SE462419B - Terapeutisk komposition foer behandling av kardiovaskulaera sjukdomar - Google Patents

Description

2 binaêföz aá'}šèra läkemedel, som vart och ett är specifikt för en enda sjukdom. Läkemedelsterapi med användning av flera medel medför emellertid problem för både läkare och patienter. Läkarna måste alltid ta hänsyn till läkemedels förenlighet och kontraindikationer, och patienter påverkas både mentalt och fysiskt av komplicerad ad- - ministrering av olika läkemedel och hög frekvens av biverkningar. I Det har därför länge varit önskvärt med utveckling av ett terapeutiskt medel, som uppvisar totala farmakologiska verkningar mot kardiovasku- I lära sjukdomar och som med hög verkningsgrad kan användas vid behand- ling av dylika sjukdomar. Ä Det är ett ändamål med föreliggande uppfinning att åstadkomma ett terapeutiskt medel för mångsidig behandling av ett brett spektrum av kardiovaskulära sjukdomar, såsom hypertension, ateroskleros och ischemiska hjärtsjukdomar. Ett annat ändamål med uppfinningen är att åstadkomma ett terapeutiskt medel för individuella kardiovasku- lära sjukdomar.

Dessa ändamål kan uppnås med en terapeutisk komposition, vilken innefattar en terapeutiskt verksam mängd av minst en förening vald bland 5-hydroxidekansyra, farmakologiskt godtagbara salter därav, lågalkylestrar därav, 2,3-dihydroxipropylestern därav och.5-dekalakton, samt ett eller flera farmaceutiskt godtagbara utdrygningsmedel.

Den terapeutiska kompositionen enligt föreliggande upp- finning är fördelaktig genom att den kan användas för mångsidig behandling av kardiovaskulära sjukdomar, vars patogena faktorer oftast är mångfaldiga och komplicerade, utan användning av en kombination av många läkemedel. Den terapeutiska kompositionen enligt uppfinningen kan även användas för behandling av indi- viduella kardiovaskulära sjukdomar.

Såsom resultat av långvariga undersökningar för utveck- ling av ett terapeutiskt medel, vilket icke uppvisar sådana nackdelar som de konventionella läkemedlen för behandling av kardiovaskulära sjukdomar, har man nu funnit att de ovanangivna föreningarna uppvisar flera oberoende farmakologiska verkningar, såsom (a) terapeutisk verkan mot hyperlipidemi, som är huvudor- saken till ateroskleros, (b) hämmande verkan på den försämring av mitokondriernas funktion som förorsakas av ischemi, och (c) antiarytmiverkan som icke åtföljes av kardiodepressiva effekter. 5-hydroxidekansyra (I) och 5-dekalakton (II) är kända föreningar med följande formler: 462 419 3 o on H /C\ I , . jo cH3 (cszgcaxcuzgcoon cz~13 (caz Lion cuz \ / C52 (I) (11) 5-hydroxidekansyra har beskrivits av Wyatt, CJJ., et al., (J. Dairy Science, _Q, 1760-1763, 1967), och denna syra kan framstäl- las utgående från en kommersiellt tillgänglig 6-dekalakton som är ett välkänt smakämne för livsmedel (Als. G. Food Mfr., gå, 31-32, 1973). Framställningen sker genom att 6-dekalakton omröres i en vattenlösning innehållande en ekvimolär mängd alkali, och reaktions- blandningen extraheras med ett lösningsmedel under sura betingelser, varvid 5-hydroxidekansyra erhålles. Det är även känt att den sålun- da framställda 5-hydroxidekansyran lätt kan omvandlas till 6-deka- laktcn (Wyatt, C.J., et al., Lipids, 2, 208-211, 1967).

Den framställda 5-hydroxidekansyran kan omvandlas till farma- kologiskt godtagbara salter. Lämpliga salter innefattar salter med metaller, såsom natrium, kalium och litium; salter med organiska baser, såsom dimetylamin och ammonium; och salter med aminosyror, såsom glycin, lysin och arginin.' 5-hydroxidekansyran kan också bilda lågalkylestrar, såsom metyl-, etyl- och propyl-estrarz' En annan' användbar ester är2,3-dihvdroxipropylestern. ' _ ' Estrar av 5-hydroxidekansyra kan framställas genom att 5-hydroxi- dekansyra omsättes med motsvarande alkoholer. t I nedanstående tabell 1 anges fysikalisk-kemiska data för 5-hydroxidekansyra, 6-dekalakton samt typiska salter och estrar av 5-hydroxidekansyra. 4652 ¿å1 9 4 ra farmakologiska verkningar på kardiovaskulära system, så att den kan Tabell 1 Förkort- Förening Analytiska data Egenskaper ning _ . .

IR-spektrum (flytande film, färglös olja, låttlöslig cï-1); 3hoo,29ho,171o,1h6o, i metan°1,aceton,klor°- . 1 10,1250; form och bensen,svårlös- 5'HDA âgïïíšïšä- 130-NM-spektrum (CDCl3,6; lig i vatten ppm): 13,86;20,T1;22,h5; 25,10å31,T3š33,T9;35,12š 36,9o;?1,32;17T,59 smp. 156~15T°c;IR-spektrum färglös: kristallint pul- (KBr,cm'1): 33T0,2930,1560, ' ver,lättlösligt i vatten, 5-EDA-Na natriumrš- 1Ä50,1h20; 1°C-NME-spektrum metanol och aceton, svår- hydroxi- (D20,6;ppm):1h,h3;23,O5; lösligt i bensen, kloro- å2kan°8$ 25,Tħ32,35;3T,Ö5;3T,ü1; form och hexan 38,h3;T1,95;183,82 Kp. 118,5~119,5°c vid 1 mm färglös va:ska,1attlöslig Hg;IR-spektrum (flytande i hexan,bensen,aceton, film, cm'1): 2950,25T5,1ThO, kloroform och metanol, 6-DL 6-deka- 1h7o,1250,116o,11ho,9ho; olöslig i vatten lakzan 130-mun-spektrum (cnc13,s, ppm)=13,28;1¶38;21,85;23,9h; 27=11;25,T3š30,95§35,1h§ 79,70š171,02 IR-spektrum (flytande film, färglös olja,lättlöslig i 5-HDAE etyl-5- cm°1):3h_50,2950,25T5,17h5, metanol,aceton,kloroform hydroxi- 1hTO,1390,1170 och bensen,svårlöslig i dekanoat vatten IR-spektrum (flytande film, färglös olja,lättlöslig i 5-EDA-DH? 2',3'-di- cm°1):3h50,2950,2880,17h0, metanol,aceton och klo- hydroxi- 1390,1180 roform, samt löslig i propyl-5- vatten - hydroxí- ' dekanoat Den terapeutiska kmpæntknauafligzföreliggande uppfinning har fle- användas för mångsidig behandling av kardiovaskulära sjukdomar, vilka ofta förvärrar andra kardiovaskulära sjukdomar.

De mângfaldiga verk- ningarna av &aum.hu@nsüüon dessutom utnyttjas individuellt för be- handling av specifika kardiovaskulära sjukdomar.Knpmnttnss antihyper- lipidemiska verkan kan sålunda användas för behandling av ateroskleros, antiarytmiverkan kan användas för behandling av arytmi, och humxßitiomnm förmåga att hämma bristfällig funktion av mitokondrier kan användas för att behandla ischemiska sjukdomar.

Den aktiva föreningen i den terapeutiska kcnrtsitionen enligt föreliggande uppfinning användes i en mängd av 5-5000 mg per dygn för en vuxen individ. För 5 oral administrering är den föredragna dosen från 100 till 5000 mg, och för injicering och administrering på slemhinnor är den föredrag- na dosen från 5 till 500 mg. Den exakta dosen kan variera beroende på administreringssättet och sjukdomens allvarlighet. De aktiva föreningarna kan användas ensamma eller i kombinationer.

“Den terapeutiska“kompositionen enligt“föreliggande uppfinning kan framställas -enligt vilkenm som helst kon- ventionell metod med användning av vilka som helst konventionella farmaceutiska bärare, vehiklar eller utdrygningsmedel.

Såsom exempel på fasta bärare och utdrygningsmedel som med fördel kan användas kan man nämna vanliga utdrygningsmedel, såsom laktos, mannitol, majsstärkelse och potatisstärkelse; bindemedel, såsom kristallin cellulosa, cellulosaderivat, gummi arabikum, majs- stärkelse och gelatin; desintegrezingsmedel, såsom majsstärkelse, potatisstärkelse och kalciumkarbohydroximetylcellulosa; sam: smörj- medel, såsom talk och magnesiumstearat. Såsom exempel på lämpliga flytande bärare kan man nämna destillerat vatten för injektionsända- mål, fysiologisk saltlösning, vegetabiliska oljor för injektions- ändamål och glykoler, såsom propylenglykol och polyetylenglykol.

De farmaceutiska beredningarna kan vara orala beredningar, såsom kapslar, tabletter, granuler, pulver och flytande kompositio- ner för oral administrering, samt beredningar för rektal administ- rering, såsom rektala suppositorier. När det gäller injektionspre- parat kan emulsioner för injicering framställas av 5-HDA, estrar av 5-HDA som är svårlösliga i vatten och 6-DL, och vattenlösningar för injicering kan framställas av 5-HDA-Na och vattenlösliga estrar av 5-HDA. Föreningarna kan även administreras genom anbringande på slemhinnor.

I nedanstående experiment och exempel illustreras verkan, säkerhet, användning och dosering av 5-HDA, 5-EDA-Na, S-HDAE, 5-HDA-DHP och 6-DL samt metoder för framställning av terapeutiska medel innehållande dessa föreningar. 'I Experiment 1. Verkan mot kloroform-inducerad arytmi.

Man använde den försöksmetod som har beskrivits av J.W.

Lawson (J. Pharmacol. Exp. Ther., låg, 22-31, 1967). Hanmöss ddy med en vikt av 15-20 g indelades i grupper om 10 djur, och man ad- ministrerade oralt de i nedanstående tabell 2 angivna föreningarna. 15 minuter efter administreringen placerades mössen i en gastät be- hållare fylld med kloroformånga. När djuren slutade andas, under- 4632 4'l9 6 kastades de torakotomi för undersökning av förekomsten av ventrikel- flimmer. Resultaten anges i nedanstående tabell 2 såsom procentuellt uppträdande av ventrikelflimmer.

"TabeII 2 Rnmáönafing d Imxnenuxflltxmrmrämnræ fbs (mg/kg) av wafizfikelflumæm Kmnzpll ' 109 a_HDA so - en 100 so* s-HDA-Na 5° 5° 1oo so* s-máAB wo an* s-HDA-nur 1oo 20* a-DL ' 1oo so* § Lid°kain_ 1o** 'I _ 40 * P ** Lnrxauznfiiaaaæs.nmnqe:unnæuts1unuu-firekmnofiumxnæfiinmen.

Av försöksresultaten framgår, att 5-HDA, 5-HDA-Na, 5-HDAE, 5-HDA-DHP och 6-DL i en dos av 100 mg/kg uppvisade en signifikant antiarytmiverkan, som var kraftigare än verkan av lidokain. Re- sultaten visar också att 5-HDA, 5-HDA-Na, 5-HDAE, 5-HDA-DHP och 6-DL uppvisade en signifikant verkan vid oral administrering, som föredrages vid praktisk behandling. Eftersom lidokain icke är verk- samt vid oral administrering, måste lidokain däremot administreras genom injicering.

Experiment 2. Verkan mot ouabain-inducerad arytmi.

Man använde den försöksmetod som har beskrivits av Matsubara et al. (Folia Pharmacologica Japonica, 12, 557-571, 1976).

Hartley-marsvin av hankön indelades i grupper om 8 djur och bedövades genom intraperitoneal injicering av uretan. Till djuren 7 462 419 i tre grupper administrerades_oralt 5-HDA-Na, 5-HDAE och 5-HDA-DHP löst i destillerat vatten. Djuren i en annan grupp gavs intravenö- sa injektioner med en lösning av 5-HDA-Na i fysiologisk saltlösning.

Till djuren i en grupp administrerades oralt en emulsion av 6-DL i en 5%-ig vattenlösning av gummi arabikum. Djuren i en grupp gavs intravenösa injektioner med en lösning av lidokain i fysiologisk saltlösning. För várje administreringssätt användes även kontroll- grupper, och till djuren i dessa grupper administrerades det lös- ningsmedel som användes vid administrering av provföreningarna. 30 minuter efter oral administrering och 1 minut efter intravenös injicering infunderades ouabain i halsvenen med _ en hastighet av 5 pg per kg och minut till dess att extrasystole , ventrikelflimmer och hjärtstillestånd uppträdde på en standardav- ledning II av EKG. De erhållna resultaten visas i nedanstående tabell 3. Resultaten anges såsom den relativa tid som erfordras för att respektive symptom skall uppträda i förhållande till tiden för djur i kontrollgrupperna, varvid den sistnämnda tiden har satts till 100.

Tabell 3 Im$__ Ekmææys-- Venufikel- Ifiärt- Prov- Adndnistrerings- Ung/kg) tobe ** flinuer** stille- 1 fönaung sätt _ $Uïfi** 34* °ral¿ 50 118 126 * I s-HDA-Na wo 160 144 * 1:16 * Lv. 20 146 ' 140 * 132 * S-HDAE oralt 100 151 146 * 132 * S-HDA- oralt 100 193 139 * g 122 DHP 5-DL oralt 100 157 137 * 140 * _Li<1°- Lv. ' 1o 133 129 * 118 Män ' F P < 0,05 ** Den relativa tiden för uppträdande av respektive symptom. 462 419 8 De ovan angivna försöksresultaten visar, att 5-HDA-Na, 5-HDAE, 5-HDA-DHP och 6-DL uppvisar en signifikant antiarytmiverkan.

Experiment . Antiarytmiverkan mot myokardial infarkt.

Man använde den försöksmetod.som har beskrivits av Shinohara (Jap. Circul. J.,'§2, 1269-1281, 1968). Hundar indelades i grupper om vardera 5 djur och bedövades genom intravenös injicering av pentobarbital. Djuren underkastades torakotomi under konstgjord andning, och en bipolär platinaelektrod insattes i väggen av högra hjärtförmaket. Därefter utplånades sinusnoden, och djuren stimulera- des med en elektronisk stimulator (2,5 Hz; 3 millisekunder; 3,5-8 VL.

Den vänstra främre nedåtgående koronarartären underkastades dubbel underbindning på ett ställe 2 cm från artärens utgångspunkt (A. S.

Harris, Circulation, 1, 1318, 19501. Därefter injicerades 5-HDA-Na eller lidokain i lårvenen hos respektive hundari. Med användning av en elektrod insatt i en ischemisk zon i vänstra ventrikeln gavs djuren 15-20 successiva elektriska chocker, dels före underbindning- en och dels 30 minuter efter underbindningen och'administreringen.

Den tröskelnivå som erfordrades för att framkalla ventrikelflimmer bestämdes för varje grupp av djur, varvid nivån före underbindning har givits värdet 100. De erhållna resultaten är sammanställda i nedanstående tabell 4. ' æaßeil 4 _ pos- Tröskelnivå för framkallande av ššgåšing (mgjkg) ventrikelflimmer Före underbindning 30 minuter efter underbindning Kontroll 100 41 0.3 _ 100 61 5-HDA-Na 1.0 100 .70* 3.0 100 79 * . . ' G wo sa Lídokaxn 0 3 1.0 100 84 * * P( 0,05 9 »m2 419 Tröskelnivån för framkallande av ventrikelflimmer minskades genom underbindning av koronarartären, men efter administrering av 5-HDA-Na ökade tröskelnivån på ett dosberoende sätt. Detta visar att 5-HDA-Na har antiarytmiverkan samt förmåga att hämma försämring- en av mitokondriernas funktion.

Experiment 4. Hämning av aktiviteten av 3-hydroxi-3-metyl- glutaryl-koenzym A (HMG-Co A) reduktas; _ Aktiviteten av HMG-Co A reduktas, som är det hastighetsbestäm- mande enzymet för bïosyntes av kolesterol, mättes enligt den metod som har beskrivits av D.J. Shapiro (Analytical Biochemistry, 3, 383-390, 1969), varvid man använde en råttlevermikrosom såsom en- zymkälla. I nedanstående tabell 5 anges de mängder av 5-HDA-Na och kompaktin, en välkänd inhibitor för HMG-Co A reduktas, som erford- rades för att hämma den enzymatiska aktiviteten med 30% (IC30).

Tabell 5 Provförening IC30 s-rmA-Na 1 x 10"* M .

Kompaktin ._¿ 3 x 10'5 M Försöksresultaten visar tydligt, att 5-HDA-Na har förmåga att hämma HMG-Co A reduktasi Exneriment 5. Sänkning av lipidhalterna i serum hos råttor med Triton-inducerad hyperlipidemi.

Hanråttor Wistar med en vikt av 200-250 g indelades i grupper om vardera 5 djur. Djuren gavs intravenösa injektioner med 200 mg/kg av Triton ® WR-1339 (oktylfenol-etylenoxid-kondensat) löst i fysiologisk saltlösning. Efter 10 timmar uttogs blodprover för bestämning av total kolesterolhalt och triglyceridhalt i serum.

De i nedanstående tabell 6 angivna föreningarna administrerades oralt till djuren vid fyra tidpunkter, nämligen omedelbart efter administreringen av Triton® WR-1339 samt 3, 6 och 9 timmar där- efter. Resultaten anges i nedanstående tabell 6 såsom procentuell minskning i förhållande till värdena för djuren i kontrollgruppen. 462 419 10 "Tabell 6 Prov- Dos , .Total Tríglycerid förening (mg/kg) _ .kolesterol ' S-HÉDA-NA 100 20% * , 1596 * p .' S-HDAE -100 1996 * 1795 x S-HDA-DHP 100 19% * 13% ae ö-DL I00 2395* 1195* _1<'10fibrat 1oo 14%* 15% * * P Av försöksresultaten framgår, att 5-HDA-Na, 5-HDAE, 5-HDA- DHP och 6-DL uppvisade en antilipidemisk verkan som var lika kraf- tig som eller kraftigare än verkan av det kända antilipidemiska medlet klofibrat.

Eëperiment 6. Sänkning av kolesterolhalterna i serum hos hyperlipidemiska kaniner.

Japanska vita kaniner av hankön med en vikt av ca 2,5 kg utfodrades med en fast diet innehållande 1% kolesterol (RC-4, Nippon Crea Co., Ltd.) under 10 veckor till dess att hyperkoleste- rolemi hade utvecklats fullständigt. Kaninerna indelades sedan i-grupper om vardera 5 djur, och 5-HDA-Na eller 6-DL administrera- des oralt varje dag under 7 dygn, antingen såsom en lösning eller såsom emulsion i 5%-ig vattenlösning av gummi arabikum. 3 timmar efter den sista administreringen uttogs blod för bestämning av kolesterolhalten i serum. Resultaten visas i nedanstående tabell 7. 11 462 419 "TabeIl 7 1 .

Provföréniñg Dos Total kolesterolhalt 1 serum (mv/kv) (mg/dl) D O Kontroll 1,394 s-EDA-Na zoo 1,165* 6-DL 100 1,141* *P Av resultaten framgår, att både 5-HDA-Na och 6-DL sänkte den totala kolesterolhalten i serum. , Exneriment 7.

Hämning av minskningen av andningsförmågan hos myokardiala mitokondrier.

Enligt den metod som har beskrivits av Hagiwara (Biochem.

Biophys. Acta, gå, 134-142, 1961) framställdes mitokondriefraktio- ner utgående från myokardium isolerat från hanråttor Wistar med en vikt av ca 300 g.

Mitokondriernas andningsförmåga mättes genom polarografi med en syreelektrod (TA-100, Yanagimoto), varvid nat- riumglutamat och ADP tillsattes successivt till en slutlig koncent- ration av 50 mM respektive 4 mM.

Defekta mitokondrier framställdes genom att mitokondriefraktionerna hölls vid 0°C under 24 timmar, varefter 5-HDA-Na tillsattes för bestämning av denna förenings för- måga att hämma minskningen av de myokardiala mitokondriernas and- ningsförmåga, som är proportionell mot ATP-produktionshastigheten.

Resultaten är sammanställda i nedanstående tabell 8.

Tabell 8 Testgrupp Koncentration ATP-produktionshas- (M) tighet, mM/mg-protein/min Norma a mitokondrier 515 Defekta mitokondrier 204 Defekta mitokondrier -5 + 5_HDA_N¿ 10 220* 1o'4 4. zss* * P < 0,05 462 419 12 Minskningen av de defekta mitokondriernas ATP-produktion hämmades signifikant genom tillsättning av 5-HDA-Na.

Experiment 8. Akut giftighet.

Hanmöss ddy med en vikt av ca 25 g indelades i grupper om vardera 10 djur. Djuren gavs en enda oral administrering av 5-HDA, 5-HDA-Na, 5-HDAE, 5-HDA-DHP eller 6-DL i en dos av 3 g/kg, eller de gavs en enda intraperitoneal injektion av dessa föreningar i en dos av 1 g/kg. Mössen observerades under en vecka, varvid inga abnormiteter inträffade och inga djur dog.

De ovan ~angivna försöksresultaten - f visar , att 5-HDA-, salter och lågalkylestrar av denna före- ning samt föreningens lakton 6-DL kan användas i farmakologiskt verksamma doser utan att medföra någon risk för människor. Dessa föreningar uppvisar dessutom antiarytmiverkan och antilipidemisk verkan samt förmåga att återställa försämrade mitokondriefunktio- ner. Föreningarna'är därför mycket effektiva vid behandling av kardiovaskulära sjukdomar hos människor, såsom arterioskleros, ischemiska hjärtsjukdomar, hjärtförlamning, hjärtchock, arytmi, hypertension, sjukdomar i hjärnans blodkärl, sjukdomar i de perife- ra blodkärlen och hyperlipidemi.

Exempel 1. Framställning av tabletter. 500 g 5-HDA-Na blandades intimt med 320 g laktos och 150 g potatisstärkelse. Till den resulterande blandningen sattes 15 g vattenhaltig polyvinylalkohol, och av den sålunda erhållna bland- ningen framställdes granuler genom våtgranulering. De erhållna granulerna torkades och blandades med 15 g magnesiumstearat. Bland- ningen pressades till tabletter med en vikt av vardera 200 mg.

Exempel 2. Flytande preparat för oral administrering. 5-HDA-Na 50 g flytande glukos 300 g sackaros 250 g konserveringsmedel en mycket liten mängd renat vatten till 1000 ml Såsom konserveringsmedel kan man använda sådana medel som vanligen användes i flytande preparat för oral administrering, såsom natriumdehydroacetat, butyl-p-hydroxibensoat, klorbutanol, bensylalkohol, etc.

Exempel 3. Pulver.

Ett 10%-igt pulver framställdes genom intim blandning av följande komponenter: 13 _ 462 419 5-HDA 100 g laktos 890 g magnesiumstearat 10 g totalt 1000 g Exempel 4. 'Kapslar.

En likformig blandning av 400 g 5-HDA-Na, 585 g laktos och 15 g magnesiumstearat fylldes i hårda gelatinkapslar nr 1 i sådan mängd, att varje kapsel kom att innehålla 500 mg av blandningen.

Exempel 5. Suppositorier. i 100 g 5-HDA-Na, som hade malts i en mortel till fina partik- lar, blandades med 180 g polyetylenglykol 1500 och 720 g polyetylen- glykol 4000. Enligt en smältmetod formades blandningen till suppo- sitorier med en vikt av 500 mg.. 2 Exempel 6. Mjuka kapslar.

Glycerol sattes till 500 g 6-DL till en volym av 1000 ml.

Efter intim blandning utstansades mjuka kapslar ur gelatinark, varvid varje kapsel innehöll 0,2 ml av den resulterande flytande blandningen.

Exempel 7. Vattenlösning för injicering. 50 g 5-HDA-Na löstes i destillerat vatten för injektionsända- mål. Till lösningen sattes ytterligare destillerat vatten för in- jektionsändamål till en total volym av 1000 ml. Den resulterande vattenlösningen steriliserades med hjälp av ett membranfilter, och filtratet fylldes i glasbehållare i portioner om 2 ml och lyofili- serades. Behållarna förseglades därefter.

Exempel 8. Vattenlösning för injicering. 100 g 5-HDA-DHP löstes i destillerat vatten för injektions- ändamål. Till lösningen sattes ytterligare destillerat vatten för injektionsändamål till en total volym av 2000 ml. Den resulterande vattenlösningen steriliserades med hjälp av ett membranfilter, och filtratet fylldes på konventionellt sätt i ampuller i portioner om 2 ml. Ampullerna förseglades därefter.

Exempel 9. Emulsion för injicering.

Till en blandning av 100 g 6-DL och 200 g polyoxietylensor- bitanmonooleat sattes destillerat.vatten för injektionsändamål till en total volym av 2000 ml. Den resulterande blandningen emulgerades med en ultraljud-homogenisator till bildning av en likformig emulsion.

Den resulterande emulsionen upphettades vid 110°C under ett tryck av 105,5 kPa under en tid av 20 minuter och fylldes därefter i ampul- ler i portioner om 2 ml. Ampullerna förseglades därefter.

Claims (4)

462 4319 14 P a t e n t k r a v

1. Terapeutisk komposition för behandling av kardiovaskulära sjukdomar, k ä n n e t e c k n a d a v att den innefattar en te- rapeutiskt verksam mängd av minst en förening vald bland 5-hydroxi- dekansyra, farmakologiskt godtagbara salter därav, lågalkylestrar därav, 2,3-dihydroxipropylestern därav och 6-dekalakton, samt ett eller flera farmaceutiskt godtagbara utdrygningsmedel.

2. Komposition enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d a v att den föreligger i form av kapslar, tabletter, granuler, pulver eller flytande preparat för oral administrering.

3. Komposition enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d a v att den föreligger i form av en vattenlösning för injicering, en emulsion för injicering eller ett lyofiliserat preparat för inji- cering.

4. Komposition enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d a v att den föreligger i form av ett rektalsuppositorium.