JP2521291B2

JP2521291B2 - 経鼻投与用水性ステロイド製剤

Info

Publication number: JP2521291B2
Application number: JP62126846A
Authority: JP
Inventors: エリック・ジェイ・ベンジャミン; シャビル・ティアブジ・アニク; ヤ−イン・トレイシー・リン
Original assignee: Syntex Pharmaceuticals International Ltd
Current assignee: Syntex Pharmaceuticals International Ltd
Priority date: 1986-05-22
Filing date: 1987-05-21
Publication date: 1996-08-07
Anticipated expiration: 2011-08-07
Also published as: NO173365B; KR870010862A; ES2031467T3; DK258687A; EP0246652B1; EP0246652A3; IT8720621A0; IE871335L; GR3002317T3; NO872127L; DK258687D0; DE3771389D1; KR950008308B1; NO872127D0; HK39094A; FI88459C; FI872231A0; NO173365C; ZA873663B; EP0246652A2

Description

【発明の詳細な説明】［産業上の利用分野］この発明は、経鼻投与に適した水性抗炎症ステロイド
製剤、および上記製剤の製法に関するものである。

［関連先行文献］フルニソリド（flunisolide）のような抗炎症ステロ
イドの経鼻投与に適した製剤は、例えばナサリド（例え
ば英国特許第1525181号）のような商標名で市販されて
いる。しかし、現在得られる製剤は、安全で有効ではあ
るが、場合により投与時に刺痛を起すことが知られてお
り、これは鼻の炎症を処置する場合に特に望ましくない
副作用となっている。この発明の新規製剤は、刺痛を招
かずに抗炎症性ステロイドを経鼻投与するに適したもの
である。

［詳細な記載および実施態様］この発明の１つの態様は、約0.01％−約0.05％（重量／容量）の量の抗炎症性ス
テロイド、約２％−約10％（重量／容量）の量のプロピレングリ
コール、約10％−約25％（重量／容量）の量のPEG（ポリエチ
レングリコール）400、約１％−約４％（重量／容量）の量のポリソルベート
20、および水を含む、実質的に刺痛のない経鼻投与に適する水性抗炎
症ステロイド製剤である。

この製剤は、有効量、好ましくは約0.02％−約0.08％
（重量／容量）の保存剤（防腐剤）、有効量、好ましく
は約0.005％−約0.05％（重量／容量）の安定剤、有効
量、好ましくは約0.001％−約0.05％（重量／容量）の
抗酸化剤、および得られる溶液のpHを約3.5−約７に調
整するに足る量のpH緩衝剤を共存させて安定性と保存性
を向上させるのが適当である。

好ましい実施態様は、上記抗炎症性ステロイドがフル
ニソリドである製剤であり、特にこれを約0.025％（重
量／容量）の量で含むものである。

好ましい製剤は、上記保存剤が約0.02％−約0.08％
（重量／容量）の塩化ベンザルコニウム、上記安定剤が
約0.005％−約0.05％（重量／容量）のEDTAジナトリウ
ム塩、上記抗酸化剤が約0.001％−約0.05％（重量／容
量）のBHTであり、特に、さらに約0.001％−約５％（重
量／容量）のソルビトールを含むものである。そのうち
好ましいものは、上記pH緩衝剤がくえん酸緩衝剤であ
り、例えば約0.001％−約0.05％（重量／容量）のくえ
ん酸および約0.001％−約0.05％（重量／容量）のくえ
ん酸ナトリウム２水化物からなるものである。

好適な実施態様は約0.025％（重量／容量）のフルニソリド半水化物、約５％（重量／容量）のプロピレングリコール、約20％（重量／容量）のPEG400、約2.50％（重量／容量）のポリソルベート20、約0.035％（重量／容量）の塩化ベンザルコニウム、約0.01％（重量／容量）のEDTAジナトリウム塩、約0.01％（重量／容量）のBHT、約0.005％（重量／容量）のくえん酸、約0.00765％（重量／容量）のくえん酸ナトリウム２
水化物、約2.00％（重量／容量）のソルビトール、および水を含み、得られる溶液のpHが約5.2に調整されており、
実質的に刺痛のない経鼻投与に適する水性抗炎症ステロ
イド製剤である。

この発明の別の実施態様は、処置の必要な対象に上記
の実質的に刺痛のない水性抗炎症ステロイド製剤を経鼻
投与することからなる、刺痛を誘発せずに鼻粘膜の炎症
を処置する方法である。

この発明の別の実施態様は、鼻粘膜の処置における上
記ステロイド製剤の使用である。

この発明の組成物は極めて満足できる鼻受容性を示
し、これは特に、鼻に対する刺痛の欠如または低水準に
よって示される。

この発明の組成物は良好な薬剤溶解性を示し、この溶
解性は種々の温度で保持される。

この発明の組成物はすぐれたポンプ輸送特性を示すの
で、洗浄、すすぎ工程によるポンプづまり除去の必要性
が減少する。

この発明の組成物はまた、安定で保存性がよい。

上記のような利点から、この発明の組成物が極めてす
ぐれた鼻用ステロイド製剤をもたらすことが明らかであ
る。

（定義）この明細書において、「抗炎症性ステロイド」の語
は、医薬的に許容され、炎症の軽減に有用なことが知ら
れるステロイド化合物を包含する。特に好適な抗炎症性
ス、ロイドはフルニソリドおよびベクロメタゾンであ
る。デキサメタゾンまたはヒドロコルチゾンも用いるこ
とができる。フルニソリドは半水化物の形が非吸水性で
製剤上取扱いが容易なので最も好適である。フルニソリ
ドは市販されており、また米国特許第4273710号記載の
方法で製造できる。ベクロメタゾンも市販されており、
また英国特許第912378号記載の方法で製造できる。

プロピレングリコールとは1,2−プロパンジオールを
意味し、これは市販されている。

ポリエチレングリコール400は、式Ｈ−（OCH₂CH₂）ｎ
−OH［式中、ｎの平均値は8.2−9.1である］で示される
平均分子量約400のポリマー混合物として市販されてい
る。ポリエチレングリコール400はPEG400と略記する。

ポリソルベート20は、ソルビタン単位当り約20個のオ
キシエチレン単位を有するポリオキシエチレンソルビタ
ンとして市販されており、例えばトウイーン（TWEEN、
商標）20である。

「BHT」は、ブチル化ヒドロキシトルエンであり、こ
れは保存剤・抗酸化剤として市販されている。

「BHA」は、ブチル化ヒドロキシアニソールであり、
これは保存剤・抗酸化剤として市販されている。

「保存剤」の語は、製剤中における微生物の増殖を抑
制または阻害するのに有用な化合物またはその混合物を
意味する。保存剤は使用濃度において医薬的に許容され
るものであって、製剤中の有効成分の作用を妨げてはな
らない。保存剤の「有効量」とは、製剤中における微生
物の成長を妨げるに必要な量である。有効量は、米国薬
局方・英国薬局方の修正２重盲検法により測定すること
ができる。保存剤の例は、BHA、BHT、塩化ベンザルコニ
ウム、チメロサール、ソルビン酸カリウム、メチルパラ
ベン、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウム等であ
る。現在のところ好ましい保存剤は塩化ベンザルコニウ
ムおよびチメロサール、特に塩化ベンザルコニウムであ
る。

「抗酸化剤」の語は、製剤中における活性化合物の酸
化を防止するのに有用な化合物またはその混合物を意味
する。抗酸化剤は使用濃度において、医薬的に許容され
るものであって、製剤中の有効成分の作用を妨げてはな
らない。抗酸化剤の「有効量」とは、正常な貯蔵条件下
における有効成分の望ましくない酸化を防止するに必要
な量である。現在のところ好ましい抗酸化剤はBHAおよ
びBHT、特にBHTである。

「安定剤」の語は、製剤中において酸化または微生物
分解以外の化学的分解の防止に用いられる化合物を意味
する。安定剤の「有効量」とは、有効成分の許容し得な
い分解を防止するに必要な量である。現在のところ好ま
しい安定剤はEDTAジナトリウム塩である。

「処置」の語は、哺乳類特にひとにおけるあらゆる疾
病処置を包含し、（ｉ）疾病の予兆はあるがまだ疾病の診断がない対象に
おける疾病発生の予防、（ii）疾病の抑制、すなわち進行阻止、または（ii）疾病の軽減、すなわち疾病の軽快化を含む。

（投与）この発明の組成物は、「非推進剤」タイプのエアロゾ
ルまたはアトマイザー、特にポンプタイプのディスペン
サーにより鼻内投与するのが有利である。例えば、カル
マー・マークII（Calmar Mark II）鼻ポンプ（カルマー
・アルバート・ゲーエムベーハー）およびファイファー
ポンプ（イング・エリッヒ・ファイファー・ゲーエムベ
ーハー・ウント・コンパニ・カーゲー）が一般に用いら
れる。

エアロゾルポンプは、滴の１％未満が直径16μｍであ
る霧を放出するものが好ましい。これにより、肺に到達
する組成物の量を少なくする。

組成物の充分な量を投与すると、ステロイドによる鼻
の抗炎症作用が得られる。

（製造）この発明の組成物は任意の従来法により製造できる。
適当な方法は、ステロイドを溶解剤（プロピレングリコ
ール、PEG400およびポリソルベート20）に溶かしてから
水を加える。ステロイド溶液を加える前に、任意の補助
剤を水にとかす最終溶液のpHを適当なレベル、例えば3.
5〜７に調節する。

この発明の好ましい組成物は次のように製造される。

所望量のプロピレングリコール、PEG400、およびポリ
ソルベート20を適当な容器中で充分混合する。この混合
物に所望量のフルニソリド（好ましくは半水化物）およ
びBHTを加える。生成する混合物を50−55℃に加熱し、
フルニソリドとBHTが溶けるまで撹拌する。

所望量のソルビトール（例えば70％溶液として）をく
えん酸およびくえん酸ナトリウム（目的とする緩衝剤に
適した比率）、塩化ベンザルコニウム（例えば50％溶
液）、エデト酸ナトリウムおよび水と混合して、約90％
の水を含む水溶液を作る。この溶液をフルニソリド溶液
と合わせ、pHを測定し、必要ならばHClまたはNaOH溶液
で調整する。

得られる溶液を精製水で最終容量にし、３ミクロンの
フィルターで濾過し、包装する。

実施例１（製剤例）以下にこの発明の代表的組成物を示す。これらは上記
方法により製造する。（Ｉ）成分％（w/v）フルニソリド半水化物 0.025 プロピレングリコール 5.0 PEG400 20.0 ポリソルベート20 2.50 塩化ベンザルコニウム 0.035 EDTAジナトリウム塩 0.01 BHT 0.01 くえん酸 0.005 くえん酸ナトリウム２水化物 0.00765 ソルビトール 2.00 水適量 100.0 pH 5.2 （II）成分％（w/v）フルニソリド半水化物 0.01 プロピレングリコール 2.0 PEG400 10.0 ポリソルベート20 1.0 塩化ベンザルコニウム 0.03 EDTAジナトリウム塩 0.01 BHT 0.01 くえん酸 0.005 くえん酸ナトリウム２水化物 0.00765 ソルビトール 2.00 水適量 100.0 pH 5.3 （III）
成分％（w/v）ベクロメタゾン 0.05 プロピレングリコール 10.0 PEG400 25.0 ポリソルベート20 4.0 塩化ベンザルコニウム 0.03 EDTAジナトリウム塩 0.01 BHT 0.01 くえん酸 0.005 くえん酸ナトリウム２水化物 0.00765 ソルビトール 5.00 水適量 100.0 pH 5.2 実施例２（鼻に対する許容性）この実施例は、種々の組成物の鼻に対する許容性の試
験方法を示す。製剤は実施例１のようにして製造した。
製剤Ｃはこの発明による媒質である。

18名の志願者をランダムに２群に分けた。第１群には
製剤Ａ、ＢおよびＤを投与し、第２群には製剤Ａ、Ｃお
よびＥを投与した。試験は、各鼻孔に各群いずれかの製
剤１スプレイを適用し、異なる製剤の投与間に４時間の
休止を置いた。

下記のパラメーター、即ち、鼻の刺痛、味覚、他の感
覚、１日３回スプレイ使用の希望性を、投与直後および
15分後に記録して比較した。試験した製剤は第１表の通
りであった。

第１表実施例３（安定数加速試験）第２表に表示した各組成の製剤の貯蔵安定性を下記の
ようにして調べた。

供試各製剤を調整し、各10m1を褐色ガラスアンプル中
に封入し、80℃（0.5か月）、60℃（15か月）、および
標準化対照として15℃（前記各期間）で貯蔵した。ま
た、供試各製剤各25m1を１オンスの丸形高密度ポリエチ
レン製びんに充填し、ねじ栓を付し、50℃（２、３、８
および10か月）、40℃（８および10か月）、および室温
（８および10か月）で貯蔵した。いずれも所定の期間
後、HPLCでステロイド（フルニソリド）含量を測定して
残存率を算出し、15℃での残存率測定値を100とする補
正（標準化）を行った。

それらの結果は、第３表に示す通りであった。

組成物１は実施例２の組成物Ａに対応する。組成物
２、３、５および６は実施例２の組成物Ｃと均等であ
り、この発明によるものである。組成物４および７は実
施例２の組成物Ｄと均等である。

結果として、この発明の組成物（２、３、５および
６）が他の組成物（１、４および７）に較べてすぐれた
安定性を示した。

実施例４（保存効率）下記組成物を、米国薬局方・英国薬局方修正２重チャ
レンジ法により保存効率試験に付した。

さらに、各製剤に0.01、0.002、0.025、0.03、0.035
または0.04％（重量／容量）の塩化ベンザルコニウムを
含ませた。これら組成物は実施例２の組成物Ａ−Ｅに対
応するものである。組成物Ｃはこの発明によるものであ
る。

組成物Ａ−Ｅを、実施例１にしたがって製造し、培地
に加え、得られる試験培地にチャレンジする微生物を直
接接種した。14日間インキュベーションした後、再度培
地に接種した。残る14日間の試験中コロニー形成単位数
を記録した。

結果は、組成物ＡおよびＢは0.01％塩化ベンザルコニ
ウムで効果的に保存され、組成物Ｃは0.03％塩化ベンザ
ルコニウムで効果的に保存されたが、組成物Ｄは0.04％
以上の塩化ベンザルコニウムを要し、組成物Ｅは試験し
た何れの濃度の塩化ベンザルコニウムでも効果的に保存
できなかったことを示す。

実施例５（毒性）家兎に対する１か月鼻内毒性試験において、実施例１
の組成物（Ｉ）は全く副作用を示さなかった。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者シャビル・ティアブジ・アニクアメリカ合衆国カリフォルニア 94040、マウンテン・ビュー、クエスタ・ドライブ1102番 (72)発明者ヤ−イン・トレイシー・リンアメリカ合衆国カリフォルニア 95014、クパーティノ、エス・タンタウ・アベニュー10175番

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】約0.01％−約0.05％（重量／容量）の量の
抗炎症性ステロイド、約２％−約10％（重量／容量）の量のプロピレングリコ
ール、約10％−約25％（重量／容量）の量のPEG（ポリエチレ
ングリコール）400、約１％−約４％（重量／容量）の量のポリソルベート2
0、および水を含む、実質的に刺痛のない経鼻投与に適
する水性抗炎症ステロイド製剤。
【請求項２】約0.01％−約0.05％（重量／容量）の量の
抗炎症性ステロイド、約２％−約10％（重量／容量）の量のプロピレングリコ
ール、約10％−約25％（重量／容量）の量のPEG（ポリエチレ
ングリコール）400、約１％−約４％（重量／容量）の量のポリソルベート2
0、有効量の保存剤、有効量の抗酸化剤、有効量の安定剤、水、および得られる溶液のpHを約3.5−約７に調整するに足る量のp
H緩衝剤を含み、安定で、有効に保存され得る、実質的に刺痛の
ない経鼻投与に適する水性抗炎症ステロイド製剤であ
る、特許請求の範囲第１項記載の製剤。
【請求項３】約0.02％−約0.08％（重量／容量）の保存
剤、約0.001％−約0.05％（重量／容量）の抗酸化剤、およ
び約0.005％−約0.05％（重量／容量）の安定剤を含むものである、特許請求の範囲第２項記載の製剤。
【請求項４】抗炎症性ステロイドがフルニソリドであ
る、特許請求の範囲第１、２および３項の何れか１項記
載の製剤。
【請求項５】さらに、約0.001％−約５％（重量／容
量）のソルビトールを含む、特許請求の範囲第１、２、
３および４項の何れか１項記載の製剤。
【請求項６】約0.025％（重量／容量）のフルニソリド
半水化物、約５％（重量／容量）のプロピレングリコール、約20％（重量／容量）のPEG400、約2.50％（重量／容量）のポリソルベート20、約0.035％（重量／容量）の塩化ベンザルコニウム、約0.01％（重量／容量）のEDTAジナトリウム塩、約0.01％（重量／容量）のBHT、約0.005％（重量／容量）のくえん酸、約0.00765％（重量／容量）のくえん酸ナトリウム２水
化物、約2.00％（重量／容量）のソルビトール、および水を含み、得られる溶液のpHが約5.2に調整されており、
安定で、有効に保存され得る、実質的に刺痛のない経鼻
投与に適する水性抗炎症ステロイド製剤である、特許請
求の範囲第２項記載の製剤。
【請求項７】刺痛を誘発せずに鼻粘膜の炎症を処置する
ために用いる、特許請求の範囲第１−６項の何れか１項
記載の製剤。
【請求項８】約0.01％−約0.05％（重量／容量）の量の
抗炎症性ステロイド、約２％−約10％（重量／容量）の量のプロピレングリコ
ール、約10％−約25％（重量／容量）の量のPEG（ポリエチレ
ングリコール）400、約１％−約４％（重量／容量）の量のポリソルベート20
を、水に溶解することからなる、実質的に刺痛のない経
鼻投与に適する水性抗炎症ステロイド製剤の製造法。