JPH07103043B2 - カルシトニン組成物およびその用途 - Google Patents
カルシトニン組成物およびその用途Info
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- JPH07103043B2 JPH07103043B2 JP2060862A JP6086290A JPH07103043B2 JP H07103043 B2 JPH07103043 B2 JP H07103043B2 JP 2060862 A JP2060862 A JP 2060862A JP 6086290 A JP6086290 A JP 6086290A JP H07103043 B2 JPH07103043 B2 JP H07103043B2
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Description
【発明の詳細な説明】 この発明は、有効成分としてカルシトニンを含む新規な
（ガレヌス）製剤組成物に関するものである。
（ガレヌス）製剤組成物に関するものである。
カルシトニン類は、種々の周知の医薬用途に用いられ
る、医薬活性を有する公知の長鎖ポリペプチドを含んで
いる。例えばサーモン（さけ・ます類）およびうなぎカ
ルシトニンを含めて、種々のカルシトニンが市販され、
例えばページエツト病、高カルシウム血症および骨多孔
症の治療に広く用いられている。
る、医薬活性を有する公知の長鎖ポリペプチドを含んで
いる。例えばサーモン（さけ・ます類）およびうなぎカ
ルシトニンを含めて、種々のカルシトニンが市販され、
例えばページエツト病、高カルシウム血症および骨多孔
症の治療に広く用いられている。
しかし、ポリペプチドが一般にそうであるように、カル
シトニン類の好適かつ有効な投与手段には多くの困難性
が存在する。ポリペプチドであるため、カルシトニンは
投与に際し分解され易く、体液中に移行するのが困難で
ある。この理由から、有効な治療を行なうための一般的
な唯一の経路は、腸管外投与であつた。一般に、投与法
は注射であつた。このような投与法は余り好ましくな
く、通常の間隔で投与を行なつた場合患者に著しく苦痛
を与える。したがつて、患者の不満が少なく、好ましく
は容易に自己投与でき同時に臨床的治療に充分有効な生
体内利用率を達成できる実行可能な代替手段が、長年の
間大きな目標となつていた。
シトニン類の好適かつ有効な投与手段には多くの困難性
が存在する。ポリペプチドであるため、カルシトニンは
投与に際し分解され易く、体液中に移行するのが困難で
ある。この理由から、有効な治療を行なうための一般的
な唯一の経路は、腸管外投与であつた。一般に、投与法
は注射であつた。このような投与法は余り好ましくな
く、通常の間隔で投与を行なつた場合患者に著しく苦痛
を与える。したがつて、患者の不満が少なく、好ましく
は容易に自己投与でき同時に臨床的治療に充分有効な生
体内利用率を達成できる実行可能な代替手段が、長年の
間大きな目標となつていた。
この発明者は、カルシトニン類を経鼻ルートで投与する
こと、すなわち鼻粘膜に適用することにより、有効な臨
床的治療が可能なことを発見した。詳しく述べると、こ
の発明者は、この発明の特殊な技術によると、標準的筋
肉注射による投与で得られるのと同等の生体内利用性レ
ベルが、充分忍容性内にある実用的用量レベルの鼻内投
与で得られることを知つた。さらに、例えばサーモンカ
ルシトニンおよびうなぎカルシトニン誘導体、1,7−Asu
−うなぎカルシトニン（以下、エルカトニンという）、
特にサーモンカルシトニンが、この発明の教示により経
鼻ルートで投与するのに特に好適であることを知つた。
こと、すなわち鼻粘膜に適用することにより、有効な臨
床的治療が可能なことを発見した。詳しく述べると、こ
の発明者は、この発明の特殊な技術によると、標準的筋
肉注射による投与で得られるのと同等の生体内利用性レ
ベルが、充分忍容性内にある実用的用量レベルの鼻内投
与で得られることを知つた。さらに、例えばサーモンカ
ルシトニンおよびうなぎカルシトニン誘導体、1,7−Asu
−うなぎカルシトニン（以下、エルカトニンという）、
特にサーモンカルシトニンが、この発明の教示により経
鼻ルートで投与するのに特に好適であることを知つた。
経鼻ルートは、例えば鼻用アプリケーターによる鼻用ス
プレイまたは点液投与により患者自身により容易に実施
できる、簡単で苦痛の少ない投与法を提供する。このル
ートは、一般に医師の監督下に行なわれる腸管外投与に
較べて明らかに大きな利点を有する。
プレイまたは点液投与により患者自身により容易に実施
できる、簡単で苦痛の少ない投与法を提供する。このル
ートは、一般に医師の監督下に行なわれる腸管外投与に
較べて明らかに大きな利点を有する。
経鼻ルート投与は例えば注射のような従来一般に行なわ
れた腸管外投与より明らかに有利であるが、鼻用投与形
態に用いる組成物には数多くの難点がある。１つの問
題、特にカルシトニンのような複合薬剤の鼻内投与にお
いて重要な問題は、例えば病原性または他の不都合な微
生物による汚染を避けるために充分両立可能で有効な手
段の供給である。汚染からの保護のための有効成分と両
立可能で有効な防腐剤は、特に汚染の危険性が極めて高
い鼻用医薬組成物において極めて重要である。防腐剤は
当初の汚染回避、例えば製剤中および容器への組成物充
填中だけでなく、使用中、特に１個の容器／アプリケー
タからの多回投与が必要な場合の使用中に続く汚染回避
のために必要である。しばしばそうであるように、鼻用
アプリケーターが使用前に数か月も保管される場合に、
特に問題を生ずる。この期間に、例えばアプリケーター
内壁への吸収、熱分解、または防腐剤がある程度過度の
揮発性をもつ場合、アプリケーターからの漏出により、
選択した防腐剤が無効になり得る。さらに、実際の使用
期間に、（および１個のアプリケーターからの多回投与
を予定している場合数日ないし数週間にわたる期間
に、）アプリケーター内に不都合な微生物または汚染物
が外気または鼻孔から漏れ込みもしくは侵入するおそれ
がある。また、組成物は例えば輸送もしくは保管中に短
期間の高温にさらされることがある。
れた腸管外投与より明らかに有利であるが、鼻用投与形
態に用いる組成物には数多くの難点がある。１つの問
題、特にカルシトニンのような複合薬剤の鼻内投与にお
いて重要な問題は、例えば病原性または他の不都合な微
生物による汚染を避けるために充分両立可能で有効な手
段の供給である。汚染からの保護のための有効成分と両
立可能で有効な防腐剤は、特に汚染の危険性が極めて高
い鼻用医薬組成物において極めて重要である。防腐剤は
当初の汚染回避、例えば製剤中および容器への組成物充
填中だけでなく、使用中、特に１個の容器／アプリケー
タからの多回投与が必要な場合の使用中に続く汚染回避
のために必要である。しばしばそうであるように、鼻用
アプリケーターが使用前に数か月も保管される場合に、
特に問題を生ずる。この期間に、例えばアプリケーター
内壁への吸収、熱分解、または防腐剤がある程度過度の
揮発性をもつ場合、アプリケーターからの漏出により、
選択した防腐剤が無効になり得る。さらに、実際の使用
期間に、（および１個のアプリケーターからの多回投与
を予定している場合数日ないし数週間にわたる期間
に、）アプリケーター内に不都合な微生物または汚染物
が外気または鼻孔から漏れ込みもしくは侵入するおそれ
がある。また、組成物は例えば輸送もしくは保管中に短
期間の高温にさらされることがある。
上記の難点に加えて、鼻内適用のために開発した医薬組
成物は同時に、特に直接適用される部位に対して適度の
忍容性をもたなければならない。例えば、鼻粘膜を刺激
してはならず（例えば刺す感じを与えてはならず）、細
毛の振動回数が減少してはならない。
成物は同時に、特に直接適用される部位に対して適度の
忍容性をもたなければならない。例えば、鼻粘膜を刺激
してはならず（例えば刺す感じを与えてはならず）、細
毛の振動回数が減少してはならない。
カルシトニン剤組成物に用い得るものとして、極めて多
数の周知の防腐剤が提出されている。しかし、実験の結
果カルシトニンの鼻用スプレイに実用するにはすべてが
好適ではないことが判明した。例えば、カルシトニンの
鼻用スプレイ剤組成物中0.6％のクロルブタノールは、
試験菌Pen.stecki1に対して、細胞数を0.1％以下に減ら
すことが必要な３日間以上にわたつて不充分な活性しか
示さなかつた。さらに、クロルブタノールは、ゴム栓と
鼻用スプレイアプリケーターのスプレイポンプとびんの
間に用いられる他のジヨイントを傷めることが判明し
た。
数の周知の防腐剤が提出されている。しかし、実験の結
果カルシトニンの鼻用スプレイに実用するにはすべてが
好適ではないことが判明した。例えば、カルシトニンの
鼻用スプレイ剤組成物中0.6％のクロルブタノールは、
試験菌Pen.stecki1に対して、細胞数を0.1％以下に減ら
すことが必要な３日間以上にわたつて不充分な活性しか
示さなかつた。さらに、クロルブタノールは、ゴム栓と
鼻用スプレイアプリケーターのスプレイポンプとびんの
間に用いられる他のジヨイントを傷めることが判明し
た。
その上に、さらに、クロルブタノールは、シユバンス
等、Acta Otolarrng−.70巻16:28（1970年）マイクロフ
オトオシログラフ法によると、0.6％において、ラツト
気管の繊毛振動回数を20分間に50％以上抑制する。これ
は、まさに考慮されるべき欠点である。
等、Acta Otolarrng−.70巻16:28（1970年）マイクロフ
オトオシログラフ法によると、0.6％において、ラツト
気管の繊毛振動回数を20分間に50％以上抑制する。これ
は、まさに考慮されるべき欠点である。
この発明によると、カルシトニン特にサーモンカルシト
ニンの鼻内適用において、一般に、非イオン界面活性剤
の使用が鼻粘膜を経る吸収を増加させ得ること、したが
つて生体内利用率の改善が得られることが判明した。し
たがつて、この発明によると、 ｉ）カルシトニン、および ii）鼻粘膜に適用するに適した非イオン界面活性剤を、 iii）鼻粘膜に適用するに適した液体希釈剤または担体
中に含ませてなる、例えば鼻用液体スプレイの形で投与
するに適合した液体医薬組成物が提供される。
ニンの鼻内適用において、一般に、非イオン界面活性剤
の使用が鼻粘膜を経る吸収を増加させ得ること、したが
つて生体内利用率の改善が得られることが判明した。し
たがつて、この発明によると、 ｉ）カルシトニン、および ii）鼻粘膜に適用するに適した非イオン界面活性剤を、 iii）鼻粘膜に適用するに適した液体希釈剤または担体
中に含ませてなる、例えば鼻用液体スプレイの形で投与
するに適合した液体医薬組成物が提供される。
この明細書において、「カルシトニン」の語は広義で用
いるものとし、天然に産するカルシトニンだけでなく、
その医薬活性を有する誘導体および類縁体、例えば天然
に産するものに存在する１個または２個以上のペプチド
残基が置換され、またはＮ−もしくはＣ末端が修飾され
たものを含むものとする。
いるものとし、天然に産するカルシトニンだけでなく、
その医薬活性を有する誘導体および類縁体、例えば天然
に産するものに存在する１個または２個以上のペプチド
残基が置換され、またはＮ−もしくはＣ末端が修飾され
たものを含むものとする。
この発明で用いるに好適なカルシトニンは、サーモン、
ひとおよび豚カルシトニン、およびエルカトニンであ
る。これらの化合物は何れも市販されており、文献中に
その医薬としての性質と共に詳細に記載されている。
ひとおよび豚カルシトニン、およびエルカトニンであ
る。これらの化合物は何れも市販されており、文献中に
その医薬としての性質と共に詳細に記載されている。
前記のように、サーモンカルシトニンの鼻内適用によ
り、例えば生体内利用水準および血漿内存在期間におい
て、極めて良好な結果が得られる。
り、例えば生体内利用水準および血漿内存在期間におい
て、極めて良好な結果が得られる。
したがつて、サーモンカルシトニンはこの発明で用いる
に最も適したカルシトニンである。
に最も適したカルシトニンである。
この発明で用いるカルシトニンは、遊離体、または医薬
上許容される塩、またはコンプレツクス、例えば医薬上
許容される酸付加塩の形の何れでもよい。この発明で用
いる適当な酸付加塩には、例えば塩酸塩および酢酸塩が
含まれる。
上許容される塩、またはコンプレツクス、例えば医薬上
許容される酸付加塩の形の何れでもよい。この発明で用
いる適当な酸付加塩には、例えば塩酸塩および酢酸塩が
含まれる。
この発明の組成物で用いる液体希釈剤または担体（ii
i）は水（製剤用）からなるのが好ましい。最も好まし
いのは、食塩水である。この発明の組成物は、経鼻ルー
トで投与できるように製剤される。この目的のために、
この組成物は例えば最小量の所望による別の成分または
賦形剤、例えば別の防腐剤または例えばカフエインのよ
うな細毛刺激剤を含むことができる。一般に鼻内適用に
は弱酸性pHが好ましい。この発明の組成物は約３ないし
５のpHをもつのが好ましく、約3.5ないし約4.5のpHが最
も好ましい、pHの調節は、適当な酸、例えば塩酸を加え
て行なうことができる。
i）は水（製剤用）からなるのが好ましい。最も好まし
いのは、食塩水である。この発明の組成物は、経鼻ルー
トで投与できるように製剤される。この目的のために、
この組成物は例えば最小量の所望による別の成分または
賦形剤、例えば別の防腐剤または例えばカフエインのよ
うな細毛刺激剤を含むことができる。一般に鼻内適用に
は弱酸性pHが好ましい。この発明の組成物は約３ないし
５のpHをもつのが好ましく、約3.5ないし約4.5のpHが最
も好ましい、pHの調節は、適当な酸、例えば塩酸を加え
て行なうことができる。
この発明の組成物はまた、適当な等張性および粘度をも
つことを必要とする。この組成物は、約260ないし約380
mOsm/リツトルの滲透圧をもつのが好ましい。この発明
の組成物における所望の粘度は、個々の投与形態、例え
ば投与が点鼻液であるか鼻内用スプレイであるかによつ
て異なる。点鼻液では、適当な粘度は約２ないし約40×
10-3PaSである。鼻内用スプレイでは、粘度は２×10-3P
aS以下、例えば１ないし２×10-3PaSが適当である。
つことを必要とする。この組成物は、約260ないし約380
mOsm/リツトルの滲透圧をもつのが好ましい。この発明
の組成物における所望の粘度は、個々の投与形態、例え
ば投与が点鼻液であるか鼻内用スプレイであるかによつ
て異なる。点鼻液では、適当な粘度は約２ないし約40×
10-3PaSである。鼻内用スプレイでは、粘度は２×10-3P
aS以下、例えば１ないし２×10-3PaSが適当である。
この発明の組成物中に使用する非イオン界面活性剤とし
ては、例えば一般式（Ｉ） RO(CH2) n−ＯｘＨ （Ｉ） （式中、ROは高級アルコール、特にラウリルまたはセチ
ルアルコールのような高級アルカノールまたはアルキル
フエノールの残基、またはステロール残基、特にラノス
テロール、ジヒドロコレステロールまたはコレステロー
ル残基である）で示されるポリオキシアルキレン高級ア
ルコールエーテル、並びにこのようなエーテルの２種以
上の混合物である。この発明で用いるに好適なポリオキ
シアルキレンエーテルは、ポリオキシエチレンおよびポ
リオキシプロピレンエーテル（すなわち上式中ｎが２ま
たは３）、特にポリオキシエチレンおよびポリオキシプ
ロピレンラウリル、セチル、およびコレステリルエーテ
ル、並びにこのようなエーテルの２種以上の混合物であ
る。
ては、例えば一般式（Ｉ） RO(CH2) n−ＯｘＨ （Ｉ） （式中、ROは高級アルコール、特にラウリルまたはセチ
ルアルコールのような高級アルカノールまたはアルキル
フエノールの残基、またはステロール残基、特にラノス
テロール、ジヒドロコレステロールまたはコレステロー
ル残基である）で示されるポリオキシアルキレン高級ア
ルコールエーテル、並びにこのようなエーテルの２種以
上の混合物である。この発明で用いるに好適なポリオキ
シアルキレンエーテルは、ポリオキシエチレンおよびポ
リオキシプロピレンエーテル（すなわち上式中ｎが２ま
たは３）、特にポリオキシエチレンおよびポリオキシプ
ロピレンラウリル、セチル、およびコレステリルエーテ
ル、並びにこのようなエーテルの２種以上の混合物であ
る。
これらのエーテルのアルキレン単位におけるヒドロキシ
基は、例えば酢酸のような脂肪族カルボン酸のアシル基
により一部または全部アシル化されていてもよい。
基は、例えば酢酸のような脂肪族カルボン酸のアシル基
により一部または全部アシル化されていてもよい。
この発明で用いるに好適なエーテルは、親水性・親油性
指数（HLB数）が約10ないし約20、特に約12ないし約16
のものである。
指数（HLB数）が約10ないし約20、特に約12ないし約16
のものである。
この発明で用いるに特に好適なエーテルは、ポリオキシ
アルキレン部分の平均くり返し単位数（上式中のｘ）が
４ないし75、好適には８ないし30、特に16ないし26のも
のである。エーテルは公知の方法により得られる。広範
囲の製品が市販されており、例えばアメルコール社から
商標名ソルランで、花王石けん社、ICI社およびアトラ
ス社から商標名エマレツクス、ブリイおよびラウレス
で、およびクローダ社から商標名セトマクロゴルで提供
されている。
アルキレン部分の平均くり返し単位数（上式中のｘ）が
４ないし75、好適には８ないし30、特に16ないし26のも
のである。エーテルは公知の方法により得られる。広範
囲の製品が市販されており、例えばアメルコール社から
商標名ソルランで、花王石けん社、ICI社およびアトラ
ス社から商標名エマレツクス、ブリイおよびラウレス
で、およびクローダ社から商標名セトマクロゴルで提供
されている。
この発明で用いるに適したポリオキシアルキレンエーテ
ルの例は次の通りである。
ルの例は次の通りである。
（POEはポリオキシエチレンエーテル、POPはポリオキシ
プロピレンエーテル、ｘはPOE/POP部分の平均くり返し
単位数を表わす） 1.コレステリルエーテル 1.1ソルランＣ−24−POE,x＝24. 2.ラノリンアルコールのエーテル 2.1ソルラン16−POE,x＝16. 2.2ソルラン25−POE,x＝25. 2.3ソルラン75−POE,x＝75. 2.4ソルランPB−10−PPE,x＝10. 2.5ソルラン98−POE,x＝10（部分アセチル化） 2.6ソルラン97−POE,x＝９（完全アセチル化） 3.ラウリルエーテル 3.1エマレツクス709/ラウレス９−POE,x＝9. 3.2ラウレス4/プリイ30−POE,x＝4. 3.3ラウレス23/プリイ35−POE,x＝23. 4.セチルエーテル 4.1セトマクロゴル−POE,x＝20ないし24. ラノリンアルコールは、羊毛脂アルコールとしても知ら
れており、コレステロール、ジヒドロコレステロールお
よびラノステロールの混合物である。
プロピレンエーテル、ｘはPOE/POP部分の平均くり返し
単位数を表わす） 1.コレステリルエーテル 1.1ソルランＣ−24−POE,x＝24. 2.ラノリンアルコールのエーテル 2.1ソルラン16−POE,x＝16. 2.2ソルラン25−POE,x＝25. 2.3ソルラン75−POE,x＝75. 2.4ソルランPB−10−PPE,x＝10. 2.5ソルラン98−POE,x＝10（部分アセチル化） 2.6ソルラン97−POE,x＝９（完全アセチル化） 3.ラウリルエーテル 3.1エマレツクス709/ラウレス９−POE,x＝9. 3.2ラウレス4/プリイ30−POE,x＝4. 3.3ラウレス23/プリイ35−POE,x＝23. 4.セチルエーテル 4.1セトマクロゴル−POE,x＝20ないし24. ラノリンアルコールは、羊毛脂アルコールとしても知ら
れており、コレステロール、ジヒドロコレステロールお
よびラノステロールの混合物である。
この発明で用いるに好適なエーテルは、ポリオキシエチ
レンコレステリルエーテル、すなわち上式（Ｉ）におい
てｎ＝２でROがコレステロール残基のもの、特にポリオ
キシエチレン部分のくり返し単位数が16ないし26、最も
好ましくは約24のエーテルである。
レンコレステリルエーテル、すなわち上式（Ｉ）におい
てｎ＝２でROがコレステロール残基のもの、特にポリオ
キシエチレン部分のくり返し単位数が16ないし26、最も
好ましくは約24のエーテルである。
さらに、このようなエーテルは汚染物質特に他のポリオ
キシアルキレンエーテルを含まないことが望ましい。最
も望ましいのは、純ポリオキシエチレンコレステリルエ
ーテルが少なくとも75％、より好ましくは少なくとも85
％、最も好ましくは少なくとも90％（重量）含まれるこ
とである。
キシアルキレンエーテルを含まないことが望ましい。最
も望ましいのは、純ポリオキシエチレンコレステリルエ
ーテルが少なくとも75％、より好ましくは少なくとも85
％、最も好ましくは少なくとも90％（重量）含まれるこ
とである。
界面活性剤としてポリオキシアルキレンエーテルが用い
られる場合、この発明の組成物中に存在する量は個々の
使用界面活性剤、個々の投与方法（例えば点液またはス
プレイ）および所望の効果により異なる。しかし一般
に、存在量は約2.0から約200mg/mlまで（好ましくは約1
00mg/mlまで、さらに好ましくは約20mg/mlまで）、好適
には約５から約30mg/mlまで（好ましくは約15mg/mlま
で）、最も好ましくは約10mg/mlである。
られる場合、この発明の組成物中に存在する量は個々の
使用界面活性剤、個々の投与方法（例えば点液またはス
プレイ）および所望の効果により異なる。しかし一般
に、存在量は約2.0から約200mg/mlまで（好ましくは約1
00mg/mlまで、さらに好ましくは約20mg/mlまで）、好適
には約５から約30mg/mlまで（好ましくは約15mg/mlま
で）、最も好ましくは約10mg/mlである。
この発明によると、上記の組成物は鼻粘膜に点液または
スプレイの何れによつても適用できる。しかし、後述の
ように、スプレイすなわち微細分割滴の形で適用するの
が最も好ましい。
スプレイの何れによつても適用できる。しかし、後述の
ように、スプレイすなわち微細分割滴の形で適用するの
が最も好ましい。
勿論、この発明の組成物は他の成分、特に一連の医薬上
許容される常用界面活性剤に属する成分を含むことがで
きる。
許容される常用界面活性剤に属する成分を含むことがで
きる。
この発明の方法にしたがつて投与するカルシトニンの
量、すなわち組成物中の有効成分の量は、勿論個々の使
用カルシトニン、治療条件、所望の投与頻度および所望
の効果により異なる。
量、すなわち組成物中の有効成分の量は、勿論個々の使
用カルシトニン、治療条件、所望の投与頻度および所望
の効果により異なる。
下記参考例２が示すように、この発明の教示による鼻内
投与で得られた血漿中濃度として測定される、カルシト
ニン特にサーモンカルシトニンの生体内利用法は、通常
筋肉内注射で得られる値の約50％オーダーという驚くべ
き高さであることが判明した。したがつて、この発明に
よる投与は、体壁内、例えば筋肉内投与による治療に要
する用量のほぼ２×またはそれ以上、例えば約２ないし
４×のオーダーの用量を与えるようにして行なわれる。
投与で得られた血漿中濃度として測定される、カルシト
ニン特にサーモンカルシトニンの生体内利用法は、通常
筋肉内注射で得られる値の約50％オーダーという驚くべ
き高さであることが判明した。したがつて、この発明に
よる投与は、体壁内、例えば筋肉内投与による治療に要
する用量のほぼ２×またはそれ以上、例えば約２ないし
４×のオーダーの用量を与えるようにして行なわれる。
従来、カルシトニン、例えばサーモンカルシトニンによ
る治療を筋肉内注射により行なう場合、約50ないし100M
RC単位の個別用量が約１×／日ないし約３×／週の割合
で適用された。したがつて、この発明による鼻内投与で
は、約50ないし約400MRC単位、さらに好ましくは約100
ないし約200MRC単位の用量を約１×／日ないし約３×／
週の頻度で投与して治療するのが適当である。上記用量
は１回の適用で投与すること、すなわち約50ないし約40
0MRC単位、好ましくは約100ないし約200MRC単位のカル
シトニンからなる１回鼻内用量の投与で治療を行なうの
が便利である。別の方法として、上記用量を１日に間隔
を置いて行なう例えば２ないし４回の適用に分割し、各
適用の用量を約10ないし約200、好ましくは約25ないし
約10OMRC単位とすることができる。
る治療を筋肉内注射により行なう場合、約50ないし100M
RC単位の個別用量が約１×／日ないし約３×／週の割合
で適用された。したがつて、この発明による鼻内投与で
は、約50ないし約400MRC単位、さらに好ましくは約100
ないし約200MRC単位の用量を約１×／日ないし約３×／
週の頻度で投与して治療するのが適当である。上記用量
は１回の適用で投与すること、すなわち約50ないし約40
0MRC単位、好ましくは約100ないし約200MRC単位のカル
シトニンからなる１回鼻内用量の投与で治療を行なうの
が便利である。別の方法として、上記用量を１日に間隔
を置いて行なう例えば２ないし４回の適用に分割し、各
適用の用量を約10ないし約200、好ましくは約25ないし
約10OMRC単位とすることができる。
各鼻内適用で投与する全組成物量は、約0.05ないし0.15
ml、代表的には約0.1ml、例えば0.09mlが適当である。
したがつて、この発明で用いる組成物は、ml当り約150
ないし約8000、好ましくは約500ないし約4000、さらに
好ましくは約500ないし約2500、最も好ましくは約1000
ないし約2000MRC単位のカルシトニン、例えばサーモン
カルシトニンを含むのが適当である。
ml、代表的には約0.1ml、例えば0.09mlが適当である。
したがつて、この発明で用いる組成物は、ml当り約150
ないし約8000、好ましくは約500ないし約4000、さらに
好ましくは約500ないし約2500、最も好ましくは約1000
ないし約2000MRC単位のカルシトニン、例えばサーモン
カルシトニンを含むのが適当である。
鼻内投与のために、この発明の組成物は、含有組成物を
鼻粘膜に適用し得る手段を備えた容器、例えば鼻用アプ
リケーター装置内に入れるのが適当である。適当なアプ
リケーターは当該技術分野で公知であり、液体組成物を
点液またはスプレイの形で鼻粘膜に投与するに適したも
のである。カルシトニンの用量はできるだけ正確に抑制
するべきであるから、投与量の精密な調節が可能なスプ
レイアプリケーターの使用が一般に好ましい。適当な投
与装置には、例えば噴霧装置、例えばポンプ噴霧器およ
びエアロゾルデイスペンザーが含まれる。後者の場合、
アプリケーターはこの発明の組成物と共に鼻用アプリケ
ーターで使用するに適した推進剤（プロペラント）を含
む。噴霧装置は含有組成物を鼻粘膜に放出できる適当な
スプレイアダプターを備えている。このような装置は当
業者に周知である。
鼻粘膜に適用し得る手段を備えた容器、例えば鼻用アプ
リケーター装置内に入れるのが適当である。適当なアプ
リケーターは当該技術分野で公知であり、液体組成物を
点液またはスプレイの形で鼻粘膜に投与するに適したも
のである。カルシトニンの用量はできるだけ正確に抑制
するべきであるから、投与量の精密な調節が可能なスプ
レイアプリケーターの使用が一般に好ましい。適当な投
与装置には、例えば噴霧装置、例えばポンプ噴霧器およ
びエアロゾルデイスペンザーが含まれる。後者の場合、
アプリケーターはこの発明の組成物と共に鼻用アプリケ
ーターで使用するに適した推進剤（プロペラント）を含
む。噴霧装置は含有組成物を鼻粘膜に放出できる適当な
スプレイアダプターを備えている。このような装置は当
業者に周知である。
容器、例えば鼻用アプリケーターは、１回の鼻内投与用
量または例えば数日または数週間にわたつて供給する数
回の連続用量に充分な量の組成物を含むことができる。
各供給用量は前述した量であるのが好ましい。
量または例えば数日または数週間にわたつて供給する数
回の連続用量に充分な量の組成物を含むことができる。
各供給用量は前述した量であるのが好ましい。
したがつて、この発明はさらに 医療組成物を含み、その組成物をスプレイの形で鼻粘膜
に適用し得る手段を備えたアプリケーター装置におい
て、上記組成物が ｉ）カルシトニン、および ii）鼻粘膜に適用するに適した非イオン界面活性剤を、 iii）鼻粘膜に適用するに適した液体希釈剤または担体
中に含ませてなる ものである。装置、および カルシトニンによる処置を必要とする対象にカルシトニ
ンを投与する方法において、上記方法が、上記ｉ）ii）
およびiii）からなる組成物を上記対象に経鼻ルートで
投与することからなる、方法、 を提供するものである。
に適用し得る手段を備えたアプリケーター装置におい
て、上記組成物が ｉ）カルシトニン、および ii）鼻粘膜に適用するに適した非イオン界面活性剤を、 iii）鼻粘膜に適用するに適した液体希釈剤または担体
中に含ませてなる ものである。装置、および カルシトニンによる処置を必要とする対象にカルシトニ
ンを投与する方法において、上記方法が、上記ｉ）ii）
およびiii）からなる組成物を上記対象に経鼻ルートで
投与することからなる、方法、 を提供するものである。
上記 アプリケーターは、鼻
用エアロゾルアプリケーターであるのが好ましい。好適
なのは、約0.05ないし約0.15ml、例えば約0.1mlの含有
組成物各回定量の適用が可能なものである。
用エアロゾルアプリケーターであるのが好ましい。好適
なのは、約0.05ないし約0.15ml、例えば約0.1mlの含有
組成物各回定量の適用が可能なものである。
上記 アプリケーター装置／
方法で用いる適当な組成物および各成分ｉ）、ii）、ii
i） は、前述したものである。この発明の方
法における適当な投与法も、前述した通りである。
方法で用いる適当な組成物および各成分ｉ）、ii）、ii
i） は、前述したものである。この発明の方
法における適当な投与法も、前述した通りである。
さらに、この発明は、 ｉ）カルシトニン、および ii）鼻粘膜に適用するに適した非イオン界面活性剤を、 iii）鼻粘膜に適用するに適した液体希釈剤または担体
中に含ませてなる、 鼻内投与用液体医薬組成物の製造法において、成分ｉ）
と成分ii）を均質 混合物、例えば成分iii）中溶液とし、必要に応じて得
られた組成物を鼻粘膜に適用し得る手段、好適には得ら
れた組成物をスプレイの形で鼻粘膜に適用し得る手段を
備えた容器内に導入することからなる、方法 を提供するものである。
中に含ませてなる、 鼻内投与用液体医薬組成物の製造法において、成分ｉ）
と成分ii）を均質 混合物、例えば成分iii）中溶液とし、必要に応じて得
られた組成物を鼻粘膜に適用し得る手段、好適には得ら
れた組成物をスプレイの形で鼻粘膜に適用し得る手段を
備えた容器内に導入することからなる、方法 を提供するものである。
この発明の組成物の安定性は常法により測定することが
できる。
できる。
不活性窒素雰囲気下のこの発明の組成物のカルシトニン
含量は、標準分析試験によると、20℃で２年間に分解す
るのが10％以下である。
含量は、標準分析試験によると、20℃で２年間に分解す
るのが10％以下である。
以下、実施例によりこの発明を説明する。
参考例１ 成分 量/ml １）サーモンカルシトニン（有 0.1375 mg 効成分） 10％過剰 0.01375mg 計 0.15125mg ２）NaCl 7.5 mg ３）塩化ベンザルコニウム 0.1 mg ４）HCl（1N） 加えてpH3.7にする ５）蒸留水 最終容量1.0mlにする 成分１ないし３を窒素ガス中で常法により（最終容量25
00mlを得る仕込量で）サーモンカルシトニン10％を過
損失を補うために加えて合わせる。次いで４を加えてpH
3.7にし、蒸留水を加えて最終容量2500mlにする。得ら
れた溶液を過（例えば0.2μｍフイルター使用）し、
鼻内適用および溶液2ml用鼻用スプレイデイスペンサー
充填に適した組成物を得る。この組成物は、約550MRC単
位の有効成分/mlを含み、アプリケーターは１動作当り5
5単位を含む定量を放出する。
00mlを得る仕込量で）サーモンカルシトニン10％を過
損失を補うために加えて合わせる。次いで４を加えてpH
3.7にし、蒸留水を加えて最終容量2500mlにする。得ら
れた溶液を過（例えば0.2μｍフイルター使用）し、
鼻内適用および溶液2ml用鼻用スプレイデイスペンサー
充填に適した組成物を得る。この組成物は、約550MRC単
位の有効成分/mlを含み、アプリケーターは１動作当り5
5単位を含む定量を放出する。
参考例２ 相対的生体内利用性試験。サーモンカルシトニンの鼻内
適用／筋肉内注射。
適用／筋肉内注射。
体重50ないし85kgの男性６名、女性６名からなる12名の
志願者により試験を行なつた。各被検者はカルシトニン
の４回投与、すなわち筋肉内投与１回と鼻内投与３回を
受けた。投与は下記用量で行なつた。
志願者により試験を行なつた。各被検者はカルシトニン
の４回投与、すなわち筋肉内投与１回と鼻内投与３回を
受けた。投与は下記用量で行なつた。
A.鼻内 A1. 55MRC単位 A2.110MRC単位 A3.220MRC単位 B.筋肉内 50MRC単位 鼻内投与は、参考例１の組成物と、各スプレイ用量当り
55MRC単位を放出するスプレイアプリケーターを用いて
行なつた。投与のために、被検者は頭部を後方に傾けて
背位で５分間横たわつた。投与直前に鼻をかんで鼻孔を
清掃した。
55MRC単位を放出するスプレイアプリケーターを用いて
行なつた。投与のために、被検者は頭部を後方に傾けて
背位で５分間横たわつた。投与直前に鼻をかんで鼻孔を
清掃した。
筋肉内注射は、塩化ベンザルコニウムを除いた外は参考
例１と同様な50MRC単位含有組成物1mlの１回用量を、中
殿筋に注射して行なつた。
例１と同様な50MRC単位含有組成物1mlの１回用量を、中
殿筋に注射して行なつた。
各被検者は４回の投与を無作為の順序に受け、各投与の
間に少なくとも３日間の間隔をあけた。各投与は、朝の
ミルク、バター、チーズ、を除いた軽い朝食後に行なつ
た。尿排泄を保つために、処置後１時間毎に水またはオ
レンジジユース100mlを与えた。処置後４時間をすぎて
から食物を与えた。
間に少なくとも３日間の間隔をあけた。各投与は、朝の
ミルク、バター、チーズ、を除いた軽い朝食後に行なつ
た。尿排泄を保つために、処置後１時間毎に水またはオ
レンジジユース100mlを与えた。処置後４時間をすぎて
から食物を与えた。
血液試料は、投与直前（対照）および投与後５、15、3
0、60、90、120、180、240、360および480分に採取し
た。対照には20ml、以下の試料には2mlを採取した。
0、60、90、120、180、240、360および480分に採取し
た。対照には20ml、以下の試料には2mlを採取した。
各血清サンプル中のサーモンカルシトニン濃度は、ラジ
オイムノアツセイにより測定した。試験中は血圧を制御
し、副作用を調べるため尿試量を採取した。副作用、例
えば悪心が認められた。
オイムノアツセイにより測定した。試験中は血圧を制御
し、副作用を調べるため尿試量を採取した。副作用、例
えば悪心が認められた。
サーモンカルシトニン血漿濃度に対するAUC（曲線下面
積）を、１回は26pg/mlの検出限界下を含めて全部の値
を用い、１回は検出限界をゼロとした値の下に、統計的
に計算した。最高血漿濃度およびその達成時間を測定し
た。鼻内投与の相対的生体内利用性は、鼻内および筋肉
内投与後相対的用量−標準化AUC（50MRC単位に基づく）
から決定した。
積）を、１回は26pg/mlの検出限界下を含めて全部の値
を用い、１回は検出限界をゼロとした値の下に、統計的
に計算した。最高血漿濃度およびその達成時間を測定し
た。鼻内投与の相対的生体内利用性は、鼻内および筋肉
内投与後相対的用量−標準化AUC（50MRC単位に基づく）
から決定した。
得られた結果から、鼻内110および220MRC単位投与後のA
UC値が筋肉内50MRC単位投与後のAUC値に匹敵し、鼻内11
0MRC単位適用後８時間までサーモンカルシトニン血清レ
ベルが検出限界内に残るのに対して筋肉内50MRC単位適
用では６時間であることがわかつた。220MRC単位の最高
用量でも、鼻内投与では副作用が認められなかつた。
UC値が筋肉内50MRC単位投与後のAUC値に匹敵し、鼻内11
0MRC単位適用後８時間までサーモンカルシトニン血清レ
ベルが検出限界内に残るのに対して筋肉内50MRC単位適
用では６時間であることがわかつた。220MRC単位の最高
用量でも、鼻内投与では副作用が認められなかつた。
参考例３ 組成物番号 使用サーモンカルシトニン量 3a 0.06875mg/ml 3b 0.275 mg/ml 3c 0.55 mg/ml 3d 1.1 mg/ml 組成物は、同量の成分２および３（それぞれ7.5mgまた
は0.1mg/ml）を使用し、成分４を用いて同じpH3.7に調
節し、成分５を用いて必要な最終容量にすることによ
り、参考例１と同様に製造した。得られた組成物は、1m
l当り約250（組成物3a）、1000（3b）、2000（3c）およ
び4000（3d）MRC単位の有効成分を含み、１動作当り0.2
mlの有効成分〔組成物3a、3b、3cおよび3dに対しそれぞ
れ25、100、200および400MRC単位／動作〕を放出する鼻
用スプレイデイスペンサーに充填した。勿論、活性の異
なるサーモンカルシトニンを使用する場合には、MRCで
規定した必要濃度の達成のために異なつた量を必要とす
る。
は0.1mg/ml）を使用し、成分４を用いて同じpH3.7に調
節し、成分５を用いて必要な最終容量にすることによ
り、参考例１と同様に製造した。得られた組成物は、1m
l当り約250（組成物3a）、1000（3b）、2000（3c）およ
び4000（3d）MRC単位の有効成分を含み、１動作当り0.2
mlの有効成分〔組成物3a、3b、3cおよび3dに対しそれぞ
れ25、100、200および400MRC単位／動作〕を放出する鼻
用スプレイデイスペンサーに充填した。勿論、活性の異
なるサーモンカルシトニンを使用する場合には、MRCで
規定した必要濃度の達成のために異なつた量を必要とす
る。
実施例１ 鼻内投与に適したサーモンカルシトニンと非イオン界面
活性剤含有組成物の製造。
活性剤含有組成物の製造。
下記成分を追加した以外は、参考例１と同様にして組成
物を製造した。
物を製造した。
組成物は参考例１記載と同様に鼻用アプリケーターに入
れた。
れた。
実施例２ 参考例１および実施例1aの組成物の生体内利用性の比
較。
較。
組成物１または1a0.2mlを、サーモンカルシトニン約100
MRC単位／さるの用量で鼻用スプレイアプリケーターを
用いてあかげざるに経鼻投与（0.1ml/鼻孔）し、その後
６時間サーモンカルシトニンの血漿中レベルを測定し
た。各組成物毎に３回の実験を行ない、結果を合わせて
グラフにプロツトした。結果（図面）は、両組成物の生
体内利用性（曲線下面積AUC）が実質的に等しく、実施
例1aの組成物の方が最高値の達成が幾分早いことを示し
た。
MRC単位／さるの用量で鼻用スプレイアプリケーターを
用いてあかげざるに経鼻投与（0.1ml/鼻孔）し、その後
６時間サーモンカルシトニンの血漿中レベルを測定し
た。各組成物毎に３回の実験を行ない、結果を合わせて
グラフにプロツトした。結果（図面）は、両組成物の生
体内利用性（曲線下面積AUC）が実質的に等しく、実施
例1aの組成物の方が最高値の達成が幾分早いことを示し
た。
実施例３ 組成物Ａ（比較例） 用量 サーモンカルシトニン 1100IU 蒸留水 総量1.0mlとする。
組成物Ｂ（本発明例） 用量 サーモンカルシトニン 1100IU ツイーン80＊ 1.0％ 蒸留水 総量1.0mlとする。
＊ツイーン80（Tween80） ＝非イオン界面活性剤 ＝ポリオキシエチレン（20） ソルビタンモノオレエート 組成物ＡまたはB0.2mlを、あかげざる（Rhesus monkey
s）に対し（0.1ml/鼻孔）、約200IUサーモンカルシトニ
ン／サルの投与量で経鼻スプレーを用いて経鼻投与し
た。サーモンカルシトニン血漿濃度は放射免疫測定法に
よりその後６時間にわたって測定された。組成物Ａにつ
いては12回、組成物Ｂについては４回実験を行った。結
果を総合してグラフにし、それぞれの組成物の生体内利
用率（＝曲線下面積（Area Under Curve））を計算し
た。
s）に対し（0.1ml/鼻孔）、約200IUサーモンカルシトニ
ン／サルの投与量で経鼻スプレーを用いて経鼻投与し
た。サーモンカルシトニン血漿濃度は放射免疫測定法に
よりその後６時間にわたって測定された。組成物Ａにつ
いては12回、組成物Ｂについては４回実験を行った。結
果を総合してグラフにし、それぞれの組成物の生体内利
用率（＝曲線下面積（Area Under Curve））を計算し
た。
組成物Ａ AUC （非イオン界面活性剤なし） 0.383 組成物Ｂ AUC （非イオン界面活性剤含有） 0.436 組成物Ｂは組成物Ａに比べて12％増加した生体内利用率
を６時間にわたって示す。
を６時間にわたって示す。
図面は、サーモンカルシトニン100MRC単位をあかげざる
（ｎ＝３）に経鼻投与した後のサーモンカルシトニン血
漿濃度を示す。
（ｎ＝３）に経鼻投与した後のサーモンカルシトニン血
漿濃度を示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (31)優先権主張番号 ８３２２５２８ (32)優先日 1983年８月22日 (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） 審判番号 平6−804 (56)参考文献 特開 昭56−122309（ＪＰ，Ａ) 特開 昭56−100714（ＪＰ，Ａ) Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ Ｍｅｔａｂ．，Ｖｏｌ．42（1976），Ｐ. 60〜63 Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｊｏ ｕｒｎａｌ，Ｖｏｌ．284（1982），Ｐ. 303〜306
Claims (10)
- 【請求項１】ｉ）カルシトニン、および ii）鼻粘膜に適用するに適した非イオン界面活性剤を、 iii）鼻粘膜に適用するに適した液体希釈剤または担体
中に含ませてなる、カルシトニンのバイオアベイラビリ
テイーを改善した鼻内投与用溶液剤（ただし、塩化ベン
ザルコニウムを含むことはない）。 - 【請求項２】鼻用スプレイの形で投与するに適合した、
特許請求の範囲第１項記載の溶液剤。 - 【請求項３】ｉ）がサーモンカルシトニン、ひとカルシ
トニン、豚カルシトニンおよびエルカトニンの群から選
ばれたものである、特許請求の範囲第１または２項記載
の溶液剤。 - 【請求項４】iii）が水または食塩水を含む、特許請求
の範囲第１ないし３項の何れか１つに記載の溶液剤。 - 【請求項５】ｉ）が100ないし8000MRC単位/mlの量で存
在する、特許請求の範囲第１ないし４項の何れか１項記
載の溶液剤。 - 【請求項６】ｉ）がサーモンカルシトニンである、特許
請求の範囲第５記載の溶液剤。 - 【請求項７】ii）がポリオキシアルキレン高級アルコー
ルエーテルを含む、特許請求の範囲第１−６項の何れか
１項記載の溶液剤。 - 【請求項８】ii）がポリオキシアルキレンラウリル、セ
チル、ラノステリル、ジヒドロコレステリルまたはコレ
ステリルエーテルである、特許請求の範囲第７項記載の
溶液剤。 - 【請求項９】ii）が2.0−200mg/mlの量で存在する、特
許請求の範囲第７または８項記載の溶液剤。 - 【請求項１０】pHが３ないし５である、特許請求の範囲
第１ないし９項の何れか１項記載の溶液剤。
Applications Claiming Priority (8)
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|---|---|---|---|
| GB8228390 | 1982-10-05 | ||
| GB8228390 | 1982-10-05 | ||
| GB8236928 | 1982-12-30 | ||
| GB8236928 | 1982-12-30 | ||
| GB8320865 | 1983-08-03 | ||
| GB838320865A GB8320865D0 (en) | 1983-08-03 | 1983-08-03 | Organic compounds |
| GB8322528 | 1983-08-22 | ||
| GB838322528A GB8322528D0 (en) | 1983-08-22 | 1983-08-22 | Organic compounds |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58186648A Division JPS5989619A (ja) | 1982-10-05 | 1983-10-04 | カルシトニン組成物およびその用途 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02262526A JPH02262526A (ja) | 1990-10-25 |
| JPH07103043B2 true JPH07103043B2 (ja) | 1995-11-08 |
Family
ID=27449393
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2060862A Expired - Lifetime JPH07103043B2 (ja) | 1982-10-05 | 1990-03-12 | カルシトニン組成物およびその用途 |
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| Country | Link |
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| JP (1) | JPH07103043B2 (ja) |
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| AU (2) | AU572800B2 (ja) |
| CA (1) | CA1220138A (ja) |
| CH (1) | CH657779A5 (ja) |
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| DK (1) | DK161800C (ja) |
| FR (1) | FR2533826B1 (ja) |
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| IL (1) | IL69892A (ja) |
| IT (1) | IT1172324B (ja) |
| KE (1) | KE3848A (ja) |
| MY (1) | MY8700271A (ja) |
| NL (1) | NL192563C (ja) |
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| PH (1) | PH22725A (ja) |
| PT (1) | PT77443B (ja) |
| SE (1) | SE455671B (ja) |
| SG (1) | SG76388G (ja) |
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|---|---|---|---|---|
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| IT1250691B (it) * | 1991-07-22 | 1995-04-21 | Giancarlo Santus | Composizioni terapeutiche per somministrazione intranasale comprendenti ketorolac. |
| US5571788A (en) * | 1991-12-09 | 1996-11-05 | Ciba-Geigy Corporation | Stable calcitonin pharmaceutical compositions |
| US5482931A (en) * | 1993-06-29 | 1996-01-09 | Ferring Ab | Stabilized pharmaceutical peptide compositions |
| DE726075T1 (de) * | 1995-02-08 | 1996-12-12 | Therapicon Srl | Nicht-inorganische pharmazeutische salzige Lösungen zur endonasale Verabreichung |
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| US7048906B2 (en) | 1995-05-17 | 2006-05-23 | Cedars-Sinai Medical Center | Methods of diagnosing and treating small intestinal bacterial overgrowth (SIBO) and SIBO-related conditions |
| TWI243687B (en) * | 1998-04-21 | 2005-11-21 | Teijin Ltd | Pharmaceutical composition for application to mucosa |
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