CN110996928A - 吉卡宾、其药学上可接受的盐、其组合物和其使用方法 - Google Patents

吉卡宾、其药学上可接受的盐、其组合物和其使用方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供：吉卡宾的药学上可接受的盐，其具有35μm至约90μm的PSD90；用于纯化粗制吉卡宾的方法；纯化的吉卡宾的药学上可接受的盐；吉卡宾的药学上可接受盐的药物组合物；以及，用于各种病况、包括异常脂血症的治疗和预防方法。

Description

吉卡宾、其药学上可接受的盐、其组合物和其使用方法
相关申请的交叉引用
本申请要求2017年4月18日提交的美国临时申请No. 62/486,728、2017年4月18日提交的美国临时申请No. 62/486,822、2017年10月6日提交的美国临时申请No. 62/569,358、和2017年11月10日提交的美国临时申请No. 62/584,576的权益，其各自的公开内容以其整体并入本文作为参考。
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与本文一起电子提交的文本文件的内容以其整体并入本文作为参考：计算机可读格式的序列表拷贝(文件名：GMPH_004_04WO_SeqList_ST25.txt；记录日期：2018年4月18日；文件大小9,110 字节)。
技术领域
本发明提供：6-(5-羧基-5-甲基-己氧基)-2,2-二甲基己酸(“吉卡宾(gemcabene)”)的药学上可接受的盐，其中所述药学上可接受的盐具有通过激光衍射测量的从35μm至约90μm范围的PSD90；以及组合物，其包含(i)有效量的吉卡宾的药学上可接受的盐，其中所述药学上可接受的盐具有通过激光衍射测量的从35μm至约90μm范围的PSD90，和(ii)药学上可接受的载体或媒介物。本发明进一步提供用于纯化粗制吉卡宾的方法，包括将粗制吉卡宾溶解在庚烷中以提供粗制吉卡宾的庚烷溶液，和将所述庚烷溶液冷却至从10℃至15℃范围的温度以沉淀吉卡宾。本发明进一步提供如通过本发明的方法合成或纯化的吉卡宾的药学上可接受的盐。吉卡宾的药学上可接受的盐和其组合物具有如下用途：治疗或预防肝疾病或异常肝病况、脂蛋白或葡萄糖代谢障碍、心血管或相关血管障碍、由纤维化(例如肝纤维化)所引起的疾病或炎症相关疾病(例如肝脏炎症)。
背景技术
升高的低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)和甘油三酯水平与混合性血脂异常（mixedlipidemia）(包括IIb型高脂血症)相关。除了LDL-C和甘油三酯水平升高以外，IIb型还以载脂蛋白B、极低密度脂蛋白胆固醇(VLDL-C)、中密度脂蛋白胆固醇(IDL)和小而密的低密度脂蛋白(LDL)水平的升高为特征。
患有混合性血脂异常的个体(包括患有IIb型高脂血症的个体)具有增加的心血管疾病发展率，且患有家族性混合型高脂血症(FCHL)的那些个体具有早发性冠状动脉疾病的高发病率。家族性高脂血症可根据基于在电泳或超离心中的脂蛋白移动模式（pattern）的弗瑞迪克森(Fredrickson)分类法分类。此外，IIb型患者具有发展出非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)和非酒精性脂肪变性肝炎(NASH)的高风险，其为可由于肝甘油三酯过度生产和累积而发展的脂肪肝的形式。NAFLD与代谢综合征的特征高度关联，包括肥胖症、胰岛素抗性、2型糖尿病和血脂异常。NASH可引起肝肿胀且受到损伤。NASH倾向在超重或肥胖、或患有糖尿病或混合性血脂异常、或高胆固醇或高甘油三酯或炎症病况的人中发展。NASH是以肝细胞气球样变（ballooning）和肝炎症为特征，其可导致肝损伤且进展成疤痕和不可逆的变化，类似于由酗酒所引起的损伤。
NAFLD、NASH或脂肪肝可导致代谢并发症，所述代谢并发症包括肝酶升高、纤维化、肝硬化、肝细胞癌和肝衰竭。肝衰竭使生命受威胁并因此存在开发延迟脂肪肝发展、预防脂肪肝形成或逆转脂肪肝病况的需求，例如在IIb型患者和正处于脂肪肝疾病的风险或表现为具有脂肪肝疾病的其它患者中。
目前用于IIb型高脂血症的治疗选择有限。虽然他汀类在降低LDL-C方面非常有效，但是它们通常在还降低甘油三酯浓度方面不是非常有效。进一步，高剂量他汀疗法往往不具有良好的耐受性，因为其可引起肌肉疼痛(肌痛症)且增加患者严重的肌肉毒性（例如横纹肌溶解症）的风险。与他汀类组合给出的常使用的降甘油三酯药剂也不具有良好的耐受性。已知贝特类（Fibrates）当与他汀类一起给出时具有药物-药物相互作用，导致增加的他汀血液药物水平且出现增加的安全性风险。事实上，他汀(Baychol(西立伐他汀(Cerivastatin)))与贝特类(吉非罗齐(gemfibrozil))的相互作用导致严重的肌肉毒性和死亡，且引起导致Baychol被从市场移除的安全性担忧。贝特类与肌痛症和增加的肌肉毒性风险相关，鱼油需要每日服用多次且与鱼油余味、打嗝或回流相关，且烟酸引起脸红，特别当与他汀类组合施用时。
因此，存在如下需求：以最小的风险或副作用，安全且有效地对IIb型高脂血症的治疗(其可降低LDL-C浓度和甘油三酯浓度中的一或两者)、治疗或预防肝疾病或异常肝病况、脂蛋白或葡萄糖代谢障碍、心血管或相关血管障碍、由增加的纤维化水平所引起的疾病或与增加的炎症相关的疾病。
进一步，具有小于30μm的PSD90的吉卡宾的药学上可接受的盐可由于其低密度和/或增加的静电性质而难以操作。不受任何理论的束缚，具有低密度和/或高静电性质的颗粒使得难以将这些颗粒压片，特别是在制造过程中。
发明简述
本发明提供吉卡宾的药学上可接受的盐，所述药学上可接受的盐具有以通过激光衍射测量的从35μm至约90μm范围的PSD90为特征的粒径分布，且当以约50mg/天至约900mg/天的剂量施用于人主体时提供从在稳态约200μg·hr/mL至在稳态约6000μg·hr/mL范围的血浆吉卡宾AUC(0-24)。
本发明还进一步提供吉卡宾的药学上可接受的盐，所述药学上可接受的盐具有以通过激光衍射测量的从35μm至约90μm范围的PSD90，且在以约50mg至约900mg的单一剂量施用于人主体后提供从约50μg·hr/mL至约7500μg·hr/mL范围的血浆吉卡宾AUClast。
本发明还进一步提供纯化粗制吉卡宾的方法，其中所述粗制吉卡宾包含不超过1%w/w的2,2,7,7-四甲基-辛烷-1,8-二酸，其通过高效液相色谱确定，所述方法包括：将粗制吉卡宾溶解在庚烷中以提供粗制吉卡宾的庚烷溶液；和将庚烷溶液冷却至从10℃至15℃范围的温度以沉淀吉卡宾，其中所述吉卡宾包含以面积计0.5% w/w或更少的2,2,7,7-四甲基-辛烷-1,8-二酸，其通过高效液相色谱确定。
本发明还进一步提供通过本发明方法纯化的吉卡宾。
本发明还进一步提供由通过本发明方法纯化的吉卡宾制备的吉卡宾的药学上可接受的盐。
本发明中公开的吉卡宾的药学上可接受的盐为“本发明化合物”。
本发明还进一步提供组合物，其包含有效量的本发明化合物和药学上可接受的载体或媒介物(各组合物为“本发明组合物”)。
本发明还进一步提供用于治疗或预防肝疾病或异常肝病况的方法，包括对需要其的主体施用有效量的本发明化合物。
本发明还进一步提供用于治疗或预防脂蛋白代谢障碍的方法，包括对需要其的主体施用有效量的本发明化合物。
本发明还进一步提供用于降低主体的血浆或血清中主体的总胆固醇浓度、低密度脂蛋白胆固醇浓度、低密度脂蛋白浓度、极低密度脂蛋白胆固醇浓度、极低密度脂蛋白浓度、非-HDL胆固醇浓度、非-HDL浓度、载脂蛋白B浓度、甘油三酯浓度、载脂蛋白C-III浓度、C-反应蛋白浓度、纤维蛋白原浓度、脂蛋白(a)浓度、白介素-6浓度、血管生成素样蛋白3浓度、血管生成素样蛋白4浓度、PCSK9浓度或血清淀粉样蛋白A浓度的方法，包括对需要其的主体施用有效量的本发明化合物。
本发明还进一步提供用于升高主体的血浆或血清中主体的高密度脂蛋白胆固醇浓度、高密度脂蛋白浓度、高密度胆固醇甘油三酯浓度、脂联素浓度或载脂蛋白A-I浓度的方法，包括对需要其的主体施用有效量的本发明化合物。
本发明还进一步提供用于治疗或预防血栓形成、血凝块、原发性心血管事件、继发性心血管事件、进展成非酒精性脂肪肝疾病、非酒精性脂肪肝炎、肝硬化、肝细胞癌、肝衰竭、胰腺炎、肺纤维化或IIB型高脂蛋白血症的方法，包括对需要其的主体施用有效量的本发明化合物。
本发明还进一步提供用于降低主体发展出血栓形成、血凝块、原发性心血管事件、继发性心血管事件、进展成非酒精性脂肪肝疾病、非酒精性脂肪肝炎、肝硬化、肝细胞癌、肝衰竭、胰腺炎、肺纤维化或IIB型高脂蛋白血症的风险的方法，包括对需要其的主体施用有效量的本发明化合物。
本发明还进一步提供用于降低或抑制主体的肝中纤维化、脂肪变性、气球样变或炎症进展的方法，包括对需要其的主体施用有效量的本发明化合物。
本发明还进一步提供用于降低餐后脂血症或预防延长的餐后脂血症的方法，包括对需要其的主体施用有效量的本发明化合物。
本发明还进一步提供用于降低主体的纤维化评分或非酒精性脂肪肝疾病活性评分的方法，包括对需要其的主体施用有效量的本发明化合物。
本发明还进一步提供用于稳定、减退或维持主体的纤维化评分或非酒精性脂肪肝疾病活性评分的方法，包括对需要其的主体施用有效量的本发明化合物。
本发明还进一步提供用于减慢主体的纤维化评分或非酒精性脂肪肝疾病活性评分进展的方法，包括对需要其的主体施用有效量的本发明化合物。
本发明还进一步提供用于降低主体的肝中脂肪含量的方法，包括对需要其的主体施用有效量的本发明化合物。
本发明还进一步提供用于治疗或预防葡萄糖代谢障碍的方法，包括对需要其的主体施用有效量的本发明化合物。
本发明还进一步提供用于治疗或预防心血管障碍或相关血管障碍的方法，包括对需要其的主体施用有效量的本发明化合物。
本发明还进一步提供用于治疗或预防炎症的方法，包括对需要其的主体施用有效量的本发明化合物。
本发明还进一步提供用于预防或降低发展出胰腺炎的风险的方法，包括对需要其的主体施用有效量的本发明化合物。
本发明还进一步提供用于治疗或预防肺病（pulmonary disorder）的方法，包括对需要其的主体施用有效量的本发明化合物。
本发明还进一步提供用于治疗或预防肌肉骨骼不适症的方法，包括对需要其的主体施用有效量的本发明化合物。
本发明还进一步提供用于降低主体的LDL-C浓度的方法，包括对需要其的主体施用有效量的本发明化合物。
附图说明
图1A为示出来自呈薄膜包衣片剂形式的本发明组合物的吉卡宾的溶出曲线的线形图。
图1B为示出来自呈薄膜包衣片剂形式的本发明组合物的吉卡宾的溶出曲线的线形图。
图2为具有以通过激光衍射测量的约58μm的PSD90为特征的粒径分布的吉卡宾钙盐水合物晶型1的扫描电子显微照片。
图3为示出三位家族性高胆固醇血症患者(1F、2M和3M)的LDL-C浓度的线形图，所述浓度在这些患者用具有以通过激光衍射测量的52μm的PSD90为特征的粒径分布的吉卡宾钙盐水合物晶型1(吉卡宾钙盐水合物晶型1，300mg强度的薄膜包衣片剂，片剂D)治疗期间测量。
图4为示出在图3所示的三位家族性高胆固醇血症患者(1F、2M和3M)的LDL-C浓度自基线的变化百分比值的线形图，所述变化百分比值在这些患者用具有以通过激光衍射测量的52μm的PSD90为特征的粒径分布的吉卡宾钙盐水合物晶型1(吉卡宾钙盐水合物晶型1，300mg强度的薄膜包衣片剂，片剂D)治疗期间测量。
图5A示出用具有通过激光衍射测量的52μm的PSD90的吉卡宾钙盐水合物晶型1(ID：306)或用媒介物(ID：208)治疗的STAMTM模型小鼠的经苏木素及伊红染色的肝切片的显微照相图、以及用媒介物(ID：103)治疗的正常小鼠的经苏木素及伊红染色的肝切片的显微照相图。
图5B示出用具有通过激光衍射测量的52μm的PSD90的吉卡宾钙盐水合物晶型1(ID：402和508)治疗的STAMTM模型小鼠的经苏木素及伊红染色的肝切片的显微照相图；以及用参照化合物替米沙坦(telmisartan)治疗的STAMTM模型小鼠的经苏木素及伊红染色的肝切片的显微照相图。
图6示出用媒介物(ID：208)治疗、用具有通过激光衍射测量的52μm的PSD90的吉卡宾钙盐水合物晶型1(ID：303、403、501)治疗或用参照化合物替米沙坦(ID：606)治疗的STAMTM模型小鼠的经天狼星红染色的肝切片的显微照相图；以及用媒介物(ID：102)治疗的正常小鼠的经天狼星红染色的肝切片的显微照相图。
图7示出用媒介物、具有通过激光衍射测量的52μm的PSD90的吉卡宾钙盐水合物晶型1、或参照化合物替米沙坦治疗的STAMTM模型小鼠、以及用媒介物治疗的正常小鼠的NAFLD活性评分(NAS)的组成部分的图。
图8A示出在用(a)媒介物、具有通过激光衍射测量的52μm的PSD90的吉卡宾钙盐水合物晶型1或参照化合物替米沙坦治疗的STAMTM模型小鼠中的NAS的图。图8B示出在用媒介物、具有通过激光衍射测量的52μm的PSD90的吉卡宾钙盐水合物晶型1或参照化合物替米沙坦治疗的STAMTM模型小鼠中的肝天狼星红阳性区域(纤维化区域)的图。
图9为示出用媒介物治疗的正常小鼠以及用媒介物、具有通过激光衍射测量的52μm的PSD90的吉卡宾钙盐水合物晶型1(30、100或300mg/kg)或参照化合物替米沙坦(10mg/kg)治疗三周的经NASH诱导的小鼠中的非空腹血浆甘油三酯浓度的图。
图10为示出用媒介物治疗的正常小鼠以及用媒介物、具有通过激光衍射测量的52μm的PSD90的吉卡宾钙盐水合物晶型1(30、100或300mg/kg)或参照化合物替米沙坦(10mg/kg)治疗三周的经NASH诱导的小鼠中的肝的硫酸酯酶2 (Sulf-2)的基因表达水平的图。
图11为示出用媒介物治疗的正常小鼠以及用媒介物、具有通过激光衍射测量的52μm的PSD90的吉卡宾钙盐水合物晶型1(30、100或300mg/kg)或参照化合物替米沙坦(10mg/kg)治疗三周的经NASH诱导的小鼠中的肝的载脂蛋白C-III(ApoC-III)的基因表达水平的图。
图12为示出用媒介物治疗的正常小鼠以及用媒介物、具有通过激光衍射测量的52μm的PSD90的吉卡宾钙盐水合物晶型1(30、100或300mg/kg)或参照化合物替米沙坦(10mg/kg)治疗三周的经NASH诱导的小鼠中的肝的固醇调节元件结合转录因子1(SREBP-1)的基因表达水平的图。
图13为示出用媒介物治疗的正常小鼠以及用媒介物、具有通过激光衍射测量的52μm的PSD90的吉卡宾钙盐水合物晶型1(30、100或300mg/kg)或参照化合物替米沙坦(10mg/kg)治疗三周的经NASH诱导的小鼠中的肝的趋化因子(C-C基序)配体4(MIP-1β)的基因表达水平的图。
图14为示出用媒介物治疗的正常小鼠以及用媒介物、具有通过激光衍射测量的52μm的PSD90的吉卡宾钙盐水合物晶型1(30、100或300mg/kg)或参照化合物替米沙坦(10mg/kg)治疗三周的经NASH诱导的小鼠中的肝的趋化因子(C-C基序)受体5(CCR5)的基因表达水平的图。
图15为示出用媒介物治疗的正常小鼠以及用媒介物、具有通过激光衍射测量的52μm的PSD90的吉卡宾钙盐水合物晶型1(30、100或300mg/kg)或参照化合物替米沙坦(10mg/kg)治疗三周的经NASH诱导的小鼠中的趋化因子(C-C基序)受体2(CCR2)的基因表达水平的图。
图16为示出用媒介物治疗的正常小鼠以及用媒介物、具有通过激光衍射测量的52μm的PSD90的吉卡宾钙盐水合物晶型1(30、100或300mg/kg)或参照化合物替米沙坦(10mg/kg)治疗三周的经NASH诱导的小鼠中的肝的B细胞1中的κ轻链多肽基因增强子的核因子(NF-κB)的基因表达水平的图。
图17为示出用媒介物治疗的正常小鼠以及用媒介物、具有通过激光衍射测量的52μm的PSD90的吉卡宾钙盐水合物晶型1(30、100或300mg/kg)或参照化合物替米沙坦(10mg/kg)治疗三周的经NASH诱导的小鼠中的肝的正五聚蛋白相关的C-反应蛋白(CRP)的基因表达水平的图。
图18为示出用媒介物治疗的正常小鼠以及用媒介物、具有通过激光衍射测量的52μm的PSD90的吉卡宾钙盐水合物晶型1(30、100或300mg/kg)或参照化合物替米沙坦(10mg/kg)治疗三周的经NASH诱导的小鼠中的肝的低密度脂蛋白受体(LDL-受体)的基因表达水平的图。
图19为示出用媒介物治疗的正常小鼠以及用媒介物、具有通过激光衍射测量的52μm的PSD90的吉卡宾钙盐水合物晶型1(30、100或300mg/kg)或参照化合物替米沙坦(10mg/kg)治疗三周的经NASH诱导的小鼠中的肝的乙酰基-辅酶A羧化酶α(ACC1)的基因表达水平的图。
图20为示出用媒介物治疗的正常小鼠以及用媒介物、具有通过激光衍射测量的52μm的PSD90的吉卡宾钙盐水合物晶型1(30、100或300mg/kg)或参照化合物替米沙坦(10mg/kg)治疗三周的经NASH诱导的小鼠中的肝的乙酰基-辅酶A羧化酶β(ACC2)的基因表达水平的图。
图21为示出用媒介物治疗的正常小鼠以及用媒介物、具有通过激光衍射测量的52μm的PSD90的吉卡宾钙盐水合物晶型1(30、100或300mg/kg)或参照化合物替米沙坦(10mg/kg)治疗三周的经NASH诱导的小鼠中的肝的含patatin样磷脂酶结构域蛋白3(PNPLA3)的基因表达水平的图。
图22为示出用媒介物治疗的正常小鼠以及用媒介物、具有通过激光衍射测量的52μm的PSD90的吉卡宾钙盐水合物晶型1(30、100或300mg/kg)或参照化合物替米沙坦(10mg/kg)治疗三周的经NASH诱导的小鼠中的肝的基质金属蛋白酶2(MMP-2)的基因表达水平的图。
图23为示出用媒介物治疗的正常小鼠以及用媒介物、具有通过激光衍射测量的52μm的PSD90的吉卡宾钙盐水合物晶型1(30、100或300mg/kg)或参照化合物替米沙坦(10mg/kg)治疗三周的经NASH诱导的小鼠中的肝的醇脱氢酶4(类别II)、π多肽(ADH4)的基因表达水平的图。
图24为示出用媒介物治疗的正常小鼠以及用媒介物、具有通过激光衍射测量的52μm的PSD90的吉卡宾钙盐水合物晶型1(30、100或300mg/kg)或参照化合物替米沙坦(10mg/kg)治疗三周的经NASH诱导的小鼠中的肿瘤坏死因子α(TNF-α)的肝的基因表达水平的图。
图25为示出用媒介物治疗的正常小鼠以及用媒介物、具有通过激光衍射测量的52μm的PSD90的吉卡宾钙盐水合物晶型1(30、100或300mg/kg)或参照化合物替米沙坦(10mg/kg)治疗三周的经NASH诱导的小鼠中的肝的趋化因子(C-C基序)配体2(MCP-1)的基因表达水平的图。
图26为示出用媒介物治疗的正常小鼠以及用媒介物、具有通过激光衍射测量的52μm的PSD90的吉卡宾钙盐水合物晶型1(30、100或300mg/kg)或参照化合物替米沙坦(10mg/kg)治疗三周的经NASH诱导的小鼠中的肝的肌动蛋白、α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)的基因表达水平的图。
图27为示出用媒介物治疗的正常小鼠以及用媒介物、具有通过激光衍射测量的52μm的PSD90的吉卡宾钙盐水合物晶型1(30、100或300mg/kg)或参照化合物替米沙坦(10mg/kg)治疗三周的经NASH诱导的小鼠中的金属蛋白酶的肝组织抑制剂1(TIMP-1)的基因表达水平的图。
图28为具有通过激光衍射测量的52μm的PSD90的吉卡宾钙盐水合物晶型1的粉末X射线衍射图(表2中的样品4)。
图29为具有通过激光衍射测量的62μm的PSD90的吉卡宾钙盐水合物晶型1的粉末X射线衍射图(表2中的样品7)。
图30示出无定形的吉卡宾钙粒径分布的测量。
图31示出具有通过激光衍射测量的52μm的PSD90的吉卡宾钙盐水合物晶型1对糖尿病小鼠模型中的肝的ApoC-III或肝的Sulf-2与血浆甘油三酯之间相互关联的效果。
图32为示出用媒介物治疗的正常小鼠以及用媒介物、具有通过激光衍射测量的52μm的PSD90的吉卡宾钙盐水合物晶型1(30、100或300mg/kg)或参照化合物替米沙坦(10mg/kg)治疗三周的经NASH诱导的小鼠中的白介素6(IL-6)的肝的基因表达水平的图。
图33为示出用媒介物治疗的正常小鼠以及用媒介物、具有通过激光衍射测量的52μm的PSD90的吉卡宾钙盐水合物晶型1(30、100或300mg/kg)或参照化合物替米沙坦(10mg/kg)治疗三周的经NASH诱导的小鼠中的白介素1β(IL-1β)的肝的基因表达水平的图。
图34为示出用媒介物治疗的正常小鼠以及用媒介物、具有通过激光衍射测量的52μm的PSD90的吉卡宾钙盐水合物晶型1(30、100或300mg/kg)或参照化合物替米沙坦(10mg/kg)治疗三周的经NASH诱导的小鼠中的趋化因子(C-X-C基序)配体1 (CXCL1/KC)的肝的基因表达水平的图。
图35为示出用媒介物治疗的正常小鼠以及用媒介物、具有通过激光衍射测量的52μm的PSD90的吉卡宾钙盐水合物晶型1(30、100或300mg/kg)或参照化合物替米沙坦(10mg/kg)治疗三周的经NASH诱导的小鼠中的硬脂酰基-辅酶A去饱和酶(SCD)的肝的基因表达水平的图。
图36为示出用媒介物治疗的正常小鼠以及用媒介物、具有通过激光衍射测量的52μm的PSD90的吉卡宾钙盐水合物晶型1(30、100或300mg/kg)或参照化合物替米沙坦(10mg/kg)治疗三周的经NASH诱导的小鼠中的脂蛋白脂酶(LPL)的肝的基因表达水平的图。
图37为示出用媒介物治疗的正常小鼠以及用媒介物、具有通过激光衍射测量的52μm的PSD90的吉卡宾钙盐水合物晶型1(30、100或300mg/kg)或参照化合物替米沙坦(10mg/kg)治疗三周的经NASH诱导的小鼠中的血管生成素样蛋白3(ANGPTL3)的肝的基因表达水平的图。
图38为示出用媒介物治疗的正常小鼠以及用媒介物、具有通过激光衍射测量的52μm的PSD90的吉卡宾钙盐水合物晶型1(30、100或300mg/kg)或参照化合物替米沙坦(10mg/kg)治疗三周的经NASH诱导的小鼠中的血管生成素样蛋白4(ANGPTL4)的肝的基因表达水平的图。
图39为示出用媒介物治疗的正常小鼠以及用媒介物、具有通过激光衍射测量的52μm的PSD90的吉卡宾钙盐水合物晶型1(30、100或300mg/kg)或参照化合物替米沙坦(10mg/kg)治疗三周的经NASH诱导的小鼠中的血管生成素样蛋白8(ANGPTL8)的肝的基因表达水平的图。
图40为示出用媒介物治疗的正常小鼠以及用媒介物、具有通过激光衍射测量的52μm的PSD90的吉卡宾钙盐水合物晶型1(30、100或300mg/kg)或参照化合物替米沙坦(10mg/kg)治疗三周的经NASH诱导的小鼠中的胎球蛋白-A的肝的基因表达水平的图。
图41A示出在线性轴上显示在给药后0至24小时时间点所收集的以剂量覆盖的吉卡宾相对于时间的算数平均浓度(±SD)。
图41B示出在半对数轴上显示在给药后0至24小时时间点所收集的以剂量覆盖的吉卡宾相对于时间的算数平均浓度(±SD)。
图42A示出以剂量覆盖的吉卡宾相对于时间的算数平均给药前(Ctrough)浓度(±SD)。
图42B示出以剂量覆盖的吉卡宾相对于时间的算数平均给药前(Ctrough)浓度(±SD)，其中来自患者006-003的900mg第28天的波谷浓度被排除。
图43为示出在实施例19中的八位家族性高胆固醇血症患者的LDL-C浓度自基线的变化百分比值的线形图，所述变化百分比值在这些患者用具有以通过激光衍射测量的52μm的PSD90为特征的粒径分布的吉卡宾钙盐水合物晶型1(吉卡宾钙盐水合物晶型1的300mg强度的薄膜包衣片剂，片剂D)治疗期间测量。
图44为示出基于试验后基因评估而确定患有纯合子家族性高胆固醇血症(HoFH)基因型的三位家族性高胆固醇血症患者的LDL-C浓度自基线的变化百分比值的线形图，所述变化百分比值在这些患者用具有以通过激光衍射测量的52μm的PSD90为特征的粒径分布的吉卡宾钙盐水合物晶型1(吉卡宾钙盐水合物晶型1的300mg强度的薄膜包衣片剂，片剂D)治疗期间测量。
图45为示出基于试验后基因评估而确定患有杂合子家族性高胆固醇血症(HeFH)基因型的三位家族性高胆固醇血症患者的LDL-C浓度自基线的变化百分比值的线形图，所述变化百分比值在这些患者用具有以通过激光衍射测量的52μm的PSD90为特征的粒径分布的吉卡宾钙盐水合物晶型1(吉卡宾钙盐水合物晶型1的300mg强度的薄膜包衣片剂，片剂D)治疗期间测量。
图46示出在接受吉卡宾钙盐水合物晶型1 (PSD90=52μm)的正处于稳定的中和高强度他汀类的高胆固醇血症主体中自基线的致动脉粥样化生物标记物的最小二乘(LS)平均值变化%。
图47示出在接受吉卡宾钙盐水合物晶型1 (PSD90=52μm)的正处于稳定的中和高强度他汀类的高胆固醇血症主体中自安慰剂的致动脉粥样化生物标记物的最小二乘(LS)平均值变化%。
图48示出在接受吉卡宾钙盐水合物晶型1 (PSD90=52μm)的正处于稳定的中和高强度他汀类的混合性血脂异常主体(LDL-C≥100mg/dL及甘油三酯≥ 200且<500mg/dL)中自安慰剂的致动脉粥样化生物标记物的最小二乘(LS)平均值变化%。
图49示出在接受吉卡宾钙盐水合物晶型1 (PSD90=52μm)的正处于稳定的中和高强度他汀类的高胆固醇血症主体中自基线的炎症标记物的最小二乘(LS)平均值变化%。
图50示出在接受吉卡宾钙盐水合物晶型1 (PSD90=52μm)的正处于稳定的中和高强度他汀类的高胆固醇血症主体中自安慰剂的炎症标记物的最小二乘(LS)平均值变化%。
图51示出在接受吉卡宾钙盐水合物晶型1 (PSD90=52μm)的正处于稳定的中和高强度他汀类的混合性血脂异常主体(LDL-C≥100mg/dL及甘油三酯 ≥200且<500mg/dL)中自安慰剂的炎症标记物最小二乘(LS)平均值变化%。
图52A为无定形的吉卡宾钙盐的X射线粉末衍射图。
图52B为无定形的吉卡宾钙盐的热重分析(TGA)热谱图及差热分析(DTA)热谱图的覆盖图。
图52C为无定形的吉卡宾钙盐的示差扫描量热法(DSC)热谱图。
图53A为吉卡宾钙盐晶型2的X射线粉末衍射图。
图53B为吉卡宾钙盐晶型2的热重分析(TGA)热谱图及差热分析(DTA)热谱图的覆盖图。
图54A为吉卡宾钙盐晶型C3的X射线粉末衍射图。
图54B为吉卡宾钙盐晶型C3的热重分析(TGA)热谱图及差热分析(DTA)热谱图的覆盖图。
图54C为吉卡宾钙盐晶型C3的示差扫描量热法(DSC)热谱图。
图55A为结晶吉卡宾钙盐乙醇溶剂化物的X射线粉末衍射图。
图55B为结晶吉卡宾钙盐乙醇溶剂化物的热重分析(TGA)热谱图及差热分析(DTA)热谱图的覆盖图。
发明详述
本发明提供本发明化合物。在一些实施方案中，本发明化合物为吉卡宾钙盐。在一些实施方案中，本发明化合物为吉卡宾钙盐水合物。在一些实施方案中，本发明化合物为无定形或结晶的吉卡宾的药学上可接受的盐。吉卡宾已于先前描述于例如美国专利No. 5,648,387中，其以整体并入本文作为参考。各种吉卡宾钙盐水合物已于先前描述于例如美国专利No. 6,861,555中，其以整体并入本文作为参考。
本发明进一步提供本发明组合物。在一些实施方案中，本发明组合物进一步包含额外的药学活性剂。在其它实施方案中，本发明组合物进一步包含两种或更多种额外的药学活性剂。本发明组合物有用于治疗或预防各种疾病，包括肝疾病或异常肝病况、脂蛋白或葡萄糖代谢障碍、心血管或相关血管障碍、由增加的纤维化水平所引起的疾病或与增加的炎症相关的疾病。本发明进一步提供治疗或预防肝疾病或异常肝病况、脂蛋白或葡萄糖代谢障碍、心血管或相关血管障碍、由增加的纤维化水平所引起的疾病或与增加的炎症相关的疾病的方法，包括对需要其的主体施用有效量的本发明化合物。
本发明中公开的治疗或预防方法中的每一种为“本发明的治疗或预防方法”。
本发明化合物具有从35μm至约90μm范围的PSD90。在一些实施方案中，本发明化合物具有从35μm至约85μm范围的PSD90。在一些实施方案中，本发明化合物具有从35μm至约80μm范围的PSD90。在一些实施方案中，本发明化合物具有从35μm至约75μm范围的PSD90。在一些实施方案中，本发明化合物具有从40μm至约75μm范围的PSD90。在一些实施方案中，本发明化合物具有从45μm至约75μm范围的PSD90。在一些实施方案中，本发明化合物具有从50μm至约75μm范围的PSD90。在一些实施方案中，本发明化合物具有从45μm至75μm范围的PSD90。在一些实施方案中，本发明化合物具有从50μm至75μm范围的PSD90。
在一些实施方案中，本发明化合物具有在37℃±5℃于pH 5.0乙酸钾缓冲液中不超过45分钟内有至少80%的值的溶出曲线，其通过使用210nm检测波长的高效液相色谱测量。在一些实施方案中，本发明化合物具有不超过45分钟内有至少85%的值的溶出曲线。在一些实施方案中，本发明化合物具有不超过45分钟内有至少90%的值的溶出曲线。
在一些实施方案中，本发明化合物具有在37℃±5℃于pH 5.0乙酸钾缓冲液中不超过30分钟内有至少70%的值的溶出曲线，其通过使用210nm检测波长的高效液相色谱测量。
在一些实施方案中，本发明化合物为吉卡宾钙盐。在其它实施方案中，本发明化合物为吉卡宾钙盐水合物。在一些实施方案中，本发明化合物为无定形固体。在一些实施方案中，本发明化合物为结晶多晶型物。在一些实施方案中，本发明化合物为吉卡宾钙盐水合物晶型1。在其它实施方案中，本发明化合物为吉卡宾钙盐水合物晶型2。在其它实施方案中，本发明化合物为吉卡宾钙盐水合物晶型C1。在其它实施方案中，本发明化合物为吉卡宾钙盐水合物晶型C2。在其它实施方案中，本发明化合物为吉卡宾钙盐水合物晶型C3。在一些实施方案中，本发明化合物为无定形吉卡宾钙盐。在一些实施方案中，本发明化合物为无定形吉卡宾钙盐水合物。
在一些实施方案中，本发明化合物具有以本发明化合物计约2% w/w至约5% w/w的水含量。在其它实施方案中，本发明化合物具有约2% w/w至约4% w/w的水含量。在一些实施方案中，水含量为约3% w/w至约5% w/w。在其它实施方案中，水含量为约3% w/w至约4% w/w。
在一些实施方案中，本发明化合物为吉卡宾钙盐溶剂化物。在一些实施方案中，本发明化合物为吉卡宾钙盐醇溶剂化物。在一些实施方案中，本发明化合物为吉卡宾钙盐乙醇溶剂化物。在一些实施方案中，本发明化合物为吉卡宾钙盐正丙醇（n-propyl）溶剂化物。在一些实施方案中，本发明化合物为吉卡宾钙盐异丙醇（isopropyl）溶剂化物。在一些实施方案中，本发明化合物为吉卡宾钙盐甲醇溶剂化物。在一些实施方案中，本发明化合物为吉卡宾钙盐正丁醇（n-butyl）溶剂化物。
在一些实施方案中，本发明化合物具有以本发明化合物计约0% w/w至约0.5% w/w的乙醇含量。在一些实施方案中，本发明化合物具有以本发明化合物计约0.5% w/w至约8%w/w的乙醇含量。
在一些实施方案中，本发明组合物呈片剂或胶囊形式。在一些实施方案中，本发明组合物进一步包含有效量的额外的药学活性剂。在其它实施方案中，本发明组合物进一步包含有效量的两种或更多种额外的药学活性剂。
在一些实施方案中，额外的药学活性剂为他汀。在一些实施方案中，他汀为阿托伐他汀(atorvastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、普伐他汀(pravastatin)、瑞舒伐他汀(rosuvastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、匹伐他汀(pitavastatin)、美伐他汀(mevastatin)、达伐他汀(dalvastatin)、二氢康白丁(dihydrocompactin)或西利伐他汀（cerivastatin）或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，他汀的药学上可接受的盐为钙盐。在一些实施方案中，他汀为阿托伐他汀钙。
其它的示例性额外的药学活性剂包括但不限于降血脂药、PCSK9(前蛋白转化酶枯草溶菌素/kexin型9)抑制剂、胆固醇吸收抑制剂、ACC(乙酰基-CoA羧化酶)抑制剂、ApoC-III(载脂蛋白C-III)抑制剂、ApoB(载脂蛋白B)合成抑制剂、ANGPTL 3(血管生成素样蛋白3)抑制剂、ANGPTL 4(血管生成素样蛋白4)抑制剂、ANGPTL 8(血管生成素样蛋白8)抑制剂、ACL(三磷酸腺苷柠檬酸裂解酶)抑制剂、微粒体转移蛋白抑制剂、非诺贝酸(fenofibricacid)、鱼油、贝特类、甲状腺激素β受体激动剂、类法尼醇X受体(farnesoid X receptor)(FXR)、CCR2/CCR5(C-C趋化因子受体类型2 (CCR2)和5(CCR5))抑制剂或拮抗剂、半胱天冬酶蛋白酶抑制剂、ASK-1(细胞凋亡信号-调节激酶1)抑制剂、半乳糖凝集素-3蛋白、NOX(烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶)抑制剂、回肠胆汁酸转运蛋白、PPAR(过氧化物酶体增殖因子-激活受体)激动剂、PPAR双重激动剂、pan-PPAR激动剂、钠-葡萄糖协同转运蛋白1或2(SGLT1或SGLT2)抑制剂、二肽基肽酶4(DPP4)抑制剂、脂肪酸合成酶(FAS)抑制剂、Toll样受体拮抗剂、甲状腺激素受体-β(THR-β)激动剂、肝导向的选择性THR-β激动剂、ACO1调节剂、1-髓过氧化酶（1-mieloperoxidase）抑制剂、1-己酮糖激酶(1-KHK)抑制剂、氧化应激抑制剂、成纤维细胞生长因子21(FGF21)或19(FGF19)抑制剂、转化生长因子β-1(TGF-β1)激动剂、肝的脂质新生(DNL)抑制剂、烯酰基CoA水合酶抑制剂、胆固醇7-α羟化酶(Cyp7A1)激动剂、3型胶原蛋白抑制剂及CETP(胆固醇酯转运蛋白)抑制剂。在一些实施方案中，额外的药学活性剂为依泽替米贝(ezetimibe)。
在一些实施方案中，额外的药学活性剂为避孕剂。如本文所使用的，“避孕剂”指促进预防怀孕、受孕、或植入或预防或降低怀孕的可能性的任何药学活性剂。在一些实施方案中，避孕剂为炔雌醇及炔诺酮中的一或两者。在一些实施方案中，避孕剂为炔雌醇与炔诺酮的组合。在一些实施方案中，避孕剂为雌激素、雌激素衍生物、孕激素或孕激素衍生物。
本发明提供用于治疗或预防肝疾病或异常肝病况的方法，包括对需要其的主体施用有效量的本发明化合物。示例性肝疾病或异常肝病况包括但不限于非酒精性脂肪肝疾病、非酒精性脂肪肝炎、酒精性脂肪性肝炎、肝硬化、炎症、纤维化、部分纤维化、原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆道炎、肝衰竭、肝细胞癌、肝癌、肝脂肪变性、肝细胞气球样变、肝小叶炎症及肝甘油三酯累积。在一些实施方案中，肝疾病或肝病况为非酒精性脂肪肝疾病或非酒精性脂肪肝炎。
本发明提供用于治疗或预防主体内脏器官异常的纤维化的方法，包括对需要其的主体施用有效量的本发明化合物。在一些实施方案中，内脏器官异常的纤维化为在人主体中。
本发明提供用于治疗或预防由主体的器官炎性反应所产生的疾病或异常病况的方法，包括对需要其的主体施用有效量的本发明化合物。在一些实施方案中，炎性反应在内脏器官中。在一些实施方案中，主体为人。
本发明提供用于治疗或预防脂蛋白代谢障碍的方法，包括对需要其的主体施用有效量的本发明化合物。示例性脂蛋白代谢障碍包括但不限于血脂异常、异常脂蛋白血症、混合性血脂异常、动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)、IIb型高脂血症、家族性混合型高脂血症、家族性高胆固醇血症、家族性乳糜微粒血症综合征（familial chylomicronemiasyndrome）、高甘油三酯血症、异常β-脂蛋白血症、脂蛋白过度产生、脂蛋白缺乏症、总胆固醇升高、低密度脂蛋白胆固醇浓度升高、极低密度脂蛋白胆固醇浓度升高、非-HDL胆固醇浓度升高、载脂蛋白B浓度升高、载脂蛋白C-III浓度升高、C-反应蛋白浓度升高、血纤维蛋白原浓度升高、脂蛋白(a)浓度升高、白介素-6浓度升高、血管生成素样蛋白3浓度升高、血管生成素样蛋白4浓度升高、血清淀粉样蛋白A浓度升高、PCSK9升高、增加的血栓形成风险、增加的血凝块风险、低的HDL-胆固醇浓度、低密度脂蛋白浓度升高、极低密度脂蛋白浓度升高、甘油三酯浓度升高、延长的餐后脂血症、胆汁中脂质消除、代谢障碍、胆汁中磷脂消除、胆汁中氧甾酮消除、异常胆汁产生、过氧化物酶体增殖物激活受体相关障碍、高胆固醇血症、高脂血症及内脏性肥胖。在一些实施方案中，脂蛋白代谢障碍为混合性血脂异常、动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)、IIb型高脂血症或家族性混合型高脂血症。在一些实施方案中，脂蛋白代谢障碍为家族性高胆固醇血症。
本发明提供用于降低主体的总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇浓度、极低密度脂蛋白胆固醇浓度、非-HDL胆固醇浓度、载脂蛋白B浓度、载脂蛋白C-III浓度、C-反应蛋白浓度、血纤维蛋白原浓度、脂蛋白(a)浓度、白介素-6浓度、血管生成素样蛋白3浓度、血管生成素样蛋白4浓度、血清淀粉样蛋白A浓度、PCSK9浓度、低密度脂蛋白浓度、极低密度脂蛋白浓度或甘油三酯浓度的方法，包括对需要其的主体施用有效量的本发明化合物。在一些实施方案中，本发明提供用于降低主体的甘油三酯浓度或LDL-胆固醇的方法，包括对需要其的主体施用有效量的本发明化合物。
本发明提供用于降低主体的血清或血浆中主体的富含胆固醇的残余的ApoB-脂蛋白或富含甘油三酯的残余的ApoB-脂蛋白浓度的方法，包括对需要其的主体施用有效量的本发明化合物。在一些实施方案中，本发明提供用于降低主体的血浆中主体的富含胆固醇及富含甘油三酯的残余的ApoB-脂蛋白(C-TRL)的方法，包括对需要其的主体施用有效量的本发明化合物。
本发明提供用于增加主体的富含胆固醇的残余的ApoB-脂蛋白或富含甘油三酯的残余的ApoB-脂蛋白的肝清除率的方法，包括对需要其的主体施用有效量的本发明化合物。在一些实施方案中，本发明提供用于提高或增加主体的C-TRL的肝清除率的方法，包括对需要其的主体施用有效量的本发明化合物。不受任何理论的束缚，C-TRL的快速的肝清除率导致动脉中更少的胆固醇沉积(更少的斑块构建)。因此，增加富含胆固醇的残余的ApoB-脂蛋白、富含甘油三酯的残余的ApoB-脂蛋白或C-TRL的肝清除率可用于治疗或预防心血管疾病（包括动脉粥样硬化症）。
本发明提供用于降低主体的血栓形成或血凝块风险的方法，包括对需要其的主体施用有效量的本发明化合物。
本发明提供用于治疗或预防葡萄糖代谢障碍的方法，包括对需要其的主体施用有效量的本发明化合物。示例性葡萄糖代谢障碍包括但不限于胰岛素抗性、葡萄糖耐量减低、空腹血糖受损（血液中的浓度)、糖尿病、家族性局部脂肪代谢障碍、脂肪代谢障碍、肥胖症、周边脂肪萎缩、糖尿病肾病变、糖尿病视网膜病变、肾病及败血症。在一些实施方案中，肥胖症为中央型肥胖症。
本发明提供用于治疗或预防动脉粥样代谢综合征的方法，包括对需要其的主体施用有效量的本发明化合物。在一些实施方案中，本发明提供降低主体发展出动脉粥样代谢综合征的风险的方法，包括对需要其的主体施用有效量的本发明化合物。动脉粥样代谢综合征(如2型糖尿病)增加富含胆固醇及富含甘油三酯的残余的ApoB-脂蛋白(C-TRL)的血浆水平。在一些实施方案中，动脉粥样代谢综合征包括代谢综合征，其可定义为包括腹部肥胖症、葡萄糖耐量减低、血脂异常及上升的血压的一系列症状。在一些实施方案中，动脉粥样代谢综合征包括与增加的心血管疾病风险相关联的一种或多种病况或与上升的血压、增加的LDL-C、降低的HDL-C和/或增加的血糖水平相关联的一种或多种病况。
本发明提供用于治疗或预防心血管障碍或相关血管障碍的方法，包括对需要其的主体施用有效量的本发明化合物。示例性心血管障碍或相关血管障碍包括但不限于动脉硬化症、动脉粥样硬化症、高血压、冠状动脉疾病、心肌梗塞、心律失常、心房颤动、心瓣膜疾病、心力衰竭、心肌病、肌病变、心包炎、阳萎及血栓性疾病。
本发明提供用于治疗或预防C-反应蛋白相关障碍的方法，包括对需要其的主体施用有效量的本发明化合物。在一些实施方案中，C-反应蛋白相关障碍为炎症、缺血性坏死或血栓性障碍。
本发明提供用于治疗或预防与调节炎症标记物或C-反应蛋白相关的障碍的方法，包括对需要其的主体施用有效量的本发明化合物。在一些实施方案中，与调节炎症标记物或C-反应蛋白相关的障碍为炎症、缺血性坏死或血栓性障碍。
本发明提供用于治疗或预防阿尔茨海默病的方法，包括对需要其的主体施用有效量的本发明化合物。
本发明提供用于治疗或预防帕金森氏症的方法，包括对需要其的主体施用有效量的本发明化合物。
本发明提供用于治疗或预防胰腺炎的方法，包括对需要其的主体施用有效量的本发明化合物。本发明提供用于预防或降低发展出胰腺炎的风险的方法，包括对需要其的主体施用有效量的本发明化合物。
本发明提供用于治疗或预防肺病的方法，包括对需要其的主体施用有效量的本发明化合物。在一些实施方案中，肺病为慢性阻塞性肺病或特发性肺纤维化。
本发明提供用于治疗或预防肌肉骨骼不适症的方法，包括对需要其的主体施用有效量的本发明化合物。在一些实施方案中，肌肉骨骼不适症为肌痛症。在另一实施方案中，肌肉骨骼不适症为肌炎。
本发明提供用于治疗或预防硫酸酯酶-2相关障碍的方法，包括对需要其的主体施用有效量的本发明化合物。在一些实施方案中，硫酸酯酶-2相关障碍为肝的硫酸酯酶-2相关障碍。在一些实施方案中，硫酸酯酶-2相关障碍为脂质生成障碍或脂质调节障碍。
脂质生成障碍的实例包括但不限于糖尿病和相关病况、肥胖症、肝脂肪变性、非酒精性脂肪性肝炎、癌症、心血管疾病(高甘油三酯血症)及皮肤病。
脂质调节障碍的实例包括但不限于升高的总胆固醇、升高的低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、升高的载脂蛋白B(Apo B)、升高的甘油三酯及升高的非高密度脂蛋白胆固醇。
本发明提供用于下调主体中的肝的硫酸酯酶-2表达的方法，包括对需要其的主体施用有效量的本发明化合物。
本发明提供用于治疗或预防ApoC-III相关障碍的方法，包括对需要其的主体施用有效量的本发明化合物。在一些实施方案中，ApoC-III相关障碍为本发明所述的脂质生成障碍或脂质调节障碍。
本发明提供用于治疗或预防ACC1-相关障碍的方法，包括对需要其的主体施用有效量的本发明化合物。在一些实施方案中，ACC1-相关障碍为本发明所述的脂质生成障碍或脂质调节障碍。
本发明提供用于治疗或预防ADH-4-相关障碍的方法，包括对需要其的主体施用有效量的本发明化合物。在一些实施方案中，ADH-4-相关障碍为本发明所述的脂质生成障碍或脂质调节障碍。
本发明提供用于治疗或预防TNF-α-相关障碍的方法，包括对需要其的主体施用有效量的本发明化合物。在一些实施方案中，TNF-α-相关障碍为炎症。
本发明提供用于治疗或预防MCP-1-相关障碍的方法，包括对需要其的主体施用有效量的本发明化合物。在一些实施方案中，MCP-1-相关障碍为炎症。
本发明提供用于治疗或预防MIP-1β-相关障碍的方法，包括对需要其的主体施用有效量的本发明化合物。在一些实施方案中，MIP-1β-相关障碍为炎症。
本发明提供用于治疗或预防CCR5-相关障碍的方法，包括对需要其的主体施用有效量的本发明化合物。在一些实施方案中，CCR5-相关障碍为炎症。
本发明提供用于治疗或预防CCR2-相关障碍的方法，包括对需要其的主体施用有效量的本发明化合物。在一些实施方案中，CCR-2相关障碍为炎症。
本发明提供用于治疗或预防NF-κB-相关障碍的方法，包括对需要其的主体施用有效量的本发明化合物。在一些实施方案中，NF-κB相关障碍为炎症。
本发明提供用于治疗或预防TIMP-1-相关障碍的方法，包括对需要其的主体施用有效量的本发明化合物。在一些实施方案中，TIMP-1相关障碍为纤维化。在一些实施方案中，纤维化为肝的纤维化。
本发明提供用于治疗或预防MMP-2-相关障碍的方法，包括对需要其的主体施用有效量的本发明化合物。在一些实施方案中，MMP-2-相关障碍为肝的肿瘤发生或癌症。
在一些实施方案中，本发明的治疗或预防方法进一步包括施用有效量的额外的药学活性剂。在一些实施方案中，本发明的治疗或预防方法进一步包括施用有效量的两种或更多种额外的药学活性剂。在一些实施方案中，额外的药学活性剂为他汀。在一些实施方案中，他汀为阿托伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、匹伐他汀、美伐他汀、达伐他汀、二氢康白丁或西利伐他汀或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，他汀为阿托伐他汀钙。
示例性的额外的药学活性剂如本发明中公开的。在一些实施方案中，额外的药学活性剂为人激素FGF19。
定义
术语“约”当紧接于数值前时，其意指数值的多达±20%。例如，“约”数值意指数值的多达±20%，在一些实施方案中，多达±19%、多达±18%、多达±17%、多达±16%、多达±15%、多达±14%、多达±13%、多达±12%、多达±11%、多达±10%、多达±9%、多达±8%、多达±7%、多达±6%、多达±5%、多达±4%、多达±3%、多达±2%、多达±1%、多达少于±1%或其中的任何其它值或值的范围。
“主体”为人或非人哺乳动物，例如牛科动物、马科动物、猫科动物、犬科动物、啮齿动物或非人灵长类动物。人可为男性或女性、儿童、青少年或成年人。女性可为初潮前的或初潮后的。
如本文所使用的，“吉卡宾”(美国采用的名称)具有化学名称6-(5-羧基-5-甲基己氧基)-2,2-二甲基己酸，其也称为6-(5-羧基-5-甲基己氧基)-2,2-二甲基己酸或6,6'-氧基双(2,2-二甲基己酸)，且具有结构：
Figure 366329DEST_PATH_IMAGE001
。
如本文所使用的，“吉卡宾钙盐”具有结构：
Figure 814628DEST_PATH_IMAGE002
。
示例性碱性化合物的药学上可接受的盐包括无机酸或有机酸的那些盐，例如下列酸的盐：盐酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、樟脑磺酸、草酸、马来酸、琥珀酸、柠檬酸、甲酸、氢溴酸、苯甲酸、酒石酸、富马酸、水杨酸、扁桃酸或碳酸。在一些实施方案中，适合形成酸加成盐的无机酸或有机酸的实例包括但不限于盐酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、樟脑磺酸、草酸、马来酸、琥珀酸、柠檬酸、甲酸、氢溴酸、苯甲酸、酒石酸、富马酸、水杨酸、扁桃酸、碳酸等。
示例性酸性化合物(例如吉卡宾)的药学上可接受的盐包括碱金属盐(例如锂、钠和钾盐)、碱土金属盐(例如钙和镁盐)、铝盐、铵盐；以及与有机胺(诸如苄星(benzathine)(N,N'-二苯甲基乙二胺)、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(meglumine)(N-甲基葡糖胺)、苯乙苄胺(benethamine)(N-苯甲基苯乙胺)、二乙胺、哌嗪、氨丁三醇(2-氨基-2-羟基甲基-1,3-丙二醇)及普鲁卡因)的盐。在一些实施方案中，衍生自无机碱的药学上可接受的盐包括但不限于钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝盐等。衍生自有机碱的药学上可接受的盐包括但不限于下列碱的盐：伯胺、仲胺和叔胺、取代的胺(包括天然生成的取代的胺)、环状胺及碱性离子交换树脂，诸如氨、异丙基胺、三甲基胺、二乙基胺、三乙基胺、三丙基胺、二乙醇胺、乙醇胺、丹醇(deanol)、2-二甲基氨基乙醇、2-二乙基氨基乙醇、二环己基胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、海巴明(hydrabamine)、胆碱、甜菜碱、苯乙苄胺、苄星、乙二胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可碱、三乙醇胺、氨丁三醇、嘌呤、哌嗪、哌啶、N -乙基哌啶、多胺树脂等。
“有效量”当与本发明化合物有关而使用时，意指当本发明化合物单独或与额外的药学活性剂组合施用于主体以治疗或预防疾病或异常病况时，本发明化合物的量有效治疗或预防所述障碍或异常病况。
“有效量”当与额外的药学活性剂有关而使用时，意指当额外的药学活性剂单独或与本发明化合物组合施用于主体以治疗或预防障碍或异常病况时，所述额外的药学活性剂的量有效治疗或预防所述障碍或异常病况。
除非另有指示，否则本文所提及的所有的重量百分比(即“重量%”、和“wt.%”及w/w)为相对于混合物或组合物的总重量，视情况而定。
如本文所使用的，“D90”或“PSD90”意指90%的本发明化合物的粒子具有小于所指示的直径的直径。例如，75μm的D90 或PSD90意指90%累积体积的所指示本发明化合物的粒子具有小于75μm的直径。同样地，如本文所使用的，“D50”或“PSD50”意指50%累积体积的本发明化合物的粒子具有小于所指示的直径的直径。此外，如本文所使用的，“D10”或“PSD10”意指10%累积体积的本发明化合物的粒子具有小于所指示的直径的直径。
如本文所使用的，“立即释放”组合物指在施用于主体一小时内释放至少75%(以重量计)的本发明化合物的本发明组合物。在一些实施方案中，本发明的立即释放组合物在施用于主体45分钟内释放至少75重量%、至少80重量%、至少85重量%或至少90重量%的本发明化合物。
如本文所使用的，“AUC(0-24)”指在化合物施用后从时间0至24小时的血浆浓度-时间曲线下面积。
如本文所使用的，与“AUC(0-tldc)”、 “AUC(0-tlqc)”、“AUC(0-tc)”及“AUC(0-t)”同义的“AUClast”指在化合物施用后从时间0至化合物最后可检测的浓度的血浆浓度-时间曲线下的面积。如本文所使用的，“基线血浆或血清LDL-C”指如在施用本发明化合物前所测量的主体的血浆或血清LDL-C。
如本文所使用的，主体“正处于稳定剂量”（正处于降血脂药、药物或药剂(诸如他汀类)的稳定剂量）指已服用相同剂量的降血脂药(例如他汀类)一段时期的主体，其中主体的LDL-C血清或血浆浓度已稳定。如本文所使用的，“稳定的”意指在主体血清或血浆浓度中的LDL-C的新稳态水平已在开始降血脂药后的某一时间实现，且从当天起以相对恒定维持在新稳态水平的合理边界(±15%)内。
如本文所使用的，“他汀疗法”指对主体施用他汀的治疗。在一些实施方案中，主体“正经历他汀疗法”，即正被施用他汀。在一些实施方案中，他汀疗法为最大耐受的他汀疗法。在一些实施方案中，他汀疗法对治疗或预防如本发明中公开的疾病或病况无效。在一些实施方案中，他汀疗法对降低主体的LDL-C浓度、降低主体的甘油三酯浓度或提高主体的HDL-C浓度至标准值或主体的目标值无效。如本文所使用的，“最大耐受的他汀疗法”指包含施用对特定主体为最大耐受剂量的他汀每日剂量的治疗方案。“最大耐受剂量”意指可施用于主体而不在主体中引起不可接受的不良副作用的最高的他汀剂量。
如本文所使用的，“患有纯合子家族性高胆固醇血症(HoFH)的主体”或“HoFH主体”是通过基因确认或临床诊断而确定患有HoFH的主体。患有HoFH的主体(1)在LDL-受体、载脂蛋白B、PCSK9或LDL-RAP1 (LDL-受体转接蛋白1)基因座上具有两个突变的对偶基因的基因确认。例如，主体可在LDL-受体、载脂蛋白B、PCSK9或LDL-RAP1基因座上具有配对或相同的(纯合子)或两个未配对或不同的(复合纯合子或复合杂合子)对偶基因突变；或(2)经临床上确定具有(a)未经治疗的LDL-C>500mg/dL(12.92mmol/L)或经治疗的LDL-C≥300mg/dL(7.76mmol/L)、且同时或在10岁前出现皮肤的或腱的黄色瘤、或父母双方都有杂合子家族性高胆固醇血症的证据，或(b)正处于最大耐受的降血脂药物疗法的LDL-C>300mg/dL(7.76mmol/L)。临床诊断(表型)仅指示为HoFH，但是有一些不符合临床的LDL-C限制的主体(例如主体具有LDL-C≤500mg/dL或LDL-C<300mg/dL)也通过基因确认患有HoFH。类似地，主体可经临床诊断为患有HoFH，但通过基因确认却并非如此。
如本文所使用的，“患有杂合子家族性高胆固醇血症(HeFH)的主体”或“HeFH主体”是通过基因确认或临床诊断而确定患有HeFH的主体。患有HeFH的主体经临床确定具有LDL-C≥190mg/dL。
通常不对四种基因中的每一者进行基因型分析，因为所述分析冗长、昂贵且结果的解释存在争议。例如，导致单一氨基酸或小变化的DNA多形性变化可能导致蛋白很少的或没有任何功能的变化，但是此基因变异被认为是群体中的主要基因的“突变”或“变异”。功能活性的不明确解释使得不能进行精确的基因分类。此外，其它的基因及环境因素导致表型变异。出于上述原因，在医学实践中，家族性高胆固醇血症、且更具体为纯合子家族性高胆固醇血症的分类通常基于临床解释。临床解释有时通过主体的及若可行时通过父母、兄弟姐妹及其他亲属的LDL-受体、载脂蛋白B、PCSK9及LDL-RAP1的两个对偶基因后续的基因序列分析支持。
表A. 家族性高胆固醇血症的基因遗传及术语的实例
Figure 594365DEST_PATH_IMAGE003
。
粒径分布
在一些实施方案中，本发明化合物的PSD90通过减小粒径而实现，例如通过微粉化或研磨。在一些实施方案中，微粉化或研磨使用针磨机(pinmill)实现。在一些实施方案中，微粉化或研磨使用Fitzmill实现。
在一些实施方案中，本发明化合物具有从35μm至约90μm范围的PSD90。在一些实施方案中，本发明化合物具有从36μm至约90μm范围的PSD90。在一些实施方案中，本发明化合物具有从37μm至约90μm范围的PSD90。在一些实施方案中，本发明化合物具有从38μm至约90μm范围的PSD90。在一些实施方案中，本发明化合物具有从39μm至约90μm范围的PSD90。在一些实施方案中，本发明化合物具有从40μm至约90μm范围的PSD90。
在一些实施方案中，本发明化合物具有从35μm至约85μm范围的PSD90。在一些实施方案中，本发明化合物具有从36μm至约85μm范围的PSD90。在一些实施方案中，本发明化合物具有从37μm至约85μm范围的PSD90。在一些实施方案中，本发明化合物具有从38μm至约85μm范围的PSD90。在一些实施方案中，本发明化合物具有从39μm至约85μm范围的PSD90。在一些实施方案中，本发明化合物具有从40μm至约85μm范围的PSD90。
在一些实施方案中，本发明化合物具有从35μm至约80μm范围的PSD90。在一些实施方案中，本发明化合物具有从36μm至约80μm范围的PSD90。在一些实施方案中，本发明化合物具有从37μm至约80μm范围的PSD90。在一些实施方案中，本发明化合物具有从38μm至约80μm范围的PSD90。在一些实施方案中，本发明化合物具有从39μm至约80μm范围的PSD90。在一些实施方案中，本发明化合物具有从40μm至约80μm范围的PSD90。
在一些实施方案中，本发明化合物具有从35μm至约75μm范围的PSD90。在一些实施方案中，本发明化合物具有从36μm至约75μm范围的PSD90。在一些实施方案中，本发明化合物具有从37μm至约75μm范围的PSD90。在一些实施方案中，本发明化合物具有从38μm至约75μm范围的PSD90。在一些实施方案中，本发明化合物具有从39μm至约75μm范围的PSD90。在一些实施方案中，本发明化合物具有从40μm至约75μm范围的PSD90。
在其它实施方案中，本发明化合物具有从45μm至约90μm范围的PSD90。在其它实施方案中，本发明化合物具有从45μm至约85μm范围的PSD90。在其它实施方案中，本发明化合物具有从45μm至约80μm范围的PSD90。在其它实施方案中，本发明化合物具有从45μm至约75μm范围的PSD90。
在一些实施方案中，本发明化合物具有从50μm至约90μm范围的PSD90。在一些实施方案中，本发明化合物具有从50μm至约85μm范围的PSD90。在一些实施方案中，本发明化合物具有从50μm至约80μm范围的PSD90。在一些实施方案中，本发明化合物具有从50μm至约75μm范围的PSD90。
在一些实施方案中，本发明化合物具有35μm、36μm、37μm、38μm、39μm、40μm、41μm、42μm、43μm、44μm、45μm、46μm、47μm、48μm、49μm、50μm、51μm、52μm、53μm、54μm、55μm、56μm、57μm、58μm、59μm、60μm、61μm、62μm、63μm、64μm、65μm、66μm、67μm、68μm、69μm、70μm、71μm、72μm、73μm、74μm、75μm、76μm、77μm、78μm、79μm、80μm、81μm、82μm、83μm、84μm、85μm、86μm、87μm、88μm、89μm、90μm或起和止于这些直径中任一者的范围内的值的PSD90。
在一些实施方案中，本发明化合物具有约44μm、约45μm、约46μm、约47μm、约48μm、约49μm、约50μm、约51μm、约52μm、约53μm、约54μm、约55μm、约56μm、约57μm、约58μm、约59μm、约60μm、约61μm、约62μm、约63μm、约64μm、约65μm、约66μm、约67μm、约68μm、约69μm、约70μm、约71μm、约72μm、约73μm、约74μm、约75μm、约76μm、约77μm、约78μm、约79μm、约80μm、约81μm、约82μm、约83μm、约84μm、约85μm、约86μm、约87μm、约88μm、约89μm、约90μm或起和止于这些直径中任一者的范围内的值的PSD90。
不受任何理论的束缚，具有约50μm至约62μm的PSD90的本发明化合物尤其能使得压缩片剂制剂具有期望的性质，诸如高的载药量、良好的压缩性、快速的溶出曲线及最小的破裂至无破裂。
在一些实施方案中，本发明化合物的粒径分布及PSD90通过激光衍射粒径分布分析确定。粒径分布依照Fraunhofer光衍射方法确定。在所述方法中，相干激光束穿过样品且所得衍射图案被聚焦在多元件检测器上。因为衍射图案尤其取决于参数中的粒径，所以粒径分布可基于所测量的样品的衍射图案计算。所述方法更详细描述于USP38-NF33, <429>Light Diffraction Measurement of Particle Size中。
溶出曲线
在一些实施方案中，本发明化合物具有以其随时间(%溶出)为特征的溶出曲线。例如，溶出曲线可具有在37℃±5℃于pH 5.0乙酸钾缓冲液中45分钟或更少的时间内至少80%的(%溶出)值，其通过使用210nm检测波长的高效液相色谱测量。在一些实施方案中，本发明化合物为钙盐。在一些实施方案中，钙盐为钙盐水合物。在一些实施方案中，本发明化合物为无定形固体。在一些实施方案中，本发明化合物为结晶多晶型物。在一些实施方案中，钙盐水合物为钙盐水合物晶型1。在一些实施方案中，钙盐水合物为钙盐水合物晶型2。在其它实施方案中，本发明化合物为吉卡宾钙盐水合物晶型C3。在其它实施方案中，本发明化合物为吉卡宾钙盐水合物晶型C2。在其它实施方案中，本发明化合物为吉卡宾钙盐水合物晶型C1。
在一些实施方案中，本发明化合物为钙盐溶剂化物。在一些实施方案中，钙盐溶剂化物为钙盐乙醇溶剂化物。
在一些实施方案中，本发明化合物具有以在37℃±5℃于pH 5.0乙酸钾缓冲液中45分钟或更少的时间内至少85%的吉卡宾的%溶出值为特征的溶出曲线，其通过使用210nm检测波长的高效液相色谱测量。在一些实施方案中，本发明化合物具有以在37℃±5℃于pH5.0乙酸钾缓冲液中45分钟或更少的时间内至少90%的吉卡宾的%溶出值为特征的溶出曲线，其通过使用210nm检测波长的高效液相色谱测量。参见实施例13的用于确定%溶出值的详细方法。
在一些实施方案中，本发明化合物具有以在37℃±5℃于pH 5.0乙酸钾缓冲液中45分钟或更少的时间内至少80%、至少81%、至少82%、至少83%、至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、或至少95%、或来自这些百分比的范围内(例如85%-90%溶出)的任何值的%溶出值为特征的溶出曲线，其通过使用210nm检测波长的高效液相色谱测量。
在一些实施方案中，本发明化合物具有以在37℃±5℃于pH 5.0乙酸钾缓冲液中30分钟或更少的时间内至少70%的%溶出值为特征的溶出曲线，其通过使用210nm检测波长的高效液相色谱测量。在一些实施方案中，药学上可接受的盐为钙盐。在一些实施方案中，钙盐为钙盐水合物。在一些实施方案中，本发明化合物为无定形固体。在一些实施方案中，本发明化合物为结晶多晶型物。在一些实施方案中，钙盐水合物为钙盐水合物晶型1。在一些实施方案中，钙盐水合物为钙盐水合物晶型2。在一些实施方案中，钙盐水合物为钙盐水合物晶型C3。在一些实施方案中，钙盐水合物为钙盐水合物晶型C2。在一些实施方案中，钙盐水合物为钙盐水合物晶型C1。
Figure 989575DEST_PATH_IMAGE004
在一些实施方案中，本发明化合物具有以在37℃±5℃于pH 5.0乙酸钾缓冲液中45分钟或更少的时间内至少85%的%溶出值为特征的溶出曲线，其通过使用210nm检测波长的高效液相色谱测量。在一些实施方案中，本发明化合物具有在37℃±5℃于pH 5.0乙酸钾缓冲液中45分钟或更少的时间内至少90%的%溶出值为特征的溶出曲线，其通过使用210nm检测波长的高效液相色谱测量。
在一些实施方案中，本发明化合物具有以在37℃±5℃于pH 5.0乙酸钾缓冲液中30分钟或更少的时间内至少70%、至少71%、至少72%、至少73%、至少74%、或至少75%、或起和止于这些百分比中任一者的范围内的值的%溶出值为特征的溶出曲线，其通过使用210nm检测波长的高效液相色谱测量。
在一些实施方案中，本发明化合物包含无定形形式或结晶形式的吉卡宾或其药学上可接受的盐，其具有包含下列值的溶出曲线：(1)在37℃±5℃于pH 5.0乙酸钾缓冲液中不超过45分钟内至少80%，其通过使用210nm检测波长的高效液相色谱测量，及(2)在37℃±5℃于pH 5.0乙酸钾缓冲液中不超过30分钟内至少70%，其通过使用210nm检测波长的高效液相色谱测量。
本发明进一步提供吉卡宾的药学上可接受的盐，所述药学上可接受的盐具有(a)从40μm至约75μm范围的PSD90，其通过激光衍射测量，及(b)特征如下的溶出曲线(%溶出值)：(1)在37℃±5℃于pH 5.0乙酸钾缓冲液中不超过45分钟内至少80%，其通过使用210nm检测波长的高效液相色谱测量；或(2)在37℃±5℃于pH 5.0乙酸钾缓冲液中不超过30分钟内至少70%，其通过使用210nm检测波长的高效液相色谱测量。
在一些实施方案中，溶出曲线使用本发明组合物测量。在一些实施方案中，本发明化合物的溶出曲线使用呈片剂形式的本发明组合物测量。在一些实施方案中，片剂为压缩片剂。在一些实施方案中，压缩片剂为薄膜包衣的压缩片剂。
在一些实施方案中，本发明化合物的溶出曲线使用呈胶囊形式的本发明组合物测量。
水和乙醇含量
在一些实施方案中，本发明化合物具有以本发明化合物计约1% w/w至约6% w/w的水含量。在一些实施方案中，本发明化合物具有以本发明化合物计约2% w/w至约5% w/w的水含量。在一些实施方案中，本发明化合物的水含量为以本发明化合物计约2% w/w至约5% w/w、约2% w/w至约4% w/w、约3% w/w至约5% w/w、或约3% w/w至约4% w/w、或起和止于这些重量百分比值中任一者的范围内的值。在一些实施方案中，本发明化合物的水含量为以本发明化合物重量计约2.0%、约2.1%、约2.2%、约2.3%、约2.4%、约2.5%、约2.6%、约2.7%、约2.8%、约2.9%、约3.0%、约3.1%、约3.2%、约3.3%、约3.4%、约3.5%、约3.6%、约3.7%、约3.8%、约3.9%、约4.0%、约4.1%、约4.2%、约4.3%、约4.4%、约4.5%、约4.6%、约4.7%、约4.8%、约4.9%、或约5.0%。在其它实施方案中，本发明化合物的水含量为以本发明化合物重量计约3.4%、约3.5%、约3.6%、或约3.7%。
在一些实施方案中，本发明化合物具有以本发明化合物计约0% w/w至约0.5% w/w的乙醇含量。在一些实施方案中，本发明化合物的乙醇含量为以本发明化合物重量计约0.0%、约0.1%、约0.2%、约0.3%、约0.4%、或约0.5%。
在一些实施方案中，本发明化合物具有以本发明化合物计少于约5000 ppm的乙醇含量。在一些实施方案中，本发明化合物具有以本发明化合物计少于约4000 ppm的乙醇含量。在一些实施方案中，本发明化合物具有以本发明化合物计少于约3000 ppm的乙醇含量。在一些实施方案中，本发明化合物具有以本发明化合物计少于约2000 ppm的乙醇含量。在一些实施方案中，乙醇含量以本发明化合物计少于约500 ppm、少于约600 ppm、少于约700ppm、少于约800 ppm、少于约900 ppm、少于约1000 ppm、少于约1100 ppm、少于约1200 ppm、少于约1300 ppm、少于约1400 ppm、少于约1500 ppm、少于约1600 ppm、少于约1700 ppm、少于约1800 ppm、少于约1900 ppm、或少于约2000 ppm。
在一些实施方案中，本发明化合物具有以本发明化合物计约0.5% w/w至约8% w/w的乙醇含量。在一些实施方案中，本发明化合物为乙醇溶剂化物，其具有以本发明化合物计约0.5% w/w至约8% w/w的乙醇含量。在一些实施方案中，本发明化合物的乙醇含量以本发明化合物重量计为约0.5%、约0.6%、约0.7%、约0.8%、约0.9%、约1.0%、约1.1%、约1.2%、约1.3%、约1.4%、约1.5%、约1.6%、约1.7%、约1.8%、约1.9%、 2.0%、约2.1%、约2.2%、约2.3%、约2.4%、约2.5%、约2.6%、约2.7%、约2.8%、约2.9%、约3.0%、约3.1%、约3.2%、约3.3%、约3.4%、约3.5%、约3.6%、约3.7%、约3.8%、约3.9%、约4.0%、约4.1%、约4.2%、约4.3%、约4.4%、约4.5%、约4.6%、约4.7%、约4.8%、约4.9%、约5.0%、约5.1%、约5.2%、约5.3%、约5.4%、约5.5%、约5.6%、约5.7%、约5.8%、约5.9%、约6.0%、约6.1%、约6.2%、约6.3%、约6.4%、约6.5%、约6.6%、约6.7%、约6.8%、约6.9%、约7.0%、约7.1%、约7.2%、约7.3%、约7.4%、约7.5%、约7.6%、约7.7%、约7.8%、约7.9%、或约8.0%。
在一些实施方案中，本发明化合物具有以本发明化合物计约20,000 ppm至约40,000 ppm的乙醇含量。在一些实施方案中，本发明化合物为乙醇溶剂化物，其具有以本发明化合物计约20,000 ppm至约40,000 ppm的乙醇含量。在一些实施方案中，本发明化合物具有以本发明化合物计约20,000 ppm、约21,000 ppm、约22,000 ppm、约23,000 ppm、约24,000 ppm、约25,000 ppm、约26,000 ppm、约27,000 ppm、约28,000 ppm、约29,000 ppm、约30,000 ppm、约31,000 ppm、约32,000 ppm、约33,000 ppm、约34,000 ppm、约35,000 ppm、约36,000 ppm、约37,000 ppm、约38,000 ppm、约39,000 ppm、约40,000 ppm的乙醇含量。在一些实施方案中，本发明化合物具有以本发明化合物计约28,000 ppm、约28,100 ppm、约28,200 ppm、约28,300 ppm、约28.400 ppm、约28,500 ppm、约28,600 ppm、约28,700 ppm、约28,800 ppm、或约28,900 ppm的乙醇含量。
药代动力学
在一些实施方案中，在主体中的吉卡宾的稳态血浆浓度在开始以重复剂量施用本发明化合物后或在增加本发明化合物的每日给药剂量后约5-20天内实现。在一些实施方案中，在主体中的吉卡宾的稳态血浆浓度在开始以重复剂量施用本发明化合物后或在增加本发明化合物的每日给药剂量后约14天实现。在一些实施方案中，稳态在开始以约50mg/天至约900mg/天的剂量每日施用本发明化合物后或在增加本发明化合物的每日给药剂量至约50mg/天至约900mg/天的剂量后5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15天内实现。
本发明提供具有有下列值的溶出曲线的本发明化合物：(1)在37℃±5℃于pH 5.0乙酸钾缓冲液中不超过45分钟内至少80%，其通过使用210nm检测波长的高效液相色谱测量，或(2)在37℃±5℃于pH 5.0乙酸钾缓冲液中不超过30分钟内至少70%，其通过使用210nm检测波长的高效液相色谱测量，且当以约50mg/天至约900mg/天的剂量施用于人主体时，其提供从在稳态约200μg·hr/mL至在稳态约6000μg·hr/mL范围的血浆吉卡宾AUC(0-24)。
本发明提供吉卡宾的药学上可接受的盐，所述药学上可接受的盐具有(a)以从40μm至约75μm范围的PSD90为特征的粒径分布，其通过激光衍射测量，(b)下列特征的溶出曲线(%溶出值)：(1)在37℃±5℃于pH 5.0乙酸钾缓冲液中不超过45分钟内至少80%，其通过使用210nm检测波长的高效液相色谱测量，或(2)在37℃±5℃于pH 5.0乙酸钾缓冲液中不超过30分钟内至少70%，其通过使用210nm检测波长的高效液相色谱测量；且当以约50mg至约900mg的剂量施用于人主体时，其提供从在稳态约200μg·hr/mL至在稳态约6000μg·hr/mL范围的血浆吉卡宾AUC(0-24)。
在一些实施方案中，当以约50mg/天至约900mg/天的剂量施用于人主体时，本发明化合物提供从在稳态约200μg·hr/mL至在稳态约6000μg·hr/mL范围的血浆吉卡宾AUC(0-24)。在一些实施方案中，当以约50mg/天至约900mg/天的剂量施用于人主体时，本发明化合物提供从在稳态约250μg·hr/mL至在稳态约6000μg·hr/mL范围的血浆吉卡宾AUC(0-24)。在一些实施方案中，当以约50mg/天至约900mg/天的剂量施用于人主体时，本发明化合物提供从在稳态约250μg·hr/mL至在稳态约5750μg·hr/mL范围的血浆吉卡宾AUC(0-24)。在一些实施方案中，当以约50mg/天至约900mg/天的剂量施用于人主体时，本发明化合物提供从在稳态约300μg·hr/mL至在稳态约5500μg·hr/mL范围的血浆吉卡宾AUC(0-24)。
在一些实施方案中，当以相当于每日约50mg吉卡宾至每日约900mg吉卡宾的摩尔当量的量施用于人主体时，本发明化合物提供从在稳态200μg·hr/mL至在稳态6000μg·hr/mL范围的血浆吉卡宾AUC(0-24)。在一些实施方案中，当以相当于每日约50mg吉卡宾至每日约900mg吉卡宾的摩尔当量的量施用于人主体时，本发明化合物提供从在稳态250μg·hr/mL至在稳态6000μg·hr/mL范围的血浆吉卡宾AUC(0-24)。在一些实施方案中，当以相当于每日约50mg吉卡宾至每日约900mg吉卡宾的摩尔当量的量施用于人主体时，本发明化合物提供从在稳态250μg·hr/mL至在稳态5750μg·hr/mL范围的血浆吉卡宾AUC(0-24)。在一些实施方案中，当以相当于每日约50mg吉卡宾至每日约900mg吉卡宾的摩尔当量的量施用于人主体时，本发明化合物提供从在稳态300μg·hr/mL至在稳态5500μg·hr/mL范围的血浆吉卡宾AUC(0-24)。
在一些实施方案中，当以约50mg/天至约900mg/天的剂量施用于人主体时或当以相当于每日约50mg吉卡宾至每日约900mg吉卡宾的摩尔当量的量施用于人主体时，本发明化合物提供在稳态约200μg·hr/mL、约250μg·hr/mL、约300μg·hr/mL、约350μg·hr/mL、约400μg·hr/mL、约450μg·hr/mL、约500μg·hr/mL、约550μg·hr/mL、约600μg·hr/mL、约650μg·hr/mL、约700μg·hr/mL、约750μg·hr/mL、约800μg·hr/mL、约850μg·hr/mL、约900μg·hr/mL、约950μg·hr/mL、约1000μg·hr/mL、约1100μg·hr/mL、约1200μg·hr/mL、约1300μg·hr/mL、约1400μg·hr/mL、约1500μg·hr/mL、约1600μg·hr/mL、约1700μg·hr/mL、约1800μg·hr/mL、约1900μg·hr/mL、约2000μg·hr/mL、约2100μg·hr/mL、约2200μg·hr/mL、约2300μg·hr/mL、约2400μg·hr/mL、约2500μg·hr/mL、约2600μg·hr/mL、约2700μg·hr/mL、约2800μg·hr/mL、约2900μg·hr/mL、约3000μg·hr/mL、约3100μg·hr/mL、约3200μg·hr/mL、约3300μg·hr/mL、约3400μg·hr/mL、约3500μg·hr/mL、约3600μg·hr/mL、约3700μg·hr/mL、约3800μg·hr/mL、约3900μg·hr/mL、约4000μg·hr/mL、约4100μg·hr/mL、约4200μg·hr/mL、约4300μg·hr/mL、约4400μg·hr/mL、约4500μg·hr/mL、约4600μg·hr/mL、约4700μg·hr/mL、约4800μg·hr/mL、约4900μg·hr/mL、约5000μg·hr/mL、约5100μg·hr/mL、约5200μg·hr/mL、约5300μg·hr/mL、约5400μg·hr/mL、约5500μg·hr/mL、约5600μg·hr/mL、约5700μg·hr/mL、约5800μg·hr/mL、约5900μg·hr/mL、或约6000μg·hr/mL的血浆吉卡宾AUC(0-24)。
在一些实施方案中，当以约50mg/天、约60mg/天、约70mg/天、约80mg/天、约90mg/天、约100mg/天、约110mg/天、约120mg/天、约130mg/天、约140mg/天、约150mg/天、约160mg/天、约170mg/天、约180mg/天、约190mg/天、约200mg/天、约210mg/天、约220mg/天、约230mg/天、约240mg/天、约250mg/天、约260mg/天、约270mg/天、约280mg/天、约290mg/天、300mg/天、约310mg/天、约320mg/天、约330mg/天、约340mg/天、约350mg/天、约360mg/天、约370mg/天、约380mg/天、约390mg/天、400mg/天、约410mg/天、约420mg/天、约430mg/天、约440mg/天、约450mg/天、约460mg/天、约470mg/天、约480mg/天、约490mg/天、500mg/天、约510mg/天、约520mg/天、约530mg/天、约540mg/天、约550mg/天、约560mg/天、约570mg/天、约580mg/天、约590mg/天、600mg/天、约610mg/天、约620mg/天、约630mg/天、约640mg/天、约650mg/天、约660mg/天、约670mg/天、约680mg/天、约690mg/天、700mg/天、约710mg/天、约720mg/天、约730mg/天、约740mg/天、约750mg/天、约760mg/天、约770mg/天、约780mg/天、约790mg/天、800mg/天、约810mg/天、约820mg/天、约830mg/天、约840mg/天、约850mg/天、约860mg/天、约870mg/天、约880mg/天、约890mg/天、或约900mg/天的剂量施用于人主体时，本发明化合物提供从在稳态约200μg·hr/mL至在稳态约6000μg·hr/mL或从在稳态约250μg·hr/mL至在稳态约6000μg·hr/mL范围的血浆吉卡宾AUC(0-24)。
在一些实施方案中，当以相当于每日约50mg、约60mg、约70mg、约80mg、约90mg、约100mg、约110mg、约120mg、约130mg、约140mg、约150mg、约160mg、约170mg、约180mg、约190mg、约200mg、约210mg、约220mg、约230mg、约240mg、约250mg、约260mg、约270mg、约280mg、约290mg、300mg、约310mg、约320mg、约330mg、约340mg、约350mg、约360mg、约370mg、约380mg、约390mg、400mg、约410mg、约420mg、约430mg、约440mg、约450mg、约460mg、约470mg、约480mg、约490mg、500mg、约510mg、约520mg、约530mg、约540mg、约550mg、约560mg、约570mg、约580mg、约590mg、600mg、约610mg、约620mg、约630mg、约640mg、约650mg、约660mg、约670mg、约680mg、约690mg、700mg、约710mg、约720mg、约730mg、约740mg、约750mg、约760mg、约770mg、约780mg、约790mg、800mg、约810mg、约820mg、约830mg、约840mg、约850mg、约860mg、约870mg、约880mg、约890mg、或约900mg吉卡宾的摩尔当量的量施用于人主体时，本发明化合物提供从在稳态200μg·hr/mL至在稳态6000μg·hr/mL或从在稳态250μg·hr/mL至在稳态6000μg·hr/mL范围的血浆吉卡宾AUC(0-24)。
在一些实施方案中，当以约50mg/天的剂量或以相当于每日约50mg吉卡宾的摩尔当量的量施用于人主体时，本发明化合物提供从在稳态约200μg·hr/mL至在稳态约1000μg·hr/mL范围的血浆吉卡宾AUC(0-24)。在一些实施方案中，当以约50mg/天的剂量或以相当于每日约50mg吉卡宾的摩尔当量的量施用于人主体时，本发明化合物提供从在稳态约200μg·hr/mL至在稳态约500μg·hr/mL范围的血浆吉卡宾AUC(0-24)。
在一些实施方案中，当以约150mg/天的剂量或以相当于每日约150mg吉卡宾的摩尔当量的量施用于人主体时，本发明化合物提供从在稳态约300μg·hr/mL至在稳态约1500μg·hr/mL范围的血浆吉卡宾AUC(0-24)。在一些实施方案中，当以约150mg/天的剂量或以相当于每日约150mg吉卡宾的摩尔当量的量施用于人主体时，本发明化合物提供从在稳态约500μg·hr/mL至在稳态约1200μg·hr/mL范围的血浆吉卡宾AUC(0-24)。
在一些实施方案中，当以约300mg/天的剂量或以相当于每日约300mg吉卡宾的摩尔当量的量施用于人主体时，本发明化合物提供从在稳态约500μg·hr/mL至在稳态约2500μg·hr/mL范围的血浆吉卡宾AUC(0-24)。在一些实施方案中，当以约300mg/天的剂量或以相当于每日约300mg吉卡宾的摩尔当量的量施用于人主体时，本发明化合物提供从在稳态约1000μg·hr/mL至在稳态约2000μg·hr/mL范围的血浆吉卡宾AUC(0-24)。
在一些实施方案中，当以约450mg/天的剂量或以相当于每日约450mg吉卡宾的摩尔当量的量施用于人主体时，本发明化合物提供从在稳态约750μg·hr/mL至在稳态约3250μg·hr/mL范围的血浆吉卡宾AUC(0-24)。在一些实施方案中，当以约450mg/天的剂量或以相当于每日约450mg吉卡宾的摩尔当量的量施用于人主体时，本发明化合物提供从在稳态约1250μg·hr/mL至在稳态约3000μg·hr/mL范围的血浆吉卡宾AUC(0-24)。
在一些实施方案中，当以约600mg/天的剂量或以相当于每日约600mg吉卡宾的摩尔当量的量施用于人主体时，本发明化合物提供从在稳态约1500μg·hr/mL至在稳态约5000μg·hr/mL范围的血浆吉卡宾AUC(0-24)。在一些实施方案中，当以约600mg/天的剂量或以相当于每日约600mg吉卡宾的摩尔当量的量施用于人主体时，本发明化合物提供从在稳态约1500μg·hr/mL至在稳态约4500μg·hr/mL范围的血浆吉卡宾AUC(0-24)。在一些实施方案中，当以约600mg/天的剂量或以相当于每日约600mg吉卡宾的摩尔当量的量施用于人主体时，本发明化合物提供从在稳态2000μg·hr/mL至在稳态4000μg·hr/mL范围的血浆吉卡宾AUC(0-24)。
在一些实施方案中，当以约900mg/天的剂量或以相当于每日约900mg吉卡宾的摩尔当量的量施用于人主体时，本发明化合物提供从在稳态约3000μg·hr/mL至在稳态约6000μg·hr/mL范围的血浆吉卡宾AUC(0-24)。在一些实施方案中，当以约900mg/天的剂量或以相当于每日约900mg吉卡宾的摩尔当量的量施用于人主体时，本发明化合物提供从在稳态3250μg·hr/mL至在稳态约5750μg·hr/mL范围的血浆吉卡宾AUC(0-24)。
在一些实施方案中，当以从约300mg/天至约900mg/天范围的剂量或以相当于从每日约300mg至每日约900mg吉卡宾范围的摩尔当量的量施用于人主体时，本发明化合物提供从在稳态约500μg·hr/mL至在稳态约6000μg·hr/mL范围的血浆吉卡宾AUC(0-24)。在一些实施方案中，当以从约450mg/天至约750mg/天范围的剂量或以相当于从每日约450mg至每日约750mg吉卡宾范围的摩尔当量的量施用于人主体时，本发明化合物提供从在稳态约1500μg·hr/mL至在稳态约5250μg·hr/mL范围的血浆吉卡宾AUC(0-24)。在一些实施方案中，当以从约500mg/天至约700mg/天范围的剂量或以相当于从每日约500mg至每日约700mg吉卡宾范围的摩尔当量的量施用于人主体时，本发明化合物提供从在稳态约1500μg·hr/mL至在稳态约5250μg·hr/mL范围的血浆吉卡宾AUC(0-24)。
本发明提供具有有下列值的溶出曲线的本发明化合物：(1)在37℃±5℃于pH 5.0乙酸钾缓冲液中不超过45分钟内至少80%，其通过使用210nm检测波长的高效液相色谱测量，或(2)在37℃±5℃于pH 5.0乙酸钾缓冲液中不超过30分钟内至少70%，其通过使用210nm检测波长的高效液相色谱测量，且在以约50mg至约900mg的单一剂量施用于人主体后，其提供从约50μg·hr/mL至约7500μg·hr/mL范围的血浆吉卡宾AUClast。
本发明提供吉卡宾的药学上可接受的盐，所述药学上可接受的盐具有(a)从40μm至约75μm范围的PSD90，其通过激光衍射测量，及(b)具有下列值的溶出曲线：(1)在37℃±5℃于pH 5.0乙酸钾缓冲液中不超过45分钟内至少80%，其通过使用210nm检测波长的高效液相色谱测量，或(2)在37℃±5℃于pH 5.0乙酸钾缓冲液中不超过30分钟内至少70%，其通过使用210nm检测波长的高效液相色谱测量，且在以约50mg至约900mg的单一剂量施用于人主体后，其提供从约50μg·hr/mL至约7500μg·hr/mL范围的血浆吉卡宾AUClast。
在一些实施方案中，在以约50mg至约900mg的单一剂量施用于人主体后，本发明化合物提供从约50μg·hr/mL至约7500μg·hr/mL范围的血浆吉卡宾AUClast。在一些实施方案中，在以约50mg至约900mg的单一剂量施用于人主体后，本发明化合物提供从约150μg·hr/mL至约5750μg·hr/mL范围的血浆吉卡宾AUClast。在一些实施方案中，在以约50mg至约900mg的单一剂量施用于人主体后，本发明化合物提供从约400μg·hr/mL至约5500μg·hr/mL范围的血浆吉卡宾AUClast。在一些实施方案中，在以约50mg至约900mg的单一剂量施用于人主体后，本发明化合物提供从约500μg·hr/mL至约5250μg·hr/mL范围的血浆吉卡宾AUClast。
在另一实施方案中，在本发明化合物以相当于约50mg吉卡宾至约900mg吉卡宾的摩尔当量的量的单一剂量施用后，本发明化合物提供从约50μg·hr/mL至约7500μg·hr/mL范围的血浆吉卡宾AUClast。在另一实施方案中，在本发明化合物以相当于约50mg吉卡宾至约900mg吉卡宾的摩尔当量的量的单一剂量施用后，本发明化合物提供从约150μg·hr/mL至约5750μg·hr/mL范围的血浆吉卡宾AUClast。在另一实施方案中，在本发明化合物以相当于约50mg吉卡宾至约900mg吉卡宾的摩尔当量的量的单一剂量施用后，本发明化合物提供从约400μg·hr/mL至约5500μg·hr/mL范围的血浆吉卡宾AUClast。在另一实施方案中，在本发明化合物以相当于约50mg吉卡宾至约900mg吉卡宾的摩尔当量的量的单一剂量施用后，本发明化合物提供从约500μg·hr/mL至约5250μg·hr/mL范围的血浆吉卡宾AUClast。在另一实施方案中，在本发明化合物以相当于约50mg吉卡宾至约900mg吉卡宾的摩尔当量的量的单一剂量施用后，本发明化合物提供从约500μg·hr/mL至约5500μg·hr/mL范围的血浆吉卡宾AUClast。
在一些实施方案中，在以约50mg至约900mg的单一剂量施用后或在本发明化合物以相当于约50mg吉卡宾至约900mg吉卡宾的摩尔当量的量的单一剂量施用后，本发明化合物提供约50μg·hr/mL、约100μg·hr/mL、约150μg·hr/mL、约200μg·hr/mL、约250μg·hr/mL、约300μg·hr/mL、约350μg·hr/mL、约400μg·hr/mL、约450μg·hr/mL、约500μg·hr/mL、约550μg·hr/mL、约600μg·hr/mL、约650μg·hr/mL、约700μg·hr/mL、约750μg·hr/mL、约800μg·hr/mL、约850μg·hr/mL、约900μg·hr/mL、约950μg·hr/mL、约1000μg·hr/mL、约1100μg·hr/mL、约1200μg·hr/mL、约1300μg·hr/mL、约1400μg·hr/mL、约1500μg·hr/mL、约1600μg·hr/mL、约1700μg·hr/mL、约1800μg·hr/mL、约1900μg·hr/mL、约2000μg·hr/mL、约2100μg·hr/mL、约2200μg·hr/mL、约2300μg·hr/mL、约2400μg·hr/mL、约2500μg·hr/mL、约2600μg·hr/mL、约2700μg·hr/mL、约2800μg·hr/mL、约2900μg·hr/mL、约3000μg·hr/mL、约3100μg·hr/mL、约3200μg·hr/mL、约3300μg·hr/mL、约3400μg·hr/mL、约3500μg·hr/mL、约3600μg·hr/mL、约3700μg·hr/mL、约3800μg·hr/mL、约3900μg·hr/mL、约4000μg·hr/mL、约4100μg·hr/mL、约4200μg·hr/mL、约4300μg·hr/mL、约4400μg·hr/mL、约4500μg·hr/mL、约4600μg·hr/mL、约4700μg·hr/mL、约4800μg·hr/mL、约4900μg·hr/mL、约5000μg·hr/mL、约5100μg·hr/mL、约5200μg·hr/mL、约5300μg·hr/mL、约5400μg·hr/mL、约5500μg·hr/mL、约5600μg·hr/mL、约5700μg·hr/mL、约5800μg·hr/mL、约5900μg·hr/mL、约6000μg·hr/mL、约6100μg·hr/mL、约6200μg·hr/mL、约6300μg·hr/mL、约6400μg·hr/mL、约6500μg·hr/mL、约6600μg·hr/mL、约6700μg·hr/mL、约6800μg·hr/mL、约8900μg·hr/mL、约7000μg·hr/mL、约7100μg·hr/mL、约7200μg·hr/mL、约7300μg·hr/mL、约7400μg·hr/mL、约7500μg·hr/mL的血浆吉卡宾AUClast。
在一些实施方案中，在以约50mg、约60mg、约70mg、约80mg、约90mg、约100mg、约110mg、约120mg、约130mg、约140mg、约150mg、约160mg、约170mg、约180mg、约190mg、约200mg、约210mg、约220mg、约230mg、约240mg、约250mg、约260mg、约270mg、约280mg、约290mg、300mg、约310mg、约320mg、约330mg、约340mg、约350mg、约360mg、约370mg、约380mg、约390mg、400mg、约410mg、约420mg、约430mg、约440mg、约450mg、约460mg、约470mg、约480mg、约490mg、500mg、约510mg、约520mg、约530mg、约540mg、约550mg、约560mg、约570mg、约580mg、约590mg、600mg、约610mg、约620mg、约630mg、约640mg、约650mg、约660mg、约670mg、约680mg、约690mg、700mg、约710mg、约720mg、约730mg、约740mg、约750mg、约760mg、约770mg、约780mg、约790mg、800mg、约810mg、约820mg、约830mg、约840mg、约850mg、约860mg、约870mg、约880mg、约890mg、或约900mg的单次施用后，本发明化合物提供从约50μg·hr/mL至约7500μg·hr/mL范围的血浆吉卡宾AUClast。
在一些实施方案中，在本发明化合物以相当于约50mg、约60mg、约70mg、约80mg、约90mg、约100mg、约110mg、约120mg、约130mg、约140mg、约150mg、约160mg、约170mg、约180mg、约190mg、约200mg、约210mg、约220mg、约230mg、约240mg、约250mg、约260mg、约270mg、约280mg、约290mg、300mg、约310mg、约320mg、约330mg、约340mg、约350mg、约360mg、约370mg、约380mg、约390mg、400mg、约410mg、约420mg、约430mg、约440mg、约450mg、约460mg、约470mg、约480mg、约490mg、500mg、约510mg、约520mg、约530mg、约540mg、约550mg、约560mg、约570mg、约580mg、约590mg、600mg、约610mg、约620mg、约630mg、约640mg、约650mg、约660mg、约670mg、约680mg、约690mg、700mg、约710mg、约720mg、约730mg、约740mg、约750mg、约760mg、约770mg、约780mg、约790mg、800mg、约810mg、约820mg、约830mg、约840mg、约850mg、约860mg、约870mg、约880mg、约890mg、或约900mg吉卡宾的摩尔当量的量的单次施用后，本发明化合物提供从约50μg·hr/mL至约7500μg·hr/mL范围的血浆吉卡宾AUClast。
在一些实施方案中，在以约50mg的剂量或以相当于约50mg吉卡宾的摩尔当量的量单次施用于人主体后，本发明化合物提供从约50μg·hr/mL至约750μg·hr/mL范围的血浆吉卡宾AUClast。在一些实施方案中，在以约50mg的剂量或以相当于约50mg吉卡宾的摩尔当量的量单次施用于人主体后，本发明化合物提供从约100μg·hr/mL至约500μg·hr/mL范围的血浆吉卡宾AUClast。
在一些实施方案中，在以约150mg的剂量或以相当于约150mg吉卡宾的摩尔当量的量单一剂量施用于人主体后，本发明化合物提供从约100μg·hr/mL至约1250μg·hr/mL范围的血浆吉卡宾AUClast。在一些实施方案中，在以约150mg的剂量或以相当于约150mg吉卡宾的摩尔当量的量的单一剂量施用于人主体后，本发明化合物提供从约200μg·hr/mL至约1000μg·hr/mL范围的血浆吉卡宾AUClast。
在一些实施方案中，在以约300mg的剂量或以相当于约300mg吉卡宾的摩尔当量的量的单一剂量施用于人主体后，本发明化合物提供从约500μg·hr/mL至约2250μg·hr/mL范围的血浆吉卡宾AUClast。在一些实施方案中，在以约300mg的剂量或以相当于约300mg吉卡宾的摩尔当量的量的单一剂量施用于人主体后，本发明化合物提供从约750μg·hr/mL至约2000μg·hr/mL范围的血浆吉卡宾AUC（0-24）。
在一些实施方案中，在以约600mg的剂量或以相当于约600mg吉卡宾的摩尔当量的量的单一剂量施用于人主体后，本发明化合物提供从约1000μg·hr/mL至约4000μg·hr/mL范围的血浆吉卡宾AUClast。在一些实施方案中，在以约600mg的剂量或以相当于约600mg吉卡宾的摩尔当量的量的单一剂量施用于人主体后，本发明化合物提供约1500μg·hr/mL至约3500μg·hr/mL范围的血浆吉卡宾AUClast。在一些实施方案中，在以约600mg的剂量或以相当于约600mg吉卡宾的摩尔当量的量单次施用于人主体后，本发明化合物提供从约1750μg·hr/mL至约3750μg·hr/mL范围的血浆吉卡宾AUClast。
在一些实施方案中，在以约900mg的剂量或以相当于约900mg吉卡宾的摩尔当量的量的单一剂量施用于人主体后，本发明化合物提供从约2500μg·hr/mL至约6000μg·hr/mL范围的血浆吉卡宾AUClast。在一些实施方案中，在以约900mg的剂量或以相当于约900mg吉卡宾的摩尔当量的量的单一剂量施用于人主体后，本发明化合物提供从约2750μg·hr/mL至约5500μg·hr/mL范围的血浆吉卡宾AUClast。
在一些实施方案中，在以约300mg至约900mg的剂量或以相当于约300mg至约900mg吉卡宾的摩尔当量的量的单一剂量施用于人主体后，本发明化合物提供从约500μg·hr/mL至约5500μg·hr/mL范围的血浆吉卡宾AUClast。在一些实施方案中，在以约450mg至约750mg的剂量或以相当于约450mg至约750mg吉卡宾的摩尔当量的量的单一剂量施用于人主体后，本发明化合物提供从约750μg·hr/mL至约5000μg·hr/mL范围的血浆吉卡宾AUClast。在一些实施方案中，在以约500mg至约700mg的剂量或以相当于约500mg至约700mg吉卡宾的摩尔当量的量的单一剂量施用于人主体后，本发明化合物提供从约1000μg·hr/mL至约4500μg·hr/mL范围的血浆吉卡宾AUClast。
在一些实施方案中，当以约50mg/天至约900mg/天的剂量施用于人主体时，本发明化合物提供人主体的基线血浆或血清低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的约1%至约80%的降低。在一些实施方案中，当以约50mg/天至约900mg/天的剂量施用于人主体时，本发明化合物提供人主体的基线血浆或血清LDL-C的约5%至约75%的降低。在一些实施方案中，当以约50mg/天至约900mg/天的剂量施用于人主体时，本发明化合物提供人主体的基线血浆或血清LDL-C的约10%至约75%的降低。在一些实施方案中，当以约50mg/天至约900mg/天的剂量施用于人主体时，本发明化合物提供人主体的基线血浆或血清LDL-C的约15%至约70%的降低。在一些实施方案中，当以约50mg/天至约900mg/天的剂量施用于人主体时，本发明化合物提供人主体的基线血浆或血清LDL-C的约1%、约2%、约3%、约4%、约5%、约6%、约7%、约8%、约9%、约10%、约11%、约12%、约13%、约14%、约15%、约16%、约17%、约18%、约19%、约20%、约21%、约22%、约23%、约24%、约25%、约26%、约27%、约28%、约29%、约30%、约31%、约32%、约33%、约34%、约35%、约36%、约37%、约38%、约39%、约40%、约41%、约42%、约43%、约44%、约45%、约46%、约47%、约48%、约49%、约50%、约51%、约52%、约53%、约54%、约55%、约56%、约57%、约58%、约59%、约60%、约61%、约62%、约63%、约64%、约65%、约66%、约67%、约68%、约69%、约70%、约71%、约72%、约73%、约74%、约75%、约76%、约77%、约78%、约79%、或约80%的降低。
在一些实施方案中，当以约50mg/天至约900mg/天的剂量施用于人主体时，本发明化合物提供人主体的基线血浆或血清LDL-C的至少约1%、至少约2%、至少约3%、至少约4%、至少约5%、至少约6%、至少约7%、至少约8%、至少约9%、至少约10%、至少约11%、至少约12%、至少约13%、至少约14%、至少约15%、至少约16%、至少约17%、至少约18%、至少约19%、至少约20%、至少约21%、至少约22%、至少约23%、至少约24%、至少约25%、至少约26%、至少约27%、至少约28%、至少约29%、至少约30%、至少约31%、至少约32%、至少约33%、至少约34%、至少约35%、至少约36%、至少约37%、至少约38%、至少约39%、至少约40%、至少约41%、至少约42%、至少约43%、至少约44%、至少约45%、至少约46%、至少约47%、至少约48%、至少约49%、至少约50%、至少约51%、至少约52%、至少约53%、至少约54%、至少约55%、至少约56%、至少约57%、至少约58%、至少约59%、至少约60%、至少约61%、至少约62%、至少约63%、至少约64%、至少约65%、至少约66%、至少约67%、至少约68%、至少约69%、至少约70%、至少约71%、至少约72%、至少约73%、至少约74%、至少约75%、至少约76%、至少约77%、至少约78%、至少约79%、或至少约80%的降低。
在一些实施方案中，当以约50mg/天至约900mg/天的剂量施用于人主体时，本发明化合物提供人主体的基线血浆或血清总胆固醇的约1%至约80%的降低，包括其中所有的子范围。
在一些实施方案中，当以相当于每日约50mg至约900mg吉卡宾的摩尔当量的量施用于人主体时，本发明化合物提供人主体的基线血浆或血清LDL-C的约1%至约80%的降低。在一些实施方案中，当以相当于每日约50mg至约900mg吉卡宾的摩尔当量的量施用于人主体时，本发明化合物提供人主体的基线血浆或血清LDL-C的约5%至约75%、约10%至约75%、或约15%至约70%的降低。在一些实施方案中，当以相当于每日约50mg至约900mg吉卡宾的摩尔当量的量施用于人主体时，本发明化合物提供人主体的基线血浆或血清LDL-C的约1%、约2%、约3%、约4%、约5%、约6%、约7%、约8%、约9%、约10%、约11%、约12%、约13%、约14%、约15%、约16%、约17%、约18%、约19%、约20%、约21%、约22%、约23%、约24%、约25%、约26%、约27%、约28%、约29%、约30%、约31%、约32%、约33%、约34%、约35%、约36%、约37%、约38%、约39%、约40%、约41%、约42%、约43%、约44%、约45%、约46%、约47%、约48%、约49%、约50%、约51%、约52%、约53%、约54%、约55%、约56%、约57%、约58%、约59%、约60%、约61%、约62%、约63%、约64%、约65%、约66%、约67%、约68%、约69%、约70%、约71%、约72%、约73%、约74%、约75%、约76%、约77%、约78%、约79%、或约80%的降低。
在一些实施方案中，当以相当于每日约50mg至约900mg吉卡宾的摩尔当量的量施用于人主体时，本发明化合物提供人主体的基线血浆或血清LDL-C的至少约1%、至少约2%、至少约3%、至少约4%、至少约5%、至少约6%、至少约7%、至少约8%、至少约9%、至少约10%、至少约11%、至少约12%、至少约13%、至少约14%、至少约15%、至少约16%、至少约17%、至少约18%、至少约19%、至少约20%、至少约21%、至少约22%、至少约23%、至少约24%、至少约25%、至少约26%、至少约27%、至少约28%、至少约29%、至少约30%、至少约31%、至少约32%、至少约33%、至少约34%、至少约35%、至少约36%、至少约37%、至少约38%、至少约39%、至少约40%、至少约41%、至少约42%、至少约43%、至少约44%、至少约45%、至少约46%、至少约47%、至少约48%、至少约49%、至少约50%、至少约51%、至少约52%、至少约53%、至少约54%、至少约55%、至少约56%、至少约57%、至少约58%、至少约59%、至少约60%、至少约61%、至少约62%、至少约63%、至少约64%、至少约65%、至少约66%、至少约67%、至少约68%、至少约69%、至少约70%、至少约71%、至少约72%、至少约73%、至少约74%、至少约75%、至少约76%、至少约77%、至少约78%、至少约79%、或至少约80%的降低。
在一些实施方案中，当以相当于每日约50mg至约900mg吉卡宾的摩尔当量的量施用于人主体时，本发明化合物提供人主体的基线血浆或血清总胆固醇的约1%至约80%的降低，包括其中所有的子范围。
在一些实施方案中，当以相当于每日约20mg、约30mg、约40mg、约50mg、约60mg、约70mg、约80mg、约90mg、约100mg、约110mg、约120mg、约130mg、约140mg、约150mg、约160mg、约170mg、约180mg、约190mg、约200mg、约210mg、约220mg、约230mg、约240mg、约250mg、约260mg、约270mg、约280mg、约290mg、300mg、约310mg、约320mg、约330mg、约340mg、约350mg、约360mg、约370mg、约380mg、约390mg、400mg、约410mg、约420mg、约430mg、约440mg、约450mg、约460mg、约470mg、约480mg、约490mg、500mg、约510mg、约520mg、约530mg、约540mg、约550mg、约560mg、约570mg、约580mg、约590mg、600mg、约610mg、约620mg、约630mg、约640mg、约650mg、约660mg、约670mg、约680mg、约690mg、700mg、约710mg、约720mg、约730mg、约740mg、约750mg、约760mg、约770mg、约780mg、约790mg、800mg、约810mg、约820mg、约830mg、约840mg、约850mg、约860mg、约870mg、约880mg、约890mg、900mg、约910mg、约920mg、约930mg、约940mg、约950mg、约960mg、约970mg、约980mg、约990mg、或约1000mg吉卡宾的摩尔当量的量施用于人主体时，本发明化合物提供人主体的基线血浆或血清LDL-C的约1%至约80%或约1%至约75%的降低。
在一些实施方案中，当以约50mg/天至约900mg/天的剂量施用于人主体时，本发明化合物提供人主体的基线血浆或血清载脂蛋白B (Apo B)的约1%至约50%的降低。在一些实施方案中，当以约50mg/天至约900mg/天的剂量施用于人主体时，本发明化合物提供人主体的基线血浆或血清Apo B的约1%至约40%的降低。在一些实施方案中，当以约50mg/天至约900mg/天的剂量施用于人主体时，本发明化合物提供人主体的基线血浆或血清Apo B的约1%至约30%的降低。在一些实施方案中，当以约50mg/天至约900mg/天的剂量施用于人主体时，本发明化合物提供人主体的基线血浆或血清Apo B的约5%至约30%的降低。在一些实施方案中，当以约50mg/天至约900mg/天的剂量施用于人主体时，本发明化合物提供人主体的基线血浆或血清Apo B的约1%、约2%、约3%、约4%、约5%、约6%、约7%、约8%、约9%、约10%、约11%、约12%、约13%、约14%、约15%、约16%、约17%、约18%、约19%、约20%、约21%、约22%、约23%、约24%、约25%、约26%、约27%、约28%、约29%、约30%、约31%、约32%、约33%、约34%、约35%、约36%、约37%、约38%、约39%、约40%、约41%、约42%、约43%、约44%、约45%、约46%、约47%、约48%、约49%、约50%、约51%、约52%、约53%、约54%、约55%、约56%、约57%、约58%、约59%、或约60%的降低。在一些实施方案中，当以约50mg/天至约900mg/天的剂量施用于人主体时，本发明化合物提供人主体的基线血浆或血清Apo B的至少约1%、至少约2%、至少约3%、至少约4%、至少约5%、至少约6%、至少约7%、至少约8%、至少约9%、至少约10%、至少约11%、至少约12%、至少约13%、至少约14%、至少约15%、至少约16%、至少约17%、至少约18%、至少约19%、至少约20%、至少约21%、至少约22%、至少约23%、至少约24%、至少约25%、至少约26%、至少约27%、至少约28%、至少约29%、至少约30%、至少约31%、至少约32%、至少约33%、至少约34%、至少约35%、至少约36%、至少约37%、至少约38%、至少约39%、至少约40%、至少约41%、至少约42%、至少约43%、至少约44%、至少约45%、至少约46%、至少约47%、至少约48%、至少约49%、至少约50%、至少约51%、至少约52%、至少约53%、至少约54%、至少约55%、至少约56%、至少约57%、至少约58%、至少约59%、或至少约60%的降低。
在一些实施方案中，当以相当于每日约50mg至约900mg吉卡宾的摩尔当量的量施用于人主体时，本发明化合物提供人主体的基线血浆或血清Apo B的约1%至约50%的降低。在一些实施方案中，当以相当于每日约50mg至约900mg吉卡宾的摩尔当量的量施用于人主体时，本发明化合物提供人主体的基线血浆或血清Apo B的约1%至约40%、约1%至约30%、或约5%至约30%的降低。在一些实施方案中，当以相当于每日约50mg至约900mg吉卡宾的摩尔当量的量施用于人主体时，本发明化合物提供人主体的基线血浆或血清Apo B的约1%、约2%、约3%、约4%、约5%、约6%、约7%、约8%、约9%、约10%、约11%、约12%、约13%、约14%、约15%、约16%、约17%、约18%、约19%、约20%、约21%、约22%、约23%、约24%、约25%、约26%、约27%、约28%、约29%、约30%、约31%、约32%、约33%、约34%、约35%、约36%、约37%、约38%、约39%、约40%、约41%、约42%、约43%、约44%、约45%、约46%、约47%、约48%、约49%、约50%、约51%、约52%、约53%、约54%、约55%、约56%、约57%、约58%、约59%、或约60%的降低。在一些实施方案中，当以相当于每日约50mg至约900mg吉卡宾的摩尔当量的量施用于人主体时，本发明化合物提供人主体的基线血浆或血清Apo B的至少约1%、至少约2%、至少约3%、至少约4%、至少约5%、至少约6%、至少约7%、至少约8%、至少约9%、至少约10%、至少约11%、至少约12%、至少约13%、至少约14%、至少约15%、至少约16%、至少约17%、至少约18%、至少约19%、至少约20%、至少约21%、至少约22%、至少约23%、至少约24%、至少约25%、至少约26%、至少约27%、至少约28%、至少约29%、至少约30%、至少约31%、至少约32%、至少约33%、至少约34%、至少约35%、至少约36%、至少约37%、至少约38%、至少约39%、至少约40%、至少约41%、至少约42%、至少约43%、至少约44%、至少约45%、至少约46%、至少约47%、至少约48%、至少约49%、至少约50%、至少约51%、至少约52%、至少约53%、至少约54%、至少约55%、至少约56%、至少约57%、至少约58%、至少约59%、或至少约60%的降低。
在一些实施方案中，当以相当于每日约50mg、约60mg、约70mg、约80mg、约90mg、约100mg、约110mg、约120mg、约130mg、约140mg、约150mg、约160mg、约170mg、约180mg、约190mg、约200mg、约210mg、约220mg、约230mg、约240mg、约250mg、约260mg、约270mg、约280mg、约290mg、300mg、约310mg、约320mg、约330mg、约340mg、约350mg、约360mg、约370mg、约380mg、约390mg、400mg、约410mg、约420mg、约430mg、约440mg、约450mg、约460mg、约470mg、约480mg、约490mg、500mg、约510mg、约520mg、约530mg、约540mg、约550mg、约560mg、约570mg、约580mg、约590mg、600mg、约610mg、约620mg、约630mg、约640mg、约650mg、约660mg、约670mg、约680mg、约690mg、700mg、约710mg、约720mg、约730mg、约740mg、约750mg、约760mg、约770mg、约780mg、约790mg、800mg、约810mg、约820mg、约830mg、约840mg、约850mg、约860mg、约870mg、约880mg、约890mg、或约900mg吉卡宾的摩尔当量的量施用于人主体时，本发明化合物提供人主体的基线血浆或血清Apo B的约1%至约50%的降低。
在一些实施方案中，本发明提供本发明化合物，其具有(a)无定形或晶体形式，及(b)具有下列值的溶出曲线：(1)在37℃±5℃于pH 5.0乙酸钾缓冲液中不超过45分钟内至少80%，其通过使用210nm检测波长的高效液相色谱测量，或(2)在37℃±5℃于pH 5.0乙酸钾缓冲液中不超过30分钟内至少70%，其通过使用210nm检测波长的高效液相色谱测量，且当以约50mg/天至约900mg/天的剂量施用于人主体时，其提供从在稳态约250μg·hr/mL至在稳态约6000μg·hr/mL范围的血浆吉卡宾AUC(0-24)。
在一些实施方案中，本发明提供包含无定形形式或晶体形式的本发明化合物的药物组合物，所述化合物具有有下列值的溶出曲线：(1)在37℃±5℃于pH 5.0乙酸钾缓冲液中不超过45分钟内至少80%，其通过使用210nm检测波长的高效液相色谱测量，或(2)在37℃±5℃于pH 5.0乙酸钾缓冲液中不超过30分钟内至少70%，其通过使用210nm检测波长的高效液相色谱测量，且当以约50mg/天至约900mg/天的剂量施用于人主体时，其提供从在稳态约250μg·hr/mL至在稳态约6000μg·hr/mL范围的血浆吉卡宾AUC(0-24)。
在一些实施方案中，本发明提供本发明化合物，其具有(a)无定形形式或晶体形式，及(b)具有下列值的溶出曲线：(1)在37℃±5℃于pH 5.0乙酸钾缓冲液中不超过45分钟内至少80%，其通过使用210nm检测波长的高效液相色谱测量，或(2)在37℃±5℃于pH 5.0乙酸钾缓冲液中不超过30分钟内至少70%，其通过使用210nm检测波长的高效液相色谱测量，且当以约50mg/天至约900mg/天的剂量施用于人主体时，其提供从在稳态250μg·hr/mL至在稳态6000μg·hr/mL范围的血浆吉卡宾AUC(0-24)。
在一些实施方案中，本发明提供包含无定形形式或晶体形式的本发明化合物的药物组合物，所述化合物具有有下列值的溶出曲线：(1)在37℃±5℃于pH 5.0乙酸钾缓冲液中不超过45分钟内至少80%，其通过使用210nm检测波长的高效液相色谱测量，或(2)在37℃±5℃于pH 5.0乙酸钾缓冲液中不超过30分钟内至少70%，其通过使用210nm检测波长的高效液相色谱测量，且当以约50mg/天至约900mg/天的剂量施用于人主体时，其提供从在稳态250μg·hr/mL至在稳态6000μg·hr/mL范围的血浆吉卡宾AUC(0-24)。
在一些实施方案中，本发明提供具有无定形形式或晶体形式的本发明化合物，且当以约50mg/天至约900mg/天的剂量施用于人主体时，其提供从在稳态约200μg·hr/mL至在稳态约6000μg·hr/mL范围的血浆吉卡宾AUC(0-24)。在一些实施方案中，本发明提供具有无定形形式或晶体形式的本发明化合物，且当以约50mg/天至约900mg/天的剂量施用于人主体时，其提供从在稳态200μg·hr/mL至在稳态6000μg·hr/mL范围的血浆吉卡宾AUC(0-24)。
在一些实施方案中，本发明提供包含无定形形式或晶体形式的本发明化合物的药物组合物，当以约50mg/天至约900mg/天的剂量施用于人主体时，其提供从在稳态约200μg·hr/mL至在稳态约6000μg·hr/mL范围的血浆吉卡宾AUC(0-24)。在一些实施方案中，本发明提供包含无定形形式或晶体形式的本发明化合物的药物组合物，当以约50mg/天至约900mg/天的剂量施用于人主体时，其提供从在稳态200μg·hr/mL至在稳态6000μg·hr/mL范围的血浆吉卡宾AUC(0-24)。
在一些实施方案中，本发明提供具有无定形形式或晶体形式的本发明化合物，且当以约50mg/天至约900mg/天的剂量施用于人主体时，其提供从在稳态250μg·hr/mL至在稳态6000μg·hr/mL范围的血浆吉卡宾AUC(0-24)。
在一些实施方案中，本发明提供包含无定形形式或晶体形式的本发明化合物的药物组合物，当以约50mg/天至约900mg/天的剂量施用于人主体时，所述化合物提供从在稳态250μg·hr/mL至在稳态6000μg·hr/mL范围的血浆吉卡宾AUC(0-24)。
在一些实施方案中，本发明提供具有无定形形式或晶体形式的本发明化合物，且当以约50mg/天至约900mg/天的剂量施用于人主体时，其提供从在稳态约250μg·hr/mL至在稳态约6000μg·hr/mL范围的血浆吉卡宾AUC(0-24)。
在一些实施方案中，本发明提供包含无定形形式或晶体形式的本发明化合物的药物组合物，当以约50mg/天至约900mg/天的剂量施用于人主体时，其提供从在稳态约250μg·hr/mL至在稳态约6000μg·hr/mL范围的血浆吉卡宾AUC(0-24)。
在一些实施方案中，本发明提供无定形或晶体的本发明化合物，其具有有下列值的溶出曲线：(1)在37℃ ±5℃于pH 5.0乙酸钾缓冲液中不超过45分钟内至少80%，其通过使用210nm检测波长的高效液相色谱测量，或(2)在37℃±5℃于pH 5.0乙酸钾缓冲液中不超过30分钟内至少70%，其通过使用210nm检测波长的高效液相色谱测量，且当以约50mg/天至约900mg/天的剂量施用于人主体时，其提供从在稳态约200μg·hr/mL至在稳态约6000μg·hr/mL范围的血浆吉卡宾AUC(0-24)。
在一些实施方案中，本发明提供包含无定形形式或晶体形式的本发明化合物的药物组合物，所述化合物具有有下列值的溶出曲线：(1)在37℃±5℃于pH 5.0乙酸钾缓冲液中不超过45分钟内至少80%，其通过使用210nm检测波长的高效液相色谱测量，或(2)在37℃±5℃于pH 5.0乙酸钾缓冲液中不超过30分钟内至少70%，其通过使用210nm检测波长的高效液相色谱测量，且当以约50mg/天至约900mg/天的剂量施用于人主体时，其提供从在稳态约200μg·hr/mL至在稳态约6000μg·hr/mL范围的血浆吉卡宾AUC(0-24)。
在一些实施方案中，本发明提供无定形或晶体的本发明化合物，其具有有下列值的溶出曲线：(1)在37℃ ±5℃于pH 5.0乙酸钾缓冲液中不超过45分钟内至少80%，其通过使用210nm检测波长的高效液相色谱测量，或(2)在37℃±5℃于pH 5.0乙酸钾缓冲液中不超过30分钟内至少70%，其通过使用210nm检测波长的高效液相色谱测量，且当以约50mg/天至约900mg/天的剂量施用于人主体时，其提供从在稳态200μg·hr/mL至在稳态6000μg·hr/mL范围的血浆吉卡宾AUC(0-24)。
在一些实施方案中，本发明提供包含无定形形式或晶体形式的本发明化合物的药物组合物，所述化合物具有有下列值的溶出曲线：(1)在37℃±5℃于pH 5.0乙酸钾缓冲液中不超过45分钟内至少80%，其通过使用210nm检测波长的高效液相色谱测量，或(2)在37℃±5℃于pH 5.0乙酸钾缓冲液中不超过30分钟内至少70%，其通过使用210nm检测波长的高效液相色谱测量，且当以约50mg/天至约900mg/天的剂量施用于人主体时，其提供从在稳态200μg·hr/mL至在稳态6000μg·hr/mL范围的血浆吉卡宾AUC(0-24)。
在一些实施方案中，本发明提供无定形或晶体的本发明化合物，其具有有下列值的溶出曲线：(1)在37℃ ±5℃于pH 5.0乙酸钾缓冲液中不超过45分钟内至少80%，其通过使用210nm检测波长的高效液相色谱测量，或(2)在37℃±5℃于pH 5.0乙酸钾缓冲液中不超过30分钟内至少70%，其通过使用210nm检测波长的高效液相色谱测量，且当以约50mg/天至约900mg/天的剂量施用于人主体时，其提供从在稳态250μg·hr/mL至在稳态6000μg·hr/mL范围的血浆吉卡宾AUC(0-24)。
在一些实施方案中，本发明提供包含无定形或晶体形式的本发明化合物的药物组合物，所述化合物具有下列值的溶出曲线：(1)在37℃±5℃于pH 5.0乙酸钾缓冲液中不超过45分钟内至少80%，其通过使用210nm检测波长的高效液相色谱测量，或(2)在37℃±5℃于pH 5.0乙酸钾缓冲液中不超过30分钟内至少70%，其通过使用210nm检测波长的高效液相色谱测量，且当以约50mg/天至约900mg/天的剂量施用于人主体时，其提供从在稳态250μg·hr/mL至在稳态6000μg·hr/mL范围的血浆吉卡宾AUC(0-24)。
在一些实施方案中，本发明提供无定形或晶体的本发明化合物，其具有有下列值的溶出曲线：(1)在37℃±5℃于pH 5.0乙酸钾缓冲液中不超过45分钟内至少80%，其通过使用210nm检测波长的高效液相色谱测量，或(2)在37℃±5℃于pH 5.0乙酸钾缓冲液中不超过30分钟内至少70%，其通过使用210nm检测波长的高效液相色谱测量，且当以约50mg/天至约900mg/天的剂量施用于人主体时，其提供从在稳态约250μg·hr/mL至在稳态约6000μg·hr/mL范围的血浆吉卡宾AUC(0-24)。
在一些实施方案中，本发明提供包含无定形形式或晶体形式的本发明化合物的药物组合物，所述化合物具有有下列值的溶出曲线：(1)在37℃±5℃于pH 5.0乙酸钾缓冲液中不超过45分钟内至少80%，其通过使用210nm检测波长的高效液相色谱测量，或(2)在37℃±5℃于pH 5.0乙酸钾缓冲液中不超过30分钟内至少70%，其通过使用210nm检测波长的高效液相色谱测量，且当以约50mg/天至约900mg/天的剂量施用于人主体时，其提供从在稳态约250μg·hr/mL至在稳态约6000μg·hr/mL范围的血浆吉卡宾AUC(0-24)。
在一些实施方案中，本发明提供如下本发明化合物：其具有(a)无定形形式或晶体形式，及(b)具有下列值的溶出曲线：(1)在37℃±5℃于pH 5.0乙酸钾缓冲液中不超过45分钟内至少80%，其通过使用210nm检测波长的高效液相色谱测量，或(2)在37℃±5℃于pH5.0乙酸钾缓冲液中不超过30分钟内至少70%，其通过使用210nm检测波长的高效液相色谱测量，且在以约50mg至约900mg的单一剂量施用于人主体后，其提供从约50μg·hr/mL至约7500μg·hr/mL范围的血浆吉卡宾AUClast。
在一些实施方案中，本发明提供包含无定形形式或晶体形式的本发明化合物的药物组合物，所述化合物具有下列值的溶出曲线：(1)在37℃±5℃于pH 5.0乙酸钾缓冲液中不超过45分钟内至少80%，其通过使用210nm检测波长的高效液相色谱测量，或(2)在37℃±5℃于pH 5.0乙酸钾缓冲液中不超过30分钟内至少70%，其通过使用210nm检测波长的高效液相色谱测量，且在以约50mg至约900mg的单一剂量施用人主体后，其提供从约50μg·hr/mL至约7500μg·hr/mL范围的血浆吉卡宾AUClast。
在一些实施方案中，本发明提供如下本发明化合物：其具有无定形形式或晶体形式，且在以约50mg至约900mg的单一剂量施用于人主体后，其提供从约50μg·hr/mL至约7500μg·hr/mL范围的血浆吉卡宾AUClast。
本发明提供包含无定形形式或晶体形式的本发明化合物的药物组合物，在以约50mg至约900mg的单一剂量施用于人主体后，提供从约50μg·hr/mL至约7500μg·hr/mL范围的血浆吉卡宾AUClast。
在一些实施方案中，本发明化合物的有效剂量可为如下剂量：在4周治疗后实现低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的≥10%的平均降低。在一些实施方案中，本发明化合物的有效剂量可为如下剂量：在4周治疗后实现LDL-C的≥15%的平均降低。在一些实施方案中，本发明化合物的有效剂量可为如下剂量：在4周治疗后实现LDL-C的≥5%、≥6%、≥7%、≥8%、≥9%、≥10%、≥11%、≥12%、≥13%、≥14%、或15%的平均降低。在一些实施方案中，本发明化合物的有效剂量可为如下剂量：在以每日约50mg至约900mg每日施用本发明化合物4周后实现LDL-C的≥5%、≥6%、≥7%、≥8%、≥9%、≥10%、≥11%、≥12%、≥13%、≥14%、或15%的平均降低。
在一些实施方案中，本发明化合物的药代动力学值和特性用呈片剂形式的本发明组合物测量。在一些实施方案中，片剂为压缩片剂。在一些实施方案中，压缩片剂为薄膜包衣的压缩片剂。
在一些实施方案中，本发明化合物的药代动力学值和特性用呈胶囊形式的本发明组合物测量。
在一些实施方案中，本发明化合物的AUC(0-24) 或AUClast 用呈片剂形式的本发明组合物测量。在一些实施方案中，片剂为压缩片剂。在一些实施方案中，压缩片剂为薄膜包衣的压缩片剂。
在一些实施方案中，本发明化合物的AUC(0-24) 或AUClast 用呈胶囊形式的本发明组合物测量。
在一些实施方案中，本发明中公开的药代动力学值和特性与人主体有关。
制造吉卡宾的方法
本发明进一步提供用于制造吉卡宾的方法。吉卡宾有用于制造本发明化合物。吉卡宾或吉卡宾钙可如方案1所示的合成方法制备。
方案1. 吉卡宾或吉卡宾钙的合成
Figure 476051DEST_PATH_IMAGE005
。
将异丁酸转化成碱金属盐。在一些实施方案中，使用碱金属氢氧化物将异丁酸转化成碱金属盐。在一些实施方案中，碱金属氢氧化物为氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾。在一些实施方案中，碱金属氢氧化物为氢氧化钠。
在一些实施方案中，碱金属氢氧化物为氢氧化锂，其将异丁酸转化成异丁酸锂。在一些实施方案中，碱金属氢氧化物为氢氧化钠，其将异丁酸转化成异丁酸钠。在一些实施方案中，碱金属氢氧化物为氢氧化钾，其将异丁酸转化成异丁酸钾。
在一些实施方案中，碱金属氢氧化物存在于水性溶液或悬浮液中。在一些实施方案中，碱金属氢氧化物以约30% (w/w)存在于水性溶液中。
在一些实施方案中，碱金属盐为氢氧化钠。在一些实施方案中，氢氧化钠存在于水性溶液中。在一些实施方案中，氢氧化钠的水性溶液为30% (w/w)。
在一些实施方案中，在有机溶剂的存在下将异丁酸转化成碱金属盐。在一些实施方案中，有机溶剂为烃溶剂。在一些实施方案中，烃溶剂为苯、甲苯、二甲苯或烷烃。在一些实施方案中，烷烃为C5 -C12烷烃。在一些实施方案中，烷烃为戊烷、己烷或庚烷。在一些实施方案中，烷烃为正戊烷、正己烷或正庚烷。在一些实施方案中，烷烃为正庚烷。
重要的是在进行添加形成烯醇盐的碱前自包含异丁酸碱金属盐的反应混合物去除基本上所有的水，因为形成烯醇盐的碱可与残余水反应。在一些实施方案中，在添加形成烯醇盐的碱前以异相共沸蒸馏(在共沸物中的组合物：12.9%的水及87.1%的庚烷；沸点79.2℃)去除水。在一些实施方案中，水的异相共沸蒸馏在约100℃至约110℃进行。在一些实施方案中，水的异相共沸蒸馏在约105℃进行。在一些实施方案中，水的异相共沸蒸馏在约900mbar至约1100mbar进行。在一些实施方案中，水的异相共沸蒸馏在约1000mbar进行。
在添加形成烯醇盐的碱前，为了自反应混合物有效地去除基本上所有的水，例如用异相共沸蒸馏去除的水可以通过体积测量。在其它实施方案中，可进行Karl-Fisher分析。在一些实施方案中，在添加形成烯醇盐的碱前存在于反应混合物中的水(如果存在)为反应混合物的≤0.05% w/w，如通过Karl-Fisher分析确定的。在一些实施方案中，在添加形成烯醇盐的碱前存在于反应混合物中的水(如果存在)为反应混合物的0.05% w/w或更少、0.04% w/w或更少、0.03% w/w或更少、0.02% w/w或更少、0.015% w/w或更少、0.0125% w/w或更少、或0.01% w/w或更少，如通过Karl-Fisher分析确定的。在一些实施方案中，在添加形成烯醇盐的碱前存在于反应混合物中的水(如果存在)为反应混合物的小于0.05% w/w、小于0.04% w/w、小于0.03% w/w、小于0.02% w/w、小于0.015% w/w、小于0.0125% w/w、或小于 0.01% w/w，如通过Karl-Fisher分析确定的。
在一些实施方案中，使用形成烯醇盐的碱将异丁酸的碱金属盐转化成烯醇盐。在一些实施方案中，形成烯醇盐的碱为六甲基二硅基叠氮化锂（lithiumhexamethyldisilazide）、二异丙基胺基锂(LDA)、四甲基哌啶锂(LiTMP)或二乙基胺基锂(LiNEt2)。在一些实施方案中，形成烯醇盐的碱为LDA，且使用二异丙基胺及有机锂试剂(诸如正丁基锂、正己基锂或正庚基锂)原位制备。在一些实施方案中，形成烯醇盐的碱在非质子性溶剂中产生。在一些实施方案中，形成烯醇盐的碱商购获得且存在于非质子性溶剂中。在一些实施方案中，形成烯醇盐的碱在THF或包含THF的溶剂混合物中产生。在一些实施方案中，形成烯醇盐的碱在THF或包含THF的溶剂混合物中。
在一些实施方案中，LDA为预先制造且商购获得，尤其是考虑到有机锂试剂的高度热解性质。在一些实施方案中，LDA为预先制造。在一些实施方案中，预先制造的LDA存在于溶液中。在一些实施方案中，预先制造的LDA溶液为约25% w/w至约30% w/w的LDA。在一些实施方案中，LDA为28% w/w于庚烷/THF/乙基苯中。在一些实施方案中，预先制造的LDA存在于溶液中。在一些实施方案中，预先制造的LDA溶液为约1.5M至约2.5M。在一些实施方案中，LDA为2.0M至2.2M于庚烷/THF/乙基苯中。在一些实施方案中，形成烯醇盐的碱的添加为在无水条件下进行。在一些实施方案中，形成烯醇盐的碱的添加为在基本上无水的条件下进行。在一些实施方案中，形成烯醇盐的碱的添加为在其中水含量为反应混合物的≤0.05%w/w（如通过Karl-Fisher分析确定的）的条件下进行。
在一些实施方案中，将形成烯醇盐的碱与异丁酸的碱金属盐混合以提供异丁酸的碱金属盐的烯醇盐。形成烯醇盐的碱可添加至异丁酸的碱金属盐中，或反之亦然。在一些实施方案中，形成烯醇盐的碱为LDA，异丁酸的碱金属盐为异丁酸钠，且将LDA添加至异丁酸钠中。在一些实施方案中，形成烯醇盐的碱与异丁酸的碱金属盐在从约10℃至约15℃范围的温度下混合。在一些实施方案中，在形成烯醇盐的碱与异丁酸的碱金属盐混合后，将反应混合物在42℃±2℃加热。在一些实施方案中，将反应混合物在42℃±2℃加热约30分钟至2小时。在一些实施方案中，将反应混合物在42℃±2℃加热约1小时。在一些实施方案中，形成烯醇盐的碱与异丁酸的碱金属盐在庚烷、四氢呋喃(THF)或其组合的存在下混合。在一些实施方案中，形成烯醇盐的碱与异丁酸的碱金属盐在正庚烷、四氢呋喃(THF)或其组合的存在下混合。
将异丁酸的碱金属盐的烯醇盐与双(4-卤丁基)醚混合。烯醇盐可添加至双(4-卤丁基)醚，或反之亦然。在一些实施方案中，双(4-卤丁基)醚为双(4-氯丁基)醚；在一些实施方案中，双(4-卤丁基)醚为双(4-溴丁基)醚；且在一些实施方案中，双(4-卤丁基)醚为双(4-碘丁基)醚。
在一些实施方案中，将约两当量异丁酸的碱金属盐的烯醇盐与双(4-卤丁基)醚混合。在一些实施方案中，将约两至约三当量异丁酸的碱金属盐的烯醇盐与双(4-卤丁基)醚混合。在一些实施方案中，将2.2至2.5当量异丁酸的碱金属盐的烯醇盐与双(4-卤丁基)醚混合。
在一些实施方案中，双(4-卤丁基)醚逐滴添加至烯醇盐中。在一些实施方案中，双(4-卤丁基)醚经约1小时至约5小时逐滴添加至烯醇盐中。在一些实施方案中，双(4-卤丁基)醚经约1小时至约4小时逐滴添加至烯醇盐中。在一些实施方案中，双(4-卤丁基)醚在从约40℃至约45℃范围的温度添加至烯醇盐中。在一些实施方案中，双(4-卤丁基)醚在从40℃至44℃范围的温度添加至烯醇盐中。在一些实施方案中，双(4-卤丁基)醚作为在THF中的溶液添加至烯醇盐中。在一些实施方案中，双(4-卤丁基)醚为双(4-氯丁基)醚，烯醇盐为异丁酸钠的烯醇化锂，双(4-氯丁基)醚作为在THF中的溶液在从40℃至44℃范围的温度添加至异丁酸钠的烯醇化锂中。
在一些实施方案中，在添加双(4-卤丁基)醚后，允许反应混合物在从约40℃至约45℃范围的温度搅拌。在一些实施方案中，在添加双(4-卤丁基)醚后，允许反应混合物在从40℃至44℃范围的温度搅拌。在一些实施方案中，在添加双(4-卤丁基)醚后，允许反应混合物搅拌约8小时至约30小时。在一些实施方案中，在添加双(4-卤丁基)醚后，允许反应混合物搅拌至少10小时。在一些实施方案中，在添加双(4-卤丁基)醚后，允许反应混合物搅拌约10小时至约24小时。在一些实施方案中，在添加双(4-卤丁基)醚后，允许反应混合物搅拌约14小时至约24小时。
在一些实施方案中，在添加双(4-卤丁基)醚后，允许反应混合物在从40℃至44℃范围的温度搅拌且直到定量1 H NMR分析指示反应混合物中≤5%的双(4-卤丁基)醚(例如≥95%的双(4-卤丁基)醚转化)为止。在一些实施方案中，在添加双(4-卤丁基)醚后，允许反应混合物在从40℃至44℃范围的温度搅拌且直到1 H NMR分析指示反应混合物中5%或更少、4%或更少、3%或更少、2%或更少、或1.5%或更少的双(4-卤丁基)醚为止。在一些实施方案中，在添加双(4-卤丁基)醚后，允许反应混合物在从40℃至44℃范围的温度搅拌且直到1 HNMR分析指示反应混合物中小于5%、小于4%、小于3%、小于2%、或小于1.5%的双(4-卤丁基)醚为止。
一旦双(4-卤丁基)醚反应基本上完成时(例如定量1 H NMR分析指示 ≤5%的双(4-卤丁基)醚)，可进行水性后处理以将吉卡宾盐产物萃取至水相中。一旦吉卡宾盐包含在水相中时，可将水相酸化，例如用无机酸，诸如盐酸。一旦水相酸化及吉卡宾盐转化成吉卡宾时，可将吉卡宾以有机溶剂萃取。有用的有机溶剂包括庚烷、己烷、甲基四氢呋喃、甲苯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、环己烷、2-丁酮和二异丙基醚。在一些实施方案中，有机溶剂为庚烷。在一些实施方案中，有机溶剂为正庚烷。在一些实施方案中，水相以有机溶剂萃取多次。在一些实施方案中，在双(4-卤丁基)醚反应完成或基本上完成后，萃取中所使用的有机溶剂具有从约40℃至约60℃范围的温度。在一些实施方案中，在双(4-卤丁基)醚反应完成或基本上完成后，萃取中所使用的有机溶剂具有从约48℃至约54℃范围的温度。在一些实施方案中，萃取在从约40℃至约60℃范围的温度进行(温度表示萃取中所使用的溶剂的温度)。
含有吉卡宾的有机层可蒸发至基本上干燥。所得粗制吉卡宾可与水混合，可接着将其蒸发。在一些实施方案中，在≤60℃蒸发水。可将进一步所得粗制吉卡宾溶解在有机溶剂（诸如庚烷）中，且可将有机溶液以水洗涤且蒸发至基本上干燥。此过程可重复一或多次。在一些实施方案中，此过程重复两次。在一些实施方案中，此过程重复至少两次。
在一些实施方案中，例如由每当量双(4-卤丁基)醚使用大于两当量异丁酸的碱金属盐的烯醇盐所生成的异丁酸杂质可通过与水共蒸馏而去除。不受任何理论的束缚，据信异丁酸作为与水的共沸物被去除。粗制吉卡宾中异丁酸杂质的存在可不利地影响其结晶及结晶的吉卡宾的纯度。
在一些实施方案中，水的共蒸馏在从约100℃至约110℃范围的温度进行。在一些实施方案中，水的共蒸馏在从约100℃至约105℃范围的温度进行。在一些实施方案中，水的共蒸馏在环境温度进行。在一些实施方案中，水的共蒸馏在减压下进行。在一些实施方案中，水的共蒸馏在减压下进行，以便水的共蒸馏在从约35℃至约70℃范围的温度进行。在一些实施方案中，水的共蒸馏在减压下进行，以便水的共蒸馏在从约40℃至约60℃范围的温度进行。在一些实施方案中，水的共蒸馏在约10mbar至约100mbar进行。
在一些实施方案中，与水的第一共蒸馏提供粗制吉卡宾，其包含粗制吉卡宾的5%w/w或更少的异丁酸杂质，如通过离子色谱确定的。在一些实施方案中，与水的第一共蒸馏提供粗制吉卡宾，其包含粗制吉卡宾的5% w/w或更少、4% w/w或更少、3% w/w或更少、2% w/w或更少、或1% w/w或更少的异丁酸杂质，如通过离子色谱确定的。在一些实施方案中，与水的第一共蒸馏提供粗制吉卡宾，其包含粗制吉卡宾的小于5% w/w、小于4% w/w、小于3% w/w、小于2% w/w、或小于1% w/w的异丁酸杂质，如通过离子色谱确定的。在一些实施方案中，与水的第一共蒸馏提供粗制吉卡宾，其包含粗制吉卡宾的0.9% w/w或更少、0.8% w/w或更少、0.7% w/w或更少、0.6% w/w或更少、或0.5% w/w或更少的异丁酸杂质，如通过离子色谱确定的。在一些实施方案中，与水的第一共蒸馏提供粗制吉卡宾，其包含粗制吉卡宾的小于0.9% w/w、小于0.8% w/w、小于0.7% w/w、小于0.6% w/w、或小于0.5% w/w的异丁酸杂质，如通过离子色谱确定的。在一些实施方案中，与水的第一共蒸馏提供粗制吉卡宾，其包含粗制吉卡宾的0.8% w/w或更少的异丁酸杂质，如通过离子色谱确定的。
在一些实施方案中，与水的第二共蒸馏提供粗制吉卡宾，其包含粗制吉卡宾的1%w/w或更少的异丁酸杂质，如通过离子色谱确定的。在一些实施方案中，与水的第二共蒸馏提供粗制吉卡宾，其包含粗制吉卡宾的1.0% w/w或更少、0.9% w/w或更少、0.8% w/w或更少、0.7% w/w或更少、0.6% w/w或更少、0.5% w/w或更少、0.4% w/w或更少、0.3% w/w或更少、或0.2% w/w或更少的异丁酸杂质，如通过离子色谱确定的。在一些实施方案中，与水的第二共蒸馏提供粗制吉卡宾，其包含粗制吉卡宾的小于1.0% w/w、小于0.9% w/w、小于0.8%w/w、小于0.7% w/w、小于0.6% w/w、小于0.5% w/w、小于0.4% w/w、小于0.3% w/w、或小于0.2% w/w的异丁酸杂质，如通过离子色谱确定的。在一些实施方案中，与水的第二共蒸馏提供粗制吉卡宾，其包含粗制吉卡宾的0.5% w/w或更少、0.4% w/w或更少、0.3% w/w或更少、或0.2% w/w或更少的异丁酸杂质，如通过离子色谱确定的。在一些实施方案中，与水的第二共蒸馏提供粗制吉卡宾，其包含粗制吉卡宾的0.3% w/w或更少的异丁酸杂质，如通过离子色谱确定的。
在水蒸馏和/或蒸发及去除异丁酸杂质后，可进行水/庚烷异相共沸蒸馏以去除基本上所有的水含量，如通过Karl-Fisher分析确定的。在一些实施方案中，水含量(如果存在)为反应混合物的≤0.05% w/w，如通过Karl-Fisher分析确定的。在一些实施方案中，水含量(如果存在)为反应混合物的0.05% w/w或更少、或0.04% w/w或更少，如通过Karl-Fisher分析确定的。在一些实施方案中，水含量(如果存在)为反应混合物的小于0.05% w/w、或小于0.04% w/w，如通过Karl-Fisher分析确定的。
在一些实施方案中，在吉卡宾结晶前，将粗制吉卡宾通过硅胶以去除杂质，诸如任何有色或极性杂质。在一些实施方案中，硅胶过滤使用作为洗脱剂的庚烷中的5%(v/v)THF进行。在一些实施方案中，在硅胶过滤后仅以庚烷洗涤硅胶。在一些实施方案中，庚烷为正庚烷。
来自硅胶过滤的含吉卡宾的级分可蒸发至基本上干燥且所得残余物可自有机溶剂或有机溶剂的混合物结晶。在一些实施方案中，有机溶剂为庚烷或庚烷与THF的混合物。在一些实施方案中，有机溶剂为没有THF存在的庚烷。在一些实施方案中，庚烷为正庚烷。
在一些实施方案中，将粗制吉卡宾在从约20℃至约50℃范围的温度溶解在有机溶剂中。在一些实施方案中，将粗制吉卡宾在从35℃至50℃范围的温度溶解在有机溶剂中。
在一些实施方案中，一旦粗制吉卡宾溶解在有机溶剂中时，将有机溶液冷却至15℃±2℃。在一些实施方案中，将有机溶液冷却至15℃±2℃且接着以一或多个吉卡宾晶体接种。在一些实施方案中，有机溶剂为庚烷。在一些实施方案中，有机溶剂为正庚烷。
在一些实施方案中，允许吉卡宾在从9℃至16℃范围的温度结晶。在一些实施方案中，允许吉卡宾在从10℃至15℃范围的温度结晶。在一些实施方案中，允许吉卡宾在从10℃至14℃范围的温度结晶。在一些实施方案中，允许吉卡宾在10℃、11℃、12℃、13℃、14℃或15℃的温度结晶。在一些实施方案中，允许吉卡宾在12℃的温度结晶。
在一些实施方案中，重结晶前的粗制吉卡宾包含2,2,7,7-四甲基-辛烷-1,8-二酸杂质。允许吉卡宾在从10℃至15℃范围的温度自庚烷结晶，得到比被允许在小于10℃的温度自庚烷结晶的吉卡宾含有基本上更少的2,2,7,7-四甲基-辛烷-1,8-二酸杂质的吉卡宾。而且，如表C中所示，被允许维持在12-14℃而不进一步冷却下自庚烷结晶的条目4的吉卡宾含有比其它条目的吉卡宾显著更少的2,2,7,7-四甲基-辛烷-1,8-二酸。在一些实施方案中，庚烷为正庚烷。
表C. 采用不同的温度及时间的结晶实验的总结
Figure 298513DEST_PATH_IMAGE006
TMODA = 2,2,7,7-四甲基-辛烷-1,8-二酸；HPLC-CAD=配备有电雾式检测器的高效液相色谱；结晶的吉卡宾的% w/w。
在一些实施方案中，在从9℃至16℃范围的温度由庚烷的第一次吉卡宾结晶生成吉卡宾，其包含以结晶的吉卡宾计≤0.5% w/w的2,2,7,7-四甲基-辛烷-1,8-二酸杂质，如通过高效液相色谱(HPLC)确定的。在一些实施方案中，在从10℃至15℃范围的温度由庚烷的第二次吉卡宾结晶一次生成吉卡宾，其包含以结晶的吉卡宾计≤0.5% w/w的2,2,7,7-四甲基-辛烷-1,8-二酸杂质，如通过高效液相色谱(HPLC)确定的。在一些实施方案中，在从10℃至15℃范围的温度由正庚烷的第一次吉卡宾结晶生成吉卡宾，其包含以结晶的吉卡宾计0.5% w/w或更少、0.4% w/w或更少、0.3% w/w或更少、0.2% w/w或更少、0.15% w/w或更少、0.1% w/w或更少、或0.05% w/w或更少的2,2,7,7-四甲基-辛烷-1,8-二酸杂质(如果存在)，如通过HPLC确定的。在一些实施方案中，在从10℃至15℃范围的温度由庚烷的第一次吉卡宾结晶生成吉卡宾，其包含以结晶的吉卡宾计小于0.5% w/w、小于0.4% w/w、小于0.3% w/w、小于0.2% w/w、小于0.15% w/w、小于0.1% w/w、或小于0.05% w/w的2,2,7,7-四甲基-辛烷-1,8-二酸杂质，如通过HPLC确定的。在一些实施方案中，在12℃的温度由庚烷的第一次吉卡宾结晶生成吉卡宾，其包含以结晶的吉卡宾计小于0.2% w/w、小于0.15% w/w、小于0.1% w/w、或小于0.05% w/w的2,2,7,7-四甲基-辛烷-1,8-二酸杂质，如通过HPLC确定的。在一些实施方案中，HPLC配备有电雾式检测器(CAD)。在一些实施方案中，HPLC配备有紫外线检测器(UV)。在一些实施方案中，庚烷为正庚烷。
在一些实施方案中，在介于10℃至14℃范围的温度由庚烷的第一次吉卡宾结晶生成吉卡宾，其包含以结晶的吉卡宾计0.5% w/w至0.1% w/w、0.4% w/w至0.1% w/w、0.3% w/w至0.1% w/w、或0.2% w/w至0.1% w/w范围的2,2,7,7-四甲基-辛烷-1,8-二酸，如通过HPLC确定的。在一些实施方案中，在介于10℃与14℃的范围的温度由庚烷的第一次吉卡宾结晶生成吉卡宾，其包含以结晶的吉卡宾计0.5% w/w至0.01% w/w、0.4% w/w至0.01% w/w、0.3%w/w至0.01% w/w、或0.2% w/w至0.01% w/w范围的2,2,7,7-四甲基-辛烷-1,8-二酸，如通过HPLC确定的。在一些实施方案中，在介于10℃与14℃的范围的温度由庚烷的第一次吉卡宾结晶生成吉卡宾，其包含以结晶的吉卡宾计0.5% w/w至0.001% w/w、0.4% w/w至0.001% w/w、0.3% w/w至0.001% w/w、或0.2% w/w至0.001% w/w范围的2,2,7,7-四甲基-辛烷-1,8-二酸，如通过HPLC确定的。在一些实施方案中，庚烷为正庚烷。
在一些实施方案中，结晶溶液的浓度影响吉卡宾的回收。在一些实施方案中，结晶溶液具有大于0.3g/mL的粗制吉卡宾在有机溶剂或有机溶剂的混合物中的浓度。在一些实施方案中，结晶溶液具有≥0.4g/mL、≥0.5g/mL或≥0.6g/mL的粗制吉卡宾在有机溶剂或有机溶剂的混合物中的浓度。在一些实施方案中，结晶溶液具有从0.3g粗制吉卡宾/mL庚烷至0.9g粗制吉卡宾/mL庚烷范围的浓度。在一些实施方案中，结晶溶液具有从0.5g粗制吉卡宾/mL庚烷至0.8g粗制吉卡宾/mL庚烷范围的浓度。在一些实施方案中，结晶溶液具有从0.5g粗制吉卡宾/mL庚烷至0.7g粗制吉卡宾/mL庚烷范围的浓度。在一些实施方案中，结晶溶液具有0.6g粗制吉卡宾/mL庚烷的浓度。在一些实施方案中，庚烷为正庚烷。
吉卡宾的收率可受到涉及双(4-卤丁基)醚的异丁酸、碱金属氢氧化物或形成烯醇盐的碱的当量数的影响。在一些实施方案中，使用与1.00摩尔当量的双(4-卤丁基)醚相比从2.05至3.00摩尔当量范围的异丁酸、碱金属氢氧化物及形成烯醇盐的碱中的每一者。在一些实施方案中，使用与1.0摩尔当量的双(4-卤丁基)醚相比从2.15至2.50摩尔当量范围的异丁酸、碱金属氢氧化物及形成烯醇盐的碱中的每一者。在一些实施方案中，使用与1.0摩尔当量的双(4-卤丁基)醚相比从2.20至2.40摩尔当量范围的异丁酸、碱金属氢氧化物及形成烯醇盐的碱中的每一者。在一些实施方案中，使用与1.0摩尔当量的双(4-氯丁基)醚相比2.20当量的异丁酸、碱金属氢氧化物及形成烯醇盐的碱中的每一者。在一些实施方案中，碱金属氢氧化物为氢氧化钠，且形成烯醇盐的碱为LDA。在一些实施方案中，碱金属氢氧化物为氢氧化钠，形成烯醇盐的碱为LDA，且双(4-卤丁基)醚为双(4-碘丁基)醚。
在一些实施方案中，根据本发明中公开的方法中任一者制造的吉卡宾具有从约85% w/w至100% w/w范围的纯度，如通过高效液相色谱(HPLC)确定的。在一些实施方案中，吉卡宾具有从约90% w/w至100% w/w范围的纯度，如通过HPLC确定的。在一些实施方案中，吉卡宾具有从约95% w/w至100% w/w范围的纯度，如通过HPLC确定的。在一些实施方案中，吉卡宾具有从约98% w/w至100% w/w范围的纯度，如通过HPLC确定的。在一些实施方案中，吉卡宾具有从约99% w/w至100% w/w范围的纯度，如通过HPLC确定的。在一些实施方案中，吉卡宾具有从99.0%至100% 范围的纯度，如通过HPLC确定的。在一些实施方案中，吉卡宾具有从约99.5% w/w至100% w/w范围的纯度，如通过HPLC确定的。在一些实施方案中，HPLC配备有电雾式检测器(CAD)或紫外线检测器(UV)。
在一些实施方案中，根据本发明中公开的方法中任一者制造的吉卡宾包含以吉卡宾计≤0.5% w/w的异丁酸杂质，如通过离子色谱(IC)确定的。在一些实施方案中，吉卡宾包含以吉卡宾计0.5% w/w或更少、0.4% w/w或更少、0.3% w/w或更少、0.2% w/w或更少、0.15%w/w或更少、0.1% w/w或更少、或0.05% w/w或更少的异丁酸杂质(如果存在)，如通过IC确定的。在一些实施方案中，吉卡宾包含以吉卡宾计小于0.5%、小于0.4% w/w、小于0.3% w/w、小于0.2% w/w、小于0.15% w/w、小于0.1% w/w、或小于0.05% w/w的异丁酸杂质，如通过IC确定的。在一些实施方案中，吉卡宾包含以吉卡宾计0.05% w/w或更少的异丁酸杂质，如通过IC确定的。在一些实施方案中，吉卡宾基本上没有异丁酸杂质。在一些实施方案中，在吉卡宾中的异丁酸杂质低于IC的定量限。在一些实施方案中，使用IC的异丁酸定量限为0.05%w/w。
在一些实施方案中，根据本发明中公开的方法中任一者制造的吉卡宾包含以吉卡宾计≤0.5% w/w的6-(4-羟基丁氧基)-2,2-二甲基己酸杂质，如通过高效液相色谱(HPLC)确定的。在一些实施方案中，吉卡宾包含以吉卡宾计0.5% w/w或更少、0.4% w/w或更少、0.3% w/w或更少、0.2% w/w或更少、0.15% w/w或更少、0.1% w/w或更少、或0.05% w/w或更少的6-(4-羟基丁氧基)-2,2-二甲基己酸杂质，如通过HPLC确定的。在一些实施方案中，吉卡宾包含以吉卡宾计小于0.5% w/w、小于0.4% w/w、小于0.3% w/w、小于0.2% w/w、小于0.15% w/w、小于0.1% w/w、或小于 0.05% w/w的6-(4-羟基丁氧基)-2,2-二甲基己酸杂质(如果存在)，如通过HPLC确定的。在一些实施方案中，HPLC配备有电雾式检测器(CAD)或紫外线检测器(UV)。
在一些实施方案中，根据本发明中公开的方法中任一者制造的吉卡宾包含以吉卡宾计≤0.5% w/w的 (Z)-2,2-二甲基-己-4-烯酸杂质，如通过高效液相色谱(HPLC)确定的。在一些实施方案中，吉卡宾包含以吉卡宾计小于0.5% w/w、小于0.4% w/w、小于0.3% w/w、小于0.2% w/w、小于0.15% w/w、小于0.1% w/w、或小于0.05% w/w的(Z)-2,2-二甲基-己-4-烯酸杂质，如通过HPLC确定的。在一些实施方案中，吉卡宾包含以吉卡宾计0.5% w/w或更少、0.4% w/w或更少、0.3% w/w或更少、0.2% w/w或更少、0.15% w/w或更少、0.1% w/w或更少、或0.05% w/w或更少的 (Z)-2,2-二甲基-己-4-烯酸杂质(如果存在)，如通过HPLC确定的。在一些实施方案中，HPLC配备有电雾式检测器(CAD)或紫外线检测器(UV)。
在一些实施方案中，根据本发明中公开的方法中任一者制造的吉卡宾包含以吉卡宾计≤1.0% w/w的(E)-2,2-二甲基-己-4-烯酸杂质，如通过高效液相色谱(HPLC)确定的。在一些实施方案中，吉卡宾包含以吉卡宾计≤0.5%的(E)-2,2-二甲基-己-4-烯酸杂质，如通过HPLC确定的。在一些实施方案中，吉卡宾包含以吉卡宾计小于1.0% w/w、小于0.9% w/w、小于0.8% w/w、小于0.7% w/w、小于0.6% w/w、小于0.5% w/w、小于0.4% w/w、小于0.3%w/w、小于0.2% w/w、小于0.15% w/w、小于0.1% w/w、或小于0.05% w/w的(E)-2,2-二甲基-己-4-烯酸杂质，如通过HPLC确定的。在一些实施方案中，吉卡宾包含以吉卡宾计1.0% w/w或更少、0.9% w/w或更少、0.8% w/w或更少、0.7% w/w或更少、0.6% w/w或更少、0.5% w/w或更少、0.4% w/w或更少、0.3% w/w或更少、0.2% w/w或更少、0.15% w/w或更少、0.1% w/w或更少、或0.05% w/w或更少的(E)-2,2-二甲基-己-4-烯酸杂质(如果存在)，如通过HPLC确定的。在一些实施方案中，HPLC配备有电雾式检测器(CAD)或紫外线检测器(UV)。
本发明进一步提供根据本发明中公开的方法中任一者制造的吉卡宾。本发明进一步提供根据本发明中公开的方法中任一者纯化的吉卡宾。本发明进一步提供通过将粗制吉卡宾溶解在庚烷中并将庚烷溶液冷却至从10℃至15℃范围的温度以沉淀吉卡宾而纯化的吉卡宾。在一些实施方案中，庚烷为正庚烷。
本发明进一步提供吉卡宾的药学上可接受的盐，其中吉卡宾根据本发明中公开的方法中任一者合成。本发明进一步提供吉卡宾的药学上可接受的盐，其中吉卡宾根据本发明中公开的方法中任一者纯化。本发明进一步提供吉卡宾的药学上可接受的盐，其中吉卡宾通过将粗制吉卡宾溶解在庚烷中并将庚烷溶液冷却至从10℃至15℃范围的温度以沉淀吉卡宾而纯化。在一些实施方案中，庚烷为正庚烷。
在一些实施方案中，根据本发明中公开的方法中任一者合成的吉卡宾可转化成吉卡宾钙。在一些实施方案中，允许吉卡宾与氧化钙反应。在一些实施方案中，允许吉卡宾与氧化钙在乙醇中反应。在一些实施方案中，允许吉卡宾与氧化钙在乙醇中于回流条件下反应。在允许吉卡宾与氧化钙反应后，可将反应混合物在22℃±2℃搅拌约1小时，且然后可过滤。然后可将过滤的产物在真空下干燥。在一些实施方案中，干燥在氮气气流下在真空下进行。
在一些实施方案中，将纯化水添加至干燥的吉卡宾钙中并加热。在一些实施方案中，将纯化水在大气压力下添加至干燥的吉卡宾钙中并加热至约80至约110℃范围的温度。在一些实施方案中，将纯化水在大气压力下添加至干燥的吉卡宾钙中并加热至约85℃至约95℃范围的温度经约5小时至约10小时。在一些实施方案中，将纯化水在大气压力下添加至干燥的吉卡宾钙中并加热至90℃经约6小时。加热具有纯化水的吉卡宾钙以提供吉卡宾钙盐水合物。
在一些实施方案中，将吉卡宾钙盐水合物在真空下干燥。在一些实施方案中，将吉卡宾钙盐水合物在真空下在约80℃至约110℃范围的温度干燥。在一些实施方案中，将吉卡宾钙盐水合物在真空下在约85℃至约95℃范围的温度经至少5小时、至少10小时或至少15小时干燥。在一些实施方案中，将吉卡宾钙盐水合物在真空下在90℃的温度经至少16小时干燥，以生成吉卡宾钙盐水合物晶型1。同样地，吉卡宾钙盐溶剂化物可以用醇溶剂(诸如乙醇)获得。
在一些实施方案中，由根据本发明中公开的方法中任一者合成的吉卡宾所制备的吉卡宾钙盐水合物或溶剂化物具有从约85% w/w至100% w/w范围的纯度，如通过高效液相色谱(HPLC)确定的。在一些实施方案中，吉卡宾钙盐水合物或溶剂化物具有从约90% w/w至100% w/w范围的纯度，如通过HPLC确定的。在一些实施方案中，吉卡宾钙盐水合物或溶剂化物具有从约95% w/w至100% w/w范围的纯度，如通过HPLC确定的。在一些实施方案中，吉卡宾钙盐水合物或溶剂化物具有从约98% w/w至100% w/w范围的纯度，如通过HPLC确定的。在一些实施方案中，吉卡宾钙盐水合物或溶剂化物具有从约99% w/w至100% w/w范围的纯度，如通过HPLC确定的。在一些实施方案中，吉卡宾钙盐水合物或溶剂化物具有从约99.5% w/w至100% w/w范围的纯度，如通过HPLC确定的。在一些实施方案中，吉卡宾钙盐水合物或溶剂化物具有从99.5% w/w至100% w/w范围的纯度，如通过HPLC确定的。在一些实施方案中，吉卡宾钙盐水合物或溶剂化物具有从99.7% w/w至100% w/w范围的纯度，如通过HPLC确定的。在一些实施方案中，HPLC配备有电雾式检测器(CAD)或紫外线检测器(UV)。
在一些实施方案中，由根据本发明中公开的方法中任一者合成的吉卡宾所制备的吉卡宾钙盐水合物或溶剂化物包含以吉卡宾钙盐水合物或溶剂化物计≤0.5% w/w的6-(4-羟基丁氧基)-2,2-二甲基己酸杂质，如通过高效液相色谱(HPLC)确定的。在一些实施方案中，吉卡宾钙盐水合物或溶剂化物包含以吉卡宾钙盐水合物或溶剂化物计小于0.5%、小于0.4% w/w、小于0.3% w/w、小于0.2% w/w、小于0.15% w/w、小于0.1% w/w、或小于0.05% w/w的6-(4-羟基丁氧基)-2,2-二甲基己酸杂质(如果存在)，如通过HPLC确定的。在一些实施方案中，吉卡宾钙盐水合物或溶剂化物包含以吉卡宾钙盐水合物或溶剂化物计0.5% w/w或更少、0.4% w/w或更少、0.3% w/w或更少、0.2% w/w或更少、0.15% w/w或更少、0.1% w/w或更少、或0.05% w/w或更少的6-(4-羟基丁氧基)-2,2-二甲基己酸杂质，如通过HPLC确定的。在一些实施方案中，HPLC配备有电雾式检测器(CAD)或紫外线检测器(UV)。
在一些实施方案中，由根据本发明中公开的方法中任一者合成的吉卡宾所制备的吉卡宾钙盐水合物或溶剂化物包含以吉卡宾钙盐水合物或溶剂化物计≤0.5% w/w的2,2,7,7-四甲基-辛烷-1,8-二酸杂质，如通过高效液相色谱(HPLC)确定的。在一些实施方案中，吉卡宾钙盐水合物或溶剂化物包含以吉卡宾钙盐水合物或溶剂化物计小于0.5% w/w、小于0.4% w/w、小于0.3% w/w、小于0.2% w/w、小于0.15% w/w、小于0.1% w/w、或小于 0.05% w/w的2,2,7,7-四甲基-辛烷-1,8-二酸杂质，如通过HPLC确定的。在一些实施方案中，吉卡宾钙盐水合物或溶剂化物包含以吉卡宾钙盐水合物或溶剂化物计0.5% w/w或更少、0.4% w/w或更少、0.3% w/w或更少、0.2% w/w或更少、0.15% w/w或更少、0.1% w/w或更少、或0.05%w/w或更少的2,2,7,7-四甲基-辛烷-1,8-二酸杂质(如果存在)，如通过HPLC确定的。在一些实施方案中，吉卡宾钙盐水合物或溶剂化物包含以吉卡宾钙盐水合物或溶剂化物计小于0.2% w/w、小于0.15% w/w、小于0.1% w/w、或小于 0.05% w/w的2,2,7,7-四甲基-辛烷-1,8-二酸杂质，如通过HPLC确定的。在一些实施方案中，HPLC配备有电雾式检测器(CAD)或紫外线检测器(UV)。
在一些实施方案中，由根据本发明中公开的方法中任一者合成的吉卡宾所制备的吉卡宾钙盐水合物或溶剂化物包含以吉卡宾钙盐水合物或溶剂化物计≤0.5% w/w的异丁酸杂质，如通过离子色谱(IC)确定的。在一些实施方案中，吉卡宾钙盐水合物或溶剂化物包含以吉卡宾钙盐水合物或溶剂化物计小于0.5% w/w、小于0.4% w/w、小于0.3% w/w、小于0.2% w/w、小于0.15% w/w、小于0.1% w/w、或小于0.05% w/w的异丁酸杂质，如通过IC确定的。在一些实施方案中，吉卡宾钙盐水合物或溶剂化物包含以吉卡宾钙盐水合物或溶剂化物计0.5% w/w或更少、0.4% w/w或更少、0.3% w/w或更少、0.2% w/w或更少、0.15% w/w或更少、0.1% w/w或更少、或0.05% w/w或更少的异丁酸杂质(如果存在)，如通过IC确定的。在一些实施方案中，吉卡宾钙盐水合物或溶剂化物包含以吉卡宾钙盐水合物或溶剂化物计0.07% w/w或更少的异丁酸杂质，如通过IC确定的。在一些实施方案中，吉卡宾钙盐水合物或溶剂化物包含以吉卡宾钙盐水合物或溶剂化物计0.05% w/w或更少的异丁酸杂质，如通过IC确定的。在一些实施方案中，吉卡宾钙盐水合物或溶剂化物基本上没有异丁酸杂质。在一些实施方案中，在吉卡宾钙盐水合物或溶剂化物中的异丁酸杂质小于IC的定量限。在一个实施方案中，使用IC的异丁酸定量限为0.05% w/w。
在一些实施方案中，由根据本发明中公开的方法中任一者合成的吉卡宾制造的吉卡宾钙盐水合物或溶剂化物包含以吉卡宾钙盐水合物或溶剂化物计≤0.5% w/w的(Z)-2,2-二甲基-己-4-烯酸杂质，如通过高效液相色谱(HPLC)确定的。在一些实施方案中，吉卡宾钙盐水合物或溶剂化物包含以吉卡宾钙盐水合物或溶剂化物计小于0.5% w/w、小于0.4%w/w、小于0.3% w/w、小于0.2% w/w、小于0.15% w/w、小于0.1% w/w、或小于0.05% w/w的(Z)-2,2-二甲基-己-4-烯酸杂质，如通过HPLC确定的。在一些实施方案中，吉卡宾钙盐水合物或溶剂化物包含以吉卡宾钙盐水合物或溶剂化物计0.5% w/w或更少、0.4% w/w或更少、0.3% w/w或更少、0.2% w/w或更少、0.15% w/w或更少、0.1% w/w或更少、或0.05% w/w或更少的(Z)-2,2-二甲基-己-4-烯酸杂质(如果存在)，如通过HPLC确定的。在一些实施方案中，HPLC配备有电雾式检测器(CAD)或紫外线检测器(UV)。
在一些实施方案中，由根据本发明中公开的方法中任一者合成的吉卡宾制造的吉卡宾钙盐水合物或溶剂化物包含以吉卡宾钙盐水合物或溶剂化物计≤0.5% w/w的(E)-2,2-二甲基-己-4-烯酸杂质，如通过HPLC确定的。在一些实施方案中，吉卡宾钙盐水合物或溶剂化物包含以吉卡宾钙盐水合物或溶剂化物计小于0.5% w/w、小于0.4% w/w、小于0.3% w/w、小于0.2% w/w、小于0.15% w/w、小于0.1% w/w、或小于0.05% w/w的(E)-2,2-二甲基-己-4-烯酸杂质，如通过HPLC确定的。在一些实施方案中，吉卡宾钙盐水合物或溶剂化物包含以吉卡宾钙盐水合物或溶剂化物计0.5% w/w或更少、0.4% w/w或更少、0.3% w/w或更少、0.2%w/w或更少、0.15% w/w或更少、0.1% w/w或更少、或0.05% w/w或更少的(E)-2,2-二甲基-己-4-烯酸杂质(如果存在)，如通过HPLC确定的。在一些实施方案中，HPLC配备有电雾式检测器(CAD)或紫外线检测器(UV)。
在一些实施方案中，由根据本发明中公开的方法中任一者合成的吉卡宾制造的吉卡宾钙盐水合物或溶剂化物包含≤2.5 ppm的(双(4-氯丁基)醚杂质，如通过气相色谱(GC)确定的。在一些实施方案中，吉卡宾钙盐水合物或溶剂化物包含小于2.5 ppm、小于2.0ppm、小于1.5 ppm、或小于1.0 ppm的(双(4-氯丁基)醚杂质，如通过GC确定的。在一些实施方案中，吉卡宾钙盐水合物或溶剂化物包含2.5 ppm或更少、2.0 ppm或更少、1.5 ppm或更少、或1.0 ppm或更少的(双(4-氯丁基)醚杂质，如通过GC确定的。
在一些实施方案中，由根据本发明中公开的方法中任一者合成的吉卡宾所制备的吉卡宾钙盐水合物或溶剂化物含有≤2.5 ppm的6-(4-氯丁氧基)-2,2-二甲基-己酸杂质，如通过气相色谱(GC)确定的。在一些实施方案中，吉卡宾钙盐水合物或溶剂化物含有小于2.5 ppm，小于2.0 ppm，小于1.5 ppm、或小于1.0 ppm的6-(4-氯丁氧基)-2,2-二甲基-己酸杂质，如通过GC确定的。在一些实施方案中，吉卡宾钙盐水合物或溶剂化物含有2.5 ppm或更少、2.0 ppm或更少、1.5 ppm或更少、或1.0 ppm或更少的6-(4-氯丁氧基)-2,2-二甲基-己酸杂质，如通过GC确定的。
在一些实施方案中，由根据本发明中公开的方法中任一者合成的吉卡宾所制备的吉卡宾钙盐水合物或溶剂化物含有≤2.5 ppm 的1-氯-4-羟基丁烷杂质，如通过气相色谱(GC)确定的。在一些实施方案中，吉卡宾钙盐水合物或溶剂化物含有小于2.5 ppm、小于2.0ppm、小于1.5 ppm、或小于1.0 ppm 的1-氯-4-羟基丁烷杂质，如通过GC确定的。在一些实施方案中，吉卡宾钙盐水合物或溶剂化物含有2.5 ppm或更少、2.0 ppm或更少、1.5 ppm或更少、或1.0 ppm或更少的1-氯-4-羟基丁烷杂质，如通过GC确定的。
在一些实施方案中，由根据本发明中公开的方法中任一者合成的吉卡宾所制备的吉卡宾钙盐水合物或溶剂化物含有总计≤8 ppm的1-氯-4-羟基丁烷、6-(4-氯丁氧基)-2,2-二甲基-己酸与(双(4-氯丁基)醚杂质，如通过气相色谱(GC)确定的。在一些实施方案中，吉卡宾钙盐水合物或溶剂化物含有总计小于8 ppm、小于7.0 ppm、小于6 ppm或小于5.0ppm的1-氯-4-羟基丁烷、6-(4-氯丁氧基)-2,2-二甲基-己酸与(双(4-氯丁基)醚杂质，如通过GC确定的。在一些实施方案中，吉卡宾钙盐水合物或溶剂化物含有8 ppm或更少、7.5 ppm或更少、7.0 ppm或更少、或6.5 ppm或更少的 1-氯-4-羟基丁烷杂质，如通过GC确定的。
在一些实施方案中，由根据本发明中公开的方法中任一者合成的吉卡宾制造的吉卡宾钙盐水合物包含以吉卡宾钙盐水合物计约2.0% w/w至约5.0% w/w范围的水，如通过Karl-Fisher分析确定的。在一些实施方案中，由根据本发明中公开的方法中任一者合成的吉卡宾所制备的吉卡宾钙盐水合物包含以吉卡宾钙盐水合物计2.0% w/w至5.0% w/w范围的水，如通过Karl-Fisher分析确定的。
在一些实施方案中，由根据本发明中公开的方法中任一者合成的吉卡宾制造的吉卡宾钙盐水合物或溶剂化物包含以吉卡宾钙盐水合物或溶剂化物计从约10% m/m至约15%m/m范围的钙，如通过电感耦合等离子体发射光谱法(ICP-OES)确定的。在一些实施方案中，由根据本发明中公开的方法中任一者合成的吉卡宾所制备的吉卡宾钙盐水合物或溶剂化物包含以吉卡宾钙盐水合物或溶剂化物计从约10% m/m至约14% m/m范围的钙，如通过ICP-OES确定的。在一些实施方案中，由根据本发明中公开的方法中任一者合成的吉卡宾所制备的吉卡宾钙盐水合物或溶剂化物包含以吉卡宾钙盐水合物或溶剂化物计从9.8% m/m至13.8% m/m范围的钙，如通过ICP-OES确定的。在一些实施方案中，由根据本发明中公开的方法中任一者合成的吉卡宾所制备的吉卡宾钙盐水合物或溶剂化物包含以吉卡宾钙盐水合物或溶剂化物计从11.5% m/m至12.5% m/m范围的钙，如通过ICP-OES确定的。在一些实施方案中，由根据本发明中公开的方法中任一者合成的吉卡宾所制备的吉卡宾钙盐水合物或溶剂化物包含以吉卡宾钙盐水合物或溶剂化物计约11.77% m/m的钙，如通过ICP-OES确定的。
在一些实施方案中，由根据本发明中公开的方法中任一者合成的吉卡宾制造的吉卡宾钙盐水合物或溶剂化物包含以吉卡宾钙盐水合物或溶剂化物计从约82% w/w至约92%w/w范围的吉卡宾共轭碱组分，如通过高效液相色谱(HPLC)确定的，其中所述吉卡宾共轭碱具有结构：
Figure 565547DEST_PATH_IMAGE007
。在一些实施方案中，由根据本发明中公开的方法中任一者制造的吉卡宾制造的吉卡宾钙盐水合物或溶剂化物包含以吉卡宾钙盐水合物或溶剂化物计从82% w/w至92% w/w范围的吉卡宾共轭碱组分，如通过高效液相色谱(HPLC)确定的。吉卡宾共轭碱组分为未计算水、溶剂及钙含量的吉卡宾钙盐水合物或溶剂化物的百分比。在一些实施方案中，HPLC配备有紫外线检测器(UV)。
在一些实施方案中，由根据本发明中公开的方法中任一者制造的吉卡宾制造的吉卡宾钙盐水合物或溶剂化物具有以吉卡宾钙盐水合物或溶剂化物计从约98% w/w至约105%w/w的无水吉卡宾钙含量，如通过高效液相色谱(HPLC)确定的。在一些实施方案中，由根据本发明中公开的方法中任一者制造的吉卡宾制造的吉卡宾钙盐水合物或溶剂化物具有以吉卡宾钙盐水合物或溶剂化物计从98% w/w至105% w/w的无水吉卡宾钙含量，如通过高效液相色谱(HPLC)确定的；
• 无水吉卡宾钙含量=(%原样的吉卡宾钙)/(100%-通过Karl-Fisher分析的%水)
• 原样的吉卡宾钙=(%吉卡宾)*[(吉卡宾钙分子量)/(吉卡宾分子量)]。
在一些实施方案中，由根据本发明中公开的方法中任一者制造的吉卡宾制造的吉卡宾钙盐水合物或溶剂化物包含2.0%或更少的总杂质，如通过高效液相色谱确定的。在一些实施方案中，由根据本发明中公开的方法中任一者合成的吉卡宾所制备的吉卡宾钙盐水合物或溶剂化物包含以吉卡宾钙盐水合物或溶剂化物计小于2.0% w/w的总杂质，如通过高效液相色谱确定的。在一些实施方案中，HPLC配备有电雾式检测器(CAD)或紫外线检测器(UV)。可加入不同的HPLC仪器的杂质分析以提供杂质总和。如本文所使用的，“杂质”指通过HPLC可检测的不是吉卡宾或吉卡宾的药学上可接受的盐的任何有机化合物。例如，异丁酸及双(4-卤丁基)醚为杂质的实例。相关物质的其它实例呈示于表D中。
表D. 相关物质的实例
Figure 170971DEST_PATH_IMAGE008
。
本发明进一步提供用于纯化粗制吉卡宾的方法，其中所述粗制吉卡宾包含以粗制吉卡宾计不超过5% w/w的2,2,7,7-四甲基-辛烷-1,8-二酸，如通过高效液相色谱(HPLC)确定的，所述方法包括：将粗制吉卡宾溶解在庚烷中以提供粗制吉卡宾的庚烷溶液；和将所述庚烷溶液冷却至从10℃至15℃范围的温度以沉淀吉卡宾，其中所述吉卡宾包含以吉卡宾计0.5% w/w或更少的2,2,7,7-四甲基-辛烷-1,8-二酸，如通过高效液相色谱确定的。
本发明进一步提供用于纯化粗制吉卡宾的方法，其中所述粗制吉卡宾包含以粗制吉卡宾计不超过3% w/w的2,2,7,7-四甲基-辛烷-1,8-二酸，如通过高效液相色谱(HPLC)确定的，所述方法包括：将粗制吉卡宾溶解在庚烷中以提供粗制吉卡宾的庚烷溶液；和将所述庚烷溶液冷却至从10℃至15℃范围的温度以沉淀吉卡宾，其中所述吉卡宾包含以吉卡宾计0.5% w/w或更少的2,2,7,7-四甲基-辛烷-1,8-二酸，如通过高效液相色谱确定的。在一些实施方案中，粗制吉卡宾包含以粗制吉卡宾计不超过2.5% w/w的2,2,7,7-四甲基-辛烷-1,8-二酸，如通过HPLC确定的。在一些实施方案中，粗制吉卡宾包含以粗制吉卡宾计不超过2%w/w的2,2,7,7-四甲基-辛烷-1,8-二酸，如通过HPLC确定的。在一些实施方案中，粗制吉卡宾包含以粗制吉卡宾计不超过1.5% w/w的2,2,7,7-四甲基-辛烷-1,8-二酸，如通过HPLC确定的。在一些实施方案中，粗制吉卡宾包含以粗制吉卡宾计不超过1% w/w的2,2,7,7-四甲基-辛烷-1,8-二酸，如通过HPLC确定的。
本发明进一步提供用于纯化粗制吉卡宾的方法，其中所述粗制吉卡宾包含以粗制吉卡宾计不超过1% w/w的2,2,7,7-四甲基-辛烷-1,8-二酸，如通过高效液相色谱确定的，所述方法包括：将所述粗制吉卡宾溶解在庚烷中以提供粗制吉卡宾的庚烷溶液；和将庚烷溶液冷却至从10℃至15℃范围的温度以沉淀吉卡宾，其中所述吉卡宾包含以吉卡宾计0.5%w/w或更少的2,2,7,7-四甲基-辛烷-1,8-二酸，如通过高效液相色谱确定的。
在一些实施方案中，粗制吉卡宾在纯化前包含以粗制吉卡宾计大于0.7% w/w且不超过1% w/w的2,2,7,7-四甲基-辛烷-1,8-二酸杂质，如通过高效液相色谱(HPLC)确定的。在一些实施方案中，粗制吉卡宾在纯化前包含以粗制吉卡宾计大于0.5% w/w且不超过1%w/w的2,2,7,7-四甲基-辛烷-1,8-二酸杂质，如通过HPLC确定的。在一些实施方案中，粗制吉卡宾在纯化前包含以粗制吉卡宾计1.0% w/w至0.5% w/w范围的2,2,7,7-四甲基-辛烷-1,8-二酸杂质，如通过HPLC确定的。
在一些实施方案中，吉卡宾在纯化后包含以吉卡宾计0.01% w/w至0.5% w/w的2,2,7,7-四甲基-辛烷-1,8-二酸，如通过高效液相色谱确定的。
在一些实施方案中，用于纯化的庚烷溶液的温度为从10℃至14℃的范围。在一些实施方案中，用于纯化的庚烷溶液的温度为12℃。在一些实施方案中，庚烷溶液在结晶期间的温度为从10℃至14℃的范围。在一些实施方案中，庚烷溶液在结晶期间的温度为12℃。
在一些实施方案中，粗制吉卡宾进一步包含以粗制吉卡宾计0.5% w/w或更少的异丁酸，如通过离子色谱确定的。在一些实施方案中，粗制吉卡宾包含以粗制吉卡宾计0.3%或更少的异丁酸，如通过离子色谱确定的。
在一些实施方案中，粗制吉卡宾在庚烷溶液中的浓度为从0.3g粗制吉卡宾/mL庚烷至0.8g粗制吉卡宾/mL庚烷的范围。在一些实施方案中，粗制吉卡宾在庚烷溶液中的浓度为从0.5g粗制吉卡宾/mL庚烷至0.7g粗制吉卡宾/mL庚烷的范围。在一些实施方案中，粗制吉卡宾在庚烷溶液中的浓度为0.6g粗制吉卡宾/mL庚烷。
在一些实施方案中，纯化粗制吉卡宾的方法进一步包括：将吉卡宾溶解在庚烷中以提供吉卡宾的庚烷溶液；和将所述庚烷溶液冷却至从10℃至15℃范围的温度以沉淀重结晶的吉卡宾。
在纯化粗制吉卡宾的方法的一些实施方案中，庚烷为正庚烷。
在一些实施方案中，纯化粗制吉卡宾的方法进一步包括：允许异丁酸的碱金属盐的烯醇盐与双(4-卤丁基)醚反应以提供粗制吉卡宾盐，和酸化所述粗制吉卡宾盐以提供粗制吉卡宾。在一些实施方案中，允许异丁酸的碱金属盐的烯醇盐与双(4-卤丁基)醚在基本上没有水的条件下反应。在一些实施方案中，所述方法进一步包括允许异丁酸钠与形成烯醇盐的碱反应以提供异丁酸钠烯醇盐。在一些实施方案中，所述方法进一步包括允许异丁酸与氢氧化钠反应以提供异丁酸钠。
在一些实施方案中，双(4-卤丁基)醚为双(4-氯丁基)醚。
在一些实施方案中，异丁酸的碱金属盐的烯醇盐为异丁酸钠烯醇盐。
在一些实施方案中，形成烯醇盐的碱为六甲基二硅基叠氮化锂、二异丙基胺基锂、四甲基哌啶锂或二乙基胺基锂。
在一些实施方案中，氢氧化钠呈水溶液，且进一步包括在允许异丁酸与氢氧化钠反应后且允许异丁酸钠与形成烯醇盐的碱反应前经由蒸发去除水。在一些实施方案中，异丁酸钠具有以包含异丁酸钠的反应混合物计0.05% w/w或更少的水含量，如通过Karl-Fisher分析确定的。在一些实施方案中，异丁酸钠具有以包含异丁酸钠的反应混合物计约0.05% w/w或更少的水含量，如通过Karl-Fisher分析确定的。
在一些实施方案中，异丁酸的碱金属盐的烯醇盐以二或更多摩尔当量的量存在，且双(4-卤丁基)醚以一摩尔当量的量存在。在一些实施方案中，异丁酸的碱金属盐的烯醇盐以2.1至2.4摩尔当量的量存在，且双(4-卤丁基)醚以一摩尔当量的量存在。
在一些实施方案中，粗制吉卡宾进一步包含异丁酸。
在一些实施方案中，至少一些异丁酸在酸化粗制吉卡宾盐后且在吉卡宾在从10℃至15℃范围的温度从庚烷溶液中沉淀前经由蒸馏而从粗制吉卡宾中去除。在一些实施方案中，去除异丁酸进一步包括将粗制吉卡宾与水在去除至少一些异丁酸前混合。在一些实施方案中，蒸馏去除水及异丁酸。在一些实施方案中，混合粗制吉卡宾与水及去除水与至少一些异丁酸进行至少两次。
在一些实施方案中，粗制吉卡宾在蒸馏后包含以蒸馏的粗制吉卡宾计0.5% w/w或更少的异丁酸，如通过离子色谱确定的。在一些实施方案中，粗制吉卡宾在蒸馏后包含以蒸馏的粗制吉卡宾计0.3%或更少的异丁酸，如通过离子色谱确定的。
本发明进一步提供以本发明中公开的方法中任一者制造或纯化的吉卡宾。在一些实施方案中，吉卡宾包含以吉卡宾计0.10% w/w或更少的异丁酸，如通过离子色谱确定的。在一些实施方案中，吉卡宾包含以吉卡宾计0.05% w/w或更少的异丁酸，如通过离子色谱确定的。
本发明进一步提供以本发明中公开的方法中任一者制造或纯化的吉卡宾的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，药学上可接受的盐为钙盐。在一些实施方案中，钙盐为水合物。在一些实施方案中，钙盐水合物为晶型1。在一些实施方案中，钙盐水合物为晶型2。在一些实施方案中，钙盐水合物为晶型C3。在一些实施方案中，钙盐为乙醇溶剂化物。
在一些实施方案中，吉卡宾的药学上可接受的盐包含以吉卡宾的药学上可接受的盐计0.5% w/w或更少的2,2,7,7-四甲基-辛烷-1,8-二酸，如通过高效液相色谱确定的。在一些实施方案中，吉卡宾的药学上可接受的盐包含以吉卡宾的药学上可接受的盐计2% w/w至5% w/w的水，如通过Karl-Fisher分析确定的。在一些实施方案中，吉卡宾的药学上可接受的盐包含以吉卡宾的药学上可接受的盐计0.5% w/w或更少的异丁酸，如通过离子色谱确定的。在一些实施方案中，吉卡宾的药学上可接受的盐包含以吉卡宾的药学上可接受的盐计0.10% w/w或更少的异丁酸，如通过离子色谱确定的。在一些实施方案中，吉卡宾的药学上可接受的盐包含以吉卡宾的药学上可接受的盐计0.05% w/w或更少的异丁酸，如通过离子色谱确定的。
在一些实施方案中，吉卡宾的药学上可接受的盐包含2.5 ppm或更少的双(4-氯丁基)醚，如通过气相色谱确定的。在一些实施方案中，吉卡宾的药学上可接受的盐包含2.5ppm或更少的6-(4-氯丁氧基)-2,2-二甲基-己酸，如通过气相色谱确定的。在一些实施方案中，吉卡宾的药学上可接受的盐包含2.5 ppm或更少的1-氯-4-羟基丁烷，如通过气相色谱确定的。在一些实施方案中，吉卡宾的药学上可接受的盐包含8 ppm或更少的所有基因毒性杂质总和，包括但不限于双(4-氯丁基)醚、1-氯-4-羟基丁烷及6-(4-氯丁氧基)-2,2-二甲基-己酸，如通过气相色谱确定的。
在一些实施方案中，吉卡宾的药学上可接受的盐包含以吉卡宾的药学上可接受的盐计2.0% w/w或更少的总杂质，如通过高效液相色谱确定的。
在一些实施方案中，吉卡宾的药学上可接受的盐包含以吉卡宾的药学上可接受的计82% w/w至92% w/w范围的吉卡宾共轭碱组分，如通过高效液相色谱确定的，其中吉卡宾共轭碱组分具有结构：
Figure 839850DEST_PATH_IMAGE009
。
在一些实施方案中，吉卡宾的药学上可接受的盐包含以吉卡宾的药学上可接受的盐计约10% m/m至约14% m/m的钙，其通过电感耦合等离子体发射光谱法确定。在一些实施方案中，吉卡宾的药学上可接受的盐包含以吉卡宾的药学上可接受的盐计约9.8% m/m至13.8% m/m的钙，其通过电感耦合等离子体发射光谱法确定。
本发明进一步提供药物组合物，其包含吉卡宾的药学上可接受的盐及药学上可接受的载体或媒介物，其中吉卡宾根据本发明中公开的方法中任一者合成。本发明进一步提供药物组合物，其包含吉卡宾的药学上可接受的盐及药学上可接受的载体或媒介物，其中吉卡宾根据本发明中公开的方法中任一者纯化。本发明进一步提供药物组合物，其包含吉卡宾的药学上可接受的盐及药学上可接受的载体或媒介物，其中吉卡宾根据中公开的方法中任一者纯化，所述纯化通过将粗制吉卡宾溶解在庚烷中，及将庚烷溶液冷却至从10℃至15℃范围的温度以沉淀吉卡宾。在一些实施方案中，庚烷为正庚烷。
治疗或预防方法
本发明提供用于治疗或预防如本发明中公开的各种疾病及病况的方法，包括对需要其的主体施用有效量的本发明化合物。在一些实施方案中，主体为人。
本发明提供用于治疗或预防肝疾病或异常肝病况的方法，包括对需要其的主体施用有效量的本发明化合物。
肝疾病或肝病况的实例包括但不限于非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)、非酒精性脂肪肝炎(NASH)、酒精性脂肪性肝炎、肝硬化、炎症、肝纤维化、部分纤维化、原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化胆道炎、肝衰竭、肝细胞癌(HCC)、肝癌、肝脂肪变性、肝细胞气球样变(也称为肝细胞气球样变（hepatocellular ballooning）)、肝小叶炎症及肝甘油三酯累积。在一些实施方案中，肝疾病或肝病况为NAFLD或NASH。在一些实施方案中，肝疾病或肝病况为NAFLD。在其它实施方案中，肝疾病或肝病况为NASH。在一些实施方案中，肝疾病或肝病况为肝脂肪变性。在一些实施方案中，肝疾病或肝病况为肝纤维化。
在一些实施方案中，治疗或预防肝纤维化、NAFLD或NASH包括减退、稳定或抑制肝纤维化、NAFLD或NASH的进展。
本发明进一步提供用于降低肝脂肪(肝的脂肪含量)、稳定肝脂肪量或降低肝脂肪累积的方法，包括对需要其的主体施用有效量的本发明化合物。本发明进一步提供用于降低肝脂肪变性(肝的脂肪含量)、稳定肝甘油三酯量或降低肝甘油三酯累积的方法，包括对需要其的主体施用有效量的本发明化合物。
本发明进一步提供用于治疗或预防肝小叶炎症或肝细胞气球样变的方法，包括对需要其的主体施用有效量的本发明化合物。在一些实施方案中，治疗或预防肝小叶炎症或肝细胞气球样变为减慢肝小叶炎症或肝细胞气球样变的进展、稳定或降低肝小叶炎症或肝细胞气球样变。
本发明进一步提供用于治疗或预防脂蛋白代谢障碍的方法，包括对需要其的主体施用有效量的本发明化合物。
脂蛋白代谢障碍的实例包括但不限于血脂异常、异常脂蛋白血症、混合性血脂异常、动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)、IIb型高脂血症或家族性混合型高脂血症、家族性高胆固醇血症、家族性乳糜微粒血症综合征、高甘油三酯血症、异常β-脂蛋白血症、脂蛋白过度产生或缺乏症、总胆固醇升高、低密度脂蛋白胆固醇浓度升高、极低密度脂蛋白胆固醇浓度升高、非高密度脂蛋白(非-HDL)胆固醇浓度升高、载脂蛋白B浓度升高、载脂蛋白C-III浓度升高、C-反应蛋白浓度升高、血纤维蛋白原浓度升高、脂蛋白(a)浓度升高、白介素-6浓度升高、血管生成素样蛋白3浓度升高、血管生成素样蛋白4浓度升高、血清淀粉样蛋白A浓度升高、PCSK9升高、增加的血栓形成风险、增加的血凝块风险、低的高密度脂蛋白(HDL)-胆固醇浓度、低密度脂蛋白浓度升高、极低密度脂蛋白浓度升高、甘油三酯浓度升高、延长的餐后脂血症、胆汁中脂质消除、代谢障碍、胆汁中磷脂消除、胆汁中氧甾酮消除、异常胆汁产生、过氧化物酶体增殖因子激活受体相关障碍、高胆固醇血症、高脂血症及内脏性肥胖。
在一些实施方案中，脂蛋白代谢障碍为血脂异常、异常脂蛋白血症、混合性血脂异常、动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)、IIb型高脂血症、家族性混合型高脂血症、家族性高胆固醇血症、家族性乳糜微粒血症综合征、高甘油三酯血症、异常β-脂蛋白血症、代谢综合征、脂蛋白过度产生、脂蛋白缺乏症、非胰岛素依赖性糖尿病、胆汁中异常脂质消除、代谢障碍、胆汁中异常磷脂质消除、胆汁中异常氧甾酮消除、异常胆汁产生、高胆固醇血症、高脂血症或内脏性肥胖。在其它实施方案中，脂蛋白代谢障碍为混合性血脂异常、动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)、IIb型高脂血症、家族性混合型高脂血症或家族性高胆固醇血症。在一些实施方案中，脂蛋白代谢障碍为高甘油三酯血症。在一些实施方案中，脂蛋白代谢障碍为高胆固醇血症。在其它实施方案中，高甘油三酯血症为严重的高甘油三酯血症。“严重的高甘油三酯血症”为其中主体具有大于或等于500mg/dL的基线血浆甘油三酯浓度。在一些实施方案中，家族性高胆固醇血症(FH)为纯合子FH(HoFH)或杂合子FH (HeFH)。
本发明进一步提供用于治疗或预防过氧化物酶体增殖因子激活受体相关障碍的方法。
本发明进一步提供用于降低主体的血浆或血清甘油三酯浓度的方法，包括对需要其的主体施用有效量的本发明化合物。
本发明进一步提供用于降低主体的血浆或血清中总胆固醇浓度、低密度脂蛋白胆固醇浓度、低密度脂蛋白浓度、极低密度脂蛋白胆固醇浓度、极低密度脂蛋白浓度、非-HDL胆固醇浓度、非-HDL浓度、载脂蛋白B浓度、甘油三酯浓度、载脂蛋白C-III浓度、C-反应蛋白浓度、血纤维蛋白原浓度、脂蛋白(a)浓度、白介素-6浓度、血管生成素样蛋白3浓度、血管生成素样蛋白4浓度、PCSK9浓度或血清淀粉样蛋白A浓度的方法，包括对需要其的主体施用有效量的本发明化合物。在一些实施方案中，本发明提供用于降低主体的血浆或血清总胆固醇浓度及用于降低主体的血浆或血清低密度脂蛋白胆固醇浓度、低密度脂蛋白浓度、极低密度脂蛋白胆固醇浓度、极低密度脂蛋白浓度、非-HDL胆固醇浓度、非-HDL浓度、载脂蛋白B浓度、甘油三酯浓度、载脂蛋白C-III浓度、C-反应蛋白浓度、血纤维蛋白原浓度、脂蛋白(a)浓度、白介素-6浓度、血管生成素样蛋白3浓度、血管生成素样蛋白4浓度、PCSK9浓度或血清淀粉样蛋白A浓度的方法，包括对需要其的主体施用有效量的本发明化合物。在一些实施方案中，本发明提供用于降低主体的血浆或血清中主体的甘油三酯浓度或低密度脂蛋白胆固醇浓度的方法，包括对需要其的主体施用有效量的本发明化合物。
本发明进一步提供用于降低主体的血浆或血清中主体的低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)浓度的方法，包括对需要其的主体施用有效量的本发明化合物，其中所述主体正处于稳定的他汀剂量。
本发明提供用于升高主体的血浆或血清中主体的高密度脂蛋白胆固醇浓度、高密度脂蛋白浓度、高密度胆固醇甘油三酯浓度、脂联素浓度或载脂蛋白A-I浓度的方法，包括对需要其的主体施用有效量的本发明化合物。
本发明提供用于使胆固醇或甘油三酯从主体的内皮和表皮细胞转移至主体的血浆或血清和转运以清除和分泌的方法，包括对需要其的主体施用有效量的本发明化合物。
本发明提供用于降低主体发展出血栓形成、血凝块、原发性心血管事件、继发性心血管事件、进展成非酒精性脂肪肝疾病、非酒精性脂肪肝炎、肝硬化、肝细胞癌、肝衰竭、胰腺炎、肺纤维化或IIB型高脂蛋白血症的风险的方法，包括对需要其的主体施用有效量的本发明化合物。在一些实施方案中，本发明提供用于降低主体发展出胰腺炎的风险的方法。
本发明提供用于降低主体发展出ApoC-II缺乏症的风险的方法。
本发明提供用于治疗或预防主体的肝中纤维化、脂肪变性、气球样变或炎症的方法，包括对需要其的主体施用有效量的本发明化合物。在一些实施方案中，治疗或预防主体的肝中气球样变或炎症为降低主体的肝中气球样变或炎症。本发明进一步提供降低或抑制主体的肝中纤维化、脂肪变性、气球样变或炎症进展的方法，包括对需要其的主体施用有效量的本发明化合物。
本发明提供用于降低餐后脂血症或预防延长的餐后脂血症的方法，包括对需要其的主体施用有效量的本发明化合物。本发明提供用于降低餐后脂血症的程度及持续期间的方法，包括对需要其的主体施用有效量的本发明化合物。本发明提供用于降低餐后脂血症的程度及持续期间的方法，包括对需要其的主体施用本发明组合物。
本发明提供用于治疗或预防低α-脂蛋白血症的方法。
本发明提供用于降低餐后脂血症的量级或持续期间的方法，包括对需要其的主体施用有效量的本发明化合物。
本发明提供用于降低主体的肝脂肪含量的方法，包括对需要其的主体施用有效量的本发明化合物。本发明提供用于降低主体的肝脂肪变性的方法，包括对需要其的主体施用有效量的本发明化合物。
本发明进一步提供用于降低主体的血栓形成或血凝块风险的方法，包括对需要其的主体施用有效量的本发明化合物。
在一些实施方案中，本发明的治疗或预防方法有效降低主体的血浆或血清甘油三酯浓度至低于约200mg/dL或至低于约150mg/dL。在一些实施方案中，本发明的治疗或预防方法在施用本发明化合物后约8至约12周内有效降低主体的血浆或血清甘油三酯浓度至低于约200mg/dL或至低于约150mg/dL。
在一些实施方案中，本发明的治疗或预防方法在基线血浆或血清甘油三酯浓度为500mg/dL或更高的主体中将主体的血浆或血清甘油三酯浓度有效降低至少10%，其包含对需要其的主体施用有效量的本发明化合物。在一些实施方案中，本发明的治疗或预防方法将主体的血浆或血清甘油三酯浓度有效降低基线血浆或血清甘油三酯浓度的至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少55%、至少60%或任何这些值之间的任何范围，其中所述主体具有500mg/dL或更高的基线血浆或血清甘油三酯浓度。在一些实施方案中，本发明的治疗或预防方法在基线血浆或血清甘油三酯浓度为500mg/dL或更高的主体中将主体的血浆或血清甘油三酯浓度有效降低基线血浆或血清甘油三酯浓度的最多约60%，其包含对需要其的主体施用有效量的本发明化合物。
在一些实施方案中，本发明的治疗或预防方法在基线血浆或血清甘油三酯浓度为200mg/dL或更高的主体中将主体的血浆或血清甘油三酯浓度有效降低至少10%，包含对需要其的主体施用有效量的本发明化合物。在一些实施方案中，本发明的治疗或预防方法将主体的血浆或血清甘油三酯浓度有效降低基线血浆或血清甘油三酯浓度的至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%或任何这些值之间的任何范围，其中所述主体具有200mg/dL或更高的基线血浆或血清甘油三酯浓度。在一些实施方案中，本发明的治疗或预防方法在基线血浆或血清甘油三酯浓度为200mg/dL或更高的主体中将主体的血浆或血清甘油三酯浓度有效降低基线血浆或血清甘油三酯浓度的多达约35%、多达约36%、多达约37%、多达约38%、多达约39%或多达约40%，包含对需要其的主体施用有效量的本发明化合物。
本发明进一步提供用于降低主体的血浆或血清LDL胆固醇浓度的方法，包括对需要其的主体施用有效量的本发明化合物。
在一些实施方案中，本发明方法将主体的血浆或血清LDL胆固醇浓度有效降低至低于约130mg/dL。在一些实施方案中，本发明方法在施用本发明化合物约8至约12周的内有效降低主体的血浆或血清中LDL胆固醇浓度至低于约130mg/dL。
本发明进一步提供用于降低主体的ApoB浓度的方法，包括对需要其的主体施用有效量的本发明化合物。在一些实施方案中，所述方法有效降低主体的ApoB浓度至低于约120mg/dL。在一些实施方案中，所述方法在施用本发明化合物后约8至约12周之内有效降低主体的ApoB浓度至低于约120mg/dL。
在一些实施方案中，主体具有动脉粥样代谢综合征、代谢综合征、2型糖尿病、葡萄糖耐量减低、肥胖症、血脂异常、乙型肝炎、丙型肝炎、人免疫缺陷病毒(HIV)感染或代谢障碍(诸如威尔森氏病)、糖原储存障碍、半乳糖血症、炎性病况或高于正常的体重指数（就主体的性别、年龄或身高而言）的升高的体重指数。不受任何理论的束缚，据信代谢综合征、2型糖尿病、葡萄糖耐量减低、肥胖症、血脂异常、乙型肝炎、丙型肝炎、HIV感染或代谢障碍(诸如威尔森氏病)、糖原储存障碍或半乳糖血症为发展出脂肪肝(脂肪变性)的风险因子。
在一些实施方案中，主体患有HIV感染。在一些实施方案中，主体患有HIV感染且主体正被施用高活性抗逆转录病毒治疗(HAART)剂，诸如抗逆转录病毒抑制剂。不受任何理论的束缚，当治疗正经历抗逆转录病毒抑制剂治疗的HIV主体时，据信本发明化合物以代谢抗逆转录病毒抑制剂的相同的P450酶被分解代谢至低得多的程度。
在一些实施方案中，本发明进一步提供用于治疗或预防HIV相关肝疾病或肝病况的方法。在一些实施方案中，本发明进一步提供用于治疗或预防HIV相关NAFLD的方法。在一些实施方案中，本发明进一步提供用于治疗或预防HIV相关脂肪代谢障碍的方法。在一些实施方案中，本发明进一步提供用于治疗或预防肝疾病或肝病况的方法，包括对患有HIV感染的主体施用有效量的本发明化合物。在一些实施方案中，本发明进一步提供用于治疗或预防NAFLD的方法，包括对患有HIV感染的主体施用有效量的本发明化合物。
本发明进一步提供用于治疗或预防葡萄糖代谢障碍的方法，包括对需要其的主体施用有效量的本发明化合物。
葡萄糖代谢障碍的实例包括但不限于胰岛素抗性、葡萄糖耐量减低、空腹血糖不良(在血液中的浓度)、糖尿病、脂肪代谢障碍、家族性局部脂肪代谢障碍、肥胖症、周边脂肪萎缩、糖尿病肾病变、糖尿病视网膜病变、肾病及败血症。在一些实施方案中，肥胖症为中央型肥胖症。
在一些实施方案中，本发明进一步提供用于治疗或预防葡萄糖代谢障碍的方法，包括对患有HIV感染的主体施用有效量的本发明化合物。在一些实施方案中，本发明进一步提供用于治疗或预防脂肪代谢障碍的方法，包括对患有HIV感染的主体施用有效量的本发明化合物。
本发明进一步提供用于治疗或预防心血管疾病或相关血管疾病的方法，包括对需要其的主体施用有效量的本发明化合物。
心血管疾病及相关血管疾病的实例包括但不限于动脉硬化症、动脉粥样硬化症、高血压、冠状动脉疾病、心肌梗塞、心律失常、心房颤动、心瓣膜疾病、心力衰竭、心肌病、肌病变、心包炎、阳萎及血栓性疾病。
本发明进一步提供用于降低患有心血管或血管事件的主体风险的方法，包括对需要其的主体施用有效量的本发明化合物。
在一些实施方案中，心血管或血管事件为原发性心血管事件。在其它实施方案中，心血管事件为继发性心血管事件。心血管事件的实例包括但不限于心肌梗塞、中风、心绞痛、急性冠状动脉综合征、冠状动脉搭桥手术及心血管死亡。原发性心血管事件为主体经历的第一心血管事件。若相同的主体经历第二次心血管事件，则第二次心血管事件为继发性心血管事件。
本发明进一步提供用于治疗或预防由增加的纤维化水平所引起的疾病的方法，包括对需要其的主体施用有效量的本发明化合物。在一些实施方案中，由增加的纤维化水平所引起的疾病为肺病。在一些实施方案中，由增加的纤维化水平所引起的疾病为心脏疾病。在一些实施方案中，由增加的纤维化水平所引起的疾病为皮肤疾病。由增加的纤维化水平所引起的疾病的实例包括但不限于慢性阻塞性肺病、囊性纤维化、特发性肺纤维化、肺气肿、肾性纤维化、子宫内膜纤维化、围神经纤维化、肝纤维化、心肌纤维化、急性肺损伤、在癌症治疗后经辐射诱导的肺损伤、进行性大块纤维化、煤工尘肺病(肺)的并发症、肝硬化(肝)、动脉纤维化、心内膜心肌纤维化、陈旧性心肌梗塞、动脉僵硬(心脏)、胶质瘢痕(脑)、关节纤维化(膝、肩、其它关节)、克罗恩病(肠)、杜普伊特伦(Dupuytren)氏挛缩(手、指头)、蟹足肿(皮肤)、纵隔纤维化(纵隔的软组织)、骨髓纤维化(骨髓)、佩洛尼(Peyronie)氏症(阴茎)、肾因性全身纤维化(皮肤)、腹膜后纤维化(腹膜后的软组织)、硬皮症/系统性硬化症(皮肤、肺)及一些黏连性关节囊炎形式(肩)。在一些实施方案中，由增加的纤维化水平所引起的疾病为慢性阻塞性肺病或特发性肺纤维化。
本发明进一步提供用于治疗或预防与增加的炎症相关联的疾病的方法，包括对需要其的主体施用有效量的本发明化合物。在一些实施方案中，与增加的炎症相关联的疾病为自身免疫性疾病。
与增加的炎症相关联的疾病的实例包括但不限于多发性硬化症、炎性肠病、乳糜泻、克罗恩疾病、抗磷脂综合征、动脉粥样硬化症、自身免疫性脑脊髓炎、自身免疫性肝炎、格雷夫斯(Graves)氏病、溃疡性结肠炎、多发性硬化症、重肌无力症、肌炎、多肌炎、雷诺(Raynaud)氏现象、类风湿性关节炎、硬皮症、干燥综合征、系统性红斑狼疮、1型糖尿病及葡萄膜炎。在一些实施方案中，与增加的炎症相关联的疾病为多发性硬化症、炎性肠病、乳糜泻或克罗恩病。
本发明进一步提供用于预防由与增加的炎症相关联的疾病引起的死亡或增加的存活的方法，包括对需要其的主体施用有效量的本发明化合物。在一些实施方案中，与增加的炎症相关联的疾病为流行性感冒、败血症或病毒疾病。
病毒疾病的实例包括但不限于流行性感冒、人免疫缺陷病毒感染、乙型肝炎及丙型肝炎。
本发明进一步提供用于治疗或预防炎症的方法，包括对需要其的主体施用有效量的本发明化合物。在一些实施方案中，炎症以患者血浆或血清中增加的C-反应蛋白浓度指示。
C-反应蛋白相关障碍的实例包括但不限于炎症、缺血性坏死及血栓性疾病。
本发明进一步提供用于治疗或预防硫酸酯酶-2相关障碍的方法，包括对需要其的主体施用有效量的本发明化合物。硫酸酯酶-2相关障碍的实例包括但不限于脂质生成或脂质调节障碍、升高的血浆或血清甘油三酯或高脂血症、高胆固醇血症、糖尿病、脂肪肝疾病、肥胖症、动脉粥样硬化症和/或心血管疾病。
本发明进一步提供用于治疗或预防载脂蛋白C-III相关障碍的方法，包括对需要其的主体施用有效量的本发明化合物。载脂蛋白C-III相关障碍的实例包括但不限于脂质生成或脂质调节障碍、升高的血浆或血清甘油三酯或高脂血症、高胆固醇血症、糖尿病、脂肪肝疾病、肥胖症、动脉粥样硬化症和/或心血管疾病。
本发明进一步提供用于治疗或预防阿尔茨海默病的方法，包括对需要其的主体施用有效量的本发明化合物。
本发明进一步提供用于治疗或预防帕金森氏症的方法，包括对需要其的主体施用有效量的本发明化合物。
本发明进一步提供用于治疗或预防胰腺炎的方法，包括对需要其的主体施用有效量的本发明化合物。
本发明进一步提供用于预防或降低发展出胰腺炎的风险的方法，包括对需要其的主体施用有效量的本发明化合物。
本发明进一步提供用于治疗或预防肺病的方法，包括对需要其的主体施用有效量的本发明化合物。在一些实施方案中，肺病为慢性阻塞性肺病或特发性肺纤维化。
本发明进一步提供用于治疗或预防肌肉骨骼不适症的方法，包括对需要其的主体施用有效量的本发明化合物。
本发明进一步提供用于降低主体的血浆或血清血纤维蛋白原浓度的方法，包括对需要其的主体施用有效量的本发明化合物。
在一些实施方案中，主体的血浆或血清血纤维蛋白原浓度为大于300mg/dL。在一些实施方案中，主体的血浆或血清血纤维蛋白原浓度为大于400mg/dL。
本发明进一步提供用于降低主体的纤维化评分或非酒精性脂肪肝疾病活性评分的方法，包括对需要其的主体施用有效量的本发明化合物。非酒精性脂肪肝疾病活性评分(NAS或NAFLD评分)为测量在治疗试验期间的NAFLD变化的复合评分。NAS为由三种组分所组成的复合评分，包括脂肪变性、肝小叶炎症与肝细胞气球样变的评分(表15)。NAS为脂肪变性、肝小叶炎症与肝细胞气球样变的评分的未加权总和。脂肪变性等级经量化为含有脂肪小滴的肝细胞百分比。肝的纤维化阶段通过在肝小叶周围区域的胶原的天狼星红染色强度的组织学评估而自NSA单独评估。
本发明提供用于减慢NAS组分进展的方法，包括对需要其的主体施用本发明化合物。本发明提供用于减慢NAS组分进展的方法，包括对需要其的主体施用本发明组合物。
本发明提供用于减慢脂肪变性、肝小叶炎症或肝细胞气球样变进展的方法，包括对需要其的主体施用本发明化合物。本发明提供用于减慢脂肪变性、肝小叶炎症或肝细胞气球样变进展的方法，包括对需要其的主体施用本发明组合物。
本发明提供用于减慢脂肪变性进展的方法，包括对需要其的主体施用本发明化合物或本发明组合物。本发明提供用于减慢肝小叶炎症进展的方法，包括对需要其的主体施用本发明化合物或本发明组合物。本发明提供用于减慢肝细胞气球样变进展的方法，包括对需要其的主体施用本发明化合物或本发明组合物。
本发明进一步提供用于降低主体中升高的总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、载脂蛋白B(Apo B)、甘油三酯或非高密度脂蛋白胆固醇的方法，包括对需要其的主体施用有效量的本发明化合物。本发明进一步提供用于增加主体中的高密度脂蛋白胆固醇的方法，包括对需要其的主体施用有效量的本发明化合物。在一些实施方案中，主体患有原发性高脂血症。在一些实施方案中，原发性高脂血症为杂合子家族性的。在一些实施方案中，原发性高脂血症为纯合子家族性的。在一些实施方案中，原发性高脂血症为非家族性的。在一些实施方案中，主体患有混合性血脂异常。
本发明进一步提供用于治疗或预防与硫酸酯酶-2 (Sulf-2)mRNA的肝过表达相关联的病况或疾病的方法，包括对需要其的主体施用有效量的本发明化合物。不受任何理论的束缚，据信Sulf-2抑制C-TRL的肝处置，由此增加主体的血浆或血清甘油三酯浓度。与Sulf-2的肝过表达相关联的病况或疾病包括但不限于升高的血浆或血清甘油三酯或高脂血症、高胆固醇血症、糖尿病、脂肪肝疾病、肥胖症、动脉粥样硬化症和/或心血管疾病。
本发明进一步提供用于治疗或预防与ApoC-III mRNA的肝过表达相关联的病况或疾病的方法，包括对需要其的主体施用有效量的本发明化合物。不受任何理论的束缚，据信ApoC-III mRNA的过表达导致主体中增加的血浆或血清甘油三酯浓度。与ApoC-III的肝过表达相关联的病况或疾病包括但不限于升高的血清甘油三酯或高脂血症、高胆固醇血症、糖尿病、脂肪肝疾病、肥胖症、动脉粥样硬化症和/或心血管疾病。
本发明进一步提供用于治疗或预防与ANGPTL3 mRNA的肝过表达相关联的病况或疾病的方法，包括对需要其的主体施用有效量的本发明化合物。不受任何理论的束缚，据信ANGPTL3 mRNA的过表达导致主体中脂蛋白脂酶活性受阻及升高的血浆或血清甘油三酯浓度。与ANGPTL3的肝过表达相关联的病况或疾病包括但不限于升高的血清甘油三酯或高脂血症、高胆固醇血症、糖尿病、脂肪肝疾病、肥胖症、动脉粥样硬化症和/或心血管疾病。
本发明进一步提供用于治疗或预防与ANGPTL4 mRNA的肝过表达相关联的病况或疾病的方法，包括对需要其的主体施用有效量的本发明化合物。不受任何理论的束缚，据信ANGPTL4 mRNA的过表达导致主体中脂蛋白脂酶活性受阻及升高的血浆或血清甘油三酯浓度。与ANGPTL4的肝过表达相关联的病况或疾病包括但不限于升高的血清甘油三酯或高脂血症、高胆固醇血症、糖尿病、脂肪肝疾病、肥胖症、动脉粥样硬化症和/或心血管疾病。
本发明进一步提供用于治疗或预防与ANGPTL8 mRNA的肝过表达相关联的病况或疾病的方法，包括对需要其的主体施用有效量的本发明化合物。不受任何理论的束缚，据信ANGPTL8 mRNA的过表达导致主体中脂蛋白脂酶活性受阻及升高的血浆或血清甘油三酯浓度。与ANGPTL8的肝过表达相关联的病况或疾病包括但不限于升高的血清甘油三酯或高脂血症、高胆固醇血症、糖尿病、脂肪肝疾病、肥胖症、动脉粥样硬化症和/或心血管疾病。
本发明提供用于降低主体的血浆或血清LDL-C浓度的方法，包括对需要其的主体施用有效量的本发明化合物或本发明组合物。本发明进一步提供用于降低主体的血浆或血清升高的总胆固醇或升高的LDL-C的方法，包括对需要其的主体施用有效量的本发明化合物。在一些实施方案中，主体患有纯合子家族性高胆固醇血症(HoFH)。在一些实施方案中，已知主体患有HoFH。在一些实施方案中，主体患有杂合子家族性高胆固醇血症(HeFH)。在一些实施方案中，已知主体患有HeFH。本发明的治疗或预防方法可进一步包含对主体施用额外的药学活性剂。本发明的治疗或预防方法可进一步包含对主体施用两种或更多种额外的药学活性剂。在一些实施方案中，主体正处于稳定的他汀剂量。
本发明提供用于降低主体的LDL-C浓度的方法，包括对需要其的主体施用有效量的本发明化合物，其中主体正处于稳定的他汀剂量。
在一些实施方案中，额外的药学活性剂为他汀、降血脂药、PCSK9抑制剂、维生素E、ANGPTL3抑制剂、ANGPTL4抑制剂、ANGPTL8抑制剂、胆固醇吸收抑制剂、ACC抑制剂、ApoC-III抑制剂、ACL抑制剂、鱼油、贝特类、甲状腺激素β受体激动剂、类法尼醇X受体(FXR)、CCR2/CCR5(C-C趋化因子受体类型2(CCR2)和5 (CCR5))抑制剂或拮抗剂、半胱天冬酶蛋白酶抑制剂、ASK-1(细胞凋亡信号调节激酶1)抑制剂、半乳糖凝集素-3蛋白、NOX(烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶)抑制剂、回肠胆汁酸转运体、PPAR(过氧化物酶体增殖因子激活受体)激动剂、PPAR双重激动剂、pan-PPAR激动剂、钠-葡萄糖协同转运蛋白1或2(SGLT1或SGLT2)抑制剂、二肽基肽酶4 (DPP4)抑制剂、脂肪酸合成酶(FAS)抑制剂、Toll样受体拮抗剂、甲状腺激素受体-β(THR-β)激动剂、肝导向的选择性THR-β激动剂、ACO1调节剂、1-骨髓过氧化酶抑制剂、1-己酮糖激酶(1-KHK)抑制剂、氧化应激抑制剂、成纤维细胞生长因子21(FGF21)或19(FGF19)抑制剂、转化生长因子β-1(TGF-β1)激动剂、肝的脂质新生(DNL)抑制剂、烯酰基CoA水合酶抑制剂、胆固醇7-α羟化酶(Cyp7A1)激动剂、3型胶原蛋白抑制剂或CETP抑制剂。额外的治疗剂可为降脂治疗或药剂。降脂治疗或药剂可为依泽替米贝。
本发明的治疗或预防方法可进一步包含施用他汀及依泽替米贝。
在一些实施方案中，主体正经历胃旁路手术。
本发明进一步提供用于治疗或预防杂合子家族性高胆固醇血症(HeFH)的方法，包括对需要其的主体施用有效量的本发明化合物。本发明进一步提供用于治疗或预防动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)的方法，包括对需要其的主体施用有效量的本发明化合物。在另外的一些实施方案中，动脉粥样硬化性心血管疾病为临床的动脉粥样硬化性心血管疾病。在一些实施方案中，主体为成年人。在一些实施方案中，主体正进行他汀疗法。在一些实施方案中，他汀疗法为最大耐受的他汀疗法。在一些实施方案中，所述方法进一步包括对主体施用他汀。在一些实施方案中，主体具有异常的高血浆或血清LDL-C。在一些实施方案中，最大耐受的他汀疗法不足以降低主体的血浆或血清LDL-C。在一些实施方案中，最大耐受的他汀疗法不足以降低主体的血浆或血清LDL-C至主体的目标血浆或血清LDL-C浓度。
主体的目标血浆或血清LDL-C浓度随主体的一种或多种风险因子、预存在的病况和/或健康状态而改变。例如，所有人主体(包括患有CHD(冠状动脉心脏疾病)及动脉粥样硬化疾病的其它临床形式的人主体)的LDL-C目标浓度应小于100mg/dL。另外，患有CHD及动脉粥样硬化疾病的其它临床形式的所有人主体的合理或期望的LDL-C目标浓度可小于70mg/dL(Smith等人，Circulation. 2006;113:2363-2372)。
本发明进一步提供用于治疗或预防HoFH的方法，包括对需要其的主体施用有效量的本发明化合物。在一些实施方案中，主体正进行一种或多种其它的降低密度脂蛋白(LDL)的疗法。在一些实施方案中，所述方法进一步包括对主体施用降LDL疗法。降LDL疗法的非限制性实例包括他汀类、依泽替米贝及LDL单采。在一些实施方案中，主体具有异常高的LDL-C。在一些实施方案中，其它的降LDL疗法不足以降低主体的LDL-C。在一些实施方案中，其它的降LDL疗法不足以降低主体的LDL-C至主体的目标浓度。在一些实施方案中，所述方法进一步包括施用一种或多种如本发明中公开的额外的药学活性剂。
本发明进一步提供降低心血管事件的风险的方法，包括对需要其的主体施用有效量的本发明化合物。在一些实施方案中，主体患有冠状动脉心脏疾病(CHD)。在一些实施方案中，主体具有急性冠状动脉综合征(ACS)病史。在一些实施方案中，主体事先已经用他汀治疗。在其它实施方案中，主体事先未经他汀治疗。
本发明进一步提供用于治疗或预防原发性高胆固醇血症的方法，包括对需要其的主体施用有效量的本发明化合物。原发性高胆固醇血症可为HeFH或非家族性高胆固醇血症。在一些实施方案中，本发明进一步提供用于治疗或预防主体的混合型高脂血症的方法，包括对需要其的主体施用有效量的本发明化合物。在一些实施方案中，主体或主体的症状以他汀疗法单独未有效地治疗。如本文所使用的，“以他汀疗法单独未有效地治疗”意指主体的血浆或血清LDL-C以给出的治疗未降低至主体的目标浓度。在一些实施方案中，在施用本发明化合物前，主体已经被施用他汀和/或依泽替米贝。在一些实施方案中，在施用本发明化合物前，主体事先经他汀和/或依泽替米贝治疗。在一些实施方案中，所述方法进一步包括对主体施用他汀及依泽替米贝中的一种或两种。
本发明进一步提供用于治疗或预防HoFH的方法，包括对需要其的主体施用有效量的本发明化合物。在一些实施方案中，所述方法进一步包括施用辅助治疗。辅助治疗可为他汀、依泽替米贝及LDL单采术中的一种或多种。在一些实施方案中，辅助治疗为降LDL疗法。在一些实施方案中，辅助治疗可为他汀、依泽替米贝、LDL单采术、PCSK9抑制剂及胆汁酸螯合剂中的一种或多种。在一些实施方案中，辅助治疗可为他汀、依泽替米贝、LDL单采术、PCSK9抑制剂、胆汁酸螯合剂、洛美塔派(lomitapide)(Juxtapid®)及米泊美生(mipomersen) (Kynamro®)中的一种或多种。在一些实施方案中，辅助治疗可为一种或多种如本发明中公开的额外的药学活性剂。
本发明进一步提供用于降低患有心肌梗塞、患有中风、需要血管重建手术或患有心绞痛的风险的方法，包括对需要其的主体施用有效量的本发明化合物。在一些实施方案中，主体未患有冠状动脉心脏疾病(CHD)。在一些实施方案中，主体具有一或多个CHD的风险因子。CHD的风险因子的实例包括但不限于高血浆或血清胆固醇、高血浆或血清甘油三酯、高血压、糖尿病、糖尿病前期、超重或肥胖症、吸烟、缺乏体育活动、不健康的饮食、压力。另外，年龄、性别及早期的CHD的家族病史可为CHD的风险因子。
本发明进一步提供用于降低主体的心肌梗塞或中风风险的方法，包括对需要其的主体施用有效量的本发明化合物。在一些实施方案中，主体患有2型糖尿病。在一些实施方案中，主体患有2型糖尿病及未患有CHD。在一些实施方案中，主体具有一或多个CHD的风险因子。
本发明进一步提供用于降低主体的非致命性心肌梗塞风险、致命性中风或非致命性中风风险、需要血管重建手术、充血性心力衰竭(CHF)风险或心绞痛风险的方法，包括对需要其的主体施用有效量的本发明化合物。在一些实施方案中，主体患有CHD。
本发明进一步提供用于降低主体的血浆或血清中总胆固醇升高、LDL-C、Apo B或甘油三酯浓度的方法，包括对需要其的主体施用有效量的本发明化合物。本发明进一步提供用于增加主体的高密度脂蛋白胆固醇的方法，包括对需要其的主体施用有效量的本发明化合物。在一些实施方案中，主体为成人。在一些实施方案中，主体患有原发性高脂血症。原发性高脂血症可为杂合子家族性或非家族性。在一些实施方案中，主体患有混合性血脂异常。
本发明进一步提供用于降低主体的血浆或血清中升高的甘油三酯浓度的方法，包括对需要其的主体施用有效量的本发明化合物。在一些实施方案中，主体患有高甘油三酯血症。在一些实施方案中，主体患有原发性异常β-脂蛋白血症。在又一些其它的实施方案中，主体患有低α-脂蛋白血症。
本发明进一步提供用于降低主体的血浆或血清中总胆固醇或LDL-C浓度的方法，包括对需要其的主体施用有效量的本发明化合物。在一些实施方案中，主体患有HoFH。
本发明进一步提供用于降低主体的血浆或血清中升高的总胆固醇、LDL-C或Apo B浓度的方法，包括对需要其的主体施用有效量的本发明化合物。在一些实施方案中，主体为10-17岁的男人或女人(例如初潮后女性)。在一些实施方案中，主体患有HeFH。在一些实施方案中，主体的饮食不足以降低主体升高的总胆固醇、LDL-C或Apo B。在一些实施方案中，主体的生活方式或饮食和生活方式不足以降低主体升高的总胆固醇、LDL-C或Apo B。
本发明进一步提供用于降低主体死亡率、CHD死亡、非致命性心肌梗塞、中风或需要血管重建手术的风险的方法，包括对需要其的主体施用有效量的本发明化合物。在一些实施方案中，主体正处于冠状动脉事件的高风险。
本发明进一步提供用于降低主体的血浆或血清中升高的总胆固醇、LDL-C、Apo B或甘油三酯浓度的方法，包括对需要其的主体施用有效量的本发明化合物。本发明进一步提供用于增加主体的血浆或血清中高密度脂蛋白胆固醇的方法，包括对需要其的主体施用有效量的本发明化合物。在一些实施方案中，主体患有原发性高脂血症。在一些实施方案中，原发性高脂血症为HeFH。在一些实施方案中，原发性高脂血症为非家族性高脂血症。在一些实施方案中，主体患有混合性血脂异常。
本发明进一步提供用于降低主体的血浆或血清中升高的甘油三酯浓度的方法，包括对需要其的主体施用有效量的本发明化合物。在一些实施方案中，主体患有高甘油三酯血症。本发明进一步提供用于降低主体的血浆或血清中甘油三酯或极低密度脂蛋白胆固醇(VLDL-C)的方法，包括对需要其的主体施用有效量的本发明化合物。在一些实施方案中，主体患有原发性异常β-脂蛋白血症。
本发明进一步提供用于降低主体的血浆或血清中升高的总胆固醇或LDL-C浓度的方法，包括对需要其的主体施用有效量的本发明化合物。在一些实施方案中，主体为成人。在一些实施方案中，主体患有HoFH。
本发明进一步提供用于治疗或预防高甘油三酯血症的方法，包括对需要其的主体施用有效量的本发明化合物。在一些实施方案中，所述方法进一步包括调整主体的饮食。在一些实施方案中，所述方法进一步包括使主体处于低脂饮食。
本发明进一步提供用于治疗或预防原发性异常β-脂蛋白血症的方法，包括对需要其的主体施用有效量的本发明化合物。在一些实施方案中，原发性异常β-脂蛋白血症为III型高脂蛋白血症。在一些实施方案中，所述方法进一步包括调整主体的饮食。在一些实施方案中，所述方法进一步包括使主体处于低脂饮食。
本发明进一步提供用于降低主体的血浆或血清中总胆固醇、LDL-C或Apo B浓度的方法，包括对需要其的主体施用有效量的本发明化合物。在一些实施方案中，主体患有HoFH。
本发明进一步提供用于降低主体的血浆或血清中升高的LDL-C、总胆固醇、Apo B或甘油三酯浓度的方法，包括对需要其的主体施用有效量的本发明化合物。本发明进一步提供用于增加主体的血浆或血清中高密度脂蛋白胆固醇浓度的方法，包括对需要其的主体施用有效量的本发明化合物。在一些实施方案中，主体为成人。在一些实施方案中，主体患有原发性高胆固醇血症。在一些实施方案中，主体患有混合性血脂异常。
本发明进一步提供用于治疗或预防严重的高甘油三酯血症的方法，包括对需要其的主体施用有效量的本发明化合物。在一些实施方案中，主体为成人。
本发明进一步提供用于降低心肌梗塞或中风的比率或发病率的方法，包括对需要其的主体施用有效量的本发明化合物。在一些实施方案中，主体患有急性冠状动脉综合征(ACS)。在一些实施方案中，主体患有非ST段升高型ACS(不稳定的心绞痛(UA)/非ST-升高型心肌梗塞(NSTEMI))。在一些实施方案中，主体患有ST-升高型心肌梗塞(STEMI)。在心电图中，ST段连接QRS复合波及T波。在一些实施方案中，主体先前曾心肌梗塞、先前曾中风或具有确立的周边动脉疾病。在一些实施方案中，主体患有近期心肌梗塞或近期中风。在一些实施方案中，近期心肌梗塞或近期中风发生在一年以内。在一些实施方案中，近期心肌梗塞或近期中风发生在三个月以内。
本发明进一步提供用于降低主体的血浆或血清中总胆固醇、LDL-C或Apo B浓度的方法，包括对需要其的主体施用有效量的本发明化合物。在一些实施方案中，主体患有原发性高胆固醇血症。原发性高胆固醇血症可为杂合子家族性或非家族性。在一些实施方案中，所述方法进一步包括对主体施用HMG-CoA还原酶抑制剂。
本发明进一步提供用于降低主体的血浆或血清中总胆固醇或LDL-C浓度的方法，包括对需要其的主体施用有效量的本发明化合物。在一些实施方案中，主体患有HoFH。在一些实施方案中，所述方法进一步包括对主体施用额外的降脂治疗。在一些实施方案中，额外的降脂治疗可为他汀(例如阿托伐他汀或辛伐他汀)或LDL单采术。
本发明进一步提供用于降低主体的血浆或血清中升高的谷甾醇或菜油固醇浓度的方法，包括对需要其的主体施用有效量的本发明化合物。在一些实施方案中，主体患有纯合子家族性谷甾醇血症。
本发明进一步提供用于治疗或预防IV型或V型高脂血症的方法，包括对需要其的主体施用有效量的本发明化合物。在一些实施方案中，主体具有胰腺炎的风险。在一些实施方案中，主体饮食的改变未充分地降低主体的血浆或血清甘油三酯浓度。在一些实施方案中，根据血清甘油三酯的ATP III分类(National Institute of Health Publication No.01-3305; May 2001; Cholesterol Guidelines)，正常的血清甘油三酯浓度为小于150mg/dL。在一些实施方案中，主体具有异常高的高血清甘油三酯浓度。在一些实施方案中，主体具有大于2000mg/dL的血清甘油三酯浓度及任选具有VLDL-胆固醇的升高或患有空腹乳糜微粒血症。在一些实施方案中，主体具有从1000至2000mg/dL的甘油三酯及任选具有胰腺炎病史或胰腺炎典型的复发性腹痛。
本发明进一步提供用于降低发展出冠状动脉心脏疾病的风险的方法，包括对需要其的主体施用有效量的本发明化合物。在一些实施方案中，主体患有IIb型高脂血症。在一些实施方案中，主体没有现有冠状动脉心脏疾病的病史或现有冠状动脉心脏疾病的症状。在一些实施方案中，主体已经进行减重、饮食疗法、锻炼或施用未有效治疗主体的高脂血症的另一药理剂(例如胆汁酸螯合剂或烟酸)。在一些实施方案中，主体于主体的血浆或血清中具有异常低的HDL-胆固醇浓度、异常高的LDL-胆固醇浓度及异常高的甘油三酯浓度中的一种或多种。
在一些实施方案中，本发明的治疗或预防方法进一步包括施用有效量的额外的药学活性剂。在一些实施方案中，本发明的治疗或预防方法进一步包括施用有效量的两种或更多种额外的药学活性剂。
在一些实施方案中，额外的药学活性剂为他汀。在一些实施方案中，他汀为阿托伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、匹伐他汀、美伐他汀、达伐他汀、二氢康白丁或西利伐他汀或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，他汀为阿托伐他汀钙。
在一些实施方案中，额外的药学活性剂为他汀。在一些实施方案中，额外的药学活性剂为HMG-CoA (3-羟基-3-甲基-戊二酰基-辅酶A)还原酶抑制剂。
在一些实施方案中，额外的药学活性剂为脂质修饰剂、降血脂药、抗纤维蛋白溶解剂或抗炎剂。在一些实施方案中，额外的药学活性剂为降胆固醇剂。在其它实施方案中，额外的药学活性剂为胆固醇吸收抑制剂。在其它实施方案中，胆固醇吸收抑制剂为依泽替米贝。
在一些实施方案中，额外的药学活性剂为PCSK9 (前蛋白转化酶枯草溶菌素/kexin型9)抑制剂、维生素E、ANGPTL3抑制剂、ANGPTL4抑制剂、ANGPTL8抑制剂、胆固醇吸收抑制剂、ACC(乙酰基-CoA羧化酶)抑制剂、ApoC-III(载脂蛋白C-III)抑制剂、ApoB(载脂蛋白B)合成抑制剂、ACL(三磷酸腺苷柠檬酸裂解酶)抑制剂、微粒体转移蛋白抑制剂、非诺贝酸、鱼油、贝特类、甲状腺激素β受体激动剂、类法尼醇X受体(FXR)、CCR2/CCR5 (C-C趋化因子受体类型2(CCR2)和5(CCR5))抑制剂或拮抗剂、半胱天冬酶蛋白酶抑制剂、ASK-1(细胞凋亡信号调节激酶1)抑制剂、半乳糖凝集素-3蛋白、NOX(烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶)抑制剂、回肠胆汁酸转运体、PPAR(过氧化物酶体增殖因子激活受体)激动剂、PPAR双重激动剂、pan-PPAR激动剂、钠-葡萄糖协同转运蛋白1或2(SGLT1或SGLT2)抑制剂、二肽基肽酶4(DPP4)抑制剂、脂肪酸合成酶(FAS)抑制剂、Toll样受体拮抗剂、甲状腺激素受体-β (THR-β)激动剂、肝导向的选择性THR-β激动剂、ACO1调节剂、1-骨髓过氧化酶抑制剂、1-己酮糖激酶(1-KHK)抑制剂、氧化应激抑制剂、成纤维细胞生长因子21(FGF21)或19(FGF19)抑制剂、转化生长因子β-1(TGF-β1)激动剂、肝的脂质新生(DNL)抑制剂、烯酰基CoA水合酶抑制剂、胆固醇7-α羟化酶(Cyp7A1)激动剂、3型胶原蛋白抑制剂或CETP(胆固醇酯转运蛋白)抑制剂。在其它实施方案中，额外的降血脂剂为PCSK9抑制剂。在一些实施方案中，额外的降血脂剂为贝佩多酸(bempedoic acid)、烟酸、吉非罗齐、烟酸、胆汁酸树脂、纤维酸衍生物或胆固醇吸收抑制剂。在一些实施方案中，额外的降血脂剂为贝佩多酸、烟酸或吉非罗齐。在一些实施方案中，降血脂剂为吉非罗齐。在一些实施方案中，一种或多种药学活性剂为贝佩多酸。
鱼油的实例包括但不限于鲑鱼油、沙丁鱼油、鱼肝油、金枪鱼油、鲱鱼油(herringoil)、鲱鱼油(menhaden oil)、鲭鱼油、精制鱼油及其混合物。鱼油包含ω-3脂肪酸：二十碳五烯酸及二十二碳六烯酸。在一些实施方案中，鱼油为处方鱼油。在一些实施方案中，二十碳五烯酸经富集或酯化，诸如但不限于乙酯。在一些实施方案中，二十碳五烯酸经富集且酯化。
在一些实施方案中，CETP抑制剂为达塞曲匹(dalcetrapib)(CAS 211513-37-0)、托彻普(torcetrapib) (CAS 262352-17-0)、安塞曲匹(anacetrapib)(CAS 875446-37-0)、伊伐塞曲匹(evacetrapib)(CAS 1186486-62-3)、BAY 60-5521(CAS 893409-49-9)、欧必塞曲匹(obicetrapib)(866399-87-3)、ATH-03(Affris)、DRL-17822 (Dr. Reddy's)、DLBS-1449 (Dexa Medica)、硫代丙酸S -[2-[l-(2-乙基丁基)环己基羰基氨基]苯基]-2-甲酯、l-(2-乙基-丁基)-环己烷甲酸(2-巯苯基)-酰胺或双[2-[l-(2-乙基丁基)环己基羰基氨基]苯基]二硫化物或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，额外的药学活性剂为对CETP的抗体。在一些实施方案中，对CETP的抗体为单克隆抗体。在其它实施方案中，对CETP的抗体为CETP的单克隆抗体(Mab、TP1)。
在一些实施方案中，额外的药学活性剂为对抗CETP的抗体。在一些实施方案中，额外的药学活性剂诱导对抗CETP的抗体且为疫苗。在一些实施方案中，疫苗为TT/CETP(Rittershaus, C. W.等人的Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology.2000; 20:2106-2112)。在其它实施方案中，额外的药学活性剂诱导对抗CETP的抗体且为CETi-1(Celldex Therapeutics)。
在一些实施方案中，额外的药学活性剂用CETP或CETP蛋白片段使主体免疫。
在一些实施方案中，额外的药学活性剂通过用SiRNA抑制CETP mRNA而减少CETP。
在一些实施方案中，额外的药学活性剂通过施用DNAi至CETP基因而靶向CEPT转录。在其它实施方案中，额外的药学活性剂通过施用在适当的递送媒介物中的DNAi(诸如SmarticleTM)而靶向CEPT转录。
在一些实施方案中，额外的药学活性剂为抗凝血剂或脂质调节剂。在一些实施方案中，抗凝血剂为阿司匹林、达比加群(dabigatran)、利伐沙班、阿派沙班(apixaban)、氯吡格雷(clopidogrel)、clopNPT(氯吡格雷与3-硝基吡啶-2-硫醇的缀合物)、普拉格雷(prasugrel)、替格瑞洛(ticagrelor)、坎格雷拉(cangrelor)、血小板P2Y12 受体抑制剂、噻吩并吡啶、华法林(warfarin)(Coumadin)、醋硝香豆醇(acenocoumarol)、苯丙香豆醇(phenprocoumon)、阿托门丁(atromentin)、苯茚二酮(phenindione)、依度沙班(edoxaban)、贝曲沙班(betrixaban)、利塔沙班(letaxaban)、艾瑞巴沙班(eribaxaban)、水蛭素（hirudin）、莱匹卢定(lepirudin)、比伐卢定(bivalirudin)、阿加曲班(argatroban)、达比加群（dabigatran）、希美加群(ximelagatran)、巴曲酶(batroxobin)、吻蛭素(hementin)、肝素（heparin）或维生素E。
在一些实施方案中，额外的药学活性剂为辛图珠单抗(simtuzumab) (CAS1318075-13-6)、西隆塞提(selonsertib) (CAS 1448428-04-3)、GS-9674(GileadSciences)、GS-0976(Gliead Sciences)、奥贝胆酸(obeticholic acid)(CAS 459789-99-2；Intercept)或森韦诺克(cenicriviroc)(CAS 497223-25-3；Allergan-Takeda)或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，额外的药学活性剂为但不限于伊拉菲诺(elafibranor)(Genfit)、希拉狄帕(seladelpar)(Cymabay)或EDP-305(Enanta Pharmaceuticals)。
在一些实施方案中，额外的药学活性剂为抗炎剂、抗高血压剂、抗糖尿病剂、抗肥胖剂、抗纤维化剂或抗凝血剂。在一些实施方案中，本发明中公开的额外的药学活性剂可为其药学上可接受的盐。药学上可接受的盐可为酸加成盐，其中药学活性剂为碱性，例如包括碱性氮原子，且可为阳离子盐。药学上可接受的盐可为碱加成盐，其中药学活性剂为酸性。
在一些实施方案中，本发明的治疗或预防方法不引起肝毒性或肌骨骼疾病。
在一些实施方案中，被施用本发明化合物或本发明组合物的主体正进行他汀疗法。在一些实施方案中，他汀为阿托伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、匹伐他汀、美伐他汀、达伐他汀、二氢康白丁或西利伐他汀或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，他汀为阿托伐他汀钙。
在一些实施方案中，本发明的治疗或预防方法包括对需要其主体施用有效量的本发明化合物。在一些实施方案中，如本发明中公开的治疗或预防方法中任一者可包含对需要其的主体施用有效量的本发明组合物代替有效量的本发明化合物。在一些实施方案中，如本发明中公开的治疗或预防方法中任一者可包含对需要其的主体施用有效量的本发明组合物。
本发明组合物
本发明组合物包含(i)有效量的本发明化合物及(ii)药学上可接受的载体或媒介物。
在一些实施方案中，本发明组合物进一步包含有效量的诸如本发明中公开的额外的药学活性剂。在其它实施方案中，本发明组合物进一步包含有效量的如本发明中公开的两种或更多种额外的药学活性剂。
在一些实施方案中，药上可接受的载体或媒介物包括但不限于粘合剂、填充剂、稀释剂、崩解剂、润湿剂、润滑剂、助流剂、着色剂、染料转移抑制剂、甜味剂或调味剂。
粘合剂或造粒剂赋予片剂内聚性以确保片剂在压缩后保持完整。适合的粘合剂或造粒剂包括但不限于淀粉，诸如玉米淀粉、马铃薯淀粉和预糊化淀粉(例如STARCH 1500)；明胶；糖类，例如蔗糖、葡萄糖、右旋糖、糖蜜和乳糖；天然与合成树胶，诸如阿拉伯胶、藻酸、藻酸盐、角叉菜提取物、潘瓦尔胶(panwar gum)、甘地胶(ghatti gum)、车前子壳(isabgolhusk)粘胶、羧甲基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯基吡咯啶酮(PVP)、硅酸镁铝(Veegum)、落叶松阿拉伯半乳聚糖、粉状黄蓍胶和瓜尔胶(guar gum)；纤维素，诸如乙基纤维素、乙酸纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)；微晶纤维素，诸如AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103、AVICEL RC-581、AVICEL-PH-105(FMC Corp., Marcus Hook, PA)；和其混合物。
适合的填充剂包括但不限于滑石、碳酸钙、微晶纤维素、粉状纤维素、葡萄糖结合剂(dextrates)、高岭土、甘露醇、硅酸、山梨醇、淀粉、预糊化淀粉及其混合物。在一些实施方案中，粘合剂为羟丙基纤维素。
粘合剂或填充剂可以本发明所提供的本发明组合物重量计从约2%至约49%或在任何这些值内的任何范围存在。在一些实施方案中，粘合剂或填充剂按以重量计从约5%至约15%存在于本发明组合物中。在一些实施方案中，粘合剂或填充剂按以重量计从约5%、6%、7%、8%、9%、8%、10%、11%、12%、13%、14%、或15%或在任何这些值内的任何范围存在于本发明组合物中。
适合的稀释剂包括但不限于磷酸二钙、硫酸钙、乳糖、山梨醇、蔗糖、肌醇、纤维素、高岭土、甘露醇、氯化钠、干淀粉及糖粉。特定的稀释剂(诸如甘露醇、乳糖、山梨醇、蔗糖和肌醇)当以足量存在时可赋予一些压缩片剂通过咀嚼而在口中崩解的性质。这些压缩片剂可用作咀嚼片剂。在一些实施方案中，稀释剂为乳糖单水合物。在另一实施方案中，稀释剂为乳糖单水合物Fast-Flo 316 NF。
本发明组合物可包含以组合物重量计从约5%至约49%或在任何这些值之间的任何范围的稀释剂。在一些实施方案中，稀释剂按以重量计从约15%至约30%存在于本发明组合物中。在一些实施方案中，稀释剂按以重量计约15%、16%、17%、18%、19%、18%、20%、21%、22%、23%、24%、25%、26%、27%、28%、29%、或30%或在任何这些值内的任何范围存在于本发明组合物中。
适合的崩解剂包括但不限于琼脂；膨润土；纤维素，诸如甲基纤维素和羧甲基纤维素；木质产物；天然海绵；阳离子交换树脂；藻酸；树胶，诸如瓜尔胶和硅酸镁铝HV（VeegumHV）；柑橘果肉；交联纤维素，诸如交联羧甲基纤维素(croscarmellose)；交联聚合物，诸如交联聚维酮(crospovidone)；交联淀粉；碳酸钙；微晶纤维素，诸如淀粉乙醇酸钠；波拉克林钾(polacrilin potassium)；淀粉，诸如玉米淀粉、马铃薯淀粉、木薯淀粉和预糊化淀粉；黏土；海藻胶；和其混合物。在本发明组合物中的崩解剂量可改变。在一些实施方案中，崩解剂为交联羧甲基纤维素钠。在一些实施方案中，崩解剂为交联羧甲基纤维素钠NF (Ac-Di-Sol)。
本发明组合物可包含以重量计从约0.5%至约15%、或从约1%至约10%的崩解剂。在一些实施方案中，本发明组合物包含以组合物重量计约5%、6%、7%、8%、9%、8%、10%、11%、12%、13%、14%、或15重量%或在任何这些值内的任何范围的崩解剂量。
适合的润滑剂包括但不限于硬脂酸钙；硬脂酸镁；矿物油；轻矿物油；甘油；山梨醇；甘露醇；二醇类，诸如甘油山嵛酸酯和聚乙二醇(PEG)；硬脂酸；十二烷基硫酸钠；滑石；氢化植物油，包括花生油、棉籽油、葵花籽油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；硬脂酸锌；油酸乙酯；月桂酸乙酯；琼脂；淀粉；石松粉；二氧化硅或硅胶，诸如AEROSIL®200(W.R.Grace Co., Baltimore, MD)和CAB-O-SIL®(Cabot Co. of Boston, MA)；和其混合物。在一些实施方案中，润滑剂为硬脂酸镁。
本发明组合物可包含以重量计约0.1至约5%的润滑剂。在一些实施方案中，本发明组合物包含以组合物重量计约0.5%、0.6%、0.7%、0.8%、0.9%、0.8%、1.0%、1.1%、1.2%、1.3%、1.4%、1.5%、1.6%、1.7%、1.8%、1.9%、2.0%、2.1%、2.2%、2.3%、2.4%、2.5%、2.6%、2.7%、2.8%、2.9%、或3.0%或在任何这些值内的任何范围的润滑剂。
适合的助流剂包括胶态二氧化硅、CAB-O-SIL®(Cabot Co. of Boston, MA)及滑石，包括无石棉滑石。
着色剂包括任何经核准证实的水溶性FD&C染料和悬浮于氧化铝水合物上的水不溶性FD&C染料，以及色淀及其混合物。
调味剂包括自植物(例如果实)提取的天然香料，及提供愉快的味觉的化合物的合成混合物，诸如薄荷和水杨酸甲酯。
甜味剂包括蔗糖、乳糖、甘露醇、糖浆、甘油、三氯蔗糖和人工甜味剂，诸如糖精及阿斯巴甜(aspartame)。
适合的乳化剂包括明胶、阿拉伯胶、黄蓍胶、膨润土和表面活性剂，诸如聚氧乙烯山梨醇酐单油酸酯(TWEEN®20)、聚氧乙烯山梨醇酐单油酸酯80 (TWEEN®80)及三乙醇胺油酸酯。悬浮剂及分散剂包括羧基甲基纤维素钠、果胶、黄蓍胶、硅酸镁铝、阿拉伯胶、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素和聚乙烯基吡咯啶酮。防腐剂包括甘油、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸、苯甲酸钠及醇。润湿剂包括丙二醇单硬脂酸酯、山梨醇酐单油酸酯、二甘醇单月桂酸酯和聚氧乙烯月桂醚。
适合的溶剂包括甘油、山梨醇、乙醇及糖浆。
在乳剂中使用的非水性液体的实例包括矿物油及棉籽油。有机酸包括柠檬酸及酒石酸。二氧化碳的来源包括碳酸氢钠及碳酸钠。
应当理解，许多载体及赋形剂可提供多种功能，甚至在相同的制剂中。
本发明化合物及本发明组合物可被配制为用于通过各种方式施用，包括以含有药学上可接受的载体、佐剂及媒介物的制剂口服、肠胃外、吸入喷雾、局部或直肠施用。如本文所使用的，术语“肠胃外”包括以各种输注技术经皮下、静脉内、肌内及动脉内注射。如本文所使用的，动脉内及静脉内注射包括通过导管施用。
本发明化合物及本发明组合物可依照适合于期望施用途径的常规程序调配。因此，本发明组合物可呈如混悬剂、溶液或在油性或水性媒介物中的乳剂的形式，且可含有配制剂，诸如悬浮、稳定和/或分散剂。本发明化合物及本发明组合物可配制成适合于植入或注射的制剂。因此，例如吉卡宾的药学上可接受的盐及本发明组合物可以用适合的聚合性或疏水性材料(例如配制成在可接受的油中的乳剂)或离子交换树脂配制或配制成微溶性衍生物(例如配制成微溶性盐)。本发明化合物及本发明组合物可呈在使用前以适合的媒介物(例如无菌的无热源水)重构的粉末形式。适合于这些施用方法中的每一者的制剂可见于例如Remington: The Science and Practice of Pharmacy, A. Gennaro, ed., 20thedition, Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia, PA中。
在一些实施方案中，本发明组合物适合于口服施用。这些组合物可包含适合于口服施用的固体、半固体、凝胶基质或液体剂型。如本文所使用的，口服施用包括颊内、舌及舌下施用。适合的口服剂型包括而不限于片剂、胶囊、丸剂、锭剂、菱形锭、糖锭剂、扁囊剂、丸剂、含药咀嚼胶、颗粒剂、散装粉末、泡腾或非泡腾粉末或颗粒、溶液、乳剂、混悬剂、溶液、膜片剂（wafer）、散剂(sprinkle)、酏剂、糖浆剂或其任何组合。在一些实施方案中，适合于口服施用的本发明组合物呈片剂或胶囊形式。在一些实施方案中，本发明组合物呈片剂形式。在一些实施方案中，本发明组合物呈胶囊形式。在一些实施方案中，本发明化合物包含在胶囊内。
在一些实施方案中，胶囊为立即释放胶囊。胶囊的非限制性实例为coni-snap®硬明胶胶囊。
本发明组合物可呈压缩片剂、研制锭剂、可咀嚼的菱形锭、快速溶解片剂、多重压缩片剂或肠溶包衣片剂、糖衣或薄膜包衣片剂。肠溶包衣片剂为用抵抗胃酸作用但在肠中溶出或崩解，因此保护活性成分免于胃的酸性环境的物质包覆的压缩片剂。肠溶包衣包括但不限于脂肪酸、脂肪、水杨酸苯酯、蜡、虫胶、氨化虫胶（ammoniated shellac）和邻苯二甲酸乙酸纤维素。糖衣片剂为以糖衣包围的压缩片剂，所述糖衣对于掩盖另人不愉快的味道或气味及保护片剂免于氧化是有益的。薄膜包衣片剂为以水溶性材料的薄层或膜覆盖的压缩片剂。薄膜包衣包括但不限于羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙二醇4000和邻苯二甲酸乙酸纤维素。薄膜包衣可赋予与糖包衣相同的一般特征。多重压缩片剂为通过一次以上的压缩循环制造的压缩片剂，包括分层片剂及压制包衣片或干压包衣片（dry-coatedtablet）。
在一些实施方案中，包衣为薄膜包衣。在一些实施方案中，薄膜包衣包含OpadryWhite及二甲基硅油乳剂30% USP。
在一些实施方案中，本发明化合物包含在片剂内。在一些实施方案中，本发明化合物包含在压缩片剂内。在一些实施方案中，本发明化合物包含在薄膜包衣的压缩片剂内。在一些实施方案中，本发明组合物呈薄膜包衣的压缩片剂形式。
在一些实施方案中，本发明组合物通过本发明化合物与一种或多种药学上可接受的载体、媒介物或赋形剂的流化床造粒法而制得。在一些实施方案中，以流化床造粒法所制得的本发明组合物可提供具有良好的流动性、良好的压缩性、快速溶出、良好的稳定性和/或最小的破裂至无破裂的片剂制剂。在一些实施方案中，流化床造粒法允许制备具有高载药量的制剂，诸如70%以上或75%以上的本发明化合物。
本发明组合物可呈软或硬胶囊形式，这些胶囊可由明胶、甲基纤维素、淀粉或藻酸钙制成。也称为干式填充胶囊(DFC)的硬明胶胶囊包括一节套于另一节上的两节，因此完全封入活性成分。软弹性胶囊(SEC)为软的球形壳，诸如明胶壳，其通过添加甘油、山梨醇或类似的多元醇而塑化。软明胶壳可含有防腐剂以防止微生物生长。适合的防腐剂如本发明所描述的那些，包括对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯及山梨酸。本发明所提供的液体、半固体及固体剂型可包封于胶囊中。适合的液体及半固体剂型包括在碳酸丙烯酯、植物油或甘油三酯中的溶液及混悬剂。含有这些溶液的胶囊可如美国专利No.4,328,245、4,409,239及4,410,545中所述制备。胶囊可如那些本领域技术人员已知的方式进行薄膜包衣以改良或维持活性成分的溶出。
本发明组合物可呈液体或半固体剂型，包括乳剂、溶液、混悬剂、酏剂及糖浆剂。乳剂可为两相系统系统，其中一种液体为以小球形式分散于整体的另一种液体中，其可为水包油型或油包水型。乳剂可包括药学上可接受的非水性液体或溶剂、乳化剂及防腐剂。混悬剂可包括药学上可接受的悬浮剂及防腐剂。水性醇溶液可包括医药学上可接受的缩醛，诸如低级烷基醛的二(低级烷基)缩醛(术语“低级”意指具有介于1至6个碳原子之间的烷基)，例如乙醛二乙缩醛；和具有一或多个羟基的水可混溶性溶剂，诸如丙二醇和乙醇。酏剂可为透明、增甜及水醇的溶液。糖浆剂可为糖(例如蔗糖)的浓缩水溶液且可包含防腐剂。对于液体剂型，例如聚乙二醇中的溶液可以用足够量的药学上可接受的液体载体(例如水)稀释以方便地测量用于施用。
用于口服施用的本发明组合物也可呈脂质体、胶束、微球体或纳米系统的形式提供。胶束剂型可如美国专利No.6,350,458所述制备。
本发明组合物可以经重构成液体剂型的非泡腾或泡腾颗粒及粉末提供。在非泡腾颗粒或粉末中所使用的药学上可接受的载体及赋形剂可包括稀释剂、甜味剂及润湿剂。在泡腾颗粒或粉末中所使用的药学上可接受的载体及赋形剂可包括有机酸及二氧化碳来源。
着色剂及调味剂可用于所有的上述剂型。而且，调味剂及甜味剂尤其有用于可咀嚼的片剂及菱形锭的形成。
本发明组合物可配制成立即或修饰释放剂型，包括延迟、延长、脉冲、控制、靶向及程序释放形式。
在一些实施方案中，本发明组合物包含薄膜包衣。
本发明组合物可包含不赋予组合物治疗或预防功效的另一活性成分或可包含扩大或补充组合物功效的物质。
片剂剂型可包含呈粉状、结晶或颗粒形式的吉卡宾的药学上可接受的盐，且可进一步包含本发明中公开的载体或媒介物，包括粘合剂、崩解剂、控制释放聚合物、润滑剂、稀释剂或着色剂。
在一些实施方案中，本发明组合物包含从约50mg至约900mg、约150mg至约600mg、或约150mg至约300mg的本发明化合物。在一些实施方案中，本发明组合物包含本发明化合物，其量为约50mg、约60mg、约70mg、约80mg、约90mg、约100mg、约110mg、约120mg、约130mg、约140mg、约150mg、约160mg、约170mg、约180mg、约190mg、约200mg、约210mg、约220mg、约230mg、约240mg、约250mg、约260mg、约270mg、约280mg、约290mg、约300mg、约310mg、约320mg、约330mg、约340mg、约350mg、约360mg、约370mg、约380mg、约390mg、约400mg、约410mg、约420mg、约430mg、约440mg、约450mg、约460mg、约470mg、约480mg、约490mg、约500mg、约510mg、约520mg、约530mg、约540mg、约550mg、约560mg、约570mg、约580mg、约590mg、约600mg、约610mg、约620mg、约630mg、约640mg、约650mg、约660mg、约670mg、约680mg、约690mg、约700mg、约710mg、约720mg、约730mg、约740mg、约750mg、约760mg、约770mg、约780mg、约790mg、约800mg、约810mg、约820mg、约830mg、约840mg、约850mg、约860mg、约870mg、约880mg、约890mg、约900mg、或起和止于这些值中任一者的范围内的量。在一些实施方案中，本发明组合物包含约50mg的本发明化合物。在一些实施方案中，本发明组合物包含约150mg的本发明化合物。在一些实施方案中，本发明组合物包含约300mg的本发明化合物。在一些实施方案中，本发明组合物包含约600mg的本发明化合物。
在一些实施方案中，本发明组合物包含本发明化合物，其量为相当于50mg至约900mg、约150mg至约600mg、或约150mg至约300mg吉卡宾的摩尔当量。在一些实施方案中，本发明组合物包含本发明化合物，其量为相当于约50mg、约60mg、约70mg、约80mg、约90mg、约100mg、约110mg、约120mg、约130mg、约140mg、约150mg、约160mg、约170mg、约180mg、约190mg、约200mg、约210mg、约220mg、约230mg、约240mg、约250mg、约260mg、约270mg、约280mg、约290mg、约300mg、约310mg、约320mg、约330mg、约340mg、约350mg、约360mg、约370mg、约380mg、约390mg、约400mg、约410mg、约420mg、约430mg、约440mg、约450mg、约460mg、约470mg、约480mg、约490mg、约500mg、约510mg、约520mg、约530mg、约540mg、约550mg、约560mg、约570mg、约580mg、约590mg、约600mg、约610mg、约620mg、约630mg、约640mg、约650mg、约660mg、约670mg、约680mg、约690mg、约700mg、约710mg、约720mg、约730mg、约740mg、约750mg、约760mg、约770mg、约780mg、约790mg、约800mg、约810mg、约820mg、约830mg、约840mg、约850mg、约860mg、约870mg、约880mg、约890mg、或约900mg吉卡宾的摩尔当量或起和止于这些值中任一者的范围内的量。在一些实施方案中，本发明组合物包含吉卡宾的药学上可接受的盐，其量为相当于约50mg吉卡宾的摩尔当量。在一些实施方案中，本发明组合物包含本发明化合物，其量为相当于约150mg吉卡宾的摩尔当量。在一些实施方案中，本发明组合物包含本发明化合物，其量为相当于约300mg吉卡宾的摩尔当量。在一些实施方案中，本发明组合物包含本发明化合物，其量为相当于约600mg吉卡宾的摩尔当量。
在其它实施方案中，本发明组合物包含本发明化合物，其量为约50mg、约75mg、约100mg、约125mg、约150mg、约175mg、约200mg、约225mg、约250mg、约275mg、约300mg、约325mg、约350mg、约375mg、约400mg、约425mg、约450mg、约475mg、约500mg、约525mg、约550mg、约575mg、约600mg、约625mg、约650mg、约675mg、约700mg、约725mg、约750mg、约775mg、约800mg、约825mg、约850mg、约875mg、约900mg、或起和止于这些值的范围内的任何量。在一些实施方案中，本发明化合物为吉卡宾钙盐水合物晶型1。在一些实施方案中，本发明化合物为吉卡宾钙盐水合物晶型2。在其它实施方案中，本发明化合物为吉卡宾钙盐水合物晶型C1。在其它实施方案中，本发明化合物为吉卡宾钙盐水合物晶型C2。在其它实施方案中，本发明化合物为吉卡宾钙盐水合物晶型C3。在一些实施方案中，本发明化合物为无定形吉卡宾钙盐水合物。
在其它实施方案中，本发明组合物包含本发明化合物，其量为相当于约50mg、约75mg、约100mg、约125mg、约150mg、约175mg、约200mg、约225mg、约250mg、约275mg、约300mg、约325mg、约350mg、约375mg、约400mg、约425mg、约450mg、约475mg、约500mg、约525mg、约550mg、约575mg、约600mg、约625mg、约650mg、约675mg、约700mg、约725mg、约750mg、约775mg、约800mg、约825mg、约850mg、约875mg、或约900mg吉卡宾的摩尔当量、或起和止于这些值的范围内的任何量。在一些实施方案中，本发明化合物为吉卡宾钙盐水合物晶型1。在一些实施方案中，本发明化合物为吉卡宾钙盐水合物晶型2。在其它实施方案中，本发明化合物为吉卡宾钙盐水合物晶型C1。在其它实施方案中，本发明化合物为吉卡宾钙盐水合物晶型C2。在其它实施方案中，本发明化合物为吉卡宾钙盐水合物晶型C3。在一些实施方案中，本发明化合物为无定形吉卡宾钙盐水合物。
在一些实施方案中，本发明组合物呈片剂或胶囊形式。在一些实施方案中，本发明组合物包含具有从45μm至约75μm范围的PSD90的本发明化合物且呈片剂或胶囊形式。在一些实施方案中，本发明组合物包含具有从50μm至约75μm范围的PSD90的本发明化合物且呈片剂或胶囊形式。
在一个方面中，片剂或胶囊包含约50mg的具有从40μm至约75μm范围的PSD90的本发明化合物。在一个方面中，片剂或胶囊包含约50mg的具有从45μm至约75μm范围的PSD90的本发明化合物。在一个方面中，片剂或胶囊包含约50mg的具有从50μm至约75μm范围的PSD90的本发明化合物。
在一些实施方案中，片剂或胶囊包含具有从40μm至约75μm范围的PSD90的本发明化合物，所述化合物的量为相当于约50mg吉卡宾的摩尔当量。在一些实施方案中，片剂或胶囊包含具有从45μm至约75μm范围的PSD90的本发明化合物，所述化合物的量为相当于约50mg吉卡宾的摩尔当量。在一些实施方案中，片剂或胶囊包含具有从50μm至约75μm范围的PSD90的本发明化合物，所述化合物的量为相当于约50mg吉卡宾的摩尔当量。
在一个方面中，片剂或胶囊包含约150mg的具有从40μm至约75μm范围的PSD90的本发明化合物。在一个方面中，片剂或胶囊包含约150mg的具有从45μm至约75μm范围的PSD90的本发明化合物。在一个方面中，片剂或胶囊包含约150mg的具有从50μm至约75μm范围的PSD90的本发明化合物。
在一些实施方案中，片剂或胶囊包含具有从40μm至约75μm范围的PSD90的本发明化合物，所述化合物的量为相当于约150mg吉卡宾的摩尔当量。在一些实施方案中，片剂或胶囊包含具有从45μm至约75μm范围的PSD90的本发明化合物，所述化合物的量为相当于约150mg吉卡宾的摩尔当量。在一些实施方案中，片剂或胶囊包含具有从50μm至约75μm范围的PSD90的本发明化合物，所述化合物的量为相当于约150mg吉卡宾的摩尔当量。
在一些实施方案中，片剂或胶囊包含约300mg的具有从40μm至约75μm范围的PSD90的本发明化合物。在一些实施方案中，片剂或胶囊包含约300mg的具有从45μm至约75μm范围的PSD90的本发明化合物。在一些实施方案中，片剂或胶囊包含约300mg的具有从50μm至约75μm范围的PSD90的本发明化合物。
在一些实施方案中，片剂或胶囊包含具有从40μm至约75μm范围的PSD90的本发明化合物，所述化合物的量为相当于约300mg吉卡宾的摩尔当量。在一些实施方案中，片剂或胶囊包含具有从45μm至约75μm范围的PSD90的本发明化合物，所述化合物的量为相当于约300mg吉卡宾的摩尔当量。在一些实施方案中，片剂或胶囊包含具有从50μm至约75μm范围的PSD90的本发明化合物，所述化合物的量为相当于约300mg吉卡宾的摩尔当量。
在一些实施方案中，片剂或胶囊包含约600mg的具有从40μm至约75μm范围的PSD90的本发明化合物。在一些实施方案中，片剂或胶囊包含约600mg的具有从45μm至约75μm范围的PSD90的本发明化合物。在一些实施方案中，片剂或胶囊包含约600mg的具有从50μm至约75μm范围的PSD90的本发明化合物。
在一些实施方案中，片剂或胶囊包含具有从40μm至约75μm范围的PSD90的本发明化合物，所述化合物的量为相当于约600mg吉卡宾的摩尔当量。在一些实施方案中，片剂或胶囊包含具有从45μm至约75μm范围的PSD90的本发明化合物，所述化合物的量为相当于约600mg吉卡宾的摩尔当量。在一些实施方案中，片剂或胶囊包含具有从50μm至约75μm范围的PSD90的本发明化合物，所述化合物的量为相当于约600mg吉卡宾的摩尔当量。
在一些实施方案中，本发明组合物包含具有从40μm至约75μm范围的PSD90的吉卡宾钙盐水合物晶型1且呈片剂或胶囊形式。在一些实施方案中，本发明组合物包含具有从45μm至约75μm范围的PSD90的吉卡宾钙盐水合物晶型1且呈片剂或胶囊形式。在一些实施方案中，本发明组合物包含具有从50μm至约75μm范围的PSD90的吉卡宾钙盐水合物晶型1且呈片剂或胶囊形式。
在一些实施方案中，片剂或胶囊包含约150mg具有从40μm至约75μm范围的PSD90的吉卡宾钙盐水合物晶型1。在一些实施方案中，片剂或胶囊包含约150mg具有从45μm至约75μm范围的PSD90的吉卡宾钙盐水合物晶型1。在一些实施方案中，片剂或胶囊包含约150mg具有从50μm至约75μm范围的PSD90的吉卡宾钙盐水合物晶型1。在一些实施方案中，片剂或胶囊包含具有从40μm至约75μm、从45μm至约75μm、或从50μm至约75μm范围的PSD90的吉卡宾钙盐水合物晶型1，其量为相当于约150mg吉卡宾的摩尔当量。
在一些实施方案中，片剂或胶囊包含约300mg具有从40μm至约75μm范围的PSD90的吉卡宾钙盐水合物晶型1。在一些实施方案中，片剂或胶囊包含约300mg具有从45μm至约75μm范围的PSD90的吉卡宾钙盐水合物晶型1。在一些实施方案中，片剂或胶囊包含约300mg具有从5 0μm至约75μm范围的PSD90的吉卡宾钙盐水合物晶型1。在一些实施方案中，片剂或胶囊包含具有从40μm至约75μm、从45μm至约75μm、或从50μm至约75μm范围的PSD90的吉卡宾钙盐水合物晶型1，其量为相当于约300mg吉卡宾的摩尔当量。
在一些实施方案中，片剂或胶囊包含约600mg具有从40μm至约75μm范围的PSD90的吉卡宾钙盐水合物晶型1。在一些实施方案中，片剂或胶囊包含约600mg具有从45μm至约75μm范围的PSD90的吉卡宾钙盐水合物晶型1。在一些实施方案中，片剂或胶囊包含约600mg具有从50μm至约75μm范围的PSD90的吉卡宾钙盐水合物晶型1。在一些实施方案中，片剂或胶囊包含具有从40μm至约75μm、从45μm至约75μm、或从50μm至约75μm范围的PSD90的吉卡宾钙盐水合物晶型1，其量为相当于约600mg吉卡宾的摩尔当量。
在其它实施方案中，片剂或胶囊包含约900mg具有从40μm至约75μm范围的PSD90的吉卡宾钙盐水合物晶型1。在其它实施方案中，片剂或胶囊包含约900mg具有从45μm至约75μm范围的PSD90的吉卡宾钙盐水合物晶型1。在其它实施方案中，片剂或胶囊包含约900mg具有从50μm至约75μm范围的PSD90的吉卡宾钙盐水合物晶型1。在一些实施方案中，片剂或胶囊包含具有从40μm至约75μm、从45μm至约75μm、或从50μm至约75μm范围的PSD90吉卡宾钙盐水合物晶型1，其量为相当于约900mg吉卡宾的摩尔当量。
在一些实施方案中，本发明组合物包含具有从40μm至约75μm范围的PSD90的吉卡宾钙盐水合物晶型2且呈片剂或胶囊形式。在一些实施方案中，本发明组合物包含具有从45μm至约75μm范围的PSD90的吉卡宾钙盐水合物晶型2且呈片剂或胶囊形式。在一些实施方案中，本发明组合物包含具有从50μm至约75μm范围的PSD90的吉卡宾钙盐水合物晶型2且呈片剂或胶囊形式。
在一些实施方案中，片剂或胶囊包含约150mg具有从40μm至约75μm范围的PSD90的吉卡宾钙盐水合物晶型2。在一些实施方案中，片剂或胶囊包含约150mg具有从45μm至约75μm、或从50μm至约75μm范围的PSD90的吉卡宾钙盐水合物晶型2。在一些实施方案中，片剂或胶囊包含具有从40μm至约75μm、从45μm至约75μm、或从50μm至约75μm范围的PSD90的吉卡宾钙盐水合物晶型2，其量为相当于约150mg吉卡宾的摩尔当量。
在一些实施方案中，片剂或胶囊包含约300mg具有从40μm至约75μm范围的PSD90的吉卡宾钙盐水合物晶型2。在一些实施方案中，片剂或胶囊包含约300mg具有从45μm至约75μm、或从50μm至约75μm范围的PSD90的吉卡宾钙盐水合物晶型2。在一些实施方案中，片剂或胶囊包含具有从40μm至约75μm、从45μm至约75μm、或从50μm至约75μm范围的PSD90的吉卡宾钙盐水合物晶型2，其量为相当于约300mg吉卡宾的摩尔当量。
在一些实施方案中，片剂或胶囊包含约600mg具有从40μm至约75μm范围的PSD90的吉卡宾钙盐水合物晶型2。在一些实施方案中，片剂或胶囊包含约600mg具有从45μm至约75μm、或从50μm至约75μm范围的PSD90的吉卡宾钙盐水合物晶型2。在一些实施方案中，片剂或胶囊包含具有从40μm至约75μm、从45μm至约75μm、或从50μm至约75μm范围的PSD90的吉卡宾钙盐水合物晶型2，其量为相当于约600mg吉卡宾的摩尔当量。
在一些实施方案中，片剂或胶囊包含约900mg具有从40μm至约75μm范围的PSD90的吉卡宾钙盐水合物晶型2。
在一些实施方案中，片剂或胶囊包含约900mg具有从45μm至约75μm、或从50μm至约75μm范围的PSD90的吉卡宾钙盐水合物晶型2。在一些实施方案中，片剂或胶囊包含具有从40μm至约75μm、从45μm至约75μm、或从50μm至约75μm范围的PSD90的吉卡宾钙盐水合物晶型2，其量为相当于约900mg吉卡宾的摩尔当量。
在一些实施方案中，本发明组合物包含具有从40μm至约75μm范围的PSD90的吉卡宾钙盐水合物晶型C3且呈片剂或胶囊形式。在一些实施方案中，本发明组合物包含具有从45μm至约75μm范围的PSD90的吉卡宾钙盐水合物晶型C3且呈片剂或胶囊形式。在一些实施方案中，本发明组合物包含具有从50μm至约75μm范围的PSD90的吉卡宾钙盐水合物晶型C3且呈片剂或胶囊形式。
在一些实施方案中，片剂或胶囊包含约150mg具有从40μm至约75μm范围的PSD90的吉卡宾钙盐水合物晶型C3。在一些实施方案中，片剂或胶囊包含约150mg具有从45μm至约75μm、或从50μm至约75μm范围的PSD90的吉卡宾钙盐水合物晶型C3。在一些实施方案中，片剂或胶囊包含具有从40μm至约75μm、从45μm至约75μm或从50μm至约75μm范围的PSD90的吉卡宾钙盐水合物晶型C3，其量为相当于约150mg吉卡宾的摩尔当量。
在一些实施方案中，片剂或胶囊包含约300mg具有从40μm至约75μm范围的PSD90的吉卡宾钙盐水合物晶型C3。在一些实施方案中，片剂或胶囊包含约300mg具有从45μm至约75μm、或从50μm至约75μm范围的PSD90的吉卡宾钙盐水合物晶型C3。在一些实施方案中，片剂或胶囊包含具有从40μm至约75μm、从45μm至约75μm、或从50μm至约75μm范围的PSD90的吉卡宾钙盐水合物晶型C3，其量为相当于约300mg吉卡宾的摩尔当量。
在一些实施方案中，片剂或胶囊包含约600mg具有从40μm至约75μm范围的PSD90的吉卡宾钙盐水合物晶型C3。在一些实施方案中，片剂或胶囊包含约600mg具有从45μm至约75μm、或从50μm至约75μm范围的PSD90的吉卡宾钙盐水合物晶型C3。在一些实施方案中，片剂或胶囊包含具有从40μm至约75μm、从45μm至约75μm、或从50μm至约75μm范围的PSD90的吉卡宾钙盐水合物晶型C3，其量为相当于约600mg吉卡宾的摩尔当量。
在一些实施方案中，片剂或胶囊包含约900mg具有从40μm至约75μm范围的PSD90的吉卡宾钙盐水合物晶型C3。在一些实施方案中，片剂或胶囊包含约900mg具有从45μm至约75μm、或从50μm至约75μm范围的PSD90的吉卡宾钙盐水合物晶型C3。在一些实施方案中，片剂或胶囊包含具有从40μm至约75μm、从45μm至约75μm、或从50μm至约75μm范围的PSD90的吉卡宾钙盐水合物晶型C3，其量为相当于约900mg吉卡宾的摩尔当量。
在一些实施方案中，本发明组合物包含本发明化合物，其量为以药物组合物总重量计约38.5 wt%至约99.9 wt%、约79 wt%至约98 wt%、约65%至约98 wt%、或约50 wt%至约70 wt%。在一些实施方案中，本发明组合物包含本发明化合物，其量为以组合物重量计约38%、约39%、约40%、约41%、约42%、约43%、约44%、约45%、约46%、约47%、约48%、约49%、约50%、约51%、约52%、约53%、约54%、约55%、约56%、约57%、约58%、约59%、约60%、约61%、约62%、约63%、约64%、约65%、约66%、约67%、约68%、约69%、约70%、约71%、约72%、约73%、约74%、约75%、约76%、约77%、约78%、约79%、约80%、约81%、约82%、约83%、约84%、约85%、约86%、约87%、约88%、约89%、约90%、约91%、约92%、约93%、约94%、约95%、约96%、约97%、约98%、约99%、约99.5%、或约99.9%，或起和止于这些值中任一者的范围内的量。
在一些实施方案中，本发明组合物包含吉卡宾钙盐水合物晶型1，其量为以药物组合物总重量计约38.5wt%至约99.9wt%、约79wt%至约98wt%、约65%至约98wt%、或约50wt%至约70wt%。在一些实施方案中，本发明组合物包含吉卡宾钙盐水合物晶型2，其量为以药物组合物总重量计约38.5wt%至约99.9wt%、约79wt%至约98wt%、约65%至约98wt%、或约50wt%至约70wt%。在一些实施方案中，本发明组合物包含吉卡宾钙盐水合物晶型C3，其量为以药物组合物总重量计约38.5wt%至约99.9wt%、约79wt%至约98wt%、约65%至约98wt%、或约50wt%至约70wt%。在一些实施方案中，本发明组合物包含无定形吉卡宾钙盐水合物，其量为以药物组合物总重量计约38.5wt%至约99.9wt%、约79wt%至约98wt%、约65%至约98wt%、或约50wt%至约70wt%。
在一些实施方案中，本发明组合物进一步包含额外的药学活性剂。在一些实施方案中，本发明组合物进一步包含约0.1mg至约100mg、约5mg至约80mg、约10mg至约60mg、或约10mg至约40mg他汀或其药学上可接受的盐。在其它实施方案中，本发明组合物包含他汀或其药学上可接受的盐，其量为约0.1mg、约0.2mg、约0.3mg、约0.4mg、约0.5mg、约0.6mg、约0.7mg、约0.8mg、约0.9mg、约1mg、约2mg、约3mg、约4mg、约5mg、约6mg、约7mg、约8mg、约9mg、约10mg、11mg、约12mg、约13mg、约14mg、约15mg、约16mg、约17mg、约18mg、约19mg、约20mg、21mg、约22mg、约23mg、约24mg、约25mg、约26mg、约27mg、约28mg、约29mg、约30mg、31mg、约32mg、约33mg、约34mg、约35mg、约36mg、约37mg、约38mg、约39mg、约40mg、41mg、约42mg、约43mg、约44mg、约45mg、约46mg、约47mg、约48mg、约49mg、约50mg、51mg、约52mg、约53mg、约54mg、约55mg、约56mg、约57mg、约58mg、约59mg、约60mg、61mg、约62mg、约63mg、约64mg、约65mg、约66mg、约67mg、约68mg、约69mg、约70mg、71mg、约72mg、约73mg、约74mg、约75mg、约76mg、约77mg、约78mg、约79mg、约80mg、81mg、约82mg、约83mg、约84mg、约85mg、约86mg、约87mg、约88mg、约89mg、约90mg、91mg、约92mg、约93mg、约94mg、约95mg、约96mg、约97mg、约98mg、约99mg、约100mg、或起和止于这些值的范围内的量。在一些实施方案中，他汀为阿托伐他汀钙。
在一些实施方案中，包含本发明化合物的本发明组合物进一步包含他汀或其药学上可接受的盐，其量为组合物的约0.001wt%至约75wt%、约0.005wt%至约61.5wt%、约2wt%至约35wt%、或约2wt%至约21wt%。在本发明的一些实施方案中，本发明组合物包含他汀或其药学上可接受的盐，其量为以组合物重量计约0.001%、约0.002%、约0.003%、约0.004%、约0.005%、约0.006%、约0.007%、约0.008%、约0.009%、约0.01%、约0.02%、约0.03%、约0.04%、约0.05%、约0.06%、约0.07%、约0.08%、约0.09%、约0.1%、约0.2%、约0.3%、约0.4%、约0.5%、约0.6%、约0.7%、约0.8%、约0.9%、约1%、约2%、约3%、约4%、约5%、约6%、约7%、约8%、约9%、约10%、约11%、约12%、约13%、约14%、约15%、约16%、约17%、约18%、约19%、约20%、约21%、约22%、约23%、约24%、约25%、约26%、约27%、约28%、约29%、约30%、约31%、约32%、约33%、约34%、约35%、约36%、约37%、约38%、约39%、约40%、约41%、约42%、约43%、约44%、约45%、约46%、约47%、约48%、约49%、约50%、约51%、约52%、约53%、约54%、约55%、约56%、约57%、约58%、约59%、约60%、约61%、约62%、约63%、约64%、约65%、约66%、约67%、约68%、约69%、约70%、约71%、约72%、约73%、约74%、或约75%，或起和止于这些值的范围内的量。在本发明的一些实施方案中，本发明组合物包含他汀或其药学上可接受的盐，其量为以组合物重量计约61%、约61.1%、约61.2%、约61.3%、约61.4%、约61.5%、约61.6%、约61.7%、约61.8%、约61.9%、或约62.0%，或起和止于这些值的范围内的量。
在一些实施方案中，本发明组合物进一步包含约0.1mg至约50mg、约1mg至约30mg、约5mg至约20mg、或约10mg依泽替米贝或其药学上可接受的盐。在其它实施方案中，本发明组合物包含依泽替米贝或其药学上可接受的盐，其量为约0.1mg、约0.2mg、约0.3mg、约0.4mg、约0.5mg、约0.6mg、约0.7mg、约0.8mg、约0.9mg、约1mg、约2mg、约3mg、约4mg、约5mg、约6mg、约7mg、约8mg、约9mg、约10mg、11mg、约12mg、约13mg、约14mg、约15mg、约16mg、约17mg、约18mg、约19mg、约20mg、21mg、约22mg、约23mg、约24mg、约25mg、约26mg、约27mg、约28mg、约29mg、约30mg、31mg、约32mg、约33mg、约34mg、约35mg、约36mg、约37mg、约38mg、约39mg、约40mg、41mg、约42mg、约43mg、约44mg、约45mg、约46mg、约47mg、约48mg、约49mg、或约50mg，或起和止于这些值的范围内的量。在一些实施方案中，本发明组合物进一步包含两种药学活性剂。在一些实施方案中，本发明组合物进一步包含a)约0.1mg至约50mg、约1mg至约30mg、约5mg至约20mg、或约10mg依泽替米贝或其药学上可接受的盐，及b)约0.1mg至约100mg、约5mg至约80mg、约10mg至约60mg、或约10mg至约40mg他汀或其药学上可接受的盐。在其它实施方案中，本发明组合物包含a)依泽替米贝或其药学上可接受的盐，其量为约0.1mg、约0.2mg、约0.3mg、约0.4mg、约0.5mg、约0.6mg、约0.7mg、约0.8mg、约0.9mg、约1mg、约2mg、约3mg、约4mg、约5mg、约6mg、约7mg、约8mg、约9mg、约10mg、11mg、约12mg、约13mg、约14mg、约15mg、约16mg、约17mg、约18mg、约19mg、约20mg、21mg、约22mg、约23mg、约24mg、约25mg、约26mg、约27mg、约28mg、约29mg、约30mg、31mg、约32mg、约33mg、约34mg、约35mg、约36mg、约37mg、约38mg、约39mg、约40mg、41mg、约42mg、约43mg、约44mg、约45mg、约46mg、约47mg、约48mg、约49mg、或约50mg，或起和止于这些值的范围内的量，及b)他汀或其药学上可接受的盐，其量为约0.1mg、约0.2mg、约0.3mg、约0.4mg、约0.5mg、约0.6mg、约0.7mg、约0.8mg、约0.9mg、约1mg、约2mg、约3mg、约4mg、约5mg、约6mg、约7mg、约8mg、约9mg、约10mg、11mg、约12mg、约13mg、约14mg、约15mg、约16mg、约17mg、约18mg、约19mg、约20mg、21mg、约22mg、约23mg、约24mg、约25mg、约26mg、约27mg、约28mg、约29mg、约30mg、31mg、约32mg、约33mg、约34mg、约35mg、约36mg、约37mg、约38mg、约39mg、约40mg、41mg、约42mg、约43mg、约44mg、约45mg、约46mg、约47mg、约48mg、约49mg、约50mg、51mg、约52mg、约53mg、约54mg、约55mg、约56mg、约57mg、约58mg、约59mg、约60mg、61mg、约62mg、约63mg、约64mg、约65mg、约66mg、约67mg、约68mg、约69mg、约70mg、71mg、约72mg、约73mg、约74mg、约75mg、约76mg、约77mg、约78mg、约79mg、约80mg、81mg、约82mg、约83mg、约84mg、约85mg、约86mg、约87mg、约88mg、约89mg、约90mg、91mg、约92mg、约93mg、约94mg、约95mg、约96mg、约97mg、约98mg、约99mg、约100mg，或起和止于这些值的范围内的量。在一些实施方案中，他汀为阿托伐他汀钙。
在一些实施方案中，包含吉卡宾钙盐水合物晶型1、吉卡宾钙盐水合物晶型2或吉卡宾钙盐水合物晶型C3的本发明组合物进一步包含他汀或其药学上可接受的盐，其量为组合物的约0.001wt%至约75wt%、约0.005wt%至约61.5wt%、约2wt%至约35wt%、或约2wt%至约21wt%。
在一些实施方案中，本发明组合物包含本发明化合物（其量为约50mg至约900mg）和他汀或其药学上可接受的盐（其量为约1mg至约80mg）。在一些实施方案中，本发明组合物包含本发明化合物（其量为约150mg至约600mg）和他汀或其药学上可接受的盐（其量为约10mg至约40mg）。在一些实施方案中，本发明组合物包含本发明化合物（其量为约150mg至约300mg）和他汀或其药学上可接受的盐（其量为约10mg至约40mg）。在一些实施方案中，本发明组合物包含本发明化合物（其量为约150mg至约900mg）和他汀或其药学上可接受的盐（其量为约10mg至约60mg）。
在一些实施方案中，本发明组合物包含吉卡宾钙盐水合物晶型1（其量为约50mg至约900mg）和他汀或其药学上可接受的盐（其量为约1mg至约80mg）。在一些实施方案中，本发明组合物包含吉卡宾钙盐水合物晶型1（其量为约150mg至约600mg）和他汀或其药学上可接受的盐（其量为约10mg至约40mg）。在一些实施方案中，本发明组合物包含吉卡宾钙盐水合物晶型1（其量为约150mg至约300mg）和他汀或其药学上可接受的盐（其量为约10mg至约40mg）。在一些实施方案中，本发明组合物包含吉卡宾钙盐水合物晶型1（其量为约150mg至约900mg）和他汀或其药学上可接受的盐（其量为约10mg至约60mg）。
在一些实施方案中，本发明组合物包含本发明化合物（其量为组合物的约38.5wt%至约99.9wt%）和他汀或其药学上可接受的盐（其量为组合物的约0.1wt%至约61.5wt%）。在其它实施方案中，本发明组合物包含本发明化合物（其量为组合物的约65wt%至约98wt%）和他汀或其药学上可接受的盐（其量为组合物的约2wt%至约35wt%）。在一些实施方案中，本发明组合物包含本发明化合物（其量为组合物的约79wt%至约98wt%）和他汀或其药学上可接受的盐（其量为组合物的约2wt%至约21wt%）。在一些实施方案中，药学上可接受的盐为钙盐。在一些实施方案中，钙盐为钙盐水合物。在一些实施方案中，钙盐水合物为钙盐水合物晶型1。
在一些实施方案中，额外的药学活性剂以约10mg至100mg或约5mg至50mg的量存在于本发明组合物中。在一些实施方案中，额外的药学活性剂以约10mg、约20mg、约30mg、约40mg、约50mg、约60mg、约70mg、约80mg、约90mg、约100mg、或任何这些值之间的任何范围的量存在于本发明组合物中。
在一些实施方案中，本发明组合物可进一步包含赋形剂，诸如稀释剂、崩解剂、润湿剂、粘合剂、助流剂、润滑剂或其任何组合。在一些实施方案中，片剂包含粘合剂。而且，在一些实施方案中，粘合剂包含微晶纤维素、磷酸氢钙、蔗糖、玉米淀粉、聚乙烯基吡咯烷酮（polyvinylpyrridone）、羟丙基纤维素、羟甲基纤维素或其任何组合。在其它实施方案中，片剂包含崩解剂。在其它实施方案中，崩解剂包含交联羧甲基纤维素钠、淀粉乙醇酸钠或其任何组合。在其它实施方案中，片剂包含润滑剂。而且，在一些实施方案中，润滑剂包含硬脂酸镁、硬脂酸、氢化油、硬脂基富马酸钠或其任何组合。
在一些实施方案中，本发明组合物呈片剂形式，其包含粘合剂，诸如本发明所述的粘合剂中任一者。
在一些实施方案中，本发明组合物呈片剂形式，其包含崩解剂，诸如本发明所述的崩解剂中任一者。
在一些实施方案中，本发明组合物呈片剂形式，其包含润滑剂，诸如本发明所述的润滑剂中任一者。
在一些实施方案中，本发明组合物可呈修饰释放或控制释放剂型。在一些实施方案中，本发明组合物可包含展现特定的释放曲线的粒子。例如，本发明组合物可包含呈立即释放形式的本发明化合物，同时也包含呈修饰释放形式的他汀或其药学上可接受的盐，两者压缩成单一片剂。如本领域技术人员所理解的，可实现释放曲线的其它组合及修饰。适合于本发明的药物组合物的修饰释放剂型的实例描述于但不限于：美国专利No.：3,845,770；3,916,899；3,536,809；3,598,123；4,008,719；5,674,533；5,059,595；5,591,767；5,120,548；5,073,543；5,639,476；5,354,556；5,639,480；5,733,566；5,739,108；5,891,474；5,922,356；5,972,891；5,980,945；5,993,855；6,045,830；6,087,324；6,113,943；6,197,350；6,248,363；6,264,970；6,267,981；6,376,461；6,419,961；6,589,548；6,613,358及6,699,500中。
在一些实施方案中，本发明组合物为基质控制释放剂型。例如，本发明组合物可包含以基质控制释放形式提供的约300mg至约600mg的本发明化合物。在一些实施方案中，基质控制释放形式可进一步包含额外的药学活性剂。在一些实施方案中，本发明化合物及额外的药学活性剂的释放曲线相同或不同。适合的基质控制释放剂型描述于例如Takada等人的“Encyclopedia of Controlled Drug Delivery,” Vol. 2, Mathiowitz ed., Wiley,1999中。
在一些实施方案中，本发明组合物包含从约10mg至约40mg他汀及从约300mg至约600mg的本发明化合物，其中所述组合物呈基质控制的修饰释放剂型。
在一些实施方案中，基质控制释放形式包含易蚀性基质，所述易蚀性基质包含水可溶胀性、易蚀性或可溶性聚合物，包括合成聚合物及天然生成聚合物和衍生物，诸如多糖及蛋白。
在一些实施方案中，基质控制释放形式的易蚀性基质包含甲壳素、壳聚糖、葡聚糖或普鲁兰多糖；琼脂、阿拉伯胶、刺梧桐胶、刺槐豆胶、黄蓍胶、角叉菜胶、印度胶、瓜尔胶、黄原胶或硬葡聚糖；淀粉，诸如糊精或麦芽糊精；亲水性胶体，诸如果胶；磷脂，诸如卵磷脂；藻酸盐；丙二醇藻酸盐；明胶；胶原；纤维质，诸如乙基纤维素(EC)、甲基乙基纤维素(MEC)、羧甲基纤维素(CMC)、羧甲基乙基纤维素(CMEC)、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)、乙酸纤维素(CA)、丙酸纤维素(CP)、丁酸纤维素(CB)、乙酸丁酸纤维素(CAB)、邻苯二甲酸乙酸纤维素(CAP)、偏苯三甲酸乙酸纤维素(CAT)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、HPMCP、HPMCAS、偏苯三甲酸乙酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAT)或乙基羟乙基纤维素(EHEC)；聚乙烯基吡咯啶酮；聚乙烯醇；聚乙酸乙烯酯；甘油脂肪酸酯；聚丙烯酰胺；聚丙烯酸；乙基丙烯酸或甲基丙烯酸的共聚物(EUDRAGIT® ，Rohm America, Inc., Piscataway、NJ)；聚(甲基丙烯酸2-羟乙酯)；聚交酯；L-谷氨酸与L-谷氨酸乙酯的共聚物；可降解的乳酸-乙醇酸共聚物；聚-D-(-)-3-羟基丁酸；或其它的丙烯酸衍生物，诸如甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、丙烯酸乙酯、(2-二甲基氨基乙基)甲基丙烯酸酯或(三甲基氨基乙基)甲基丙烯酸酯氯化物的均聚物和共聚物；或其任何组合。
在其它实施方案中，本发明组合物呈基质控制的修饰释放形式，其包含非易蚀性基质。在一些实施方案中，将他汀、本发明化合物溶解或分散在惰性基质中，且一旦施用时主要以扩散通过惰性基质释放。在一些实施方案中，基质控制释放形式的非易蚀性基质包含不溶性聚合物，诸如聚乙烯、聚丙烯、聚异戊二烯、聚异丁烯、聚丁二烯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、氯化聚乙烯、聚氯乙烯、丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物，与乙酸乙烯酯、偏二氯乙烯、乙烯或丙烯的氯乙烯共聚物，聚对苯二甲酸乙二酯的离子聚合物、丁基橡胶、表氯醇橡胶、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯/乙烯醇三聚物、乙烯/乙烯氧基乙醇共聚物、聚氯乙烯、塑化尼龙、塑化聚对苯二甲酸乙二酯、天然橡胶、硅酮橡胶、聚二甲基硅氧烷、硅酮碳酸酯共聚物或亲水性聚合物，诸如乙基纤维素、乙酸纤维素、交联聚维酮或交联的部分水解的聚乙酸乙烯酯；脂肪化合物，诸如巴西棕榈蜡、微晶蜡或甘油三酯；或其任何组合。
呈修饰释放剂型的本发明组合物可以那些本领域技术人员已知的方法制备，包括直接压缩、干法或湿法造粒后压缩、熔融造粒后压缩。
在一些实施方案中，本发明组合物包含可为多功能及多单位系统的胶囊包片剂系统，其于硬明胶胶囊中包含多样性微型片剂(mini-tablet)。微型片剂可为快速释放、延长释放、脉冲式、延迟开始的延长释放微型片剂或其任何组合。在一些实施方案中，包含多种活性药剂的微型片剂的组合或微型片剂与微型珠的组合可各自具有释放倍增的脉冲式药物递送系统(DDS)、位点特异性DDS、慢速-快速DDS、快速/慢速DDS及零阶DDS的特定滞后时间。
在一些实施方案中，本发明组合物呈渗透控制释放剂型。
在一些实施方案中，渗透控制释放装置包含单室系统、双室系统、不对称膜技术(AMT)、挤压核心系统(ECS)或其任何组合。在一些实施方案中，这些装置包含至少两种组分：(a)含有一种或多种活性药剂的核心；和(b)具有至少一个输出口的半透膜，其囊封核心。半透膜控制水从使用的水性环境流入核心，以通过穿过一个或多个输出口挤出而引起药物释放。
在一些实施方案中，渗透装置的核心任选包含渗透剂，其产生将水自使用环境运送至装置核心中的驱动力。一类有用于本发明的渗透剂包含水可溶胀的亲水性聚合物，其也称为“渗透聚合物”或“水凝胶”，包括但不限于亲水乙烯基和丙烯酸聚合物、多糖(例如藻酸钙)、聚氧化乙烯(PEO)、聚乙二醇(PEG)、聚丙二醇(PPG)、聚(甲基丙烯酸2-羟乙酯)、聚(丙烯)酸、聚(甲基丙烯)酸、聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)、交联PVP、聚乙烯醇(PVA)、PVA/PVP共聚物、具有疏水性单体(例如甲基丙烯酸甲酯及乙酸乙烯酯)的PVA/PVP共聚物、含有大的PEO嵌段的亲水性聚氨基甲酸酯、交联羧甲基纤维素钠、角叉菜胶、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素(CMC)和羧乙基纤维素(CEC)、藻酸钠、聚卡波非(polycarbophil)、明胶、黄原胶及淀粉乙醇酸钠。
另一类渗透剂包含渗透原(osmogens)，其能够吸收水以影响跨越周围包衣的屏障的渗透压梯度。适合的渗透原包括但不限于无机盐，例如硫酸镁、氯化镁、氯化钙、氯化钠、氯化锂、硫酸钾、磷酸钾、碳酸钠、亚硫酸钠、硫酸锂、氯化钾和硫酸钠；糖类，诸如右旋糖、果糖、葡萄糖、肌醇、乳糖、麦芽糖、甘露醇、棉子糖、山梨醇、蔗糖、海藻糖和木糖醇；有机酸，诸如抗坏血酸、苯甲酸、富马酸、柠檬酸、马来酸、癸二酸、山梨酸、己二酸、依地酸(edeticacid)、谷氨酸、对甲苯磺酸、琥珀酸和酒石酸；尿素；和其混合物。
可使用不同的溶出度的渗透剂以影响本发明化合物在施用后如何快速地溶出。例如，可包括无定形糖(诸如Mannogeme EZ (SPI Pharma, Lewes, DE))以提供在最初几小时内(例如约1至约5小时)更快地递送从而迅速地产生预防或治疗功效，且经延长的时期逐渐地及持续地释放残余物量以维持期望水平的治疗或预防效果。在一些实施方案中，吉卡宾或其药学上可接受的盐为以替代由主体代谢或排泄的本发明化合物量的速率自本发明组合物释放。
核心也可包括如本发明所述的多种多样的其它赋形剂及载体以增强剂型的性能或促进稳定性或加工。
有用于形成半透膜的材料包括各种等级的丙烯酸类、乙烯类、醚类、聚酰胺类、聚酯类及纤维质衍生物，其在生理相关pH为水可渗透及水不溶性的，或易受化学改变(诸如交联)影响而成为水不溶性的。有用于形成包衣的适合的聚合物的实例包括增塑的、未增塑的及强化的乙酸纤维素(CA)、二乙酸纤维素、三乙酸纤维素、丙酸CA、硝酸纤维素、乙酸丁酸纤维素(CAB)、乙基氨基甲酸CA、CAP、甲基氨基甲酸CA、琥珀酸CA、偏苯三甲酸乙酸纤维素(CAT)、二甲基氨基乙酸CA、乙基碳酸CA、氯乙酸CA、乙基草酸CA、甲基磺酸CA、丁基磺酸CA、对甲苯磺酸CA、琼脂乙酸酯、直链淀粉三乙酸酯、β-葡聚糖乙酸酯、β-葡聚糖三乙酸酯、乙醛二甲基乙酸酯、刺槐豆胶三乙酸酯、羟基化乙烯-乙酸乙烯酯、EC、PEG、PPG、PEG/PPG共聚物、PVP、HEC、HPC、CMC、CMEC、HPMC、HPMCP、HPMCAS、HPMCAT、聚(丙烯)酸和酯及聚(甲基丙烯)酸和酯与其共聚物、淀粉、葡聚糖、糊精、壳聚糖、胶原、明胶、聚烯烃、聚醚、聚砜、聚醚砜、聚苯乙烯、聚乙烯卤化物、聚乙烯酯和醚、天然蜡及合成蜡。
半透膜也可为疏水性微孔膜，其中这些孔基本上经气体填充且未经水性介质润湿，但是水蒸气可渗透，如美国专利No.5,798,119中公开的。这些疏水性但水蒸气可渗透的膜通常由疏水性聚合物所组成，所述疏水性聚合物诸如聚烯烃类、聚乙烯、聚丙烯、聚四氟乙烯、聚丙烯酸衍生物、聚醚、聚砜、聚醚砜、聚苯乙烯、聚乙烯卤化物、聚偏二氟乙烯、聚乙烯酯和醚、天然蜡及合成蜡。
在半透膜上的一个或多个输出口可在包覆后通过机械或激光钻孔形成。一个或多个输出口也可通过侵蚀水溶性材料塞或通过在核心中的凹陷上膜的较薄的部分破裂而原位形成。另外，输出口可在包覆过程期间形成，如美国专利No. 5,612,059及5,698,220中公开的不对称膜包覆型式的例子。
本发明化合物的释放总量及释放速率基本上可经由半透膜的厚度和孔隙率、核心组成及输出口的数量、大小和位置来调控。
在一些实施方案中，呈渗透控制释放剂型的药物组合物可进一步包含如本发明所述的额外的常规赋形剂，以促进制剂的性能或加工。
渗透控制释放剂型可根据那些本领域技术人员已知的常规方法及技术制备(参见Remington: The Science and Practice of Pharmacy，如上所述；Santus和Baker的J.Controlled Release 1995, 35, 1-21；Verma等人的Drug Development and IndustrialPharmacy 2000, 26, 695-708；Verma等人的J. Controlled Release 2002, 79, 7-27)。
在一些实施方案中，本发明所提供的药物组合物被配制为不对称膜技术(AMT)控制释放剂型，其包含包覆核心的不对称渗透膜，所述核心包含一种或多种活性成份及其它的药学上可接受的赋形剂。参见美国专利No. 5,612,059及WO 2002/17918。AMT控制释放剂型可根据那些本领域技术人员已知的常规方法及技术制备，包括直接压缩、干法造粒、湿法造粒及浸涂方法。
在一些实施方案中，本发明所提供的药物组合物被配制为ESC控制释放剂型，其包含包覆核心的渗透膜，所述核心包含本发明化合物、羟乙基纤维素及其它的药学上可接受的赋形剂。
在一些实施方案中，本发明组合物为修饰释放剂型，其经制造成多微粒-控制释放剂型，所述剂型包含从约10μm至约3mm、约50μm至约2.5mm、或从约100μm至1mm直径范围的许多粒子、颗粒或小球、微粒、小珠、微胶囊及微片剂。
多微粒控制释放剂型可提供具有改进的生物利用度的延长释放剂型。维持本发明化合物的释放速率的合适的载体包括而不限于乙基纤维素、HPMC、HPMC-邻苯二甲酸酯、胶态二氧化硅及Eudragit-RSPM。
适用于本发明组合物及治疗或预防方法的小球包含50-80%(w/w)的药物及20-50%(w/w)的微晶纤维素或其它聚合物。适合的聚合物包括但不限于微晶蜡、预糊化淀粉及麦芽糊精。
小珠可被制备入胶囊及片剂剂型。呈片剂剂型的小珠可展示比呈胶囊形式的微粒更缓慢的溶出曲线。适合于本发明组合物及治疗或预防方法的微粒填充剂包括而不限于山梨醇酐单油酸酯(Span 80)、HPMC或其任何组合。用于控制释放乳液的适当的分散剂包括例如丙烯酸乙酯和丙烯酸甲酯。
在一些实施方案中，本发明组合物呈微胶囊和/或微片剂形式。在一些实施方案中，微胶囊包含延长释放聚合物微胶囊，其含有他汀及具有各种溶解度特征的本发明化合物。延长释放聚合物微胶囊可于水性环境中以胶态聚合物分散体制备。在其它实施方案中，适合于本发明所提供的组合物及方法的微胶囊可使用常规的微囊封技术(Bodmeier &Wang, 1993)制备。
这样的多微粒可以那些本领域技术人员已知的方法制造，包括湿法和干法造粒、挤出/滚圆、碾压、熔体冻结（melt-congealing）及喷涂种核。参见例如MultiparticulateOral Drug Delivery; Marcel Dekker: 1994；和Pharmaceutical PelletizationTechnology; Marcel Dekker: 1989。用于这些技术的赋形剂商购可得且描述于美国药典中，且吉卡宾盐如美国专利No. 6,861,555或国际申请公开WO 2016/ 077832中所述制备，例如吉卡宾钙盐单一多晶型。
如本发明所述的其它赋形剂可与本发明组合物混合以助于加工及形成多微粒。所得粒子本身可构成多微粒剂型或可以各种膜形成材料（诸如肠溶聚合物、水可溶胀性或水溶性聚合物）包覆。多微粒可进一步加工成胶囊或片剂。
在其它实施方案中，本发明组合物呈具有立即释放组分及至少一种延迟释放组分的剂型，且能够给出化合物以在时间上分隔从0.1小时至24小时的至少两个连续脉冲形式的不连续释放。
本发明进一步提供包含本发明组合物及其使用说明的套件。套件可进一步包含：包含额外的药学活性剂的组合物。在一些实施方案中，套件包含：包含从约50mg至约900mg的本发明化合物的本发明组合物及包含从约0.1mg至约80mg他汀的另一组合物；以及其使用说明。在一些实施方案中，套件包含：包含从约50mg至约900mg的本发明化合物的本发明组合物及包含从约10mg至约80mg他汀的另一组合物；以及其使用说明。在一些实施方案中，套件包含：包含从约150mg至约600mg的本发明化合物的本发明组合物及从约10mg至约40mg他汀的另一组合物；以及其使用说明。
在一些实施方案中，套件包含：包含从约50mg至约900mg的本发明化合物的本发明组合物及包含从约5mg至约80mg阿托伐他汀或其药学上可接受的盐的另一组合物；以及其使用说明。在一些实施方案中，套件包含：包含从约50mg至约900mg的本发明化合物的本发明组合物及包含从约10mg至约80mg阿托伐他汀或其药学上可接受的盐的另一组合物；以及其使用说明。在一些实施方案中，套件包含：包含从约150mg至约600mg的本发明化合物的本发明组合物及包含从约10mg至约40mg阿托伐他汀或其药学上可接受的盐的另一组合物；以及其使用说明。
在一些实施方案中，套件包含：包含从约50mg至约900mg的本发明化合物的本发明组合物及包含从约5mg至约20mg依泽替米贝或其药学上可接受的盐的另一组合物；以及其使用说明。在一些实施方案中，套件包含：包含从约50mg至约900mg的本发明化合物的本发明组合物及包含约10mg依泽替米贝或其药学上可接受的盐的另一组合物，以及其使用说明。在一些实施方案中，套件包含：包含从约150mg至约600mg的本发明化合物的本发明组合物及包含约10mg依泽替米贝或其药学上可接受的盐的另一组合物；以及其使用说明。
在一些实施方案中，套件包含a)包含从约50mg至约900mg的本发明化合物的本发明组合物，b)包含从约5mg至约80mg他汀或其药学上可接受的盐的组合物，c)包含从约5mg至约20mg依泽替米贝或其药学上可接受的盐的组合物，及d)其使用说明。在一些实施方案中，套件包含a)包含从约50mg至约900mg的本发明化合物的本发明组合物，b)包含从约10mg至约80mg他汀或其药学上可接受的盐的组合物，c)包含约10mg依泽替米贝或其药学上可接受的盐的组合物，及d)其使用说明。在一些实施方案中，套件包含a)包含从约150mg至约600mg的本发明化合物的本发明组合物，b)包含从约10mg至约40mg他汀或其药学上可接受的盐的组合物，c)包含约10mg依泽替米贝或其药学上可接受的盐的组合物，及d)其使用说明。
在一些实施方案中，套件包含a)包含从约50mg至约900mg的本发明化合物的本发明组合物，b)包含从约5mg至约80mg阿托伐他汀或其药学上可接受的盐的组合物，c)包含从约5mg至约20mg依泽替米贝或其药学上可接受的盐的组合物，及d)其使用说明。在一些实施方案中，套件包含a)包含从约50mg至约900mg的本发明化合物的本发明组合物，b)包含从约10mg至约80mg阿托伐他汀或其药学上可接受的盐的组合物，c)包含约10mg依泽替米贝或其药学上可接受的盐的组合物，及d)其使用说明。在一些实施方案中，套件包含a)包含从约150mg至约600mg的本发明化合物的本发明组合物，b)包含从约10mg至约40mg阿托伐他汀或其药学上可接受的盐的组合物，c)包含约10mg依泽替米贝或其药学上可接受的盐的组合物，及d)其使用说明。
在一些实施方案中，本发明组合物及其它组合物容纳在分开的容器中。在一些实施方案中，本发明组合物及其它组合物容纳在相同的容器中。
在一些实施方案中，容器为瓶、小瓶、泡罩包装或其任何组合。在一些实施方案中，容器为具有闭合件(例如帽（cap）、顶（top）或密封的包装，以提供在封闭系统中的本发明组合物)的瓶、小瓶、泡罩包装或其任何组合。
在一些实施方案中，他汀为阿托伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、匹伐他汀、美伐他汀、达伐他汀、二氢康白丁或西利伐他汀或其任何药学上可接受的盐。在一些实施方案中，他汀为阿托伐他汀或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，本发明组合物或其它组合物呈片剂形式。
在一些实施方案中，片剂包含一种或多种选自稀释剂、崩解剂、润湿剂、粘合剂、助流剂、润滑剂或其任何组合的赋形剂。
在一些实施方案中，本发明组合物被施用于需要其的主体。在一些实施方案中，本发明组合物呈单位剂型。在一些实施方案中，如本文所使用的，“单位剂量(unit dose)”或“单位剂量(unit-dose)”指含有特定量的本发明化合物的特定制剂。在非限制性实例中，单位剂量可为包含约300mg的本发明化合物的片剂。在一些实施方案中，单位剂量包含约50mg、约150mg、约300mg或约600mg的本发明化合物。在另一实施方案中，单位剂量包含本发明化合物，其量为相当于约150mg、约300mg或约600mg吉卡宾的摩尔当量。
在一些实施方案中，本发明组合物被施用于需要其的主体一天一次、两次、三次或四次。在一些实施方案中，本发明组合物被以允许约600mg至约900mg的本发明化合物的每日剂量的方式施用于需要其的主体。在一些实施方案中，本发明组合物被以允许相当于约600mg至约900mg吉卡宾的摩尔当量的量的每日剂量的方式施用于需要其的主体。在一些实施方案中，每日剂量为约600mg的本发明化合物。在另一实施方案中，每日剂量为相当于600mg吉卡宾的摩尔当量的量。
在一些实施方案中，本发明组合物包含约300mg的本发明化合物且一天一次施用于需要其的主体。在一些实施方案中，本发明组合物包含约300mg的本发明化合物且一天两次施用于需要其的主体。在一些实施方案中，本发明组合物包含约300mg的本发明化合物且一天三次施用于需要其的主体。
在一些实施方案中，本发明组合物包含相当于约300mg吉卡宾的摩尔当量的量的本发明化合物，且一天一次施用于需要其的主体。在一些实施方案中，本发明组合物包含相当于约300mg吉卡宾的摩尔当量的量的本发明化合物，且一天两次施用于需要其的主体。在一些实施方案中，本发明组合物包含相当于约300mg吉卡宾的摩尔当量的量的本发明化合物，且一天三次施用于需要其的主体。
在一些实施方案中，本发明组合物包含约600mg的本发明化合物且一天一次施用于需要其的主体。在一些实施方案中，本发明组合物包含本发明化合物，其量为相当于约600mg吉卡宾的摩尔当量的量，且一天一次施用于需要其的主体。
在一些实施方案中，本发明组合物包含约150mg的本发明化合物且一天一次施用于需要其的主体。在一些实施方案中，本发明组合物包含约150mg的本发明化合物且一天两次施用于需要其的主体。在一些实施方案中，本发明组合物包含约150mg的本发明化合物且一天三次施用于需要其的主体。在一些实施方案中，本发明组合物包含约150mg的本发明化合物且一天四次施用于需要其的主体。
在一些实施方案中，两个各自含有约150mg的本发明化合物的单独的单位剂量被一天一次施用于需要其的主体。在一些实施方案中，两个各自含有约150mg的本发明化合物的单独的单位剂量被一天两次施用于需要其的主体(总共600mg/天)。在一些实施方案中，两个各自含有约150mg的本发明化合物的单独的单位剂量被一天三次施用于需要其的主体(总共900mg/天)。
在一些实施方案中，包含相当于约150mg吉卡宾的摩尔当量的量的本发明化合物的本发明组合物被一天一次施用于需要其的主体。在一些实施方案中，包含相当于约150mg吉卡宾的摩尔当量的量的本发明化合物的本发明组合物被一天两次施用于需要其的主体。在一些实施方案中，包含相当于约150mg吉卡宾的摩尔当量的量的本发明化合物的本发明组合物被一天三次施用于需要其的主体。在一些实施方案中，包含相当于约150mg吉卡宾的摩尔当量的量的本发明化合物的本发明组合物被一天四次施用于需要其的主体。
在一些实施方案中，两个各自含有相当于约150mg吉卡宾的摩尔当量的量的本发明化合物的本发明组合物被一天一次施用于需要其的主体。在一些实施方案中，两个各自含有相当于约150mg吉卡宾的摩尔当量的量的本发明化合物的本发明组合物被一天两次施用于需要其的主体(总共600mg/天=两个单独的单位剂量(150mg×2)×2(一天两次))。在一些实施方案中，两个各自含有相当于约150mg吉卡宾的摩尔当量的量的本发明化合物的本发明组合物被一天三次施用于需要其的主体(总共900mg/天)。
实施例
实施例1：吉卡宾钙盐水合物晶型1的化学合成
方案2：6-(5-羧基-5-甲基-己氧基)-2,2-二甲基己酸(吉卡宾)的合成
Figure 833214DEST_PATH_IMAGE010
步骤1. 6-(5-羧基-5-甲基-己氧基)-2,2-二甲基己酸(吉卡宾)：将异丁酸(41.0kg，466mol，2.2当量)与庚烷(276kg)在反应器(ST-1005，玻璃加衬，1600L)中合并且在搅拌下加入摩尔当量的30%氢氧化钠(62.1kg)，接着加入水(1.1kg)及庚烷(126kg)。将混合物回流伴随去除水，直到水的去除速率有效地停止。接着进行水含量的Karl-Fisher分析以确认水的去除(测出0.012%的水含量)。添加四氢呋喃(THF)(279kg)，接着在10℃至15℃添加二异丙基氨基锂溶液(在庚烷/THF/乙基苯中的28% w/w的二异丙基氨基锂，174.6kg，2.2当量)。在用THF(33.8kg)冲洗后，将混合物在42℃±2℃加热约1小时。在40℃至45℃下以4小时添加用THF(11.6kg)稀释的双(4-氯丁基)醚(42.0kg，211mol，1.0当量，BCBE)。在用THF(11.4kg)冲洗后，将混合物在42℃±2℃加热14-24小时。添加水(159kg)且在52℃±2℃溶解所得沉淀物。接着将水层分离。将额外的水(159kg)在50℃±2℃添加至上层有机层中且分离各层。将水层与第一水层合并且弃置有机层。将水层与庚烷(177kg)合并且在25℃-50℃添加过量的浓盐酸(299kg)。将含有产物的有机层分离，并将水层在50℃±2℃用庚烷(106kg)萃取。接着弃置水层。将合并的含有产物的庚烷层在50℃±2℃用水(64kg)洗涤两次且弃置水层。将庚烷层在≤60℃蒸发至干燥。将所得残余物与水(每次洗涤320kg)混合两次且在≤60℃蒸发至干燥。将残余的材料在22℃±2℃溶解在庚烷(286kg)中，用水(193kg)洗涤且弃置水层。将庚烷层在≤60℃蒸发至干燥且与庚烷(各109kg)共蒸发三次。Karl-Fisher分析指示水含量为0.04%。将所得残余物在22℃±2℃溶解在庚烷(130kg)及THF(1.4kg)中，通过硅胶(64.0kg)过滤且将硅胶先用庚烷(246kg)/THF(16.0kg)混合物且接着仅用庚烷(492kg)洗涤。将收集的滤液在≤60℃浓缩至约150L的体积。将溶液用庚烷(44kg)转移至较小的容器(ST-164，玻璃加衬，160L)，接着在≤60℃蒸发至干燥。粗制物的1 H NMR分析指示96.7%纯度。将粗制吉卡宾在40℃±5℃溶解在庚烷(55.0kg)中且将庚烷溶液冷却至15℃±2℃。在用吉卡宾晶体(30g)接种后，将溶液冷却至12℃。在经18小时结晶后，将产物在过滤干燥器(FT-1001，不锈钢，1000L)上分离，以冷庚烷分三部分(3×9.6kg)洗涤且在真空中于35℃±2℃经15小时干燥以给出50.7kg(167摩尔)。所得收率为约79%。纯化的吉卡宾含有0.4%的2,2,7,7-四甲基-辛烷-1,8-二酸。
方案3. 6-(5-羧基-5-甲基-己氧基)-2,2-二甲基己酸钙(吉卡宾钙盐)水合物晶型1的合成
Figure 384281DEST_PATH_IMAGE011
步骤2. 6-(5-羧基-5-甲基-己氧基)-2,2-二甲基己酸钙(吉卡宾钙盐)水合物晶型1：将吉卡宾(50.5kg；167mol，1.00当量，来自步骤1)在反应容器(ST-1005，玻璃加衬，1600L)中溶解在乙醇(347kg，以1%环己烷变性)中且通过1.2μm过滤器过滤。将设备用额外的乙醇(38kg)冲洗。在22℃于搅拌下添加氧化钙(9.35kg，167mol，1.00当量)且将混合物加热回流20-25小时。将所得混合物冷却至52℃±2℃且加入叔丁基甲基醚(125kg，通过1.2μm过滤器过滤)。在冷却至22℃±2℃后，将混合物再搅拌1小时。将结晶的乙醇溶剂化物在搅动式过滤干燥器(FT-1001，不锈钢，1000L)中过滤分离，且用叔丁基甲基醚分三部分洗涤(3×37kg，通过1.2μm过滤器过滤)。将结晶的乙醇溶剂化物在具有20L氮气气流/小时的真空中间隔搅动干燥(搅拌3分钟，不搅拌15分钟)，在夹套温度30℃经66分钟，50℃经30分钟，70℃经30分钟及90℃经至少12小时。用氮气破坏真空且搅拌下添加纯化水(6.29kg，349mol，2.09当量)，且在大气压力下于90℃继续搅拌6小时。再建立真空且将结晶的水合物在90℃干燥至少16小时，以生成吉卡宾钙盐水合物晶型1(53.2kg，157摩尔)。所得量为约94%收率且将此样品称为“纯净的”或“获得为纯净的”样品(研磨前)。
步骤3. 6-(5-羧基-5-甲基-己氧基)-2,2-二甲基己酸钙(吉卡宾钙盐)水合物晶 型1的研磨：将步骤2中所获得的吉卡宾钙盐水合物晶型1(53.2kg，157摩尔)使用具有配备4排针(n. 699)的专用转子及定子的针磨机(MP160)在氮气气流下研磨。获得93%收率的49.3kg吉卡宾钙晶型1，具有从40μm至75μm范围的PSD90。
方法
除非另外指出，否则使用下列方法确定吉卡宾及吉卡宾的药学上可接受的盐的纯度及杂质。
高效液相色谱(HPLC)-杂质
操作参数：
Figure 121293DEST_PATH_IMAGE012
。
梯度：
Figure 644678DEST_PATH_IMAGE013
样品溶液(10mg/mL)：将100mg(±5mg)样品添加至10mL烧瓶中，并将样品溶剂添加至标记处。
参照混合储备溶液(0.5mg/mL的吉卡宾和0.25mg/L的其它物质)：将10mg(±1mg)吉卡宾+5mg(±1mg)2,2,7,7-四甲基-辛烷-1,8-二酸+5mg(±1mg)6-(4-羟基丁氧基)-2,2-二甲基己酸+5mg(±1mg)2,2-二甲基-己-4-烯酸(约5:1的E/Z比)添加至20mL烧瓶中，并将样品溶剂添加至标记处(参照混合储备液)。将2.0mL参照混合储备液添加至20mL烧瓶中，并将样品溶剂添加至标记处(稀释的参照储备液)。
示例性的注射顺序
注射编号 注射体积 样品 参照所依赖的检测方法
1 5.0 μL 空白
2 5.0 μL 空白
3 0.5 μL 稀释的参照储备液 CAD
4 1.0 μL 稀释的参照储备液 CAD
5 2.0 μL 稀释的参照储备液 CAD+UV
6 5.0 μL 稀释的参照储备液 CAD+UV
7 1.0 μL 参照混合储备液 CAD+UV
8 2.0 μL 参照混合储备液 UV
9 5.0 μL 参照混合储备液 UV
10 10.0 μL 参照混合储备液 UV
11 5.0 μL 空白
12 5.0 μL 样品1
13 5.0 μL 样品1重复
14 5.0 μL 空白
15 5.0 μL 样品2
16 5.0 μL 样品2重复
17 5.0 μL 空白
系统适合性试验标准：
• 在空白样品中无干扰峰
• 校准标准：R2 ≥0.98。
评估：
UV：报告阈值：0.05% w/w
• (E)-2,2-二甲基-己-4-烯酸的杂质含量针对参照材料的校准进行评估。
• (Z)-2,2-二甲基-己-4-烯酸的杂质含量针对参照材料的校准进行评估。
•未用CAD检测的所有未知的杂质用标准物2,2-二甲基-己-4-烯酸(E/Z混合物)校准。
CAD：报告阈值：0.05% w/w
• 6-(4-羟基丁氧基)-2,2-二甲基己酸的杂质含量针对参照材料的校准进行评估。
• 2,2,7,7-四甲基-辛烷-1,8-二酸的杂质含量针对参照材料的校准进行评估。
• 任何未知的杂质针对2,2,7,7-四甲基-辛烷-1,8-二酸的校准进行评估。
总HPLC杂质(% w/w)=通过UV得到的杂质的总和以及通过CAD得到的杂质的总和。
高效液相色谱(HPLC)-吉卡宾钙纯度及吉卡宾的共轭碱的组分分析。
操作参数：
仪器类型： Agilent 1200 系列或ThermoScientific Ultimate 3000 UHPLC(QC-HPLC-26)、或等同物
柱： Ace Excel 3 C4、150 mm x 2.1 mm、3 μm(CPS 164/x)、或适合的等同物
流速： 0.4 mL/min
运行时间： 60分钟
流动相A： 水+0.1% v/v 甲酸
流动相B： 乙腈+0.1% v/v 甲酸
柱温： 40℃
注射体积： 2.0 μL(针对样品和空白)
检测： 210 nm下UV
收集时间 43 min
样品浓度 10 mg/mL
样品溶剂、空白、冲洗溶液 乙腈 / 水 / 甲酸 430:570:1 v/v/v
梯度：
Figure 481047DEST_PATH_IMAGE014
样品溶液(10mg/mL)：将100mg(±5mg)样品添加至10mL烧瓶中，并将样品溶剂添加至标记处。
参照吉卡宾溶液(10mg/mL)：将100mg(± 5mg)吉卡宾添加至10mL烧瓶中，并将样品溶剂添加至标记处(参照)。
示例性的注射顺序
注射编号 注射体积 样品
1 2.0 μL 空白
2 2.0 μL 空白
3 2.0 μL 参照1
4 2.0 μL 参照2
5 2.0 μL 参照3
6 2.0 μL 参照4
7 2.0 μL 参照5
8 2.0 μL 参照6
9 2.0 μL 参照偏离检查
10 2.0 μL 空白
11 2.0 μL 样品1
12 2.0 μL 样品1重复
13 2.0 μL 空白
14 2.0 μL 样品2
15 2.0 μL 样品2重复
16 2.0 μL 空白
17 2.0 μL 参照偏离检查
18 2.0 μL 空白
系统适合性试验标准：
• 在空白样品中没有干扰峰
• 相对标准偏差(6个参照注射)≤2.0%
• 回收率(各参照注射的)98.0-102.0% w/w。
评估：
UV：吉卡宾纯度针对参照材料的校准进行评估。
离子色谱(IC)
操作参数：
Figure 722673DEST_PATH_IMAGE015
。
梯度：
Figure 997796DEST_PATH_IMAGE016
样品溶液(5mg/mL)：将25mg(±1.0mg)样品添加至5mL烧瓶中，用水/乙腈1:1+0.05%三氟乙酸溶解且填充至标记处。将烧瓶放入超声浴10分钟，然后放置经约1小时冷却。接着观察溶液以确保其为澄清且没有颗粒(没有沉积物)。若存在颗粒，则将样品经由注射器过滤器(例如过滤器0.45μm-用于有机PTFE溶液)过滤至小瓶中(弃置预先使过滤器饱和的2至3mL滤液)。若不存在颗粒，则可以不过滤而分析样品。
标准储备溶液(1000μg/mL)：将50μL异丁酸添加至50mL烧瓶中，并将水添加至标记处(参照储备液)。
标准储备溶液(100μg/mL)：将1.0mL参照储备液以水稀释至10mL。其它的标准溶液如下文所示方式制备。
标准溶液的浓度(µg/mL) 100 µg/mL 储备溶液的体积 添加的水的体积
25 250 µL 750 µL
15 150 µL 850 µL
10 100 µL 900 µL
5 50 µL 950 µL
2.5 100 µL的25 µL 储备溶液 900 µL
示例性的注射顺序
注射编号 样品
1 空白-水(3次注射)
2 标准2.5 µg/mL
3 标准5.0 µg/mL
4 标准10.0 µg/mL
5 标准15.0 µg/mL
6 标准25.0 µg/mL
7 标准2.5 µg/mL
8 空白-水
9 空白-水/乙腈 1:1+0.05% 三氟乙酸
10 样品1
11 样品2
12 空白-水(3次注射)
13 检查标准25.0 µg/mL
14 空白-水(2次注射)
系统适合性试验标准：
• R2 ≥0.99
• %偏离协定(Drift agreement)：97%-103%
• 下限计数标准25.0μg/mL≥2500
• 不对称(靶)标准25.0μg/mL≤2.0
• S/N(信噪比)标准25.0μg/mL≥10。
评估：定量限为2.50μg/mL，其相当于0.05% w/w。
气相色谱(GC)-双(4-氯丁基)醚及残余溶剂
操作参数：
仪器类型： Agilent 68900N或等同物
检测器: FID(火焰离子化检测器)
数据系统: Dionex-Chromeleon
分流： 16 mL/min
分流比： 1:10
柱： 毛细柱，熔融石英，30 m x 0.25 mm x 0.5 µm
固定相: RTX-5 Amine
载气(流) He 4.6(0.6 mL/min；恒定流)
压力 117 Kpa
补气(流) N<sub>2</sub>(35 mL/min)
合成空气 450 mL/min
氢气 35 mL/min
注射器温度/检测器温度 220℃/220℃
注射体积 100 µL
温度程序：
Figure 313371DEST_PATH_IMAGE017
储备液双(4-氯丁基)醚：将125mg(5 ppm*)双(4-氯丁基)醚精确地添加至含有10mLN-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)的20mL容量瓶中。用NMP填充至容量瓶的标记处。*以ppm计的值指100μL储备液增长及125mg标称重量。
储备溶液：将125mg(1000ppm*)正己烷、250mg(2000ppm*)THF、125mg(1000ppm*)二异丙基胺、250mg(2000ppm*)乙基苯及125mg(1000ppm*)环己烷准确地测量至含有约10mLNMP的20mL容量瓶中。用NMP填充至容量瓶的标记处且将溶液混合，直到其变均匀为止。*以ppm计的值是指100μL储备液增长及125mg标称重量。
加样溶液：将各250mg(10000 ppm*)的正庚烷、叔丁基甲基醚及乙醇精确地称量至含有约10mLNMP的20mL容量瓶中。将20μL储备液双(4-氯丁基)醚及4 mL储备溶液添加至容量瓶中。接着用NMP填充至容量瓶的标记处且将溶液混合，直到其变均匀为止。*以ppm计的值指100μL储备液增长及125mg标称重量。
样品制备：将约110-140mg细粉状吉卡宾钙称量至GCHS小瓶中，并记录准确的量。用滴管添加3mL水，并用微滴注射器添加100μLNMP，并立即密闭小瓶。将样品溶液经由超声混合约5分钟。
加样样品的制备：将约110-140mg细粉状吉卡宾钙称量至GCHS小瓶中，并记录准确的量。用滴管添加3mL水。接着添加适量的加样溶液(10μL、20μL、30μL、40μL、50μL等)及NMP(与加样溶液一起应为100μL)。立即密闭小瓶。将样品溶液经由超声混合约5分钟。
电感耦合等离子体发射光谱法(ICP-OES)
所述方法基于Ph. Eur., chapter 2.2.57 “Inductively Coupled Plasma-AtomicEmission Spectrometry”及USP-NF, chapter <730> “Plasma Spectrochemistry”。
操作参数及试剂：
<u>仪器</u>: ICP-光谱仪(Vista-PRO、Agilent或适合的等同物)
发射波长 317.93 nm
等离子体观察 轴向的
等离子体功率 1200 W
等离子体气流 16.5 L/min Ar
辅助气流 1.5 L/min Ar
雾化器 同心的
喷雾室 旋风喷雾室
雾化器气流 0.75 L/min
泵送速率 20 rpm
<u>试剂：</u>
水 去离子水或更高纯度
硝酸 浓度(min 65% m/m)，用于分析或更高纯度的，例如suprapur®
盐酸 30%，用于分析或更高纯度的，例如suprapur®
Ca标准溶液(1000 mg/L) 用于ICP的单元素标准 (例如AccuTrace、ICP-09N-1)
质量控制材料 含有除了用于制备校准溶液的分析物之外的分析物的参照物质，例如D葡糖酸钙单水合物
系统适合性试验：
质量控制： 分析质量控制样品至少一次。分析物与预期的分析物浓度的相对偏差必须不超过±10%
线性检查： 来自线性回归计算的评价数据。相关系数必须≥0.999
空白溶液： 分析空白溶液。对于Bach测定，空白溶液的Ca浓度必须不超过测试溶液最低浓度的1%
溶液：
校准溶液 具有已知且适合的元素浓度的实验室制备的混合物。通过用水适当稀释并添加2 mL浓HNO<sub>3</sub>/100 mL而由储备标准溶液制备至少4种校准溶液(包括零溶液)；根据预期的分析物浓度选定校准范围。例如，对于11.8 % m/m的元素含量，(8.0、12.0 and 16.0)mg/L是适合的浓度。
零溶液 如对校准溶液所述制备，但不添加任何标准溶液。
测试溶液 一式两份制备测试溶液。将约25 mg测试物质准确地(至0.01 mg内)称量至溶样罐中。添加2.0 mL硝酸和0.2 mL盐酸至测试物质。对溶样罐加盖。使混合物在超声浴中在室温反应约15分钟。将松盖的罐放置在溶样压热釜中。根据制造商的说明操作溶样压热釜。在结束溶样过程后，且将溶样罐冷却至环境温度后，添加3.0 mL硝酸并使用容量瓶用去离子水稀释至250 mL。只要比例保持相同，体积可以改变。
空白溶液 以类似于测试溶液的方式一式两份制备，但不含任何测试物质。
质量控制样品溶液 在对应的溶样(参见测试溶液)后，通过用水适当稀释而由质量控制材料制备质量控制溶液。分析物浓度必须在校准范围内。
测量：零溶液及校准溶液的发射使用适合的仪器参数(参见上文)测量。测量空白样品溶液、质量控制溶液及测试溶液的发射。若必要，将测试溶液用零溶液稀释(稀释因子f)以获得在校准范围内的读数。替代地，制备新的校准溶液以调整校准范围。
计算：校准函数使用对应读数确定。分析物元素浓度在测试溶液中从用所述校准函数的测量发射减去零溶液的读数来计算。测试物质中的分析物元素浓度使用以下公式计算。这些计算通过仪器软件完成。
Figure 648537DEST_PATH_IMAGE018
• c=测试物质中的分析物元素浓度(% m/m)
• a=测试溶液中的分析物浓度(mg/L)
• V=测试溶液体积(mL)
• f=稀释因子，例如若测试溶液未稀释，则f=1.0
• m=测试物质质量(g)
• 10000为转换因子(mg/kg至% m/m)。
报告一式两份测量值(以2位小数)及平均值(1位小数)两者。
Karl-Fisher分析
Karl-Fisher分析根据Ph. Eur. 2.5.32进行。用于Karl-Fisher分析的定量限为0.05%w/w。
实施例2：吉卡宾钙盐晶型1的溶解度研究
将约20mg吉卡宾钙晶型1添加至5×2mL小瓶中。在5种溶剂中的溶解度使用溶剂添加法测试。溶剂包括丙酮、乙醇、乙酸乙酯、叔丁基甲基醚(t -BME)及水。溶剂为以5体积(100μL)等分试样添加，直到溶解或已添加总共2mL为止。在每次添加之间，将样品加热至60℃(对于丙酮及t -BME为40℃)。将在环境温度下24小时后剩余的任何固体通过X射线粉末衍射法(XRPD)分析。水样品溶解且甚至在<5℃下48小时后不沉淀。表1示出溶解度研究的结果。
表1.吉卡宾钙盐晶型1的溶解度
溶剂 溶解度(mg/mL) 晶型
丙酮 <10 晶型1
乙醇 <10 晶型1
乙酸乙酯 <10 晶型1
叔丁基甲基醚(<i>t</i>-BME) <10 晶型1
水 33 N/A
实施例3：无定形吉卡宾钙盐
吉卡宾钙盐晶型1如实施例1所述方式制备。称量约40g吉卡宾钙盐晶型1。将约800mL水添加至其中且在环境温度下混合溶解。在约4小时后，发现固体已溶解并将溶液转移至2L圆底烧瓶中。接着将溶液冷冻，然后放置在冷冻干燥器上约72小时。对合并的大量材料的X射线粉末衍射法(XRPD)分析示出衍射图与参照无定形数据一致(图52A)。偏振光显微镜(PLM)图像示出具有有限双折射的玻璃样粒子。热重分析(TGA)示出在高达150℃3.1%的重量减少(图52B)。在差热分析(DTA)中或在示差扫描量热法(DSC)中未发现热事件(图52B和52C)。材料的水分含量通过Karl-Fisher滴定法确定为2.62%。无定形吉卡宾钙盐通过配备有电雾式检测器的高效液相色谱(HPLC-CAD)确定具有基于% w/w的88.85%的吉卡宾含量(%吉卡宾)。粒径分布(PSD)分析获得5.2μm的D10值、26.4μm的D50值及60.3μm的D90值。
大规模(大于1kg规模)的情况下，无定形形式通过干燥吉卡宾钙乙醇溶剂化物而获得。无定形固体由于静电性质及<0.3g/mL的相对低的堆密度(振实)而难以处置。
实施例4：吉卡宾钙盐晶型2
吉卡宾钙盐晶型1如实施例1所述方式制备。将约160g吉卡宾钙盐晶型1与约2.4L乙醇：水(90:10 v/v%)溶液一起添加至保持在70℃的5L玻璃反应器中。接着将浆料使用4节距叶片PTFE叶轮以120 RPM混合约2小时。在2小时后，将另外824mL水添加至浆料 (新的乙醇：水(67:33 v/v%)的溶剂比) 中，且接着将材料静置浆化约18小时。接着将结晶冷却至40℃，并将搅拌速率降低至100 RPM。保持结晶2小时，接着通过过滤分离。接着将固体在80℃干燥48小时。收到约69%的分离收率。将湿和干材料的样品通过X射线粉末衍射(XRPD)光谱法分析(图53A)，并确认为吉卡宾钙盐晶型2。干燥的固体的偏振光显微镜(PLM)图像示出具有有限双折射的聚集粒子。热重分析示出在高达200℃的4.1%的重量减少，其与溶剂损失相关(图53B)。在差热分析(DTA)中在141℃开始及在154℃的峰处记录到单一吸热事件，其有可能与溶剂损失相关(图53B)。母液通过高效液相色谱(HPLC)确定具有18.47mg/mL的浓度。吉卡宾钙盐晶型2被确定为具有86.91% w/w的吉卡宾含量(%吉卡宾)。材料的气相色谱分析示出61ppm的残余乙醇含量。进行粒径分布(PSD)分析，并给出5.0μm的D10值、14.4μm的D50值及38.2μm的D90值。
实施例5：吉卡宾钙盐晶型C3
吉卡宾钙盐的无定形形式如实施例3所述方式制备。将约50g无定形吉卡宾钙盐添加至大型结晶盘中。将250mL乙醇以50mL等分试样添加至结晶盘中，在添加之间进行材料混合以确保均匀的溶剂分布。混合物在干燥期间混合数次，以使大的聚集物形成减至最少。接着将材料在环境温度在真空下干燥约72小时。X射线粉末衍射(XRPD)光谱法分析示出干燥的材料与吉卡宾钙盐晶型C3一致。偏振光显微镜(PLM)图像示出具有有限双折射的聚集粒子。热重分析示出在高达160℃的5.5%的重量减少 (图54B)。在差热分析(DTA)中在121℃开始及在129℃的峰处记录到单一吸热事件(图54B)。示差扫描量热法(DSC)分析示出在31℃开始、在35℃的峰处的放热事件，接着在150℃开始、在167℃的峰处的单一吸热事件(图53C)。材料的水分含量通过Karl-Fisher滴定而确定为2.1%。吉卡宾钙盐晶型C3通过配备有电雾式检测器的高效液相色谱(HPLC-CAD)确定具有基于% w/w的83.98%的吉卡宾含量(%吉卡宾)。气相色谱分析示出76070 ppm的残余乙醇含量。粒径分布(PSD)分析获得8.8μm的D10值、20.4μm的D50值及44.3μm的D90值。
实施例6：吉卡宾钙盐乙醇溶剂化物
在70℃的5L玻璃反应器中，将约266克吉卡宾溶解于1L乙醇中。将约1当量氧化钙(约49.3g)及额外的1.5L乙醇添加至溶液中。接着将浆料使用4节距叶片PTFE叶轮以150 RPM混合约18小时。接着将溶液冷却至25℃，并保持1小时。接着添加总共840mL叔丁基甲基醚(t-BME)作为反溶剂。在添加后，将混合速率降低至120 RPM，并将容器在这些条件下保持2小时，接着过滤沉淀物。在洗涤固体前，使用t-BME冲洗容器。接着将固体留在过滤器上干燥约10分钟。接着将潮湿的固体放入结晶盘中，并在环境温度下干燥90小时。从放大试验收到约63%的分离收率。将湿和干的材料样品通过X射线粉末衍射(XRPD)光谱法分析(图55A)，并确认为结晶吉卡宾钙盐乙醇溶剂化物。干燥的固体的偏振光显微镜(PLM)图像示出具有有限双折射的聚集粒子。热重分析示出在高达200℃4.9%的重量减少，其与溶剂损失相关(图55B)。在差热分析(DTA)中在110℃开始且在137℃的峰处记录到单一吸热事件，其有可能与溶剂损失相关(图55B)。母液通过高效液相色谱(HPLC)确定具有21.59mg/mL的浓度。结晶吉卡宾钙盐乙醇溶剂化物经确定具有9.051% w/w的吉卡宾含量(%吉卡宾)。材料的气相色谱分析示出28628 ppm的残余乙醇含量及511 ppm的残余t-BME含量。进行粒径分布(PSD)分析，并给出3.3μm的D10值、31.8μm的D50值及85μm的D90值。
实施例7：吉卡宾钙盐水合物晶型C1、C2和C3 (统称为吉卡宾钙盐水合物晶型C)
吉卡宾钙盐水合物晶型C1-C3通过延长的干燥的方式获得，所述延长的干燥为将湿的无定形形式的吉卡宾钙盐水合物产物投入在80℃的温度的搅动的盘式干燥器中至少24小时，接着在高达100℃的更高温度24小时或更久。各种形式的晶型C（包括晶型C1、晶型C2及晶型C3）取决于干燥温度及干燥的持续期间而获得，。
实施例8：通过激光衍射确定粒径分布
材料及方法
通过激光衍射的粒径分布：粒径分布依照Fraunhofer光衍射方法确定。将相干激光束通过样品且将所得衍射图案聚焦在多元件检测器上。因为衍射图案尤其取决于参数中的粒径，所以粒径分布(PSD)基于所测量的样品的衍射图案而计算。
储备分散溶液通过添加几滴分散助剂(例如在石油溶剂油（诸如Span 80，Fluka(85548-250mL）)中的1% w/w的清洁剂溶液)至适量的物质中，并小心混合而制得。接着将分散液缓慢地稀释至约10mL最终体积，同时涡旋。将仪器(配备有Hydro 2000S样品分散单元的Malvern Mastersizer 2000)的悬挂槽用分散介质填充，并进行背景测量。将储备分散液添加至悬挂槽中，直到实现5%至15%的光学浓度为止。一旦开始测量，最终的光学浓度在内部超声步骤后增加且不超过25%。累积体积分布依照仪器的指导手册确定。
PSD10、PSD50及PSD90值由每次测量的累积体积分布确定。小于10μm的值报告至小数点后一位。大于10μm的结果以个位的数值报告。用于分析的样品参数示出于下：
Figure 377459DEST_PATH_IMAGE019
。
扫描电子显微镜：扫描电子显微照片使用FEI Phenom SEM(利用5kV的加速电压)获得。制备用于成像的样品：将少量(约1mg-10mg)样品使用一片双面碳胶带载置在铝制样品短棒上。将导电性金/钯涂层施加至样品以防止带电效应干扰成像过程。接着收集电子显微照片。可在每张显微照片的底部发现放大倍数、图像高度及刻度的μm条。
具有各种粒径的吉卡宾钙盐水合物晶型1使用不同的研磨技术制得。将总共9个吉卡宾钙盐水合物晶型1样品(样品1-9，表2)进行激光衍射粒径分析。通过激光衍射所确定的各样品的PSD90示出于表2中。
样品1至3 (表2)：这些样品通过在不同的条件下研磨样品5(表2)而制得。样品1通过使用 Fitzpatrick粉碎机型号L1A在高速 (8946 RPM)通过80目筛研磨样品5而制得。在研磨后的所得粒径具有约150μm的PSD90。样品2通过使用针磨机进一步研磨样品1而制得。样品2的PSD90为约75μm。样品3通过使用 Fitzpatrick粉碎机型号L1A在高速进一步研磨样品1而制得。样品3的PSD90为约110μm。
样品4、5、6和9(表2)：这些样品通过直接重结晶而制得(纯净的)。样品4和6各具有52μm的PSD90。样品5和9也通过直接重结晶而制得；然而这些样品分别具有431μm和996μm的PSD90。与其它两种纯净的样品相比而异常高的PSD90可以通过其更高的特定杂质含量(例如2,2,7,7-四甲基-辛烷-1,8-二酸)及更高的残余溶剂量(例如乙醇)而解释。
样品7和8：这些样品由通过纯净地沉淀而结晶，接着用针磨机研磨的各批吉卡宾钙盐水合物晶型而制得。
表2：吉卡宾钙盐水合物晶型1的批次的PSD90
样品 PSD90(µm)
1 151
2 76
3 110
4 52
5 431
6 52
7 62
8 48
9 996
样品4(表2)的扫描电子显微照片如图2中所示。
如下文实施例6和7中所述，样品1至4及6至8(表2)的吉卡宾钙盐水合物晶型1用于在流化床中通过湿法造粒生产药物产品片剂。无法由样品5和9(表2)制造片剂，因为粒径分布太大且粒子在流化床造粒中不流化。进一步，具有PSD90小于约30μm的吉卡宾钙盐水合物晶型1由于静电性质及低的松密度而在配制过程中示出难度。
实施例9：吉卡宾钙盐水合物晶型1的粉末衍射研究及水和乙醇含量
粉末X射线衍射(PXRD)使用Panalytical X'Pert粉末衍射仪(使用CuKα辐射(λ=1.54056Å))进行。将样品载置在平坦的样品支架上。在环境条件下以0.004178°的扫描步长及在5-45° 2θ范围内以每一步长5.08秒的时间收集数据。在相同条件下收集背景且减去背景，主要留下样品的衍射。
各PXRD图案使用GSAS II结晶学数据分析软件程序分析，所述程序利用峰值拟合函数。选择峰，并允许峰位置、强度及半全高(“FWHM”)自由精修。小的残余背景使用允许自由精修的5项多项式函数拟合。
样品4和7(表2)的PXRD结果证明两个样品都为吉卡宾钙盐水合物晶型1(图28和29)。因此，粒径最小地影响衍射图案，并在研磨过程期间保留晶型1。水含量表示样品4和6-8(表2)为单水合物，具有约3.5% w/w的水含量，相当于每摩尔吉卡宾钙盐约0.78当量水(表3)。相当于单水合物的水含量规格为2% w/w至5% w/w。具有55μm的PSD90(样品10)及47μm的PSD90(样品11)的两个其它的吉卡宾钙盐水合物晶型1样品的水含量在各样品中被确定为约3.7% w/w，其相当于每摩尔吉卡宾钙盐约0.82当量水。因此，具有从47μm至62μm范围的PSD90的吉卡宾钙盐水合物晶型1具有约3.5% w/w至约3.7% w/w的水含量，相当于每摩尔吉卡宾钙盐约0.78至约0.82当量水。
乙醇含量规格为少于5000 ppm。例如，在样品4和6-10中的乙醇含量经确定在从710 ppm至1840 ppm的范围。
样品4和6-10的松堆密度为从0.25g/mL至0.30g/mL的范围及样品4和6-10的振实堆密度为从0.33g/mL至0.49g/mL的范围 (表3)。
表3：水和乙醇含量以及堆密度
样品4 样品6 样品7 样品8 样品10 样品11
PSD90 52 µm 52 µm 62 µm 48 µm 55 µm 47 µm
水含量 3.5% w/w 3.5% w/w 3.5% w/w 3.5% w/w 3.7% w/w 3.7% w/w
乙醇含量 1100 ppm 1480 ppm 1620 ppm 1781 ppm 710 ppm 1840 ppm
松堆密度 0.25 g/mL 0.25 g/mL 0.30 g/mL 0.26 g/mL 0.27 g/mL 0.26 g/mL
振实堆密度 0.39 g/mL 0.41 g/mL 0.49 g/mL 0.39 g/mL 0.33 g/mL 0.36 g/mL
实施例10：吉卡宾钙盐水合物晶型1造粒
来自表2的样品1-4和6-8中的每一个的吉卡宾钙盐水合物晶型1使用流化床造粒方法用赋形剂造粒。用于吉卡宾钙盐水合物晶型1造粒的样品批次配方示出于表4中。
混合制剂-颗粒内
粘合溶液通过称量41.06kg纯化水，添加至不锈钢混合机中并混合而制得。混合进行约1.5至2.5小时。将羟丙基纤维素缓慢地添加至水中，同时混合。维持混合机速度使羟丙基纤维素充分混合而不产生泡沫。继续混合，直到羟丙基纤维素完全溶解且获得澄清的均匀溶液为止。
校验喷雾泵以便以100至350g/分钟的速率递送羟丙基纤维素溶液。
设定Glatt 30流化床造粒机具有每小时500m3的加工空气体积、70℃的入口空气温度及45℃±10℃的排气温度。
将吉卡宾钙盐水合物晶型1及乳糖单水合物以45R目筛研磨以去结块，例如用配备有圆形叶轮(45R筛；0.045”开口尺寸；圆形)的Quadro Comil 197 Ultra，并将材料捕捉在衬有双层聚乙烯袋的容器内。
在预加热后，将去结块的吉卡宾钙盐水合物晶型1及乳糖单水合物投入流化床造粒机中。一旦粉末流体化开始，将粘合溶液喷雾在粉末上。在湿润粉末后，降低喷雾速率并调节空气体积，直到所有的粘合剂溶液被喷雾为止。调节入口空气体积以确保颗粒流体化，并将目标温度保持在约28℃。在施予所有的粘合剂溶液后，继续用水造粒以实现可接受的视觉造粒终点。将颗粒干燥至不超过2.0%的干燥损失(LOD)值。
喷雾粘合溶液的速率可取决于造粒规模等而改变。例如，对于22L造粒机/干燥碗大小规模，粘合剂的喷雾速率在前30至45分钟可为75至90g/min，接着的剩余时间可为50至65g/min，直到喷雾上理论量为止。进一步，若需要，可添加水以继续造粒，直到在干燥前实现视觉上可接受的造粒为止。
将自实施例8，表2的样品1-4和6-8所制备的散装干燥的造粒样品分别称为样品1G、2G、3G、4G、6G、7G和8G。
将散装干燥的造粒样品1G、2G、3G、4G、6G、7G和8G分别通过39R目筛研磨，并收集在衬有双层聚乙烯袋的容器内(例如配备有圆棒叶轮的Quadro Comil 197 Ultra)，分别提供样品1M、2M、3M、4M、6M、7M和8M。
表4：吉卡宾钙盐水合物晶型1造粒样品制剂
组分 % w/w
<u>颗粒内</u>
吉卡宾钙盐水合物晶型1 63.8
乳糖单水合物 Fast-Flo 316 NF 23.4
羟丙基纤维素(Klucel EF) 8.0
<u>颗粒外</u>
交联羧甲基纤维素钠NF 4.0
硬脂酸镁 NF 0.8
总计：100
混合制剂-颗粒外
将研磨的样品1M-4M和6M-8M投入V混合机中。将交联羧甲基纤维素钠通过20目手筛并与造粒一起投入V混合机中，并混合10分钟。将容纳硬脂酸镁组分的袋用造粒混合物冲洗。将混合物过滤通过20目筛，添加至V混合机中，并混合约3分钟。将最终造粒混合物排放至衬有双层聚乙烯袋的滚筒中，并密封。
在进行压缩过程前，排出且称量完成的最终混合物。将基于样品1M-4M和6M-8M的排出的最终混合物分别称为样品1FB、2FB、3FB、4FB、6FB、7FB和8FB。
实施例11：吉卡宾钙盐水合物晶型1的薄膜包衣片剂制剂
将样品1FB-4FB和6FB-8FB压缩成300mg薄膜包衣片剂。样品片剂配方示出于表5中。
表5：吉卡宾钙盐水合物晶型1的薄膜包衣片剂制剂
组分 % w/w
<i>核心成分</i>
吉卡宾钙盐水合物晶型1样品1FB-4FB和6FB-8FB，实施例10 100.00
<i>包衣成分</i>
Opadry White YS 1-7040 2.98
西甲硅油乳剂30% USP 0.02
总计：103.0
将样品1FB-4FB中的每一个单独添加至配备有强制进料机的压片机中。样品1FB-4FB分别依照表6中的指定参数压缩。将片剂重量及硬度调整至目标片剂重量及硬度，且通过金属检测器和片剂除尘器，并收集至衬有双层聚乙烯的袋中。
将样品1FB、2FB、3FB、4FB、6FB、7FB和8FB在旋转式压片机上使用0.2759”X0.6285”椭圆形工具压缩成470mg的理论填充重量。参见以下表6的压缩参数、批次重量变化及片剂特性。所有的片剂压缩完好且具有以片剂重量变化而言低的相对标准偏差(RSD)。由样品1FB、2FB、3FB、4FB、6FB、7FB和8FB所制备的片剂分别称为片剂A、B、C、D、F、G和H。
表6：吉卡宾钙盐水合物晶型1 300 mg薄膜包衣片剂的压缩参数和片剂特性
Figure 987432DEST_PATH_IMAGE020
。
各批次为在实验Vector Coater LDCS 仪器(片剂A-C，表6)或GMP Compu-Lab 24(片剂D，表6)中薄膜包衣。薄膜包衣悬浮液由Opadry White YS 1-7040及聚二甲基硅氧烷乳液30% USP所组成。
将纯化水称量至不锈钢容器中，并混合以产生涡旋。将聚二甲基硅氧烷乳液及Opadry White YS 1-7040添加至纯化水中，并混合最少50分钟或直到悬浮液在视觉上为均匀的为止。片剂A-D分别地分成两个批次，并称量用于包衣。将片剂投入加热至42℃(±2℃)的出口温度的包衣盘中。将片剂薄膜包衣至3.0%的重量增加(±1.0%)。在各批次喷雾90%的薄膜包衣悬浮液理论量后，检查平均重量，并继续喷雾以实现2.0%至4.0%的重量增加。允许片剂干燥及冷却。将片剂包装在衬有双层聚乙烯袋的配衡容器中。
薄膜包衣片剂F-H通过用于制造片剂D的相同方法制备。
实施例12：吉卡宾钙盐无定形形式的造粒
利用吉卡宾钙盐的无定形形式制备实验室规模的造粒批次。实验室规模的流化床造粒设备为经配置用于顶喷雾工艺的Freund-Vector MFL-01实验室流化床加工器，其为用于临床批次造粒的缩小型Glatt设备。表7A给出片剂制剂的定量理论组合物及实验室规模批次尺寸。
表7A. 吉卡宾片剂的组成(300 mg)
Figure 485409DEST_PATH_IMAGE021
1吉卡宾钙及乳糖针对各片剂调整从而提供其量为相当于300mg吉卡宾的摩尔当量的吉卡宾钙盐的无定形形式；
2在加工过程中去除水，并且不计入批次重量或片剂重量中；
3颗粒外组分量基于预期的造粒收率而调整。
高效液相色谱(HPLC)指示无定形吉卡宾钙含有80.9%(w/w)摩尔当量的吉卡宾。因此，投入批次中的无定形吉卡宾钙的量通过所述因子调整，得到92.71g无定形吉卡宾钙，其配量使乳糖单水合物量相应减少至9.75g。将无定形吉卡宾钙使用#40目筛(425μm)过筛以形成用于造粒工艺的均匀的粉末，并将92.72g过筛材料分配至造粒器中。堆密度和振实密度测试、以及通过激光衍射的粒径分析使用过量的过筛材料进行。堆密度和振实密度测试依照USP<616>使用100mL量筒进行。激光衍射粒径分析使用Cilas 1180LD激光衍射粒径分析仪，通过如实施例8所述用于吉卡宾钙盐晶型1的干粉末分散方法进行(还参见表7B的激光衍射粒径分析条件)。表7C报告物理测试结果。粒径结果报告为体积分布的三次重复测量的平均值，并且图30显示由所述三次测量所获得的粒径分布的覆盖图。
表7B. 使用Cilas 1180LD的粒径分析条件
分析参数 值
分析模式 干粉末
光学模型 Fraunhofer
分散介质 空气
分散介质 RI 1.000
粉末分配器频率(Hz) 50
粉末分配器功率(%) 90
料斗间隙设定 2
分散空气压力(mb) 3000
背景测量(秒) 10
样品测量(秒) 10
样品尺寸(mg) 500
表7C. 无定形吉卡宾钙的粒径和密度
Figure 257056DEST_PATH_IMAGE022
。
将无定形吉卡宾钙及乳糖单水合物投入流化床膨胀室内，并允许使用每分钟50L(LPM)的工艺气流混合2分钟。接着将流化床进料通过添加由水及羟丙基纤维素(Klucel®EF)所组成的造粒溶液造粒。将所述溶液从流化床空气雾化喷雾嘴通过雾化喷雾分配至造粒机中。目标造粒工艺参数由大规模造粒工艺按比例用于MFL-01流化床。表7D报告目标加工参数。
表7D. Freund-Vector MFL-01流化床的目标造粒参数
参数 目标值
入口温度 70℃
产物温度 <37℃
空气流量 50 LPM
溶液流速 5 g/min
雾化压力 10 psi
添加造粒流体至无定形吉卡宾钙，导致无定形吉卡宾钙粒子的大量聚集。评估以原始的5g/min的目标速率的50%、37%和24%的造粒流体添加速率，以试图防止聚集。然而，聚集随着任何添加的造粒流体量而持续且恶化。当聚集量增加时，则工艺空气体积持续增加以维持粉末床流体化。更高的工艺空气体积与更慢的造粒流体添加速率似乎也没有减少聚集问题。在更高的气流及更低的喷雾速率下持续聚集可能起因于大量的已存在于粉末床中的大聚集物，或可能表明任何量的水性造粒流体都会引起过度聚集，即使粉末床快速干燥。低的喷雾速率与高的气流的组合通常导致造粒流体快速干燥、减少粉末表面暴露于溶剂的时间并影响聚合物粘合剂的快速沉积。这些条件降低聚集的可能性，然而由于极低密度的无定形吉卡宾钙，所以不可能在不强制所有的药物粒子从喷雾区排出且进入过滤器的情况下以高的工艺空气体积开始流化床造粒工艺。得出的结论是，本研究中评估的无定形吉卡宾钙的溶解度及密度特征不利于使用目前的配方及方法造粒。
实施例13：从具有各种PSD90值的吉卡宾钙盐晶型1制备的吉卡宾薄膜包衣片剂(300mg)的溶出曲线
溶解：吉卡宾钙盐水合物晶型1的300mg薄膜包衣片剂A-D和F-H的溶出曲线使用设定至50 rpm的USP装置2(桨叶)在900mLpH 5.0乙酸钾(50 mM)缓冲液中测量。各%溶出时间点使用210nm检测波长通过HPLC量化(图1A、图1B和表8)。示出平均溶出的图1A和1B证明吉卡宾钙盐水合物晶型1的粒径分布确实影响立即释放片剂的溶出曲线。从分别具有151μm和110μm的PSD90的吉卡宾钙盐水合物晶型1制造的片剂(片剂A和C)示出比分别具有76μm和52μm的PSD90的吉卡宾钙盐水合物晶型1所制备的片剂(片剂B和D)明显更低的释放曲线。特别地，当与片剂B和D的%溶出相比时，用片剂A和C在20、30和45分钟的平均%释放值更低。例如，用片剂A和C在45分钟检测的吉卡宾的量比从具有更小的粒径的吉卡宾钙盐水合物晶型1制造的片剂(片剂B和D)的所述吉卡宾的量低约8%至15%。从分别具有62μm和48μm的PSD90的吉卡宾钙盐水合物晶型1制造的片剂G和H示出更有利的溶出曲线，在10分钟具有几乎40%的平均释放，且在30分钟具有基本上100%的平均释放。同时，当使用纯净的药物物质吉卡宾钙盐水合物晶型1时(仅重结晶)，溶出曲线示出更低的释放曲线。
Figure 879798DEST_PATH_IMAGE023
溶出介质(50 mM乙酸钾)：其通过将245g乙酸钾溶解至等分的去离子水中。将等分试样转移至50L大瓶中并稀释至体积。使用冰醋酸调整pH至5.0±0.05。溶出介质使用氦气喷雾或其它适合的方式脱气。
标准物：一式两份将39mg吉卡宾准确地称量且转移至100mL容量瓶中，接着溶解在约10mL乙腈(ACN)中。若必要，使用超声溶解吉卡宾。将吉卡宾溶液以溶出介质稀释至体积。
溶出参数：
溶出介质： 水中的50 mM 乙酸钾，用冰醋酸调整至pH 5.0
溶出装置： USP 2型，桨叶
旋转速度： 50 rpm
样品： 吉卡宾钙盐水合物晶型1 300 mg；n = 6 片剂；在浸渍筐中每1个片剂1个容器
溶液体积： 900 mL
溶液温度： 37℃ ± 5℃
采样时间： 10、20、30、45、60、和/或75分钟
采样技术： 用注射器和具有45μm过滤针尖的不锈钢套管抽取2 mL样品进入HPLC小瓶中
操作参数：
a) 将模具桨叶设定至50 rpm的旋转速度；
b) 将各容器以900mL溶出介质填充；
c) 随机选择6个片剂，并记录各片剂的重量；
d) 将各片剂放在日式浸渍筐内部；
e) 当桨叶在桨叶的顶端与流体的顶端之间的中途及在容器的轴与侧面之间的中途旋转时，使用校准的温度计测量在中心容器之一中的温度。温度应为37℃±5℃；
f) 将一个片剂以准确的定时间隔放入浸渍筐内，以允许适当的采样时间；
g) 将2mL等分样品使用适当的注射器及配备有45μm过滤针尖的不锈钢套管抽取至HPLC小瓶中。在容器的侧面与桨叶之间的半途及在桨叶的顶端与流体表面之间的半途抽采样品。采样时间为10、20、30、45、60和/或75分钟。
色谱法程序：
a) 平衡HPLC系统，直到实现稳定基线为止；
b) 注射一次溶出介质；
c) 注射至少5次重复的运行标准物；
d) 注射至少一次检查标准物；
e) 注射样品溶液；
f) 在整个运行期间穿插注射运行标准物，即每12个样品归成同一类样品；
g) 注射最终的运行标准物。
用于溶出的HPLC参数：
柱：Agilent Zorbax SB-Cl8；4.6mm×150mm；3.5μm粒径。
流速： 1.1 mL/分钟
运行时间： 8分钟
自动采样器温度： 环境的
柱温： 30℃
注射体积： 100 μL
检测 210 nm下UV
流动相 55%水和45%乙腈中的0.1%三氟乙酸(为了制备2L，混合1100 mL水与900 mL ACN和2 mL TFA)
计算：
各时间点的样品溶液浓度(mg/mL)如下或通过使用经验证的软件(诸如OpenLAB或等同物)计算。
Figure 762304DEST_PATH_IMAGE024
在溶出介质(pH 5.0 乙酸钾)中检测的吉卡宾(mg)为“释放的吉卡宾”，各容器的所述量如下或使用经验证的软件(诸如DataCal、OpenLAB或等同物)计算。
释放的mg=Un×[Vdf-(n-1)Va]+Va×(来自先前的时间点的浓度总和)
其中：
n=采样时间点(抽样数量)
Un=在时间点n的样品溶液浓度
Va=在各时间点自溶出试验取得以mL计的等分样品
Vdf=最初的溶出流体体积
释放百分比的计算如下确定：
Figure 114788DEST_PATH_IMAGE025
*吉卡宾钙盐水合物晶型1的各300mg薄膜包衣片剂包含吉卡宾钙盐水合物晶型1，其量为相当于300mg吉卡宾的摩尔当量。
片剂A-D和F-H的溶出数据示出于下表中，分别为：表8a和8b、表9、表10、表11、表12、表13及表14，其中吉卡宾的释放通过以上述HPLC方法所测量的吉卡宾量确定。片剂A-D和F-H的溶出曲线示出于图1A中及片剂B-D的溶出曲线分别示出于图1B中。
片剂B、D和F-H的溶出曲线比包含分别具有更高的PSD90（151μm和110μm）的吉卡宾钙盐水合物晶型1的片剂A和C的溶出曲线更有利。不受任何理论的束缚，据信更有利(快速)的溶出曲线为具有良好的生物利用度的片剂的有用指标。进一步，不可预期的是包含具有110μm的PSD90的吉卡宾钙盐水合物晶型1的片剂C具有明显更慢的溶出曲线。
表8a：片剂A核心(无包衣)的溶出
Figure 729440DEST_PATH_IMAGE026
。
表8b：片剂A(有薄膜包衣)的溶出
Figure 167374DEST_PATH_IMAGE027
。
表9：片剂B(有薄膜包衣)的溶出
Figure 587991DEST_PATH_IMAGE028
。
表10：片剂C(有薄膜包衣)的溶出
Figure 591720DEST_PATH_IMAGE029
。
表11：片剂D(有薄膜包衣)的溶出
Figure 705169DEST_PATH_IMAGE030
。
表12：片剂F(有薄膜包衣)的溶出
Figure 630400DEST_PATH_IMAGE031
。
表13：片剂G(有薄膜包衣)的溶出
Figure 526812DEST_PATH_IMAGE032
。
表14：片剂H(有薄膜包衣)的溶出
Figure 588309DEST_PATH_IMAGE033
。
实施例14：吉卡宾钙盐水合物晶型1的片剂的含量均匀度
含量均匀度测定：依照USP<905>使用HPLC测试片剂的含量均匀度。
确定吉卡宾钙盐水合物晶型1的300mg薄膜包衣片剂(参见实施例13)的含量均匀度。单独称量10个片剂(例如来自片剂A的组)并记录重量。对于各测试，将1个片剂放入200mL容量瓶中。将烧瓶以水:乙腈:甲酸(60:40: 0.1；流动相A)溶液填充约一半，通过超声溶解，并偶尔搅拌。使溶液涡旋，并平衡至室温。将溶液以流动相A稀释至体积并搅拌均匀。将约5mL溶液通过0.45μmPTFE(聚四氟乙烯)25mm过滤器过滤，弃置前5mL且将剩余物收集在HPLC小瓶中。
样品溶液通过HPLC相对于灵敏度溶液、运行标准物、检查标准物、标记溶液及流动相A空白进行评估。使用经验证的HPLC系统软件收集数据。含量均匀度结果在所有的批次中均一致，且未出现受吉卡宾钙盐水合物晶型1的粒径分布的影响。
操作参数：
流速： 1.0 mL/分钟
运行时间： 60分钟
自动采样器温度： 环境的
柱温： 40℃
注射体积： 50 μL
检测： 214 nm下UV
流动相A： 60:40:0.1 水:乙腈:甲酸
流动相B： 10:90:0.1 水:乙腈:甲酸
用于溶解研究的HPLC系统：
柱：Waters Symmetry C18 3.5μm，4.6mm×150mm，部件编号（Part No.）WAT 200632或等同物。
梯度：
Figure 872659DEST_PATH_IMAGE034
吉卡宾运行/检查标准物：将一式两份的约60.0mg吉卡宾参照标准物称量至25mL容量瓶中，并用流动相A稀释至体积，得到2.4mg/mL的浓度(以游离二酸表示)。
灵敏度溶液：将1.0mL吉卡宾工作或检查标准物转移至100mL容量瓶中，用流动相A稀释至体积，并搅拌均匀。将1.0mL此溶液转移至20mL容量瓶中。对于1.2μg/mL吉卡宾的标称浓度，用流动相A稀释至体积，并搅拌均匀。
计算：含量均匀度基于以下公式计算：
Figure 816345DEST_PATH_IMAGE035
其中：PAsmp =吉卡宾的峰面积
DF=样品的稀释因子
C=运行标准物浓度mg/mL(以吉卡宾表示)
P=参照标准物的纯度因子
PAstd=在所有运行标准物注射液中的吉卡宾的平均峰面积
N=添加至烧瓶中的片剂数量
* 各吉卡宾钙盐水合物晶型1的300mg薄膜包衣片剂包含吉卡宾钙盐水合物晶型1，其量为相当于300mg吉卡宾的摩尔当量，在各测试的300mg片剂中的吉卡宾钙盐的理论吉卡宾摩尔当量。
表15：含量均匀度分析结果
片剂批号 片剂A 片剂B 片剂C 片剂D
吉卡宾钙盐水合物晶型1 PSD90 151 µm 76 µm 110 µm 52 µm
片剂测试编号 释放% 释放% 释放% 释放%
1 96.7 94.9 92.0 94.7
2 95.6 94.7 93.1 96.2
3 96.0 97.7 88.8 94.1
4 93.5 96.6 89.5 97.1
5 96.2 96.0 92.2 95.5
6 92.9 94.4 93.3 96.0
7 92.5 96.9 89.9 100.6
8 92.8 97.6 94.7 98.9
9 93.0 95.1 94.4 97.0
10 93.0 96.0 95.7 96.0
%RSD 1.8 1.24 2.53 2.0
平均释放% 94.2 96.0 92.4 96.6
允收值 8.3 5.4 11.7 6.5
实施例10的每次造粒不会太湿或需要添加水来完成。每次造粒产出具有例外的流动性质的混合物及具有低的易碎性的适当硬度的片剂。因此，以更大的批量施行可能需要进一步的优化。
含量均匀度测试对来自所有造粒的片剂示出低的RSD及可接受的允收值(AV)(表15)。粒径的效果反映在片剂的溶出曲线中。例如，由具有110μm的PSD90(片剂C)及151μm的PSD90 (片剂A)的吉卡宾钙盐水合物晶型1所制备的片剂在45分钟时间点示出比具有40μm至约75μm的PSD90值的吉卡宾钙盐水合物晶型1所制备的片剂慢8%-15%的释放。这是显著的降低且提供与其它片剂不同的曲线。
进一步，测量三个不同批号的用具有50-65μm的PSD90的吉卡宾钙盐水合物晶型1所制备的300mg片剂的含量均匀度及溶出性质，如表16中所示。
表16. 用吉卡宾钙盐水合物晶型1制备的300mg薄膜包衣片剂的含量均匀度和溶出特性
Figure 844343DEST_PATH_IMAGE036
。
实施例15：吉卡宾钙盐水合物晶型1在非酒精性脂肪变性肝炎(NASH)-肝细胞癌(HCC)的鼠类模型(NASH-HCC的鼠类STAMTM模型) ，STAMTM小鼠中的效果
进行本研究以评估具有通过激光衍射测量的52μm的PSD90的吉卡宾钙盐水合物晶型1在治疗NASH-HCC的鼠类STAMTM模型中的非酒精性脂肪变性肝炎(NASH)的功效。NASH-HCC的鼠类STAMTM模型为以高脂肪热量(HFC)喂食的小鼠模型，其中病理进展非常类似于如发展出肝脂肪变性、炎症及部分纤维化的人中的进展(Kohli和Feldstein，J Hepatol， 155，941-943, doi: 10.1016/j.jhep. 2011.04.010 (2011))。
简而言之，对两天大的新生C57BL/6雄性小鼠施用低剂量链脲佐菌素(streptozotocin)(STZ)且接着自4周龄起喂食HFC饮食。在此模型中，小鼠通常发展出肝脂肪变性及糖尿病，在3周内达到脂肪性肝炎，接着在8周内达到肝硬化及在16周内达到癌症。在目前的研究中，在6周龄开始对小鼠每日口服施用吉卡宾钙盐水合物晶型1且在9周龄处死。替米沙坦(在STAMTM小鼠中具有抗脂肪变性、抗炎症及抗纤维化效果)用作阳性对照物。基线参照组为在出生第2天时施用媒介物且自6周龄起经媒介物治疗及喂给食物。5只STAMTM组在出生第2天时以链脲佐菌素治疗及以4周龄开始喂食HFC饮食。这些STAMTM组自第6周口服施用下列中的一者：水-媒介物；每日30、100和300mg/kg的吉卡宾钙盐水合物晶型1；或每日10mg/kg的替米沙坦(MICARDIS®)。替米沙坦(MICARDIS®)购自Boehringer IngelheimGmbH(德国)且溶解在纯水中。所有组均在9周龄处死。治疗计划总结于表17中。媒介物、吉卡宾钙盐水合物晶型1或替米沙坦口服管饲法（oral gavage）施用每日一次。
表17：治疗计划
Figure 25926DEST_PATH_IMAGE037
1PO：口服
2QD：一天一次。
分析在本研究中测试的小鼠的肝、全血及生化参数。生化小组(肝脂质、空腹血糖、转氨酶及其它参数)结果示出于表18中。
Figure 884773DEST_PATH_IMAGE038
肝生化的测量
肝甘油三酯及游离脂肪酸含量的测量
肝总脂质萃取物为根据Folch J.等人的J. Biol. Chem. 1957; 226: 497的方法获得。肝样品在20体积的氯仿-甲醇(2:1，v/v)中均化且在室温下培养过夜。在用氯仿-甲醇-水(8:4:3，v/v/v)洗涤后，将下层氯仿相中的萃取物蒸发至干燥，且溶解在异丙醇中。肝甘油三酯及游离脂肪酸含量分别用甘油三酯E试验及NEFA C试验测量(Wako Pure ChemicalIndustries)。
肝羟基脯氨酸含量的测量
为定量肝羟基脯氨酸含量，将冷冻肝样品通过如下的碱-酸水解方法处理。将肝样品用100%丙酮脱脂，在空气中干燥，在65℃溶解在2N NaOH中且在121℃经高压灭菌处理20分钟。将溶解的样品(400μL)在121℃以400μL6N HCl经20分钟酸水解，并用含有10mg/mL的活性碳的400μL4N NaOH中和。将AC缓冲液(2.2M乙酸/0.48M柠檬酸，400μL)添加至样品中，接着离心以收集上清液。以16μg/mL开始的反式-4-羟基-L-脯氨酸(Sigma-Aldrich)的连续稀释液构建羟基脯氨酸的标准曲线。将制备的样品及标准物(各400μL)与400μL氯胺T溶液(WakoPure Chemical Industries, Osaka, Japan)混合且在室温培育25分钟。接着将样品与Ehrlich溶液(400μL)混合，且在65℃加热20分钟以显色。在样品于冰上冷却并离心以去除沉淀物后，在560nm测量各上清液的光学密度。羟基脯氨酸的浓度由羟基脯氨酸标准曲线计算。肝样品的蛋白浓度使用BCA蛋白测定试剂盒(Thermo Fisher Scientific, USA)确定，并用于使计算的羟基脯氨酸值归一化。肝羟基脯氨酸含量以μg/mg蛋白表示。
生物化学
生物化学结果总结于表18中。
终止前3天，空腹8小时后的血液分析
空腹全血糖
与经媒介物治疗的正常组相比，经媒介物治疗的STAMTM小鼠示出空腹全血糖浓度的显著增加。与经媒介物治疗的STAMTM小鼠相比，经替米沙坦治疗的小鼠示出空腹全血糖浓度的显著增加。在经媒介物治疗的STAMTM小鼠与经吉卡宾钙盐水合物晶型1(PSD90=52μm)治疗的小鼠之间的空腹全血糖浓度没有显著差异。
空腹血浆胰岛素
与经媒介物治疗的正常小鼠相比，经媒介物治疗的STAMTM小鼠示出空腹血浆胰岛素浓度的显著降低。在经媒介物治疗的STAMTM小鼠与其它治疗组中任一者之间的空腹血浆胰岛素浓度没有显著差异。
在终止时的血液分析(表18)
全血糖
与经媒介物治疗的正常小鼠相比，经媒介物治疗的STAMTM小鼠示出全血糖含量的显著增加。与经媒介物治疗的STAMTM小鼠相比，经替米沙坦治疗的小鼠示出全血糖含量的显著增加。在经媒介物治疗的STAMTM小鼠与经吉卡宾钙盐水合物晶型1(PSD90=52μm)治疗的小鼠之间的全血糖含量没有显著差异。
血浆丙氨酸转氨酶(ALT)
与经媒介物治疗的正常小鼠相比，经媒介物治疗的STAMTM小鼠示出血浆ALT含量的显著增加。与经媒介物治疗的STAMTM小鼠相比，经100mg/kg的吉卡宾钙盐水合物晶型1(PSD90=52μm)治疗的小鼠示出血浆ALT含量的显著降低。在经媒介物治疗的STAMTM小鼠与其它治疗组中任一者之间的血浆ALT浓度没有显著差异。
血浆天门冬氨酸转氨酶(AST)
在经媒介物治疗的STAMTM小鼠与其它治疗组中任一者之间的血浆AST含量没有显著差异。
血浆碱性磷酸酶(ALP)
与经媒介物治疗的NASH组相比，经100和300mg/kg的吉卡宾钙盐水合物晶型1治疗的小鼠、以及经替米沙坦治疗的小鼠示出血浆ALP含量的显著增加。在经媒介物治疗的STAMTM小鼠与其它治疗组中任一者之间的血浆ALP含量没有显著差异。
血浆γ-谷氨酰氨基转移酶(GGT)
在经媒介物治疗的STAMTM小鼠与治疗组中任一者之间的血浆GGT含量没有显著差异。
血浆血尿素氮(BUN)
与经媒介物治疗的STAMTM小鼠相比，经替米沙坦治疗的小鼠示出血浆BUN含量的显著增加。在经媒介物治疗的STAMTM小鼠与其它治疗组中任一者之间的血浆BUN含量没有显著差异。
血浆肌酐
与经媒介物治疗的正常小鼠相比，经媒介物治疗的STAMTM小鼠示出血浆肌酐含量的显著降低。与经媒介物治疗的STAMTM组相比，经300mg/kg的吉卡宾钙盐水合物晶型1(PSD90=52μm)治疗的小鼠示出血浆肌酐含量的显著增加。在经媒介物治疗的STAMTM小鼠与其它治疗组中任一者之间的血浆肌酐含量没有显著差异。
血浆总胆红素
在经媒介物治疗的STAMTM小鼠与治疗组中任一者之间的血浆总胆红素含量没有显著差异。
血浆酮体
与经媒介物治疗的正常小鼠相比，经媒介物治疗的STAMTM小鼠示出血浆酮体含量的显著增加。在经媒介物治疗的STAMTM小鼠与其它治疗组中任一者之间的血浆酮体含量没有显著差异。
肝甘油三酯
与经媒介物治疗的正常小鼠相比，经媒介物治疗的STAMTM小鼠示出肝甘油三酯含量的显著增加。与经媒介物治疗的STAMTM小鼠相比，经替米沙坦治疗的小鼠示出肝甘油三酯含量的显著降低。在经媒介物治疗的STAMTM小鼠与经吉卡宾钙盐水合物晶型1治疗的组之间的肝甘油三酯含量没有显著差异。
肝羟基脯氨酸
在经媒介物治疗的STAMTM小鼠与治疗组中任一者之间的肝羟基脯氨酸含量没有显著差异。
血浆甘油三酯
与经媒介物治疗的正常小鼠相比，经媒介物治疗的STAMTM小鼠示出血浆甘油三酯浓度的显著增加。与经媒介物治疗的STAMTM小鼠相比，经吉卡宾钙盐水合物晶型1(PSD90=52μm)治疗的小鼠以剂量依赖方式示出血浆甘油三酯浓度的显著降低(参见图9)。在经媒介物治疗的STAMTM小鼠与经替米沙坦治疗的小鼠之间的血浆甘油三酯浓度没有显著差异。
血浆总胆固醇
与经媒介物治疗的正常小鼠相比，经媒介物治疗的STAMTM小鼠示出血浆总胆固醇浓度的显著增加。与经媒介物治疗的STAMTM小鼠相比，经100和300mg/kg的吉卡宾钙盐水合物晶型1(PSD90=52μm)治疗的小鼠、以及经替米沙坦治疗的小鼠示出血浆总胆固醇浓度的显著增加。在经媒介物治疗的STAMTM小鼠与经30mg/kg的吉卡宾钙盐水合物晶型1(PSD90=52μm)治疗的小鼠之间的血浆总胆固醇浓度没有显著差异。
组织学分析
为了苏木素及伊红(H&E)染色，将切片从预固定在Bouin's 溶液中的肝组织的石蜡块切下，且用Lillie-Mayer's苏木素(Muto Pure Chemicals Co., Ltd., Japan)及伊红溶液(Wako Pure Chemical Industries)染色。NAFLD活性评分(NAS)为根据Kleiner, DE.等人的Hepatology, 2005; 41:1313-1321的标准计算。为了将胶原沉积可视化，将Bouin's固定的肝切片使用苦味酸-天狼星红溶液(picro-Sirius red solution，Waldeck, Germany)染色。为了Masson三色染色，将切片用Masson's三色染色试剂盒(Sigma, USA)根据制造商的说明染色。
对于纤维化区域的定量分析，使用数码相机(DFC295；Leica, Germany)以200倍放大率在中央静脉周围捕获经天狼星红染色的切片的亮视野图像，且使用ImageJ软件(National Institute of Health, USA)测量5个视野/切片的阳性区域。样品以盲方式分析。
结果
在下文分析及总结吉卡宾钙盐水合物晶型1 (PSD90=52μm)对各种NASH参数的效果。吉卡宾钙盐水合物晶型1(PSD90=52μm)功效的相关参数与肝疾病有关，且显示如下：肝病理学(图5和6)、NAFLD评分(NAS，脂肪变性、肝小叶炎症及肝细胞气球样变的复合)(表19，图7和8A)及纤维化(图8B)。在图7中，评分为肝脂肪变性、肝小叶炎症与气球样变的评分的未加权总和。
吉卡宾钙盐水合物晶型1 (PSD90=52μm)缩减小囊泡性和大囊泡性肝脂肪沉积、肝细胞气球样变及炎症细胞浸润。经苏木素及伊红(H&E)染色的肝切片的代表性显微照相图在图5A和图5B中呈现。与经媒介物治疗的正常小鼠相比，来自经媒介物治疗的STAMTM小鼠的经H&E染色的肝切片展现小囊泡性和大囊泡性脂肪沉积、肝细胞气球样变(肝细胞与核的变性)及炎症细胞浸润。经吉卡宾钙盐水合物晶型1(PSD90=52μm)治疗(30和300mg/kg)及经替米沙坦治疗的小鼠示出比经媒介物治疗的STAMTM小鼠更少的脂肪变性(参见图5A和5B)。
经吉卡宾钙盐水合物晶型1 (PSD90 = 52μm)治疗(30和300mg/kg)及经替米沙坦治疗的小鼠通常示出比经媒介物治疗的STAMTM小鼠更低的肝小叶炎症与气球样变(肝细胞与核的变性)评分(图5A、图5B、图7、表19，上部)，且与经媒介物治疗的STAMTM小鼠相比而示出NAS的显著降低(图8A)。与经媒介物治疗的STAMTM小鼠相比，在300mg/kg示出脂肪变性评分及气球样变评分的显著降低(图8A、表19，下部)。尽管趋向于更低，但是在吉卡宾钙盐水合物晶型1(PSD90 = 52μm)治疗(100mg/kg)及经媒介物治疗的STAMTM小鼠之间的NAS没有显著差异。
与经媒介物治疗的正常小鼠相比，吉卡宾钙盐水合物晶型1(PSD90=52μm)显著地减少纤维化区域。来自经媒介物治疗的STAMTM小鼠的经天狼星红染色的肝切片(图6)示出肝小叶周围区域增加的胶原沉积。与经媒介物治疗的STAMTM小鼠相比，所有的经吉卡宾钙盐水合物晶型1及经替米沙坦治疗的组示出纤维化区域的显著减少 (图6)。
表19：NAFLD活性评分(NAS)的概述
Figure 784596DEST_PATH_IMAGE039
1吉卡宾钙盐水合物晶型1(PSD90 = 52 µm)
- 无显著差异；▲ 显著增加；▼ 显著降低
a 与媒介物正常相比；b 与媒介物NASH相比。
定量RT-PCR
肝代谢的各种基因表达标记物在所有的小鼠组中通过实时PCR (RT-PCR)评估。总RNA使用RNAiso (Takara Bio, Japan)根据制造商的说明自肝样品萃取。1μgRNA使用在20μL最终体积中含有4.4 mM MgCl2 (F. Hoffmann-La Roche, Switzerland)、40 U RNase抑制剂(Toyobo, Japan)、0.5 mM dNTP (Promega, USA)、6.28μM随机六聚物(Promega)、5 x 第一链缓冲液(Promega)、10 mM二硫苏糖醇(Invitrogen，USA)及200 U MMLV-RT (Invitrogen)的反应混合物逆转录。反应在37℃进行1小时，接着在99℃进行5分钟。实时PCR使用实时PCRDICE及SYBR premix Taq (Takara Bio)实行。为了计算相对mRNA表达水平，将各基因的表达归一化成参照基因36B4 (基因符号：Rplp0)的表达。PCR-引物集的信息描述于表20A至20C中。统计分析使用基于GraphPad Prism 6 (GraphPad Software Inc., USA)的Bonferroni多重比较检验(Multiple Comparison Test)实行。<0.05的P值被认为是统计学上显著的。结果以平均值±SD表示。
表20A. 定量RT-PCR引物
Figure 350707DEST_PATH_IMAGE040
。
表20B. 定量RT-PCR引物
Figure 58900DEST_PATH_IMAGE041
。
表20C. 定量RT-PCR引物
Figure 419474DEST_PATH_IMAGE042
。
为了计算相对mRNA表达水平，将各基因的表达归一化成参照基因36B4(基因符号：Rplp0)的表达。基因表达水平通过定量RT-PCR测量。将结果以经媒介物治疗的正常组的值归一化。基因表达分析示出由吉卡宾钙盐水合物晶型1(PSD90=52μm)治疗许多炎症、纤维化、细胞信号传导及癌基因的下调。吉卡宾钙盐水合物晶型1 (PSD90=52μm)调节在肝稳态及损伤中扮演重要角色的许多肝基因的mRNA表达。
表21呈现归一化至非治疗组的基因表达RT-PCR测量结果及基因功能的总结。表22总结基因表达结果。图10和11至27显示相对基因表达数据的绘图。
炎症、纤维化、细胞信号传导及癌基因的基因表达。吉卡宾钙盐水合物晶型1(PSD90=52μm)调节在肝稳态及损伤中扮演重要角色的许多肝基因的mRNA表达(Bertola,A.等人的PLOS One 5, e13577, doi: 10.1371/ journal.pone.0013577 (2010))。表21呈现归一化至非治疗组的基因表达RT-PCR测量的结果及基因功能的总结。
与经媒介物治疗的正常小鼠相比，经100和300mg/kg的吉卡宾钙盐水合物晶型1治疗的组显著地抑制TNF-α mRNA表达(分别为2.0±0.8和1.9±0.7)，而经媒介物治疗的STAMTM小鼠示出TNF-α mRNA水平的显著上调 (3.6±1.0)。在经媒介物治疗的STAMTM小鼠与任何其它的治疗组之间的TNF-α mRNA水平没有显著差异。
同样地，与经媒介物治疗的正常小鼠相比，NF-κB mRNA水平在经媒介物治疗的STAMTM小鼠中略微地上调(1.1±0.1)。与经媒介物治疗的STAMTM小鼠相比，100和300mg/kg的吉卡宾钙盐水合物晶型1下调NF-κB mRNA表达水平(分别为0.9±0.1和0.8±0.1)。
与经媒介物治疗的STAMTM组(1.0±0.2)相比，经100和300mg/kg的吉卡宾钙盐水合物晶型1(PSD90 =52μm)治疗的组示出CRP mRNA水平的显著降低(分别为0.6±0.1和0.5±0.1)，与以吉卡宾钙盐水合物晶型1片剂观察到的血浆的临床降低一致(Stein, E.等人的JClin Lipidol 10, 1212-1222, doi:10.1016/j.jacl.2016.08.002 (2016))。其它的治疗组(特别为替米沙坦)未观察到CRP mRNA水平的显著差异。
与经媒介物治疗的正常小鼠相比，在经媒介物治疗的STAMTM小鼠中的单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1/CCL2) mRNA显著地上调。与经媒介物治疗的STAMTM小鼠相比，经100和300mg/kg的吉卡宾钙盐水合物晶型1 (PSD90=52μm)治疗的小鼠显著地下调MCP-1 mRNA表达水平(分别为1.7±0.7和1.6±0.7，相对于3.6±1.7)，且比替米沙坦(2.1±1.0)更下调。
纤维化基因的表达示出类似的图案。在肝星状细胞中的TNF-α诱导引起平滑肌α-肌动蛋白(α-SMA)的表达及沉积。与经媒介物治疗的正常小鼠(1.0±0.3)相比，在经媒介物治疗的STAMTM小鼠中观察到α-SMA mRNA表达的显著增加(3.1±0.9)。所有其它的治疗组的α-SMA mRNA表达水平皆下调。
SREBP-1基因与脂质生成相关联，且其水平受胆固醇、胰岛素及其它的内源性分子的间接调节。在此实验中，在经媒介物治疗的STAMTM小鼠与任何其它的治疗组之间的SREBP-1 mRNA水平没有显著差异。
在经媒介物治疗的STAMTM小鼠中的基质金属蛋白酶-2 (MMP-2) mRNA水平被上调(1.9±0.7)，而经100和300mg/kg剂量的吉卡宾钙盐水合物晶型1 (PSD90=52μm)治疗的小鼠显著地下调了MMP-2 mRNA表达水平(分别为0.5±0.2和0.9±0.2)。
与经媒介物治疗的正常小鼠相比，在经媒介物治疗的STAMTM小鼠中的金属蛋白酶组织抑制剂1 (TIMP-1) mRNA水平显著地上调(12.9±9.0)。经100和300mg/kg的吉卡宾钙盐水合物晶型1(PSD90=52μm)治疗的组显著地下调TIMP-1 mRNA表达(分别为3.8±1.6和4.4±2.1)。
也称为巨噬细胞炎性蛋白-1β(MIP-1β)的趋化因子(C-C基序)配体4，CCL4已知在NAFLD中升高。与经媒介物治疗的正常小鼠相比，经媒介物治疗的STAMTM小鼠有显著较高的肝MIP-1β mRNA水平(5.6±2.0)。经100和300mg/kg的吉卡宾钙盐水合物晶型1 (PSD90=52μm) 以及替米沙坦治疗的小鼠示出MIP-1β mRNA水平的显著下调(分别为2.3±0.9、2.8±1.4和3.9±1.5)。
Sulf-2为调节细胞外肝基质中的硫酸乙酰肝素蛋白多糖(HSPG)(特别为多配体蛋白多糖(Syndecan)-1)的硫酸化状态及调节许多关键的信号传导路径的硫酸酯酶之一。其上调与肝致癌相关联，Rosen, S. D. & Lemjabbar-Alaoui, H. Expert Opin TherTargets 14, 935-949, doi:10.1517/14728222.2010.504718(2010)。在目前的研究中，与经媒介物治疗的正常组相比，经媒介物治疗的STAMTM小鼠示出Sulf-2 mRNA水平的显著上调(5.2±1.2)。经100和300mg/kg的吉卡宾钙盐水合物晶型1(PSD90= 52μm)治疗的小鼠显著地下调Sulf-2 mRNA表达水平(分别为3.8±0.7和3.3±0.9)。
CCR2及CCR5 mRNA的表达。在C-C趋化因子受体类型2 (CCR2)与其配体CCL2之间的交互作用通过促进单核细胞/巨噬细胞聚集及组织浸润以及肝星状细胞活化而介导纤维生成(Lefebvre, E.等人的PLOS One 11, e0158156, doi:10.1371/journal.pone.0158156(2016))。与经媒介物治疗的正常小鼠相比，经媒介物治疗的STAMTM小鼠示出CCR2 mRNA表达水平的显著上调(3.5±1.7)。当与替米沙坦(2.4±0.8)相比时，经100和300mg/kg的吉卡宾钙盐水合物晶型1 (PSD90=52μm)治疗的组示出CCR2 mRNA表达水平以更大的程度显著下调(分别为1.6±0.4和1.7±0.7)。
趋化因子CCL5/RANTES及其受体CCR5在肝炎症及纤维化进展中扮演重要的角色(Lefebvre, E.等人的PLOS One 11, e0158156, doi:10.1371/journal.pone. 0158156(2016))。经媒介物治疗的NASH组示出CCR5 mRNA水平的显著增加(2.3±0.)。经100和300mg/kg的吉卡宾钙盐水合物晶型1及经替米沙坦治疗的组显著地下调CCR5 mRNA表达水平(分别为1.4±0.3、1.3±0.3和 1.5±0.3)。
脂质生成及脂质代谢的基因：ACC-1、ApoC-III及PNPLA3。乙酰基CoA羧化酶1及2两者(ACC-1及ACC-2)催化丙二酰基-CoA的合成，其为脂肪酸合成的底物及脂肪酸氧化的调节子，在NAFLD发病机制中的主要参与者(Savage, D. B.等人的J Clin Invest 116, 817-824, doi:10.1172/JCI27300 (2006))。与经媒介物治疗的STAMTM小鼠相比，经100mg/kg的吉卡宾钙盐水合物晶型1 (PSD90=52μm)及经替米沙坦治疗的小鼠下调ACC-1 mRNA表达水平(与0.9±0.2相比的0.7±0.1)。
与经媒介物治疗的正常小鼠相比，在经媒介物治疗的STAMTM小鼠中的含patatin样磷脂酶结构域蛋白3(PNPLA3) mRNA表达(Hazlehurst, J. M.等人的Metabolism 65,1096-1108, doi:10.1016/j.metabol.2016.01.001 (2016) (Speliotes, E. K.等人的Hepatology 52, 904-912, doi: 10.1002/hep.23768 (2010))显著地下调。然而，在经媒介物治疗的STAMTM小鼠与治疗组中任一者之间的PNPLA3 mRNA表达水平没有显著差异。
在此模型中，吉卡宾钙盐水合物晶型1 (PSD90=52μm)及替米沙坦对LDL受体基因表达未示出效果。
人醇脱氢酶4(ADH-4)基因的调节。与NAFLD相关联的ADH-4有助于中和高浓度的乙醇代谢(Baker, S. S.等人的PLOS One 5, e9570, doi:10.1371/ journal.pone.0009570(2010)。在STAMTM小鼠中的NASH诱导对ADH-4 mRNA水平没有显著的效果(经媒介物治疗的NASH组及经媒介物治疗的正常组具有类似的值)。然而，与经媒介物治疗的STAMTM组相比，经100和300mg/kg的吉卡宾钙盐水合物晶型1(PSD90=52μm)及经替米沙坦治疗的组下调ADH-4mRNA表达水平(与0.9±0.3相比分别为0.6±0.1、0.5±0.1和0.6±0.2)。
Figure 603330DEST_PATH_IMAGE043
Figure 973132DEST_PATH_IMAGE044
Figure 863728DEST_PATH_IMAGE045
Figure 67307DEST_PATH_IMAGE046
表22：基因表达总结
Figure 676143DEST_PATH_IMAGE047
Figure 849635DEST_PATH_IMAGE048
NS = 无显著差异；▲ 显著增加；▼ 显著降低
1吉卡宾钙盐水合物晶型1(PSD90 = 52 µm)。
吉卡宾钙盐水合物晶型1(PSD90=52μm)对肝ApoC-III或肝sulf-2与血浆甘油三酯浓度之间相关性的效果示出于图31中。在糖尿病小鼠模型中，吉卡宾钙盐水合物晶型1示出sulf-2 mRNA水平的降低。不受任何理论的束缚，以吉卡宾钙盐水合物晶型1的Sulf-2酶的降低为挽救或恢复调节许多关键性信号传导途径的多配体蛋白多糖-1活性的指标。在健康主体的肝中，多配体蛋白多糖-1受体以高容量结合含有富含胆固醇的甘油三酯的残余物，具有经估计约60分钟的内化半衰期，而LDL-受体为以低容量及经估计约10分钟的半衰期结合这些粒子。然而，在糖尿病主体中，多配体蛋白多糖-1受体受到高的Sulf-2的肝表达的阻碍。
吉卡宾钙盐水合物晶型1(PSD90=52μm)对残余物受体的挽救的效果类似于PCSK9抑制剂对LDL-受体的挽救。因此，不受任何理论的束缚，吉卡宾钙盐水合物晶型1对降低C-TRL的效果可降低动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)事件的残余风险。
吉卡宾钙盐水合物晶型1显著地下调炎症(TNF-α、MCP-1、MIP-1β、CCR5、CCR2、NF-κB)、脂质生成和脂质调节(ApoC-III、ACC1、ADH-4、Sulf-2)、纤维化 (TIMP-1)及肝致癌(MMP-2)的肝mRNA标记物。这些效果证明施用吉卡宾钙盐水合物晶型1在本发明的组合物及方法中特别有用于治疗及预防脂肪变性、炎症和肝细胞气球样变(即NAS评分降低)及抑制纤维化进展。以吉卡宾钙盐水合物晶型1(PSD90=52μm)治疗观察到纤维化进展的抑制。
与在正常组中的媒介物相比，在NASH组中的媒介物示出IL-6 mRNA表达水平的显著上调。与在NASH组中的媒介物相比，经100和300mg/kg的吉卡宾钙盐水合物晶型1(PSD90=52μm)治疗的组及替米沙坦组示出IL-6 mRNA表达水平的显著下调。在NASH组中的媒介物与经30mg/kg的吉卡宾钙盐水合物晶型1 (PSD90=52μm)治疗的组之间的IL-6 mRNA表达水平没有显著差异。
在正常组中的媒介物与在NASH组中的媒介物之间的IL-1β mRNA表达水平没有显著差异。在NASH组中的媒介物与治疗组之间的IL-1β mRNA表达水平没有显著差异。
与在正常组中的媒介物相比，在NASH组中的媒介物示出CXCL1/KC mRNA表达水平的下调。与在NASH组中的媒介物相比，经100和300mg/kg的吉卡宾钙盐水合物晶型1(PSD90=52μm)治疗的组示出CXCL1/KC mRNA表达水平的显著下调。在来自STAM小鼠或正常小鼠的肝样品中未检测到CXCL2/MIP-2 mRNA的扩增。参照基因36B4如预计在所述两种样品中都扩增。在来自经DSS诱导的结肠炎模型的结肠样品中检测出CXCL2/MIP-2扩增，表明用于CXCL2/MIP-2的RT-PCR系统及引物组已起作用。
与在正常组中的媒介物相比，在NASH组中的媒介物示出SCD mRNA表达水平的显著下调。与在NASH组中的媒介物相比，经300mg/kg的吉卡宾钙盐水合物晶型1(PSD90=52μm)治疗的组示出SCD mRNA表达水平的显著上调。在NASH组中的媒介物与其它的组疗组之间的SCD mRNA表达水平没有显著差异。
与在正常组中的媒介物相比，在NASH组中的媒介物示出肝LPL mRNA表达水平的显著上调。与在NASH组中的媒介物相比，经30、100和300mg/kg的吉卡宾钙盐水合物晶型1(PSD90=52μm)治疗的组示出肝LPL mRNA表达水平的显著上调。在NASH组中的媒介物与替米沙坦组之间的肝LPL mRNA表达水平没有显著差异。
与在正常组中的媒介物相比，在NASH组中的媒介物示出ANGPTL3 mRNA表达水平的显著下调。与在NASH组中的媒介物相比，经100和300mg/kg的吉卡宾钙盐水合物晶型1(PSD90= 52μm)治疗的组示出ANGPTL3 mRNA表达水平的显著下调。在NASH组中的媒介物与其它的组疗组之间的ANGPTL3 mRNA表达水平没有显著差异。
与在正常组中的媒介物相比，在NASH组中的媒介物示出ANGPTL4 mRNA表达水平的显著上调。与在NASH组中的媒介物相比，经100和300mg/kg的吉卡宾钙盐水合物晶型1(PSD90=52μm)治疗的组及替米沙坦组示出ANGPTL4 mRNA表达水平的显著下调。在NASH组中的媒介物与经300mg/kg的吉卡宾钙盐水合物晶型1(PSD90=52μm)治疗的组之间的ANGPTL4mRNA表达水平没有显著差异。
与在正常组中的媒介物相比，在NASH组中的媒介物示出ANGPTL8 mRNA表达水平的显著下调。在NASH组中的媒介物与治疗组之间的ANGPTL8 mRNA表达水平没有显著差异。
在正常组中的媒介物与在NASH组中的媒介物之间的胎球蛋白-A mRNA表达水平没有显著差异。与在NASH组中的媒介物相比，经100mg/kg的吉卡宾钙盐水合物晶型1(PSD90=52μm)治疗的组示出胎球蛋白-A mRNA表达水平的显著下调。在NASH组中的媒介物与其它的组疗组之间的胎球蛋白-A mRNA表达水平没有显著差异。升高的胎球蛋白-A mRNA表达与增加的胰岛素抗性及NASH的发展相关联。
吉卡宾钙盐水合物晶型1(PSD90=52μm)对与炎症相关联的肝组织学及基因表达水平的效果支持吉卡宾的药学上可接受的盐作为用于NAFLD/NASH治疗的临床评估。在目前的研究中，经吉卡宾钙盐水合物晶型1(PSD90=52μm)治疗的STAMTM小鼠证明在NAS及纤维化进展两者中显著的组织学降低。进一步，炎症相关基因TNF-α、MCP-1、MIP-1β、CCR5、CCR2及NF-κB的肝表达的分析表明吉卡宾的药学上可接受的盐击中多个标靶且对肝病理学具有肝保护效果。而且，吉卡宾钙盐水合物晶型1降低代谢相关基因ACC1、ApoC-III、Sulf-2及ADH4的mRNA表达水平。除了下调CRP基因表达以外，以吉卡宾钙盐水合物晶型1治疗也降低血浆CRP水平，其与人的数据一致。来自先前的非临床及临床研究的数据示出吉卡宾钙盐水合物晶型1降低血浆TG、apoC-III mRNA和血浆水平及增强VLDL清除。
STAMTM模型为以STZ诱导，基本上完全丧失胰脏的胰岛素生产，且因此不预期药物对胰岛素致敏性的转译效果。然而，此模型证明多效性药物(诸如吉卡宾的药学上可接受的盐)和/或多模型组合治疗方法可有效引导用于NASH的治疗。目前的非临床数据证实早期的临床研究结果支持吉卡宾的药学上可接受的盐在解除人的NASH中的评估。
实施例16：以吉卡宾钙盐水合物晶型1治疗高胆固醇血症
进行本研究以评估片剂D治疗患有家族性高胆固醇血症(FH)且正处于稳定的降血脂疗法的患者的功效。经基因确认或基于下列的临床诊断诊断出患有FH的≥17岁的男性及女性患者入选所述研究：(1)未经治疗的LDL-C浓度＞500mg/dL(12.92mmol/L)，伴有在10岁前出现黄色瘤，或在父母双方中都有家族性高胆固醇血症的证据的历史，或(2)在进行最大耐受的降血脂药物疗法时的LDL-C >300mg/dL(7.76mmol/L)。患者具有＞130mg/dL(3.36mmol/L)的空腹LDL-C值及≤400mg/dL(4.52mmol/L)的甘油三酯(TG)值，同时正处于稳定的低脂、低胆固醇饮食结合预先存在的降血脂疗法(即他汀、PCSK9的单克隆抗体、胆固醇吸收抑制剂、胆汁酸螯合剂、或烟酸、或其任何组合)。
本研究为使用300mg、600mg和900mg吉卡宾钙盐水合物晶型1(PSD90=52μm)的连续递增剂量的3期、3种治疗研究。所有的患者每次以每一连续剂量服用4周。患者在整个研究期间仍维持其稳定的降血脂疗法。
各患者口服QD(另外写成q.d.；意指“一天一次”)接受一片300mg吉卡宾钙盐水合物晶型1片剂(片剂D)，为期4周。相同的患者接着口服QD接受600mg吉卡宾钙盐水合物晶型1，为期4周。600mg剂量由两片300mg片剂(片剂D x 2)所组成。最后，相同的患者口服QD接受900mg吉卡宾钙盐水合物晶型1，为期4周。900mg剂量为由三片300mg片剂(片剂D x 3)所组成。当自300mg改变成600mg剂量时或当自600mg改变成900mg剂量时，不中断吉卡宾钙盐水合物晶型1的给药，除非有临床上重大的安全问题而导致吉卡宾的暂时或永久停止。
LDL-C值在患者已施用片剂D的各给药量2周后且在各剂量的最后一天测量。对于各递增剂量，自基线起的LDL-C变化百分比使用基线LDL-C值及以各剂量所测量的最终LDL-C值计算。基线经定义为在第1天前达14天及第1天(给药前)进行的筛选访视所取得的测量平均值。LDL-C含量的期中临床试验数据示出于图3和图4中。图3示出三位患者(1F、2M和3M)在研究期间所测量的LDL-C浓度。图4示出相同的三位患者自基线起的LDL-C浓度变化百分比值。
所有的患者在以片剂D的上升剂量治疗前皆处于其最大耐受的降胆固醇疗法中。患者1F对他汀不耐受，她的降胆固醇疗法包括艾泽庭(Zetia)10mg、消胆胺(Cholestyramine)4克及磷虾油(krill oil)350mg。患者2M的降胆固醇疗法包括冠脂妥(Crestor)40mg。患者3M的降胆固醇疗法包括阿托伐他汀80mg及艾泽庭10mg。在片剂D口服QD治疗的各4周剂量间隔后，三位患者中每一位与其个人的基线相比皆示出显著降低的LDL-C。在以300mg、600mg和900mg口服QD吉卡宾钙盐水合物晶型1治疗后，患者1F分别示出55.2%(4周)、49.8%(8周)及54.5%(12周)的LDL-C降低。在以300mg、600mg和900mg口服QD片剂D治疗后，患者2M分别示出28.7%(4周)、32.4%(8周)及28.7%(12周)的LDL-C降低。在以300mg、600mg和900mg口服QD片剂D治疗后，患者3M分别示出18.3% (4周)、22.9%(8周)及32.7%(12周)的LDL-C降低。在12周干预的持续期间LDL-C降低得以保持(图3和4)。
实施例17：吉卡宾钙盐水合物晶型1的300mg片剂的药代动力学及安全性研究
用于评估口服吉卡宾在具有不同程度的肾损伤的患者及具有正常肾功能的健康匹配的对照主体中的药代动力学、安全性及耐受性的开放标记的非随机研究用具有52μm的PSD90的吉卡宾钙盐水合物晶型1制备的300mg薄膜包衣压缩片剂(片剂F)进行。所述研究的基本原理通过评定单一600mg口服剂量(片剂F x 2)的药代动力学(PK)、和安全性及耐受性以探讨吉卡宾在具有正常肾功能的男性和女性主体及那些具有不同程度的肾损伤(RI)主体中的潜在用途。单一600mg剂量水平代表当在人主体中测试时低的吉卡宾暴露且已基于所有可用数据而示出为安全且良好耐受的。
PK评定可用于对患有RI的患者提供适当的给药建议。本研究的主要目的为评估吉卡宾在口服施用后用具有不同程度的RI的患者与具有正常肾功能的健康匹配的对照主体相比的PK曲线。本研究的次要目的为评估口服吉卡宾在具有不同程度的肾功能的患者中的安全性及耐受性。
在研究中的所有主体为具有身体质量指数介于18与35kg/m2(包括端值在内)之间的介于18与75岁(包括端值在内)之间的男性或女性。组别1的八位主体为基于医学和外科病史审查，经限定的完整的身体检查以及生命体征测量、ECG和实验室测试结果而为健康的，在筛选的时候具有经估计 ≥90mL/min的肌酸清除率(CLcr)，为非吸烟者且在人口统计学上(性别、BMI±20%、年龄±10岁)与组别2的主体(重度RI)匹配。组别2至4的患者具有轻度、中度或重度RI且为非吸烟者或轻度吸烟者(每日吸少于10只香烟)。组别1的主体在第1天接受600mg吉卡宾的单一口服剂量及随后进行11天(240小时)的PK和安全性评定。对于高达且包括12小时的PK收集时间点(即0[给药前]、1、2、3、6、12小时)，窗口是指示的标称时间±5分钟。对于在24、48、72和96小时的PK收集时间点，窗口是指示的标称时间±10分钟。对于更后的时间点(即给药后120、144、192、240和336小时)，窗口是指示的标称时间±60分钟。
组别2由患有重度肾损伤(RI)(基于同位素稀释质谱术(IDMS)可追溯的肾病饮食改良(MDRD)公式经估计<30mL/min/1.73m2的肾小球滤过率(eGFR))的8位患者所组成。组别2的患者在第1天接受600mg具有52μm的PSD90的吉卡宾钙盐水合物晶型1(片剂F x 2)的单一剂量并随后进行15天(336小时)的PK和安全性评定。
组别3由患有轻度RI(基于IDMS可追溯的MDRD公式 ≥60至<90mL/min/1.73m2的eGFR)的6位患者所组成。这些患者在第1天接受600mg具有52μm的PSD90的吉卡宾钙盐水合物晶型1的单一口服剂量并随后进行15天(336小时)的PK和安全性评定。
组别4由患有中度肾损伤(基于IDMS可追溯的MDRD公式≥30至<60mL/min/1.73m2的eGFR)的6位患者所组成。这些患者在第1天接受600mg具有52μm的PSD90的吉卡宾钙盐水合物晶型1的单一口服剂量并随后进行15天(336小时)的PK和安全性评定。
吉卡宾钙盐水合物晶型1(PSD90=52μm)为以两个300mg片剂(片剂F)给出的600mg单一剂量口服施用(与240mL水)，接着空腹隔夜(≥8小时)。主体在给药后维持4小时空腹(在给药前及后1小时禁水)。研究药物的各剂量的施用受到监督、验证及记录。
在本研究所使用的300mg薄膜包衣的吉卡宾钙盐水合物晶型1(PSD90=52μm)片剂在37℃±5℃于pH 5.0乙酸钾缓冲液中具有如表23中所示的溶出值，其通过使用210nm检测波长的高效液相色谱测量(参见实施例13)。
表23. 用具有52 µm的PSD90的吉卡宾钙盐水合物晶型1制备的300mg薄膜包衣片剂(片剂F)的溶出
在~内的平均(N = 6)溶出%：
10分钟 23
20分钟 53
30分钟 76
45分钟 93
下列的药代动力学参数使用在可能时基于血浆吉卡宾浓度的非隔室方法计算：最大浓度(Cmax)、达到最大浓度的时间(tmax)、给药后自时间0至48小时的浓度-时间曲线下的面积AUC(0-48) 、自时间0直到最后可量化浓度的时间的浓度-时间曲线下的面积AUClast 、外推至无限大的浓度-时间曲线下的面积AUC(0-∞) 、表观终速率常数(λz)、终末半衰期(t1/2)、表观全身清除率(CL/F)、表观分布体积(Vz/F)、未结合的血浆浓度(Cu)、在血浆中的未结合级分(Fu)及在血浆中的结合级分(Fb)。
表24示出含有具有52μm的PSD90的吉卡宾钙盐水合物晶型1 (片剂F)的2 x 300mg薄膜包衣压缩片剂(600mg)的药代动力学变量。
表24. 组别1的药代动力学变量
Figure 532420DEST_PATH_IMAGE049
。
实施例18：吉卡宾钙盐水合物晶型1在单一剂量的稳态效果
用于评定吉卡宾在健康女性主体中对口服避孕药片剂的单一剂量药代动力学(PK)的稳态效果的开放标记的、双序列的、交叉研究以含有具有52μm的PSD90吉卡宾钙盐水合物晶型1的300mg片剂(片剂F)进行。16位合格的女性主体以1:1的比随机分配成两个治疗序列之一，如表25中所呈示。
表25. 治疗序列
Figure 500376DEST_PATH_IMAGE050
。
本研究的群体通常为健康的有生育可能性的成年女性主体(≥18至≤35岁)。此群体支持研究的总体目标，以估计600mg具有52μm的PSD90的吉卡宾钙盐水合物晶型1在稳态对单一剂量ON 1/35(沃瑟诺瓦姆（Ortho Novum） 1/35；组合的炔雌醇/炔诺酮口服避孕药)的PK的效果。本研究的主要目标为评定每日600mg具有52μm的PSD90的吉卡宾钙盐水合物晶型1在稳态对ON 1/35的药代动力学(PK)的效果。本研究的次要目标为评定每日600mg吉卡宾与单一剂量ON 1/35的组合的安全性和耐受性，且评定600mg具有52μm的PSD90的吉卡宾钙盐水合物晶型1(片剂F x 2)的稳态PK。
具有52μm的PSD90的吉卡宾钙盐水合物晶型1为以两个300mg片剂(300mg片剂F x2)给出的600mg单一剂量口服施用(用240mL水)。具有52μm的PSD90的吉卡宾钙盐水合物晶型1(600mg)每日在相同的时间施用。
获得非隔室PK单一剂量参数，包括炔雌醇与炔诺酮的Cmax 、达到所观察最大的血浆浓度的时间(Tmax)、自时间0至最后可检测的浓度的时间的AUC(AUClast)，及在可能时外推至无限大的时间的AUC(AUC∞)、自正向外推所获得的AUC∞ 百分比(AUCextrap%)、表观终速率常数(λz)、表观终半衰期(tó)、表观全身清除率(CL/F)及终止期的表观分布体积(Vz/F)。表26呈示每日效果的ANOVA分析结果。
表26. 炔雌醇及炔诺酮的药代动力学参数
Figure 596508DEST_PATH_IMAGE051
。
几何最小二乘(LS)平均值比指示对暴露于炔雌醇与炔诺酮的温和的药物-药物相互作用在吉卡宾钙盐水合物晶型1存在下略微降低。6个参数中的5个的90%置信区间(CI)值的下限落在80%至125%的预定范围以下，支持在吉卡宾钙盐水合物晶型1的存在下降低暴露于炔雌醇与炔诺酮。在治疗B期间的第6、7和8天的平均血浆吉卡宾波谷浓度为98.77μg/mL、106.37μg/mL和104.27μg/mL。用于PK参数分析设定的稳态血浆吉卡宾PK参数指示177.73μg/mL的平均Cmax,ss 及102.68μg/mL的Cmin。
在整个研究期间，在治疗A中有2位主体(12.5%)、在治疗B的吉卡宾单独治疗期间有4位主体(26.7%)、及在治疗B的吉卡宾与ON 1/35治疗期间有3位主体(20%)具有治疗突发的不良事件(TEAE)。在只以吉卡宾治疗的治疗B中仅1位主体具有便秘的胃肠疾病的药物相关TEAE。所有的TEAE的严重性被认为是轻度或中度。在研究期间没有严重的不良事件(SAE)。总体而言，以吉卡宾与单一剂量ON 1/3的治疗耐受良好。
实施例19：用具有52μm的PSD90的吉卡宾钙盐水合物晶型1在患有家族性高胆固醇血症(FH)而正处于稳定的降脂质疗法的患者中的治疗研究
此为在临床上被诊断为家族性高胆固醇血症(FH)的患者中使用300mg、600mg和900mg具有52μm的PSD90的吉卡宾钙盐水合物晶型1的连续递增剂量的开放标签、剂量探索、3期、3种治疗研究。治疗计划为使8位患者中的每一位在每日于每次接受连续剂量中的一者，为期4周，在剂量水平之间不中断吉卡宾钙盐水合物晶型1的给药。即，对8位FH患者在第1至28天施用300mg/天、在第29至56天施用600mg/天及在第57至84天施用900mg/天的具有52μm的PSD90的吉卡宾钙盐水合物晶型1的口服剂量。药代动力学血浆样品在第28天、第56天及第84天给药前及给药后0.5、1、2、3、5和12小时收集。额外的(波谷)样品在第14天、第42天、第70天给药前及提前终止返诊(Early Termination Visit)(若适用时)时收集。以来自这些样品的血浆进行吉卡宾浓度分析且数据用于PK分析。所有患者的血浆样品浓度可供用于药代动力学分析，除了1位以外（没有报告其在第84天以900mg给药后的结果）。由于在剂量水平之间没有休息日，因此600mg和900mg治疗期的起始血浆浓度分别为300mg和600mg的稳态浓度。
在第1至28天期间，患者每日接受一片含有具有52μm的PSD90的吉卡宾钙盐水合物晶型1的300mg强度的片剂(片剂D)；在第29至56天期间，患者每日接受两片300mg强度的片剂(2 x片剂D)；和在第57至84天期间，患者每日接受三片300mg强度的片剂(3 x片剂D)。
本研究的目标之一为确定如以功效、药代动力学(PK)和安全性数据所评定的用于临床研究的适当剂量；及估计300mg、600mg和900mg剂量的具有52μm的PSD90的吉卡宾钙盐水合物晶型1的吉卡宾的波谷血浆浓度。在一些实施方案中，有效的剂量经定义为在4周治疗后实现低密度脂蛋白胆固醇LDL-C≥15%的平均降低的剂量。
表27示出在本研究中的8位患者的人口统计资料。各患者伴随施用的稳定的降血脂疗法如表27中的指示。
表27. 患者的人群统计资料
Figure 104850DEST_PATH_IMAGE052
。
药代动力学(PK)
PK参数估计值使用经验证安装的6.4版Phoenix® WinNonlin®的标准非隔室分析方法导出。以实际的采样时间用于PK参数计算。
经报告为缺失的所有血浆浓度均被视为缺失。假定在QD施用28天后为稳态，且因此在给药后24小时的血浆吉卡宾浓度被用作给药前浓度。
下列的吉卡宾PK参数以各患者的血浆浓度-时间数据计算：
C<sub>max</sub> 观察到的最大血浆浓度
T<sub>max</sub> 达到观察到的最大血浆浓度的时间
AUC<sub>last</sub> 从给药后时间0直到最后可量化浓度的时间的浓度-时间曲线下的面积
AUC<sub>(0-24)</sub> 从时间0至24小时的时间点的浓度-时间曲线下的面积
CL/Fss 在稳态的表观口服清除率
T<sub>last</sub> 最后可量化的样品出现的时间
AUClast及AUC(0-24)使用具有线性上调及对数下调内插法的梯形规则的数值积分计算。不估计吉卡宾半衰期及表观分布体积，因为无法自这些数据准确地估计终止期。
统计方法
概括统计量使用WinNonlin产生。所有缺失的血浆浓度均被视为缺失。
剂量比例性使用GraphPad Prism® v6.07 (LaJolla, CA)评定，其由log(Cmax)、log(AUClast)及log(AUC0-24)相对于log(剂量)的线性回归估计斜率及95%置信区间(CI)。剂量比例性的标准为含有值“1”的斜率周围的95% CI。
数据显示
个体的患者及吉卡宾浓度-时间数据使用以生物分析实验室所提供的有效数字或小数位及标称采样时间（nominal sample times）列出，且通过剂量水平叙述性地总结在表列格式中，并观察(用于波谷样品)。将PK分析结果四舍五入至3个有效数字，除了Tmax （其四舍五入至2个有效数字）以外，且来自剂量比例性分析的结果显示至4个有效数字。将所有的概括统计量四舍五入至3个有效数字，除了Tmax(2个有效数字)以外。
吉卡宾血浆浓度相对于时间的绘图使用利用标称采样时间的GraphPad Prism产生，且显示在线性及半对数轴两者上，除了仅示出在线性轴上的波谷浓度的绘图以外。
结果
根据患者的记录，在本研究中的八位患者具有平均98%的依从性，对所有患者在各剂量水平具有至少93%的依从性，除了患者006-001以外，其在第84天返诊前停止服用900mg(片剂D x 3)。此患者被从900mg剂量研究分析中去除。以给药后0至24小时的时间点收集的剂量覆盖的吉卡宾的算数平均浓度(±SD)相对于时间的绘图显示于图41A和41B及对波谷样品的所述图显示于图42中。
有一位患者(006-001)没有报告第84天的血浆样品浓度。一个波谷样品缺失：患者004-004，返诊3 (第14天)，300mg/天的治疗期。忽略这些结果预计不会影响本研究的PK结果。有一位患者(006-003)在第84天报告出乎意料低的吉卡宾血浆浓度，但是记录确认对此患者的每一方案的给药，所以在所有分析中保留此数据。
对吉卡宾关键的PK参数以各剂量水平总结在表28中。在28个每日口服给药后，吉卡宾被快速吸收，第一个样品时间点(0.5h)出现在血浆中且大多数的患者在给药后1至2h达到最大血浆浓度。300mg、600mg和900mg剂量水平的中值Tmax (min-max)分别为1.6h(1.0-2.0h)、1.5h(0.93-3.0h)和1.9h(0.98-3.0h)。尽管中值在900mg/天的剂量时略微增加，但在个体患者中没有Tmax随剂量的一致性增加。可量化的吉卡宾血浆浓度通过对以各水平给药的所有患者24h给药后标称采样期间报告得出。用于AUC0-24 及AUClast 的计算不同，不同在于AUC0-24 可在时间点之间外推或内插以估计在时间为给药后24h的浓度，因此在参数值之间产生略微的差异。
表28. PK参数的总结
Figure 970038DEST_PATH_IMAGE053
a中值和min-max。
平均吉卡宾波谷血浆浓度在300mg/天和600mg/天的治疗期内以及在300mg/天与600mg/天的剂量水平之间随片剂D的14及28个每日剂量两者后增加。与较低剂量水平相比，以900mg/天的平均波谷浓度也增加，但在900mg/天的治疗期的第14天和第28天之间降低(图42A)。这主要是由于1位患者(006-003)的第28天的波谷值自第14天的122μg/mL降低至第28天的43.5μg/mL(图42B)。
个别患者的波谷吉卡宾血浆浓度的检查显示稳态通常在每日给药吉卡宾的14天内达到，但不是所有的患者自第14天至第28天皆示出浓度平稳。
吉卡宾Cmax及AUC0-24值通常随着增加的片剂D每日剂量而增加(表29)。依照统计学标准，在logAUC0-24相对于log剂量的斜率周围的95% CI包括“1”。Cmax增加略少于剂量比例性；logCmax及AUClast的95% CI的上限分别为0.9767及0.9993。
表29. 剂量比例性的评估
参数 斜率(± SE) 95% CI
C<sub>max</sub> 0.7834 ± 0.09292 0.5902 至 0.9767
AUC<sub>last</sub> 0.7468 ± 0.1214 0.4944 至 0.9993
AUC<sub>(0-24)</sub> 0.7749 ± 0.1265 0.5118 至1.038
本研究证明吉卡宾被快速吸收且具有在1.5至1.9h范围内的中值Tmax ，其与剂量水平无关。
本研究也证明吉卡宾Cmax 及AUC(0-24)随着增加的片剂D每日剂量而增加。AUC(0-24)在300mg/天至900mg/天的剂量范围内随剂量比例性地增加。Cma x的增加略少于剂量比例性。
在研究后，以基因确认评定8位患者，其确定出3位患者具有纯合子家族性高胆固醇血症(HoFH)基因型及5位患者具有杂合子家族性高胆固醇血症(HeFH)基因型(表27)。如其在治疗过程期间的测量，从分成HoFH及HeFH基因型组的8位患者的LDL-C浓度的基线的变化百分比(图43)示出于图44和45中。
实施例20. 用具有52μm的PSD90的吉卡宾钙盐水合物晶型1在正用稳定的中和高强度他汀类治疗的患有高胆固醇血症的患者中的治疗研究
将正处于适当的饮食及稳定的他汀疗法至少12周且LDL-C ≥100mg/dL(2.59mmol/L)和甘油三酯< 500mg/dL(5.65mmol/L)的高风险患者(包括一些但不是所有患有杂合子家族性高胆固醇血症(HeFH)或动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)者)随机分入12周、安慰剂对照、平行组，进行双盲研究，以评定600mg(300mg片剂D x 2)QD的吉卡宾钙盐水合物晶型1(PSD90=52μm)对LDL-C及其它的脂蛋白和hsCRP (高灵敏度C-反应蛋白)的功效。也评估安全性和耐受性。患者以高或中等强度他汀疗法连同或不连同依泽替米贝分层级治疗，在各层级的患者目标为52位(26位患者为以2 x片剂D施用600mg吉卡宾钙盐水合物晶型1及26位患者采用安慰剂(“安慰剂”))。本研究入选105位患者(53%妇女，77%白种人，平均61岁)。所有患者的平均基线LDL-C为约134mg/dL(3.48mmol/L)，处于高强度他汀层级的大多数患者采用阿托伐他汀而中等强度他汀层级的大多数患者采用辛伐他汀或阿托伐他汀。
本研究的目标为表征吉卡宾钙盐水合物晶型1的安全性和耐受性且确定吉卡宾钙盐水合物晶型1对他汀类就血清生物标记物的累加影响，所述生物标记物包括致动脉粥样化生物标记物(LDL-C、非-HDL-C、ApoB、ApoE和甘油三酯(TG))及炎症生物标记物(hsCRP、血清淀粉样蛋白A (SAA))。
正处于基线高强度(HI)他汀类的50位患者(24位患者正采用600mg(片剂D x2)；26位采用安慰剂)接受40mg或80mgQD阿托伐他汀；或20mg或40mgQD瑞舒伐他汀。正处于基线中等强度(MI)他汀类的55位患者(29位患者正采用600mgGEM；26位采用安慰剂)接受10mg或20mgQD阿托伐他汀；5mg或10mgQD瑞舒伐他汀；或20或40mgQD辛伐他汀。 MI他汀及HI他汀层级的基线LDL-C分别为127mg/dL及134mg/dL。
总体而言，吉卡宾钙盐水合物晶型1被良好耐受。本研究没有报告严重的不良事件(AE)及死亡。在片剂D组中的54位患者中有33位(61.1%)及在安慰剂组中的51位患者中有24位(47.1%)被报告在研究期间有至少一个AE。最普遍的AE为与感染相关联的AE。所报告的AE类似于MI及HI他汀层级。在安慰剂组与片剂D组患者之间的肌痛症没有差异。没有>3 x ULN的转氨酶上升及没有临床上显著的CK上升。
接受吉卡宾的HI他汀患者的38%正采用最高剂量的阿托伐他汀或瑞舒伐他汀及接受吉卡宾的MI他汀患者的62%于正采用此层级最高的阿托伐他汀、瑞舒伐他汀或辛伐他汀剂量。患者的人口统计如表30中所示及患者的基线血浆脂质值如表31中所示。可在血浆或血清中获得患者的基线脂质值。
表30. 患者人群统计
Figure 108895DEST_PATH_IMAGE054
。
表31. 患者血浆基线特征
Figure 98848DEST_PATH_IMAGE055
*87(83%)的主体具有< 200 mg/dL的基线TG。在先前研究中，吉卡宾示出在大于200mg/dL时显著影响TG水平。
吉卡宾钙盐水合物晶型1 (片剂D x 2)的施用证明影响多种致动脉粥样化生物标记物(图46和47)及炎症标记物(图49和50)。
在研究的群体内，在患有混合性血脂异常(LDL-C ≥ 100mg/dL和甘油三酯 ≥200及< 500mg/dL)的患者亚群中进行分析。分析十八位具有142mg/dL的基线平均LDL-C水平、247mg/dL的基线平均甘油三酯水平及34kg/m2的BMI的患者(10位(片剂D x 2)患者及8位安慰剂患者)(图48)。尽管未在此实施例的亚群中测量，但是一些心脏代谢患者可能具有升高的硫酸酯酶-2(Sulf-2)水平，据信其引起经多配体蛋白多糖-1(也称为“残余物受体”)介导的致动脉粥样化的残余物脂蛋白清除率降低。不受任何理论的束缚，在图48中所示的数据支持本发明者的看法：施用包含本发明化合物的片剂D挽救残余物受体活性。
本研究被设计为主要提出吉卡宾钙盐水合物晶型1在正采用最高剂量的他汀类的患者中的安全性。在患有高胆固醇血症的患者中，尽管正采用MI及HI他汀类，但是吉卡宾钙盐水合物晶型1引起致动脉粥样化及炎症标记物两者的显著降低 (图46、47、49和50)，没有增加肌肉或肝毒性的证据。
由完成的临床研究，吉卡宾钙盐水合物晶型1功效(包括所有的背景疗法)的综合分析示出平均LDL-C约21%的降低。采用最高的稳态他汀类下给出的吉卡宾钙盐水合物晶型1示出他汀强度依赖效果。不受任何理论的束缚，他汀强度依赖效果与三个与吉卡宾的药学上可接受的盐的作用机制有关的因子有关：1)吉卡宾的药学上可接受的盐增强VLDL的残余物清除率，导致降低的血管内LDL-C形成；2)降低血管内LDL-C生产能允许基础LDL受体水平更有效地去除现有较小的LDL-C池；和3)吉卡宾的药学上可接受的盐阻断肝胆固醇及甘油三酯合成，有可能降低肝VLDL生产。他汀类抑制胆固醇合成及上调LDL受体表达以实现LDL-C降低。他汀越有效，则对这些过程的效果越大。
不受任何理论的束缚，据信当他汀强度增加时，LDL-C降低的百分比减少可能由于吉卡宾的药学上可接受的盐对降低肝胆固醇生产的效果更小。低强度他汀类对肝胆固醇合成及LDL受体表达的效果未达最优化，且因此吉卡宾的药学上可接受的盐通过经由残余物受体增强致动脉粥样化前驱体清除率以及添加额外的肝胆固醇合成抑制而示出更大的LDL-C降低。在最高的他汀水平，如在此实施例中，胆固醇合成已受到显著的抑制，因此不受任何理论的束缚而使LDL受体高度表达及吉卡宾的药学上可接受的盐可能具有有限的额外肝胆固醇合成效果，但仍会维持降低血管内LDL-C生产的能力。
本研究支持除了LDL-C以外的其它致动脉粥样化脂蛋白可影响患者的残留心血管(CV)风险且ApoB和非-HDL-C的降低可与改进CV结果有更好的互相关联。最近的门德尔(Mendelian)随机化分析表明降低LDL-C的临床益处可能与降低含ApoB的脂蛋白粒子有关(Ference等人的JAMA 2017;318 (10)947-956)。与吉卡宾的药学上可接受的盐的作用机制一致，患有混合性血脂异常的患者分别示出23%、19%、26%、34%和33%的LDL-C、非-HDL-C、ApoB、ApoE和TG的更多降低 (图48)。
CANTOS研究(Novartis)报导当canakinumab添加至他汀类时进一步降低hsCRP而不调节LDL-C或其它的脂质，其提供以降低炎症而使CV风险降低的概念验证。因此，不受任何理论的束缚，降低致动脉粥样化脂蛋白及CRP两者的药剂(诸如吉卡宾的药学上可接受的盐)可具有比单独的降血脂可见的更大的CV风险益处。
总之，作为最高剂量的背景他汀类的辅助性疗法的吉卡宾钙盐水合物晶型1被良好耐受且示出LDL-C的降低。没有观察到肌肉或肝相关毒性的证据。观察到以非-HDL-C、apoB及apoE的降低反映的降低的致动脉粥样化负担。以降低的血清hsCRP观察到降低的炎症。在患有具有特别高的致动脉粥样化粒子负担的混合性血脂异常的患者的心脏代谢群体中观察到更大的吉卡宾钙盐水合物晶型1效果。进一步，对致动脉粥样化脂蛋白及hsCRP两者的安全性、耐受性及功效支持了持续的临床发展。
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gccaagggtt gacttcaaga aca 23
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gcaccgtggg cacaacttac 20

Claims (37)

1.吉卡宾的药学上可接受的盐，所述药学上可接受的盐具有通过激光衍射测量的从40μm至约75μm范围的PSD90，且当以约50mg至约900mg的剂量施用于人主体时提供从在稳态约200μg·hr/mL至在稳态约6000μg·hr/mL范围的血浆吉卡宾AUC(0-24)。
2.吉卡宾的药学上可接受的盐，所述药学上可接受的盐具有通过激光衍射测量的从40μm至约75μm范围的PSD90，且在以约50mg至约900mg的单一剂量施用于人主体后提供从约50μg·hr/mL至约7500μg·hr/mL范围的血浆吉卡宾AUClast。
3.权利要求1或2的药学上可接受的盐，其中所述药学上可接受的盐具有以下述%溶出值为特征的溶出曲线：(1)在37℃±5℃于pH 5.0乙酸钾缓冲液中不超过45分钟内至少80%，其通过使用210nm检测波长的高效液相色谱测量，或(2)在37℃±5℃于pH 5.0乙酸钾缓冲液中不超过30分钟内至少70%，其通过使用210nm检测波长的高效液相色谱测量。
4.权利要求1或2的药学上可接受的盐，其中所述药学上可接受的盐为钙盐。
5.用于纯化粗制吉卡宾的方法，其中所述粗制吉卡宾包含通过高效液相色谱确定的不超过3% w/w的2,2,7,7-四甲基-辛烷-1,8-二酸，包括：
将粗制吉卡宾溶解在庚烷中以提供所述粗制吉卡宾的庚烷溶液；和
将所述庚烷溶液冷却至从10℃至15℃范围的温度以沉淀吉卡宾，其中所述吉卡宾包含通过高效液相色谱确定的0.5% w/w或更少的2,2,7,7-四甲基-辛烷-1,8-二酸。
6.权利要求5的方法，进一步包括：
将吉卡宾溶解在庚烷中以提供所述吉卡宾的庚烷溶液；和
将所述庚烷溶液冷却至从10℃至15℃范围的温度以沉淀重结晶的吉卡宾。
7.权利要求5的方法，进一步包括：
允许两或更多摩尔当量的异丁酸碱金属盐烯醇化物与一摩尔当量的双-(4-卤丁基)醚反应以提供粗制吉卡宾盐；和
将所述粗制吉卡宾盐酸化以提供粗制吉卡宾。
8.通过权利要求5-7中任一项的方法所制备的吉卡宾。
9.权利要求8的吉卡宾的药学上可接受的盐。
10.权利要求9的药学上可接受的盐，其中所述药学上可接受的盐为钙盐。
11.权利要求9的药学上可接受的盐，其中所述药学上可接受的盐包含所述药学上可接受的盐的3% w/w至5% w/w的水，其通过Karl-Fisher分析确定。
12.权利要求9的药学上可接受的盐，其中所述药学上可接受的盐包含所述药学上可接受的盐的0.07% w/w或更少的异丁酸，其通过离子色谱确定。
13.权利要求9的药学上可接受的盐，其中所述药学上可接受的盐包含2.5 ppm或更少的双-(4-氯丁基)醚，其通过气相色谱确定。
14.权利要求9的药学上可接受的盐，其中所述药学上可接受的盐包含2.5 ppm或更少的6-(4-氯丁氧基)-2,2-二甲基-己酸，其通过气相色谱确定。
15.权利要求9的药学上可接受的盐，其中所述药学上可接受的盐包含2.5 ppm或更少的1-氯-4-羟基丁烷，其通过气相色谱确定。
16.组合物，其包含有效量的权利要求1、2及9-15中任一项的药学上可接受的盐及药学上可接受的载体或媒介物。
17.用于治疗或预防肝疾病或异常肝病况的方法，包括对需要其的主体施用有效量的权利要求1、2及9-15中任一项的药学上可接受的盐。
18.用于治疗或预防脂蛋白代谢障碍的方法，包括对需要其的主体施用有效量的权利要求1、2及9-15中任一项的药学上可接受的盐。
19.权利要求18的方法，其中所述脂蛋白代谢障碍为血脂异常、异常脂蛋白血症、混合性血脂异常、动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)、IIb型高脂血症、家族性混合型高脂血症、家族性高胆固醇血症、家族性乳糜微粒血症综合征、高甘油三酯血症、异常β-脂蛋白血症、代谢综合征、脂蛋白过度产生、脂蛋白缺乏症、非胰岛素依赖性糖尿病、胆汁中异常脂质消除、代谢障碍、胆汁中异常磷脂质消除、胆汁中异常氧甾酮消除、异常胆汁产生、高胆固醇血症、高脂血症或内脏性肥胖。
20.降低主体的血清或血浆中主体的总胆固醇浓度、低密度脂蛋白胆固醇浓度、低密度脂蛋白浓度、极低密度脂蛋白胆固醇浓度、极低密度脂蛋白浓度、非-HDL胆固醇浓度、非-HDL浓度、载脂蛋白B浓度、甘油三酯浓度、载脂蛋白C-III浓度、C-反应蛋白浓度、纤维蛋白原浓度、脂蛋白(a)浓度、白介素-6浓度、血管生成素样蛋白3浓度、血管生成素样蛋白4浓度、PCSK9浓度或血清淀粉样蛋白A浓度的方法，包括对需要其的主体施用有效量的权利要求1、2及9-15中任一项的药学上可接受的盐。
21.治疗或预防障碍或病况的方法，包括对需要其的主体施用有效量的权利要求1、2及9-15中任一项的药学上可接受的盐，其中所述障碍或病况为血栓形成、血凝块、原发性心血管事件、继发性心血管事件、进展成非酒精性脂肪肝疾病、非酒精性脂肪肝炎、肝硬化、肝细胞癌、肝衰竭、胰腺炎、肺纤维变性或IIB型高脂蛋白血症。
22.降低主体的血栓形成、血凝块、原发性心血管事件、继发性心血管事件、进展成非酒精性脂肪肝疾病、非酒精性脂肪肝炎、肝硬化、肝细胞癌、肝衰竭、胰腺炎、肺纤维变性或IIB型高脂蛋白血症的风险的方法，包括对需要其的主体施用有效量的权利要求1、2及9-15中任一项的药学上可接受的盐。
23.降低或抑制主体的肝中纤维变性、脂肪变性、气球样变或炎症的进展的方法，包括对需要其的主体施用有效量的权利要求1、2及9-15中任一项的药学上可接受的盐。
24.降低餐后脂血症或预防延长的餐后脂血症的方法，包括对需要其的主体施用有效量的权利要求1、2及9-15中任一项的药学上可接受的盐。
25.降低主体中的纤维变性评分或非酒精性脂肪肝疾病活性评分的方法，包括对需要其的主体施用有效量的权利要求1、2及9-15中任一项的药学上可接受的盐。
26.稳定化、减退或维持主体中的纤维变性评分或非酒精性脂肪肝疾病活性评分的方法，包括对需要其的主体施用有效量的权利要求1、2及9-15中任一项的药学上可接受的盐。
27.减慢主体中的纤维变性评分或非酒精性脂肪肝疾病活性评分进展的方法，包括对需要其的主体施用有效量的权利要求1、2及9-15中任一项的药学上可接受的盐。
28.降低主体的肝中脂肪含量的方法，包括对需要其的主体施用有效量的权利要求1、2及9-15中任一项的药学上可接受的盐。
29.治疗或预防葡萄糖代谢障碍的方法，包括对需要其的主体施用有效量的权利要求1、2及9-15中任一项的药学上可接受的盐。
30.治疗或预防心血管障碍或相关血管障碍的方法，包括对需要其的主体施用有效量的权利要求1、2及9-15中任一项的药学上可接受的盐。
31.治疗或预防炎症的方法，包括对需要其的主体施用有效量的权利要求1、2及9-15中任一项的药学上可接受的盐。
32.权利要求31的方法，其中所述炎症由患者的血浆或血清中增加的C-反应蛋白浓度指示。
33.预防或降低发展出胰腺炎的风险的方法，包括对需要其的主体施用有效量的权利要求1、2及9-15中任一项的药学上可接受的盐。
34.治疗或预防肺病的方法，包括对需要其的主体施用有效量的权利要求1、2及9-15中任一项的药学上可接受的盐。
35.权利要求34的方法，其中所述肺病为慢性阻塞性肺病或特发性肺纤维变性。
36.治疗或预防肌肉骨骼不适症的方法，包括对需要其的主体施用有效量的权利要求1、2及9-15中任一项的药学上可接受的盐。
37.降低主体的LDL-C浓度的方法，包括对需要其的主体施用有效量的权利要求1、2及9-15中任一项的药学上可接受的盐。
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