TW202233203A - 磷脂化合物及其用途 - Google Patents

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Abstract

揭示化合物及單獨使用該等化合物或與額外藥劑組合使用該等化合物的方法、及用於治療病毒感染的該等化合物之醫藥組成物。

Description

磷脂化合物及其用途
需要用於治療病毒感染之化合物及方法，例如副黏液病毒科( Paramyxoviridae)、肺病毒科( Pneumoviridae)、小核糖核酸病毒科( Picornaviridae)、黃病毒科( Flaviviridae)、絲狀病毒科( Filoviridae)、沙狀病毒科( Arenaviridae)、正黏液病毒( Orthomyxovirus)、及冠狀病毒科( Coronaviridae)感染。本揭露解決此等及其他需求。
在一個態樣中，本揭露提供一種式I之化合物：
Figure 02_image001
式I 或其醫藥上可接受之鹽，其中： Z 1係鍵、-CH 2-、-CH 2-CH 2-、-CR ZAR ZB-、或-CR ZAR ZB-C RZCR ZD-； Z 2係鍵、-CH 2-、-CH 2-CH 2-、-CR ZER ZF-、或-CR ZER ZF-C RZGR ZH； R ZA、R ZC、R ZD、R ZE、R ZG、及R ZH各獨立地係H、鹵基、C 1-C 3烷基、或C 1-C 3鹵烷基； R ZB及R ZF各獨立地係鹵基、C 1-C 3烷基、或C 1-C 3鹵烷基； X係鍵、-O-、-OCO-、-(CR 12AR 12B) q-、-O(CR 12AR 12B) q-、-OCR 12AR 12B-(CR 13=CR 14)-、-(CR 12AR 12B) q-O-(CR 12AR 12B) q-、-S-、(CR 12AR 12B) p-NR 12C-(CR 12AR 12B) p-、或(CR 12AR 12B) p-NR 12CCO-(CR 12AR 12B) p-；其中 各R 12A獨立地係H、C 1-C 6烷基、或苯基；或 R 2及R 12A連接以形成四至六員環烷基或具有一、二、或三個選自N、O、及S之雜原子的四至六員雜環基； 各R 12B獨立地係H或C 1-C 6烷基；或 相同碳上之R 12A及R 12B連接在一起以形成C 3-C 6伸環烷基； R 12C係H、C 1-C 3烷基、-COR 12D、或-SO 2R 12E，或 R 12C及R 1連接在一起以形成具有一、二、或三個選自N、O、及S之雜原子、且可選地經一至四個R 12F基團取代之5至6員雜環基； 各R 12F獨立地係側氧基或鹵基，或相鄰碳上之兩個R 12F連接以形成可選地經一或兩個獨立地選自F及Cl之取代基取代之稠合苯基； R 12D係C 1-C 3烷基、C 6-C 10芳基、或含有一、二、或三個選自N、S、及O之雜原子的5至10員雜芳基；其中R 12D可選地經一、二、或三個R 12G基團取代； 各R 12G獨立地係C 1-C 3烷基、苯基、鹵基、C 1-C 3烷氧基、氰基、C 1-C 3鹵烷基、或-COOR 12H； R 12H係H或C 1-C 3烷基； R 12E係H或C 1-C 3烷基； R 13係H、C 1-C 6烷基、或苯基； R 14係H、C 1-C 6烷基、或苯基；且 各q獨立地係1或2； 各p獨立地係0、1、或2； X 1係鍵、-O-、NR X、或-CONR X-、或-S-； R X係H、C 1-C 3烷基、C 1-C 3鹵烷基、或-C(O)R XA； R XA係C 1-C 3烷基； X 2係-O-或-S-； X 3係-O-或-S-； X 4係=O或=S； R 1係H、C 1-C 20烷基、C 3-C 10環烷基、C 6-C 10芳基、含有一、二、或三個選自N、S、及O之雜原子的4至6員雜環基、或含有一、二、或三個選自N、S、及O之雜原子的5至10員雜芳基；其中當R 1不是H時，該R 1基團可選地經一、二、或三個R 1A基團取代； 其中各R 1A獨立地係C 1-C 3烷基、苯基、鹵基、C 1-C 3烷氧基、氰基、-SO 2R 1B、-COOR 1B、或C 1-C 3鹵烷基；或相同或相鄰碳上之兩個R 1A連接在一起以形成3至6員環烷基或含有一、二、或三個選自N、S、及O之雜原子的4至6員雜環基環； R 1B係H或C 1-C 3烷基； R 2係H或C 1-C 3烷基； Y係鍵、伸苯基、或C 3-C 6伸環烷基； R 3係H、C 1-C 3烷基、鹵基、C 1-C 3鹵烷基、或C 3-C 6環烷基； 各R 4獨立地係H、C 1-C 3烷基、鹵基、C 1-C 3鹵烷基、或C 3-C 6環烷基； 或相鄰碳原子上之兩個R 4基團與其等所附接之碳一起形成碳碳雙鍵； 各R 5獨立地係H、C 1-C 3烷基、鹵基、C 1-C 3鹵烷基、或C 3-C 6環烷基；或 相鄰碳原子上之R 4及R 5基團與其等所附接之碳一起形成碳碳參鍵； R 6係H或-C(O)C 1-C 6烷基； R 7係H或-C(O)C 1-C 6烷基；且 m係7至21之整數； 其中當X係鍵、-O-、-(CR 12AR 12B) q-、-O(CR 12AR 12B) q-、或-OCR 12AR 12B-(CR 13=CR 14)-時，則： (a)    Z 1係鍵、-CR ZAR ZB-、或-CR ZAR ZB-C RZCR ZD-； (b)   Z 2係鍵、-CR ZER ZF-、或-CR ZER ZF-C RZGR ZH-； (c)    R 2及R 12A連接以形成四至六員環烷基或具有一、二、或三個選自N、O、及S之雜原子的四至六員雜環基； (d)   X 1係鍵、NR X、或-CONR X-、或-S-； (e)    X 2係-S-； (f)    X 3係-S-； (g)   X 4係=S； (h)   R 1係C 1-C 20烷基、C 3-C 10環烷基、含有一、二、或三個選自N、O、及S之雜原子的4至6員雜環基、C 6-C 10芳基、或含有一、二、或三個選自N、S、及O之雜原子的5至10員雜芳基；其中該R 1基團經三個R 1A基團取代； (i)    相鄰碳原子上之R 4及R 5基團與其等所附接之碳一起形成碳碳參鍵； (j)    至少一個R 1A係-SO 2R 1B、-COOR 1B；或 (k)   m係7、8、或9。
在另一態樣中，本揭露提供一種醫藥配方，其包含醫藥有效量的式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽、及醫藥上可接受之載劑或賦形劑。
在另一態樣中，本揭露提供一種治療或預防有需要之人類的病毒感染之方法，其中該方法包含向該人類投予式I之化合物、或其醫藥上可接受之鹽。
在另一態樣中，本揭露提供一種用於製造用於治療或預防有需要之人類的病毒感染之藥劑的方法，其特徵在於使用式I之化合物、或其醫藥上可接受之鹽。
在另一態樣中，本揭露提供一種式I之化合物、或其醫藥上可接受之鹽用於製造用於治療或預防有需要之人類的病毒感染之藥劑的用途。
相關申請案之交互參照
本申請案主張於2020年10月16日提出申請之美國臨時專利申請案第63/093,037號及於2021年2月19日提出申請之美國臨時專利申請案第63/151,456號之優先權，該等申請案之各者出於所有目的全文併入本文中。 I. 概述
本發明大致上關於用於治療或預防病毒感染之方法及化合物，例如副黏液病毒科、肺病毒科、小核糖核酸病毒科、黃病毒科、絲狀病毒科、沙狀病毒科、正黏液病毒、及冠狀病毒科。 II. 定義
除非另有陳述，否則本文中所使用之下列用語及片語意欲具有下列意義：
如本文中所使用，「本揭露之化合物(a compound of the disclosure)」或「式I之化合物(a compound of Formula I)」意指式I之化合物、或其醫藥上可接受之鹽。同樣地，片語「式（數字）之化合物(a compound of Formula (number))」意指該式之化合物及其醫藥上可接受之鹽。
「烷基(alkyl)」係指非支鏈或支鏈飽和烴鏈。例如，烷基可具有1至20個碳原子（亦即C 1-C 20烷基）、1至8個碳原子（亦即C 1-C 8烷基）、1至6個碳原子（亦即C 1-C 6烷基）、或1至3個碳原子（亦即C 1-C 3烷基）。合適烷基之實例包括但不限於甲基（Me、-CH 3）、乙基（Et、-CH 2CH 3）、1-丙基（ n-Pr、正丙基、-CH 2CH 2CH 3）、2-丙基（ i-Pr、異丙基、-CH(CH 3) 2）、1-丁基（ n-Bu、正丁基、-CH 2CH 2CH 2CH 3）、2-甲基-1-丙基（ i-Bu、異丁基、-CH 2CH(CH 3) 2）、2-丁基（ s-Bu、二級丁基、-CH(CH 3)CH 2CH 3）、2-甲基-2-丙基（ t-Bu、三級丁基、-C(CH 3) 3）、1-戊基（正戊基、-CH 2CH 2CH 2CH 2CH 3）、2-戊基(-CH(CH 3)CH 2CH 2CH 3)、3-戊基(-CH(CH 2CH 3) 2)、2-甲基-2-丁基(-C(CH 3) 2CH 2CH 3)、3-甲基-2-丁基(-CH(CH 3)CH(CH 3) 2)、3-甲基-1-丁基(-CH 2CH 2CH(CH 3) 2)、2-甲基-1-丁基(-CH 2CH(CH 3)CH 2CH 3)、1-己基(-CH 2CH 2CH 2CH 2CH 2CH 3)、2-己基(-CH(CH 3)CH 2CH 2CH 2CH 3)、3-己基(-CH(CH 2CH 3)(CH 2CH 2CH 3))、2-甲基-2-戊基(-C(CH 3) 2CH 2CH 2CH 3)、3-甲基-2-戊基(-CH(CH 3)CH(CH 3)CH 2CH 3)、4-甲基-2-戊基(-CH(CH 3)CH 2CH(CH 3) 2)、3-甲基-3-戊基(-C(CH 3)(CH 2CH 3) 2)、2-甲基-3-戊基(-CH(CH 2CH 3)CH(CH 3) 2)、2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH 3) 2CH(CH 3) 2)、及3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH 3)C(CH 3) 3)。
「烷氧基(alkoxy)」意指具有式-O-烷基之基團，其中烷基（如上所定義）係經由氧原子附接至親體分子。烷氧基之烷基部分可具有1至20個碳原子（亦即C 1-C 20烷氧基）、1至12個碳原子（亦即C 1-C 12烷氧基）、1至8個碳原子（亦即C 1-C 8烷氧基）、1至6個碳原子（亦即C 1-C 6烷氧基）、或1至3個碳原子（亦即C 1-C 3烷氧基）。合適烷氧基之實例包括但不限於甲氧基（-O-CH 3或-OMe）、乙氧基（-OCH 2CH 3或-OEt）、三級丁氧基（-O-C(CH 3) 3或-OtBu）、及類似者。
「鹵烷基(haloalkyl)」係一種烷基（如上所定義），其中該烷基之一或多個氫原子係經鹵素原子置換。鹵烷基之烷基部分可具有1至20個碳原子（亦即C 1-C 20鹵烷基）、1至12個碳原子（亦即C 1-C 12鹵烷基）、1至8個碳原子（亦即C 1-C 8鹵烷基）、1至6個碳原子（亦即C 1-C 6烷基）、或1至3個碳原子（亦即C 1-C 3烷基）。合適鹵烷基之實例包括但不限於-CF 3、-CHF 2、-CFH 2、-CH 2CF 3、及類似者。
「芳基(aryl)」意指藉由自母芳族環系之單一碳原子移除一個氫原子衍生的芳族烴自由基。例如，芳基可具有6至20個碳原子、6至14個碳原子、或6至10個碳原子。典型芳基包括但不限於衍生自苯（例如苯基）、經取代苯、萘、蒽、聯苯、及類似者的自由基。
「環烷基(cycloalkyl)」係指具有單個環或多個環之飽和或部分飽和環狀烷基，多個環包括稠合、橋聯、及螺環系統。如本文中所使用，環烷基具有3至20個環碳原子（亦即C 3-20環烷基）、3至12個環碳原子（亦即C 3-12環烷基）、3至10個環碳原子（亦即C 3-10環烷基）、3至8個環碳原子（亦即C 3-8環烷基)、或3至6個環碳原子（亦即C 3-6環烷基）。環烷基之實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、及環辛基。
如本文中所使用，用語「鹵基(halo)」係指-F、-Cl、-Br、或-I。在一些實施例中，鹵基係-F或-Cl。在一些實施例中，鹵基係-F。
「雜環(heterocycle)」或「雜環基(heterocyclyl)」係指飽和或不飽和環狀烷基，其中一或多個環雜原子係獨立地選自氮、氧、及硫。雜環基可係單環或多環，其中多環可係稠合、橋聯、或螺環接的。如本文中所使用，雜環基具有3至20個環原子（亦即3至20員雜環基）、3至12個環原子（亦即3至12員雜環基）、3至10個環原子（亦即3至10員雜環基）、3至8個環原子（亦即3至8員雜環基）、4至12個環碳原子（亦即4至12員雜環基）、4至8個環原子（亦即4至8員雜環基）、或4至6個環原子（亦即4至6員雜環基）。雜環基之實例包括吡咯啶基、哌啶基、哌
Figure 02_image004
基、氧雜環丁烷基(oxetanyl)、二氧雜環戊烷基(dioxolanyl)、吖呾基(azetidinyl)、及嗎啉基。用語雜環或雜環基未涵蓋或重疊如下所定義之雜芳基。
「雜芳基(heteroaryl)」係指具有單個環、多個環、或多個稠合環之芳族基團，其具有一或多個獨立地選自氮(N)、氧(O)、及硫(S)之環雜原子。如本文中所使用，雜芳基包括5至20個環原子、5至12個環原子、5至8個環原子、或5至6個環原子；包括1至5個環雜原子、1至4個環雜原子、1至3個環雜原子、1至2個環雜原子、或1個環雜原子，其係獨立地選自氮、氧、及硫。雜芳基之實例包括嘧啶基、嘌呤基、吡啶基、嗒
Figure 02_image004
基、苯并噻唑基、及吡唑基。雜芳基並未涵蓋如上所定義之芳基或與其重疊。
用語「可選地經取代(optionally substituted)」在指稱式I之化合物之特定部份(moiety)時（例如可選地經取代之芳基）係指一種部份，其中所有取代基係氫或其中該部份之一或多個氫可由所列之取代基置換。
除非另有指明，否則式I之化合物之碳原子意欲具有四價。若在一些化學結構表示方式中，碳原子未附接有足夠數目的變項以產生四價，則提供四價所需之其餘碳取代基應假定為氫。
如本文中所使用，除非另有指示，否則用語「治療(treating)」意指逆轉、減輕下列、抑制下列的進展、或預防下列：此用語適用之病症或病況、或此病症或病況之一或多種症狀。如本文中所使用，用語「治療(treatment)」係指治療之動作，而「治療(treating)」係定義於上。
如本文中所使用，用語「治療有效量(therapeutically effective amount)」係式I之化合物存在於本文所述之組成物中的量，該量係在待治療對象之呼吸道及肺的分泌物及組織中、或替代地在血流中提供所欲水平的藥物所需的，以在藉由所選投予途徑投予此組成物時，給予預期的生理反應或所欲的生物效應。確切的量將取決於數個因素，例如具體的式I之化合物、組成物之具體活性、所採用之遞送裝置、組成物之物理特性、其預期用途、以及患者考量，諸如疾病狀態之嚴重性、患者配合度等，且可由所屬技術領域中具有通常知識者基於本文所提供之資訊輕易判定。
如本文中所使用，用語「相鄰碳(adjacent carbons)」係指彼此直接附接之連續碳原子。例如，在
Figure 02_image007
中，C 1及C 2係相鄰碳，C 2及C 3係相鄰碳，C 3及C 4係相鄰碳，且C 4及C 5係相鄰碳。同樣地，在
Figure 02_image009
中，C 1及C 2係相鄰碳，C 2及C 3係相鄰碳，C 3及C 4係相鄰碳，且C 4及C 5係相鄰碳，C 5及C 6係相鄰碳且C 6及C 1係相鄰碳。
可使用或可不使用某些常用替代化學名稱。例如，二價基團（諸如二價「烷基」、二價「芳基」、二價「環烷基」等）亦可分別稱為「伸烷基(alkylene/alkylenyl/alkylyl)」；「伸芳基(arylene/arylenyl/arylyl)」；「伸環烷基(cycloalkylene/cycloalkylenyl/cycloalkylyl)」。 III. 化合物
本文提供式I之化合物：
Figure 02_image001
式I 或其醫藥上可接受之鹽，其中： Z 1係鍵、-CH 2-、-CH 2-CH 2-、-CR ZAR ZB-、或-CR ZAR ZB-C RZCR ZD-； Z 2係鍵、-CH 2-、-CH 2-CH 2-、-CR ZER ZF-、或-CR ZER ZF-C RZGR ZH； R ZA、R ZC、R ZD、R ZE、R ZG、及R ZH各獨立地係H、鹵基、C 1-C 3烷基、或C 1-C 3鹵烷基； R ZB及R ZF各獨立地係鹵基、C 1-C 3烷基、或C 1-C 3鹵烷基； X係鍵、-O-、-OCO-、-(CR 12AR 12B) q-、-O(CR 12AR 12B) q-、-OCR 12AR 12B-(CR 13=CR 14)-、-(CR 12AR 12B) q-O-(CR 12AR 12B) q-、-S-、(CR 12AR 12B) p-NR 12C-(CR 12AR 12B) p-、或(CR 12AR 12B) p-NR 12CCO-(CR 12AR 12B) p-；其中 各R 12A獨立地係H、C 1-C 6烷基、或苯基；或R 2及R 12A連接以形成四至六員環烷基或具有一、二、或三個選自N、O、及S之雜原子的雜環基； 各R 12B獨立地係H或C 1-C 6烷基；或 相同碳上之R 12A及R 12B連接在一起以形成C 3-C 6伸環烷基； R 12C係H、C 1-C 3烷基、-COR 12D、或-SO 2R 12E，或 R 12C及R 1連接在一起以形成具有一、二、或三個選自N、O、及S之雜原子、且可選地經一至四個R 12F基團取代之5至6員雜環基； 各R 12F獨立地係側氧基或鹵基，或相鄰碳上之兩個R 12F連接以形成可選地經一或兩個獨立地選自F及Cl之取代基取代之稠合苯基； R 12D係C 1-C 3烷基、C 6-C 10芳基、或含有一、二、或三個選自N、S、及O之雜原子的5至10員雜芳基；其中R 12D可選地經一、二、或三個R 12G基團取代； 其中各R 12G獨立地係C 1-C 3烷基、苯基、鹵基、C 1-C 3烷氧基、氰基、C 1-C 3鹵烷基、或-COOR 12H； R 12H係H或C 1-C 3烷基； R 12E係H或C 1-C 3烷基； R 13係H、C 1-C 6烷基、或苯基； R 14係H、C 1-C 6烷基、或苯基；且 各q獨立地係1或2； 各p獨立地係0、1、或2； X 1係鍵、-O-、NR X、或-CONR X-、或-S-； R X係H、C 1-C 3烷基、C 1-C 3鹵烷基、或-C(O)R XA； R XA係C 1-C 3烷基； X 2係-O-或-S-； X 3係-O-或-S-； X 4係=O或=S； R 1係H、C 1-C 20烷基、C 3-C 10環烷基、含有一、二、或三個選自N、O、及S之雜原子的4至6員雜環基、C 6-C 10芳基、或含有一、二、或三個選自N、S、及O之雜原子的5至10員雜芳基；其中當R 1不是H時，該R 1基團可選地經一、二、或三個R 1A基團取代； 其中各R 1A獨立地係C 1-C 3烷基、苯基、鹵基、C 1-C 3烷氧基、氰基、-SO 2R 1B、-COOR 1B、或C 1-C 3鹵烷基；或相同或相鄰碳上之兩個R 1A連接在一起以形成3至6員環烷基或含有一、二、或三個選自N、S、及O之雜原子的4至6員雜環基環； R 1B係H或C 1-C 3烷基； R 2係H或C 1-C 3烷基； Y係鍵、伸苯基、或C 3-C 6伸環烷基； R 3係H、C 1-C 3烷基、鹵基、C 1-C 3鹵烷基、或C 3-C 6環烷基； 各R 4獨立地係H、C 1-C 3烷基、鹵基、C 1-C 3鹵烷基、或C 3-C 6環烷基；或 或相鄰碳原子上之兩個R 4基團與其等所附接之碳一起形成碳碳雙鍵； 各R 5獨立地係H、C 1-C 3烷基、鹵基、C 1-C 3鹵烷基、或C 3-C 6環烷基；或 相鄰碳原子上之R 4及R 5基團與其等所附接之碳一起形成碳碳參鍵； R 6係H或-C(O)C 1-C 6烷基； R 7係H或-C(O)C 1-C 6烷基；且 m係7至21之整數； 其中當X係鍵、-O-、-(CR 12AR 12B) q-、-O(CR 12AR 12B) q-、或-OCR 12AR 12B-(CR 13=CR 14)-時，則： (a)    Z 1係鍵、-CR ZAR ZB-、或-CR ZAR ZB-C RZCR ZD-； (b)   Z 2係鍵、-CR ZER ZF-、或-CR ZER ZF-C RZGR ZH； (c)    R 2及R 12A連接以形成四至六員環烷基或具有一、二、或三個選自N、O、及S之雜原子的雜環； (d)   X 1係鍵、NR X、或-CONR X-、或-S-； (e)    X 2係-S-； (f)    X 3係-S-； (g)   X 4係S； (h)   R 1係C 1-C 20烷基、C 3-C 10環烷基、含有一、二、或三個選自N、O、及S之雜原子的4至6員雜環基、C 6-C 10芳基、或含有一、二、或三個選自N、S、及O之雜原子的5至10員雜芳基；其中該R 1基團經三個R 1A基團取代； (i)    相鄰碳原子上之R 4及R 5基團與其等所附接之碳一起形成碳碳參鍵； (j)    至少一個R 1A係-SO 2R 1B、-COOR 1B；或 (k)   m係7、8、或9。
在一些實施例中，針對式I之化合物，X係鍵、-O-、-(CR 12AR 12B) q-、-O(CR 12AR 12B) q-、或-OCR 12AR 12B-(CR 13=CR 14)-，且Z 1係鍵、-CR ZAR ZB-、或-CR ZAR ZB-C RZCR ZD-。
在一些實施例中，針對式I之化合物，X係鍵、-O-、-(CR 12AR 12B) q-、-O(CR 12AR 12B) q-、或-OCR 12AR 12B-(CR 13=CR 14)-，且Z 2係鍵、-CR ZER ZF-、或-CR ZER ZF-C RZGR ZH。
在一些實施例中，針對式I之化合物，X係鍵、-O-、-(CR 12AR 12B) q-、-O(CR 12AR 12B) q-、或-OCR 12AR 12B-(CR 13=CR 14)-，且R 2及R 12A連接以形成四至六員環烷基或具有一、二、或三個選自N、O、及S之雜原子的四至六員雜環。
在一些實施例中，針對式I之化合物，X係鍵、-O-、-(CR 12AR 12B) q-、-O(CR 12AR 12B) q-、或-OCR 12AR 12B-(CR 13=CR 14)-，且X 1係鍵、NR X、或-CONR X-、或-S-。
在一些實施例中，針對式I之化合物，X係鍵、-O-、-(CR 12AR 12B) q-、-O(CR 12AR 12B) q-、或-OCR 12AR 12B-(CR 13=CR 14)-，且X 2係-S-。
在一些實施例中，針對式I之化合物，X係鍵、-O-、-(CR 12AR 12B) q-、-O(CR 12AR 12B) q-、或-OCR 12AR 12B-(CR 13=CR 14)-，且X 3係-S-。
在一些實施例中，針對式I之化合物，X係鍵、-O-、-(CR 12AR 12B) q-、-O(CR 12AR 12B) q-、或-OCR 12AR 12B-(CR 13=CR 14)-，且X 4係S。
在一些實施例中，針對式I之化合物，X係鍵、-O-、-(CR 12AR 12B) q-、-O(CR 12AR 12B) q-、或-OCR 12AR 12B-(CR 13=CR 14)-，且R 1係C 1-C 20烷基、C 3-C 10環烷基、含有一、二、或三個選自N、O、及S之雜原子的4至6員雜環基、C 6-C 10芳基、或含有一、二、或三個選自N、S、及O之雜原子的5至10員雜芳基；其中該R 1基團經三個R 1A基團取代。
在一些實施例中，針對式I之化合物，X係鍵、-O-、-(CR 12AR 12B) q-、-O(CR 12AR 12B) q-、或-OCR 12AR 12B-(CR 13=CR 14)-，且相鄰碳原子上之R 4及R 5基團與其等所附接之碳一起形成碳碳參鍵。
在一些實施例中，針對式I之化合物，X係鍵、-O-、-(CR 12AR 12B) q-、-O(CR 12AR 12B) q-、或-OCR 12AR 12B-(CR 13=CR 14)-，且m係7、8、或9。
在式I之化合物、或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中， Z 1係鍵、-CH 2-、-CH 2-CH 2-、-CR ZAR ZB-、或-CR ZAR ZB-C RZCR ZD-； Z 2係鍵、-CH 2-、-CH 2-CH 2-、-CR ZER ZF-、或-CR ZER ZF-C RZGR ZH； R ZA、R ZC、R ZD、R ZE、R ZG、及R ZH各獨立地係H、鹵基、C 1-C 3烷基、或C 1-C 3鹵烷基； R ZB及R ZF各獨立地係鹵基、C 1-C 3烷基、或C 1-C 3鹵烷基； X係-OCO-、-(CR 12AR 12B) q-O-(CR 12AR 12B) q-、-S-、(CR 12AR 12B) p-NR 12C-(CR 12AR 12B) p-、或(CR 12AR 12B) p-NR 12CCO-(CR 12AR 12B) p-；其中 各R 12A獨立地係H、C 1-C 6烷基、或苯基；或R 2及R 12A連接以形成四至六員環烷基或具有一、二、或三個選自N、O、及S之雜原子的雜環基； 各R 12B獨立地係H或C 1-C 6烷基；或 相同碳上之R 12A及R 12B連接在一起以形成C 3-C 6伸環烷基； R 12C係H、C 1-C 3烷基、-COR 12D、或-SO 2R 12E，或 R 12C及R 1連接在一起以形成具有一、二、或三個選自N、O、及S之雜原子、且可選地經一至四個R 12F基團取代之5至6員雜環基； 各R 12F獨立地係側氧基或鹵基，或相鄰碳上之兩個R 12F連接以形成可選地經一或兩個獨立地選自F及Cl之取代基取代之稠合苯基； R 12D係C 1-C 3烷基、C 6-C 10芳基、或含有一、二、或三個選自N、S、及O之雜原子的5至10員雜芳基；其中R 12D可選地經一、二、或三個R 12G基團取代； 其中各R 12G獨立地係C 1-C 3烷基、苯基、鹵基、C 1-C 3烷氧基、氰基、C 1-C 3鹵烷基、或-COOR 12H； R 12H係H或C 1-C 3烷基； R 12E係H或C 1-C 3烷基；且 各q獨立地係1或2； 各p獨立地係0、1、或2； X 1係鍵、-O-、NR X、或-CONR X-、或-S-； R X係H、C 1-C 3烷基、C 1-C 3鹵烷基、或-C(O)R XA； R XA係C 1-C 3烷基； X 2係-O-或-S-； X 3係-O-或-S-； X 4係=O或=S； R 1係H、C 1-C 20烷基、C 3-C 10環烷基、含有一、二、或三個選自N、O、及S之雜原子的4至6員雜環基、C 6-C 10芳基、或含有一、二、或三個選自N、S、及O之雜原子的5至10員雜芳基；其中當R 1不是H時，該R 1基團可選地經一、二、或三個R 1A基團取代； 其中各R 1A獨立地係C 1-C 3烷基、苯基、鹵基、C 1-C 3烷氧基、氰基、-SO 2R 1B、-COOR 1B、或C 1-C 3鹵烷基；或相同或相鄰碳上之兩個R 1A連接在一起以形成3至6員環烷基或含有一、二、或三個選自N、S、及O之雜原子的4至6員雜環基環； R 1B係H或C 1-C 3烷基 R 2係H或C 1-C 3烷基； Y係鍵、伸苯基、或C 3-C 6伸環烷基； R 3係H、C 1-C 3烷基、鹵基、C 1-C 3鹵烷基、或C 3-C 6環烷基； 各R 4獨立地係H、C 1-C 3烷基、鹵基、C 1-C 3鹵烷基、或C 3-C 6環烷基；或 或相鄰碳原子上之兩個R 4基團與其等所附接之碳一起形成碳碳雙鍵； 各R 5獨立地係H、C 1-C 3烷基、鹵基、C 1-C 3鹵烷基、或C 3-C 6環烷基；或 相鄰碳原子上之R 4及R 5基團與其等所附接之碳一起形成碳碳參鍵； R 6係H或-C(O)C 1-C 6烷基； R 7係H或-C(O)C 1-C 6烷基；且 m係7至21之整數。
在式I之化合物之一些實施例中，Z 1係-CH 2-，且Z 2係-CH 2-。在一些實施例中，Z 1及Z 2中之一者係-CH 2-CH 2-。在一些實施例中，Z 1及Z 2兩者皆係-CH 2-CH 2-。在一些實施例中，Z 1係-CH 2-CH 2-，且Z 2係-CH 2-。在一些實施例中，Z 1係-CH 2-，且Z 2係-CH 2-CH 2-。
在式I之化合物、或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，Z 1係鍵、-CH 2-、-CH 2-CH 2-、-CR ZAR ZB-、或-CR ZAR ZB-C RZCR ZD-；Z 2係鍵、-CH 2-、-CH 2-CH 2-、-CR ZER ZF-、或-CR ZER ZF-C RZGR ZH；其中R ZA、R ZC、R ZD、R ZE、R ZG、及R ZH各獨立地係H或C 1-C 3烷基；且R ZB及R ZF各獨立地係C 1-C 3烷基。
在式I之化合物之一些實施例中，Z 1係鍵、-CH 2-、-CH 2-CH 2-、-CR ZAR ZB-、或-CR ZAR ZB-C RZCR ZD-；Z 2係鍵、-CH 2-、-CH 2-CH 2-、-CR ZER ZF-、或-CR ZER ZF-C RZGR ZH；其中R ZA、R ZC、R ZD、R ZE、R ZG、及R ZH各獨立地係H或甲基；且R ZB及R ZF兩者皆係甲基。
在式I之化合物之一些實施例中，Z 1係鍵、-CH 2-、-CH 2-CH 2-、或-CH(CH 3)-；Z 2係鍵、-CH 2-、-CH 2-CH 2-、-CH(CH 3)-。在一些實施例中，Z 1係-CH 2-，且Z 2係-CH 2-，在一些實施例中，Z 1係-C(CH 3)H-，且Z 2係-CH 2-。在一些實施例中，Z 1係-CH 2-，且Z 2係-C(CH 3)H-。在一些實施例中，Z 1係-CH 2-，且Z 2係鍵。在一些實施例中，Z 1係鍵，且Z 2係-CH 2-。
在式I之化合物、或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，其中X 1係鍵、-O-、-NR x、或S；其中R X係H、C 1-C 3烷基、C 1-C 3鹵烷基、或-C(O)R XA，且R XA係C 1-C 3烷基。在一些實施例中，X 1係鍵、-O-、-NR x、或S；其中R X係H、C 1-C 3烷基、或C 1-C 3鹵烷基。在一些實施例中，X 1係鍵、-O-、-NH-、-NCH 3-、或S。在一些實施例中，X 1係鍵、-O-、或S。在一些實施例中，X 1係鍵或-O-。在一些實施例中，X 1係鍵。在一些實施例中，X 1係-O-。在一些實施例中，X 1係-S-。在一些實施例中，X 1係-NH-。
在式I之化合物、或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，X 1係-NR x-或-CONR X-；其中R x係C 1-C 3烷基或-C(O)R XA。在一些實施例中，X 1係-NR x-或-CONR X-；其中R x係C 1-C 3烷基。在一些實施例中，X 1係-NR x-或-CONR X-；其中R x係甲基。在一些實施例中，X 1係-NR x-或-CONR X-；其中R x係-C(O)R XA，且R XA係甲基。
在一些實施例中，式I之化合物係式Ia之化合物：
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；其中R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、X、X 2、X 3、X 4、及m係如本文中針對式I所定義。
在式I或Ia之化合物、或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，X 2係S。在一些實施例中，X 2係O。
在式I或Ia之化合物、或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，X 3係S。在一些實施例中，X 3係O。
在式I或Ia之化合物、或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，X 4係S。在一些實施例中，X 4係O。
在式I或Ia之化合物、或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，R 2係H。在一些實施例中，R 2係C 1-C 3烷基。在一些實施例中，R 2係甲基。
在式I之化合物之一些實施例中，X係-O-、-(CR 12AR 12B) q-、-O(CR 12AR 12B) q-、或-OCR 12AR 12B-(CR 13=CR 14)-，其中q係1或2。在一些實施例中，X係鍵、-O-、-(CR 12AR 12B)-、-O(CR 12AR 12B)-、或-OCR 12AR 12B-(CR 13=CR 14)。在一些實施例中，X係鍵、-O-、-(CR 12AR 12B) 2-、-O(CR 12AR 12B) 2-、或-OCR 12AR 12B-(CR 13=CR 14)-。在一些實施例中，X係-O-、-O(CR 12AR 12B) q-、或-OCR 12AR 12B-(CR 13=CR 14)-，其中q係1或2。在一些實施例中，X係-O-、-O(CR 12AR 12B)-、或-OCR 12AR 12B-(CR 13=CR 14)-。在一些實施例中，X係-O-、-O(CR 12AR 12B) 2-、或-OCR 12AR 12B-(CR 13=CR 14)-。在一些實施例中，X係鍵、-O-、-(CR 12AR 12B) q-、-O(CR 12AR 12B) q-，其中q係1或2。在一些實施例中，X係鍵、-O-、-(CR 12AR 12B) 2-、-O(CR 12AR 12B) 2-。在一些實施例中，X係鍵、-O-、-(CR 12AR 12B)-、-O(CR 12AR 12B)-。在一些實施例中，X係O。在一些實施例中，X係-(CR 12AR 12B) q-，其中q係1或2。在一些實施例中，X係-(CR 12AR 12B)-。在一些實施例中，X係-(CR 12AR 12B) 2-。在一些實施例中，X係-O(CR 12AR 12B) q-，其中q係1或2。在一些實施例中，X係-O(CR 12AR 12B)-。在一些實施例中，X係-O(CR 12AR 12B) 2-。
在式I之化合物之一些實施例中，各R 12A獨立地係H、C 1-C 6烷基、或苯基；各R 12B獨立地係H或C 1-C 6烷基；R 13係H、C 1-C 6烷基、或苯基；且R 14係H、C 1-C 6烷基、或苯基。在一些實施例中，各R 12A獨立地係H或C 1-C 6烷基；各R 12B獨立地係H或C 1-C 6烷基；R 13係H或C 1-C 6烷基；且R 14係H或C 1-C 6烷基。在一些實施例中，各R 12A獨立地係H或C 1-C 3烷基，各R 12B獨立地係H或C 1-C 3烷基，R 13係H或C 1-C 3烷基，且R 14係H或C 1-C 3烷基。在一些實施例中，各R 12A係H，各R 12B係H，R 13係H，且R 14係H。
在式I之化合物之一些實施例中，X係鍵、-O-、-(CR 12AR 12B) q-、-O(CR 12AR 12B) q-；且q係1或2；各R 12A獨立地係H、C 1-C 6烷基、或苯基；且各R 12B獨立地係H或C 1-C 6烷基。在式I之化合物之一些實施例中，X係鍵、-O-、-(CR 12AR 12B) q-、-O(CR 12AR 12B) q-；且q係1或2；各R 12A獨立地係H或C 1-C 6烷基；且各R 12B獨立地係H或C 1-C 6烷基。在式I之化合物之一些實施例中，X係鍵、-O-、-(CR 12AR 12B) q-、-O(CR 12AR 12B) q-；且q係1或2；各R 12A獨立地係H或C 1-C 3烷基；且各R 12B獨立地係H或C 1-C 3烷基。在式I之化合物之一些實施例中，X係鍵、-O-、-(CR 12AR 12B) q-、-O(CR 12AR 12B) q-；且q係1或2；各R 12A係H；且各R 12B係H。在式I之化合物之一些實施例中，X係鍵、-O-、-CH 2-、-CH 2CH 2-、-OCH 2-、或-O(CH 2) 2-。在式I之化合物之一些實施例中，X係鍵、-O-、-OCH 2、或-CH 2CH 2。
在式I之化合物之一些實施例中，X係-O-、-(CR 12AR 12B) q-、-O(CR 12AR 12B) q-；且q係1或2；各R 12A獨立地係H、C 1-C 6烷基、或苯基；且各R 12B獨立地係H或C 1-C 6烷基。在式I之化合物之一些實施例中，X係-O-、-(CR 12AR 12B) q-、-O(CR 12AR 12B) q-；且q係1或2；各R 12A獨立地係H或C 1-C 6烷基；且各R 12B獨立地係H或C 1-C 6烷基。在式I之化合物之一些實施例中，X係-O-、-(CR 12AR 12B) q-、-O(CR 12AR 12B) q-；且q係1或2；各R 12A獨立地係H或C 1-C 3烷基；且各R 12B獨立地係H或C 1-C 3烷基。在式I之化合物之一些實施例中，X係-O-、-(CR 12AR 12B) q-、-O(CR 12AR 12B) q-；且q係1或2；各R 12A係H；且各R 12B係H。
在式I之化合物之一些實施例中，X係-O-、-(CR 12AR 12B)-、-O(CR 12AR 12B)-；其中R 12A係H、C 1-C 6烷基、或苯基；且R 12B係H或C 1-C 6烷基。在式I之化合物之一些實施例中，X係-O-、-(CR 12AR 12B)-、-O(CR 12AR 12B)-，其中R 12A係H或C 1-C 6烷基，且R 12B係H或C 1-C 6烷基。在式I之化合物之一些實施例中，X係-O-、-(CR 12AR 12B)-、-O(CR 12AR 12B)-，其中R 12A係H或C 1-C 3烷基，且R 12B係H或C 1-C 3烷基。在式I之化合物之一些實施例中，X係-O-、-(CR 12AR 12B)-、-O(CR 12AR 12B)-；其中R 12A係H，且R 12B係H。
在式I之化合物之一些實施例中，X係-O-、-(CR 12AR 12B) 2-、-O(CR 12AR 12B) 2-；其中各R 12A獨立地係H、C 1-C 6烷基、或苯基；且各R 12B獨立地係H或C 1-C 6烷基。在式I之化合物之一些實施例中，X係-O-、-(CR 12AR 12B) 2-、-O(CR 12AR 12B) 2-，其中各R 12A獨立地係H或C 1-C 6烷基，且各R 12B獨立地係H或C 1-C 6烷基。在式I之化合物之一些實施例中，X係-O-、-(CR 12AR 12B) 2-、-O(CR 12AR 12B) 2-，其中各R 12A獨立地係H或C 1-C 3烷基，且各R 12B獨立地係H或C 1-C 3烷基。在式I之化合物之一些實施例中，X係-O-、-(CR 12AR 12B) 2-、-O(CR 12AR 12B) 2-；其中各R 12A係H，且各R 12B係H。
在式I之化合物之一些實施例中，X係-O-、-OCH 2-、-OCH 2-CH 2-、-CH 2-、-CH 2-CH 2-、或-OCH 2-(CH=CH)-。在一些實施例中，X係-O-、-OCH 2-、-CH 2-、或-OCH 2-(CH=CH)-。在一些實施例中，X係-O-。在一些實施例中，X係-CH 2-或-CH 2-CH 2-。在一些實施例中，X係-CH 2-CH 2-。在一些實施例中，X係-CH 2-。
在式I之化合物之一些實施例中，X係-O-、-OCH 2-、-OCH 2-CH 2-、或-OCH 2-(CH=CH)-。在一些實施例中，X係-O-、-OCH 2-、或-OCH 2-(CH=CH)-。在一些實施例中，X係-O-。在一些實施例中，X係-OCH 2-。在一些實施例中，X係-OCH 2-CH 2-。在一些實施例中，X係-OCH 2-(CH=CH)-。
在式I之化合物之一些實施例中，X係(CR 12AR 12B) p-NR 12C-(CR 12AR 12B) p-或(CR 12AR 12B) p-NR 12CCO-(CR 12AR 12B) p-；其中p係0、1、或2。在一些實施例中，X係(CR 12AR 12B) p-NR 12C-(CR 12AR 12B) p-或(CR 12AR 12B) p-NR 12CCO-(CR 12AR 12B) p-；其中p係0或1。在一些實施例中，X係-NR 12C-或-NR 12CCO-。
在式I之化合物之一些實施例中，X係-NR 12C-或-NR 12CCO-，其中R 12C係H、C 1-C 3烷基、或-COR 12D，且R 12D係C 1-C 3甲基。在一些實施例中，X係-NR 12C-或-NR 12CCO-，其中R 12C係H、甲基、或-COCH 3。
在式I之化合物之一些實施例中，X係-(CR 12AR 12B) p-NR 12CCO-(CR 12AR 12B) p-，其中p係0、1、或2。在一些實施例中，X係-(CR 12AR 12B) p-NR 12CCO-(CR 12AR 12B) p-，其中p係0或1。在一些實施例中，X係-NR 12CCO-。在一些實施例中，X係-NR 12CCO-，其中R 12C係H、C 1-C 3烷基、或-COR 12D，且R 12D係C 1-C 3甲基。在一些實施例中，X係-NR 12CCO-，其中R 12C係H、甲基、或-COCH 3。在一些實施例中，X係-NR 12CCO-，其中R 12C係H或甲基。在一些實施例中，X係-NR 12CCO-，其中R 12C係H。在一些實施例中，X係-NR 12CCO-，其中R 12C係甲基。
在式I之化合物之一些實施例中，X係-(CR 12AR 12B) p-NR 12C-(CR 12AR 12B) p-；其中p係0、1、或2。在一些實施例中，X係-(CR 12AR 12B) p-NR 12C-(CR 12AR 12B) p-，其中p係0或1。在一些實施例中，X係-NR 12C-。在一些實施例中，X係-NR 12C-，其中R 12C係H、C 1-C 3烷基、或-COR 12D，且R 12D係C 1-C 3甲基。在一些實施例中，X係-NR 12C-，其中R 12C係H、甲基、或-COCH 3。在一些實施例中，X係-NR 12C-，其中R 12C係H或甲基。在一些實施例中，X係-NR 12C-，其中R 12C係H。在一些實施例中，X係-NR 12C-，其中R 12C係甲基。在一些實施例中，X係-NR 12C-，其中R 12C係-COCH 3。
在式I之化合物之一些實施例中，X係-NR 12C-；其中R 12C及R 1連接在一起以形成具有一、二、或三個選自N、O、及S之雜原子、且可選地經一至四個R 12F基團取代之5至6員雜環基；其中各R 12F獨立地係側氧基或鹵基，或相鄰碳上之兩個R 12F連接以形成可選地經一或兩個獨立地選自F及Cl之取代基取代之稠合苯基。在一些實施例中，X係-NR 12C-；其中R 12C及R 1連接在一起以形成含有一個N原子、且可選地經一至四個R 12F基團取代之5員雜環基；其中各R 12F獨立地係側氧基或鹵基，或相鄰碳上之兩個R 12F連接以形成可選地經一或兩個獨立地選自F及Cl之取代基取代之稠合苯基。在一些實施例中，X係-NR 12C-；且R 12C及R 1連接在一起以形成
Figure 02_image014
、
Figure 02_image016
、
Figure 02_image018
、或
Figure 02_image020
。
在式I之化合物之一些實施例中，X係鍵、-O-、-S-、-CH 2O-、-NH-、-N(C(O)CH 3)-、-NCH 3-、或-N(CH 3)CO-。在一些實施例中，X係鍵、-O-、-S-、-CH 2O-、-NH-、-N(C(O)CH 3)-、-NCH 3-、或-N(CH 3)CO-。在一些實施例中，X係-O-、-S-、或-CH 2O-。在一些實施例中，X係-O-。在一些實施例中，X係-S-。在一些實施例中，X係-CH 2O-。在一些實施例中，X係-NH-、-N(C(O)CH 3)-、-NCH 3-、或-N(CH 3)CO-。在一些實施例中，X係-NH-、-N(C(O)CH 3)-、或-NCH 3-。
在式I之化合物之一些實施例中，X係鍵。
在式I之化合物之一些實施例中，Y係伸苯基或C 3-C 6伸環烷基。在一些實施例中，Y係
Figure 02_image022
或
Figure 02_image024
。在一些實施例中，Y係伸苯基。在一些實施例中，Y係
Figure 02_image022
。在一些實施例中，Y係C 3-C 6伸環烷基。在一些實施例中，Y係伸環己基。在一些實施例中，Y係
Figure 02_image024
。在一些實施例中，Y係鍵。在一些實施例中，Y係鍵或伸苯基。在一些實施例中，Y係鍵或C 3-C 6伸環烷基。
在式I或Ia之化合物之一些實施例中，R 1係C 1-C 20烷基、C 3-C 10環烷基、含有一、二、或三個選自N、O、及S之雜原子的4至6員雜環基、C 6-C 10芳基、或含有一、二、或三個選自N、S、及O之雜原子的5至10員雜芳基；其中R 1基團可選地經一、二、或三個R 1A基團取代。在一些實施例中，R 1係H、C 1-C 6烷基、C 3-C 10環烷基、含有一、二、或三個選自N、O、及S之雜原子的4至6員雜環基、C 6-C 10芳基、或含有一、二、或三個選自N、S、及O之雜原子的5至10員雜芳基；其中當R 1不是H時，該R 1基團可選地經一或兩個R 1A基團取代。在一些實施例中，R 1係C 1-C 20烷基、C 3-C 10環烷基、或含有一、二、或三個選自N、S、及O之雜原子的5至6員雜環基；其中R 1基團可選地經一、二、或三個R 1A基團取代。在一些實施例中，R 1係C 1-C 6烷基、C 3-C 10環烷基、或含有一、二、或三個選自N、S、及O之雜原子的5至6員雜環基；其中R 1基團可選地經一、二、或三個R 1A基團取代。在一些實施例中，R 1係C 1-C 20烷基、C 3-C 10環烷基、C 6-C 10芳基、或含有一、二、或三個選自N、S、及O之雜原子的5至10員雜芳基；其中R 1基團可選地經一、二、或三個R 1A基團取代。在一些實施例中，R 1係C 1-C 6烷基、C 3-C 10環烷基、C 6-C 10芳基、或含有一、二、或三個選自N、S、及O之雜原子的5至10員雜芳基；其中R 1基團可選地經一、二、或三個R 1A基團取代。在一些實施例中，R 1係C 1-C 20烷基、C 3-C 10環烷基、或C 6-C 10芳基；其中R 1基團可選地經一、二、或三個R 1A基團取代。在一些實施例中，R 1係C 1-C 6烷基、C 3-C 10環烷基、或C 6-C 10芳基；其中R 1基團可選地經一、二、或三個R 1A基團取代。在一些實施例中，R 1係C 1-C 20烷基或C 6-C 10芳基；其中R 1基團可選地經一、二、或三個R 1A基團取代。在一些實施例中，R 1係C 1-C 6烷基或C 6-C 10芳基；其中R 1基團可選地經一、二、或三個R 1A基團取代。在一些實施例中，R 1係可選地經一、二、或三個R 1A基團取代之C 1-C 20烷基。在一些實施例中，R 1係可選地經一、二、或三個R 1A基團取代之C 1-C 6烷基。
在式I或Ia之化合物之一些實施例中，R 1係可選地經一、二、或三個R 1A基團取代之C 6-C 10芳基。在一些實施例中，R 1係苯基、萘基、噻吩基、環己基、甲基、乙基、或丙基。
在式I或Ia之化合物之一些實施例中，R 1未經取代。在一些實施例中，R 1經一個R 1A基團取代。在一些實施例中，R 1經兩個R 1A基團取代。在一些實施例中，R 1經三個R 1A基團取代。在一些實施例中，各R 1A獨立地係C 1-C 3烷基、苯基、鹵基、C 1-C 3烷氧基、氰基、-SO 2R 1B、-COOR 1B、或C 1-C 3鹵烷基。在一些實施例中，R 1A獨立地係甲基、苯基、氯基、氟基、甲氧基、氰基、或CF 3。在一些實施例中，兩個R 1A連接在一起以形成3至6員環烷基或含有一、二、或三個選自N、S、及O之雜原子的4至6員雜環基環。在一些實施例中，兩個R 1A連接在一起以形成3至6員環烷基。在一些實施例中，兩個R 1A連接在一起以形成5員環烷基。在一些實施例中，兩個R 1A連接在一起以形成含有一、二、或三個選自N、S、及O之雜原子的4至6員雜環基環。
在式I或Ia之化合物、或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，R 1係選自由下列所組成之群組：H、
Figure 02_image028
、
Figure 02_image030
、
Figure 02_image032
、
Figure 02_image034
、
Figure 02_image036
、
Figure 02_image038
、
Figure 02_image040
、及
Figure 02_image042
。
在式I或Ia之化合物、或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中，R 1係選自由下列所組成之群組：H、
Figure 02_image044
、
Figure 02_image046
、
Figure 02_image048
、
Figure 02_image050
、及
Figure 02_image052
。在一些實施例中，R 1係選自由下列所組成之群組：
Figure 02_image044
、
Figure 02_image046
、
Figure 02_image048
、
Figure 02_image050
、及
Figure 02_image052
。
在式I或Ia之化合物之一些實施例中，m係10至20，在一些實施例中，m係14至20。在一些實施例中，m係16、17、18、19、或20。在一些實施例中，m係17、18、或19。在一些實施例中，m係17。在一些實施例中，m係18。在一些實施例中，m係19。在一些實施例中，m係20。
在式I或Ia之化合物、或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中： X 2係O； X 3係O； X 4係O； R 2係H；且 R 1係可選地經一、二、或三個R 1A基團取代之C 6-C 10芳基。
在式I或Ia之化合物、或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中： X 2係O； X 3係O； X 4係O； R 2係H； R 6係H； R 7係H；且 R 1係可選地經一、二、或三個R1A基團取代之C 6-C 10芳基。
在式I或Ia之化合物、或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中， X 2係O； X 3係O； X 4係O； R 2係H； R 1係可選地經一、二、或三個R 1A基團取代之C 6-C 10芳基； R 6係H； R 7係H； R 3係H或C 1-C 3烷基； 各R 4獨立地係H或C 1-C 3烷基； 各R 5獨立地係H或C 1-C 3烷基；或 相鄰碳原子上之R 4及R 5基團與其等所附接之碳一起形成碳參鍵；且 m係8至20之整數。
在式I或Ia之化合物、或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中， X 2係O； X 3係O； X 4係O； R 2係H； R 1係可選地經一、二、或三個R1A基團取代之C 6-C 10芳基； R 6係H； R 7係H； R 3係H； 各R 4係H； 各R 5係H；或 相鄰碳原子上之R 4及R 5基團與其等所附接之碳一起形成碳參鍵；且 m係10至20之整數。
在式I或Ia之化合物、或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中， X 2係O； X 3係O； X 4係O； R 2係H； R 1係可選地經一、二、或三個R1A基團取代之C 6-C 10芳基； R 6係H； R 7係H； R 3係H； 各R 4係H； 各R 5係H；且 m係14至20之整數。
在式I或Ia之化合物、或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中， X 2係O； X 3係O； X 4係O； R 2係H； R 1係可選地經一、二、或三個R 1A基團取代之C 6-C 10芳基； R 6係H； R 7係H； R 3係H； 各R 4係H； 各R 5係H；且 m係17、18、或19。
在式I或Ia之化合物、或其醫藥上可接受之鹽之一些實施例中， X 2係O； X 3係O； X 4係O； R 2係H； R 1係可選地經一、二、或三個R 1A基團取代之C 6-C 10芳基； R 6係H； R 7係H； R 3係H； 各R 4係H； 各R 5係H；且 m係18或19。
在一些實施例中，式I之化合物係選自由下列所組成之群組：
Figure 02_image058
、
Figure 02_image060
、
Figure 02_image062
、
Figure 02_image064
、
Figure 02_image066
、
Figure 02_image068
、
Figure 02_image070
、
Figure 02_image072
、
Figure 02_image074
、
Figure 02_image076
、
Figure 02_image078
、
Figure 02_image080
、
Figure 02_image082
、
Figure 02_image084
、
Figure 02_image086
、
Figure 02_image088
、
Figure 02_image090
、
Figure 02_image092
、
Figure 02_image094
、
Figure 02_image096
、
Figure 02_image098
、
Figure 02_image100
、
Figure 02_image102
、
Figure 02_image104
、
Figure 02_image106
、
Figure 02_image108
、
Figure 02_image110
、
Figure 02_image112
、
Figure 02_image114
、
Figure 02_image116
、
Figure 02_image118
、
Figure 02_image120
、及
Figure 02_image122
。
在一些實施例中，式I或Ia之化合物係選自由下列所組成之群組：
Figure 02_image124
Figure 02_image126
Figure 02_image128
Figure 02_image130
Figure 02_image132
Figure 02_image134
、及
Figure 02_image136
、或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，式I或Ia之化合物係選自由下列所組成之群組：
Figure 02_image138
Figure 02_image140
Figure 02_image116
、及
Figure 02_image142
、或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，式I或Ia之化合物係選自由下列所組成之群組：
Figure 02_image144
Figure 02_image146
、或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，式I或Ia之化合物係選自由下列所組成之群組：
Figure 02_image058
、
Figure 02_image060
、
Figure 02_image062
、
Figure 02_image064
、
Figure 02_image152
Figure 02_image154
Figure 02_image088
、或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，式I或Ia之化合物係選自由下列所組成之群組：
Figure 02_image066
、
Figure 02_image072
、
Figure 02_image080
、
Figure 02_image090
、
Figure 02_image118
、
Figure 02_image159
、
Figure 02_image161
、
Figure 02_image163
、
Figure 02_image165
、及
Figure 02_image167
、或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，式I或Ia之化合物係選自由下列所組成之群組：
Figure 02_image169
Figure 02_image171
、或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，式I或Ia之化合物係選自由下列所組成之群組：
Figure 02_image173
Figure 02_image175
、及
Figure 02_image177
、或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，式I或Ia之化合物係選自由下列所組成之群組：
Figure 02_image142
及
Figure 02_image179
、或其醫藥上可接受之鹽。
一種化合物，其具有下式：
Figure 02_image179
、或其醫藥上可接受之鹽。
一種化合物，其具有下式：
Figure 02_image142
、或其醫藥上可接受之鹽。
一種化合物，其具有下式：
Figure 02_image181
、或其醫藥上可接受之鹽。
一種化合物，其具有下式：
Figure 02_image161
、或其醫藥上可接受之鹽。
一種化合物，其具有下式：
Figure 02_image184
、或其醫藥上可接受之鹽。
一種化合物，其具有下式：
Figure 02_image186
、或其醫藥上可接受之鹽。
一種化合物，其具有下式：
Figure 02_image188
、或其醫藥上可接受之鹽。
對本文所述之本發明之化合物的任何指稱亦包括對其醫藥上可接受之鹽的指稱。本發明之化合物的醫藥上可接受之鹽的實例包括衍生自適當的鹼之鹽，適當的鹼諸如鹼金屬或鹼土（例如Na +、Li +、K +、Ca +2、及Mg +2）、銨、及NR 4 +（其中R係定義於本文中）。氮原子或胺基的醫藥上可接受之鹽包括(a)與無機酸形成之酸加成鹽，例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、胺磺酸(sulfamic acid)、磷酸、硝酸、及類似者；(b)與有機酸形成之鹽，諸如例如乙酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、葡萄糖酸、檸檬酸、蘋果酸、抗壞血酸、苯甲酸、2-羥乙磺酸、乳糖酸(lactobionic acid)、單寧酸、棕櫚酸、藻酸、聚麩胺酸、萘磺酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、聚半乳糖醛酸、丙二酸、磺基水楊酸、乙醇酸、2-羥基-3-萘甲酸鹽(2-hydroxy-3-naphthoate)、撲酸鹽(pamoate)、水楊酸、硬脂酸、鄰苯二甲酸、苦杏仁酸、乳酸、乙磺酸、離胺酸、精胺酸、麩胺酸、甘胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、丙胺酸、異白胺酸、白胺酸、及類似者；及(c)由元素陰離子形成之鹽，例如氯、溴、及碘。羥基之化合物的醫藥上可接受之鹽包括該化合物之陰離子與合適的陽離子（諸如Na +及NR 4 +）之組合。
本文所揭示之化合物（例如式I之化合物）及其醫藥上可接受之鹽可以不同的同質多形體或假同質多形體(pseudopolymorph)存在。如本文中所使用，結晶同質多形性意指結晶化合物以不同晶體結構存在之能力。結晶同質多形性可導因於結晶堆積的差異（堆積同質多形性）或相同分子之不同構形異構物之間堆積的差異（構形同質多形性）。如本文中所使用，結晶假同質多形性意指化合物之水合物或溶劑合物以不同晶體結構存在之能力。本發明之假同質多形體可因結晶堆積的差異（堆積假同質多形性）或因相同分子之不同構形異構物之間堆積的差異（構形假同質多形性）而存在。本發明包含式I之化合物的所有同質多形體及假同質多形體、及其醫藥上可接受之鹽。
本文所揭示之化合物（例如式I之化合物）及其醫藥上可接受之鹽亦可以非晶固體存在。如本文中所使用，非晶固體係固體中原子的位置沒有長程有序的固體。此定義在晶體大小為兩奈米以下時亦適用。添加劑（包括溶劑）可用於產生本發明之非晶形式。本發明包含式I之化合物之所有非晶形式、及其醫藥上可接受之鹽。
針對治療用途，本發明之化合物的活性成分之鹽將係醫藥上可接受的，亦即其將係衍生自醫藥上可接受之酸或鹼的鹽。然而，亦發現非醫藥上可接受之酸或鹼的鹽可用於例如製備或純化醫藥上可接受之化合物。所有鹽（無論是否衍生自醫藥上可接受之酸或鹼）皆在本發明之範疇內。
亦應理解的是，本文中之組成物包含呈未離子化形式以及兩性離子形式的本發明之化合物、及其與化學計量之量的水之組合而呈水合物。
值得注意的是，本發明含括式I範疇內之化合物的所有鏡像異構物、非鏡像異構物、及外消旋混合物、互變異構物、同質多形體、假同質多形體、及其醫藥上可接受之鹽。此類鏡像異構物及非鏡像異構物之所有混合物皆在本發明之範疇內。
本發明之化合物（以式I作為示例）可具有掌性中心，例如掌性碳或磷原子。本發明之化合物因而包括所有立體異構物（包括鏡像異構物、非鏡像異構物、及阻轉異構物）之外消旋混合物。此外，本發明之化合物包括在任何或所有不對稱、掌性原子處之富集或解析光學異構物。換言之，從描繪中顯而易見之掌性中心係以掌性異構物或外消旋混合物提供。外消旋及非鏡像異構混合物兩者、以及經單離或合成之個別光學異構物（實質上不含其鏡像異構或非鏡像異構相對物）全都在本發明之範疇內。外消旋混合物係透過適當技術而分離為其個別、實質上光學純的異構物，適當技術諸如例如將與光學活性輔佐物（酸或鹼）形成之非鏡像異構物分離，接著轉化回光學活性物質。在大多數情況下，所欲光學異構物係藉由立體特異性反應之手段合成，從所欲起始材料之適當立體異構物開始。
本文中所使用之立體化學定義及轉化大致上依照S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York；及Eliel, E. and Wilen, S., Stereochemistry of Organic Compounds (1994) John Wiley & Sons, Inc., New York。許多有機化合物以光學活性形式存在，亦即其能夠旋轉平面偏振光之平面。在描述光學活性化合物時，前綴D及L或R及S係用於表示分子關於其（多個）掌性中心的絕對組態。採用前綴d及l、D及L、或(+)及(-)以指定化合物旋轉平面偏振光的符號，其中S、(-)、或1意指化合物係左旋的，而具有R、(+)、或d前綴之化合物係右旋的。針對給定之化學結構，此等立體異構物是相同的，除了其等互為鏡像。特定立體異構物亦可稱為鏡像異構物，且此類異構物之混合物常稱為鏡像異構混合物。鏡像異構物之50:50混合物係稱為外消旋混合物或外消旋物，其可出現在化學反應或程序中還沒有立體選擇或立體特異性時。用語「外消旋混合物(racemic mixture)」及「外消旋物(racemate)」係指兩個鏡像異構物種之等莫耳混合物，而沒有光學活性。
本發明之化合物在某些情況下亦可以互變異構物存在。雖然僅可描繪一種離域共振結構，但設想所有此類形式皆在本發明之範疇內。例如，烯-胺互變異構物可針對嘌呤、嘧啶、咪唑、胍、脒、及四唑系統而存在，且所有其等可能之互變異構形式皆在本發明之範疇內。
本文中給出之任何式或結構（包括式I化合物）亦意欲代表化合物之未標示形式以及經同位素標示形式。經同位素標示之化合物具有由本文中給出之式繪示的結構，除了一或多個原子係由具有所選原子質量或質量數之原子置換。可併入本揭露之化合物中的同位素之實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟、及氯之同位素，諸如但不限於 2H（氘、D）、 3H（氚）、 11C、 13C、 14C、 15N、 18F、 31P、 32P、 35S、 36Cl、及 125I。本揭露之各種經同位素標示之化合物，例如其中併入放射性同位素（諸如 3H、 13C、及 14C）者。此類經同位素標示之化合物可用於代謝研究、反應動力學研究、偵測或造影技術（諸如正電子發射斷層造影(PET)或單光子發射電腦斷層造影(SPECT)），包括藥物或受質組織分布檢定，或用於患者之放射性治療。
本揭露亦包括1至x個附接至碳原子之氫係由氘置換的式I之化合物，其中x係分子中氫的數目。此類化合物展現對代謝之抗性增加，因而可用於增加任何式I之化合物在投予至哺乳動物、尤其是人類時的半衰期。參見例如Foster, “Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism”, Trends Pharmacol. Sci. 5(12):524-527 (1984)。鑑於本揭露，此類化合物係藉由所屬技術領域中已知的手段合成，例如藉由採用一或多個氫已由氘置換的起始材料。
本揭露之經氘標示或取代之治療性化合物可具有改善之DMPK（藥物代謝及藥物動力學）性質，其關於分布、代謝、及排泄(ADME)。用較重同位素（諸如氘）進行之取代可提供某些由較高代謝穩定性所致之治療性優點，例如體內半衰期增加、劑量需求減少、及/或治療指數改善。經 18F標示之化合物可用於PET或SPECT研究。本揭露之經同位素標示之化合物及其前藥通常可藉由進行下述方案或實例及製備中所揭示之程序，並藉由用可輕易取得的經同位素標示之試劑取代未經同位素標示之試劑來製備。應理解的是，在此上下文中，將氘視為式I之化合物中之取代基。
此較重同位素（具體而言為氘）之濃度可藉由同位素富集因子定義。在本揭露之化合物中，未具體指定為特定同位素之任何原子意欲代表該原子之任何穩定同位素。除非另有陳述，當將一個位置具體指定為「H」或「氫」時，該位置係理解為以氫之天然豐度同位素組成具有氫。因此，在本揭露之化合物中，具體指定為氘(D)之任何原子意欲代表氘。
每當本文所述之化合物經多於一個相同指定基團（例如「R」或「R」）取代時，則其將理解為該等基團可係相同或不同的，亦即各基因經獨立地選擇。
波浪線
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指示共價鍵附接至鄰接子結構、基團、部份、或原子之位點。 IV.           醫藥配方
本文所揭示之化合物（例如式I之化合物）可與習知載劑及賦形劑一起調配。例如，錠劑將含有賦形劑、助流劑、填料、黏合劑、及類似者。水性配方係以無菌形式製備，且當意欲藉由口服投予以外之方式遞送時通常會是等張的。所有配方可以可選地含有賦形劑，諸如「Handbook of Pharmaceutical Excipients」(1986)中所述者。賦形劑包括抗壞血酸及其他抗氧化劑、螯合劑（諸如EDTA）、碳水化合物（諸如右旋糖酐、羥基烷基纖維素、羥基烷基甲基纖維素）、硬脂酸、及類似者。配方之pH範圍在約3至約11，但在某些實施例中係約7至10。在一些實施例中，配方之pH範圍在約2至約5。在其他實施例中，配方之pH範圍在約3至約4。
雖然可以單獨投予本揭露之化合物（「活性成分」），但較佳的是將其以醫藥配方呈現。本發明之配方（用於動物醫藥及人類用途兩者）包含至少一種活性成分（如上所定義）、連同一或多種對於其而言為可接受之載劑及可選地其他治療性成分，尤其是如本文中所論述之額外治療性成分。（多種）載劑必須是「可接受的」，其意義是與配方之其他成分相容且對其接受者無害。
配方包括適用於前述投予途徑者。配方可便利地以單位劑型呈現，且可藉由藥學技術領域中已知之任何適當方法製備。技術及配方大致上係見於Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., Easton, PA)。此類方法包括將活性成分與載劑結合之步驟，載劑構成一或多種輔助成分。通常，配方係藉由將活性成分與液體載劑或細分固體載劑或兩者均勻密切地結合來製備，接著若視需要將產物成形。
在一些實施例中，所揭示之化合物具有適用於化合物之口服投予的藥物動力學性質（例如良好的口服生體可用率）。在一些實施例中，本發明之配方適用於口服投予，且係以下列形式呈現：離散單位，諸如膠囊、扁囊劑(cachet)、或錠劑，各含有預定量的活性成分；粉劑或粒劑；於水性或非水性液體中之溶液或懸浮液；或水包油液體乳液或油包水液體乳液。活性成分亦可以大劑量(bolus)、舐劑(electuary)、或糊劑投予。
在一些實施例中，錠劑係藉由壓製或模製、可選地與一或多種輔助成分一起製造。壓製錠劑可藉由在合適機器中壓製呈自由流動形式（諸如粉劑或粒劑）之活性成分來製備，其可選地與一或多種醫藥上可接受之賦形劑混合，諸如黏合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、保存劑、表面活性劑、及/或分散劑。模製錠劑可藉由在合適機器中將用惰性液體稀釋劑濕化之粉狀活性成分的混合物模製來製造。錠劑可以可選地進行包衣或刻痕，且可選地經調配，從而自其中提供活性成分的緩慢或控制釋放。
本發明之乳液的油相可以已知方式由已知成分構成。雖然該相可僅包含乳化劑（亦稱為乳劑(emulgent)），其所欲地包含至少一種乳化劑與脂肪或油、或與脂肪及油兩者之混合物。較佳地，一起包括親水性乳化劑與作用為穩定劑之親油性乳化劑。亦較佳的是包括油及脂肪兩者。（多種）乳化劑（有或無（多種）穩定劑）一起構成所謂的乳化臘，且臘與油及脂肪一起構成所謂的乳化軟膏基底，此形成乳膏配方之油性分散相。
適用於本發明之配方中的乳劑及乳液穩定劑包括Tween ®60、Span ®80、鯨蠟硬脂醇、苄醇、肉豆蔻醇、單硬脂酸甘油酯、及月桂基硫酸鈉。適用於本發明之配方中的額外乳劑及乳液穩定劑包括Tween ®80。
適用於配方之油或脂肪的選擇係基於達到所欲的妝飾性質。乳膏較佳地應為不油膩、不染色、且可清洗的產品，且具有合適稠度以避免從管子或其他容器中滲漏。可使用直鏈或支鏈、單元或二元烷基酯，諸如二異己二酸酯、硬脂酸異鯨蠟酯、椰子脂肪酸之丙二醇二酯、肉豆蔻酸異丙酯、油酸癸酯、棕櫚酸異丙酯、硬脂酸丁酯、棕櫚酸2-乙基己酯、或稱為Crodamol CAP之支鏈酯摻合物，最後三者係較佳的酯。此等可單獨或組合使用，取決於所需之性質。替代地，使用高熔點脂質，諸如白軟石蠟及/或液體石蠟或其他礦物油。
根據本發明之醫藥配方包含根據本發明之化合物連同一或多種醫藥上可接受之載劑或賦形劑及可選地其他治療劑。含有活性成分之醫藥配方可呈任何適用於預期投予方法的形式。當例如用於口服用途時，可製備錠劑、喉錠(troche)、口含錠(lozenge)、水性或油性懸浮液、分散性粉劑或粒劑、乳液、硬或軟膠囊、糖漿、或酏劑。意欲用於口服用途之組成物可根據醫藥組成物製造技術領域已知之任何方法製備，且此類組成物可含有一或多種劑，包括甜味劑、調味劑、著色劑、及保存劑，以提供適口(palatable)製劑。含有與適用於製造錠劑的無毒性醫藥上可接受之賦形劑混合的活性成分之錠劑係可接受的。此等賦形劑可例如係惰性稀釋劑，諸如碳酸鈣或鈉、乳糖、磷酸鈣或鈉；造粒及崩解劑，諸如玉米澱粉、或藻酸；黏合劑，諸如澱粉、明膠、或阿拉伯膠；及潤滑劑，諸如硬脂酸鎂、硬酯酸、或滑石。錠劑可未包衣或可藉由已知技術（包括微囊封）進行包衣，以延遲腸胃道中之崩解及吸收，藉以在較長期間內提供持續作用。例如，可採用時間延遲材料，諸如單獨單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯或與蠟一起。
用於口服用途之配方亦可以硬明膠膠囊呈現，其中活性成分係與惰性固體稀釋劑混合，例如磷酸鈣或高嶺土，或以軟明膠膠囊呈現，其中活性成分係與水或油介質混合，諸如花生油、液體石蠟、或橄欖油。
本發明之水性懸浮液含有與適用於製造水性懸浮液之賦形劑混合的活性材料。此類賦形劑包括懸浮劑（諸如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、藻酸鈉、聚乙烯吡咯啶酮、黃蓍膠、及阿拉伯膠）及分散或潤濕劑（諸如天然存在磷脂質（例如卵磷脂）、氧化烯與脂肪酸之縮合產物（例如聚氧乙烯硬脂酸酯）、氧化乙烯與長鏈脂族醇之縮合產物（例如十七乙烯氧鯨蠟醇）、氧化乙烯與衍生自脂肪酸及己糖醇酐之部分酯之縮合產物（例如聚氧乙烯山梨醇酐單油酸酯））。水性懸浮液亦可含有一或多種保存劑（諸如對羥基苯甲酸乙酯或正丙酯）、一或多種著色劑、一或多種調味劑、及一或多種甜味劑（諸如蔗糖或糖精）。懸浮劑之進一步非限制性實例包括環糊精。在一些實施例中，懸浮劑係磺丁基醚β-環糊精(SEB-β-CD)，例如Captisol ®。
油性懸浮液可藉由將活性成分懸浮於植物油（諸如花生油、橄欖油、芝麻油、或椰子油）中或礦物油（諸如液體石蠟）中來調配。口服懸浮液可含有增稠劑，諸如蜂蠟、硬石蠟、或鯨蠟醇。可添加甜味劑（諸如以上所述者）及調味劑以提供適口口服製劑。此等組成物可藉由添加抗氧化劑（諸如抗壞血酸）保存。
適用於藉由添加水來製備水性懸浮液的本發明之分散性粉劑及粒劑提供與分散劑或潤濕劑、懸浮劑、及一或多種保存劑混合的活性成分。合適分散劑或潤濕劑及懸浮劑係由以上所揭示者例示。亦可存在額外賦形劑（例如甜味劑、調味劑、及著色劑）。
本發明之醫藥組成物亦可呈水包油乳液之形式。油相可係植物油（諸如橄欖油或花生油）、礦物油（諸如液體石蠟）、或此等之混合物。合適乳化劑包括天然存在膠（諸如阿拉伯膠及黃蓍膠）、天然存在磷脂質（諸如大豆卵磷脂）、衍生自脂肪酸及己糖醇酐之酯或部分酯（諸如山梨醇酐單油酸酯）、及此等部分酯與氧化乙烯之縮合產物（諸如聚氧乙烯山梨醇酐單油酸酯）。乳液亦可含有甜味劑及調味劑。糖漿及酏劑可與甜味劑（諸如甘油、山梨醇、或蔗糖）一起調配。此類配方亦可含有緩和藥、保存劑、調味劑、或著色劑。
本發明之醫藥組成物可呈無菌可注射製劑之形式，諸如無菌可注射水性或油質懸浮液。此懸浮液可根據已知技術使用以上已提及之合適分散劑或潤濕劑及懸浮劑調配。無菌可注射製劑亦可為於無毒性腸胃外可接受之稀釋劑或溶劑中的無菌可注射溶液或懸浮液（諸如於1,3-丁二醇中之溶液）或製備為凍乾粉劑。可採用之可接受媒劑及溶劑包括水、林格氏液(Ringer's solution)、及等張氯化鈉溶液。此外，習知上可採用無菌不揮發油作為溶劑或懸浮介質。為此目的，可採用任何溫和不揮發油，包括合成單酸甘油酯或二酸甘油酯。此外，脂肪酸（諸如油酸）可同樣地用於製備可注射劑。可採用之可接受媒劑及溶劑包括水、林格氏液、等張氯化鈉溶液、及高張氯化鈉溶液。
可與載劑材料組合以生產單劑型的活性成分之量將取決於所治療之宿主及具體投予模式而變化。例如，意欲用於口服投予至人類之延時釋放配方可含有與適當及便利量的載劑材料混配之大約1至1000 mg的活性材料，載劑材料可在佔總組成物之約5至約95%（重量:重量）間變化。可製備醫藥組成物以提供用於投予的可容易測量之量。例如，意欲用於靜脈內輸注之水性溶液可含有每毫升溶液約3至500 µg的活性成分，使得可進行約30 mL/hr之速率的合適體積輸注。
適用於局部投予至眼睛之配方亦包括點眼劑，其中活性成分係溶於或懸浮於合適載劑（尤其是活性成分之水性溶劑）中。活性成分較佳地係以0.5至20%、有利地0.5至10%、及特別地約1.5% w/w之濃度存在於此類配方中。
適用於在口中局部投予之配方包括口含錠，其包含於調味基底（通常是蔗糖及阿拉伯膠或黃蓍膠）中之活性成分；軟錠(pastille)，其包含於惰性基底（諸如明膠及甘油、或蔗糖及阿拉伯膠）中之活性成分；及漱口藥水，其包含於合適液體載劑中之活性成分。
用於直腸投予之配方可以具有合適基底（包含例如可可脂或水楊酸酯）之栓劑呈現。
在一些實施例中，本文所揭示之化合物係藉由吸入投予。在一些實施例中，適用於肺內或鼻內投予之配方具有例如在0.1至500微米之範圍內之粒徑，諸如0.5、1、30、35等，其係藉由通過鼻道快速吸入或藉由通過口吸入以到達肺泡囊來投予。合適配方包括活性成分之水性或油性溶液。適用於氣霧劑或乾粉劑投予之配方可根據習知方法製備且可與其他治療劑一起遞送。在一些實施例中，本文中所使用之化合物係以乾粉劑調配及給藥。在一些實施例中，本文中所使用之化合物係以霧化配方調配及給藥。在一些實施例中，本文中所使用之化合物係調配為用於藉由面罩遞送。在一些實施例中，本文中所使用之化合物係調配為用於藉由面部帷幕(face tent)遞送。
適用於陰道投予之配方可以子宮托、棉條、乳膏、凝膠、糊劑、泡沫、或噴霧配方呈現，其除了活性成分外亦含有如所屬技術領域中已知適當之載劑。
適用於腸胃外投予之配方包括水性及非水性無菌注射溶液及懸浮液，其可含有抗氧化劑、緩衝劑、制菌劑、及使配方與預期接受者之血液等張的溶質；及水性及非水性無菌懸浮液，其可包括懸浮劑及增稠劑。
配方係存在於單位劑量或多劑量容器（例如密封安瓿及小瓶）中且可儲存於冷凍乾燥(freeze-dried)（凍乾(lyophilized)）條件下，只需要在使用前立即添加無菌液體載劑（例如注射用水）。即時(extemporaneous)注射溶液及懸浮液係製備自先前所述種類之無菌粉劑、粒劑、及錠劑。較佳單位劑量配方係含有每日劑量或單位每日次劑量（如本文於上所述）或其適當部分的活性成分者。
應理解的是，除了以上特別提及之成分外，本發明之配方可包括所屬技術領域中關於所討論配方類型之習知的其他藥劑，例如適用於口服投予者可包括調味劑。
本發明進一步提供動物醫藥組成物，其包含至少一種如上所定義之活性成分連同用於其之動物醫藥載劑。
動物醫藥載劑係可用於投予組成物之目地的材料且可係固體、液體、或氣體材料，其不是惰性的就是在動物醫藥技術領域中係可接受的且與活性成分相容。此等動物醫藥組成物可口服、腸胃外投予、或藉由任何其他所欲途徑投予。
本發明之化合物係用於提供含有作為活性成分之一或多種本發明之化合物的控制釋放醫藥配方（「控制釋放配方」），其中活性成分之釋放受到控制及調控，以允許較低頻率給藥或改善給定活性成分之藥物動力學或毒性概況。 V. 套組
本文亦提供套組，其包括本文所揭示之化合物（例如式I之化合物）、其醫藥上可接受之鹽、立體異構物、立體異構物或互變異構物之混合物。在一些實施例中，本文所述之套組可包含關於使用化合物治療有需要之對象（例如人類）的疾病或病況的標籤及/或說明。在一些實施例中，疾病或病況係病毒感染。
在一些實施例中，套組亦可包含一或多種額外治療劑及/或額外治療劑與式I之化合物之組合在治療有需要之對象（例如人類）的疾病或病況中之使用說明。
在一些實施例中，本文所提供之套組包含個別劑量單位的如本文所述之化合物、或其醫藥上可接受之鹽、外消旋物、鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物、同質多形體、假同質多形體、非晶形式、水合物、或溶劑合物。個別劑量單位之實例可包括丸劑、錠劑、膠囊、預填充式注射器或注射器匣、IV袋、吸入器、霧化器(nebulizer)等，各包含治療有效量的所討論化合物、或其醫藥上可接受之鹽、外消旋物、鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物、同質多形體、假同質多形體、非晶形式、水合物、或溶劑合物。在一些實施例中，套組可含有單一劑量單位，而在其他情況下則存在多個劑量單位，諸如指定方案或期間所需的劑量單位數目。
亦提供製品，其包括式I之化合物、或其醫藥上可接受之鹽、立體異構物、立體異構物之混合物、或互變異構物；及容器。在一些實施例中，製品之容器係小瓶、罐子(jar)、安瓿、預載注射器、泡殼包裝、錫罐(tin)、罐頭(can)、瓶子、盒子、靜脈內袋、吸入器、或霧化器。 VI. 投予
一或多種本發明之化合物係藉由適用於待治療之病況的任何途徑投予。合適途徑包括口服、直腸、吸入、肺部、局部（包括經頰及舌下）、陰道、及腸胃外（包括皮下、肌內、靜脈內、皮內、鞘內、及硬膜外）、及類似者。在一些實施例中，本文所揭示之化合物係藉由吸入投予或靜脈內投予。將理解的是，較佳途徑可隨例如接受者之病況而變化。
在用於治療病毒感染之本發明之方法中，本發明之化合物可在任何時間向可能與病毒接觸或已遭受病毒感染之人類投予。在一些實施例中，本發明之化合物可向與遭受病毒感染之人類接觸的人類或有與遭受病毒感染之人類接觸之風險的人類（例如健康照護提供者）疾病預防性投予。在一些實施例中，本發明之化合物之投予可向對病毒感染測試呈陽性但尚未顯示病毒感染之症狀的人類。在一些實施例中，本發明之化合物之投予可向開始有病毒感染之症狀的人類。
在一些實施例中，本文所揭示之方法包含式I之化合物、或其醫藥上可接受之鹽向對象的事件驅動投予。
如本文中所使用，用語「事件驅動(event driven)」或「事件驅動投予(event driven administration)」係指式I之化合物、或其醫藥上可接受之鹽之投予(1)在會使個體暴露於病毒（或會以其他方式增加個體得到病毒感染之風險）之事件前（例如在事件前2小時、1天、2天、5天、或7或更多天）；及/或(2)在會使個體暴露於病毒（或會以其他方式增加個體得到病毒感染之風險）之事件（或多於一個重複事件）期間；及/或(3)在會使個體暴露於病毒（或會以其他方式增加個體得到病毒感染之風險）之事件後（或在一系列重複事件中之最終事件後）。在一些實施例中，事件驅動投予係在對象暴露於病毒前執行。在一些實施例中，事件驅動投予係在對象暴露於病毒後執行。在一些實施例中，事件驅動投予係在對象暴露於病毒前及在對象暴露於病毒後執行。
在某些實施例中，本文所揭示之方法涉及在會使個體暴露於病毒或會以其他方式增加個體得到病毒感染之風險之事件前及/或後投予，例如作為暴露前預防(PrEP)及/或作為暴露後預防(PEP)。在一些實施例中，本文所揭示之方法包含暴露前預防(PrEP)。在一些實施例中，本文所揭示之方法包含暴露後預防(PEP)。
在一些實施例中，式I之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係在對象暴露於病毒前投予。
在一些實施例中，式I之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係在對象暴露於病毒前及後投予。
在一些實施例中，式I之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係在對象暴露於病毒後投予。
事件驅動給藥方案之實例包括在病毒前24至2小時內投予式I之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，接著在暴露期期間每24小時投予式I之化合物、或醫藥上可接受之鹽，接著在最後一次暴露後進一步投予式I之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，及在24小時後最後一次投予式I之化合物、或其醫藥上可接受之鹽。
事件驅動給藥方案之進一步實例包括在病毒暴露前24小時內投予式I之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，然後在暴露期期間每天投予，接著在最後一次暴露後大約24小時後最後一次投予（其可係增加之劑量，諸如雙倍劑量）。
活性成分之有效劑量至少取決於待治療病況之本質、毒性、化合物係用於疾病預防或對抗活性病毒感染、遞送方法、及醫藥配方，且將由臨床醫師使用習知劑量增量研究判定。可預期為每日約0.0001至約100 mg/kg體重；一般為每日約0.01至約10 mg/kg體重；更一般為每日約.01至約5 mg/kg體重；最一般為每日約.05至約0.5 mg/kg體重。例如，針對體重大約70 kg成年人類之每日候選劑量將在1 mg至1000 mg之範圍內、較佳地在5 mg與500 mg之間，且可採取單次或多次劑量之形式。
已設想用於投予本發明之化合物的任何合適時間段。例如，投予可係1天至100天，包括2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、40、50、60、70、80、或90天。投予亦可係1週至15週，包括2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、或14週。亦設想更長之投予期。
在一些實施例中，本文所揭示之化合物係每天投予一次。在一些實施例中，本文所揭示之化合物係每隔一天投予一次。在一些實施例中，本文所揭示之化合物係每週投予一次。在一些實施例中，本文所揭示之化合物係每週投予兩次。
在一些實施例中，一或多種本文所揭示之化合物係每天投予一次。每天一次的劑量可視需要長時間投予，例如至多5天、至多7天、至多10天、至多15天、至多20天、至多25天、至多一個月、或更長。在一些實施例中，每天一次的劑量係投予至多20天、至多15天、至多14天、至多13天、至多12天、至多10天、至多8天、至多6天、至多4天、至多3天、至多2天、或一天。
在一些實施例中，一或多種本文所揭示之化合物係每天給藥一次持續約6至12天，例如持續約8至10天。在一些實施例中，一或多種化合物係每天投予一次持續約9天。在一些實施例中，一或多種化合物係每天投予一次持續約10天。在一些實施例中，約50至150 mg的一或多種本文所揭示之化合物係每天投予一次持續約5至12天，例如持續約10天。在一些實施例中，約100 mg的一或多種本文所揭示之化合物係每天投予一次持續約5至12天，例如持續約10天。 VII. 使用方法
本揭露亦提供一種治療或預防有需要之對象（例如人類）的病毒感染之方法，該方法包含向對象投予本文所述之化合物。
在一些實施例中，本揭露提供一種治療有需要之對象（例如人類）的病毒感染之方法，該方法包含向有需要之對象投予本文所述之化合物。
在一些實施例中，本揭露提供治療或預防有需要之對象（例如人類）的病毒感染之方法，該方法包含向對象投予本文所揭示之化合物及至少一種額外活性治療劑或疾病預防劑。
在一些實施例中，本揭露提供治療有需要之對象（例如人類）的病毒感染之方法，該方法包含向對象投予本文所揭示之化合物及至少一種額外活性治療劑。
在一些實施例中，本揭露提供抑制細胞中病毒聚合酶之方法，該方法包含使感染病毒之細胞與本文所揭示之化合物接觸，藉以抑制病毒聚合酶。
在一些實施例中，本揭露提供抑制細胞中病毒聚合酶之方法，該方法包含使感染病毒之細胞與本文所揭示之化合物及至少一種額外活性治療劑接觸，藉以抑制病毒聚合酶。
本文亦提供本文所揭示之化合物用於治療或預防有需要之對象的病毒感染之用途。例如，本文提供本文所揭示之化合物用於治療有需要之對象的病毒感染之用途。
在一些實施例中，病毒感染係副黏液病毒科病毒感染。因此，在一些實施例中，本揭露提供用於治療有需要之對象（例如人類）的副黏液病毒科感染之方法，該方法包含向對象投予本文所揭示之化合物。副黏液病毒科病毒包括但不限於立百病毒(Nipah virus)、亨德拉病毒(Hendra virus)、麻疹、腮腺炎、及副流行性感冒病毒。在一些實施例中，副黏液病毒科病毒係蘇須賀病毒(Sosuga virus)。
在一些實施例中，病毒感染係肺病毒科病毒感染。因此，在一些實施例中，本揭露提供一種治療有需要之人類的肺病毒科病毒感染之方法，該方法包含向人類投予本文所提供之化合物。肺病毒科病毒包括但不限於呼吸道融合病毒及人類間質肺炎病毒。在一些實施例中，肺病毒科病毒感染係呼吸道融合病毒感染。在一些實施例中，肺病毒科病毒感染係人類間質肺炎病毒感染。
在一些實施例中，本揭露提供一種本文所揭示之化合物，其係用於治療有需要之人類的肺病毒科病毒感染。在一些實施例中，肺病毒科病毒感染係呼吸道融合病毒感染。在一些實施例中，肺病毒科病毒感染係人類間質肺炎病毒感染。
在一些實施例中，本揭露提供用於治療有需要之人類的RSV（呼吸道融合病毒）感染之方法，該方法包含向人類投予本文所提供之化合物。在一些實施例中，人類遭受慢性呼吸道融合病毒感染。在一些實施例中，人類急性感染RSV。
在一些實施例中，提供抑制RSV複製之方法，其中該方法包含向有需要之人類投予本文所揭示之化合物，其中投予係藉由吸入。
在一些實施例中，本揭露提供一種用於用於減少與RSV感染相關聯之病毒負荷之方法，其中該方法包含向感染RSV之人類投予本文所揭示之化合物。
在一些實施例中，病毒感染係小核糖核酸病毒科病毒感染。因此，在一些實施例中，本揭露提供一種治療有需要之人類的小核糖核酸病毒科病毒感染之方法，該方法包含向人類投予本揭露之化合物。小核糖核酸病毒科病毒係造成一組異質性感染之腸病毒，包括疱疹性咽峽炎、無菌性腦膜炎、類普通感冒症候群(common-cold-like syndrome)（人類鼻病毒感染）、類非麻痺性脊髓灰質炎症候群、流行性肋肌痛（通常發生在流行病中之急性、發熱、傳染性疾病）、手足口症候群、兒童及成人胰臟炎、及嚴重心肌炎。在一些實施例中，小核糖核酸病毒科病毒感染係人類鼻病毒感染。在一些實施例中，小核糖核酸病毒科病毒感染係腸病毒感染。在一些實施例中，小核糖核酸病毒科病毒感染係選自由下列所組成之群組：克沙奇A病毒感染、克沙奇A病毒感染、腸病毒D68感染、腸病毒B69感染、腸病毒D70感染、腸病毒A71感染、及小兒麻痺病毒感染。
在一些實施例中，本揭露提供一種化合物，其係用於治療有需要之人類的小核糖核酸病毒科病毒感染。在一些實施例中，小核糖核酸病毒科病毒感染係人類鼻病毒感染。
在一些實施例中，病毒感染係黃病毒科病毒感染。因此，在一些實施例中，本揭露提供一種治療有需要之人類的黃病毒科病毒感染之方法，該方法包含向人類投予本文所述之化合物。代表性黃病毒科病毒包括但不限於登革熱、黃熱病、西尼羅、茲卡(Zika)、日本腦炎病毒、及C型肝炎(HCV)。在一些實施例中，黃病毒科病毒感染係登革熱病毒感染。在一些實施例中，黃病毒科病毒感染係黃熱病病毒感染。在一些實施例中，黃病毒科病毒感染係西尼羅病毒感染。在一些實施例中，黃病毒科病毒感染係茲卡病毒感染。在一些實施例中，黃病毒科病毒感染係日本腦炎病毒感染。在一些實施例中，黃病毒科病毒感染係C型肝炎病毒感染。
在一些實施例中，本揭露提供本文所揭示之化合物用於治療有需要之人類的黃病毒科病毒感染之用途。在一些實施例中，黃病毒科病毒感染係登革熱病毒感染。在一些實施例中，黃病毒科病毒感染係黃熱病病毒感染。在一些實施例中，黃病毒科病毒感染係西尼羅病毒感染。在一些實施例中，黃病毒科病毒感染係茲卡病毒感染。在一些實施例中，黃病毒科病毒感染係C型肝炎病毒感染。
在一些實施例中，病毒感染係絲狀病毒科病毒感染。因此，在一些實施例中，本文提供一種治療有需要之人類的絲狀病毒科病毒感染之方法，該方法包含向人類投予本文所揭示之化合物。代表性絲狀病毒科病毒包括但不限於伊波拉（薩伊(Zaire)、本迪布焦(Bundibugio)、蘇丹(Sudan)、塔伊森林(Tai forest)、或雷斯頓(Reston)變種）及馬堡。在一些實施例中，絲狀病毒科病毒感染係伊波拉病毒感染。在一些實施例中，絲狀病毒科病毒感染係馬堡病毒感染。
在一些實施例中，本揭露提供一種化合物，其係用於治療有需要之人類的絲狀病毒科病毒感染。在一些實施例中，絲狀病毒科病毒感染係伊波拉病毒感染。在一些實施例中，絲狀病毒科病毒感染係馬堡病毒感染。
在一些實施例中，病毒感染係冠狀病毒感染。因此，在一些實施例中，本文提供一種治療有需要之人類的冠狀病毒感染之方法，其中該方法包含向人類投予本文所提供之化合物。在一些實施例中，冠狀病毒感染係嚴重急性呼吸道症候群(SARS)感染、中東呼吸症候群(MERS)感染、SARS-CoV-2感染、其他人類冠狀病毒（229E、NL63、OC43、HKU1、或WIV1）感染、人畜共通冠狀病毒（PEDV或HKU CoV分離株，諸如HKU3、HKU5、或HKU9）感染。在一些實施例中，病毒感染係嚴重急性呼吸道症候群(SARS)感染。在一些實施例中，病毒感染係中東呼吸症候群(MERS)感染。在一些實施例中，病毒感染係SARS-CoV-2感染。在一些實施例中，病毒感染係人畜共通冠狀病毒感染，在一些實施例中，病毒感染係由與選自由SARS CoV聚合酶、MERS CoV聚合酶、及SARS-CoV-2所組成之群組的病毒聚合酶具有至少70%序列同源性之病毒造成。在一些實施例中，病毒感染係由與選自由SARS CoV聚合酶、MERS CoV聚合酶、及SARS-CoV-2所組成之群組的病毒聚合酶具有至少80%序列同源性之病毒造成。在一些實施例中，病毒感染係由與選自由SARS CoV聚合酶、MERS CoV聚合酶、及SARS-CoV-2所組成之群組的病毒聚合酶具有至少90%序列同源性之病毒造成。在一些實施例中，病毒感染係由與選自由SARS CoV聚合酶、MERS CoV聚合酶、及SARS-CoV-2所組成之群組的病毒聚合酶具有至少95%序列同源性之病毒造成。
在一些實施例中，本揭露提供一種化合物，其係用於治療有需要之人類的冠狀病毒病毒感染。在一些實施例中，冠狀病毒感染係嚴重急性呼吸道症候群(SARS)感染、中東呼吸症候群(MERS)感染、SARS-CoV-2感染、其他人類冠狀病毒（229E、NL63、OC43、HKU1、或WIV1）感染、人畜共通冠狀病毒（PEDV或HKU CoV分離株，諸如HKU3、HKU5、或HKU9）感染。在一些實施例中，病毒感染係嚴重急性呼吸道症候群(SARS)感染。在一些實施例中，病毒感染係中東呼吸症候群(MERS)感染。在一些實施例中，病毒感染係SARS-CoV-2感染(COVID19)。
在一些實施例中，病毒感染係沙狀病毒科病毒感染。因此，在一些實施例中，本揭露提供一種治療有需要之人類的沙狀病毒科病毒感染之方法，該方法包含向人類投予本文所揭示之化合物。在一些實施例中，沙狀病毒科病毒感染係拉薩(Lassa)感染或胡寧(Junin)感染。
在一些實施例中，本揭露提供一種化合物，其係用於治療有需要之人類的沙狀病毒科病毒感染。在一些實施例中，沙狀病毒科病毒感染係拉薩(Lassa)感染或胡寧(Junin)感染。
在一些實施例中，病毒感染係正黏液病毒感染，例如流行性感冒病毒感染。在一些實施例中，病毒感染係A型流行性感冒病毒、B型流行性感冒病毒、或C型流行性感冒病毒感染。
在一些實施例中，病毒感染係內羅病毒(nairovirus)感染。因此，在一些實施例中，本揭露提供一種治療有需要之人類的內羅病毒感染之方法，該方法包含向人類投予本文所揭示之化合物。在一些實施例中，內羅病毒感染係克里米亞-剛果出血熱(Crimean-Congo hemorrhagic fever)病毒感染。在一些實施例中，內羅病毒感染係哈扎拉(Hazara)病毒感染。
如本文更完整地描述，本文所述之化合物可與一或多種額外治療劑一起投予至受病毒感染所感染之個體（例如人類）。（多種）額外治療劑可與本揭露之化合物同時或在投予本揭露之化合物前或後向受感染個體投予。 VIII. 組合療法
本文所述之化合物亦可與一或多種額外治療劑或疾病預防劑組合使用。因此，本文亦提供用於治療有需要之對象的病毒感染之方法，其中該方法包含向對象投予本文所揭示之化合物及治療有效量的一或多種額外治療劑或疾病預防劑。在一些實施例中，該方法包含向對象投予本文所揭示之化合物及治療有效量的一或多種額外治療劑。在一些實施例中，一或多種額外治療劑包括一或多種來自相同類別或群組之額外治療劑（非限制性實例包括一或多種抗病毒劑、一或多種疫苗、一或多種抗體）及/或一或多種來自不同類別或群組之額外治療劑。
在一些實施例中，額外治療劑係抗病毒劑。任何合適抗病毒劑可用於本文所述之方法中。在一些實施例中，抗病毒劑係選自由下列所組成之群組：5-經取代2’-去氧尿苷類似物、細胞色素P450 3A4抑制劑、肽基-脯胺醯基順反異構酶A抑制劑、核苷類似物、焦磷酸鹽類似物、核苷反轉錄酶抑制劑、非核苷反轉錄酶抑制劑、蛋白酶抑制劑、整合酶抑制劑、進入抑制劑、非環狀鳥苷類似物、非環狀核苷膦酸脂類似物、HCV NS5A/NS5B抑制劑、流行性感冒病毒抑制劑、干擾素、免疫刺激劑、寡核苷酸、抗有絲分裂抑制劑、及其組合。
在一些實施例中，額外治療劑係5-經取代2’-去氧尿苷類似物。例如，在一些實施例中，額外治療劑係選自由下列所組成之群組：碘苷、三氟胸苷(trifluridine)、溴夫定(brivudine) [BVDU]、及其組合。
在一些實施例中，額外治療劑係核苷類似物。例如，在一些實施例中，額外治療劑係選自由下列所組成之群組：阿糖腺苷(vidarabine)、恩替卡韋(entecavir) (ETV)、替比夫定(telbivudine)、拉米夫定(lamivudine)、阿德福韋酯(adefovir dipivoxil)、富馬酸替諾福韋二吡呋酯(tenofovir disoproxil fumarate, TDF)、及其組合。在一些實施例中，額外治療劑係法匹拉韋(favipiravir)、利巴韋林(ribavirin)、加利地韋(galidesivir)、β-D-N4-羥基胞苷、或其組合。
在一些實施例中，額外治療劑係焦磷酸鹽類似物。例如，在一些實施例中，額外治療劑係膦甲酸(foscarnet)或膦醯基乙酸(phosphonoacetic acid)。在一些實施例中，額外治療劑係膦甲酸。
在一些實施例中，額外治療劑係核苷反轉錄酶抑制劑。在一些實施例中，抗病毒劑係齊多夫定(zidovudine)、地達諾新(didanosine)、紮西他濱(zalcitabine)、司他夫定(stavudine)、拉米夫定、阿巴卡韋(abacavir)、恩曲他濱(emtricitabine)、及其組合。
在一些實施例中，額外治療劑係非核苷反轉錄酶抑制劑。在一些實施例中，抗病毒劑係選自由下列所組成之群組：奈韋拉平(nevirapine)、地拉韋啶(delavirdine)、依法韋侖(efavirenz)、依曲韋林(etravirine)、利匹韋林(rilpivirine)、及其組合。
在一些實施例中，額外治療劑係蛋白酶抑制劑。在一些實施例中，蛋白酶抑制劑係HIV蛋白酶抑制劑。例如，在一些實施例中，抗病毒劑係選自由下列所組成之群組：沙奎那韋(saquinavir)、利托那韋(ritonavir)、茚地那韋(indinavir)、奈非那韋(nelfinavir)、安普那韋(amprenavir)、洛匹那韋(lopinavir)、阿扎那韋(atazanavir)、福沙那韋(fosamprenavir)、地瑞那韋(darunavir)、替拉那韋(tipranavir)、考比司特(cobicistat)、及其組合。在一些實施例中，抗病毒劑係選自由下列所組成之群組：沙奎那韋、利托那韋、茚地那韋、奈非那韋、安普那韋、洛匹那韋、阿扎那韋、福沙那韋、地瑞那韋、替拉那韋、及其組合。在一些實施例中，蛋白酶抑制劑係HCV NS3/4A蛋白酶抑制劑。例如，在一些實施例中，額外治療劑係選自由下列所組成之群組：沃西拉韋(voxilaprevir)、阿蘇普韋(asunaprevir)、波普瑞韋(boceprevir)、帕利瑞韋(paritaprevir)、西咪匹韋(simeprevir)、特拉匹韋(telaprevir)、瓦尼普韋(vaniprevir)、格佐普韋(grazoprevir)、利巴韋林、丹諾普韋(danoprevir)、法達瑞韋(faldaprevir)、韋若普韋(vedroprevir)、索瓦普韋(sovaprevir)、戴迪普韋(deldeprevir)、那拉匹韋(narlaprevir)、及其組合。在一些實施例中，額外治療劑係選自由下列所組成之群組：沃西拉韋、阿蘇普韋、波普瑞韋、帕利瑞韋、西咪匹韋、特拉匹韋、瓦尼普韋、格佐普韋、及其組合。
在一些實施例中，額外治療劑係整合酶抑制劑。例如，在一些實施例中，額外治療劑係選自由下列所組成之群組：雷特格韋(raltegravir)、多替拉韋(dolutegravir)、埃替格韋(elvitegravir)、阿巴卡韋、拉米夫定、及其組合。在一些實施例中，額外治療劑係選自由下列所組成之群組：比替拉韋(bictegravir)、雷特格韋、多替拉韋、卡博特韋(cabotegravir)、埃替格韋、及其組合。在一些實施例中，額外治療劑係選自由下列所組成之群組：比替拉韋、多替拉韋、及卡博特韋、及其組合。在一些實施例中，額外治療劑係比替拉韋。
在一些實施例中，額外治療劑係進入抑制劑。例如，在一些實施例中，額外治療劑係選自由下列所組成之群組：二十二醇(docosanol)、恩夫韋地(enfuvirtide)、馬拉韋羅(maraviroc)、伊巴珠單抗(ibalizumab)、福斯特賽韋(fostemsavir)、勒隆利單抗(leronlimab)、伊巴珠單抗、福斯特賽韋、勒隆利單抗、帕利珠單抗(palivizumab)、呼吸道融合病毒免疫球蛋白（靜脈內）[RSV-IGIV]、水痘帶狀疱疹免疫球蛋白(immunoglobulin) [VariZIG]、水痘帶狀疱疹免疫球蛋白(immune globulin) [VZIG]、及其組合。
在一些實施例中，額外治療劑係非環狀鳥苷類似物。例如，在一些實施例中，額外治療劑係選自由下列所組成之群組：阿昔洛韋(acyclovir)、更昔洛韋(ganciclovir)、伐昔洛韋(valacyclovir)（亦稱為valaciclovir）、纈更昔洛韋(valganciclovir)、噴昔洛韋(penciclovir)、泛昔洛韋(famciclovir)、及其組合。
在一些實施例中，額外治療劑係非環狀核苷膦酸脂類似物。例如，在一些實施例中，額外治療劑係選自由下列所組成之群組：西多福韋(cidofovir)、阿德福韋(adefovir)、阿德福韋酯、替諾福韋(tenofovir)、TDF、恩曲他濱、依法韋侖、利匹韋林、埃替格韋、及其組合。在一些實施例中，額外治療劑係選自由下列所組成之群組：西多福韋、阿德福韋、阿德福韋酯、替諾福韋、TDF、及其組合。在一些實施例中，額外治療劑係選自由下列所組成之群組：西多福韋、阿德福韋酯、TDF、及其組合。
在一些實施例中，額外治療劑係HCV NS5A/NS5B抑制劑。在一些實施例中，額外治療劑係NS3/4A蛋白酶抑制劑。在一些實施例中，額外治療劑係NS5A蛋白質抑制劑。在一些實施例中，額外治療劑係核苷/核苷酸類型之NS5B聚合酶抑制劑。在一些實施例中，額外治療劑係非核苷類型之NS5B聚合酶抑制劑。在一些實施例中，額外治療劑係選自由下列所組成之群組：達卡他韋(daclatasvir)、雷迪帕韋(ledipasvir)、維帕他韋(velpatasvir)、奧比他韋(ombitasvir)、艾爾巴韋(elbasvir)、索非布韋(sofosbuvir)、達薩布韋(dasabuvir)、利巴韋林、阿蘇普韋、西咪匹韋、帕利瑞韋、利托那韋、艾爾巴韋、格佐普韋、及其組合。在一些實施例中，額外治療劑係選自由下列所組成之群組：AT-527、達卡他韋、雷迪帕韋、維帕他韋、奧比他韋、艾爾巴韋、索非布韋、達薩布韋、及其組合。
在一些實施例中，額外治療劑係流行性感冒病毒抑制劑。在一些實施例中，額外治療劑係基質2抑制劑。例如，在一些實施例中，額外治療劑係選自由下列所組成之群組：金剛烷胺(amantadine)、金剛乙胺(rimantadine)、及其組合。在一些實施例中，額外治療劑係神經胺酸酶抑制劑。例如，在一些實施例中，額外治療劑係選自由下列所組成之群組：紮那米韋(zanamivir)、奧司他韋(oseltamivir)、帕拉米韋(peramivir)、辛酸拉尼米韋(laninamivir octanoate)、及其組合。在一些實施例中，額外治療劑係聚合酶抑制劑。例如，在一些實施例中，額外治療劑係選自由下列所組成之群組：利巴韋林、法匹拉韋、及其組合。在一些實施例中，額外治療劑係選自由下列所組成之群組：金剛烷胺、金剛乙胺、阿比朵爾(arbidol/umifenovir)、巴洛沙韋瑪波西酯(baloxavir marboxil)、奧司他韋、帕拉米韋、英加韋林(ingavirin)、辛酸拉尼米韋、紮那米韋、法匹拉韋、利巴韋林、及其組合。在一些實施例中，額外治療劑係選自由下列所組成之群組：金剛烷胺、金剛乙胺、紮那米韋、奧司他韋、帕拉米韋、辛酸拉尼米韋、利巴韋林、法匹拉韋、及其組合。
在一些實施例中，額外治療劑係干擾素。在一些實施例中，額外治療劑係選自由下列所組成之群組：干擾素alfacon 1、干擾素α 1b、干擾素α 2a、干擾素α 2b、聚乙二醇化干擾素alfacon 1、聚乙二醇化干擾素α 1b、聚乙二醇化干擾素α 2a (PegIFNα-2a)、及PegIFNα-2b。e實施例，額外治療劑係選自由下列所組成之群組：干擾素alfacon 1、干擾素α 1b、干擾素α 2a、干擾素α 2b、聚乙二醇化干擾素α 2a (PegIFNα-2a)、及PegIFNα-2b。在一些實施例中，額外治療劑係選自由下列所組成之群組：干擾素alfacon 1、聚乙二醇化干擾素α 2a (PegIFNα-2a)、PegIFNα-2b、及利巴韋林。在一些實施例中，額外治療劑係聚乙二醇化干擾素α-2a、聚乙二醇化干擾素α-2b、或其組合。在一些實例中，額外治療劑係干擾素β。例如，額外治療劑係干擾素β-1a，諸如SNG-001。在一些實施例中，額外治療劑係干擾素誘導劑，諸如替洛隆鹽酸鹽(tilorone hydrochloride)。在一些實施例中，額外治療劑係IL-17拮抗劑，諸如依克珠單抗(ixekizumab)、蘇金單抗(secukinumab)、IMU-838、及維多氟地莫司(vidofludimus)。
在一些實施例中，額外治療劑係免疫刺激劑。在一些實施例中，額外治療劑係寡核苷酸。在一些實施例中，額外治療劑係抗有絲分裂抑制劑。例如，在一些實施例中，額外治療劑係選自由下列所組成之群組：福米維森(fomivirsen)、波多菲利士(podofilox)、喹莫特(imiquimod)、賽兒茶素(sinecatechins)、溴化阿佐姆(azoximer bromide)、IMM-101、及其組合。
在一些實施例中，額外治療劑係選自由下列所組成之群組：拜斯福韋(besifovir)、硝唑尼特(nitazoxanide)、REGN2222、多拉韋林(doravirine)、索非布韋、維帕他韋、達卡他韋、阿蘇普韋、貝卡布韋(beclabuvir)、FV100、及萊特目韋(letermovir)、及其組合。
在一些實施例中，額外治療劑係用於治療RSV之藥劑。例如，在一些實施例中，抗病毒劑係利巴韋林、ALS-8112、或普薩托韋(presatovir)。例如，在一些實施例中，抗病毒劑係ALS-8112或普薩托韋。
在一些實施例中，抗病毒劑係DFV890。在一些實施例中，抗病毒劑係MAS825。在一些實施例中，抗病毒劑係吐根素(emetine)。在一些實施例中，抗病毒劑係維拉芬(virafin)。在一些實施例中，抗病毒劑係貝達茲莫鈉(berdazimer sodium)。在一些實施例中，抗病毒劑係KT-07。在一些實施例中，抗病毒劑係iorta-鹿角菜膠。在一些實施例中，抗病毒劑係普利昔東(polyoxidonium)。在一些實施例中，抗病毒劑係必特螺旋霉素(bitespiramycin)。在一些實施例中，抗病毒劑係抗腎上腺髓質素抗體，諸如恩尼巴昔單抗(enibarcimab)。在一些實施例中，抗病毒劑係磷脂結合蛋白(annexin) A5刺激劑，諸如SY-005.spyke。在一些實施例中，抗病毒劑係COVID19複製酶聚蛋白質1ab抑制劑，諸如DC-402234。在一些實施例中，抗病毒劑係宿主細胞因子調節劑，諸如GBV-006。在一些實施例中，抗病毒劑係原紫質IX（錫）、SnPP原紫質、及維替泊芬(verteporfin)。在一些實施例中，抗病毒劑係RBT-9。在一些實施例中，抗病毒劑係胸腺素。在一些實施例中，額外治療劑係艾弗麥克素(ivermectin)。
在一些實施例中，額外治療劑係用於治療小核糖核酸病毒之藥劑。在一些實施例中，額外治療劑係選自由下列所組成之群組：尿囊素、胍鹽酸鹽、丁硫胺酸磺基肟(l-buthionine sulfoximine)、Py-11、及其組合。在一些實施例中，額外治療劑係小核糖核酸病毒聚合酶抑制劑。在一些實施例中，額外治療劑係蘆平曲韋(rupintrivir)。
在一些實施例中，額外治療劑係用於治療瘧疾之藥劑。例如，額外治療劑係二氫青蒿素哌喹(dihydroartemisinin piperaquine)、Pyramax。在一些實施例中，額外治療劑係氯奎。
在一些實施例中，額外治療劑係選自由下列所組成之群組：羥基氯奎、氯奎、蒿甲醚(artemether)、苯芴醇(lumefantrine)、阿托喹酮(atovaquone)、氯胍(proguanil)、非諾喹(tafenoquine)、咯萘啶(pyronaridine)、青蒿琥酯(artesunate)、青蒿醇(artenimol)、哌喹(piperaquine)、青蒿琥酯、阿莫地喹(amodiaquine)、咯萘啶、青蒿琥酯、鹵泛群(halofantrine)、硫酸奎寧、美爾奎寧(mefloquine)、索利黴素(solithromycin)、比利美胺(pyrimethamine)、MMV-390048、二茂鐵喹(ferroquine)、甲磺酸亞特芬諾美(artefenomel mesylate)、加那普西得(ganaplacide)、DSM-265、西帕甲明(cipargamin)、亞特米松(artemisone)、及其組合。
在一些實施例中，額外治療劑係用於治療冠狀病毒之藥劑。在一些實施例中，額外治療劑係選自由下列所組成之群組：IFX-1、FM-201、CYNK-001、DPP4-Fc、蘭匹那斯(Ranpirnase)、萘莫司他(nafamostat)、LB-2、AM-1、抗病毒孔蛋白(anti-viroporin)、及其組合。
在一些實施例中，額外治療劑係用於治療伊波拉病毒之藥劑。例如，在一些實施例中，額外治療劑係選自由下列所組成之群組：利巴韋林、帕利珠單抗、莫維珠單抗(motavizumab)、RSV-IGIV (RespiGam ®)、MEDI-557、A-60444、MDT-637、BMS-433771、胺碘酮(amiodarone)、屈奈達隆(dronedarone)、維拉帕米(verapamil)、伊波拉康復血漿(ECP)、TKM-100201、BCX4430（(2S,3S,4R,5R)-2-(4-胺基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-基)-5-(羥基甲基)吡咯啶-3,4-二醇）、法匹拉韋（亦稱為T-705或Avigan）、T-705單磷酸鹽、T-705二磷酸鹽、T-705三磷酸鹽、FGI-106（1-N,7-N-雙[3-(二甲基胺基)丙基]-3,9-二甲基喹啉基[8,7-h]喹啉酮-1,7-二胺）、JK-05、TKM-伊波拉、ZMapp、RNAPc2、VRC-EBOADC076-00-VP、OS-2966、MVA-BN filo、伯利多韋(brincidofovir)、基於Vaxart腺病毒載體5之伊波拉疫苗、Ad26-ZEBOV、FiloVax疫苗、GOVX-E301、GOVX-E302、伊波拉病毒進入抑制劑（NPC1抑制劑）、RVSV-EBOV、及其組合。在一些實施例中，額外治療劑係ZMapp、mAB114、REGEN-EB3、及其組合。
在一些實施例中，額外治療劑係用於治療HCV之藥劑。在一些實施例中，額外治療劑係HCV聚合酶抑制劑。例如，在一些實施例中，額外治療劑係選自由下列所組成之群組：索非布韋、AT-527、GS-6620、PSI-938、利巴韋林、替格布韋(tegobuvir)、瑞達布韋(Radalbuvir)、MK-0608、及其組合。在一些實施例中，額外治療劑係HCV蛋白酶抑制劑。例如，在一些實施例中，額外治療劑係選自由下列所組成之群組：諸如GS-9256、韋若普韋、沃西拉韋、及其組合。
在一些實施例中，額外治療劑係NS5A抑制劑。例如，在一些實施例中，額外治療劑係選自由下列所組成之群組：雷迪帕韋、維帕他韋、及其組合。
在一些實施例中，額外治療劑係抗HBV劑。例如，在一些實施例中，額外治療劑係富馬酸替諾福韋二吡呋酯及恩曲他濱、或其組合。額外抗HBV劑之實例包括但不限於AIC-649、α-羥基䓬酚酮、氨多索韋(amdoxovir)、安卓奎諾(antroquinonol)、β-羥基胞嘧啶核苷、ARB-199、CCC-0975、ccc-R08、艾夫他濱(elvucitabine)、依折麥布(ezetimibe)、環孢素A、龍膽苦苷(gentiopicroside)、HH-003、希帕拉特(hepalatide)、JNJ-56136379、CV-431、硝唑尼特、比林納潘特(birinapant)、NJK14047、NOV-205 (molixan、BAM-205)、奧肝肽(oligotide)、米帝拉特(mivotilate)、氟隆(feron)、GST-HG-131、左旋咪唑(levamisole)、Ka Shu Ning、阿洛氟隆(alloferon)、WS-007、Y-101 (Ti Fen Tai)、RSIFN-co、PEG-IIFNm、KW-3、BP-Inter-014、丁香油素、HepB-nRNA、cTP-5 (rTP-5)、HSK-II-2、HEISCO-106-1、HEISCO-106、Hepbarna、IBPB-006IA、Hepuyinfen、DasKloster 0014-01、ISA-204、Jiangantai (Ganxikang)、MIV-210、OB-AI-004、PF-06、胡黃蓮苷(picroside)、DasKloster-0039、和普蘭太(hepulantai)、IMB-2613、TCM-800B、還原麩胱甘肽、RO-6864018、RG-7834、QL-007索非布韋、雷迪帕韋、UB-551、及ZH-2N，以及US20150210682 (Roche)、US 2016/0122344 (Roche)、WO2015173164、WO2016023877、US2015252057A (Roche)、WO16128335A1 (Roche)、WO16120186A1 (Roche)、US2016237090A (Roche)、WO16107833A1 (Roche)、WO16107832A1 (Roche)、US2016176899A (Roche)、WO16102438A1 (Roche)、WO16012470A1 (Roche)、US2016220586A (Roche)、及US2015031687A (Roche)中所揭示之化合物。在一些實施例中，額外治療劑係HBV聚合酶抑制劑。HBVDNA聚合酶抑制劑之實例包括但不限於阿德福韋(HEPSERA®)、恩曲他濱(EMTRIVA®)、富馬酸替諾福韋二吡呋酯(VIREAD®)、替諾福韋艾拉酚胺(tenofovir alafenamide)、替諾福韋、替諾福韋二吡呋酯(tenofovir disoproxil)、富馬酸替諾福韋艾拉酚胺(tenofovir alafenamide fumarate)、半富馬酸替諾福韋艾拉酚胺(tenofovir alafenamide hemifumarate)、替諾福韋酯(tenofovir dipivoxil)、富馬酸替諾福韋酯(tenofovir dipivoxil fumarate)、替諾福韋十八基氧乙基酯、CMX-157、替諾福韋前藥(tenofovir exalidex)、拜斯福韋、恩替卡韋(BARACLUDE®)、順丁烯二酸恩替卡韋(entecavir maleate)、替比夫定(TYZEKA®)、非西羅韋(filocilovir)、普拉德福韋(pradefovir)、克拉夫定(clevudine)、利巴韋林、拉米夫定(EPIVIR-HBV®)、疊氮膦(phosphazide)、泛昔洛韋、福索林(fusolin)、美他卡韋(metacavir)、SNC-019754、FMCA、AGX-1009、AR-II-04-26、HIP-1302、天冬胺酸替諾福韋二吡呋酯(tenofovir disoproxil aspartate)、乳清酸替諾福韋二吡呋酯(tenofovir disoproxil orotate)、及HS-10234。在一些實施例中，額外治療劑係HBV殼體抑制劑。
在一些實施例中，額外治療劑係用於治療HIV之藥劑。在一些實施例中，額外治療劑係選自由下列所組成之群組：HIV蛋白酶抑制劑、HIV整合酶抑制劑、進入抑制劑、HIV核苷反轉錄酶抑制劑、HIV非核苷反轉錄酶抑制劑、非環狀核苷膦酸脂類似物、及其組合。
在一些實施例中，額外治療劑係選自由下列所組成之群組：HIV蛋白酶抑制劑、HIV反轉錄酶的非核苷或非核苷酸抑制劑、HIV反轉錄酶的核苷或核苷酸抑制劑、HIV整合酶抑制劑、HIV非催化位點（或異位）整合酶抑制劑、HIV進入抑制劑、HIV成熟抑制劑、免疫調節劑、免疫治療劑、抗體藥物接合物、基因修飾劑、基因編輯器（諸如CRISPR/Cas9、鋅指核酸酶、歸巢(homing)核酸酶、合成核酸酶、TALEN）、及細胞療法（諸如嵌合抗原受體T細胞(CAR-T)、及經工程改造之T細胞受體(TCR-T)、自體T細胞療法、自體幹細胞療法）。在一些實施例中，額外治療劑係免疫治療性肽，諸如特托莫肽(tertomotide)。在一些實施例中，額外治療劑係CCL26基因抑制劑，諸如莫司莫德(mosedipimod)。在一些實施例中，額外治療劑係FT-516。
在一些實施例中，額外治療劑係選自由下列所組成之群組：用於HIV之組合藥物、用於治療HIV之其他藥物、HIV蛋白酶抑制劑、HIV反轉錄酶抑制劑、HIV整合酶抑制劑、HIV非催化位點（或異位）整合酶抑制劑、HIV進入（融合）抑制劑、HIV成熟抑制劑、潛伏期逆轉劑、殼體抑制劑、基於免疫之療法、PI3K抑制劑、HIV抗體、及雙特異性抗體、及「類抗體」治療性蛋白質、及其組合。
在一些實施例中，額外治療劑係HIV組合藥物。HIV組合藥物之實例包括但不限於ATRIPLA ®（依法韋侖、富馬酸替諾福韋二吡呋酯、及恩曲他濱）；BIKTARVY ®（比替拉韋、恩曲他濱、及替諾福韋艾拉酚胺）；COMPLERA ®（EVIPLERA ®；利匹韋林、富馬酸替諾福韋二吡呋酯、及恩曲他濱）；STRIBILD ®（埃替格韋、考比司特、富馬酸替諾福韋二吡呋酯、及恩曲他濱）；TRUVADA ®（富馬酸替諾福韋二吡呋酯及恩曲他濱；TDF+FTC）；DESCOVY®（替諾福韋艾拉酚胺及恩曲他濱）；ODEFSEY®（替諾福韋艾拉酚胺、恩曲他濱、及利匹韋林）；GENVOYA®（替諾福韋艾拉酚胺、恩曲他濱、考比司特、及埃替格韋）；SYMTUZA ®（地瑞那韋、半富馬酸替諾福韋艾拉酚胺、恩曲他濱、及考比司特）；SYMFI™（依法韋侖、拉米夫定、及富馬酸替諾福韋二吡呋酯）；CIMDU™（拉米夫定及富馬酸替諾福韋二吡呋酯）；替諾福韋及拉米夫定；替諾福韋艾拉酚胺及恩曲他濱；半富馬酸替諾福韋艾拉酚胺及恩曲他濱；半富馬酸替諾福韋艾拉酚胺、恩曲他濱、及利匹韋林；半富馬酸替諾福韋艾拉酚胺、恩曲他濱、考比司特、及埃替格韋；COMBIVIR ®（齊多夫定及拉米夫定；AZT+3TC）；EPZICOM ®（LIVEXA ®；硫酸阿巴卡韋及拉米夫定；ABC+3TC）；KALETRA ®（ALUVIA ®；洛匹那韋及利托那韋）；TRIUMEQ ®（多替拉韋、阿巴卡韋、及拉米夫定）；TRIZIVIR ®（硫酸阿巴卡韋、齊多夫定、及拉米夫定；ABC+AZT+3TC）；阿扎那韋及考比司特；硫酸阿扎那韋及考比司特；硫酸阿扎那韋及利托那韋；地瑞那韋及考比司特；多替拉韋及利匹韋林；多替拉韋及利匹韋林鹽酸鹽；多替拉韋、硫酸阿巴卡韋、及拉米夫定；拉米夫定、奈韋拉平、及齊多夫定；雷特格韋及拉米夫定；多拉韋林、拉米夫定、及富馬酸替諾福韋二吡呋酯；多拉韋林、拉米夫定、及替諾福韋二吡呋酯；達匹韋林(dapivirine) +左炔諾孕酮(levonorgestrel)、多替拉韋+拉米夫定、多替拉韋+恩曲他濱+替諾福韋艾拉酚胺、艾法韋林(elsulfavirine) +恩曲他濱+替諾福韋二吡呋酯、拉米夫定+阿巴卡韋+齊多夫定、拉米夫定+阿巴卡韋、拉米夫定+富馬酸替諾福韋二吡呋酯、拉米夫定+齊多夫定+奈韋拉平、洛匹那韋+利托那韋、洛匹那韋+利托那韋+阿巴卡韋+拉米夫定、洛匹那韋+利托那韋+齊多夫定+拉米夫定、替諾福韋+拉米夫定、及富馬酸替諾福韋二吡呋酯+恩曲他濱+利匹韋林鹽酸鹽、洛匹那韋、利托那韋、齊多夫定、及拉米夫定。
在一些實施例中，額外治療劑係HIV蛋白酶抑制劑。例如，在一些實施例中，額外治療劑係選自由下列所組成之群組：沙奎那韋、利托那韋、茚地那韋、奈非那韋、安普那韋、洛匹那韋、阿扎那韋、福沙那韋、地瑞那韋、替拉那韋、考比司特、ASC-09、AEBL-2、MK‐8718、GS-9500、GS-1156、及其組合。例如，在一些實施例中，額外治療劑係選自由下列所組成之群組：沙奎那韋、利托那韋、茚地那韋、奈非那韋、安普那韋、洛匹那韋、阿扎那韋、福沙那韋、地瑞那韋、替拉那韋、考比司特。在一些實施例中，額外治療劑係選自由下列所組成之群組：安普那韋、阿扎那韋、貝卡那韋(brecanavir)、地瑞那韋、福沙那韋、福沙那韋鈣、茚地那韋、硫酸茚地那韋、洛匹那韋、奈非那韋、甲磺酸奈非那韋、利托那韋、沙奎那韋、甲磺酸沙奎那韋、替拉那韋、DG-17、TMB-657 (PPL-100)、T-169、BL-008、MK-8122、TMB-607、TMC-310911、及其組合。
在一些實施例中，額外治療劑係HIV整合酶抑制劑。例如，在一些實施例中，額外治療劑係選自由下列所組成之群組：雷特格韋、埃替格韋、多替拉韋、阿巴卡韋、拉米夫定、比替拉韋、及其組合。在一些實施例中，額外治療劑係比替拉韋。在一些實施例中，額外治療劑係選自由下列所組成之群組：比替拉韋、埃替格韋、薑黃素、薑黃素之衍生物、菊苣酸(chicoric acid)、菊苣酸之衍生物、3,5-二咖啡奎寧酸(3,5-dicaffeoylquinic acid)、3,5-二咖啡奎寧酸之衍生物、奧林三羧酸(aurintricarboxylic acid)、奧林三羧酸之衍生物、咖啡酸苯乙基酯、咖啡酸苯乙基酯之衍生物、泰福斯汀(tyrphostin)、泰福斯汀之衍生物、槲皮素(quercetin)、槲皮素之衍生物、雷特格韋、多替拉韋、JTK-351、比替拉韋、AVX-15567、BMS-986197、卡博特韋（長效可注射）、二酮喹啉-4-1衍生物、整合酶-LEDGF抑制劑、萊金(ledgins)、M-522、M-532、NSC-310217、NSC-371056、NSC-48240、NSC-642710、NSC-699171、NSC-699172、NSC-699173、NSC-699174、二苯乙烯二磺酸、T-169、VM-3500、卡博特韋、及其組合。
在一些實施例中，額外治療劑係HIV進入抑制劑。例如，在一些實施例中，額外治療劑係選自由下列所組成之群組：恩夫韋地、馬拉韋羅、及其組合。HIV進入抑制劑之進一步實例包括但不限於賽尼克韋羅(cenicriviroc)、CCR5抑制劑、gp41抑制劑、CD4附著抑制劑、DS-003 (BMS-599793)、gp120抑制劑、及CXCR4抑制劑。CCR5抑制劑之實例包括阿拉韋羅(aplaviroc)、維克韋羅(vicriviroc)、馬拉韋羅(maraviroc)、賽尼克韋羅、勒隆利單抗(leronlimab) (PRO-140)、阿達他韋(adaptavir) (RAP-101)、尼非韋羅(nifeviroc) (TD-0232)、抗GP120/CD4或CCR5雙特異性抗體、B-07、MB-66、多肽C25P、TD-0680、及vMIP (Haimipu)。CXCR4抑制劑之實例包括普樂沙福(plerixafor)、ALT-1188、N15肽、巴利沙福泰(balixafortide)、莫提沙福泰(motixafortide)、及vMIP (Haimipu)。
在一些實施例中，額外治療劑係HIV核苷反轉錄酶抑制劑。在一些實施例中，額外治療劑係HIV非核苷反轉錄酶抑制劑。在一些實施例中，額外治療劑係非環狀核苷膦酸脂類似物。在一些實施例中，額外治療劑係HIV殼體抑制劑。
在一些實施例中，額外治療劑係HIV反轉錄酶的核苷或核苷酸抑制劑。例如，額外治療劑係選自由下列所組成之群組：阿德福韋、阿德福韋酯、阿兹夫定(azvudine)、恩曲他濱、替諾福韋、替諾福韋艾拉酚胺、富馬酸替諾福韋艾拉酚胺、半富馬酸替諾福韋艾拉酚胺、替諾福韋二吡呋酯、富馬酸替諾福韋二吡呋酯、半富馬酸替諾福韋二吡呋酯、VIDEX®及VIDEX EC®（地達諾新、ddl）、阿巴卡韋、硫酸阿巴卡韋、阿洛夫定(alovudine)、阿立他濱(Apricitabine)、森沙夫定(censavudine)、地達諾新、艾夫他濱、非替那韋(festinavir)、磷夫定酯(fosalvudine tidoxil)、CMX-157、達匹韋林、多拉韋林、依曲韋林、OCR-5753、乳清酸替諾福韋二吡呋酯、福齊夫定替酯(fozivudine tidoxil)、伊司他韋(islatravir)、拉米夫定、疊氮磷、司他夫定、紮西他濱、齊多夫定、羅伐福韋艾拉酚胺(Rovafovir etalafenamide) (GS-9131)、GS-9148、MK-8504、MK-8591、MK-858、VM-2500、KP-1461、及其組合。
在一些實施例中，額外治療劑係HIV反轉錄酶的非核苷或非核苷酸抑制劑。例如，額外藥劑係選自由下列所組成之群組：達匹韋林、地拉韋啶、甲磺酸地拉韋啶、多拉韋林、依法韋侖、依曲韋林、香菇多醣(lentinan)、MK-8583、奈韋拉平、利匹韋林、TMC-278LA、ACC-007、AIC-292、KM-023、PC-1005、艾法韋林rilp (VM-1500)、其組合。
在一些實例中，額外治療劑係HIV疫苗，諸如DermaVir。
在一些實施例中，額外治療劑係選自ATRIPLA ®（依法韋侖、富馬酸替諾福韋二吡呋酯、及恩曲他濱）；COMPLERA ®（EVIPLERA ®；利匹韋林、富馬酸替諾福韋二吡呋酯、及恩曲他濱）；STRIBILD ®（埃替格韋、考比司特、富馬酸替諾福韋二吡呋酯、及恩曲他濱）；TRUVADA ®（富馬酸替諾福韋二吡呋酯及恩曲他濱；TDF +FTC）；DESCOVY®（替諾福韋艾拉酚胺及恩曲他濱）；ODEFSEY®（替諾福韋艾拉酚胺、恩曲他濱、及利匹韋林）；GENVOYA®（替諾福韋艾拉酚胺、恩曲他濱、考比司特、及埃替格韋）；阿德福韋；阿德福韋酯；考比司特；恩曲他濱；替諾福韋；替諾福韋二吡呋酯；富馬酸替諾福韋二吡呋酯；替諾福韋艾拉酚胺；半富馬酸替諾福韋艾拉酚胺；TRIUMEQ ®（多替拉韋、阿巴卡韋、及拉米夫定）；多替拉韋、硫酸阿巴卡韋、及拉米夫定；雷特格韋；雷特格韋及拉米夫定；馬拉韋羅；恩夫韋地；ALUVIA ®（KALETRA ®；洛匹那韋及利托那韋）；COMBIVIR ®（齊多夫定及拉米夫定；AZT+3TC）；EPZICOM ®（LIVEXA ®；硫酸阿巴卡韋及拉米夫定；ABC+3TC）；TRIZIVIR ®（硫酸阿巴卡韋、齊多夫定、及拉米夫定；ABC+AZT+3TC）；利匹韋林；利匹韋林鹽酸鹽；硫酸阿扎那韋及考比司特；阿扎那韋及考比司特；地瑞那韋及考比司特；阿扎那韋；硫酸阿扎那韋；多替拉韋；埃替格韋；利托那韋；硫酸阿扎那韋及利托那韋；地瑞那韋；拉米夫定；普拉斯汀(prolastin)；福沙那韋；福沙那韋鈣依法韋侖；依曲韋林；奈非那韋；甲磺酸奈非那韋；干擾素；地達諾新；司他夫定；茚地那韋；硫酸茚地那韋；替諾福韋及拉米夫定；齊多夫定；奈韋拉平；沙奎那韋；甲磺酸沙奎那韋；阿地白介素(aldesleukin)；紮西他濱；替拉那韋；安普那韋；地拉韋啶；甲磺酸地拉韋啶；Radha-108 (Receptol)；拉米夫定及富馬酸替諾福韋二吡呋酯；依法韋侖、拉米夫定、及富馬酸替諾福韋二吡呋酯；疊氮磷；拉米夫定、奈韋拉平、及齊多夫定；阿巴卡韋；及硫酸阿巴卡韋。
在一些實施例中，額外治療劑係選自由下列所組成之群組：黏菌素、戊柔比星(valrubicin)、艾替班特(Icatibant)、貝托斯汀(bepotastine)、表柔比星(epirubicin)、依前列醇(epoprosetnol)、伐普肽(vapreotide)、阿瑞比坦(aprepitant)、卡泊芬淨(caspofungin)、配非那靜(perphenazine)、阿扎那韋、依法韋侖、利托那韋、阿昔洛韋、更昔洛韋、噴昔洛韋、普盧利沙星(prulifloxacin)、比替拉韋、奈非那韋、特布維(tegobuvi)、奈非那韋、吡喹酮(praziquantel)、匹伐他汀(pitavastatin)、吡侖帕奈(perampanel)、右佐匹克隆(eszopiclone)、及唑比克酮(zopiclone)。
在一些實施例中，額外治療劑係CD73促效劑，諸如FP-1201。在一些實施例中，額外治療劑係CGRP受體拮抗劑，諸如BHV-3500。在一些實施例中，額外治療劑係細胞色素P450 3A4抑制劑/肽基-脯胺醯基順反異構酶A抑制劑，諸如阿拉泊韋(alisporivir)。在一些實施例中，額外治療劑係黃體固酮受體促效劑、諸如黃體固酮-IBSA。在一些實施例中，額外治療劑係GABA A受體調節劑，諸如別孕烷醇酮(brexanolone)。
在一些實施例中，額外治療劑係Bruton酪胺酸激酶（BTK、AGMX1、AT、ATK、BPK、IGHD3、IMD1、PSCTK1、XLA；NCBI基因ID：695）之抑制劑。例如，在一些實施例中，額外治療劑係選自由下列所組成之群組：(S)-6-胺基-9-(1-(丁-2-炔醯基)吡咯啶-3-基)-7-(4-苯氧基苯基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮、阿卡替尼(acalabrutinib) (ACP-196)、BGB-3111、CB988、HM71224、依魯替尼(ibrutinib) (Imbruvica)、M-2951 (evobrutinib)、M7583、替拉替尼(tirabrutinib) (ONO-4059)、PRN-1008、司培替尼(spebrutinib) (CC-292)、TAK-020、維卡布替尼(vecabrutinib)、ARQ-531、SHR-1459、DTRMWXHS-12、TAS-5315、AZD6738、卡昆斯(calquence)、丹伐替森(danvatirsen)、及其組合。在一些實施例中，額外治療劑係選自由下列所組成之群組：替拉替尼、依魯替尼、阿卡替尼、及其組合。在一些實施例中，額外治療劑係選自由下列所組成之群組：替拉替尼、依魯替尼、及其組合。在一些實施例中，額外治療劑係泰福斯汀A9 (A9)。在一些實施例中，額外治療劑係TEK受體酪胺酸激酶抑制劑。
在一些實施例中，額外治療劑係酪胺酸激酶抑制劑，諸如馬賽替尼(masitinib)。在一些實施例中，額外治療劑係神經胺醇激酶-2 (sk2)抑制劑，諸如歐帕尼(opaganib)。在一些實施例中，額外治療劑係Syk酪胺酸激酶抑制劑，諸如福他替尼二鈉(fostamatinib disodium)。在一些實施例中，額外治療劑係膽固醇酯轉移蛋白質抑制劑，諸如達塞匹布(dalcetrapib)。在一些實施例中，額外治療劑係激酶抑制劑，諸如帕克利替尼(pacritinib)。在一些實施例中，額外治療劑係Axl酪胺酸激酶受體抑制劑，諸如本西替尼(bemcentinib)。在一些實施例中，額外治療劑係FYVE指肌醇磷脂激酶抑制劑。在一些實施例中，額外治療劑係檢查點激酶抑制劑，諸如普瑞色替(Prexasertib)。在一些實施例中，額外治療劑係MAP激酶抑制劑，諸如KTH-222、ATI-450。在一些實施例中，額外治療劑係酪蛋白激酶II抑制劑，諸如西米色替(silmitasertib)。在一些實施例中，額外治療劑係Bcr-Abl酪胺酸激酶抑制劑，諸如拉多替尼(radotinib)。在一些實施例中，額外治療劑係磷脂酶A2抑制劑，諸如二十碳五烯酸乙酯(icosapent ethyl)。在一些實施例中，額外治療劑係mTOR抑制劑，諸如西羅莫司(sirolimus)。在一些實施例中，額外治療劑係pi3 k/ mTOR抑制劑，諸如達克昔布(Dactolisib)。在一些實施例中，額外治療劑係Hsp90抑制劑，諸如加利特皮(ganetespib)、ADX-1612。在一些實施例中，額外治療劑係MEK抑制劑，諸如ATR-002。在一些實施例中，額外治療劑係拓樸異構酶II抑制劑，諸如滅必治(etoposide)。在一些實施例中，額外治療劑係外輸蛋白1抑制劑，諸如塞林瑟(selinexor)、維汀瑟(verdinexor)。在一些實施例中，額外治療劑係PARP1/2及Tankyrase 1/2之雙重抑制劑，諸如史汀諾帕利(stenoparib) (2X-121)。在一些實施例中，額外治療劑係周期蛋白依賴型激酶抑制劑，諸如CYC-065、CYC-202、法拉西利(fadraciclib)、塞利西利(seliciclib)。在一些實施例中，額外治療劑係胞嘧啶DNA甲基轉移酶抑制劑，諸如地西他濱(decitabine)、吖胞苷(azacytidine)、DUR-928。在一些實施例中，額外治療劑係DHFR抑制劑，諸如胺甲葉酸(methotrexate)。在一些實施例中，額外治療劑係去氧核糖核酸酶刺激劑，諸如Descartes-30。在一些實施例中，額外治療劑係核糖核酸酶刺激劑，諸如蘭匹那斯。在一些實施例中，額外治療劑係真核起始因子4A1 (eIF4A1)抑制劑，諸如佐達芬(zotatifin)。在一些實施例中，額外治療劑係小泛蛋白相關修飾劑抑制劑，諸如TAK-981。在一些實施例中，額外治療劑係泛蛋白連接酶調節劑，諸如KPG-818。在一些實施例中，額外治療劑係整聯蛋白促效劑，諸如7HP-349。在一些實施例中，額外治療劑係BET抑制劑，諸如阿帕他隆(apabetalone)。在一些實施例中，額外治療劑係BRD4抑制劑，諸如CPI-0610、ABBV-744。在一些實施例中，額外治療劑係ER1抑制劑，諸如托瑞米芬(toremifene)。
在一些實施例中，額外治療劑係KRAS抑制劑。例如，在一些實施例中，額外治療劑係選自由下列所組成之群組：AMG-510、COTI-219、MRTX-1257、ARS-3248、ARS-853、WDB-178、BI-3406、BI-1701963、ARS-1620 (G12C)、SML-8-73-1 (G12C)、化合物3144 (G12D)、Kobe0065/2602 (Ras GTP)、RT11、MRTX-849 (G12C)、及K-Ras(G12D)-選擇性抑制性肽（包括KRpep-2 (Ac-RRCPLYISYDPVCRR-NH2)、KRpep-2d (Ac-RRRRCPLYISYDPVCRRRR-NH2)）、及其組合。
在一些實施例中，額外治療劑係蛋白酶體抑制劑。例如，在一些實施例中，額外治療劑係選自由下列所組成之群組：依薩佐米(ixazomib)、卡非佐米(carfilzomib)、馬瑞佐米(marizomib)、硼替佐米(bortezomib)、待舒方(disulfiram) +葡萄糖酸銅、及其組合。在一些實施例中，額外治療劑係卡非佐米。
在一些實施例中，額外治療劑係疫苗。例如，在一些實施例中，額外治療劑係DNA疫苗、RNA疫苗、減毒活疫苗、不活化疫苗（亦即不活化SARS-CoV-2疫苗）、治療性疫苗、疾病預防疫苗、基於蛋白質之疫苗、病毒載體疫苗、細胞疫苗、樹突細胞疫苗（亦即LV-SMENP-DC、LV-SMENP-DC、或AV-COVID-19）、或其組合。在一些實施例中，額外治療劑係mRNA-1273、mRNA-1273.211、mRNA-1273.351、mRNA-1283、CVnCoV、DS-5670.、SP-0254、ARCoV、Nanocovax。在一些實施例中，額外治療劑係INO-4800或INO-4700。在一些實施例中，治療劑係DNA疫苗，諸如AG301-COVID19、bacTRL-Spike、GX-19、AG-0301-COVID19、ZyCoC-D、GLS-5310、CORVax。在一些實施例中，額外治療劑係減毒活RSV疫苗MEDI-559、對抗RSV之人類單株抗體REGN2222、帕利珠單抗、呼吸道融合病毒免疫球蛋白（靜脈內）[RSV-IGIV]、及其組合。在一些實施例中，額外治療劑係HBV疫苗，例如pediarix、engerix-B、及recombivax HB。在一些實施例中，額外治療劑係VZV疫苗，例如zostavax及varivax。在一些實施例中，額外治療劑係HPV疫苗，例如cervarix、gardasil 9、及gardasil。在一些實施例中，額外治療劑係流行性感冒病毒疫苗。例如，(i)針對流行性感冒A之單價疫苗（例如流行性感冒A [H5N1]病毒單價疫苗及流行性感冒A [H1N1] 2009病毒單價疫苗）、(ii)針對流行性感冒A及B病毒之三價疫苗（例如Afluria、Agriflu、Fluad、Fluarix、Flublok、Flucelvax、FluLaval、Fluvirin、及Fluzone）、及(iii)針對流行性感冒A及B病毒之四價疫苗（FluMist、Fluarix、Fluzone、及FluLaval）。在一些實施例中，額外治療劑係人類腺病毒疫苗（例如4型及7型腺病毒口服活疫苗）。在一些實施例中，額外治療劑係輪狀病毒疫苗（例如針對輪狀病毒血清型G1、G3、G4、或G9之Rotarix及針對輪狀病毒血清型G1、G2、G3、或G4之RotaTeq）。在一些實施例中，額外治療劑係A型肝炎病毒疫苗（例如Havrix及Vaqta）。在一些實施例中，額外治療劑係小兒麻痺病毒疫苗（例如Kinrix、Quadracel、及Ipol）。在一些實施例中，額外治療劑係黃熱病病毒疫苗（例如YF-Vax）。在一些實施例中，額外治療劑係日本腦炎病毒疫苗（例如Ixiaro及JE-Vax）。在一些實施例中，額外治療劑係麻疹疫苗（例如M-M-R II及ProQuad）。在一些實施例中，額外治療劑係腮腺炎疫苗（例如M-M-R II及ProQuad）。在一些實施例中，額外治療劑係德國麻疹疫苗（例如M-M-R II及ProQuad）。在一些實施例中，額外治療劑係水痘疫苗（例如ProQuad）。在一些實施例中，額外治療劑係狂犬病疫苗（例如Imovax及RabAvert）。在一些實施例中，額外治療劑係天花病毒(variola virus)（天花(smallpox)）疫苗(ACAM2000)。在一些實施例中，額外治療劑係E型肝炎病毒(HEV)疫苗（例如HEV239）。在一些實施例中，額外治療劑係MERS疫苗（例如MVA-MERS-S、VTP-500）。在一些實施例中，額外治療劑係BCG疫苗。在一些實施例中，額外治療劑係重組蛋白質次單元疫苗（例如ZF-2001）、EuCorVAc-19、GBP-510、Sinopharma疫苗、SpyCatcher疫苗、SP-0253、VBI-2902、UB-612、MVC-COV1901。在一些實施例中，額外治療劑係減毒活細菌疫苗（例如MV-130）。在一些實施例中，額外治療劑係重組非複製疫苗（例如JNJ784326735 (Ad26 SARS-CoV-2)）。在一些實施例中，額外治療劑係poly-TLR促效劑多抗原疫苗（例如Mycobacterium w）。在一些實施例中，額外治療劑係QAZCOVID-IN疫苗。在一些實施例中，額外治療劑係GRAd-COV2疫苗。在一些實施例中，額外治療劑係EpiVacCorona疫苗。在一些實施例中，額外治療劑係2019-nCov疫苗。在一些實施例中，額外藥劑係Gam-COVID-Vac (Ad26)、Gam-COVID-Vac (Ad5)、Gam-COVID-Vac（Ad26初免-加強）、Sputnik-Light載體疫苗(rAd26)、Covax-19、NasoVAX、NDV-HXP-S疫苗、AdCOVID、基於VSV載體之疫苗。在一些實施例中，額外治療劑係TiterQuil-1055佐劑疫苗。在一些實施例中，額外治療劑係LUNAR-COV19 (ARCT-021)。在一些實施例中，額外藥劑係TerraCoV2。在一些實施例中，額外藥劑係COVID-19 S-Trimer。在一些實施例中，額外藥劑係TNX-1810、及/或TNX-1820、及/或TNX-1830。在一些實施例中，額外藥劑係VaxiPatch COVID-19疫苗。在一些實施例中，額外藥劑係VBI-2901。在一些實施例中，額外藥劑係VLA-2001。在一些實施例中，額外藥劑係exoVACC-SARS-CoV2。在一些實施例中，額外藥劑係SCB-2019。在一些實施例中，額外藥劑係MV-SARS-CoV-2。在一些實施例中，額外藥劑係NVX-CoV2373、Matrix-M及NVX-CoV2373。在一些實施例中，額外藥劑係BBV152A、B、C、PicoVacc、KBP-COVID-19、MF59佐劑SARS-CoV-2 Sclamp、MVC-COV1901、SCB-2019 (COVID-19 S-Trimer + CpG1018+AS03)、TMV-083、V-591、VPM1002、V-SARS.、AdCLD-Cov19、AKS-452、BVRS-GamVac、BVRS-GamVac-Combi、CIGB-2020、COVAC-2、FINLAY-FR-1、KD-414、S-268019、T-COVID、CDX-005、COH-04S1、ABNCoV2、ERUCOV-VAC、fakhravac、Kocak-19 inaktif adjuvanlı COVID-19疫苗、NBP-2001、CoVepiT、VXA-CoV2-1、CoVac-1、AT-301、LNP-nCoVsaRNA、AdimrSC-2f、BBV-154、COVID-19 XWG-03、FINLAY-FR-2、MV-014-212、MVA-SARS-2-S、RAZI Cov Pars、SPFN_1B-06-PL、V-590、Ad5-Covid-S/N、CORAL。
在一些實施例中，額外治療劑係抗體，例如單株抗體。例如，額外治療劑係對抗2019-nCov之抗體，其選自由下列所組成之群組：Regeneron抗體、Wuxi抗體、Vir Biotechnology抗體、靶向SARS-CoV-2棘蛋白質之抗體、可中和SARS-CoV-2之抗體（SARS-CoV-2中和抗體）、及其組合。在一些實施例中，額外治療劑係抗SARS CoV抗體CR-3022。在一些實施例中，額外治療劑係PD-1抗體。在一些實施例中，額外治療劑係REGN-COV2。在一些實施例中，額外治療劑係LY-CoV555。在一些實施例中，額外治療劑係抗IL-6R mAb。例如，額外治療劑係TZLS-501或思圖昔單抗(siltuximab)。在一些實施例中，額外治療劑係靶向ACE2上特定位點之抗體。在一些實施例中，額外治療劑係靶向SARS-CoV-2棘蛋白質（S-蛋白質）之多肽。在一些實施例中，額外治療劑係病毒抑制因子（VSF、HzVSFv13）。
在一些實施例中，額外治療劑係抗體，例如單株抗體。例如，額外治療劑係對抗2019-nCov之抗體，其選自由下列所組成之群組：Regeneron抗體、Wuxi抗體、Vir Biotechnology抗體、靶向SARS-CoV-2棘蛋白質之抗體、可中和SARS-CoV-2之抗體（SARS-CoV-2中和抗體）、及其組合。在一些實施例中，額外治療劑係抗SARS CoV抗體CR-3022。在一些實施例中，額外治療劑係PD-1抗體。在一些實施例中，額外治療劑係抗IL-6R mAb。例如，額外治療劑係TZLS-501或思圖昔單抗(siltuximab)。在一些實施例中，額外治療劑係靶向ACE2上特定位點之抗體。在一些實施例中，額外治療劑係靶向SARS-CoV-2棘蛋白質（S-蛋白質）之多肽。在一些實施例中，額外治療劑係病毒抑制因子（VSF、HzVSFv13）。
在一些實施例中，額外治療劑係抗CD147抗體。例如，額外治療劑係美普珠單抗(meplazumab)。在一些實施例中，額外治療劑係磷酸二酯酶4型(PDE4)或磷酸二酯酶5型(PDE5)抑制劑。在一些實施例中，額外治療劑係PDE5抑制劑，例如額外治療劑係習多芬(sildenafil)。在一些實施例中，額外治療劑係PDE3/PDE4抑制劑，例如額外治療劑係布拉西汀(brilacidin)及恩西芬崔(ensifentrine)。
在一些實施例中，額外治療劑係靶向NKGA2之藥劑。在一些實施例中，額外治療劑係檢查點抑制劑。在一些實施例中，額外治療劑係NKG2 A B活化NK受體拮抗劑，諸如莫納珠單抗(monalizumab)。在一些實例中，額外治療劑係CTLA-4檢查點抑制劑，諸如BPI-002。在一些實施例中，額外治療劑係CD73拮抗劑，諸如CPI-006及AK-119。
在一些實施例中，額外治療劑係重組細胞介素基因衍生蛋白質注射劑。在一些實施例中，額外治療劑係羊膜衍生細胞介素溶液，諸如ST-266。
在一些實施例中，額外治療劑係聚合酶抑制劑。在一些實施例中，額外治療劑係DNA聚合酶抑制劑。例如，在一些實施例中，額外治療劑係西多福韋。在一些實施例中，額外治療劑係RNA聚合酶抑制劑。例如，在一些實施例中，額外治療劑係選自由下列所組成之群組：AT-527、利巴韋林、法匹拉韋、拉米夫定、加利司韋、吡莫地韋(pimodivir)、及其組合。
在一些實施例中，額外治療劑係選自由下列所組成之群組：洛匹那韋、利托那韋、干擾素α-2b、利托那韋、阿比朵爾、羥基氯奎、地瑞那韋及考比司特、阿比朵爾鹽酸鹽、奧司他韋、利頓納韋(litonavir)、恩曲他濱、富馬酸替諾福韋艾拉酚胺、巴洛沙韋瑪波西酯、盧佐替尼(Ruxolitinib)、及其組合。
在一些實施例中，額外治療劑係β-鏈蛋白抑制劑。例如，額外治療劑係漢防己鹼。在一些實施例中，額外治療劑係胰蛋白酶抑制劑，例如額外治療劑係烏司他丁(ulinastatin)、TAK-671。
在一些實施例中，額外治療劑係選自由下列所組成之群組：ABBV-744、dBET6、MZ1、CPI-0610、薩帕色替(Sapanisertib)、雷帕黴素(Rapamycin)、佐塔替芬(Zotatifin)、維丁尼史(Verdinexor)、氯奎、達拉菲尼(Dabrafenib)、WDB002、山格力服瑞(Sanglifehrin) A、FK-506、培尼帝司他(Pevonedistat)、Ternatin 4、4E2RCat、托米思替(Tomivosertib)、PS3061、IHVR-19029、硫甲丙脯酸(Captopril)、賴諾普利(Lisinopril)、卡莫司他(Camostat)、萘莫司他、氯黴素(Chloramphenicol)、泰格環黴素(Tigecycline)、利奈唑胺(Linezolid)、及其組合。
在一些實施例中，額外治療劑係選自由下列所組成之群組：JQ-1、RVX-208、西米他替尼(silmitasertib)、TMCB、阿匹西丁(apicidin)、丙戊酸、巴佛洛黴素A1 (Bafilomycin)、E-52862、PD-144418、RS-PPCC、PD28、氟哌啶醇(haloperidol)、恩他卡朋(entacapone)、吲哚美洒辛(indomethacin)、LTX-109、MAS-825、二甲雙胍(Metformin)、甘胺酸二甲雙胍(Metformin glycinate)、MRG-001、Medregen、MRx-0004、乙汞硫水楊酸鈉、帕納替尼(Ponatinib)、H-89、美泊地布(Merimepodib)、米加司他(Migalastat)、黴酚酸、利巴韋林、XL413、CCT 365623、米哚妥林(Midostaurin)、盧佐替尼(Ruxolitinib)、ZINC1775962367、ZINC4326719、ZINC4511851、ZINC95559591、AC-55541、AZ8838、道諾黴素(Daunorubicin)、GB110、S-維拉帕米、AZ3451、及其組合。
在一些實施例中，額外治療劑係選自由下列所組成之群組：替洛隆、環孢素、洛哌丁胺(loperamide)、美爾奎寧、阿莫地喹、原海蔥定(proscillaridin)、毛地黃毒苷(digitoxin)、長葉毛地黃苷(digoxin)、六氯酚、羥基黃體固酮己酸酯、鹽黴素(salinomycin)、烏巴苷(ouabain)、頭花千金藤素、環索奈德(ciclesonide)、羥氯紮胺(Oxyclozanide)、阿尼芬淨(anidulafungin)、吉特替尼(Gilteritinib)、小蘗鹼、粉防己鹼(tetrandrine)、阿貝西尼(abemaciclib)、依瓦卡托(ivacaftor)、巴多昔芬(Bazedoxifene)、氯硝柳胺(niclosamide)、艾曲波帕(eltrombopag)、及其組合。
在一些實施例中，額外治療劑係靶向冠狀病毒主要蛋白酶3CLpro之藥物（例如洛匹那韋）。在一些實施例中，額外治療劑係靶向木瓜酶樣蛋白酶PLpro之藥物（例如洛匹那韋）。在一些實例中，額外治療劑係作用為病毒-宿主細胞抑制劑以防止病毒進入宿主細胞中之藥物（例如阿比朵爾）。在一些實施例中，額外治療劑係TMPRSS2抑制劑（例如甲磺酸卡莫司他）。
在一些實施例中，額外治療劑係絲胺酸蛋白酶抑制劑，諸如LB1148、阿帕莫他(upamostat)、RHB-107、α-1抗胰蛋白酶、止血環酸(tranexamic acid)。在一些實施例中，額外治療劑係複製酶聚蛋白質1a抑制劑/複製酶聚蛋白質1ab抑制劑/蛋白酶抑制劑/冠狀病毒3C蛋白酶樣抑制劑，諸如PF-07304814。
在一些實施例中，額外治療劑係SARS冠狀病毒3C蛋白酶樣抑制劑，諸如PF-07321332。在一些實施例中，額外治療劑係絲胺酸蛋白酶抑制劑，諸如DS-2319、重新目的化之甲磺酸萘莫司他(repurposed nafamostat mesylate)。在一些實施例中，額外治療劑係絲胺酸蛋白酶抑制劑/跨膜絲胺酸蛋白酶2抑制劑，諸如萘莫司他。在一些實施例中，額外治療劑係絲胺酸蛋白酶抑制劑，諸如SLV-213。在一些實施例中，額外治療劑係絲胺酸蘇胺酸蛋白質激酶ATR抑制劑，諸如貝佐西替(berzosertib)。在一些實施例中，額外治療劑係嗜中性球彈性蛋白酶之抑制劑，諸如隆德司他(lonodelestat)。在一些實施例中，額外治療劑係α-酮醯胺(α-ketoamide)。
在一些實例中，額外治療劑係聚-ADP-核糖聚合酶1 (PARP1)抑制劑，例如額外治療劑係CVL218。
在一些實施例中，額外治療劑係選自由下列所組成之群組：6’-氟化芒黴素(6’-fluorinated aristeromycin)類似物、阿昔洛韋撓聚體(fleximer)類似物、待舒方、硫嘌呤(thiopurine)類似物、ASC09F、CNM-AgZn-17、金雀異黃酮、JAN-101、一氧化氮（吸入）、基於一氧化氮之抗病毒配方（口服）、RTD-1、PrEP-001、QBKPN、RUTI、GC376、GC813、苯基異絲胺酸衍生物、神經胺酸酶(neuroiminidase)抑制劑類似物、嘧硫草醚(pyrithiobac)衍生物、巴南寧(bananins)及5-羥基色酮衍生物、SSYA10-001、格里菲辛(griffithsin)、HR2P-M1、HR2P-M2、P21S10、二氫丹參酮(Dihydrotanshinone) E-64-C及E-64-D、OC43-HR2P、MERS-5HB、229E-HR1P、229E-HR2P、白藜蘆醇、1-噻4-氮螺[4.5]癸-3-酮衍生物、S-1226、吉西他濱鹽酸鹽(gemcitabine hydrochloride)、洛哌丁胺、重組干擾素、環孢素A、阿拉泊韋、甲磺酸伊馬替尼(Imatinib mesylate)、達沙替尼(dasatinib)、司美替尼(selumetinib)、曲美替尼(trametinib)、雷帕黴素、塞卡替尼(saracatinib)、氯丙嗪(chlorpromazine)、三氟丙嗪(triflupromazine)、氟芬乃靜(fluphenazine)、硫乙拉嗪(thiethylperazine)、異丙嗪(promethazine)、親環素(cyclophilin)抑制劑、K11777、卡莫司他、k22、替考拉寧(teicoplanin)衍生物、苯并-雜環狀胺衍生物N30、黴酚酸、希爾維斯妥(silvestrol)、及其組合。
在一些實施例中，額外治療劑係抗CD147抗體。例如，額外治療劑係美普珠單抗(meplazumab)。
在一些實施例中，額外治療劑係抗體。在一些實施例中，額外治療劑係結合至冠狀病毒之抗體，例如結合至SARS或MERS之抗體。在一些實施例中，額外治療劑係2019-nCoV病毒抗體。
在一些實施例中，抗體係ABBV-47D11。在一些實施例中，抗體係COVI-GUARD。在一些實施例中，抗體係C144-LS + C135-LS。在一些實施例中，抗體係DXP-604。在一些實施例中，抗體係JMB-2002。在一些實施例中，抗體係LY-CovMab。在一些實施例中，抗體係LY-CoV555。在一些實施例中，抗體係S309。在一些實施例中，抗體係SAB-185。在一些實施例中，抗體係SI-F019。在一些實施例中，抗體係CB6。在一些實施例中，抗體係COR-101。在一些實施例中，抗體係STI-1499。在一些實施例中，抗體係JS016。在一些實施例中，抗體係VNAR。在一些實施例中，抗體係VIR-7832及/或VIR-7831。在一些實施例中，抗體係REGN-COV2（卡西瑞維單抗(casirivimab) +伊地維單抗(imdevimab) REGN10933 + RGN10987）。在一些實施例中，抗體係BAT2020、BAT2019。在一些實施例中，抗體係47D11。在一些實施例中，抗體雞尾酒療法係COVI-SHIELD。在一些實施例中，抗體係BRII-196、BRII-198。在一些實施例中，抗體係ADG-20。在一些實施例中，抗體係ABP-300。在一些實施例中，抗體係BI-767551。在一些實施例中，抗體係GSK-4182136。在一些實施例中，抗體係AZD-7442。在一些實施例中，抗體係瑞達維單抗(regdanvimab)。在一些實施例中，抗體係伊特席維單抗(etesevimab)。在一些實施例中，抗體係SAB-301。在一些實施例中，抗體係AOD-01。在一些實施例中，抗體係COVI-AMG。在一些實施例中，抗體係MW-33。在一些實施例中，抗體係DXP-593。在一些實施例中，抗體係BSVEQAb。在一些實施例中，抗體係抗SARS-CoV-2 IgY。在一些實施例中，抗體係COVID-EIG。在一些實施例中，抗體係CSL-760。在一些實施例中，抗體係REGN-3048-3051。在一些實施例中，抗體係ADM-03820。在一些實施例中，抗體係HFB-30132A。在一些實施例中，額外治療劑係抗溶血素α抗體，諸如托薩托單抗(tosatoxumab)。在一些實施例中，額外治療劑係抗LPS抗體IMM-124-E。在一些實施例中，抗體係INM-005、SCTA01、TY-027、XAV-19。
在一些實施例中，額外治療劑係類固醇，例如皮質類固醇。在一些實施例中，額外治療劑係地塞米松(dexamethasone)。
本發明之組成物亦與其他活性成分組合使用。針對2019-nCoV病毒感染之治療，較佳地，其他活性治療劑係對冠狀病毒感染（例如2019-nCoV病毒感染）具有活性。本發明之化合物及組成物亦意欲用於與提供給具有2019-nCoV病毒感染之患者的綜合照護一起使用，包括腸胃外流體（包括葡萄糖鹽水及林格氏乳酸液）及營養、抗生素（包括硝基甲嘧唑乙醇(metronidazole)、雙性黴素B (amphotericin B)、阿莫西林(amoxicillin)/克拉維酸(clavulanate)、曲美普林(trimethoprim)/磺胺甲噁唑(sulfamethoxazole)及頭孢菌素抗生素，諸如頭孢克松(ceftriaxone)及頭孢呋辛(cefuroxime)）及/或抗真菌預防用藥、發燒及疼痛用藥、止吐劑（諸如甲氧氯普胺(metoclopramide)）及/或抗腹瀉劑、維生素及礦物質補充劑（包括維生素K及硫酸鋅）、抗發炎劑（諸如伊布洛芬(ibuprofen)或類固醇）、皮質類固醇（諸如甲基去氫皮質醇(methylprednisolone)）、免疫調節劑用藥（例如干擾素）、其他小分子或生物製劑、靶向2019-nCoV之抗病毒劑（諸如但不限於洛匹那韋/利托那韋、EIDD-1931、法匹拉韋、利巴韋林、中和抗體等）、疫苗、疼痛用藥，以及用於患者族群中其他常見疾病之用藥，諸如抗瘧疾劑（包括蒿甲醚及青蒿琥酯-苯芴醇組合療法）、傷寒（包括喹啉酮抗生素（諸如塞普沙辛(ciprofloxacin)）、巨環內酯抗生素（諸如亞茲索黴素(azithromycin)）、頭孢菌素抗生素（諸如頭孢克松）、或胺基青黴素(aminopenicillins)（諸如安比西林(ampicillin)））、或志賀桿病菌。在一些實施例中，額外治療劑係二氫青蒿素/哌喹。在一些實施例中，額外治療劑係莫納皮拉韋(molnupiravir)。在一些實施例中，額外治療劑係AT-527。在一些實施例中，額外治療劑係PF-07321332。在一些實例中，額外治療劑係皮質類固醇，例如額外治療劑係環索奈德或布地奈德(budesonide)。
在一些實施例中，本文所揭示之化合物係與抑制劑組合使用，諸如Panaphix (PAX-1)，其抑制促炎性細胞介素之產生。在一些實施例中，本文所揭示之化合物係與抑制劑組合使用，諸如NCP-112，其抑制過度免疫反應，諸如細胞介素風暴。
在一些實施例中，額外治療劑係抗真菌劑，例如艾妥可那唑(itraconazole)或17-OH-艾妥可那唑。
在一些實施例中，額外治療劑係免疫調節劑。基於免疫之療法之實例包括：類鐸受體調節劑，諸如tlr1、tlr2、tlr3、tlr4、tlr5、tlr6、tlr7、tlr8、tlr9、tlr10、tlr11、tlr12、及tlr13；程式性細胞死亡蛋白1 (Pd-1)調節劑；程式性死亡配體1 (Pd-L1)調節劑（亦即納武單抗(nivolumab)）；程式性死亡配體1 (Pd-L1)調節劑（亦即卡瑞利珠單抗(camrelizumab)、派姆單抗(pembrolizumab)）；IL-15調節劑；DermaVir；介白素-7調節劑（亦即埃芬塔津α (efineptakin alfa)、必賴克瘻(plaquenil)（羥基氯奎）、CYT-107）；普留淨(proleukin)（阿地白介素(aldesleukin)、IL-2）；干擾素α；干擾素α-2b；干擾素α-n3；聚乙二醇化干擾素α；干擾素γ；羥基脲；黴酚酸酯(mycophenolate mofetil, MPA)及其酯衍生物黴酚酸酯(MMF)；利巴韋林(ribavirin)；聚合物聚乙烯亞胺(PEI)；Gepon；IL-12；WF-10；VGV-1；MOR-22；BMS-936559；CYT-107、介白素-15/Fc融合蛋白質、AM-0015、ALT-803、NIZ-985、NKTR-255、NKTR-262、NKTR-214、諾弗龍(normferon)、聚乙二醇干擾素(peginterferon) α-2a、聚乙二醇干擾素α-2b、聚乙二醇干擾素λ-1a、重組介白素-15、Xmab-24306、RPI-MN、STING調節劑、RIG-I調節劑、NOD2調節劑、SB-9200、及IR-103。在一些實施例中，額外治療劑係芬戈莫德(fingolimod)、來氟米特(leflunomide)、或其組合。在一些實施例中，額外治療劑係沙利多邁(thalidomide)。在一些實施例中，額外治療劑係CD24Fc。在一些實施例中，額外治療劑係I型IL-1受體拮抗劑，諸如阿那白滯素(anakinra)、阿斯特利單抗(astegolimab) (MSTT1041A、RG-6149)、UTTR1147A。
在一些實施例中，額外治療劑係安比麗晶(ampligen)。在一些實施例中，額外治療劑係雷非托莫德(lefitolimod)。在一些實施例中，額外治療劑係凱銘斯(gamunex)。在一些實施例中，額外治療劑係CD3拮抗劑，諸如佛魯單抗(foralumab)。在一些實施例中，額外治療劑係KEAP1調節劑，諸如SFX-01。在一些實施例中，額外治療劑係PARP抑制劑，諸如BGP-15。在一些實施例中，額外治療劑係奧克塔加(octagam)。在一些實施例中，額外治療劑係RPH-104。在一些實施例中，額外治療劑係卡納單抗(canakinumab)。在一些實施例中，額外治療劑係白血球Ig樣受體A4調節劑，諸如達地里單抗(daxdilimab)。在一些實施例中，額外治療劑係黑素皮質素(Melanocortin) MC1受體促效劑，諸如PL-8177。在一些實施例中，額外治療劑係IL-33配體抑制劑，諸如MEDI3506。在一些實施例中，額外治療劑係IL-5受體拮抗劑，諸如美泊利單抗(mepolizumab)。在一些實施例中，額外治療劑係IL-12/IL23抑制劑，諸如阿吡莫德(apilimod)、二甲磺酸阿吡莫德(apilimod dimesylate)。在一些實施例中，額外治療劑係IL-15受體促效劑，諸如N-803。在一些實施例中，額外治療劑係IL-18配體抑制劑，諸如塔德金尼α (tadekinig-alfa)。在一些實施例中，額外治療劑係IL-22促效劑，諸如伊瑪多克金α (efmarodocokin alfa)、F-652。在一些實施例中，額外治療劑係干擾素γ配體抑制劑，諸如伊瑪帕魯單抗(emapalumab)。
在一些實施例中，額外治療劑係IL-6抑制劑、例如托珠單抗(tocilizumab)、沙瑞單抗(sarilumab)、奧諾奇單抗(olokizumab)、思魯庫單抗(sirukumab)、克拉雜奇單抗(clazakizumab)、雷維里單抗(levilimab)、或其組合。在一些實施例中，額外治療劑係托珠單抗生物相似藥(biosimilar)（例如CMAB-806）。
在一些實施例中，額外治療劑係載脂蛋白B調節劑/IL-6受體拮抗劑/血清類澱粉蛋白A蛋白質調節劑/甲狀腺素運載蛋白(transthyretin)調節劑。例如，額外藥劑係Amilo-5MER。
在一些實施例中，額外治療劑係黑素皮質素MC1/MC3受體促效劑。例如，額外治療劑係AP-1189。
在一些實施例中，額外治療劑係NLRP3炎性體(inflammasome)抑制劑。在一些實施例中，額外治療劑係達潘蘇崔(dapansutrile)、DFV-890。
在一些實施例中，額外治療劑係菸鹼醯胺磷酸核糖轉移酶抑制劑。例如，額外治療劑係恩納庫單抗(enamptcumab)。
在一些實施例中，額外治療劑係雙肽酶1 (DPEP-1)抑制劑。例如，額外治療劑係Metablok（LSALT肽）。
在一些實施例中，額外治療劑係抗TNF抑制劑。例如，額外治療劑係阿達木單抗(adalimumab)、依那西普(Etanercept)、戈利木單抗(golimumab)、英利昔單抗(infliximab)、或其組合。
在一些實施例中，額外治療劑係JAK抑制劑，例如額外治療劑係巴瑞克替尼(baricitinib)、非戈替尼(filgotinib)、愛滅炎(olumiant)、TD-0903、或其組合。在一些實例中，額外治療劑係杰克替尼(jaktinib)。
在一些實施例中，額外治療劑係發炎抑制劑，例如吡非尼酮(pirfenidone)或LYT-100。
在一些實施例中，額外治療劑係抗發炎劑，諸如多西帕司他鈉(dociparstat sodium)、二十碳五烯酸、胺甲葉酸二(十二基)酯(didodecyl methotrexate)、拉貝西莫(Rabeximod)、EG-009。
在一些實施例中，額外藥劑係用於治療敗血性休克之TREM受體1拮抗劑，諸如納吉布泰(nangibotide)。
在一些實施例中，額外治療劑係CCR1拮抗劑，諸如MLN-3897。在一些實施例中，額外治療劑係補體C3抑制劑，諸如NGM-621、AMY-101。在一些實施例中，額外治療劑係補體C1次元件抑制劑，諸如RLS-0071。在一些實施例中，額外治療劑係補體因子C2調節劑，諸如ARGX-117。在一些實施例中，額外治療劑係半乳糖凝集素-3 (Galectin-3)抑制劑，諸如貝拉配丁(belapectin)。在一些實施例中，額外治療劑係肝素酶(heparanase)抑制劑，諸如十三鈉皮沙提莫(tridecasodium pixatimod)。在一些實施例中，額外治療劑係抗MASP2抗體，諸如拿索利單抗(narsoplimab)。在一些實施例中，額外治療劑係鈣通道調節劑，諸如丹曲林鈉(Dantrolene sodium)。在一些實施例中，額外治療劑係鈉通道刺激劑，諸如茄尼醇(solnatide)。在一些實施例中，額外治療劑係鹼性磷酸酶刺激劑，諸如牛鹼性磷酸酶。在一些實施例中，額外治療劑係補體因子D抑制劑，諸如ACH-0144471。在一些實施例中，額外治療劑係NK1拮抗劑，諸如LY-686017。在一些實施例中，額外治療劑係閉合帶蛋白(Zonulin)抑制劑，諸如乙酸蘭瑞肽(larazotide acetate)。在一些實施例中，額外治療劑係芳基烴受體促效劑/幹細胞抗原-1抑制劑，諸如安皮翁(ampion)。在一些實施例中，額外治療劑係雙重補體C5因子/白三烯BLT受體拮抗劑，諸如諾馬科潘(nomacopan)。在一些實施例中，額外治療劑係超氧化物歧化酶刺激劑，諸如瓦索帕森錳(avasopasem manganese)。在一些實施例中，額外治療劑係類鴉片受體拮抗劑，諸如納曲酮(naltrexone)。在一些實施例中，額外治療劑係類鴉片受體促效劑，諸如麥特可法林(metenkefalin)。在一些實施例中，額外治療劑係BMP10/BMP15基因抑制劑，諸如蘆西納坦(lucinactant)。在一些實施例中，額外治療劑係肌動蛋白拮抗劑，諸如凝溶膠蛋白(gelsolin)。在一些實施例中，額外治療劑係CD95拮抗劑，諸如桑納西普(asunercept)。在一些實施例中，額外治療劑係分形素(Fractalkine)配體(CX3CL1)抑制劑，諸如魁莫利單抗(quetmolimab)。在一些實施例中，額外治療劑係血小板醣蛋白VI (GPVI)抑制劑，諸如葛蘭佐西單抗(glenzocimab)。在一些實施例中，額外治療劑靶向IKKβ及NFκβ，諸如OP-101。在一些實施例中，額外治療劑係糖皮質素受體促效劑，諸如氫皮質酮、地塞米松、地塞米松磷酸鹽。在一些實施例中，額外治療劑係PDGF受體拮抗劑/TGF β受體拮抗劑/p38 MAP激酶抑制劑，諸如迪吡非尼酮(deupirfenidone)。在一些實施例中，額外治療劑係PGD2拮抗劑，諸如阿沙皮朗(asapiprant)。在一些實施例中，額外治療劑係前列腺素E合成酶-1抑制劑，諸如松利可曼鹽酸鹽(sonlicromanol hydrochloride)。在一些實施例中，額外治療劑係超氧化物歧化酶調節劑，諸如Tempol。在一些實施例中，額外治療劑係TLR-4促效劑，諸如REVTx-99。在一些實施例中，額外治療劑係TLR-2/TLR-4拮抗劑，諸如VB-201。在一些實施例中，額外治療劑係TLR-7/TLR-8拮抗劑，諸如M-5049。在一些實施例中，額外治療劑係免疫抑制藥，諸如他克莫司(tacrolimus)、BXT-10、異丁斯特(Ibudilast)、FP-025、阿普斯特(apremilast)、阿巴西普(abatacept)、危紮單抗(crizanlizumab)、伊托珠單抗(itolizumab)、甲基巴多索隆(bardoxolone methyl)、M-5049。在一些實施例中，額外治療劑係RIP-1激酶抑制劑，諸如DNL-758。在一些實施例中，額外治療劑係IL-8受體拮抗劑，諸如BMS-986253 (HuMax-IL8)、DF-1681 (reparixin)。在一些實施例中，額外治療劑係CD14抑制劑，諸如IC-14、阿提布利單抗(atibuclimab)。
在一些實施例中，額外治療劑係親環素(cyclophilin) A抑制劑，諸如CRV-431。在一些實施例中，額外治療劑係二氫乳清酸去氫酶(DHODH)抑制劑，諸如布喹那(brequinar)、PCT-299、ASLAN-003。在一些實施例中，額外治療劑係G-蛋白偶合膽酸受體1促效劑(GPCR19)促效劑，諸如HY-209。在一些實施例中，額外治療劑係Grp78鈣結合蛋白質抑制劑/Jun N末端激酶抑制劑/轉鐵蛋白調節劑/p38 MAP激酶調節劑，諸如IT-139。在一些實施例中，額外治療劑係組蛋白去乙醯酶-6 (HDAC-6)抑制劑，諸如CKD-506。在一些實施例中，額外治療劑係Lyn酪胺酸激酶刺激劑，諸如托利咪酮(tolimidone)。在一些實施例中，額外治療劑係Tek酪胺酸激酶受體刺激劑，諸如AV-001。在一些實施例中，額外治療劑係整聯蛋白α-V/β-1及α-V/β-6拮抗劑，諸如PLN-74809。在一些實施例中，額外治療劑係IRAK-4蛋白質激酶抑制劑，諸如PF-06650833。
在一些實施例中，額外治療劑係血漿卡利克連(plasma kallikrein)抑制劑/KLKB1基因抑制劑，諸如IONIS-PKK-LRx。在一些實施例中，額外治療劑係白血球彈性蛋白酶抑制劑，諸如阿維司他(alvelestat)、乙酸隆德司他(lonodelestat acetate)。在一些實施例中，額外治療係Maxi K鉀通道抑制劑，諸如ENA-001。在一些實施例中，額外治療係核因子κ B抑制劑/p38 MAP激酶抑制劑，諸如GLS-1027。在一些實施例中，額外治療係核因子κ B抑制劑，諸如提貝塔辛(timbetasin)或脂質體薑黃素。在一些實施例中，額外治療係抗纖維變性劑，諸如RT-1840、尼達尼布(nintedanib)、GB-0139、尼達尼布、或潘瑞魯單抗(pamrevlumab)。在一些實施例中，額外治療係肝細胞生長因子(HGF)擬似物，諸如SNV-003 (ANG-3777）。在一些實施例中，額外治療劑係A3腺苷受體(A3AR)拮抗劑，例如額外治療劑係皮西迪諾森(piclidenoson)。
在一些實施例中，額外治療劑係用於次發性細菌肺炎之抗生素。例如，額外治療劑係巨環內酯抗生素（例如，亞茲索黴素、克拉黴素(clarithromycin)、及肺炎黴漿菌）、氟喹啉酮類（例如塞普沙辛、貝西沙星(besifloxacin)、及左氧氟沙星(levofloxacin)）、四環素類（例如去氧羥四環素及四環素）、或其組合。在一些實施例中，抗生素係XEL 1004。在一些實施例中，抗生素係邇喏哇四環素(eravacycline)。
在一些實施例中，額外治療劑係殺菌性通透性蛋白質抑制劑/外膜蛋白質抑制劑，諸如RECCE-327。
在一些實施例中，本文所揭示之化合物係與肺炎照護標準組合使用（參見例如Pediatric Community Pneumonia Guidelines, CID 2011:53 (1 October)）。針對肺炎之治療大致上涉及治癒感染及預防併發症。具體治療將取決於數個因素，包括肺炎之類型及嚴重性、年齡、及個體之整體健康狀況。選項包括：(i)抗生素、(ii)咳嗽藥、及(iii)退燒藥/止痛藥（例如阿司匹林、伊布洛芬（Advil、Motrin IB、其他）及乙醯胺酚（Tylenol、其他））。在一些實施例中，額外治療劑係溴己新(bromhexine)止咳藥。
在一些實施例中，本文所揭示之化合物係與來自治愈COVID-19患者之免疫球蛋白組合使用。在一些實施例中，本文所揭示之化合物係與血漿轉輸法組合使用。在一些實施例中，本文所揭示之化合物係與幹細胞組合使用。在一些實施例中，本文所揭示之化合物係與血漿衍生抗SARS-CoV-2 IgG組合使用。在一些實施例中，本文所揭示之化合物係與TAK-888、NP-028（抗SARS-CoV-2多株高免疫球蛋白(H-IG)）、或GC-5131A組合使用。在一些實施例中，本文所揭示之化合物係與COVID-19康復血漿或免疫球蛋白組合使用。在一些實施例中，本文所揭示之化合物係與幹細胞組合使用。例如在一些實施例中，本文所揭示之化合物係與AdMSC、ADR-001、Allo-hMSC、CAP-1002、hCT-MSC、HB-adMSC、itMSC、MultiStem、Pluristem、Remestemcel-L（間葉幹細胞）、NurOwn®、Rexlemestrocel-L、UCMSC、或ACT-20組合使用。
在一些實施例中，額外治療劑係TLR促效劑。TLR促效劑之實例包括但不限於維沙莫德(vesatolimod) (GS-9620)、GS-986、IR-103、勒托莫德(lefitolimod)、替索莫德(tilsotolimod)、林他莫德(rintatolimod)、DSP-0509、AL-034、G-100、MT-2766、可比托莫德(cobitolimod)、AST-008、莫托莫德(motolimod)、GSK-1795091、GSK-2245035、VTX-1463、GS-9688、LHC-165、BDB-001、RG-7854、特拉莫德(telratolimod)、RO-7020531。在一些實施例中，額外治療劑係PUL-042。
在一些實施例中，額外治療劑係選自由下列所組成之群組：AVM-0703、硼替佐米(bortezomid)、氟基安定(flurazepam)、帕納替尼(ponatinib)、索拉非尼(sorafenib)、帕拉米松(paramethasone)、氯可托龍(clocortolone)、氟氯噻青黴素(flucloxacillin)、舍吲哚(Sertindole)、氯維地平(clevidipine)、阿托伐他汀(atorvastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、崔莫杜林(trimodulin)、若舒伐他汀(Rosuvastatin)、西諾拉潘(cinolazepam)、氯法齊明(clofazimine)、福沙匹坦(fosaprepitant)、及其組合。
在一些實施例中，額外治療劑係可利黴素(carrimycin)、蘇拉明(suramin)、特利雅扎維林(triazavirin)、雙吡大莫(dipyridamole)、貝伐單抗(bevacizumab)、美拉珠單抗(meplazumab)、GD31 (rhizobium)、NLRP發炎體(inflammasome)抑制劑、或α-酮胺。在一些實施例中，額外治療劑係重組人類血管收縮素轉化酶2 (rhACE2)。在一些實施例中，額外治療劑係病毒巨噬細胞發炎蛋白質(vMIP)。
在一些實施例中，額外治療劑係重組人類血管收縮素轉化酶2 (rhACE2)，例如alunacedase alfa (APN-01)、HLX-71。在一些實施例中，額外治療劑係血管收縮素II受體促效劑。在一些實例中，額外治療劑係AT2之部分促效劑或AT1之部分拮抗劑。在一些實施例中，額外治療劑係L-163491。在一些實施例中，額外治療劑係纈沙坦(valsartan)、洛沙坦(losartan)、坎地沙坦(candesartan)、依普沙坦(eprosartan)、伊貝沙坦(irbesartan)、奧美沙坦(olmesartan)。在一些實施例中，額外治療劑係VP-01、TXA-127。在一些實施例中，額外治療劑係替米沙坦(telmisartan)。
在一些實施例中，額外治療劑係ACE抑制劑，諸如雷米普利(ramipril)、硫甲丙脯酸(captopril)、伊那拉普利(enalapril)、利索諾普利(lisonopril)。在一些實施例中，額外治療劑係血管收縮素II AT-1受體拮抗劑/β-抑制蛋白(Beta-arrestin)刺激劑，諸如TRV-027。
在一些實施例中，額外治療劑係ACE2抑制劑/COVID19棘醣蛋白抑制劑，諸如MP-0420。在一些實施例中，額外治療劑係凋亡蛋白酶抑制劑，諸如埃姆裡卡桑(emricasan)。在一些實施例中，額外治療劑係乙醛去氫酶，諸如ADX-629。在一些實施例中，額外治療劑係二氫乳酸去氫酶，諸如RP-7214。
在一些實施例中，額外治療劑係二氫乳酸去氫酶；蛋白質酪胺酸激酶抑制劑，諸如重新目的化之來氟米特。在一些實施例中，額外治療劑係醛醣還原酶抑制劑，諸如AT-001。在一些實施例中，額外治療劑係血小板抑制劑。例如，額外治療劑係雙吡大莫。在一些實施例中，額外治療劑係抗凝劑、諸如肝素（肝素及低分子量肝素）、阿司匹林、阿哌沙班(apixaban)、達比加群(dabigatran)、依朵沙班(edoxaban)、阿加曲班(argatroban)、依諾肝素(enoxaparin)、磺達肝素(fondaparinux)。在一些實施例中，額外治療劑係組織因子抑制劑，諸如AB-201。在一些實施例中，額外治療係因子XIIa拮抗劑，諸如甲拉達西單抗(garadacimab)。在一些實施例中，額外治療係因子XIa拮抗劑，諸如EP-7041。在一些實施例中，額外治療劑係VE-PTP抑制劑，諸如拉珠普塔非(razuprotafib)。在一些實施例中，額外治療劑係VIP 2受體促效劑，諸如PB-1046。在一些實施例中，額外治療劑係抗血栓劑，諸如去纖維蛋白多核苷酸(defibrotide)、利伐沙班(Rivaroxaban)、阿替普酶(alteplase)、替羅非班(tirofiban)、氯吡格雷(clopidogrel)、普拉格雷(prasugrel)、貝米肝素(bemiparin)、比伐盧定(bivalirudin)、舒洛地特(sulodexide)、凝血酸(tranexamic acid)、替奈普酶(tenecteplase)。在一些實施例中，額外治療劑係血管擴張劑，諸如伊洛前列素(iloprost)、凡塔普斯特(ventaprost)、瓦茲吉潘(vazegepant)、血管收縮素1-7、安立生坦(ambrisentan)、NORS、本多非林(pentoxifylline)、心得安(propranolol)、RESP301、亞硝酸鈉、TRV-027。在一些實施例中，額外治療劑係血栓調節劑，諸如那納德單抗(lanadelumab)。
在一些實施例中，額外治療劑係利尿劑，諸如醛固酮拮抗劑，諸如螺甾內酯。在一些實施例中，額外治療劑係抗缺氧劑，諸如反-藏紅花酸鈉(trans-sodium crocetinate)。在一些實施例中，額外治療劑係MK-5475。在一些實施例中，額外治療劑係缺氧誘導因子(HF)脯胺醯基羥化酶-2 (PHD-2)抑制劑，諸如德度司他(desidustat)、伐度司他(vadadustat)。在一些實施例中，額外治療劑係腎素抑制劑，諸如阿利吉侖(aliskiren)。在一些實施例中，額外治療劑係鈣通道抑制劑，諸如硝苯地平(nifedipine)。在一些實施例中，額外治療劑係螯合劑，諸如去鐵靈(desferal)、去鐵酮(deferiprone)、除鐵能(deferoxamine)。在一些實施例中，額外治療劑係視網酸受體促效劑，諸如異視網酸、或芬維A胺(fenretinide)。在一些實施例中，額外治療劑係AMPA受體調節劑，諸如崔紐羅辛(traneurocin) (Nanomedivir)。在一些實施例中，額外治療劑係人類抗微生物肽，諸如LL-37i。在一些實施例中，額外治療劑係微生物調節劑，諸如EDP-1815、KB-109。在一些實施例中，額外治療劑係雌激素受體拮抗劑，諸如他莫昔芬(tamoxifen)。在一些實施例中，額外治療劑係雌激素受體調節劑，諸如雌四醇(estetrol)。在一些實施例中，額外治療劑係雄性激素受體拮抗劑，諸如比卡魯胺(bicalutamide)、恩雜鲁胺(enzalutamide)、普沙魯胺(proxalutamide)。在一些實施例中，額外治療劑係GNRH受體拮抗劑，諸如地加瑞克(Degarelix)。在一些實施例中，額外治療劑係性荷爾蒙調節劑，諸如度他雄胺(dutasteride)。在一些實施例中，額外治療劑係甲狀腺荷爾蒙受體，諸如索必地隆(sobetirome)。在一些實施例中，額外治療劑係蛋白酶(calpain)抑制劑，諸如BLD-2660。在一些實施例中，額外治療劑係GM-CSF配體抑制劑，諸如吉斯魯單抗(gimsilumab)、侖茲魯單抗(lenzilumab)、奈米布單抗(namilumab)、TJM2、奧替利單抗(otilimab)、普隆馬利單抗(plonmarlimab)。在一些實施例中，額外治療劑係GM-CSF受體拮抗劑，諸如馬夫利列單抗(mavrilimumab)。在一些實施例中，額外治療劑係GM-CSF受體促效劑、諸如沙格司亭(sargramostim)。在一些實施例中，額外治療劑係α 1腎上腺素受體拮抗劑，諸如哌拉唑辛(prazosin)。在一些實施例中，額外治療劑係神經纖毛蛋白2 (neuropilin 2)抑制劑，諸如ATYR-1923。
在一些實施例中，額外治療劑係活化鈣(CRAC)通道抑制劑，諸如CM-4620。在一些實施例中，額外治療劑係鈣活化氯離子通道(CACC)抑制劑，諸如克羅非莫(crofelemer)。在一些實施例中，額外治療劑係原致癌基因Mas促效劑，諸如BIO101。在一些實施例中，額外治療劑係DPP4抑制劑，諸如沙格列汀(saxagliptin)、西他列汀(sitagliptin)、阿格列汀(alogliptin)、利拉利汀(linagliptin)。在一些實施例中，額外治療劑係鈉葡萄糖共運輸蛋白2型(SGLT-2)抑制劑，諸如達格列凈(dapagliflozin)丙二醇。在一些實施例中，額外治療劑係抗分形素(fractalkine)受體抑制劑，諸如KAND-567。在一些實施例中，額外治療劑係α2-受體促效劑。例如，額外治療劑係右美托咪定(Dexmedetomidine)。在一些實施例中，額外治療劑係mCBM40（多價碳水化合物結合模組家族40域，multivalent carbohydrate-binding module Family 40 domain）產物，例如額外治療劑係紐密非(Neumifil)。在一些實施例中，額外治療劑係組織胺H1受體拮抗劑，諸如依巴斯汀(ebastine)、曲尼司特(tranilast)。在一些實施例中，額外治療劑係組織胺H2受體拮抗劑，諸如啡莫替定(famotidine)。在一些實施例中，額外治療劑係抗組織胺，諸如氯哌斯汀(cloroperastine)、及氯馬斯汀(clemastine)。在一些實施例中，額外治療劑係激脈腸肽受體1促效劑，諸如阿肽地爾(aviptadil)。在一些實施例中，額外治療劑係治療急性呼吸窘迫症候群(ARDS)之藥物，諸如FX-06。在一些實施例中，額外治療劑係BIO-11006。
在一些實施例中，額外治療劑係丙酮酸鈉。在一些實施例中，額外治療劑係LEAF-4L6715、LEAF-4L7520。在一些實施例中，額外治療劑係呼吸刺激劑，諸如阿米三嗪(almitrine)。在一些實施例中，額外治療劑係支氣管擴張劑，諸如布連索卡替(brensocatib)、福莫特羅(formoterol)。在一些實施例中，額外治療劑係β 2腎上腺素受體促效劑，諸如沙美特羅(salmeterol)。在一些實施例中，額外治療劑係玻尿酸酶抑制劑，諸如阿司托莫(astodrimer)。在一些實施例中，額外治療劑係抗LIGHT抗體，諸如CERC-002。在一些實施例中，額外治療劑係CRAC（鈣釋放-活化鈣）通道抑制劑，諸如CM-4620-IE。在一些實施例中，額外治療劑係TLR4拮抗劑，諸如EB-05、NI-0101、或E-5564。在一些實施例中，額外治療劑係去氧核糖核酸酶I刺激劑，諸如GNR-039。在一些實施例中，額外治療劑係鳥胺酸去羧酶抑制劑，諸如依氟鳥胺酸(eflornithine)。在一些實施例中，本文所述之化合物係與呼吸特異性小干擾RNA療法組合使用。在一些實施例中，此等療法係藉由霧化器遞送。在一些實施例中，額外治療劑係波形蛋白(vimentin)調節劑。例如，額外治療劑係普托木單抗(pritumumab)、hzVSF-v13。在一些實施例中，額外治療劑係Nsp15（非結構蛋白質15）之調節劑，諸如苯紅紫B、C-467929、C-473872、AB001、NSC-306711、及N-65828。
在一些實施例中，額外治療劑係黃嘌呤去氫酶，諸如昔嘌醇(oxypurinol) (XRx-101)。在一些實施例中，額外治療劑係黃嘌呤氧化酶抑制劑，諸如西拉明(bucillamine)、Xrx-101。在一些實施例中，額外治療劑係組織蛋白酶抑制劑，諸如VBY-825、ONO-5334。在一些實施例中，額外治療劑係轉形生長因子β (TGF-β)抑制劑。例如，額外治療劑係OT-101。在一些實施例中，額外治療劑係N-甲基-D-天冬胺酸(NMDA)受體拮抗劑。例如，額外治療性劑係艾芬地爾(ifenprodil)、藏红花酸(transcrocetin)。在一些實施例中，額外治療劑係醣解抑制劑。例如，額外治療劑係WP-1122。在一些實施例中，額外治療係白三烯D4拮抗劑，諸如蒙特魯卡斯特(montelukast)。在一些實施例中，額外治療係白三烯BLT受體拮抗劑，諸如依布硒啉(ebselen)。在一些實施例中，額外治療係微管蛋白(tubulin)抑制劑，諸如VERU-111、秋水仙鹼。在一些實施例中，額外治療劑係葡萄糖神經醯胺(glucosylceramide)合成酶抑制劑，諸如麥格司他(miglustat)。在一些實施例中，額外治療劑係Nrf2活化劑，諸如PB125。在一些實施例中，額外治療劑係Rev蛋白質調節劑，諸如ABX464。在一些實施例中，額外治療劑係核輸入抑制劑，諸如iCP-NI (CV-15)。在一些實施例中，額外治療劑係大麻CB2受體促效劑，諸如PPP003。在一些實施例中，額外治療劑係去氫肽酶-1調節劑，諸如LSALT肽。在一些實施例中，額外治療劑係環氧化酶抑制劑，諸如塞內昔布(celecoxib)、萘普生(naproxen)、阿司匹林/雙吡大莫。在一些實施例中，額外治療劑係抗毒素，諸如CAL02。在一些實施例中，額外治療劑係一氧化氮刺激劑，諸如GLS-1200。
在一些實施例中，額外治療劑係愛帕琳(apelin)受體促效劑，諸如CB-5064。在一些實施例中，額外治療劑係補體抑制劑，諸如拉夫珠單抗(Ravulizumab)。在一些實施例中，額外治療劑係群落刺激因子1受體(CSF1R)抑制劑，諸如艾朵利單抗(Avdoralimab)、艾克利單抗(axatilimab)。在一些實施例中，額外治療劑係補體C5因子抑制劑，諸如依庫珠單抗(eculizumab)、齊魯普蘭(zilucoplan)，以及C5a，諸如BDB-001、IFX-1、艾莫拉利單抗(advoralimab)。在一些實施例中，額外治療劑係補體C1抑制劑，諸如可奈司他α (conestat alpha)。在一些實施例中，額外治療劑係C3抑制劑，諸如APL-9、AMY-101。在一些實施例中，額外治療劑係抗C5aR抗體，諸如艾莫拉利單抗或維羅貝利單抗(vilobelimab)。在一些實施例中，額外治療劑係抗延長因子1 α 2抑制劑，諸如普利肽新(plitidepsin)。在一些實施例中，額外治療劑係血管生成素(angiopoietin)配體-2抑制劑，諸如LY-3127804。在一些實施例中，額外治療劑係離胺酸特異性組織蛋白去甲酶1抑制劑，諸如伐菲德司他(vafidemstat)。在一些實施例中，額外治療劑係組織蛋白抑制劑，諸如STC-3141。在一些實施例中，額外治療劑係玻糖醛酸抑制劑。在一些實施例中，額外治療劑係多巴胺D2受體拮抗劑，諸如氯丙嗪。在一些實施例中，額外治療劑係質子泵抑制劑，諸如奧美拉唑(omeprazole)。在一些實施例中，額外治療劑係PGI2促效劑，諸如前列醇(epoprostenol)。在一些實施例中，額外治療劑係血纖維蛋白溶酶原(plasminogen)活化劑抑制劑1抑制劑，諸如TM-5614。在一些實施例中，額外治療劑係還原型輔酶(Ubiquinol)細胞色素C還原酶14 kDa抑制劑，諸如特拉斯貝克(telacebec)。
在一些實施例中，額外治療劑係抗病毒孔蛋白治療劑。例如，額外治療劑係BIT-314或BIT-225。在一些實施例中，額外治療劑係冠狀病毒E蛋白質抑制劑。例如，額外治療劑係BIT-009。額外治療劑之進一步實例包括WO-2004112687、WO-2006135978、WO-2018145148、及WO-2009018609中所述者。
在一些實施例中，額外治療劑係細胞療法，諸如異體自然殺手細胞、抗原呈現細胞(APC)、不變自然殺手T (iNKT)細胞、誘導富潛能幹細胞(iPSC)、異種T細胞、自體脂肪衍生間葉系幹細胞、異種骨髓衍生間葉系幹細胞、異種間葉血管母細胞(mesenchymoangioblast)衍生間葉系幹細胞、調控T細胞(Treg)、樹狀細胞。在一些實施例中，額外治療劑係SARS-CoV-2特異性細胞毒性T淋巴球。在一些實施例中，額外治療劑係agenT-797、Allocetra、ALVR-109、BM-Allo-MSC、BM-Allo-MSC、CAStem、Cellgram-AKI、CK-0802、CL-2020、IL-15-NK細胞、NKG2D- CAR-NK細胞、ACE2 CAR-NK細胞、DWP-710、部分HLA匹配病毒特異性T細胞(VST)、FT-516、RAPA-501、SARS-CoV-2特異性T細胞、HLCM-051、ExoFlo、HCR-040、it-hMSC、KI-MSC-PL-205、ORBCEL-C、病原體特異性aAPC、ProTrans、SBI-101、StemVacs、STI-8282、塔尼拉留西(taniraleucel)、UMSC-01。
在一些實施例中，額外治療劑係選自由下列所組成之群組：ABBV-744、dBET6、MZ1、CPI-0610、薩帕色替、雷帕黴素、佐塔替芬、維丁尼史、氯奎、達拉菲尼、WDB002、山格力服瑞A、FK-506、培尼帝司他、Ternatin 4、4E2RCat、托米思替、PS3061、IHVR-19029、XC-7、長效注射型艾弗麥克素、硫甲丙脯酸、賴諾普利、卡莫司他、氯黴素、泰格環黴素、利奈唑胺、及其組合。
在一些實施例中，額外治療劑係選自由下列所組成之群組：大麻二酚、替洛隆、環孢素、洛哌丁胺、美爾奎寧、阿莫地喹、原海蔥定、毛地黃毒苷、長葉毛地黃苷、六氯酚、羥基黃體固酮己酸酯、鹽黴素、烏巴苷、頭花千金藤素、環索奈德、羥氯紮胺、阿尼芬淨、吉特替尼、小蘗鹼、粉防己鹼、阿貝西尼、依瓦卡托、巴多昔芬、氯硝柳胺、艾曲波帕、及其組合。
在一些實施例中，額外治療劑係選自由下列所組成之群組：羥基氯奎、氯奎、蒿甲醚、苯芴醇、阿托喹酮、氯胍、非諾喹、咯萘啶、青蒿琥酯、青蒿醇、哌喹、青蒿琥酯、阿莫地喹、咯萘啶、青蒿琥酯、鹵泛群、硫酸奎寧、美爾奎寧、索利黴素、比利美胺、MMV-390048、二茂鐵喹、甲磺酸亞特芬諾美、加那普西得、DSM-265、ISPM-19、西帕甲明、亞特米松、及其組合。
亦可能將本揭露之任何化合物與一或多種額外活性治療劑組合於單位劑型中以同時或依序投予至患者。組合療法可作為同時或依序方案投予。當依序投予時，該組合可以二或更多次投予來投予。
本揭露之化合物與一或多種其他活性治療劑之共投予通常係指同時或依序投予本揭露之化合物及一或多種其他活性治療劑，使得治療有效量的本揭露之化合物及一或多種其他活性治療劑兩者皆存在於患者體內。
共投予包括在投予單位劑量的一或多種其他活性治療劑前或後投予單位劑量的本發明之化合物，例如在投予一或多種其他活性治療劑之數秒、數分鐘、或數小時內投予本發明之化合物。例如，可先投予單位劑量的本揭露之化合物，接著在數秒或數分鐘內投予單位劑量的一或多種其他活性治療劑。替代地，可先投予單位劑量的一或多種其他治療劑，接著在數秒或數分鐘內投予單位劑量的本揭露之化合物。在一些情況下，可為所欲的是先投予單位劑量的本揭露之化合物，接著在數小時（例如1至12小時）期間後，投予單位劑量的一或多種其他活性治療劑。在其他情況下，可為所欲的是先投序單位劑量的一或多種其他活性治療劑，接著在數小時（例如1至12小時）期間後，投予單位劑量的本揭露之化合物。
組合療法可提供「協同作用(synergy)」及「協同性(synergistic)」，亦即當一起使用活性成分時所達到之效應大於分開使用化合物所產生之效應的總和。協同效應可在活性成分係以下情況時達到：(1)在組合配方中共調配且同時投予或遞送；(2)作為分開的配方交替或並行遞送；或(3)藉由一些其他方案。當以交替療法遞送時，協同效應可在依序投予或遞送化合物時達到，例如以分開的錠劑、丸劑、或膠囊，或藉由在分開注射器中的不同次注射。通常而言，在交替療法期間，依序（亦即序列）投予有效劑量的各活性成分，而在組合療法中，則一起投予有效劑量的二或更多種活性成分。協同抗病毒效應表示抗病毒效應大於組合之個別化合物的預測單純累加效應。 1. 用於治療肺病毒科之組合療法
本文所提供之化合物亦與其他活性治療劑組合使用。針對肺病毒科病毒感染之治療，較佳的是其他活性治療劑對於肺病毒科病毒感染（尤其是呼吸道融合病毒感染及/或間質肺炎病毒感染）具有活性。此等對於RSV具有活性的其他活性治療劑之非限制性實例係利巴韋林、帕利珠單抗、莫維珠單抗、RSV-IGIV (RespiGam ®)、MEDI-557、A-60444（亦稱為RSV604）、MDT-637、BMS-433771、ALN-RSV0、ALX-0171、及其混合物。對於呼吸道融合病毒感染具有活性的其他活性治療劑之其他非限制性實例包括呼吸道融合病毒蛋白質F抑制劑，諸如AK-0529；RV-521、ALX-0171、JNJ-53718678、BTA-585、及普薩托韋；RNA聚合酶抑制劑，諸如魯西他濱(lumicitabine)及ALS-8112；抗RSV G蛋白抗體，諸如抗G蛋白mAb；病毒複製抑制劑，諸如硝唑尼特。
在一些實施例中，其他活性治療劑可係用於治療或預防RSV之疫苗，包括但不限於MVA-BN RSV、RSV-F、MEDI-8897、JNJ-64400141、DPX-RSV、SynGEM、GSK-3389245A、GSK-300389-1A、RSV-MEDI deltaM2-2疫苗、VRC-RSVRGP084-00VP、Ad35-RSV-FA2、Ad26-RSV-FA2、及RSV融合醣蛋白次單元疫苗。
對於間質肺炎病毒感染具有活性的其他活性治療劑之非限制性實例包括唾液酸酶調節劑，諸如DAS-181；RNA聚合酶抑制劑，諸如ALS-8112；及用於治療間質肺炎病毒感染之抗體，諸如EV-046113。
在一些實施例中，其他活性治療劑可係用於治療或預防間質肺炎病毒感染之疫苗，包括但不限於mRNA-1653及rHMPV-Pa疫苗。 2. 用於治療小核糖核酸病毒科之組合療法
本文所提供之化合物亦與其他活性治療劑組合使用。針對小核糖核酸病毒科病毒感染之治療，較佳的是其他活性治療劑對於小核糖核酸病毒科病毒感染（尤其是腸病毒感染）具有活性。此等其他活性治療劑之非限制性實例係殼體結合抑制劑，諸如普可那利(pleconaril)、BTA-798（伐噴達韋(vapendavir)）、及其他由Wu等人(US 7,078,403)及Watson (US 7,166,604)所揭示之化合物；融合唾液酸酶蛋白，諸如DAS-181；殼體蛋白VP1抑制劑，諸如VVX-003及AZN-001；病毒蛋白酶抑制劑，諸如CW-33；磷脂醯肌醇4激酶β抑制劑，諸如GSK-480及GSK-533；抗EV71抗體。
在一些實施例中，其他活性治療劑可係用於治療或預防小核糖核酸病毒科病毒感染之疫苗，包括但不限於EV71疫苗、TAK-021、及基於EV-D68腺載體之疫苗。 3. 用於呼吸道感染之組合療法
許多肺病毒科及小核糖核酸病毒科病毒感染係呼吸道感染。因於，用於治療呼吸道症狀及感染後遺症之額外活性治療劑可與本文所提供之化合物組合使用。額外藥劑較佳地係口服投予或藉由直接吸入投予。例如，用於治療病毒呼吸道感染而與本文所提供之化合物組合的其他較佳額外治療劑包括但不限於支氣管擴張劑及皮質類固醇。 糖皮質素
糖皮質素（其在1950年首度作為氣喘療法引入(Carryer, Journal of Allergy, 21, 282-287, 1950)）對於此疾病仍然是最強效且持續有效的療法，雖然尚未完全瞭解其作用機制(Morris, J. Allergy Clin. Immunol., 75 (1 Pt) 1-13, 1985)。可惜的是，口服糖皮質素療法係與嚴重的非所欲副作用相關聯，諸如軀幹肥胖、高血壓、青光眼、葡萄糖不耐、白內障形成加速、骨礦物質流失、及心理效應，所有這些均限制了其作為長期治療劑之用途(Goodman and Gilman, 10th edition, 2001)。對於全身性副作用的一個解決方案是將類固醇藥物直接遞送至發炎部位。已開發出吸入型皮質類固醇(ICS)以減輕口服類固醇之嚴重不良作用。可與本文所提供之化合物組合使用的皮質類固醇之非限制性實例係地塞米松、地塞米松磷酸鈉、氟米龍(fluorometholone)、乙酸氟米龍(fluorometholone acetate)、氯替潑諾(loteprednol)、依碳氯替潑諾(loteprednol etabonate)、氫皮質酮、普賴蘇濃(prednisolone)、氟氫可的松(fludrocortisone)、去炎松(triamcinolone)、去炎松縮丙酮(triamcinolone acetonide)、倍他米松(betamethasone)、二丙酸貝可米松酯(beclomethasone diproprionate)、甲基去氫皮質醇、氟新諾龍(fluocinolone)、氟輕鬆(fluocinolone acetonide)、氟尼縮松(flunisolide)、氟可丁-21-丁酯(fluocortin-21-butylate)、氟米松(flumethasone)、二甲基乙酸氟米松(flumethasone pivalate)、布地奈德、丙酸鹵倍他索(halobetasol propionate)、糠酸莫米松(mometasone furoate)、替卡松(fluticasone)、AZD-7594、環索奈德；或其醫藥上可接受之鹽。 抗發炎劑
透過抗發炎級聯機制發揮作用的其他抗發炎劑亦可用作與本文所提供之化合物組合的額外治療劑，以治療病毒性呼吸道感染。應用「抗發炎訊息傳導調節劑」（在本文中稱為AISTM）係切斷發炎的合理方法，如磷酸二酯酶抑制劑（例如具有PDE-4、PDE-5、或PDE-7特異性）、轉錄因子抑制劑（例如透過IKK抑制阻斷NFκB）、或激酶抑制劑（例如阻斷P38 MAP、JNK、PI3K、EGFR、或Syk），因為此等小分子靶向有限數目的常見胞內路徑-對於抗發炎治療性介入而言是關鍵點的訊息傳導路徑（參見P.J. Barnes, 2006之綜述）。此等非限制性額外治療劑包括：5-(2,4-二氟-苯氧基)-1-異丁基-1H-吲唑-6-羧酸(2-二甲基胺基-乙基)-醯胺（P38 Map激酶抑制劑ARRY-797）；3-環丙基甲氧基-N-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-苯甲醯胺（PDE-4抑制劑羅氟司特(Roflumilast)）；4-[2-(3-環戊基氧基-4-甲氧基苯基)-2-苯基-乙基]-吡啶（PDE-4抑制劑CDP-840）；N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-4-(二氟甲氧基)-8-[(甲基磺醯基)胺基]-1-二苯并呋喃羧醯胺（PDE-4抑制劑奧米司特(Oglemilast)）；N-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-2-[1-(4-氟苄基)-5-羥基-1H-吲哚-3-基]-2-側氧基-乙醯胺（PDE-4抑制劑AWD 12-281）；8-甲氧基-2-三氟甲基-喹啉-5-羧酸(3,5-二氯-1-氧基-吡啶-4-基)-醯胺（PDE-4抑制劑Sch 351591）；4-[5-(4-氟苯基)-2-(4-甲亞磺醯基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-吡啶（P38抑制劑SB-203850）；4-[4-(4-氟-苯基)-1-(3-苯基-丙基)-5-吡啶-4-基-1H-咪唑-2-基]-丁-3-炔-1-醇（P38抑制劑RWJ-67657）；4-氰基-4-(3-環戊基氧基-4-甲氧基-苯基)-環己烷羧酸2-二乙胺基-乙酯（西洛司特(Cilomilast)（PDE-4抑制劑）之2-二乙基-乙酯前藥）；(3-氯-4-氟苯基)-[7-甲氧基-6-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-喹唑啉-4-基]-胺（吉非替尼(gefitinib)，EGFR抑制劑）；及4-(4-甲基-哌
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-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基胺基)-苯基]-苯甲醯胺（伊馬替尼，EGFR抑制劑）。 β2腎上腺素受體促效劑支氣管擴張劑
包含吸入型β2腎上腺素受體促效劑支氣管擴張劑（諸如福莫特羅、沙丁胺醇(albuterol)、或沙美特羅(salmeterol)）與本文所提供之化合物的組合亦為合適的，但不限於可用於治療呼吸道病毒感染的組合。
吸入型β2腎上腺素受體促效劑支氣管擴張劑（諸如福莫特羅或沙美特羅）與ICS的組合亦用於治療支氣管收縮及發炎兩者（分別為Symbicort®及Advair®）。包含此等ICS與β2腎上腺素受體促效劑組合連同本文所提供之化合物的組合亦為合適的，但不限於可用於治療呼吸道病毒感染的組合。
β2腎上腺素受體促效劑之其他實例係貝朵拉君(bedoradrine)、維蘭特羅(vilanterol)、茚達特羅(indacaterol)、奧達特羅(olodaterol)、妥布特羅(tulobuterol)、福莫特羅、阿比特羅(abediterol)、沙布坦錠(salbutamol)、阿福特羅(arformoterol)、左旋沙丁胺醇(levalbuterol)、非諾特羅(fenoterol)、及TD-5471。 抗膽鹼劑
針對肺支氣管收縮之治療或疾病預防，抗膽鹼劑具有潛在用途，因而可用作為與本文所提供之化合物組合的額外治療劑，以治療病毒性呼吸道感染。此等抗膽鹼劑包括但不限於蕈毒受體（尤其是具有M3亞型者）之拮抗劑，其在男性中已顯示對於控制COPD中之膽鹼性緊張力具有治療功效(Witek, 1999)；1-{4-羥基-1-[3,3,3-參-(4-氟-苯基)-丙醯基]-吡咯啶-2-羰基}-吡咯啶-2-羧酸(1-甲基-哌啶-4-基甲基)-醯胺；3-[3-(2-二乙胺基-乙醯氧基)-2-苯基-丙醯基氧基]-8-異丙基-8-甲基-8-氮陽離子-雙環[3.2.1]辛烷（異丙托銨-N,N-二乙基甘胺酸酯）；1-環己基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸1-氮雜-雙環[2.2.2]辛-3-基酯（索非那新(Solifenacin)）；2-羥基甲基-4-甲烷亞磺醯基-2-苯基-丁酸1-氮雜-雙環[2.2.2]辛-3-基酯（瑞伐托酯(Revatropate)）；2-{1-[2-(2,3-二氫-苯并呋喃-5-基)-乙基]-吡咯啶-3-基}-2,2-二苯基-乙醯胺（達非那新(Darifenacin)）；4-氮𠰢-1-基-2,2-二苯基-丁醯胺（苯卓丁醯胺(Buzepide)）；7-[3-(2-二乙胺基-乙醯氧基)-2-苯基-丙醯基氧基]-9-乙基-9-甲基-3-氧雜-9-氮陽離子-三環[3.3.1.02,4]壬烷（氧托銨(Oxitropium)-N,N-二乙基甘胺酸酯）；7-[2-(2-二乙胺基-乙醯氧基)-2,2-二-噻吩-2-基-乙醯氧基]-9,9-二甲基-3-氧雜-9-氮陽離子-三環[3.3.1.02,4]壬烷（噻托銨(Tiotropium)-N,N-二乙基甘胺酸酯）；二甲基胺基-乙酸2-(3-二異丙基胺基-1-苯基-丙基)-4-甲基-苯基酯（托特羅定(tolterodine)-N,N-二甲基甘胺酸酯）；3-[4,4-雙-(4-氟-苯基)-2-側氧基-咪唑啶-1-基]-1-甲基-1-(2-側氧基-2-吡啶-2-基-乙基)-吡咯啶鎓；1-[1-(3-氟-苄基)-哌啶-4-基]-4,4-雙-(4-氟-苯基)-咪唑啶-2-酮；1-環辛基-3-(3-甲氧基-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛-3-基)-1-苯基-丙-2-炔-1-醇；3-[2-(2-二乙胺基-乙醯氧基)-2,2-二-噻吩-2-基-乙醯氧基]-1-(3-苯氧基-丙基)-1-氮陽離子-雙環[2.2.2]辛烷（阿地銨(Aclidinium)-N,N-二乙基甘胺酸酯）；或(2-二乙胺基-乙醯氧基)-二-噻吩-2-基-乙酸1-甲基-1-(2-苯氧基-乙基)-哌啶-4-基酯；雷芬那辛(revefenacin)、甘羅溴銨(glycopyrronium bromide)、蕪地溴銨(umeclidinium bromide)、噻托溴銨(tiotropium bromide)、阿地溴銨(aclidinium bromide)、苯環喹溴銨(bencycloquidium bromide)。 稀痰劑
本文所提供之化合物亦可與稀痰劑組合以治療感染及呼吸道感染症狀兩者。稀痰劑之非限制性實例係胺溴素(ambroxol)。同樣地，化合物可與祛痰劑組合以治療感染及呼吸道感染症狀兩者。祛痰劑之非限制性實例係哌芬因(guaifenesin)。
噴霧式高張鹽水係用於改善患有肺疾之患者的小氣道立即及長期清除(Kuzik, J. Pediatrics2007, 266)。因此，本文所提供之化合物亦可與噴霧式高張鹽水組合，尤其是當病毒感染併發有細支氣管炎時。本文所提供之化合物與高張鹽水的組合亦可包含任何以上論述之額外藥劑。在一些實施例中，使用約3%高張鹽水。 4. 用於治療黃病毒科病毒感染之組合療法
本文所提供之化合物及組成物亦與其他活性治療劑組合使用。針對黃病毒科病毒感染之治療，較佳的是其他活性治療劑對於黃病毒科病毒感染具有活性。
針對登革熱病毒感染之治療，其他活性治療劑之非限制性實例係宿主細胞因子調節劑，諸如GBV-006；芬維A胺ABX-220、BRM-211；α-葡萄糖苷酶1抑制劑，諸如西勾普韋(celgosivir)；血小板活化因子受體(PAFR)拮抗劑，諸如莫迪帕芬(modipafant)；鈣黏蛋白-5/因子Ia調節劑，諸如FX-06；NS4B抑制劑，諸如JNJ-8359；病毒RNA剪接調節劑，諸如ABX-202；NS5聚合酶抑制劑；NS3蛋白酶抑制劑；及TLR調節劑。
在一些實施例中，其他活性治療劑可係用於治療或預防登革熱之疫苗，包括但不限於TetraVax-DV、Dengvaxia ®、DPIV-001、TAK-003、減毒活登革熱疫苗、四價登革熱疫苗、四價DNA疫苗、RDEN2delta30-7169；及DENV-1 PIV。 5. 用於治療絲狀病毒科病毒感染之組合療法
本文所提供之化合物亦與其他活性治療劑組合使用。針對絲狀病毒科病毒感染之治療，較佳的是其他活性治療劑對於絲狀病毒科病毒感染具有活性，尤其是馬堡病毒、伊波拉病毒及奎瓦(Cueva)病毒感染。這些其他活性治療劑之非限制性實例係：利巴韋林、帕利珠單抗、莫維珠單抗、RSV-IGIV (RespiGam ®)、MEDI-557、A-60444、MDT-637、BMS-433771、胺碘酮、屈奈達隆、維拉帕米、伊波拉康復血漿(ECP)、TKM-100201、BCX4430（(2S,3S,4R,5R)-2-(4-胺基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-基)-5-(羥基甲基)吡咯啶-3,4-二醇）、TKM-伊波拉、T-705單磷酸鹽、T-705二磷酸鹽、T-705三磷酸鹽、FGI-106（1-N,7-N-雙[3-(二甲基胺基)丙基]-3,9-二甲基喹啉基[8,7-h]喹啉酮-1,7-二胺）、RNAPc2、OS-2966、伯利多韋、瑞德西韋(Remdesivir)；RNA聚合酶抑制劑，諸如加利司韋、法匹拉韋（亦稱為T-705或Avigan）、JK-05；宿主細胞因子調節劑，諸如GMV-006；鈣黏蛋白-5/因子Ia調節劑，諸如FX-06；及用於治療伊波拉之抗體，諸如REGN-3470-3471-3479及ZMapp。
對於伊波拉具有活性之其他非限制性活性治療劑包括α-葡萄糖苷酶1抑制劑、組織蛋白酶B抑制劑、CD29拮抗劑、樹狀ICAM-3抓取非整聯蛋白1抑制劑、雌激素受體拮抗劑、因子VII拮抗劑HLA II型抗原調節劑、宿主細胞因子調節劑、干擾素α配體、中性α葡萄糖苷酶AB抑制劑、尼曼匹克(niemann-Pick) C1蛋白質抑制劑、核蛋白抑制劑、聚合酶輔因子VP35抑制劑、絲胺酸蛋白酶抑制劑、組織因子抑制劑、TLR-3促效劑、病毒套膜醣蛋白抑制劑、及伊波拉病毒進入抑制劑（NPC1抑制劑）。
在一些實施例中，其他活性治療劑可係用於治療或預防伊波拉之疫苗，包括但不限於VRC-EBOADC076-00-VP、基於腺病毒之伊波拉疫苗、RVSV-EBOV、RVSVN4CT1-EBOVGP、MVA-BN Filo + Ad26-ZEBOV方案、INO-4212、VRC-EBODNA023-00-VP、VRC-EBOADC069-00-VP、GamEvac-combi疫苗、SRC VB載體、HPIV3/EboGP疫苗、MVA-EBOZ、伊波拉重組醣蛋白疫苗、基於Vaxart腺病毒載體5之伊波拉疫苗、FiloVax疫苗、GOVX-E301、及GOVX-E302。
本文所提供之化合物亦可與磷醯胺酸酯嗎啉寡聚物(phosphoramidate morpholino oligomer, PMO)組合使用，該寡聚物係設計用於藉由形成具有特異性RNA序列之鹼對雙鏈體而干擾轉譯過程的合成反義寡核苷酸類似物。PMO之實例包括但不限於AVI-7287、AVI-7288、AVI-7537、AVI-7539、AVI-6002、及AVI-6003。
本文腸胃外提供之化合物亦意欲用於與提供給具有絲狀病毒科病毒感染之患者的綜合照護一起使用，包括流體（包括葡萄糖鹽水及林格氏乳酸液）及營養、抗生素（包括硝基甲嘧唑乙醇及頭孢菌素抗生素，諸如頭孢克松及頭孢呋辛）及/或抗真菌預防用藥、發燒及疼痛用藥、止吐劑（諸如甲氧氯普胺）及/或抗腹瀉劑、維生素及礦物質補充劑（包括維生素K及硫酸鋅）、抗發炎劑（諸如伊布洛芬）、疼痛用藥，以及用於患者族群中其他常見疾病之用藥，諸如抗瘧疾劑（包括蒿甲醚及青蒿琥酯-苯芴醇組合療法）、傷寒（包括喹啉酮抗生素（諸如塞普沙辛）、巨環內酯抗生素（諸如亞茲索黴素）、頭孢菌素抗生素（諸如頭孢克松）、或胺基青黴素（諸如安比西林））、或志賀桿病菌。 IX. 化合物製備
在一些實施例中，本揭露提供可用於製備本文所提供之化合物或其醫藥上可接受之鹽的程序及中間物。
本文所述之化合物可藉由所屬技術領域中已知之任何手段純化，包括層析手段，諸如高效液相層析法(HPLC)、製備型薄層層析法、快速管柱層析法、及離子交換層析法。可使用任何合適的固定相，包括正相及逆相以及離子樹脂。最一般而言，所揭示之化合物係經由矽膠及/或氧化鋁層析法純化。
在用於製備本文所提供之化合物的任何程序期間，可能必需且/或所欲的是保護任何所關注分子上的敏感性或反應性基團。此可藉由習知保護基之手段達到，如標準作業中所述，諸如T. W. Greene and P. G. M. Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis,” 4 thed., Wiley, New York 2006。保護基可在便利的後續階段使用自所屬技術領域已知之方法移除。
現在將參照本文中之一般性製備的說明性合成方案及隨後的具體實例來描述可用於實施例之方法中的例示性化學實體。所屬技術領域中具有通常知識者將瞭解，為了獲得本文中之各種化合物，可適當地選擇起始材料，使得透過反應方案將帶有最終所欲取代基（在有或沒有適當的保護下），以產出所欲產物。替代地，可能需要或希望採用合適的基團代替最終所欲取代基，該合適的基團可透過反應方案帶有並適當地用所欲取代基置換。此外，所屬技術領域中具有通常知識者將瞭解，以下方案中所示之轉換可以與特定側接基團之官能性相容的任何順序執行。
本揭露之方法通常提供特定鏡像異構物或非鏡像異構物作為所欲產物，儘管並非在所有情況下皆已判定鏡像異構物或非鏡像異構物之立體化學。當未判定鏡像異構物或非鏡像異構物中之特定立體中心的立體化學時，將化合物繪示為不在該特定立體中心顯示任何立體化學，即使化合物可係實質上鏡像異構或非鏡像異構純的。
本揭露之化合物的代表性合成係描述於以下方案、及隨後的具體實例中。 實例 中間物1-1 ：(R)-2,2-二甲基-4-((十八基氧基)甲基)
Figure 02_image193
唑啶-3-羧酸三級丁酯：
Figure 02_image195
在0℃下將氫化鈉（60% wt分散液於礦物油中，1.58 g，40 mmol）添加至( R)-4-(羥基甲基)-2,2-二甲基
Figure 02_image193
唑啶-3-羧酸三級丁酯(3.05 g, 13.2 mmol)於 N, N-二甲基甲醯胺(25 mL)中之劇烈攪拌溶液。在40 min後，經由注射器添加1-溴十八烷(11.0 g, 33.0 mmol)於四氫呋喃(10 mL)中之溶液，且將所得混合物溫熱至室溫。在58 h後，依序添加飽和氯化銨水溶液(25 mL)及二乙醚(450 mL)。將有機層用水(2 × 400 mL)洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速管柱層析法在矽膠上純化（0至15%乙酸乙酯於己烷中）以給出中間物 1-1。LCMS: 478.4 [M+Na] +。 中間物1-2 ：(S)-2-胺基-3-(十八基氧基)丙-1-醇：
Figure 02_image197
在0℃下將氯化氫溶液（4.0 M於1,4-二
Figure 02_image193
烷中，9.15 mL，37 mmol）經由注射器添加至中間物 1-1(4.80 g, 9.92 mmol)於1,4-二
Figure 02_image193
烷(21.6 mL)及水(0.62 mL)中之攪拌溶液。在1 min後，將所得混合物溫熱至室溫。在4 h後，依序添加飽和碳酸鈉水溶液(30 mL)、二乙醚(300 mL)、及四氫呋喃(300 mL)。將有機層用水與鹽水之混合物(1:1 v:v, 2 × 300 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮以給出中間物 1-2。LCMS: 344.3。 中間物1-3 ：(S)-2-(異吲哚啉-2-基)-3-(十八基氧基)丙-1-醇：
Figure 02_image199
在室溫下將苯二甲醛(36.1 mg, 269 µmol)添加至中間物 1-2(84.0 mg, 244 µmol)於二氯甲烷(3.5 mL)中之劇烈攪拌溶液。在2 min後，添加三乙醯氧基硼氫化鈉(259 mg, 1.22 mmol)，且將所得混合物加熱至60℃。在80 min後，將所得混合物冷卻至室溫，並依序添加飽和碳酸鈉水溶液(6 mL)及水(15 mL)。將水層用二氯甲烷(2 × 25 mL)萃取，且將合併之有機層以無水硫酸鎂乾燥、過濾、並在減壓下濃縮。將殘餘物溶於四氫呋喃(2 mL)中，且將所得混合物攪拌並冷卻至0℃。在1 min內經由注射器添加鋁氫化鋰溶液（2.0 M於四氫呋喃中，700 µL，1.4 mmol），且將所得混合物在4 min內溫熱至室溫。將所得混合物加熱至60℃。在15 h後，將所得混合物加熱至70℃。在3.5 h後，將所得混合物冷卻至0℃，並依序添加水(55 µL)、氫氧化鈉水溶液(2.0 M, 110 µL)、及水(110 µL)。將所得懸浮液通過矽藻土過濾，且將濾餅依序用乙酸乙酯(20 mL)及二氯甲烷(20 mL)萃取。將濾液在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由快速管柱層析法在矽膠上純化（0至10%甲醇於二氯甲烷中）以給出中間物1-3。LCMS: 446.3。 中間物1-5 ：((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 02_image004
-7-基)-6-氰基-2,2-二甲基四氫呋喃并[3,4-d][1,3]二氧呃(dioxol)-4-基)甲基(2-氯苯基) ((R)-2-(異吲哚啉-2-基)-3-(十八基氧基)丙基)磷酸酯：
Figure 02_image201
在室溫下將二氯磷酸2-氯苯酯(19.6 µL, 121 µmol)經由注射器添加至1,2,4-三唑(16.8 mg, 244 µmol)、三乙胺(34.0 µL, 244 µmol)、及四氫呋喃(0.3 mL)之劇烈攪拌混合物。在35 min後，依序添加中間物 1-4(34.8 mg, 105 µmol)、四氫呋喃(0.5 mL)、及1-甲基咪唑(9.7 µL, 121 µmol)。在60 min後，經由注射器添加中間物 1-3(40.7 mg, 91.3 µmol)於四氫呋喃(1.0 mL)中之溶液。在223 min後，依序添加1-(
Figure 02_image203
基磺醯基)-3-硝基-1H-1,2,4-三唑(27.1 mg, 91.3 µmol)及三乙胺(40.0 µL, 287 µL)。在13 h後，依序添加飽和碳酸氫鈉水溶液(10 mL)、二乙醚(40 mL)、及乙酸乙酯(20 mL)。將有機層用水(30 mL)洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速管柱層析法在矽膠上純化（0至10%甲醇於二氯甲烷中）以給出中間物 1-5。LCMS: 949.5。 實例1 ：((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 02_image004
-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲基((R)-2-(異吲哚啉-2-基)-3-(十八基氧基)丙基)氫磷酸酯( 1)：
Figure 02_image205
在室溫下將三甲基矽醇鉀(38.0 mg, 296 µmol)添加至中間物 1-5(47.6 mg, 50.1 µmol)於四氫呋喃(0.7 mL)中之劇烈攪拌溶液。在48 min後，經由注射器添加濃鹽酸(300 µL, 3.6 mmol)。在60 min後，將所得混合物藉由逆相製備型HPLC純化（0.1%三氟乙酸於乙腈/水中）以給出化合物 1。 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 7.95 (s, 1H), 7.40 (s, 4H), 7.06 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 4.97 - 4.73 (m, 5H), 4.42 - 4.34 (m, 1H), 4.24 - 4.05 (m, 5H), 3.90 - 3.71 (m, 3H), 3.50 - 3.40 (m, 2H), 1.67 - 1.47 (m, 2H), 1.38 - 1.21 (m, 30H), 0.92 (t, J = 6.8 Hz, 3H)。LCMS: 799.3。 中間物2-1 ：(S)-2-(甲基胺基)-3-(十八基氧基)丙-1-醇：
Figure 02_image207
將中間物 1-2(520 mg, 1.51 mmol)及甲酸乙酯(20 mL)之劇烈攪拌混合物加熱至72℃。在43 h後，將所得混合物冷卻至室溫並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由在減壓下自甲苯(2 × 5 mL)中濃縮而共沸乾燥。將殘餘物溶於四氫呋喃中，且將所得混合物冷卻至0℃並攪拌。在2 min內經由注射器添加鋁氫化鋰溶液（2.0 M於四氫呋喃中，3.80 mL，7.6 mmol）。在2 min後，將所得混合物加熱至61℃。在16.5 h後，將所得混合物冷卻至0℃，並依序添加水(302 µL)、氫氧化鈉水溶液(2.0 M, 604 µL)、及水(604 µL)。依序添加水(50 mL)及鹽水(50 mL)，且將水層用二氯甲烷(2 × 125 mL)萃取。將合併之有機層以無水硫酸鎂乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速管柱層析法在矽膠上純化（0至33%甲醇於二氯甲烷中）以給出中間物 2-1。LCMS: 358.4。 中間物2-2 ：(S)-2-(苄基(甲基)胺基)-3-(十八基氧基)丙-1-醇：
Figure 02_image209
在室溫下將苯甲醛(25.6, 252 µmol)經由注射器添加至中間物 2-1(60.0 mg, 168 µmol)於二氯甲烷(3.0 mL)中之劇烈攪拌溶液。在2 min後，添加三乙醯氧基硼氫化鈉(178 mg, 839 µmol)，且將所得混合物加熱至50℃。在14 h後，將所得混合物冷卻至室溫，並依序添加飽和碳酸鈉水溶液(5 mL)及水(15 mL)。將水層用二氯甲烷(2 × 125 mL)萃取。將合併之有機層以無水硫酸鎂乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速管柱層析法在矽膠上純化（0至8%甲醇於二氯甲烷中）以給出中間物 2-2。LCMS: 448.4。 實例2 ：((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 02_image004
-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲基((R)-2-(苄基(甲基)胺基)-3-(十八基氧基)丙基)氫磷酸酯( 2)：
Figure 02_image211
化合物 2之合成方式類似於化合物 1並使用中間物 2-2代替中間物 1-3。 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 7.97 (s, 1H), 7.60 - 7.33 (m, 5H), 7.14 - 7.02 (m, 2H), 5.00 - 4.71 (m, 3H), 4.46 - 4.34 (m, 1H), 4.31 - 3.99 (m, 5H), 3.81 - 3.66 (m, 3H), 3.56 - 3.44 (m, 2H), 2.67 (s, 3H), 1.72 - 1.07 (m, 32H), 0.91 (t, J = 6.7 Hz, 3H)。LCMS: 801.3。 實例3 ：((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 02_image004
-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲基((R)-2-((3-氯-4-氟苄基)(甲基)胺基)-3-(十八基氧基)丙基)氫磷酸酯( 3)：
Figure 02_image213
化合物 3之合成方式類似於化合物 2並使用3-氯-4-氟苯甲醛代替苯甲醛。 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.02 (s, 1H), 7.72 (dd, J = 6.9, 2.2 Hz, 1H), 7.60 - 7.49 (m, 1H), 7.36 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 5.00 - 4.81 (m, 2H), 4.79 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.53 - 4.34 (m, 1H), 4.29 - 4.15 (m, 3H), 4.15 - 4.01 (m, 2H), 3.82 - 3.67 (m, 3H), 3.58 - 3.46 (m, 2H), 2.88 (s, 3H), 1.69 - 1.56 (m, 2H), 1.43 - 1.22 (m, 30H), 0.92 (t, J = 6.5 Hz, 3H)。LCMS: 851.4 [M−H] −。 中間物4-1 ：(S)-3-氯-4-氟-N-(1-羥基-3-(十八基氧基)丙-2-基)-N-甲基苯甲醯胺：
Figure 02_image215
在室溫下將3-氯-4-氟苯甲醯氯(23.1 mg, 120 µmol)添加至中間物 2-1(42.8 mg, 120 µmol)、三乙胺(33.4 µL, 239 µmol)、及二氯甲烷(2.0 mL)之攪拌混合物。在60 min後，將所得混合物藉由快速管柱層析法在矽膠上純化（0至100%乙酸乙酯於己烷中）以給出中間物 4-1。LCMS: 514.3。 中間物4-2 ：((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 02_image004
-7-基)-6-氰基-2,2-二甲基四氫呋喃并[3,4-d][1,3]二氧呃-4-基)甲基雙(2-氯苯基)磷酸酯：
Figure 02_image217
在室溫下將二氯磷酸2-氯苯酯(84.5 µL, 524 µmol)在2 min內經由注射器添加至1,2,4-三唑(72.6 mg, 1.05 mmol)、三乙胺(147 µL, 1.05 mmol)、及四氫呋喃(0.9 mL)之劇烈攪拌混合物。在30 min後，依序添加中間物 1-4(150 mg, 453 µmol)、四氫呋喃(0.45 mL)、及1-甲基咪唑(41.9 µL, 525 µmol)。在60 min後，依序添加2-氯苯酚(235 µL, 2.26 mmol)及三乙胺(350 µL, 2.50 mmol)。在16 h後，將所得混合物藉由快速管柱層析法在矽膠上純化（0至3.75%甲醇於二氯甲烷中）以給出中間物 4-2。LCMS: 963.2。 實例4 ：((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 02_image004
-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲基((R)-2-(3-氯-4-氟-N-甲基苄醯胺基)-3-(十八基氧基)丙基)氫磷酸酯( 4)：
Figure 02_image219
將中間物 4-2(59.5 mg, 94.1 µmol)、中間物 4-1(48.4 mg, 94.1 µmol)、氯化鎂(44.8 mg, 471 µmol)、及四氫呋喃(1.0 mL)之劇烈攪拌混合物加熱至53℃。在5 min後，在1 min內經由注射器添加 N, N-二異丙基乙胺(82.0 µL, 471 µmol)。在44 min後，將所得混合物加熱至90℃。在16 min後，將所得混合物在6 min內冷卻至室溫，並經由注射器添加2,2,6,6-四甲基哌啶基氯化鎂氯化鋰錯合物溶液（1.0 M於四氫呋喃中/甲苯中，157 µL，157 µmol）。在6 min後，將所得混合物加熱至50℃。在40 min後，將所得混合物冷卻至室溫，並添加飽和碳酸氫鈉水溶液(10 mL)及乙酸乙酯(30 mL)。將有機層用水(2 × 20 mL)洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物溶於四氫呋喃(0.6 mL)中，且將所得混合物在室溫下劇烈攪拌。在1 min內經由注射器添加三級戊醇鉀溶液（1.7 M於甲苯中，111 µL，188 µmol），且將所得混合物加熱至50℃。在25 min後，將所得混合物冷卻至室溫，並經由注射器添加濃鹽酸(350 µL, 4.2 mmol)。在2 h後，將所得混合物藉由逆相製備型HPLC純化（0.1%三氟乙酸於甲醇/水中）以給出化合物 4，其呈醯胺旋轉異構體之2:1混合物。 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.02 (s, 1H), 7.76 - 7.04 (m, 5H), 5.03 - 4.51 (m, 1H), 4.49 - 3.45 (m, 11H), 2.93 (s, 1H), 2.91 (s, 2H), 1.69 - 1.50 (m, 2H), 1.46 - 1.20 (m, 30H), 0.96 - 0.87 (m, 3H)。LCMS: 865.3 [M−H] −。 中間物5-1：(2R,3S)-2-羥基-3-(十八基氧基)丁酸甲酯：
Figure 02_image221
在室溫下將單水合4-甲苯磺酸(28.4 mg, 149 µmol)添加至甲基(2R,3S)-2,3-二羥基丁酸酯(200 mg, 1.49 mmol) (Servi, S. J. Org. Chem. 1985, 50, 5865)、十八醛(420 mg, 1.57 mmol)、無水硫酸鎂(332 mg, 2.76 mmol)、及二氯甲烷(4.0 mL)之劇烈攪拌混合物，且將所得混合物加熱至60℃。在2 h後，將所得混合物冷卻至室溫，並依序添加飽和碳酸氫鈉水溶液(5 mL)、二乙醚(40 mL)、及乙酸乙酯(20 mL)。將有機層用水(2 × 40 mL)洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物溶於二氯甲烷(20 mL)中，且將所得混合物浸於−78℃乾冰/丙酮浴中。在1 min後，經由注射器添加四氯化鈦(327 µL, 2.98 mmol)。在5 min後，經由注射器添加三乙基矽烷(1.19 mL, 7.46 mmol)，且將所得混合物在19.5 h內溫熱至室溫。添加水(30 mL)。在3 min後，將水層用二氯甲烷(2 × 50 mL)萃取，且將合併之有機層以無水硫酸鎂乾燥、過濾、並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速管柱層析法在矽膠上純化（0至15%乙酸乙酯於己烷中）以給出中間物 5-1。LCMS: 409.3 [M+Na] +。 中間物5-2 ：(2R,3S)-2-(苄基氧基)-3-(十八基氧基)丁酸甲酯：
Figure 02_image223
在室溫下將三氟甲烷磺酸(2.3 µL, 26 µmol)經由注射器添加至中間物 5-1(100 mg, 259 µmol)及2,2,2-三氯乙醯亞胺苄酯(120 µL, 647 µmol)於1,4-二
Figure 02_image193
烷(2.0 mL)中之攪拌混合物。在2 h後，經由注射器添加4-甲基嗎啉(30 µL)，且將所得混合物在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速管柱層析法在矽膠上純化（0至5%乙酸乙酯於己烷中）以給出中間物 5-2。LCMS: 499.4 [M+Na] +。 中間物5-3 ：(2S,3S)-2-(苄基氧基)-3-(十八基氧基)丁-1-醇：
Figure 02_image226
在0℃下將鋁氫化鋰溶液（1.0 M於四氫呋喃中，455 µL，460 µmol）在1 min內經由注射器添加至中間物 5-2(72.3 mg, 152 µmol)於四氫呋喃(4.0 mL)中之攪拌溶液。在1 h後，依序添加水(20 µL)、氫氧化鈉水溶液(2.0 M, 40 µL)、及水(20 µL)。將所得懸浮液通過矽藻土過濾，且將濾餅用乙酸乙酯萃取。將濾液在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由快速管柱層析法在矽膠上純化（0至25%乙酸乙酯於己烷中）以給出中間物 5-3。LCMS: 471.4 [M+Na] +。 中間物5-4 ：((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 02_image004
-7-基)-6-氰基-2,2-二甲基四氫呋喃并[3,4-d][1,3]二氧呃-4-基)甲基((2S,3S)-2-(苄基氧基)-3-(十八基氧基)丁基) (2-氯苯基)磷酸酯：
Figure 02_image228
在室溫下將二氯磷酸2-氯苯酯(18.9 µL, 117 µmol)經由注射器添加至1,2,4-三唑(16.2 mg, 234 µmol)、三乙胺(32.6 µL, 234 µmol)、及四氫呋喃(0.2 mL)之劇烈攪拌混合物。在30 min後，依序添加中間物 1-4(37.4 mg, 113 µmol)、四氫呋喃(0.5 mL)、及1-甲基咪唑(8.6 µL, 110 µmol)。在60 min後，經由注射器添加中間物 5-3(36.2 mg, 80.7 µmol)於四氫呋喃(0.7 mL)中之溶液。經由注射器添加1-甲基咪唑(20 µL, 250 µmol)。在22 h後，依序添加飽和碳酸氫鈉水溶液(10 mL)、二乙醚(40 mL)、及乙酸乙酯(20 mL)。將有機層用水(30 mL)洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速管柱層析法在矽膠上純化（0至5%甲醇於二氯甲烷中）以給出中間物 5-4。LCMS: 951.5。 實例5 ：((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 02_image004
-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲基((2S,3S)-2-(苄基氧基)-3-(十八基氧基)丁基)氫磷酸酯( 5)：
Figure 02_image230
在室溫下將四丁基氟化銨溶液（1.0 M於四氫呋喃中，242 µL，240 µmol）經由注射器添加至中間物 5-4(76.8 mg, 80.6 µmol)、4-(二甲基胺基)吡啶(29.5 mg, 242 µmol)、四氫呋喃(0.1 mL)、及水(72.6 µL, 4.03 mmol)之攪拌混合物，且將所得混合物加熱至50℃。在1 h後，將所得混合物冷卻至室溫，並依序添加氯三甲基矽烷(30.7 µL, 242 µmol)及濃鹽酸(300 µL, 3.6 mmol)。在2 h後，將所得混合物藉由逆相製備型HPLC純化（0.1%三氟乙酸於甲醇/水中）以給出化合物 5。 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.03 (s, 1H), 7.39 - 7.33 (m, 2H), 7.33 - 7.20 (m, 4H), 7.19 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.78 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.73 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.39 - 4.30 (m, 1H), 4.27 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.24 - 4.17 (m, 1H), 4.17 - 4.04 (m, 2H), 4.04 - 3.91 (m, 1H), 3.67 - 3.54 (m, 2H), 3.54 - 3.46 (m, 1H), 3.46 - 3.36 (m, 1H), 1.57 - 1.46 (m, 2H), 1.40 - 1.21 (m, 30H), 1.11 (d, J = 5.9 Hz, 3H), 0.92 (t, J = 6.7 Hz, 3H)。LCMS: 800.4 [M−H] −。 中間物6-1 ：(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 02_image004
-7-基)-2,2-二甲基-6-((((2S,3aR,6S,7aR)-3a-甲基-6-(丙-1-烯-2-基)-2-硫離子基六氫苯并[d][1,3,2]氧雜硫雜磷雜環戊二烯-2-基)氧基)甲基)四氫呋喃并[3,4-d][1,3]二氧呃-4-腈：
Figure 02_image232
在室溫下將1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(609 µL, 4.07 mmol)在2 min內經由注射器添加至中間物 1-4(1.00 g, 3.02 mmol)、(2 R,3a R,6 S,7a R)-3a-甲基-2-((全氟苯基)硫基)-6-(丙-1-烯-2-基)六氫苯并[ d][1,3,2]氧雜硫雜磷雜環戊二烯2-硫醚(1.75 g, 3.92 mmol)、及乙腈(24.0 mL)之劇烈攪拌混合物。在10 min後，依序添加飽和氯化銨水溶液(10 mL)及乙酸乙酯(100 mL)。將有機層用水(70 mL)洗滌，且將水層用乙酸乙酯(40 mL)萃取。將合併之有機層以無水硫酸鎂乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速管柱層析法在矽膠上純化（0至10%甲醇於二氯甲烷中）以給出中間物 6-1。LCMS: 578.2。 中間物6-2 ：(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 02_image004
-7-基)-2,2-二甲基-6-((((2S,3aR,6S,7aR)-3a-甲基-2-氧橋-6-(丙-1-烯-2-基)六氫苯并[d][1,3,2]氧雜硫雜磷雜環戊二烯-2-基)氧基)甲基)四氫呋喃并[3,4-d][1,3]二氧呃-4-腈：
Figure 02_image234
在室溫下將二氧化硒(316 mg, 2.84 mmol)添加至中間物 6-1(1.57 g, 2.71 mmol)於乙腈(23.5 mL)及水(8.9 mL)之劇烈攪拌溶液。在60 min後，添加乙酸乙酯(250 mL)，且將所得懸浮液通過矽藻土過濾。將濾液之有機層用水與鹽水之混合物(1:1 v:v, 120 mL)洗滌，且將水層用乙酸乙酯(75 mL)萃取。將合併之有機層以無水硫酸鎂乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速管柱層析法在矽膠上純化（0至10%甲醇於二氯甲烷中）以給出中間物 6-2。LCMS: 562.2。 中間物6-3 ：(S)-3-氟-5-(((1-羥基-3-(十八基氧基)丙-2-基)(甲基)胺基)甲基)苯甲腈：
Figure 02_image236
中間物 6-3之合成方式類似於中間物 2-2並使用3-氟-5-甲醯基苯甲腈代替苯甲醛。LCMS: 491.4。 實例6 ：((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 02_image004
-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲基((R)-2-((3-氰基-5-氟苄基)(甲基)胺基)-3-(十八基氧基)丙基)氫磷酸酯( 6)：
Figure 02_image238
在室溫下將1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(17.4 µL, 116 µmol)經由注射器添加至中間物 6-2(21.8 mg, 38.8 µmol)、中間物 6-3(19.0 mg, 38.8 µmol)、及四氫呋喃(0.35 mL)之劇烈攪拌混合物。在55 min後，經由注射器添加濃鹽酸(250 µL, 3.0 mmol)。在2 h後，將所得混合物藉由逆相製備型HPLC（0.1%三氟乙酸於甲醇/水中）、接著快速管柱層析法在矽膠上純化（0至70%甲醇於二氯甲烷中）以給出化合物 6。 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 7.86 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.46 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.98 - 4.74 (m, 1H), 4.60 (s, 1H), 4.40 - 4.34 (m, 1H), 4.33 - 4.28 (m, 1H), 4.24 - 3.37 (m, 8H), 2.24 (s, 3H), 1.62 - 1.48 (m, 2H), 1.42 - 1.21 (m, 30H), 0.92 (t, J = 6.8 Hz, 3H)。LCMS: 844.2。 中間物7-1 ：(S)-1-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-3-(十八基氧基)丙-2-基4-甲基苯磺酸酯：
Figure 02_image240
在0℃下將4-甲苯磺醯氯(929 mg, 4.87 mmol)添加至(S)-1-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-3-(十八基氧基)丙-2-醇(1.40 g, 3.04 mmol) (Xia, J.; Hui, Y.-Z. Tetrahedron: Asymmetry 1997, 8, 3131)、 N, N-二異丙基乙胺(848 µL, 4.87 mmol)、4-(二甲基胺基)吡啶(37.2 mg, 304 µmol)、及二氯甲烷(7.0 mL)之攪拌混合物。在2 min後，將所得混合物溫熱至室溫。在170 min後，添加4-(二甲基胺基)吡啶(67.0 mg, 548 µmol)。在30 min後，將所得混合物加熱至65℃。在17 h後，將所得混合物冷卻至室溫，並依序添加二乙醚(120 mL)、乙酸乙酯(20 mL)、及氯化氫水溶液(2.0 M, 5 mL)。將有機層依序用水(100 mL)及水與飽和碳酸氫鈉水溶液之混合物(5:1 v:v, 100 mL)洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速管柱層析法在矽膠上純化（0至50%二氯甲烷於己烷中）以給出中間物 7-1。LCMS: 635.4 [M+Na] +。 中間物7-2 ：(R)-(2-(苄硫基)-3-(十八基氧基)丙氧基)(三級丁基)二甲基矽烷：
Figure 02_image242
在室溫下將雙(三甲基矽基)醯胺鉀溶液（1.0 M於四氫呋喃中，367 µL，370 µmol）經由注射器添加至苄基硫醇(43.1 µL, 367 µmol)於 N, N-二甲基甲醯胺(0.6 mL)中之劇烈攪拌溶液。在4 min後，添加中間物 7-1，且將所得混合物加熱至90℃。在30 min後，將所得混合物冷卻至室溫。依序添加飽和氯化銨水溶液(5 mL)、二乙醚(40 mL)、及乙酸乙酯(20 mL)。將有機層用水(2 × 50 mL)洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速管柱層析法在矽膠上純化（0至8%乙酸乙酯於己烷中）以給出中間物 7-2。LCMS: 587.4 [M+Na] +。 中間物7-3 ：(S)-2-(苄硫基)-3-(十八基氧基)丙-1-醇：
Figure 02_image244
在室溫下將四丁基氟化銨溶液（1.0 M於四氫呋喃中，194 µL，190 µmol）經由注射器添加至中間物 7-2(46.3 mg, 81.9 µmol)於四氫呋喃(0.2 mL)中之攪拌溶液。在40 min後，依序添加飽和氯化銨水溶液(5 mL)、二乙醚(10 mL)、及乙酸乙酯(5 mL)。將有機層用水(10 mL)洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速管柱層析法在矽膠上純化（0至9%乙酸乙酯於己烷中）以給出中間物 7-3。LCMS: 473.4 [M+Na] +。 實例7 ：((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 02_image004
-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲基((R)-2-(苄硫基)-3-(十八基氧基)丙基)氫磷酸酯：( 7)
Figure 02_image246
化合物 7之合成方式類似於化合物 5並使用中間物 7-3代替中間物 5-3。 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.09 (s, 1H), 7.40 - 7.18 (m, 7H), 4.84 - 4.73 (m, 1H), 4.44 - 3.39 (m, 12H), 2.96 - 2.85 (m, 1H), 1.68 - 1.43 (m, 2H), 1.30 (d, J = 3.1 Hz, 30H), 0.92 (t, J = 6.7 Hz, 3H)。LCMS: 802.4 [M−H] −。 中間物8-1 ：(2R,3R)-2,3-二羥基丁酸甲酯：
Figure 02_image248
在0℃下將亞硝酸鈉(3.13 g, 45.5 mmol)於水(4.76 mL)中之溶液在30 min內經由添加漏斗添加至 D-別蘇胺酸(5.00 g, 41.9 mmol)於濃硫酸(1.26 mL, 2.21 mmol)及水(10.2 mL)中之攪拌混合物，且將所得混合物溫熱至室溫。在23 h後，將所得混合物在減壓下濃縮，且將殘餘物懸浮於乙醇(95.2 mL)中。將所得懸浮液過濾，且將濾液濃縮至大約24 mL之體積。添加乙醇(47.6 mL)，且將所得懸浮液通過矽藻土過濾。將濾液在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由在減壓下自甲醇與甲苯之混合物(1:1 v:v, 47.6 mL)中濃縮而共沸乾燥。將殘餘物溶於甲醇(28.6 mL)中，且將所得混合物在室溫下攪拌。經由注射器添加氯化氫溶液（3.0 M於甲醇中，50.0 mL，150 mmol）。在16 h後，將所得混合物在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速管柱層析法在矽膠上純化（0至50%乙酸乙酯於己烷中）以給出中間物 8-1。 1H NMR (400 MHz,氯仿- d) δ 4.25 (d, J= 3.7 Hz, 1H), 4.09 (qd, J= 6.5, 3.7 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 1.22 (d, J= 6.5 Hz, 3H)。 實例8 ：((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 02_image004
-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲基((2S,3R)-2-(苄基氧基)-3-(十八基氧基)丁基)氫磷酸酯( 8)：
Figure 02_image250
化合物 8之合成方式類似於化合物 5並使用中間物 8-1代替(2R,3R)-2,3-二羥基丁酸甲酯。 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.00 (s, 1H), 7.34 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.31 - 7.26 (m, 2H), 7.26 - 7.20 (m, 2H), 7.17 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.42 - 4.28 (m, 1H), 4.26 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.22 - 4.14 (m, 1H), 4.13 - 3.97 (m, 2H), 3.97 - 3.88 (m, 1H), 3.65 - 3.59 (m, 1H), 3.59 - 3.36 (m, 3H), 1.56 - 1.45 (m, 2H), 1.41 - 1.24 (m, 30H), 1.15 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.91 (t, J = 6.7 Hz, 3H)。LCMS: 800.4 [M−H] −。 中間物9-1 ：(S)-2-(5,6-二氯異吲哚啉-2-基)-3-(十八基氧基)丙-1-醇：
Figure 02_image252
在室溫下將中間物 1-2(93.0 mg, 271 µmol)、四氫呋喃(1.5 mL)、及 N, N-二異丙基乙胺(120 µL, 690 µmol)依序添加至1,2-雙(溴甲基)-4,5-二氯苯(90.7 mg, 273 µmol) (Xu, F.; Peng, L.; Shinohara, K.; Morita, T.; Yoshida, S.; Hosoya, T.; Orita, A.; Otera, J. J. Org. Chem. 2014, 79, 11592)，且將所得混合物劇烈攪拌並加熱至65℃。在3 h後，將所得混合物冷卻至室溫並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速管柱層析法在矽膠上純化（0至9%甲醇於二氯甲烷中）以給出中間物 9-1。LCMS: 514.3。 實例9 ：((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 02_image004
-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲基((R)-2-(5,6-二氯異吲哚啉-2-基)-3-(十八基氧基)丙基)氫磷酸酯( 9)：
Figure 02_image254
在0℃下將2-三級丁基亞胺基-2-二乙胺基-1,3-二甲基全氫-1,3,2-二氮雜磷雜苯(22.2 µL, 76.6 µmol)在2 min內經由注射器添加至中間物 9-1(21.2 mg, 35.6 µmol)、中間物 6-2(20.0 mg, 35.6 µmol)、及四氫呋喃(0.35 mL)之劇烈攪拌混合物。在1 min後，將所得混合物溫熱至室溫。在14 min後，在1 min內經由注射器添加2-三級丁基亞胺基-2-二乙胺基-1,3-二甲基全氫-1,3,2-二氮雜磷雜苯(20.7 µL, 71.3 µmol)。在32 min後，將所得混合物加熱至50℃。在25 min後，將所得混合物冷卻至室溫，並依序添加水(50 µL)及濃鹽酸(300 µL, 3.6 mmol)。在2 h後，將所得混合物藉由逆相製備型HPLC純化（0.1%三氟乙酸於甲醇/水中）以給出化合物 9。 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.01 (s, 1H), 7.59 (s, 2H), 7.13 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.95 - 4.73 (m, 5H), 4.44 - 4.34 (m, 1H), 4.28 - 4.09 (m, 5H), 3.96 - 3.73 (m, 3H), 3.53 - 3.42 (m, 2H), 1.64 - 1.50 (m, 2H), 1.40 - 1.21 (m, 30H), 0.92 (t, J = 6.7 Hz, 3H)。LCMS: 866.3 [M−H] −。 中間物10-1 ：(S)-2-((3-氯-4-氟苄基)胺基)-3-(十八基氧基)丙-1-醇：
Figure 02_image256
在室溫下將3-氯-4-氟苯甲醛(55.7 mg, 351 µmol)添加至中間物 1-2(80.4 mg, 234 µmol)、無水硫酸鈉(49.9 mg, 1.17 mmol)、及四氫呋喃(1.0 mL)之劇烈攪拌混合物，且將所得混合物加熱至60℃。在180 min後，將所得混合物冷卻至室溫。在103 min後，依序添加硼氫化鈉(44.3 mg, 1.17 mmol)及甲醇(2.0 mL)。在360 min後，依序添加乙酸乙酯(60 mL)、飽和碳酸鈉水溶液(10 mL)、及鹽水(20 mL)。將有機層依序用水(20 mL)及水與鹽水之混合物(1:1 v:v, 20 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速管柱層析法在矽膠上純化（0至25%甲醇於二氯甲烷中）以給出中間物 10-1。LCMS: 486.3。 中間物10-2 ：(S)-N-(3-氯-4-氟苄基)-N-(1-羥基-3-(十八基氧基)丙-2-基)乙醯胺：
Figure 02_image258
在室溫下將乙酐(5.8 µL, 62 µmol)經由注射器添加至中間物 10-1(30.0 mg, 61.7 µmol)、三乙胺(25.8 µL, 185 µmol)、及二氯甲烷之攪拌混合物。在30 min後，將所得混合物藉由快速管柱層析法在矽膠上純化（0至100%乙酸乙酯於己烷中）以給出中間物 10-2。LCMS: 550.4 [M+Na] +。 實例10 ：((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 02_image004
-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲基((R)-2-(N-(3-氯-4-氟苄基)乙醯胺基)-3-(十八基氧基)丙基)氫磷酸酯( 10)：
Figure 02_image260
在室溫下將1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(8.0 µL, 53 µmol)在1 min內經由注射器添加至中間物 6-2(15.0 mg, 26.7 µmol)、中間物 10-2(14.1 mg, 26.7 µmol)、及四氫呋喃(0.70 mL)之劇烈攪拌混合物。在25 min後，依序添加水(50 µL)及濃鹽酸(250 µL, 3.0 mmol)。在2 h後，將所得混合物藉由逆相製備型HPLC純化（0.1%三氟乙酸於甲醇/水中）以給出化合物 10，其呈醯胺旋轉異構體之2.4:1混合物。 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.05 (s, 0.37H), 8.03 (s, 0.63H), 7.48 - 7.04 (m, 5H), 4.96 - 2.99 (m, 14H), 2.25 (s, 1.9H), 2.01 (s, 1.1H), 1.59 - 1.19 (m, 30H), 0.96 - 0.82 (m, 3H)。LCMS: 879.4 [M−H] −。 中間物11-1 ：(S)-2-(1-羥基-3-(十八基氧基)丙-2-基)異吲哚啉-1-酮：
Figure 02_image262
在室溫下將苯二甲醛(21.5 mg, 160 µmol)添加至中間物 1-2(50.0 mg, 146 µmol)於二氯甲烷(2.5 mL)中之劇烈攪拌溶液。在2 min後，經由注射器添加乙酸(41.7 µL, 728 µmol)，且將所得混合物加熱至50℃。在45 min後，將所得混合物冷卻至室溫，並依序添加飽和碳酸氫鈉水溶液(6 mL)及乙酸乙酯(60 mL)。將有機層依序用水與鹽水之混合物(3:1 v:v, 40 mL)洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速管柱層析法在矽膠上純化（0至8%甲醇於二氯甲烷中）以給出中間物 11-1。LCMS: 460.4。 實例11 ：((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 02_image004
-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲基((R)-3-(十八基氧基)-2-(1-側氧基異吲哚啉-2-基)丙基)氫磷酸酯( 11)：
Figure 02_image264
化合物 11之合成方式類似於化合物 10並使用中間物 11-1代替中間物 10-2。 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.08 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.62 - 7.53 (m, 2H), 7.52 - 7.43 (m, 1H), 7.33 - 7.27 (m, 1H), 7.24 - 7.15 (m, 1H), 4.95 - 4.48 (m, 3H), 4.38 - 3.93 (m, 7H), 3.81 - 3.64 (m, 2H), 3.53 - 3.32 (m, 2H), 1.59 - 1.06 (m, 32H), 1.08 - 0.82 (m, 3H)。LCMS: 811.4 [M−H] −。 中間物12-1 ：(R)-2-(苄基氧基)-3-(十八基氧基)丙醛：
Figure 02_image266
在室溫下將1,1,1-參(乙醯基氧基)-1,1-二氫-1,2-苯并碘雜呋喃-3-(1 H)-酮(787 mg, 1.86 mmol)添加至(S)-2-(苄基氧基)-3-(十八基氧基)丙-1-醇(403 mg, 928 µmol)之攪拌溶液。在70 min後，依序添加二乙醚(100 mL)、乙酸乙酯(25 mL)、硫代硫酸鈉水溶液(1.0 M, 5 mL)、及飽和碳酸氫鈉水溶液(40 mL)。將有機層依序用水(60 mL)、水與飽和碳酸氫鈉水溶液之混合物(100 mL)、及水(60 mL)洗滌；以無水硫酸鎂乾燥；過濾；並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速管柱層析法在矽膠上純化（0至10%乙酸乙酯於己烷中）以給出中間物 12-1。LCMS: 455.4 [M+Na] +。 中間物12-2 ：(3R)-3-(苄基氧基)-4-(十八基氧基)丁-2-醇（在矽膠上較快洗提出之非鏡像異構物）： 中間物13-1 ：(3R)-3-(苄基氧基)-4-(十八基氧基)丁-2-醇（在矽膠上較慢洗提出之非鏡像異構物）：
Figure 02_image268
在0℃下將中間物 12-1(327 mg, 755 µmol)於四氫呋喃(8.0 mL)中之−10℃溶液在3 min內經由套管添加至甲基溴化鎂溶液（3.2 M於2-甲基四氫呋喃中，1.20 mL，3.8 mmol）。在120 min後，依序添加飽和氯化銨水溶液(5 mL)及二乙醚(100 mL)。將有機層用水(60 mL)洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速管柱層析法在矽膠上純化（0至4.5%四氫呋喃於己烷中）以給出中間物 12-2（較快洗提出之非鏡像異構物）及 13-1（較慢洗提出之非鏡像異構物）。中間物 12-2：LCMS: 471.4 [M+Na] +。中間物 13-1：LCMS: 471.4 [M+Na] +。 實例12 ：((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 02_image004
-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲基((3R)-3-(苄基氧基)-4-(十八基氧基)丁-2-基)氫磷酸酯( 12)：
Figure 02_image270
化合物 12之合成方式類似於化合物 10並使用中間物 12-2代替中間物 10-2。 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.02 (s, 1H), 7.36 - 7.20 (m, 6H), 7.16 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.39 - 4.30 (m, 1H), 4.29 - 4.02 (m, 3H), 3.79 - 3.37 (m, 6H), 1.63 - 1.47 (m, 2H), 1.41 - 1.21 (m, 33H), 0.92 (t, J = 6.7 Hz, 3H)。LCMS: 800.4 [M−H] −。 實例13 ：((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 02_image004
-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲基((3R)-3-(苄基氧基)-4-(十八基氧基)丁-2-基)氫磷酸酯( 13)：
Figure 02_image272
化合物 13之合成方式類似於化合物 10並使用中間物 13-1代替中間物 10-2。 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.02 (s, 1H), 7.36 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.30 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.26 - 7.20 (m, 2H), 7.16 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 4.78 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.72 (s, 1H), 4.68 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.48 - 4.39 (m, 1H), 4.39 - 4.31 (m, 1H), 4.30 - 4.16 (m, 2H), 4.16 - 4.05 (m, 1H), 3.80 - 3.39 (m, 5H), 1.61 - 1.48 (m, 2H), 1.43 - 1.21 (m, 33H), 0.92 (t, J = 6.8 Hz, 3H)。LCMS: 800.4 [M−H] −。 中間物14-1 ：(S)-2-(1-羥基-3-(十八基氧基)丙-2-基)異吲哚啉-1,3-二酮：
Figure 02_image273
在室溫下將1,3-二側氧基異吲哚啉-2-羧酸乙酯(35.1 mg, 160 µmol)添加至中間物 1-2(55.0 mg, 160 µmol)於四氫呋喃(1.0 mL)中之劇烈攪拌溶液。在15.5 h後，將所得混合物加熱至65℃。在75 min後，將所得混合物冷卻至室溫並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速管柱層析法在矽膠上純化（0至12%乙酸乙酯於二氯甲烷中）以給出中間物 14-1。LCMS: 496.4 [M+Na] +。 實例14 ：2-(((2R)-1-(((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 02_image004
-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(羥基)磷醯基)氧基)-3-(十八基氧基)丙-2-基)胺甲醯基)苯甲酸( 14) 實例15 ：((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 02_image004
-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲基((R)-2-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)-3-(十八基氧基)丙基)氫磷酸酯( 15)：
Figure 02_image275
Figure 02_image277
化合物 14及化合物 15之合成方式類似於化合物 10並使用中間物 14-1代替中間物 10-2。化合物 14： 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.07 (s, 1H), 7.96 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.63 - 7.56 (m, 1H), 7.56 - 7.51 (m, 1H), 7.51 - 7.45 (m, 1H), 7.30 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.81 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.38 - 4.34 (m, 1H), 4.34 - 4.25 (m, 2H), 4.24 - 4.14 (m, 1H), 4.14 - 4.04 (m, 1H), 4.02 - 3.95 (m, 2H), 3.62 (dd, J = 9.8, 5.6 Hz, 1H), 3.56 (dd, J = 9.8, 6.7 Hz, 1H), 3.52 - 3.42 (m, 2H), 1.62 - 1.50 (m, 2H), 1.42 - 1.19 (m, 30H), 0.92 (t, J = 6.7 Hz, 3H)。LCMS: 843.4 [M−H] −。化合物 15： 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.06 (s, 1H), 7.84 - 7.79 (m, 2H), 7.79 - 7.73 (m, 2H), 7.28 - 7.12 (m, 2H), 4.80 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.42 - 3.91 (m, 7H), 3.90 - 3.32 (m, 4H), 1.78 - 1.03 (m, 32H), 0.92 (t, J = 6.7 Hz, 3H)。LCMS: 825.4 [M−H] −。 中間物16-1 ：(S)-3-((1-羥基-3-(十八基氧基)丙-2-基)胺基)苯甲腈：
Figure 02_image279
在50℃下將三級丁醇鈉溶液（2.0 M於四氫呋喃中，177 µL，350 µmol）在1 min內經由注射器添加至中間物 1-2(105 mg, 305 µmol)、3-溴苯甲腈(55.5 mg, 305 µmol)、及[(2-二-環己基膦基-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)-2-(2'-甲基胺基-1,1' -聯苯)]甲磺酸鈀(II) (15.9 mg, 17.3 µmol)於1,4-二
Figure 02_image193
烷(1.3 mL)中之劇烈攪拌混合物，且將所得混合物加熱至100℃。在35 min後，將所得混合物冷卻至室溫，並依序添加飽和碳酸氫鈉水溶液(5 mL)及乙酸乙酯(50 mL)。將有機層用水與鹽水之混合物(1:1 v:v, 30 mL)洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速管柱層析法在矽膠上純化（0至28%乙酸乙酯於二氯甲烷中）以給出中間物 16-1。LCMS: 445.4。 實例16 ：((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 02_image004
-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲基((R)-2-((3-氰基苯基)胺基)-3-(十八基氧基)丙基)氫磷酸酯( 16)：
Figure 02_image281
化合物 16之合成方式類似於化合物 10並使用中間物 16-1代替中間物 10-2。 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.04 (s, 1H), 7.28 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.24 - 7.16 (m, 2H), 6.95 - 6.87 (m, 2H), 6.85 (dt, J = 7.5, 1.1 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.42 - 4.32 (m, 1H), 4.25 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.19 (ddd, J = 11.6, 5.2, 3.1 Hz, 1H), 4.07 (dt, J = 11.8, 4.8 Hz, 1H), 3.93 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.77 - 3.66 (m, 1H), 3.55 - 3.42 (m, 4H), 1.64 - 1.47 (m, 2H), 1.41 - 1.23 (m, 30H), 0.92 (t, J = 6.8 Hz, 3H)。LCMS: 796.4 [M−H] −。 中間物17-1 ：(R)-1-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-3-(十八基氧基)丙-2-基苯甲酸酯：
Figure 02_image283
在室溫下將苯甲醯氯(38.0 µL, 327 µmol)經由注射器添加至(R)-1-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-3-(十八基氧基)丙-2-醇(137 mg, 297 µmol)、三乙胺(124 µL, 892 µmol)、4-(二甲基胺基)吡啶(7.3 mg, 60 µmol)、及二氯甲烷(1.2 mL)之攪拌混合物。在40 min後，將所得混合物在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速管柱層析法在矽膠上純化（0至8%乙酸乙酯於己烷中）以給出中間物 17-1。LCMS: 585.4 [M+Na] +。 中間物17-2 ：(S)-1-羥基-3-(十八基氧基)丙-2-基苯甲酸酯：
Figure 02_image285
在室溫下將三乙胺三氟化氫(485 µL, 2.97 mmol)經由注射器添加至中間物 17-2(72.2 mg, 128 µmol)於四氫呋喃(2.0 mL)中之劇烈攪拌溶液。在14 h後，依序添加二乙醚(40 mL)及乙酸乙酯(20 mL)。將有機層依序用水(2×40 mL)及飽和碳酸氫鈉水溶液與鹽水之混合物(5:1 v:v, 40 mL)洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速管柱層析法在矽膠上純化（0至35%乙酸乙酯於己烷中）以給出中間物 17-2。LCMS: 471.4 [M+Na] +。 實例17 ：(2R)-1-(((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 02_image004
-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(羥基)磷醯基)氧基)-3-(十八基氧基)丙-2-基苯甲酸酯( 17)：
Figure 02_image287
化合物 17之合成方式類似於化合物 5並使用中間物 17-2代替中間物 5-3。 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.09 (s, 1H), 8.04 - 7.98 (m, 2H), 7.62 - 7.55 (m, 1H), 7.45 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.38 - 5.24 (m, 1H), 4.72 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.41 - 4.32 (m, 1H), 4.32 - 4.22 (m, 1H), 4.23 - 4.08 (m, 4H), 3.76 - 3.66 (m, 2H), 3.57 - 3.40 (m, 2H), 1.58 - 1.46 (m, 2H), 1.41 - 1.16 (m, 30H), 0.99 - 0.80 (m, 3H)。LCMS: 800.4 [M−H] −。 中間物18-1 ：(R)-1-(十八基氧基)-3-苯氧基丙-2-醇：
Figure 02_image289
將三苯膦(80.0 mg, 0.305 mmol)添加至(R)-1-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-3-(十八基氧基)丙-2-醇(109 mg, 0.237 mmol)、苯酚(41.0 mg, 0.436 mmol)、及偶氮二羧酸二異丙酯(0.0750 mL, 0.359 mmol)於四氫呋喃(2 mL) THF中之0℃冷卻溶液。讓反應混合物逐漸溫熱至室溫並攪拌24小時，在此時將溶劑在減壓下移除，且將粗產物吸收至矽膠上，將其藉由快速管柱層析法在矽膠上純化（0至10%乙酸乙酯於己烷中）以提供(S)-三級丁基二甲基(3-(十八基氧基)-2-苯氧基丙氧基)矽烷。 1H NMR (400 MHz,氯仿-d) δ 7.33 - 7.22 (m, 2H), 7.03 - 6.90 (m, 3H), 4.43 (q, J = 5.1 Hz, 1H), 3.89 - 3.79 (m, 2H), 3.67 (qd, J = 10.4, 4.9 Hz, 2H), 3.49 (td, J = 6.5, 1.9 Hz, 2H), 1.63 - 1.53 (m, 2H), 1.27 (s, 30H), 0.90 (s, 9H), 0.08 (s, 3H), 0.06 (s, 3H)。
將四正丁基氟化銨於四氫呋喃(0.500 mL, 0.500 mmol)中之1 M溶液添加至(S)-三級丁基二甲基(3-(十八基氧基)-2-苯氧基丙氧基)矽烷(84.0 mg, 0.157 mmol)於四氫呋喃(2 mL)中之溶液。將反應混合物攪拌一個小時，在此時將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，且依序用3*水接著用飽和氯化鈉水溶液洗滌。接著將有機相以硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速管柱層析法在矽膠上純化（0至20%乙酸乙酯於己烷中）以提供中間物 18-1。 1H NMR (400 MHz,氯仿-d) δ 7.41 - 7.17 (m, 2H), 7.12 - 6.94 (m, 3H), 4.50 (dq, J = 6.2, 4.7 Hz, 1H), 3.92 (qd, J = 11.8, 4.7 Hz, 2H), 3.79 - 3.62 (m, 2H), 3.49 (td, J = 6.6, 1.3 Hz, 2H), 1.59 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 1.28 (s, 30H), 0.93 - 0.87 (m, 3H)。 中間物18-2 ：(R)-雙(4-硝苯基) (1-(十八基氧基)-3-苯氧基丙-2-基)磷酸酯：
Figure 02_image291
在0℃下將三乙胺(25 µL, 18 µmol)經由注射器添加至中間物 18-1(31 mg, 73.7 µmol)、二氯磷酸4-硝苯酯(46.8 mg, 18.3 µmol)、及二氯甲烷(2.0 mL)之攪拌混合物。在60 min後，將所得混合物溫熱至室溫。在30 min後，依序添加二氯磷酸4-硝苯酯(27.0 mg, 105 µmol)及三乙胺(20.0 µL, 143 µmol)。在30 min後，依序添加4-硝苯酚(56 mg, 0.43 mmol)及三乙胺(50 µL, 0.36 mmol)。在18 h後，依序添加二乙醚(60 mL)及檸檬酸水溶液(10% wt, 10 mL)。將有機層用水(50 mL)洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速管柱層析法在矽膠上純化（0至20%乙酸乙酯於己烷中）以給出中間物 18-2。 1H NMR (400 MHz,氯仿-d) δ 8.21 (dd, J = 9.0, 1.4 Hz, 4H), 7.36 (dt, J = 9.1, 1.4 Hz, 4H), 7.32 - 7.22 (m, 2H), 7.01 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.89 - 6.83 (m, 2H), 4.71 - 4.54 (m, 3H), 3.67 (dd, J = 10.2, 4.0 Hz, 1H), 3.59 (dd, J = 10.2, 6.2 Hz, 1H), 3.45 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.55 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.27 (d, J = 2.9 Hz, 30H), 0.97 - 0.85 (m, 3H)。 中間物18-3 ：((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 02_image004
-7-基)-6-氰基-2,2-二甲基四氫呋喃并[3,4-d][1,3]二氧呃-4-基)甲基(4-硝苯基) ((R)-1-(十八基氧基)-3-苯氧基丙-2-基)磷酸酯：
Figure 02_image293
將中間物 18-2(23 mg, 31 µmol)、中間物 1-4(11.3 mg, 34 µmol)、氯化鎂(17 mg, 0.18 mmol)、及四氫呋喃(1 mL)之劇烈攪拌混合物在室溫下攪拌。在30 min後，添加 N, N-二異丙基乙胺(30 µL, 0.17 mmol)。在18 h後，將所得混合物在減壓下吸附至矽膠上並藉由快速管柱層析法在矽膠上純化（0至4%甲醇於二氯甲烷中）以給出中間物 18-3。 1H NMR (400 MHz,乙腈-d3) δ 8.10 - 7.99 (m, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.32 - 7.15 (m, 4H), 7.04 - 6.84 (m, 4H), 6.74 (dd, J = 14.7, 4.6 Hz, 1H), 5.38 (dd, J = 14.6, 6.6 Hz, 1H), 4.95 (ddd, J = 14.3, 6.6, 3.6 Hz, 1H), 4.60 (ddd, J = 10.1, 6.9, 4.2 Hz, 2H), 4.45 - 4.22 (m, 4H), 3.56 (dd, J = 5.1, 3.8 Hz, 2H), 3.41 (td, J = 6.5, 2.5 Hz, 2H), 1.70 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 1.49 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.39 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 1.28 (d, J = 9.9 Hz, 30H), 0.93 - 0.83 (m, 3H)。 實例18 ：((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 02_image004
-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲基((R)-1-(十八基氧基)-3-苯氧基丙-2-基)氫磷酸酯( 18)：
Figure 02_image295
在室溫下將氫氧化鈉水溶液(2.0 M, 60 µL, 120 µmol)經由注射器添加至中間物 18-3(11 mg, 11.8 µmol)於四氫呋喃(1 mL)中之劇烈攪拌溶液，且將所得混合物加熱至50℃。在4.5 h後將所得混合物冷卻至室溫。逐滴添加濃氯化氫水溶液(12 M)，直到達到1之pH。將此溶液在室溫下攪拌18小時，在此時藉由逐滴添加三乙胺將pH升至~8，接著將反應混合物分配在pH 3.5磷酸鹽緩衝劑與3:2 2-甲基四氫呋喃:乙酸乙酯之間。將有機相用飽和氯化鈉水溶液洗滌，以硫酸鎂乾燥，過濾，在減壓下濃縮，並藉由逆相製備型HPLC純化（甲醇/水+ 0.1%三氟乙酸）以給出化合物 18。 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.04 (s, 1H), 7.29 - 7.13 (m, 5H), 6.96 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 4.80 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.35 (s, 1H), 4.27 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.05 (dd, J = 51.4, 17.4 Hz, 4H), 3.79 - 3.52 (m, 4H), 3.52 - 3.40 (m, 3H), 1.53 (s, 2H), 1.29 (d, J = 9.6 Hz, 35H), 0.92 (t, J = 6.6 Hz, 4H)。LCMS: 774.1。 中間物19-1 ：3-(十六基硫基)丙-1-醇：
Figure 02_image297
在室溫下向3-巰基-1-丙醇(829 mg, 9 mmol)及1-溴十六烷(916 mg, 3 mmol)於DMSO (3 mL)及THF (3 mL)中之溶液添加KOH粉末(673 mg, 12 mol)。將混合物在室溫下攪拌整夜。在冷卻後，將混合物倒入冰水中並用DCM萃取。將萃取物濃縮，以Na 2SO 4乾燥並蒸發。將所得殘餘物藉由快速管柱層析法純化（矽膠；AcOEt/己烷，1:2）以提供呈固體之產物。 中間物19-2 ：((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 02_image004
-7-基)-6-氰基-2,2-二甲基四氫呋喃并[3,4-d][1,3]二氧呃-4-基)甲基(2-氯苯基) (3-(十六基硫基)丙基)磷酸酯：
Figure 02_image299
向1,2,4-三唑(43 mg, 0.62 mmol)及三乙胺(87 uL, 0.62 mmol)於無水THF (0.4 mL)中之溶液添加二氯磷酸2-氯苯酯(76 mg, 0.31 mmol)於THF (0.4 mL)中之溶液。將混合物攪拌30 min，接著過濾。向濾液依序添加額外THF (1.2 mL)、核苷(77 mg, 0.232 mmol)、及1-甲基咪唑(26 mg, 0.31 mmol)。在1 h後，將3-(十六基硫基)丙-1-醇(75 mg, 0.235 mmol)添加至混合物並在室溫下攪拌整夜。將溶劑移除，且將殘餘物藉由快速層析法在矽膠上純化（0至15% MeOH於CH 2Cl 2中）以提供化合物。 實例19 ：((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 02_image004
-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲基(3-(十六基硫基)丙基)氫磷酸酯( 19)：
Figure 02_image301
將1,1,3,3-四甲基胍(156 mg, 1.35 mmol)及同2-吡啶醛肟(275 g, 2.25 mmol)於THF (2 mL)添加至 19-2(185 mg, 0.225 mmol)於THF (4 mL)中之溶液並在室溫下攪拌整夜。將反應在真空中濃縮，將殘餘物藉由快速層析法純化（用0至50% MeOH於DCM中）以給出中間物。
將以上中間物溶於THF (1.5 mL)中。將所得溶液在冰浴中冷卻。添加濃HCl水溶液(0.3 mL)。將冷浴移除，將反應劇烈攪拌3 h。將混合物用Na 2CO 3中和，用MeOH稀釋，並過濾。將溶液用矽膠管柱層析法純化（用0至40% MeOH於DCM中）以給出產物。 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 7.90 (s, 1H), 6.99 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.38 (m, 1H), 4.29 (m, 1H), 4.20 - 3.98 (m, 2H), 3.91 - 3.79 (m, 2H), 2.47 (m, 4H), 1.84 - 1.70 (m, 2H), 1.52 (m, 2H), 1.29 (d, J = 3.6 Hz, 28H), 0.98 - 0.83 (m, 3H)。31P NMR (162 MHz,甲醇-d4) δ -0.43。MS: 670.19 (M+1)。 中間物20-1：2-(十六基氧基)乙-1-醇：
Figure 02_image303
在0℃下向乙二醇(838 mg, 13.5 mmol)於無水DMF (6 mL)中之溶液分次添加NaH（60%油分散液172 mg，4.5 mmol），且將混合物在室溫下攪拌10 min。添加1-溴十六烷(916 mg, 3 mmol)及KI (498 mg, 3 mmol)，且將混合物在95℃下加熱4 h。在冷卻後，將混合物倒入冰水中並用DCM萃取。將萃取物合併，以Na2SO4乾燥然後蒸發。將所得殘餘物藉由快速管柱層析法純化（矽膠；AcOEt/己烷，1:2）以提供呈固體之產物。1H NMR (400 MHz,氯仿-d) δ 3.75 (dd, J = 5.2, 4.0 Hz, 2H), 3.62 - 3.53 (m, 2H), 3.49 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.81 (s, 2H), 1.67 - 1.54 (m, 2H), 1.28 (s, 28H), 0.90 (t, J = 6.7 Hz, 3H)。 中間物20-2 ：((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 02_image004
-7-基)-6-氰基-2,2-二甲基四氫呋喃并[3,4-d][1,3]二氧呃-4-基)甲基(2-氯苯基) (2-(十六基氧基)乙基)磷酸酯：
Figure 02_image305
中間物 20-2之合成方式類似於 19-2並使用中間物2-(十六基氧基)乙-1-醇。 實例20 ：((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 02_image004
-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲基(2-(十六基氧基)乙基)氫磷酸酯( 20)：
Figure 02_image307
化合物 20之合成方式類似於化合物19。 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.17 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 4.75 (s, 1H), 4.49 - 4.00 (m, 6H), 3.64 (s, 2H), 3.49 (m, 2H), 1.57 (m, 2H), 1.47 - 1.15 (m, 26H), 0.91 (t, J = 6.6 Hz, 3H)。 31P NMR (162 MHz,甲醇-d4) δ -0.93。MS: 640.25 (M+1)。 中間物21-1：((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 02_image004
-7-基)-6-氰基-2,2-二甲基四氫呋喃并[3,4-d][1,3]二氧呃-4-基)甲基(2-氯苯基) (2-(十六基氧基)乙基)磷酸酯：
Figure 02_image309
中間物 21-1之合成方式類似於 19-2並使用中間物2-(十八基氧基)乙-1-醇。 實例21 ：((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 02_image004
-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲基(2-(十八基氧基)乙基)氫磷酸酯( 21)：
Figure 02_image311
化合物 21之合成方式類似於化合物 19。 1H NMR (400 MHz,甲醇- d 4) δ 8.12 (s, 1H), 7.41 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.21 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 4.77 (m, 1H), 4.38 (t, J= 4.6 Hz, 1H), 4.33 - 4.14 (m, 3H), 4.09 - 3.99 (m, 2H), 3.61 (m, 2H), 3.48 (m, 2H), 1.55 (m, 2H), 1.40 - 1.18 (m, 30H), 0.98 - 0.84 (m, 3H)。 31P NMR (162 MHz,甲醇- d 4) δ -0.24。MS: 668.25 (M+1)。 中間物22-1 ：(R)-1-(苄基氧基)-3-((三級丁基二苯基矽基)氧基)丙-2-醇：
Figure 02_image313
將三級丁基二苯基氯化矽(3.59 g, 13.1 mmol)於無水DMF (7 mL)中之溶液添加至咪唑(897 mg, 13.2 mmol)及1-O-苄基甘油1 (2 g, 11 mmol)於無水DMF (10 mL)中之攪拌混合物。接著將混合物在室溫下攪拌整夜。將水添加至混合物中，接著將其用EtOAc萃取。將有機相合併，以MgSO 4乾燥，並濃縮。將殘餘物藉由快速層析法純化（0至50 EtOAc於己烷中）以提供呈無色油之產物。 中間物22-2：(R)-(3-(苄基氧基)-2-(十八基氧基)丙氧基)(三級丁基)二苯基矽烷：
Figure 02_image315
將NaH（60%油分散液，88 mg，2.29 mmol）懸浮於THF (6 ml)中然後冷卻至0 C。在30秒內添加1-O-十八基-3-O-三級丁基二甲基矽基-sn-甘油(275 mg, 0.654 mmol)於THF (2.5 ml)中之溶液。在30 min後，在0 oC下添加1-溴十八烷(872 mg, 2.62 mmol)於THF (2.5 ml)中之溶液。將混合物在回流下加熱12 h。接著，將反應用水(15 ml)淬熄。將混合物用EtOAc萃取。將合併之有機相以硫酸鈉乾燥，且將溶劑在減壓下移除。將殘餘物藉由快速層析法純化（0至60% EtOAc於己烷中）以給出產物。 中間物22-3 ：(S)-3-(苄基氧基)-2-(十八基氧基)丙-1-醇：
Figure 02_image317
將於先前步驟中獲得之中間物 22-2(96 mg, 0.143 mmol)溶於1 mL THF中，添加於THF中之1 N TBAF溶液(1 N, 0.214 mL, 0.214 mmol)。將反應混合物在環境溫度下攪拌5小時。接著添加水(2.5 mL)，將所得混合物用EtOAc (10 mL×3)萃取，將有機相合併、用飽和鹽水洗滌、以無水硫酸鈉乾燥、並濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化（0至60% EtOAc於己烷中）以給出產物。 中間物22-4：((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 02_image004
-7-基)-6-氰基-2,2-二甲基四氫呋喃并[3,4-d][1,3]二氧呃-4-基)甲基((R)-3-(苄基氧基)-2-(十八基氧基)丙基) (2-氯苯基)磷酸酯：
Figure 02_image319
中間物 22-4之合成方式類似於 19-2並使用中間物 22-3。 實例22 ：((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 02_image004
-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲基((R)-3-(苄基氧基)-2-(十八基氧基)丙基)氫磷酸酯( 22)：
Figure 02_image321
將中間物 22-4(111 mg, 0.118 mmol)溶於THF (2.5 mL)中，並在0℃下添加0.5 N NaOH (0.9 mL)。將混合物在50℃下攪拌2.5 h。在0℃下將混合物用2 N HCl中和。將混合物用甲醇稀釋，並添加Na 2SO 4。將混合物過濾，且將濾液蒸發以給出殘餘物。
將殘餘物溶於THF (0.5 mL)中。將所得溶液在冰浴中冷卻。添加濃HCl水溶液(0.1 mL)。將冷浴移除，將反應劇烈攪拌3 h。將混合物用Na 2CO 3中和，用MeOH稀釋，並過濾。將濾液蒸發以給出殘餘物，將其藉由矽膠管柱層析法純化（0至40% MeOH於DCM中）以給出產物。 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 7.88 (s, 1H), 7.36 - 7.20 (m, 5H), 6.98 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.36 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 4.11 (m, 2H), 3.95 - 3.81 (m, 2H), 3.68 - 3.43 (m, 4H), 1.50 (m, 2H), 1.28 (d, 30H), 0.98 - 0.85 (m, 3H)。 31P NMR (162 MHz,甲醇-d4) δ -0.49。 中間物23-1 ：(R)-(3-(苄基氧基)-2-(十六基氧基)丙氧基)(三級丁基)二苯基矽烷：
Figure 02_image323
中間物 23-1之合成方式類似於 22-2並使用1-溴十六烷作為烷基化試劑。 中間物23-2：(S)-3-(苄基氧基)-2-(十六基氧基)丙-1-醇：
Figure 02_image325
中間物 23-2之合成方式類似於 22-3並使用中間物 23-1。 中間物23-3 ：((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 02_image004
-7-基)-6-氰基-2,2-二甲基四氫呋喃并[3,4-d][1,3]二氧呃-4-基)甲基((R)-3-(苄基氧基)-2-(十六基氧基)丙基) (2-氯苯基)磷酸酯：
Figure 02_image327
中間物23-3之合成方式類似於中間物 19-2並使用中間物 23-2。 實例23 ：((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 02_image004
-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲基((R)-3-(苄基氧基)-2-(十六基氧基)丙基)氫磷酸酯( 23)：
Figure 02_image329
化合物 23之合成方式類似於化合物 22。 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.11 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.36 - 7.09 (m, 6H), 4.74 (m, 1H), 4.53 (m, 1H), 4.38 (s, 1H), 4.19 (m, 2H), 4.12 - 3.86 (m, 1H), 3.76 - 3.48 (m, 2H), 1.68 - 1.47 (m, 2H), 1.45 - 1.19 (m, 26H), 0.92 (t, J = 6.7 Hz, 3H)。 31P NMR (162 MHz,甲醇-d4) δ -0.35。 中間物24-1：(R)-(3-(苄基氧基)-2-(十四基氧基)丙氧基)(三級丁基)二苯基矽烷：
Figure 02_image331
中間物 24-1之合成方式類似於 22-2並使用1-溴十四烷作為烷基化試劑。 中間物24-2 ：(S)-3-(苄基氧基)-2-(十六基氧基)丙-1-醇：
Figure 02_image333
中間物 24-2之合成方式類似於 19-2並使用中間物 24-1。 中間物24-3 ：((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 02_image004
-7-基)-6-氰基-2,2-二甲基四氫呋喃并[3,4-d][1,3]二氧呃-4-基)甲基((R)-3-(苄基氧基)-2-(十四基氧基)丙基) (2-氯苯基)磷酸酯：
Figure 02_image335
中間物24-3之合成方式類似於 19-2並使用中間物 24-2。 實例24 ：((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 02_image004
-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲基((R)-3-(苄基氧基)-2-(十四基氧基)丙基)氫磷酸酯( 24)：
Figure 02_image337
化合物 24之合成方式類似於化合物 22。 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 7.92 (s, 1H), 7.37 - 7.17 (m, 5H), 7.03 (t, J = 4.2 Hz, 1H), 7.00 - 6.94 (m, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.36 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 4.12 (m, 2H), 3.89 (m, 1H), 3.72 - 3.45 (m, 3H), 1.50 (m, 2H), 1.28 (d, 22H), 0.91 (t, J = 6.2 Hz, 3H)。31P NMR (162 MHz,甲醇-d4) δ -0.38。 中間物25-1： 3-壬氧基丙-1-醇之製備：
Figure 02_image339
在0℃下向1,3-丙二醇(1.03 g, 13.5 mmol)於無水DMF (6 mL)中之溶液分次添加NaH（60%油分散液；172 mg，4.5 mmol），且將混合物在室溫下攪拌10 min。添加1-溴壬烷(621 mg, 3 mmol)及KI (498 mg, 3 mmol)，且將混合物在95℃下加熱4 h。在冷卻後，將混合物倒入冰水中並用AcOEt萃取。將萃取物用鹽水洗滌，以Na 2SO 4乾燥然後蒸發。將所得殘餘物藉由快速管柱層析法純化（矽膠；AcOEt/己烷，1:2）以提供產物。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.36 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.51 - 3.36 (m, 5H), 1.63 (m, 2H), 1.47 (m, 2H), 1.26 (d, 14H), 0.91 - 0.79 (m, 3H)。 中間物25-2：((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 02_image004
-7-基)-6-氰基-2,2-二甲基四氫呋喃并[3,4-d][1,3]二氧呃-4-基)甲基(2-氯苯基) (3-(壬基氧基)丙基)磷酸酯：
Figure 02_image341
中間物 25-2之合成方式類似於 19-2並使用中間物3-(壬基氧基)丙-1-醇。 實例25 ：((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 02_image004
-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲基(3-(壬基氧基)丙基)氫磷酸酯( 25)：
Figure 02_image343
化合物 25之合成方式類似於化合物19。 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.07 (s, 1H), 7.32 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.78 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.38 (m, 1H), 4.31 - 4.19 (m, 2H), 4.18 - 4.06 (m, 1H), 3.98 (m, 2H), 3.51 (m, 2H), 3.41 (m, 2H), 1.87 (m, 2H), 1.53 (m, 2H), 1.42 - 1.17 (m, 12H), 0.91 (t, J = 6.7 Hz, 3H)。 31P NMR (162 MHz,甲醇-d4) δ 0.22。MS: 556.11 (M+1)。 中間物26-1：((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 02_image004
-7-基)-6-氰基-2,2-二甲基四氫呋喃并[3,4-d][1,3]二氧呃-4-基)甲基(2-氯苯基) (2-(辛基氧基)乙基)磷酸酯：
Figure 02_image345
中間物 26-1之合成方式類似於 19-2並使用中間物2-(辛基氧基)乙-1-醇。MS: 568.17 (M+1)。 實例26 ：((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 02_image004
-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲基(2-(辛基氧基)乙基)氫磷酸酯( 26)：
Figure 02_image347
化合物 26之合成方式類似於化合物 19。 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.08 (s, 1H), 7.34 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.78 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.43 - 4.31 (m, 1H), 4.25 (mz, 2H), 4.15 (m, 1H), 4.05 - 3.95 (m, 2H), 3.65 - 3.56 (m, 2H), 3.47 (m, 2H), 3.33 (m, 2H), 1.62 - 1.48 (m, 2H), 1.29 (d, 10H), 0.94 - 0.81 (m, 3H)。 31P NMR (162 MHz,甲醇-d4) δ 0.13。MS: 528.07 (M+1)。 中間物27-1 ：((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 02_image004
-7-基)-6-氰基-2,2-二甲基四氫呋喃并[3,4-d][1,3]二氧呃-4-基)甲基(2-氯苯基) (2-(十一基氧基)乙基)磷酸酯：
Figure 02_image349
中間物 27-1之合成方式類似於 19-2並使用中間物2-(十一基氧基)乙-1-醇。 實例27 ：((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 02_image004
-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲基(2-(十一基氧基)乙基)氫磷酸酯( 27)：
Figure 02_image351
化合物 27之合成方式類似於化合物 19。 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.07 (s, 1H), 7.32 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.37 (m, 1H), 4.30 - 4.20 (m, 2H), 4.13 (m, 1H), 3.99 (m, 2H), 3.63 - 3.55 (m, 2H), 3.46 (m, 2H), 3.33 (m, 4H), 1.54 (m, 2H), 1.28 (s, 16H), 0.96 - 0.86 (m, 3H)。 31P NMR (162 MHz,甲醇-d4) δ 0.17 (t, J = 6.3 Hz)。MS: 570.16 (M+1)。 實例28 ：O-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 02_image004
-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲基) O-((R)-2-(苄基氧基)-3-(十八基氧基)丙基) S-氫(R)-硫代磷酸酯( 28)：
Figure 02_image353
在室溫下將1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(12.8 µL, 85.5 µmol)在1 min內經由注射器添加至中間物 6-1(24.7 mg, 3.02 mmol)、(2S)-2-苄基氧基-3-十八氧基-丙-1-醇(37.2 mg, 85.5 µmol)、及四氫呋喃(0.5 mL)之劇烈攪拌混合物。在30 min後，添加濃鹽酸(0.18 mL)。在2 h後，將所得混合物藉由逆相製備型HPLC純化（0.1%三氟乙酸於甲醇/水中）以給出化合物 28。 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 7.91 (s, 1H), 7.39 - 7.18 (m, 5H), 6.98 - 6.90 (m, 2H), 4.95 (t, J = 4.1 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.60 (s, 1H), 4.50 - 4.30 (m, 2H), 4.29 - 4.14 (m, 1H), 3.84 - 3.75 (m, 1H), 3.55 - 3.48 (m, 3H), 3.45 - 3.37 (m, 3H), 3.20 - 3.13 (m, 1H), 1.52 (s, 2H), 1.29 (d, J = 8.3 Hz, 30H), 0.92 (t, J = 6.7 Hz, 3H)。LCMS: 802.4。 中間物29-1 ：(R)-2-((1-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-3-(十八基氧基)丙-2-基)氧基)-5-甲基異鄰苯二甲腈：
Figure 02_image355
在0℃下將雙(三甲基矽基)醯胺鉀溶液（1.0 M於四氫呋喃中，490 µL，490 µmol）經由注射器添加至(R)-1-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-3-(十八基氧基)丙-2-醇(150 mg, 327 µmol)於四氫呋喃(0.5 mL)中之攪拌溶液。在5 min後，經由注射器添加5-(碘甲基)異鄰苯二甲腈(437 mg, 1.63 mmol)於四氫呋喃(2.0 mL)中之溶液，然後將所得混合物溫熱至室溫。在16 h後，依序添加飽和氯化銨水溶液(10 mL)、二乙醚(40 mL)、及乙酸乙酯(20 mL)。將有機層用水(30 ml)洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速管柱層析法在矽膠上純化（0至10%乙酸乙酯於己烷中）以給出中間物 29-1。LCMS: 621.5 [M+Na] +。 中間物29-2 ：(S)-2-((1-羥基-3-(十八基氧基)丙-2-基)氧基)-5-甲基異鄰苯二甲腈：
Figure 02_image357
中間物 29-2之合成方式類似於中間物 2-2並使用中間物 29-1代替中間物 2-1。LCMS: 507.4 [M+Na] +。 中間物29-3 ：((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 02_image004
-7-基)-6-氰基-2,2-二甲基四氫呋喃并[3,4-d][1,3]二氧呃-4-基)甲基(2-氯苯基) ((R)-2-(2,6-二氰基-4-甲基苯氧基)-3-(十八基氧基)丙基)磷酸酯：
Figure 02_image359
中間物 29-3及中間物 26-3之合成方式類似於中間物 23-2並使用中間物 29-2代替中間物 23-1。LCMS: 988.4。 實例29 ：((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 02_image004
-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲基((R)-2-(2,6-二氰基-4-甲基苯氧基)-3-(十八基氧基)丙基)氫磷酸酯( 29)：
Figure 02_image361
在室溫下將四丁基氟化銨溶液（1.0 M於四氫呋喃中，300 µL，300 µmol）經由注射器添加至中間物 29-3(23.6 mg, 23.9 µmol)、4-(二甲基胺基)吡啶(29.2 mg, 239 µmol)、水(45.0 µL, 2.50 mmol)、及四氫呋喃(0.1 mL)之劇烈攪拌混合物。在82 min後，依序添加氯三甲基矽烷(38.2 µL, 301 µmol)及濃鹽酸(300 µL, 3.60 mmol)。在140 min後，將所得混合物藉由逆相製備型HPLC純化（0.1%三氟乙酸於甲醇/水中）以給出化合物 29。 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.05 (s, 1H), 7.90 - 7.70 (m, 2H), 7.32 - 7.23 (m, 1H), 7.21 - 7.12 (m, 1H), 5.00 - 4.62 (m, 3H), 4.57 - 3.40 (m, 9H), 2.37 (s, 3H), 1.56 - 1.04 (m, 32H), 0.92 (t, J = 6.6 Hz, 3H)。LCMS: 836.4 [M−H] −。 中間物30-1 ：(S)-N-(1-羥基-3-(十八基氧基)丙-2-基)苯甲醯胺：
Figure 02_image363
在室溫下將苯甲醯氯(10.1 µL, 87.3 µmol)經由注射器添加至中間物 1-2(30.0 mg, 87.3 µmol)、三乙胺(36.5 µL, 262 µmol)、及二氯甲烷(0.8 mL)之劇烈攪拌混合物。在30 min後，將所得混合物藉由快速管柱層析法在矽膠上純化（0至65%乙酸乙酯於己烷中）以給出中間物 30-1。LCMS: 470.4 [M+Na] +。 實例30 ：((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 02_image004
-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲基((R)-2-苄醯胺基-3-(十八基氧基)丙基)氫磷酸酯( 30)：
Figure 02_image365
化合物 30之合成方式類似於化合物 6並使用中間物 30-1代替中間物 6-3。 1H NMR (400 MHz,甲醇- d 4) δ 8.05 (s, 1H), 7.89 - 7.83 (m, 2H), 7.56 - 7.49 (m, 1H), 7.45 (dd, J = 8.3, 6.7 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 4.78 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.38 - 4.29 (m, 2H), 4.26 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.16 (dt, J = 8.2, 4.0 Hz, 1H), 4.12 - 4.04 (m, 1H), 4.00 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.62 - 3.25 (m, 4H), 1.61 - 1.49 (m, 2H), 1.41 - 1.20 (m, 30H), 0.92 (t, J = 6.7 Hz, 3H)。LCMS: 799.4 [M−H] −。 中間物31-1 ：(S)-2-((1-羥基-3-(十八基氧基)丙-2-基)胺基)苯甲酸：
Figure 02_image367
在室溫下將磷酸鉀(48.2 mg, 227 µmol)添加至中間物1-2 (30.0 mg, 87.3 µmol)、碘化銅(I) (5.0 mg, 26 µmol)、2-溴苯甲酸(17.6 mg, 87.3 µmol)、(±)-1,1'-聯萘-2,2'-二醇(15.0 mg, 52.4 µmol)、及 N, N-二甲基甲醯胺(0.6 mL)之劇烈攪拌混合物。在21 h後，將所得混合物加熱至100℃。在150 min後，將所得混合物冷卻至室溫，並依序添加二乙醚(40 mL)、乙酸乙酯(20 mL)、及檸檬酸水溶液(10% wt, 10 mL)，將有機層用水(2 × 40 mL)洗滌、以無水硫酸鎂乾燥、過濾、並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速管柱層析法在矽膠上純化（0至55%乙酸乙酯於己烷中）以給出中間物31-1。LCMS: 462.4 [M−H] −。 實例31 ：2-(((2R)-1-(((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 02_image004
-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(羥基)磷醯基)氧基)-3-(十八基氧基)丙-2-基)胺基)苯甲酸( 31)：
Figure 02_image369
化合物 31之合成方式類似於化合物 6並使用中間物 31-1代替中間物 6-3。 1H NMR (400 MHz,甲醇- d 4) δ 7.94 (s, 1H), 7.85 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.31 - 7.22 (m, 1H), 7.15 - 7.00 (m, 2H), 6.79 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.52 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.82 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.42 - 4.33 (m, 1H), 4.29 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.25 - 4.14 (m, 1H), 4.14 - 4.04 (m, 1H), 4.03 - 3.95 (m, 1H), 3.95 - 3.77 (m, 2H), 3.64 (dd, J = 9.6, 4.4 Hz, 1H), 3.57 (dd, J = 9.8, 4.8 Hz, 1H), 3.46 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 1.61 - 1.50 (m, 2H), 1.41 - 1.22 (m, 30H), 0.95 - 0.87 (m, 3H)。LCMS: 815.4 [M−H] −。 中間物32-1 ：(R)-(2-((3-溴-5-氟苄基)氧基)-3-(十八基氧基)丙氧基)(三級丁基)二甲基矽烷： 中間物33-1 ：(R)-((1-((3-溴-5-氟苄基)氧基)-3-(十八基氧基)丙-2-基)氧基)(三級丁基)二甲基矽烷：
Figure 02_image371
在0℃下將氫化鈉（60% wt分散液於礦物油中，109 mg，2.7 mmol）添加至( R)-1-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-3-(十八基氧基)丙-2-醇(500 mg, 1.09 mmol)於四氫呋喃(3.0 mL)中之劇烈攪拌溶液。在30 min後，添加1-溴-3-(溴甲基)-5-氟苯(438 mg, 1.63 mmol)，且將所得混合物溫熱至室溫。在9.5 h後，依序添加飽和氯化銨水溶液(6 mL)、水(6 mL)、二乙醚(40 mL)、及乙酸乙酯(20 mL)。將有機層用水與鹽水之混合物(1:1 v:v, 30 mL)洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速管柱層析法在矽膠上純化（0至8%乙酸乙酯於己烷中）以給出中間物32-1及中間物33-1之混合物。LCMS: 667.4 [M+Na] +。 中間物32-2 ：(S)-2-((3-氟-5-(甲基磺醯基)苄基)氧基)-3-(十八基氧基)丙-1-醇： 中間物33-2 ：(R)-1-((3-氟-5-(甲基磺醯基)苄基)氧基)-3-(十八基氧基)丙-2-醇：
Figure 02_image373
在室溫下將甲磺酸鈉(47.4 mg, 465 µmol)添加至中間物69-1 (200 mg, 310 µmol)、(±)-反-1,2-二胺基環己烷(14.9 µL, 124 µmol)、三氟甲磺酸銅(I)苯錯合物(9.0 mg, 31 µmol)、四氫呋喃(0.2 mL)、及二甲基亞碸(1.0 mL)之劇烈攪拌混合物，且將所得混合物加熱至110℃。在17 h後，將所得混合物冷卻至室溫，並依序添加二乙醚(40 mL)、乙酸乙酯(20 mL)、及氨水溶液(30% wt, 10 mL)。將有機層用水(2 × 30 mL)洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物溶於四氫呋喃(0.5 mL)中，且將所得混合物在室溫下攪拌。經由注射器添加四丁基氟化銨溶液（1.0 M於四氫呋喃中，929 µL，930 µmol）。在30 min後，依序添加飽和氯化銨水溶液(10 mL)、二乙醚(40 mL)、及乙酸乙酯(20 mL)。將有機層用水(30 mL)洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速管柱層析法在矽膠上純化（0至40%乙酸乙酯於己烷中）以給出中間物32-2及中間物33-2。中間物32-2：LCMS: 531.3。中間物33-2：LCMS: 531.3。 實例32 ：((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 02_image004
-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲基((R)-2-((3-氟-5-(甲基磺醯基)苄基)氧基)-3-(十八基氧基)丙基)氫磷酸酯( 32)：
Figure 02_image375
化合物 32之合成方式類似於化合物 6並使用中間物 32-2代替中間物 6-3。 1H NMR (400 MHz,甲醇- d 4) δ 8.09 (s, 1H), 7.73 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.56 (dt, J = 7.9, 2.0 Hz, 1H), 7.51 (dt, J = 9.3, 1.8 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.84 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 4.78 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.74 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.42 - 4.33 (m, 1H), 4.30 - 4.19 (m, 2H), 4.19 - 4.05 (m, 2H), 4.05 - 3.96 (m, 1H), 3.89 - 3.79 (m, 1H), 3.64 - 3.52 (m, 2H), 3.47 (td, J = 6.6, 2.1 Hz, 2H), 3.14 (s, 3H), 1.63 - 1.50 (m, 2H), 1.41 - 1.21 (m, 30H), 0.92 (t, J = 6.7 Hz, 3H)。LCMS: 882.4 [M−H] −。 實例33 ：((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 02_image004
-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲基((R)-1-((3-氟-5-(甲基磺醯基)苄基)氧基)-3-(十八基氧基)丙-2-基)氫磷酸酯( 33)：
Figure 02_image377
化合物 33之合成方式類似於化合物 6並使用中間物 33-2代替中間物 6-3。 1H NMR (400 MHz,甲醇- d 4) δ 8.03 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.67 - 7.44 (m, 2H), 7.33 - 7.22 (m, 1H), 7.21 - 7.15 (m, 1H), 5.37 - 5.32 (m, 1H), 4.95 - 4.68 (m, 3H), 4.41 - 3.73 (m, 6H), 3.72 - 3.37 (m, 4H), 3.13 (s, 3H), 1.76 - 1.40 (m, 2H), 1.37 - 1.19 (m, 30H), 1.01 - 0.83 (m, 3H)。LCMS: 882.4 [M−H] −。 中間物34-1 ：(S)-4-((1-羥基-3-(十八基氧基)丙-2-基)氧基)-2,6-二甲氧基苯甲腈：
Figure 02_image379
在室溫下將氫化鈉（60% wt分散液於礦物油中，68.1 mg，1.70 mmol）添加至(R)-1-(十八基氧基)-3-(三苯甲基氧基)丙-2-醇(WO2010052718) (400 mg, 682 µmol)於四氫呋喃(2.0 mL)中之劇烈攪拌溶液。在23 min後，將4-氯-2,6-二甲氧基苯甲腈(Li, W; Sun, P. J. Org. Chem. 2012, 77, 8362) (202 mg, 1.02 mmol)及 N, N-二甲基甲醯胺(3.0 mL)依序添加，且將所得混合物加熱至90℃。在31 min後，將所得混合物冷卻至室溫。在30 min後，依序添加2-丙醇(3.0 mL)、甲醇(3.0 mL)、及濃鹽酸(0.6 mL)，且將所得混合物加熱至50℃。在120 min後，將所得混合物冷卻至室溫。依序添加飽和碳酸氫鈉水溶液(30 mL)、二乙醚(100 mL)、及乙酸乙酯(20 mL)。將有機層用水(2 × 80 mL)洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速管柱層析法在矽膠上純化（0至45%乙酸乙酯於己烷中）以給出中間物 34-1。LCMS: 506.4。 中間物34-2 ：((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 02_image004
-7-基)-6-氰基-2,2-二甲基四氫呋喃并[3,4-d][1,3]二氧呃-4-基)甲基(2-氯苯基) ((R)-2-(4-氰基-3,5-二甲氧基苯氧基)-3-(十八基氧基)丙基)磷酸酯：
Figure 02_image381
在室溫下將二氯磷酸2-氯苯酯(625 µL, 3.80 mmol)在1 min內經由注射器添加至1,2,4-三唑(557 mg, 8.07 mmol)、三乙胺(1.12 mL, 8.07 mmol)、吡啶(1.0 mL)、及乙腈(2.5 mL)之劇烈攪拌混合物。在25 min後，經由注射器添加中間物 34-1(1.20 g, 2.37 mmol)、吡啶(5.0 mL)、及乙腈(1.5 mL)之混合物。在76 min後，依序添加中間物 1-4(1.89 g, 5.69 mmol)、1-甲基咪唑(567 µL, 7.12 mmol)、及乙腈(2.0 mL)。在410 min後，添加檸檬酸(6.0 g)於水(80 mL)中之溶液，且將水層用乙酸乙酯(120 mL)萃取。將有機層以無水硫酸鎂乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速管柱層析法在矽膠上純化（0至5%甲醇於二氯甲烷中）以給出中間物 34-2。LCMS: 1009.5。 實例34 ：((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 02_image004
-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲基((R)-2-(4-氰基-3,5-二甲氧基苯氧基)-3-(十八基氧基)丙基)氫磷酸酯( 34)：
Figure 02_image383
在室溫下將四丁基氟化銨溶液（1.0 M於四氫呋喃中，3.00 mL，3.0 mmol）經由注射器添加至中間物 34-2(2.02 g, 2.00 mmol)、4-(二甲基胺基)吡啶(733 mg, 6.00 mmol)、四氫呋喃(1.5 mL)、及水(541 µL, 30.0 mmol)之攪拌混合物，且將所得混合物加熱至50℃。在18 min後，將所得混合物冷卻至室溫，並依序添加氯三甲基矽烷(381 µL, 3.00 mmol)及濃鹽酸(4.80 mL, 58 mmol)。在2 h後，將所得混合物藉由逆相製備型HPLC純化（0.1%三氟乙酸於甲醇/水中）以給出化合物 34。 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.10 (s, 1H), 7.37 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.34 (s, 2H), 4.87 - 4.79 (m, 1H), 4.70 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.37 (dq, J = 4.5, 2.5 Hz, 1H), 4.27 (ddd, J = 11.6, 5.7, 3.0 Hz, 1H), 4.21 - 4.10 (m, 4H), 3.88 (s, 6H), 3.72 (dd, J = 10.8, 4.0 Hz, 1H), 3.66 (dd, J = 10.8, 5.8 Hz, 1H), 3.56 - 3.41 (m, 2H), 1.60 - 1.48 (m, 2H), 1.39 - 1.23 (m, 30H), 0.92 (t, J = 6.7 Hz, 3H)。LCMS: 857.4 [M−H] −。 中間物35-1 ：(R)-1-((三級丁基二苯基矽基)氧基)二十一-2-醇：
Figure 02_image385
在0℃下向三級丁基-[[(2R)-環氧乙烷-2-基]甲氧基]-二苯基-矽烷(2.00 g, 6.40 mmol) (Jiri, P.; Istvan, M. E. Tetrahedron Lett.2006, 47, 5933)及碘化銅(I) (244 mg, 1.28 mmol)於四氫呋喃(20 mL)中之混合物以逐滴方式添加氯(十八基)鎂（0.5 M於THF中，19.2 mL，9.60 mmol）。將所得混合物溫熱至室溫並攪拌2 h。接著在0℃下將反應飽和氯化銨水溶液(50 mL)淬熄，並用二乙醚(100 mL)稀釋。接著將水相用額外二乙醚(2x 50 mL)萃取，將匯集之有機流份用鹽水(50 mL)洗滌，然後以硫酸鎂乾燥。在過濾及濃縮後，將粗殘餘物藉由快速管柱層析法純化（0至20%乙酸乙酯於己烷中）以提供中間物35-1。 1H NMR (400 MHz,氯仿- d) δ 7.67 (dt, J= 7.9, 1.5 Hz, 4H), 7.47 - 7.35 (m, 6H), 3.75 - 3.60 (m, 2H), 3.48 (dd, J= 10.0, 7.4 Hz, 1H), 1.45 - 1.16 (m, 36H), 1.07 (s, 9H), 0.88 (t, J= 6.8 Hz, 3H)。 中間物35-2 ：(R)-3-(((1-((三級丁基二苯基矽基)氧基)二十一-2-基)氧基)甲基)-5-氟苯甲腈：
Figure 02_image387
在0℃下將氫化鈉（60% wt分散液於礦物油中，516 mg，13.5 mmol）添加至35-1 (3.06 g, 5.39 mmol)於四氫呋喃(24 mL)中之攪拌溶液。在30 min後，添加3-(溴甲基)-5-氟-苯甲腈(1.73 g, 8.09 mmol)，且將所得混合物溫熱至55℃並攪拌整夜。接著將懸浮液冷卻至0℃，用水(20 mL)淬熄，並用乙酸乙酯(3x 30 mL)萃取。接著將合併之有機流份用鹽水(25 mL)洗滌然後以硫酸鎂乾燥。在過濾及濃縮後，將粗殘餘物藉由快速管柱層析法在矽膠上純化（0至30%乙酸乙酯於己烷中）以給出中間物35-2。 1H NMR (400 MHz,氯仿- d) δ 7.73 - 7.61 (m, 4H), 7.53 - 7.20 (m, 9H), 4.72 (d, J= 12.9 Hz, 1H), 4.56 (d, J= 12.9 Hz, 1H), 3.83 - 3.62 (m, 2H), 3.55 - 3.46 (m, 1H), 1.73 - 1.15 (m, 36H), 1.08 (s, 9H), 0.91 (t, J= 6.8 Hz, 3H)。 中間物35-3 ：(R)-3-氟-5-(((1-羥基二十一-2-基)氧基)甲基)苯甲腈：
Figure 02_image389
在0℃下將四丁基氟化銨（1.0 M於四氫呋喃中，6.03 mL，6.03 mmol）添加至中間物 35-2(3.52 g, 5.03 mmol)於四氫呋喃(20 mL)中之攪拌溶液。將所得混合物溫熱至室溫並攪拌1小時，在此時添加水(20 mL)，且將混合物用乙酸乙酯(3x 30 mL)萃取。接著將合併之有機流份用鹽水(25 mL)洗滌然後以硫酸鎂乾燥。在過濾及濃縮後，將粗殘餘物藉由快速管柱層析法在矽膠上純化（0至50%乙酸乙酯於己烷中）以給出中間物 35-3。 1H NMR (400 MHz,氯仿- d) δ 7.47 (s, 1H), 7.36 (dt, J= 9.1, 1.7 Hz, 1H), 7.32 - 7.23 (m, 1H), 4.65 (s, 2H), 3.77 (dd, J= 11.6, 3.2 Hz, 1H), 3.63 (dd, J= 11.6, 6.3 Hz, 1H), 3.55 (qd, J= 6.2, 3.2 Hz, 1H), 1.85 - 1.05 (m, 36H), 0.90 (t, J= 6.7 Hz, 3H)。 中間物35-4 ：((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 02_image004
-7-基)-6-氰基-2,2-二甲基四氫呋喃并[3,4-d][1,3]二氧呃-4-基)甲基(2-氯苯基) ((R)-2-((3-氰基-5-氟苄基)氧基)二十一基)磷酸酯：
Figure 02_image391
在室溫下將二氯磷酸2-氯苯酯(505 µL, 3.07 mmol)經由注射器添加至1,2,4-三唑(455 mg, 6.59 mmol)、三乙胺(919 µL, 6.59 mmol)、乙腈(6 mL)、及吡啶(6 mL)之劇烈攪拌混合物。在40 min後，添加乙腈(6 mL)及吡啶(6 mL)中之中間物 35-3(1.42 g, 3.07 mmol)並在室溫下攪拌1 h。接著一次性添加(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 02_image004
-7-基)-6-(羥基甲基)-2,2-二甲基四氫呋喃并[3,4-d][1,3]二氧呃-4-腈(864 mg, 2.61 mmol)，並使所得懸浮液在室溫下攪拌。在15 h後，將混合物濃縮，並向所得產物添加檸檬酸（20 mL，20% w/w於水中）、氫氧化鈉(5 mL, 1 N)、及乙酸乙酯(100 mL)。將水相用額外乙酸乙酯(2x 50 mL)萃取，然後將合併之有機流份用鹽水(50 mL)洗滌然後以硫酸鎂乾燥。在過濾及濃縮後，將粗殘餘物藉由快速管柱層析法在矽膠上純化（0至15%甲醇於二氯甲烷中）以給出中間物 35-4。 1H NMR (400 MHz,乙腈- d 3) δ 7.94 - 7.86 (m, 1H), 7.54 - 7.32 (m, 5H), 7.24 - 7.10 (m, 2H), 6.94 - 6.83 (m, 1H), 6.80 - 6.70 (m, 1H), 6.37 (s, 2H), 5.44 - 5.24 (m, 1H), 5.02 - 4.86 (m, 1H), 4.73 - 4.30 (m, 5H), 4.29 - 4.16 (m, 1H), 4.13 - 4.02 (m, 1H), 3.68 - 3.52 (m, 1H), 1.69 - 1.66 (m, 3H), 1.55 - 1.17 (m, 39H), 0.90 (t, J= 6.6 Hz, 3H)。LCMS: 965.4。 中間物35-5 ：((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 02_image004
-7-基)-6-氰基-2,2-二甲基四氫呋喃并[3,4-d][1,3]二氧呃-4-基)甲基((R)-2-((3-氰基-5-氟苄基)氧基)二十一基)氫磷酸酯：
Figure 02_image393
在室溫下向 35-4(2.25 g, 2.23 mmol)及N,N-二甲基吡啶-4-胺(859 mg, 6.99 mmol)於四氫呋喃(10 mL)及乙腈(5 mL)中之溶液添加水(2.2 mL)中之氟化銫(1062 mg, 6.99 mmol)。將混合物溫熱至80 ℃並攪拌2 h。接著依序添加氫氧化鈉(1 N, 2.5 mL)及檸檬酸（20% w/w於水中，12.5 mL），然後將混合物用2-甲基四氫呋喃及乙酸乙酯(3x 50 mL)之3:2混合物萃取。接著將匯集之有機流份用鹽水(50 mL)洗滌然後以硫酸鎂乾燥。在過濾及濃縮後，將殘餘物藉由快速管柱層析法在矽膠上純化（0至50%甲醇於二氯甲烷中）以提供 35-5。 1H NMR (400 MHz,甲醇- d 4) δ 7.88 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.45 - 7.35 (m, 2H), 6.94 (d, J= 4.6 Hz, 1H), 6.89 (d, J= 4.6 Hz, 1H), 5.41 (d, J= 6.6 Hz, 1H), 5.06 (dd, J= 6.6, 3.2 Hz, 1H), 4.72 (d, J= 13.0 Hz, 1H), 4.60 - 4.54 (m, 1H), 4.52 (d, J= 13.1 Hz, 1H), 4.10 - 4.02 (m, 2H), 3.90 - 3.73 (m, 2H), 3.59 - 3.44 (m, 1H), 1.72 (s, 3H), 1.48 - 1.20 (m, 39H), 0.91 (t, J= 6.8 Hz, 3H)。LCMS: 853.5 [M−H] −。 實例35：((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 02_image004
-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲基((R)-2-((3-氰基-5-氟苄基)氧基)二十一基)氫磷酸酯( 35)：
Figure 02_image395
將濃鹽酸(2.00 mL, 24.0 mmol)添加至 35-5(1.71 g, 2.00 mmol)於四氫呋喃(10 mL)中之溶液。在3小時後，將反應冷卻至0℃並用氫氧化鈉(2.32 mL)及磷酸(0.308 mL)淬熄。將混合物用2-甲基四氫呋喃及乙酸乙酯之3:2混合物(3x 50 mL)萃取。接著將匯集之有機流份用鹽水(50 mL)洗滌然後以硫酸鎂乾燥。在過濾及濃縮後，將殘餘物藉由快速管柱層析法在矽膠上純化（0至50%甲醇於二氯甲烷中）以提供化合物 35。 1H NMR (400 MHz,甲醇- d 4) δ 8.05 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.47 - 7.36 (m, 2H), 7.26 (d, J= 4.7 Hz, 1H), 7.19 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 4.82 - 4.72 (m, 2H), 4.59 (d, J= 13.0 Hz, 1H), 4.39 - 4.32 (m, 1H), 4.29 - 4.14 (m, 2H), 4.14 - 4.03 (m, 1H), 3.98 - 3.90 (m, 1H), 3.90 - 3.80 (m, 1H), 3.66 - 3.55 (m, 1H), 1.57 - 1.21 (m, 36H), 0.92 (t, J= 6.7 Hz, 3H)。LCMS: 813.4 [M−H] −。 中間物36-1 ：(R)-3-((2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-3-(十八基氧基)丙氧基)甲基)-5-氟苯甲腈：
Figure 02_image397
中間物36-1之製備方式類似於中間物33-1並使用5-(溴甲基)-3-氟苯甲腈代替1-溴-3-(溴甲基)-5-氟苯。LCMS: 614.4 [M+Na]+。 中間物36-2 ：(R)-3-氟-5-((2-羥基-3-(十八基氧基)丙氧基)甲基)苯甲腈：
Figure 02_image399
中間物36-2之製備方式類似於中間物2-2並使用中間物36-1代替中間物2-1。LCMS: 478.4。 實例36 ：((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 02_image004
-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲基((R)-1-((3-氰基-5-氟苄基)氧基)-3-(十八基氧基)丙-2-基)氫磷酸酯( 36)：
Figure 02_image401
化合物36之製備方式類似於化合物33並使用中間物36-2代替中間物33-2。1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.05 (s, 1H), 7.60 - 7.37 (m, 3H), 7.24 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.38 - 5.04 (m, 1H), 4.97 - 3.87 (m, 9H), 3.83 - 3.40 (m, 4H), 1.64 - 1.49 (m, 2H), 1.29 (d, J = 5.6 Hz, 30H), 0.92 (t, J = 6.4 Hz, 3H)。LCMS: 829.4 [M−H]−。 中間物37-1 ：(S)-2-((1-羥基-3-(十八基氧基)丙-2-基)胺基)苯甲酸
Figure 02_image403
在室溫下將磷酸鉀(48.2 mg, 227 µmol)添加至中間物1-2 (30.0 mg, 87.3 µmol)、碘化銅(I) (5.0 mg, 26 µmol)、(±)-1,1'-雙(2-萘酚) (15.0 mg, 52.4 µmol)、2-溴苯甲酸(17.6 mg, 87.3 µmol)、及N,N-二甲基甲醯胺(0.6 mL)之劇烈攪拌混合物。在21 h後，將所得混合物加熱至100℃。在150 min後，將所得混合物冷卻至室溫，並依序添加二乙醚(40 mL)、乙酸乙酯(20 mL)、及檸檬酸水溶液(10% wt, 10 mL)。將有機層用水(2 × 40 mL)洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速管柱層析法在矽膠上純化（0至55%乙酸乙酯於己烷中）以給出中間物37-1。LCMS: 462.4 [M−Na]−。 實例37 ：2-(((2R)-1-(((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 02_image004
-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(羥基)磷醯基)氧基)-3-(十八基氧基)丙-2-基)胺基)苯甲酸( 37)：
Figure 02_image405
化合物37之製備方式類似於化合物6並使用中間物37-1代替中間物6-3。1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 7.94 (s, 1H), 7.85 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.31 - 7.22 (m, 1H), 7.15 - 7.00 (m, 2H), 6.79 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.52 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.82 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.42 - 4.33 (m, 1H), 4.29 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.25 - 4.14 (m, 1H), 4.14 - 4.04 (m, 1H), 4.03 - 3.95 (m, 1H), 3.95 - 3.77 (m, 2H), 3.64 (dd, J = 9.6, 4.4 Hz, 1H), 3.57 (dd, J = 9.8, 4.8 Hz, 1H), 3.46 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 1.61 - 1.50 (m, 2H), 1.41 - 1.22 (m, 30H), 0.95 - 0.87 (m, 3H)。LCMS: 815.4 [M−H]−。 中間物38-1 ：(S)-2-((1-羥基-3-(十八基氧基)丙-2-基)氧基)苯甲腈
Figure 02_image407
在室溫下將氫化鈉（60% wt分散液於礦物油中，34.1 mg，852 µmol）添加至(R)-1-(十八基氧基)-3-(三苯甲基氧基)丙-2-醇(WO2010052718) (200 mg, 341 µmol)於四氫呋喃(0.7 mL)中之劇烈攪拌溶液。在25 min後，依序添加2-氟苯甲腈(165 mg, 1.36 mmol)及N,N-二甲基甲醯胺(0.7 mL)，且將所得混合物加熱至65℃。在30 min後，將所得混合物在5 min內冷卻至室溫，並依序添加2-丙醇(1.0 mL)、甲醇(1.0 mL)、氯三甲基矽烷(172 µL, 1.35 mmol)、及濃鹽酸(0.1 mL)，且將所得混合物加熱至50℃。在210 min後，將所得混合物冷卻至室溫。依序添加飽和碳酸氫鈉水溶液(10 mL)、二乙醚(40 mL)、及乙酸乙酯(20 mL)。將有機層用水(2 × 40 mL)洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速管柱層析法在矽膠上純化（0至20%乙酸乙酯於己烷中）以給出中間物38-1。LCMS: 446.4。 中間物38-2 ：(S)-2-((1-羥基-3-(十八基氧基)丙-2-基)氧基)苯甲酸
Figure 02_image409
在室溫下將氫氧化鉀水溶液(50% wt, 200 µL, 2.6 mmol)經由注射器添加至中間物38-1 (49.0 mg, 110 µmol)、乙醇(1.0 mL)、及四氫呋喃(0.5 mL)之劇烈攪拌混合物，且將所得混合物加熱至90℃。在15 h後，將所得混合物冷卻至室溫，並依序添加氯化氫水溶液(2.0 M, 10 mL)及水(20 mL)。將水層依序用二乙醚與乙酸乙酯之混合物(2:1 v:v, 50 mL)及二氯甲烷與2-丙醇之混合物(4:1 v:v, 50 mL)萃取，且將合併之有機層以無水硫酸鎂乾燥、過濾、並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速管柱層析法在矽膠上純化（0至65%乙酸乙酯於己烷中）以給出中間物38-2。LCMS: 463.4 [M−H]−。 實例38 ：2-(((2R)-1-(((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 02_image004
-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(羥基)磷醯基)氧基)-3-(十八基氧基)丙-2-基)氧基)苯甲酸( 38)：
Figure 02_image411
化合物38之製備方式類似於化合物6並使用中間物38-2代替中間物6-3。1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 7.99 (s, 1H), 7.80 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.52 - 7.41 (m, 1H), 7.32 - 6.96 (m, 4H), 4.83 - 4.48 (m, 2H), 4.40 - 4.33 (m, 1H), 4.33 - 4.29 (m, 1H), 4.27 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.23 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.20 - 4.12 (m, 1H), 4.12 - 4.03 (m, 1H), 3.75 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 3.71 - 3.69 (m, 1H), 3.46 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.55 - 1.46 (m, 2H), 1.38 - 1.16 (m, 30H), 0.92 (t, J = 6.6 Hz, 3H)。LCMS: 816.4 [M−H]−。 中間物39-1 ：(R)-3-氟-5-(2-羥基-3-(十八基氧基)丙氧基)苯甲腈
Figure 02_image413
在室溫下將碳酸銫(115 mg, 351 µmol)添加至(R)-2-羥基-3-(十八基氧基)丙基4-甲基苯磺酸酯(J. Med. Chem. 2009, 52, 3408) (100 mg, 200 µmol)、3-氟-5-羥基苯甲腈(28.9 mg, 211 µmol)、及N,N-二甲基甲醯胺(1.0 mL)之劇烈攪拌混合物，且將所得混合物加熱至90℃。在19 h後，將所得混合物冷卻至室溫，並依序添加飽和氯化銨水溶液(10 mL)、二乙醚(40 mL)、及乙酸乙酯(20 mL)。將有機層用水(2 × 30 mL)洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速管柱層析法在矽膠上純化（0至15%乙酸乙酯於己烷中）以給出中間物39-1。LCMS: 464.3。 實例39 ：((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 02_image004
-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲基((R)-1-(3-氰基-5-氟苯氧基)-3-(十八基氧基)丙-2-基)氫磷酸酯( 39)：
Figure 02_image415
化合物39之製備方式類似於化合物33並使用中間物39-1代替中間物33-2。1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.04 (s, 1H), 7.22 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.11 - 7.00 (m, 3H), 5.13 - 4.65 (m, 1H), 4.56 - 4.44 (m, 1H), 4.40 - 4.32 (m, 1H), 4.29 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.25 - 4.17 (m, 2H), 4.17 - 4.08 (m, 2H), 3.73 - 3.61 (m, 2H), 3.49 - 3.41 (m, 2H), 1.57 - 1.48 (m, 2H), 1.40 - 1.18 (m, 30H), 0.92 (t, J = 6.7 Hz, 3H)。LCMS: 815.4 [M−H]−。 中間物40-1 ：(S)-1-(十八基氧基)-3-苯基丙-2-醇
Figure 02_image417
在0℃下將苯基鋰溶液（1.8 M於二丁醚中，1.11 mL，2.0 mmol）經由注射器添加至碘化銅(I) (191 mg, 1.00 mmol)於二乙醚(1.25 mL)中之劇烈攪拌混合物。在30 min後，將(R)-2-羥基-3-(十八基氧基)丙基4-甲基苯磺酸酯(J. Med. Chem. 2009, 52, 3408) (100 mg, 200 µmol)及二乙醚(1.0 mL)依序添加，且將所得混合物溫熱至室溫。在22 h後，依序添加飽和氯化銨水溶液(1 mL)、氨水溶液(30% wt, 10 mL)、二乙醚(40 mL)、及乙酸乙酯(20 mL)。將有機層用水(2 × 25 mL)洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速管柱層析法在矽膠上純化（0至10%乙酸乙酯於己烷中）以給出中間物40-1。LCMS: 405.4。 實例40 ：((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 02_image004
-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲基((S)-1-(十八基氧基)-3-苯基丙-2-基)氫磷酸酯( 40)：
Figure 02_image419
化合物40之製備方式類似於化合物33並使用中間物40-1代替中間物33-2。1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 7.98 (s, 1H), 7.27 - 7.14 (m, 6H), 7.12 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.26 - 4.65 (m, 2H), 4.48 - 4.39 (m, 1H), 4.36 - 4.28 (m, 1H), 4.25 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.00 (t, J = 4.3 Hz, 2H), 3.55 - 3.12 (m, 3H), 2.99 - 2.91 (m, 2H), 1.58 - 1.48 (m, 2H), 1.41 - 1.22 (m, 30H), 0.92 (t, J = 6.7 Hz, 3H)。LCMS: 756.4 [M−H]−。 中間物41-1 ：(R)-6-(2-羥基-3-(十八基氧基)丙氧基)菸鹼甲腈
Figure 02_image421
中間物41-1之製備方式類似於中間物36-1並使用6-氟菸鹼甲腈代替中間物36-1。LCMS: 447.4。 實例41 ：((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 02_image004
-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲基((R)-1-((5-氰基吡啶-2-基)氧基)-3-(十八基氧基)丙-2-基)氫磷酸酯( 41)：
Figure 02_image423
化合物41之製備方式類似於化合物33並使用中間物41-1代替中間物33-2。1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.49 (dd, J = 2.4, 0.7 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.93 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.23 - 7.14 (m, 1H), 6.96 - 6.90 (m, 1H), 4.77 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.61 - 3.99 (m, 7H), 3.74 - 3.68 (m, 2H), 3.52 - 3.40 (m, 2H), 1.60 - 1.42 (m, 2H), 1.38 - 1.17 (m, 30H), 0.92 (t, J = 6.8 Hz, 3H)。LCMS: 798.4 [M−H]−。 中間物42-1 ：(S)-6-((1-羥基-3-(十八基氧基)丙-2-基)胺基)菸鹼甲腈
Figure 02_image425
在室溫下將6-氟菸鹼甲腈(11.9 mg, 97.8 µmol)添加至中間物1-2 (33.6 mg, 97.8 µmol)、N,N-二異丙基乙胺(34.1 µL, 196 µmol)、及1-甲基吡咯啶-2-酮(1.2 mL)之攪拌混合物，且將所得混合物加熱至120℃。在18 h 20 min後，將所得混合物冷卻至室溫，並依序添加二乙醚(40 mL)及乙酸乙酯(20 mL)。將有機層用水(2 × 40 mL)洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速管柱層析法在矽膠上純化（0至7%甲醇於二氯甲烷中）以給出中間物42-1。LCMS: 446.4。 實例42 ：((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 02_image004
-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲基((R)-2-((5-氰基吡啶-2-基)胺基)-3-(十八基氧基)丙基)氫磷酸酯( 42)：
Figure 02_image427
化合物42之製備方式類似於化合物6並使用中間物42-1代替中間物6-3。1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.29 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.59 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.39 - 4.30 (m, 2H), 4.23 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.21 - 4.14 (m, 1H), 4.12 - 4.02 (m, 1H), 3.98 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.56 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.46 (td, J = 6.5, 1.9 Hz, 2H), 1.61 - 1.48 (m, 2H), 1.41 - 1.22 (m, 30H), 0.92 (t, J = 6.8 Hz, 3H)。LCMS: 797.4 [M−H]−。 中間物43-1 ：(S)-2-((5-溴吡啶-3-基)甲氧基)-3-(十八基氧基)丙-1-醇
Figure 02_image429
中間物43-1之製備方式類似於中間物36-1並使用3-溴-5-(溴甲基)吡啶氫溴酸鹽代替4-氯-2,6-二甲氧基苯甲腈。LCMS: 514.3。 中間物43-2 ：(S)-2-((5-(甲基磺醯基)吡啶-3-基)甲氧基)-3-(十八基氧基)丙-1-醇
Figure 02_image431
在室溫下將甲磺酸鈉(22.3 mg, 219 µmol)添加至中間物43-1 (75.0 mg, 146 µmol)、三氟甲磺酸銅(I)−苯錯合物(4.2 mg, 15 µmol)、(±)-反-1,2-二胺基環己烷(7.0 µL, 120 µmol)、二甲基亞碸(1.0 mL)、及四氫呋喃(0.2 mL)之劇烈攪拌混合物，且將所得混合物加熱至110℃。在17 h後，將所得混合物冷卻至室溫，並依序添加二乙醚(40 mL)、乙酸乙酯(20 mL)、及氨水溶液(30% wt, 10 mL)。將有機層用水(2 × 30 mL)洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速管柱層析法在矽膠上純化（0至100%乙酸乙酯於己烷中）以給出中間物43-2。LCMS: 514.3。 實例43 ：((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 02_image004
-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲基((R)-2-((5-(甲基磺醯基)吡啶-3-基)甲氧基)-3-(十八基氧基)丙基)氫磷酸酯( 43)：
Figure 02_image433
化合物43之製備方式類似於化合物6並使用中間物43-2代替中間物6-3。1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.96 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.26 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.94 - 4.80 (m, 2H), 4.77 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.40 - 4.32 (m, 1H), 4.25 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.23 - 4.15 (m, 1H), 4.12 - 4.05 (m, 1H), 4.04 - 3.96 (m, 1H), 3.96 - 3.88 (m, 1H), 3.88 - 3.81 (m, 1H), 3.60 - 3.52 (m, 2H), 3.46 (td, J = 6.7, 2.5 Hz, 2H), 1.62 - 1.50 (m, 2H), 1.42 - 1.23 (m, 30H), 0.92 (t, J = 6.8 Hz, 3H)。LCMS: 867.4。 中間物44-1 ：(R)-3-氟-5-(((1-(十八基氧基)-3-((三異丙基矽基)氧基)丙-2-基)氧基)甲基)苯甲腈
Figure 02_image435
在0℃下將氫化鈉（60% wt分散液於礦物油中，2.92 g，73 mmol）添加至(R)-1-(十八基氧基)-3-((三異丙基矽基)氧基)丙-2-醇(14.6 g, 29.2 mmol)於四氫呋喃(60 mL)中之劇烈攪拌溶液。在30 min後，依序添加3-(溴甲基)-5-氟苯甲腈(7.81 g, 36.5 mmol)及四氫呋喃(23.5 mL)，且將所得混合物加熱至65℃。在16 h後，將所得混合物冷卻至0℃，並依序添加飽和氯化銨水溶液(8.5 mL)、水(8.5 mL)、飽和氯化銨溶液(35 mL)、鹽水(67 mL)、及二乙醚(400 mL)。將有機層用水(125 mL)洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速管柱層析法在矽膠上純化（0至3.5%乙酸乙酯於己烷中）以給出中間物44-1。1H NMR (400 MHz,氯仿-d) δ 7.48 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.41 (dt, J = 9.3, 1.9 Hz, 1H), 7.26 (dt, J = 7.9, 1.9 Hz, 1H), 4.78 (s, 2H), 3.82 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.74 - 3.65 (m, 1H), 3.61 (dd, J = 10.3, 4.0 Hz, 1H), 3.54 (dd, J = 10.3, 6.1 Hz, 1H), 3.46 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.67 - 1.53 (m, 2H), 1.43 - 1.21 (m, 30H), 1.20 - 0.95 (m, 21H), 0.95 - 0.83 (m, 3H)。 中間物44-2 ：(S)-3-氟-5-(((1-羥基-3-(十八基氧基)丙-2-基)氧基)甲基)苯甲腈
Figure 02_image437
在室溫下將四丁基氟化銨溶液（1.0 M於四氫呋喃中，56.1 mL，56 mmol）經由注射器添加至中間物44-1 (17.8 g, 28.1 mmol)於四氫呋喃(37 mL)中之攪拌溶液。在60 min後，依序添加飽和氯化銨水溶液(100 mL)、鹽水(75 mL)、及二乙醚(400 mL)。將有機層用水(150 mL)洗滌，且將水層用二乙醚(150 mL)萃取。將合併之有機層以無水硫酸鎂乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速管柱層析法在矽膠上純化（0至20%乙酸乙酯於己烷中）以給出中間物44-2。LCMS: 478.4。 中間物44-3 ：(S)-3-氟-5-(((1-羥基-3-(十八基氧基)丙-2-基)氧基)甲基)苯甲腈
Figure 02_image439
在室溫下將氫氧化鉀水溶液(50% wt, 1.90 mL, 25 mmol)經由注射器添加至中間物44-2 (500 mg, 1.05 mmol)、乙醇(8.0 mL)、及四氫呋喃(3.0 mL)之劇烈攪拌混合物，且將所得混合物加熱至90℃。在15 h後，將所得混合物冷卻至室溫，並依序添加氯化氫水溶液(2 M, 10 mL)及水(20 mL)。將水層依序用二乙醚與乙酸乙酯之混合物(2:1 v:v, 50 mL)及二氯甲烷與2-丙醇之混合物(4:1 v:v, 50 mL)萃取。將合併之有機層以無水硫酸鎂乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速管柱層析法在矽膠上純化（0至65%乙酸乙酯於己烷中）以給出中間物44-3。LCMS: 495.4 [M−H]−。 實例44 ：3-((((2R)-1-(((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 02_image004
-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(羥基)磷醯基)氧基)-3-(十八基氧基)丙-2-基)氧基)甲基)-5-氟苯甲酸( 44)：
Figure 02_image441
化合物44之製備方式類似於化合物6並使用中間物44-3代替中間物6-3。1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.06 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.61 - 7.47 (m, 1H), 7.38 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 4.81 - 4.73 (m, 2H), 4.70 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 4.40 - 4.35 (m, 1H), 4.30 - 4.18 (m, 2H), 4.16 - 4.07 (m, 1H), 4.06 - 3.89 (m, 2H), 3.84 - 3.75 (m, 1H), 3.64 - 3.52 (m, 2H), 3.49 - 3.42 (m, 2H), 1.63 - 1.49 (m, 2H), 1.39 - 1.21 (m, 30H), 0.92 (t, J = 6.8 Hz, 3H)。LCMS: 850.2。 中間物45-1 ：(R)-N-(2,3-二羥基丙基)硬脂醯胺
Figure 02_image443
在室溫下將N-(3-二甲基胺基丙基)-N'-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(4.84 mg, 25.3 mmol)添加至(R)-3-胺基丙-1,2-二醇(1.77 g, 19.4 mmol)、硬脂酸(5.42 g, 19.0 mmol)、4-(二甲基胺基)吡啶(237 mg, 1.94 mmol)、二氯甲烷(120 mL)、及N,N-二甲基甲醯胺(65 mL)之攪拌混合物。在72 h後，將所得混合物在減壓下濃縮至大約其原始體積的一半，且將所得雙相混合物加熱至65℃。將所得均相混合物倒入冰水(800 mL)中，然後將所得雙相混合物過濾。將濾餅用水(150 mL)洗滌並溶於沸騰乙醇(50 mL)中。讓所得溶液冷卻至室溫，然後將所得懸浮液過濾。將濾餅用乙醇(4℃, 100 mL)洗滌並在減壓下乾燥以給出中間物45-1。LCMS: 358.3。 中間物45-2 ：(R)-N-(2-羥基-3-(三苯甲基氧基)丙基)硬脂醯胺
Figure 02_image445
在室溫下將三苯甲基氯(1.80 g, 6.44 mmol)添加至中間物45-1 (2.10 g, 5.86 mmol)於吡啶(14.6 mL, 181 mmol)中之劇烈攪拌溶液，且將所得混合物加熱至50℃。在46 h後，將所得混合物冷卻至室溫並在減壓下濃縮。依序添加乙酸乙酯(250 mL)及四氫呋喃(50 mL)。將有機層依序用氯化氫水溶液(0.3 M)與鹽水之冰冷混合物(3:1 v:v, 200 mL)及水、鹽水、及飽和碳酸氫鈉水溶液之混合物(1:1:1 v:v:v, 150 mL)洗滌；以無水硫酸鎂乾燥；過濾；並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速管柱層析法在矽膠上純化（0至35%乙酸乙酯於二氯甲烷中）以給出中間物45-2。LCMS: 622.4 [M+Na]+。 中間物45-3 ：(R)-N-(2-((3-氰基-5-氟苄基)氧基)-3-羥基丙基)硬脂醯胺
Figure 02_image447
中間物45-3之製備方式類似於中間物34-1並使用中間物45-2代替(R)-1-(十八基氧基)-3-(三苯甲基氧基)丙-2-醇及使用5-(溴甲基)-3-氟苯甲腈代替中間物36-1。LCMS: 491.4。 實例45 ：((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 02_image004
-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲基((R)-2-((3-氰基-5-氟苄基)氧基)-3-硬脂醯胺基丙基)氫磷酸酯( 45)：
Figure 02_image449
化合物45之製備方式類似於化合物6並使用中間物45-3代替中間物6-3。1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.07 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.46 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.31 - 7.26 (m, 1H), 7.20 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 4.86 - 4.72 (m, 2H), 4.65 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 4.39 - 4.31 (m, 1H), 4.28 - 4.15 (m, 2H), 4.13 - 4.04 (m, 1H), 4.04 - 3.96 (m, 1H), 3.95 - 3.86 (m, 1H), 3.77 - 3.28 (m, 3H), 2.20 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.67 - 1.50 (m, 2H), 1.40 - 1.16 (m, 28H), 0.92 (t, J = 6.8 Hz, 3H)。LCMS: 842.4 [M−H]−。 中間物46-1 ：(R)-6-((1-(十八基氧基)-3-((三異丙基矽基)氧基)丙-2-基)氧基)嗒
Figure 02_image004
-3-腈
Figure 02_image451
在0℃下將氫化鈉（60% wt分散液於礦物油中，26.8 mg，669 µmol）添加至(R)-1-(十八基氧基)-3-((三異丙基矽基)氧基)丙-2-醇(112 mg, 223 µmol)於四氫呋喃(1.4 mL)中之劇烈攪拌溶液。在30 min後，添加6-氯嗒
Figure 02_image004
-3-腈(109 mg, 780 µmol)，且將所得混合物加熱至70℃。在60 min後，將所得混合物冷卻至室溫，並依序添加飽和氯化銨溶液(2 mL)、二乙醚(40 mL)、乙酸乙酯(20 mL)、及鹽水(15 mL)。將有機層用水(20 mL)洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速管柱層析法在矽膠上純化（0至10%乙酸乙酯於己烷中）以給出中間物46-1。LCMS: 626.5 [M+Na]+。 中間物46-2 ：(R)-6-(2-羥基-3-(十八基氧基)丙氧基)嗒
Figure 02_image004
-3-腈
Figure 02_image453
在室溫下將四丁基氟化銨溶液（1.0 M於四氫呋喃中，446 µL，450 µmol）經由注射器添加至中間物46-1 (112 mg, 185 µmol)於四氫呋喃(0.5 mL)中之攪拌溶液。在18 min後，依序添加飽和氯化銨溶液(3 mL)、二乙醚(40 mL)、及乙酸乙酯(20 mL)。將有機層用水(40 mL)洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速管柱層析法在矽膠上純化（0至40%乙酸乙酯於己烷中）以給出中間物46-2。LCMS: 448.3。 實例46 ：((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 02_image004
-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲基((R)-1-((6-氰基嗒
Figure 02_image004
-3-基)氧基)-3-(十八基氧基)丙-2-基)氫磷酸酯( 46)：
Figure 02_image455
化合物46之製備方式類似於化合物33並使用中間物46-2代替中間物33-2。1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.12 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.43 - 7.31 (m, 2H), 7.19 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.81 - 4.54 (m, 2H), 4.44 - 4.32 (m, 1H), 4.32 - 4.04 (m, 5H), 4.03 - 3.42 (m, 4H), 1.61 - 1.48 (m, 2H), 1.42 - 1.10 (m, 30H), 0.96 - 0.87 (m, 3H)。LCMS: 799.4 [M−H]−。 中間物47-1 ：(S)-2-((3-氰基-5-氟苄基)氧基)-3-(三苯甲基氧基)丙酸甲酯
Figure 02_image457
在−78℃下將雙(三甲基矽基)醯胺鈉溶液（1.0 M於四氫呋喃中，580 µL，580 µmol）在3 min內經由注射器添加至甲基(S)-2-羥基-3-(三苯甲基氧基)丙酸酯(ACS Med. Chem. Lett. 2018, 9, 434) (221 mg, 610 µmol)於四氫呋喃(1.5 mL)之攪拌溶液。在7 min後，添加3-(溴甲基)-5-氟苯甲腈(170 mg, 793 µmol)。在3 min後，將所得混合物溫熱至0℃。在140 min後，依序添加飽和氯化銨水溶液(5 mL)、二乙醚(40 mL)、及乙酸乙酯(20 mL)。將有機層用水(40 mL)洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速管柱層析法在矽膠上純化（0至100%二氯甲烷於己烷中）以給出中間物47-1。LCMS: 518.2 [M+Na]+。 中間物47-2 ：(S)-2-((3-氰基-5-氟苄基)氧基)-3-(三苯甲基氧基)丙酸
Figure 02_image459
在室溫下將氫氧化鋰水溶液(2.0 M, 601 µL, 1.2 mmol)添加至中間物47-1 (238 mg, 481 µmol)於四氫呋喃(1 mL)中之劇烈攪拌溶液。在120 min後，依序添加磷酸水溶液(85% wt, 134 µL, 1.9 mmol)及乙酸乙酯(60 mL)。將有機層用水與鹽水之混合物(4:1 v:v, 2 × 40 mL)洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，並在減壓下濃縮以給出中間物47-2。LCMS: 480.2 [M−H]−。 中間物47-3 ：(S)-2-((3-氰基-5-氟苄基)氧基)-3-羥基-N-十八基丙醯胺
Figure 02_image461
在室溫下將N-[(二甲基胺基)-1H-1,2,3-三唑并-[4,5-b]吡啶-1-基亞甲基]-N-甲基甲胺鎓六氟磷酸鹽N氧化物(137 mg, 361 µmol)添加至中間物47-2 (116 mg, 241 µmol)、1-胺基十八烷(130 mg, 481 µmol)、4-甲基嗎啉(39.6 µL, 361 µmol)、二氯甲烷(1.0 mL)、及N,N-二甲基甲醯胺(1.0 mL)之劇烈攪拌混合物。在18 h後，依序添加濃鹽酸(210 µL, 2.5 mmol)、甲醇(1.0 mL)、及2-丙醇(1.0 mL)，且將所得混合物加熱至50℃。在60 min後，將所得混合物冷卻至室溫，並依序添加乙酸乙酯(20 mL)、飽和碳酸氫鈉溶液(5 mL)、及二乙醚(20 mL)。將有機層依序用水(40 mL)及檸檬酸水溶液(5% wt, 40 mL)洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速管柱層析法在矽膠上純化（0至7%甲醇於二氯甲烷中）以給出中間物47-3。LCMS: 491.4。 實例47 ：((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 02_image004
-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲基((S)-2-((3-氰基-5-氟苄基)氧基)-3-(十八基胺基)-3-側氧基丙基)氫磷酸酯( 47)：
Figure 02_image463
化合物47之製備方式類似於化合物6並使用中間物47-3代替中間物6-3。1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.08 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.56 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 4.8, 1.4 Hz, 1H), 4.81 - 4.71 (m, 2H), 4.69 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 4.38 - 4.30 (m, 1H), 4.25 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.23 - 4.12 (m, 1H), 4.12 - 4.01 (m, 3H), 3.47 - 3.11 (m, 3H), 1.58 - 1.45 (m, 2H), 1.40 - 1.22 (m, 30H), 0.92 (t, J = 6.7 Hz, 3H)。LCMS: 842.4 [M−H]−。 實例48 ：((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 02_image004
-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲基((R)-2-(4-氰基-2-氟-3-甲氧基苯氧基)-3-(十八基氧基)丙基)氫磷酸酯( 48)：
Figure 02_image465
化合物48之製備方式類似於化合物34-1並使用3,4-二氟-2-甲氧基苯甲腈代替4-氯-2,6-二甲氧基苯甲腈。1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.09 (s, 1H), 7.32 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 8.9, 2.0 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 8.9, 7.3 Hz, 1H), 4.79 (p, J = 5.2 Hz, 1H), 4.73 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.37 - 4.30 (m, 1H), 4.25 - 4.20 (m, 1H), 4.20 - 4.15 (m, 1H), 4.12 - 4.01 (m, 6H), 3.74 (dd, J = 11.0, 3.6 Hz, 1H), 3.68 (dd, J = 11.0, 6.3 Hz, 1H), 3.51 - 3.41 (m, 2H), 1.57 - 1.45 (m, 2H), 1.40 - 1.21 (m, 30H), 0.98 - 0.88 (m, 3H)。LCMS: 845.4 [M−H]−。 中間物49-1 ：(S)-5-氟-4-((1-羥基-3-(十八基氧基)丙-2-基)氧基)-2-甲基苯甲腈
Figure 02_image467
中間物49-1之製備方式類似於中間物34-1並使用4,5-二氟-2-甲基苯甲腈代替4-氯-2,6-二甲氧基苯甲腈。LCMS: 478.4。 中間物49-2 ：((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 02_image004
-7-基)-6-氰基-2,2-二甲基四氫呋喃并[3,4-d][1,3]二氧呃-4-基)甲基(2-氯苯基)氫磷酸酯
Figure 02_image469
在室溫下將二氯磷酸2-氯苯酯(564 µL, 3.49 mmol)在2 min內經由注射器添加至1,2,4-三唑(484 mg, 7.01 mmol)、三乙胺(977 µL, 7.01 mmol)、及四氫呋喃(2.0 mL)之劇烈攪拌混合物。在50 min後，依序添加中間物1-4 (1.00 g, 3.02 mmol)、四氫呋喃(3.0 mL)、及1-甲基咪唑(278 µL, 3.49 mmol)。在130 min後，依序添加水(1.0 mL)及乙腈(1.0 mL)。在10 min後，依序添加矽膠(12 g)及乙腈(50 mL)，且將所得混合物在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速管柱層析法在矽膠上純化以給出中間物49-2。LCMS: 522.1。 中間物49-3 ：((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 02_image004
-7-基)-6-氰基-2,2-二甲基四氫呋喃并[3,4-d][1,3]二氧呃-4-基)甲基(2-氯苯基) ((R)-2-(4-氰基-2-氟-5-甲基苯氧基)-3-(十八基氧基)丙基)磷酸酯
Figure 02_image471
在室溫下將雙(2-側氧基-3-
Figure 02_image193
唑啶基)次磷酸氯(84.1 mg, 330 µmol)添加至中間物49-1 (78.9 mg, 165 µmol)、中間物49-2 (86.2 mg, 165 µmol)、三乙胺(27.6 µL, 198 µmol)、1-甲基咪唑(26.3 µL, 330 µmol)、及二氯甲烷(2.0 mL)之劇烈攪拌混合物。在30 min後，依序添加雙(2-側氧基-3-
Figure 02_image193
唑啶基)次磷酸氯(42.1 mg, 165 µmol)及1-甲基咪唑(13.2 µL, 165 µmol)。在90 min後，依序添加二乙醚(40 mL)及乙酸乙酯(20 mL)。將有機層用水與飽和碳酸氫鈉水溶液之混合物(4:1 v:v, 40 mL)洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速管柱層析法在矽膠上純化（0至5%甲醇於二氯甲烷中）以給出中間物49-3。LCMS: 981.4。 實例49 ：((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 02_image004
-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲基((R)-2-(4-氰基-2-氟-5-甲基苯氧基)-3-(十八基氧基)丙基)氫磷酸酯( 49)：
Figure 02_image474
化合物49之製備方式類似於化合物34並使用中間物49-3代替中間物34-2。1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.09 (s, 1H), 7.36 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.85 - 4.78 (m, 1H), 4.77 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.38 - 4.31 (m, 1H), 4.24 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.22 - 4.15 (m, 1H), 4.12 - 4.03 (m, 3H), 3.74 (dd, J = 11.0, 3.6 Hz, 1H), 3.67 (dd, J = 11.0, 6.2 Hz, 1H), 3.51 - 3.39 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.57 - 1.44 (m, 2H), 1.39 - 1.20 (m, 30H), 0.92 (t, J = 6.6 Hz, 3H)。LCMS: 829.4 [M−H]−。 中間物50-1 ：(S)-2-氯-3-氟-5-(((1-羥基-3-(十八基氧基)丙-2-基)氧基)甲基)苯甲腈
Figure 02_image476
在0℃下將正丁基鋰溶液（2.50 M於己烷中，942 µL，2.36 mmol）在1 min內經由注射器添加至2,2,6,6-四甲基哌啶(397 µL, 2.36 mmol)於四氫呋喃(2.5 mL)中之劇烈攪拌溶液。在15 min後，將所得混合物在10 min內冷卻至−78℃。在2 min內經由注射器添加中間物44-2 (500 mg, 1.05 mmol)於四氫呋喃(6.0 mL)中之溶液。在133 min後，經由注射器添加六氯乙烷(372 mg, 1.57 mmol)於四氫呋喃(6.0 mL)中之溶液，且將所得混合物溫熱至0℃。在70 min後，將所得混合物溫熱至室溫。在60 min後，依序添加檸檬酸水溶液(10% wt, 40 mL)、二乙醚(100 mL)、及乙酸乙酯(25 mL)。將有機層用水(80 mL)洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速管柱層析法在矽膠上純化（0至25%乙酸乙酯於己烷中）以給出中間物50-1。LCMS: 512.3。 實例50 ：((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 02_image004
-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲基((R)-2-((4-氯-3-氰基-5-氟苄基)氧基)-3-(十八基氧基)丙基)氫磷酸酯( 50)：
Figure 02_image478
化合物50之製備方式類似於化合物6並使用中間物50-1代替中間物6-3。1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.03 (s, 1H), 7.65 - 7.56 (m, 2H), 7.20 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.95 - 4.73 (m, 2H), 4.67 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.40 - 4.31 (m, 1H), 4.25 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.23 - 4.14 (m, 1H), 4.13 - 4.04 (m, 1H), 4.03 - 3.85 (m, 2H), 3.85 - 3.74 (m, 1H), 3.61 - 3.41 (m, 4H), 1.64 - 1.49 (m, 2H), 1.43 - 1.22 (m, 30H), 0.92 (t, J = 6.8 Hz, 3H)。LCMS: 863.4 [M−H]−。 中間物51-1 ：(S)-2-烯丙基-3-氟-5-(((1-羥基-3-(十八基氧基)丙-2-基)氧基)甲基)苯甲腈
Figure 02_image480
在室溫下將烯丙基三丁基錫烷(182 µL, 586 µmol)經由注射器添加至中間物50-1 (50.0 mg, 97.6 µmol)、2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯(18.6 mg, 39.1 µmol)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0) (8.9 mg, 9.8 µmol)、及1,4-二
Figure 02_image193
烷(1.5 mL)之劇烈攪拌混合物，且將所得混合物加熱至105℃。在35 min後，將所得混合物冷卻至室溫並藉由快速管柱層析法在矽膠上純化（0至25%乙酸乙酯於己烷中）以給出中間物51-1。LCMS: 518.4。 中間物51-2 ：(R)-2-((4-烯丙基-3-氰基-5-氟苄基)氧基)-3-(十八基氧基)丙基(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 02_image004
-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲基)氫磷酸酯
Figure 02_image482
中間物51-2之製備方式類似於化合物52並使用中間物51-1代替中間物52-1。LCMS: 869.4 [M−H]−。 實例51 ：((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 02_image004
-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲基((R)-2-((3-氰基-5-氟-4-丙基苄基)氧基)-3-(十八基氧基)丙基)氫磷酸酯( 51)：
Figure 02_image484
在室溫下將中間物51-2 (45.0 mg, 51.7 µmol)、鈀（10% wt於碳上，16.5 mg，15.5 µmol）、四氫呋喃(2.0 mL)、二氯甲烷(0.3 mL)、及乙醇(0.8 mL)之劇烈攪拌混合物置於氫氣氣氛（氣球）下。在72 min後，將所得混合物通過矽藻土過濾。將濾餅用二氯甲烷(3 mL)萃取，且將合併之濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由逆相製備型HPLC純化（0.1%三氟乙酸於甲醇/水中）以給出化合物51。1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.04 (s, 1H), 7.50 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 11.5 Hz, 1H), 7.28 - 7.21 (m, 1H), 7.20 - 7.13 (m, 1H), 5.17 - 5.00 (m, 1H), 4.80 - 4.59 (m, 2H), 4.39 - 4.30 (m, 1H), 4.28 - 4.16 (m, 2H), 4.14 - 4.03 (m, 1H), 3.95 (dt, J = 11.0, 5.5 Hz, 2H), 3.78 (s, 1H), 3.62 - 3.48 (m, 2H), 3.48 - 3.40 (m, 2H), 2.83 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.74 - 1.61 (m, 2H), 1.61 - 1.50 (m, 2H), 1.39 - 1.17 (m, 30H), 0.99 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.92 (t, J = 6.7 Hz, 3H)。LCMS: 871.5 [M−H]−。 中間物52-1 ：(S)-5-氟-4-((1-羥基-3-(十八基氧基)丙-2-基)氧基)-2-甲氧基苯甲腈
Figure 02_image486
中間物52-1之製備方式類似於中間物34-1並使用4,5-二氟-2-甲氧基苯甲腈代替4-氯-2,6-二甲氧基苯甲腈。LCMS: 494.4。 實例52- ：((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 02_image004
-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲基((R)-2-(4-氰基-2-氟-5-甲氧基苯氧基)-3-(十八基氧基)丙基)氫磷酸酯( 52)：
Figure 02_image488
在室溫下將雙(2-側氧基-3-
Figure 02_image193
唑啶基)次磷酸氯(150 mg, 590 µmol)添加至中間物52-1 (97.1 mg, 197 µmol)、中間物49-2 (103 mg, 197 µmol)、三乙胺(32.9 µL, 242 µmol)、1-甲基咪唑(47.0 µL, 590 µmol)、及二氯甲烷(2.0 mL)之劇烈攪拌混合物。在16 h 45 min後，將所得混合物在減壓下濃縮。依序添加四氫呋喃(0.3 mL)、水(177 µL, 9.83 mmol)、及4-(二甲基胺基)吡啶(72.1 mg, 590 µmol)，且將所得混合物在室溫下劇烈攪拌。經由注射器添加四丁基氟化銨溶液（1.0 M於四氫呋喃中，393 µL，390 µmol），且將所得混合物加熱至65℃。在30 min後，將所得混合物冷卻至室溫。在5 min後，依序添加氯三甲基矽烷(49.9 µL, 393 µmol)及濃鹽酸(650 µL, 7.8 mmol)。在3 h後，將所得混合物藉由逆相製備型HPLC純化（0.1%三氟乙酸於甲醇/水中）以給出化合物53。1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.08 (s, 1H), 7.36 - 7.25 (m, 2H), 7.17 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.95 - 4.80 (m, 1H), 4.76 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.39 - 4.31 (m, 1H), 4.24 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.22 - 4.14 (m, 1H), 4.12 - 4.02 (m, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.76 (dd, J = 11.0, 3.4 Hz, 1H), 3.67 (dd, J = 11.0, 6.4 Hz, 1H), 3.55 - 3.38 (m, 2H), 1.62 - 1.44 (m, 2H), 1.43 - 1.17 (m, 30H), 0.95 - 0.85 (m, 3H)。LCMS: 845.4 [M−H]−。 中間物53-1 ：(S)-3-氟-5-(((1-羥基-3-(十八基氧基)丙-2-基)氧基)甲基)-2-甲基苯甲腈
Figure 02_image490
中間物53-1之製備方式類似於中間物51-1並使用四甲基錫烷代替烯丙基三丁基錫烷。LCMS: 492.4。 實例53 ：((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 02_image004
-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲基((R)-2-((3-氰基-5-氟-4-甲基苄基)氧基)-3-(十八基氧基)丙基)氫磷酸酯( 53)：
Figure 02_image492
化合物53之製備方式類似於化合物6並使用中間物53-1代替中間物6-3。1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 7.96 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.38 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 7.13 - 7.01 (m, 2H), 4.98 - 4.76 (m, 1H), 4.70 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.38 - 4.31 (m, 1H), 4.25 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.22 - 4.13 (m, 1H), 4.11 - 4.04 (m, 1H), 4.03 - 3.82 (m, 2H), 3.81 - 3.69 (m, 1H), 3.61 - 3.34 (m, 4H), 2.42 (d, J = 2.0 Hz, 3H), 1.60 - 1.50 (m, 2H), 1.41 - 1.22 (m, 30H), 0.92 (t, J = 6.6 Hz, 3H)。LCMS: 843.4 [M−H]−。 中間物54-1 ：(S)-2-氯-5-(((1-羥基-3-(十八基氧基)丙-2-基)氧基)甲基)-3-甲氧基苯甲腈
Figure 02_image494
在室溫下將甲醇鈉溶液（25% wt於甲醇中，389 µL，1.7 mmol）經由注射器添加至中間物50-1 (17.0 mg, 33.2 µmol)於二甲基亞碸(0.5 mL)中之劇烈攪拌溶液。在75 min後，依序添加飽和氯化銨水溶液(5 mL)、二乙醚(40 mL)、及乙酸乙酯(20 mL)。將有機層用水(2 × 40 mL)洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速管柱層析法在矽膠上純化（0至60%乙酸乙酯於己烷中）以給出中間物54-1。LCMS: 524.3。 實例54 ：((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 02_image004
-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲基((R)-2-((4-氯-3-氰基-5-甲氧基苄基)氧基)-3-(十八基氧基)丙基)氫磷酸酯( 54)：
Figure 02_image496
化合物54之製備方式類似於化合物6並使用中間物54-1代替中間物6-3。1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 7.86 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.32 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.96 - 4.80 (m, 1H), 4.69 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 4.40 - 4.32 (m, 1H), 4.26 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.20 - 4.11 (m, 1H), 4.11 - 4.02 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.94 - 3.79 (m, 2H), 3.77 - 3.68 (m, 1H), 3.53 - 3.36 (m, 4H), 1.59 - 1.48 (m, 2H), 1.41 - 1.21 (m, 30H), 0.92 (t, J = 6.7 Hz, 3H)。LCMS: 875.4 [M−H]−。 中間物55-1 ：4-(羥基甲基)-2,6-二甲氧基苯甲腈
Figure 02_image498
在−78℃下將正丁基鋰溶液（2.55 M於己烷中，1.62 mL，4.13 mmol）經由注射器逐滴添加至4-溴-2,6-二甲氧基苯甲腈(J. Med. Chem. 2020, 63, 4978) (1.00 g, 4.13 mmol)於四氫呋喃(40 mL)中之攪拌溶液。在32 min後，經由注射器添加N,N-二甲基甲醯胺(640 µL, 8.26 mmol)，且將所得混合物溫熱至0℃。在61 min後，依序添加飽和碳酸氫鈉水溶液(4.13 mL)、硼氫化鈉(781 mg, 20.7 mmol)、及甲醇(30 mL)。在1 h後，添加乙酸乙酯。將有機層依序用水、水、及水與鹽水之混合物洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速管柱層析法在矽膠上純化（20至80%乙酸乙酯於己烷中）以給出中間物55-1。1H NMR (400 MHz,氯仿-d) δ 6.60 (s, 2H), 4.76 (s, 2H), 3.94 (s, 6H)。 中間物55-2 ：4-(溴甲基)-2,6-二甲氧基苯甲腈
Figure 02_image500
在0℃下將四溴化碳(721 mg, 2.17 mmol)添加至中間物55-1 (336 mg, 1.74 mmol)、三苯膦(570 mg, 2.17 mmol)、及二氯甲烷(27 mL)之攪拌混合物。在15 min後，添加甲醇(0.1 mL)，且將所得混合物在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速管柱層析法在矽膠上純化（0至40%乙酸乙酯於己烷中）以給出中間物55-2。1H NMR (400 MHz,氯仿-d) δ 6.60 (s, 2H), 4.44 (s, 2H), 3.95 (s, 6H)。 中間物55-3 ：(S)-4-(((1-羥基-3-(十八基氧基)丙-2-基)氧基)甲基)-2,6-二甲氧基苯甲腈
Figure 02_image502
中間物55-3之製備方式類似於中間物44-2並使用中間物55-2代替3-(溴甲基)-5-氟苯甲腈。LCMS: 520.4。 實例55 ：((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 02_image004
-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲基((R)-2-((4-氰基-3,5-二甲氧基苄基)氧基)-3-(十八基氧基)丙基)氫磷酸酯( 55)：
Figure 02_image504
化合物55之製備方式類似於化合物36並使用中間物55-3代替中間物34-1。1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.07 (s, 1H), 7.30 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.73 (s, 2H), 4.78 - 4.66 (m, 3H), 4.38 - 4.31 (m, 1H), 4.26 - 4.17 (m, 2H), 4.15 - 3.94 (m, 3H), 3.91 (s, 6H), 3.85 - 3.78 (m, 1H), 3.65 - 3.53 (m, 2H), 3.53 - 3.43 (m, 2H), 1.62 - 1.49 (m, 2H), 1.40 - 1.24 (m, 30H), 0.92 (t, J = 6.7 Hz, 3H)。LCMS: 871.4 [M−H]−。 中間物56-1 ：(R)-3-(((1-(烯丙基氧基)-3-((三級丁基二苯基矽基)氧基)丙-2-基)氧基)甲基)-5-氟苯甲腈
Figure 02_image506
中間物56-1之製備方式類似於中間物44-1並使用(R)-1-(烯丙基氧基)-3-((三級丁基二苯基矽基)氧基)丙-2-醇(J. Org. Chem. 2003, 68, 6760)代替(R)-1-(十八基氧基)-3-((三異丙基矽基)氧基)丙-2-醇。1H NMR (400 MHz,氯仿-d) δ 7.72 - 7.61 (m, 4H), 7.54 - 7.30 (m, 8H), 7.30 - 7.22 (m, 1H), 6.00 - 5.83 (m, 1H), 5.29 (dq, J = 17.3, 1.6 Hz, 1H), 5.22 (dq, J = 10.4, 1.4 Hz, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.02 (dt, J = 5.7, 1.5 Hz, 2H), 3.83 - 3.52 (m, 5H), 1.08 (s, 9H)。 中間物56-2 ：(R)-3-(((1-((三級丁基二苯基矽基)氧基)-3-羥基丙-2-基)氧基)甲基)-5-氟苯甲腈
Figure 02_image508
在室溫下將肆(三苯膦)鈀(0) (60.1 mg, 52.0 µmol)添加至中間物56-1 (1.31 g, 2.61 mmol)、1,3-二甲基巴比妥酸(812 mg, 5.20 mmol)、甲醇(6.4 mL)、及二氯甲烷(6.4 mL)之攪拌混合物，且將所得混合物加熱至35℃。在16 h後，將所得混合物冷卻至室溫並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速管柱層析法在矽膠上純化（0至27%乙酸乙酯於己烷中）以給出中間物56-2及1,3-二甲基巴比妥酸之混合物。將所獲得之混合物藉由快速管柱層析法在鹼性氧化鋁頂置矽膠上純化（0至60%乙酸乙酯於己烷中）以給出中間物56-2。1H NMR (400 MHz,氯仿-d) δ 7.74 - 7.58 (m, 4H), 7.52 - 7.24 (m, 9H), 4.65 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.91 - 3.72 (m, 4H), 3.67 - 3.56 (m, 1H), 1.08 (s, 9H)。 中間物56-3 ：(S)-3-((三級丁基二苯基矽基)氧基)-2-((3-氰基-5-氟苄基)氧基)丙酸
Figure 02_image510
在0℃下將1,1,1-參(乙醯基氧基)-1,1-二氫-1,2-苯并碘雜呋喃-3-(1H)-酮(1.17 g, 2.76 mmol)添加至中間物56-2 (852 mg, 1.84 mmol)於二氯甲烷(6.0 mL)中之劇烈攪拌溶液。在46 min後，將所得混合物溫熱至室溫。在46 min後，將所得混合物冷卻至0℃，並依序添加硫代硫酸鈉水溶液(1.0 M, 6.43 mL, 6.4 mmol)、飽和碳酸氫鈉水溶液(30 mL)、二乙醚(100 mL)、及乙酸乙酯(25 mL)。將有機層依序用水(70 mL)、水與飽和碳酸氫鈉水溶液之混合物(5:1 v:v, 100 mL)、及水(100 mL)洗滌；以無水硫酸鈉乾燥；過濾；並在減壓下濃縮。將殘餘物溶於三級丁基醇(7.5 mL)、四氫呋喃(4.0 mL)、及水(5.0 mL)之混合物中，且將所得混合物冷卻至0℃。依序添加單水合二氫磷酸鈉(1.02 g, 7.35 mmol)、2-甲基-2-丁烯(3.90 mL, 36.8 mmol)、及亞氯酸鈉(333 mg, 3.68 mmol)，且將所得混合物在5 min內溫熱至15℃。在300 min後，添加硫酸氫鈉水溶液(0.1 M, 110 mL)。將水層用乙酸乙酯(2 × 125 mL)萃取。將合併之有機層用水(100 mL)洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，並在減壓下濃縮以給出中間物56-3。LCMS: 476.2 [M−H]−。 中間物56-4 ：(S)-2-((3-氰基-5-氟苄基)氧基)-3-羥基-N-甲基-N-十八基丙醯胺
Figure 02_image512
在室溫下將N-[(二甲基胺基)-1H-1,2,3-三唑并-[4,5-b]吡啶-1-基亞甲基]-N-甲基甲胺鎓六氟磷酸鹽N-氧化物(135 mg, 355 µmol)添加至中間物56-3 (113 mg, 237 µmol)、N-甲基十八-1-胺(101 mg, 355 µmol)、4-甲基嗎啉(39.0 µL, 355 µmol)、二氯甲烷(1.5 mL)、及N,N-二甲基甲醯胺(1.0 mL)之劇烈攪拌混合物。在18 h後，依序添加乙酸乙酯(20 mL)、飽和碳酸氫鈉溶液(5 mL)、及二乙醚(40 mL)。將有機層依序用水(40 mL)及檸檬酸水溶液(5% wt, 40 mL)洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物溶於四氫呋喃(0.5 mL)中，並依序添加1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(32.4 µL, 308 µmol)及四丁基氟化銨溶液（1.0 M於四氫呋喃中，710 µL，710 µmol）。在30 min後，依序添加飽和氯化銨水溶液(5 mL)、二乙醚(40 mL)、及乙酸乙酯(20 mL)。將有機層用水(40 mL)洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速管柱層析法在矽膠上純化（0至100%乙酸乙酯於己烷中）以給出中間物56-4。LCMS: 505.4。 實例56 ：((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 02_image004
-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲基((S)-2-((3-氰基-5-氟苄基)氧基)-3-(甲基(十八基)胺基)-3-側氧基丙基)氫磷酸酯( 56)：
Figure 02_image514
化合物56之製備方式類似於化合物49並使用中間物56-4代替中間物49-1。1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.10 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.49 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.95 - 4.65 (m, 2H), 4.65 - 4.57 (m, 2H), 4.39 - 4.31 (m, 1H), 4.28 - 4.15 (m, 2H), 4.15 - 4.02 (m, 3H), 3.61 - 3.43 (m, 2H), 3.12 (s, 2H), 2.95 (s, 1H), 1.67 - 1.43 (m, 1H), 1.41 - 1.18 (m, 30H), 1.02 - 0.78 (m, 3H)。LCMS: 856.4 [M−H]−。 中間物57-1 ：(S)-3-氰基-N-(1-羥基-3-(十八基氧基)丙-2-基)苯甲醯胺
Figure 02_image516
在室溫下將1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(34.6 mg, 180 µmol)添加至中間物1-2 (31.0 mg, 90.2 µmol)、N,N-二甲基吡啶-4-胺(2.2 mg, 18 µmol)、及3-氰基苯甲酸(13.3 mg, 90.2 µmol)於二氯甲烷(0.5 mL)中之快速攪拌混合物。在16 h後，將反應藉由快速管柱層析法在矽膠上純化（0至100%乙酸乙酯於己烷中）以給出中間物57-1。LCMS: 473.2。 實例57 ：((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 02_image004
-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲基((R)-2-(3-氰基苄醯胺基)-3-(十八基氧基)丙基)氫磷酸酯( 57)：
Figure 02_image518
在室溫下將1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(13 µL, 90 µmol)在1 min內添加至中間物6-2 (25.2 mg, 44.8 µmol)、中間物57-1 (21.2 mg, 44.8 µmol)於四氫呋喃(0.5 mL)中之快速攪拌混合物。在20 min後，依序添加水(50 µL)及濃鹽酸(300 µL, 3.60 mmol)。在2 h後，將所得混合物藉由逆相製備型HPLC純化（0.1%三氟乙酸於甲醇/水中）以給出實例57。1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.63 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.23 - 8.15 (m, 2H), 7.86 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 7.63 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.26 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.17 - 4.00 (m, 2H), 3.94 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 3.87 (s, 1H), 3.59 (s, 1H), 3.48 - 3.40 (m, 4H), 1.67 - 1.57 (m, 2H), 1.31 (d, J = 2.8 Hz, 30H), 0.97 - 0.86 (m, 3H)。LCMS: 826.1。 中間物58-1 ：(S)-2-氰基-N-(1-羥基-3-(十八基氧基)丙-2-基)苯甲醯胺
Figure 02_image520
中間物58-1之製備方式類似於中間物57-1，並使用2-氰基苯甲酸代替3-氰基苯甲酸。LCMS: 473.4。 實例58 ：((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 02_image004
-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲基((R)-2-(2-氰基苄醯胺基)-3-(十八基氧基)丙基)氫磷酸酯( 58)：
Figure 02_image522
實例59之製備方式類似於實例57，並使用中間物58-1代替57-1。1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 7.94 (s, 1H), 7.84 - 7.73 (m, 4H), 7.04 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 4.30 (s, 2H), 4.23 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.11 (dd, J = 10.5, 6.2 Hz, 1H), 4.06 - 3.98 (m, 2H), 3.89 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 3.65 (dd, J = 10.2, 5.3 Hz, 2H), 3.47 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.42 - 3.38 (m, 1H), 1.41 (s, 2H), 1.31 (s, 30H), 0.92 (t, J = 6.6 Hz, 3H)。LCMS: 826.5。 中間物59-1 ：2-十四基氧基乙醇
Figure 02_image524
在0℃下向乙二醇(0.838 g, 13.5 mmol)於無水DMF (6 mL)中之溶液添加NaH（60%油分散液；172 mg，45 mmol），且將混合物在室溫下攪拌10 min。添加1-溴十四烷(0.832 g, 3 mmol)及KI (498 mg, 3 mmol)，且將混合物在95℃下加熱4 h。在冷卻後，將混合物倒入冰水中並用DCM萃取。將萃取物用鹽水洗滌，以Na2SO4乾燥並蒸發。將所得殘餘物藉由快速管柱層析法純化（矽膠；AcOEt/己烷，1:2）以提供59-1。1H NMR (400 MHz,氯仿-d) δ 3.81 - 3.70 (m, 2H), 3.61 - 3.53 (m, 2H), 3.49 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.68 - 1.55 (m, 2H), 1.42 - 1.20 (m, 22H), 0.98 - 0.83 (m, 3H)。 實例59 ：[(2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 02_image004
-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基-四氫呋喃-2-基]甲基2-十四基氧基乙基氫磷酸酯( 59)：
Figure 02_image526
化合物59之製備方式類似於實例19並使用中間物59-1。1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 7.90 (s, 1H), 6.98 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.39 (m, 1H), 4.28 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.12 (m, 2H), 3.88 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.48 (q, J = 5.1 Hz, 2H), 3.44 - 3.24 (m, 3H), 1.50 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 1.28 (d, J = 7.1 Hz, 22H), 0.91 (t, J = 6.8 Hz, 3H)。31P NMR (162 MHz,甲醇-d4) δ -0.71。MS: 612.24 (M+1)。 中間物60-1 ：2-十七基氧基乙醇
Figure 02_image528
在0℃下向乙二醇(0.838 g, 13.5 mmol)於無水DMF (6 mL)中之溶液添加NaH（60%油分散液；172 mg，45 mmol），且將混合物在室溫下攪拌10 min。添加1-溴十七烷(0.958 g, 3 mmol)及KI (498 mg, 3 mmol)，且將混合物在95℃下加熱4 h。在冷卻後，將混合物倒入冰水中並用DCM萃取。將萃取物用鹽水洗滌，以Na2SO4乾燥並蒸發。將所得殘餘物藉由快速管柱層析法純化（矽膠；AcOEt/己烷，1:2）以提供中間物60-1。1H NMR (400 MHz,氯仿-d) δ 3.78 - 3.72 (m, 2H), 3.56 (dd, J = 5.3, 3.9 Hz, 2H), 3.49 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.68 - 1.50 (m, 2H), 1.28 (s, 28H), 0.90 (t, J = 6.7 Hz, 3H)。 實例60 ：[(2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 02_image004
-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基-四氫呋喃-2-基]甲基2-十七基氧基乙基氫磷酸酯( 60)：
Figure 02_image530
化合物60之製備方式類似於實例19並使用中間物60-1。1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 7.92 (s, 1H), 7.06 - 6.96 (m, 2H), 4.38 (m, 1H), 4.29 (m, 1H), 4.20 - 4.00 (m, 2H), 3.87 (m, 2H), 3.49 (m, 2H), 3.43 - 3.36 (m, 2H), m 1.51 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 1.29 (d, J = 8.0 Hz, 28H), 0.91 (t, J = 6.7 Hz, 3H)。31P NMR (162 MHz,甲醇-d4) δ 0.55。MS: 654.30 (M+1)。 中間物61-1 ：3-十四基氫硫基丙-1-醇
Figure 02_image532
在室溫下向3-巰基-1-丙醇(829 mg, 9 mmol)及1-溴十四烷(0.832 g, 3 mmol)於DMSO (3 mL)及THF (3 mL)中之溶液添加KOH粉末(673 mg, 12 mmol)。將混合物在室溫下攪拌整夜。將混合物倒入冰水中然後用DCM萃取。將萃取物濃縮，以Na2SO4乾燥然後蒸發。將所得殘餘物藉由快速管柱層析法純化（矽膠；AcOEt/己烷，1:2）以提供61-1。1H NMR (400 MHz,氯仿-d) δ 3.79 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.66 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.59 - 2.49 (m, 2H), 1.92 - 1.81 (m, 2H), 1.65 - 1.55 (m, 2H), 1.28 (s, 22H), 0.90 (t, J = 6.8 Hz, 3H)。 實例61 ：[(2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 02_image004
-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基-四氫呋喃-2-基]甲基3-十四基氫硫基丙基氫磷酸酯( 61)：
Figure 02_image534
化合物61之製備方式類似於實例19並使用中間物61-1。1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 7.90 (s, 1H), 7.00 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.28 (m, 1H), 4.21 - 3.99 (m, 2H), 3.91 - 3.69 (m, 2H), 2.48 (m, 4H), 1.76 (m, 2H), 1.52 (m, 2H), 1.30 (d, J = 3.3 Hz, 22H), 0.92 (t, J = 6.7 Hz, 3H)。31P NMR (162 MHz,甲醇-d4) δ 0.15。MS: 642.18 (M+1)。 中間物62-1 ：3-十七基氫硫基丙-1-醇
Figure 02_image536
中間物62-1之製備方式類似於化合物61-1。 實例62 ：[(2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 02_image004
-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基-四氫呋喃-2-基]甲基3-十七基氫硫基丙基氫磷酸酯( 62)：
Figure 02_image538
化合物62之製備方式類似於61並使用中間物62-1代替61-1。1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.16 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 4.75 (s, 1H), 4.56 - 3.93 (m, 6H), 2.73 - 2.35 (m, 4H), 1.90 (s, 2H), 1.56 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 1.29 (s, 28H), 0.90 (t, J = 6.5 Hz, 3H)。31P NMR (162 MHz,甲醇-d4) δ -0.89。MS: 684.17 (M+1)。 實例63 ：[(2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 02_image004
-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基-四氫呋喃-2-基]甲基3-十二基氫硫基丙基氫磷酸酯( 63)：
Figure 02_image540
化合物63之製備方式類似於61並使用中間物3-(十二基硫基)丙-1-醇。1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.08 (s, 1H), 7.33 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.80 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.38 (m, 1H), 4.31 - 4.17 (m, 2H), 4.12 (m, 1H), 4.02 - 3.87 (m, 2H), 2.52 (dt, J = 28.7, 7.3 Hz, 4H), 1.84 (p, J = 6.6 Hz, 2H), 1.54 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.30 (m, 18H), 0.92 (t, J = 6.7 Hz, 3H)。31P NMR (162 MHz,甲醇-d4) δ 0.18。MS: 614.10 (M+1)。 中間物64-1 ：(2S)-2-[(3-氯-2,4-二氟-苯基)甲氧基]-3-十八基氧基-丙-1-醇：
Figure 02_image542
中間物64-1之製備方式類似於中間物36-2並使用1-(溴甲基)-3-氯-2,4-二氟苯作為烷基化劑。 實例64 ：[(2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 02_image004
-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基-四氫呋喃-2-基]甲基[(2R)-2-[(3-氯-2,4-二氟-苯基)甲氧基]-3-十八基氧基-丙基]氫磷酸酯( 64)：
Figure 02_image544
化合物64之製備方式類似於實例19並使用中間物64-1。1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 7.86 (s, 1H), 7.45 (td, J = 8.3, 6.2 Hz, 1H), 7.04 (td, J = 8.7, 1.9 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.85 (m, 1H), 4.73 - 4.57 (m, 2H), 4.42 - 4.32 (m, 1H), 4.27 (m, 1H), 4.21 - 4.01 (m, 2H), 3.89 (m, 2H), 3.78 - 3.70 (m, 1H), 3.58 - 3.36 (m, 4H), 1.50 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.28 (d, J = 10.7 Hz, 30H), 0.99 - 0.82 (m, 3H)。31P NMR (162 MHz,甲醇-d4) δ -0.88。MS: 858.36 (M+1)。 中間物65-1 ：3-(十六基硫基)丙-1-醇
Figure 02_image546
化合物65-1之製備方式類似於中間物61-1。 實例65 ：[(2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 02_image004
-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基-四氫呋喃-2-基]甲基3-十六基氫硫基丙基氫磷酸酯( 65)：
Figure 02_image548
化合物65之製備方式類似於實例19並使用中間物65-1。1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 7.90 (s, 1H), 6.99 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.89 (m, 1H), 4.38 (m, 1H), 4.29 (m, 1H), 4.20 - 3.98 (m, 2H), 3.91 - 3.79 (m, 2H), 2.47 (m, 4H), 1.84 - 1.70 (m, 2H), 1.52 (m, 2H), 1.29 (d, J = 3.6 Hz, 26H), 0.98 - 0.83 (m, 3H)。31P NMR (162 MHz,甲醇-d4) δ -0.43。MS: 670.19 (M+1)。 中間物66-1 ：2-十六基氧基乙醇
Figure 02_image550
化合物66-1之製備方式類似於59-1。
1H NMR (400 MHz,氯仿-d) δ 3.75 (dd, J = 5.2, 4.0 Hz, 2H), 3.62 - 3.53 (m, 2H), 3.49 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.67 - 1.54 (m, 2H), 1.28 (s, 26H), 0.90 (t, J = 6.7 Hz, 3H)。 實例66 ：[(2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 02_image004
-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基-四氫呋喃-2-基]甲基2-十六基氧基乙基氫磷酸酯( 66)：
Figure 02_image552
化合物66之製備方式類似於實例19並使用中間物66-1。1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.17 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 4.75 (s, 1H), 4.49 - 4.00 (m, 6H), 3.64 (m, 2H), 3.49 (m, 2H), 1.57 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 1.47 - 1.15 (m, 26H), 0.91 (t, J = 6.6 Hz, 3H)。31P NMR (162 MHz,甲醇-d4) δ -0.93。MS: 640.25 (M+1)。 中間物67-1 ：(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 02_image004
-7-基)-2,2-二甲基-6-((((2R,3aR,6S,7aR)-3a-甲基-6-(丙-1-烯-2-基)-2-硫離子基六氫苯并[d][1,3,2]氧雜硫雜磷雜環戊二烯-2-基)氧基)甲基)四氫呋喃并[3,4-d][1,3]二氧呃-4-腈
Figure 02_image554
在室溫下將1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(609 µL, 4.07 mmol)在2 min內經由注射器添加至中間物1-3 (1.00 g, 3.02 mmol)、(2R,3aR,6S,7aR)-3a-甲基-2-((全氟苯基)硫基)-6-(丙-1-烯-2-基)六氫苯并[d][1,3,2]氧雜硫雜磷雜環戊二烯2-硫醚(1.75 g, 3.92 mmol)、及乙腈(24.0 mL)之劇烈攪拌混合物。在10 min後，依序添加飽和氯化銨水溶液(10 mL)及乙酸乙酯(100 mL)。將有機層用水(70 mL)洗滌，且將水層用乙酸乙酯(40 mL)萃取。將合併之有機層以無水硫酸鎂乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速管柱層析法在矽膠上純化（0至10%甲醇於二氯甲烷中）以給出中間物67-1。LCMS: 578.2。 實例67 ：O-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 02_image004
-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲基) O-((R)-2-(苄基氧基)-3-(十八基氧基)丙基) O-氫(R)-硫代磷酸酯( 67)：
Figure 02_image556
在室溫下將1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(12.8 µL, 85.5 µmol)在1 min內經由注射器添加至中間物67-1 (24.7 mg, 3.02 mmol)、(2S)-2-苄基氧基-3-十八氧基-丙-1-醇(37.2 mg, 85.5 µmol)、及四氫呋喃(0.5 mL)之劇烈攪拌混合物。在30 min後，添加濃鹽酸(0.18 mL)。在2 h後，將所得混合物藉由逆相製備型HPLC純化（0.1%三氟乙酸於甲醇/水中）以給出化合物67。1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 7.95 (s, 1H), 7.38 - 7.20 (m, 9H), 7.16 - 6.99 (m, 2H), 4.73 - 4.55 (m, 3H), 4.35 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 4.31 - 4.26 (m, 1H), 4.23 (s, 1H), 4.14 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.01 - 3.94 (m, 1H), 3.78 (s, 1H), 3.61 - 3.48 (m, 4H), 3.42 (t, J = 6.5 Hz, 4H), 3.28 - 3.25 (m, 2H), 3.20 - 3.12 (m, 2H), 1.53 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 1.30 (d, J = 4.2 Hz, 62H), 0.92 (t, J = 6.7 Hz, 7H)。LCMS: 802.4。[M-H]。 實例68 ：O-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 02_image004
-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲基) O-((R)-2-(苄基氧基)-3-(十八基氧基)丙基) O-氫(S)-硫代磷酸酯( 68)：
Figure 02_image558
在室溫下將1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(12.8 µL, 85.5 µmol)在1 min內經由注射器添加至中間物67-1 (31 mg, 0.0357 mmol)、3-氟-5-[[(1S)-1-(羥基甲基)-2-十八基氧基-乙氧基]甲基]苯甲腈(51.3 mg, 107 µmol)、及四氫呋喃(0.5 mL)之劇烈攪拌混合物。在30 min後，添加濃鹽酸(0.18 mL)。在2 h後，將所得混合物藉由逆相製備型HPLC純化（0.1%三氟乙酸於甲醇/水中）以給出化合物68。1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 7.91 (s, 1H), 7.39 - 7.18 (m, 5H), 6.98 - 6.90 (m, 2H), 4.95 (t, J = 4.1 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.60 (s, 1H), 4.50 - 4.30 (m, 2H), 4.29 - 4.14 (m, 1H), 3.84 - 3.75 (m, 1H), 3.55 - 3.48 (m, 3H), 3.45 - 3.37 (m, 3H), 3.20 - 3.13 (m, 1H), 1.52 (s, 4H), 1.29 (d, J = 8.3 Hz, 49H), 0.92 (t, J = 6.7 Hz, 5H)。LCMS: 845.4 [M-H]。 實例69 ：((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 02_image004
-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲基((R)-1-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)二十一-2-基)氫磷酸酯( 69)：
Figure 02_image560
化合物69之製備方式類似於實例68並使用3-氟-4-溴甲基苯甲腈代替3-氟-5-溴甲基苯甲腈（次要位置異構物），並且使用實例68中所展示之偶合條件。1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 7.93 (s, 1H), 7.65 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.54 - 7.45 (m, 2H), 7.08 - 6.97 (m, 2H), 4.65 - 4.44 (m, 2H), 4.33 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 4.26 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 4.16 (dd, J = 9.4, 5.2 Hz, 1H), 4.09 (dd, J = 10.3, 5.8 Hz, 1H), 3.77 - 3.64 (m, 1H), 3.64 - 3.52 (m, 2H), 3.50 (p, J = 1.6 Hz, 1H), 3.15 (p, J = 1.7 Hz, 1H), 1.72 - 1.59 (m, 2H), 1.28 (d, J = 13.2 Hz, 41H), 1.01 - 0.80 (m, 4H)。LCMS: 813.4 [M−H]−。 實例70 ：((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 02_image004
-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲基((R)-1-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)二十一-2-基)氫磷酸酯( 70)：
Figure 02_image562
實例70之製備方式類似於實例35並使用3-氟-4-溴甲基苯甲腈代替3-氟-5-溴甲基苯甲腈（主要位置異構物），並且採用實例68中所展示之偶合條件。 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 7.99 (s, 1H), 7.69 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.57 - 7.38 (m, 2H), 7.23 - 7.07 (m, 2H), 4.96 - 4.91 (m, 2H), 4.82 - 4.78 (m, 1H), 4.64 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 4.18 - 4.14 (m, 2H), 4.07 (dt, J = 11.6, 4.5 Hz, 1H), 3.89 (dt, J = 9.8, 4.6 Hz, 1H), 3.82 (dt, J = 11.2, 6.0 Hz, 1H), 3.50 (p, J = 1.6 Hz, 1H), 3.15 (p, J = 1.7 Hz, 1H), 1.50 - 1.41 (m, 2H), 1.28 (d, J = 17.5 Hz, 32H), 0.91 (t, J = 6.8 Hz, 3H)。LCMS: 813.4 [M−H]−。 實例71 ：((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 02_image004
-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲基((R)-2-((4-氰基-3-氟苄基)氧基)二十一基)氫磷酸酯( 71)：
Figure 02_image565
實例71之製備方式類似於實例70並使用2-氟-4-溴甲基苯甲腈代替3-氟-4-溴甲基苯甲腈。1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.01 (s, 1H), 7.65 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.22 - 7.11 (m, 2H), 4.81 - 4.73 (m, 2H), 4.61 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 4.34 (s, 1H), 4.23 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.21 - 4.13 (m, 1H), 4.12 - 4.03 (m, 1H), 3.97 - 3.88 (m, 1H), 3.88 - 3.79 (m, 1H), 3.60 (s, 1H), 3.50 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 1.56 - 1.44 (m, 1H), 1.29 (d, J = 9.9 Hz, 25H), 0.94 - 0.88 (m, 3H)。LCMS: 813.4 [M−H]−。 實例72 ：((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 02_image004
-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲基((R)-2-(苄基氧基)二十一基)氫磷酸酯( 72)：
Figure 02_image567
實例72之製備方式類似於實例70並使用溴化苄基代替3-氟-4-溴甲基苯甲腈。 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 7.98 (s, 1H), 7.35 - 7.21 (m, 5H), 7.21 - 7.11 (m, 2H), 5.00 - 4.91 (m, 2H), 4.66 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.36 (s, 1H), 4.27 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.16 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 3.85 (q, J = 5.6 Hz, 1H), 3.75 - 3.65 (m, 1H), 3.28 (q, J = 1.6 Hz, 1H), 1.46 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 1.31 (s, 32H), 0.92 (t, J = 6.7 Hz, 3H)。LCMS: 770.4 [M−H]−。 中間物73-1 ：(R)-1-((三級丁基二甲基矽基)氧基)十九-4-炔-2-醇
Figure 02_image569
在-78 C下向十六-1-炔(1.05 g, 4.72 mmol)於THF (10 mL)中之溶液添加正丁基鋰（1.5 M於己烷中，3.01 mL，4.82 mmol）。將反應溫熱至0 C並攪拌30 min，在此時添加三氟化硼合二乙醚(0.37 mL, 3.21 mmol)並在相同溫度下攪拌15 min。接著一次性添加三級丁基(R)-環氧丙基醚(605 mg, 3.21 mmol)並使其攪拌2 h。接著在0℃下將反應用飽和氯化銨水溶液(50 mL)淬熄，並用二乙醚(100 mL)稀釋。接著將水相用額外二乙醚(2x 50 mL)萃取，將匯集之有機流份用鹽水(50 mL)洗滌，然後以硫酸鎂乾燥。在過濾及濃縮後，將粗殘餘物藉由快速管柱層析法純化（0至20%乙酸乙酯於己烷中）以提供中間物73-1。1H NMR (400 MHz,氯仿-d) δ 4.14 (dq, J = 5.2, 1.3 Hz, 1H), 3.87 (dd, J = 11.9, 3.2 Hz, 1H), 3.81 - 3.59 (m, 2H), 3.19 - 3.04 (m, 1H), 2.79 (dd, J = 5.2, 4.0 Hz, 1H), 2.66 (dd, J = 5.2, 2.7 Hz, 1H), 2.47 - 2.31 (m, 1H), 2.17 (tt, J = 7.2, 2.4 Hz, 1H), 2.11 - 1.96 (m, 1H), 1.53 - 1.43 (m, 1H), 1.39 - 1.20 (m, 13H), 0.99 - 0.82 (m, 27H), 0.15 - 0.02 (m, 14H)。 中間物73-2 ：(R)-((2-(苄基氧基)十九-4-炔-1-基)氧基)(三級丁基)二甲基矽烷
Figure 02_image571
中間物73-2之製備方式類似於中間物35-2並使用中間物8-1代替中間物3-1及使用溴化苄基代替3-氟-5-溴甲基苯甲腈。 1H NMR (400 MHz,氯仿-d) δ 7.43 - 7.31 (m, 5H), 4.79 - 4.46 (m, 2H), 3.87 (dd, J = 11.9, 3.2 Hz, 1H), 3.81 - 3.67 (m, 2H), 3.65 - 3.56 (m, 1H), 3.51 - 3.44 (m, 1H), 3.43 - 3.37 (m, 1H), 3.15 - 3.07 (m, 1H), 2.79 (dd, J = 5.2, 4.0 Hz, 1H), 2.66 (dd, J = 5.1, 2.7 Hz, 1H), 2.54 - 2.38 (m, 1H), 2.16 (tq, J = 7.2, 2.5 Hz, 1H), 1.56 - 1.44 (m, 1H), 1.43 - 1.20 (m, 16H), 0.98 - 0.81 (m, 24H), 0.15 - 0.02 (m, 13H)。 中間物73-3 ：(R)-2-(苄基氧基)十九-4-炔-1-醇
Figure 02_image573
中間物73-3之製備方式類似於中間物70-3並使用中間物8-2代替中間物3-2。1H NMR (400 MHz,氯仿-d) δ 7.38 (d, J = 4.4 Hz, 4H), 7.36 - 7.30 (m, 1H), 4.74 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.53 (ddt, J = 16.4, 4.7, 2.5 Hz, 1H), 2.48 - 2.36 (m, 1H), 2.16 (tt, J = 7.1, 2.4 Hz, 2H), 1.50 (p, J = 6.9 Hz, 2H), 1.28 (s, 22H), 0.90 (t, J = 6.8 Hz, 3H)。 實例73 ：((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 02_image004
-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲基((R)-2-(苄基氧基)十九-4-炔-1-基)氫磷酸酯( 73)：
Figure 02_image575
實例73之製備方式類似於實例68並使用中間物8-3代替3-氟-5-[[(1S)-1-(羥基甲基)-2-十八基氧基-乙氧基]甲基]苯甲腈。 1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 8.01 (s, 1H), 7.35 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.29 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.26 - 7.21 (m, 2H), 7.16 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.35 (s, 1H), 4.27 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.19 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.09 (dd, J = 10.3, 5.8 Hz, 1H), 3.94 (dp, J = 16.4, 5.7 Hz, 1H), 3.75 - 3.62 (m, 1H), 2.13 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.45 (q, J = 7.2, 6.5 Hz, 1H), 1.29 (d, J = 7.0 Hz, 27H), 0.92 (t, J = 6.8 Hz, 3H)。LCMS: 738.3 [M-H]。 實例74 ：((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 02_image004
-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲基((R)-2-((3-氰基-5-氟苄基)氧基)十九-4-炔-1-基)氫磷酸酯( 74)：
Figure 02_image577
實例74之製備方式類似於實例73並使用3-氟-5-溴甲基苯甲腈代替溴化苄基。1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 7.99 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.50 - 7.46 (m, 1H), 7.39 (dt, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 7.17 - 7.08 (m, 2H), 4.80 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.77 - 4.64 (m, 2H), 4.39 - 4.34 (m, 1H), 4.26 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.20 (ddd, J = 11.6, 5.4, 3.3 Hz, 1H), 4.13 - 4.06 (m, 1H), 4.02 - 3.89 (m, 1H), 3.72 (p, J = 5.5 Hz, 1H), 2.44 (tt, J = 6.4, 2.4 Hz, 1H), 2.14 (ddt, J = 6.9, 4.6, 2.4 Hz, 2H), 1.39 - 1.22 (m, 23H), 0.91 (t, J = 6.8 Hz, 3H)。LCMS: 781.4 [M-H]。 實例75 ：((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
Figure 02_image004
-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲基((R)-2-((4-氰基-3-氟苄基)氧基)十九-4-炔-1-基)氫磷酸酯( 75)：
Figure 02_image579
實例75之製備方式類似於實例73並使用2-氟-4-溴甲基苯甲腈代替溴化苄基。1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ 7.91 (s, 1H), 7.65 (dd, J = 8.0, 6.7 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 22.9, 9.2 Hz, 2H), 7.00 (dd, J = 32.2, 4.6 Hz, 2H), 4.82 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 4.79 - 4.66 (m, 4H), 4.35 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.27 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.15 (t, J = 4.3 Hz, 1H), 4.11 - 4.03 (m, 1H), 3.92 (dq, J = 21.5, 5.4 Hz, 2H), 3.68 (dd, J = 10.5, 5.4 Hz, 1H), 2.40 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.11 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 1.43 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 1.30 (s, 15H), 0.92 (t, J = 6.7 Hz, 3H)。LCMS: 781.4 [M-H]。 實例76 ：RSV-Fluc抗病毒檢定
正常人類支氣管上皮(NHBE)細胞供體32027係購自Lonza（Walkersville, MD，目錄號CC-2540）並維持在支氣管上皮細胞生長培養基(BEGM)（Lonza, Walkersville, MD，目錄號CC-3170）中，培養基具有BulletKit中所提供之所有補充劑。將細胞每週繼代2至3次以維持次長滿(sub-confluent)密度並在繼代2至4時用於實驗。
在P與M基因之間含有螢火蟲螢光素酶報導子的重組呼吸道融合病毒株A2 (RSV-Fluc, 6.3 x 10 6TCID50/mL)係購自Viratree（Durham, NC，目錄號R145）。
將NHBE細胞（5 x 10 3/孔）接種於具有培養基之100 µL白色壁/透明底96孔盤(Corning)中，並在37℃及5% CO 2下培養24小時。隔天，使用HP D300e數位分配器將在DMSO中製備之化合物的三倍連續稀釋液（以5 µM開始並以0.002 µM結束）添加至孔中，並針對所有孔中之DMSO最高濃度進行標準化（＞0.1%最終體積）。接著將細胞用RSV-Fluc感染，RSV-Fluc係用BEGM培養基以0.1之MOI稀釋，最終體積為200 µl培養基/孔。包括未感染及未治療之孔作為對照組以判定化合物對RSV-Fluc之功效。在37℃及5% CO 2下與化合物及病毒培養三天後，將100 µL的培養物上清液自各孔中取出，並置換為100 µL的ONE-Glo螢光素酶試劑（Promega, Madison, WI，目錄號E6110）。將盤藉由在25℃下搖動10分鐘來溫和混合，且使用Envision盤讀取儀(PerkinElmer)測量發光信號。將值標準化為未感染及受感染DMSO對照組（分別為0%及100%感染）。應用非線性迴歸分析判定減少50%發光信號時之化合物濃度(EC 50)，其係使用XLfit4增益集（用於Microsoft®；Excel®）。所有實驗均以二重複執行，每個具有兩次技術重複。 實例77 ：SARS-CoV-2抗病毒檢定
化合物對SARS-CoV-2之抗病毒活性係如Xue, Xi et al. 2020中所述評估。簡言之，將人類肺泡上皮細胞系(A549)維持在補充有10%胎牛血清、1% P/S、及1% HEPES之高葡萄糖DMEM (ThermoFisher Scientific)中。使穩定表現人類血管收縮素轉化酶2 (hACE2)之A549-hACE2細胞生長於補充有10 µg/mL殺稻瘟菌素-S (Blasticidin S)之培養基中(Mossel E. C., et al 2005)。使細胞在37℃及5% CO 2下生長。所有培養基及抗生素均購自ThermoFisher Scientific (Waltham, MA)。所有細胞系對黴漿菌之測試均為陰性。將A549-hACE2細胞（每孔12,000個細胞於含有2% FBS之無酚紅培養基中）種植至白色不透明96孔盤(Corning)中。隔天，在DMSO中製備化合物之2倍連續稀釋液。將化合物在含有2% FBS之無酚紅培養基中進一步稀釋100倍。將細胞培養液取出並與200 nL的稀釋化合物溶液及50 µL的SARS-CoV2-Nluc病毒(MOI 0.025)培養。在感染後48 h，將50 µL Nano螢光素酶受質(Promega)添加至各孔中。螢光素酶信號係使用Synergy™ Neo2微量盤讀取儀測量。相對螢光素酶信號係藉由將化合物治療組之螢光素酶信號標準化為DMSO治療組之螢光素酶信號（設為100%）來計算。將相對螢光素酶信號（Y軸）對化合物濃度之log 10值（X軸）在軟體Prism 8中繪圖。EC 50（螢光素酶信號減少50%時之化合物濃度）係使用非線性迴歸模型（四個參數）計算。執行兩次實驗並使用技術二重複。 實例78 ：A549細胞毒性分析
化合物之細胞毒性係在A549細胞中以下列方式判定。將化合物(40 nL)點至384孔Grenier盤上，之後將5000個A549細胞/孔接種於體積為40 µL之培養基中。將盤在37℃及5% CO 2下培養48小時。在第2天，添加40 µL的CellTiter-Glo (Promega)並混合5次。將盤在Envision (PerkinElmer)上讀取發光，且CC 50（發光信號減少50%時之化合物濃度，作為細胞活力之量度）係使用非線性迴歸模型（四個參數）計算。執行兩次實驗並使用技術二重複。 實例79 ：MT4細胞毒性分析
將於DMSO中3倍連續稀釋之化合物（範圍從2.5 uM至10 mM）藉由聲轉移(Echo)以四重複以200 nl/孔添加至黑色384孔盤中。在化合物添加後，使用MicroFlo液體分配器(BioTek, Winooski, VT)將40 ul MT-4細胞以80,000/ml添加至各孔中，並將細胞在37℃下培養五天。在培養後，藉由添加35 µL的CellTiter-Glo活力試劑並使用ViaFlo 384孔工作站充分混合來判定細胞活力。將混合物在25℃下培養至少10分鐘，並在EnVision盤讀取儀上定量發光信號。 表1 ：例示性化合物之RSV抗病毒數據。
實例編號 RSV-Fluc EC 50 (nM, NHBE)
1 570
2 5000
3 350
4 540
5 50
6 570
7 360
8 160
9 490
10 55
11 47
12 240
13 240
14 53
15 140
16 100
17 120
18 69
19 210
20 200
21 250
22 150
23 83
24 73
25 5000
26 5000
27 5000
28 190
29 70
30 130
31 260
32 40
33 120
34 11
35 95
36 190
37 260
38 160
39 78
40 380
41 63
42 180
43 59
44 120
45 82
46 26
47 32
48 17
49 23
50 24
51 100
52 17
53 25
54 64
55 24
56 13
57 330
58 300
59 170
60 240
61 200
62 230
63 470
64 86
65 210
66 200
67 190
68 120
69 400
70 100
71 68
72 190
73 58
74 24
75 17
表2 ：例示性化合物之SARS-CoV-2抗病毒數據。
實例編號 SARS-CoV-2 EC 50 (nM)
1 3,200
2 10,000
3 2,300
4 9,400
5 2,500
6 10,000
7 10,000
8 2,900
9 9,000
10 3,600
11 3,800
12 8,400
13 9,500
14 700
15 2,500
16 1,100
17 890
18 1,800
19 3,400
20 3,800
21 9,100
22 3,900
23 10,000
24 9,900
25 10,000
26 10,000
27 10,000
28 3,800
29 2,700
30 8,300
31 6,300
32 120
33   
34 43
35 570
36 1,200
37 6,300
38   
39 190
40   
41 130
42 4,600
43 79
44   
45 140
46 120
47 120
48   
49   
50   
51   
52   
53   
54   
55   
56   
57 4,900
58 5,100
59 10,000
60 2,000
61 6,100
62 9,800
63 10,000
64 400
65 3,400
66 3,800
67 120
68 360
69 10,000
70 180
71 79
72 1,100
73 430
74 190
75 72
表3 ：例示性化合物之A549細胞毒性數據。
實例編號 A549 CC 50 (nM)
34 10,000
35 16,000
表4 ：例示性化合物之MT4 CC 50。
實例編號 MT4 CC 50 (nM)
1 20,000
2 25,000
3 5,700
4 13,000
5 3,400
6 50,000
7 39,000
8 1,800
9 20,000
10   
11   
12 10,000
13 29,000
14 26,000
15 35,000
16 1,900
17 50,000
18 670
19 50,000
20 29,000
21 2,300
22 9,600
23 23,000
24 35,000
25 50,000
26 50,000
27 50,000
28 24,000
29 500
30 50,000
31 38,000
32 340
33   
34 460
35 830
36 28,000
37 38,000
38 50,000
39 2,800
40   
41 1,900
42 550
43 280
44 25,000
45 950
46 420
47 420
48 160
49 1,100
50 640
51 6,700
52 370
53 430
54 1,300
55 270
56 200
57 50,000
58 43,000
59 16,000
60 4,800
61 12,000
62 24,000
63 50,000
64 3,100
65 50,000
66 29,000
67 26,000
68 670
69 48,000
70 3,700
71 900
72 3,800
73 3,500
74 300
75 230
實例80：關於例示性化合物之大鼠肺部磷酸酯（單磷酸酯、二磷酸酯、及三磷酸酯）數據
肺部組織中GS-441524（以下化合物A）及其磷酸化代謝物（以下化合物B、C、及D）之測量係根據下列規程執行。
Figure 02_image581
Figure 02_image583
Figure 02_image585
Figure 02_image587
GS-441524 (A)及其磷酸化代謝物（B、C、及D）之濃度係在Sprague-Dawley (SD)大鼠中在經口胃管灌食投予測試化合物後判定。研究之存活生長期(in-life phase)係在Covance Laboratories (Madison, WI)進行。動物係根據實驗動物照護及使用指南(Guide for the Care and Use of Laboratory Animals) (Institute of Laboratory Animal Resources)圈養及處置。規程已經過實驗動物照護及使用委員會(Institutional Animal Care and Use Committees, IACUC)審查及核准。將秤重為大約0.3 kg之雄性SD大鼠用於研究之存活生長部分。在測試化合物投予前使動物禁食整夜，並在給藥後禁食至多4小時。向動物以5、8、10、或20 mg/kg經由經口胃管灌食投予測試化合物（每組3隻大鼠）。水性配方含有乙醇、二甲基亞碸、Kolliphor HS-15、Labrasol、及丙二醇。自各動物收集大約0.5克的肺部組織樣本，並藉由LC/MS/MS分析以判定GS-441524及其磷酸化代謝物之濃度。針對LC-MS/MS分析，將組織樣本均質化，並用4倍體積的70%甲醇（含有0.1%氫氧化鉀、67 mM乙二胺四乙酸、及內部標準品）萃取。將均質物之大約200 µL等分試樣過濾，其係使用96孔濾盤（0.2 µm聚丙烯；Agilent Captiva, Santa Clara, CA）。將濾液蒸發至乾並用等體積的1 mM磷酸銨緩衝劑(pH 7)回溶。接著在Sciex 6500+ LC-MS/MS儀器(Redwood City, CA)上分析樣本。將分析物在2.5 µm 50 × 2.0 mm Phenomenex Luna C18 HST管柱(Torrance, CA)上洗提，其係使用含有3 mM甲酸銨及10 mM二甲基己基胺之流動相及9%至50%乙腈之線性梯度，流速為360 µL/min。數據獲取及處理係使用Sciex Analyst®軟體完成。肺部組織中GS-441524磷酸化代謝物(B+C+D)之總加總水平係由GS-441524單、二、及磷酸酯（分別為B、C、及D）之總和產生。
實例編號 結構 劑量 (PO, mpk) 總肺部磷酸酯水平 （單磷酸酯+ 二磷酸酯+ 三磷酸酯， nmol/g ）
35
Figure 02_image589
 10, QD 2.7
3
Figure 02_image591
 10, QD 0.6
34
Figure 02_image593
 10, QD 2.4
55
Figure 02_image595
 10, QD 2.1
參考化合物
Figure 02_image597
 10, BID 0.5
所有參考文獻（包括出版物、專利、及專利文件）皆以引用方式併入本文中，如同以引用方式個別併入。本揭露提供對各種實施例及技術的參考。然而，應理解的是，在保持在本揭露之精神及範疇內的同時，可進行許多變化及修改。本說明書係在理解其被視為所請標的之示例下做出的，且不意欲將隨附申請專利範圍限制於所說明之具體實施例。
無
無
Figure 110138082-A0101-11-0001-1

Claims (155)

  1. 一種式I之化合物：
    Figure 03_image001
    式I 或其醫藥上可接受之鹽，其中： Z 1係鍵、-CH 2-、-CH 2-CH 2-、-CR ZAR ZB-、或-CR ZAR ZB-C RZCR ZD-； Z 2係鍵、-CH 2-、-CH 2-CH 2-、-CR ZER ZF-、或-CR ZER ZF-C RZGR ZH； R ZA、R ZC、R ZD、R ZE、R ZG、及R ZH各獨立地係H、鹵基、C 1-C 3烷基、或C 1-C 3鹵烷基； R ZB及R ZF各獨立地係鹵基、C 1-C 3烷基、或C 1-C 3鹵烷基； X係鍵、-O-、-OCO-、-(CR 12AR 12B) q-、-O(CR 12AR 12B) q-、-OCR 12AR 12B-(CR 13=CR 14)-、-(CR 12AR 12B) q-O-(CR 12AR 12B) q-、-S-、(CR 12AR 12B) p-NR 12C-(CR 12AR 12B) p-、或(CR 12AR 12B) p-NR 12CCO-(CR 12AR 12B) p-；其中 各R 12A獨立地係H、C 1-C 6烷基、或苯基；或 R 2及R 12A連接以形成四至六員環烷基或具有一、二、或三個選自N、O、及S之雜原子的四至六員雜環基； 各R 12B獨立地係H或C 1-C 6烷基；或 相同碳上之R 12A及R 12B連接在一起以形成C 3-C 6伸環烷基； R 12C係H、C 1-C 3烷基、-COR 12D、或-SO 2R 12E，或 R 12C及R 1連接在一起以形成具有一、二、或三個選自N、O、及S之雜原子、且可選地經一至四個R 12F基團取代之5至6員雜環基； 各R 12F獨立地係側氧基或鹵基，或相鄰碳上之兩個R 12F連接以形成可選地經一或兩個獨立地選自F及Cl之取代基取代之稠合苯基； R 12D係C 1-C 3烷基、C 6-C 10芳基、或含有一、二、或三個選自N、S、及O之雜原子的5至10員雜芳基；其中R 12D可選地經一、二、或三個R 12G基團取代； 各R 12G獨立地係C 1-C 3烷基、苯基、鹵基、C 1-C 3烷氧基、氰基、C 1-C 3鹵烷基、或-COOR 12H； R 12H係H或C 1-C 3烷基； R 12E係H或C 1-C 3烷基； R 13係H、C 1-C 6烷基、或苯基； R 14係H、C 1-C 6烷基、或苯基；且 各q獨立地係1或2； 各p獨立地係0、1、或2； X 1係鍵、-O-、NR X、或-CONR X-、或-S-； R X係H、C 1-C 3烷基、C 1-C 3鹵烷基、或-C(O)R XA； R XA係C 1-C 3烷基； X 2係-O-或-S-； X 3係-O-或-S-； X 4係=O或=S； R 1係H、C 1-C 20烷基、C 3-C 10環烷基、C 6-C 10芳基、含有一、二、或三個選自N、S、及O之雜原子的4至6員雜環基、或含有一、二、或三個選自N、S、及O之雜原子的5至10員雜芳基；其中當R 1不是H時，該R 1基團可選地經一、二、或三個R 1A基團取代； 其中各R 1A獨立地係C 1-C 3烷基、苯基、鹵基、C 1-C 3烷氧基、氰基、-SO 2R 1B、-COOR 1B、或C 1-C 3鹵烷基；或相同或相鄰碳上之兩個R 1A連接在一起以形成3至6員環烷基或含有一、二、或三個選自N、S、及O之雜原子的4至6員雜環基環； R 1B係H或C 1-C 3烷基； R 2係H或C 1-C 3烷基； Y係鍵、伸苯基、或C 3-C 6伸環烷基； R 3係H、C 1-C 3烷基、鹵基、C 1-C 3鹵烷基、或C 3-C 6環烷基； 各R 4獨立地係H、C 1-C 3烷基、鹵基、C 1-C 3鹵烷基、或C 3-C 6環烷基； 或相鄰碳原子上之兩個R 4基團與其等所附接之碳一起形成碳碳雙鍵； 各R 5獨立地係H、C 1-C 3烷基、鹵基、C 1-C 3鹵烷基、或C 3-C 6環烷基；或 相鄰碳原子上之R 4及R 5基團與其等所附接之碳一起形成碳碳參鍵； R 6係H或-C(O)C 1-C 6烷基； R 7係H或-C(O)C 1-C 6烷基；且 m係7至21之整數； 其中當X係鍵、-O-、-(CR 12AR 12B) q-、-O(CR 12AR 12B) q-、或-OCR 12AR 12B-(CR 13=CR 14)-時，則： (a)    Z 1係鍵、-CR ZAR ZB-、或-CR ZAR ZB-C RZCR ZD-； (b)   Z 2係鍵、-CR ZER ZF-、或-CR ZER ZF-C RZGR ZH-； (c)    R 2及R 12A連接以形成四至六員環烷基或具有一、二、或三個選自N、O、及S之雜原子的四至六員雜環基； (d)   X 1係鍵、NR X、或-CONR X-、或-S-； (e)    X 2係-S-； (f)    X 3係-S-； (g)   X 4係=S； (h)   R 1係C 1-C 20烷基、C 3-C 10環烷基、含有一、二、或三個選自N、O、及S之雜原子的4至6員雜環基、C 6-C 10芳基、或含有一、二、或三個選自N、S、及O之雜原子的5至10員雜芳基；其中該R 1基團經三個R 1A基團取代； (i)    相鄰碳原子上之R 4及R 5基團與其等所附接之碳一起形成碳碳參鍵； (j)    至少一個R 1A係-SO 2R 1B或-COOR 1B；或 (k)   m係7、8、或9。
  2. 如請求項1之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中X係鍵、-O-、-(CR 12AR 12B) q-、-O(CR 12AR 12B) q-、或-OCR 12AR 12B-(CR 13=CR 14)-。
  3. 如請求項1或2之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中： X係鍵、-O-、-(CR 12AR 12B) q-、-O(CR 12AR 12B) q-、或-OCR 12AR 12B-(CR 13=CR 14)-；且 Z 1係鍵、-CR ZAR ZB-、或-CR ZAR ZB-C RZCR ZD-。
  4. 如請求項1或2之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中： X係鍵、-O-、-(CR 12AR 12B) q-、-O(CR 12AR 12B) q-、或-OCR 12AR 12B-(CR 13=CR 14)-；且 Z 2係鍵、-CR ZER ZF-、或-CR ZER ZF-C RZGR ZH-。
  5. 如請求項1或2之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中： X係鍵、-O-、-(CR 12AR 12B) q-、-O(CR 12AR 12B) q-、或-OCR 12AR 12B-(CR 13=CR 14)-；且 R 2及R 12A連接以形成四至六員環烷基或具有一、二、或三個選自N、O、及S之雜原子的四至六員雜環基。
  6. 如請求項1或2之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中： X係鍵、-O-、-(CR 12AR 12B) q-、-O(CR 12AR 12B) q-、或-OCR 12AR 12B-(CR 13=CR 14)-；且 X 1係鍵、NR X、或-CONR X-、或-S-。
  7. 如請求項1或2之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中： X係鍵、-O-、-(CR 12AR 12B) q-、-O(CR 12AR 12B) q-、或-OCR 12AR 12B-(CR 13=CR 14)-；且 X 2係-S-。
  8. 如請求項1或2之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中： X係鍵、-O-、-(CR 12AR 12B) q-、-O(CR 12AR 12B) q-、或-OCR 12AR 12B-(CR 13=CR 14)-；且 X 3係-S-。
  9. 如請求項1或2之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中： X係鍵、-O-、-(CR 12AR 12B) q-、-O(CR 12AR 12B) q-、或-OCR 12AR 12B-(CR 13=CR 14)-；且 X 4係=S。
  10. 如請求項1或2之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中： X係鍵、-O-、-(CR 12AR 12B) q-、-O(CR 12AR 12B) q-、或-OCR 12AR 12B-(CR 13=CR 14)-；且 R 1係C 1-C 20烷基、C 3-C 10環烷基、含有一、二、或三個選自N、O、及S之雜原子的4至6員雜環基、C 6-C 10芳基、或含有一、二、或三個選自N、S、及O之雜原子的5至10員雜芳基；其中該R 1基團經三個R 1A基團取代。
  11. 如請求項1或2之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中： X係鍵、-O-、-(CR 12AR 12B) q-、-O(CR 12AR 12B) q-、或-OCR 12AR 12B-(CR 13=CR 14)-；且 相鄰碳原子上之R 4及R 5基團與其等所附接之碳一起形成碳碳參鍵。
  12. 如請求項1或2之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中： X係鍵、-O-、-(CR 12AR 12B) q-、-O(CR 12AR 12B) q-、或-OCR 12AR 12B-(CR 13=CR 14)-；且 至少一個R 1A係-SO 2R 1B、-COOR 1B。
  13. 如請求項1或2之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中： X係鍵、-O-、-(CR 12AR 12B) q-、-O(CR 12AR 12B) q-、或-OCR 12AR 12B-(CR 13=CR 14)-；且 m係7、8、或9。
  14. 如請求項之化合物1、或其醫藥上可接受之鹽，其中： Z 1係鍵、-CH 2-、-CH 2-CH 2-、-CR ZAR ZB-、或-CR ZAR ZB-C RZCR ZD-； Z 2係鍵、-CH 2-、-CH 2-CH 2-、-CR ZER ZF-、或-CR ZER ZF-C RZGR ZH； R ZA、R ZC、R ZD、R ZE、R ZG、及R ZH各獨立地係H、鹵基、C 1-C 3烷基、或C 1-C 3鹵烷基； R ZB及R ZF各獨立地係鹵基、C 1-C 3烷基、或C 1-C 3鹵烷基； X係-OCO-、-(CR 12AR 12B) q-O-(CR 12AR 12B) q-、-S-、(CR 12AR 12B) p-NR 12C-(CR 12AR 12B) p-、或(CR 12AR 12B) p-NR 12CCO-(CR 12AR 12B) p-；其中 各R 12A獨立地係H、C 1-C 6烷基、或苯基；或 R 2及R 12A連接以形成四至六員環烷基或具有一、二、或三個選自N、O、及S之雜原子的四至六員雜環基； 各R 12B獨立地係H或C 1-C 6烷基；或 相同碳上之R 12A及R 12B連接在一起以形成C 3-C 6伸環烷基； R 12C係H、C 1-C 3烷基、-COR 12D、或-SO 2R 12E，或 R 12C及R 1連接在一起以形成具有一、二、或三個選自N、O、及S之雜原子、且可選地經一至四個R 12F基團取代之5至6員雜環基； 各R 12F獨立地係側氧基或鹵基，或相鄰碳上之兩個R 12F連接以形成可選地經一或兩個獨立地選自F及Cl之取代基取代之稠合苯基； R 12D係C 1-C 3烷基、C 6-C 10芳基、或含有一、二、或三個選自N、S、及O之雜原子的5至10員雜芳基；其中R 12D可選地經一、二、或三個R 12G基團取代； 其中各R 12G獨立地係C 1-C 3烷基、苯基、鹵基、C 1-C 3烷氧基、氰基、C 1-C 3鹵烷基、或-COOR 12H； R 12H係H或C 1-C 3烷基； R 12E係H或C 1-C 3烷基；且 R 13係H、C 1-C 6烷基、或苯基； R 14係H、C 1-C 6烷基、或苯基；且 各q獨立地係1或2； 各p獨立地係0、1、或2； X 1係鍵、-O-、NR X、或-CONR X-、或-S-； R X係H、C 1-C 3烷基、C 1-C 3鹵烷基、或-C(O)R XA； R XA係C 1-C 3烷基； X 2係-O-或-S-； X 3係-O-或-S-； X 4係=O或=S； R 1係H、C 1-C 20烷基、C 3-C 10環烷基、C 6-C 10芳基、含有一、二、或三個選自N、O、及S之雜原子的4至6員雜環基、或含有一、二、或三個選自N、S、及O之雜原子的5至10員雜芳基；其中當R 1不是H時，該R 1基團可選地經一、二、或三個R 1A基團取代； 其中各R 1A獨立地係C 1-C 3烷基、苯基、鹵基、C 1-C 3烷氧基、氰基、-SO 2R 1B、-COOR 1B、或C 1-C 3鹵烷基；或相同或相鄰碳上之兩個R 1A連接在一起以形成3至6員環烷基或含有一、二、或三個選自N、S、及O之雜原子的4至6員雜環基環； R 1B係H或C 1-C 3烷基； R 2係H或C 1-C 3烷基； Y係鍵、伸苯基、或C 3-C 6伸環烷基； R 3係H、C 1-C 3烷基、鹵基、C 1-C 3鹵烷基、或C 3-C 6環烷基； 各R 4獨立地係H、C 1-C 3烷基、鹵基、C 1-C 3鹵烷基、或C 3-C 6環烷基；或 或相鄰碳原子上之兩個R 4基團與其等所附接之碳一起形成碳碳雙鍵； 各R 5獨立地係H、C 1-C 3烷基、鹵基、C 1-C 3鹵烷基、或C 3-C 6環烷基；或 相鄰碳原子上之R 4及R 5基團與其等所附接之碳一起形成碳碳參鍵； R 6係H或-C(O)C 1-C 6烷基； R 7係H或-C(O)C 1-C 6烷基；且 m係7至21之整數。
  15. 如請求項1或14之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中X係(CR 12AR 12B) p-NR 12C-(CR 12AR 12B) p-或(CR 12AR 12B) p-NR 12CCO-(CR 12AR 12B) p-。
  16. 如請求項1、14、或15中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中X係-(CR 12AR 12B) p-NR 12CCO-(CR 12AR 12B) p-。
  17. 如請求項1、14、或15中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中X係-(CR 12AR 12B) p-NR 12C-(CR 12AR 12B) p-。
  18. 如請求項1及14至17中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中各p獨立地係0或1。
  19. 如請求項1及14至18中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中各p係0。
  20. 如請求項1及14至19中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，R 12C係H、C 1-C 3烷基、或-COR 12D。
  21. 如請求項1及14至20中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中R 12D係甲基。
  22. 如請求項1及14至21中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，R 12C係H、甲基、或-COCH 3。
  23. 如請求項1及14至19中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中R 12C及R 1連接在一起以形成具有一、二、或三個選自N、O、及S之雜原子、且可選地經一至四個R 12F基團取代之5至6員雜環基；其中各R 12F獨立地係側氧基或鹵基，或相鄰碳上之兩個R 12F連接以形成可選地經一或兩個獨立地選自F及Cl之取代基取代之稠合苯基。
  24. 如請求項23之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中各p係0；X係-NR 12C-；且R 12C及R 1連接在一起以形成
    Figure 03_image014
    、
    Figure 03_image016
    、
    Figure 03_image018
    、或
    Figure 03_image020
    。
  25. 如請求項1至11中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中X係鍵、-O-、-S-、-CH 2O-、-NH-、-N(C(O)CH 3)-、-NCH 3-、或-N(CH 3)CO-。
  26. 如請求項1至11中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中 Z 1係鍵、-CH 2-、-CH 2-CH 2-、-CR ZAR ZB-、或-CR ZAR ZB-C RZCR ZD-； Z 2係鍵、-CH 2-、-CH 2-CH 2-、-CR ZER ZF-、或-CR ZER ZF-C RZGR ZH； R ZA、R ZC、R ZD、R ZE、R ZG、及R ZH各獨立地係H或C 1-C 3烷基；且 R ZB及R ZF各獨立地係C 1-C 3烷基。
  27. 如請求項1至26中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中 Z 1係鍵、-CH 2-、-CH 2-CH 2-、-CR ZAR ZB-、或-CR ZAR ZB-C RZCR ZD-； Z 2係鍵、-CH 2-、-CH 2-CH 2-、-CR ZER ZF-、或-CR ZER ZF-C RZGR ZH； R ZA、R ZC、R ZD、R ZE、R ZG、及R ZH各獨立地係H或甲基；且 R ZB及R ZF兩者皆係甲基。
  28. 如請求項1至27中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中 Z 1係鍵、-CH 2-、-CH 2-CH 2-、或-CR ZAR ZB-； Z 2係鍵、-CH 2-、-CH 2-CH 2-、-CR ZER ZF-； R ZA及R ZE、R ZG、及R ZH各獨立地係H或甲基；且 R ZB及R ZF兩者皆係甲基。
  29. 如請求項1至28中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中Z 1係鍵、-CH 2-、-CH 2-CH 2-、或-CH(CH 3)-；且Z 2係鍵、-CH 2-、-CH 2-CH 2-、或-CH(CH 3)-。
  30. 如請求項1至29中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中Z 1係-CH 2-，且Z 2係-CH 2-。
  31. 如請求項1至29中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中Z 1係-C(CH 3)H-，且Z 2係-CH 2-。
  32. 如請求項1至29中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中Z 1係-CH 2-，且Z 2係-C(CH 3)H-。
  33. 如請求項1至29中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中Z 1係-CH 2-，且Z 2係鍵。
  34. 如請求項1至29中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中Z 1係鍵，且Z 2係-CH 2-。
  35. 如請求項1至34中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中X 1係鍵、-O-、-NR x、或S。
  36. 如請求項1至35中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中X 1係鍵、-O-、或S。
  37. 如請求項1至36中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中X 1係鍵或-O-。
  38. 如請求項1至37中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中X 1係鍵。
  39. 如請求項1至34中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中X 1係-NR x或-CONR X-。
  40. 如請求項1至39中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中R x係C 1-C 3烷基或-C(O)R XA。
  41. 如請求項1至40中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中R x係C 1-C 3烷基。
  42. 如請求項1至41中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中R x係甲基。
  43. 如請求項1至42中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中R x係-C(O)R XA。
  44. 如請求項1至43中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中R XA係甲基。
  45. 如請求項1至37中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中X 1係O。
  46. 如請求項1至37中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中X 1係S。
  47. 如請求項1至38中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物具有式Ia：
    Figure 03_image012
  48. 如請求項1至47中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中X 2係S。
  49. 如請求項1至47中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中X 2係O。
  50. 如請求項1至49中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中X 3係S。
  51. 如請求項1至49中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中X 3係O。
  52. 如請求項1至51中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中X 4係S。
  53. 如請求項1至51中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中X 4係O。
  54. 如請求項1至53中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中R 2係H。
  55. 如請求項1至53中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中R 2係C 1-C 3烷基。
  56. 如請求項1至53及55中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中R 2係甲基。
  57. 如請求項1至56中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中R 1係選自由下列所組成之群組：H、
    Figure 03_image028
    、
    Figure 03_image030
    、
    Figure 03_image032
    、
    Figure 03_image034
    、
    Figure 03_image036
    、
    Figure 03_image038
    、
    Figure 03_image040
    、及
    Figure 03_image042
    。
  58. 如請求項1至57中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中R 1係H。
  59. 如請求項1至56中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中R 1係可選地經一、二、或三個R 1A基團取代之C 6-C 10芳基。
  60. 如請求項47及59之化合物，其中X 2係O；X 3係O；X 4係O；R 2係H，且R 1係可選地經一、二、或三個R 1A基團取代之C 6-C 10芳基。
  61. 如請求項1至60中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中各R 6及R 7係H。
  62. 如請求項1至61中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中： R 3係H或C 1-C 3烷基； 各R 4獨立地係H或C 1-C 3烷基； 各R 5獨立地係H或C 1-C 3烷基；或 相鄰碳原子上之R 4及R 5基團與其等所附接之碳一起形成碳碳參鍵；且 m係8至20之整數。
  63. 如請求項1至62中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 3係H； 各R 4係H； 各R 5係H；或 相鄰碳原子上之R 4及R 5基團與其等所附接之碳一起形成碳碳參鍵；且 m係10至20之整數。
  64. 如請求項1至63中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 3係H； 各R 4係H； 各R 5係H；且 m係14至20之整數。
  65. 如請求項1至64中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 3係H； 各R 4係H； 各R 5係H；且 m係17、18、或19。
  66. 如請求項1至65中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中m係17。
  67. 如請求項1至65中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中m係18。
  68. 如請求項1至65中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中m係19。
  69. 如請求項1至68中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中各R 1A獨立地係C 1-C 3烷基、氰基、鹵基、或C 1-C 3烷氧基。
  70. 如請求項1至68中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中各R 1A獨立地係鹵基或氰基。
  71. 如請求項1至70中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中各R 1A獨立地係氟基、氯基、或氰基。
  72. 如請求項1至71中任一項之化合物，其中該化合物係選自由下列所組成之群組：
    Figure 03_image058
    、
    Figure 03_image060
    、
    Figure 03_image062
    、
    Figure 03_image064
    、
    Figure 03_image066
    、
    Figure 03_image068
    、
    Figure 03_image070
    、
    Figure 03_image072
    、
    Figure 03_image074
    、
    Figure 03_image076
    、
    Figure 03_image078
    、
    Figure 03_image080
    、
    Figure 03_image082
    、
    Figure 03_image084
    、
    Figure 03_image086
    、
    Figure 03_image088
    、
    Figure 03_image090
    、
    Figure 03_image092
    、
    Figure 03_image094
    、
    Figure 03_image096
    、
    Figure 03_image098
    、
    Figure 03_image100
    、
    Figure 03_image102
    、
    Figure 03_image104
    、
    Figure 03_image106
    、
    Figure 03_image108
    、
    Figure 03_image110
    、
    Figure 03_image112
    、
    Figure 03_image114
    、
    Figure 03_image116
    、
    Figure 03_image118
    、
    Figure 03_image120
    、及
    Figure 03_image122
    、或其醫藥上可接受之鹽。
  73. 如請求項1至71中任一項之化合物，其中該化合物係選自由下列所組成之群組：
    Figure 03_image646
    Figure 03_image648
    Figure 03_image650
    Figure 03_image652
    Figure 03_image654
    Figure 03_image656
    Figure 03_image658
    、及
    Figure 03_image660
    、或其醫藥上可接受之鹽。
  74. 如請求項1至71中任一項之化合物，其中該化合物係選自由下列所組成之群組：
    Figure 03_image662
    Figure 03_image664
    Figure 03_image116
    、及
    Figure 03_image142
    、或其醫藥上可接受之鹽。
  75. 如請求項1至71中任一項之化合物，其中該化合物係選自由下列所組成之群組：
    Figure 03_image668
    Figure 03_image670
    、或其醫藥上可接受之鹽。
  76. 如請求項1至71中任一項之化合物，其中該化合物係選自由下列所組成之群組：
    Figure 03_image058
    、
    Figure 03_image060
    、
    Figure 03_image062
    、
    Figure 03_image064
    、
    Figure 03_image068
    、
    Figure 03_image074
    、
    Figure 03_image076
    、
    Figure 03_image078
    、
    Figure 03_image082
    、
    Figure 03_image084
    、
    Figure 03_image682
    Figure 03_image088
    、或其醫藥上可接受之鹽。
  77. 如請求項1至71中任一項之化合物，其中該化合物係選自由下列所組成之群組：
    Figure 03_image066
    、
    Figure 03_image072
    、
    Figure 03_image080
    、
    Figure 03_image090
    、
    Figure 03_image118
    、
    Figure 03_image159
    、
    Figure 03_image161
    、
    Figure 03_image163
    、
    Figure 03_image165
    、及
    Figure 03_image167
    、或其醫藥上可接受之鹽。
  78. 如請求項1至71中任一項之化合物，其中該化合物係選自由下列所組成之群組：
    Figure 03_image695
    Figure 03_image697
    、或其醫藥上可接受之鹽。
  79. 如請求項1至71中任一項之化合物，其中該化合物係選自由下列所組成之群組：
    Figure 03_image699
    Figure 03_image701
    、及
    Figure 03_image703
    、或其醫藥上可接受之鹽。
  80. 如請求項1至71中任一項之化合物，其中該化合物具有下式：
    Figure 03_image179
    、或其醫藥上可接受之鹽。
  81. 如請求項1至71中任一項之化合物，其中該化合物具有下式：
    Figure 03_image142
    、或其醫藥上可接受之鹽。
  82. 如請求項1至71中任一項之化合物，其中該化合物具有下式：
    Figure 03_image707
    、或其醫藥上可接受之鹽。
  83. 如請求項1至71中任一項之化合物，其中該化合物具有下式：
    Figure 03_image161
    、或其醫藥上可接受之鹽。
  84. 如請求項1至71中任一項之化合物，其中該化合物具有下式：
    Figure 03_image184
    、或其醫藥上可接受之鹽。
  85. 如請求項1至71中任一項之化合物，其中該化合物具有下式：
    Figure 03_image186
    、或其醫藥上可接受之鹽。
  86. 如請求項1至71中任一項之化合物，其中該化合物具有下式：
    Figure 03_image188
    、或其醫藥上可接受之鹽。
  87. 如請求項1至71中任一項之化合物，其中該化合物係選自由下列所組成之群組：
    Figure 03_image142
    及
    Figure 03_image179
    、或其醫藥上可接受之鹽。
  88. 一種醫藥配方，其包含醫藥有效量的如請求項1至87中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽、及醫藥上可接受之載劑或賦形劑。
  89. 如請求項88之醫藥配方，其中該醫藥配方係用於皮下投予。
  90. 如請求項88之醫藥配方，其中該醫藥配方係用於靜脈內投予。
  91. 如請求項88之醫藥配方，其中該醫藥配方係用於口服投予。
  92. 如請求項88之醫藥配方，其中該醫藥配方係用於藉由吸入投予。
  93. 一種治療或預防有需要之人類的病毒感染之方法，其中該方法包含向該人類投予如請求項1至87中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽。
  94. 如請求項93之方法，其中該化合物係經由口服、靜脈內、皮下、或吸入投予而投予至該人類。
  95. 如請求項93或94之方法，其中該方法包含向該人類投予至少一種額外治療劑或疾病預防劑。
  96. 如請求項93至95中任一項之方法，其中該病毒感染係冠狀病毒感染。
  97. 如請求項93至96中任一項之方法，其中該病毒感染係人畜共通冠狀病毒感染。
  98. 如請求項93至97中任一項之方法，其中該病毒感染係由與選自由SARS聚合酶、MERS聚合酶、及SARS-CoV-2所組成之群組的病毒聚合酶具有至少70%序列同源性之病毒造成。
  99. 如請求項93至98中任一項之方法，其中該病毒感染係由與選自由SARS聚合酶、MERS聚合酶、及SARS-CoV-2所組成之群組的病毒聚合酶具有至少80%序列同源性之病毒造成。
  100. 如請求項93至99中任一項之方法，其中該病毒感染係由與選自由SARS聚合酶、MERS聚合酶、及SARS-CoV-2所組成之群組的病毒聚合酶具有至少90%序列同源性之病毒造成。
  101. 如請求項93至100中任一項之方法，其中該病毒感染係由與選自由SARS聚合酶、MERS聚合酶、及SARS-CoV-2所組成之群組的病毒聚合酶具有至少95%序列同源性之病毒造成。
  102. 如請求項93至96中任一項之方法，其中該病毒感染係選自由下列所組成之群組：229E病毒感染、NL63病毒感染、OC43病毒感染、及HKU1病毒感染。
  103. 如請求項93至101中任一項之方法，其中該病毒感染係SARS-CoV-2感染。
  104. 如請求項93至101中任一項之方法，其中該病毒感染係SARS病毒感染。
  105. 如請求項93至101中任一項之方法，其中該病毒感染係MERS病毒感染。
  106. 如請求項93至95中任一項之方法，其中該病毒感染係肺病毒科(pneumoviridae)病毒感染。
  107. 如請求項106之方法，其中該肺病毒科病毒感染係呼吸道融合病毒感染。
  108. 如請求項106之方法，其中該肺病毒科病毒感染係人類間質肺炎病毒感染。
  109. 如請求項93至95中任一項之方法，其中該病毒感染係小核糖核酸病毒科病毒感染。
  110. 如請求項109之方法，其中該病毒感染係腸病毒感染。
  111. 如請求項109或110之方法，其中該病毒感染係選自由下列所組成之群組：克沙奇A病毒感染、克沙奇A病毒感染、腸病毒D68感染、腸病毒B69感染、腸病毒D70感染、腸病毒A71感染、及小兒麻痺病毒感染。
  112. 如請求項109之方法，其中該小核糖核酸病毒科病毒感染係人類鼻病毒感染。
  113. 如請求項93至95中任一項之方法，其中該病毒感染係黃病毒科病毒感染。
  114. 如請求項113之方法，其中該黃病毒科病毒感染係登革熱病毒感染、黃熱病病毒感染、西尼羅病毒感染、蜱媒腦炎、昆津(Kunjin)日本腦炎、聖路易(St. Louis)腦炎、墨累谷(Murray valley)腦炎、鄂木斯克出血熱(Omsk hemorrhagic fever)、牛病毒性下痢、茲卡病毒感染、或HCV感染。
  115. 如請求項93至95中任一項之方法，其中該病毒感染係絲狀病毒科病毒感染。
  116. 如請求項115之方法，其中該絲狀病毒科病毒感染係伊波拉病毒感染或馬堡病毒感染。
  117. 如請求項93至95中任一項之方法，其中該病毒感染係正黏液病毒感染。
  118. 如請求項117之方法，其中該病毒感染係流行性感冒病毒感染。
  119. 如請求項117或118之方法，其中該病毒感染係A型流行性感冒病毒感染或B型流行性感冒病毒感染。
  120. 如請求項93至95中任一項之方法，其中該病毒感染係副黏液病毒科病毒感染。
  121. 如請求項120之方法，其中該病毒感染係人類副流行性感冒病毒、立百病毒、亨德拉病毒、麻疹、或腮腺炎感染。
  122. 一種用於製造用於治療或預防有需要之人類的病毒感染之藥劑的方法，其特徵在於使用如請求項1至87中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽。
  123. 一種如請求項1至87中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽用於製造用於治療或預防有需要之人類的病毒感染之藥劑的用途。
  124. 如請求項123之用途，其中該藥劑係與至少一種額外治療劑一起使用。
  125. 一種如請求項1至87中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其係用於治療或預防有需要之人類的病毒感染。
  126. 如請求項125之化合物，其中該化合物係與至少一種額外治療劑一起使用。
  127. 一種如請求項1至87中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其係用於治療或預防有需要之人類的病毒感染之方法中。
  128. 如請求項127使用之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物係經由口服、靜脈內、皮下、或吸入投予而投予至該人類。
  129. 如請求項127或128使用之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其進一步包含向該人類投予至少一種額外治療劑或疾病預防劑。
  130. 如請求項127至129中任一項使用之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該病毒感染係冠狀病毒感染。
  131. 如請求項127至130中任一項使用之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該病毒感染係人畜共通冠狀病毒感染。
  132. 如請求項127至131中任一項使用之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該病毒感染係由與選自由SARS聚合酶、MERS聚合酶、及SARS-CoV-2所組成之群組的病毒聚合酶具有至少70%序列同源性之病毒造成。
  133. 如請求項127至132中任一項使用之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該病毒感染係由與選自由SARS聚合酶、MERS聚合酶、及SARS-CoV-2所組成之群組的病毒聚合酶具有至少80%序列同源性之病毒造成。
  134. 如請求項127至133中任一項使用之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該病毒感染係由與選自由SARS聚合酶、MERS聚合酶、及SARS-CoV-2所組成之群組的病毒聚合酶具有至少90%序列同源性之病毒造成。
  135. 如請求項127至134中任一項使用之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該病毒感染係由與選自由SARS聚合酶、MERS聚合酶、及SARS-CoV-2所組成之群組的病毒聚合酶具有至少95%序列同源性之病毒造成。
  136. 如請求項127至130中任一項使用之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該病毒感染係選自由下列所組成之群組：229E病毒感染、NL63病毒感染、OC43病毒感染、及HKU1病毒感染。
  137. 如請求項127至135中任一項使用之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該病毒感染係SARS-CoV-2感染。
  138. 如請求項127至135中任一項使用之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該病毒感染係SARS病毒感染。
  139. 如請求項127至135中任一項使用之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該病毒感染係MERS病毒感染。
  140. 如請求項127至129中任一項使用之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該病毒感染係肺病毒科病毒感染。
  141. 如請求項140使用之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該肺病毒科病毒感染係呼吸道融合病毒感染。
  142. 如請求項140使用之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該肺病毒科病毒感染係人類間質肺炎病毒感染。
  143. 如請求項127至129中任一項使用之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該病毒感染係小核糖核酸病毒科病毒感染。
  144. 如請求項143使用之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該病毒感染係腸病毒感染。
  145. 如請求項143或144使用之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該病毒感染係選自由下列所組成之群組：克沙奇A病毒感染、克沙奇A病毒感染、腸病毒D68感染、腸病毒B69感染、腸病毒D70感染、腸病毒A71感染、及小兒麻痺病毒感染。
  146. 如請求項143使用之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該小核糖核酸病毒科病毒感染係人類鼻病毒感染。
  147. 如請求項127至129中任一項使用之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該病毒感染係黃病毒科病毒感染。
  148. 如請求項147使用之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該黃病毒科病毒感染係登革熱病毒感染、黃熱病病毒感染、西尼羅病毒感染、蜱媒腦炎、昆津日本腦炎、聖路易腦炎、墨累谷腦炎、鄂木斯克出血熱、牛病毒性下痢、茲卡病毒感染、或HCV感染。
  149. 如請求項127至129中任一項使用之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該病毒感染係絲狀病毒科病毒感染。
  150. 如請求項149使用之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該絲狀病毒科病毒感染係伊波拉病毒感染或馬堡病毒感染。
  151. 如請求項127至129中任一項使用之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該病毒感染係正黏液病毒感染。
  152. 如請求項151使用之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該病毒感染係流行性感冒病毒感染。
  153. 如請求項151或152使用之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該病毒感染係A型流行性感冒病毒感染或B型流行性感冒病毒感染。
  154. 如請求項127至129中任一項使用之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該病毒感染係副黏液病毒科病毒感染。
  155. 如請求項154使用之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該病毒感染係人類副流行性感冒病毒、立百病毒、亨德拉病毒、麻疹、或腮腺炎感染。
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