KR950008308B1 - 비내 투여용 수성 스테로이드 제제 - Google Patents
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Abstract
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Description
[발명의 명칭]
비내 투여용 수성 스테로이드 제제
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 비내 투여에 적합한 수성의 소염성 스테로이드 제제 및 이 제제를 비내 투여함으로써 비 점막의 염증을 치료하는 방법에 관한 것이다.
비내 투여용으로 적합한 플루니솔리드(flunisolide)와 같은 수성 소염성 스테로이드 제제는, 예를 들면 나살리드(Nasalide
라는 상표명하에 시판되고 있다(참조 : 영국 특허 제 1525181호). 그러나, 현재 이용되고 있는 제제는, 안전하고 효과적이긴 해도, 몇몇 경우에는 투여시, 비내 염증을 치료하는 경우에 특히 바람직하지 않은 부작용인 통증을 유발시키는 것으로 알려져 있다. 본 발명의 신규한 제제는 통증을 유발시키지 않는 소염성 스테로이드의 비내 투여용으로 적합하다.
본 발명의 양태중 하나는 약 0.01% 내지 약 0.05%(W/V)양의 소염성 스테로이드 : 약 2% 내지 약 10%(W/V)양의 프로필렌 글리콜 ; 약 10% 내지 약 25%(W/V)양의 PEG 400 ; 약 1% 내지 약 4%(W/V)양의 폴리솔베이트 20 ; 및 물을 포함하는, 비내 투여용으로 적합한 실질적으로 무통성의 수성 소염성 스테로이드 제제이다.
적합하게는, 유효량, 바람직하게는 약 0.02% 내지 약 0.08%(W/V)의 방부제 ; 유효량, 바람직하게는 약 0.005% 내지 약 0.05%의 안정화제 ; 유효량, 바람직하게는 약 0.001% 내지 약 0.05%의 산화방지제 및 생성되는 용액의 pH를 약 3.5 내지 약 7로 조정하기에 충분한 pH완충제가 또한, 제제의 안정성 및 보존성을 개선시키기위해서 존재할 수 있다.
본 발명의 바람직한 아그룹은 상기 소염성 스테로이드가 플루니솔리드, 특히 약 0.025%(W/V)의 양으로 존재하는 플루니솔리드인 제제이다.
바람직한 그룹은 언급한 방부제가 약 0.02% 내지 약 0.08%(W/V)양의 벤즈알코늄 클로라이드이며 ; 안정화제가 약 0.005% 내지 약 0.05%(W/V)의 이나트륨 EDTA이고 ; 산화 방지제는 약 0.001% 내지 약 0.05(W/V)의 BHT인 제제, 특히 약 0.001% 내지 5%(W/V)의 솔비톨을 추가로 함유하는 제제이다. 바람직한 아그룹은 상기의 pH 완충제가 시트레이트 완충제, 예를 들면 약 0.001% 내지 약 0.05(W/V)의 시트르산 및 약 0.001% 내지 약 0.05%(W/V)의 시트르산 나트륨 이수화물을 포함하는 제제이다.
바람직한 종류는, 약 0.025%(W/V)양의 플루니솔리드 반수화물 ; 약 5%(W/V)양의 프로필렌 글리콜 ; 약 20%(W/V)양의 PEG 400 ; 약 2.50%(W/V)양의 폴리솔베이트 20 ; 약 0.035%(W/V)양의 벤즈알코늄 클로라이드 ; 약 0.01%(W/V)양의 이나트륨 EDTA ; 약 0.01%(W/V)양의 BHT ; 약 0.005%(W/V)양의 시트르산 ; 약 0.00765(W/V)양의 시트르산 나트륨 이수화물 ; 약 2.00%(W/V)양의 솔비톨 ; 및 물을 포함하며, 생성된 용액의 pH가 약 5.2로 조정된, 비내 투여용으로 적합한 무통성의 수성 소염성 스테로이드 제제이다.
본 발명의 또 다른 양태는 상술된 바와 같이 실질적으로 무통성인 소수성의 소염성 스테로이드 제제를 비점막 염증의 치료를 요하는 환자에게 비내 투여함을 포함하는, 통증을 유발하지 않으면서 비 점막의 염증을 치료하는 방법이다.
본 발명의 추가의 양태는, 비점막의 염증을 치료하는데 있어서, 상술한 스테로이드 제제의 용도이다.
본 발명의 조성물은 특히 비내 통증을 유발사키지 않거나, 또는 유발시키는 정도가 낮은 것으로부터 알 수 있듯이 매우 만족스러운 비내 허용성을 갖는다.
본 발명의 조성물은 약물 용해성이 우수한데, 이 용해성은 온도변화에 의해서도 변화하지 않는다.
본 발명의 조성물은 탁월한 펌핑(pumping) 특성을 제공하므로, 세척 및 세정 공정과 더불어 펌프 방해물을 해소시켜야 하는 필요성을 감소시킨다.
본 발명의 조성물은 또한 안정성 및 보존성이 있다.
이러한 장점들로부터, 본 발명의 조성물이 매우 유용한 비내용 스테로이드 제제를 제공한다는 사실이 분명해진다.
본 명세서에서 사용되는 것으로, 용어 "소염성 스테로이드"는 약제학적으로 허용되며, 염증을 완화시키는데 유용한 것으로 공지되어 있는 스테로이드 화합물을 의미한다. 특히 적합한 소염성 스테로이드는 플루니솔리드 및 베클로메탄손이다. 덱사메타손 또는 하이드로코르티손도 또한 사용될 수 있다. 플루니솔리드는, 비-흡습성의 형태이므로, 제형화하는 동안 취급이 가장 용이한, 반수화물의 형태로 사용하는 것이 가장 유리하다. 플루니솔리드는 시판되고 있으며, 미합중국 특허 제4, 273, 710호에 기술된 바와 같이 제조할 수 있다. 베클로메탄손 또한 시판되며, 영국 특허 제912, 378호에 기술된 바와 같이 제조할 수 있다.
프로필렌 글리콜은 1, 2-프로판디올을 말한다. 프로필렌 글리콜은 시판되고 있다.
폴리에틸렌 글리콜 400은 시판되고 있는 평균분자량이 약 400인 H-(OCH2CH2)n-OH 형태(여기에서 n의 평균값은 8.2 내지 9.1이다)의 중합체의 혼합물을 의미한다. 폴리에틸렌 글리콜 400은 본 명세서에서 "PEG 400"으로 약칭한다.
폴리솔베이트 20은 솔비탄 단위당 옥시에틸렌 단위가 약 20인 시판되는 폴리옥시에틸렌-솔비탄 모노라우레이트로, 예를 들면 트윈(Tween
20을 의미한다.
용어 "BHT"는 시판되고 있는 방부제/산화방지제인 부틸화 하이드록시톨루엔을 의미한다.
용어 "BHA"는 시판되고 있는 방부제/산화방지제인 부틸화 하이드록시아니솔을 의미한다.
용어 "방부제"는 제제내 미생물의 성장을 감소시키거나 제거하는데 유용한 제제중에 사용된 화합물 또는 화합물들의 혼합물을 의미한다. 방부제는 반드시 사용되는 농도에서 약제학적으로 허용되어야 하며, 제제중의 활성 화합물의 작용을 방해하지 않아야 한다. 방부제의 "유효량"은 제제중에서 미생물의 성장을 방지하는데 필요한 양이다. 유효량은 USP-BP 변형된 이중 맹검시험법(double blind assay)을 사용하여 측정할 수 있다. 방부제의 예로는 BHA, BHT, 벤즈알코늄 클로라이드, 티메로살, 칼륨 솔베이트, 메틸파라벤, 프로필파라벤, 나트륨 벤조에이트 등이 포함되나, 이들로 제한되는 것은 아니다.
일반적으로 바람직한 방부제는 벤즈알코늄 클로라이브 및 티메로살, 특히 벤즈알코늄 클로라이드이다.
용어 "산화방지제"는 제제내의 활성화합물(들)의 산화를 방지하는데 유용한 제제중에 사용된 화합물 또는 화합물들의 혼합물을 의미한다. 산화방지제는 사용되는 농도에서 반드시 약제학적으로 허용되어야 하며, 제제내 활성 화합물의 작용을 방재하지 않아야 한다. 산화방지제의 "유효량"은 일반적인 저장 조건하에 활성 화합물의 과도한 산화를 방지하는데 필요한 양이다. 일반적으로 바람직한 산화방지제는 BHA 및 BHT 특히 BHT이다.
용어 "안정화제"는 산화 또는 미생물 분해 이외의 방법에 의한 화학적 분해를 방지하기 위해서 제제중에 사용되는 화합물을 의미한다. 산화제의 "유효량"은 활성 화합물의 허용되지 않는 분해를 방지하기 위해 필요한 양이다. 일반적으로 바람직한 안정화제는 이나트륨 EDTA이다.
본 명세서에는 사용되는 것으로 용어 "치료"는 포유동물, 특히 사람의 질병의 치료를 의미하며, (ⅰ) 질병에 걸릴 수 있는 상태이지만 아직 질병이 있는 것으로 진단되지는 않은 환자에게서 발생하는 질병의 예방 ; (ⅱ) 질병의 억제 즉, 질병의 진전을 억제, (ⅲ) 질병의 완화 즉, 질병의 퇴행의 유발을 포함한다.
본 발명의 조성물은 "비-추진(non-propellant)"형 에어로졸 또는 분무기, 특히 펌프형 분산기를 사용하여 비내 투여하는 것이 유리하다. 예를 들면, 칼마르 마크(Calmar Mark) Ⅱ 비내 펌프(Calmar-Albert GmbH) 및 파이퍼(Pfeiffer) 펌프(Ing.-erich Pfeiffer GmbH & Co. KG)가 일반적으로 유용하다.
직경이 16㎛ 이하인 소적(droplet) 1% 미만을 분무하는 에어로졸 펌프가 바람직한데, 이는 폐에 도달하는 조성물의 양을 최소화한다.
관련된 스테로이드에 의해 효과적인 비내 소염 작용이 제공되기에 충분한 양의 조성물을 투여한다.
제조예
본 발명의 조성물은 어떠한 편리한 방법으로도 제조할 수 있다. 적합하게는, 스테로이드를 필요량의 물을 첨가하기 전에 가용화제(프로필렌 글리콜, PEG 400 및 폴리솔베이트 20) 중에 용해시킨다. 어떠한 목적하는 부형제를 적합하게는 스테로이드 용액에 가하기 전에 물중에 용해시킬 수 있다. 최종 용액의 pH는 적합한 수준으로, 예를 들면, 3.5 내지 7로 조정한다.
본 발명의 바람직한 조성물은 하기와 같이 제조할 수 있다.
바람직한 양의 프로필렌 글리콜, PEG 400 및 폴리솔베이트 20을 적절한 용기내에서 잘 혼합한다. 이 혼합물에 바람직한 양의 플루니솔리드(바람직하게는 반수화물의 형태로), 및 BHT를 가한다. 생성된 혼합물을, 플루니솔리드 및 BHT가 용해될 때까지 50 내지 55℃로 가열하여 혼합한다.
바람직한 양의 솔비톨(예, 70% 용액으로)을 시트르산 및 시트르산 나트륨(목적하는 완충제를 수득하기에 적절한 비율로서), 벤즈알코늄 클로라이드(예, 50% 용액으로), 에데테이트 이나트륨 및 물과 혼합하여 물 함량이 대략 90%인 용액을 형성시킨다. 다음 이 용액을 플루니솔리드 용액과 혼합한 다음, pH를 측정하고 HCl 용액 또는 NaOH 용액으로 적절하게 조정한다.
생성되는 용액을 정제수를 사용하여 최종용적으로 만든 다음, 3μ 여과기를 통해 여과하여 포장한다.
[실시예 1]
(제제 실시예)
하기는 본 발명의 대표적인 조성물이다. 이 조성물들은 상기 제조방법에 대해 기술된 바와 같이 제조한다.
[표 1]
[표 2]
[표 3]
[실시예 2]
(비내 허용성)
하기 실시예는 다양한 조성물의 비내 허용성을 검정하는 방법을 나열한 것이다. 제제들은 실시예 1에서와 같이 제조한다. 제제C는 본 발명에 따른 비히클이다.
18명의 시험자를 2개의 그룹으로 무작위적으로 분리한다. 그룹 1에는 제제 A, B, 및 D를 투여하고, 그룹2에는 제제 A, C, 및 E를 투여한다. 시험은 개개의 콧구멍에 제제를 1회 분무적용시켜 수행하는데, 이때 상이한 제제는 4시간의 시간 간격을 두고 투여한다.
하기의 파라메터(parameter)들을 투여즉시 및 투여 15분후에 기록한다. 비내 통증, 미각, 다른 감각 및 1일 3회 분무사용법에 대한 자발성(willingness). 시험된 제제는 하기와 같다.
[표 4]
*50% 용액
상기의 결과는 조성물 C, D, 및 E에 탁월한 비내 허용성이 있음을 나타낸다.
[실시예 3]
(촉진된 안정성)
제제의 안정성은 하기와 같이 시험한다 : 시험용으로 6가지의 제제를 후술하는 바와 같이 제조한다. 각각의 제제 10ml씩을 호박색 유리 앰플(ampoule)내에 충진시키고 밀봉하여 80℃(1/2개울), 60℃(1.5개월), 및 15℃에서 지정된 기간동안 저장한다. 또한, 각각의 용액 25ml씩을 1 OZ의 환형 고밀도 폴리에틸렌 병에 충진시킨 다음 나사식 뚜껑을 닫는다. 이들 병을 50℃(2, 3, 8 및 10개월), 40℃(8 및 10개월) 및 실온(RT)에서 (8 및 10개월) 저장한다. 적당한 기간이 경과후, HPLC를 사용하여 스테로이드 함량을 측정하고, 용액의 pH를 측정한다. 수득된 결과를 15℃에서 일정기간후의 데이타에 대해 표준화한다.
[표 5]
또한, 각각의 제제는 0.025% 플루니솔리드, 2% 솔비톨, 0.01% EDTA 및 0.04% 벤즈알코늄 클로라이드를 함유한다. 조성물 1은 실시예 2의 조성물 A에 상응한다. 조성물 2, 3, 5 및 6은 실시예 2의 조성물 C에 해당하며, 본 발명에 따른 조성물이다. 조성물 4 및 7은 실시예 2의 조성물 D에 해당한다.
시험결과는, 본 발명의 제제(조성물 2, 3, 5 및 6)가 이 검정에서 다른 조성물(1, 4 및 7)에 비해 안정성이 탁월하다는 것을 보여준다.
[실시예 4]
(보존 효능)
하기에 기재된 조성물들을 USP-BP 변형된 이중 챌린지(challenge) 시험법을 사용하여 보존효능에 대해 시험한다.
[표 6]
또한, 각각의 조성물은 0.01, 0.02, 0.025, 0.03, 0.035, 또는 0.04%(W/V)의 벤즈알코늄 클로라이드를 사용하여 제조한다. 이들 조성물은 실시예 2의 조성물 A 내지 E에 상응한다. 조성물 C는 본 발명에 따르는 조성물이다.
조성물 A 내지 E를 실시예 1에 따라 제조하고, 배양 배지에 가한 후에, 생성된 시험 배지에 직접 챌린지 미생물을 접종한다. 14일 동안 배양한 후에, 시험배지를 다시 접종한다. 콜로니 형성 단위의 수는 시험의 잔여 14일의 기간에 걸쳐 기록한다.
시험결과로, 조성물 A 및 B는 0.01% 벤즈알코늄 클로라이드에 의해 효과적으로 보존되며 조성물 C는 0.03% 벤즈알코늄 클로라이드에 의해 효과적으로 보존되는 반면, 조성물 D는 0.04% 이상의 벤즈알코늄 클로라이드를 필요로 하고, 조성물 E는 시험된 어떠한 농도의 벤즈알코늄 클로라이드로도 효과적으로 보존되지 않음을 알 수 있다.
[실시예 5]
(독물학)
토끼에 있어 상기 실시예 1에서 제조된 조성물(I)을 사용한 한달동안의 비내 독성 연구에서 부작용은 관측되지 않았다.
Claims (7)
- 약 0.01% 내지 약 0.05%(W/V)양의 소염성 스테로이드 ; 약 2% 내지 약 10%(W/V)양의 프로필렌글리콜 ; 약 10% 내지 약 25%(W/V)양의 PEG 400 ; 약 1% 내지 약 4%(W/V)양의 폴리솔베이트 20 ; 및 물을 포함하는, 비내 투여에 적합한 실질적으로 무통성인 수성 소염성 스테로이드 제제.
- 제1항에 있어서, 약 0.01% 내지 약 0.05(W/V)양의 소염성 스테로이드 ; 약 2% 내지 약 10%(W/V)양의 프로필렌 글리콜 ; 약 10% 내지 약 25(W/V)양의 PEG 400 ; 약 1% 내지 약 4%(W/V)양의 폴리솔베이트 20 ; 유효량의 방부제 ; 유효량의 산화방지제 ; 유효량의 안정화제 ; 물 , 및 생성된 용액의 pH를 약 3.5 내지 약 7로 조정하기에 충분한 pH 완충제를 포함하는 비내 투여하기에 적합하고, 안정성이 있으며, 효과적으로 보존가능하고, 실질적으로 무통성인 수성 소염성 스테로이드 제제.
- 제2항에 있어서, 약 0.02% 내지 약 0.08%(W/V)양의 방부제 ; 약 0.001% 내지 약 0.05%(W/V)양의 산화방지제 및 약 0.005% 내지 약 0.05%(W/V)양의 안정화제를 포함하는 제제.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 언급한 소염성 스테로이드가 플루니솔리드인 제제.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 약 0.001% 내지 약 5%(W/V)양의 솔비톨을 추가로 포함하는 제제.
- 제2항에 있어서, 약 0.025%(W/V)양의 플루니솔리드 반수화물 ; 약 5(W/V)양의 프로필렌 글리콜 ; 약 20%(W/V)양의 PEG 400 ; 약 2.50(W/V)양의 폴리솔베이트 20 ; 약 0.035%(W/V)양의 벤즈알코늄 클로라이드 ; 약 0.01%(W/V)양의 이나트륨 EDTA ; 약 0.01%(W/V)양의 BHT ; 약 0.005%(W/V)양의 시트르산 ; 약 0.00765%(W/V)양의 시트르산 나트륨 이수화물 ; 약 2.00%(W/V)양의 솔비톨 ; 및 물을 포함하며, 생성된 용액의 pH가 약 5.2인, 비내 투여에 적합하고, 안정하며, 효과적으로 보존가능하고, 실질적으로 무통성인 수성 소염성 스테로이드 제제.
- 제4항에 있어서, 약 0.001% 내지 약 5%(W/V)양의 솔비톨을 추가로 포함하는 제제.
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