JPS5989619A - カルシトニン組成物およびその用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は、有効成分としてカルシトニンを含む新規な
（ガレヌス）製剤組成物に関するものである。

カルシトニン類は、種々の周知の医薬用途に用いられる
、医薬活性を有する公知の長鎖ポリペプチドを含んでい
る。例えばサーモン（さけ・ます類）およびうなぎカル
シトニンを含めて、種々のカルシトニンが市販され、例
えばベージェット病、高カルシウム血症および骨多孔症
の治療に広く用いられている。

しかし、ポリペプチドが一般にそうであるように、カル
シトニン類の好適かつ有効な投与手段には多くの困難性
が存在する。ポリペプチドであるため、カルシトニンは
投与に際し分解され易く、体液中に移行するのが困難で
ある。この理由から、有効な治療を行なうための一般的
な唯一の経路は、腸管外投与であった。一般に、投与法
は注射であった。このような投与法は余り好ましくなく
、通常の間隔で投与を行なった場合患者に著しい苦痛を
与える。したがって、患者の不満が少なく、好ましくは
容易に自己投与でき同時に臨床的治療に充分有効な生体
内利用率を達成できる実行可能な代替手段が、長年の間
大きな目標となっていた。

この発明者は、カルシトニン類を経鼻ルートで投与する
こと、すなわち鼻粘膜に適用することにより、有効な臨
床的治療が可能なことを発見した。

詳しく述べると、この発明者は、この発明の特殊な技術
によると、標準的筋肉注射による投与で得られるのと同
等の生体内利用性レベルが、充分忍容性内にある実用的
用量レベルの鼻内投与で得られることを知った。さらに
、例えばサーモン力ルシトニンおよびうなきカルシトニ
ン誘導体、■、７−Ａ５ｕ−うなぎカルシトニン（以下
、エルカトニンという）、特にサーモン力ルシトニンが
、この発明の教示により経鼻ルートで投与するのに特に
好適であることを知った。

経鼻ルートは、例えば算用アプリケーターによる算用ス
プレィまたは点液投与により患者自身により容易に実施
できる、簡単で苦痛の少ない投与法を提供する。このル
ートは、一般に医師の監督下に行なわれる腸管外投与に
較べて明らかに大きな利点を有する。

経鼻ルート投与は例えば注射のような従来一般に行なわ
れた腸管外投与より明らかに有利であるが、算用投与形
態に用いる組成物には数多くの難点がある。１つの問題
、特にカルシトニンのような複合薬剤の鼻内投与におい
て重要な問題は、例えば病原性または他の不都合な微生
物による汚染を避けるために充分両立可能で有効な手段
の供給である。汚染からの保護のための有効成分と両立
可能で有効な防腐剤は、特に汚染の危険性が極めて高い
鼻用医薬組成物において極めて重要である。

防腐剤は当初の汚染回避、例えば製剤中および容器への
組成物充填中だけでなく、使用中、特に１個の容器／ア
プリケータからの多回投与が必要な場合の使用中に続く
汚染回避のために必要である。

しばしばそうであるように、算用アプリケーターが使用
前に数か月も保管される場合に、特に問題を生ずる。こ
の期間に、例えばアプリケーター内壁への吸収、熱分解
、または防腐剤がある程度過の 度の揮発性をもつ場合、アプリケーターから漏出△ により、選択した防腐剤が無効になり得る。さらに、実
際の使用期間に、（および１１のアプリケーターからの
多回投与を予定している場合数日ないし数週間にわたる
期間に、）アプリケーター内に不都合な微生物または汚
染物が外気または鼻孔から漏れ込みもしくは侵入するお
それがある。また、組成物は例えば輸送もしくは保管中
に短期間の高温にさらされることがある。

上記の難点に加えて、鼻内適用のために開発した医薬組
成物は同時に、特に直接適用される部位に対して適度の
忍容性をもたなければならない。

例えば、鼻粘膜を刺激してはならず（例えば刺す感じを
与えてはならず）、細毛の振動回数が減少してはならな
い。

カルシトニン剤組成物に用い得るものとして、極めて多
数の周知の防腐剤が提出されている。しかし、実験の結
果カルシトニンの算用スプレィに実用するにはすべてが
好適ではないことが判明した。例えば、カルシトニンの
算用スプレィ剤組成物中０．６％のクロルブタノールは
、試験菌Ｐｅｎ。

ｓｔｅ　　ｃｋｉ＋に対して、細胞数を０．１％以下に
減らすことが必要な３日間以上にわたって不充分な活性
しか示さなかった。さらに、クロルブタノールは、ゴム
栓と算用スプレィアプリケーターのスプレィポンプとび
んの間に用いられる他のジヨイントを傷めることが判明
した。

その上に、クロルブタノールは、シュバンス等、Ａｃｔ
ａ　Ｏｔｏｌａｒｒｎｇ、　７Ｑ巻１６：２８（１９７
０年）マイクロフォトオシログラフ法によると、０゜６
％において、ラット気管の繊毛振動回数を２０分間に５
０％以上抑制する。これは、まさに考慮されるべき欠点
である。

この発明によると、驚くべきことに、塩化ベンザルコニ
ウムを共成分である防腐剤として用いることにより、鼻
内適用に必要な高度の安定性と忍容性を有し、例えば算
用スプレィアプリケーター、すなわち例えば数日または
数週間にわたって一連の個別用量の放出が可能なアプリ
ケーターによる多回投辱に極めて好適な、カルシトニン
を有効成分とする医薬組成物が得られることが判明した
。

驚くへきことに、また塩化ベンザルコニウムの使用は、
防腐剤として用いるに必要な極めて低濃度においても、
カルシトニン含有組成物の経鼻吸収特性に有益な利点を
もたらし、したがって鼻内適用で得られるカルシトニン
の生体内利用性を増強することが判明した。

したがって、この発明は、第１の特徴として、ｊ）カル
シトニン、および １１）塩化ベンザルコニウムを、 Ｉｌｌ　）鼻粘膜に適用するに適した液体希釈剤または
担体中に含ませてなる、 鼻内投与用医薬組成物を提供するものである。

この明細書において、「カルシトニン」の語は広義で用
いるものとし、天然に産するカルシトニンだけでなく、
その医薬活性を有する誘導体および類縁体、例えば天然
に産するものに存在する１個または２個以上のペプチド
残基が置換され、またはＮ−もしくはＣ末端が修飾され
たものを含むものとする。

この発明で用いるに好適なカルシトニンは、サーモン、
ひとおよび豚カルシトニン、およびエルカトニンである
。これらの化合物は何れも市販されており、文献中にそ
の医薬としての性質と共に詳細に記載されている。

前記のように、サーモンカルシトニンの鼻内適用により
、例えば生体内利用水準および血漿内存在期間において
、極めて良好な結果が得られる。

したがって、サーモンカルシトニンはこの発明で用いる
に最も適したカルシトニンである。

この発明で用いるカルシトニンは、遊離体、または医薬
上許容される塩、またはコンプレックス、例えば医薬上
許容される酸付加塩の形の何れでもよい。この発明で用
いる適当な酸付加塩には、例えば塩酸塩および酢酸塩が
含まれる。

塩化ベンザルコニウムは、公知の一般式Ｃ６Ｈ５−ＣＨ
−ＮＲ（ＣＨ）Ｃ／　（ＲはＣ８１１１７ないし２　　
　　　　　３２ Ｃ０８Ｈ３□　である）で代表される４級アンモニウム
塩の混合物に一般的に使用される名称である。

この発明の組成物中塩化ベンザルコニウム成分の好まし
い濃度は、全組成物巾約０．００２ないし０．０２％、
代表的には約０．０１％（重量／容量）である。

この発明によると、上記の組成物は鼻粘膜に点液または
スプレィの何れによっても適用できる。

しかし、後述のように、スプレィすなわち微細分割部の
形で適用するのが最も好ましい。

勿論、この発明の組成物は他の成分、特に一連の医薬上
許容される常用界面活性剤に属する成分を含むことがで
きる。

この発明の別の特徴によると、カルシトニン特にサーモ
ン力ルシトニンの鼻内適用において、一般に、界面活性
剤の使用が鼻粘膜を経る吸収を増加させ得ること、した
がって生体内利用率の改善が得られることが判明した。

したがって、この発明の別の特徴によると、１）カルシ
トニン、および ＩＶ）鼻粘膜に適用するに適した界面活性剤を、 １１１）鼻粘膜に適用するに適した液体希釈剤または担
体中番こ含ませてなる、 算用液体スプレィの形で投与するに適合した液体医薬組
成物が提供される。

この発明の組成物で用いる液体希釈剤または担体（ｆｉ
ｔ）　　（すなわち（１１）塩化ベンザルコニウムおよ
び／または（１ｖ）常用の界面活性剤の何れが必要成分
であっても〕は水（製剤用）からなるのが好ましい。最
も好ましいのは、食塩水である。

この発明の組成物は、経鼻ルートで投与できるように製
剤される。この目的のために、この組成物は例えば最小
量の所望による別の成分または賦形剤、例えば別の防腐
剤または例えばカフェインのような細毛刺激剤を含むこ
とができる。一般に鼻内適用には弱酸性ｐＨが好ましい
。この発明の組成物は約３ないし５のｐＨをもつのが好
ましく、約３．５ないし約４．５のｐＨが最も好ましい
、ｐ　Ｉ−Ｉの調節は、適当な酸、例えば塩酸を加えて
行なうことができる。

この発明の組成物はまた、適当な等張性および粘度をも
つことを必要とする。この組成物は、約２６０ないし約
３８０　ｍＯｓ　ｍ　／　＋）ットルの滲透圧をもつの
が好ましい。この発明の組成物における所望の粘度は、
個々の投与形態、例えば投与が点鼻液であるか鼻内用ス
プレィであるかによって異なる。点鼻液では、適当な粘
度は約２ないし約４０ＸＩＯ”Ｉ’ａＳである。鼻内用
スプレィでは、粘度は２　Ｘ　１０”’　ＰａＳ以下、
例えば１ないし２ＸＩＱ−３ＰａＳ　が適当である。

この発明の組成物が常用の界面活性剤を含む場合（塩化
ベンザルコニウムを含む場合も含まない場合も）非イオ
ン界面活性剤が好ましい。特に好ましい界面活性剤は、
例えば一般式（１）たはセチルアルコールのような高級
アルカノールまたはアルキルフェノールの残基、または
ステロール残基、特にラノステロール、ジヒドロコレス
テロールまたはコレステロール残基である）で示される
ポリオキシアルキレン高級アルコールエーテル、並びに
このようなエーテルの２種以上の混合物である。この発
明で用いるに好適なポリオキシアルキレンエーテルは、
ポリオキシエチレンおよびポリオキシプロピレンエーテ
ル（すなわち上式中ｎが２または３）、特にポリオキシ
エチレンおよびポリオキシプロピレンラウリル、七チル
、およびコレステリルエーテル、並びにこのようなエー
テルの２種以上の混合物である。

これらのエーテルのアルキレン単位におけるヒドロキシ
基は、例えば酢酸のような脂肪族カルボン酸のアシル基
により一部または全部アシル化されていてもよい。

この発明で用いるに好適なエーテルは、親水性・親油性
指数（ＨＬＢ数）が約１０ないし約２０、特に約１２な
いし約１６のものである。

この発明で用いるに特に好適なエーテルは、ポリオキシ
アルキレン部分の平均くり返し単位数（上式中のＸ）が
４ないし７５、好適には８ないし３０、特に１６ないし
２６のものである。エーテルは公知の方法により得られ
る。広範囲の製品が市販されており、例えばアメルコー
ル社から商標名ツルランで、花王石けん社、ＩＣ１社お
よびアトラス社から商標名エマレックス、ブリイおよび
ラウレスで、およびクローダ社から商標名セトマクロゴ
ルで提供されている。

この発明で用いるに適したポリオキシアルキレンエーテ
ルの例は次の通りである。

（ＰＯＥはポリオキシエチレンエーテル、ｐｏｐはポリ
オキシプロピレンエーテル　ｘ　ハＰ　ＯＥ　／ｐｏｐ
部分の平均くり返し単位数を表わす）１、　コレステリ
ルエーテル １．１　　ツルランＣ−２４−ＰＯＥ　、　Ｘ　＝２４
　。

２、ラノリンアルコールのエーテル ２、Ｉ　　Ｖルチン１６−ＰＯＥ、ｘ＝＝１６゜２．２
ツルラン２５−ＰＯＥ、Ｘ＝２５゜２．３　　ツルラン
フ　５−ＰＯＥ　、　ｘ＝７５゜２．４　　フルランＰ
Ｂ−ＩＱ−ＰＰＰ、、ｘ　＝ＩＱ。

２．５　　ツルランｇＢ−ＰＯＥ、ｘ＝１０（部分アセ
チル化） ２．６　　ツルラン９７−　ＰＯＥ　、　ｘ　＝ｇ　（
完全アセチル化） ３、　　ラウリルエーテル ３．１　　エマレックス７０９／ラウレス　９−ＰＯＥ
。

ｘ−９゜ ３．２　　ツウレス４／ブリイ３Ｏ−ＰＯＥ、ｘ＝４゜
３．３　　ラウレス２３／プリイ３５−ＰＯＥ　、ｘ＝
２３゜４、　　セチルエーテル ４．１　　セトマクロゴルーＰＯＥ、Ｘ＝２０ないし２
４゜ラノリンアルコールは、羊毛脂アルコールとしても
知られており、コレステロール、ジヒドロコレステロー
ルおよびランステロールの混合物である。

この発明で用いるに好適なエーテルは、ポリオキシエチ
レンコレステリルエーテル、スなワチ上式（Ｉ）におい
てｎ　＝　２でＲＯがコレステロール残基のもの、特に
ポリオキシエチレン部分のくり返し単位数が１６ないし
２６、最も好ましくは約２４のエーテルである。

さらに、このようなエーテルは汚染物質特に他のポリオ
キシアルキレンエーテルを含まないことが望ましい。最
も望ましいのは、純ポリオキシエチレンコレステリルエ
ーテルが少なくとも７５％、より好ましくは少なくとも
８５％、最も好ましくは少なくとも９０％（重量）含ま
れることである。

界面活性剤、例えばポリオキシアルキレンエーテルが用
いられる場合、この発明の組成物中に存在する量は側々
の使用界面活性剤、個々の投与方法（例えば点液または
スプレィ）および所望の効果により異なる。しかし一般
に、存在量は約２．０から約２００■／−まで（好まし
くは約１００■／ｍｔまで、さらに好ましくは約２０■
／ｄまで）、好適には約５から約３０ｍ９７ｍ／まで（
好ましくは約１５■／ｄまで）、最も好ましくは約１０
η／−である。

この発明の方法にしたがって投与するカルシトニンの量
、すなわち組成物中の有効成分の量は、勿論側々の使用
カルシトニン、治療条件、所望の投与頻度および所望の
効果により異なる。

下記実施例２が示すように、この発明の教示による鼻内
投与で得られた血漿中濃度として測定される、カルシト
ニン特にサーモン力ルシトニンの生体内利用性は、通常
筋肉内注射で得られる値の約５０％オーダーという驚く
べき高さであることが判明した。したがって、この発明
による投与は、体壁内、例えば筋肉内投与による治療に
要する用量のほぼ２×またはそれ以上、例えば約２ない
し４×のオーダーの用量を与えるようにして行なわれる
。

従来、カルシトニン、例えばサーモンカルシトニンによ
る治療を筋肉内注射により行なう場合、約５０ないしｌ
　Ｑ　Ｑ　ＭＲＣ単位の個別用量が約ｌｘ／日ないし約
３ｘ／週の割合で適用された。したがって、この発明に
よる鼻内投与では、約５０ないし約４００　ＭＲＣ単位
、さらに好ましくは約１００ないし約２００ＭＲＣ単位
の用量を約ｌｘ７日ないし約３×／週の頻度で投与して
治療するのが適当である。上記用量は１回の適用で投与
すること、すなわち約５０ないし約４００ＭＲＣ単位、
好ましくは約１００ないし約２　Ｑ　Ｑ　ＭＲＣ単位の
カルシトニンからなる１回鼻内用量の投与で治療を行な
うのが便利である。別の方法として、−に記用量を１日
に間隔を置いて行なう例えば２ないし４回の適用に分割
し、各適用の用量を約１０ないし約２００、好ましくは
約２５ないし約１００ＭＲＣ４ｉ位とすることができる
。

各鼻内適用で投与する全組成物量は、約０．０５ないし
０．１５ｍＡ！、代表的には約０．１　ｍｌ、例えば０
０９ｍ／が適当である。したがって、この発明で用いる
組成物は、ｄ当り約１５０ないし約８０００、好ましく
は約５００ないし約４０００、さらに好ましくは約５０
０ないし約２５００、最も好ましくは約１０００ないし
約２０００ＭＲＣ単位のカルシトニン、例工ばサーモン
力ルシトニンヲ含ムのが適当である。

鼻内投与のために、この発明の組成物は、含有組成物を
鼻粘膜に適用し得る手段を備えた容器、例えば算用アプ
リケーター装置内に入れるのが適当である。適当なアプ
リケーターは当該技術分野で公知であり、液体組成物を
点液またはスプレィの形で鼻粘膜に投与する（こ適した
ものである。カルシトニンの用量はできるだけ正確に制
御するべきであるから、投与量の精密な調節が可能なス
プレィアプリケーターの使用が一般に好ましい。適当な
投与装置には、例えば噴霧装置、例えばポンプ噴霧器お
よびエアロゾルディスベンザ−が含まれる。後者の場合
、アプリケーターはこの発明の組成物と共に算用アプリ
ケーターで使用するに適した推進剤（プロペラント）を
含む。噴霧装置は含有組成物を鼻粘膜に放出できる適当
なスプレィアダプターを備えている。このような装置は
当業者に周知である。

供給する数回の連続用量に充分な量の組成物を含むこと
ができる。各供給用量は前述した量であるのが好ましい
。

したがって、この発明はさらに Ａ、　　ｌ）　　カルシトニン、および＋１）塩化ベン
ザルコニウムを、 １１１）鼻粘膜に適用するに適した液体希釈剤または担
体中に含ませてなる、 鼻内投与用医薬組成物を含む容器において、」１記容器
は含有組成物を好ましくはスプレィの形で鼻粘膜に適用
し得る手段を備えた、容器、Ｂ、医薬組成物を含み、そ
の組成物をスプレィの形で鼻粘膜に適用し得る手段を備
えたアプリケーター装置において、上記組成物が ｉ）カルシトニン、および ｌｖ）鼻粘膜に適用するに適した界面活性剤を、１１１
）鼻粘膜に適用するに適した液体希釈剤または担体中に
含ませてなる ものである、装置、および Ｃ，カルシトニンによる処置を必要とする対象にカルシ
トニンを投与する方法において、上記方法が、上記Ａに
記載した１）ＩＩ）および１１１）からなるか、または
上記Ｂに記載した１）ｉｖ）および１１１）からなる組
成物を上記対象に経鼻ルートで投与することからなる、
方法、 を提供するものである。

上記ＡおよびＢに定義した容器／アプリケーターは、算
用エアロゾルアプリケーターであるのが好ましい。好適
なのは、約０．０５ないし約０．１５ｄ、例えば約０．
１ｒｎｌの含有組成物各回定量の適用が可能なものであ
る。

」１記Ａ、ＲおよびＣに定義した容器／アプリケーター
装置／方法で用いる適当な組成物および各成分１）、１
１）、１１１）またはＩＶ）は、前述したものである。

この発明の方法における適当な投与法も、前述した通り
である。

さらに、この発明は、 １）カルシトニン、および １１）塩化ベンザルコニウムおよび／またはｉｖ）鼻粘
膜に適用するに適した界面活性剤を、 １１１）鼻粘膜に適用するに適した液体希釈剤または担
体中に含ませてなる、 鼻内投与用液体医薬組成物の製造法において、成分１）
と成分１１）および／または成分＋Ｖ）を均質混合物、
例えば成分１１１）中溶液とし、必要に応じて得られた
組成物を鼻粘膜に適用し得る手段、好適には得られた組
成物をスプレィの形で鼻粘膜に適用し得る手段を備えた
容器内に導入することからなる、方法 を提供するものである。

この発明の組成物の安定性は常法により測定することが
できる。

不活性窒素雰囲気下のこの発明の組成物のカルシトニン
含量は、標準分析試験によると、２０℃で２年間に分解
するのが１０％以下である。

例えば、後記実施例１の算用スプレィ組成物をガラス容
器中窒素雰囲気下に５℃、２０℃および３０℃で２力月
間貯蔵した。５℃および２０℃では検出可能（１％以下
）なカルシトニンの分解が認められなかった。３０℃で
は４％の分解が認められたが、これは純水溶液で予期さ
れる値より小さい。この結果は、適当な安定性、すなわ
ち密封した容器中窒素雰囲気下で２年間に分解が１０％
以下であることを示す。

またこの発明の塩化ベンザルコニウムを含む組成物は、
例えば標準試験、例えばアーバン等、Ｚｂ！、　Ｂａｋ
ｔ、　Ｈｙｇ、ｆ、　Ａｂｔ、　Ｏｒｉｇ、　Ｂ、　１
９７２．４７８−４８４頁（１９８１年）およびアーバ
ン、Ａｃｔａ、Ｐｈａｒｍ、　Ｔｅｃｈｎｏｌ、２２巻
２４７−２５３頁（１９７６年）記載の方法によると、
微生物による汚染にも安定である。例えば、標準試験に
よると、組成物に標準細菌すなわちエシェリヒア・コリ
ＡＴＣＣ８７３９，シュードモナス・エルギノーザＡＴ
ＣＣ９０２７，スタフィロコッカス・オウレウスＡＴＣ
Ｃ６５３８、ストレプトコッカス・ピオゲネスＡＴＣＣ
８６６８、および標準真菌すなわちカンジダ・アルビカ
ンスＡＴＣＣ１０２３１，サツカロミセス・セレビサエ
ＡＴＣＣｇ７６３、アスペルギルス・ニゲルＡＴＣＣ１
６４０４およびペニシリウム・ステッキＡＴＣＣ１０４
９９を接種後２４時間以内に、菌数は０．１％またはそ
れ以下に減少した。

安定性試験では、後記実施例１の算用スプレィ組成物を
ガラス容器中窒素雰囲気下に３０℃で３力月貯蔵した。

シュードモナス・エルキノ−サＡＴｃｃ　９０２７、ス
タフィロコッカス会オウレウス＋ＡＴＣＣ６５３８、ス
トレプトコッカスｅピロゲネスＡＴＣＣｇ６６８および
真菌のカンジダ・アルビカンスＡＴＣＣ１０２３１、サ
ツカロミセス・セレビサエＡＴＣＣ９７６３，７スペル
ギルス・ニゲルＡＴＣＣ１６４０４およびペニシリウム
・ステッキＡＴＣＣ１０４９９を加えて接種液中の菌数
を約２ｘｌＯ”ｌにした。２時間以内に、菌数は０．１
％以下に減少した。４週間以内に、菌が認められなくな
った。

さらに、標準試験によると、この発明の組成物は忍容性
がよく、例えばシュバンス等、ＡｃｔａＯｔｏｌａｒｙ
ｎｇ、　７０巻２６−２８頁（１９７０年）のマイクロ
フォトオシログラフ法によると、投与後２０分まで細毛
振動回数の抑制は５０％以下であった。

標準臨床試験で、刺す感覚はほとんどまたは全くなく、
使用中汚染に対して良好な安定性を示した。

以下、実施例によりこの発明を説明する。

実施例１ 鼻内投与に適したサーモン力ルシトニン含有組成物の製
造。

成　　　分　　　　　　　　　　　量／ｍｔ１）サーモ
ン力ルシトニン（有　０．１３７５　　■計０．１５１
２５■ ２）　ＮａＣ／　　　　　　　　　　　７．５　　　　
　’９３）塩化ベンザルコニウム　　　０．１　　　　
〜４）ＨＣ／　　（ＩＮ）　　　　加えてｐＨ３，７に
する５）蒸留水　　　　　　　最終容量１．０−にする
成分１ないし３を窒素ガス中で常法により（最終容量２
５００ｒｎｌを得る仕込量で）サーモンカルシトニン１
０％を濾過損失を補うために加えて合わせる。次いで４
を加えてｐＨ３，７にし、蒸留水を加えて最終容量２５
００ｒｎｌにする。得られた容量を濾過（例えば０．２
μｍフィルター使用）し、鼻内適用および溶液２ｄ用鼻
用スプレイデイスペンサー充填に適した組成物を得る。

この組成物は、約５５０ＭＲＣ単位の有効成分／ｍ７！
を含み、アプリケーターは１動作当り５５単位を含む定
量を放出する。

実施例２ 相対的生体内利用性試験。サーモン力ルシトニンの鼻内
適用／筋肉内注射。

体重５０ないし８５に７の男性６名、女性６名からなる
１２名の志願者により試験を行なった。各被検者はカル
シトニンの４回投与、すなわち筋肉自段（２）１回と鼻
内投轢３回を受けた。投与は下記用量で行なった。

Ａ、鼻内　　Ａｌ、　　５５ＭＲＣ単位Ａ２．１１０Ｍ
ＲＣ単位 Ａ３．２２０ＭＲＣ単位 Ｂ、筋肉内　　　　　５ＱＭＲＣ単位 鼻内投与は、実施例１の組成物と、各スプレィ用量当り
５５ＭＲＣ単位を放出するスプレィアプリケーターを用
いて行なった。投与のために、被検者は頭部を後方に傾
けて背位で５分間様たわった。投与直前に鼻をかんで鼻
孔を清掃した。

筋肉内注射は、塩化ベンザルコニウムを除いた外は実施
例１と同様な５ＱＭＲＣ単位含有組成物１−の１回用量
を、中殿筋に注射して行なった。

各被検者は４回の投与を無作為の順序に受け、各投与の
間に少なくとも３日間の間隔をあけた。

各投与は、朝のミルク、バター、チーズ、を除いた軽い
朝食後に行なった。尿排泄を保つために、処置後１時間
毎に水またはオレンジジュース１０〇−を与えた。処置
後４時間をすぎてから食物を与えた。

血液試料は、投与直前（対照）および投与後５．１５．
３０．６０．９０．１２０．１８０．２４０．３６０お
よび４８０分に採取した。対照には２０−１以下の試料
には２−を採取した。

各血清サンプル中のサーモンカルシトニン濃度は、ラジ
オイムノアッセイにより測定した。試験中は血圧を制御
し、副作用を調べるため尿試量を採取した。副作用、例
えば悪心が認められた。

サーモン力ルシトニン血漿濃度に対するＡＵＧ（曲線上
面積）を、１回は２６ｐｇ／ｍｌの検出限界下を含めて
全部の値を用い、１回は検出限界をゼロとした値の下に
、統計的に計算した。最高血漿濃度およびその達成時間
を測定した。鼻内投与の相対的生体内利用性は、鼻内お
よび筋肉内投与後相対的用量−標準化ＡＵＣ（５０ＭＲ
Ｃ単位に基づく）から決定した。

得られた結果から、鼻内１１０および２２０ＭＲＣ単位
投与後のＡｔＪＣ値が筋肉内５ＱＭＲＣ単位投与後のＡ
ＵＧ値に匹敵し、鼻内１１０ＭＲｃ単位適用後８時間ま
でサーモン力ルシトニン血清レベルが検出限界内に残る
のに対して筋肉内５０ＭＲＣ単位適用では６時間である
ことがわかった。

２２０ＭＲＣ単位の最高用量でも、鼻内投与では副作用
が認められなかった。

実施例３ 鼻内投与に適したサーモンカルシトニン含有組成物の製
造。

組成物番号　　　使用サーモンカルシトニン量３１　　
　　　　０．０６８７５”ｌＦ／ｍ／３ｂ　　　　　　
　Ｏ，２７５ｍｆ／ｍ１３ｃ　　　　　　　Ｏ，５５■
／− ３ｄ　　　　　　　　１．１　　　　ｍ９／ｒｎ１組成
物は、同量の成分２および３（それぞれ７゜５ｍｑまた
は０．１■／、／）を使用し、成分４を用いて同じｐＨ
３，７に調節し、成分５を用いて必要な最終容量にする
ことにより、実施例１と同様に製造した。得られた組成
物は、１−当り約２５０（組成物３ａ）、１０００　（
３ｂ）、２０００（３Ｃ）および４０００（３ｄ）ＭＲ
Ｃ単位の有効成分を含み、１動作当り０．２−の有効成
分〔組成物３ａ、３ｂ、３Ｃおよび３　ｄ　＋Ｃ対しそ
れぞれ２５．１００．２００および４００ＭＲＣ単位／
動作〕を放出する算用スプレィディスペンサーに充填し
た。勿論、活性の異なるサーモン力ルシトニンを使用す
る場合には、ＭＲＣで規定した必要濃度の達成のために
異なった量を必要とする。

実施例４ 鼻内投辱に適したサーモン力ルシトニンと非イオン界面
活性剤含有組成物の製造。

下記成分を追加した以外は、実施例１と同様にして組成
物を製造した。

組成物　　　　　追加成分　　　　　　　量４ａ　　ポ
リオキシエチレンコレス　３０ｍ９７ｍ１チリルエーテ
ル：　Ｘ＝２４ ４］）　　ポリオキシエチレンコレス　１０■／ｒｎｌ
チリルエーテル：　Ｘ＝２４ ４Ｃポリオキシエチレンセチル　１１００ｒｎ／ｍ！。

エーテル：ｘ＝２０〜２４ 組成物は実施例１記載と同様に算用アプリケーターに入
れた。

実施例５ 実施例１および４ａの組成物の生体内利用性の比較。

組成物１または４３０．２ｍｌを、サーモンカルシトニ
ン約１００ＭＲＣ単位／さるの用量で算用スプレィアプ
リケーターを用いてあかげざるに経鼻投与（０，１１７
＋７！／鼻孔）し、その後６時間サーモン力ルシトニン
の血漿中レベルを測定した。各組成物毎に３回の実験を
行ない、結果を合わせてグラフにプロットした。結果（
図面）は、両組酸物の生体内利用性（曲線上面積ＡＵＧ
）が実質的に等しく、実施例４ａの組成物の方が最高値
の達成が幾分早いことを示した。

【図面の簡単な説明】

図面は、サーモンカルシトニン１００ＭＲＣ単位をあか
げざる（ｎ＝３）に経鼻投与した後のサーモン力ルシト
ニン血漿濃度を示す。 特許出願人　サンド・アクチェンゲゼルシャフト代理人
弁理士青山　葆　　外１名 特許庁長官　殿 １．事件の表示 昭和５８年特許願第　１８６６４８　　　万２発明の名
称 カルシトニン組成物およびその用途 ３補正をする者 ４代理人 ５、補正命令の日付：自発 １５３−

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ｆｉｌｌ）　　カルシトニン、および ＩＩ）　塩化ベンザルコニウムを、 １１１）鼻粘膜に適用するに適した液体希釈剤または担
   体中に含ませてなる、 鼻内投与用液体医薬組成物。 Ｔ２＋　　ＩＩ）が約０．００２ないし約０．２％（重
   量／容量）の濃度で存在する、特許請求の範囲第１項記
   載の組成物。 （３）　　さらにｌｖ）鼻粘膜に適用するに適した界面
   活性剤からなる、特許請求の範囲第１または２項記載の
   組成物。 （４）外用スプレィの形で投与するに適合した、特許請
   求の範囲第１ないし３項の何れか１つに記載の組成物。 ＋５１　１）　　カルシトニン、およびｌｖ）鼻粘膜に
   適用するに適した界面活性剤を、 １１１）鼻粘膜に適用するに適した液体希釈剤または担
   体中に含ませてなる、 算用液体スプレィの形で投与するに適合した液体医薬組
   成物。 ｆ６＋１）がサーモン力ルシトニン、ひとカルシトニン
   、豚カルシトニンおよびエルカトニンの群から選ばれた
   ものである、特許請求の範囲第１ないし５項の何れか１
   つに記載の組成物。 ＋７１　　ｆｔ１　’）が水からなる、特許請求の範囲
   第１ないし６項の何れか１つに記載の組成物。 ＋８１　　Ｉｌｌ　）が食塩水からなる、特許請求の範
   囲第７項記載の組成物。 （９１１）が約１００ないし約８０００ＭＲＣ単位／ｒ
   ｎｌの量で存在する、特許請求の範囲第１ないし８項の
   何れか１つに記載の組成物。 （１０）ｌ）が約５００ないし約４０００ＭＲＣ単位／
   ｄの量で存在する、特許請求の範囲第９項記載の組成物
   。 Ｑｌｌｉ）が約５００ないし約２５００ＭＲＣ単位の量
   で存在する、特許請求の範囲第１０項記載の組成物。 ＋１２＋　　＋）が約１０００ないし約２０００ＭＲＣ
   単位／ｄの量で存在する、特許請求の範囲第１１項記載
   の組成物。 ＋１３１　１）がサーモン力ルシトニンである、特許請
   求の範囲第９ないし１２項の何れか１つに記載の組成物
   。 （１４１１Ｖ　）が非イオン界面活性剤である、特許請
   求の範囲第３ないし５項の何れか１つに記載の組成物。 ＋１５１　　Ｉｖ　）がポリオキシアルキレン高級アル
   コールエーテルからなる、特許請求の範囲第１４項記載
   の組成物。 ｆｌ［ｉｌ　　ｌｖ）がポリオキシエチレンまたはポリ
   オキシプロピレンエーテルからなる、特許請求の範囲第
   １５項記載の組成物。 （＋７１　１ｖ）がポリオキシアルキレン高級アルカニ
   ルまたはステリルエーテルからなる、特許請求の範囲第
   １５または１６項記載の組成物。 （１８１ｉｖ　）がポリオキシアルキレンラウリル、セ
   チル、ラノステリル、ジヒドロコレステリル、またはコ
   レステリルエーテルからなる、特許請求の範囲第１７項
   記載の組成物。 （１９］　　１ｖ）がポリオキシエチレンラウリル、セ
   チル、またはコレステリルエーテルからなる、特許請求
   の範囲第１８項記載の組成物。 （２０）　　ｌｖ）がポリオキシエチレン部分のくり返
   し単位数１６ないし２６のポリオキシエチレンコレステ
   リルエーテルからなる、特許請求の範囲第１９項記載の
   組成物。 （２１１ｔｖ）が約２．０ないし約２００７！／、ｄの
   量で存在する、特許請求の範囲第３．５または１４ない
   し２０項の何れか１つに記載する組成物。 （２２）　　ＩＶ）が約５ないし約１５”ｌｌｉ’／ｍ
   ／の量で存在する、特許請求の範囲第２１項記載の組成
   物。 （２３１ｐＨが約３ないし約５である、特許請求の範囲
   第１ないし２２項記載の組成物。 （２４１ｐＨが約３．５ないし約４．５である、特許請
   求の範囲第２３項記載の組成物。 力）所望のｐ　Ｉ−１を得る手段が塩酸からなる、特許
   請求の範囲第２３または２４項記載の組成物。 （２Ｇ１　　ｉｌｌｌｌ加圧２６０ないし３８　Ｑｍ　
   Ｏｓｍ／リットルである、特許請求の範囲第１ないし２
   ５項の何れか１つに記載の組成物。 −粘度が２ｘｌＱ”ＰａＳより小さいスプレィによる投
   与用のものである、特許請求の範囲第１ないし２６項の
   何れか１つに記載の組成物。 （財）含有組成物を鼻粘膜に適用し得る手段を備えた、
   特許請求の範囲第１ないし４または６ないし２７項の何
   れか１つに記載の組成物を含む容器。 （社）　スプレィの形で組成物を鼻粘膜に適用し得る手
   段を備えた、特許請求の範囲第２８項記載の容器。 廁　算用エアロゾルアプリケーターである、特許請求の
   範囲第２９項記載の容器。 ｃ３１）医薬組成物を含み、その組成物をスプレィの形
   で鼻粘膜に適用し得る手段を備えたアプリケーター装置
   において、上記組成物が １）カルシトニン、および ｌｖ）鼻粘膜に適用するに適した界面活性剤を、 １１１）鼻粘膜に適用するに適した液体希釈剤または担
   体中に含ませた ものである、装置。 ■　含有組成物において、成分１）、Ｉｖ）およ、び１
   １１）が上に定義したものであるかまたは特許請求の範
   囲第６ないし２２項の何れか１つに規定した量で存在す
   るか、または、含有組成物がさらに付加成分からなるか
   または特許請求の範囲第２３ないし２７項の何れか１つ
   に記載の物理的特性を有する、特許請求の範囲第３１項
   記載のアプリケーター装置。 ■　カルシトニンによる処置を必要とする対象にカルシ
   トニンを投与する方法において、上記方法が特許請求の
   範囲第１ないし２７項の何れか１つに記載の組成物を経
   鼻ルートで投与することからなる、方法。 （３４）　　カルシトニンによる処置を特徴とする特許
   にカルシトニンを投与する方法において、上記方法が １）カルシトニン、および ｌｖ）鼻粘膜に適用するに適した界面活性剤を、 ｍ　）鼻粘膜に適用するに適した液体希釈剤または担体
   中に含ませてなる 組成物を」―記対象に経鼻ルートで投与することからな
   る、方法。 （至）投与組成物において、成分ｉ）、ｌｖ）および１
   １１）が上に定義したものであるかまたは特許請求の範
   囲第６ないし２２項の何れか１つに規定した量で存在す
   るか、または投与組成物がさらに付加成分からなるかま
   たは特許請求の範囲第２３ないし２７項の何れか１つに
   記載の物理的特性を有する、特許請求の範囲第３４項記
   載の方法。 （１）組成物をスプレィの形で投与する、特許請求の範
   囲第３３ないし３５項の何れか１つに記載する方法。