SE455671B - Flytande farmaceutisk komposition for nasal administration innefattande en kalcitonin och bensalkoniumklorid samt behallare for denna komposition - Google Patents

Description

15 20 ZS 30 35 455 671 z speciellt laxkalcitonin, är speciellt väl lämpade för applicering den nasala vägen i enlighet med idén bakom föreliggande uppfin- ning.

Den nasala vägen innebär ett enkelt och smärtfritt sätt för administration, vilket lätt kan användas av patienten i sig själv, t.ex. genom administration av ett nässpray eller en dropplösning från en nasal- eller näsapplikator. Denna våg innebär definitivt en stor fördel jämfört med parenteral administration, som gene- rellt måste ske under övervakning av medicinsk expertis. Även om administration den nasala vägen utan tvekan är att före- dra framför parenteral administration, t.ex. injektion, såsom hittills vanligtvis har skett, är det förknippat med många svårig- heter att åstadkomma en komposition lämpad för användning för en nasal doseringsform. Ett problem, som är speciellt akut i samband med nasal administration av komplexa farmaceutiska medel, såsom kalcitoninerna, är förknippat med åstadkommandet av ett fullstän- digt kompatibelt ochl effektivt sätt för att undvika kontamina- tion, t.ex. med patogena eller andra icke önskvärda mikroorganis- mer. Åstadkommandet av ett lämpligt konserveringsmedel, som är kombinerbart med den aktiva komponenten och samtidigt effektivt som skydd mot kontamination, är speciellt kritiskt för en nasal farmaceutisk komposition, där risken för kontamination är speci- ellt stor. Konserveringsmedlet måste vara tillräckligt för att inte enbart göra att man undviker inledande kontamination, t.ex. under beredning och fyllning av kompositionen i dess behållare, utan också göra att man undviker fortsatt kontamination under användningen, speciellt där multipeldosering från en enda behål- lare/applikator erfordras. I synnerhet uppstår problem när t.ex. en nasal applikator, vilket ofta är fallet, därefter skall lagras i månader innan den användes. Under denna fas kan det valda kon- serveringsmedlet bli oanvändbart, t.ex. genom absorption på de inre ytorna av applíkatorn, genom värmenedbrytning eller, när konserveringsmedlet är alltför flyktigt, som en följd av läckage från applikatorn. Under den faktiska användningsfasen (och när man vet att multipeldosering från en enda applikator skall utnytt- jas, vilket kan ske under en period på flera dagar eller veckor] föreligger dessutom risk för att applikatorn kan läcka eller pà annat sätt släppa in icke önskvärda mikroorganismer eller andra kontaminanter, vanligtvis från den utanförliggande atmosfären ..:..-.s.. ...-.f.'...... _.. . .. 10 15 20 25 30 35 3 455 671 eller från näsborrarna. Dessutom kan komposítionen utsättas för korta perioder med förhöjd temperatur, t.ex. under transport el- ler lagring.

Förutom ovannämnda svårigheter gäller att en farmaceutisk komposition utvecklad för nasal applikation samtidigt måste tole- reras väl, speciellt just där applíceringen sker. Den får t.ex. varken förorsaka irritation på näsans slenhinna (den bör t.ex. inte förorsaka någon nämnvärd stickande känsla) eller förorsaka någon nämnvärd reduktion av ciliernas rörelsefrekvens. Åtskilliga välkända konserveringsmedel finns i och för sig för möjlig användning i farmaceutiska kalcitoninkomposítioner.

Experiment har dock visat, att inte alla är lämpliga för praktisk användning i samband med en kalcitonínnässpray. Sålunda uppvisade klorbutanol vid 0,6$ i nasala farmaceutiska kalcitonínkomposi- tioner otillräcklig aktivitet gentemot använd testfungus Pen. steckii, varvid det krävdes mera än 3 dagar för att reducera cell- räkningen till mindre än O,l$. Dessutom visade sig klorbutanol angripa gummiproppar och andra kopplingar som användes i nässpray- applíkatorer mellan spraypumpen och en flaska.

Klorbutanol förorsakade dessutom vid 0,6% mera än 50% inhi- bering av ciliarslagfrekvensen i en rått-trakea inom 20 minuter enligt den mikrofoto-oscillografiska metoden enligt L. Chevance et al, Acta Otolaryng. 12, 16:28 (1970). Detta är bara några av de ofördelaktiga effekter som man kan räkna med.

I enlighet med föreliggande uppfinning har det nu överras- kande befunnits, att farmaceutiska kompositioner kan erhållas, vilka innefattar en kalcitonin som aktiv komponent vilken uppfyl- ler de höga kraven på stabilitet och tolererbarhet som erfordras för nasal applikation och vilken t.ex. är utomordentligt väl läm- pad för användning i multipeldos-nässprayapplíkatorer, dvs. app- likatorer med förmåga att leverera en serie enskilda doser under t.ex. en period på flera dagar eller veckor, genom användning av bensalkoniumklorid som sambestándsdel och konserveringsmedel.

Det har också överraskande befunnits, att användning av bens- alkoniumklorid, till och med vid den mycket låga koncentration som erfordras för användning som konserveringsmedel, kan medföra gynnsamma fördelar med avseende på nasalresorptíonskarakteristika för kalcítonininnehållande kompositioner och sålunda höja kalci- toninbíotillgänglíghetsnivåerna förorsakade av nasal applikation. 10 15 20 ZS 30 35 455 671 ' Enligt ovanstående åstadkommes enligt föreliggande uppfin- ning, enligt en första aspekt, en farmaceutisk komposition för nasal administration, vilken innefattar: i) en kalcitonin och ii) bensalkoniumklorid i ett flytande utspädningsmedel eller en flytande bärare lämpad för applikation på näsans slemhinna.

. Uttrycket "kalcitonin" användes i föreliggande beskrivning och krav i bred betydelse och inkluderar sålunda inte enbart de naturligt förekommande kalcitoninerna utan även deras farma- ceutiskt aktiva derivat och analoger, t.ex. i vilka en eller fle- ra av de peptidrester som är närvarande i den naturligt förekom- mande produkten är ersatt eller vari N- eller C-terminalen är mo- iii) difierad.

Föredragna kalcitoniner för användning i enlighet med upp- finningen är lax-, human- och svinkalcitoniner samt Blcatonin.

Alla dessa föreningar är kommersiellt tillgängliga och har be- skrivits mycket omfattande, tillsammans med deras farmaceutiska egenskaper,i litteraturen.

Såsom omtalats tidigare har det visat sig, att excep- tionellt goda resultat, t.ex. med avseende på biotillgänglighets- nivåer och varaktighet av närvaro i blodplasmat, erhålles vid nasal administration av laxkalcitonin. Laxkalcitonin är följakt- ligen den mest föredragna kalcitoninen för användning enligt uppfinningen.

Såsom inses kan kalcitoninerna för användning enligt upp- finningen föreligga i fri form eller i form av farmaceutiskt acceptabelt salt eller i komplexform, t.ex. i form av farma- ceutiskt acceptabelt syraadditionssalt. Sådana salt och komplex är kända och uppvisar en aktivitetsgrad och en tolererbarhet som är ekvivalent med den för de fria formerna. Lämpliga syraaddí- tionssaltformer för användning enligt uppfinningen innefattar t.ex. hydrokloriderna och acetaterna.

Bensalkoniumklorid är det namn som vanligen användes för kända blandningar av kvaternära ammoniumsalter vilka typiskt har den generalíserade formeln CÖHS-CH2-NR(CH3)2Cl, vari R är C8H17 till CISH37. En föredragen koncentration för bensalkoniumklorid- komponenten i kompositíonerna enligt uppfinningen är från 0,002 till 0,02, typiskt 0,01, 5 (vikt/vol) av den totala kompo- 10 15 20 25 30 35 40 455 671 sitionen.

De ovan definierade kompositionerna kan appliceras enligt uppfinningen på näsans slemhinna, exempelvis antingen i dropp- eller sprayform. Såsom kommer att beskrivas nedan appliceras de dock allra helst i sprayform, t.ex. i form av finfördelade droppar.

Kompositionen enligt uppfinningen kan naturligtvis också innehålla ytterligare beståndsdelar, speciellt komponenter som hör till klassen konventionella farmaceutiskt användbara yt- aktiva ämnen. I detta sammanhang har det enligt en utförings- form av föreliggande uppfinning befunnits, att användning av yt- aktiva medel i samband med nasal applikation av kalcitoniner, speciellt laxkalcitonin, kan öka resorptionen via näsans slem- hinna och följaktligen förbättra erhållna biotillgänglighets- värden. Enligt en föredragen utföringsform av uppfinningen åstad- kommes följaktligen en komposition lämpad för administration i form av en flytande nässpray, vilken förutom komponenterna (i) till (iii) innefattar iv) ett ytaktivt ämne lämpat för applikation på näsans slemhinna.

Företrädesvis innefattar det flytande utspädningsmedlet eller den flytande bäraren (iii) för användning i kompositionerna enligt uppfinningen Evs. vare sig de innefattar iv) ett konven- tionellt ytaktivt ämne som nödvändig komponent eller ej]vatten (farmaceutisk kvalitet). Allra helst innefattar den en vattenba- serad saltlösning. Kompositionerna enligt uppfinningen beredes så att de tillåter administration den nasala vägen. För detta syfte kan de också innehålla exempelvis minímimängder av even- tuella ytterligare önskade beståndsdelar eller excipienter, t. ex. ytterligare konserveringsmedel eller t.ex. ciliestimulerande medel såsom kaffein. För nasal administration föredras generellt ett svagt surt pH-värde. Företrädesvis har kompositionen enligt uppfinningen ett pH av från ca 3 till 5, allra helst från ca 3,5 till ca 4,5. Justering av pH-värdet åstadkommas genom tillsats av en lämplig syra, såsom saltsyra.

Kompositionerna enligt uppfinningen bör även uppvisa lämp- lig isotonicitet och viskositet. Företrädesvis har de-ett osmotískt tryck av från ca 260 till ca 380 m0sm/liter. Onskad viskositet för kompositionerna enligt uppfinningen beror på 10 15 20 25 30 35 40 455 671 den speciella administrationsformen, t.ex. huruvida administra- tionen skall ske via näsdroppar eller nässpray. För näsdroppar är en lämplig viskositet från ca 2 till ca 40 x 10-3 Pa.s. För nässpray är viskositeten lämpligen mindre än 2 x 10-3 Pa.s, mer. fran 1 :in z x m* Pas.

När kompositioner enligt uppfinningen innefattar ett kon- ventionellt ytaktivt ämne, föredras non-joniska ytaktiva ämnen.

Speciellt föredragna ytaktiva ämnen är polyoxialkylen-högre alkoholetrar, t.ex. med den allmänna formeln (I) RO-'E (Cflzln-Oåšfl (I) vari RO är resten av en högre alkohol, speciellt en högre alkanol eller alkylfenol, såsom lauryl- eller cetylalkohol, eller en sterolrest, speciellt en lanosterol-, dihydrokolesterol- eller kolesterolrest, liksom även blandningar av två eller flera så- dana etrar. Föredragna polyoxialkylenetrar för användning enligt uppfinningen är polyoxietylen- och polyoxipropylenetrar (dvs. vari n i ovanstående formel är 2 eller 3), speciellt polyoxietylen- och polyoxipropylenlauryl-, -cetyl- och-kolesteryletrar liksom även blandningar av två eller flera sådana etrar.

Hydroxigruppen vid ändalkylenenheten av sådana etrar som omtalats kan vara partíellt eller fullständigt acylerad, t.ex. med acylrester av alifatiska karboxylsyror, såsom ättiksyra.

Föredragna etrar för användning enligt uppfinningen har en hydrofil-lipofil balans (HLB-grupptal] av från ca 10 till ca 20, speciellt från ca l2'till ca 16.

Speciellt lämpliga etrar för användning enligt uppfinningen är sådana, vari det genomsnittliga antalet repeterande enheter i polyoxialkylenenheten (x i formeln ovan) är från 4 till 75, lämpligen från 8 till 30 och speciellt från 16 till 26. Etrarna kan erhållas i enlighet med känd teknik. En mångfald sådana pro- dukter finns kommersiellt tillgängliga och för försäljning, t.ex. av företaget Amerchol under varumärket Solulanw, företagen KAO Soap, ICI och Atlas under varumärkena Emalexø, Brijø och Laurethø samt av företaget Croda under varumärket Cetomacrogolø.

Exempel på polyoxíalkylenetrar som är lämpade för använd- ning enligt uppfinningen är följande: (POE = polyoxietyleneter; POP = polyoxipropyleneter; x = genomsnittligt antal repeterande enheter i POP/POE-enheten). 10 15 20 25 30 35 40 455 671 I. Kolesterzletrarz 1.1 so1u1an° c-24 - Pos, X = 24. 2- Etrar av lanolínalkoholerz 2.1 so1u1an° 16 - Pos, x = 16. 2.2 so1u1an° zs - Pos, x = zs. 2.3 so1u1an° 15 - Pos, X = 75. 2.4 so1u1an° PB-10 - vvs, X = 10. 2.5 Solu1an° 98 - POE, x = 10 - partiellt acetylerad. 2.6 Solulanø 97 - POE, x = 9 - fullständigt acetylerad. 3. Laurxletrarz 3.1 Emalexø 709 / Laurethø 9 - POE, x = 9. 3.2 Laureth° 4 / ßrij° so - Pos, X = 4. 3.3 Laurerh° 23 / ßrij° ss - Pos, 1 = 23. 4- Cetzletrarz 4.1, Cetomacrogolø - POE, x = 20 till 24.

Lanolinalkoholer är øcksà kända som ullfettalkoholer och är en blandning av kolesterol, dihydrokolesterol och lanosterol.

Föredragna etrar för användning enligt föreliggande uppfin- ning är polyoxietylenkolesteryletrar, dvs. med ovanstående for- mel I, vari n = 2 och RO är en kolesterolrest, speciellt sådana etrar vari antalet repeterande enheter i polyoxietylenenheten är från 16 till 26, allra helst ca 24.

Allra helst är sådana etrar i huvudsak fria från kontaminan- ter, i synnerhet från andra polyoxialkylenetrar. Helst innefattar de minst 75 viktprocent, ännu hellre minst 85 víktprocent och allra helst minst 90 viktprocent ren polyoxietylenkolesteryleter.

När ett ytaktivt ämne, t.ex. en polyoxialkyleneter, använ- des, varierar den närvarande mängden i kompositionerna enligt uppfinningen beroende pà det speciella ytaktiva ämne som väljes, det speciella administrationssättet (t.ex. dropp eller spray) och den önskade effekten. I allmänhet är dock den närvarande mängden av storleksordningen från 2,0 till 200 (företrädesvis till 100, ännu hellre till 20), lämpligen från S till 30 (företrädesvis till 15) och allra helst 10 mg/ml.

Den mängd kalcitonin som administreras i enlighet med uppfinningen och sålunda mängden aktiv beståndsdel i komposi- tionen är naturligtvis oberoende av den speciella kalcitonin som väljes, det tillstànd som skall behandlas, den önskade ad- 10 15 20 25 30 35 40 4.55 671 ministrationsfrekvensen och den önskade effekten.

Såsom anges i nedanstående Exempel 2 har biotillgängligheten för kalcitoniner, speciellt laxkalcitonin, bestämd som blodplasma- koncentration efter nasal administration i enlighet med förelig- gande uppfinning, visat sig vara överraskande hög, vanligtvis av storleksordningen ca 502 av de nivåer som uppnås vid intramusku- lär injektion. Följaktligen utföres administration i enlighet med uppfinningen lämpligen så att man erhåller en doseringsmängd av storleksordningen Zx eller mera, t.ex. från ca 2 till 4x, av den doseringsmängd som erfordras för behandling via intraparietal, t.ex. intramuskulär, administration.

Hittills har, då kalcitonin-, t.ex. laxkalcitoninbehandling, har utförts via intramuskulär injektion, enskilda doser av från ca 50 till 100 MRC-enheter applicerats i en mängd eller med en hastighet av från ca lx dagligen till ca 3:: per vecka. För nasal ad- ministration i enlighet med föreliggande uppfinning innefattar behandlingen därför lämpligen administration av doser av från ca S0 till ca 400 MRC-enheter, ännu hellre från ca 100 till ca 200 MRC-enheter, med en frekvens av från ca lx dagligen till ca 3x per vecka. Lämpligen administreras doser av detta slag vid en enda applicering, dvs. behandlingen innefattar administration av enkla nasala doser innefattande från ca 50 till ca 400 MRC-enheter, företrädesvis från ca 100 till ca 200 MRC-enheter, av kalcitonin.

Alternativt kan sådana doser uppdelas på en serie av exempelvis från 2 till 4 appliceringar tagna med vissa mellanrum under dagen, uvarvid dosen vid varje applicering därvid utgör från ca 10 till ca 200, företrädesvis från ca 25 till ca l00,MRC-enheter.

Den totala kompositionskvantitet som administreras vid varje nasal applikation omfattar lämpligen från ca 0,05 till 0,15 ml, typiskt ca 0,1 ml, t.ex. 0,09 ml. Kompositioner för användning enligt uppfinningen innefattar följaktligen lämpligen från ca 150 till ca 8 000, företrädesvis från ca S00 till ca 4 000, ännu hellre från ca 500 till ca Z 500 och allra helst från ca l 000 till ca 2 000, MRC-enheter kalcitonin, t.ex. laxkalcitonin, per ml.

För nasal administration anordnas kompositionerna enligt uppfinningen företrädesvis i en behållare försedd med organ som möjliggör applicering av den innehållna kompositionen på näsans slemhinna, t.ex. i en nasalapplikatoranordning. Lämpliga applika- torer är kända inom-tekniken och innefattar sådana som är lämpa- 10 15 20 25 30 35 40 455 671 de för administration av flytande kompositioner på näsans slem- hinna i dropp- eller sprayform. Eftersom doseringen med kalcíto- niner bör regleras så noggrant som möjligt, föredras vanligtvis användning av sprayapplikatorer för vilka den administrerade kvantiteten kan regleras exakt. Lämpliga administrationsanord- ningar innefattar t.ex. atomiseringsanordningar, t.ex. pump- atomiseringsanordningar och aerosolanordningar. I det sistnämnda fallet innehåller applikatorn komposition enligt uppfinningen tillsammans med ett drivmedium som är lämpat för användning i en näsapplikator. Atomiseringsanordningen är försedd med en lämplig sprayadapter, som tillåter avgivning av den inneslutna komposi- tionen till näsans slemhinna. Sådana anordningar är välkända inom denna teknik.

Behållaren, t.ex. en nasalapplikator, kan innehålla till- räcklig komposition för en enkel nasaldosering eller för att tillhandahålla ett flertal på varandra följande doser, t.ex. under en period av dagar eller veckor. Kvantiteterna av de enskilda tíllhandahållna doserna är företrädesvis de tidigare definierade.

I enlighet med ovanstående åstadkommas vidare enligt före- liggande uppfinning: En behållare innehållande en flytande farmaceutisk kompo- sition för nasal administration innefattande i) en kalcitonin och ii) bensalkoniumklorid och eventuellt iv) ett ytaktivt ämne, som är lämpat för applicering på näsans slemhinna, i iii) ett flytande utspädníngsmedel eller en flytande bärare lämpad för applicering på näsans slemhinna, varvid behållaren är försedd med organ som möjliggör applice- ring av den inneslutna kompositionen på näsans slemhinna, före- trädesvis i sprayform. Ä Behållaren definierad ovan är lämpligen en nasal aerosol- applikator. Företrädesvis möjliggör den appliceríng av den inne- slutna kompositionen i enskilda fixerade kvantiteter av från ca 0,05 till ca 0,15 ml, t.ex. ca 0,1 ml.

Lämpliga kompositioner samt enskilda komponenter (i), (ii), (iii) eller (iv) för användning i samband med behållaren defi- nierad ovan är de som har beskrivits tidigare. Lämpliga doserings- föreskïífter för användning i samband med behållaren är också 10 15 20 25 30 35 40 455 671 ' 10 de som har beskrivits tidigare.

Kompositionen enligt uppfinningen kan lämpligen fram- ställas genom att man bringar komponent (i) i kontakt med kom- ponent (ii) och med komponent (iv), när denna är närvarande, till en intim blandning, till exempel till en lösning i komponent (iii), och att man, när så erfordras, inför den erhållna kompo- sitionen i en behållare försedd med organ sun möjliggör applièering av den erhållna kompositionen på näsans slemhinna, varvid den lämpligen möjliggör applicering av den erhållna kompositionen på näsans slemhinna i sprayform. _ Stabiliteten för kompositionerna enligt uppfinningen kan bestämmas på konventionellt sätt.

Kalcitonininnehållet i kompositionerna enligt uppfinningen under inert kvåvgasatmosfär nedbrytes eller avtar mindre än 10% på 2 år vid 20°C, vilket framgår av analytiska standardtest.

Exempelvis lagrades nässpraykompositionen enligt nedanstå- ende Exempel l i 2 månader vid 5°C, 20°C och 30°C under kväve i en glasbehållare. Ingen påvisbar (mindre än 1%) nedbrytning av kalcitonin observerades vid S°C och 20°C. Vid 30°C observerades 4%-íg nedbrytning, vilket inte var mera än vad som kunde förvän- tas för en ren vattenlösning. Dessa resultat visar på tillfreds- ställande stabilitet, dvs. mindre än l0$ nedbrytning under 2 år under kväve i en försluten behållare.

Kompositionerna enligt uppfinningen innehållande bensalko- niumklorid är också stabila gentemot kontanination av bakterier, t.ex. enligt standardtest, exempelvis enligt de procedurer som beskrivs i S. Urban et al, Zbl. Bakt. Hyg. I Abt. 0rig.B. 1972, 478-484 (1981) och S. Urban, Acta Pharm. Technol. 22, 247-253 (1976). Exempelvis reduceras cellräkningen av standardbakterier, nämligen E. coli ATCC 8739, Pseud. aeruginosa ATCC 9027, Staph. aureus ATCC 6538, Strept. pyogenes ATCC 8668, and standard fungi Cand..albicans ATCC 10231, Sacch. cerevísae ATCC 9763, Asper- gillus niger ATCC 16404 och Pen. steckií ATCC 10499, efter in- okulatíon av kompositionen till 0,13 eller mindre på 24 timmar, vilket framgår av standardförsök.

Vid ett stabilitetsförsök lagrades nässpraykompositionen från Exempel I nedan vid 30°C i 3 månader under kvävgasatmosfär i en glasbehållare. Pseud. aeruginosa ATCC 9027, Staph. aureus ATCC 6538, Strept. pyogenes ATCC 8668 och följande fungi Cand. 10 15 20 25 30 35 40 “ 455 671 Albicans ATCC 10231, Sacch. cerevisae ATCC 9763, Aspergilles niger ATCC 16404 och Pen. stechii AICC 10499 tillsattes för att ge en cellräkning pa ca 2 x 105 organismer i den inokulerade vätskan. Inom 2 timmar hade cellräkningen sjunkit till mindre än 0,13. Inom 4 veckor kunde nagra celler inte påvisas.

Vidare gäller att kompositionerna tolereras väl, vilket framgår av standardtest, t.ex. därigenom att mindre än 50% inhi- bering av ciliarslagfrekvensen observeras upp till 20 minuter efter administration i enlighet med den mikrofoto-oscillografiska metoden enligt L. Chevance et al, Acta Otolaryng. 10, 26-28 (1970).

Icke signifikant eller ingen stickande känsla samt god stabilitet gentemot kontamination under användning är också egenskaper som kan påvisas vid konventionell klinisk testning.

Följande exempel illustrerar uppfinningen.

EXEMPEL l KOMPOSITION INNEHALLANDE LAXKALCITONIN LÄMPLIG FOR NASAL ADMINISTRATION: Komponenter Kvantitet (per ml) l) Laxkalcitonín (aktiv komponent) 0,l37S mg 10% överskott 0¿0l375 mg o,1s1zs mg 2) NaCl 7,5 mg 3) Bensalkoniumklorid 0,1 mg tillsatt till pH 3,7 till en slutvolym av 1.0 ml 4) HC1 (1 N) 5) Destillerat vatten Komponenterna 1 till 3 kombineras under skydd av kvävgas (i sådan skala att man erhåller en slutlig volym av 2500 ml) på konventionellt sätt, varvid 10% laxkalcitonin tillsättes för att tillåta förluster vid filtrering. 4) tillsättes därefter för att bringa pH-värdet till 3,7, och destillerat vatten tillsättes till en slutvolym på 2500 ml. Den erhållna lösningen filtreras (t.ex. under användning av ett 0,2 um filter) till bildning av en komposition som är lämpad för nasal applicering och för fyllning på en nässprayavgivningsanordning med en lösningsvolym på 2 ml.

' Kompositíonen innefattar ca 550 MRC-enheter av aktiv komponent per ml, och applikatorn avger en kvantitet omfattande 55 enheter / 10 15 20 25 30 35 40 455 671 per aktivering.

EXEMPEL 2 RELATIVT BIOTILLGÅNGLIGHETSSTUDIUM: NASAL ADMINISTRATION/INTRA- MUSKULÅR INJEKTION AV LAXKALCITONIN Detta studium utföres på 12 friska försökspersoner, 6 män och 6 kvinnor, med en kroppsvikt av från S0 till 85 kg. Varje försöksperson erhåller 4 administrationer av laxkalcitonin, en intramuskulär och 3 nasala. Administrationen utföres med följande doser: Al. S5 MRC-enheter.

A2. 110 MRC-enheter.

A3. 220 MRC-enheter.

S0 MRC-enheter.

A. Nasal: B. Intramuskulärz Den nasala administrationen àstadkommes under användning av en komposition enligt Exempel l och en sprayapplikator som avger 55 MRC-enheter per enskild spraydos. Vid administrationen lägges försökspersonen på ryggen med huvudet bakåtlutat i 5 mi- nuter. Näsborrarna rengöres genom att försökspersonerna får snyta sig omedelbart före administrationen.

Den intramuskulära administrationen åstadkommas genom in- jektion av en enda 1 ml dos av en komposition med samma samman- sättning som den enligt Exempel l men ej innehållande bens- alkoníumklorid samt innehållande 50 MRC-enheter i ghnmeus medius- -muskeln.

Varje försöksperson_erháller de 4 administrationerna i slumpmässig ordningsföljd, och minst 3 dagar får förflyta mellan två på varandra följande administrationer. Varje administration utföres på morgonen efter en lätt frukost, från vilken mjölk, smör och ost uteslutes. 100 ml vatten eller apelsinjuice intas varje timme efter behandlingen för att upprätthålla urínavsönd- ringen. Ytterligare föda får ej intas tidigare än 4 timmar efter behandlingen.

Blodprover tas omedelbart före administrationen (kontroll) och vid tidpunkterna 5, 15, 30, 60, 90, 120, 180, 240, 360 och 480 minuter efter administration. För kontrollprovet tas ett 20 ml prov. Alla efterföljande prover är 2 ml prover.

Koncentrationen av laxkalcítonin i varje serumprov mätes med hjälp av radíoimmunoanalys. Blodtrycket kontrolleras under 10 15 20 25 30 35 40 13 455 671 försöket och urinprover testas för eventuell ogynnsam reaktion.

Uppträdande av bieffekter, t.ex. symptom på nausea, noteras.

AUC-värdet ("area under kurva") för laxkalcitoninplasma- koncentrationen beräknas statistiskt, en gang under användning av alla värden inkluderande sådana under detekterbarhetsgränsen 26 pg/ml, en gång med värden under detekterbarhetsgränsen tagna som noll. Den maximala plasmakoncentrationen och den tidpunkt, vid vilken denna uppnås, bestämmes ocksa. Den relativa biotíll- gängligheten för nasal administration bestämmas av värdet för relativ dos-standardiserad AUC (dvs. baserat på S0 MRC-enheter) efter nasal och intramuskulär administration.

De erhållna resultaten visar att AUC-värden efter admi- nistration av såväl 110 som 220 MRC-enheter intranasalt är jäm- förbara med AUC-värden erhållna efter administration av S0 MRC-enheter i.m., varvid serumníváerna för laxkalcitonin för- blir över detekterbarhetsgränsen i 8 timmar efter nasal applika- tion av 110 MRC-enheter jämfört med 6 timmar efter i.m. applice- ring av 50 MRC-enheter. Inga ogynnsamma sidoeffekter registre- rades efter de nasala administrationerna, och detta inte ens vid den högsta dosen på 220 MRC-enheter.

EXEMPEL 3 KOMPOSITIONER INNEHALLANDE LAXKALCITONIN LÅMPADE FOR NASAL ADMINISTRATION Komposition nr Använd mängd laxkalcitonin Sa _ 0,0687S mg/ml 3b 0,275 mg/ml 3c 0,55 mg/ml 3d 1,1 mg/ml.

Kompositionerna framställes i analogi med Exempel l under användning av samma mängder av komponenterna 2) och 3) (7,5 mg respektive 0,1 mg/ml), identisk justering till pH 3,7 under an- vändning av komponent 4) och tillsats upp till den erforderliga slutvolymen under användning av komponent S). Den erhållna kom- positionen innefattar ca 250 (komposition Sa), 1 000 (3b), 2 000 (3c) och 4 000 (Sd) MRC-enheter av aktiv komponent/ml och fylles på en nässpraydispensor som avger 0,2 ml aktiv kompo- nent per aktivering [= 25, 100, 200 och 400 MRC-enheter/aktive- ring för kompositionerna Sa, 3b, 3c respektive 3d]. Man inser 10 15 20 ZS 30 35 40 14 455 671 ' naturligtvis att, när laxkalcitoninpreparat med olika aktivitet användes, olika mängder kan erfordras för àstadkommande av den erforderliga koncentrationen uttryckt som HRC-enheter.

EXEMPEL 4 KOMPOSITIONER INNEHALLANDE LAXKALCITONIN TILLSAMMANS MED ETT NON-JONISKT YTAKTIVT ÄMNE LÃMPADE FÖR NASAL ADMINISTRATION Kompositíonerna framställes i analogí med Exempel 1 men med tillsats av följande komponenter: Komposi- tion Ytterligare komponent Kvantitet 4a polyoxietylenkolesteryleter: x =24 30 mg/ml 4b polyoxietylenkolesteryleter: x =Z4 10 mg/ml 4c polyoxietylencetyleterz x = fl0til124 100 mg/ml Kompositionerna fylles på en näsapplikator såsom beskrivits i Exempel 1.

EXEMPEL S JÄMFORANDB BIOTILLGÄNGLIGHETSSTUDIUM FOR KOMPOSITIONERNA ENLIGT EXEMPLEN 1 OCH 4a 0,2 ml portioner av komposition 1 eller 4a administrerades nasalt med hjälp av en nässprayapplikator pá Rhesus-apor (0,l ml/näsborre), vilket ger en doseringsmängd av ca 100 MRC- -enheter laxkalcitonin/apa, och laxkalcitoninplasmaniváerna upp- mättes under de efterföljande 6 timmarna. 3 försök utfördes per komposition, och de kombinerade resultaten avsattes grafiskt.

Resultaten (jämför bilagda diagram) visar att biotillgänglígheten för båda komposítionerna_(area under kurva) är i huvudsak desam- ma, varvid toppmaximivärdet uppnås något tidigare för komposi- tionen enligt Exempel 4a.

Claims (10)

15 455 671 PATENTKRAV

1. Flytande farmaceutisk komposition för nasal admi- nistration, k ä n n e t e c k n a d av att den innefattar i) en kalcitonin och ii) benšalkoniumkiafia 1 iii) ett flytande utspädningsmedel eller en flytande bärare lämpad för applicering på näsans slemhinna.

2. Komposition,enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d av att ii) är närvarande i en koncentration av från 0,002 till 0,02% (vikt/volym).

3. Komposition enligt krav 1 eller 2, k ä n n e - t e c k n a d av att den dessutom innefattar iv) ett ytaktivt ämne som är lämpat för applicering på näsans slemhínna.

4. Komposition enligt något av de föregående kraven, k ä n n e t e c k n a d av att den är anpassad för administra- tion i form av en nässpray.

5. S. Komposition enligt något av de föregående kraven, k ä n n e t e c k n a d av att i) är vald ur gruppen bestå- ende av laxkalcitonin, humankalcitonin, svinkalcitonin och elkatonin.

6. Komposition enligt något av de föregående kraven, k ä n n e t e c k n a d av att i) är närvarande i en mängd av från ca 100 till ca 8 000 MRC-enheter/ml.

7. Komposition enligt krav 6, k ä n n e t e c k n a d av att i) är laxkalcitonin.

8. Komposition enligt något av kraven 3-7, k ä n - n e t e c k n a d av att iv) är ett non-jonískt ytaktivt ämne.

9. Komposition enligt något av kraven 3-8, k ä n n e - t e c k n a d av att iv) är närvarande i en mängd av från 2,0 till 200 mg/ml.

10. Behållare innehållande en flytande farmaceutisk komposition för nasal administration och försedd med organ som möjliggör applicering av den inneslutna kompositionen på näsans slemhínna, k ä n n e t e c k n a d av att den farmaceutiska kompositionen innefattar: 16 455 671 i) en kalcítonín och ii) bensalkoníumkloríd och eventuellt iv) ett ytaktívt ämne, som är lämpat för applíceríng på näsans s1emhínna,í iii) ett flytande utspädningsmedel eller en flytande .___.__--_. ~._._.. ._ __.~..__._.__. bärare lämpad för applicering på näsans slemhinna.