RU2144822C1 - Противоишемическое и антиатеросклеротическое лекарственное средство - Google Patents
Противоишемическое и антиатеросклеротическое лекарственное средство Download PDFInfo
- Publication number
- RU2144822C1 RU2144822C1 RU98105049/14A RU98105049A RU2144822C1 RU 2144822 C1 RU2144822 C1 RU 2144822C1 RU 98105049/14 A RU98105049/14 A RU 98105049/14A RU 98105049 A RU98105049 A RU 98105049A RU 2144822 C1 RU2144822 C1 RU 2144822C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- mexicol
- ischemic
- cholesterol
- probucol
- atherogenic
- Prior art date
Links
Images
Landscapes
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Изобретение относится к медицине, а именно к противоишемическому и антиатеросклеротическому средству. Данное средство представляет собой желатиновую капсулу, в которой заключен мексидол и в качестве вспомогательных веществ такие вещества, как крахмал картофельный, поливинилпирролидон, магний стеариновокислый и тальк. Средство имеет более высокую биодоступность. 1 з. п.ф-лы, 4 табл.
Description
Изобретение относится к медицине, а именно, к созданию противоишемического и антиатеросклеротического средства, предназначенного для профилактики и лечения различных форм ишемической болезни сердца (нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда), гиперлипидемий, атеросклероза и его осложнений.
Известное гиполипидемическое и противоишемическое средство пробукол (М. Д. Машковский. Лекарственные средства. М. : Медицина, 1993, ч.11, с.106) принято нами за прототип. Обладая выраженными антиоксидантными и противоишемическими свойствами, пробукол снижает также способность атерогенной фракции липопротеидов (ЛПНП) к окислению, тем самым снижая степень атеросклеротического поражения аорты. Однако при применении пробукола наблюдается значительное (до 20%) уменьшение содержания в крови антиатерогенных липопротеидов (ЛПВП), что оценивается как потенциально неблагоприятный эффект. Задачей настоящего изобретения явилось создание противоишемического и антиатеросклеротического средства, лишенного указанных недостатков. Поставленная цель достигается созданием капсулированной формы синтетического антиоксиданта 2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцината (мексидола). Данная лекарственная форма - МЕКСИКОЛ - представляет собой желатиновую капсулу, в которую помещен мексидол как активное начало в количестве 0,1 г и вспомогательные вещества, разрешенные к применению Фармакопейным комитетом, в частности, крахмал картофельный, поливинилпирролидон, магний стеариновокислый и тальк. Используемые капсулы изготовлены по известной технологии (ГФ XI, вып.2, с. 143).
Все используемые вспомогательные вещества являются известными в технологии изготовления лекарственных форм веществами: крахмал картофельный (ГОСТ 7699-78 сорт высший), поливинилпирролидон низкомолекулярный медицинский (ВФС 42-1194-78), магний стеариновокислый (ТУ 6-09- 129-75) и тальк (ГФ IX, с.577 или импортный).
Мексикол изготовлен по следующей технологии: порошок мексидола, крахмал картофельный тщательно перемешивали, увлажняли 10%-ным раствором поливинилпирролидона (ПВП) и вновь перемешивали до равномерного распределения влаги, гранулировали, сушили при температуре 70oC до содержания остаточной влаги не более 1,0%. Полученные гранулы размалывали, опудривали магнием стеариновокислым, тальком и фасовали в капсулы N3.
Состав на одну капсулу, г:
Мексидола (ВФС 42-) - 0,1
Крахмала картофельного (ГОСТ 7699-78 сорт высший или "Экстра") - 0,907
Поливинилпирролидона низкомолекулярного медицинского (ВФС 42-1194-78) - 0,0053
Магния стеариновокислого (ТУ 6-09-129-75) - 0,002
Талька (ГФ IX, с.577 или импортного) - 0,002
Масса содержимого капсулы - 0,2
Субстанция мексикола представляет собой порошок белого или белого с кремоватым оттенком цвета. При увлажнении субстанции мексидола 10%-ным раствором поливинилпирролидона, имеющим, в свою очередь, желтоватый оттенок, порошок приобретает кремоватый оттенок, который остается у капсульной смеси и после ее высушивания. По внешнему виду капсулы удовлетворяют требованиям ГФ XI, вып.2, с. 143. Капсулы N 3.
Мексидола (ВФС 42-) - 0,1
Крахмала картофельного (ГОСТ 7699-78 сорт высший или "Экстра") - 0,907
Поливинилпирролидона низкомолекулярного медицинского (ВФС 42-1194-78) - 0,0053
Магния стеариновокислого (ТУ 6-09-129-75) - 0,002
Талька (ГФ IX, с.577 или импортного) - 0,002
Масса содержимого капсулы - 0,2
Субстанция мексикола представляет собой порошок белого или белого с кремоватым оттенком цвета. При увлажнении субстанции мексидола 10%-ным раствором поливинилпирролидона, имеющим, в свою очередь, желтоватый оттенок, порошок приобретает кремоватый оттенок, который остается у капсульной смеси и после ее высушивания. По внешнему виду капсулы удовлетворяют требованиям ГФ XI, вып.2, с. 143. Капсулы N 3.
Исследования методом ускоренного старения показали, что мексикол годен в течение двух лет.
Полученные капсулы были испытаны на "подлинность", распадаемость и другие требования согласно ГФ XI, вып.2, с.154.
Результаты сравнительных доклинических исследований мексикола и пробукола представлены в табл. 1-4.
1. Противоишемическая активность мексикола.
Исследование влияния мексикола на размеры зоны ишемии и некроза при острой ишемии миокарда проводили на нелинейных крысах-самцах массой 250-300 г, наркотизированных этаминалом натрия (40 мг/кг, внутрибрюшинно). У животных, переведенных на управляемое дыхание, моделировали инфаркт миокарда путем перевязки нисходящей ветви левой коронарной артерии на уровне нижнего края ушка предсердия. Мексикол в дозе 30 мг/кг и препараты сравнения пробукол в дозе 50 мг/кг и анаприлин в дозе 1 мг/кг вводили в течение 3 дней до моделирования инфаркта миокарда. Размеры зоны некроза и зоны ишемии миокарда определяли через 4 ч после окклюзии коронарной артерии дифференциальным индикаторным методом, принцип которого основан на раздельном количественном определении синего Эванса (индикатор зоны ишемии) и красного формазана (индикатор зоны некроза). Данные о действии мексикола на размеры инфаркта миокарда и частоту развития острых постокклюзионных аритмий приведены в табл.1.
Защитный противоишемический эффект мексикола сопоставим с эффектом пробукола и близок к уровню ограничения зоны некроза, наблюдавшемуся при внутривенном введении максимально эффективных доз анаприлина.
2. Антиоксидантная активность мексикола.
Антиоксидантная активность препарата исследована на модели перекисного атероартериосклероза у кроликов. Опыты выполнены на 50 кроликах-самцах породы шиншилла массой 3,5 кг. Перекисную модель атероартериосклероза воспроизводили путем их содержания в течение 120 дней на диете, лишенной биоантиоксидантов - токоферолов, убихинолов, биофлавоноидов, аскорбиновой кислоты, эрготионеина (2-я группа животных). В 3-й группе кролики получали водный раствор мексидола в дозе 30 мг/кг, начиная с 50 дня содержания животных на полунатуральной диете. Животных контрольной группы (1-й) содержали на рационе вивария.
О процессах ПОЛ судили по степени перекисного гемолиза эритроцитов и содержанию ТБК-активных продуктов. Активность антиоксидантной системы оценивали по уровню глутатиона и его фракций, а также по активности супероксиддисмутазы (СОД), церулоплазмина, глутатионпероксидазы и глутатионредуктазы.
Как следует из данных, приведенных в табл.2, у животных, получавших безантиоксидантный рацион, наблюдалось снижение темпа восстановления глутатиона, что отражает достоверное увеличение в крови содержания окисленной формы глутатиона. При этом наблюдалось снижение в крови активности глутатионпероксидазы, катализирующей разложение перекиси водорода восстановленным глутатионом, и активности глутатионредуктазы - фермента, восстанавливающего окисленный глутатион. Отмечалось угнетение активности церулоплазмина, элиминирующего наряду с СОД супероксидные анион-радикалы.
Введение препарата приводило к существенному ослаблению процессов ПОЛ: активность церулоплазмина в сыворотке крови приближалась к показателям интактных животных; существенно возросла активность глутатионпероксидазы. Преимущественный рост восстановленной формы глутатиона по сравнению с окисленной отражает повышенный темп его восстановления под влиянием мексикола с участием глутатионзависимых ферментов. Нормализация перекисной резистентности мембран эритроцитов также свидетельствовала об инактивации процессов ПОЛ под воздействием препарата.
3. Коррекция мексиколом нарушений в регуляторной и микроциркуляторной системах на ранних стадиях экспериментального атеросклероза.
Опыты проведены на 32 кроликах-самцах породы шиншилла массой 2,0-2,2 кг. Животные 1 группы получали атерогенную диету, содержащую холестерин в дозе 0,3 г/кг массы тела. Животным 2-й и 3-й групп, начиная со второго месяца, вводили на фоне атерогенной нагрузки в течение 20 дней мексикол (30 мг/кг) и препарат сравнения пробукол (25 мг/кг). Животные контрольной группы (4-й) содержались на стандартном рационе вивария.
Состояние микроциркулятрного русла (МЦР) изучали на тотальных препаратах брыжейки тонкой кишки, морфометрию клеток и микрососудов проводили на полуавтоматической системе структурного анализа "Leitz ASM" (ФРГ), трансформацию эритроцитов изучали в сканирующем электронном микроскопе фирмы "Hitachi" (Япония). Выраженность атеросклеротического процесса оценивали по индексу атеросклеротического поражения аорты (ИАП).
Выявлено, что при введении антиоксидантов мексикола и пробукола структура адренергических аксонов, иннервирующих микрососуды, нарушенная атерогенным воздействием, была близка к норме, снижалась интенсивность свечения катехоламинов в варикозных утолщениях, при этом эффект пробукола на адренергическую иннервацию микрососудов был менее выражен. Параллельно наблюдалась регрессия патологических изменений в МЦР: отсутствовала констрикция артериол и прекапилляров, их диаметр мало отличался от контроля.
Мексикол полностью снимал спазм приносящих микрососудов, тогда как пробукол обладал более выраженным эффектом на отводящие (посткапиляры, венулы). В периферической крови значительно увеличивалось число нормоцитов при одновременном уменьшении числа патологических форм эритроцитов, что свидетельствует о восстановлении дыхательной функции крови.
Приведенные данные свидетельствуют, что применение на ранних стадиях атерогенеза антиоксиданта мексикола приводит к купированию нарушений в регуляторной и микроциркуляторной системах и выраженной регрессии атеросклеротических изменений в магистральных артериях.
4. Влияние мексикола на развитие гиперлипидемии у крыс.
Гиперлипидемию индуцировали у беспородных крыс-самцов массой 220-250 г атерогенным рационом, содержавшим в масляной суспензии 10% холестерина и 1% холевой кислоты (из расчета 1,0 мл жировой нагрузки на 100 г массы тела), в течение 5 месяцев. В течение последующего месяца на фоне атерогенной диеты вводили (внутрижелудочно, в крахмальном геле) мексикол в дозе 30 мг/кг (1/100 ЛД50) и препарат сравнения пробукол в дозе 50 мг/кг.
Как видно из данных, приведенных в табл.3, содержание экспериментальных животных на атерогенном рационе в течение 5 месяцев привело к резкому нарушению обмена липидов крови. Наблюдаемая устойчивая гиперхолестеринемия выражалась в увеличении содержания общего холестерина (ХС-общего) и холестерина в составе атерогенных фракций липопротеидов - липопротеидов низкой и очень низкой плотности (ХС-ЛПНП) и (ХС-ЛПОНП), тогда как уровень холестерина антиатерогенной фракции липопротеидов (ХС-ЛПВП) был достоверно ниже нормы. Коэффициент атерогенности возрос по сравнению с показателем нормы в 5 раз.
Курсовое введение мексикола и пробукола в течение 1 месяца сопровождалось нормализацией показателей липидного обмена. Установлено, что мексикол способствовал снижению уровня холестерина в составе атерогенных фракций липопротеидов ЛПНП и ЛПОНП на 20-30%. Важным компонентом антиатерогенного действия препарата явилась его способность повышать содержание ХС-ЛПВП (на 25-30%) в отличие от препарата сравнения пробукола, вызывающего снижение содержания этой фракции липопротеидов, осуществляющей обратный транспорт холестерина. Кроме того, в отличие от пробукола, не нормализующего повышенный уровень триглицеридов в крови, мексикол обладал выраженным гипотриглицеридемическим эффектом, снижая содержание этой липидной фракции в 1,5 раза.
5. Влияние мексикола на развитие экспериментальной гиперлипидемии и атеросклероза у кроликов.
Гиперлипидемию и атеросклероз у кроликов моделировали путем холестериновых нагрузок, ежедневно скармливая животным в течение двух месяцев корм, обогащенный холестерином (0,3 г холестерина на 1 кг массы тела). В динамике развития гиперхолестеринемии определяли содержание холестерина в сыворотке крови через 1 и 2 месяца. В опыт брали животных с содержанием холестерина в крови выше 700 мг/100 мл. Мексикол (в дозе 15 мг/кг) и пробукол (в дозе 30 мг/кг) вводили внутрижелудочно на фоне атерогенной нагрузки в течение одного месяца.
В результате двухмесячного атерогенного воздействия наблюдалось повышение содержания общего холестерина (ХС-общего) в крови более чем в 28 раз (878,0 мг/100 мл против 31,0 мг/100 мл в контроле) (табл.4). Развитие гиперхолестеринемии сопровождалось существенными изменениями в содержании холестерина атерогенных фракций ЛПНП и ЛПОНП. Гиперлипидемия характеризовалась также значительным повышением уровня триглицеридов в крови, в 9 раз превосходящем показатель нормы.
При курсовом введении мексикола содержание общего холестерина снизилось в 3,5 раза, причем наблюдаемый эффект реализовался за счет снижения уровня атерогенных фракций липопротеидов. Отмечено также значительное снижение содержания триглицеридов в крови, тогда как пробукол в аналогичных условиях не ингибировал биосинтез триглицеридов.
Таким образом, заявляемое соединение обладает сочетанной противоишемической и антиатеросклеротической активностью, по выраженности превосходящей активность известного противоатеросклеротического средства пробукол. Существенным преимуществом мексикола перед препаратом сравнения является его способность повышать уровень антиатерогенной фракции липопротеидов и значительно снижать содержание триглицеридов в крови, что обеспечивает возможность его широкого применения в медицине для профилактики и лечения патологий, сопровождающихся нарушениями липидного гомеостаза (атеросклероз, ишемическая болезнь сердца, диабет). Следует отметить, что согласно клиническим испытаниям субстанция мексикола (мексидол) обладает выраженным анксиолитическим эффектом при отсутствии сомнолентного и миорелаксантного действия, что формирует позитивный фон для противоишемического действия препарата.
Claims (2)
1. Противоишемическое и антиатеросклеротическое средство, содержащее мексидол и вспомогательные вещества, отличающееся тем, что указанные ингредиенты помещены в желатиновую капсулу при содержании мексидола до 50 вес.%.
2. Противоишемическое и антиатеросклеротическое средство по п.1, отличающееся тем, что оно содержит в качестве вспомогательных веществ крахмал картофельный, поливинилпирролидон, магний стеариновокислый и тальк при следующем соотношении компонентов, вес.%:
Мексидол - 50,0
Крахмал картофельный - 40,5 - 50,5
Поливинилпирролидон - 2,4 - 2,8
Магний стеариновокислый - 0,9 - 1,1
Тальк - 0,9 - 1,1
Мексидол - 50,0
Крахмал картофельный - 40,5 - 50,5
Поливинилпирролидон - 2,4 - 2,8
Магний стеариновокислый - 0,9 - 1,1
Тальк - 0,9 - 1,1
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU98105049/14A RU2144822C1 (ru) | 1998-03-24 | 1998-03-24 | Противоишемическое и антиатеросклеротическое лекарственное средство |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU98105049/14A RU2144822C1 (ru) | 1998-03-24 | 1998-03-24 | Противоишемическое и антиатеросклеротическое лекарственное средство |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU98105049A RU98105049A (ru) | 1999-12-20 |
RU2144822C1 true RU2144822C1 (ru) | 2000-01-27 |
Family
ID=20203583
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU98105049/14A RU2144822C1 (ru) | 1998-03-24 | 1998-03-24 | Противоишемическое и антиатеросклеротическое лекарственное средство |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
RU (1) | RU2144822C1 (ru) |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2527342C2 (ru) * | 2012-08-03 | 2014-08-27 | Вадим Юрьевич Балабаньян | Сублингвальная форма 6-метил-2-этил-3-гидроксипиридина и ее применение в качестве средства, обладающего стимулирующей, анорексигенной, антидепрессивной, анксиолитической, противогипоксической, антиамнестической (ноотропной) и антиалкогольной активностью |
RU2645356C1 (ru) * | 2017-08-15 | 2018-02-21 | Общество с ограниченной ответственностью "Белфармамед" | 3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-1,2,2-триметилциклопентанкарбоновая кислота, обладающая кардиопротекторной активностью |
WO2019117820A1 (en) | 2017-12-14 | 2019-06-20 | Madmit Trade, A. S. | L-enantiomer 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridinium l-hydroxybutandioate with cerebroprotective, hepatoprotective, lipid-regulating, anti-ischemic and neurotropic activities |
-
1998
- 1998-03-24 RU RU98105049/14A patent/RU2144822C1/ru active
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
1. Машковский М.Д. Лекарственные средства. - М.: Медицина, 1993, ч.2, с.216. 2. Гацура В.В. и др. Кардиопротекторные свойства некоторых синтетических антиоксидантов. Химико-фармацевтический ж-.л. - М.: Медицина, 1992, N 11, с.10 - 15. 3. Девяткина Т.А. и др. Влияние мексидола на развитие экспериментального перекисного атероартериокслероза. Экспериментальная и клиническая фармакология. - М.: Медицина, 1993, N 1, с.33 - 35. 4. * |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2527342C2 (ru) * | 2012-08-03 | 2014-08-27 | Вадим Юрьевич Балабаньян | Сублингвальная форма 6-метил-2-этил-3-гидроксипиридина и ее применение в качестве средства, обладающего стимулирующей, анорексигенной, антидепрессивной, анксиолитической, противогипоксической, антиамнестической (ноотропной) и антиалкогольной активностью |
RU2645356C1 (ru) * | 2017-08-15 | 2018-02-21 | Общество с ограниченной ответственностью "Белфармамед" | 3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-1,2,2-триметилциклопентанкарбоновая кислота, обладающая кардиопротекторной активностью |
WO2019117820A1 (en) | 2017-12-14 | 2019-06-20 | Madmit Trade, A. S. | L-enantiomer 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridinium l-hydroxybutandioate with cerebroprotective, hepatoprotective, lipid-regulating, anti-ischemic and neurotropic activities |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AU614710B2 (en) | Stabilized drug compositions | |
JP3926888B2 (ja) | コレステロール低下剤 | |
HU196708B (en) | Process for producing pharmaceutical composition comprising omeprazol and suitable for treating deseases of the digestive system | |
WO2007033082A2 (en) | Compositions comprising dimethyl sulfoxide (dmso) | |
CA2133861C (en) | Preparation for the treatment of circulatory changes | |
JPH11514629A (ja) | 安定な甲状腺ホルモン含有薬剤 | |
US5705526A (en) | Hypercholesterolemia therapeutic agent | |
JP2003528905A (ja) | スタブジン含有持続放出性ビーズ剤 | |
US5041429A (en) | Cell activators, circulatory ameliorators and edible compositions | |
US4927817A (en) | Preventive and therapeutic agent against liver disorder | |
WO2006037725A1 (en) | Formulation for oral administration having a health-promoting effect on the cardiovascular system | |
US4528295A (en) | Composition and method for reducing blood acetaldehyde levels | |
RU2144822C1 (ru) | Противоишемическое и антиатеросклеротическое лекарственное средство | |
US5416105A (en) | Treating an arteriosclerosis with glimepiride | |
US5223494A (en) | Orally administered porphyrins to control intestinal iron absorption | |
JPH0140009B2 (ru) | ||
US4180566A (en) | Silica gel method of reducing blood lipid concentration | |
JPH07103019B2 (ja) | 胃炎治療・予防剤 | |
RU2336076C2 (ru) | Пероральное лекарственное средство для восполнения дефицита магния в организме | |
AU634307B2 (en) | Orally administered porphyrins to control intestinal iron absorption | |
RU2133122C1 (ru) | Композиция, обладающая свойствами репарировать биологические мембраны | |
US3803319A (en) | Treating hyperlipemia with isatin | |
US6034126A (en) | Method for treating glycol poisoning | |
RU2636616C1 (ru) | Комбинированное лекарственное средство для первичной нейропротекции | |
GB2234898A (en) | Oral pharmaceutical dosage form improving bioavailability |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
QB4A | Licence on use of patent |
Effective date: 20060707 |
|
QB4A | Licence on use of patent |
Effective date: 20070212 |