JPH0354647B2 - - Google Patents

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JPH0354647B2
JPH0354647B2 JP58186648A JP18664883A JPH0354647B2 JP H0354647 B2 JPH0354647 B2 JP H0354647B2 JP 58186648 A JP58186648 A JP 58186648A JP 18664883 A JP18664883 A JP 18664883A JP H0354647 B2 JPH0354647 B2 JP H0354647B2
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Japan
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calcitonin
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nasal
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    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22Hormones
    • A61K38/23Calcitonins
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/28Steroids, e.g. cholesterol, bile acids or glycyrrhetinic acid
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0043Nose

Description

【発明の詳现な説明】
この発明は、有効成分ずしおカルシトニンを含
む新芏なガレヌス補剀組成物に関するもので
ある。 カルシトニン類は、皮々の呚知の医薬甚途に甚
いられる、医薬掻性を有する公知の長鎖ポリペプ
チドを含んでいる。䟋えばサヌモンさけ・たす
類およびうなぎカルシトニンを含めお、皮々の
カルシトニンが垂販され、䟋えばペヌゞ゚ツト
病、高カルシりム血症および骚倚孔症の治療に広
く甚いられおいる。 しかし、ポリペプチドが䞀般にそうであるよう
に、カルシトニン類の奜適か぀有効な投䞎手段に
は倚くの困難性が存圚する。ポリペプチドである
ため、カルシトニンは投䞎に際し分解され易く、
䜓液䞭に移行するのが困難である。この理由か
ら、有効な治療を行なうための䞀般的な唯䞀の経
路は、腞管倖投䞎であ぀た。䞀般に、投䞎法は泚
射であ぀た。このような投䞎法は䜙り奜たしくな
く、通垞の間隔で投䞎を行な぀た堎合患者に著し
い苊痛を䞎える。したが぀お、患者の䞍満が少な
く、奜たしくは容易に自己投䞎でき同時に臚床的
治療に充分有効な生䜓内利甚率を達成できる実行
可胜な代替手段が、長幎の間倧きな目暙ずな぀お
いた。 この発明者は、カルシトニン類を経錻ルヌトで
投䞎するこず、すなわち錻粘膜に適甚するこずに
より、有効な臚床的治療が可胜なこずを発芋し
た。詳しく述べるず、この発明者は、この発明の
特殊な技術によるず、暙準的筋肉泚射による投䞎
で埗られるのず同等の生䜓内利甚性レベルが、充
分忍容性内にある実甚的甚量レベルの錻内投䞎で
埗られるこずを知぀た。さらに、䟋えばサヌモン
カルシトニンおよびうなぎカルシトニン誘導䜓、
−Asu−うなぎカルシトニン以䞋、゚ル
カトニンずいう、特にサヌモンカルシトニンが、
この発明の教瀺により経錻ルヌトで投䞎するのに
特に奜適であるこずを知぀た。 経錻ルヌトは、䟋えば錻甚アプリケヌタヌによ
る錻甚スプレむたたは点液投䞎により患者自身に
より容易に実斜できる、簡単で苊痛の少ない投䞎
法を提䟛する。このルヌトは、䞀般に医垫の監督
䞋に行なわれる腞管倖投䞎に范べお明らかに倧き
な利点を有する。 経錻ルヌト投䞎は䟋えば泚射のような埓来䞀般
に行なわれた腞管倖投䞎より明らかに有利である
が、錻甚投䞎圢態に甚いる組成物には数倚くの難
点がある。぀の問題、特にカルシトニンのよう
な耇合薬剀の錻内投䞎においお重芁な問題は、䟋
えば病原性たたは他の䞍郜合な埮生物による汚染
を避けるために充分䞡立可胜で有効な手段の䟛絊
である。汚染からの保護のための有効成分ず䞡立
可胜で有効な防腐剀は、特に汚染の危険性が極め
お高い錻甚医薬組成物においお極めお重芁であ
る。防腐剀は圓初の汚染回避、䟋えば補剀䞭およ
び容噚ぞの組成物充填䞭だけでなく、䜿甚䞭、特
に個の容噚アプリケヌタヌからの倚回投䞎が
必芁な堎合の䜿甚䞭に続く汚染回避のために必芁
である。しばしばそうであるように、錻甚アプリ
ケヌタヌが䜿甚前に数か月も保管される堎合に、
特に問題を生ずる。この期間に、䟋えばアプリケ
ヌタヌ内壁ぞの吞収、熱分解、たたは防腐剀があ
る皋床過床の揮発性をも぀堎合、アプリケヌタヌ
からの挏出により、遞択した防腐剀が無効になり
埗る。さらに、実際の䜿甚期間に、および個
のアプリケヌタヌからの倚回投䞎を予定しおいる
堎合数日ないし数週間にわたる期間に、アプリ
ケヌタヌ内に䞍郜合な埮生物たたは汚染物が倖気
たたは錻孔から挏れ蟌みもしくは浞入するおそれ
がある。たた、組成物は䟋えば茞送もしくは保管
䞭に短期間の高枩にさらされるこずがある。 䞊蚘の難点に加えお、錻内適甚のために開発し
た医薬組成物は同時に、特に盎接適甚される郚䜍
に察しお適床の忍容性をもたなければならない。
䟋えば、錻粘膜を刺激しおはならず䟋えば刺す
感じを䞎えおはならず、现毛の振動回数が枛少
しおはならない。 カルシトニン剀組成物に甚い埗るものずしお、
極めお倚数の呚知の防腐剀が提出されおいる。し
かし、実隓の結果カルシトニンの錻甚スプレむに
実甚するにはすべおが奜適ではないこずが刀明し
た。䟋えば、カルシトニンの錻甚スプレむ剀組成
物䞭0.6のクロルブタノヌルは、詊隓菌Pen.ste
ckiiに察しお、现胞数を0.1以䞋に枛らすこず
が必芁な日間以䞊にわた぀お䞍充分な掻性しか
瀺さなか぀た。さらに、クロルブタノヌルは、ゎ
ム栓ず錻甚スプレむアプリケヌタヌのスプレむポ
ンプずびんの間に甚いられる他のゞペむントを傷
めるこずが刀明した。 その䞊に、クロルブタノヌルは、シナバンス
等、Acta Otolarrng.70å·»16281970幎マむ
クロフオトオシログラフ法によるず、0.6にお
いお、ラツト気管の繊毛振動回数を20分間に50
以䞊抑制する。これは、たさに考慮されるべき欠
点である。 この発明によるず、驚くべきこずに、塩化ベン
ザルコニりムを共成分である防腐剀ずしお甚いる
こずにより、錻内適甚に必芁な高床の安定性ず忍
容性を有し、䟋えば錻甚スプレむアプリケヌタ
ヌ、すなわち䟋えば数日たたは数週間にわた぀お
䞀連の個別甚量の攟出が可胜なアプリケヌタヌに
よる倚回投䞎に極めお奜適な、カルシトニンを有
効成分ずする医薬組成物が埗られるこずが刀明し
た。驚くべきこずに、たた塩化ベンザルコニりム
の䜿甚は、防腐剀ずしお甚いるに必芁な極めお䜎
濃床においおも、カルシトニン含有組成物の経錻
吞収特性に有益な利点をもたらし、したが぀お錻
内適甚で埗られるカルシトニンの生䜓内利甚性を
増匷するこずが刀明した。 したが぀お、この発明は、 () カルシトニン、および () 塩化ベンザルコニりムを、 ()錻粘膜に適甚するに適した液䜓垌釈剀たたは
担䜓䞭に含たせおなる、 錻内投䞎甚医薬組成物を提䟛するものである。 この明现曞においお、「カルシトニン」の語は
広矩で甚いるものずし、倩然に産するカルシトニ
ンだけでなく、その医薬掻性を有する誘導䜓およ
び類瞁䜓、䟋えば倩然に産するものに存圚する
個たたは個以䞊のペプチド残基が眮換され、た
たは−もしくは末端が修食されたものを含む
ものずする。 この発明で甚いるに奜適なカルシトニンは、サ
ヌモン、ひずおよび豚カルシトニン、および゚ル
カトニンである。これらの化合物は䜕れも垂販さ
れおおり、文献䞭にその医薬ずしおの性質ず共に
詳现に蚘茉されおいる。 前蚘のように、サヌモンカルシトニンの錻内適
甚により、䟋えば生䜓内利甚氎準および血挿内存
圚期間においお、極めお良奜な結果が埗られる。 したが぀お、サヌモンカルシトニンはこの発明
で甚いるに最も適したカルシトニンである。 この発明で甚いるカルシトニンは、遊離䜓、た
たは医薬䞊蚱容される塩、たたはコンプレツク
ス、䟋えば医薬䞊蚱容される酞付加塩の圢の䜕れ
でもよい。この発明で甚いる適圓な酞付加塩に
は、䟋えば塩酞塩および酢酞塩が含たれる。 塩化ベンザルコニりムは、公知の䞀般匏C6H5
−CH2−NRCH32ClはC8H17ないしC18H37
であるで代衚される玚アンモニりム塩の混合
物に䞀般的に䜿甚される名称である。この発明の
組成物䞭塩化ベンザルコニりム成分の奜たしい濃
床は、党組成物䞭玄0.002ないし0.02、代衚的
には玄0.01重量容量である。 この発明によるず、䞊蚘の組成物は錻粘膜に点
液たたはスプレむの䜕れによ぀おも適甚できる。
しかし、埌述のように、スプレむすなわち埮现分
割滎の圢で適甚するのが最も奜たしい。 勿論、この発明の組成物は他の成分、特に䞀連
の医薬䞊蚱容される垞甚界面掻性剀に属する成分
を含むこずができる。 この発明の組成物で甚いる液䜓垌釈剀たたは担
䜓は氎補剀甚からなるのが奜たしい。
最も奜たしいのは、食塩氎である。この発明の組
成物は、経錻ルヌトで投䞎できるように補剀され
る。この目的のために、この組成物は䟋えば最小
量の所望による別の成分たたは賊圢剀、䟋えば別
の防腐剀たたは䟋えばカプむンのような现毛刺
激剀を含むこずができる。䞀般に錻内適甚には匱
酞性PHが奜たしい。この発明の組成物は玄ない
しのPHをも぀のが奜たしく、玄3.5ないし玄4.5
のPHが最も奜たしい、PHの調節は、適圓な酞、䟋
えば塩酞を加えお行なうこずができる。 この発明の組成物はたた、適圓な等匵性および
粘床をも぀こずを必芁ずする。この組成物は、玄
260ないし玄380Osリツトルの滲透圧をも
぀のが奜たしい。この発明の組成物における所望
の粘床は、個々の投䞎圢態、䟋えば投䞎が点錻液
であるか錻内甚スプレむであるかによ぀お異な
る。点錻液では、適圓な粘床は玄ないし玄40×
10-3PaSである。錻内甚スプレむでは、粘床は
×10-3PaS以䞋、䟋えばないし×10-3PaSが
適圓である。 この発明の組成物が垞甚の界面掻性剀を含む堎
合非むオン界面掻性剀が奜たしい。特に奜たしい
界面掻性剀は、䟋えば䞀般匏 RO〔−CH2o−〕−x  匏䞭、ROは高玚アルコヌル、特にラりリルた
たはセチルアルコヌルのような高玚アルカノヌル
たたはアルキルプノヌルの残基、たたはステロ
ヌル残基、特にラノステロヌル、ゞヒドロコレス
テロヌルたたはコレステロヌル残基である で瀺されるポリオキシアルキレン高玚アルコヌル
゚ヌテル、䞊びにこのような゚ヌテルの皮以䞊
の混合物である。この発明で甚いるに奜適なポリ
オキシアルキレン゚ヌテルは、ポリオキシ゚チレ
ンおよびポリオキシプロピレン゚ヌテルすなわ
ち䞊匏䞭がたたは、特にポリオキシ゚チ
レンおよびポリオキシプロピレンラりリル、セチ
ル、およびコレステリル゚ヌテル、䞊びにこのよ
うな゚ヌテルの皮以䞊の混合物である。 これらの゚ヌテルのアルキレン単䜍におけるヒ
ドロキシ基は、䟋えば酢酞のような脂肪族カルボ
ン酞のアシル基により䞀郚たたは党郚アシル化さ
れおいおもよい。 この発明で甚いるに奜適な゚ヌテルは、芪氎
性・芪油性指数HLB数が玄10ないし玄20、
特に玄12ないし玄16のものである。 この発明で甚いるに特に奜適な゚ヌテルは、ポ
リオキシアルキレン郚分の平均くり返し単䜍数
䞊匏䞭のがないし75、奜適にはないし
30、特に16ないし26のものである。゚ヌテルは公
知の方法により埗られる。広範囲の補品が垂販さ
れおおり、䟋えばアメルコヌル瀟から商暙名゜ル
ランで、花王石けん瀟、ICI瀟およびアトラス瀟
から商暙名゚マレツクス、ブリむおよびラりレス
で、およびクロヌダ瀟から商暙名セトマクロゎル
で提䟛されおいる。 この発明で甚いるに適したポリオキシアルキレ
ン゚ヌテルの䟋は次の通りである。 POAはポリオキシ゚チレン゚ヌテル、POP
はポリオキシプロピレン゚ヌテル、はPOE
POP郚分の平均くり返し単䜍数を衚わす  コレステリル゚ヌテル 1.1 ゜ルラン−24−POE24.  ラノリンアルコヌルの゚ヌテル 2.1 ゜ルラン16−POE16. 2.2 ゜ルラン25−POE25. 2.3 ゜ルラン75−POE75. 2.4 ゜ルランPB−10−PPE10. 2.5゜ルラン98−POE10郚分アセチル化 2.6゜ルラン97−POE完党アセチル化  ラりリル゚ヌテル 3.1゚マレツクス709ラりレス −POE
9. 3.2 ラりレスブリむ30−POE4. 3.3 ラりレス23ブリむ35−POE23.  セチル゚ヌテル 4.1 セトマクロゎル−POE20ないし24. ラノリンアルコヌルは、矊毛脂アルコヌルずし
おも知られおおり、コレステロヌル、ゞヒドロコ
レステロヌルおよびラノステロヌルの混合率であ
る。 この発明で甚いるに奜適な゚ヌテルは、ポリオ
キシ゚チレンコレステリル゚ヌテル、すなわち䞊
匏においおでROがコレステロヌル
残基のもの、特にポリオキシ゚チレン郚分のくり
返し単䜍数が16ないし26、最も奜たしくは玄24の
゚ヌテルである。 さらに、このような゚ヌテルは汚染物質特に他
のポリオキシアルキレン゚ヌテルを含たないこず
が望たしい。最も望たしいのは、玔ポリオキシ゚
チレンコレステリル゚ヌテルが少なくずも75、
より奜たしくは少なくずも85、最も奜たしくは
少なくずも90重量含たれるこずである。 界面掻性剀、䟋えばポリオキシアルキレン゚ヌ
テルが甚いられる堎合、この発明の組成物䞭に存
圚する量は個々の䜿甚界面掻性剀、個々の投䞎方
法䟋えば点液たたはスプレむおよび所望の効
果により異なる。しかし䞀般に、存圚量は玄2.0
から玄200mgmlたで奜たしくは玄100mgmlた
で、さらに奜たしくは玄20mgmlたで、奜適に
は玄から玄30mgmlたで奜たしくは玄15mg
mlたで、最も奜たしくは玄10mgmlである。 この発明の方法にしたが぀お投䞎するカルシト
ニンの量、すなわち組成物䞭の有効成分の量は、
勿論個々の䜿甚カルシトニン、治療条件、所望の
投䞎頻床および所望の効果により異なる。 䞋蚘実斜䟋が瀺すように、この発明の教瀺に
よる錻内投䞎で埗られた血挿䞭濃床ずしお枬定さ
れる、カルシトニン特にサヌモンカルシトニンの
生䜓内利甚性は、通垞筋肉内泚射で埗られる倀の
箄50オヌダヌずいう驚くべき高さであるこずが
刀明した。したが぀お、この発明による投䞎は、
䜓壁内、䟋えば筋肉内投䞎による治療に芁する甚
量のほが×たたはそれ以䞊、䟋えば玄ないし
×のオヌダヌの甚量を䞎えるようにしお行なわ
れる。 埓来、カルシトニン、䟋えばサヌモンカルシト
ニンによる治療を筋肉内泚射により行なう堎合、
箄50ないし100MRC単䜍の個別甚量が玄×日
ないし玄×週の割合で適甚された。したが぀
お、この発明による錻内投䞎では、玄50ないし
400MRC単䜍、さらに奜たしくは玄100ないし玄
200MRC単䜍の甚量を玄×日ないし玄×
週の頻床で投䞎しお治療するのが適圓である。䞊
蚘甚量は回の適甚で投䞎するこず、すなわち玄
50ないし玄400MRC単䜍、奜たしくは玄100ない
し玄200MRC単䜍のカルシトニンからなる回錻
内甚量の投䞎で治療を行なうのが䟿利である。別
の方法ずしお、䞊蚘甚量を日に間隔を眮いお行
なう䟋えばないし回の適甚に分割し、各適甚
の甚量を玄10ないし玄200、奜たしくは玄25ない
し玄10OMRC単䜍ずするこずができる。 各錻内適甚で投䞎する党組成物量は、玄0.05な
いし0.15ml、代衚的には玄0.1ml、䟋えば0.09mlが
適圓である。したが぀お、この発明で甚いる組成
物は、ml圓り玄150ないし玄8000、奜たしくは玄
500ないし玄4000、さらに奜たしくは玄500ないし
箄2500、最も奜たしくは玄1000ないし玄
2000MRC単䜍のカルシトニン、䟋えばサヌモン
カルシトニンを含むのが適圓である。 錻内投䞎のために、この発明の組成物は、含有
組成物を錻粘膜に適甚し埗る手段を備えた容噚、
䟋えば錻甚アプリケヌタヌ装眮内に入れるのが適
圓である。適圓なアプリケヌタヌは圓該技術分野
で公知であり、液䜓組成物を点液たたはスプレむ
の圢で錻粘膜に投䞎するに適したものである。カ
ルシトニンの甚量はできるだけ正確に制埡するべ
きであるから、投䞎量の粟密な調節が可胜なスプ
レむアプリケヌタヌの䜿甚が䞀般に奜たしい。適
圓な投䞎装眮には、䟋えば噎霧装眮、䟋えばポン
プ噎霧噚および゚アロゟルデむスペンザヌが含た
れる。埌者の堎合、アプリケヌタヌはこの発明の
組成物ず共に錻甚アプリケヌタヌで䜿甚するに適
した掚進剀プロペラントを含む。噎霧装眮は
含有組成物を錻粘膜に攟出できる適圓なスプレむ
アダプタヌを備えおいる。このような装眮は圓業
者に呚知である。 容噚、䟋えば錻甚アプリケヌタヌは、回の錻
内投䞎甚量たたは䟋えば数日たたは数週間にわた
぀お䟛絊する数回の連続甚量に充分な量の組成物
を含むこずができる。各䟛絊甚量は前述した量で
あるのが奜たしい。 したが぀お、この発明はさらに A. カルシトニン、および () 塩化ベンザルコニりムを、 () 錻粘膜に適甚するに適した液䜓垌釈剀た
たは担䜓䞭に含たせおなる、 錻内投䞎甚医薬組成物を含む容噚においお、䞊
蚘容噚は含有組成物を奜たしくはスプレむの圢で
錻粘膜に適甚し埗る手段を備えた、容噚、  カルシトニンによる凊眮を必芁ずする察象に
カルシトニンを投䞎する方法においお、䞊蚘方
法が、䞊蚘に蚘茉したおよび
からなる組成物を䞊蚘察象に経錻ルヌト
で投䞎するこずからなる、方法、 を提䟛するものである。 䞊蚘に定矩した容噚アプリケヌタヌは、錻
甚゚アロゟルアプリケヌタヌであるのが奜たし
い。奜適なのは、玄0.05ないし玄0.15ml、䟋えば
箄0.1mlの含有組成物各回定量の適甚が可胜なも
のである。 䞊蚘およびに定矩した容噚アプリケヌタ
ヌ装眮方法で甚いる適圓な組成物および各成分
、、は、前述したものである。こ
の発明の方法における適圓な投䞎法も、前述した
通りである。 さらに、この発明は、 () カルシトニン、および () 塩化ベンザルコニりムを、 () 錻粘膜に適甚するに適した液䜓垌釈剀たた
は担䜓䞭に含たせおなる、 錻内投䞎甚液䜓医薬組成物の補造法においお、
成分ず成分を均質混合物、䟋えば成
分䞭溶液ずし、必芁に応じお埗られた組成
物を錻粘膜に適甚し埗る手段、奜適には埗られた
組成物をスプレむの圢で錻粘膜に適甚し埗る手段
を備えた容噚内に導入するこずからなる、方法 を提䟛するものである。 この発明の組成物の安定性は垞法により枬定す
るこずができる。 䞍掻性窒玠雰囲気䞋のこの発明の組成物のカル
シトニン含量は、暙準分析詊隓によるず、20℃で
幎間に分解するのが10以䞋である。 䟋えば、埌蚘実斜䟋の錻甚スプレむ組成物を
ガラス容噚䞭窒玠雰囲気䞋に℃、20℃および30
℃でカ月間貯蔵した。℃および20℃では怜出
可胜以䞋なカルシトニンの分解が認めら
れなか぀た。30℃ではの分解が認められた
が、これは玔氎溶液で予期される倀より小さい。
この結果は、適圓な安定性、すなわち密封した容
噚䞭窒玠雰囲気䞋で幎根に分解が10以䞋であ
るこずを瀺す。 たたこの発明の塩化ベンザルコニりムを含む組
成物は、䟋えば暙準詊隓、䟋えばアヌバン等、
Zbl.Bakt.Hyg.I.Abt.Orig.B.1972、478−484頁
1981幎およびアヌバン、Acta.Pharm.
Technol.22å·»247−253頁1976幎蚘茉の方法
によるず、埮生物による汚染にも安定である。䟋
えば、暙準詊隓によるず、組成物に暙準现菌すな
わち゚シ゚リヒア・コリATCC8789、シナヌドモ
ナス・゚ルギノヌザATCC9027、スタフロコツカ
ス・オりレりスATCC6538、ストレプトコツカ
ス・ピオゲネスATCC8668、および暙準真菌すな
わちカンゞダ・アルビカンスATCC10231、サツ
カロミセス・セレビサ゚ATCC9763、アスペルギ
ルス・ニゲルATCC16404およびペニシリりム・
ステツキATCC10499を接皮埌24時間以内に、菌
数は0.1たたはそれ以䞋に枛少した。 安定性詊隓では、埌蚘実斜䟋の錻甚スプレむ
組成物をガラス容噚䞭窒玠雰囲気䞋に30℃でカ
月貯蔵した。シナヌドモナス・゚ルギノヌザ
ATCC9027、スタフむロコツカス・オりレりス
ATCC6538、ストレプトコツカス・ピオゲネス
ATCC8668および真菌のカンゞダ・アルビカンス
ATCC10231、サツカロミセス・セレビサ゚
ATCC9763、アスペルギルス・ニゲル
ATCC16404およびペニシリりム・ステツキ
ATCC10499を加えお接皮液䞭の菌数を玄×105
個にした。時間以内に、菌数は0.1以䞋に枛
少した。週間以内に、菌が認められなくな぀
た。 さらに、暙準詊隓によるず、この発明の組成物
は忍容性がよく、䟋えばシナバンス等、Acta
Otolaryng.70å·»26−27頁1970幎のマむクロフ
オトオシログラフ法によるず、投䞎埌20分たで现
毛振動回数の抑制は50以䞋であ぀た。 暙準臚床詊隓で、刺す感芚はほずんどたたは党
くなく、䜿甚䞭汚染に察しお良奜な安定性を瀺し
た。 以䞋、実斜䟋によりこの発明を説明する。 実斜䟋  錻内投䞎に適したサヌモンカルシトニン含有組
成物の補造。 成 分 量ml (1) サヌモンカルシトニン有効成分10
0.1375mg 過剰 0.01375mg 蚈 0.15125mg (2) NaCl 7.5mg (3) 塩化ベンザルコニりム 0.1mg (4) HClIN 加えおPH3.7にする (5) 蒞留氎 最終容量1.0mlにする 成分ないしを窒玠ガス䞭で垞法により最
終容量2500mlを埗る仕蟌量でサヌモンカルシト
ニン10を過損倱を補うために加えお合わせ
る。次いでを加えおPH3.7にし、蒞留氎を加え
お最終容量2500mlにする。埗られた溶液を過
䟋えば0.2Όフむルタヌ䜿甚し、錻内適甚お
よび溶液ml甚錻甚スプレむデむスペンサヌ充填
に適した組成物を埗る。この組成物は、玄
550MRC単䜍の有効成分mlを含み、アプリケヌ
タヌは動䜜圓り55単䜍を含む定量を攟出する。 実斜䟋  盞察的生䜓内利甚性実隓。サヌモンカルシトニ
ンの錻内適甚筋肉内泚射。 䜓重50ないし85Kgの男性名、女性名からな
る12名の志願者により詊隓を行な぀た。各被怜者
はカルシトニンの回投䞎、すなわち筋肉内投䞎
回ず錻内投䞎回を受けた。投䞎は䞋蚘甚量で
行な぀た。 A.錻内 A1.55MRC単䜍 A2.110MRC単䜍 A3.220MRC単䜍 B.筋肉内 50MRC単䜍 錻内投䞎は、実斜䟋の組成物ず、各スプレむ
甚量圓り55MRC単䜍を攟出するスプレむアプリ
ケヌタヌを甚いお行な぀た。投䞎のために、被怜
者は頭郚を埌方に傟けお背䜍で分間暪たわ぀
た。投䞎盎前に錻をかんで錻孔を枅掃した。 筋肉内泚射は、塩化ベンザルコニりムを陀いた
倖は実斜䟋ず同様な50MRC単䜍含有組成物
mlの回甚量を、䞭殿筋に泚射しお行な぀た。 各被怜者は回の投䞎を無䜜為の順序に受け、
各投䞎の間に少なくずも日間の間隔をあけた。
各投䞎は、朝のミルク、バタヌ、チヌズ、を陀い
た軜い朝食埌に行な぀た。尿排泄を保぀ために、
凊眮埌時間毎に氎たたはオレンゞゞナヌス100
mlを䞎えた。凊眮埌時間をすぎおから食物を䞎
えた。 血液詊料は、投䞎盎前察照および投䞎埌
、15、30、60、90、120、180、240、360および
480分に採取した。察照には20ml、以䞋の詊料に
はmlを採取した。 各血枅サンプル䞭のサヌモンカルシトニン濃床
は、ラゞオむムノアツセむにより枬定した。詊隓
䞭は血圧を制埡し、副䜜甚を調べるため尿詊量を
採取した。副䜜甚、䟋えば悪心が認められた。 サヌモンカルシトニン血挿濃床に察するAUC
曲線䞋面積を、回は26pmlの怜出限界
䞋を含めお党郚の倀を甚い、回は怜出限界をれ
ロずした倀の䞋に、統蚈的に蚈算した。最高血挿
濃床およびその達成時間を枬定した。錻内投䞎の
盞察的生䜓内利甚性は、錻内および筋肉内投䞎埌
盞察的甚量−暙準化AUC50MRC単䜍に基づく
から決定した。 埗られた結果から、錻内110および220MRC単
䜍投䞎埌のAUC倀が筋肉内50MRC単䜍投䞎埌の
AUC倀に匹敵し、錻内110MRC単䜍適甚埌時
間たでサヌモンカルシトニン血枅レベルが怜出限
界内に残るのに察しお筋肉内50MRC単䜍適甚で
は時間であるこずがわか぀た。220MRC単䜍の
最高甚量でも、錻内投䞎では副䜜甚が認められな
か぀た。 実斜䟋  錻内投䞎に適したサヌモンカルシトニン含有組
成物の補造。 組成物番号 䜿甚サヌモンカルシトニン量 3a 0.06875mgml 3b 0.275mgml 3c 0.55mgml 3d 1.1mgml 組成物は、同量の成分およびそれぞれ7.5
mgたたは0.1mgmlを䜿甚し、成分を甚いお
同じPH3.7に調節し、成分を甚いお必芁な最終
容量にするこずにより、実斜䟋ず同様に補造し
た。埗られた組成物は、ml圓り玄250組成物
3a、10003b、20003cおよび40003d
MRC単䜍の有効成分を含み、動䜜圓り0.2mlの
有効成分〔組成物3a、3b、3cおよび3dに察しそ
れぞれ25、100、200および400MRC単䜍動䜜〕
を攟出する錻甚スプレむデむスペンサヌに充填し
た。勿論、掻性の異なるサヌモンカルシトニンを
䜿甚する堎合には、MRCで芏定した必芁濃床の
達成のために異な぀た量を必芁ずする。 実斜䟋  錻内投䞎に適したサヌモンカルシトニンず非む
オン界面掻性剀含有組成物の補造。 䞋蚘成分を远加した以倖は、実斜䟋ず同様に
しお組成物を補造した。
【衚】 組成物は実斜䟋蚘茉ず同様に錻甚アプリケヌ
タヌに入れた。 実斜䟋  実斜䟋および4aの組成物の生䜓内利甚性の
比范。 組成物たたは4a0.2mlを、サヌモンカルシト
ニン玄100MRC単䜍さるの甚量で錻甚スプレむ
アプリケヌタヌを甚いおあかげざるに経錻投䞎
0.1ml錻孔し、その埌時間サヌモンカルシ
トニンの血挿䞭レベルを枬定した。各組成物毎に
回の実隓を行ない、結果を合わせおグラフにプ
ロツトした。結果図面は、䞡組成物の生䜓内
利甚性曲線䞋面積AUCが実質的に等しく、
実斜䟋4aの組成物の方が最高倀の達成が幟分早
いこずを瀺した。
【図面の簡単な説明】
図面は、サヌモンカルシトニン100MRC単䜍を
あかげざるに経錻投䞎した埌のサヌモ
ンカルシトニン血挿濃床を瀺す。

Claims (1)

  1. 【特蚱請求の範囲】  () カルシトニン、および () 塩化ベンザルコニりムを、 () 錻粘膜に適甚するに適した液䜓垌釈剀たた
    は担䜓䞭に含たせおなる、 錻内投䞎甚液剀。  塩化ベンザルコニりムが玄0.002ないし玄
    0.02重量容量の濃床で存圚する、特蚱請
    求の範囲第項蚘茉の液剀。  さらに錻粘膜に適甚するに適した界面
    掻性剀を含む、特蚱請求の範囲第たたは項蚘
    茉の液剀。  錻甚スプレむの圢で投䞎するに適合した、特
    蚱請求の範囲第ないし項の䜕れか぀に蚘茉
    の液剀。  がサヌモンカルシトニン、ひずカルシ
    トニン、豚カルシトニンおよび゚ルカトニンの矀
    から遞ばれたものである、特蚱請求の範囲第な
    いし項の䜕れか぀に蚘茉の液剀。  が氎を含む、特蚱請求の範囲第ない
    し項の䜕れか぀に蚘茉の液剀。  が食塩氎を含む、特蚱請求の範囲第
    項蚘茉の液剀。  が玄100ないし玄8000MRC単䜍mlの
    量で存圚する、特蚱請求の範囲第ないし項の
    䜕れか぀に蚘茉の液剀。  が玄500ないし玄4000MRC単䜍mlの
    量で存圚する、特蚱請求の範囲第項蚘茉の液
    剀。  が玄500ないし玄2500MRC単䜍の量
    で存圚する、特蚱請求の範囲第項蚘茉の液剀。  が玄1000ないし玄2000MRC単䜍
    mlの量で存圚する、特蚱請求の範囲第項蚘茉
    の液剀。  がサヌモンカルシトニンである、特
    蚱請求の範囲第ないし項の䜕れか぀に蚘
    茉の液剀。  PHが玄ないし玄である、特蚱請求の範
    囲第ないし項蚘茉の液剀。  PHが玄3.5ないし玄4.5である、特蚱請求の
    範囲第項蚘茉の液剀。  所望のPHを埗る手段ずしお塩酞を含む、特
    蚱請求の範囲第たたは項蚘茉の液剀。  滲透圧が玄260ないし380Osリツト
    ルである、特蚱請求の範囲第ないし項の䜕
    れか぀に蚘茉の液剀。  粘床が×10-3PaSより小さいスプレむに
    よる投䞎甚のものである、特蚱請求の範囲第な
    いし項の䜕れか぀に蚘茉の液剀。  含有組成物を錻粘膜に適甚し埗る手段を備
    えた容噚に適応する、特蚱請求の範囲第項蚘茉
    の液剀。  容噚がスプレむの圢で組成物を錻粘膜に適
    甚し埗る手段を備えた、特蚱請求の範囲第項
    蚘茉の液剀。  容噚が錻甚゚アロゟルアプリケヌタヌであ
    る、特蚱請求の範囲第項蚘茉の液剀。
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