CN1315837C - 藤黄酸类化合物的盐,其制备方法和以该盐为活性成份的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了下列通式的藤黄酸类化合物的盐，式中R＝H或R＝OH，X表示碱金属离子。本发明所提供的盐是稳定的单一结构的化合物，在药物研究上更具可行性和安全性。本发明提供的盐的水溶解度具有较以往的复合物有明显的提高，本发明提供的盐的抗癌效果较以往的复合物有明显的提高，而尤以新藤黄酸盐最为突出。本发明还提供了一种制备上述盐的方法以及以上述盐为活性成份的一种抗肿瘤药物组合物，本发明还提供了该盐及上述抗肿瘤药物组合物在用于制备治疗肝癌、肠癌、肺癌、胃癌、乳癌、卵巢癌、白血病肿癌的药物中的用途。
Description
技术领域
本发明涉及新颖的藤黄酸类化合物的盐，其制备方法和以该盐为活性成份的药物组合物，以及它们在制备抗肿瘤药物中的应用。
背景技术
已有研究表明，藤黄酸类化合物对于肿瘤有抑制作用，但藤黄酸类化合物在水中的溶解度极小，因此影响了它们的药用价值。
近几年来学界致力于提高藤黄酸类化合物的水溶解度的研究。由于藤黄酸类化合物在碱性条件下特别是在pH值大于12的条件下不稳定，因此，学界的研究方向集中在在碱性较弱的有机碱中寻找合适的有机碱，以与藤黄酸类化合物复合以提高其水溶性。
中国药科大学尤启冬等人，提出了以精氨酸和赖氨酸与藤黄酸类化合物的复合物(公开号CN 1309125A、公开日2001年8月22日的中国发明专利申请)，认为能够提高藤黄酸类化合物的水溶解度，但未能公布实验数据及溶解度。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一类新的、水溶解度高的、具有药用价值的藤黄酸类化合物的盐。
本发明所要解决的另一个技术问题是提供一种制备上述盐的方法。
本发明进一步所要解决的技术问题是提供一种抗肿瘤的药物组合物。
本发明所要解决的另一个技术问题是提供上述盐在制备治疗肿瘤药物中的应用。
本发明提供的藤黄酸类化合物的盐的通式为：
式中R＝H或R＝OH，X表示碱金属离子。
本发明所指的藤黄酸类化合物为藤黄酸或新藤黄酸，其制备方法可参照《江西医学院学报》1980，(2)：1。将藤黄树脂100g，碾碎加丙酮500ml，回流半小时，重复三次，合并提取液，浓缩至干，得到以含R为H和OH为主的混合物总藤黄酸。
总藤黄酸10g，加丙酮溶解，溶解液经层析分离后，割取Rf值为0.49的色斑，用丙酮洗脱，浓缩至干，得到R＝H的化合物即藤黄酸。
总藤黄酸10g，加丙酮溶解，溶解液经层析分离后，割取Rf值为0.23的色斑，用丙酮洗脱，浓缩至干，得到R＝OH的化合物即新藤黄酸。
本发明突破了以往的研究范围，以藤黄酸类化合物的无机盐作为研究对象，它与藤黄酸类化合物的复合物有着根本的区别，其区别之一在于它是稳定的单一结构的化合物，而复合物是两个化合物由分子间作用力结合在一起的不稳定的物质。因此，本发明提供的盐类化合物更有利于药物的药学研究及药物毒负作用的研究，从而有利于其在药学研究中避免因非主要药用成分而带来的其它未知的不良反应，给病者带来伤害。因此，本发明提供的盐类化合物较复合物在药物研究上更具可行性和安全性。
发明人经大量实验发现本发明提供的盐的水溶解度具有较以往的复合物有明显的提高，具体见表：
| 名称 | 水溶解度(g/ml) |
| 总藤黄酸 | 1∶500 |
| 新藤黄酸 | 1∶500 |
| 藤黄酸 | 1∶500 |
| 总藤黄酸-赖氨酸复合物 | 1∶70 |
| 藤黄酸-精氨酸复合物 | 1∶70 |
| 新藤黄酸-赖氨酸复合物 | 1∶70 |
| 总藤黄酸钠 | 1∶20 |
| 藤黄酸钠 | 1∶20 |
| 新藤黄酸钠 | 1∶20 |
| 藤黄酸钾 | 1∶20 |
| 新藤黄酸钾 | 1∶20 |
本发明同时发现本发明提供的盐的抗癌效果较以往的复合物有明显的提高，而尤以新藤黄酸盐最为突出。通过实验还发现，本发明提供的盐在杀死肿瘤细胞的同时，对正常的造血系统和白细胞没有明显影响，无明显血管刺激性。因此本发明提供的盐具有较高的药用价值。
上述藤黄酸类化合物的盐的优选方案是：X为钠离子或钾离子。钠离子或钾离子更易与藤黄酸类化合物结合成盐，盐的稳定性更强。
本发明提供的藤黄酸类化合物的盐的制备方法：藤黄酸类化合物与碱金属的无机碱以1∶0.8-2.0的比例(当量比)，在pH8-12缓冲剂存在的条件下，在水和/或95％以下醇溶剂中反应。藤黄酸类化合物与碱金属的无机碱当量比的优选方案为藤黄酸类化合物：碱金属的无机碱＝1∶0.8-1.5。碱金属的无机碱优选为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾。缓冲剂的优选方案为pH9-11的碳酸盐-碳酸氢盐缓冲剂。当然缓冲剂也可为pH8-12的硼酸-硼砂缓冲剂、甘氨酸-氢氧化钠缓冲剂、Ches-氢氧化钠缓冲剂、Taps-氢氧化钠缓冲剂、Caps-氢氧化钠缓冲剂。
采用本发明提供的方法可使藤黄酸类化合物在稳定的状态下与无机碱反应形成稳定的盐。
本发明提供的抗肿瘤的药物组合物：含有效治疗量的上述通式的盐为活性成份，以及含有一种或多种药学上可接受的载体。其优选含有重量比0.1-99.9％的活性成份，最优选含有重量比1-99.9％的活性成份。所述盐的优选为R＝H或为R＝OH。所述盐也可以为R＝H的盐及R＝OH的盐的任意比例的混合物。
本发明提供的复合物和药物组合物可用于制备治疗肺癌、肝癌、肠癌、胃癌、乳癌、乱巢癌、白血病药物。
上文所述的药学上可接受的载体是指稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、吸收促进剂、吸附载体、润滑剂、香味剂、甜味剂等。
本发明的药物组合物其剂型包括：片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服液、注射剂等。其制备方法可以按照药学领域的常规生产方法制备。例如使活性成份与一种或多种载体混合，然后将其制成所需剂型。
本发明通式的复合物的施用量可根据用药途径、患者的年龄、体重、所治疗疾病的类型和严重程度等变化，其日剂量可以是0.01-100mg/kg，优选0.1-100mg/kg，可一次或多次施用。
具体实施方式
下面的实施例可以使专业人员更全面的理解本发明，但不以任何方式限制本专利。
实例1.藤黄酸钠的制备
取藤黄酸10g于烧杯中，加入适量的蒸馏水，搅拌、10℃以下，慢慢加入pH9-11的碳酸钠-碳酸氢钠缓冲液溶液至藤黄酸完全溶解，搅拌均匀后，过滤，滤液冷冻干燥，得11g藤黄酸钠盐。
实例2.新藤黄酸钠的制备
取新藤黄酸10g于烧杯中，加入适量的蒸馏水，搅拌、10℃以下，加入少量pH9-11的碳酸钠-碳酸氢钠缓冲液，再慢慢加入1NNaOH溶液至新藤黄酸完全溶解，过滤，滤液冷冻干燥，得11g新藤黄酸钠盐。
实例3.藤黄酸钾的制备
取藤黄酸10g于烧杯中，加入适量的50％乙醇，搅拌、10℃以下，慢慢加人pH9-11的碳酸钾-碳酸氢钾缓冲剂，再慢慢加入1NKOH溶液，至藤黄酸溶解完全后，过滤，滤液冷冻干燥，得11g藤黄酸钾盐。
实例4.藤黄酸钠粉针剂的制备
藤黄酸钠 10g
右旋糖酐 40g
将藤黄酸钠10g加适量注射用水溶解，右旋糖酐40g加适量注射用水溶解，将两溶液混合均匀，加注射用水稀释至2000ml，用0.22um的微孔滤膜过滤，无菌条件下，分别装于10ml西林瓶中，装盘，送入冻干箱中，冷冻干燥后，出箱，扎盖，即可。
实例5.藤黄酸钾片的制备
藤黄酸钾 10g
淀粉 80g
淀粉浆(8％) 适量
硬脂酸镁 0.4g
将藤黄酸钾加淀粉拌和均匀，加8％淀粉浆制成软材，用14目尼龙筛制粒，70-80℃干燥，加硬脂酸镁，经10-12目铁丝筛整粒，混匀，用12mm冲模压片。
实例6.藤黄酸钠颗粒剂的制备
藤黄酸钠 10g
可溶淀粉 80g
糖粉 20g
香精 适量
将藤黄酸钠溶于水，加入淀粉80g、糖粉20g，再加香精适量，混匀，用14-16目筛制粒，60℃以下干燥，包装。
实例7.藤黄酸钠胶囊的制备
藤黄酸钠 10g
微晶纤维素 40g
乳糖 60g
羟甲基淀粉钠 4g
淀粉浆适量
硬脂酸镁 1g
微粉硅胶 1g
藤黄酸钠，微晶纤维素，乳糖，羟甲基淀粉钠分别过筛，并混合均匀，加淀粉浆适量制成软材，过20目筛制粒，湿颗粒于50℃下干燥，干颗粒过20目筛整粒，与硬脂酸镁、微粉硅胶混匀，灌装胶囊。
实例8.新藤黄酸钠口服液的制备
新藤黄酸钠 10g
糖精 0.5g
香精 0.1g
注射用水 1000ml
将新藤黄酸钠、糖精、香精分别溶于注射用水后，混和，稀释至1000ml，分装，即得。
实施例9、抑制瘤株试验：
以藤黄酸钠进行抑制瘤株选择性试验：
1.称取上述化合物50mg，加水溶解，完全溶解后，配成2.5mg/ml的贮备液。
2.取上述贮备液适量，加细胞完全培养液，混匀，依次配制成药物浓度分别为：16ug/ml，8ug/ml，4ug/ml，2ug/ml，lug/ml，0.5ug/ml，0.25ug/ml的培养液。
3.按规范进行培养，用酶标仪，570nm测光密度OD。
4.细胞存活率＝(加药细胞OD/对照细胞OD)*100
细胞抑制率(I)＝100-细胞存活率
将对应的药物浓度C，细胞抑制率I，按公式1g(I/100-)＝A+BlgC进行线回归，得方程后，IC50＝1g-1[(-A)/B]。
下表为实验结果：
| 细胞系 | IC50 |
| 肺癌D6细胞 | 5.12 |
| 肝癌SMMC7721细胞 | 2.21 |
| 肠癌SW480细胞 | 2.15 |
| 胃癌MNK28细胞 | 4.28 |
| 乳癌Bcap37细胞 | 3.69 |
| 卵巢癌HO-8910PM细胞 | 4.74 |
| 白血病K562细胞 | 4.92 |
从上表我们可以看出藤黄酸钠对肝癌和肠癌的肿瘤细胞具有很强的抑制作用，对肺癌、胃癌、乳癌、卵巢癌、白血病的肿瘤细胞具有相当的抑制作用。同样，本发明提供的其它藤黄酸类化合物的盐对上述肿瘤细胞也具有相同的抑制作用
实施例10对肝癌SMMC7721细胞生长的影响的对比试验
在本实施例中对下表中的物质进行了对肝癌SMMC7721细胞生长的影响的对比试验。
实验方法同实施例9
对肝癌SMMC7721细胞生长的影响
| 化合物名称 | IC50(ug/ml) |
| 总藤黄酸 | 4.67 |
| 藤黄酸 | 4.65 |
| 新藤黄酸 | 3.12 |
| 藤黄酸精氨酸复合物 | 4.15 |
| 新藤黄酸赖氨酸复合物 | 3.26 |
| 藤黄酸钠 | 2.21 |
| 新藤黄酸钠 | 1.96 |
| 藤黄酸钾 | 2.45 |
| 新藤酸钾 | 2.01 |
从上述数据说明：藤黄酸类化合物的钠、钾类化合物盐和其它藤黄酸类化合物本身及其它有机碱的复合物相比，对肝癌SMMC7721具有明显抑瘤活性高的优势，尤其新藤黄酸的钠、钾类化合物盐抑瘤活性最强。
实施例11对肠癌SW480细胞生长的影响的对比试验
在本实施例中对下表中的物质进行了对肠癌SW480细胞生长的影响的对比试验。
实验方法同实施例9
对肠癌SW480细胞生长的影响
| 化合物名称 | IC50(ug/ml) |
| 总藤黄酸 | 2.95 |
| 藤黄酸 | 3.11 |
| 新藤黄酸 | 2.01 |
| 藤黄酸精氨酸复合物 | 3.25 |
| 新藤黄酸赖氨酸复合物 | 2.84 |
| 藤黄酸钠 | 2.15 |
| 藤黄酸钾 | 2.07 |
| 新藤黄酸钠 | 1.37 |
| 新藤黄酸钾 | 1.26 |
从上述数据说明：藤黄酸类化合物的钠、钾类化合物盐和其它藤黄酸类化合物本身及其它有机碱的复合物相比，对肠癌SW480具有明显抑瘤活性高的优势，尤其新藤黄酸的钠、钾类化合物盐抑瘤活性最强。
实例12.新藤黄酸钠对小鼠移植肉瘤S180、小鼠移植Heps实体瘤的抑制作用
药物配制：定量称取新藤黄酸钠，加入0.9％NaCl溶液配成所需浓度。
给药途径：ip
给药周期：于接种后24h连续给药9天，每天一次，停药后第一天处死解剖。
剂量设置：共设五组
A组：新藤黄酸钠组(8，4，2mg/kg)
B组：新藤黄酸赖氨酸(8mg/kg)
C组：空白对照组(生理盐水0.4ml/20g)
小鼠类型：昆明种小鼠体重18-22g
给药体积：0.4ml/20g
实验方法：取上述规格小鼠50只，按移植性肿瘤研究法接种，接种后24小时称鼠重，并随机分为5组，每组10只，雌雄各半，生理盐水和新藤黄酸赖氨酸分别为阴、阳对照组，新藤黄酸钠组设高、中、低三个剂量组。于停药后第一天称重，处死并分离瘤块，称瘤重并进行统计学处理(t检验)
表1新藤黄酸钠ip对小鼠移植S180的抑制作用
| 组别 | 鼠数(只) | 剂量mg/kg | 体重(g) | 瘤重(g) | 抑瘤率(％) | |
| 给药前 | 给药后 | |||||
| C组A组B组 | 1010101010 | 8428 | 19.4±1.2119.4±1.1819.5±1.2419.4±1.2619.5±1.20 | 25.9±1.9623.9±1.6825.6±1.7626.3±1.8223.4±1.58 | 2.46±0.480.46±0.20**1.32±0.32**2.13±0.44**0.76±0.29** | 81.346.313.469.1 |
**P＜0.01与生理盐水对照组相比
表2新藤黄酸钠ip对小鼠移植Heps实体瘤的抑制作用
| 组别 | 鼠数(只) | 剂量mg/kg | 体重(g) | 瘤重(g) | 抑瘤率(％) | |
| 给药前 | 给药后 | |||||
| C组A组B组 | 1010101010 | 8428 | 20.1±1.4220.0±1.4120.3±1.4419.9±1.3819.9±1.40 | 27.6±2.1425.8±2.1326.9±2.0327.4±2.2624.9±2.10 | 2.52±0.420.59±0.28**1.17±0.36**1.73±0.40**0.77±0.29** | 76.653.631.369.4 |
**P＜0.01与生理盐水对照组相比
实验结果：结果表明与生理盐水对照组相比，新藤黄酸钠有非常明显地抑制小鼠S180、移植性Heps实体瘤的生长作用，并对小鼠体重增长无明显影响，且新藤黄酸钠的抑瘤作用强于新藤黄酸赖氨酸。
实例13.藤黄酸钠对小鼠移植性肿瘤生命的延长作用
药物配制：定量称取藤黄酸钠，加入0.9％NaCl溶液配成所需浓度。
给药途径：ip
给药周期：于接种后24h给药，每天一次，共给药10天，给药后共观察60天。
剂量设置：共设五组
A组：藤黄酸钠组(1.50，0.75，0.50)
B组：藤黄酸赖氨酸(1.5)
C组：空白对照组(生理盐水0.4ml/20g)
小鼠类型：昆明种小鼠体重18-22g
给药体积：0.4ml/20g
实验方法：取上述规格小鼠50只，按移植性肿瘤研究法接种，接种后，随机分为5组，每组10只，雌雄各半，生理盐水和藤黄酸赖氨酸分别为阴、阳对照组，藤黄酸钠组设高、中、低三个剂量组。给药后，观察荷瘤小鼠存活天数(存活60天以上小鼠按60天计)及存活率(按存活60天以上且无症状小鼠计)，并进行统计学处理(t检验)
表1藤黄酸钠ip对EAC腹水型小鼠移植瘤延长生命作用
**P＜0.01与生理盐水对照组相比
表2藤黄酸钠ip对Heps腹水型小鼠移植肉瘤延长生命作用
**P＜0.01与生理盐水对照组相比
实验结果：结果表明，与生理盐水对照组相比，藤黄酸钠有延长EAC腹水型小鼠、Heps腹水型小鼠存活天数作用(P＜0.01)，且对EAC腹水型小鼠、Heps腹水型小鼠的生命延长率及存活率皆优于藤黄酸赖氨酸。
实例14.新藤黄酸钠对小鼠血中白细胞数的影响
实验方法：取18-22g小鼠，按移植性肿瘤研究法，接种S180，接种后次日称重并随机分为5组，每组10只，雌雄各半，ip给药，共9d，于停药后的第一天称重并由眼眶静脉取血，镜检白细胞总数，同时解剖分离瘤块，称重并进行统计学处理。
A组：新藤黄酸钠组(8，4，2mg/kg)
B组：新藤黄酸赖氨酸(8mg/kg)
C组：空白对照组(生理盐水0.4ml/20g)
| 组别 | 鼠数(只) | 剂量mg/kg | 体重(g) | WBCNo./mm3 | 瘤重(g) | 抑瘤率(％) | |
| 给药前 | 给药后 | ||||||
| C组A组B组 | 1010101010 | 8428 | 19.1±1.2419.3±1.2819.1±1.1419.3±1.3019.2±1.20 | 25.7±1.6124.0±1.2325.2±1.3226.0±1.3423.4±1.58 | 11233±361710714±36129842±357811715±396497165±3741 | 2.38±0.260.40±0.18**0.95±0.20**1.62±0.34**0.57±0.19** | 83.260.131.976.0 |
**P＜0.01与生理盐水对照组相比
实验结果：结果表明与生理盐水对照组相比，新藤黄酸钠有非常明显地抑制小鼠S180的生长作用，其效果好于新藤黄酸赖氨酸，且对小鼠外周血中白细胞无明显影响。
实例15.新藤黄酸钠血管刺激性试验
实验方法：取体重2.2-2.4kg健康家兔2只，把家兔置于固定器中，家兔左耳缘静脉滴注新藤黄酸钠注射液8mg/kg共计6ml，右耳滴注氯化钠注射敢液6ml/kg，滴注速度为20滴/分钟，每天上午滴注一次，连续一周。观察左右耳缘静脉反应，每日观察注射部位血管有无发红、水肿、周围有无渗血，触摸血管有无变硬现象，左右耳比较现察。于未次给药后12小时，将动物处死，取下左右耳，切片检查。
实验结果：两只兔给药后，每天左、右耳均正常，未发红，无水肿，组织病理学检查也无明显异常。新藤黄酸钠的血管刺激性试验表明，此药品对家兔耳缘静脉无明显局部刺激作用。
Claims (1)
1、藤黄酸类化合物的碱金属盐在制备治疗肺癌、肝癌、肠癌、胃癌、乳癌、卵巢癌和白血病药物中的应用，藤黄酸类化合物为藤黄酸或新藤黄酸。
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| CN1309124A (zh) * | 1995-06-30 | 2001-08-22 | 藤泽药品工业株式会社 | 缩肽衍生物、其新型中间体以及中间体的制造方法 |
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|---|
| 藤黄及其炮制品对K562肿瘤细胞生长抑制作用的研究 陆跃鸣等，中国中药杂志，第21卷第2期 1996 * |
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