NL8303386A - Galenische preparaten die calcitonine bevatten en de toepassing van deze preparaten. - Google Patents

Description

« . - 1 - ^ *

Galenische preparaten die calcitonine bevatten en de toepassing van deze preparaten.

De onderhavige uitvinding heeft betrekking 5 op nieuwe galenische preparaten die een calcitonine als aktief bestanddeel bevatten.

De calcitoninen vormen een bekende klasse van farmaceutisch aktieve polypeptiden met een lange keten die een variërende, goed beschreven, farmaceutische bruik-10 baarheid bezitten. Vele calcitoninen, waaronder bijvoorbeeld zalm- en aalcalcitonine, zijn in de handel verkrijgbaar en worden gewoonlijk toegepast bij de behandeling van bijvoorbeeld de ziekte van Paget, hypercalciemie en osteoporose. t

Zoals echter gewoonlijk het geval is met 15 polypeptiden heeft het verschaffen van geschikte en doel treffende methoden voor het toedienen van calcitoninen vele moeilijkheden opgeleverd. Aangezien de calcitoninen polypeptiden zijn, zijn ze gevoelig voor ontleding na de toediening en gaan slechts moeilijk in de lichaams-20 vloeistoffen over. Daarom is tot nu toe het parenteraal toedienen de enige normaliter beschikbare toedienings-wijze geweest die een doeltreffende behandeling mogelijk maakt. De algemene toedieningswijze geschiedt door injektie. Dergelijke wijzen van toediening zijn altijd minder gemakke-25 lijk en indien het toedienen met regelmatige tussenpozen dient te geschieden kan dit de patient aanzienlijk ongemak berokkenen. Het vinden van bruikbare, alternatieve wijzen van toediening die minder ongemak aan de patient toebrengen en bij voorkeur het gemakkelijk zelf toedienen mogelijk 30 maken, terwijl tegelijkertijd bio-beschikbaarheidspiegels worden verkregen die voldoende zijn voor een doeltreffende klinische behandeling, is derhalve, vele jaren een belangrijke doelstelling gebleven.

Men heeft nu gevonden dat het mogelijk is een 35 ΐ ϊ - 2 - doeltreffende klinische behandeling met calcitoninen te verkrijgen door via de neus, dat wil zeggen aan de neus-slijmvliezen, toe te dienen. Volgens de uitvinding is in het bijzonder gevonden dat calcitonine bio-beschikbare 5 spiegels equivalent aan die welke bij toediening van stan daard intramusculaire doses kunnen worden verkregen bij toediening via de neus van doseringen die geheel binnen de grenzen van tolerantie en praktische uitvoerbaarheid liggen.

Verder is gevonden dat de 10 viscalcitoninen en de derivaten daarvan, bijvoorbeeld zalm- caleitonine en het aalcalcitoninederivaat 1,7-Asu-aaLcalcito-nine, hierna aangeduid als Elcatonine, in het bijzonder zalmcalcitonine, volgens de uitvinding in het bijzonder geschikt zijn om via de neus te worden toegediend.

15 De nasale weg verschaft een eenvoudige en pijnloze toedieningswijze, die gemakkelijk door de patient zelf kan worden uitgevoerd, bijvoorbeeld d0or een neusspray of druppeloplossing vanuit een inrichting voor het toedienen via de neus toe te dienen. Het zal duidelijk zijn dat 20 deze methode van groot voordeel is ten opzichte van paren- terale toediening, die in het algemeen onder medisch toezicht wordt uitgevoerd.

Hoewel het duidelijk zal zijn dat het toedienen via de neus de voorkeur heeft boven parenterale 25 toediening, bijvoorbeeld injektie, zoals tot nu toe gewoon lijk geschiedde, levert het verschaffen van een preparaat dat geschikt is voor toepassing in een nasale doserings-vorm zelf vele moeilijkheden op. Een probleem, dat vooral acuut is in verband met het via de neus toedienen van 30 complexe, farmaceutische middelen, zoals de calcitoninen, is het verschaffen van geheel verenigbare en doeltreffende middelen ter vermijding van ontleding en bederf, bijvoorbeeld door pathogene of andere ongewenste micro-organismen. Het verschaffen van een geschikt en doeltreffend verduur-35 zamingsmiddel dat verenigbaar is met het aktieve bestand- "V * " '-»'·» —V 4 \ f

’ *· * ’ - J

- 3 - ί a - deel teneinde tegen ontleding of bederf te beschermen is vooral kristisch voor nasale farmaceutische preparaten, waar het risico van bederf bijzonder hoog is- Het verduur-zamingsmiddel moet er niet alleen voor zorgen dat ontleding 5 of bederf in het begin wordt vermeden, bijvoorbeeld tijdens het samenstellen en het vullen van houders met het preparaat, doch bovendien dat verder tijdens het gebruik ontleding of bederf wordt vermeden, in het bijzonder indien veelvuldige doses uit een enkele houder of toedienings-10 inrichting nodig is. Bijzondere moeilijkheden doen zich voor indien bijvoorbeeld een neussproeier voor het gebruik gedurende maanden is opgeslagen geweest,, zoals vaak het geval zal zijn. Tijdens deze fase kan het gekozen verduur-zamingsmiddel nutteloos zijn geworden, bijvoorbeeld door 15 absorptie aan de binnenoppervlakken van de toedienings- inrichting, door ontleding ten gevolge van warmte, of, indien het verduurzamingsmiddel erg vluchtig is, als gevolg van lekken uit de toedieningsinrichting. Bovendien bestaat het gevaar, tijdens de toepassingsperiode (en indien het 20 veelvuldige doseringen uit een enkele toedieningsinrichting betreft kan dit zich over een periode van enkele dagen of weken uitstrekken), dat de toedieningsinrichting kan lekken of op een andere wijze in het algemeen ongewenste microorganismen of andere schadelijke bestanddelen van de 25 uitwendige atmosfeer of van de neusgaten heeft binnengelaten.

Verder kan het preparaat nog zijn blootgesteld aan korte perioden van een verhoogde temperatuur, bijvoorbeeld tijdens het transport of opslag.

Afgezien van de hiervoor vermelde moeilij k-30 heden moet een farmaceutisch preparaat dat voor nasale toepassing is ontwikkeld tegelijkertijd goed worden getolereerd, in het bijzonder door de toedieningsplaats. Het moet bijvoorbeeld noch irritatie van de neusslijmvliezen (bijvoorbeeld geen sterk prikkelend gevoel opwekken), noch 35 een aanzienlijke vermindering van de slagfrequentie van de ,- 4 -

« V

trilhaartjes veroorzaken.

Zeer vele goed bekende verduurzamïngsmiddelen dienen zich voor een mogelijke toepassing in de farmaceutische preparaten die calcitonine bevatten aan. Uit proeven 5 is echter gebleken dat niet alle verduurzamïngsmiddelen voor praktische toepassing bij een calcitoninebevattende neusspray geschikt zijn. Zo heeft bijvoorbeeld 0,6 % chloorbutanol in calcitoninebevattende, farmaceutische neuspreparaten een onvoldoende stabiliteit tegen de proef-10 schimmel Pen. steckii, waarbij meer dan 3 dagen nodig zijn om het aantal cellen tot minder dan 0,1 % te verlagen. Bovendien bleek chloorbutanol rubberstoppen en andere verbindingsstukken die in neussproeitoedieningsinrichtingen tussen de sproeipompen kolf worden toegepast aan te tasten.

15 Bovendien veroorzaakt chloorbutanol in een concentratie van 0,6 % binnen 20 minuten, volgens de micro-foto-oscillografische methode van L. Chevance en med.,

Acta Otolaryng. 70, 16:28 (1970)^, meer dan 50 % remming van de slagfrequentie van de trilharen van een rattentrachee. 20 Dit zijn enkele ongunstige effekten die kunnen optreden.

Volgens de onderhavige uitvinding werd nu verrassenderwijs gevonden dat farmaceutische preparaten die een calcitonine als aktief bestanddeel bevatten kunnen worden verkregen die aan de hoge standaarden wat betreft 25 stabiliteit en tolerantie, die voor nasale toepasing nodig zijn, voldoen en die bijvoorbeeld uitstekend geschikt zijn om in neussproeitoedieninrichtingen met een veelvoudige doses, bijvoorbeeld inrichtingen die in staat zijn een reeks afzonderlijke doses gedurende bijvoorbeeld een periode 30 van een aantal dagen of weken af te geven, te worden toege past door gebruik te maken van een benzalkoniumchloride als medebestanddeel en verduurzamingsmiddel. Verrrassenderwijze heeft men eveneens gevonden dat het gebruik van benzalkoniumchloride, zelfs in de zeer lage concentratie die nodig is 35 voor toepassing als een verduurzamingsmiddel, gunstige eigen- jr * - 5 - schappen wat betreft de neusresorptiekarakteristieken van calcitoninebevattende preparaten kan verschaffen en dus de calcitonine bio-beschikbare spiegels die het gevolg zijn van toepassing via de neus verhogen.

5 Gezien het voorgaande verschaft een eerste aspekt van de onderhavige uitvinding een farmaceutisch preparaat voor toediening via de neus dat: i) een calcitonine en ii) benzalkoniumchloride, in 10 iii) een vloeibaar verdunningsmiddel of drager, geschikt voor toediening aan de neus s lij m-vliezen, bevat.

De uitdrukking "calcitonine" wordt in de 15 onderhavige beschrijving en conclusies ruim opgevat en hieronder vallen niet alleen de in de natuur voorkomende calcitoninen, doch eveneens hun farmaceutisch aktieve derivaten en analoga, bijvoorbeeld waarin een of een aantal van de peptideresten die in het in de natuur voorkomende 20 produkt aanwezig zijn zijn vervangen of waarin het eind- standige N- of C-atoom is gemodificeerd.

Voor toepassing volgens de uitvinding aanbevolen calcitoninen zijn zalm-, mensen- en varkencalcitoninen en Elcatonin. Al deze verbindingen zijn in de handel ver-25 krijgbaar en zijn met hun farmaceutische eigenschappen uitvoerig beschreven in de literatuur.

Zoals hiervoor reeds is vermeld, heeft men gevonden dat uitzonderlijk goede resultaten, bijvoorbeeld wat bio-beschikbare spiegels en de duur van de aanwezigheid 30 in het bloedplasma betreft, bij toediening van zalmcalcito— nine via de neus worden verkregen. Dientengevolge is zalm-calcitonine het meest aanbevolen calcitonine om bij de uitvinding te worden toegepast.

Zoals duidelijk zal zijn kunnen de calcito-35 ninen voor toepassing bij de uitvinding zowel in vrije vorm • » - 6 - als in een farmaceutisch aanvaardbare zoutvorm of complexvorm, bijvoorbeeld in een farmaceutisch aanvaardbare zuur-additiezoutvorm, aanwezig zijn. Dergelijke zouten en complexen zijn bekend en ze bezitten een overeenkomstige mate 5 van werking en tolerantie als de vrije vormen. Onder ge schikte zuuradditiezoutvormen die volgens de uitvinding kunnen worden toegepast vallen bijvoorbeeld de hydrochloriden en acetaten.

Benzalkoniumchloride is een naam die gewoon- 10 lijk. wordt toegepast voor bekende mengsels van kwatemaire ammoniumzouten die kenmerkend de algemene formule C^H -CH„-NR(CH,,),,C1 bezitten, waarin R een tot C,0H_ - o o 2 J 2 - 81/ lö j/ groep voorstelt. Een aanbevolen concentratie voor het benz-alkoniumchloridebestanddeel in de preparaten volgens de 15 uitvinding ligt tussen ongeveer 0,002 en ongeveer 0,02, bijvoorbeeld ongeveer 0,01, % (gew./vol.) van het totale preparaat.

De hiervoor gedefinieerde preparaten kunnen volgens de uitvinding bijvoorbeeld in druppel- of spray-20 vorm, aan de neusslijmvliezen worden toegediend. Zoals hierna echter is beschreven, verdient het vooral aanbeveling dat ze in sproeivorm, dat wil zeggen in de vorm van fijn-verdeelde druppeltjes, worden toegepast.

De preparaten volgens de uitvinding kunnen 25 natuurlijk eveneens extra bestanddelen bevatten, in het bijzonder die welke behoren tot de klasse van gebruikelijke, farmaceutisch aanvaardbare oppervlakteaktieve middelen.

In dit verband wordt opgemerkt dat volgens een ander aspekt van de onderhavige uitvinding gevonden is dat in het alge-30 meen het gebruik van oppervlakteaktieve middelen in verband met de nasale toepassing van calciumtoninen, in het bijzonder zalmcalcitonine, de resorptie via de neusslijmvliezen kan bevorderen en dus de verkregen bio-beschikbaarheids-snelheden verbetert. Volgens een ander aspekt van de onder-35 havige uitvinding worden eveneens preparaten geschikt voor ' . . i - 7 - - toediening in de vorm van een vloeibare neusspray verschaft die i) een calcitonine en iv) een oppervlakteaktief middel dat geschikt 5 is om aan de neusslijmvliezen te worden toegediend, in iii) een vloeibaar verdunningsmiddel of drager, geschikt voor toediening aan de neusslijmvliezen, 10 bevatten.

Bij voorkeur zal het vloeibare verdunningsmiddel of de drager (iii) voor gebruik in de preparaten volgens de uitvinding £dat wil zeggen bevattende ii) benz-alkoniumchloride en/of iv) een gebruikelijke oppervlakte-15 aktief middel als noodzakelijk bestanddeel/ water (farma ceutische kwaliteit) bevatten. Het verdient vooral aanbeveling dat een waterige zoutoplossing aanwezig is. De preparaten volgens de uitvinding worden zodanig in een voor toepassing geschikte vorm gebracht dat toediening via 20 de neus mogelijk is. Voor dit doel kunnen ze eveneens bij voorbeeld minimale hoeveelheden van elk gewenst extra bestanddeel of excipient bevatten, bijvoorbeeld extra verduur zamingsmiddelen of bijvoorbeeld middelen die de werking van de trilharen bevorderen, zoals cafeine. In het algemeen 25 verdient voor nasale toediening een mildzure pH de voorkeur.

Bij voorkeur hebben de preparaten volgens de uitvinding een pH van ongeveer 3-5, in het bijzonder van ongeveer 3,5 tot ongeveer 4,5. Het instellen van de pH geschiedt door toevoegen van een geschikt zuur, zoals waterstofchloride.

30 De preparaten volgens de uitvinding zullen eveneens een geschikte isotoniciteit en viscositeit bezitten. Bij voorkeur hebben ze een osmotische druk van ongeveer 260 tot ongeveer 380 mOsm/liter. De voor de preparaten volgens de uitvinding gewenste viscositeit zal 35 afhangen van de speciale toedieningsvorm, bijvoorbeeld of het - 8 - toedienen via neusdruppels of een neusspray geschiedt. Voor neusdruppels ligt een geschikte viscositeit tussen ongeveer -3 2 en ongeveer 40 x 10 Pa.S.. Voor neussprays zal de -3 viscositeit geschikt lager zijn dan 2 x 10 . Pa.S., -3 5 bijvoorbeeld van 1 tot 2 x 10 Pa.S.

Bevatten de preparaten volgens de uitvinding een gebruikelijk oppervlakteaktief middel (onafhankelijk of ze eveneens benz-alkoniumchloride bevatten), dan worden niet-ionogene oppervlakteaktieve middelen aanbevolen. Vooral 10 aanbevolen oppervlakteaktieve middelen zijn polyoxyalkyleen hoge alkoholethers, bijvoorbeeld met de op het formuleblad weergegeven algemene formule , waarin RO de rest van een hoog alkohol, in het bijzonder een hoge alkanol of alkyl-fenol,, zoals laurylalkohol. of cetylalkohol, of een sterol-15 rest, in het bijzonder een lanosterol, dihydrocholesterol of cholesterolrest, voorstelt, evenals mengsels van twee of meer van dergelijke ethers.

Aanbevolen polyoxyalkyleenethers,voor toepassing bij de uitvinding zijn polyoxyethyleen- en polyoxy-20' propyleenethers (dat wil zeggen waarin n in de formule weergegeven op het formuleblad 2 of 3 is) , in het bijzonder polyoxypropyleen- en polyoxyethyleenlauryl,-cetyl-en-choles-terylethers, evenals mengsels van twee of meer van dergelijke ethers.

25 Zoals hiervoor reeds is opgemerkt kan de hydroxylgroep aan de alkyleeneindeenheid van dergelijke ethers gedeeltelijk of volledig geacyleerd zijn , bijvoorbeeld door acylresten van alifatische carbonzuren, zoals azijnzuur.

Aanbevolen ethers voor toepassing bij de 30 uitvinding hebben een hydrofyl-lypofielbalans (HLB groep nummer) van ongeveer 10 tot ongeveer 20, in het bijzonder van ongeveer 12 tot ongeveer 16.

Bijzonder geschikte ethers voor toepassing bij de uitvinding zijn die waarin het gemiddelde aantal 35 zich herhalende eenheden in het polyoxyalkyleengedeelte - 9 - (x in de formule op het formuleblad) tussen 4 en 75, geschikt tussen 8 en 30, vooral tussen 16 en 26, ligt. De ethers kunnen volgens bekende methoden worden verkregen.

Een grote · verscheidenheid van dergelijke produkten is in 5 de handel verkrijgbaar en bijvoorbeeld ter verkoop aange boden door bijvoorbeeld de firma Amerchol onder de handelsnaam Solulan'*^, de firma's KAO Soap, ICI en Atlas onder de handelsnamen Emalex ^, Brij ^ , en Laureth ^ en de firma Croda onder de handelsnaam Cetomacrogol.

10 Voorbeelden van polyoxyalkyleenethers die geschikt bij de uitvinding kunnen worden toegepast zijn: (OIE * polyoxyethyleenether; POP = polyoxypropyleenether; x ;s het gemiddelde aantal zich herhalende eenheden in het POP/POE gedeelte).

15 1. Cholesterylethers: 1.1 Solulan® 0-24-P0E, x = 24.

2. Ethers van lanolinealkoholen: 2.1 Solulan® 16-POE, x = 16.

20 2.2 Solulan 25HP0E, x = 25.

2.3 Solulan® 75-P0E, x = 75.

© 2.4 Solulan PB-10-PPE, x 10.

2.5 Solulan® 9 8-POE, x = 10 -gedeeltelijk geacetyleerd.

2.6 Solulan® 97-POE, x = 9 -volledig geacetyleerd.

25 3. Laurylethers: 3.1 Emalex^709/Laureth9-POE, x - 9.

3.2 Laureth® 4/Brij ®30-POE, x - 4.

3.3 Laureth.® 23/Brij ® 35-POE, x = 23.

30 4. Cetylethers: 4.1 Cetomacrogol®- POE, x = 20 tot 24.

Lanolinealkoholen zijn eveneens bekend als 35 wolvetalkoholen en zijn een mengsel van cholesterol, di- -10- hydrocholesterol en lanosterol.

Ethers die bij voorkeur bij de onderhavige uitvinding worden toegepast zijn polyoxyethyleencholesteryl-ethers, dat wil zeggen met de hiervoor genoemde formule , 5 waarin n = 2 en RO een cholesterolrest is, in het bijzonder ethers waarin het aantal zich herhalende eenheden in het polyoxyethyleengedeelte tussen 16 en 26 ligt en vooral ongeveer 24 is.

Het verdient vooral aanbeveling dat derge-10 lijke ethers vrijwel geen verontreinigingen, in het bij zonder van andere polyoxyalkyleenethers, bevatten. Het verdient in het bijzonder aanbeveling dat ze tenminste 75 gew.%, in het bijzonder tenminste 85 gew.%, vooral tenminste 90 gew.%, zuivere polyoxyethyleencholesterylether bevatten.

15 Gebruikt men een oppervlakteaktief middel, bijvoorbeeld een polyoxyalkyleenether, dan zal de in de preparaten volgens de uitvinding aanwezige hoeveelheid variëren, afhankelijk van het speciaal gekozen oppervlakte-aktieve middel, de toegepaste wijze van toediening (bij — 20 voorbeeld druppels of een spray) en het gewenste effekt.

In het algemeen zal de aanwezige hoeveelheid - ether van de orde van ongeveer 2,0 tot ongeveer 200 zijn (bij voorkeur tot ongeveer 100, in het bijzonder tot ongeveer 20), geschikt tussen ongeveer 5 en ongeveer 30 (bij 25 voorkeur ongeveer 15) en in het bijzonder ongeveer 10 mg/ml zijn.

De volgens de uitvinding toe te dienen hoeveelheid calcitonine en dus de hoeveelheid aktief bestanddeel in de preparaten volgens de uitvinding zal natuurlijk 30 afhangen van het gekozen calcitonine, de te behandelen aan doening, de gewenste frequentie van toediening en het gewenste effekt.

Zoals uit het volgende voorbeeld II blijkt, is de bio-beschikbaarheid voor calcitoninen, in het bijzon-35 der zalmcalcitonine, bepaald als de concentratie in. het bloed- -11- «Λ m t plasma na een nasale toediening volgens de uitvinding, verrassend hoog, in het algemeen van de orde van ongeveer 50 % van de spiegels die bij intra-musculaire injektie worden verkregen. Dientengevolge zal het toedienen volgens 5 de uitvinding geschikt zodanig worden uitgevoerd dat een doseringshoeveelheid van de orde van twee malen of meer, bijvoorbeeld van ongeveer twee tot vier malen, de doseringshoeveelheid die voor het intra-parenteraai, bijvoorbeeld intramusculair, toedienen nodig is, wordt verkregen.

10 Werd calcitonine, bijvoorbeeld zalmcalcitonine, door intramusculaire injektie toegediend, dan werden tot nu toe individuele doses van ongeveer 50 tot 100 MRC eenheden in een frequentie van ongeveer eenmaal daags tot ongeveer drie malen per week toegediend. Voor nasale toe-15 diening volgens de uitvinding zal de behandeling dus geschikt omvatten het toedienen van doseringen van ongeveer 50 tot ongeveer 400 MRC-eenheden, bij voorkeur van ongeveer 100 tot ongeveer 200 MRC-eenheden, in een frequentie van ongeveer eenmaal daags tot ongeveer drie malen per week.

20 Geschikt zullen de hiervoor genoemde doseringen eenmaal worden toegediend, dat wil zeggen de behandeling zal het toedienen van enkelvoudige nasale doseringen die ongeveer 50 tot ongeveer 400 MRC-eenheden, bijvoorbeeld ongeveer 100 tot ongeveer 200 MRC-eenheden, calcitonine bevatten, 25 inhouden. Het is ook mogelijk dat dergelijke doseringen over een.· reeks van bijvoorbeeld 2-4 toedieningen met tussenpozen gedurende de dag worden uitgesmeerd, waarbij de dosering van elke toediening van ongeveer 10 tot ongeveer 200, bij voorkeur van ongeveer 25 tot ongeveer 100, MRC-30 eenheden bevat.

De totale hoeveelheid van het preparaat die bij elke toediening aan de neus wordt toegepast is geschikt ongeveer 0,05-0,15 ml, bijvoorbeeld ongeveer 0,1 ml, bijvoorbeeld 0,09 ml. Preparaten volgens de uitvinding zullen 35 dus geschikt ongeveer 150 tot ongeveer 8000, bij voorkeur -Λ ·* -¾ — -12-

0 V

ongeveer 500 tot ongeveer 4000, in liet bijzonder ongeveer 500 tot ongeveer 2500, vooral ongeveer 1000 tot ongeveer 2000, MRC-eenheden calcitonine, bijvoorbeeld zalmcalcitonine, per ml bevatten.

5 Voor de doeleinden van het toedienen via de neus zullen de preparaten volgens de uitvinding hij voorkeur in een houder worden gebracht die voorzien is van organen die het toedienen van het aanwezige preparaat aan de slijmvliezen van de neus, mogelijk maken, bijvoorbeeld in een 10 toedieninrichting voor de neus. Geschikte toedieninrich- tingen zijn bekend in de stand der techniek en hieronder vallen die welke aangepast zijn voor het toedienen van vloeibare preparaten aan de slijmvliezen in een druppel- of sproeivorm. Aangezien het doseren met calcitoninen zo 15 nauwkeurig mogelijk geregeld moet worden, zal in het algemeen het gebruik van sproeitoedieningsinrichtingen waarvan de toe te dienen hoeveelheid nauwkeurig geregeld kan worden, in het algemeen aanbeveling “verdienen. Geschike toedieningsinrichtingen zijn bijvoorbeeld verstuivings-20 inrichtingen, bijvoorbeeld pompverstuivers en aerosolver- stuivers. In het laatste geval zal de toedieningsinrichting een preparaat volgens de uitvinding tezamen.met een voort-stuwingsmedium dat geschikt is voor een toedieningsinrichting via de neus bevatten. De verstuivingsinrichting zal 25 voorzien zijn van een geschikt sproeiorgaan dat de afgifte van het aanwezige preparaat aan de neusslijmvliezen mogelijk maakt. Dergelijke organen zijn bekend uit de stand der techniek.

De houder, bijvoorbeeld de inrichting voor 30 toediening aan de neus, kan voldoende preparaat voor een enkele dosering aan de neus of voor het verschaffen van een aantal opvolgende doseringen, bijvoorbeeld gedurende een periode van dagen of weken, bevatten. De hoeveelheden van de afzonderlijke, toegediende doseringen zullen bij voorkeur 35 de hiervoor vermelde waarden hebben.

-13-

In overeenstemming met het voorgaande verschaft de onderhavige uitvinding eveneens: A. Een houder die een farmaceutisch prepararaat voor toediening via de neus bevat waarin: 5 i) een calcitonine en ii) benzalkaniumchloride, in iii) een vloeibaar verdunningsmiddel of drager, geschikt om aan de slijmvliezen van de neus te worden toegediend, 10 aanwezig zijn, welke houder voorzien is van organen die het toedienen van het aanwezige preparaat aan de neusslijm-vliezen mogelijk maakt, bij voorkeur in sproeivorm; B. Een toedieningsinrichting die een farmaceutisch. preparaat bevat en voorzien is van organen die 15 het toedienen van het aanwezige preparaat aan de neusslijmr vliezen in sproeivorm mogelijk maakt, welk aanwezig preparaat i) calcitonine en iv) een oppervlakteaktief middel geschikt om 20 aan de slijmvliezen van de neus te worden toegediend, in iii) een vloeibaar verdunningsmiddel of drager, geschikt voor toediening aan de neusslijm-vliezen 25 bevat, evenals C. Een werkwijze voor het toedienen van een calcitonine aan een patient die een behandeling met calcitonine behoeft, welke berust op het toedienen van een preparaat voor toediening via de neus, dat de bestanddelen i), 30 ii) en iii), zoals gedefinieerd onder A hiervoor, bevat, of de bestanddelen i), iv) en iii), zoals gedefinieerd onder B hiervoor ,/^aangenoemde patient via de neus, '

Houders en toedieningsinrichtingen zoals gedefinieerd onder A en B hiervoor zijn geschikt aerosol- 35 toedieningsinrichtingen voor de neus. Bij voorkeur maken zij -14- toediening van het aanwezige preparaat in afzonderlijke, vaste . hoeveelheden van ongeveer 0,05 tot ongeveer 0,15 ml, bijvoorbeeld ongeveer 0,1 ml, mogelijk.

Geschikte preparaten evenals de afzonderlijke 5 bestanddelen (i), (ii), (iii) of (iv) voor toediening met de houders-toedieningsinrichtingen-methoden gedefinieerd onder A, B en C hiervoor, zijn zoals hiervoor beschreven.

De geschikte doseringsvoorschriften voor toepassing in verband met methode C volgens de uitvinding zijn eveneens 10 hiervoor beschreven.

Afgezien van het voorgaande verschaft de onderhavige uitvinding eveneens een werkwijze voor het bereiden van een vloeibaar farmaceutisch preparaat voor toediening via de neus dat 15 i) een calcitonine en ii) benzalkoniumchloride, en/of iv) een oppervlakteaktief middel dat geschikt is om aan de neusslijmvliezen te worden toegediend, in 20 iü) een vloeibaar verdunningsmiddel of drager, geschikt om aan de neusslijmvliezen te worden toegediend bevat, welke methode het innig mengen van bestanddeel i) tezamen met bestanddeel ii) en/of bestanddeel iv), bijvoor-25 beeld in oplossing in bestanddeel iii) en desgewenst het brengen van het verkregen produkt. in een houder voorzien van organen die het toedienen van het aldus verkregen preparaat aan de neusslijmvliezen, waardoor het op geschikte wijze toedienen van het aldus verkregen preparaat aan de 30 neusslijmvliezen in sproeivorm mogelijk wordt, omvat.

De stabiliteit van de preparaten volgens de uitvinding kan op een gebruikelijke wijze worden bepaald.

Het calcitoninegehalte van de preparaten volgens de uitvinding in een inerte stikstofatmosfeer zal, 35 zoals uit standaardanalytische proeven blijkt, in 2 jaren -15- - bij een temperatuur van 20° C minder dan 10 % verminderen.

Zo werd bijvoorbeeld het neussproeipreparaat van voorbeeld I, dat hierna wordt beschreven, 2 maanden in een stikstofatmosfeer in een glazen houder bij 5° C, 20° C 5 en 30° C opgeslagen. Er werd bij 5° C en 20° C geen waar neembare (minder dan 1 %) ontleding van calcitonine waargenomen. Bij 30° C nam men een ontleding van 4 % waar, hetgeen niet meer is dan voor een zuivere, waterige oplossing werd verwacht. Uit deze resultaten blijkt dat de preparaten vol-10 gens de uitvinding een goede stabiliteit hebben, dat wil zeggen dat er minder dan 10 % ontleding gedurende 2 jaren in een stikstofatmosfeer in een afgesloten houder optreedt.

De preparaten volgens de uitvinding die benz-alkoniumchloride bevatten zijn eveneens stabiel ten opzichte 15 van aantasting door bacteriën, bijvoorbeeld volgens stan daardproeven, zoals die beschreven door S.Urban en med.,

Zbl. Bakt. Hyg. I Abt. Orig. B. 1972, 478-484 (1981) en S. Urban, Acta Pharm. Technol. 22, 247-253 (1976).Zo zal bijvoorbeeld het celgetal van standaardbacterien, namelijk 20 E.coli ATCC 8739, Pseud, aeruginosa ATCC 9027, Staph, aureus ATCC 6538, Strept.pyogenes ATCC 8668 en standaardfungi Cand. albicans ATCC 10231, Saceh. cerevisae ATCC 9763, Aspergillus niger ATCC 16404 en Pen. steckii ATCC 10499, na enting van het preparaat, binnen 24 uren, zoals uit 25 standaardproeven blijkt, tot 0,1 % of minder worden ver laagd.

Volgens een stabiliteitsproef werd het neussproeipreparaat van het hierna volgende voorbeeld I 3 maanden in een stikstofatmosfeer in een glazen houder bij 30° C 30 opgeslagen. Pseud, aeruginosa ATCC 9027, Staph, aureus ATCC

6538, Strept. pyogenes ATCC 8668 en de schimmels Cand. Albicans ATCC 10231, Sacch. cerevisae ATCC 9763, Aspergilles niger ATCC 16404 en Pen. stechii ATCC 10499 werden toegevoegd ter verkrijging van een celgetal van ongeveer 2 x 10^ 35 organismen in de ge*énte vloeistof. Binnen 2 uren was dit "" * - -16- • getal gedaald tot minder dan 0,1 %. Binnen 4 weken konden geen cellen meer worden waargenomen.

Zoals uit standaardproeven blijkt worden de preparaten bovendien goed verdragen, zo wordt bijvoorbeeld 5 tot 20 minuten na toediening volgens de microfoto-oscillogra- fische methode van L. Chevance en med., Acta Otolaryng. 70, 26-28 (1970) minder dan 50 % remming van de trilhaarslag-frequentie waargenomen.

Een onbetekenende of geen prikkelsensatie en 10 een goede stabiliteit tegen bederf tijdens het gebruik kan eveneens volgens standaard klinisch onderzoek worden aangetoond.

15 Voorbeeld I:

Een preparaat dat zalmcalcitonine bevat en geschikt is voor toediening via de neus.

20 Bestanddeel Hoeveelheid (per ml) 1) Zalmcalcitonine (aktief bestanddeel) 0,1375 mg 10 % overmaat 0,01375 mg 0,15125 mg 25 2) NaCl 7,5 mg 3) Benzalkoniumchloride 0,1 mg 4) HC1 (1 N) toegevoegd tot pH 3,7 5) Gedestilleerd water tot een eindvolume van 1,0 ml.

2Q De bestanddelen 1-3 werden op een gebruike lijke wijze onder bescherming van stikstofgas gecombineerd (op een dusdanige schaal dat een eindvolume van 2500 ml werd verkregen), waarbij 10 % zalmcalcitonine werd' toegevoegd teneinde rekening te houden met het verlies ten gevolge 55 van filtratie. Daarna werd 4) toegevoegd teneinde de pH op -17- ’ 3,7 in te stellen en gedestilleerd water werd toegevoegd tot een eindvolume van 2500 ml. De verkregen oplossing werd gefiltreerd (bijvoorbeeld onder toepassing van een 0,2 ^um filter) teneinde een preparaat te verkrijgen dat geschikt 5 is voor toepassing via de neus en voor het vullen van een neuasproeiafgifteinrichting met een volume van de oplossing van 2 ml. Het preparaat bevatte ongeveer 550 MRC-eenheden aktief bestanddeel per ml en de inrichting geeft een hoeveelheid die 55 eenheden bevat per beweging af.

10

Voorbeeld II:

Onderzoek betreffende de relatieve bio-beschikbaarheid; het toedienen via de neus of door intramusculaire injektie van 15 zalmcalcitonine.

Het onderzoek werd uitgevoerd op 12 gezonde vrijwilligers, 6 mannen en 6 vrouwen, met een lichaamsgewicht tussen 50 en 85 kg. Aan elke vrijwilliger werd 20 4 malen zalmcalcitonine, 1 intramusculair en 3 nasaal, toe gediend. Het toedienen geschiedde in de volgende doseringen: A. Nasaal: Al. 55 MRC eenheden A2. 110 MRC eenheden 25 A3. 220 MRC eenheden B. Intramusculair: 50 MRC eenheden

Het toedienen via de neus werd uitgevoerd 30 onder toepassing van een preparaat volgens voorbeeld I en een sproeiinrichting die 55 MRC-eenheden per afzonderlijke sproeidosis afgaf. Voor het toedienen werd de patient 5 minuten op de rug gelegd met het hoofd achterwaarts gebogen.

De neusgaten werden gereinigd door onmiddellijk voor de toe-35 diening de neus te snuiten.

" · -4 -18-

Het intramusculair toedienen geschiedde door injektie van een enkele dosis van 1 ml van een preparaat dat overeenkomt met dat van voorbeeld I,waarin echter benz-alkoniumchloride was weggelaten en dat 50 MRC-eenheden be-5 vatte, in de gluteus medius spier.

Elke vrijwilIer ontving 4 toedieningen in willekeurige volgorde met tenminste 3 dagen tussen opeenvolgende toedieningen. Telkens werd Ts morgens na een licht ontbijt, waaruit melk , boter en kaas waren weggelaten, 10 toegediend.. Elk uur na de behandeling werden 100 ml water of sinaasappelsap gegeven, teneinde de urineafgifte te handhaven. Verder voedsel werd niet eerder dan 4 uren na de behandeling toegestaan.

Onmiddellijk voor het toedienen (controle) 15 en met tussenpozen van 5, 15, 30, 60, 90, 120, 180, 240, 360 en 480 minuten na de toediening werden bloedmonsters genomen. Ter controle werd een 20 ml monster genomen. Alle daarna volgende monsters waren monsters van 2 ml.

De concentratie van het zalmcalcitonine in 20 elk serummonster werd door radio-immuno-assay gemeten.

Tijdens het verloop van de proef werd de bloeddruk gecontroleerd en werden urinemonsters voor een mogelijk ongunstige reaktie onderzocht. Het optreden van bijwerkingen, bijvoorbeeld symptomen van misselijkheid, werden genoteerd.

25 Het AUC ("oppervlak onder de kromme") voor de zalmcalcitonineplasmaconcentratie werd statistisch berekend, eenmaal onder toepassing van alle waarden, waaronder die onder de 26 pg/ml detektiegrens, eenmaal met waarden onder de detektiegrens afgelezen als 0. De maximale plasma-30 concentratie en de tijd waarbij dit werd bereikt werd even eens bepaald. De relatieve bio-beschikbaarheid voor toediening via de neus werd uit de relatieve dosering-gestanlaar-diseerde AUC (dat wil zeggen op basis van 50 MRC-eenheden) na toediening via de neus en intramusculaire toediening 35 bepaald.

-19- * Uit de verkregen resultaten blijkt dat de AUC-waarden volgende op de toediening van zowel 110 en 220 MRC-eenheden via de neus te vergelijken is met AUC-waarden verkregen na toediening van 50 MRC-eenheden i.m., waarbij 5 serumspiegels voor zalmcalcitonine na het toedienen van 110 MRC-eenheden via de neus gedurende 8 uren boven de detektiegrens bleven vergeleken met 6 uren na de i.m. toediening van 50 MRC-eenheden. Na toediening via de neus, zelfs bij de hoogste dosering van 220 MRC-eenheden, werden 10 geen ongunstige bijwerkingen waargenomen.

Voorbeeld IIIi

Preparaten die zalmcalcitonine geschikt voor toediening via 15 de neus bevatten.

Preparaat no, De hoeveelheid toege- _ past zalmcalcitonine 2Q lila 0,06875 mg/ml

Illh 0,275 mg/ml IIIc 0,55 mg/ml

Hid 1,1 mg/ml

De preparaten werden analoog aan voorbeeld I bereid onder toepassing van dezelfde hoeveelheden van de bestanddelen 2) en 3) (respektievelijk 7,5 mg of 0,1 mg/ ml), bij een identieke instelling van de pH op 3,7 onder toepassing van bestanddeel 4) en aanvullen tot het gewenste eindvolume onder toepassing van bestanddeel 5). Het verkregen preparaat bevatte ongeveer 250 (preparaat lila), 1000 (Illb), 2000 (IIIc) en 4000 (Hid) MRC-eenheden aktief bestanddeel per ml en werden in een neussproeitoedieninrich-ting met een afgifte van 0,2 ml aktief bestanddeel per keer 22 C~ 25, 100, 200 en 400 MRC-^edieden/af ge geve n van respektie- -20- ”* velijk de preparaten lila, Illb, IIIc en Illd gebracht.

Het zal natuurlijk duidelijk zijn dat indien zalmcalcitonine-preparaten met een verschillende aktiviteit worden toegepast, verschillende hoeveelheden nodig kunnen zijn om de benodig-5 de concentratie, gedefinieerd in MRC-eenheden, te geven.

Voorbeeld IV:

Preparaten die zalmcalcitonine tezamen met een niet-ionogeen 10 oppervlakteaktief middel geschikt voor toediening via de neus bevatten.

De preparaten werden op analoge wijze als beschreven in voorbeeld I bereid, echter onder toevoeging 15 van de volgende bestanddelen:

Preparaat Extra bestanddeel Hoeveelheid IVa Polyoxyethyleencholesteryl- 2q ether: x = 24 30 mg/ral IVh Polyoxyethyleencholesteryl- ether: x = 24 10 mg/ml IVc Polyoxyethyleencetylether: x = 20-24 100 mg/ml

De preparaten werden op de wijze als beschreven 25 m voorbeeld I in een neustoedieningsinrichting gebracht. Voorbeeld V:

Een vergelijkend bio-beschikbaarheidsonderzoek voor de 30 preparaten van de voorbeelden I en IVa.

Met behulp van een neussproeiinrichting werden 0,2 ml porties van de preparaten I en IVa via de neus toegediend aan Bhesus-apen (0,1 ml/neusgat), waardoor een dose- 35 .

ring van ongeveer 100 MRC-eenheden zalmcalcitonine per aap -21- * werden verkregen en de volgendefuren werden de zalmcalci- tonineplasmaspiegels bepaald. Per preparaat werden 3 proeven uitgevoerd en de gecombineerde resultaten werden grafisch uitgezet. De resultaten (de volgende grafiek) laten 5 zien dat de hio-heschikbaarheid voor beide preparaten (oppervlak onder de kromme) vrijwel equivalent is, waarbij het maximum van de piek iets eerder in het geval van het preparaat van voorbeeld IVa wordt verkregen.

10

Claims (35)

1. Een vloeibaar farmaceutisch, preparaat voor toediening via de neus dat i) een calcitonine en ii) benzalkoniumchloride, in 5 iii) een vloeibaar verdunningsmiddel of drager, geschikt voor toediening aan de neusslijm-vliezen, bevat.

2. Preparaat volgens conclusie 1, waarin ii) 10 in een concentratie van ongeveer 0,002 tot ongeveer 0,02 % (gew./vol.) aanwezig is.

3. Preparaat volgens conclusies 1 of 2 dat bovendien iv) een oppervlakteaktief middel dat geschikt 15 is voor toediening aan de neusslijmvliezen bevat.

4. Preparaat volgens een der voorgaande conclusies dat geschikt gemaakt is voor toediening in de vorm van een neusspray.

5. Een vloeibaar farmaceutisch preparaat dat geschikt gemaakt is voor toediening in de vorm van een vloeibare neusspray, dat i) een calcitonine en iv) een oppervlakteaktief middel dat geschikt 25 is voor toediening aan de neusslijmvliezen, in, iii) een vloeibaar verdunningsmiddel of drager geschikt voor toediening aan de neusslijmvliezen, 30 bevat.

6. Preparaat volgens een der voorgaande conclu- -23- ” sies, waarin i) wordt gekozen uit zalmcalcitonine, mensen- calcitonine, varkenscalcitonine en elcatonine.

7. Preparaat volgens een der voorgaande conclusies, waarin iii) water bevat.

8. Preparaat volgens conclusie 7, waarin iii) een waterige zoutoplossing bevat.

9. Een preparaat volgens een der voorgaande conclusies, waarin i) aanwezig is in een hoeveelheid van ongeveer 100 tot ongeveer 8000 MRC-eenheden per ml.

10. Preparaat volgens conclusie 9, waarin i) aanwezig is in een hoeveelheid van· ongeveer 500 tot ongeveer 4000 MRC-eenheden per ml.

11. Preparaat volgens conclusie 10, waarin i) aanwezig is in een hoeveelheid van ongeveer 500 tot onge-15 veer 2500 MRC-eenheden per ml.

12. Preparaat volgens conclusie II, waarin i) aanwezig is in een hoeveelheid van ongeveer 1000 tot ongeveer 2000 MRC-eenheden per ml.

13. Preparaat volgens een der conclusies 9-12, 20 waarin i) zalmcalcitonine is.

14. Preparaat volgens conclusies 3 of 5, waarin iv) een niet-ionogeen oppervlakteaktief middel is.

15. Preparaat volgens conclusie 14, waarin iv) een polyoxyalkyleen hoger alkoholether bevat.

16. Preparaat volgens conclusie 15, waarin iv) een polyoxyethyleen- of polyoxypropyleenether bevat.

17. Preparaat volgens conclusies 15 of 16, waarin iv) een polyoxyalkyleen hoger alkanyl- of sterylether bevat.

18. Preparaat volgens conclusie 17, waarin iv) een polyoxyalkyleenlauryl-, -cetyl-, -lanosteryl-, -dihydro-cholesteryl- of -cholesterylether bevat.

19. Preparaat volgens conclusie 18, waarin iv) een polyoxyethyleenlauryl-, -cetyl- of -cholesterylether 35 bevat. . -24- " 20. Preparaat volgens conclusie 19, waarin iv) een polyoxyethyleench.olesteryleth.er bevat, waarin het aantal zich herhalende eenheden in het polyoxyethyleengedeelte tussen 16 en 26 ligt. 5 2K Preparaat volgens, een der conclusies 3, 5 of 14-20, waarin iv) aanwezig is in een hoeveelheid van ongeveer 2,0 tot ongeveer 200 mg/ml.

22. Preparaat volgens conclusie 21, waarin iv) aanwezig is in een hoeveelheid van ongeveer 5 tot ongeveer 10 15 mg/ml.

23. Preparaat volgens een der voorgaande conclusies met een pH van ongeveer 3 tot ongeveer 5.

24. Preparaat volgens conclusie 23 met een pH van ongeveer 3,5 tot 4,5.

25. Preparaat volgens conclusies 23 of 24 dat waterstofchloride als middel ter verkrijging van de gewenste pH bevat.

26. Preparaat volgens een der voorgaande conclusies dat een osmotische druk van ongeveer 260 tot 380 20 m0sm/l heeft.

27. Preparaat volgens een der voorgaande conclusies voor toediening in de vorm van een spray en . . -3 met een viscositeit lager dan 2 x 10 Pa.S.

28. Een houder die een preparaat volgens een 25 der conclusies 1-4 of 6-27 bevat en voorzien is van organen die het toedienen van het aanwezige preparaat aan de neus-slijmvliezen mogelijk maakt.

29. Een houder volgens conclusie 28 die is voorzien van organen die het toedienen van het aanwezige 30 preparaat aan de neusslijmvliezen in sproeivorm mogelijk maakt.

30. Een houder volgens conclusie 29 die een neusaerosoltoedieningsinrichting is.

31. Een toedieningsinrichting die een farma- 35 ceutisch preparaat bevat en voorzien is van organen die het • -25- "* toedienen van het aanwezige preparaat aan de neusslijm- vliezen in sproeivorm mogelijk maakt, welk preparaat bevat: i) een calcitonine en 5 iv) een oppervlakteaktief middel dat geschikt is voor toediening aan de neusslijmvliezen, in iii) een vloeibaar verdunningsmiddel of drager, geschikt voor toediening aan de neusslijm- 10 vliezen.

32. Een toedieningsinrichting volgens conclusie 31, waarin, in het aanwezige preparaat, de bestanddelen i), iv) en iii) zoals hiervoor gedefineerd zijn of aanwezig zijn in een hoeveelheid vermeld in een van de conclusies 6-22 15 of waarin het aanwezige preparaat een extra bestanddeel be vat of de fysische eigenschappen zoals gedefinieerd in een van de conclusies 23-27 heeft.

33. Een methode voor het toedienen van een calcitonine aan een patient die een calcitoninebehandeling 20 hehoeft, welke methode omvat het toedienen van een preparaat als gedefinieerd in een van de conclusies 1-27 via de neus.

34. Een methode voor het toedienen van een calcitonine aan een patient die een calcitoninehehandeling behoeft, welke methode omvat het toedienen van een farma- 25 ceutisch preparaat dat: i) een calcitonine, en iv) een oppervlakteaktief middel dat geschikt is voor toedienging aan de neusslijmvliezen, in 30 iii) een vloeibaar verdunningsmiddel of drager, geschikt voor toediening aan de neusslijmvliezen, bevat, aan deze patient via de neus.

35. Methode volgens conclusie 34, waarin, in 35 het toegediende preparaat, de bestanddelen i), iv) en iii) -26- de hiervoor gedefinieerde betekenissen hebben of aanwezig zijn in een hoeveelheid als vermeld in een van de conclusies 6-22, of waarin het toegediende preparaat een extra bestanddeel bevat of de fysische eigenschappen als vermeld in een 5 van de conclusies 23-27 heeft.

36. Werkwijze volgens een der conclusies 33-35, waarbij het preparaat in de vorm van een spray wordt toegediend .

37. Werkwijzen als beschreven in de beschrijving 10 en/of voorbeelden. 15 ... /