KR20170141774A - 항바이러스 및 항염증 치료제의 치료 조합물 - Google Patents
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Abstract
일부 구체예에서, 본 발명은 스테로이드를 포함하는 항염증 활성 약학 성분 및 항바이러스 활성 약학 성분의 치료적 조합물 및 바이러스 감염의 치료에 상기 치료 조성물을 사용하는 방법을 포함한다.
Description
항바이러스 활성 약학 성분 및 항염증제의 치료 조합물 및 그의 용도가 본원에서 개시된다.
항바이러스 활성 약학 성분은 일반적으로 스테로이드 사용을 금한다. 스테로이드는 염증과 조직 손상을 줄이기 위한 면역 반응을 억제하지만 감염과 싸우는 체내 고유 능력을 제한하는 바람직하지 않은 효과가 있다. 스테로이드를 포함한 항염증 약물의 사용은 바이러스 감염의 진행을 악화시키는 것으로 생각된다. 예를 들어, 단순 헤르페스 바이러스로의 안구 감염, 특히 생 바이러스로의 감염 치료는 스테로이드로 치료되어서는 안된다고 여겨지고 있다. [G. Weiner, "Demystifying the ocular herpes simplex virus: Basic principles and common misconceptions," Eyenet, January 2013, pp. 40-46 (The American Academy of Opthalmology)]. 덱사메타손과 같은 스테로이드는 호흡기 세포융합 바이러스 (respiratory syncytial virus, RSV)로 인한 세기관지염에 효과적이지 않은 것으로 밝혀졌다. [H. M. Cornell, et al, N. Engl. J. Med. 2007, 357, 331-39]. 유사하게, 주로 바이러스성 기원의 단순한 급성 부비동염에서 프레드니솔론에 대한 연구 또한 스테로이드 요법이 효과적이지 않다고 나타냈다. [R. P. Venekamp, et al, Can. Med. Assoc. J. 2012, 184, E751-57]. 스테로이드는 바이러스 배출을 촉진하고 바이러스 감염의 확산을 증대시키는 것으로 여겨진다. 예를 들어, 일반적으로 사용되는 스테로이드 덱사메타손은 증가된 바이러스 증식과 바이러스 확산을 일으키는 것으로 알려져 있다.
바이러스 감염에 대해 보다 빠르고 효과적인 치료 옵션을 제공해야 한다는 시급한 요구가 있다. 현재 치료법은 감염의 환자 간 및 환자 내 감염을 예방하기에 충분한 속도로 바이러스를 죽이지 못한다. 예를 들어, 급성 결막염은 미국에서 매년 약 6백만 명의 사람들에게 영향을 미치며 대다수의 사례는 기원이 아데노바이러스이다. 눈의 아데노바이러스 감염에 대한 승인된 치료법은 존재하지 않는다. 그 결과 급성 결막염은 일반적으로 세균으로 잘못 진단되어 항균성 점안제의 과용과 세균 내성 증가로 이어질 수 있다. 본 발명은 예기치 않게 안과적 바이러스성 감염을 비롯한 다수의 상이한 유형의 바이러스 감염에 대해 개선된 효능 및 빠른 치유 속도를 유도할 수 있는 항바이러스 활성 약학 성분과 스테로이드와 같은 항염증성 활성 약학 성분의 조합에 기초한 방법을 제공한다.
발명의 개요
일 구체예에서, 본 발명은 항바이러스 활성 약학 성분 및 스테로이드와 같은 항염증 활성 약학 성분을 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 일 구체예에서, 본 발명은 바이러스성 질환의 치료에 사용하기 위한 항바이러스 활성 약학 성분 및 스테로이드를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 일 구체예에서, 본 발명은 항바이러스 활성 약학 성분 및 스테로이드와 같은 항염증 활성 약학 성분을 조합하여 투여하는 단계를 포함하는 바이러스성 질환의 치료 방법을 제공한다.
일 구체예에서, 본 발명은 바이러스 감염의 치료에 사용하기 위한, 항바이러스 활성 약학 성분 및 스테로이드와 같은 항염증 활성 약학 성분을 포함하는 조성물을 포함하는 키트를 제공한다. 조성물은 전형적으로 모두 약학 조성물이다. 이 키트는 항바이러스 활성 약학 성분 및 항염증 활성 약학 성분 (스테로이드 포함)을 동시에 또는 개별적으로 공-투여하는데 사용하기 위한 것이다.
전술한 요약뿐만 아니라 본 발명의 이후 상세한 설명은 첨부된 도면을 참조하여 읽게되면 더 잘 이해될 것이다.
도 1은 TOBRADEX (0.3% 토브라마이신 및 0.1% 덱사메타손), 5% 시도포비르 및 위약과 비교하여 나타낸 덱사메타손 0.1% 및 포비돈-요오드 0.6% ("0.1% 덱스/0.6% PVP-I")에 대한 아데노바이러스 토끼 모델에서의 바이러스 근절 결과를 나타낸다.
도 1은 TOBRADEX (0.3% 토브라마이신 및 0.1% 덱사메타손), 5% 시도포비르 및 위약과 비교하여 나타낸 덱사메타손 0.1% 및 포비돈-요오드 0.6% ("0.1% 덱스/0.6% PVP-I")에 대한 아데노바이러스 토끼 모델에서의 바이러스 근절 결과를 나타낸다.
발명의 상세한 설명
다르게 정의되지 않는 한, 본원에서 사용되는 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다.
"생체 내 (in vivo)"란 용어는 환자의 신체에서 일어나는 사건을 의미한다.
"시험관 내 (in vitro)"란 용어는 대상의 신체 외부에서 일어나는 사건을 의미한다. 시험관 내 분석법은 살아 있거나 죽은 세포를 사용하는 세포 기반 분석법을 포함하며 손상되지 않은 세포를 사용하는 무세포 분석법을 포함할 수도 있다.
본원에 사용된 용어 "공-투여" 및 "~와 조합하여 투여되는"은 대상 (예컨대 인간 또는 포유동물)에 2종 이상의 활성 약학 성분의 투여를 포함하여, 양 제제 및/또는 그들의 대사 산물이 동시에 대상에 존재하도록 하는 것이다. 활성 약학 성분은 또한 제제, 활성 성분 또는 약물로 언급되기도 한다. 공-투여는 별도의 조성물로 동시 투여 (병행 투여로도 지칭됨), 별도의 조성물로 상이한 시간에 투여 또는 두 가지 제제가 존재하는 조성물로의 투여를 포함한다. 별도의 조성물에서의 동시 투여 및 두 제제가 존재하는 조성물에서의 투여가 바람직하다.
용어 "유효량" 또는 "치료 유효량"은 질환 치료를 포함하지만 이에 한정되지는 않는 의도된 용도를 달성하기에 충분한 본원에 기재된 화합물 또는 화합물의 조합의 양을 의미한다. 치료 유효량은 의도된 적용 (시험관 내 또는 생체 내), 또는 치료되는 대상 및 질환 상태 (예를 들어, 대상의 체중, 연령 및 성별), 질환 상태의 중증도, 투여 방식 등에 따라 달라질 수 있으며, 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 이 용어는 또한 표적 세포에서 특정 반응 (예를 들어, 혈소판 부착 및/또는 세포 이동의 감소)을 유도할 용량에도 적용된다. 특정 용량은 선택된 특정 화합물, 따라야 할 투여 계획, 화합물이 다른 화합물과 공-투여되는지 여부, 투여 시기, 투여되는 조직 및 화합물을 나르는 물리적 전달 시스템에 따라 달라질 것이다.
본원에서 사용되는 용어 "치료 효과"는 치료적 이익 및/또는 예방적 이익을 포함한다. 예방 효과는 질환 또는 상태의 출현을 지연 또는 제거하거나, 질환 또는 증상의 증상 발병을 지연 또는 제거하거나, 질환 또는 증상의 진행을 늦추거나, 중단 또는 역전시키거나, 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다.
용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 당 업계에 공지된 다양한 유기 및 무기 대 이온으로부터 유도된 염을 의미한다. 약학적으로 허용가능한 산부가 염은 무기산 및 유기산으로 형성될 수 있다. 염이 유도될 수 있는 무기산은 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산 및 인산을 포함한다. 염이 유도될 수 있는 유기산은 예를 들어 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산 및 살리실산을 포함한다.
약학적으로 허용가능한 염기부가 염은 무기 염기 및 유기 염기로 형성될 수 있다. 염이 유도될 수 있는 무기 염기는 예를 들어 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간 및 알루미늄을 포함한다. 염이 유도될 수 있는 유기 염기는 예를 들어 1차, 2차 및 3차 아민, 자연 발생 치환 아민을 포함하는 치환된 아민, 사이클릭 아민 및 염기성 이온 교환 수지를 포함한다. 구체적인 예로는 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민 및 에탄올아민이다. 선택된 구체예에서, 약학적으로 허용가능한 염기부가 염은 암모늄, 칼륨, 나트륨, 칼슘 및 마그네슘 염으로부터 선택된다.
"약학적으로 허용가능한 담체" 또는 "약학적으로 허용가능한 부형제"는 임의의 모든 용매, 분산 매질, 코팅제, 항균 및 항진균제, 등장제 및 흡수지연제 및 불활성 성분을 포함하는 것으로 의도된다. 이러한 약학적으로 허용가능한 담체 또는 약학적으로 허용가능한 부형제의 활성 약학 성분에 대한 사용은 당 업계에 잘 알려져 있다. 임의의 통상적인 약학적으로 허용가능한 담체 또는 약학적으로 허용가능한 부형제가 활성 약학적 성분과 양립 불가능한 경우를 제외하고는, 본 발명의 치료 조성물에서의 그의 사용이 고려된다. 다른 약물과 같은 보충 활성 약학 성분 또한 기술된 조성물 및 방법에 도입될 수 있다.
"전구약물"은 생리적 조건하에 또는 가용매분해에 의해 본원에 기술된 생물학적 활성 화합물로 전환될 수 있는 화합물을 설명하기 위한 것이다. 따라서, 용어 "전구약물"은 약학적으로 허용가능한 생물학적으로 활성인 화합물의 전구물질을 의미한다. 전구약물은 대상에 투여될 때 불활성일 수 있지만, 예를 들어 가수분해에 의해 생체 내에서 활성 화합물로 전환된다. 전구약물 화합물은 종종 포유류 유기체에서 용해도, 조직 적합성 또는 지연 방출의 이점을 제공한다 (예를 들어, Bundgaard, H., Design of Prodrugs (1985) (Elsevier, Amsterdam) 참조). 용어 "전구약물"은 또한 대상에 투여된 경우 생체 내에서 활성 화합물을 방출하는 임의의 공유 결합된 담체를 포함하도록 의도된다. 본원에 기재된 바와 같은 활성 화합물의 전구약물은 루틴한 조작으로 또는 생체 내에서 절단되어 활성 모 화합물을 제공하는 방식으로 활성 화합물에 존재하는 작용기를 변형시킴으로써 제조될 수 있다. 전구약물은 예를 들어, 활성 화합물의 전구약물이 포유동물 대상에 투여되는 경우 하이드록시, 아미노 또는 머캅토기가 유리 하이드록시, 유리 아미노 또는 유리 머캅토기를 각각 형성하도록 절단되는 임의의 기에 결합된 화합물을 포함한다. 전구약물의 예는 알콜의 아세테이트, 포르메이트 및 벤조에이트 유도체, 카복실산의 다양한 에스테르 유도체 또는 활성 화합물 중의 아민 작용기의 아세트아미드, 포름아미드 및 벤즈아미드 유도체를 포함하나 이에 한정되지는 않는다.
용어 "QD", "qd" 또는 "q.d."는 매일, 하루에 한 번, 또는 1일 1회를 의미한다. "BID," "bid," 또는 "b.i.d."는 1일 두 번, 하루에 두 번, 또는 1일 2회를 의미한다. "TID", "tid" 또는 "t.i.d."는 1일 세 번, 하루에 세 번, 또는 1일 3회를 의미한다. "QID", "qid" 또는 "q.i.d."는 1일 네 번, 하루에 4 번, 또는 1일 4회를 의미한다.
달리 언급하지 않는 한, 본원에 기술된 화학 구조는 하나 이상의 동위 원소적으로 풍부한 원자가 존재하는 것만이 다른 화합물을 포함하고자 한다. 예를 들어, 하나 이상의 수소 원자가 중수소 또는 삼중수소로 대체되거나, 하나 이상의 탄소 원자가 13C- 또는 14C- 풍부 탄소로 대체된 화합물은 본 발명의 범위 내에 있다.
범위가 예를 들어 중량 또는 화학식과 같은 물리적 또는 화학적 성질을 설명하기 위해 본원에서 사용되는 경우, 그 안에서의 모든 조합 및 서브조합 및 특정 구체예가 포함되도록 의도된다. 숫자 또는 수치 범위를 나타낼 때 "약"이라는 용어를 사용하는 것은 언급된 수치 또는 수치 범위가 실험적 변동 내 (또는 통계적 실험 오차 내에서) 근사임을 의미하고, 따라서 숫자 또는 수치 범위가 다를 수 있다. 변동은 전형적으로 언급된 숫자 또는 수치 범위의 0% 내지 10%, 바람직하게는 0% 내지 10%, 보다 바람직하게는 0% 내지 5%이다. 용어 "포함하는" (및 "포함한다" 또는 "포함하다" 또는 "가지는" 또는 "포함한"과 같은 관련 용어)는 예를 들어, 설명된 특징들로 "구성되는" 또는 "필수적으로 구성되는" 물질, 방법 또는 공정의 임의의 조성의 구체예와 같은 구체예들을 포함한다.
"알킬"은 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖고, 불포화가 없으며 탄소 및 수소 원자만으로 이루어진 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소쇄 라디칼 (즉, C1-C10 알킬 및 (C1-C10)알킬)을 의미한다. 본원에서 나타나는 경우 언제나, "1 내지 10"과 같은 수치 범위는 주어진 범위 내의 각 정수를 의미한다 - 예를 들어, "1 내지 10개의 탄소 원자"는 알킬기가 1개의 탄소 원자, 2개의 탄소 원자, 3개의 탄소 원자 등에서부터 10개 까지의 탄소원자로 구성될 수 있지만, 그 정의는 또한 수치 범위가 구체적으로 지정되지 않은 "알킬"이라는 용어의 발생도 포괄하고자 한다. 전형적인 알킬기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸 이소부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐 및 데실을 포함하나 이들에 한정되지는 않는다. 알킬 부분은 예를 들어, 메틸 (Me), 에틸 (Et), n-프로필 (Pr), 1-메틸에틸 (이소-프로필), n-부틸, n-펜틸, 1,1-디메틸에틸 (t-부틸) 및 3-메틸헥실과 같이 단일 결합에 의해 나머지 분자에 부착될 수 있다. 명세서에서 달리 언급되지 않는 한, 알킬기는 독립적으로 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 하이드록시, 할로, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로, 트리메틸실라닐, -ORa, -SRa, -OC(0)-Ra, -N(Ra)2, -C(0)Ra, -C(0)ORa, -OC(0)N(Ra)2, -C(0)N(Ra)2, -N(Ra)C(0)ORa, -N(Ra)C(0)Ra, -N(Ra)C(0)N(Ra)2, N(Ra)C(NRa)N(Ra)2, -N(Ra)S(0)tRa (여기서 t는 1 또는 2임), -S(0)tORa (여기서 t는 1 또는 2임), -S(0)tN(Ra)2 (여기서 t는 1 또는 2임), 또는 P03(Ra)2인 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고, 여기서 각 Ra는 독립적으로 수소, 비치환된 알킬, 플루오로알킬, 카보사이클릴, 카보사이클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이다.
"알킬아릴"은 아릴 및 알킬이 본원에 기재된 바와 같고, 각각 아릴 및 알킬에 대한 적절한 치환체로서 기재된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 -(알킬)아릴 라디칼을 의미한다.
"알킬헤트아릴"은 헤트아릴 및 알킬이 본원에 기재된 바와 같고, 각각 아릴 및 알킬에 대한 적절한 치환체로서 기재된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 -(알킬)헤트아릴 라디칼을 의미힌다.
"알킬헤테로사이클로알킬"은 알킬 및 헤테로사이클로알킬이 본원에 기재된 바와 같고, 헤테로사이클로알킬 및 알킬에 대한 적절한 치환체로서 기재된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 -(알킬)헤테로사이클릴 라디칼을 의미힌다.
"알켄" 부분은 적어도 2개의 탄소 원자 및 적어도 1개의 탄소-탄소 이중 결합으로 구성된 기를 의미하고, "알킨" 부분은 적어도 2개의 탄소 원자 및 적어도 1개의 탄소-탄소 삼중 결합으로 구성된 기를 의미한다. 알킬 부분은 포화 또는 불포화에 상관없이 분지형, 직쇄 또는 환형일 수 있다.
"알케닐"은 2 내지 10개의 탄소 원자를 갖고 적어도 하나의 이중 결합을 함유하고 탄소 및 수소 원자만으로 이루어진 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소쇄 라디칼 (즉, C2-C10 알케닐 및 (C2-C10)알케닐)을 의미한다. 본원에서 나타나는 경우 언제나 "2 내지 10"과 같은 수치 범위는 주어진 범위 내의 각 정수를 의미한다 - 예를 들어, "2 내지 10개의 탄소 원자"는 알케닐기가 2개의 탄소 원자, 3개의 탄소 원자, 3개의 탄소 원자 등에서부터 10개 까지의 탄소원자로 구성될 수 있음을 의미한다. 알케닐 부분은 예를 들어, 에테닐 (즉, 비닐), 프로프-1-에닐 (즉, 알릴), 부트-1-에틸, 펜트-1-에닐, 펜타-1,4-디에닐과 같이 단일 결합에 의해 나머지 분자에 부착될 수 있다. 명세서에서 달리 언급되지 않는 한, 알케닐기는 독립적으로 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 하이드록시, 할로, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로, 트리메틸실라닐, -ORa, -SRa, -OC(0)-Ra, -N(Ra)2, -C(0)Ra, -C(0)ORa, -OC(0)N(Ra)2, -C(0)N(Ra)2, -N(Ra)C(0)ORa, -N(Ra)C(0)Ra, -N(Ra)C(0)N(Ra)2, N(Ra)C(NRa)N(Ra)2, -N(Ra)S(0)tRa (여기서 t는 1 또는 2임), -S(0)tORa (여기서 t는 1 또는 2임), -S(0)tN(Ra)2 (여기서 t는 1 또는 2임), 또는 P03(Ra)2인 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고, 여기서 각 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 플루오로알킬, 카보사이클릴, 카보사이클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이다.
"알케닐-사이클로알킬"은 알케닐 및 사이클로알킬이 본원에 기재된 바와 같고, 각각 알케닐 및 사이클로알킬에 대한 적절한 치환체로서 기재된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 (알케닐)사이클로알킬 라디칼을 의미한다.
"알키닐"은 2 내지 10개의 탄소 원자를 갖고 적어도 하나의 삼중 결합을 함유하고 탄소 및 수소 원자만으로 이루어진 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소쇄 라디칼 (즉, C2-C10 알키닐 및 (C2-C10)알키닐)을 의미한다. 본원에서 나타나는 경우 언제나 "2 내지 10"과 같은 수치 범위는 주어진 범위 내의 각 정수를 의미한다 - 예를 들어, "2 내지 10개의 탄소 원자"는 알키닐기가 2개의 탄소 원자, 3개의 탄소 원자, 3개의 탄소 원자 등에서부터 10개 까지의 탄소원자로 구성될 수 있음을 의미한다. 알키닐 부분은 예를 들어, 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐 및 헥시닐과 같이 단일 결합에 의해 나머지 분자에 부착될 수 있다. 명세서에서 달리 언급되지 않는 한, 알키닐기는 독립적으로 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 하이드록시, 할로, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로, 트리메틸실라닐, -ORa, -SRa, -OC(0)-Ra, -N(Ra)2, -C(0)Ra, -C(0)ORa, -OC(0)N(Ra)2, -C(0)N(Ra)2, -N(Ra)C(0)ORa, -N(Ra)C(0)Ra, -N(Ra)C(0)N(Ra)2, N(Ra)C(NRa)N(Ra)2, -N(Ra)S(0)tRa (여기서 t는 1 또는 2임), -S(0)tORa (여기서 t는 1 또는 2임), -S(0)tN(Ra)2 (여기서 t는 1 또는 2임), 또는 P03(Ra)2인 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고, 여기서 각 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 플루오로알킬, 카보사이클릴, 카보사이클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이다.
"알키닐-사이클로알킬"은 알키닐 및 사이클로알킬이 본원에 기재된 바와 같고, 각각 알키닐 및 사이클로알킬에 대한 적절한 치환체로서 기재된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 (알닐)사이클로알킬 라디칼을 의미한다.
"카복스알데히드"는 -(C=O)H 라디칼을 의미한다.
"카복시"는 -(C=O)OH 라디칼을 의미한다.
"시아노"는 -CN 라디칼을 의미한다.
"사이클로알킬"은 탄소 및 수소만을 함유하고 포화되거나 부분적으로 불포화될 수 있는 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 라디칼을 의미한다. 사이클로알킬기는 3 내지 10개의 고리 원자를 갖는 기 (즉, C2-C10 사이클로알킬 및 (C2-C10)사이클로알킬)를 포함한다. 본원에서 나타나는 경우 언제나 "3 내지 10"과 같은 수치 범위는 주어진 범위 내의 각 정수를 의미한다 - 예를 들어, "3 내지 10개의 탄소 원자"는 사이클로알킬기가 3개 이상의 탄소 원자에서부터 10개 까지의 탄소원자로 구성될 수 있음을 의미한다. 사이클로알킬기의 실례는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 사이클로노닐, 사이클로데실, 노르보닐 등의 부분들을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다. 명세서에서 달리 언급되지 않는 한, 사이클로알킬기는 독립적으로 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 하이드록시, 할로, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로, 트리메틸실라닐, -ORa, -SRa, -OC(0)-Ra, -N(Ra)2, -C(0)Ra, -C(0)ORa, -OC(0)N(Ra)2, -C(0)N(Ra)2, -N(Ra)C(0)ORa, -N(Ra)C(0)Ra, -N(Ra)C(0)N(Ra)2, N(Ra)C(NRa)N(Ra)2, -N(Ra)S(0)tRa (여기서 t는 1 또는 2임), -S(0)tORa (여기서 t는 1 또는 2임), -S(0)tN(Ra)2 (여기서 t는 1 또는 2임), 또는 P03(Ra)2인 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고, 여기서 각 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 플루오로알킬, 카보사이클릴, 카보사이클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이다.
"사이클로알킬-알케닐"은 -(사이클로알킬)알케닐 라디칼을을 의미하며, 여기서 사이클로알킬 및 알케닐은 본원에 기재된 바와 같고, 각각 사이클로알킬 및 알케닐에 대한 적절한 치환체로서 기재된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다.
"사이클로알킬-헤테로사이클로알킬"은 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬이 본원에 기재된 바와 같고, 각각 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬에 대한 적절한 치환체로서 기재된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 -(사이클로알킬)헤테로사이클로알킬 라디칼을 의미한다.
"사이클로알킬-헤테로아릴"은 사이클로알킬 및 헤테로아릴이 본원에 기재된 바와 같고, 각각 사이클로알킬 및 헤테로아릴에 대한 적절한 치환체로서 기재된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 -(사이클로알킬)헤테로아릴 라디칼을 의미한다.
용어 "알콕시"는 산소를 통해 모 구조에 부착된 직쇄, 분지쇄, 고리형 구조 및 이들의 조합으로 구성된 1 내지 8개의 탄소 원자를 포함하는 -O-알킬기를 의미한다. 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 사이클로프로필옥시 및 사이클로헥실옥시가 포함되나, 이에 제한되지 않는다. "저급 알콕시"는 1 내지 6개의 탄소를 함유하는 알콕시기를 의미한다.
용어 "치환된 알콕시"는 알킬 구성성분이 치환된 알콕시 (즉, -O-(치환된 알킬))를 나타낸다. 본 명세서에서 달리 언급하지 않는 한, 알콕시기의 알킬 부분은 독립적으로 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 하이드록시, 할로, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로, 트리메틸실라닐, -ORa, -SRa, -OC(0)-Ra, -N(Ra)2, -C(0)Ra, -C(0)ORa, -OC(0)N(Ra)2, -C(0)N(Ra)2, -N(Ra)C(0)ORa, -N(Ra)C(0)Ra, -N(Ra)C(0)N(Ra)2, N(Ra)C(NRa)N(Ra)2, -N(Ra)S(0)tRa (여기서 t는 1 또는 2임), -S(0)tORa (여기서 t는 1 또는 2임), -S(0)tN(Ra)2 (여기서 t는 1 또는 2임), 또는 P03(Ra)2인 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고, 여기서 각 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 플루오로알킬, 카보사이클릴, 카보사이클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이다.
용어 "알콕시카보닐"은 카보닐 탄소를 통해 부착된 식 (알콕시)(C=O)-의 기를 나타내며, 여기서 알콕시기는 지시된 수의 탄소 원자를 갖는다. 따라서, C1-C6 알콕시카보닐기는 그의 산소를 통해 카보닐 링커에 부착된 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알콕시기이다. "저급 알콕시카보닐"은 알콕시기가 저급 알콕시기인 알콕시카보닐기를 말한다.
"치환된 알콕시카보닐"이란 용어는 기가 카보닐 작용기를 통해 모 구조에 부착된 기 (치환된 알킬)-O-C(O)-를 의미한다. 본 명세서에서 달리 언급하지 않는 한, 알콕시카보닐기의 알킬 부분은 독립적으로 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 하이드록시, 할로, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로, 트리메틸실라닐, -ORa, -SRa, -OC(0)-Ra, -N(Ra)2, -C(0)Ra, -C(0)ORa, -OC(0)N(Ra)2, -C(0)N(Ra)2, -N(Ra)C(0)ORa, -N(Ra)C(0)Ra, -N(Ra)C(0)N(Ra)2, N(Ra)C(NRa)N(Ra)2, -N(Ra)S(0)tRa (여기서 t는 1 또는 2임), -S(0)tORa (여기서 t는 1 또는 2임), -S(0)tN(Ra)2 (여기서 t는 1 또는 2임), 또는 P03(Ra)2인 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고, 여기서 각 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 플루오로알킬, 카보사이클릴, 카보사이클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이다.
"아실"은 (알킬)-C(O)-, (아릴)-C(O)-, (헤테로아릴)-C(O)-, (헤테로알킬)-C(O)- 및 (헤테로사이클로알킬)-C(O)-기를 의미하며, 이들 기는 카보닐 작용기를 통해 모 구조에 부착된다. R 라디칼이 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬인 경우, 헤테로 고리 또는 쇄 원자는 쇄 또는 고리 원자의 총 수를 구성한다. 본 명세서에서 달리 언급하지 않는 한, 아실기의 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 부분은 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 하이드록시, 할로, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로, 트리메틸실라닐, -ORa, -SRa, -OC(0)-Ra, -N(Ra)2, -C(0)Ra, -C(0)ORa, -OC(0)N(Ra)2, -C(0)N(Ra)2, -N(Ra)C(0)ORa, -N(Ra)C(0)Ra, -N(Ra)C(0)N(Ra)2, N(Ra)C(NRa)N(Ra)2, -N(Ra)S(0)tRa (여기서 t는 1 또는 2임), -S(0)tORa (여기서 t는 1 또는 2임), -S(0)tN(Ra)2 (여기서 t는 1 또는 2임), 또는 P03(Ra)2인 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고, 여기서 각 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 플루오로알킬, 카보사이클릴, 카보사이클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이다.
"아실옥시"는 "R"이 본원에 기재된 바와 같은 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알킬 또는 헤테로사이클로알킬인 R(C=O)0- 라디칼을 의미한다. R 라디칼이 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬인 경우, 헤테로 고리 또는 쇄 원자는 쇄 또는 고리 원자의 총 수를 구성한다. 본 명세서에서 달리 언급하지 않는 한, 아실옥시기의 "R"은 독립적으로 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 하이드록시, 할로, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로, 트리메틸실라닐, -ORa, -SRa, -OC(0)-Ra, -N(Ra)2, -C(0)Ra, -C(0)ORa, -OC(0)N(Ra)2, -C(0)N(Ra)2, -N(Ra)C(0)ORa, -N(Ra)C(0)Ra, -N(Ra)C(0)N(Ra)2, N(Ra)C(NRa)N(Ra)2, -N(Ra)S(0)tRa (여기서 t는 1 또는 2임), -S(0)tORa (여기서 t는 1 또는 2임), -S(0)tN(Ra)2 (여기서 t는 1 또는 2임), 또는 P03(Ra)2인 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고, 여기서 각 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 플루오로알킬, 카보사이클릴, 카보사이클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이다.
"아미노" 또는 "아민"은 -N(Ra)2 라디칼 기를 의미하며, 여기서 각 Ra는 명세서에서 달리 언급하지 않는 한, 독립적으로 수소, 알킬, 플루오로알킬, 카보사이클릴, 카보사이클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이다. -N(Ra)2 기가 수소 이외의 2개의 Ra 치환체를 갖는 경우, 이들은 질소 원자와 결합하여 4-, 5-, 6- 또는 7-원 고리를 형성할 수 있다. 예를 들어, -N(Ra)2는 1-피롤리디닐 및 4-모르폴리닐을 포함하고자 하나 이에 한정되지는 않는다. 본 명세서에서 달리 언급하지 않는 한, 아미노기는 독립적으로 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 하이드록시, 할로, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로, 트리메틸실라닐, -ORa, -SRa, -OC(0)-Ra, -N(Ra)2, -C(0)Ra, -C(0)ORa, -OC(0)N(Ra)2, -C(0)N(Ra)2, -N(Ra)C(0)ORa, -N(Ra)C(0)Ra, -N(Ra)C(0)N(Ra)2, N(Ra)C(NRa)N(Ra)2, -N(Ra)S(0)tRa (여기서 t는 1 또는 2임), -S(0)tORa (여기서 t는 1 또는 2임), -S(0)tN(Ra)2 (여기서 t는 1 또는 2임), 또는 P03(Ra)2인 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고, 여기서 각 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 플루오로알킬, 카보사이클릴, 카보사이클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이다.
용어 "치환된 아미노"는 또한 각각 전술한 바와 같은 -NHRd 및 NRdRd 기의 N-옥사이드를 의미한다. N-옥사이드는 상응하는 아미노기를, 예를 들어 과산화수소 또는 m-클로로퍼옥시벤조산으로 처리함으로써 제조될 수 있다.
"아미드" 또는 "아미도"는 화학식 -C(O)N(R)2 또는 -NHC(O)R을 갖는 화학적 부분을 의미하며, 여기서 R은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 (고리 탄소를 통해 결합됨) 및 헤테로알리사이클릭 고리 (고리 탄소를 통해 결합됨)를 포함하고, 이들 각각은 그 자체가 임의로 치환될 수 있다. 아미드의 -N(R)2의 R2는 임의로 그것이 부착된 질소와 함께 4-, 5-, 6- 또는 7-원 고리를 형성할 수 있다. 본 명세서에서 달리 언급하지 않는 한, 아미도기는 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬에 대해 본원에서 기재된 하나 이상의 치환체에 의해 독립적으로 임의로 치환된다. 아미드는 화학식 (I)의 화합물에 부착하여 전구약물을 형성하는 아미노산 또는 펩티드 분자일 수 있다. 보호기의 사용을 포함하여, 이러한 아미드를 제조하는 절차 및 특정 기는 당업자에게 공지되어 있으며, Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed. John Wiley & Sons, New York, N.Y., 1999와 같은 주요 출처에서 쉽게 확인할 수 있다.
"방향족" 또는 "아릴" 또는 "아르"는 카보사이클릭인 공액 pi 전자계를 갖는 적어도 하나의 고리를 가지는 6 내지 10개의 고리 원자를 갖는 방향족 라디칼 (예를 들어, C6-C10 방향족 또는 C6-C10 아릴)을 의미한다 (예: 페닐, 플루오레닐 및 나프틸). 치환된 벤젠 유도체로부터 형성되고 고리 원자에서 자유 원자가를 갖는 2가 라디칼은 치환된 페닐렌 라디칼로 지칭된다. 유리 원자가가 있는 탄소 원자에서 하나의 수소 원자가 제거되어 "-일"로 끝나는 1가 폴리사이클릭 탄화수소 라디칼로부터 유도된 2가 라디칼은 상응하는 1가 라디칼의 이름에 "-이덴"을 붙여 지칭되며, 예를 들어, 2개의 부착점을 갖는 나프틸 기는 나프틸리덴으로 지칭된다. 본원에 나타날 때마다 "6 내지 10"과 같은 숫자 범위는 주어진 범위 내의 각 정수를 나타낸다; 예를 들어, "6 내지 10개의 고리 원자"는 아릴기가 6개의 고리 원자, 7개의 고리 원자 등으로부터 최대 10개 까지의 고리 원자를 포함하여 구성될 수 있음을 의미한다. 이 용어는 모노사이클릭 또는 융합 폴리사이클릭 (즉, 인접한 쌍의 환 원자를 공유하는)기를 포함한다. 본 명세서에서 달리 언급하지 않는 한, 아릴 부분은 독립적으로 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 하이드록시, 할로, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로, 트리메틸실라닐, -ORa, -SRa, -OC(0)-Ra, -N(Ra)2, -C(0)Ra, -C(0)ORa, -OC(0)N(Ra)2, -C(0)N(Ra)2, -N(Ra)C(0)ORa, -N(Ra)C(0)Ra, -N(Ra)C(0)N(Ra)2, N(Ra)C(NRa)N(Ra)2, -N(Ra)S(0)tRa (여기서 t는 1 또는 2임), -S(0)tORa (여기서 t는 1 또는 2임), -S(0)tN(Ra)2 (여기서 t는 1 또는 2임), 또는 P03(Ra)2인 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고, 여기서 각 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 플루오로알킬, 카보사이클릴, 카보사이클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이다.
"아르알킬" 또는 "아릴알킬"은 아릴 및 알킬이 본원에 개시된 바와 같고 각각 아릴 및 알킬에 대한 적합한 치환체로서 기재된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 (아릴)알킬 라디칼을 의미한다.
"에스테르"는 식 -COOR의 화학 라디칼을 의미하며, 여기서 R은 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 (고리 탄소를 통해 결합됨) 및 헤테로알리사이클릭 (고리 탄소를 통해 결합됨)으로 구성된 군으로부터 선택된다. 보호기의 사용을 비롯해 에스테르를 제조하는 절차 및 특정 기는 당업자에게 공지되어 있으며, Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed. John Wiley & Sons, New York, N.Y., 1999와 같은 주요 출처에서 쉽게 확인할 수 있다. 명세서에 달리 언급되지 않는 한, 에스테르기는 독립적으로 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 하이드록시, 할로, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로, 트리메틸실라닐, -ORa, -SRa, -OC(0)-Ra, -N(Ra)2, -C(0)Ra, -C(0)ORa, -OC(0)N(Ra)2, -C(0)N(Ra)2, -N(Ra)C(0)ORa, -N(Ra)C(0)Ra, -N(Ra)C(0)N(Ra)2, N(Ra)C(NRa)N(Ra)2, -N(Ra)S(0)tRa (여기서 t는 1 또는 2임), -S(0)tORa (여기서 t는 1 또는 2임), -S(0)tN(Ra)2 (여기서 t는 1 또는 2임), 또는 P03(Ra)2인 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고, 여기서 각 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 플루오로알킬, 카보사이클릴, 카보사이클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이다.
"플루오로알킬"은 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 플루오로 라디칼에 의해 치환된 상기 정의된 바와 같은 알킬 라디칼, 예를 들어, 트리플루오로메틸, 디 플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 1-플루오로메틸-2-플루오로에틸 등을 의미한다. 플루오로알킬 라디칼의 알킬 부분은 알킬기에 대해 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.
"할로", "할라이드" 또는 대안적으로 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로 모 또는 요오도를 의미하는 것으로 의도된다. 용어 "할로알킬", "할로알케닐", "할로알키닐" 및 "할로알콕시"는 하나 이상의 할로기 또는 이들의 조합으로 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐 및 알콕시 구조를 포함한다. 예를 들어, 용어 "플루오로알킬" 및 "플루오로알콕시"는 각각 할로가 불소인 할로알킬 및 할로알콕시기를 포함한다.
"헤테로알킬", "헤테로알케닐" 및 "헤테로알키닐"은 탄소 이외의 원자, 예를 들어 산소, 질소, 황, 인 또는 이들의 조합으로부터 선택된 하나 이상의 골격 쇄 원자를 갖는 임의로 치환된 알킬, 알케닐 및 알키닐 라디칼을 의미한다. 예를 들어 총 쇄 길이를 나타내는 C1-C4 헤테로알킬 (이 예의 경우는 4개 원자 길이) 등의 수치 범위가 주어질 수 있다. 헤테로알킬기는 독립적으로 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 하이드록시, 할로, 시아노, 니트로, 옥소, 디옥소, 트리메틸실라닐, -ORa, -SRa, -OC(0)-Ra, -N(Ra)2, -C(0)Ra, -C(0)ORa, -OC(0)N(Ra)2, -C(0)N(Ra)2, -N(Ra)C(0)ORa, -N(Ra)C(0)Ra, -N(Ra)C(0)N(Ra)2, N(Ra)C(NRa)N(Ra)2, -N(Ra)S(0)tRa (여기서 t는 1 또는 2임), -S(0)tORa (여기서 t는 1 또는 2임), -S(0)tN(Ra)2 (여기서 t는 1 또는 2임), 또는 P03(Ra)2인 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고, 여기서 각 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 플루오로알킬, 카보사이클릴, 카보사이클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이다.
"헤테로알킬아릴"은 헤테로알킬 및 아릴이 본원에 기재된 바와 같고 헤테로알킬 및 아릴 각각에 적합한 치환체로서 기재된 치환체 중 하나 이상에 의해 임의로 치환된 -(헤테로알킬)아릴 라디칼을 의미한다.
"헤테로알킬헤테로아릴"은 헤테로알킬 및 헤테로아릴이 본원에 기재된 바와 같고, 각각 헤테로알킬 및 헤테로아릴에 적합한 치환체로서 기재된 치환체 중 하나 이상에 의해 임의로 치환된 -(헤테로알킬)헤테로아릴 라디칼을 의미한다.
"헤테로알킬헤테로사이클로알킬"은 헤테로알킬 및 헤테로사이클로알킬이 본원에 기재된 바와 같고 각각 헤테로알킬 및 헤테로사이클로알킬에 대한 적합한 치환체로서 기재된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 (헤테로알킬)헤테로사이클로알킬 라디칼을 의미한다.
"헤테로알킬사이클로알킬"은 헤테로알킬 및 사이클로알킬이 본원에 기재된 바와 같고 각각 헤테로알킬 및 사이클로알킬에 적합한 치환체로서 기재된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 -(헤테로알킬)사이클로알킬 라디칼을 의미한다.
"헤테로아릴" 또는 "헤테로방향족" 또는 "헤트아르"는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 고리 헤테로 원자를 포함하고 폴리사이클릭, 비사이클릭, 트리사이클릭 또는 테트라사이클릭 고리 시스템일 수 있는 5- 내지 18-원 방향족 라디칼 (예, C5-C13 헤테로아릴)을 의미한다. 본원에서 나타날 때마다, "5 내지 18"과 같은 수치 범위는 주어진 범위 내의 각각의 정수를 나타내며, - 예를 들어, "5 내지 18 고리 원자"는 헤테로아릴기가 5개의 고리 원자, 6개의 고리 원자 등에서 최대 18개의 고리 원자를 포함하여 구성될 수 있음을 의미한다. 유리 원자가가 있는 탄소 원자에서 하나의 수소 원자가 제거되어 "-일"로 끝나는 1가 헤테로아릴 라디칼로부터 유도된 2가 라디칼은 상응하는 1가 라디칼의 이름에 "-이덴"을 붙여 지칭되며, 예를 들어, 2개의 부착점을 갖는 피리딜기는 피리딜리덴으로 지칭된다.
N-함유 "헤테로방향족" 또는 "헤테로아릴" 부분은 고리의 골격 원자 중 적어도 하나가 질소 원자인 방향족기를 나타낸다. 폴리사이클릭헤테로아릴기는 융합되거나 융합되지 않을 수 있다. 헤테로아릴 라디칼의 헤테로 원자(들)는 임의로 산화된다. 하나 이상의 질소 원자가 존재할 경우 임의로 4급화된다. 헤테로아릴은 고리의 임의의 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 부착될 수 있다. 헤테로아릴의 예로는 아제피닐, 아크리디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈인돌릴, 1,3-벤조디옥솔릴, 벤조푸라닐, 벤조옥사졸릴, 벤조[d]티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조[b][l,4]디옥세피닐, 벤조[b][l,4]옥사지닐, 1,4-벤조디옥사닐, 벤조나프토푸라닐, 벤족사졸릴, 벤조디옥솔릴, 벤조디옥시닐, 벤족사졸릴, 벤조피라닐, 벤조피라노닐, 벤조푸라닐, 벤조푸라노닐, 벤조푸라자닐, 벤조티아졸릴, 벤조티에닐(벤조티오페닐), 벤조티에노[3,2-d]피리미디닐, 벤조트리아졸릴, 벤조[4,6]이미다조[1,2-a]피리디닐, 카바졸릴, 신놀리닐, 사이클로펜타[d]피리미디닐, 6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[4,5]티에노[2,3-d]피리미디닐, 5,6-디하이드로벤조[h]퀴나졸리닐, 5,6-디하이드로벤조[h]신놀리닐, 6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다지닐, 디벤조푸라닐, 디벤조티오페닐, 푸라닐, 푸라자닐, 푸라노닐, 푸로[3,2-c]피리디닐, 5,6,7,8,9,10-헥사하이드로사이클로옥타[d]피리미디닐, 5,6,7,8,9,10-헥사하이드로사이클로옥타[d]피리다지닐, 5,6,7,8,9,10-헥사하이드로사이클로옥타[d]피리디닐, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 이소퀴놀릴, 인돌리지닐, 이속사졸릴, 5,8-메타노-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸리닐, 나프티리디닐, 1,6-나프티리디노닐, 옥사디아졸릴, 2-옥소아제피닐, 옥사졸릴, 옥시라닐, 5,6,6a,7,8,9,10,10a-옥타하이드로벤조[h]퀴나졸리닐, 1-페닐-1H-피롤릴, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 프테리디닐, 퓨리닐, 피라닐, 피롤릴, 피라졸릴, 피라졸로[3,4-d]피리미디닐, 피리디닐, 피리도[3,2-d]피리미디닐, 피리도[3,4-d]피리미디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸리닐, 5,6,7,8-테트라하이드로벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미디닐, 6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[4,5]티에노[2,3-d]피리미디닐, 5,6,7,8-테트라하이드로피리도[4,5-c]피리다지닐, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 티아피라닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 트리아지닐, 티에노[2,3-d]피리미디닐, 티에노[3,2-d]피리미디닐, 티에노[2,3-c]피리디닐, 및 티오페닐 (즉, 티에닐)을 들 수 있지만 이에 한정되지 않는다. 명세서에서 달리 언급되지 않는 한, 헤테로아릴 부분은 독립적으로 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 하이드록시, 할로, 시아노, 니트로, 옥소, 티옥소, 트리메틸실라닐, -ORa, -SRa, -OC(0)-Ra, -N(Ra)2, -C(0)Ra, -C(0)ORa, -OC(0)N(Ra)2, -C(0)N(Ra)2, -N(Ra)C(0)ORa, -N(Ra)C(0)Ra, -N(Ra)C(0)N(Ra)2, N(Ra)C(NRa)N(Ra)2, -N(Ra)S(0)tRa (여기서 t는 1 또는 2임), -S(0)tORa (여기서 t는 1 또는 2임), -S(0)tN(Ra)2 (여기서 t는 1 또는 2임), 또는 P03(Ra)2인 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고, 여기서 각 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 플루오로알킬, 카보사이클릴, 카보사이클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이다.
치환된 헤테로아릴은 또한 예를 들어 피리디닐 N-옥사이드와 같이 하나 이상의 옥사이드 (-O-) 치환체로 치환된 고리 시스템을 포함한다.
"헤테로아릴알킬"은 본원에 기재된 알킬렌 잔기에 연결된 본원에 기술된 바와 같은 아릴 잔기를 갖고 나머지 분자와의 연결은 알킬렌기를 통한 부분을 의미한다.
"헤테로사이클로알킬"은 2 내지 12개의 탄소 원자 및 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 6개의 헤테로 원자를 포함하는 안정한 3- 내지 18-원 비방향족 고리 라디칼을 의미한다. 본원에서 나타날 때마다, "3 내지 18"과 같은 수치 범위는 주어진 범위 내의 각 정수를 의미한다 - 예를 들어, "3 내지 18 고리 원자"는 헤테로사이클로알킬기가 3개의 고리 원자, 4개의 고리 원자 등으로부터 최대 18개까지의 고리 원자를 포함하여 구성될 수 있음을 의미한다. 본 명세서에서 달리 언급하지 않는 한, 헤테로사이클로알킬 라디칼은 융합 또는 가교 고리 시스템을 포함할 수 있는 모노사이클릭, 바이사이클릭, 트리사이클릭 또는 테트라사이클릭 고리 시스템이다. 헤테로사이클로알킬 라디칼의 헤테로 원자는 임의로 산화될 수 있다. 하나 이상의 질소 원자가 존재할 경우 임의로 4급화된다. 헤테로사이클로알킬 라디칼은 부분적으로 또는 완전히 포화된다. 헤테로사이클로알킬은 고리의 임의의 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 부착될 수 있다. 이러한 헤테로사이클로알킬 라디칼의 예는 디옥솔라닐, 티에닐[l,3]디티아닐, 데카하이드로이소퀴놀릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 옥타하이드로인돌릴, 옥타하이드로이소인돌릴, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤리디닐, 옥사졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 4-피페리도닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 퀴누클리디닐, 티아졸리디닐, 테트라하이드로푸릴, 트리티아닐, 테트라하이드로피라닐, 티오모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 1-옥소-티오모르폴리닐, 및 1,1-디옥소-티오모르폴리닐을 들 수 있지만, 이에 한정되지 않는다. 명세서에서 달리 언급되지 않는 한, 헤테로사이클로알킬 부분은 독립적으로 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 하이드록시, 할로, 시아노, 니트로, 옥소, 티옥소, 트리메틸실라닐, -ORa, -SRa, -OC(0)-Ra, -N(Ra)2, -C(0)Ra, -C(0)ORa, -OC(0)N(Ra)2, -C(0)N(Ra)2, -N(Ra)C(0)ORa, -N(Ra)C(0)Ra, -N(Ra)C(0)N(Ra)2, N(Ra)C(NRa)N(Ra)2, -N(Ra)S(0)tRa (여기서 t는 1 또는 2임), -S(0)tORa (여기서 t는 1 또는 2임), -S(0)tN(Ra)2 (여기서 t는 1 또는 2임), 또는 P03(Ra)2인 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고, 여기서 각 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 플루오로알킬, 카보사이클릴, 카보사이클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이다.
"헤테로사이클로알킬"은 또한 일반적으로 3 내지 7개의 고리 원자를 갖는 하나의 비방향족 고리가 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자뿐만 아니라 적어도 하나의 상기 헤테로 원자를 포함하는 조합 외에 적어도 2개의 탄소 원자를 함유하는 비사이클릭 고리 시스템, 및 3 내지 7개의 고리 원자를 갖고 임의로 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 함유하며 방향족은 아닌 기타 고리를 포함한다.
"이성질체"는 동일한 분자식을 갖는 상이한 화합물이다. "입체이성질체"는 원자들이 공간에서 배열되는 방식만이 상이한, 즉 상이한 입체화학적 배열을 갖는 이성질체이다. "거울상이성질체"는 서로 중첩되지 않는 거울상인 한 쌍의 입체이성질체이다. 한 쌍의 거울상이성질체의 1:1 혼합물은 "라세미" 혼합물이다. 용어 "(±)"는 적절한 경우 라세미 혼합물을 지칭하는 데 사용된다. "부분입체이성질체"는 적어도 2개의 비대칭 원자를 가지나, 서로 거울상이 아닌 입체이성질체이다. 절대 입체 화학은 Cahn-Ingold-Prelog R-S 시스템에 따라 지정된다. 화합물이 순수한 거울상이성질체일 때 각 키랄 탄소에서의 입체 화학은 R 또는 S에 의해 특정될 수 있다. 절대 구성이 알려지지 않은 분할 화합물은 나트륨 D 라인의 파장에서 평면 편광을 회전시키는 방향에 따라 (+) 또는 (-) (우선성 또는 좌선성)로 지정될 수 있다. 본원에 기재된 특정 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 함유하고, 따라서 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 (R)- 또는 (S)-와 같은 절대 입체 화학으로 정의될 수 있는 다른 입체이성질체 형태를 생성할 수 있다. 본 화학 물질, 약학 조성물 및 방법은 라세미 혼합물, 광학적으로 순수한 형태 및 중간체 혼합물을 비롯한 모든 가능한 이성질체를 포함하는 것을 의미한다. 광학 활성 (R)- 및 (S)-이성질체는 키랄성 합성물 또는 키랄 시약을 사용하여 제조되거나, 통상적인 기술을 사용하여 제조될 수 있다. 본원에 기재된 화합물이 올레핀 이중 결합 또는 기하학적 비대칭성 중심을 함유하는 경우, 달리 특정하지 않는 한, 화합물은 E 및 Z 기하 이성질체를 모두 포함하는 것으로 의도된다.
본원에 사용된 "거울상이성질체 순도"는 다른 거울상이성질체에 대한 특정 거울상이성질체의 존재 비율을 백분율로 나타낸 상대적인 양을 의미한다. 예를 들어, 잠재적으로 (R)- 또는 (S)-이성질체 배열을 가질 수 있는 화합물이 라세미 혼합물로서 존재한다면, 거울상이성질체 순도는 (R) 또는 (S)-이성질체에 대해 약 50%이다. 상기 화합물이 다른 것보다 우세한 하나의 이성질체 형태, 예를 들어 80% (S)- 및 20% (R)-을 갖는 경우, (S)-이성질체 형태에 대한 화합물의 거울상이성질체 순도는 80%이다. 화합물의 거울상이성질체 순도는 키랄 지지체를 사용하는 크로마토그래피, 편광된 빛 회전의 편광 측정, 란타나이드를 함유하는 키랄 복합체 또는 퍼클 알콜 (Pirkle alcohol)을 포함하나 이에 한정되지 않는 키랄 시프트 시약을 사용하는 핵자기 공명 분광법, 또는 Mosher's acid와 같은 키랄 화합물을 사용한 화합물의 유도체화에 이어지는 크로마토그래피 또는 핵자기 공명 분광법이 예시되나 이로만 한정되지 않는 당 업계에 공지된 다수의 방법으로 결정될 수 있다.
"부분"은 분자의 특정 부분 또는 작용기를 말한다. 화학적 부분은 종종 분자에 포함되거나 추가된 화학적 실체로 인식된다.
"니트로"는 -NO2 라디칼을 의미한다.
"옥사"는 -O- 라디칼을 나타낸다.
"옥소"는 =O 라디칼을 의미한다.
"호변이성질체"는 호변이성질화에 의해 상호 전환하는 구조적으로 상이한 이성질체이다. "호변이성질화 (tautomerization)"는 이성질체화의 한 형태이며, 산-염기 화학의 서브세트로 간주되는 양성자성 이성질화 또는 양성자 이동 이성질화를 포함한다. "양성자성 이성질화" 또는 "양성자 이동 이성질화"는 결합 순서의 변화, 종종 단일 결합과 인접한 이중 결합의 상호 교환을 수반하는 양성자의 이동을 포함한다. 호변이성질화가 가능한 경우 (예, 용액에서), 호변이성질체의 화학 평형에 도달할 수 있다. 호변이성질화의 예는 케토-에놀 호변이성질화이다. 케토-에놀 호변이성질화의 구체적인 예는 펜탄-2,4-디온 및 4-하이드록시펜트-3-엔-2-온 호변이성질체의 상호 전환이다. 호변이성질화의 다른 예는 페놀-케토 호변이성질화이다. 페놀-케토 이성질화의 특정 예는 피리딘-4-올 및 피리딘-4(1H)-온 호변이성질체의 상호 전환이다.
본원에 사용된 용어 "거울상이성질체적으로 농후한", "거울상이성질체적으로 순수한" 및 "비-라세미체"는 하나의 거울상이성질체의 중량%가 라세미 조성물의 대조 혼합물 중 하나의 거울상이성질체의 양보다 큰 조성물을 의미한다 (예: 중량비로 1:1 초과). 예를 들어, (S)-거울상이성질체의 거울상이성질체적으로 농후한 제조는 (R)-거울상이성질체에 비해 50 중량% 초과의 (S)-거울상이성질체, 예를 들어 적어도 75 중량%, 예컨대 80 중량% 초과의 (S)-거울상이성질체를 갖는 화합물의 제조를 의미한다. 일부 구체예에서, 농후는 80 중량%보다 상당히 클 수 있어, 실질적으로 거울상이성질체적으로 풍부하거나, 실질적으로 거울상이성질체적으로 순수하거나 또는 실질적으로 비-라세미체 제제를 제공하며, 다른 거울상이성질체에 대한 하나의 거울상이성질체를 적어도 85 중량%, 예를 들어 적어도 90 중량%, 및 예를 들어 적어도 95 중량%를 가지는 조성물의 제조를 가리킨다. 본원에서 사용된 용어 "부분입체이성질체적으로 농후한" 및 "부분입체이성질체적으로 순수한"은 하나의 부분 입체 이성질체의 중량%가 부분입체이성질체의 대조 혼합물에서 하나의 부분입체이성질체의 양보다 큰 조성물을 의미한다. 일부 구체예에서, 농후는 80 중량%보다 상당히 클 수 있어 "실질적으로 부분입체이성질체적으로 농후한" 또는 "실질적으로 부분입체이성질체적으로 순수한" 제제를 제공하며, 다른 부분입체이성질체에 대한 하나의 부분입체이성질체를 적어도 85 중량%, 예를 들어 적어도 90 중량%, 및 예를 들어 적어도 95 중량%를 가지는 조성물의 제조를 가리킨다.
바람직한 구체예에서, 거울상이성질체적으로 풍부한 조성물은 그 조성물의 라세미 혼합물보다 단위 질량 당 치료 효능에 대해 더 높은 효력을 갖는다. 거울상이성질체는 키랄 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC) 및 키랄 염의 형성 및 결정화를 포함하는 당업자에게 공지된 방법에 의해 혼합물로부터 분리될 수 있거나; 또는 바람직한 거울상이성질체는 비대칭 합성에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어 Jacques, et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions, Wiley Interscience, New York, 1981; 및 Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds, McGraw-Hill, NY, 1962 참조.
"이탈기 또는 원자"는 선택된 반응 조건하에서 출발 물질로부터 절단되어 특정 부위에서 반응을 촉진시키는 임의의 기 또는 원자이다. 이러한 기의 예는 달리 명시하지 않는 한 할로겐 원자 및 메실옥시, p-니트로벤젠설포닐 옥시 및 토실옥시기를 포함한다.
"보호기"는 다작용성 화합물에서 하나 이상의 반응성 부위를 선택적으로 차단하여 화학 반응이 또 다른 비보호된 반응성 부위에서 선택적으로 수행될 수 있는 기를 의미하며, 그 후 상기 기는 선택적 반응 완료 후에 용이하게 제거된다. 다양한 보호기가 예를 들어, T.H.Green and P.G.M.Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Thire Edition, John Wiley & Sons, New York, 1999에 개시되어 있다.
"용매화물"은 약학적으로 허용가능한 용매의 하나 이상의 분자와 물리적으로 결합한 화합물을 의미한다.
"치환된"은 언급된 기가 예를 들어, 아실, 알킬, 알킬아릴, 사이클로알킬, 아르알킬, 아릴, 탄수화물, 카보네이트, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 머캅토, 알킬티오, 아릴티오, 시아노, 할로, 카보닐, 에스테르, 티오카보닐, 이소시아네이토, 티오시아네이토, 이소티오시아네이토, 니트로, 옥소, 퍼할로알킬, 퍼플루오로알킬, 포스페이트, 실릴, 설피닐, 설포닐, 설폰아미딜, 설폭실, 설포네이트, 우레아, 및 아미노 (일- 및 이-치환된 아미노기, 및 그의 보호된 유도체 포함)로부터 개별적으로 그리고 독립적으로 선택되는 부착된 하나 이상의 추가 부분을 가질 수 있다. 치환체 자체가 치환될 수 있고, 예를 들어, 사이클로알킬 치환체는 그 자체가 하나 이상의 고리 탄소에서 할라이드 치환체를 가질 수 있다. 용어 "치환된"은 또한 처한 상황하에서 지정된 원자의 정상 원자가가 초과되지 않고 치환 결과 안정한 화합물로 이어지는 한, 지정된 원자/원자상의 하나 이상의 수소가 표시된 기로부터 선택된 것으로 대체된다는 것을 의미한다. 치환체 및/또는 변수의 조합은 그러한 조합이 안정한 화합물을 생성하는 경우 허용된다. "안정한 화합물" 또는 "안정한 구조"는 효과적인 치료제로의 제형화 및 반응 혼합물로부터 유용한 정도의 순도로 단리되는 것을 견디기에 충분히 견고한 화합물 또는 구조로서 정의된다. 용어 "임의로 치환된" 및 "임의로 치환될 수 있는"은 특정 기, 라디칼 또는 잔기로의 임의 치환을 의미한다.
"설파닐"은 -S-(임의로 치환된 알킬), -S-(임의로 치환된 아릴), -S-(임의로 치환된 헤테로아릴) 및 -S-(임의로 치환된 헤테로사이클로알킬)을 포함하는 기를 나타낸다.
"설피닐"은 -S(O)-H, -S(O)-(임의로 치환된 알킬), -S(O)-(임의로 치환된 아미노), -S(O)-(임의로 치환된 아릴), -S(O)-(임의로 치환된 헤테로아릴) 및 -S(O)-(임의로 치환된 헤테로사이클로알킬)을 포함하는 기를 나타낸다.
"설포닐"은 -S(O2)-H, -S(O2)-(임의로 치환된 알킬), -S(O2)-(임의로 치환된 아미노), -S(O2)-(임의로 치환된 아릴), -S(O2)-(임의로 치환된 헤테로아릴) 및 -S(O2)-(임의로 치환된 헤테로사이클로알킬)을 포함하는 기를 나타낸다.
"설폰아미딜" 또는 "설폰아미도"는 -S(=O)2-NRR 라디칼을 의미하며, 여기서 각각의 R은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 (고리 탄소를 통해 결합됨) 및 헤테로알리사이클릭 (고리 탄소를 통해 결합됨)으로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다. S(=O)2-NRR 라디칼의 -NRR에서 R 기는 그것이 부착된 질소와 함께 4-, 5-, 6- 또는 7-원 고리를 형성할 수 있다. 설폰아미도기는 각각 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴에 대해 기재된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다.
"설폭실"은 -S(=O)2OH 라디칼을 의미한다.
"설포네이트"는 -S(=O)2-OR 라디칼을 의미하며, 여기서 R은 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 (고리 탄소를 통해 결합됨) 및 헤테로사이클릭 (고리 탄소를 통해 결합됨)으로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다. 설포네이트 기는 각각 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴에 대해 기재된 하나 이상의 치환체로 R에서 임의로 치환된다.
본 발명의 화합물은 또한 화합물의 다형체, 유사 다형체, 용매화물, 수화물, 비용매화 다형체 (무수물 포함), 구조 다형체 및 비결정질 형태뿐 아니라 이들의 혼합물을 비롯한 이들 화합물의 결정질 및 비결정질 형태를 포함한다. "결정질 형태" 및 "다형체"는 특정 결정질 또는 비결정성 형태가 언급되지 않는 한, 예를 들어 다형체, 유사 다형체, 용매화물, 수화물, 비용매화 다형체 (무수물 포함), 구조 다형체 및 비정질 형태뿐 아니라 이들의 혼합물을 비롯한 이들 화합물의 결정질 및 비결정질 형태를 포함하는 것으로 의도된다.
화합물의 공-투여
일 구체예에서, 본 발명은 항바이러스 활성 약학 성분 및 스테로이드를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 일 구체예에서, 본 발명은 바이러스성 질환의 치료에 사용하기 위한 항바이러스 활성 약학 성분 및 스테로이드를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 일 구체예에서, 본 발명은 항바이러스 활성 약학 성분 및 스테로이드를 공-투여하는 단계를 포함하는 바이러스성 질환의 치료 방법을 제공한다.
일 구체예에서, 본 발명은 바이러스 감염의 치료에 사용하기 위한 항바이러스 활성 약학 성분 및 스테로이드를 포함하는 조성물을 포함하는 키트를 제공한다. 상기 조성물은 전형적으로 둘 다 약학 조성물이다. 이 키트는 항바이러스 활성 약학 성분과 스테로이드를 동시에 또는 별도로 공-투여하는데 사용된다.
배합물은 당 업계에 공지된 임의의 경로에 의해 투여될 수 있다. 일 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분 및 스테로이드의 조합은 경구, 흡입, 정맥 내, 근육 내, 복강 내, 피하 또는 경피 수단에 의해 투여된다. 일 구체예에서, 투여는 주사에 의한다.
일 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분 및 스테로이드는 각각 약학적으로 허용가능한 염의 형태이다.
예시적인 구체예에서, 환자는 인간과 같은 포유동물이다.
항바이러스 활성 약학 성분
일 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 포비돈-요오드 (PVP-I)이다. PVP-I은 폴리비닐피롤리돈 (PVP, 포비돈)과 약 9-12% (w/w) 원소 요오드의 안정한 복합체이다. PVP-I는 또한 베타인 (BETADINE), 우카딘 (WOKADINE) 및 피오딘 (PYODINE)으로도 알려져 있다.
일 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 인간 면역 결핍 바이러스 (HIV)에 대해 사용되는 항레트로바이러스 약물이다. 일 구체예에서, HIV에 대해 사용되는 항레트로바이러스 약물은 마라비록 (maraviroc) 또는 엔푸비르타이드 (enfuvirtide)와 같은 진입/융합 억제제이다.
일 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 [(1S,4R)-4-[2-아미노-6-(사이클로프로필아미노)퓨린-9-일]사이클로펜트-2-엔-1-일]메탄올이다. 바람직한 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 아바카비르이다. 바람직한 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 화학식 1에 나타낸 화학 구조, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정 또는 전구약물을 가진다:
[화학식 1]
상기 화합물의 제조는 미국 특허 제5,089,500, 6,294,540 및 6,641,843호에 개시되었으며, 이들의 개시 내용은 본원에 참고로 원용된다. 일 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 미국 특허 제5,089,500, 6,294,540 및 6,641,843호에 기재된 화합물로부터 선택되며, 이들의 개시 내용은 본원에 참고로 원용된다.
일 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 2-아미노-9-(2-하이드록시에톡시메틸)-3H-퓨린-6-온이다. 바람직한 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 아시클로비르 또는 아사이클로비르이다. 바람직한 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 화학식 2에 나타낸 화학 구조, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정 또는 전구약물을 가진다:
[화학식 2]
상기 화합물의 제조는 미국 특허 제4,146,715; 8,791,127; 8,592,434; 및 8,747,896호에 개시되었으며, 이들의 개시 내용은 본원에 참고로 원용된다. 일 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 미국 특허 제4,146,715; 8,791,127; 8,592,434; 및 8,747,896호에 기재된 화합물로부터 선택되며, 이들의 개시 내용은 본원에 참고로 원용된다.
일 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 2-(6-아미노퓨린-9-일)에톡시메틸포스폰산이다. 바람직한 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 아데포비르이다. 바람직한 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 화학식 3에 나타낸 화학 구조, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정 또는 전구약물을 가진다:
[화학식 3]
상기 화합물의 제조는 미국 특허 제5,663,159 및 6,451,340호에 개시되었으며, 이들의 개시 내용은 본원에 참고로 원용된다. 일 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 미국 특허 제5,663,159 및 6,451,340호에 기재된 화합물로부터 선택되며, 이들의 개시 내용은 본원에 참고로 원용된다.
일 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 [2-(6-아미노퓨린-9-일)에톡시메틸-(2,2-디메틸프로파노일옥시메톡시)포스포릴]옥시메틸 2,2-디메틸프로파노에이트이다. 바람직한 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 아데포비르 디피복실이다. 바람직한 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 화학식 4에 나타낸 화학 구조, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정 또는 전구약물을 가진다:
[화학식 4]
상기 화합물의 제조는 미국 특허 제5,663,159 및 6,451,340호에 개시되었으며, 이들의 개시 내용은 본원에 참고로 원용된다. 일 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 미국 특허 제5,663,159 및 6,451,340호에 기재된 화합물로부터 선택되며, 이들의 개시 내용은 본원에 참고로 원용된다.
일 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 아다만탄-1-아민이다. 바람직한 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 아만타딘이다. 바람직한 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 화학식 5에 나타낸 화학 구조, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정 또는 전구약물을 가진다:
[화학식 5]
상기 화합물의 제조는 예를 들어, 미국 특허 제3,152,180호에 개시되어 있다.
일 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 [(3S)-옥솔란-3-일] N-[(2S,3R)-4-[(4-아미노페닐)설포닐-(2-메틸프로필)아미노]-3-하이드록시-1-페닐부탄-2-일]카바메이트이다. 바람직한 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 암프레나비르이다. 바람직한 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 화학식 6에 나타낸 화학 구조, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정 또는 전구약물을 가진다:
[화학식 6]
상기 화합물의 제조는 미국 특허 제5,585,397 및 6,730,679호에 개시되었으며, 이들의 개시 내용은 본원에 참고로 원용된다. 일 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 미국 특허 제5,585,397 및 6,730,679호에 기재된 화합물로부터 선택되며, 이들의 개시 내용은 본원에 참고로 원용된다.
일 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 메틸 N-[(2S)-1-[2-[(2S,3S)-2-하이드록시-3-[[(2S)-2-(메톡시카보닐아미노)-3,3-디메틸부타노일]아미노]-4-페닐부틸]-2-[(4-피리딘-2-일페닐)메틸]하이드라지닐]-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일]카바메이트이다. 바람직한 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 아타자나비르이다. 바람직한 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 화학식 7에 나타낸 화학 구조, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정 또는 전구약물을 가진다:
[화학식 7]
상기 화합물의 제조는 미국 특허 제5,849,911 및 6,087,383호에 개시되었으며, 이들의 개시 내용은 본원에 참고로 원용된다. 일 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 미국 특허 제5,849,911 및 6,087,383호에 기재된 화합물로부터 선택되며, 이들의 개시 내용은 본원에 참고로 원용된다.
일 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 (1R,2S,5S)-N-(4-아미노-1-사이클로부틸-3,4-디옥소부탄-2-일)-3-[(2S)-2-(tert-부틸카바모일아미노)-3,3-디메틸부타노일]-6,6-디메틸-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2-카복사미드이다. 바람직한 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 보세프레비르이다. 바람직한 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 화학식 8에 나타낸 화학 구조, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정 또는 전구약물을 가진다:
[화학식 8]
상기 화합물의 제조는 미국 특허 제7,772,178, 8,119,602 및 RE43,298호에 개시되었으며, 이들의 개시 내용은 본원에 참고로 원용된다. 일 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 미국 특허 제7,772,178, 8,119,602 및 RE43,298호에 기재된 화합물로부터 선택되며, 이들의 개시 내용은 본원에 참고로 원용된다.
일 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 [(25)-1-(4-아미노-2-옥소피리미딘-1-일)-3-하이드록시프로판-2-일]옥시메틸포스폰산이다. 바람직한 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 시도포비르이다. 바람직한 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 화학식 9에 나타낸 화학 구조, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정 또는 전구약물을 가진다:
[화학식 9]
상기 화합물의 제조는 미국 특허 제5,142,051호에 개시되었으며, 이들의 개시 내용은 본원에 참고로 원용된다. 일 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 미국 특허 제5,142,051호에 기재된 화합물로부터 선택되며, 이들의 개시 내용은 본원에 참고로 원용된다.
일 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 1,3-티아졸-5-일메틸 N-[(2R,5R)-5-[[(2S)-2-[[메틸-[(2-프로판-2-일-1,3-티아졸-4-일)메틸]카바모일]아미노]-4-모르폴린-4-일부타노일]아미노]-1,6-디페닐헥산-2-일]카바메이트이다. 바람직한 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 코비시스타트이다. 바람직한 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 화학식 10에 나타낸 화학 구조, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정 또는 전구약물을 가진다:
[화학식 10]
상기 화합물의 제조는 미국 특허 제7,939,553호에 개시되었으며, 이들의 개시 내용은 본원에 참고로 원용된다. 일 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 미국 특허 제7,939,553호에 기재된 화합물로부터 선택되며, 이들의 개시 내용은 본원에 참고로 원용된다.
일 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 (4R,12aS)-N-(2,4-디플루오로벤질)-7-하이드록시-4-메틸-6,8-디옥소-3,4,6,8,12,12a-헥사하이드로-2H-피리도[1',2':4,5]피라지노[2,l-b][1,3]옥사진-9-카복사미드이다. 바람직한 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 돌루테그라비르이다. 바람직한 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 화학식 11에 나타낸 화학 구조, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정 또는 전구약물을 가진다:
[화학식 11]
상기 화합물의 제조는 미국 특허 제8,129,385호에 개시되었으며, 이들의 개시 내용은 본원에 참고로 원용된다. 일 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 미국 특허 제8,129,385호에 기재된 화합물로부터 선택되며, 이들의 개시 내용은 본원에 참고로 원용된다.
일 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 [(1R,5S,6R)-2,8-디옥사비사이클로[3.3.0]옥트-6-일] N-[(2S,3R)-4-[(4-아미노페닐)설포닐-(2-메틸프로필)아미노]-3-하이드록시-1-페닐-부탄-2-일]카바메이트이다. 바람직한 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 다루나비르이다. 바람직한 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 화학식 12에 나타낸 화학 구조, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정 또는 전구약물을 가진다:
[화학식 12]
상기 화합물의 제조는 미국 특허 제6,248,775; 6,335,460; 7,700,645; 5,843,946; 6,037,157; 6,703,403; 7,470,506; 8,518,987; 8,597,876; RE42,889; RE43,596; 및 RE43,802호에 개시되었으며, 이들의 개시 내용은 본원에 참고로 원용된다. 일 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 미국 특허 제6,248,775; 6,335,460; 7,700,645; 5,843,946; 6,037,157; 6,703,403; 7,470,506; 8,518,987; 8,597,876; RE42,889; RE43,596; 및 RE43,802호에 기재된 화합물로부터 선택되며, 이들의 개시 내용은 본원에 참고로 원용된다.
일 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 N-[2-[4-[3-(프로판-2-일아미노)피리딘-2-일]피페라진-1-카보닐]-1H-인돌-5-일]메탄설폰아미드이다. 바람직한 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 델라비르딘이다. 바람직한 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 화학식 13에 나타낸 화학 구조, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정 또는 전구약물을 가진다:
[화학식 13]
상기 화합물의 제조는 미국 특허 제5,563,142 및 6,177,101호에 개시되었으며, 이들의 개시 내용은 본원에 참고로 원용된다. 일 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 미국 특허 제5,563,142 및 6,177,101호에 기재된 화합물로부터 선택되며, 이들의 개시 내용은 본원에 참고로 원용된다.
일 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 9-[(2R,5S)-5-(하이드록시메틸)옥솔란-2-일]-3H-퓨린-6-온이다. 바람직한 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 디다노신이다. 바람직한 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 화학식 14에 나타낸 화학 구조, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정 또는 전구약물을 가진다:
[화학식 14]
상기 화합물의 제조는 미국 특허 제5,880,106호에 개시되었으며, 이들의 개시 내용은 본원에 참고로 원용된다. 일 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 미국 특허 제5,880,106호에 기재된 화합물로부터 선택되며, 이들의 개시 내용은 본원에 참고로 원용된다.
바람직한 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 도코산-1-올, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정 또는 전구약물이다. 상기 화합물의 제조는 미국 특허 제4,874,794 및 5,534,554호에 개시되었으며, 이들의 개시 내용은 본원에 참고로 원용된다. 일 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 미국 특허 제4,874,794 및 5,534,554호에 기재된 화합물로부터 선택되며, 이들의 개시 내용은 본원에 참고로 원용된다.
바람직한 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 5-에틸-1-[(2R,4S,5R)-4-하이드록시-5-(하이드록시메틸)옥솔란-2-일]피리미딘-2,4-디온이다. 바람직한 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 에독수딘이다. 바람직한 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 화학식 15에 나타낸 화학 구조, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정 또는 전구약물을 가진다:
[화학식 15]
상기 화합물의 제조는 미국 특허 제4,267,171호에 개시되었으며, 이들의 개시 내용은 본원에 참고로 원용된다. 일 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 미국 특허 제4,267,171호에 기재된 화합물로부터 선택되며, 이들의 개시 내용은 본원에 참고로 원용된다.
바람직한 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 (4S)-6-클로로-4-(2-사이클로프로필에티닐)-4-(트리플루오로메틸)-1H-3,1-벤족사진-2-온이다. 바람직한 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 에파비렌즈이다. 바람직한 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 화학식 16에 나타낸 화학 구조, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정 또는 전구약물을 가진다:
[화학식 16]
상기 화합물의 제조는 미국 특허 제5,811,423; 6,238,695; 5,519,021; 5,663,169; 6,555,133; 6,639,071; 및 6,939,964호에 개시되었으며, 이들의 개시 내용은 본원에 참고로 원용된다. 일 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 미국 특허 제5,811,423; 6,238,695; 5,519,021; 5,663,169; 6,555,133; 6,639,071; 및 6,939,964호에 기재된 화합물로부터 선택되며, 이들의 개시 내용은 본원에 참고로 원용된다.
바람직한 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 6-[(3-클로로-2-플루오로페닐)메틸]-1-[(2S)-1-하이드록시-3-메틸부탄-2-일]-7-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카복실산이다. 바람직한 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 엘비테그라비르이다. 바람직한 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 화학식 17에 나타낸 화학 구조, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정 또는 전구약물을 가진다:
[화학식 17]
상기 화합물의 제조는 미국 특허 제7,635,704 및 7,176,220호에 개시되었으며, 이들의 개시 내용은 본원에 참고로 원용된다. 일 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 미국 특허 제7,635,704 및 7,176,220호에 기재된 화합물로부터 선택되며, 이들의 개시 내용은 본원에 참고로 원용된다.
바람직한 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 4-아미노-5-플루오로-1-[(2R,5S)-2-(하이드록시메틸)-1,3-옥사티올란-5-일]피리미딘-2-온이다. 바람직한 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 엠트리시타빈이다. 바람직한 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 화학식 18에 나타낸 화학 구조, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정 또는 전구약물을 가진다:
[화학식 18]
상기 화합물의 제조는 미국 특허 제6,703,396; 7,402,588; 5,814,639; 5,914,331; 및 6,642,245호에 개시되었으며, 이들의 개시 내용은 본원에 참고로 원용된다. 일 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 미국 특허 제6,703,396; 7,402,588; 5,814,639; 5,914,331; 및 6,642,245호에 기재된 화합물로부터 선택되며, 이들의 개시 내용은 본원에 참고로 원용된다.
바람직한 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 엔푸비르타이드이다. 바람직한 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 Ac-Tyr-Thr-Ser-Leu-Ile-His-Ser-Leu-Ile-Glu-Glu-Ser-Gln-Asn-Gln-Gln-Glu-Lys-Asn-Glu-Gln-Glu-Leu-Leu-Glu-Leu-Asp-Lys-Trp-Ala-Ser-Leu-Trp-Asn-Trp-Phe-NH2, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정 또는 전구약물이다. 상기 화합물의 제조는 미국 특허 제5,464,933; 6,475,491; 및 6,133,418호에 개시되었으며, 이들의 개시 내용은 본원에 참고로 원용된다. 일 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 미국 특허 제5,464,933; 6,475,491; 및 6,133,418호에 기재된 화합물로부터 선택되며, 이들의 개시 내용은 본원에 참고로 원용된다.
바람직한 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 2-아미노-9-[(1 S,3R,4S)-4-하이드록시-3-(하이드록시메틸)-2-메틸리덴사이클로펜틸]-3H-퓨린-6-온이다. 바람직한 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 엔테카비르이다. 바람직한 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 화학식 19에 나타낸 화학 구조, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정 또는 전구약물을 가진다:
[화학식 19]
상기 화합물의 제조는 미국 특허 제5,206,244호에 개시되었으며, 이들의 개시 내용은 본원에 참고로 원용된다. 일 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 미국 특허 제5,206,244호에 기재된 화합물로부터 선택되며, 이들의 개시 내용은 본원에 참고로 원용된다.
바람직한 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 [2-(아세틸옥시메틸)-4-(2-아미노퓨린-9-일)부틸]아세테이트이다. 바람직한 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 팜시클로비르이다. 바람직한 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 화학식 20에 나타낸 화학 구조, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정 또는 전구약물을 가진다:
[화학식 20]
상기 화합물의 제조는 미국 특허 제5,246,937; 5,840,763; 5,866,581; 5,916,893; 및 6,124,304호에 개시되었으며, 이들의 개시 내용은 본원에 참고로 원용된다. 일 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 미국 특허 제5,246,937; 5,840,763; 5,866,581; 5,916,893; 및 6,124,304호에 기재된 화합물로부터 선택되며, 이들의 개시 내용은 본원에 참고로 원용된다.
바람직한 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 포미비르센이다. 바람직한 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 5'-GCG TTT GCT CTT CTT CTT GCG-3', 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정 또는 전구약물이다. 상기 화합물의 제조는 미국 특허 제4,689,320; 5,264,423; 5,276,019; 5,442,049; 및 5,595,978호에 개시되었으며, 이들의 개시 내용은 본원에 참고로 원용된다. 일 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 미국 특허 제4,689,320; 5,264,423; 5,276,019; 5,442,049; 및 5,595,978호에 기재된 화합물로부터 선택되며, 이들의 개시 내용은 본원에 참고로 원용된다.
바람직한 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 {[(2R,3S)-1-[N-(2-메틸프로필)(4-아미노벤젠)설폰아미도]-3-({[(3S)-옥솔란-3-일옥시]카보닐}아미노)-4-페닐부탄-2-일]옥시}포스폰산이다. 바람직한 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 포삼프레나비르이다. 바람직한 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 화학식 21에 나타낸 화학 구조, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정 또는 전구약물을 가진다:
[화학식 21]
상기 화합물의 제조는 미국 특허 제6,436,989 및 6,514,953호에 개시되었으며, 이들의 개시 내용은 본원에 참고로 원용된다. 일 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 미국 특허 제6,436,989 및 6,514,953호에 기재된 화합물로부터 선택되며, 이들의 개시 내용은 본원에 참고로 원용된다.
바람직한 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 포스카네트이다. 바람직한 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 포스포노포름산, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정 또는 전구약물이다. 상기 화합물의 제조는 미국 특허 제5,072,032호에 개시되었으며, 이들의 개시 내용은 본원에 참고로 원용된다. 일 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 미국 특허 제5,072,032호에 기재된 화합물로부터 선택되며, 이들의 개시 내용은 본원에 참고로 원용된다.
바람직한 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 2-아미노-9-(1,3-디하이드록시프로판-2-일옥시메틸)-3H-퓨린-6-온이다. 바람직한 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 간시클로비르이다. 바람직한 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 화학식 22에 나타낸 화학 구조, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정 또는 전구약물을 가진다:
[화학식 22]
상기 화합물의 제조는 미국 특허 제5,378,475호에 개시되었으며, 이들의 개시 내용은 본원에 참고로 원용된다. 일 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 미국 특허 제5,378,475호에 기재된 화합물로부터 선택되며, 이들의 개시 내용은 본원에 참고로 원용된다.
바람직한 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 4-아미노-1-[(2R,4S,5R)-4-하이드록시-5-(하이드록시메틸)옥솔란-2-일]-5-아이오도피리미딘-2-온이다. 바람직한 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 이바시타빈이다. 바람직한 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 화학식 23에 나타낸 화학 구조, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정 또는 전구약물을 가진다:
[화학식 23]
상기 화합물의 제조는 미국 특허 제4,845,081호에 개시되었으며, 이들의 개시 내용은 본원에 참고로 원용된다. 일 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 미국 특허 제4,845,081호에 기재된 화합물로부터 선택되며, 이들의 개시 내용은 본원에 참고로 원용된다.
바람직한 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 1-[(2R,4S,5R)-4-하이드록시-5-(하이드록시메틸)옥솔란-2-일]-5-아이오도피리미딘-2,4-디온이다. 바람직한 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 이독수리딘이다. 바람직한 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 화학식 24에 나타낸 화학 구조, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정 또는 전구약물을 가진다:
[화학식 24]
상기 화합물의 제조는 미국 특허 제5,468,853호에 개시되었으며, 이들의 개시 내용은 본원에 참고로 원용된다. 일 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 미국 특허 제5,468,853호에 기재된 화합물로부터 선택되며, 이들의 개시 내용은 본원에 참고로 원용된다.
바람직한 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 1-(2-메틸프로필)이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민이다. 바람직한 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 이미퀴모드이다. 바람직한 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 화학식 25에 나타낸 화학 구조, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정 또는 전구약물을 가진다:
[화학식 25]
상기 화합물의 제조는 미국 특허 제4,689,338; 7,696,159; 8,236,816; 8,222,270; 8,299,109; 및 8,598,196호에 개시되었으며, 이들의 개시 내용은 본원에 참고로 원용된다. 일 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 미국 특허 제4,689,338; 7,696,159; 8,236,816; 8,222,270; 8,299,109; 및 8,598,196호에 기재된 화합물로부터 선택되며, 이들의 개시 내용은 본원에 참고로 원용된다.
바람직한 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 (2S)-1-[(2S,4R)-4-벤질-2-하이드록시-5-[[(1S,2R)-2-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]아미노]-5-옥소펜틸]-N-tert-부틸-4-(피리딘-3-일메틸)피페라진-2-카복사미드이다. 바람직한 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 인디나비르이다. 바람직한 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 화학식 26에 나타낸 화학 구조, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정 또는 전구약물을 가진다:
[화학식 26]
상기 화합물의 제조는 미국 특허 제5,413,999; 6,689,761; 및 6,645,961호에 개시되었으며, 이들의 개시 내용은 본원에 참고로 원용된다. 일 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 미국 특허 제5,413,999; 6,689,761; 및 6,645,961호에 기재된 화합물로부터 선택되며, 이들의 개시 내용은 본원에 참고로 원용된다.
바람직한 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 4-아미노-1-[(2R,5S)-2-(하이드록시메틸)-1,3-옥사티올란-5-일]피리미딘-2-온이다. 바람직한 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 라미부딘이다. 바람직한 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 화학식 27에 나타낸 화학 구조, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정 또는 전구약물을 가진다:
[화학식 27]
상기 화합물의 제조는 미국 특허 제6,004,968; 7,119,202; 5,905,082; 및 RE39155호에 개시되었으며, 이들의 개시 내용은 본원에 참고로 원용된다. 일 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 미국 특허 제6,004,968; 7,119,202; 5,905,082; 및 RE39155호에 기재된 화합물로부터 선택되며, 이들의 개시 내용은 본원에 참고로 원용된다.
바람직한 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 (2S)-N-[(2S,4S,5S)-5-[[2-(2,6-디메틸페녹시)아세틸]아미노]-4-하이드록시-1,6-디페닐헥산-2-일]-3-메틸-2-(2-옥소-1,3-디아지난-1-일)부탄아미드이다. 바람직한 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 로피나비르이다. 바람직한 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 화학식 28에 나타낸 화학 구조, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정 또는 전구약물을 가진다:
[화학식 28]
상기 화합물의 제조는 미국 특허 제5,914,332호에 개시되었으며, 이들의 개시 내용은 본원에 참고로 원용된다. 일 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 미국 특허 제5,914,332호에 기재된 화합물로부터 선택되며, 이들의 개시 내용은 본원에 참고로 원용된다.
바람직한 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 2-(2-아세틸-5-메틸아닐리노)-2-(2,6-디클로로페닐)아세트아미드이다. 바람직한 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 로비리드이다. 바람직한 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 화학식 29에 나타낸 화학 구조, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정 또는 전구약물을 가진다:
[화학식 29]
상기 화합물의 제조는 미국 특허 제5,556,886호에 개시되었으며, 이들의 개시 내용은 본원에 참고로 원용된다. 일 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 미국 특허 제5,556,886호에 기재된 화합물로부터 선택되며, 이들의 개시 내용은 본원에 참고로 원용된다.
바람직한 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 4,4-디플루오로-N-[(1S)-3-[(1S,5R)-3-(3-메틸-5-프로판-2-일-1,2,4-트리아졸-4-일)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-8-일]-1-페닐프로필]사이클로헥산-1-카복사미드이다. 바람직한 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 마라비록이다. 바람직한 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 화학식 30에 나타낸 화학 구조, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정 또는 전구약물을 가진다:
[화학식 30]
상기 화합물의 제조는 미국 특허 제6,586,430; 7,368,460; 6,667,314; 및 7,576,097호에 개시되었으며, 이들의 개시 내용은 본원에 참고로 원용된다. 일 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 미국 특허 제6,586,430; 7,368,460; 6,667,314; 및 7,576,097호에 기재된 화합물로부터 선택되며, 이들의 개시 내용은 본원에 참고로 원용된다.
바람직한 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 N-(디아미노메틸리덴)모르폴린-4-카복스이미드아미드이다. 바람직한 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 모록시딘이다. 바람직한 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 화학식 31에 나타낸 화학 구조, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정 또는 전구약물을 가진다:
[화학식 31]
상기 화합물의 제조는 미국 특허 제4,656,291; 4,372,954; 및 4,089,957호에 개시되었으며, 이들의 개시 내용은 본원에 참고로 원용된다. 일 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 미국 특허 제4,656,291; 4,372,954; 및 4,089,957호에 기재된 화합물로부터 선택되며, 이들의 개시 내용은 본원에 참고로 원용된다.
바람직한 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 [(Z)-(1-메틸-2-옥소인돌-3-일리덴)아미노]티오우레아이다. 바람직한 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 메티사존이다. 바람직한 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 화학식 32에 나타낸 화학 구조, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정 또는 전구약물을 가진다:
[화학식 32]
바람직한 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 (3S,4aS,8aS)-N-tert-부틸-2-[(2R,3R)-2-하이드록시-3-[(3-하이드록시-2-메틸벤조일)아미노]-4-페닐설파닐부틸]-3,4,4a,5,6,7,8,8a-옥타하이드로-1H-이소퀴놀린-3-카복사미드이다. 바람직한 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 넬피나비르이다. 바람직한 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 화학식 33에 나타낸 화학 구조, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정 또는 전구약물을 가진다:
[화학식 33]
상기 화합물의 제조는 미국 특허 제5,484,926; 5,952,343; 및 6,162,812호에 개시되었으며, 이들의 개시 내용은 본원에 참고로 원용된다. 일 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 미국 특허 제5,484,926; 5,952,343; 및 6,162,812호에 기재된 화합물로부터 선택되며, 이들의 개시 내용은 본원에 참고로 원용된다.
바람직한 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 11-사이클로프로필-4-메틸-5,11-디하이드로-6H-디피리도[3,2-b:2',3'-e][l,4]디아제핀-6-온이다. 바람직한 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 네비라핀이다. 바람직한 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 화학식 34에 나타낸 화학 구조, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정 또는 전구약물을 가진다:
[화학식 34]
상기 화합물의 제조는 미국 특허 제5,366,972 및 8,460,704호에 개시되었으며, 이들의 개시 내용은 본원에 참고로 원용된다. 일 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 미국 특허 제5,366,972 및 8,460,704호에 기재된 화합물로부터 선택되며, 이들의 개시 내용은 본원에 참고로 원용된다.
바람직한 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 에틸 (3R,4R,5S)-4-아세트아미도-5-아미노-3-펜탄-3-일옥시사이클로헥센-1-카복실레이트이다. 바람직한 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 오셀타미비르이다. 바람직한 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 화학식 35에 나타낸 화학 구조, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정 또는 전구약물을 가진다:
[화학식 35]
상기 화합물의 제조는 미국 특허 제5,763,483; 5,866,601; 및 5,952,375호에 개시되었으며, 이들의 개시 내용은 본원에 참고로 원용된다. 일 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 미국 특허 제5,763,483; 5,866,601; 및 5,952,375호에 기재된 화합물로부터 선택되며, 이들의 개시 내용은 본원에 참고로 원용된다.
바람직한 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 2-아미노-9-[4-하이드록시-3-(하이드록시메틸)부틸]-3H-퓨린-6-온이다. 바람직한 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 펜시클로비르이다. 바람직한 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 화학식 36에 나타낸 화학 구조, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정 또는 전구약물을 가진다:
[화학식 36]
상기 화합물의 제조는 미국 특허 제5,075,445; 6,579,981; 5,840,763; 6,124,304; 5,916,893; 6,469,015; 및 5,866,581호에 개시되었으며, 이들의 개시 내용은 본원에 참고로 원용된다. 일 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 미국 특허 제5,075,445; 6,579,981; 5,840,763; 6,124,304; 5,916,893; 6,469,015; 및 5,866,581호에 기재된 화합물로부터 선택되며, 이들의 개시 내용은 본원에 참고로 원용된다.
바람직한 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 (1S,2S,3S,4R)-3-[(1S)-1-아세트아미도-2-에틸부틸]-4-(디아미노메틸리덴아미노)-2-하이드록시사이클로펜탄-1-카복실산이다. 바람직한 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 페라미비르이다. 바람직한 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 화학식 37에 나타낸 화학 구조, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정 또는 전구약물을 가진다:
[화학식 37]
상기 화합물의 제조는 미국 특허출원 제2011/0065795 및 2013/0331604호에 개시되었으며, 이들의 개시 내용은 본원에 참고로 원용된다. 일 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 미국 특허출원 제2011/0065795 및 2013/0331604호에 기재된 화합물로부터 선택되며, 이들의 개시 내용은 본원에 참고로 원용된다.
바람직한 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 3-[3,5-디메틸-4-[3-(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)프로폭시]페닐]-5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸이다. 바람직한 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 플레코나릴이다. 바람직한 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 화학식 38에 나타낸 화학 구조, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정 또는 전구약물을 가진다:
[화학식 38]
상기 화합물의 제조는 미국 특허 제5,464,848 및 7,060,708호에 개시되었으며, 이들의 개시 내용은 본원에 참고로 원용된다. 일 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 미국 특허 제5,464,848 및 7,060,708호에 기재된 화합물로부터 선택되며, 이들의 개시 내용은 본원에 참고로 원용된다.
바람직한 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 (5R,5aR,8aR,9R)-5-하이드록시-9-(3,4,5-트리메톡시페닐)-5a,6,8a,9-테트라하이드로-5H-[2]벤조푸로[5,6-f][1,3]벤조디옥솔-8-온이다. 바람직한 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 포도필로톡신이다. 바람직한 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 화학식 39에 나타낸 화학 구조, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정 또는 전구약물을 가진다:
[화학식 39]
상기 화합물의 제조는 미국 특허 제5,057,616 및 5,315,016호에 개시되었으며, 이들의 개시 내용은 본원에 참고로 원용된다. 일 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 미국 특허 제5,057,616 및 5,315,016호에 기재된 화합물로부터 선택되며, 이들의 개시 내용은 본원에 참고로 원용된다.
바람직한 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 N-[2-[4-[(4-플루오로페닐)메틸카바모일]-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소피리미딘-2-일]프로판-2-일]-5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드이다. 바람직한 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 랄테그라비르이다. 바람직한 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 화학식 40에 나타낸 화학 구조, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정 또는 전구약물을 가진다:
[화학식 40]
상기 화합물의 제조는 미국 특허 제7,169,780; 7,217,713; 7,754,731; 및 7,435,734호에 개시되었으며, 이들의 개시 내용은 본원에 참고로 원용된다. 일 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 미국 특허 제7,169,780; 7,217,713; 7,754,731; 및 7,435,734호에 기재된 화합물로부터 선택되며, 이들의 개시 내용은 본원에 참고로 원용된다.
바람직한 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 1-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-디하이드록시-5-(하이드록시메틸)옥솔란-2-일]-1,2,4-트리아졸-3-카복사미드이다. 바람직한 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 리바비린이다. 바람직한 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 화학식 41에 나타낸 화학 구조, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정 또는 전구약물을 가진다:
[화학식 41]
상기 화합물의 제조는 미국 특허 제6,177,074; 6,790,837; 6,150,337; 6,172,046; 6,461,605; 6,472,373; 및 6,524,570호에 개시되었으며, 이들의 개시 내용은 본원에 참고로 원용된다. 일 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 미국 특허 제6,177,074; 6,790,837; 6,150,337; 6,172,046; 6,461,605; 6,472,373; 및 6,524,570호에 기재된 화합물로부터 선택되며, 이들의 개시 내용은 본원에 참고로 원용된다.
바람직한 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 4-[[4-[4-[(E)-2-시아노에테닐]-2,6-디메틸아닐리노]피리미딘-2-일]아미노]벤조니트릴이다. 바람직한 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 릴피비린이다. 바람직한 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 화학식 42에 나타낸 화학 구조, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정 또는 전구약물을 가진다:
[화학식 42]
상기 화합물의 제조는 미국 특허 제6,838,464, 7,067,522, 7,125,879, 7,638,522, 8,080,551, 및 8,101,629호에 개시되었으며, 이들의 개시 내용은 본원에 참고로 원용된다. 일 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 미국 특허 제6,838,464, 7,067,522, 7,125,879, 7,638,522, 8,080,551, 및 8,101,629호에 기재된 화합물로부터 선택되며, 이들의 개시 내용은 본원에 참고로 원용된다.
바람직한 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 1-(1-아다만틸)에탄아민이다. 바람직한 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 리만타딘이다. 바람직한 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 화학식 43에 나타낸 화학 구조, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정 또는 전구약물을 가진다:
[화학식 43]
상기 화합물의 제조는 미국 특허 제4,027,035; 4,551,552; 및 3,352,912호에 개시되었으며, 이들의 개시 내용은 본원에 참고로 원용된다. 일 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 미국 특허 제4,027,035; 4,551,552; 및 3,352,912호에 기재된 화합물로부터 선택되며, 이들의 개시 내용은 본원에 참고로 원용된다.
바람직한 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 1,3-티아졸-5-일메틸 N-[(2S,3S,5S)-3-하이드록시-5-[[(2S)-3-메틸-2-[[메틸-[(2-프로판-2-일-1,3-티아졸-4-일)메틸]카바모일]아미노]부타노일]아미노]-1,6-디페닐헥산-2-일]카바메이트이다. 바람직한 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 리토나비르이다. 바람직한 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 화학식 44에 나타낸 화학 구조, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정 또는 전구약물을 가진다:
[화학식 44]
상기 화합물의 제조는 미국 특허 제5,541,206; 7,364,752; 5,484,801; 5,635,523; 5,648,497; 5,674,882; 5,948,436; 6,037,157; 6,232,333; 6,703,403; 7,141,593; 7,148,359; 7,432,294; 8,268,349; 8,399,015; 8,470,347; 및 8,691,878호에 개시되었으며, 이들의 개시 내용은 본원에 참고로 원용된다. 일 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 미국 특허 제5,541,206; 7,364,752; 5,484,801; 5,635,523; 5,648,497; 5,674,882; 5,948,436; 6,037,157; 6,232,333; 6,703,403; 7,141,593; 7,148,359; 7,432,294; 8,268,349; 8,399,015; 8,470,347; 및 8,691,878호에 기재된 화합물로부터 선택되며, 이들의 개시 내용은 본원에 참고로 원용된다.
바람직한 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 (2S)-N-[(2S,3R)-4-[(3S,4aS,8aS)-3-(tert-부틸카바모일)-3,4,4a,5,6,7,8,8a-옥타하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-3-하이드록시-1-페닐부탄-2-일]-2-(퀴놀린-2-카보닐아미노)부탄디아미드이다. 바람직한 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 사퀴나비르이다. 바람직한 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 화학식 45에 나타낸 화학 구조, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정 또는 전구약물을 가진다:
[화학식 45]
상기 화합물의 제조는 미국 특허 제5,196,438 및 6,352,717호에 개시되었으며, 이들의 개시 내용은 본원에 참고로 원용된다. 일 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 미국 특허 제5,196,438 및 6,352,717호에 기재된 화합물로부터 선택되며, 이들의 개시 내용은 본원에 참고로 원용된다.
바람직한 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 프로판-2-일 (2S)-2-[[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-디옥소피리미딘-1-일)-4-플루오로-3-하이드록시-4-메틸옥솔란-2-일]메톡시-페녹시포스포릴]아미노]프로파노에이트이다. 바람직한 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 소포스부비르이다. 바람직한 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 화학식 46에 나타낸 화학 구조, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정 또는 전구약물을 가진다:
[화학식 46]
상기 화합물의 제조는 미국 특허출원 제2010/0298257호에 개시되었으며, 이들의 개시 내용은 본원에 참고로 원용된다. 일 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 미국 특허출원 제2010/0298257호에 기재된 화합물로부터 선택되며, 이들의 개시 내용은 본원에 참고로 원용된다.
바람직한 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 1-[(2R,5S)-5-(하이드록시메틸)-2,5-디하이드로푸란-2-일]-5-메틸피리미딘-2,4-디온이다. 바람직한 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 스타부딘이다. 바람직한 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 화학식 47에 나타낸 화학 구조, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정 또는 전구약물을 가진다:
[화학식 47]
상기 화합물의 제조는 미국 특허 제7,135,465; 8,026,356; 및 5,130,421호에 개시되었으며, 이들의 개시 내용은 본원에 참고로 원용된다. 일 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 미국 특허 제7,135,465; 8,026,356; 및 5,130,421호에 기재된 화합물로부터 선택되며, 이들의 개시 내용은 본원에 참고로 원용된다.
바람직한 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 (3S,3aS,6aR)-2-[(2S)-2-[[(2S)-2-사이클로헥실-2-(피라진-2-카보닐아미노)아세틸]아미노]-3,3-디메틸부타노일]-N-[(3S)-1-(사이클로프로필아미노)-1,2-디옥소헥산-3-일]-3,3a,4,5,6,6a-헥사하이드로-1H-사이클로펜타[c]피롤-3-카복사미드이다. 바람직한 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 텔라프레비르이다. 바람직한 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 화학식 48에 나타낸 화학 구조, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정 또는 전구약물을 가진다:
[화학식 48]
상기 화합물의 제조는 미국 특허 제7,820,671; 8,529,882; 및 8,431,615호에 개시되었으며, 이들의 개시 내용은 본원에 참고로 원용된다. 일 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 미국 특허 제7,820,671; 8,529,882; 및 8,431,615호에 기재된 화합물로부터 선택되며, 이들의 개시 내용은 본원에 참고로 원용된다.
바람직한 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 [(2R)-1-(6-아미노퓨린-9-일)프로판-2-일]옥시메틸포스폰산이다. 바람직한 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 테노포비르이다. 바람직한 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 화학식 49에 나타낸 화학 구조, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정 또는 전구약물을 가진다:
[화학식 49]
상기 화합물의 제조는 미국 특허 제5,922,695 및 8,049,009호에 개시되었으며, 이들의 개시 내용은 본원에 참고로 원용된다. 일 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 미국 특허 제5,922,695 및 8,049,009호에 기재된 화합물로부터 선택되며, 이들의 개시 내용은 본원에 참고로 원용된다.
바람직한 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 [[(2R)-1-(6-아미노퓨린-9-일)프로판-2-일]옥시메틸-(프로판-2-일옥시카보닐옥시메톡시)포스포릴]옥시메틸 프로판-2-일 카보네이트이다. 바람직한 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 테노포비르 디소프록실이다. 바람직한 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 화학식 50에 나타낸 화학 구조, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정 또는 전구약물을 가진다:
[화학식 50]
바람직한 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 테노포비르 디소프록실 디푸마레이트이다. 상기 화합물의 제조는 미국 특허출원 제2011/0009368 및 2011/0112292호 및 미국 특허 제5,935,946; 5,922,695; 5,977,089; 6,043,230; 및 6,069,249호에 개시되었으며, 이들의 개시 내용은 본원에 참고로 원용된다. 일 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 미국 특허출원 제2011/0009368 및 2011/0112292호 및 미국 특허 제5,935,946; 5,922,695; 5,977,089; 6,043,230; 및 6,069,249호에 기재된 화합물로부터 선택되며, 이들의 개시 내용은 본원에 참고로 원용된다.
바람직한 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 N-[3-[(1R)-1-[(2R)-4-하이드록시-6-옥소-2-(2-페닐에틸)-2-프로필-3H-피란-5-일]프로필]페닐]-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-설폰아미드이다. 바람직한 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 티프라나비르이다. 바람직한 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 화학식 51에 나타낸 화학 구조, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정 또는 전구약물을 가진다:
[화학식 51]
상기 화합물의 제조는 미국 특허 제6,147,095; 6,169,181; 7,002,017; 5,852,195; 및 6,231,887호에 개시되었으며, 이들의 개시 내용은 본원에 참고로 원용된다. 일 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 미국 특허 제6,147,095; 6,169,181; 7,002,017; 5,852,195; 및 6,231,887호에 기재된 화합물로부터 선택되며, 이들의 개시 내용은 본원에 참고로 원용된다.
바람직한 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 1-[(2R,4S,5R)-4-하이드록시-5-(하이드록시메틸)옥솔란-2-일]-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2,4-디온이다. 바람직한 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 트리플루리딘이다. 바람직한 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 화학식 52에 나타낸 화학 구조, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정 또는 전구약물을 가진다:
[화학식 52]
상기 화합물의 제조는 미국 특허 제3,201,387 및 3,531,464호에 개시되었으며, 이들의 개시 내용은 본원에 참고로 원용된다. 일 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 미국 특허 제3,201,387 및 3,531,464호에 기재된 화합물로부터 선택되며, 이들의 개시 내용은 본원에 참고로 원용된다.
바람직한 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 N-(1-아다만틸)-2-[2-(디메틸아미노)에톡시]아세트아미드이다. 바람직한 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 트로만타딘이다. 바람직한 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 화학식 53에 나타낸 화학 구조, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정 또는 전구약물을 가진다:
[화학식 53]
상기 화합물의 제조는 미국 특허출원 제2013/0072553호에 개시되었으며, 이들의 개시 내용은 본원에 참고로 원용된다. 일 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 미국 특허출원 제2013/0072553호에 기재된 화합물로부터 선택되며, 이들의 개시 내용은 본원에 참고로 원용된다.
바람직한 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 2-[(2-아미노-6-옥소-3H-퓨린-9-일)메톡시]에틸 (2S)-2-아미노-3-메틸부타노에이트이다. 바람직한 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 발라사이클로비르이다. 바람직한 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 화학식 54에 나타낸 화학 구조, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정 또는 전구약물을 가진다:
[화학식 54]
상기 화합물의 제조는 미국 특허 제4,957,924; 5,879,706; 6,849,737; 및 6,107,302호에 개시되었으며, 이들의 개시 내용은 본원에 참고로 원용된다. 일 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 미국 특허 제4,957,924; 5,879,706; 6,849,737; 및 6,107,302호에 기재된 화합물로부터 선택되며, 이들의 개시 내용은 본원에 참고로 원용된다.
바람직한 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 [2-[(2-아미노-6-옥소-3H-퓨린-9-일)메톡시]-3-하이드록시프로필] (2S)-2-아미노-3-메틸부타노에이트이다. 바람직한 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 발간시클로비르이다. 바람직한 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 화학식 55에 나타낸 화학 구조, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정 또는 전구약물을 가진다:
[화학식 55]
상기 화합물의 제조는 미국 특허 제6,083,953호 및 미국 특허출원 제2007/0292499호에 개시되었으며, 이들의 개시 내용은 본원에 참고로 원용된다. 일 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 미국 특허 제6,083,953호 및 미국 특허출원 제2007/0292499호에 기재된 화합물로부터 선택되며, 이들의 개시 내용은 본원에 참고로 원용된다.
바람직한 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 (4,6-디메틸피리미딘-5-일)-[4-[(3 S)-4-[(1R)-2-메톡시-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에틸]-3-메틸피페라진-1-일]-4-메틸피페리딘-1-일]메타논이다. 바람직한 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 비크리비록이다. 바람직한 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 화학식 56에 나타낸 화학 구조, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정 또는 전구약물을 가진다:
[화학식 56]
상기 화합물의 제조는 미국 특허 제7,534,884; 6,391,865; 6,943,251; 및 6,689,765호에 개시되었으며, 이들의 개시 내용은 본원에 참고로 원용된다. 일 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 미국 특허 제7,534,884; 6,391,865; 6,943,251; 및 6,689,765호에 기재된 화합물로부터 선택되며, 이들의 개시 내용은 본원에 참고로 원용된다.
바람직한 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 (2R,3S,4S,5R)-2-(6-아미노퓨린-9-일)-5-(하이드록시메틸)옥솔란-3,4-디올이다. 바람직한 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 비다라빈이다. 바람직한 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 화학식 57에 나타낸 화학 구조, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정 또는 전구약물을 가진다:
[화학식 57]
상기 화합물의 제조는 미국 특허 제3,703,507; 4,123,609; 및 5,506,352호에 개시되었으며, 이들의 개시 내용은 본원에 참고로 원용된다. 일 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 미국 특허 제3,703,507; 4,123,609; 및 5,506,352호에 기재된 화합물로부터 선택되며, 이들의 개시 내용은 본원에 참고로 원용된다.
바람직한 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 1-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-디하이드록시-5-(하이드록시메틸)옥솔란-2-일]-1,2,4-트리아졸-3-카복스이미드아미드이다. 바람직한 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 비라미딘 또는 타리바비린이다. 바람직한 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 화학식 58에 나타낸 화학 구조, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정 또는 전구약물을 가진다:
[화학식 58]
상기 화합물의 제조는 미국 특허 제4,925,930 및 7,638,496호에 개시되었으며, 이들의 개시 내용은 본원에 참고로 원용된다. 일 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 미국 특허 제4,925,930 및 7,638,496호에 기재된 화합물로부터 선택되며, 이들의 개시 내용은 본원에 참고로 원용된다.
바람직한 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 4-아미노-1-[(2R,5S)-5-(하이드록시메틸)옥솔란-2-일]피리미딘-2-온이다. 바람직한 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 잘시타빈이다. 바람직한 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 화학식 59에 나타낸 화학 구조, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정 또는 전구약물을 가진다:
[화학식 58]
상기 화합물의 제조는 미국 특허 제4,879,277 및 5,028,595호에 개시되었으며, 이들의 개시 내용은 본원에 참고로 원용된다. 일 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 미국 특허 제4,879,277 및 5,028,595호에 기재된 화합물로부터 선택되며, 이들의 개시 내용은 본원에 참고로 원용된다.
바람직한 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 (2R,3R,4S)-3-아세트아미도-4-(디아미노메틸리덴아미노)-2-[(1R,2R)-l,2,3-트리하이드록시프로필]-3,4-디하이드로-2H-피란-6-카복실산이다. 바람직한 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 자나미비르이다. 바람직한 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 화학식 60에 나타낸 화학 구조, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정 또는 전구약물을 가진다:
[화학식 60]
상기 화합물의 제조는 미국 특허 제5,360,817; 6,294,572; 및 5,648,379호, 및 미국 특허출원 제2011/0257418호에 개시되었으며, 이들의 개시 내용은 본원에 참고로 원용된다. 일 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 미국 특허 제5,360,817; 6,294,572; 및 5,648,379, 및 미국 특허출원 제2011/0257418호에 기재된 화합물로부터 선택되며, 이들의 개시 내용은 본원에 참고로 원용된다.
바람직한 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 1-[(2R,4S,5S)-4-아지도-5-(하이드록시메틸)옥솔란-2-일]-5-메틸피리미딘-2,4-디온이다. 바람직한 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 지도부딘이다. 바람직한 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 화학식 61에 나타낸 화학 구조, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정 또는 전구약물을 가진다:
[화학식 61]
상기 화합물의 제조는 미국 특허 제4,724,232호에 개시되었으며, 이들의 개시 내용은 본원에 참고로 원용된다. 일 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 미국 특허 제4,724,232호에 기재된 화합물로부터 선택되며, 이들의 개시 내용은 본원에 참고로 원용된다.
바람직한 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 (2S,3S,4R,5S)-2-[5,6-디클로로-2-(프로판-2-일아미노)벤즈이미다졸-1-일]-5-(하이드록시메틸)옥솔란-3,4-디올이다. 바람직한 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 마리바비르이다. 바람직한 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 화학식 62에 나타낸 화학 구조, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정 또는 전구약물을 가진다:
[화학식 62]
상기 화합물의 제조는 미국 특허 제6,469,160; 6,204,249; 6,617,315; 6,482,939; 6,307,043; 및 7,858,773호, 및 미국 특허출원 제2010/0179101 및 2011/0118203호에 개시되었으며, 이들의 개시 내용은 본원에 참고로 원용된다. 일 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 미국 특허 제6,469,160; 6,204,249; 6,617,315; 6,482,939; 6,307,043; 및 7,858,773호, 및 미국 특허출원 제2010/0179101 및 2011/0118203호에 기재된 화합물로부터 선택되며, 이들의 개시 내용은 본원에 참고로 원용된다.
바람직한 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 [(1S,4R)-4-[2-아미노-6-(사이클로프로필아미노)퓨린-9-일]사이클로펜트-2-엔-1-일]메탄올 및 4-아미노-1-[(2R,5S)-2-(하이드록시메틸)-1,3-옥사티올란-5-일]피리미딘-2-온 및 1-[(2R,4S,5S)-4-아지도-5-(하이드록시메틸)옥솔란-2-일]-5-메틸피리미딘-2,4-디온의 조합이다. 바람직한 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 아바카비르 및 지도부딘 및 라미부딘의 조합이다.
바람직한 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 [(1S,4R)-4-[2-아미노-6-(사이클로프로필아미노)퓨린-9-일]사이클로펜트-2-엔-1-일]메탄올 및 4-아미노-1-[(2R,5S)-2-(하이드록시메틸)-1,3-옥사티올란-5-일]피리미딘-2-온의 조합이다. 바람직한 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 아바카비르 및 라미부딘의 조합이다. 이 조합의 제조는 미국 특허 제5,905,082, 6,294,540, 및 6,417,191호에 개시되었으며, 이들의 개시 내용은 본원에 참고로 원용된다.
바람직한 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 (4R,12aS)-N-[(2,4-디플루오로페닐)메틸]-7-하이드록시-4-메틸-6,8-디옥소-3,4,12,12a-테트라하이드로-2H-피리도[5,6]피라지노[2,6-b][1,3]옥사진-9-카복사미드 및 [(1S,4R)-4-[2-아미노-6-(사이클로프로필아미노)퓨린-9-일]사이클로펜트-2-엔-1-일]메탄올 및 4-아미노-1-[(2R,5S)-2-(하이드록시메틸)-1,3-옥사티올란-5-일]피리미딘-2-온의 조합이다. 바람직한 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 아바카비르 및 돌루테그라비르 및 라미부딘의 조합이다. 이 조합의 제조는 미국 특허 제5,905,082, 6,294,540, 8,129,385, 6,417,191, 및 5,905,082호에 개시되었으며, 이들의 개시 내용은 본원에 참고로 원용된다.
바람직한 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 메틸 N-[(2S)-1-[2-[(2S,3S)-2-하이드록시-3-[[(2S)-2-(메톡시카보닐아미노)-3,3-디메틸부타노일]아미노]-4-페닐부틸]-2-[(4-피리딘-2-일페닐)메틸]하이드라지닐]-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일]카바메이트 및 1,3-티아졸-5-일메틸 N-[(2R,5R)-5-[[(2S)-2-[[메틸-[(2-프로판-2-일-1,3-티아졸-4-일)메틸]카바모일]아미노]-4-모르폴린-4-일부타노일]아미노]-1,6-디페닐헥산-2-일]카바메이트의 조합이다. 바람직한 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 아타자나비르 및 코비시스타트의 조합이다.
바람직한 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 4-아미노-5-플루오로-1-[(2R,5S)-2-(하이드록시메틸)-1,3-옥사티올란-5-일]피리미딘-2-온 및 [[(2R)-1-(6-아미노퓨린-9-일)프로판-2-일]옥시메틸-(프로판-2-일옥시카보닐옥시메톡시)포스포릴]옥시메틸 프로판-2-일 카보네이트 및 (E)-부트-2-엔디오산 및 (4S)-6-클로로-4-(2-사이클로프로필에티닐)-4-(트리플루오로메틸)-1H-3,1-벤족사진-2-온의 조합이다. 바람직한 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 에파비렌즈 및 엠트리시타빈 및 테노포비르 디소프록실 푸마레이트의 조합이다.
바람직한 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 4-아미노-1-[(2R,5S)-2-(하이드록시메틸)-1,3-옥사티올란-5-일]피리미딘-2-온 및 1-[(2R,4S,5S)-4-아지도-5-(하이드록시메틸)옥솔란-2-일]-5-메틸피리미딘-2,4-디온의 조합이다. 바람직한 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 라미부딘 및 지도부딘의 조합이다.
바람직한 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 [(3aS,4R,6aR)-2,3,3a,4,5,6a-헥사하이드로푸로[2,3-b]푸란-4-일] N-[(2S,3R)-4-[(4-아미노페닐)설포닐-(2-메틸프로필)아미노]-3-하이드록시-1-페닐부탄-2-일]카바메이트 및 1,3-티아졸-5-일메틸 N-[(2R,5R)-5-[[(2S)-2-[[메틸-[(2-프로판-2-일-1,3-티아졸-4-일)메틸]카바모일]아미노]-4-모르폴린-4-일부타노일]아미노]-1,6-디페닐헥산-2-일]카바메이트의 조합이다. 바람직한 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 코비시스타트 및 다루나비르의 조합이다.
바람직한 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 4-아미노-5-플루오로-1-[(2R,5S)-2-(하이드록시메틸)-1,3-옥사티올란-5-일]피리미딘-2-온 및 [[(2R)-1-(6-아미노퓨린-9-일)프로판-2-일]옥시메틸-(프로판-2-일옥시카보닐옥시메톡시)포스포릴]옥시메틸 프로판-2-일 카보네이트 및 (E)-부트-2-엔디오산 및 6-[(3-클로로-2-플루오로페닐)메틸]-1-[(2S)-1-하이드록시-3-메틸부탄-2-일]-7-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카복실산 및 1,3-티아졸-5-일메틸 N-[(2R,5R)-5-[[(2S)-2-[[메틸-[(2-프로판-2-일-1,3-티아졸-4-일)메틸]카바모일]아미노]-4-모르폴린-4-일부타노일]아미노]-1,6-디페닐헥산-2-일]카바메이트의 조합이다. 바람직한 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 엘비테그라비르 및 코비시스타트 및 엠트리시타빈 및 테노포비르 디소프록실의 조합이다. 이 조합의 제조는 5,814,639, 5,914,331, 5,922,695, 5,935,946, 5,977,089, 6,043,230, 6,642,245, 6,703,396, 7,176,220, 7,635,704, 8,148,374, 8,592,397, 8,633,219, 및 8,716,264호에 개시되었으며, 이들의 개시 내용은 본원에 참고로 원용된다.
바람직한 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 4-아미노-5-플루오로-1-[(2R,5S)-2-(하이드록시메틸)-1,3-옥사티올란-5-일]피리미딘-2-온 및 [[(2R)-1-(6-아미노퓨린-9-일)프로판-2-일]옥시메틸-(프로판-2-일옥시카보닐옥시메톡시)포스포릴]옥시메틸 프로판-2-일 카보네이트 및 (E)-부트-2-엔디오산 및 4-[[4-[4-[(E)-2-시아노에테닐]-2,6-디메틸아닐리노]피리미딘-2-일]아미노]벤조니트릴; 하이드로클로라이드의 조합이다. 바람직한 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 엠트리시타빈 및 릴피비린 및 에노포비르 디소프록실의 조합이다. 이 조합의 제조는 5,814,639, 5,914,331, 5,922,695, 5,935,946, 5,977,089, 6,043,230, 6,642,245, 6,703,396, 6,838,464, 7,067,522, 7,125,879, 8,080,551, 8,101,629, 8,592,397, 8,716,264, 8,841,310호에 개시되었으며, 이들의 개시 내용은 본원에 참고로 원용된다.
바람직한 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 4-아미노-1-[(2R,5S)-2-(하이드록시메틸)-1,3-옥사티올란-5-일]피리미딘-2-온 및 N-[2-[4-[(4-플루오로페닐)메틸카바모일]-5-하이드록시-1-메틸-6-옥소피리미딘-2-일]프로판-2-일]-5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드의 조합이다. 바람직한 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 라미부딘 및 랄테그라비르의 조합이다.
바람직한 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 (2S)-N-[(2S,4S,5S)-5-[[2-(2,6-디메틸페녹시)아세틸]아미노]-4-하이드록시-1,6-디페닐헥산-2-일]-3-메틸-2-(2-옥소-1,3-디아지난-1-일)부탄아미드 및 1,3-티아졸-5-일메틸 N-[(2S,3S,5S)-3-하이드록시-5-[[(2S)-3-메틸-2-[[메틸-[(2-프로판-2-일-1,3-티아졸-4-일)메틸]카바모일]아미노]부타노일]아미노]-1,6-디페닐헥산-2-일]카바메이트의 조합이다. 바람직한 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 로피나비르 및 리토나비르의 조합이다.
바람직한 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 하기 표 1로부터 선택된 임의의 개별 화합물 또는 화합물의 조합일 수 있다.
항염증 활성 약학 성분
본 발명의 항염증 활성 약학 성분은 스테로이드 또는 비스테로이드성 항염증 약물 (NSAID)을 포함할 수 있다. 일 구체예에서, 본 발명은 스테로이드, 예컨대 덱사메타손, 덱사메타손 알콜, 덱사메타손 나트륨 포스페이트, 플루로메탈론 아세테이트, 플루로메탈론 알콜, 로테프레드놀 에타보네이트, 메드리손, 프레드니솔론 아세테이트, 프레드니솔론 나트륨 포스페이트, 프레드니손, 디플루프레드네이트, 리멕솔론, 하이드로코르티손, 하이드로코르티손 아세테이트, 로독사미드 트로메타민, 그의 염, 유도체, 에스테르 및 전구약물, 및 이들의 임의의 조합을 포함하는 항염증 활성 약학 성분을 포함한다. 이들 스테로이드는 상업적으로 입수 가능하고 당업자에게 잘 알려져 있다.
일 구체예에서, 스테로이드는 미국 특허 제8,771,722 B2호 및 미국 특허출원 공개 제US 2013/0245253 A1호 및 2014/0256651 A1호에 개시된 구조로부터 선택되는 화합물이다.
바람직한 구체예에서, 스테로이드는 (8S,9R,10S,11S,13S,14S,16R,17R)-9-플루오로-11,17-디하이드록시-17-(2-하이드록시아세틸)-10,13,16-트리메틸-6,7,8, 11,12,14,15,16-옥타하이드로사이클로펜타[a]페난트렌-3-온이다. 바람직한 구체예에서, 스테로이드는 덱사메타손, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정 또는 전구약물이다. 상기 화합물의 제조는 미국 특허 제2,852,511; 3,007,923; 6,899,717; 6,726,918; 7,033,605; 8,088,407; 8,506,987; 8,043,628; 8,063,031; 8,034,366; 7,767,223; 8,034,370호에 개시되었으며, 이들의 개시 내용은 본원에 참고로 원용된다. 일 구체예에서, 스테로이드는 미국 특허 제2,852,511; 3,007,923; 6,899,717; 6,726,918; 7,033,605; 8,088,407; 8,506,987; 8,043,628; 8,063,031; 8,034,366; 7,767,223; 8,034,370호에 기재된 화합물로부터 선택되며, 이들의 개시 내용은 본원에 참고로 원용된다.
바람직한 구체예에서, 스테로이드는 이나트륨; [2-[(8S,9R,10S,11S,13S,14S, 16R,17R)-9-플루오로-11,17-디하이드록시-10,13,16-트리메틸-3-옥소-6,7,8,11,12,14,15,16-옥타하이드로사이클로펜타[a]페난트렌-17-일]-2-옥소에틸]포스페이트이다. 바람직한 구체예에서, 스테로이드는 덱사메타손 나트륨 포스페이트, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 용매화물, 수화물, 공결정 또는 전구약물이다.
바람직한 구체예에서, 스테로이드는 [(6S,9R,17R)-17-아세틸-9-플루오로-11-하이드록시-6,10,13-트리메틸-3-옥소-6,7,8,11,12,14,15,16-옥타하이드로사이클로펜타[a]페난트렌-17-일]아세테이트이다. 바람직한 구체예에서, 스테로이드는 플루로메탈론 아세테이트, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정 또는 전구약물이다. 상기 화합물의 제조는 미국 특허 제2,867,637; 2,867,638; 2,852,511; 및 3,038,914호에 개시되었으며, 이들의 개시 내용은 본원에 참고로 원용된다. 일 구체예에서, 스테로이드는 미국 특허 제2,867,637; 2,867,638; 2,852,511; 및 3,038,914호에 기재된 화합물로부터 선택되며, 이들의 개시 내용은 본원에 참고로 원용된다.
바람직한 구체예에서, 스테로이드는 클로로메틸 (8S,9S,1OR,11S,13S,14S,17R)-17-에톡시카보닐옥시-11-하이드록시-10,13-디메틸-3-옥소-7,8,9,11,12,14,15,16-옥타하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-카복실레이트이다. 바람직한 구체예에서, 스테로이드는 로테프레드놀 에타보네이트, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정 또는 전구약물이다. 상기 화합물의 제조는 미국 특허 제4,996,335; 5,540,930; 5,747,061; 및 5,800,807호에 개시되었으며, 이들의 개시 내용은 본원에 참고로 원용된다. 일 구체예에서, 스테로이드는 미국 특허 제4,996,335; 5,540,930; 5,747,061; 및 5,800,807호에 기재된 화합물로부터 선택되며, 이들의 개시 내용은 본원에 참고로 원용된다.
바람직한 구체예에서, 스테로이드는 (6S,8S,9S,1OR,11S,13S,14S,17S)-17-아세틸-11-하이드록시-6,10,13-트리메틸-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-도데카하이드로사이클로펜타[a]페난트렌-3-온이다. 바람직한 구체예에서, 스테로이드는 메드리손, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정 또는 전구약물이다
바람직한 구체예에서, 스테로이드는 [2-[(8S,9S,10R,11S,13S,14S,17R)-11,17-디하이드록시-10,13-디메틸-3-옥소-7,8,9,11,12,14,15,16-옥타하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일]-2-옥소에틸]아세테이트이다. 바람직한 구체예에서, 스테로이드는 프레드니솔론 아세테이트, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정 또는 전구약물이다. 상기 화합물의 제조는 미국 특허 제6,071,523; 6,399,079; 7,799,331; 5,881,926; 및 6,656,482호에 개시되었으며, 이들의 개시 내용은 본원에 참고로 원용된다. 일 구체예에서, 스테로이드는 미국 특허 제6,071,523; 6,399,079; 7,799,331; 5,881,926; 및 6,656,482호에 기재된 화합물로부터 선택되며, 이들의 개시 내용은 본원에 참고로 원용된다.
바람직한 구체예에서, 스테로이드는 이나트륨 [2-[(10R,11S,13S,17R)-11,17-디하이드록시-10,13-디메틸-3-옥소-7,8,9,11,12,14,15,16-옥타하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일]-2-옥소에틸]포스페이트이다. 바람직한 구체예에서, 스테로이드는 프레드니솔론 나트륨 포스페이트, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 용매화물, 수화물, 공결정 또는 전구약물이다.
바람직한 구체예에서, 스테로이드는 [(6S,8S,9R,10S,11S,13S,14S,17R)-17-(2-아세틸옥시아세틸)-6,9-디플루오로-11-하이드록시-10,13-디메틸-3-옥소-6,7,8,11,12,14,15,16-옥타하이드로사이클로펜타[a]페난트렌-17-일]부타노에이트이다. 바람직한 구체예에서, 스테로이드는 디플루프레드네이트, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정 또는 전구약물이다. 상기 화합물의 제조는 미국 특허 제3,780,177 및 6,114,319호에 개시되었으며, 이들의 개시 내용은 본원에 참고로 원용된다. 일 구체예에서, 스테로이드는 미국 특허 제3,780,177 및 6,114,319호에 기재된 화합물로부터 선택되며, 이들의 개시 내용은 본원에 참고로 원용된다.
바람직한 구체예에서, 스테로이드는 (8S,9S,10R,11S,13S,14S,16R,17S)-11-하이드록시-10,13,16,17-테트라메틸-17-프로파노일-7,8,9,11,12,14,15,16-옥타하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-3-온이다. 바람직한 구체예에서, 스테로이드는 리멕솔론, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정 또는 전구약물이다. 상기 화합물의 제조는 미국 특허 제7,432,261호에 개시되었으며, 이들의 개시 내용은 본원에 참고로 원용된다. 일 구체예에서, 스테로이드는 미국 특허 제7,432,261호에 기재된 화합물로부터 선택되며, 이들의 개시 내용은 본원에 참고로 원용된다.
바람직한 구체예에서, 스테로이드는 (8S,9S,1OR,11S,13S,14S,17R)-11,17-디하이드록시-17-(2-하이드록시아세틸)-10,13-디메틸-2,6,7,8,9,11,12,14,15,16-데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-3-온이다. 바람직한 구체예에서, 스테로이드는 하이드로코르티손, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정 또는 전구약물이다. 상기 화합물의 제조는 미국 특허 제5,635,497; 7,378,405; 및 4,264,584호에 개시되었으며, 이들의 개시 내용은 본원에 참고로 원용된다. 일 구체예에서, 스테로이드는 미국 특허 제5,635,497; 7,378,405; 및 4,264,584호에 기재된 화합물로부터 선택되며, 이들의 개시 내용은 본원에 참고로 원용된다.
바람직한 구체예에서, 스테로이드는 [2-[(8S,9S,10R,11S,13S,14S,17R)-11,17-디하이드록시-10,13-디메틸-3-옥소-2,6,7,8,9,11,12,14,15,16-데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일]-2-옥소에틸]아세테이트이다. 바람직한 구체예에서, 스테로이드는 하이드로코르티손 아세테이트, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정 또는 전구약물이다. 상기 화합물의 제조는 미국 특허 제2,671,750; 2,805,232; 및 3,238,102호에 개시되었으며, 이들의 개시 내용은 본원에 참고로 원용된다. 일 구체예에서, 스테로이드는 미국 특허 제2,671,750; 2,805,232; 및 3,238,102호에 기재된 화합물로부터 선택되며, 이들의 개시 내용은 본원에 참고로 원용된다.
바람직한 구체예에서, 스테로이드는 2-아미노-2-(하이드록시메틸)프로판-1,3-디올;2-[2-클로로-5-시아노-3-(옥살로아미노)아닐리노]-2-옥소아세트산이다. 바람직한 구체예에서, 스테로이드는 로독사미드 트로메타민, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정 또는 전구약물이다. 상기 화합물의 제조는 미국 특허 제5,457,126호에 개시되었으며, 이들의 개시 내용은 본원에 참고로 원용된다. 일 구체예에서, 스테로이드는 미국 특허 제5,457,126호에 기재된 화합물로부터 선택되며, 이들의 개시 내용은 본원에 참고로 원용된다.
일 구체예에서, 본 발명은 플루르비프로펜, 케토락 트로메타민, 수프로펜, 셀레콕시브, 나프록센, 로페콕시브, 이들의 염, 유도체, 전구약물 및 에스테르 및 이들의 임의의 조합과 같은 NSAID를 포함하는 항염증 활성 약학 성분을 포함한다. 이들 NSAID는 상업적으로 입수 가능하고 당업자에게 잘 알려져 있다.
약학 조성물
일 구체예에서, 본 발명은 스테로이드 및 항바이러스 활성 약학 성분의 조합을 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 상기 약학 조성물은 또한 전형적으로 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함한다.
선택된 구체예에서, 본 발명은 바이러스 감염을 치료하기 위한 스테로이드 및 항바이러스 활성 약학적 성분의 조합을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
선택된 구체예에서, 본 발명은 바이러스 감염의 치료를 위한 스테로이드와 항바이러스 활성 약학 성분의 조합을 포함하는 약학 조성물을 제공하며, 여기서 바이러스 감염은 눈의 바이러스 감염, 타액선의 바이러스 감염, 피부의 바이러스 감염, 간의 바이러스 감염, 귀의 바이러스 감염, 뇌 또는 척추의 바이러스 감염, 바이러스성 수막염 감염, 폐의 바이러스 감염, 비강 점막의 바이러스 감염 및 전신성 바이러스 감염 및 점막의 바이러스 감염을 포함한다.
약학 조성물은 전형적으로 활성 성분으로 항바이러스 활성 약학 성분, 또는 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 전구약물, 용매화물 또는 수화물과 스테로이드 조합의 치료 유효량을 제공하도록 제제화된다. 원하는 경우, 약학 조성물은 약학적으로 허용가능한 염 및/또는 이들의 배위 착물, 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제, 비활성 고체 희석제 및 충전제를 포함하는 담체, 멸균 수용액 및 다양한 유기 용매를 포함하는 희석제, 침투 증진제, 가용화제 및 보조제를 함유한다.
약학 조성물은 스테로이드 및 항바이러스 활성 약학 성분의 조합물로서 투여된다. 원할 경우, 다른 제제(들)를 제제에 혼합할 수 있거나, 또는 양 성분을 별도로 또는 동시에 조합하여 사용하기 위해 개별 제제로 제형화할 수 있다. 상기 용도를 위해 별도의 제제로 제형화된 양 성분을 함유하는 키트가 본 발명에 의해 또한 제공된다.
조합물 중의 스테로이드 대 항바이러스 활성 약학 성분의 중량비는 전형적으로 1:100 내지 100:1, 바람직하게는 1:10 내지 10:1, 더 바람직하게는 2.5:1 내지 1:2.5, 및 보다 더 바람직하게는 약 1:1의 범위이다.
선택된 구체예에서, 본 발명의 약학 조성물에 제공되는 항염증 및 항바이러스 활성 약학 성분 각각의 농도는 독립적으로, 예를 들어 각 바이러스 활성 약학 성분 또는 스테로이드 100%, 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.5%, 0.4%, 0.3%, 0.2%, 0.1%, 0.09%, 0.08%, 0.07%, 0.06%, 0.05%, 0.04%, 0.03%, 0.02%, 0.01%, 0.009%, 0.008%, 0.007%, 0.006%, 0.005%, 0.004%, 0.003%, 0.002%, 0.001%, 0.0009%, 0.0008%, 0.0007%, 0.0006%, 0.0005%, 0.0004%, 0.0003%, 0.0002% 또는 0.0001% w/w, w/v 또는 v/v 미만이다.
선택된 구체예에서, 본 발명의 약학 조성물에 제공된 항염증 및 항바이러스 활성 약학 성분 각각의 농도는 독립적으로 각 바이러스 활성 약학 성분 또는 스테로이드 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20%, 19.75%, 19.50%, 19.25%, 19%, 18.75%, 18.50%, 18.25%, 18%, 17.75%, 17.50%, 17.25%, 17%, 16.75%, 16.50%, 16.25%, 16%, 15.75%, 15.50%, 15.25%, 15%, 14.75%, 14.50%, 14.25%, 14%, 13.75%, 13.50%, 13.25%, 13%, 12.75%, 12.50%, 12.25%, 12%, 11.75%, 11.50%, 11.25%, 11%, 10.75%, 10.50%, 10.25%, 10%, 9.75%, 9.50%, 9.25%, 9%, 8.75%, 8.50%, 8.25%, 8%, 7.75%, 7.50%, 7.25%, 7%, 6.75%, 6.50%, 6.25%, 6%, 5.75%, 5.50%, 5.25%, 5%, 4.75%, 4.50%, 4.25%, 4%, 3.75%, 3.50%, 3.25%, 3%, 2.75%, 2.50%, 2.25%, 2%, 1.75%, 1.50%, 125%, 1%, 0.5%, 0.4%, 0.3%, 0.2%, 0.1%, 0.09%, 0.08%, 0.07%, 0.06%, 0.05%, 0.04%, 0.03%, 0.02%, 0.01%, 0.009%, 0.008%, 0.007%, 0.006%, 0.005%, 0.004%, 0.003%, 0.002%, 0.001%, 0.0009%, 0.0008%, 0.0007%, 0.0006%, 0.0005%, 0.0004%, 0.0003%, 0.0002% 또는 0.0001% w/w, w/v, 또는 v/v 초과이다.
선택된 구체예에서, 본 발명의 항염증 및 항바이러스 활성 약학 성분 각각의 농도는 독립적으로 각 스테로이드 및 바이러스 활성 약학 성분 약 0.0001% 내지 약 50%, 약 0.001% 내지 약 40%, 약 0.01% 내지 약 30%, 약 0.02% 내지 약 29%, 약 0.03% 내지 약 28%, 약 0.04% 내지 약 27%, 약 0.05% 내지 약 26%, 약 0.06% 내지 약 25%, 약 0.07% 내지 약 24%, 약 0.08% 내지 약 23%, 약 0.09% 내지 약 22%, 약 0.1% 내지 약 21%, 약 0.2% 내지 약 20%, 약 0.3% 내지 약 19%, 약 0.4% 내지 약 18%, 약 0.5% 내지 약 17%, 약 0.6% 내지 약 16%, 약 0.7% 내지 약 15%, 약 0.8% 내지 약 14%, 약 0.9% 내지 약 12% 또는 약 1% 내지 약 10% w/w, w/v 또는 v/v 범위이다.
선택된 구체예에서, 본 발명의 항염증 및 항바이러스 활성 약학 성분 각각의 농도는 독립적으로 각 스테로이드 또는 바이러스 활성 약학 성분 약 0.001% 내지 약 10%, 약 0.01% 내지 약 5%, 약 0.02% 내지 약 4.5%, 약 0.03% 내지 약 4%, 약 0.04% 내지 약 3.5%, 약 0.05% 내지 약 3%, 약 0.06% 내지 약 2.5%, 약 0.07% 내지 약 2%, 약 0.08% 내지 약 1.5%, 약 0.09% 내지 약 1%, 약 0.1% 내지 약 0.9% w/w, w/v 또는 v/v 범위이다.
선택된 구체예에서, 본 발명의 항염증 및 항바이러스 활성 약학 성분의 각각의 양은 독립적으로 10 g, 9.5 g, 9.0 g, 8.5 g, 8.0 g, 7.5 g, 7.0 g, 6.5 g, 6.0 g, 5.5 g, 5.0 g, 4.5 g, 4.0 g, 3.5 g, 3.0 g, 2.5 g, 2.0 g, 1.5 g, 1.0 g, 0.95 g, 0.9 g, 0.85 g, 0.8 g, 0.75 g, 0.7 g, 0.65 g, 0.6 g, 0.55 g, 0.5 g, 0.45 g, 0.4 g, 0.35 g, 0.3 g, 0.25 g, 0.2 g, 0.15 g, 0.1 g, 0.09 g, 0.08 g, 0.07 g, 0.06 g, 0.05 g, 0.04 g, 0.03 g, 0.02 g, 0.01 g, 0.009 g, 0.008 g, 0.007 g, 0.006 g, 0.005 g, 0.004 g, 0.003 g, 0.002 g, 0.001 g, 0.0009 g, 0.0008 g, 0.0007 g, 0.0006 g, 0.0005 g, 0.0004 g, 0.0003 g, 0.0002 g 또는 0.0001 g 또는 그 이하이다.
선택된 구체예에서, 본 발명의 항염증 및 항바이러스 활성 약학 성분의 각각의 양은 독립적으로 0.0001 g, 0.0002 g, 0.0003 g, 0.0004 g, 0.0005 g, 0.0006 g, 0.0007 g, 0.0008 g, 0.0009 g, 0.001 g, 0.0015 g, 0.002 g, 0.0025 g, 0.003 g, 0.0035 g, 0.004 g, 0.0045 g, 0.005 g, 0.0055 g, 0.006 g, 0.0065 g, 0.007 g, 0.0075 g, 0.008 g, 0.0085 g, 0.009 g, 0.0095 g, 0.01 g, 0.015 g, 0.02 g, 0.025 g, 0.03 g, 0.035 g, 0.04 g, 0.045 g, 0.05 g, 0.055 g, 0.06 g, 0.065 g, 0.07 g, 0.075 g, 0.08 g, 0.085 g, 0.09 g, 0.095 g, 0.1 g, 0.15 g, 0.2 g, 0.25 g, 0.3 g, 0.35 g, 0.4 g, 0.45 g, 0.5 g, 0.55 g, 0.6 g, 0.65 g, 0.7 g, 0.75 g, 0.8 g, 0.85 g, 0.9 g, 0.95 g, 1 g, 1.5 g, 2 g, 2.5, 3 g, 3.5, 4 g, 4.5 g, 5 g, 5.5 g, 6 g, 6.5 g, 7 g, 7.5 g, 8 g, 8.5 g, 9 g, 9.5 g 또는 l0 g 초과이다.
본 발명에 따른 항염증 및 항바이러스 활성 약학 성분은 각각 넓은 투여량 범위에 걸쳐 효과적이다. 예를 들어, 성인의 치료에서, 독립적으로 1일당 0.01 내지 1000 mg, 0.5 내지 100 mg, 1 내지 50 mg 및 5 내지 40 mg의 범위의 투여량이 사용될 수 있는 투여량의 예시이다. 정확한 투여량은 투여 경로, 화합물이 투여되는 형태, 치료할 대상의 성별 및 나이, 치료할 대상의 체중, 주치의의 선호도 및 경험에 좌우될 것이다.
일 구체예에서, 약학 조성물은 1개월 후 99%의 항염증 및 항바이러스 활성 약학 성분을 각각 보유한다. 일 구체예에서, 약학 조성물은 1개월 후 98%의 항염증 및 항바이러스 활성 약학 성분을 각각 보유한다. 일 구체예에서, 약학 조성물은 1개월 후 97%의 항염증 및 항바이러스 활성 약학 성분을 각각 보유한다. 일 구체예에서, 약학 조성물은 1개월 후 96%의 항염증 및 항바이러스 활성 약학 성분을 각각 보유한다. 일 구체예에서, 약학 조성물은 1개월 후 95%의 항염증 및 항바이러스 활성 약학 성분을 각각 보유한다. 일 구체예에서, 약학 조성물은 3개월 후에 90%의 항염증 및 항바이러스 활성 약학 성분을 각각 보유한다. 일 구체예에서, 약학 조성물은 1개월 후 90%의 항염증 및 항바이러스 활성 약학 성분을 각각 보유한다.
일 구체예에서, 약학 조성물 PVP-I 및 적어도 하나의 스테로이드는 1개월의 기간 후 그 PVP-I의 약 89%, 1개월의 기간 후 그 PVP-I의 약 90%, 1개월의 기간 후 그 PVP-I의 약 91%, 1개월의 기간 후 그 PVP-I의 약 92%, 1개월의 기간 후 그 PVP-I의 약 93%, 1개월의 기간 후 그 PVP-I의 약 94%, 1개월의 기간 후 그 PVP-I의 약 95%, 1개월의 기간 후 그 PVP-I의 약 96%, 1개월의 기간 후 그 PVP-I의 약 97%, 1개월의 기간 후 그 PVP-I의 약 98%, 또는 1개월의 기간 후 그 PVP-I의 약 99%를 보유한다.
일 구체예에서, PVP-I 및 적어도 하나의 NSAID를 포함하는 약학 조성물은 1개월의 기간 후 그 PVP-I의 약 89%, 1개월의 기간 후 그 PVP-I의 약 90%, 1개월의 기간 후 그 PVP-I의 약 91%, 1개월의 기간 후 그 PVP-I의 약 92%, 1개월의 기간 후 그 PVP-I의 약 93%, 1개월의 기간 후 그 PVP-I의 약 94%, 1개월의 기간 후 그 PVP-I의 약 95%, 1개월의 기간 후 그 PVP-I의 약 96%, 1개월의 기간 후 그 PVP-I의 약 97%, 1개월의 기간 후 그 PVP-I의 약 98%, 또는 1개월의 기간 후 그 PVP-I의 약 99%를 보유한다.
일 구체예에서, 약학 조성물 PVP-I 및 적어도 하나의 스테로이드는 3개월의 기간 후 그 PVP-I의 약 89%, 3개월의 기간 후 그 PVP-I의 약 90%, 3개월의 기간 후 그 PVP-I의 약 91%, 3개월의 기간 후 그 PVP-I의 약 92%, 3개월의 기간 후 그 PVP-I의 약 93%, 3개월의 기간 후 그 PVP-I의 약 94%, 3개월의 기간 후 그 PVP-I의 약 95%, 3개월의 기간 후 그 PVP-I의 약 96%, 3개월의 기간 후 그 PVP-I의 약 97%, 3개월의 기간 후 그 PVP-I의 약 98%, 또는 3개월의 기간 후 그 PVP-I의 약 99%를 보유한다.
일 구체예에서, PVP-I 및 적어도 하나의 NSAID를 포함하는 안과용 조성물은 3개월의 기간 후 그 PVP-I의 약 89%, 3개월의 기간 후 그 PVP-I의 약 90%, 3개월의 기간 후 그 PVP-I의 약 91%, 3개월의 기간 후 그 PVP-I의 약 92%, 3개월의 기간 후 그 PVP-I의 약 93%, 3개월의 기간 후 그 PVP-I의 약 94%, 3개월의 기간 후 그 PVP-I의 약 95%, 3개월의 기간 후 그 PVP-I의 약 96%, 3개월의 기간 후 그 PVP-I의 약 97%, 3개월의 기간 후 그 PVP-I의 약 98%, 또는 3개월의 기간 후 그 PVP-I의 약 99%를 보유한다.
일 구체예에서, PVP-I 및 적어도 하나의 스테로이드를 포함하는 안과용 조성물은 1개월의 기간 후 그의 적어도 하나의 스테로이드의 약 89%, 1개월의 기간 후 그의 적어도 하나의 스테로이드의 약 90%, 1개월의 기간 후 그의 적어도 하나의 스테로이드의 약 91%, 1개월의 기간 후 그의 적어도 하나의 스테로이드의 약 92%, 1개월의 기간 후 그의 적어도 하나의 스테로이드의 약 93%, 1개월의 기간 후 그의 적어도 하나의 스테로이드의 약 94%, 1개월의 기간 후 그의 적어도 하나의 스테로이드의 약 95%, 1개월의 기간 후 그의 적어도 하나의 스테로이드의 약 96%, 1개월의 기간 후 그의 적어도 하나의 스테로이드의 약 97%, 1개월의 기간 후 그의 적어도 하나의 스테로이드의 약 98%, 또는 1개월의 기간 후 그의 적어도 하나의 스테로이드의 약 99%를 보유한다.
일 구체예에서, PVP-I 및 적어도 하나의 NSAID를 포함하는 안과용 조성물은 1개월의 기간 후 그의 적어도 하나의 NSAID의 약 89%, 1개월의 기간 후 그의 적어도 하나의 NSAID의 약 90%, 1개월의 기간 후 그의 적어도 하나의 NSAID의 약 91%, 1개월의 기간 후 그의 적어도 하나의 NSAID의 약 92%, 1개월의 기간 후 그의 적어도 하나의 NSAID의 약 93%, 1개월의 기간 후 그의 적어도 하나의 NSAID의 약 94%, 1개월의 기간 후 그의 적어도 하나의 NSAID의 약 95%, 1개월의 기간 후 그의 적어도 하나의 NSAID의 약 96%, 1개월의 기간 후 그의 적어도 하나의 NSAID의 약 97%, 1개월의 기간 후 그의 적어도 하나의 NSAID의 약 98%, 또는 1개월의 기간 후 그의 적어도 하나의 NSAID의 약 99%를 보유한다.
일 구체예에서, PVP-I 및 적어도 하나의 스테로이드를 포함하는 안과용 조성물은 3개월의 기간 후 그의 적어도 하나의 스테로이드의 약 89%, 3개월의 기간 후 그의 적어도 하나의 스테로이드의 약 90%, 3개월의 기간 후 그의 적어도 하나의 스테로이드의 약 91%, 3개월의 기간 후 그의 적어도 하나의 스테로이드의 약 92%, 3개월의 기간 후 그의 적어도 하나의 스테로이드의 약 93%, 3개월의 기간 후 그의 적어도 하나의 스테로이드의 약 94%, 3개월의 기간 후 그의 적어도 하나의 스테로이드의 약 95%, 3개월의 기간 후 그의 적어도 하나의 스테로이드의 약 96%, 3개월의 기간 후 그의 적어도 하나의 스테로이드의 약 97%, 3개월의 기간 후 그의 적어도 하나의 스테로이드의 약 98%, 또는 3개월의 기간 후 그의 적어도 하나의 스테로이드의 약 99%를 보유한다.
일 구체예에서, PVP-I 및 적어도 하나의 NSAID를 포함하는 안과용 조성물은 3개월의 기간 후 그의 적어도 하나의 NSAID의 약 89%, 3개월의 기간 후 그의 적어도 하나의 NSAID의 약 90%, 3개월의 기간 후 그의 적어도 하나의 NSAID의 약 91%, 3개월의 기간 후 그의 적어도 하나의 NSAID의 약 92%, 3개월의 기간 후 그의 적어도 하나의 NSAID의 약 93%, 3개월의 기간 후 그의 적어도 하나의 NSAID의 약 94%, 3개월의 기간 후 그의 적어도 하나의 NSAID의 약 95%, 3개월의 기간 후 그의 적어도 하나의 NSAID의 약 96%, 3개월의 기간 후 그의 적어도 하나의 NSAID의 약 97%, 3개월의 기간 후 그의 적어도 하나의 NSAID의 약 98%, 또는 3개월의 기간 후 그의 적어도 하나의 NSAID의 약 99%를 보유한다.
비한정적인 예시적인 약학 조성물 및 이를 제조하는 방법이 이하에 기술된다.
구강 투여를 위한 약학 조성물
선택된 구체예에서, 본 발명은 스테로이드 및 항바이러스 활성 약학 성분과 경구 투여에 적합한 적어도 하나의 약학 부형제의 조합물을 함유하는 경구 투여용 약학 조성물을 제공한다.
선택된 구체예에서, 본 발명은 (i) 조합하여 유효량의 각 스테로이드 및 항바이러스 활성 약학 성분 및 (ii) 경구 투여에 적합한 약학 부형제를 함유하는 경구 투여용 고체 약학 조성물을 제공한다. 선택된 구체예에서, 조성물은 (iii) 유효량의 제4 화합물을 추가로 함유한다.
선택된 구체예에서, 약학 조성물은 경구 섭취에 적합한 액체 약학 조성물일 수 있다. 경구 투여에 적합한 본 발명의 약학 조성물은 분리된 투여 형태, 예컨대 캡슐, 카세제 또는 정제, 또는 각각 소정량의 활성 성분을 분말로 또는 과립중에 함유하는 액체 또는 에어로졸 스프레이, 용액, 또는 수성 또는 비수성 액체 중 현탁액, 수중유 에멀젼 또는 유중수 에멀젼으로 제공될 수 있다. 이러한 투여 형태는 임의의 조제 방법에 의해 제조될 수 있지만, 모든 방법은 활성 성분(들)을 하나 이상의 필요한 성분을 구성하는 담체와 결합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 조성물은 활성 성분(들)을 액체 담체 또는 미분된 고체 담체 또는 둘 모두와 균일하고 밀접하게 혼합한 후, 필요하다면 생성물을 목적하는 형태로 성형함으로써 제조된다. 예를 들어, 정제는 임의로 하나 이상의 보조 성분과 함께 압축 또는 성형에 의해 제조될 수 있다. 압축 정제는 분말 또는 과립과 같은 자유 유동 형태의 활성 성분을 임의로 결합제, 윤활제, 불활성 희석제 및/또는 표면 활성제 또는 분산제를 예로 들 수 있으나 이들에 한정되지 않는 부형제와 혼합하여 적당한 기계에서 압축하여 제조할 수 있다. 성형 정제는 불활성 액체 희석제로 습윤화된 분말화된 화합물의 혼합물을 적당한 기계에서 성형하여 제조할 수 있다.
본 발명은 물이 일부 화합물의 분해를 촉진시킬 수 있기 때문에 무수 약학 조성물 및 투여 형태를 추가로 포함한다. 예를 들어, 물은 저장 수명 또는 제형의 시간 경과에 따른 안정성과 같은 특성을 결정하기 위해 장기 저장을 시뮬레이션하는 수단으로서 제약 분야에서 첨가될 수 있다 (예를 들어, 5%). 본 발명의 무수 약학 조성물 및 투여 형태는 무수 또는 저수분 함유 성분 및 저습윤 또는 저습도 조건을 사용하여 제조될 수 있다. 락토오스를 함유하는 본 발명의 약학 조성물 및 투여 형태는 제조, 포장 및/또는 보관 중에 습기 및/또는 습도와의 실질적인 접촉이 예상되는 경우 무수물로 제조될 수 있다. 무수 약학 조성물은 그의 무수 성질이 유지되도록 제조되고 저장될 수 있다. 따라서, 무수 조성물은 적절한 처방 키트에 포함될 수 있도록 물에 대한 노출을 방지하는 것으로 알려진 물질을 사용하여 포장될 수 있다. 적합한 패키징의 예는 밀봉 호일, 플라스틱 등, 단위 투여 용기, 블리스터 팩 및 스트립 팩을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
항염증 및 항바이러스 활성 약학 성분은 각각 통상적인 제약 배합 기술에 따라 약학적 담체와 친밀한 혼합물로 배합될 수 있다. 담체는 투여를 위해 필요한 제제의 형태에 따라 다양한 형태를 취할 수 있다. 경구 투여형을 위한 조성물을 제조함에 있어서, 임의의 통상의 약학 매질, 예를 들어, 경구용 액체 제제 (현탁제, 용액제 및 엘릭서제) 또는 에어로졸제의 경우에 물, 글리콜, 오일, 알콜, 향미제, 보존제, 착색제 등과 같은 담체; 또는 경구용 고형 제제의 경우에, 전분, 당, 미세결정성 셀룰로오스, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제 및 붕해제와 같은 담체가 일부 구체예에서 락토오스를 이용하지 않고 사용될 수 있다. 예를 들어, 적합한 담체는 고체 경구 제제와 함께 분말, 캡슐 및 정제를 포함한다. 필요하다면, 정제는 표준 수성 또는 비수성 기술에 의해 코팅될 수 있다.
약학 조성물 및 투여 형태에 사용하기에 적합한 결합제는 옥수수 전분, 감자 전분 또는 기타 전분, 젤라틴, 천연 및 합성 검, 예컨대 아카시아, 나트륨 알기네이트, 알긴산, 기타 알기네이트, 분말화 트래거칸트, 구아검, 셀룰로오스 및 그의 유도체 (예: 에틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 카복시메틸 셀룰로오스 칼슘, 나트륨 카복시메틸 셀룰로오스), 폴리비닐 피롤리돈, 메틸 셀룰로오스, 전호화 전분, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 미세결정성 셀룰로오스 및 이들의 혼합물을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
본원에 기술된 약학 조성물 및 투여 형태에 사용하기에 적합한 충전제의 예로는 탈크, 탄산칼슘 (예, 과립 또는 분말), 미세결정성 셀룰로오스, 분말 셀룰로오스, 덱스트레이트, 카올린, 만니톨, 규산, 소르비톨, 전분, 전호화 전분 및 이들의 혼합물을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
붕해제는 수성 환경에 노출된 경우 붕해되는 정제를 제공하기 위해 본 발명의 조성물에 사용될 수 있다. 너무 많은 붕해제는 정제를 병에서 붕해되도록 할 수 있다. 너무 적으면 붕해가 일어나기에 불충분하여 투여 형태부터 활성 성분의 방출 속도 및 범위를 변경시킬 수 있다. 따라서, 활성 성분(들)의 방출을 불리하게 변경시키지 않을 정도로 너무 적지도 너무 많지도 않은 충분한 양의 붕해제가 본원에 개시된 화합물의 투여 형태를 형성하는데 사용될 수 있다. 사용되는 붕해제의 양은 제형의 유형 및 투여 방식에 따라 달라질 수 있으며, 당업자들은 쉽게 알 수 있다. 약 0.5 내지 약 15 중량%의 붕해제 또는 약 1 내지 약 5 중량%의 붕해제가 약학 조성물에 사용될 수 있다. 본 발명의 약학 조성물 및 투여 형태를 형성하는데 사용될 수 있는 붕해제는 한천, 알긴산, 탄산칼슘, 미세결정성 셀룰로오스, 크로스카멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 폴라크릴린 칼륨, 전분 글리콜레이트 나트륨, 감자 또는 타피오카 전분, 기타 전분, 전호화 전분, 기타 전분, 점토, 기타 알긴, 기타 셀룰로오스, 검 또는 이들의 혼합물을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 약학 조성물 및 투여 형태를 형성하는데 사용될 수 있는 윤활제는 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 광유, 경 광유, 글리세린, 소르비톨, 만니톨, 폴리에틸렌 글리콜, 기타 글리콜, 스테아르산, 나트륨 라우릴 설페이트, 활석, 수소화 식물성 기름 (예: 땅콩유, 면실유, 해바라기유, 참기름, 올리브유, 옥수수유 및 대두유), 스테아르산아연, 에틸 올레에이트, 에틸 라우레이트, 아가 또는 이들의 혼합물을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 추가 윤활제는 예를 들어 실리카겔, 합성 실리카의 응고된 에어로졸 또는 이들의 혼합물이다. 윤활제는 약학 조성물의 약 1 중량% 미만의 양으로 임의로 첨가될 수 있다.
수성 현탁액 및/또는 엘릭시르가 경구 투여를 위해 요망되는 경우, 그 안에 필수적인 활성 성분은 희석제, 예컨대 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세린 및 이들의 다양한 조합물과 함께 다양한 감미제 또는 향미제, 착색 물질 또는 염료, 및 또한 필요하다면 유화제 및/또는 현탁화제와 조합될 수 있다.
정제는 코팅되지 않거나, 위장관에서의 붕해 및 흡수를 지연시켜 장기간에 걸쳐 지속된 작용을 제공하도록 공지된 기술에 의해 코팅될 수 있다. 예를 들어, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 시간 지연 물질이 사용될 수 있다. 경구용 제형은 또한 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예를 들어 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합된 경질 젤라틴 캡슐로서, 또는 활성 성분이 물 또는 오일 매질, 예컨대 땅콩유, 액체 파라핀 또는 올리브유와 혼합된 연질 젤라틴 캡슐로서 제공될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물 및 투여 형태를 형성하는데 사용될 수 있는 계면활성제는 친수성 계면활성제, 친유성 계면활성제 및 이들의 혼합물을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 즉, 친수성 계면활성제의 혼합물이 사용될 수 있거나, 친유성 계면활성제의 혼합물이 사용될 수 있거나, 적어도 하나의 친수성 계면활성제와 적어도 하나의 친유성 계면활성제의 혼합물이 사용될 수 있다.
적합한 친수성 계면활성제는 일반적으로 적어도 10의 HLB 값을 가질 수 있는 반면, 적합한 친유성 계면활성제는 일반적으로 약 10 미만의 HLB 값을 가질 수 있다. 비이온성 양친매성 화합물의 친수성 및 소수성을 특성화하는데 사용되는 경험적 파라미터는 친수성-친유성 균형 ("HLB"값)이다. HLB 값이 더 낮은 계면활성제가 보다 친유성 또는 소수성이며, 오일 내 용해도가 더 크고, HLB 값이 더 높은 계면활성제는 보다 친수성이며 수용액에서 보다 큰 용해도를 갖는다. 친수성 계면활성제는 일반적으로 HLB 값이 약 10보다 큰 화합물뿐만 아니라 HLB 범위를 일반적으로 적용할 수 없는 음이온성, 양이온성 또는 양성이온 화합물로 간주된다. 유사하게, 친유성 (즉, 소수성) 계면활성제는 HLB 값이 약 10 이하인 화합물이다. 그러나 계면활성제의 HLB 값은 산업, 제약 및 화장품 에멀젼의 제형화를 가능하게 하기 위해 일반적으로 사용되는 대략적인 가이드일 뿐이다.
친수성 계면활성제는 이온성 또는 비이온성일 수 있다. 적합한 이온성 계면활성제는 알킬암모늄 염; 푸신드산 염; 아미노산, 올리고펩티드 및 폴리펩티드의 지방산 유도체; 아미노산, 올리고펩티드 및 폴리펩티드의 글리세리드 유도체; 레시틴 및 수소화 레시틴; 리소레시틴 및 수소화 리소레시틴; 인지질 및 그의 유도체; 리소포스포리피드 및 그의 유도체; 카르니틴 지방산 에스테르 염; 알킬 설페이트의 염; 지방산 염; 도큐산나트륨; 아실악틸레이트; 모노- 및 디-글리세리드의 모노- 및 디-아세틸화 타르타르산 에스테르; 숙시닐화 모노- 및 디-글리세리드; 모노- 및 디-글리세리드의 시트르산 에스테르; 및 이들의 혼합물을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
상기 언급된 군 내에서, 이온성 계면활성제는 예로서 레시틴, 리소레시틴, 인지질, 리소포스포리피드 및 이들의 유도체; 카르니틴 지방산 에스테르 염; 알킬 설페이트의 염; 지방산 염; 도큐산나트륨; 아실악틸레이트; 모노- 및 디-글리세리드의 모노- 및 디-아세틸화 타르타르산 에스테르; 숙시닐화 모노- 및 디-글리세리드; 모노- 및 디-글리세리드의 시트르산 에스테르; 및 이들의 혼합물을 포함한다.
이온성 계면활성제는 이온화된 형태의 레시틴, 리소레시틴, 포스파티딜콜린, 포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜글리세롤, 포스파티드산, 포스파티딜세린, 리소포스파티딜콜린, 리소포스파티딜에탄올아민, 리소포스파티딜글리세롤, 리소포스파티드산, 리소포스파티딜세린, PEG-포스파티딜에탄올아민, PVP-포스파티딜에탄올아민, 지방산의 락틸산 에스테르, 스테아로일-2-락틸레이트, 스테아로일 락틸레이트, 숙시닐화 모노글리세리드, 모노/디글리세리드의 모노/디아세틸화 타르타르산 에스테르, 모노/디글리세리드의 시트르산, 콜릴사르코신, 카프로에이트, 카프릴레이트, 카프레이트, 라우레이트, 미리스테이트, 팔미테이트, 올레레이트, 리시놀레에이트, 리놀레에이트, 리놀레네이트, 스테아레이트, 라우릴 설페이트, 테트라세실 설페이트, 도큐세이트, 라우로일 카르니틴, 팔미토일 카르니틴, 미리스토일 카르니틴 및 이들의 염 및 혼합물일 수 있다.
친수성 비이온성 계면활성제는 알킬글루코시드; 알킬말토시드; 알킬티오글루코시드; 라우릴 매크로골글리세리드; 폴리에틸렌 글리콜 알킬 에테르와 같은 폴리옥시알킬렌 알킬 에테르; 폴리에틸렌 글리콜 알킬 페놀과 같은 폴리옥시알킬렌 알킬페놀; 폴리에틸렌 글리콜 지방산 모노 에스테르 및 폴리에틸렌 글리콜 지방산 디에스테르와 같은 폴리옥시알킬렌 알킬 페놀 지방산 에스테르; 폴리에틸렌 글리콜 글리세롤 지방산 에스테르; 폴리글리세롤 지방산 에스테르; 폴리에틸렌 글리콜 소르비탄 지방산 에스테르와 같은 폴리옥시알킬렌 소르비탄 지방산 에스테르; 폴리올과 글리세리드, 식물성 오일, 수소화된 식물성 오일, 지방산 및 스테롤로 구성된 군의 적어도 1종의 친수성 트랜스에스테르화 생성물; 폴리옥시에틸렌 스테롤, 그의 유도체 및 유사체; 폴리옥시에틸화 비타민 및 그의 유도체; 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체; 및 이들의 혼합물; 폴리에틸렌 글리콜 소르비탄 지방산 에스테르 및 폴리올과 트리글리세리드, 식물성 오일 및 수소화 식물성 오일로 구성된 군의 적어도 1종의 친수성 트랜스에스테르화 생성물을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 폴리올은 글리세롤, 에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 소르비톨, 프로필렌 글리콜, 펜타에리스리톨 또는 사카라이드일 수 있다.
다른 친수성 비이온성 계면활성제는 PEG-10 라우레이트, PEG-12 라우레이트, PEG-20 라우레이트, PEG-32 라우레이트, PEG-32 디라우레이트, PEG-12 올레에이트, PEG-15 올레에이트, PEG-20 올레에이트, PEG-20 디올레에이트, PEG-32 올레에이트, PEG-200 올레에이트, PEG-400 올레에이트, PEG-15 스테아레이트, PEG-32 디스테아레이트, PEG-40 스테아레이트, PEG-100 스테아레이트, PEG-20 디라우레이트, PEG-25 글리세릴 트리올레에이트, PEG-32 디올레에이트, PEG-20 글리세릴 라우레이트, PEG-30 글리세릴 라우레이트, PEG-20 글리세릴 스테아레이트, PEG-20 글리세릴 올레에이트, PEG-30 글리세릴 올레에이트, PEG-30 글리세릴 라우레이트, PEG-40 글리세릴 라우레이트, PEG-40 야자핵오일, PEG-50 수소화 피마자유, PEG-40 피마자유, PEG-35 피마자유, PEG-60 피마자유, PEG-40 수소화 피마자유, PEG-60 수소화 피마자유, PEG-60 옥수수유, PEG-6 카프레이트/카프릴레이트 글리세리드, PEG-8 카프레이트/카프릴레이트 글리세리드, 폴리글리세릴-10 라우레이트, PEG-30 콜레스테롤, PEG-25 식물 스테롤, PEG-30 대두 스테롤, PEG-20 트리올레에이트, PEG-40 소르비탄 올레에이트, PEG-80 소르비탄 라우레이트, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 80, POE-9 라우릴 에테르, POE-23 라우릴 에테르, POE-10 올레일 에테르, POE-20 올레일 에테르, POE-20 스테아릴 에테르, 토코페릴 PEG-100 숙시네이트, PEG-24 콜레스테롤, 폴리글리세릴-10 올레에이트, Tween 40, Tween 60, 수크로오스 모노스테아레이트, 수크로스 모노라우레이트, 수크로스 모노팔미테이트, PEG 10-100 노닐 페놀 시리즈, PEG 15-100 옥틸 페놀 시리즈 및 폴록사머를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
적합한 친유성 계면활성제는 지방 알콜; 글리세롤 지방산 에스테르; 아세틸화 글리세롤 지방산 에스테르; 저급 알콜 지방산 에스테르; 프로필렌 글리콜 지방산 에스테르; 소르비탄 지방산 에스테르; 폴리에틸렌 글리콜 소르비탄 지방산 에스테르; 스테롤 및 스테롤 유도체; 폴리옥시에틸화 스테롤 및 스테롤 유도체; 폴리에틸렌 글리콜 알킬 에테르; 당 에스테르; 당 에테르; 모노- 및 디-글리세리드의 락트산 유도체; 폴리올과 글리세리드, 식물성 오일, 수소화 식물성 오일, 지방산 및 스테롤로 구성된 군의 적어도 1종의 소수성 트랜스에스테르화 생성물; 유용성 비타민/비타민 유도체; 및 이들의 혼합물을 포함하지만 이는 단지 예시적인 것이다. 이 군 내에서, 바람직한 친유성 계면활성제는 글리세롤 지방산 에스테르, 프로필렌 글리콜 지방산 에스테르 및 이들의 혼합물을 포함하거나, 폴리올과 식물성 오일, 수소화 식물성 오일 및 트리글리세리드로 구성된 군의 적어도 1종의 소수성 트랜스에스테르화 생성물이다.
예시적인 구체예에서, 조성물은 본 발명의 화합물의 우수한 가용화 및/또는 용해를 보장하고 본 발명의 화합물의 침전을 최소화하기 위해 가용화제를 포함할 수 있다. 이는 비경구용 조성물, 예를 들어 주사용 조성물에 특히 중요할 수 있다. 가용화제는 또한 친수성 약물 및/또는 계면활성제와 같은 다른 성분의 용해도를 증가시키거나 조성물을 안정 또는 균질한 용액 또는 분산액으로 유지시키기 위해 첨가될 수 있다.
적합한 가용화제의 예는 알콜 및 폴리올, 예컨대 에탄올, 이소프로판올, 부탄올, 벤질 알콜, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 부탄디올 및 이들의 이성질체, 글리세롤, 펜타에리트리톨, 소르비톨, 만니톨, 트랜스큐톨, 디메틸 이소소르비드, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 폴리비닐알콜, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 및 기타 셀룰로오스 유도체, 사이클로덱스트린 및 사이클로덱스트린 유도체; 평균 분자량이 약 200 내지 약 6000인 폴리에틸렌 글리콜의 에테르, 예컨대 테트라하이드로푸르푸릴 알콜 PEG 에테르 (글리코푸롤) 또는 메톡시 PEG; 아미드 및 기타 질소-함유 화합물, 예컨대 2-피롤리돈, 2-피페리돈, ε-카프로락탐, N-알킬피롤리돈, N-하이드록시알킬피롤리돈, N-알킬피페리돈, N-알킬카프로락탐, 디메틸아세트아미드 및 폴리비닐피롤리돈; 에스테르, 예컨대 에틸 프로피오네이트, 트리부틸시트레이트, 아세틸 트리에틸시트레이트, 아세틸 트리부틸 시트레이트, 트리에틸시트레이트, 에틸 올레에이트, 에틸 카프릴레이트, 에틸 부티레이트, 트리아세틴, 프로필렌 글리콜 모노아세테이트, 프로필렌 글리콜 디아세테이트, ε-카프로락톤 및 이들의 이성질체, δ-발레로락톤 및 이들의 이성질체, β-부티로락톤 및 이들의 이성질체; 및 당 업계에 공지된 기타 가용화제, 예컨대 디메틸 아세트아미드, 디메틸 이소소르비드, N-메틸 피롤리돈, 모노옥타노인, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 및 물을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
가용화제의 혼합물이 또한 사용될 수 있다. 예로는 트리아세틴, 트리에틸시트레이트, 에틸 올레에이트, 에틸 카프릴레이트, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈, N-하이드록시에틸피롤리돈, 폴리비닐피롤리돈, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필 사이클로덱스트린, 에탄올, 폴리에틸렌 글리콜 200-100, 글리코푸롤, 트랜스큐톨, 프로필렌 글리콜, 및 디메틸 이소소르비드가 포함되지만, 이에 한정되지 않는다. 특히 바람직한 가용화제는 소르비톨, 글리세롤, 트리아세틴, 에틸 알콜, PEG-400, 글리코푸롤 및 프로필렌 글리콜을 포함한다.
포함될 수 있는 가용화제의 양은 특별히 제한되지 않는다. 주어진 가용화제의 양은 생체 수용가능한 양으로 제한될 수 있으며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 일부 상황에서는, 예를 들어 약물의 농도를 극대화시키기 위해서 생체 수용가능한 양을 훨씬 초과하는 가용화제의 양을 포함시키는 것이 유리할 수 있는데, 과량의 가용화제는 환자에게 조성물을 제공하기 전에 증류 또는 증발과 같은 통상적인 기술을 사용하여 제거된다. 따라서, 존재한다면, 가용화제는 약물 및 다른 부형제의 조합된 중량을 기준으로 10 중량%, 25 중량%, 50 중량%, 100 중량% 또는 200 중량% 이하의 중량 비율일 수 있다. 필요한 경우, 5%, 2%, 1% 또는 심지어 그 미만과 같은 매우 소량의 가용화제가 또한 사용될 수 있다. 전형적으로, 가용화제는 약 1 중량% 내지 약 100 중량%, 더욱 전형적으로는 약 5 중량% 내지 약 25 중량%의 양으로 존재할 수 있다.
조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 첨가제 및 부형제를 추가로 포함할 수 있다. 이러한 첨가제 및 부형제는 제한없이, 점착방지제, 소포제, 완충제, 중합체, 항산화제, 방부제, 킬레이트제, 점조제, 강장제, 향미제, 착색제, 향료, 불투명화제, 현탁화제, 결합제, 충전제, 가소제, 윤활유 및 이들의 혼합물을 포함한다.
또한, 가공을 용이하게 하거나, 안정성을 향상시키거나, 또는 다른 이유로 산 또는 염기가 조성물에 도입될 수 있다. 약학적으로 허용가능한 염기의 예로는 아미노산, 아미노산 에스테르, 수산화암모늄, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 탄산수소나트륨, 수산화알루미늄, 탄산칼슘, 수산화마그네슘, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 합성 규산알루미늄, 합성 하이드로칼사이트, 마그네슘 알루미늄 하이드록사이드, 디이소프로필에틸아민, 에탄올아민, 에틸렌디아민, 트리에탄올아민, 트리에틸아민, 트리이소프로판올아민, 트리메틸아민, 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄 (TRIS) 등을 들 수 있다. 약학적으로 허용가능한 산, 예컨대 아세트산, 아크릴산, 아디프산, 알긴산, 알칸설폰산, 아미노산, 아스코르브산, 벤조산, 붕산, 부티르산, 탄산, 시트르산, 지방산, 포름산, 푸마르산, 글루콘산, 하이드로퀴노설폰산, 이소아스코르브산, 락트산, 말레산, 옥살산, 파라-브로모페닐설폰산, 프로피온산, p-톨루엔설폰산, 살리실산, 스테아르산, 숙신산, 타닌산, 타르타르산, 티오글리콜산, 톨루엔설폰산, 요산 등의 염인 염기가 또한 적합하다. 인산나트륨, 인산수소이나트륨 및 인산이수소나트륨과 같은 다양성자 산의 염도 사용될 수 있다. 염기가 염인 경우, 양이온은 암모늄, 알칼리 금속 및 알칼리 토금속과 같은 임의의 편리하고 약학적으로 허용가능한 양이온일 수 있다. 예로는 나트륨, 칼륨, 리튬, 마그네슘, 칼슘 및 암모늄을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
적합한 산은 약학적으로 허용가능한 유기 또는 무기 산이다. 적합한 무기산의 예는 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산, 붕산, 인산 등을 포함한다. 적합한 유기산의 예는 아세트산, 아크릴산, 아디프산, 알긴산, 알칸설폰산, 아미노산, 아스코르브산, 벤조산, 붕산, 부티르산, 탄산, 시트르산, 지방산, 포름산, 푸마르산, 글루콘산, 하이드로퀴노설폰산, 이소아스코르브산, 락트산, 말레산, 메탄설폰산, 옥살산, 파라-브로모페닐설폰산, 프로피온산, p-톨루엔설폰산, 살리실산, 스테아르산, 숙신산, 타닌산, 타르타르산, 티오글리콜산, 톨루엔설폰산 및 요산을 포함한다.
주사용 약학 조성물
선택된 구체예에서, 본 발명은 항염증 및 항바이러스 활성 약학 성분 및 주사에 적합한 약학 부형제의 조합을 함유하는 주사용 약학 조성물을 제공한다. 조성물 중의 제제의 양 및 성분은 본원에 기재된 바와 같다.
주사에 의한 투여를 위해 본 발명의 조성물이 도입될 수 있는 형태는 수성 또는 오일 현탁액 또는 에멀젼과 참기름, 옥수수유, 면실유 또는 땅콩유뿐만 아니라 엘릭시르, 만니톨, 덱스트로오스 또는 멸균 수용액 및 이와 유사한 약학적 비히클을 포함한다.
염수 중의 수용액 또한 주사에 통상적으로 사용된다. 에탄올, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜 (및 이들의 적합한 혼합물), 사이클로덱스트린 유도체 및 식물성 오일이 또한 사용될 수 있다. 적절한 유동성은 예를 들어, 분산제의 경우에 필요한 입자 크기의 유지를 위해 레시틴과 같은 코팅제를 사용하고, 계면활성제를 사용함으로써 유지될 수 있다. 미생물 작용의 예방은 다양한 항균 및 항진균제, 예를 들어 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산 및 티메로살에 의해 이룰 수 있다.
멸균 주사용 용액은 항염증 및 항바이러스 활성 약학 성분의 조합을 적절한 용매에 상기 열거된 여러 가지 다른 성분과 함께 필요한 양으로 혼합한 후 필요에 따라 여과 멸균하여 제조한다. 일반적으로, 분산액은 다양한 멸균된 활성 성분을 기본적인 분산 매질 및 상기 열거된 것들 중 필요한 다른 성분을 함유하는 무균 비히클에 혼입시킴으로써 제조된다. 멸균 주사 용액의 제조를 위한 멸균 분말의 경우, 특정의 바람직한 제조 방법은 사전 멸균 여과된 용액으로부터 활성 성분과 임의의 추가의 원하는 성분의 분말을 생성하는 진공 건조 및 동결 건조 기술이다.
안과 전달용 약학 조성물
본원에 개시된 조성물은 적합한 안과용 비히클 중 용액, 현탁액, 에멀젼 (분산액), 겔, 크림 또는 연고로서 투여될 수 있다. 눈에 국소 투여하는 것과 같은 국소 투여를 위한 본 개시의 임의의 조성물에서, 혼합물은 바람직하게는 3.5 내지 6.5 pH의 수용액으로서 제형화된다. 바람직하게는 pH는 4 내지 5로 조정된다. 이 pH 범위는 용액에 산/염기를 첨가함으로써 달성될 수 있다. 안과 조성물은 용액, 현탁액, 에멀젼, 제제, 연고, 크림, 겔 또는 제어 방출/지속 방출 비히클의 형태일 수 있다. 비제한적인 예로서, 조성물은 콘택트 렌즈 용액, 눈 세척제, 점안제 등의 형태일 수 있다.
일 구체예에서, 안과 조성물은 임의적인 보조 용매를 포함할 수 있다. 또 다른 구체예에서, 본 조성물의 성분들의 용해도는 조성물 중의 계면활성제 또는 다른 적절한 보조 용매에 의해 증진될 수 있다. 이러한 공 용매 또는 계면활성제는 폴리소르베이트-20, -60 및 -80, 폴리옥시에틸렌/폴리옥시프로필렌 계면활성제 (예: Pluronic F-68, F-84 및 P-103), 사이클로덱스트린, 티록사폴, PEG 35 피마자유 (Cremophor EL), 폴리옥실 40 스테아레이트 (Myrj 52), 당업자에게 공지된 다른 제제, 또는 이들의 조합을 포함한다. 전형적으로, 그러한 공용매는 약 0.01 중량% 내지 약 2 중량%의 수준으로 존재한다. 일 구체예에서, 공용매는 약 0.01%, 약 0.02%, 약 0.03%, 약 0.04%, 약 0.05%, 약 0.06%, 약 0.07%, 약 0.08%, 약 0.09%, 약 0.1%, 약 0.2%, 약 0.3%, 약 0.4%, 약 0.5%, 약 0.6%, 약 0.7%, 약 0.8%, 약 0.9%, 약 1.0%, 약 1.1 %, 약 1.2%, 약 1.3%, 약 1.4%, 약 1.5%, 약 1.6%, 약 1.7%, 약 1.8%, 약 1.9%, 또는 약 2.0%의 수준으로 존재한다.
일 구체예에서, 조성물은 점도를 증가시킬 수 있는 임의적인 제제를 포함할 수 있다. 본 개시 내용을 가지고 숙련자들이 이해할 수 있는 바와 같이, 활성 화합물의 안구 흡수를 증가시키고, 제형 분배시 가변성을 감소시키고, 제형의 현탁액 또는 에멀젼의 성분들의 물리적 분리를 감소시키고/거나, 안과용 제형을 달리 개선시키기 위해 단순 수용액의 것보다 높게 점도를 증가시키는 것이 바람직할 수 있다. 이러한 점도-증진제는 폴리비닐 알콜, 폴리비닐 피롤리돈, 메틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스, 하이드록시에틸 셀룰로오스, 카복시메틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 당업자에게 공지된 다른 제제 또는 이들의 임의의 조합을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 이러한 제제들은 전형적으로 약 0.01 중량% 내지 약 2 중량%의 수준으로 사용된다. 일 구체예에서, 이러한 임의적 제제들은 약 0.01%, 약 0.02%, 약 0.03%, 약 0.04%, 약 0.05%, 약 0.06%, 약 0.07%, 약 0.08%, 약 0.09%, 약 0.1%, 약 0.2%, 약 0.3%, 약 0.4%, 약 0.5%, 약 0.6%, 약 0.7%, 약 0.8%, 약 0.9%, 약 1.0%, 약 1.1%, 약 1.2%, 약 1.3%, 약 1.4%, 약 1.5%, 약 1.6%, 약 1.7%, 약 1.8%, 약 1.9%, 또는 약 2.0%의 수준으로 존재한다.
또 다른 양태에서, 생체결합제가 생물학적 기질에 대한 약물 구배의 정체 또는 체류 시간을 증가시키기 위해 조성물에 포함될 수 있다. 생체결합제는 폴리비닐피롤리돈 (PVP), 잔탄검, 로커스트빈검, 아카시아검, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 (HPMC), 알긴산나트륨, 펙틴, 젤라틴, 카보머, 폴리비닐알콜, 겔란검, 트래거칸트, 아카시아, 및 나트륨 카복 메틸 셀룰로오스뿐만 아니라 당업자에게 공지된 다른 제제 또는 이들의 임의의 조합을 포함하나 이들에 한정되지 않는다. 또 다른 구체예에서, 본 발명의 조성물은 점탄성제, 예컨대 메틸 셀룰로오스, 카복시메틸 셀룰로오스, 하이드록시에틸 셀룰로오스, 폴리비닐 알콜, 덱스트란, 콘드로이틴 설페이트 및 그의 염 및 히알루론산 및 그의 염을 포함할 수 있다.
일 구체예에서, 안과 조성물은 (1) 포비돈-요오드의 눈 조직으로의 침투를 강화시키는 침투증진제 (이는 국소 마취제일 수 있다); (2) 약 0.01 중량% 내지 2 중량%일 수 있는 공용매 또는 비이온성 표면 작용제 - 예를 들어, 계면활성제; (3) 예를 들어, 약 0.01 중량% 내지 2 중량%일 수 있는 점도증진제; 및 (4) 적합한 안과용 비히클 중 하나 이상을 추가로 포함할 수 있다.
일 구체예에서, 안과 조성물은 수용액이다. 일 구체예에서, 안과 조성물은 안정한 현탁액이다.
국소 전달용 약학 조성물
일부 구체예에서, 본 발명은 항염증 및 항바이러스 활성 약학 성분 및 경피 전달에 적합한 약학 부형제의 조합물을 함유하는 경피 전달용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 조성물은 겔, 수용성 젤리, 크림, 로션, 현탁액, 발포체, 분말, 슬러리, 연고, 용액, 오일, 페이스트, 좌제, 스프레이, 에멀젼, 식염수, 디메틸설폭시드 (DMSO)-기반 용액과 같은 국부 투여 또는 국소 투여에 적합한 고체, 반고체 또는 액체 형태로 제형화될 수 있다. 일반적으로, 보다 높은 밀도를 갖는 담체가 활성 성분에 장기간 노출된 영역을 제공할 수 있다. 대조적으로, 용액 제형은 활성 성분을 선택된 영역에 보다 직접 노출시킬 수 있다.
약학 조성물은 또한 피부의 각질층 투과성 장벽을 가로질러 치료 분자의 침투를 증가시키거나 치료 분자의 전달을 돕는 화합물인 적합한 고체 또는 겔 상 담체 또는 부형제를 포함할 수 있다. 국소 제형 기술 분야에서 훈련받은 사람들에게 알려진 이러한 침투 증진 분자는 많이 있다. 이러한 담체 및 부형제의 예로는 습윤제 (예: 우레아), 글리콜 (예: 프로필렌 글리콜), 알콜 (예: 에탄올), 지방산 (예: 올레산), 계면활성제 (예: 이소프로필 미리스테이트 및 나트륨 라우릴 설페이트), 피롤리돈, 글리세롤 모노라우레이트, 설폭시드, 테르펜 (멘톨), 아민, 아미드, 알칸, 알칸올, 물, 탄산칼슘, 인산칼슘, 각종 당류, 전분, 셀룰로오스 유도체, 젤라틴 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 중합체를 들 수 있으나 이에만 한정되지 않는다.
본 발명의 방법에서 사용하기 위한 또 다른 예시적인 제형은 경피 전달 장치 ("패치")를 사용한다. 이러한 경피 패치는 다른 약제를 갖거나 갖지 않는 항염증 및 항바이러스 활성 약학 성분의 조합물의 제어된 양을 연속적으로 또는 비연속적으로 주입하는데 사용될 수 있다.
약제 전달용 경피 패치의 구성 및 사용은 당 업계에 잘 알려져 있다. 예를 들어, 미국 특허 제5,023,252호, 4,992,445호 및 5,001,139호 참조바람. 이러한 패치는 연속적으로, 맥동적으로, 또는 요구시마다 전달되도록 구성될 수 있다.
흡입용 약학 조성물
흡입 또는 통기용 조성물은 약학적으로 허용가능한 수성 또는 유기 용매, 또는 이들의 혼합물 중 용액 및 현탁액과 분말을 포함한다. 액체 또는 고체 조성물은 상술된 바와 같은 적합한 약학적으로 허용가능한 부형제를 함유할 수 있다. 바람직하게는, 조성물은 국소 또는 전신 효과를 위해 경구 또는 비강 호흡 경로에 의해 투여된다. 바람직하게는 약학적으로 허용가능한 용매 중의 조성물은 불활성 기체의 사용에 의해 분무될 수 있다. 분무된 용액은 분무 장치로부터 직접 흡입될 수 있거나, 분무 장치가 안면 마스크 텐트 또는 간헐적인 양압 호흡기에 부착될 수 있다. 용액, 현탁액 또는 분말 조성물은 적절한 방식으로 제형을 전달하는 장치로부터, 바람직하게는 경구 또는 비강으로 투여될 수 있다.
기타 약학 조성물
약학 조성물은 또한 설하, 협측, 직장, 골 내, 안구 내, 비강 내, 경막 외 또는 척수 내 투여에 적합한 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제 및 본원에 기재된 조성물로부터 제조될 수 있다. 이러한 약학 조성물의 제조 방법은 당 업계에 잘 알려져 있다. 예를 들어 [Anderson, Philip O.; Knoben, James E.; Troutman, William G, eds., Handbook of Clinical Drug Data, Tenth Edition, McGraw-Hill, 2002; Pratt and Taylor, eds., Principles of Drug Action, Third Edition, Churchill Livingston, N.Y., 1990]을 참조함.
항염증 및 항바이러스 활성 약학 성분 또는 이의 약학 조성물의 조합 투여는 작용 부위로의 화합물의 전달을 가능하게 하는 임의의 방법에 의해 수행될 수 있다. 이러한 방법은 경구 경로, 십이지장 내 경로, 비경구 주사 (정맥 내, 동맥 내, 피하, 근육 내, 혈관 내, 복강 내 또는 주입 포함), 국소 투여 (예: 경피 투여), 카테터 또는 스텐트에 의한 국부 전달을 통한 직장 투여 또는 흡입을 포함한다. 화합물의 조합물은 또한 지방 내 또는 경막 내로 투여될 수 있다.
본 발명의 조성물은 또한 예를 들어 스텐트와 같은 함침되거나 코팅된 장치 또는 동맥 삽입된 원통형 중합체를 통해 전달될 수 있다. 이러한 투여 방법은 예를 들어 풍선 성형술과 같은 수술 후 재협착 방지 또는 개선을 도울 수 있다. 이론에 구애 없이, 본 발명의 화합물은 재협착에 관여하는 동맥벽 내 평활근 세포의 이동 및 증식을 지연시키거나 억제할 수 있다. 본 발명의 화합물은 예를 들어, 스텐트의 스트럿, 스텐트 그래프트, 이식물, 또는 스텐트의 커버 또는 피복으로부터의 국소 전달에 의해 투여될 수 있다. 일부 구체예에서, 본 발명의 화합물은 매트릭스와 혼합된다. 이러한 매트릭스는 중합체 매트릭스일 수 있으며, 화합물을 스텐트에 결합시키는 역할을 할 수 있다. 이러한 용도에 적합한 중합체 매트릭스는 예를 들어, 락톤-기반 폴리에스테르 또는 코폴리에스테르, 예컨대 폴리락티드, 폴리카프로락톤글리콜라이드, 폴리오르토에스테르, 폴리언하이드라이드, 폴리아미노산, 폴리사카라이드, 폴리포스파젠, 폴리(에테르-에스테르) 공중합체 (예: PEO-PLLA); 폴리디메틸실록산, 폴리(에틸렌-비닐아세테이트), 아크릴레이트-기반 중합체 또는 공중합체 (예: 폴리하이드록시에틸 메틸메타크릴레이트, 폴리비닐 피롤리디논), 불소화 중합체, 예컨대 폴리테트라플루오로에틸렌 및 셀룰로오스 에스테르를 포함한다. 적합한 매트릭스는 비분해성이거나, 또는 시간이 지남에 따라 분해되어 화합물(들)을 방출할 수 있다. 항염증 및 항바이러스 활성 약학 성분의 조합물은 침지/스핀 코팅, 분무 코팅, 침지 코팅 및/또는 브러시 코팅과 같은 다양한 방법에 의해 스텐트의 표면에 적용될 수 있다. 화합물은 용매에 적용될 수 있고 용매는 증발하여 스텐트 상에 화합물의 층을 형성할 수 있다. 다르게는, 화합물은 스텐트 또는 이식편 체, 예를 들어 마이크로채널 또는 미세공 내에 위치할 수 있다. 이식되면 화합물은 스텐트체 밖으로 확산되어 동맥벽과 접촉한다. 이러한 스텐트는 미세다공 또는 마이크로채널을 함유하도록 제조된 스텐트를 적합한 용매 중의 본 발명의 화합물의 용액에 침지시킨 후, 용매를 증발시켜 제조할 수 있다. 스텐트 표면 상에 과도한 약물은 추가적인 간단한 용매 세척을 통해 제거될 수 있다. 또 다른 구체예에서, 본 발명의 화합물은 스텐트 또는 이식편에 공유 결합될 수 있다. 생체 내에서 분해되어 본 발명의 화합물의 방출을 유도하는 공유 결합 링커가 사용될 수 있다. 에스테르, 아미드 또는 무수물 결합과 같은 임의의 생체 적합성 결합이 이러한 목적으로 사용될 수 있다. 항염증 및 항바이러스 활성 약학 성분의 조합물은 추가로 혈관형성술 동안 사용되는 풍선으로부터 혈관 내에 투여될 수 있다. 본 발명의 제형의 심낭 또는 외래 적용을 통한 항염증 및 항바이러스 활성 약학 성분의 조합물의 혈관 외 투여가 또한 재협착을 감소시키기 위해 수행될 수 있다.
예시적인 비경구 투여 형태는 멸균 수용액, 예를 들어 수성 프로필렌 글리콜 또는 덱스트로스 용액 중 활성 화합물의 용액 또는 현탁액을 포함한다. 이러한 투약 형태는 필요한 경우 적절히 완충될 수 있다.
본 발명은 또한 키트를 제공한다. 키트에는 항염증 및 항바이러스 활성 약학 성분이 적절한 포장 형태로 단독으로 또는 함께 포함되어 있으며, 사용 지침, 임상 연구 검토 및 부작용 목록에 대한 설명서를 포함할 수 있는 서면 자료가 포함되어 있다. 이러한 키트는 또한 조성물의 활성 및/또는 장점을 나타내거나 확립하고/거나,투약, 투여, 부작용, 약물 상호 작용 또는 의료인에게 유용한 기타 정보를 기술한 과학적 문헌 참조, 패키지 삽입물, 임상 시험 결과 및/또는 이들의 개요와 같은 정보를 포함할 수 있다. 이러한 정보는 다양한 연구 결과, 예를 들어 생체 내 모델을 포함하는 실험 동물을 사용한 연구 및 인간 임상 시험을 기반으로 한 연구를 기반으로 할 수 있다. 키트에는 다른 약제가 추가로 포함되어 있을 수 있다. 선택된 구체예에서, 항염증 및 항바이러스 활성 약학 성분 및 약제는 키트 내 별도의 용기에 분리된 조성물로서 제공된다. 선택된 구체예에서, 항염증 및 항바이러스 활성 약학 성분 및 약제는 키트 용기 내에 단일 조성물로서 제공된다. 적절한 포장 및 사용을 위한 추가 용품 (예를 들어, 액체 제제를 위한 측정 컵, 공기 노출을 최소화하기 위한 포일 랩핑 등)은 당 업계에 공지되어 있으며 키트에 포함될 수 있다. 본원에 기술된 키트는 의사, 간호사, 약사, 공식 처방인 등을 포함하는 의료인에게 제공, 판매 및/또는 홍보될 수 있다. 키트는 또한 선택된 구체예에서 소비자에게 직접 판매될 수도 있다.
투여량 및 투약 요법
투여되는 항바이러스 활성 약학 성분 및 항염증 활성 약학 성분의 조합량은 치료되는 포유동물, 장애 또는 상태의 중증성, 투여 속도, 화합물의 특성, 및 처방 의사의 재량에 따라 달라질 것이다. 그러나, 항바이러스 활성 약학 성분 또는 항염증제 활성 약학 성분의 유효 투여량은 단일 또는 분할 투여량으로 약 0.001 내지 약 100 mg/kg 체중/일, 예컨대 약 1 내지 약 35 mg/kg/일이다. 70 kg의 인간의 경우, 이는 약 0.05 내지 7 g/일, 예컨대 약 0.05 내지 약 2.5 g/일일 것이다.
일부 구체예에서, 항염증제 활성 성분과 조합하여 투여되는 본원에 개시된 항바이러스 활성 약학 성분의 유효 투여량은 약 1 mg 내지 약 300 mg, 약 10 mg 내지 약 250 mg, 약 20 mg 내지 약 225 mg, 약 25 mg 내지 약 200 mg, 약 10 mg 내지 약 200 mg, 약 20 mg 내지 약 150 mg, 약 30 mg 내지 약 120 mg, 약 10 mg 내지 약 90 mg, 약 20 mg 내지 약 80 mg, 약 30 mg 내지 약 70 mg, 약 40 mg 내지 약 60 mg, 약 45 mg 내지 약 55 mg, 약 48 mg 내지 약 52 mg, 약 50 mg 내지 약 150 mg, 약 60 mg 내지 약 140 mg, 약 70 mg 내지 약 130 mg, 약 80 mg 내지 약 120 mg, 약 90 mg 내지 약 110 mg, 약 95 mg 내지 약 105 mg, 약 150 mg 내지 약 250 mg, 약 160 mg 내지 약 240 mg, 약 170 mg 내지 약 230 mg, 약 180 mg 내지 약 220 mg, 약 190 mg 내지 약 210 mg, 약 195 mg 내지 약 205 mg, 또는 약 198 내지 약 202 mg의 범위이다. 일부 구체예에서, 항염증 활성 약학 성분과 함께 투여되는, 본 명세서에 개시된 항바이러스 활성 약학 성분의 유효 투여량은 약 25 mg, 약 50 mg, 약 75 mg, 약 100 mg, 약 125 mg, 약 150 mg, 약 175 mg, 약 200 mg, 약 225 mg, 또는 약 250 mg이다. 일부 구체예에서, 본원에 개시된 항바이러스 활성 약학 성분은 단독으로 또는 항염증제 활성 약학 성분과 조합하여, 1일 1회, 1일 2회 (b.i.d.), 1일 3회 (t.i.d.), 1일 4회 또는 1일 5회의 투여 계획으로 투여된다.
일부 구체예에서, 항염증 활성 약학 성분과 조합하여 투여되는, 본원에 개시된 항바이러스 활성 약학 성분의 (대상 포유동물의) kg 당 유효 투여량은 약 0.01 mg/kg 내지 약 4.3 mg/kg, 약 0.15 mg/kg 내지 약 3.6 mg/kg, 약 0.3 mg/kg 내지 약 3.2 mg/kg, 약 0.35 mg/kg 내지 약 2.85 mg/kg, 약 0.15 mg/kg 내지 약 2.85 mg/kg, 약 0.3 mg 내지 약 2.15 mg/kg, 약 0.45 mg/kg 내지 약 1.7 mg/kg, 약 0.15 mg/kg 내지 약 1.3 mg/kg, 약 0.3 mg/kg 내지 약 1.15 mg/kg, 약 0.45 mg/kg 내지 약 1 mg/kg, 약 0.55 mg/kg 내지 약 0.85 mg/kg, 약 0.65 mg/kg 내지 약 0.8 mg/kg, 약 0.7 mg/kg 내지 약 0.75 mg/kg, 약 0.7 mg/kg 내지 약 2.15 mg/kg, 약 0.85 mg/kg 내지 약 2 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 약 1.85 mg/kg, 약 1.15 mg/kg 내지 약 1.7 mg/kg, 약 1.3 mg/kg mg 내지 약 1.6 mg/kg, 약 1.35 mg/kg 내지 약 1.5 mg/kg, 약 2.15 mg/kg 내지 약 3.6 mg/kg, 약 2.3 mg/kg 내지 약 3.4 mg/kg, 약 2.4 mg/kg 내지 약 3.3 mg/kg, 약 2.6 mg/kg 내지 약 3.15 mg/kg, 약 2.7 mg/kg 내지 약 3 mg/kg, 약 2.8 mg/kg 내지 약 3 mg/kg, 또는 약 2.85 mg/kg 내지 약 2.95 mg/kg의 범위이다. 일부 구체예에서, 본원에 개시된 항염증 활성 약학 성분과 조합하여 투여되는, 본원에 개시된 항바이러스 활성 약학 성분의 유효 투여량은 약 0.35 mg/kg, 약 0.7 mg/kg, 약 1 mg/kg, 약 1.4 mg/kg, 약 1.8 mg/kg, 약 2.1 mg/kg, 약 2.5 mg/kg, 약 2.85 mg/kg, 약 3.2 mg/kg, 또는 약 3.6 mg/kg이다.
일부 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분과 조합하여 투여되는, 스테로이드를 포함한 본원에 개시된 항염증 활성 약학 성분의 유효 투여량은 약 1 mg 내지 약 300 mg, 약 10 mg 내지 약 250 mg, 약 20 mg 내지 약 225 mg, 약 25 mg 내지 약 200 mg, 약 1 mg 내지 약 50 mg, 약 5 mg 내지 약 45 mg, 약 10 mg 내지 약 40 mg, 약 15 mg 내지 약 35 mg, 약 20 mg 내지 약 30 mg, 약 23 mg 내지 약 28 mg, 약 50 mg 내지 약 150 mg, 약 60 mg 내지 약 140 mg, 약 70 mg 내지 약 130 mg, 약 80 mg 내지 약 120 mg, 약 90 mg 내지 약 110 mg, 또는 약 95 mg 내지 약 105 mg, 약 98 mg 내지 약 102 mg, 약 150 mg 내지 약 250 mg, 약 160 mg 내지 약 240 mg, 약 170 mg 내지 약 230 mg, 약 180 mg 내지 약 220 mg, 약 190 mg 내지 약 210 mg, 약 195 mg 내지 약 205 mg, 또는 약 198 내지 약 207 mg의 범위이다. 일부 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분과 함께 투여되는, 스테로이드를 포함한 본원에 개시된 항염증 활성 약학 성분의 유효 투여량은 약 25 mg, 약 50 mg, 약 75 mg, 약 100 mg, 약 125 mg, 약 150 mg, 약 175 mg, 약 200 mg, 약 225 mg, 또는 약 250 mg이다. 일부 구체예에서, 스테로이드를 포함한 본원에 개시된 항염증 활성 약학 성분은 단독으로 또는 항바이러스 활성 약학 성분과 조합하여, 1일 1회, 1일 2회 (b.i.d.), 1일 3회 (t.i.d.), 1일 4회 또는 1일 5회의 투여 계획으로 투여된다.
일부 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분과 조합하여 투여되는, 본원에 개시된 항염증제 활성 약학 성분의 (대상 포유동물의) kg 당 유효 투여량은 약 0.01 mg/kg 내지 약 4.3 mg/kg, 약 0.15 mg/kg 내지 약 3.6 mg/kg, 약 0.3 mg/kg 내지 약 3.2 mg/kg, 약 0.35 mg/kg 내지 약 2.85 mg/kg, 약 0.01 mg/kg 내지 약 0.7 mg/kg, 약 0.07 mg/kg 내지 약 0.65 mg/kg, 약 0.15 mg/kg 내지 약 0.6 mg/kg, 약 0.2 mg/kg 내지 약 0.5 mg/kg, 약 0.3 mg/kg 내지 약 0.45 mg/kg, 약 0.3 mg/kg 내지 약 0.4 mg/kg, 약 0.7 mg/kg 내지 약 2.15 mg/kg, 약 0.85 mg/kg 내지 약 2 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 약 1.85 mg/kg, 약 1.15 mg/kg 내지 약 1.7 mg/kg, 약 1.3 mg/kg 내지 약 1.6 mg/kg, 약 1.35 mg/kg 내지 약 1.5 mg/kg, 약 1.4 mg/kg 내지 약 1.45 mg/kg, 약 2.15 mg/kg 내지 약 3.6 mg/kg, 약 2.3 mg/kg 내지 약 3.4 mg/kg, 약 2.4 mg/kg 내지 약 3.3 mg/kg, 약 2.6 mg/kg 내지 약 3.15 mg/kg, 약 2.7 mg/kg 내지 약 3 mg/kg, 약 2.8 mg/kg 내지 약 3 mg/kg, 또는 약 2.85 mg/kg 내지 약 2.95 mg/kg의 범위이다. 일부 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분과 함께 투여되는, 본원에 개시된 항염증 활성 약학 성분의 유효 투여량은 약 0.4 mg/kg, 약 0.7 mg/kg, 약 1 mg/kg, 약 1.4 mg/kg, 약 1.8 mg/kg, 약 2.1 mg/kg, 약 2.5 mg/kg, 약 2.85 mg/kg, 약 3.2 mg/kg, 또는 약 3.6 mg/kg이다.
일부 구체예에서, 50, 60, 70, 80, 90, 100 또는 150 mg b.i.d.를 포함한 10 내지 200 mg b.i.d.의 투여량이 항바이러스 활성 약학 성분에 대해 제공되고, 25, 50, 75, 100, 150 또는 200 mg b.i.d.를 포함한 b.i.d.가 스테로이드를 포함한 항염증 활성 약약 성분에 대해 제공된다. 일부의 경우, 상기 범위의 하한선 아래의 투여량 수준이 충분할 수 있지만, 다른 경우, 더 많은 투여량이 - 예를 들어, 더 큰 투여량을 하루에 투여하기 위한 몇 개의 작은 용량으로 분할함으로써 - 어떤 유해한 부작용을 일으키지 않고도 사용될 수 있다.
선택된 구체예에서, 항염증 활성 약학 성분 및 항바이러스 활성 약학 성분의 조합물은 단일 용량으로 투여된다. 선택된 구체예에서, 이러한 투여는 제제를 신속하게 도입하기 위해 주사 - 예를 들어, 정맥 주사에 의할 것이다. 그러나 다른 경로가 적절하게 사용될 수 있다. 항염증 및 항바이러스 활성 약학 성분이 조합된 단일 투여량이 또한 급성 질환의 치료에 사용될 수 있다.
선택된 구체예에서, 항염증 활성 약학 성분 및 항바이러스 활성 약학 성분의 조합물은 다중 용량으로 투여된다. 투약은 1일 1회, 2회, 3회, 4회, 5회, 6회 또는 6회 초과일 수 있다. 투약은 한 달에 약 1회, 2주에 1회, 일주일에 1회 또는 격일로 한번씩 시행할 수 있다. 다른 구체예에서, 항염증 활성 약학 성분 및 항바이러스 활성 약학 성분의 조합물은 하루에 약 1회 내지 약 6회 투여된다. 또 다른 구체예에서, 항염증 활성 약학 성분 및 항바이러스 활성 약학 성분은 약 7일 미만동안 지속된다. 또 다른 구체예에서, 투여는 약 6, 10, 14, 28일, 2개월, 6개월 또는 1년 이상 계속된다. 경우에 따라 연속 투여가 이뤄지고 필요한 만큼 길게 유지된다.
본 발명의 활성 약학 성분의 투여는 필요한 만큼 길게 연속될 수 있다. 선택된 구체예에서, 항염증 및 항바이러스 활성 약학 성분의 조합물은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 14 또는 28일 이상 투여된다. 일부 구체예에서, 항염증 및 항바이러스 활성 약학 성분의 조합물은 28, 14, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1일 미만으로 투여된다. 선택된 구체예에서, 항염증 및 항바이러스 활성 약학 성분은 예를 들어, 만성 효과 치료를 위해 장기적으로 지속해서 투여된다.
본 발명의 활성 약학 성분의 투여는 정의된 기간에 걸쳐 감소되거나 저하될 수 있다. 감소 투여 프로토콜을 용이하게 하기 위해 키트가 제공될 수 있다. 일 구체예에서, 치료는 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 8일, 9일 또는 10일의 기간에 걸쳐 감소된다. 일 구체예에서, 치료는 7일에 걸쳐 감소되며, 1일 4회, 2일째에 1일 3회, 3일째에 1일 2회, 4, 5, 6 및 7일째에 1일 1회 연속 용량이 투여된다.
항바이러스 활성 약학 성분 및 항염증제 활성 약학 성분의 조합물의 유효량은 직장, 협측, 비강 및 경피 경로, 동맥 내 주사, 정맥 내, 복강 내, 비경구, 근육 내, 피하, 경구, 국소 또는 흡입제를 포함해 유사한 용도를 갖는 약제의 허용된 임의의 투여 방식에 의해 단일 또는 다중 용량으로 투여될 수 있다.
스테로이드를 포함한 항염증 활성 약학 성분 및 항바이러스 활성 약학 성분의 조합으로 바이러스 감염을 치료하는 방법
선택된 구체예에서, 본 발명은 포유동물에게 치료 유효량의 항바이러스 활성 약적 성분 및 항염증 활성 약학 성분, 예를 들어 스테로이드 또는 항바이러스 활성 약학 성분 또는 항염증제 활성 약학 성분 중 어느 하나 또는 둘 다의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르, 전구약물, 용매화물 또는 수화물을 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 바이러스 감염의 치료 또는 환자 간 및 환자 내 예방 방법을 제공한다. 일 구체예에서, 본 발명은 유행성 결막염으로도 알려진 급성 아데노바이러스 결막염의 치료 또는 환자 간 및 환자 내 예방 방법을 제공한다. 일 구체예에서, 본 발명은 안구 결막 충혈의 치료 또는 환자 간 및 환자 내 예방 방법을 제공한다. 일 구체예에서, 본 발명은 묽은 결막 분비물의 치료 또는 환자 간 및 환자 내 예방 방법을 제공한다.일 구체예에서, 본 발명은 침윤물 형성과 같은 결막 감염 후유증으로부터의 시력 상실의 치료 또는 또는 환자 간 및 환자 내 예방 방법을 제공한다.
일 구체예에서, 바이러스 감염은 눈 감염이다. 일 구체예에서, 눈의 바이러스 감염은 아데노바이러스성 결막염이다. 일 구체예에서, 눈의 바이러스 감염은 바이러스로 인한 안구 결막 또는 각막 감염이다.
일 구체예에서, 바이러스 감염은 눈의 바이러스 감염, 타액선의 바이러스 감염, 피부의 바이러스 감염, 간의 바이러스 감염, 귀의 바이러스 감염, 뇌 또는 척추의 바이러스 감염, 바이러스성 수막염 감염, 폐의 바이러스 감염, 비점막의 바이러스 감염 및 전신성 바이러스 감염, 및 점막의 바이러스성 감염을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
일 구체예에서, 눈의 바이러스 감염은 아데노바이러스 감염, 사이토메갈로바이러스 감염, 단순포진 바이러스 감염 및 수두 대상포진 감염 및 바이러스성 결막염으로 구성된 군으로부터 선택된다.
일 구체예에서, 타액선의 바이러스 감염은 사이토메갈로바이러스 감염, 유행성 이하선염 감염, 콕사키바이러스 감염, 파라인플루엔자 감염, 인플루엔자 A 감염, 파보바이러스 B19 감염 및 헤르페스바이러스 감염을 포함한다.
일 구체예에서, 피부의 바이러스 감염은 수두 감염, 단순포진 감염, 대상포진 감염 및 폭스바이러스 감염으로 구성된 군으로부터 선택된다.
일 구체예에서, 간의 바이러스 감염은 A형 간염 감염, B형 간염 감염, C형 간염 감염, D형 간염 감염, E형 간염 감염 및 G형 간염 감염으로 구성된 군으로부터 선택된다.
일 구체예에서, 뇌 또는 척추의 바이러스 감염은 아르보바이러스 감염, 콕사키바이러스 감염, 에코바이러스 감염 및 엔테로바이러스 감염으로 구성된 군으로부터 선택된다.
일 구체예에서, 바이러스성 수막염 감염은 엔테로바이러스 감염, 에코바이러스 감염, 폴리오바이러스 감염, 콕사키 A 바이러스 감염, 헤르페스바이러스 감염, 단순포진 바이러스 1형 감염, 단순포진 바이러스 2형 감염, 수두 대상 포진 감염, 엡스타인-바 바이러스 감염, 사이토메갈로바이러스 감염, 인간면역결핍 바이러스 감염, 라크로스바이러스 감염, 림프구성 맥낙뇌막염 바이러스 감염, 유행성 이하선염 바이러스 감염, 홍역 바이러스 감염, 세인트루이스 뇌염 바이러스 감염 및 웨스트 나일 바이러스 감염으로 구성된 군으로부터 선택된다.
일 구체예에서, 귀의 바이러스 감염은 단핵구증 감염, 헤르페스바이러스 감염, 인플루엔자 감염, 풍진 감염, 유행성 이하선염 감염, 폴리오바이러스 감염, 간염 바이러스 폴리오바이러스, 엡스타인-바 바이러스 감염 및 홍역 감염으로 구성된 군으로부터 선택된다.
일 구체예에서, 코 점막의 바이러스 감염은 리노바이러스 감염, 로타바이러스 감염, 알파 코로나바이러스 감염, 베타 코로나바이러스 감염, 감마 코로나바이러스 감염, 델타 코로나바이러스 감염, 인플루엔자 바이러스 감염, 파라인플루엔자 바이러스 감염, 호흡기 세포 융합 바이러스 감염, 엔테로바이러스 감염 및 메타뉴모바이러스 감염으로 구성된 군으로부터 선택된다.
일 구체예에서, 전신성 바이러스 감염은 인간 면역 결핍 바이러스 1 감염, 인간 면역 결핍 바이러스 1 감염, 인플루엔자 바이러스 감염, 로타바이러스 감염, 단핵구증 감염 및 홍역 감염으로 구성된 군으로부터 선택된다.
일 구체예에서, 상기 방법에 사용된 항바이러스 활성 약학 성분은 포비돈-요오드 (PVP-I), 아바카비르, 아시클로비르, 아데포비르, 아데포비르 디피복실, 아만타딘, 암프레나비르, 아타자나비르, 보세프레비르, 시도포비르, 코비시스타트, 돌루테그라비르, 다루나비르, 델라비르딘, 디다노신, 도코산올, 에독수딘, 에파비렌즈, 엘비테그라비르, 엠트리시타빈, 엔푸비르타이드, 엔테카비르, 팜시클로비르, 포미비르센, 포삼프레나비르, 포스카네트, 간시클로비르, 이바시타빈, 이독수리딘, 이미퀴모드, 인디나비르, 라미부딘, 로피나비르, 로비리드, 마라비록, 모록시딘, 메티사존, 넬피나비르, 네비라핀, 오셀타미비르, 펜시클로비르, 페라미비르, 플레코나릴, 포도필로톡신, 랄테그라비르, 리바비린, 릴피비린, 리만타딘, 리토나비르, 사퀴나비르, 소포스부비르, 스타부딘, 텔라프레비르, 테노포비르, 테노포비르 디소프록실, 티프라나비르, 트리플루리딘, 트로만타딘, 발라시클로비르, 발간시클로비르, 비크리비록, 비다라빈, 비라미딘, 잘시타빈, 자나미비르, 및 지도부딘, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르로 구성된 군으로부터 선택된다.
일 구체예에서, 상기 방법에 사용된 항염증 활성 약학 성분은 덱사메타손, 덱사메타손 알콜, 덱사메타손 나트륨 포스페이트, 플루로메탈론 아세테이트, 플루오ㄹ르메탈론 아세테이트, 플루로메탈론 알콜, 로토프레드놀 에타보네이트, 메드리손, 프레드니솔론 아세테이트, 프레드니솔론 나트륨 포스페이트, 디플루프레드네이트, 리멕솔론, 하이드로코르티손, 하이드로코르티손 아세테이트, 로독사미드 트로메타민, 플루티카손, 플루티카손 프로피오네이트, 플루티카손 푸로에이트, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르로 구성된 군으로부터 선택된다.
일 구체예에서, 상기 방법에 사용된 항염증제 활성 약학 성분은 브롬페낙, 네파페낙, 디클로페낙, 케토롤락, 케토락 트로메타민, 플루르비프로펜, 수프로펜, 셀레콕시브, 나프록센, 로페콕시브, 이들의 염, 유도체, 전구약물 및 에스테르, 및 임의의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 비스테로이드성 항염증 약물 (NSAID)이다.
일 구체예에서, 바이러스 감염은 눈의 감염이다. 일 구체예에서, 바이러스 감염은 안검염 (눈꺼풀 염증)과 같은 눈꺼풀 감염이다.
일 구체예에서, 본 발명은 간시클로비르와 스테로이드의 조합을 사용하여 바이러스 감염을 치료하는 방법을 제공한다. 일 구체예에서, 본 발명은 소포스부비르와 스테로이드의 조합을 사용하여 바이러스 감염을 치료하는 방법을 제공한다.
일 구체예에서, 본 발명은 플루티카손 또는 그의 염 또는 에스테르와 PVP-I의 조합을 사용하여 바이러스 감염을 치료하는 방법을 제공한다. 일 구체예에서, 플루티카손 또는 그의 염 또는 에스테르와 PVP-I의 조합물은 국소적으로 투여될 수 있다.
기타 방법 및 조성물
일 구체예에서, 항바이러스 활성 약학 성분은 사이클로스포린으로 대체된다. 일 구체예에서, 본 발명은 사이클로스포린 및 PVP-I을 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 일 구체예에서, 본 발명은 사이클로스포린 및 PVP-I을 포함하는 조성물을 사용하여 감염을 치료하는 방법을 제공한다.
실시예
이제 본원에 포함된 구체예를 하기 실시예를 참조하여 설명한다. 이들 실시예는 설명의 목적으로만 제공되며, 본원에 포함된 개시는 결코 이들 실시예에 한정되는 것으로 해석되어서는 안되며 오히려 본 명세서에 제공된 교시의 결과로서 명백해지는 임의의 및 모든 변형을 포함하는 것으로 해석되어야 한다.
실시예
1 - 덱사메타손 및 PVP-I의 상승적 조합
급성 아데노바이러스 결막염의 치료를 위한 복합 덱사메타손 및 PVP-I 요법의 안전성과 효능을 조사하기 위해 무작위 이중맹검 다기관 연구를 수행하였다. 덱사메타손/PVP-I 병용 요법은 이중 메카니즘에 따라 기능하는데, 덱사메타손 성분은 염증을 줄이는 역할을 하는 반면, PVP-I 성분은 바이러스를 제거하는 역할을 한다. 이 새로운 연구의 결과는 이러한 병용 치료가 임상적 효능 및 바이러스 근절을 나타내는 데이터와 함께, 심각한 부작용 없이 환자들에 안전하고 내약성이었음을 보여준다. 현재로서는 이러한 치료에 대해 충족되지 않은 의료적 요구가 상당하기 때문에 치료법이 없다.
시험 참가자 선정은 다음 지침에 따라 행해졌다. 등록은 연구를 위한 최초 방문 전 최대 5일 동안 적어도 한쪽 눈에서 바이러스성 결막염의 징후를 보고한 환자를 대상으로 했다. 바이러스성 결막염의 징후는 환자의 안구 결막 충혈을 0-3 등급 (등록에 필요한 최소 등급 1)으로, 묽은 결막 분비물 0-3 등급 (등록에 필요한 최소 등급 1)으로 측정함으로써 정량적으로 평가되었다. 또한 예비 등록자는 즉시 접할 수 있는 사내 검사를 사용하여 진단된 바이러스성 결막염에 양성 반응을 나타내야 했다. 예를 들어, 아데노바이러스 항원이 아랫눈꺼풀의 내벽 (안검 결막)을 따라 인간의 눈액에서 직접 검출될 수 있다. 마지막으로, 참가자는 확증적인 면역형광 검사와 세포 배양을 이용한 분석을 위해 양성적인 아데노바이러스 세포 배양이 필요하였다.
환자는 급성 바이러스성 결막염 (예를 들어, 안구 결막 충혈 및 묽은 결막 분비물)의 임상 징후에 기초하여 선택되고, RPS ADENOPLUS 시험에 의해 아데노바이러스 항원에 대해 양성으로 검사되었다. 덱사메타손 및 PVP-I 병용 요법을 시험하기 위해 무작위로 59명, PVP-I을 단독으로 시험하기 위해 무작위로 59명, 위약군 (덱사메타손/PVP-I 비히클)으로 무작위로 58명이 선정되어 총 176명의 대상이 시험되었다. 선정된 대상 중 위약군에서 가장 높은 중단률을 나타내었다 (덱사메타손/PVP-I 군에서 12명 (20.7%) 및 PVP-I 군에서 15명 (25.4%)에 비해 24명 또는 41.4%). 모든 인구 통계학적 특성은 치료 군 사이에 균형을 이루었다.
치료 및 평가 일정에 따라 환자들은 5일 동안 하루에 네 번씩 양 눈에 한 방울을 투여받았다. 환자들은 투여 후 1, 3, 6, 12일에 치료 과정을 마친 후 평가를 받았다. 치료에 대한 환자 반응의 채점은 환자의 눈 검사를 오라 (Ora) 충혈 스케일, 표준화된 영상 스케일 및 오라의 서면 정의에 따른 묽은 결막 분비물 평가와 비교한 숙련된 안과 의사가 수행했다. Ora의 CALIBRA 스케일을 사용하여 징후를 0 내지 3점으로 점수를 매겼다.
덱사메타손/PVP-I 병용 요법, PVP-I 처리 및 위약을 비교한 결과가 하기 표 2에 요약되어 있으며, 덱사메타손/PVP-I 조합이 아데노바이러스 결막염의 징후 및 증상을 거의 완전히 해결한 것으로 입증되었다. 예를 들어, 덱사메타손/PVP-I은 3차 방문시 분비물 단독에 대해 비히클 및 PVP-I 모두 보다 통계적으로 더 우수하였다 (p 값은 0.0266과 같음, 데이터는 표시되지 않음). 또한 3차 방문에서 충혈 및 묽은 결막 분비물 모두에 대해 덱사메타손/PVP-I 및 PVP-I간에 통계적으로 유의한 경향이 있었다.
| 덱사메타손(0.1%)/PVP-I(0.6%) | 0.6% PVP-I | 덱사메타손/PVP-I 비히클 | |
| 1차 조사 눈, mITT, LOCF, (종점: 충혈 및 분비물 제로) | |||
| 2차 방문 임상 치유 |
0% |
0% |
0% |
| 3차 방문 임상 치유 p-값 v. 덱사메타손/PVP-I 비히클 p-값 v. PVP-I |
15(31.3%) 0.0158 0.1273* |
9(18.0%) 0.3227 --- |
5(10.9%) --- --- |
| 4차 방문 임상 치유 p-값 v. 덱사메타손/PVP-I 비히클 p-값 v. PVP-I |
30(62.5%) 0.1012 0.9593 |
31(62.0%) 0.1083 --- |
21(45.7%) --- --- |
PVP-I 군에서 한 명의 환자가 덱사메타손/PVP-I 군으로 전환되면 p 값은 0.0461이 된다.
하기 표 3의 결과는 덱사메타손/PVP-I 조합이 확장된 임상 치유 정의를 사용하여 상당한 임상적 이점을 갖는 것을 보여준다. 예를 들어, 덱사메타손/PVP-I는 모든 방문에서 비히클보다 통계적으로 우수하였고, 2차 및 3차 방문에서 PVP-I보다 우수하였으며 4차 방문에서 강한 경향을 보였다. PVP-I와 비히클 간에 통계적 유의성은 없었다.
| 충혈 및 분비물 ≤ 1 | 덱사메타손(0.1%)/PVP-I(0.6%) | 0.6% PVP-I | 덱사메타손/PVP-I 비히클 |
| 1차 조사 눈, mITT, LOCF, (종점: 충혈 및 분비물; 0-0, 0-1, 1-0) | |||
| 2차 방문 확장된 임상 치유 p-값 v. 덱사메타손/PVP-I 비히클 p-값 v. PVP-I |
17(35.4%) 0.0025 0.0509 |
9(18.0%) 0.2382 --- |
4(8.7%) --- --- |
| 3차 방문 확장된 임상 치유 p-값 v. 덱사메타손/PVP-I 비히클 p-값 v. PVP-I |
37(77.1%) 0.0009 0.0096* |
26(52.0%) 0.4037 --- |
20(43.5%) --- --- |
| 4차 방문 확장된 임상 치유 p-값 v. 덱사메타손/PVP-I 비히클 p-값 v. PVP-I |
46(95.8%) 0.0016 0.0920 |
42(84.0%) 0.1466 --- |
33(71.7%) --- --- |
하기 표 4의 결과는 덱사메타손/PVP-I 조합이 아데노바이러스를 현저히 근절 함을 보여주며, 즉, 덱사메타손/PVP-I 조합은 아데노바이러스 근절에서 잠재적 시너지를 나타낸다. 예를 들어, 덱사메타손/PVP-I은 모든 방문에서 비히클보다 통계적으로 우수했고 3차 방문에서 덱사메타손/PVP-I과 PVP-I 간 통계적 유의적 경향이 강하였다. 또한 PVP-I은 2차 방문에서 비히클보다 우수하였다.
| 덱사메타손(0.1%)/PVP-I(0.6%) | 0.6% PVP-I | 덱사메타손/PVP-I 비히클 | |
| 1차 조사 눈, mITT, LOCF, (종점: 아데노바이러스 세포 배양 음성) | |||
| 2차 방문 아데노바이러스 근절 p-값 v. 덱사메타손/PVP-I 비히클 p-값 v. PVP-I |
17(35.4%) 0.0025 0.7205 |
16(32.0%) 0.0057 --- |
4(8.7%) --- --- |
| 3차 방문 아데노바이러스 근절 p-값 v. 덱사메타손/PVP-I 비히클 p-값 v. PVP-I |
38(79.2%) 0.0186 0.0627* |
31(62.0%) 0.5851 --- |
26(56.5%) --- --- |
| 4차 방문 아데노바이러스 근절 p-값 v. 덱사메타손/PVP-I 비히클 p-값 v. PVP-I |
46(95.8%) 0.0068 0.0920 |
42(84.0%) 0.3310 --- |
35(76.1%) --- --- |
PVP-I 군에서 한 명의 환자가 덱사메타손/PVP-I 군으로 전환되면 p 값은 0.0212가 된다.
하기 표 5의 결과는 덱사메타손/PVP-I 조합이 임상 치유로서 상당한 잠재성을 가지며 아데노바이러스를 현저히 근절함을 보여준다. 예를 들어, 덱사메타손/PVP-I은 3차 및 4차 방문에서 비히클보다 통계적으로 우수하였으며 3차 방문에서 덱사메타손/PVP-I과 PVP-I 간에 통계적으로 유의적인 경향이 있었다.
| 덱사메타손(0.1%)/PVP-I(0.6%) | 0.6% PVP-I | 덱사메타손/PVP-I 비히클 | |
| 1차 조사 눈, mITT, LOCF, (종점: 임상 치유 + 아데노바이러스 세포 배양 음성) | |||
| 2차 방문 임상 치유 + 아데노바이러스 근절 |
0% |
0% |
0% |
| 3차 방문 임상 치유 + 아데노바이러스 근절 p-값 v. 덱사메타손/PVP-I 비히클 p-값 v. PVP-I |
15(30.6%) 0.0033 0.1432* |
9(18.0%) 0.1229 --- |
3(6.4%) --- --- |
| 4차 방문 임상 치유 + 아데노바이러스 근절 p-값 v. 덱사메타손/PVP-I 비히클 p-값 v. PVP-I |
29(60.4%) 0.0412 0.8078 |
29(58.0%) 0.0683 --- |
19(39.6%) --- --- |
PVP-I 군에서 한 명의 환자가 덱사메타손/PVP-I 군으로 전환되면 p 값은 0.0532가 된다.
부작용은 덱사메타손/PVP-I 조합과 덱사메타손/PVP-I 비히클 (위약군) 간에 유사하였다. 또한, 치료와 관련된 유해 반응은 없었다. 안구 치료 이상 부작용 (TEAE) 비율은 치료법 간에 통계적으로 유의하지 않았다. 하기 표 6은 연구 동안 관찰된 가장 흔한 눈의 TEAE와 그 비율을 보여준다.
| 관찰된 안구 치료 이상 부작용 (TEAE) | ||||
| 각막 침윤물 | 점상 각막염 | 눈꺼풀 부종 | ||
| 비율 |
덱사메타손/PVP-I | 11(19.0%) | 13(22.4%) | 7(12.1%) |
| PVP-I | 18(30.5%) | 16(27.1%) | 16(27.1%) | |
| 덱사메타손/PVP-I 비히클 | 12(20.7%) | 11(19.0%) | 12(20.7%) | |
따라서 이와 같은 새로운 연구 결과는 본 병용 요법이 임상 효능 및 바이러스 근절을 나타내는 데이터와 함께, 심각한 부작용 없이 환자들에 안전하고 내약성이 우수함을 입증한다. 특히, 덱사메타손/PVP-I 조합은 급성 아데노바이러스 결막염을 효과적으로 치료하며 임상적으로 유의미한 이점과 신속한 바이러스 근절을 제공한다. 임상 치유, 바이러스 근절, 임상 치유 및 바이러스 근절, 확장된 임상 치유 및 잠재적 시너지 효과 (즉, PVP-I에 덱사메타손 첨가는 바이러스 근절을 향상시킴)를 기반으로 광범위한 임상적으로 의미있는 효능이 달성되었다. 덱사메타손/PVP-I 조합은 안검염 (전방 (박테리아) 및 후방 (염증)), 감염성 결막염, 알레르기성 결막염, 이물질 및 수술 시 수술 전 검사/수술 후 검사 또는 안내 주입 시에 모든 홍안 상태의 치료에 사용될 수 있다.
다른 눈 효과 (즉, 환자 내 감염)를 또한 별도의 임상 연구에서 평가하였다. 이 연구에서, 6일째에 다른 눈에 대한 교차 감염 (다른 눈에서 총 임상 점수의 임의의 증가로 정의됨)의 수는 위약군이 13명 (군의 20%)인데 비해, 덱사메타손/PVP-I를 사용한 경우 5명 (군 8%) 밖에 되지 않았다.
덱사메타손/PVP-I 치료 방법의 조합된 상승 작용은 예기치 않게 우수한 (1) 바이러스성 근절 및 (2) PVP-I 단독 이상의 임상 치유로 이어진다.
실시예
2- 덱사메타손 및 PVP-I의 토끼 연구
덱사메타손/PVP-I 제형의 토끼 연구는 문헌[Clement, et al., Invest. Ophthalmol. & Visual Sci., 2011, 52, 339-344]에 기술된 바와 같이 보고되었다. 이 연구의 핵심 결과는 도 1에 도시되어 있다. 결과는 위약군과 활성 대조군 모두에 비해 신속하고 통계적으로 유의적인 임상적 개선을 나타낸다. 위에서 설명한 인간 연구 결과는 시너지 효과가 있으며 토끼 모델에서 얻은 결과보다 훨씬 우수하다.
Claims (22)
- 치료 유효량의 항바이러스 활성 약학 성분 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 치료 유효량의 항염증 활성 약학 성분 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 바이러스 감염의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상에게 공-투여하는 것을 포함하는, 상기 대상에서 바이러스 감염을 치료 및/예방하는 방법.
- 제1항에 있어서, 바이러스 감염이 눈의 바이러스 감염, 타액선의 바이러스 감염, 피부의 바이러스 감염, 간의 바이러스 감염, 귀의 바이러스 감염, 뇌 또는 척추의 바이러스 감염, 바이러스성 수막염 감염, 폐의 바이러스 감염, 비점막의 바이러스 감염, 전신성 바이러스 감염, 및 점막의 바이러스성 감염으로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
- 제1항에 있어서, 눈의 바이러스 감염이 아데노바이러스 감염, 사이토메갈로바이러스 감염, 단순포진 바이러스 감염 및 수두 대상포진 감염 및 바이러스성 결막염으로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
- 제1항에 있어서, 타액선의 바이러스 감염이 사이토메갈로바이러스 감염, 유행성 이하선염 감염, 콕사키바이러스 감염, 파라인플루엔자 감염, 인플루엔자 A 감염, 파보바이러스 B19 감염 및 헤르페스바이러스 감염으로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
- 제1항에 있어서, 피부의 바이러스 감염이 수두 감염, 단순포진 감염, 대상포진 감염 및 폭스바이러스 감염으로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
- 제1항에 있어서, 간의 바이러스 감염이 A형 간염 감염, B형 간염 감염, C형 간염 감염, D형 간염 감염, E형 간염 감염 및 G형 간염 감염으로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
- 제1항에 있어서, 뇌 또는 척추의 바이러스 감염이 아르보바이러스 감염, 콕사키바이러스 감염, 에코바이러스 감염 및 엔테로바이러스 감염으로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
- 제1항에 있어서, 바이러스성 수막염 감염이 엔테로바이러스 감염, 에코바이러스 감염, 폴리오바이러스 감염, 콕사키 A 바이러스 감염, 헤르페스바이러스 감염, 단순포진 바이러스 1형 감염, 단순포진 바이러스 2형 감염, 수두 대상 포진 감염, 엡스타인-바 바이러스 감염, 사이토메갈로바이러스 감염, 인간면역결핍 바이러스 감염, 라크로스바이러스 감염, 림프구성 맥낙뇌막염 바이러스 감염, 유행성 이하선염 바이러스 감염, 홍역 바이러스 감염, 세인트루이스 뇌염 바이러스 감염 및 웨스트 나일 바이러스 감염으로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
- 제1항에 있어서, 귀의 바이러스 감염이 단핵구증 감염, 헤르페스바이러스 감염, 인플루엔자 감염, 풍진 감염, 유행성 이하선염 감염, 폴리오바이러스 감염, 간염 바이러스 폴리오바이러스, 엡스타인-바 바이러스 감염 및 홍역 감염으로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
- 제1항에 있어서, 코 점막의 바이러스 감염이 리노바이러스 감염, 로타바이러스 감염, 알파 코로나바이러스 감염, 베타 코로나바이러스 감염, 감마 코로나바이러스 감염, 델타 코로나바이러스 감염, 인플루엔자 바이러스 감염, 파라인플루엔자 바이러스 감염, 호흡기 세포 융합 바이러스 감염, 엔테로바이러스 감염 및 메타뉴모바이러스 감염으로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
- 제1항에 있어서, 전신성 바이러스 감염이 인간 면역 결핍 바이러스 1 감염, 인간 면역 결핍 바이러스 1 감염, 인플루엔자 바이러스 감염, 로타바이러스 감염, 단핵구증 감염 및 홍역 감염으로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 항바이러스 활성 약학 성분이 포비돈-요오드 (PVP-I), 아바카비르, 아시클로비르, 아데포비르, 아데포비르 디피복실, 아만타딘, 암프레나비르, 아타자나비르, 보세프레비르, 시도포비르, 코비시스타트, 돌루테그라비르, 다루나비르, 델라비르딘, 디다노신, 도코산올, 에독수딘, 에파비렌즈, 엘비테그라비르, 엠트리시타빈, 엔푸비르타이드, 엔테카비르, 팜시클로비르, 포미비르센, 포삼프레나비르, 포스카네트, 간시클로비르, 이바시타빈, 이독수리딘, 이미퀴모드, 인디나비르, 라미부딘, 로피나비르, 로비리드, 마라비록, 모록시딘, 메티사존, 넬피나비르, 네비라핀, 오셀타미비르, 펜시클로비르, 페라미비르, 플레코나릴, 포도필로톡신, 랄테그라비르, 리바비린, 릴피비린, 리만타딘, 리토나비르, 사퀴나비르, 소포스부비르, 스타부딘, 텔라프레비르, 테노포비르, 테노포비르 디소프록실, 티프라나비르, 트리플루리딘, 트로만타딘, 발라시클로비르, 발간시클로비르, 비크리비록, 비다라빈, 비라미딘, 잘시타빈, 자나미비르, 및 지도부딘, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 항염증 활성 약학 성분이 덱사메타손, 덱사메타손 알콜, 덱사메타손 나트륨 포스페이트, 플루로메탈론 아세테이트, 플루오르메탈론 아세테이트, 플루로메탈론 알콜, 로토프레드놀 에타보네이트, 메드리손, 프레드니솔론 아세테이트, 프레드니솔론 나트륨 포스페이트, 디플루프레드네이트, 리멕솔론, 하이드로코르티손, 하이드로코르티손 아세테이트, 로독사미드 트로메타민, 플루티카손, 플루티카손 프로피오네이트, 플루티카손 푸로에이트, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
- 제13항에 있어서, 항바이러스 활성 약학 성분이 소포스부비르이고, 스테로이드가 덱사메타손 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르인 방법.
- 제13항에 있어서, 항바이러스 활성 약학 성분이 간시클로비르이고, 스테로이드가 덱사메타손 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르인 방법.
- 제2항에 있어서, 바이러스 감염이 눈의 바이러스 감염이고, 눈의 바이러스 감염이 임의의 바이러스로 인한 안검염인 방법.
- 제13항에 있어서, 항바이러스 활성 약학 성분이 PVP-I이고, 스테로이드가 플루티카손, 프로피온산 프로피오네이트, 플루티카손 푸로에이트 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
- 바이러스 감염을 치료하기 위한 약제의 제조에서 치료 유효량의 항바이러스 활성 약학 성분 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 및 치료 유효량의 항염증 활성 약학 성분 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물의 용도.
- 0.01% 내지 1.0% w/w 농도의 덱사메타손 및 0.1% 내지 2% w/w 농도의 포비돈-요오드 (PVP-I)를 포함하는 조성물.
- 제19항에 있어서, 덱사메타손의 농도가 0.1% w/w이고, 포비돈-요오드 (PVP-I)의 농도가 0.6% w/w인 조성물.
- 제19항 또는 제20항의 조성물을 포함하는 키트.
- 사이클로스포린 및 포비돈-요오드 (PVP-I)를 포함하는 조성물.
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