DK166343B - Forbedret piroxicamholdigt laegemiddel - Google Patents
Forbedret piroxicamholdigt laegemiddel Download PDFInfo
- Publication number
- DK166343B DK166343B DK468486A DK468486A DK166343B DK 166343 B DK166343 B DK 166343B DK 468486 A DK468486 A DK 468486A DK 468486 A DK468486 A DK 468486A DK 166343 B DK166343 B DK 166343B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- piroxicam
- acetyl
- salt
- methionine
- composition according
- Prior art date
Links
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 title claims abstract description 37
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 32
- XUYPXLNMDZIRQH-LURJTMIESA-N N-acetyl-L-methionine Chemical compound CSCC[C@@H](C(O)=O)NC(C)=O XUYPXLNMDZIRQH-LURJTMIESA-N 0.000 claims abstract description 23
- RQFCJASXJCIDSX-UUOKFMHZSA-N guanosine 5'-monophosphate Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O RQFCJASXJCIDSX-UUOKFMHZSA-N 0.000 claims abstract description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 20
- 235000013928 guanylic acid Nutrition 0.000 claims abstract description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- RQFCJASXJCIDSX-UHFFFAOYSA-N 14C-Guanosin-5'-monophosphat Natural products C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1C1OC(COP(O)(O)=O)C(O)C1O RQFCJASXJCIDSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 claims abstract description 13
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 claims abstract description 9
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 claims abstract description 8
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 10
- 150000002169 ethanolamines Chemical class 0.000 claims description 8
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- KCIDZIIHRGYJAE-YGFYJFDDSA-L dipotassium;[(2r,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl] phosphate Chemical class [K+].[K+].OC[C@H]1O[C@H](OP([O-])([O-])=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O KCIDZIIHRGYJAE-YGFYJFDDSA-L 0.000 claims description 3
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000002085 irritant Substances 0.000 claims 5
- 125000002587 enol group Chemical group 0.000 claims 1
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 claims 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 13
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 13
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 12
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 9
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 8
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 7
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 6
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 6
- -1 alkali metal salts Chemical class 0.000 description 5
- PVBRXXAAPNGWGE-LGVAUZIVSA-L disodium 5'-guanylate Chemical compound [Na+].[Na+].C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1[C@@H]1O[C@H](COP([O-])([O-])=O)[C@@H](O)[C@H]1O PVBRXXAAPNGWGE-LGVAUZIVSA-L 0.000 description 5
- 235000013896 disodium guanylate Nutrition 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 5
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000004193 disodium 5'-ribonucleotide Substances 0.000 description 4
- 239000004226 guanylic acid Substances 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010070840 Gastrointestinal tract irritation Diseases 0.000 description 3
- 206010061459 Gastrointestinal ulcer Diseases 0.000 description 3
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 3
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 3
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 3
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 229940080313 sodium starch Drugs 0.000 description 3
- FVTSYHPRVGNAQI-UHFFFAOYSA-N 2-aminoethanol;4-hydroxy-2-methyl-1,1-dioxo-n-pyridin-2-yl-1$l^{6},2-benzothiazine-3-carboxamide Chemical compound NCCO.OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 FVTSYHPRVGNAQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BKAYIFDRRZZKNF-VIFPVBQESA-N N-acetylcarnosine Chemical compound CC(=O)NCCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CN=CN1 BKAYIFDRRZZKNF-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004452 methionine Drugs 0.000 description 2
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 229940099459 n-acetylmethionine Drugs 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010087806 Carnosine Proteins 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 206010053155 Epigastric discomfort Diseases 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- KSMRODHGGIIXDV-YFKPBYRVSA-N N-acetyl-L-glutamine Chemical compound CC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O KSMRODHGGIIXDV-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- CQOVPNPJLQNMDC-UHFFFAOYSA-N N-beta-alanyl-L-histidine Natural products NCCC(=O)NC(C(O)=O)CC1=CN=CN1 CQOVPNPJLQNMDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000011861 anti-inflammatory therapy Methods 0.000 description 1
- 230000000767 anti-ulcer Effects 0.000 description 1
- 238000011888 autopsy Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N benethamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCC1=CC=CC=C1 UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 1
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- CQOVPNPJLQNMDC-ZETCQYMHSA-N carnosine Chemical compound [NH3+]CCC(=O)N[C@H](C([O-])=O)CC1=CNC=N1 CQOVPNPJLQNMDC-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043237 diethanolamine Drugs 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000004198 disodium guanylate Substances 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 229940012017 ethylenediamine Drugs 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 229940060367 inert ingredients Drugs 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 229940040504 lipotropic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003912 lipotropic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
Description
DK 166343 B
Den foreliggende opfindelse angår et piroxicamholdigt lægemiddel, som omfatter det antiinflammatoriske middel pi-roxicam eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf (især ethanolaminsaltet af piroxicam) i kombination med 5 N-acetyl-L-methionin eller 5'-guanylsyre eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf. De generiske navne, der anvendes her og andetsteds i denne sammenhæng, stammer fra USAN og fra USP Dictionary of Drug Names, 1961-1981, Griffiths et al., redaktion, U.S. Pharmacopeial 10 Convention Inc., Rockville, Md., 1984, og/eller de forefindes som primære navne i The Merck Index 10. udgave.
Det alternative systematiske navn for piroxicam, som har formlen: 15 0 0 \/ Γ T n-ch3 U yL /N \ XC0NH-r y on *
ZU OH
er 4-hydroxy-2-methyl-N-2-pyridinyl-2H-l, 2-benzothiazin- 3-carboxamid-l,l-dioxid (The Merck Index 10. udgave, Mo-25 nograph nr. 7378 og side REG-68). Alternative navne for 5'-guanylsyre, som har formlen: 30 5ΛΛ o „ 11 35 HO-P-0—CH„
K
0H OH
2
DK 166343 B
er guanosin-5'-monophosphat og guanin-ribosid-5-phosphor-syre (Merck Index, 10. udgave).
Gastrointestinal irritation inkluderende ulcera er en bi-5 virkning, som i almindelighed forbindes i større eller mindre udstrækning med antiinflammatoriske midler. I mange tilfælde er enkeltpersoner, der har behov for sådan antiinflammatorisk behandling, udelukket fra at nyde fordelene derved, p.g.a. deres tilbøjelighed til at lide un-10 der sådanne bivirkninger. Den foreliggende kombination af piroxicam og 5'-guanylsyre eller N-acetyl-L-methionin muliggør ønskværdig antiinflammatorisk terapi, samtidig med at det forebygger eller lindrer omtalte gastrointestinale irritation eller ulcera.
15
Som det er anført i The Merck Index 10. udgave finder DL-formen af N-acetylmethionin terapeutisk anvendelse som et lipotropt middel, medens 5'-guanylsyre i form af sit dinatriumsalt anvendes som aromaforstærker. Der foreligger 20 ikke nogen kendte rapporter angående anvendelsen af disse forbindelser til at nedbringe de gastriske bivirkninger af ikke-steroide antiinflammatoriske midler eller til at reducere virkningerne af ulcera under nogen som helst omstændigheder. Man har rapporteret, at aluminiumsalte af 25 enten N-acetyl-L-glutamin eller N-acetyl-L-carnosin [N-(N-acetyl-/5-alanyl )-L-histidin], men ikke N-acetyl-L-car-nosin eller L-carnosin i sig selv, forhindrer udbredelsen af gastriske ulcera hos rotter ved visse antiinflammatoriske midler [Tanaka et al., Japan. J. Pharmacol., v. 32, 30 side 307-313 (1982); Kunimi et al., samme side 469-477 (1982)]. Man har på den anden side rapporteret, at visse aminosyrer inklusive methionin inhiberer gastrointestinale ulcera fremkaldt ved subkutan injektion af indometha-cin [Urishidani et al., Japan. J. Pharmacol. 27, side 35 316-319 (1977)], og at de har en gunstig virkning på be skadigelse af de gastriske slimhinder udøvet af acetylsa- . licylsyreopløsninger hos rotter [Lim et al., J. Pharm.
3
DK 166343 B
Sci. 68, side 295-298 (1979)].
Den foreliggende opfindelse angår et forbedret antiin-flammatorisk præparat, som består af en antiinflammato-5 risk mængde af piroxicam eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf i kombination med en gastrisk antiirri-tations- og ulcusinhiberende mængde af N-acetyl-L-methio-nin eller 5'-guanylsyre eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf.
10
Udtrykket "farmaceutisk acceptable salte" skal i almindelighed, således som det anvendes i denne sammenhæng, forstås som henvisende til kationiske salte, såsom alkalimetalsalte, f. eks. natrium og kalium; jordalkalimetalsal-15 te, f. eks. calcium og magnesium; ammoniumsalte; og salte med organiske baser, f. eks. aminer, ethanolamin, benza-tin (N, N' -dibenzylethylendiam), cholin, diethanolamin, ethylendiamin, meglumin, (N-methylglucamin), benetamin (N-benzylphenitylamin), diethylamin, piperazin og tro-20 methamin (2-amino-2-hydroxymethyl-l,3-propandiol). De foretrukne salte er ethanolaminsaltet af piroxicam (US patentskrift nr. 4 434 164) og de omtrent neutrale dinatrium- og dikaliumsalte af 5’-guanylsyre og natrium- og kaliumsaltene af N-acetyl-L-methionin. Sådanne salte, som 25 ikke er specifikt tilgængelige inden for den kendte teknik, lader sig let fremstille ved standardmetoder indbefattende neutralisation, opkoncentration, ekstraktion, udfældning og krystallisation, som er velkendte inden for det kemiske fagområde.
30
Den kliniske værdi af de forbedrede formuleringer ifølge den foreliggende opfindelse med hensyn til at inhibere gastrisk irritation og ulcera fremkaldt af piroxicam afspejles ved passende dyreforsøg. Typiske forsøgsproto-35 koiler, hvorved prøveforbindelsens evne til at forebygge eller reducere således induceret gastrisk beskadigelse blev bestemt, findes i de efterfølgende specifikke eksem- 4
DK 166343 B
pier.
Den foreliggende opfindelse er let at anvende. Piroxicam doseres til et pattedyr, især et menneske, inden for dets 5 sædvanlige doseringsområde, f. eks. 0,1 til 1 mg/kg/dag, i almindelighed i form af en enkelt daglig dosis. Guanyl-syren (eller en ækvivalent mængde af saltet deraf), der om ønsket kan doseres separat i en enkel eller i en multipel daglig dosis, bliver i almindelighed doseret i om-10 rådet fra 0,4 - 40 mg/kg/dag. Tilsvarende for acetyl-me-thionin (eller en ækvivalent mængde af saltet deraf), med undtagelse af at man i almindelighed anvender højere doseringer (i området 3-70 mg/kg/dag). Man indgiver fortrinsvis og bekvemt samtidigt piroxicam-midlet og gua-15 nylsyren eller acetylmethioninet i en enkelt, kombineret formulering. Dette kan være i en form, der er egnet til parenteral indgift; men man foretrækker at indgive det i en form, der er egnet til indgift per os. Mængdeandelen af hvert lægemiddel i den kombinerede doseringsform vil 20 være i samme forhold som den samlede daglige dosis af hvert lægemiddel, når disse indgives alene, i mængder der er egnet til enkelte eller opdelte daglige doser efter ønske. Enkelt daglig dosering foretrækkes med henblik på piroxicamets lange in vivo halveringstid. De mest fo-25 retrukne kombinationer er ethanolaminsaltet af piroxicam med dinatrium-eller dikaliumsaltet af 51-guanylsyre eller med natrium- eller kaliumsaltet af N-acetyl-L-methionin.
Ved den perorale indgivningsmåde vil mængden af piroxicam 30 (eller den ækvivalente saltmængde) for en gennemsnitlig voksen patient i almindelighed være i området 5-50 mg/dag i kombination med 25 til 3000 mg/dag af guanylsyre eller 200 til 5000 mg/dag af acetylmethionin, en mængde der i almindelighed er tilstrækkelig til at inhibere 35 gastrointestinal irritation eller ulcera, som ellers ville kunne blive fremkaldt af piroxicam i patienter, der er modtagelige for denne bivirkning. Doseringer uden for 5
DK 166343 B
disse områder vil naturligvis i særskilte tilfælde kunne blive indgivet som besluttet af den behandlende læge.
De kombinerede præparater indgives alene eller i yderli-5 gere kombination med farmaceutisk acceptable bærestoffer eller fortyndingsmidler. Til peroral anvendelse inkluderer egnede farmaceutiske bærestoffer inerte fortyndingsmidler eller fyldstoffer, hvorved der dannes doseringsformer såsom tabletter, pulvere, kapsler og lignende.
10 Disse farmaceutiske præparater kan om ønsket indeholde yderligere ingredienser såsom aromastoffer, bindemidler excipienter og lignende. Man anvender f. eks. tabletter indeholdende forskellige excipienter, såsom natriumcitrat, sammen med forskellige sprængmidler, såsom stivel-15 se, alginsyre og visse komplekse silicater, sammen med bindemidler, såsom polyvinylpyrrolidon, saccharose, gelatine og acaciagummi. Derudover er glittemidler, såsom magnesiumstearat, natriumlaurylsulfat og talkum, ofte nyttige til tabletteringsformål. Faste præparater af lig-20 nende type kan også anvendes som fyldningsmiddel i bløde og hårde fyldte gelatinekapsler. Foretrukne materialer dertil inkluderer lactose eller mælkesukker og polyethy-lenglycoler med høj molekylvægt.
25 Den foreliggende opfindelse belyses af de følgende eksempler.
Eksempel 1 30 Beskyttende virkning af dinatrium-5'-guanylat på piroxi-cam-fremkaldte gastriske læsioner i rotter
Voksne hanrotter "specifik pathogenfrie" med vægten 140 -160 g af CD-stammen (Sprague-Dawley) blev skaffet fra 35 Charles River Breeding Laboratories (Kingston, N.Y., USA). Dyrene blev akklimatiseret i ca. 1 uge og anvendt til afprøvning, når de nåede en legemsvægt på 200 - 225
DK 166343B
6 g. Rotterne blev fastet i 16 timer og tilfældigt fordelt i grupper hvert bestående af 10 dyr, som blev normaliseret mht. deres gennemsnitlige legemsvægt.
5 Gastriske ulcera blev fremkaldt i dyrene ved peroral dosering med en enkelt dosis på 120 mg/kg piroxicam (etha-nolaminsaltet) i 2 ml vandig 0,1% methylcelluloseopløs-ning (pH = 6,8). De dyr, som fik dinatrium-51 -guanylat separat, modtog dette i yderligere 2 ml af det samme me-10 dium omtrent på samme tidspunkt. Seks og en halv time senere blev dyrene slagtet ved brud på rygsøjlen og man gennemførte en obduktion. Maverne blev fjernet kirurgisk, dissekeret, langs med den store krumning og skyllet med koldt vand. Maverne blev individuelt bedømt for såvel li-15 neære som punktformige læsioner. Det samlede antal læsioner blev anvendt til bedømmelsesformål. De data, der blev opnået for hver gruppe af rotter, blev analyseret efter beregning af det gennemsnitlige antal +/- standardafvigelsen for totale gastriske læsioner. De opnåede vær-20 dier blev ligeledes sammenlignet med kontrolgrupperne, som kun modtog piroxicam, idet man anvendte den såkaldte two-tailed Student's T-test for ikke-parrede data. Den beskyttende virkning af guanylat over for piroxicam-fremkaldte ulcera er vist i tabel I. Disse data viser, at di-25 natrium-5'-guanylat på signifikant måde reducerer piroxicam- fremkaldte gastriske læsioner hos sunde fastende rotter.
30 35 7
DK 166343 B
Tabel I
Beskyttende virkning af dinatrium-5'-guanylat læsioner fremkaldt af ethanolaminsaltet af piroxicam 5 -
Oral Dosis Antal rotter Læsioner/rotte Signifikans (mg/kg) i gruppen (X +/- SE)*3 p<0,05c 10 (Kontrol)3 0 40 8,3 (0,9)
Dinatrium- 5'- -guanylat a,d 1,0 20 8,1 (0,7) 15 3,3 20 5,8 (0,5) 10.0 30 4,6 (0,8) + 33.0 40 3,9 (0,6) + a) Samtlige dyr inklusive kontroldyrene modtog 120 mg/kg 20 af ethanolaminsaltet af piroxicam.
b) Repræsenterer gennemsnitsværdien X +/- standardafvigelsen (SE).
25 c) Som bestemt ved den såkaldte Student's two tailed T-test for ikke-parrede data.
d) Som beregnet ved lineær regressionsanalyse, man bestemte en EDp-Q (den dosis af guanylsyre, som kræves til 30 at inhibere 50% af de gastriske læsioner hos kontroldyrene) på 20 mg/kg.
35 8
DK 166343 B
Eksempel 2
Beskyttende virkning af N-acetyl-L-methionin på piroxi-cam-fremkaldte gastriske læsioner hos rotter 5
Ved proceduren fra det forudgående eksempel bestemtes den beskyttende virkning af N-acetyl-L-methionin på piroxi-cam-fremkaldte gastriske læsioner hos rotter. Resultaterne er vist i tabel II.
10
Tabel II
Beskyttende virkning af N-acetyl-L-methionin på gastriske læsioner fremkaldt af ethanolaminsaltet af 15 piroxicam
Oral Dosis Antal rotter Læsioner/rotte Signifikans b c (mg/kg) i gruppen (X +/- SE) p<0,05 20 _ (Kontrol)3 0 50 8,0 (0,8) N-acetyl-L-@i0 a'd 33 50 6,9 (0,8) -methioninøil 25 100 40 3,9 (0,8) + 333 20 3,5 (0,9) + a) Samtlige dyr inklusive kontroldyrene modtog 120 mg/kg af ethanolaminsaltet af piroxicam.
30 b) Repræsenterer gennemsnitsværdien X +/- standardafvigelsen (SE).
c) Som bestemt ved den såkaldte Student's two tailed T-35 test for ikke-parrede data.
d) EDj-q (dosis af N-acetylmethionin, som kræves til at 9
DK 166343 B
inhibere 50% af kontroldyrenes gastriske læsioner) er i området 100 - 333 mg/kg.
Eksempel 3 5
Kapsler - piroxicam (20 mg) og N-acetyl-L-methionin (1000 mg)
De følgende ingredienser kombineres i de angivne mængde-10 forhold efter vægt: piroxicam (formalet) 20 N-acetyl-L-methionin (formalet) 1000 calciumcarbonat 250 15 polyethylenglycol, gennemsnitsmolekylvægt 4000 430
Blandingen sammenblandes grundigt til opnåelse af et ens artet pulver. Der fremstilles bløde gelatinekapsler in-20 deholdende 20 mg piroxicam og 1000 mg N-acetyl-L-methio nin ved at fylde kapsler af en passende størrelse med 1700 mg af blandingen.
Til fremstilling af hårde fyldte gelatinekapsler regule-25 res mængden af inerte ingredienser således, at man bekvemt kan fylde gelatinekapsler af standardstørrelse indeholdende den ønskede mængde af hver af de aktive ingredienser.
30 Eksempel 4
Kapsler - piroxicam (10 mg) og 5*-guanylsyre (500 mg)
De følgende ingredienser kombineres i de angivne mængde- 35 forhold efter vægt:
DK 166343 B
ία piroxicamethanolaminsalt (formalet) 11,84 (ækvivalent med 10 af den frie syre)
Dikalium-5'-guanylat (formalet) 606,25 (ækvivalent med 5 500 af den frie syre)
Majsstivelse 477,91
Magnesiumstearat 4 10 Blandingen sammenblandes grundigt til opnåelse af et ensartet pulver. Den derved opnåede blanding fyldes i hårde gelatinekapsler af passende standardstørrelse (påfyldningsvægt 1100 mg), således at der opnås kapsler indeholdende den ønskede styrke af hver af de aktive ingre-15 dienser.
Eksempel 5
Kapsler - piroxicam (20 mg) og 5'-guanylsyre (150 mg) 20
De følgende ingredienser kombineres i de angivne mængdeforhold efter vægt: piroxicam (formalet) 20 25 5' -guanylsyre 150 polyethylenglycol med gennemsnitsmolekylvægt 4000 630
Blandingen sammenblandes grundigt til opnåelse af et ens-30 artet pulver. Den derved fremkomne blanding (800 mg påfyldningsvægt) fyldes i hårde gelatinekapsler af passende størrelse til opnåelse af kapsler med den ønskede styrke.
35
DK 166343 B
11
Eksempel 6
Tabletter - piroxicam (20 mg) og 5'-guanylsyre (20 mg) 5 De følgende ingredienser kombineres i de angivne mængdeforhold efter vægt: piroxicamethanolaminsalt 23,68 (ækvivalent med 20 af den frie 10 syre) dinatrium-5'-guanylat, monohydrat (formalet) 23,41 (ækvivalent med 20 af den frie syre) 15 lactose 182 hydroxypropyl-methylcellulose 3 natrium-stivelse-glycollat 13,91 magnesiumstearat 4 20 Blandingen sammenblandes grundigt til dannelse af et ensartet pulver. Afmålte rumfang af pulveret svarende til 250 mg efter vægt komprimeres til tabletter indeholdende den ønskede styrke af hver af de aktive ingredienser.
25 Eksempel 7
Tabletter - piroxicam (10 mg) og N-acetyl-L-methionin (25 mg) 30 De følgende ingredienser kombineres i de angivne mængdeforhold efter vægt: 35 12
DK 166343 B
piroxicaraethanolaminsalt (formalet) 11,84 (ækvivalent med 10 af den frie syre) natriumsalt af N-acetyl-L-methionin 27,86 (ækvivalent med 5 25 af den frie syre) lactose 235,3 hydroxypropyl-methylcellulose 4 natrium-stivelse-glycollat 16 10 magnesiumstearat 5
Blandingen sammenblandes grundigt til dannelse af et ensartet pulver. Afmålte rumfang af pulveret svarende til 300 mg efter vægt komprimeres til tabletter indeholdende 15 den ønskede styrke af hver af de aktive ingredienser.
Eksempel 8
Tabletter - piroxicam (20 mg) og 5'-guanylsyre (50 mg) 20
De følgende ingredienser kombineres i de angivne mængdeforhold efter vægt: piroxicam 20 25 dinatrium-guanylat, monohydrat 58,54 (ækvivalent med 50 af den frie syre) lactose 241,46 hydroxypropyl-methylcellulose 4 30 natrium-stivelses-glycollat 16 magnesiumstearat 5
Blandingen sammenblandes grundigt til opnåelse af et ensartet pulver og komprimeres til tabletter i afmålte rum-35 fang svarende til 345 mg efter vægt til dannelse af tabletter med den ønskede styrke af hvert af lægemidlerne.
Claims (8)
1. Antiinflanunatorisk præparat, kendetegnet 5 ved, at det omfatter: a) en antiinflammatorisk mængde af piroxicam eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf, og 10 b) en gastrisk irritations- og ulcusinhiberende mængde af 5’-guanylsyre eller N-acetyl-L-methionin eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf.
2. Præparat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at 15 piroxicamet foreligger i form af dets ethanolaminsalt.
3. Præparat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at piroxicamet foreligger i dets frie enol-form.
4. Præparat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at antiirritationskomponenten er 5'-guanylsyre i form af dens dinatrium- eller dikaliumsalt.
5. Præparat ifølge krav 2 eller 3, kendetegnet 25 ved, at antiirritationskomponenten er 5'-guanylsyre i form af dens dinatriumsalt.
6. Præparat ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at antiirritationskomponenten er N-acetyl-L-methio- 30 nin i form af dets natrium- eller kaliumsalt.
7. Præparat ifølge krav 6, kendetegnet ved, at N-acetyl-L-methionet foreligger i form af dets natriumsalt. 35
8. Præparat ifølge krav 3, kendetegnet ved, at antiirritationskomponenten er N-acetyl-L-methionin i dets frie syreform.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US8501926 | 1985-10-02 | ||
| US8501926 | 1985-10-02 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK468486D0 DK468486D0 (da) | 1986-10-01 |
| DK468486A DK468486A (da) | 1987-04-03 |
| DK166343B true DK166343B (da) | 1993-04-13 |
| DK166343C DK166343C (da) | 1993-09-06 |
Family
ID=22188870
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK468486A DK166343C (da) | 1985-10-02 | 1986-10-01 | Forbedret piroxicamholdigt laegemiddel |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4994457A (da) |
| EP (1) | EP0218453B1 (da) |
| JP (1) | JPS6296424A (da) |
| KR (1) | KR890001236B1 (da) |
| AT (1) | ATE49121T1 (da) |
| AU (1) | AU563822B2 (da) |
| CA (1) | CA1273875A (da) |
| DE (1) | DE3667914D1 (da) |
| DK (1) | DK166343C (da) |
| GR (1) | GR3000305T3 (da) |
| HU (1) | HU207219B (da) |
| IE (1) | IE58635B1 (da) |
| NZ (1) | NZ217778A (da) |
| PT (1) | PT83472B (da) |
| ZA (1) | ZA867494B (da) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5436241A (en) * | 1994-01-14 | 1995-07-25 | Bristol-Myers Squibb Company | Topical anti-inflammatory compositions containing piroxicam |
| US20070141181A1 (en) * | 1998-02-13 | 2007-06-21 | Nutramax Laboratories, Inc. | Use of anabolic agents, anti-catabolic agents, antioxidant agents, and analgesics for protection, treatment and repair of connective tissues in humans and animals |
| US6797289B2 (en) | 1998-02-13 | 2004-09-28 | Nutramax Laboratories, Inc. | Use of anabolic agents, anti-catabolic agents, antioxidant agents, and analgesics for protection, treatment and repair of connective tissues in humans and animals |
| CA2321565C (en) | 1998-02-27 | 2014-10-14 | Nutramax Laboratories, Inc. | L-ergothioneine, milk thistle, and s-adenosylmethionine for the prevention, treatment and repair of liver damage |
| US20010000472A1 (en) * | 1998-02-27 | 2001-04-26 | Nutramax Laboratories, Inc. | L-ergothioneine, milk thistle, and s-adenosylmethionine for the prevention, treatment and repair of liver damage |
| US20030099722A1 (en) * | 2001-10-09 | 2003-05-29 | Baxter Jeffrey H. | Methods and compositions for providing glutamine |
| KR101086628B1 (ko) * | 2004-09-17 | 2011-11-25 | 아지노모토 가부시키가이샤 | 기능성 소화관 장해 예방 또는 개선제 및 식품 |
| KR101821050B1 (ko) | 2015-10-14 | 2018-03-09 | 씨제이제일제당 (주) | 바이오-기반 n-아세틸-l-메티오닌 및 이의 용도 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1029660A (en) * | 1973-06-01 | 1978-04-18 | Kyowa Hakko Kogyo Co. | Prevention of gastric lesions |
| GB2078738B (en) * | 1980-06-27 | 1983-11-30 | Mitsui Toatsu Chemicals | Benzothiazine derivatives |
| JPS5714589A (en) * | 1980-06-27 | 1982-01-25 | Mitsui Toatsu Chem Inc | Benzothiazine derivative, its preparation and drug composition |
| US4434163A (en) * | 1981-06-01 | 1984-02-28 | Pfizer Inc. | Water-soluble benzothiazine dioxide salts |
| US4434164A (en) * | 1981-06-01 | 1984-02-28 | Pfizer Inc. | Crystalline benzothiazine dioxide salts |
| US4486436A (en) * | 1982-07-22 | 1984-12-04 | Analgesic Associates | Analgesic and anti-inflammatory compositions comprising caffeine and methods of using same |
| US4551452A (en) * | 1983-12-21 | 1985-11-05 | Pfizer Inc. | Anti-inflammatory 2-methyl-2H-1,2-benzo-(or -thieno-)thiazine-3-carboxamide 1,1-dioxide derivatives, compositions, and method of use therefor |
| US4564614A (en) * | 1984-10-11 | 1986-01-14 | Pfizer Inc. | Antiinflammatory methods |
| ATE64096T1 (de) * | 1984-10-11 | 1991-06-15 | Pfizer | Piroxicam enthaltende entzuendungshemmende zusammensetzungen. |
| US4559326A (en) * | 1985-01-31 | 1985-12-17 | Pfizer Inc. | Antiinflammatory compositions and methods |
-
1986
- 1986-09-29 KR KR1019860008148A patent/KR890001236B1/ko not_active Expired
- 1986-10-01 AU AU63421/86A patent/AU563822B2/en not_active Ceased
- 1986-10-01 CA CA000519492A patent/CA1273875A/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-10-01 IE IE259986A patent/IE58635B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-10-01 DK DK468486A patent/DK166343C/da not_active IP Right Cessation
- 1986-10-01 AT AT86307505T patent/ATE49121T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-10-01 DE DE8686307505T patent/DE3667914D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-10-01 ZA ZA867494A patent/ZA867494B/xx unknown
- 1986-10-01 NZ NZ217778A patent/NZ217778A/xx unknown
- 1986-10-01 PT PT83472A patent/PT83472B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-10-01 EP EP86307505A patent/EP0218453B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-10-02 HU HU864102A patent/HU207219B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-10-02 JP JP61235451A patent/JPS6296424A/ja active Granted
-
1987
- 1987-05-19 US US07/066,352 patent/US4994457A/en not_active Expired - Fee Related
-
1990
- 1990-01-17 GR GR90400017T patent/GR3000305T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NZ217778A (en) | 1989-03-29 |
| CA1273875A (en) | 1990-09-11 |
| DK468486D0 (da) | 1986-10-01 |
| PT83472B (pt) | 1989-05-31 |
| GR3000305T3 (en) | 1991-06-07 |
| HU207219B (en) | 1993-03-29 |
| AU563822B2 (en) | 1987-07-23 |
| JPH0470285B2 (da) | 1992-11-10 |
| US4994457A (en) | 1991-02-19 |
| DK468486A (da) | 1987-04-03 |
| EP0218453B1 (en) | 1990-01-03 |
| DK166343C (da) | 1993-09-06 |
| IE58635B1 (en) | 1993-10-20 |
| JPS6296424A (ja) | 1987-05-02 |
| ATE49121T1 (de) | 1990-01-15 |
| DE3667914D1 (de) | 1990-02-08 |
| KR890001236B1 (ko) | 1989-04-28 |
| EP0218453A1 (en) | 1987-04-15 |
| IE862599L (en) | 1987-04-02 |
| AU6342186A (en) | 1987-04-09 |
| PT83472A (en) | 1986-11-01 |
| KR870003783A (ko) | 1987-05-04 |
| ZA867494B (en) | 1988-05-25 |
| HUT46216A (en) | 1988-10-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK1919458T6 (da) | Syreresistent coatet cysteamin, cystamin og derivater deraf | |
| US5393531A (en) | Process for the preparation of a pharmaceutical formulation containing at least two different active substances and use of such a formulation | |
| JPS59112948A (ja) | コレステロ−ルレベル低下剤 | |
| US4766117A (en) | Antiinflammatory compositions and methods | |
| US9700565B2 (en) | Method of treating mixed lineage leukemia gene-rearranged acute lymphoblastic leukemias | |
| DK166343B (da) | Forbedret piroxicamholdigt laegemiddel | |
| DK165966B (da) | Forbedret piroxicamholdigt anti-inflammatorisk praeparat | |
| JP3982889B2 (ja) | イブプロフェン含有医薬製剤 | |
| DK166947B1 (da) | Forbedrede piroxicamholdige praeparater med antiinflammatorisk virkning | |
| US4517309A (en) | Method for the treatment of calcifying pancreatitis | |
| US3360434A (en) | Method for reducing blood pressure with phenylalanine derivatives | |
| JP3150642B2 (ja) | 新規な抗痙攣性及び抗炎症性組成物並びにそれらの製造方法 | |
| US2677641A (en) | Tuberculostatic agent | |
| JP2621460B2 (ja) | 利尿または降圧剤 | |
| CA1336959C (en) | Uricosuric composition | |
| JPS6116A (ja) | 有機化合物に関する改良 | |
| JPS6360926A (ja) | 感冒薬 | |
| JP2621382B2 (ja) | 尿酸排泄剤 | |
| IE43955B1 (en) | Pharmaceutical composition and dosage units thereof | |
| JPS63267727A (ja) | Ｓ−ラクトイルグルタチオンおよび／またはその塩を有効成分とする医薬 | |
| JPH0374330A (ja) | 脱髄疾患治療剤 | |
| JPS634806B2 (da) | ||
| JPH06279282A (ja) | 鎮痛製剤 | |
| JPS61126021A (ja) | アズレンスルホン酸塩類からなる新医薬 | |
| JPS62174020A (ja) | 急性胃炎治療剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |