CZ20022474A3

CZ20022474A3 - Ethery dikarboxylátu vápenatého, metody jejich výroby a jejich využití k léčbě vaskulárních chorob a diabetu

Info

Publication number: CZ20022474A3
Application number: CZ20022474A
Authority: CZ
Inventors: Howard Yoshihisa Ando; Donald Eugene Butler; Gary Jay Dozeman
Original assignee: Warner-Lambert Company
Priority date: 2000-01-25
Filing date: 2001-01-11
Publication date: 2003-06-18
Also published as: CA2397960C; AP2002002587A0; CN1395555A; GT200100015A; HN2001000011A; PE20011064A1; DZ3239A1; BR0107763A; DK1259474T3; NO20023526L; MXPA02007223A; WO2001055078A1; IS6442A; HUP0204422A2; ZA200205880B; ATE431326T1; PL357076A1; TNSN01013A1; EA004862B1; KR20020073182A

Description

ETHERY DIKARBOXYLATU VÁPENATÉHO, METODY JEJICH VÝROBY A JEJICH VYUŽITÍ K LÉČBĚ VASKULÁRNÍCH CHOROB A DIABETŮ

V <··

Oblast techniky

Vynález se týká vápenaté sole 6-(5-karboxy-5-methylhexyloxy)-2,2-dimethylhexanové kyseliny (1:1), solváty vápenaté sole 6-(5-karboxy-5-methyl-hexyloxy)-2,2-dimethylh e x a nové kyseliny (1:1L.__metodami—výroby—vápenaté—s o Le~ 6'(5-karboxy-5-methyl-hexyloxy) -2,2-dimethylhexanové kyseliny (1:1) v krystalické formě a léčbou pomocí těchto látek. Především vápenatá sůl 6-(5-karboxy-5-methyl-hexyloxy)-2,2dimethylhexanové kyseliny (1:1) a její solváty uváděné v předkládaném vynálezu jsou vhodné ke snížení plazmových lipidů u živočichů, včetně Lp(a), triglyceridů, VLDLcholesterOlu a LDL-cholesterolu, a-stejně tak jsou vhodné ke zvýšení HDL cholesterolu. Tyto látky jsou také vhodné pro léčbu cukrovky.

Dosavadní stav techniky

Vaskulární choroby · jakými jsou koronární onemocnění srdce, restenózy a periferní vaskulární choroby jsou častou příčinou smrti a invalidity na celém světě. Ročně zemře asi 1,5 milionu lidí ve Spojených státech na infarkt myokardu způsobený srdečním selháním. I když stravovací návyky a životní styl mohou urychlit nástup vaskulárních chorob, daleko významnějším faktorem tohoto smrtelného onemocnění jsou genetické dispozice vedoucí k dyslipidemii.

• · · · „Dyslipidemie představuje abnormální hladinu lipoproteinů v krevní plazmě.

S rizikem vaskulárních chorob se spojují i některé další rizikové faktory. Mezi ně patří dyslipidemická vysoká hladina lipoproteinů s nízkou hustotou (LDL) a naopak nízká hladina lipoproteinů s vysokou hustotou (HDL). Poměr HDLcholesterolu ku LDL-cholesterolu se často bere za ukazatel rizika vaskulárních chorob, přičemž žádoucí je vysoký poměr HDL/LDL. Proto jsou účelné látky, které zvyšují tento poměr buď snižováním LDL nebo zvyšováním HDL, případně obojím.

Studie také prokázaly, že zvýšené hladiny modifikované formy LDL____označované.___jako—l-ipepío-te-i-n-”—faj—yLpTsrP* jsou škodlivé. Zvýšené hladiny Lp(a) souvisejí s rozvojem aterosklerózy, cévních srdečních onemocnění, infarktu myokardu, mrtvice, mozkové mrtvice a restenózy, které vyžadují následnou angioplastiku. Ve skutečnosti se ukázalo, že objevené Lp(a) jsou výborným předpovídatelem mrtvice. V souladu s tím vysoké koncentrace cholesterolu ve formě Lp(a) jsou jedním z hlavních ukazatelů vedoucích k úmrtí v důsledku srdeční choroby. Proto jsou užitečné sloučeniny snižující hladinu Lp(a).

US patent č. 5 648 387 popisuje 6-(5-karboxy-5-methylhexyloxy)-2,2-dimethylhexanovou kyselinu a její účinky na snížení koncentrace Lp(a) v plazmě a zvýšení HDL. Také se popisuje tvorba farmaceuticky vhodných solí z karboxylové kyseliny, například reakcí se zásadou zahrnující hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid vápenatý, uhličitan sodný, triethylamin, pyridin a amoniak. Vzhledem k tomu, že karboxylové kyselina je špatně tavitelná a amorfní a její případné sole jsou hygroskopické, při sušení a krystalizaci velkého množství takové hmoty zůstává většina nehomogenní. Proto je nutná taková sůl karboxyalkyletheru, která účinně zvyšuje HDL, snižuje plazmový Lp(a), 'je krystalická a tedy (ethery-fin1.doc) • ·· ·

vyrobitelná na komerční bázi, a která je přístupná farmaceutickému zpracování pro léčbu vaskulárních chorob. Předkládaný ' vynález popisuje sůl, která uspokojí tyto potřeby.

Podstata vynálezu

Souhrn

Vynález přináší nové chemické sloučeniny, kterými jsou ethery dykarboxylatu vápenatého. Vynález se zvláště zabývá s 1 ouceninami,_ které _j_son___solvatovetnými--nebcr-neHOlVatovanýrnΓ formami vápenaté sole 6-(5-karboxy-5-methyl-hexyloxy)-2,2dimethylhexanové kyseliny. Vápenantá sůl podle tohoto vynálezu je také známá jako „CI-1027. Sloučeniny tohoto vynálezu mají vzorec II.

Ca

CH₃ ch₃ °ýc-c—(ch₂)₄—o—(ch₂)₄—c-c^° _{xRi0H (II} ° ch₃ ch₃ kde:

Ri je H nebo nižší alkyl, jako methyl, ethyl, 1-propyl, 2propyl. a 1-butyl, a x je číslo od 0 do 10. Preferované jsou sloučeniny, kde Ri je H.

Preferovanou sloučeninou je krystalická forma 1 CI1027, kde Ri je H a x odpovídá obsahu vody asi od 3 do 6 %, jejíž RTG difrakce je na obrázku 1.

Jinou preferovanou sloučeninou je krystalická forma 2 CI-1027 kde Ri je H a x odpovídá obsahu vody asi od 3 do 6 %, jejíž RTG difrakce je na obrázku 15.

Také se preferují nesolvatované formy sole, tj . kde x (ethery-fin1.doc) • · · · je O .

Dále se uvádí organických alkoholů, dalším bodem.

Předkládá se metoda sušení vápenaté sole od Způsob krystalizace vápenaté sole je metoda syntézy vápenatých solí dikarboxylát etheru vzorce II. Metoda zahrnuje působení etheru dialkanové kyseliny na oxid vápenatý v organickém alkoholovém rozpouštědle. Po době dostačující k proběhnutí reakce se pevný produkt oddělil a sušil za vzniku vápenaté sole dikarboxylatetheru se stechiometrickým poměrem vápníku ku dikarboxylatetheru 1:1, který se solvatoval s alkoholem RiOH _L Aj-kghglový^Qlvát-sež-Gdsbr^a-nii -srršerríir/prí žvIRčovárií sušící komory ve vakuu. Vápenatá sůl dikarboxylatetheru se stechiometrickým poměrem vápníku ku dikarboxylatetheru 1:1 krystaluje jako mohohydrát parní krystalizací, konkrétně zahříváním v systému voda/vodní pára při teplotě mezi 50 a 150 °C pod tlakem a za stálého míchání, po kterém následuje vakuové sušení. Druhá krystalická forma se získá zahříváním první formy ve vodě po delší dobu nebo také reakcí volné kyseliny vzorce I přímo s hydroxidem vápenatým a vodou za zvýšené teploty okolo 80 °C a oddělením pevné fáze běžnou filtrací.

Sloučeniny popisované v tomto vynálezu jsou využitelné jako aktivní složky v kombinaci s farmaceuticky vhodnými rozpouštědly, nosiči a masťovými základy k léčbě vaskulárních onemocnění. Popisuje se také použití vápenaté sole dikarboxylatetheru, případně jejího hydrátu nebo solvátu k výrobě kompozitů pro léčbu dyslipidemií, kam patří i vaskulární choroby. Rovněž se uvádí použití vápenaté sole dikarboxylatetheru, hydrátu nebo alkoholového solvátu k přípravě kompozitů pro léčbu cukrovky.

(ethery-finl.doc) ···· ·· ····

Podrobný popis vynálezu

Sloučeniny uváděné v předkládaném vynálezu se připravují z prekurzoru, etheru dykarboxylové kyseliny. Syntéza prekurzoru, etheru dykarboxylové kyseliny se popisuje v US patentu č. 5 648 387, který se cituje v odkazech tohoto vynálezu. Prekurzor, ether dikarboxylové kyseliny má vzorec I:

ch₃ ch₃ ^H0\ I ' I .OH ;c-c-(CH₂)₄—O-(CH₂)₄—c-cf (I ch₃ ch₃

Dikyselina vzorce I se označuje 6-(5-karboxy-5-methylhexyloxy)-2,2-dimethylhexanová kyselina. Je také známá jako „72953.

Vápenaté sole vzorce II, kterými se zabývá předkládaný vynález, se připravují reakcí prekurzorního etheru dialkylkarboxylové kyseliny (I) 72953 s vápenatou sloučeninou, jako je oxid vápenatý nebo hydroxid vápenatý. Preferuje se oxid vápenatý. Oxid vápenatý může obsahovat malé procento vody (do 5 %). Reakce, nejlépe probíhá v rozpouštědle, které rozpouští ether dialkylkarboxylové kyseliny (I) a je alespoň minimálně reaktivní vzhledem k vápenaté bázi. Preferuje se, když se báze, jakou je například oxid vápenatý, v příslušném rozpouštědle také částečně rozpouští. V tomto vynálezu se používají jako rozpouštědla alkanoly, konkrétně obsahující alkoholy Ci-C₁₂, například methylalkohol, ethylalkohol, 1-propylalkohol, 2propylalkohol, butanoly, pentanoly, cyklopentanoly, hexanoly, cyklohexanoly a jiné. Vhodnými rozpouštědly jsou především čisté alkoholy Ci~C₆, přičemž nej lepší jsou alkoholy C1-C4.

Reakce etheru dialkylkarboxylové kyseliny (I) s oxidem (ethery-fin1 ,doc) ·’· ·· : : .· : :

: .··..: : . « ·. :

. . . . .· · · · ..

........

- β vápenatým běží snadno při normálním nebo zvýšeném tlaku a obecně se preferuje se teplota vyšší než 25 °. Ukázalo se však, že je účinné zahřát reakční směs až k azeotropnímu bodu rozpouštědla nebo dokonce výše a za zvýšeného tlaku. Rovnoměrný průběh reakce se zajistí mícháním reakční směsi.

Aby se zajistila maximální konverze etheru dialkylkarboxylové kyseliny (I) na vápenatou sůl, měl by se molární poměr oxidu vápenatého ku etheru dialkylkarboxylové kyseliny (I) pohybovat mezi 0,95 a 1,05. Po době dostatečné k proběhnutí reakce mezi etherem dialkylkarboxylové kyseliny (I) a oxidem vápenatým se objeví pevný produkt.

.Typická----doba— -ne-zby-fená----ke-----kempietnrímu průběhu reakce v refluxním rozpouštědle je od 4 do 96 hodin. Sloučenina připravená na základě výsledků předkládaného vynálezu má následující vzorec:

Ca^

-₀ CH₃ //C—c—(CH₂)₄—O—(CH₂)₄—C—.xRjOH (II) ⁰ CH₃ ch₃ kde Ri je H nebo nižší alkyl zahrnující methyl, ethyl, 1propyl, 2-propyl, 1-butyl, a x je číslo od 0 asi do 10. Nejlepší je, když Ri je H (tj. hydráty). Běžně se obsah vody v preferovaných formách sole se pohybuje v rozmezí od 3 do 6 % (tj . x = 0,03-0, 06).

Libovolně se po reakci etheru dialkylkarboxylové kyseliny (I) s vápenatou solí reakční směs zředí přídavkem druhého rozpouštědla. Druhé rozpouštědlo (také se označuje jako podpůrné) je především dobře mísitelné s reakčním rozpouštědlem, takže veškerá vápenatá sůl rozpuštěná v reakčním rozpouštědle má tendenci vysrážet se z reakční směsi, zatímco veškerá nezreagovaná organická hmota zůstává (ethery-fin1.doc)

···· v roztoku. Ukázalo se, že ochlazením systému původního rozpouštědla nebo směsného rozpouštědla obsahujícího vápenatou sůl etheru dialkylkarboxylové kyseliny (II) se dále vyvolává srážení. Typ přidávaného rozpouštědla je částečně určován typem reakčního rozpouštědla. Například v případě alkoholů je typickým podpůrným (nebo druhým) rozpouštědlem methyl terc-butylether. Mezi další podpůrná rozpouštědla patří diethylether, tetrahydrofuran a směsné alkany C5-C12. Může se však použít jakékoliv podpůrné rozpouštědlo, ve kterém je vápenatá sůl etheru dialkylkarboxylové kyseliny (II) v podstatě nerozpustná a které se dá,^Α-χυο4ηιΐ3Χη,ίΌΗ-ρθ<ί®ίτ^^-^Ώ«ύτιοτ-<κΐ5ΡΓ3ΤΓΐΓ“~3ΰ3θηιίπ7 Po izolaci vápenaté sole CI-1027 například filtrací nebo odstředěním pevného produktu se sůl (II) libovolně promývá čerstvým podpůrným rozpouštědlem a znovu se suší, čímž se odstraní většina zbylé vody a rozpouštědel. Sušení se usnadní zahřátím sole (II) na teplotu vyšší než laboratorní a nižší než rozkladná teplota sole (II). Sušení se může provádět horkým vzduchem, ohřátým inertním plynem nebo ve vakuu. Upřednostňuje se ohřátí sole CI-1027 (II) na teplotu mezi 60 a 100 °C. Produkt se v podstatě vysuší odpařením rozpouštědel. Lepší je zahřát sůl ve vakuu, čímž se ještě usnadní odstranění těkavých rozpouštědel.

Překvapivě se ukázalo, že zahříváním a mícháním amorfní formy vápenaté sole etheru dialkylkarboxylové kyseliny (II) v přítomnosti vody se nejen odstraní těkavá rozpouštědla, ale příslušná sůl se stává vysoce krystalickou.

Zvlhčování vápenaté sole (II) ve vakuové miskové sušičce dále usnadňuje odstranění všech těkavých rozpouštědel a vznik krystalické formy vápenaté sole etheru dialkylkarboxylové kyseliny (II). Zvlhčení se může uskutečnit před nebo po úplném vysušení vápenaté sole etheru dialkylkarboxylové kyseliny (II) . Preferuje se, (etbery-fin1.doc)

•9 9909 •9 9999 jestliže se sůl podrobí zvlhčení před úplným vysušením, aby

se zjednodušilo	odstranění těkavých	rozpouštědel pod
požadovaný limit	(t j . pod 5 %) a	aby	se	podpořila
krystalizace.
Takže následné parciální sušení	sole	ve	vyhřívané
vakuové komoře	s vodou a vodní parou	se	zařazuj e

k částečnému sušení vápenaté sole etheru dialkylkarboxylové kyseliny (II). Oba sušící procesy se s výhodou provádějí s mícháním. Po zvlhčení se znovu aplikuje vakuum, dokud sůl (II) nedosáhne stabilní hmotnosti. Vápenatá sůl etheru dialkylkarboxylové kyseliny (II) získaná následným zvlhčením „j-e-vys-oce-dcr-ystr^lieXá- -a—má -krtrstxrtrr mez t “CT,5^-g/mT~ á ~tT/52^g/Ϊ, průměrně tedy 0,4 g/ml. Na rozdíl od toho, amorfní forma vápenaté sole CI-1027 (II) má hustotu asi 1,2 g/ml až 0,4 g/ml, průměrně asi 0,3 g/ml.

Předkládaný vynález se především zabývá dvěma odlišnými polymorfy, konkrétně CI-1027, krystalické formy 1 a CI1027, krystalické formy 2. Zahříváním vodné suspenze vápenaté sole krystalické formy 1 na asi 60 až 90 °C po dostatečně dlouhou dobu 6 až 48 hodin přechází krystalická forma 1 na druhou krystalickou formu označovanou jako krystalická forma 2. Jestliže je třeba, krystalickou formu 2 lze připravit přímo reakcí etheru dikarboxylové kyseliny (I) s vodným' roztokem hydroxidu vápenatého. Tyto formy jsou rozlišitelné na základě RTG práškové difrakční analýzy, jak ukazují obrázky 1 a 15.

Krystalické formy 1 a 2 jsou nejvhodnější, protože mají znatelně nižší schopnost uchovávat elektrostatický náboj než sole vzorce II vysoušené bez předchozího zvlhčení. Lepší krystalické vlastnosti vápenaté sole etheru dikarboxylové kyseliny (formy 1 i 2) po zvlhčovacim procesu a finálním sušení ukazuje RTG difrakční analýza. Na obrázcích se ukazuji difraktogramy RTG práškové analýzy solvatovaných ťfí (eťhery-fin 1.doc) «· ·· ···· • · · ·

	- 9 -	; ; · · · · ... .· ·· ··	• · ··
solí (II) , které	znázorňují tvorbu	solvatované pevné	fáze
z methylalkoholu,	ethylalkoholu,	1-propylalkoholu,	2-
propylalkoholu a	1-butanolu. Další	analýza vápenaté	sole
etheru dialkylkarboxylové kyseliny	(II) po zvlhčení a

vysušení ukazuje na tvorbu sole, která se váže s 0,1 až 1 molem vody na 1 mol vápenaté sole etheru dialkylkarboxylové kyseliny (II), jak ukazují například obrázky 1 a 15.

Je známé, že jediný krystal a polymorfní formy sloučenin se charakterizují jednou nebo více jednotkami 2Θ na RTG difraktogramu. Jedna hodnota 2Θ odpovídá jednotné struktuře, zatímco obrázky tohoto vynálezu zaznamenávají jaJkolikanájsobky-- - -Takové—jedinečná strukturrrí^- “formy~~ se také určují pomocí charakteristických rezonančních NMR píku, například ve spektru ¹³C.

Sloučeniny vzorce II tohoto vynálezu jsou účinnými farmaceutickými činidly. Ukázalo se, že zvyšují HDL a snižují triglyceridy, LDL a VLDL (viz US patent č. 5 783

600). Snižují také Lp(a) (US patent č. 5 750 569) a mohou se využít k léčbě cukrovky při nezávislosti na inzulínu (US patent č. 5 756 544).

CI-1027 se běžně používá v klinické praxi k léčbě vaskulárních chorob. Krystalické formy uváděné v tomto vynálezu jsou tedy zvlášť důležité, protože se snadno komerčně vyrobí a používají se jako život zachraňující léky.

Dalším bodem předkládaného vynálezu je metoda léčby vaskulárních chorob a cukrovky zahrnující podávání sloučeniny II v účinném množství do živočišného organismu. Typická dávka téchto sloučenin je 50 až 5 000 mg/den, běžné 50-2 000 mg/den. Nejčastěji se dávkuje 50 - 900 mg/den. Stejné dávkování se používá k léčbě a prevenci vaskulárních chorob i ke specifickému snížení Lp(a) a zvýšení HDLcholesterolu, a také k léčbě a prevenci cukrovky. Další (eířiery-fln 1.doc)

·« ·· • 9 ·· · ·· · součástí předkládaného vynálezu jsou farmaceutické látky obsahující sloučeninu vzorce II společně s farmaceuticky vhodnými masťovými základy, nosiči nebo rozpouštědly. Látky se připravují pro vyhovující orální, parenterální nebo rektální aplikaci, přičemž se preferuje orální podávání. Typické farmaceutické nosiče a masťové základy využitelné v orálním provedení zahrnují laktózu, sacharózu, škroby, jako je kukuřičný a bramborový škrob, deriváty celulózy, jako methyl a ethylcelulózu, želatiny, pudr, oleje, jako například rostlinné oleje, sezamový olej, bavlníkový olej a glykoly, jako je polyethylenglykol. Orální preparáty jsou ob vyk-l-e- ve-;fo-rmě-Xabieby—kapslí, emuTzíy^-roztoku ápodI Ťake se používají preparáty pro řízené dávkovaní využívající polymerní matrix nebo osmotickou pumpu, případně něco podobného. Typické preparáty obsahují asi 5 až 95 % hmotnostních sloučeniny vzorce II podávané v masti nebo nosiči. Přidávají se také ochucovací látky, jako například pomerančová nebo cherry esence.

Pro parenterální aplikaci se preparáty vytvářejí libovolně s roztoky, jako je izotonický fyziologický roztok, 5% vodný roztok glukózy a jiné vhodné k intramuskulárnímu a intravenóznímu podávání. Preparáty se také mohou připravovat s vosky a gely ve formě čípků. Pro lokální aplikaci se mohou připravit například masti a kožní náplasti s využitím konvenčních metod.

Přehled obrázků na výkresech

Další přednosti předkládaného vynálezu jsou názornější z podrobnějšího popisu vynálezu obrázky. Na v angstrómech.

obrázcích výraz „P% znamená ve spojení s přiloženámi ,,d(A) znamená d-rozměr procentuální zastoupení jednotlivých píků vzhledem k nejintenzívnějŠímu píku, který (ethery-fin1.doc) ·· ···· ·· ···· představuje 100 %. „Plocha znamená velikost plochy pod křivkou piku. „FVHM znamená šířku píku ve středu maximální výšky píku.

Obr. 1 je dvojrozměrný difraktogram RTG práškové difrakční analýzy hydrátu vápenaté sole dikarboxylatetheru CI1027, krystalické formy 1.

Obr. 1A shrnuje číslené údaje pro píky na obr. 1 (každý z obrázků označený A uvádí číselné hodnoty pro příslušné RTG difraktogramy, takže 2A, 3A, atd.).

Obr. 2 je dvojrozměrný difraktogram RTG práškové difrakční analýzy _ ethyl alkoholového ._aolvá.tir -vápenat é isoiedikarboxylatetheru CI-1027.

Obr. 3 je dvojrozměrný difraktogram RTG práškové difrakční analýzy CI-1027, krystalické formy 1 (3,25 % vody) po zvlhčení a sušení ethylakoholového solvátu vápenaté sole dikarboxylatetheru.

Obr. 4 je dvojrozměrný difraktogram RTG práškové difrakční analýzy methylalkoholového solvátu CI-1027.

Obr. 5 je dvojrozměrný difraktogram RTG práškové difrakční analýzy hydrátu CI-1027, krystalické formy 1 po zvlhčení a sušení methylakoholového solvátu vápenaté sole dikarboxylatetheru.

Obr. 6 je dvojrozměrný difraktogram RTG práškové difrakční analýzy 1-propylalkoholového solvátu CI-1027.

Obr. 7 je dvojrozměrný difraktogram RTG práškové difrakční analýzy CI-1027, krystalické formy 1 (3,98 % vody) po zvlhčení a sušení 1-propylalkoholového solvátu.

Obr. 8 je dvojrozměrný difraktogram RTG práškové difrakční analýzy 1-propylalkoholového solvátu CI-1027.

Obr. 9 je dvojrozměrný difraktogram RTG práškové difrakční analýzy hydrátu sloučeniny vzorce II CI-1027, krystalické formy 1 po zvlhčení a sušení (ethery-fin1.doc) φφ ·*♦· •Φ φφφφ φφφ • φ φ

φ

2-propylalkoholového solvátu vápenaté sole dikarboxylatetheru.

Obr. 10 je dvojrozměrný difraktogram RTG práškové difrakční analýzy 1-butylalkoholového solvátu CI-1027.

Obr. 11 je dvojrozměrný difraktogram RTG práškové difrakční analýzy hydrátu CI-1027, krystalické formy 1 po zvlhčení a sušení 1-butylalkoholového solvátu.

Obr. 12 je trojrozměrný graf srovnávající difraktogramy RTG práškové analýzy krystalických solvátu - (a) methylalkohol-, (b) ethylalkohol-, (c)1-propylalkohol-, (d) 2-propylalkohol- a (e) 1-butylalkoholového solvátu, uváděných jy_předkládanéHv-v-y-n-ále-zum-------------------Obr. 13 je trojrozměrný graf srovnávající difraktogramy RTG práškově analýzy hydrátů CI-1027, krystalické formy 1 odvozených od solvátů (a) - (e) znázorněných na obr.

12.

Obr. 14 znázorňuje překryv difraktogramů RTG práškové analýzy organického rozpouštědla,volné vápenaté sole 6(5-karboxy-5-methyl-hexyloxy)-2,2-dimethylhexanové kyseliny připravené z různých akoholových solvátů.

Obr. 15 je dvojrozměrný difraktogram RTG práškové difrakční analýzy hydrátu CI-1027 (krystalická forma 2) po zahřívání hydrátu CI-1027 krystalické formy 1 a vodou, izolaci a sušení.

Příklady provedení vynálezu

Následující příklady podrobněji demonstrují přednosti předkládaného vynálezu. Je zřejmé, že uvedené příklady plní ilustrativní úlohu a nejsou z hlediska tohoto vynálezu nijak limitující. Všechny odkazy na literaturu včetně patentů se citují v předkládaném vynálezu.

(ethery-fin1.doc)

4· 9· ·, «V .·>» ·* ·»· • » · Ϊ i · .· . · · ·. _Λ : :

9 * · ·· < 9 4*

4*

4 · • 9 49

PŘÍKLAD 1

Příprava hydrátu vápenaté sole 6-(5-karboxy-5-methylhexyloxy)-2,2-dimethylhexanové kyseliny, krystalická forma 1

0.

ch₃ ch₃

-(ch₂)₄-o-(ch₂)₄ch₃

CH:

„OH o 2.MTB

72953

CH₃

Ca ++

CHjl ch₃

-(CH₂)₄—O—(CH₂)₄ch₃ xr .xH₂0 + H₂

Návod k poloprovozní přípravě hydrátu CI-1027, krystalické formy 1 přes ethanolový solvát

Náplň pro 750 1 skleněný destilátor:

6-(5-karboxy-5-methyl-hexyloxy)-2,2-dimethylhexanová kyselina (72953) - 54,4 kg (179,9 mol); oxid vápenatý 98% - 10,2 kg (178,2 mol); ethylalkohol, čistý bezvodý - 392 kg (497 1) ;

Směs se míchá ' a zahřívá k azeotropickému bodu (76-80 °C)a reflux reakční směsi probíhá 96 hodin. Pak se směs ochladí na 45 °C. Do reakční směsi se přidá: methyl terc-butylether (MTBE) - 128 kg, 163 1;

Reakční směs se ochladí na 20 - 25 °C a míchá se přibližně 1 hodinu. Pevný podíl se filtruje na centrifuze za vzniku ethanolového solvátu CI-1027 (vzorec II, R_x je CH₃CH₂-) . Pevný produkt se promyje:

MTBE - 307 kg (391 1).

(ethery-fin1.doc)

Filtrační koláč produktu se vyndá z centrifúgy a vlhký produkt (ethanolový solvát CI-1027) se umístí do 400 1 miskové sušičky. Sušička se utěsní a spustí se vakuový systém. Teplota pláště se nastaví na 85 °C. Po asi 1 hodině se začne s mícháním při 85 °C a plném vakuu. Míchání produktu při 85 °C a plném vakuu probíhá 12 až 16 hodin. Teplota pláště se pak zvýší na 100 °C a zavře se ventil vakua.

Tryskou pro vakuum se přidá:

Voda, HPCL - 6,4 kg

Voda ve formě páry zvlhčí systém. Uzavřený zvlhčený systém ______________se_ míchá__4_ hodiny..__Znovu_se aplikuje vakuum____ggroduktse suší 18 až 24 hodin. Pak se systém ochladí na 25 °C a vakuum se odstraní dusíkem. Ze sušičky se vyndá hydrát CI-1027, krystalická forma 1 jako bílá pevná látka. Suchý produkt se mele na mlýně Fitzrnili o velikosti síta 1A (Fitzmill Comp., Elmhurst, Illinois). Obvyklý výtěžek: 55,2 kg (nutno počítat se 4, 04 % vody), 90,9% produkt.

Analytické výsledky:

CieHssOsCa.HsO IČ (KBr) : 1107,3; 1416,2; 1477,9; 1552 cm^-1

Identifikace (^ΧΗ NMR) (CDC1₃) : δ 7,2; 3,4; 1,5; 1,2; Identifikace (doba zdržení HPLC)vodní symetrie sloupec C18;

150 x 4,6 mm: 8,46 minut Obsah složky (HPLC hm./hm. %) - 99,30 %

Obsah ethylalkoholu (hm. % VPC)- 0,06 %

Obsah vody (TGA)- 3,45 %

Obsah vápníku (ICP, korekce na vodu)- 12,91 %

Obsah sodíku - 0,08 %

RTG analýza hydrátu CI-1027, krystalická forma 1 viz obr. 1 ¹³ C NMR (pevná fáze) v ppm 189, 6: 186, 2 : 71,4 : 43,4 :

30,1: 28,4 : 25,2* : 23,1 (ethery-fin1.doc) • · • · · · • · · · znamená resonanci jednoznačně odpovídající krystalické formě 1.

Údaje k poloprovoznímu pokusu

Při procesu dalšího zvyšování produktu hydrátu CI-1027 krystalické formy 1 se objevily problémy při sušení finálního produktu. Ethanolový solvát vápenaté sole se tvoří ve zpětném toku ethylalkoholu, jak se popisuje výše. Odstranění ethylalkoholu z izolovaného produktu hydrátu CI1027 krystalické formy 1 ve větším rozsahu probíhá velmi obtížně_____p_ři______použití — -typ-i-okýeh- - -podmínek— pro-----maoílmáTni vysušení (100 °C, plné vakuum) a vakuové miskové sušičky. Vyzkoušely se různé typy sušiček s míchadlem. I když se malá množství vysušila na přípustný obsah ethylalkoholu, výsledky se lišily a aplikované podmínky nevedly k dalšímu zvyšování produktu. Příklady sušení se uvádějí v tabulce A. Různé podíly (všechny připraveny v podstatě podle výše uvedeného popisu) se označují jako „CD-číslo.

Nej lepší metodou tvorby hydrátu je vystavit solvát CI1027 vlhkosti. Zvýšená vlhkost velmi zvýší rychlost odstranění ethylalkoholu a napomůže produkci hydrátu. Tento postup se nejprve s jistým úspěchem aplikoval na miskové sušičky. Další využití v miskových sušičkách s míchadly mělo za následek jednoduché odstranění ethylalkoholu v krátkém čase. Tento sušící proces se zvlhčením dává stabilní krystalický produkt v krátkých časových cyklech, a proto představuje možnost širšího průmyslového využití.

Původní sušící metoda bez zvlhčení dává amorfní produkt hydrátu CI-1027, jak ukazuje RTG difrakční analýza (například podíl CD-2969C-3111 v tabulce A) . Zvlhčovači proces představuje sušení alkoholového solvátů za zvýšené teploty okolo 50 - 150 °C a při 80 - 95% relativní vlhkosti.

(ethery-fin1.doc) • · • 9 9 9 • 99 · · · · · · ····<« 99·· · ··· ···· 9 · 9 9

Takto získaný ethanolový solvát se sušil ve zvlhčované miskové sušičce s míchadlem za vzniku krystalického produktu hydrátu CI-1027 krystalické formy 1, jak ukazuje RTG difrakční analýza. Následně se zjistilo, že krystalická forma je prokazatelně výhodnější než amorfní. Hydrát CI-1027 krystalická forma 1 (podíl CD-3103-3243 v tabulce A) má vyšší hustotu než amorfní CI-1027, jak ukazuje tabulka B. Ukázalo se, že celková hustota amorfní formy klesá se stoupajícím množstvím produktu. Krystalická forma si však udržuje stabilně vysokou celkovou hustotu, a je také znatelně méně elektrostatická oproti amorfní formě. Je tedy zřejmé^..ie-.Jcrys.talLieká—f&rma--lépe-·-udržuje- ^chararkterxstŤcke vlastnosti celkového produktu. Ukázalo se také, že rozpuštěný volný amorfní produkt CI-1027 se může převést přímo na hydrát CI-1027, krystalickou formu 1 zvlhčováním. Obsah rozpouštědla není potřeba k přeměně produktu na krystalickou formu 1.

Souhrnně lze říci, že výhody zvlhčovacího procesu a výsledného krystalického produktu jsou následující:

1. Proces zvlhčení umožňuje účinné sušení hydrátu CI-1027 krystalické formy lv širokém rozsahu. Vzniká homogenní v podstatě alkoholový rozpuštěný volný produkt v mnohem kratším čase.

2. Výsledný krystalický alkoholový rozpuštěný volný produkt, hydrát CI-1027 krystalické f.ormy 1 obecně vykazuje vyšší celkovou hustotu než amorfní CI-1027. Celková hustota je dostatečně stálá pří zvyšování produktu, zatímco celková hustota amorfu se zvyšování produktu klesá.

3. Výsledný krystalický alkoholový volný produkt, hydrát

CI-1027 krystalické formy 1 je znatelně méně elektrostatický než amorfní produkt. To silně napomáhá udržení charakteristických vlastností celkového (ethery-fin1.doc) • · · ·

produktu v širokém rozsahu prováděných operací a při následné konečné úpravě- pro farmaceutické dávkování.

Tabulka A

Doba sušení - experimenty/výsledky

Podíl	Metoda sušení	Čas (hod)	Obsah
CD-2969C	vak. misk. suš.	48	1.12% EtOH
	@72°C	24	1.08% EtOH
	@ 80°C	72	0.92% EtOH: 2.84% H2O

-------CD-30j2 _v^. _migk suš. 7.0% EtOH

mletý	82°C — @ 82°C @ 95°C @95°C	24 24 24 72	6.0% EtOH 5.5% EtOH 4.4% EtOH 0.9% EtOH; 1.24% H₂O
CD-3044	vak. misk. suš. 60°C	24	5.2% EtOH
	@ 82“C	24	4.1% EtOH
	ť2}101°C	24	4.1% EtOH
začátek	— @ 102“C	18	2.0% EtOH
vpouštění N₂	@101°C	72	0.2% EtOH
	@101°C	72	0.1% EtOH; 1.5% H2O
CD-3055	vak. misk. suš. @ 60°C	24	7.7% EtOH
mletý;	— 82°C	24	5.5% EtOH
přesun do	— (3. 104°C	24	4.7% EtOH
rotační
' sušičky	(5). 105^eC	24	3.4% EtOH
	104°C	24	2.9% EtOH
	@101°C	24	2.5% EtOH
	@104°C	24	2.0% EtOH
	φ101°C	24	2.0% EtOH
přendáno na misky	— lS: 103°C	24	0.3% EtOH
	@103°C	24	0.1% EtOH: 1.92% H₂O

(eihery-fin2.doc)

Tabulka A (pokračování)

Doba sušení - experimenty/výsledky

Podíl ID	Metoda sušení	Čas (hod)	Obsah rozpouštědla
CD-3082	vak. misk. suš. @ 82°C	24	5.97% EtOH
mletý	— @ 98°G	24	0.85% EtOH
ondáno 5 1	— @ 97°C	24	0.72% EtOH
vody v misce	: @ 97°C	24	0.41% EtOH
zde	ořemleto		0.11 % EtOH: 1.59% HgO
CD-3089	misk. suš. s mích.
	@.82°C	24	7.1% EtOH
	@ 98°C	24	5.5% EtOH
	@100°C	24	5.1% EtOH
přesun do misk.	— @100°C	20	1.8% EtOH
suš., přidáno 5 1	@101°C	18	0.22% EtOH
vody	@I00°C	24	0.01% EtOH; 3.02% H2O
CD-3102	vak. misk. suš. @ 84°C	20	6.7% EtOH
	@ 95°C	24	3.9% EtOH
	@ 95°C	24	1.77% EtOH
	(Z- s·*	24	0.6% EtOH
	@95°C	72	ND EtOH; 2.12*4 HoO
CD-3111	vak. misk. suš íg#81°C	24	5.4% EtOH
10 misek bez víček,	@ 98°C	24	0.07% EtOH
umístěno do vrchní	@ 97°C	24	0.05% EtOH
časti pece	mletý		NDEtOH; 1.9-t%HoO

(ethery-fin2.doc)

Tabulka A (pokračování)

Doba sušení - experimenty/výsledky

Podíl ID	Metoda sušení	Čas (hoď)	Obsah rozpouštědla
CD-3103*	misk. suš. s mích.
	@ 80°C	24	5.4% EtOH
přidán 1 kg	— (tu 80°C	24	0.07% EtOH
vody	(2.100°C	24	0.05% EtOH
	—mlety-		u.uovo tturi; j. /% H2Cj
ČD-3130*	misk. suš. s mích. (a. 85°C	24	5.9% EtOH
přidány 2 kg	— @ 80°C	24	0.04% EtOH
vody	(gIOO°C	24	0.06% EtOH
	mletý		0.08% EtOH; 4.15% H2O
CD-3135*	misk. suš. s mích. (2.80°C	24	5.76% EtOH
přidány 2	— <299°C	O O	0.02% EtOH
kg vody	@ 98°C	5.5	0.02% EtOH
	mletý		ND EtOH: 4.38% H₂O
ČD-3172*	misk. suš. s mích. (2. 80°C	20	7.0% EtOH
přidány 2 kg	-*'§ 100-102°C	19	0.2% EtOH
vody	(2 100°C	24	0.2% EtOH
CD-3321A* přidány 6,4	misk. suš. s mích. (2; 80-85°C	18	6.27% EtOH
— -a 96-97°C	27	0.23% EtOH ·
kg vody	(a 97-98°C	19	0.06% EtOH

(ethery-fin2.doc) ·· ·« ···· ·· ···· • · · · · · · · ·· · · · · · · • · A · · · · · · ·

Tabulka A (pokračování)

Doba sušení - experimenty/výsledky

Podíl ID	Metoda sušení	Čas (hod)	Obsah rozpouštědla
CD-3243* *	misk. suš. s mích. @ 85-87°C	19	7.22% EtOH
přidáno 6,4	— @ 98-99°C	16	0.09% EtOH
kg vody	@ 99°C	18	0.06% EtOH

Produkt je amorfní na RTG, pokud se označuje *.

Množství produktu z CD-3172 bylo 35,1 kg; z CD-3221A bylo 53,9 kg; z CD-3243 bylo 49,3 kg.

* krystalický produkt podle RTG analýzy.

Mimořádná doba sušení u těchto vzorků je z důvodu 24 hodinového času pro analýzu ethylalkoholu.

(ethery-fin2.doc) • ·« ·· ···· ·· ···· • · · · · · · ·· · ··· ··· ··· ·>···· ···· ·

Podíl ID ztráta hustoty hustota (g/ml) (g/ml)

RTG fáze

CD-2969C	0.336	0.439
CD-3032	0.239	0.306
CD-3044	0.249	0.279
CD-3055	0.280	0.315
CD-3082	0.234	0.337
CD-3089	0.292	0.337
CD-3102	0.215	0.270
CD-3111	0.218	0.264
CD-3103	0.343	0.484
CD-3130	0.311	0.496
CD-3135	0.242	0.379
CD-3172	0.281	0.438
CD-3221A	0.372	0.521
CD-3243	0.235	0.300

amorfní amorfní amorfní amorfní amorfní amorfní amorfní amorfní— krystalický krystalický krystalický krystalický krystalický

PŘÍKLAD 2

Příprava ethylalkoholového solvátu krystalické vápenaté sole 6-(5-karboxy-5-methyl-hexyloxy)-2,2-dimethylhexanové kyseliny

CH₃

--(CH₂)₄-o-(CH₂)₄ ch₃ ch₃ ch₃

+

CaO

1. EtOIj

2. MTBE

72953 (ethery-fin2.doc) • Φ φφφφ φφ φφφφ • * φφφ · φ φ φ · φ φ φ

ch₃

Ca ++

CH,

-(CH₂)₄-o-(ch₂)₄.xCH₃CH₂OH + h₂ ch₃ ch₃

Standardní laboratorní metoda

Do 500 ml tříhrdlé baňky s topným hnízdem, zpětným chladičem a horním míchadlem se vloží:

6-(5-karboxy-5-methyl-hexyloxy)-2,2-dimethylhexanová kyselina (72953) - 25,0 g (0,08267 mol;

oxid vápenatý 98% - ekvivalentní· množství 0,08267 mol ___4,3 g (korekce na čistotu)__________________________ ethylalkohol - 187,5 g, 237 ml.

Směs se začne pomalu míchat a zahřívat do azeotropního bodu (76 - 80 °C)a reflux směsi probíhá 4-24 hodin, pak se ochladí na přibližně 45 °C.

Do reakční směsi se přidá:

MTBE - 60,0 g, 79,2 ml.

Reakční směs se ochladí na 20 - 25 °C a míchá se asi 1 hodinu. Pevný podíl se odfiltruje.

Pevný produkt se promyje MTBE - 40,0 g, 50 ml.

Pevný produkt se suší při 60 až 100 °C v plném vakuu do konstantní hmotnosti, vyndá se ze sušičky jako bílá pevná látka. Obvyklý výtěžek je 21 g (20 g sušiny, korekce na obsah vlhkosti a ethylalkoholu), tj . 80 % jmenované látky.

Analytické výsledky:

Stanovení IČ - KBr: 1107,3, 1552 cm'¹

Stanovení (¹H NMR) - (CDC1₃) : δ 7,2

HPLC (procentuální oblast CI-1027) - 99.738 %

Obsah ethylalkoholu (hm. % VPC) - 1,95 %

Obsah vody (titrace KF1), 73 % (prům. ze 3 měř.) /6 (ethery-fin1.doc) ·· ···· •· ····

··

Obsah vápníku (ICP, korekce na vodu)-10,82 %

RTG analýza krystalického solvátu viz obr. 2 ¹³ C NMR (pevná fáze) v ppm 189, 9: 186, 7 : 71,6 : 58,5*: 43,2 : 29,9: 23,5 znamená resonanci jednoznačné odpovídající této krystalické formě.

PŘÍKLAD 3

Příprava hydrátu vápenaté sole 6-(5-karboxy-5-methylhexyloxy)-2,2-dimethylhexanové kyseliny, krystalické formy 1

Standardní laboratorní—metoda—(-j-e—souhrnem—opakuj ících se reakcí probíhajících stejným postupem)

Do opláštěné tříhrdlé 500 ml baňky s kulatým dnem, vrchním míchadlem, čidlem vakua, vstřikovací tryskou na vodu a vnější temperovatelnou lázní se přidá 50 g ethylalkoholového solvátu krystalické vápenaté sole6-(5- karboxy- 5-methyl-hexyloxy) -2,2-dimethylhexanové kyseliny připraveného podle příkladu 2.

Reaktor se uzavře a směs se začne míchat (60 - 100 ot/min) . Ze systému se zcela vyčerpá vzduch. Teplota pláště se ustaví na 60 °C. Produkt se míchá za plného vakua při 60 °C po dobu 18 hodin. Uzavře se vakuový kohout a vstřikovací tryskou se přidá 20 g vody.

Voda se vypaří a zvlhčí reakční systém. Uzavřený zvlhčený systém se míchá 4 hodiny. Znovu se otevře vakuový ventil a produkt se suší po dobu 20,5 hodiny. Systém se ochladí pod 30 °C a vakuum se vytěsní dusíkem. Suchý produkt se vyjme z reaktoru jako kompaktní bílá pevná látka. Obvyklý výtěžek je 24,89 g uvedeného produktu.

(ethery-fin1.doc) • ·· ·· *··· ·· »··· • · · · * · · ·· · • ·· · · · · · · ······ ···· · ··· · · · · ···· ··· ·· ·· ·· ·· ··

Analytické výsledky:

HPLC (procentuální oblast CI-1027) - 99.725 %

Obsah ethylalkoholu (hm. % VPC) - 0,0 %

Obsah vody (titrace KF) - 3,25 %

RTG analýza krystalického produktu CI-1027, krystalická forma 1 viz obr. 3

PŘÍKLAD 4

Příprava krystalického methylalkoholového solvatu vápenaté sole 6- (5-karboxy-5-methyl-hexyloxy) -2,2-dimethylhexanové kyseliny

CH₃ —(CH₂)₄-o-(CH₂)₄ch₃ ch₃ ch₃

+ CaO

1. EtOIj

2. MTB

72953

ch₃

Ca ++

CH,

-(CH₂)₄-O-(CH₂)₄— čh₃ ch₃ methylalkoholový solvát

O' .xCH₃OH + h₂

Standardní laboratorní metoda

Do 500 ml tříhrdlé baňky s kulatým dnem s topným hnízdem, zpětným chladičem a horním míchadlem se vloží:

6-(5-karboxy-5-methyl-hexyloxy)-2,2-dimethylhexanová kyselina, CI-1027 krok 1 (72953) - 25,0 g (0,08267 mol;

oxid vápenatý 98% - ekvivalentní množství 0,08267 mol - 4,3 g (korekce na čistotu) (ethery-fin1.doc)

• ♦♦		·· 9999	99	····
• 9 9 9	9	9 9	9	• «
• ··	9	9 9	•	• ·
9 9 9	9 9	9 9	• ·	9 9
• 99 99		99 99	·«	9 9

methylalkohol - 187,5 g, 237 ml.

Směs se začne pomalu míchat (50 - 60 ot/min) a zahřívat do azeotropického bodu (64 - 66 °C) . Azeotropická směs se míchá 21 hodin, pak se ochladí na 45 °C. Do reakční směsi se přidá:

MTBE - 60,0 g, 79,2 ml.

Pevný produkt se promyje MTBE - 40,0 g, 50 ml.

* Produktem je bílá pevná látka se šedivými hrudkami 50,87 g.

__Produkt se suší při_60__lC_cv--ptoém-«varkuu---pc—dobu—3—hodin do určité hmotnosti (21,75 g) , při 80 °C po 16 hodin do hmotnosti 16,34 g, a dále při 100 °C po 4,5 hodiny do hmotnosti 10,97 g. Produkt se vyndá ze sušičky jako bílá krystalická látka.

Analytické výsledky:

HPLC (procentuální oblast CI-1027) - 99.737 %

Obsah vody (titrace KF) 3,25 % do 4,94 % (prům. ze třech měření)

Obsah vápníku (ICP, korekce na vodu)-11,00 až 11,22 %

RTG analýza methylalkoholového krystalického solvátu CI-1027 viz obr. 4 ¹³ C NMR (pevná fáze) v ppm: 189,6: 186,2 : 71,4 : 43,2 : 29,6: 23,5

PŘÍKLAD 5

Příprava vápenaté sole 6-(5-karboxy-5-methyl-hexyloxy)-2,2dimethylhexanové kyseliny, krystalické formy 1 z methylakoholového solvátu (ethery-fin1.doc)

4444 ··»·

44 ··**«· 4*4 ·

44 4 4» 4 4 4

4*«44 * 444 4 4

444 4 44 4 «444

444 .4 4 44 44 44 44

Standardní laboratorní metoda

Do opláštěné tříhrdlé 500 ml baňky s kulatým dnem, vrchním míchadlem, čidlem vakua, vstřikovací tryskou na vodu a vnější temperovatelnou lázní se přidá:

methylalkoholový solvát vápenaté sole 6-(5-karboxy-5methyl-hexyloxy)-2,2-dimethylhexanové kyseliny připravený v příkladu 4.

Reaktor se uzavře a začne se míchat (60-100 ot/min). Celý systém se plně vakuuje. Teplota pláště se ustaví na 100 °C. Uzavře se vakuový kohout a vstřikovací tryskou se přidá 10 g vody.

Voda—se—vypaří—a—z-ví-hčí—reakční—systémpři—1UO——Uzavřeny zvlhčený systém se míchá 60 minut. Znovu se ustaví vakuum a produkt se suší po dobu 2 hodin. Systém se ochladí na 25 °C a vakuum se vytěsní dusíkem. Suchý produkt se vyjme z reaktoru jako bílý krystalický sypký prášek s výtěžkem 4,22 g.

Analytické výsledky:

HPLC (procentuální oblast CI-1027) - 99.24 %

Obsah ethylalkoholu (hm. % VPC) - 0,0 %

Obsah vody (titrace KF) - 3,84 %

Obsah vápníku (ICP, korekce na vodu)- 11,52 %

RTG analýza krystalické formy 1 viz obr. 5

PŘÍKLAD 6

Příprava krystalického 1-propylalkoholového solvatu vápenaté sole 6-(5-karboxy-5-methyl-hexyloxy)-2,2-dimethylhexanové kyseliny (ethery-fin2.doc) • · 4 4 ·· ·· ···· ·· • · · · 4 4 4 ·· 4 4 4 · · • ··· · · · · 4 • · · · · 4 44 · 4

ch₃ ch₃

—(CH₂)₄- o-(CH₂)₄ch₃

CH₃

Ca

--(CH₂)₄—O—(CH₂)₄ ch₃ ch₃ ch₃ ch₃

OH %

CaO

1. 1-propylalkohol

2. MTBE x ch₃ch₂ch₂oh + h₂o

Standardní laboratorní metoda

oxid vápenatý 98% - ekvivalentní množství 0,08267 mol - 4,73 g (korekce na čistotu)

1-propylalkohol - 187,5 g, 233 ml.

Směs se začne pomalu míchat (50 ot/min)a zahřívat do azeotropického bodu (95 - 98 °C) . Azeotropická směs se míchá 12 hodin, pak se ochladí pod 50 °C. Do reakční směsi se přidá:

MTBE - 60,0 g, 79,2 ml.

Pevný produkt se promyje MTBE - 40,0 g, 50 ml.

Produktem je jílovitá bílá pevná látka - 69,06 g.

Produkt se suší při 60 °C v plném vakuu po dobu 16 hodin do

hmotnosti	29,52	g.	při 80	°C	po dobu 3	, 5 hodiny do
hmotnosti	23,53	g.	a dále	při	100 °C po	2 hodiny do
hmotnosti	18,03	g·	Produkt	se	vyndá ze	sušičky jako
bílá pevná	látka	•

(ethery-fin2.doc) ·· ··· ·

9 9 9 9 ···* ·

Analytické výsledky:

HPLC (procentuální oblast CI-1027) - 99,064 %

Obsah 1-propylalkoholu (TGA)- 5,99 %

Obsah vody (titrace KF) - 1,72 % (průměr ze dvou měření) Obsah vápníku (ICP, korekce na vodu)-10,73 %

RTG analýza krystalického 1-propylalkoholového solvátu CI-1027 viz obr. 6 ¹³ C NMR (pevná fáze) v ppm: 189, 9: 186,0 : 71,6 : 43,2 :

29, 6: 23,8

PŘÍKLAD 7

Příprava vápenaté sole 6-(5-karboxy-5-methyl-hexyloxy)-2,2dimethylhexanové kyseliny, krystalické formy 1 z 1propylakoholového solvátu

Standardní laboratorní metoda

1-propylalkoholový solvát vápenaté sole 6-(5-karboxy-5methyl-hexyloxy)-2,2-dimethylhexanové kyseliny připravený v příkladu 6.

Reaktor se uzavře a začne se míchat (60-100 ot/min). Celý systém se plně vakuuje (optimálně) a teplota pláště se ustaví na 100 °C. Uzavře se vakuový kohout a vstřikovací tryskou se přidá 10 g vody.

Voda se vypaří a zvlhčí reakční systém při 100 °C. Uzavřený zvlhčený systém se míchá 30 minut. Znovu se ustaví vakuum a produkt se suší po dobu 2 hodin. Systém se (ethery-fin2.doc)

ochladí pod 25 °C a vakuum se vytěsní dusíkem. Produkt se vyjme z reaktoru jako bílý rášek s výtěžkem 10,33 g.

Analytické výsledky:

HPLC (procentuální oblast CI-1027) - 99,519 %

Obsah 1-propylalkoholu (TGA) - 0,0 %

Obsah vody (titrace KF)- 3,98 % (průměr ze dvou měř.)

Obsah vápníku (ICP, korekce na vodu)- 10,20 %

RTG analýza CI-1027 krystalické formy 1 viz obr. 7

PŘÍKLAD 8

Příprava 2-propylalkoholového solvátu vápenaté sole 6- (5karboxy-5-methyl-hexyloxy)-2,2-dimethylhexanové kyseliny

CH₃

-(CH₂)₄—O—(CH₂)₄ch₃ ch₃ ch₃

OH <0 ⁺

CaO

1. 2-propylalkohol

2. MTBE

72953

CH,

Ca ++ ch₃

--(CH₂)₄—O—(CH₂)₄ ch₃ ch₃

ch₃ xCHOH + h₂o ch₃

Standardní laboratorní metoda

6-(5-karboxy-5-methyl-hexyloxy)-2,2-dimethylhexanová kyselina, (72953) - 25,0 g; 0,08267 mol;

(ethery-fin2.doc)

0 oxid vápenatý 98% - ekvivalentní množství 0,08267 mol - 4,73 g (korekce na čistotu)

2-propylalkohol - 187,5 g, 233 ml.

Směs se začne pomalu míchat (50 ot/min)a zahřívat do azeotropického bodu(80 - 83 °C). Azeotropická směs se míchá 24 hodin, pak se ochladí na 40 °C. Do reakční směsi se přidá:

MTBE - 60,0 g, 79,2 ml.

Pevný produkt se promyje MTBE - 40,0 g, 50 ml. Produktem-j-e-bílá.—pevná—látka---50,90—gu---

Produkt se suší	při	60	°C v plném vakuu po dobu 3 hodin do
hmotnosti	28,59	g.	při 80 °C po dobu 16 hodin do
hmotnosti	23,27	g.	a dále při 100 °C po 4 hodiny do
hmotnosti	17,51	g-	Produkt se vyndá ze sušičky jako
bílá krystalická	pevná látka.

Analytické výsledky:

HPLC (procentuální oblast CI-1027) - 99,315 %

Obsah 2-propylalkoholu (TGA) - 6,12 %

Obsah vody (titrace KF) - 1,96 % (průměr ze třech měření) Obsah vápníku (ICP, korekce na vodu)-10,27 %

RTG analýza krystalického 2-propylalkoholového solvátu CI-1027 viz obr. 8 ¹³ C NMR (pevná fáze) v ppm: 189,4: 187,7: 70,9: 69,4: 66,5: 63,8*: 43,2 : 29, 6: 35, 0: 30,1: 23,8: 18,7*: 14,3* znamená resonanci jednoznačně odpovídající této formě.

(ethery-fin2.doc)

Μ · · ΦΦΦΦ ·· ····

ΦΦΦ Φ

ΦΦ φφφ ΦΦΦ

Φ φ Φ € Φ ΦΦΦΦ Φ

PŘÍKLAD 9

Příprava vápenaté sole 6-(5-karboxy-5-methyl-hexyloxy)-2,2dimethylhexanové kyseliny, krystalické formy 1 z 2propylakoholového solvátu

Standardní laboratorní metoda

2-propylalkoholový solvát vápenaté sole 6-(5-karboxy-5methyl -bexyl oxy) -2,2-dimethyl hexanové____kyseliny připravený v příkladu 8.

Reaktor se uzavře a začne se míchat (60-100 ot/min). Celý systém se plně vakuuje a teplota pláště se ustaví na 100 °C. Uzavře se vakuový kohout a vstřikovací tryskou se přidá 10 g vody.

Voda se vypaří a zvlhčí reakční systém. Uzavřený zvlhčený systém se míchá 60 minut. Znovu se ustaví vakuum a produkt se suší po dobu 12 hodin. Systém se ochladí pod 30 °C a vakuum se vytěsní dusíkem. Produkt se vyjme z reaktoru jako sypký prášek s výtěžkem 9,01 g.

Analytické výsledky:

HPLC (procentuální oblast CI-1027) - 99,611 %

Obsah 2-propylalkoholu (TGA)- 0,0 %

Obsah vody (titrace KF)- 4,04 % (průměr ze dvou měř.)

Obsah vápníku (ICP, korekce na vodu)- 10,93 %

RTG analýza CI-1027 krystalické formy 1 viz obr. 9 (ethery-fin2.doc) • «9 99 ···· ·· 9999 • · · 9 · · 9 ·· 9

9 9 9 9 · · 9 9

99«· 99·· ·

PŘÍKLAD 10

Příprava 1-butylalkoholového solvátu vápenaté sole 6-(5karboxy-5-methyl-hexyloxy)-2,2-dimethylhexanové kyseliny

CH₃

-(CH₂)₄—O—(CH₂)₄ch₃

CH_x ch₃

OH <o ⁺

CaO

1.1-butylalkohol 2.MTBE

72953

CH₃

Ca ++

-(CH₂)₄—0—(CH₂)₄ch₃

CH₃

0' .xCH₃CH₂CH₂CH₂OH + h₂o ch₃

Standardní laboratorní metoda

1-butylalkohol - 187,5 g, 231,5 ml.

Směs se začne pomalu míchat (50 ot/min)a zahřívat do azeotropického bodu (117 - 120 °C) . Azeotropická směs se míchá 12 hodin, pak se ochladí pod 50 °C. Do reakční směsi se přidá:

MTBE - 60,0 g, 79,2 ml.

Pevný produkt se promyje MTBE - 40,0 g, 50 ml.

(ethery-fln2.doc) • 9 9 9 » ···· • · 9 · 9 · · · · · • *9 9 9 9 · · <

9 9 9 9 · 9 · 9 · 9 ··· · · 9 · 9··· • 9 · · · 99 99 99 99

- 33 Produktem je bílá hrubá pevná látka - 44,16 g.

Produkt se suší při 60 °C v plném vakuu po dobu 16 hodin do hmotnosti 29,04 g, při 80 °C po dobu 3,5 hodiny do hmotnosti 23,83 g, a dále při 100 °C po 4 hodiny do hmotnosti 18,43 g. Produkt se vyndá ze sušičky jako bílá krystalická pevná látka.

Analytické výsledky:

HPLC (procentuální oblast CI-1027) - 99,560 %

Obsah 1-butylalkoholu (TGA) - 9,02 %

Obsah vody (titrace KF)-1,93 % (průměr ze dvou měření)

Obseh-rápn-í-ku—(-ICR,—korekce—rta-^vodtt)-------------RTG analýza krystalického 1-butylalkoholového solvátu

CI-1027 viz obr. 10 ¹³ C NMR (pevná fáze) v ppm: 189, 9: 186, 0: 71, 6: 43,2 :

29, 9: 23,8

PŘÍKLAD 11

Příprava vápenaté sole 6-(5-karboxy-5-methyl-hexyloxy)-2,2dimethylhexanové kyseliny krystalické formy 1 z 1butylalkoholového solvátu

Standardní laboratorní metoda

Do opláštěné 500 ml tříhrdlé nádoby s kulatým dnem, s vrchním míchadlem, měřidlem vakua, vstřikovací tryskou na vodu a vnějším ohřevem se dávkuje:

vápenatá sůl 6-(5-karboxy-5-methyl-hexyloxy)-2,2dimethylhexanové kyseliny; 1-butylalkoholový solvát připravený v příkladu 10.

Nádoba se uzavře a začne se míchat (60 - 100 otáček/min) . Systém se zcela naplní vakuem. Teplota pláště se ustaví na 100 °C. Zdroj vakua se uzavře. Přes vstřikovací (ethery-fin2.doc) • 999 <999 ··· 9 •9 9 9 9 999 < · 9 · 9 9 · 9 9 9

9 9 · 9 · 9 99 9 trysku se přidá 10 g vody.

Voda se vypařuje a zvlhčuje systém. Uzavřený vlhký systém se míchá po dobu 30 minut. Znovu se pustí vakuum a produkt se suší 2 hodiny. Systém se ochladí na 25 °C. Vakuum se vytěsní dusíkem. Suchý produkt se vyndá z reaktoru jako granule pevné látky - 10,35 g.

Analytické výsledky:

HPLC (% oblast CI-1027) - 99,374 %

Obsah 1-butylalkoholu (TGA) - 0,0 %

Obsah vody (KF filtrace) - 3,96 % (průměr ze 3 měření) -Ohs-ah--vá-pn-í-ku—(-LGPH—korekce na vodu)—-10,70.....%----------RTG analýza CI-1027 krystalické formy 1 - viz obr. 11.

PŘÍKLAD 12

Příprava vápenaté sole 6-(5-karboxy-5-methyl-hexyloxy)-2,2dimethylhexanové kyseliny krystalické formy 2 vodným loužením

Standardní laboratorní metoda

Do 200 ml baňky se dávkuje:

vápenatá sůl 6-(5-karboxy-5-methyl-hexyloxy)-2,2-dimethyl-

hexanové	kyseliny	CI-1027	krystalické	formy 1
připravená	poloprovozní metodou	v příkladu 1 -	24,4 g;
voda - 100 g
Baňka se směsí	se umístí	na rotační	odparku začne	se pomalu
otáčet (120 ot/min).	Teplota směsi v baňce se	na vodní
lázni zahřeje na 60	°C. Vodná	suspenze se	míchá za

atmosférického tlaku 7 dní a pak se směs ochladí na 20 - 25 °C. Pevná fáze se oddělí filtrací a promyje se 50 g čerstvé vody.

Pevný produkt se suší při 90 °C pod úplným vakuem do (ethery-fin2.doc) • ·· ·· ···· ·· ···· • · · · · · · · · « • ·· · · · · · · »···»· · * · · · • · · · · · · « · « · · · konstantní hmotnosti za vzniku bílé pevné látky hydrátu CI-1027 krystalické formy 2; 21,3 g, 20,6 g bezvodé báze (korekce na vodu), 84%.

Analytické výsledky:

HPLC (% oblast CI-1027) - 100,06 %

Obsah ethylalkoholu (hm. % VPC) - 0,04 %

Obsah vody (KF filtrace) - 3,47 %'

Obsah vápníku (ICP, korekce na vodu) - 10,78 %

RTG analýza hydrátu CI-1027 krystalické formy 2 - viz obr.

15.

-NMR13,

-Yv ppm: 190,9;189,6;186,2;120,4;

72,7*; 44,7*; 44,2; 43,0; 42,3; 39,3; 37,9; 31,8; 30,9; 29,6; 27,7; 26,2*; 25,3; 24,0; 22,9; 21,5 a 20,2.

* označuje předpokládanou specifickou rerezonanci pro tuto formu

PŘÍKLAD 13

Příprava vápenaté sole 6-(5-karboxy-5-methyl-hexyloxy)-2,2dimethylhexanové kyseliny krystalické formy 2 reakcí s hydroxidem vápenatým ve vodě

CH₃

--(CH₂)4-O—(CH₂)₄ ch₃ ch₃

OH

72953

CH₃ Ca⁺⁺

--(CH₂)₄—O-—(CH₂)₄ ch₃ ch₃ ch₃

-c:

,0' ch₃ '0 h₂o

Ca(OH)₂hydroxid vápenatý M = 74.10 ,xH₂O + 2H₂O (ethery-fin2.doc) • «· «· ···♦ ·· ··*· • ••9 ·· · * • ·· ··· · · · ···«·· · · · * · ··· «*·· «»4· ··· ·» ·· ♦· ·» ·♦

Standardní laboratorní metoda

6-(5-karboxy-5-methyl-hexyloxy)-2,2-dimethylhexanová kyselina (72953) -25,0 g, 0,08267 mol;

práškový hydroxid vápenatý - ekvivalentní množ. 0,08267 mol - 6,13 g (bez korekce na čistotu;) voda - 175 g, 175 ml.

Směs se začne míchat a zahřívá se na 80 °C, míchání směsi při 80 °C probíhá 12 hodin. Reakční směs se ochladí na

----------JO---=—5------G-,-p-řidá---se-40-ml---vod-y—pro-----zachování ~~ mísitelnosti směsi. Pevný produkt se odfiltruje jako bílá pevná látka - 49,34 g, suší se při 95 °C a plném vakuu po 24 hodin. Produkt se vyjme ze sušárny jako kompaktní bílá pevná látka, která se před uskladněním rozetře- 14,62 g.

Analytické výsledky:

HPLC (% oblast CI-1027) - 99,60 %

Obsah vody (titrace KF) - 4,93 % (průměr ze 2 měření)

Obsah vápníku (ICP, korekce na vodu) - 10,52 %

RTG analýza CI-1027, krystalické formy 2 - viz obr. 15.

Jak se ukazuje v předcházejících příkladech, vápenatá sůl vzorce II v různých solvátových formách je pevná látka, mnohdy vysoce krystalická, takže je zvlášť vhodná pro komerční přípravu a výrobu. Jednoznačný charakter pevné látky a krystalinita vápenatých solí jsou překvapivé, protože jiné běžné sole mají některé nežádoucí fyzikální vlastnosti, například jsou hygroskopické nebo amorfní, případně obojí. Tyto formy solí (hygroskopické a amorfní) jsou pro širší komerční využití nepoužitelné. Následující (ethery-fin2.doc) příklad ukazuje výhody uváděných vápenatých solí oproti jiným formám solí.

PŘÍKLAD 14

Srovnání solí alkalických zemin s jinými solemi

Podle obecného postupu uvedeného v příkladu 1, 72953 reagovala s hydroxidem sodným, hydroxidem draselným a acetylcholinem ve stechiometrických poměrech 1:1 a 2:1 pro molekulu dialkanové kyseliny. Vlastnosti takto připravené a zcela vysušené pevné látky se srovnaly s vlastnostmi -vápanaté—sole—(-GJ—1U2-74—-z—pří-ktadu—1.—Výsledky—nvádírd: abu i ka 1.

TABULKA 1

Forma solí a hygroskopické vlastnosti

připravená sůl	forma	fyzikát vlastn. pevné látky
disodná	pevná 1.	silně hygroskopická
didraselná	pevná 1.	silně hygroskopická
monocholinová	olej ovitá 1.	-
dicholinová	olejovitá 1.	-
sodná	pevná 1.	hygroskopická
draselná	pevná 1.	silně hygroskopická
vápenatá	pevná 1. a (nebo) krystalická	nehygroskopická nebo slabě hygroskopická

(eihery-fin2.doc)

ΦΦ

φφφ * • * φφφφ * · φ φφφ φ · φ

PŘÍKLAD 15

Účinky CI-1027 vzorce II, krystalické formy 1 na Lp(a) a jiné parametry lipoproteinu stanovené in vivo na dvou modelech zvýšeného Lp(a)

Opicím Cynomolgus macaque a Lp(a) transgenetickým myším se podávala orálně se stravou CI-1027 v dávkách 3, 10, 30,

100 nebo 300 mg/kg. Podle toho se snižovalo dávkování Lp(a) (-9, -23, -64, -68 a -87 % pro dávky 3, 10, 30, 100 a 300 mg/kg). V takovémto množství se snižovala celková plazma a HDL cholesterol. Samičky transgenetických myší se rozdělily -d©—pěti—skupin—podle—hiad-iny—Lpď^j—a—důvkovalar—se—jim samotná strava nebo strava s CI-1207 (3, 10, 30 a 100 mg/kg/den). Každý týden se odebíraly vzorky krve, 2 týdny před léčbou, 2 týdny během léčby. Na začátku experimentu byla běžná hodnota Lp(a) v plazmě 40 mg (1 dl) ve všech skupinách. Po 1 týdnu ovlivnilo dávkování CI-1027 snížení hladiny plazmatické Lp(a) (-15, -41, -54 a -61 % původní hladiny pro 3, 10, 30 a 100 mg CI-1027/kg/den) ve srovnání s myšmi, kterým byla podávána samotná strava. V závislosti na dávkování CI-1027 se také projevilo celkové snížení plazmy a cholesterolu s maximálním úbytkem 32 % při dávce 100 mg/kg/den. Lipoproteinový profil stanovený HPLC ukázal, že pokles cholesterolu je dán především znatelným snížením LDL cholesterolu. HDL cholesterol se nemění. Poměr HDL cholesterolu a VLDL + LDL cholesterolu se léčbou zlepšil z hodnoty 0,39 na 0,65. Hodnota plazmatického apoB se také snížila až o 30 %. V druhém týdnu léčby byly změny podobné.

PŘÍKLAD 16

Účinky CI-1027, krystalické formy 1 na citlivost inzulínu

CI-1027 se určuje standardním postupem pomocí 3T3-L1 (ethery-fin2.doc)

• * · · ·«·« ·· ··♦· adipocytů, které jsou především citlivé na inzulín, tj. zpracování cukru se náhle aktivuje inzulinem 15 - 20krát. Úplnou metodiku používanou pro tuto zkoušku popisuje Frost et al: 1985, J. Biol. Chem. 260, 2646-2652. 3T3-L1 fibroblastické buňky se speciálně získaly z amerických kultur American Type Culture Collection (ATCC, Rockville, MD) . Buňky se vypěstovaly do shluku a rozdělily se do adipocytů. V den 0 se buněčný shluk upravil 167 nm inzulínu, 0,25 μΜ dexametasonu a 0,5 mM methyl-isobutylmethylxantinu v 10% plodovém hovězím séru (FBS) obsahujícím Dulbeccovo modifikované orlí médium (DMEM) . Po dvou dnech se média

Média se pak změnila na 10% DMEM a měnila se každý další den až do odběru. CI-1027 rozpuštěná v dimethylsulfoxidu se přidala do médií v den 0 a a doplňovala se s každou změnou médií. Rozdílnost se hodnotila vizualizací nahromaděných tukových kapiček v buňkách. Transport glukózy se měřil kvantitativním vyhodnocením přidané deoxyglukózy ¹⁴C v rozdílných buňkách v 9. dnu metodou popsanou Sandoukem et al.: 1993, Endokrinology 133, 352-359.

PŘÍKLAD 17

Farmakokinětika a metabolismus [¹⁴C] CI-1027

CI-1027 se klinicky zkouší pro léčbu dislipidemií a ateroskleróz zvyšováním lipoproteinového cholesterolu vysoké hustoty (HDL-C) a snižováním aterogenního lipopriteinu Lp(a). CI-1027 se rychle vstřebává v krysím, psím a opičím organismu. Orální bioaktivita se zdá být vysoká, přestože farmakokinětika CI-1027 je nelineární a látka pravděpodobně podléhá enterohepatické recirkulaci. Předpokládané intravenózní (IV) a orální (PO) eliminační poločasy jsou (etfiery-fin2.doc) • «· ·· ·»·· ·* ··«· • · · · » ♦ · · · · ···<*· · * · · ♦ • * * * · * · « » · · • · · ·· 9 · ·· 9 9 t ♦ kratší u krysy (5 až 7 hodin) než u psa (17 až 31 hodina) nebo u opice (9 až 15 hodin) . Proteiny vázané k plazmě in vitro jsou závislé na použité látce a koncentraci. Albumin se jeví jako primárně vázaný protein. Studie in vitro hepatocytů krysy, psa a opice s využitím radioindikátorů ukázaly dva hlavní píky ¹⁴C odpovídající intaktní látce a glukuronidovému konjugátu. Regenerace (v procentech dávkovaného ¹⁴C) u intaktních krys a opic a krys a opic s kanylou ve žlučovodech na 10 mg/kg [¹⁴C] ukazuje tabulka 2.

TABULKA 2 _____________Průměrná obnova v % z lOmg/kg a dávce ¹⁴ C_____

výměšek	intaktní krysa	kanvl krvsa	opice	kanvl. opice '
žluč		87.5		42.0
moč	37.0	10.5	78.1	62.2
stolice	56.9	0.72	17.3	3.82
celkem	93.9	98.7	95.4	108

Metabolická analýza se provádí HPLC s radiometrickou detekcí a metabolity se stanovují LC/RAM/MS/MS. V podstatě 100 % radioaktivní látky v plazmě se nezměnilo. Protože ve žluči a moči se vyskytuje acyl-glukoronid, provádí se LC/NMR analýza pro zjištění případné migrace acyl-produktů.

(ethery-fin2.doc)

PŘÍKLAD 18

9 9 9 9

99 9 9

9 9 9 9 9

9999

999 99 9 9 99

9999

99

Složení kapslí složka množství hydrát vápenaté sole 6-(5-karboxy-5-methyl-hexyloxy)- 1 000 g

2,2-dimethylhexanové kyseliny krystalické formy 1 laktóza 960 g stearat hořečnatý 40 g

Složky se míchají do homogenního složení směsi a plní se do tvrdých želatinových kapslí (#4) . Každá kapsle se plní 200 mg homogenní směsi a obsahuje 100 mg aktivního monokalcium dikarboxylat etheru. Kapsle se podávají dospělým v dávce 1 až 3 denně ke snížení plazmatické Lp(a).

PŘÍKLAD 19

Složení tablet

složka	množství
hydrát vápenaté sole 6-(5-karboxy-5-methyl-hexyloxy)-	3 000 g
2,2-dimethylhexanové kyseliny krystalické formy 2
laktóza	750 g
kukuřičný škrob	300 g
želatina	120 g
voda	1 000 cm³
stearat hořečnatý	20 g

(ethery-fin2.doc)

·« ·♦··

···· • · « · • * • « * • ·

Dialkyletherová sůl, laktóza a 150 g kukuřičného škrobu se smísí s roztokem želatiny ve vodě. Vlhký granulát se sítuje, suší a opět sítuje. Suché granule se smísí se stearatem hořečnatým a zbytkem škrobu a směs se lisuje do 698 mg tablet s využitím standardních konkávních lisů 15/32 palců. Každá tableta obsahuje 500 mg dialkyletherové sole.

PŘÍKLAD 20

Složení roztoku k orální aplikaci složka__________________________________________________________________________________ množství hydrát vápenaté sole 6-(5-karboxy-5-methyl-hexyloxy)- 4,0 g

2,2-dimethylhexanové kyseliny krystalické formy 1 sorbitový polyoxyethylen monostearat 0,1 cm³ karboxymethyl celulózy-sodná sůl 0,3 g komplex křemičitanu hořečnato-hlinitého 0,5 g cukr 10 g glycerin 2 cm³ benzoat sodný 0,5 g citrát sodný 0,2 g ověřené červené barvivo 1 mg cherry esence 0,02 cm³ destilovaná voda 100 cm³

Sorbitový monostearat polyoxyethylenu je produktem typu polysorbátu 60 nebo Tween 60. Komplexní křemičitan hořečnato-hlinitý je gelotvorné činidlo, jako například Vcegum H.V. Tato látka se hydratuje přes noc 10 cm³destilované vody. Směs připravená ze sorbitového stearatu (ethery-fin2.doc) • 99

9 9

99

9 9 9

9 9

000 99

9

0 • « » «· ···· polyoxyethylenu, imitace esence cherry, 30 cm³ destilované vody a dikarboxylat etheru kovu alkalických zemin se vede do homogenizátoru. Za intenzivního míchání se přidá cukr, glycerin, citrát sodný, benzoat sodný a sodná sůl karboxymethyl celulózy, následně pak hydratovaný komplex křemičitanu hořečnato-hlinitého a roztok červeného barviva ve 2 cm³ vody. Výsledná suspenze se homogenizuje, upraví na pH = 5,0 kyselinou citrónovou a naředí se na výsledný objem 100 cm³ destilovanou vodou. Orální dávka 55 cm³ této suspenze obsahuje 100 mg etherové sole dialkyl kyseliny. Podle požadavku se může červené barvivo a příchuť cherry vynechat nebo zaměnit za jiná zabarvující a dochucn ju_cJ_jčJ_njuU-a-_________

PŘÍKLAD 21

Složení potahovaných tablet

složka	množství pro 1 000 tablet
plášť tablety
vápenatá sůl 6-(5-karboxy-5-methyl-hexyloxy)-	168,92
2,2-dimethylhexanové kyseliny (CI-1027)
hydrát laktózy NF	36,00
hydroxypropyl celulózy	18,80
kroskarmelosan sodný	9,40
stearat hořečnatý (ne hovězí)	1,88
přečištěná voda, USP	dle potř.
	235,00 g

(ethery-fin2.doc) ·· ·· * · »» ·»*·

Plášť tablet se připravuje ve fluidním vsádkovém granulátoru. Vodný roztok (pojivo) hydroxypropyl celulózy se převede do nízkootáčkového mixéru. CI-1027 a hydrát laktózy se smísí ve fluidním vsádkovém granulátoru. Pojící roztok se rozprašuje z hrdla mixéru do směsi v granulátoru za vzniku granulí. Granule se shlukují a vedou se přes Comil. Prosáté granule se smísí s sodnou solí kroskarmelózy a míchá se do homogenní směsi. Pak se přidá stearat hořečnatý a opět se směs míchá do homogenity. Směs se pak lisuje do 1 000 tablet, za použití standardního tabletovacího lisu. Tablety se pak mísí v potahovací nádobě s roztokem 7,00 g Opandry White YS1-7040 (Colorcon, ja^s—,___-West—Point-,—Pensyivániej—a—0,0~5—cp simetikonové emulze USP (30% vodný roztok). Tablety se potáhnou filmem, který napomáhá uskladnění a aplikaci léku. Každá tableta obsahuje 168,92 mg CI-1027, což je ekvivalentní ke 150 mg 72953 (volná kyselina).

Předkládaný vynález, způsob a průběh jeho realizace a využití se popisují tak úplně, stručně a jasně přesnými výrazy, aby jej každá zasvěcená osoba mohla provést a aplikovat. Tím se rozumí, že popsané nejdůležitější části tohoto vynálezu a jejich modifikace se mohou realizovat bez odchýlení se od myšlenky a rámce tohoto vynálezu, tak jak se uvádějí v patentových nárocích. Následující patentové nároky specifikují a zřetelně vymezují předměty vynálezu.

(efhery-fin2.doc)

4« 4« «444 44 «444 ' • 4 4 4 4 44 4

4 4 4 4 4 4

44444 4444 4

444 4 4 44 44 44

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Sloučenina vápenatá
2,2-dimethylhexanové sůl 6-(5-karboxy-5-methyl-hexyloxy)kyseliny vzorce II:

Ca ₀ ch₃ ch₃ /C-C-ÍCH^—O—(CH₂)₄— C-C/θ .xR.OH (II) o i o ^υ ch₃ ch₃ vyznačující se tím, že Ri je H nebo nižší alkyl a x je číslo od 0 do 10.

2. Sloučenina vyznačující se tím, že je vápenatá sůl 6—(5— karboxy-5-methyl-hexyloxy)-2, 2-dimethylhexanové kyseliny.
3. Sloučenina vyznačující se tím, že je hydrát vápenaté sole 6-(5-karboxy-5-methyl-hexyloxy)-2,2-dimethylhexanové kyseliny.

4. Sloučenina vápenatá sůl 6-(5-karboxy-5-methyl-hexyloxy)2,2-dimethylhexanové kyseliny, krystalická forma 1 vyznačující se tím, že vzorek RTG práškové difrakce vpodstatě obsahuje:

·· » « ··

99 ··*·

# 2Θ d(A) pík Ρ% oblast oblast% FWHM 1 6.760 13.0648 5106 100.0 1497 100.0 0.234 8.183 10.7953 1743 34.1 435 29.1 0.200 □ 8.560 10.3207 1866 36.5 543 36.3 0.233 4 9.239 9.5638 234 4.6 29 1.9 0.096 5' 9.760 9.0546 972 19.0 220 14.7 0.181 6 10.569 8.3634 156 3.1 12 0.8 0.061 7 11.141 7.9353 178 3.5 29 1.9 0.130 8 13.760 6.4304 266 5.2 46 3.1 0.138 9 15.599 5.6761 338 6.6 63 4.2 0.148 10 ~Γ6.74(Γ 32917 433 8.5 64 4.3 0.118 11 17.420 5.0866 1890 37.0 689 46.0 0.291 12 20.639 4.3000 523 10.2 128 8.5 0.196 13 21.391 4.1505 188 3.7 20 1.3 0.085 14 22.139 4.0119 445 8.7 74 . 4.9 0.132 15 31.559 2.8326 270 5.3 24 1.6 0.070

16 (ethery-fin2.doc) •9 9999

9 «9 <9 9 * · ·

9 99 · ·

9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 • 9 9

9 «9

9 9 9 9

9 9 9

9 ··

5. Sloučenina vápenatá sůl 6-(5-karboxy-5-methyl-hexyloxy)2,2-dimethylhexanové kyseliny vyznačující se tím, že ¹³C NMR (v pevném stavu) v ppm je: 189,6; 186,2; 71,4; 43,4; 30,1; 28,4; 25,2; 23,1.
6. Sloučenina vápenatá sůl 6-(5-karboxy-5-methyl-hexyloxy)2,2-dimethylhexanové kyseliny vyznačující se tím, že pík _ ¹³C NMR ~í^e 25,2 ppm.____________________________________________________________
7. Krystalická sloučenina podle nároku 1 vyznačující se tím, že obsahuje ethanolový solvát 6-(5-karboxy-S-methylhexyloxy) -2, 2-dimethylhexanové kyseliny, kde Ri je ethyl.

8. Krystalická sloučenina ethanolový solvát 6-(5-karboxy-Smethyl-hexyloxy) -2,2-dimethylhexanové kyseliny vyznačující se tím, že vzorek RTG práškové difrakce vpodstatě obsahuje:

# 20 d(A) pík P% oblast oblast% FWHM 1 6.899 12.8028 13186 100.0 3025 100.0 0.184 2 8.261 10.6945 5221 39.6 931 30.8 0.143 «> 8.838 9.9969 2057 15.6 482 15.9 0.187 4 11.061 7.9927 785 6.0 160 5.3 0.163 5 12.100 7.3086 1355 10.3 150 4.9 0.088 6 13.619 6.4964 450 3.4 89 2.9 0.157 7 17.677 5.0132 753 5.7 126 4.2 0.134 8 18.180 4.8755 2013 15.3 588 19.4 0.234 9 20.840 4.2588 439 «» ''t 40 1.3 0.072 10 21.334 4.1615 427 3.2 67 2.2 0.125

16 (ethery-fin2.doc)

- 48 Φ *· • ΦΦΦ • ΦΦ » φ φ « φφφ φφφ ΦΦ

ΦΦ φφφφ

ΦΦ φφφφ φφφ · φ φφφ φ φ φ · · φ φφφφ

9. Krystalická sloučenina podle nároku 8 vyznačující se tím, že ¹³C NMR (v pevném stavu) v ppm je: 189,9; 186,7; 71,6; 58,5; 43,2; 29,9; 23,5.
10. Sloučenina ethylalkoholový solvát vápenaté sole 6—(5— karboxy-5-methyl-hexyloxy)-2,2-dimethylhexanové kyseliny vyznačující se tím, že pík ¹³C NMR je 58,5 ppm.
11. Krystalická sloučenina__vyznačující-se--tím,---že---jemethanolový solvát 6-(5-karboxy-5-methyl-hexyloxy)-2,2dimethylhexanové kyseliny.

12. Krystalická sloučenina podle nároku 11 vyznačující se tím, že vzorek RTG práškové difrakce vpodstate obsahuje:

# 20 d(A) pík P% oblast oblast% FWHM 1 6.896 12.8072 11991 100.0 . 2593 100.0 0.173 2 8.339 10.5940 2046 17.1 334 12.9 0.131 J 9.219 9.5853 1438 12.0 281 10.8 0.156 4 10.280 8.5979 632 5.3 180 6.9 0.227 5 11.320 7.8105 1079 9.0 322 12.4 0.238 6 15.800 5.6044 463 3.9 59 2.3 0.102 7 16.741 5.2913 432 3.6 38 1.4 0.069 8 18.160 4.8809 1260 10.5 599 23.1 0.380 9 18.702 4.7408 700 5.8 184 7.1 0.210 10 19.816 4.4766 589 4.9 94 3.6 0.127 11 21.724 4.0876 510 4.3 96 3.7 0.150

?6 (ethery-fin2.doc) ♦ · 9 9 99

9 99

99 9

9 99

9 9

9 · *· « 9 9

9 9 9

99 9999

9 9 9

9 9 9 9

9» 99

13. Krystalická sloučenina podle nároku 12 vyznačující se tím, že ¹³C NMR (v pevném stavu) v ppm je: 18 9,6; 186,2; 71,4; 43,2; 29,6; 23,5.
14. Sloučenina vyznačující se tím, že je 1-propylalkoholový solvát 6-(5-karboxy-5-methyl- hexyloxy)-2,2-dimethylhexanové kyseliny.

15. Krystalická sloučenina podle nároku 14 vyznačující se ________tím, že vzorek -----

# 2Θ d(A) pík P% oblast oblast% FWHM 1 6.899 12.8025 12371 100.0 3495 100.0 0.226 2 7.843 11.2637 4815 38.9 1119 32.0 0.186 3 8.661 10.2009 1709 13.8 357 10.2 0.167 4 11.3 39 7.7833 771 6.2 141 4.0 -0.146 5 12.300 7.1900 752 6.1 127 3.6 0.135 6 13.100 6.7528 517 4.2 37 1.0 0.057 7 18.262 4.8540 1945 15.7 596 17.1 0.245 8 20.721 4.2832 828 6.7 279 8.0 0.269 9 21.740 4.0847 573 4.6 146 4.2 0.203

16. Krystalická sloučenina podle nároku 15 vyznačující se tím, že ¹³C NMR (v pevném stavu) v ppm je: 189,6; 186,2; 71,4; 43,2; 29,6; 23,5.

16 (etbery-fin2.doc)

99 999

9999

99 99
17. Sloučenina vyznačující se tím, že je 2-propylalkoholový solvát 6-(5-karboxy- 5-methyl -hexyloxy) -2,2-dimethylhexanové kyseliny.

18. Krystalická sloučenina podle nároku 17 vyznačující se tím, že vzorek RTG práškové difrakce vpodstatě obsahuje:

£_________2Θ------d<A)-píkP%------oblast—obfast%—TWHfcT

1 6.918 12.7674 10028 n 8.000 11.0427 3984 J 8.619 10.2506 1619 4 11.338 7.7981 658 5 11.718 7.5459 236 6 12.241 7.2243 761 7 15.382 5.7557 610 8 18.162 4.8803 1937 9 20.779 4.2713 853

100.0 2562 100.0 0.204 39.7 800 31.2 0.161 16.1 346 13.5 0.171 6.6 68 2.6 0.082 2.4 28 1.1 0.093 7.6 131 5.1 0.138 6.1 107 4.2 0.140 19.3 441 17.2 0.182 8.5 222 8.6 0.208

19. Krystalická sloučenina podle nároku 14 vyznačující se tím, že ¹³C NMR (v pevném stavu) v ppm je: 189,4; 187,7; 70,9; 69,4; 66,5; 63,8; 43,2; 35,0; 30,1; 23,8; 18,7; 14,3.
20. Sloučenina 2-propylalkoholový solvát vápenaté sole 6(5-karboxy-5-methyl-hexyloxy)-2,2-dimethylhexanové kyseliny vyznačující se tím, že pík ¹³C NMR je 63,8, 18,7 nebo 14,3 ppm.

16 (eihery-fin2.doc) • ·· ·
21. Sloučenina vyznačující se tím, že je 1-butylalkoholový solvát 6-(5-karboxy -5- methyl -hexyloxy) -2,2dimethyl-hexanové kyseliny.

22. Krystalická sloučenina podle nároku 21 vyznačující se tím, že vzorek RTG práškové difrakce v podstatě obsahuje:

# 2Θ d(A) pík P% oblast oblast% FWHM 1 7.060 12.5101 19609 100.0 4796 100.0 0.196 2 9.078 9.7332 3027 15.4 567 11.8 0.150 11.100 7.9644 924 4.7 164 3.4 0.142 4 · 16.361 5.4135 554 2.8 76 1-6 0.109 5 18.040 4.9133 2276 11.6 456 9.5 0.160 6 18.820 4.7112 1303 6.6 385 8.0 0.236 7 19.922 4.4532 1886 9.6 457 9.5 0.193 8 21.560 4.1183 853 4.4 205 4.3 0.191 9 22.281 3.9867 343 1.7 37 0.8 0.086 10 23.521 3.7793 450 2.3 107 2.2 0.189 23.Sloučenina podle nároku 21 vyzná čuj í cí se tím, , že ¹³i NMR (v pevném stavu) v ppm je: 189,9 ; 186,0 ; 71,6

43,2; 29,9;

23,8.

24.Sloučenina vápenatá sůl hexyloxy)-2,2-dimethylhexanové forma 2 vyznačující se tím, difrakce vpodstatě obsahuje:

6-(5-karboxy-5-methylkyseliny, krystalická že vzorek RTG práškové

16 (ethery-fin2.doc) • · • · · · ·· *·

# 20 d(A) pík P% oblast oblast% FWHM 1 7.259 12.1686 9283 100.0 2482 100.0 0.214 2 8.739 10.1100 4191 45.1 603 24.3 0.115 □ 9.386 8.9628 967 10.4 161 6.5 0.133 4 11.659 7.5838 430 4.6 49 1.9 0.089 5 13.955 6.3408 305 3.3 58 2.3 0.151 6 14.220 6.2233 326 3.5 73— _2.9- —0.478— 7 15.387 5.7537 278 3.0 19 0.7 0.053 δ 16.461 5.3806 986 10.6 187 7.5 0.152 9 17.361 5.1039 1490 16.1 348 14.0 0.187 10 18.063 4.9069 1284 13.8 323 13.0 0.201 11 19.302 4.5947 871 9.4 166 6.7 0.152 12 19.862 4.4664 686 7.4 142 5.7 0.166 13 20.200 4.3923 457 4.9 103 4.1 0.179 14 21.178 4.1918 656 7.1 97 3.9 0.117 15 21.641 4.1031 167 1.8 6 0.2 0.029 16 22.300 3.9833 794 8.6 192 7.7 0.193 17 23.218 3.8278 247 2.7 23 0.9 0.071 18 24.1.00 3.6897 183 2.0 34 1.3 0.145 19 25.481 3.4928 487 5.2 141 5.7 0.231 20 28.800 3.0974 134 1.4 14 0.6 0.083 21 29.297 3.0459 259 2.8 28 1.1 0.084 on 30.700 2.9099 287 3.1 20 0.8 0.055

16 (ethery-fin2.doc)

25.Krystalická sloučenina podle nároku 24 vyznačující se tím, že ¹³C NMR (v pevném stavu) v ppm je:

190,9;189,6; 186,2; 120,4; 72,7; 44,7; 44,2; 43,0; 42,3; 39,3; 37,9; 31,8; 30,9; 29,6; 27,7; 26,2; 25,3;

24,0; 22,9; 21,5 a 20,2.
26.Sloučenina vápenatá sůl 6-(5-karboxy-5-methylhexyloxy)-2,2-dimethylhexanové kyseliny krystalická forma 2 vyznačující se tím, že pík ¹³C NMR je 72,7, 44,7 nebo 26,2 ppm.
27.Sloučenina podle nároku 1 vyznačující se tím, že krystalická struktura obsahuje od přibližně 0,1 do přibližně 1 molekuly vody na ion sole.
28.Způsob přípravy stabilní krystalické sloučeniny vzorce II:

Ca

CH₃ ch₃

O I ³ I Ό ^C-C-(CH₂)₄—O—(CH₂)₄—C-C^x .xRjOH (II) ch₃

I ch₃ kde Ri je nižší alkyl a x je číslo od 0 do 10, vyznačující se tím, že zahrnuje reakci sloučeniny vzorce -I

16 (ethery-fin2.doc) • ·