DE3323264A1 - Arzneimittel zur behandlung von kardiovaskulaeren erkrankungen - Google Patents
Arzneimittel zur behandlung von kardiovaskulaeren erkrankungenInfo
- Publication number
- DE3323264A1 DE3323264A1 DE19833323264 DE3323264A DE3323264A1 DE 3323264 A1 DE3323264 A1 DE 3323264A1 DE 19833323264 DE19833323264 DE 19833323264 DE 3323264 A DE3323264 A DE 3323264A DE 3323264 A1 DE3323264 A1 DE 3323264A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- hda
- cardiovascular diseases
- dipl
- injections
- treatment
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D315/00—Heterocyclic compounds containing rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom according to more than one of groups C07D303/00 - C07D313/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/01—Saturated compounds having only one carboxyl group and containing hydroxy or O-metal groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
HOFFMANN-JEITLEaF3ARTNER .
PATENT- UND RECHTSANWÄLTE
PATENTANWÄLTE DIPL.-ING. W. EITLE · DR. RER. NAT. K. HOFFMANN · DIPL.-ING. W. LEHN
DIPL.-ΙΝβ. K. FDCHSLE · DR. RER. NAT. B. HANSEN · DR. RER. NAT. H.-A. BRAUNS · DIPL.-ING. K. GDRG
DIPL-ING. K. KOHLMANN · RECHTSANWALT A. NETTE
-3-
38 829 o/hl
MOCHIDA PHARMACEUTICAL CO., LTD.
Tokyo / Japan
Tokyo / Japan
Arzneimittel zur Behandlung von kardiovaskulären
Erkrankungen
Die Erfindung betrifft ein neues Arzneimittel gegen kardiovaskuläre Erkrankungen. Die Erfindung betrifft insbesondere
ein Arzneimittel gegen kardiovaskuläre Erkrankungen, welches eine wirksame Menge wenigstens einer Verbindung
aus der Gruppe 5~Hydroxydekansäure, einem Salz davon, einem Ester davon und 6-Dekalakton, einem Lakton
der 5-Hydroxydekansäure, enthält.
Kardiovaskuläre Erkrankungen und Krebs sind die häufigsten Todesursachen. Kardiovaskuläre Erkrankungen schließen
zahlreiche ernste Erkrankungen des Herz- und vaskulären Systems ein, z.B. Arteriosklerose, ischämische
Herzerkrankungen, Herzversagen, Herzschock, Arrhythmien, Hochdruck, zerebral vaskuläre Erkrankungen und periphera-Ie
vaskuläre Erkrankungen. Arteriosklerose tritt häufig als Komplikation von Hyperlipidärnie auf und kann mit
antihyperlipidämischen Mitteln behandelt werden. Ischämische Herzerkrankungen, Herzversagen, Herzschock, zerebrale
vaskuläre Erkrankungen, periphäre vaskuläre Erkrankungen, Hochdruck, Arrhythmien und Arteriosklerose können
LASTRASSE 4 . D-BOOO MÜNCHEN 81 ■ TELEFON CO BO') 911O 87 · TELEX OO-i'SJOi'J C''ATHE'J ■ TELEKOPIERKR W1B3 SC
ύ - Z w ^ υ
fatal sein, weil sich eine Ischämie in verschiedenen
Organen, wie dem Herz, dem Gehirn und den Wandungen der Blutgefäße ausbilden kann. Die Ischämie schädigt die
Organe, in welchen sie sich entwickelt, weil sie die Funktionen der Mitochondria stört, welche Adenosintriphosphat
(ATP) erzeugen, einem Phosphat mit hohem Energiepotential, welches als Energiequelle für die
diese Organe bildenden Zellen dient. Die dabei resultierenden funktionalen Störungen der Organe können fatal .
sein, wenn lebenswichtige Organe, wie das Herz, das Gehirn oder Blutgefäße, betroffen sind. Deshalb ist es bei
der Behandlung dieser Erkrankungen wichtig, die durch Ischämie verursachten funktioneilen Störungen der Mitochondria
zu beseitigen. Antiarrhythmische Mittel hat man bereits zur Behandlung von ischämischen Erkrankungen
und Arrhythmie verwendet, aber deren Anwendung wurde nur auf Patienten mit möglichen Herzfehlern beschränkt, weil
diese Mittel durch ihre kardiodepressiven Wirkungen Herzstillstand
hervorrufen können.
Die vorerwähnten kardiovaskulären Krankheiten können sich unabhängig voneinander entwickeln, jedoch treten sie
häufiger in verschiedenen Kombinationen auf. Beispielsweise werden ischämische Herzerkrankungen häufig von
Arrhythmien und Herzversagen begleitet und zerebrale vaskuläre Störungen in Kombination mit Hochdruck sind
ebenfalls bekannt. Arteriosklerose wird häufig durch eine oder mehrere kardiovaskuläre Erkrankungen kompliziert und
verursacht eine ernsthafte Erkrankungen des Patienten.
Kardiovaskuläre Erkrankungen, die häufig durch andere kardiovaskuläre Erkrankungen kompliziert werden, sind
bisher meistens mit einer Kombination von verschiedenen Arzneimitteln, von denen jedes spezifisch für eine einzelne
Erkrankung ist, behandelt worden. Eine Arzneimittel-
-5-
therapie, bei der verschiedene Arzneimittel angewendet werden, beinhaltet jedoch Probleme sowohl für den Arzt
als auch für den Patienten: Die Ärzte müssen immer die Verträglichkeiten und Kontraindikationen der Arzneimittel
berücksichtigen und die Patienten leiden sowohl mental als auch physisch wegen der komplizierten Verabreichungen
der verschiedenen Arzneimittel und dem häufigen Auftreten von Nebenreaktionen. Deshalb besteht seit
langem ein Bedürfnis nach einem Arzneimittel, das eine gesamtpharmakologische Aktivität gegenüber kardiovaskulären
Erkrankungen aufweist und das man bei der Behandlung solcher Erkrankungen hochwirksam anwenden kann.
Aufgabe der Erfindung ist es, ein Arzneimittel zur Verfügung
zu stellen, das für ein breites Spektrum von kardiovaskulären Erkrankungen, wie Hochdruck, Arteriosklerose
und ischämischen Herzerkrankungen anwendbar ist. Ein weiteres Ziel ist es, ein Arzneimittel zur Verfügung zu
stellen, mit dem man individuell kardiovaskuläre Erkrankungen behandeln kann.
Diese Aufgaben werden erfindungsgemäß durch ein Arzneimittel
gelöst, das als wirksamen Bestandteil wenigstens eine Verbindung aus der Gruppe 5-Hydroxydekansäure,
einem Salz davon, einem Ester davon und δ-Dekalakton,
welches ein Lakton der 5-Hydroxydekansäure ist, enthält.
Das erfindungsgemäße Arzneimittel hat den Vorteil, daß es für eine Gesamtbehandlung von kardiovaskulären Erkrankungen,
deren pathogene Faktoren häufig in einer Vielzahl und sehr kompliziert auftreten, geeignet ist,
ohne daß man eine Kombination von vielen Arzneimitteln anwenden muß, und wobei man das Arzneimittel auch zur
Behandlung von individuellen kardiovaskulären Erkrankungen verwenden kann.
Lange Untersuchungen, mit dem Bemühen, ein Arzneimittel zu entwickeln, das frei von den Nachteilen der üblichen
Arzneimittel für die Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen ist, haben nun zu der vorliegenden Erfindung
geführt, die darin besteht, daß 5-Hydroxydekansäure
(5-HDA), deren Salz, deren Ester und δ-Dekalakton,
einem Lakton der 5-HDA, eine Reihe von unabhängigen
pharmakologischen Aktivitäten aufweist: a) eine therapeutische Wirkung auf Hyperlipidämie, einem der Hauptgründe für die Arteriosklerose, b) eine Unterdrückungswirkung gegenüber der Schädigung von Mitochondria-Funktionen die durch Ischämie verursacht haben und c) eine antiarrhythmische Wirkung, die nicht durch kardiodepressive Wirkungen begleitet ist.
(5-HDA), deren Salz, deren Ester und δ-Dekalakton,
einem Lakton der 5-HDA, eine Reihe von unabhängigen
pharmakologischen Aktivitäten aufweist: a) eine therapeutische Wirkung auf Hyperlipidämie, einem der Hauptgründe für die Arteriosklerose, b) eine Unterdrückungswirkung gegenüber der Schädigung von Mitochondria-Funktionen die durch Ischämie verursacht haben und c) eine antiarrhythmische Wirkung, die nicht durch kardiodepressive Wirkungen begleitet ist.
5-Hydroxydekansäure (I) und δ-Dekalakton (II) sind bekannte
Verbindungen mit den folgenden Formeln:
OH
CH3(CH2)4CH(CH2)3COOH . CH324
(J> (II)
(J> (II)
5-Hydroxydekansäure wird von Wyatt, CJ. et al.,
(J. Daily Science, 5JD, 1760-1763, 1967) beschrieben und
0 kann aus dem im Handel erhältlichen δ-Dekalakton, einem bekannten Geschmacksstoff für Nahrungsmittel (Als.
G. Food Mfr., 4_8, 31-32, 1973) verwendet werden.
δ-Dekalakton wird in einer wässrigen Lösung, enthaltend äquimolare Mengen Alkali, gerührt und das Reaktionsgemisch
G. Food Mfr., 4_8, 31-32, 1973) verwendet werden.
δ-Dekalakton wird in einer wässrigen Lösung, enthaltend äquimolare Mengen Alkali, gerührt und das Reaktionsgemisch
wird dann extrahiert, wobei man 5-Hydroxydekansäure mit
einem Lösungsmittel unter sauren Bedingungen erhält. Es ist auch bekannt, daß man die so hergestellten 5-Hydroxydekansäure
einfach in deren Lakton, ö-Dekalakton, umwandeln kann (Wyatt, CJ., et al., Lipids, 2, 208-211,
1967).
Die so hergestellten 5-Hydroxydekansäure kann in ein pharmakologisch annehmbares Salz überführt werden. Geeignete
Salze sind Salze mit Metallen, wie Natrium, Kalium und Lithium, Salze mit organischen Basen, wie
Dimethylamin und Ammonium und Salze mit Aminsäuren, wie Glyzin, Lysin und Arginin. Die 5-Hydroxydekansäure bildet
auch Alkylester, wie den Methyl-, Ethyl- und Propylester; 2- oder 3-wertige Hydroxylalkylester mit Ethylenglykol,
Propylenglykol, Butandiol und Glycerin und deren Derivaten und Ester mit aromatischen Verbindungen,
wie Phenyl-, Naphthyl-, Pyridyl- und Chinolylderiväte. Ester der 5-Hydroxydekansäure kann man herstellen, indem
man 5-Hydroxydekansäure mit den entsprechenden Alkoholen umsetzt.
Die physikochemischen Daten der 5-Hydroxydekansäure, von δ-Dekalakton und von typischen Salzen und Estern der
5-Hydroxydekansäure werden in Tabelle 1 gezeigt.
-!,Abkür | • | 5-HDA | Verbindung | analytische Daten | Eigenschaften |
zung | • | ||||
IR-Spektrum (Flüssigfilm | farbloses öl, | ||||
cm"1) 3400, 2940, 1710, | leicht löslich in | ||||
1460, 1410, 1250; | Methanol, Aceton, | ||||
5-Hydroxy- | C1o-NMR-Spektrum (ODCl3 f6;ppn) 13,86, |
Chloroform und | |||
dekansäure | 20,71, 22,45, 25,10, | Benzol, kaum lös | |||
5-HDA-Na | 31,73, 33,79, 36,12, | lich in Wasser | |||
36,90, 71,32, 177,59 | |||||
F 156-157°C; IR-Spektrum | |||||
(KBr, cm-1) 3370, 2930, | farbloses, kristal | ||||
1560, 1450, 1420; | lines Pulver, leicht | ||||
Natrium-5- | C]3-NMR-Spektrum | löslich in Wasser, | |||
hydroxy- | (D90>ö,ppm) 14,43, | Methanol und Aceton, | |||
dekanoat | 23705, 25,74, 32,38, | kaum löslich in | |||
37,05, 37,41, 38,43, | Benzol, Chloroform | ||||
δ-DL | 71,95, 183,82 | und Hexan | |||
Sdp. 118,5-119,5°C/1 ran Hg; | |||||
IR-Spektrum (Flüssigfilm | farblose Flüssig | ||||
cm"1), 2950, 2875, 1740, | keit, leicht lös | ||||
1470, 1250, 1160, 1140, | lich in Hexan, | ||||
lakton | 940; C-13-NMR-Spektrum | Benzol, Aceton, | |||
(CDCl.,δ; PEHi) | Chloroform und | ||||
5-HDAE | 13,28, 17,78, 21,85, 23,94, | Methanol, unlöslich | |||
27,11, 28,73, 30,95, 35,14, | in Wasser | ||||
79,70, 171,02 | |||||
IR-Spektrum (Flüssigfilm | |||||
Ethyl-5- | cm"1) 3450, 2950, 2875, | farbloses öl, | |||
5-HDA-DHP | hydroxy- | 1745, 1470, 1390, 1170 | leicht löslich in | ||
dekanoat | Methanol, Aceton, | ||||
Chloroform und | |||||
Benzol, kaum lös | |||||
IR-Spektrum (Flüssig | lich in Wasser | ||||
2',3'-Di- | film cm"1) 3450, 2950, | farbloses öl, | |||
hydroxy- | 2880, 1740, 1470, 1390, | leicht löslich | |||
propyl-5- | 1180 | in Methanol, Aceton | |||
hydroxy- | und Chloroform | ||||
dekanoat | und löslich in Wasser |
Das erfindungsgemäße therapeutische Mittel zeigt mehrfache pharmakologische Wirkungen beim kardiovaskulären
System, so daß man es für eine umfassende Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen, die häufig durch andere
kardiovaskuläre Erkrankungen kompliziert werden, anwenden kann. Die Mehrfachwirkung des Mittels kann individuell
ausgenutzt werden, um spezifische kardiovaskuläre Erkrankungen zu behandeln: seine antihyperlipidämische
Wirkung kann man anwenden für die Behandlung von Arteriosklerose, seine antiarrhythmische Wirkung kann
man zur Behandlung von Arrhythmien anwenden und seine Aktivität zur Unterdrückung der Malfunktion von Mitochondria
kann man zur Behandlung von ischämischen Störungen anwenden.
Das erfindungsgemäße therapeutische Mittel wird in Mengen
von 5 bis 5000 mg täglich für Erwachsene angewendet. Bei oraler Verabreichung liegt die bevorzugte Dosis
bei 100 bis 5000 mg und bei Injektionen oder Verabreichung über die Membrane der Schleimhäute beträgt eine
bevorzugte Dosis 5 bis 500 mg. Die genaue Dosis hängt vom Verabreichungsweg und der Schwere der Erkrankung ab.
Die aktiven Verbindungen können allein oder auch in Kombination verwendet werden.
Arzneimittel kann man aus den erfindungsgemäßen therapeutischen
Mitteln in üblicher Weise unter Anwendung üblicher pharmazeutischer Träger und dergl. gewinnen.
Beispiele für feste Träger und Exzipientien, die hier vorteilhaft verwendet werden können, sind übliche
Exzipientien, wie Laktose, Mannit, Maisstärke und Kartoffelstärke, Bindemittel, wie kristalline Cellulose,
Cellulosederivate, Gummiarabikum, Maisstärke und Gelatine,
222S4
Zerfallsmittel wie Maisstärke, Kartoffelstärke und
Calciumcarbohydroxyraethylcellulose und Schmiermittel,
wie Talkum und Magnesiumstearat. Beispiele für flüssige
Träger sind destilliertes Wasser für Injektionen, physiologische Kochsalzlösung, Pflanzenöle für Injektionen
und Glykole, wie Propylenglykol und Polyethylenglykol.
Pharmazeutische Zubereitungen schließen orale Zubereitungen, wie Kapseln, Tabletten, Granulate, Pulver
und orale flüssige Formulierungen ein sowie auch rektale Zubereitungen, wie Rektalsuppositorien. Injizierbare-Formen,
Emulsionen für Injektionen können aus 5-HDA, Esten von 5-HDA, die kaum in Wasser löslich sind und δ-DL
erhalten werden und wässrige Lösungen für Injektionen kann man aus 5-HDA-Na oder wasserlöslichen Estern von
5-HDA herstellen. Die Verbindungen können auch für die Membrane der Schleimhäute verabreicht werden.
Die Wirksamkeit, Sicherheit, Anwendbarkeit und Dosierung von 5-HDA, 5-HDA-Na, 5-HDAe, 5-HDA-DHP und 5-DL
und die Verfahren zur Herstellung der Arzneimittel werden in den folgenden Versuchen und Beispielen beschrieben.
Versuch 1 Wirksamkeit bei Chloroform-induzierten Arrhythmi«
Man wendet das Verfahren an, das von J. W. Lawson
(J. Pharmacol. Exp. Ther., 160, 22-31, 1967) beschrie-0
ben wird. Männliche ddy-Mäuse mit einem Gewicht von 15 bis 2 0 g wurden in Gruppen von jeweils 10 Tieren
eingeteilt und diesen wurde die in Tabelle 2 aufgelisteten Verbindungen oral verabreicht. 15 min später wurden
die Mäuse in ein gasdichtes Gefäß, das mit Chloroformdämpfen gefüllt war, gebracht. Wenn sie zu atmen auf-
hörten, wurde eine Thorakotomie durchgeführt, um das
Auftreten von ventrikularenFibrillatxonen festzustellen.
Die Ergebnisse werden in Tabelle 2 als prozentuales Auftreten von ventrikularen Fibrillatxonen gezeigt.
10 | Testverbindung | Dosie- (mg/kg) rung |
Auftreten von Vi- Fibrillat1;a; Q- Ό |
Kontrolle | 100 | ||
5-HDA | 50 | 60 | |
15 | 5-HDA-Na | 100 | 30* |
50 | 50 | ||
5-HDAE | 100 | 30* | |
20 | 5-HDA-DHP | 100 | 30* |
δ-DL | 100 | 20* | |
Lidocain | 100 | 30* | |
25 | 10** | 40 |
* *· \ Lidocain wurde intraperitoneal 5 min vor der
Anwendung von Chloroform injiziert.
Die Daten zeigen, daß 5-HDA, 5-HDA-Na, 5-HDAE, 5-HDA-DHP
und 5-DL, in einer Dosis von 100 mg/kg verabreicht, eine
erhebliche antiarrhythmische Wirkung erwiesen und potenter als Lidocain waren. Die Daten zeigen weiterhin,
daß 5-HDA, 5-HDA-Na, 5-HDAE, 5-HDA-DHP und δ-DL sehr wirksam sind bei einer bevorzugten oralen Verabreichung.
Dagegen ist Lidocain, da es nicht oral verabreicht werden kann, nur durch Injektion verabreichbar.
Versuch 2 Wirkung bei Ouabain-induzierten Arrhythmien
Das von Matsubara et al. (Folia Pharmacologica Japonica,
72, 557-571, 1976) beschriebene Verfahren wurde durchgeführt.
Männliche Hartley-Meerschweinchen wurden in Gruppen von jeweils 8 Tieren eingeteilt und intraperitoneal mit
Urethan anästhesiert. Drei Gruppen erhielten oral 5-HDA-Na, 5-HDAE und 5-HDA-DHP, gelöst in destilliertem Wasser.
Eine andere.Gruppe erhielt intravenös injiziert 5-HDA-Na,
gelöst in physiologischer Kochsalzlösung. Eine Gruppe erhielt oral δ-DL, in 5%iger wässriger Gummiarabikumlösung
emulgiert. Einer Gruppe wurde intravenös in physiologischer Kochsalzlösung gelöstes Lidocain injiziert. Außerdem
wurden zur Kontrolle Gruppen behandelt, die je nach der jeweiligen Verabreichungsroute nur die bei der Verabreichung
der Lösungsmittel verwendeten Lösungsmittel erhielten. 3 0 min nach der oralen Verabreichung und 1 min
nach der intravenösen Injizierung wurde Ouabain in die Jugularvene in einer Rate von 5 μg/kg/min infundiert bis
Extrasystolen, ventrikulare Fibrillation und Herzstillstand durch EKG festgestellt wurden. Die Ergebnisse werden
in Tabelle 3 gezeigt, wobei die Zeit, die erforderlich war bis die jeweiligen Symptome bei den Kontrollgruppen
auftraten, mit 100 eingesetzt wird.
Test-
Verbindung |
Verabreichungs-
weg Dosierung (mg/kg) |
50 | Extrasystolen ** |
ventri- kulare Fibril lation ** |
Herzstill- stanc": |
5-HDA-Na | oral | 100 | 118 | 126 * | 134- |
20 | 160 | 144 * | 136 | ||
i.v. | 100 | 146 ■ | 140 * | 132 « | |
oral | 100 | 151 | 146 * | 132 « | |
5-HDAE | oral | 100 | 193 | 139 * | 122 |
5-HDA- DHP |
oral | 10 | 157 | 137 * | 140 * |
δ-DL | i.v. | 133 | 129 * | 218 | |
Lido- cain |
|||||
* P<0f05
** Die relativen Zeiten bis die jeweiligen Symptome auftragen
Die obigen Daten zeigen, daß 5-HDA-Na, 5-HDAE, 5-HDA-DHP und δ-DL eine sehr signifikante antiarrhythmische Wirkung
aufweisen.
3223264
-14-
Versuch 3 Antiarrhythmische Wirkung bei Herzinfarkt
Die Methode, die von Shinohara (Jap. Circul. J., 32,
1269-1281, 1968) beschrieben wird, wird angewendet. Hunde wurden in Gruppen von jeweils 5 Tieren eingeteilt, intravenös
mit Pentobarbital anästhesiert und der Thorax wurde unter künstlicher Beatmung geöffnet und eine Platin-Bipolarelektrode
wurde in die Wandung des rechten Atriums eingesetzt. Dann wurde der Sinusknoten zerstört und die Tiere
wurden mit einem elektronischen Herzschrittmacher (2,5 Hz, 3 ms, 3,5-8 V) ausgestattet. Die linke Anterior-verlassene
Koronararterie wurde doppelt an einer Stelle 2 cm von ihrem Ursprung ligiert (A. S. Harris, Circulation, \_, 1318,
1950). Dann wurde 5-HDA-Na und Lidocain in die femorale Vene des jeweiligen Hundes injiziert. Unter Verwendung einer
in die ischämische Zone im linken Ventrikel eingeführte Elektrode erhielten die Tiere 15-20 aufeinanderfolgende
elektrische Schocks vor der Ligation und 30 min nach der Ligatur und der Verabreichung. Der Grenzwert, um die erforderliche
ventrikulare Fibrillation zu induzieren, wurde für jede Gruppe der Tiere bestimmt und wird in Tabelle 4
gezeigt, wo die Werte vor der Ligatur mit 100 angegeben sind.
Test- Dosis verbindung (mg/kg)
Grenzwert zum Induzieren der ventr:'-kularen
Fibrillation
Kontrolle
5-HDA-Na
0.3
1.0
3.0
vor der Ligatur 100 100 100 100
30 min nac&i ä©5·-
tur
67
.70 *
79
Lidocain
1.0
* P<0.05 .
100
100
68
84
Der Grenzwert zum Induzieren von ventrikularen Fibrillationen
25 nahm durch die Ligatur der Koronararterie ab, aber er nahm in einer Dosis-abhängigen Weise im Anschluß an die Verabreichung
von 5-HDA-Na zu. Dies ist ein Zeichen für die antiarrhythmiscäteWirkung
von 5-HDA-Na und dessen Fähigkeit, die Schädigung der Mitochondria-Funktionen zu unterdrücken.
30
Versuch 4 Inhibierung der Aktivität von 3-Hydroxy-3-methy1-glutaryl-Koenzyin
A (HMG-Co A) -Reduktase
Die Aktivität van HMG-Co A-Reduktase, welches das ratenbestimmende
Enzym für die Biosynthese von Cholesterin ist, wurde nach der Methode von D. J. Shapiro (Analytical Biochemistry,
3_, 383-390, 1969) unter Verwendung von Rattenlebermikrosom
als Enzymquelle bestimmt. Die Menge an 5-HDA-Na und Compactin, einem bekannten HMG-Co A-Reduktase-Inhibitor,
die erforderlich war, um die enzymatische Aktivität um 30 % 0) zu inhibieren, wird in Tabelle 5 gezeigt.
Tabelle | 5 | 1 3 |
IC | 30 | M M |
Testverbindung | χ 1 χ 1 |
Ο"4 O"5 |
|||
5-HDA-Na Compactin |
|||||
Diese Daten zeigen deutlich die Aktivität von 5-HDA-Na bei
der Inhibierung von HMG-Co A.
Versuch 5 Erniedrigung der Serumlipidniveaus-von Tritoninduzierten
hyperlipidämischen Ratten
Männliche Wistarratten mit einem Gewicht von 200-250 g wurden
in Gruppen von 5 Tieren eingeteilt und erhielten intravenös 200 mg/kg Triton WR-1339, gelöst in physiologischer Kochsalzlösung,
injiziert. Nach 10 min wurden Blutproben entnommen,
um das Serumniveau an Gesamtcholesterin und an Triglyceriden zu bestimmten. Die in Tabelle 5 gezeigten Verbindungen wurden
den Tieren viermal oral verabreicht, und zwar direkt, und dann 3, 6 und 9 min nach der Verabreichung von Triton WR-1339,
Die Ergebnisse werden in Tabelle 6 gezeigt als Inhibierungsrate gegenüber den Werten der Kontrollgruppe.
Testver bindung |
Dosis (mg/kg) |
Gesaint- Xholesterin |
Triglyeerld : |
5 -HDA-NA. | 100 | 20% * | 15% * |
5-HDAE | 100 | 19%* | 17% * |
5-HDA-DHP | 100 | 19% * | 18% * \ |
6-DL | 100 | 23% * | 11%* j |
Clofibrat | 100 | 14%* | 16% * |
* P<0.05 ·
Aus den obigen Daten geht hervor, daß 5-HDA-Na, 5-HDAE,
5-HDA-DHP und δ-DL antilipidämische Wirkung haben und daß
sie gleich wirksam oder stärker waren als die Wirkung des bekannten antilipidämischen Mittels Clofibrät.
Versuch 6 Erniedrigung des Serum-Cholesterinniveaus bei
. hyperlipidämischen Kaninchen
Männliche japanische weiße Kaninchen mit einem Gewicht von etwa 2,.5 kg wurden mit einer festen, 1 % Cholesterin enthaltenden
Diät während 10 Wochen gefüttert bis sich die Hypercholesterolämie voll entwickelt hatte. Die Kaninchen
wurden dann in Gruppen von 5 Tieren aufgeteilt und 5-HDA-Na
oder δ-DL wurde täglich während 7 Tagen oral verabreicht,
-18-
und zwar entweder als Lösung oder als Emulsion in 5%igem wässrigem Gummiarabikum. Drei Stunden nach der letzten Verabreichung
wurde Blut abgezogen und das Serumniveau von Cholesterin bestimmt. Die Ergebnisse werden in Tabelle 7
gezeigt.
Tabelle | Dosis (mg/kg) |
7 | |
100 100 |
|||
Testverbindung | Gesaititserumcholesterin (mg/dl) |
||
Kontrolle 5-HDA-Na δ-DL |
1 .394 1 .165* 1 .141* |
*P ζ 0,05
5-HDA-Na und δ-DL erniedrigen das Serumniveau vom Gesamt cholesterin.
·
Beispiel 7 Inhibierung der Abnahme der Atmungskapazität von myokardialer Mitochondrie
Nach der Methode von Hagiware (Biochem. Biophys. Acta, 46, 134-142, 1961) wurden Mitochondria-Fraktionen hergestellt
aus Myokardium, das von männlichen Wistarratten mit einem Gewicht von etwa 300 g isoliert worden war. Die Atmungskapazität
der Mitochondria wurde polarographisch mit einer Sauerstoffelektrode (TA-100, Yanagimoto) gemessen, wobei
Natriumglutamat und ADP allmählich bis zu einer Endkonzentration von 500 mM bzw. 4 mM gegeben wurde. Defekte Mitochondria
wurden hergestellt, indem man die Mitochondriafraktionen bei 0 C während 24 h stehenließ und 5-HDA-Na
wurde zugegeben, um die Fähigkeit festzustellen, die Abnahme der Atmungskapazität der myokardialen Mitochondria zu
-19-
inhibieren, die proportional der Rate der ATP-Produktic
ist. Die Ergebnisse werden in Tabelle 8 gezeigt.
Iestgruppe | Konzentration (M) |
7iTP-Produktions- rate mM/mg-proteJ rain |
Normale Mitochondria | 515 , | |
defekte Mitochondria | 204 | |
äefekte Mitochondria | 220 * | |
ι- 5 HDA-Na | 26 5 * | |
ίο"5 | ||
ίο"4 |
* P 0,05
Die Abnahme der ATP-Produktion von defektiven Mitochondria
wurde durch die Zugabe von 5-HDA-Na signifikant inhibiert.
Versuch 8 Akute Toxizität
Männliche ddy-Mäuse mit einem Gewicht von etwa 25 g wurden
in Gruppen von jeweils 10 Tieren eingeteilt und erhielten oral einmal 3 g/kg von 5-HDA, 5-HDA-Na, 5-HDAE, 5-HDA-DHP
und δ-DL oder intraperitoneal einmal 1 g/kg der Verbindungen. Die Mäuse wurde eine Woche lang beobachtet, wobei
keine Abnormitäten auftraten und keines der Tiere starb.
Die obigen Ergebnisse zeigen, daß das 5-HDA, dessen Salz oder niedrige Alkylester oder auch dessen Lakton, 6-DL,
in pharmakologisch wirksamen Dosierungen angewendet v/erden kann, ohne daß irgendeine Gefahr beim Menschen besteht.
Weiterhin weisen diese Verbindungen antiarrhythraische und
antilipidämische Wirkungen auf sowie auch die Fähigkeit, die geschädigten Funktionen von Mitochondria wiederherzustellen.
Infolgedessen sind sie sehr wirksam bei der Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen beim Menschen,
wie Arteriosklerose, ischämische Herzerkrankungen, Herzversagen, Herzschock, Arrhythmien, Hochdruck, zerebralen
vaskulären Erkrankungen, periphären vaskulären Erkrankungen und Hyperlipidämie.
Beispiel 1 - Herstellung von Tabletten
500 g 5-HDA-Na wurden gründlich mit 320 g Laktose und 150 g Kartoffelstärke vermischt. Zu der Mischung wurden
15g wässriger Polyvinylalkohol gegeben und aus der Mischung
wurde durch Naßgranulierung ein Granulat hergestellt, Das Granulat wurde getrocknet und mit 15g Magnesiumstearat
gemischt. Die Mischung wurde zu Tabletten mit einem Gewicht von 200 mg verpreßt.
Beispiel 2 - Flüssigzubereitung für orale Verabreichung
5-HDA-Na 50 g
flüssige Glukose 300 g
Saccharose 250 g
Konservierungsmittel* eine sehr geringe Menge
gereinigtes Wasser bis zu 1000 ml
* Als Konservierungsmittel können die üblicherweise für flüssige Zubereitung verwendeten angewendet werden, wie
Natriumdehydroacetat, Butyl-para-hydroxybenzoat, Chlorobutan,
Benzylalkohol etc.
Beispiel 3 - Pulver
Ein 10%iges Pulver wurde aus einem innigen Gemisch der folgenden Bestandteile hergestellt:
05
5-HDA | 100 | g |
Laktose | 890 | g |
Magnesiumstearat | 10 | g |
insgesamt | ||
Beispiel 4 - Kapseln |
1000 g 10
Eine gleichmäßige Mischung aus 400 g 5-HDA-Na, 585 g Laktose und 15g Magnesiumstearat wurde in Hartgelatinekapseln
Nr. 1 gefüllt, wobei jede Kapsel 500 mg der Mischung enthielt.
Beispiel 5 - Suppositorien
100 g 5-HDA-Na, das in einem Mörtel zu feinen Teilchen zerkleinert
worden war, wurde mit 180 g Polyethylenglykol 1500 und 720 g Polyethylenglykol 4000 vermischt. Die Mischung
wurde zu Suppositorien mit einem Gewicht von 500 mg durch Schmelzen verarbeitet.
Beispiel 6 - Weichkapseln
Glycerin wurde zu 500 g ö-DL unter Erhalt von 1000 ml einer
innigen Mischung gegeben. Weichkapseln wurden aus Gelatineblättern jeweils enthaltend 0,2 ml der erhaltenen flüssigen
Mischuig gestanzt.
Beispiel 7 - wässrige Lösung für Injektionen
50 g 5-HDA-Na wurden in destilliertem Wasser für Injektionszwecke gelöst. Zu der Lösung wurde ein weiteres
Volumen an destilliertem Wasser für Injektionszwecke bis
auf 1000 ml gegeben. Die erhaltene wässrige Lösung wurde mit einem Membranfilter sterilisiert und das Filtrat wurde
in Glaskapseln, enthaltend 2 ml-Portionen gefüllt und
lyophilisiert. Die Kapseln wurden verschlossen.
Beispiel 8 - Wässrige Lösung für Injektionszwecke
100 g 5-HDA-DHP wurden in Wasser für Injektionszwecke gelöst. Zu der Lösung wurde ein weiteres Volumen destilliertes
Wasser für Injektionszwecke bis auf 2000 ml gegeben.
Die erhaltene wässrige Lösung wurde mit einem Membranfil- ' ter sterilisiert und das Filtrat wurde in 2 ml-Portionen
in üblicher Weise in Ampullen abgefüllt und die Ampullen verschlossen.
Beispiel 9 - Emulsionen für Injektionszwecke
Zu einer Mischung aus 100 g 6-DL und 200 g Polyoxyethylensorbit-monooleat
wurde destilliertes Wasser für Injektionszwecke bis auf 2000 ml gegeben. Die erhaltene Mischung
wurde mit einem Ultraschallhomogenisator zu einer gleichmäßigen Emulsion emulgiert. Die Emulsion wurde unter einem
Druck von 1,055 bar bei 100 C 20 min erwärmt und dann in 2 ml-Anteilen in Ampullen eingefüllt und die Ampullen wurden
verschlossen.
Claims (5)
1. Arzneimittel zur Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen,
dadurch gekennzeichnet , daß es eine therapeutisch wirksame Menge von
5-Hydroxydekansaure, einem Salz davon, einem Ester davon oder einem Lakton davon (δ-Dekalakton) sowie
übliche pharmazeutisch annehmbare Träger enthält.
2. Arzneimittel gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es in einer Dosxerungseinheit
in Form von Kapseln, Tabletten, Granulaten, Pulvern oder oralen flüssigen Verabreichungen vorliegt.
3. Arzneimittel gemäß Anspruch 1, dadurch g e k e η η
Zeichnet, daß es als Dosierungseinheit in Form einer wässrigen Lösung für Injektionen, einer
Emulsion für Injektionen oder einer lyophilisierten Zubereitung für Injektionen vorliegt.
,BELLASTRASSE 4 · D-SOOO MÜNCHEN 81 · TELEFON (Ό 89J 911087 · TELEX O3-29fi19 CPATHE} · TELEKOPIERER »183
3323254
4. Arzneimittel gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß es in Form eines Zäpfchens
für rektale Verabreichung vorliegt.
5. Verwendung von 5-Hydroxydekansäure, einem Salz davon,
einem Ester davon und einem Lakton davon (6-Dekalakton) zur Herstellung eines Arzneimittels
für die Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen aus der Gruppe Arteriosklerose, ischämische Herzerkrankungen,
Herzversagen, Herzschock, zerebralen vaskulären Erkrankungen, periphären vaskulären Erkrankungen,
Hochdruck, Arrhythmie und Hyperlipidämie.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP57111183A JPS591415A (ja) | 1982-06-28 | 1982-06-28 | 循環系疾患治療剤 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE3323264A1 true DE3323264A1 (de) | 1984-01-05 |
DE3323264C2 DE3323264C2 (de) | 1986-03-06 |
Family
ID=14554592
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE3323264A Expired DE3323264C2 (de) | 1982-06-28 | 1983-06-28 | Arzneimittel zur Behandlung von vaskulären Erkrankungen |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4578400A (de) |
JP (1) | JPS591415A (de) |
AU (1) | AU546935B2 (de) |
CA (1) | CA1209921A (de) |
CH (1) | CH660556A5 (de) |
DE (1) | DE3323264C2 (de) |
FR (1) | FR2529081B1 (de) |
GB (1) | GB2123691B (de) |
IT (1) | IT1173725B (de) |
NL (1) | NL187299C (de) |
SE (1) | SE462419B (de) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2006045298A2 (de) * | 2004-10-29 | 2006-05-04 | Thomas Haehner | Behandlung von folgen des alkoholmissbrauchs, hepatitis, pankreatitis |
WO2007124734A3 (de) * | 2006-04-28 | 2008-02-07 | Dieter Mueller-Enoch | Verbindungen a-r-x zur herstellung von pharmazeutischen zubereitungen |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2665737B2 (ja) * | 1986-05-27 | 1997-10-22 | 宇部興産株式会社 | 微粒子状無機フイラー分散液の製造法 |
CA2016467A1 (en) | 1989-06-05 | 1990-12-05 | Martin Eisman | Method for treating peripheral atherosclerotic disease employing an hmg coa reductase inhibitor and/or a squalene synthetase inhibitor |
US5234947A (en) * | 1991-11-07 | 1993-08-10 | New York University | Potassium channel activating compounds and methods of use thereof |
ES2560847T3 (es) * | 2002-07-31 | 2016-02-23 | Yves Saint-Laurent Parfums | Células madre procedentes de tejido adiposo y células diferenciadas procedentes de estas células |
ATE482698T1 (de) * | 2003-06-18 | 2010-10-15 | Inst Cardiologie De Montreal M | Vermeidung von vorhofflimmern (af) mit der verwendung von statin |
CA2599572A1 (en) * | 2005-03-02 | 2007-04-26 | Merck & Co., Inc. | Composition for inhibition of cathepsin k |
WO2013146539A1 (ja) * | 2012-03-27 | 2013-10-03 | 辻本化学工業株式会社 | PPARsアゴニスト活性亢進薬 |
MX2019012050A (es) * | 2017-04-10 | 2020-08-17 | Vitaflo Int Ltd | Composicion para usar en el tratamiento de la epilepsia. |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1417119A (en) * | 1972-11-30 | 1975-12-10 | Thiele G H | Process for treating bones |
US4225501A (en) * | 1977-07-25 | 1980-09-30 | Givaudan Corporation | 1,4-Epoxy-1,3,3-trimethyl-2-(2-buten-1-ylidene)-cyclohexanes |
US4357315A (en) * | 1980-08-07 | 1982-11-02 | International Flavors & Fragrances Inc. | Use of 1-ethoxy-1-ethanol acetate for augmenting or enhancing the taste of toothpaste |
-
1982
- 1982-06-28 JP JP57111183A patent/JPS591415A/ja active Granted
-
1983
- 1983-06-27 GB GB08317357A patent/GB2123691B/en not_active Expired
- 1983-06-27 CA CA000431258A patent/CA1209921A/en not_active Expired
- 1983-06-27 NL NLAANVRAGE8302273,A patent/NL187299C/xx not_active IP Right Cessation
- 1983-06-28 DE DE3323264A patent/DE3323264C2/de not_active Expired
- 1983-06-28 SE SE8303700A patent/SE462419B/sv not_active IP Right Cessation
- 1983-06-28 AU AU16315/83A patent/AU546935B2/en not_active Ceased
- 1983-06-28 CH CH3530/83A patent/CH660556A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-06-28 FR FR8310662A patent/FR2529081B1/fr not_active Expired
- 1983-06-28 IT IT48588/83A patent/IT1173725B/it active
-
1984
- 1984-12-11 US US06/680,593 patent/US4578400A/en not_active Expired - Fee Related
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Chemical Abstracts 91, 1979, Nr. 85254n * |
Cited By (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2006045298A2 (de) * | 2004-10-29 | 2006-05-04 | Thomas Haehner | Behandlung von folgen des alkoholmissbrauchs, hepatitis, pankreatitis |
WO2006045298A3 (de) * | 2004-10-29 | 2007-05-10 | Thomas Haehner | Behandlung von folgen des alkoholmissbrauchs, hepatitis, pankreatitis |
WO2007124734A3 (de) * | 2006-04-28 | 2008-02-07 | Dieter Mueller-Enoch | Verbindungen a-r-x zur herstellung von pharmazeutischen zubereitungen |
KR101113436B1 (ko) * | 2006-04-28 | 2012-03-16 | 토마스 해너 | 약학적 제제의 제조를 위한 화학식 a?r?x의 화합물 |
RU2446801C2 (ru) * | 2006-04-28 | 2012-04-10 | Дитер МЮЛЛЕР-ЭНОХ | Применение соединений формулы а-r-x или их фармацевтически приемлемых солей для получения фармацевтической композиции |
US8153676B2 (en) | 2006-04-28 | 2012-04-10 | Dieter Mueller-Enoch | Use of compounds of formula A-R-Xo pharmaceutically acceptable salts thereof for producing a pharmaceutically preparations |
CN101478960B (zh) * | 2006-04-28 | 2012-06-06 | 迪特尔·米勒-埃诺克 | 用于制备药物制剂的化合物a-r-x |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU1631583A (en) | 1984-01-05 |
CH660556A5 (de) | 1987-05-15 |
SE8303700D0 (sv) | 1983-06-28 |
GB8317357D0 (en) | 1983-07-27 |
SE8303700L (sv) | 1983-12-29 |
FR2529081A1 (fr) | 1983-12-30 |
NL187299B (nl) | 1991-03-18 |
AU546935B2 (en) | 1985-09-26 |
GB2123691B (en) | 1985-07-31 |
NL187299C (nl) | 1991-08-16 |
JPH0142246B2 (de) | 1989-09-11 |
CA1209921A (en) | 1986-08-19 |
NL8302273A (nl) | 1984-01-16 |
DE3323264C2 (de) | 1986-03-06 |
IT8348588A0 (it) | 1983-06-28 |
FR2529081B1 (fr) | 1985-11-15 |
IT1173725B (it) | 1987-06-24 |
US4578400A (en) | 1986-03-25 |
GB2123691A (en) | 1984-02-08 |
SE462419B (sv) | 1990-06-25 |
JPS591415A (ja) | 1984-01-06 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE3514054C2 (de) | ||
EP0282696B1 (de) | Verwendung von Pyridoxin-Derivaten bei der Prophylaxe und Therapie von Hyperlipidämien und Atherosklerose | |
EP0180785B1 (de) | Arzneimittel, enthaltend eine Kombination von Nitrendipin mit Enalapril, und Verfahren zu seiner Herstellung | |
EP0241809A1 (de) | Synergistische Kombination von Amantadin und Selegilin | |
DE2549783C3 (de) | Triglyceride mit entzündungshemmender Wirkung | |
DE3323264C2 (de) | Arzneimittel zur Behandlung von vaskulären Erkrankungen | |
DE3537656C2 (de) | ||
DE69821524T2 (de) | Verwendung von vitis vinifera extrakten phospholipid komplexen als antiatherosclerotische mitteln | |
DE69907509T2 (de) | Pphospholipidkomplexe von proanthocyanidin a2 als antiatherosklerotische mittel | |
DE2514335C3 (de) | Oral zu verabreichendes Arzneimittel mit Antiplasmin-Inhibitorwirkung | |
AT396588B (de) | Verfahren zur herstellung von therapeutisch wirksamen ethern polycyclischer verbindungen | |
DE1767163A1 (de) | Pharmazeutisches Praeparat | |
DE69500490T2 (de) | Glattmuskelrelaxierende Arzneizubereitungen | |
DE2206570B2 (de) | Verwendung von ( + ) - Catechin | |
DE2748291C3 (de) | Substituierte 13-Benzodioxan-4one und Verfahren zu ihrer Herstellung sowie Verwendung dieser Verbindungen bei der Bekämpfung von Entzündungen | |
EP0509042B1 (de) | Intravenös applizierbare Pharmazeutische Zubereitung von 1-Octadecyl-2-methyl-glycero3-phosphocholin | |
DD259191A1 (de) | Flavolignanderivate, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel, die diese verbindungen enthalten | |
DE69937574T2 (de) | Verwendung des pharmazeutischen präparates "histochrome" zur behandlung des akuten herzinfarkts und ischämischer herzerkrankungen | |
DE2527552A1 (de) | Mittel zur behandlung von krankheitszustaenden, die durch demyelierungsprozesse oder hypercholinergie bedingt werden | |
DE3244806C2 (de) | ||
DE2729903A1 (de) | Antithrombosemittel | |
DE3306299C2 (de) | ||
DE3406837C2 (de) | ||
DE3141970A1 (de) | Arzneimittel zur behandlung der durch den virus der herpes-gruppe erzeugten erkrankungen | |
CH668361A5 (de) | Pharmazeutische zusammensetzung, verfahren zu deren herstellung und verwendung von salzen und estern der peroxydiphosphorsaeure. |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
OP8 | Request for examination as to paragraph 44 patent law | ||
D2 | Grant after examination | ||
8364 | No opposition during term of opposition | ||
8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |