RU2810596C2 - Составы прегабалина и их применение - Google Patents
Составы прегабалина и их применение Download PDFInfo
- Publication number
- RU2810596C2 RU2810596C2 RU2021131027A RU2021131027A RU2810596C2 RU 2810596 C2 RU2810596 C2 RU 2810596C2 RU 2021131027 A RU2021131027 A RU 2021131027A RU 2021131027 A RU2021131027 A RU 2021131027A RU 2810596 C2 RU2810596 C2 RU 2810596C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- composition
- pregabalin
- weight
- cats
- paragraphs
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 117
- AYXYPKUFHZROOJ-ZETCQYMHSA-N pregabalin Chemical compound CC(C)C[C@H](CN)CC(O)=O AYXYPKUFHZROOJ-ZETCQYMHSA-N 0.000 title claims abstract description 71
- 229960001233 pregabalin Drugs 0.000 title claims abstract description 67
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 claims abstract description 58
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims abstract description 24
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims abstract description 24
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims abstract description 20
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 19
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 16
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 17
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical group [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 14
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 claims description 14
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 claims description 14
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 claims description 13
- YIKYNHJUKRTCJL-UHFFFAOYSA-N Ethyl maltol Chemical compound CCC=1OC=CC(=O)C=1O YIKYNHJUKRTCJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229940093503 ethyl maltol Drugs 0.000 claims description 12
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 claims description 12
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 claims description 11
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 6
- 229940041514 candida albicans extract Drugs 0.000 claims description 5
- 239000012138 yeast extract Substances 0.000 claims description 5
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 claims description 4
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 claims description 4
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 claims description 3
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 abstract description 33
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 9
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 8
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 5
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 5
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 5
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 5
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 5
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 229940009697 lyrica Drugs 0.000 description 4
- 235000019629 palatability Nutrition 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- 241000282324 Felis Species 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 230000016571 aggressive behavior Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 3
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 3
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 description 3
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 3
- -1 sodium benzoate Chemical class 0.000 description 3
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 3
- 235000019640 taste Nutrition 0.000 description 3
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 2
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 2
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 2
- UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N Gabapentin Chemical compound OC(=O)CC1(CN)CCCCC1 UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- 206010034912 Phobia Diseases 0.000 description 2
- 208000001431 Psychomotor Agitation Diseases 0.000 description 2
- 206010038743 Restlessness Diseases 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 2
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 2
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 2
- 230000009429 distress Effects 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 2
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000003186 pharmaceutical solution Substances 0.000 description 2
- 208000019899 phobic disease Diseases 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 239000006068 taste-masking agent Substances 0.000 description 2
- 230000002747 voluntary effect Effects 0.000 description 2
- DIWRORZWFLOCLC-HNNXBMFYSA-N (3s)-7-chloro-5-(2-chlorophenyl)-3-hydroxy-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-2-one Chemical compound N([C@H](C(NC1=CC=C(Cl)C=C11)=O)O)=C1C1=CC=CC=C1Cl DIWRORZWFLOCLC-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 2,4-Hexadienoic acid, potassium salt (1:1), (2E,4E)- Chemical compound [K+].CC=CC=CC([O-])=O CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N Clonidine Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1 GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVBJJZOQPCKUOR-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt dihydrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[O-]C(=O)C[NH+](CC([O-])=O)CC[NH+](CC([O-])=O)CC([O-])=O OVBJJZOQPCKUOR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000011688 Generalised anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 208000008454 Hyperhidrosis Diseases 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004538 alprazolam Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229940082988 antihypertensives serotonin antagonists Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000003420 antiserotonin agent Substances 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 238000005452 bending Methods 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 1
- 235000019658 bitter taste Nutrition 0.000 description 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 229960002896 clonidine Drugs 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002845 discoloration Methods 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 229940124274 edetate disodium Drugs 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 229960001617 ethyl hydroxybenzoate Drugs 0.000 description 1
- 235000010228 ethyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004403 ethyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N ethylparaben Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 229960002870 gabapentin Drugs 0.000 description 1
- 208000029364 generalized anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 229960004391 lorazepam Drugs 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- DDLIGBOFAVUZHB-UHFFFAOYSA-N midazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NC=C2CN=C1C1=CC=CC=C1F DDLIGBOFAVUZHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003793 midazolam Drugs 0.000 description 1
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 description 1
- 238000010979 pH adjustment Methods 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 238000005220 pharmaceutical analysis Methods 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010235 potassium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004300 potassium benzoate Substances 0.000 description 1
- 229940103091 potassium benzoate Drugs 0.000 description 1
- 235000010241 potassium sorbate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004302 potassium sorbate Substances 0.000 description 1
- 229940069338 potassium sorbate Drugs 0.000 description 1
- 229940015655 pregabalin 20 mg/ml Drugs 0.000 description 1
- 229940015650 pregabalin 20 mg/ml oral solution Drugs 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003772 serotonin uptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960003885 sodium benzoate Drugs 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 208000013460 sweaty Diseases 0.000 description 1
- 235000019605 sweet taste sensations Nutrition 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- PHLBKPHSAVXXEF-UHFFFAOYSA-N trazodone Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCN(CCCN3C(N4C=CC=CC4=N3)=O)CC2)=C1 PHLBKPHSAVXXEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003991 trazodone Drugs 0.000 description 1
- 102000038650 voltage-gated calcium channel activity Human genes 0.000 description 1
- 108091023044 voltage-gated calcium channel activity Proteins 0.000 description 1
- 230000036642 wellbeing Effects 0.000 description 1
Abstract
Изобретение относится к фармацевтической композиции в форме перорально доставляемой жидкой композиции, содержащей прегабалин в качестве активного ингредиента, и к ее применению для лечения или предупреждения тревожности и страха при транспортировке и посещении ветеринара у животных-компаньонов, таких как кошки. Композиция является стабильной, имеющей приятный вкус для животных, и может быть легко введена хозяином питомца. 2 н. и 18 з.п. ф-лы, 1 ил., 3 табл., 4 пр.
Description
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции в форме, перорально доставляемой жидкой фармацевтической композиции, содержащей прегабалин в качестве активного ингредиента, и к ее применению для лечения и предупреждения тревожности и страха при транспортировке и посещении ветеринара у животных-компаньонов, таких как кошки.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Владельцы домашних животных считают посещение с кошкой ветеринара в высокой степени стрессовым для животных и них самих, причем 57% владельцев сообщают, что кошка сопротивляется посещению ветеринара. Кроме того, для кошек посещение ветеринаров является стрессовым. На основе результатов обзорного исследования среди владельцев кошек, большинство кошек демонстрируют ухудшение благополучия в ходе всех стадий посещения клиники: до входа, в комнате ожидания, при переносе в комнату для обследования, на столе для обследования и после возвращения домой. Страдание усугубляется с каждым последующим опытом и оказывает негативные эффекты на транспортировку и содержание также и в других ситуациях. Ограничение свободы, боль и тревожность приводят к агрессии, направленной на ветеринаров и хозяев. Поскольку многие кошки агрессивно сопротивляются помещению в переноски и транспортировке в ветеринарную клинику и демонстрируют признаки стресса в ходе посещений ветеринара, владельцы кошек откладывают посещение ветеринара с их животным. Исходя из исследования использования ветеринарного ухода, 40% кошек не были у ветеринара за последний год по сравнению с 15% собак. Как группа, кошки имеют неудовлетворенные медицинские потребности, по большей части вследствие отказа владельцев подвергать кошек страданию, связанному с посещением ветеринара, и, вероятно, будут иметь более серьезные заболевания, чем в ином случае. Опасность состоит в том, что кошки в недостаточной степени будут охватываться услугами ветеринарной профессии. В попытках сделать транспортировку и посещения ветеринара менее стрессовыми для кошачьих пациентов использовались анксиолитические или седативные средства, включая бензодиазепины (например, альпразолам, мидазолам, лоразепам), габапентин, антагонисты и ингибиторы обратного захвата серотонина (например, тразодон) и клонидин. Часто предлагаемая медикаментозная терапия вовлекает либо длительный период начала действия (несколько недель), либо имеет седативный эффект и/или вызывает атаксию в качестве неблагоприятного эффекта. В настоящее время не существует зарегистрированных ветеринарных медикаментов в США или Европе для лечения тревожности при транспортировке и посещении ветеринара у кошек.
Прегабалин, ингибитор определенных потенциалзависимых кальциевых каналов, зарегистрирован у человека для лечения эпилепсии, невропатической боли и генерализованного тревожного расстройства. Описано применение прегабалина для лечения боли у кошек (Lamont, L., Vet Clin Small Anim 38 (2008) 1187-1203). Прегабалин доступен для применения у человека в качестве таблеток, капсул и перорального раствора. Коммерчески доступный пероральный раствор прегабалина для человека имеет концентрацию 20 мг/мл, что может потребовать введения кошкам непрактично высокого количества раствора перорально.
В WO 2002/094220 описаны стабильные жидкие композиции прегабалина, имеющие pH от 5,5 до 7,0 и содержащие по меньшей мере один многоатомный спирт. Авторы настоящей патентной заявки обнаружили, что деградация прегабалина (образование лактама) может быть по существу предотвращена при этом диапазоне pH. Многоатомный спирт применяют в качестве консерванта, поскольку было обнаружено, что распространенные консерванты являются непригодными вследствие их низкой растворимости в воде в этом диапазоне pH при требуемых температурах хранения в охлажденном виде (2-8°C).
В WO 2005/063229 описаны стабильные жидкие композиции прегабалина, содержащие консервант и маскирующее вкус вещество. pH композиция также находится в диапазоне от 5,5 до 7,0 для минимизации образования лактамов. Было обнаружено, что ряд распространенных консервантов и маскирующих вкус веществ являются непригодными для применения вследствие их недостаточной растворимости в воде при температурах хранения с охлаждением в этом диапазоне pH. Было обнаружено, что метилпарабен или этилпарабен являются пригодными в качестве консерванта и сахаринат натрия в качестве маскирующего вкус вещества. В примерах составления описана концентрация прегабалина 15 мг/м.
Существует потребность в эффективном лекарственном средстве для лечения кошачьей тревожности при транспортировке и посещении ветеринара с быстрым началом действия и простым введением, так чтобы его мог вводить хозяин животного, и не вызывающем выраженную атаксию или чрезмерный седативный эффект.
Сущность изобретения
Было обнаружено, что прегабалин, в частности в форме пероральной жидкой фармацевтической композиции, является эффективным лекарственным средством для лечения тревожности и страха при транспортировке и посещении ветеринара у животных, таких как кошки. Пероральная жидкая фармацевтическая композиция, пригодная для лечения тревожности и страха при транспортировке и посещении ветеринара, например, у кошек, содержит прегабалин в концентрации по меньшей мере 35 мг/мл, предпочтительно по меньшей мере 40 мг/мл, более предпочтительно по меньшей мере 45 мг/мл. В то время как в литературе рекомендован диапазон pH 5,5-7,0 для обеспечения стабильности прегабалина, было обнаружено, что растворимость прегабалина в воде при этом диапазоне pH является недостаточной для жидких композиций с более высокой концентрацией, необходимых для пероральной доставки кошек. Однако было обнаружено, что композиция по настоящему изобретению неожиданно является стабильной в диапазоне pH от приблизительно 3,0 до приблизительно 4,5 и способна растворять значительно более высокие количества прегабалина. Таким образом, композиция по настоящему изобретению является особенно пригодной для пероральной доставки кошкам. Композиция имеет быстрое начало действия при облегчении кошачьей тревожности и страха при транспортировке и посещении ветеринара. Она не вызывает выраженную атаксию или чрезмерный седативный эффект. Композиция приятна на вкус для кошек и может быть без труда введена хозяином животного.
Согласно одному варианту осуществления изобретения, настоящее изобретение относится к жидкой фармацевтической композиции, пригодной
для перорального введения, содержащей
a) прегабалин в качестве активного ингредиента в концентрации по меньшей мере 35 мг/мл, предпочтительно по меньшей мере 40 мг/мл, более предпочтительно по меньшей мере 45 мг/мл;
b) вкусовую добавку;
c) консервант; и
d) воду;
где pH композиции составляет от приблизительно 3,0 до приблизительно 4,4, предпочтительно от приблизительно 3,1 до приблизительно 4,3, более предпочтительно от приблизительно 3,2 до приблизительно 4,2, еще более предпочтительно от приблизительно 3,5 до приблизительно 4,0.
Согласно другому варианту осуществления изобретения, настоящее изобретение относится к способу лечения или предупреждения тревожности и страха при транспортировке и посещении ветеринара у животных-компаньонов, в частности, кошек, включающему введение индивидууму, нуждающемуся в этом, эффективного количества композиции, содержащей прегабалин в качестве активного ингредиента.
Согласно другому варианту осуществления изобретения, настоящее изобретение относится к применению композиции, содержащей прегабалин в качестве активного ингредиента, для производства лекарственного средства для лечения или предупреждения тревожности и страха при транспортировке и посещении ветеринара у животных-компаньонов, в частности, у кошек.
Согласно другому варианту осуществления изобретения, настоящее изобретение относится к композиции, содержащей прегабалин в качестве активного ингредиента, для применения для лечения или предупреждения тревожности и страха при транспортировке и посещении ветеринара у животных-компаньонов, в частности, у кошек.
Согласно одному варианту осуществления изобретения, настоящее изобретение относится медицинскому набору, содержащему a) жидкую фармацевтическую композицию, пригодную для перорального введения, содержащую прегабалин в качестве активного ингредиента, b) упаковку для вмещения указанной композиции, и c) инструкции по введению указанной композиции животному-компаньону, в частности, кошке, для лечения или предупреждения тревожности и страха при транспортировке и посещении ветеринара.
Краткое описание чертежей
На фиг.1 представлена растворимость в воде прегабалина как есть и при добавлении 2,0 мг/мл бензоата натрия в зависимости от pH при 5°C.
Подробное описание изобретения
Термин "тревожность и страх при транспортировке", как используют в рамках изобретения, относится к поведенческому синдрому у животных-компаньонов, в частности у кошек, характеризующемуся признаками страдания, страха, фобии или агрессии, когда животное переносят в транспортное средство или в ходе поездки в транспортном средстве, например, автомобиле, автобусе, поезде или самолете. Такие признаки включают, например, издавание звуков, беспокойство, деструктивное поведение, прятание, застывание, согнутое положение, затрудненное дыхание и потение конечностей.
Термин "тревожность и страх при посещении ветеринара", как используют в рамках изобретения, относится к поведенческому синдрому у животных-компаньонов, в частности, у кошек, характеризующемуся признаками страдания, страха, фобии или агрессии при посещении ветеринара или обследовании, или лечении ветеринаром. Такие признаки включают, например, издавание звуков, беспокойство, сопротивление, попытку убежать, застывание, согнутое положение и затрудненное дыхание.
Термин "животное-компаньон", как используют в рамках изобретения, относится к животному, пригодному для содержания в качестве питомца человеком, и он включает собаку и кошку.
Термин "прегабалин", как используют в рамках изобретения, относится к прегабалину свободной форме (цвиттерион) и к его фармацевтически приемлемым солям, комплексам, сольватам, гидратам и энантиомерам.
Термин "консервант", как используют в рамках изобретения, означает соединение, которое ингибирует рост микробов и/или грибов в растворе, в который его добавляют.
Термин "буферное вещество" или "буфер", как используют в рамках изобретения, означает соединение или комбинацию соединений, которые при растворении в воде выдерживают изменения pH при добавлении кислоты или основания по сравнению с водой без добавления буферного вещества при добавлении тех же количеств кислот и оснований.
Термин "жидкая фармацевтическая композиция", как используют в рамках изобретения, означает фармацевтическую композицию, содержащую жидкий носитель, такой как вода, где активный ингредиент, такой как прегабалин, по меньшей мере частично, предпочтительно полностью, солюбилизирован. Таким образом, в предпочтительном варианте осуществления, "жидкая фармацевтическая композиция" представляет собой водный раствор.
Настоящее изобретение относится к жидкой фармацевтической композиции, пригодной для перорального введения, содержащей
a) прегабалин в качестве активного ингредиента в концентрации по меньшей мере 35 мг/мл, предпочтительно по меньшей мере 40 мг/мл, более предпочтительно по меньшей мере 45 мг/мл;
b) вкусовую добавку;
c) консервант; и
d) воду;
где pH композиции составляет от приблизительно 3,0 до приблизительно 4,4, предпочтительно от приблизительно 3,1 до приблизительно 4,3, более предпочтительно от приблизительно 3,2 до приблизительно 4,2, еще более предпочтительно от приблизительно 3,5 до приблизительно 4,0.
Согласно одному варианту осуществления изобретения, описанная выше композиция представляет собой ветеринарную жидкую фармацевтическую композицию, пригодную для перорального введения животному-компаньону, в частности, кошке. Композиция, в частности, подходит для добровольного употребления кошкой как есть или в смешанной с едой форме. Композиция является особенно пригодной для лечения или предупреждения тревожности и страха при транспортировке и посещении ветеринара у животных-компаньонов, в частности, кошек.
Количество композиции, подлежащее введению, в подходящем случае выбирают таким образом, чтобы обеспечивать достаточный эффект облегчения тревожности и страха при транспортировке и посещении ветеринара, не вызывая выраженную атаксию или чрезмерный седативный эффект у подвергаемого лечению животного. Таким образом, для лечения или предупреждения тревожности и страха при транспортировке и посещении ветеринара у животных-компаньонов, таких как кошки, прегабалин вводят, главным образом, в количестве приблизительно 0,5-20 мг/кг, предпочтительно приблизительно 1-10 мг/кг, более предпочтительно приблизительно 2-8 мг/кг, и, как правило, приблизительно 4-6 мг/кг, например, приблизительно 5 мг/кг. В подходящем случае композицию вводят за от приблизительно 0,5 до приблизительно 2 часов до транспортировки или посещения ветеринара.
Согласно одному варианту осуществления изобретения, композиция согласно изобретению содержит прегабалин в качестве единственного активного ингредиента.
Согласно одному другому варианту осуществления изобретения, композиция согласно изобретению может содержать в дополнение к прегабалину один или несколько другой активный ингредиент(ов), в частности ингредиентов, пригодных для лечения или предупреждения тревожности и страха при транспортировке и посещении ветеринара у животных-компаньонов, в частности, кошек.
Композиция согласно изобретению предпочтительно имеет форму водного раствора, пригодного для перорального введения животным-компаньонам, в частности, кошкам. Концентрация прегабалина должна быть достаточно высокой, чтобы не потребовалось перорального введения животным-компаньонам, в частности, кошкам, непрактично высокого количества раствора. Таким образом, концентрация прегабалина в композиции водного раствора составляет по меньшей мере 35 мг/мл, предпочтительно по меньшей мере 40 мг/мл, более предпочтительно по меньшей мере 45 мг/мл. Например, концентрация прегабалина, как правило, находится в диапазоне от приблизительно 35 мг/мл до приблизительно 150 мг/мл, предпочтительно от приблизительно 40 мг/мл до приблизительно 100 мг/мл, более предпочтительно от приблизительно 45 мг/мл до приблизительно 80 мг/мл, например, приблизительно 50 мг/мл.
Было обнаружено, что растворимость прегабалина в воде увеличивается в композиции по изобретению, имеющей более низкое значение pH. В подходящем случае pH композиции находится в диапазоне от приблизительно 3,0 до приблизительно 4,4, предпочтительно от приблизительно 3,1 до приблизительно 4,3, более предпочтительно от приблизительно 3,2 до приблизительно 4,2, еще более предпочтительно от приблизительно 3,5 до приблизительно 4,0, например приблизительно 3,7. Было обнаружено, что в этом диапазоне pH прегабалин является стабильным в композиции по настоящему изобретению в условиях охлаждения. pH композиции можно доводить до желаемого диапазона, например, с использованием средства для коррекции pH. Средство для коррекции pH может представлять собой простое основание или кислоту, которые сами по себе не обладают pH-буферной способностью, например, NaOH или HCl. Альтернативно средство для коррекции pH может представлять собой буферное средство, обладающее способностью буферизовать pH раствора до желаемого значения pH. Подходящие буферные вещества включают, например, буферы молочная кислота/лактат, лимонная кислота/цитрат или уксусная кислота/ацетат. В подходящем случае буферы используют в количестве приблизительно 0,1-5%, предпочтительно приблизительно 0,2-3%, например, приблизительно 0,5-2%, в расчете на массу композиции. Буферы должны быть выбраны так, чтобы они не оказывали никакого отрицательного эффекта на вкусовые качества состава для животных-компаньонов, таких как кошки. Однако, было обнаружено, что раствор прегабалина в соответствии с настоящим изобретением хорошо сохраняет его значение pH даже без какого-либо дополнительного буферного средства вследствие буферной способности самого прегабалина.
Композиция в подходящем случае также содержит консервант для ингибирования роста микробов и/или грибов в растворе. Консервант выбран из средств, которые являются физико-химически стабильными и активными при требуемом диапазоне pH, не оказывают никакого негативного эффекта на вкусовые качества состава и являются совместимыми с другими компонентами состава. Примеры консервантов включают бензойную кислоту и ее соли, такие как бензоат натрия или бензоат калия, сорбиновую кислоту и ее соли, такие как сорбат калия. Консерванты часто используют в количестве 0,01-1%, предпочтительно 0,05-0,5%, например, 0,1-0,2% в расчете на массу композиции. Было обнаружено, что соли бензойной кислоты, такие как бензоат натрия, являются особенно предпочтительными консервантами. В дополнение к наличию активности консерванта, было обнаружено, что соли бензойной кислоты, такие как бензоат натрия, повышают физическую стабильность прегабалина посредством ингибирования преципитации прегабалина в композиции по изобретению. Соли бензойной кислоты, такие как бензоат натрия, предпочтительно используют в количестве приблизительно 0,05-0,2% в расчете на массу композиции.
Поскольку прегабалин имеет выраженный горький вкус, композиция предпочтительно содержит одну или несколько вкусовых добавок. В подходящем случае вкусовую добавку выбирают так, чтобы она улучшала вкусовые качестве раствора для животных-компаньонов, в частности, кошек. Для поддержания композиции в форме раствора, вкусовая добавка также должна быть растворимой в воде, стабильной и совместимой с другими компонентами композиции. Вкусовые добавки, как правило, используют в количестве приблизительно 0,001-10%, предпочтительно приблизительно 0,002-5%, более предпочтительно приблизительно 0,002-1% в расчете на массу композиции.
Известно, что кошек не привлекают сахара и подсластители и они, вероятно, неспособны воспринимать сладость сахаров вследствие отсутствия соответствующего гена рецепторов (Li, X. et al., (2005), PLoS Genet., 1(1), e3, 0027-0035). Напротив, было показано, что дрожжевой экстракт и гидролизованные дрожжи обладают хорошим вкусом как для собак, так и для кошек. Однако большинство доступных дрожжевых продуктов являются не особенно пригодными компонентами фармацевтических дозированных форм. Они, как правило, представляют собой многокомпонентные продукты, производимые из природных источников, и затрудняют фармацевтический анализ дозированной формы. Также они имеют значительное варьирование от партии к партии и могут вызывать обесцвечивание фармацевтических растворов.
Было обнаружено, что этилмальтол является особенно пригодным в качестве вкусовой добавки для фармацевтического раствора по изобретению. Он совместим с другими компонентами раствора, является растворимым в воде, стабильным и неожиданно вкусен для животных-компаньонов, в частности, кошек, даже несмотря на то, что он характеризуется сладким вкусом. Более того, чтобы сделать композицию вкусной, он должен использоваться в очень малых количествах. Этилмальтол в подходящем случае используется в количестве от приблизительно 0,001 до приблизительно 0,05%, предпочтительно от приблизительно 0,002 до приблизительно 0,01%, например, от приблизительно 0,002% до приблизительно 0,006 в расчете на массу композиции.
Кроме того, композиция может содержать антиоксиданты, такие как бутилированный гидроксианизол (BHA) или бутилированный гидрокситолуол (BHT), хелатирующие агенты, такие как эдетат динатрий, загустители, такие как натрий карбоксиметилцеллюлоза и другие ингредиенты, часто используемые для получения растворов для перорального введения.
Согласно одному варианту осуществления, изобретение относится к ветеринарной жидкой фармацевтической композиции, пригодной для перорального введения животных-компаньонов, в частности, кошек, содержащей
(i) приблизительно 3,5-15%, предпочтительно приблизительно 4-10%, более предпочтительно приблизительно 4,5-8% прегабалина в расчете на массу композиции;
(ii) приблизительно 0,001-10%, предпочтительно приблизительно 0,002-5%, более предпочтительно приблизительно 0,002-1% вкусовой добавки в расчете на массу композиции;
(iii) приблизительно 0,01-1%, предпочтительно приблизительно 0,05-0,5%, более предпочтительно приблизительно 0,1-0,2% консерванта в расчете на массу композиции; и
(iv) приблизительно 75-96,5%, предпочтительно приблизительно 85-96%, более предпочтительно приблизительно 90-95,5% воды в расчете на массу композиции,
где pH композиции составляет от приблизительно 3,0 до приблизительно 4,4, предпочтительно от приблизительно 3,1 до приблизительно 4,3, более предпочтительно от приблизительно 3,2 до приблизительно 4,2, еще более предпочтительно от приблизительно 3,5 до приблизительно 4,0.
Согласно другому варианту осуществления, изобретение относится к ветеринарной жидкой фармацевтической композиции, пригодной для перорального введения животным-компаньонам, в частности, кошкам, содержащей
(i) приблизительно 3,5-15%, предпочтительно приблизительно 4-10%, более предпочтительно приблизительно 4,5-8% прегабалина в расчете на массу композиции;
(ii) приблизительно 0,001-0,05%, предпочтительно приблизительно 0,002-0,01%, более предпочтительно приблизительно 0,002-0,006 этилмальтола в расчете на массу композиции;
(iii) приблизительно 0,05-0,5%, предпочтительно приблизительно 0,1-0,2% соли бензойной кислоты в расчете на массу композиции; и
(iv) приблизительно 85-96,5%, предпочтительно приблизительно 90-96%, более предпочтительно приблизительно 92-95,5% воды в расчете на массу композиции,
где pH композиции составляет от приблизительно 3,0 до приблизительно 4,4, предпочтительно от приблизительно 3,1 до приблизительно 4,3, более предпочтительно от приблизительно 3,2 до приблизительно 4,2, еще более предпочтительно от приблизительно 3,5 до приблизительно 4,0.
Согласно другому варианту осуществления, изобретение относится к ветеринарной жидкой фармацевтической композиции, подходящей для перорального введения животным-компаньонам, в частности, кошкам, содержащей
(i) прегабалин в качестве активного ингредиента в концентрации по меньшей мере 35 мг/мл, предпочтительно по меньшей мере 40 мг/мл, более предпочтительно по меньшей мере 45 мг/мл;
(ii) этилмальтол;
(iii) бензоат натрия; и
(iv) воду;
где pH композиции составляет от приблизительно 3,0 до приблизительно 4,4, предпочтительно от приблизительно 3,1 до приблизительно 4,3, более предпочтительно от приблизительно 3,2 до приблизительно 4,2, еще более предпочтительно от приблизительно 3,5 до приблизительно 4,0.
Согласно одному предпочтительному варианту осуществления изобретения, жидкая фармацевтическая композиция согласно любому из вариантов осуществления выше представляет собой водный раствор, т.е. композицию, где прегабалин находится в полностью солюбилизированной форме.
Жидкие фармацевтические композиции согласно изобретению можно получать, например, путем растворения активного ингредиента и эксципиентов в воде при перемешивании с последующей коррекцией pH, при необходимости, и фильтрацией.
Композиция может быть предоставлена в форме медицинского набора, содержащего a) жидкую фармацевтическую композицию, пригодную для перорального введения, содержащую прегабалин в качестве активного ингредиента, b) упаковку для вмещения указанной композиции, и c) инструкции по введению указанной композиции животному-компаньону, в частности, кошке, для лечения или предупреждения тревожности и страха при транспортировке и посещении ветеринара.
Кроме того, изобретение иллюстрируется следующими примерами, которые не предназначены для ограничения объема изобретения.
Пример состава 1
| Количество, мг/мл | |
| Прегабалин | 50 |
| Бензоат натрия | 2,0 |
| Этилмальтол | 0,04 |
| Хлористоводородная кислота 10% и/или гидроксид натрия 2 M | достаточное количество до pH 3,7 |
| Очищенная вода | до 1 мл |
Пример состава 2
| Количество, мг/мл | |
| Прегабалин | 50 |
| Бензоат натрия | 2,0 |
| Этилмальтол | 0,04 |
| Молочная кислота | 1,8 |
| Хлористоводородная кислота 10% и/или гидроксид натрия 2 M | достаточное количество до pH 3,7 |
| Очищенная вода | до 1 мл |
Пример состава 3
| Количество, мг/мл | |
| Прегабалин | 50 |
| Бензоат натрия | 2,0 |
| Дрожжевой экстракт | 5 |
| Хлористоводородная кислота 10% и/или гидроксид натрия 2 M | достаточное количество до pH 3,7 |
| Очищенная вода | до 1 мл |
Пример состава 4
| Количество, мг/мл | |
| Прегабалин | 50 |
| Бензоат натрия | 2,0 |
| Дрожжевой экстракт | 5 |
| Молочная кислота | 1,8 |
| Хлористоводородная кислота 10% и/или гидроксид натрия 2 M | достаточное количество до pH 3,7 |
| Очищенная вода | до 1 мл |
Описанные выше составы получали путем растворения эксципиентов и лекарственного вещества в очищенной воде с последующем доведением pH при необходимости.
Эксперимент 1. Растворимость прегабалина
Растворимость прегаболина в воде в чистом виде при 5°C и при добавлении 2,0 мг/мл бензоата натрия измеряли в зависимости от pH. Результаты представлены на фиг.1. Растворимость прегабалина в воде значительно возрастала, когда значение pH было ниже чем приблизительно 4,4. Также можно видеть, что бензоат натрия дополнительно повышал физическую стабильность прегабалина посредством ингибирования выпадения прегабалина в осадок.
Эксперимент 2. Испытание стабильности
Химическую и физическую стабильность примера состава 1 сравнивали с коммерческим пероральным раствором прегабалина 20 мг/мл для человека (Lyrica®) при 2-8°C в стеклянной бутылке. Можно видеть, что стабильность примера состава 1, содержавшего прегабалин 50 мг/мл и имевшего pH приблизительно 3,7, была сравнимой со стабильностью коммерческого продукта прегабалина (Lyrica®), содержавшего прегабалин 20 мг/мл и имевшего pH приблизительно 6,1.
Таблица 1. Стабильность примера состава 1 по сравнению с коммерческим пероральным раствором прегабалина 20 мг/мл для человека (Lyrica®) при 2-8°C.
| Продукт | Момент времени | Внешний вид | pH | Анализ% |
Родственные вещества,
Примесь A (лактам)% |
| Пример состава 1 | 0 месяцев | Светлый прозрачный раствор | 3,71 | 99,6 | < LOQ* |
| 6 месяцев | Светлый прозрачный раствор | 3,69 | 102,0 | < LOQ | |
| 12 месяцев | Светлый прозрачный раствор | 3,70 | 100,0 | 0,07 | |
| Lyrica® | 0 месяцев | Светлый прозрачный раствор | 6,13 | 99,7 | < LOQ |
| 6 месяцев | Светлый прозрачный раствор | 6,02 | 99,2 | < LOQ | |
| 12 месяцев | Светлый прозрачный раствор | 6,11 | 99,9 | < LOQ |
*LOQ (предел количественного определения) <0,05%
Эксперимент 3. Исследование вкусовых качеств
Проводили исследование вкусовых качеств примеров составов 2, 3 и 4 у кошек (n=12). Состав предлагали кошкам в дозе 5 мг/кг. Если кошка не съедала полную дозу добровольно без корма в течение 5 мин (оставалось более 50% дозы), продукт давали с кормом. Если кошка не съедала добровольно продукт с кормом в течение 5 мин (оставалось более 50% гранул), продукт вводили шприцом. Результаты исследования представлены в таблице 1. Для каждого животного представлена доля употребленной дозы. Можно видеть, что состав примера состава 2 (с этилмальтолом) оказался наиболее вкусным.
Таблица 2. Вкусовые качества примеров составов 4, 3 и 2 у кошек
| ID животного | ||||||
| Пример 4 | Пример 3 | Пример 2 | ||||
| Отдельно | С кормом | Отдельно | С кормом | Отдельно | С кормом | |
| 006767 | 1 | / | 1 | / | 1 | / |
| 008923 | 0 | 1 | 0 | 1 | 0 | 1 |
| 005911 | 0 | 1 | 0,33 | 1 | 0,33 | 1 |
| 115276 | 0 | 1 | 0 | 1 | 0 | 1 |
| 012376 | 0 | 1 | 0 | 1 | 0,33 | 1 |
| 012371 | 0,33 | 1 | 0 | 1 | 0,33 | 1 |
| 004209 | 0,33 | 1 | 0 | 0,3 | 0 | 1 |
| 061525 | 0 | 1 | 0 | 1 | 0 | 1 |
| 078503 | 0 | 1 | 0 | 1 | 0 | 1 |
| 349198 | 0 | 0 | 0,33 | 1 | 0,33 | 1 |
| 352866 | 0,33 | 0,5 | 0 | 0,8 | 0 | 1 |
| 436224 | 0 | 1 | 0 | 1 | 0 | 1 |
| Итого отдельно | 1,99 | 1,66 | 2,32 | |||
| Итого с кормом | 9,5 | 10,1 | 11 | |||
| Общий добровольный прием | 11,49 | 11,76 | 13,32 | |||
= Требовался шприц
Эксперимент 4. Клиническое испытание у кошек
Проводили рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое многоцентровое клиническое испытание с параллельными группами для оценки эффективности и безопасности прегабалина для лечения или предупреждения тревожности и страха при транспортировке и посещении ветеринара у кошек. Кошек случайным образом распределяли для введения либо 5 мг/кг (n=108) прегабалина, либо плацебо (n=101) перорально в качестве однократной дозы приблизительно за 90 минут до транспортировки в ветеринарную клинику.
Исследование имело две первичных переменных эффективности. Первая первичная переменная представляла собой оценку хозяином эффекта лечения на основе стресса, тревожности и/или страха кошки в ходе транспортировки в машине. Вторая первичная переменная представляла собой оценку исследователем эффекта лечения на основе стресса, тревожности и/или страха кошки в ходе клинического обследования в ветеринарной клинике. Обе из них оценивали с использованием числовой оценочной шкалы с показателями 1-5.
Результаты для первичных переменных приведены в таблице 3. Статистически значимый эффект лечения прегабалина 5 мг/кг относительно плацебо наблюдали для обеих первичных переменных: оценки хозяином эффекта лечения в ходе транспортировки (p=0,0010) и оценки исследователем эффекта лечения в ходе клинического обследования (p=0,0003). Прегабалин 5 мг/кг не вызывал выраженной атаксии или чрезмерного седативного эффекта.
Таблица 3. Результаты клинического испытания у кошек
| Показатель | Оценка хозяином эффекта лечения в ходе транспортировки, | Оценка исследователем эффекта лечения в ходе клинического обследования, | ||
| % кошек | % кошек | |||
| 5 мг/кг | Плацебо | 5 мг/кг | Плацебо | |
| 1 Превосходно | 17,1 | 5,9 | 14,3 | 1,0 |
| 2 Хорошо | 34,3 | 20,8 | 41,0 | 28,7 |
| 3 Удовлетворительно | 23,8 | 27,7 | 27,6 | 44,6 |
| 4 Плохо | 14,3 | 29,7 | 10,5 | 11,9 |
| 5 Очень плохо | 10,5 | 15,8 | 6,7 | 13,9 |
Claims (39)
1. Жидкая фармацевтическая композиция, пригодная для перорального введения для применения при лечении или предупреждении тревожности и страха при транспортировке и посещении ветеринара у кошек, содержащая
(i) прегабалин в качестве активного ингредиента в концентрации по меньшей мере 35 мг/мл, предпочтительно по меньшей мере 40 мг/мл, более предпочтительно по меньшей мере 45 мг/мл;
(ii) вкусовую добавку, которая представляет собой дрожжевой экстракт, гидролизованные дрожжи или этилмальтол;
(iii) консервант, который представляет собой бензойную кислоту или ее соль, или сорбиновую кислоту или ее соль; и
(iv) воду;
где pH композиции составляет от приблизительно 3,0 до приблизительно 4,4.
2. Композиция по п. 1, где pH композиции составляет от приблизительно 3,1 до приблизительно 4,3.
3. Композиция по п. 2, где pH композиции составляет от приблизительно 3,2 до приблизительно 4,2.
4. Композиция по п. 3, где pH композиции составляет от приблизительно 3,5 до приблизительно 4,0.
5. Композиция по любому из пп. 1-4, которая содержит 3,5-15% прегабалина в расчете на массу композиции.
6. Композиция по п. 5, которая содержит 4-10% прегабалина в расчете на массу композиции.
7. Композиция по п. 6, которая содержит 5-8% прегабалина в расчете на массу композиции.
8. Композиция по любому из пп. 1-7, где вкусовая добавка представляет собой этилмальтол.
9. Композиция по любому из пп. 1-8, где консервант представляет собой бензоат натрия.
10. Композиция по любому из пп. 1-9, где в композиции отсутствует буферное средство, отличное от самого прегабалина.
11. Композиция по любому из пп. 1-10, которая содержит
(i) прегабалин в качестве активного ингредиента в концентрации по меньшей мере 35 мг/мл, предпочтительно по меньшей мере 40 мг/мл, более предпочтительно по меньшей мере 45 мг/мл;
(ii) этилмальтол;
(iii) бензоат натрия; и
(iv) воду;
где pH композиции составляет от приблизительно 3,0 до приблизительно 4,4.
12. Композиция по п. 11, где pH композиции составляет от приблизительно 3,1 до приблизительно 4,3.
13. Композиция по п. 12, где pH композиции составляет от приблизительно 3,2 до приблизительно 4,2.
14. Композиция по п. 13, где pH композиции составляет от приблизительно 3,5 до приблизительно 4,0.
15. Композиция по любому из пп. 1-14, которая содержит
(i) 3,5-15% прегабалина в расчете на массу композиции;
(ii) 0,002-1% вкусовой добавки, которая представляет собой дрожжевой экстракт, гидролизованные дрожжи или этилмальтол, в расчете на массу композиции;
(iii) 0,01-1% консерванта, который представляет собой бензойную кислоту или ее соль, или сорбиновую кислоту или ее соль, в расчете на массу композиции; и
(iv) 75-96,5% в расчете на массу композиции стерилизованной воды;
где pH композиции составляет от приблизительно 3,0 до приблизительно 4,4.
16. Композиция по п. 15, где pH композиции составляет от приблизительно 3,1 до приблизительно 4,3.
17. Композиция по п. 16, где pH композиции составляет от приблизительно 3,2 до приблизительно 4,2.
18. Композиция по п. 17, где pH композиции составляет от приблизительно 3,5 до приблизительно 4,0.
19. Композиция по любому из пп. 15-18, которая содержит
(i) 3,5-10% прегабалина в расчете на массу композиции;
(ii) 0,001-0,05% в расчете на массу композиции этилмальтол;
(iii) 0,05-0,5% в расчете на массу композиции соли бензойной кислоты; и
(iv) 85-96% в расчете на массу композиции стерилизованной воды.
20. Способ лечения или предупреждения тревожности и страха при транспортировке и посещении ветеринара у кошек, включающий введение кошке, нуждающейся в этом, эффективного количества композиции по любому из пп. 1-19.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI20195226 | 2019-03-26 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2021131027A RU2021131027A (ru) | 2023-04-26 |
| RU2810596C2 true RU2810596C2 (ru) | 2023-12-27 |
Family
ID=
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002094220A1 (en) * | 2001-05-25 | 2002-11-28 | Warner-Lambert Company Llc | Liquid pharmaceutical composition |
| WO2007107835A2 (en) * | 2006-03-17 | 2007-09-27 | Aurobindo Pharma Limited | Stable liquid formulations of antiepileptic agents |
| RU2352333C2 (ru) * | 2003-12-18 | 2009-04-20 | Пфайзер Инк. | Композиция прегабалина |
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002094220A1 (en) * | 2001-05-25 | 2002-11-28 | Warner-Lambert Company Llc | Liquid pharmaceutical composition |
| RU2352333C2 (ru) * | 2003-12-18 | 2009-04-20 | Пфайзер Инк. | Композиция прегабалина |
| WO2007107835A2 (en) * | 2006-03-17 | 2007-09-27 | Aurobindo Pharma Limited | Stable liquid formulations of antiepileptic agents |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Charles P Taylor, Pharmacology and mechanism of action of pregabalin: the calcium channel alpha2-delta (alpha2-delta) subunit as a target for antiepileptic drug discovery. Epilepsy Res. 2007 Feb; 73(2): 137-50. Karen A van Haaften Effects of a single preappointment dose of gabapentin on signs of stress in cats during transportation and veterinary examination. J Am Vet Med Assoc. 2017 Nov 15; 251(10): 1175-1181. doi: 10.2460/javma.251.10.1175. MICHAELA A. ESTEBAN et al. Pharmacokinetics of Single-Dose Oral Pregabalin Administration in Normal Cats, FRONTIERS IN VETERINARY SCIENCE, Vol. 5, 20 July 2018, DOI: 10.3389/fvets.2018.00136 external link. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP7213882B2 (ja) | ケトン食療法に適合したフェンフルラミン製剤 | |
| US10537523B2 (en) | Oral suspension comprising telmisartan | |
| CN110882215A (zh) | 安全广谱型聚维酮碘制剂及其制备方法与应用 | |
| US20240016834A1 (en) | Antimicrobial agent composition and manufacturing method and product thereof | |
| TWI708606B (zh) | 格拉匹綸(grapiprant)組合物及其使用方法 | |
| RU2810596C2 (ru) | Составы прегабалина и их применение | |
| Petritz et al. | Stability of three commonly compounded extemporaneous enrofloxacin suspensions for oral administration to exotic animals | |
| US20220175707A1 (en) | Pregabalin formulations and use thereof | |
| TW200808373A (en) | Liquid drug formulation | |
| JP6120834B2 (ja) | 大環状ラクトンおよびレバミゾールを含む抗寄生生物性組成物、ならびに寄生生物感染の処置方法 | |
| AU2015100768A4 (en) | Development of Doxycycline Injectable for Caged and Aviary Birds and there of | |
| JP2015523388A (ja) | 外部寄生虫撲滅薬スピノサドを用いてネコを治療するための単回用量経口製剤および方法 | |
| US10426840B2 (en) | Oil suspension of metronidazole | |
| EA022765B1 (ru) | Фармацевтическая композиция | |
| ES2526216T3 (es) | Uso de azaperona para mejorar el rendimiento del crecimiento | |
| EP1317922A1 (fr) | Preparation antipyretique renfermant du xylitol | |
| JP5893406B2 (ja) | 抗生物質使用を減らすためのアザペロンの使用 | |
| dos Santos et al. | International legislation on drugs and biological products used in the sanitary management of aquatic animals | |
| AU2016210773A1 (en) | An anti-parasitic formulation and a method for treating parasitic infestations in an animal | |
| CN116172951A (zh) | 一种宠物用普瑞巴林药物组合物及其制备方法和应用 | |
| CA3212436A1 (en) | Tasipimidine formulations and use thereof | |
| Le Roux | Preparation and evaluation of doxycycline hydrochloride and bromhexine hydrochloride dosage forms for pigeons | |
| JP2006052170A (ja) | 動物用経口抗菌剤 |