FI88459C - Foerfarande foer framstaellning av en foer intranasal applikation laemplig steroidkomposition - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av en foer intranasal applikation laemplig steroidkomposition Download PDFInfo
- Publication number
- FI88459C FI88459C FI872231A FI872231A FI88459C FI 88459 C FI88459 C FI 88459C FI 872231 A FI872231 A FI 872231A FI 872231 A FI872231 A FI 872231A FI 88459 C FI88459 C FI 88459C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- water
- amount
- peg
- polysorbate
- dissolved
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0043—Nose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/16—Otologicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
1 ;! 3 4 Γ, 9
Menetelmä nenänsisäiseen annosteluun sopivan steroidifor-mulaation valmistamiseksi Tämä keksintö koskee menetelmää vesipitoisen, tu-5 lehdusta ehkäisevän, nenänsisäiseen annosteluun sopivan steroidiformulaation valmistamiseksi.
Vesipitoisia, tulehdusta ehkäiseviä, nenänsisäiseen annosteluun sopivia steroidiformulaatioita, kuten fluniso-lidia, on kaupallisesti saatavissa esimerkiksi kauppahi-10 mellä Nasalide® (katso esimerkiksi GB-patenttijulkaisu nro 1 525 181). Tällä hetkellä saatavissa olevien formu-laatioiden, vaikka ne ovat turvallisia ja tehokkaita, tiedetään kuitenkin joissakin tapauksissa aiheuttavan kirvelyä annosteltaessa, mikä on erityisen ei-toivottava sivu-15 vaikutus hoidettaessa nenän tulehduksia. Keksinnön mukaiset uudet formulaatiot sopivan tulehdusta ehkäisevien steroidien nenänsisäiseen annosteluun, eivätkä ne aiheuta kirvelyä.
Keksintö koskee menetelmää oleellisesti kirvelemät-20 tömän stabiilin, tehokkaasti säilyvän vesipitoisen, nenän sisäiseen annosteluun sopivan, tulehdusta ehkäisevän steroidiformulaation valmistamiseksi, jolloin keksinnölle on tunnusomaista, että veteen liuotetaan tulehdusta ehkäisevää steroidia noin 0,01 - 0,05 % 25 (w/v), propyleeniglykolia noin 2 - 10 % (w/v), PEG 400:aa noin 10 - 25 % (w/v) ja polysorbaatti 20:tä noin 1 - 4 % (w/v).
Sopivasti formulaatio sisältää myös tehoavan mää-30 rän säilöntäainetta, edullisesti noin 0,02 - 0,08 % (w/v); tehoavan määrän stabiloivaa ainetta, edullisesti noin 0,005 - 0,05 %; tehoavan määrän hapettumista estävää ainetta, edullisesti noin 0,001 - 0,05 %; sekä riittävän määrän pH:ta puskuroivaa ainetta säätämään saadun liuok-35 sen pH:n välille noin 3,5-7 stabiilisuuden ja säilyvyyden lisäämiseksi.
2 h 8 459
Keksinnön mukainen edullinen alaryhmä on formulaatio, jossa mainittu tulehdusta ehkäisevä steroidi on flu-nisolidi erityisesti pitoisuutena noin 0,025 % (w/v).
Edullinen luokka on formulaatio, jossa mainittu 5 säilöntäaine on bentsalkoniumkloridi pitoisuutena noin 0,02 - 0,08 % (w/v), mainittu stabiloiva aine on dinat-rium-EDTA pitoisuutena noin 0,005 - 0,05 % (w/v) ja mainittu hapettumista estävä aine on BHT pitoisuutena noin 0,001 - 0,05 % (w/v) ja erityisesti formulaatio, joka li-10 säksi sisältää sorbitolia pitoisuutena noin 0,001 - 5 % (w/v). Edullinen alaluokka on formulaatio, jossa mainittu pH:ta puskuroiva aine on sitraattipuskuri, kuten sitruuna-happo pitoisuutena noin 0,001 - 0,05 % (w/v) ja natrium-sitraatin dihydraatti pitoisuutena noin 0,001 - 0,05 % 15 (w/v).
Edullinen laji on kirvelemätön, vesipitoinen, tulehdusta ehkäisevä, nenänsisäiseen annosteluun sopiva ste-roidiformulaatio, joka sisältää: flunisolidin hemihydraattia pitoisuutena noin 0,025 % 20 (w/v), propyleeniglykolia pitoisuutena noin 5 % (w/v), PEG 400:aa pitoisuutena noin 20 % (w/v), polysorbaatti 20:tä pitoisuutena noin 2,50 % (w/v), bentsalkoniumkloridia pitoisuutena noin 0,035 % (w/v), 25 dinatrium-EDTA:ta pitoisuutena noin 0,01 % (w/v), BHT:tä pitoisuutena noin 0,01 % (w/v), sitruunahappoa pitoisuutena noin 0,005 % (w/v), natriumsitraatin dihydraattia pitoisuutena noin 0,00765 % (w/v), 30 sorbitolia pitoisuutena noin 2,00 % (w/v) sekä vettä, jossa formulaatiossa saadun liuoksen pH on säädetty noin 5,2:ksi.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että veteen liuotetaan 35 tulehdusta ehkäisevää steroidia noin 0,01 - 0,05 % (w/v), 3 '84:^9 propyleeniglykolia noin 2 - 10 % (w/v), PEG 400:aa noin 10 - 25 % (w/v) ja polysorbaatti 20:tä noin 1 - 4 % (w/v).
Tämän keksinnön mukaisia koostumuksia voidaan erit-5 täin tyydyttävästi käyttää nenänsisäisesti, mitä osoittaa erityisesti se, etteivät ne aiheuta lainkaan tai aiheuttavat vain vähän nenän kirvelyä.
Lääkeaineet liukenevat hyvin tämän keksinnön mukaisiin koostumuksiin ja tämä liukenevuusominaisuus säilyy 10 eri lämpötiloissa.
Tämän keksinnön mukaisilla koostumuksilla on erin omaiset pumppausominaisuudet, josta syystä pumpun tukkeutumisesta aiheutuvat pesu- ja huuhtelutoimenpiteet vähenevät .
15 Tämän keksinnön mukaiset koostumukset ovat myös stabiileja ja säilyviä.
Näistä eduista käy ilmi, että tämän keksinnön mukaiset koostumukset ovat erittäin miellyttäviä nenän steroidi formulaa tioi ta.
20 Tässä käytettynä termi "tulehdusta ehkäisevä ste roidi" viittaa steroidiyhdisteeseen, joka on farmaseuttisesti hyväksyttävä ja jonka tiedetään vähentävän tulehdusta. Erityisen sopivia tulehdusta ehkäiseviä steroideja ovat flunisolidi ja beklometasoni. Deksametasonia tai hyd-. 25 rokortisonia voitaisiin myös käyttää. Flunisolidia käytetään edullisimmin hemihydraattina, sillä tämä muoto ei ime kosteutta ja siten sitä on helpointa käsitellä formuloitaessa. Flunisolidi on kaupallisesti saatavissa ja se voidaan valmistaa US-patenttijulkaisussa nro 4 273 710 kuva- 30 tulla tavalla. Beklometasoni on myös kaupallisesti saatavissa ja se voidaan valmistaa GB-patenttijulkaisussa nro 912 378 kuvatulla tavalla. Propyleeniglykoli viittaa 1,2-propaanidioliin.
Propyleeniglykoli on kaupallisesti saatavissa.
35 Polyetyleeniglykoli 400 viittaa kaupallisesti saa- 4 tavissa oleviin seoksiin, jotka sisältävät keskimääräiseltä molekyylipainoltaan noin 400:n suuruisia, muodossa H-(OCH2CH2)n-OH, jossa kaavassa luku n on keskimääräisesti 8,2 - 9,1, olevia polymeerejä. Polyetyleeniglykoli 400:sta 5 käytetään tässä lyhennystä "PEG 400".
Polysorbaatti 20 viittaa kaupallisesti saatavissa oleviin polyoksietyleenisorbitaanimonolauraatteihin, joissa on noin 20 oksietyleeniyksikköä sorbitaaniyksikköä kohti, esimerkiksi Tween®20.
10 Termi "BHT" viittaa butyloituun hydroksitolueeniin, joka on kaupallisesti saatavissa oleva säilöntäaine/hapet-tumista estävä aine.
Termi "BHA" viittaa butyloituun hydroksianisoliin, joka on kaupallisesti saatavissa oleva säilöntäaine/hapet-15 tumista estävä aine.
Termi "säilöntäaine" viittaa formulaatiossa käytettyyn yhdisteeseen tai yhdisteseokseen, jota voidaan käyttää vähentämään tai poistamaan mikrobien kasvua formulaatiossa. Säilöntäaineen tulee olla farmaseuttisesti hyväk-20 syttävä käytetyissä pitoisuuksissa, eikä se saisi häiritä formulaation aktiivisen yhdisteen vaikutusta. "Tehoava määrä" säilöntäainetta on se määrä, joka tarvitaan estämään mikro-organismien kasvu formulaatiossa. Tehoava määrä voidaan määritellä käyttäen USP-BP:n modifioitua kak-25 soissokkomääritysmenetelmää. Säilöntäaineita ovat esimer kiksi, mainittuihin rajoittumatta, BHA, BHT, bentsalko-niumkloridi, tiomerosaali, kaliumsorbaatti, metyylipara-beeni, propyyliparabeeni, natriumbentsoaatti ja vastaavat. Tässä edullisia säilöntäaineita ovat bentsalkoniumkloridi 30 ja tiomerosaali, erityisesti bentsalkoniumkloridi.
Termi "hapettumista estävä aine" viittaa formulaatiossa käytettyyn yhdisteeseen tai yhdisteseokseen, jota voidaan käyttää estämään formulaation aktiivisen aineen (aktiivisten aineiden) hapettumista. Hapettumista estävän 35 aineen tulee olla farmaseuttisesti hyväksyttävä käytetyis- 5 o *; > sä pitoisuuksissa, eikä se saa häiritä formulaation aktiivisen yhdisteen vaikutusta. "Tehoava määrä" hapettumista estävää ainetta on se määrä, joka tarvitaan estämään aktiivisen aineen haitallinen hapettuminen normaaleissa va-5 rastointiolosuhteissa. Tässä edullisia hapettumista estäviä aineita ovat BHA ja BHT, erityisesti BHT.
Termi "stabiloiva aine" viittaa yhdisteeseen, jota formulaatiossa käytetään muun kuin hapettumisen tai mikrobiologisen hajotuksen kautta tapahtuvan kemiallisen hajoa-10 misen ehkäisyyn. "Tehoava määrä" stabiloivaa ainetta on se määrä, joka tarvitaan estämään aktiivisen yhdisteen ei-hyväksyttävissä oleva hajoaminen. Tässä edullinen stabiloiva aine on dinatrium-EDTA.
Annostelu 15 Keksinnön mukaiset koostumukset annostellaan edul lisesti nenänsisäisesti käyttämällä "ei-ponneainetta sisältävää" aerosoli- tai sumutintyyppiä, erityisesti käyttäen pumpputyyppistä annostelijaa. Esimerkiksi Calmar Mark II -nenäpumppu (Calmar-Albert GmbH) ja Pfeiffer-pumppu 20 (Ing.-erich Pfeiffer GmbH & Co. KG) ovat yleisesti käyttökelpoisia.
Edullisesti aerosolipumppu annostelee sumusuihkeen, jossa alle 1 % pisaroista on halkaisijaltaan alle 16 pm. Tämä minimoi sen määrän koostumusta, joka pääsee keuhkoi-25 hin.
Koostumusta annostellaan riittävät määrät, joilla saadaan tehoava nenänsisäinen tulehdusta ehkäisevä vaikutus kyseisellä steroidilla.
Valmistus 30 Tämän keksinnön mukaiset koostumukset voidaan val mistaa millä tahansa tavanomaisella menetelmällä. Edullisesti steroidi liuotetaan liuottaviin aineisiin (propylee-niglykoliin, PEG 400:aan ja polysorbaatti 20:een) ennen tarvittavan veden lisäämistä. Mitä tahansa haluttuja apu-35 aineita voidaan edullisesti liuottaa veteen ennen steroi-
6 *84 jV
diliuokseen lisäämistä. Lopullisen liuoksen pH säädetään sopivaksi, esimerkiksi pH:ksi 3,5 - 7.
Edulliset keksinnön mukaiset koostumukset voidaan valmistaa seuraavalla tavalla: 5 Halutut määrät propyleeniglykolia, PEG 400:aa ja polysorbaatti 20:tä sekoitetaan hyvin sopivassa astiassa. Tähän seokseen lisätään haluttu määrä flunisolidia (edullisesti hemihydraattina) ja BHT:tä. Saatu seos kuumennetaan 50 - 55 °C:seen ja sitä sekoitetaan, kunnes fluniso-10 lidi ja BHT liukenevat.
Haluttu määrä sorbitolia (esim. 70 % liuoksena) sekoitetaan sitruunahapon ja natriumsitraatin (halutun puskurin saamiseksi asianmukaisissa suhteissa), bentsal-koniumkloridin (esim. 50 % liuoksena), dinatrium-EDTA:n 15 ja veden kanssa, jolloin saadaan noin 90 % vettä sisältävä liuos. Sitten tämä liuos sekoitetaan flunisolidiliuoksen kanssa, ja saadun liuoksen pH mitataan ja säädetään HC1-tai NaOH-liuoksella tarpeen mukaan.
Saatu liuos saatetaan lopputilavuuteen puhdiste-20 tulla vedellä, suodatetaan 3 mikronin suodattimen läpi ja pakataan.
Esimerkki 1 (Esimerkkiformulaatiot)
Seuraavat formulaatiot ovat keksinnön mukaisia edustavia formulaatioita. Koostumukset valmistetaan kuten 25 yllä kohdassa "valmistus" on kuvattu.
7 88459 (I)
Yhdiste ' %-määrä (w/v)
Flunisolidihemihydraatti 0,025
Propyleenialykoli 5,0 5 PEG 400 ’ 20,0
Polysorbaatti 20 2,50
Bentsalkoniumkloridi 0,035
Dinatrium-EDTA 0,01 BHT 0,01
Sitruunahappo 0,005
Natriumsitraatti·2H-0 0,00765 1q Sorbitoli 2,00
Vesi qs 100,0 pH 5,2 (II)
Yhdiste %-määrä (w/v) 15
Flunisolidihemihydraatti 0,01
Propyleeniglykoli 2 0 PEG 400 ίο,’o
Polysorbaatti 20 1;0
Bentsalkoniumkloridi 0,03
Dinatrium-EDTA 0,01 BHT 0,01 20 Sitruunahappo 0,005
Natriumsitraatti·2H~0 0,00765
Sorbitoli 2,00
Vesi qs 100,0 :··: pH 5,3 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 (III) 2
Yhdiste %-määrä (w/v) 3
Beklometasoni 0,05 4
Propyleeniglykoli 10,0 PEG 400 25,0 5
Polysorbaatti 20 4,0 6
Bentsalkoniumkloridi 0,03 7
Dinatrium-EDTA 0,01
:·. BHT
8
Sitruunahappo 0,005 9
Natriumsitraatti·2H-0 0,00765
Sorbitoli 5,00 10
Vesi qs 100,0 11 pH 5,2 8 B 8 459
Esimerkki 2 (Nenänsisäiseen annosteluun sopivuus) (Nacal acceptability)
Seuraava esimerkki valaisee menetelmää eri koostumusten nenänsisäiseen annosteluun sopivuuden määrittämi-5 seksi. Formulaatiot valmistettiin esimerkissä 1 kuvatulla tavalla. Formulaatio C on tämän keksinnön mukainen vehik-keli.
18 vapaaehtoista henkilöä jaettiin satunnaisesti kahteen ryhmään. Ryhmä 1 sai formulaatioita A, B ja D.
10 Ryhmä 2 sai formulaatioita A, C ja E. Kokeet suoritettiin annostelemalla yksi suihke kumpaankin sieraimeen eri for-mulaatioiden annostelujen välisen lepojakson ollessa 4 tuntia.
Seuraavat parametrit merkittiin muistiin sekä vä-15 littömästi annostelun jälkeen että 15 minuutin kuluttua annostelusta: nenän kirvely, maku, muut tuntemukset ja halukkuus käyttää suihketta kolmesti päivässä. Testatut formulaatiot olivat seuraavat: 20 %-määrä (w/v)
Yhdiste ABC D E
Propyleeniglykoli 20,0 7,0 5,0 0,0 0,0 PEG 3350 15,0 0,0 0,0 0,0 0,0 25 PEG 400 0,0 40,0 20,0 15,0 0,0
Polysorbaatti 20 0,0 0,0 2,50 3,5 3,5 * Bentsalkonium-CI 0,02 0,02 0,02 0,02 0,02
Dinatrium-EDTA 0,01 0,01 0,01 0,01 0,01 BHA 0,002 0,002 0,002 0,002 0,002 30 Sitruunahappo 0,005 0,005 0,005 0,005 0,005
Na-sitraatti 0,0077 0,0077 0,0077 0,0077 0,0077
Sorbitoli 0,0 3,0 2,0 2,0 2,0 vesi qs 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 pH 5,3 5,3 5,3 5,3 5,3 35 - * 50 % liuos 9 o 8 4r. 9
Tulokset osoittavat koostumusten C, D ja E sopivan nenänsisäiseen annosteluun erinomaisen hyvin.
Esimerkki 3 (Parannettu stabiilisuus)
Formulaatioiden stabiilisuus tutkittiin seuraavas- 5 ti:
Kuusi formulaatiota valmistettiin alla kuvatulla tavalla testausta varten. Kullanruskeat lasiampullit täytettiin kymmenellä millilitralla kutakin formulaatiota ja suljettiin, ja niitä säilytettiin 80 °C:ssa (0,5 kuukaut-10 ta), 60 °C:ssa (1,5 kuukautta) ja 15 °C:ssa ilmoitettuja ajanjaksoja. Lisäksi 1 unssin (28,35 g) pyöreät, tiheydeltään suuresta polyetyleenistä valmistetut pullot täytettiin 25 ml:11a kutakin liuosta ja suljettiin kierrekorkeilla. Näitä pulloja säilytettiin 50 °C:ssa (2, 3, 8 ja 15 10 kuukautta), 40 °C:ssa (8 ja 10 kuukautta) ja huoneen lämpötilassa (RT) (8 ja 10 kuukautta). Asianmukaisen ajanjakson kuluttua steroidipitoisuus määritettiin HPLC:llä ja liuoksen pH mitattiin. Tulokset on normalisoitu 15 °C:ssa asianmukaisille ajanjaksoille saatuja tuloksia vastaan.
20 %-määrä (w/v)
Koostumus 1234567 25 PG 20,0 5,0 5,0 0,0 5,0 5,0 0,0 PEG 3350 15,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 PEG 400 0,0 20,0 20,0 15,0 20,0 20,0 15,0 PS 20 0,0 2,5 2,5 3,5 2,5 2,5 3,5 BHA 0,01 0,01 0,01 0,01 0,0 0,0 0,0 30 BHT 0,0 0,0 0,0 0,0 0,01 0,01 0,01
Sitraatti 0,01 0,01 0,02 0,01 0,02 0,01 0,02
Vesi qs 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0
Kukin formulaatio sisälsi lisäksi 0,025 % fluniso-35 lidia, 2 % sorbitolia, 0,01 % EDTA:ta ja 0,04 % bentsalko- ίο c; 8 4 5 9 niumklorldia. Koostumus 1 vastaa esimerkin 2 koostumusta A. Koostumukset 2, 3, 5 ja 6 ovat yhtäläisiä esimerkin 2 koostumuksen C kanssa ja ovat keksinnön mukaisia. Koostumukset 4 ja 7 ovat yhtäläisiä esimerkin 2 koostumuksen D 5 kanssa.
Tulokset osoittivat, että keksinnön mukaiset formu-laatiot (koostumukset 2, 3, 5 ja 6) ovat stabiilisuudel-taan ylivoimaisia verrattuna muihin koostumuksiin (1, 4 ja 7) tässä määrityksessä.
10 Esimerkki 4 (Säilöntäaineen tehokkuus)
Alla luetellut koostumukset testataan säilöntäaineen tehokuuden suhteen käyttäen USP-BP:n modifioitua kak-soisaltistuskoetta.
15 %-määrä (w/v)
Koostumus A B C D E
Flunisolidi 0,025 0,025 0,025 0,025 0,025
Propyleeniglykoli 20,0 7,0 5,0 0,0 0,0 20 PEG 3350 15,0 0,0 0,0 0,0 0,0 PEG 400 0,0 40,0 20,0 15,0 0,0
Polysorbaatti 20 0,0 0,0 2,50 3,5 3,5
Dinatrium-EDTA 0,01 0,01 0,01 0,01 0,01 BHA 0,002 0,002 0,002 0,002 0,002 25 Sitraattipuskuri 0,01 0,01 0,01 0,01 0,01
Sorbitoli 0,0 3,0 2,0 2,0 2,0
Vesi qs 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 pH 5,3 5,3 5,3 5,3 5,3 1 2 3 4 5 6
Lisäksi kukin koostumus valmistetaan siten, että 2 se sisältää 0,01, 0,02, 0,025, 0,03, 0,035 tai 0,04 % 3 (w/v) bentsalkoniumkloridia. Nämä koostumukset vastaavat 4 esimerkin 2 koostumuksia A - E. Koostumus C on keksinnön 5 mukainen.
6
Koostumukset A - E valmistetaan esimerkin 1 mukai- 11 .'3 459 sesti, lisätään viljelyväliaineisiin ja saadut testiväli-aineet siirrostetaan heti altistusorganismeilla. Kun viljelmiä on inkuboitu 14 päivän ajan, testiväliaineet siirrostetaan uudelleen. Pesäkkeitä muodostavien yksiköiden 5 lukumäärä merkitään muistiin kokeen jäljellä olevien 14 päivän aikana.
Tulokset osoittivat, että koostumukset A ja B säilyivät tehokkaasti käytettäessä 0,01 % bentsalkoniumklo-ridia ja koostumus C säilyi tehokkaasti käytettäessä 0,03 10 % bentsalkoniumkloridia, kun taas koostumus D tarvitsi yli 0,04 % bentsalkoniumkloridia eikä koostumus E säilynyt tehokkaasti käytettäessä mitä tahansa testattua pitoisuutta bentsalkoniumkloridia.
Esimerkki 4 (Toksikologia) 15 Haitallisia reaktioita ei havaittu yhden kuukauden nenänsisäisessä toksisuustutkimuksessa kaneilla käyttäen yllä olevan esimerkin 1 koostumusta (I).
Claims (5)
1. Menetelmä oleellisesti kirvelemättömän stabiilin, tehokkaasti säilyvän vesipitoisen, nenänsisäiseen an- 5 nosteluun sopivan, tulehdusta ehkäisevän steroidiformulaa-tion valmistamiseksi, tunnettu siitä, että veteen liuotetaan tulehdusta ehkäisevää steroidia noin 0,01 - 0,05 % (w/v), 10 propyleeniglykolia noin 2 - 10 % (w/v), PEG 400:aa noin 10 - 25 % (w/v) ja polysorbaatti 20:tä noin 1 - 4 % (w/v).
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että veteen liuotetaan 15 tulehdusta ehkäisevää steroidia noin 0,01 - 0,05 % (w/v), propyleeniglykolia noin 2 - 10 % (w/v), PEG 400:aa noin 10 - 25 % (w/v), polysorbaatti 20:tä noin 1 - 4 % (w/v), 20 tehoava määrä säilöntäainetta, tehoava määrä hapettumista ehkäisevää ainetta, tehoava määrä stabiloivaa ainetta, sekä riittävä määrä pH:ta puskuroivaa ainetta säätämään saadun liuoksen pH välille noin 3,5 - 7.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että veteen liuotetaan säilöntäainetta noin 0,02 - 0,08 % (w/v), hapettumista estävää ainetta noin 0,001 - 0,05 % (w/v), sekä 30 stabiloivaa ainetta noin 0,005 - 0,05 % (w/v).
4. Patenttivaatimuksen 1, 2 tai 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että tulehdusta ehkäisevä steroidi on flunisolidi.
5. Patenttivaatimuksen 1, 2 tai 3 mukainen menetel- 35 mä, tunnettu siitä, että veteen liuotetaan lisäksi sorbitolia noin 0,001 - 5 % (w/v). 13 o 8 459
6. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että veteen liuotetaan flunisolidihemihydraattia noin 0,025 % (w/v), propyleeniglykolia noin 5 % (w/v),
5 PEG 400:aa noin 20 % (w/v), polysorbaatti 20:tä noin 2,50 % (w/v), bentsalkoniumkloridia noin 0,035 % (w/v), dinatrium-EDTA:ta noin 0,01 % (w/v), BHT:tä noin 0,01 % (w/v), 10 sitruunahappoa noin 0,005 % (w/v), natriumsitraattidihydraattia noin 0,00765 % (w/v) ja sorbitolia noin 2,00 % (w/v), jolloin saadun liuoksen pH on säädetty noin 5,2:ksi. 14 8 8 459
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US86617186 | 1986-05-22 | ||
| US06/866,171 US4782047A (en) | 1986-05-22 | 1986-05-22 | Aqueous steroid formulations for nasal administration |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI872231A0 FI872231A0 (fi) | 1987-05-21 |
| FI872231A FI872231A (fi) | 1987-11-23 |
| FI88459B FI88459B (fi) | 1993-02-15 |
| FI88459C true FI88459C (fi) | 1993-05-25 |
Family
ID=25347059
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI872231A FI88459C (fi) | 1986-05-22 | 1987-05-21 | Foerfarande foer framstaellning av en foer intranasal applikation laemplig steroidkomposition |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4782047A (fi) |
| EP (1) | EP0246652B1 (fi) |
| JP (1) | JP2521291B2 (fi) |
| KR (1) | KR950008308B1 (fi) |
| AT (1) | ATE65183T1 (fi) |
| AU (1) | AU609718B2 (fi) |
| CA (1) | CA1288048C (fi) |
| DE (1) | DE3771389D1 (fi) |
| DK (1) | DK175238B1 (fi) |
| ES (1) | ES2031467T3 (fi) |
| FI (1) | FI88459C (fi) |
| GR (1) | GR3002317T3 (fi) |
| HK (1) | HK39094A (fi) |
| IE (1) | IE60259B1 (fi) |
| IL (1) | IL82615A (fi) |
| IT (1) | IT1205667B (fi) |
| NO (1) | NO173365C (fi) |
| NZ (1) | NZ220394A (fi) |
| ZA (1) | ZA873663B (fi) |
Families Citing this family (35)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4983595A (en) * | 1986-05-22 | 1991-01-08 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Aqueous steroid formulations for nasal administration |
| JPH0311016A (ja) * | 1989-06-09 | 1991-01-18 | Tokyo Tanabe Co Ltd | ピリド［１，２―ａ］ピリミジン誘導体の水性製剤 |
| GB9103824D0 (en) * | 1991-02-23 | 1991-04-10 | Fisons Ag | Formulation |
| US5338732A (en) * | 1991-06-18 | 1994-08-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Megestrol acetate formulation |
| AU681452B2 (en) * | 1993-10-21 | 1997-08-28 | Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. | Pernasal composition and pernasal preparation containing thesame |
| US5762917A (en) * | 1994-09-27 | 1998-06-09 | Virotex Corporation | Method and composition for cleansing wounds with minimal cytotoxicity for minimal scarring |
| US5976573A (en) * | 1996-07-03 | 1999-11-02 | Rorer Pharmaceutical Products Inc. | Aqueous-based pharmaceutical composition |
| US8466134B1 (en) | 1998-06-26 | 2013-06-18 | Athena Neurosciences, Inc. | Aqueous compositions containing corticosteroids for nasal and pulmonary delivery |
| US6241969B1 (en) * | 1998-06-26 | 2001-06-05 | Elan Corporation Plc | Aqueous compositions containing corticosteroids for nasal and pulmonary delivery |
| GB9918559D0 (en) * | 1999-08-07 | 1999-10-06 | Glaxo Wellcome Kk | Novel pharmaceutical formulation |
| US6610271B2 (en) * | 2000-05-10 | 2003-08-26 | University Of Kentucky Research Foundation | System and method for intranasal administration of lorazepam |
| US20060083691A1 (en) * | 2000-05-10 | 2006-04-20 | Wermeling Daniel P | Intranasal opioid compositions, delivery devices and methods of using same |
| US20040115133A1 (en) * | 2000-05-10 | 2004-06-17 | Wermeling Daniel P. | Intranasal opioid compositions |
| WO2002013886A2 (en) * | 2000-08-15 | 2002-02-21 | University Of Kentucky Research Foundation | Programmable multi-dose intranasal drug delivery device |
| US20040176359A1 (en) * | 2001-02-20 | 2004-09-09 | University Of Kentucky Research Foundation | Intranasal Benzodiazepine compositions |
| GB2389530B (en) | 2002-06-14 | 2007-01-10 | Cipla Ltd | Pharmaceutical compositions |
| JP4664071B2 (ja) | 2002-08-01 | 2011-04-06 | エーザイ コーポレーション オブ ノース アメリカ | グルタミンによるガンの改良治療 |
| US7148211B2 (en) * | 2002-09-18 | 2006-12-12 | Genzyme Corporation | Formulation for lipophilic agents |
| US7404489B1 (en) | 2003-03-04 | 2008-07-29 | Qol Medical, Llc | Cyanocobalamin low viscosity aqueous formulations for intranasal delivery |
| JP5238779B2 (ja) * | 2003-04-25 | 2013-07-17 | ロート製薬株式会社 | 点鼻剤 |
| JP4632687B2 (ja) * | 2003-04-25 | 2011-02-16 | ロート製薬株式会社 | 点鼻剤 |
| WO2005065185A2 (en) * | 2003-12-24 | 2005-07-21 | Collegium Pharmaceuticals, Inc. | Temperature-stable formulations, and methods of development thereof |
| GB0400804D0 (en) | 2004-01-14 | 2004-02-18 | Innoscience Technology Bv | Pharmaceutical compositions |
| US20060045850A1 (en) * | 2004-08-30 | 2006-03-02 | Qpharma, Llc | Nasal delivery of cyclodextrin complexes of anti-inflammatory steroids |
| WO2006058022A1 (en) | 2004-11-24 | 2006-06-01 | Medpointe Healthcare Inc. | Compositions comprising azelastine and methods of use thereof |
| JP2009504767A (ja) * | 2005-08-17 | 2009-02-05 | フレミング・アンド・カンパニー・ファーマシューティカルズ | ビタミンｂ１２鼻用スプレーおよび使用方法 |
| KR100767976B1 (ko) | 2006-08-25 | 2007-10-18 | 한국유나이티드제약 주식회사 | 비내 건조증에 효과적인 약제학적 조성물 |
| EP2121025B1 (en) | 2007-01-19 | 2016-11-02 | Hananja Ehf | Methods and compositions for the delivery of a therapeutic agent |
| US20080275030A1 (en) | 2007-01-19 | 2008-11-06 | Sveinbjorn Gizurarson | Methods and Compositions for the Delivery of a Therapeutic Agent |
| JP2011001317A (ja) * | 2009-06-19 | 2011-01-06 | Fumakilla Ltd | 鼻用洗浄剤 |
| CA2905587A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Medicis Pharmaceutical Corporation | Topical compositions of flunisolide and methods of treatment |
| US11135155B2 (en) | 2014-07-08 | 2021-10-05 | Hikma Pharmaceuticals Usa Inc. | Liquid naloxone spray |
| JP6097787B2 (ja) * | 2015-06-09 | 2017-03-15 | パル ファーマシューティカル， インコーポレーテッド | 鼻内送達用シアノコバラミン低粘度水性製剤 |
| US11510859B2 (en) | 2015-07-16 | 2022-11-29 | Marinomed Biotech Ag | Method for improving aqueous solubility of water-insoluble or slightly water-soluble drugs |
| NZ738592A (en) | 2015-07-16 | 2021-12-24 | Marinomed Biotech Ag | Method for improving aqueous solubility of water-insoluble or slightly water-soluble drugs |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2989437A (en) * | 1955-06-08 | 1961-06-20 | Upjohn Co | Anti-inflammatory and anti-bacterial decongestant nasal spray compositions |
| MX3864E (es) * | 1975-05-27 | 1981-08-26 | Syntex Corp | Un proceso para prepara el compuesto cristalino 6-fluiro-11b 21-dihiroxi-16 17-isopropilidendioxipregna-1 4-dien-3 20-diona |
| DE2750090A1 (de) * | 1976-11-19 | 1978-06-01 | Sandoz Ag | Neue verabreichungsformen fuer organische verbindungen |
| US4444762A (en) * | 1980-04-04 | 1984-04-24 | Nelson Research & Development Company | Vehicle composition containing 1-substituted azacyclopentan-2-ones |
| US4344940A (en) * | 1981-11-30 | 1982-08-17 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Steroid formulation containing dipotassium EDTA |
| US4603131A (en) * | 1982-04-26 | 1986-07-29 | Bernstein Joel E | Method and composition for treating and preventing irritation of the mucous membranes of the nose |
-
1986
- 1986-05-22 US US06/866,171 patent/US4782047A/en not_active Expired - Lifetime
-
1987
- 1987-05-21 NO NO872127A patent/NO173365C/no unknown
- 1987-05-21 IT IT20621/87A patent/IT1205667B/it active
- 1987-05-21 IE IE133587A patent/IE60259B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-05-21 AU AU73273/87A patent/AU609718B2/en not_active Ceased
- 1987-05-21 IL IL82615A patent/IL82615A/xx not_active IP Right Cessation
- 1987-05-21 KR KR1019870005032A patent/KR950008308B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1987-05-21 DE DE8787107416T patent/DE3771389D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-05-21 ES ES198787107416T patent/ES2031467T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-05-21 DK DK198702586A patent/DK175238B1/da active
- 1987-05-21 NZ NZ220394A patent/NZ220394A/en unknown
- 1987-05-21 JP JP62126846A patent/JP2521291B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1987-05-21 AT AT87107416T patent/ATE65183T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-05-21 CA CA000537690A patent/CA1288048C/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-05-21 EP EP87107416A patent/EP0246652B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-05-21 FI FI872231A patent/FI88459C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-05-21 ZA ZA873663A patent/ZA873663B/xx unknown
-
1991
- 1991-07-18 GR GR91400394T patent/GR3002317T3/el unknown
-
1994
- 1994-04-21 HK HK39094A patent/HK39094A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU609718B2 (en) | 1991-05-09 |
| NO872127D0 (no) | 1987-05-21 |
| EP0246652B1 (en) | 1991-07-17 |
| IT1205667B (it) | 1989-03-31 |
| DE3771389D1 (de) | 1991-08-22 |
| NZ220394A (en) | 1990-04-26 |
| NO173365B (no) | 1993-08-30 |
| FI872231A0 (fi) | 1987-05-21 |
| NO872127L (no) | 1987-11-23 |
| ZA873663B (en) | 1988-12-28 |
| EP0246652A2 (en) | 1987-11-25 |
| JP2521291B2 (ja) | 1996-08-07 |
| NO173365C (no) | 1993-12-08 |
| IL82615A (en) | 1991-11-21 |
| FI88459B (fi) | 1993-02-15 |
| KR870010862A (ko) | 1987-12-18 |
| ES2031467T3 (es) | 1992-12-16 |
| EP0246652A3 (en) | 1988-02-03 |
| ATE65183T1 (de) | 1991-08-15 |
| KR950008308B1 (ko) | 1995-07-27 |
| CA1288048C (en) | 1991-08-27 |
| IE60259B1 (en) | 1994-06-29 |
| AU7327387A (en) | 1987-11-26 |
| DK258687A (da) | 1987-11-23 |
| IE871335L (en) | 1987-11-22 |
| IL82615A0 (en) | 1987-11-30 |
| HK39094A (en) | 1994-04-29 |
| JPS62283927A (ja) | 1987-12-09 |
| FI872231A (fi) | 1987-11-23 |
| DK258687D0 (da) | 1987-05-21 |
| US4782047A (en) | 1988-11-01 |
| DK175238B1 (da) | 2004-07-19 |
| GR3002317T3 (en) | 1992-12-30 |
| IT8720621A0 (it) | 1987-05-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI88459C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en foer intranasal applikation laemplig steroidkomposition | |
| JP2515788B2 (ja) | 目の炎症の治療薬 | |
| US4983595A (en) | Aqueous steroid formulations for nasal administration | |
| EP0858329B1 (fr) | Nouvelles formulations liquides stables a base de paracetamol et leur mode de preparation | |
| AU758989B2 (en) | Cosolvent formulations | |
| IL142494A (en) | Concentrate of active ingredient and formotrol that can be stored | |
| JPH07118147A (ja) | ビタミンａ類可溶化水性点眼剤 | |
| US9238037B2 (en) | Enema composition for treatment of ulcerative colitis having long term stability | |
| CA2466851C (en) | Method for preparing and using polyoxyethylated castor oil in pharmaceutical compositions | |
| EP3189855A1 (en) | Oral pharmaceutical solutions containing hydrocortisone sodium phosphate | |
| JPH0148246B2 (fi) | ||
| WO2019150381A1 (en) | A stable pharmaceutical composition and process for production of isoproterenol hydrochloride injection | |
| US20050176650A1 (en) | Stable parenteral formulation of levomepromazine and a method for stabilizing said formulation | |
| EP4186504B1 (en) | Oral pharmaceutical aqueous solutions comprising melatonin and use thereof | |
| JPH0354647B2 (fi) | ||
| HU181940B (en) | Process for producing solutions of vincane derivatives for parentheral application | |
| EP1121935B1 (en) | Pharmaceutical composition containing a small or medium size peptide | |
| KR101035270B1 (ko) | 돼지 위축성 비염의 예방 및 치료를 위해 아미카신 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염과, 베타-글루칸을 유효성분을 포함하는 돼지 비강 분무용 조성물 | |
| MX2011001530A (es) | Composicion farmaceutica que tiene resistencia ionica relativamente baja. | |
| JPH02124822A (ja) | セファロスポリン含有注射用組成物 | |
| IT9048110A1 (it) | Composizioni farmaceutiche per la somministrazione rettale di calcitonina |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG | Patent granted |
Owner name: SYNTEX PHARMACEUTICALS INTERNATIONAL |
|
| BB | Publication of examined application | ||
| FG | Patent granted |
Owner name: SYNTEX PHARMACEUTICALS INTERNATIONAL |
|
| MA | Patent expired |