HU192246B - Process for producing of galenic compositions consisting of calcitonin - Google Patents

Process for producing of galenic compositions consisting of calcitonin Download PDF

Info

Publication number
HU192246B
HU192246B HU833443A HU344383A HU192246B HU 192246 B HU192246 B HU 192246B HU 833443 A HU833443 A HU 833443A HU 344383 A HU344383 A HU 344383A HU 192246 B HU192246 B HU 192246B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
nasal
calcitonin
administration
priority
nasal mucosa
Prior art date
Application number
HU833443A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT34121A (en
Inventor
Moise Azria
Thomas Cavanak
Original Assignee
Sandoz Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27449393&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HU192246(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from GB838320865A external-priority patent/GB8320865D0/en
Priority claimed from GB838322528A external-priority patent/GB8322528D0/en
Application filed by Sandoz Ag filed Critical Sandoz Ag
Publication of HUT34121A publication Critical patent/HUT34121A/hu
Publication of HU192246B publication Critical patent/HU192246B/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0043—Nose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/23—Calcitonins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/28—Steroids, e.g. cholesterol, bile acids or glycyrrhetinic acid

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás hatóanyagként kalcitonint tartalmazó új galenikus készítmények előállítására.
A kalcitoninok a gyógyászati szempontból hatásos, hosszú láncú polipeptidek jól ismert osztályát alkotják. Változatos gyógyászati alkalmasságuk megfelelően igazolt. Különböző kalcitoninok - így például a lazacból és pisztrángból származó kalcitonin - kereskedelmi forgalomban vannak, és terápiásán széles körben felhasználják például a Pagetféle betegség, hypercalcaemia (a vér kórosan fokozott kalciumtartalma) és osteoporosis (csontritkulás) kezelésére.
Amint azonban a polipeptideknél gyakran előfordul, sok nehézséget okozott a kalcitoninok célszerű és hatásos adagolási módja. Polipeptidek lévén, a kalcitoninok hajlamosak az adagolás során való lebomlásra, és csak nehezen képesek felszívódni a testfolyadékokba. Ennek következtében mindeddig általában a parenterális, azaz a gyomorbélrendszert megkerülő adagolás áll rendelkezésre a hatásos terápia céljára. Az ilyen kezelés általában befecskendezést jelent. Ez az adagolási mód mindig kényelmetlen, és ha az adagolást szabályszerű időközökben kell elvégezni, akkor ez a beteg számára jelentős fájdalomérzést okozhat. Ennek megfelelően sok éve folyamatosan törekedtek arra, hogy könnyen megvalósítható más adagolási módot találjanak, amely a beteg számára kevesebb kellemetlenséggel jár, és - előnyösen - lehetővé teszi, hogy a beteg a kalcitonint önmagának adagolja, úgyhogy e kezelési móddal egyszersmind a hatásos klinikai kezelés szempontjából kielégítő biológiai hasznosulást érjenek el.
Azt találtuk, hogy a kalcitoninokkal hatásos klinikai kezelést biztosíthatunk úgy, hogy az adagolást orron át nazálisán végezzük, tehát a hatóanyagot az orrnyálkahártyára juttatjuk. Közelebbről úgy találtuk, hogy - a találmány szerinti, különleges útmutatások szerint - a kalcitonin biológiai hasznosulásának mértéke egyenértékű a standard, intramuszkuláris adagok beadása után elért szintekkel az ormyálkahártyán adagolt olyan dózisokkal, amelyek teljes mértékben a tolerabilitás és a gyakorlati megvalósítás határain belül vannak. Azt találtuk továbbá, hogy - összhangban a találmány szerinti megvalósítással - a halakból származó kalcitoninok és származékaik, igy például a lazacból származó kalcitonin és az angolnából eredő 1,7Asu-(angolna-kalcitonin)származék, amelyet az alábbiakban elkatonin-nak nevezünk, és különösen a lazac-kalcitonin alkalmasak az ormyálkahártyán történő adagolásra.
Az ormyálkahártyán való (nazális) adagolás egyszerű és fájdalommentes, melyet a beteg önmaga könnyen elvégezhet, például úgy, hogy az orrnyálkahártyára permet vagy cseppek alakjában valamilyen nazális adagolóeszközzel juttatja a hatóanyagot. Ennek az adagolási módnak nyilvánvalóan nagy előnye van a parenterális adagolással szemben, amelyet általában orvosi felügyelet mellett kell elvégezni.
Jóllehet a nazális adagolás szembetűnően előnyösebb a parenterális alkalmazásnál - például az injekciós formánál amit eddig használtak, a nazális adagolási formára alkalmas készítmény kidolgozása számos nehézséget vet fel. Az egyik, ezzel kapcsolatos akut probléma - amely komplex hatóanyagok, így például a kalcitoninok nazális alkalmazásával kapcsolatosan jelentkezik - egy olyan, teljes mértékben összeférhető és hatásos módszer biztosítása, amelynek segítségével például a kórokozó vagy más, nem kívánatos mikroorganizmusokkal való szennyeződés elkerülhető. Megfelelő, a hatóanyaggal összeférhető és hatásos, szennyeződésekkel szembeni védelemre alkalmas tartósítószer kritikus fontosságú egy olyan nazális gyógyszerkészítmény esetében, amelynek szennyeződési veszélye különösen nagy. A tartósítószernek nemcsak a kezdeti szennyeződés elkerülését kell biztosítania - például a készítmény formulázása és tartóedényekbe való letöltése során -, hanem folyamatosan biztosítania kell a szennyeződés elkerülését a használat során különösen akkor, ha az adagolás egyetlen tartóedényből vagy adagolóeszközből több ízben történik. Sajátos problémák merülnek fel például akkor, ha - és ez gyakori eset - a nazális adagolóeszközt alkalmazás előtt több hónapon át tárolják. Ezen időszak során az adott tartósítószer esetleg használhatatlanná válik, például azért, mert az adagolóeszköz belső felületein megkötődik, vagy hőbomlást szenved, vagy - ha a tartósítószer meg nem felelő módon egy bizonyos mértékben illékony - az adagolóeszköz hézagain át való elpárolgás következtében. Ezenkívül a használat során (és ez több napon vagy több héten át tarthat, ha egyetlen adagolóeszközből többszörös adagolás szükséges) fennáll az a veszély, hogy az adagolóeszköz meghibásodhat, vagy valamilyen más módon nem kívánatos mikroorganizmusok vagy más, általában a külső környezetből vagy az orrlyukból származó mikroorganizmusok hatolnak be. Mindezen túl előfordulhat, hogy a készítmény - például szállítás vagy tárolás során - rövid .időn át magasabb hőmérsékletre kerül.
Az említett nehézségeken felül egy nazális alkalmazás céljára kidolgozott gyógyszerkészítménynek megfelelően tolerálhatónak kell lennie, különösen az alkalmazás helyén: így például nem szabad ingerelnie az orr nyálkahártyáját (például nem szabad szúrós érzést keltenie), és nem szabad jelentősen csökkentenie az orrnyálkahártya csillószőreinek mozgását.
Nagy számú, jól ismert tartósítószer vehető számításba kalcitonint tartalmazó gyógyszerkészítményekben való esetleges felhasználás céljára. A kísérletek azonban azt mutatták, hogy kalcitonint tartalmazó nazális permetezőszerben való gyakorlati alkalmazásra nem mindegyik alkalmas. így például kalcitonint tartalmazó, nazális gyógyszerkészítményekben 0,6% koncentrációban jelen lévő klór-butanol hatása nem kielégítő a vizsgálat céljára alkalmazott Pen. steckii gombával szemben, mert több mint három nap szükséges ahhoz, hogy a gomba eredeti sejtszámát 0,1 %-nál kisebbre csökkentse. Ezenkívül a klór-butanol megtámadja a gumidugókat és egyéb csatlakozásokat, amelyeket nazális permet-adagolóeszközökben a tartóedény
192 246 és a permetezést biztosító szivattyú összekötésére használnak.
A klór-butanol 0,6% koncentrációban a patkány légcsövében a csillószőrök lüktető mozgását több mint 50%-ban meggátolja 20 percen belül, amint 5 ezt L. Chevance és munkatársai [Acta Otolaryng.
70, 16 (1970)] mikrofotó-oszcillográfiás módszerével megállapították. A felsoroltak csupán egy részét képezik az előforduló hátrányos hatásoknak.
A találmány értelmében meglepő módon azt ta- 10 láltuk, hogy hatóanyagként kalcitonint tartalmazó gyógyszerkészítményeket - amelyek stabilitása és tolerabilitása kielégíti a nazális alkalmazás magas követelményeit, és kiválóan alkalmasak például többszörös adagolásra használt nazális permet- 15 adagolókban, azaz olyan adagolóeszközökben, amelyek több, egyszeri dózist bocsátanak ki, például több nap alatt vagy több héten át - készíthetünk úgy, hogy társ-hatóanyagként és tartósítószerként benzalkónium-kloridot alkalmazunk. Az is megle- 20 pő, hogy a benzalkónium-klorid - a tartósítás céljára szükséges, igen alacsony koncentrációban - előnyös hatású a kalcitonint tartalmazó készítmények orrnyálkahártyán át való felszívódásának paramétereire, és így növeli a kalcitonin nazális alkalma- 25 zást követő biológiai hasznosulását.
Mindezek alapján a találmány tárgya elsősorban eljárás nazális adagolásra alkalmas olyan gyógyszerkészítmény előállítására, amely
I) valamilyen kalcitonint és 30
II) benzalkónium-kloridot
III) cseppfolyós, az orrnyálkahártyán való alkalmazás céljára megfelelő hígító- vagy vivőanyagban tartalmaz.
A „kalcitonin” elnevezést az egész leírásban és az 35 igénypontokban tág értelemben használjuk, így áz nemcsak a természetben előforduló kalcitoninokat, hanem ezek gyógyászati szempontból aktív származékait és analógjaikat is magában foglalja, például azokat is, amelyekben a természetben előfor- 40 dúló termék egy vagy több peptidmaradékát más maradék helyettesíti, vagy például olyan termékeket is, amelyekben a természetben előforduló termék N- vagy C-terminálisa módosított.
A találmány szerinti alkalmazás céljára előnyö- 45 sek a lazac, az emberi, a sertésből származó kalcitoninok, valamint az elkatonin. Mindezek a vegyűletek kereskedelmi forgalomban vannak, és ezeket a szakirodalom hatástani sajátságaikkal együtt részletesen ismerteti. ~ 50
Amint fentebb említettük, azt találtuk, hogy például a biológiai hasznosulás és a vérplazmában való jelenlét időtartama szempontjából - kiemelkedően jó eredmények érhetők el a lazac-kalcitonin nazális adagolásával. Ennek megfelelően a talál- 55 mány szerinti alkalmazás céljára a lazac-kalcitonin a legelőnyösebb.
Nyilvánvaló, hogy a találmány szerinti felhasználásra alkalmas kalcitoninok lehetnek szabad formában, vagy gyógyászati szempontból elfogadható θθ sójuk vagy valamilyen komplexük formájában, például gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóik alakjában. Az ilyen sók és komplexek ismertek, és hatásuk és tolerabilitásuk a szabad formákéval egyenértékű. A találmány szerinti fel- θ5 használás céljára alkalmas savaddíciós sók például a hidrokloridok és acetátok.
A benzalkónium-klorid elnevezést általánosan alkalmazzák olyan kvatérner ammóniumsók keverékeire, amelyek általános képlete C6H5—CH2—NR(CH3)2C1, ahol R CgH)7-től Ci8C37-ig terjedő alkilcsoportot jelent. A találmány szerinti készítményekben a benzalkónium-klorid komponens koncentrációja előnyösen körülbelül 0,002 súly/térfogat%-tól körülbelül 0,02 súly/térfogat%-ig terjed, általában a készítmény teljes menynyiségére vonatkoztatva körülbelül 0,01 súly/térfogat%.
A fentebb meghatározott készítmények a találmány értelmében az orrnyálkahártyán például cseppek vagy permet alakjában alkalmazhatók. Amint a későbbiekben leírjuk, legelőnyösebben permetformában, azaz finom eloszlású cseppecskék alakjában alkalmazhatók.
A találmány szerinti készítmények természetesen további komponenseket is tartalmazhatnak: különösen olyan alkotórészeket, amelyek a gyógyszerkészítésben szokásosan használt felületaktív szerek csoportjába tartoznak. Ezzel kapcsolatban találmányunk egy további vonásaként azt találtuk, hogy felületaktív szerek alkalmazása a kalcitoninok, különösen a lazac-kalcitonin nazális adagolása során fokozhatja az orrnyálkahártyán át végbemenő felszívódást, és ennek következtében javíthatja a biológiai hasznosulás mértékét. Ennek megfelelően a találmány egy további tárgya eljárás cseppfolyós orrpermet alakjában való adagolás céljára alkalmas olyan készítmény előállítására, amely
I) valamilyen kalcitonint és
IV) az orrnyálkahártyán való alkalmazás céljára megfelelő, felületaktív szert
III) cseppfolyós, az orrnyálkahártyán való alkalmazás céljára megfelelő hígító- vagy vivőanyagban tartalmaz.
A találmány szerinti készítményekben felhasznált, cseppfolyós hígító- vagy vivőanyag előnyösen (gyógyszerészeti felhasználásra alkalmas) vizet, legelőnyösebben vizes sóoldatot tartalmaz. A találmány szerinti készítményeket úgy formulázzuk, hogy az ormyálkahártyán való alkalmazás lehetővé váljék. E célra a készítmények kívánt esetben például minimális mennyiségű további komponenseket vagy segédanyagokat - így például más tartósítószereket vagy a csillószőrök mozgását serkentő hatóanyagokat, például koffeint - tartalmazhatnak. A nazális adagolás céljára enyhén savas pH előnyös. A találmány szerinti készítmények pHértéke előnyösen körülbelül 3-5, legelőnyösebben körülbelül 3,5-4,5. E pH-értéket megfelelő sav, például sósav hozzáadásával állítjuk be.
A találmány szerinti készítményeknek megfelelő módon izotóniásoknak kell lenniük, valamint megfelelő viszkozitással kell rendelkezniük. Ozmotikus nyomásuk előnyösen körülbelül 260-380 mOsm/ liter. A találmány szerinti készítmények kívánt viszkozitása az adagolás adott formájától függ, például attól, hogy ezt az adagolást orrcseppek vagy orrpermet segítségével végezzük. Orrcseppek esetében a megfelelő viszkozitás körülbelül 2 x 10“3 Pa.S.-tól körülbelül 40 x 10“3 Pa.S.-ig terjed. Orr-3.192 246 permet esetében a viszkozitás célszerűen kevesebb, mint 2x IO-3 Pa.S., például 10“3 -2x 103 Pa.S.
Amennyiben a találmány szerinti készítmények valamilyen felületaktív szert tartalmaznak (tekintet nélkül arra, hogy tartalmaznak-e benzalkóniumkloridot is vagy sem), a nem-ionos felületaktív szerek alkalmazása előnyös. Különösen előnyös az (I) általános képletű poli(oxialkilén)-tartalmú, magasabb molekulasúlyú alkoholokkal képezett éterek - ahol a képletben
RO valamilyen magasabb molekulasúlyú alkohol, különösen magasabb molekulasúlyú alkanol vagy alkil-fenol, például lauril- vagy cetil-alkohol vagy egy szterin, különösen egy lanoszterin, dihidrokoleszterin vagy koleszterin maradékát jelenti valamint két vagy több ilyen éterből álló keverékek alkalmazása.
A találmány szerinti alkalmazás céljára előnyös poli(oxi-alkilén)-éterként a poli(oxi-etilén)- és a poli(oxi-propilén)-éterek (tehár olyan (I) képletű vegyületek, ahol n értéke 2 vagy 3) használata, különösen a poli(oxi-etilén)- és a poli(oxi-propilén)lauril-, cetil- és koleszteril-éterek, valamint két vagy több ilyen éter keverékének a használata.
Ezen éterek alkilén-egységének a végén lévő hidroxilcsoport részben vagy teljesen acilezve lehet, például alifás karbonsavak acil-csoportjával, például ecetsavval alkotott észter formájában.
A találmány szerinti alkalmazás céljára előnyös éterek hidrofil-lipofil egyensúlya („HLB csoportszáma”, azaz hidrofil-lipofil-balansz csoportszáma) körülbelül 10-től körülbelül 20-ig, különösen körülbelül 12-től körülbelül 16-ig terjed.
A találmány szerinti alkalmazás céljára különösen alkalmasak az olyan éterek, amelyekben a poli(oxi-alkilén)-egységek átlagos száma [a fenti (I) általános képletben x] 4-75, célszerűen 8-30, különösen 16-26. Ezek az éterek ismert módszerekkel állíthatók elő. E termékek nagy választékban kereskedelmi forgalomban vannak, ilyenek például: Solulan® (Amerchol cég), Emalex® (KAO Soap cég), Brij® (ICI cég), Laureth® (Atlas cég) és a Cetomacrogol® (Croda cég).
A találmány szerinti alkalmazás céljára példaként említjük az alábbi poli(oxi-alkilén)-étereket [rövidítések:
POE = poli(oxi-etilén)-éter, POP = poli(oxipropilén)-éter,
X jelenti a POP, illetve POE egységek átlagos számát].
1. Koleszteril-éterek:
1.1 Solulan® C-24 - POE, x = 24.
2. Lanolin-alkoholok éterei:
2.1 Solulan® 16-POE, x = 16.
2.2 Solulan® 25-POE, x = 25.
2.3 Solulan® 75-POE, x = 75.
2.4 Solulan® PB-10-PPE, x = 10.
2.5 Solulan® 9$-POE, x = 10, részlegesen acetilezett termék.
2.6 Solulan® 97-POE, x = 9, teljesen acetilezett termék.
3. Lauril-éterek:
3.1 Emalex® 709/Laureth® 9-POE, x = 9.
3.2 Laureth® 4/Brij® 30-POE, x = 4.
3.3 Laureth® 23/Brij® 35-POE, x = 23.
Ca t il~é tcr€fc ’
4.1 Cetomacrogol® -POE, x = 20-tól 24-ig.
A lanolin-alkoholok gyapjúzsír-alkoholok néven is ismertek: ezek koleszterin, dihidrokoleszterin és lanoszterin keverékei.
A találmány szerinti alkalmazás céljára előnyösek a poli(oxi-etilén)-koleszteril-éterek, tehát az olyan (I) képletű vegyületek, ahol n értéke 2, és RO koleszterin-maradékot jelent. Ezek közül különösen előnyös azoknak az étereknek az alkalmazása, ahol a poli(oxi-etilén)-egységek átlagos száma
16-26, legelőnyösebben körülbelül 24.
Még előnyösebb, ha ezek az éterek szennyezésektől, különösen más poli(oxi-alkilén)-éter típusú szennyezésektől mentesek. Igen előnyös, ha tiszta poli(oxi-etilén)-koleszteril-éter tartalmuk legalább 75 súly%, még előnyösebben legalább 85 súly%, és legelőnyösebben legalább 90 súly%.
Amennyiben felületaktív anyagot, például valamilyen poli(oxi-alkilén)-étert alkalmazunk, akkor a találmány szerinti készítményekben jelenlévő mennyiségük függ az adott felületaktív anyagtól, az adagolás módjától (például csepp vagy permet) és az elérni kívánt hatástól. Ezek mennyisége általában körülbelül 2,0-200 (előnyösen 2,0-100, még előnyösebben 2,0-20), célszerűen körülbelül 5-30 (előnyösen 5—15), legelőnyösebben körülbelül 10 mg/ml.
A találmány szerinti eljárás értelmében az adagolandó kalcitonin mennyisége, tehát a találmány szerinti készítményben jelenlévő hatóanyag menynyisége természetesen függ a választott kalcitonintól, a kóros állapottól, az adagolások szükséges számától és az elérni kívánt hatástól.
Amint ez az alábbi 2. példából látható, a találmány szerinti készítmények nazális adagolása után a kalcitoninok - különösen a lazac-kalcitonin biológiai hasznosulása - amit a vérplazmában megjelenő koncentrációval fejezünk ki - különösen magas, az intramuszkuláris befecskendezéssel elérhető koncentrációnak általában körülbelül 50 százaléka.
Mindeddig olyan esetekben, ahol a kalcitoninnal - például lazac-kalcitoninnal - való kezelést intramuszkuláris befecskendezéssel végezték, körülbelül 50-100 MRC egységet (a Mentái Research Centre által megállapított egységet) alkalmaztak körülbelül naponta egyszeri kezeléstől hetenként háromszori kezelésig terjedő gyakorisággal. A találmány szerinti készítmények nazális adagolása során célszerű körülbelül 50-től körülbelül 400 MRC egységig, előnyösebben körülbelül 100-tól körülbelül 200 MRC egységig terjedő dózisok adagolása, körülbelül napi egyszeri adagolástól körülbelül heti háromszori adagolásig terjedő gyakorisággal. A fenti dózisokat célszerűen egyszerre adagoljuk, azaz a kezelés során egyszeri dózisként körülbelül 50-400, előnyösen körülbelül 100-200 MRC egység kalcitonint juttatunk az ormyálkahártyára. Eljárhatunk azonban úgy is, hogy ezt a mennyiséget napi 2-4 részletre elosztva adagoljuk; ilyen esetben egy-egy adagolás során körülbelül 10-200, előnyösen körülbelül 25-100 MRC egységet viszünk az orrnyálkahártyára.
192 246
Egy-egy nazális adagolás során az adagolt készítmény teljes mennyisége célszerűen körülbelül 0,05-0,15 ml, általában körülbelül 0,1 ml, például 0,09 ml. Ennek megfelelően a találmány szerinti készítmények milliliterenként körülbelül 150-8000, előnyösen körülbelül 500-4000, még előnyösebben körülbelül 500-2500, legelőnyösebben körülbelül 1000-2000 MRC egység kalcitonint, például lazackalcitonint tartalmaznak.
A nazális adagolás céljára a találmány szerinti készítményeket előnyösen olyan - például nazális adagolásra alkalmas - tartóedénybe helyezzük, amely a készítménynek az orrnyálkahártyára való juttatására alkalmas eszközzel van ellátva. Az e célra alkalmas adagolóberendezések ismertek: ezek például alkalmasak cseppfolyós készítményeknek cseppek vagy permet alakjában az ormyálkahártyára való adagolására. Mivel a kalcitoninok adagolását a lehető legpontosabban kell elvégezni, általában előnyös az olyan adagolóberendezések használata, amelyekkel érzékeny és pontos szabályozást érhetünk el. E célra alkalmas adagolók például az atomizálóeszközök, amilyenek a szivattyús atomizáló és aeroszól-adagolóeszközök. Az utóbbi esetben az adagoló eszköz a találmány szerinti készítményt valamilyen nazális adagolóberendezésben való alkalmazás céljára megfelelő hajtóanyaggal együttesen tartalmazza. Az ilyen eszközök ismertek.
A készítményt tartalmazó edény, például a nazális adagolás céljára alkalmas adagolóeszköz egy vagy több dózisnak megfelelő készítményt, például több napra vagy több hétre elegendő mennyiséget tartalmazhat. Az egyszeri dózisnak megfelelő mennyiségek célszerűen a fentiekben meghatározottak.
A tartóedények, illetve adagolóeszközök célszerűen nazális aeroszol-adagoló eszközök. Ezek előnyösen lehetővé teszik a bennük lévő készítmény meghatározott mennyiségekben, körülbelül 0,05-0,15 ml, például körülbelül 0,1 ml térfogatban való adagolását.
A találmány szerinti eljárással
I) valamilyen kalcitonint és
II) benzalkónium-kloridot és/vagy
IV) orrnyálkahártyán való alkalmazásra megfelelő valamilyen felületaktív szert
III) valamilyen, az ormyálkahártyán való alkalmazásra megfelelő, cseppfolyós hígító- vagy vivőanyagban tartalmazó készítményt úgy állítunk elő, hogy az (I) komponenst az (II) komponenssel és/vagy a (IV) komponenssel benső keverékké alakítjuk például úgy, hogy a (III) komponensben oldjuk, majd az így kapott készítményt egy olyan tartóedénybe helyezzük, amely a kapott készítménynek az orrnyálkahártyára való juttatására alkalmas, célszerűen a kapott készítménynek az orrnyálkahártyára permet alakjában való juttatására alkalmas eszközzel van ellátva.
A találmány szerinti készítmény stabilitása a szokásos módon határozható meg.
A találmány szerinti, kalcitonint tartalmazó készítmények közömbös nitrogénatmoszféra alatt tartva 20 °C hőmérsékleten két év alatt 10%-nál kisebb mértékben bomlanak, amint ez standard elemzési vizsgálatokkal igazolható.
így például, ha az alábbi 1. példában leírt nazális permetkészítményt üvegedényben, nitrogéngáz alatt 2 hónapon át 5 °C, illetve 20 °C, illetve 30 °C hőmérsékleten tartottuk, akkor nem figyeltünk meg bomlást (azaz a bomlás mértéke 1 %-nál kevesebb volt) 5 °C és 20 °C hőmérsékleten. 30 °C hőmérsékleten 4%-os bomlást figyeltünk meg, ami nem volt több, mint amennyi egy tiszta, vizes oldat esetében várható. Ezek az eredmények igazolják, hogy a készítmény stabilitása megfelelő, tehát 2 éven át nitrogéngáz alatt, zárt edényben tartva a bomlás mértéke 10%-nál kisebb.
Azok a találmány szerinti készítmények, amelyek benzalkónium-kloridot tartalmaznak, csírafertőzéssel szemben is stabilisak. Ez standard vizsgálati eljárásokkal, például S. Urban és munkatársai [Zbl. Bakt. Hyg. 1. Abt. Őrig. B. 1972, 478 (1981); Acta Pharm. Technoi. 22, 247 (1976)] által leírt módszerekkel igazolható. így például a standard vizsgálati módszerekkel bizonyítható, hogy ha a benzalkónium-kloridot tartalmazó, találmány szerinti készítményeket standard baktériumokkal amilyenek az E. coli ATCC 8739, Pseud. aeruginosa ATCC 9027, Staph. aureus ATCC 6538, Strept. pyogenes ATCC 8668 - és standard gombákkal amilyenek a Cand. albicans ATCC 10231, Sacch. cerevisiae ATCC 9763, Aspergillus niger ATCC 16404 és Pen. steckii ATCC 10499 - oltunk, akkor ezek sejtszáma 24 óránál kevesebb idő alatt az eredeti sejtszám 0,1 százalékára vagy ennél is kevesebbre csökken.
Egy stabilitási vizsgálat során az alábbi 1. példában leírt, nazális permetkészítményt üvegedényben, nitrogéngáz alatt 30 °C hőmérsékleten 3 hónapig tároltuk. A készítményhez Pseud aeruginosa ATCC 9027, Staph. aureus ATCC 6538, Strept. pyogenes ATCC 8668 baktériumokat és Cand. albicans ATCC 10231, Sacch. cerevisiae ATCC 9763, Aspergillues niger.ATCC 16404 és Pen. steckii ATCC 10499 gombákat adtunk olyan mennyiségben. hogy a mikroorganizmusok összes mennyisége az oltott folyadékban 2 x 10s volt. E sejtszám 2 órán belül 0,1 %-ánál kisebb mennyiségre csökkent. Négy hét elmúltával mikroorganizmusok már nem voltak megfigyelhetők.
Standard vizsgálatokkal igazoltuk, hogy a találmány szerinti készítmények jól tolerálhatok. így például - L. Chevance és munkatársai [Acta Otolaryng. 70, 26 (1970)] mikrofoto-oszcillográfiás módszerével kimutatható, hogy adagolás után 20 perccel az orrnyálkahártya csillószőreinek mozgási frekvenciája 50%-nál kisebb mértékben gátolt.
A standard klinikai vizsgálat során kimutatható volt, hogy a találmány szerinti készítmény alkalmazása az orrnyálkahártyán szúró érzést csak jelentéktelen mértékben vagy egyáltalán nem okoz, és stabilitása szennyeződéssel szemben kedvező.
A találmány szerinti eljárást az alábbi példákban részletesen ismertetjük.
.192 246
1. példa
Nazális adagolás céljára alkalmas, lazac-kalcitonint tartalmazó készítmény előállítása
Komponensek Mennyiség (ml-enként)
1. Lazac-kalcitonin (hatóanyag) 10% felesleg 0,1375 mg 0,01375 mg
2. Nátrium-klorid 3. Benzalkónium-klorid 4. Sósav (normál) 5. Desztillált víz 0,15125 mg 7,5 mg 0,1 mg 3,7 pH-ig hozzáadva 1,0 ml végtérfogatra
Az 1.-3. komponenseket nitrogéngáz védelme alatt a szokásos módon összekeverjük (összesen 2500 ml végtérfogatra számítva): 10% feleslegben adunk hozzá lazac-kalcitonint a szűrési veszteség pótlására. Ezután hozzáadjuk a sósavat a 3,7 pH érték eléréséig, majd desztillált vízzel 2500 ml-re töltjük. Az így kapott oldatot (például 0,2 pm pórusméretű szűrő alkalmazásával) szűrjük. így nazális adagolás céljára alkalmas készítményt kapunk, amelyet 2 ml oldattérfogatú nazális permetadagolóba töltünk. A készítmény milliliterenként körülbelül 550 MRC egység hatóanyagot tartalmaz, az adagoló berendezés egy alkalmazás során 55 egységet tartalmazó mennyiségeLbocsát ki.
2. példa
A viszonylagos biológiai hasznosulás vizsgálata nazálisán, illetve intramuszkulárisan adagolt lazac-kalcitonin esetében
E vizsgálatot 12 egészséges önkéntes egyénen, hat férfin és hat nőn végeztük, akiknek testsúlya 50-85 kg volt. A vizsgálati egyének 4 alkalommal kaptak lazac-kalcitonint, egyszer intramuszkulárisan, háromszor nazális úton. Az adagolás során a következő mennyiségeket vittük be:
A. Nazálisán: Al. 55 MRC egységet;
A2. 110 MRC egységet; A3. 220 MRC egységet.
B. Intramuszkulárisan: 50 MRC egységet.
A nazális kezelést az 1. példában leírt készítménnyel olyan permetadagoló berendezéssel végeztük, amely egy alkalommal 55 MRC egységet tartalmazó dózist bocsátott ki. Adagolás céljára a vizsgálati egyént a hátára fektettük, és fejét 5 percen át hátrahajtottuk. Az orrlyukakat közvetlenül az adagolás előtti orrfúvással megtisztítottuk.
Az intramuszkuláris adagolást az 1. példában leírt készítményhez hasonló, 1 ml térfogatú dózis befecskendezésével végeztük, ez az injekció azonban 50 MRC egység kalcitonin mellett benzalkónium-kloridot nem tartalmazott. Az oldatot a középső farizomba fecskendeztük.
Az összes vizsgálati egyént véletlen sorrendben négyszer kezeltük. A kezelések között legalább 3 napos szünetet tartottunk. A kezeléseket reggel, vajat, tejet és sajtot nem tartalmazó könnyű reggeli elfogyasztása után végeztük. A vizelet mennyiségének állandósítása céljából a vizsgálati egyének óránként 100 ml vizet vagy narancslevet fogyasztottak. A kezelés után 4 órán belül táplálékot nem fogyasztottak.
A vizsgálati egyénektől közvetlenül az adagolás előtt (kontroll céljából), majd az adagolás után 5,
15, 30, 60, 90, 120, 180, 240, 360 és 480 perccel vérmintákat vettünk. Kontroll céljára 20 ml, az összes következő minták céljára 2 ml vért vettünk.
Az összes szérummintákban radioimmun-mérés segítségével meghatároztuk a lazac-kalcitonin koncentrációját. A kísérlet során ellenőriztük a vérnyomást, és a vizeletmintákat a lehetséges káros hatások szempontjából megvizsgáltuk. Megfigyeltük mellékhatások, például a hányinger tüneteinek fel- >lépését.
A lazac-kalcitonin plazmakoncentrációjának „görbe alatti területét” statisztikusan kiszámítottuk, egyrészt az összes értékek felhasználásával beleértve a 26 pg/ml kimutatási határ alatti értékeket is -, másrészt úgy, hogy a kimutatás határa alatti értékeket zérusnak vettük. Meghatároztuk a maximális plazmakoncentrációt, továbbá e maximum elérésének időpontját. A nazális adagolás viszonylagos biológiai hasznosulását a viszonylagos, dózissal standardizált görbe alatti területből (50 MRC egységre alapozva) határoztuk meg egyrészt a nazális, másrészt az intramuszkuláris alkalmazás után.
A kapott eredmények azt mutatják, hogy mind 110, mind 220 MRC egység orrnyálkahártyán való alkalmazása után kapott, görbe alatti területek öszszehasonlíthatók az 50 MRC egység intramuszkuláris adagolása után kapott, görbe alatti területekkel. 110 MRC egység nazális alkalmazása után a lazac-kalcitonin szérumkoncentrációja 8 órán át a kimutatási határ felett marad; ezzel szemben 50 MRC egység intramuszkuláris alkalmazása után a szérumkoncentráció 6 órán át marad a kimutatási határ felett. Nazális alkalmazás során még a legmagasabb, azaz 220 MRC egység adagolásakor sem figyeltünk meg káros mellékhatásokat.
3. példa
Nazális adagolásra alkalmás, lazac-kalcitonint tartalmazó készítmények előállítása
A készítmény sorszáma Az alkalmazott lazac-kalcitonin mennyisége
3a. 0,06875 mg/ml
3b. 0,275 mg/ml
3c. 0,55 mg/ml
3d. 1,1 mg/ml
E készítményeket az 1. példában leírt eljáráshoz hasonlóan állítjuk elő. A 2. és 3. komponenseket azonos mennyiségekben (7,5 mg, illetve 0,1 mg/ml mennyiségben) alkalmazzuk, és a pH értékét 1 n sósav alkalmazásával szintén 3,7-re állítjuk. Ezután desztillált vízzel a kívánt végtérfogatra töltjük. Az így kapott 3a. készítmény milliliterenként 250, a 3b.
192 246 készítmény 1000, a 3c. készítmény 2000 és a 3d. készítmény 4000 MRC egység hatóanyagot tartalmaz. A készítményt olyan orrpermet-adagolóba töltjük, amely egy alkalmazás során 0,2 ml hatóanyagot bocsát ki (ez a 3a. készítmény esetében 25, a 3b. esetében 100, a 3c. esetében 200 és a 3d. esetében 400 MRC egységnek felel meg). Nyilvánvaló, hogy ha eltérő aktivitású lazac-kalcitonin készítményeket alkalmazunk, akkor ezek eltérő mennyisége szükséges az MRC egységekben kifejezett, kívánt koncentráció eléréséhez.
4. példa
Nazális adagolásra alkalmas, nem-ionos felületaktív anyagot tartalmazó lazac-kalcitonin készítmények előállítására
E készítményeket az 1. példában leírt eljáráshoz hasonlóan, azonban az alábbi komponensek hozzáadásával állítjuk elő:
A készít- meny A hozzáadott komponens sorsza- ma Mennyiség
A Poli(oxi-etilén)-koleszteril-éter 4a (x = 24) 30 mg/ml
Poli(oxi-etilén)-koleszteril-éter n' (x = 24) 10 mg/ml
. Poli(oxi-etilén)-cetil-éter (x = 20-24) 100 mg/ml
A készítményeket az 1. példában leírt, nazális adagolásra alkalmas adagolóeszközbe helyeztük.
5. példa
Az 1. és a 4a. példákban leírt készítmények biológiai hasznosulásának összehasonlító vizsgálata
Az 1., illetve 4a. példákban leírt készítményből 0,2 ml mennyiséget nazálisán, orrpermet-adagolóval Rhesus majmoknak adagoltunk (orrlyukanként 0,1 ml mennyiségben), s így körülbelül 100 MRC egység lazac-kalcitonint vittünk be minden egyes kísérleti állatba. Ezt követően 6 órával megmértük a lazac-kalcitonin plazmakoncentrációját. Készítményenként 3 kísérletet végeztünk, és a kombinált eredményeket grafikusan ábrázoltuk. Az eredmények (lásd a csatolt grafikont) igazolják, hogy a görbe alatti terület alapján mért biológiai haszno5 sulás mindkét készítmény esetében lényegében egyenértékű, azonban a 4a. példában leírt készítmény esetében a plazmakoncentráció maximuma gyorsabban kialakul.

Claims (6)

10 Szabadalmi igénypontok
1. Eljárás nazális adagolásra alkalmas, cseppfolyós gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy 100-8000 MRC-egység/ml mennyisé5 gű valamilyen kalcitonint 0,02-0,2 mg/ml benzalkónium-kloriddal és az orrnyálkahártyára ártalmatlan hígító-, vivő- és segédanyagokkal összekeverve nazális gyógyszerkészítménnyé alakítunk.
(Elsőbbsége: 1982. 12. 30.)
2 Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a készítményhez 2,0-200 mg/ml mennyiségben az orrnyálkahártyára ártalmatlan felületaktív szert adunk. (Elsőbbsége: 1982. 12. 30.)
3 Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal 25 jellemezve, hogy a készítményt az orrnyálkahártyára ártalmatlan hígitószerrel nazálisán adagolható pennetté alakítjuk. (Elsőbbsége: 1982. 12. 30.)
4. Eljárás nazális permet alakjában való adagolásra alkalmas, cseppfolyós gyógyszerkészítmény 33 előállítására, azzal jellemezve, hogy 100-8000 MRC egység/ml mennyiségű valamilyen kalcitonint 0,02—0,2 mg/ml benzalkónium-kloriddal és valamilyen, az orrnyálkahártyára ártalmatlan, 2,0- 200 mg/ml mennyiségű felületaktív szert az orr35 nyálkahártyára ártalmatlan hígító-, vivő és segédanyagokkal összekeverve nazális permetté alakítunk. (Elsőbbsége: 1982. 10. 5.)
5. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kalcitoninként emberi, 40 lazac- vagy sertés-kalcjtonint vagy elkatonint alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1982. 12. 30.)
6. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy nem-ionos felületaktív szert alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1982. 12. 30.)
45 7. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy nem-ionos felületaktív szert alkalmazunk.
HU833443A 1982-10-05 1983-10-04 Process for producing of galenic compositions consisting of calcitonin HU192246B (en)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8228390 1982-10-05
GB8236928 1982-12-30
GB838320865A GB8320865D0 (en) 1983-08-03 1983-08-03 Organic compounds
GB838322528A GB8322528D0 (en) 1983-08-22 1983-08-22 Organic compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT34121A HUT34121A (en) 1985-02-28
HU192246B true HU192246B (en) 1987-05-28

Family

ID=27449393

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU833443A HU192246B (en) 1982-10-05 1983-10-04 Process for producing of galenic compositions consisting of calcitonin

Country Status (21)

Country Link
US (2) US5759565A (hu)
JP (1) JPH07103043B2 (hu)
AT (1) AT394947B (hu)
AU (2) AU572800B2 (hu)
CA (1) CA1220138A (hu)
CH (1) CH657779A5 (hu)
DE (1) DE3335086A1 (hu)
DK (1) DK161800C (hu)
FR (1) FR2533826B1 (hu)
HK (1) HK27389A (hu)
HU (1) HU192246B (hu)
IL (1) IL69892A (hu)
IT (1) IT1172324B (hu)
KE (1) KE3848A (hu)
MY (1) MY8700271A (hu)
NL (1) NL192563C (hu)
NZ (1) NZ205846A (hu)
PH (1) PH22725A (hu)
PT (1) PT77443B (hu)
SE (1) SE455671B (hu)
SG (1) SG76388G (hu)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU572815B2 (en) * 1982-12-29 1988-05-19 Armour Pharmaceutical Company Pharmaceutical calcitonin compositions for intranasal application
IT1250691B (it) * 1991-07-22 1995-04-21 Giancarlo Santus Composizioni terapeutiche per somministrazione intranasale comprendenti ketorolac.
US5571788A (en) * 1991-12-09 1996-11-05 Ciba-Geigy Corporation Stable calcitonin pharmaceutical compositions
US5482931A (en) * 1993-06-29 1996-01-09 Ferring Ab Stabilized pharmaceutical peptide compositions
DE726075T1 (de) * 1995-02-08 1996-12-12 Therapicon Srl Nicht-inorganische pharmazeutische salzige Lösungen zur endonasale Verabreichung
US7048906B2 (en) 1995-05-17 2006-05-23 Cedars-Sinai Medical Center Methods of diagnosing and treating small intestinal bacterial overgrowth (SIBO) and SIBO-related conditions
US6861053B1 (en) * 1999-08-11 2005-03-01 Cedars-Sinai Medical Center Methods of diagnosing or treating irritable bowel syndrome and other disorders caused by small intestinal bacterial overgrowth
TWI243687B (en) * 1998-04-21 2005-11-21 Teijin Ltd Pharmaceutical composition for application to mucosa
US6063395A (en) * 1998-11-12 2000-05-16 Leiras Oy Drug delivery device especially for the delivery of progestins and estrogens
US6056976A (en) * 1998-11-12 2000-05-02 Leiras Oy Elastomer, its preparation and use
AR026073A1 (es) 1999-10-20 2002-12-26 Nycomed Gmbh Composicion farmaceutica acuosa que contiene ciclesonida
EP1251867A4 (en) * 2000-02-04 2004-12-08 Unigene Lab Inc NASAL CALCITON INFORMATION
US6531112B2 (en) * 2000-05-15 2003-03-11 Delrx Pharmaceutical Corporation Formulations for administering calcitonin and processes for preparing the same
US20090035260A1 (en) * 2002-07-29 2009-02-05 Therapicon Srl Enhanced nasal composition of active peptide
CA2510199A1 (en) * 2002-12-17 2004-07-08 Nastech Pharmaceutical Company Inc. Compositions and methods for enhanced mucosal delivery of y2 receptor-binding peptides and methods for treating and preventing obesity
US7166575B2 (en) * 2002-12-17 2007-01-23 Nastech Pharmaceutical Company Inc. Compositions and methods for enhanced mucosal delivery of peptide YY and methods for treating and preventing obesity
US7186692B2 (en) * 2002-12-17 2007-03-06 Nastech Pharmaceutical Company Inc. Compositions and methods for enhanced mucosal delivery and non-infused administration of Y2 receptor-binding peptides and methods for treating and preventing obesity
US7229966B2 (en) * 2002-12-17 2007-06-12 Nastech Pharmaceutical Company Inc. Compositions and methods for enhanced mucosal delivery of Y2 receptor-binding peptides and methods for treating and preventing obesity
WO2004084859A2 (en) 2003-03-21 2004-10-07 Nastech Pharmaceutical Company Inc. Nasal calcitonin formulations containing chlorobutanol
US20040265238A1 (en) * 2003-06-27 2004-12-30 Imtiaz Chaudry Inhalable formulations for treating pulmonary hypertension and methods of using same
RU2341267C2 (ru) * 2003-10-15 2008-12-20 Пари Фарма Гмбх Жидкий препарат, содержащий тобрамицин
ITMI20040235A1 (it) * 2004-02-13 2004-05-13 Therapicon Srl Preparazione farmaceutica per il cavo orale
US20100256060A1 (en) * 2009-04-02 2010-10-07 Unigene Laboratories Inc. Peptide pharmaceuticals for nasal delivery
ES2819825T3 (es) 2012-01-26 2021-04-19 Soares Christopher J Antagonistas peptídicos de la familia calcitonina CGRP de hormonas peptídicas y su uso
CA3035561A1 (en) 2016-09-02 2018-03-08 Christopher J. Soares Use of cgrp receptor antagonists in neuroprotection and neurological disorders
US10723716B2 (en) 2016-12-21 2020-07-28 New York University Alpha-helix mimetics as modulators of Abeta self-assembly
US11124479B2 (en) 2017-07-14 2021-09-21 New York University Oligopyrroles as antagonists of islet amyloid polypeptide oligomerization
US10500197B2 (en) 2017-07-18 2019-12-10 New York University Use of oligopyridylamides to inhibit mutant p53 amyloid formation and restore its tumor suppressor function

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3769405A (en) * 1970-04-17 1973-10-30 Armour Pharma Methods for obtaining diuresis
CH539556A (de) * 1971-03-16 1973-07-31 Ciba Geigy Ag Applikator zur dosierten Ausgabe einer Flüssigkeit
GB1354526A (en) * 1971-04-19 1974-06-05 Armour Pharma Preparation for obtaining diuresis in animals
GB1527605A (en) * 1975-08-20 1978-10-04 Takeda Chemical Industries Ltd Insulin preparation for intranasal administration
US4241051A (en) * 1977-11-04 1980-12-23 Christie Robert B Calcitonin
GB2008403B (en) * 1977-11-04 1982-07-28 Christie R B Parsons J A Pharmaceutical compositions
DE2903957A1 (de) * 1979-02-02 1980-08-07 Boehringer Sohn Ingelheim Mittel zur behandlung der nasalen hypersekretion
JPS5625197A (en) * 1979-07-19 1981-03-10 Microbial Chem Res Found Cleomycin and its preparation
JPS56100714A (en) * 1980-01-16 1981-08-12 Teijin Ltd Pharmaceutical adhering to oral mucous membrane or nasal mucous membrane
JPS56122309A (en) * 1980-03-03 1981-09-25 Teijin Ltd Calcitonin pharmaceutical for rectal administration
EP0053754B1 (de) * 1980-12-06 1986-04-23 Reichert, Dietrich, Dr. med. Mittel zur Bekämpfung des Schnarchens und Verfahren zu dessen Anwendung
AU572815B2 (en) * 1982-12-29 1988-05-19 Armour Pharmaceutical Company Pharmaceutical calcitonin compositions for intranasal application
GB8514090D0 (en) * 1985-06-04 1985-07-10 Sandoz Ltd Organic compounds
IT1222734B (it) * 1987-09-25 1990-09-12 Scalvo S P A Formulaziopne farmaceutiche e forme di dosaggio per la somminaistarzione rettale di calcitonina

Also Published As

Publication number Publication date
PT77443B (en) 1986-04-11
IL69892A0 (en) 1984-01-31
FR2533826A1 (fr) 1984-04-06
JPH02262526A (ja) 1990-10-25
US5759565A (en) 1998-06-02
SE8305485D0 (sv) 1983-10-05
AU1984983A (en) 1984-04-12
DE3335086C2 (hu) 1990-09-20
AT394947B (de) 1992-07-27
IT8349105A0 (it) 1983-10-05
DK161800B (da) 1991-08-19
HK27389A (en) 1989-04-07
NL192563B (nl) 1997-06-02
NZ205846A (en) 1987-09-30
US5733569A (en) 1998-03-31
ATA349483A (de) 1992-01-15
FR2533826B1 (fr) 1987-06-12
JPH07103043B2 (ja) 1995-11-08
HUT34121A (en) 1985-02-28
KE3848A (en) 1989-03-31
CA1220138A (en) 1987-04-07
DK458183A (da) 1984-04-06
PH22725A (en) 1988-11-28
SG76388G (en) 1989-03-23
MY8700271A (en) 1987-12-31
CH657779A5 (de) 1986-09-30
AU2103588A (en) 1988-12-22
SE455671B (sv) 1988-08-01
PT77443A (en) 1983-11-01
DK161800C (da) 1992-01-27
DE3335086A1 (de) 1984-05-03
DK458183D0 (da) 1983-10-04
IT1172324B (it) 1987-06-18
AU572800B2 (en) 1988-05-19
NL192563C (nl) 1997-10-03
IL69892A (en) 1987-12-31
NL8303386A (nl) 1984-05-01
SE8305485L (sv) 1984-04-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU192246B (en) Process for producing of galenic compositions consisting of calcitonin
US5902789A (en) Nasal administration of drugs
US4153689A (en) Stable insulin preparation for nasal administration
GB2127689A (en) Calcitonin inhalation compositions
EP0742714B1 (en) Liquid pharmaceutical compositions comprising thyroid hormones
EP0999841B1 (en) Pharmaceutical compositions containing eletriptan hemisulphate and caffeine
HU199678B (en) Process for producing aerosols containing nitroglicerol
EP1633388A2 (en) Liquid stabilized protein formulations in coated pharmaceutical containers
SI9111215A (en) Hydrophilous, water pump spray comprising nitroglycerin
JPH0354647B2 (hu)
US4833126A (en) Pharmacologically active compounds and use
US20030140920A1 (en) Albuterol inhalation soultion, system, kit and method for relieving symptoms of pediatric asthma
IE63090B1 (en) Pentamidine solutions
WO2004082670A1 (en) Methadone-containing compositions for parenteral administration and use thereof
US4837203A (en) Pharmacologically active compounds and use
IE56601B1 (en) Galenic compositions comprising calcitonin and their use
IE832339L (en) Liquid nasal pharmaceutical composition
HU191512B (en) Process for production of dosed through the nose medical preparatives containing ergot-alcaloids
KR20010014366A (ko) 엘레트립탄 헤미술페이트 및 카페인을 포함하는 약제학적조성물

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HPC4 Succession in title of patentee

Owner name: NOVARTIS AG, CH