HUT52396A - Therapeutic combination compositions and their use as antineoplastics - Google Patents
Therapeutic combination compositions and their use as antineoplastics Download PDFInfo
- Publication number
- HUT52396A HUT52396A HU894234A HU423489A HUT52396A HU T52396 A HUT52396 A HU T52396A HU 894234 A HU894234 A HU 894234A HU 423489 A HU423489 A HU 423489A HU T52396 A HUT52396 A HU T52396A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- pharmaceutical
- composition according
- combination
- inhibitor
- protein kinase
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
- A61K33/243—Platinum; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/0489—Phosphates or phosphonates, e.g. bone-seeking phosphonates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/08—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
Description
A találmány gyógyászati kombinációs készítményekre én as* λ»g*—tel * epee szerekként tortámé sikál mesés ára alkelm* eljárás* Vonatkozik·
A találmánv szerinti ziősiéoratl hatású ksadűmáeiás készítmény* hatóanyagokként olyan vogyulotekot tartaraesn*» amely* pret**ls*e*C gáfcldamyo*kként /* M tér* Héwt/ kQkMMMfc dogm* natoHamra hatású hatóanyagokkal» így például lipidekkal vagy «uk száimazékaival» sejtosztódást gátló hatású /citosztatikus/ vegyOratokkol» vagy oly* vogyületokkel kombinációban» amely* f ossf dipások inhibitoréiként hatnak*
A találmány köriben különösön olyan kombinációs készítmény* torta**» amely* proteimkinám-C-inhibitir* rajtosztódást gát* ló hatású vogytiletékkel egytttt.
Kemoterápiás saar* alkalmasé* a daganatellenes gyógykezelésben már hosssú Mó óta elismert de ásói* kőében elte*$odt kesaláéi ele. Ks* a kemoterápiás szer* ősért komra* f elhasznáIáéra» hogy a gátlástalan növekedési hajlamú kár* sejteket elpusztítsák, mlmellctt a normális vagy * egészség* sejteket a l*otó lazkiaébb mértékben károsítsák· Kamoteráciás saarakkást malda* kizárólag as* a sejtosztódást gátló gyógyászati snyag* komra n* alkalmazásra» amely* általában m* fajlagooon mérgező haté» ed* a károm rajtokra és a normális sejt** n* támadj* meg ás gátolják mindkét fajta sejt fejlődését· «rak a sejtosztódást gátló /oitosztatlkus/ gydgyasor* nagy* az* toraiét* elkel moshatók gyógykezelésre, amely ezufcáa nagy* súly* mellékhatásokhoz vasét*
Ily* mellékhatás* páldéul a vérzés*, * émelygés» a hányás»
V • 3a nehéz lélegzés· ss allergiák, a ha^iMllás· a saíviaMtícárasodásek, a szivrltnuBzsvarok· a Mvburokgyulladás, k&splSEtl Idegbetegségek és perifériás léo^etogaégák· a fájéslaak, a vesebotegségsk, a májgyuUadás· a haaaonéa· a lás· a bőrelváltozások· a fextőaések, szívelégtelenségek vagy a tudati állapot váltósásai·
A taláXafay szerinti késsítsényok kidolgozásával az volt a célink, hogy a kemoterápiás szerek hatását fokozzuk análktQ.· hogy ez együtt járna a hatóanyagok toxikus hatásának a növekedésével. Olyan gyógyszerek váltak szükségessé· aaelyok a fent aegnwszett ndlékhatásokat csökkentik a kemoterápiás kezeléseknél. További sálunk az volt· kegy klszélesítsWí ezeknek a koma* terápiás szereknek az alkalmazási területét· A sejtosztódást gátló gyógyszerek /dtosztatlkuaek/ esetében a daganatellenes vagy burjfezásollenos hatás megnövelésére volt szükség azért· hogy ezeket a oltosztstlkumokat kisebb dózisokban lehessen beadni és ilyaódcn az Uyen szerek által okozott aollékhatáoekat csökkenteni lehessen vagy meg lehessen szüntetni·
Meglopó sódén azt találtuk, hogy azok a vegyületek· amelyek a protelnkináz C-t gátolják, daganatellenes szerekkel példáiíl llpléeiML· llpldsnalágekkal· eltosstatlkuaokkal vagy XoazfoUpózokkal· kombinációban szlnergetlkus hatást fojtanék ki* ügy találtifc, hogy oitosztatikuankkal való kombináció esetén megerősödik e burjánzás* vagy tmorellcnes hatás*
A talála&iy értelmében a«proteÍnklnáz-C-lnhibitorok· meg* jelölésen olyan vegyületeket Ml értenünk· amelyek gátolják a kalsiun» és foszfollpldkfaggó protelnkinás-c-t, Illetve az la·* · · ·
- 4 enzimeket sejtmente· ertraktumokban vagy érintetlen sejtekbe* /Nishizuka /1986/, Science 233, 305 - 312 j Natúr· /1968/, 334, 662 - 6657· Ilyen sejtek szokásos eljárásokkal természetes anyagokból elkülöníthetők, de szintetikusan is előállítható· Ilyen érteleaben például a kővetkező vegyületek jönnek számításba: auercetin 73»3*,4t t5,7-pentahidroxi-fl8tvon, Kom, F, /1985/, J. Eiochen. 148, 535 - 538/5 f©rbolészter, így például a 12-C-tetradéka-noilforbol-13-acetát 7TPA, Regazzi, R· /1986/» Int· J. Canoer 37» 731 - l^l]\ Tamoxifen /ü’Drien et al· /1985/» Cancer Reaearch 45, 2462 - 24657»Staurosporin /Tamaokl, Τ» et al· A986/, Biochem· Biophys. Rés. Cam. 135» 397 - 4027: vagy a lipidanalógok, így például a kéntartalmú foszfollpidek, különösen az II»· fosin, vagy a Lyeolecithine, különösen az ΕΤ-18-OCH^·
Az 1· példában leírt általános eljárás segítségével minden további nélkül megállapítható kísérletileg, hogy egy vegyület proteinkináz-C-inhibitoxként muködlk-o és a találmány értelmében alkalmazhat óe·
Az Hasisain és ennek előállítására szolgáló eljárás ismert az hP-B-O 05C 327· számú európai szabadalmi leírásból· Ez a vegyület 33· példaként ott a 3»he:radecil-aorkapto-2-metoxi-propanol-l-foszforsav-monckollnészter azisztematikua névvel van leírva· az Ilmofoain az úgynevezett alkil-lizolecitln-származékck csoportjához tartozik és mint vegyület kanoerosztatikus tulajdonságairól ismert·
Az ΕΓ-18-OCHj» amelynek a szisztematikus neve A-hldroxi-7· -metoxi-KvN,N-trimetil-3,5»9-trioxa-4-foszraheptakozán»i»aminiu»> -4-oxid, és a 2 619 686· számú NíiZK-bell szabadalmi leírásból
- 5 ismert. es a vegyület ott antitumor hatású vegyULetkánt m leírva.
Proteinklnáz-C-inhibitcrekkéat a találmány ártalmába* tóllö· nősen as Ilmofoain ás az ΕΓ-13-OCHj Jönnek számításba· Torábbi előnyös vegyületek a Queroetln, a Taaoxifen áa a stauroaporin. Illetve ennek kémiailag módosított származékai·
A daganat ellenes hatású aktív hatóanyagok csoportjához tartósnak többek között a lipidek vagy a lipidanalógok, így például a foasfollpidak, a természetesen előforduló vagy szintetikusan előállítható llpldak, amelyek egy foszfát csoportot tartalmaznak. Ide tartósnak a glicero» áa a szíingofoszfatidok, valamint ezek származékai· A szintetikus származékok osoportjából különösen a kivetkező szerkezeteket nevezzük meg: 1-0-alkll-foszfolipid-származékok, így például az ΕΤ-18-OCH^ /Weltzien, H.U. et al.: rther Lipids. Biochemical and Biomedioal Aspeetai Ed. Hangold,
H.K. and Paltauf, F.? Aoademio Preas, New York, 277 · 30β/1 az
1-S-aXkil-fcszfolipid-szánsazékok, így például az Hsai ősin /3-hexadecil-reerk^?to-2-aet©xi-metil-propil-l-f oszfakoün/1 az alkil-, alkenll- áa acil-foszfokolin-, illetve etanolamin-szárm&z&ok, főképpen példába a hezndeoil-foszfokolln /HPC/j az alkil-, alkenll- és aoil-glic erői-származó kok halogénezett analóg· jal /Braekerts, H. /1907/ Lipids 22, 397 - 9017.
A fent megnevezett lipidekhez vagy llpid-analógokhoz tartóz» nak azok a lipidek Is, amelyek egy szénhidrátGsoportot tartalmaznak és amelyeket gUkolipldeknek nevezitek. Hegküldnböztetttak cerebrozldokat és gangHozidokat. Abban az esetben, ha egy cerebrozid galaktózrésze szulfáttal észterezve van, akkor sztúfatldskrdL • · · V · · ·« «·· ·· · · ·· · · · * 6 beazólttk· Minden azf lngozint tartalnazó llpidet szfia^lipidákként nevező*. Ezenkívül semleges lipidek, így például triglioerldek 4« koleszteridak· valamint enk származékai is zsák mításba jtaneit· Az · csoportba tartozó vegyűletek közül a triaell-gllcerol O-alkil- éa halogénezett származékait telítjük B»g.
A daganatellenes készítnények hatóanyagainak a csoportján hoz tartoznak továbbá elsősorban a kemoterápiáé szerek. Ezek tastldegen anyagok, amelyek nikroorganlzauaok, paraziták /sntibiotikinK*/ vagy tunsrsojtek /oitosztatikuM*/ kársait*» aára vagy elpusztítására alkalmasak. A oltosztatikunok csoport· jóból kQlMssm a következő citoaztatlkuackat, elletve ezek származékait nevezzOc meg: alkilantión^ így például a cüaofoazfamid, klórambuoil, Bélfalán, buazulfón, L-loszt-vegyülotekt ausztargóns féakoi^lex-oitosztatktumok, így például a platina fétfcaaplezei· a palládium- vagy a ruténium-fémkosplexek, például a •iss-diamino-dikl^latina/II/ /CDDP/j anti-mstabelln tok» így például a metotrexát, 5-fluox*-urecil, citorabini tómé· szeles anyagok, így például a vinblasztln, vlnkrisztin, vindezin Ós másoki antihletikunok, így például a daktlnoaicln· dauaombisin* doxoriáblcXn, bleomtein, Mtomioin éa haaonláki hormonok és homenantagonlstá*· így például a dletilnstilbösztrol, tesztelektón, tanoxifen· snlneghitetimld; egyéb vegyűletek· így példáéi a hidroxUkarbemid vagy a prokarbeoin· valamint a kortlkoiddk· így például a preteisolon·
Daganatellenes hatóanyagokként a találmány értelmében a kővetkező vegyűletek jönnek elsősorban számítókba t a platina-keblen··
-7 •vegyületek, például a cis»-4iklói>diamino*platina-/II/' iüstvo •/ÍV/» * ausztargen 4· a doxorubicin /adriaaiGln/·
A daganatellenes hatóanyagok csoportjához tartoznak ások a ▼együlotek la» aaelyek gátolják a foazfolipázakat· így például a Hepacriat Aafmann, -·!>. et al· /KjR&J Aroh· biochem. Biophya· 215 » 237 - 24Vt a gyulladáscsökkentők, így például aa indoaetaGin és mások, a neoMcin, a pszichés betegségek gyógyításéra alMálnás gyógyszerek, a trlfluoperazin és hasonlók·
Bizonyos özetekben előfordulhat az is, hogy egy vegyCUet a ár ionért daganatellenes hatóanyagok csoportjába tartozik a fent Megadstt Meghatározás szerint' de beletartozhat a proteinkináa»c-lnhibltorok csoportjába is· Ez az eset például az Ilaotoaln-nál és az ΕΤ-18-ocü^-nál. ez azonban non zárja ki sás dagznatoUenea hatóanyagokkal Toló koabináció lehetőségét mindaddig' aeedrftg a hatóanyagok közül legalább egy proteinklnáz-C-in· hiMtorkáflt Működik·
A találaány szerinti gyógyszexfcéssítaények segítségével tör*· tinó koabináoids gyógykezelés alkalMazása lehetővé teszi azt* hogy kihasználjuk azokat as előnyöket* amelyeket az egyes anyagok tuaorellones hatápáMúE a zzinergetikus Megerősítése nyújt· Ex lehetővé teszi az adagok csökkentését és eszel as egyse «xyagok Mérgező hatásainak a Mérséklését a tuaorellenes hatás egyidejű Megtartása Mellett az egyes anyagok kombinációjánál. a fent egaevesett egyes terápiaelvek kombinációja biztosítja azt a lehetőséget' hogy legyőZhetjtft a eitooztatlkUMDk ellenállását' ainellett itt nlnd az anyagcsoport-ellenállások' Mind a többszörös • s •llonáll<Mk /pleiotrópiás citosztatikus rezisztencia/ számításba jönnek.
A koobindciós terápia alkalnazásMl lehetőség van am, hogy a hatóanyagokat egy úgynevezett rögzített kombinációban, azaz egyetlen gyógyszerészeti formában adji* be, amelyben mindkét hatóanyag bennfoglaltatik, de választhatjuk az úgynevezett szabad kombinációt is, aaelynél a hatóanyagokat elkülönített gyógyszerészeti Tornákban egyidejűleg vagy egyaást követően alkalaazzifc. Az Ilyen konhlnációs készítményeket a galémisi technikában szokásos nődön állítjA elő·
Abban az esetben, ha a hatóanyagok szilárd anyagok, akkor azokat szokásos eljárásokkal szilárd gyógyszerkészítményekké, így tablettákká, palletekké, pasztillákká, zselékapszulákká, dolgozhatjuk fel, amelynek során például a két hatóanyagot egysással összekeverjük és szokásos vivő- vagy segédanyagokkal együtt például tablettákká sajtoljuk. Lehetőség van arra is, hogy a hatóanyagokat alkalmas gyógyszerészeti segédanyagokkal együtt egymástól elválasztott árusításra kész csomagolási egységekben rendelkezésre boosássuk, mim ellett a csomagolási egységek a két hatóanyagot elválasztott gyógyszerészeti formában tartalmazzák.
Abban az esetben, ha a hatóanyagokat injekciós oldatok alakjában készítjük el, akkor ezek a számításba jövő hatóanyagkombinációkat liofilizált formában vagy már kész befecskendezhető oldott formában tartalmazzák. Elvileg az is lehetséges azonban, hogy egy-egy parenterális f orcát készítünk ninden egyes számításba jövő hatóanyagra egyedülálló csomagolási egységben úgy, hogy az injekciós oldatokat adott esetben egymástól elkülönítve « ·
- 9 · alkalmukatjuk. Amminyibon a hatóanyagok nem fémek össze egymással· előtár aa alkalmazásnak ez a formája az előnyös módszer.
Parenterális beadási forma esetében a hatóanyagok a készítményben· adott esetben szokásos gyógyszerészeti segédanyagokkal együtt· például llofllisált formában is létezhetnek és gyógyszorészetileg szokásos Injekciós közegek hozzáadásával visszaalakíthatók vagy szolubilizálhetók.
A gyógyszerkészítmények folyékony vagy szilárd formában kerülnek enterális vagy parenterális beadásra. Erre a célra minden szokásos alkalmazási forma számításba jöhet, például tablettákat· kapszulákat· drazsékat· szirupokat, oldatokat és szuszpanziókat készíthetünk. Injekciós közegként előnyösen víz jön számításba, amely az injekciós oldatoknál szokásos adalékokat, így stabilizáló szereket· oldáskörvetí tőket és pufferokat tartalmaz. Ilyenfajta adalékok például a mennit, tartarát- és citrát-puffer, etanol, kosplexkápzők· így például az etiléndiamin-tetraecetsav és ennek nemtoxikus sói· valamint a nagy molekulájú polimerek, így a folyékony polietilénoxid a viszkozitás szabályozására· A folyékony vivőanyagoknak az injekciós oldatok számára sterileknek kell lennlök és előnyösen ampullákban vannak töltve. Szilárd vivőanyagok például a keményítő· laktóz, kcvasacrak· nagy molekulájú zsírsavak· így sztearinsav, zselatin· agar-agar, kalcium· -foszfát· megnézium-eztearát, állati és növényi zsírok, szilárd nagy molekulájú polimerek, így polietilén-glikolck. Orális beadásra alkalmas készítmények kívánt esetben ízesítő és édesítő szereket tartalmazhatnak.
Az adagolás különböző tényezőktől· így az alkalmazás módjá- 10 tói, a gyógyazezfMtátMt a beteg kerdtA és állapotát & ftlgg· A naponta beadandó adagok: körülbelül 0,05 - 100 mg/kg testsúly/ komponensként számítva. Abbén az esetben példád!, ha CDDP és cuercetin kóstolnád áj át alkalmazzuk, akkor az adag 1-10 ag/kg, különösen 3 ®g/kg CDDP, vagy 10 - 50 mg iuercetin, különösen 20 mg/kg. A mindenkori hatóanyaga ennyi ség beadási formákként 5 Mg és 1OCO mg között változik.
A kóstolnádós készítményeknél az arány e proteinkináz-C«inhlbitorokként szolgáló hatóanyagok ás a lipidek, lipldanalógok, cit esztétikumok vagy a foszfolipáz inhibitorok között széles tartományban mozoghat. így például a moláris arányok Is IC 00 és lOOOtl között lehetségesek a számításba jövő hatóanyagok hatékonysága szerint. Citosztatikumokkal való kombináció esetén 1:100 és lCOsl közötti arány elónyös. Különösen Ilmofosinnek vagy ΕΓ-18-CCH^-nak d*z-dam£ino-diklór-platina/ll/-vel való kombinál dójánál 1:50 és 50:1, különösen pedig 1:1 és 50:1 közötti arány jön számításba·
A találmány értelmében például a kővetkező kombinációs készítmények jönnék számításba:
Proteinkinán-c- Daganatellenes hatású Mólarány
| -inhibitor: A | anyag: B | A : B |
| Queroetin | Cisz-DDP | kb· 100 : 1 |
| Cuercetin | Mustargen | kb. 800 : 1 |
| Tamodfen | Cisz-DDP | kb. 10 t 1 |
| staurosporin | CÍSZ-DDP | kb· 1 : 1CC |
| A | B | A t B |
| Ilnafosla | CÍSZ-DÖP | kb. 10 1 1 |
| ΒΤ-16-OCHj | CÍS2>DDP | kb. 10 : 1 |
A következő példák egy reprezentatív kombinációé készítmény szinergetlkus hat énét mutatják be és az igénypontokban közelebb Jellemzett találmányi gondolatokhoz állnak közel.
1. példa
Általához eljárás olyan vegyületek vizsgálatára, amelyek a proteinklnáz-C· inhibitoraként működnek.
a/ Reagensek
Lószérumot és DMEM-et /Dulbeccos módii led miniaal essential médium/ Boehringer íkumheim cégtől szereztünk be. Cisz-dia— mlno-diklá>platlna/II/ vegyület Hoaburg Phaima, Frankfurt cégtől száxnazctt· A /gamaa*52l^7-ATP /10 Ci/mmól/ és *52P-ortof ősziét a Radiocheaical Center-bői származtak Aaarsham-ból az Egyesült királyságbŐLi GF/F-szürőket és Dí>5^-cellulózt Whatman-tÓL, Cliftcn, N.J., USA-bólí Lei^psptint, Aprotinint, úuercstint /3,3* ,4* ,5,7 -pentahidroxi-fleven/, TamoaiXent, 12-C-tetradekanoil-forboL-l>> -acetátit /TPA/, ^-glicerofősziátot, Histon Hl /Typ ΙΠ sAt;3-N-morfolino-propáaszulícmssvat L-alfa-f oszfatldil-L-szorint és 1,2-sn-Dioleint a signa cégtől, Münchenből szerezttMc bo· Proteinklnáz-C-t a Merek cégtől, Darmstadtból kaptunk. Triaa/hid• · · · · · « « ··· · * ·· ··· • 12 roxi-netil/-amlnom*tfat /TRIS-HC1/, atUé»-glikol-bia*-/atónoetil/-tatraecetsavat /SGTA/, Bátriun-dodecilszulfátot /öDS/ és Triton Χ-100-at a Serva cégtől, HeidelbergbŐl kaptunk. Mustargént /HH2/ az Aldrich cégtől, Steinbeimből szaraitokba.
Az Ilaofozin a Boehringer Mannhei®-től származott és ahogy Bosiea at el. leírták /Lipids, /1967/, 22, 947 -951/ szintetizáltiáu A vizsgálatokhoz törzsoldatot készítettünk, amely 100 yUg/sQ. Ilsaofosint és 10 % aagzati borjuszérumot ^CS/ tartalmazott DMEMben oldva. A törzsoldatot 4 C°-on tartottuk. Doxorubicint /Adriamicin, Adriablastin/ a FarMtalia/Carlo Erba GmbH cégtől szereztük be Freiburgból.
b/ Proteinkináz C /?K-C/ gátlása - in vitro módszer
A proteinklnáz C-t v/alker-sejtekből a sejtkivonatok DME-cellulózon való kromatograf áLiscuaí Kreutter et al. által leírt módon /J. Bioi. Chea. 260 , 5979 - 5984 /1965/ / feldúsítottuk. A kivonatokhoz még 1 aM fenil-metán-szulfonilfluoridot, 20 /Ug/nl Leupeptlnt és 2 /Ug/aü. Aprotinint adtunk hozzá, a proteinkináz-C akt iv it ás át /gamma” ^£7- ATP 32p
-nek Hl Hiltonba való beépülése mérésével Fabbro et al módszere szerint határoztuk meg az Arch. üiochws, Biophys. 239, 102 - 111 /1965/ irodalomban laírt módon. A 125 /«1 reakcióelegy 0,5 /«Cl /gasma-32P7-ATP-t, 4Q mi4 Trisz-HCl-t, pl? 7,4, 1 sM CaClg—őt, 700 /UH EGTA-t, 50 Histont, 6,75 ^2, L-alfa-foszfatidH-L-ssertnt és 0,675 /«g l^^aolaint tartalmazott. A reakcióidő 10 percig tartott 52 C°-on. Az enzimreakciót 10 el 20 *»os /tömag/t érfogat/ triklór-ecetsawal állítottuk meg. a • · * 13 proteint Whatman GFΛ-szűrőpapírra csaptuk ki és folyadékszaintillációs számlálóval megszámoltak.
c/ Proteinkinás-c* gátlása /PK-C*/ - in vivő módszer Riboszomális Protein S6 foszforilezése
Sejteket tenyésztettünk 0,5 % lószérumot /tf/tf/ tartalmazó DMEMj-besi 15 óra hosszat és utána foszformentes közegben inkuháltuk. Ezután 1 óra múlva 4 /UCi/ml ^P-ort ©foszfátot és további 10 perc elteltével 0,5 TPA-t /12-G-tetradekanoil-forbol-13-acetát/ és 50 /UM Quercetint adtunk a tenyészethez· A sejteket 50 mM trlaz-HCl, pH 7,5, 25 KC1, 5 mM MgClg, 0,33 « szacheróz, 1 % /tf/tf/ Triton x-100, 1 nM fenil-metán-szulfonllklórid, 20 /Ug/ml Leupeptin, ? /Ug/nl Aprotinin és 80 /$-gllcerofoszfát el egyében llzileztlM. A lizátumot 10 perc múlva 0 C°-on 30.000 g mellett 10 percig centrifugáltuk. A pelleteket lizepufferrel való mosás útján egyszer szuszpendáltuk és est követően 30,000 g /nehézségi gyorsulás/ mellett centrifugáltuk. A maradékokat egyesi tetttik és 100.000 g mellett 3 óra hosszat centrifugáltuk. A pelleteket 8 Bt karbamidban újraszuszpendáltiic és 10 percig főztük. A kivonatokat egydimenziós SDS-gélelektroforézissel 15 9^08 poliakrllamid-gélekben magéiemezt tk /LaemnfLi, /1970/ Natúré 227, 680 - 685 7. A hálnék rxitrocellulózon váló szárítása után anti-s6-antiszérum hozzáadása utján az Só-proteint azonosítottuk.
2« példa
Qiiarcetia, mist Protainklaás-C- inhibitor ·· » · *· · · ·· ·» • · · ♦ · ♦ · • ··♦ · * ♦ · a·* > · · · · ·· · · *
Ahogy az 1. példában közelebbről leírtuk megvizsgáltuk Guei*cetinnék a proteinkináz C-re és & Walker-kareinóaa-sejtekmek a szaporodására kifejtett befolyását. A Quercetint dlmetll-szulfoxidban /DMSO/ szolubilizáltiéu A DGSG-val készített oldatot hozzáadtuk a keverékhez az 1 %-os DFSC végkoncent ráció eléréséig· Ezután egyenértéknyi mennyiségű Dl-íSO-t ácsunk tisztán a kontroll·· csoportokhoz· A üuercetin befolyását sejtszaporodásra úgy vizsgált uk, hogy a IKoG-ban szolubilizált hatóanyagot 0,1 % végkonc ént ráció eléréséig adtuk hozzá a tenyészközeghez. A sejteket a hatóanyag Jelenlétében 48 óra hosszat tenyésztettük. A kontrolicsoport csupán tiszta DíbO-t kapott·
100 ;-os proteinkináz c aktivitás megfelel 44,8 pmÓL/min Hl-re átvitt ^-nek.
A kapott adatokból kitűnik, hogy a Quercetin a proteinkinás C inhibitoraként mtködik /10^ - 25 /UK/.
3· p5Ida íaaoxifen mint a proteinkináz C inhibitora
A 2· példában leírt módon vizsgáltuk a Tamoxifen befolyását a proteinkináz C szaporodására. A kapott adatokból megállapítottuk, hogy az IC^-árték 11,20 /U...
4· példa
Staurcsporin mint a proteinkináz C inhibitora
A 2· leírt ··· *
- 15 sát a proteinkináz c szaporodására. A kapott adatokból megállapítottuk, hogy az ICgjQ-érték 0,048 yuM.
5· példa
Xlmofosin mint a proteinkináz c inhibitora
A 2. példában leírt sódon vizsgáltuk az Xlmofosin befolyását a proteinkináz c szaporodására. A kapott adatokból megállapítottuk, ho.y az IC^-érték 20
6. példa
ET-18-ŰC mint a proteinkináz C inhibitora
A 2· példában leírt módon megvizsgáltuk az ΕΤ-18-CCH^ befolyását a proteinkináz C szaporodására. Az ET-18-0CHj ugyanúgy gátolta a proteinkináz α szaporodását, mint az Ilmofosin /10^ . ^.8 /UM/.
7. példa
Általános eljárás egy proteinkináz-G-inhibitorből és egy d aganat ellenes hatóanyagból álló kombináció szinergetikus hatásának a meghat ározás ára a/ Patkányok Walker-karcinoma-sejtjeit tenyésztettük IC ié /tf/tf/ lószérumot és 25 Ml hCPU-puffert /pH »7,55 20 í°-on/ tartalmazó L.CE-el /.ulbeccos Módii led Minimál Essential edium/ • ··· · — 16 — készített szuszpenziéj^an 36,8 C° hőmérsékleten. Dózis-tatás görbéket vettünk fel megfelelő hatóanyagoknak Walker-sejtek szuszpenziójához /ΙΟ** sejt/ml/ hozzáadása útján. Mintegy 48 órás lnkubálás után megszámoltuk a sejteket elektronikus számlálóval /Coulter-Ilectronics, hűtőn, Nagybritannia/. A sejtek szaporodását a következő képlettel számítottuk kií x 100 /ct-cc/ _bben az egyenletben M a sejtek szaporodását jelöli, c « kezeletlen kontroli-sejtek, T » a kezelt sejtek száma, 0 és t a sejtek százát Jelenti 0 időpontban és 48 órával a kezelés utón,
Chou és Talalay által leirt módszerrel /Eur. J. xiochee.
/1531/, 115, 207 - 21C; ás dvances tnzyae Regül. /1584/, 22,
- 547 meghatároztuk 3 hatóanyagkombinácidk szinergetikus hatását. a számításhoz felhasznált adatok legalább három különböző kísérleten alapszanak. Λ számítási programot Elsevier Biosoftware, Cambridge, nag^hritannia szolgáltatta /Dózishatás elemzése Mkrdkomputorekkel/.
b/ /^iJZ-Th^’niidiii-be'Spítés
A cltosztatikus, illetve citotoxikus hatást, amelyet a hatóanyagok, illetve a hat óanyagkoabináci^c gyakorolnak MethA-fibroszaricoma-sejtekre in vitro vizsgáltuk /^H^-lliymidin-beépító» 4 segítségével. A sejteket 5 x 10 /ml végkonc ént ráció eléréséig hatóanyagok jelenléte nélkül szuszpendáltik DMEM, 10 % f’CS, 50 yuT4 2-wrkaptoetanol, 100 U/ML penicillin, 100 /ug/nl sztreptcον V · · · · • ··· · · ·· ο Ο · micin miegyében. A hatóanyagokat 20 fü. térfogatnyi mennyiségekben adtuk a sejtekhez. Koncentrációnként 0,2 - 0,2 ml-es tenyészeteket alkalmaztuik és mikrotiterlapokban nedves klisében inkubálttk. A tenyészeteket 3 óra hosszat 1 ^uCi-nyl /27 kBq/sejt/ ^zetil*^j7-Thynidin-nel /fajlagos aktivitás 5 Ci/mmÓL/ pulzáltuk. A próbákat ezt követően learattuk és többször mostuk, majd szcintilléciós Üvegcsékbe vittik. A radioaktív beépülést Rotisolnt hozzáadása után sértik.
8. példa
Guercetin és cisz-*.diamino — dl klór-platina/II/ /ciaz-DDP/ szinergetikus hatása
Ahogy a 7a/ példában leírtuk clcz*DDP-nek, üuercetimsk és Quercetin/cisz-DL·? 100:1 arányú «legyének patkány— Walker-szarkoma-sejtekre gyakorolt hatását vizsgáltuk. A sejteket a minden* kori hatóanyagok jelenlétében 48 órás időtartam alatt tenyésztettük. A kapott eredményeket az 1. táblázatban adjuk meg.
9. példa
Quercetin. és Kustargen szinergetikus kombinációja
Ahogy a 7a/ példában leírtuk ^uercetin, Mustargen és uercetln/lustargen 8CC:1 arányú ©legyének patkányok Walker-szarkoaa-sajtJelre gyakorolt hatását vizsgáltak. Az eredményeket az 1. táblázatban adjuk meg.
• · · 9 9 9 9 • 9*9 9 · · · ···
10. példa
Tamoxifen és clsz-DD? szinergetikus kombinációja
Ahogy a 7a/ példában leírtuk, Tamoxifen, cisz-'·.:,? és Tamoxl f en/cisz- ’3? 10:1 arányú ©legyének patkányok Walker^-azarkoraasejtjeire gyakorolt hatását vizsgáltuk. Az eredményeket az 1. táblázatban adjuk meg.
11. példa otaurosporin és cisz-DDP szinergetikus kombinációja
Ahogy a 7a/ példában le rtuk, otaurosporin, cisz-Dí'? és taurcsporin/cisz-??’ 1:1'C arányú ©legyének patkányok '.siker· szarkoma-sejt jeire gyakorolt hatását vizsgáltuk. Az ered.n<5nye~ két az 1. táblázatban adjuk meg.
12. példa
Ilmofosin ás cisz-00? szinergetikus kombinációja
Ahogy a 7a/ példában leírtuk, Ilmofosin, cisz-DDP és ílmofosin/cisz-DDP 10:1 arányú ©legyének patkányok Walker-szarkomasejtjeire gyakorolt hatását vizsgáltuk. Az eredményeket az 1. táblázatban adjuk meg·
13· példa
’.-,ΐ-18-OCH és cisz-DO? szinergetikus kombinációja ♦ ··· ·· ·· ·· ·· • · · · · · · • ··· · · ♦· ···
-19.
Ahogy · 7a/ Hldta loírti, ET«xa4Xm^» eiaa-WP és ΕΤ-18-ocHj/oisz-DDP le íl arányú «legyének patkányok Walker· -3za1koma.sejtjelre gyakorolt hatását vizsgáltuk. Hasonlóan, ahogy a 12. példában leírtuk, ebben az esetben Is szinergetikus hatás megállapítása volt a cél* /1. táblázat/·
1· táblázat
-ejtreakció gátlás és és sejtburjánzás ellenes hatás megerősödése;
IJ ..^-értékek összeállítása
| ^élda száma | rotein- kináz - c inhibitor | ProíWnklnáz C gátlása | 2 ejt burjánzás XCS0//UM/ | |||
| cisz-DlP-vel kombinációban IC50 1 f*1 | megjelenése | |||||
| 2» | 8 | ue re étin | 25 | 25 | 3,8 | szinergizmus |
| 2, | 9 | uercetin | 25 | 23 | 2,24 | szinergizmus |
| 3, | IC | Taiaoxifen | 11, 2C | 12,44 | 2,24 | szinergi®ous |
| 11 | ötaurosporin | 0,048 | C,G4 | 0,004 | szlnergizmus | |
| 5, | 12 | Ilmofosin | 0,56 | 20 | 2 | szinergizmus |
| é. | 13 | ET.lö^d^ | 24,8 | 5,8 | 1,7 | szinergizmus |
| cisz-DDP | >100 | 0,23 | as | «* |
/1/ az ic^Q-értéken az Inhibitornak azokat a koncentrációit értjUk, amelyeknél a iroteinkináz C vagy a sejtburjánzás 50 >oi gátlását érjük el.
- 20 /2/ A szinergotlkus hetásra vonatkozó szánítási alap Chou 4a
Talatay szorzók által az Advance Enzyae Regül. 22. 27 - 54 Λ9®4/ Irodaiad, helyen Ismertetett módszer volt.
14. példa
A 7a/ példában leírt általános módszer szerint meghatároztuk az IC^-értékeket ílmofosin és cisn-DDP, illetve DOKorabiein kombinációjára. A kapott eredményeket a 2. táblázatban foglaljuk »
össze.
2. táblázat
Tumorsejtek burjánzásának a gátlása
| Inhibitor PK-C A | BurJ ánzás®lleni hatóanyag B | Arány ϊ A : B | IC50 //Ug/aL/ |
| Ilmofosin | CiSZ-L’fP | 1CC t 1 | 1,09 |
| Ilmofosin | Doxorubicin | 1C0 : 1 | 1,11 |
| Ilmofosin | - | 1,06 |
15. példa
Gyógyszerkészítmények előállítása, illetve fonaílása
A hatóanyagként választott A és B vegyíHeteket kUl&ibüzÓ
- a galénusi formákban alkalmazhatjuk. A következőkben ismertetésre kerülő példákban a szóbanforgó galénusi készítmények valamely az A betűvel Jelölt proteinkináz-C-inhibitor hatóanyagot és egy a B betűvel jelölt daganatellenes hatóanyagot foglalnak sagukban.
a/ Tabletták
I. keverék
II. keverék
| A hatóanyag | 50 | ®g | B hatóanyag | 50 qg |
| keményítő | 18C | mg | szilícium-dioxid | 100 mg |
| magnóziwo-sztearót | 2C | mg | laktóz | IC C lg |
| Aerosil | 5 mg |
Az I éa II keveréket egymástól küllto-kíHÖn elválasztva szárazon vagy nedvesen granuláljuk. Ezt követően ezeket 5 mg talkun hozzáadása közben összekeverjük egymással és tablettákat préselünk a keverékből.
b/ kapszulák
| I. keverék | XI. keverék | ||
| A hat óanyag | 50 mg | B hatóanyag | 200 |
| laktóz | 110 ag | pollvini 1-pl rro lidon | 10 |
| kukoricakeményítő | 20 mg | kukoricák «aényít ő | 100 |
| zselatin | 8 mg | Ceetina HR | 10 |
| aagné zium-sztearát | 12 mg |
» · · 9 9 * · • ··· · 9 99 999
- 22 Az I és ΣΙ keveréket egymástól kUian-kUlön elv&aaztva a szokásos eljárásokkal granuláljuk. Ezután a két granulátumot megfelelő keverőben meghatározott keverési arányban egymással összekeverjek és a porhoz a keverőben talkumot adunk. Ezt követően a keverékből keményzselatln kapszulákat töltünk meg.
c/ Injekciós oldat i.su vegy i.v.
Valamely befecskendezésre kész i.v. injekciós oldat a követ·
| Kézé alkotókból áll: | ||
| A hat óanyag | 5G | RJ |
| B hatóanyag 1 | LCC | mg |
| n át riur>klorid | 2C | mg |
| nátriura-acetát | 6 | mg |
| desztillált víz | 5 | ml-ig |
Valamely befecskendez ősre kész i. m. injekciós oldat a következő alkotókból áll:
A hatóanyag
1CO mg
B hatóanyag benzil-benzoát injekciós olaj
Claims (11)
- X· Gyógyászati hatású kombinációs készítmény· azzal jellemezve· hogy legalább két hatóanyagot tartalmaz· amelyok közül az első hatóanyag a proteinkinás-c inhibitora és a második hatóanyag daganatellenes hatású vegyület, valamint gyógyászatilag elfogadható vivő- vagy segédanyagokat foglal magában*
- 2* Az 1· igénypont szerinti gyógyászati kombinációs készítmény· azzal jellemezve· hogy a daganatellenes hatású ható· anyag valamely lipid» lipid-analóg vegyUlot· egy citosztatikum vagy foszfolipázgátló hatású vegyület*
- 3. Az 1* vagy 2* igénypont szerinti gyógyászati kombinációs készítmény, azzal jellemezve· hogy a daganatellenes hatású hatóanyag valamely citosztatukua*
- 4* A 3* igénypont szerinti gyógyászati kombinációs készítmény· azzal jellemezve· hogy a citosztatikumek az alkilantien· fénkomplem-vegyületek, antimetabolitikumok, antibiotikumok, hormcnantagonist& és a kortikoidok közül korúin* ki*
- 5* A 3· igénypont szerinti gyógyászati kombinációs készítmény, azzal jellemezve» hogy a citosztatikunok a ciklof oazfanid· • Λ · · · · · • ··· · · ·· ··«-24Klorasbucil, ciss-dlamino-dlklór-platina/n/, Methotrexat, SfluMvuneH, Dororubicln, hleonieln és a Tamoxifen közül karínnak ki.
- 6· Αι 1 · 5, igénypontok bármelyike szerinti gyógyászati kombinációs készítményt azzal jellemezve, hogy a hatóanyag, amely proteinkináz C Inhibitorként hat, a lipidek, feszi ο-, gliko— vagy neutrállipidek vagy ezek származékai közül kerülnek ki·
- 7« Az 1 · 6· igénypontok bármelyike szerinti gyógyászati kombinációs készítmény, azzal jellemezve, hogy a hatóanyag* amely protoklaáz C inhibitorként hat a Quercetin, Tamoxif en, IImcfosin, ET-18-0CHj vagy a staurosporln közül kerülnek ki.
- 8· Az 1 - 7· igénypontok bármelyike szerinti gyógyászati koabináeiós készítmény, azzal jellemezve, hogy a készítmény Ilmofosint és cisz*dianino-diklár-pietina/II/ vegyületet tartalmaz·
- 9· Eljárás az 1 · 8. igénypontok bármelyike szerinti gyógyászati kombinációs készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a hatóanyagokat adott esetben gyógyszerészetlleg elfogadható vivő- vagy segédanyagokkal összekeverjük és orális vagy parenterális alkalmazási formákká feldolgozzuk.
- 10· EljáráSdaganatellenes gyógyászati kezelésre, azzal • 25 jellemem, hegy az 1 - 8« igénypontban aegadott gyógyászét! kombinációs készítmények hatásos mennyiségét slkalaazziit·
- 11« Protoinklnéz-C gáltdhatású vagy daganatellene· hatású vegyületek alkalmazásé a gyógyászati koabináeiós késsítmények előállítására, azzal jellemezve, hegy az 1 · 8. igény* pontokban megadott hatóanyagokat használjift·
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3827974A DE3827974A1 (de) | 1988-08-18 | 1988-08-18 | Kombinationspraeparate von proteinkinase-c-inhibitoren mit lipiden, lipid-analoga, cytostatica oder inhibitoren von phospholipasen |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT52396A true HUT52396A (en) | 1990-07-28 |
Family
ID=6361067
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU894234A HUT52396A (en) | 1988-08-18 | 1989-08-17 | Therapeutic combination compositions and their use as antineoplastics |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5578590A (hu) |
| EP (1) | EP0359981B1 (hu) |
| JP (1) | JPH02108636A (hu) |
| KR (1) | KR900002784A (hu) |
| AT (1) | ATE91903T1 (hu) |
| AU (1) | AU627207B2 (hu) |
| CA (1) | CA1330035C (hu) |
| DD (1) | DD283938A5 (hu) |
| DE (2) | DE3827974A1 (hu) |
| DK (1) | DK401089A (hu) |
| ES (1) | ES2058420T3 (hu) |
| HU (1) | HUT52396A (hu) |
| IE (1) | IE64635B1 (hu) |
| IL (1) | IL91343A (hu) |
| NZ (1) | NZ230323A (hu) |
| PT (1) | PT91470A (hu) |
| ZA (1) | ZA896287B (hu) |
Families Citing this family (52)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA908852B (en) * | 1989-11-13 | 1991-09-25 | Merrell Dow Pharma | Treatment of multi-drug resistant tumors with pyridyloxazole-2-ones |
| ZA908936B (en) * | 1989-11-13 | 1991-09-25 | Merrell Dow Pharma | Treatment of multi-drug resistant tumors with quinolyloxazole-2-ones |
| JPH05503721A (ja) * | 1990-11-02 | 1993-06-17 | スフィンクス・ファーマス―ティカルズ・コーポレーション | プロテインキナーゼｃのビス―（ヒドロキシアルキルアミノ）―アントラキノン阻害剤 |
| US5204370A (en) * | 1990-11-05 | 1993-04-20 | Sphinx Pharmaceuticals Corporation | Bis-(hydroxyalkylamino)-anthraquinone inhibitors of protein kinase C |
| US5141957A (en) * | 1990-11-02 | 1992-08-25 | Sphinx Pharmaceuticals Corporation | 1,4-bis-(amino-hydroxyalkylamino)-anthraquinones for inhibiting protein kinase c |
| ES2106874T3 (es) * | 1991-05-14 | 1997-11-16 | Merrell Pharma Inc | Inhibicion de metastasis en pacientes que padecen un cancer con la ayuda de piridiniloxazol-2-onas. |
| AU3320193A (en) * | 1991-07-22 | 1993-02-23 | Regents Of The University Of California, The | Methods of designing specific affectors using three-dimensional conformation of enzyme/affector complex |
| US5216014A (en) * | 1991-09-10 | 1993-06-01 | Sphinx Pharmaceuticals Corporation | Furo-coumarinsulfonamides as protein kinase C inhibitors |
| GB9126209D0 (en) * | 1991-12-10 | 1992-02-12 | Orion Yhtymae Oy | Drug formulations for parenteral use |
| US5270310A (en) * | 1991-12-13 | 1993-12-14 | Sphinx Pharmaceuticals Corporation | N-aminoalkyl amide inhibitors of protein kinase C |
| US5292737A (en) * | 1992-10-23 | 1994-03-08 | Sphinx Pharmaceuticals Corporation | N,N'-bis(sulfonamido)-2-amino-4-iminonaphthalen-1-ones and N,N'-bis(amido)-2-amino-4-iminonaphthalen-1-ones |
| ZA941290B (en) * | 1993-02-26 | 1995-08-25 | Res Dev Foundation | Combination cisplatin/tamoxifen therapy for human cancers |
| US5844001A (en) * | 1993-02-26 | 1998-12-01 | Research Development Foundation | Combination platinum chemotherapeutic/antiestrogen therapy for human cancers |
| EP0643966A4 (en) * | 1993-03-03 | 1995-08-09 | Kyowa Hakko Kogyo Kk | SENSITIVITY BOOSTER FOR ANTINEOPLASTIC AGENT. |
| GB9509572D0 (en) * | 1995-05-11 | 1995-07-05 | Cancer Res Campaign Tech | Cancer therapy |
| US6274576B1 (en) | 1995-06-27 | 2001-08-14 | The Henry Jackson Foundation For The Advancement Of Military Medicine | Method of dynamic retardation of cell cycle kinetics to potentiate cell damage |
| WO1997001344A2 (en) * | 1995-06-27 | 1997-01-16 | Henry M. Jackson Foundation For The Advancement Of Military Medicine | Method of dynamic retardation of cell cycle kinetics to potentiate cell damage |
| US5744460A (en) * | 1996-03-07 | 1998-04-28 | Novartis Corporation | Combination for treatment of proliferative diseases |
| US6232299B1 (en) | 1996-05-01 | 2001-05-15 | Eli Lilly And Company | Use of protein kinase C inhibitors to enhance the clinical efficacy of oncolytic agents and radiation therapy |
| US6063814A (en) * | 1997-04-14 | 2000-05-16 | Chang; Richard L. | Phorbol esters as anti-neoplastic and white blood cell elevating agents |
| US6610835B1 (en) * | 1998-02-12 | 2003-08-26 | Emory University | Sphingolipid derivatives and their methods of use |
| JP3565003B2 (ja) | 1998-04-02 | 2004-09-15 | 日産自動車株式会社 | 自動車の排水構造 |
| DE19959689A1 (de) * | 1998-12-04 | 2000-06-08 | Max Delbrueck Centrum | Mittel zur Tumortherapie |
| WO2001024763A2 (en) | 1999-10-01 | 2001-04-12 | Immunogen, Inc. | Compositions and methods for treating cancer using immunoconjugates and chemotherapeutic agents |
| AUPQ641100A0 (en) * | 2000-03-23 | 2000-04-15 | Australia Nuclear Science & Technology Organisation | Methods of synthesis and use of radiolabelled platinum chemotherapeutic ag ents |
| AU2001271257A1 (en) * | 2000-06-29 | 2002-01-14 | Eli Lilly And Company | Use of a protein kinase c inhibitor to enhance the clinical efficacy of anti-neoplastic chemotherapeutic agents and radiation therapy |
| US6569853B1 (en) * | 2000-11-06 | 2003-05-27 | Combinatorx, Incorporated | Combinations of chlorpromazine and pentamidine for the treatment of neoplastic disorders |
| US6693125B2 (en) * | 2001-01-24 | 2004-02-17 | Combinatorx Incorporated | Combinations of drugs (e.g., a benzimidazole and pentamidine) for the treatment of neoplastic disorders |
| US20050065205A1 (en) | 2002-03-07 | 2005-03-24 | Daniel Alkon | Methods for Alzheimer's disease treatment and cognitive enhance |
| US20080004332A1 (en) * | 2002-03-07 | 2008-01-03 | Alkon Daniel L | Methods for alzheimer's disease treatment and cognitive enhancement |
| US6825229B2 (en) | 2002-03-07 | 2004-11-30 | Blanchette Rockefeller Neurosciences Institute | Methods for Alzheimer's Disease treatment and cognitive enhancement |
| MXPA05000485A (es) * | 2002-07-11 | 2005-04-19 | Combinatorx Inc | Combinacion de farmacos para el tratamiento de neoplasmas. |
| US20040096436A1 (en) * | 2002-08-02 | 2004-05-20 | Regents Of The University Of California | Methods for inhibiting protein kinases in cancer cells |
| US20040175384A1 (en) * | 2003-12-12 | 2004-09-09 | Mohapatra Shyam S. | Protein kinase C as a target for the treatment of respiratory syncytial virus |
| US20050080075A1 (en) * | 2003-08-25 | 2005-04-14 | Nichols M. James | Formulations, conjugates, and combinations of drugs for the treatment of neoplasms |
| US20050158320A1 (en) * | 2003-11-12 | 2005-07-21 | Nichols M. J. | Combinations for the treatment of proliferative diseases |
| US20050100508A1 (en) * | 2003-11-12 | 2005-05-12 | Nichols M. J. | Methods for identifying drug combinations for the treatment of proliferative diseases |
| US8592368B2 (en) | 2003-12-19 | 2013-11-26 | University Of South Florida | JAK/STAT inhibitors and MAPK/ERK inhibitors for RSV infection |
| TW201207390A (en) | 2004-05-18 | 2012-02-16 | Brni Neurosciences Inst | Method for screening agent for antidepressant activity |
| CN103356636A (zh) | 2004-05-23 | 2013-10-23 | 杰勒德·M·豪斯 | Theramutein调节剂 |
| ES2246165B1 (es) * | 2004-07-20 | 2006-12-01 | Universitat De Valencia | Uso combinado del pteroestilbeno y la quercetina para la fabricacion de medicamentos utiles en el tratamiento del cancer. |
| US8431110B2 (en) | 2005-05-23 | 2013-04-30 | Hmi Medical Innovations, Llc. | Compounds and method of identifying, synthesizing, optimizing and profiling protein modulators |
| CA2617003A1 (en) | 2005-07-29 | 2007-02-08 | Blanchette Rockefeller Neurosciences Institute | Use of a pkc activator, alone or combined with a pkc inhibitor to enhance long term memory |
| US20070112053A1 (en) | 2005-09-16 | 2007-05-17 | Pickett Cecil B | Pharmaceutical compositions and methods using temozolomide and a protein kinase inhibitor |
| JP2009523408A (ja) * | 2005-11-23 | 2009-06-25 | ジェラルド・エム・ハウシー | タンパク質モジュレーターを同定、合成、最適化および解析する化合物群および方法群 |
| WO2008055997A1 (en) * | 2006-11-10 | 2008-05-15 | Alphaptose Gmbh | Use of tri-substituted glycerol compounds for the treatment of radiation injuries |
| EP2091520B1 (en) * | 2006-11-10 | 2012-02-22 | Alphaptose Gmbh | Oral dosage form comprising tri-substituted glycerol compounds |
| EP2121000B1 (en) | 2007-02-09 | 2015-09-23 | Blanchette Rockefeller Neurosciences, Institute | Therapeutic effects of bryostatins, bryologs, and other related substances on head trauma-induced memory impairment and brain injury |
| WO2015196036A1 (en) * | 2014-06-19 | 2015-12-23 | Quercegen Pharmaceuticals Llc | Method for treating cancer with a combination of quercetin and a chemotherapy agent |
| WO2019169389A1 (en) * | 2018-03-02 | 2019-09-06 | Epicentrx, Inc. | Methods and compositions for treating cancer and sensitizing tumor cells to kinase inhibitors |
| US11872241B2 (en) | 2018-11-30 | 2024-01-16 | Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. | Compositions and methods for reducing major thrombotic events in cancer patients |
| GB202014831D0 (en) | 2020-09-21 | 2020-11-04 | Dc Europa Ltd | Disconnection agents |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1984001506A1 (en) * | 1982-10-13 | 1984-04-26 | Univ Birmingham | Pharmaceutical preparations for use in antitumour therapy |
| JPH03503888A (ja) * | 1988-02-23 | 1991-08-29 | ユー・エス・バイオサイエンス | 化学療法の副作用からの保護方法 |
| GB8813682D0 (en) * | 1988-06-09 | 1988-07-13 | Reckitt & Colmann Prod Ltd | Pharmaceutical compositions |
-
1988
- 1988-08-18 DE DE3827974A patent/DE3827974A1/de not_active Ceased
-
1989
- 1989-08-10 EP EP89114818A patent/EP0359981B1/de not_active Revoked
- 1989-08-10 DE DE8989114818T patent/DE58905028D1/de not_active Revoked
- 1989-08-10 ES ES89114818T patent/ES2058420T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-08-10 AT AT89114818T patent/ATE91903T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-08-11 AU AU39550/89A patent/AU627207B2/en not_active Ceased
- 1989-08-15 DK DK401089A patent/DK401089A/da not_active Application Discontinuation
- 1989-08-15 DD DD89331796A patent/DD283938A5/de not_active IP Right Cessation
- 1989-08-16 NZ NZ230323A patent/NZ230323A/en unknown
- 1989-08-17 IE IE264689A patent/IE64635B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-08-17 IL IL9134389A patent/IL91343A/en not_active IP Right Cessation
- 1989-08-17 ZA ZA896287A patent/ZA896287B/xx unknown
- 1989-08-17 PT PT91470A patent/PT91470A/pt not_active Application Discontinuation
- 1989-08-17 HU HU894234A patent/HUT52396A/hu unknown
- 1989-08-18 KR KR1019890011848A patent/KR900002784A/ko not_active Application Discontinuation
- 1989-08-18 JP JP1211525A patent/JPH02108636A/ja active Pending
- 1989-08-18 CA CA000608760A patent/CA1330035C/en not_active Expired - Fee Related
-
1994
- 1994-10-07 US US08/319,478 patent/US5578590A/en not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-06-05 US US08/464,343 patent/US5770593A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IE64635B1 (en) | 1995-08-09 |
| EP0359981B1 (de) | 1993-07-28 |
| DE3827974A1 (de) | 1990-02-22 |
| IE892646L (en) | 1990-02-18 |
| DD283938A5 (de) | 1990-10-31 |
| ES2058420T3 (es) | 1994-11-01 |
| NZ230323A (en) | 1992-05-26 |
| DE58905028D1 (de) | 1993-09-02 |
| IL91343A (en) | 1996-05-14 |
| US5578590A (en) | 1996-11-26 |
| PT91470A (pt) | 1990-03-08 |
| EP0359981A1 (de) | 1990-03-28 |
| AU3955089A (en) | 1990-02-22 |
| ATE91903T1 (de) | 1993-08-15 |
| JPH02108636A (ja) | 1990-04-20 |
| CA1330035C (en) | 1994-06-07 |
| US5770593A (en) | 1998-06-23 |
| IL91343A0 (en) | 1990-03-19 |
| AU627207B2 (en) | 1992-08-20 |
| DK401089A (da) | 1990-02-19 |
| KR900002784A (ko) | 1990-03-23 |
| ZA896287B (en) | 1990-05-30 |
| DK401089D0 (da) | 1989-08-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HUT52396A (en) | Therapeutic combination compositions and their use as antineoplastics | |
| EP0349235B1 (en) | Niacin and guar-gum containing composition | |
| CN1101680C (zh) | 噻吩并三唑并二氮杂䓬增加载脂蛋白a－1含量的用途 | |
| US6699844B2 (en) | Methods for treating cellular proliferative disorders | |
| USRE39480E1 (en) | Chromium/biotin treatment of type II diabetes | |
| US20030187055A1 (en) | Synergistic pharmaceutical combinations for treating obesity | |
| US20030236217A1 (en) | Treatment of mucositis | |
| EP0374096B1 (de) | 2',3'-Dideoxypurinnucleosid/Purinnucleosid-Phosphorylase-Inhibitor Kombinationstherapie und Zusammensetzungen dafür | |
| US6548531B2 (en) | Method for cancer therapy | |
| CN1302780C (zh) | 烷基胆碱磷酸在制备用抗肿瘤药之前和/或期间治疗肿瘤的药物中的应用 | |
| EP0443028B1 (en) | Non-injection carcinostatic agent for suppressing occurrence of inflammation due to 5-fluorouracil and method for curing cancer | |
| DE69911987T2 (de) | Flavonoide aus citrusschalen als kollageninduzierte inhibitoren der blutplättchen-aggregation | |
| US5763419A (en) | Treatment of malignant tumors with 8-chloroadenosine 3',5'-cyclic monophasphate | |
| DeWys et al. | Synergistic antileukemic effect of theophylline and 1, 3-bis (2-chloroethyl)-1-nitrosourea | |
| US4089970A (en) | Method of inhibiting platelet aggregation | |
| WO1989005647A1 (en) | Treatment of malignant tumors with 8-aminoadenosine 3',5'-cyclic phosphate and combinations of 8-aminoadenosine 3',5'-cyclic phosphate and 8-chloroadenosine 3',5'-cyclic phosphate | |
| EP4183397A1 (en) | Novel therapeutic method and novel therapeutic agent for hematological cancer | |
| EP0624368A2 (en) | Use of a composition for stimulating the synthesis of glutathione in the manufacture of a medicament for the treatment of acquired immune deficiency syndrome | |
| CA2193838A1 (en) | Disease preventive/remedy | |
| WO1995028940A1 (en) | Methods for inhibiting human immunodeficiency virus | |
| GB2121277A (en) | Preparations for combating colds and flu, containing iron salt and calcium lactate | |
| CA1102700A (en) | Anticancer agent | |
| JPH01163122A (ja) | 抗レトロウイルス剤 | |
| JPS62195329A (ja) | アントラサイクリン系抗生物質の副作用軽減剤 | |
| ITMI941036A1 (it) | Impiego dell'epilattosio nel trattamento dei tumori e delle malattie autoimmuni |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DFC4 | Cancellation of temporary protection due to refusal |