IT9048063A1 - Composizioni farmaceutiche a base di calcitonina somministrabili per via nasale - Google Patents
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Description
Descrizione dell'invenzione industriale avente per titolo: "Composizioni farmaceutiche a base di calcitonina somministrabili per via nasale".
Riassunto
Oggetto dell'invenzione sono composizioni farmaceuti che atte ad essere somministrate per via nasale com prendenti :
a) Calcitonina; b) un conservante antibatterico; c) un attivatore dell'assorbimento carrier; d) un tampone acquoso appropriato.
Descrizione
Le calcitonine sono una classe nota di polipeptidi, farmacologicamente attivi, la cui utilità terapeuti ca nel morbo di Paget, nell'ipercalcemia , nell'osteo porosi è stata ben dimostrata e descritta in lette ratura
L'unica via di somministrazione impiegata, data la natura della calcitonina, è stata quella parenterale finché non è stato trovato che la via endonasale garantisce, con dosi accettabili, un assorbimento tale da raggiungere livelli di biodisponibilità equi valenti a quelli ottenuti con la normale somministra zione parenterale.
La somministrazione endonasale, che offre evidentemen te notevoli vantaggi di praticità, compliance , possi bilità di automedicazione, assenza di effetti doloro si, presenta alcune difficoltà tecniche:
1) come per tutti i multidose esiste la possibilità di inquinamento da microrganismi durante l'uso.
2) Il prodotto non deve irritarè la mucosa nasale. 3) Il prodotto deve garantire un assorbimento sufficiente.
Pertanto nella formulazione deve essere previsto un conservante antibatterico, un attivatore di assorbimento, un opportuno tampone.
Tra i numerosi conservanti antimicrobici si possono scegliere composti fenolici, ammonici quaternari mer curiali ecc.
Tra gli attivatori di assorbimento, trattandosi di un principio attivo di natura polipeptidica, si sceglie preferibilmente la classe dei tensioattivi compren -dente sali biliari, surfattanti anionici, cationici, non ionici, anfoteri, fosfolipidi ecc., oppure si un piegano sostanze che, per la loro particolare strut, tura chimica, hanno azione di carriera attraverso le mucose.
In casi particolarmente favorevoli una sola sostan za può funzionare contemporaneamente sia da conser— vante antimicrobico, sia da attivatore di assortimen to.
Con la presente invenzione si propongono composizio ni farmaceutiche, somministrabili per via endonasale, aventi la seguente composizione generale:
a) Calcitonina (principio attiv)
b) Composto ammonico quaternario (antimicrobico e attivatore dell'assorbimento).
c) Tampone o diluente.
Scegliendo opportunamente la viscosità del diluente tale composizione può venire applicata sulla mucosa nasale sia in gocce che, preferibilmente, come spray. In essa possono essere aggiunte altre sostanze che, per la loro particolare struttura chimica, funziona no da carriera favorendo l'assorbimento della calci tonina per via endonasale e aumentandone la biodispo nibilità.
Oggetto del presente brevetto sono pertanto tutte le composizioni comprese nella seguente formulazione ge nerale :
a) Calcitonina (principio attivo)
b) Composto ammonico quaternario, oppure
composto fenolico, oppure
composto mercuriale
(conservanti antimicrobici)
c) Tensioattivo
Sostanza carrier
(attivatori di assorbimento)
d) Tampone, diluente.
La dizione calcitonina, usata nelle formulazioni so prariportate comprende tutte le calcitonine naturali nonché i loro derivati e analoghi farmacologicamente attivi ottenuti modificando la molecola di base.
Esempi
Esempio 1.
Formulazione per somministrazione endonasale : a) Calcitonina 550 U.I.
b) Benzetonio cloruro 0,2 mg
c) Sodio acetato 3H20 3,4 mg
Acido acetico 3,4 mg
d) Acqua distillata q.b. a ml 1.
La preparazione viene eseguita sotto protezione di azoto. Il pH finale deve essere 3,8-4,3. La soluzio ne viene filtrata per membrana (0,2 micron) e ripar tita, con un volume di 0,2 mi, in contenitori di've tro, previamente sterilizzati.
Al momento dell'uso al contenitore viene applicata una apposita pompa dosatrice.
In questa formulazione il sale ammonico quaternario b) agisce sia come conservante che come attivatore di assorbimento.
Esempio 2
Formulazione per somministrazione endonasale a) Calcitonina 550 u.I
b) Metile p-ossibenzoato mg 1,35
Propile p-pssibenzoato mg 0,15 c) Palmitoilossi-trimetilbutirro-betaina citrato mg 10 d) Tampone acetico, citrico o
fosforico a pH 3-4,8
e ) Acqua distillata q.b. a ml 1.
Esempio 3
Formulazione per somministrazione endonasale a) Calcitonina 550 U.I.
b) Benzalconio cloruro 0,1 mg c) Palmitoilossi-trimetilbutirro-betaina citrato 10 mg d) Tampone acetico, citrico,
o fosforico a pH 3-4,8
e) Acqua distillata q.b. a mi 1.
Esempio 4
Formulazione per somministrazione endonasale a) Calcitonina 550 U.I.
b) Benzetonio cloruro 0,2 mg c) Palmitoilossi—trimetri
butirro-betaina citrato 10 mg 6 d) Tampone acetico, citrico o
fosforico a pH 3-4,8
e) Acqua distillata q.b. a ml. 1
Esempio 5
Formulazione per somministrazione endonasale
a) Calcitonina 550 U.I.
b) Dodecarbonio cloruro 0,2 mg
c) Palmitoilossi-trimetilbutirro-betaina citrato 10 mg
d)Tampone acetico, citrico,
o fosforico a pH 3-4,8
e) Acqua distillata q.b. a mi 1.
Esempio 6
Formulazione per somministrazione endonasale :
a) Calcitonina 550 U.I.
b) Metile p-ossibenzoato mg 1,35
Propile p-ossibenzoato mg 0,15
c) Palmitoilossi-trimetilammonio citrato mg 10
d) Tampone acetico, citrico
o fosforico a pH 3-4,8
e) Acqua distillata q.b. a ml 1.
Esempio 7
Formulazione per somministrazione endonasale
a) Calcitonina 550 U.I
b) Benzalconio cloruro 0,1 mg c) Palmitoilossi-trimetilammonio citrato 10 mg d) Tampone acetico, citrico
o fosforico a pH 3-4,8
e) Acqua distillata q.b. a ml 1.
Esempio 8
Formulazione per somministrazione endonasale a) Calcitonina 550 U.I.
b) Benzetonio cloruro 0,2 mg c) Palmitoilossi-trimetilammonio citrato 10 mg d) Tampone acetico, citrico
o fosforico a pH 3-4,8
e) Acqua distillata q.b. a mi 1.
Esempio 9
Formulazione per somministrazione endonasale a) Calcitonina 550 U.I.
b) Dodecarbonio cloruro 0,2 mg c) Palmitoilossi-trimetilammonio citrato 10 mg d) Tampone acetico, citrico
o fosforico a pH 3-4,8
e) Acqua distillata q.b. a ml 1.
Per la preparazione delle formulazioni sopra ripor tate si consiglia il metodo descritto nell'Es. 1 Gli esempi hanno il solo scopo di illustrare la pre sente invenzione senza in alcun modo limitarla.
Sono state allestite prove farmacologiche impiegan do il saggio biologico della F.U. "Salcatonina : de terminazione quantitativa" per esaminare la biodispo nibilità della calcitonina dopo somministrazione del le varie formulazioni per via endonasale, l'influen za dei vari tensioattivi o attivatori di assorbimento e la stabilità.
Contemporaneamente è stata controllata l'efficacia dei conservanti antimicrobici.
Dai risultati ottenuti si può dedurre che la calci tonina , formulata secondo la presente invenzione e somministrata per via endonasale, è sicuramente as sorbita e la AUC di assorbimento relative alle diverse composizioni sono quantitativamente ben paragona bili.
La presenza dei vari attivatori o tensioattivi influen za nettamente le altezze e i tempi di comparsa dei picchi di assorbimento.
Claims (2)
- Rivendicazioni 1) Composizione farmaceutica liquida, da somministrar si per via endonasale, caratterizzata dal fatto che comprende : a) una calcitonina e, b) cloruro di benzetonio in c) un diluente liquido appropriato.
- 2) Composizione secondo la rivendicazione 1) carat terizzata dal fatto che : il cloruro di benzetonio è presente in una concentrazione compresa tra il 0,002 e il 0,02 % p/v 3) Composizioni secondo le rivendicazioni 1) e 2) caratterizzate dal fatto che contengono anche un "carrier" come attivatore dell'assorbimento della calcitonina attraverso la mucosa nasale. 4) Composizioni secondo la rivendicazione 3) caratte rizzate dal fatto che il benzetonuo cloruro è sosti tuito da antimicrobici fenolici (p-ossi benzoati) o mercuriali, mentre viene sempre impiegato un "car rier". 5) Composizioni secondo la rivendicazione 3) caratte rizzate dal fatto che comprendono : calcitonina, ben zalconio cloruro, e "carrier". 6) Composizioni secondo le rivendicazioni da 1) a 5) caratterizzate dal fatto che il principio attivo calci tonina è scelto tra una ualsiasi calcitonina natura le nonché derivati od analoghi. 7) Composizioni secondo le rivendicazioni da 1) a 6) caratterizzate dal fatto che hanno un pH compreso tra 3 e 4,8. 8) Composizioni secondo le rivendicazioni da 1) a 7) caratterizzate dal fatto che contengono un tampone acetico, citrico, fosforico avente un pH compreso tra 3 e 4,8. 9)Composizioni secondo la rivendicazione 3) caratterizzate dal fatto che comprendono: calcitonina, dodecarbonio cloruro, e "carrier".
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