DE3323264A1

DE3323264A1 - Arzneimittel zur behandlung von kardiovaskulaeren erkrankungen

Info

Publication number: DE3323264A1
Application number: DE19833323264
Authority: DE
Inventors: Nobuo Tokyo Mochida; Haruo Funabashi Chiba Ohnishi; Yasuo Kawaguchi Saitama Suzuki; Kazuo Koganei Tokyo Yamaguchi
Original assignee: Mochida Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Mochida Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1982-06-28
Filing date: 1983-06-28
Publication date: 1984-01-05
Also published as: AU1631583A; CH660556A5; SE8303700D0; GB8317357D0; SE8303700L; FR2529081A1; NL187299B; AU546935B2; GB2123691B; NL187299C; JPH0142246B2; CA1209921A; NL8302273A; DE3323264C2; IT8348588A0; FR2529081B1; IT1173725B; US4578400A; GB2123691A; SE462419B

Description

HOFFMANN-JEITLEaF³ARTNER .

PATENT- UND RECHTSANWÄLTE

PATENTANWÄLTE DIPL.-ING. W. EITLE · DR. RER. NAT. K. HOFFMANN · DIPL.-ING. W. LEHN

DIPL.-ΙΝβ. K. FDCHSLE · DR. RER. NAT. B. HANSEN · DR. RER. NAT. H.-A. BRAUNS · DIPL.-ING. K. GDRG

DIPL-ING. K. KOHLMANN · RECHTSANWALT A. NETTE

-3-

38 829 o/hl

MOCHIDA PHARMACEUTICAL CO., LTD.
Tokyo / Japan

Arzneimittel zur Behandlung von kardiovaskulären

Erkrankungen

Die Erfindung betrifft ein neues Arzneimittel gegen kardiovaskuläre Erkrankungen. Die Erfindung betrifft insbesondere ein Arzneimittel gegen kardiovaskuläre Erkrankungen, welches eine wirksame Menge wenigstens einer Verbindung aus der Gruppe 5~Hydroxydekansäure, einem Salz davon, einem Ester davon und 6-Dekalakton, einem Lakton der 5-Hydroxydekansäure, enthält.

Kardiovaskuläre Erkrankungen und Krebs sind die häufigsten Todesursachen. Kardiovaskuläre Erkrankungen schließen zahlreiche ernste Erkrankungen des Herz- und vaskulären Systems ein, z.B. Arteriosklerose, ischämische Herzerkrankungen, Herzversagen, Herzschock, Arrhythmien, Hochdruck, zerebral vaskuläre Erkrankungen und periphera-Ie vaskuläre Erkrankungen. Arteriosklerose tritt häufig als Komplikation von Hyperlipidärnie auf und kann mit antihyperlipidämischen Mitteln behandelt werden. Ischämische Herzerkrankungen, Herzversagen, Herzschock, zerebrale vaskuläre Erkrankungen, periphäre vaskuläre Erkrankungen, Hochdruck, Arrhythmien und Arteriosklerose können

LASTRASSE 4 . D-BOOO MÜNCHEN 81 ■ TELEFON CO BO') 911O 87 · TELEX OO-i'SJOi'J C''ATHE'J ■ TELEKOPIERKR W1B3 SC

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fatal sein, weil sich eine Ischämie in verschiedenen Organen, wie dem Herz, dem Gehirn und den Wandungen der Blutgefäße ausbilden kann. Die Ischämie schädigt die Organe, in welchen sie sich entwickelt, weil sie die Funktionen der Mitochondria stört, welche Adenosintriphosphat (ATP) erzeugen, einem Phosphat mit hohem Energiepotential, welches als Energiequelle für die diese Organe bildenden Zellen dient. Die dabei resultierenden funktionalen Störungen der Organe können fatal .

sein, wenn lebenswichtige Organe, wie das Herz, das Gehirn oder Blutgefäße, betroffen sind. Deshalb ist es bei der Behandlung dieser Erkrankungen wichtig, die durch Ischämie verursachten funktioneilen Störungen der Mitochondria zu beseitigen. Antiarrhythmische Mittel hat man bereits zur Behandlung von ischämischen Erkrankungen und Arrhythmie verwendet, aber deren Anwendung wurde nur auf Patienten mit möglichen Herzfehlern beschränkt, weil diese Mittel durch ihre kardiodepressiven Wirkungen Herzstillstand hervorrufen können.

Die vorerwähnten kardiovaskulären Krankheiten können sich unabhängig voneinander entwickeln, jedoch treten sie häufiger in verschiedenen Kombinationen auf. Beispielsweise werden ischämische Herzerkrankungen häufig von Arrhythmien und Herzversagen begleitet und zerebrale vaskuläre Störungen in Kombination mit Hochdruck sind ebenfalls bekannt. Arteriosklerose wird häufig durch eine oder mehrere kardiovaskuläre Erkrankungen kompliziert und verursacht eine ernsthafte Erkrankungen des Patienten.

Kardiovaskuläre Erkrankungen, die häufig durch andere kardiovaskuläre Erkrankungen kompliziert werden, sind bisher meistens mit einer Kombination von verschiedenen Arzneimitteln, von denen jedes spezifisch für eine einzelne Erkrankung ist, behandelt worden. Eine Arzneimittel-

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therapie, bei der verschiedene Arzneimittel angewendet werden, beinhaltet jedoch Probleme sowohl für den Arzt als auch für den Patienten: Die Ärzte müssen immer die Verträglichkeiten und Kontraindikationen der Arzneimittel berücksichtigen und die Patienten leiden sowohl mental als auch physisch wegen der komplizierten Verabreichungen der verschiedenen Arzneimittel und dem häufigen Auftreten von Nebenreaktionen. Deshalb besteht seit langem ein Bedürfnis nach einem Arzneimittel, das eine gesamtpharmakologische Aktivität gegenüber kardiovaskulären Erkrankungen aufweist und das man bei der Behandlung solcher Erkrankungen hochwirksam anwenden kann.

Aufgabe der Erfindung ist es, ein Arzneimittel zur Verfügung zu stellen, das für ein breites Spektrum von kardiovaskulären Erkrankungen, wie Hochdruck, Arteriosklerose und ischämischen Herzerkrankungen anwendbar ist. Ein weiteres Ziel ist es, ein Arzneimittel zur Verfügung zu stellen, mit dem man individuell kardiovaskuläre Erkrankungen behandeln kann.

Diese Aufgaben werden erfindungsgemäß durch ein Arzneimittel gelöst, das als wirksamen Bestandteil wenigstens eine Verbindung aus der Gruppe 5-Hydroxydekansäure, einem Salz davon, einem Ester davon und δ-Dekalakton, welches ein Lakton der 5-Hydroxydekansäure ist, enthält.

Das erfindungsgemäße Arzneimittel hat den Vorteil, daß es für eine Gesamtbehandlung von kardiovaskulären Erkrankungen, deren pathogene Faktoren häufig in einer Vielzahl und sehr kompliziert auftreten, geeignet ist, ohne daß man eine Kombination von vielen Arzneimitteln anwenden muß, und wobei man das Arzneimittel auch zur Behandlung von individuellen kardiovaskulären Erkrankungen verwenden kann.

Lange Untersuchungen, mit dem Bemühen, ein Arzneimittel zu entwickeln, das frei von den Nachteilen der üblichen Arzneimittel für die Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen ist, haben nun zu der vorliegenden Erfindung geführt, die darin besteht, daß 5-Hydroxydekansäure
(5-HDA), deren Salz, deren Ester und δ-Dekalakton,
einem Lakton der 5-HDA, eine Reihe von unabhängigen
pharmakologischen Aktivitäten aufweist: a) eine therapeutische Wirkung auf Hyperlipidämie, einem der Hauptgründe für die Arteriosklerose, b) eine Unterdrückungswirkung gegenüber der Schädigung von Mitochondria-Funktionen die durch Ischämie verursacht haben und c) eine antiarrhythmische Wirkung, die nicht durch kardiodepressive Wirkungen begleitet ist.

5-Hydroxydekansäure (I) und δ-Dekalakton (II) sind bekannte Verbindungen mit den folgenden Formeln:

OH

CH₃(CH₂)₄CH(CH₂)₃COOH . CH₃₂₄
(^J> (II)

5-Hydroxydekansäure wird von Wyatt, CJ. et al.,

(J. Daily Science, 5JD, 1760-1763, 1967) beschrieben und 0 kann aus dem im Handel erhältlichen δ-Dekalakton, einem bekannten Geschmacksstoff für Nahrungsmittel (Als.
G. Food Mfr., 4_8, 31-32, 1973) verwendet werden.
δ-Dekalakton wird in einer wässrigen Lösung, enthaltend äquimolare Mengen Alkali, gerührt und das Reaktionsgemisch

wird dann extrahiert, wobei man 5-Hydroxydekansäure mit einem Lösungsmittel unter sauren Bedingungen erhält. Es ist auch bekannt, daß man die so hergestellten 5-Hydroxydekansäure einfach in deren Lakton, ö-Dekalakton, umwandeln kann (Wyatt, CJ., et al., Lipids, 2, 208-211, 1967).

Die so hergestellten 5-Hydroxydekansäure kann in ein pharmakologisch annehmbares Salz überführt werden. Geeignete Salze sind Salze mit Metallen, wie Natrium, Kalium und Lithium, Salze mit organischen Basen, wie Dimethylamin und Ammonium und Salze mit Aminsäuren, wie Glyzin, Lysin und Arginin. Die 5-Hydroxydekansäure bildet auch Alkylester, wie den Methyl-, Ethyl- und Propylester; 2- oder 3-wertige Hydroxylalkylester mit Ethylenglykol, Propylenglykol, Butandiol und Glycerin und deren Derivaten und Ester mit aromatischen Verbindungen, wie Phenyl-, Naphthyl-, Pyridyl- und Chinolylderiväte. Ester der 5-Hydroxydekansäure kann man herstellen, indem man 5-Hydroxydekansäure mit den entsprechenden Alkoholen umsetzt.

Die physikochemischen Daten der 5-Hydroxydekansäure, von δ-Dekalakton und von typischen Salzen und Estern der 5-Hydroxydekansäure werden in Tabelle 1 gezeigt.

Tabelle 1

-!,Abkür	•	5-HDA	Verbindung	analytische Daten	Eigenschaften
zung					•
			IR-Spektrum (Flüssigfilm	farbloses öl,
		cm"¹) 3400, 2940, 1710,	leicht löslich in
		1460, 1410, 1250;	Methanol, Aceton,
	5-Hydroxy-	C₁o-NMR-Spektrum (ODCl_{3 f}6;ppn) 13,86,	Chloroform und
	dekansäure	20,71, 22,45, 25,10,	Benzol, kaum lös
5-HDA-Na		31,73, 33,79, 36,12,	lich in Wasser
		36,90, 71,32, 177,59
		F 156-157°C; IR-Spektrum
		(KBr, cm-1) 3370, 2930,	farbloses, kristal
		1560, 1450, 1420;	lines Pulver, leicht
	Natrium-5-	C]3-NMR-Spektrum	löslich in Wasser,
	hydroxy-	(D₉0>ö,ppm) 14,43,	Methanol und Aceton,
	dekanoat	23705, 25,74, 32,38,	kaum löslich in
		37,05, 37,41, 38,43,	Benzol, Chloroform
δ-DL		71,95, 183,82	und Hexan
		Sdp. 118,5-119,5°C/1 ran Hg;
		IR-Spektrum (Flüssigfilm	farblose Flüssig
		cm"¹), 2950, 2875, 1740,	keit, leicht lös
		1470, 1250, 1160, 1140,	lich in Hexan,
	lakton	940; C-13-NMR-Spektrum	Benzol, Aceton,
		(CDCl.,δ; PEHi)	Chloroform und
5-HDAE		13,28, 17,78, 21,85, 23,94,	Methanol, unlöslich
		27,11, 28,73, 30,95, 35,14,	in Wasser
		79,70, 171,02
		IR-Spektrum (Flüssigfilm
	Ethyl-5-	cm"¹) 3450, 2950, 2875,	farbloses öl,
5-HDA-DHP	hydroxy-	1745, 1470, 1390, 1170	leicht löslich in
	dekanoat		Methanol, Aceton,
			Chloroform und
			Benzol, kaum lös
		IR-Spektrum (Flüssig	lich in Wasser
2',3'-Di-	film cm"¹) 3450, 2950,	farbloses öl,
hydroxy-	2880, 1740, 1470, 1390,	leicht löslich
propyl-5-	1180	in Methanol, Aceton
hydroxy-		und Chloroform
dekanoat	und löslich in Wasser

Das erfindungsgemäße therapeutische Mittel zeigt mehrfache pharmakologische Wirkungen beim kardiovaskulären System, so daß man es für eine umfassende Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen, die häufig durch andere kardiovaskuläre Erkrankungen kompliziert werden, anwenden kann. Die Mehrfachwirkung des Mittels kann individuell ausgenutzt werden, um spezifische kardiovaskuläre Erkrankungen zu behandeln: seine antihyperlipidämische Wirkung kann man anwenden für die Behandlung von Arteriosklerose, seine antiarrhythmische Wirkung kann man zur Behandlung von Arrhythmien anwenden und seine Aktivität zur Unterdrückung der Malfunktion von Mitochondria kann man zur Behandlung von ischämischen Störungen anwenden.

Das erfindungsgemäße therapeutische Mittel wird in Mengen von 5 bis 5000 mg täglich für Erwachsene angewendet. Bei oraler Verabreichung liegt die bevorzugte Dosis bei 100 bis 5000 mg und bei Injektionen oder Verabreichung über die Membrane der Schleimhäute beträgt eine bevorzugte Dosis 5 bis 500 mg. Die genaue Dosis hängt vom Verabreichungsweg und der Schwere der Erkrankung ab. Die aktiven Verbindungen können allein oder auch in Kombination verwendet werden.

Arzneimittel kann man aus den erfindungsgemäßen therapeutischen Mitteln in üblicher Weise unter Anwendung üblicher pharmazeutischer Träger und dergl. gewinnen.

Beispiele für feste Träger und Exzipientien, die hier vorteilhaft verwendet werden können, sind übliche Exzipientien, wie Laktose, Mannit, Maisstärke und Kartoffelstärke, Bindemittel, wie kristalline Cellulose, Cellulosederivate, Gummiarabikum, Maisstärke und Gelatine,

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Zerfallsmittel wie Maisstärke, Kartoffelstärke und Calciumcarbohydroxyraethylcellulose und Schmiermittel, wie Talkum und Magnesiumstearat. Beispiele für flüssige Träger sind destilliertes Wasser für Injektionen, physiologische Kochsalzlösung, Pflanzenöle für Injektionen und Glykole, wie Propylenglykol und Polyethylenglykol.

Pharmazeutische Zubereitungen schließen orale Zubereitungen, wie Kapseln, Tabletten, Granulate, Pulver und orale flüssige Formulierungen ein sowie auch rektale Zubereitungen, wie Rektalsuppositorien. Injizierbare-Formen, Emulsionen für Injektionen können aus 5-HDA, Esten von 5-HDA, die kaum in Wasser löslich sind und δ-DL erhalten werden und wässrige Lösungen für Injektionen kann man aus 5-HDA-Na oder wasserlöslichen Estern von 5-HDA herstellen. Die Verbindungen können auch für die Membrane der Schleimhäute verabreicht werden.

Die Wirksamkeit, Sicherheit, Anwendbarkeit und Dosierung von 5-HDA, 5-HDA-Na, 5-HDAe, 5-HDA-DHP und 5-DL und die Verfahren zur Herstellung der Arzneimittel werden in den folgenden Versuchen und Beispielen beschrieben.

Versuch 1 Wirksamkeit bei Chloroform-induzierten Arrhythmi«

Man wendet das Verfahren an, das von J. W. Lawson

(J. Pharmacol. Exp. Ther., 160, 22-31, 1967) beschrie-0 ben wird. Männliche ddy-Mäuse mit einem Gewicht von 15 bis 2 0 g wurden in Gruppen von jeweils 10 Tieren eingeteilt und diesen wurde die in Tabelle 2 aufgelisteten Verbindungen oral verabreicht. 15 min später wurden die Mäuse in ein gasdichtes Gefäß, das mit Chloroformdämpfen gefüllt war, gebracht. Wenn sie zu atmen auf-

hörten, wurde eine Thorakotomie durchgeführt, um das Auftreten von ventrikularenFibrillatxonen festzustellen. Die Ergebnisse werden in Tabelle 2 als prozentuales Auftreten von ventrikularen Fibrillatxonen gezeigt.

Tabelle 2

10	Testverbindung	Dosie- (mg/kg) rung	Auftreten von Vi- Fibrillat1;a; Q- Ό
	Kontrolle		100
	5-HDA	50	60
15	5-HDA-Na	100	30*
		50	50
	5-HDAE	100	30*
20	5-HDA-DHP	100	30*
	δ-DL	100	20*
	Lidocain	100	30*
25	10**	40

* *· \ Lidocain wurde intraperitoneal 5 min vor der Anwendung von Chloroform injiziert.

Die Daten zeigen, daß 5-HDA, 5-HDA-Na, 5-HDAE, 5-HDA-DHP und 5-DL, in einer Dosis von 100 mg/kg verabreicht, eine erhebliche antiarrhythmische Wirkung erwiesen und potenter als Lidocain waren. Die Daten zeigen weiterhin, daß 5-HDA, 5-HDA-Na, 5-HDAE, 5-HDA-DHP und δ-DL sehr wirksam sind bei einer bevorzugten oralen Verabreichung. Dagegen ist Lidocain, da es nicht oral verabreicht werden kann, nur durch Injektion verabreichbar.

Versuch 2 Wirkung bei Ouabain-induzierten Arrhythmien

Das von Matsubara et al. (Folia Pharmacologica Japonica, 72, 557-571, 1976) beschriebene Verfahren wurde durchgeführt.

Männliche Hartley-Meerschweinchen wurden in Gruppen von jeweils 8 Tieren eingeteilt und intraperitoneal mit Urethan anästhesiert. Drei Gruppen erhielten oral 5-HDA-Na, 5-HDAE und 5-HDA-DHP, gelöst in destilliertem Wasser.

Eine andere.Gruppe erhielt intravenös injiziert 5-HDA-Na, gelöst in physiologischer Kochsalzlösung. Eine Gruppe erhielt oral δ-DL, in 5%iger wässriger Gummiarabikumlösung emulgiert. Einer Gruppe wurde intravenös in physiologischer Kochsalzlösung gelöstes Lidocain injiziert. Außerdem wurden zur Kontrolle Gruppen behandelt, die je nach der jeweiligen Verabreichungsroute nur die bei der Verabreichung der Lösungsmittel verwendeten Lösungsmittel erhielten. 3 0 min nach der oralen Verabreichung und 1 min nach der intravenösen Injizierung wurde Ouabain in die Jugularvene in einer Rate von 5 μg/kg/min infundiert bis Extrasystolen, ventrikulare Fibrillation und Herzstillstand durch EKG festgestellt wurden. Die Ergebnisse werden in Tabelle 3 gezeigt, wobei die Zeit, die erforderlich war bis die jeweiligen Symptome bei den Kontrollgruppen auftraten, mit 100 eingesetzt wird.

Tabelle

Test- Verbindung	Verabreichungs- weg Dosierung (mg/kg)	50	Extrasystolen **	ventri- kulare Fibril lation **	Herzstill- stanc":
5-HDA-Na	oral	100	118	126 *	134-
		20	160	144 *	136
	i.v.	100	146 ■	140 *	132 «
	oral	100	151	146 *	132 «
5-HDAE	oral	100	193	139 *	122
5-HDA- DHP	oral	10	157	137 *	140 *
δ-DL	i.v.	133	129 *	218
Lido- cain

* P<0_f05

** Die relativen Zeiten bis die jeweiligen Symptome auftragen

Die obigen Daten zeigen, daß 5-HDA-Na, 5-HDAE, 5-HDA-DHP und δ-DL eine sehr signifikante antiarrhythmische Wirkung aufweisen.

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Versuch 3 Antiarrhythmische Wirkung bei Herzinfarkt

Die Methode, die von Shinohara (Jap. Circul. J., 32, 1269-1281, 1968) beschrieben wird, wird angewendet. Hunde wurden in Gruppen von jeweils 5 Tieren eingeteilt, intravenös mit Pentobarbital anästhesiert und der Thorax wurde unter künstlicher Beatmung geöffnet und eine Platin-Bipolarelektrode wurde in die Wandung des rechten Atriums eingesetzt. Dann wurde der Sinusknoten zerstört und die Tiere wurden mit einem elektronischen Herzschrittmacher (2,5 Hz, 3 ms, 3,5-8 V) ausgestattet. Die linke Anterior-verlassene Koronararterie wurde doppelt an einer Stelle 2 cm von ihrem Ursprung ligiert (A. S. Harris, Circulation, \_, 1318, 1950). Dann wurde 5-HDA-Na und Lidocain in die femorale Vene des jeweiligen Hundes injiziert. Unter Verwendung einer in die ischämische Zone im linken Ventrikel eingeführte Elektrode erhielten die Tiere 15-20 aufeinanderfolgende elektrische Schocks vor der Ligation und 30 min nach der Ligatur und der Verabreichung. Der Grenzwert, um die erforderliche ventrikulare Fibrillation zu induzieren, wurde für jede Gruppe der Tiere bestimmt und wird in Tabelle 4 gezeigt, wo die Werte vor der Ligatur mit 100 angegeben sind.

Tabelle 3

Test- Dosis verbindung _(mg/kg)

Grenzwert zum Induzieren der ventr:'-kularen Fibrillation

Kontrolle

5-HDA-Na

0.3

1.0

3.0

vor der Ligatur 100 100 100 100

30 min nac&i ä©5·- tur

67

.70 *

79

Lidocain

1.0

* P<0.05 .

100

68

84

Der Grenzwert zum Induzieren von ventrikularen Fibrillationen 25 nahm durch die Ligatur der Koronararterie ab, aber er nahm in einer Dosis-abhängigen Weise im Anschluß an die Verabreichung von 5-HDA-Na zu. Dies ist ein Zeichen für die antiarrhythmiscäteWirkung von 5-HDA-Na und dessen Fähigkeit, die Schädigung der Mitochondria-Funktionen zu unterdrücken. 30

Versuch 4 Inhibierung der Aktivität von 3-Hydroxy-3-methy1-glutaryl-Koenzyin A (HMG-Co A) -Reduktase

Die Aktivität van HMG-Co A-Reduktase, welches das ratenbestimmende Enzym für die Biosynthese von Cholesterin ist, wurde nach der Methode von D. J. Shapiro (Analytical Biochemistry, 3_, 383-390, 1969) unter Verwendung von Rattenlebermikrosom als Enzymquelle bestimmt. Die Menge an 5-HDA-Na und Compactin, einem bekannten HMG-Co A-Reduktase-Inhibitor, die erforderlich war, um die enzymatische Aktivität um 30 % ₀) zu inhibieren, wird in Tabelle 5 gezeigt.

Tabelle	5	1 3	IC	30	M M
Testverbindung			χ 1 χ 1	Ο"⁴ O"⁵
5-HDA-Na Compactin

Diese Daten zeigen deutlich die Aktivität von 5-HDA-Na bei

der Inhibierung von HMG-Co A.

Versuch 5 Erniedrigung der Serumlipidniveaus-von Tritoninduzierten hyperlipidämischen Ratten

Männliche Wistarratten mit einem Gewicht von 200-250 g wurden in Gruppen von 5 Tieren eingeteilt und erhielten intravenös 200 mg/kg Triton WR-1339, gelöst in physiologischer Kochsalzlösung, injiziert. Nach 10 min wurden Blutproben entnommen, um das Serumniveau an Gesamtcholesterin und an Triglyceriden zu bestimmten. Die in Tabelle 5 gezeigten Verbindungen wurden den Tieren viermal oral verabreicht, und zwar direkt, und dann 3, 6 und 9 min nach der Verabreichung von Triton WR-1339, Die Ergebnisse werden in Tabelle 6 gezeigt als Inhibierungsrate gegenüber den Werten der Kontrollgruppe.

Tabelle 6

Testver bindung	Dosis (mg/kg)	Gesaint- Xholesterin	Triglyeerld :
5 -HDA-NA.	100	20% *	15% *
5-HDAE	100	19%*	17% *
5-HDA-DHP	100	19% *	18% * \
6-DL	100	23% *	11%* j
Clofibrat	100	14%*	16% *

* P<0.05 ·

Aus den obigen Daten geht hervor, daß 5-HDA-Na, 5-HDAE, 5-HDA-DHP und δ-DL antilipidämische Wirkung haben und daß sie gleich wirksam oder stärker waren als die Wirkung des bekannten antilipidämischen Mittels Clofibrät.

Versuch 6 Erniedrigung des Serum-Cholesterinniveaus bei . hyperlipidämischen Kaninchen

Männliche japanische weiße Kaninchen mit einem Gewicht von etwa 2,.5 kg wurden mit einer festen, 1 % Cholesterin enthaltenden Diät während 10 Wochen gefüttert bis sich die Hypercholesterolämie voll entwickelt hatte. Die Kaninchen wurden dann in Gruppen von 5 Tieren aufgeteilt und 5-HDA-Na oder δ-DL wurde täglich während 7 Tagen oral verabreicht,

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und zwar entweder als Lösung oder als Emulsion in 5%igem wässrigem Gummiarabikum. Drei Stunden nach der letzten Verabreichung wurde Blut abgezogen und das Serumniveau von Cholesterin bestimmt. Die Ergebnisse werden in Tabelle 7 gezeigt.

	Tabelle	Dosis (mg/kg)	7
		100 100
Testverbindung	Gesaititserumcholesterin (mg/dl)
Kontrolle 5-HDA-Na δ-DL	1 .394 1 .165* 1 .141*

*P ζ 0,05

5-HDA-Na und δ-DL erniedrigen das Serumniveau vom Gesamt cholesterin. ·

Beispiel 7 Inhibierung der Abnahme der Atmungskapazität von myokardialer Mitochondrie

Nach der Methode von Hagiware (Biochem. Biophys. Acta, 46, 134-142, 1961) wurden Mitochondria-Fraktionen hergestellt aus Myokardium, das von männlichen Wistarratten mit einem Gewicht von etwa 300 g isoliert worden war. Die Atmungskapazität der Mitochondria wurde polarographisch mit einer Sauerstoffelektrode (TA-100, Yanagimoto) gemessen, wobei Natriumglutamat und ADP allmählich bis zu einer Endkonzentration von 500 mM bzw. 4 mM gegeben wurde. Defekte Mitochondria wurden hergestellt, indem man die Mitochondriafraktionen bei 0 C während 24 h stehenließ und 5-HDA-Na wurde zugegeben, um die Fähigkeit festzustellen, die Abnahme der Atmungskapazität der myokardialen Mitochondria zu

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inhibieren, die proportional der Rate der ATP-Produktic ist. Die Ergebnisse werden in Tabelle 8 gezeigt.

Tabelle 8

Iestgruppe	Konzentration (M)	7iTP-Produktions- rate mM/mg-proteJ rain
Normale Mitochondria		515 ,
defekte Mitochondria		204
äefekte Mitochondria		220 *
ι- 5 HDA-Na		26 5 *
ίο"⁵
ίο"⁴

* P 0,05

Die Abnahme der ATP-Produktion von defektiven Mitochondria wurde durch die Zugabe von 5-HDA-Na signifikant inhibiert.

Versuch 8 Akute Toxizität

Männliche ddy-Mäuse mit einem Gewicht von etwa 25 g wurden in Gruppen von jeweils 10 Tieren eingeteilt und erhielten oral einmal 3 g/kg von 5-HDA, 5-HDA-Na, 5-HDAE, 5-HDA-DHP und δ-DL oder intraperitoneal einmal 1 g/kg der Verbindungen. Die Mäuse wurde eine Woche lang beobachtet, wobei keine Abnormitäten auftraten und keines der Tiere starb.

Die obigen Ergebnisse zeigen, daß das 5-HDA, dessen Salz oder niedrige Alkylester oder auch dessen Lakton, 6-DL, in pharmakologisch wirksamen Dosierungen angewendet v/erden kann, ohne daß irgendeine Gefahr beim Menschen besteht.

Weiterhin weisen diese Verbindungen antiarrhythraische und antilipidämische Wirkungen auf sowie auch die Fähigkeit, die geschädigten Funktionen von Mitochondria wiederherzustellen. Infolgedessen sind sie sehr wirksam bei der Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen beim Menschen, wie Arteriosklerose, ischämische Herzerkrankungen, Herzversagen, Herzschock, Arrhythmien, Hochdruck, zerebralen vaskulären Erkrankungen, periphären vaskulären Erkrankungen und Hyperlipidämie.

Beispiel 1 - Herstellung von Tabletten

500 g 5-HDA-Na wurden gründlich mit 320 g Laktose und 150 g Kartoffelstärke vermischt. Zu der Mischung wurden 15g wässriger Polyvinylalkohol gegeben und aus der Mischung wurde durch Naßgranulierung ein Granulat hergestellt, Das Granulat wurde getrocknet und mit 15g Magnesiumstearat gemischt. Die Mischung wurde zu Tabletten mit einem Gewicht von 200 mg verpreßt.

Beispiel 2 - Flüssigzubereitung für orale Verabreichung

5-HDA-Na 50 g

flüssige Glukose 300 g

Saccharose 250 g

Konservierungsmittel* eine sehr geringe Menge

gereinigtes Wasser bis zu 1000 ml

* Als Konservierungsmittel können die üblicherweise für flüssige Zubereitung verwendeten angewendet werden, wie Natriumdehydroacetat, Butyl-para-hydroxybenzoat, Chlorobutan, Benzylalkohol etc.

Beispiel 3 - Pulver

Ein 10%iges Pulver wurde aus einem innigen Gemisch der folgenden Bestandteile hergestellt: 05

5-HDA	100	g
Laktose	890	g
Magnesiumstearat	10	g
insgesamt
Beispiel 4 - Kapseln

1000 g 10

Eine gleichmäßige Mischung aus 400 g 5-HDA-Na, 585 g Laktose und 15g Magnesiumstearat wurde in Hartgelatinekapseln Nr. 1 gefüllt, wobei jede Kapsel 500 mg der Mischung enthielt.

Beispiel 5 - Suppositorien

100 g 5-HDA-Na, das in einem Mörtel zu feinen Teilchen zerkleinert worden war, wurde mit 180 g Polyethylenglykol 1500 und 720 g Polyethylenglykol 4000 vermischt. Die Mischung wurde zu Suppositorien mit einem Gewicht von 500 mg durch Schmelzen verarbeitet.

Beispiel 6 - Weichkapseln

Glycerin wurde zu 500 g ö-DL unter Erhalt von 1000 ml einer innigen Mischung gegeben. Weichkapseln wurden aus Gelatineblättern jeweils enthaltend 0,2 ml der erhaltenen flüssigen Mischuig gestanzt.

Beispiel 7 - wässrige Lösung für Injektionen

50 g 5-HDA-Na wurden in destilliertem Wasser für Injektionszwecke gelöst. Zu der Lösung wurde ein weiteres

Volumen an destilliertem Wasser für Injektionszwecke bis auf 1000 ml gegeben. Die erhaltene wässrige Lösung wurde mit einem Membranfilter sterilisiert und das Filtrat wurde in Glaskapseln, enthaltend 2 ml-Portionen gefüllt und lyophilisiert. Die Kapseln wurden verschlossen.

Beispiel 8 - Wässrige Lösung für Injektionszwecke

100 g 5-HDA-DHP wurden in Wasser für Injektionszwecke gelöst. Zu der Lösung wurde ein weiteres Volumen destilliertes Wasser für Injektionszwecke bis auf 2000 ml gegeben. Die erhaltene wässrige Lösung wurde mit einem Membranfil- ' ter sterilisiert und das Filtrat wurde in 2 ml-Portionen in üblicher Weise in Ampullen abgefüllt und die Ampullen verschlossen.

Beispiel 9 - Emulsionen für Injektionszwecke

Zu einer Mischung aus 100 g 6-DL und 200 g Polyoxyethylensorbit-monooleat wurde destilliertes Wasser für Injektionszwecke bis auf 2000 ml gegeben. Die erhaltene Mischung wurde mit einem Ultraschallhomogenisator zu einer gleichmäßigen Emulsion emulgiert. Die Emulsion wurde unter einem Druck von 1,055 bar bei 100 C 20 min erwärmt und dann in 2 ml-Anteilen in Ampullen eingefüllt und die Ampullen wurden verschlossen.

Claims

H O F F M A N N .·* β IT^Lt- £· PA RTMER PATENT- UND RECHTSANWÄLTE PATENTANWÄLTE DIPL.-ING. W. EITLE · DR. RER. NAT. K. HOFFMANN ■ DIPL.-1NG. W. LEHN DIPU-INe. K. FÜCHSLE · DR. RER. NAT. B. HANSEN · DR. RER. NAT. H.-A. BRAUNS · DIPL.-ING. K. GORG DIPL.-ING. K. KOHLMANN ■ RECHTSANWALT A. NETTE 38 829 o/hl MOCHIDA PHARMACEUTICAL CO., LTD. Tokyo / Japan Arzneimittel zur Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen Patentansprüche

1. Arzneimittel zur Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen, dadurch gekennzeichnet , daß es eine therapeutisch wirksame Menge von 5-Hydroxydekansaure, einem Salz davon, einem Ester davon oder einem Lakton davon (δ-Dekalakton) sowie übliche pharmazeutisch annehmbare Träger enthält.

2. Arzneimittel gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es in einer Dosxerungseinheit in Form von Kapseln, Tabletten, Granulaten, Pulvern oder oralen flüssigen Verabreichungen vorliegt.

3. Arzneimittel gemäß Anspruch 1, dadurch g e k e η η Zeichnet, daß es als Dosierungseinheit in Form einer wässrigen Lösung für Injektionen, einer Emulsion für Injektionen oder einer lyophilisierten Zubereitung für Injektionen vorliegt.

,BELLASTRASSE 4 · D-SOOO MÜNCHEN 81 · TELEFON (Ό 89J 911087 · TELEX O3-29fi19 CPATHE} · TELEKOPIERER »183

3323254

4. Arzneimittel gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß es in Form eines Zäpfchens für rektale Verabreichung vorliegt.

5. Verwendung von 5-Hydroxydekansäure, einem Salz davon, einem Ester davon und einem Lakton davon (6-Dekalakton) zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen aus der Gruppe Arteriosklerose, ischämische Herzerkrankungen, Herzversagen, Herzschock, zerebralen vaskulären Erkrankungen, periphären vaskulären Erkrankungen, Hochdruck, Arrhythmie und Hyperlipidämie.