JP2023547599A - リン脂質化合物及びその使用 - Google Patents

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Abstract

化合物及び当該化合物を単独で、又は追加の薬剤と組み合わせて使用する方法、並びにウイルス感染症治療のための当該化合物の医薬組成物が開示される。

Description

（関連出願の相互参照）
本出願は、２０２０年１０月１６日に出願された米国特許仮出願第６３／０９３，０３７号及び２０２１年２月１９日に出願された同第６３／１５１，４５６号の優先権を主張し、これらの出願のそれぞれは、全ての目的のために、それらの全体が本明細書に組み込まれる。
ウイルス感染症、例えば、パラミクソウイルス科、ニューモウイルス科、ピコルナウイルス科、フラビウイルス科、フィロウイルス科、アレナウイルス科、オルソミクソウイルス、及びコロナウイルス科感染症を治療するための化合物及び方法が必要とされている。本開示は、これら及び他の必要性に対処する。
一態様では、本開示は、式Ｉ：
の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供し、式中、
Ｚ１は、結合、－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＲＺＡＲＺＢ－、又は－ＣＲＺＡＲＺＢ－ＣＲＺＣＲＺＤ－であり、
Ｚ２は、結合、－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＲＺＥＲＺＦ－、又は－ＣＲＺＥＲＺＦ－ＣＲＺＧＲＺＨであり、
ＲＺＡ、ＲＺＣ、ＲＺＤ、ＲＺＥ、ＲＺＧ、及びＲＺＨは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、又はＣ１～Ｃ３ハロアルキルであり、
ＲＺＢ及びＲＺＦは、それぞれ独立して、ハロ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、又はＣ１～Ｃ３ハロアルキルであり、
Ｘは、結合、－Ｏ－、－ＯＣＯ－、－（ＣＲ１２ＡＲ１２Ｂ）ｑ－、－Ｏ（ＣＲ１２ＡＲ１２Ｂ）ｑ－、ＯＣＲ１２ＡＲ１２Ｂ－（ＣＲ１３＝ＣＲ１４）－、－（ＣＲ１２ＡＲ１２Ｂ）ｑ－Ｏ－（ＣＲ１２ＡＲ１２Ｂ）ｑ－、－Ｓ－、（ＣＲ１２ＡＲ１２Ｂ）ｐ－ＮＲ１２Ｃ－（ＣＲ１２ＡＲ１２Ｂ）ｐ－、又は（ＣＲ１２ＡＲ１２Ｂ）ｐ－ＮＲ１２ＣＣＯ－（ＣＲ１２ＡＲ１２Ｂ）ｐ－であり、式中、
各Ｒ１２Ａは、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、若しくはフェニルであるか、又は
Ｒ２及びＲ１２Ａは、結合して、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１個、２個、若しくは３個のヘテロ原子を有する４～６員シクロアルキル若しくは４～６員ヘテロシクリルを形成し、
各Ｒ１２Ｂは、独立して、Ｈ若しくはＣ１～Ｃ６アルキルであるか、又は
同一炭素上のＲ１２Ａ及びＲ１２Ｂが一緒に結合して、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキレンを形成し、
Ｒ１２Ｃは、Ｈ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、－ＣＯＲ１２Ｄ、若しくは－ＳＯ２Ｒ１２Ｅであるか、又は
Ｒ１２Ｃ及びＲ１は一緒に結合して、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される、１個、２個、若しくは３個のヘテロ原子を有し、任意選択的に１～４個のＲ１２Ｆ基で置換された５～６員ヘテロシクリルを形成し、
各Ｒ１２Ｆは独立してオキソ若しくはハロであるか、又は隣接する炭素上の２個のＲ１２Ｆは結合して、Ｆ及びＣｌから独立して選択される、１個若しくは２個の置換基で任意選択的に置換された縮合フェニルを形成し、
Ｒ１２Ｄは、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、又はＮ、Ｓ及びＯから選択される１個、２個、若しくは３個のヘテロ原子を含有する５～１０員ヘテロアリールであり、Ｒ１２Ｄは、任意選択的に１個、２個、又は３個のＲ１２Ｇ基で置換され、
各Ｒ１２Ｇは、独立して、Ｃ１～Ｃ３アルキル、フェニル、ハロ、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、シアノ、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、又は－ＣＯＯＲ１２Ｈであり、
Ｒ１２Ｈは、Ｈ又はＣ１～Ｃ３アルキルであり、
Ｒ１２Ｅは、Ｈ又はＣ１～Ｃ３アルキルであり、
Ｒ１３は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、又はフェニルであり、
Ｒ１４は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、又はフェニルであり、
各ｑは、独立して、１又は２であり、
各ｐは、独立して、０、１、又は２であり、
Ｘ１は、結合、－Ｏ－、ＮＲＸ、又は－ＣＯＮＲＸ－、又は－Ｓ－であり、
ＲＸは、Ｈ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、又は－Ｃ（Ｏ）ＲＸＡであり、
ＲＸＡは、Ｃ１～Ｃ３アルキルであり、
Ｘ２は、－Ｏ－又は－Ｓ－であり、
Ｘ３は、－Ｏ－又は－Ｓ－であり、
Ｘ４は、＝Ｏ又は＝Ｓであり、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｎ、Ｓ、及びＯから選択される、１個、２個、若しくは３個のヘテロ原子を含有する４～６員ヘテロシクリル、又はＮ、Ｓ、及びＯから選択される、１個、２個、若しくは３個のヘテロ原子を含有する５～１０員ヘテロアリールであり、Ｒ１がＨでない場合、Ｒ１基は、任意選択的に、１個、２個、又は３個のＲ１Ａ基で置換され、
各Ｒ１Ａは、独立して、Ｃ１～Ｃ３アルキル、フェニル、ハロ、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、シアノ、－ＳＯ２Ｒ１Ｂ、－ＣＯＯＲ１Ｂ、若しくはＣ１～Ｃ３ハロアルキルであるか、又は、同一若しくは隣接する炭素上の２個のＲ１Ａが一緒に結合して、Ｎ、Ｓ、及びＯから選択される、１個、２個、若しくは３個のヘテロ原子を含有する３～６員シクロアルキル環若しくは４～６員ヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ１Ｂは、Ｈ又はＣ１～Ｃ３アルキルであり、
Ｒ２は、Ｈ又はＣ１～Ｃ３アルキルであり、
Ｙは、結合、フェニレン、又はＣ３～Ｃ６シクロアルキレンであり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、ハロ、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、又はＣ３～Ｃ６シクロアルキルであり、
各Ｒ４は、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、ハロ、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、若しくはＣ３～Ｃ６シクロアルキルであるか、
又は隣接する炭素原子上の２個のＲ４基は、それらが結合している炭素と一緒になって、炭素－炭素二重結合を形成し、
各Ｒ５は、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、ハロ、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、若しくはＣ３～Ｃ６シクロアルキルであるか、又は
隣接する炭素原子上のＲ４基及びＲ５基は、それらが結合している炭素と一緒になって、炭素－炭素三重結合を形成し、
Ｒ６は、Ｈ又は－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、
Ｒ７は、Ｈ又は－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、
ｍは、７～２１の整数であり、
Ｘが、結合、－Ｏ－、－（ＣＲ１２ＡＲ１２Ｂ）ｑ－、－Ｏ（ＣＲ１２ＡＲ１２Ｂ）ｑ－、又は－ＯＣＲ１２ＡＲ１２Ｂ－（ＣＲ１３＝ＣＲ１４）－である場合、
（ａ）Ｚ１は、結合、－ＣＲＺＡＲＺＢ－、若しくは－ＣＲＺＡＲＺＢ－ＣＲＺＣＲＺＤ－であるか、
（ｂ）Ｚ２は、結合、－ＣＲＺＥＲＺＦ－、若しくは－ＣＲＺＥＲＺＦ－ＣＲＺＧＲＺＨ－であるか、
（ｃ）Ｒ２及びＲ１２Ａは、結合して、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される、１個、２個、若しくは３個のヘテロ原子を有する４～６員シクロアルキル若しくは４～６員ヘテロシクリルを形成するか、
（ｄ）Ｘ１は、結合、ＮＲＸ、若しくは－ＣＯＮＲＸ－、若しくは－Ｓ－であるか、
（ｅ）Ｘ２は－Ｓ－であるか、
（ｆ）Ｘ３は－Ｓ－であるか、
（ｇ）Ｘ４は＝Ｓであるか、
（ｈ）Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される、１個、２個、若しくは３個のヘテロ原子を含有する４～６員ヘテロシクリル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、又はＮ、Ｓ、及びＯから選択される、１個、２個、若しくは３個のヘテロ原子を含有する５～１０員ヘテロアリールであり、Ｒ１基は、３個のＲ１Ａ基で置換されているか、
（ｉ）隣接する炭素原子上のＲ４基及びＲ５基は、それらが結合している炭素と一緒になって、炭素－炭素三重結合を形成するか、
（ｊ）少なくとも１個のＲ１Ａは、－ＳＯ２Ｒ１Ｂ、－ＣＯＯＲ１Ｂであるか、又は
（ｋ）ｍは、７、８、若しくは９である。
別の態様では、本開示は、薬学的有効量の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体又は賦形剤を含む医薬製剤を提供する。
別の態様では、本開示は、ウイルス感染症の治療又は予防を、それを必要とするヒトにおいて行う方法を提供し、その方法は、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、ヒトに投与することを含む。
別の態様では、本開示は、ウイルス感染症の治療又は予防を、それを必要とするヒトにおいて行うための医薬品を製造するための方法を提供し、その方法は、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩が使用されることを特徴とする。
別の態様では、本開示は、ウイルス感染症の治療又は予防を、それを必要とするヒトにおいて行うための医薬品の製造のための、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
Ｉ．概論
本発明は、概して、ウイルス感染症、例えば、パラミクソウイルス科ウイルス感染症、ニューモウイルス科ウイルス感染症、ピコルナウイルス科ウイルス感染症、フラビウイルス科ウイルス感染症、フィロウイルス科ウイルス感染症、アレナウイルス科ウイルス感染症、オルソミクソウイルス感染症ウイルス感染症、及びコロナウイルス科ウイルス感染症の治療又は予防のための方法及び化合物に関する。
ＩＩ．定義
特に明記しない限り、本明細書で使用される場合、以下の用語及び語句は、以下の意味を有することが意図される。
本明細書で使用される場合、「本開示の化合物」又は「式Ｉの化合物」は、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を意味する。同様に、「式（数）の化合物」という語句は、当該式の化合物及びその薬学的に許容される塩を意味する。
「アルキル」は、非分枝状又は分岐状の飽和炭化水素鎖を指す。例えば、アルキル基は、１～２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ１～Ｃ２０アルキル）、１～８個の炭素原子（すなわち、Ｃ１～Ｃ８アルキル）、１～６個の炭素原子（すなわち、Ｃ１～Ｃ６アルキル）、又は１～３個の炭素原子（すなわち、Ｃ１～Ｃ３アルキル）を有し得る。好適なアルキル基の例としては、メチル（Ｍｅ、－ＣＨ３）、エチル（Ｅｔ、－ＣＨ２ＣＨ３）、１－プロピル（ｎ－Ｐｒ、ｎ－プロピル、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２－プロピル（ｉ－Ｐｒ、ｉ－プロピル、－ＣＨ（ＣＨ３）２）、１－ブチル（ｎ－Ｂｕ、ｎ－ブチル、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２－メチル－１－プロピル（ｉ－Ｂｕ、ｉ－ブチル、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２－ブチル（ｓ－Ｂｕ、ｓ－ブチル、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、２－メチル－２－プロピル（ｔ－Ｂｕ、ｔ－ブチル、－Ｃ（ＣＨ３）３）、１－ペンチル（ｎ－ペンチル、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２－ペンチル（－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３－ペンチル（－ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２－メチル－２－ブチル（－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３）、３－メチル－２－ブチル（－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、３－メチル－１－ブチル（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２－メチル－１－ブチル（－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、１－ヘキシル（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２－ヘキシル（－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３－ヘキシル（－ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３））、２－メチル－２－ペンチル（－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３－メチル－２－ペンチル（－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、４－メチル－２－ペンチル（－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３－メチル－３－ペンチル（－Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２－メチル－３－ペンチル（－ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、及び２，３－ジメチル－２－ブチル（－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３，３－ジメチル－２－ブチル（－ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）３が挙げられるが、これらに限定されない。
「アルコキシ」は、上記で定義されたアルキル基が酸素原子を介して親分子に結合している、式－Ｏ－アルキルを有する基を意味する。アルコキシ基のアルキル部分は、１～２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ１～Ｃ２０アルコキシ）、１～１２個の炭素原子（すなわち、Ｃ１～Ｃ１２アルコキシ）、１～８個の炭素原子（すなわち、Ｃ１～Ｃ８アルコキシ）、１～６個の炭素原子（すなわち、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ）、又は１～３個の炭素原子（すなわち、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ）を有し得る。好適なアルコキシ基の例としては、メトキシ（－Ｏ－ＣＨ３又は－ＯＭｅ）、エトキシ（－ＯＣＨ２ＣＨ３、又は－ＯＥｔ）、ｔ－ブトキシ（－Ｏ－Ｃ（ＣＨ３）３、又は－ＯｔＢｕ）などが挙げられるが、これらに限定されない。
「ハロアルキル」は、アルキル基の１つ以上の水素原子がハロゲン原子で交換されている、上記で定義されたアルキル基である。ハロアルキル基のアルキル部分は、１～２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ１～Ｃ２０ハロアルキル）、１～１２個の炭素原子（すなわち、Ｃ１～Ｃ１２ハロアルキル）、１～８個の炭素原子（すなわち、Ｃ１～Ｃ８ハロアルキル）、１～６個の炭素原子（すなわち、Ｃ１～Ｃ６アルキル）、又は１～３個の炭素原子（すなわち、Ｃ１～Ｃ３アルキル）を有し得る。好適なハロアルキル基の例としては、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＦＨ２、－ＣＨ２ＣＦ３などが挙げられる。
「アリール」は、親芳香環系の単一炭素原子からの１つの水素原子の除去によって誘導される芳香族炭化水素ラジカルを意味する。例えば、アリール基は、６～２０個の炭素原子、６～１４個の炭素原子、又は６～１０個の炭素原子を有し得る。典型的なアリール基としては、ベンゼン（例えば、フェニル）、置換ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、ビフェニルなどから誘導されたラジカルが挙げられるが、これらに限定されない。
「シクロアルキル」は、縮合した環系、架橋した環系、及びスピロ環系を含む単環又は多環を有する飽和又は部分飽和環状アルキル基を指す。本明細書で使用される場合、シクロアルキルは、３～２０個の環炭素原子（すなわち、Ｃ３～２０シクロアルキル）、３～１２個の環炭素原子（すなわち、Ｃ３～１２シクロアルキル）、３～１０個の環炭素原子（すなわち、Ｃ３～１０シクロアルキル）、３～８個の環炭素原子（すなわち、Ｃ３～８シクロアルキル）、又は３～６個の環炭素原子（すなわち、Ｃ３～６シクロアルキル）を有する。シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロへプチル、及びシクロオクチルが含まれる。
本明細書で使用される「ハロ」という用語は、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、又は－Ｉを指す。いくつかの実施形態では、ハロ基は－Ｆ又は－Ｃｌである。いくつかの実施形態では、ハロ基は－Ｆである。
「複素環」又は「ヘテロシクリル（複素環式）」は、独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１つ以上の環ヘテロ原子を有する、飽和又は不飽和環状アルキル基を指す。ヘテロシクリルは、単環又は多環であってもよく、多環は、縮合、架橋、又はスピロであってもよい。本明細書で使用される場合、ヘテロシクリルは、３～２０個の環原子（すなわち、３～２０員ヘテロシクリル）、３～１２個の環原子（すなわち、３～１２員ヘテロシクリル）、３～１０個の環原子（すなわち、３～１０員ヘテロシクリル）、３～８個の環原子（すなわち、３～８員ヘテロシクリル）、４～１２個の環炭素原子（すなわち、４～１２員ヘテロシクリル）、４～８個の環原子（すなわち、４～８員ヘテロシクリル）、又は４～６個の環原子（すなわち、４～６員ヘテロシクリル）を有する。ヘテロシクリル基の例としては、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキセタニル、ジオキソラニル、アゼチジニル、及びモルホリニルが挙げられる。複素環又はヘテロシクリルという用語は、以下に定義されるヘテロアリールを包含せず、又はそれと重複しない。
「ヘテロアリール」は、窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）、及び硫黄（Ｓ）から独立して選択される１個以上の環ヘテロ原子を有する、単環、多環、又は縮合多環を有する芳香族基を指す。本明細書で使用される場合、ヘテロアリールは、５～２０個の環原子、５～１２個の環原子、５～８個の環原子、又は５～６個の環原子を含み、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される、１～５個の環ヘテロ原子、１～４個の環ヘテロ原子、１～３個の環ヘテロ原子、１～２個の環ヘテロ原子、又は１個の環ヘテロ原子を含む。ヘテロアリール基の例には、ピリミジニル、プリニル、ピリジル、ピリダジニル、ベンゾチアゾリル、及びピラゾリルが含まれる。ヘテロアリールは、先に定義したようにアリールを包含せず、かつアリールと重複しない。
式Ｉの化合物の特定の部分に関する「任意選択で置換された」（例えば、任意選択で置換されたアリール基）という用語は、全ての置換基が水素であるか、又は部分の水素の１つ以上が列挙されているような置換基で交換され得る。
特に明記しない限り、式Ｉの化合物の炭素原子は、４つの価数を有することを意図している。いくつかの化学構造表現において炭素原子が４の原子価を生成するのに十分な数の変数を有しない場合、４の原子価を提供するために必要な残りの炭素置換基は水素であると想定されるべきである。
本明細書で使用される場合、「治療する」という用語は、特に指示がない限り、そのような用語が適用される障害又は状態、又はそのような障害若しくは状態の１つ以上の症状を逆転、緩和、その進行の阻害、又は予防することを意味する。本明細書で使用される場合、「治療」という用語は、「治療すること」が直前に定義されるように、治療する行為を指す。
本明細書で使用される場合、「治療有効量」という用語は、そのような組成物が選択された投与経路によって投与されるときに予想される生理学的応答又は所望の生物学的効果を与える対象の分泌物並びに気道及び肺の組織に、又は代替的には、治療される対象の血流中に所望のレベルの薬物を提供するために必要とされる、本明細書に使用される式Ｉの化合物の量である。正確な量は、多数の因子、例えば、式Ｉの特定の化合物、組成物の特定の活性、使用される送達デバイス、組成物の物理的特性、その意図される使用、並びに疾患状態の重症度、患者連携などの患者の考慮事項に依存し、本明細書で提供される情報に基づいて当業者によって容易に決定され得る。
本明細書で使用される「隣接する炭素」という用語は、互いに直接結合している連続炭素原子を指す。例えば、
では、Ｃ１及びＣ２が隣接する炭素、Ｃ２及びＣ３が隣接する炭素、Ｃ３及びＣ４が隣接する炭素、Ｃ４及びＣ５が隣接する炭素である。同様に、
では、Ｃ１及びＣ２が隣接炭素、Ｃ２及びＣ３が隣接炭素、Ｃ３及びＣ４が隣接する炭素であり、Ｃ４及びＣ５が隣接炭素、Ｃ５及びＣ６が隣接する炭素、Ｃ６及びＣ１が隣接する炭素である。
特定の一般的に使用される代替的な化学名称を使用する場合もあれば、使用しない場合もある。例えば、二価「アルキル」基、二価「アリール」基、二価「シクロアルキル」基などの二価基はまた、「アルキレン」基若しくは「アルキレニル」基、又はアルキルイル基；「アリーレン」基若しくは「アリーレニル」基、又はアリールイル基；「シクロアルキレン」基若しくは「シクロアルキレニル」基、又はシクロアルキルイル基とそれぞれ称され得る。
ＩＩＩ．化合物
本明細書において提供されるのは、式Ｉ
又はその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｚ１は、結合、－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＲＺＡＲＺＢ－、又は－ＣＲＺＡＲＺＢ－ＣＲＺＣＲＺＤ－であり、
Ｚ２は、結合、－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＲＺＥＲＺＦ－、又は－ＣＲＺＥＲＺＦ－ＣＲＺＧＲＺＨであり、
ＲＺＡ、ＲＺＣ、ＲＺＤ、ＲＺＥ、ＲＺＧ、及びＲＺＨは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、又はＣ１～Ｃ３ハロアルキルであり、
ＲＺＢ及びＲＺＦは、それぞれ独立して、ハロ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、又はＣ１～Ｃ３ハロアルキルであり、
Ｘは、結合、－Ｏ－、－ＯＣＯ－、－（ＣＲ１２ＡＲ１２Ｂ）ｑ－、－Ｏ（ＣＲ１２ＡＲ１２Ｂ）ｑ－、ＯＣＲ１２ＡＲ１２Ｂ－（ＣＲ１３＝ＣＲ１４）－、－（ＣＲ１２ＡＲ１２Ｂ）ｑ－Ｏ－（ＣＲ１２ＡＲ１２Ｂ）ｑ－、－Ｓ－、（ＣＲ１２ＡＲ１２Ｂ）ｐ－ＮＲ１２Ｃ－（ＣＲ１２ＡＲ１２Ｂ）ｐ－、又は（ＣＲ１２ＡＲ１２Ｂ）ｐ－ＮＲ１２ＣＣＯ－（ＣＲ１２ＡＲ１２Ｂ）ｐ－であり、式中、
各Ｒ１２Ａは、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、若しくはフェニルであるか、又は、Ｒ２及びＲ１２Ａは、結合して、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される、１個、２個、若しくは３個のヘテロ原子を有する４～６員シクロアルキル若しくはヘテロシクリルを形成し、
各Ｒ１２Ｂは、独立して、Ｈ若しくはＣ１～Ｃ６アルキルであるか、又は
同一炭素上のＲ１２Ａ及びＲ１２Ｂが一緒に結合して、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキレンを形成し、
Ｒ１２Ｃは、Ｈ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、－ＣＯＲ１２Ｄ、若しくは－ＳＯ２Ｒ１２Ｅであるか、又は
Ｒ１２Ｃ及びＲ１は一緒に結合して、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される、１個、２個、若しくは３個のヘテロ原子を有し、任意選択的に１～４個のＲ１２Ｆ基で置換された５～６員ヘテロシクリルを形成し、
各Ｒ１２Ｆは独立してオキソ若しくはハロであるか、又は隣接する炭素上の２個のＲ１２Ｆは結合して、Ｆ及びＣｌから独立して選択される、１個若しくは２個の置換基で任意選択的に置換された縮合フェニルを形成し、
Ｒ１２Ｄは、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、又はＮ、Ｓ及びＯから選択される１個、２個、若しくは３個のヘテロ原子を含有する５～１０員ヘテロアリールであり、Ｒ１２Ｄは、任意選択的に１個、２個、又は３個のＲ１２Ｇ基で置換され、
各Ｒ１２Ｇは、独立して、Ｃ１～Ｃ３アルキル、フェニル、ハロ、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、シアノ、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、又は－ＣＯＯＲ１２Ｈであり、
Ｒ１２Ｈは、Ｈ又はＣ１～Ｃ３アルキルであり、
Ｒ１２Ｅは、Ｈ又はＣ１～Ｃ３アルキルであり、
Ｒ１３は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、又はフェニルであり、
Ｒ１４は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、又はフェニルであり、
各ｑは、独立して、１又は２であり、
各ｐは、独立して、０、１、又は２であり、
Ｘ１は、結合、－Ｏ－、ＮＲＸ、又は－ＣＯＮＲＸ－、又は－Ｓ－であり、
ＲＸは、Ｈ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、又は－Ｃ（Ｏ）ＲＸＡであり、
ＲＸＡは、Ｃ１～Ｃ３アルキルであり、
Ｘ２は、－Ｏ－又は－Ｓ－であり、
Ｘ３は、－Ｏ－又は－Ｓ－であり、
Ｘ４は、＝Ｏ又は＝Ｓであり、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される、１個、２個、若しくは３個のヘテロ原子を含有する４～６員ヘテロシクリル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、又はＮ、Ｓ、及びＯから選択される、１個、２個、若しくは３個のヘテロ原子を含有する５～１０員ヘテロアリールであり、Ｒ１がＨでない場合、Ｒ１基は、任意選択的に、１個、２個、又は３個のＲ１Ａ基で置換され、
各Ｒ１Ａは、独立して、Ｃ１～Ｃ３アルキル、フェニル、ハロ、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、シアノ、－ＳＯ２Ｒ１Ｂ、－ＣＯＯＲ１Ｂ、若しくはＣ１～Ｃ３ハロアルキルであるか、又は、同一若しくは隣接する炭素上の２個のＲ１Ａが一緒に結合して、Ｎ、Ｓ、及びＯから選択される、１個、２個、若しくは３個のヘテロ原子を含有する３～６員シクロアルキル環若しくは４～６員ヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ１Ｂは、Ｈ又はＣ１～３アルキルであり、
Ｒ２は、Ｈ又はＣ１～Ｃ３アルキルであり、
Ｙは、結合、フェニレン、又はＣ３～Ｃ６シクロアルキレンであり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、ハロ、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、又はＣ３～Ｃ６シクロアルキルであり、
各Ｒ４は、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、ハロ、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、若しくはＣ３～Ｃ６シクロアルキルであるか、又は
又は隣接する炭素原子上の２個のＲ４基は、それらが結合している炭素と一緒になって、炭素－炭素二重結合を形成し、
各Ｒ５は、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、ハロ、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、若しくはＣ３～Ｃ６シクロアルキルであるか、又は
隣接する炭素原子上のＲ４基及びＲ５基は、それらが結合している炭素と一緒になって、炭素－炭素三重結合を形成し、
Ｒ６は、Ｈ又は－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、
Ｒ７は、Ｈ又は－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、
ｍは、７～２１の整数であり、
Ｘが、結合、－Ｏ－、－（ＣＲ１２ＡＲ１２Ｂ）ｑ－、－Ｏ（ＣＲ１２ＡＲ１２Ｂ）ｑ－、又は－ＯＣＲ１２ＡＲ１２Ｂ－（ＣＲ１３＝ＣＲ１４）－である場合、
（ａ）Ｚ１は、結合、－ＣＲＺＡＲＺＢ－、若しくは－ＣＲＺＡＲＺＢ－ＣＲＺＣＲＺＤ－であるか、
（ｂ）Ｚ２は、結合、－ＣＲＺＥＲＺＦ－、又は－ＣＲＺＥＲＺＦ－ＣＲＺＧＲＺＨであるか、
（ｃ）Ｒ２及びＲ１２Ａは、結合して、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される、１個、２個、若しくは３個のヘテロ原子を有する４～６員シクロアルキル若しくは複素環を形成するか、
（ｄ）Ｘ１は、結合、ＮＲＸ、若しくは－ＣＯＮＲＸ－、若しくは－Ｓ－であるか、
（ｅ）Ｘ２は－Ｓ－であるか、
（ｆ）Ｘ３は－Ｓ－であるか、
（ｇ）Ｘ４はＳであるか、
（ｈ）Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される、１個、２個、若しくは３個のヘテロ原子を含有する４～６員ヘテロシクリル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、又はＮ、Ｓ、及びＯから選択される、１個、２個、若しくは３個のヘテロ原子を含有する５～１０員ヘテロアリールであり、Ｒ１基は、３個のＲ１Ａ基で置換されているか、
（ｉ）隣接する炭素原子上のＲ４基及びＲ５基は、それらが結合している炭素と一緒になって、炭素－炭素三重結合を形成するか、
（ｊ）少なくとも１個のＲ１Ａは、－ＳＯ２Ｒ１Ｂ、－ＣＯＯＲ１Ｂであるか、又は
（ｋ）ｍは、７、８、若しくは９である。
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物について、Ｘは、結合、－Ｏ－、－（ＣＲ１２ＡＲ１２Ｂ）ｑ－、－Ｏ（ＣＲ１２ＡＲ１２Ｂ）ｑ－、又は－ＯＣＲ１２ＡＲ１２Ｂ－（ＣＲ１３＝ＣＲ１４）－であり、Ｚ１は、結合、－ＣＲＺＡＲＺＢ－、又は－ＣＲＺＡＲＺＢ－ＣＲＺＣＲＺＤ－である。
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物について、Ｘは、結合、－Ｏ－、－（ＣＲ１２ＡＲ１２Ｂ）ｑ－、－Ｏ（ＣＲ１２ＡＲ１２Ｂ）ｑ－、又は－ＯＣＲ１２ＡＲ１２Ｂ－（ＣＲ１３＝ＣＲ１４）－であり、Ｚ２は、結合、－ＣＲＺＥＲＺＦ－、又は－ＣＲＺＥＲＺＦ－ＣＲＺＧＲＺＨである。
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物について、Ｘは、結合、－Ｏ－、－（ＣＲ１２ＡＲ１２Ｂ）ｑ－、－Ｏ（ＣＲ１２ＡＲ１２Ｂ）ｑ－、又は－ＯＣＲ１２ＡＲ１２Ｂ－（ＣＲ１３＝ＣＲ１４）－であり、Ｒ２及びＲ１２Ａは結合して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１個、２個、又は３個のヘテロ原子を有する４～６員シクロアルキル又は４～６員複素環を形成する。
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物について、Ｘは、結合、－Ｏ－、－（ＣＲ１２ＡＲ１２Ｂ）ｑ－、－Ｏ（ＣＲ１２ＡＲ１２Ｂ）ｑ－、又は－ＯＣＲ１２ＡＲ１２Ｂ－（ＣＲ１３＝ＣＲ１４）－であり、Ｘ１は、結合、ＮＲＸ、又は－ＣＯＮＲＸ－、又は－Ｓ－である。
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物について、Ｘは、結合、－Ｏ－、－（ＣＲ１２ＡＲ１２Ｂ）ｑ－、－Ｏ（ＣＲ１２ＡＲ１２Ｂ）ｑ－、又は－ＯＣＲ１２ＡＲ１２Ｂ－（ＣＲ１３＝ＣＲ１４）－であり、Ｘ２は、－Ｓ－である。
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物について、Ｘは、結合、－Ｏ－、－（ＣＲ１２ＡＲ１２Ｂ）ｑ－、－Ｏ（ＣＲ１２ＡＲ１２Ｂ）ｑ－、又は－ＯＣＲ１２ＡＲ１２Ｂ－（ＣＲ１３＝ＣＲ１４）－であり、Ｘ３は、－Ｓ－である。
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物について、Ｘは、結合、－Ｏ－、－（ＣＲ１２ＡＲ１２Ｂ）ｑ－、－Ｏ（ＣＲ１２ＡＲ１２Ｂ）ｑ－、又は－ＯＣＲ１２ＡＲ１２Ｂ－（ＣＲ１３＝ＣＲ１４）－であり、Ｘ４は、Ｓである。
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物について、Ｘは、結合、－Ｏ－、－（ＣＲ１２ＡＲ１２Ｂ）ｑ－、－Ｏ（ＣＲ１２ＡＲ１２Ｂ）ｑ－、又は－ＯＣＲ１２ＡＲ１２Ｂ－（ＣＲ１３＝ＣＲ１４）－であり、Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される、１個、２個、若しくは３個のヘテロ原子を含有する４～６員ヘテロシクリル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、又はＮ、Ｓ、及びＯから選択される、１個、２個、若しくは３個のヘテロ原子を含有する５～１０員ヘテロアリールであり、Ｒ１基は、３個のＲ１Ａ基で置換されている。
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物について、Ｘは、結合、－Ｏ－、－（ＣＲ１２ＡＲ１２Ｂ）ｑ－、－Ｏ（ＣＲ１２ＡＲ１２Ｂ）ｑ－、又は－ＯＣＲ１２ＡＲ１２Ｂ－（ＣＲ１３＝ＣＲ１４）－であり、Ｒ４基及びＲ５基は、それらが結合している炭素と一緒になって、炭素－炭素三重結合を形成する。
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物について、Ｘは、結合、－Ｏ－、－（ＣＲ１２ＡＲ１２Ｂ）ｑ－、－Ｏ（ＣＲ１２ＡＲ１２Ｂ）ｑ－、又は－ＯＣＲ１２ＡＲ１２Ｂ－（ＣＲ１３＝ＣＲ１４）－であり、ｍは、７、８、又は９である。
式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、
Ｚ１は、結合、－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＲＺＡＲＺＢ－、又は－ＣＲＺＡＲＺＢ－ＣＲＺＣＲＺＤ－であり、
Ｚ２は、結合、－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＲＺＥＲＺＦ－、又は－ＣＲＺＥＲＺＦ－ＣＲＺＧＲＺＨであり、
ＲＺＡ、ＲＺＣ、ＲＺＤ、ＲＺＥ、ＲＺＧ、及びＲＺＨは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、又はＣ１～Ｃ３ハロアルキルであり、
ＲＺＢ及びＲＺＦは、それぞれ独立して、ハロ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、又はＣ１～Ｃ３ハロアルキルであり、
Ｘは、－ＯＣＯ－、－（ＣＲ１２ＡＲ１２Ｂ）ｑ－Ｏ－（ＣＲ１２ＡＲ１２Ｂ）ｑ－、－Ｓ－、（ＣＲ１２ＡＲ１２Ｂ）ｐ－ＮＲ１２Ｃ－（ＣＲ１２ＡＲ１２Ｂ）ｐ－、又は（ＣＲ１２ＡＲ１２Ｂ）ｐ－ＮＲ１２ＣＣＯ－（ＣＲ１２ＡＲ１２Ｂ）ｐ－であり、式中、
各Ｒ１２Ａは、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、若しくはフェニルであるか、又は、Ｒ２及びＲ１２Ａは、結合して、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される、１個、２個、若しくは３個のヘテロ原子を有する４～６員シクロアルキル若しくはヘテロシクリルを形成し、
各Ｒ１２Ｂは、独立して、Ｈ若しくはＣ１～Ｃ６アルキルであるか、又は
同一炭素上のＲ１２Ａ及びＲ１２Ｂが一緒に結合して、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキレンを形成し、
Ｒ１２Ｃは、Ｈ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、－ＣＯＲ１２Ｄ、若しくは－ＳＯ２Ｒ１２Ｅであるか、又は
Ｒ１２Ｃ及びＲ１は一緒に結合して、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される、１個、２個、若しくは３個のヘテロ原子を有し、任意選択的に１～４個のＲ１２Ｆ基で置換された５～６員ヘテロシクリルを形成し、
各Ｒ１２Ｆは独立してオキソ若しくはハロであるか、又は隣接する炭素上の２個のＲ１２Ｆは結合して、Ｆ及びＣｌから独立して選択される、１個若しくは２個の置換基で任意選択的に置換された縮合フェニルを形成し、
Ｒ１２Ｄは、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、又はＮ、Ｓ及びＯから選択される１個、２個、若しくは３個のヘテロ原子を含有する５～１０員ヘテロアリールであり、Ｒ１２Ｄは、任意選択的に１個、２個、又は３個のＲ１２Ｇ基で置換され、
各Ｒ１２Ｇは、独立して、Ｃ１～Ｃ３アルキル、フェニル、ハロ、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、シアノ、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、又は－ＣＯＯＲ１２Ｈであり、
Ｒ１２Ｈは、Ｈ又はＣ１～Ｃ３アルキルであり、
Ｒ１２Ｅは、Ｈ又はＣ１～Ｃ３アルキルであり、
各ｑは、独立して、１又は２であり、
各ｐは、独立して、０、１、又は２であり、
Ｘ１は、結合、－Ｏ－、ＮＲＸ、又は－ＣＯＮＲＸ－、又は－Ｓ－であり、
ＲＸは、Ｈ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、又は－Ｃ（Ｏ）ＲＸＡであり、
ＲＸＡは、Ｃ１～Ｃ３アルキルであり、
Ｘ２は、－Ｏ－又は－Ｓ－であり、
Ｘ３は、－Ｏ－又は－Ｓ－であり、
Ｘ４は、＝Ｏ又は＝Ｓであり、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される、１個、２個、若しくは３個のヘテロ原子を含有する４～６員ヘテロシクリル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、又はＮ、Ｓ、及びＯから選択される、１個、２個、若しくは３個のヘテロ原子を含有する５～１０員ヘテロアリールであり、Ｒ１がＨでない場合、Ｒ１基は、任意選択的に、１個、２個、又は３個のＲ１Ａ基で置換され、
各Ｒ１Ａは、独立して、Ｃ１～Ｃ３アルキル、フェニル、ハロ、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、シアノ、－ＳＯ２Ｒ１Ｂ、－ＣＯＯＲ１Ｂ、若しくはＣ１～Ｃ３ハロアルキルであるか、又は、同一若しくは隣接する炭素上の２個のＲ１Ａが一緒に結合して、Ｎ、Ｓ、及びＯから選択される、１個、２個、若しくは３個のヘテロ原子を含有する３～６員シクロアルキル環若しくは４～６員ヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ１Ｂは、Ｈ又はＣ１～３アルキルであり、
Ｒ２は、Ｈ又はＣ１～Ｃ３アルキルであり、
Ｙは、結合、フェニレン、又はＣ３～Ｃ６シクロアルキレンであり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、ハロ、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、又はＣ３～Ｃ６シクロアルキルであり、
各Ｒ４は、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、ハロ、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、若しくはＣ３～Ｃ６シクロアルキルであるか、又は
又は隣接する炭素原子上の２個のＲ４基は、それらが結合している炭素と一緒になって、炭素－炭素二重結合を形成し、
各Ｒ５は、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、ハロ、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、若しくはＣ３～Ｃ６シクロアルキルであるか、又は
隣接する炭素原子上のＲ４基及びＲ５基は、それらが結合している炭素と一緒になって、炭素－炭素三重結合を形成し、
Ｒ６は、Ｈ又は－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、
Ｒ７は、Ｈ又は－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、
ｍは、７～２１の整数である。
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、Ｚ１は－ＣＨ２－であり、Ｚ２は－ＣＨ２－である。いくつかの実施形態では、Ｚ１及びＺ２のうちの１つは、－ＣＨ２－ＣＨ２－である。いくつかの実施形態では、Ｚ１及びＺ２はともに、－ＣＨ２－ＣＨ２－である。いくつかの実施形態では、Ｚ１は－ＣＨ２－ＣＨ２－であり、Ｚ２は－ＣＨ２－である。いくつかの実施形態では、Ｚ１は－ＣＨ２－であり、Ｚ２は－ＣＨ２－ＣＨ２－である。
式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｚ１は、結合、－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＲＺＡＲＺＢ－、又は－ＣＲＺＡＲＺＢ－ＣＲＺＣＲＺＤ－であり、Ｚ２は、結合、－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＲＺＥＲＺＦ－、又は－ＣＲＺＥＲＺＦ－ＣＲＺＧＲＺＨであり、ＲＺＡ、ＲＺＣ、ＲＺＤ、ＲＺＥ、ＲＺＧ、及びＲＺＨは、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１～Ｃ３アルキルであり、ＲＺＢ及びＲＺＦは、それぞれ独立して、Ｃ１～Ｃ３アルキルである。
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、Ｚ１は、結合、－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＲＺＡＲＺＢ－、又は－ＣＲＺＡＲＺＢ－ＣＲＺＣＲＺＤ－であり、Ｚ２は、結合、－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＲＺＥＲＺＦ－、又は－ＣＲＺＥＲＺＦ－ＣＲＺＧＲＺＨであり、ＲＺＡ、ＲＺＣ、ＲＺＤ、ＲＺＥ、ＲＺＧ、及びＲＺＨは、それぞれ独立して、Ｈ又はメチルであり、ＲＺＢ及びＲＺＦは、ともにメチルである。
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、Ｚ１は、結合、－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－、又は－ＣＨ（ＣＨ３）－であり、Ｚ２は、結合、－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－、又は－ＣＨ（ＣＨ３）－である。いくつかの実施形態では、Ｚ１は－ＣＨ２－であり、Ｚ２は－ＣＨ２－である。いくつかの実施形態では、Ｚ１は－Ｃ（ＣＨ３）Ｈ－であり、Ｚ２は－ＣＨ２－である。いくつかの実施形態では、Ｚ１は－ＣＨ２－であり、Ｚ２は－Ｃ（ＣＨ３）Ｈ－である。いくつかの実施形態では、Ｚ１は－ＣＨ２－であり、Ｚ２は結合である。いくつかの実施形態では、Ｚ１は結合であり、Ｚ２は－ＣＨ２－である。
式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩のいくつかの実施形態では、Ｘ１は、結合、－Ｏ－、－ＮＲｘ、又はＳであり、ＲＸは、Ｈ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、又は－Ｃ（Ｏ）ＲＸＡであり、ＲＸＡはＣ１～Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、結合、－Ｏ－、－ＮＲｘ、又はＳであり、ＲＸは、Ｈ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、又はＣ１～Ｃ３ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、結合、－Ｏ－、－ＮＨ－、－ＮＣＨ３－、又はＳである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、結合、－Ｏ－、又はＳである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、結合又は－Ｏ－である。いくつかの実施形態では、Ｘ１は結合である。いくつかの実施形態では、Ｘ１は－Ｏ－である。いくつかの実施形態では、Ｘ１は－Ｓ－である。いくつかの実施形態では、Ｘ１は－ＮＨ－である。
式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩のいくつかの実施形態では、Ｘ１は、ＮＲｘ－又は－ＣＯＮＲＸ－であり、Ｒｘは、Ｃ１～Ｃ３アルキル又は－Ｃ（Ｏ）ＲＸＡである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、－ＮＲｘ－又は－ＣＯＮＲｘ－であり、ＲＸは、Ｃ１～Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、－ＮＲｘ－又は－ＣＯＮＲｘ－であり、Ｒｘはメチルである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、－ＮＲｘ－又は－ＣＯＮＲｘ－であり、Ｒｘは－Ｃ（Ｏ）ＲＸＡであり、ＲＸＡはメチルである。
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉａ
の化合物であり、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｘ、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、及びｍは、式Ｉについて本明細書で定義されているとおりである。
式Ｉ若しくは式Ｉａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｘ２はＳである。いくつかの実施形態では、Ｘ２はＯである。
式Ｉ若しくは式Ｉａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｘ３はＳである。いくつかの実施形態では、Ｘ３はＯである。
式Ｉ若しくは式Ｉａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｘ４はＳである。いくつかの実施形態では、Ｘ４はＯである。
式Ｉ若しくは式Ｉａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ２はＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ２はＣ１～Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、メチルである。
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、Ｘは、－Ｏ－、－（ＣＲ１２ＡＲ１２Ｂ）ｑ－、－Ｏ（ＣＲ１２ＡＲ１２Ｂ）ｑ－、又は－ＯＣＲ１２ＡＲ１２Ｂ－（ＣＲ１３＝ＣＲ１４）－であり、ｑは、１又は２である。いくつかの実施形態では、Ｘは、結合、－Ｏ－、－（ＣＲ１２ＡＲ１２Ｂ）－、－Ｏ（ＣＲ１２ＡＲ１２Ｂ）－、又は－ＯＣＲ１２ＡＲ１２Ｂ－（ＣＲ１３＝ＣＲ１４）－である。いくつかの実施形態では、Ｘは、結合、－Ｏ－、－（ＣＲ１２ＡＲ１２Ｂ）２－、－Ｏ（ＣＲ１２ＡＲ１２Ｂ）２－、又は－ＯＣＲ１２ＡＲ１２Ｂ－（ＣＲ１３＝ＣＲ１４）－である。いくつかの実施形態では、Ｘは、－Ｏ－、－Ｏ（ＣＲ１２ＡＲ１２Ｂ）ｑ－、又は－ＯＣＲ１２ＡＲ１２Ｂ－（ＣＲ１３＝ＣＲ１４）－であり、ｑは、１又は２である。いくつかの実施形態では、Ｘは、－Ｏ－、－Ｏ（ＣＲ１２ＡＲ１２Ｂ）－、又は－ＯＣＲ１２ＡＲ１２Ｂ－（ＣＲ１３＝ＣＲ１４）－である。いくつかの実施形態では、Ｘは、－Ｏ－、－Ｏ（ＣＲ１２ＡＲ１２Ｂ ２－、又は－ＯＣＲ１２ＡＲ１２Ｂ－（ＣＲ１３＝ＣＲ１４）－である。いくつかの実施形態では、Ｘは、結合、－Ｏ－、－（ＣＲ１２ＡＲ１２Ｂ）ｑ－、－０（ＣＲ１２ＡＲ１２Ｂ）ｑ－であり、ｑは、１又は２である。いくつかの実施形態では、Ｘは、結合、－Ｏ－、－（ＣＲ１２ＡＲ１２Ｂ）２－、－Ｏ（ＣＲ１２ＡＲ１２Ｂ）２－である。いくつかの実施形態では、Ｘは、結合、－Ｏ－、－（ＣＲ１２ＡＲ１２Ｂ）－、－Ｏ（ＣＲ１２ＡＲ１２Ｂ）－である。いくつかの実施形態では、Ｘは、Ｏである。いくつかの実施形態では、Ｘは－（ＣＲ１２ＡＲ１２Ｂ）ｑ－であり、ｑは、１又は２である。いくつかの実施形態では、Ｘは－（ＣＲ１２ＡＲ１２Ｂ）－である。いくつかの実施形態では、Ｘは－（ＣＲ１２ＡＲ１２Ｂ）２－である。いくつかの実施形態では、Ｘは－Ｏ（ＣＲ１２ＡＲ１２Ｂ）ｑであり、ｑは１又は２である。いくつかの実施形態では、Ｘは－Ｏ（ＣＲ１２ＡＲ１２Ｂ）－である。いくつかの実施形態では、Ｘは－Ｏ（ＣＲ１２ＡＲ１２Ｂ）２－である。
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、各Ｒ１２Ａは、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、若しくはフェニルであり、各Ｒ１２Ｂは、独立して、Ｈ若しくはＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ１３は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、又はフェニルであり、Ｒ１４は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、又はフェニルである。いくつかの実施形態では、各Ｒ１２Ａは、独立して、Ｈ又はＣ１～Ｃ６アルキルであり、各Ｒ１２Ｂは、独立して、Ｈ又はＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ１３は、Ｈ又はＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ１４は、Ｈ又はＣ１～Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、各Ｒ１２Ａは、独立して、Ｈ又はＣ１～Ｃ３アルキルであり、各Ｒ１２Ｂは、独立して、Ｈ又はＣ１～Ｃ３アルキルであり、Ｒ１３は、Ｈ又はＣ１～Ｃ３アルキルであり、Ｒ１４は、Ｈ又はＣ１～Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態では、各Ｒ１２ＡはＨであり、各Ｒ１２ＢはＨであり、Ｒ１３はＨであり、Ｒ１４はＨである。
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、Ｘは、結合、－Ｏ－、－（ＣＲ１２ＡＲ１２Ｂ）ｑ－、－Ｏ（ＣＲ１２ＡＲ１２Ｂ）ｑ－であり、ｑは、１又は２であり、各Ｒ１２Ａは、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、又はフェニルであり、各Ｒ１２Ｂは、独立して、Ｈ又はＣ１～Ｃ６アルキルである。式Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、Ｘは、結合、－Ｏ－、－（ＣＲ１２ＡＲ１２Ｂ）ｑ－、－Ｏ（ＣＲ１２ＡＲ１２Ｂ）ｑ－であり、ｑは、１又は２であり、各Ｒ１２Ａは、独立して、Ｈ又はＣ１～Ｃ６アルキルであり、各Ｒ１２Ｂは、独立して、Ｈ又はＣ１～Ｃ６アルキルである。式Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、Ｘは、結合、－Ｏ－、－（ＣＲ１２ＡＲ１２Ｂ）ｑ－、－Ｏ（ＣＲ１２ＡＲ１２Ｂ）ｑ－であり、ｑは、１又は２であり、各Ｒ１２Ａは、独立して、Ｈ又はＣ１～Ｃ３アルキルであり、各Ｒ１２Ｂは、独立して、Ｈ又はＣ１～Ｃ３アルキルである。式Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、Ｘは、結合、－Ｏ－、－（ＣＲ１２ＡＲ１２Ｂ）ｑ－、－Ｏ（ＣＲ１２ＡＲ１２Ｂ）ｑ－であり、ｑは、１又は２であり、各Ｒ１２Ａは、Ｈであり、各Ｒ１２Ｂは、Ｈである。式Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、Ｘは、結合、－Ｏ－、－ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２－、－ＯＣＨ２－、又は－Ｏ（ＣＨ２）２－である。式Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、Ｘは、結合、－Ｏ－、－ＯＣＨ２、又は－ＣＨ２ＣＨ２である。
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、Ｘは、－Ｏ－、－（ＣＲ１２ＡＲ１２Ｂ）ｑ－、－Ｏ（ＣＲ１２ＡＲ１２Ｂ）ｑ－であり、ｑは、１又は２であり、各Ｒ１２Ａは、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、又はフェニルであり、各Ｒ１２Ｂは、独立して、Ｈ又はＣ１～Ｃ６アルキルである。式Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、Ｘは、－Ｏ－、－（ＣＲ１２ＡＲ１２Ｂ）ｑ－、－Ｏ（ＣＲ１２ＡＲ１２Ｂ）ｑ－であり、ｑは、１又は２であり、各Ｒ１２Ａは、独立して、Ｈ又はＣ１～Ｃ６アルキルであり、各Ｒ１２Ｂは、独立して、Ｈ又はＣ１～Ｃ６アルキルである。式Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、Ｘは、－Ｏ－、－（ＣＲ１２ＡＲ１２Ｂ）ｑ－、－Ｏ（ＣＲ１２ＡＲ１２Ｂ）ｑ－であり、ｑは、１又は２であり、各Ｒ１２Ａは、独立して、Ｈ又はＣ１～Ｃ３アルキルであり、各Ｒ１２Ｂは、独立して、Ｈ又はＣ１～Ｃ３アルキルである。式Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、Ｘは、－Ｏ－、－（ＣＲ１２ＡＲ１２Ｂ）ｑ－、－Ｏ（ＣＲ１２ＡＲ１２Ｂ）ｑ－であり、ｑは、１又は２であり、各Ｒ１２Ａは、Ｈであり、各Ｒ１２Ｂは、Ｈである。
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、Ｘは、－Ｏ－、－（ＣＲ１２ＡＲ１２Ｂ）－、－Ｏ（ＣＲ１２ＡＲ１２Ｂ）－であり、Ｒ１２Ａは、Ｈ又はＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ１２Ｂは、Ｈ又はＣ１～Ｃ６アルキルである。式Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、Ｘは、－Ｏ－、－（ＣＲ１２ＡＲ１２Ｂ）－、－Ｏ（ＣＲ１２ＡＲ１２Ｂ）－であり、Ｒ１２Ａは、Ｈ又はＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ１２Ｂは、Ｈ又はＣ１～Ｃ６アルキルである。式Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、Ｘは、－Ｏ－、－（ＣＲ１２ＡＲ１２Ｂ）－、－Ｏ（ＣＲ１２ＡＲ１２Ｂ）－であり、Ｒ１２Ａは、Ｈ又はＣ１～Ｃ３アルキルであり、Ｒ１２Ｂは、Ｈ又はＣ１～Ｃ３アルキルである。式Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、Ｘは、－Ｏ－、－（ＣＲ１２ＡＲ１２Ｂ）－、－Ｏ（ＣＲ１２ＡＲ１２Ｂ）－であり、Ｒ１２ＡはＨであり、Ｒ１２ＢはＨである。
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、Ｘは、－Ｏ－、－（ＣＲ１２ＡＲ１２Ｂ）２－、－Ｏ（ＣＲ１２ＡＲ１２Ｂ）２－であり、各Ｒ１２Ａは、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、又はフェニルであり、各Ｒ１２Ｂは独立して、Ｈ又はＣ１～Ｃ６アルキルである。式Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、Ｘは、－Ｏ－、－（ＣＲ１２ＡＲ１２Ｂ）２－、－Ｏ（ＣＲ１２ＡＲ１２Ｂ）２－であり、各Ｒ１２Ａは、独立して、Ｈ又はＣ１～Ｃ６アルキルであり、各Ｒ１２Ｂは、独立して、Ｈ又はＣ１～Ｃ６アルキルである。式Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、Ｘは、－Ｏ－、－（ＣＲ１２ＡＲ１２Ｂ）２－、－Ｏ（ＣＲ１２ＡＲ１２Ｂ）２－であり、各Ｒ１２Ａは、独立して、Ｈ又はＣ１～Ｃ３アルキルであり、各Ｒ１２Ｂは、独立して、Ｈ又はＣ１～Ｃ３アルキルである。式Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、Ｘは、－Ｏ－、－（ＣＲ１２ＡＲ１２Ｂ）２－、－Ｏ（ＣＲ１２ＡＲ１２Ｂ）２－であり、各Ｒ１２ＡはＨであり、各Ｒ１２ＢはＨである。
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、Ｘは、－Ｏ－、－ＯＣＨ２－、－ＯＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－、又は－ＯＣＨ２－（ＣＨ＝ＣＨ）－である。いくつかの実施形態では、Ｘは、－Ｏ－、－ＯＣＨ２－、－ＣＨ２－、又は－ＯＣＨ２－（ＣＨ＝ＣＨ）－である。いくつかの実施形態では、Ｘは－Ｏ－である。いくつかの実施形態では、Ｘは、－ＣＨ２－又は－ＣＨ２－ＣＨ２－である。いくつかの実施形態では、Ｘは－ＣＨ２－ＣＨ２－である。いくつかの実施形態では、Ｘは－ＣＨ２－である。
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、Ｘは、－Ｏ－、－ＯＣＨ２－、－ＯＣＨ２－ＣＨ２－、又は－ＯＣＨ２－（ＣＨ＝ＣＨ）－である。いくつかの実施形態では、Ｘは、－Ｏ－、－ＯＣＨ２－、又は－ＯＣＨ２－（ＣＨ＝ＣＨ）－である。いくつかの実施形態では、Ｘは－Ｏ－である。いくつかの実施形態では、Ｘは、－ＯＣＨ２－である。いくつかの実施形態では、Ｘは－ＯＣＨ２－ＣＨ２－である。いくつかの実施形態では、Ｘは－ＯＣＨ２－（ＣＨ＝ＣＨ）－である。
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、Ｘは、（ＣＲ１２ＡＲ１２Ｂ）ｐ－ＮＲ１２Ｃ－（ＣＲ１２ＡＲ１２Ｂ）ｐ－又は（ＣＲ１２ＡＲ１２Ｂ）ｐ－ＮＲ１２ＣＣＯ－（ＣＲ１２ＡＲ１２Ｂ）ｐ－であり、ｐは、０、１、又は２である。いくつかの実施形態では、Ｘは、（ＣＲ１２ＡＲ１２Ｂ）ｐ－ＮＲ１２Ｃ－（ＣＲ１２ＡＲ１２Ｂ）ｐ－又は（ＣＲ１２ＡＲ１２Ｂ）ｐ－ＮＲ１２ＣＣＯ－（ＣＲ１２ＡＲ１２Ｂ）ｐ－であり、ｐは、０又は１である。いくつかの実施形態では、Ｘは、－ＮＲ１２Ｃ－又は－ＮＲ１２ＣＣＯ－である。
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、Ｘは、－ＮＲ１２Ｃ－又は－ＮＲ１２ＣＣＯ－であり、Ｒ１２Ｃは、Ｈ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、又は－ＣＯＲ１２Ｄであり、Ｒ１２Ｄは、Ｃ１～Ｃ３メチルである。いくつかの実施形態では、Ｘは、ＮＲ１２Ｃ－又は－ＮＲ１２ＣＣＯ－であり、Ｒ１２Ｃは、Ｈ、メチル、又は－ＣＯＣＨ３である。
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、Ｘは－（ＣＲ１２ＡＲ１２Ｂ）ｐ－ＮＲ１２ＣＣＯ－（ＣＲ１２ＡＲ１２Ｂ）ｐ－であり、ｐは、０、１、又は２である。いくつかの実施形態では、Ｘは－（ＣＲ１２ＡＲ１２Ｂ）ｐ－ＮＲ１２ＣＣＯ－（ＣＲ１２ＡＲ１２Ｂ）ｐ－であり、ｐは、０又は１である。いくつかの実施形態では、Ｘは－ＮＲ１２ＣＣＯ－である。いくつかの実施形態では、Ｘは－ＮＲ１２ＣＣＯ－であり、Ｒ１２ＣはＨ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、又は－ＣＯＲ１２Ｄであり、Ｒ１２Ｄは、Ｃ１～Ｃ３メチルである。いくつかの実施形態では、Ｘは－ＮＲ１２ＣＣＯ－であり、Ｒ１２Ｃは、Ｈ、メチル、又は－ＣＯＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｘは－ＮＲ１２ＣＣＯ－であり、Ｒ１２Ｃは、Ｈ又はメチルである。いくつかの実施形態では、Ｘは－ＮＲ１２ＣＣＯ－であり、Ｒ１２ＣはＨである。いくつかの実施形態では、Ｘは、－ＮＲ１２ＣＣＯ－であり、Ｒ１２Ｃは、メチルである。
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、Ｘは－（ＣＲ１２ＡＲ１２Ｂ）ｐ－ＮＲ１２Ｃ－（ＣＲ１２ＡＲ１２Ｂ）ｐ－であり、ｐは、０、１、又は２である。いくつかの実施形態では、Ｘは－（ＣＲ１２ＡＲ１２Ｂ）ｐ－ＮＲ１２Ｃ－（ＣＲ１２ＡＲ１２Ｂ）ｐ－であり、ｐは０又は１である。いくつかの実施形態では、Ｘは－ＮＲ１２Ｃ－である。いくつかの実施形態では、Ｘは－ＮＲ１２Ｃ－であり、Ｒ１２ＣはＨ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、又は－ＣＯＲ１２Ｄであり、Ｒ１２ＤはＣ１～Ｃ３メチルである。いくつかの実施形態では、Ｘは－ＮＲ１２Ｃ－であり、Ｒ１２Ｃは、Ｈ、メチル、又は－ＣＯＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｘは－ＮＲ１２Ｃ－であり、Ｒ１２Ｃは、Ｈ又はメチルである。いくつかの実施形態では、Ｘは－ＮＲ１２Ｃ－であり、Ｒ１２ＣはＨである。いくつかの実施形態では、Ｘは－ＮＲ１２Ｃ－であり、Ｒ１２Ｃはメチルである。いくつかの実施形態では、Ｘは－ＮＲ１２Ｃ－であり、Ｒ１２Ｃは－ＣＯＣＨ３である。
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、ＸはＮＲ１２Ｃ－であり、Ｒ１２Ｃ及びＲ１は一緒に結合して、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される、１個、２個、又は３個のヘテロ原子を有し、任意選択的に１～４個のＲ１２Ｆ基で置換された５～６員ヘテロシクリルを形成し、各Ｒ１２Ｆは、独立して、オキソ若しくはハロであるか、又は隣接する炭素上の２つのＲ１２Ｆは結合して、Ｆ及びＣｌから独立して選択される、１個若しくは２個の置換基で任意選択的に置換された縮合フェニルを形成する。いくつかの実施形態では、Ｘは－ＮＲ１２Ｃ－であり、Ｒ１２Ｃ及びＲ１が一緒に結合して、１個のＮ原子を含有し、任意選択的に、１～４個のＲ１２Ｆ基で置換された５員ヘテロシクリルを形成し、各Ｒ１２Ｆは、独立して、オキソ若しくはハロであるか、又は隣接する炭素上の２つのＲ１２Ｆは結合して、Ｆ及びＣｌから独立して選択される、１個若しくは２個の置換基で任意選択的に置換された縮合フェニルを形成する。いくつかの実施形態では、Ｘは－ＮＲ１２Ｃ－であり、Ｒ１２Ｃ及びＲ１は一緒に結合して、
を形成する。
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、Ｘは、結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＣＨ２Ｏ－、－ＮＨ－、－Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＣＨ３）－、－ＮＣＨ３－、又は－Ｎ（ＣＨ３）ＣＯ－である。いくつかの実施形態では、Ｘは、結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＣＨ２Ｏ－、－ＮＨ－、－Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＣＨ３）－、－ＮＣＨ３－、又は－Ｎ（ＣＨ３）ＣＯ－である。いくつかの実施形態では、Ｘは、－Ｏ－、－Ｓ－、又は－ＣＨ２Ｏ－である。いくつかの実施形態では、Ｘは－Ｏ－である。いくつかの実施形態では、Ｘは－Ｓ－である。いくつかの実施形態では、Ｘは－ＣＨ２Ｏ－である。いくつかの実施形態では、Ｘは、－ＮＨ－、－Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＣＨ３）－、－ＮＣＨ３－、又は－Ｎ（ＣＨ３）ＣＯ－である。いくつかの実施形態では、Ｘは、－ＮＨ－、－Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＣＨ３）－、又は－ＮＣＨ３－である。
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、Ｘは結合である。
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、Ｙは、フェニレン又はＣ３～Ｃ６シクロアルキレンである。いくつかの実施形態では、Ｙは、
である。いくつかの実施形態では、Ｙはフェニレンである。いくつかの実施形態では、Ｙが、
である。いくつかの実施形態では、ＹはＣ３～Ｃ６シクロアルキレンである。いくつかの実施形態では、Ｙはシクロアルキレンである。いくつかの実施形態では、Ｙが、
である。いくつかの実施形態では、Ｙは結合である。いくつかの実施形態では、Ｙは、結合又はフェニレンである。いくつかの実施形態では、Ｙは、結合又はＣ３～Ｃ６シクロアルキレンである。
式Ｉ又は式Ｉａの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される、１個、２個、若しくは３個のヘテロ原子を含有する４～６員ヘテロシクリル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、又はＮ、Ｓ、及びＯから選択される、１個、２個、若しくは３個のヘテロ原子を含有する５～１０員ヘテロアリールであり、Ｒ１基は、任意選択的に、１個、２個又は３個のＲ１Ａ基で置換されている。いくつかの実施形態は、Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される、１個、２個、若しくは３個のヘテロ原子を含有する４～６員ヘテロシクリル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、又はＮ、Ｓ、及びＯから選択される、１個、２個、若しくは３個のヘテロ原子を含有する５～１０員ヘテロアリールであり、Ｒ１がＨでない場合、Ｒ１基は、任意選択的に、１個、又は２個のＲ１Ａ基で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、又はＮ、Ｓ及びＯから選択される１、２、若しくは３個のヘテロ原子を含有する５～６員ヘテロシクリルであり、Ｒ１基は、任意選択的に、１個、２個、又は３個のＲ１Ａ基で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、又はＮ、Ｓ及びＯから選択される、１個、２個、若しくは３個のヘテロ原子を含有する５～６員ヘテロシクリルであり、Ｒ１基は、任意選択的に、１個、２個、又は３個のＲ１Ａ基で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、又はＮ、Ｓ及びＯから選択される、１個、２個、若しくは３個のヘテロ原子を含有する５～１０員ヘテロアリールであり、Ｒ１基は、任意選択的に、１個、２個、又は３個のＲ１Ａ基で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、又はＮ、Ｓ及びＯから選択される、１個、２個、若しくは３個のヘテロ原子を含有する５～１０員ヘテロアリールであり、Ｒ１基は、任意選択的に、１個、２個、又は３個のＲ１Ａ基で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、又はＣ６～Ｃ１０アリールであり、Ｒ１基は、任意選択的に、１個、２個、又は３個のＲ１Ａ基で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、又はＣ６～Ｃ１０アリールであり、Ｒ１基は、任意選択的に、１個、２個、又は３個のＲ１Ａ基で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、又はＣ６～Ｃ１０アリールであり、Ｒ１基は、任意選択的に、１個、２個、又は３個のＲ１Ａ基で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、又はＣ６～Ｃ１０アリールであり、Ｒ１基は、任意選択的に、１個、２個又は３個のＲ１Ａ基で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、任意選択的に１個、２個、又は３個のＲ１Ａで基で置換された、Ｃ１～Ｃ２０アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、任意選択的に１個、２個、又は３個のＲ１Ａ基で置換された、Ｃ１～Ｃ６アルキルである。
式Ｉ又は式Ｉａの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、任意選択的に１個、２個、又は３個のＲ１Ａ基で置換された、Ｃ６～Ｃ１０アリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、フェニル、ナフチル、チオフェニル、シクロヘキシル、メチル、エチル、又はプロピルである。
式Ｉ又は式Ｉａの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は非置換である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、１個のＲ１Ａ基で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、２個のＲ１Ａ基で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ１基は、３個のＲ１Ａ基で置換されている。いくつかの実施形態では、各Ｒ１Ａは、独立して、Ｃ１～Ｃ３アルキル、フェニル、ハロ、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、シアノ、－ＳＯ２Ｒ１Ｂ、－ＣＯＯＲ１Ｂ、又はＣ１～Ｃ３ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１Ａは、独立して、メチル、フェニル、クロロ、フルオロ、メトキシ、シアノ、又はＣＦ３である。いくつかの実施形態では、２個のＲ１Ａが一緒に結合して、Ｎ、Ｓ、及びＯから選択される、１個、２個、又は３個のヘテロ原子を含有する３～６員シクロアルキル環又は４～６員ヘテロシクリル環を形成する。いくつかの実施形態では、２個のＲ１Ａが一緒に結合して、３～６員シクロアルキルを形成する。いくつかの実施形態では、２個のＲ１Ａが一緒に結合して、５員シクロアルキルを形成する。いくつかの実施形態では、２個のＲ１Ａが一緒に結合して、Ｎ、Ｓ、及びＯから選択される、１個、２個、又は３個のヘテロ原子を含有する４～６員ヘテロシクリル環を形成する。
式Ｉ若しくは式Ｉａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、
からなる群から選択される。
式Ｉ若しくは式Ｉａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、
からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
からなる群から選択される。
式Ｉ又は式Ｉａの化合物のいくつかの実施形態では、ｍは１０～２０であり、いくつかの実施形態では、ｍは１４～２０である。いくつかの実施形態では、ｍは、１６、１７、１８，１９、又は２０である。いくつかの実施形態では、ｍは、１７、１８、又は１９である。いくつかの実施形態では、ｍは１７である。いくつかの実施形態では、ｍは１８である。いくつかの実施形態では、ｍは１９である。いくつかの実施形態では、ｍは２０である。
式Ｉ若しくは式Ｉａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、
Ｘ２はＯであり、
Ｘ３はＯであり、
Ｘ４はＯであり、
Ｒ２はＨであり、
Ｒ１は、任意選択的に１個、２個、又は３個のＲ１Ａ基で置換された、Ｃ６～Ｃ１０アリールである。
式Ｉ若しくは式Ｉａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、
Ｘ２はＯであり、
Ｘ３はＯであり、
Ｘ４はＯであり、
Ｒ２が、Ｈであり；
Ｒ６はＨであり、
Ｒ７はＨであり、
Ｒ１は、任意選択的に１個、２個、又は３個のＲ１Ａ基で置換された、Ｃ６～Ｃ１０アリールである。
式Ｉ若しくはＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、
Ｘ２はＯであり、
Ｘ３はＯであり、
Ｘ４はＯであり、
Ｒ２が、Ｈであり；
Ｒ１は、任意選択的に１個、２個、又は３個のＲ１Ａ基で置換された、Ｃ６～Ｃ１０アリールであり、
Ｒ６はＨであり、
Ｒ７はＨであり、
Ｒ３は、Ｈ又はＣ１～Ｃ３アルキルであり、
各Ｒ４は、独立して、Ｈ若しくはＣ１～Ｃ３アルキルであるか、
各Ｒ５は、独立して、Ｈ若しくはＣ１～Ｃ３アルキルであるか、又は
隣接する炭素原子上のＲ４基及びＲ５基は、それらが結合している炭素と一緒になって、炭素三重結合を形成し、
ｍは、８～２０の整数である。
式Ｉ若しくはＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、
Ｘ２はＯであり、
Ｘ３はＯであり、
Ｘ４はＯであり、
Ｒ２が、Ｈであり；
Ｒ１は、任意選択的に１個、２個、又は３個のＲ１Ａ基で置換された、Ｃ６～Ｃ１０アリールであり、
Ｒ６はＨであり、
Ｒ７はＨであり、
Ｒ３はＨであり、
各Ｒ４はＨであるか、
各Ｒ５はＨであるか、又は
隣接する炭素原子上のＲ４基及びＲ５基は、それらが結合している炭素と一緒になって、炭素三重結合を形成し、
ｍは、１０～２０の整数である。
式Ｉ若しくはＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、
Ｘ２はＯであり、
Ｘ３はＯであり、
Ｘ４はＯであり、
Ｒ２が、Ｈであり；
Ｒ１は、任意選択的に１個、２個、又は３個のＲ１Ａ基で置換された、Ｃ６～Ｃ１０アリールであり、
Ｒ６はＨであり、
Ｒ７はＨであり、
Ｒ３はＨであり、
各Ｒ４はＨであり、
各Ｒ５はＨであり、
ｍは、１４～２０の整数である。
式Ｉ若しくはＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、
Ｘ２はＯであり、
Ｘ３はＯであり、
Ｘ４はＯであり、
Ｒ２が、Ｈであり；
Ｒ１は、任意選択的に１個、２個、又は３個のＲ１Ａ基で置換された、Ｃ６～Ｃ１０アリールであり、
Ｒ６はＨであり、
Ｒ７はＨであり、
Ｒ３はＨであり、
各Ｒ４はＨであり、
各Ｒ５はＨであり、
ｍは、１７、１８、又は１９である。
式Ｉ若しくはＩａの化合物、又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、
Ｘ２はＯであり、
Ｘ３はＯであり、
Ｘ４はＯであり、
Ｒ２が、Ｈであり；
Ｒ１は、任意選択的に１個、２個、又は３個のＲ１Ａ基で置換された、Ｃ６～Ｃ１０アリールであり、
Ｒ６はＨであり、
Ｒ７はＨであり、
Ｒ３はＨであり、
各Ｒ４はＨであり、
各Ｒ５はＨであり、
ｍは、１８、又は１９である。
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、
からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、式Ｉ又は式Ｉａの化合物は、
又はその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、式Ｉ又は式Ｉａの化合物は、
又はその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、式Ｉ又は式Ｉａの化合物は、
又はその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、式Ｉ又は式Ｉａの化合物は、
又はその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、式Ｉ又は式Ｉａの化合物は、
又はその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、式Ｉ又は式Ｉａの化合物は、
又はその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、式Ｉ又は式Ｉａの化合物は、
又はその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、式Ｉ又は式Ｉａの化合物は、
又はその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。
式：
である化合物、又はその薬学的に許容される塩。
式：
である化合物、又はその薬学的に許容される塩。
式：
である化合物、又はその薬学的に許容される塩。
式：
である化合物、又はその薬学的に許容される塩。
式：
である化合物、又はその薬学的に許容される塩。
式：
である化合物、又はその薬学的に許容される塩。
式：
である化合物、又はその薬学的に許容される塩。
本明細書に記載の本発明の化合物へのいかなる言及も、その薬学的に許容される塩への言及を同様に含む。本発明の化合物の薬学的に許容される塩の例としては、アルカリ金属又はアルカリ土類（例えば、Ｎａ＋、Ｌｉ＋、Ｋ＋、Ｃａ＋２、及びＭｇ＋２）、アンモニウム並びにＮＲ４ ＋（式中、Ｒは本明細書で定義される）などの適切な塩基に由来する塩が挙げられる。窒素原子又はアミノ基の薬学的に許容される塩としては、（ａ）無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などで形成される酸付加塩、（ｂ）例えば、酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、グルコン酸、クエン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、安息香酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸、タンニン酸、パルミチン酸、アルギン酸、ポリグルタミン酸、ナフタレンスルホン酸、メタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、ポリガラクツロン酸、マロン酸、スルホサリチル酸、グリコール酸、２－ヒドロキシ－３－ナフトエート、パモエート、サリチル酸、ステアリン酸、フタル酸、マンデル酸、乳酸、エタンスルホン酸、リジン、アルギニン、グルタミン酸、グリシン、セリン、トレオニン、アラニン、イソロイシン、ロイシンなどの有機酸で形成される塩、（ｃ）塩素、臭素、ヨウ素などの元素アニオンから形成された塩、が挙げられる。ヒドロキシ基の化合物の薬学的に許容される塩としては、Ｎａ＋及びＮＲ４ ＋などの好適なカチオンと組み合わせた上記化合物のアニオンが挙げられる。
本明細書に開示される化合物（例えば、式Ｉの化合物）及びその薬学的に許容される塩は、異なる多形又は疑似多形として存在し得る。本明細書で使用される場合、結晶性多形は、結晶性化合物が異なる結晶構造に存在する能力を意味する。結晶性多形は、結晶充填（パッキング多形）の違い又は同じ分子の異なる配座異性体（立体配座多形）間のパッキングの違いから生じ得る。本明細書で使用される場合、結晶性擬似多形は、化合物の水和物又は溶媒和物が異なる結晶構造に存在する能力を意味する。本発明の擬似多形は、結晶パッキング（パッキング擬似多形）の違いによって、又は同じ分子の異なる配座異性体（立体配座擬似多形）の間のパッキングの違いに起因して存在し得る。本発明は、式Ｉの化合物及びそれらの薬学的に許容される塩の全ての多形体及び疑似多形を含む。
本明細書に開示される化合物（例えば、式Ｉの化合物）及びその薬学的に許容される塩もまた、非晶質固体として存在し得る。本明細書で使用される場合、非晶質固体は、固体中の原子の位置の長距離秩序がない固体である。この定義は、結晶サイズが２ナノメートル以下である場合にも適用される。溶媒を含む添加剤を使用して、本発明の非晶質形態を作製することができる。本発明は、式Ｉの化合物の全ての非晶質形態及びそれらの薬学的に許容される塩を含む。
治療用途のために、本発明の化合物の活性成分の塩は薬学的に許容される。すなわち、それらは薬学的に許容される酸又は塩基に由来する塩である。しかしながら、薬学的に許容されない酸又は塩基の塩にも、例えば、薬学的に許容される化合物の調製又は精製における用途を見出すことができる。全ての塩は、薬学的に許容される酸又は塩基に由来するかどうかにかかわらず、本発明の範囲内である。
また、本明細書の組成物は、それらの非イオン化、並びに双性イオン形態における本発明の化合物、並びに水和物中の化学量論量の水との組み合わせを含むことを理解されたい。
式Ｉの範囲内の化合物の全てのエナンチオマー、ジアステレオマー、及びラセミ混合物、互変異性体、多形、擬似多形、及びそれらの薬学的に許容される塩は、本発明によって包含されることに留意されたい。そのようなエナンチオマー及びジアステレオマーの全ての混合物は、本発明の範囲内である。
式Ｉによって例示される本発明の化合物は、キラル中心、例えば、キラル炭素又はリン原子を有し得る。したがって、本発明の化合物は、エナンチオマー、ジアステレオマー、及びアトロプ異性体を含む全ての立体異性体のラセミ混合物を含む。加えて、本発明の化合物は、任意の又は全ての非対称のキラル原子に濃縮又は分解された光学異性体を含む。換言すると、描写から明らかなキラル中心は、キラル異性体又はラセミ混合物として提供される。ラセミ体とジアステレオマー混合物の両方、並びにそれらのエナンチオマー又はジアステレオマーパートナーを実質的に含まない個々の単離又は合成された光学異性体は、全て本発明の範囲内である。ラセミ混合物は、例えば、光学活性補助剤、例えば、酸又は塩基で形成されたジアステレオマー塩の分離、続いて光学活性物質への逆の変換などの適切な技術により、それらの個々の実質的に光学的に純粋な異性体に分離される。ほとんどの場合、所望の光学異性体は、所望の出発材料の適切な立体異性体から始まる立体特異的反応によって合成される。
本明細書で使用される立体化学的定義及び規則は、概して、Ｓ．Ｐ．Ｐａｒｋｅｒ，Ｅｄ．，ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｒｍｓ（１９８４）ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ Ｂｏｏｋ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、及びＥｌｉｅｌ，Ｅ．ａｎｄ Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．，Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（１９９４）Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋに従う。多くの有機化合物は、光学的に活性な形態で存在する、すなわち、それらは平面偏光の平面を回転させる能力を有する。光学活性化合物を説明する際に、接頭辞Ｄ及びＬ又はＲ及びＳは、そのキラル中心についての分子の絶対配置を示すために使用される。接頭辞ｄ及びｌ、Ｄ及びＬ、又は（＋）及び（－）は、化合物による平面偏光光の回転の表示を示すために用いられ、Ｓ、（－）、又は１は、化合物が左旋性である一方で、Ｒ、（＋）、又はｄの接頭辞を有する化合物が右旋性であることを意味する。所与の化学構造について、これらの立体異性体は、互いに鏡像であることを除いて同一である。特定の立体異性体は、エナンチオマーと称され得、そのような異性体の混合物は、多くの場合、エナンチオマー混合物と呼ばれる。エナンチオマーの５０：５０混合物は、化学反応又はプロセスにおいて立体選択又は立体特異性がない場合に生じ得るラセミ混合物又はラセミ体と呼ばれる。「ラセミ混合物」及び「ラセミ体」という用語は、光学活性を欠く２つのエナンチオマー種の等モル混合物を指す。
本発明の化合物はまた、特定の場合では、互変異性体として存在し得る。１つの非局在化共振構造のみが描写され得るが、そのような形態は全て本発明の範囲内で企図される。例えば、エン－アミン互変異性体は、プリン、ピリミジン、イミダゾール、グアニジン、アミジン、及びテトラゾール系について存在し得、それらの可能な互変異性体の全ては、本発明の範囲内である。
式Ｉの化合物を含む、本明細書で与えられるいかなる式又は構造はまた、化合物の非標識形態及び同位体標識形態を表すことも意図している。同位体標識化合物は、１つ以上の原子が、選択された原子質量又は質量数を有する原子によって交換されていることを除き、本明細書で与えられる式によって示される構造を有する。本開示の化合物へと組み込むことができる同位体の例としては、２Ｈ（重水素、Ｄ）、３Ｈ（トリチウム）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ及び１２５Ｉなど、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素の同位体があるが、これらに限定されない。本開示の様々な同位体標識化合物は、例えば、３Ｈ、１３Ｃ及び１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれたものである。このような同位体標識化合物は、代謝研究、反応速度論研究、ポジトロン断層撮影法（positron emission tomography、ＰＥＴ）又は薬物若しくは基質の組織分布アッセイを含む単光子放射型コンピュータ断層撮影法（single-photon emission computed tomography、ＳＰＥＣＴ）などの検出技術又は撮像技術において、又は患者の放射線治療において有用であり得る。
本開示はまた、炭素原子に結合した１～ｘ個の水素が重水素によって交換され、ｘが分子中の水素の数である、式Ｉの化合物も含む。このような化合物は、代謝に対する抵抗性の上昇を呈し、したがって、哺乳動物、特にヒトに投与されると、式Ｉのいかなる化合物の半減期も延長するのに有用である。例えば、Ｆｏｓｔｅｒ，「Ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ Ｉｓｏｔｏｐｅ Ｅｆｆｅｃｔｓ ｉｎ Ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ」，Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．５（１２）：５２４－５２７（１９８４）を参照されたい。本開示を考慮して、このような化合物は、当技術分野で既知の手段によって、例えば、１つ以上の水素が重水素によって交換された出発物質を使用することによって合成される。
本開示の重水素標識又は重水素置換治療用化合物は、分布、代謝、及び排泄（distribution,metabolism and excretion、ＡＤＭＥ）に関する改善されたＤＭＰＫ（ｄｒｕｇ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ａｎｄ ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ）（薬物代謝及び薬物動態）特性を有し得る。重水素などのより重い同位体による置換は、より大きな代謝安定性、例えば、インビボでの半減期の増加、投薬必要量の低減及び／又は治療指数の改善に起因するある特定の治療上の利点をもたらし得る。１８Ｆ標識化合物は、ＰＥＴ又はＳＰＥＣＴの試験において有用であり得る。本開示の同位体標識化合物及びそのプロドラッグは、概して、容易に入手可能な同位体標識試薬を非同位体標識試薬と置換することによって、スキーム又は以下に説明される例及び調製において開示される手順を実施することによって調製することができる。この文脈における重水素は、式Ｉの化合物における置換基とみなされることが理解される。
このようなより重い同位体、具体的には重水素の濃度は、同位体濃縮係数によって定義され得る。本開示の化合物において、特定の同位体として特に指定されない任意の原子は、その原子の任意の安定的な同位体を表すことを意味する。別段に記載がない限り、位置が「Ｈ」又は「水素」として具体的に指定されているとき、その位置は、水素の自然存在比の同位体組成で水素を有すると理解される。これ故に、本開示の化合物では、重水素（Ｄ）として具体的に指定されるいかなる原子も、重水素を表すことを意味する。
本明細書に記載される化合物が、例えば、「Ｒ」又は「Ｒ」を示す同じ基のうちの１つを超えるもので置換されている場合は常に、基は同じであっても異なっていてもよく、すなわち、各基は独立して選択されることが理解されよう。
ウェービーライン
は、隣接する部分構造、基、部分、又は原子への共有結合結合の部位を示す。
ＩＶ．医薬製剤
本明細書に開示される化合物（例えば、式Ｉの化合物）は、従来の担体及び賦形剤と共に製剤化され得る。例えば、錠剤は、賦形剤、滑剤、充填剤、結合剤などを含有する。水性製剤は、無菌形態で調製され、経口投与以外による送達が意図される場合、概して等張となる。全ての製剤は、任意選択的に、「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ」（１９８６）に記載されているものなどの賦形剤を含有し得る。賦形剤としては、アスコルビン酸及び他の酸化防止剤、ＥＤＴＡなどのキレート剤、デキストラン、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルメチルセルロース、ステアリン酸などの炭水化物を挙げることができる。製剤のｐＨは、約３～約１１の範囲であるが、特定の実施形態では、約７～１０である。いくつかの実施形態では、製剤のｐＨは、約２～約５の範囲である。いくつかの実施形態では、製剤のｐＨは、約３～約４の範囲である。
本開示の化合物（「活性成分」）を単独で投与することが可能であるが、それらを医薬製剤として提示することが好ましい場合がある。本発明の動物用とヒトの使用の両方の製剤は、そのための１つ以上の許容可能な担体及び任意選択的に他の追加の治療成分、特に本明細書で論じられる追加の治療有効成分と共に、上で定義されるように、少なくとも１つの活性成分を含む。担体は、製剤の他の成分と適合性であり、そのレシピエントに対して生理的に無害であるという意味で「許容可能」である必要がある。
製剤は、前述の投与経路に好適なものを含む。製剤は、便利には、単位剤形で提示され得、薬学分野において既知の任意の適切な方法によって調製され得る。技法及び製剤は、概して、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ）に見出される。そのような方法は、活性成分を、１つ以上の副成分を構成する担体と会合させるステップを含む。概して、製剤は、活性成分を、液体担体若しくは微細に分割された固体担体又はその両方と均一かつ密接に会合させ、次いで、必要に応じて生成物を成形することによって調製される。
いくつかの実施形態では、開示される化合物は、化合物の経口投与に好適な薬物動態特性（例えば、良好な経口バイオアベイラビリティ）を有する。いくつかの実施形態では、経口投与に好適な本発明の製剤は、それぞれが所定量の活性成分を含有するカプセル、カシェ、又は錠剤などの別個の単位として；粉末若しくは顆粒として；水性若しくは非水性液体中の溶液若しくは懸濁液として；又は水中油型液体エマルジョン若しくは油中水型液体エマルジョンとして提示され得る。活性成分はまた、ボーラス、舐剤、又はペーストとして投与されてもよい。
いくつかの実施形態では、錠剤は、任意選択的に、１つ以上の副成分と共に圧縮又は成形することによって作製される。圧縮錠剤は、任意選択的に結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、防腐剤、表面活性剤、又は分散剤など１つ以上の薬学的に許容される賦形剤と混合された、粉末又は顆粒などの自由流動性形態で活性成分を好適な機械で圧縮することによって調製され得る。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末活性成分の混合物を、好適な機械で成形することによって作製され得る。錠剤は、任意選択的にコーティング又はスコアリングされてもよく、任意選択的に、そこから活性成分の徐放又は制御放出を提供するように製剤化される。
本発明のエマルジョンの油性相は、既知の様式で既知の成分から構成され得る。相は、単に乳化剤（別様にエマルジョンとして知られる）を含み得るが、望ましくは、少なくとも１つの乳化剤と、脂肪若しくは油との混合物、又は脂肪及び油の両方との混合物を含む。好ましくは、親水性乳化剤は、安定剤として作用する親油性乳化剤と共に含まれる。油及び脂肪の両方を含むことも好ましい。一緒に、安定剤を含むか又は含まない乳化剤は、いわゆる乳化ワックスを構成し、ワックスは、油及び脂肪と共に、クリーム製剤の油性分散相を形成する、いわゆる乳化軟膏基剤を構成する。
本発明の製剤における使用に好適なエマルジェント及びエマルジョン安定剤としては、ＴＷＥＥＮ（登録商標）６０、スパン（登録商標）８０、セトステアリルアルコール、ベンジルアルコール、ミリスチルアルコール、グリセリルモノステアレート、及びラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる。本発明の製剤における使用に好適な更なるエマルジェント及びエマルジョン安定剤には、ＴＷＥＥＮ（登録商標）８０が含まれる。
製剤の好適な油又は脂肪の選択は、所望の審美特性を達成することに基づく。クリームは、好ましくは、チューブ又は他の容器からの漏れを回避するために好適な稠度を有する、べたつかず、染みにならない、洗浄可能な製品であるべきである。直鎖又は分岐鎖、モノ－又は二塩基性アルキルエステル、例えばジイソアジペート、ステアリン酸イソセチル、ココナッツ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、パルミチン酸２－エチルヘキシル、又はＣｒｏｄａｍｏｌ ＣＡＰとして知られる分岐鎖エステルのブレンドを使用してもよく、最後の３つが好ましいエステルである。これらは、必要な特性に応じて、単独で使用されても、組み合わせて使用されてもよい。あるいは、白色軟質パラフィン及び／又は液体パラフィン又は他の鉱油などの高融点脂質が使用される。
本発明による医薬製剤は、本発明による化合物を、１つ以上の薬学的に許容される担体又は賦形剤及び任意選択での他の治療薬と一緒に含む。活性成分を含有する医薬製剤は、意図される投与方法に好適な任意の形態であり得る。例えば、経口使用に使用される場合、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性若しくは油懸濁液、分散性粉末若しくは顆粒、エマルジョン、ハード若しくはソフトカプセル、シロップ、又はエリキシル剤を調製することができる。経口使用を目的とする組成物は、医薬組成物の製造のための当該技術分野で既知の任意の方法に従って調製され得、そのような組成物は、口当たりのよい調製物を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤、及び保存剤を含む１つ以上の薬剤を含有し得る。錠剤の製造に好適な非毒性の薬学的に許容される賦形剤との混合物中に活性成分を含有する錠剤が許容される。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム又は炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；トウモロコシデンプン、又はアルギン酸などの造粒剤及び崩壊剤；デンプン、ゼラチン、又はアカシアなどの結合剤、並びにステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクなどの潤滑剤であり得る。錠剤は、コーティングされていない場合があるか、又は胃腸管内での崩壊及び吸着を遅延させ、それによって長期間にわたって持続的作用を提供するためのマイクロカプセル化を含む既知の技術によってコーティングされ得る。例えば、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延物質は、単独で、又はワックスと共に用いられ得る。
経口使用のための製剤はまた、活性成分が、不活性固体希釈剤、例えば、リン酸カルシウム又はカオリンと混合される硬質ゼラチンカプセルとして、又は活性成分が、水又はピーナッツ油、液体パラフィン若しくはオリーブ油などの油媒体と混合される軟質ゼラチンカプセルとして提示され得る。
本発明の水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に好適な賦形剤と混合して活性材料を含有する。そのような賦形剤は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム及びアカシアガムなどの懸濁剤、並びに天然に存在するホスファチド（例えば、レシチン）などの分散剤又は湿潤剤、アルキレンオキシドと脂肪酸（例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン）との縮合生成物、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコール（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）との縮合生成物、エチレンオキシドと脂肪酸由来の部分エステルとの縮合生成物、及びヘキシトール無水物（例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン）を含む。水性懸濁液はまた、エチル又はｎ－プロピルｐ－ヒドロキシ－安息香酸塩などの１つ以上の防腐剤、１つ以上の着色剤、１つ以上の香味剤、及びスクロース又はサッカリンなどの１つ以上の甘味剤を含有し得る。懸濁剤の更なる非限定的な例としては、シクロデキストリンが挙げられる。いくつかの実施形態では、懸濁剤は、スルホブチルエーテルβ－シクロデキストリン（ＳＥＢ－β－ＣＤ）、例えば、Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）である。
油懸濁液は、ピーナッツ油、オリーブ油、ゴマ油若しくはココナッツ油などの植物油中、又は液体パラフィンなどの鉱油中に活性成分を懸濁することによって製剤化され得る。経口懸濁液は、蜜蝋、硬質パラフィン、又はセチルアルコールなどの増粘剤を含有し得る。上記のような甘味剤、及び香味剤を添加して、口当たりのよい経口調製物を提供することができる。これらの組成物は、アスコルビン酸などの酸化防止剤の添加によって保存され得る。
水の添加による水性懸濁液の調製に好適な本発明の分散性粉末及び顆粒は、分散剤又は湿潤剤、懸濁剤、及び１つ以上の防腐剤と混合して活性成分を提供する。好適な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤は、上記に開示されたものによって例示される。追加の賦形剤、例えば、甘味剤、香味剤、及び着色剤も存在し得る。
本発明の医薬組成物はまた、水中油型エマルジョンの形態であり得る。油相は、オリーブ油又はピーナッツ油などの植物油、液体パラフィンなどの鉱油、又はこれらの混合物であり得る。好適な乳化剤としては、アカシアガム及びトラガカントガムなどの天然に存在するガム、ダイズレシチンなどの天然に存在するホスファチド、脂肪酸に由来するエステル又は部分エステル、及びモノオレイン酸ソルビタンなどのヘキシトール無水物、並びにモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンなどのこれらの部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物が挙げられる。エマルジョンはまた、甘味剤及び香味剤を含有し得る。シロップ剤及びエリキシル剤は、グリセロール、ソルビトール、又はスクロースなどの甘味剤と共に製剤化され得る。そのような製剤はまた、粘滑剤、防腐剤、香味剤、又は着色剤を含有し得る。
本発明の医薬組成物は、滅菌注射用水性又は油性懸濁液などの滅菌注射用調製物の形態であり得る。この懸濁液は、上述された好適な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を使用して、既知の技術に従って製剤化され得る。滅菌注射用調製物はまた、１，３－ブタン－ジオール中の溶液などの非毒性の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中の滅菌注射用溶液又は懸濁液であってもよく、又は凍結乾燥粉末として調製されてもよい。用いられ得る許容可能なビヒクル及び溶媒の中には、水、リンゲル液、及び等張塩化ナトリウム溶液がある。更に、滅菌固定油は、従来、溶媒又は懸濁媒体として用いられ得る。この目的では、合成モノグリセリド又はジグリセリドを含む任意の無溶剤固定油を用いることができる。更に、オレイン酸などの脂肪酸も同様に注射剤の調製に使用され得る。使用され得る許容可能なビヒクル及び溶媒の中には、水、リンガー液等張塩化ナトリウム溶液、及び高張塩化ナトリウム溶液がある。
単一剤形を生成するために担体物質と組み合わされてもよい活性成分の量は、治療される宿主及び特定の投与様式に応じて変化することになる。例えば、ヒトへの経口投与を目的とした徐放性製剤は、総組成物の約５～約９５％（重量：重量）まで変化し得る適切かつ簡便な量の担体物質と配合されたおよそ１～１０００ｍｇの活性物質を含み得る。医薬組成物は、投与のために容易に測定可能な量を提供するように調製することができる。例えば、静脈内注入を目的とした水溶液は、約３０ｍＬ／時間の速度で好適な体積を注入できるようにするためには、溶液１ミリリットル当たり約３～５００μｇの活性成分を含有し得る。
眼への局所投与に好適な製剤はまた、有効成分が好適な担体、特に活性成分の水性溶媒に溶解又は懸濁される点眼薬を含む。活性成分は、好ましくは、０．５～２０％、有利には０．５～１０％、特に約１．５％ｗ／ｗの濃度でそのような製剤中に存在する。
口内での局所投与に好適な製剤には、風味を付けた基礎原料、通常はスクロース及びアカシア又はトラガカント中に活性成分を含むロゼンジ；ゼラチン及びグリセリン、又はスクロース及びアカシアなどの不活性な基礎原料中に活性成分を含むパステル剤；並びに好適な液体担体中に活性成分を含むマウスウォッシュが含まれる。
直腸投与用の製剤は、例えば、カカオバター又はサリチル酸塩を含む好適な基剤を有する坐剤として提示され得る。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は、吸入によって投与される。いくつかの実施形態では、肺内又は経鼻投与に好適な製剤は、例えば、０．１～５００マイクロメートルの範囲の、例えば０．５、１、３０、３５などの粒子サイズを有し、経鼻経路を通る急速吸入によって、又は肺胞に到達するように口を通る吸入によって投与される。好適な製剤としては、活性成分の水性又は油性溶液が挙げられる。エアロゾル又は乾燥粉末投与に好適な製剤は、従来の方法に従って調製することができ、他の治療薬と共に送達され得る。いくつかの実施形態では、本明細書で使用される化合物は、乾燥粉末として製剤化及び投与される。いくつかの実施形態では、本明細書で使用される化合物は、噴霧製剤として製剤化及び投与される。いくつかの実施形態では、本明細書で使用される化合物は、フェイスマスクによる送達のために製剤化される。いくつかの実施形態では、本明細書で使用される化合物は、フェイステントによる送達のために製剤化される。
膣内投与に好適な製剤は、活性成分に加えて、当該技術分野において適切であることが知られているような担体を含む、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、発泡体又はスプレー製剤として提示され得る。
非経口投与に好適な製剤には、製剤を意図されたレシピエントの血液と等張にする抗酸化剤、緩衝液、バクテリオスタット、及び溶質を含有し得る水性及び非水性滅菌注入溶液及び懸濁液、並びに懸濁剤及び増粘剤を含み得る水性及び非水性滅菌懸濁液が含まれる。
製剤は、単位用量又は多用量容器、例えば密封アンプル及びバイアルで提示され、使用直前に、滅菌液体担体、例えば注射用水の添加のみを必要とするフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保管され得る。即時注射溶液及び懸濁液は、前述の種類の滅菌粉末、顆粒、及び錠剤から調製される。好ましい単位投与量製剤は、活性成分の本明細書の上記に列挙したような１日用量又は単位１日サブ用量、又はそれらの適切な画分を含有するものである。
具体的に上記した成分に加えて、本発明の製剤は、問題の製剤の種類に関して当該技術分野において従来の他の薬剤を含み得、例えば、経口投与に好適なものは、香味剤を含み得ることを理解されたい。
本発明は更に、そのための獣医学的担体と一緒に定義される、上記の少なくとも１つの活性成分を含む獣医学的組成物を提供する。
獣医学的担体は、組成物を投与する目的で有用な物質であり、別様には獣医技術において不活性であるか又は許容可能であり、活性成分と適合性がある、固体、液体、又はガス状の物質であり得る。これらの獣医学的組成物は、経口、非経口又は任意の他の所望の経路によって投与され得る。
本発明の化合物は、本発明の１つ以上の化合物を活性成分として含有する制御放出医薬製剤（「制御放出製剤」）を提供するために使用され、この製剤では、活性成分の放出は、より少ない頻度の投与を可能にするか、又は所与の活性成分の薬物動態又は毒性プロファイルを改善するように制御及び調節される。
Ｖ．キット
本明細書に開示される化合物（例えば、式Ｉの化合物）、それらの薬学的に許容される塩、それらの立体異性体、それらの立体異性体の混合物、又はそれらの互変異性体を含むキットも提供される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のキットは、それを必要とする対象（例えば、ヒト）における疾患又は状態の治療における化合物の使用のためのラベル及び／又は使用説明書を含み得る。いくつかの実施形態では、疾患又は状態は、ウイルス感染症である。
いくつかの実施形態では、キットはまた、１つ以上の追加の治療薬、及び／又は、それを必要とする対象（例えば、ヒト）における疾患又は状態の治療において、式Ｉの化合物と組み合わせて、追加の治療薬を使用するための使用説明書を含み得る。
いくつかの実施形態では、本明細書において提供されるキットは、個々の単位服用量の本明細書に記載の化合物、又は薬学的に許容される塩、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、多形、擬似多形、非晶形、水和物、若しくは溶媒和物を含む。個々の投与単位の例としては、丸剤、錠剤、カプセル剤、予め充填されたシリンジ、又は注射器カートリッジ、ＩＶバッグ、吸入器、噴霧器、などが挙げられ、各々が治療有効量の問題の化合物、又は薬学的に許容される塩、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、多形、擬似多形、非晶形、水和物、若しくは溶媒和物を含み得る。いくつかの実施形態では、キットは、特定のレジメン又は期間に必要な投与量単位の数など、単一の投与単位及び他の複数の投与単位が存在することができる。
式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、又は互変異性体と、容器と、を含む製品も提供される。いくつかの実施形態では、製品の容器は、バイアル、瓶、アンプル、予め充填された注射器、ブリスターパッケージ、スズ、缶、ボトル、ボックス、静脈内バッグ、吸入器、又は噴霧器であり得る。
ＶＩ．投与
本発明の１つ以上の化合物は、治療されるべき状態に適切な任意の経路によって投与される。好適な経路には、経口、直腸、吸入、肺、局所（頬側及び舌下を含む）、膣及び非経口（皮下、筋肉内、静脈内、皮内、髄腔内及び硬膜外を含む）などが含まれる。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は、吸入によって又は静脈内に投与される。好ましい経路は、例えば、レシピエントの状態によって変化し得ることが理解されよう。
ウイルス感染の治療のための本発明の方法において、本発明の化合物は、そのウイルスと接触した可能性があるか、又はそのウイルス感染症にすでに罹患しているヒトに、任意の時点で投与され得る。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ウイルス感染症に罹患しているヒトと接触するか、又はウイルス感染症に罹患しているヒトと接触するリスクのあるヒト、例えば医療提供者に予防的に投与することができる。いくつかの実施形態では、本発明の化合物の投与は、ウイルス感染症について試験陽性であるが、そのウイルス感染症の症状をまだ示さないヒトに対するものであり得る。いくつかの実施形態では、本発明の化合物の投与は、ウイルス感染症の症状の開始時にヒトにすることができる。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される方法は、対象への、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の、イベント主導型投与を含む。
本明細書で使用される場合、「イベント主導型」又は「イベント主導型投与」という用語は、（１）個体をそのウイルスに曝露する（又はそうでなければそのウイルスに感染する個体のリスクを増加させる）イベントの前（例えば、イベントの２時間、１日、２日、５日、又は７日以上前）、及び／又は（２）個体をそのウイルスに曝露する（又はそうでなければそのウイルスに感染する個体のリスクを増加させる）イベント（又は２つ以上の繰り返し起こるイベント）中、及び／又は（３）個体をそのウイルスに曝露する（又はそうでなければそのウイルスに感染する個体のリスクを増加させる）イベントの後（又は一連の繰り返し起こるイベントの最後のイベントの後）に、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩を投与することを指す。いくつかの実施形態では、イベント主導型投与は、対象のウイルスへの曝露前に行われる。いくつかの実施形態では、イベント主導型投与は、対象のウイルスへの曝露後に行われる。いくつかの実施形態では、イベント主導型投与は、対象のウイルスへの曝露前、及び対象のウイルスへの曝露後に行われる。
特定の実施形態では、本明細書に開示される方法は、個体をそのウイルスに曝露するイベント、又はそうでなければそのウイルスに感染する個体のリスクを増加させるイベントの前及び／又は後に、例えば、曝露前予防（pre-exposure prophylaxis、ＰｒＥＰ）及び／又は曝露後予防（post-exposure prophylaxis、ＰＥＰ）として投与することを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される方法は、曝露前予防（ＰｒＥＰ）を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される方法は、曝露後予防（ＰＥＰ）を含む。
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩は、対象のウイルスへの曝露の前に投与される。
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩は、対象のウイルスへの曝露の前と後に投与される。
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩は、対象のウイルスへの曝露の後に投与される。
イベント主導型投与レジメンの例には、そのウイルスの前、２４時間～２時間以内に式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩を投与し、続いて、曝露期間中２４時間ごとに式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩を投与し、続いて、最後の曝露後に式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩を更に投与し、２４時間後に式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩を最後にもう１回投与することが含まれる。
イベント主導型投与レジメンの更なる例には、そのウイルスへの曝露前、２４時間以内に式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩を投与し、次いで曝露期間中毎日投与し、続いて最後の曝露の約２４時間後に最後の投与（２倍用量などの増加用量であり得る）を行うことが含まれる。
有効用量の活性成分は、少なくとも、治療される状態の性質、毒性、化合物が予防的に使用されるのか活動性ウイルス感染症に対して使用されるのか、送達方法、及び医薬製剤に依存し、従来の用量漸増研究を使用して臨床医によって決定される。これは、１日当たり約０．０００１～約１００ｍｇ／ｋｇ体重、典型的には、１日当たり約０．０１～約１０ｍｇ／ｋｇ体重、より典型的には、１日当たり約０．０１～約５ｍｇ／ｋｇ体重、最も典型的には、１日当たり約０．０５～約０．５ｍｇ／ｋｇ体重であると予想され得る。例えば、体重およそ７０ｋｇの成人に対する１日候補用量は、１ｍｇ～１０００ｍｇ、好ましくは５ｍｇ～５００ｍｇの範囲であり、単回又は複数回用量の形態を取り得る。
本発明の化合物の投与に好適ないずれの期間も企図される。例えば、投与は、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、４０、５０、６０、７０、８０、又は９０日を含む、１日～１００日であり得る。投与はまた、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、又は１４週間を含む、１週間～１５週間であり得る。より長い投与期間も企図される。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物を１日１回投与する。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は、隔日ごとに１回投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は、週に１回投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は、週に２回投与される。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される１つ以上の化合物を１日１回投与する。１日１回の用量は、必要に応じて、例えば、最大５日間、最大７日間、最大１０日間、最大１５日間、最大２０日間、最大２５日間、最大１ヶ月以上の間、投与され得る。いくつかの実施形態では、１日１回の用量は、最大２０日間、最大１５日間、最大１４日間、最大１３日間、最大１２日間、最大１０日間、最大８日間、最大６日間、最大４日間、最大３日間、最大２日間、又は１日間投与される。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される１つ以上の化合物は、約６～１２日間、例えば約８～１０日間、１日１回投与される。いくつかの実施形態では、１つ以上の化合物は、約９日間、１日１回投与される。いくつかの実施形態では、１つ以上の化合物は、約１０日間、１日１回投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される１つ以上の化合物の約５０～１５０ｍｇは、約５～１２日間、例えば約１０日間、１日１回投与される。いくつかの実施形態では、約１００ｍｇの本明細書に開示される１つ以上の化合物が、約５～１２日間、例えば約１０日間、１日１回投与される。
ＶＩＩ．使用方法
本開示はまた、ウイルス感染症の治療又は予防を、それを必要とする対象（例えば、ヒト）において行う方法を提供し、その方法は、対象に本明細書に記載の化合物を投与することを含む。
いくつかの実施形態では、本開示は、ウイルス感染症の治療又は予防を、それを必要とする対象（例えば、ヒト）において行う方法を提供し、その方法は、治療又は予防を必要とする対象に本明細書に記載の化合物を投与することを含む。
いくつかの実施形態では、本開示は、ウイルス感染症の治療又は予防を、それを必要とする対象（例えば、ヒト）において行う方法を提供し、その方法は、本明細書に開示される化合物と、少なくとも１つの追加の活性治療薬又は予防薬と、を対象に投与することを含む。
いくつかの実施形態では、本開示は、ウイルス感染症の治療又は予防を、それを必要とする対象（例えば、ヒト）において行う方法を提供し、その方法は、本明細書に開示される化合物と、少なくとも１つの追加の活性治療薬とを対象に投与することを含む。
いくつかの実施形態では、本開示は、細胞中のウイルスポリメラーゼを阻害する方法を提供し、その方法は、ウイルスに感染した細胞を本明細書に開示される化合物と接触させ、それにより、ウイルスポリメラーゼが阻害されることを含む。
いくつかの実施形態では、本開示は、細胞中のウイルスポリメラーゼを阻害する方法を提供し、その方法は、ウイルスに感染した細胞を本明細書に開示される化合物及び少なくとも１つの追加の活性治療薬と接触させ、それにより、ウイルスポリメラーゼが阻害されることを含む。
ウイルス感染症の治療又は予防を、それを必要とする対象において行うことに使用するための、本明細書に開示される化合物の使用法も提供される。例えば、本明細書では、ウイルス感染症の治療を、それを必要とする対象において行うことに使用するための、本明細書に開示される化合物の使用法が提供される。
いくつかの実施形態では、ウイルス感染症は、パラミクソウイルス科ウイルス感染症である。したがって、いくつかの実施形態では、本開示は、パラミクソウイルス科ウイルス感染症の治療を、それを必要とする対象（例えば、ヒト）において行うための方法を提供し、その方法は、本明細書に開示される化合物を対象に投与することを含む。ｐａｒａｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅウイルスとしては、ニパウイルス、ヘンドラウイルス、麻疹、ムンプス、パラインフルエンザウイルスが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、パラミクソウイルス科ウイルスは、Ｓｏｓｕｇａウイルスである。
いくつかの実施形態では、ウイルス感染症は、ニューモウイルス科ウイルス感染症である。したがって、いくつかの実施形態では、本開示は、ニューモウイルス科ウイルス感染症の治療を、それを必要とするヒトにおいて行う方法を提供し、その方法は、本明細書で提供される化合物をヒトに投与することを含む。ニューモウイルス科ウイルスとしては、呼吸器合胞体ウイルス及びヒトメタニューモウイルスが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、ニューモウイルス科ウイルス感染症は、呼吸器合胞体ウイルス感染症である。いくつかの実施形態では、ニューモウイルス科ウイルス感染症は、ヒトメタニューモウイルス感染症である。
いくつかの実施形態では、本開示は、ニューモウイルス科ウイルス感染症の治療を、それを必要とするヒトにおいて行うことに使用するための、本明細書に開示される化合物を提供する。いくつかの実施形態では、ニューモウイルス科ウイルス感染症は、呼吸器合胞体ウイルス感染症である。いくつかの実施形態では、ニューモウイルス科ウイルス感染症は、ヒトメタニューモウイルス感染症である。
いくつかの実施形態では、本開示は、ＲＳＶ（呼吸器合胞体ウイルス）感染症の治療を、それを必要とするヒトにおいて行うための方法を提供し、その方法は、本明細書に提供される化合物をヒトに投与することを含む。いくつかの実施形態では、ヒトは、慢性呼吸器合胞体ウイルス感染症に罹患している。いくつかの実施形態では、ヒトは、ＲＳＶに急性感染している。
いくつかの実施形態では、ＲＳＶ複製を阻害する方法であって、それを必要とするヒトに、本明細書に開示される化合物を投与することを含み、投与が吸入によるものである、方法が提供される。
いくつかの実施形態では、本開示は、ＲＳＶ感染に関連するウイルス負荷を低減するための方法を提供し、その方法は、ＲＳＶに感染したヒトに、本明細書に開示される化合物を投与することを含む。
いくつかの実施形態では、ウイルス感染症は、ピコルナウイルス科ウイルス感染症である。いくつかの実施形態では、本開示は、ピコルナウイルス科ウイルス感染症の治療を、それを必要とするヒトにおいて行う方法を提供し、その方法は、本開示の化合物をヒトに投与することを含む。ｐｉｃｏｒｎａｖｉｒｉｄａｅウイルスは、ヘルパンギーナ、無菌性髄膜炎、風邪様症候群（ヒトライノウイルス感染症）、非麻痺性ポリオ様症候群、流行性胸膜痛（一般的には流行中に発生する急性、発熱性、感染性疾患）、手足口病、小児及び成人膵炎、並びに重篤な心筋炎を含む、混成群の感染症を引き起こすエンテロウイルスである。いくつかの実施形態では、ピコルナウイルス科ウイルス感染症は、ヒトライノウイルス感染症である。いくつかの実施形態では、ピコルナウイルス科ウイルス感染症は、エンテロウイルス感染症である。いくつかの実施形態では、ピコルナウイルス科ウイルス感染症は、コクサッキーＡウイルス感染症、コクサッキーＡウイルス感染症、エンテロウイルスＤ６８感染症、エンテロウイルスＢ６９感染症、エンテロウイルスＤ７０感染症、エンテロウイルスＡ７１感染症、及びポリオウイルス感染症からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、本開示は、ピコルナウイルス科ウイルス感染症の治療を、それを必要とするヒトにおいて行うことに使用するための、化合物を提供する。いくつかの実施形態では、ピコルナウイルス科ウイルス感染症は、ヒトライノウイルス感染症である。
いくつかの実施形態では、ウイルス感染症はフラビウイルス科ウイルス感染症である。したがって、いくつかの実施形態では、本開示は、フラビウイルス科ウイルス感染症の治療を、それを必要とするヒトにおいて行う方法を提供し、その方法は、本明細書に記載の化合物をヒトに投与することを含む。代表的なフラビウイルス科ウイルスとしては、デング熱、黄熱病、西ナイル、ジカ、日本脳炎ウイルス、及びＣ型肝炎（Hepatitis C、ＨＣＶ）が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、フラビウイルス科ウイルス感染症は、デング熱ウイルス感染症である。いくつかの実施形態では、フラビウイルス科ウイルス感染症は、黄熱病ウイルス感染症である。いくつかの実施形態では、フラビウイルス科ウイルス感染症は、西ナイル熱ウイルス感染症である。いくつかの実施形態では、フラビウイルス科ウイルス感染症は、ジカウイルス感染症である。いくつかの実施形態では、フラビウイルス科ウイルス感染症は、日本脳炎ウイルス感染症である。いくつかの実施形態では、フラビウイルス科ウイルス感染症は、Ｃ型肝炎ウイルス感染症である。
いくつかの実施形態では、本開示は、それを必要とするヒトにおけるフラビウイルス科ウイルス感染症の治療のための、本開示の化合物の使用を提供する。いくつかの実施形態では、フラビウイルス科ウイルス感染症は、デング熱ウイルス感染症である。いくつかの実施形態では、フラビウイルス科ウイルス感染症は、黄熱病ウイルス感染症である。いくつかの実施形態では、フラビウイルス科ウイルス感染症は、西ナイル熱ウイルス感染症である。いくつかの実施形態では、フラビウイルス科ウイルス感染症は、ジカウイルス感染症である。いくつかの実施形態では、フラビウイルス科ウイルス感染症は、Ｃ型肝炎ウイルス感染症である。
いくつかの実施形態では、ウイルス感染症は、フィロウイルス科ウイルス感染症である。したがって、いくつかの実施形態では、本明細書は、フィロウイルス科ウイルス感染症の治療を、それを必要とするヒトにおいて行う方法を提供し、その方法は、本明細書に開示される化合物をヒトに投与することを含む。代表的なフィロウイルス科ウイルスとしては、エボラウイルス（ザイール、ブンディブギョ、スーダン、タイフォレスト（Tai forest）、又はレストン変異株）及びマールブルグウイルスが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、フィロウイルス科ウイルス感染症は、エボラウイルス感染症である。いくつかの実施形態では、フィロウイルス科ウイルス感染症は、マールブルグ感染症である。
いくつかの実施形態では、本開示は、フィロウイルス科ウイルス感染症の治療を、それを必要とするヒトにおいて行うのに使用するための化合物を提供する。いくつかの実施形態では、フィロウイルス科ウイルス感染症は、エボラウイルス感染症である。いくつかの実施形態では、フィロウイルス科ウイルス感染症は、マールブルグ感染症である。
いくつかの実施形態では、ウイルス感染症は、コロナウイルス感染症である。したがって、いくつかの実施形態では、本明細書は、コロナウイルス感染症の治療を、それを必要とするヒトにおいて行う方法を提供し、その方法は、本明細書で提供される化合物をヒトに投与することを含む。いくつかの実施形態では、コロナウイルス感染症は、重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）感染症、中東呼吸器症候群（ＭＥＲＳ）感染症、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症、他のヒトコロナウイルス（２２９Ｅ、ＮＬ６３、ＯＣ４３、ＨＫＵ１、又はＷＩＶ１）感染症、人獣共通コロナウイルス（ＰＥＤＶ又はＨＫＵＣｏＶ分離株、例えば、ＨＫＵ３、ＨＫＵ５、又はＨＫＵ９）感染症である。いくつかの実施形態では、ウイルス感染症は、重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）感染症である。いくつかの実施形態では、ウイルス感染症は、中東呼吸器症候群（ＭＥＲＳ）感染症である。いくつかの実施形態では、ウイルス感染症は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症である。いくつかの実施形態では、ウイルス感染症は、人獣共通コロナウイルス感染症である。いくつかの実施形態では、ウイルス感染症は、ＳＡＲＳ ＣｏＶポリメラーゼ、ＭＥＲＳ ＣｏＶポリメラーゼ、及びＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２からなる群から選択されるウイルスポリメラーゼに対して少なくとも７０％の配列相同性を有するウイルスによって引き起こされる。いくつかの実施形態では、ウイルス感染症は、ＳＡＲＳ ＣｏＶポリメラーゼ、ＭＥＲＳ ＣｏＶポリメラーゼ、及びＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２からなる群から選択されるウイルスポリメラーゼに対して少なくとも８０％の配列相同性を有するウイルスによって引き起こされる。いくつかの実施形態では、ウイルス感染症は、ＳＡＲＳ ＣｏＶポリメラーゼ、ＭＥＲＳ ＣｏＶポリメラーゼ、及びＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２からなる群から選択されるウイルスポリメラーゼに対して少なくとも９０％の配列相同性を有するウイルスによって引き起こされる。いくつかの実施形態では、ウイルス感染症は、ＳＡＲＳ ＣｏＶポリメラーゼ、ＭＥＲＳ ＣｏＶポリメラーゼ、及びＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２からなる群から選択されるウイルスポリメラーゼに対して少なくとも９５％の配列相同性を有するウイルスによって引き起こされる。
いくつかの実施形態では、本開示は、コロナウイルス感染症の治療を、それを必要とするヒトにおいて行うことに使用するための化合物を提供する。いくつかの実施形態では、コロナウイルス感染症は、重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）感染症、中東呼吸器症候群（ＭＥＲＳ）感染症、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症、他のヒトコロナウイルス（２２９Ｅ、ＮＬ６３、ＯＣ４３、ＨＫＵ１、又はＷＩＶ１）感染症、人獣共通コロナウイルス（ＰＥＤＶ又はＨＫＵＣｏＶ分離株、例えば、ＨＫＵ３、ＨＫＵ５、又はＨＫＵ９）感染症である。いくつかの実施形態では、ウイルス感染症は、重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）感染症である。いくつかの実施形態では、ウイルス感染症は、中東呼吸器症候群（ＭＥＲＳ）感染症である。いくつかの実施形態では、ウイルス感染症は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症（ＣＯＶＩＤ１９）である。
いくつかの実施形態では、ウイルス感染症は、アレナウイルス科ウイルス感染症である。したがって、いくつかの実施形態では、本開示は、アレナウイルス科ウイルス感染症の治療を、それを必要とするヒトにおいて行う方法を提供し、その方法は、本明細書に開示の化合物をヒトに投与することを含む。いくつかの実施形態では、アレナウイルス科ウイルス感染症は、ラッサ感染症又はフニン感染症である。
いくつかの実施形態では、本開示は、アレナウイルス科ウイルス感染症の治療を、それを必要とするヒトにおいて行うことに使用するための化合物を提供する。いくつかの実施形態では、アレナウイルス科ウイルス感染症は、ラッサ感染症又はフニン感染症である。
いくつかの実施形態では、ウイルス感染症は、オルソミクソウイルス感染症、例えばインフルエンザウイルス感染症である。いくつかの実施形態では、ウイルス感染症は、インフルエンザウイルスＡ、インフルエンザウイルスＢ、又はインフルエンザウイルスＣ感染症である。
いくつかの実施形態では、ウイルス感染症は、ナイロウイルス感染症である。したがって、いくつかの実施形態では、本開示は、ナイロウイルス感染症の治療を、それを必要とするヒトにおいて行う方法を提供し、その方法は、本明細書に開示の化合物をヒトに投与することを含む。いくつかの実施形態では、ナイロウイルス感染症はクリミア・コンゴ出血熱ウイルス感染症である。いくつかの実施形態では、ナイロウイルス感染症は、ハザラウイルス感染症である。
本明細書でより十分に記載されるように、本明細書に記載の化合物は、ウイルス感染症に感染した個体（例えば、ヒト）に、１つ以上の追加の治療薬と共に投与することができる。追加の治療薬は、本開示の化合物と同時に、又は本開示の化合物の投与前若しくは投与後に、感染した個体に投与することができる。
ＶＩＩＩ．併用療法
本明細書に記載の化合物はまた、１つ以上の追加の治療薬又は予防薬と組み合わせて使用することができる。したがって、本明細書では、ウイルス感染症の治療を、それを必要とする対象において行う方法も提供され、その方法は、本明細書に開示される化合物及び治療有効量の１つ以上の追加の治療薬又は予防薬を対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、本方法は、本明細書に開示される化合物及び治療有効量の１つ以上の追加の治療薬を対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の治療薬は、同じクラス若しくは群からの１つ以上の追加の治療薬（非限定的な例としては、１つ以上の抗ウイルス剤、１つ以上のワクチン、１つ以上の抗体が挙げられる）及び／又は異なるクラス若しくは群からの１つ以上の追加の治療薬を含む。
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、抗ウイルス剤を含む。任意の好適な抗ウイルス剤を本明細書に記載の方法で使用することができる。いくつかの実施形態では、抗ウイルス剤は、５置換２’－デオキシウリジン類似体、シトクロムＰ４５０ ３Ａ４阻害剤、ペプチジル－プロリルシス－トランスイソメラーゼＡ阻害剤、ヌクレオシド類似体、ピロリン酸類似体、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、インテグラーゼ阻害剤、侵入阻害剤、非環式グアノシン類似体、非環式ヌクレオシドホスホネート類似体、ＨＣＶ ＮＳ５Ａ／ＮＳ５Ｂ阻害剤、インフルエンザウイルス阻害剤、インターフェロン、免疫刺激剤、オリゴヌクレオチド、有糸分裂阻害剤、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、５置換２’－デオキシウリジン類似体である。例えば、いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、イドクスウリジン、トリフルリジン、ブリブジン［ＢＶＤＵ］、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ヌクレオシド類似体である。例えば、いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ビダラビン、エンテカビル（entecavir、ＥＴＶ）、テルビブジン、ラミブジン、アデホビルジピボキシル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩（tenofovir disoproxil fumarate、ＴＤＦ）、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ファビピラビル、リバビリン、ガリデシビル、β－Ｄ－Ｎ４－ヒドロキシシチジン、又はそれらの組み合わせである。
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ピロリン酸類似体である。例えば、いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ホスカルネット又はホスホノ酢酸である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ホスカルネットである。
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤である。いくつかの実施形態では、抗ウイルス剤は、ジドブジン、ジダノシン、ザルシタビン、スタブジン、ラミブジン、アバカビル、エムトリシタビン、及びそれらの組み合わせである。
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤である。いくつかの実施形態では、抗ウイルス剤は、ネビラピン、デラビルジン、エファビレンツ、エトラビリン、リルピビリン、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、プロテアーゼ阻害剤である。いくつかの実施形態では、プロテアーゼ阻害剤は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤である。例えば、いくつかの実施形態では、抗ウイルス剤は、サキナビル、リトナビル、インジナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、ロピナビル、アタザナビル、ホサンプレナビル、ダルナビル、チプラナビル、コビシスタット、及びそれらの組み合わせからなる群から選択され。いくつかの実施形態では、抗ウイルス剤は、サキナビル、リトナビル、インジナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、ロピナビル、アタザナビル、ホサンプレナビル、ダルナビル、チプラナビル、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、プロテアーゼ阻害剤は、ＨＣＶ ＮＳ３／４Ａプロテアーゼ阻害剤である。例えば、いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ボキシラプレビル、アスナプレビル、ボセプレビル、パリタプレビル、シメプレビル、テラプレビル、バニプレビル、グラゾプレビル、リバビリン、ダノプレビル、ファルダプレビル、ベドロプレビル、ソバプレビル、デルデプレビル、ナラプレビル、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ボキシラプレビル、アスナプレビル、ボセプレビル、パリタプレビル、シメプレビル、テラプレビル、バニプレビル、グラゾプレビル、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、インテグラーゼ阻害剤である。例えば、いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ラルテグラビル、ドルテグラビル、エルビテグラビル、アバカビル、ラミブジン、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ビクテグラビル、ラルテグラビル、ドルテグラビル、カボテグラビル、エルビテグラビル、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ビクテグラビル、ドルテグラビル、及びカボテグラビル並びにそれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ビクテグラビルである。
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、侵入阻害剤である。例えば、いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ドコサノール、エンフビルチド、マラビロク、イバリズマブ、フォステムサビル、レロンリマブ、イバリズマブ、フォステムサビル、レロンリマブ、パリビズマブ、呼吸器合胞体ウイルス免疫グロブリン、静脈内［ＲＳＶ－ＩＧＩＶ］、水痘帯状疱疹免疫グロブリン［ＶａｒｉＺＩＧ］、水痘帯状疱疹免疫グロブリン［ＶＺＩＧ］、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、非環式グアノシン類似体である。例えば、いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、アシクロビル、ガンシクロビル、バラシクロビル（バラシクロビルとしても知られる）、バルガンシクロビル、ペンシクロビル、ファムシクロビル、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、非環式ヌクレオシドホスホネート類似体である。例えば、いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、シドフォビル、アデホビル、アデホビルジピボキシル、テノホビル、ＴＤＦ、エムトリシタビン、エファビレンツ、リルピビリン、エルビテグラビル、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、シドフォビル、アデホビル、アデホビルジピボキシル、テノホビル、ＴＤＦ、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、シドフォビル、アデホビルジピボキシル、ＴＤＦ、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＨＣＶ ＮＳ５Ａ／ＮＳ５Ｂ阻害剤である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＮＳ３／４Ａプロテアーゼ阻害剤である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＮＳ５Ａタンパク質阻害剤である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ヌクレオシド／ヌクレオチド型のＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、非ヌクレオシド型のＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ダクラタスビル、レジパスビル、ベルパタスビル、オムビタスビル、エルバスビル、ソホスブビル、ダサブビル、リバビリン、アスナプレビル、シメプレビル、パリタプレビル、リトナビル、エルバスビル、グラゾプレビル、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＡＴ－５２７、ダクラタスビル、レジパスビル、ベルパタスビル、オムビタスビル、エルバスビル、ソホスブビル、ダサブビル及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、インフルエンザウイルス阻害剤である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、マトリックス２阻害剤である。例えば、いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、アマンタジン、リマンタジン、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ノイラミニダーゼ阻害剤である。例えば、いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ザナミビル、オセルタミビル、ペラミビル、ラニナミビルオクタノエート、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ポリメラーゼ阻害剤である。例えば、いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、リバビリン、ファビピラビル、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、アマンタジン、リマンタジン、アルビドール（ウミフェノビル）、バロキサビルマルボキシル、オセルタミビル、ペラミビル、インガビリン、ラニナミビルオクタノエート、ザナミビル、ファビピラビル、リバビリン、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、アマンタジン、リマンタジン、ザナミビル、オセルタミビル、ペラミビル、ラニナミビルオクタノエート、リバビリン、ファビピラビル、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、インターフェロンである。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、インターフェロンアルファコン１、インターフェロンアルファ１ｂ、インターフェロンアルファ２ａ、インターフェロンアルファ２ｂ、ペグ化インターフェロンアルファコン１、ペグ化インターフェロンアルファ１ｂ、ペグ化インターフェロンアルファ２ａ（ＰｅｇＩＦＮα－２ａ）、及びＰｅｇＩＦＮα－２ｂからなる群から選択される。実施形態、追加の治療薬は、インターフェロンアルファコン１、インターフェロンアルファ１ｂ、インターフェロンアルファ２ａ、インターフェロンアルファ２ｂ、及びペグ化インターフェロンアルファ２ａ（ＰｅｇＩＦＮα－２ａ）、及びＰｅｇＩＦＮα－２ｂからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、インターフェロンアルファコン１、ペグ化インターフェロンアルファ２ａ（ＰｅｇＩＦＮα－２ａ）、ＰｅｇＩＦＮα－２ｂ、及びリバビリンからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ペグ化インターフェロンアルファ－２ａ、ペグ化インターフェロンアルファ－２ｂ、又はそれらの組み合わせである。いくつかの例では、追加の治療薬はインターフェロンベータである。例えば、追加の治療薬は、ＳＮＧ－００１などのインターフェロン－ベータ－１ａである。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、チロロン塩酸塩などのインターフェロン誘導剤である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、イキセキズマブ、セクキヌマブ、ＭＵ－８３８、及びビドフルジム（vidofludimus）などのＩＬ－１７アンタゴニストである。
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、免疫刺激剤である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、オリゴヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、有糸分裂阻害剤である。例えば、いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ホミビルセン、ポドフィロックス、イミキモド、シネカテキン、臭化アゾキシマー（azoximer bromide）、ＩＭＭ－１０１、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ベシフォビル、ニタゾキサニド、ＲＥＧＮ２２２２、ドラビリン、ソホスブビル、ベルパタスビル、ダクラタスビル、アスナプレビル、ベクラブビル、ＦＶ１００、及びレテルモビル、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＲＳＶの治療のための薬剤である。例えば、いくつかの実施形態では、抗ウイルス剤は、リバビリン、ＡＬＳ－８１１２又はプレサトビルである。例えば、いくつかの実施形態では、抗ウイルス剤は、ＡＬＳ－８１１２又はプレサトビルである。
いくつかの実施形態では、抗ウイルス剤は、ＤＦＶ８９０である。いくつかの実施形態では、抗ウイルス剤は、ＭＡＳ８２５である。いくつかの実施形態では、抗ウイルス剤は、エメチンである。いくつかの実施形態では、抗ウイルス剤は、ｖｉｒａｆｉｎである。いくつかの実施形態では、抗ウイルス剤は、ベルダジマーナトリウム（berdazimer sodium）である。いくつかの実施形態では、抗ウイルス剤は、ＫＴ－０７である。いくつかの実施形態では、抗ウイルス剤は、イオタカラギーナンである。いくつかの実施形態では、抗ウイルス剤は、ポリオキシドニウムである。いくつかの実施形態では、抗ウイルス剤は、ビテスピラマイシンである。いくつかの実施形態では、抗ウイルス剤は、エニバルシマブ（enibarcimab）など抗アドレノメデュリン抗体である。いくつかの実施形態では、抗ウイルス剤は、ＳＹ－００５．ｓｐｙｋｅなどのアネキシンＡ５刺激剤である。いくつかの実施形態では、抗ウイルス剤は、ＤＣ－４０２２３４などＣＯＶＩＤ１９レプリカーゼポリタンパク質１ａｂ阻害剤である。いくつかの実施形態では、抗ウイルス剤は、ＧＢＶ－００６などの宿主細胞因子モジュレータである。いくつかの実施形態では、抗ウイルス剤は、プロトポルフィリンである。ＩＸ、第一スズ、ＳｎＰＰプロトポルフィリン、及びベルテポルフィンである。いくつかの実施形態では、抗ウイルス剤は、ＲＢＴ－９である。いくつかの実施形態では、抗ウイルス剤は、チモシンである。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、イベルメクチンである。
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ピコルナウイルスの治療のための薬剤である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ヒダントイン、塩酸グアニジン、Ｌ－ブチオニンスルホキシミン、Ｐｙ－１１、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ピコルナウイルスポリメラーゼ阻害剤である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ルピントリビルである。
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、マラリアの治療のための薬剤である。例えば、追加の治療薬は、ジヒドロアルトミシニンピペラキンのＰｙｒａｍａｘである。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、クロロキンである。
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ヒドロキシクロロキン、クロロキン、アルテメテル、ルメファントリン、アトバコン、プログアニル、タフェノキン、ピロナリジン、アルテスネート、アルテニモール、ピペラキン、アルテスネート、アモジアキン、ピロナリジン、アルテスネート、ハロファントリン、硫酸キニン、メフロキン、ソリスロマイシン、ピリメタミン、ＭＭＶ－３９００４８、フェロキン、アルテフェノメルメシラート、ガナプラシド、ＤＳＭ－２６５、シパルガミン、アルテミソン、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、コロナウイルスの治療のための薬剤である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＩＦＸ－１、ＦＭ－２０１、ＣＹＮＫ－００１、ＤＰＰ４－Ｆｃ、ランピルナーゼ、ナファモスタット、ＬＢ－２、ＡＭ－１、抗ビロポリン、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、エボラウイルスの治療のための薬剤である。例えば、いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、リバビリン、パリビズマブ、モタビズマブ、ＲＳＶ－ＩＧＩＶ（ＲｅｓｐｉＧａｍ（登録商標））、ＭＥＤＩ－５５７、Ａ－６０４４４、ＭＤＴ－６３７、ＢＭＳ－４３３７７１、アミオダロン、ドロネダロン、ベラパミル、エボラ回復期血漿（Ebola Convalescent Plasma、ＥＣＰ）、ＴＫＭ－１００２０１、ＢＣＸ４４３０（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－２－（４－アミノ－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－７－イル）－５－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－３，４－ジオール）、ファビピラビル（Ｔ－７０５又はアビガンとしても知られる）、Ｔ－７０５一リン酸、Ｔ－７０５二リン酸、Ｔ－７０５三リン酸、ＦＧＩ－１０６（１－Ｎ，７－Ｎ－ビス［３－（ジメチルアミノ）プロピル］－３，９－ジメチルキノリノ［８，７－ｈ］キノロン－１，７－ジアミン）、ＪＫ－０５、ＴＫＭ－エボラ、ＺＭａｐｐ、ｒＮＡＰｃ２、ＶＲＣ－ＥＢＯＡＤＣ０７６－００－ＶＰ、ＯＳ－２９６６、ＭＶＡ－ＢＮフィロ、ブリンシドフォビル、Ｖａｘａｒｔアデノウイルスベクター５ベースエボラワクチン、Ａｄ２６－ＺＥＢＯＶ、ＦｉｌｏＶａｘワクチン、ＧＯＶＸ－Ｅ３０１、ＧＯＶＸ－Ｅ３０２、エボラウイルス侵入阻害剤（ＮＰＣ１阻害剤）、ｒＶＳＶ－ＥＢＯＶ、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＺＭａｐｐ、ｍＡＢ１１４、ＲＥＧＥＮ－ＥＢ３、及びそれらの組み合わせである。
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＨＣＶの治療のための薬剤である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤である。例えば、いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ソホスブビル、ＡＴ－５２７、ＧＳ－６６２０、ＰＳＩ－９３８、リバビリン、テゴブビル、ラダルブビル、ＭＫ－０６０８、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤である。例えば、いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＧＳ－９２５６、ベドロプレビル、ボキシラプレビル、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＮＳ５Ａ阻害剤である。例えば、いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、レジパスビル、ベルパタスビル、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、抗ＨＢＶ剤である。例えば、いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、及びエムトリシタビン、又はそれらの組み合わせである。追加の抗ＨＢＶ剤の例としては、ＡＩＣ－６４９、α－ヒドロキシトロポロン、アムドキソビル、アントロキノノール、β－ヒドロキシシトシンヌクレオシド、ＡＲＢ－１９９、ＣＣＣ－０９７５、ｃｃｃ－Ｒ０８、エルブシタビン、エゼチミブ、シクロスポリンＡ、ゲンチオピクリン（ゲンチオピクロシド）、ＨＨ－００３、ヘパラチド、ＪＮＪ－５６１３６３７９、ＣＶ－４３１、ニタゾキサニド、ビリナパント、ＮＪＫ１４０４７、ＮＯＶ－２０５（モリキサン、ＢＡＭ－２０５）、オリゴチド、ミボチレート、フェロン、ＧＳＴ－ＨＧ－１３１、レバミソール、カ・シュ・ニン（Ｋａ Ｓｈｕ Ｎｉｎｇ）、アロフェロン、ＷＳ－００７、Ｙ－１０１（Ｔｉ Ｆｅｎ Ｔａｉ）、ｒＳＩＦＮ－ｃｏ、ＰＥＧ－ＩＩＦＮｍ、ＫＷ－３、ＢＰ－Ｉｎｔｅｒ－０１４、オレアノール酸、ＨｅｐＢ－ｎＲＮＡ、ｃＴＰ－５（ｒＴＰ－５）、ＨＳＫ－ＩＩ－２、ＨＥＩＳＣＯ－１０６－１、ＨＥＩＳＣＯ－１０６、Ｈｅｐｂａｒｎａ、ＩＢＰＢ－００６ＩＡ、Ｈｅｐｕｙｉｎｆｅｎ、ＤａｓＫｌｏｓｔｅｒ ００１４－０１、ＩＳＡ－２０４、Ｊｉａｎｇａｎｔａｉ（Ｇａｎｘｉｋａｎｇ）、ＭＩＶ－２１０、ＯＢ－ＡＩ－００４、ＰＦ－０６、ピクロシド、ＤａｓＫｌｏｓｔｅｒ－００３９、ヘプランタイ、ＩＭＢ－２６１３、ＴＣＭ－８００Ｂ、還元型グルタチオン、ＲＯ－６８６４０１８、ＲＧ－７８３４、ＱＬ－００７ソホスブビル、レジパスビル、ＵＢ－５５１、及びＺＨ－２Ｎ、及び米国特許出願公開第２０１５０２１０６８２号（Ｒｏｃｈｅ）、同第２０１６／０１２２３４４号（Ｒｏｃｈｅ）、国際公開第２０１５１７３１６４号、同第２０１６０２３８７７号、米国特許出願公開第２０１５２５２０５７（Ａ）号（Ｒｏｃｈｅ）、国際公開第１６１２８３３５（Ａ１）号（Ｒｏｃｈｅ）、同第１６１２０１８６（Ａ１）号（Ｒｏｃｈｅ）、米国特許出願公開第２０１６２３７０９０（Ａ）号（Ｒｏｃｈｅ）、国際公開第１６１０７８３３（Ａ１）号（Ｒｏｃｈｅ）、同第１６１０７８３２（Ａ１）号（Ｒｏｃｈｅ）、米国特許出願公開第２０１６１７６８９９（Ａ）号（Ｒｏｃｈｅ）、国際公開第１６１０２４３８（Ａ１）号（Ｒｏｃｈｅ）、同第１６０１２４７０（Ａ１）号（Ｒｏｃｈｅ）、米国特許出願公開第２０１６２２０５８６（Ａ）号（Ｒｏｃｈｅ）、及び同第２０１５０３１６８７（Ａ）号（Ｒｏｃｈｅ）に開示されている化合物が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＨＢＶポリメラーゼ阻害剤である。ＨＢＶ ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤の例としては、アデホビル（ＨＥＰＳＥＲＡ（登録商標））、エムトリシタビン（ＥＭＴＲＩＶＡ（登録商標））、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩（ＶＩＲＥＡＤ（登録商標））、テノホビルアラフェナミド、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、テノホビルジピボキシル、テノホビルジピボキシルフマル酸塩、テノホビルオクタデシルオキシエチルエステル、ＣＭＸ－１５７、テノフォビルエクサリデックス、ビシホビル、エンテカビル（ＢＡＲＡＣＬＵＤＥ（登録商標））、エンテカビルマレイン酸塩、テルビブジン（ＴＹＺＥＫＡ（登録商標））、フィロシロビル、プラデホビル、クレブジン、リバビリン、ラミブジン（ＥＰＩＶＩＲ－ＨＢＶ（登録商標））、ホスファジド、ファムシクロビル、フソリン、メタカビル、ＳＮＣ－０１９７５４、ＦＭＣＡ、ＡＧＸ－１００９、ＡＲ－ＩＩ－０４－２６、ＨＩＰ－１３０２、テノホビルジソプロキシルアスパラギン酸塩、テノホビルジソプロキシルアスパラギンオロト酸塩、及びＨＳ－１０２３４が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＨＢＶカプシド阻害剤である。
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＨＩＶの治療のための薬剤である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、侵入阻害剤、ＨＩＶヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶ非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、非環式ヌクレオシドホスホネート類似体、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＩＶ逆転写酵素の非ヌクレオシド又は非ヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶ逆転写酵素のヌクレオシド又はヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ非触媒部位（若しくはアロステリック）インテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ侵入阻害剤、ＨＩＶ成熟阻害剤、免疫モジュレータ、免疫療法剤、抗体－薬物コンジュゲート、遺伝子調整剤、遺伝子編集剤（ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９、ジンクフィンガーヌクレアーゼ、ホーミングヌクレアーゼ、合成ヌクレアーゼ、ＴＡＬＥＮなど）、及び細胞療法（例えば、キメラ抗原受容体Ｔ細胞、ＣＡＲ－Ｔ、及び操作されたＴ細胞受容体、ＴＣＲ－Ｔ、自家Ｔ細胞療法、自家幹細胞療法）からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、テルトモチドなどの免疫療法ペプチドである。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、モセジピモドなどのＣＣＬ２６遺伝子阻害剤である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＦＴ－５１６である。
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＨＩＶの複合薬、ＨＩＶを治療するための他の薬物、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ非触媒部位（又はアロステリック）インテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ侵入（融合）阻害剤、ＨＩＶ成熟阻害剤、潜伏感染再活性剤、カプシド阻害剤、免疫に基づく療法、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＨＩＶ抗体、及び二重特異性抗体、及び「抗体様」治療タンパク質、並びにそれらの組み合わせからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＨＩＶ併用薬である。ＨＩＶ併用薬の例としては、ＡＴＲＩＰＬＡ（登録商標）（エファビレンツ、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、及びエムトリシタビン）；ＢＩＫＴＡＲＶＹ（登録商標）ビクテグラビル、エムトリシタビン、及びテノホビルアラフェナミド）；ＣＯＭＰＬＥＲＡ（登録商標）（ＥＶＩＰＬＥＲＡ（登録商標）；リルピビリン、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、及びエムトリシタビン）；ＳＴＲＩＢＩＬＤ（登録商標）（エルビテグラビル、コビシスタット、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、及びエムトリシタビン）；ＴＲＵＶＡＤＡ（登録商標）（テノホビルジソプロキシルフマル酸塩及びエムトリシタビン；ＴＤＦ＋ＦＴＣ）；ＤＥＳＣＯＶＹ（登録商標）（テノホビルアラフェナミド及びエムトリシタビン）；ＯＤＥＦＳＥＹ（登録商標）（テノホビルアラフェナミド、エムトリシタビン、及びリルピビリン）；ＧＥＮＶＯＹＡ（登録商標）（テノホビルアラフェナミド、エムトリシタビン、コビシスタット、及びエルビテグラビル）；ＳＹＭＴＵＺＡ（登録商標）（ダルナビル、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、エムトリシタビン、及びコビシスタット）；ＳＹＭＦＩ（商標）（エファビレンツ、ラミブジン、及びテノホビルジソプロキシルフマル酸塩）；ＣＩＭＤＵ（商標）（ラミブジン、及びテノホビルジソプロキシルフマル酸塩）；テノホビル及びラミブジン；テノホビルアラフェナミド及びエムトリシタビン；テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩及びエムトリシタビン；テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、エムトリシタビン、及びリルピビリン；テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、エムトリシタビン、コビシスタット、及びエルビテグラビル；ＣＯＭＢＩＶＩＲ（登録商標）（ジドブジン及びラミブジン；ＡＺＴ＋３ＴＣ）；ＥＰＺＩＣＯＭ（登録商標）（ＬＩＶＥＸＡ（登録商標）；アバカビル硫酸塩及びラミブジン；ＡＢＣ＋３ＴＣ）；ＫＡＬＥＴＲＡ（登録商標）（ＡＬＵＶＩＡ（登録商標）；ロピナビル及びリトナビル）；ＴＲＩＵＭＥＱ（登録商標）（ドルテグラビル、アバカビル、及びラミブジン）；ＴＲＩＺＩＶＩＲ（登録商標）（アバカビル硫酸塩、ジドブジン、及びラミブジン；ＡＢＣ＋ＡＺＴ＋３ＴＣ）；アタザナビル及びコビシスタット；アタザナビル硫酸塩及びコビシスタット；アタザナビル硫酸塩及びリトナビル；ダルナビル及びコビシスタット；ドルテグラビル及びリルピビリン；ドルテグラビル及びリルピビリンヒドロクロリド；ドルテグラビル、アバカビル硫酸塩、及びラミブジン；ラミブジン、ネビラピン、及びジドブジン；ラルテグラビル及びラミブジン；ドラビリン、ラミブジン、及びテノホビルジソプロキシルフマル酸塩；ドラビリン、ラミブジン、及びテノホビルジソプロキシル；ダピビリン＋レボノルゲストレル、ドルテグラビル＋ラミブジン、ドルテグラビル＋エムトリシタビン＋テノホビルアラフェナミド、エルスルファビリン＋エムトリシタビン＋テノホビルジソプロキシル、ラミブジン＋アバカビル＋ジドブジン、ラミブジン＋アバカビル、ラミブジン＋テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、ラミブジン＋ジドブジン＋ネビラピン、ロピナビル＋リトナビル、ロピナビル＋リトナビル＋アバカビル＋ラミブジン、ロピナビル＋リトナビル＋ジドブジン＋ラミブジン、テノホビル＋ラミブジン、及びテノホビルジソプロキシルフマル酸塩＋エムトリシタビン＋リルピビリン塩酸塩、ロピナビル、リトナビル、ジドブジン、及びラミブジンが挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤である。例えば、いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、サキナビル、リトナビル、インジナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、ロピナビル、アタザナビル、ホサンプレナビル、ダルナビル、チプラナビル、コビシスタット、ＡＳＣ－０９、ＡＥＢＬ－２、ＭＫ－８７１８、ＧＳ－９５００、ＧＳ－１１５６、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。例えば、いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、サキナビル、リトナビル、インジナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、ロピナビル、アタザナビル、ホサンプレナビル、ダルナビル、チプラナビル、コビシスタットからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、アンプレナビル、アタザナビル、ブレカナビル、ダルナビル、ホサンプレナビル、ホサンプレナビルカルシウム、インジナビル、インジナビル硫酸塩、ロピナビル、ネルフィナビル、ネルフィナビルメシル酸塩、リトナビル、サキナビル、サキナビルメシル酸塩、チプラナビル、ＤＧ－１７、ＴＭＢ－６５７（ＰＰＬ－１００）、Ｔ－１６９、ＢＬ－００８、ＭＫ－８１２２、ＴＭＢ－６０７、ＴＭＣ－３１０９１１、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤である。例えば、いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ラルテグラビル、エルビテグラビル、ドルテグラビル、アバカビル、ラミブジン、ビクテグラビル、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ビクテグラビルである。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ビクテグラビル、エルビテグラビル、クルクミン、クルクミン誘導体、チコリン酸、チコリン酸の誘導体、３，５－ジカフェオイルキナ酸、３，５－ジカフェオイルキナ酸の誘導体、アウリントリカルボン酸、アウリントリカルボン酸の誘導体、カフェイン酸フェネチルエステル、カフェイン酸フェネチルエステルの誘導体、チルホスチン、チルホスチンの誘導体、ケルセチン、ケルセチンの誘導体、ラルテグラビル、ドルテグラビル、ＪＴＫ－３５１、ビクテグラビル、ＡＶＸ－１５５６７、ＢＭＳ－９８６１９７、カボテグラビル（長時間作用性注射）、ジケトキノリン４－１誘導体、インテグラーゼ－ＬＥＤＧＦ阻害剤、ｌｅｄｇｉｎ、Ｍ－５２２、Ｍ－５３２、ＮＳＣ－３１０２１７、ＮＳＣ－３７１０５６、ＮＳＣ－４８２４０、ＮＳＣ－６４２７１０、ＮＳＣ－６９９１７１、ＮＳＣ－６９９１７２、ＮＳＣ－６９９１７３、ＮＳＣ－６９９１７４、スチルベンジスルホン酸、Ｔ－１６９、ＶＭ－３５００、カボテグラビル、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＨＩＶ侵入阻害剤である。例えば、いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、エンフビルチド、マラビロク、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。ＨＩＶ侵入阻害剤の更なる例としては、セニクリビロク、ＣＣＲ５阻害剤、ｇｐ４１阻害剤、ＣＤ４接着阻害剤、ＤＳ－００３（ＢＭＳ－５９９７９３）、ｇｐ１２０阻害剤、及びＣＸＣＲ４阻害剤が挙げられるが、これらに限定されない。ＣＣＲ５阻害剤の例としては、アプラビロック、ビクリビロク、マラビロク、セニクリビロク、レロンリマブ（ＰＲＯ－１４０）、アダプタービル（ＲＡＰ－１０１）、ニフェビロク（ＴＤ－０２３２）、抗ＧＰ１２０／ＣＤ４又はＣＣＲ５二重特異性抗体、Ｂ－０７、ＭＢ－６６、ポリペプチドＣ２５Ｐ、ＴＤ－０６８０、及びｖＭＩＰ（Ｈａｉｍｉｐｕ）が挙げられる。ＣＸＣＲ４阻害剤の例としては、プレリキサフォル、ＡＬＴ－１１８８、Ｎ１５ペプチド、バリキサフォルタイド（balixafortide）、モチティクサフォルタイド（motixafortide）、及びｖＭＩＰ（Ｈａｉｍｉｐｕ）が挙げられる。
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＨＩＶヌクレオシド逆転写酵素阻害剤である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＨＩＶ非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、非環式ヌクレオシドホスホネート類似体である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＨＩＶカプシド阻害剤である。
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＨＩＶの逆転写酵素のヌクレオシド又はヌクレオチド阻害剤である。例えば、追加の治療薬は、アデホビル、アデホビルジピボキシル、アズブジン、エムトリシタビン、テノホビル、テノホビルアラフェナミド、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩、ＶＩＤＥＸ（登録商標）及びＶＩＤＥＸ ＥＣ（登録商標）（ジダノシン、ｄｄｌ）、アバカビル、アバカビル硫酸塩、アロブジン、アプリシタビン、センサブジン、ジダノシン、エルブシタビン、フェスチナビル、フォサルブジンチドキシル、ＣＭＸ－１５７、ダピビリン、ドラビリン、エトラビリン、ＯＣＲ－５７５３、テノホビルジソプロキシルオロト酸塩、フォジブジンチドキシル、イスラトラビル、ラミブジン、ホスファジド、スタブジン、ザルシタビン、ジドブジン、ロバホビルエタラフェナミド（ＧＳ－９１３１）、ＧＳ－９１４８、ＭＫ－８５０４、ＭＫ－８５９１、ＭＫ－８５８、ＶＭ－２５００、ＫＰ－１４６１、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＨＩＶの逆転写酵素の非ヌクレオシド又は非ヌクレオチド阻害剤である。例えば、追加の薬剤は、ダピビリン、デラビルジン、メシル酸デラビルジン、ドラビリン、エファビレンツ、エトラビリン、レンチナン、ＭＫ－８５８３、ネビラピン、リルピビリン、ＴＭＣ－２７８ＬＡ、ＡＣＣ－００７、ＡＩＣ－２９２、ＫＭ－０２３、ＰＣ－１００５、エルスルファビリンリルプ（ＶＭ－１５００）、それらの組み合わせからなる群から選択される。
いくつかの例では、追加の治療薬は、ＤｅｒｍａＶｉｒなどのＨＩＶワクチンである。
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＡＴＲＩＰＬＡ（登録商標）（エファビレンツ、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、及びエムトリシタビン）；ＣＯＭＰＬＥＲＡ（登録商標）（ＥＶＩＰＬＥＲＡ（登録商標）；リルピビリン、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、及びエムトリシタビン）；ＳＴＲＩＢＩＬＤ（登録商標）（エルビテグラビル、コビシスタット、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、及びエムトリシタビン）；ＴＲＵＶＡＤＡ（登録商標）（テノホビルジソプロキシルフマル酸塩及びエムトリシタビン；ＴＤＦ＋ＦＴＣ）；ＤＥＳＣＯＶＹ（登録商標）（テノホビルアラフェナミド及びエムトリシタビン）；ＯＤＥＦＳＥＹ（登録商標）（テノホビルアラフェナミド、エムトリシタビン、及びリルピビリン）；ＧＥＮＶＯＹＡ（登録商標）（テノホビルアラフェナミド、エムトリシタビン、コビシスタット、及びエルビテグラビル）；アデホビル；アデホビルジピボキシル；コビシスタット；エムトリシタビン；テノホビル；テノホビルジソプロキシル；テノホビルジソプロキシルフマル酸塩；テノホビルアラフェナミド；テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩；ＴＲＩＵＭＥＱ（登録商標）（ドルテグラビル、アバカビル、及びラミブジン）；ドルテグラビル、アバカビル硫酸塩、及びラミブジン；ラルテグラビル；ラルテグラビル及びラミブジン；マラビロク；エンフビルチド；ＡＬＵＶＩＡ（登録商標）（ＫＡＬＥＴＲＡ（登録商標）；ロピナビル及びリトナビル）；ＣＯＭＢＩＶＩＲ（登録商標）（ジドブジン及びラミブジン；ＡＺＴ＋３ＴＣ）；ＥＰＺＩＣＯＭ（登録商標）（ＬＩＶＥＸＡ（登録商標）；アバカビル硫酸塩及びラミブジン；ＡＢＣ＋３ＴＣ）；ＴＲＩＺＩＶＩＲ（登録商標）（アバカビル硫酸塩、ジドブジン、及びラミブジン；ＡＢＣ＋ＡＺＴ＋３ＴＣ）；リルピビリン；リルピビリンヒドロクロリド；アタザナビル硫酸塩及びコビシスタット；アタザナビル及びコビシスタット；ダルナビル及びコビシスタット；アタザナビル；アタザナビル硫酸塩；ドルテグラビル；エルビテグラビル；リトナビル；アタザナビル硫酸塩及びリトナビル；ダルナビル；ラミブジン；プロラスチン；ホサンプレナビル；ホサンプレナビルカルシウムエファビレンツ；エトラビリン；ネルフィナビル；ネルフィナビルメシル酸塩；インターフェロン；ジダノシン；スタブジン；インジナビル；インジナビル硫酸塩；テノホビル及びラミブジン；ジドブジン；ネビラピン；サキナビル；サキナビルメシル酸塩；アルデスロイキン；ザルシタビン；チプラナビル；アンプレナビル；デラビルジン；デラビルジンメシル酸塩；Ｒａｄｈａ－１０８（レセプトール）；ラミブジン及びテノホビルジソプロキシルフマル酸塩；エファビレンツ、ラミブジン、及びテノホビルジソプロキシルフマル酸塩；ホスファジド；ラミブジン、ネビラピン、及びジドブジン；アバカビル；及びアバカビル硫酸塩から選択される。
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、コリスチン、バルビシン、イカチバント、ベポタスチン、エピルビシン、エポプロセトノール、バプレオチド、アプレピタント、カスポファンギン、ペルフェナジン、アタザナビル、エファビレンツ、リトナビル、アシクロビル、ガンシクロビル、ペンシクロビル、プルリフロキサシン、ビクテグラビル、ネルフィナビル、テゴブビ、ネルフィナビル、プラジカンテル、ピタバスタチン、ペランパネル、エスゾピクロン、及びゾピクロンからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＦＰ－１２０１などのＣＤ７３アンタゴニストである。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＢＨＶ－３５００などのＣＧＲＰ受容体アンタゴニストである。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、アリスポリビルなどのシトクロムＰ４５０ ３Ａ４阻害剤／ペプチジル－プロリルシス－トランスイソメラーゼＡ阻害剤である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、プロゲステロン－ＩＢＳＡなどのプロゲステロン受容体アゴニストである。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ブレキサノロンなどのＧＡＢ Ａ受容体モジュレータである。
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ、ＡＧＭＸ１、ＡＴ、ＡＴＫ、ＢＰＫ、ＩＧＨＤ３、ＩＭＤ１、ＰＳＣＴＫ１、ＸＬＡ、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：６９５）の阻害剤である。例えば、いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、（Ｓ）－６－アミノ－９－（１－（ブタ－２－イノイル）ピロリジン－３－イル）－７－（４－フェノキシフェニル）－７Ｈ－プリン－８（９Ｈ）－オン、アカラブルチニブ（ＡＣＰ－１９６）、ＢＧＢ－３１１１、ＣＢ９８８、ＨＭ７１２２４、イブルチニブ（Ｉｍｂｒｕｖｉｃａ）、Ｍ－２９５１（エボブルチニブ）、Ｍ７５８３、チラブルチニブ（ＯＮＯ－４０５９）、ＰＲＮ－１００８、スペブルチニブ（ＣＣ－２９２）、ＴＡＫ－０２０、ベカブルチニブ、ＡＲＱ－５３１、ＳＨＲ－１４５９、ＤＴＲＭＷＸＨＳ－１２、ＴＡＳ－５３１５、ＡＺＤ６７３８、カルケンス、ダンバトリセン、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、チラブルチニブ、イブルチニブ、アカラブルチニブ、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、チラブルチニブ、イブルチニブ、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、チルホスチンＡ９（Ａ９）である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＴＥＫ受容体チロシンキナーゼ阻害剤である。
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、マシチニブなどのチロシンキナーゼ阻害剤である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、オパガニブなどのスフィンゴシンキナーゼ－２（ｓｋ２）阻害剤である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、フォスタマシチニブナトリウム水和物などのＳｙｋチロシンキナーゼ阻害剤である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ダルセトラピブなどのコレステロールエステル輸送タンパク質阻害剤である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、パクリチニブなどのキナーゼ阻害剤である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ベムセンチニブなどのＡｘｌチロシンキナーゼ受容体阻害剤である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＦＹＶＥフィンガーホスホイノシチドキナーゼ阻害剤である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、プレキサセルチブなどのチェックポイントキナーゼ阻害剤である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＫＴＨ－２２２、ＡＴＩ－４５０などのＭＡＰキナーゼ阻害剤である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、シルミタセルチブなどのカゼインキナーゼＩＩ阻害剤である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ラドチニブなどのＢｃｒ－Ａｂｌチロシンキナーゼ阻害剤である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、イコサペント酸エチルなどのホスホリパーゼＡ２阻害剤である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、シロリムスなどのｍＴＯＲ阻害剤である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ダクトリシブなどのｐｉ３ｋ／ｍＴＯＲ阻害剤である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ガネテスピブ、ＡＤＸ－１６１２などのＨｓｐ９０阻害剤である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＡＴＲ－００２などのＭＥＫ阻害剤である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、エトポシドなどのトポイソメラーゼＩＩ阻害剤である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、セリネクソール、ベルジネクソールなどのエキスポーチン１阻害剤である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ステノパリブ（２Ｘ－１２１）などのＰＡＲＰ１／２とタンキラーゼ１／２の二重阻害剤である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＣＹＣ－０６５、ＣＹＣ－２０２、ファドラシクリブ、セリシクリブなどのサイクリン依存性キナーゼ阻害剤である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、デシタビン、アザシチジン、ＤＵＲ－９２８などのシトシンＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、メトトレキサートなどのＤＨＦＲ阻害剤である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、Ｄｅｓｃａｒｔｅｓ－３０などのデオキシリボヌクレアーゼ刺激剤である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ランピルナーゼなどのリボヌクレアーゼ刺激剤である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ゾタチフィンなどの真核生物開始因子４Ａ１（ｅＩＦ４Ａ１）阻害剤である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＴＡＫ－９８１などの小さなユビキチン関連修飾因子阻害剤である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＫＰＧ－８１８などのユビキチンリガーゼモジュレータである。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、７ＨＰ－３４９などのインテグリンアゴニストである。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、アパベタロンなどのＢＥＴ阻害剤である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＣＰＩ－０６１０、ＡＢＢＶ－７４４などのＢＲＤ４阻害剤である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、トルミフェンなどのＥＲ１阻害剤である。
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＫＲＡＳ阻害剤である。例えば、いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＡＭＧ－５１０、ＣＯＴＩ－２１９、ＭＲＴＸ－１２５７、ＡＲＳ－３２４８、ＡＲＳ－８５３、ＷＤＢ－１７８、ＢＩ－３４０６、ＢＩ－１７０１９６３、ＡＲＳ－１６２０（Ｇ１２Ｃ）、ＳＭＬ－８－７３－１（Ｇ１２Ｃ）、化合物３１４４（Ｇ１２Ｄ）、Ｋｏｂｅ００６５／２６０２（Ｒａｓ ＧＴＰ）、ＲＴ１１、ＫＲｐｅｐ－２（Ａｃ－ＲＲＣＰＬＹＩＳＹＤＰＶＣＲＲ－ＮＨ２）、ＫＲｐｅｐ－２ｄ（Ａｃ－ＲＲＲＲＣＰＬＹＩＳＹＤＰＶＣＲＲＲＲ－ＮＨ２）を含む、ＭＲＴＸ－８４９（Ｇ１２Ｃ）及びＫ－Ｒａｓ（Ｇ１２Ｄ）選択的阻害ペプチド、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、プロテアソーム阻害剤である。例えば、いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、イキサゾミブ、カルフィルゾミブ、マリゾミブ、ボルテゾミブ、ジスルフィラム＋グルコン酸銅、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、カルフィルゾミブである。
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ワクチンである。例えば、いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＤＮＡワクチン、ＲＮＡワクチン、生弱毒化ワクチン、不活化ワクチン（すなわち、不活化ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチン）、治療ワクチン、予防ワクチン、タンパク質ベースのワクチン、ウイルスベクターワクチン、細胞性ワクチン、樹状細胞ワクチン（すなわち、ＬＶ－ＳＭＥＮＰ－ＤＣ、ＬＶ－ＳＭＥＮＰ－ＤＣ、又はＡＶ－ＣＯＶＩＤ－１９）、又はそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ｍＲＮＡ－１２７３、ｍＲＮＡ－１２７３．２１１、ｍＲＮＡ－１２７３．３５１、ｍＲＮＡ－１２８３、ＣＶｎＣｏＶ、ＤＳ－５６７０、ＳＰ－０２５４、ＡＲＣｏＶ、Ｎａｎｏｃｏｖａｘである。いくつかの実施形態では追加の治療薬は、ＩＮＯ－４８００又はＩＮＯ－４７００である。いくつかの実施形態では、治療薬は、ＡＧ３０１－ＣＯＶＩＤ１９、ｂａｃＴＲＬ－スパイク、ＧＸ－１９、ＡＧ－０３０１－ＣＯＶＩＤ１９、ＺｙＣｏＣ－Ｄ、ＧＬＳ－５３１０、ＣＯＲＶａｘなどのＤＮＡワクチンである。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、弱毒化生ＲＳＶワクチンＭＥＤＩ－５５９、ＲＳＶに対するヒトモノクローナル抗体ＲＥＧＮ２２２２、パリビズマブ、呼吸器合胞体ウイルス免疫グロブリン、静脈内［ＲＳＶ－ＩＧＩＶ］、及びそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＨＢＶワクチン、例えば、ペディアリクス、エンゲリックスーＢ、及びリコンビバックスＨＢである。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＶＺＶワクチン、例えば、ゾスタビックス及びバリバックスである。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＨＰＶワクチン、例えば、子宮頸部、ガーダシル９、及びガーダシルである。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、インフルエンザウイルスワクチンである。例えば、（ｉ）インフルエンザＡの一価ワクチン（例えば、インフルエンザＡ［Ｈ５Ｎ１］ウイルス一価ワクチン及びインフルエンザＡ［Ｈ１Ｎ１］２００９ウイルス一価ワクチン）、（ｉｉ）インフルエンザＡ及びＢウイルス用の三価ワクチン（例えば、アフルリア、アグリフル、フルード、フルアリックス、フルブロック、フルセルバックス、フルラバル、フルビリン、及びフルゾン）、並びに（ｉｉｉ）インフルエンザＡ及びＢウイルスの４価ワクチン（フルミスト、フルアリックス、フルゾン、及びフルラバル）である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ヒトアデノウイルスワクチン（例えば、アデノウイルス４型及び７型ワクチン、生、経口）である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ロタウイルスワクチン（例えば、ロタウイルス血清型Ｇ１、Ｇ３、Ｇ４、又はＧ９のためのロタリックス、及びロタウイルス血清型Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、又はＧ４のためのロタテック）である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、Ａ型肝炎ウイルスワクチン（例えば、Ｈａｖｒｉｘ及びＶａｑｔａ）である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ポリオウイルスワクチン（例えば、Ｋｉｎｒｉｘ、Ｑｕａｄｒａｃｅｌ、及びＩｐｏｌ）である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、黄熱病ウイルスワクチン（例えば、ＹＦ－Ｖａｘ）である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、日本脳炎ウイルスワクチン（例えば、Ｉｘｉａｒｏ及びＪＥ－Ｖａｘ）である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、麻疹ワクチン（例えば、Ｍ－Ｍ－ＲＩＩ及びＰｒｏＱｕａｄ）である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、流行性耳下腺炎ワクチン（例えば、Ｍ－Ｍ－ＲＩＩ及びＰｒｏＱｕａｄ）である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ルベラワクチン（例えば、Ｍ－Ｍ－ＲＩＩ及びＰｒｏＱｕａｄ）である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、水痘ワクチン（例えば、ＰｒｏＱｕａｄ）である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、狂犬病ワクチン（例えば、Ｉｍｏｖａｘ及びＲａｂＡｖｅｒｔ）である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、痘瘡ウイルス（天然痘）ワクチン（ＡＣＡＭ２０００）である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、Ｅ型肝炎ウイルス（ＨＥＶ）ワクチン（例えば、ＨＥＶ２３９）である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＭＥＲＳワクチン（例えば、ＭＶＡ－ＭＥＲＳ－Ｓ、ＶＴＰ－５００）である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＢＣＧワクチンである。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、組換えタンパク質サブユニットワクチン（例えば、ＺＦ－２００１）、ＥｕＣｏｒＶＡｃ－１９、ＧＢＰ－５１０、Ｓｉｎｏｐｈａｒｍａワクチン、ＳｐｙＣａｔｃｈｅｒワクチン、ＳＰ－０２５３、ＶＢＩ－２９０２、ＵＢ－６１２、ＭＶＣ－ＣＯＶ１９０１である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、弱毒化細菌ワクチン（例えば、ＭＶ－１３０）である。いくつかの態様において、追加の治療薬は、組換え非複製ワクチン（例えば、ＪＮＪ７８４３２６７３５（Ａｄ２６ ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２））である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ポリ－ＴＬＲアゴニストポリ抗原性ワクチン（例えば、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｗ）である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＱＡＺＣＯＶＩＤ－ＩＮワクチンである。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＧＲＡｄ－ＣＯＶ２ワクチンである。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＥｐｉＶａｃＣｏｒｏｎａワクチンである。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、２０１９－ｎＣｏｖワクチンである。いくつかの実施形態では、追加の薬剤は、Ｇａｍ－ＣＯＶＩＤ－Ｖａｃ（Ａｄ２６）、Ｇａｍ－ＣＯＶＩＤ－Ｖａｃ（Ａｄ５）、Ｇａｍ－ＣＯＶＩＤ－Ｖａｃ（Ａｄ２６プライム－ブースト）、Ｓｐｕｔｎｉｋ－Ｌｉｇｈｔベクターワクチン（ｒＡｄ２６）、Ｃｏｖｅｘ－１９、ＮａｓｏＶＡＸ、ＮＤＶ－ＨＸＰ－Ｓワクチン、ＡｄＣＯＶＩＤ、ＶＳＶベクターベースのワクチンである。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＴｉｔｅｒＱｕｉｌ－１０５５アジュバントワクチンである。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＬＵＮＡＲ－ＣＯＶ１９（ＡＲＣＴ－０２１）である。いくつかの実施形態では、追加の薬剤は、ＴｅｒｒａＣｏＶ２である。いくつかの実施形態では、追加の薬剤は、ＣＯＶＩＤ－１９ Ｓ－Ｔｒｉｍｅｒである。いくつかの実施形態では、追加の薬剤は、ＴＮＸ－１８１０、及び／又はＴＮＸ－１８２０、及び／又はＴＮＸ－１８３０である。いくつかの実施形態では、追加の薬剤は、ＶａｘｉＰａｔｃｈ ＣＯＶＩＤ－１９ワクチンである。いくつかの実施形態では、追加の薬剤は、ＶＢＩ－２９０１である。いくつかの実施形態では、追加の薬剤は、ＶＬＡ－２００１である。いくつかの実施形態では、追加の薬剤は、ｅｘｏＶＡＣＣ－ＳＡＲＳ－ＣｏＶ２である。いくつかの実施形態では、追加の薬剤は、ＳＣＢ－２０１９である。いくつかの実施形態では、追加の薬剤は、ＭＶ－ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２である。いくつかの実施形態では、追加の薬剤は、ＮＶＸ－ＣｏＶ２３７３、Ｍａｔｒｉｘ－Ｍ、及びＮＶＸ－ＣｏＶ２３７３である。いくつかの実施形態では、追加の薬剤は、ＢＢＶ１５２Ａ、Ｂ、Ｃ、ＰｉｃｏＶａｃｃ、ＫＢＰ－ＣＯＶＩＤ－１９、ＭＦ５９アジュバントＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓｃｌａｍｐ、ＭＶＣ－ＣＯＶ１９０１、ＳＣＢ－２０１９（ＣＯＶＩＤ－１９ Ｓ－三量体＋ＣｐＧ１０１８＋ＡＳ０３）、ＴＭＶ－０８３、Ｖ－５９１、ＶＰＭ１００２、Ｖ－ＳＡＲＳ、ＡｄＣＬＤ－Ｃｏｖ１９、ＡＫＳ－４５２、ＢＶＲＳ－ＧａｍＶａｃ、ＢＶＲＳ－ＧａｍＶａｃ－Ｃｏｍｂｉ、ＣＩＧＢ－２０２０、ＣＯＶＡＣ－２、ＦＩＮＬＡＹ－ＦＲ－１、ＫＤ－４１４、Ｓ－２６８０１９、Ｔ－ＣＯＶＩＤ、ＣＤＸ－００５、ＣＯＨ－０４Ｓ１、ＡＢＮＣｏＶ２、ＥＲＵＣＯＶ－ＶＡＣ、ｆａｋｈｒａｖａｃ、Ｋｏｃａｋ－１９ ｉｎａｋｔｉｆ ａｄｊｕｖａｎｌｉＣＯＶＩＤ－１９ワクチン、ＮＢＰ－２００１、ＣｏＶｅｐｉＴ、ＶＸＡ－ＣｏＶ２－１、ＣｏＶａｃ－１、ＡＴ－３０１、ＬＮＰ－ｎＣｏＶｓａＲＮＡ、ＡｄｉｍｒＳＣ－２ｆ、ＢＢＶ－１５４、ＣＯＶＩＤ－１９ ＸＷＧ－０３、ＦＩＮＬＡＹ－ＦＲ－２、ＭＶ－０１４－２１２、ＭＶＡ－ＳＡＲＳ－２－Ｓ、ＲＡＺＩ Ｃｏｖ Ｐａｒｓ、ＳＰＦＮ＿１Ｂ－０６－ＰＬ、Ｖ－５９０、Ａｄ５－Ｃｏｖｉｄ－Ｓ／Ｎ、ＣＯＲＡＬである。
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、抗体、例えばモノクローナル抗体である。例えば、追加の治療薬は、Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ抗体、Ｗｕｘｉ抗体、Ｖｉｒ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ抗体、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイクタンパク質を標的とする抗体、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２を中和することができる抗体（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２中和抗体）、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される２０１９－ｎＣｏｖに対する抗体である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、抗ＳＡＲＳ ＣｏＶ抗体ＣＲ－３０２２である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＰＤ－１抗体である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＲＥＧＮ－ＣＯＶ２である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＬＹ－ＣｏＶ５５５である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、抗ＩＬ－６Ｒ ｍＡｂである。例えば、追加の治療薬は、ＴＺＬＳ－５０１又はシルツキシマブである。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＡＣＥ２上の特異的部位を標的とする抗体である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイクタンパク質（Ｓ－タンパク質）を標的とするポリペプチドである。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ウイルス抑制因子（ＶＳＦ、ＨｚＶＳＦｖ１３）である。
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、抗体、例えばモノクローナル抗体である。例えば、追加の治療薬は、Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ抗体、Ｗｕｘｉ抗体、Ｖｉｒ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ抗体、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイクタンパク質を標的とする抗体、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２を中和することができる抗体（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２中和抗体）、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される２０１９－ｎＣｏｖに対する抗体である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、抗ＳＡＲＳ ＣｏＶ抗体ＣＲ－３０２２である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ａＰＤ－１抗体である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、抗ＩＬ－６Ｒ ｍＡｂである。例えば、追加の治療薬は、ＴＺＬＳ－５０１又はシルツキシマブである。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＡＣＥ２上の特異的部位を標的とする抗体である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイクタンパク質（Ｓ－タンパク質）を標的とするポリペプチドである。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ウイルス抑制因子（ＶＳＦ、ＨｚＶＳＦｖ１３）である。
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、抗ＣＤ１４７抗体である。例えば、追加の治療薬は、メプラズマブである。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ホスホジエステラーゼ４型（ＰＤＥ４）又はホスホジエステラーゼ５型（ＰＤＥ５）阻害剤である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＰＤＥ５阻害剤であり、例えば、追加の治療薬は、シルデナフィルである。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＰＤＥ３／ＰＤＥ４阻害剤であり、例えば、追加の治療薬は、ブリラシジン及びエンシフェントリンである。
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＮＫＧＡ２を標的とする薬剤である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、チェックポイント阻害剤である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、モナリズマブなどのＮＫＧ２ Ａ Ｂ活性化ＮＫ受容体アンタゴニストである。いくつかの例では、追加の治療薬は、ＢＰＩ－００２などのＣＴＬＡ－４チェックポイント阻害剤である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＣＰＩ－００６又はＡＫ－１１９などのＣＤ７３アンタゴニストである。
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、組換えサイトカイン遺伝子由来タンパク質注射である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＳＴ－２６６などの羊膜由来細胞サイトカイン溶液である。
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ポリメラーゼ阻害剤である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤である。例えば、いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、シドフォビルである。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＲＮＡポリメラーゼ阻害剤である。例えば、いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＡＴ－５２７、リバビリン、ファビピラビル、ラミブジン、ガリデシビル、ピモジビル、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ロピナビル、リトナビル、インターフェロン－アルファ－２ｂ、リトナビル、アルビドール、ヒドロキシクロロキン、ダルナビル及びコビシスタット、アビドールヒドロクロリド、オセルタミビル、リトナビル、エムトリシタビン、テノホビルアラフェナミドフマレート、バロキサビルマルボキシル、ルキソリチニブ、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、βーカテニン阻害剤である。例えば、追加の治療薬はテトラドリンである。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、トリプシン阻害剤であり、例えば、追加の治療薬は、ウリナスタチン（ＴＡＫ－６７１）である。
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＡＢＢＶ－７４４、ｄＢＥＴ６、ＭＺ１、ＣＰＩ－０６１０、サパニセルチブ、ラパマイシン、ゾタチフィン、ベルジネクソール、クロロキン、ダブラフェニブ、ＷＤＢ００２、サングリフェリンＡ、ＦＫ －５０６、ペボネジスタット、テルナチン４、４Ｅ２ＲＣａｔ、トミボセルチブ、ＰＳ３０６１、ＩＨＶＲ－１９０２９、カプトプリル、リシノプリル、カモスタット、ナファモスタット、クロラムフェニコール、チゲサイクリン、リネゾリド、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＪＱ－１、ＲＶＸ－２０８、シルミタセルチブ、ＴＭＣＢ、アピシジン、バルプロ酸、バフィロマイシンＡ１、Ｅ－５２８６２、ＰＤ－１４４４１８、ＲＳ－ＰＰＣＣ、ＰＤ２８、ハロペリドール、エンタカポン、インドメタシン、ＬＴＸ－１０９、ＭＡＳ－８２５、メトホルミン、メトホルミングリシン、ＭＲＧ－００１、メドレーゲン（Medregen）、ＭＲｘ－０００４、チメロサール、ポナチニブ、Ｈ－８９、メリメポディブ、ミガラスタット、ミコフェノール酸、リバビリン、ＸＬ４１３、ＣＣＴ３６５６２３、ミドスタウリン、ルキソリチニブ、ＺＩＮＣ１７７５９６２３６７、ＺＩＮＣ４３２６７１９、ＺＩＮＣ４５１１８５１、ＺＩＮＣ９５５５９５９１、ＡＣ－５５５４１、ＡＺ８８３８、ダウノルビシン、ＧＢ１１０、Ｓ－ベラパミル、ＡＺ３４５１、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、チロロン、シクロスポリン、ロペラミド、メフロキン、アモジアキン、プロシラリジン、ジギトキシン、ジゴキシン、ヘキサクロロフェン、ヒドロキシプロゲステロンカプロエート、サリノマイシン、ウアバイン、セファランチン、シクレソニド、オキシクロザニド、アニデュラファンギン、ギルテリチニブ、ベルバミン、テトランドリン、アベマシクリブ、イヴァカフトール、バゼドキシフェン、ニクロサミド、エルトロンボパグ、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、コロナウイルスメインプロテアーゼ３ＣＬｐｒｏを標的とする薬物（例えば、ロピナビル）である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、パパイン様プロテアーゼＰＬｐｒｏを標的とする薬物（例えば、ロピナビル）である。いくつかの例では、追加の治療薬は、ウイルス宿主細胞融合阻害剤として機能して、宿主細胞へのウイルス侵入を防止する薬物（例えば、アルビドール）である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＴＭＰＲＳＳ２阻害剤（例えば、カモスタットメシル酸塩）である。
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＬＢ１１４８、ウパモスタット、ＲＨＢ－１０７、又はアルファ－１抗トリプシン、トラネキサム酸などのセリンプロテアーゼ阻害剤である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、レプリカーゼポリタンパク質１ａ阻害剤／レプリカーゼポリタンパク質１ ａｂ阻害剤／プロテアーゼ阻害剤／コロナウイルス３Ｃプロテアーゼ様阻害剤、例えばＰＦ－０７３０４８１４である。
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＰＦ－０７３２１３３２などのＳＡＲＳコロナウイルス３Ｃプロテアーゼ様阻害剤である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＤＳ－２３１９、リパーパスナファモスタットメシル酸塩（repurposed nafamostat mesylate）などのＭＡＰキナーゼ阻害剤である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ナファモスタットなどのセリンプロテアーゼ阻害剤／経膜セリンプロテアーゼ２阻害剤である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＳＬＶ－２１３などのシステインプロテアーゼ阻害剤である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ベルゾセルチブなどのセリンスレオニンタンパク質キナーゼ阻害剤である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ロノデレスタットなどの好中球エラスターゼの阻害剤である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、αーケトアミドである。
いくつかの例では、追加の治療薬は、ポリＡＤＰ－リボースポリメラーゼ１（ＰＡＲＰ１）阻害剤であり、例えば、追加の治療薬はＣＶＬ２１８である。
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、６’－フッ素化アリステマイシン類似体、アシクロビルフレキシマー類似体、ジスルフィラム、チオプリン類似体、ＡＳＣ０９Ｆ、ＣＮＭ－ＡｇＺｎ－１７、ゲニステイン、ＪＡＮ－１０１、一酸化窒素（吸入）、一酸化窒素ベースの抗ウイルス製剤（経口）、ＲＴＤ－１、ＰｒＥＰ－００１、ＱＢＫＰＮ、ＲＵＴＩ、ＧＣ３７６、ＧＣ８１３、フェニルイソセリン誘導体、ニューロイミダーゼ阻害剤類似体、ピリチオバック誘導体、バナニン及び５－ヒドロキシクロモン誘導体、ＳＳＹＡ１０－００１、グリフィスシン、ＨＲ２Ｐ－Ｍ１、ＨＲ２Ｐ－Ｍ２、Ｐ２１Ｓ１０、ジヒドロタンシノンＥ－６４－Ｃ及びＥ－６４－Ｄ、ＯＣ４３－ＨＲ２Ｐ、ＭＥＲＳ－５ＨＢ、２２９Ｅ－ＨＲ１Ｐ、２２９Ｅ－ＨＲ２Ｐ、レスベラトロール、１－チア－４－アザスピロ［４．５］デカン－３－オン誘導体、Ｓ－１２２６、塩酸ゲムシタビン、ロペラミド、組換えインターフェロン、シクロスポリンＡ、アリスポリビル、メシル酸イマチニブ、ダサチニブ、セルメチニブ、トラメチニブ、ラパマイシン、サラカチニブ、クロルプロマジン、トリフルプロマジン、フルフェナジン、チエチルペラジン、プロメタジン、シクロフィリン阻害剤、Ｋ１１７７７、カモスタット、ｋ２２、テイコプラニン誘導体、ベンゾ複素環式アミン誘導体Ｎ３０、ミコフェノール酸、シルベストロール、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、抗ＣＤ１４７抗体である。例えば、追加の治療薬は、メプラズマブである。
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、抗体である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、コロナウイルスに結合する抗体、例えば、ＳＡＲＳ又はＭＥＲＳに結合する抗体である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、２０１９－ｎＣｏＶのウイルス抗体である。
いくつかの実施形態では、抗体は、ＡＢＢＶ－４７Ｄ１１である。いくつかの実施形態では、抗体は、ＣＯＶＩ－ＧＵＡＲＤである。いくつかの実施形態では、抗体は、Ｃ１４４－ＬＳ又はＣ１３５－ＬＳである。いくつかの実施形態では、抗体は、ＤＸＰ－６０４である。いくつかの実施形態では、抗体は、ＪＭＢ－２００２である。いくつかの実施形態では、抗体は、ＬＹ－ＣｏｖＭａｂである。いくつかの実施形態では、抗体は、ＬＹ－ＣｏＶ５５５である。いくつかの実施形態では、抗体は、Ｓ３０９である。いくつかの実施形態では、抗体は、ＳＡＢ－１８５である。いくつかの実施形態では、抗体は、ＳＩ－Ｆ０１９である。いくつかの実施形態では、抗体は、ＣＢ６である。いくつかの実施形態では、抗体は、ＣＯＲ－１０１である。いくつかの実施形態では、抗体は、ＳＴＩ－１４９９である。いくつかの実施形態では、抗体は、ＪＳ０１６である。いくつかの実施形態では、抗体は、ＶＮＡＲである。いくつかの実施形態では、抗原は、ＶＩＲ－７８３２、及び／又はＶＩＲ－７８３１である。いくつかの実施形態では、抗体は、ＲＥＧＮ－ＣＯＶ２（カシリビマブ＋イムデビマブＲＥＧＮ１０９３３＋ＲＧＮ１０９８７）である。いくつかの実施形態では、抗体は、ＢＡＴ２０２０、ＢＡＴ２０１９である。いくつかの実施形態では、抗体は、４７Ｄ１１である。いくつかの実施形態では、抗体カクテルは、ＣＯＶＩ－ＳＨＩＥＬＤである。いくつかの実施形態では、抗体は、ＢＲＩＩ－１９６、ＢＲＩＩ－１９８抗体である。いくつかの実施形態では、抗体は、ＡＤＧ－２０である。いくつかの実施形態では、抗体は、ＡＢＰ－３００である。いくつかの実施形態では、抗体は、ＢＩ－７６７５５１である。いくつかの実施形態では、抗体は、ＧＳＫ－４１８２１３６である。いくつかの実施形態では、抗体は、ＡＺＤ－７４４２である。いくつかの実施形態では、抗体は、レグダンビマブである。いくつかの実施形態では、抗体は、エテセビマブである。いくつかの実施形態では、抗体は、ＳＡＢ－３０１である。いくつかの実施形態では、抗体は、ＡＯＤ－０１である。いくつかの実施形態では、抗体は、ＣＯＶＩ－ＡＭＧである。いくつかの実施形態では、抗体は、ＭＷ－３３である。いくつかの実施形態では、抗体は、ＤＸＰ－５９３である。いくつかの実施形態では、抗体は、ＢＳＶＥＱＡｂである。いくつかの実施形態では、コロナウイルスは、抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ＩｇＹである。いくつかの実施形態では、抗体は、ＣＯＶＩＤ－ＥＩＧである。いくつかの実施形態では、抗体は、ＣＳＬ－７６０である。いくつかの実施形態では、抗体は、ＲＥＧＮ－３０４８－３０５１である。いくつかの実施形態では、抗体は、ＡＤＭ－０３８２０である。いくつかの実施形態では、抗体は、ＨＦＢ－３０１３２Ａである。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、トサトクスマブなどの抗溶血素α抗体である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、抗ＬＰＳ抗体ＩＭＭ－１２４－Ｅである。いくつかの実施形態では、抗体は、ＩＮＭ－００５、ＳＣＴＡ０１、ＴＹ－０２７、ＸＡＶ－１９である。
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ステロイド、例えばコルチコステロイドである。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、デキサメタゾンである。
本発明の組成物はまた、他の活性成分と組み合わせて使用される。２０１９－ｎＣｏＶウイルス感染症の治療のために、好ましくは、他の活性治療薬は、コロナウイルス感染症、例えば２０１９－ｎＣｏＶウイルス感染症に対して活性である。本発明の化合物及び組成物はまた、非経口流体（デキストロース生理食塩水及び乳酸リンゲル液を含む）及び栄養素、抗生物質（セフトリアキソン及びセフロキシムなどのメトロニダゾール、アムホテリシンＢ、アモキシシリン／クラブラン酸、トリメトプリム／スルファメトキサゾール、及びセファロスポリンの抗生物質、例えば、セフトリアキソン及びセフロキシムなど）及び／又は抗真菌予防薬、発熱及び鎮痛薬、制吐薬（メトクロプラミドなど）及び／又は下痢止め薬、ビタミン及びミネラルサプリメント（ビタミンＫ及び硫酸亜鉛を含む）、抗炎症剤（イブプロフェン又はステロイドなど）、メチルプレドニゾロンなどのコルチコステロイド、免疫調節薬（例えば、インターフェロン）、２０１９－ｎＣｏＶを標的とする他の小分子又は生物学的抗ウイルス剤（非限定的に、ロピナビル／リトナビル、ＥＩＤＤ－１９３１、ファビピラビル、リバビリン、中和抗体など）、ワクチン、鎮痛薬、並びに抗マラリア剤（アルテメテル及びアルテメテル－ルメファントリン併用療法を含む）、腸チフス（シプロフロキサシンなどのキノロン系抗生物質、アジスロマイシンなどのマクロライド系抗生物質、セフトリアキソンなどのセファロスポリン系抗生物質、若しくはアンピシリンなどのアミノペニシリン）、又は細菌性赤痢などの患者集団の他の一般的な疾患のための薬物を含む、２０１９－ｎＣｏＶウイルス感染症を有する患者に提供される一般的なケアを伴う使用を意図している。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ジヒドロアルテミシニン／ピペラキンである。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、モルヌピラビルである。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＡＴ－５２７である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＰＦ－０７３２１３３２である。いくつかの例では、追加の治療薬は、コルチコステロイドであり、例えば、追加の治療薬は、シクレソニドである。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は、炎症促進性サイトカインの産生を阻害する、Ｐａｎａｐｈｉｘ（ＰＡＸ－１）などの阻害剤と組み合わせて使用される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は、サイトカインストームなどの過剰な免疫応答を阻害するＮＣＰ－１１２などの阻害剤と組み合わせて使用される。
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、抗真菌剤、例えば、イトラコナゾール又は１７－ＯＨ－イトラコナゾールである。
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、免疫モジュレータである。免疫系治療剤の例には、ｔｌｒ１、ｔｌｒ２、ｔｌｒ３、ｔｌｒ４、ｔｌｒ５、ｔｌｒ６、ｔｌｒ７、ｔｌｒ８、ｔｌｒ９、ｔｌｒ１０、ｔｌｒ１１、ｔｌｒ１２、及びｔｌｒ１３などのｔｏｌｌ様受容体モジュレータ；プログラム細胞死タンパク質１（Ｐｄ－１）モジュレータ；プログラム死リガンド１（Ｐｄ－Ｌ１）モジュレータ（すなわち、ニボルマブ）；プログラム死－リガンド１（Ｐｄ－Ｌ１）モジュレータ（すなわち、カムレリズマブ、ペンブロリズマブ）；ＩＬ－１５モジュレータ、ＤｅｒｍａＶｉｒ；インターロイキン－７モジュレータ（すなわち、エフイネプタキンα、プラケニル（エフマロドコキン）、（ＣＹＴ－１０７）；プロロイキン（アルデスロイキン、ＩＬ－２）；インターフェロンα；インターフェロンα－２ｂ；インターフェロンα－ｎ３；ＰＥＧ化インターフェロンα；インターフェロンγ；ヒドロキシ尿素；ミコフェノール酸モフェチル（mycophenolate mofetil、ＭＰＡ）及びそのエステル誘導体ミコフェノール酸モフェチル（mycophenolate mofetil、ＭＭＦ）；リバビリン；ポリマーポリエチレンイミン（polymer polyethyleneimine、ＰＥＩ）；ｇｅｐｏｎ；ＩＬ－１２；ＷＦ－１０；ＶＧＶ－１；ＭＯＲ－２２；ＢＭＳ－９３６５５９；ＣＹＴ－１０７、インターロイキン－１５／Ｆｃ融合タンパク質、ＡＭ－００１５、ＡＬＴ－８０３、ＮＩＺ－９８５、ＮＫＴＲ－２５５、ＮＫＴＲ－２６２、ＮＫＴＲ－２１４、ノルムフェロン、ペグインターフェロンα－２ａ、ペグインターフェロンα－２ｂ、ペグインターフェロンλ－１ａ、組換えインターロイキン－１５、Ｘｍａｂ－２４３０６、ＲＰＩ－ＭＮ、ＳＴＩＮＧモジュレータ、ＲＩＧ－Ｉモジュレータ、ＮＯＤ２モジュレータ、ＳＢ－９２００、及びＩＲ－１０３が挙げられる。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、フィンゴリモド、レフルノミド、又はそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、サリドマイドである。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＣＤ２４Ｆｃである。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、アナキンラ、アステゴリマブ（ＭＳＴＴ１０４１Ａ、ＲＧ－６１４９）、ＵＴＴＲ１１４７ＡなどのＩ型ＩＬ－１受容体アンタゴニストである。
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、アンプリゲンである。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、レフィトリモドである。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ガムネックスである。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、フォラルマブなどのＣＤ３アンタゴニストである。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＳＦＸ－０１などのＫＥＡＰ１モジュレータである。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＢＧＰ－１５などのＰＡＲＰ阻害剤である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、オクタガムである。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＲＰＨ－１０４である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、カナキヌマブである。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ダクスジリマブなどの白血球Ｉｇ様受容体Ａ４モジュレータである。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＰＬ－８１７７などのメラノコルチンＭＣ１受容体アゴニストである。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＭＥＤＩ３５０６などのＩＬ－３３リガンド阻害剤である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、メポリズマブなどのＩＬ－５受容体アンタゴニストである。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、アピリモド、アピリモドジメシレートなどのＩＬ－１２／ＩＬ２３阻害剤である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、Ｎ－８０３などのＩＬ－１５受容体アゴニストである。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、タデキニグαなどのＩＬ－１８リガンド阻害剤である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、エフマロドコキンα、Ｆ－６５２などのＩＬ－２２アゴニストである。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、エマパルマブなどのインターフェロンガンマリガンド阻害剤である。
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＩＬ－６阻害剤、例えば、トシリズマブ、サリルマブ、オロキズマブ、シルクマブ、クラザキズマブ、レビリマブ、又はそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、トシリズマブバイオシミラー（例えば、ＣＭＡＢ－８０６）である。
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、アポリポタンパク質Ｂモジュレータ／ＩＬ－６受容体アンタゴニスト／血清アミロイドＡタンパク質モジュレータ／トランスサイレチンモジュレータである。例えば、追加の治療薬はアミロ－５ＭＥＲである。
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、メラノコルチンＭＣ１／ＭＣ３受容体アゴニストである。例えば、追加の治療薬はＡＰ－１１８９である。
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＮＬＲＰ３インフラマソーム阻害剤である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ダパンストリル、ＤＦＶ－８９０である。
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ阻害剤である。例えば、追加の治療薬はｅｎａｍｐｔｃｕｍａｂである。
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ジペプチダーゼ１（ＤＰＥＰ－１）阻害剤である。例えば、追加の治療薬は、Ｍｅｔａｂｌｏｋ（ＬＳＡＬＴペプチド）である。
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、抗ＴＮＦ阻害剤である。例えば、追加の治療薬は、アダリムマブ、エタネルセプト、ゴリムマブ、インフリキシマブ、又はそれらの組み合わせである。
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＪＡＫ阻害剤であり、例えば、追加の治療薬は、バリシチニブ、フィルゴチニブ、オルミエント、ＴＤ－０９０３、又はそれらの組み合わせである。いくつかの例では、追加の治療薬はジャクチニブである。
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、炎症阻害剤、例えばピルフェニドン又はＬＹＴ－１００である。
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ドシパルスタットナトリウム、エイコサペンタエン酸、ジドデシルメトトレキサート、ラベキシモド、ＥＧ－００９などの抗炎症剤である。
いくつかの実施形態では、追加の薬剤は、ナンギボチドなどの敗血症性ショックの治療に使用される、ＴＲＥＭ受容体１アンタゴニストである。
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＭＬＮ－３８９７などのようにＣＣＲ１アンタゴニストである。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＮＧＭ－６２１、ＡＭＹ－１０１などの補体Ｃ３阻害剤である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＲＬＳ－００７１などの補体Ｃ１ｓサブコンポーネント阻害剤である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＡＲＧＸ－１１７などの補体因子Ｃ２モジュレータである。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ベラペクチンなどのガレクチン－３阻害剤である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、トリデカピキサチモドナトリウム（tridecasodium pixatimod）などのヘパラナーゼ阻害剤である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ナルソプリマブなどの抗ＭＡＳＰ２抗体である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ダントロレンナトリウムなどのカルシウムチャネルモジュレータである。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ソルナチドなどのカルシウムチャネル刺激剤である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ウシアルカリホスファターゼなどのアルカリホスファターゼ刺激剤である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＡＣＨ－０１４４４７１などの補体因子Ｄ阻害剤である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＬＹ－６８６０１７などのようにＮＫ１アンタゴニストである。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ララゾチド酢酸塩などのゾヌリン阻害剤である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、アンピオンなどのアリール炭化水素受容体アゴニスト／幹細胞抗原－１阻害剤である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ノマコパンなどの二重補体Ｃ５因子／ロイコトリエンＢＬＴ受容体アンタゴニストである。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、アバソパセムマンガンなどのスーパーオキシドジスムターゼ刺激剤である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ナルトレキソンなどのオピオイド受容体アンタゴニストである。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、メテンケファリンなどのオピオイド受容体アゴニストである。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ルシナクタントなどのＢＭＰ１０／ＢＭＰ１５遺伝子阻害剤である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ゲルソリンなどのアクチンアンタゴニストである。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、アスネルセプトなどのＣＤ９５アンタゴニストである。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、クエトモリマブなどのフラクタルカインリガンド（ＣＸ３ＣＬ１）阻害剤である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、グレンゾシマブなどの血小板糖タンパク質ＶＩ（ＧＰＶＩ）Ｉ阻害剤である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＯＰ－１０１などのようにＩＫＫβ及びＮＦκβを標的とする。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ヒドロコルチゾン、デキサメタゾン、リン酸デキサメタゾンなどのグルココルチコイド受容体アゴニストである。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、デューピルフェニドンなどのＰＤＧＦ受容体アンタゴニスト／ＴＧＦβ受容体アンタゴニスト／ｐ３８ ＭＡＰキナーゼ阻害剤である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、アサピプラントなどのＰＧＤ２アンタゴニストである。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ソンリクロマノール塩酸塩などのプロスタグランジンＥシンターゼ－１阻害剤である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、テンポールなどのスーパーオキシドディスムターゼモジュレータである。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＲＥＶＴｘ－９９などのＴＬＲ－４アンタゴニストである。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＶＢ－２０１などのＴＬＲ－２／ＴＬＲ－４アンタゴニストである。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、Ｍ－５０４９などのＴＬＲ－７／ＴＬＲ－８アンタゴニストである。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、タクロリムス、ＢＸＴ－１０、イブジラスト、ＦＰ－０２５、アプレミラスト、アバタセプト、クリザンリズマブ、イトリズマブ、バルドキソロンメチル、Ｍ－５０４９などの免疫抑制剤である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＤＮＬ－７５８などのＲＩＰ－１キナーゼ阻害剤である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＢＭＳ－９８６２５３（ＨｕＭａｘ－ＩＬ８）、ＤＦ－１６８１（レパリキシン）などのＩＬ－８受容体アンタゴニストである。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＩＣ－１４、アチブクリマブ（atibuclimab）などのＣＤ１４阻害剤である。
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＣＲＶ－４３１などのシクロフィリンＡ阻害剤である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ブレキナル、ＰＣＴ－２９９、ＡＳＬＡＮ－００３などのジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ（ＤＨＯＤＨ）阻害剤である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＨＹ－２０９などのＧタンパク質共役胆汁酸受容体１アゴニスト（ＧＰＣＲ１９）アゴニストである。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＩＴ－１３９などのＧｒｐ７８カルシウム結合タンパク質阻害剤／Ｊｕｎ Ｎ末端キナーゼ阻害剤／トランスフェリンモジュレータ／ｐ３８ ＭＡＰキナーゼモジュレタである。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＣＫＤ－５０６などのヒストン脱アセチル化酵素－６（ＨＤＡＣ－６）阻害剤である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、トリミドンなどのＬｙｎチロシンキナーゼ刺激剤である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＡＶ－００１などのＴｅｋチロシンキナーゼ受容体刺激剤である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＰＬＮ－７４８０９などのインテグリンα－Ｖ／β－１及びα－Ｖ／β－６アンタゴニストである。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＰＦ－０６６５０８３３などのＩＲＡＫ－４タンパク質キナーゼ阻害剤である。
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＩＯＮＩＳ－ＰＫＫ－ＬＲｘなどのカリクレイン阻害剤／ＫＬＫＢ１遺伝子阻害剤である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、アルベレスタット、ロノデレスタットアセテートなどの好中球エラスターゼ阻害剤である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＥＮＡ－００１などのＭａｘｉ－Ｋカリウムチャネル阻害剤である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＧＬＳ－１０２７などの核因子κＢ阻害剤／ｐ３８ ＭＡＰキナーゼ阻害剤である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ｔｉｍｂｅｔａｓｉｎ又はリポソームクルクミンなどの核因子κＢ阻害剤である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＲＴ－１８４０、ニンテダニブ、ＧＢ－０１３９、ニンテダニブ、パムレブルマブなどの抗線維症である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＳＮＶ－００３（ＡＮＧ－３７７７）などの肝細胞増殖因子（hepatocyte growth factor、ＨＧＦ）模倣物である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、Ａ３アデノシン受容体（A3 adenosine receptor、Ａ３ＡＲ）アンタゴニストであり、例えば、追加の治療薬は、ピクリデノソンである。
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、二次細菌性肺炎のための抗生物質である。例えば、追加の治療薬は、マクロライド抗生物質（例えば、アジロマイシン、クラリスロマイシン、及びｍｙｃｏｐｌａｓｍａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、フルオロキノロン（例えば、シプロフロキサシン、ベシフロキサシン、及びレボフロキサシン）、テトラサイクリン（例えばドキシサイクリン及びテトラサイクリン）、又はそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、抗生物質は、ＸＥＬ １００４である。いくつかの実施形態では、抗生物質は、エラバサイクリンである。
いくつかの態様において、追加の治療薬は、ＲＥＣＣＥ－３２７などの殺菌性透過性タンパク質阻害剤／外膜タンパク質阻害剤である。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は、肺炎標準治療と組み合わせて使用される（例えば、Ｐｅｄｉａｔｒｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｔｙ Ｐｎｅｕｍｏｎｉａ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ，ＣＩＤ ２０１１：５３（１ Ｏｃｔｏｂｅｒ）を参照されたい）。肺炎の治療は、概して、感染を治癒し、合併症を防止することを伴う。特定の治療は、肺炎の種類及び重症度、年齢、及び個体の全体的な健康を含むいくつかの因子に依存する。この選択肢には、（ｉ）抗生物質、（ｉｉ）鎮咳薬、及び（ｉｉｉ）解熱剤／鎮痛剤（例えば、アスピリン、イブプロフェン（Ａｄｖｉｌ、Ｍｏｔｒｉｎ ＩＢ、その他）、及びアセトアミノフェン（タイレノール、その他））が含まれる。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ブロムヘキシン鎮咳薬である。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は、治癒したＣＯＶＩＤ－１９患者由来の免疫グロブリンと組み合わせて使用される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は、血漿輸血と組み合わせて使用される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は、幹細胞と組み合わせて使用される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は、血漿由来抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ＩｇＧと組み合わせて使用される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は、ＴＡＫ－８８８、ＮＰ－０２８（抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ポリクローナル高力価免疫グロブリン（Ｈ－ＩＧ））又はＧＣ－５１３１Ａと組み合わせて使用される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は、ＣＯＶＩＤ－１９回復期血漿又は免疫グロブリンと組み合わせて使用される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は、幹細胞と組み合わせて使用される。例えば、いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は、ＡｄＭＳＣ、ＡＤＲ－００１、アロ－ｈＭＳＣ、ＣＡＰ－１００２、ｈＣＴ－ＭＳＣ、ＨＢ－ａｄＭＳＣ、ｉｔＭＳＣ、ＭｕｌｔｉＳｔｅｍ、Ｐｌｕｒｉｓｔｅｍ、Ｒｅｍｅｓｔｅｍｃｅｌ－Ｌ（間葉系幹細胞）、ＮｕｒＯｗｎ（登録商標）、Ｒｅｘｌｅｍｅｓｔｒｏｃｅｌ－Ｌ、ＵＣＭＳＣ、又はＡＣＴ－２０と組み合わせて使用される。
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＴＬＲアゴニストである。ＴＬＲアゴニストの例としては、ベサトリモド（ＧＳ－９６２０）、ＧＳ－９８６、ＩＲ－１０３、レフィトリモド、チルソトリモド、リンタトリモド、ＤＳＰ－０５０９、ＡＬ－０３４、Ｇ－１００、ＭＴ－２７６６、コビトリモド、ＡＳＴ－００８、モトリモド、ＧＳＫ－１７９５０９１、ＧＳＫ－２２４５０３５、ＶＴＸ－１４６３、ＧＳ－９６８８、ＬＨＣ－１６５、ＢＤＢ－００１、ＲＧ－７８５４、テルラトリモド、ＲＯ－７０２０５３１が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＰＵＬ－０４２である。
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＡＶＭ－０７０３、ボルテゾミド、フルラゼパム、ポナチニブ、ソラフェニブ、パラメタゾン、クロコルトロン、フルクロキサシリン、セルチンドール、クリビジピン、アトルバスタチン、トリモジュリン、ロスバスタチン、シノラゼパム、クロファジミン、ホスアプレピタント、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、カリマイシン、スラミン、トリアザビリン、ジピリダモール、ベバシズマブ、メプラズマブ、ＧＤ３１（リゾビウム）、ＮＬＲＰインフラマソーム阻害剤、又はα－ケトアミンである。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、組換えヒトアンジオテンシン変換酵素２（recombinant human angiotensin-converting enzyme 2、ｒｈＡＣＥ２）である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ウイルスマクロファージ炎症性タンパク質（viral macrophage inflammatory protein、ｖＭＩＰ）である。
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、組換えヒトアンジオテンシン変換酵素２（ｒｈＡＣＥ２）、例えば、アルナセダーセα（alunacedase alfa）（ＡＰＮ－０１）、ＨＬＸ－７１である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、アンジオテンシンＩＩ受容体アゴニストである。いくつかの例では、追加の治療薬は、ＡＴ２の部分アゴニスト又はＡＴ１の部分アンタゴニストである。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、Ｌ－１６３４９１である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、バルサルタン、ロサルタン、カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、オルメサルタンである。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＶＰ－０１、ＴＸＡ－１２７である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、テルミサルタンである。
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ラミプリル、カプトプリル、エナラプリル、リソプリルなどのＡＣＥ阻害剤である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＴＲＶ－０２７などのアンジオテンシンＩＩ ＡＴ－１受容体アンタゴニスト／β－アレスチン刺激剤である。
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＭＰ－０４２０などのＡＣＥ２阻害剤／ＣＯＶＩＤ１９スパイク糖タンパク質阻害剤である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、エムリカサンなどのカスパーゼ阻害剤である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＡＤＸ－６２９などのアセトアルデヒドデヒドロゲナーゼ阻害剤である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＲＰ－７２１４などのジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ阻害剤である。
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、リパーパスレフルノミド（repurposed leflunomide）などのタンパク質チロシンキナーゼ阻害剤である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＡＴ－００１などのアルドースレダクターゼ阻害剤である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、血小板阻害剤である。例えば、追加の治療薬はジピリダモールである。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ヘパリン（ヘパリン及び低分子量ヘパリン）、アスピリン、アピキサバン、ダビガトラン、エドキサバン、アルガトロバン、エノキサパリン、フォンダパリヌクスなどの抗凝固剤である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＡＢ－２０１などの組織因子阻害剤である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ガラダクマブなどの第ＸＩＩａ因子アンタゴニストである。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＥＰ－７０４１などの第ＸＩａ因子アンタゴニストである。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ラズプロタフィブなどのＶＥ－ＰＴＰ阻害剤である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＰＢ－１０４６などのＶＩＰ２受容体アゴニストである。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、デフィブロチド、リバロキサバン、アルテプラーゼ、チロフィバン、クロピドグレル、プラスグレル、ベミパリン、ビバリルジン、スロデキシド、トラネキサム酸、テネクテプラーゼなどの抗血栓症薬である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、イロプロスト、ベンタプロスト、バゼゲパント、アンジオテンシン１～７、アンブリセンタン、ＮＯＲＳ、ペントキシフィリン、プロプラノロール、ＲＥＳＰ３０１、亜硝酸ナトリウム、ＴＲＶ－０２７などの血管拡張剤である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ラナデルマブなどの血液凝固モジュレータである。
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、スピロノラクトンなどのアルドステロンアンタゴニストなどの利尿剤である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、トランス－クロセチン酸ナトリウムなどの抗低酸素薬である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＭＫ－５４７５である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、デシデュスタット、バダデュスタットなどの低酸素誘導因子（ＨＦ）プロリルヒドロキシラーゼ－２（ＰＨＤ－２）阻害剤である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、アリスキレンなどのレニン阻害剤である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ニフェジピンなどのカルシウムチャネル阻害剤である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、デスフェラル、デフェリプロン、デフェロキサミンなどのキレート剤である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、イソトレチノイン又はフェンレニドなどのレチノイン酸受容体アゴニストである。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、トラニューロシン（Ｎａｎｏｍｅｄｉｖｉｒ）などのＡＭＰＡ受容体モジュレータである。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＬＬ－３７ｉなどのヒト抗微生物ペプチドである。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＥＤＰ－１８１５、ＫＢ－１０９などのマイクロバイオームモジュレータである。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、タモキシフェンなどのエストロゲン受容体アンタゴニストである。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、エステトロールなどのエストロゲン受容体モジュレータである。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ビカルタミド、エンザルタミド、プロキサルトアミドなどのアンドロゲン受容体アンタゴニストである。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、デガレリックスなどのＧＮＲＨ受容体アンタゴニストである。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、デュタステリドなどの性ホルモンモジュレータである。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ソベチロムなどの甲状腺ホルモンモジュレータである。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＢＬＤ－２６６０などのカルペン阻害剤である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ギムシルマブ、レンジルマブ、ナミルマブ、ＴＪＭ２、オチリマブ、プロンマルリマブ（plonmarlimab）などのＧＭ－ＣＳＦリガンド阻害剤である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、マブリリムマブなどのＧＭ－ＣＳＦ受容体アンタゴニストである。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、サルグラモスチムなどのＧＭ－ＣＳＦ受容体アゴニストである。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、プラゾシンなどのアルファ１アドレナリン受容体アンタゴニストである。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＡＴＹＲ－１９２３などのニューロピリン２阻害剤である。
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＣＭ－４６２０などの活性化カルシウム（ＣＲＡＣ）チャネル阻害剤である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、クロフェレマーなどのカルシウム活性化クロライドチャネル（ＣＡＣＣ）阻害剤である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＢＩＯ１０１などのがん原遺伝子Ｍａｓアゴニストである。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、サキサグリプチン、シタグリプチン、アログリプチン、リナグリプチンなどのＤＰＰ４阻害剤である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ダパグリフロジンプロパンジオールなどのグルコース共輸送体タイプ２（ＳＧＬＴ－２）阻害剤である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＫＡＮＤ－５６７などのフラクタルカイン受容体阻害剤である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、アルファ２受容体アゴニストである。例えば、追加の治療薬は、デクスメデトミジンである。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ｍＣＢＭ４０（多価炭水化物結合モジュールファミリー４０ドメイン）生成物であり、例えば、追加の治療薬は、ニューミフィルである。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、エバスチン、トラニラストなどのヒスタミンＨ１受容体アンタゴニストである。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ファモチジンなどのヒスタミンＨ２受容体アンタゴニストである。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、クロロペラスチン又はクレマスチンなどの抗ヒスタミンである。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、アビプタジルなどの血管作動性腸管ペプチド受容体１アゴニストである。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＦＸ－０６などの呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）を治療する薬物である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＢＩＯ－１１００６である。
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ピルビン酸ナトリウムである。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＬＥＡＦ－４Ｌ６７１５、ＬＥＡＦ－４Ｌ７５２０である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、アルミトリンなどの呼吸器刺激剤である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ブレンソカチブ又はフォーモテロールなどの気管支拡張剤である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、サルメテロールなどのβ２アドレナリン受容体アゴニストである。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、アストドリマーなどのヒアルロニダーゼ阻害剤である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＣＥＲＣ－００２などの抗ＬＩＧＨＴ抗体である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＣＭ－４６２０－ＩＥなどのＣＲＡＣ（カルシウム放出活性化カルシウム）チャネル阻害剤である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＥＢ－０５、ＮＩ－０１０１、又はＥ－５５６４などのＴＬＲ４阻害剤である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＧＮＲ－０３９などのデオキシリボヌクレアーゼＩ刺激剤である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、エフロルニチンなどのオルニチンデカルボキシラーゼ阻害剤である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、呼吸器特異的低分子干渉ＲＮＡ療法と組み合わせて使用される。いくつかの実施形態では、これらの療法は、ネブライザーによって送達される。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ビメンチンモジュレータである。例えば、追加の治療薬は、プリツムマブ、ｈｚＶＳＦ－ｖ１３である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ベンゾプルプリンＢ、Ｃ－４６７９２９、Ｃ－４７３８７２、ＡＢ００１、ＮＳＣ－３０６７１１、及びＮ－６５８２８などのＮｓｐ１５（非構造タンパク質１５）のモジュレータである。
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、オキシピリノール（ＸＲｘ－１０１）などの、キサンチン脱水素酵素阻害剤である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ブシラミン、Ｘｒｘ－１０１などの、キサンチンオキシダーゼ阻害剤である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＶＢＹ－８２５、ＯＮＯ－５３３４などのカテプシン阻害剤である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、形質転換増殖因子ベータ（ＴＧＦ－β）阻害剤である。例えば、追加の治療薬はＯＴ－１０１である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、Ｎ－メチル－Ｄ－アスパラギン酸塩（ＮＭＤＡ）受容体アンタゴニストである。例えば、追加の治療薬はイフェンプロジル、トランスクロセチンである。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、グリコーゲン分解阻害剤である。例えば、追加の治療薬はＷＰ－１１２２である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、モンテルカストなどのロイコトリエンＤ４アンタゴニストである。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、エブセレンなどのロイコトリエンＢＬＴ受容体アンタゴニストである。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＶＥＲＵ－１１１、コルヒチンなどのチューブリン阻害剤である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ミグルスタットなどのグルコシルセラミドシンターゼ阻害剤である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＰＢ１２５などのＮｒｆ２活性化剤である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＡＢＸ４６４などのＲｅｖタンパク質モジュレータである。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ｉＣＰ－ＮＩ（ＣＶ－１５）などの核内移行阻害剤である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＰＰＰ００３などのカンナビノイドＣＢ２受容体アゴニストである。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＬＳＡＬＴペプチドなどのデヒドロペプチダーゼ－１モジュレータである。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、セレコキシブ、ナプロキセン、アスピリン／ジピリダモールなどのシクロオキシゲナーゼ阻害剤である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＣＡＬ０２などの抗毒素である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＧＬＳ－１２００などの一酸化窒素刺激剤である。
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＣＢ－５０６４などのアペリン受容体アゴニストである。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ラブリズマブなどの補体阻害剤である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、アブドラリマブアキサチリマブなどのコロニー刺激因子１受容体（ＣＳＦ１Ｒ）阻害剤である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、エクリズマブ、ジルコプランなどの補体Ｃ５因子阻害剤であり、ＢＤＢ－００１、ＩＦＸ－１、アドバルリマブなどの補体Ｃ５ａ因子阻害剤である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、コネスタットなどの補体Ｃ１ｓ阻害剤である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＡＰＬ－９、ＡＭＹ－１０１などのＣ３阻害剤であるいくつかの実施形態では、追加の治療薬は、アドボラリマブ又はビロベリマブなどの抗Ｃ５ａＲ抗体である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、プリチデプシンなどの抗伸長因子１アルファ２阻害剤である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＬＹ－３１２７８０４などのアンジオポエチンリガンド－２阻害剤である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、バフィデムスタットなどのリジン特異的ヒストン脱メチル化酵素１阻害剤である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＳＴＣ－３１４１などのヒストン阻害剤である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ヒアルロン酸阻害剤である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、クロルプロマジンなどのドーパミンＤ２受容体アンタゴニストである。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、オメプラゾールなどのプロトンポンプ阻害剤である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、エポプロステノールなどのＰＧＩ２アンタゴニストである。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＴＭ－５６１４などのプラスミノーゲン活性化因子１阻害剤である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、テラセベックなどのユビキノールシトクロムＣレダクターゼ１４ｋＤａ阻害剤である。
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、抗ビロポリン治療薬である。例えば、追加の治療薬は、ＢＩＴ－３１４又はＢＩＴ－２２５である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、コロナウイルスＥタンパク質阻害剤である。例えば、追加の治療薬はＢＩＴ－００９である。追加の治療薬の更なる例としては、国際公開第２００４／１１２６８７号、同第２００６／１３５９７８号、同第２０１８／１４５１４８号、及び同第２００９／０１８６０９号に記載されているものが挙げられる。
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、同種ナチュラルキラー細胞、抗原提示細胞（ＡＰＣ）、インバリアントナチュラルキラーＴ（ｉＮＫＴ）細胞、人工多能性幹細胞（ｉＰＳＣ）、同種Ｔ細胞、自家脂肪由来間葉系幹細胞、同種骨髄由来間葉系幹細胞、同種間葉系血管芽細胞由来間葉系幹細胞、制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）、樹状細胞などの細胞療法である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２特異的細胞傷害性Ｔリンパ球である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ａｇｅｎＴ－７９７、Ａｌｌｏｃｅｔｒａ、ＡＬＶＲ－１０９、ＢＭ－Ａｌｌｏ．ＭＳＣ、ＢＭ－Ａｌｌｏ－ＭＳＣ、ＣＡＳｔｅｍ、Ｃｅｌｌｇｒａｍ－ＡＫＩ、ＣＫ－０８０２、ＣＬ－２０２０、ＩＬ－１５－ＮＫ細胞、ＮＫＧ２ＤＣＡＲ－ＮＫ細胞、ＡＣＥ２ ＣＡＲ－ＮＫ細胞、ＤＷＰ－７１０、部分ＨＬＡ適合ウイルス特異的Ｔ細胞（ＶＳＴ）、ＦＴ－５１６、ＲＡＰＡ－５０１、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２特異的Ｔ細胞、ＨＬＣＭ－０５１、ＥｘｏＦｌｏ、ＨＣＲ－０４０、ｉｔ－ｈＭＳＣ、ＫＩ－ＭＳＣ－ＰＬ－２０５、ＯＲＢＣＥＬ－Ｃ、病原特異的ａＡＰＣ、ＰｒｏＴｒａｎｓ、ＳＢＩ－１０１、ＳｔｅｍＶａｃｓ、ＳＴＩ－８２８２、ｔａｎｉｒａｌｅｕｃｅｌ、ＵＭＳＣ－０１である。
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＡＢＢＶ－７４４、ｄＢＥＴ６、ＭＺ１、ＣＰＩ－０６１０、サパニセルチブ、ラパマイシン、ゾタチフィン、ベルジネクソール、クロロキン、ダブラフェニブ、ＷＤＢ００２、サングリフェリンＡ、ＦＫ－５０６、ペボネジスタット、テルナチン４、４Ｅ２ＲＣａｔ、トミボセルチブ、ＰＳ３０６１、ＩＨＶＲ－１９０２９、ＸＣ－７、長時間作用型注射用イベルメクチン、カプトプリル、リシノプリル、カモスタット、クロラムフェニコール、チゲサイクリン、リネゾリド、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、チロロン、カンナビジオール、シクロスポリン、ロペラミド、メフロキン、アモジアキン、プロシラリジン、ジギトキシン、ジゴキシン、ヘキサクロロフェン、ヒドロキシプロゲステロンカプロエート、サリノマイシン、ウアバイン、セファランチン、シクレソニド、オキシクロザニド、アニデュラファンギン、ギルテリチニブ、ベルバミン、テトランドリン、アベマシクリブ、イヴァカフトール、バゼドキシフェン、ニクロサミド、エルトロンボパグ、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ヒドロキシクロロキン、クロロキン、アルテメテル、ルメファントリン、アトバコン、プログアニル、タフェノキン、ピロナリジン、アルテスネート、アルテニモール、ピペラキン、アルテスネート、アモジアキン、ピロナリジン、アルテスネート、ハロファントリン、硫酸キニン、メフロキン、ソリスロマイシン、ピリメタミン、ＭＭＶ－３９００４８、フェロキン、アルテフェノメルメシラート、ガナプラシド、ＤＳＭ－２６５、ＩＳＰＭ－１９、シパルガミン、アルテミソン、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。
また、患者への同時又は逐次的投与のために、本開示の任意の化合物を１つ以上の追加の活性治療薬と単一剤形で組み合わせることも可能である。併用療法は、同時又は逐次的レジメンとして投与され得る。連続的に投与される場合、組み合わせは、２回以上の投与で投与されてもよい。
本開示の化合物と１つ以上の他の活性治療薬との共投与は、概して、治療有効量の本開示の化合物と１つ以上の他の活性治療薬が両方とも患者の体内に存在するような、本開示の化合物と１つ以上の他の活性治療薬との同時投与又は逐次的投与を指す。
共投与は、１つ以上の他の活性治療薬の単位投与量の投与前又は投与後の本発明の化合物の単位投与量の投与、例えば、１つ以上の他の活性治療薬の投与の数秒、数分、又は数時間以内の、本発明の化合物の投与を含む。例えば、単位用量の本開示の化合物を最初に投与し、続いて数秒又は数分以内に、単位用量の１つ以上の他の活性治療薬を投与することができる。代替的に、単位用量の１つ以上の他の治療薬を最初に投与し、続いて数秒又は数分以内に、単位用量の本開示の化合物を投与することができる。場合によっては、本開示の化合物の単位用量を最初に投与し、続いて数時間（例えば、１～１２時間）後に、１つ以上の他の活性治療薬の単位用量を投与することが望ましくあり得る。他の実施形態では、１つ以上の他の活性治療薬の単位用量を最初に投与し、続いて、数時間（例えば、１～１２時間）後に、本開示の化合物の単位用量を投与することが望ましくあり得る。
併用療法は、「相乗効果」及び「相乗的」、すなわち、一緒に使用される活性成分が、化合物を別々に使用することから生じる効果の合計よりも大きい場合に達成される効果を提供することができる。活性成分が、（１）共製剤化され、組み合わされた製剤で同時に投与又は送達されるか、（２）別個の製剤として交互又は並列に送達されるか、又は（３）いくつかの他のレジメンによる場合、相乗効果が達成され得る。交互療法で送達される場合、化合物が逐次的に、例えば、別々の錠剤、丸剤、カプセル、又は別々の注射器における異なる注射によって投与又は送達される場合、相乗効果が達成され得る。概して、交互療法の間、各活性成分の有効投薬量は、逐次的に、すなわち連続的に投与されるが、併用療法では、２つ以上の活性成分の有効投薬量が一緒に投与される。相乗的な抗ウイルス効果は、組み合わせの個々の化合物の予測される純粋な相加効果よりも大きい抗ウイルス効果を示す。
１．ニューモウイルス科の治療のための併用療法
本明細書に提供される化合物はまた、他の活性治療薬と組み合わせて使用される。ニューモウイルス科ウイルス感染症の治療の場合、好ましくは、他の活性治療薬は、ニューモウイルス科ウイルス感染症、特に呼吸器合胞体ウイルス感染症及び／又はメタニューモウイルス感染症に対して活性である。ＲＳＶに対するこれらの他の活性治療薬の非限定的な例は、リバビリン、パリビズマブ、モタビズマブ、ＲＳＶ－ＩＧＩＶ（ＲｅｓｐｉＧａｍ（登録商標））、ＭＥＤＩ－５５７、Ａ－６０４４４（ＲＳＶ６０４としても知られる）、ＭＤＴ－６３７、ＢＭＳ－４３３７７１、ＡＬＮ－ＲＳＶ０、ＡＬＸ－０１７１、及びそれらの混合物である。呼吸器合胞体ウイルス感染症に対して活性な他の活性治療薬の他の非限定的な例としては、ＡＫ－０５２９などの呼吸器合胞体ウイルスタンパク質Ｆ阻害剤；ＲＶ－５２１、ＡＬＸ－０１７１、ＪＮＪ－５３７１８６７８、ＢＴＡ－５８５、及びプレサトビル；ルミシタビン及びＡＬＳ－８１１２などのＲＮＡポリメラーゼ阻害剤；抗Ｇタンパク質ｍＡｂなどの抗ＲＳＶ Ｇタンパク質抗体；ニタゾキサニドなどのウイルス複製阻害剤が挙げられる。
いくつかの実施形態では、他の活性治療薬は、ＭＶＡ－ＢＮ ＲＳＶ、ＲＳＶ－Ｆ、ＭＥＤＩ－８８９７、ＪＮＪ－６４４００１４１、ＤＰＸ－ＲＳＶ、ＳｙｎＧＥＭ、ＧＳＫ－３３８９２４５Ａ、ＧＳＫ－３００３８９－１Ａ、ＲＳＶ－ＭＥＤＩ δＭ２－２ワクチン、ＶＲＣ－ＲＳＶＲＧＰ０８４－００ＶＰ、Ａｄ３５－ＲＳＶ－ＦＡ２、Ａｄ２６－ＲＳＶ－ＦＡ２、及びＲＳＶ融合糖タンパク質サブユニットワクチンを含むがこれらに限定されない、ＲＳＶの治療又は予防のためのワクチンであり得る。
メタニューモウイルス感染症に対して活性な他の活性治療薬の非限定的な例としては、ＤＡＳ－１８１などのシアリダーゼモジュレータ；ＡＬＳ－８１１２などのＲＮＡポリメラーゼ阻害剤；及びＥＶ－０４６１１３などのメタニューモウイルス感染症の治療のための抗体が挙げられる。
いくつかの実施形態では、他の活性治療薬は、ｍＲＮＡ－１６５３及びｒＨＭＰＶ－Ｐａワクチンを含むがこれらに限定されないメタニューモウイルス感染症の治療又は予防のためのワクチンであり得る。
２．Ｐｉｃｏｒｎａｖｉｒｉｄａｅの治療のための併用療法
本明細書に提供される化合物はまた、他の活性治療薬と組み合わせて使用される。ピコルナウイルス科ウイルス感染症の治療の場合、好ましくは、他の活性治療薬は、ピコルナウイルス科ウイルス感染症、特にエンテロウイルス感染症に対して活性である。これらの他の活性治療薬の非限定的な例は、カプシド結合阻害剤、例えば、プレコナリル、ＢＴＡ－７９８（バペンダビル）、並びにＷｕら（米国特許第７，０７８，４０３号）及びＷａｔｓｏｎ（米国特許第７，１６６，６０４号）によって開示される他の化合物；ＤＡＳ－１８１などの融合シアリダーゼタンパク質；ＶＶＸ－００３及びＡＺＮ－００１などのカプシドタンパク質ＶＰ１阻害剤；ＣＷ－３３などのウイルスプロテアーゼ阻害剤；ＧＳＫ－４８０及びＧＳＫ－５３３などのホスファチジルイノシトール４キナーゼβ阻害剤；抗ＥＶ７１抗体である。
いくつかの実施形態では、他の活性治療薬は、ＥＶ７１ワクチン、ＴＡＫ－０２１、及びＥＶ－Ｄ６８アデノベクターベースのワクチンを含むがこれらに限定されない、ピコルナウイルス科ウイルス感染症の治療又は予防のためのワクチンであり得る。
３．呼吸器感染症のための併用療法
ニューモウイルス科ウイルス及びピコルナウイルス科ウイルスの感染症の多くは、呼吸器感染症である。したがって、呼吸器症状及び感染症の後遺症を治療するために使用される追加の活性治療薬は、本明細書で提供される化合物と組み合わせて使用され得る。追加の薬剤は、好ましくは、経口投与されるか、又は直接吸入によって投与される。例えば、ウイルス性呼吸器感染症の治療のために本明細書に提供される化合物と組み合わせる、他の好ましい追加の治療薬としては、気管支拡張薬及びコルチコステロイドが挙げられるが、これらに限定されない。
糖質コルチコイド
１９５０年に喘息療法として最初に導入された糖質コルチコイド（Ｃａｒｒｙｅｒ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｌｌｅｒｇｙ，２１，２８２－２８７，１９５０）は、依然としてこの疾患に対して最も強力で一貫した効果的な療法であるが、それらの作用機序はまだ完全には理解されていない（Ｍｏｒｒｉｓ，Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，７５（１ Ｐｔ）１－１３，１９８５）。残念ながら、経口糖質コルチコイド療法は、体幹肥満、高血圧、緑内障、グルコース不耐性、白内障形成の加速、骨ミネラル損失、及び心理的効果などの重大な望ましくない副作用と関連しており、それらの全ては、長期治療薬としての使用を制限する（Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ，１０ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，２００１）。全身的な副作用に対する解決策は、ステロイド薬を炎症の部位に直接送達することである。経口ステロイドの重度の悪影響を軽減するために、吸入コルチコステロイド（inhaled corticosteroid、ＩＣＳ）が開発されている。本明細書に提供される化合物と組み合わせて使用され得るコルチコステロイドの非限定的な例は、デキサメタゾン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、フルオロメトロン、酢酸フルオロメトロン、ロテプレドノール、エタボン酸ロテプレドノール、ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、フルドロコルチゾン、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、ベタメタゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン（beclomethasone diproprionate）、メチルプレドニゾロン、フルオシノロン、フルオシノロンアセトニド、フルニソリド、フルオコルチン－２１－ブチレート、フルメタゾン、ピバル酸フルメタゾン、ブデソニド、プロピオン酸ハロベタゾール、フロ酸モメタゾン、フルチカゾン、ＡＺＤ－７５９４、シクレソニド、又はその薬学的に許容される塩である。
抗炎症剤
抗炎症カスケード機序を通じて作用する他の抗炎症剤もまた、ウイルス性呼吸器感染症の治療のために本明細書に提供される化合物と組み合わせる追加の治療薬として有用である。ホスホジエステラーゼ阻害剤（例えば、ＰＤＥ－４、ＰＤＥ－５、若しくはＰＤＥ－７特異的）、転写因子阻害剤（例えば、ＩＫＫ阻害を通じてＮＦκＢを遮断する）、又はキナーゼ阻害剤（例えば、Ｐ３８ ＭＡＰ、ＪＮＫ、ＰＩ３Ｋ、ＥＧＦＲ、若しくはＳｙｋ）などの「抗炎症性シグナル伝達モジュレータ」（本明細書ではＡＩＳＴＭと称される）を適用することは、これらの小分子が限られた数の一般的な細胞内経路、すなわち抗炎症性治療介入の重要な点であるシグナル伝達経路を標的とするため、炎症を停止させるための論理的なアプローチである（Ｐ．Ｊ．Ｂａｒｎｅｓ，２００６によるレビューを参照されたい）。これらの非限定的な追加の治療薬としては、５－（２，４－ジフルオロ－フェノキシ）－１－イソブチル－１Ｈ－インダゾール－６－カルボン酸（２－ジメチルアミノ－エチル）－アミド（Ｐ３８ Ｍａｐキナーゼ阻害剤ＡＲＲＹ－７９７）；３－シクロプロピルメトキシ－Ｎ－（３，５－ジクロロ－ピリジン－４－イル）－４－ジフルオロメトキシ－ベンズアミド（ＰＤＥ－４阻害剤Ｒｏｆｌｕｍｉｌａｓｔ）；４－［２－（３－シクロペンチルオキシ－４－メトキシフェニル）－２－フェニル－エチル］－ピリジン（ＰＤＥ－４阻害剤ＣＤＰ－８４０）；Ｎ－（３，５－ジクロロ－４－ピリジニル）－４－（ジフルオロメトキシ）－８－［（メチルスルホニル）アミノ］－１－ジベンゾフランカルボキサミド（ＰＤＥ－４阻害剤Ｏｇｌｅｍｉｌａｓｔ）；Ｎ－（３，５－ジクロロ－ピリジン－４－イル）－２－［１－（４－フルオロベンジル）－５－ヒドロキシ－１Ｈ－インドール－３－イル］－２－オキソ－アセトアミド（ＰＤＥ－４阻害剤ＡＷＤ １２－２８１）；８－メトキシ－２－トリフルオロメチル－キノリン－５－カルボン酸（３，５－ジクロロ－１－オキシ－ピリジン－４－イル）－アミド（ＰＤＥ－４阻害剤Ｓｃｈ ３５１５９１）；４－［５－（４－フルオロフェニル）－２－（４－メタンスルフィニル－フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル］－ピリジン（Ｐ３８阻害剤ＳＢ－２０３８５０）；４－［４－（４－フルオロ－フェニル）－１－（３－フェニル－プロピル）－５－ピリジン－４－イル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル］－ブタ－３－イン－１－オール（Ｐ３８阻害剤ＲＷＪ－６７６５７）；４－シアノ－４－（３－シクロペンチルオキシ－４－メトキシ－フェニル）－シクロヘキサンカルボン酸２－ジエチルアミノ－エチルエステル（シロミラスト、ＰＤＥ－４阻害剤の２－ジエチル－エチルエステルプロドラッグ）；（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－［７－メトキシ－６－（３－モルホリン－４－イル－プロポキシ）－キナゾリン－４－イル］－アミン（ゲフィニブ、ＥＧＦＲ阻害剤）；及び４－（４－メチル－ピペラジン－１－イルメチル）－Ｎ－［４－メチル－３－（４－ピリジン－３－イル－ピリミジン－２－イルアミノ）－フェニル］－ベンズアミド（イマチニブ、ＥＧＦＲ阻害剤）が挙げられる。
β２－アドレナリン受容体アゴニスト気管支拡張薬
吸入型β２－アドレナリン受容体アゴニスト気管支拡張薬、例えば、ホルモテロール、アルブテロール、又はサルメテロールを、本明細書に提供される化合物と共に含む組み合わせもまた、好適であるが非限定的な、呼吸器ウイルス感染症の治療に有用な組み合わせである。
ＩＣＳを有するホルモテロール又はサルメテロールなどの吸入β２－アドレナリン受容体アゴニスト気管支拡張薬の組み合わせもまた、気管支狭窄及び炎症の両方を治療するために使用される（それぞれＳｙｍｂｉｃｏｒｔ（登録商標）及びＡｄｖａｉｒ（登録商標））。これらのＩＣＳ及びβ２－アドレナリン受容体アゴニストを本明細書に提供される化合物と共に含む組み合わせもまた、好適であるが、非限定的な、呼吸器ウイルス感染症の治療に有用な組み合わせである。
β２アドレナリン受容体アゴニストの他の例は、ベドラドリン、ビランテロール、インダカテロール、オロダテロール、ツロブテロール、ホルモテロール、アベジテロール、サルブタモール、アルホルモテロール、レバルブテロール、フェノテロール、及びＴＤ－５４７１である。
抗コリン薬
肺気管支収縮の治療又は予防のために、抗コリン薬が有用である可能性があり、したがって、ウイルス性呼吸器感染症の治療のために本明細書に提供される化合物と組み合わせる追加の治療薬として有用である。これらの抗コリン薬としては、ＣＯＰＤにおけるコリン作動性トーンの制御に対するヒトにおける治療有効性が示されている（Ｗｉｔｅｋ，１９９９）（特にＭ３サブタイプの）ムスカリン受容体のアンタゴニスト；１－｛４－ヒドロキシ－１－［３，３，３－トリス－（４－フルオロ－フェニル）－プロピオニル］－ピロリジン－２－カルボニル｝－ピロリジン－２－カルボン酸（１－メチル－ピペリジン－４－イルメチル）－アミド；３－［３－（２－ジエチルアミノ－アセトキシ）－２－フェニル－プロピオニルオキシ］－８－イソプロピル－８－メチル－８－アゾニア－ビシクロ［３．２．１］オクタン（イプラトロピウム－Ｎ，Ｎ－ジエチルグリシネート）；１－シクロヘキシル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸１－アザ－ビシクロ［２．２．２］オクタ－３－イルエステル（ソリフェナシン）；２－ヒドロキシメチル－４－メタンスルフィニル－２－フェニル－酪酸１－アザ－ビシクロ［２．２．２］オクタ－３－イルエステル（レバトロパート）；２－｛１－［２－（２，３－ジヒドロ－ベンゾフラン－５－イル）－エチル］－ピロリジン－３－イル｝－２，２－ジフェニル－アセトアミド（ダリフェナシン）；４－アゼパン－１－イル－２，２－ジフェニル－ブチルアミド（ブゼピド）；７－［３－（２－ジエチルアミノ－アセトキシ）－２－フェニル－プロピオニルオキシ］－９－エチル－９－メチル－３－オキサ－９－アゾニア－トリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン（オキシトロピウム－Ｎ，Ｎ－ジエチルグリシネート）；７－［２－（２－ジエチルアミノ－アセトキシ）－２，２－ジ－チオフェン－２－イル－アセトキシ］－９，９－ジメチル－３－オキサ－９－アゾニア－トリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン（チオトロピウム－Ｎ，Ｎ－ジエチルグリシネート）；ジメチルアミノ酢酸２－（３－ジイソプロピルアミノ－１－フェニル－プロピル）－４－メチル－フェニルエステル（トルテロジン－Ｎ，Ｎ－ジメチルグリシネート）；３－［４，４－ビス－（４－フルオロ－フェニル）－２－オキソ－イミダゾリジン－１－イル］－１－メチル－１－（２－オキソ－２－ピリジン－２－イル－エチル）－ピロリジニウム；１－［１－（３－フルオロ－ベンジル）－ピペリジン－４－イル］－４，４－ビス－（４－フルオロ－フェニル）－イミダゾリジン－２－オン；１－シクロオクチル－３－（３－メトキシ－１－アザ－ビシクロ［２．２．２］オクタ－３－イル）－１－フェニル－プロパ－２－イン－１－オール；３－［２－（２－ジエチルアミノ－アセトキシ）－２，２－ジ－チオフェン－２－イル－アセトキシ］－１－（３－フェノキシ－プロピル）－１－アゾニア－ビシクロ［２．２．２］オクタン（アクリジニウム－Ｎ，Ｎ－ジエチルグリシネート）；又は（２－ジエチルアミノ－アセトキシ）－ジ－チオフェン－２－イル－酢酸１－メチル－１－（２－フェノキシ－エチル）－ピペリジン－４－イルエステル；レベフェナシン、臭化グリコピロニウム、臭化ウメクリジニウム、臭化チオトロピウム、臭化アクリジニウム、臭化ベンシクロキジウムが挙げられるが、これらに限定されない。
粘液溶解剤
本明細書に提供される化合物はまた、呼吸器感染症の感染及び症状の両方を治療するために、粘液溶解剤と組み合わされ得る。粘液溶解剤の非限定的な例は、アンブロキソールである。同様に、化合物は、呼吸器感染症の感染及び症状の両方を治療するために去痰薬と組み合わされ得る。去痰薬の非限定的な例は、グアイフェネシンである。
噴霧性高張生理食塩水は、肺疾患を有する患者における小気道の即時及び長期クリアランスを改善するために使用される（Ｋｕｚｉｋ，Ｊ．Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ ２００７，２６６）。したがって、本明細書に提供される化合物はまた、特に、ウイルス感染症が細気管支炎と併発している場合に、噴霧型の高張生理食塩水と組み合わされ得る。本明細書に提供される化合物と高張生理食塩水との組み合わせはまた、上で考察された追加の薬剤のうちのいずれかを含み得る。いくつかの実施形態では、約３％の高張生理食塩水が使用される。
４．Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症の治療のための併用療法
本明細書に提供される化合物及び組成物はまた、他の活性治療薬と組み合わせて使用される。フラビウイルス科ウイルス感染症の治療の場合、好ましくは、他の活性治療薬は、フラビウイルス科ウイルス感染症に対して活性である。
デング熱ウイルス感染症の治療のために、他の活性治療薬の非限定的な例は、ＧＢＶ－００６などの宿主細胞因子モジュレータ；フェンレチニド ＡＢＸ－２２０、ＢＲＭ－２１１；セルゴシビルなどのα－グルコシダーゼ１阻害剤；モジパファントなどの血小板活性化因子受容体（platelet activating factor receptor、ＰＡＦＲ）アンタゴニスト；ＦＸ－０６などのカドヘリン－５／第Ｉａ因子モジュレータ；ＪＮＪ－８３５９などのＮＳ４Ｂ阻害剤；ＡＢＸ－２０２などのウイルスＲＮＡスプライシングモジュレータ；ＮＳ５ポリメラーゼ阻害剤；ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤；及びＴＬＲモジュレータである。
いくつかの実施形態では、他の活性治療薬は、ＴｅｔｒａＶａｘ－ＤＶ、Ｄｅｎｇｖａｘｉａ（登録商標）、ＤＰＩＶ－００１、ＴＡＫ－００３、生弱毒化デングワクチン、四価デング熱ワクチン、四価ＤＮＡワクチン、ｒＤＥＮ２δ３０－７１６９；及びＤＥＮＶ－１ ＰＩＶを含むがこれらに限定されない、デング熱の治療又は予防のためのワクチンであり得る。
５．Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症の治療のための併用療法
本明細書に提供される化合物はまた、他の活性治療薬と組み合わせて使用される。フィロウイルス科ウイルス感染症の治療の場合、好ましくは、他の活性治療薬は、フィロウイルス科ウイルス感染症、特にマールブルグウイルス感染症、エボラウイルス感染症、及びクエバウイルス感染症に対して活性である。これらの他の活性治療薬の非限定的な例は、リバビリン、パリビズマブ、モタビズマブ、ＲＳＶ－ＩＧＩＶ（ＲｅｓｐｉＧａｍ（登録商標））、ＭＥＤＩ－５５７、Ａ－６０４４４、ＭＤＴ－６３７、ＢＭＳ－４３３７７１、アミオダロン、ドロネダロン、ベラパミル、エボラ回復期血漿（Ｅｂｏｌａ Ｃｏｎｖａｌｅｓｃｅｎｔ Ｐｌａｓｍａ、ＥＣＰ）、ＴＫＭ－１００２０１、ＢＣＸ４４３０（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－２－（４－アミノ－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－７－イル）－５－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－３，４－ジオール）、ＴＫＭ－エボラ、Ｔ－７０５一リン酸塩、Ｔ－７０５二リン酸塩、Ｔ－７０５三リン酸塩、ＦＧＩ－１０６（１－Ｎ，７－Ｎ－ビス［３－（ジメチルアミノ）プロピル］－３，９－ジメチルキノリノ［８，７－ｈ］キノロン－１，７－ジアミン）、ｒＮＡＰｃ２、ＯＳ－２９６６、ブリンシドフォビル、レムデシビル；ガリデシビル、ファビピラビル（Ｔ－７０５又はアビガンとしても知られる）、ＪＫ－０５などのＲＮＡポリメラーゼ阻害剤；ＧＭＶ－００６などの宿主細胞因子モジュレータ；ＦＸ－０６などのカドヘリン－５／第Ｉａ因子モジュレータ；並びにＲＥＧＮ－３４７０－３４７１－３４７９及びＺＭａｐｐなどのエボラの治療のための抗体である。
エボラに対して活性な他の非限定的な活性治療薬としては、α－グルコシダーゼ１阻害剤、カテプシンＢ阻害剤、ＣＤ２９アンタゴニスト、樹状ＩＣＡＭ－３結合ノンインテグリン１阻害剤、エストロゲン受容体アンタゴニスト、第ＶＩＩ因子アンタゴニストＨＬＡクラスＩＩ抗原モジュレータ、宿主細胞因子モジュレータ、インターフェロンαリガンド、中性αグルコシダーゼＡＢ阻害剤、ニーマン－Ｐｉｃｋ Ｃ１タンパク質阻害剤、核タンパク質阻害剤、ポリメラーゼ共因子ＶＰ３５阻害剤、セリンプロテアーゼ阻害剤、組織因子阻害剤、ＴＬＲ－３アゴニスト、ウイルスエンベロープ糖タンパク質阻害剤、及びエボラウイルス侵入阻害剤（ＮＰＣ１阻害剤）が挙げられる。
いくつかの実施形態では、他の活性治療薬は、エボラの治療又は予防のためのワクチンであり得、ＶＲＣ－ＥＢＯＡＤＣ０７６－００－ＶＰ、アデノウイルス系エボラワクチン、ｒＶＳＶ－ＥＢＯＶ、ｒＶＳＶＮ４ＣＴ１－ＥＢＯＶＧＰ、ＭＶＡ－ＢＮ Ｆｉｌｏ＋Ａｄ２６－ＺＥＢＯＶレジメン、ＩＮＯ－４２１２、ＶＲＣ－ＥＢＯＤＮＡ０２３－００－ＶＰ、ＶＲＣ－ＥＢＯＡＤＣ０６９－００－ＶＰ、ＧａｍＥｖａｃ－ｃｏｍｂｉワクチン、ＳＲＣ ＶＢベクター、ＨＰＩＶ３／ＥｂｏＧＰワクチン、ＭＶＡ－ＥＢＯＺ、エボラ組換え糖タンパク質ワクチン、Ｖａｘａｒｔアデノウイルスベクター５系エボラワクチン、ＦｉｌｏＶａｘワクチン、ＧＯＶＸ－Ｅ３０１、及びＧＯＶＸ－Ｅ３０２が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で提供される化合物はまた、特定のＲＮＡ配列と塩基対二重鎖を形成することによって翻訳プロセスに干渉するように設計された合成アンチセンスオリゴヌクレオチド類似体である、ホスホルアミデートモルホリノオリゴマー（phosphoramidate morpholino oligomer、ＰＭＯ）と組み合わせて使用され得る。ＰＭＯの例としては、ＡＶＩ－７２８７、ＡＶＩ－７２８８、ＡＶＩ－７５３７、ＡＶＩ－７５３９、ＡＶＩ－６００２及びＡＶＩ－６００３が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で提供される化合物はまた、非経口流体（デキストロース生理食塩水及び乳酸リンゲル液を含む）及び栄養素、抗生物質（セフトリアキソン及びセフロキシムなどのメトロニダゾール及びセファロスポリン抗生物質を含む）及び／又は抗真菌予防、解熱薬及び鎮痛薬、制吐薬（メトクロプラミドなど）及び／又は下痢止め薬、ビタミン及びミネラルサプリメント（ビタミンＫ及び硫酸亜鉛を含む）、抗炎症剤（イブプロフェンなど）、鎮痛薬、並びに抗マラリア薬（アルテメテル及びアルテスナート－ルメファントリン併用療法を含む）、腸チフス（シプロフロキサシンなどのキノロン抗生物質、アジスロマイシンなどのマクロリド抗生物質、セフトリアキソンなどのセファロスポリン抗生物質、若しくはアンピシリンなどのアミノペニシリンを含む）、又は細菌性赤痢などの患者集団における他の一般的な疾患のための薬剤を含む、フィロウイルス科ウイルス感染症を有する患者に提供される一般的なケアとの併用が意図される。
ＩＸ．化合物の調製
いくつかの実施形態では、本開示は、本明細書で提供される化合物又はその薬学的に許容される塩を調製するのに有用なプロセス及び中間体を提供する。
本明細書に記載の化合物は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、分取薄層クロマトグラフィー、フラッシュカラムクロマトグラフィー、及びイオン交換クロマトグラフィーなどのクロマトグラフィー手法など当該技術分野で既知の手法のいずれかによって精製することができる。順相及び逆相並びにイオン性樹脂など任意の好適な固定相を使用することができる。最も典型的には、開示の化合物は、シリカゲル及び／又はアルミナクロマトグラフィーによって精製される。
本明細書で提供される化合物の調製のためのプロセスのいずれかの間、関係する分子のいずれかで感応基又は反応基を保護することが必要である、及び／又は望ましい場合がある。これは、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，」４ｔｈ ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ ２００６などの標準的な研究に記載されている従来の保護基によって達成され得る。保護基は、当該技術分野から既知の方法を使用して、都合のよい後続段階で除去され得る。
ここで、実施形態の方法において有用な例示的な化学物質を、本明細書のそれらの全般的な調製のための例示的な合成スキーム及び以下の特定の実施例を参照することによって説明する。当業者であれば、本明細書の様々な化合物を得るために、最終的に所望される置換基が、必要に応じて保護を伴うか又は伴わずに反応スキームを介して担持されるように、出発物質を好適に選択して、所望の生成物を得ることができることを認識するであろう。あるいは、最終的に所望される置換基の代わりに、反応スキームを通して担持され、所望の置換基と適切に置き換えられ得る好適な基を用いることが必要であるか、又は望ましい場合がある。更に、当業者は、以下のスキームに示す変換が、特定のペンダント基の機能性に適合する任意の順序で実行され得ることを理解するであろう。
本開示の方法は、概して、所望の生成物として特定の鏡像異性体又はジアステレオマーを提供するが、鏡像異性体又はジアステレオマーの立体化学は、全ての場合において決定されなかった。鏡像異性体又はジアステレオマーにおける特定の立体中心の立体化学が決定されない場合、化合物が実質的に鏡像異性的に又はジアステレオマー的に純粋であり得る場合でも、その特定の立体中心に立体化学を示すことなく、化合物が引き出される。
本開示の化合物の代表的な合成は、以下のスキーム及び以下の特定の実施例に記載されている。
中間体１－１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２，２－ジメチル－４－（（オクタデシルオキシ）メチル）オキサゾリジン－３－カルボキシレート：
水素化ナトリウム（鉱油中６０重量％の分散液、１．５８ｇ、４０ｍｍｏｌ）を、激しく撹拌した、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－４－（ヒドロキシメチル）－２，２－ジメチルオキサゾリジン－３－カルボキシレート（３．０５ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）中溶液に０℃で添加した。４０分後、１－ブロモオクタデカン（１１．０ｇ、３３．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中溶液を、シリンジを用いて添加し、得られた混合物を室温に加温した。５８時間後、飽和塩化アンモニウム水溶液（２５ｍＬ）及びジエチルエーテル（４５０ｍＬ）を順次添加した。有機層を水（２×４００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０％～１５％の酢酸エチル）によって精製して、中間体１－１を得た。ＬＣＭＳ：４７８．４［Ｍ＋Ｎａ］＋。
中間体１－２：（Ｓ）－２－アミノ－３－（オクタデシルオキシ）プロパン－１－オール：
塩化水素溶液（１，４－ジオキサン中４．０Ｍ、９．１５ｍＬ、３７ｍｍｏｌ）を、中間体１－１（４．８０ｇ、９．９２ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（２１．６ｍＬ）及び水（０．６２ｍＬ）中撹拌溶液にシリンジを用いて０℃で添加した。１分後、得られた混合物を室温に加温した。４時間後、飽和炭酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）、ジエチルエーテル（３００ｍＬ）、及びテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）を順次添加した。有機層を水とブラインとの混合物（１：１ｖ：ｖ、２×３００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、中間体１－２を得た。ＬＣＭＳ：３４４．３。
中間体１－３：（Ｓ）－２－（イソインドリン－２－イル）－３－（オクタデシルオキシ）プロパン－１－オール：
フタルアルデヒド（３６．１ｍｇ、２６９μｍｏｌ）を、激しく撹拌した、中間体１－２（８４．０ｍｇ、２４４μｍｏｌ）のジクロロメタン（３．５ｍＬ）中溶液に室温で添加した。２分後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２５９ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を６０℃に加熱した。８０分後、得られた混合物を室温に冷却し、飽和炭酸ナトリウム水溶液（６ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）を順次添加した。水層をジクロメタン（２×２５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解させ、得られた混合物を撹拌し、０℃に冷却した。水素化リチウムアルミニウム溶液（テトラヒドロフラン中２．０Ｍ、７００μＬ、１．４ｍｍｏｌ）を、シリンジを用いて１分間かけて添加し、得られた混合物を４分間かけて室温に加温した。得られた混合物を６０℃に加熱した。１５時間後、得られた混合物を７０℃に加熱した。３．５時間後、得られた混合物を０℃に冷却し、水（５５μＬ）、水酸化ナトリウム水溶液（２．０Ｍ、１１０μＬ）及び水（１１０μＬ）を順次添加した。得られた懸濁液をセライトで濾過し、濾過ケーキを酢酸エチル（２０ｍＬ）及びジクロロメタン（２０ｍＬ）で順次抽出した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０～１０％のメタノール）によって精製して、中間体１－３を得た。ＬＣＭＳ：４４６．３。
中間体１－５：（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－６－シアノ－２，２－ジメチルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）メチル（２－クロロフェニル）（（Ｒ）－２－（イソインドリン－２－イル）－３－（オクタデシルオキシ）プロピル）ホスフェート：
２－クロロフェニルホスホロジクロリダート（１９．６μＬ、１２１μｍｏｌ）を、激しく撹拌した、１，２，４－トリアゾール（１６．８ｍｇ、２４４μｍｏｌ）、トリエチルアミン（３４．０μＬ、２４４μｍｏｌ）、及びテトラヒドロフラン（０．３ｍＬ）の混合物にシリンジを用いて室温で添加した。３５分後、中間体１－４（３４．８ｍｇ、１０５μｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）、及び１－メチルイミダゾール（９．７μＬ、１２１μｍｏｌ）を順次添加した。６０分後、中間体１－３（４０．７ｍｇ、９１．３μｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）中溶液を、シリンジを用いて添加した。２２３分後、１－（メシチルスルホニル）－３－ニトロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール（２７．１ｍｇ、９１．３μｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４０．０μＬ、２８７μＬ）を順次添加した。１３時間後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）、ジエチルエーテル（４０ｍＬ）、及び酢酸エチル（２０ｍＬ）を順次添加した。有機層を水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０～１０％のメタノール）によって精製して、中間体１－５を得た。ＬＣＭＳ：９４９．５。
実施例１：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－５－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル（（Ｒ）－２－（イソインドリン－２－イル）－３－（オクタデシルオキシ）プロピル）リン酸水素（１）：
カリウムトリメチルシラノラート（３８．０ｍｇ、２９６μｍｏｌ）を、激しく撹拌したｍ中間体１－５（４７．６ｍｇ、５０．１μｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（０．７ｍＬ）中溶液に室温で添加した。４８分後、濃塩酸（３００μＬ、３．６ｍｍｏｌ）を、シリンジを用いて添加した。６０分後、得られた混合物を逆相分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水中０．１％のトリフルオロ酢酸）によって精製して、化合物１を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．９５（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｓ，４Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．９７－４．７３（ｍ，５Ｈ），４．４２－４．３４（ｍ，１Ｈ），４．２４－４．０５（ｍ，５Ｈ），３．９０－３．７１（ｍ，３Ｈ），３．５０－３．４０（ｍ，２Ｈ），１．６７－１．４７（ｍ，２Ｈ），１．３８－１．２１（ｍ，３０Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：７９９．３。
中間体２－１：（Ｓ）－２－（メチルアミノ）－３－（オクタデシルオキシ）プロパン－１－オール：
激しく撹拌した、中間体１－２（５２０ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）及びギ酸エチル（２０ｍＬ）の混合物を、７２℃に加熱した。４３時間後、得られた混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をトルエン（２×５ｍＬ）から減圧下で濃縮することにより共沸乾燥させた。残渣をテトラヒドロフランに溶解させ、得られた混合物を０℃に冷却し、撹拌した。水素化リチウムアルミニウム溶液（テトラヒドロフラン中２．０Ｍ、３．８０ｍＬ、７．６ｍｍｏｌ）を、シリンジを用いて２分間かけて添加した。２分後、得られた混合物を６１℃に加熱した。１６．５時間後、得られた混合物を０℃に冷却し、水（３０２μＬ）、水酸化ナトリウム水溶液（２．０Ｍ、６０４μＬ）、及び水（６０４μＬ）を順次添加した。水（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）を順次添加し、水層をジクロロメタン（２×１２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０～３３％のメタノール）によって精製して、中間体２－１を得た。ＬＣＭＳ：３５８．４。
中間体２－２：（Ｓ）－２－（ベンジル（メチル）アミノ）－３－（オクタデシルオキシ）プロパン－１－オール：
ベンズアルデヒド（２５．６μＬ、２５２μｍｏｌ）を、激しく撹拌した、中間体２－１（６０．０ｍｇ、１６８μｍｏｌ）のジクロロメタン（３．０ｍＬ）中溶液に、シリンジを用いて室温で添加した。２分後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１７８ｍｇ、８３９μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を５０℃に加熱した。１４時間後、得られた混合物を室温に冷却し、飽和炭酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）を順次添加した。水層をジクロロメタン（２×１２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０～８％のメタノール）によって精製して、中間体２－２を得た。ＬＣＭＳ：４４８．４。
実施例２：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－５－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル（（Ｒ）－２－（ベンジル（メチル）アミノ）－３－（オクタデシルオキシ）プロピル）リン酸水素（２）：
化合物２は、中間体１－３の代わりに中間体２－２を用いて、化合物１と同様の方法で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．９７（ｓ，１Ｈ），７．６０－７．３３（ｍ，５Ｈ），７．１４－７．０２（ｍ，２Ｈ），５．００－４．７１（ｍ，３Ｈ），４．４６－４．３４（ｍ，１Ｈ），４．３１－３．９９（ｍ，５Ｈ），３．８１－３．６６（ｍ，３Ｈ），３．５６－３．４４（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），１．７２－１．０７（ｍ，３２Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：８０１．３。
実施例３：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－５－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル（（Ｒ）－２－（（３－クロロ－４－フルオロベンジル）（メチル）アミノ）－３－（オクタデシルオキシ）プロピル）リン酸水素（３）：
化合物３は、ベンズアルデヒドの代わりに３－クロロ－４－フルオロベンズアルデヒドを用いて、化合物２と同様の方法で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．０２（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝６．９，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６０－７．４９（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），５．００－４．８１（ｍ，２Ｈ），４．７９（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５３－４．３４（ｍ，１Ｈ），４．２９－４．１５（ｍ，３Ｈ），４．１５－４．０１（ｍ，２Ｈ），３．８２－３．６７（ｍ，３Ｈ），３．５８－３．４６（ｍ，２Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ），１．６９－１．５６（ｍ，２Ｈ），１．４３－１．２２（ｍ，３０Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：８５１．４［Ｍ－Ｈ］－。
中間体４－１：（Ｓ）－３－クロロ－４－フルオロ－Ｎ－（１－ヒドロキシ－３－（オクタデシルオキシ）プロパン－２－イル）－Ｎ－メチルベンズアミド：
３－クロロ－４－フルオロベンゾイルクロリド（２３．１ｍｇ、１２０μｍｏｌ）を、中間体２－１（４２．８ｍｇ、１２０μｍｏｌ）、トリエチルアミン（３３．４μＬ、２３９μｍｏｌ）、及びジクロロメタン（２．０ｍＬ）の撹拌混合物に室温で添加した。６０分後、得られた混合物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０～１００％の酢酸エチル）によって精製して、中間体４－１を得た。ＬＣＭＳ：５１４．３。
中間体４－２：（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－６－シアノ－２，２－ジメチルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）メチルビス（２－クロロフェニル）ホスフェート：
２－クロロフェニルホスホロジクロリダート（８４．５μＬ、５２４μｍｏｌ）を、激しく撹拌した、１，２，４－トリアゾール（７２．６ｍｇ、１．０５μｍｏｌ）、トリエチルアミン（１４７μＬ、１．０５μｍｏｌ）、及びテトラヒドロフラン（０．９ｍＬ）の混合物に、シリンジを用いて室温で２分間かけて添加した。３０分後、中間体１－４（１５０ｍｇ、４５３μｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（０．４５ｍＬ）、及び１－メチルイミダゾール（４１．９μＬ、５２５μｍｏｌ）を順次添加した。６０分後、２－クロロフェノール（２３５μＬ、２．２６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３５０μＬ、２．５０ｍｍｏｌ）を順次添加した。１６時間後、得られた混合物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０～３．７５％のメタノール）によって精製して、中間体４－２を得た。ＬＣＭＳ：９６３．２。
実施例４：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－５－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル（（Ｒ）－２－（３－クロロ－４－フルオロ－Ｎ－メチルベンズアミド）－３－（オクタデシルオキシ）プロピル）リン酸水素（４）：
激しく撹拌した、中間体４－２（５９．５ｍｇ、９４．１μｍｏｌ）、中間体４－１（４８．４ｍｇ、９４．１μｍｏｌ）、塩化マグネシウム（４４．８ｍｇ、４７１μｍｏｌ）、及びテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）の混合物を５３℃に加熱した。５分後、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（８２．０μＬ、４７１μｍｏｌ）を、シリンジを用いて１分間かけて添加した。４４分後、得られた混合物を９０℃に加熱した。１６分後、得られた混合物を６分間かけて室温に冷却し、２，２，６，６－テトラメチルピペリジニルマグネシウムクロリド塩化リチウム錯体溶液（テトラヒドロフラン／トルエン中１．０Ｍ、１５７μＬ、１５７μｍｏｌ）を、シリンジを用いて添加した。６分後、得られた混合物を５０℃に加熱した。４０分後、得られた混合物を室温に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）及び酢酸エチル（３０ｍＬ）を順次添加した。有機層を水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン（０．６ｍＬ）に溶解させ、得られた混合物を室温で激しく撹拌した。カリウムｔｅｒｔ－ペントキシド溶液（トルエン中１．７Ｍ、１１１μＬ、１８８μｍｏｌ）を、シリンジを用いて１分間かけて添加し、得られた混合物を５０℃に加熱した。２５分後、得られた混合物を室温に冷却し、濃塩酸（３５０μＬ、４．２ｍｍｏｌ）をシリンジを用いて添加した。２時間後、得られた混合物を逆相分取ＨＰＬＣ（メタノール／水中０．１％のトリフルオロ酢酸）によって精製して、アミド回転異性体の２：１混合物として化合物４を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．０２（ｓ，１Ｈ），７．７６－７．０４（ｍ，５Ｈ），５．０３－４．５１（ｍ，１Ｈ），４．４９－３．４５（ｍ，１１Ｈ），２．９３（ｓ，１Ｈ），２．９１（ｓ，２Ｈ），１．６９－１．５０（ｍ，２Ｈ），１．４６－１．２０（ｍ，３０Ｈ），０．９６－０．８７（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：８６５．３［Ｍ－Ｈ］－。
中間体５－１：メチル（２Ｒ，３Ｓ）－２－ヒドロキシ－３－（オクタデシルオキシ）ブタノアート：
４－トルエンスルホン酸一水和物（２８．４ｍｇ、１４９μｍｏｌ）を、激しく撹拌した、メチル（２Ｒ，３Ｓ）－２，３－ジヒドロキシブタン酸（２００ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）（Ｓｅｒｖｉ，Ｓ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８５，５０，５８６５）、オクタデカノール（４２０ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）、無水硫酸マグネシウム（３３２ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）、及びジクロロメタン（４．０ｍＬ）の混合物に室温で添加し、得られた混合物を６０℃に加熱した。２時間後、得られた混合物を室温に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）、ジエチルエーテル（４０ｍＬ）、及び酢酸エチル（２０ｍＬ）を順次添加した。有機層を水（２×４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解させ、得られた混合物を－７８℃のドライアイス／アセトン浴に浸した。１分後、四塩化チタン（３２７μＬ、２．９８ｍｍｏｌ）を、シリンジを用いて添加した。５分後、トリエチルシラン（１．１９ｍＬ、７．４６ｍｍｏｌ）をシリンジを用いて添加し、得られた混合物を１９．５時間かけて室温に加温した。水（３０ｍＬ）を添加した。３分後、水層をジクロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０％～１５％の酢酸エチル）によって精製して、中間体５－１を得た。ＬＣＭＳ：４０９．３［Ｍ＋Ｎａ］＋。
中間体５－２：メチル（２Ｒ，３Ｓ）－２－（ベンジルオキシ）－３－（オクタデシルオキシ）ブタノアート：
トリフルオロメタンスルホン酸（２．３μＬ、２６μｍｏｌ）を、中間体５－１（１００ｍｇ、２５９μｍｏｌ）及びベンジル２，２，２－トリクロロアセトイミデート（１２０μＬ、６４７μｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（２．０ｍＬ）中撹拌混合物に、シリンジを用いて室温で添加した。２時間後、４－メチルモルホリン（３０μＬ）をシリンジを用いて添加し、得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０％～５％の酢酸エチル）によって精製して、中間体５－２を得た。ＬＣＭＳ：４９９．４［Ｍ＋Ｎａ］＋。
中間体５－３：（２Ｓ，３Ｓ）－２－（ベンジルオキシ）－３－（オクタデシルオキシ）ブタン－１－オール：
水素化リチウムアルミニウム溶液（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ、４５５μＬ、４６０μｍｏｌ）を、中間体５－２（７２．３ｍｇ、１５２μｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４．０ｍＬ）中撹拌溶液に、シリンジを用いて１分かけて０℃で添加した。１時間後、水（２０μＬ）、水酸化ナトリウム水溶液（２．０Ｍ、４０μＬ）、及び水（２０μＬ）を順次添加した。得られた懸濁液をセライトで濾過し、濾過ケーキを酢酸エチルで抽出した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０～２５％の酢酸エチル）によって精製して、中間体５－３を得た。ＬＣＭＳ：４７１．４［Ｍ＋Ｎａ］＋。
中間体５－４：（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－６－シアノ－２，２－ジメチルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）メチル（（２Ｓ，３Ｓ）－２－（ベンジルオキシ）－３－（オクタデシルオキシ）ブチル）（２－クロロフェニル）ホスフェート：
２－クロロフェニルホスホロジクロリダート（１８．９μＬ、１１７μｍｏｌ）を、激しく撹拌した、１，２，４－トリアゾール（１６．２ｍｇ、２３４μｍｏｌ）、トリエチルアミン（３２．６μＬ、２３４μｍｏｌ）、及びテトラヒドロフラン（０．２ｍＬ）の混合物に、シリンジを用いて室温で添加した。３０分後、中間体１－４（３７．４ｍｇ、１１３μｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）、及び１－メチルイミダゾール（８．６μＬ、１１０μｍｏｌ）を順次添加した。６０分後、中間体５－３（３６．２ｍｇ、８０．７μｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（０．７ｍＬ）中溶液を、シリンジを用いて添加した。１－メチルイミダゾール（２０μＬ、２５０μｍｏｌ）をシリンジを用いて添加した。２２時間後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）、ジエチルエーテル（４０ｍＬ）、及び酢酸エチル（２０ｍＬ）を順次添加した。有機層を水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０～５％のメタノール）によって精製して、中間体５－４を得た。ＬＣＭＳ：９５１．５。
実施例５：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－５－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル（（２Ｓ，３Ｓ）－２－（ベンジルオキシ）－３－（オクタデシルオキシ）プロピル）リン酸水素（５）：
フッ化テトラブチルアンモニウム溶液（テトラヒドロフラン中１．０ Ｍ、２４２μＬ、２４０μｍｏｌ）を、中間体５－４（７６．８ｍｇ、８０．６μｍｏｌ）、４－（ジメチルアミノ）ピリジン（２９．５ｍｇ、２４２μｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（０．１ｍＬ）、及び水（７２．６μＬ、４．０３ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、シリンジを用いて室温で添加し、得られた混合物を５０℃に加熱した。１時間後、得られた混合物を室温に冷却し、クロロトリメチルシラン（３０．７μＬ、２４２μｍｏｌ）及び濃塩酸（３００μＬ、３．６ｍｍｏｌ）を順次添加した。２時間後、得られた混合物を逆相分取ＨＰＬＣ（メタノール／水中０．１％のトリフルオロ酢酸）によって精製して、化合物５を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．０３（ｓ，１Ｈ），７．３９－７．３３（ｍ，２Ｈ），７．３３－７．２０（ｍ，４Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３９－４．３０（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２４－４．１７（ｍ，１Ｈ），４．１７－４．０４（ｍ，２Ｈ），４．０４－３．９１（ｍ，１Ｈ），３．６７－３．５４（ｍ，２Ｈ），３．５４－３．４６（ｍ，１Ｈ），３．４６－３．３６（ｍ，１Ｈ），１．５７－１．４６（ｍ，２Ｈ），１．４０－１．２１（ｍ，３０Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，３Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：８００．４［Ｍ－Ｈ］－。
中間体６－１：（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－４－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２，２－ジメチル－６－（（（（２Ｓ，３ａＲ，６Ｓ，７ａＲ）－３ａ－メチル－６－（プロパ－１－エン－２－イル）－２－スルフィドヘキサヒドロベンゾ［ｄ］［１，３，２］オキサチアホスホル－２－イル）オキシ）メチル）テトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－カルボニトリル：
１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（６０９μＬ、４．０７ｍｍｏｌ）を、激しく撹拌した、中間体１－４（１．００ｇ、３．０２ｍｍｏｌ）、（２Ｒ，３ａＲ，６Ｓ，７ａＲ）－３ａ－メチル－２－（（ペルフルオロフェニル）チオ）－６－（プロパ－１－エン－２－イル）ヘキサヒドロベンゾ［ｄ］［１，３，２］オキサチアホスホル２－スルフィド（１．７５ｇ、３．９２ｍｍｏｌ）、及びアセトニトリル（２４．０ｍＬ）の混合物に、シリンジを用いて室温で２分間かけて添加した。１０分後、飽和塩化アンモニウム水溶液（１．０ｍＬ）及び酢酸エチル（１００ｍＬ）を順次添加した。有機層を水（７０ｍＬ）で洗浄し、水層を酢酸エチル（４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０～１０％のメタノール）によって精製して、中間体６－１を得た。ＬＣＭＳ：５７８．２。
中間体６－２：（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－４－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２，２－ジメチル－６－（（（（２Ｓ，３ａＲ，６Ｓ，７ａＲ）－３ａ－メチル－２－オキシド－６－（プロパ－１－エン－２－イル）ヘキサヒドロベンゾ［ｄ］［１，３，２］オキサチアホスホル－２－イル）オキシ）メチル）テトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－カルボニトリル：
二酸化セレン（３１６ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）を、激しく攪拌した、実施例６－１（１．５７ｇ、２．７１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２３．５ｍＬ）及び水（８．９ｍＬ）中溶液に室温で添加した。６０分後、酢酸エチル（２５０ｍＬ）を添加し、得られた混合物をセライトで濾過した。濾液の有機層を水及びブラインの混合物（１：１ｖ：ｖ、１２０ｍＬ）で洗浄し、水層を酢酸エチル（７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０～１０％のメタノール）によって精製して、中間体６－２を得た。ＬＣＭＳ：５６２．２。
中間体６－３：（Ｓ）－３－フルオロ－５－（（（１－ヒドロキシ－３－（オクタデシルオキシ）プロパン－２－イル）（メチル）アミノ）メチル）ベンゾニトリル：
中間体６－３は、ベンズアルデヒドの代わりに３－フルオロ－５－ホルミルベンゾニトリルを用いて、中間体２－２と同様の方法で合成した。ＬＣＭＳ：４９１．４。
実施例６：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－５－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル（（Ｒ）－２－（（３－シアノ－５－フルオロベンジル）（メチル）アミノ）－３－（オクタデシルオキシ）プロピル）リン酸水素（６）：
１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（１７．４μＬ、１１６μｍｏｌ）を、激しく撹拌した、中間体６－２（２１．８ｍｇ、３８．８μｍｏｌ）、中間体６－３（１９．０ｍｇ、３８．８μｍｏｌ）、及びテトラヒドロフラン（０．３５ｍＬ）の混合物に、シリンジを用いて室温で添加した。５５分後、濃塩酸（２５０μＬ、３．０ｍｍｏｌ）を、シリンジを用いて添加した。２時間後、得られた混合物を逆相分取ＨＰＬＣ（メタノール／水中０．１％のトリフルオロ酢酸）、続いてシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０～７０％のメタノール）によって精製して、化合物６を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８６（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９８－４．７４（ｍ，１Ｈ），４．６０（ｓ，１Ｈ），４．４０－４．３４（ｍ，１Ｈ），４．３３－４．２８（ｍ，１Ｈ），４．２４－３．３７（ｍ，８Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．６２－１．４８（ｍ，２Ｈ），１．４２－１．２１（ｍ，３０Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：８４４．２。
中間体７－１：（Ｒ）－１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－３－（オクタデシルオキシ）プロパン－２－イル４－メチルベンゼンスルホン酸：
４－トルエンスルホニルクロリド（９２９ｍｇ、４．８７ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）－１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－３－（オクタデシルオキシ）プロパン－２－オール（１．４０ｇ、３．０４ｍｍｏｌ）（Ｘｉａ，Ｊ．；Ｈｕｉ，Ｙ．－Ｚ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ １９９７，８，３１３１）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（８４８μＬ、４．８７ｍｍｏｌ）、４－（ジメチルアミノ）ピリジン（３７．２ｍｇ、３０４μｍｏｌ）、及びジクロロメタン（７．０ｍＬ）の撹拌溶液に０℃で添加した。２分後、得られた混合物を室温に加温した。１７０分後、４－（ジメチルアミノ）ピリジン（６７．０ｍｇ、５４８ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、得られた混合物を６５℃に加熱した。１７時間後、得られた混合物を室温に冷却し、ジエチルエーテル（１２０ｍＬ）、酢酸エチル（２０ｍＬ）、及び塩化水素水溶液（２．０Ｍ、５ｍＬ）を順次添加した。有機層を水（１００ｍＬ）、及び水と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液との混合物（５：１ｖ：ｖ、１００ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０％～５０％のジクロロメタン）によって精製して、中間体７－１を得た。ＬＣＭＳ：６３５．４［Ｍ＋Ｎａ］＋。
中間体７－２：（Ｒ）－（２－（ベンジルチオ）－３－（オクタデシルオキシ）プロポキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジメチルシラン：
カリウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ、３６７μＬ、３７０μｍｏｌ）を、激しく撹拌したベンジルメルカプタン（４３．１μＬ、３６７μｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．６ｍＬ）中溶液に、シリンジを用いて室温で添加した。４分後、中間体７－１を添加し、得られた混合物を９０℃に加熱した。３０分後、得られた混合物を室温に冷却した。飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）、ジエチルエーテル（４０ｍＬ）、及び酢酸エチル（２０ｍＬ）を順次添加した。有機層を水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０％～８％の酢酸エチル）によって精製して、中間体７－２を得た。ＬＣＭＳ：５８７．４［Ｍ＋Ｎａ］＋。
中間体７－３：（Ｓ）－２－（ベンジルチオ）－３－（オクタデシルオキシ）プロパン－１－オール：
フッ化テトラブチルアンモニウム溶液（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ、１９４μＬ、１９０μｍｏｌ）を、中間体７－２（４６．３ｍｇ、８１．９μｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（０．２ｍＬ）中撹拌溶液に、シリンジを用いて室温で添加した。４０分後、飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）、ジエチルエーテル（１０ｍＬ）及び酢酸エチル（５ｍＬ）を順次添加した。有機層を水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０％～９％の酢酸エチル）によって精製して、中間体７－３を得た。ＬＣＭＳ：４７３．４［Ｍ＋Ｎａ］＋。
実施例７：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－５－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル（（Ｒ）－２－（メンジルチオ）－３－（オクタデシルオキシ）プロピル）リン酸水素：（７）
化合物７は、中間体５－３の代わりに中間体７－３を用いて、化合物５と同様の方法で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．０９（ｓ，１Ｈ），７．４０－７．１８（ｍ，７Ｈ），４．８４－４．７３（ｍ，１Ｈ），４．４４－３．３９（ｍ，１２Ｈ），２．９６－２．８５（ｍ，１Ｈ），１．６８－１．４３（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，３０Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：８０２．４［Ｍ－Ｈ］－。
中間体８－１：メチル（２Ｒ，３Ｒ）－２，３－ジヒドロキシブタノアート：
亜硝酸ナトリウム（３．１３ ｇ、４５．５ｍｍｏｌ）の水（４．７６ｍＬ）中溶液を、Ｄ－アロトレオニン（５．００ｇ、４１．９ｍｍｏｌ）の濃硫酸（１．２６ｍＬ、２．２１ｍｍｏｌ）及び水（１０．２ｍＬ）中撹拌混合物に、添加漏斗を用いて０℃で３０分かけて添加し、得られた混合物を室温に加温した。２３時間後、得られた混合物を減圧下で濃縮し、残渣をエタノール（９５．２ｍＬ）に懸濁させた。得られた懸濁液を濾過し、濾液を約２４ｍＬの体積に濃縮した。エタノール（４７．６ｍＬ）を添加し、得られた懸濁液をセライトで濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をメタノール及びトルエンの混合物（１：１ｖ：ｖ、４７．６ｍＬ）から減圧下で濃縮することにより共沸乾燥させた。残渣をメタノール（２８．６ｍＬ）に溶解させ、得られた混合物を室温で撹拌した。塩化水素溶液（メタノール中３．０Ｍ、５０．０ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ）を、シリンジを用いて添加した。１６時間後、得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０％～５０％の酢酸エチル）によって精製して、中間体８－１を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ４．２５（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｑｄ，Ｊ＝６．５，３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例８：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－５－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル（（２Ｓ，３Ｒ）－２－（ベンジルオキシ）－３－（オクタデシルオキシ）プロピル）リン酸水素（８）：
化合物８は、メチル（２Ｒ，３Ｒ）－２，３－ジヒドロキシブタノアートの代わりに中間体８－１を用いて、化合物５と同様の方法で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．００（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３１－７．２６（ｍ，２Ｈ），７．２６－７．２０（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４２－４．２８（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２２－４．１４（ｍ，１Ｈ），４．１３－３．９７（ｍ，２Ｈ），３．９７－３．８８（ｍ，１Ｈ），３．６５－３．５９（ｍ，１Ｈ），３．５９－３．３６（ｍ，３Ｈ），１．５６－１．４５（ｍ，２Ｈ），１．４１－１．２４（ｍ，３０Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：８００．４［Ｍ－Ｈ］－。
中間体９－１：（Ｓ）－２－（５，６－ジクロロイソインドリン－２－イル）－３－（オクタデシルオキシ）プロパン－１－オール：
中間体１－２（９３．０ｍｇ、２７１μｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）、及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１２０μＬ、６９０μｍｏｌ）を、１，２－ビス（ブロモメチル）－４，５－ジクロロベンゼン（９０．７ｍｇ、２７３μｍｏｌ）（Ｘｕ，Ｆ．；Ｐｅｎｇ，Ｌ．；Ｓｈｉｎｏｈａｒａ，Ｋ．；Ｍｏｒｉｔａ，Ｔ．；Ｙｏｓｈｉｄａ，Ｓ．；Ｈｏｓｏｙａ，Ｔ．；Ｏｒｉｔａ，Ａ．；Ｏｔｅｒａ，Ｊ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０１４，７９，１１５９２）に室温で順次添加し、得られた混合物を激しく撹拌し、６５℃に加熱した。３時間後、得られた混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０～９％のメタノール）によって精製して、中間体９－１を得た。ＬＣＭＳ：５１４．３。
実施例９：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－５－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル（（Ｒ）－２－（５，６－ジクロロイソインドリン－２－イル）－３－（オクタデシルオキシ）プロピル）リン酸水素（９）：
２－ｔｅｒｔ－ブチルイミノ－２－ジエチルアミノ－１，３－ジメチルペルヒドロ－１，３，２－ジアザホスホリン（２２．２μＬ、７６．６μｍｏｌ）を、激しく撹拌した、中間体９－１（２１．２ｍｇ、３５．６μｍｏｌ）、中間体６－２（２０．０ｍｇ、３５．６μｍｏｌ）、及びテトラヒドロフラン（０．３５ｍＬ）の混合物に、シリンジを用いて０℃で２分間かけて添加した。１分後、得られた混合物を室温に加温した。１４分後、２－ｔｅｒｔ－ブチルイミノ－２－ジエチルアミノ－１，３－ジメチルペルヒドロ－１，３，２－ジアザホスホリン（２０．７μＬ、７１．３μｍｏｌ）を、シリンジを用いて１分間かけて添加した。３２分後、得られた混合物を５０℃に加熱した。２５分後、得られた混合物を室温に冷却し、水（５０μＬ）及び濃塩酸（３００μＬ、３．６ｍｍｏｌ）を順次添加した。２時間後、得られた混合物を逆相分取ＨＰＬＣ（メタノール／水中０．１％のトリフルオロ酢酸）によって精製して、化合物９を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．０１（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｓ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９５－４．７３（ｍ，５Ｈ），４．４４－４．３４（ｍ，１Ｈ），４．２８－４．０９（ｍ，５Ｈ），３．９６－３．７３（ｍ，３Ｈ），３．５３－３．４２（ｍ，２Ｈ），１．６４－１．５０（ｍ，２Ｈ），１．４０－１．２１（ｍ，３０Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：８６６．３［Ｍ－Ｈ］－。
中間体１０－１：（Ｓ）－２－（（３－クロロ４－フルオロベンジル）アミノ）－３－（オクタデシルオキシ）プロパン－１－オール：
３－クロロ－４－フルオロベンズアルデヒド（５５．７ｍｇ、３５１μｍｏｌ）を、激しく撹拌した、中間体１－２（８０．４ｍｇ、２３４μｍｏｌ）、無水硫酸ナトリウム（４９．９ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）、及びテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）の混合物に室温で添加し、得られた混合物を６０℃に加熱した。１８０分後、得られた混合物を室温に冷却した。１０３分後、水素化ホウ素ナトリウム（４４．３ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）及びメタノール（２．０ｍＬ）を順次添加した。３６０分後、酢酸エチル（６０ｍＬ）、飽和炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）、及びブライン（２０ｍＬ）を順次添加した。有機層を水（２０ｍＬ）、及び水とブラインとの混合物（１：１ｖ：ｖ、２０ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０～２５％のメタノール）によって精製して、中間体１０－１を得た。ＬＣＭＳ：４８６．３。
中間体１０－２：（Ｓ）－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロベンジル）－Ｎ－（１－ヒドロキシ－３－（オクタデシルオキシ）プロパン－２－イル）アセトアミド：
無水酢酸（５．８μＬ、６２μｍｏｌ）を、中間体１０－１（３０．０ｍｇ、６１．７μｍｏｌ）、トリエチルアミン（２５．８μＬ、１８５μｍｏｌ）、及びジクロロメタンの撹拌混合物に、シリンジを用いて室温で添加した。３０分後、得られた混合物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０～１００％の酢酸エチル）によって精製して、中間体１０－２を得た。ＬＣＭＳ：５５０．４［Ｍ＋Ｎａ］＋。
実施例１０：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－５－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル（（Ｒ）－２－（Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロベンジル）（アセトアミド）－３－（オクタデシルオキシ）プロピル）リン酸水素（１０）：
１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（８．０μＬ、５３μｍｏｌ）を、激しく撹拌した、中間体６－２（１５．０ｍｇ、２６．７μｍｏｌ）、中間体１０－２（１４．１ｍｇ、２６．７μｍｏｌ）、及びテトラヒドロフラン（０．７０ｍＬ）の混合物に、シリンジを用いて室温で１分間かけて添加した。２５分後、水（５０μＬ）及び濃塩酸（２５０μＬ、３．０ｍｍｏｌ）を順次添加した。２時間後、得られた混合物を逆相分取ＨＰＬＣ（メタノール／水中０．１％トリフルオロ酢酸）によって精製して、アミド回転異性体の２．４：１混合物として化合物１０を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．０５（ｓ，０．３７Ｈ），８．０３（ｓ，０．６３Ｈ），７．４８－７．０４（ｍ，５Ｈ），４．９６－２．９９（ｍ，１４Ｈ），２．２５（ｓ，１．９Ｈ），２．０１（ｓ，１．１Ｈ），１．５９－１．１９（ｍ，３０Ｈ），０．９６－０．８２（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：８７９．４［Ｍ－Ｈ］－。
中間体１１－１：（Ｓ）－２－（１－ヒドロキシ－３－（オクタデシルオキシ）プロパン－２－イル）イソインドリン－１－オン：
フタルアルデヒド（２１．５ｍｇ、１６０μｍｏｌ）を、激しく撹拌した、中間体１－２（５０．０ｍｇ、１４６μｍｏｌ）のジクロロメタン（２．５ｍＬ）中溶液に室温で添加した。２分後、シリンジを用いて酢酸（４１．７、７２８μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を５０℃に加熱した。４５分後、得られた混合物を室温に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（６ｍＬ）及び酢酸エチル（６０ｍＬ）を順次添加した。有機層を水とブラインとの混合物（３：１ｖ：ｖ、４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０～８％のメタノール）によって精製して、中間体１１－１を得た。ＬＣＭＳ：４６０．４。
実施例１１：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－５－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル（（Ｒ）－３－（オクタデシルオキシ）－２－（１－オキソイソインドリン－２－イル）プロピル）リン酸水素（１１）：
化合物１１は、中間体１０－２の代わりに中間体１１－１を用いて、化合物１０と同様の方法で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．０８（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６２－７．５３（ｍ，２Ｈ），７．５２－７．４３（ｍ，１Ｈ），７．３３－７．２７（ｍ，１Ｈ），７．２４－７．１５（ｍ，１Ｈ），４．９５－４．４８（ｍ，３Ｈ），４．３８－３．９３（ｍ，７Ｈ），３．８１－３．６４（ｍ，２Ｈ），３．５３－３．３２（ｍ，２Ｈ），１．５９－１．０６（ｍ，３２Ｈ），１．０８－０．８２（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：８１１．４［Ｍ－Ｈ］－。
中間体１２－１：（Ｒ）－２－（ベンジルオキシ）－３－（オクタデシルオキシ）プロパナール：
１，１，１－トリス（アセチルオキシ）－１，１－ジヒドロ－１，２－ベンズヨードキソール－３－（１Ｈ－オン（７８７ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）－２－（ベンジルオキシ）－３－（オクタデシルオキシ）プロパン－１－オール（４０３ｍｇ、９２８μｍｏｌ）の撹拌溶液に室温で添加した。７０分後、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）、酢酸エチル（２５ｍＬ）、チオ硫酸ナトリウム水溶液（１．０Ｍ、５ｍＬ）、及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）を順次添加した。有機層を水（６０ｍＬ）、水と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液との混合物（１００ｍＬ）、及び水（６０ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０％～１０％の酢酸エチル）によって精製して、中間体１２－１を得た。ＬＣＭＳ：４５５．４［Ｍ＋Ｎａ］＋。
中間体１２－２：（３Ｒ）－３－（ベンジルオキシ）－４－（オクタデシルオキシ）ブタン－２－オール（シリカゲル上で速く溶出するジアステレオマー）：
中間体１３－１：（３Ｒ）－３－（ベンジルオキシ）－４－（オクタデシルオキシ）ブタン－２－オール（シリカゲル上で遅く溶出するジアステレオマー）：
－１０℃の中間体１２－１（３２７ｍｇ、７５５μｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８．０ｍＬ）中溶液を、０℃の臭化メチルマグネシウム溶液（２－メチルテトラヒドロフラン中３．２Ｍ、１．２０ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ）に、カニューレを用いて３分間かけて添加した。１２０分後、飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）及びジエチルエーテル（１００ｍＬ）を順次添加した。有機層を水（６０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０％～４．５％テトラヒドロフラン）によって精製して、中間体１２－２（速く溶出するジアステレオマー）及び中間体１３－１（遅く溶出するジアステレオマー）を得た。中間体１２－２：ＬＣＭＳ：４７１．４［Ｍ＋Ｎａ］＋。中間体１３－１：ＬＣＭＳ：４７１．４［Ｍ＋Ｎａ］＋。
実施例１２：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－５－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル（（３Ｒ）－３－（ベンジルオキシ）－４－（オクタデシルオキシ）ブタン－２－イル）リン酸水素（１２）：
化合物１２は、中間体１０－２の代わりに中間体１２－２を用いて、化合物１０と同様の方法で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．０２（ｓ，１Ｈ），７．３６－７．２０（ｍ，６Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３９－４．３０（ｍ，１Ｈ），４．２９－４．０２（ｍ，３Ｈ），３．７９－３．３７（ｍ，６Ｈ），１．６３－１．４７（ｍ，２Ｈ），１．４１－１．２１（ｍ，３３Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：８００．４［Ｍ－Ｈ］－。
実施例１３：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－５－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル（（３Ｒ）－３－（ベンジルオキシ）－４－（オクタデシルオキシ）ブタン－２－イル）リン酸水素（１３）：
化合物１３は、中間体１０－２の代わりに中間体１３－１を用いて、化合物１０と同様の方法で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．０２（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２６－７．２０（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｓ，１Ｈ），４．６８（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４８－４．３９（ｍ，１Ｈ），４．３９－４．３１（ｍ，１Ｈ），４．３０－４．１６（ｍ，２Ｈ），４．１６－４．０５（ｍ，１Ｈ），３．８０－３．３９（ｍ，５Ｈ），１．６１－１．４８（ｍ，２Ｈ），１．４３－１．２１（ｍ，３３Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：８００．４［Ｍ－Ｈ］－。
中間体１４－１：（Ｓ）－２－（１－ヒドロキシ－３－（オクタデシルオキシ）プロパン－２－イル）イソインドリン－１，３－ジオン：
エチル１，３－ジオキソイソインドリン－２－カルボキシレート（３５．１ｍｇ、１６０μｍｏｌ）を、激しく撹拌した、中間体１－２（５５．０ｍｇ、１６０μｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）中溶液に室温で添加した。１５．５時間後、得られた混合物を６５℃に加熱した。７５分後、得られた混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０％～１２％の酢酸エチル）によって精製して、中間体１４－１を得た。ＬＣＭＳ：４９６．４［Ｍ＋Ｎａ］＋。
実施例１４：２－（（（２Ｒ）－１－（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－５－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）オキシ）－３－（オクタデシルオキシ）プロパン－２－イル）カルバモイル）安息香酸（１４）
実施例１５：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－５－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル（（Ｒ）－２－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－（オクタデシルオキシ）プロピル）リン酸水素（１５）：
化合物１４及び化合物１５は、中間体１０－２の代わりに中間体１４－１を用いて、化合物１０と同様の方法で合成した。化合物１４：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．０７（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６３－７．５６（ｍ，１Ｈ），７．５６－７．５１（ｍ，１Ｈ），７．５１－７．４５（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３８－４．３４（ｍ，１Ｈ），４．３４－４．２５（ｍ，２Ｈ），４．２４－４．１４（ｍ，１Ｈ），４．１４－４．０４（ｍ，１Ｈ），４．０２－３．９５（ｍ，２Ｈ），３．６２（ｄｄ，Ｊ＝９．８，５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｄｄ，Ｊ＝９．８，６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．５２－３．４２（ｍ，２Ｈ），１．６２－１．５０（ｍ，２Ｈ），１．４２－１．１９（ｍ，３０Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：８４３．４［Ｍ－Ｈ］－。化合物１５：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．０６（ｓ，１Ｈ），７．８４－７．７９（ｍ，２Ｈ），７．７９－７．７３（ｍ，２Ｈ），７．２８－７．１２（ｍ，２Ｈ），４．８０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４２－３．９１（ｍ，７Ｈ），３．９０－３．３２（ｍ，４Ｈ），１．７８－１．０３（ｍ，３２Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：８２５．４［Ｍ－Ｈ］－。
中間体１６－１：（Ｓ）－３－（（１－ヒドロキシ－３－（オクタデシルオキシ）プロパン－２－イル）アミノ）ベンゾニトリル：
ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド溶液（テトラヒドロフラン中２．０Ｍ、１７７μＬ、３５０μｍｏｌ）を、激しく撹拌した、中間体１－２（１０５ｍｇ、３０５μｍｏｌ）、３－ブロモベンゾニトリル（５５．５ｍｇ、３０５μｍｏｌ）、及び［（２－ジ－シクロヘキシルホスフィノ－３，６－ジメトキシ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）－２－（２’－メチルアミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート（１５．９ｍｇ、１７．３μｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１．３ｍＬ）中溶液に、シリンジを用いて５０℃で１分間かけて添加し、得られた混合物を１００℃に加熱した。３５分後、得られた混合物を室温に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）及び酢酸エチル（５０ｍＬ）を順次添加した。有機層を水とブラインとの混合物（１：１ｖ：ｖ、３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０％～２８％の酢酸エチル）によって精製して、中間体１６－１を得た。ＬＣＭＳ：４４５．４。
実施例１６：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－５－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル（（Ｒ）－２－（（３－シアノフェニル）アミノ）－３－（オクタデシルオキシ）プロピル）リン酸水素（１６）：
化合物１６は、中間体１０－２の代わりに中間体１６－１を用いて、化合物１０と同様の方法で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．０４（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２４－７．１６（ｍ，２Ｈ），６．９５－６．８７（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｄｔ，Ｊ＝７．５，１．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４２－４．３２（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．６，５．２，３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｄｔ，Ｊ＝１１．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７７－３．６６（ｍ，１Ｈ），３．５５－３．４２（ｍ，４Ｈ），１．６４－１．４７（ｍ，２Ｈ），１．４１－１．２３（ｍ，３０Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：７９６．４［Ｍ－Ｈ］－。
中間体１７－１：（Ｒ）－１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－３－（オクタデシルオキシ）プロパン－２－イルベンゾエート：
塩化ベンゾイル（３８．０μＬ、３２７μｍｏｌ）を、（Ｒ）－１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－３－（オクタデシルオキシ）プロパン－２－オール（１３７ｍｇ、２９７μｍｏｌ）、トリエチルアミン（１２４μＬ、８９２μｍｏｌ）、４－（ジメチルアミノ）ピリジン（７．３ｍｇ、６０μｍｏｌ）、及びジクロロメタン（１．２ｍＬ）の撹拌混合物に、シリンジを用いて室温で添加した。４０分後、得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０％～８％の酢酸エチル）によって精製して、中間体１７－１を得た。ＬＣＭＳ：５８５．４［Ｍ＋Ｎａ］＋。
中間体１７－２：（Ｓ）－１－ヒドロキシ－３－（オクタデシルオキシ）プロパン－２－イルベンゾエート：
トリエチルアミントリヒドロフルオリド（４８５μＬ、２．９７ｍｍｏｌ）を、激しく撹拌した、中間体１７－２（７２．２ｍｇ、１２８μｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）中溶液に、シリンジを用いて室温で添加した。１４時間後、ジエチルエーテル（４０ｍＬ）及び酢酸エチル（２０ｍＬ）を順次添加した。有機層を水（２×４０ｍＬ）、及び飽和含水重炭酸ナトリウムとブラインとの混合物（５：１ｖ：ｖ、４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０％～３５％の酢酸エチル）によって精製して、中間体１７－２を得た。ＬＣＭＳ：４７１．４［Ｍ＋Ｎａ］＋。
実施例１７：（２Ｒ）－１－（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－５－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）オキシ）－３－（オクタデシルオキシ）プロパン－２－イルベンゾネート（１７）：
化合物１７は、中間体５－３の代わりに中間体１７－２を用いて、化合物５と同様の方法で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．０９（ｓ，１Ｈ），８．０４－７．９８（ｍ，２Ｈ），７．６２－７．５５（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．３８－５．２４（ｍ，１Ｈ），４．７２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４１－４．３２（ｍ，１Ｈ），４．３２－４．２２（ｍ，１Ｈ），４．２３－４．０８（ｍ，４Ｈ），３．７６－３．６６（ｍ，２Ｈ），３．５７－３．４０（ｍ，２Ｈ），１．５８－１．４６（ｍ，２Ｈ），１．４１－１．１６（ｍ，３０Ｈ），０．９９－０．８０（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：８００．４［Ｍ－Ｈ］－。
中間体１８－１：（Ｒ）－１－（オクタデシルオキシ）－３－フェノキシプロパン－２－オール：
トリフェニルホスファン（８０．０ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）を、０℃に冷却した、（Ｒ）－１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－３－（オクタデシルオキシ）プロパン－２－オール（１０９ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）、フェノール（４１．０ｍｇ、０．４３６ｍｍｏｌ）、及びジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．０７５０ｍＬ、０．３５９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）ＴＨＦ中溶液に添加した。反応混合物を徐々に室温に加温し、２４時間撹拌し、この時点で溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をシリカゲルに吸収させ、これをシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０～１０％の酢酸エチル）によって精製して、（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルジメチル（３－（オクタデシルオキシ）－２－フェノキシプロポキシ）シランを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．３３－７．２２（ｍ，２Ｈ），７．０３－６．９０（ｍ，３Ｈ），４．４３（ｑ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８９－３．７９（ｍ，２Ｈ），３．６７（ｑｄ，Ｊ＝１０．４，４．９Ｈｚ，２Ｈ），３．４９（ｔｄ，Ｊ＝６．５，１．９Ｈｚ，２Ｈ），１．６３－１．５３（ｍ，２Ｈ），１．２７（ｓ，３０Ｈ），０．９０（ｓ，９Ｈ），０．０８（ｓ，３Ｈ），０．０６（ｓ，３Ｈ）。
フッ化テトラ－ｎ－ブチルアンモニウムのテトラヒドロフラン（０．５００ｍＬ、０．５００ｍｍｏｌ）中１Ｍ溶液を、（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルジメチル（３－（オクタデシルオキシ）－２－フェノキシプロポキシ）シラン（８４．０ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中溶液に添加した。反応混合物を１時間撹拌し、この時点で反応混合物を酢酸エチルで希釈し、３×水、続いて飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。次いで、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０％～２０％の酢酸エチル）によって精製して、中間体１８－１を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．４１－７．１７（ｍ，２Ｈ），７．１２－６．９４（ｍ，３Ｈ），４．５０（ｄｑ，Ｊ＝６．２，４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｑｄ，Ｊ＝１１．８，４．７Ｈｚ，２Ｈ），３．７９－３．６２（ｍ，２Ｈ），３．４９（ｔｄ，Ｊ＝６．６，１．３Ｈｚ，２Ｈ），１．５９（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．２８（ｓ，３０Ｈ），０．９３－０．８７（ｍ，３Ｈ）。
中間体１８－２：（Ｒ）－ビス（４－ニトロフェニル）（１－（オクタデシルオキシ）－３－フェノキシプロパン－２－イル）ホスフェート：
トリエチルアミン（２５μＬ、１８μｍｏｌ）を、中間体１８－１（３１ｍｇ、７３．７μｍｏｌ）、４－ニトロフェニルホスホロジクロリデート（４６．８ｍｇ、１８．３μｍｏｌ）、及びジクロロメタン（２．０ｍＬ）の撹拌混合物に、シリンジを用いて０℃で添加した。６０分後、得られた混合物を室温に加温した。３０分後、４－ニトロフェニルホスホロジクロリデート（２７．０ｍｇ、１０５μｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２０．０μＬ、１４３μｍｏｌ）を順次添加した。３０分後、４－ニトロフェノール（５６ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５０μＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を順次添加した。１８時間後、ジエチルエーテル（６０ｍＬ）及びクエン酸水溶液（１０重量％、１０ｍＬ）を順次添加した。有機層を水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０％～２０％の酢酸エチル）によって精製して、中間体１８－２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ８．２１（ｄｄ，Ｊ＝９．０，１．４Ｈｚ，４Ｈ），７．３６（ｄｔ，Ｊ＝９．１，１．４Ｈｚ，４Ｈ），７．３２－７．２２（ｍ，２Ｈ），７．０１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８９－６．８３（ｍ，２Ｈ），４．７１－４．５４（ｍ，３Ｈ），３．６７（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４５（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），１．５５（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，３０Ｈ），０．９７－０．８５（ｍ，３Ｈ）。
中間体１８－３：（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－６－シアノ－２，２－ジメチルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）メチル（４－ニトロフェニル）（（Ｒ）－１－（オクタデシルオキシ）－３－フェノキシプロパン－２－イルｌ）ホスフェート：
激しく撹拌した、中間体１８－２（２３ｍｇ、３１μｍｏｌ）、中間体１－４（１１．３ｍｇ、３４μｍｏｌ）、塩化マグネシウム（１７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、及びテトラヒドロフラン（１ｍＬ）の混合物を室温で撹拌した。３０分後、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３０μＬ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加した。１８時間後、得られた混合物を減圧下でシリカゲルに吸着させ、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０～４％のメタノール）によって精製して、中間体１８－３を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ８．１０－７．９９（ｍ，２Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．３２－７．１５（ｍ，４Ｈ），７．０４－６．８４（ｍ，４Ｈ），６．７４（ｄｄ，Ｊ＝１４．７，４．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３８（ｄｄ，Ｊ＝１４．６，６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．３，６．６，３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．１，６．９，４．２Ｈｚ，２Ｈ），４．４５－４．２２（ｍ，４Ｈ），３．５６（ｄｄ，Ｊ＝５．１，３．８Ｈｚ，２Ｈ），３．４１（ｔｄ，Ｊ＝６．５，２．５Ｈｚ，２Ｈ），１．７０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ），１．４９（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，３０Ｈ），０．９３－０．８３（ｍ，３Ｈ）。
実施例１８：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－５－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル（（Ｒ）－１－（オクタデシルオキシ）－３－フェノキシプロパン－２－イル）リン酸水素（１８）：
水酸化ナトリウム水溶液（２．０Ｍ、６０μＬ、１２０μｍｏｌ）を、激しく撹拌した、中間体１８－３（１１ｍｇ、１１．８μｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）中溶液に、シリンジを用いて室温で添加し、得られた混合物を５０℃に加熱した。４．５時間後、得られた混合物を室温に冷却した。ｐＨが１になるまで、濃縮塩化水素水溶液（１２Ｍ）を滴下した。この溶液を室温で１８時間撹拌し、その時点でトリエチルアミンを滴下することによってｐＨを約８に上げ、次いで反応混合物をｐＨ３．５のリン酸緩衝液と３：２の２－メチルテトラヒドロフラン：酢酸エチルとの間で分配した。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣ（メタノール／水＋０．１％のトリフルオロ酢酸）によって精製して、化合物１８を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．０４（ｓ，１Ｈ），７．２９－７．１３（ｍ，５Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），４．８０（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｓ，１Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｄｄ，Ｊ＝５１．４，１７．４Ｈｚ，４Ｈ），３．７９－３．５２（ｍ，４Ｈ），３．５２－３．４０（ｍ，３Ｈ），１．５３（ｓ，２Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，３５Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ：７７４．１。
中間体１９－１：３－（ヘキサデシルチオ）プロパン－１－オール：
３－メルカプト－１－プロパノール（８２９ｍｇ、９ｍｍｏｌ）及び１－ブロモヘキサデカン（９１６ｍｇ、３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３ｍＬ）及びＴＨＦ（３ｍＬ）中溶液に、ＫＯＨ粉末（６７３ｍｇ、１２ ｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。冷却後、混合物を氷水に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。抽出物を濃縮し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＡｃＯＥｔ／ヘキサン、１：２）によって精製して、固体として生成物を得た。
中間体１９－２：（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－６－シアノ－２，２－ジメチルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）メチル（２－クロロフェニル）（３－（ヘキサデシルチオ）プロピル）ホスフェート：
１，２，４－トリアゾール（４３ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（８７μＬ、０．６２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（０．４ｍＬ）中溶液に、２－クロロフェニルジクロロホスフェート（７６ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．４ｍＬ）中溶液を添加した。混合物を３０分間撹拌し、次いで濾過した。濾液に、追加のＴＨＦ（１．２ｍＬ）、ヌクレオシド（７７ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）、及び１－メチルイミダゾール（２６ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を順次添加した。１時間後、３－（ヘキサデシルチオ）プロパン－１－オール（７５ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、室温で一晩撹拌した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中０～１５％のＭｅＯＨ）によって精製して、化合物を得た。
実施例１９：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－５－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル（３－（ヘキサデシルチオ）プロピル）リン酸水素（１９）：
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の１，１，３，３－テトラメチルグアニジン（１５６ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）及びｓｙｎ－２－ピリジンアルドキシム（２７５ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を、１９－２（１８５ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）中溶液に添加し、室温で一晩撹拌した。反応物を真空内で濃縮し、残渣を、ＤＣＭ中０～５０％のＭｅＯＨでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、中間体を得た。
上記の中間体をＴＨＦ（１．５ｍＬ）に溶解させた。残渣を氷浴中で冷却した。濃縮ＨＣｌ水溶液（０．３ｍＬ）を添加した。冷浴を除去し、反応物を３時間激しく撹拌した。混合物をＮａ２ＣＯ３で中和し、ＭｅＯＨで希釈し、濾過した。溶液を、ＤＣＭ中０～４０％のＭｅＯＨでのシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．９０（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｍ，１Ｈ），４．２９（ｍ，１Ｈ），４．２０－３．９８（ｍ，２Ｈ），３．９１－３．７９（ｍ，２Ｈ），２．４７（ｍ，４Ｈ），１．８４－１．７０（ｍ，２Ｈ），１．５２（ｍ，２Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，２８Ｈ），０．９８－０．８３（ｍ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ－０．４３。ＭＳ：６７０．１９（Ｍ＋１）。
中間体２０－１：２－（ヘキサデシルオキシ）エタン－１－オール：
エチレングリコール（８３８ｍｇ、１３．５ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（６ｍＬ）中溶液に、ＮａＨ（６０％の油分散液１７２ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）を複数回に分けて０℃で添加し、混合物を室温で１０分間撹拌した。１－ブロモヘキサデカン（９１６ｍｇ、３ｍｍｏｌ）及びＫＩ（４９８ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を９５℃で４時間加熱した。
冷却後、混合物を氷水に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。抽出物を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＡｃＯＥｔ／ヘキサン、１：２）によって精製して、固体として生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ３．７５（ｄｄ，Ｊ＝５．２，４．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６２－３．５３（ｍ，２Ｈ），３．４９（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），１．８１（ｓ，２Ｈ），１．６７－１．５４（ｍ，２Ｈ），１．２８（ｓ，２８Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。
中間体２０－２：（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－６－シアノ－２，２－ジメチルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）メチル（２－クロロフェニル）（２－（ヘキサデシルオキシ）エチル）ホスフェート：
中間体２０－２は、中間体２－（ヘキサデシルオキシ）エタン－１－オールを使用して、中間体１９－２と同様の方法で合成した。
実施例２０：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－５－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル（２－（ヘキサデシルオキシ）エチル）リン酸水素（２０）：
化合物２０は、化合物１９と同様の方法で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．１７（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），４．７５（ｓ，１Ｈ），４．４９－４．００（ｍ，６Ｈ），３．６４（ｓ，２Ｈ），３．４９（ｍ，２Ｈ），１．５７（ｍ，２Ｈ），１．４７－１．１５（ｍ，２６Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ－０．９３。ＭＳ：６４０．２５（Ｍ＋１）。
中間体２１－１：（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－６－シアノ－２，２－ジメチルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）メチル（２－クロロフェニル）（２－（ヘキサデシルオキシ）エチル）ホスフェート：
中間体２１－１は、中間体２－（オクタデシルオキシ）エタン－１－オールを使用して、１９－２と同様の方法で合成した。
実施例２１：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－５－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル（２－（オクタデシルオキシ）エチル）リン酸水素（２１）：
化合物２１は、化合物１９と同様の方法で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．１２（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｍ，１Ｈ），４．３８（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３３－４．１４（ｍ，３Ｈ），４．０９－３．９９（ｍ，２Ｈ），３．６１（ｍ，２Ｈ），３．４８（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｍ，２Ｈ），１．４０－１．１８（ｍ，３０Ｈ），０．９８－０．８４（ｍ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ－０．２４。ＭＳ：６６８．２５（Ｍ＋１）。
中間体２２－１：（Ｒ）－１－（ベンジルオキシ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）プロパン－２－オール：
ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルクロリド（３．５９ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（７ｍＬ）中溶液を、イミダゾール（８９７ｍｇ、１３．２ｍｍｏｌ）及び１－Ｏ－ベンジルグリセロール１（２ｇ、１１ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中撹拌混合物に添加した。次いで、混合物を室温で一晩撹拌した。水を混合物に添加し、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０～５０ ＥｔＯＡｃ）によって精製して、無色油として生成物を得た。
中間体２２－２：（Ｒ）－（３－（ベンジルオキシ）－２－（オクタデシルオキシ）プロポキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジフェニルシラン：
ＮａＨ（６０％の油分散液、８８ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６ｍＬ）に懸濁させ、０℃に冷却した。１－Ｏ－オクタデシル－３－Ｏ－ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル－ｓｎ－グリセロール（２７５ｍｇ、０．６５４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．５ｍＬ）中溶液を３０秒かけて添加した。３０分後、１－ブロモオクタデカン（８７２ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．５ｍＬ）中溶液を０℃で添加した。混合物を１２時間加熱還流させた。次いで、反応物を水（１５ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０～６０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、生成物を得た。
中間体２２－３：（Ｓ）－３－（ベンジルオキシ）－２－（オクタデシルオキシ）プロパン－１－オール：
前の工程で得た中間体２２－２（９６ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）を１ｍＬのＴＨＦに溶解させ、ＴＨＦ（１Ｎ、０．２１４ｍＬ、０．２１４ｍｍｏｌ）中の１Ｎ ＴＢＡＦ溶液を添加した。反応混合物を室温で５時間撹拌した。次いで、水（２．５ｍＬ）を添加し、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０～６０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、生成物を得た。
中間体２２－４：（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－６－シアノ－２，２－ジメチルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）メチル（（Ｒ）－３－（ベンジルオキシ）－２－（オクタデシルオキシ）プロピル）（２－クロロフェニル）ホスフェート：
中間体２２－４は、中間体２２－３を使用して、１９－２と同様の方法で合成した。
実施例２２：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－５－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル（（Ｒ）－３－（ベンジルオキシ）－２－（オクタデシルオキシ）プロピル）リン酸水素（２２）：
中間体２２－４（１１１ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２．５ｍＬ）に溶解させ、次いで０．５Ｎ ＮａＯＨ（０．９ｍＬ）を０℃で添加した。混合物を５０℃で２．５時間撹拌した。混合物を０℃にて２Ｎ ＨＣｌで中和した。混合物をメタノールで希釈し、Ｎａ２ＳＯ４を添加した。混合物を濾過し、濾液を蒸発させて残渣を得た。
残渣を、ＴＨＦ（０．５ｍＬ）に溶解させた。残渣を氷浴中で冷却した。濃縮ＨＣｌ水溶液（０．１ｍＬ）を添加した。冷浴を除去し、反応物を３時間激しく撹拌した。混合物をＮａ２ＣＯ３で中和し、ＭｅＯＨで希釈し、濾過した。濾液を蒸発させて残渣を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０～４０％のＭｅＯＨ）によって精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８８（ｓ，１Ｈ），７．３６－７．２０（ｍ，５Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），４．３６（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｍ，２Ｈ），３．９５－３．８１（ｍ，２Ｈ），３．６８－３．４３（ｍ，４Ｈ），１．５０（ｍ，２Ｈ），１．２８（ｄ，３０Ｈ），０．９８－０．８５（ｍ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ－０．４９。
中間体２３－１：（Ｒ）－（３－（ベンジルオキシ）－２－（ヘキサデシルオキシ）プロポキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジフェニルシラン：
中間体２３－１は、アルキル化試薬として１－ブロモヘキサデカンを使用して、中間体２２－２と同様の方法で合成した。
中間体２３－２：（Ｓ）－３－（ベンジルオキシ）－２－（ヘキサデシルオキシ）プロパン－１－オール：
中間体２３－２は、中間体２３－１を使用して、２２－３と同様の方法で合成した。
中間体２３－３：（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－６－シアノ－２，２－ジメチルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）メチル（（Ｒ）－３－（ベンジルオキシ）－２－（ヘキサデシルオキシ）プロピル）（２－クロロフェニル）ホスフェート：
中間体２３－３は、中間体２３－２を使用して、中間体１９－２と同様の方法で合成した。
実施例２３：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－５－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル（（Ｒ）－３－（ベンジルオキシ）－２－（ヘキサデシルオキシ）プロピル）リン酸水素（２３）：
化合物２３は、化合物２２と同様の方法で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．１１（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｍ，１Ｈ），７．３６－７．０９（ｍ，６Ｈ），４．７４（ｍ，１Ｈ），４．５３（ｍ，１Ｈ），４．３８（ｓ，１Ｈ），４．１９（ｍ，２Ｈ），４．１２－３．８６（ｍ，１Ｈ），３．７６－３．４８（ｍ，２Ｈ），１．６８－１．４７（ｍ，２Ｈ），１．４５－１．１９（ｍ，２６Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ－０．３５。
中間体２４－１：（Ｒ）－（３－（ベンジルオキシ）－２－（テトラデシルオキシ）プロポキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジフェニルシラン：
中間体２４－１は、アルキル化試薬として１－ブロモテトラデカンを使用して、２２－２と同様の方法で合成した。
中間体２４－２：（Ｓ）－３－（ベンジルオキシ）－２－（ヘキサデシルオキシ）プロパン－１－オール：
中間体２４－２は、中間体２４－１を使用して、１９－２と同様の方法で合成した。
中間体２４－３：（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－６－シアノ－２，２－ジメチルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）メチル（（Ｒ）－３－（ベンジルオキシ）－２－（テトラデシルオキシ）プロピル）（２－クロロフェニル）ホスフェート：
中間体２４－３は、中間体２４－２を使用して、１９－２と同様の方法で合成した。
実施例２４：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－５－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル（（Ｒ）－３－（ベンジルオキシ）－２－（テトラデシルオキシ）プロピル）リン酸水素（２４）：
化合物２４は、化合物２２と同様の方法で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．９２（ｓ，１Ｈ），７．３７－７．１７（ｍ，５Ｈ），７．０３（ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．００－６．９４（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），４．３６（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｍ，１Ｈ），３．７２－３．４５（ｍ，３Ｈ），１．５０（ｍ，２Ｈ），１．２８（ｄ，２２Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ－０．３８。
中間体２５－１：３－非オキシプロパン－１－オールの調製：
１，３－プロパンジオール（１．０３ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（６ｍＬ）中溶液に、ＮａＨ（６０％の油分散液；１７２ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）を複数回に分けて０℃で添加し、混合物を室温で１０分間撹拌した。１－ブロモノナン（６２１ｍｇ、３ｍｍｏｌ）及びＫＩ（４９８ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を９５℃で４時間加熱した。冷却後、混合物を氷水に注ぎ、ＡｃＯＥｔで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＡｃＯＥｔ／ヘキサン、１：２）によって精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ４．３６（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５１－３．３６（ｍ，５Ｈ），１．６３（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｄ，１４Ｈ），０．９１－０．７９（ｍ，３Ｈ）。
中間体２５－２：（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－６－シアノ－２，２－ジメチルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）メチル（２－クロロフェニル）（３－（ノニルオキシ）プロピル）ホスフェート：
中間体２５－２は、中間体３－（ノニルオキシ）プロパン－１－オールを使用して、１９－２と同様の方法で合成した。
実施例２５：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－５－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル（３－（ノニルオキシ）プロピル）リン酸水素（２５）：
化合物２５は、化合物１９と同様の方法で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．０７（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｍ，１Ｈ），４．３１－４．１９（ｍ，２Ｈ），４．１８－４．０６（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｍ，２Ｈ），３．５１（ｍ，２Ｈ），３．４１（ｍ，２Ｈ），１．８７（ｍ，２Ｈ），１．５３（ｍ，２Ｈ），１．４２－１．１７（ｍ，１２Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ０．２２。ＭＳ：５５６．１１（Ｍ＋１）。
中間体２６－１：（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－６－シアノ－２，２－ジメチルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）メチル（２－クロロフェニル）（２－（オクチルオキシ）エチル）ホスフェート：
中間体２６－１は、中間体２－（オクチルオキシ）エタン－１－オールを使用して、１９－２と同様の方法で合成した。ＭＳ：５６８．１７（Ｍ＋１）。
実施例２６：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－５－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル（２－（オクチルオキシ）エチル）リン酸水素（２６）：
化合物２６は、化合物１９と同様の方法で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．０８（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４３－４．３１（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｍｚ，２Ｈ），４．１５（ｍ，１Ｈ），４．０５－３．９５（ｍ，２Ｈ），３．６５－３．５６（ｍ，２Ｈ），３．４７（ｍ，２Ｈ），３．３３（ｍ，２Ｈ），１．６２－１．４８（ｍ，２Ｈ），１．２９（ｄ，１０Ｈ），０．９４－０．８１（ｍ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ０．１３。ＭＳ：５２８．０７（Ｍ＋１）。
中間体２７－１：（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－６－シアノ－２，２－ジメチルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）メチル（２－クロロフェニル）（２－（ウンデシルオキシ）エチル）ホスフェート：
中間体２７－１は、中間体２－（ウンデシルオキシ）エタン－１－オールを使用して、１９－２と同様の方法で合成した。
実施例２７：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－５－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル（２－（ウンデシルオキシ）エチル）リン酸水素（２７）：
化合物２７は、化合物１９と同様の方法で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．０７（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｍ，１Ｈ），４．３０－４．２０（ｍ，２Ｈ），４．１３（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｍ，２Ｈ），３．６３－３．５５（ｍ，２Ｈ），３．４６（ｍ，２Ｈ），３．３３（ｍ，４Ｈ），１．５４（ｍ，２Ｈ），１．２８（ｓ，１６Ｈ），０．９６－０．８６（ｍ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ０．１７（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）。ＭＳ：５７０．１６（Ｍ＋１）。
実施例２８：Ｏ－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－５－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル）Ｏ－（（Ｒ）－２－（ベンジルオキシ）－３－（オクタデシルオキシ）プロピル）Ｓ－水素（Ｒ）ホスホロチオエート（２８）：
１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（１２．８μＬ、８５．５μｍｏｌ）を、激しく撹拌した、中間体６－１（２４．７ｍｇ、３．０２μｍｏｌ）、（２Ｓ）－２－ベンジルオキシ－３－オクタデコキシ－プロパン－１－オール（３７．２ｍｇ、８５．５μｍｏｌ）、及びテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）の混合物に、シリンジを用いて室温で１分間かけて添加した。３０分後、濃塩酸（０．１８ｍＬ）を添加した。２時間後、得られた混合物を逆相分取ＨＰＬＣ（メタノール／水中０．１％のトリフルオロ酢酸）によって精製して、化合物２８を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．９１（ｓ，１Ｈ），７．３９－７．１８（ｍ，５Ｈ），６．９８－６．９０（ｍ，２Ｈ），４．９５（ｔ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｓ，１Ｈ），４．５０－４．３０（ｍ，２Ｈ），４．２９－４．１４（ｍ，１Ｈ），３．８４－３．７５（ｍ，１Ｈ），３．５５－３．４８（ｍ，３Ｈ），３．４５－３．３７（ｍ，３Ｈ），３．２０－３．１３（ｍ，１Ｈ），１．５２（ｓ，２Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，３０Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：８０２．４。
中間体２９－１：（Ｒ）－２－（（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－３－（オクタデシルオキシ）プロパン－２－イル）オキシ）－５－メチルイソフタロニトリル：
カリウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ、４９０μＬ、４９０μｍｏｌ）を、（Ｒ）－１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－３－（オクタデシロキシ）プロパン－２－オール（１５０ｍｇ、３２７μｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）中撹拌溶液に、シリンジを用いて０℃で添加した。５分後、５－（ヨードメチル）イソフタロニトリル（４３７ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）中溶液を、シリンジを用いて添加し、得られた混合物を室温に加温した。１６時間後、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）、ジエチルエーテル（４０ｍＬ）、及び酢酸エチル（２０ｍＬ）を順次添加した。有機層を水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０％～１０％の酢酸エチル）によって精製して、中間体２９－１を得た。ＬＣＭＳ：６２１．５［Ｍ＋Ｎａ］＋。
中間体２９－２：（Ｓ）－２－（（１－ヒドロキシ－３－（オクタデシルオキシ）プロパン－２－イル）オキシ）－５－メチルイソフタロニトリル：
中間体２９－２は、中間体２－１の代わりに中間体２９－１を用いて、中間体２－２と同様の方法で合成した。ＬＣＭＳ：５０７．４［Ｍ＋Ｎａ］＋。
中間体２９－３：（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－６－シアノ－２，２－ジメチルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）メチル（２－クロロフェニル）（（Ｒ）－２－（２，６－ジシアノ－４－メチルフェノキシ）－３－（オクタデシルオキシ）プロピル）ホスフェート：
中間体２９－３及び中間体２６－３は、中間体２３－１の代わりに中間体２９－２を用いて、中間体２３－２と同様の方法で合成した。ＬＣＭＳ：９８８．４。
実施例２９：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－５－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル（（Ｒ）－２－（２，６－ジシアノ－４－メチルフェノキシ）－３－（オクタデシルオキシ）プロピル）リン酸水素（２９）：
フッ化テトラブチルアンモニウム溶液（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ、３００μＬ、３００μｍｏｌ）を、激しく撹拌した、中間体２９－３（２３．６ｍｇ、２３．９μｍｏｌ）、４－（ジメチルアミノ）ピリジン（２９．２ｍｇ、２３９μｍｏｌ）、水（４５．０μＬ、２．５０ｍｍｏｌ）、及びテトラヒドロフラン（０．１ｍＬ）の混合物に、シリンジを用いて室温で添加した。８２分後、クロロトリメチルシラン（３８．２μＬ、３０１μｍｏｌ）及び濃塩酸（３００μＬ、３．６０ｍｍｏｌ）を順次添加した。１４０分後、得られた混合物を逆相分取ＨＰＬＣ（メタノール／水中０．１％のトリフルオロ酢酸）によって精製して、化合物２９を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．０５（ｓ，１Ｈ），７．９０－７．７０（ｍ，２Ｈ），７．３２－７．２３（ｍ，１Ｈ），７．２１－７．１２（ｍ，１Ｈ），５．００－４．６２（ｍ，３Ｈ），４．５７－３．４０（ｍ，９Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），１．５６－１．０４（ｍ，３２Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：８３６．４［Ｍ－Ｈ］－。
中間体３０－１：（Ｓ）－Ｎ－（１－ヒドロキシ－３－（オクタデシルオキシ）プロパン－２－イル）ベンズアミド：
塩化ベンゾイル（１０．１μＬ、８７．３μｍｏｌ）を、激しく撹拌した、中間体１－２（３０．０ｍｇ、８７．３μｍｏｌ）、トリエチルアミン（３６．５μＬ、２６２μｍｏｌ）、及びジクロロメタン（０．８ｍＬ）の混合物に、シリンジを用いて室温で添加した。３０分後、得られた混合物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０～６５％の酢酸エチル）によって精製して、中間体３０－１を得た。ＬＣＭＳ：４７０．４［Ｍ＋Ｎａ］＋。
実施例３０：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－５－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル（（Ｒ）－２－ベンズアミド－３－（オクタデシルオキシ）プロピル）リン酸水素：（３０）：
化合物３０は、中間体６－３の代わりに中間体３０－１を用いて、化合物６と同様の方法で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．０５（ｓ，１Ｈ），７．８９－７．８３（ｍ，２Ｈ），７．５６－７．４９（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．３，６．７Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３８－４．２９（ｍ，２Ｈ），４．２６（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｄｔ，Ｊ＝８．２，４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１２－４．０４（ｍ，１Ｈ），４．００（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．６２－３．２５（ｍ，４Ｈ），１．６１－１．４９（ｍ，２Ｈ），１．４１－１．２０（ｍ，３０Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：７９９．４［Ｍ－Ｈ］－。
中間体３１－１：（Ｓ）－２－（（１－ヒドロキシ－３－（オクタデシルオキシ）プロパン－２－イル）アミノ）安息香酸：
リン酸カリウム（４８．２ｍｇ、２２７μｍｏｌ）を、激しく撹拌した、中間体１－２（３０．０ｍｇ、８７．３μｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（５．０ｍｇ、２６μｍｏｌ）、２－ブロモ安息香酸（１７．６ｍｇ、８７．３μｍｏｌ）、（±）－１，１’－ビナフタレン－２，２’－ジオール（１５．０ｍｇ、５２．４μｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．６ｍＬ）の混合物に室温で添加した。２１時間後、得られた混合物を１００℃に加熱した。１５０分後、得られた混合物を室温に冷却し、ジエチルエーテル（４０ｍＬ）、酢酸エチル（２０ｍＬ）、及びクエン酸水溶液（１０重量％、１０ｍＬ）を順次添加した。有機層を水（２×４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０％～５５％の酢酸エチル）によって精製して、中間体３１－１を得た。ＬＣＭＳ：４６２．４［Ｍ－Ｈ］－。
実施例３１：２－（（（２Ｒ）－１－（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－５－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）オキシ）－３－（オクタデシルオキシ）プロパン－２－イル）アミノ）安息香酸（３１）：
化合物３１は、中間体６－３の代わりに中間体３１－１を用いて、化合物６と同様の方法で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．９４（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３１－７．２２（ｍ，１Ｈ），７．１５－７．００（ｍ，２Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４２－４．３３（ｍ，１Ｈ），４．２９（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２５－４．１４（ｍ，１Ｈ），４．１４－４．０４（ｍ，１Ｈ），４．０３－３．９５（ｍ，１Ｈ），３．９５－３．７７（ｍ，２Ｈ），３．６４（ｄｄ，Ｊ＝９．６，４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｄｄ，Ｊ＝９．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４６（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），１．６１－１．５０（ｍ，２Ｈ），１．４１－１．２２（ｍ，３０Ｈ），０．９５－０．８７（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：８１５．４［Ｍ－Ｈ］－。
中間体３２－１：（Ｒ）－（２－（（３－ブロモ－５－フルオロベンジル）オキシ）－３－（オクタデシルオキシ）プロポキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジメチルシラン：
中間体３３－１：（Ｒ）－（（１－（（３－ブロモ－５－フルオロベンジル）オキシ）－３－（オクタデシルオキシ）プロパン－２－イル）オキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジメチルシラン：
水素化ナトリウム（鉱油中６０重量％の分散液、１０９ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）を、激しく撹拌した、（Ｒ）－１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－３－（オクタデシルオキシ）プロパン－２－オール（５００ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３．０ｍＬ）中溶液に０℃で添加した。３０分後、１－ブロモ－３－（ブロモメチル）－５－フルオロベンゼン（４３８ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温に加温した。９．５時間後、飽和塩化アンモニウム水溶液（６ｍＬ）、水（６ｍＬ）、ジエチルエーテル（４０ｍＬ）、及び酢酸エチル（２０ｍＬ）を順次添加した。有機層を水とブラインとの混合物（１：１ｖ：ｖ、３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０～８％の酢酸エチル）によって精製して、中間体３２－１及び中間体３３－１の混合物を得た。ＬＣＭＳ：６６７．４［Ｍ＋Ｎａ］＋。
中間体３２－２：（Ｓ）－２－（（３－フルオロ－５－（メチルスルホニル）ベンジル）オキシ）－３－（オクタデシルオキシ）プロパン－１－オール：
中間体３３－２：（Ｒ）－１－（（３－フルオロ－５－（メチルスルホニル）ベンジル）オキシ）－３－（オクタデシルオキシ）プロパン－２－オール：
メタンスルフィン酸ナトリウム（４７．４ｍｇ、４６５μｍｏｌ）を、激しく撹拌した、中間体６９－１（２００ｍｇ、３１０μｍｏｌ）、（±）－トランス－１，２－ジアミノシクロヘキサン（１４．９μＬ、１２４μｍｏｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸銅（Ｉ）ベンゼン錯体（９．０ｍｇ、３１μｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（０．２ｍＬ）、及びジメチルスルホキシド（１．０ｍＬ）の混合物に室温で添加し、得られた混合物を１１０℃に加熱した。１７時間後、得られた混合物を室温に冷却し、ジエチルエーテル（４０ｍＬ）、酢酸エチル（２０ｍＬ）、及びアンモニア水溶液（３０重量％、１０ｍＬ）を順次添加した。有機層を水（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）に溶解させ、得られた混合物を室温で撹拌した。フッ化テトラブチルアンモニウム溶液（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ、９２９μＬ、９３０μｍｏｌ）を、シリンジを用いて添加した。３０分後、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）、ジエチルエーテル（４０ｍＬ）、及び酢酸エチル（２０ｍＬ）を順次添加した。有機層を水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０～４０％の酢酸エチル）によって精製して、中間体３２－２及び中間体３３－２を得た。中間体３２－２：ＬＣＭＳ：５３１．３。中間体３３－２：ＬＣＭＳ：５３１．３。
実施例３２：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－５－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル（（Ｒ）－２－（（３－フルオロ－５－（メチルスルホニル）ベンジル）オキシ）－３－（オクタデシルオキシ）プロピル）リン酸水素（（３２）：
化合物３２は、中間体６－３の代わりに中間体３２－２を用いて、化合物６と同様の方法で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．０９（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄｔ，Ｊ＝７．９，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄｔ，Ｊ＝９．３，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４２－４．３３（ｍ，１Ｈ），４．３０－４．１９（ｍ，２Ｈ），４．１９－４．０５（ｍ，２Ｈ），４．０５－３．９６（ｍ，１Ｈ），３．８９－３．７９（ｍ，１Ｈ），３．６４－３．５２（ｍ，２Ｈ），３．４７（ｔｄ，Ｊ＝６．６，２．１Ｈｚ，２Ｈ），３．１４（ｓ，３Ｈ），１．６３－１．５０（ｍ，２Ｈ），１．４１－１．２１（ｍ，３０Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：８８２．４［Ｍ－Ｈ］－。
実施例３３：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－５－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル（（Ｒ）－１－（（３－フルオロ－５－（メチルスルホニル）ベンジル）オキシ）－３－（オクタデシルオキシ）プロパン－２－イル）リン酸水素（（３３）：
化合物３３は、中間体６－３の代わりに中間体３３－２を用いて、化合物６と同様の方法で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．０３（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．６７－７．４４（ｍ，２Ｈ），７．３３－７．２２（ｍ，１Ｈ），７．２１－７．１５（ｍ，１Ｈ），５．３７－５．３２（ｍ，１Ｈ），４．９５－４．６８（ｍ，３Ｈ），４．４１－３．７３（ｍ，６Ｈ），３．７２－３．３７（ｍ，４Ｈ），３．１３（ｓ，３Ｈ），１．７６－１．４０（ｍ，２Ｈ），１．３７－１．１９（ｍ，３０Ｈ），１．０１－０．８３（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：８８２．４［Ｍ－Ｈ］－。
中間体３４－１：（Ｓ）－４－（（１－ヒドロキシ－３－（オクタデシルオキシ）プロパン－２－イル）オキシ）－２．６－ジメトキシベンゾニトリル：
水素化ナトリウム（鉱油中６０重量％の分散液、６８．１ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）を、激しく撹拌した、（Ｒ）－１－（オクタデシルオキシ）－３－（トリチルオキシ）プロパン－２－オール（国際公開第２０１００５２７１８号）（４００ｍｇ、６８２μｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）中溶液に室温で添加した。２３分後、４－クロロ－２，６－ジメトキシベンゾニトリル（Ｌｉ，Ｗ；Ｓｕｎ，Ｐ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０１２，７７，８３６２）（２０２ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３．０ｍＬ）を順次添加し、得られた混合物を９０℃に加熱した。３１分後、得られた混合物を室温に冷却した。３０分後、２－プロパノール（３．０ｍＬ）、メタノール（３．０ｍＬ）、及び濃塩酸（０．６ｍＬ）を順次添加し、得られた混合物を５０℃に加熱した。１２０分後、得られた混合物を室温に冷却した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）、及び酢酸エチル（２０ｍＬ）を順次添加した。有機層を水（２×８０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０％～４５％の酢酸エチル）によって精製して、中間体３４－１を得た。ＬＣＭＳ：５０６．４。
中間体３４－２：（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－６－シアノ－２，２－ジメチルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）メチル（２－クロロフェニル）（（Ｒ）－２－（４－シアノ－３，５－ジメトキシフェノキシ）－３－（オクタデシルオキシ）プロピル）ホスフェート：
２－クロロフェニルホスホロジクロリダート（６２５μＬ、３．８０ｍｍｏｌ）を、激しく撹拌した、１，２，４－トリアゾール（５５７ｍｇ、８．０７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．１２ｍＬ、８．０７ｍｍｏｌ）、ピリジン（１．０ｍＬ）、及びアセトニトリル（２．５ｍＬ）の混合物に、シリンジを用いて室温で１分間かけて添加した。２５分後、中間体３４－１（１．２０ｇ、２．３７ｍｍｏｌ）、ピリジン（５．０ｍＬ）、及びアセトニトリル（１．５ｍＬ）の混合物を、シリンジを用いて添加した。７６分後、中間体１－４（１．８９ｇ、５．６９ｍｍｏｌ）、１－メチルイミダゾール（５６７μＬ、７．１２ｍｍｏｌ）、及びアセトニトリル（２．０ｍＬ）を順次添加した。４１０分後、クエン酸（６．０ｇ）の水（８０ｍＬ）中溶液を添加し、水層を酢酸エチル（１２０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０～５％のメタノール）によって精製して、中間体３４－２を得た。ＬＣＭＳ：１００９．５。
実施例３４：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－５－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル（（Ｒ）－２－（４－シアノ－３．５－ジメトキシフェノキシ）－３－（オクタデシルオキシ）プロピル）リン酸水素（３４）：
フッ化テトラブチルアンモニウム溶液（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ、３．００ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を、中間体３４－２（２．０２ｇ、２．００ｍｍｏｌ）、４－（ジメチルアミノ）ピリジン（７３３ｍｇ、６．００ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）、及び水（５４１μＬ、３０．０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、シリンジを用いて室温で添加し、得られた混合物を５０℃に加熱した。１８分後、得られた混合物を室温に冷却し、クロロトリメチルシラン（３８１μＬ、３．００ｍｍｏｌ）及び濃塩酸（４．８０ｍＬ、５８ｍｍｏｌ）を順次添加した。２時間後、得られた混合物を逆相分取ＨＰＬＣ（メタノール／水中０．１％のトリフルオロ酢酸）によって精製して、化合物３４を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．１０（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｓ，２Ｈ），４．８７－４．７９（ｍ，１Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｄｑ，Ｊ＝４．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．６，５．７，３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２１－４．１０（ｍ，４Ｈ），３．８８（ｓ，６Ｈ），３．７２（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５６－３．４１（ｍ，２Ｈ），１．６０－１．４８（ｍ，２Ｈ），１．３９－１．２３（ｍ，３０Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：８５７．４［Ｍ－Ｈ］－。
中間体３５－１：（Ｒ）－１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）ヘンイコサン－２－オール：
０℃のｔｅｒｔ－ブチル－［［（２Ｒ）－オキシラン－２－イル］メトキシ］－ジフェニル－シラン（２．００ｇ、６．４０ｍｍｏｌ）（Ｊｉｒｉ，Ｐ．；Ｉｓｔｖａｎ，Ｍ．Ｅ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．２００６，４７，５９３３）及びヨウ化銅（Ｉ）（２４４ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中混合物に、クロロ（オクタデシル）マグネシウム（ＴＨＦ中０．５Ｍ、１９．２ｍＬ、９．６０ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を室温に加温し、２時間撹拌した。次いで、反応物を０℃にて飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）で希釈した。次いで、水相を追加のジエチルエーテル（２×５０ｍＬ）で抽出し、プールした有機画分をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過及び濃縮に続いて、粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０～２０％の酢酸エチル）によって精製して、中間体３５－１を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．６７（ｄｔ，Ｊ＝７．９，１．５Ｈｚ，４Ｈ），７．４７－７．３５（ｍ，６Ｈ），３．７５－３．６０（ｍ，２Ｈ），３．４８（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，７．４Ｈｚ，１Ｈ），１．４５－１．１６（ｍ，３６Ｈ），１．０７（ｓ，９Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
中間体３５－２：（Ｒ）－３－（（（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）ヘニコサン－２－イル）オキシ）メチル）－５－フルオロベンゾニトリル：
水素化ナトリウム（鉱油中６０重量％の分散液、５１６ｍｇ、１３．５ｍｍｏｌ）を、３５－１（３．０６ｇ、５．３９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２４ｍＬ）中撹拌溶液に０℃で添加した。３０分後、３－（ブロモメチル）－５－フルオロ－ベンゾニトリル（１．７３ｇ、８．０９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を５５℃に加温し、一晩撹拌した。次いで、懸濁液を０℃に冷却し、水（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過及び濃縮に続いて、粗残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０～３０％の酢酸エチル）によって精製して、中間体３５－２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．７３－７．６１（ｍ，４Ｈ），７．５３－７．２０（ｍ，９Ｈ），４．７２（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８３－３．６２（ｍ，２Ｈ），３．５５－３．４６（ｍ，１Ｈ），１．７３－１．１５（ｍ，３６Ｈ），１．０８（ｓ，９Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
中間体３５－３：（Ｒ）－３－フルオロ－５－（（（１－ヒドロキシヘンイコサン－２－イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル：
フッ化テトラブチルアンモニウム（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ、６．０３ｍＬ、６．０３ｍｍｏｌ）を、中間体３５－２（３．５２ｇ、５．０３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中撹拌溶液に０℃で添加した。得られた混合物を室温に加温し、１時間撹拌し、その時点で水（２０ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過及び濃縮に続いて、粗残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０～５０％の酢酸エチル）によって精製して、中間体３５－３を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．４７（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄｔ，Ｊ＝９．１，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３２－７．２３（ｍ，１Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｑｄ，Ｊ＝６．２，３．２Ｈｚ，１Ｈ），１．８５－１．０５（ｍ，３６Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。
中間体３５－４：（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－６－シアノ－２，２－ジメチルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）メチル（２－クロロフェニル）（（Ｒ）－２－（（３－シアノ－５－フルオロベンジル）オキシ）ヘニコシル）ホスフェート：
２－クロロフェニルホスホロジクロリダート（５０５μＬ、３．０７ｍｍｏｌ）を、激しく撹拌した、１，２，４－トリアゾール（４５５ｍｇ、６．５９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（９１９μＬ、６．５９ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（６ｍＬ）、及びピリジン（６ｍＬ）の混合物に、シリンジを用いて室温で添加した。４０分後、アセトニトリル（６ｍＬ）及びピリジン（６ｍＬ）中の中間体３５－３（１．４２ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌した。次いで、（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－４－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－６－（ヒドロキシメチル）－２，２－ジメチルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－カルボニトリル（８６４ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）を一度に加え、得られた懸濁液を室温で撹拌した。１５時間後、混合物を濃縮し、得られた生成物にクエン酸（２０ｍＬ、水中２０重量％）、水酸化ナトリウム（５ｍＬ、１Ｎ）、及び酢酸エチル（１００ｍＬ）を添加した。水相を追加の酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機画分をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過及び濃縮後、粗残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０～１５％のメタノール）によって精製して、中間体３５－４を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ７．９４－７．８６（ｍ，１Ｈ），７．５４－７．３２（ｍ，５Ｈ），７．２４－７．１０（ｍ，２Ｈ），６．９４－６．８３（ｍ，１Ｈ），６．８０－６．７０（ｍ，１Ｈ），６．３７（ｓ，２Ｈ），５．４４－５．２４（ｍ，１Ｈ），５．０２－４．８６（ｍ，１Ｈ），４．７３－４．３０（ｍ，５Ｈ），４．２９－４．１６（ｍ，１Ｈ），４．１３－４．０２（ｍ，１Ｈ），３．６８－３．５２（ｍ，１Ｈ），１．６９－１．６６（ｍ，３Ｈ），１．５５－１．１７（ｍ，３９Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：９６５．４。
中間体３５－５：（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－６－シアノ－２，２－ジメチルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）メチル（（Ｒ）－２－（（３－シアノ－５－フルオロベンジル）オキシ）ヘニコシル）リン酸水素：
室温の３５－４（２．２５ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（８５９ｍｇ、６．９９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）及びアセトニトリル（５ｍＬ）中溶液に、水（２．２ｍＬ）中のフッ化セシウム（１０６２ｍｇ、６．９９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃に加温し、２時間撹拌した。次いで、水酸化ナトリウム（１Ｎ、２．５ｍＬ）及びクエン酸（水中２０重量％、１２．５ｍＬ）を順次添加し、混合物を２－メチルテトラヒドロフラン及び酢酸エチルの３：２混合物（３×５０ｍＬ）で抽出した。次いでプールした有機画分をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過及び濃縮に続いて、残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０～５０％のメタノール）によって精製して、３５－５を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８８（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．４５－７．３５（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），５．４１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｄｄ，Ｊ＝６．６，３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６０－４．５４（ｍ，１Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１０－４．０２（ｍ，２Ｈ），３．９０－３．７３（ｍ，２Ｈ），３．５９－３．４４（ｍ，１Ｈ），１．７２（ｓ，３Ｈ），１．４８－１．２０（ｍ，３９Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：８５３．５［Ｍ－Ｈ］－。
実施例３５：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－５－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル（（Ｒ）－２－（（３－シアノ－５－フルオロベンジル）オキシ）ヘニコシル）リン酸水素（３５）：
濃塩酸（２．００ｍＬ、２４．０ｍｍｏｌ）を、３５－５（１．７１ｇ、２．００ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中溶液に添加した。３時間後、反応物を０℃に冷却し、水酸化ナトリウム（２．３２ｍＬ）及びリン酸（０．３０８ｍＬ）でクエンチした。混合物を、２－メチルテトラヒドロフラン及び酢酸エチルの３：２混合物（３×５０ｍＬ）で抽出した。次いでプールした有機画分をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過及び濃縮に続いて、残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０～５０％のメタノール）によって精製して、化合物３５を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．０５（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．４７－７．３６（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８２－４．７２（ｍ，２Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３９－４．３２（ｍ，１Ｈ），４．２９－４．１４（ｍ，２Ｈ），４．１４－４．０３（ｍ，１Ｈ），３．９８－３．９０（ｍ，１Ｈ），３．９０－３．８０（ｍ，１Ｈ），３．６６－３．５５（ｍ，１Ｈ），１．５７－１．２１（ｍ，３６Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：８１３．４［Ｍ－Ｈ］－。
中間体３６－１：（Ｒ）－３－（（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－３－（オクタデシルオキシ）プロポキシ）メチル）－５－フルオロベンゾニトリル：
中間体３６－１は、１－ブロモ－３－（ブロモメチル）－５－フルオロベンゼンの代わりに５－（ブロモメチル）－３－フルオロベンゾニトリルを用いて、中間体３３－１と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ：６１４．４［Ｍ＋Ｎａ］＋。
中間体３６－２：（Ｒ）－３－フルオロ－５－（（２－ヒドロキシ－３－（オクタデシルオキシ）プロポキシ）メチル）ベンゾニトリル：
中間体３６－２は、中間体２－１の代わりに中間体３６－１を用いて、中間体２－２と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ：４７８．４。
実施例３６：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－５－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル（（Ｒ）－１－（（３－シアノ－５－フルオロベンジル）オキシ）－３－（オクタデシルオキシ）プロパン－２－イル）リン酸水素（３６）：
化合物３６は、中間体３３－２の代わりに中間体３６－２を用いて、化合物３３と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．０５（ｓ，１Ｈ），７．６０－７．３７（ｍ，３Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．３８－５．０４（ｍ，１Ｈ），４．９７－３．８７（ｍ，９Ｈ），３．８３－３．４０（ｍ，４Ｈ），１．６４－１．４９（ｍ，２Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，３０Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：８２９．４［Ｍ－Ｈ］－。
中間体３７－１：（Ｓ）－２－（（１－ヒドロキシ－３－（オクタデシルオキシ）プロパン－２－イル）アミノ）安息香酸
リン酸カリウム（４８．２ｍｇ、２２７μｍｏｌ）を、激しく撹拌した、中間体１－２（３０．０ｍｇ、８７．３μｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（５．０ｍｇ、２６μｍｏｌ）、（±）－１，１’－ビ（２－ナフトール）（１５．０ｍｇ、５２．４μｍｏｌ）、２－ブロモ安息香酸（１７．６ｍｇ、８７．３μｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．６ｍＬ）の混合物に室温で添加した。２１時間後、得られた混合物を１００℃に加熱した。１５０分後、得られた混合物を室温に冷却し、ジエチルエーテル（４０ｍＬ）、酢酸エチル（２０ｍＬ）、及びクエン酸水溶液（１０重量％、１０ｍＬ）を順次添加した。有機層を水（２×４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０％～５５％の酢酸エチル）によって精製して、中間体３７－１を得た。ＬＣＭＳ：４６２．４［Ｍ－Ｎａ］－。
実施例３７：２－（（（２Ｒ）－１－（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－５－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）オキシ）－３－（オクタデシルオキシ）プロパン－２－イル）アミノ）安息香酸（３７）：
化合物３７は、中間体６－３の代わりに中間体３７－１を用いて、化合物６と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．９４（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３１－７．２２（ｍ，１Ｈ），７．１５－７．００（ｍ，２Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４２－４．３３（ｍ，１Ｈ），４．２９（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２５－４．１４（ｍ，１Ｈ），４．１４－４．０４（ｍ，１Ｈ），４．０３－３．９５（ｍ，１Ｈ），３．９５－３．７７（ｍ，２Ｈ），３．６４（ｄｄ，Ｊ＝９．６，４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｄｄ，Ｊ＝９．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４６（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），１．６１－１．５０（ｍ，２Ｈ），１．４１－１．２２（ｍ，３０Ｈ），０．９５－０．８７（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：８１５．４［Ｍ－Ｈ］－。
中間体３８－１：（Ｓ）－２－（（１－ヒドロキシ－３－（オクタデシルオキシ）プロパン－２－イル）オキシ）ベンゾニトリル
水素化ナトリウム（鉱油中６０重量％の分散液、３４．１ｍｇ、８５２μｍｏｌ）を、激しく撹拌した、（Ｒ）－１－（オクタデシルオキシ）－３－（トリチルオキシ）プロパン－２－オール（国際公開第２０１００５２７１８号）（２００ｍｇ、３４１μｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（０．７ｍＬ）中溶液に室温で添加した。２５分後、２－フルオロベンゾニトリル（１６５ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．７ｍＬ）を順次添加し、得られた混合物を６５℃に加熱した。３０分後、得られた混合物を５分間かけて室温に冷却し、２－プロパノール（１．０ｍＬ）、メタノール（１．０ｍＬ）、クロロトリメチルシラン（１７２μＬ、１．３５ｍｍｏｌ）、及び濃塩酸（０．１ｍＬ）を順次添加し、得られた混合物を５０℃に加熱した。２１０分後、得られた混合物を室温に冷却した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）、ジエチルエーテル（４０ｍＬ）、及び酢酸エチル（２０ｍＬ）を順次添加した。有機層を水（２×４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０％～２０％の酢酸エチル）によって精製して、中間体３８－１を得た。ＬＣＭＳ：４４６．４。
中間体３８－２：（Ｓ）－２－（（１－ヒドロキシ－３－（オクタデシルオキシ）プロパン－２－イル）オキシ）安息香酸
水酸化カリウム水溶液（５０重量％、２００μＬ、２．６ｍｍｏｌ）を、激しく撹拌した、中間体３８－１（４９．０ｍｇ、１１０μｍｏｌ）、エタノール（１．０ｍＬ）、テトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）の混合物に、シリンジを用いて室温で添加し、得られた混合物を９０℃に加熱した。１５時間後、得られた混合物を室温に冷却し、塩化水素水溶液（２．０Ｍ、１０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）を順次添加した。水層をジエチルエーテルと酢酸エチルとの混合物（２：１ｖ：ｖ、５０ｍＬ）及びジクロロメタンと２－プロパノールとの混合物（４：１ｖ：ｖ、５０ｍＬ）で順次抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０％～６５％の酢酸エチル）によって精製して、中間体３８－２を得た。ＬＣＭＳ：４６３．４［Ｍ－Ｈ］－。
実施例３８：２－（（（２Ｒ）－１－（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－５－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）オキシ）－３－（オクタデシルオキシ）プロパン－２－イル）オキシ）安息香酸（３８）：
化合物３８は、中間体６－３の代わりに中間体３８－２を用いて、化合物６と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．９９（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５２－７．４１（ｍ，１Ｈ），７．３２－６．９６（ｍ，４Ｈ），４．８３－４．４８（ｍ，２Ｈ），４．４０－４．３３（ｍ，１Ｈ），４．３３－４．２９（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２０－４．１２（ｍ，１Ｈ），４．１２－４．０３（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７１－３．６９（ｍ，１Ｈ），３．４６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），１．５５－１．４６（ｍ，２Ｈ），１．３８－１．１６（ｍ，３０Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：８１６．４［Ｍ－Ｈ］－。
中間体３９－１：（Ｒ）－３－フルオロ－５－（（２－ヒドロキシ－３－（オクタデシルオキシ）プロポキシ）ベンゾニトリル
炭酸セシウム（１１５ｍｇ、３５１μｍｏｌ）を、激しく撹拌した、（Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－（オクタデシルオキシ）プロピル４－メチルベンゼンスルホン酸（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００９，５２，３４０８）（１００ｍｇ、２００μｍｏｌ）、３－フルオロ－５－ヒドロキシベンゾニトリル（２８．９ｍｇ、２１１μｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）の混合物に室温で添加し、得られた混合物を９０℃に加熱した。１９時間後、得られた混合物を室温に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）、ジエチルエーテル（４０ｍＬ）、及び酢酸エチル（２０ｍＬ）を順次添加した。有機層を水（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０％～１５％の酢酸エチル）によって精製して、中間体３９－１を得た。ＬＣＭＳ：４６４．３。
実施例３９：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－５－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル（（Ｒ）－１－（３－シアノ－５－フルオロフェノキシ）－３－（オクタデシルオキシ）プロパン－２－イル）リン酸水素（３９）：
化合物３９は、中間体３３－２の代わりに中間体３９－１を用いて、化合物３３と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．０４（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１１－７．００（ｍ，３Ｈ），５．１３－４．６５（ｍ，１Ｈ），４．５６－４．４４（ｍ，１Ｈ），４．４０－４．３２（ｍ，１Ｈ），４．２９（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２５－４．１７（ｍ，２Ｈ），４．１７－４．０８（ｍ，２Ｈ），３．７３－３．６１（ｍ，２Ｈ），３．４９－３．４１（ｍ，２Ｈ），１．５７－１．４８（ｍ，２Ｈ），１．４０－１．１８（ｍ，３０Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：８１５．４［Ｍ－Ｈ］－。
中間体４０－１：（Ｓ）－１－（オクタデシルオキシ）－３－フェニルプロパン－２－オール
フェニルリチウム溶液（ジブチルエーテル中１．８Ｍ、１．１１ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を、激しく撹拌した、ヨウ化銅（Ｉ）（１９１ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（１．２５ｍＬ）中混合物に、シリンジを用いて０℃で添加した。３０分後、（Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－（オクタデシルオキシ）プロピル４－メチルベンゼンスルホン酸（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００９，５２，３４０８）（１００ｍｇ、２００μｍｏｌ）及びジエチルエーテル（１．０ｍＬ）を順次添加し、得られた混合物を室温に加温した。２２時間後、飽和塩化アンモニウム水溶液（１ｍＬ）、アンモニア水溶液（３０重量％、１０ｍＬ）、ジエチルエーテル（４０ｍＬ）、及び酢酸エチル（２０ｍＬ）を順次添加した。有機層を水（２×２５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０％～１０％の酢酸エチル）によって精製して、中間体４０－１を得た。ＬＣＭＳ：４０５．４。
実施例４０：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－５－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル（（Ｓ）－１－（オクタデシルオキシ）－３－フェニルプロパン－２－イル）リン酸水素（４０）：
化合物４０は、中間体３３－２の代わりに中間体４０－１を用いて、化合物３３と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．９８（ｓ，１Ｈ），７．２７－７．１４（ｍ，６Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２６－４．６５（ｍ，２Ｈ），４．４８－４．３９（ｍ，１Ｈ），４．３６－４．２８（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，２Ｈ），３．５５－３．１２（ｍ，３Ｈ），２．９９－２．９１（ｍ，２Ｈ），１．５８－１．４８（ｍ，２Ｈ），１．４１－１．２２（ｍ，３０Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：７５６．４［Ｍ－Ｈ］－。
中間体４１－１：（Ｒ）フルオロ－６－（（２－ヒドロキシ－３－（オクタデシルオキシ）プロポキシ）ニコチノニトリル
中間体４１－１は、中間体３６－１の代わりに、６－フルオロニコチノニトリルを用いて、中間体３６－１と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ：４４７．４。
実施例４１：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－５－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル（（Ｒ）－１－（（５－シアノピリジン－２－イル）オキシ）－３－（オクタデシルオキシ）プロパン－２－イル）リン酸水素（４１）：
化合物４１は、中間体３３－２の代わりに中間体４１－１を用いて、化合物３３と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．４９（ｄｄ，Ｊ＝２．４，０．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２３－７．１４（ｍ，１Ｈ），６．９６－６．９０（ｍ，１Ｈ），４．７７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６１－３．９９（ｍ，７Ｈ），３．７４－３．６８（ｍ，２Ｈ），３．５２－３．４０（ｍ，２Ｈ），１．６０－１．４２（ｍ，２Ｈ），１．３８－１．１７（ｍ，３０Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：７９８．４［Ｍ－Ｈ］－。
中間体４２－１：（Ｓ）－６－（（１－ヒドロキシ－３－（オクタデシルオキシ）プロパン－２－イル）アミノ）ニコチノニトリル
６－フルオロニコチノニトリル（１１．９ｍｇ、９７．８μｍｏｌ）を、中間体１－２（３３．６ｍｇ、９７．８μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３４．１μＬ、１９６μｍｏｌ）、及び１－メチルピロリジン－２－オン（１．２ｍＬ）の撹拌混合物に室温で添加し、得られた混合物を１２０℃に加熱した。１８時間２０分後、得られた混合物を室温に冷却し、ジエチルエーテル（４０ｍＬ）及び酢酸エチル（２０ｍＬ）を順次添加した。有機層を水（２×４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０～７％のメタノール）によって精製して、中間体４２－１を得た。ＬＣＭＳ：４４６．４。
実施例４２：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－５－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル（（Ｒ）－２－（（５－シアノピリジン－２－イル）アミノ）－３－（オクタデシルオキシ）プロピル）リン酸水素（４２）：
化合物４２は、中間体６－３の代わりに中間体４２－１を用いて、化合物６と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．２９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３９－４．３０（ｍ，２Ｈ），４．２３（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２１－４．１４（ｍ，１Ｈ），４．１２－４．０２（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．５６（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．４６（ｔｄ，Ｊ＝６．５，１．９Ｈｚ，２Ｈ），１．６１－１．４８（ｍ，２Ｈ），１．４１－１．２２（ｍ，３０Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：７９７．４［Ｍ－Ｈ］－。
中間体４３－１：（Ｓ）－２－（（５－ブロモピリジン－３－イル）メトキシ）－３－（オクタデシルオキシ）プロパン－１－オール
中間体４３－１は、４－クロロ－２，６－ジメトキシベンゾニトリルの代わりに３－ブロモ－５－（ブロモメチル）ピリジンピリジン臭化水素酸塩を用いて、中間体３６－１と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ：５１４．３。
中間体４３－２：（Ｓ）－２－（（５－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル）メトキシ）－３－（オクタデシルオキシ）プロパン－１－オール
メタンスルフィン酸ナトリウム（２２．３ｍｇ、２１９μｍｏｌ）を、激しく撹拌した、中間体４３－１（７５．０ｍｇ、１４６μｍｏｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸銅（Ｉ）ベンゼン錯体（４．２ｍｇ、１５μｍｏｌ）、（±）－トランス－１，２－ジアミノシクロヘキサン（７．０μＬ、１２０μｍｏｌ）、ジメチルスルホキシド（１．０ｍＬ）、及びテトラヒドロフラン（０．２ｍＬ）の混合物に室温で添加し、得られた混合物を１１０℃に加熱した。１７時間後、得られた混合物を室温に冷却し、ジエチルエーテル（４０ｍＬ）、酢酸エチル（２０ｍＬ）、及びアンモニア水溶液（３０重量％、１０ｍＬ）を順次添加した。有機層を水（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０％～１００％の酢酸エチル）によって精製して、中間体４３－２を得た。ＬＣＭＳ：５１４．３。
実施例４３：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－５－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル（（Ｒ）－２－（（５－メチルスルホニル）ピリジン－３－イル）メトキシ）－３－（オクタデシルオキシ）プロピル）リン酸水素（４３）：
化合物４３は、中間体６－３の代わりに中間体４３－２を用いて、化合物６と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．９６（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９４－４．８０（ｍ，２Ｈ），４．７７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４０－４．３２（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２３－４．１５（ｍ，１Ｈ），４．１２－４．０５（ｍ，１Ｈ），４．０４－３．９６（ｍ，１Ｈ），３．９６－３．８８（ｍ，１Ｈ），３．８８－３．８１（ｍ，１Ｈ），３．６０－３．５２（ｍ，２Ｈ），３．４６（ｔｄ，Ｊ＝６．７，２．５Ｈｚ，２Ｈ），１．６２－１．５０（ｍ，２Ｈ），１．４２－１．２３（ｍ，３０Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：８６７．４。
中間体４４－１：（Ｒ）－３－フルオロ－５－（（（１－（オクタデシルオキシ）－３－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル
水素化ナトリウム（鉱油中６０重量％の分散液、２．９２ｇ、７３ｍｍｏｌ）を、激しく撹拌した、（Ｒ）－１－（オクタデシルオキシ）－３－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）プロパン－２－オール（１４．６ｇ、２９．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）中溶液に０℃で添加した。３０分後、３－（ブロモメチル）－５－フルオロベンゾニトリル（７．８１ｇ、３６．５ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（２３．５ｍＬ）を順次添加し、得られた混合物を６５℃に加熱した。１６時間後、得られた混合物を０℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液（８．５ｍＬ）、水（８．５ｍＬ）、飽和塩化アンモニウム溶液（３５ｍＬ）、ブライン（６７ｍＬ）、及びジエチルエーテル（４００ｍＬ）を順次添加した。有機層を水（１２５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０％～３．５％の酢酸エチル）によって精製して、中間体４４－１を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．４８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄｔ，Ｊ＝９．３，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄｔ，Ｊ＝７．９，１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．７４－３．６５（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５４（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，６．１Ｈｚ，１Ｈ），３．４６（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），１．６７－１．５３（ｍ，２Ｈ），１．４３－１．２１（ｍ，３０Ｈ），１．２０－０．９５（ｍ，２１Ｈ），０．９５－０．８３（ｍ，３Ｈ）。
中間体４４－２：（Ｓ）－３－フルオロ－５－（（（１－ヒドロキシ－３－（オクタデシルオキシ）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル
フッ化テトラブチルアンモニウム溶液（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ、５６．１ｍＬ、５６ｍｍｏｌ）を、中間体４４－１（１７．８ｇ、２８．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３７ｍＬ）中撹拌溶液に、シリンジを用いて室温で添加した。６０分後、飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）、ブライン（７５ｍＬ）、及びジエチルエーテル（４００ｍＬ）を順次添加した。有機層を水（１５０ｍＬ）で洗浄し、水層をジエチルエーテル（１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０％～２０％の酢酸エチル）によって精製して、中間体４４－２を得た。ＬＣＭＳ：４７８．４。
中間体４４－３：（Ｓ）－３－フルオロ－５－（（（１－ヒドロキシ－３－（オクタデシルオキシ）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル
水酸化カリウム水溶液（５０重量％、１．９０ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）を、激しく撹拌した、中間体４４－２（５００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、エタノール（８．０ｍＬ）、テトラヒドロフラン（３．０ｍＬ）の混合物に、シリンジを用いて室温で添加し、得られた混合物を９０℃に加熱した。１５時間後、得られた混合物を室温に冷却し、塩化水素水溶液（２Ｍ、１０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）を順次添加した。水層をジエチルエーテルと酢酸エチルとの混合物（２：１ｖ：ｖ、５０ｍＬ）及びジクロロメタンと２－プロパノールとの混合物（４：１ｖ：ｖ、５０ｍＬ）で順次抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０％～６５％の酢酸エチル）によって精製して、中間体４４－３を得た。ＬＣＭＳ：４９５．４［Ｍ－Ｈ］－。
実施例４４：３－（（（（２Ｒ）－１－（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－５－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）オキシ）－３－（オクタデシルオキシ）プロパン－２－イル）メチル）－５－フルオロ安息香酸（４４）：
化合物４４は、中間体６－３の代わりに中間体４４－３を用いて、化合物６と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．０６（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．６１－７．４７（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．８１－４．７３（ｍ，２Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４０－４．３５（ｍ，１Ｈ），４．３０－４．１８（ｍ，２Ｈ），４．１６－４．０７（ｍ，１Ｈ），４．０６－３．８９（ｍ，２Ｈ），３．８４－３．７５（ｍ，１Ｈ），３．６４－３．５２（ｍ，２Ｈ），３．４９－３．４２（ｍ，２Ｈ），１．６３－１．４９（ｍ，２Ｈ），１．３９－１．２１（ｍ，３０Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：８５０．２。
中間体４５－１：（Ｒ）－Ｎ－（２，３－ジヒドロキシプロピル）ステアラミド
Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩（４．８４ｍｇ、２５．３ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）－３－アミノプロパン－１，２－ジオール（１．７７ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）、ステアリン酸（５．４２ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）、４－（ジメチルアミノ）ピリジン（２３７ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（１２０ｍＬ）、及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（６５ｍＬ）の撹拌混合物に室温で添加した。７２時間後、得られた混合物を減圧下でその元の体積の約半分に濃縮し、得られた二相混合物を６５℃に加熱した。得られた均一な混合物を氷水（８００ｍＬ）に注ぎ、得られた二相混合物を濾過した。濾過ケーキを水（１５０ｍＬ）で洗浄し、沸騰エタノール（５０ｍＬ）に溶解させた。得られた溶液を室温に冷却し、得られた懸濁液を濾過した。濾過ケーキをエタノール（４℃、１００ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させて、中間体４５－１を得た。ＬＣＭＳ：３５８．３。
中間体４５－２：（Ｒ）－Ｎ－（２－ヒドロキシ－３－（トリチルオキシ）プロピル）ステアラミド
塩化トリチル（１．８０ｍｇ、６．４４ｍｍｏｌ）を、激しく撹拌した、中間体４５－１（２．１０ｇ、５．８６ｍｍｏｌ）のピリジン（１４．６ｍＬ、１８１ｍｍｏｌ）中溶液に室温で添加し、得られた混合物を５０℃に加熱した。４６時間後、得られた混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。酢酸エチル（２５０ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）を順次添加した。有機層を、塩化水素水溶液（０．３Ｍ）とブラインとの氷冷混合物（３：１ｖ：ｖ、２００ｍＬ）、並びに水、ブライン、及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１：１：１ｖ：ｖ：ｖ，１５０ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０％～３５％の酢酸エチル）によって精製して、中間体４５－２を得た。ＬＣＭＳ：６２２．４［Ｍ＋Ｎａ］＋。
中間体４５－３：（Ｒ）－Ｎ－（２－（（３－シアノ－５－フルオロベンジル）オキシ）－３－ヒドロキシプロピル）ステアリン酸アミド
中間体４５－３は、（Ｒ）－１－（オクタデシルオキシ）－３－（トリチルオキシ）プロパン－２－オールの代わりに中間体４５－２を用いて、また、中間体３６－１の代わりに５－（ブロモメチル）－３－フルオロベンゾニトリルを用いて、中間体３４－１と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ：４９１．４。
実施例４５：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－５－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル（（Ｒ）－２－（（３－シアノ－５－フルオロベンジル）オキシ）－３－ステアラミドプロピル）リン酸水素（４５）：
化合物４５は、中間体６－３の代わりに中間体４５－３を用いて、化合物６と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．０７（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３１－７．２６（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．８６－４．７２（ｍ，２Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３９－４．３１（ｍ，１Ｈ），４．２８－４．１５（ｍ，２Ｈ），４．１３－４．０４（ｍ，１Ｈ），４．０４－３．９６（ｍ，１Ｈ），３．９５－３．８６（ｍ，１Ｈ），３．７７－３．２８（ｍ，３Ｈ），２．２０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．６７－１．５０（ｍ，２Ｈ），１．４０－１．１６（ｍ，２８Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：８４２．４［Ｍ－Ｈ］－。
中間体４６－１：（Ｒ）－６－（（１－（オクタデシルオキシ）－３－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）プロパン－２－イル）オキシ）ピリダジン－３－カルボニトリル
水素化ナトリウム（鉱油中６０重量％の分散液、２６．８ｍｇ、６６９μｍｏｌ）を、激しく撹拌した、（Ｒ）－１－（オクタデシルオキシ）－３－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）プロパン－２－オール（１１２ｍｇ、２２３μｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．４ｍＬ）中溶液に０℃で添加した。３０分後、６－クロロピリダジン－３－カルボニトリル（１０９ｍｇ、７８０μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃に加熱した。６０分後、得られた混合物を室温に冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液（２ｍＬ）、ジエチルエーテル（４０ｍＬ）、酢酸エチル（２０ｍＬ）、及びブライン（１５ｍＬ）を順次添加した。有機層を水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０％～１０％の酢酸エチル）によって精製して、中間体４６－１を得た。ＬＣＭＳ：６２６．５［Ｍ＋Ｎａ］＋。
中間体４６－２：（Ｒ）－６－（２－ヒドロキシ－３－（オクタデシルオキシ）プロポキシ）ピリダジン－３－カルボニトリル
フッ化テトラブチルアンモニウム溶液（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ、４４６μＬ、４５０μｍｏｌ）を、中間体４６－１（１１２ｍｇ、１８５μｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）中撹拌溶液に、シリンジを用いて室温で添加した。１８分後、飽和塩化アンモニウム溶液（３ｍＬ）、ジエチルエーテル（４０ｍＬ）、及び酢酸エチル（２０ｍＬ）を順次添加した。有機層を水（４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０％～４０％の酢酸エチル）によって精製して、中間体４６－２を得た。ＬＣＭＳ：４４８．３。
実施例４６：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－５－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル（（Ｒ）－１－（（６－シアノピリジン－３－イル）オキシ）－３－（オクタデシルオキシ）プロパン－２－イル）リン酸水素（４６）：
化合物４６は、中間体３３－２の代わりに中間体４６－２を用いて、化合物３３と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．１２（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４３－７．３１（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８１－４．５４（ｍ，２Ｈ），４．４４－４．３２（ｍ，１Ｈ），４．３２－４．０４（ｍ，５Ｈ），４．０３－３．４２（ｍ，４Ｈ），１．６１－１．４８（ｍ，２Ｈ），１．４２－１．１０（ｍ，３０Ｈ），０．９６－０．８７（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：７９９．４［Ｍ－Ｈ］－。
中間体４７－１：メチル（Ｓ）－２－（（３－シアノ－５－フルオロベンジル）オキシ）－３－（トリチルオキシ）プロパノエート
カリウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ、５８０μＬ、５８０μｍｏｌ）を、メチル（Ｓ）－２－ヒドロキシ－３－（トリチルオキシ）プロパノエート（ＡＣＳ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２０１８，９，４３４）（２２１ｍｇ、６１０μｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）中撹拌溶液に、シリンジを用いて－７８℃で３分間かけて添加した。７分後、３－（ブロモメチル）－５－フルオロベンゾニトリル（１７０ｍｇ、７９３μｍｏｌ）を添加した。３分後、得られた混合物を０℃に加温した。１４０分後、飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）、ジエチルエーテル（４０ｍＬ）、及び酢酸エチル（２０ｍＬ）を順次添加した。有機層を水（４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０％～１００％のジクロロメタン）によって精製して、中間体４７－１を得た。ＬＣＭＳ：５１８．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
中間体４７－２：（Ｓ）－２－（（３－シアノ－５－フルオロベンジル）オキシ）－３－（トリチルオキシ）プロパン酸
水酸化リチウム水溶液（２．０Ｍ、６０１μＬ、１．２ｍｍｏｌ）を、激しく撹拌した、中間体４７－１（２３８ｍｇ、４８１μｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）中溶液に室温で添加した。１２０分後、リン酸水溶液（８５重量％、１３４μＬ、１．９ｍｍｏｌ）及び酢酸エチル（６０ｍＬ）を順次添加した。有機層を水とブラインとの混合物（４：１ｖ：ｖ、２×４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、中間体４７－２を得た。ＬＣＭＳ：４８０．２［Ｍ－Ｈ］－。
中間体４７－３：（Ｓ）－２－（（３－シアノ－５－フルオロベンジル）オキシ）－３－ヒドロキシ－Ｎ－オクタデシルプロパンアミド
Ｎ－［（ジメチルアミノ）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ－［４，５－ｂ］ピリジン－１－イルメチレン］－Ｎ－メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート Ｎ－オキシド（１３７ｍｇ、３６１μｍｏｌ）を、激しく撹拌した、中間体４７－２（１１６ｍｇ、２４１μｍｏｌ）、１－アミノオクタデカン（１３０ｍｇ、４８１μｍｏｌ）、４－メチルモルホリン（３９．６μＬ、３６１μｍｏｌ）、ジクロロメタン（１．０ｍＬ）、及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）の混合物に、室温で添加した。１８時間後、濃塩酸（２１０μＬ、２．５ｍｍｏｌ）、メタノール（１．０ｍＬ）、及び２－プロパノール（１．０ｍＬ）を順次添加し、得られた混合物を５０℃に加熱した。６０分後、得られた混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（２０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５ｍＬ）、及びジエチルエーテル（２０ｍＬ）を順次添加した。有機層を、水（４０ｍＬ）及びクエン酸水溶液（５重量％、４０ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０～７％のメタノール）によって精製して、中間体４７－３を得た。ＬＣＭＳ：４９１．４。
実施例４７：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－５－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル（（Ｓ）－２－（（３－シアノ－５－フルオロベンジル）オキシ）－３－（オクタデシルアミノ）－３－オキソプロピル）リン酸水素（４７）：
化合物４７は、中間体６－３の代わりに中間体４７－３を用いて、化合物６と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．０８（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８１－４．７１（ｍ，２Ｈ），４．６９（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３８－４．３０（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２３－４．１２（ｍ，１Ｈ），４．１２－４．０１（ｍ，３Ｈ），３．４７－３．１１（ｍ，３Ｈ），１．５８－１．４５（ｍ，２Ｈ），１．４０－１．２２（ｍ，３０Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：８４２．４［Ｍ－Ｈ］－。
実施例４８：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－５－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル（（Ｒ）－２－（４－シアノ－２－フルオロ－３－メトキシフェノキシ）－３－（オクタデシルオキシ）プロピル）リン酸水素（４８）：
化合物４８は、４－クロロ－２，６－ジメトキシベンゾニトリルの代わりに３，４－ジフルオロ－２－メトキシベンゾニトリルを用いて、中間体３４－１と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．０９（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．９，７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｐ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３７－４．３０（ｍ，１Ｈ），４．２５－４．２０（ｍ，１Ｈ），４．２０－４．１５（ｍ，１Ｈ），４．１２－４．０１（ｍ，６Ｈ），３．７４（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５１－３．４１（ｍ，２Ｈ），１．５７－１．４５（ｍ，２Ｈ），１．４０－１．２１（ｍ，３０Ｈ），０．９８－０．８８（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：８４５．４［Ｍ－Ｈ］－。
中間体４９－１：（Ｓ）－５－フルオロ－４－（（１－ヒドロキシ－３－（オクタデシルオキシ）プロパン－２－イル）オキシ）－２－メチルベンゾニトリル
中間体４９－１は、４－クロロ－２，６－ジメトキシベンゾニトリルの代わりに４，５－ジフルオロ－２－メチルベンゾニトリルを用いて、中間体３４－１と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ：４７８．４。
中間体４９－２：（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－６－シアノ－２，２－ジメチルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）メチルビス（２－クロロフェニル）リン酸水素
２－クロロフェニルホスホロジクロリダート（５６４μＬ、３．４９ｍｍｏｌ）を、激しく撹拌した、１，２，４－トリアゾール（４８４ｍｇ、７．０１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（９７７μＬ、７．０１ｍｍｏｌ）、及びテトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）の混合物に、シリンジを用いて室温で２分間かけて添加した。５０分後、中間体１－４（１．００ｇ、３．０２ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（３．０ｍＬ）、及び１－メチルイミダゾール（２７８μＬ、３．４９ｍｍｏｌ）を順次添加した。１３０分後、水（１．０ｍＬ）及びアセトニトリル（１．０ｍＬ）を順次添加した。１０分後、シリカゲル（１２ｇ）及びアセトニトリル（５０ｍＬ）を順次添加し、得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、中間体４９－２を得た。ＬＣＭＳ：５２２．１。
中間体４９－３：（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－６－シアノ－２，２－ジメチルテトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）メチル（２－クロロフェニル）（（Ｒ）－２－（４－シアノ－－２－フルオロ－５－メトキシフェノキシ）－３－（オクタデシルオキシ）プロピル）ホスフェート
ビス（２－オキソ－３－オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（８４．１ｍｇ、３３０μｍｏｌ）を、激しく撹拌した、中間体４９－１（７８．９ｍｇ、１６５μｍｏｌ）、中間体４９－２（８６．２ｍｇ、１６５μｍｏｌ）、トリエチルアミン（２７．６μＬ、１９８μｍｏｌ）、１－メチルイミダゾール（２６．３μＬ、３３０μｍｏｌ）、及びジクロロメタン（２．０ｍＬ）の混合物に室温で添加した。３０分後、ビス（２－オキソ－３－オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（４２．１ｍｇ、１６５μｍｏｌ）及び１－メチルイミダゾール（１３．２μＬ、１６５μｍｏｌ）を順次添加した。９０分後、ジエチルエーテル（４０ｍＬ）及び酢酸エチル（２０ｍＬ）を順次添加した。有機層を水と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液との混合物（４：１ｖ：ｖ、４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０～５％のメタノール）によって精製して、中間体４９－３を得た。ＬＣＭＳ：９８１．４。
実施例４９：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－５－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル（（Ｒ）－２－（４－シアノ－２－フルオロ－５－メチルフェノキシ）－３－（オクタデシルオキシ）プロピル）リン酸水素（４９）：
化合物４９は、中間体３４－２の代わりに中間体４９－３を用いて、化合物３４と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．０９（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８５－４．７８（ｍ，１Ｈ），４．７７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３８－４．３１（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２２－４．１５（ｍ，１Ｈ），４．１２－４．０３（ｍ，３Ｈ），３．７４（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５１－３．３９（ｍ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），１．５７－１．４４（ｍ，２Ｈ），１．３９－１．２０（ｍ，３０Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：８２９．４［Ｍ－Ｈ］－。
中間体５０－１：（Ｓ）－２－クロロ－３－フルオロ－５－（（（１－ヒドロキシ－３－（オクタデシルオキシ）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル
ｎ－ブチルリチウム溶液（ヘキサン中２．５０Ｍ、９４２μＬ、２．３６ｍｍｏｌ）を、激しく撹拌した、２，２，６，６－テトラメチルピペリジン（３９７μＬ、２．３６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）中溶液に、シリンジを用いて０℃で１分間かけて添加した。１５分後、得られた混合物を１０分間かけて－７８℃に冷却した。中間体４４－２（５００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６．０ｍＬ）中溶液を、シリンジを用いて２分間かけて添加した。１３３分後、ヘキサクロロエタン（３７２ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６．０ｍＬ）中溶液をシリンジを用いて添加し、得られた混合物を０℃に加温した。７０分後、得られた混合物を室温に加温した。６０分後、クエン酸水溶液（１０重量％、４０ｍＬ）、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）、及び酢酸エチル（２５ｍＬ）を順次添加した。有機層を水（８０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０％～２５％の酢酸エチル）によって精製して、中間体５０－１を得た。ＬＣＭＳ：５１２．３。
実施例５０：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－５－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル（（Ｒ）－２－（（４－クロロ－３－シアノ－５－フルオロベンジル）オキシ）－３－（オクタデシルオキシ）プロピル）リン酸水素（５０）：
化合物５０は、中間体６－３の代わりに中間体５０－１を用いて、化合物６と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．０３（ｓ，１Ｈ），７．６５－７．５６（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９５－４．７３（ｍ，２Ｈ），４．６７（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４０－４．３１（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２３－４．１４（ｍ，１Ｈ），４．１３－４．０４（ｍ，１Ｈ），４．０３－３．８５（ｍ，２Ｈ），３．８５－３．７４（ｍ，１Ｈ），３．６１－３．４１（ｍ，４Ｈ），１．６４－１．４９（ｍ，２Ｈ），１．４３－１．２２（ｍ，３０Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：８６３．４［Ｍ－Ｈ］－。
中間体５１－１：（Ｓ）－２－アリル－３－フルオロ－５－（（（１－ヒドロキシ－３－（オクタデシルオキシ）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル
アリルトリブチルスタンナン（１８２μＬ、５８６μｍｏｌ）を、激しく撹拌した、中間体５０－１（５０．０ｍｇ、９７．６μｍｏｌ）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（１８．６ｍｇ、３９．１μｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（８．９ｍｇ、９．８μｍｏｌ）、及び１，４－ジオキサン（１．５ｍＬ）の混合物に、シリンジを用いて室温で添加し、得られた混合物を１０５℃に加熱した。３５分後、得られた混合物を室温に冷却し、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０～２５％の酢酸エチル）によって精製して、中間体５１－１を得た。ＬＣＭＳ：５１８．４。
中間体５１－２：（Ｒ）－２－（（４－アリル－３－シアノ－５－フルオロベンジル）オキシ）－３－（オクタデシルオキシ）プロピル（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－５－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル）リン酸水素
中間体５１－２は、中間体５２－１の代わりに中間体５１－１を用いて、化合物５２と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ：８６９．４［Ｍ－Ｈ］－。
実施例５１：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－５－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル（（Ｒ）－２－（（３－シアノ－５－フルオロ－４－プロピルベンジル）オキシ）－３－（オクタデシルオキシ）プロピル）リン酸水素（（５１）：
室温の、激しく撹拌した、中間体５１－２（４５．０ｍｇ、５１．７μｍｏｌ）、パラジウム（炭素上１０重量％、１６．５ｍｇ、１５．５μｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）、ジクロロメタン（０．３ｍＬ）、及びエタノール（０．８ｍＬ）の混合物を、水素ガス（バルーン）雰囲気下に置いた。７２分後、得られた混合物をセライトで濾過した。濾過ケーキをジクロロメタン（３ｍＬ）で抽出し、合わせた濾液を減圧下で濃縮した。残渣を逆相分取ＨＰＬＣ（メタノール／水中０．１％のトリフルオロ酢酸）によって精製して、化合物５１を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．０４（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２８－７．２１（ｍ，１Ｈ），７．２０－７．１３（ｍ，１Ｈ），５．１７－５．００（ｍ，１Ｈ），４．８０－４．５９（ｍ，２Ｈ），４．３９－４．３０（ｍ，１Ｈ），４．２８－４．１６（ｍ，２Ｈ），４．１４－４．０３（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｄｔ，Ｊ＝１１．０，５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．７８（ｓ，１Ｈ），３．６２－３．４８（ｍ，２Ｈ），３．４８－３．４０（ｍ，２Ｈ），２．８３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．７４－１．６１（ｍ，２Ｈ），１．６１－１．５０（ｍ，２Ｈ），１．３９－１．１７（ｍ，３０Ｈ），０．９９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：８７１．５［Ｍ－Ｈ］－。
中間体５２－１：（Ｓ）－５－フルオロ－４－（（１－ヒドロキシ－３－（オクタデシルオキシ）プロパン－２－イル）オキシ）－２－メトキシベンゾニトリル
中間体５２－１は、４－クロロ－２，６－ジメトキシベンゾニトリルの代わりに４，５－ジフルオロ－２－メトキシベンゾニトリルを用いて、中間体３４－１と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ：４９４．４。
実施例５２：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－５－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル（（Ｒ）－２－（４－シアノ－２－フルオロ－５－メトキシフェノキシ）－３－（オクタデシルオキシ）プロピル）リン酸水素（５２）：
ビス（２－オキソ－３－オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（１５０ｍｇ、５９０μｍｏｌ）を、激しく撹拌した、中間体５２－１（９７．１ｍｇ、１９７μｍｏｌ）、中間体４９－２（１０３ｍｇ、１９７μｍｏｌ）、トリエチルアミン（３２．９μＬ、２４２μｍｏｌ）、１－メチルイミダゾール（４７．０μＬ、５９０μｍｏｌ）、及びジクロロメタン（２．０ｍＬ）の混合物に室温で添加した。１６時間４５分後、得られた混合物を減圧下で濃縮した。テトラヒドロフラン（０．３ｍＬ）、水（１７７μＬ、９．８３ｍｍｏｌ）、及び４－（ジメチルアミノ）ピリジン（７２．１ｍｇ、５９０μｍｏｌ）を順次添加し、得られた混合物を室温で激しく撹拌した。フッ化テトラブチルアンモニウム溶液（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ、３９３μＬ、３９０μｍｏｌ）を、シリンジを用いて添加し、得られた混合物を６５℃に加熱した。３０分後、得られた混合物を室温に冷却した。５分後、クロロトリメチルシラン（４９．９μＬ、３９３μｍｏｌ）及び濃塩酸（６５０μＬ、７．８ｍｍｏｌ）を順次添加した。３時間後、得られた混合物を逆相分取ＨＰＬＣ（メタノール／水中０．１％のトリフルオロ酢酸）によって精製して、化合物５３を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．０８（ｓ，１Ｈ），７．３６－７．２５（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．９５－４．８０（ｍ，１Ｈ），４．７６（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３９－４．３１（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２２－４．１４（ｍ，１Ｈ），４．１２－４．０２（ｍ，３Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５５－３．３８（ｍ，２Ｈ），１．６２－１．４４（ｍ，２Ｈ），１．４３－１．１７（ｍ，３０Ｈ），０．９５－０．８５（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：８４５．４［Ｍ－Ｈ］－。
中間体５３－１：（Ｓ）－３－フルオロ－５－（（（１－ヒドロキシ－３－（オクタデシルオキシ）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）－２－メチルベンゾニトリル
中間体５３－１は、アリルトリブチルスタンナンの代わりにテトラメチルスタンナンを用いて、中間体５１－１と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ：４９２．４。
実施例５３：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－５－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル（（Ｒ）－２－（（３－シアノ－５－フルオロ－４－メチルベンジル）オキシ）－３－（オクタデシルオキシ）プロピル）リン酸水素（５３）：
化合物５３は、中間体６－３の代わりに中間体５３－１を用いて、化合物６と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．９６（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１３－７．０１（ｍ，２Ｈ），４．９８－４．７６（ｍ，１Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３８－４．３１（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２２－４．１３（ｍ，１Ｈ），４．１１－４．０４（ｍ，１Ｈ），４．０３－３．８２（ｍ，２Ｈ），３．８１－３．６９（ｍ，１Ｈ），３．６１－３．３４（ｍ，４Ｈ），２．４２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，３Ｈ），１．６０－１．５０（ｍ，２Ｈ），１．４１－１．２２（ｍ，３０Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：８４３．４［Ｍ－Ｈ］－。
中間体５４－１：（Ｓ）－２－クロロ－５－（（（１－ヒドロキシ－３－（オクタデシルオキシ）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）－３－メトキシベンゾニトリル
ナトリウムメトキシド溶液（メタノール中２５重量％、３８９μＬ、１．７ｍｍｏｌ）を、激しく攪拌した、中間体５０－１（１７．０ｍｇ、３３．２μｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（０．５ｍＬ）中溶液に、シリンジを用いて室温で添加した。７５分後、飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）、ジエチルエーテル（４０ｍＬ）、及び酢酸エチル（２０ｍＬ）を順次添加した。有機層を水（２×４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０％～６０％の酢酸エチル）によって精製して、中間体５４－１を得た。ＬＣＭＳ：５２４．３。
実施例５４：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－５－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル（（Ｒ）－２－（（４－クロロ－３－シアノ－５－メトキシベンジル）オキシ）－３－（オクタデシルオキシ）プロピル）リン酸水素（５４）：
化合物５４は、中間体６－３の代わりに中間体５４－１を用いて、化合物６と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８６（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９６－４．８０（ｍ，１Ｈ），４．６９（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４０－４．３２（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２０－４．１１（ｍ，１Ｈ），４．１１－４．０２（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．９４－３．７９（ｍ，２Ｈ），３．７７－３．６８（ｍ，１Ｈ），３．５３－３．３６（ｍ，４Ｈ），１．５９－１．４８（ｍ，２Ｈ），１．４１－１．２１（ｍ，３０Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：８７５．４［Ｍ－Ｈ］－。
中間体５５－１：４－（ヒドロキシメチル）－２，６－ジメトキシベンゾニトリル
Ｎ－ブチルリチウム溶液（ヘキサン中２．５５Ｍ、１．６２ｍＬ、４．１３ｍｍｏｌ）を、４－ブロモ－２，６－ジメトキシベンゾニトリル（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０２０，６３，４９７８）（１．００ｇ、４．１３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中撹拌溶液に、シリンジを用いて－７８℃で滴下した。３２分後、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（６４０μＬ、８．２６ｍｍｏｌ）を、シリンジを用いて添加し、得られた混合物を０℃に加温した。６１分後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４．１３ｍＬ）、水素化ホウ素ナトリウム（７８１ｍｇ、２０．７ｍｍｏｌ）、及びメタノール（３０ｍＬ）を順次添加した。１時間後、酢酸エチルを添加した。有機層を水、水、及び水とブラインとの混合物で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％～８０％の酢酸エチル）によって精製して、中間体５５－１を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ６．６０（ｓ，２Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｓ，６Ｈ）。
中間体５５－２：４－（ブロモメチル）－２，６－ジメトキシベンゾニトリル
四臭化炭素（７２１ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）を、中間体５５－１（３３６ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（５７０ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）、及びジクロロメタン（２７ｍＬ）の撹拌混合物に０℃で添加した。１５分後、メタノール（０．１ｍＬ）を添加し、得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０％～４０％の酢酸エチル）によって精製して、中間体５５－２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ６．６０（ｓ，２Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｓ，６Ｈ）。
中間体５５－３：（Ｓ）－４－（（（１－ヒドロキシ－３－（オクタデシルオキシ）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）－２．６－ジメトキシベンゾニトリル
中間体５５－３は、３－（ブロモメチル）－５－フルオロベンゾニトリルの代わりに中間体５５－２を用いて、中間体４４－２と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ：５２０．４。
実施例５５：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－５－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル（（Ｒ）－２－（（４－シアノ－３．５－ジメトキシベンジル）オキシ）－３－（オクタデシルオキシ）プロピル）リン酸水素（５５）：
Figure 2023547599000192
化合物５５は、中間体３４－１の代わりに中間体５５－３を用いて、化合物３６と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．０７（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｓ，２Ｈ），４．７８－４．６６（ｍ，３Ｈ），４．３８－４．３１（ｍ，１Ｈ），４．２６－４．１７（ｍ，２Ｈ），４．１５－３．９４（ｍ，３Ｈ），３．９１（ｓ，６Ｈ），３．８５－３．７８（ｍ，１Ｈ），３．６５－３．５３（ｍ，２Ｈ），３．５３－３．４３（ｍ，２Ｈ），１．６２－１．４９（ｍ，２Ｈ），１．４０－１．２４（ｍ，３０Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：８７１．４［Ｍ－Ｈ］－。
中間体５６－１：（Ｒ）－３－（（（１－（アリルオキシ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）－５－フルオロベンゾニトリル
中間体５６－１は、（Ｒ）－１－（オクタデシロキシ）－３－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）プロパン－２－オールの代わりに（Ｒ）－１－（アリルオキシ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）プロパン－２－オール（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００３，６８，６７６０）を用いて、中間体４４－１と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．７２－７．６１（ｍ，４Ｈ），７．５４－７．３０（ｍ，８Ｈ），７．３０－７．２２（ｍ，１Ｈ），６．００－５．８３（ｍ，１Ｈ），５．２９（ｄｑ，Ｊ＝１７．３，１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２２（ｄｑ，Ｊ＝１０．４，１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），４．０２（ｄｔ，Ｊ＝５．７，１．５Ｈｚ，２Ｈ），３．８３－３．５２（ｍ，５Ｈ），１．０８（ｓ，９Ｈ）。
中間体５６－２：（Ｒ）－３－（（（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－３－ヒドロキシプロパン－２－イル）オキシ）メチル）－５－フルオロベンゾニトリル
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６０．１ｍｇ、５２．０μｍｏｌ）を、中間体５６－１（１．３１ｇ、２．６１ｍｍｏｌ）、１，３－ジメチルバルビツール酸（８１２ｍｇ、５．２０ｍｍｏｌ）、メタノール（６．４ｍＬ）、及びジクロロメタン（６．４ｍＬ）の撹拌混合物に室温で添加し、得られた混合物を３５℃に加熱した。１６時間後、得られた混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０～２７％の酢酸エチル）によって精製して、中間体５６－２及び１，３－ジメチルバルビツール酸の混合物を得た。得られた混合物をシリカゲル上の塩基性アルミナのカラムでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０％～６０％の酢酸エチル）によって精製して、中間体５６－２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．７４－７．５８（ｍ，４Ｈ），７．５２－７．２４（ｍ，９Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９１－３．７２（ｍ，４Ｈ），３．６７－３．５６（ｍ，１Ｈ），１．０８（ｓ，９Ｈ）。
中間体５６－３：（Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２－（（３－シアノ－５－フルオロベンジル）オキシ）プロパン酸
１，１，１－トリス（アセチルオキシ）－１，１－ジヒドロ－１，２－ベンズヨードキソール－３－（１Ｈ）－オン（１．１７ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）を、激しく撹拌した、中間体５６－２（８５２ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６．０ｍＬ）中溶液に０℃で添加した。４６分後、得られた混合物を室温に加温した。４６分後、得られた混合物を０℃に冷却し、チオ硫酸ナトリウム水溶液（１．０Ｍ、６．４３ｍＬ、６．４ｍｍｏｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）、及び酢酸エチル（２５ｍＬ）を順次添加した。有機層を水（７０ｍＬ）、水と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液との混合物（５：１ｖ：ｖ、１００ｍＬ）、及び水（１００ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ｔｅｒｔ－ブチルアルコール（７．５ｍＬ）、テトラヒドロフラン（４．０ｍＬ）、及び水（５．０ｍＬ）に溶解させ、得られた混合物を０℃に冷却した。リン酸二水素ナトリウム一水和物（１．０２ｇ、７．３５ｍｍｏｌ）、２－メチル－２－ブテン（３．９０ｍＬ、３６．８ｍｍｏｌ）、及び亜塩素酸ナトリウム（３３３ｍｇ、３．６８ｍｍｏｌ）を順次添加し、得られた混合物を５分間かけて１５℃に加温した。３００分後、硫酸水素ナトリウム水溶液（０．１Ｍ、１１０ｍＬ）を添加した。水層を、酢酸エチル（２×１２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、中間体５６－３を得た。ＬＣＭＳ：４７６．２［Ｍ－Ｈ］－。
中間体５６－４：（Ｓ）－２－（（３－シアノ－５－フルオロベンジル）オキシ）－３－ヒドロキシ－Ｎ－メチル－Ｎ－オクタデシルプロパンアミド
Ｎ－［（ジメチルアミノ）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ－［４，５－ｂ］ピリジン－１－イルメチレン］－Ｎ－メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート Ｎ－オキシド（１３５ｍｇ、３５５μｍｏｌ）を、激しく撹拌した、中間体５６－３（１１３ｍｇ、２３７μｍｏｌ）、Ｎ－メチルオクタデカン－１－アミン（１０１ｍｇ、３５５μｍｏｌ）、４－メチルモルホリン（３９．０μＬ、３５５μｍｏｌ）、ジクロロメタン（１．５ｍＬ）、及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）の混合物に室温で添加した。１８時間後、酢酸エチル（２０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５ｍＬ）、及びジエチルエーテル（４０ｍＬ）を順次添加した。有機層を、水（４０ｍＬ）及びクエン酸水溶液（５重量％、４０ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）に溶解させ、１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－オール（３２．４μＬ、３０８μｍｏｌ）及びフッ化テトラブチルアンモニウム溶液（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ、７１０μＬ、７１０μｍｏｌ）を順次添加した。３０分後、飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）、ジエチルエーテル（４０ｍＬ）、及び酢酸エチル（２０ｍＬ）を順次添加した。有機層を水（４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０％～１００％の酢酸エチル）によって精製して、中間体５６－４を得た。ＬＣＭＳ：５０５．４。
実施例５６：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－５－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル（（Ｓ）－２－（（３－シアノ－５－フルオロベンジル）オキシ）－３－（メチル（オクタデシル）アミノ）－３－オキソプロピル）リン酸水素（５６）：
化合物５６は、中間体４９－１の代わりに中間体５６－４を用いて、化合物４９と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．１０（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９５－４．６５（ｍ，２Ｈ），４．６５－４．５７（ｍ，２Ｈ），４．３９－４．３１（ｍ，１Ｈ），４．２８－４．１５（ｍ，２Ｈ），４．１５－４．０２（ｍ，３Ｈ），３．６１－３．４３（ｍ，２Ｈ），３．１２（ｓ，２Ｈ），２．９５（ｓ，１Ｈ），１．６７－１．４３（ｍ，１Ｈ），１．４１－１．１８（ｍ，３０Ｈ），１．０２－０．７８（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：８５６．４［Ｍ－Ｈ］－。
中間体５７－１：（Ｓ）－３－シアノ－Ｎ－（１－ヒドロキシ－３－（オクタデシルオキシ）プロパン－２－イル）ベンズアミド
１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（３４．６ｍｇ、１８０μｍｏｌ）を、高速撹拌した、中間体１－２（３１．０ｍｇ、９０．２μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（２．２ｍｇ、１８μｍｏｌ）、及び３－シアノ安息香酸（１３．３ｍｇ、９０．２μｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）中混合物に室温で添加した。１６時間後、反応物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０％～１００％の酢酸エチル）によって精製して、中間体５７－１を得た。ＬＣＭＳ：４７３．２。
実施例５７：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，３，４］トリアジン－７－イル）－５－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル（（Ｒ）－２－（２－シアノベンズアミド）－３－（オクタデシルオキシ）プロピル）リン酸水素（５７）：
１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（１３μＬ、９０μｍｏｌ）を、高速撹拌した、中間体６－２（２５．２ｍｇ、４４．８μｍｏｌ）及び中間体５７－１（２１．２ｍｇ、４４．８μｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）中混合物に室温で１分間かけて添加した。２０分後、水（５０μＬ）及び濃塩酸（３００μＬ、３．６０ｍｍｏｌ）を順次添加した。２時間後、得られた混合物を逆相分取ＨＰＬＣ（メタノール／水中０．１％のトリフルオロ酢酸）によって精製して、実施例５７を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．６３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２３－８．１５（ｍ，２Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｓ，２Ｈ），４．２６（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１７－４．００（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｓ，１Ｈ），３．５９（ｓ，１Ｈ），３．４８－３．４０（ｍ，４Ｈ），１．６７－１．５７（ｍ，２Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，３０Ｈ），０．９７－０．８６（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：８２６．１。
中間体５８－１：（Ｓ）－２－シアノ－Ｎ－（１－ヒドロキシ－３－（オクタデシルオキシ）プロパン－２－イル）ベンズアミド
中間体５８－１は、３－シアノ安息香酸の代わりに２－シアノ安息香酸を用いて、中間体５７－１と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ：４７３．４。
実施例５８：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－５－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル（（Ｒ）－２－（２－シアノベンズアミド）－３－（オクタデシルオキシ）プロピル）リン酸水素（５８）：
実施例５９は、中間体５７－１の代わりに中間体５８－１を使用して、実施例５７と同様の方法で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．９４（ｓ，１Ｈ），７．８４－７．７３（ｍ，４Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），４．３０（ｓ，２Ｈ），４．２３（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），４．１１（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０６－３．９８（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，５．３Ｈｚ，２Ｈ），３．４７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４２－３．３８（ｍ，１Ｈ），１．４１（ｓ，２Ｈ），１．３１（ｓ，３０Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：８２６．５。
中間体５９－１：２－テトラデコキシエタノール
エチレングリコール（０．８３８ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（６ｍＬ）中溶液に、ＮａＨ（６０％の油分散液；１７２ｍｇ、４５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を室温で１０分間撹拌した。１－ブロモテトラデカン（０．８３２ｇ、３ｍｍｏｌ）及びＫＩ（４９８ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を９５℃で４時間加熱した。冷却後、混合物を氷水に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＡｃＯＥｔ／ヘキサン、１：２）によって精製して、５９－１を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ３．８１－３．７０（ｍ，２Ｈ），３．６１－３．５３（ｍ，２Ｈ），３．４９（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），１．６８－１．５５（ｍ，２Ｈ），１．４２－１．２０（ｍ，２２Ｈ），０．９８－０．８３（ｍ，３Ｈ）。
実施例５９：［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－５－シアノ－３，４－ジヒドロキシ－テトラヒドロフラン－２－イル］メチル２－テトラデコキシエチルリン酸水素（５９）：
化合物５９は、中間体５９－１を使用して、実施例１９と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．９０（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．４８（ｑ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），３．４４－３．２４（ｍ，３Ｈ），１．５０（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２２Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ－０．７１。ＭＳ：６１２．２４（Ｍ＋１）。
中間体６０－１：２－ヘプタデコキシエタノール
エチレングリコール（０．８３８ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（６ｍＬ）中溶液に、ＮａＨ（６０％の油分散液；１７２ｍｇ、４５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を室温で１０分間撹拌した。１－ブロモヘプタデカン（０．９５８ｇ、３ｍｍｏｌ）及びＫＩ（４９８ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を９５℃で４時間加熱した。冷却後、混合物を氷水に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＡｃＯＥｔ／ヘキサン、１：２）によって精製して、中間体６０－１を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ３．７８－３．７２（ｍ，２Ｈ），３．５６（ｄｄ，Ｊ＝５．３，３．９Ｈｚ，２Ｈ），３．４９（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），１．６８－１．５０（ｍ，２Ｈ），１．２８（ｓ，２８Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例６０：［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－５－シアノ－３，４－ジヒドロキシ－テトラヒドロフラン－２－イル］メチル２－ヘプタデコキシエチルリン酸水素（６０）：
化合物６０は、中間体６０－１を使用して、実施例１９と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．９２（ｓ，１Ｈ），７．０６－６．９６（ｍ，２Ｈ），４．３８（ｍ，１Ｈ），４．２９（ｍ，１Ｈ），４．２０－４．００（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｍ，２Ｈ），３．４９（ｍ，２Ｈ），３．４３－３．３６（ｍ，２Ｈ），ｍ１．５１（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２８Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ０．５５。ＭＳ：６５４．３０（Ｍ＋１）。
中間体６１－１：３－テトラデシルスルファニルプロパン－１－オール
３－メルカプト－１－プロパノール（８２９ｍｇ、９ｍｍｏｌ）及び１－ブロモテトラデカン（０．８３２ｇ、３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３ｍＬ）及びＴＨＦ（３ｍＬ）中溶液に、ＫＯＨ粉末（６７３ｍｇ、１２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を氷水に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。抽出物を濃縮し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＡｃＯＥｔ／ヘキサン、１：２）によって精製して、６１－１を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ３．７９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．５９－２．４９（ｍ，２Ｈ），１．９２－１．８１（ｍ，２Ｈ），１．６５－１．５５（ｍ，２Ｈ），１．２８（ｓ，２２Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例６１：［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－５－シアノ－３，４－ジヒドロキシ－テトラヒドロフラン－２－イル］メチル３－テトラデシルスルファニルプロピルリン酸水素（６１）：
化合物６１は、中間体６１－１を使用して、実施例１９と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．９０（ｓ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｍ，１Ｈ），４．２１－３．９９（ｍ，２Ｈ），３．９１－３．６９（ｍ，２Ｈ），２．４８（ｍ，４Ｈ），１．７６（ｍ，２Ｈ），１．５２（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，２２Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ０．１５。ＭＳ：６４２．１８（Ｍ＋１）。
中間体６２－１：３－ヘプタデシルスルファニルプロパン－１－オール
中間体６２－１は、化合物６１－１と同様の方法で調製した。
実施例６２：［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－５－シアノ－３，４－ジヒドロキシ－テトラヒドロフラン－２－イル］メチル３－ヘプタデシルスルファニルプロピルリン酸水素（６２）：
化合物６２は、中間体６１－１の代わりに中間体６２－１を使用して、化合物６１と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．１６（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），４．７５（ｓ，１Ｈ），４．５６－３．９３（ｍ，６Ｈ），２．７３－２．３５（ｍ，４Ｈ），１．９０（ｓ，２Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），１．２９（ｓ，２８Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ－０．８９。ＭＳ：６８４．１７（Ｍ＋１）。
実施例６３：［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－５－シアノ－３，４－ジヒドロキシ－テトラヒドロフラン－２－イル］メチル３－ドデシルスルファニルプロピルリン酸水素（６３）：
化合物６３は、中間体３－（ドデシルチオ）プロパン－１－オールを使用して、６１と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．０８（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｍ，１Ｈ），４．３１－４．１７（ｍ，２Ｈ），４．１２（ｍ，１Ｈ），４．０２－３．８７（ｍ，２Ｈ），２．５２（ｄｔ，Ｊ＝２８．７，７．３Ｈｚ，４Ｈ），１．８４（ｐ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），１．５４（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．３０（ｍ，１８Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ０．１８。ＭＳ：６１４．１０（Ｍ＋１）。
中間体６４－１：（２Ｓ）－２－［（３－クロロ－２，４－ジフルオロ－フェニル）メトキシ］－３－オクタデコキシ－プロパン－１－オール：
中間体６４－１は、アルキル化剤として１－（ブロモメチル）－３－クロロ－２，４－ジフルオロベンゼンを使用して、中間体３６－２と同様の方法で合成した。
実施例６４：［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－５－シアノ－３，４－ジヒドロキシ－テトラヒドロフラン－２－イル］メチル［（２Ｒ）－２－［（３－クロロ－２，４－ジフルオロ－フェニル）メトキシ］－３－オクタデコキシ－プロピル］水素ホスフェート（６４）：
化合物６４は、中間体６４－１を使用して、実施例１９と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８６（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｔｄ，Ｊ＝８．３，６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｔｄ，Ｊ＝８．７，１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８５（ｍ，１Ｈ），４．７３－４．５７（ｍ，２Ｈ），４．４２－４．３２（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｍ，１Ｈ），４．２１－４．０１（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｍ，２Ｈ），３．７８－３．７０（ｍ，１Ｈ），３．５８－３．３６（ｍ，４Ｈ），１．５０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，３０Ｈ），０．９９－０．８２（ｍ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ－０．８８。ＭＳ：８５８．３６（Ｍ＋１）。
中間体６５－１：３－（ヘキサデシルチオ）プロパン－１－オール
化合物６５－１は、中間体６１－１と同様の方法で調製した。
実施例６５：［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－５－シアノ－３，４－ジヒドロキシ－テトラヒドロフラン－２－イル］メチル３－ヘキサデシルスルファニルプロピルリン酸水素（６５）：
化合物６５は、中間体６５－１を使用して、実施例１９と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．９０（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｍ，１Ｈ），４．３８（ｍ，１Ｈ），４．２９（ｍ，１Ｈ），４．２０－３．９８（ｍ，２Ｈ），３．９１－３．７９（ｍ，２Ｈ），２．４７（ｍ，４Ｈ），１．８４－１．７０（ｍ，２Ｈ），１．５２（ｍ，２Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，２６Ｈ），０．９８－０．８３（ｍ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ－０．４３。ＭＳ：６７０．１９（Ｍ＋１）。
中間体６６－１：２－ヘキサデコキシエタノール
化合物６６－１は、５９－１と同様の方法で調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ３．７５（ｄｄ，Ｊ＝５．２，４．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６２－３．５３（ｍ，２Ｈ），３．４９（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），１．６７－１．５４（ｍ，２Ｈ），１．２８（ｓ，２６Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例６６：［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－５－シアノ－３，４－ジヒドロキシ－テトラヒドロフラン－２－イル］メチル２－ヘキサデコキシエチルリン酸水素（６６）：
化合物６６は、中間体６６－１を使用して、実施例１９と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．１７（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），４．７５（ｓ，１Ｈ），４．４９－４．００（ｍ，６Ｈ），３．６４（ｍ，２Ｈ），３．４９（ｍ，２Ｈ），１．５７（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），１．４７－１．１５（ｍ，２６Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ－０．９３。ＭＳ：６４０．２５（Ｍ＋１）。
中間体６７－１：（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）－４－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２，２－ジメチル－６－（（（（２Ｒ，３ａＲ，６Ｓ，７ａＲ）－３ａ－メチル－６－（プロパ－１－エン－２－イル）－２－スルフィドヘキサヒドロベンゾ［ｄ］［１，３，２］オキサチアホスホル－２－イル）オキシ）メチル）テトラヒドロフロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－カルボニトリル
１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（６０９μＬ、４．０７ｍｍｏｌ）を、激しく撹拌した、中間体１－３（１．００ｇ、３．０２ｍｍｏｌ）、（２Ｒ，３ａＲ，６Ｓ，７ａＲ）－３ａ－メチル－２－（（ペルフルオロフェニル）チオ）－６－（プロパ－１－エン－２－イル）ヘキサヒドロベンゾ［ｄ］［１，３，２］オキサチアホスホル２－スルフィド（１．７５ｇ、３．９２ｍｍｏｌ）、及びアセトニトリル（２４．０ｍＬ）の混合物に、シリンジを用いて室温で２分間かけて添加した。１０分後、飽和塩化アンモニウム水溶液（１．０ｍＬ）及び酢酸エチル（１００ｍＬ）を順次添加した。有機層を水（７０ｍＬ）で洗浄し、水層を酢酸エチル（４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０～１０％のメタノール）によって精製して、中間体６７－１を得た。ＬＣＭＳ：５７８．２。
実施例６７：Ｏ－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－５－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル）Ｏ－（（Ｒ）－２－（ベンジルオキシ）－３－（オクタデシルオキシ）プロピル）Ｓ－水素（Ｒ）ホスホロチオエート（６７）：
１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（１２．８μＬ、８５．５μｍｏｌ）を、激しく撹拌した、中間体６７－１（２４．７ｍｇ、３．０２μｍｏｌ）、（２Ｓ）－２－ベンジルオキシ－３－オクタデコキシ－プロパン－１－オール（３７．２ｍｇ、８５．５μｍｏｌ）、及びテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）の混合物に、シリンジを用いて室温で１分間かけて添加した。３０分後、濃塩酸（０．１８ｍＬ）を添加した。２時間後、得られた混合物を逆相分取ＨＰＬＣ（メタノール／水中０．１％のトリフルオロ酢酸）によって精製して、化合物６７を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．９５（ｓ，１Ｈ），７．３８－７．２０（ｍ，９Ｈ），７．１６－６．９９（ｍ，２Ｈ），４．７３－４．５５（ｍ，３Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３１－４．２６（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｓ，１Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０１－３．９４（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｓ，１Ｈ），３．６１－３．４８（ｍ，４Ｈ），３．４２（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，４Ｈ），３．２８－３．２５（ｍ，２Ｈ），３．２０－３．１２（ｍ，２Ｈ），１．５３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，６２Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，７Ｈ）。ＬＣＭＳ：８０２．４．［Ｍ－Ｈ］。
実施例６８：Ｏ－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－５－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル）Ｏ－（（Ｒ）－２－（ベンジルオキシ）－３－（オクタデシルオキシ）プロピル）Ｏ－水素（Ｓ）ホスホロチオエート（６８）：
１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（１２．８μＬ、８５．５μｍｏｌ）を、激しく撹拌した、中間体６７－１（３１ｍｇ、０．０３５７ｍｍｏｌ）、３－フルオロ－５－［［（１Ｓ）－１－（ヒドロキシメチル）－２－オクタデコキシ－エトキシ］メチル］ベンゾニトリル（５１．３ｍｇ、１０７μｍｏｌ）、及びテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）の混合物に、シリンジを用いて室温で１分間かけて添加した。３０分後、濃塩酸（０．１８ｍＬ）を添加した。２時間後、得られた混合物を逆相分取ＨＰＬＣ（メタノール／水中０．１％のトリフルオロ酢酸）によって精製して、化合物６８を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．９１（ｓ，１Ｈ），７．３９－７．１８（ｍ，５Ｈ），６．９８－６．９０（ｍ，２Ｈ），４．９５（ｔ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｓ，１Ｈ），４．５０－４．３０（ｍ，２Ｈ），４．２９－４．１４（ｍ，１Ｈ），３．８４－３．７５（ｍ，１Ｈ），３．５５－３．４８（ｍ，３Ｈ），３．４５－３．３７（ｍ，３Ｈ），３．２０－３．１３（ｍ，１Ｈ），１．５２（ｓ，４Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，４９Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，５Ｈ）。ＬＣＭＳ：８４５．４［Ｍ－Ｈ］。
実施例６９：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－５－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル（（Ｒ）－１－（（４－シアノ－２－フルオロベンジル）オキシ）ヘニコサン－２－イル）リン酸水素（６９）：
化合物６９は、３－フルオロ－５－ブロモメチルベンゾニトリル（マイナー位置異性体）の代わりに３－フルオロ－４－ブロモメチルベンゾニトリルを用い、実施例６８に示したカップリング条件を用いて、実施例６８と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．９３（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５４－７．４５（ｍ，２Ｈ），７．０８－６．９７（ｍ，２Ｈ），４．６５－４．４４（ｍ，２Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），４．１６（ｄｄ，Ｊ＝９．４，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７７－３．６４（ｍ，１Ｈ），３．６４－３．５２（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｐ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１５（ｐ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），１．７２－１．５９（ｍ，２Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，４１Ｈ），１．０１－０．８０（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ：８１３．４［Ｍ－Ｈ］－。
実施例７０：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－５－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル（（Ｒ）－１－（（４－シアノ－２－フルオロベンジル）オキシ）ヘニコサン－２－イル）リン酸水素（７０）：
実施例７０は、３－フルオロ－５－ブロモメチルベンゾニトリル（メジャー位置異性体）の代わりに３－フルオロ－４－ブロモメチルベンゾニトリルを用い、実施例６８に示したカップリング条件を用いて、実施例３５と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．９９（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５７－７．３８（ｍ，２Ｈ），７．２３－７．０７（ｍ，２Ｈ），４．９６－４．９１（ｍ，２Ｈ），４．８２－４．７８（ｍ，１Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１８－４．１４（ｍ，２Ｈ），４．０７（ｄｔ，Ｊ＝１１．６，４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｄｔ，Ｊ＝９．８，４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｄｔ，Ｊ＝１１．２，６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５０（ｐ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１５（ｐ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），１．５０－１．４１（ｍ，２Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ，３２Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：８１３．４［Ｍ－Ｈ］－。
実施例７１：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－５－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル（（Ｒ）－２－（（４－シアノ－３－フルオロベンジル）オキシ）ヘニコシル）リン酸水素（７１）：
実施例７１は、３－フルオロ－４－ブロモメチルベンゾニトリルの代わりに２－フルオロ－４－ブロモメチルベンゾニトリルを用いて、実施例７０と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．０１（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２２－７．１１（ｍ，２Ｈ），４．８１－４．７３（ｍ，２Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｓ，１Ｈ），４．２３（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２１－４．１３（ｍ，１Ｈ），４．１２－４．０３（ｍ，１Ｈ），３．９７－３．８８（ｍ，１Ｈ），３．８８－３．７９（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｓ，１Ｈ），３．５０（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），１．５６－１．４４（ｍ，１Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，２５Ｈ），０．９４－０．８８（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：８１３．４［Ｍ－Ｈ］－。
実施例７２：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－５－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル（（Ｒ）－２－（ベンジルオキシ）ヘニコシル）リン酸水素（７２）：
実施例７２は、３－フルオロ－４－ブロモメチルベンゾニトリルの代わりに臭化ベンジルを用いて、実施例７０と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．９８（ｓ，１Ｈ），７．３５－７．２１（ｍ，５Ｈ），７．２１－７．１１（ｍ，２Ｈ），５．００－４．９１（ｍ，２Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｓ，１Ｈ），４．２７（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｑ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７５－３．６５（ｍ，１Ｈ），３．２８（ｑ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），１．３１（ｓ，３２Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：７７０．４［Ｍ－Ｈ］－。
中間体７３－１：（Ｒ）－１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ノナデカ－４－イン－２－オール
－７８℃のヘキサデカ－１－イン（１．０５ｇ、４．７２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、ｎ－ブチルリチウム（ヘキサン中１．５Ｍ、３．０１ｍＬ、４．８２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を０℃に加温し、３０分間撹拌し、その時点で三フッ化ホウ素ジエチルエーテル（０．３７ｍＬ、３．２１ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で１５分間撹拌した。次いで、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－グリシジルエーテル（６０５ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ）を一度に添加し、２時間撹拌した。次いで、反応物を０℃にて飽和含水塩化アンモニウム（５０ｍＬ）でクエンチし、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）で希釈した。次いで、水相を追加のジエチルエーテル（２×５０ｍＬ）で抽出し、プールした有機画分をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過及び濃縮に続いて、粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０～２０％の酢酸エチル）によって精製して、中間体７３－１を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ４．１４（ｄｑ，Ｊ＝５．２，１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８１－３．５９（ｍ，２Ｈ），３．１９－３．０４（ｍ，１Ｈ），２．７９（ｄｄ，Ｊ＝５．２，４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６６（ｄｄ，Ｊ＝５．２，２．７Ｈｚ，１Ｈ），２．４７－２．３１（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｔｔ，Ｊ＝７．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．１１－１．９６（ｍ，１Ｈ），１．５３－１．４３（ｍ，１Ｈ），１．３９－１．２０（ｍ，１３Ｈ），０．９９－０．８２（ｍ，２７Ｈ），０．１５－０．０２（ｍ，１４Ｈ）。
中間体７３－２：（Ｒ）－（（２－（ベンジルオキシ）ノナデカ－４－イン－１－イル）オキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジメチルシラン
中間体７３－２は、中間体３－１の代わりに中間体８－１を用い、３－フルオロ－５－ブロモメチルベンゾニトリルの代わりに臭化ベンジルを用いて、中間体３５－２と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．４３－７．３１（ｍ，５Ｈ），４．７９－４．４６（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８１－３．６７（ｍ，２Ｈ），３．６５－３．５６（ｍ，１Ｈ），３．５１－３．４４（ｍ，１Ｈ），３．４３－３．３７（ｍ，１Ｈ），３．１５－３．０７（ｍ，１Ｈ），２．７９（ｄｄ，Ｊ＝５．２，４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６６（ｄｄ，Ｊ＝５．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ），２．５４－２．３８（ｍ，１Ｈ），２．１６（ｔｑ，Ｊ＝７．２，２．５Ｈｚ，１Ｈ），１．５６－１．４４（ｍ，１Ｈ），１．４３－１．２０（ｍ，１６Ｈ），０．９８－０．８１（ｍ，２４Ｈ），０．１５－０．０２（ｍ，１３Ｈ）。
中間体７３－３：（Ｒ）－２－（ベンジルオキシ）ノナデカ－４－イン－１－オール
中間体７３－３は、中間体３－２の代わりに中間体８－２を用いて、中間体７０－３と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．３８（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ），７．３６－７．３０（ｍ，１Ｈ），４．７４（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．５３（ｄｄｔ，Ｊ＝１６．４，４．７，２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．４８－２．３６（ｍ，１Ｈ），２．１６（ｔｔ，Ｊ＝７．１，２．４Ｈｚ，２Ｈ），１．５０（ｐ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．２８（ｓ，２２Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例７３：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－５－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル（（Ｒ）－２－（ベンジルオキシ）ノナデカ－４－イン－１－イル）リン酸水素（７３）：
実施例７３は、３－フルオロ－５－［［（１Ｓ）－１－（ヒドロキシメチル）－２－オクタデコキシ－エトキシ］メチル］ベンゾニトリルの代わりに中間体８－３を用いて、実施例６８と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．０１（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２６－７．２１（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），４．３５（ｓ，１Ｈ），４．２７（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｄｐ，Ｊ＝１６．４，５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７５－３．６２（ｍ，１Ｈ），２．１３（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．４５（ｑ，Ｊ＝７．２，６．５Ｈｚ，１Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２７Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：７３８．３［Ｍ－Ｈ］。
実施例７４：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－５－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル（（Ｒ）－２－（（３－シアノ－５－フルオロベンジル）オキシ）ノナデカ－４－イン－１－イル）リン酸水素（７４）：
実施例７４は、臭化ベンジルの代わりに３－フルオロ－５－ブロモメチルベンゾニトリルを用いて、実施例７３と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．９９（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．５０－７．４６（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｄｔ，Ｊ＝８．３，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１７－７．０８（ｍ，２Ｈ），４．８０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７７－４．６４（ｍ，２Ｈ），４．３９－４．３４（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．６，５．４，３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１３－４．０６（ｍ，１Ｈ），４．０２－３．８９（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｐ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），２．４４（ｔｔ，Ｊ＝６．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．１４（ｄｄｔ，Ｊ＝６．９，４．６，２．４Ｈｚ，２Ｈ），１．３９－１．２２（ｍ，２３Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：７８１．４［Ｍ－Ｈ］。
実施例７５：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－５－シアノ－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル（（Ｒ）－２－（（４－シアノ－３－フルオロベンジル）オキシ）ノナデカ－４－イン－１－イル）リン酸水素（７５）：
実施例７５は、臭化ベンジルの代わりに２－フルオロ－４－ブロモメチルベンゾニトリルを用いて、実施例７３と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．９１（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，６．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝２２．９，９．２Ｈｚ，２Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝３２．２，４．６Ｈｚ，２Ｈ），４．８２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），４．７９－４．６６（ｍ，４Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１１－４．０３（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｄｑ，Ｊ＝２１．５，５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．６８（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．４０（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．１１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．４３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），１．３０（ｓ，１５Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：７８１．４［Ｍ－Ｈ］。
実施例７６：ＲＳＶ－Ｆｌｕｃ抗ウイルスアッセイ
正常ヒト気管支上皮（ＮＨＢＥ）細胞、ドナー３２０２７は、Ｌｏｎｚａ（Ｗａｌｋｅｒｓｖｉｌｌｅ，ＭＤ、カタログ番号ＣＣ－２５４０）から購入し、Ｂｒｏｎｃｈｉａｌ Ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ Ｃｅｌｌ Ｇｒｏｗｔｈ Ｍｅｄｉｕｍ（ＢＥＧＭ）（Ｌｏｎｚａ，Ｗａｌｋｅｒｓｖｉｌｌｅ，ＭＤ、カタログ番号ＣＣ－３１７０）中で、ＢｕｌｌｅｔＫｉｔに提供された全ての補足剤と共に維持した。細胞を週に２～３回継代してサブコンフルエント密度を維持し、継代２～４で実験に使用した。
Ｐ遺伝子とＭ遺伝子との間にホタルルシフェラーゼレポーターを含有する組換え呼吸器合胞体ウイルス株Ａ２（ＲＳＶ－Ｆｌｕｃ、６．３×１０６個のＴＣＩＤ５０／ｍＬ）をＶｉｒａｔｒｅｅ（Ｄｕｒｈａｍ，ＮＣ、カタログ番号Ｒ１４５）から購入する。
ＮＨＢＥ細胞（５×１０３個／ウェル）を、１００μＬの白色壁／透明底の９６ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ）に、培養培地を用いて播種し、３７℃及び５％のＣＯ２で２４時間インキュベートする。翌日、ＤＭＳＯで調製した化合物の３倍連続希釈液（５μＭで開始し、０．００２μＭで終了）を、ウェルにＨＰ製Ｄ３００ｅデジタルディスペンサを使用して添加し、全てのウェル中のＤＭＳＯの最高濃度に正規化する（＞０．１％最終体積）。次いで、細胞を、最終体積２００μＬの培地／ウェルについて、ＢＥＧＭ培地で希釈したＲＳＶ－Ｆｌｕｃに０．１のＭＯＩで感染させる。ＲＳＶ－Ｆｌｕｃに対する化合物の有効性を判定するための対照として、非感染及び未処理ウェルを含める。３７℃及び５％のＣＯ２で３日間、化合物及びウイルスをインキュベートした後、１００μＬの培養上清を各ウェルから除去し、１００μＬのＯＮＥ－Ｇｌｏルシフェラーゼ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ、カタログ番号Ｅ６１１０）で置き換える。プレートを２５℃で１０分間振動させることによって穏やかに混合し、Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を使用して発光シグナルを測定する。値は、非感染ＤＭＳＯ対照及び感染ＤＭＳＯ対照（それぞれ０％及び１００％の感染）に対して正規化される。非線形回帰分析を適用して、ＸＬｆｉｔ４ ａｄｄ－ｉｎｆｏｒＭｉｃｒｏｓｏｆｔ（登録商標）；Ｅｘｃｅｌ（登録商標）を使用して、５０％発光シグナルが減少する化合物濃度（ＥＣ５０）を決定する。全ての実験を、それぞれ２回の技術的反復を用いて２連で行う。
実施例７７：ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２抗ウイルスアッセイ
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に対する化合物の抗ウイルス活性を、Ｘｕｅ，Ｘｉ ｅｔ ａｌ．２０２０に記載のように評価する。簡潔に述べると、ヒト肺胞上皮細胞株（Ａ５４９）を、１０％ウシ胎仔血清、１％Ｐ／Ｓ、及び１％ＨＥＰＥＳ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を補充した高グルコースＤＭＥＭ中に維持する。ヒトアンジオテンシン変換酵素２（ｈＡＣＥ２）を安定的に発現するＡ５４９－ｈＡＣＥ２細胞を、１０μｇ／ｍＬのブラストサイジンＳを補充した培養培地中で増殖させる（Ｍｏｓｓｅｌ，Ｅ．Ｃ．ｅｔ ａｌ．（２００５）。細胞を３７℃、５％のＣＯ２で増殖させる。全ての培養培地及び抗生物質は、ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ）から購入する。全ての細胞株がマイコプラズマについて陰性であることを試験する。Ａ５４９－ｈＡＣＥ２細胞（２％のＦＢＳを含有するフェノール赤色不含培地でウェルあたり１２，０００個の細胞）を白色不透明９６ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ）に播種する。翌日、化合物の２倍連続希釈物をＤＭＳＯ中で調製する。化合物を、２％のＦＢＳを含有するフェノールレッド不含培養培地で更に１００倍に希釈する。細胞培養液を取り出し、２００μＬの希釈化合物溶液及び５０μＬのＳＡＲＳ－ＣｏＶ２－Ｎｌｕｃウイルス（ＭＯＩ０．０２５）とインキュベートした。感染後４８時間で、５０μＬのナノルシフェラーゼ基質（Ｐｒｏｍｅｇａ）を各ウェルに添加する。ルシフェラーゼシグナルは、Ｓｙｎｅｒｇｙ（商標）Ｎｅｏ２マイクロプレートリーダーを使用して測定する。相対ルシフェラーゼシグナルは、化合物処置群のルシフェラーゼシグナルをＤＭＳＯ処置群のもの（１００％として設定）に対して正規化することによって計算する。化合物濃度（Ｘ軸）のｌｏｇ１０値に対する相対ルシフェラーゼシグナル（Ｙ軸）を、ソフトウェアＰｒｉｓｍ ８でプロットする。非線形回帰モデル（４パラメータ）を使用して、ＥＣ５０（ルシフェラーゼシグナルの５０％を低減するための化合物濃度）を計算する。２つの実験を技術的複製で行う。
実施例７８：Ａ５４９細胞傷害性分析
以下の方法で、化合物の細胞傷害性をＡ５４９細胞において決定する。化合物（４０ｎＬ）を３８４ウェルＧｒｅｎｉｅｒプレート上にスポットした後、５０００個のＡ５４９細胞／ウェルを４０μＬの培養培地の体積で播種する。プレートを３７℃で４８時間、５％のＣＯ２でインキュベートする。２日目に、４０μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を添加し、５回混合する。Ｅｎｖｉｓｉｏｎ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）で発光についてプレートを読み取り、ＣＣ５０（細胞生存率の尺度として発光シグナルの５０％を減少させるための化合物濃度）を、非線形回帰モデル（４パラメータ）を使用して計算する。２つの実験を技術的複製で行う。
実施例７９：ＭＴ４細胞傷害性分析
２．５μＭ～１０ｍＭの範囲の、ＤＭＳＯ中の３倍連続希釈化合物を、音響伝達（Ｅｃｈｏ）によって４連で、黒色３８４ウェルプレートに２００ｎｌ／ウェルで添加した。化合物の添加後、ＭｉｃｒｏＦｌｏ液体ディスペンサー（ＢｉｏＴｅｋ，Ｗｉｎｏｏｓｋｉ，ＶＴ）を使用して、４０ｕＬのＭＴ－４細胞を８０，０００個／ｍＬで各ウェルに添加し、細胞を３７℃で５日間培養した。インキュベーションに続いて、３５μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ生存率試薬を添加し、ＶｉａＦｌｏ ３８４ウェルワークステーションを使用して完全に混合することによって、細胞生存率を決定した。混合物を２５℃で少なくとも１０分間インキュベートし、発光シグナルをＥｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダーで定量化した。
実施例８０：例示的な化合物を用いたラット肺リン酸（一リン酸、二リン酸、及び三リン酸）データ
肺組織におけるＧＳ－４４１５２４（以下、化合物Ａ）及びそのリン酸化代謝産物（以下、化合物Ｂ、Ｃ、及びＤ）の測定は、以下のプロトコールに従って行った。
試験化合物の強制経口投与後のＳｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙ（ＳＤ）ラットにおいて、ＧＳ－４４１５２４（Ａ）及びそのリン酸化代謝産物（Ｂ、Ｃ、及びＤ）の濃度を決定した。研究の生存中段階は、Ｃｏｖａｎｃｅ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）で行った。Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ ｏｆ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌｓ，Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ Ｒｅｓｏｕｒｃｅｓに従って動物を収容して取り扱った。プロトコルは、施設動物実験委員会（Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ Ａｎｉｍａｌ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅｓ、ＩＡＣＵＣ）によりレビューされ、承認された。体重約０．３ｋｇの雄のＳＤラットを、研究の生存中段階に使用した。動物を試験化合物の投与前に一晩絶食させ、最大で投与後４時間絶食させた。５、８、１０、又は２０ｍｇ／ｋｇで強制経口投与によって、動物に試験化合物を投与した（１群あたり３匹のラット）。水性製剤は、エタノール、ジメチルスルホキシド、コリフォアＨＳ－１５、ラブラゾル、及びプロピレングリコールを含有する。約０．５グラムの肺組織試料を各動物から収集し、ＧＳ－４４１５２４及びそのリン酸化代謝産物の濃度を決定するためにＬＣ／ＭＳ／ＭＳによって分析した。ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析のために、組織試料をホモジナイズし、０．１％の水酸化カリウム、６７ｍＭのエチレンジアミン四酢酸、及び内部標準を含有する４倍量の７０％メタノールで抽出した。約２００μＬアリコートのホモジネートを、９６ウェルフィルタープレート（０．２ｇμｍポリプロピレン、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｃａｐｔｉｖａ，Ｓａｎｔａ Ｃｌａｒａ，ＣＡ）を使用して濾過した。濾液を蒸発乾固させ、等量の１ｍＭリン酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ７）で再構成した。次いで、Ｓｃｉｅｘ ６５００＋ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ装置（Ｒｅｄｗｏｏｄ Ｃｉｔｙ，ＣＡ）で試料を分析した。分析物は、３ｍＭのギ酸アンモニウム及び１０ｍＭのジメチルヘキシルアミンを含有する移動相並びに９％～５０％のアセトニトリルの直線勾配を３６０μＬ／分の流速で使用して、２．５μｍ ５０×２．０ｍｍ Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ＨＳＴカラム（Ｔｏｒｒａｎｃｅ，ＣＡ）で溶出した。データの取得及び処理は、Ｓｃｉｅｘ Ａｎａｌｙｓｔ（登録商標）ソフトウェアを使用して行った。ＧＳ－４４１５２４一リン酸、二リン酸、及び三リン酸（それぞれＢ、Ｃ及びＤ）の合計から、肺組織中のＧＳ－４４１５２４リン酸化代謝産物（Ｂ＋Ｃ＋Ｄ）の合計レベルを生成した。
刊行物、特許、及び特許文献を含む全ての参考文献は、参照により個別に組み込まれるかのように、参照により本明細書に組み込まれる。本開示は様々な実施形態及び技術を参照する。しかしながら、本開示の趣旨及び範囲内に留まりながら、多くの変形及び修正を行うことができることを理解されたい。説明は、特許請求される主題の例示と見なされるべきであり、添付の特許請求の範囲を、例示される特定の実施形態に限定することを意図するものではないことを理解して行われる。
刊行物、特許、及び特許文献を含む全ての参考文献は、参照により個別に組み込まれるかのように、参照により本明細書に組み込まれる。本開示は様々な実施形態及び技術を参照する。しかしながら、本開示の趣旨及び範囲内に留まりながら、多くの変形及び修正を行うことができることを理解されたい。説明は、特許請求される主題の例示と見なされるべきであり、添付の特許請求の範囲を、例示される特定の実施形態に限定することを意図するものではないことを理解して行われる。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目１)
式Ｉ：
の化合物、又はその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｚ １ は、結合、－ＣＨ ２ －、－ＣＨ ２ －ＣＨ ２ －、－ＣＲ ＺＡ Ｒ ＺＢ －、又は－ＣＲ ＺＡ Ｒ ＺＢ －Ｃ ＲＺＣ Ｒ ＺＤ －であり、
Ｚ ２ は、結合、－ＣＨ ２ －、－ＣＨ ２ －ＣＨ ２ －、－ＣＲ ＺＥ Ｒ ＺＦ －、又は－ＣＲ ＺＥ Ｒ ＺＦ －Ｃ ＲＺＧ Ｒ ＺＨ であり、
Ｒ ＺＡ 、Ｒ ＺＣ 、Ｒ ＺＤ 、Ｒ ＺＥ 、Ｒ ＺＧ 、及びＲ ＺＨ は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ １ ～Ｃ ３ アルキル、又はＣ １ ～Ｃ ３ ハロアルキルであり、
Ｒ ＺＢ 及びＲ ＺＦ は、それぞれ独立して、ハロ、Ｃ １ ～Ｃ ３ アルキル、又はＣ １ ～Ｃ ３ ハロアルキルであり、
Ｘは、結合、－Ｏ－、－ＯＣＯ－、－（ＣＲ １２Ａ Ｒ １２Ｂ ） ｑ －、－Ｏ（ＣＲ １２Ａ Ｒ １２Ｂ ） ｑ －、ＯＣＲ １２Ａ Ｒ １２Ｂ －（ＣＲ １３ ＝ＣＲ １４ ）－、－（ＣＲ １２Ａ Ｒ １２Ｂ ） ｑ －Ｏ－（ＣＲ １２Ａ Ｒ １２Ｂ ） ｑ －、－Ｓ－、（ＣＲ １２Ａ Ｒ １２Ｂ ） ｐ －ＮＲ １２Ｃ －（ＣＲ １２Ａ Ｒ １２Ｂ ） ｐ －、又は（ＣＲ １２Ａ Ｒ １２Ｂ ） ｐ －ＮＲ １２Ｃ ＣＯ－（ＣＲ １２Ａ Ｒ １２Ｂ ） ｐ －であり、式中、
各Ｒ １２Ａ は、独立して、Ｈ、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル、若しくはフェニルであるか、又は
Ｒ ２ 及びＲ １２Ａ は、結合して、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１個、２個、若しくは３個のヘテロ原子を有する４～６員シクロアルキル若しくは４～６員ヘテロシクリルを形成し、
各Ｒ １２Ｂ は、独立して、Ｈ若しくはＣ １ ～Ｃ ６ アルキルであるか、又は
同一炭素上のＲ １２Ａ 及びＲ １２Ｂ が一緒に結合して、Ｃ ３ ～Ｃ ６ シクロアルキレンを形成し、
Ｒ １２Ｃ は、Ｈ、Ｃ １ ～Ｃ ３ アルキル、－ＣＯＲ １２Ｄ 、若しくは－ＳＯ ２ Ｒ １２Ｅ であるか、又は
Ｒ １２Ｃ 及びＲ １ は一緒に結合して、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される、１個、２個、若しくは３個のヘテロ原子を有し、任意選択的に１～４個のＲ １２Ｆ 基で置換された５～６員ヘテロシクリルを形成し、
各Ｒ １２Ｆ は独立してオキソ若しくはハロであるか、又は隣接する炭素上の２個のＲ １２Ｆ は結合して、Ｆ及びＣｌから独立して選択される、１個若しくは２個の置換基で任意選択的に置換された縮合フェニルを形成し、
Ｒ １２Ｄ は、Ｃ １ ～Ｃ ３ アルキル、Ｃ ６ ～Ｃ １０ アリール、又はＮ、Ｓ及びＯから選択される１個、２個、若しくは３個のヘテロ原子を含有する５～１０員ヘテロアリールであり、Ｒ １２Ｄ は、任意選択的に１個、２個、又は３個のＲ １２Ｇ 基で置換され、
各Ｒ １２Ｇ は、独立して、Ｃ １ ～Ｃ ３ アルキル、フェニル、ハロ、Ｃ １ ～Ｃ ３ アルコキシ、シアノ、Ｃ １ ～Ｃ ３ ハロアルキル、又は－ＣＯＯＲ １２Ｈ であり、
Ｒ １２Ｈ は、Ｈ又はＣ １ ～Ｃ ３ アルキルであり、
Ｒ １２Ｅ は、Ｈ又はＣ １ ～Ｃ ３ アルキルであり、
Ｒ １３ は、Ｈ、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル、又はフェニルであり、
Ｒ １４ は、Ｈ、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル、又はフェニルであり、
各ｑは、独立して、１又は２であり、
各ｐは、独立して、０、１、又は２であり、
Ｘ １ は、結合、－Ｏ－、ＮＲ Ｘ 、又は－ＣＯＮＲ Ｘ －、又は－Ｓ－であり、
Ｒ Ｘ は、Ｈ、Ｃ １ ～Ｃ ３ アルキル、Ｃ １ ～Ｃ ３ ハロアルキル、又は－Ｃ（Ｏ）Ｒ ＸＡ であり、
Ｒ ＸＡ は、Ｃ １ ～Ｃ ３ アルキルであり、
Ｘ ２ は、－Ｏ－又は－Ｓ－であり、
Ｘ ３ は、－Ｏ－又は－Ｓ－であり、
Ｘ ４ は、＝Ｏ又は＝Ｓであり、
Ｒ １ は、Ｈ、Ｃ １ ～Ｃ ２０ アルキル、Ｃ ３ ～Ｃ １０ シクロアルキル、Ｃ ６ ～Ｃ １０ アリール、Ｎ、Ｓ、及びＯから選択される、１個、２個、若しくは３個のヘテロ原子を含有する４～６員ヘテロシクリル、又はＮ、Ｓ、及びＯから選択される、１個、２個、若しくは３個のヘテロ原子を含有する５～１０員ヘテロアリールであり、Ｒ １ がＨでない場合、前記Ｒ １ 基は、任意選択的に、１個、２個、又は３個のＲ １Ａ 基で置換され、
各Ｒ １Ａ は、独立して、Ｃ １ ～Ｃ ３ アルキル、フェニル、ハロ、Ｃ １ ～Ｃ ３ アルコキシ、シアノ、－ＳＯ ２ Ｒ １Ｂ 、－ＣＯＯＲ １Ｂ 、若しくはＣ １ ～Ｃ ３ ハロアルキルであるか、又は、同一若しくは隣接する炭素上の２個のＲ １Ａ が一緒に結合して、Ｎ、Ｓ、及びＯから選択される、１個、２個、若しくは３個のヘテロ原子を含有する３～６員シクロアルキル環若しくは４～６員ヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ １Ｂ は、Ｈ又はＣ １ ～Ｃ ３ アルキルであり、
Ｒ ２ は、Ｈ又はＣ １ ～Ｃ ３ アルキルであり、
Ｙは、結合、フェニレン、又はＣ ３ ～Ｃ ６ シクロアルキレンであり、
Ｒ ３ は、Ｈ、Ｃ １ ～Ｃ ３ アルキル、ハロ、Ｃ １ ～Ｃ ３ ハロアルキル、又はＣ ３ ～Ｃ ６ シクロアルキルであり、
各Ｒ ４ は、独立して、Ｈ、Ｃ １ ～Ｃ ３ アルキル、ハロ、Ｃ １ ～Ｃ ３ ハロアルキル、若しくはＣ ３ ～Ｃ ６ シクロアルキルであるか、
又は隣接する炭素原子上の２個のＲ ４ 基は、それらが結合している炭素と一緒になって、炭素－炭素二重結合を形成し、
各Ｒ ５ は、独立して、Ｈ、Ｃ １ ～Ｃ ３ アルキル、ハロ、Ｃ １ ～Ｃ ３ ハロアルキル、若しくはＣ ３ ～Ｃ ６ シクロアルキルであるか、又は
隣接する炭素原子上のＲ ４ 基及びＲ ５ 基は、それらが結合している炭素と一緒になって、炭素－炭素三重結合を形成し、
Ｒ ６ は、Ｈ又は－Ｃ（Ｏ）Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキルであり、
Ｒ ７ は、Ｈ又は－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、
ｍは、７～２１の整数であり、
Ｘが、結合、－Ｏ－、－（ＣＲ １２Ａ Ｒ １２Ｂ ） ｑ －、－Ｏ（ＣＲ １２Ａ Ｒ １２Ｂ ） ｑ －、又は－ＯＣＲ １２Ａ Ｒ １２Ｂ －（ＣＲ １３ ＝ＣＲ １４ ）－である場合、
（ａ）Ｚ １ は、結合、－ＣＲ ＺＡ Ｒ ＺＢ －、若しくは－ＣＲ ＺＡ Ｒ ＺＢ －Ｃ ＲＺＣ Ｒ ＺＤ －であるか、
（ｂ）Ｚ ２ は、結合、－ＣＲ ＺＥ Ｒ ＺＦ －、若しくは－ＣＲ ＺＥ Ｒ ＺＦ －Ｃ ＲＺＧ Ｒ ＺＨ －であるか、
（ｃ）Ｒ ２ 及びＲ １２Ａ は、結合して、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される、１個、２個、若しくは３個のヘテロ原子を有する４～６員シクロアルキル若しくは４～６員ヘテロシクリルを形成するか、
（ｄ）Ｘ １ は、結合、ＮＲ Ｘ 、若しくは－ＣＯＮＲ Ｘ －、若しくは－Ｓ－であるか、
（ｅ）Ｘ ２ は－Ｓ－であるか、
（ｆ）Ｘ ３ は－Ｓ－であるか、
（ｇ）Ｘ ４ は＝Ｓであるか、
（ｈ）Ｒ １ は、Ｃ １ ～Ｃ ２０ アルキル、Ｃ ３ ～Ｃ １０ シクロアルキル、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される、１個、２個、若しくは３個のヘテロ原子を含有する４～６員ヘテロシクリル、Ｃ ６ ～Ｃ １０ アリール、又はＮ、Ｓ、及びＯから選択される、１個、２個、若しくは３個のヘテロ原子を含有する５～１０員ヘテロアリールであり、Ｒ １ 基は、３個のＲ １Ａ 基で置換されているか、
（ｉ）隣接する炭素原子上のＲ ４ 基及びＲ ５ 基は、それらが結合している炭素と一緒になって、炭素－炭素三重結合を形成するか、
（ｊ）少なくとも１つのＲ １Ａ は、－ＳＯ ２ Ｒ １Ｂ 若しくは－ＣＯＯＲ １Ｂ であるか、又は
（ｋ）ｍは、７、８、若しくは９である、化合物。
(項目２)
Ｘは、結合、－Ｏ－、－（ＣＲ １２Ａ Ｒ １２Ｂ ｑ －、－０（ＣＲ １２Ａ Ｒ １２Ｂ ） ｑ －、又は－ＯＣＲ １２Ａ Ｒ １２Ｂ －（ＣＲ １３ ＝ＣＲ １４ ）－である、項目１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
(項目３)
Ｘは、結合、－Ｏ－、－（ＣＲ １２Ａ Ｒ １２Ｂ ） ｑ －、－Ｏ（ＣＲ １２Ａ Ｒ １２Ｂ ） ｑ －、又は－ＯＣＲ １２Ａ Ｒ １２Ｂ －（ＣＲ １３ ＝ＣＲ １４ ）－であり、
Ｚ １ は、結合、－ＣＲ ＺＡ Ｒ ＺＢ －、又はＣＲ ＺＡ Ｒ ＺＢ －Ｃ ＲＺＣ Ｒ ＺＤ －である、項目１若しくは２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
(項目４)
Ｘは、結合、－Ｏ－、－（ＣＲ １２Ａ Ｒ １２Ｂ ） ｑ －、－Ｏ（ＣＲ １２Ａ Ｒ １２Ｂ ） ｑ －、又は－ＯＣＲ １２Ａ Ｒ １２Ｂ －（ＣＲ １３ ＝ＣＲ １４ ）－であり、
Ｚ ２ は、結合、－ＣＲ ＺＥ Ｒ ＺＦ －、又は－ＣＲ ＺＥ Ｒ ＺＦ －Ｃ ＲＺＧ Ｒ ＺＨ である、項目１若しくは２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
(項目５)
Ｘは、結合、－Ｏ－、－（ＣＲ １２Ａ Ｒ １２Ｂ ） ｑ －、－Ｏ（ＣＲ １２Ａ Ｒ １２Ｂ ） ｑ －、又は－ＯＣＲ １２Ａ Ｒ １２Ｂ －（ＣＲ １３ ＝ＣＲ １４ ）－であり、
Ｒ ２ 及びＲ １２Ａ は、結合して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される、１個、２個、又は３個のヘテロ原子を有する４～６員シクロアルキル又は４～６員ヘテロシクリルを形成する、項目１若しくは２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
(項目６)
Ｘは、結合、－Ｏ－、－（ＣＲ １２Ａ Ｒ １２Ｂ ） ｑ －、－Ｏ（ＣＲ １２Ａ Ｒ １２Ｂ ） ｑ －、又は－ＯＣＲ １２Ａ Ｒ １２Ｂ －（ＣＲ １３ ＝ＣＲ １４ ）－であり、
Ｘ １ は、結合、ＮＲ Ｘ 、又は－ＣＯＮＲ Ｘ －、又は－Ｓ－である、項目１若しくは２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
(項目７)
Ｘは、結合、－Ｏ－、－（ＣＲ １２Ａ Ｒ １２Ｂ ） ｑ －、－Ｏ（ＣＲ １２Ａ Ｒ １２Ｂ ） ｑ －、又は－ＯＣＲ １２Ａ Ｒ １２Ｂ －（ＣＲ １３ ＝ＣＲ １４ ）－であり、
Ｘ ２ は－Ｓ－である、項目１若しくは２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
(項目８)
Ｘは、結合、－Ｏ－、－（ＣＲ １２Ａ Ｒ １２Ｂ ） ｑ －、－Ｏ（ＣＲ １２Ａ Ｒ １２Ｂ ） ｑ －、又は－ＯＣＲ １２Ａ Ｒ １２Ｂ －（ＣＲ １３ ＝ＣＲ １４ ）－であり、
Ｘ ３ は－Ｓ－である、項目１若しくは２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
(項目９)
Ｘは、結合、－Ｏ－、－（ＣＲ １２Ａ Ｒ １２Ｂ ） ｑ －、－Ｏ（ＣＲ １２Ａ Ｒ １２Ｂ ） ｑ －、又は－ＯＣＲ １２Ａ Ｒ １２Ｂ －（ＣＲ １３ ＝ＣＲ １４ ）－であり、
Ｘ ４ は＝Ｓである、項目１若しくは２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
(項目１０)
Ｘは、結合、－Ｏ－、－（ＣＲ １２Ａ Ｒ １２Ｂ ） ｑ －、－Ｏ（ＣＲ １２Ａ Ｒ １２Ｂ ） ｑ －、又は－ＯＣＲ １２Ａ Ｒ １２Ｂ －（ＣＲ １３ ＝ＣＲ １４ ）－であり、
Ｒ １ は、Ｃ １ ～Ｃ ２０ アルキル、Ｃ ３ ～Ｃ １０ シクロアルキル、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される、１個、２個、若しくは３個のヘテロ原子を含有する４～６員ヘテロシクリル、Ｃ ６ ～Ｃ １０ アリール、又はＮ、Ｓ、及びＯから選択される、１個、２個、若しくは３個のヘテロ原子を含有する５～１０員ヘテロアリールであり、Ｒ １ 基は、３個のＲ １Ａ 基で置換されている、項目１若しくは２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
(項目１１)
Ｘは、結合、－Ｏ－、－（ＣＲ １２Ａ Ｒ １２Ｂ ） ｑ －、－Ｏ（ＣＲ １２Ａ Ｒ １２Ｂ ） ｑ －、又は－ＯＣＲ １２Ａ Ｒ １２Ｂ －（ＣＲ １３ ＝ＣＲ １４ ）－であり、
隣接する炭素原子上のＲ ４ 基及びＲ ５ 基は、それらが結合している炭素と一緒になって、炭素－炭素三重結合を形成する、項目１若しくは２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
(項目１２)
Ｘは、結合、－Ｏ－、－（ＣＲ １２Ａ Ｒ １２Ｂ ） ｑ －、－Ｏ（ＣＲ １２Ａ Ｒ １２Ｂ ） ｑ －、又は－ＯＣＲ １２Ａ Ｒ １２Ｂ －（ＣＲ １３ ＝ＣＲ １４ ）－であり、
少なくとも１つのＲ １Ａ は、－ＳＯ ２ Ｒ １Ｂ 、－ＣＯＯＲ １Ｂ である、項目１若しくは２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
(項目１３)
Ｘは、結合、－Ｏ－、－（ＣＲ １２Ａ Ｒ １２Ｂ ） ｑ －、－Ｏ（ＣＲ １２Ａ Ｒ １２Ｂ ） ｑ －、又は－ＯＣＲ １２Ａ Ｒ １２Ｂ －（ＣＲ １３ ＝ＣＲ １４ ）－であり、
ｍは、７、８、又は９である、項目１若しくは２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
(項目１４)
Ｚ １ は、結合、－ＣＨ ２ －、－ＣＨ ２ －ＣＨ ２ －、－ＣＲ ＺＡ Ｒ ＺＢ －、又は－ＣＲ ＺＡ Ｒ ＺＢ －Ｃ ＲＺＣ Ｒ ＺＤ －であり、
Ｚ ２ は、結合、－ＣＨ ２ －、－ＣＨ ２ －ＣＨ ２ －、－ＣＲ ＺＥ Ｒ ＺＦ －、又は－ＣＲ ＺＥ Ｒ ＺＦ －Ｃ ＲＺＧ Ｒ ＺＨ であり、
Ｒ ＺＡ 、Ｒ ＺＣ 、Ｒ ＺＤ 、Ｒ ＺＥ 、Ｒ ＺＧ 、及びＲ ＺＨ は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ １ ～Ｃ ３ アルキル、又はＣ １ ～Ｃ ３ ハロアルキルであり、
Ｒ ＺＢ 及びＲ ＺＦ は、それぞれ独立して、ハロ、Ｃ １ ～Ｃ ３ アルキル、又はＣ １ ～Ｃ ３ ハロアルキルであり、
Ｘは、－ＯＣＯ－、－（ＣＲ １２Ａ Ｒ １２Ｂ ） ｑ －Ｏ－（ＣＲ １２Ａ Ｒ １２Ｂ ） ｑ －、－Ｓ－、（ＣＲ １２Ａ Ｒ １２Ｂ ） ｐ －ＮＲ １２Ｃ －（ＣＲ １２Ａ Ｒ １２Ｂ ） ｐ －、又は（ＣＲ １２Ａ Ｒ １２Ｂ ） ｐ －ＮＲ １２Ｃ ＣＯ－（ＣＲ １２Ａ Ｒ １２Ｂ ） ｐ －であり、式中、
各Ｒ １２Ａ は、独立して、Ｈ、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル、若しくはフェニルであるか、又は
Ｒ ２ 及びＲ １２Ａ は、結合して、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１個、２個、若しくは３個のヘテロ原子を有する４～６員シクロアルキル若しくは４～６員ヘテロシクリルを形成し、
各Ｒ １２Ｂ は、独立して、Ｈ若しくはＣ １ ～Ｃ ６ アルキルであるか、又は
同一炭素上のＲ １２Ａ 及びＲ １２Ｂ が一緒に結合して、Ｃ ３ ～Ｃ ６ シクロアルキレンを形成し、
Ｒ １２Ｃ は、Ｈ、Ｃ １ ～Ｃ ３ アルキル、－ＣＯＲ １２Ｄ 、若しくは－ＳＯ ２ Ｒ １２Ｅ であるか、又は
Ｒ １２Ｃ 及びＲ １ は一緒に結合して、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される、１個、２個、若しくは３個のヘテロ原子を有し、任意選択的に１～４個のＲ １２Ｆ 基で置換された５～６員ヘテロシクリルを形成し、
各Ｒ １２Ｆ は独立してオキソ若しくはハロであるか、又は隣接する炭素上の２個のＲ １２Ｆ は結合して、Ｆ及びＣｌから独立して選択される、１個若しくは２個の置換基で任意選択的に置換された縮合フェニルを形成し、
Ｒ １２Ｄ は、Ｃ １ ～Ｃ ３ アルキル、Ｃ ６ ～Ｃ １０ アリール、又はＮ、Ｓ及びＯから選択される１個、２個、若しくは３個のヘテロ原子を含有する５～１０員ヘテロアリールであり、Ｒ １２Ｄ は、任意選択的に１個、２個、又は３個のＲ １２Ｇ 基で置換され、
各Ｒ １２Ｇ は、独立して、Ｃ １ ～Ｃ ３ アルキル、フェニル、ハロ、Ｃ １ ～Ｃ ３ アルコキシ、シアノ、Ｃ １ ～Ｃ ３ ハロアルキル、又は－ＣＯＯＲ １２Ｈ であり、
Ｒ １２Ｈ は、Ｈ又はＣ １ ～Ｃ ３ アルキルであり、
Ｒ １２Ｅ は、Ｈ又はＣ １ ～Ｃ ３ アルキルであり、
Ｒ １３ は、Ｈ、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル、又はフェニルであり、
Ｒ １４ は、Ｈ、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル、又はフェニルであり、
各ｑは、独立して、１又は２であり、
各ｐは、独立して、０、１、又は２であり、
Ｘ １ は、結合、－Ｏ－、ＮＲ Ｘ 、又は－ＣＯＮＲ Ｘ －、又は－Ｓ－であり、
Ｒ Ｘ は、Ｈ、Ｃ １ ～Ｃ ３ アルキル、Ｃ １ ～Ｃ ３ ハロアルキル、又は－Ｃ（Ｏ）Ｒ ＸＡ であり、
Ｒ ＸＡ は、Ｃ １ ～Ｃ ３ アルキルであり、
Ｘ ２ は、－Ｏ－又は－Ｓ－であり、
Ｘ ３ は、－Ｏ－又は－Ｓ－であり、
Ｘ ４ は、＝Ｏ又は＝Ｓであり、
Ｒ １ は、Ｈ、Ｃ １ ～Ｃ ２０ アルキル、Ｃ ３ ～Ｃ １０ シクロアルキル、Ｃ ６ ～Ｃ １０ アリール、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される、１個、２個、若しくは３個のヘテロ原子を含有する４～６員ヘテロシクリル、又はＮ、Ｓ、及びＯから選択される、１個、２個、若しくは３個のヘテロ原子を含有する５～１０員ヘテロアリールであり、Ｒ １ がＨでない場合、前記Ｒ １ 基は、任意選択的に、１個、２個、又は３個のＲ １Ａ 基で置換され、
各Ｒ １Ａ は、独立して、Ｃ １ ～Ｃ ３ アルキル、フェニル、ハロ、Ｃ １ ～Ｃ ３ アルコキシ、シアノ、－ＳＯ ２ Ｒ １Ｂ 、－ＣＯＯＲ １Ｂ 、若しくはＣ １ ～Ｃ ３ ハロアルキルであるか、又は、同一若しくは隣接する炭素上の２個のＲ １Ａ が一緒に結合して、Ｎ、Ｓ、及びＯから選択される、１個、２個、若しくは３個のヘテロ原子を含有する３～６員シクロアルキル環若しくは４～６員ヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ １Ｂ は、Ｈ又はＣ １ ～Ｃ ３ アルキルであり、
Ｒ ２ は、Ｈ又はＣ １ ～Ｃ ３ アルキルであり、
Ｙは、結合、フェニレン、又はＣ ３ ～Ｃ ６ シクロアルキレンであり、
Ｒ ３ は、Ｈ、Ｃ １ ～Ｃ ３ アルキル、ハロ、Ｃ １ ～Ｃ ３ ハロアルキル、又はＣ ３ ～Ｃ ６ シクロアルキルであり、
各Ｒ ４ は、独立して、Ｈ、Ｃ １ ～Ｃ ３ アルキル、ハロ、Ｃ １ ～Ｃ ３ ハロアルキル、若しくはＣ ３ ～Ｃ ６ シクロアルキルであるか、又は
又は隣接する炭素原子上の２個のＲ ４ 基は、それらが結合している炭素と一緒になって、炭素－炭素二重結合を形成し、
各Ｒ ５ は、独立して、Ｈ、Ｃ １ ～Ｃ ３ アルキル、ハロ、Ｃ １ ～Ｃ ３ ハロアルキル、若しくはＣ ３ ～Ｃ ６ シクロアルキルであるか、又は
隣接する炭素原子上のＲ ４ 基及びＲ ５ 基は、それらが結合している炭素と一緒になって、炭素－炭素三重結合を形成し、
Ｒ ６ は、Ｈ又は－Ｃ（Ｏ）Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキルであり、
Ｒ ７ は、Ｈ又は－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、
ｍは、７～２１の整数である、項目１に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
(項目１５)
Ｘは、（ＣＲ １２Ａ Ｒ １２Ｂ ） ｐ －ＮＲ １２Ｃ －（ＣＲ １２Ａ Ｒ １２Ｂ ） ｐ －、又は（ＣＲ １２Ａ Ｒ １２Ｂ ） ｐ －ＮＲ １２Ｃ ＣＯ－（ＣＲ １２Ａ Ｒ １２Ｂ ） ｐ －である、項目１若しくは１４に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
(項目１６)
Ｘは、－（ＣＲ １２Ａ Ｒ １２Ｂ ） ｐ －ＮＲ １２Ｃ ＣＯ－（ＣＲ １２Ａ Ｒ １２Ｂ ） ｐ －である、項目１、１４、若しくは１５のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
(項目１７)
Ｘは、－（ＣＲ １２Ａ Ｒ １２Ｂ ） ｐ －ＮＲ １２Ｃ －（ＣＲ １２Ａ Ｒ １２Ｂ ） ｐ －である、項目１、１４、若しくは１５のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
(項目１８)
各ｐは、独立して、０又は１である、項目１及び１４～１７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
(項目１９)
各ｐは０である、項目１及び１４～１８のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
(項目２０)
Ｒ １２Ｃ は、Ｈ、Ｃ １ ～Ｃ ３ アルキル、又は－ＣＯＲ １２Ｄ である、項目１及び１４～１９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
(項目２１)
Ｒ １２Ｄ はメチルである、項目１及び１４～２０のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
(項目２２)
Ｒ １２Ｃ は、Ｈ、メチル、又は－ＣＯＣＨ ３ である、項目１及び１４～２１のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
(項目２３)
Ｒ １２Ｃ 及びＲ １ は一緒に結合して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される、１個、２個、若しくは３個のヘテロ原子を有し、任意選択的に１～４個のＲ １２Ｆ 基で置換された５～６員ヘテロシクリルを形成し、各Ｒ １２Ｆ は、独立して、オキソ若しくはハロであるか、又は隣接する炭素上の２つのＲ １２Ｆ は結合して、Ｆ及びＣｌから独立して選択される、１個若しくは２個の置換基で任意選択的に置換された縮合フェニルを形成する、項目１及び１４～１９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
(項目２４)
各ｐは０であり、Ｘは－ＮＲ １２Ｃ －であり、Ｒ １２Ｃ 及びＲ １ は一緒に結合して、
を形成する、項目２３に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
(項目２５)
Ｘは、結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＣＨ ２ Ｏ－、－ＮＨ－、－Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＣＨ ３ ）－、－ＮＣＨ ３ －、又は－Ｎ（ＣＨ ３ ）ＣＯ－である、項目１～１１のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
(項目２６)
Ｚ １ は、結合、－ＣＨ ２ －、－ＣＨ ２ －ＣＨ ２ －、－ＣＲ ＺＡ Ｒ ＺＢ －、又は－ＣＲ ＺＡ Ｒ ＺＢ －Ｃ ＲＺＣ Ｒ ＺＤ －であり、
Ｚ ２ は、結合、－ＣＨ ２ －、－ＣＨ ２ －ＣＨ ２ －、－ＣＲ ＺＥ Ｒ ＺＦ －、又は－ＣＲ ＺＥ Ｒ ＺＦ －Ｃ ＲＺＧ Ｒ ＺＨ であり、
Ｒ ＺＡ 、Ｒ ＺＣ 、Ｒ ＺＤ 、Ｒ ＺＥ 、Ｒ ＺＧ 、及びＲ ＺＨ は、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ １ ～Ｃ ３ アルキルであり、
Ｒ ＺＢ 及びＲ ＺＦ は、それぞれ独立して、Ｃ １ ～Ｃ ３ アルキルである、項目１～１１のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
(項目２７)
Ｚ １ は、結合、－ＣＨ ２ －、－ＣＨ ２ －ＣＨ ２ －、－ＣＲ ＺＡ Ｒ ＺＢ －、又は－ＣＲ ＺＡ Ｒ ＺＢ －Ｃ ＲＺＣ Ｒ ＺＤ －であり、
Ｚ ２ は、結合、－ＣＨ ２ －、－ＣＨ ２ －ＣＨ ２ －、－ＣＲ ＺＥ Ｒ ＺＦ －、又は－ＣＲ ＺＥ Ｒ ＺＦ －Ｃ ＲＺＧ Ｒ ＺＨ であり、
Ｒ ＺＡ 、Ｒ ＺＣ 、Ｒ ＺＤ 、Ｒ ＺＥ 、Ｒ ＺＧ 、及びＲ ＺＨ は、それぞれ独立して、Ｈ又はメチルであり、
Ｒ ＺＢ 及びＲ ＺＦ はともにメチルである、項目１～２６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
(項目２８)
Ｚ １ は、結合、－ＣＨ ２ －、－ＣＨ ２ －ＣＨ ２ －、又は－ＣＲ ＺＡ Ｒ ＺＢ －であり、
Ｚ ２ は、結合、－ＣＨ ２ －、－ＣＨ ２ －ＣＨ ２ －、－ＣＲ ＺＥ Ｒ ＺＦ －であり、
Ｒ ＺＡ 及びＲ ＺＥ 、Ｒ ＺＧ 及びＲ ＺＨ は、それぞれ独立して、Ｈ又はメチルであり、
Ｒ ＺＢ 及びＲ ＺＦ はともにメチルである、項目１～２７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
(項目２９)
Ｚ １ は、結合、－ＣＨ ２ －、－ＣＨ ２ －ＣＨ ２ －、又は－ＣＨ（ＣＨ ３ ）－であり、Ｚ ２ は、結合、－ＣＨ ２ －、－ＣＨ ２ －ＣＨ ２ －、又は－ＣＨ（ＣＨ ３ ）－である、項目１～２８のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
(項目３０)
Ｚ １ は－ＣＨ ２ －であり、Ｚ ２ は－ＣＨ ２ －である、項目１～２９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
(項目３１)
Ｚ １ は－Ｃ（ＣＨ ３ ）Ｈ－であり、Ｚ ２ は－ＣＨ ２ －である、項目１～２９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
(項目３２)
Ｚ １ は－ＣＨ ２ －であり、Ｚ ２ は－Ｃ（ＣＨ ３ ）Ｈ－である、項目１～２９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
(項目３３)
Ｚ １ は－ＣＨ ２ －であり、Ｚ ２ は結合である、項目１～２９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
(項目３４)
Ｚ １ は結合であり、Ｚ ２ は－ＣＨ ２ －である、項目１～２９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
(項目３５)
Ｘ １ は、結合、－Ｏ－、－ＮＲ ｘ 、又はＳである、項目１～３４のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
(項目３６)
Ｘ １ は、結合、－Ｏ－、又はＳである、項目１～３５のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
(項目３７)
Ｘ １ は、結合、又は－Ｏ－である、項目１～３６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
(項目３８)
Ｘ １ は結合である、項目１～３７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
(項目３９)
Ｘ １ は、－ＮＲ ｘ 又は－ＣＯＮＲ Ｘ －である、項目１～３４のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
(項目４０)
Ｒ ｘ は、Ｃ １ ～Ｃ ３ アルキル又は－Ｃ（Ｏ）Ｒ ＸＡ である、項目１～３９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
(項目４１)
Ｒ ｘ は、Ｃ １ ～Ｃ ３ アルキルである、項目１～４０のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
(項目４２)
Ｒ ｘ は、メチルである、項目１～４１のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
(項目４３)
Ｒ ｘ は、－Ｃ（Ｏ）Ｒ ＸＡ である、項目１～４２のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
(項目４４)
Ｒ ＸＡ は、メチルである、項目１～４３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
(項目４５)
Ｘ １ はＯである、項目１～３７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
(項目４６)
Ｘ １ はＳである、項目１～３７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
(項目４７)
前記化合物は式Ｉａの化合物である、項目１～３８のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩
(項目４８)
Ｘ ２ はＳである、項目１～４７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
(項目４９)
Ｘ ２ はＯである、項目１～４７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
(項目５０)
Ｘ ３ はＳである、項目１～４９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
(項目５１)
Ｘ ３ はＯである、項目１～４９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
(項目５２)
Ｘ ４ はＳである、項目１～５１のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
(項目５３)
Ｘ ４ はＯである、項目１～５１のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
(項目５４)
Ｒ ２ はＨである、項目１～５３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
(項目５５)
Ｒ ２ は、Ｃ １ ～Ｃ ３ アルキルである、項目１～５３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
(項目５６)
Ｒ ２ は、メチルである、項目１～５３及び５５のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
(項目５７)
Ｒ １ は、Ｈ、
からなる群から選択される、項目１～５６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
(項目５８)
Ｒ １ はＨである、項目１～５７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
(項目５９)
Ｒ １ は、任意選択的に１個、２個、又は３個のＲ １Ａ 基によって置換されたＣ ６ ～Ｃ １０ アリールである、項目１～５６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
(項目６０)
Ｘ ２ はＯであり、Ｘ ３ はＯであり、Ｘ ４ はＯであり、Ｒ ２ はＨであり、Ｒ １ は、任意選択的に１個、２個、又は３個のＲ １Ａ 基で置換されたＣ ６ ～Ｃ １０ アリールである、項目４７及び５９に記載の化合物。
(項目６１)
各Ｒ ６ 及びＲ ７ はＨである、項目１～６０のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
(項目６２)
Ｒ ３ は、Ｈ又はＣ １ ～Ｃ ３ アルキルであり、
各Ｒ ４ は、独立して、Ｈ若しくはＣ １ ～Ｃ ３ アルキルであるか、
各Ｒ ５ は、独立して、Ｈ若しくはＣ １ ～Ｃ ３ アルキルであるか、又は
隣接する炭素原子上のＲ ４ 基及びＲ ５ 基は、それらが結合している炭素と一緒になって、炭素－炭素三重結合を形成し、
ｍは、８～２０の整数である、項目１～６１のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
(項目６３)
Ｒ ３ はＨであり、
各Ｒ ４ はＨであるか、
各Ｒ ５ はＨであるか、又は
隣接する炭素原子上のＲ ４ 基及びＲ ５ 基は、それらが結合している炭素と一緒になって、炭素－炭素三重結合を形成し、
ｍは、１０～２０の整数である、項目１～６２のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
(項目６４)
Ｒ ３ はＨであり、
各Ｒ ４ はＨであり、
各Ｒ ５ はＨであり、
ｍは、１４～２０の整数である、項目１～６３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
(項目６５)
Ｒ ３ はＨであり、
各Ｒ ４ はＨであり、
各Ｒ ５ はＨであり、
ｍは、１７、１８、又は１９である、項目１～６４のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
(項目６６)
ｍは１７である、項目１～６５のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
(項目６７)
ｍは１８である、項目１～６５のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
(項目６８)
ｍは１９である、項目１～６５のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
(項目６９)
各Ｒ １Ａ は、独立して、Ｃ １ ～Ｃ ３ アルキル、シアノ、ハロ、又はＣ １ ～Ｃ ３ アルコキシである、項目１～６８のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
(項目７０)
各Ｒ １Ａ は、独立して、ハロ又はシアノである、項目１～６８のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
(項目７１)
各Ｒ １Ａ は、独立して、フルオロ、クロロ、又はシアノである、項目１～７０のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
(項目７２)
前記化合物は、
からなる群から選択される、項目１～７１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項目７３)
前記化合物は、
からなる群から選択される、項目１～７１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項目７４)
前記化合物は、
からなる群から選択される、項目１～７１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項目７５)
前記化合物は、
からなる群から選択される、項目１～７１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項目７６)
前記化合物は、
からなる群から選択される、項目１～７１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項目７７)
前記化合物は、
からなる群から選択される、項目１～７１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項目７８)
前記化合物は、
からなる群から選択される、項目１～７１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項目７９)
前記化合物は、
からなる群から選択される、項目１～７１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項目８０)
前記化合物は、式：
である、項目１～７１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項目８１)
前記化合物は、式：
である、項目１～７１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項目８２)
前記化合物は、式：
である、項目１～７１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項目８３)
前記化合物は、式：
である、項目１～７１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項目８４)
前記化合物は、式：
である、項目１～７１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項目８５)
前記化合物は、式：
である、項目１～７１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項目８６)
前記化合物は、式：
である、項目１～７１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項目８７)
前記化合物は、
からなる群から選択される、項目１～７１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
(項目８８)
医薬的有効量の項目１～８７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体又は賦形剤と、を含む医薬製剤。
(項目８９)
前記医薬製剤は皮下投与用である、項目８８に記載の医薬製剤。
(項目９０)
前記医薬製剤は静脈内投与用である、項目８８に記載の医薬製剤。
(項目９１)
前記医薬製剤は経口投与用である、項目８８に記載の医薬製剤。
(項目９２)
前記医薬製剤は吸入投与用である、項目８８に記載の医薬製剤。
(項目９３)
ウイルス感染症の治療又は予防を、それを必要とするヒトにおいて行う方法であって、前記方法は、項目１～８７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩を前記ヒトに投与することを含む、方法。
(項目９４)
前記化合物は、経口投与、静脈内投与、皮下投与、又は吸入投与により前記ヒトに投与される、項目９３に記載の方法。
(項目９５)
前記ヒトに少なくとも１つの追加の治療薬又は予防薬を投与することを含む、項目９３又は９４に記載の方法。
(項目９６)
前記ウイルス感染症は、コロナウイルス感染症である、項目９３～９５のいずれか一項に記載の方法。
(項目９７)
前記ウイルス感染症は、人獣共通コロナウイルス感染症である、項目９３～９６のいずれか一項に記載の方法。
(項目９８)
前記ウイルス感染症は、ＳＡＲＳポリメラーゼ、ＭＥＲＳポリメラーゼ、及びＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２からなる群から選択されるウイルスポリメラーゼに対して、少なくとも７０％の配列相同性を有するウイルスによって引き起こされる、項目９３～９７のいずれか一項に記載の方法。
(項目９９)
前記ウイルス感染症は、ＳＡＲＳポリメラーゼ、ＭＥＲＳポリメラーゼ、及びＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２からなる群から選択されるウイルスポリメラーゼに対して、少なくとも８０％の配列相同性を有するウイルスによって引き起こされる、項目９３～９８のいずれか一項に記載の方法。
(項目１００)
前記ウイルス感染症は、ＳＡＲＳポリメラーゼ、ＭＥＲＳポリメラーゼ、及びＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２からなる群から選択されるウイルスポリメラーゼに対して、少なくとも９０％の配列相同性を有するウイルスによって引き起こされる、項目９３～９９のいずれか一項に記載の方法。
(項目１０１)
前記ウイルス感染症は、ＳＡＲＳポリメラーゼ、ＭＥＲＳポリメラーゼ、及びＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２からなる群から選択されるウイルスポリメラーゼに対して、少なくとも９５％の配列相同性を有するウイルスによって引き起こされる、項目９３～１００のいずれか一項に記載の方法。
(項目１０２)
前記ウイルス感染症は、２２９Ｅウイルス感染症、ＮＬ６３ウイルス感染症、ＯＣ４３ウイルス感染症、及びＨＫＵ１ウイルス感染症からなる群から選択される、項目９３～９６のいずれか一項に記載の方法。
(項目１０３)
前記ウイルス感染症は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症である、項目９３～１０１のいずれか一項に記載の方法。
(項目１０４)
前記ウイルス感染症は、ＳＡＲＳウイルス感染症である、項目９３～１０１のいずれか一項に記載の方法。
(項目１０５)
前記ウイルス感染症は、ＭＥＲＳウイルス感染症である、項目９３～１０１のいずれか一項に記載の方法。
(項目１０６)
前記ウイルス感染症は、ニューモウイルス科ウイルス感染症である、項目９３～９５のいずれか一項に記載の方法。
(項目１０７)
前記ニューモウイルス科ウイルス感染症は、呼吸器合胞体ウイルス感染症である、項目１０６に記載の方法。
(項目１０８)
前記ニューモウイルス科ウイルス感染症は、ヒトメタニューモウイルス感染症である、項目１０６に記載の方法。
(項目１０９)
前記ウイルス感染症は、ピコルナウイルス科ウイルス感染症である、項目９３～９５のいずれか一項に記載の方法。
(項目１１０)
前記ウイルス感染症は、エンテロウイルス感染症である、項目１０９に記載の方法。
(項目１１１)
前記ウイルス感染症は、コクサッキーＡウイルス感染症、コクサッキーＡウイルス感染症、エンテロウイルスＤ６８感染症、エンテロウイルスＢ６９感染症、エンテロウイルスＤ７０感染症、エンテロウイルスＡ７１感染症、及びポリオウイルス感染症からなる群から選択される、項目１０９又は１１０に記載の方法。
(項目１１２)
前記ピコルナウイルス科ウイルス感染症は、ヒトライノウイルス感染症である、項目１０９に記載の方法。
(項目１１３)
前記ウイルス感染症は、フラビウイルス科ウイルス感染症である、項目９３～９５のいずれか一項に記載の方法。
(項目１１４)
前記フラビウイルス科ウイルス感染症は、デング熱ウイルス感染症、黄熱病ウイルス感染症、西ナイル熱ウイルス感染症、ダニ媒介性脳炎、クンジン日本脳炎、セントルイス脳炎、マーレーバレー脳炎、オムスク出血熱、ウシウイルス性下痢症、ジカウイルス感染症、又はＨＣＶ感染症である、項目１１３に記載の方法。
(項目１１５)
前記ウイルス感染症は、フィロウイルス科ウイルス感染症である、項目９３～９５のいずれか一項に記載の方法。
(項目１１６)
前記フィロウイルス科ウイルス感染症は、エボラウイルス感染症又はマールブルグウイルス感染症である、項目１１５に記載の方法。
(項目１１７)
前記ウイルス感染症は、オルソミクソウイルス感染症である、項目９３～９５のいずれか一項に記載の方法。
(項目１１８)
前記ウイルス感染症は、インフルエンザウイルス感染症である、項目１１７に記載の方法。
(項目１１９)
前記ウイルス感染症は、インフルエンザＡウイルス感染症又はインフルエンザＢウイルス感染症である、項目１１７又は１１８に記載の方法。
(項目１２０)
前記ウイルス感染症は、パラミクソウイルス科ウイルス感染症である、項目９３～９５のいずれか一項に記載の方法。
(項目１２１)
前記ウイルス感染症は、ヒトパラインフルエンザウイルス感染症、ニパウイルス感染症、ヘンドラウイルス感染症、麻疹ウイルス感染症、又は流行性耳下腺炎ウイルス感染症である、項目１２０に記載の方法。
(項目１２２)
ウイルス感染症の治療又は予防を、それを必要とするヒトにおいて行うための医薬品の製造方法であって、項目１～８７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩を使用することを特徴とする製造方法。
(項目１２３)
ウイルス感染症の治療又は予防を、それを必要とするヒトにおいて行うための医薬品の製造のための、項目１～８７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用。
(項目１２４)
前記医薬品は、少なくとも１つの追加の治療薬と共に使用される、項目１２３に記載の使用。
(項目１２５)
ウイルス感染症の治療又は予防を、それを必要とするヒトにおいて行うことに使用するための、項目１～８７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
(項目１２６)
少なくとも１つの追加の治療薬と共に使用するための、項目１２５に記載の化合物。
(項目１２７)
ウイルス感染症の治療又は予防を、それを必要とするヒトにおいて行う方法に使用するための、項目１～８７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
(項目１２８)
前記化合物は、経口投与、静脈内投与、皮下投与、又は吸入投与により前記ヒトに投与される、項目１２７に記載の使用のための化合物、又はその薬学的に許容される塩。
(項目１２９)
少なくとも１つの追加の治療薬又は予防薬を前記ヒトに投与することを更に含む、項目１２７又は１２８に記載の使用のための化合物、又はその薬学的に許容される塩。
(項目１３０)
前記ウイルス感染症は、コロナウイルス感染症である、項目１２７～１２９のいずれか一項に記載の使用のための化合物、又はその薬学的に許容される塩。
(項目１３１)
前記ウイルス感染症は、人獣共通コロナウイルス感染症である、項目１２７～１３０のいずれか一項に記載の使用のための化合物、又はその薬学的に許容される塩。
(項目１３２)
前記ウイルス感染症は、ＳＡＲＳポリメラーゼ、ＭＥＲＳポリメラーゼ、及びＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２からなる群から選択されるウイルスポリメラーゼに対して、少なくとも７０％の配列相同性を有するウイルスによって引き起こされる、項目１２７～１３１のいずれか一項に記載の使用のための化合物、又はその薬学的に許容される塩。
(項目１３３)
前記ウイルス感染症は、ＳＡＲＳポリメラーゼ、ＭＥＲＳポリメラーゼ、及びＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２からなる群から選択されるウイルスポリメラーゼに対して、少なくとも８０％の配列相同性を有するウイルスによって引き起こされる、項目１２７～１３２のいずれか一項に記載の使用のための化合物、又はその薬学的に許容される塩。
(項目１３４)
前記ウイルス感染症は、ＳＡＲＳポリメラーゼ、ＭＥＲＳポリメラーゼ、及びＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２からなる群から選択されるウイルスポリメラーゼに対して、少なくとも９０％の配列相同性を有するウイルスによって引き起こされる、項目１２７～１３３のいずれか一項に記載の使用のための化合物、又はその薬学的に許容される塩。
(項目１３５)
前記ウイルス感染症は、ＳＡＲＳポリメラーゼ、ＭＥＲＳポリメラーゼ、及びＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２からなる群から選択されるウイルスポリメラーゼに対して、少なくとも９５％の配列相同性を有するウイルスによって引き起こされる、項目１２７～１３４のいずれか一項に記載の使用のための化合物、又はその薬学的に許容される塩。
(項目１３６)
前記ウイルス感染症は、２２９Ｅウイルス感染症、ＮＬ６３ウイルス感染症、ＯＣ４３ウイルス感染症、及びＨＫＵ１ウイルス感染症からなる群から選択される、項目１２７～１３０のいずれか一項に記載の使用のための化合物、又はその薬学的に許容される塩。
(項目１３７)
前記ウイルス感染症はＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症である、項目１２７～１３５のいずれか一項に記載の使用のための化合物、又はその薬学的に許容される塩。
(項目１３８)
前記ウイルス感染症はＳＡＲＳウイルス感染症である、項目１２７～１３５のいずれか一項に記載の使用のための化合物、又はその薬学的に許容される塩。
(項目１３９)
前記ウイルス感染症はＭＥＲＳウイルス感染症である、項目１２７～１３５のいずれか一項に記載の使用のための化合物、又はその薬学的に許容される塩。
(項目１４０)
前記ウイルス感染症はニューモウイルス科ウイルス感染症である、項目１２７～１２９のいずれか一項に記載の使用のための化合物、又はその薬学的に許容される塩。
(項目１４１)
前記ニューモウイルス科ウイルス感染症は呼吸器合胞体ウイルス感染症である、項目１４０に記載の使用のための化合物、又はその薬学的に許容される塩。
(項目１４２)
前記ニューモウイルス科ウイルス感染症はヒトメタニューモウイルス感染症である、項目１４０に記載の使用のための化合物、又はその薬学的に許容される塩。
(項目１４３)
前記ウイルス感染症はピコルナウイルス科ウイルス感染症である、項目１２７～１２９のいずれか一項に記載の使用のための化合物、又はその薬学的に許容される塩。
(項目１４４)
前記ウイルス感染症はエンテロウイルス感染症である、項目１４３に記載の使用のための化合物、又はその薬学的に許容される塩。
(項目１４５)
前記ウイルス感染症は、コクサッキーＡウイルス感染症、コクサッキーＡウイルス感染症、エンテロウイルスＤ６８感染症、エンテロウイルスＢ６９感染症、エンテロウイルスＤ７０感染症、エンテロウイルスＡ７１感染症、及びポリオウイルス感染症からなる群から選択される、項目１４３若しくは１４４に記載の使用のための化合物、又はその薬学的に許容される塩。
(項目１４６)
前記ピコルナウイルス科ウイルス感染症はヒトライノウイルス感染症である、項目１４３に記載の使用のための化合物、又はその薬学的に許容される塩。
(項目１４７)
前記ウイルス感染症はフラビウイルス科ウイルス感染症である、項目１２７～１２９のいずれか一項に記載の使用のための化合物、又はその薬学的に許容される塩。
(項目１４８)
前記フラビウイルス科ウイルス感染症は、デング熱ウイルス感染症、黄熱病ウイルス感染症、西ナイル熱ウイルス感染症、ダニ媒介性脳炎、クンジン日本脳炎、セントルイス脳炎、マーレーバレー脳炎、オムスク出血熱、ウシウイルス性下痢症、ジカウイルス感染症、又はＨＣＶ感染症である、項目１４７に記載の使用のための化合物、又はその薬学的に許容される塩。
(項目１４９)
前記ウイルス感染症はフィロウイルス科ウイルス感染症である、項目１２７～１２９のいずれか一項に記載の使用のための化合物、又はその薬学的に許容される塩。
(項目１５０)
前記フィロウイルス科ウイルス感染症は、エボラウイルス感染症又はマールブルグウイルス感染症である、項目１４９に記載の使用のための化合物、又はその薬学的に許容される塩。
(項目１５１)
前記ウイルス感染症はオルソミクソウイルス感染症である、項目１２７～１２９のいずれか一項に記載の使用のための化合物、又はその薬学的に許容される塩。
(項目１５２)
前記ウイルス感染症はインフルエンザウイルス感染症である、項目１５１に記載の使用のための化合物、又はその薬学的に許容される塩。
(項目１５３)
前記ウイルス感染症は、インフルエンザＡウイルス感染症又はインフルエンザＢウイルス感染症である、項目１５１若しくは１５２に記載の使用のための化合物、又はその薬学的に許容される塩。
(項目１５４)
前記ウイルス感染症はパラミクソウイルス科ウイルス感染症である、項目１２７～１２９のいずれか一項に記載の使用のための化合物、又はその薬学的に許容される塩。
(項目１５５)
前記ウイルス感染症は、ヒトパラインフルエンザウイルス感染症、ニパウイルス感染症、ヘンドラウイルス感染症、麻疹ウイルス感染症、又は流行性耳下腺炎ウイルス感染症である、項目１５４に記載の使用のための化合物、又はその薬学的に許容される塩。

Claims (155)

  1. 式Ｉ：
    の化合物、又はその薬学的に許容される塩であって、式中、
    Ｚ１は、結合、－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＲＺＡＲＺＢ－、又は－ＣＲＺＡＲＺＢ－ＣＲＺＣＲＺＤ－であり、
    Ｚ２は、結合、－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＲＺＥＲＺＦ－、又は－ＣＲＺＥＲＺＦ－ＣＲＺＧＲＺＨであり、
    ＲＺＡ、ＲＺＣ、ＲＺＤ、ＲＺＥ、ＲＺＧ、及びＲＺＨは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、又はＣ１～Ｃ３ハロアルキルであり、
    ＲＺＢ及びＲＺＦは、それぞれ独立して、ハロ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、又はＣ１～Ｃ３ハロアルキルであり、
    Ｘは、結合、－Ｏ－、－ＯＣＯ－、－（ＣＲ１２ＡＲ１２Ｂ）ｑ－、－Ｏ（ＣＲ１２ＡＲ１２Ｂ）ｑ－、ＯＣＲ１２ＡＲ１２Ｂ－（ＣＲ１３＝ＣＲ１４）－、－（ＣＲ１２ＡＲ１２Ｂ）ｑ－Ｏ－（ＣＲ１２ＡＲ１２Ｂ）ｑ－、－Ｓ－、（ＣＲ１２ＡＲ１２Ｂ）ｐ－ＮＲ１２Ｃ－（ＣＲ１２ＡＲ１２Ｂ）ｐ－、又は（ＣＲ１２ＡＲ１２Ｂ）ｐ－ＮＲ１２ＣＣＯ－（ＣＲ１２ＡＲ１２Ｂ）ｐ－であり、式中、
    各Ｒ１２Ａは、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、若しくはフェニルであるか、又は
    Ｒ２及びＲ１２Ａは、結合して、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１個、２個、若しくは３個のヘテロ原子を有する４～６員シクロアルキル若しくは４～６員ヘテロシクリルを形成し、
    各Ｒ１２Ｂは、独立して、Ｈ若しくはＣ１～Ｃ６アルキルであるか、又は
    同一炭素上のＲ１２Ａ及びＲ１２Ｂが一緒に結合して、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキレンを形成し、
    Ｒ１２Ｃは、Ｈ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、－ＣＯＲ１２Ｄ、若しくは－ＳＯ２Ｒ１２Ｅであるか、又は
    Ｒ１２Ｃ及びＲ１は一緒に結合して、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される、１個、２個、若しくは３個のヘテロ原子を有し、任意選択的に１～４個のＲ１２Ｆ基で置換された５～６員ヘテロシクリルを形成し、
    各Ｒ１２Ｆは独立してオキソ若しくはハロであるか、又は隣接する炭素上の２個のＲ１２Ｆは結合して、Ｆ及びＣｌから独立して選択される、１個若しくは２個の置換基で任意選択的に置換された縮合フェニルを形成し、
    Ｒ１２Ｄは、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、又はＮ、Ｓ及びＯから選択される１個、２個、若しくは３個のヘテロ原子を含有する５～１０員ヘテロアリールであり、Ｒ１２Ｄは、任意選択的に１個、２個、又は３個のＲ１２Ｇ基で置換され、
    各Ｒ１２Ｇは、独立して、Ｃ１～Ｃ３アルキル、フェニル、ハロ、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、シアノ、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、又は－ＣＯＯＲ１２Ｈであり、
    Ｒ１２Ｈは、Ｈ又はＣ１～Ｃ３アルキルであり、
    Ｒ１２Ｅは、Ｈ又はＣ１～Ｃ３アルキルであり、
    Ｒ１３は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、又はフェニルであり、
    Ｒ１４は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、又はフェニルであり、
    各ｑは、独立して、１又は２であり、
    各ｐは、独立して、０、１、又は２であり、
    Ｘ１は、結合、－Ｏ－、ＮＲＸ、又は－ＣＯＮＲＸ－、又は－Ｓ－であり、
    ＲＸは、Ｈ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、又は－Ｃ（Ｏ）ＲＸＡであり、
    ＲＸＡは、Ｃ１～Ｃ３アルキルであり、
    Ｘ２は、－Ｏ－又は－Ｓ－であり、
    Ｘ３は、－Ｏ－又は－Ｓ－であり、
    Ｘ４は、＝Ｏ又は＝Ｓであり、
    Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｎ、Ｓ、及びＯから選択される、１個、２個、若しくは３個のヘテロ原子を含有する４～６員ヘテロシクリル、又はＮ、Ｓ、及びＯから選択される、１個、２個、若しくは３個のヘテロ原子を含有する５～１０員ヘテロアリールであり、Ｒ１がＨでない場合、前記Ｒ１基は、任意選択的に、１個、２個、又は３個のＲ１Ａ基で置換され、
    各Ｒ１Ａは、独立して、Ｃ１～Ｃ３アルキル、フェニル、ハロ、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、シアノ、－ＳＯ２Ｒ１Ｂ、－ＣＯＯＲ１Ｂ、若しくはＣ１～Ｃ３ハロアルキルであるか、又は、同一若しくは隣接する炭素上の２個のＲ１Ａが一緒に結合して、Ｎ、Ｓ、及びＯから選択される、１個、２個、若しくは３個のヘテロ原子を含有する３～６員シクロアルキル環若しくは４～６員ヘテロシクリル環を形成し、
    Ｒ１Ｂは、Ｈ又はＣ１～Ｃ３アルキルであり、
    Ｒ２は、Ｈ又はＣ１～Ｃ３アルキルであり、
    Ｙは、結合、フェニレン、又はＣ３～Ｃ６シクロアルキレンであり、
    Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、ハロ、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、又はＣ３～Ｃ６シクロアルキルであり、
    各Ｒ４は、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、ハロ、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、若しくはＣ３～Ｃ６シクロアルキルであるか、
    又は隣接する炭素原子上の２個のＲ４基は、それらが結合している炭素と一緒になって、炭素－炭素二重結合を形成し、
    各Ｒ５は、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、ハロ、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、若しくはＣ３～Ｃ６シクロアルキルであるか、又は
    隣接する炭素原子上のＲ４基及びＲ５基は、それらが結合している炭素と一緒になって、炭素－炭素三重結合を形成し、
    Ｒ６は、Ｈ又は－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、
    Ｒ７は、Ｈ又は－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、
    ｍは、７～２１の整数であり、
    Ｘが、結合、－Ｏ－、－（ＣＲ１２ＡＲ１２Ｂ）ｑ－、－Ｏ（ＣＲ１２ＡＲ１２Ｂ）ｑ－、又は－ＯＣＲ１２ＡＲ１２Ｂ－（ＣＲ１３＝ＣＲ１４）－である場合、
    （ａ）Ｚ１は、結合、－ＣＲＺＡＲＺＢ－、若しくは－ＣＲＺＡＲＺＢ－ＣＲＺＣＲＺＤ－であるか、
    （ｂ）Ｚ２は、結合、－ＣＲＺＥＲＺＦ－、若しくは－ＣＲＺＥＲＺＦ－ＣＲＺＧＲＺＨ－であるか、
    （ｃ）Ｒ２及びＲ１２Ａは、結合して、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される、１個、２個、若しくは３個のヘテロ原子を有する４～６員シクロアルキル若しくは４～６員ヘテロシクリルを形成するか、
    （ｄ）Ｘ１は、結合、ＮＲＸ、若しくは－ＣＯＮＲＸ－、若しくは－Ｓ－であるか、
    （ｅ）Ｘ２は－Ｓ－であるか、
    （ｆ）Ｘ３は－Ｓ－であるか、
    （ｇ）Ｘ４は＝Ｓであるか、
    （ｈ）Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される、１個、２個、若しくは３個のヘテロ原子を含有する４～６員ヘテロシクリル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、又はＮ、Ｓ、及びＯから選択される、１個、２個、若しくは３個のヘテロ原子を含有する５～１０員ヘテロアリールであり、Ｒ１基は、３個のＲ１Ａ基で置換されているか、
    （ｉ）隣接する炭素原子上のＲ４基及びＲ５基は、それらが結合している炭素と一緒になって、炭素－炭素三重結合を形成するか、
    （ｊ）少なくとも１つのＲ１Ａは、－ＳＯ２Ｒ１Ｂ若しくは－ＣＯＯＲ１Ｂであるか、又は
    （ｋ）ｍは、７、８、若しくは９である、化合物。
  2. Ｘは、結合、－Ｏ－、－（ＣＲ１２ＡＲ１２Ｂ ｑ－、－０（ＣＲ１２ＡＲ１２Ｂ）ｑ－、又は－ＯＣＲ１２ＡＲ１２Ｂ－（ＣＲ１３＝ＣＲ１４）－である、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  3. Ｘは、結合、－Ｏ－、－（ＣＲ１２ＡＲ１２Ｂ）ｑ－、－Ｏ（ＣＲ１２ＡＲ１２Ｂ）ｑ－、又は－ＯＣＲ１２ＡＲ１２Ｂ－（ＣＲ１３＝ＣＲ１４）－であり、
    Ｚ１は、結合、－ＣＲＺＡＲＺＢ－、又はＣＲＺＡＲＺＢ－ＣＲＺＣＲＺＤ－である、請求項１若しくは２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  4. Ｘは、結合、－Ｏ－、－（ＣＲ１２ＡＲ１２Ｂ）ｑ－、－Ｏ（ＣＲ１２ＡＲ１２Ｂ）ｑ－、又は－ＯＣＲ１２ＡＲ１２Ｂ－（ＣＲ１３＝ＣＲ１４）－であり、
    Ｚ２は、結合、－ＣＲＺＥＲＺＦ－、又は－ＣＲＺＥＲＺＦ－ＣＲＺＧＲＺＨである、請求項１若しくは２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  5. Ｘは、結合、－Ｏ－、－（ＣＲ１２ＡＲ１２Ｂ）ｑ－、－Ｏ（ＣＲ１２ＡＲ１２Ｂ）ｑ－、又は－ＯＣＲ１２ＡＲ１２Ｂ－（ＣＲ１３＝ＣＲ１４）－であり、
    Ｒ２及びＲ１２Ａは、結合して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される、１個、２個、又は３個のヘテロ原子を有する４～６員シクロアルキル又は４～６員ヘテロシクリルを形成する、請求項１若しくは２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  6. Ｘは、結合、－Ｏ－、－（ＣＲ１２ＡＲ１２Ｂ）ｑ－、－Ｏ（ＣＲ１２ＡＲ１２Ｂ）ｑ－、又は－ＯＣＲ１２ＡＲ１２Ｂ－（ＣＲ１３＝ＣＲ１４）－であり、
    Ｘ１は、結合、ＮＲＸ、又は－ＣＯＮＲＸ－、又は－Ｓ－である、請求項１若しくは２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  7. Ｘは、結合、－Ｏ－、－（ＣＲ１２ＡＲ１２Ｂ）ｑ－、－Ｏ（ＣＲ１２ＡＲ１２Ｂ）ｑ－、又は－ＯＣＲ１２ＡＲ１２Ｂ－（ＣＲ１３＝ＣＲ１４）－であり、
    Ｘ２は－Ｓ－である、請求項１若しくは２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  8. Ｘは、結合、－Ｏ－、－（ＣＲ１２ＡＲ１２Ｂ）ｑ－、－Ｏ（ＣＲ１２ＡＲ１２Ｂ）ｑ－、又は－ＯＣＲ１２ＡＲ１２Ｂ－（ＣＲ１３＝ＣＲ１４）－であり、
    Ｘ３は－Ｓ－である、請求項１若しくは２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  9. Ｘは、結合、－Ｏ－、－（ＣＲ１２ＡＲ１２Ｂ）ｑ－、－Ｏ（ＣＲ１２ＡＲ１２Ｂ）ｑ－、又は－ＯＣＲ１２ＡＲ１２Ｂ－（ＣＲ１３＝ＣＲ１４）－であり、
    Ｘ４は＝Ｓである、請求項１若しくは２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  10. Ｘは、結合、－Ｏ－、－（ＣＲ１２ＡＲ１２Ｂ）ｑ－、－Ｏ（ＣＲ１２ＡＲ１２Ｂ）ｑ－、又は－ＯＣＲ１２ＡＲ１２Ｂ－（ＣＲ１３＝ＣＲ１４）－であり、
    Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される、１個、２個、若しくは３個のヘテロ原子を含有する４～６員ヘテロシクリル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、又はＮ、Ｓ、及びＯから選択される、１個、２個、若しくは３個のヘテロ原子を含有する５～１０員ヘテロアリールであり、Ｒ１基は、３個のＲ１Ａ基で置換されている、請求項１若しくは２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  11. Ｘは、結合、－Ｏ－、－（ＣＲ１２ＡＲ１２Ｂ）ｑ－、－Ｏ（ＣＲ１２ＡＲ１２Ｂ）ｑ－、又は－ＯＣＲ１２ＡＲ１２Ｂ－（ＣＲ１３＝ＣＲ１４）－であり、
    隣接する炭素原子上のＲ４基及びＲ５基は、それらが結合している炭素と一緒になって、炭素－炭素三重結合を形成する、請求項１若しくは２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  12. Ｘは、結合、－Ｏ－、－（ＣＲ１２ＡＲ１２Ｂ）ｑ－、－Ｏ（ＣＲ１２ＡＲ１２Ｂ）ｑ－、又は－ＯＣＲ１２ＡＲ１２Ｂ－（ＣＲ１３＝ＣＲ１４）－であり、
    少なくとも１つのＲ１Ａは、－ＳＯ２Ｒ１Ｂ、－ＣＯＯＲ１Ｂである、請求項１若しくは２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  13. Ｘは、結合、－Ｏ－、－（ＣＲ１２ＡＲ１２Ｂ）ｑ－、－Ｏ（ＣＲ１２ＡＲ１２Ｂ）ｑ－、又は－ＯＣＲ１２ＡＲ１２Ｂ－（ＣＲ１３＝ＣＲ１４）－であり、
    ｍは、７、８、又は９である、請求項１若しくは２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  14. Ｚ１は、結合、－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＲＺＡＲＺＢ－、又は－ＣＲＺＡＲＺＢ－ＣＲＺＣＲＺＤ－であり、
    Ｚ２は、結合、－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＲＺＥＲＺＦ－、又は－ＣＲＺＥＲＺＦ－ＣＲＺＧＲＺＨであり、
    ＲＺＡ、ＲＺＣ、ＲＺＤ、ＲＺＥ、ＲＺＧ、及びＲＺＨは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、又はＣ１～Ｃ３ハロアルキルであり、
    ＲＺＢ及びＲＺＦは、それぞれ独立して、ハロ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、又はＣ１～Ｃ３ハロアルキルであり、
    Ｘは、－ＯＣＯ－、－（ＣＲ１２ＡＲ１２Ｂ）ｑ－Ｏ－（ＣＲ１２ＡＲ１２Ｂ）ｑ－、－Ｓ－、（ＣＲ１２ＡＲ１２Ｂ）ｐ－ＮＲ１２Ｃ－（ＣＲ１２ＡＲ１２Ｂ）ｐ－、又は（ＣＲ１２ＡＲ１２Ｂ）ｐ－ＮＲ１２ＣＣＯ－（ＣＲ１２ＡＲ１２Ｂ）ｐ－であり、式中、
    各Ｒ１２Ａは、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、若しくはフェニルであるか、又は
    Ｒ２及びＲ１２Ａは、結合して、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１個、２個、若しくは３個のヘテロ原子を有する４～６員シクロアルキル若しくは４～６員ヘテロシクリルを形成し、
    各Ｒ１２Ｂは、独立して、Ｈ若しくはＣ１～Ｃ６アルキルであるか、又は
    同一炭素上のＲ１２Ａ及びＲ１２Ｂが一緒に結合して、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキレンを形成し、
    Ｒ１２Ｃは、Ｈ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、－ＣＯＲ１２Ｄ、若しくは－ＳＯ２Ｒ１２Ｅであるか、又は
    Ｒ１２Ｃ及びＲ１は一緒に結合して、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される、１個、２個、若しくは３個のヘテロ原子を有し、任意選択的に１～４個のＲ１２Ｆ基で置換された５～６員ヘテロシクリルを形成し、
    各Ｒ１２Ｆは独立してオキソ若しくはハロであるか、又は隣接する炭素上の２個のＲ１２Ｆは結合して、Ｆ及びＣｌから独立して選択される、１個若しくは２個の置換基で任意選択的に置換された縮合フェニルを形成し、
    Ｒ１２Ｄは、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、又はＮ、Ｓ及びＯから選択される１個、２個、若しくは３個のヘテロ原子を含有する５～１０員ヘテロアリールであり、Ｒ１２Ｄは、任意選択的に１個、２個、又は３個のＲ１２Ｇ基で置換され、
    各Ｒ１２Ｇは、独立して、Ｃ１～Ｃ３アルキル、フェニル、ハロ、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、シアノ、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、又は－ＣＯＯＲ１２Ｈであり、
    Ｒ１２Ｈは、Ｈ又はＣ１～Ｃ３アルキルであり、
    Ｒ１２Ｅは、Ｈ又はＣ１～Ｃ３アルキルであり、
    Ｒ１３は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、又はフェニルであり、
    Ｒ１４は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、又はフェニルであり、
    各ｑは、独立して、１又は２であり、
    各ｐは、独立して、０、１、又は２であり、
    Ｘ１は、結合、－Ｏ－、ＮＲＸ、又は－ＣＯＮＲＸ－、又は－Ｓ－であり、
    ＲＸは、Ｈ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、又は－Ｃ（Ｏ）ＲＸＡであり、
    ＲＸＡは、Ｃ１～Ｃ３アルキルであり、
    Ｘ２は、－Ｏ－又は－Ｓ－であり、
    Ｘ３は、－Ｏ－又は－Ｓ－であり、
    Ｘ４は、＝Ｏ又は＝Ｓであり、
    Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される、１個、２個、若しくは３個のヘテロ原子を含有する４～６員ヘテロシクリル、又はＮ、Ｓ、及びＯから選択される、１個、２個、若しくは３個のヘテロ原子を含有する５～１０員ヘテロアリールであり、Ｒ１がＨでない場合、前記Ｒ１基は、任意選択的に、１個、２個、又は３個のＲ１Ａ基で置換され、
    各Ｒ１Ａは、独立して、Ｃ１～Ｃ３アルキル、フェニル、ハロ、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、シアノ、－ＳＯ２Ｒ１Ｂ、－ＣＯＯＲ１Ｂ、若しくはＣ１～Ｃ３ハロアルキルであるか、又は、同一若しくは隣接する炭素上の２個のＲ１Ａが一緒に結合して、Ｎ、Ｓ、及びＯから選択される、１個、２個、若しくは３個のヘテロ原子を含有する３～６員シクロアルキル環若しくは４～６員ヘテロシクリル環を形成し、
    Ｒ１Ｂは、Ｈ又はＣ１～Ｃ３アルキルであり、
    Ｒ２は、Ｈ又はＣ１～Ｃ３アルキルであり、
    Ｙは、結合、フェニレン、又はＣ３～Ｃ６シクロアルキレンであり、
    Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、ハロ、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、又はＣ３～Ｃ６シクロアルキルであり、
    各Ｒ４は、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、ハロ、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、若しくはＣ３～Ｃ６シクロアルキルであるか、又は
    又は隣接する炭素原子上の２個のＲ４基は、それらが結合している炭素と一緒になって、炭素－炭素二重結合を形成し、
    各Ｒ５は、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、ハロ、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、若しくはＣ３～Ｃ６シクロアルキルであるか、又は
    隣接する炭素原子上のＲ４基及びＲ５基は、それらが結合している炭素と一緒になって、炭素－炭素三重結合を形成し、
    Ｒ６は、Ｈ又は－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、
    Ｒ７は、Ｈ又は－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、
    ｍは、７～２１の整数である、請求項１に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
  15. Ｘは、（ＣＲ１２ＡＲ１２Ｂ）ｐ－ＮＲ１２Ｃ－（ＣＲ１２ＡＲ１２Ｂ）ｐ－、又は（ＣＲ１２ＡＲ１２Ｂ）ｐ－ＮＲ１２ＣＣＯ－（ＣＲ１２ＡＲ１２Ｂ）ｐ－である、請求項１若しくは１４に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
  16. Ｘは、－（ＣＲ１２ＡＲ１２Ｂ）ｐ－ＮＲ１２ＣＣＯ－（ＣＲ１２ＡＲ１２Ｂ）ｐ－である、請求項１、１４、若しくは１５のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  17. Ｘは、－（ＣＲ１２ＡＲ１２Ｂ）ｐ－ＮＲ１２Ｃ－（ＣＲ１２ＡＲ１２Ｂ）ｐ－である、請求項１、１４、若しくは１５のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  18. 各ｐは、独立して、０又は１である、請求項１及び１４～１７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  19. 各ｐは０である、請求項１及び１４～１８のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  20. Ｒ１２Ｃは、Ｈ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、又は－ＣＯＲ１２Ｄである、請求項１及び１４～１９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  21. Ｒ１２Ｄはメチルである、請求項１及び１４～２０のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  22. Ｒ１２Ｃは、Ｈ、メチル、又は－ＣＯＣＨ３である、請求項１及び１４～２１のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  23. Ｒ１２Ｃ及びＲ１は一緒に結合して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される、１個、２個、若しくは３個のヘテロ原子を有し、任意選択的に１～４個のＲ１２Ｆ基で置換された５～６員ヘテロシクリルを形成し、各Ｒ１２Ｆは、独立して、オキソ若しくはハロであるか、又は隣接する炭素上の２つのＲ１２Ｆは結合して、Ｆ及びＣｌから独立して選択される、１個若しくは２個の置換基で任意選択的に置換された縮合フェニルを形成する、請求項１及び１４～１９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  24. 各ｐは０であり、Ｘは－ＮＲ１２Ｃ－であり、Ｒ１２Ｃ及びＲ１は一緒に結合して、
    を形成する、請求項２３に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  25. Ｘは、結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＣＨ２Ｏ－、－ＮＨ－、－Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＣＨ３）－、－ＮＣＨ３－、又は－Ｎ（ＣＨ３）ＣＯ－である、請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  26. Ｚ１は、結合、－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＲＺＡＲＺＢ－、又は－ＣＲＺＡＲＺＢ－ＣＲＺＣＲＺＤ－であり、
    Ｚ２は、結合、－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＲＺＥＲＺＦ－、又は－ＣＲＺＥＲＺＦ－ＣＲＺＧＲＺＨであり、
    ＲＺＡ、ＲＺＣ、ＲＺＤ、ＲＺＥ、ＲＺＧ、及びＲＺＨは、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１～Ｃ３アルキルであり、
    ＲＺＢ及びＲＺＦは、それぞれ独立して、Ｃ１～Ｃ３アルキルである、請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  27. Ｚ１は、結合、－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＲＺＡＲＺＢ－、又は－ＣＲＺＡＲＺＢ－ＣＲＺＣＲＺＤ－であり、
    Ｚ２は、結合、－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＲＺＥＲＺＦ－、又は－ＣＲＺＥＲＺＦ－ＣＲＺＧＲＺＨであり、
    ＲＺＡ、ＲＺＣ、ＲＺＤ、ＲＺＥ、ＲＺＧ、及びＲＺＨは、それぞれ独立して、Ｈ又はメチルであり、
    ＲＺＢ及びＲＺＦはともにメチルである、請求項１～２６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  28. Ｚ１は、結合、－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－、又は－ＣＲＺＡＲＺＢ－であり、
    Ｚ２は、結合、－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＲＺＥＲＺＦ－であり、
    ＲＺＡ及びＲＺＥ、ＲＺＧ及びＲＺＨは、それぞれ独立して、Ｈ又はメチルであり、
    ＲＺＢ及びＲＺＦはともにメチルである、請求項１～２７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  29. Ｚ１は、結合、－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－、又は－ＣＨ（ＣＨ３）－であり、Ｚ２は、結合、－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－、又は－ＣＨ（ＣＨ３）－である、請求項１～２８のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  30. Ｚ１は－ＣＨ２－であり、Ｚ２は－ＣＨ２－である、請求項１～２９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  31. Ｚ１は－Ｃ（ＣＨ３）Ｈ－であり、Ｚ２は－ＣＨ２－である、請求項１～２９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  32. Ｚ１は－ＣＨ２－であり、Ｚ２は－Ｃ（ＣＨ３）Ｈ－である、請求項１～２９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  33. Ｚ１は－ＣＨ２－であり、Ｚ２は結合である、請求項１～２９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  34. Ｚ１は結合であり、Ｚ２は－ＣＨ２－である、請求項１～２９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  35. Ｘ１は、結合、－Ｏ－、－ＮＲｘ、又はＳである、請求項１～３４のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  36. Ｘ１は、結合、－Ｏ－、又はＳである、請求項１～３５のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  37. Ｘ１は、結合、又は－Ｏ－である、請求項１～３６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  38. Ｘ１は結合である、請求項１～３７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  39. Ｘ１は、－ＮＲｘ又は－ＣＯＮＲＸ－である、請求項１～３４のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  40. Ｒｘは、Ｃ１～Ｃ３アルキル又は－Ｃ（Ｏ）ＲＸＡである、請求項１～３９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  41. Ｒｘは、Ｃ１～Ｃ３アルキルである、請求項１～４０のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  42. Ｒｘは、メチルである、請求項１～４１のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  43. Ｒｘは、－Ｃ（Ｏ）ＲＸＡである、請求項１～４２のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  44. ＲＸＡは、メチルである、請求項１～４３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  45. Ｘ１はＯである、請求項１～３７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  46. Ｘ１はＳである、請求項１～３７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  47. 前記化合物は式Ｉａの化合物である、請求項１～３８のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩
  48. Ｘ２はＳである、請求項１～４７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  49. Ｘ２はＯである、請求項１～４７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  50. Ｘ３はＳである、請求項１～４９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  51. Ｘ３はＯである、請求項１～４９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  52. Ｘ４はＳである、請求項１～５１のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  53. Ｘ４はＯである、請求項１～５１のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  54. Ｒ２はＨである、請求項１～５３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  55. Ｒ２は、Ｃ１～Ｃ３アルキルである、請求項１～５３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  56. Ｒ２は、メチルである、請求項１～５３及び５５のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  57. Ｒ１は、Ｈ、
    からなる群から選択される、請求項１～５６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  58. Ｒ１はＨである、請求項１～５７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  59. Ｒ１は、任意選択的に１個、２個、又は３個のＲ１Ａ基によって置換されたＣ６～Ｃ１０アリールである、請求項１～５６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  60. Ｘ２はＯであり、Ｘ３はＯであり、Ｘ４はＯであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ１は、任意選択的に１個、２個、又は３個のＲ１Ａ基で置換されたＣ６～Ｃ１０アリールである、請求項４７及び５９に記載の化合物。
  61. 各Ｒ６及びＲ７はＨである、請求項１～６０のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  62. Ｒ３は、Ｈ又はＣ１～Ｃ３アルキルであり、
    各Ｒ４は、独立して、Ｈ若しくはＣ１～Ｃ３アルキルであるか、
    各Ｒ５は、独立して、Ｈ若しくはＣ１～Ｃ３アルキルであるか、又は
    隣接する炭素原子上のＲ４基及びＲ５基は、それらが結合している炭素と一緒になって、炭素－炭素三重結合を形成し、
    ｍは、８～２０の整数である、請求項１～６１のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  63. Ｒ３はＨであり、
    各Ｒ４はＨであるか、
    各Ｒ５はＨであるか、又は
    隣接する炭素原子上のＲ４基及びＲ５基は、それらが結合している炭素と一緒になって、炭素－炭素三重結合を形成し、
    ｍは、１０～２０の整数である、請求項１～６２のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  64. Ｒ３はＨであり、
    各Ｒ４はＨであり、
    各Ｒ５はＨであり、
    ｍは、１４～２０の整数である、請求項１～６３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  65. Ｒ３はＨであり、
    各Ｒ４はＨであり、
    各Ｒ５はＨであり、
    ｍは、１７、１８、又は１９である、請求項１～６４のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  66. ｍは１７である、請求項１～６５のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  67. ｍは１８である、請求項１～６５のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  68. ｍは１９である、請求項１～６５のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  69. 各Ｒ１Ａは、独立して、Ｃ１～Ｃ３アルキル、シアノ、ハロ、又はＣ１～Ｃ３アルコキシである、請求項１～６８のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  70. 各Ｒ１Ａは、独立して、ハロ又はシアノである、請求項１～６８のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  71. 各Ｒ１Ａは、独立して、フルオロ、クロロ、又はシアノである、請求項１～７０のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  72. 前記化合物は、
    からなる群から選択される、請求項１～７１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  73. 前記化合物は、
    からなる群から選択される、請求項１～７１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  74. 前記化合物は、
    からなる群から選択される、請求項１～７１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  75. 前記化合物は、
    からなる群から選択される、請求項１～７１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  76. 前記化合物は、
    からなる群から選択される、請求項１～７１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  77. 前記化合物は、
    からなる群から選択される、請求項１～７１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  78. 前記化合物は、
    からなる群から選択される、請求項１～７１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  79. 前記化合物は、
    からなる群から選択される、請求項１～７１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  80. 前記化合物は、式：
    である、請求項１～７１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  81. 前記化合物は、式：
    である、請求項１～７１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  82. 前記化合物は、式：
    である、請求項１～７１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  83. 前記化合物は、式：
    である、請求項１～７１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  84. 前記化合物は、式：
    である、請求項１～７１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  85. 前記化合物は、式：
    である、請求項１～７１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  86. 前記化合物は、式：
    である、請求項１～７１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  87. 前記化合物は、
    からなる群から選択される、請求項１～７１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  88. 医薬的有効量の請求項１～８７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体又は賦形剤と、を含む医薬製剤。
  89. 前記医薬製剤は皮下投与用である、請求項８８に記載の医薬製剤。
  90. 前記医薬製剤は静脈内投与用である、請求項８８に記載の医薬製剤。
  91. 前記医薬製剤は経口投与用である、請求項８８に記載の医薬製剤。
  92. 前記医薬製剤は吸入投与用である、請求項８８に記載の医薬製剤。
  93. ウイルス感染症の治療又は予防を、それを必要とするヒトにおいて行う方法であって、前記方法は、請求項１～８７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩を前記ヒトに投与することを含む、方法。
  94. 前記化合物は、経口投与、静脈内投与、皮下投与、又は吸入投与により前記ヒトに投与される、請求項９３に記載の方法。
  95. 前記ヒトに少なくとも１つの追加の治療薬又は予防薬を投与することを含む、請求項９３又は９４に記載の方法。
  96. 前記ウイルス感染症は、コロナウイルス感染症である、請求項９３～９５のいずれか一項に記載の方法。
  97. 前記ウイルス感染症は、人獣共通コロナウイルス感染症である、請求項９３～９６のいずれか一項に記載の方法。
  98. 前記ウイルス感染症は、ＳＡＲＳポリメラーゼ、ＭＥＲＳポリメラーゼ、及びＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２からなる群から選択されるウイルスポリメラーゼに対して、少なくとも７０％の配列相同性を有するウイルスによって引き起こされる、請求項９３～９７のいずれか一項に記載の方法。
  99. 前記ウイルス感染症は、ＳＡＲＳポリメラーゼ、ＭＥＲＳポリメラーゼ、及びＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２からなる群から選択されるウイルスポリメラーゼに対して、少なくとも８０％の配列相同性を有するウイルスによって引き起こされる、請求項９３～９８のいずれか一項に記載の方法。
  100. 前記ウイルス感染症は、ＳＡＲＳポリメラーゼ、ＭＥＲＳポリメラーゼ、及びＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２からなる群から選択されるウイルスポリメラーゼに対して、少なくとも９０％の配列相同性を有するウイルスによって引き起こされる、請求項９３～９９のいずれか一項に記載の方法。
  101. 前記ウイルス感染症は、ＳＡＲＳポリメラーゼ、ＭＥＲＳポリメラーゼ、及びＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２からなる群から選択されるウイルスポリメラーゼに対して、少なくとも９５％の配列相同性を有するウイルスによって引き起こされる、請求項９３～１００のいずれか一項に記載の方法。
  102. 前記ウイルス感染症は、２２９Ｅウイルス感染症、ＮＬ６３ウイルス感染症、ＯＣ４３ウイルス感染症、及びＨＫＵ１ウイルス感染症からなる群から選択される、請求項９３～９６のいずれか一項に記載の方法。
  103. 前記ウイルス感染症は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症である、請求項９３～１０１のいずれか一項に記載の方法。
  104. 前記ウイルス感染症は、ＳＡＲＳウイルス感染症である、請求項９３～１０１のいずれか一項に記載の方法。
  105. 前記ウイルス感染症は、ＭＥＲＳウイルス感染症である、請求項９３～１０１のいずれか一項に記載の方法。
  106. 前記ウイルス感染症は、ニューモウイルス科ウイルス感染症である、請求項９３～９５のいずれか一項に記載の方法。
  107. 前記ニューモウイルス科ウイルス感染症は、呼吸器合胞体ウイルス感染症である、請求項１０６に記載の方法。
  108. 前記ニューモウイルス科ウイルス感染症は、ヒトメタニューモウイルス感染症である、請求項１０６に記載の方法。
  109. 前記ウイルス感染症は、ピコルナウイルス科ウイルス感染症である、請求項９３～９５のいずれか一項に記載の方法。
  110. 前記ウイルス感染症は、エンテロウイルス感染症である、請求項１０９に記載の方法。
  111. 前記ウイルス感染症は、コクサッキーＡウイルス感染症、コクサッキーＡウイルス感染症、エンテロウイルスＤ６８感染症、エンテロウイルスＢ６９感染症、エンテロウイルスＤ７０感染症、エンテロウイルスＡ７１感染症、及びポリオウイルス感染症からなる群から選択される、請求項１０９又は１１０に記載の方法。
  112. 前記ピコルナウイルス科ウイルス感染症は、ヒトライノウイルス感染症である、請求項１０９に記載の方法。
  113. 前記ウイルス感染症は、フラビウイルス科ウイルス感染症である、請求項９３～９５のいずれか一項に記載の方法。
  114. 前記フラビウイルス科ウイルス感染症は、デング熱ウイルス感染症、黄熱病ウイルス感染症、西ナイル熱ウイルス感染症、ダニ媒介性脳炎、クンジン日本脳炎、セントルイス脳炎、マーレーバレー脳炎、オムスク出血熱、ウシウイルス性下痢症、ジカウイルス感染症、又はＨＣＶ感染症である、請求項１１３に記載の方法。
  115. 前記ウイルス感染症は、フィロウイルス科ウイルス感染症である、請求項９３～９５のいずれか一項に記載の方法。
  116. 前記フィロウイルス科ウイルス感染症は、エボラウイルス感染症又はマールブルグウイルス感染症である、請求項１１５に記載の方法。
  117. 前記ウイルス感染症は、オルソミクソウイルス感染症である、請求項９３～９５のいずれか一項に記載の方法。
  118. 前記ウイルス感染症は、インフルエンザウイルス感染症である、請求項１１７に記載の方法。
  119. 前記ウイルス感染症は、インフルエンザＡウイルス感染症又はインフルエンザＢウイルス感染症である、請求項１１７又は１１８に記載の方法。
  120. 前記ウイルス感染症は、パラミクソウイルス科ウイルス感染症である、請求項９３～９５のいずれか一項に記載の方法。
  121. 前記ウイルス感染症は、ヒトパラインフルエンザウイルス感染症、ニパウイルス感染症、ヘンドラウイルス感染症、麻疹ウイルス感染症、又は流行性耳下腺炎ウイルス感染症である、請求項１２０に記載の方法。
  122. ウイルス感染症の治療又は予防を、それを必要とするヒトにおいて行うための医薬品の製造方法であって、請求項１～８７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩を使用することを特徴とする製造方法。
  123. ウイルス感染症の治療又は予防を、それを必要とするヒトにおいて行うための医薬品の製造のための、請求項１～８７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用。
  124. 前記医薬品は、少なくとも１つの追加の治療薬と共に使用される、請求項１２３に記載の使用。
  125. ウイルス感染症の治療又は予防を、それを必要とするヒトにおいて行うことに使用するための、請求項１～８７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  126. 少なくとも１つの追加の治療薬と共に使用するための、請求項１２５に記載の化合物。
  127. ウイルス感染症の治療又は予防を、それを必要とするヒトにおいて行う方法に使用するための、請求項１～８７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  128. 前記化合物は、経口投与、静脈内投与、皮下投与、又は吸入投与により前記ヒトに投与される、請求項１２７に記載の使用のための化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  129. 少なくとも１つの追加の治療薬又は予防薬を前記ヒトに投与することを更に含む、請求項１２７又は１２８に記載の使用のための化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  130. 前記ウイルス感染症は、コロナウイルス感染症である、請求項１２７～１２９のいずれか一項に記載の使用のための化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  131. 前記ウイルス感染症は、人獣共通コロナウイルス感染症である、請求項１２７～１３０のいずれか一項に記載の使用のための化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  132. 前記ウイルス感染症は、ＳＡＲＳポリメラーゼ、ＭＥＲＳポリメラーゼ、及びＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２からなる群から選択されるウイルスポリメラーゼに対して、少なくとも７０％の配列相同性を有するウイルスによって引き起こされる、請求項１２７～１３１のいずれか一項に記載の使用のための化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  133. 前記ウイルス感染症は、ＳＡＲＳポリメラーゼ、ＭＥＲＳポリメラーゼ、及びＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２からなる群から選択されるウイルスポリメラーゼに対して、少なくとも８０％の配列相同性を有するウイルスによって引き起こされる、請求項１２７～１３２のいずれか一項に記載の使用のための化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  134. 前記ウイルス感染症は、ＳＡＲＳポリメラーゼ、ＭＥＲＳポリメラーゼ、及びＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２からなる群から選択されるウイルスポリメラーゼに対して、少なくとも９０％の配列相同性を有するウイルスによって引き起こされる、請求項１２７～１３３のいずれか一項に記載の使用のための化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  135. 前記ウイルス感染症は、ＳＡＲＳポリメラーゼ、ＭＥＲＳポリメラーゼ、及びＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２からなる群から選択されるウイルスポリメラーゼに対して、少なくとも９５％の配列相同性を有するウイルスによって引き起こされる、請求項１２７～１３４のいずれか一項に記載の使用のための化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  136. 前記ウイルス感染症は、２２９Ｅウイルス感染症、ＮＬ６３ウイルス感染症、ＯＣ４３ウイルス感染症、及びＨＫＵ１ウイルス感染症からなる群から選択される、請求項１２７～１３０のいずれか一項に記載の使用のための化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  137. 前記ウイルス感染症はＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症である、請求項１２７～１３５のいずれか一項に記載の使用のための化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  138. 前記ウイルス感染症はＳＡＲＳウイルス感染症である、請求項１２７～１３５のいずれか一項に記載の使用のための化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  139. 前記ウイルス感染症はＭＥＲＳウイルス感染症である、請求項１２７～１３５のいずれか一項に記載の使用のための化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  140. 前記ウイルス感染症はニューモウイルス科ウイルス感染症である、請求項１２７～１２９のいずれか一項に記載の使用のための化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  141. 前記ニューモウイルス科ウイルス感染症は呼吸器合胞体ウイルス感染症である、請求項１４０に記載の使用のための化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  142. 前記ニューモウイルス科ウイルス感染症はヒトメタニューモウイルス感染症である、請求項１４０に記載の使用のための化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  143. 前記ウイルス感染症はピコルナウイルス科ウイルス感染症である、請求項１２７～１２９のいずれか一項に記載の使用のための化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  144. 前記ウイルス感染症はエンテロウイルス感染症である、請求項１４３に記載の使用のための化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  145. 前記ウイルス感染症は、コクサッキーＡウイルス感染症、コクサッキーＡウイルス感染症、エンテロウイルスＤ６８感染症、エンテロウイルスＢ６９感染症、エンテロウイルスＤ７０感染症、エンテロウイルスＡ７１感染症、及びポリオウイルス感染症からなる群から選択される、請求項１４３若しくは１４４に記載の使用のための化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  146. 前記ピコルナウイルス科ウイルス感染症はヒトライノウイルス感染症である、請求項１４３に記載の使用のための化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  147. 前記ウイルス感染症はフラビウイルス科ウイルス感染症である、請求項１２７～１２９のいずれか一項に記載の使用のための化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  148. 前記フラビウイルス科ウイルス感染症は、デング熱ウイルス感染症、黄熱病ウイルス感染症、西ナイル熱ウイルス感染症、ダニ媒介性脳炎、クンジン日本脳炎、セントルイス脳炎、マーレーバレー脳炎、オムスク出血熱、ウシウイルス性下痢症、ジカウイルス感染症、又はＨＣＶ感染症である、請求項１４７に記載の使用のための化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  149. 前記ウイルス感染症はフィロウイルス科ウイルス感染症である、請求項１２７～１２９のいずれか一項に記載の使用のための化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  150. 前記フィロウイルス科ウイルス感染症は、エボラウイルス感染症又はマールブルグウイルス感染症である、請求項１４９に記載の使用のための化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  151. 前記ウイルス感染症はオルソミクソウイルス感染症である、請求項１２７～１２９のいずれか一項に記載の使用のための化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  152. 前記ウイルス感染症はインフルエンザウイルス感染症である、請求項１５１に記載の使用のための化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  153. 前記ウイルス感染症は、インフルエンザＡウイルス感染症又はインフルエンザＢウイルス感染症である、請求項１５１若しくは１５２に記載の使用のための化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  154. 前記ウイルス感染症はパラミクソウイルス科ウイルス感染症である、請求項１２７～１２９のいずれか一項に記載の使用のための化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  155. 前記ウイルス感染症は、ヒトパラインフルエンザウイルス感染症、ニパウイルス感染症、ヘンドラウイルス感染症、麻疹ウイルス感染症、又は流行性耳下腺炎ウイルス感染症である、請求項１５４に記載の使用のための化合物、又はその薬学的に許容される塩。
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