WO1999062553A1 - Medicaments contre la sterilite masculine - Google Patents

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WO1999062553A1
WO1999062553A1 PCT/JP1999/002811 JP9902811W WO9962553A1 WO 1999062553 A1 WO1999062553 A1 WO 1999062553A1 JP 9902811 W JP9902811 W JP 9902811W WO 9962553 A1 WO9962553 A1 WO 9962553A1
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adenosine
alkyl group
alkyl
antagonist
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PCT/JP1999/002811
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Satoru Kaneko
Kazuhiko Nomura
Yutaka Kohno
Hiroshi Kodama
Tokuaki Kajiho
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Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd.
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    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to a therapeutic agent for male infertility containing adenosine A, an antagonist or a salt thereof as an active ingredient, and is useful in the field of medicine.
  • ICSI intracytoplasmic sperm injection
  • the acrosome reaction is essential for the sperm to pass through the zona pellucida, and promoting the induction of the sperm acrosome reaction is extremely effective in treating male infertility.
  • an effective sperm acrosome reaction induction promoter is required, and an object of the present invention is to solve this problem. Disclosure of the invention
  • the present invention Ri by the and this to provide a therapeutic agent comprising as an active ingredient adenosine A 1 antagonist or its salts, is intended to solve the foregoing problems.
  • Perco 11 used for washing sperm was made isotonic with a 2O mM Hepes buffered Hanks solution (pH 7.4, containing 1.0 mg Zml BSA) and adjusted to 90 ° / o.
  • the ejaculated human semen was liquefied at room temperature, diluted two-fold with Hanks solution, and layered on 6.
  • Oml Percoll Glass perilla was previously inserted into the Perco 11 layer. Motor sperm were sedimented by centrifugation at 1000 ⁇ g for 30 minutes. The precipitated sperm was sucked and collected through a glass vial.
  • Sperm were incubated with about 5 0 xl 0 6 / ml and in earthenware pots by ing resuspended in H Anks solution 3 7 ° C.
  • acrosome reaction induced spermatozoa When the sperm cap is shed by the acrosome reaction, a membrane protein rich in high mannose-type sugar chains on the acrosomal membrane is exposed. Therefore, those that show yellow fluorescence in the front half of the head are defined as acrosome reaction induced spermatozoa.
  • Compound A final concentration was added to the sperm suspension Nigoeki in earthenware pots by the 1 0- 6, 1 0- 7 M . Observations were made in a group with or without adenosine deaminase added with 1 I.U.Zml.
  • Each value means the acrosome reaction induction rate (Table 1 means the average soil S.E. after three observations, Tables 2 and 3 mean the average soil S.E. after five observations) (%) .
  • Table 1 means the average soil S.E. after three observations
  • Tables 2 and 3 mean the average soil S.E. after five observations
  • %) acrosome reaction induction rate
  • Table 1 means the average soil S.E. after three observations
  • Tables 2 and 3 mean the average soil S.E. after five observations
  • adenosine antagonists promote induction of sperm acrosome reaction.
  • the present invention is practiced by providing a male infertility patient with an adenosine Ai antagonist or a salt thereof or a preparation containing adenosine A, an antagonist or a salt thereof as an active ingredient. You.
  • adenosine antagonist refers to a substance that acts antagonistically with adenosine on the adenosine receptor, and is understood by those skilled in the art using the concept of "adenosine antagonist". Say. Many compounds are already known as adenosine A ; antagonists, but even novel compounds that are recognized as “adenosine A, antagonists” are referred to as “adenosine A; antagonists” in the present invention. A, antagonists.
  • adenosine A antagonism The presence or absence and the potency of such “adenosine A antagonism” can be determined, for example, by the following method.
  • the adenosine antagonism shown in the claims also means a value evaluated by the following test method.
  • Rat brain homogenates are used for adenosine A, receptor binding studies.
  • Brain obtained from a male SD rat weighing 200-300 g was used as a polytron homogenizer (KINEMAT). Homogenize with 50 mM Tris-HC1 buffer (pH 7.4, 25 ° C) 20 times (w / v) with ICAG mbH. Centrifuge the homogenate at 4 ° C for 30 minutes at 41,000 X g. The resulting pellet is resuspended in 20 volumes of a buffer solution (50 mM, pH 7.4). Add adenosine deminease (2 I.U./ml) and incubate at 37 ° C for 30 minutes to remove endogenous adenosine. The brain homogenate obtained in this way is centrifuged again, and the obtained pellet is frozen at -70 ° C, stored, and used for the binding test.
  • KINEMAT polytron homogenizer
  • a specific adenosine antagonist having a sufficient adenosine antagonist activity For example, IC 5 in the above test method. It is preferable to use a compound having a value of ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ or less, more preferably a compound having a value of 5 ⁇ ⁇ or less, and even more preferably a compound having a value of ⁇ ⁇ ⁇ or less. In particular, it is considered particularly preferable to use those having a particle size of 1 ⁇ m or less.
  • Ri by the specific structure of the adenosine A 1 antagonists include salts of pyrazole port pyridinium gin compound or its formula follows (I).
  • R 1 is a lower alkyl group, an aryl group or a heterocyclic group optionally having one or more suitable substituents,
  • R 2 has the formula: R 5 ⁇ R 4
  • R 4 represents a protected amino or hydroxy group
  • R 5 represents hydrogen or a lower alkyl group
  • R 6 is an acyl group
  • A represents a lower aliphatic hydrocarbon group which may have one or more suitable substituents
  • An unsaturated heterocyclic group optionally having one or more suitable substituents; an amino group; or
  • R 3 represents hydrogen, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, or a halogene, respectively]
  • Examples of the pyrazo-opened pyridine compound (I) include, for example, those described in JP-A-64-43585, JP-A-2-24369, and JP-A-4-25397.
  • Known compounds disclosed in JP-A No. 8, JP-A No. 5-112566 and WO95 / 18128 are listed.
  • Suitable salts of the pyrazo-opened pyridine compound (I) are those acceptable as conventional drugs, and include, for example, alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt, and Calcium salt, mug Metal salts such as alkaline earth metal salts such as nesium salts, ammonium salts, for example, trimethylamine salt, triethylamine salt, pyridine salt, picolin salt, and dicyclone.
  • Organic base salts such as xylamine salt, N, N'-dibenzylethylenediamine salt, for example, acetate, trifluoroacetate, maleate, tartrate, fumarate, meta Organic acid salts such as sulfonic acid salts, benzenesulfonic acid salts, formic acid salts, and toluenesulfonic acid salts, for example, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, sulfate, phosphate, etc.
  • Inorganic acid salts include, for example, salts with amino acids such as arginine, aspartic acid and glutamic acid.
  • “Lower” shall mean from 1 to 6 carbon atoms unless otherwise indicated.
  • “Higher” refers to seven or more carbon atoms unless otherwise indicated.
  • Suitable “lower aliphatic hydrocarbon groups” include lower alkyl groups, lower alkenyl groups, lower alkynyl groups and the like as described below.
  • Suitable "lower alkyl groups” include straight or branched chain alkyl groups such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tertiary butyl, pentyl, hexyl and the like. Among them, preferred are (CI-C 4) alkyl groups, and more preferred are methyl, ethyl, propyl pill and isopropyl .
  • Preferred “lower alkenyl groups” include vinyl, 1-methylvinylinole, 2-methinole vinylinole, 1-propenizole, and 2-propininole , 1 —buteninole, 2 —methyl-1- 1-propeninole, 1,3-porcine geninole, 1 —penteninole, 4 —penteninole, 1 —hexeninole, 1,4 —hexexenyl, 5 —hexenil And the like.
  • preferred are straight-chain or branched-chain alkenyl groups such as and the like.
  • preferred are (C2-C4) alkenyl groups and more preferred. Examples include bur, 1-methyl butyl, 2-methylvinyl and 1,3-butadjeel.
  • Suitable “lower alkynyl groups” include straight-chain or linear such as ethynyl, 1-propynyl, 1-methylethyl, 2-butynyl, 2-methyl-13-butynyl, 2-pentynyl, 1-hexyl and the like. Branched alkynyl groups are mentioned, among which preferred ones are (C 2 -C 4 ) alkynyl groups, and more preferred are ethynyl groups.
  • lower aliphatic hydrocarbon group has one or more, preferably one or more, suitable substituents such as, for example, halogen such as black, promo, fluoro, and iodo. You may have three.
  • Suitable “protected amino groups” include, for example, methylamino, ethylamino, propylamino, butyramino, tertiary butylamino, pentylamino, hexylamino Lower alkylamino groups such as dimethylamino, getylamino, N-ethylpropylamino, dibutylamino, N- (tert-butyl) pentylamino, dihexylamino, and the like. (Lower) Amino groups substituted with a commonly used amino protecting group such as an alkylamino group or the following amino group.
  • acylamino is a ureido group; for example, holminoleamine, acetylamine, propionylamine, butylylamine, isobutyrylamine, vivaloylamino, hexano.
  • Lower alkanoylamino groups such as inoreamino; for example, methoxycarbonylaminorea, ethoxycarbonylaminorea, propoxycarbonylamino, tertiary butoxycarbonylamino, pentyloxycarbonylamino; And lower alkoxycarbonylamino groups such as hexyloxycarbonylamino and the like; for example, methoxycarbylacetylamino, ethoxycarbonylacetylamino, 2- (propoxycarbonyl) propionylamino, 4 — (the Tertiary butoxycarbonyl) butyrylamino, 2 — (butoxykarponylmethyl) propionylamino, 2 — methyl- 12 — (pentyloxycarbonylmethyl) monopropionylamino, 6 — hexyloxycarbonyl Hexanoyla mino, etc.
  • inoreamino for example, methoxycarbonylamino
  • Lower alkoxycarbonyl (lower) alkanoylamino group for example, methanesolephonizolemino, ethanesnorefonynominoa, pronosorehonylamino, butanesulfonylamine, tertiary butanesulfonylamino, tertiary butanesulfonylamino And lower alkane sulfonylamino groups such as pentane sulfonylamino, hexanesulfonylamino and the like.
  • the “lower alkanoylamino group” includes, for example, dimethylamino, N-methyl-1-N-ethylamino, dipropylamino, ditertiarybutylamino, N-pentyl-1-N-hexylamino, etc.
  • a di (lower) alkylamino group which may have a suitable substituent such as a cyclic amino group which may have a lower alkyl group such as piperidino;
  • a suitable substituent such as a cyclic amino group which may have a lower alkyl group such as piperidino
  • suitable substituent such as a cyclic amino group which may have a lower alkyl group such as piperidino
  • a “lower alkanoamino group having a suitable substituent” include, for example, dimethylaminocarbonylamino, 2-dimethylaminoacetylamino, 2— (N —Methyl-N-ethylamino) acetylamino, 2—dimethylaminopropylionylamino, 3—dipropyraminobutyrylamino, 2— (ditertiary butylamino) 1 2 — Me
  • acyl group examples include a lower alkanol group such as forminole, acetyl, propionyl, butyryl, isoptyryl, bivaloyl, and hexanoyl; a carboxy group; and a protected carboxy group.
  • protected carboxy group examples include, for example, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, butoxycarbonyl, tert-butoxycanolebonyl, pentoxycarbonyl, An esterified carboxyl group such as a lower alkoxycarbonyl group which may have a nitrogen-containing heterocyclic group such as hexyloxycarbonyl;
  • N - Mechinore one N- Baie Njinoreka Norebamoi Le etc.
  • N- (lower) alkyl one N- ar (lower) alkyl force Rubamoiru group; Formula: A CO- R N
  • R N denotes a suitable substituent one or more have optionally also be a nitrogen-containing and heterocyclic group, nitrogen-containing heterocyclic group R N is N in the ring, ⁇ or S, A suitable carboxy group may be mentioned as a preferred example thereof.
  • Suitable “nitrogen-containing heterocyclic groups” include, for example, azepininole such as 1H-azepinyl, pyrrolyl, pyrrolininole, imidazolinole, virazolyl, pyridyl and its N-oxide, dihidoxide Dropyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, for example, 4H—1,2,4—triazolyl, 1H—1,2,3—triazolyl, 2H—1,2, 3 — Triazolyl such as triazolyl, for example, 1H-tetrazolyl, 2H-tetrazolyl such as tetrazolyl, etc. contains 1 to 4 nitrogen atoms as examples. Unsaturated 3 to 8 membered (more preferably 5 to 7 membered) heterocyclic monocyclic group;
  • perhydroazebules such as perhydro-1H-azepinyl, pyrrolidinyl, imidazolidinyl, piperidino, and piperazur are exemplified by saturated 3 to 4 containing 1 to 4 nitrogen atoms. 8-membered (more preferably 5- to 7-membered) heteromonocyclic group;
  • nitrogen atoms such as indolyl, isoindolinyl, indolizinyl, benzimidazolyl, quinolyl, isoquinolyl, indazolyl, benzotriazolyl, etc.
  • a saturated condensed heterocyclic group containing 1 to 4 nitrogen atoms such as 7-azabicyclo [2.2.1] heptyl and 3-azabicyclo [3.2.2] nonanyl;
  • unsaturated condensed heterocyclic groups containing 1 to 2 oxygen atoms and 1 to 3 nitrogen atoms such as benzoxazolyl and benzoxazodazole;
  • Thiazolyl isothiazolyl, for example, 1,2,3—thiadiazolyl, 1,2,4—thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, 1,2,5—thiadiazolyl, etc. And dihydrothiazinyl and the like.
  • a saturated or unsaturated monocyclic or polycyclic group such as an unsaturated fused heterocyclic group containing 1 to 2 and 1 to 3 nitrogen atoms such as benzothiazolyl and benzothiadiazolyl.
  • a complex ring group such as benzothiazolyl and benzothiadiazolyl.
  • saturated 3- to 8-membered heteromonocyclic groups containing 1 to 4 nitrogen atoms saturated condensed heterocyclic groups containing 1 to 4 nitrogen atoms and 1 to 2 oxygen atoms.
  • a saturated 3- to 8-membered heterocyclic monocyclic group containing 1 to 3 nitrogen atoms are saturated 3- to 8-membered heteromonocyclic groups containing 1 to 4 nitrogen atoms, saturated condensed heterocyclic groups containing 1 to 4 nitrogen atoms and 1 to 2 oxygen atoms.
  • a saturated 3- to 8-membered heterocyclic monocyclic group containing 1 to 3 nitrogen atoms saturated 3- to 8-membered heteromonocyclic groups containing 1 to 4 nitrogen atoms
  • Such a “nitrogen-containing heterocyclic group” includes the above-mentioned lower alkyl group; for example, hydroxymethyl, 1-hydroxyxethyl, 2-hydroxykisethyl, 3-hydroxypropyl, and 2-hydroxybutyl.
  • acetoximetyl 1—acetoxicetyl, 2—acetoxicetil, 2—propionyloxechil, 3 _Propionyloxypropyl, 2-butyryloxybutynole, 4-pivaloyoxypentyl, 6-hexanoyloxyhexyl, etc.
  • Lower alkoxyalkyl group such as lower alkanoyloxy (lower) alkyl group; lower alkoxycarbonyl A protected carboxy group such as a group; a carboxy group; for example, a lower alkanol (lower) puralkyl group (eg, formylmethyl, Nore Mi Nolete Chinore, 2 — A Se Tizoletchinore, 2 — Honore Mi Norepro Pinore, 3 — Pro-Pionylpropyle, 4 — Formylbutyl, 2 — Petty Norrebutinole, 1 — (Honore Mi Noremethinole) Etinole, 3 — Honore Minot , 1—isobutyryl olepentinole, 4—pinol olenopentenole, 2—forminolehexenole, 6—hexanoinolehexenole, etc., lipoxy (lower) alkyl groups (eg, carboxy
  • N, N-di (alkyl) such as alkyl rubamoyl (lower) anorequil
  • N, N-getyl carbamoinolemethinole Lower) alkyl group such as rubamoyl (lower) alkyl; etc.], etc.].
  • nitrogen-containing complex groups optionally having one or more suitable substituents
  • preferred are, for example, piperidino, 2-methylbiperidino, 2-ethylbiperidino, 3— Ethilpi Lysino, 4-ethylpyperidino, 2—propipiperidino, 4—isopropipiperidino, 2—butylbiperidino, 3— (tertiary butyl) piperidino, 2, 2, 6, 6—te Tramethylpiperidino, 2,2—Dimethyl-1,6,6—Jetylbipeperidino, 2—Hydroxyme Cilpipeperidino, 3—Hydroxyme Cilpipeperidino, 2— (1—Hydroxicetil) Piperi Gino, 2— (2-Hydrokishetil) Piperi Gino, 3— (2—Hydrokishechinole) Piperi Gino, 4— (2—Hy
  • pyrrolidine-1 -yl 2-methoxyethoxypyrrolidine-1 -yl, 2-(2-methoxyxethyl) pyrrolidine-1 -yl, 2-(1-eth Quichetil) 1-pyrrolidine 3 — (3 —propoxypropyl) pyrrolidin-1-yl, 3 — ⁇ 2-(tert-butoxy) butyl ⁇ pyrrolidin-1-yl, (C, -C 4 ) . alkoxy (C, - C 4) it may also be Rere have an alkyl group Rere pyromellitic lysine one 1 - I le group;
  • a perhydroazepine-l-yl group such as 1-H-azepine-l-inole;
  • aryl group includes phenyl, naphthyl, indul, and anthryl, and the “aryl group” is, for example, a phenolic port, a black port, a promoter, I.e., lower alkoxy groups such as methoxy, ethoxy, propoxy, tertiary butoxy, pentyloxy, hexyloxy; nitro, amino, It may have one or more suitable substituents such as the above-mentioned protected amino group.
  • aryl group optionally having one or more suitable substituents include a nitrogen atom, a C 4 ) alkoxy group, a nitro group and an amino group. , - C 4) Arukanoi Rua Mi amino group, (C -!
  • heterocyclic group is as exemplified for the aforementioned “nitrogen-containing heterocyclic group”;
  • an unsaturated 3- to 8-membered (more preferably 5- or 6-membered) heteromonocyclic group containing one oxygen atom such as furyl
  • Examples thereof include unsaturated condensed heterocyclic groups containing one oxygen atom and one or two zeo atoms such as benzoxathiynyl, and among them, a nitrogen atom one to one is preferable.
  • Unsaturated 3- to 8-membered heteromonocyclic groups containing 4 are exemplified, more preferred are pyridyl, most preferred are 2-—pyridyl, 3-—
  • Preferable "lower alkenyl groups having a halogen" which includes pyridyl and 4-pyridyl, include 1-funolelo-bininole, 1-bromo-bininole, 1-cro-mouth—2—methinolevininole, 1- 1-Pro-Peninole, 2-Black 1-Pin 2-P, 1-Ph 1-P, -P-Tininole, 1-P, -P, L-P 2 1 1 1 1 Propaninole, 3 —Bromo 1,3 —Butagenino
  • lower alkoxy groups include methoxy, ethoxy
  • halogens include fluoro, chloro, bromo and iodo.
  • Suitable “leaving groups” include, for example, di (lower) alkylamino groups such as dimethylamino, geninoreamino, N-ethylpropylamino, dibutylamino, and N-pentylhexylamino.
  • Unsaturated heterocyclic group which may have
  • an unsaturated, monocyclic or polycyclic heterocyclic group containing at least one heteroatom such as nitrogen, oxygen, thio, etc. is mentioned.
  • Preferred examples of the “unsaturated heterocyclic group” include:
  • 1H-azebule and other azebule group pyrrolyl group, pyrinyl group, imidazolyl group, virazolyl group, pyridyl group, for example, 1,2-dihydropyridyl, 1,4-dihydropyridyl Dihydropyridyl groups such as 1,2,3,6—tetrahydropyridyl groups and the like, pyrimidinyl groups such as 1,2-dihydropyrimidinyl groups Dihydropyrimidinyl group, pyrazul group, pyridazinyl group, for example, 2,3-dihydropyridazinyl, 1,4-dihydropyridazinyl group such as dihydropyridazinyl, for example, 2,3,4, 5—Tetrahydropyridazinyl group such as tetrahydropyridazinyl, such as 4H-1,2,4—triazo
  • indolyl group isoindolyl group, indolizinyl group, benzimidazolyl group, quinolyl group, for example, dihydroquinolyl group such as 2,3-dihydroquinolyl, isoquinolyl group, Unsaturated condensed heterocyclic groups containing 1 to 4 nitrogen atoms, such as ndazolyl groups and benzotriazolyl groups;
  • an oxazolyl group for example, an isoxazolyl group, for example, a dihydrosoxazolyl group such as 2,5-dihydrosoxazolyl, and the like, for example, 1,2,4-oxodiazolyl, 1,3,4—oxazaziryl, 1,2 , 5-unsaturated 3- to 8-membered containing 1 to 2 oxygen atoms and 1 to 3 nitrogen atoms, such as oxaziazolyl groups such as oxaziazolyl (more preferably 5 or 6 Member) heteromonocyclic group;
  • an unsaturated condensed heterocyclic group containing 1 to 2 oxygen atoms and 1 to 3 nitrogen atoms such as a benzoxazolyl group and a benzoxazodazolyl group;
  • a thiazolyl group for example, a dihydrothiazolyl group such as 2,3-dihydrothiazolyl, an isothiazolyl group, for example, 1,2,3-thiadiazolyl, 1,2,4—thiadiazolinol, 1,3,4—thiadiazolyl, 1 , 2, 5—unsaturated 3- to 8-membered group containing 1 to 2 and 1 to 3 nitrogen atoms, such as thiadiazolyl group such as thiadiazolyl group and dihydrothiazinyl group, more preferably 5- or 6-membered) heteromonocyclic group;
  • benzothiazolyl group for example, benzo [d] [1,2
  • an unsaturated 3- to 8-membered (more preferably 5- or 6-membered) heterocyclic monocyclic group containing one oxygen atom such as a furyl group
  • unsaturated condensed heterocyclic groups containing one or two zeo atoms such as benzothenyl and benzodithiynyl;
  • Examples thereof include unsaturated condensed heterocyclic groups containing one oxygen atom and one or two zeo atoms, such as benzoxathiinyl.
  • unsaturated heterocyclic groups containing at least one nitrogen atom as a heteroatom, and more preferably one nitrogen atom.
  • These include pyridazinyl, dihydropyridazinyl, tetrahydropyridazinyl, pyrimigel, dihydropyrimidinyl, pyridyl, dihydropyridyl, and tetrahydropyridinyl.
  • Pyridyl, virazolyl and imidazothiadiazolyl groups are mentioned, the most preferred being pyridazinyl, 2,3-dihydropyridazinyl, 1,4-dihydropyridinyl.
  • Ridazinyl group 2, 3, 4, 5 —tetrahydro Pyridazinyl group, pyrimidinyl group, 1,2—dihydropyrimidinyl group, pyridyl group, 1,2—dihydropyridyl group, 1,4—dihydropyridyl group, 1,2,3 , 6—Tetrahydropyridyl, pyrazolyl and imidazo [2,1-b] [1,3,4] thiadiazolyl groups.
  • the “unsaturated heterocyclic group” includes one suitable substituent such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tertiary butyl, pentyl, hexyl, etc.
  • substituent such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tertiary butyl, pentyl, hexyl, etc.
  • lower alkyl groups which may have; for example, 1-carboxybutyl, 2-carboxyvinyl, 1-propeninoxy 1-2-propininole, 3-force norboxy 1-2 Aminino (lower) alkenyl groups such as propeninole, 3-butoxy-2-butenyl, 4-carboxy-12-methyl-2-butenyl, 3-carboxy-1-1-hexenyl; amino Groups; di (lower) such as dimethylamino, N-methylethylamino, dipropyla
  • a rualkylamino group for example, a halogen such as fluoro, chloro, bromo, iodo, etc .; a lower alkoxy such as methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, tertiary butoxy, pentyloxy, hexyloxy, etc.
  • oxo group; hydroxy group; cyano group may have one or more (preferably 1 to 4) suitable substituents such as the following acyl groups.
  • acyl group examples include a lower alkanol group such as formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, bivaloyl, hexanol, a carboxy group, a protected hydroxyl group and the like.
  • protected carboxy group examples include, for example, methoxycarbonole, ethoxycanolebonyl, propoxycarbonyl, tertiary-butoxycasolevo7, pentinoole.
  • Esterified carboxy groups such as lower anolecoxoxy canoleboninole groups such as xixoleboninole and hexinoleoxycanoleboninole;
  • Canolebamoyl groups for example, N, N-dimethyltinoleca norrebamoy, ⁇ -methinole ⁇ —ethinolecanoleno ⁇ , ⁇ , ⁇ —jechinorerenore ⁇ / /, ⁇ , ⁇ -dipropizoremorei ⁇ , ⁇ —butynole ⁇ —tertiary butyl carbamoyl, , ⁇ —dipentinole rubamoyl, ⁇ —pentyl-1- ⁇ —hexylcarbamoyl, 1-aziridinylcarbonyl, 1-azetidinylcarbonyl, 1-1 ⁇ Two lower alkyl groups, such as pyrrolidinylcarbonyl and piperidinocarbonyl, may be bonded to each other to form a 3- or 6-membered ring.
  • suitable groups include an amide carboxy group.
  • suitable substituent of the “lower alkyl group optionally having one or more suitable substituents” include a hydroxy group, the halogen, and the lower alkoxy group. And the above-mentioned acyl group.
  • lower alkyl group having one or more suitable substituents include, for example, 1-hydroxy-1 1-chloromethyl, 1-hydroxy-1 2— Lorochil, 2 — Hydroxy 1 3 — Funoleo mouth Pro Pinole, 2 — Hydroxy 1 3, 3, 3 — Tricyclo mouth Pro Pinole, 3 — Bromo 4 — Hydroxy 1 4 — Iodine Dobutinore, 1—Black mouth 2—Hydroxy 4—Funole mouth pentinole, 3.4 —Dihydroxy-1 6—lower alkyl group having a hydroxy group and a nodogen such as chlorohexanol;
  • hydroxymethyl 2—hydroxyxetil, 2—hydroxypropyl, 3—hydroxypropyl, 1—hydroxy_1-methylethylethyl, 1—hydroxybutylinole, 1—hydroxymethylol Chinole 1 — Methynoethinole, 3 — Hydroxypentinole, 2 — Hydroxy (lower) alkyl group such as hydroxyhexyl;
  • Lower alkoxy (lower) alkyl groups such as thietchinole, 5-pentyloxypentinole, hexinoleoxymethinole, and 3-hexyloxyhexyl;
  • carboxymethyl 2—carboxyethyl, 2—potassium propyl, 3—carboxypropyl, 2—carboxy—1—methinoletinol, 4—potinolexeptinole, 1—potinoleboxyl methyl — 1 -Methylethyl, 3-carboxypentinole, 2-carboxy (lower) alkyl groups such as ruboxylhexyl, and, preferably, carboxy (lower) alkyl groups and amides which are esterified Carboxy (lower) alkyl groups, more preferably, for example, methoxycarbonyl methinolate, ethoxycarbonyl nicotine, 2- methoxycarbonyl echinole, 2-ethoxycarbonyl Norechinole, 1—Propoxy Power Nole Bonylethyl, 3—Ethoxycarbonyl Pro 2-, butoxycanoleponyl butyl, 4-ethoxy canoleboninole
  • (Lower) alkyl groups such as N, N—dimethylcarbamoylmethyl, 2- (N, N—dimethylcarbamoyl) ethyl, 2—
  • Two lower alkyl groups may be bonded to each other to form a three-membered or six-membered ring N, N-di (lower) alkyl group Protected carboxy such as rubamoyl (lower) alkyl group (Low grade
  • An alkyl group is a preferred example.
  • substituents of the “unsaturated heterocyclic group” include a lower alkyl group, a lower alkyl group having a hydroxy group and a halogen, a hydroxy (lower) alkyl group, a lower alkoxy (lower) alkyl group Group, carboxy (lower) alkyl group, lower alkoxycarbonyl (lower) alkyl group, carbamoyl (lower) alkyl group, two lower alkyl groups on a nitrogen atom are bonded to each other to form a 3-membered or 6-membered ring N, N —di (lower) alkyl group carbamoyl (lower) alkyl group, carboxy (lower) alkenyl group, di (lower) alkylamino group, halogen, lower alkoxy group, oxo group Carboxy group, lower alkoxycarbonyl group, lower alkanoyl group, amino group, cyan
  • the "unsaturated heterocyclic group" in the above-mentioned "unsaturated heterocyclic group optionally having one or more suitable substituents” includes one substituent described below in addition to the substituents already described. Above (preferably, 4 for 1).
  • Examples of such a substituent include an amino (lower) alkyl group; a lower alkylamino (lower) alkyl group; a carboxy (lower) alkylamino (lower) alkyl group; a protected carboxy (lower) alkyl group.
  • Suitable “amino (lower) alkyl groups” include aminomethyl, 1-aminoethyl, 2-aminoamino, 2-aminopropyl, 3-aminobutyl, 2 - a Mi Roh-1, 1 - Jimechiruechiru, 5 - ⁇ Mi Nopenchiru, 1 - to ⁇ Mi Roh can and child and the like hexyl, these cormorants Chi favored correct thing ⁇ Mi Roh (C, one C 4 ) Is alkyl, and more preferred is 2-aminoethyl.
  • Suitable “lower alkylamino (lower) alkyl groups” include mono- or di (lower) alkylamino (lower) alkyl, for example, methylaminomethyl, 2- (ethylamino) ethyl, 3 ⁇ (Propyramino) Propyl, 2 — (Propyramino) butyl, 2- (t—butynolemino) 1 1,1 —Dimethylethyl, 4 —Pentinoleaminopentyl, 6 —Hexylamino Xyl, dimethylaminomethyl, 2-dimethylaminoethyl, 1- (N-methylethylamino) ethyl, 1-dimethylaminopropyl,
  • these cormorants Chi favored Shi casting is a di (lower) alkylamine Mi Bruno (lower) alkyl, good Ri preferred correct thing di (C, - C 4) alkylamine Mi Bruno ( C, —C 4 ) alkyl, the most preferred being 2-dimethylaminopropyl, 3-dimethylaminopropyl and 4-dimethylaminobutyl.
  • Preferred “carboxy (lower) alkylamino (lower) alkyl groups” include carboxymethylaminomethyl, Boxymethylamino) ethyl 2 canoleboxixenoreamino) ethyl 3 — (2—carboxypropylamino) propyl, 2 — (3 carboxypropylamino) butyl, 2 — (2 1, 1-dimethylethylamino 1-, 1-dimethylethyl 4- (5-carboxypentinoleamino) pentole 6- (3 carboxyhexylamino) hexyl can be, they Urn Chi favored correct ones carboxy (C, - C 4) alkylamine Mi Bruno (C, - C 4) alkyl, most preferred correct thing 2 - (carboxymethyl ⁇ Mi Roh) Echiru is there.
  • Suitable “protected carboxy” in the “protected carboxy (lower) alkylamino (lower) alkyl group” includes an esterified carboxy group and the like.
  • Specific examples of the ester moiety in the modified carboxy group include lower alkylesters which may have a suitable substituent (for example, methinoleester, ethynoleestenole, propynoleester, and isopropynoleester) , Petitinoleestenole, isoptinoleestenole, t-butinoreestenole, pentinoreestenole, hexyl ester, 1-cyclopropylethyl ester, etc., for example, lower alkanoyloxy (lower) alkyl ester ( For example, acetomethyl ester, propionyl Xymethyl ester, butyrinoleoxymethyl ester, phenol oleoxymethyl ester, pinoyloyloxymethyl
  • a lower alkenyl ester for example, vinyl ester, arylester, etc.
  • a lower alkynyl ester for example, ethurester, propyl ester, etc.
  • an al (lower) alkyl ester which may have a suitable substituent.
  • aryl esters which may have a suitable substituent (for example, phenylester, 4-phenyl phenolester, trisolesterol, etc.) , 4-t-butynolef
  • Suitable “protected carboxy (lower) alkylamino (lower) alkyl groups” include esterified carboxy (lower) alkylamino (lower) alkyl groups.
  • Suitable “lower alkylamino (lower) alkyl groups having a hydroxy group and an aryloxy group” include “hydroxyl group” and “aryloxy group” (for example, phenoxy, trioxy,
  • the above-mentioned “lower alkylamino (lower) alkyl” having, for example, naphthyloxy) is preferable, and preferable examples thereof include 1 — (1 naphthyloxy) 1 1 — hydroxymethylaminomethyl, 2 — (1 —Hydroxy-2—Phenoxyxethylamino) ethyl, 2- [2—Hydroxy-1-3— (1—Naphthyloxy) propylamino] ethyl, 2— [4—Hydroxy-1-3— ( ⁇ —Trioxy ) Butylamino] propyl, 2-[4-Hydroxy 1-(2-naphthyloxy) butylamino]-1,1-Di
  • Suitable "protected amino (lower) alkyl groups” include acylamino (lower) alkyl groups.
  • amino acids include lower alkanoyl amino.
  • formylamino, acetylamino, propionylamino, hexanoylamino, vivaloylamino, etc. mono (or di or tri) noduro (lower) alkanoylamino (for example, octaloacetylamino) Mino, trifluoroacetylamino, etc.)
  • lower alkoxycarbonylamino eg, methoxycarbonylamino, ethoxycarbonylamino, t-butoxycarbonylamino, t-pentyloxycarbonyl
  • Preferred examples of the above-mentioned "protected amino (lower) alkyl group” include imido (lower) alkyl, for example, phthalimidometyl, 2-phthalanomidyl, 1— (1,2 — Cyclohexanedicarboxyimide) ethyl, 2 — succinimide propyl, 3 — phthalanoidobutyl, 2 — (1,2 — cyclohexanedicarboxylic acid) 1,1, 1 — dimethylethyl, 5-phthalimidopentyl, 1-phthalimidhexyl, etc., with the more preferred being imido (C, — C 4 ) alkyl, the most preferred being 2-phthalimidethyl It is.
  • imido (lower) alkyl for example, phthalimidometyl, 2-phthalanomidyl, 1— (1,2 — Cyclohexanedicarboxyimide) ethyl
  • a preferred “cyano (lower) alkyl group” is cyanomethyl , 1 — cyanoethyl, 2 — cyanoethyl, 3 — cyanopropyl, 2 — cyanobutyl, 4 — cyanobutyl, 2 — cyano 1, 1 dimethylinoleethyl, 4 — cyanopentinole, 5 — cyanopentinole, 6 — cyanohexyl, etc.
  • cyano (CI-C6) alkyls preferred are cyano (CI-C6) alkyls, the most preferred being cyanomethyl, 2-cyanoethynole, 3-cyanopropyl, 4-cyanobutyl, 5-cyanopentyl, and 6-Siano He is Kishiru.
  • Preferred "cyano (higher) alkyl” groups include 7-cyanoheptyl, 8-cyanooctyl, 4-cyanooctyl, 8-cyano-13-methylheptyl, 9-cyano noel, 1-cyano nonyl, 1 0 —Syanodecyl, 8 —Syano undecyl, 1 2 —Syano dodecyl, 1 1 —Syano one 4 —Metildindecyl, 1 3 —Synotridecyl, 6 —Synotetradecyl, 1 5 —Syanopentadecyl, 1 2 — Cyanohexadecyl, 17—cyanoheptadecyl, 4—cyanooctadecyl, 19—cyano nonadecyl, 1—cyano 1 1 2—ethylethylheptadecyl, 20—cyano heptadecy
  • Suitable "lower alkyl groups” include straight or branched alkyl, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, t-butyl, pentyl, hexyl, and the like. it can.
  • Suitable "lower alkenyl groups” include straight-chain or branched Kenil, for example, bur, aryl, 2-butyr, 2-methyl-2-propidinole, 4-penteninole, 3-hexene / le, etc., of these
  • the preferred one is (C 2 —C 4 ) alkenyl, and the more preferred one is bullet.
  • Suitable "lower alkyl group” in “lower alkyl group having a heterocyclic group optionally having one or more suitable substituent (s)” include the same as those described above.
  • Suitable "higher alkyl” in the "higher alkyl group having a heterocyclic group optionally having one or more suitable substituent (s)” includes heptyl, octyl, 3-methylheptyl, nonyl, 2 , 6 — dimethylheptyl, decyl, pendecyl, dodecyl, 4 — methyl decyl, tridecyl, tetradecyl, pentadecyl, hexadecyl, heptadecyl, octadecyl, nonadecine, 12—ethylethylheptadecyl, icosyl, etc. Preferred among these are (C 7 -C 16 ) alkyl, and more preferred are heptyl, octyl, nonyl, decyl and Dodecyl.
  • heterocyclic group a saturated or unsaturated monocyclic or polycyclic heterocyclic group containing at least one heteroatom such as oxygen, sulfur, nitrogen and the like can be mentioned.
  • heterocyclic groups are 3- to 8-membered unsaturated complexes containing 1 to 4 nitrogen atoms.
  • Tetrazolinole for example, 1H—tetrazolyl, 2H—tetrazolyl, etc.
  • dihydrodritriazinyl eg, 4,5—dihydro1-1,2,4—triazinyl, 2,5—dihydro-1,2,4—triazinyl etc.
  • Unsaturated condensed heterocyclic groups containing 1 to 5 nitrogen atoms for example, indril, isoindril, indlizinyl, benzimidazolyl, quinolyl, isoquinolyl , Indazolyl, benzotriazolyl, tetrazo mouth pyridyl, tetrazo mouth pyridazinyl (for example, tetrazolo [1,5—b] pyridazinyl, etc.), dihydrotriazo pyridine mouth Nil, etc .;
  • 3- to 8-membered unsaturated heterocyclic monocyclic groups containing 1 to 2 oxygen atoms and 1 to 3 nitrogen atoms such as oxazolyl, isoxazolyl, oxaziazolyl (for example 1,2,4—oxo) Saziazolyl, 1, 3, 4-oxaziazolyl, 1, 2, 5-oxaziazolyl, etc.);
  • 3- to 8-membered saturated heteromonocyclic groups containing 1 to 2 oxygen atoms and 1 to 3 nitrogen atoms for example morpholinyl, oxazolidinyl (eg 1,3-oxazolidinyl)
  • Such Unsaturated condensed heterocyclic groups containing 1 to 2 oxygen atoms and 1 to 3 nitrogen atoms such as benzoxazolyl, benzoxiadiazoli / re;
  • 3- to 8-membered unsaturated heteromonocyclic groups containing 1 to 2 sulfur atoms and 1 to 3 nitrogen atoms for example 1,3-thiazolyl, 1,2-thiazolyl, thiazolinyl, thiadiazolyl ( For example, 1, 2, 4—thiadiazolyl, 1, 3, 4—thiadiazolinole, 1, 2, 5—thiadiazolyl, 1, 2, 3—thiadiazolyl), etc .;
  • a 3- to 8-membered saturated heteromonocyclic group for example, thiazolidinyl, etc.
  • a 3- to 8-membered unsaturated heteromonocyclic group containing one sulfur atom for example, phenyl, etc .;
  • Unsaturated condensed heterocyclic groups containing 1 to 2 sulfur atoms and 1 to 3 nitrogen atoms such as benzothiazolyl, benzothiadiazolyl;
  • a 3- to 8-membered unsaturated heteromonocyclic group containing 1 or 2 oxygen atoms for example, furyl, vilanyl, dioxolyl and the like;
  • Eg oxolanil, tetrahydrobiranil (eg, tetrahydro-12H-pyran-12-yl), dioxolanil, etc .;
  • Unsaturated fused heterocyclic groups containing one or two oxygen atoms such as isobenzofuranyl, chromenyl (such as 2H-chromen-3-yl), dihydrochromenyl (such as 3 , 4 — dihydro 1 H — chrome 4 — yl, etc.) Monkey
  • heterocyclic group examples include a 3- to 8-membered unsaturated heterocyclic group containing 1 to 4 nitrogen atoms; a 3- to 8-membered unsaturated monocyclic group containing 1 to 4 nitrogen atoms.
  • Heteromonocyclic groups are mentioned, and of these, pyridyl, tetrazolyl, piperidyl, piperazinyl, morpholinyl, oxazolidinyl and tetrahydropyrael are preferred.
  • heterocyclic group is one or more (preferably 1 to 3) suitable substituents [for example, hydroxy (lower) alkyl (for example, hydroxymethyl, 2—hydroxyxethyl) , 1—Hydroxypro pinole, 4—Hydroxypuccinole, 2—Hydroxy—1, 1—Dimethyltinoletinole, 3—Hydroxypentinole, 6—Hydroxyhexyl, etc.
  • suitable substituents for example, hydroxy (lower) alkyl (for example, hydroxymethyl, 2—hydroxyxethyl) , 1—Hydroxypro pinole, 4—Hydroxypuccinole, 2—Hydroxy—1, 1—Dimethyltinoletinole, 3—Hydroxypentinole, 6—Hydroxyhexyl, etc.
  • ⁇ heterocyclic group '' in the ⁇ heterocyclic group optionally having one or more suitable substituents '' ⁇ a heterocyclic group which may have one or more suitable substituents ''
  • ⁇ a heterocyclic group which may have one or more suitable substituents '' Same as those exemplified in the "heterocyclic group" of "lower alkyl having a good heterocyclic group” and "higher alkyl having a heterocyclic group which may have one or more suitable substituents”
  • heterocyclic group may have one or more (preferably 1 to 4) suitable substituents [for example, lower alkyl, hydroxy, cyano, etc., of which preferred are -C 4 ) alkyl, hydroxy and cyano, the most preferred being methyl, hydroxy and cyano].
  • Suitable "ar (lower) alkyl groups” include mono- or di- or triphenyl (lower) alkyl (eg, benzyl, phenetinole, 2-phenylenopropynole, 4-phenylenbutynole, 2-phenylene). No. 1, 1—Dimethyltinole, 1—Phenolepentinole, 6—Phenylhexyl, Benzhydryl, Trityl, etc.), and the preferred one is Phenyl. (C, one C 4) alkyl, most preferred correct thing is benzyl.
  • suitable "nitrogen-containing heterocyclic group” in “nitrogen-containing heterocyclic group optionally having one or more suitable substituents” include the aforementioned Examples of the “heterocyclic group” include a heterocyclic group containing at least one nitrogen atom as a ring-constituting atom, and the “nitrogen-containing heterocyclic group” has one or more (preferably Or 1 to 3) suitable substituents [for example, the above-mentioned aryl, oxo, etc. which may have the above-mentioned hydroxy (lower) alkyl, lower-alkoxy].
  • Preferred “tetrazolyl (lower) alkyl groups” include 1H—tetrazol-5-ylmethyl, 2— (1H—tetrazol-5-yl) ethyl, and 3— (1H— Tetrazol-5-yl) Propyl, 4- (1H—Tetrazol-1-5-yl) butyl, 2- (2H—Tetrazol-1-2-yl) 1-1,1— Dimethylethylene, 4-(1 H—te tolazo 1 1 —inole) Pentinole, 5.— (1 H—te tolazo 1 — 5 —yl) Pentyl, 6 — (1 H—te tolazole 1 5 —Yl) hexyl, etc., of which the preferred one is tetrazolyl—C 6 ) alkyl, more preferred is (1H—tetrazol) One 5'-yl) methyl, 2 — (1H—tetrazoyl 5 — ethyl) ethy
  • Suitable “tetrazolyl (higher) alkyl” groups include 7- (1H-tetrazol-5-yl) heptyl and 8— (1H-tetrazol-1-5-yl) Octyl, 4 — (1 H—te tolazole — 1 —yl) Octyl, 8 — (1 H—te tolazole 1 5 —yl) — 3 —Methinole heptinole, 9-(1 H—te tolazole) No.
  • cyclo (lower) alkyl groups are cyclo (C 3 -C 8 ) alkyl groups such as cyclopropyl, cycloff ”tinole, cyclopentinole, cyclohexinole, cycloheptyl, cyclooctyl and the like. Of these, cyclo (C 5 -C 7 ) alkyl groups such as cyclopentyl, cyclohexyl, and cycloheptyl are preferred.
  • cyclo (lower) alkyl group is selected from the group consisting of acyl (lower) alkylene; acyl (lower) alkylidene, and the like. It may have one or more (preferably 1 to 3) suitable substituents.
  • cyclo (lower) alkenyl groups include cyclopropyl (C 3 -C 3), such as cycloprobenino, cyclobuten / re, cyclopenteninole, cyclohexenile, cycloheptur, cyclooctul and the like.
  • alkenyl groups preferred are cycloalkyls such as cyclopentenyl, cyclohexenyl and cycloheptenyl.
  • An alkenyl group more preferred is cyclohexenyl or cycloheptulyl.
  • the “cyclo (lower) alkenyl group” has at least one (preferably 1 to 3) suitable substituent (s) as exemplified above for the “cyclo (lower) alkyl group”. You may.
  • acyl (lower) alkyl include carbonyloxymethyl, 2-carboxyethynole, 3-cyclohexyl propyl, 1-carboxymethylethyl, 4-carboxybutyl, and 2-carbobutyl.
  • acyl (lower) alkyl include protected carboxy '(lower) alkyl, of which Preferred are esterified carboxy (lower) alkyls, and more preferred are methoxycarbonylmethyl, ethoxycanoleponinolemethinole, and 2-ethoxycanoleponinole.
  • Ethynole 1-propoxycarbonylpropyl, 2-isopropoxycarbonylcarbonyl, butoxycarbonylmethyl, t-butoxycarbonyl-poninolemethyl, 4-isobutoxyl / reponylbutynole, 3-pentinoleoxyca 7 Levoninole pentinole, 6-hydroxy / reoxycanolevonylhexyl, lower alkoxycarbonyl (lower) alkyl such as (1-cyclopropylethoxycanolevonyl) methyl, benzyloxycarbonylmethyl, 2-benzyloxycarbonyl Echinore, 1-Fenetinoleoxycanolebonino Echinole, 3—Benzyoxycanoleboninolepropyl, 2—Penzinoleoxycanolebonyl butyl, 2—Phenetinoleoxycanoleboninolemethyl, 2—Methinoleethyl, 3—Penzinoleoxycarbonylpe
  • Alkyl particularly preferred are methoxycarbone methoxy, ethoxycanolebonylmethyl, t-butoxycarbone olemethizole, and 2-pentinoleoxycanolebonizole. Echinore, 3-benzenoleoxycarbonylpropyl.
  • acyl (lower) alkylidene include carboxymethylene, 2-carboxyethylidene, 2-carboxypropylidene, 4-carboxybutylidene, and 5-carboxypentene.
  • Carboxy (lower) alkylidene such as lydene and 3-carboxyhexylidene, among which are preferred.
  • Shiino carboxy (c, ⁇ c 4) a alkylidene, yo Ri preferred Shiino is carboxy methylene.
  • acyl (lower) alkylidene include protected carboxy (lower) alkylidene, with esterified carboxy (lower) alkylidene being preferred. Yes, and more preferred are methoxycarbonylmethylene, ethoxycanoleponinolemethylene, 2—ethoxycanoleponinolethylidene, 1—propoxycarbonylpropylidene, and 2—isopropoxycarbonylpropylene.
  • particularly preferred compounds for practicing the present invention include the following.
  • adenosine antagonist is a xanthine compound represented by the following general formula (II) or a salt thereof.
  • R 7 , R 8 and R 1Q each represent hydrogen, a lower aliphatic hydrocarbon group optionally having one or more suitable substituents, and one or more suitable substituents.
  • R 9 is hydrogen; each of which may have one or more suitable substituents;
  • R 11 and R 12 each may have one or more suitable substituents.
  • a 1 is a lower alkylene group
  • n 0 or 1 respectively
  • X 1 and X 2 each represent an oxygen atom or a zeo atom, respectively.
  • Suitable salts of the xanthine compound include those exemplified for the virazolopyridine compound (I).
  • the xanthine compound (II) has been disclosed in European Patent Application Publication Nos. EP 0 386 675, EP 0 415 556, Japanese Patent Application Laid-Open No. 2-247180, and international patents. It includes all compounds described in the application WO90 / 12797. Accordingly, each group of the compound (II) includes all the groups of these compounds.
  • lower aliphatic hydrocarbon groups include lower alkyl groups, lower alkenyl groups and lower alkynyl groups as shown for the pyrazo-opened pyridine compound (I), respectively.
  • the "lower aliphatic hydrocarbon group” is a suitable substituent, for example, a hydroxy group, an amino group, a halogen such as the compound (I), or a compound such as the compound (I). It may have one or more (preferably 1 to 3) substituents such as a reel group.
  • Preferred examples of the “lower aliphatic hydrocarbon group” include:
  • (C -! C 4) alkyl group is in the can and this include - - (C 4 C 2) alkynyl group, good RiYoshimi or arbitrary ones, (C 2 C 4) alkenyl Motoma other — C 4 )
  • the most preferred alkyl group is a propyl group.
  • Suitable “higher alkyl group” in “higher alkyl group optionally having one or more suitable substituents” include the same as those described for compound (I).
  • the “higher alkyl group” may have one or more (preferably 1 to 3) suitable substituents as exemplified in the “lower aliphatic hydrocarbon group”.
  • Suitable “ar (lower) alkyl” groups are the same as those described for compound (I).
  • the “ar (lower) alkyl group” has at least one (preferably 1 to 3) suitable substituents such as the lower alkyl group, the halogen, the hydroxy group, and the lower alkoxy group. It may be.
  • Suitable "alicyclic group” and “alicyclic” part in “alicyclic (lower) alkyl group” include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentinole, cyclohexinole, cycloheptizole, Sik b such Sik Roo rot (C 3 - C 8) alkyl group [Among them preferred Shiino the consequent b (C 3 - C 6) alkyl group]; (! C 7 - C 2) Bishiku Roarukiru groups or (C 7 -CJ 2 ) a bicycloalkenyl group [preferred is a group represented by the formula
  • heterocyclic group in the “heterocyclic group” and the “heterocyclic group” in the “heterocyclic (lower) alkyl group” include the same as those exemplified in the “heterocyclic group” of the compound (I). it can.
  • Suitable “aryl groups” include the same as those exemplified for compound (I).
  • Alicyclic group, aryl group, heterocyclic group, alicyclic (lower) for R 9 The alkyl group, alk (lower) alkyl group and heterocyclic (lower) alkyl group are each a suitable substituent, for example, an oxo group, a hydroxy group, an amino group, the above-mentioned lower alkyl group, carboxy group, It may have one or more (preferably 1 to 3) substituents such as a protected carboxy group as exemplified in the compound (I).
  • alicyclic group in R 1 1 and R 12 " ⁇ Li Lumpur group"
  • suitable substituents was example, if the lower alkyl groups, human Dorokishi group, exemplified such a lower alkoxy group in the compound (I) It may have one or more (preferably one to three) substituents such as the above-mentioned halogen, amino group, and nitrogeno group.
  • Suitable "lower alkylene groups” include methylene, ethylene, 1-methylenethylene, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene, hexamethylene and the like. it is Ino - a (C C 4) alkylene group.
  • Examples of preferred groups in the xanthine compound (II) are as follows.
  • R 7 and R 8 are each preferably a lower alkyl group, more preferably a (C, -C 4 ) alkyl group, and most preferably a propyl group.
  • Preferred R 9 includes a cyclo (C 3 -C 8 ) alkyl group optionally having an oxo group; a (C 7 -C 12 ) tricycloalkyl group and a compound represented by the formula —CH 1 .
  • R 11 and R 12 each represent a cyclo (C 3 -C 8 ) alkyl group).
  • a cyclo (C 3 -C 6 ) alkyl group which may have an oxo group;
  • R 11 and R 12 each represent a cyclo (C 3 -C 6 ) alkyl group), and the most preferred is a group having an oxo group.
  • Good cyclopentyl group formula
  • R 11 and R 12 each represent a cyclopropyl group
  • Hydrogen is preferred as R 1 Q.
  • X 1 and X 2 are each preferably an oxygen atom.
  • particularly preferred compounds for practicing the present invention include the following.
  • the preparation used is an adenosine Ai antagonist or a salt thereof in the form of itself or as an active ingredient.
  • Active ingredients include, for example, tablets, pellets, troches, capsules, suppositories, aerosols, powders for inhalation, solutions, emulsions, suspensions, and other conventional non-toxic agents used in dosage forms suitable for use It can be formulated together with a pharmaceutically acceptable carrier. In addition, auxiliary, stabilizing, thickening, coloring and flavoring agents can be used as needed.
  • the adenosine antagonist or a salt thereof may be contained in the preparation in an amount sufficient to produce a desired therapeutic effect in the course or condition of the disease.
  • the preparation used in the present invention is prepared by a method commonly used in the art. Can be manufactured. If necessary, a method commonly used in the art for improving the bioavailability of a drug can be applied to the production of the present preparation.
  • intravenous administration including methods to include it in infusions
  • intramuscular administration including methods to include it in infusions
  • oral administration intratesticular administration
  • intraurethral administration intravasal administration
  • intrascrotal administration It is preferable to administer to female genital tract, or to ejaculate in each method of artificial insemination, or to artificial insemination to sperm in the presence of ovum.
  • adenosine A or antagonist is administered in an amount of 13 doses per 1 kg of human body. — 20 O mg can be given for the treatment of male infertility.
  • This preparation may also be administered to prevent male infertility. Furthermore, it is expected that the method will be applied not only to male infertility but also to female infertility. In addition, it may be used for in vitro diagnostics for sperm function testing.

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Description

明細書
男性不妊症治療剤 技術分野
本発明は、 アデノ シン A , 拮抗剤またはその塩類を有効成分 と して含有する男性不妊症治療剤に関する ものであ り 、 医薬の 分野で有用である。 背景技術
男性不妊症の患者数は近年増加してお り 、 ダイォキシン等の 環境ホルモンの問題と共に、 深刻な社会問題と なっている。
しかし、 本疾患に対しては未だ満足すべき治療薬が存在せず 、 卵細胞質内精子注入法 （ I C S I ) 等の生殖技術に頼ってい るのが現状である。 I C S I は確実性の高い受精法と しては優 れている ものの、 精子の遺伝的チェ ックができない点で安全性 上の問題がある。 また、 受精精子の選択を人の手に委ねる点で 倫理的に若干の問題があるばかり でなく 、 治療費が極めて高額 で保険も適用 されないため、 現実的には治療を断念する患者も 多い。
従って、 I C S I に比べて安価であり 、 かつ、 精子自身の力 によって卵子に侵入する という よ り 自然な受精方法が医療現場 で切望されている。
先体反応は精子が卵子の透明帯を通過するために必須のもの であ り 、 精子先体反応誘起を促進する こ と は男性不妊症の治療 上極めて有効である。
男性不妊症患者の精子先体反応誘起の促進は、 従来、 精子の フォ ス フォ ジエステラーゼの阻害によって達成される と考えら れてお り 、 かかる阻害を目的と して経験的にカフヱイ ンやペン トキシフ ィ リ ン等の薬剤が用いられている。
しかし、 これらの薬剤による精子先体反応誘起の促進は満足 でき る ものではなかった。
現在男性不妊症治療の現場では、 効果的な精子先体反応誘起 促進剤が求められており 、 本発明はこの課題を解決する こ と を 目的とする ものである。 発明の開示
発明者は 「精子先体反応誘起の促進は、 精子のアデノ シン A
, 受容体へのアデノ シンの結合を阻害する こ とで達成される」 とい う 、 従来の見解と は全く 異なる新しい知見を得て、 本発明 を完成した。 即ち、 本発明は、 アデノ シン A 1 拮抗剤またはそ の塩類を有効成分と して含有する治療剤を提供する こ と によ り 、 上記の課題を解決する ものである。
発明者は男性不妊症患者の精子先体反応誘起が、 精子のアデ ノ シン A , 受容体へのアデノシンの結合を阻害する こ とで促進 される こ と を実証するため、 特異的なアデノ シン A t 拮抗剤と してよ く 知られている下記試験化合物を用いて、 アデノ シン A , 拮抗剤のヒ ト精子先体反応誘起への影響を検討した。
試験化合物
( A ) 3 — [ 2 - ( 3 —カルボキシプロ ピル） 一 3 —ォキ ソ — 2 ， 3 —ジヒ ドロ ピ リ ダジン一 6 —ィ ル] — 2 — フエ二ルビ ラ ゾロ [ 1 ， 5 — a ] ピ リ ジン
( B ) ( 2 R ) - 1 - [ 3 — （ 2 — フエ二ルビラゾロ [ 1 ，
5 - a ] ピ リ ジン一 3 —ィ ル） ァ ク リ ロ イ ノレ ] — 2 — （カルボ キシメ チル） ピぺ リ ジン （ ト ラ ンス異性体） ( C ) 3 — [ 2 — ( 2 —カルボキシメ チル一 1 ーシク ロへキ セニル） 一 3 —ォキ ソ 一 2 , 3 —ジヒ ドロ ピ リ ダジン一 6 —ィ ノレ] — 2 —フエ二ルビラ ゾロ [ 1 ， 5 — a ] ピ リ ジン 「精子先体反応誘起促進の評価試験」
1 . 試験方法
精子洗浄に用いる P e r c o 1 1 は 2 O mMH e p e s 緩衝 化 H a n k s 液 （ p H 7 . 4、 1 . O m g Zm l B S A含有） で等張化し、 9 0 °/oに調整した。 射精ヒ ト精液は室温で液化後 、 H a n k s 液で 2倍に希釈し、 6. O m l P e r c o l l に 層積した。 P e r c o 1 1 層には予めガラスキヤ ビラールを挿 入しておいた。 1 0 0 0 X gで 3 0分間遠心分離して運動精子 を沈殿させた。 沈殿精子はガラスキヤ ビラールを通して吸引、 回収した。 精子は約 5 0 x l 06/m l と な る よ う に H a n k s液に再懸濁して 3 7 °Cで培養した。
ヒ ト精子先体反応は F I T Cコ ンカナパ リ ン Aを用いる蛍光 染色法によ り観察した。
先体反応によ り精子頭帽が脱落する と先体内膜上の高マンノ —ス型糖鎖に富む膜タ ンパクが露出する。 よって、 頭部前半部 に黄色蛍光を認めるものを先体反応誘起精子とする。
化合物 Aは最終濃度が 1 0— 6， 1 0— 7Mとなる よ う に精子懸 濁液に添加した。 観察はアデノ シンデァ ミネ一ス （adenosine deaminase) を 1 I . U . Zm l 添加 または非添加群を作成 して行った。
また、 化合物 B， Cは最終濃度が 1 0— 7 Mと なる よ う に精子 懸濁液に添加した。 観察はアデノ シンデァ ミ ネ一スの 1 I . U . / m 1 添加群を作成して行った。 2. 試験結果
下表に試験結果を示す。
各数値は先体反応誘起率 （表 1 は 3 回観察後の平均値土 S . E . 、 表 2 , 3 は 5回観察後の平均値土 S . E . ) (%) を意 味する。 また、 表 1 中、 上段の数値はアデノ シンデア ミネース の不存在下での試験結果であり 、 下段の数値はアデノ シンデァ ミネースの存在下での試験結果である。
o
Figure imgf000006_0001
表 2
化合物 B濃度
0 10 -7 培養時間
3 30.98 ± 1. 17 41.26 土 2. 18
化合物 C濃度
( ) 0 10-7 培養時間
3 48.86 ± 2.57 アデノ シンデア ミネースの存在によ り精子先体反応誘起が促 進される こ とから、 アデノ シンの存在によ り精子先体反応誘起 が抑制される こ とが分かる。 また、 特異的アデノ シン A i 拮抗 剤である化合物 A , B， Cによ り精子先体反応の誘起が促進さ れる こ とから、 精子先体反応の誘起がアデノ シン A t レセプタ 一へのアデノ シンの結合によ り抑制される こ とが判明した。
このよ う に、 アデノ シン 拮抗剤によって、 精子先体反応 の誘起が促進される こ とが明らかとなった。
本発明は、 アデノ シン A i 拮抗剤またはその塩類自体、 また は、 アデノ シン A , 拮抗剤またはその塩類を有効成分と して含 有する製剤を男性不妊症患者に供する こ と によ り 実施される。
こ こで、 「アデノ シン 拮抗剤」 とは、 アデノ シン レ セプターに対してアデノ シンと拮抗的に作用する物質をいい、 当業者によ り 「アデノ シン 拮抗剤」 という概念で把握され るものをいう。 既に多く の化合物がアデノ シン A ; 拮抗剤と し て知られているが、 新規な化合物であっても、 「アデノ シン A , 拮抗剤」 と して把握される ものは本発明における 「アデノ シ ン A , 拮抗剤」 に包含される。
かかる 「アデノ シン A 拮抗作用」 の有無並びに作用強度は 、 例えば以下の方法によ り判定するこ とができ る。 なお、 請求 項において示されたアデノ シン 拮抗作用の強度も、 以下の 試験法によ り評価した場合の数値を意味する。
「アデノ シン 拮抗作用の評価試験」
( 1 ) ラ ッ ト脳ホモジネー トの作成
アデノ シン A , レセプターへの結合試験には、 ラ ッ ト脳ホモ ジネ一 トを使用する。 体重 2 0 0 - 3 0 0 g の雄性 S D系ラ ッ トから得た脳をポリ ト ロ ンホモジェナイザー （ K I N E M A T I C A G m b H社製） によ り 5 0 mM T r i s — H C 1 緩 衝液 （ p H 7. 4 、 2 5 °C ) の 2 0倍量 （ w / v ) 中でホモジ ナイズする。 ホモジネ一 トは 4 °Cで、 4 1 0 0 0 X gの下 3 0 分間遠心分離する。 得られたペレ ツ トをその 2 0倍量の緩衝液 ( 5 0 mM、 p H 7. 4 ) 中に再懸濁させる。 アデノ シンデァ ミネース （ 2 I . U . /m l ) を加え、 内在性のアデノ シン を除去するため 3 7 °Cで 3 0分間イ ンキュベー トする。 このよ う にして得られる脳ホモジネー トを再度遠心分離し、 得られる ペレツ トをー 7 0 °Cで凍結させ保存し、 結合試験時に使用する
( 2 ) [3 H ] — N6 —シク ロへキシルアデノ シン （3 H— C H A) をラジオリ ガン ドとする受容体結合試験
2 5 C i /m m o 1 の特異的活性を有する 1 n Mの3 H— C H Aを含み、 最終的な液量が 1 m 1 となる条件下で測定される 。 非特異的結合は、 C H Aの存在下 （ 1 0 μ Μ) で決定される 前述の脳ホモジネ一 トを最終タンパク質濃度が 2 0 0 から 3 0 0 μ g Zm l 'となる よ う に加えるこ とで反応を開始し、 反応 液を 2 3 °Cで 3 時間イ ンキュベー トする。 イ ンキュベーシ ョ ン 後、 結合放射活性 （bound radioactivity) をヮ ッ トマン G F / B グラス ファイバーフィルターで真空下濾取する こ とによ り単離し、 非結合放射活性 （unbound radioactivity) を 5 m
1 の氷冷緩衝液で 2回洗浄して除去する。 各サンプルのフ ィ ル タ一をガラスバイアルに入れ、 そこに A q u a s o 1 II ( N E N R e s e a r c h P r o d u c t s 社製） （ 1 0 m
1 ) を加える。 少なく と も 1 2時間放置後、 放射能を通常の リ キ ッ ドシンチ レ一シ ヨ ンスぺク ト ロ ス コ ピー （liquid scintil 1 at ion spectroscopy) で測定する。
本発明を実施する上では、 十分なアデノ シン 拮抗作用を 有する特異的アデノ シン 拮抗剤を用いるのが望ま しい。 例 えば、 上記試験法での I C5。値が、 Ι Ο Ο μ Μ以下の化合物を 用いるのが好ま しく 、 5 Ο μ Μ以下のものを用いるのがよ り好 ま しく 、 Ι Ο μ Μ以下の化合物を用いるのがさ らに好ま しく 、 1 μ Μ以下のものを用いるのが特に好ま しいと考え.られる （当 業者は各数値を実験誤差等を考慮して解釈すべきである） 。 但 し、 これらに限定される ものではなく 、 当業者であれば前述の 「精子先体反応誘起促進の評価試験」 並びに 「アデノ シン Α1 拮抗作用の評価試験」 を行う こ とで本発明を実施する上で合目 的的なアデノ シン 拮抗剤を適宜選択する こ とができる。
なお、 アデノ シン 拮抗作用以外の薬理作用を併せ持つ場 合でも、 本発明の実施に用いる こ とは差し支えない。
アデノ シン A1 拮抗剤を具体的な構造によ り例示すれば、 以 下の一般式 （ I ) で示される ピラゾ口 ピリ ジン化合物またはそ の塩類が挙げられる。
Figure imgf000009_0001
[式中、 R1 は低級アルキル基、 適当な置換基を 1 個以上有し ていても よいァ リ ール基または複素環基、
R 2 は式 ： R5 ー R4
(式中、 R 4 は保護されたァ ミ ノ基またはヒ ドロキシ基、 およ び R 5は水素または低級アルキル基を意味する）
で示される基 ；
シァ ノ基 ；
式 ： 一 A— R6
(式中、 R 6 はァシル基、 および
Aは適当な置換基を 1 個以上有していてもよい低級脂肪族 炭化水素基を意味する）
で示される基 ；
ア ミ ド化されたカルボキシ基 ；
適当な置換基を 1 個以上有していてもよい不飽和複素環基 ； ア ミ ノ基 ； または
保護されたァ ミ ノ基、 および
R 3 は水素、 低級アルキル基、 低級アルコ キシ基またはハ口ゲ ンをそれぞれ意味する ]
前記ピラゾ口 ピリ ジン化合物 （ I ) と しては、 例えば、 特開 昭 6 4 — 4 5 3 8 5号、 特開平 2 — 2 4 3 6 8 9 号、 特開平 4 — 2 5 3 9 7 8 号、 特開平 5 — 1 1 2 5 6 6号および W0 9 5 / 1 8 1 2 8 号に開示された既知の化合物を挙げる こ とができ る。
当該ピラゾ口 ピリ ジン化合物 （ I ) の好適な塩類は常用の医 薬と して許容される ものであり 、 例えば、 ナ ト リ ウム塩、 カ リ ゥム塩等のアルカ リ金属塩および例えば、 カルシウム塩、 マグ ネシゥム塩等のアル力 リ 土類金属塩のよ う な金属塩、 アンモニ ゥム塩、 例えば、 ト リ メチルァ ミ ン塩、 ト リェチルァミ ン塩、 ピ リ ジン塩、 ピコ リ ン塩、 ジシク ロへキシルァ ミ ン塩、 N ， N ' —ジベンジルエチレンジァ ミ ン塩等の有機塩基塩、 例えば酢 酸塩、 ト リ フルォロ酢酸塩、 マ レイ ン酸塩、 酒石酸塩、 フマル 酸塩、 メ タ ンスルホン酸塩、 ベンゼンスルホン酸塩、 ギ酸塩、 トルエンスルホン酸塩等の有機酸塩、 例えば、 塩酸塩、 臭化水 素酸塩、 ヨ ウ化水素酸塩、 硫酸塩、 リ ン酸塩等の無機酸塩、 例 えば、 アルギニン、 ァスパラギン酸、 グルタ ミ ン酸等のア ミ ノ 酸との塩等が挙げられる。
上記ピラゾ口 ピ リ ジン化合物 （ I ) の種々の定義の好適な例 および説明を以下詳細に述べる。
「低級」 とは、 特に指示がなければ、 炭素原子数 1個ないし 6個を意味する ものとする。
「高級」 とは、 特に指示がなければ、 炭素原子数 7個ないし
2 0個を意味する ものとする。
好適な 「低級脂肪族炭化水素基」 と しては、 後述のよ う な低 級アルキル基、 低級アルケニル基、 低級アルキニル基等が挙げ られる。
好適な 「低級アルキル基」 と しては、 メチル、 ェチル、 プロ ピル、 イ ソプロ ピル、 ブチル、 第三級ブチル、 ペンチル、 へキ シル等のよ う な直鎖または分枝鎖アルキル基が挙げられるが、 それらの中で好ま しいものと しては （ C I - C 4 ) アルキル基 が挙げられ、 さ らに好ま しいものと してはメチル、 ェチル、 プ 口 ピルおよびイ ソプロ ピルが挙げられる。
好適な 「低級アルケニル基」 と しては、 ビニル、 1 —メチル ビニノレ、 2 —メチノレ ビ二ノレ、 1 —プロぺニゾレ、 2 —プロぺニノレ 、 1 —ブテニノレ、 2 —メチル一 1 —プロぺニノレ、 1 ， 3 —ブタ ジェニノレ 、 1 —ペンテ二ノレ、 4 一ペンテ二ノレ、 1 —へキセニノレ 、 1 ， 4 —へキサジェニル、 5 —へキセニル等のよ う な直鎖ま たは分枝鎖アルケニル基が挙げられ、 それらの中で好ま しいも のと しては （ C 2 - C 4 ) アルケニル基が挙げられ、 さ らに好 ま しレヽものと してはビュル、 1 —メチルビュル、 2 —メチルビ ニルおよび 1 ， 3 —ブタジェエルが挙げられる。
好適な 「低級アルキニル基」 と しては、 ェチニル、 1 —プロ ピニル、 1 —メチルェチェル、 2 —ブチニル、 2 —メチル一 3 ーブチニル、 2 —ペンチニル、 1 一 へキシュル等のよ う な直鎖 または分枝鎖アルキニル基が挙げられ、 それらの中で好ま しい ものと しては （ C 2 — C 4 ) アルキニル基が挙げられ、 さ らに 好ま しいものと してはェチニル基が挙げられる。
前記 「低級脂肪族炭化水素基」 は例えばク ロ 口 、 プロモ、 フ ルォ口 、 ョ ウ ドのよ う なハロゲン等のよ う な適当な置換基を 1 個以上、 好ま しく は、 1 個ないし 3個有していてもよい。
好適な 「保護されたァ ミ ノ基」 と しては、 例えばメチルア ミ ノ 、 ェチルァ ミ ノ 、 プロ ピルァ ミ ノ 、 ブチルァ ミ ノ 、 第三級ブ チルァ ミ ノ、 ペンチルァ ミ ノ、 へキシルァ ミ ノ等の低級アルキ ルァ ミ ノ基、 例えば、 ジメチルァ ミ ノ 、 ジェチルァ ミ ノ 、 N— ェチルプロ ピルァ ミ ノ 、 ジブチルァミ ノ 、 N— (第三級ブチル ) ペンチルァ ミ ノ 、 ジへキシルァ ミ ノ等のジ （低級） アルキル ア ミ ノ基、 下記ァシルァ ミ ノ基等のよ う な常用のァ ミ ノ保護基 で置換されたア ミ ノ基が挙げられる。
好適な 「ァシルァ ミ ノ基」 と してはウ レイ ド基 ； 例えば、 ホ ルミノレア ミ ノ 、 ァセチルァ ミ ノ 、 プロ ピオニルァ ミ ノ、 ブチリ ルァ ミ ノ 、 イ ソブチリ ルァ ミ ノ 、 ビバロイルァ ミ ノ 、 へキサノ イ ノレア ミ ノ等の低級アルカ ノィルア ミ ノ基 ； 例えば、 メ トキシ カルボニ ノレア ミ ノ 、 エ トキシカルボニ ノレア ミ ノ 、 プロポキシ力 ルボニルァ ミ ノ 、 第三級ブ トキシカルボニルァ ミ ノ 、 ペンチル ォキシカルボニルァ ミ ノ 、 へキシルォキシカルボニルァ ミ ノ等 の低級アルコキシカルボニルァ ミ ノ基 ； 例えば、 メ トキシカル ボニルァセチルァ ミ ノ 、 ェ トキシカルボ二ルァセチルァ ミ ノ 、 2 — （プロポキシカルボニル） プロ ピオニルァ ミ ノ 、 4 — (第 三級ブ トキシカルボニル） ブチリ ルァ ミ ノ 、 2 — （ブ トキシカ ルポニルメチル） プロ ピオニルァ ミ ノ 、 2 —メチル一 2 — (ぺ ンチルォキシカルボニルメチル） 一プロ ピオニルァ ミ ノ 、 6 — へキシルォキシカルボニルへキサノィルァ ミ ノ等の低級アルコ キシカルボニル （低級） アルカノィルァ ミ ノ基 ； 例えば、 メ タ ンスゾレホニゾレア ミ ノ 、 エタンスノレホニノレァ ミ ノ 、 プロノ ンスノレ ホニルァ ミ ノ 、 ブタンスルホニ ルァ ミ ノ 、 第三級ブタンスルホ ニルァ ミ ノ 、 ペンタンスルホニルァ ミ ノ 、 へキサンスルホニル ァ ミ ノ等の低級アルカ ンスルホニルァ ミ ノ基等が挙げられる。 前記 「低級アルカノィルァミ ノ基」 は、 例えば、 ジメチルァ ミ ノ 、 N —メチル一 N—ェチルァ ミ ノ 、 ジプロ ピルァ ミ ノ、 ジ 第三級ブチルァ ミ ノ、 N —ペンチル一 N —へキシルア ミ ノ等の ジ （低級） アルキルア ミ ノ基 ； 例えばピペリ ジノ等の低級アル キル基を有していてもよい環状ア ミ ノ基等のよ う な適当な置換 基を有していてもよ く 、 そのよ う な 「適当な置換基を有する低 級アルカノィ ルァ ミ ノ基」 の好適な例と しては、 例えば、 ジメ チルア ミ ノ カルボニルア ミ ノ 、 2 —ジメチルア ミ ノ アセチルァ ミ ノ 、 2 — ( N —メチル一 N—ェチルァ ミ ノ） ァセチルァ ミ ノ 、 2 —ジメチルァ ミ ノプロ ピオニルァ ミ ノ 、 3 —ジプロ ピルァ ミ ノ ブチリルァ ミ ノ 、 2 — （ジ第三級プチルァ ミ ノ） 一 2 —メ チルプロ ピオニルア ミ ノ 、 2—ジメチルア ミ ノ メチル一 2 —メ チルプロ ピオニルァ ミ ノ 、 6 — （N—ペンチルー N—へキシル ァ ミ ノ） へキサノィルァ ミ ノ等のジ （低級） アルキルア ミ ノ基 を有する低級アルカノィルア ミ ノ基 ； 例えば、 ピペリ ジノ カル ボニルァ ミ ノ 、 2 —ピペリ ジノァセチルァ ミ ノ 、 2 — ( 2 —メ チルピペリ ジノ） ァセチルァ ミ ノ 、 2 — ( 2 —ェチルビペリ ジ ノ） ァセチルァ ミ ノ 、 2 —ピペリ ジノ プロ ピオニルァミ ノ 、 3 ― ( 2 —ェチルビペリ ジノ） プチ リ ルァ ミ ノ 、 2 — ( 4 —ェチ ルビペリ ジノ） 一 2 —メ チルプロ ピオニルァ ミ ノ 、 2 —ピペリ ジノ メチル一 2 —メチルプロ ピオニルァ ミ ノ 、 6 — （ 3 —プロ ピルピペリ ジノ） へキサノィルァ ミ ノ等の低級アルキル基を有 していてもよい環状ァ ミ ノ基を有する低級アルカ ノィルァ ミ ノ 基等が挙げられる。
前記 「ァシルァ ミ ノ基」 中で好ま しレヽものと しては、 ゥ レイ ド基、 （ C, — C4 ) アルカノィルァ ミ ノ基、 （ C , — C4 ) アルコキシカルボニル （ C , - C 4 ) アルカノィルァ ミ ノ基、 ジ （ C t 一 C4 ) アルキルア ミ ノ （ C, - C 4 ) アルカノィル ア ミ ノ基、 - C 4 ) アルキルピペリ ジノ — c4 ) アルカノィルァ ミ ノ基、 （ c i 一 C 4 ) アルコキシカルボニル ア ミ ノ基、 （ C, - C 4 ) アルカンスルホニルァ ミ ノ基、 （ C , - C 4 ) アルキルア ミ ノ基およびジ （ C , 一 C 4 ) アルキル ア ミ ノ 基が挙げられ、 それらの中でさ らに好ま しいものと して は、 ウ レイ ド基、 ァセチルァ ミ ノ 、 2 — (エ トキシカルボニル ) ァセチルァ ミ ノ 、 2 —ジメチルア ミ ノアセチルァ ミ ノ 、 2 — ( 2 —ェチルビペリ ジノ） ァセチルァ ミ ノ 、 メ トキシカルボ二 ルァ ミ ノ 、 メ タ ンスルホニルァ ミ ノ 、 メチルァ ミ ノおよびジメ チルァ ミ ノが挙げられる。 好適な 「ァシル基」 と しては、 例えば、 ホルミノレ 、 ァセチル 、 プロ ピオニル、 ブチリル、 イ ソプチリル、 ビバロイル、 へキ サノィル等の低級アルカノィル基 ； カルボキシ基 ； 保護された カルボキシ基等が挙げられる。
前記 「保護されたカルボキシ基」 の好適な例と しては、 例え ばメ トキシカルボニル、 エ トキシカルボニル、 プロポキシカル ボニル、 ブ トキシカルボニル、 第三級ブ トキシカノレボニル、 ぺ ンチルォキシカルボニル、 へキシルォキシカルボニル等の窒素 含有複素環基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル基 等がその好適な例と して挙げられるエステル化されたカルボキ シ基 ；
例えば、 N —メ チノレ力ルバモイ ノレ、 N —ェチノレカノレバモイ ノレ 、 N —イ ソプロ ピル力ルバモイ ル、 N —ブチルカノレバモイ ル、 N —ペンチルカルバモイ ル、 N —へキシノレカノレバモイ ノレ等の N ― (低級） アルキル力ルバモイ ノレ基 ；
例えば、 N —へプチルカルバモイル、 N— ( 2 —メチルヘプ チノレ） カノレノくモ イ ノレ、 N —ノニノレカノレノくモ イ ノレ、 N —デカニノレ カノレバモイ ル、 N — ト リ シク ロ [ 3 · 3 . 1 . 1 . 3■ 7 ] デカ 二 ノレ力ノレ /くモ イ ノレ 、 N — ゥンデ力二 ノレカノレノくモ イ ノレ 、 N - ( ビシク ロ [ 4 . 3 . 2 ] ゥンデ力ニル） 力ルバモイル、 N — ド デカニノレカノレノくモイノレ 、 N — ト リ デカニノレカルノくモイ ノレ、 N— テ ト ラデカニノレカノレノくモイ ノレ、 N —ペンタデカ二ノレカノレノくモイ ノレ、 N — へキサデ力二ルカノレバ モ イ ノレ 、 N—ヘプタデカ二ノレ力 ノレノくモイ ノレ、 N —ォク タデカニノレ力 /レノくモイ ノレ、 N —ノナデ力 二ルカルノくモイル、 N —ィ コサ二ルカルノくモイノレ等の N — （高 級） アルキル力ルバモイル基 ；
例えば、 N， N —ジメ チルカルバモイル、 N , N —ジェチル カ ノレノくモ イ ノレ、 N —メ チル一 N —ェチノレカ ノレノ モイ ノレ、 N， N ージプロ ピル力ルバモ イル、 N， N—ジ （第三級ブチル） カル ノくモ イ ノレ、 N —ペンチノレ一 N—へキシノレカノレノくモイ ノレ等の N ， N—ジ （低級） アルキル力ルバモイル基 ；
例えば、 N —メチノレ一 N—ベ ンジノレカ ノレバモイ ル等の N— ( 低級） アルキル一 N—アル （低級） アルキル力ルバモイル基 ； 式 ： 一 C O— R N
(式中、 R N は適当な置換基を 1 個以上有していてもよい窒素 含有複素環基を意味し、 該窒素含有複素環基 R N は環中に N , 〇， または Sのよ う な別のへテロ原子を含んでいてもよい） で示される基がその好適な例と して挙げられるア ミ ド化された カルボキシ基が挙げられる。
好適な 「窒素含有複素環基」 と しては、 例えば 1 H—ァゼピ ニル等のァゼピ二ノレ、 ピロ リル、 ピロ リ ニノレ、 イ ミ ダゾリノレ、 ビラゾリ ル、 ピリ ジルおよびその N—ォキシ ド、 ジヒ ドロ ピリ ジル、 ピリ ミ ジニル、 ピラジニル、 ピリ ダジニル、 例えば、 4 H— 1 , 2 ， 4 — ト リ ァゾリル、 1 H— 1 ， 2 ， 3 — ト リ ァゾ リル、 2 H— 1 ， 2 ， 3 — ト リ ァゾリル等の ト リ ァゾリル、 例 えば、 1 H—テ ト ラゾリル、 2 H—テ トラゾリル等のテ トラゾ リル等がその例と して挙げられる窒素原子 1個ないし 4個を含 む不飽和 3 ないし 8員 （さ らに好ま しく は 5 ないし 7員） 複素 単環基 ；
例えば、 ペルヒ ドロ _ 1 H—ァゼピニル等のペルヒ ドロアゼ ビュル、 ピロ リ ジニル、 イ ミ ダゾリ ジニル、 ピペリ ジノ 、 ピぺ ラジュルがその例と して挙げられる窒素原子 1 ないし 4個を含 む飽和 3 ないし 8員 （さ らに好ま しく は 5 ないし 7員） 複素単 環基 ； 例えば、 イ ン ド リ ル、 イ ソイ ン ド リ ル、 イ ン ドリ ジニル、 ベ ンズイ ミ ダゾリ ル、 キノ リ ル、 イ ソキノ リ ル、 イ ンダゾ リ ル、 ベンゾ ト リ アゾリ ル等の窒素原子 1 ないし 4個を含む不飽和縮 合複素環基 ；
例えば、 7 —ァザビシク ロ [ 2 . 2 . 1 ] ヘプチル、 3 —ァ ザビシク ロ [ 3 . 2 . 2 ] ノナニル等の窒素原子 1 ないし 4個 を含む飽和縮合複素環基 ；
ォキサゾリル、 イ ソォキサゾリノレ、 例えば 1 ， 2 ， 4 ーォキ サジァゾリル、 1 , 3 ， 4 —ォキサジァゾリル、 1 ， 2 ， 5 - ォキサジァゾリル等のォキサジァゾリル等がその例と して挙げ られる酸素原子 1 ないし 2個および窒素原子 1 ないし 3個を含 む不飽和 3 ないし 8員 （さ らに好ま しく は 5 または 6員） 複素 単環基 ；
■ 例えば、 モルホ リ ニル、 シ ドノ 二ル等の酸素原子 1 ないし 2 個および窒素原子 1 ないし 3個を含む飽和 3 ないし 8員 （さ ら に好ま しく は 5 または 6員） 複素単環基 ；
例えば、 ベンズォキサゾリ ル、 ベンズォキサジァゾリ ル等の 酸素原子 1 ないし 2個および窒素原子 1 ないし 3個を含む不飽 和縮合複素環基 ；
チアゾリ ル、 イ ソチアゾリ ル、 例えば、 1 ， 2 ， 3 —チアジ ァゾリ ル、 1 ， 2 ， 4 —チアジアゾリル、 1 ， 3 ， 4 ーチアジ ァゾ リ ル、 1 ， 2 ， 5 —チアジアゾ リ ル等のチアジアゾリル、 ジヒ ドロチアジニル等がその例と して挙げられるィ ォゥ原子 1 ない し 2個および窒素原子 1 ない し 3個を含む不飽和 3 ない し 8員 （さ らに好ま しく は 5 または 6員） 複素単環基 ；
例えば、 チアゾリ ジニル等のィ ォゥ原子 1 ないし 2個および 窒素原子 1 ないし ' 3個を含む飽和 3 ないし 8員 （さ らに好ま し く は 5 または 6員） 複素単環基 ；
例えば、 ベンゾチア ゾ リ ル、 ベンゾチアジアゾ リ ル等のィ ォ ゥ原子 1 ないし 2個および窒素原子 1 ないし 3個を含む不飽和 縮合複素環基のよ う な飽和または不飽和単環式または多環式複 素環基が挙げられる。
それらの中で好ま しいものと しては、 窒素原子 1 ないし 4個 を含む飽和 3 ないし 8員複素単環基、 窒素原子 1 ないし 4個を 含む飽和縮合複素環基および酸素原子 1 ないし 2個および窒素 原子 1 ないし 3個を含む飽和 3 ないし 8員複素単環基が挙げら れる。
このよ う な 「窒素含有複素環基」 は、 前記低級アルキル基 ； 例えば、 ヒ ドロ キシメ チル、 1 — ヒ ドロ キシェチル、 2 — ヒ ド 口 キシェチル、 3 — ヒ ドロ キシプロ ピル、 2 — ヒ ドロ キシブチ ノレ、 1 —メチノレ一 1 — ヒ ドロ キシメ チノレエチノレ、 4 — ヒ ドロ キ シペンチル、 3 — ヒ ドロ キシへキシル等の ヒ ドロ キシ （低級） アルキル基 ； 例えば、 メ ト キシメ チル、 2 —メ ト キシェチル、 1 —エ ト キシェチル、 3 —プロ ポキシプロ ピル、 2 — （第三級 ブ トキシ） ブチノレ、 5 —ペンチノレ才キシペンチ/レ 、 3 — へキシ ノレォキシへキシル等の低級アルコ キシ （低級） アルキル基 ； 例 えば、 ァセ ト キシメ チル、 1 —ァセ ト キシェチル、 2 —ァセ ト キシェチル、 2 —プロ ピオニルォキシェチル、 3 _プロ ピオ二 ルォキシプロ ピル、 2 —ブチ リ ルォキシブチノレ、 4 — ピバロイ ルォキシペンチル、 6 —へキサノ ィルォキシへキシル等の低級 アルカ ノィルォキシ （低級） アルキル基のよ う なァシルォキシ (低級） アルキル基 ； 前記低級アルコキシカルボニル基のよ う な保護されたカルボキシ基 ； カルボキシ基 ； 例えば、 低級ァル カ ノ ィ ル （低級） プルキル基 （例えばホルミ ルメ チル、 1 ーホ ノレ ミ ノレエ チノレ、 2 — ァ セ チゾレエチノレ、 2 — ホノレ ミ ノレプロ ピノレ、 3 —プロ ピオニルプロ ピル、 4 —ホルミルブチル、 2 —プチリ ノレブチノレ 、 1 — (ホノレ ミ ノレメチノレ） ェチノレ、 3 —ホノレ ミ ノレペ ン チノレ、 1 —イ ソブチリ ノレペンチノレ 、 4 — ピノく ロ イ ノレペンチノレ、 2 —ホルミノレへキシノレ、 6 —へキサノィノレへキシノレ 、 等） 、 力 ルポキシ （低級） アルキル基 （例えば、 カルボキシメチル、 1 —カルボキシェチル、 2 _カルボキシプロ ピル、 1 — (カルボ キシメチル） ェチル、 4 一カルボキシブチル、 3 —カルボキシ ペンチル、 2 —カルボキシへキシル、 等） 、 保護されたカルボ キシ （低級） アルキル基 [ここにおいて、 好ま しいものと して はエステル化されたカルボキシ （低級） アルキル基、 よ り好ま しレ、ものと しては、 メ トキシカルボニルメチル、 2 —メ トキシ カ ノレボニノレエチノレ、 1 — エ ト キ シカ ノレボニノレエチノレ、 2 — プロ ポキシカルボニルプロ ピル、 1 — (メ トキシカルボニルメチル ) ェチノレ、 4 — t —ブ トキシカノレボニノレブチノレ、 3 —ペンチノレ ォキシカノレボニノレペンチノレ、 2 — へキシノレォキシカノレボニノレへ キシル等の低級アルコキシカルボニル （低級） アルキル ； ア ミ ド化されたカルボキシ （低級） アルキル基、 よ り 好ま しいもの と しては、 力ルバモイル （低級） アルキル基、 N —ェチルカル バモイルメチル等の N— (低級） アルキル力ルバモイル （低級 ) ァノレキル、 N , N—ジェチルカルバモイノレメ チノレ等の N ， N —ジ （低級） アルキル力ルバモイル （低級） アルキル ； 等が挙 げられる ] 等のァシル （低級） アルキル基 ； 等のよ う な適当な 置換基を 1 個以上有していてもよレ、。
前記 「適当な置換基を 1 個以上有していてもよい窒素含有複 素環基」 中で好ま しいものと しては、 例えば、 ピペリ ジノ 、 2 —メチルビペリ ジノ 、 2 —ェチルビペリ ジノ 、 3 —ェチルピぺ リ ジノ 、 4 ーェチルビペ リ ジノ 、 2 —プロ ピルピペ リ ジノ 、 4 —イ ソプロ ピルピペ リ ジノ 、 2 —ブチルビペ リ ジノ 、 3 — (第 三級ブチル） ピペ リ ジノ 、 2 , 2， 6 , 6 —テ ト ラ メ チルピぺ リ ジノ 、 2 , 2 —ジメ チル一 6， 6 —ジェチルビペ リ ジノ 、 2 — ヒ ドロ キシメ チルピペ リ ジノ 、 3 — ヒ ドロ キシメ チルピペ リ ジノ 、 2 — ( 1 — ヒ ドロ キシェチル） ピペ リ ジノ 、 2— ( 2 - ヒ ド ロ キシェチル） ピペ リ ジノ 、 3 — ( 2 — ヒ ド ロ キシェチノレ ) ピペ リ ジノ 、 4 — ( 2 — ヒ ドロ キシェチル） ピペ リ ジノ 、 2 一 （ 3 — ヒ ドロ キシプロ ピル） ピペリ ジノ 、 3 — ( 2 — ヒ ドロ キシブチル） ピペ リ ジノ 、 2 — ( 1 —メ チル一 1 — ヒ ドロ キシ メ チルェチル） ピペリ ジノ 、 2 — メ ト キシメ チルビペ リ ジノ 、 2 - ( 2 —メ トキシェチル） ピペ リ ジノ 、 2— （ 1 —エ トキシ ェチル） ピペ リ ジノ 、 3 — ( 3 —プロ ポキシプロ ピル） ピペ リ ジノ 、 4 — { 2 - (第三級ブ ト キシ） ブチル } ピペ リ ジノ 、 2 —ァセ ト キシメ チルビペ リ ジノ 、 3 — （ 1 —ァセ トキシェチル ) ピペ リ ジノ 、 2 — ( 2 —ァセ トキシェチル） ピペ リ ジノ 、 3 一 （ 2 —プロ ピオニルォキシェチル） ピペ リ ジノ 、 4 — ( 3 — プロ ピオニルォキシプロ ピル） ピペ リ ジノ 、 2 — ( 2 —ブチ リ ノレォキシブチル） ピペ リ ジノ 、 2 — メ ト キシカルボ二ルビペ リ ジノ 、 2 —エ ト キシカルボ二ルビペ リ ジノ 、 2 —プロ ポキシ力 ルポニルピペ リ ジノ 、 3 —ブ ト キシカルボニルピペ リ ジノ 、 4 - (第三級ブ トキシカルボニル） ピペ リ ジノ 、 2 —カルボキシ ピペ リ ジノ 、 3 —カルボキシピペ リ ジノ 、 4 —カルボキシピぺ リ ジノ 、 2 — ( 2 — ヒ ドロ キシェチル） 一 3 — メ チルビペ リ ジ ノ 、 2 — ( 2 — ヒ ドロ キシェチル） 一 4 —カルボキシピベ リ ジ ノ 、 2 —ホルミ ルメ チルピペ リ ジノ 、 2 — （ 1 —ホノレミ ルェチ ル） ピペ リ ジノ 、 '3 — ( 2 —ァセチルェチル） ピペ リ ジノ 、 4 一 （ 2 —ホルミ ルプロ ピル） ピペ リ ジノ 、 2 — （ 3 —プロ ピオ ニルプロ ピル） ピペ リ ジノ 、 2 — ( 4 —ホルミ ルブチル） ピぺ — リ ジノ 、 3 — ( 2 —ブチ リ ルブチル） 一ピペリ ジノ 、 2 — [ 1 - (ホルミ ルメ チル） ェチル] ピペ リ ジノ 、 2 —カルボキシメ チルピペ リ ジノ 、 2 — ( 1 —カルボキシェチル） ピペ リ ジノ 、 3 — ( 2 —カルボキシプロ ピル） ピペ リ ジノ 、 4 _ [ 1 — (力 ノレボキシメ チル） ェチル] ピペ リ ジノ 、 2 — ( 4 一カルボキシ ブチル） ピペ リ ジノ 、 2 — メ トキシカルボ二ルメ チルビペ リ ジ ノ 、 2 — ( 2 —メ トキシカルボニルェチル） ピペ リ ジノ 、 3 — ( 1 —エ トキシカルボニルェチル） ピペ リ ジノ 、 4 — ( 2 —プ 口 ポキシカルボニルプロ ピル） ピペ リ ジノ 、 2 — [ 1 — (メ ト キシカルボニルメ チル） ] ェチル] — ピペ リ ジノ 、 2 — ( 4 — t —ブ ト キシカルボニルブチル） ピペ リ ジノ 、 等の、 （ C i 一 C 4 ) アルキル、 ヒ ドロ キシ （ C i — C 4 ) アルキル、 （ C , - C 4 ) アルコ キシ （ C ! - C 4 ) アルキル、 （ C i — C 4 ) アルカ ノ ィルォキシ - C 4 ) アルキル、 （ C , - C 4 ) アルコ キシカルボニル、 カルボキシ、 （ C ; — C 4 ) アルカ ノ ィノレ （ C , — C 4 ) アルキル、 カルボキシ （ C i — C 4 ) アル キル、 （ c i — C 4 ) アルコ キシカルボニル （ C ！ — C 4 ) ァ ルキル、 力ルバモイ ル （ C , — C 4 ) ァノレキル、 N— ( C！ ― c 4 ) アルキル力ルバモイ ル— （ c i — C 4 ) アルキル、 およ び、 N , N—ジ （ C i — C 4 ) アルキル力ルバモイ ル （ C！ - C 4 ) アルキルよ り なる群から選択された適当な置換基を 1 な いし 4個有していてもよいピぺリ ジノ基 ；
例えば、 ピロ リ ジン一 1 —ィ ル、 2 — メ ト キシメ チルピロ リ ジン一 1 —ィ ル、 2 — ( 2 —メ ト キシェチル） ピロ リ ジン一 1 —ィ ル、 2 — ( 1 —エ ト キシェチル） ピロ リ ジン一 1 —ィ ル、 3 — ( 3 —プロポキシプロ ピル） ピロ リ ジン一 1 —ィル、 3 — { 2 - (第三級ブ トキシ） ブチル } ピロ リ ジン一 1 —ィル等の 、 ( C , - C 4 ) アルコキシ （ C , - C 4 ) アルキル基を有し てレヽても よレヽピロ リ ジン一 1 —ィ.ル基 ；
例えば、 ペルヒ ドロ 一 1 H—ァゼピン一 1 —ィ ノレ等のペルヒ ドロアゼピン一 1 一ィル基 ；
例えば、 ピぺラジン一 1 —ィル、 2 —メチルビペラジン一 1 —ィル、 3 —メチルピペラジン _ 1 一ィ ル、 4 ーメ チルピペラ ジン一 1 —ィル、 2 —ェチルビペラジン一 1 一ィル、 3 —プロ ピルピぺラジン一 1 —ィル、 4 — .イ ソプロ ピルピぺラジン一 1 —ィル、 2 —ブチルビペラジン一 1 一ィル、 3 — （第三級ブチ ル） ピぺラジン— 1 —ィル、 等の、 （ C , — C 4 ) アルキル基 を有していても よいピぺラジン一 1 —ィル基 ；
モノレホ リ ノ基 ；
7 —ァザビシク ロ [ 2 . 2 . 1 ] ヘプタン一 7 —ィル基 ；
3 —ァザビシク ロ [ 3 . 2 . 2 ] ノナン一 3 —ィル基等が挙 げられ、 最も好ま しレヽものと してはピペリ ジノ 、 2 —メチルビ ペリ ジノ 、 2 —ェチルビペリ ジノ 、 3 —ェチルビペリ ジノ 、 4 —ェチルビペリ ジノ 、 2 —プロ ピルピペリ ジノ 、 2 , 2 , 6 ， 6 —テ ト ラメチルピペリ ジノ、 2 —ヒ ドロキシメ チルピペリ ジ ノ 、 2 — ( 2 — ヒ ドロキシェチル） ピペリ ジノ 、 4 一 （ 2 —ヒ ドロキシェチル） ピペリ ジノ、 2 —メ トキシメチルビペリ ジノ 、 2 - ( 2 —メ トキシェチル） ピペリ ジノ 、 2 —ァセ トキシメ チルピペリ ジノ 、 2 — ( 2 —ァセ トキシェチル） ピペリ ジノ 、 2 —エ トキシカルボ二ルビペリ ジノ、 2 —カルボキシピペリ ジ ノ 、 2 — (メ トキシカルボニルメ チル） ピペリ ジノ 、 2 —カル ボキシメ チルビペリ ジノ 、 2 —力ルバモイルメ チルピペリ ジノ 、 2 - ( N —ェチノレ力ルバモイ ノレメチノレ） ピペ リ ジノ、 2 — N ， N — ジェチルカルバモイルメ チル） ピペ リ ジノ 、 ピロ リ ジン — — 1 —ィ ル、 2 —メ ト キシメ チルピロ リ ジン一 1 —ィル、 ぺノレ ヒ ドロ 一 1 H—ァゼピン一 1 —ィル、 4 — メ チルピペラジン一 1 —ィル、 モルホ リ ノ 、 7 —ァザビシク ロ [ 2 . 2 . 1 ] ヘプ タ ン一 7 —ィル、 3 —ァザビシク ロ [ 3 . 2 . 2 ] ノ ナン一 3 ーィル等が挙げられる。
好適な 「ァ リ ール基」 と しては、 フエニル、 ナフチル、 イ ン デュル、 アン ト リ ル等が挙げられ、 該 「ァ リール基」 は例えば 、 フ ノレオ口 、 ク ロ 口 、 プロモ、 ョ ウ ドのよ う なノ、ロ ゲン ； 例え ば、 メ トキシ、 エ トキシ、 プロポキシ、 第三級ブ トキシ、 ペン チルォキシ、 へキシルォキシ等の低級アルコキシ基 ； 二 ト ロ基 、 ア ミ ノ基、 前記のよ う な保護されたァ ミ ノ基等のよ う な適当 な置換基を 1 個以上有していても よい。
「適当な置換基を 1 個以上有していてもよいァ リ ール基」 の 好ま しい例と しては、 ノヽロ ゲン、 一 C 4 ) アルコキシ基 、 ニ ト ロ基、 ア ミ ノ基、 - C 4 ) アルカノィ ルァ ミ ノ基 、 ( C ！ - C 4 ) アルコ キシカルボニルァ ミ ノ 基、 （ — C 4 ) アルカ ンスルホニルァ ミ ノ基、 （ C - C 4 ) アルキルァ ミ ノ基およびジ （ C i — C 4 ) アルキルア ミ ノ基よ り なる群か ら選択された適当な置換基を 1 個ないし 3個有していてもよい フエニル基が挙げられ、 それらの中でさ らに好ま しいものと し てはフ エニル、 ク ロ 口 を有するフ エニル、 メ ト キシを有するフ ェニル、 ニ ト ロ を有するフエニル、 ア ミ ノ を有する フエニル、 ァセチルァ ミ ノ を有するフエニル、 メ トキシカルボニルァ ミ ノ を有するフエニル、 メ タ ンスルホニルア ミ ノ を有するフエニル 、 メ チルァ ミ ノ を有する フエニルおよびジメチルァ ミ ノ を有す るフエニルが挙げられる。
好適な 「複素環基」 と しては、 前述の 「窒素含有複素環基」 について例示したよ う なもの ；
例えば、 フ リ ル等の酸素原子 1 個を含む不飽和 3 ないし 8 員 (さ らに好ま しく は 5 または 6員） 複素単環基 ；
例えば、 ジヒ ドロォキサチイニル等の酸素原子 1 個およびィ ォゥ原子 1 ないし 2個を含む不飽和 3 ないし 8員 （さ らに好ま しく は 5 または 6員） 複素単環基 ； 例えば、 ベンゾチェニル 、 ベンゾジチイニル等のィォゥ原子 1 ないし 2個を含む不飽和 縮合複素環基 ；
例えば、 ベンズォキサチイニル等の酸素原子 1 個およびィ ォ ゥ原子 1 ないし 2個を含む不飽和縮合複素環基等が挙げられ、 それらの中で好ま しいものと しては窒素原子 1 ないし 4個を含 む不飽和 3 ないし 8員複素単環基が挙げられ、 さ らに好ま しい ものと してはピリ ジルが挙げられ、 最も好ま しいものと しては 2 —ピリ ジル、 3 —ピリ ジルおよび 4 一ピリ ジルが挙げられる 好適な 「ハロ ゲンを有する低級アルケニル基」 と しては、 1 — フノレオロ ビニノレ、 1 —ブロ モ ビニノレ、 1 — ク ロ 口 — 2 —メチ ノレビニノレ、 1 ーブ、ロ モ 一 1 —プロぺニノレ、 2 —ク ロ 口 一 2 —プ 口べ二 レ、 1 — ョ ウ ド一 1 —フ、-テニノレ、 1 —フ、、ロ モ 一 2 —メチ ノレ一 1 一プロぺニノレ、 3 —ブロモ一 1 ， 3 —ブタジェニノレ、 1 —ク ロ 口 _ 1 一ペンテ二ノレ、 4 —ク ロ ロ ー 4 —ペンテ二ノレ、 1 ーブロ モ一 1 —へキセニル等が挙げられる。
好適な 「低級アルコキシ基」 と しては、 メ トキシ、 エ トキシ
、 プロボキシ、 イ ソプロボキシ、 ブ トキシ、 第三級ブ トキシ、 ペンチルォキシ、 へキシルォキシ等が挙げられる。 好適な 「ハロゲン」 と してはフルォロ、 ク ロ 口、 ブロモおよ びョ ウ ドが挙げられる。
好適な 「脱離基」 と しては例えば、 ジメチルァ ミ ノ、 ジェチ ノレア ミ ノ 、 N —ェチルプロ ピルァ ミ ノ 、 ジブチルァ ミ ノ 、 N— ペンチルへキシルァ ミ ノ等のジ （低級） アルキルア ミ ノ基、 前 記のよ う な低級アルコキシ基、 前記のよ う なハロゲン、 例えば 、 メチノレチォ、 ェチノレチォ、 プロ ピノレチォ、 ブチノレチォ、 ペン チルチオ、 へキシルチオ等の低級アルキルチオ基が挙げられる 「適当な置換基を 1 個以上有していても よい不飽和複素環基
」 における好適な 「不飽和複素環基」 と しては、 窒素、 酸素、 ィォゥ等のよ う なヘテロ原子を少なく と も 1個含む不飽和、 単 環式も しく は多環式複素環基が挙げられる。
こ の 「不飽和複素環基」 の好適な例と しては、
例えば 1 H —ァゼビュル等のァゼビュル基、 ピロ リル基、 ピ 口 リ ニル基、 イ ミ ダゾリル基、 ビラゾリル基、 ピリ ジル基、 例 えば 1， 2 —ジヒ ドロ ピリ ジル、 1， 4 ージヒ ドロ ピリ ジル等 のジヒ ドロ ピリ ジル基、 例えば 1， 2， 3 , 6 —テ トラ ヒ ドロ ピリ ジル等のテ ト ラ ヒ ドロ ピリ ジル基、 ピリ ミ ジニル基、 例え ば 1， 2 —ジヒ ドロ ピリ ミ ジニル等のジヒ ドロ ピリ ミ ジニル基 、 ピラジュル基、 ピリ ダジニル基、 例えば 2， 3 —ジヒ ドロ ピ リ ダジニル、 1， 4 —ジヒ ドロ ピリ ダジニル等のジヒ ドロ ピリ ダジニル基、 例えば 2， 3， 4， 5 —テ トラ ヒ ドロ ピリ ダジ二 ノレ等のテ トラ ヒ ドロ ピリ ダジニル基、 例えば 4 H— 1， 2， 4 — ト リ ァゾリル、 1 H— 1， 2， 3 — ト リ ァゾリル、 2 H— 1 ， 2 , 3 — ト リ ァゾリ ル等の ト リ ァゾリ ル基、 例えば 1 H —テ トラ ゾ リ ノレ、 2 H —テ トラゾリ ル等のテ ト ラゾリ ル基等の、 窒 素原子 1 個ないし 4個を含む不飽和 3 員ないし 8員 （さ らに好 ま しく は 5員ないし 7員） 複素単環基 ；
例えば、 イ ン ドリル基、 イ ソイ ン ドリル基、 イ ン ドリ ジニル 基、 ベンズイ ミ ダゾリル基、 キノ リル基、 例えば 2 ， 3 —ジヒ ドロキノ リル等のジヒ ドロキノ リル基、 イ ソキノ リ ル基、 イ ン ダゾリ ル基、 ベンゾ ト リ アゾリル基等の窒素原子 1 個ないし 4 個を含む不飽和縮合複素環基 ；
例えば、 ォキサゾリ ル基、 イ ソォキサゾリル基、 例えば 2 ， 5 —ジヒ ドロイ ソォキサゾリル等のジヒ ドロイ ソォキサゾリル 基、 例えば 1 ， 2 ， 4 一ォキサジァゾリ ル、 1 ， 3 ， 4 —ォキ サジァゾ リ ル、 1 ， 2 ， 5 —ォキサジァゾリル等のォキサジァ ゾリ ル基等の酸素原子 1 個ないし 2個および窒素原子 1 個ない し 3個を含む不飽和 3員ないし 8員 （さ らに好ま しく は 5員ま たは 6員） 複素単環基 ；
例えば、 ベンズォキサゾリル基、 ベンズォキサジァゾリル基 等の酸素原子 1 個ないし 2個および窒素原子 1 個ないし 3個を 含む不飽和縮合複素環基 ；
例えば、 チアゾリル基、 例えば 2 ， 3 —ジヒ ドロチアゾリル 等のジヒ ドロチアゾリル基、 イ ソチアゾリル基、 例えば 1 ， 2 ， 3 —チアジアゾリ ル、 1 ， 2 , 4 —チアジアゾリノレ 、 1 ， 3 ， 4 —チアジアゾリ ル、 1 ， 2 ， 5 —チアジアゾリル等のチアジ ァゾリ ル基、 ジヒ ドロチアジニル基等のィォゥ原子 1個ないし 2個および窒素原子 1 個ないし 3個を含む不飽和 3 員ないし 8 員 （さ らに好ま しく は 5員または 6員） 複素単環基 ；
例えば、 ベンゾチアゾ リ ル基、 例えばベンゾ [ d ] [ 1 ， 2
， 3 ] チアジアゾリル等のベンゾチアジアゾリル基、 例えば 5 H—イ ミ ダゾ [ 2 ， 1 一 b ] [ 1 ， 3 , 4 ] チアジアゾリル等 のイ ミ ダゾチアジアゾリ ル基等のィォゥ原子 1 個ないし 2個お よび窒素原子 1 個ないし 3個を含む不飽和縮合複素環基 ； 例えば、 チェニル基、 ジヒ ドロチイニル基等のィォゥ原子 1 個ないし 2個を含む不飽和 3員ないし 8員 （さ らに好ま しく は 5員または 6員） 複素単環基 ；
例えば、 フ リ ル基等の酸素原子 1 個を含む不飽和 3員ないし 8員 （さ らに好ま しく は 5員または 6員） 複素単環基 ；
例えば、 ジヒ ドロォキサチイニル等の酸素原子 1 個およびィ ォゥ原子 1 個ないし 2個を含む不飽和 3員ないし 8員 （さ らに 好ま しく は 5員または 6員） 複素単環基 ；
例えば、 ベンゾチェニル、 ベンゾジチイ ニル等のィォゥ原子 1 個ないし 2個を含む不飽和縮合複素環基 ；
例えば、 ベンズォキサチイニル等の酸素原子 1 個およびィォ ゥ原子 1 個ないし 2個を含む不飽和縮合複素環基等が挙げられ る。
それらの中で好ま しいものと しては、 ヘテロ原子と して窒素 原子を少なく と も 1 個含む不飽和複素環基が挙げられ、 さ らに 好ま しいものと しては、 窒素原子 1 個ないし 4個を含む不飽和 3員ないし 8員複素単環基ならびにィォゥ原子 1 個ないし 2個 および窒素原子 1 個ないし 3個を含む不飽和縮合複素環基が挙 げられ、 なおさ らに好ま しいものと しては、 ピリ ダジニル基、 ジヒ ドロ ピリ ダジニル基、 テ トラ ヒ ドロ ピリ ダジニル基、 ピリ ミ ジェル基、 ジヒ ドロ ピリ ミ ジニル基、 ピリ ジル基、 ジヒ ドロ ピリ ジル基、 テ トラ ヒ ドロ ピリ ジル基、 ビラゾリル基およびィ ミ ダゾチアジアゾリル基が挙げられ、 最も好ま しいものと して は、 ピリ ダジニル基、 2， 3 —ジヒ ドロ ピリ ダジニル基、 1， 4 —ジヒ ドロ ピリ ダジニル基、 2， 3， 4， 5 —テ トラ ヒ ドロ ピリ ダジニル基、 ピリ ミ ジニル基、 1 ， 2 —ジヒ ドロ ピリ ミ ジ ニル基、 ピリ ジル基、 1 ， 2 —ジヒ ドロ ピリ ジル基、 1 ， 4 — ジヒ ドロ ピリ ジル基、 1 ， 2 ， 3 , 6 —テ トラ ヒ ドロ ピリ ジル 基、 ピラゾリル基およびイ ミダゾ [ 2 ， 1 - b ] [ 1 ， 3 ， 4 ] チアジアゾリ ル基が挙げられる。
前記 「不飽和複素環基」 は、 例えばメチル、 ェチル、 プロ ピ ル、 イ ソプロ ピル、 ブチル、 第三級ブチル、 ペンチル、 へキシ ル等の、 後述のよ う な適当な置換基を 1 個以上 （好ま しく は 1 個ないし 4個） 有していてもよい低級アルキル基 ； 例えば 1 ― カルボキシビュル、 2 —カルボキシビニル、 1 —力ノレボキシ一 2 —プロぺニノレ、 3 —力ノレボキシ一 2 —プロぺニノレ、 3 —力ノレ ボキシ一 2 —ブテニル、 4 —カルボキシ一 2 —メ チル一 2 —ブ テニル、 3 —カルボキシ一 1 —へキセニル等の力ノレボキシ （低 級） アルケニル基 ； ア ミ ノ基 ； 例えばジメチルァ ミ ノ、 N—メ チルェチルァ ミ ノ 、 ジプロ ピルァ ミ ノ、 N—ブチル一 （ 2 —メ チルブチル） ァ ミ ノ、 N—ペンチルへキシルァ ミ ノ等のジ （低 級） アルキルア ミ ノ基 ； 例えばフルォロ、 ク ロ 口、 ブロモ、 ョ ウ ド等のハロゲン ； 例えばメ トキシ、 エ トキシ、 プロポキシ、 イ ソプロポキシ、 ブ トキシ、 第三級ブ トキシ、 ペンチルォキシ 、 へキシルォキシ等の低級アルコキシ基 ； ォキソ基 ； ヒ ドロキ シ基 ； シァノ基 ； 下記のよ う なァシル基等のよ う な適当な置換 基を 1 個以上 （好ま しく は 1 個ないし 4個） 有していてもよい 好適な 「ァシル基」 と しては、 例えばホルミル、 ァセチル、 プロ ピオニル、 ブチリル、 イ ソブチリル、 ビバロイル、 へキサ ノィル等の低級アルカノィル基、 カルボキシ基、 保護された力 ルポキシ基等が挙げられる。 前記 「保護されたカルボキシ基」 の好適な例と しては、 例え ばメ ト キシカルボ二ノレ、 エ トキシカノレボニル、 プロ ポキシ力ノレ ポニノレ、 第三級ブ ト キシカゾレボ二 7レ、 ペンチノレォキシカノレボニ ノレ、 へキシノレォキシカノレボニノレ等の低級ァノレコ キシカノレボニノレ 基等がその好適な例と して挙げられる、 エステル化されたカル ボキシ基 ；
カ ノレバモイ ル基、 例えば、 N ， N—ジメ チノレカ ノレバモイ 、 Ν—メ チノレ一 Ν —ェチノレカノレノくモ イ ノレ、 Ν , Ν —ジェチノレ力ノレ ノくモイ /レ、 Ν， Ν—ジプロ ピゾレカ ノレノ モイ ノレ、 Ν —ブチノレ一 Ν —第三級ブチルカルバモイ ル、 Ν ， Ν—ジペンチノレ力ルバモイ ル、 Ν —ペンチル一 Ν —へキシルカルバモイル、 1 一アジ リ ジ ニルカルボニル、 1 一ァゼチジニルカルボニル、 1 一 ピロ リ ジ ニルカルボニル、 ピペ リ ジノ カルボニル等の、 2個の低級アル キル基が互いに結合して 3員環ないし 6員環を形成していても よい Ν ， Ν—ジ （低級） アルキル力ルバモイル基等がその好適 な例と して挙げられる、 ア ミ ド化されたカルボキシ基等が挙げ られる。
前述の 「適当な置換基を 1 個以上有していてもよい低級アル キル基」 の 「適当な置換基」 の好適な例と してはヒ ドロキシ基 、 前記ハロ ゲン、 前記低級アルコ キシ基、 前記ァシル基等が挙 げられる。
前記 「適当な置換基を 1 個以上有する低級アルキル基」 の好 適な例と しては、 例えば、 1 — ヒ ドロ キシ一 1 —ク ロ ロ メ チル 、 1 — ヒ ドロ キシ一 2 —ク ロ ロェチル、 2 — ヒ ドロ キシ一 3 — フノレオ口 プロ ピノレ、 2 — ヒ ドロ キシ一 3 ， 3 ， 3 — ト リ ク ロ 口 プロ ピノレ、 3 —ブロモ一 4 — ヒ ドロ キシ一 4 — ヨ ウ ドブチノレ、 1 —ク ロ 口 一 2 — ヒ ド ロ キシー 4 — フノレオ口ペンチノレ、 3 . 4 —ジヒ ドロ キシ一 6 — ク ロ 口へキシノレ等の ヒ ドロ キシ基とノヽロ ゲンと を有する低級アルキル基 ；
例えば、 ヒ ドロ キシメ チル、 2 — ヒ ドロ キシェチル、 2 — ヒ ドロ キシプロ ピル、 3 — ヒ ドロ キシプロ ピル、 1 — ヒ ドロ キシ _ 1 ー メ チルェチル、 1 — ヒ ドロ キシブチノレ、 1 ー ヒ ドロ キシ メ チノレー 1 —メ チノレエチノレ、 3 — ヒ ドロ キシペンチノレ、 2 — ヒ ドロ キシへキシル等の ヒ ドロ キシ （低級） アルキル基 ；
例えば、 メ ト キシメ チル、 エ ト キシメ チル、 2 —エ ト キシェ チル、 1 一プロ ボキシェチル、 3 —イ ソプロ ポキシプロ ピル、 2 —ブ ト キシブチル、 1 —第三級ブ ト キシメ チル一 1 — メ チル ェチノレ、 5 —ペンチルォキシペンチノレ、 へキシノレォキシメ チノレ 、 3 —へキシルォキシへキシル等の低級アルコ キシ （低級） ァ ルキル基 ；
例えば、 カルボキシメ チル、 2 —カルボキシェチル、 2 —力 ルボキシプロ ピル、 3 —カルボキシプロ ピル、 2 —カルボキシ — 1 — メ チノレエチノレ、 4 —力ノレボキシプチノレ、 1 —力ノレボキシ メ チル _ 1 ー メ チルェチル、 3 —カルボキシペンチノレ、 2 —力 ルボキシへキシル等のカルボキシ （低級） アルキル基、 な らび に、 好ま しいもの と してエステル化されたカルボキシ （低級） アルキル基およびア ミ ド化されたカルボキシ （低級） アルキル 基、 さ らに好ま しレ、もの と して、 例えば、 メ ト キシカルボニル メ チノレ 、 エ ト キシカルボニ ノレメ チノレ、 2 — メ ト キシカルボニ ル ェチノレ 、 2 —エ ト キシカルボニ ノレエチノレ 、 1 —プロ ポキシ力ノレ ボニルェチル、 3 —エ ト キシカルボニルプロ ピル、 2 —ブ ト キ シカノレポニルブチル、 4 —エ トキシカノレボニノレブチル、 1 —第 三級ブ ト キシカルボニルメ チル一 1 ー メ チルェチル、 5 —ペン チノレオキシカルボ ゾレペンチノレ、 へキシノレオキシカノレボニノレメ チル、 3 — へキシルォキシカルボニルへキシル等の低級アルコ キシカルボニル （低級） アルキル基、 例えば、 力ルバモイルメ チノレ、 2 —力ゾレノくモイ ノレェチノレ、 3 — カ ノレノくモイ ノレプロ ピノレ、 2 —カルノくモイル一 1 —メ チルェチル、 4 —カルノくモイルブチ ノレ、 1 — カ スレノくモイ ノレメ チノレ一 1 ーメ チノレエチノレ、 5 —カノレノく モイ ルペ ンチル、 3 —カルノくモイ ノレへキシノレ等のカノレノくモイ ノレ
(低級） アルキル基、 例えば、 N , N —ジメ チルカルバモイ ル メ チル、 2 - ( N ， N —ジメ チルカルバモイル） ェチル、 2 —
( N — メ チノレ一 N —ェチノレカノレバモイ ノレ） ェチノレ、 3 — ( N— メ チルー N —ェチルカルバモイ ル） プロ ピル、 2 - ( N , N - ジプロ ピノレカノレノくモイ ノレ） 一 1 ー メ チノレエチノレ、 4 — ( N , N —ジプロ ピル力ルバモイル） ブチノレ、 1 - ( N ， N —ジメ チノレ 力ルバモイル） メ チルー 1 —メ チルェチル、 5 — ( N —ペンチ ノレ一 N —へキシノレカ ノレバモイ ノレ） ペンチノレ、 3 - ( N —ペンチ ル— N —へキシルカルバモイ ル） へキシル、 （ 1 —アジ リ ジニ ルカノレボニノレ） メ チノレ、 2 — ( 1 —ァゼチジニノレカノレボニノレ） ェチル、 2 - (ピペ リ ジノ カルボニル） ェチル、 3 — ( 1 — ピ 口 リ ジニルカルポニル） プロ ピル、 2 — (ピペ リ ジノ カルボ二 ル） 一 1 — メ チルェチノレ、 4 一 （ 1 —ァゼチジニルカルボ二ノレ ) ブチル、 1 — ( 1 —アジ リ ジニノレカルボニル） メ チノレ一 1 — メ チルェチル、 3 — ( 1 — ピロ リ ジニルカルポニル） ペンチル 、 6 — （ピペ リ ジノ カルボニル） へキシル等の、 窒素原子上の
2個の低級アルキル基が互いに結合 して 3 員環ない し 6 員環を 形成 していて も よい N ， N —ジ （低級） アルキル力ルバモイ ル (低級） アルキル基が挙げられる保護 されたカルボキシ （低級
) アルキル基がその好ま しい例 と して挙げられる ァシル （低級
) アルキル基 ； 等が挙げられる。 「不飽和複素環基」 の好ま しい置換基と しては、 低級アルキ ル基、 ヒ ドロキシ基とハロゲンと を有する低級アルキル基、 ヒ ドロ キシ （低級） アルキル基、 低級アルコキシ （低級） アルキ ル基、 カルボキシ （低級） アルキル基、 低級アルコキシカルボ ニル （低級） アルキル基、 力ルバモイル （低級） アルキル基、 窒素原子上の 2個の低級アルキル基が互いに結合して 3員環な いし 6員環を形成していてもよい N， N —ジ （低級） アルキル 力ルバモイノレ （低級） アルキル基、 カルボキシ （低級） ァルケ ニル基、 ジ （低級） アルキルア ミ ノ基、 ハロゲン、 低級アルコ キシ基、 ォキソ基、 カルボキシ基、 低級アルコキシカルボニル 基、 低級アルカノィル基、 ア ミ ノ基、 シァノ基およびヒ ドロキ シ基が挙げられ、 それらの中でさ らに好ま しいものと しては （ c , - C 4 ) アルキル基、 ヒ ドロキシ基とハロゲンとを有する ( c！ - C 4 ) アルキル基、 ヒ ドロキシ （ C , - C 4 ) —アル キル基、 - C 4 ) アルコキシ （ d — C 4 ) アルキル基 、 カルボキシ （ c i - C 4 ) アルキル基、 （ C — C 4 ) アル コキシカルボニル ( C , — C 4 ) アルキル基、 カノレバモイル ( C , - C 4 ) アルキル基、 N， N —ジ - C 4 ) アルキル 力ルバモイル （ c i — C 4 ) アルキル基、 ピペリ ジノカルボ二 ル （ C！ — C 4 ) アルキル基、 カルボキシ （ C 2 — C 4 ) アル ケニル基、 ジ （ C , — C 4 ) アルキルア ミ ノ基、 ノヽロゲン、 （ C , — C 4 ) アルコキシ基、 ォキソ基、 カルボキシ基、 （ C , - C 4 ) アルコキシカルボニル基、 — c 4 ) アルカノィ ル基、 ア ミ ノ基、 シァノ基およびヒ ドロキシ基が挙げられ、 最 も好ま しレ、ものと してはメ チル基、 プロ ピル基、 2 —ヒ ドロキ シ一 3 ， 3 ， 3 — ト リ ク ロ 口プロ ピル基、 2 — ヒ ドロキシェチ ル基、 3 —ヒ ドロキシプロ ピル基、 2 —エ トキシェチル基、 2 —カルボキシェチル基、 3 —カルボキシプロ ピル基、 4 —カル ボキシブチル基、 メ トキシカルボニルメチル基、 2 —メ トキシ カルボニルェチル基、 3 —エ トキシカルボニルプロ ピル基、 4 —ェ トキシカルボニルブチル基、 2 —力ルバモイルェチル基、 2 — ( N , N —ジメチルカルバモイル） ェチル基、 2 — (ピぺ リ ジノ カルボニル） ェチル基、 2 —カルボキシビュル基、 ジメ チルァ ミ ノ基、 ク ロ 口基、 メ トキシ基、 ォキソ基、 カルボキシ 基、 エ トキシカルボニル基、 メ トキシカルボニル基、 ァセチル 基、 ア ミ ノ基、 シァノ基およびヒ ドロキシ基が挙げられる。
前述した 「適当な置換基を 1 個以上有していてもよい不飽和 複素環基」 における 「不飽和複素環基」 は、 すでに述べた置換 基の他に、 以下に述べる置換基を 1 個以上 （好ま しく は、 1 な レヽし 4個） 有していてもよレ、。
かかる置換基と してはァ ミ ノ （低級） アルキル基 ； 低級アル キルア ミ ノ （低級） アルキル基 ； カルボキシ （低級） アルキル ァミ ノ （低級） アルキル基 ； 保護されたカルボキシ （低級） ァ ルキルア ミ ノ （低級） アルキル基 ； ヒ ドロキシ基およびァ リ 一 ルォキシ基を有する低級アルキルア ミ ノ （低級） アルキル基 ； 保護されたァ ミ ノ （低級） アルキル基 ； シァノ （低級） アルキ ル基 ； シァノ （高級） アルキル基 ； 適当な置換基を 1 または 2 個以上有していてもよい複素環基を有する低級アルキル基 ； 適 当な置換基を 1 または 2個以上有していてもよい複素環基を有 する高級アルキル基 ； アル （低級） アルキル基 ； 低級アルケニ ル基 ； 適当な置換基を 1 または 2個以上有していてもよい複素 環基 ； 1 個以上の適当な置換基を有していても よいシク ロ （低 級） アルキル基 ； または 1 個以上の適当な置換基を有していて もよぃシク ロ （低級） アルケニル基が挙げられる。 以上の置換基を以下に説明する。
好適な 「ァ ミ ノ （低級） アルキル基」 と しては、 ア ミ ノ メ チ ル、 1 —ア ミ ノエチル、 2 —ア ミ ノエチル、 2 —ァ ミ ノプロ ピ ル、 3 —ア ミ ノブチル、 2 —ア ミ ノ ー 1， 1 —ジメチルェチル 、 5 —ァ ミ ノペンチル、 1 —ァ ミ ノへキシルなどを挙げる こ と ができ、 これらの う ち好ま しいものはァ ミ ノ （ C , 一 C 4 ) ァ ルキルであり 、 よ り好ま しレ、ものは 2 —ア ミ ノエチルである。
好適な 「低級アルキルア ミ ノ （低級） アルキル基」 と しては 、 モノ またはジ （低級） アルキルア ミ ノ （低級） アルキル、 た と えばメ チルア ミ ノ メチル、 2 — (ェチルァミ ノ） ェチル、 3 ― (プロ ピルァ ミ ノ） プロ ピル、 2 — (プロ ピルァ ミ ノ） ブチ ル、 2 - ( t —ブチノレア ミ ノ） 一 1， 1 —ジメチルェチル、 4 —ペンチノレア ミ ノペンチル、 6 —へキシルァ ミ ノへキシル、 ジ メチルア ミ ノ メチル、 2 —ジメチルア ミ ノエチル、 1 — ( N— メチルェチルァ ミ ノ） ェチル、 1 —ジメチルァ ミ ノプロ ピル、
2 —ジェチルア ミ ノプロ ピル、 3 —ジメチルア ミ ノプロ ピル、
3 — （ N —プロ ピルブチルァ ミ ノ） ブチル、 4 —ジメチルア ミ ノブチノレ、 2 —ジブチルァ ミ ノ 一 1， 1 —ジメチルェチル、 4 — ジペンチノレア ミ ノ ペンチノレ、 6 — ( N —ペンチノレへキ シノレア ミ ノ） へキシルなどを挙げるこ とができ、 これらの う ち好ま し いものはジ （低級） アルキルア ミ ノ （低級） アルキルであり 、 よ り好ま しいものはジ （ C , - C 4 ) アルキルア ミ ノ （ C , ― C 4 ) アルキルであり 、 最も好ま しレヽものは 2 —ジメチルア ミ ノェチル、 3 —ジメチルァ ミ ノ プロ ピルおよび 4 —ジメ チルァ ミ ノ ブチルである。
好適な 「カルボキシ （低級） アルキルア ミ ノ （低級） アルキ ル基」 と しては、 カルボキシメチルア ミ ノ メチル、 2 — (カル ボキシメチルァ ミ ノ） ェチル 2 カノレボキシェチノレア ミ ノ） ェチル 3 — ( 2 —カルボキシプロ ピルァ ミ ノ） プロ ピ ル、 2 — ( 3 カルボキシプロ ピルァ ミ ノ） ブチル、 2 — ( 2 一力ノレボキシ 1 ， 1 —ジメチルェチルァ ミ ノ） 一 1 ， 1 —ジ メ チルェチル 4 - ( 5 —カルボキシペンチノレア ミ ノ） ペンチ ノレ、 6 — （ 3 カルボキシへキシルァ ミ ノ） へキシルなどを挙 げる こ とができ、 それらの う ち好ま しいものはカルボキシ （ C , — C 4 ) アルキルア ミ ノ （C , - C 4 ) アルキルであり 、 最 も好ま しいものは 2 — (カルボキシメチルァ ミ ノ） ェチルであ る。
「保護されたカルボキシ （低級） アルキルア ミ ノ （低級） ァ ルキル基」 における好適な 「保護されたカルボキシ」 と しては 、 エステル化されたカルボキシ基などを挙げる こ'とができ、 こ のエステル化されたカルボキシ基におけるエステル部分の具体 例と しては、 適当な置換基を有していてもよい低級アルキルェ ステノレ （たと えばメチノレエステル、 ェチノレエステノレ、 プロ ピノレ エステル、 イ ソプロ ピノレエステル、 プチノレエステノレ、 イ ソプチ ノレエステノレ、 t ーブチノレエステノレ 、 ペンチノレエステノレ、 へキシ ルエステル、 1 —シク ロプロ ピルェチルエステルなど） 、 たと えば、 低級アルカノィルォ 'キシ （低級） アルキルエステル （た とえばァセ トキシメチルエステル、 プロ ピオニルォキシメチル エステル、 ブチリ ノレオキシメチルエステル、 ノく レリ ノレオキシメ チルエステル、 ピノくロイルォキシメチルエステル、 1 —ァセ ト キシェチノレエステノレ、 1 一プロ ピオニ ノレオキシェチノレエステノレ 、 ピノくロイルォキシメチルエステル、 2 —プロ ピオニルォキシ ェチルエステル、 へキサノィルォキシメチルエステルなど） 、 低級アルカンスルホニル （低級） アルキルエステル （たと えば 2 — メ シルェチルエステルな ど） またはモノ （またはジまたは ト リ ） ノヽロ （低級） アルキルエステル （たと えば 2 —ョ一 ドエ チルエステル、 2 , 2 , 2 — ト リ ク ロ 口ェチルエステルなど） ； 低級アルケニルエステル （たと えばビニルエステル、 ァ リ ルェ ステルな ど） ； 低級アルキニルエステル （たと えばェチュルェ ステル、 プロ ビュルエステルなど） ； 適当な置換基を有してい ても よいアル （低級） アルキルエステル [たと えばベンジルェ ステル、 4 — メ ト キシベンジルエステノレ、 4 一 二 ト ロべンジル エステノレ 、 フエネチノレエステノレ、 ト リ チノレエステノレ、 ベンズヒ ド リ ノレエステル、 ビス （メ トキシフエ二ノレ） メ チノレエステル、 3 ， 4 —ジメ ト キシベンジルエステル、 4 — ヒ ドロ キシ一 3 ， 5 —ジ— t —ブチルベンジルエステルなど] ； 適当な置換基を 有 していて も よいァ リ ールエステル （たと えばフエニルエステ ノレ、 4 — ク ロ 口 フ エ 二 ノレエステノレ、 ト リ ゾレエステノレ、 4 — t — ブチノレフエ二ノレエステノレ、 キシ リ ノレエステノレ、 メ シチノレエステ ル、 ク メ ニルエステルなど） などを挙げる こ とができる。
好適な 「保護されたカルボキシ （低級） アルキルア ミ ノ （低 級） アルキル基」 と しては、 エステル化されたカルボキシ （低 級） アルキルア ミ ノ （低級） アルキル基を挙げる こ と ができ 、 これらの う ち好ま しいものは低級アルコ キシカルボニル （低級 ) アルキルア ミ ノ （低級） アルキル、 た と えばメ トキシカルボ ニルメ チルア ミ ノ メ チル、 2 — (エ ト キシカルボニルメ チルァ ミ ノ ） ェチル、 2 — ( 1 —エ ト キシカルボニルェチルァ ミ ノ ） ェチル、 3 — （ 2 —プロ ポキシカルボニルプロ ピルァ ミ ノ ） プ 口 ピル、 2 — ( 3 —ブ ト キシカルボニルプロ ピルァ ミ ノ ） ブチ ノレ、 2 — ( 2 — t —ブ ト キシカルボニル一 1 ， 1 —ジメ チルェ チルァ ミ ノ ） ー 1 ， 1 ージメ チルェチル、 4 - ( 5 —ペンチル ォキシカノレボニルペンチノレア ミ ノ） ペンチノレ、 6 - ( 3 —へキ シルォキシカルボ二ルへキシルァ ミ ノ） へキシルなどが挙げら れ、 よ り好ま しレ、ものは （ C , — C 4 ) アルコキシカルボニル ( C , - C 4 ) アルキルア ミ ノ - C 4 ) アルキルであり 、 最も好ま しいものは 2 — (エ トキシカルボニルメ チルァ ミ ノ ) ェチルである。
好適な 「ヒ ドロキシ基およびァ リ ールォキシ基を有する低級 アルキルア ミ ノ （低級） アルキル基」 と しては、 「ヒ ドロキシ 基」 および 「ァ リ ールォキシ基」 （たと えばフエノ キシ、 ト リ ルォキシ、 ナフチルォキシなど） を有する前記の 「低級アルキ ルァ ミ ノ （低級） アルキル」 が挙げられ、 その好適な例と して は 1 — ( 1 一ナフチルォキシ） 一 1 — ヒ ドロキシメチルァ ミ ノ メチル、 2 — ( 1 —ヒ ドロキシー 2 —フエノ キシェチルァ ミ ノ ) ェチル、 2 - [ 2 —ヒ ドロキシ一 3 — ( 1 —ナフチルォキシ ) プロ ピルァ ミ ノ ] ェチル、 2 — [ 4 — ヒ ドロキシ一 3 — ( ρ — ト リ ルォキシ） ブチルァ ミ ノ ] プロ ピル、 2 — [ 4 —ヒ ドロ キシー 1 — ( 2 —ナフチルォキシ） ブチルァ ミ ノ ] — 1， 1 — ジメチルェチル、 4 一 [ 1 —ヒ ドロキシ一 5 — （ 1 —ナフチル ォキシ） ペンチルァ ミ ノ ] ペンチル、 6 - [ 2 — ヒ ドロキシー 4 — ( 2 —ナフチルォキシ） へキシルァ ミ ノ ] へキシルであ り 、 これらの う ち好ま しいものはヒ ドロキシおよびナフチルォキ シを有する （ c , - C 4 ) アルキルア ミ ノ — c4 ) アル キルであ り 、 よ り好ま しレヽものは 2 — [ 2 —ヒ ドロキシ一 3 — ( 1 —ナフチルォキシ） プロ ピルァ ミ ノ ] ェチルである。
好適な 「保護されたァ ミ ノ （低級） アルキル基」 と してはァ シルァ ミ ノ （低級） アルキル基を挙げる こ とができる。
ァシルア ミ ノの好適な例と しては、 低級アルカノィルア ミ ノ (たと えばホルミルァ ミ ノ 、 ァセチルァ ミ ノ 、 プロ ピオニルァ ミ ノ 、 へキサノィルァ ミ ノ 、 ビバロイルァ ミ ノ など） 、 モノ （ またはジまたは ト リ） ノヽロ （低級） アルカ ノィルァ ミ ノ （たと えばク 口 ロアセチルア ミ ノ 、 ト リ フルォロアセチルア ミ ノ など ) 、 低級アルコキシカルボニルァ ミ ノ （たとえばメ トキシカル ボニルァ ミ ノ、 エ トキシカルボニルァ ミ ノ 、 t 一ブ トキシカル ボニルァ ミ ノ 、 t —ペンチルォキシカルボニルァ ミ ノ、 へキシ ルォキシカルボニルァ ミ ノ など） 、 モノ （またはジまたは ト リ ) ノヽロ （低級） アルコキシカルボニルァ ミ ノ （たと えばク ロ 口 メ トキシカルボニルァ ミ ノ、 ジク ロ ロエ トキシカノレボニルア ミ ノ、 ト リ ク ロ 口エ トキシカルボニルァ ミ ノ など） 、 ァロイルァ ミ ノ （たと えばベンゾィルァ ミ ノ 、 トルオイルァ ミ ノ、 キシロ ィルァ ミ ノ、 ナフ トイルァ ミ ノ など） 、 アル （低級） アルカノ ィルァ ミ ノ、 たと えばフエニル （低級） アルカノィルァ ミ ノ （ たと えばフエ二ルァセチルァ ミ ノ 、 フエニルプロ ピオニルア ミ ノなど） 、 ァ リ ールォキシカルボニルァ ミ ノ （たと えばフエノ キシカルボニルア ミ ノ 、 ナフチルォキシカルボニルアミ ノ など ) 、 ァ リ ールォキシ （低級） アルカノィルァ ミ ノ 、 たと えばフ エノ キシ （低級） アルカノィルァ ミ ノ （たとえばフエノ キシァ セチルァ ミ ノ、 フエノ キシプロ ピオニルァ ミ ノ など） 、 ァ リ 一 ルグリ オキシロイルア ミ ノ （たと えばフエニルグリ オキシロイ ノレア ミ ノ 、 ナフチルダリ オキシロイルァ ミ ノ など） 、 適当な置 換基を有していてもよいアル （低級） アルコキシカルボニルァ ミ ノ 、 たとえば二 トロまたは低級アルコキシを有していてもよ いフエニル （低級） アルコキシカルボニルァ ミ ノ （たと えばべ ンジルォキシカルボニルァ ミ ノ 、 フエネチルォキシカルボニル ァ ミ ノ 、 p —ニ ト ロべンジルォキシカルボニルァ ミ ノ 、 p —メ トキシベンジルォキシカルボ-ルァ ミ ノ など） 、 チェ二ルァセ チルァ ミ ノ 、 イ ミ ダゾリルァセチルァ ミ ノ 、 フ リルァセチルァ ミ ノ 、 テ トラゾリ ルァセチルァ ミ ノ 、 チアゾリ ルァセチルア ミ ノ、 チアジアゾリ ルァセチルァ ミ ノ、 チェニルプロ ピオニルァ ミ ノ 、 チアジアゾ リ ルプロ ピオニルァ ミ ノ 、 低級アルキルスル ホニルァ ミ ノ （たと えばメ チルスルホニルァ ミ ノ 、 ェチルスル ホニルァ ミ ノ 、 プロ ピルスルホニルァ ミ ノ 、 イ ソプロ ピルスル ホニルァ ミ ン 、 ペンチノレスルホニノレア ミ ノ 、 ブチノレスルホニノレ ァ ミ ノ など） 、 ァ リ ールスルホニルァ ミ ノ （たと えばフ エ ニル スルホニルァ ミ ノ 、 ト リ ルスルホニルァ ミ ノ 、 キシ リ ルスルホ ニルァ ミ ノ 、 ナフチルスルホニルァ ミ ノ など） 、 アル （低級） アルキルスルホニルァ ミ ノ 、 たと えばフエニル （低級） アルキ ルスルホニルァ ミ ノ （たと えばベンジルスルホニルァミ ノ 、 フ エネチノレスゾレホニノレア ミ ノ 、 べンズヒ ド リ ノレスノレホニノレア ミ ノ など） 、 イ ミ ド （たと えば 1， 2 —シク ロへキサンジカルボキ シイ ミ ド、 スク シンイ ミ ド、 フタルイ ミ ドなど） などを挙げる こ とができる。
前記 「保護されたァ ミ ノ （低級） アルキル基」 の好ま しい例 と しては、 イ ミ ド （低級） アルキル、 たと えばフタルイ ミ ドメ チル、 2 —フタノレイ ミ ドエチル、 1 — ( 1， 2 — シク ロへキサ ンジカルボキシイ ミ ド） ェチル、 2 —スク シンイ ミ ドプロ ピル 、 3 —フタノレイ ミ ドブチル、 2 — ( 1， 2 —シク ロへキサンジ 力ノレボキシイ ミ ド） 一 1， 1 —ジメチルェチル、 5 —フタルイ ミ ドペンチル、 1 —フタルイ ミ ドへキシルなどが挙げられ、 よ り好ま しいものはイ ミ ド （ C , — C 4 ) アルキルであり 、 最も 好ま しレ、ものは 2 —フタルイ ミ ドエチルである。
好適な 「シァノ （低級） アルキル基」 と してはシァノ メチル 、 1 —シァノエチル、 2 —シァノエチル、 3 —シァノプロ ピル 、 2 —シァノ ブチル、 4 —シァノブチル、 2 —シァノ 一 1 ， 1 ージメ チノレエチル、 4 —シァノペンチノレ、 5 —シァノペンチノレ 、 6 —シァノへキシルなどが挙げられ、 これらの う ち好ま しい ものはシァノ （ C I - C 6 ) アルキルであ り 、 最も好ま しレヽも のはシァノ メチル、 2 —シァノエチノレ、 3 —シァノ プロ ピル、 4 —シァノブチル、 5 —シァノペンチル、 および 6 —シァノへ キシルである。
好適な 「シァノ （高級） アルキル基」 と しては、 7 —シァノ ヘプチル、 8 —シァノォクチル、 4 ーシァノォクチル、 8 —シ ァノ 一 3 —メチルヘプチル、 9 —シァノ ノ エル、 1 —シァノ ノ ニル、 1 0 —シァノデシル、 8 —シァノ ウンデシル、 1 2 —シ ァノ ドデシル、 1 1 —シァノ 一 4 —メ チルゥンデシル、 1 3 — シァノ ト リデシル、 6 —シァノテ トラデシル、 1 5 —シァノぺ ンタデシル、 1 2 —シァノへキサデシル、 1 7 —シァノヘプタ デシル、 4 —シァノォク タデシル、 1 9 —シァノ ノナデシル、 1 —シァノ 一 1 2 —ェチルヘプタデシル、 2 0 —シァノィ コシ ル等が挙げられ、 これらの中で好ま しレヽものと しては、 シァノ ( c 7 一 c 1 6 ) アルキルが挙げられ、 よ り好ま しレヽものと して は 7 —シァノヘプチル、 8 —シァノォクチル、 9 ーシァノ ノ ニ ル、 1 0 —シァノデシルおよび 1 2 —シァノ ドデシルが挙げら れる。
好適な 「低級アルキル基」 と しては、 直鎖または分枝アルキ ル、 たと えばメチル、 ェチル、 プロ ピル、 イ ソプロ ピル、 ブチ ル、 t 一ブチル、 ペンチル、 へキシルなどを挙げる こ とができ る。
好適な 「低級アルケニル基」 と しては、 直鎖または分枝アル ケニル、 たと えばビュル、 ァ リル、 2 —ブテュル、 2—メチル — 2 —プロぺニノレ、 4 —ペンテ二ノレ、 3 —へキセ二/レなどを挙 げる こ とができ、 これらの う ち好ま しいものは （ C 2 — C 4 ) アルケニルであり 、 よ り 好ま しレヽものはビュルである。
「適当な置換基を 1 または 2個以上有していてもよい複素環 基を有する低級アルキル基」 における好適な 「低級アルキル基 」 と しては、 先に示したのと同じものを挙げる こ とができ、 好 ま しレ、ものは - C 6 ) アルキルであ り 、 最も好ま しレヽも のはメチル、 ェチル、 プロ ピル、 ブチル、 ペンチノレおよびへキ シルである。
「適当な置換基を 1 または 2個以上有していてもよい複素環 基を有する高級アルキル基」 における好適な 「高級アルキル」 と しては、 ヘプチル、 ォクチル、 3 —メチルヘプチル、 ノニル 、 2 ， 6 —ジメチルヘプチル、 デシル、 ゥンデシル、 ドデシル 、 4 —メ チルドデシル、 ト リデシル、 テ トラデシル、 ペンタデ シル、 へキサデシル、 ヘプタデシル、 ォク タデシル、 ノナデシ ノレ、 1 2 —ェチル一ヘプタデシル、 ィ コ シル等が挙げられ、 こ れらの中で好ま しレヽものと しては、 （ C 7 — C 1 6 ) アルキルが 挙げられ、 よ り好ま しいものと してはへプチル、 ォクチル、 ノ ニル、 デシルおよびドデシルが挙げられる。
「適当な置換基を 1 または 2個以上有していてもよい複素環 基を有する低級アルキル基」 および 「適当な置換基を 1 または 2個以上有していてもよい複素環基を有する高級アルキル基」 における好適な 「複素環基」 と しては、 酸素、 硫黄、 窒素など のへテロ原子を少なく と も 1個含む飽和または不飽和の単環式 または多環式複素環基が挙げられる。 特に好ま しい複素環基と しては、 窒素原子を 1 ないし 4個含む 3 ないし 8員の不飽和複 素単澴基、 たと えばピロ リ ル、 ピロ リ ニル、 イ ミ ダゾリ ル、 ピ ラ ゾ リ ノレ 、 ピ リ ジルおよびその N —ォキシ ド、 ピ リ ミ ジル、 ピ ラジニル、 ピリ ダジニル、 ト リ ァゾリ ル （たと えば 4 H— 1 ， 2 ， 4 — ト リ ァゾ リ ル、 1 H— 1 ， 2 ， 3 — ト リ ァ ゾ リ ル、 2 H - 1 , 2 ， 3 — ト リ ァゾリ ルなど） 、 テ トラゾリ ノレ （たと え ば 1 H —テ ト ラゾリ ル、 2 H —テ トラゾリ ルなど） 、 ジヒ ドロ ト リ アジニル （たとえば 4 ， 5 —ジヒ ドロ 一 1 ， 2 ， 4 — ト リ アジニル、 2 ， 5 —ジヒ ドロ 一 1 ， 2 ， 4 — ト リ アジニルなど ) など ；
窒素原子を 1 ないし 4個含む 3 ないし 8員の飽和複素単環基
、 たと えばピロ リ ジニル、 イ ミ ダゾリ ジニル、 ピぺ リ ジル （た とえばピペリ ジノ など） 、 ピぺラジュルなど ；
窒素原子を 1 ないし 5個含む不飽和縮合複素環基、 たと えば イ ン ド リ ル、 イ ソイ ン ド リ ル、 イ ン ド リ ジニル、 ベンズイ ミ ダ ゾリ ル、 キノ リ ル、 イ ソキノ リ ル、 イ ンダゾリ ル、 ベンゾ ト リ ァゾリ ル、 テ トラゾ口 ピリ ジル、 テ トラゾ口 ピリ ダジニル （た とえばテ トラゾロ [ 1 ， 5 — b ] ピリ ダジニルなど） 、 ジヒ ド ロ ト リ アゾ口 ピリ ダジ二ルなど ；
酸素原子を 1 ないし 2個および窒素原子を 1 ないし 3個含む 3 ないし 8 員の不飽和複素単環基、 たと えばォキサゾリ ル、 ィ ソキサゾリ ル、 ォキサジァゾリ ル （たと えば 1 , 2 ， 4 —ォキ サジァゾリ ル、 1 ， 3 ， 4 —ォキサジァゾリ ル、 1 ， 2 ， 5 — ォキサジァゾリルなど） など ；
酸素原子を 1 ないし 2個および窒素原子を 1 ないし 3個含む 3 ない し 8 員の飽和複素単環基、 たと えばモルホ リ ニル、 ォキ サゾリ ジニル （たとえば 1 ， 3 —ォキサゾリ ジ二ルなど） など 酸素原子を 1 ないし 2個および窒素原子を 1 ないし 3個含む 不飽和縮合複素環基、 たと えばベンゾキサゾリ ル、 ベンゾキサ ジァゾリ /レなど ；
硫黄原子を 1 ないし 2個および窒素原子を 1 ない し 3個含む 3 ないし 8員の不飽和複素単環基、 たと えば 1， 3 —チアゾリ ル、 1， 2 —チアゾリ ル、 チアゾリ ニル、 チアジアゾリル （た とえば 1， 2， 4 —チアジアゾリ ル、 1， 3， 4 —チアジアゾ リノレ、 1， 2， 5 —チアジアゾリ ル、 1， 2， 3 —チアジアゾ リ ル） など ；
硫黄原子を 1 ないし 2個および窒素原子を 1 ないし 3個含む
3 ないし 8員の飽和複素単環基、 たと えばチアゾリ ジニルなど 硫黄原子を 1 個含む 3 ないし 8員の不飽和複素単環基、 たと えばチェニルなど ；
硫黄原子を 1 ないし 2個および窒素原子を 1 ないし 3個含む 不飽和縮合複素環基、 たと えばベンゾチアゾリ ル、 ベンゾチア ジァゾリ ルなど ；
酸素原子を 1 ないし 2個含む 3 ないし 8員の不飽和複素単環 基、 たと えばフ リル、 ビラニル、 ジォキソ リルなど ；
酸素原子を 1 ないし 2個含む 3 ないし 8員の飽和複素単環基
、 たと えばォキソラニル、 テ トラ ヒ ドロ ビラニル （たと えばテ トラ ヒ ドロ 一 2 H —ピラン一 2 —ィルなど） 、 ジォキソラニル など ；
酸素原子を 1 ないし 2個含む不飽和縮合複素環基、 たと えば イ ソベンゾフラニル、 ク ロ メニル （たと えば 2 H —ク ロ メ ン一 3 —ィルなど） 、 ジヒ ドロ ク ロ メ ニル （たとえば 3， 4 —ジヒ ドロ 一 2 H —ク ロ メ ン一 4 —ィルなど） などを挙げる こ とがで さる。
上記 「複素環基」 の好ま しい例と しては、 窒素原子を 1 ない し 4個含む 3 ないし 8 員の不飽和複素単環基 ； 窒素原子を 1 な いし 4個含む 3 ないし 8 員の飽和複素単環基 ； 酸素原子を 1 な いし 2個および窒素原子を 1 ないし 3個含む 3 ないし 8 員の飽 和複素単環基 ； および酸素原子を 1 ないし 2個含む 3 ないし 8 員の飽和複素単環基が挙げられ、 これらの う ち好ま しいものは ピ リ ジル、 テ ト ラ ゾ リ ル、 ピペ リ ジル、 ピペラジニル、 モルホ リ ニル、 ォキサゾ リ ジニルおよびテ ト ラ ヒ ドロ ピラエルであ り 、 よ り 好ま しレヽものは 4 —ピリ ジル、 1 H—テ ト ラゾ一ル一 5 —ィ ル、 ピペ リ ジノ 、 1 ー ピぺラ ジュル、 モルホ リ ノ 、 1 ， 3 —ォキサゾ リ ジン一 5 —ィルおよびテ ト ラ ヒ ドロ 一 2 H— ピラ ンー 2 —ィルである。
前記の 「複素環基」 は 1 または 2個以上 （好ま しく は 1 ない し 3個） の適当な置換基 [たとえばヒ ドロキシ （低級） アルキ ル （たと えばヒ ドロ キシメ チル、 2 — ヒ ドロ キシェチル、 1 — ヒ ドロ キシプロ ピノレ、 4 — ヒ ドロ キシプチノレ、 2 — ヒ ドロ キシ — 1 ， 1 —ジメ チノレエチノレ 、 3 — ヒ ドロ キシペンチノレ、 6 — ヒ ドロキシへキシルなど） 、 低級アルコキシを有していてもよい ァ リ ール （たと えばフエニル、 ナフチル、 2 —メ ト キシフエ二 ル、 2 — メ トキシナフチル、 3 —エ ト キシフエニル、 4 —プロ ポキシフエニル、 2 —ブ トキシフエニル、 5 —プロ ポキシナフ チル、 3 — t —ブ ト キシフエニル、 4 —ペンチルォキシフエ二 ノレ、 2 —へキシルォキシフエニルなど） 、 ォキ ソなど] を有し ていても よい。 これらの 「適当な置換基」 と して好ま しいもの はヒ ドロ キシ （ C ！ 一 C 4 ) アルキル、 （ C t 一 C 4 ) アルコ キシを有するフエニルおよびォキソであり 、 よ り好ま しいもの は 2 — ヒ ドロキシェチル、 2 —メ トキシフエ二ルぉよびォキソ である。
「適当な置換基を 1 または 2個以上有していても よい複素環 基」 における好適な 「複素環基」 と しては、 「適当な置換基を 1 または 2個以上有していてもよい複素環基を有する低級アル キル」 および 「適当な置換基を 1 または 2個以上有していても よい複素環基を有する高級アルキル」 の 「複素環基」 で例示し たものと同じものを挙げるこ とができ、 好ま しいものは酸素原 子を 1 ないし 2個含む不飽和縮合複素環基であり 、 よ り好ま し レ、ものはジヒ ドロ ク ロ メ ニルであ り 、 最も好ま しレヽものは 3 , 4 —ジヒ ドロ 一 2 H— ク ロ メ ン一 4 —ィルである。
この 「複素環基」 は 1 または 2個以上 （好ま しく は 1 ないし 4個） の適当な置換基 [たとえば前記の低級アルキル、 ヒ ドロ キシ、 シァノなど、 それらのう ち好ま しいものは - C 4 ) アルキル、 ヒ ドロキシおよびシァノであり 、 最も好ま しいも のはメチル、 ヒ ドロキシおよびシァノである] を有していても よい。
好適な 「アル （低級） アルキル基」 と しては、 モノまたはジ または ト リ フエニル （低級） アルキル （たとえばベンジル、 フ エネチノレ、 2 — フエ二ノレプロ ピノレ、 4 —フ エニノレブチノレ、 2 — フ エ 二ノレ一 1 , 1 —ジメ チノレエ チノレ、 1 —フ エ 二ノレペンチノレ、 6 — フヱニルへキシル、 ベンズヒ ド リ ル、 ト リ チルなど） など を挙げる こ とができ、 これらの う ち好ま しいものはフエニル （ C , 一 C 4 ) アルキルであり 、 最も好ま しいものはベンジルで ある。
「適当な置換基を 1 または 2個以上有していても よい含窒素 複素環基」 における好適な 「含窒素複素環基」 と しては、 前記 「複素環基」 の う ちその環構成原子と して窒素原子を少なく と も 1 個含む複素環基を挙げるこ とができ、 前記 「含窒素複素環 基」 は 1 または 2個以上 （好ま しく は 1 ないし 3個） の適当な 置換基 [たと えば前記ヒ ドロキシ （低級） アルキル、 低級アル コキシを有していてもよい前記ァ リール、 ォキソなど] を有し ていてもよレ、。
好適な 「テ トラゾリ ル （低級） アルキル基」 と しては、 1 H —テ ト ラゾール一 5 —ィルメチル、 2 — ( 1 H —テ トラゾール — 5 —ィル） ェチル、 3 — ( 1 H—テ トラゾール一 5 —ィル） プロ ピル、 4— ( 1 H—テ トラゾ一ル一 5 —ィル） ブチル、 2 一 （ 2 H—テ トラゾ一ル一 2—ィル） 一 1 ， 1 —ジメチルェチ ノレ、 4 - ( 1 H—テ トラゾ一ノレ 一 1 —ィノレ） ペンチノレ、 5.— ( 1 H —テ トラゾ一ル— 5 —ィル） ペンチル、 6 — ( 1 H—テ ト ラゾール一 5 —ィル） へキシルなどを挙げるこ とができるが、 これらの中で好ま しいものは、 テ トラゾリル — C 6 ) ァ ルキルであり 、 よ り好ま しレ、ものは、 （ 1 H—テ トラゾール一 5'—ィル） メチル、 2 — ( 1 H—テ トラゾ一ルー 5 —ィル） ェ チル、 3 — （ 1 H —テ ト ラゾ一ル一 5 —ィノレ） プロ ピル、 4 — ( 1 H —テ トラゾール— 5 —ィル） ブチル、 5 — ( 1 H —テ ト ラゾールー 5 —ィル） ペンチル、 および 6 — ( 1 H—テ トラゾ 一ルー 5 —ィル） へキシルである。
好適な 「テ トラゾリ ル （高級） アルキル基」 と しては、 7 — ( 1 H—テ ト ラゾール一 5 —ィル） ヘプチル、 8 — ( 1 H—テ トラゾ一ル一 5 —ィル） ォクチル、 4 — ( 1 H—テ トラゾール — 1 —ィル） ォクチル、 8 — ( 1 H—テ トラゾ一ル一 5 —ィル ) — 3 —メチノレへプチノレ 、 9 - ( 1 H—テ トラゾ一ノレ一 5 — ィ ル） ノ ニ ル、 1 一 '（ 1 H —テ トラゾ一ノレ一 1 —ィノレ） ノ ニノレ 、 1 0 - ( 1 H—テ トラゾ一ルー 5 —ィル） デシル、 8 — ( 1 H —テ ト ラゾ一ル— 5 —ィル） ゥンデシル、 1 2 — ( 1 H—テ ト ラゾーノレ一 5 —ィ ノレ） ドデシル、 1 1— ( 1 H—テ ト ラゾ一ノレ一 5 —ィル） 一 4 ーメチルゥンデシル、 1 3 — ( 1 H—テ トラゾ —ルー 5 — ィ ル） ト リ デシル、 6 — ( 1 H —テ ト ラゾ一ル一 5 一ィル） 一テ トラデシル、 1 5 — ( 1 H —テ ト ラゾールー 5 — ィ ル） 一ペンタデシル、 1 2— ( 1 H —テ トラゾ一ル一 5 —ィ ル） 一へキサデシル、 1 7 — ( 1 H—テ ト ラゾール一 1 —ィル ) —ヘプタデシル、 4 — ( 1 H—テ トラゾ一ル— 5 —ィル） ― ォク タデシル、 1 9 — ( 1 H—テ トラゾ一ルー 5 —ィル） 一ノ ナデシル、 1 一 （ 1 H—テ トラゾ一ル一 1 —ィル） 一 1 2 —ェ チルヘプタデシル、 2 0 — ( 1 H—テ トラゾ一ル一 5 —ィル） ィ コシル等が挙げられるが、 これらの中で好ま しいものは、 テ トラゾリ ル （ C 7 - C , 6 ) アルキルであり 、 よ り好ま しいもの は 7 — ( 1 H—テ トラゾ一ル一 5 —ィル） ヘプチル、 8 — ( 1 H—テ ト ラゾール一 5 —ィル） 一ォクチル、 9 — ( 1 H—テ ト ラゾ一ノレ一 5 — ィ ノレ） ノ ニル、 1 0 - ( 1 H—テ ト ラゾールー 5 —ィル） デシルおよび： I 2— ( 1 H—テ トラゾ一ルー 5 —ィ ル） ドデシルである。
好適な 「シク ロ （低級） アルキル基」 は、 シク ロプロ ピル、 シク ロフ"チノレ、 シク ロペンチノレ、 シク 口へキシノレ、 シク ロヘプ チル、 シク ロォクチルなどのシク ロ （ C 3 〜 C 8 ) アルキル基 であ り 、 なかでも好ま しいのは、 シク ロペンチル、 シク ロへキ シル、 シク ロへプチルなどのシク ロ （ C 5 〜 C 7 ) アルキル基 である。
該 「シク ロ （低級） アルキル基」 は、 ァシル （低級） アルキ ノレ ； ァ シル （低級）' ア ルキ リデンなどからなる群から選ばれた 1個以上 （好ま しく は 1 〜 3個） の適当な置換基を有していて もよい。
好適な 「シク ロ （低級） アルケニル基」 は、 シク ロプロべ二 ノレ、 シク ロブテニ/レ、 シク ロペンテニノレ 、 シク ロへキセニ レ、 シク ロヘプテュル、 シク ロォクテュルなどのシク ロ （ C 3 〜 C
8 ) アルケニル基であり 、 なかでも好ま しいのは、 シク ロペン テニル、 シク ロへキセニル、 シク ロヘプテニルなどのシク ロ （
C 5 〜 c 7 ) アルケニル基であり 、 よ り好ま しいのはシク ロへ キセニルまたはシク 口ヘプテュルである。
該 「シク ロ （低級） アルケニル基」 は、 「シク ロ （低級） ァ ルキル基」 に関して上に例示したごと き 1 個以上 （好ま しく は 1 〜 3個） の適当な置換基を有していても よい。
以上の 「ァシル （低級） アルキル」 の好適な例と しては、 力 ルボキシメチル、 2 —カルボキシェチノレ、 3 —力/レポキシプロ ピル、 1 一カルボキシメチルェチル、 4 —カルボキシブチル、 2 —カノレボキシメチル一 2 —メチルェチノレ、 5 一力ノレボキシぺ ンチル、 3 —カルボキシへキシルなどのカルボキシ （低級） ァ ルキノレ、 ァセチルメチル、 ホルミノレメチル、 2 —ァセチルェチ ノレ、 2 —プロ ピオニルプロ ピル、 4 —ブチリノレブチノレ、 3 —ぺ ンタ ノィルペンチル、 6 —へキサノィルへキシルなどの低級ァ ルカ ノィル （低級） アルキルが挙げられ、 それらの う ちでも、 カルボキシ （ C , 〜 C 4 ) アルキルまたは （ C , 〜 C 4 ) アル カノィル （ C , 〜 c 4 ) アルキルが好ま しく 、 よ り好ま しいの 、 は、 カルボキシメチル、 2 —カルボキシェチル、 3 —カルボキ シプロ ピルまたはァセチルメチルである。
「ァシル （低級） アルキル」 の他の好適な例と しては、 保護 されたカルボキシ '（低級） アルキルが挙げられ、 それらの う ち でも好ま しいのは、 エステル化されたカルボキシ （低級） アル キルであ り 、 よ り 好ま しいのは、 メ ト キシカルボニルメ チル、 ェ ト キシカノレポニノレメ チノレ、 2 —ェ トキシカノレポニノレエチノレ、 1 一プロ ポキシカルボニルプロ ピル、 2 —ィ ソプロ ポキシカル ボニルプロ ピル、 ブ ト キシカルボニルメ チル、 t 一ブ ト キシカ ルポニノレメ チル、 4 —イ ソブ ト キシ力 /レポ二ルブチノレ、 3 —ぺ ンチノレオキシカ 7レボニノレペンチノレ、 6 キシ /レオキシカノレボ 二ルへキシル、 （ 1 ーシク ロプロ ピルエ ト キシカノレボニル） メ チルな どの低級アルコ キシカルボニル （低級） アルキル、 ベン ジルォキシカルボニルメ チル、 2 _ベンジルォキシカルボニル ェチノレ、 1 ー フエネチノレオキシカノレボニノレエチノレ、 3 —ベンジ ルォキシカノレボニノレプロ ピル、 2 —ペンジノレオキシカノレボニル ブチル、 2 — フエネチノレオキシカノレボニノレメ チルー 2 —メ チノレ ェチル、 3 —ペンジノレオキシカルボ二ルペンチノレ、 6 —ベンジ ルォキシカルボニルへキシルな どのフエニル （低級） アルコ キ シカルボニル （低級） アルキルであ り 、 よ り 好ま しいのは、 （
C , c 4 ) アルコ キシカルボニル （ c i C 4 ) アルキルま たはフ エニル （ C , C 4 ) アルコ キシカルボニル ( c！ C
4 ) アルキルであ り 、 と く に好ま しいのは、 メ ト キシカルボ二 ルメ チノレ、 エ ト キシカノレボニルメ チル、 t 一ブ ト キシカルボ二 ノレメ チゾレ 、 2 —ペンジノレオキシカノレボニゾレエチノレ、 3 —べンジ ノレォキシカルボニルプロ ピルである。
また、 「ァシル （低級） アルキ リ デン」 の好適な例と しては 、 カルボキシメ チ レン、 2 —カルボキシェチ リ デン、 2 —カル ボキシプロ ピ リ デン、 4 —カルボキシブチ リ デン、 5 —カルボ キシペンチ リ デン、 3 —カルボキシへキシ リ デンな どのカルボ キシ （低級） アルキ リ デンが挙げられ、 それらの う ちでも好ま しいのはカルボキシ （ c , 〜 c 4 ) アルキ リデンであり 、 よ り 好ま しいのはカルボキシメチレンである。
「ァシル （低級） アルキ リデン」 の他の好適な例と しては、 保護されたカルボキシ （低轵） アルキ リデンが挙げられ、 なか でも好ま しいのはエステル化されたカルボキシ （低級） アルキ リデンであり 、 よ り好ま しいのは、 メ トキシカルボニルメチレ ン、 エ ト キシカノレポニノレメ チレン、 2 —エ トキシカノレポニノレエ チリデン、 1 —プロポキシカルボニルプロ ピリ デン、 2 —イ ソ プロポキシカルボニルプロ ピリ デン、 ブ トキシカルボ二ルメチ レン、 t —ブ トキシカルボニルメチレン、 4 —イ ソブ トキシカ ノレポニルブチリ デン、 3 —ペンチルォキシカルボ二ルペンチリ デン、 6 —へキシノレォキシカルボニルへキシリデン、 （ 1 —シ ク 口プロ ピルェ トキシカルボニル） メチレンなどの低級アルコ キシカルボニル （低級） アルキ リデンであり 、 さ らに好ま しい のは （ C！ 〜 C 4 ) アルコキシカルボニル （ C！ 〜 C 4 ) アル キ リ デンであり 、 と く に好ま しいのは、 メ トキシカルボニルメ チレン、 エ トキシカノレボニルメチレン、 t —ブ トキシカルボ二 ノレメ チ レンである。
以上説明されたピラゾ口 ピリ ジン化合物 （ I ) において、 本 発明を実施するに当って特に好ま しい化合物と しては以下のも のが挙げられる。
( 1 ) ( 2 R ) 一 1 一 [ 3 — （ 2 —フエ二ルビラゾロ [ 1 ， 5 - a ] ピリ ジン一 3 —ィル） ァク リ ロイル] — 2 — ( 2 —ヒ ドロキシェチル） ピぺリ ジン （ ト ラ ンス異性体）
( 2 ) 3 — [ 2 - ( 3 —カルボキシプロ ピル） 一 3 —ォキソ
— 2， 3 —ジヒ ドロ ピリ ダジン一 6 —ィル] — 2 —フエ二ルビ ラゾロ [ 1 , 5 — a ] ピリ ジン ( 3 ) ( 2 R ) - 1 - [ 3 — ( 2 _フエ二ルビラ ゾロ [ 1，
5 - a ] ピ リ ジン一 3 —ィル） ァ ク リ ロイル] 一 2 — (カルボ キシメ チル） ピぺ リ ジン （ ト ラ ンス異性体）
( 4 ) 3 — [ 2 — ( 2 —カルボキシメチル一 1 —シク ロへキ セニル） 一 3 —ォキ ソ 一 2， 3 —ジヒ ドロ ピ リ ダジン一 6 —ィ ル] — 2 —フエ二ルビラ ゾロ [ 1， 5 — a ] ピ リ ジン
アデノ シン 拮抗剤の具体例を別に挙げれば、 以下の一般 式 （II) で示されるキサンチン化合物またはその塩類が挙げら れる。
Figure imgf000051_0001
[式中、 R7 、 R8 および R1 Qはそれぞれ水素、 適当な置換基 を 1 個以上有していてもよい低級脂肪族炭化水素基、 適当な置 換基を 1 個以上有していてもよい高級アルキル基、 または、 適 当な置換基を 1 個以上有していてもよいアル （低級） アルキル 基、 R9 は水素 ； 各々適当な置換基を 1 個以上有していてもよ い脂環基、 ァ リ ール基、 複素環基、 脂環 （低級） アルキル基、 アル （低級） アルキル基も しく は複素環 （低級） アルキル基 ； または式 ：
Figure imgf000051_0002
(式中、 R1 1および R12はそれぞれ適当な置換基を 1個以上有 していてもよい ' 脂環基または適当な置換基を 1 個以上有していてもよいァ リ 一ノレ基、
A 1 は低級アルキレン基、 および、
n は 0 または 1 をそれぞれ意味する）
で示される基、 および、
X1 および X2 はそれぞれ酸素原子またはィォゥ原子をそれぞ れ意味する ]
(但し、 カフェイ ンおよびペン トキシフィ リ ンを除く ） 当該キサンチン化合物の好適な塩類と しては、 前記ビラゾロ ピ リ ジン化合物 （ I ) について例示されたものが挙げられる。 キサンチン化合物 （ I I ) は、 ヨーロ ッパ特許出願公開公報 E P 0 3 8 6 6 7 5号、 同 E P 0 4 1 5 4 5 6号、 特開平 2 — 2 4 7 1 8 0号、 および国際特許出願 WO 9 0 / 1 2 7 9 7 号に記載された全ての化合物を包含する ものである。 従って、 化合物 （ I I ) の各基はこれらの化合物の全ての基を包含する ものである。
以下に述べる化合物 （ I I ) の各定義の説明は、 その特に好 ま しいものに関する ものである。
「適当な置換基を 1 個以上有していてもよい低級脂肪族炭化水 素基」 における
好適な 「低級脂肪族炭化水素基」 と しては、 それぞれピラゾ口 ピリ ジン化合物 （ I ) で示したよ う な低級アルキル基、 低級ァ ルケニル基および低級アルキニル基を挙げる こ とができる。 前記 「低級脂肪族炭化水素基」 は、 適当な置換基、 たと えば ヒ ドロキシ基、 ア ミ ノ基、 ィヒ合物 （ I ) で示したよ うなハロゲ ン、 化合物 （ I ) で示したよ う なァ リ ール基などの置換基を 1 個以上 （好ま しく は 1 ないし 3個） 有していても よレ、。 前記 「低級脂肪族炭化水素基」 の う ち好ま しいもの と しては
、 ( c！ - C 4 ) アルキル基、 （ C 2 - C 4 ) アルケニル基ま たは （ C 2 — C 4 ) アルキニル基を挙げる こ とができ、 よ り好 ま しいものと しては、 — c 4 ) アルキル基を、 最も好ま しいものと してはプロ ピル基を挙げる こ とができ る。
「適当な置換基を 1 個以上有していてもよい高級アルキル基 」 における好適な 「高級アルキル基」 と しては化合物 （ I ) で 示したのと同じものを挙げるこ とができ、 この 「高級アルキル 基」 は、 「低級脂肪族炭化水素基」 で例示した如き適当な置換 基を 1 個以上 （好ま しく は 1 ないし 3個） 有していてもよい。 好適な 「アル （低級） アルキル基」 と しては、 化合物 （ I ) で示したのと同じものを挙げるこ とができる。
前記 「アル （低級） アルキル基」 は、 前記の低級アルキル基 、 前記のハロゲン、 ヒ ドロキシ基、 前記の低級アルコキシ基な どの適当な置換基を 1 個以上 （好ま しく は 1 ないし 3個） 有し ていてもよい。
好適な 「脂環基」 ならびに 「脂環 （低級） アルキル基」 にお ける 「脂環」 部分と しては、 シク ロプロ ピル、 シク ロブチル、 シク ロペンチノレ、 シク ロへキシノレ、 シク ロへプチゾレ、 シク ロォ クチルなどのシク ロ （ C 3 - C 8 ) アルキル基 [なかでも好ま しいのはシク ロ （ C 3 — C 6 ) アルキル基] ； ( C 7 - C！ 2 ) ビシク ロアルキル基または （ C 7 - C J 2 ) ビシク ロアルケニル 基 [なかでも好ま しいのは、 式
Figure imgf000053_0001
(式中、
は単結合または二重結合を意味する） で示される基、 式
Figure imgf000054_0001
で示される基など] ； ( c 7 C 1 2 ) ト リ シク ロ アルキル基 [ なかでも好ま しいのは式
H 2) m
Figure imgf000054_0002
(式中、 mは 0 または 1 を意味する） で示される基] などを挙 げる こ とができる。
好適な 「複素環基」 ならびに 「複素環 （低級） アルキル基」 における 「複素環」 部分と しては、 化合物 （ I ) の 「複素環基 」 で例示したのと同じものを挙げる こ とができ る。
好適な 「ァ リ ール基」 と しては、 化合物 （ I ) で例示したの と同 じものを挙げる こ とができ る。
「脂環 （低級） アルキル基」 および 「複素環 （低級） アルキ ル基」 における好適な 「低級アルキル」 部分と しては、 「低級 アルキル基」 と して先に述べたのと同じものを挙げるこ とがで き る。
R 9 における脂環基、 ァ リール基、 複素環基、 脂環 （低級） アルキル基、 アル （低級） アルキル基および複素環 （低級） ァ ルキル基はそれぞれ適当な置換基、 たと えばォキソ基、 ヒ ドロ - キシ基、 ア ミ ノ基、 前記の低級アルキル基、 カルボキシ基、 ィ匕 合物 （ I ) で例示した如き保護されたカルボキシ基などの置換 基を 1 個以上 （好ま しく は 1 ないし 3個） 有していてもよい。
R 1 1および R 12における 「脂環基」 および 「ァ リ ール基」 は 、 適当な置換基、 たと えば前記の低級アルキル基、 ヒ ドロキシ 基、 化合物 （ I ) で例示した如き低級アルコキシ基、 前記のハ ロ ゲン、 ア ミ ノ基、 ニ トロ基などの置換基を 1 個以上 （好ま し く は 1 なレヽし 3個） 有していても よい。
好適な 「低級アルキ レン基」 と しては、 メチ レン、 エチ レン 、 1 —メ チノレエチレン、 ト リ メ チレン、 テ ト ラ メ チ レン、 ペン タメチ レン、 へキサメチレンなどが挙げられ、 なかでも好ま し いのは （ C - C 4 ) アルキレン基である。
キサンチン化合物 （ I I ) における好ま しい基の例は次の通 りである。
R 7 および R 8 はそれぞれ低級アルキル基が好ま しく 、 よ り 好ま しいのは （ C , - C 4 ) アルキル基であり 、 最も好ま しい のはプロ ピル基である。
好ま しい R9 と しては、 ォキソ基を有していてもよいシク ロ ( C 3 - C 8 ) アルキル基 ； （ C7 — C12) ト リ シク ロアルキ ル基および式 — CHメ. 1
ヽ 12
(式中、 R1 1および R12はそれぞれシク ロ （ C3 - C 8 ) アル キル基を意味する） で示される基を挙げる こ とができ、 よ り好 ま しいのはォキソ基を有していてもよいシク ロ （ C3 - C 6 ) アルキル基 ； 式
Figure imgf000056_0001
(式中、 mは前と同じ意味） で示される基および式
R 11
— CH
R 12
(式中、 R1 1および R12はそれぞれシク ロ （ C3 — C6 ) アル キル基を意味する） で示される基であ り 、 最も好ま しいのはォ キソ基を有していてもよいシク ロペンチル基 ； 式
Figure imgf000056_0002
で示される基および式
R 11
— CH
R 12
(式中、 R1 1および R12はそれぞれシク ロプロ ピル基を意味す る） JP99/02811 で示される基である。
R 1 Q と しては水素が好ま しい。
X 1 および X 2 はそれぞれ酸素原子が好ま しい。
以上説明されたキサンチン化合物 （Π ) において、 本発明を 実施するに当たって特に好ま しい化合物と しては以下のものが 挙げられる。
( 1 ) 8 - (ノルァダマンタ ン一 3 —ィル） 一 1 , 3 —ジプ
口 ピノレキサンチン
( 2 ) 8 —シク ロペンチル一 1， 3 —ジプロ ピルキサンチン 本発明を実施するに当って、 用いる製剤は、 アデノ シン A i 拮抗剤またはその塩類自体の形で、 または、 有効成分と してァ デノ シン 拮抗剤またはその塩類を直腸投与、 経口または非 経口 （皮下、 静脈内および筋肉内を含む） などの投与、 精巣内 投与、 尿道内投与、 精管内投与、 陰嚢内投与、 女性器内投与 （ 例えば、 膣内投与、 子宮内投与、 等） 、 人工受精の各手法にお ける射出精液への投与あるいは人工受精の卵子存在下での精子 への投与、 または吸入に適した有機あるいは無機担体または賦 形剤と共に含有する固形、 半固形あるいは液状の製剤の形で用 いる こ とができ る。 有効成分は例えば、 錠剤、 ペレッ ト剤、 ト ローチ、 カプセル剤、 坐剤、 エアゾール剤、 吸入用粉末薬、 液 剤、 乳剤、 懸濁剤、 その他使用に適した剤形に用いられる慣用 の無毒性の医薬と して許容される担体と共に配合するこ とがで き る。 さ らに、 必要に応じて補助剤、 安定化剤、 粘稠化剤、 着 色剤および香料を使用する こ とができ る。 アデノ シン 拮抗 剤またはその塩類は疾患の経過または状態に所望の治療効果を 生じるに足り る量を製剤に含有させればよい。
本発明で用いる製剤は、 当技術分野における常用の方法によ り製造できる。 必要によ り 、 薬物のバイオアベイ ラ ビリ ティ一 を向上させるために当技術分野において常用される方法を、 本 製剤の製造に当っても、 適用できるものである。
この製剤を男性不妊症患者に適用する場合、 静脈内投与 （輸 液中に含有させる方法を含む） 、 筋肉内投与、 経口投与、 精巣 内投与、 尿道内投与、 精管内投与、 陰嚢内投与、 女性器内投与 、 または人工受精の各手法における射出精液への投与あるいは 人工受精の卵子存在下での精子への投与によるのが好ま しい。
アデノ シン A , 拮抗剤の治療有効量は治療される各患者の年 令および条件によっても変動するが、 一般にはアデノ シン A , 拮抗剤を人の体重 1 k g 当 り 1 3量 0 . 0 1 — 2 0 O m g で男 性不妊症の治療のために投与するこ とができる。
また、 この製剤を男性不妊症の予防のために投与されてもよ い。 さ らに、 男性不妊症のみならず、 女性の不妊症にも適用さ れる こ と も予想される。 その他に、 精子機能検査用体外診断薬 への利用も考えられる。

Claims

請求の範囲
1 . アデノ シン 拮抗剤またはその塩類を有効成分と して含 有する男性不妊症治療剤。
2 . アデノ シン 拮抗剤が、 一般式 ：
Figure imgf000059_0001
[式中、 R 1 は低級アルキル基、 適当な置換基を 個以上有し ていてもよいァ リ ール基または複素環基、
R 2 は式 ：
Figure imgf000059_0002
(式中、 R 4 は保護されたァ ミ ノ基またはヒ ドロキシ基、 お よび
R 5は水素または低級アルキル基を意味する）
で示される基 ；
シァ ノ基 ；
式 ： — A— R 6
(式中、 R 6 はァシル基、 および
Aは適当な置換基を 1個以上有していても よい低級脂肪族 炭化水素基を意味する）
で示される基 ；
ア ミ ド化されたカルボキシ基 ； 適当な置換基を 1 個以上有していても よい不飽和複素環基 ； ア ミ ノ基 ； または
保護されたァ ミ ノ基、 および
R 3 は水素、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基またはハロゲ ンをそれぞれ意味する ]
で示される ピラゾ口 ピリ ジン化合物またはその塩類である請求 の範囲第 1項に記載の治療剤。
3 . アデノ シン 拮抗剤が一般式 ：
Figure imgf000060_0001
(式中、 R 1 はァ リ ール基、
Rはァシル （低級） アルキル基またはヒ ドロキシ （低級） ァ ルキル基、 および
Aは低級アルケニル基をそれぞれ意味する）
で示される ピラ ゾ口 ピリ ジン化合物である請求の範囲第 2項に 記載の治療剤。
4 . アデノ シン A , 拮抗剤が、 請求の範囲第 3項に記載の化合 物において、 R 1がフエニル、 および
Rがカルボキシ （低級） アルキル基である請求の範囲第 3項に 記載の治療剤。
5 . アデノ シン A i 拮抗剤が 1 _ [ 3 — ( 2 —フエ二ルビラゾ 口 [ 1， 5 — a ] ピリ ジン一 3 —ィル） ァク リ ロイル] — 2 — (カルボキシメチル） ピペリ ジンである請求の範囲第 4項に記 載の治療剤。
6 . アデノ シン A , 拮抗剤が、 一般式 ：
Figure imgf000061_0001
[式中、 R 1はァ リ ール基、 および、
R 2はァシル （低級） アルキル基およびォキソ基を有するジヒ ドロ ピ リ ダジニル 基 ； ァシル （低級） アルキル基も し く はァ シル （低級） アルキ リ デン基で置換されたシク ロ （低級） アル キル基およびォキソ基を有するジヒ ドロ ピリ ダジニル基 ； また はァシル （低級） アルキル基も し く はァシル （低級） アルキ リ デン基で置換されたシク ロ （低級） アルケニル基およびォキソ 基を有するジヒ ドロ ピリ ダジニル基をそれぞれ意味する ] で示されるピラゾ口 ピリ ジン化合物である請求の範囲第 2項に 記載の治療剤。
7 . アデノ シン 拮抗剤が、 請求の範囲第 6項に記載の化合 物において、
R 1 力'フエニル、 および、
R 2がカルボキシ （低級） アルキル基を有する 3 —ォキソ一 2 ， 3 —ジヒ ドロ ピ リ ダジニル基または力ルボキシ （低級） ァ ルキル基で置換されたシク ロ （低級） アルケニル基を有する 3 —ォキソ一 2， 3 —ジヒ ドロ ピリ ダジニル基である請求の範囲 第 6項に記載の治療剤。
8 . アデノ シン A i 拮抗剤が、 3 — [ 2 — ( 3 —カルボキシプ 口 ピル） 一 3 —ォキソ一 2， 3 —ジヒ ドロ ピリ ダジン一 6 —ィ ル] — 2 —フエ二ルビラ ゾロ [ 1 ， 5 — a ] ピ リ ジンである請 求の範囲第 7項に記載の治療剤。
9 . アデノ シン A t 拮抗剤が、 3 — [ 2 — （ 2 —カルボキシメ チル一 1 ーシク ロへキセニル） 一 3 —ォキ ソ一 2， 3 —ジヒ ド 口 ピリ ダジン一 6 —ィ ル] 一 2 — フエニルピラ ゾロ [ 1 ， 5 — a ] ピリ ジンである請求の範囲第 7項に記載の治療剤。
1 0 . アデノ シン A i 拮抗剤が、 一般式 ：
Figure imgf000062_0001
[式中、 R 7 、 R 8 および R 1 °はそれぞれ水素、 適当な置換基 を 1 個以上有していてもよい低級脂肪族炭化水素基、 適当な置 換基を 1 個以上有していてもよい高級アルキル基、 または、 適 当な置換基を 1 個以上有していてもよいアル （低級） アルキル 基、 R 9 は水素 ； 各々適当な置換基を 1 個以上有していてもよ い脂環基、 ァ リ ール基、 複素環基、 脂環 （低級） アルキル基、 アル （低級） アルキル基も しく は複素環 （低級） アルキル基 ； または式 ：
Figure imgf000062_0002
(式中、 R 1 1および R 1 2はそれぞれ適当な置換基を 1 個以上有 していてもよい脂環基または適当な置換基を 1 個以上有して いてもよいァ リ ール基、 A 1 は低級アルキ レン基、 および、
n は 0 または 1 をそれぞれ意味する）
で示される基、 および、
X 1 および X2 はそれぞれ酸素原子またはィォゥ原子をそれぞ れ意味する ]
で示されるキサンチン化合物 （但し、 カフヱイ ンおよびベン ト キシフィ リ ンを除く ） またはその塩類である請求の範囲第 1 項 に記載の治療剤。
1 1 . アデノ シン 拮抗剤が、 請求の範囲第 1 0項の化合物 において
R7 および R8 が、 それぞれ低級アルキル基、
R9 が、 ォキソ基を有していても よいシク ロ （ C3 — C8 ) ァ ルキル基 ； （c7 — c12) ト リ シク ロ アルキル基おょぴ式
RH
— CH^
ヽ1!
(式中、 R1 1および R12はそれぞれシク ロ （ C3 — C8 ) アル キル基を意味する） で示される基、
R1 Qが水素、
X1 および X2 はそれぞれ酸素原子である請求の範囲第 1 0項 に記載の治療剤。
1 2 . アデノ シン A > 拮抗剤が、 特異的アデノ シン A 1 拮抗剤 である請求の範囲第 1 項に記載の治療剤。
1 3 . アデノ シン A , 拮抗剤が、 I C 5。値が 1 0 0 μ M以下の アデノ シン Ai 拮抗作用を有する ものである請求の範囲第 1 項 に記載の治療剤。
1 4 . アデノ シン A , 拮抗剤が、 I C 5。値が 5 0 μ Μ以下のァ デノ シン 拮抗作用を有する ものである請求の範囲第 1 項に 記載の治療剤。
1 5 . アデノ シン A！ 拮抗剤が、 I C 5。値が 1 0 μ M以下のァ デノ シン 拮抗作用を有する ものである請求の範囲第 1 項に 記載の治療剤。
1 6 . アデノ シン A , 拮抗剤が、 I C 5。値が 1 μ M以下のアデ ノ シン 拮抗作用を有するものである請求の範囲第 1 項に記 載の治療剤。
1 7 . 男性不妊症治療剤を製造するためのアデノ シン 拮抗 剤の使用。
1 8 . アデノ シン 拮抗剤を男性不妊症患者に投与するこ と による男性不妊症の治療方法。
1 9 . アデノ シン 拮抗剤またはその塩類を有効成分と して 含有する精子先体反応誘起促進剤。
2 0 . 精子先体反応誘起促進剤を製造するためのアデノ シン A , 拮抗剤の使用。
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