EA004862B1

EA004862B1 - Кальцийдикарбоксилатные эфиры, способы их получения, фармацевтические композиции и способ лечения

Info

Publication number: EA004862B1
Application number: EA200200641A
Authority: EA
Inventors: Хауард Йошихиса Эндо; Доналд Юджин Батлер; Гэри Джей Доузмэн
Original assignee: Уорнер-Ламберт Компани
Priority date: 2000-01-25
Filing date: 2001-01-11
Publication date: 2004-08-26
Also published as: DZ3239A1; UY26550A1; EP1259474B1; CA2397960C; PL357076A1; BG106851A; GEP20053428B; ZA200205880B; CN1395555A; PA8510601A1; MA26867A1; HUP0204422A2; HUP0204422A3; EP1259474A1; HN2001000011A; AP2002002587A0; TNSN01013A1; EE200200404A; PE20011064A1; BR0107763A

Abstract

Спиртовые и водные сольваты монокальциевой соли 6-(5-карбокси-5-метилгексилокси)-2,2-диметилгексановой кислоты являются кристаллическими и имеют формулу (I), где Rпредставляет собой Н или низший алкил, а х представляет собой число от 0 до 10, и полезны для лечения дислипидемии.

Description

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к монокальциевой соли 6-(5-карбокси-5-метилгексилокси)-2,2-диметилгексановой кислоты (1:1), сольватам монокальциевой соли 6-(5-карбокси5-метилгексилокси)-2,2-диметилгексановой кислоты (1:1), способам получения монокальциевой соли 6-(5-карбокси-5-метилгексилокси)-2,2диметилгексановой кислоты (1:1) в кристаллических формах, способам получения спиртовых сольватов монокальциевой соли 6-(5-карбокси5-метилгексилокси)-2,2-диметилгексановой кислоты (1:1) в кристаллических формах и лечению ими заболевания. В частности, монокальциевая соль 6-(5-карбокси-5-метилгексилокси)-

2,2-диметилгексановой кислоты (1:1) и ее сольваты по настоящему изобретению полезны для снижения уровней некоторых липидов в плазме крови у млекопитающих, включая Лп(а) (липопротеин^)), триглицериды, ЛПОНП (липопротеины очень низкой плотности)-холестерин и ЛННП (липопротеины низкой плотности)холестерин, а также для повышения ЛПВП (липопротеины высокой плотности)-холестерина. Соединения также полезны для лечения сахарного диабета.

Предшествующий уровень техники

Заболевания сосудов, такие как коронарная болезнь сердца, удар, рестеноз и заболевание периферических сосудов, остаются главной причиной смерти и инвалидности во всем мире. Около 1,5 миллионов человек умирает каждый год только в Соединенных Штатах Америки от инфаркта миокарда, являющегося результатом застойной сердечной недостаточности. В то время как питание и образ жизни могут ускорить начало заболеваний сосудов, генетическая предрасположенность, приводящая к дислипидемии, является существенным фактором в инвалидности и смерти, связанных с сосудами. «Дислипидемия» означает аномальные уровни липопротеинов в плазме крови.

Несколько факторов риска связаны с повышенным риском заболевания сосудов. Среди них дислипидемии с высокими уровнями липопротеина низкой плотности (ЛПНП) и низкими уровнями липопротеинов высокой плотности (ЛПВП). Отношение ЛПВП-холестерина к ЛПНП-холестерину часто используют для оценки риска заболевания сосудов. Высокое отношение ЛПВП/ЛПНП холестерина является желательным. Соединения, которые повышают это отношение путем либо понижения ЛПНП, либо повышения ЛПВП, либо обоих, таким образом, являются полезными.

Исследования также показали, что повышенные уровни модифицированной формы ЛПНП, обозначенной как липопротеин(а), «Лп(а)», являются нежелательными. Повышенные уровни Лп(а) связаны с развитием атеросклероза, коронарной болезни сердца, инфаркта миокарда, удара, церебрального инфаркта и рес теноза после баллонной ангиопластики. В действительности, Лп(а) является превосходным прогнозируемым параметром возможного удара. Соответственно, высокие концентрации холестерина в форме Лп(а) являются одним из основных факторов, приводящих к смерти в результате заболевания сердца. Таким образом, соединения, понижающие Лп(а), являются полезными.

В патенте США № 5648387 раскрыты 6-(5карбокси-5-метилгексилокси)-2,2-диметилгексановая кислота и ее эффективность в снижении концентраций Лп(а) в плазме и в повышении ЛПВП. Также описано образование фармацевтически приемлемых солей из карбоновой кислоты, например, путем взаимодействия с основаниями, включающими в себя гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид кальция, карбонат натрия, триэтиламин, пиридин и аммиак. Из-за низкой температуры плавления карбоновой кислоты и отсутствия кристалличности и гигроскопической природы ее возможных солей сушка и кристаллизация больших количеств, таких как партии при массовом производстве, остаются несостоятельными. Таким образом, существует необходимость в соли карбоксиалкилового эфира, которая эффективна в повышении ЛПВП, снижении уровня Лп(а) в плазме, которая является кристаллической, так чтобы ее можно было получить и произвести в промышленном масштабе, и которая поддается приготовлению фармацевтического препарата для лечения заболевания сосудов. В данном изобретении предложена форма соли, которая удовлетворяет этим требованиям.

Краткое изложение сущности изобретения

В настоящем изобретении предложены новые химические соединения, которые представляют собой кальцийдикарбоксилатные эфиры. Более конкретно, в данном изобретении предложены соединения, характеризующиеся как сольватированные и несольватированные формы монокальциевой соли 6-(5-карбокси-5-метилгексилокси)-2,2-диметилгексановой кислоты. Кальциевая соль по настоящему изобретению также известна как «С1-1027». Соединения по данному изобретению имеют формулу II -О СН₃ Са СН_{3 /0}с-с—(СН₂)₄—о—(СН₂)₄—с-с ХК1ОН о сн₃ сн₃ °

С1-1027 где Κι представляет собой Н или низший алкил, такой как метил, этил, 1-пропил, 2-пропил и 1бутил, а х представляет собой число от 0 до 10. Предпочтительными являются соединения, в которых Κι представляет собой Н.

Предпочтительным соединением является

Кристаллическая Форма 1 С1-1027, где Κ! представляет собой Н, а х эквивалентно содержанию воды от приблизительно 3% до приблизительно

6%, и которое имеет ХКЭ (дифрактограмму рентгеновских лучей на порошке) согласно фиг. 1.

Другим предпочтительным соединением является Кристаллическая Форма 2 С1-1027, где Кд представляет собой Н, а х эквивалентно содержанию воды от приблизительно 3% до приблизительно 6%, и которое имеет ΧΚΌ согласно фиг. 15.

Также предпочтительными являются несольватированные формы соли, то есть где х равно нулю.

Также предложен способ сушки кальциевой соли от органических спиртов. Способ кристаллизации монокальциевой соли представляет собой дополнительное воплощение.

Предложен способ синтеза монокальциевых солей дикарбоксилатных эфиров формулы II. В данном способе кислоту диалканового эфира подвергают взаимодействию с оксидом кальция в качестве основания в органическом спиртовом растворителе. По прошествии достаточного для осуществления реакции времени твердый продукт удаляют и сушат с получением кальциевой соли дикарбоксилатного эфира, имеющей стехиометрическое отношение кальция к дикарбоксилатному эфиру 1:1, сольватированной спиртом К|ОН. Сольват, образованный со спиртом К) ОН, может быть удален путем сушки с увлажнением в сушильной камере в вакууме. Кальциевая соль дикарбоксилатного эфира, имеющая стехиометрическое отношение кальция к дикарбоксилатному эфиру 1:1, может быть кристаллизована в виде моногидрата путем паровой кристаллизации, а именно путем нагревания водой/водяным паром при температуре от 50 до 150°С под давлением с перемешиванием и с последующей вакуумной сушкой. Вторая кристаллическая форма гидрат может быть получена путем нагревания первой формы в воде в течение длительного периода времени или, альтернативно, путем осуществления взаимодействия свободной кислоты формулы I непосредственно с гидроксидом кальция и водой при повышенной температуре приблизительно 80°С и извлечения твердого вещества путем обычной фильтрации.

Соединения по настоящему изобретению являются полезными в качестве активных ингредиентов в комбинации с фармацевтически приемлемыми разбавителями, носителями и эксципиентами для лечения заболевания сосудов. Также в объеме изобретения описано применение кальциевой соли дикарбоксилатного эфира или ее гидрата либо спиртового сольвата для изготовления композиции для лечения дислипидемии, такой как заболевание сосудов. Кроме того, в объеме изобретения описано применение кальциевой соли дикарбоксилатного эфира и ее гидрата либо спиртового сольвата для изготовления композиции для лечения диабета.

Краткое описание графических материалов

Другие преимущества настоящего изобретения будут легко определены, а также они станут понятнее при обращении к нижеследующему подробному описанию при рассмотрении в связи с сопроводительными графическими материалами. На фигурах термин «ά(Α)» означает ά-расстояние (межплоскостное расстояние) в ангстремах. «П%» означает процентное соотношение отдельных пиков относительно наиболее интенсивного пика, который равен 100%. «Площадь» означает площадь под кривой или пиком. «Р^НМ» означает полную ширину при измерении, равном половине максимума.

На фиг. 1 представлено двумерное изображение дифрактограммы рентгеновских лучей на порошке Кристаллической Формы 1 гидрата монокальциевой соли дикарбоксилатного эфира С1-1027.

На фиг. 1А представлены количественные показатели, данные для пиков, показанных на фиг. 1 (на каждой из фигур, помеченных А, представлены количественные показатели кривой ХКЭ, к которой относится данная фигура, например 2А, 3А и так далее).

На фиг. 2 представлено двумерное изображение дифрактограммы рентгеновских лучей на порошке этанольного сольвата монокальциевой соли дикарбоксилатного эфира С1-1027.

На фиг. 3 представлено двумерное изображение дифрактограммы рентгеновских лучей на порошке Кристаллической Формы 1 С1-1027 (3,25% воды) после увлажнения и сушки этанольного сольвата монокальциевой соли дикарбоксилатного эфира.

На фиг. 4 представлено двумерное изображение дифрактограммы рентгеновских лучей на порошке метанольного сольвата С1-1027.

На фиг. 5 представлено двумерное изображение дифрактограммы рентгеновских лучей на порошке Кристаллической Формы 1 гидрата С11027 после увлажнения и сушки метанольного сольвата монокальциевой соли дикарбоксилатного эфира.

На фиг. 6 представлено двумерное изображение дифрактограммы рентгеновских лучей на порошке 1-пропанольного сольвата С1-1027.

На фиг. 7 представлено двумерное изображение дифрактограммы рентгеновских лучей на порошке Кристаллической Формы 1 С1-1027 (3,98% воды) после увлажнения и сушки 1-пропанольного сольвата.

На фиг. 8 представлено двумерное изображение дифрактограммы рентгеновских лучей на порошке 2-пропанольного сольвата С1-1027.

На фиг. 9 представлено двумерное изображение дифрактограммы рентгеновских лучей на порошке соединения формулы II Кристаллической Формы 1 гидрата СЕ-1027 после увлажнения и сушки 2-пропанольного сольвата монокальциевой соли дикарбоксилатного эфира.

На фиг. 10 представлено двумерное изображение дифрактограммы рентгеновских лучей на порошке 1-бутанольного сольвата С1-1027.

На фиг. 11 представлено двумерное изображение дифрактограммы рентгеновских лучей на порошке Кристаллической Формы 1 гидрата С11027 после увлажнения и сушки 1-бутанольного сольвата.

На фиг. 12 представлено трехмерное сравнительное изображение дифрактограмм рентгеновских лучей на порошке (а) метанольного, (б) этанольного, (в) 1-пропанольного, (г) 2-пропанольного и (д) 1-бутанольного сольватов кристаллических соединений по настоящему изобретению.

На фиг. 13 представлено трехмерное сравнительное изображение дифрактограмм рентгеновских лучей на порошке Кристаллической Формы 1 гидрата С1-1027, полученной из сольватов (а)-(д), изображенных на фиг. 12.

На фиг. 14 представлено двумерное наложение дифрактограмм рентгеновских лучей на порошке свободной от органических растворителей монокальциевой соли 6-(5-карбокси-5-метилгексилокси)-2,2-диметилгексановой кислоты, полученной из различных спиртовых сольватов.

На фиг. 15 представлено двумерное изображение дифрактограммы рентгеновских лучей на порошке гидрата С1-1027 (Кристаллической Формы 2) после нагревания Кристаллической Формы 1 гидрата С1-1027 с водой и выде ления и сушки.

Подробное описание изобретения

Соединения, предлагаемые настоящим изобретением, получают из предшественника эфира диалкилкарбоновой кислоты. Синтез предшественника эфира диалкилкарбоновой кислоты описан в патенте США № 5648387, который включен в данное описание путем ссылки. Предшественник эфира диалкилкарбоновой кислоты имеет формулу I

Двухосновная кислота формулы I идентифицирована как 6-(5-карбокси-5-метилгексилокси)-2,2-диметилгексановая кислота. Она также известна как «72953».

Кальциевые соли формулы II, предлагаемые настоящим изобретением, получают путем осуществления взаимодействия предшественника эфира диалкилкарбоновой кислоты (I) 72953 с кальциевым основанием, таким как оксид кальция или гидроксид кальция. Оксид кальция является предпочтительным. Небольшой процент воды может присутствовать в оксиде кальция (приблизительно до 5%). Реакцию предпочтительно проводят в растворителе, который растворяет эфир диалкилкарбоновой кислоты (I) и который является, по меньшей мере, только минимально реакционноспособным по отношению к кальциевому основанию. Пред почтительно, чтобы основание, такое как оксид кальция, также частично растворялось в растворителе. Растворители, существенные для настоящего изобретения, представляют собой алканолы, для пояснения включающие в себя С₁С₁₂ спирты, например метиловый спирт, этиловый спирт, 1-пропиловый спирт, 2-пропиловый спирт, бутанолы, пентанолы, циклопентанол, гексанолы, циклогексанол и тому подобное. Предпочтительно, растворитель представляет собой С₁-С₆ абсолютный спирт, а более предпочтительно С₁-С₄ спирт.

Взаимодействие эфира диалкилкарбоновой кислоты (I) с оксидом кальция легко происходит при давлении окружающей среды или повышенном давлении, а температура обычно выше, чем приблизительно 25°С, является предпочтительной. Однако необходимо принимать во внимание, что взаимодействие облегчается путем нагревания реакционной смеси до температуры дефлегмации растворителя или даже выше, под давлением. Перемешивание дополнительно способствует равномерному взаимодействию во всей реакционной смеси. Чтобы обеспечить превращение большей части эфира диалкилкарбоновой кислоты (I) в монокальциевую соль, молярное отношение оксида кальция к эфиру диалкилкарбоновой кислоты (I) должно составлять от приблизительно 0,95 до приблизительно 1,05 молярных эквивалентов. После прохождения достаточного времени для осуществления взаимодействия между эфиром диалкилкарбоновой кислоты (I) и оксидом кальция твердый продукт образуется и его извлекают. Обычно реакция завершается полностью в дефлегмирующем растворителе в течение от приблизительно 4 до приблизительно 96 ч. В результате получают соединение по настоящему изобретению, имеющее следующую формулу: -О ^Са /° с-с—(СН₂)₄ —о— (СН,)₄ -С-С χΚ,ΟΗ // I I ^хо ¹¹ о сн₃ сн₃

С1-1027 где К.! представляет собой Н или низший алкил, включающий метил, этил, 1-пропил, 2-пропил, 1-бутил, а х представляет собой число от 0 до приблизительно 10. В предпочтительном воплощении К! представляет собой Н (то есть гидраты). Обычно количество воды, присутствующей в предпочтительных формах соли, изменяется в диапазоне от приблизительно 3 до приблизительно 6% (например, х=0,03-0,06).

Возможно, после взаимодействия между эфиром диалкилкарбоновой кислоты (I) и оксидом кальция реакционную смесь можно разбавить путем добавления второго растворителя. Второй растворитель (также называемый как растворитель для обработки) предпочтительно смешивают с реакционным растворителем так, чтобы любая кальциевая соль, растворенная в

Ί реакционном растворителе, стремилась выпасть в осадок из смеси растворителей, а любые не прореагировавшие органические вещества оставались в растворе. Необходимо учитывать, что охлаждение первоначальной системы растворителей или смешанной системы растворителей, содержащей монокальциевую соль эфира диалкилкарбоновой кислоты (II), также вызывает осаждение. Идентичность добавляемого растворителя обусловлена отчасти идентичностью реакционного растворителя. Например, в случае спиртов, метил-трет-бутиловый эфир является примером растворителя для обработки (или второго растворителя). Другие растворители для обработки могут включать в себя диэтиловый эфир, тетрагидрофуран и С₅-С1₂ смешанные алканы. Однако может быть использован любой растворитель для обработки, при условии, что это растворитель, в котором монокальциевая соль эфира диалкилкарбоновой кислоты (II) является практически нерастворимой и который может быть легко удален путем сушки при нормальных условиях. После выделения кальциевой соли 0-1027, например, путем фильтрования или центрифугирования твердого продукта, соль (II), возможно, промывают свежим растворителем для обработки и затем сушат для удаления основного количества оставшейся смеси воды и растворителей. Сушка облегчается с помощью нагревания соли (II) до температуры выше, чем комнатная температура, и меньше, чем температура разложения соли (II). Сушку можно осуществлять горячим воздухом, нагретым инертным газом или в вакууме. Предпочтительно, соль 0-1027 (II) нагревают до температуры, изменяющейся в диапазоне от приблизительно 60 до приблизительно 100°С. Продукт практически высушен от растворителей приблизительно через 1-3 ч. Более предпочтительно, соль нагревают в вакууме для дополнительного облегчения удаления летучих растворителей.

Неожиданно было обнаружено, что нагревание и перемешивание аморфной формы монокальциевой соли эфира диалкилкарбоновой кислоты (II) в присутствии воды не только удаляет летучие растворители, но также является причиной того, что монокальциевая соль эфира диалкилкарбоновой кислоты (II) становится высококристаллической.

Увлажнение кальциевой соли (II) в полочной вакуумной сушилке облегчает дальнейшее удаление всех летучих растворителей с получением кристаллической формы кальциевой соли эфира диалкилкарбоновой кислоты (II). Увлажнение можно осуществлять до или после полного высушивания монокальциевой соли эфира диалкилкарбоновой кислоты (II). Предпочтительно, твердую монокальциевую соль (II) подвергают процессу увлажнения перед полным высушиванием для того, чтобы облегчить удаление летучих растворителей до состояния ниже желаемого предела (например, ниже приблизительно 5%), и для того, чтобы активировать кристаллизацию.

Таким образом, после частичного высушивания соли в нагретой вакуумной камере воду и водяной пар вводят в частично высушенную монокальциевую соль эфира диалкилкарбоновой кислоты (II). Обе операции сушки предпочтительно проводят при перемешивании. После увлажнения снова создают вакуум, до тех пор пока соль (II) не достигнет постоянной массы. Монокальциевая соль эфира диалкилкарбоновой кислоты (II), полученная после процесса увлажнения, является высококристаллической и имеет насыпную плотность после уплотнения от приблизительно 0,3 до приблизительно 0,52 г/мл, со средним значением приблизительно 0,4 г/мл. Напротив, аморфная форма кальциевой соли О1027 (II) имеет насыпную плотность от приблизительно 0,2 до приблизительно 0,4 г/мл, со средним значением приблизительно 0,3 г/мл.

В предпочтительном воплощении, в данном изобретении предложены две отдельные полиморфные модификации, а именно Кристаллическая Форма 1 0-1027 и Кристаллическая Форма 2 0-1027. Нагревание суспензии Кристаллической Формы 1 монокальциевой соли в воде до температуры приблизительно от 60 до 90°С в течение продолжительных периодов времени, от приблизительно 6 до приблизительно 48 ч, превращает ее во вторую кристаллическую форму, обозначенную как Кристаллическая Форма 2. Продукт Кристаллическая Форма 2 может быть непосредственно получен, если желательно, путем осуществления взаимодействия эфира диалкилкарбоновой кислоты (I) с гидроксидом кальция в воде. Эти формы отличаются друг от друга их соответственными картинами дифракции рентгеновских лучей на порошке, как указано на фиг. 1 и 15.

Кристаллические Формы 1 и 2 представляют собой предпочтительные воплощения, потому что они заметно менее способны удерживать электростатический заряд, чем соли формулы II, которые сушат без осуществления взаимодействия с увлажнением. Наивысшая кристалличность монокальциевой соли эфира диалкилкарбоновой кислоты (Форм 1 и 2) после процесса увлажнения и окончательного высушивания показана путем анализа дифракции рентгеновских лучей на порошке (ХВЭ). Дифрактограммы рентгеновских лучей на порошке сольватированных солей (II) показаны на фигурах и указывают на образование сольвата в твердом продукте из метилового спирта, этилового спирта, 1-пропилового спирта, 2-пропилового спирта и 1-бутанола. Дополнительный анализ монокальциевой соли эфира диалкилкарбоновой кислоты (II), высушенной после увлажнения, указывает на образование соли, которая ассоциирована с от приблизительно 0,1 до приблизительно 1 молярным эквивалентом воды на эквивалент кальциевой соли эфира диалкилкар боновой кислоты (II), как показано, например, на фиг. 1 и 15.

Хорошо известно в данной области техники, что уникальные кристаллические и полиморфные формы соединений могут быть охарактеризованы с помощью одного или более чем одного специфического значения 2-тэта на дифрактограмме рентгеновских лучей. Хотя на фигурах перечислено несколько значений 2-тэта, единственного значения 2-тэта будет достаточно для идентификации уникальной структуры. Кроме того, такие уникальные структурные формы идентифицируют с помощью характерных резонансных пиков при ЯМР, например на ¹³С ЯМР спектрах.

Соединения формулы II по данному изобретению являются полезными фармакологическими агентами. Показано, что эти соединения повышают уровни ЛПВП и снижают уровни триглицеридов, ЛПНП и ЛПОНП (см. патент США № 5783600). Они также снижают уровни Лп(а) (патент США № 5750569), и они могут быть использованы для лечения инсулинонезависимого сахарного диабета (патент США № 5756544).

Ш-1027 в настоящее время оценивают для клинического применения в лечении заболеваний сосудов. Таким образом, кристаллические формы по данному изобретению имеют особую значимость, так как они будут облегчать промышленное производство и применение жизненно необходимых лекарственных препаратов. Дополнительным воплощением этого изобретения является способ лечения заболевания сосудов и диабета, при котором млекопитающему, нуждающемуся в лечении, вводят эффективное количество соединения формулы II. «Эффективным количеством» является доза, требуемая для лечения или предупреждения заболевания сосудов или диабета у млекопитающего. Соединения обычно вводят в дозе, составляющей от приблизительно 50 до приблизительно 5000 мг/сутки, в более общем случае от приблизительно 50 до 2000 мг/сутки. Обычно используемая дозировка составляет от 50 до 900 мг/сутки. Такие же уровни дозировки применяют для лечения и предупреждения заболевания сосудов, а также для специфического снижения уровней Лп(а) и повышения ЛПВП-холестерина и для лечения и предупреждения диабета.

Дополнительными воплощениями этого изобретения являются фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы II вместе с фармацевтически приемлемыми эксципиентами, носителями или разбавителями. Соединения готовят в виде препаратов для подходящего перорального, парентерального или ректального введения, предпочтительной является пероральная доставка. Типичные фармацевтические носители и эксципиенты, применяемые в пероральных препаратах, включают лактозу, сахарозу, крахмалы, такие как кукурузный крахмал и картофельный крахмал; производные целлюлозы, такие как метил- и этилцеллюлоза;

желатины; тальк; масла, такие как растительные масла, кунжутное масло, хлопковое масло; и гликоли, такие как полиэтиленгликоль. Пероральные препараты обычно находятся в форме таблеток, капсул, эмульсий, растворов и т. п. Также применяются препараты с контролируемым высвобождением, использующие полимерную матрицу или осмотический насос или т.п. Типичные препараты содержат от приблизительно 5 до 95% по массе соединения формулы II, вводимого вместе с эксципиентом или носителем. Включают корригенты, такие как вишневый ароматизатор или апельсиновый ароматизатор.

Для парентерального введения соединения, возможно, готовят в виде препаратов с разбавителями, такими как изотонический солевой раствор, 5% водная глюкоза и т.п., для подходящей внутримышечной и внутривенной доставки. Соединения, возможно, также готовят в виде препарата с восками и гелями в форме суппозиториев. Композиции для местного введения, например кремы и кожные пластыри, могут также быть приготовлены в соответствии с общепринятыми способами.

Для того чтобы более полно продемонстрировать преимущества настоящего изобретения, приведены следующие подробные примеры. Нужно понимать, что нижеследующие примеры приведены только для иллюстрации и не должны быть истолкованы как ограничение объема настоящего изобретения. Все цитаты на источники информации, включая патенты, включены в данное описание путем ссылки.

Пример 1. Получение гидрата монокальциевой соли 6-(5-карбокси-5-метилгексилокси)-

2,2-диметилгексановой кислоты, ской Формы 1.

НО | я г

О ¹

Кристалличе-

1. ΕιΟΗ

- СаО---

2. /1Т5Э

СН.

- д

-(СН₂)₄—о—(СН₂)₄ сн.

72953

Са (СН₇)₄—О— (СН₂)₄

• хН,0 - Н-,0

Пример получения Кристаллической Формы 1 гидрата Ш-1027 через этанольный сольват в полупромышленном масштабе.

В 750-литровый эмалированный выпарной аппарат вносят

6-(5-карбокси-5-метилгексилокси)-2,2-диметилгексановую кислоту: (72953) - 54,4 кг, 179,9 моль;

оксид кальция 98% - 10,2 кг, 178,2 моль; этиловый спирт, чистый безводный - 392 кг, 497 л.

Начинают взбалтывание (перемешивание) и нагревают смесь до температуры дефлегмации (76-80°С). Реакционную смесь кипятят при температуре дефлегмации в течение 96 ч. Охлаж дают до 45°С. В реакционную смесь вносят метил-трет-бутиловый эфир (МТБЭ) - 128 кг, 163 л.

Реакционную смесь охлаждают до температуры от 20 до 25°С и перемешивают приблизительно 1 ч. Твердый продукт фильтруют путем центрифугирования с получением этанольного сольвата С1-1027 (формула II, Я₁ представляет собой СН₃СН₂-). Твердый продукт промывают МТБЭ - 307 кг, 391 л.

Продукт в виде слоя осадка выгружают из центрифуги. Загружают смоченный растворителем слой осадка продукта (этанольный сольват С1-1027) в 400-литровый сушильный аппарат с мешалками. Аппарат герметизируют и подключают вакуум к системе. Устанавливают температуру рубашки 85°С. Начинают перемешивание приблизительно через 1 ч при 85°С и полном вакууме. Перемешивают продукт при 85°С и полном вакууме в течение от 12 до 16 ч. Устанавливают температуру рубашки на 100°С. Закрывают клапан к источнику вакуума.

Путем всасывания с чистым вакуумом через впрыскивающее сопло загружают воду, степени чистоты ВЭЖХ - 6,4 кг.

Вода будет испаряться и увлажнять систему. Перемешивают герметизированную, увлажненную систему в течение 4 ч. Снова подключают вакуум и сушат продукт в течение от 18 до 24 ч. Охлаждают систему до 25°С. Продувают вакуум азотом. Выгружают сухой продукт из аппарата, получая Кристаллическую Форму 1 гидрат С1-1027 в виде белого твердого вещества. Измельчают сухой продукт через ΡίΙζιηίΙΙ с ситом № 1А (Т11С ΕιιΙζιηίΙΙ Сотрапу, ΕΙιηΙιιιπ,Ι. ΙΙΙίηοίδ). Общий выход: 55,2 кг (не исправлено для 4,04% воды), 90,9%.

Результаты анализа:

С1₆Н₂₈О₅Са-Н₂О - инфракрасное излучение (КВг): 1107,3, 1416,2, 1477,9, 1552см^-1.

Идентификация (¹Н ЯМР) - (СИС1₃); δ 7,2; 3,4; 1,5; 1,2.

Идентификация (ВЭЖХ, время удерживания) - колонка \Уа1сг5 8утте1гу С18; 150х4,6 мм:

8,46 мин.

Анализ (ВЭЖХ мас./мас.%) - 99,30%.

Содержание этилового спирта (мас.%, ГХ (газовая хроматография, УРС)) - 0,06%.

Содержание воды, определенное путем термогравиметрического анализа (ТГА) - 3,45%.

Содержание кальция (методом индуктивно связанной плазмы (1СР), исправлено для воды) 12,91%.

Содержание натрия - 0,08%.

ХЯЭ - Кристаллическая Форма 1 гидрат С1-1027, см. фиг. 1.

¹³С ЯМР (твердое состояние), в млн^-1: 189,6; 186,2; 71,4; 43,4; 30,1; 28,4; 25,2*; 23,1.

* указывает на резонанс, признанный специфическим для этой Кристаллической Формы 1.

Данные получения в полупромышленном масштабе

При дальнейшем масштабировании вышеупомянутого процесса получения Кристаллической Формы 1 гидрата С1-1027 возникли трудности при сушке конечного продукта. Этанольный сольват монокальциевой соли образовался в дефлегмирующем этиловом спирте, как описано выше. Удаление этилового спирта из выделенного продукта Кристаллической Формы 1 гидрата С11027 оказалось очень сложным в более крупном масштабе с использованием обычных максимальных условий сушки (100°С, полный вакуум) и полочных вакуумных сушильных аппаратов. Были изучены различные типы сушильных аппаратов с мешалками. Хотя несколько маломасштабных партий высушили до приемлемых уровней этилового спирта, результаты были неустойчивыми и применяемые условия не являлись подходящими для дальнейшего масштабирования. См. примеры сушки в табл. А. Различные партии (все получены, в основном, так, как описано выше) были идентифицированы как СИ-номер.

Предпочтительным процессом для образования гидрата является процесс, при котором продукт сольват С1-1027 подвергают воздействию влажности. Добавленная влажность сильно увеличивает скорость удаления этилового спирта и облегчает производство гидрата. Этот способ первоначально с некоторым успехом применяли к вакуумным полочным сушильным аппаратам. Дальнейшее применение для сушильных аппаратов с мешалками привело в результате к процессу, при котором этиловый спирт легко удаляется за короткий период времени. Этот процесс сушки с увлажнением давал плотный кристаллический продукт за короткое время цикла и таким образом демонстрировал осуществимость для использования в крупномасштабном производстве.

Первоначальный способ сушки, без использования влажности, давал продукт гидрат С1-1027 в аморфной физической форме, как определено с помощью дифракции рентгеновских лучей (например, партии СИ-2969С-3111 в табл. А). Процесс увлажнения включает сушку спиртового сольвата при повышенной температуре от приблизительно 50 до приблизительно 150°С в присутствии от приблизительно 80 до приблизительно 95% относительной влажности. Этанольный сольват из указанного выше сушат в увлажняемом сушильном аппарате с мешалками с получением продукта Кристаллической Формы 1 гидрата С1-1027, с кристаллической формой, как она определена с помощью дифракции рентгеновских лучей. Затем обнаружили, что эта кристаллическая форма проявляла существенные преимущества по сравнению с аморфной формой. Кристаллическая форма 1 гидрат С1-1027 (партии СИ-3103-3243 в табл. А) имела более высокую насыпную плотность, чем аморфный С1-1027, как показано в табл. Б. Наблюдали, что насыпная плотность аморфной фор мы уменьшается при увеличении масштабов производства. Однако данная кристаллическая форма постоянно производилась с высокой насыпной плотностью, и она также заметно менее электростатична, чем аморфная форма, характеристика, которая значительно улучшает характеристики транспортировки насыпного продукта. Необходимо отметить, что свободный от растворителей аморфный продукт С1-1027 также может быть превращен непосредственно в Кристаллическую Форму 1 гидрат С1-1027 с помощью воздействия увлажнения. Содержание растворителей не требуется для превращения в продукт Кристаллическую Форму 1.

В целом, преимущества процесса увлажнения и получаемого кристаллического продукта включают следующее.

1. Процесс увлажнения дает возможность для эффективной сушки Кристаллической Формы 1 гидрата С1-1027 в крупном масштабе. Он производит плотный, по существу свободный от спиртового растворителя продукт за гораздо более короткий период времени.

2. Получаемый кристаллический, свободный от спиртового растворителя продукт Кристаллическая Форма 1 гидрат С1-1027 обычно проявляет более высокую насыпную плотность, чем аморфный С1-1027. Эта насыпная плотность достаточно постоянна при масштабировании, в то время как наблюдалось, что насыпная плотность аморфного продукта снижается при масштабировании.

3. Полученный кристаллический, свободный от спирта продукт Кристаллическая Форма 1 гидрат С1-1027 заметно менее электростатичен, чем аморфный продукт. Это значительно улучшает характеристики транспортировки насыпного продукта при операциях крупномасштабного производства и при последующих операциях наполнения/завершения для фармацевтической лекарственной формы.

Таблица А Результаты/эксперименты по времени сушки

Номер партии Ю	Способ сушки	Время (часы)	Содержание растворителей
СС-2969С	Полочн. вакуумн. суш. аппар.	48	1,12% ЕЮН
	@ 72°С	24	1,08% ЕЮН
	@ 80°С	72	0,92% ЕЮН; 2,84% Н₂О
СО-3032	Полочн. вакуумн. суш. аппар.	24	7,0% ЕЮН
	@ 82°С	24	6,0% ЕЮН
Здесь размолот	82°С	24	5,5% ЕЮН
	@ 95С	24	4,4% ЕЮН
	@ 95°С	72	0,9% ЕЮН; 1,24% Н₂О
СО-3044	Полочн. вакуумн. суш. аппар. @60°С	24	5,2% ЕЮН
	@82°С	24	4,1% ЕЮН
	@101°С	24	4,1% ЕЮН
Здесь начата	102°С	18	2,0% ЕЮН
продувка азотом	@ 101°С	72	0,2% ЕЮН
	@ 101°С	72	0.1% ЕЮН; 1,5% Н₂О
СВ-3055	Полочн. вакуумн. суш. аплар. @60°С	24	7,7% ЕЮН
Размолот:	82С	24	5,5% ЕЮН
здесь	104°С	24	4,7% ЕЮН
перенесен в	@105°С	24	3,4% ЕЮН
барабанную	@104°С	24	2,9% ЕЮН
сушилку	@ 101°С	24	2,5% ЕЮН
	@104°С	24	2,0% ЕЮН
	@101°С	24	2,0% ЕЮН
Перенесен в	103°С	24	0,3% ЕЮН
лотки	@103°С	24	0,1% ЕЮН; 1,92% Н₂О

СО-3082 Здесь размолот Здесь добавлено 5 л воды в лоток	Полочн. вакуумн. суш. аппар. @ 82°С 98°С 97°С @97°С снова размолот	24 24 24 24	5,97% ЕЮН 0,85% ЕЮН 0,72% ЕЮН 0,41% ЕЮН 0,11% ЕЮН; 1,59% Н₂О
СО-3089 Перенесен в сушильный лоток. Добавлено 5 л воды	Сушильный аппарат с мешалками @ 82°С @ 98°С @100°С 100°С @ 101°С @ 100°С	24 24 24 20 18 24	7,1% ЕЮН 5,5% ЕЮН 5,1% ЕЮН 1,8% ЕЮН 0,22% ЕЮН 0,01% ЕЮН; 3,02% Н₂О
СО-3102	Полочн. вакуумн. суш. аппар. @84°С @ 95°С @95С @ 95°С @ 95°С	20 24 24 24 72	6,7% ЕЮН 3,9% ЕЮН 1,77% ЕЮН 0,6% ЕЮН нд ЕЮН; 2,12% Н₂О
СО-3111 10 лотков без крышек Лотки помещены на верх суш.шкафа	Полочн. вакуумн. суш. аплар. @81°С @ 98°С @97°С размолот	24 24 24	5,4% ЕЮН 0,07% ЕЮН 0,05% ЕЮН нд ЕЮН; 1,94% Н₂О
СЭ-ЗЮЗ* Здесь добавлен 1 кг воды	Сушильный аппарат с мешалками @ 80°С 80°С @ юо°с размолот	24 24 24	5,4% ЕЮН 0.07% ЕЮН 0,05% ЕЮН 0,06% ЕЮН; 3,7% Н₂О
СО-3130* Здесь добавлено 2 кг воды	Сушильный аппарат с мешалками @ 85°С -+@ 80°С @ 100°С размолот	24 24 24	5,9% ЕЮН 0,04% ЕЮН 0,06% ЕЮН 0,08% ЕЮН; 4,15% Н₂О
СО-3135* Здесь добавлено 2 кг воды	Сушильный аппарат с мешалками @ 80°С 99°С @98°С размолот	24 22 5,5	5,76% ЕЮН 0,02% ЕЮН 0,02% ЕЮН нд ЕЮН; 4,38% Н₂О
СО-3172* Здесь добавлено 4 кг воды	Сушильный аппарат с мешалками @ 80°С 100-102°С @100°С	20 19 24	7,0% ЕЮН 0,2% ЕЮН 0,2% ЕЮН
СО-3321 А* Здесь добавлено 6,4 кг воды	Сушильный аппарат с мешалками @ 80-85°С 96-97°С @ 97-98°С	18 27 19	6,27% ЕЮН 0,23% ЕЮН 0,06% ЕЮН
СО-3243* Здесь добавлено 6,4 кг воды	Сушильный аппарат с мешалками @ 85-87°С 98-99°С @99С	19 16 18	7,22% ЕЮН 0,09% ЕЮН 0,06% ЕЮН

Продукт является аморфным по ХВЭ, если не отмечен символом *.

Масштаб продукта из СЭ-3172 составил 35,1 кг; из СЭ-3221 А составил 53,9 кг; из С’Э3243 составил 49,3 кг.

* Кристаллический продукт по ХВО-анализу.

Дополнительное время сушки в этих примерах имеет место из-за 24 ч дополнительного времени для анализа на этиловый спирт.

Таблица Б

Данные по насыпной плотности

Партия №	Насыпная рыхлая плотность, г/мл	Насыпная плотность после уплотнения, г/мл	ХВЭ
СЭ-2969С	0,336	0,439	Аморфный
СЭ-3032	0,239	0,306	Аморфный

СЭ-3044	0,249	0,279	Аморфный
СЭ-3055	0,280	0,315	Аморфный
СЭ-3082	0,234	0,337	Аморфный
СЭ-3089	0,292	0,337	Аморфный
СЭ-3102	0,215	0,270	Аморфный
СЭ-3111	0,218	0,264	Аморфный
СЭ-3103	0,343	0,484	Кристаллический
СЭ-3130	0,311	0,496	Кристаллический
СЭ-3135	0,242	0,379	Кристаллический
СЭ-3172	0,281	0,438	Кристаллический
СЭ-3221А	0,372	0,521	Кристаллический
СЭ-3243	0,235	0,300	Кристаллический

Ι.ΕιΟΗ

2. ΜΤ5Ί

Пример 2. Получение Кристаллической монокальциевой соли 6-(5-карбокси-5-метилгексилокси)-2,2-диметилгексановой кислоты, этанольного сольвата.

Н(3 СН₃ СН; он 'с—с—(СН,).--О--(СН,), —С-сС - СаО

А I - ’ ¹ ⁰ СН, сн. ^υ

72953

СН- __ гн „

О, | Са у^н3 _ΖΟ_Х/С—с— (СН,1₄--о-- (СН,)₄— с— хСН₃СН,ОН - Н,0 °^Ζ СН- сн. ⁰

Стандартный лабораторный способ.

В трехгорлую круглодонную колбу объемом 500 мл с нагревающим кожухом, дефлегматором и верхней мешалкой вносят

6-(5-карбокси-5-метилгексилокси)-2,2-диметилгексановую кислоту: (72953) - 25,0 г; 0,08267 моль;

оксид кальция 98% - 1,0 эквивалент; 0,08267 моль; 4,73 г (исправлено для степени чистоты);

этиловый спирт - 187,5 г; 237 мл.

Начинают перемешивание (взбалтывание) со средней скоростью и нагревают смесь до температуры дефлегмации (76-80°С). Реакционную смесь кипятят при температуре дефлегмации в течение от 4 до 24 ч. Охлаждают приблизительно до 45°С.

В реакционную смесь вносят МТБЭ - 60,0 г;

79,2 мл.

Охлаждают реакционную смесь до температуры от 20 до 25°С и перемешивают приблизительно 1 ч. Фильтруют твердый продукт.

Твердый продукт промывают МТБЭ - 40,0 г; 50 мл.

Сушат продукт при температуре от 60 до 100°С и полном вакууме до постоянной массы. Выгружают из сушильного аппарата. Белое твердое вещество. Общий выход: 21 г (20 г сухой основы) (исправлено для содержания воды и этилового спирта). 80% указанного в заголовке соединения.

Результаты анализа:

Идентификация (ИК)- КВг: 1107,3, 1552 см^-1. Идентификация (¹Н ЯМР) - (СИС1₃): δ 7,2.

ВЭЖХ (% площади СТ-1027) - 99,738%.

Содержание этилового спирта (мас.%, ГХ) 1,95%.

Содержание воды (титрование по Карлу Фишеру (КВ)) - 1,73% (среднее из 3).

Содержание кальция (1СР, исправлено для воды) - 10,82%.

ΧΚΌ - кристаллический сольват, см. фиг. 2.

¹³С ЯМР (твердое состояние) в млн^-1:

189,9; 186,7; 71,6; 58,5*; 43,2; 29,9; 23,5.

* указывает на резонанс, признанный специфическим для этой кристаллической формы.

Пример 3. Получение гидрата монокальциевой соли 6-(5-карбокси-5-метилгексилокси)-

2,2-диметилгексановой кислоты, Кристаллической Формы 1.

Стандартный лабораторный способ (Способ представлен кратким описанием повторяющихся реакций согласно той же самой методике).

В трехгорлую круглодонную колбу объемом 500 мл с рубашкой, верхней мешалкой, вакуумным манометром, впрыскивающим соплом для воды и внешней нагревающей баней вносят 50 г монокальциевой соли 6-(5-карбокси-5-метилгексилокси)-2,2-диметилгексановой кислоты, этанольного сольвата, полученного, как описано в примере 2.

Реактор герметизируют и начинают перемешивание (60-100 об./мин). Подключают полный вакуум к системе. Устанавливают температуру рубашки 60°С. Перемешивают продукт при 60°С и полном вакууме в течение 18 ч. Закрывают вентиль источника вакуума. Путем всасывания с чистым вакуумом через впрыскивающее сопло вносят воду - 20 г.

Вода будет испаряться и увлажнять реакционную систему. Перемешивают герметизированную, увлажненную систему в течение 4 ч. Снова подключают вакуум и сушат продукт в течение 20,5 ч. Охлаждают систему до температуры ниже 30°С и продувают вакуум азотом. Выгружают сухой продукт из реактора. Продукт представляет собой белое комковатое твердое вещество. Общий выход: 24,89 г указанного в заголовке продукта.

Результаты анализа:

ВЭЖХ (% площади СТ-1027) - 99,725%.

Содержание этилового спирта (мас.%, ГХ) 0,0%.

Содержание воды (титрование по КВ) - 3,25%.

ΧΚΌ-анализ установил, что продукт представляет собой Кристаллическую Форму 1 СТ1027, см. фиг. 3.

Пример 4. Получение кристаллической монокальциевой соли 6-(5-карбокси-5-метилгексилокси)-2,2-диметилгексановой кислоты, метанольного сольвата.

НО \	сн. 1 ·	СН; ОН 1 - /	1. МеОН
//^с	—с—(СН₂)₄-	-о—(СН₂)₄-С-С^ - ¹ О	СаО 2. МТБЭ
О	сн.	СН;
		72953
°\		Са** СН_{3 /0}-

XI I ° /

С с—(СН,)₄--о (СН,)₄— С— С,,. хСН₃0Н + Н,0 о СН; сн₃ ° метанольный сольват

Стандартный лабораторный способ.

В 3-горлую круглодонную колбу объемом 500 мл с нагревающим кожухом, дефлегматором и верхней мешалкой вносят

6-(5-карбокси-5-метилгексилокси)-2,2-диметилгексановую кислоту; СЫ027 Стадии 1 (72953) - 25,0 г; 0,008267 моль;

метиловый спирт - 187,5 г; 237 моль.

Начинают перемешивание со средней скоростью (50-60 об./мин перемешивание) и нагревают смесь до температуры дефлегмации (64-66°С).

Реакционную смесь кипятят при температуре дефлегмации в течение 21 ч. Охлаждают до 45°С. В реакционную смесь вносят МТБЭ - 60,0 г;

79,2 мл.

Охлаждают реакционную смесь до температуры от 20 до 25°С и перемешивают приблизительно 1 ч. Отфильтровывают твердый продукт. Твердый продукт промывают МТБЭ-40,0 г; 50 мл.

Продукт представляет собой белое твердое вещество с серыми комками - 50,87 г.

Сушат продукт при 60°С при полном вакууме в течение 3 ч до массы 21,75 г. Сушат при 80°С в течение 16 ч до массы 16,34 г. Сушат при 100°С в течение 4,5 ч до массы 10,97 г. Выгружают из сушильного аппарата. Продукт представляет собой белое кристаллическое твердое вещество.

Результаты анализа:

ВЭЖХ (% площади СЫ027) - 99,737%.

Содержание воды (титрование по КР) - от 3,36 до 4,94% (интервал из 3 измерений).

Содержание кальция (ЮР, исправлено для воды) - от 11,00 до 11,22% (область значений воды).

ΧΚΌ -метанольный кристаллический сольват СЫ027, см. фиг. 4.

¹³С ЯМР (твердое состояние) в млн^-1: 189,6; 186,2; 71,4; 43,2; 29,6; 23,5.

Пример 5. Получение монокальциевой соли 6-(5-карбокси-5-метилгексилокси)-2,2-диметилгексановой кислоты, Кристаллической Формы 1, из метанольного сольвата.

Стандартный лабораторный способ.

В трехгорлую круглодонную колбу объемом 500 мл с рубашкой, с верхней мешалкой, вакуумным манометром, впрыскивающим соплом для воды и внешней нагревательной баней вносят монокальциевую соль 6-(5-карбокси-5метилгексилокси)-2,2-диметилгексановой кислоты; метанольный сольват, полученный в примере 4.

Герметизируют реактор и начинают перемешивание (60-100 об./мин). Подключают полный вакуум к системе. Устанавливают температуру рубашки 100°С. Закрывают вентиль к источнику вакуума. Путем всасывания с чистым вакуумом через впрыскивающее сопло вносят воду - 10 г.

Вода будет испаряться и увлажнять систему при 100°С. Перемешивают герметизирован ную, увлажненную систему в течение 60 мин. Снова подключают вакуум и сушат продукт в течение 2 ч. Охлаждают систему до 25°С. Продувают вакуум азотом. Выгружают сухой продукт из реактора с получением кристаллического белого свободно плавающего порошка: 4,22 г.

Результаты анализа:

ВЭЖХ (% площади СГ1027) - 99,24%.

Содержание этилового спирта (мас.%, ГХ) 0,0%.

Содержание воды (титрование по КР) - 3,84%.

Содержание кальция (ЮР. исправлено для воды) - 11,52%.

ΧΚΌ - Кристаллическая Форма 1, см. фиг. 5.

Пример 6. Получение Кристаллической монокальциевой соли 6-(5-карбокси-5-метилгексилокси)-2,2-диметилгексановой кислоты, 1-пропанольного сольвата.

си-. сн.

НО | -³ | ·' ОН I. 1 - пропанод

С-С—(СН,)₄—О—(СН,)₄—С—С - СаО -----------0' I ' I О 2.

СН. сн.

72953

СН-	Са	СН- π
°\ 1		1 ’/°
(СН,)₄	—О— (СН₂)_,-	—С—С. -хСН.СН.СН.ОН - н,0 1 \\ а - - 2
о' сн₃		6н. о о

1-пропанольный сольват

Стандартный лабораторный способ.

6-(5-карбокси-5-метилгексилокси)-2,2-диметилгексановую кислоту; СЫ027 стадии 1 (72953) - 25,0 г; 0,08267 моль;

1-пропиловый спирт- 187,5 г; 233 мл.

Начинают перемешивание со средней скоростью (50 об./мин) и нагревают смесь до температуры дефлегмации (95-98°С). Реакционную смесь кипятят при температуре дефлегмации в течение 12 ч. Охлаждают до температуры менее 50°С. В реакционную смесь вносят МТБЭ - 60,0 г;

79,2 мл.

Охлаждают реакционную смесь до температуры от 20 до 25°С и перемешивают приблизительно 1 ч. Отфильтровывают твердый продукт. Твердый продукт промывают МТБЭ - 40,0 г; 50 мл.

Продукт представляет собой глиноподобное белое твердое вещество - 69,06 г.

Сушат продукт при 60°С при полном вакууме в течение 16 ч (масса 29,52 г). Сушат продукт при 80°С в течение 3,5 ч до массы 23,53 г. Сушат продукт при 100°С в течение 2 ч до массы 18,03 г. Выгружают из сушильного аппарата с получением белого твердого вещества.

Результаты анализа:

ВЭЖХ (% площади СГ1027) - 99,064%.

Содержание 1-пропилового спирта (ТГА) 5,99%.

Содержание воды (титрование по КР) 1,72% (среднее из 2 измерений).

Содержание кальция ДСР, исправлено для воды) - 10,73%.

ХВЭ - кристаллический 1-пропанольный сольват 0-1027, см. фиг. 6.

¹³С ЯМР (твердое состояние) в млн^-1: 189,9; 186,0; 71,6; 43,2; 29,6; 23,8.

Пример 7. Получение монокальциевой соли 6-(5-карбокси-5-метилгексилокси)-2,2-диметилгексановой кислоты, Кристаллической Формы 1, из 1-пропанольного сольвата.

Стандартный лабораторный способ.

В трехгорлую круглодонную колбу объемом 500 мл с рубашкой, с верхней мешалкой, вакуумным манометром, впрыскивающим соплом для воды и внешней нагревательной баней вносят монокальциевую соль 6-(5-карбокси-5метилгексилокси)-2,2-диметилгексановой кислоты; 1-пропанольный сольват, полученный в примере 6.

Герметизируют реактор и начинают перемешивание (60-100 об./мин). Подключают полный вакуум (наиболее доступный) к системе. Устанавливают температуру рубашки 100°С. Закрывают вентиль к источнику вакуума. Путем всасывания с чистым вакуумом через впрыскивающее сопло вносят: воду - 10 г.

Вода будет испаряться и увлажнять систему. Перемешивают герметизированную, увлажненную систему в течение 30 мин. Снова подключают вакуум и сушат продукт в течение 2 ч. Охлаждают систему до температуры ниже 25°С. Продувают вакуум азотом. Выгружают продукт из реактора с получением белого слоя порошка -

10,33 г.

Результаты анализа:

ВЭЖХ (% площади 0-1027) - 99,519%.

Содержание 1-пропилового спирта (ТГА) 0,0%.

Содержание воды (титрование по КР) 3,98% (среднее из 2).

Содержание кальция ДСР, исправлено для воды) - 10,20%.

ХВЭ - Кристаллическая Форма 1 0-1027, см. фиг. 7.

Пример 8. Получение кристаллической монокальциевой соли 6-(5-карбокси-5-метилгексилокси)-2,2-диметилгексановой кислоты, 2-пропанольного сольвата.

НО Τ- ο	Г³ -С—(СН,)₄—0—	<г^нз он <^СН=’4-С-< . 1 о сн₃	- СаО	1 · 2- пропанол
2. ПТ5Э
СН.	72953
	сн~	Са^—	сю о-	СН\| >
	\|		1 Г	!
//	-с — (СН-, ι -	)₄—0-	-<^сн^-г^с\\	- хСНОН	- Н-,0
0	сн₃		сю	СН. а

2-пропанольный сольват

Стандартный лабораторный способ.

6-(5-карбокси-5-метилгексилокси)-2,2-диметилгексановую кислоту; (72953) - 25,0 г; 0,08267 моль;

2-пропиловый спирт- 187,5 г; 239 мл.

Начинают перемешивание со средней скоростью (50 об./мин) и нагревают смесь до температуры дефлегмации (80-83°С). Реакционную смесь кипятят при температуре дефлегмации в течение 24 ч. Охлаждают до 40°С. В реакционную смесь вносят МТБЭ - 60,0 г; 79,2 мл.

Охлаждают реакционную смесь до температуры от 20 до 25 °С и перемешивают приблизительно 1 ч. Отфильтровывают твердый продукт. Твердый продукт промывают МТБЭ - 40,0 г; 50 мл.

Продукт представляет собой белое твердое вещество - 50,90 г.

Сушат продукт при 60°С при полном вакууме в течение 3 ч до массы 28,59 г. Сушат при 80°С в течение 16 ч до массы 23,27 г. Сушат при 100°С в течение 4 ч до массы 17,51 г. Выгружают из сушильного аппарата с получением кристаллического белого твердого вещества.

Результаты анализа:

ВЭЖХ (% площади 0-1027) - 99,315%.

Содержание 2-пропилового спирта (ТГА) 6,12%.

Содержание воды (титрование по КР) 1,96% (среднее из 3).

Содержание кальция ДСР, исправлено для воды) - 10,27%.

ХВЭ - кристаллический 2-пропанольный сольват 0-1027, см. фиг. 8.

¹³С ЯМР (твердое состояние) в млн^-1: 189,4; 187,7; 70,9; 69,4; 66,5; 63,8*; 43,2; 35,0; 30,1; 23,8; 18,7*; 14,3*.

* указывает на резонанс, считающийся специфическим для этой формы.

Пример 9. Получение монокальциевой соли 6-(5-карбокси-5-метилгексилокси)-2,2-диметилгексановой кислоты, Кристаллической Формы 1, из 2-пропанольного сольвата.

Стандартный лабораторный способ.

В трехгорлую круглодонную колбу объемом 500 мл с рубашкой, с верхней мешалкой, вакуумным манометром, впрыскивающим соплом для воды и внешней нагревательной баней вносят монокальциевую соль 6-(5-карбокси-5метилгексилокси)-2,2-диметилгексановой кислоты; 2-пропанольный сольват, полученный в примере 8.

Вода будет испаряться и увлажнять систему. Перемешивают герметизированную, увлажненную систему в течение 60 мин. Снова подключают вакуум и сушат продукт в течение 12 ч.

Охлаждают систему до температуры ниже 30°С. Продувают вакуум азотом. Выгружают продукт из реактора с получением свободно плавающего порошка - 9,01 г.

Результаты анализа:

ВЭЖХ (% площади С1-1027) - 99,611%.

Содержание 2-пропилового спирта (ТГА) 0,0%.

Содержание воды (титрование по КР) 4,04% (среднее из 2).

Содержание кальция (1СР, исправлено для воды) - 10,93%.

ХРЭ - Кристаллическая Форма 1 С1-1027, см. фиг. 9.

Пример 10. Получение кристаллической монокальциевой соли 6-(5-карбокси-5-метилгексилокси)-2,2-диметилгексановой кислоты, 1бутанольного сольвата.

но о

72953

СН, сн. „ | ) _ΖΟΗ 1.1- 5дтансл

С— (СНЛд— О— (СН,)₄— С— С - СаО --------¹ - ! 1.МТ5Э

СН₃

Стандартный лабораторный способ.

оксид кальция 98% - 1,0 эквивалент; 0,08267 моль; 4,73 г (исправлено для степени чистоты); 1-бутиловый спирт - 187,5 г; 231,5 мл. Начинают перемешивание со средней скоростью и нагревают смесь до температуры дефлегмации (117-120°С). Реакционную смесь кипятят при температуре дефлегмации в течение 12 ч. Охлаждают до температуры менее 50°С. В реакционную смесь вносят МТБЭ - 60,0 г; 79,2 мл.

Охлаждают реакционную смесь до температуры от 20 до 25°С и перемешивают приблизительно 1 ч. Отфильтровывают твердый продукт. Твердый продукт промывают метил-третбутиловым эфиром - 40,0 г; 50 мл.

Продукт представляет собой слой белого твердого вещества - 44,16 г.

Сушат продукт при 60°С при полном вакууме в течение 16 ч до массы 29,04 г. Сушат при 80°С в течение 3,5 ч до массы 23,83 г. Сушат при 100°С в течение 2 ч до массы 18,43 г. Выгружают из сушильного аппарата с получением кристаллического белого твердого вещества.

Результаты анализа:

ВЭЖХ (% площади СТ-1027) - 99,560%.

Содержание 1-бутилового спирта (ТГА) 9,02%.

Содержание воды (титрование по КР) 1,93% (среднее из 2).

Содержание кальция (1СР, исправлено для воды) - 9,65%.

ХРЭ - кристаллический 1-бутанольный сольват С1-1027, см. фиг. 10.

¹³С ЯМР (твердое состояние) в млн^-1: 189,9; 186,0; 71,6; 43,2; 29,9; 23,8.

Пример 11. Получение монокальциевой соли 6-(5-карбокси-5-метилгексилокси)-2,2-диметилгексановой кислоты, Кристаллической Формы 1, из 1-бутанольного сольвата.

Стандартный лабораторный способ.

В трехгорлую круглодонную колбу объемом 500 мл с рубашкой, с верхним перемешиванием, вакуумным манометром, впрыскивающим соплом для воды и внешней нагревательной баней вносят монокальциевую соль 6-(5карбокси-5-метилгексилокси)-2,2-диметилгексановой кислоты; 1-бутанольный сольват, полученный в примере 10.

Герметизируют реактор и начинают перемешивание (60-100 об./мин). Подключают полный вакуум (наиболее доступный) к системе. Устанавливают температуру рубашки 100°С. Закрывают вентиль к источнику вакуума. Путем всасывания с чистым вакуумом через впрыскивающее сопло вносят воду - 10 г.

Вода будет испаряться и увлажнять систему. Перемешивают герметизированную, увлажненную систему в течение 30 мин. Снова подключают вакуум и сушат продукт в течение 2 ч. Охлаждают систему до 25°С. Продувают вакуум азотом. Выгружают продукт из реактора с получением слоя гранулированного твердого вещества - 10,35 г.

Результаты анализа:

ВЭЖХ (% площади С1-1027) - 99,374%.

Содержание 1-бутилового спирта (ТГА) 0,0%.

Содержание воды (титрование по КР) 3,96% (среднее из 3 измерений).

Содержание кальция (1СР, исправлено для воды) - 10,70%.

ХРЭ - Кристаллическая Форма 1 С1-1027, см. фиг. 11.

Пример 12. Получение монокальциевой соли 6-(5-карбокси-5-метилгексилокси)-2,2-диметилгексановой кислоты, Кристаллическая Форма 2, образованная путем водного гидролиза.

Стандартный лабораторный способ.

В круглодонную колбу объемом 200 мл вносят монокальциевую соль 6-(5-карбокси-5метилгексилокси)-2,2-диметилгексановой кислоты; Кристаллическую Форму 1 С1-1027, полученную с использованием способа пилотной установки из примера 1 - 24,4 г; воду - 100 г.

Круглодонную колбу, содержащую суспензию, присоединяли к роторному испарителю и инициировали медленное вращение (120 об./мин). Круглодонную колбу, содержащую суспензию, затем погружали в водяную баню при температуре 60°С. Водную суспензию перемешивали при атмосферном давлении в течение 7 суток, а затем смесь охлаждали до температуры от 20 до

25°С. Твердые вещества собирали путем фильтрации и промывали 50 г свежей воды.

Твердый продукт сушили при 90°С при полном вакууме до постоянной массы с получением Кристаллической Формы 2 гидрата СТ1027 в виде белого твердого вещества - 21,3 г; 20,6 г сухой основы (исправлено для воды); 84%.

Результаты анализа:

ВЭЖХ (% площади СТ-1027) - 100,06%.

Содержание этилового спирта (мас.%, ГХ) 0,04%.

Содержание воды (титрование по КГ) 3,47%.

Содержание кальция (1СР, исправлено для воды) - 10,78%.

ΧΚΌ - Кристаллическая Форма гидрат СТ1027, см. фиг. 15.

¹³С ЯМР (твердое состояние) в млн^-1: 190,9; 189,6; 186,2; 120,4; 72,7*; 44,7*; 44,2; 43,0; 42,3; 39,3; 37,9; 31,8; 30,9; 29,6; 27,7; 26,2*; 25,3; 24,0; 22,9; 21,5 и 20,2.

Пример 13. Получение кристаллической монокальциевой соли 6-(5-карбокси-5-метилгексилокси)-2,2-диметилгексановой кислоты, Кристаллической Формы 2, образованной путем осуществления взаимодействия с гидроксидом кальция в воде.

№ сн₃ сн_3/он _н^₀ с— с— (СН_?)₄--О--(СН_?)₄-С-С^ - Са(ОН)₂ -----о СН₃ _ _ сн₃

7295л 1и$рагси$ кальция МУ/= 74.10 _Л ?^Н3 Са- СНз /ОС—С- (СН,)..--О-- (СН,), -С— С' χΗ,Ο - 2Н,0 ν I I ~ о сн₃ СН₃

Стандартный лабораторный способ.

порошок гидроксида кальция - 1,0 эквивалент; 0,08267 моль; 6,13 г (не исправлено для степени чистоты);

воду - 175 г; 175 мл.

Начинают перемешивание и нагревают смесь до 80°С. Перемешивают реакционную смесь при 80°С в течение 12 ч. Охлаждают реакционную смесь до 0-5°С. Добавляют 40 мл воды для поддержания перемешиваемой смеси. Отфильтровывают твердый продукт. Белое твердое вещество - 49,34 г. Сушат продукт при 95°С, в полном вакууме в течение 24 ч. Выгружают из сушильного аппарата. Комковатое белое твердое вещество. Растирают в порошок перед расфасовкой - 14,62 г.

Результаты анализа:

ВЭЖХ (% площади СТ-1027) - 99,60%.

Содержание воды (титрование по КГ) 4,93% (среднее из 2).

Содержание кальция (ТСР, исправлено для воды) - 10,52%.

ΧΚΌ - Кристаллическая Форма 2 СТ-1027, см. фиг. 15.

Как указано в вышеупомянутых примерах, кальциевые соли формулы ТТ, в различных сольватированных формах, являются твердыми и многие являются высококристаллическими, что делает их особенно полезными для промышленного производства и приготовления в виде препаратов. Такая уникальная твердая природа и кристалличность кальциевых солей является неожиданной, учитывая, что другие обычные формы солей имеют нежелательные физические характеристики, такие как гигроскопичность и/или некристалличность. Такие гигроскопичные и некристаллические формы солей являются неприемлемыми для крупномасштабного производства и операций приготовления в виде препаратов. Следующие примеры дополнительно иллюстрируют преимущества кальциевых солей по настоящему изобретению перед другими формами соли.

Пример 14. Сравнение солей щелочно-земельных металлов с другими солями.

Следуя общей методике примера 1, 72953 подвергали взаимодействию с гидроксидом натрия, гидроксидом калия и ацетилхолином в стехиометрических соотношениях 1:1 на молекулу диалкановой кислоты и 2:1 на молекулу диалкановой кислоты. Свойства полученных таким образом твердых веществ после полного высушивания сравнивали с кальциевой солью (СТ-1027) из примера 1. Результаты представлены в табл. 1.

Таблица 1

Форма соли и гигроскопичность

Полученная соль	Физическая форма	Физические свойства твердого вещества
Двунатриевая	Твердое вещество	Очень гигроскопичное
Двукалиевая	Твердое вещество	Очень гигроскопичное
Монохолиновая	Масло	-
Дихолиновая	Масло	-
Мононатриевая	Твердое вещество	Гигроскопичное
Монокалиевая	Твердое вещество	Очень гигроскопичное
Монокальциевая	Твердое вещество и/ или кристаллическое	От негигроскопичного до слабо гигроскопичного

Пример 15.

Влияние СТ-1027 формулы ТТ, Кристаллической Формы 1, на Лп(а) и другие параметры липопротеинов в двух моделях повышенного Лп(а) определяли с помощью следующих анализов ίη νίνο.

Обезьянам макакам супошо1ди8 и Лп(а)трансгенным мышам давали СТ-1027 в дозировках 3, 10, 30, 100 или 300 мг/кг в течение 2 недель пероральным кормлением через зонд. Снижение Лп(а) дозозависимо (-9, -23, -64, -68 и -87% для доз 3, 10, 30, 100 и 300 мг/кг/сутки, соответственно). В этих исследованиях общий уровень в плазме и ЛПВП-холестерин понижались. В исследованиях на трансгенных мышах самки мышей были разделены на 5 групп с эквивалентными уровнями Лп(а), и они получали пероральным кормлением через зонд дозы либо только носителя, либо носителя плюс С1-1027 (3, 10, 30 и 100 мг/кг/сутки). Образцы крови брали еженедельно (за 2 недели до лечения, 2 недели во время лечения). В начале исследования уровень Лп(а) в плазме в среднем составлял 40 мг (1 дЛ) для всех групп. Через 1 неделю С11027 вызывало дозозависимое снижение уровня Лп(а) в плазме (-15, -41, -54 и -61% для уровней доз 3, 10, 30 и 100 мг/кг/сутки, соответственно) по сравнению с мышами, которым давали дозы только одного носителя. Также наблюдали дозозависимое снижение общего уровня холестерина в плазме, с максимальным снижением 32% при дозе 100 мг/кг/сутки. Профили липопротеина, определенные с помощью ВЭЖХ, показали, что снижение холестерина происходит, прежде всего, в результате значительных снижений уровня ЛПНП-холестерина. Уровень ЛПВП-холестерина оставался неизменным. Отношение ЛПВП-холестерина к ЛПОНП- ЛПНП-холестерину улучшался при лечении от контрольного значения 0,39 до 0,65. Уровень белкового компонента В липопротеинов низкой плотности (аро В) в плазме также снижался до 30%. Изменения были такими же после второй недели лечения.

Пример 16. Влияние Кристаллической Формы 1 С1-1027 на чувствительность к инсулину.

С1-1027 оценивали в стандартном тесте, используя адипоциты 3Т3-Ь1, которые чрезвычайно чувствительны к инсулину, то есть поглощение сахара может быть резко активировано в 15-20-раз инсулином. Методология, использованная для тестирования, описана более полно Τγοκϊ е! а1., 1. ΒίοΙ. Сйет. 1985:260:26462652. Конкретно, клетки фибробласты 3Т3-Ь1 получали из Американской Коллекции Типовых Культур (АТСС, КоскуШе, ΜΌ). Клетки выращивали до конфлюэнтности и дифференцировали в адипоциты. На сутки 0 конфлюэнтные клетки обрабатывали 167 мМ инсулина, 0,25 мкМ дексаметазона и 0,5 мМ метилизобутилметилксантина в среде Игла, модифицированной по способу Дульбекко (ΌΜΕΜ), содержащей 10%-ную фетальную телячью сыворотку (ТВ 8). Через 2 суток среду заменяли на ΌΜΕΜ, содержащую 167 нМ инсулина и 10%-ную ТВ8. Среду затем заменяли на 10%-ную ΌΜΕΜ и меняли каждые сутки до сбора клеток. С1-1027, растворенное в диметилсульфоксиде, включали в среду на сутки 0 и добавляли снова с каждой заменой среды. Дифференцировку оценивали, наблюдая накопление капелек жира в клетках. Транспорт глюкозы измеряли путем количественного подсчета включения [¹⁴С] дезоксиглюкозы в дифференцированные клетки на 9-ые сутки в соответствии с методикой, описанной 8аибоик е! а1., Епбосппо1оду. 1993:133:352-359.

Пример 17. Фармакокинетика и метаболизм [¹⁴С]С1-1027.

С1-1027 находится в клинических испытаниях для лечения дислипидемий и атеросклероза путем повышения липопротеина высокой плотности холестерина (ЛПВП-Х) и снижения атерогенного липопротеина Лп(а). С1-1027 быстро всасывается у крыс, собак и обезьян. Оказалось, что биодоступность при пероральном введении высока, даже если фармакокинетика С1-1027 является нелинейной, и лекарство, повидимому, претерпевает энтерогепатическую рециркуляцию. Периоды полувыведения при внутривенных (ВВ) и пероральных (ПО) введениях являются более короткими у крыс (от 5 до 7 ч), чем у собак (от 17 до 31 ч) или у обезьян (от 9 до 15 ч). Связывание ίη νίίτο с белками плазмы является видо- и концентрационно-зависимым. По-видимому, альбумин является первичным связывающим белком. Исследования ίη νίίτο на гепатоцитах крысы, собаки и обезьяны с использованием меченного изотопами соединения выявило два основных С пика, интактное лекарство и глюкуронид-конъюгат. Среднее значение выделения (процент ¹⁴С-дозы) у интактных крыс и обезьян, а также крыс и обезьян с канюлированными фистулами желчного пузыря после введения 10 мг/кг [¹⁴С] показано ниже в табл. 2.

Таблица 2 Среднее значение выделения в виде процента от 10 мг/кг и ¹⁴С-дозы

Выделения	Интактные крысы	Крысы с фистулой	Обезьяны	Обезьяны с фистулой
Желчь		87,5		42,0
Моча	37,0	10,5	78,1	62,2
Фекалии	56,9	0,72	17,3	3,82
Итого	93,9	98,7	95,4	108

Определение профилей метаболита осуществляли с помощью ВЭЖХ с радиометрическим детектированием и идентифицировали метаболиты с помощью Εί7ΚΑΜ/Μ8/Μ8. По существу, 100% радиоактивности плазмы составляло неизмененное лекарство. Так как ацилглюкуронид детектировали в желчи и моче, анализ ЬС/ЯМР осуществляли для определения потенциальных продуктов ацил-переноса.

Пример 18. Препарат в виде капсулы.

Ингредиент Кол-во

Кристаллическая Форма 1 гидрат монокальциевой соли 6-(5-карбокси-5-метилгексилокси)-2,2-диметилгексановой кислоты 1000 г Лактоза 960 г

Стеарат магния 40 г

Ингредиенты смешивают до однородного состояния и заполняют в твердые желатиновые капсулы № 4. Каждую капсулу заполняют 200 мг перемешанной смеси, и она содержит 100 мг активного монокальциевого дикарбоксилатного эфира. Капсулы вводят взрослому человеку с частотой от одной до трех капсул каждые сутки для снижения уровня Лп(а) в плазме.

Пример 19. Препарат в виде таблетки.

Ингредиент	Кол-во
Кристаллическая Форма 2 гидрат монокаль-
циевой соли 6-(5-карбокси-5-метилгексил-
окси)-2,2-диметил-1-гексановой кислоты	3000 г
Лактоза	750 г
Кукурузный крахмал	300 г
Желатин	120 г
Вода	1000 см³
Стеарат магния	20 г

Соль диалкилового эфира, лактозу и 150 г кукурузного крахмала перемешивают с раствором желатина в воде. Влажный гранулят просеивают, сушат и снова просеивают. Высушенные гранулы смешивают со стеаратом магния и оставшимся кукурузным крахмалом и смесь прессуют в таблетки по 698 мг, используя 15/32дюймовые стандартные вогнутые пуансоны. Каждая таблетка содержит 500 мг соли диалкилового эфира.

Пример 20. Препарат в виде жидкости для перорального введения.

Ингредиенты Кол-во

Кристаллическая Форма 1 гидрат монокальциевой соли 6-(5-карбокси-5-метилгексилокси)-2,2-диметил-1-гексановой кислоты 4,0 г Полиоксиэтиленсорбитан моностеарат 0,1 см³Натрий карбоксиметилцеллюлоза 0,3 г

Комплексный силикат магния и алюминия 0,5 г Сахар10 г

Глицерин2 см

Бензоат натрия0,5 г

Цитрат натрия0,2 г

Разрешенный к применению красный краситель 1 мг Вишневый ароматизатор 0,02 см³

Дистиллированная вода, сколько требуется до 100 см³

Полиоксиэтиленсорбитан моностеарат представляет собой продукт, такой как полисорбат 60 или Твин 60. Комплексный магниевоалюминиевый силикат является гелеобразующим агентом, таким как Уседит Η.ν. Это вещество гидратируют в течение ночи в 10 см³ дистиллированной воды. Смесь готовят из полиоксиэтиленсорбитан моностеарата, имитирующего вишневый вкус корригента, 30 см³ дистиллированной воды и дикарбоксилатного эфира щелочно-земельного металла и пропускают через гомогенизатор. При сильном перемешивании добавляют сахар, глицерин, цитрат натрия, бензоат натрия и натрийкарбоксиметилцеллюлозу, а затем гидратированный комплексный магниево-алюминиевый силикат и раствор красного красителя в 2 см³ воды. Полученную суспензию гомогенизируют, доводят рН до 5,0 с помощью лимонной кислоты и разбавляют дистиллированной водой до конечного объема 100 см³. Единица дозировки для перорального введения 55 см³ этой суспензии содержит 100 мг соли эфира диалкиловой кислоты. Если желательно, красный краситель и имитирующий вишневый вкус корригент могут быть исключены или замещены другим придающими цвет или вкус агентами.

Пример 21. Препарат в виде таблеток, по-
крытых оболочкой.
Ингредиенты	Кол-во для 1000 таблеток
Ядро таблетки Монокальциевая соль 6-(5-карбокси5-метилгексилокси)-2,2-диметил-1гексановой кислоты (СЧ-1027)	168,92 г
Моногидрат лактозы ΝΡ	36,00 г
Гидроксипропилцеллюлоза	18,80 г
Кросскармеллоза натрия	9,40 г
Стеарат магния (не бычий)	1,88 г
Очищенная вода,	Сколько
Фармакопея США (И8Р)	требуется
Итого	235,00 г

Ядро таблетки готовят в грануляторе с псевдоожиженным слоем. Водный связующий раствор гидроксипропилцеллюлозы в воде помещают в смеситель с низким сдвигом. СЧ-1027 и моногидрат лактозы перемешивают вместе в грануляторе с псевдоожиженным слоем. Связующий раствор разбрызгивают сверху на смесь в грануляторе с псевдоожиженным слоем для получения гранул. Гранулы собирают и пропускают через СошП. Просеянные гранулы смешивают с кросскармеллозой натрия в смесителе до однородного состояния. В смеситель добавляют стеарат магния и смесь перемешивают до однородного состояния. Смесь прессуют в 1000 таблеток, используя стандартный пресс для таблеток. Таблетки перемешивают в поддоне для нанесения покрытия с раствором 7,00 г Орапбгу \У1Ше Υ8-1-7040 (Со1огсоп Ичс.. \УеЧ Ройй. РеппкуКаша) и 0,05 г симетиконовой эмульсии И8Р (30% в воде). Таблетки затем покрывают пленкой, которая облегчает хранение и введение. Каждая таблетка содержит 168,92 мг СЧ1027, что эквивалентно 150 мг 72953 (свободная кислота).

Настоящее изобретение и способ и процесс получения и применения теперь описаны в таких полных, ясных и точных терминах, которые дают возможность любому специалисту в данной области техники, к которому это имеет отношение, приготовить и применить такие же способы и процессы получения и применения. Необходимо понимать, что вышеизложенное описывает предпочтительные воплощения настоящего изобретения и что модификации могут быть сделаны здесь без отклонения от сущности или объема настоящего изобретения, как он изложен в формуле изобретения. Для того чтобы конкретно отметить и четко заявить объект, рассматриваемый как изобретение, нижеследующая формула изобретения завершает данное описание.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Кристаллическая Форма 1 соединения монокальциевой соли 6-(5-карбокси-5-метилгексилокси)-2,2-диметилгексановой кислоты, имеющая картину дифракции рентгеновских лучей на порошке, содержащую характеристический пик, выраженный в градусах 2θ, при 6,760.
2. Кристаллическая Форма 1 соединения монокальциевой соли 6-(5-карбокси-5-метилгексилокси)-2,2-диметилгексановой кислоты по п.1, имеющая картину дифракции рентгеновских лучей на порошке, содержащую характеристические пики, выраженные в градусах 2θ, при 6,760 и 17,420.
3. Кристаллическая Форма 1 соединения монокальциевой соли 6-(5-карбокси-5-метилгексилокси)-2,2-диметилгексановой кислоты по п.2, имеющая картину дифракции рентгеновских лучей на порошке, содержащую характеристический пик, выраженный в градусах 2θ, при 8,183.
4. Кристаллическая Форма 1 соединения монокальциевой соли 6-(5-карбокси-5-метилгексилокси)-2,2-диметилгексановой кислоты по п.2, имеющая картину дифракции рентгеновских лучей на порошке, содержащую характеристический пик, выраженный в градусах 2θ, при 8,560.
5. Кристаллическая Форма 1 соединения монокальциевой соли 6-(5-карбокси-5-метилгексилокси)-2,2-диметилгексановой кислоты по п.2, имеющая картину дифракции рентгеновских лучей на порошке, содержащую характеристический пик, выраженный в градусах 2θ, при 9,760.
6. Кристаллическая Форма 1 соединения монокальциевой соли 6-(5-карбокси-5-метилгексилокси)-2,2-диметилгексановой кислоты по п.2, имеющая картину дифракции рентгеновских лучей на порошке, содержащую по меньшей мере один пик, выраженный в градусах 2θ, при 8,183, 8,560, 9,239, 9,760, 10,569, 11,141, 13,760, 15,599, 16,740, 20,639, 21,391, 22,139 или 31,559.

7. Кристаллическая Форма 1 соединения монокальциевой соли 6-(5-карбокси-5-метилгексилокси)-2,2-диметилгексановой кислоты по п.6, имеющая картину дифракции рентгеновских лучей на порошке, содержащую

№ 2-Тэта О(А) Пик П% Площадь Площадь % ЕУУНМ (полная ширина при измерении,равном половине максимума) 1 6,760 13,0648 5106 100,0 1497 100,0 0,234 2 8,183 10,7953 1743 34,1 435 29,1 0,200 3 8,560 10,3207 1866 36,5 543 36,3 0,233 4 9,239 9,5638 234 4,6 29 1.9 0,096 5 9,760 9,0546 972 19,0 220 14,7 0,181 6 10,569 8,3634 156 3,1 12 0,8 0,061 7 11,141 7,9353 178 3,5 29 1,9 0,130 3 13,760 6,4304 266 5,2 46 3,1 0,138 9 15,599 5,6761 338 6,6 63 4,2 0,148 10 16,740 5,2917 433 8,5 64 4.3 0,118 11 17,420 5,0866 1890 37,0 689 46,0 0,291 12 20,639 4,3000 523 10,2 128 8,5 0,196 13 21,391 4,1505 188 3,7 20 1,3 0,085 14 22,139 4,0119 445 8,7 74 4,9 0,132 15 31,559 2,8326 270 5,3 24 1,6 0,070

8. Кристаллическое соединение по п.7, имеющее сигналы в спектре ¹³С ЯМР (в твердом состоянии), в млн^-1: 189,6; 186,2; 71,4; 43,4; 30,1; 28,4; 25,2; 23,1 относительно СН резонанса адамантана при 29,50 млн^-1 в качестве внешнего эталона.
9. Кристаллическое соединение по п.7, имеющее пик в спектре ¹³С ЯМР при 25,2 млн^-1относительно СН резонанса адамантана при 29,50 млн^-1 в качестве внешнего эталона.
10. Соединение по п.7, где указанная кристаллическая структура содержит от приблизительно 0,1 до приблизительно 1,0 молекул воды на ион соли.
11. Кристаллическое соединение этанольный сольват монокальциевой соли 6-(5-карбокси-5-метилгексилокси)-2,2-диметилгексановой кислоты, имеющее картину дифракции рентгеновских лучей на порошке, содержащую характеристический пик, выраженный в градусах 2θ, при 6,899.
12. Кристаллическое соединение этанольный сольват монокальциевой соли 6-(5карбокси-5-метилгексилокси)-2,2диметилгексановой кислоты, имеющее картину дифракции рентгеновских лучей на порошке, содержащую характеристический пик, выраженный в градусах 2θ, при 8,261.
13. Кристаллическое соединение этанольный сольват монокальциевой соли 6-(5-карбокси-5-метилгексилокси)-2,2-диметилгексановой кислоты по п.11 или 12, имеющее картину дифракции рентгеновских лучей на порошке, содержащую характеристические пики, выраженные в градусах 2θ, при 6,899 и 8,261.
14. Кристаллическое соединение этанольный сольват монокальциевой соли 6-(5-карбокси-5-метилгексилокси)-2,2-диметилгексановой кислоты по п.13, имеющее картину дифракции рентгеновских лучей на порошке, содержащую характеристический пик, выраженный в градусах 2θ, при 8,838.
15. Кристаллическое соединение этанольный сольват монокальциевой соли 6-(5-карбокси-5-метилгексилокси)-2,2-диметилгексановой кислоты по п.13, имеющее картину дифракции рентгеновских лучей на порошке, содержащую характеристический пик, выраженный в градусах 2θ, при 18,180.
16. Кристаллическое соединение этанольный сольват монокальциевой соли 6-(5-карбокси-5-метилгексилокси)-2,2-диметилгексановой кислоты по п.13, имеющее картину дифракции рентгеновских лучей на порошке, содержащую по меньшей мере один пик, выраженный в градусах 2θ, при 8,838, 11,061, 12,100, 13,619, 17,677, 18,180, 20,840 или 21,334.

17. Кристаллическое соединение этанольный сольват монокальциевой соли 6-(5-карбокси-5-метилгексилокси)-2,2-диметилгексановой кислоты по п.16, имеющее картину дифракции рентгеновских лучей на порошке, содержащую

№ 2-Тэта 6(А) Пик П% Пло- щадь Площадь % ЕУУНМ (полная ширина при измерении, равном половине максимума) 1 6,899 12,8028 13186 100,0 3025 100,0 0,184 2 8,261 10,6945 5221 39,6 931 30,8 0,143 3 8,838 9,9969 2057 15,6 482 15,9 0,187 4 11,061 7,9927 785 6,0 160 5,3 0,163 5 12,100 7,3086 1355 10,3 150 4,9 0,088 6 13,619 6,4964 450 3,4 89 2,9 0,157 7 17,677 5,0132 753 5,7 126 4,2 0,134 8 18,180 4,8755 2011 15,3 588 19,4 0,234 9 20,840 4,2588 439 3,3 40 1,3 0,072 10 21,334 4,1615 427 3,2 67 2,2 0,125 № 2-тэта С1(А) Пик П% Площадь Площадь % ЕХЛ/НМ (полная ширина при измерении, равном половине максимума)

18. Кристаллическое соединение по п.17, имеющее сигналы в спектре ¹³С ЯМР (в твердом состоянии), в млн^-1: 189,9; 186,7; 71,6; 58,5; 43,2; 29,9; 23,5 относительно СН резонанса адамантана при 29,50 млн^-1 в качестве внешнего эталона.
19. Кристаллическое соединение по п.17, имеющее пик в спектре ¹³С ЯМР при 58,5 млн^-1относительно СН резонанса адамантана при 29,50 млн^-1 в качестве внешнего эталона.
20. Кристаллическое соединение метанольный сольват монокальциевой, соли 6-(5-карбокси-5-метилгексилокси)-2,2-диметилгексановой кислоты, имеющее картину дифракции, рентгеновских лучей на порошке, содержащую характеристический пик, выраженный в градусах 2θ, при 6,896.
21. Кристаллическое соединение метанольный сольват монокальциевой соли 6-(5-карбокси-5-метилгексилокси)-2,2-диметилгексановой кислоты, имеющее картину дифракции рентгеновских лучей на порошке, содержащую характеристический пик, выраженный в градусах 2θ, при 18,160.
22. Кристаллическое соединение метанольный сольват монокальциевой соли 6-(5-карбокси-5-метилгексилокси)-2,2-диметилгексановой кислоты по п.20 или 21, имеющее картину дифракции рентгеновских лучей на порошке, содержащую характеристические пики, выраженные в градусах 2θ, при 6,896 и 18,160.
23. Кристаллическое соединение метанольный сольват монокальциевой соли 6-(5-карбокси-5-метилгексилокси)-2,2-диметилгексановой кислоты по п.22, имеющее картину дифракции рентгеновских лучей на порошке, содержащую характеристический пик, выраженный в градусах 2θ, при 8,339.
24. Кристаллическое соединение метанольный сольват монокальциевой соли 6-(5-карбокси-5-метилгексилокси)-2,2-диметилгексановой кислоты по п.22, имеющее картину дифракции рентгеновских лучей на порошке, содержащую характеристический пик, выраженный в градусах 2θ, при 9,219.
25. Кристаллическое соединение метанольный сольват монокальциевой соли 6-(5-карбокси-5-метилгексилокси)-2,2-диметилгексановой кислоты по п.22, имеющее картину дифракции рентгеновских лучей на порошке, содержащую характеристический пик, выраженный в градусах 2θ, при 11,320.
26. Кристаллическое соединение метанольный сольват монокальциевой соли 6-(5-карбокси-5-метилгексилокси)-2,2-диметилгексановой кислоты по п.22, имеющее картину дифракции рентгеновских лучей на порошке, содержащую по меньшей мере один пик, выраженный в градусах 2θ, при 8,339, 9,219, 10,280, 11,320, 15,800, 16,741, 18,702, 19,816 или 21,724.

27. Кристаллическое соединение метанольный сольват монокальциевой соли 6-(5-карбокси-5-метилгексилокси)-2,2-диметилгексановой кислоты по п.26, имеющее картину дифракции рентгеновских лучей на порошке, содержащую

№ 2-Тэта «(А) Пик П% Площадь Площадь % Р/УНМ (полная ширина при измерении, равном половине максимума) 1 6,896 12,8072 11991 100,0 2593 100,0 0,173 2 8,339 10,5940 2046 17,1 334 12,9 0,131 3 9,219 9,5853 1438 12,0 281 10,8 0,156 4 10,280 8,5979 632 5.3 180 6,9 0,227 5 11,320 7,8105 1079 9,0 322 12,4 0,238 6 15,800 5,6044 463 3,9 59 2,3 0,102 7 16,741 5,2913 432 3,6 38 1,4 0,069 8 18,160 4,8809 1260 10,5 599 23,1 0,380 9 18,702 4,7408 700 5,8 184 7,1 0,210 10 19,816 4,4766 589 4,9 94 3,6 0,127 11 21,724 4,0876 510 4,3 96 3,7 0,150 № 2-тэта 6(А) Пик П% Площадь Площадь % РУУНМ (полная ширина при измерении, равном половине максимума)

28. Кристаллическое соединение по п.27, имеющее сигналы в спектре ¹³С ЯМР (в твердом состоянии), в млн^-1: 189,6; 186,2; 71,4; 43,2; 29,6; 23,5 относительно СН резонанса адамантана при 29,50 млн^-1 в качестве внешнего эталона.
29. Соединение 1-пропанольный сольват монокальциевой соли 6-(5-карбокси-5-метилгексилокси)-2,2-диметилгексановой кислоты, имеющее картину дифракции рентгеновских лучей на порошке, содержащую характеристический пик, выраженный в градусах 2θ, при 6,899.
30. Соединение 1-пропанольный сольват монокальциевой соли 6-(5-карбокси-5-метилгексилокси)-2,2-диметилгексановой кислоты, имеющее картину дифракции рентгеновских лучей на порошке, содержащую характеристический пик, выраженный в градусах 2θ, при 7,843.
31. Соединение 1-пропанольный сольват монокальциевой соли 6-(5-карбокси-5-метилгексилокси)-2,2-диметилгексановой кислоты по п.29 или 30, имеющее картину дифракции рентгеновских лучей на порошке, содержащую характеристические пики, выраженные в градусах 2θ, при 6,899 и 7,843.
32. Соединение 1-пропанольный сольват монокальциевой соли 6-(5-карбокси-5-метилгексилокси)-2,2-диметилгексановой кислоты по п.31, имеющее картину дифракции рентгеновских лучей на порошке, содержащую характеристический пик, выраженный в градусах 2θ, при 8,661.
33. Соединение 1-пропанольный сольват монокальциевой соли 6-(5-карбокси-5-метилгексилокси)-2,2-диметилгексановой кислоты по п.31, имеющее картину дифракции рентгеновских лучей на порошке, содержащую характеристический пик, выраженный в градусах 2θ, при 18,262.
34. Соединение 1-пропанольный сольват монокальциевой соли 6-(5-карбокси-5-метилгексилокси)-2,2-диметилгексановой кислоты по п.31, имеющее картину дифракции рентгеновских лучей на порошке, содержащую по меньшей мере один пик, выраженный в градусах 2θ, при 8,661, 11,359, 12,300, 13,100, 18,262, 20,721 или 21,740.

35. Кристаллическое соединение 1-пропанольный сольват монокальциевой соли 6-(5-карбокси-5-метилгексилокси)-2,2-диметилгексановой кислоты по п.34, имеющее картину дифракции рентгеновских лучей на порошке, содержащую

№ 2-Тэта б(А) Пик П% Площадь Площадь % ЕУУНМ (полная ширина при измерении, разном половине максимума) 6,899 12,8025 12371 100,0 3495 100,0 0,226 2 7,843 11,2637 4815 38,9 1119 32,0 0,186 3 8,661 10,2009 1709 13,8 357 10,2 0,167 4 11,359 7,7833 771 6,2 141 4,0 0,146 5 12,300 7,1900 752 6,1 127 3,6 0,135 6 13,100 6,7528 517 4,2 37 1,0 0,057 7 18,262 4,8540 1945 15,7 596 17,1 0,245 8 20,721 4,2832 828 6,7 279 8,0 0,269 9 21,740 4,0847 573 4,6 146 4,2 0,203

36. Кристаллическое соединение по п.35, имеющее сигналы в спектре ¹³С ЯМР (в твердом состоянии), в млн^-1: 189,6; 186,0; 71,4; 43,2; 29,6; 23,8 относительно СН резонанса адамантана при 29,50 млн^-1 в качестве внешнего эталона.
37. Соединение 2-пропанольный сольват монокальциевой соли 6-(5-карбокси-5-метилгексилокси)-2,2-диметилгексановой кислоты, имеющее картину дифракции рентгеновских лучей на порошке, содержащую характеристический пик, выраженный в градусах 2θ, при 6,918.
38. Соединение 2-пропанольный сольват монокальциевой соли 6-(5-карбокси-5-метилгексилокси)-2,2-диметилгексановой кислоты, имеющее картину дифракции рентгеновских лучей на порошке, содержащую характеристический пик, выраженный в градусах 2θ, при 8,000.
39. Соединение 2-пропанольный сольват монокальциевой соли 6-(5-карбокси-5-метилгексилокси)-2,2-диметилгексановой кислоты по п.37 или 38, имеющее картину дифракции рентгеновских лучей на порошке, содержащую характеристические пики, выраженные в градусах 2θ, при 6,918 и 8,000.
40. Соединение 2-пропанольный сольват монокальциевой соли 6-(5-карбокси-5-метилгексилокси)-2,2-диметилгексановой кислоты по п.39, имеющее картину дифракции рентгеновских лучей на порошке, содержащую характеристический пик, выраженный в градусах 2θ, при 8,619.
41. Соединение 2-пропанольный сольват монокальциевой соли 6-(5-карбокси-5-метилгексилокси)-2,2-диметилгексановой кислоты по п.39, имеющее картину дифракции рентгеновских лучей на порошке, содержащую характеристический пик, выраженный в градусах 2θ, при 18,162.
42. Соединение 2-пропанольный сольват монокальциевой соли 6-(5-карбокси-5-метилгексилокси)-2,2-диметилгексановой кислоты по п.39, имеющее картину дифракции рентгеновских лучей на порошке, содержащую по меньшей мере один пик, выраженный в градусах 2θ, при 8,619, 11,338, 11,718, 12,241, 15,382, 18,162 или 20,779.

43. Кристаллическое соединение 2-пропанольный сольват монокальциевой соли 6-(5-карбокси-5-метилгексилокси)-2,2-диметилгексановой кислоты по п.42, имеющее картину дифракции • рентгеновских лучей на порошке, содержащую

№ 2-Тэта б(А) Пик П% Площадь Площадь % Р/УНМ (полная ширина при измерении, равном половине максимума) 1 6,918 12,7674 10028 100,0 2562 100,0 0,204 2 8,000 11,0427 3984 39,7 800 31,2 0,161 3 8,619 10,2506 1619 16,1 346 13,5 0,171 4 11,338 7,7981 658 6,6 68 2,6 0,082 5 11,718 7,5459 236 2,4 28 1,1 0,093 6 12.241 7,2243 761 7,6 131 5,1 0,138 7 15.382 5,7557 610 6,1 107 4,2 0,140 8 18,162 4,8803 1937 19,3 441 17,2 0,182 9 20,779 4,2713 853 8,5 222 8,6 0,208

44. Кристаллическое соединение по п.43, имеющее сигналы в спектре ¹³С ЯМР (в твердом состоянии), в млн^-1: 189,4; 187,7; 70,9; 69,4; 66,5; 63,8; 43,2; 35,0; 30,1; 23,8; 18,7; 14,3 относительно СН резонанса адамантана при 29,50 млн^-1 в качестве внешнего эталона.
45. Кристаллическое соединение по п.43, имеющее пик в спектре ¹³С ЯМР при 63,8; 18,7 или 14,3 млн^-1 относительно СН резонанса адамантана при 29,50 млн^-1 в качестве внешнего эталона.
46. Соединение 1-бутанольный сольват монокальциевой соли 6-(5-карбокси-5-метилгексилокси)-2,2-диметилгексановой кислоты, имеющее картину дифракции рентгеновских лучей на порошке, содержащую характеристический пик, выраженный в градусах 2θ, при 7,060.
47. Соединение 1-бутанольный сольват монокальциевой соли 6-(5-карбокси-5-метилгексилокси)-2,2-диметилгексановой кислоты, имеющее картину дифракции рентгеновских лучей на порошке, содержащую характеристический пик, выраженный в градусах 2θ, при 9,078.
48. Соединение 1-бутанольный сольват монокальциевой соли 6-(5-карбокси-5-метилгексилокси)-2,2-диметилгексановой кислоты по п.46 или 47, имеющее картину дифракции рентгеновских лучей на порошке, содержащую характеристические пики, выраженные в градусах 2θ, при 7,060 и 9,078.
49. Соединение 1-бутанольный сольват монокальциевой соли 6-(5-карбокси-5-метилгексилокси)-2,2-диметилгексановой кислоты по п.48, имеющее картину дифракции рентгеновских лучей на порошке, содержащую по меньшей мере один пик, выраженный в градусах 2θ, при

11,100, 16,361, 18,040, 18,820, 19,922, 21,560, 22,281 или 23,521.

50. Кристаллическое соединение 1-бутанольный сольват монокальциевой соли 6-(5-карбокси-5-метилгексилокси)-2,2-диметилгексановой кислоты по п.49, имеющее картину дифракции рентгеновских лучей на порошке, содержащую

№ 2-Тэта Ч(А) Пик П% Пло- щадь Пло- щадь % ЕУ/НМ (полная ширина при измерении, равном половине максимума) 1 7,060 12,5101 19609 100,0 4796 100,0 0,196 2 9,078 9,7332 3027 15,4 567 11,8 0,150 3 11,100 7,9644 924 4,7 164 3,4 0,142 4 16,361 5,4135 554 2.8 76 1,6 0,109 5 18,040 4,9133 2276 11,6 456 9,5 0,160 6 18,820 4,7112 1303 6,6 385 8,0 0,236 7 19,922 4,4532 1886 9,6 457 9,5 0,193 8 21,560 4,1183 853 4,4 205 4,3 0,191 9 22,281 3,9867 343 1.7 37 0,8 0,086 10 23,521 3,7793 450 2,3 107 2,2 0,189

51. Соединение по п.50, имеющее сигналы в спектре ¹³С ЯМР (в твердом состоянии), в млн^-1: 189,9; 186,0; 71,6; 43,2; 29,9; 23,8 относительно СН резонанса адамантана при 29,50 млн^-1 в качестве внешнего эталона.
52. Кристаллическая Форма 2 соединения монокальциевой соли 6-(5-карбокси-5-метилгексилокси)-2,2-диметилгексановой кислоты, имеющая картину дифракции рентгеновских лучей на порошке, содержащую характеристический пик, выраженный в градусах 2θ, при 7,259.
53. Кристаллическая Форма 2 соединения монокальциевой соли 6-(5-карбокси-5-метилгексилокси)-2,2-диметилгексановой кислоты, имеющая картину дифракции рентгеновских лучей на порошке, содержащую характеристический пик, выраженный в градусах 2θ, при 8,739.
54. Кристаллическая Форма 2 соединения монокальциевой соли 6-(5-карбокси-5-метилгексилокси)-2,2-диметилгексановой кислоты по п.52 или 53, имеющая картину дифракции рентгеновских лучей на порошке, содержащую характеристические пики, выраженные в градусах 2θ, при 7,259 и 8,739.
55. Кристаллическая Форма 2 соединения монокальциевой соли 6-(5-карбокси-5-метилгексилокси)-2,2-диметилгексановой кислоты по п.54, имеющая картину дифракции рентгеновских лучей на порошке, содержащую характеристический пик, выраженный в градусах 2θ, при 17,361.
56. Кристаллическая Форма 2 соединения монокальциевой соли 6-(5-карбокси-5-метилгексилокси)-2,2-диметилгексановой кислоты по п.54, имеющая картину дифракции рентгеновских лучей на порошке, содержащую характеристический пик, выраженный в градусах 2θ, при 18,063.
57. Кристаллическая Форма 2 соединения монокальциевой соли 6-(5-карбокси-5-метилгексилокси)-2,2-диметилгексановой кислоты по п.54, имеющая картину дифракции рентгеновских лучей на порошке, содержащую по меньшей мере один пик, выраженный в градусах 2θ, при

9,386, 11,659, 13,955, 14,220, 15,387, 16,461, 17,361, 18,063, 19,302, 19,862, 20,200, 21,178, 21,641, 22,300, 23,218, 24,100, 25,481, 28,800, 29,297 или 30,700.
58. Кристаллическая Форма 2 соединения монокальциевой соли 6-(5-карбокси-5-метилгексилокси)-2,2-диметилгексановой кислоты по п.57, имеющая картину дифракции рентгеновских лучей на порошке, по существу содержащую

ЕУ/НМ (полная ширина при измерении, равном половине максимума)

ЕУ/НМ (полная ширина при измерении, равном половине максимума)
59. Кристаллическое соединение по п.58, имеющее сигналы в спектре ¹³С ЯМР (в твердом состоянии), в млн^-1: 190,9; 189,6; 186,2; 120,4; 72,7; 44,7; 44,2; 43,0; 42,3; 39,3; 37,9; 31,8; 30,9; 29,6; 27,7; 26,2; 25,3; 24,0; 22,9; 21,5 и 20,2 относительно СН резонанса адамантана при 29,50 млн^-1в качестве внешнего эталона.
60. Кристаллическое соединение по п.58, имеющее пик в спектре ¹³С ЯМР при 72,7; 44,7 или 26,2 млн^-1 относительно СН резонанса адамантана при 29,50 млн^-1 в качестве внешнего эталона.

кри
61. Способ получения стабильного сталлического соединения формулы II и х где Я| представляет собой С₁-С₁₂ алкил представляет собой число от 0 до 10, при котором соединение формулы I подвергают взаимодействию с оксидом кальция в алканольном органическом растворителе формулы К4ОН с получением твердого продукта и сушат твердый продукт с получением монокальциевой соли эфира дикарбоксилата соединения формулы II, имеющей стехиометрическое отношение кальция к дикарбоксилату приблизительно 1:1.
62. Способ по п.61, где органический растворитель представляет собой С₁-С₁₂ спирт.
63. Способ по п.61, где С₁-С₁₂ спирт является, по существу, безводным.
64. Способ по п.61, где спирт представляет собой С1-С4 алканол.
65. Способ по п.61, дополнительно включающий стадию, на которой в органический спиртовой растворитель вводят осадитель, который вызывает осаждение по меньшей мере части монокальциевой соли эфира дикарбоксилата из органического спиртового растворителя.
66. Способ по п.65, где осадитель представляет собой метил трет-бутиловый эфир.
67. Способ по п.65, дополнительно включающий стадию, на которой твердый продукт фильтруют из органического растворителя перед сушкой.
68. Способ по п.65, дополнительно включающий стадию, на которой твердый продукт промывают органическим осадителем после фильтрования.
69. Способ получения кристаллического гидрата формулы II где К.1 представляет собой Н, а х представляет собой число от 0 до 10, при котором спиртовой сольват формулы II, где Κι представляет собой С₁-С₁₂ алкил, подвергают взаимодействию с водой.
70. Способ по п.69, где твердый продукт содержит от приблизительно 0,1 до приблизительно 1,0 эквивалента воды на эквивалент монокальциевой соли эфира дикарбоксилата.
71. Способ по п.61, при котором указанную стадию взаимодействия осуществляют при температуре от приблизительно 15°С до темпе ратуры дефлегмации алканольного органиче ского растворителя при нормальном давлении.
72. Способ по п.61, при котором указанную стадию взаимодействия осуществляют при температуре от температуры дефлегмации алканольного органического растворителя до приблизительно 150°С при давлении выше нор мального давления.
73. Способ превращения Кристаллической Формы 1 соединения монокальциевой соли 6-(5карбокси-5-метилгексилокси)-2,2-диметилгексановой кислоты в Кристаллическую Форму 2 соединения монокальциевой соли 6-(5-карбокси-5-метилгексилокси)-2,2-диметилгексановой кислоты, включающий стадии, на которых Кристаллическую Форму 1 подвергают воздействию воды; перемешивают Кристаллическую Форму 1 с водой; нагревают Кристаллическую Форму 1 и воду в течение времени, достаточно нием Кристаллической Формы 2; и сушат твердый продукт с получением Кристаллической Формы 2 монокальциевой соли 6-(5-карбокси-5метилгексилокси)-2,2-диметилгексановой кислоты, где Кристаллическая Форма 2 имеет стехиометрическое отношение кальция к дикарбоксилатной форме соединения 1:1.
74. Способ по п.73, дополнительно включающий стадию, на которой Кристаллическую Форму 2 фильтруют из воды перед указанной стадией сушки.
75. Фармацевтическая композиция, содержащая кристаллическую форму монокальциевой соли 6-(5-карбокси-5-метилгексилокси)-2,2диметилгексановой кислоты вместе с одним или более чем с одним фармацевтически приемлемым разбавителем, носителем или эксципиентом.
76. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по п.7 вместе с одним или более чем с одним фармацевтически приемлемым разбавителем, носителем или эксципиентом.
77. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по п.58 вместе с одним или более чем с одним фармацевтически приемлемым разбавителем, носителем или эксципиентом.
78. Способ лечения заболевания сосудов у пациента, нуждающегося в этом, при котором пациенту вводят терапевтически эффективное количество соединения по п.7 или 58.