IT9048064A1 - Composizioni farmaceutiche a base di calcitonina somministrabili per via nasale in terapia umana - Google Patents
Composizioni farmaceutiche a base di calcitonina somministrabili per via nasale in terapia umana Download PDFInfo
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Description
Descrizione dell'invenzione industriale avente per titolo:"Composizioni farmaceutiche a base di calci tonina somministrabili per via nasale interapia umana".
Riassunto Oggetto dell'invenzione sono composizioni farmaceutiche atte ad essere somministrate per via nasale com prendenti :
a) Calcitonina; b) un conservante antibatterico; c) un attivatore dell'assorbimento tensioattivo; d)un tampone acquoso appropriato.
Descrizione
Le calcitonine sono una classe nota di polipeptidi, farmacologicamente attivi, la cui utilità terapeuti ca nel morbo di Paget, nell'ipercalcemia, nell'osteo porosi è stata ben dimostrata e descritta in letteratura.
L'unica via di somministrazione impiegata, data la natura della calcitonina, è stata quella parenterale finche non è stato trovato che la via endonasale ga rantisce, con dosi accettabili,un assorbimento ta le da raggiungere livelli di biodisponibilità equivalenti a quelli ottenuti con la normale somministra zione parenterale
La somministrazione endonasale, che offre evidentemen te notevoli vantaggi di praticità, compliance, possitilità di automedicazione, assenza di effetti do lorosi, presenta alcune difficoltà tecniche:
1) Come per tutti i multidose esiste la possibilità di inquinamento da microrganismi durante l'uso.
2) Il prodotto non deve irritaré la mucosa nasale. 3) Il prodotto deve garantire un assorbimento suffi. ciente .
Pertanto nella formulazione deve essere previsto un conservante antibatterico, un attivatore di assorbì mento, un opportuno tampone.
Tra i numerosi conservanti antimicrobici si possono scegliere composti fend ici, ammonici quaternari, mer curiali ecc.
Tra gli attivatori di assorbimento, trattandosi di un principio attivo di natura polipeptidica, si sce glie preferibilmente la classe dei tensioattivi com prendente sali biliari, surfattanti anionici, catio nici, non ionici, anfoteri, fosfolipidi ecc..
In casi particolarmente favorevoli una sola sostanza può funzionare contemporaneamente sia da conservante antimicrobico, sia da attivatore di assorbimento.
Con la presente invenzione si propongono composizio ni farmaceutiche, somministrabili per via endonasale.
aventi la seguente composizione generale :
a) Calcitonina (principio attivo)
b) Composto ammonico quaternario (antimicrobico e attivatore dell'assorbimento).
c) Tampone o diluente.
Scegliendo opportunamente la viscosità del diluen te tale composizione può venire applicata sulla mu cosa nasale sia in gocce che, preferibilmente, come spray.
In essa possono essere aggiunte altre sostanze apparte nenti alla classe dei tensioattivi che favoriscono l'assorbimento della calcitonina per via endonasale aumentandone la biodisponibilità.
Oggetto del presente brevetto sono pertanto,tutte le composizioni comprese nella seguente formulazio ne generale :
a) Calcitonina (principio attivo)
b) composto ammonico quaternario, oppure
composto fenolico, oppure
composto mercuriale
(conservanti antimicrobici)
c) Tensioattivo
(attivatore di assorbimento)
d) Tampone, diluente.
La dizione calcitonina, usata nelle formulazioni sopra riportate comprende tutte le calcitonine na turali nonché i loro derivati e analoghi farmacologi camente attivi ottenuti modificando la molecola di base.
Esempi
Esempio 1
Formulazione per somministrazione endonasale : a) Calcitonina 550 U.I.
b) Dodecarbonio cloruro 0,3 mg
c) Sodio acetato 3,4 mg
Acido acetico 3,4 mg
d) Acqua distillata q.b. a mi 1.
La preparazione viene eseguita sotto protezione di azoto. Il pH finale deve essere 3,8-4,3. La soluzio ne viene filtrata per membrana (0,2 micron) e ripar tita, con un volume di 0,2 ml, in contenitori di vetro, previamente sterilizzati.
Al momento dell'uso al contenitore viene applicata una apposita pompa dosatrice.
In questa formulazione il sale ammonico quaternario b) agisce sia come conservante che come attivatore di assorbimento.
Esempio 2
Formulazione per somministrazione endonasale : a) Calcitonina 550 U.I.
b) Metile p-idrossibenzoato 1,35 rag Propile p-idrossibenzoato 0,15 mg c) Esteri di acidi grassi su
periori con poliglicoli 5 rag d) Tampone acetico, citrico
o fosforico a pH 3-4,8
e) Acqua distillata q.b. a mi. 1
Esempio 3
Formulazione per somministrazione endonasale a) Calcitonina 550 U.I.
b) Benzalconio cloruro 0,1 rag c) Esteri di acidi grassi su
periori con policlicoli 5 mg d) Tampone acetico, citrico o
fosforico a pH 3-4,8
e) Acqua distillata q.b. a ml 1.
Esempio 4
Formulazione per somministrazione endonasale a) Calcitonina 550 U.I.
b) Benzetonio cloruro 0,2 mg
c) Esteri di acidi superiori
con poliglicoli 5 rag
d) Tampone acetico, citrico
o fosforico a pH 3-4,8
e) Acqua distillata q.b. a ml 1.
Esempio 5
Formulazione per somministrazione endonasale; a) Calcitonina 550 U.I.
b) Dodecarbonio cloruro 0,2 mg c) Esteri di acidi grassi su
periori con poliglicoli 5 mg d) Tampone acetico, citrico
o fosforico a pH 3-4,8
e) Acqua distillata q.b. a ml 1.
Esempio 6
Formulazione per somministrazione endonasale a) Calcitonina 550 U.I.
b) Metile p-idrossibenzoato 1,35 mg Propile p-idrossibenzoato 0,15 mg c) Eteri alchilarilici di
poliglicoli 2,5 mg d) Tamponeacetico, citrico
o fosforico a pH 3-4,8
e) Acqua distillata q.b. a ml 1.
Esempio 7
Formulazione per somministrazione endonasale a) Calcitonina 550 U.I.
b) Benzalconio cloruro 0,1 mg c) Eteri alchilarilici di
poliglicoli 2.5 rag d) Tampone acetico, citrico
o fosforico a pH 3-4,8
e) Acqua distillata q.b. a ml 1.
Esempio 8
Formulazione per somministrazione endonasale :
a) Calcitonina 550 U.I.
b) Benzetonio cloruro 0,2 mg
c) Eteri alchilarilici di
poliglicoli 2,5 mg
d) Tampone acetico, citrico
o fosforico a pH 3-4,8
e) Acqua distillata q.b. a mi 1.
Esempio 9
Formulazione per somministrazione endonasale :
a) Calcitonina 550 U.I.
b) Dodecarbonio cloruro 0,2 mg
c) Eteri alchilarilici di
poliglicoli 2,5 mg
d) Tampone acetico, citrico
o fosforico a pH 3-4,8
e) Acqua distillata q.b. a mi 1.
Per la preparazione delle formulazioni sopraripor tate si consiglia il metodo descritto nell'Esempio 1. Gli esempi hanno il solo scopo di illustrare la presente invenzione senza in alcun modo limitarla.
Sono state allestite prove farmacologiche, impiegando il saggio biologico della FU "Salcatonina : de terminazione quantitativa” per esaminare la biodi sponibilità della calcitonina dopo somministrazione delle varie formulazioni per via endonasale, l'in fluenza dei vari tensioattivi e la stabilità.
Contemporaneamente è stata controllata l'efficacia dei conservanti antimicrobici.
Dai risultati ottenuti si può dedurre che, la calci tonina, formulata secondo la presente invenzione e somministrata per via endonasale, è sicuramente as sorbita e la AUC di assorbimento relative alle di verse composizioni sono quantitativamente ben para gonabili.
La presenza dei vari tensioattivi influenza netta mente le altezze e i tempi di comparsa dei picchi di assorbimento .
Claims (9)
- Rivendicazioni 1) Composizione farmaceutica liquida, da somministrar si per via endonasale, caratterizzata dal fatto che comprande : a) una calcitonina e, b) cloruro di dodecarbonio in c) un diluente liquido appropriato.
- 2) Composizione secondo la rivendicazione 1) carat terizzata dal fatto che il cloruro di dodecarbonio è presente in una concentrazione compresa tra il 0,003 e il 0,02% p/v.
- 3) Composizioni secondo le rivendicazioni 1} e 2) caratterizzate dal fatto che contengono anche un tensioattivo come attivatore dell'assorbimento del la calcitonina attraverso la mucosa nasale.
- 4) Composizioni secondo la rivendicazione 3) caratterizzate dal fatto che il dodecarbonio cloruro è sostituito da antimicrobici fenolici (p-ossi benzoa ti) o mercuriali, mentre viene sempre impiegato un tensioattivo.
- 5) Composizioni secondo la rivendicazione 3) carat terizzate dal fatto che comprendono : calcitonina, banzalconio cloruro, e tensioattivo.
- 6) Composizioni secondo le rivendicazioni da 1) a 5) caratterizzate dal fatto che il principio attivo calcìtonina è scelto tra una qualsiasi calcitonina na turale nonché derivati od analoghi.
- 7) Composizioni secondo le rivendicazioni da 1) a 6) caratterizzate dal fatto che hanno un pH compre so tra 3 e 4,8.
- 8) Composizioni secondo le rivendicazioni da 1) a 7) caratterizzate dal fatto che contengono un tampone acetico, citrico, fosforico avente un pH compreso tra 3 e 4,8.
- 9) Composizioni secondo la rivendicazione 3) carat terizzate dal fatto che comprendono: calcitonina, benzetonio cloruro, e tensioattivo.
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