JP4750995B2 - カルシウムジカルボキシレートエーテル、その製造法、及びそれを用いた血管系疾患及び糖尿病の治療 - Google Patents
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Description
【発明の分野】
本発明は、6−(5−カルボキシ−5−メチル−ヘキシルオキシ)−2,2−ジメチルヘキサン酸モノカルシウム塩(1:1)、6−(5−カルボキシ−5−メチル−ヘキシルオキシ)−2,2−ジメチルヘキサン酸モノカルシウム塩(1:1)溶媒和物、6−(5−カルボキシ−5−メチル−ヘキシルオキシ)−2,2−ジメチルヘキサン酸モノカルシウム塩を結晶形態で生成する方法、6−(5−カルボキシ−5−メチル−ヘキシルオキシ)−2,2−ジメチルヘキサン酸モノカルシウム塩(1:1)アルコール溶媒和物を結晶形態で生成する方法、及びそれらを用いた疾患の治療に関する。特に、本発明の6−(5−カルボキシ−5−メチル−ヘキシルオキシ)−2,2−ジメチルヘキサン酸モノカルシウム塩(1:1)とその溶媒和物は、Lp(a)、トリグリセリド、VLDL−コレステロール及びLDL−コレステロールを包含する動物の特定の血漿脂質を低下させること、並びにHDL−コレステロールを上昇させることに有用である。本発明の化合物はまた、糖尿病を治療することに有用である。
【0002】
【背景技術】
冠動脈性心疾患、卒中、再狭窄及び末梢血管系疾患のような血管系疾患は、依然として世界中の死亡及び疾病の主因である。米国だけで毎年約150万人がうっ血性心不全のもたらす心筋梗塞で死亡している。食事と生活様式が血管系疾患の発症を早め得る一方で、脂質異常症をもたらす遺伝素因も血管関連の疾病及び死亡において重要な因子である。「脂質異常症」は、血漿におけるリポタンパク質の異常レベルを意味する。
血管系疾患のリスクが増加したことには、いくつかのリスク因子が関連している。そのなかに、高レベルの低密度リポタンパク質(LDL)と低レベルの高密度リポタンパク質(HDL)がある。HDL−コレステロールのLDL−コレステロールに対する比率は、血管系疾患のリスクを評価するためにしばしば使用される。高い比率のHDL/LDLコレステロールが望ましい。従って、LDLを低下させるか、又はHDLを増加させるか、又はその両方をすることのいずれかによってこの比率を増加させる化合物は有益である。
【0003】
諸研究で、リポタンパク質(a)、「Lp(a)」と呼ばれる修飾されたLDLの形態の上昇レベルが有害であることも示された。上昇したレベルのLp(a)は、アテローム性動脈硬化症、冠動脈性心疾患、心筋梗塞、卒中、脳梗塞、及びバルーン血管形成術後の再狭窄の発症と関連づけられている。事実、Lp(a)は、卒中の潜在可能性の優れた予知因子であるようだ。従って、Lp(a)の形態のコレステロールが高濃度であることは、心臓病による死をもたらす主要因子の1つである。故に、Lp(a)を低下させる化合物は有益である。
米国特許第5,648,387号は、6−(5−カルボキシ−5−メチル−ヘキシルオキシ)−2,2−ジメチルヘキサン酸と、Lp(a)の血漿濃度を低下させ、HDLを増加させるその有効性を開示する。例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリウム、トリエチルアミン、ピリジン、及びアンモニアを包含する塩基との反応による、このカルボン酸からの製剤的に許容される塩の形成についても記載されている。このカルボン酸の低温融解性と結晶性の不足、そしてその考慮される塩の吸湿性により、大量生産ロットのような大量の乾燥及び結晶化は依然として一貫性がない。従って、HDLを上昇させて血漿Lp(a)を低下させることに有効であり、工業スケールで製造及び処理され得るように結晶性であり、そして血管系疾患の治療への医薬組成物へ適用可能である、カルボキシアルキルエーテルの塩へのニーズが存在する。本発明は、上記のニーズを満足させる塩の形態を提供する。
【0004】
【発明の要旨】
本発明は、カルシウムジカルボキシレートエーテルである、新規の化学化合物を提供する。より特定すると、本発明は、6−(5−カルボキシ−5−メチル−ヘキシルオキシ)−2,2−ジメチルヘキサン酸のモノカルシウム塩の溶媒和若しくは非溶媒和形態として特性決定される化合物を提供する。本発明のカルシウム塩は「CI−1027」としても知られている。本発明の化合物は、式II:
【0005】
【化5】
【0006】
(式中、R1 は、Hであるか又は、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル及び1−ブチルのような低級アルキルであり、xは0〜10の数である)
を有する。好ましい化合物は、R1 がHであるものである。
好ましい化合物は、R1 がHであり、xが約3%〜約6%の水分含量に等しく、そして図1のXRDを有する、CI−1027・1型結晶である。
もう1つの好ましい化合物は、R1 がHであり、xが約3%〜約6%の水分含量に等しく、そして図15のXRDを有する、CI−1027・2型結晶である。
やはり好ましいのは、xが0であるこの塩の非溶媒和形態である。
このカルシウム塩を有機アルコールから乾燥させる方法も提供される。モノカルシウム塩を結晶化させる方法はさらなる態様である。
【0007】
式IIのモノカルシウムジカルボキシレートエーテル塩を合成する方法が提供される。この方法には、有機アルコール溶媒において、塩基としての酸化カルシウムにジアルカンエーテル酸を曝す工程が含まれる。反応が起こるのに十分な時間をかけた後で、固形生成物を取り出し、乾燥させて、アルコールR1 OHと1:1溶媒和の、カルシウムのジカルボキシレートに対する化学量比を有するカルシウムジカルボキシレートエーテル塩を生成させる。アルコールR1 OH溶媒和物は、乾燥チャンバで加湿しながら減圧乾燥させることによって除去し得る。カルシウムのジカルボキシレートエーテルに対する化学量比が1:1であるカルシウムジカルボキシレートエーテル塩は、水蒸気結晶化により、即ち、加圧下で撹拌させながら50℃〜150℃の水/水蒸気で加熱した後に減圧乾燥させることによって一水和物として結晶化され得る。第二の結晶性水和物の形態は、第一の形態を水分中で長時間加熱するか、又は他のやり方では、約80℃の上昇温度で式Iの遊離酸を水酸化カルシウム及び水と直接反応させること、そして通常の濾過により固形物を回収することによって得られる。
【0008】
本発明の化合物は、製剤的に許容される希釈剤、担体及び賦形剤と組み合わせた有効成分として、血管系疾患を治療するのに有用である。カルシウムジカルボキシレートエーテル塩、又はその水和物若しくはアルコール溶媒和物の、血管系疾患のような脂質異常症の治療用組成物の製造についての使用も本明細書に記載される。カルシウムジカルボキシレートエーテル塩とその水和物若しくはアルコール溶媒和物の、糖尿病の治療用組成物の製造についての使用も本明細書に記載される。
本発明の他の利点は、以下の詳細な説明を参照にして、添付の図面と関連して考慮してよりよく理解されるにつれて、容易に理解されるだろう。添付の図面では、「d(A)」は、オングストロームでのd−間隔を意味する。「P(%)」は、100%に等しい最大強度ピークに対する個別ピークの比率を意味する。
「面積」は、曲線又はピーク下の面積を意味する。「FWHM」は、半値全幅の測定を意味する。
【0009】
【発明の詳しい説明】
本発明により提供される化合物は、ジアルキルカルボン酸エーテル前駆体から製造される。この前駆体ジアルキルカルボン酸エーテルの合成は、参照により本明細書に組込まれる米国特許第5,648,387号に記載されている。前駆体ジアルキルカルボン酸エーテルは、式I:
【0010】
【化6】
【0011】
を有する。
式Iの二価酸は、6−(5−カルボキシ−5−メチル−ヘキシルオキシ)−2,2−ジメチルヘキサン酸として特定される。それは「72953」としても知られている。
本発明により提供される式IIのカルシウム塩は、前駆体のジアルキルカルボン酸エーテル(I)「72953」を、酸化カルシウム又は水酸化カルシウムのようなカルシウム塩基と反応させることによって製造される。酸化カルシウムが好ましい。酸化カルシウムには低率の水分(約5%まで)が存在し得る。この反応は、好ましくは、ジアルキルカルボン酸エーテル(I)を溶かし、カルシウム塩基に対しては少なくともごくわずかしか反応しない溶媒において行われる。好ましくは、酸化カルシウムのような塩基も、その溶媒に一部溶ける。本発明で機能する溶媒はアルカノールであり、例示すれば、C1 〜C12アルコール、例えば、メチルアルコール、エチルアルコール、1−プロピルアルコール、2−プロピルアルコール、ブタノール、ペンタノール、シクロペンタノール、ヘキサノール、シクロヘキサノール、等が含まれる。好ましくは、溶媒は、C1 〜C6 無水アルコールであり、より好ましくはC1 〜C4 アルコールである。
【0012】
ジアルキルカルボン酸エーテル(I)の酸化カルシウムとの反応は、周囲気圧か又はより高い気圧で容易に起こり、概して約25℃より高い温度が好ましい。しかしながら、加圧下で溶媒の還流点かそれよりさらに高い温度まで反応混合物を加熱することによって、この反応は促進されることが理解される。撹拌は反応混合物全体での均質な反応をさらに促進する。ほとんどのジアルキルカルボン酸エーテル(I)のモノカルシウム塩への変換を確実にするには、酸化カルシウムのジアルキルカルボン酸エーテル(I)に対するモル比は約0.95〜約1.05モル当量の間にあるべきである。ジアルキルカルボン酸エーテル(I)と酸化カルシウムの間で反応が起こるのに十分な時間をかけた後で、固形生成物が形成され、回収される。典型的には、反応は、還流溶媒において約4〜約96時間で完了する。本発明の化合物は以下の式:
【0013】
【化7】
【0014】
(式中、R1 はHであるか又は、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチルを含む低級アルキルであり、xは0〜10の数である)
を有することになる。好ましい態様では、R1 がHであるもの(即ち、水和物)である。典型的には、好ましい塩形態に存在する水分の量は約3%〜約6%の範囲である (例、x=0.03〜0.06)。
【0015】
場合により、ジアルキルカルボン酸エーテル(I)と酸化カルシウムとの反応の後で、第二溶媒の追加により反応物を希釈し得る。第二溶媒(押出し溶媒とも呼ばれる)は、好ましくは、反応溶媒に溶けたカルシウム塩が溶媒混合物から沈殿しやすくなり、未反応の有機物が溶液中に留まるように、反応溶媒と混和する。元の溶媒系、又はジアルキルカルボン酸エーテルモノカルシウム塩(II)を含有する混合溶媒系を冷やすことによりさらに沈殿が誘導されることが理解される。加えられる溶媒の同一性は、部分的には、反応溶媒の同一性により指示される。例えば、アルコール群の場合、メチルtert−ブチルエーテルが代表的な押出し(又は第二)溶媒である。他の押出し溶媒には、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、及びC5 〜C12混合アルカンが含まれ得る。しかしながら、押出し溶媒は、ジアルキルカルボン酸エーテルモノカルシウム塩(II)が実質的に溶けず、通常の条件を使用する乾燥によって容易に除去し得るものであれば、任意のものが使用され得る。例えば固形生成物を濾過するか又は遠心分離することによって、このCI−1027のカルシウム塩を単離すると同時に、塩(II)を新鮮な押出し溶媒で場合により洗浄し、その後で乾燥させて、大部分の残存する水及び溶媒の混合物を除去する。乾燥は、室温より高く、塩(II)の分解温度より低い温度ヘ塩(II)を加熱することによって促進される。乾燥は、熱気や加熱された不活性気体でか、又は減圧においてなし得る。好ましくは、CI−1027塩(II)は、約60℃〜約100℃の温度範囲へ加熱される。生成物は、約1〜3時間後には、溶媒が実質的に乾いている。より好ましくは、揮発性溶媒の除去をさらに促進するために、塩を減圧下で加熱する。
【0016】
驚くべきことに、非結晶形態のジアルキルカルボン酸エーテルモノカルシウム塩(II)を水の存在下で加熱及び撹拌すると、揮発性溶媒を除去しただけでなく、ジアルキルカルボン酸エーテルモノカルシウム塩(II)が高度に結晶性になることを引き起こした。
カルシウム塩(II)を真空トレー乾燥機において加湿すると、あらゆる揮発性溶媒のさらなる除去が促進され、ジアルキルカルボン酸エーテルカルシウム塩(II)の結晶形態を生じた。加湿は、ジアルキルカルボン酸エーテルモノカルシウム塩(II)の十分な乾燥の前又は後で起こり得る。好ましくは、揮発性溶媒の所望限度未満(例、約5%未満)への除去を促進し、結晶性を高めるには、十分な乾燥に先立って、固形のモノカルシウム塩(II)を加湿法へかける。
【0017】
このように、加熱減圧チャンバにおける塩の部分乾燥の後で、水及び水蒸気が、部分乾燥したジアルキルカルボン酸エーテルモノカルシウム塩(II)へ導入される。いずれの乾燥操作も、好ましくは撹拌しながら行われる。加湿の後で、塩(II)が安定重量に達するまで、再び減圧をかける。加湿法の後で得られるジアルキルカルボン酸エーテルモノカルシウム塩(II)は高度に結晶性であり、タッピングの後で約0.3g/mL〜約0.52g/mL、平均して約0.4g/mLのかさ密度を有する。対照的に、非結晶形態のCI−1027カルシウム塩(II)は、約0.2g/mL〜約0.4g/mL、平均して約0.3g/mLのかさ密度を有する。
【0018】
好ましい態様では、本発明は、2つの異なる多形態、即ちCI−1027・1型結晶とCI−1027・2型結晶を提供する。モノカルシウム塩の1型結晶の水中懸濁液を約60℃〜90℃に長時間、つまり約6〜約48時間加熱すると、2型結晶と呼ばれる第二の結晶形態へ変換される。2型結晶生成物は、望ましければ、ジアルキルカルボン酸エーテル(I)を水中において水酸化カルシウムと反応させることによって、直接製造し得る。これらの形態は、図1及び15において裏付けられるように、そのそれぞれのX線粉末回折パターンにより互いに識別される。
【0019】
1型結晶及び2型結晶が好ましい態様であるのは、湿分に曝されずに乾燥された式IIの塩よりも、それらが注目すべきほどに静電荷を保持し得ないからである。加湿法と最終乾燥に続く、ジアルキルカルボン酸エーテルモノカルシウム塩(1型及び2型結晶)の優れた結晶性は、X線回折(XRD)分析により示される。溶媒和塩(II)のX線粉末回折図(diffractogram )が図に示され、メチルアルコール、エチルアルコール、1−プロピルアルコール、2−プロピルアルコール、及び1−ブタノールから固形生成物の内部で溶媒和物が形成されることを示す。加湿後に乾燥されたジアルキルカルボン酸エーテルモノカルシウム塩(II)についての追加分析では、例えば図1及び15に示されるように、ジアルキルカルボン酸エーテルカルシウム塩(II)の1当量につき約0.1〜約1モル当量の水と会合している塩の形成が示される。
【0020】
当技術分野では、化合物の特有な結晶形態及び多形態を、X線回折図における1又はそれを超える特有の2−テータ値により特性決定し得ることが確率されている。本明細書の図はいくつかの2−テータ値を引用するが、特有の構造を同定するには単一の2−テータ値で十分であろう。そのような特有の構造形態は、NMR、例えば13C NMRスペクトルの特徴的な共鳴ピークによっても同定される。
本発明の式IIの化合物は有用な薬剤である。これらの化合物は、HDLを上昇させ、トリグリセリド、LDL、及びVLDLを低下させることが示されている(米国特許第5,783,600号を参照のこと)。それらはまたLp(a)を低下させ(米国特許第5,750,569号)、それらは非インスリン依存性糖尿病を治療するために使用され得る(米国特許第5,756,544号)。
【0021】
CI−1027は、血管系疾患の治療における臨床使用について現在評価されている。従って、本発明の結晶形態が特に重要であるのは、それにより工業製造と救命薬の使用が促進されるからである。本発明のさらなる態様は、治療の必要な哺乳動物へ式IIの化合物の有効量を投与することを含んでなる、血管系疾患及び糖尿病を治療する方法である。「有効量」とは、哺乳動物の血管系疾患及び糖尿病を治療するか又は予防するのに必要とされる用量である。本化合物は、典型的には、約50〜約5000mg/日、より一般的には約50〜2000mg/日の用量で投与される。通常利用される投与量は50〜900mg/日である。上記と同じ投与量レベルは、血管系疾患の治療及び予防だけでなく、特別にLp(a)のレベルを低下させ、HDL−コレステロールを上昇させるためにも、そして糖尿病を治療及び予防するためにも利用される。
【0022】
本発明のさらなる態様は、式IIの化合物を製剤的に許容される賦形剤、担体、又は希釈剤とともに含んでなる医薬組成物である。本発明の化合物は、好便な経口、非経口、又は直腸投与のために製剤化され、経口デリバリーが好ましい。経口製剤に利用される典型的な医薬担体及び賦形剤には、ラクトース、スクロース、コーンスターチやジャガイモデンプンのようなデンプン;メチル及びエチルセルロースのようなセルロース誘導体;ゼラチン;タルク;植物油、ゴマ油、綿実油のようなオイル;ポリエチレングリコールのようなグリコールが含まれる。経口調製物は、典型的には、錠剤、カプセル剤、乳濁剤、溶液剤、等の形態である。例えば、ポリマーマトリックス又は浸透ポンプ、等を使用する徐放性製剤も利用される。典型的な製剤は、賦形剤又は担体とともに投与される式IIの化合物の約5%〜95%重量を含有する。チェリーフレーバーやオレンジフレーバーのような芳香剤も取込まれる。
【0023】
非経口投与では、当該化合物は、場合により、好便な筋肉内及び静脈内デリバリーのために、等張生理食塩水、5%グルコース水溶液、等のような希釈剤とともに製剤化される。本発明の化合物はまた、場合により、坐剤の形態でワックス及びゲルとともに製剤化される。局所組成物、例えばクリーム剤や皮膚パッチ剤もまた、慣用法に従って調製され得る。
本発明の利点をより完全に示すために、以下の詳細な実施例を説明する。以下の実施例は例解だけのためであって、本発明の範囲を制限するものと解釈されるべきではないことを理解されたい。特許を包含する、参考文献の引用はすべて参照により本明細書に組込まれる。
【0024】
【実施例】
実施例1
6−(5−カルボキシ−5−メチル−ヘキシルオキシ)−2,2−ジメチルヘキサン酸モノカルシウム塩水和物、1型結晶の製造
【0025】
【化8】
【0026】
エタノール溶媒和物を介してCI−1027水和物1型結晶を製造するパイロットスケールの実施例
750Lのガラス内張り蒸留器へ6−(5−カルボキシ−5−メチル−ヘキシルオキシ)−2,2−ジメチルヘキサン酸;(72953),54.4Kg,179.9モル;酸化カルシウム(98%),10.2Kg,178.2モル;エチルアルコール,純粋,無水−392Kg,497Lを仕込む。
かき混ぜ(撹拌)を開始し、混合物を還流(76〜80℃)へ加熱する。反応混合物を96時間還流する。45℃に冷やす。反応混合物へメチルtert−ブチルエーテル(MTBE),128Kg,163Lを入れる。
その反応混合物を20℃〜25℃へ冷やし、約1時間撹拌する。遠心分離により固形生成物を濾過し、CI−1027エタノール溶媒和物(式II、R1 はCH3 CH2 −である)を得る。固形生成物をMTBE−307Kg,391Lで洗浄する。
【0027】
遠心分離から生成物のケーキを出す。溶媒で湿った生成物のケーキ(CI−1027エタノール溶媒和物)を400Lの撹拌パン乾燥機へ入れる。乾燥機を密封し、この系に減圧をかける。ジャケット温度を85℃に設定する。85℃で約1時間後、十分な減圧で撹拌を開始する。生成物を85℃、十分な減圧で12〜16時間撹拌する。ジャケット温度を100℃へ設定する。減圧源への弁を閉じる。
注入ノズルを通して減圧ブランクにより水(HPLCグレード),6.4Kgを入れる。
水が蒸発し、この系を湿らせる。この密封した加湿系を4時間撹拌する。再び減圧をかけ、生成物を18〜24時間乾かす。系を25℃へ冷やす。窒素で減圧を解除する。乾燥機から乾燥生成物を出し、CI−1027水和物1型結晶を白色の固形物として得る。1A号篩いの付いたFitzmill(Fitzmill社、エルムハースト、イリノイ)で乾燥生成物を粉砕する。全収量:55.2Kg(4.04%の水分に対して補正せず),90.9%。
【0028】
分析結果:
C16H28O5 Ca・H2 O;赤外線(KBr):1107.3,1416.2,1477.9,1552cm-1。
同定(1 HNMR);(CDCl3 ):δ7.2,3.4,1.5,1.2。
同定(HPLC保持時間);ウォーターズ、シンメトリーC18カラム;150x4.6mm:8.46分。
アッセイ(HPLC重量/重量%);99.30%。
エチルアルコール含量(重量% VPC);0.06%。
熱重量分析(TGA)により決定された水分含量;3.45%。
カルシウム含量(電磁結合プラズマ法[ICP]による、水分補正);12.91%。
ナトリウム含量;0.08%。
XRD−CI;1027水和物1型結晶。図1参照。
13CNMR(固体状態);189.6;186.2;71.4;43.4;30.1;28.4;25.2* ;23.1ppm。
* は、この1型結晶に特有とみなされる共鳴を示す。
【0029】
パイロットスケールのデータ
前述のCI−1027水和物1型結晶の方法をさらにスケールアップすると、最終生成物を乾燥させるときに種々の困難に遭遇した。上記のようにエチルアルコールを還流するときにモノカルシウム塩のエタノール溶媒和物が形成されたのである。単離されたCI−1027水和物1型結晶生成物からのエチルアルコールの除去は、典型的な最大乾燥条件(100℃、十分な減圧)と真空トレー乾燥機を使用するより大きなスケールでは非常に困難であることが判明した。様々なタイプの撹拌乾燥機を検討した。小スケールロットのなかにはエチルアルコールの許容レベルまで乾燥されたものもあったが、諸結果には一貫性がなく、適用した条件はさらなるスケールアップにつながらなかった。乾燥の例について表Aを参照のこと。(すべて実質的に上記の記載のように製造された)様々なロットを「CD番号」として識別する。
【0030】
水和物を形成するのに好ましい方法は、CI−1027溶媒和物の生成物を湿気にさらすことである。加えられた湿気により、エチルアルコールの除去速度が速められ、水和物の生成が促進される。この方法は当初真空トレー乾燥機へ適用され、ある程度成功した。撹拌パン乾燥機へさらに適用すると、エチルアルコールが短時間で容易に除去される方法をもたらした。この加湿乾燥法は、短いサイクル時間で一貫性のある結晶生成物を生成し、従って、大規模製造使用への実行可能性を証明する。
湿気の使用を伴わない初期の乾燥法は、X線回折により決定されるように、非結晶形態の物理形態のCI−1027水和生成物を生成した(例えば、表AのロットCD−2969C−3111)。加湿法は、約80%〜約95%の相対湿度の存在下で、約50℃〜約150℃の上昇温度でアルコール溶媒和物を乾燥させる工程を含む。上記からのエタノール溶媒和物は加湿撹拌パン乾燥機において乾燥され、X線回折により決定されるように、結晶形態を有するCI−1027水和物1型結晶生成物を生成した。後に、この結晶形態が非結晶形態に優る重要な利点を示すことが観察された。CI−1027水和物1型結晶(表1のロットCD3103〜3243)は、表Bに示されるような非結晶形態CI−1027より高いかさ密度を有する。非結晶形態のかさ密度は、生産スケールの増加に伴って減少することが観察された。しかしながら、結晶形態は、一貫して高いかさ密度で生成され、さらに、非結晶形態より注目すべきほどに静電的ではなく、これはバルク生成物の処理特性を大いに改善させる特徴である。注目すべきは、溶媒フリーの非結晶形態CI−1027生成物も、湿分へ曝すことによりCI−1027水和物1型結晶へ直接変換され得ることである。1型結晶生成物への変換には溶媒含量は必要とされない。
【0031】
まとめると、加湿法と生じる結晶生成物の利点には以下の点が含まれる:
1.加湿法は、より大きいスケールでのCI−1027水和物1型結晶の効果的な乾燥を可能にする。それにより、一貫性のある、実質的にアルコール溶媒フリーの生成物がずっと短い時間で生成される。
2.生じた結晶性のアルコール溶媒フリーのCI−1027水和物1型結晶生成物は、概して、非結晶形態CI−1027より高いかさ密度を示す。非結晶形態のかさ密度はスケールアップすると低下することが観察されたが、前者のかさ密度は、スケールアップしても適度に一貫性があった。
3.生じた結晶性のアルコールフリーのCI−1027水和物1型結晶生成物は、注目すべきほどに、非結晶形態生成物より静電的でない。このことは、大規模生産操作と後続の医薬剤形への充填/仕上げ操作におけるバルク生成物の処理特性を大いに改善する。
【0032】
【表10】
【0033】
【表11】
【0034】
【表12】
【0035】
【表13】
【0036】
【表14】
【0037】
実施例2
結晶性6−(5−カルボキシ−5−メチル−ヘキシルオキシ)−2,2−ジメチルヘキサン酸モノカルシウム塩,エチルアルコール溶媒和物の製造
【0038】
【化9】
【0039】
標準実験法
加熱マントル、還流濃縮器、及びオーバーヘッド撹拌子の付いた、500mLの3つ首丸底フラスコへ、6−(5−カルボキシ−5−メチル−ヘキシルオキシ)−2,2−ジメチルヘキサン酸;(72953),25.0g,0.08267モル;酸化カルシウム(98%),1.0当量、0.08267モル、4.73g(純度補正した);エチルアルコール−187.5g,237mLを仕込む。
適度のかき混ぜ(撹拌)を開始し、混合物を還流(76〜80℃)するまで加熱する。反応混合物を4〜24時間還流する。約45℃へ冷やす。
反応混合物へ、MTBE;60.0g,79.2mLを入れる。
反応混合物を20℃〜25℃へ冷やし、約1時間撹拌する。固形生成物を濾取する。
固形生成物を、MTBE;40.0g,50mLで洗浄する。
生成物を60℃〜100℃、十分な減圧で一定重量になるまで乾燥させる。乾燥機から出す。白色の固形物。全収量:21g(乾燥ベース:20g)(水分及びエチルアルコール含量について補正)。80%の表題化合物。
【0040】
分析結果:
赤外線(IR);KBr:1107.3,1552cm-1。
同定(1 HNMR)(CDCl3 ):δ7.2。
HPLC(CI−1027の面積%);99.738%。
エチルアルコール含量(重量%VPC);1.95%。
水分含量(KF滴定);1.73%(3つの平均)。
カルシウム含量(ICP、水分補正);10.82%。
XRD−結晶性溶媒和物。図2参照。
13CNMR(固体状態);189.9;186.7;71.6;58.5* ;43.2;29.9;23.5ppm。
* は、この形態に特有とみなされる共鳴を示す。
【0041】
実施例3
6−(5−カルボキシ−5−メチル−ヘキシルオキシ)−2,2−ジメチルヘキサン酸モノカルシウム塩水和物、1型結晶の製造
標準実験法(これは、同一の方法に従って繰り返される反応の要約である。)
オーバーヘッド撹拌子、減圧ゲージ、水注入ノズル、及び外部温度浴の付いた、ジャケット形500mL3つ首丸底フラスコへ、実施例2に記載のように製造した6−(5−カルボキシ−5−メチル−ヘキシルオキシ)−2,2−ジメチルヘキサン酸モノカルシウム塩、エチルアルコール溶媒和物の50gを仕込み、反応器を密封し、撹拌(60〜100rpm)を開始する。この系を全室減圧にする。ジャケット温度を60℃に設定する。60℃、十分な減圧で18時間生成物を撹拌する。減圧源への弁を閉じる。注入ノズルを通して減圧ブランクにより水,20gを入れる。
水が蒸発させ、この反応系を湿らせる。この密封した加湿系を4時間撹拌する。再び減圧をかけ、生成物を20.5時間乾燥させる。系を30℃未満へ冷やし、窒素で減圧を解除する。反応器から乾燥生成物を出す。生成物は、白色の塊状の固形物である。全収量:24.89gの表題生成物。
【0042】
分析結果:
HPLC(CI−1027の面積%);99.725%。
エチルアルコール含量(重量%VPC);0.0%。
水分含量(KF滴定);3.25%。
XRD分析により生成物がCI−1027・1型結晶であることを確かめた。図3参照。
【0043】
実施例4
結晶性6−(5−カルボキシ−5−メチル−ヘキシルオキシ)−2,2−ジメチルヘキサン酸モノカルシウム塩、メチルアルコール溶媒和物の製造
【化10】
【0044】
標準実験法
加熱マントル、還流濃縮器、及びオーバーヘッド撹拌子の付いた、500mLの3つ首丸底フラスコへ、6−(5−カルボキシ−5−メチル−ヘキシルオキシ)−2,2−ジメチルヘキサン酸,CI−1027工程1(72953),25.0g,0.08267モル;酸化カルシウム(98%),1.0当量,0.08267モル,4.73g(純度補正した);メチルアルコール−187.5g,237mLを仕込む。
適度のかき混ぜ(50〜60rpmの撹拌)を開始し、混合物を還流(64〜66℃)するまで加熱する。反応混合物を21時間還流する。45℃へ冷やす。反応混合物へ、MTBE−60.0g,79.2mLを入れる。
反応混合物を20℃〜25℃へ冷やし、約1時間撹拌する。固形生成物を濾取する。固形生成物をMTBE−40.0g,50mLで洗浄する。生成物は、灰色の塊のある白色の固形物である,50.87g。
生成物を60℃、十分な減圧で3時間乾燥させると、21.75gの重量になる。80℃で16時間乾燥させると、16.34gの重量になる。100℃で4.5時間乾燥させると、10.97gの重量になる。乾燥機から出す。生成物は白色の結晶性固形物である。
【0045】
分析結果:
HPLC(CI−1027の面積%);99.737%。
水分含量(KF滴定);3.36%〜4.94%(3回測定の範囲)。
カルシウム含量(ICP、水分補正);11.00%〜11.22%(水分範囲)。
XRD;CI−1027メチルアルコール結晶性溶媒和物。図4参照。
13CNMR(固体状態);189.6;186.2;71.4;43.2;29.6;23.5ppm。
【0046】
実施例5
6−(5−カルボキシ−5−メチル−ヘキシルオキシ)−2,2−ジメチルヘキサン酸モノカルシウム塩1型結晶の、メチルアルコール溶媒和物からの製造
標準実験法
オーバーヘッド撹拌子、減圧ゲージ、水注入ノズル、及び外部温度浴の付いた、ジャケット形500mL3つ首丸底フラスコへ、実施例4で製造した6−(5−カルボキシ−5−メチル−ヘキシルオキシ)−2,2−ジメチルヘキサン酸モノカルシウム塩・メチルアルコール溶媒和物を入れ、反応器を密封し、撹拌(60〜100rpm)を開始する。この系を全室減圧にする。ジャケット温度を100℃に設定する。減圧源への弁を閉じる。注入ノズルを通して減圧ブランクにより水,10gを入れる。
100℃で水を蒸発させ、この系を湿らせる。この密封した加湿系を60分撹拌する。再び減圧をかけ、生成物を20.5時間乾燥させる。系を25℃へ冷やす。窒素で減圧を解除する。反応器から乾燥生成物を出し、結晶性の、白色で浮遊性の粉末:4.22gを得る。
【0047】
分析結果:
HPLC(CI−1027の面積%);99.24%。
エチルアルコール含量(重量% VPC);0.0%。
水分含量(KF滴定);3.84%。
カルシウム含量(ICP、水分補正);11.52%。
XRD;1型結晶、図5参照。
【0048】
実施例6
結晶性6−(5−カルボキシ−5−メチル−ヘキシルオキシ)−2,2−ジメチルヘキサン酸モノカルシウム塩、1−プロピルアルコール溶媒和物の製造
【0049】
【化11】
【0050】
標準実験法
加熱マントル、還流濃縮器、及びオーバーヘッド撹拌子の付いた、500mLの3つ首丸底フラスコへ、6−(5−カルボキシ−5−メチル−ヘキシルオキシ)−2,2−ジメチルヘキサン酸,CI−1027工程1(72953),25.0g,0.08267モル;酸化カルシウム(98%),1.0当量、0.08267モル、4.73g(純度補正した);1−プロピルアルコール−187.5g,233mLを入れる。
適度のかき混ぜ(50rpm)を開始し、混合物を還流(95〜98℃)まで加熱する。反応混合物を12時間還流する。50℃未満へ冷やす。反応混合物へMTBE,60.0g,79.2mLを入れる。
反応混合物を20℃〜25℃へ冷やし、約1時間撹拌する。固形生成物を濾過して取る。固形生成物をMTBE,40.0g,50mLで洗浄する。
生成物は、粘土様の白色固形物である−69.06g。
生成物を60℃、十分な減圧で16時間乾燥させる(29.52gの重量)。生成物を80℃で3.5時間乾燥させると、23.53gになる。生成物を100℃で2時間乾燥させると、18.03gになる。乾燥機から出して、白色の固形物を得る。
【0051】
分析結果:
HPLC(CI−1027の面積%);99.064%。
1−プロピルアルコール含量(TGA);5.99%。
水分含量(KF滴定)1.72%(2回測定の平均)。
カルシウム含量(ICP、水分補正);10.73%。
XRD;CI−1027結晶性1−プロピルアルコール溶媒和物。図6参照。
13C NMR(固体状態)−189.9;186.0;71.6;43.2;29.6;23.8ppm。
【0052】
実施例7
6−(5−カルボキシ−5−メチル−ヘキシルオキシ)−2,2−ジメチルヘキサン酸モノカルシウム塩1型結晶の、1−プロピルアルコール水和物からの製造標準実験法
オーバーヘッド撹拌子、減圧ゲージ、水注入ノズル、及び外部温度浴の付いた、ジャケット形500mL3つ首丸底フラスコへ、実施例6で製造した6−(5−カルボキシ−5−メチル−ヘキシルオキシ)−2,2−ジメチルヘキサン酸モノカルシウム塩,1−プロピルアルコール溶媒和物を入れ、反応器を密封し、撹拌(60〜100rpm)を開始する。この系を(利用可能な限り)十分な減圧にする。ジャケット温度を100℃に設定する。減圧源への弁を閉じる。注入ノズルを通して減圧ブランクにより水,10gを入れる。
水が蒸発させて、この反応系を湿らせる。この密封した加湿系を30分撹拌する。再び減圧をかけ、生成物を2時間乾燥させる。系を25℃未満へ冷やす。窒素で減圧を解除する。反応器から生成物を出し、白色の粗い粉末;10.33gを得る。
【0053】
分析結果:
HPLC(CI−1027の面積%);99.519%。
1−プロピルアルコール含量(TGA);0.0%。
水分含量(KF滴定);3.98%(2つの平均)。
カルシウム含量(ICP、水分補正);10.20%。
XRD−CI−1027・1型結晶。図7参照。
【0054】
実施例8
結晶性6−(5−カルボキシ−5−メチル−ヘキシルオキシ)−2,2−ジメチルヘキサン酸モノカルシウム塩、2−プロピルアルコール溶媒和物の製造
【0055】
【化12】
【0056】
標準実験法
加熱マントル、還流濃縮器、及びオーバーヘッド撹拌子の付いた、500mLの3つ首丸底フラスコへ、6−(5−カルボキシ−5−メチル−ヘキシルオキシ)−2,2−ジメチルヘキサン酸;(72953)−25.0g,0.08267モル;酸化カルシウム(98%),1.0当量、0.08267モル,4.73g(純度補正した);2−プロピルアルコール−187.5g,239mLを入れる。
適度のかき混ぜ(50rpm)を開始し、混合物を還流(80〜83℃)まで加熱する。反応混合物を24時間還流する。40℃へ冷やす。反応混合物へMTBE;60.0g,79.2mLを入れる。
反応混合物を20℃〜25℃へ冷やし、約1時間撹拌する。固形生成物を濾過して取る。固形生成物をMTBE−40.0g,50mLで洗浄する。
生成物は、白色の固形物である−50.90g。
生成物を60℃、十分な減圧で3時間乾燥させると、28.59gの重量になる。80℃で16時間乾燥させると、23.27gになる。100℃で4時間乾燥させると、17.51gになる。乾燥機から出して、結晶性の白色固形物を得る。
【0057】
分析結果:
HPLC(CI−1027の面積%);99.315%。
2−プロピルアルコール含量(TGA);6.12%。
水分含量(KF滴定);1.96%(3つの平均)。
カルシウム含量(ICP、水分補正);10.27%。
XRD−CI−1027;2−プロピルアルコール結晶性溶媒和物。図8参照。
13CNMR(固体状態):189.4;187.7;70.9;69.4;66.5;63.8* ;43.2;35.0;30.1;23.8;18.7* ;14.3* ppm。
* は、この形態に特有とみなされる共鳴を示す。
【0058】
実施例9
6−(5−カルボキシ−5−メチル−ヘキシルオキシ)−2,2−ジメチルヘキサン酸モノカルシウム塩1型結晶の、2−プロピルアルコール溶媒和物からの製造標準実験法
オーバーヘッド撹拌子、減圧ゲージ、水注入ノズル、及び外部温度浴の付いた、ジャケット形500mL3つ首丸底フラスコへ、実施例8で製造した6−(5−カルボキシ−5−メチル−ヘキシルオキシ)−2,2−ジメチルヘキサン酸モノカルシウム塩,2−プロピルアルコール溶媒和物を入れ;反応器を密封し、撹拌(60〜100rpm)を開始する。この系を十分な減圧にする。ジャケット温度を100℃に設定する。減圧源への弁を閉じる。注入ノズルを通して減圧ブランクにより水,10gを入れる。
水が蒸発し、この系を湿らせる。この密封した加湿系を60分撹拌する。再び減圧をかけ、生成物を12時間乾燥させる。系を30℃未満へ冷やす。窒素で減圧を解除する。反応器から乾燥生成物を出し、浮遊性の粉末:9.01gを得る。
【0059】
分析結果:
HPLC(CI−1027の面積%);99.611%。
2−プロピルアルコール含量(TGA);0.0%。
水分含量(KF滴定);4.04%(2つの平均)。
カルシウム含量(ICP、水分補正);10.93%。
XRD;CI−1027・1型結晶、図9参照。
【0060】
実施例10
結晶性6−(5−カルボキシ−5−メチル−ヘキシルオキシ)−2,2−ジメチルヘキサン酸モノカルシウム塩、1−ブチルアルコール溶媒和物の製造
【0061】
【化13】
【0062】
標準実験法
加熱マントル、還流濃縮器、及びオーバーヘッド撹拌子の付いた、500mLの3つ首丸底フラスコへ、6−(5−カルボキシ−5−メチル−ヘキシルオキシ)−2,2−ジメチルヘキサン酸,CI−1027工程1(72953),25.0g,0.08267モル;酸化カルシウム(98%),1.0当量、0.08267モル,4.73g(純度補正した);1−ブチルアルコール−187.5g,231.5mLを入れる。
適度のかき混ぜを開始し、混合物を還流(117〜120℃)まで加熱する。反応混合物を12時間還流する。50℃未満へ冷やす。反応混合物へMTBE,60.0g,79.2mLを入れる。
反応混合物を20℃〜25℃へ冷やし、約1時間撹拌する。固形生成物を濾過して取る。固形生成物を、メチルtert−ブチルエーテル,40.0g,50mLで洗浄する。
生成物は、灰色の粗い固形物であった−44.16g。
生成物を60℃、十分な減圧で16時間乾燥させると、29.04gの重量になる。80℃で3.5時間乾燥させると、23.83gになる。100℃で2時間乾燥させると、18.43gの重量になる。乾燥機から出して、結晶性の白色固形物を得る。
【0063】
分析結果:
HPLC(CI−1027の面積%);99.560%。
1−ブチルアルコール含量(TGA);9.02%。
水分含量(KF滴定);1.93%(2つの平均)。
カルシウム含量(ICP、水分補正);9.65%。
XRD;CI−1027結晶性1−ブタノール溶媒和物。図10参照。
13CNMR(固体状態):189.9;186.0;71.6;43.2;29.9;23.8ppm。
【0064】
実施例11
6−(5−カルボキシ−5−メチル−ヘキシルオキシ)−2,2−ジメチルヘキサン酸モノカルシウム塩1型結晶の、1−ブチルアルコール溶媒和物からの製造
標準実験法
オーバーヘッド撹拌子、減圧ゲージ、水注入ノズル、及び外部温度浴の付いた、ジャケット形500mL3つ首丸底フラスコへ、実施例10で製造した6−
(5−カルボキシ−5−メチル−ヘキシルオキシ)−2,2−ジメチルヘキサン酸モノカルシウム塩,1−ブチルアルコール溶媒和物を入れ;反応器を密封し、撹拌(60〜100rpm)を開始する。この系を(利用可能な限り)十分な減圧にする。ジャケット温度を100℃に設定する。減圧源への弁を閉じる。注入ノズルを通して減圧ブランクにより水,10gを入れる。
水を蒸発させ、この反応系を湿らせる。この密封した加湿系を30分撹拌する。再び減圧をかけ、生成物を2時間乾燥させる。系を25℃へ冷やす。窒素で減圧を解除する。反応器から乾燥生成物を出し、粗い顆粒粉末10.35gを得る。
【0065】
分析結果:
HPLC(CI−1027の面積%);99.374%。
1−ブチルアルコール含量(TGA);0.0%。
水分含量(KF滴定);3.96%(3回測定の平均)。
カルシウム含量(ICP、水分補正);10.70%。
XRD;CI−1027・1型結晶。図11参照。
【0066】
実施例12
水分温浸により形成される、6−(5−カルボキシ−5−メチル−ヘキシルオキシ)−2,2−ジメチルヘキサン酸モノカルシウム塩2型結晶の製造
標準実験法
200mLの丸底フラスコへ、6−(5−カルボキシ−5−メチル−ヘキシルオキシ)−2,2−ジメチルヘキサン酸モノカルシウム塩,パイロットプラント実施例1の方法を使用して製造されたCI−1027・1型結晶,24.4g;水,100gを入れる。
このスラリーを含有する丸底フラスコを回転蒸留器ヘ付け、ゆっくりとした回転(120rpm)を開始した。次いで、このスラリー含有丸底フラスコを、60℃の温度に設定した水浴に浸した。この水性懸濁液を大気圧下で7日間撹拌し、次いでこの混合物を20℃〜25℃へ冷やした。固形物を濾過により採取し、50gの新鮮な水で洗浄した。
固形生成物を、一定の重量になるまで、十分な減圧下、90℃で乾燥させ、CI−1027・2型結晶水和物を白色の固形物として21.3g(水分補正した乾燥重量、20.6g)得た。84%。
【0067】
分析結果:
HPLC(CI−1027の面積%);100.06%。
エチルアルコール含量(重量% VPC);0.04%。
水分含量(KF滴定);3.47%。
カルシウム含量(ICP、水分補正);10.78%。
XRD;CI−1027水和物2型結晶。図15参照。
13CNMR(固体状態):190.9;189.6;186.2;120.4;72.7* ;44.7* ;44.2;43.0;42.3;39.3;37.9;31.8;30.9;29.6;27.7;26.2* ;25.3;24.0;22.9;21.5及び20.2ppm。
* は、この形態に特有とみなされる共鳴を示す。
【0068】
実施例13
水中での水酸化カルシウムとの反応により形成される、結晶性6−(5−カルボキシ−5−メチル−ヘキシルオキシ)−2,2−ジメチルヘキサン酸モノカルシウム塩2型結晶の製造
【0069】
【化14】
【0070】
標準実験法
加熱マントル、還流濃縮器、及びオーバーヘッド撹拌子の付いた、500mLの3つ首丸底フラスコへ、6−(5−カルボキシ−5−メチル−ヘキシルオキシ)−2,2−ジメチルヘキサン酸,(72953)−25.0g,0.08267モル;酸化カルシウム粉末−1.0当量,0.08267モル,6.13g(純度補正した);水,175g,175mLを入れる。
撹拌を開始し、混合物を80℃へ加熱する。反応混合物を80℃で12時間撹拌する。反応混合物を0〜5℃へ冷やす。40mLの水を加え、撹拌可能な混合物を維持する。固形生成物を濾過して取る。白色の固形物49.34g。生成物を95℃、十分な減圧で24時間乾燥させる。乾燥機から出す。塊状の、白色固形物。微粉状にしてビンへ詰める,14.62g。
【0071】
分析結果:
HPLC(CI−1027の面積%);99.60%。
水分含量(KF滴定);4.93%(2つの平均)。
カルシウム含量(ICP、水分補正);10.52%。
XRD;CI−1027・2型結晶。図15参照。
【0072】
上記の実施例で注目されるように、様々な溶媒和形態の式IIのカルシウム塩は固体であり、多くが高度に結晶性であるので、工業製造と製剤化に特に有用である。このカルシウム塩の独自の固形性及び結晶性は、他の一般的な塩形態が、吸湿性である、及び/又は非結晶性であるといった望ましくない物理特性を有することに照らせば、驚くべきことである。そのような吸湿性及び非結晶性の塩形態は、大規模製造や製剤操作に受け入れられない。以下の実施例は、他の塩形態に優る本発明のカルシウム塩の利点をさらに明示する。
【0073】
実施例14
一アルカリ土類金属塩の他の塩との比較
実施例1の一般法に従って、「72953」を、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム及びアセチルコリンと、ジアルカン酸分子につき1:1、並びにジアルカン酸分子につき2:1の化学量比で反応させた。このようにして製造して、十分に乾燥した固形物の性質を、実施例1由来のカルシウム塩(CI−1027)と比較した。結果を表1に示す。
【0074】
【表15】
【0075】
実施例15
2つの上昇Lp(a)モデルにおけるLp(a)及び他のリポタンパク変数への式IIのCI−1027・1型結晶の効果を以下の in vivoアッセイにより確認した
カニクイザルとLp(a)トランスジェニックマウスにCI−1027を、3、10、30、100又は300mg/kgで2週間、経口ガバージュにより投薬する。Lp(a)低下は、用量依存的である(3、10、30、100及び300mg/kg/日について、それぞれ−9、−23、−64、−68及び−87%)。上記の試験では、全血漿コレステロールとHDLコレステロールも減少した。トランスジェニックマウスの試験では、雌マウスを同等のLp(a)レベルを有する5群へ割当て、担体単独か又は担体+CI−1027(3、10、30及び100mg/kg/日)のいずれかを経口ガバージュにより投薬した。血液サンプルを週ごとに取る(処置前2週間、処置後2週間)。試験の開始時点で血漿Lp(a)は群全体で平均40mg(1dL)であった。1週間後、CI−1027は、担体単独を投与したマウスに比べ、血漿Lp(a)の用量依存的な減少を引き起こした(3、10、30及び100mg/kg/日の用量レベルについて、それぞれそれぞれ−5、−41、−54及び−61%)。全血漿コレステロールでも用量に関連した減少があり、100mg/日で最大32%の減少であった。HPLCにより決定されたリポタンパク質のプロフィールは、コレステロールの減少が主にLDLコレステロールの有意な減少によることを示した。HDLコレステロールは変わらなかった。HDLコレステロールのVLDL−LDLコレステロールに対する比は、処置により対照値の0.39から0.65へ改善した。血漿アポBも30%まで減少した。諸変化は処置の第2週後も同様である。
【0076】
実施例16
インスリン感受性へのCI−1027・1型結晶の効果
インスリンに特に反応する、即ち、糖取込みがインスリンにより急激に15〜20倍活性化され得る、3T3−L1脂肪細胞を利用する標準アッセイにおいて、CI−1027を評価する。このアッセイに利用される方法論は、J Biol. Chem., 1985: 260: 2646-2652 により詳しく記載されている。特定すると、3T3−L1線維芽細胞はアメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション(ATCC、ロックヴィル、MD)から入手した。細胞を集密になるまで増殖させ、脂肪細胞へ分化させた。0日目、集密した細胞を167mmのインスリン、0.25μM デキサメサゾン、及び0.5mM メチルイソブチルメチルキサンチン/ダルベッコ改良イーグル培地(DMEM)含有10%ウシ胎仔血清(FBS)で処理した。2日後、167nmインスリン及び10% FBS含有DMEMへ培地を交換した。次いで、この培地を10% DMEMへ換えて、採取するまで1日おきに交換した。0日目の培地には、ジメチルスルホキシドに溶かしたCI−1027が含まれていて、培地の交換ごとに補充した。細胞における脂肪滴の蓄積を視覚化することによって分化を評価した。Sandouk et al., Endocrinology, 1993: 133: 352-359 に記載の方法論に従って、9日目に、分化した細胞での[14C]デオキシグルコースの取込みを定量することによって、グルコース輸送を測定した。
【0077】
実施例17
[14C]CI−1027の薬物動態及び代謝
CI−1027は、高密度リポタンパクコレステロール(HDL−C)を上昇させ、じゅく腫形成性リポタンパクLp(a)を低下させることによる脂質異常症及びアテローム性動脈硬化症の治療について、臨床評価されている。CI−1027は、ラット、イヌ、及びサルでは速やかに吸収される。経口バイオアベイラビリティは、CI−1027の薬物動態が非線形で、この薬物が腸肝再循環を受けるらしく見えるかかわらず、高いようであった。見かけの静脈内(IV)及び経口(PO)消失半減期の数値は、イヌ(17〜31時間)やサル(9〜15時間)よりもラット(5〜7時間)で短い。血漿タンパク質への in vitro 結合は、種及び濃度に依存的である。アルブミンが主要な結合タンパク質であるらしかった。放射標識化合物を使用する、ラット、イヌ及びサルの肝細胞を用いた in vitro 試験では、2つの主要な14Cピーク:インタクトな薬物とグルクロニド抱合体(コンュゲート)が明らかにされた。インタクト及び胆汁瘻カニューレ挿入のラット及びサルにおける、10mg/kg[14C]投与後の平均回収率(14C量の比率)を以下の表2に示す。
【0078】
【表16】
【0079】
代謝物のプロファイリングを放射検出付きHPLCにより実施し、LC/RAM/MS/MSにより代謝物を同定する。ほとんど100%の血漿放射活性は未変化薬物であった。アシル−グルクロニドが胆汁及び尿に検出されるので、LC/NMR分析を実施して、潜在的なアシル−移動産物を試験する。
【0080】
実施例18
カプセル製剤
【表17】
【0081】
成分を均一に混和して、4号硬ゼラチンカプセルへ充填する。各カプセルには200mgの混和混合物が充填され、100mgの活性モノカルシウムジカルボキシレートエーテルが含まれる。血漿Lp(a)を低下させるために、このカプセル剤を1日1〜3回の割合で成人ヘ投与する。
【0082】
実施例19
錠剤製剤
【表18】
【0083】
ジアルキルエーテル塩、ラクトース、及び150gのコーンスターチをゼラチンの水溶液とともに混和する。湿った顆粒物を篩いにかけ、乾燥させ、再び篩いにかける。乾燥した顆粒をステアリン酸マグネシウムと残りのコーンスターチとともに混和し、この混合物を、15/32インチの標準凹面パンチを用いて698mgの錠剤へ圧縮する。各錠剤は500mgのジアルキルエーテル塩を含有する。
【0084】
実施例20
経口液体製剤
【表19】
【0085】
モノステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタールは、ポリソルベート60又はTween60のような生成物である。複合マグネシウム−アルミニウム珪酸塩は、Vcegum H.V.のようなゲル形成剤である。この物質を10ccの蒸留水において一晩水和させる。モノステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタール、人工チェリーフレーバー、30ccの蒸留水、及びアルカリ土類ジカルボキシレートエーテルから混合物を調製し、ホモジェナイザーに通す。激しく撹拌させながら、糖、グリセリン、クエン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、及びカルボキシメチルセルロースナトリウムに続き、水和した複合マグネシウム−アルミニウム珪酸塩と赤色素の2ccの水溶液を加える。生じた懸濁液をホモジェナイズし、クエン酸でpH5.0へ調整し、蒸留水で最終容量の100ccへ希釈する。この懸濁液の55cc経口投与量単位は、100mgのジアルキル酸エーテル塩を含有する。望ましければ、赤色素と人工チェリーフレーバーは、省略するか、又は他の着色剤及び芳香剤に置き換えることができる。
【0086】
実施例21
被覆錠剤の製剤
【表20】
【0087】
錠剤の芯を流動床造粒機において調製する。水性結合剤であるヒドロキシプロピルセルロースの水溶液を低剪断ミキサーに入れる。CI−1027とラクトース一水和物を流動床造粒機において一緒に混和し、顆粒を生成させる。顆粒を集め、Comilに通す。この篩いをかけた顆粒を、クロスカルメロースナトリウムとともにブレンダーにおいて均一に混和する。ブレンダーへステアリン酸マグネシウムを加え、この混合物を均一に撹拌する。この混合物を、標準的な打錠機を使用して、1000錠へ圧縮する。この錠剤を、コーティングパンにおいて、7.00gのOpandry White YS−1−7040(Colorcon社、ウェストポイント、ペンシルヴェニア)と0.05gのシメチコン乳濁液USP(30%/水)の溶液と混合する。次いで、保存及び投与を容易にする膜でこの錠剤を被覆する。各錠剤は168.92mgのCI−1027を含有し、これは159mgの72953(遊離酸)に等しい。
本発明とそれを製造して使用する手段及び方法を、これに関連する当業者に本発明を製造して使用することを可能にするほど完全、明瞭、簡潔及び正確な用語で記載した。上記により本発明の好ましい態様が記載されること、そして特許請求項に記載されるような本発明の精神及び範囲から逸脱することなく本発明において種々の変更がなし得ることを理解されたい。本発明とみなされる主題を特に指摘し、明確に主張するために、以下の特許請求項をもって本明細書の結びとする。
【図面の簡単な説明】
【図1】 図1は、ジカルボキシレートエーテルモノカルシウム塩、CI−1027水和物1型結晶のX線粉末回折図(diffractogram )の二次元図面である。
図1Aは、図1に示されるピークに与えられる数値である(Aと表示された各々の図面は、その図面に関するXRDトレースの数値である:例えば、2A、3A、等)。
【図2】 図2は、ジカルボキシレートエーテルモノカルシウム塩、CI−1027のエチルアルコール溶媒和物のX線粉末回折図の二次元図面である。
【図3】 図3は、ジカルボキシレートエーテルモノカルシウム塩のエチルアルコール溶媒和物の加湿及び乾燥後の、CI−1027・1型結晶(水分3.25%)のX線粉末回折図の二次元図面である。
【図4】 図4は、CI−1027のメチルアルコール溶媒和物のX線粉末回折図の二次元図面である。
【図5】 図5は、ジカルボキシレートエーテルモノカルシウム塩のメチルアルコール溶媒和物の加湿及び乾燥後の、CI−1027水和物1型結晶のX線粉末回折図の二次元図面である。
【図6】 図6は、CI−1027の1−プロピルアルコール溶媒和物のX線粉末回折図の二次元図面である。
【図7】 図7は、1−プロピルアルコール溶媒和物の加湿及び乾燥後の、CI−1027・1型結晶(水分3.98%)のX線粉末回折図の二次元図面である。
【図8】 図8は、CI−1027の2−プロピルアルコール溶媒和物のX線粉末回折図の二次元図面である。
【図9】 図9は、ジカルボキシレートエーテルモノカルシウム塩の2−プロピルアルコール溶媒和物の加湿及び乾燥後の、式IIの化合物、CI−1027水和物1型結晶のX線粉末回折図の二次元図面である。
【図10】 図10は、CI−1027の1−ブチルアルコール溶媒和物のX線粉末回折図の二次元図面である。
【図11】 図11は、1−ブチルアルコール溶媒和物の加湿及び乾燥後の、CI−1027水和物1型結晶のX線粉末回折図の二次元図面である。
【図12】 図12は、本発明の結晶性化合物の(a)メチルアルコール、(b)エチルアルコール、(c)1−プロピルアルコール、(d)2−プロピルアルコール、及び(e)1−ブチルアルコール溶媒和物のX線粉末回折図の三次元比較である。
【図13】 図13は、図12に示された溶媒和物(a)〜(e)から誘導されるCI−1027水和物1型結晶のX線粉末回折図の三次元比較である。
【図14】 図14は、様々なアルコール溶媒和物から生成された、有機溶媒フリーの6−(5−カルボキシ−5−メチル−ヘキシルオキシ)−2,2−ジメチルヘキサン酸モノカルシウム塩のX線回折図の二次元的な重ね合わせである。
【図15】 図15は、CI−1027水和物1型結晶を水分とともに加熱し、単離及び乾燥した後の、CI−1027水和物(2型結晶)のX線回折図の二次元図面面である。
Claims (20)
- 請求項1に記載の化合物であって、189.6;186.2;71.4;43.4;30.1;28.4;25.2;23.1ppmの13CNMR(固体状態)を示す化合物。
- 請求項1に記載の化合物であって、25.2ppmの13CNMRのピークを示す化合物。
- 請求項4に記載の結晶性化合物であって、190.9、189.6、186.2、120.4、72.7、44.7、44.2、43.0、42.3、39.3、37.9、31.8、30.9、29.6、27.7、26.2、25.3、24.0、22.9、21.5、及び20.2ppmの13CNMR(固体状態)を示す化合物。
- 請求項4に記載の化合物であって、72.7、44.7又は26.2ppmの13CNMRピークを示す化合物。
- 請求項7に記載の方法であって、該固形生成物が、前記濾過工程及び前記乾燥工程の後で、1当量のモノカルシウムジカルボキシレートエーテル塩につき約0.1〜約1.0当量の水を含有する方法。
- 6−(5−カルボキシ−5−メチル−ヘキシルオキシ)−2,2−ジメチルヘキサン酸モノカルシウム塩水和物の結晶である化合物を、6.760、8.183、8.560、9.760、及び17.420の2−テータ角で表されるピークを含んでなるX線粉末回折パターンを示すものから7.259、8.739、17.361、及び18.063の2−テータ角で表されるピークを含んでなるX線粉末回折パターンを示すものへ変換する方法であって、前記6.760等の2−テータ角で表されるピークを含んでなるX線粉末回折パターンを示す結晶を水に曝す工程;該結晶と水を撹拌する工程;該結晶と水を、前記7.259等の2−テータ角で表されるピークを含んでなるX線粉末回折パターンを示す結晶を生成させるための変換に十分な時間60℃〜90℃に加熱する工程;及び該固形生成物を乾燥させて、前記7.259等の2−テータ角で表されるピークを含んでなるX線粉末回折パターンを示す6−(5−カルボキシ−5−メチル−ヘキシルオキシ)−2,2−ジメチルヘキサン酸モノカルシウム塩水和物の結晶を得る工程を含んでなり、該得られた結晶が、カルシウムの該化合物のジカルボキシレート形に対する1:1の化学量比を有する方法。
- 請求項9に記載の方法であって、前記7.259等の2−テータ角で表されるピークを含んでなるX線粉末回折パターンを示す結晶を水から濾過する工程を前記乾燥工程の前にさらに含んでなる方法。
- 6−(5−カルボキシ−5−メチル−ヘキシルオキシ)−2,2−ジメチルヘキサン酸モノカルシウム塩の結晶である化合物であって、6.760、8.183、8.560、9.760、及び17.420の2−テータ角で表されるピークを含んでなるX線粉末回折パターンを示す化合物。
- 請求項11に記載の化合物であって、9.239、10.569、11.141、13.760、15.599、16.740、20.639、21.391、22.139、又は31.559の2−テータ角で表される少なくとも1つのピークを更に含んでなるX線粉末回折パターンを示す化合物。
- 6−(5−カルボキシ−5−メチル−ヘキシルオキシ)−2,2−ジメチルヘキサン酸モノカルシウム塩の結晶である化合物であって、7.259、8.739、17.361、及び18.063の2−テータ角で表されるピークを含んでなるX線粉末回折パターンを示す化合物。
- 請求項13に記載の化合物であって、9.386、11.659、13.955、14.220、15.387、16.461、19.302、19.862、20.200、21.178、21.641、22.300、23.218、24.100、25.481、28.800、29.297、又は30.700の2−テータ角で表される少なくとも1つのピークを更に含んでなるX線粉末回折パターンを示す化合物。
- 6−(5−カルボキシ−5−メチル−ヘキシルオキシ)−2,2−ジメチルヘキサン酸モノカルシウム塩水和物の結晶であって、6.760、8.183、8.560、9.760、及び17.420の2−テータ角で表されるピークを含んでなるX線粉末回折パターンを示す結晶又は7.259、8.739、17.361、及び18.063の2−テータ角で表されるピークを含んでなるX線粉末回折パターンを示す結晶を1又はそれを超える製剤的に許容される希釈剤、担体又は賦形剤とともに含んでなる医薬組成物。
- 請求項15に記載の医薬組成物であって、血管系疾患の治療のために使用される組成物。
- 請求項15に記載の医薬組成物であって、糖尿病の治療のために使用される組成物。
- 治療を必要とするヒトを除く哺乳動物の血管系疾患を治療する方法であって、治療有効量の6−(5−カルボキシ−5−メチル−ヘキシルオキシ)−2,2−ジメチルヘキサン酸モノカルシウム塩水和物の結晶である化合物であって、6.760、8.183、8.560、9.760、及び17.420の2−テータ角で表されるピークを含んでなるX線粉末回折パターンを示す化合物又は7.259、8.739、17.361、及び18.063の2−テータ角で表されるピークを含んでなるX線粉末回折パターンを示す化合物を該患者へ投与することを含んでなる方法。
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