JPS62195329A - アントラサイクリン系抗生物質の副作用軽減剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明はアントラサイクリン系抗生物質の副作用軽減剤
に関する。

〔従来の技術〕

アントラサイクリン系抗生物質１例えばダウノマイシン
やアドリアマイシンは高い抗腫瘍作用を有し、制癌剤と
して広く臨床応用きれている物質であるが、骨髄や心臓
に対する副作用も強いという欠点がある。このため、こ
の欠点を改善するために多くの研究がなされている。

（例えば、癌と化学療法１２巻、２５５Ｂ−２５４４ペ
ージ、１９１１５年）。

〔発明が解決すべき問題点〕

しかし未だ満足すべき方法は見い出されていない。

〔問題点ｔ−Ｓ決するための手段〕

そこで本発明者らは種々検討した結果、次硝酸ビスマス
がアントラサイクリン系抗生物質の副作用を軽減するこ
とを見い出した。

本発明は上記知見に基づいて完成されたものである。

本発明で使用されるビスマス化合物としては。

次硝酸ビスマス、次没食子酸ビスマス、次サリチル酸ビ
スマス、ケイ酸アルミン酸マグネシウムビｘｉス、　次
ｉｍビス１不、硝酸ビスマス、チオグリコール酸ビスマ
ス、ジヒドロキシプロポキシビスマスナトのビスマス塩
、ビス１スを取ね込ませた酵母およびその抽出物などが
あげられる。

アントラサイクリン系抗生物質は７，８，９．Ｉ　Ｇ　
−テトラヒトｏ−５，１２−ナフタセンキノンの配糖体
で主に放線菌によって生産されるもので１例えばダウノ
マイシン、アドリアマイシン、ロドマイシン、ツガラミ
シンなどがあげられる。

本発明の副作用軽減剤は、主としてアントラサィクリン
系抗生物質を使用する前に６〜１Ｑｆを３〜５回程度に
わけて錠剤、顆粒剤、粉末剤、カプセル剤、Ｓ濁剤など
の剤型で経口的に投与される。その製剤はビスマス化合
物の粉末をそのまま粉末剤としてもよく、又必要に応じ
通常医薬製剤（使用される固体担体や液体担体を加え、
常法により製剤化することにより製造される。

〔効　果〕

次に本発明の効果を実験例によシ示す。

実験例１ 次硝酸ビスマス（ＢＳＮ）前投与によるアドリアマイシ
ン（ＡＤＲ）の抗魔瘍性及び骨髄毒性に及ぼす影響 （実験方法） マウスの皮下にエールリッヒ癌細砲をＡＤＨ投与６日前
（−６日目）Ｋ移植を行い、そのマウスにＢＳＮをへＤ
Ｒ投与５日前から５日間（−５日目〜−１日目）経口投
与し、翌ａ（（１日目）にＡＤＨを皮下投与した。実験
は１群４匹として。

ＡＤＨ投与後５日目と１２日目に腫瘍重量を測定すると
ともに、５日目にコールタ−カウンターを用いて白血数
を測定した。

（結　果） 結果を表１に示す。

表１ 実験例２ ＢＳＮ前投与によるＡＤＨの致死毒性に及ぼす影響 （実験方法） マウスに８８Ｍを１日１回、連日５日間経口投与し、１
８Ｎ最終投与から２４時間後にＡＤＨを皮下投与した。

実験は１群１１匹とし、そのうち４匹はＡＤＨ投与後５
日＠に屠殺して心臓中の過酸化脂質量をチオバルビッー
ル酸法で測定した。

残りの７匹は生存率の検討に供し、ＡＤＨ投与投与後２
０匝目存率を判定した。

（実験結果） 結果を表２に示す。

表２ ＡＤＨ！ｔ　５μｍｏｌＡ単独投与群は全てのマウスが
投与後１０日目までに死亡したのに対して、ＢＥｉＭ前
投与群では７０チのマウスが生存し続けた。又、ＡＤＨ
投与時に認められる心臓中での過酸化脂質量の増加もＢ
ＢＮ前投再投与って抑制された。さらに、　Ｅｈｒｌｉ
ｃｈ癌細胞を皮下移植したマウスを用いて検討した結果
、ＡＤＨ投与５日後（癌移植１１日後）の白血球数（無
処理群ｉ６？００（！　８１１８７ｍ）はＡＤＨ投与に
よってＡＤＨ（２５）群で５５００　ｃｅｌｌｓ／Ｉｔ
、ＡＤ、Ｒ（３５）群で　４３００ｃａｌｌｓ／Ｌｔに
減少したが、ＢＳＮ前投与によってＡＤＲ（２５）群ｉ
　６９００　ｃｅｌｌｓ鷹、　Ａ　Ｄ　Ｒ（３５）群ｉ
　６　Ｂ　５　Ｑ　Ｏ＠１１１１肩と白血球数の減少が
抑制された。またへＤＲ投与５日後の腫瘍重量（対象群
６１．５１Ｆ）はムＤＲ（２５）群；０．５４ｆ。

ＡＤＲ（２５）＋ＢＳＮ群ｉ　Ｑ、５　ｒ３　ｆ　、Ａ
ＤＲ（３５）群ｉ　０−２９９　、Ａ　Ｄ　Ｈ（５５）
　＋　Ｂ　Ｓ　Ｎ群Ｇｏ−３０１とな抄、さらにＡＤＨ
投与１２日後（癌移植１７日後）では、ＡＤＲ（２５）
群；　０−７２９　。

ＡＤＨ（２５）＋ＢＳＮ群ｉ　０−７６ｆ、ＡＤＲ（３
５）群はＡＤＨ投与１０日目までに全例毒性死したが、
ＡＤＨ（３５）＋ＢＥｉＮ群は金側が生存し１ｍ瘍重量
はｏ、ｓｓｙであった。以上の結果より　Ｂ５１１の前
投与はＡＩ）Ｈの抗ｌ１１瘍性に影響を与えずに副作用
のみを抑制することが明らかとなり、　ｃｉｓ　−Ｄ　
Ｄ　Ｐ　、　Ａ　Ｄ　Ｈ併用時の両制癌剤の副作用を共
に軽減するという癌化学療法上極めて有用な方法として
期待される。

実施例１ 次硝酸ビスマス　　　　　　　６２．５部トウモロコシ
デンプン　　　　２５・　部乳　　糖　　　　　　　　
　　　　　　　　　　１１・５部ステアリン酸マグネシ
ウム　　　１　部上記の各成分を均一に混合して圧縮成
形し。

４００１１部ｇ／　Ｔａ’ｂでＩＴａｂ中次硝中上硝酸
ビスマス２５０■する直径１ＱＭの錠剤とする。

実施例２ 次硝酸ビスマス　　　　　　　９８　部ヒドロキシプロ
ピルセルロース　　　２　部水　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　２０　　部上記の各成分を混１
合捏和後、破砕造粒し、乾燥し、篩別して顆粒とする。

得られた顆粒８５部に結晶セルロース１４部、ステアリ
ン酸マグネ７ウム１部を加えて混合後、圧縮成形して、
（３００η／ＴａｂでＩ　Ｔａ’ｂＣ！Ｐ２５　Ｎｑ金
含有直径？論の錠剤とする。

実施例３ 次硝酸ビスマス　　　　　　　５ａ　部バレイショデン
プン　　　　　４９　部ステアリン酸マグネンウム　　
　１　部上記の各成分を均一に混合して粉末とし、２号
カプセルに２５０■充填し１次硝酸ビヌマス１２５■含
有のカプセルとする。

実施例４ 次硝酸ビスマス　　　　　　　５０　部乳　　糖　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　１５　　部結晶セル
ロース　　　　　　　３Ｓ　部ヒドロキシプロピルセル
ロース　　　２　部水　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　２０　　部上記の各成分を混合、捏和後、
押し出し造粒し。

乾燥し、篩別して１ｆ中に次硝酸ビスマスｓｏｎ■含有
の顆粒剤とする。

実施例５ 次硝酸ビスマス　　　　　　　２５　部カルボキシメチ
ルセルロース　　　　１　部水　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　７４　　部上記の各成分を混合
して１を中に次硝酸ビスマス２５０■を含有の懸濁剤と
する。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. ビスマス化合物を有効成分とするアントラサイクリン系
   抗生物質の副作用軽減剤。