JPH05503721A - プロテインキナーゼｃのビス―（ヒドロキシアルキルアミノ）―アントラキノン阻害剤 - Google Patents

プロテインキナーゼｃのビス―（ヒドロキシアルキルアミノ）―アントラキノン阻害剤

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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 プロティンキナーゼＣの ビス−（ヒドロキシアルキルアミノ）−アントラキノン阻害剤［技術分野］ 本発明は、炎症性疾患及び心血管疾患の治療、並びに化学療法剤の分野に間する 。更に特定すれば、本発明は酵素プロティンキナーゼＣを阻害する、新規非対称 性１．４−ビス−（アミノ−ヒドロキシルアルキルアミノ）−アントラキノン類 に関する。
［関連出願に間する言及］ 本出願は、”プロティンキナーゼＣのビス−（ヒドロキシルアルキルアミノ）− アントラキノン阻害剤”の表題の下に、Ｊａｃｋ　Ｂ、Ｂｉａｎｇ及びＭａｒｙ 　Ｇｅｏｒｇｅ　Ｊｏｈｎ、ｓｏｎの名前で１９９０年１１月５日に出願した米 国出願５ｅｒｉａｌ　ｎｏ、０７／６０９，２５２の一部継続出願であり、また 該米国出願は、１９９０年１１月２日に出願した米国出願５ｅｒｉａｌ　ｎｏ。
０７／６０９．１７９の一部継続出願である０両出願はここにその全てを開示さ れたごとく、本出願に参照として包含される。
［従来技術］ プロティンキナーゼＣ（ＰＫＣ）は、細胞の成長制御、調節、及び分化に重要な 役割を果たす、カルシウム刺激性でリン脂質依存性のセリン／トレオニン特異的 プロティンキナーゼの属である。プロティンキナーゼＣはまた、いくつかのクラ スの腫瘍プロモーターと同時に内在性の細胞性ジアシルグリセロールに対する主 要な高親和性リセブターであるので、腫瘍発生の過程にも基本的に関与する。
これらの腫瘍プロモーターはまたプロティンキナーゼＣ触媒作用を刺激する。Ｃ ａｓｔｉｇｎａ　ｅｔ　ａｌ、　（１９８２）　Ｊ、Ｂｉｏｌ、Ｃｈｅｓ、　２ ５７：７８４７は、腫瘍促進性ホルボールエステルによるプロティンキナーゼＣ の直接活性化を報告している。プロティンキナーゼＣの作用メカニズムは、１９ ８９年３月２８日にＢａ１ｌほかに付与された米国特許第４，８１６，４５０　 （その開示はここにその全てを開示されたごとく、本出願に包含される）に記載 されている。プロティンキナーゼＣは中性脂質であるジアシルグリセロール（Ｄ ＡＧ）によって活性化され、活性化されると、基質タンパク質上のセリン又はト レオニンへとＭｇＡＴＰのＴ−リン酸基を転移する。
プロティンキナーゼＣの活性化は、ガン性腫瘍、炎症、及び再潅流損傷（ｒｅｐ ｅｒｆｕｓｉｏｎ　１ｎｊｕｒｙ）を含む幾つかのヒトの疾患過程におｌＬ）で 暗示されてきたので、プロティンキナーゼＣの阻害はこれらの症状を治療するう えで大きな治療価値を有するはずである。
プロティンキナーゼＣ阻害剤はｉｎ　ｖｉｔｒｏ及びｉｎ　ｖｉｖｏの両方でシ スプラチンの抗腫瘍活性を高めると報告されている（Ｇｒｕｎｉｃｋｅ　ｅＬ　 ａｌ、　（１９８９）＾ｄｖ、Ｅｎｚｙｍｅ　Ｒｅｇｕｌ　、　２８：２０１； 及びドイツ公開公報ＤＥ　３８２７９７４）、更に、プロティンキナーゼＣは細 胞成長におけるその中心的役割の故に、治療デザインの標的となる可能性がある ことが示唆されている（ＴｒｉｔＬｏｎ、　Ｔ、Ｒ，ａｎｄ’Ｈｉｃｋ−ｉｎ、 Ｊ、＾、Ｃａｎｃｅｒ　Ｃｅ１ｌｓ　２：９５−１０２（１９９０））。
プロティンキナーゼＣ阻害剤は、血小板の凝集と、血小板活性因子（ＰＡＦ）の ような好中球活性剤の放出とを阻害することが示された（Ｓｃｂａｅｂｔｅｌｅ 　ｅＬ　ａｔ。
（１９８８）　Ｂｉｏｃｈｅｓ、Ｂｉｏｐｈｙ、Ｒｅｓ、Ｃｏａｍｕｎ、１５１ ：５４２；　Ｈａｎｎｕｏ　ｅｔ　ａｌ、（１９８７）　ＪAＢｉｏｌ、Ｃ ｈｅｍ、　２６２：１３６２０；　Ｙｉｍａｄａ　ｅｔ　ａｌ、　（１９８８＞ 　Ｂｉｏｃｈｅｍ、Ｐｈａｒ＋ｍａｃｏ１．３７：１１６１j、プロテ ィンキナーゼＣ阻害剤はまた、好中球活性化と走化性移動を阻害することが示さ れ　（Ｍｃｌｎｔｙｒｅ　ｅｔ　ｍｌ、（１９８７）　Ｊ、Ｂｉｏｌ、Ｃｈｅｍ 、２６２：１５７３０；　Ｌａｍｂｒｅｔｂ　ｅｔ　ｉｆ、i１９８８） Ｊ、Ｂｉｏｌ、Ｃｂｅｓ、２６３：３８１８；　Ｐｉｔｔｅｔ　ｅｔ　ａｌ、　 （１９８７）　Ｊ、Ｂｉｏｌ、Ｃｂｅｇ＋、　２６２：１０O７２；及 びＧａｕｄｒｙ　ｅｔ　ａｌ、　（１９８８）　ｒ−ａｕｎｏｌｏｇｙ　６３ニ ア１５）、また好中球の脱顆粒反応と、タンパク質分解酵素及び反応性酸素中間 体の放出とを阻害することが示された（−ｉｌｓｏｎ　ｅｔ　ａｌ、（１９８６ ）　Ｊ、Ｂｉｏｌ、Ｃｈｅｍ、２６１：１２６２６；　Ｆｕｊｉｔａ　ｅｔ　ａ ｔ、、（１９８６）　Ｂ奄盾モ■■香B Ｐｈａｒｍｔｃｏｌ、　３５：４５５５；　Ｂｅｒｋｏｗ　ｅＬ　ｉｆ、　（１ ９８７）　Ｊ、Ｌｅｕｋｏｅ、、Ｂｉｏｌ、　４１：４４１G　５ａｌａｚｅｒ ｅＬ　ｉｆ、（１９８７）　Ｂｉｏｅｈｅｍ、Ｂｉｏｐｈｙｓ、Ｒｅｓ、Ｃｏａ ＋ｍｕｎ、１４８ニア４７；　Ｋｒａｍｅｒ　ｅｔ　ａｌ、i１９８９） Ｊ、Ｂｉｏｌ、Ｃｂｅｓ、　２６２：５８７６；及びＤｅｗａｌｄ　ｅｔ　ａｌ 、　（１９８９）　Ｂｉｏｃｈｅｓ＋、Ｊ、　２６４：８７X）。
かくして、プロティンキナーゼＣの阻害剤は、心筋の再潅流損傷と関連する病因 の最も重要なメカニズムの３つ全てを阻害でき、従って決定的な治療上の利点を 有する。更に、角化細胞（ｋｅｒａｔｉｎｏｃｙｔｅ）、及び好中球における酸 化的バースト（ｏｘｉｄａｔｉｖｅ　ｂｕｒｓｔ）に対するプロティンキナーゼ Ｃ阻害剤の阻害効果は抗炎症効果につながるであろう。
ガンの治療を含む、置換アントラキノンの各種の用途が報告されている。Ｍ。
ｒｉｙａｍａほかに１９７６年６月１日に付与された米国特許第３．９６０．７ ５１は、多色性染料として用い得る置換アントラキノンを開示する。Ａｄａｍに １９８６年７月１日に付与された米国特許第４．５９８．１．５５は染料として 用い得るテトラゾール置換アントラキノンを開示する。
５ｔａｃｈｅほかに１９８８年８月９日に付与された米国特許第４．７６２゜６ ４８は、Ｉ−リセブター閘害作用を有する医薬の製造における中間体として、ま たポリマー製造における架橋刑として用い得る一官能基性及び二官能基性アント ラキノン−（オキシ−２，３−オキシドプロパン）を開示する。この化き物はま た細胞増殖抑制活性も示す。
幾つかの特許が新生物の治療に置換アントラキノンを使用することを開示する。
Ｋｒａｐｃｈｏほかに１９９０年１月１６日に付与された米国特許第４．８９４ ゜４５１は、新生物の治療に用い得る非対称性１．４−ビス−（アミノアルキル アミノ）−アントラセン−９，１０−ジオンを開示する。Ｚｅｅ−Ｃｈｅｎｇほ かに１９８２年１月１２日に付与された米国特許第４，３１０，６６６は、新生 物の治療に用い得る１、４−ビス−（置換アミノアルキルアミノ）−アントラキ ノンを開示する。Ｍｕｒｄｏｃｋほかに１９８５年７月２日に付与された米国特 許第４，５２６．９８９は、キレート剤として、また腫瘍の成長の阻害剤として 用い得る。対称性１．４−ビス−（買換アミノ）−５，８−ジヒドロキシアント ラキノンを開示する。Ｍｕｒｄｏｃｋほかに１９８０年４月８日に付与された米 国特許第４．１．９７，２４９はまた、キレート剤として、また腫瘍の成長の阻 害剤として用い得る、対称性１．４−ビス−（置換アミノ）−５，８−ジヒドロ キシアントラキノンを開示する。Ｍｕｒｄｏｃｋほかに１９８５年９月１０日に 付与された米国特許第４，５４０．７８８は、キレート剤として、また白血病の 退行誘導剤及び／又は哺乳動物における腫瘍成長の阻害剤として用い得る、１． ４−ビス−［〈アミノアルキル）アミノ］−９，１ｏ−アントラセンジオン、及 びそのロイコ塩を開示する。１９９０年５月７日に付与された日本特許第１９８ １９は、単独で又はその他の抗腫瘍剤との組み合わせにおける抗腫瘍剤として用 い得る、アントラキノン環構造の５及び６位に置換基と有する、置換アントラキ ノンを開示する。
ドイツ公開公報ＤＥ　３８２７９７４　Ａｌは、ガンの治療に用い得る、脂質、 脂質Ｗα体、細胞静止剤又はホスホリパーゼ阻害剤との組み合わせにおけるプロ ティンキナーゼＣ阻害剤からなる治療剤ｆ！：開示する。しかしながら、この公 報に開示されたプロティンキナーゼＣ阻害剤には置換アントラキノンが１つも含 まれていない。
置換アントラキノンはガンの治療剤として報告されたことがあるが、ミドキサン Ｉ・ロン（Ｍｉ　ｔｏｘａｎｔｒｏｎｅ＞のような１換アントラキノンは、主と して免疫抑制活性や医薬耐性のような副作用を伴うことが知られている。従って 、これらの欠点の一部又は全てを回避する新規ガン治療がめられている。
更に、炎症及び特に心臓の損傷に関係する再潅流損傷はよくある症状であるが、 これらの症状に対する旺盛な研究と適切な治療が必要であるにもかかわらず、決 定的な治療が全く存在しない。
［発明の開示］ 本発明は、以下の化学式を有する新規な非対称性置換アントラキノンを提供する 。
［式中、 Ｒ，及びＲ２は独立にＨ，Ｃ，−Ｃ，。アルキル、アリール、アリールアルキル 、アルキルアリールであり、又はＲ３及びＲ２は隣接する窒素原子Ｎと一緒にな って置換又は非置換の環状基を形成し、この環は酸素、窒素又は硫黄を含むヘテ ロ原子を更に任意に含むことができ：ｎ及びｍは独立に１．２、又は３であり： Ａはハロゲン、０）］、アルコキシ、ＱＣＯ（Ｎ　Ｒ３Ｒ４）　、Ｓ　Ｃ（Ｎ　 Ｒ２）　＝Ｎ　Ｒｓであり、或いはｍ＝１のときには隣接する酸素原子とともに オキシラン環を形成し：Ｒ３、Ｒ３、及びＲ２は独立にＨ、アルキル、又はアリ ールであり；ＸはＨ，０Ｈ１ＮＲ＊Ｒｔ、ＣＩ、Ｂｒ、Ｉ　、Ｆ、アルキル、ア リール、アルコキシ、アリールオキシ、Ｃ００Ｒ，、又４．１ＣＯＮＲＩＲＩＯ であり；そしてＲ６、Ｒ７、Ｒ，、Ｒ，、及びＲＩａは独立にＩ］、低級アルキ ル、又はアリールである］。
本発明の新規化合物はプロティンキナーゼＣの阻害に有用であり、また更にプロ ティンキナーゼＣの阻害と関連する、或いはこれによって影響される症状、特に ガン性腫瘍、炎症性疾患、心筋性再潅流損傷、及び再潅流損傷に関連する心臓機 能障害の治療に有用である。プロティンキナーゼＣの阻害は、細胞成長の阻害に 繋がり、これによって抗腫瘍効果をもたらすことができる。更に、プロティンキ ナーゼＣの阻害はまた、好中球における酸化的バースト、血小板凝集、及び角化 細胞の増殖の阻害に繋がり、これによって抗炎症効果が達成される。血小板凝集 、好中球活性化、及び好中球放出に対する本発明の化合物の阻害活性は、再潅流 損傷、特に心筋性再潅流損傷の治療にこれが有用であることを示している。
本発明の化合物は、その他の化学療法剤登用いる治療に耐性である腫瘍の治療に 特に有用であることが期待される。驚くべきことに、本発明の化合物は、アドリ アマイシンやミドキサントロンに耐性なｍ砲においてもプロティンキナーゼＣと 阻害することができ、それ故これらの化学療法剤と交差耐性でない。
これは本発明の化合物を腫瘍の治療に投与する場合に、起こり得る有害な副作用 を少なくするために必要なことであるが、本発明の化合物は低濃度（１ｕＭ以下 ）で腫瘍細胞の増殖を阻害することができる。
本発明の化合物はｃＡＭＰ依存性のプロティンキナーゼＣには影響を及ぼさない ようであり、従ってｃＡＭＰによるプロティンキナーゼＣの剰激と関連する代謝 経路には何ら影響を及ぼさない。
本発明は付属の請求の範囲によってより特定して定義され、以下に記載する好ま しい態様において詳述される。
［図面の簡単な説明］ 図１は、本発明の化合物のき成に用いる反応式■の合成経路を示す。
図２は、本発明の化合物の合成に用いる反応式Ｈの合成経路を示す。
（２Ｉ３は、本発明の化き物の合成に用いる反応式■の合成経路を示す。
図４は、対照及び化合物１ｂ−１で治療したマウスのＭＣＦ−７腫瘍の平均重量 と、腫瘍移植後の日数との関係を表すグラフを示す、対照マウスの腫瘍の大きさ は黒丸で示し；試験マウスの腫瘍の重量は黒四角で示す。
［発明の詳細な説明］ 本発明は、以下の化学式Ｉを有する新規な置換アントラキノンを提供する。
式中、 Ｒ１及びＲ２は好ましくは独立にＨ，Ｃ，−Ｃ，。アルキル、アリール、アリー ルアルキル、アルキルアリールであり、又はＲ１及びＲ２は隣接する窒素原子Ｎ と一緒になって置換又は非置換の環状基を形成し；より好ましくはＲ５又は低級 アルキルであり：最も好ましくは低級アルキルである１ｍ及びｎは好ましくは独 立に１、２、又は３であり；より好ましくは１又は２であり；最も好ましくは１ である。
Ａは好マシくハハロケン、ＯＨ、フル’：！キＪ：、ＯＣＯ（ＮＲ，Ｒ，）、Ｓ Ｃ（ＮＲ２）　＝　Ｎ　Ｒｓであり、或いはｍ＝１のときには隣接する酸素原子 とともにオキシラン環を形成し：より好ましくはハロゲン、ＯＣＯ（Ｎ　Ｒｓ　 Ｒ＋　）　、Ｓ　Ｃ（Ｎ　Ｈ２）＝ＮＲ，であり、或いはｍ＝１のときには隣接 する酸素原子とともにオキシラン環を形成し：最も好ましくはＣ１，Ｂｒ、ＯＣ Ｏ（ＮＲ，Ｒ，）、ＳＣ（ＮＲ２）−ＮＲ，であり、或いはｍ＝１のときには隣 接する酸素原子とともにオキシラン環を形成する。ハロゲンはここでは、フッ素 、塩素、臭素、及びヨウ素を含む。
Ｒ１、Ｒ４、及びＲ１は好ましくは独立にＨ、アルキル、又はアリールであり： より好ましくはＨ又はアルキルであり：最も好ましくはＨである。又は好ましく はＨ−○Ｈ，ＮＲ，Ｒ，、ＣＩ、Ｂｒ、■、Ｆ、アルキル、アリール、アルコキ シ、アリールオキジ、ｃｏＯＲｓ、又はＣ０ＮＲ，Ｒ，、であり；より好ましく はＨ，０Ｈ−Ｃ１，Ｂｒ、■、Ｆ、又はアルコキシであり；最も好ましくはＨ又 はＯＨである。Ｒ２、Ｒ７、Ｒ６、Ｒ３、及びＲＩｏは独立にＨ２低級アルキル 、又はアリールである。ここでは、低級アルキルの語はＣ＋　Ｃ６アルキルを意 味する。
ここでは、アルキル置換基は直鏝、分枝鎖、及び環状基を含み、好ましくは直鎖 種である。飽和種が好ましいが、いくつかの置換基においては不飽和部分も有用 である。アルカリール置換基は好ましくはそれぞれ有用と信じられるオルト、メ タ、及びバラ置換を有する置換ベンゼン基である。複数の置換基も同様に有用で ある。アラールキル置換基は好ましくはベンジル、フェニルエチル、フェニルプ ロピルなどを含むベンゼン置換アルカンである。
本発明の化合物はプロティンキナーゼＣの阻害と関連する、或いはこれによって 影響される症状、特にガン性腫瘍、炎症性疾患、再漂流損傷、及び再潅流損傷に 関連する心臓機能障害の治療に有用である。従って、本発明の他の面は、プロテ ィンキナーゼＣと、阻害的量の本発明の置換アントラキノン化合物とを接触させ ることからなる、プロティンキナーゼＣの阻害法及び医薬組成物を提供する。
本発明の医薬組成物は、本発明の１換アントラキノン化合物と、医薬的に受容し 得る担体又は希釈剤とからなる。
本発明はまた、好中球と、プロティンキナーゼＣ阻害的濃度の本発明の置換アン トラキノン化合物とを接触させることからなる、或いは好中球と、酸化的バース トを阻害するのに有効な量の本発明の化き物とを接触させることからなる、好中 球における酸化的バーストを阻害する方法を提供する。
本発明は更に、炎症に悩む哺乳動物に、プロティンキナーゼＣ阻害的濃度の本発 明の置換アシ斗うキノン化会物を投与することからなる、或いは該哺乳動物に炎 症を阻害するのに有効な量の本発明の化合物を投与することからなる、炎症治療 方法を提供する。
本発明は更に、哺乳動物腫瘍細胞と、プロティンキナーゼＣ阻害的濃度の本発明 の置換アントラキノン化合物とを接触させることからなる、或いは腫瘍細胞と、 腫瘍細胞の成長を阻害するのに有効な量の本発明の化き物とを接触させることか らなる、哺乳動物腫瘍細胞の成長を阻害する方法を提供する。
本発明のさらなる態様は、腫瘍を有する哺乳動物に、プロティンキナーゼＣ阻害 的濃度の本発明の置換アントラキノン化合物を投与することからなる、或いは腫 瘍を有する哺乳動物に、腫瘍の成長を阻害するのに有効な量の本発明の化合物を 投与することからなる、哺乳動物の腫瘍を治療する方法を提供する。
本発明の他の態様は、哺乳動物角化細胞に、プロティンキナーゼＣ阻害的量の本 発明の化合物を投与することからなる、或いは角化細胞に、角化細胞の増殖を阻 害するのに有効な量の本発明の化合物を投与することからなる、哺乳動物角化細 胞の増殖を阻害する方法を提供する。
本発明の更に他の態様は、プロティンキナーゼＣを阻害する医薬の製造における 本発明の置換アントラキノン化合物の使用を提供する０本発明の化合物は好まし くは、該医薬中で治療的に有効な量で存在する。
驚くべきことに、本発明の化合物はアドリアマイシン（抗生物質由来の化学療法 剤である塩酸ドキソルビシン、Ａｄｒｉａ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ社、Ｄｕ ｂｌｉｎ、０ｈｉｏ）、又はミドキサントロン（合成アントラセンジオン化学療 法剤であるノバントロン、Ｌｅｄｅｒｌｅ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｐｅａ ｒｌ　Ｒｉｖｅｒ、Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ）と交差耐性でなく、これらの既知の化学 療法剤に耐性な腫瘍細胞の成長を減少するのに有効であり続ける。アドリアマイ シン又はミドキサントロンと交差耐性がないということは、本発明の化合物がア ドリアマイシン又はミドキサントロン耐性な腫瘍の治療に特に有用であることを 示唆している。
ガンは制御不能な細胞成長によって部分的に特徴付けられる疾患である。プロテ ィンキナーゼＣは細胞成長の制御に直接関与し、腫瘍形成に関与すると信じられ ている。プロティンキナーゼＣは、非常に強力な腫瘍プロモーターであるホルボ ールエステルの、独占的でなくとも主要な、細胞内リセプターである。ホルボー ルエステル及びその他の腫瘍プロモーターはプロティンキナーゼＣと結合してこ れを活性化する。ジアシルグリセロール（ＤＡ’Ｇ）とホルボールエステルとは 同じ部位で相互作用するので、アヘン製剤すセプタ−（ここでは高親和性リセブ ターの保持が内在性顕似体の存在を意味する）との顕似から、ＤＡＧは”内在性 ホルボールエステル”であることが示唆されてきた。ＤＡＧはプロティンキナー ゼＣのＣａ”及びリン脂質に対する親和性を増加し、そしてこれらの本質的補因 子の細胞レベルでプロティンキナーゼＣを活性化することが示されてきた。ホル モン、成長因子、及び神経伝達物質を含む細胞外シグナルは、ホスファチジルイ ノシトール代謝回転を刺激して、ＩＰ、及びＤＡＧの生成をもたらすことが知ら れている。ウィルス及び細胞由来の４０種の異なるガン遺伝子の構造研究によっ て、ガン遺伝子は正常な細胞タンパク賀の変形したものをコードすることが明ら かとなった。いくつかの遺伝子産物は成長因子又はトランスメンブランシグナル に含まれるその他の要素に関連すると思われる。これらのガン遺伝子産物は、決 定的な第２のメツセンジャーのレベルと変えることによって機能するように思わ れる。ガン遺伝子二立上、Σ上且、ｅｒｂＢ、圭旦土、及び且二旦で形質転換さ れた細胞は、高いＤＡＣレベルを含んでいることが示され、次いでこれがプロテ ィンキナーゼＣを活性化すると信じられている。確かにｒａ互形質転換細胞につ いての研究は、ＤＡＣの上昇に付随するプロティンキナーゼＣの活性化を示した 。
ホルボールミリステートアセテート（ＰＭＡ）のようなホルボールエステルは、 膜機能、マイトジエネシス、分化、及び遺伝子発現に対する影響を含む複雑な影 響を細胞に及ぼす。合成ジアシルグリセロールは、ｉｎ　ｖｉｔｒｏでＰＭＡの 多くの影響を模倣し、プロティンキナーゼＣの阻害剤は細胞に対するＰＭＡ誘導 性の影響を阻害することが示された。かくして、プロティンキナーゼＣは、ＤＡ Ｇの細胞内での増加、及びこれにｆ寸随するプロティンキナーゼＣの増加を引き 起こす、二ａｓなどのある種のガン遺伝子の活動を仲介するのかも知れない。更 に、プロティンキナーゼＣの活性化は、細胞トランスフォーメーションにおいて 重要な核のがん原遺転子である、立二工り旦、　ｃ−ｆ　ｏｓ、　ｃ−ｃ　ｉ　 ｓ、　ｃ−ｆ　ｍｓの発現を導＜、ＮＩＨ３Ｔ３細胞におけるプロティンキナー ゼＣの過発現（Ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ）は、成長制御の変化、及び腫瘍 化増強を引き起こし、またラット繊維芽細胞では軟寒天中での足場非依存性成長 をもたらす。これらの実験において、これらの細胞におけるプロティンキナーゼ Ｃの過発現は、移植細胞と受け取った動物中に腫瘍形成をもたらした。
幾つかの研究は、乳及び肺ガン腫のようなある種の腫瘍タイプにおいてはプロテ ィンキナーゼＣの発現が増加していることを示した。ヒト結腸ガン腫においても 、遺伝子レベルでの発現増加は観察されなかったが、活性化されたプロティンキ ナーゼＣが検出されている。酵素に対する基質としてプロティンキナーゼＣによ ってトポイソメラーゼが直接調節されており、プロティンキナーゼＣ阻害剤はシ スプラチンのような化学療法剤の作用を増強することが示されている。
アロティンキナーゼＣの阻害剤として特異的に同定される、新規でより強力な化 合物は、動物モデルにおける腫瘍成長を阻害する化学療法剤となりうろことが約 束されている。
動物実験による研究によると、虚血性関連の心筋性損傷のうちの約５０％又はそ れ以上が、閉ｇ（ｏｃｃｌｕｓｉｏｎ）部位に蓄積する多形核白血球（好中球） によるものである、蓄積した好中球による損傷は、活性化した好中球からのタン パク質分解酵素の放出、又は反応性酸素中間体（ＲＯＩ　）の放出によるもので あるかも知れない。心筋性虚血に関連する”再び流れない＜ｎｏ　ｒｅｆｌｏｗ ）”現象の多くは、心筋性毛細血管の栓塞によるものである０毛細血管の栓塞は 、血小板の凝集と好中球の凝集の双方によるものである。いずれの細胞タイプも 虚血の起きる間に凝集するけれども、それぞれの毛細血管の栓塞に対する相対的 な寄与はまだ確立していない、心筋組織への好中球による損傷はカクゲード反応 で進行することはよく知られているが、その最初の出来事のうちの１つは、活性 化された好中球が損傷した血管内皮に結合することである。しかしながら、この 好中球の結きはその活性化によって有意に増強され、これよりもまだ早いかも知 れない出来事が、活性化刺激として機能し得る分子（サイトカイン類、及び走化 性因子など）の生成である。これらの分子はおそらく、損傷しかつ凝集した血小 板から、損傷した血管内皮から、或いは内皮由来の酸化剤による血漿タンパク質 又は脂質の酸化から由来する。
反応性酸素中間体の有害な効果と克服するための戦略は、該分子のためのスカベ ンジャーの開発に焦点を合わせてきた。スーパーオキシドディスムターゼ（ＳＯ Ｄ）はスーパーオキシドの特に有効なスカベンジャーであることが示されてきた が、血液中での非常に短い半減期という欠点に悩まされてきた。幾つかの会社が 、リポソームカプセル化又はポリエチレングリコール複合体のような手法によっ て長い半減期をもつこの酵素の変更体を作製することによってこの問題に挑んで きた。これらの新しい変更体の有効性についての報告が入り交じっている。過酸 化水素のスカベンジャーであるカタラーゼ、及び水酸化ラジカルスカベンジャー も試験され、いろいろな程度で有効であることが見いだされた。しかし、反応性 酸素中間体ごスカベンジするために考えられたいずれの戦略も、血小板の凝集、 走化性分子の放出、好中球の活性化及び血管内皮への付着、又は活性化好中球か らのタンパク質分解酵素の放出を防止することはできないであろう。
再潅流損傷のための治療剤としてのプロティンキナーゼＣの利点は、これが１） 血小板凝集とＰＡＦのような好中球活性化剤の放出をブロックする、２）好中球 の活性化、走化性移動、及び活性化されたり又は損傷した内皮への付着をプロｌ りする、そして３）タンパク質分解酵素及び反応性酸素中間体の好中球放出とブ ロックする、ことが示された点にある。従って、これらの治療剤は再潅流損傷に 関連する病因の最も重要な３つのメカニズム全てをブロックすることができ、従 って明確な治療利点を有する。
本発明の化合物は、図１．２、及び３にそれぞれ示す反応式■、■、及び■の方 法で製造される。当分野で公知のその他の合成経路もまた用い得る。ここで用い る場きには、アントラキノン環構造は、メルクインデックス（第１０版）、Ｍｅ ｒｃｋ　＆　Ｃｏ、、Ｉｎｃ、Ｒａｔｈｗａｙ、Ｎｅｗ　Ｊｅｒｓｅｙ、１９８ ３、ｐｐｌｏｏ−１０１に表示される慣用的環の番号付けに従う。
Ａがハロゲン又は隣接する酸素原子とオキシラン環を形成する堝きには、本発明 の化合物は図１に示す反応式Ｉの方法に従って製造できる０反応式１においてか ら選択した溶媒の沸点までの温度で、ジエチルアミンのようなアミンで処理する と、生成物ムを生成する。エポキシド票似体上立は、上ゑを水酸化ナトリウムの ような塩基で処理することにより得た０図２の反応式■に示す別法では、ビスー ハロヒドリン中間体スを、塩基処理を介してビスーエポキシド旦に変換して、次 いでユをアミンと反応させて１亘を生成する１反応式Ｉ及び■によって製造でき る化合物の例を表１及び２に列挙する。
Ａがハロゲン又は隣接する酸素とオキシランを形成する以外の官能基である場合 には、表１に列挙する本発明の化合物は図３に示す反応式■によって製造できる １例えば、図３に示すように、反応式Ｉからの化合物ハを、ハロ化合物からヒド ロキシ化合物上工へと変換する０次いで、Ｋｏｃｏｖｓｋｙ　ｅｔ　ａｌ、、　 （１９８６）　Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ　２７：５５２１　（ その記載はここに全てが開示されたごとく、参照として本明細書に包含される） に記載の方法を用いて、該ヒドロキシ化き物を■の化学式（式中、Ａはアルコキ シ、ＯＣＯ（ＮＲ，Ｒ，）、又はＳ　Ｃ（Ｎ　Ｈ２）　＝　Ｎ　Ｒｓである）を 有する化合物の合成に用いる０本発明の化か物の合成には当分野で公知のその他 の方法もまた用いることができる。
本発明の化合物の光学活性なエナンチオマーは、市販のグリシドール又はエビク ロロヒドリンのような光学活性な出発物質を用いて、反応式■及び■によって製 造できる。
本発明の化き物の薬学的に受容し得る塩もまた本発明の方法において有用である ０本発明で有用な薬学的に受容し得る塩は、塩酸、臭酸、フマル酸、シュウ酸、 リンゴ酸、コハク酸、バモン酸（ｐａｍｏｉｃ　ａｃｉｄ）、ｖｉ酸及びリシ酸 の塩を含む。
虹 止金麹　ｊ　−ヒ　エ　エ　エ　Ｌ　社点工豆り一１ｍ−Ｉ　Ｅｔ　ＥＬ　１１ 　Ｃ１１１１０６−１０８（塩酸塩） ｂ−２ＨＰｒ　ＨＣ１１，Ｉ　ＦＩｙｇｌｍ−３＋Ｉ　ＣＢ２ＰｈＨＣｌ　１　 １　Ｈｙｇｌｍ−４０ｃｔｙｌ　０ｃｔｙｌ　５−ＣＩ　Ｂｒ１ｍ−５Ｅｔ　ｐ ｈ　６−Ｐｈ−０１２３Ｉｅ−Ｉ　ＥＬ　Ｅｔ　ＨＯＨ１１ＨｙｇＩｃｊ−Ｉ　 Ｅｔ　Ｅｔ　Ｈ０ＣＩ（、１１１ｄ−２Ｈｅ　Ｅｔ　７−ＨＯ０−（ｎ−Ｂｕ） 　２　２１ｅ−Ｉ　Ｅｔ　Ｅｔ　ＨＯ，ＣＮＨ２１１１ｅ−２Ｍｅ　Ｍｅ　８− Ｂｒ　０２ＣＮＰｒ、　１　２ｉｆ−Ｉ　Ｅｔ　Ｅｔ　Ｈ５Ｃ（８８２）・Ｎ［ １２１１Ｈ−２ｎ−Ｂｕ　ｎ−Ｂｕ　Ｆ　５Ｃ（ＮＨｚ）二ＮＭｅｚ３　３ｉｆ −３ｎ−Ｂｕ　Ｍｅ　５−Ｃ０ＯＨＣ（ＮＨｚ）”ＮＰｒｚ　１　２（表１及び ２で用いる略号１Ｍｅ−メチル、Ｅｔ−エチル；Ｐｒ−プロピル：Ｐｈ−フェニ ル；Ｂｕ−ブチル；）（ｙｇ−吸湿性）表旦 止金）↓　−１−１上　上　」幻１へｎ１ｂ−Ｉ　Ｅｔ　Ｅｔ　Ｈ１１９８（ｄ ）１、ｂ−２ＨＰｒ　Ｈ１１ １ｂ−３ｎ−Ｂｕ　ｎ−Ｂｕ　５−ＨＯ２１１、ｂ−４Ｐｒ　Ｍｅ　５−Ｏｒ　 ２　２１ｂ−５１１Ｈ７−ＣＯ０Ｈ３２ １、ｂ−６Ｍｅ　Ｍｅ　８−Ｍｅ　１　１１ｂ−７ｎ−Ｂｕ　Ｍｅ　６−ＮＭｅ ２　１　１本発明の化合物は、活性成分と哺乳動物の体内における治療剤の作用 部位との接触をもたらすいかなる方法によっても投与でき、経口、静脈内、及び 腹腔内投与を含むが、これに限定されるものではない０本発明の化合物は、単独 で、或いは本発明の他の化合物、化学療法化合物のような他の医薬化合物、又は 放射線治療のような他の治療と組み合わせて投与できる。化合物は好ましくは選 択された投与経路、及び標準的医薬処方に基づいて選択された薬学的に受容し得 る担体とともに投与される。
本発明の化き物は、プロティンキナーゼＣの阻害、或いは腫瘍細胞成長の阻害、 組織の炎症の阻害、角化細胞増殖の阻害、好中球からの酸化的バーストの阻害、 又は血小板凝集の阻害に有効である治療的に有効なｌ又は濃度で、哺乳動物、好 ましくはヒトに投与する。いかなる特定の場合においても投与量は、本発明の特 定の化き物の薬力学的特質、及びその投与形態と経路：投与される者の年齢、健 康状態、及び体重：症状の性質と程度：現在受けている治療の種票、治療の頻度 、及び所望する効果、などの各種要因に依存する。化合物の１日の投与量は、体 重ｌｋｇ当たり約５から約４００ｍｇ、好ましくは体重１ｋｇ当たり約１０から 約２００ｍｇ、そしてより好ましくは体重１ｋｇ当たり約１０から約５０ｍｇで あり、好ましくは１日２から４回に分けて投与するか、或いは持続的放出形態で 投与することが企図される９ 本発明の化合物は、カプセル、錠剤、及び粉剤のような固形の単位投与形態、或 いはエリキシル、レロンブ、及び懸濁液のような液体の単位投与形態における経 口医薬として投与される。
本発明の化合物は、医薬製造の分野での標準法に従って、単位投与量に医薬とし て使用すべく製剤される。この分野における標準的参考文献であるＲｅｍｉｎｇ ｔｏｎ。
円＋ａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　５ｃｉｅｎｃｅｓ、＾、０ｓｏ１．Ｈａｃｋ　 ＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐｅ獅獅■ ｙｌｗａｎｉａを雪照されたい。
例えば、本発明の化き物は、ゼラチンカプセルに挿入するため、或いは錠剤に成 型するために、ラクトース、スクロース、マンニトール、スターチ、セルロース 誘導体、ステアリン酸マグネシウム、及びステアリン酸のような粉末担体と混合 される０錠剤もカプセルも数時間にわたって医薬を連続的に放出するための持続 的放出製品として製造できる。圧縮された錠剤は、いかなる好ましくない味もマ スクし、また空気から錠剤を保護するために砂糖でコーティングするか、又はフ ィルムコーティングでき、或いは胃腸管で選択的に分解されるように腸溶皮され る。
経口投与のための液体投与形は、水、バフファー、又は食塩水のような医薬的に 受容し得る希釈剤に加えて、患者に受け入れられやすくするために、着色剤やｆ Ｆ料を含んでいてもよい。
非経口投与のためには、本発明の化合物は、水、オイル、食塩水、水性デキスト ロース（グルコース）、及び関連の糖溶液、及びプロピレングリコールスはポリ エチレングリコールのようなグリコール顕などの適当な担体又は希釈剤と混きで きる。非経口投与のための溶液は、好ましくは本発明の化き物の水溶性塩を含む 。安定化剤、抗酸化剤、及び保存料も加えてよい、適当な抗酸化剤は、重亜硫酸 ナトリウム、亜硫酸すトリウム、アスコルビン酸、クエン酸とその塩、及びＥＤ ＴＡすｌ〜ツリウム含む、適当な保存料は、ベンズアルコニウムクロリド、メチ ル−又はプロビルーバラベシ、及びクロルブタノールを含む。
実施例 以下に記載するのは、本発明を例示するための特定の実施例であ−）て、本発明 の範囲を限定するためになされるしのではない。
実施例１；１．４−ビス−（３−クロロ−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−９ ，１０−アントラセンジオン 氷酢酸（２００ｍＬ）中の１．４−ジアミノアントラキノン（ＡｌｄｒｉｃｈＣ ｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ） ＜１０ｇ、４２ｍモル）の溶液に、室温でエビクロロヒドリン（８４，５ｍＬ、 １．０８モル）を加えた。溶液を９０℃で３０分間撹拌し、溶媒を減圧で除去し た。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２： 　ＭｅＯＨ／２５　：　１）で精製し、ＣＨ２Ｃｌ２−エーテル−ヘキサンから 再結晶すると、純粋な青色固体の標記化合物（１２，４６ｇ、７０％）を与えた 。融点：１６７−１６９℃： ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ　２）δ３．２１（幅広、２［１，０［１＞　、３．５− ３．６（ＩＩ、６ＦＩ、ＣｕＣＯ３）　、３．７５（ｄ、に３Ｈｚ、４）１．Ｃ Ｌ）、４．１９（幅広、２０　、Ｎ［Ｉ）　、７．０３（ｄＪ：３．２Ｈｚ　、 ２１’ｌ　、＾ｒｆｌ（２，３j）、７．６９ （ｍ、２Ｈ，＾ｒ［１（６，７））、８．２７（ｉｓ、２Ｈ，＾ｒＨ（５，８） ）。
元素分析：Ｃ２０８Ｚ１１０４Ｎ２Ｃ１２ｘ　、２５　Ｈ２Ｏとして計算値：Ｃ ，５６゜ｉｓ；Ｈ，４，８３，Ｎ、６．５５　実測値：Ｃ，５６，１８，Ｈ，４ ，７６：Ｎ、６．２９ 実施例２：１−（３−ジエチルアミノ−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−４− （３−クロロ−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−９，１０アントラセンジオン （表１の化合物１ａ−１） 実施例１の化き物、即ち反応式Ｉ及び■の化合物λである１、４−ビス−（３− クロロ−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−９，１０アントラセンジオン（１２ ，８８ｇ、３０．４．３ｍモル）のエタノール（２００ｍＬ）溶液に、窒素雰囲 気下に、１．５時間かけてジエチルアミン（３，１５ｍＬ、６０．８６ｍモル） を滴下して加えた。溶液を４８時間還流、撹拌し、溶媒を減圧下に除去した。残 渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯ Ｈ／２５：１）で精製し、ＣＨ２Ｃｌ２−エーテル−ヘキサンから再結晶すると 、表１、の化合物上ｌ二１である、青色固体の標記化き物、１−（３−ジエチル アミン−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−４−（３−クロロ−２−ヒドロキシ プロピルアミノ）−９，１０アントラセンジオン（８，１ｇ、６０％）を与えた 。融点・　１６５℃： ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ　δ１．１０（ｔ、Ｊ４Ｈｚ、６）１．ｃＨｓ）　２．６ ３（ｍ、４Ｈ，ＣＨ２）、２．７４（ｍ、２Ｈ。
ＣＨ２＞、３．４４（ｍ、２１’ｌ、ＣＬ）　、３．５６＜＋ｍ、ＩＨ，ＣＨ＞ 　、３．６３（輪、ＩＨ，ＣＢ）　、３．７３（ｍ、２Ｈ，bＨｚ）　、４．１ ７（幅広。
ＩＨ，ＮＩＩ）、４．１９（幅広、ＩＨ，ＮＨ）、７．２２（ｓ、２Ｒ，＾ｒＨ （２，３＞）、７．６８（−，２Ｈ，＾「口（６，７＞）、W．３（ＩＩ、２Ｈ 。
＾ｒＨ（５，８））　− 元素分析：　Ｃ２４Ｈ３００−ＮｙＣＩ　＊１．２５Ｈ２０として計算値：Ｃ， ５９，７４：Ｈ，６，６９，Ｎ、８．７１　実測値ＩＣ，５９，５０＋Ｈ，６， ２７，Ｎ。
８．５０ 実施例３　：　１−　（３−ジエチルアミノ−２−ヒドロキシプロピルアミノ） −４−（３−クロロ−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−９，１０−アントラセ ンジオン塩酸塩（表１の化合物１ａ−１＞ アセトン−ジクロロメタン（５０％、１５ｍＬ）中の１−（３−ジエチルアミノ −２−ヒドロキシプロピルアミノ）−４−（３−クロロ−２−ヒドロキシプロピ ルアミノ）−９，１０−アントラセンジオン（０，５３１ｇ、２．３６ｍモル） 溶液に、濃塩酸（８滴）をゆっくりと加えた。紫から赤への色の変化が観察され た。濾過により固体が得られた。融点：１０６−１０８℃く極めて吸湿性）。
ＩＨＮＭＲ（Ｄ、Ｏ）　δ１．４０（ｔ、Ｊ４．３１１Ｚ、６Ｈ，ＣＨｓ）、２ ．９０（ｍ、４［１，ＣＩ’ｌｚ）　、３．２９に、４１゜Ｃ１１２）　、３． ３８（ｓ　、３Ｂ　、Ｃ１＋、　、ＣＩり　、３．７３　（ｍ　、　３１　、Ｃ Ｆｌ、　、ＣＨ）　、３．９２（幅広、hＨ，ＮＦＩ）　、４．１５（幅広、Ｉ Ｈ３８１）、６．２３（ｓ、２Ｒ，＾ｒＨ（２，３））、７．２６（ｓ、２Ｈ， ＾ｒ［１（６，７＞）、７．３２（ｍ、２Ｂ、＾ｒＨ（５，８）j。
元素分析：ＣｚａＨｘ。ＣｌＮ５○４２ＨＣ１１，５Ｈ２０として計算値：Ｃ， ５１，４８；Ｈ，６，３０；Ｎ、７．５０　実測値：Ｃ，５１，７０，Ｈ，６， ３５；Ｎ、７．４１ 実施例４：１．４−ビス−（２，３−エポキシプロビルアミノ）−９，１０−ア ントラセンジオン Ｍｅａ＋（（５００ｍＬ＞中の実施例１の化１である１、４−ビス−（３−クロ ロ−２−ヒドロキシプロピルアミン）−９，１０−アントラセンジオン（阻３ｇ 、１９．８ｍモル）の溶液に、６０℃で水酸化ナトリウム（３，５ｇ）を加えた 。得られる青色溶液を室温で４時間撹拌し、溶媒を減圧下に除去した。残渣固形 物を次いでフランシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ□： ＭｅＯＨ／２５　：　１）で精製した。ＣＨ２Ｃｌ２−ヘキサンから再結晶して 、反応式２の化合物旦である標記化合物、１．４−ビス−（２，３−エポキシプ ロビルアミノ）−９，１０−アントラセンジオン（６、２ｇ　、　８９　、３７ 　％　）を得た。
融点＋１８９−１９０℃： ’ＨＮＴＪＩＲ（ＣＤＣ１３）δ２．７４（ｌｌＪＨ，ｃｔｌｚ）　、２．８７ （ｍ、１．Ｈ，ＣＨ２）　、３．２６（鏡、１１（、ＣＨ）B ３．５７（−、ｉｎ、ＣＨ２）、３．７８（ｓ＋、１．Ｈ，ＣＨ２）、７．３２ （ｓ、２■、＾ｒ（Ｚ、３））、７．７１（ｄｄ、Ｊ＝３．QＨｚ、５．５Ｈｚ 。
２′Ｈ１＾ｒ（６，７））、８．３４（ｄｄ、に３．２１１ｚ、５．５１１ｚ、 ２８．＾ｒ（５，８））、１０．７６（ｓ、２Ｈ，ＮＨ）。
元素分析：ＣｚｏＨ４０−Ｎｘ　ｘ　、２５Ｈ２０として計算値：Ｃ，６７，６ ６；Ｈ，５，２５，Ｎ、７．９３　実測値：Ｃ，６７，７２，Ｈ，５，５５；Ｎ 、７゜５４　１Ｒ：３４００．３０７０．２９１０．１６４０．１２２０．９０ ０実施例５　：　１−　（３−ジエチルアミノ−２−ヒドロキシプロピルアミノ ）−４−（２，３−エポキシプロビルアミン）−９，１０−アントラセンジオン （表１の化合物１ｂ−１＞ メタノール中の実施例３の化合物である、１−（３−ジエチルアミノ−２−ヒド ロキシプロピルアミノ）−４−（３−クロロ−２−ヒドロキシプロピルアミノ） −９，１０−アントラセンジオン塩酸塩（Ｉｇ、１．７８ｍモル）の溶液に、水 酸化カリウム（０，３ｇ、５．３６ｍモル）を加えた。混合物を室温で４８時間 撹拌した。溶媒を減圧下に除去し２、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフ□ イー（シリカゲル、１０：１までの比率でのクロロホルムとメタノールグラジェ ント）で１１１製すると、表１−の化合物１居、」三ゝある標記化合物、１．− （３−ジエチルアミノ−２−ヒ）；ロキシブロビルアミノ）−４−（２，３−エ ポキシプロビルアミ。
７））−９，１，０−アントラセンジオン（３９１ｍ、ｇ、５２％）を与えた。
融点：９８°Ｃ： ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ））δ１．０６（ｔ　、Ｊ＝７．１Ｈｚ　、８Ｈ、ＣＨｓ ＞　、２．６２（ｍ、７Ｈ，ＣＬ）　、２．８７（ｍ。
ＩＨ，ＣＨ２）、３．２７（＋１．ＩＨ、Ｃｌ２）、３．４９くｊｌ　、２Ｈ、 Ｃｌ２）、３．５９（＃、ＩＨ，ＣＬ）、３．７７（諺、Ｉg，ＣＨ）、３．９ ６ （ｍＪＨ，Ｃ８）、７．３５（ｓ、２ｆ１．＾ｒ（Ｚ、３））、７．７１（ｍ、 ２Ｈ，＾ｒ（６，７））、８．３５（ｍ、２Ｈ，＾ｒ（５，W））、１０．８０ （ｂ、１．ｌ］’、Ｎ１１）　、１．０．９２（ｂ、ＩＨ，ＮＨ）　；元素分析 ：　Ｃ２４Ｈ：　ｓ　Ｎ　ｉ○４として計算値：Ｃ，６８，１，、Ｈ，６，９０ ，Ｎ、９゜９２　実測値：Ｃ，６７，８６；Ｈ，６，９６；Ｎ、９．８５実施例 ６：１−（３−ジエチル−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−４−（２，３−ジ ヒドロキシプロピルアミノ）−９，１０−アントラセンジオン塩酸塩（表１の化 合物ＩＣ−１の塩酸塩） メタノール−水（１：１．２０ｍＬ）中の実施例５の化合物である、１−り３− シアチルアミノ−２−ヒドロキシプロピルアミノ１４−（２，３−エポキシプロ ビルアミノ）−９，１０−アントラセンジオン（１２０ｍｇ、０．２８ｍモル） の溶液に、バラ−トルエンスルホン酸（２７２ｍｇ、１．４３ｍモル）を加えた 。混合物を室温で１６時闇撹拌した。溶媒を減圧下に除去して、残渣とクロロホ ルム−水で処理した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥して、溶媒を除去した陵 、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ□と段階的に増加 するメタノールグラジェント）で精製すると、生成物を遊離塩基として与えた。
遊離塩基のメタノール溶液に、色の変化が観察されるまで塩化水素ガスを通した 。
次いで標記化合物１−（３−ジエチル−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−４− く２．３−ジヒドロキシプロピルアミノ）−９，１０−アントラセンジオン塩酸 塩１（ｆ通で単離すると、極めて吸湿性であった。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｉｔ）　δｌ　、０６Ｑ　、Ｊ＝７．１１１ｚ、６０．Ｃ１ １ｐ＞、２．７２−２．５５（ａ、８Ｈ，ＣＨｚ）。
３．１９（ｍ　、４Ｈ、ＣＨ２）　、３．３１　（＋３．３ｔｌ　、０１ｌ）　 、３．８１　（ｒｅ　、　２Ｈ、Ｃ！１）　、３．８７（ｂ@、　１．Ｈ、ＯＲ ）　、３．９２（ｍ　、２ｆｌ　、ＣＨ２）。
４、ＩＸ（ｂＪｔｆ、ＯＲ）、６．６５（ｍ、２Ｈ，＾ｒ（２，３））、７．５ ２（ｍ、２Ｈ，（６，７））、８．０８（ｍ、２Ｈ，（５，W））ｊｏ、７３ （ｉｓ、２＋！、Ｎ旧； 実施例７：プロティンキナーゼ（ＪＩＦプロティンキナーゼＣ（ＰＫＣ）のアッ セイは、プロティンキナーゼＣが機能するのに必要なｉｎ　ｖＬｖｏ状態を複製 するようにデザインされる。従って、ｐＨ１塩及び補因子濃度は生理的レベルと 同様である６ヒストンＨ１（高リシン型）は容易に入手でき、またプロティンキ ナーゼＣの優れた基質として作用するので、これをホスホリル化アクセプタータ ンパク質としてアッセイに用いる。酵素はラット脳から調製し、銀染色５ＤＳ− ポリアクリルアミドで単一バンドと同定される程度の同質性まで精製する。リン 脂質、ＤＡＧ、及びＣａ″２によるプロティンキナーゼＣの調節メカニズムにつ いての研究は、脂質補因子の物理的性質によって阻まれてきた。スクリーニング アッセイにおいては、ホスファチジルセリン（ＰＳ）及びＤＡＣを同時音波処理 して、単ラメラ及び多重ラメラ小胞を形成させる。阻害剤のアッセイの検出能を 最大にするために、アッセイにおける脂質の濃度は最適以下にする。可能性のあ る阻害剤化合物を、最終阻害剤濃度がそれぞれ４．３．４３及び２１８ｕＭとな るように、３つの濃度でジメチルスルホキシド中でアッセイに加える。酵素の添 加でアッセイを開始し、１０分後に２５％トリクロロ酢酸（ＴＣＡ）とｉ、ｏｍ ｇ／ｍｌのウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）とを加えることによってアッセイを停 止する。放射性ヒストン産物を保持し、ガラス繊維フィルター上で洗浄して未反 応”Ｐ−ＡＴＰを通過させる。ホスホリル化の量はシンチレーションカウンター 中で測定した放射能活性によって決定する。
酵素の存在しないバックグランドの活性、脂質の存在しない活性、及び活性剤脂 質の飽和レベルでの最大酵素活性を測定するために、各アッセイには対照を含め る。アッセイ成分及び濃度を表３に示す。
表呈 Ｈｅｐｅｓ　ｐＨ７，５２０ｍＭ Ｍ　ｇ　Ｃｌ　２　２０　ｙｎ　Ｍ ＣａＣＬ　１００ｕＭ １００ｕ　９５μＭ ヒストン　Ｈｌ　２００ｕｇ／ｍｌ ホスファチジルセリン　４０μｇ／ｍ、］ジアシルグリ七ロール　１，８μｇ／ ｍｌプロティン′キナーゼＣＯ１６μｇ／ｍｌｒ　”Ｐ　ＡＴＰ　２０＋ＪＭ プロティンキナーゼＣアッセイの結果は、表４のプロティンキナーゼＣと記載さ れた欄に示しである。結果はＩ　Ｃｓ。で示し、これは対照におけるプロティン キナーゼＣ活性のレベルと比較して、プロティンキナーゼＣ活性を５０％阻害す るのに必要な試験化合物の濃度を表す６表４に示すように、試験化合物のうちの １つを除く全てが２００１ＪＭ以下の濃度でプロティンキナーゼＣ活性の５０％ を阻害することができた。化合物工旦ニュ（塩基）が１１０ｕＭという最も低い ＩＣ。
。を有し、一方化合物１ａ−１（塩酸塩）が２３０ｕＭという試験化合物のうち では最も高いＩＣ５゜を示した。
轟」− ＩＣｓ。（μＭ） 拭取　旦に旦　旦ＫＡ ｌａ−１（塩基＞　１８０　ｎ、ｅ。
１ａ−１（塩酸塩）　２３Ｏｎ、ｅ。
１ａ−２（塩酸塩）　１６０　ｎ、ｅ。
１ａ−３（塩酸塩＞　１１０　ｎ、ｅ。
１ｃ−１（塩酸塩）　１８０　ｎ、ｅ。
１ｂ−１（塩基）　１１０　ｎ、ｅ。
（表４では、ｎ、ｅ、は影響無しを表す〉実施例８：ｃＡＭＰ依存性プロティン キナーゼＣ（ＰＫＡ）アツセイプロテインキナーゼＣの阻害剤であることが見い だされた化合物を用いて、ＣＡ、ＭＰ依存性プロティンキナーゼ（ＰＫＡ）に対 する阻害活性も試験した。この酵素はプロティンキナーゼＣと同様に、細胞−細 胞間のコミニュグーションに重要な役割を果たし一第２のメツセンジャーである ｃＡＭＰによって活性化される。
本発明の化合物の選択性を確認するためには、ＰＫＡに対する第２のスクリーニ ングは有用である。標準的アッセイ条件は表５に示しである。ジメチルスルホキ シド（ＤＭＳＯ）中の阻害剤を加える前に、ＰＫＡ（Ｓｉｇｍａ　Ｃｈｅｍｉｃ ａｌ　Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｓｔ、Ｌｏｕｉｓ、Ｍｉｓｏｕｒｉ）の触媒サブユニッ トをバッファーと混合する。”Ｐ−ＡＴＰを加えることによってア・１セイを開 始し、２５％トリクロロ酢酸（ＴＣＡ＞と１．０ｍｇ／ｍｌのウシ血清アルブミ ン（ＢＳＡ）によって停止するまで、１０分間反応させる。ホスホリル化タンパ ク質を濾過によって単離して、ベータシンチレーションカウンター中で放射能活 性を測定する。
Ｈｅｐｅｓ　ｐＨ７，５２０ｍＭ ヒストン　２００ｍｇ／ｍｌ ジチオスレイトール　３２ｕｇ／ｍｌ プロティンキナーゼ　２．６ｕｇ／ｍｌγ−コ２Ｐ−ＡＴＰ　２０μＭ ＰＫＡアッセイの結果は、表４（実施例７）のＰＫＡと記載した欄に示す６表４ に示すように、試験した本発明の化合物はＰＫＡに対して何ら影響を及ぼさなか った０本発明の試験化合物は、プロティンキナーゼＣに選択的であり、ｃＡ、Ｍ Ｐ依存性プロティンキナーゼには何ら影響を及ぼさない、従って１本発明の化き 物はｃ　Ａ　Ｍ　Ｐによるプロティンキナーゼの刺激と関連する代謝経路には何 ら影響を及ぼさない。
実施例９：ヒト腫瘍成長の阻害 ヒト胸腫瘍細胞系Ｍ　ＣＦ　−７、及びＭＣＦ−７細胞のアドリアマイシン耐性 系であるＭ　ＣＦ　−７／　Ａ　Ｄ　Ｒをナショナルキャンサーイン・ステイチ ュート、Ｆｒｅｄｅ　ｒ　ｉ　ｃｋ、Ｍａｒｙ　ｌ　ａｎｄから得た。ヒト角化 細胞系ＮＨＥＫはＣ１ｏｎｅｔｉｃ　Ｃｏｒｐ、、Ｓａｎ　Ｄｉｅｇｏ、Ｃａ１ ｉｆｏｒｎｉａから得た。
ヒト骨１ｉＷ細胞系８２２６．８２２６細胞のミドキサントロン耐性系である８ ２２６／ＭＴ、及び８２２６細胞のアドリアマイシン耐性系である８２２６／Ａ ＤＲをＤｒ、Ｂ１１１　Ｄａｌｔｏｎ、Ａｒ１ｚｏｎａ　Ｃａｎｃｅｒ　Ｃｅｎ ｔｅｒ、Ｔｕｓｃｏｎ、Ａｒ１ｚｏｎａから得た。
ヒト腫瘍細胞をトリプシン処Ｆ！！（０，０５％トリプシン、ＧＩＢＣＯ）して 、血球計数器でカウントし、９６ウエルのマイクロタイタープレートに１０，０ ００細胞／ウエルの濃度で接種する。−夜細胞を表面に固着させた後、培地を吸 引して、新鮮な培地１００ｕｌで置き換える。２ｘ最終濃度での用量応答を決定 するために、試験物質を希釈し、４重試験において１００ｕｌ／ウエルで加えて 、各ウェル当たり２００μｌの全容量となるようにする０次いて′マイクロタイ タープレートを３７℃、５？；ＣＯ２で一夜（１８−２４時間）インキュベーシ ョンし、次に５０−１の培地中、０．５μＣＬ’ウエルの濃度で′Ｈ−チミジシ を加える。
上と同じ条件下でプレートを再び４時間インキュベーションする。次いで上滑分 吸引して、各ウェルに５０ｕｌトリプシン（０，０５％、ＧＩＢＣＯ社）と加え る。ｍ胞が表面から離れているか確認するために、謬微鏡でチェフクし、セルフ １−ベスター（ＰＨＤ、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ　Ｔｅｃｈｒｈｏｌｏｇｙ、Ｉｎｃ 、）でプレー１−を回収する。ウェルに対応するフィルターベーパーをシンチレ ーションバイアルに入れて、細胞によって取り込まれた’Ｈ−チミジンの量を測 定する。
ＩＣ，。を決定するために、培地のみの細胞ウェルからなるボジテ１ブコン斗ロ ールと試験物質の応答とを比較する。ＩＣ５，とけ、試験物質にさらされていな い増殖細胞へのｊ）（−チミン〕の取り込みの５０　％　”阻害する。７）に必 要な試験化合物の濃度である。３Ｈ−チミジンの取り込み実験は、細胞代謝と測 定する標準試験である。活発に増殖する細胞は３）（−千二ジ〉を取り込むが、 一方増殖していない細胞ははるかに遅い速度で’Ｈ−チミジンを取り込むか、或 いは全く取り込まない、従って、′Ｈ−チミジンの取り込みを阻害する試験物質 は、細胞の成長を遅らせる。
これらの試験結果は表６及び７に示す０表６に示すように、化合物上Δ二重及び 上用二」のいずれも１ＨＭ以下の濃度で（それぞれＩＣ１゜二〇、２５μＭ及び ０゜０２５ｕＭ）”Ｈ−チミジン取り込みの５０２．、を阻害することができた ５特に化きｅｌｌｂ−１のＩＣｓ。はアドリアマイシンのＩＣｓ。とよく匹敵す る。
本発明の化合物をアドリアマイシン耐性の細胞系ＭＣＦ−７／ＡＤＲで試験する と、試験化合物のＩＣｓ、は、０．０６から１．６ＨＭに増加し、ＭＣＦ−７／ ＡＤＲ細胞に対するＩＣ５゜の、ＭＣＦ−７細胞に対するＩＣ，。への耐性比率 は、１゜９から２．４になった。これとは対照的に、アドリアマイシンとともに 培養したＭＣＦ−７／ＡＤＨ細胞に対するＩＣ５゜は４ＨＭであり、比率は２０ ０であった。
ミドキサントロンとともに培養したＭ　ＣＦ　７　、／　Ａ　Ｄ　Ｒ細胞に対す るＩＣｓ。もまた４ＨＭであツタが、ＭＣＦ−７／ＡＤＦＪＩ胞に対す６ＩＣｓ ｏの、ＭＣＦ　−７Ｎ！胞に対するＩＣ５゜への比率は８００であった。
細胞を細胞系８２２６、ｓ　２２６／／ＭＴ　（ミドキサントロン耐性）及び８ ２２６／ＡＤＨ（アドリアマイシン耐性）とともに試験したときにも、同様な結 果が得られた。化合物１ａ−１及び１ｂ−１は非常に低い濃度で３Ｈ−チミジン の取り込みを阻害することができた。化合物１ａ−１のＩＣｓ。は１ＨＭであっ た。化合物１ｂ−１のＩＣ５゜は０．０６μＭであった。試験したその他の化き 物のＩＣｓ。は１０．２及び１５μＭであった。化合物１ａ−１及び１ｂ−１を 細胞系８２２６／ＭＴとともに試験したところ、ＩＣ，。はそれぞれ０．２４及 びＱ、００８であり、また８２２６細胞のＩＣ５゜の、８２２６／’ＭＴ細胞の ＩＣｓ、に対する比率は、それぞれ０２４及び０．１３であった。これらの結果 は、アドリアマイシン又はミドキサン斗ロンとともに培養した細胞から得た結果 とよく匹敵した。アドリアマイシンとともに培養した細胞については、８２２６ ／ＭＴ細胞のＩＣ５゜の、５２２６細胞のＩＣ５，に対する比率は１ＨＭであっ た。ミドキサントロンとともに培養した細胞については、８２２６．’ＭＴ細胞 のＩＣ５ｏの、８２２６細胞のＩＣ，。に対する比率は３．５であった。
アドリアマイシン耐性８２２６細胞とともに試験した化合物もまた同様の結果を 示した。８２２６．／ＡＤＲ１胞のＩＣ１゜の、８２２６細胞のＩＣ５゜に対す る比率が５試験化合物では０．０８μＭから１．４μＭまでなのと比較して、ア ドリアマイシン及びミドキサントロンではそれぞれ１１．４ＨＭ及び６ＨＭの耐 性比率であることによって示されるように、試験化合物はアドリアマイシンと交 差耐性ではなかった。
これらの結果は、本発明の化合物が腫瘍細胞の増殖を阻害するのに効果的であり 、かつアドリアマイシン又はミドキサントロンと交差耐性でないことを示してい る。
１ａ−１０，２５０，５２ １ｂ−１０，０２５０，０６２，４ ＡＤＲ０，０２４２００ ＭＴ　０．００５　４　８００ Δヱ 化き物　８２２６　８２２６／’ＭＴ　耐性比率　８２２６／八ＤＲ耐性比率１ ａ−１１０，２４０，２４０，０８０，０８１ｂ−１０，０６０，００８０，１ ３０，０１６０，２６１ｃｍ１１８２５１・４ ＡＤＲＯ，０５０，０５１０，５７１Ｈ４ＭＴ　Ｏ，０３０，１０５３，５０， １８６実施例１０　ヒト角化細胞の阻害 第２継代にある増殖中の角化細ＩＩ！Ｘ（Ｃ１ｏｎｅｔｉｃｓ　Ｉｎｃ、、Ｓａ ｎＤｉｅｇｏ、Ｃａ１ｉｆｏｒｎｉａから購入したＮＨＥＫ細胞）を角化細胞成 長培地（ＫＧＭ：Ｃ１ｏｎｅｔｉｃｓ　Ｉｎｃ、）中で生育する。細胞を０．０ ２５％トリプシン（Ｃ１ｏｎｅｔｉｃｓ）でトリプシン処理し、血球計数器でカ ウントして、９６ウエルのマイクロタイタープレート中に２，５００４１胞／ウ エルの濃度で接種する。−夜かけて細胞を表面に固着させた後、培地を吸引して 、新しいＫＧＭｌｏｏｕｌで置き換える。試験物質を評価し、実施例９に記載し た３Ｈ−チミジンの取り込み法によってＩＣ５゜を測定した。
この実験の結果は表８に示す、この結果は、本発明の化合物がヒト角化細胞に対 して活性であり、角化細胞の高増殖が症状である、乾癒やその他の病状のような 局部的炎症症状の治療に有用であることを示唆している。
表旦 １ａ−１０，１６ １ｂ−１０，０４ 実施ＩＭＩＩ：好中球スーパオキシドアニオン（Ｏｆ−）放出アラ七イヒト志願 者から集めた全血から好中球を単離した。等張車塩水（Ｔｒａｖｅｎｏｌ　Ｌａ ｂ、、Ｉｎｃ、Ｄｅｅｒｆｉｅｌｄ、丁１１ｉ、ｎｏｉｓ＞及びリンパ球分離培 地（Ｏｒｇａｎｏｎ　Ｔｅｋｎｊｋａ、Ｄｕｒｌ）ａｍ、ＮｏｒｔｈＣａｒｏｌ ｉｎａ）以外の全ての試薬はＳｉｇｍａ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏｍｐａｎｙか ら購入した。
好虫球凶単亙 全血を吸引して、凝集を防ぐためにヘパリンナトリウム（Ｒ終濃度１０ユニット ／ｍｌ）と混合した０等張食塩水中の等容量のデキストラン（３，０％）を加え て、混合し、赤血球細胞（ＲＢＣ＞と結合させるために３０分間放置した。上清 を除去して、リンパ球分離培地を下層におき、遠心機（Ｂｅｃｋｍａｎ　ＧＰＲ ，Ｎｏｒｃｒｏｓｓ、Ｇｅｏｒｇｉ　ａ）中、４００ｘｇで４０分間遠心した。
ＲＰＣを分解するために、ベレットを０．２％及び１．６％　ＮａＣＩ中に交互 に再懸濁した後、Ｈａｎｋ’ｓ　Ｂａ１ａｎｃｅｄ　５ａｌｔ　５ｏｌｕｔｉ。
ｎ　（ＨＢＳＳ）で洗浄した。洗浄ベレットを１０ｍ１　ＨＢＳＳに再懸濁して 、血球計数器でカウントするまで氷上に保存した。
二二欠工方店 好中球細胞の濃度３ＨＢｓｓで２ｘｌＯ’細胞／ｍｌに調整した俊、０．８ｍ】 の細胞と１２ｘ７５ｍｍのポリプロピレン試験官（Ｆｉｓｈｅｒ　５ｃｉｅｎｔ ｉｆｉｃ）に加える。用量応答性分測定するために試験物質を希釈し、２重試験 において、Ｑ、１ｍｌ、’試験官の容量で、１０ｘ！＆終濃度で加える。次いで １０ｇ濃度のチトクロームＣ（１５ｍｇ／ｍ　ｌ　）を、カタラーゼ（３０００ ユニット／ｍ１〉単独か、或いは２５日ｇ／ｍｌのホルボール１２−ミリステー ト１３−アセテート（ＰＭＡ）を含むか、のいずれかとともに、Ｏ，１ｍｌ／試 験官の容量で加えて、３７℃で３０分間インキュベーションした後、試験官を氷 上に！くことによって反応を停止する１次いで試験官を９００ｘｇで１０分間遠 心し、上溝０．５ｍｌを除去して、ミクロキュベツト中の水０．５ｍｌに加える 。チトクロームＣの５５０ｎｍにおける吸光度（ＯＤ）をスペクトロホトメータ ー（Ｓ）１ｉｍａｄｚｕ）で測定する。ＰＭＡ−刺激した試験官と、しない試験 官の閏の吸光度の差（△○Ｄ）を得て、試験物質の用量応答性をポジティブコン トロール（試験物質の代わりにＨＢＳＳを含む）と比較する。ＰＭＡはチトクロ ームＣを減少させる０２−生産を刺激する。チトクロームＣの減少はその吸光度 を増加させ、チトクロームＣのＯＤにおける変化は、ＰＭＡ刺激によって生産さ れた０２−の量に比例する。本発明の化合物による０２−バーストの阻害は、吸 光度の変化における減少によって観察される。阻害はＩＣ１゜ＩＩＭで表され、 これはＰＭＡ−刺激された呼吸性噴出、即ち０２−生産の５０％分阻害する。
試験化合物は、ＰＭＡ−刺激された好中球による０２−生産を阻害することがで きた１表９に示すように、化合物１１ニエ（塩基）は、６．２５日Ｍより大きな ＩＣ５ｏを有していた。化合物１ａニエ（塩酸塩）及び上旦二１（塩基）はそれ ぞれ１２．５ｕＭ及び２５日Ｍより大きなＩＣ，。を有していた。
ム２ １ａ−１＜塩基＞　＞６．２５ １ａ−１（塩酸塩）＞１２．５ １ｂ−１（塩基）〉２５ 実施例１２：腫瘍アッセイ Ｐ２Ｓ５　白血病腫　使用マウスはＣｈａｒｌｅｓ　Ｒｉｖｅｒ　Ｌａｂ。
ｒａｔｏｒｉｅｓから購入した若い成育した、病原画分もたない、Ｂ　Ａ、　Ｌ 　Ａ　、′ｃｘ　ＤＢＡ％２　Ｆｌ（即ち、ＣＤ２Ｆ１）メスであった。腫瘍系 は、ナショナル・キャンサー・インステイチュート（ＮＣＩ）　Ｔｕｍｏｒ　Ｒ ｅρｏｓｉｔｏｒｙ　（Ｆｒｅｄｅｒｉｃｋ、ＭＤ）から得たＰ３８８マウス白 血病、腹水症形であった。腫瘍は定期的にマウスの腹腔内（ｉＰ）に移植して継 代維持した。
この実験では、血球計数器でカウントした１０６個のＰ３８８マウス白血病細胞 をＯ８目にマウスにｉｐ移植した。マウスは各６匹のマウスからなる２０及び１ ５の試験群の中の１つの未処置対照群中に無差別に入れた。全ての薬剤処置は各 群の平均体重に基づ＜　ＩＰで投与した。全ての薬剤は注射用滅菌食塩水に溶解 し、全ての薬剤は調整した全ての用量で可溶であった。使用した薬剤、用量、及 び処置方法は以下の通りである。ミドキサシトロン（ポジティブコントロール薬 剤）は、第１白目から始めて４日毎に１回、１．２．１．８及び２７ｍｇ／ｋｇ ／′投与で、合計３回注射した：化合物１ａ−１は、第１白目から始めて４日毎 に１回、１００．１５０及び２２５　ｍ　ｇ　／　ｋ　ｇ　／’投与で、会計３ 回注射した（Ｑ４Ｄｘ４）：化合物−り旦：」−は、第１白目から始めて毎日９ 日間、６７．１００及び１５０ｍｇ／ｋｇ／投与て゛注射した（ＱＩＤｘ９）： そして化合物１ｂ−１は、１ａ−１と同じ方法で投与したが、それぞれ１０．７ ．１６及び２４ｍｇ／ｋｇ／投与、及び、３．５．５．３及び８ｍｇ／ｋｇ／投 与の投与量で投与した。体重は第１．５．９．１１及び１８日ロー記録した。死 亡例は毎日記録した。死んだマウスは死体解剖に付し、腹水症スは牌腫の存在又 は不存在を記録した。薬剤の有効性は生存期間に基づいて評価した。結果は、対 照生存期間のパーセント（生存期間＝　Ｔ　７／　Ｃｘ　１００　％　；　Ｔ　 ＝試験動物：Ｃ一対照動物）で表した。有効性の評価は、Ｔ、’Ｃｘ　１００≧ １２５パーセントによって決定した。
衣１磨 ％　Ｔ／’Ｃ（用量、方法） 止金惣　旦ジ旦旦皇血３ １ａ−１１３０（１，５０ｍｇ／ｋｇ、ＱＩＤｘ９）ｌａ−４１４，０（６７ｍ ｇ／ｋｇ、ＱＩＤｘ９＞１ｂ−１１４０（１６ｍｇ／ｋｇ、Ｑ４Ｄｘ３）表１０ に示すように、化合物１ａ−１及び１ｂ−１は、全ての用量及び方法において化 き物て処理したマウスの生存期間を有効に増加した。
痙性　（ｍｅｌａｎｏｔｉｃ　ｍｅｌａｎｏｍａ　Ｂ１６’　使用した動物はＢ 、ＣユＦ、マウスで、全て同じ性であり、オスでは最低体重１８ｇで、メスでは １７ｇであり、試験開始時には全て４ｇの体重幅にあった。試験群は９又は１０ 匹のマウスからなっていた。黒皮症黒腫の部分１ｇを冷生理食塩水１０ｍ１にホ モジェナイズすることによって調製した腫瘍ホモジェネート０．５ｍｌを各試験 マウスに皮下注射して腫瘍を移植した。ヒドロプロピルセルロースに懸濁した化 合物１ａ−１を、腫瘍接種の日（第０日とする）から数えて、第１白目から始め て９日間連続して、毎日１回、１００ｍｇ／ｋｇの投与量で腹腔内投与した。対 照群のマウスにはヒドロプロピルセルロース担体のみを注射した。マウスの体重 を測定し、６０日にわたって定期的に生存個体を記録した。平均生存期間と、対 照（Ｃ）マウスに対する処理（Ｔ）マウスの平均生存期間の比率とを計算した。
非処理の腫瘍化マウスの平均生存期間は１５から１７日であった。生存期間に基 づいて薬剤の有効性を評価した。結果は、対照生存期間のパーセント（生存期Ｍ −Ｔ／Ｃｘ　１００％；Ｔ＝試験動物：Ｃ＝対照動物）で表した。有効性の評価 は、Ｔ／Ｃｘ１ＯＯ≧１２５パーセントによって決定した。
試験化合物１ａ−１の％Ｔ／Ｃは１２っであり、これは化合物１ａ−１が、この 化き物で処理したマウスの生存期間を増加するのに有効であることを示唆してい る。
ＭＣＦ−７ヒト　癌異穫移植片　使用マウスは、Ｔａｃｏｎｆｃ　Ｆａｒｍｓか ら購入した若い成育した、病原菌をもたない、ＮＣｒ０ｎｕ　（無！ＩＮ腺症ヌ ード）メスであった。ＭＣＦ−７ヒト乳癌細胞はＮＣＩ　Ｔｕｍｏｒ　Ｒｅｐｏ ｓｉｔｏｒｙから得て、培黄によって拡大し、ヌードマウス中での異種移植片と して成長するように適応させ、そして皮下（ｓｃン腫瘍としてヌードマウス中で 連続継代して維持した。エストロゲンのない１つの対照群＜１０匹のマウス）を 除く全てのマウスは、第○日月に制御放出性エストラジオール錠＜Ｉｎｎｏ〜□ ａｔ　ｉ　ｖｅ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　ｏｆ　Ａｍｅｒｉｃａ、Ｔｏｌｅｄｏ、Ｏ Ｈ）を皮下に移植した。第Ｏローに腫瘍断片（各々約３０ｍｇ）を、エストラジ オール移植の反対側の横腹にｇ管針を用いて皮下移植した。エストロゲンのない 対照群にもまた腫瘍断片を移植した。エストロゲンをを移植したマウスは、３０ 匹のマウスの対照群と、各１０匹のマウスからなる５つの試験群とに無差別に入 れた。いずれの薬剤も注射用滅菌食塩水中に溶解させ、いずれの薬剤も調製した 投与量で可溶であった。５つの試験群には以下のようにして薬剤を投与したニア ドリアマイシン（ポジティブコントロール薬剤）は、第１８目から始めて４日毎 に１回、３゜３５及び５ｍｇ／ｋｇ／投与で、合計３回注射した：化合物１ｂ− １は、第１８目から始めて４日毎に１回、１６．２５及び４０ｍｇ／ｋｇ、’投 与で、合計５回注射した。全ての薬剤処理は尾静脈を介してマウスに静脈内（ｉ 　ｖ）投与した。
エストロゲンのない対照群と、ニス）・ロゲンを移植した対照群とは未処理であ った１体重は第１．５，９．１３．１７．２１．２３及び３０日目上記録した。
死亡例は毎日記録した。マウスを毎日触於してｓｃ腫瘍が発生したか確かめた。
腫瘍は毎週２回、カリバス（のぎす）で２つの寸法を測定した。長球面楕円体（ ρｒｏｔａｔｅ　ｅｌｌｉｐｓｏｉｄ）についての公式を用いて１ｌｆＩ＆容量 を計算し、この容量を塊推定単位密度（ｍａｓｓ　ａｓｓｕｍｉｎｇ　ｕｎｉｔ ｏ　ｄｅｎｓ　ｉ　ｔｙ）に変換した。治療応答は、腫瘍成長の遅延（Ｔ−Ｃ） −１１瘍なしの生存、及び全体の生存に基づいて評価した。薬剤毒性は体重損失 及び早期（治療の完了と比較して）の死亡に基づいて評価した。
図４は、平均腫瘍型Ｊｉ（ｍｇ）と、腫瘍移Ｍ後の日数との関係を示すグラブで ある。対照群マウス〈エストロゲンＩＭＦ、）の結果は黒丸で、化合物１ｂ−１ の結果は黒四角で示す。図４に示すように、１　ｂ−１で処理したマウスの腫瘍 成長は、約３０日目ロ一対照群マウスの重量よりも有意に低い重量で安定化した 。
処理マウスの平均腫瘍重量は、腫瘍の再成長が開始して増加し始める約３ｓ日目 まで安定であった。
図１ 図２ 図３ ＩＡ＝アルコキシ、　０ＣＯ（ＮＲ３Ｒ，）、　５Ｃ（Ｎｌ−１２）＝ＮＲ５図 ４ ・対照（エストロゲンＩＭＦ、） 移植後の日数 要約法 本発明は、プロティンキナーゼＣの阻害に有用であり、かつプロティンキナーゼ Ｃの阻害と関連し、或いはこれによって影響を受ける症状、特にガン性腫瘍、炎 症性疾患、再潅流損傷、及び再潅流損傷に関連する心臓の機能不全の治療に有用 である、以下の化学式を有する新規！換アントラキノを提供する。　５Ｈ（ＣＬ ）、ＣＩ（（０）１）（ＣＨ，）、＾［式中、 Ｒ１及びＲ２が独立にＨ，Ｃ＋　Ｃ＋０アルキル、アリール、アリールアルキル 、アルキルアリールであり、又はＲ１及びＲ２は隣接する窒素原子Ｎと一緒にな って１換又は非夏換の環状基を形成し、この環はへテロ原子を更に任意に含むこ とかて゛き：ｎ及びｍが独立に１．２、又は３であり、Ａがハロゲン、ＯＨ、ア ルコキシ。
ＯＣＯ（ＮＲ，Ｒ，）　、Ｓ−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＲｓであり、或いはｍ＝１のと きには隣接する酸素原子とともにオキシラン環を形成し：Ｒ３、Ｒ，、及びＲ１ が独立にＨ、アルキル、又はアリールであり：ＸがＨ，ＯＨ，、ＮＲ，Ｒ，、Ｃ １，Ｂｒ、工、Ｆ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、Ｃ０Ｏ Ｒ，、又はＣＯＮ　Ｒ＊　Ｒ１ｏであり：そしてＲ６、Ｒ１、Ｒ１、Ｒ９、及び Ｒ１゜が独立にＨ２低級アルキル、又はアリールであるコ。
国際調査報告

Claims (13)

    【特許請求の範囲】
  1. １．以下の化学式を有する置換アントラキノン：▲数式、化学式、表等がありま す▼ 〔式中、 Ｒ１及びＲ２が独立にＨ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、アリール、アリールアルキル 、アルキルアリールであり、又はＲ１及びＲ２は隣接する窒素原子Ｎと一緒にな って置換又は非置換の環状基を形成し、この環はヘテロ原子を更に任意に含むこ とができ；ｎ及びｍが独立に１、２、又は３であり；Ａがハロゲン、ＯＨ、アル コキシ、ＯＣＯ（ＮＲ３Ｒ４）、Ｓ−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＲ５であり、或いはｍ＝ １のときには隣接する酸素原子とともにオキシラン環を形成し；Ｒ３、Ｒ４、及 びＲ５が独立にＨ、アルキル、又はアリールであり；ＸがＨ、ＯＨ、ＮＲ６Ｒ７ 、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、Ｃ ＯＯＲａ、又はＣＯＮＲ９Ｒ１０であり；そしてＲ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及び Ｒ１０が独立にＨ、低級アルキル、又はアリールである］。
  2. ２．Ｒ１及びＲ２が独立にＨ又は低級アルキルてもり；ｎ及びｍが独立に１又は ２であり；Ａがハロゲン、ＯＣＯ（ＮＲ３Ｒ４）、Ｓ−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＲ５で あり、或いはｍ＝１のときには隣接する酸素原子とともにオキシラン環を形成し ；Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５が独立にＨ又はアルキルであり：そしてＸがＨ、ＯＨ、 Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ又はアルコキシである、請求の範囲第１項に記載の置換アン トラキノン。
  3. ３．Ｒ１及びＲ２が独立に低級アルキルであり；ｍ及びｎが１であり；ＡがＣｌ 、Ｂｒ、ＯＣＯ（ＮＲ３Ｒ４）、Ｓ−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＲ５であり、或いはｍ＝ １のときには隣接する酸素原子とともにオキシラン環を形成し；Ｒ３、Ｒ４、及 びＲ５がＨであり；そしてＸがＨ又はＯＨである、請求の範囲第２項に記載の置 換アントラキノン。
  4. ４．請求の範囲第１項に記載の置換アントラキノンと、薬学的に受容し得る担体 又は希釈剤とからなる、プロテインキナーゼＣを阻害するための医薬組成物。
  5. ５．請求の範囲第２項に記載の置換アントラキノンと、薬学的に受容し得る担体 又は希釈剤とからなる、プロテインキナーゼＣを阻害するための医薬組成物。
  6. ６．請求の範囲第３項に記載の置換アントラキノンと、薬学的に受容し得る担体 又は希釈剤とからなる、プロテインキナーゼＣを阻害するための医薬組成物。
  7. ７．プロテインキナーゼＣと、阻害的量の以下の化学式を有する置換アントラキ ノンとを接触させることからなる、プロテインキナーゼＣを阻害する方法：▲数 式、化学式、表等があります▼ ［式中、 Ｒ１及びＲ２が独立にＨ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、アリール、アリールアルキル 、アルキルアリールであり、又はＲ１及びＲ２は隣接する窒素原子Ｎと一緒にな って置換又は非置換の環状基を形成し、この環はヘテロ原子を更に任意に含むこ とができ；ｎ及びｍが独立に１、２、又は３であり；Ａがハロゲン、ＯＨ、アル コキシ、ＯＣＯ（ＮＲ３Ｒ４）、Ｓ−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＲ５であり、或いはｍ＝ １のときには隣接する酸素原子とともにオキシラン環を形成し；Ｒ３、Ｒ４、及 びＲ５が独立にＨ、アルキル、又はアリールであり；ＸがＨ、ＯＨ、ＮＲ６Ｒ７ 、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、Ｃ ＯＯＲａ、又はＣＯＮＲ９Ｒ１０であり；そしてＲ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及び Ｒ１０が独立にＨ、低級アルキル、又はアリールである］。
  8. ８．Ｒ１及びＲ２が独立にＨ又は低級アルキルであり；ｎ及びｍが独立に１又は ２であり；Ａがハロゲン、ＯＣＯ（ＮＲ３Ｒ４）、Ｓ−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＲ５で あり、或いはｍ＝１のときには隣接する酸素原子とともにオキシラン環を形成し ；Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５が独立にＨ又はアルキルであり；そしてＸがＨ、ＯＨ、 Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ又はアルコキシである、請求の範囲第７項に記載の方法。
  9. ９．Ｒ１及びＲ２が独立に低級アルキルであり；ｍ及びｎが１であり；ＡがＣｌ 、Ｂｒ、ＯＣＯ（ＮＲ３Ｒ４）、Ｓ−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＲ５であり、或いはｍ＝ １のときには隣接する酸素原子とともにオキシラン環を形成し：Ｒ３、Ｒ４、及 びＲ５がＨであり；そしてＸがＨ又はＯＨである、請求の範囲第８項に記載の方 法。
  10. １０．プロテインキナーゼＣを阻害するための医薬の製造における、以下の化学 式を有する化合物の使用： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、 Ｒ１及びＲ２が独立にＨ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、アリール、アリールアルキル 、アルキルアリールであり、又はＲ１及びＲ２は隣接する窒素原子Ｎと一緒にな って置換又は非置換の環状基を形成し、この環はヘテロ原子を更に任意に含むこ とができ；ｎ及びｍが独立に１、２、又は３であり；Ａがハロゲン、ＯＨ、アル コキシ、ＯＣＯ（ＮＲ３Ｒ４）、Ｓ−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＲ５であり、或いはｍ＝ １のときには隣接する酸素原子とともにオキシラン環を形成し：Ｒ３、Ｒ４、及 びＲ５が独立にＨ、アルキル、又はアリールであり；ＸがＨ、ＯＨ、ＮＲ６Ｒ７ 、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、Ｃ ＯＯＲａ、又はＣＯＮＲ９Ｒ１０であり；そしてＲ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及び Ｒ１０が独立にＨ、低級アルキル、又はアリールである］。
  11. １１．該化合物が請求の範囲第４０項に記載の化学式［式中、Ｒ１及びＲ２が独 立にＨ又は低級アルキルであり；ｎ及びｍが独立に１又は２であり；Ａがハロゲ ン、ＯＣＯ（ＮＲ３Ｒ４）、Ｓ−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＲ５であり、或いはｍ＝１の ときには隣接する酸素原子とともにオキシラン環を形成し；Ｒ３、Ｒ４、及びＲ ５が独立にＨ又はアルキルであり；そしてＸがＨ、ＯＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ又 はアルコキシマある］を有する、請求の範囲第１０項に記載の使用。
  12. １２．該化合物が請求の範囲第４０項に記載の化学式［式中、Ｒ１及びＲ２が独 立に低級アルキルであり；ｍ及びｎが１であり；ＡがＣｌ、Ｂｒ、ＯＣＯ（ＮＲ ３Ｒ４）、Ｓ−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＲ５であり、或いはｍ＝１のときには隣接する 酸素原子とともにオキシラン環を形成し；Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５がＨであり；そ してＸがＨ又はＯＨである］を有する、請求の範囲第１１項に記載の使用。
  13. １３．該化合物が該医薬中に治療的量で存在する、請求の範囲第１０項に記載の 使用。
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