CN115947758A - 一种核苷酸衍生物及其药物组合物和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种核苷酸衍生物及其药物组合物和用途，所述核苷酸衍生物如式(I)所示，其中各基团的定义详见说明书；该化合物可用于抗病毒感染。
Description
技术领域
本发明涉及但不限于药物化学技术领域，尤指一种核苷酸衍生物及其药物组合物和用途。
背景技术
吉利德科学公司在中国专利申请CN107073005A和CN108348526A中公开了具有抗沙粒病毒科、丝状病毒科和冠状病毒科病毒感染的下列化合物：
该化合物溶解性相对较差，致使生物利用度较低，给药剂量较大，加上核苷类化合物具有较大的副作用，本领域仍需要新型结构的核苷酸衍生物。
发明内容
申请人致力于上述核苷酸衍生物的结构改进，期望改善该化合物的生物利用度或透过细胞的能力，改善其理化性质以满足多种给药方式，并进一步降低剂量降低副作用。
本发明人开发了一种核苷酸衍生物，该核苷酸衍生物具有抗病毒作用。
在该类抗病毒药物分子开发的过程中，对分子多个基团进行了大量优化或改进，发现在对氨基酸及氨基酸酯进行如本发明的修饰后，本发明所述的化合物后具有良好的稳定性，溶解性，且具有较好的进入细胞的能力；此外，意外地发现本发明化所述化合物在肺部具有特异性的分布。进一步的研究表明本发明化合物生物抗病毒活性明显提高，具有极好的开发前景。
一种如(I)所示的核苷酸衍生物、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、或其药学上可接受盐：
式(I)中，R01为氢或氰基；R02为氢或
R03为氢或
R04为氢或氟；R05为氢或叠氮；
Ra和Rb各自独立地为H、或选自下列基团：烷基羰基、烯烃基羰基、炔烃基羰基、环烷基羰基、非芳香的环烯烃基羰基、芳基羰基或杂芳基羰基；
R1和R2各自独立地为氢或选自下列基团：C1-C8的烷基、苄基；
Y1和Y3各自独立地选自O或S；Y2选自NH、O或S；
当Y1、Y2和Y3至少一个为S时，
R3选自基团B取代或未取代的下列基团：C1-C20的烷基、C2-C20烯烃基、C2-C20炔烃基、非芳香的C3-C8环烯烃基、3-8元杂环烷基、非芳香的且包含至少一个双键的3-8元杂环基、芳基；
所述基团B为下列基团中一种或多种：羟基、氨基、巯基、硝基、卤素、羧基、醛基、烷基羰基氧基、氨基羰基、胍基、
其中，R4和R5各自独立地为氢或选自下列基团：C1-C20的烷基、C2-C20烯烃基、C2-C20炔烃基、非芳香的C3-C8环烯烃基、3-8元杂环烷基、非芳香的且包含至少一个双键的3-8元杂环基、C6-C20的芳基烷基；或R4和R5连接成环；R6选自C1-C20的烷基或氢；A-选自常见有机或无机阴离子。
或者，当Y1、Y2和Y3均为O时，R3选自被
取代的下列基团：C1-C20的烷基、C2-C20烯烃基、C2-C20炔烃基、非芳香的C3-C8环烯烃基、3-8元杂环烷基、非芳香的且包含至少一个双键的3-8元杂环基、芳基；所述的R4、R5、R6和A-均如前所述；
或者，当Y1和Y3各自独立地选自O或S，Y2为NH时，R3选自被基团C取代的C1-C20的烷基、C6-C20的芳基烷基或C6-C20的杂芳基烷基；
所述基团C为下列基团中一种或多种：羟基、巯基、羧基、烷基羰基氧基、氨基羰基、烷氧基羰基、烷硫基羰基。
一种如(I0)所示的核苷酸衍生物、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、或其药学上可接受盐：
式(I0)中，Ra和Rb各自独立地为H、或选自下列基团：烷基羰基、烯烃基羰基、炔烃基羰基、环烷基羰基、非芳香的环烯烃基羰基、芳基羰基或杂芳基羰基；
R1和R2各自独立地为氢或选自下列基团：C1-C8的烷基、苄基；
Y1和Y3各自独立地选自O或S；Y2选自NH、O或S；
当Y1、Y2和Y3至少一个为S时，
R3选自基团B取代或未取代的下列基团：C1-C20的烷基、C2-C20烯烃基、C2-C20炔烃基、非芳香的C3-C8环烯烃基、3-8元杂环烷基、非芳香的且包含至少一个双键的3-8元杂环基、芳基；
所述基团B为下列基团中一种或多种：羟基、氨基、巯基、硝基、卤素、羧基、醛基、烷基羰基氧基、氨基羰基、胍基、
其中，R4和R5各自独立地为氢或选自下列基团：C1-C20的烷基、C2-C20烯烃基、C2-C20炔烃基、非芳香的C3-C8环烯烃基、3-8元杂环烷基、非芳香的且包含至少一个双键的3-8元杂环基、C6-C20的芳基烷基；或R4和R5连接成环；R6选自C1-C20的烷基或氢；A-选自常见有机或无机阴离子。
或者，当Y1、Y2和Y3均为O时，R3选自被
取代的下列基团：C1-C20的烷基、C2-C20烯烃基、C2-C20炔烃基、非芳香的C3-C8环烯烃基、3-8元杂环烷基、非芳香的且包含至少一个双键的3-8元杂环基、芳基；所述的R4、R5、R6和A-均如前所述；
或者，当Y1和Y3各自独立地选自O或S，Y2为NH时，R3选自被基团C取代的C1-C20的烷基、C6-C20的芳基烷基或C6-C20的杂芳基烷基；
所述基团C为下列基团中一种或多种：羟基、巯基、羧基、烷基羰基氧基、氨基羰基、烷氧基羰基、烷硫基羰基。
在本发明的实施方案中，本发明提供的核苷酸衍生物，如式(II0)所示：
式(II0)中取代基的定义如式(I)和式(I0)所定义的。
在本发明的实施方案中，本发明提供的核苷酸衍生物，如式(III0)所示：
式(III0)中取代基的定义如式(I)和式(I0)所定义的。
在本发明的实施方案中，本发明提供的核苷酸衍生物，如式(IV0)所示：
式(IV0)中取代基的定义如式(I)和式(I0)所定义的。
在本发明的实施方案中，本发明提供的核苷酸衍生物，如式(I1)所示：
式(I1)中，Y1、Y2和Y3各自独立地为O、N(H)、或S；
R3和R4各自独立地为H、或选自被一个或者多个基团A取代或未取代的下列基团：烷基羰基、烯烃基羰基、炔烃基羰基、环烷基羰基、非芳香的环烯烃基羰基、芳基羰基或杂芳基羰基；
R1选自被一个或者多个基团A取代或未取代的C6-C20的芳基或R2；
R2为
其中，Y4为O或S；
R5和R6各自独立地为氢或选自被一个或者多个基团B取代或未取代的下列基团：C1-C8的烷基、苄基；
R7选自被一个或者多个基团B取代或未取代的下列基团：C2-C20烯烃基、C2-C20炔烃基、非芳香的C3-C8环烯烃基、3-8元杂环烷基、非芳香的且包含至少一个双键的3-8元杂环基；或者，R7为被一个或者多个基团B取代的烷基、或者被一个或多个基团B取代的芳基；
所述基团A为下列基团中一种或多种：烷基、环烷基、烷氧基、烷硫基、烷氨基、烷基羰基、氨基烷基、羟基烷基、氨基烷基羰基、杂环烷基、杂环烷基亚甲基、单烷胺基亚甲基、双烷胺基亚甲基、卤素、氨基、巯基、羟基、羧基、氰基和硝基；
所述基团B为下列基团中一种或多种：羟基、氨基、巯基、硝基、卤素、羧基、醛基、烷酰氧基、氨基羰基和胍基。
在本发明的实施方案中，本发明提供的核苷酸衍生物，如式(II1)所示：
式(II1)中取代基的定义如式(I1)所定义的。
在本发明的实施方案中，本发明提供的核苷酸衍生物，如式(III1)所示：
式(III1)中取代基的定义如式(I1)所定义的。
在本发明的实施方案中，本发明提供的核苷酸衍生物，如式(IV1)所示：
式(IV1)中取代基的定义如式(I1)所定义的。
在本发明的实施方案中，本发明提供的核苷酸衍生物，如式(I2)所示
式(I2)中，Y1、Y2和Y3各自独立地为O或S；
R1和R2各自独立地为氢或选自下列基团：C1-C8的烷基、苄基；
R3选自基团B取代或未取代的下列基团：C1-C20的烷基、C2-C20烯烃基、C2-C20炔烃基、非芳香的C3-C8环烯烃基、3-8元杂环烷基、非芳香的且包含至少一个双键的3-8元杂环基；且当Y3为O时，R3被基团B取代；
基团B选自下列结构：
其中，R4和R5各自独立地为氢或选自下列基团：C1-C20的烷基、C2-C20烯烃基、C2-C20炔烃基、非芳香的C3-C8环烯烃基、3-8元杂环烷基、非芳香的且包含至少一个双键的3-8元杂环基、C5-C20的芳香烷基、或R4和R5连接成环；R6选自C1-C20的烷基或氢；A-选自常见有机或无机阴离子。
在本发明的实施方案中，本发明提供的核苷酸衍生物，如式(II2)所示：
式(II2)中取代基的定义如式(I2)所定义的。
在本发明的实施方案中，本发明提供的核苷酸衍生物，如式(III2)所示：
式(III2)中取代基的定义如式(I2)所定义的。
在本发明的实施方案中，本发明提供的核苷酸衍生物，如式(IV2)所示：
式(IV2)中取代基的定义如式(I2)所定义的。
在本发明的实施方案中，本发明提供的核苷酸衍生物，如式(V2)所示：
式(V2)中取代基的定义如式(I2)所定义的。
在本发明的实施方案中，本发明提供的核苷酸衍生物，如式(VI2)所示：
式(VI2)中取代基的定义如式(I2)所定义的。
在本申请的实施方案中，所述烷基羰基为C1-C20烷基羰基，包括但不限于：甲酰基、乙酰基、丙酰基、2-甲基丙酰基、丁酰基、3-甲基丁酰基。
在本申请的实施方案中，所述烷基羰基氧基为C1-C20烷基羰基与氧原子相连的基团。
在本申请的实施方案中，所述烯烃基羰基为C2-C20烯烃基羰基，包括但不限于：丙烯酰基、2-丁烯酰基、3-丁烯酰基、4-戊烯酰基、3-戊烯酰基。
在本申请的实施方案中，所述炔烃基羰基为C2-C20炔烃基羰基，包括但不限于：2-丁炔酰基、2-戊炔酰基、3-戊炔酰基。
在本申请的实施方案中，所述环烷基羰基可以为C3-C8环烷基羰基包括但不限于：环丙基羰基、环丁基羰基、环戊基羰基、环己基羰基、环庚基羰基、或环辛基羰基。
在本申请的实施方案中，所述非芳香的环烯烃基羰基可以非芳香的C3-C8环烯烃基包括但不限于：环戊烯基羰基、环己烯基羰基。
在本申请的实施方案中，所述芳基羰基可以为C6-C20芳基羰基包括但不限于：苯甲酰基、萘甲酰基、蒽甲酰基、或联苯甲酰基等。
在本申请的实施方案中，未特别说明的烷基均指C1-C8烷基。
在本申请的实施方案中，所述杂芳基羰基中的杂芳基可以选自下列基团：噻吩基、呋喃基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、噻二唑基、噁二唑基、四唑基、噻三唑基、噁三唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、四嗪基、嘌呤基、苯并噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、苯并咪唑基和吲哚基。
在本申请的实施方案中，所述C1-C8烷基包括但不限于：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、新戊基、正己基、庚基、辛基、或2，2-二乙基乙基。
在本申请的实施方案中，所述C1-C20烷基包括直链或支链的烷基，也包括环烷基或取代的环烷基，包括但不限于：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、新戊基、正己基、庚基、辛基、或2，2-二乙基乙基、十二烷基、十四烷基、十六烷基、十八烷基、或2，2-二乙基乙基。
在本申请的实施方案中，所述C2-C20烯烃基包括直链或支链的烯基，也包括环烯基或取代的环烯基，包括但不限于烯丙基、2-丁烯基(-CH2-CH＝CH-CH3)、2-甲基-2-戊烯基(-CH2-C(CH3)＝CH-CH2-CH3)、5-己烯基(-CH2CH2CH2CH＝CH2)、或2-丁炔基(-CH2-CC-CH3)。
在本申请的实施方案中，所述C2-C20炔烃基包括直链或支链的炔基，包括但不限于1-丁炔-4-基。
在本申请的实施方案中，所述非芳香的C3-C8环烯烃基是指该环包含3-8个碳原子、环上至少包括一个双键且环为非芳香性环。非芳香的C3-C8环烯烃基的环上可以有杂原子，如氧、硫、氮原子。非芳香的C3-C8环烯烃基包括但不限于：环己烯基、四氢吡啶基。
在本申请的实施方案中，所述3-8元杂环烷基或非芳香的且包含至少一个双键的3-8元杂环基是指该杂环至少包括一个或多个下列原子：氧、氮和硫；所述3-8元杂环烷基或非芳香的且包含至少一个双键的3-8元杂环基包括但不限于：环氧乙烷基、吖丙啶基、硫杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、1，2-二硫杂环丁基、1，3-二硫杂环丁基、吡咯烷基、二氢-1H-吡咯基、二氢呋喃基、四氢呋喃基、二氢噻吩基、四氢噻吩基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、异喹啉基、四氢异喹啉基、吗啉基、硫吗啉基、1，1-二氧代-硫吗啉基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、六氢噻喃基、六氢嘧啶基、氧杂氮杂环己烷基、噻嗪烷基、噻噁烷基、高哌嗪基、高哌啶基、氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基、氧氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、1，4-二氮杂环庚烷基、硫氮杂环庚烷基、四氢噻喃基、噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、1，1-二氧代异噻唑烷酮基、噁唑烷酮基等。
在本申请的实施方案中，所述芳基为C6-C14芳香基，包括但不限于苯、萘、蒽、或联苯等。
在本申请的实施方案中，所述C6-C20的芳基烷基为烷基被芳基取代后所形成的共6-20个碳原子的芳基烷基。
在本申请的实施方案中，所述3-8元杂芳基可以选自：嘧啶、呋喃、噻唑、噻吩、吡啶、吡咯、咪唑。
在本申请的实施方案中，所述有机阴离子包括但不限于：自C1-C12烷基酸根、C1-C12烷基磺酸根，C1-C12烷基硫酸根，C5-C12芳基磺酸根离子。
在本申请的实施方案中，所述无机阴离子包括但不限于：卤离子、高卤酸根、硝酸根、硫酸根、硫氢酸根、亚硫酸根、磷酸根和磷酸氢根离子、四氟硼酸根离子。
在本申请的实施方案中，所述的药学上可接受的盐，包括但不限于，无机酸盐，例如盐酸盐、硫酸盐、或磷酸盐等；有机酸盐，例如甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、苯甲磺酸盐、枸橼酸盐、或乙酸盐等。
在一些实施方案中，R01为氢；在一些实施方案中，R01为氰基。
在一些实施方案中，R02为氢；在一些实施方案中，R02为
在一些实施方案中，R03为氢；在一些实施方案中，R03为
在一些实施方案中，R04为氢；在一些实施方案中，R04为氟。
在一些实施方案中，R05为氢；在一些实施方案中，R05为叠氮基。
在一些实施方案中，在式(I)、式(I0)或式(II0)式(III0)中，Ra和Rb各自独立选自氢；
在一些实施方案中，在式(I)、式(I0)或式(II0)式(III0)中，Ra和Rb各自独立选自烷基羰基、被取代的烷基羰基、苯基羰基、和被取代的苯基羰基，这里，所述被被取代的烷基羰基或被取代的苯基羰基是指被一个或多个下列基团所取代：烷基、环烷基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、烷氨基、烷基羰基、氨基烷基、羟基烷基、氨基烷基羰基、杂环烷基、杂环烷基亚甲基、单烷胺基亚甲基、双烷胺基亚甲基、卤素、氨基、巯基、羟基、羧基、氰基和硝基；优选地，Ra和Rb各自独立选自氢、乙酰基、氨基酸羰基残基(如丙氨酰等)、丙酰基、二甲胺基丙酰基、3-羧基基丙酰基、3-(二甲胺甲基)苯甲酰基、吗啉-4-甲基取代的苯甲酰基、和2-胺基丙酰基。
在一些具的实施方案中，在式(I)和式(I0)中，R01为氰基，R02为
R03为
R04为氢，R05为氢；优选地，R01为氰基，R01为氰基，R02为OH，R03为OH，R04为氢，R05为氢；
在一些具的实施方案中，在式(I)中，R01为氢，R02为
R03为氢，R04为氟，R05为叠氮基；优选地，R01为氢，R02为羟基，R03为氢，R04为氟，R05为叠氮基。
在一些实施方案中，在式(I)至式(V0)中，R1和R2各自独立地为氢或选自下列基团：C1-C8的烷基、苄基；在一些具体的实施方案中，在式(I0)至式(V0)中，R1和R2各自独立选自：氢、甲基、乙基、和苄基。
在一些实施方案中，在式(I)、式(I0)、式(IV0)和式(V0)中，Y1、Y2和Y3各自独立地为O或S，其中至少一个为S；
在一些实施方案中，在式(I)和式(I0)中，Y1为O，Y2和Y3为S；
在一些实施方案中，在式(I)和式(I0)中，Y3为O，Y1和Y2为S；
在一些实施方案中，在式(I)、式(I0)、式(II0)和式(III0)中，Y3为O，Y1和Y2中其中之一为S；
在一些实施方案中，在式(I)和式(I0)中，Y3为S，Y1和Y2为O；
在一些实施方案中，在式(I)、式(I0)、式(IV0)和式(V0)中，Y1、Y2和Y3均为O；
在一些实施方案中，在式(I)、式(I0)和式(VI0)中，Y1和Y3各自独立地选自O或S，Y2为NH。
在一些实施方案中，在式(I)至式(V0)中，R3选自下列基团：C1-C20烷基、C2-C20烯烃基、非芳香的C3-C8环烯烃基、3-8元杂环烷基、非芳香的且包含至少一个双键的3-8元杂环基、芳基；优选地，R3选自：C1-C8的烷基、2-乙基-3-丁烯基、3-丁烯基、2-丁烯基、环己烯基甲基、呋喃-2-基甲基、六氢吡喃-4-基甲基、2-甲基-2-丁烯基；
在一些实施方案中，在式(I)至式(V0)中，R3选自被一个或者多个基团B取代的下列基团：C1-C20烷基、C2-C20烯烃基、非芳香的C3-C8环烯烃基、3-8元杂环烷基、非芳香的且包含至少一个双键的3-8元杂环基、芳基；所述基团B为下列基团中一种或多种：羟基、氨基、巯基、硝基、卤素、羧基、醛基、烷基羰基氧基、氨基羰基和胍基、
优选地，R3选自：1，3-二(乙酰氧基)-丙-2-基、溴甲基、溴乙基、4-溴苯基、、
取代的烷基。
在一些具体的实施方案中，Y1和Y3各自独立地选自O或S，Y2选自NH、O或S，且Y1、Y2和Y3至少一个为S时，R3选自基团B取代或未取代的下列基团：C1-C20的烷基、C2-C20烯烃基、C2-C20炔烃基、非芳香的C3-C8环烯烃基、3-8元杂环烷基、非芳香的且包含至少一个双键的3-8元杂环基、芳基；所述基团B为下列基团中一种或多种：羟基、氨基、巯基、硝基、卤素、羧基、醛基、烷基羰基氧基、氨基羰基、胍基、
在一些具体的实施方案中，Y1、Y2和Y3均为O时，R3选自被
取代的下列基团：C1-C20的烷基、C2-C20烯烃基、C2-C20炔烃基、非芳香的C3-C8环烯烃基、3-8元杂环烷基、非芳香的且包含至少一个双键的3-8元杂环基、芳基；
在一些具体的实施方案中，Y1和Y3各自独立地选自O或S，Y2为NH时，R3选自被基团C取代的C1-C20的烷基、C6-C20的芳基烷基或C6-C20的杂芳基烷基，所述基团C为下列基团中一种或多种：羧基、烷基羰基氧基、氨基羰基、烷氧基羰基、烷硫基羰基；优选地，Y1和Y3各自独立地选自O或S，Y2为NH时，R3选自被羧基、烷氧基羰基取代的C1-C20的烷基、C6-C20的芳基烷基或C6-C20的杂芳基烷基；
在一些具体的实施方案中，Y1为O，Y1为S，Y2为NH时，R3选自被基团C取代的C1-C20的烷基、C6-C20的芳基烷基或C6-C20的杂芳基烷基，所述基团C为下列基团中一种或多种：羧基、烷基羰基氧基、氨基羰基、烷氧基羰基、烷硫基羰基；优选地，Y1为O，Y1为S，Y2为NH时，R3选自被羧基、烷氧基羰基取代的C1-C20的烷基、C6-C20的芳基烷基或C6-C20的杂芳基烷基；更优选地，Y1为O，Y1为S，Y2为NH时，R3选自被烷氧基羰基取代的C1-C3的烷基、苯基取代的烷基；
在一些具体的实施方案中，R3选自
取代的下列基团：C1-C20的烷基、C2-C20烯烃基、C2-C20炔烃基、非芳香的C3-C8环烯烃基、3-8元杂环烷基、非芳香的且包含至少一个双键的3-8元杂环基、芳基；
在一些具体的实施方案中，R3选自
取代的下列基团：C1-C20的烷基、C2-C20烯烃基、C2-C20炔烃基、非芳香的C3-C8环烯烃基、3-8元杂环烷基、非芳香的且包含至少一个双键的3-8元杂环基、芳基。
在一些实施方案中，R4和R5各自独立地为氢；
在一些实施方案中，R4和R5各自独立地选自下列基团：C1-C20的烷基、C2-C20烯烃基、C2-C20炔烃基、非芳香的C3-C8环烯烃基、3-8元杂环烷基、非芳香的且包含至少一个双键的3-8元杂环基、C5-C20的芳香烷基；
在一些实施方案中，R4和R5连接成环。
在一些实施方案中，R6选自C1-C20的烷基；在一些实施方案中，R6为氢；
在一些实施方案中，R4和R5不为氢，R6为氢。
在一些实施例中，A-选自常见有机阴离子；优选地，A-选自：C1-C12烷基酸根、C1-C12烷基磺酸根，C1-C12烷基硫酸根，C5-C12芳基磺酸根离子；更优地，A-选自乙酸根、丙酸根；
在一些实施例中，A-选自无机阴离子；优选地，A-选自卤离子、高卤酸根、硝酸根、硫酸根、硫氢酸根、亚硫酸根、磷酸根和磷酸氢根离子、四氟硼酸根离子；A-选自氯离子、溴离子、四氢硼酸根离子。
在一些实施方案中，本发明提供的上述核苷酸衍生物，选自下列化合物：
或者上述化合物的药学上可接受的盐。
本发明中化合物合成所用到的部分非市售简单中间体根据文献报道路线合成，如
主要参照文献ChemPlusChem 2017，82，1235-1244中的合成方法合成，
文献参考专利CN105152990中的合成路线合成。
本发明中硫代磷酸酯类化合物以二氯硫代磷酸苯酯(CAS No.18961-96-1)为物料，所述步骤均参照实施例1及专利CN104334570B中方法合成。
本发明中用到的物料
参照文献方法合成(Soueidan O M，Trayner BJ，Grant T N，et al.New fluorinated fructose analogs as selective probes of thehexose transporter protein GLUT5[J].Organic&Biomolecular Chemistry，2015，13(23)：6511-6521)。
另一方面，本发明提供了包含上述核苷酸衍生物、互变异构体、立体异构体、溶剂化物或其药学上可接受盐的药物组合物。
本发明公开了一种药物组合物，其以本发明所述的化合物、互变异构体、立体异构体、溶剂化物或其药学上可接受盐为活性成分或主要活性成分，辅以药学上可接受的载体组成。
第四方面，本发明提供了上述核苷酸衍生物、互变异构体、立体异构体、及其药学上可接受的盐作为抗病毒药物的应用，用于治疗和/或预防病毒引起的疾病包括病毒性肺炎。这里，所述的病毒包括但不限于沙粒病毒科、丝状病毒科和冠状病毒科病毒(包括2019-nCoV病毒)。
本发明所述核苷酸衍生物可以被配制为药用组合物，按照多种合适选择的给予方式给患者用药，这些途径包括全身例如口服或胃肠外，通过静脉内、肌肉、透皮或皮下等。
在本发明的一些实例中，将本发明核苷酸衍生物、乳糖及硬脂酸钙进行混合，进行粉碎制粒并进行干燥，制成适当尺寸的颗粒剂。接着添加硬脂酸钙，进行压缩成形而制成片剂。
在本发明的一些实例中，将本发明核苷酸衍生物、乳糖及微晶纤维素进行混合，造粒后进行压片而制成口腔崩解片。
在本发明的一些实例中，将本发明核苷酸衍生物以及磷酸盐缓冲液进行混合而制成注射剂。
在本发明的一些实例中，将本发明核苷酸衍生物及乳糖进行混合并进行粉碎，由此制成吸入剂。
在本发明的一些实例中，将本发明核苷酸衍生物及适量表面活性剂和渗透压调节剂共同溶解后，制成吸入用溶液剂。
本发明提供了一种治疗或预防病毒感染的方法，包括对有相应需要的个体施用治疗有效量的上述核苷酸衍生物、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、或其药学上可接受盐，或者上述的药物组合物。
具体实施方式
以下实施例可以使本领域技术人员更全面地理解本发明，但不以任何方式限制本发明，所有化合物的结构均经MS确定。研究中所用的到起始物料包括化合物8和对照品GS-5734均为商业化采购。
实施例1：
化合物2的合成
将25克化合物1溶于500ml的二氧六环中，氮气保护下降温至0℃，缓慢加入21.42克HOBt、30.4克EDCl、40.11克三乙胺，加入完毕后室温搅拌2小时，向其中加入16克异丙醇，加入完毕后于50℃下反应6小时，降温，浓缩，体系过硅胶柱纯化得16.8克的化合物2，收率55％，MS：m/z231.55[M+H]+。
化合物3的合成
将16克化合物2溶于300毫升的二氧六环中，加入氧化铝负载的P2S5共77克，于60℃下反应过夜，降温至室温，过滤，浓缩，柱层析分离得4.96克化合物3，收率29％，MS：m/z247.78[M+H]+。
化合物4的合成
向反应瓶中加入4.8克化合物3和20毫升二氯甲烷，再加入5毫升的三氟乙酸，体系室温下搅拌3小时，浓缩至干得到化合物4，无需纯化直接投入下一步反应。
化合物6和化合物7的合成
氮气保护下，反应瓶中加入4克苯基二氯化磷和40毫升二氯甲烷，体系降温至-5℃以下，滴加化合物4(2.8克)的二氯甲烷(10毫升)溶液，滴毕，滴加2.11克三乙胺，控制内温不高于10℃，滴毕，体系反应2小时。滴加2.97克五氟苯酚的二氯甲烷(8毫升)溶液，控制内温不高于10℃，滴毕，滴加1.92克三乙胺。滴毕，体系升温室温反应。反应结束后，加入硫酸氢钠的水溶液，搅拌30分钟，分出有机相，有机相水洗后浓缩至干，得到化合物6。
化合物6中加入24毫升环已烷，体系加热80℃搅拌1小时，加入0.25克三乙胺，缓慢降温至30℃搅拌5小时。体系过滤得到固体，固体中加入10毫升异丙醇，降温至0℃打浆2小时，过滤得到3.92克化合物7，收率44％，MS：m/z469.21[M+H]+。
化合物9的合成
氮气保护下，反应瓶中加入2克化合物7和1.18克化合物8，20毫升无水乙腈，0.68克无水氯化镁，体系加热至50℃，加入1.15克二异丙基乙胺，反应体系在50℃继续反应。反应结束后，体系减压蒸馏浓缩至干，加入DCM和水，分出有机相浓缩至干，过硅胶柱纯化得到1.14克化合物9，收率52％，MS：m/z613.82[M+H]+。
化合物LH84-01的合成
反应瓶中加入1克化合物9，5毫升四氢呋喃，2毫升37％的盐酸。体系室温下搅拌15小时。反应结束后，加入1N氢氧化钠溶液中和。体系减压蒸馏浓缩至干，用二氯甲烷和水分液，分出有机相，浓缩至干，过硅胶柱纯化得到0.63克化合物LH84-01，收率68％，MS：m/z576.39[M+H]+。
实施例2：
化合物10的合成
将6克化合物1和7.71克羰基二咪唑(CDI)溶于50毫升无水四氢呋喃中，室温搅拌2小时，向其中加入3克异丙硫醇，体系室温下搅拌反应10小时，浓缩，过硅胶柱纯化得到5.73克化合物10，收率73％，MS：m/z247.88[M+H]+。
化合物11的合成
向反应瓶中加入4.8克化合物10和20毫升二氯甲烷，再加入5毫升的三氟乙酸，体系室温下搅拌3小时，浓缩至干得到化合物11，无需纯化直接投入下一步反应。
化合物13和化合物14的合成
参照化合物6和化合物7的合成方法：氮气保护下，反应瓶中加入4克苯基二氯化磷和40毫升二氯甲烷，体系降温至-5℃以下，滴加上一步反应得到的化合物11(理论2.8克)的二氯甲烷(10毫升)溶液，滴毕，滴加2.11克三乙胺，控制内温不高于10℃，滴毕，体系反应2小时。滴加2.97克五氟苯酚的二氯甲烷(8毫升)溶液，控制内温不高于10℃，滴毕，滴加1.92克三乙胺。滴毕，体系升温室温反应。反应结束后，加入硫酸氢钠的水溶液，搅拌30分钟，分出有机相，有机相水洗后浓缩至干，得到化合物13。
化合物13中加入24毫升环已烷，体系加热80℃搅拌1小时，加入0.25克三乙胺，缓慢降温至30℃搅拌5小时。体系过滤得到固体，固体中加入10毫升异丙醇，降温至0℃打浆2小时，过滤得到4.98克化合物14，收率56％，MS：m/z469.22[M+H]+。
化合物15的合成
参照化合物9的合成方法：氮气保护下，反应瓶中加入2克化合物14和1.18克化合物8，20毫升无水乙腈，0.68克无水氯化镁，体系加热至50℃，加入1.15克二异丙基乙胺，反应体系在50℃继续反应。反应结束后，体系减压蒸馏浓缩至干，加入DCM和水，分出有机相浓缩至干，过硅胶柱纯化得到1.34克化合物15，收率61％，MS：m/z613.82[M+H]+。
化合物LH84-07的合成
参照化合物LH84-01的合成方法：反应瓶中加入0.8克化合物15，5毫升四氢呋喃，2毫升37％的盐酸。体系室温下搅拌15小时。反应结束后，加入1N氢氧化钠溶液中和。体系减压蒸馏浓缩至干，用二氯甲烷和水分液，分出有机相，浓缩至干，过硅胶柱纯化得到0.41克化合物LH84-07，收率61％，MS：m/z576.39[M+H]+。
实施例3：
化合物17合成
将化合物16(10g，60.58mmol，1eq)和硫脲(5.53g，72.7mmol，1.2eq)溶于乙醇(100mL)中，加热回流反应18小时，减压除去溶剂，得到粗品15g，白色固体，直接用于下一步反应。
化合物18合成
将化合物17(15g粗品)溶于水(60mL)中，冰水冷却下，滴加氢氧化钠溶液(35mL，5M)，滴完后室温下搅拌反应18小时。反应完毕后，冰水冷却下，滴加15％的稀硫酸，调节pH到6左右，加入乙醚萃取(100mLx3)，合并有机相后，用食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后得到粗品3g，直接用于下一步反应。
化合物19合成
将Boc保护的S构型的丙氨酸(10.67g，56.38mmol)溶于无水二氯甲烷(100mL)中，加入化合物18(8g，67.66mmol，1.2eq)，室温搅拌下分批加入EDCl(12.97g，67.66mmol，1.2eq)，再加入DMAP(690mg，5.64mmol，0.1eq)，加完后室温下搅拌16小时。反应完后，将反应液用水稀释，食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩后，剩余物用Flash分离纯化后得到产品6g，无色油状物，收率36.8％。
化合物20的合成
将化合物19(6g，20.73mmol)溶于HCl/1，4-二氧六环(100mL，4M)，室温下搅拌2小时，减压除去溶剂后得到产品5.3g，直接用于下一步反应，无色油状物。
化合物21的合成
将化合物20(5.3g，23.47mmol，1eq)溶于无水二氯甲烷(100mL)中，氮气保护下降温至-20℃，加入苯氧基磷酰二氯(5.0g，23.47mmol，1eq)，再滴加三乙胺(5.45g，2.3eq，54mmol)，反应液在-20℃反应2小时后，加入化合物9(3.26g，23.47mmol，1eq)和三乙胺(2.6g，25.82mmol，1.1eq)。反应液在-20℃继续搅拌2小时。反应完毕后，减压除去溶剂，剩余物用Flash分离纯化后得到产品9.26g，无色油状物，收率83％。
化合物22的合成
将化合物8(1.9g，5.72mmol，1eq)和化合物21(4g，8.57mmol，1.5eq)溶于无水乙腈(60mL)中，加入氯化镁(816mg，8.57mmol，1.5eq)，加热至50℃反应1小时后，加入DlPEA(1.85g，14.3mmol，2.5eq)，反应液在50℃下继续搅拌反应16小时。补加化合物10(4g，8.57mmol，1.5eq)和DIPEA(1.85g，14.3mmol，2.5eq)，反应液在50℃下继续搅拌反应16小时。反应完毕后，减压除去溶剂，剩余物用Flash分离纯化后得到粗品，再经反相制备色谱纯化后得到产品1.8g，白色固体，收率47.7％。
化合物23的合成
将化合物22(1.8g，2.73mmol)溶于乙腈/浓盐酸(20mL/4mL)，室温下搅拌1小时，反应完毕后，减压除去溶剂，剩余物用反相制备色谱纯化后得到产品1.2g，白色固体，收率71％。
化合物LH84-11的合成
将化合物13(1.2g)经手性制备分离纯化后，得到产品400mg。MS：m/z619.1[M+H]+；1H NMR(DMSO-D6，400MHz)：δ7.89-7.93(m，3H)，7.16-7.24(m，5H)，6.83-6.96(m，2H)，6.30-6.33(m，2H)，5.39-5.40(d，1H)，4.64-4.66(d，1H)，4.26(m，2H)，4.00(m，1H)，3.87(m，1H)，3.81(m，1H)，2.74-2.76(d，2H)，1.18-1.29(m，8H)，0.78-0.81(m，6H)。
按照与上述实施例同样的方法，使市售化合物或由市售化合物适当合成的中间体化合物，合成了下列实施例化合物。
实施例4：
化合物s2的合成
将17克化合物s1溶于500ml的二氧六环中，氮气保护下降温至0℃，缓慢加入14.57克HOBt、20.67克EDCl、27.28克三乙胺，加入完毕后室温搅拌2小时，向其中加入13.5克二四胺基甲醇，加入完毕后于50℃下反应6小时，降温，浓缩，体系过硅胶柱纯化得10.18克的化合物s2，收率46％，MS：m/z246.63[M+H]+。
化合物s3的合成
将8克化合物s2溶于300毫升的二氧六环中，加入氧化铝负载的P2S5共37克，于60℃下反应过夜，降温至室温，过滤，浓缩，柱层析分离得2.64克化合物s3，收率31％，MS：m/z262.57[M+H]+。
化合物s4的合成
向反应瓶中加入2.5克化合物s3和15毫升二氯甲烷，再加入5毫升的三氟乙酸，体系室温下搅拌3小时，浓缩至干得到化合物s4，无需纯化直接投入下一步反应。
化合物s6和化合物s7的合成
氮气保护下，反应瓶中加入2克苯氧基二氯化磷和20毫升二氯甲烷，体系降温至-5℃以下，滴加化合物s4的二氯甲烷(10毫升)溶液，滴毕，滴加1.06克三乙胺，控制内温不高于10℃，滴毕，体系反应2小时。滴加1.48五氟苯酚的二氯甲烷(8毫升)溶液，控制内温不高于10℃，滴毕，滴加1.0克三乙胺。滴毕，体系升温室温反应。反应结束后，加入硫酸氢钠的水溶液，搅拌30分钟，分出有机相，有机相水洗后浓缩至干，得到化合物s6。
化合物s6中加入15毫升环已烷，体系加热80℃搅拌1小时，加入0.2克三乙胺，缓慢降温至30℃搅拌5小时。体系过滤得到固体，固体中加入10毫升异丙醇，降温至0℃打浆2小时，过滤得到2.34克化合物s7，收率51％，MS：m/z484.59[M+H]+。
化合物s9的合成
氮气保护下，反应瓶中加入1克化合物s7和0.57克化合物s8，20毫升无水乙腈，0.33克无水氯化镁，体系加热至50℃，加入0.56克二异丙基乙胺，反应体系在50℃继续反应。反应结束后，体系减压蒸馏浓缩至干，加入DCM和水，分出有机相浓缩至干，过硅胶柱纯化得到0.54克化合物s9，收率50％，MS：m/z631.24[M+H]+。
化合物HD85-01的合成
反应瓶中加入0.4克化合物s9，5毫升四氢呋喃，2毫升37％的盐酸。体系室温下搅拌15小时。反应结束后，加入1N氢氧化钠溶液中和。体系减压蒸馏浓缩至干，用二氯甲烷和水分液，分出有机相，浓缩至干，过硅胶柱纯化得到0.26克化合物HD85-01，收率71％，MS：m/z591.81[M+H]+。
实施例5：
化合物s10的合成
将5克化合物s1和6.43克羰基二咪唑(CDI)溶于50毫升无水四氢呋喃中，室温搅拌2小时，向其中加入4.23克二乙胺基乙硫醇，体系室温下搅拌反应10小时，浓缩，过硅胶柱纯化得到5.47克化合物s10，收率68％，MS：m/z304.45[M+H]+。
化合物s11的合成
向反应瓶中加入5克化合物s10和20毫升二氯甲烷，再加入5毫升的三氟乙酸，体系室温下搅拌3小时，浓缩至干得到化合物s11，无需纯化直接投入下一步反应。
化合物s13和化合物s14的合成
参照化合物s6和化合物s7的合成方法：氮气保护下，反应瓶中加入3.4克苯氧基二氯化磷和40毫升二氯甲烷，体系降温至-5℃以下，滴加上一步反应得到的化合物s11的二氯甲烷(10毫升)溶液，滴毕，滴加1.79克三乙胺，控制内温不高于10℃，滴毕，体系反应2小时。滴加2.52克五氟苯酚的二氯甲烷(8毫升)溶液，控制内温不高于10℃，滴毕，滴加1.63克三乙胺。滴毕，体系升温室温反应。反应结束后，加入硫酸氢钠的水溶液，搅拌30分钟，分出有机相，有机相水洗后浓缩至干，得到化合物s13。
化合物s13中加入20毫升环已烷，体系加热80℃搅拌1小时，加入0.23克三乙胺，缓慢降温至30℃搅拌5小时。体系过滤得到固体，固体中加入10毫升异丙醇，降温至0℃打浆2小时，过滤得到3.73克化合物s14，收率44％，MS：m/z526.79[M+H]+。
化合物s15的合成
参照化合物s9的合成方法：氮气保护下，反应瓶中加入2克化合物s14和1.05克化合物s8，20毫升无水乙腈，0.6克无水氯化镁，体系加热至50℃，加入1.02克二异丙基乙胺，反应体系在50℃继续反应。反应结束后，体系减压蒸馏浓缩至干，加入DCM和水，分出有机相浓缩至干，过硅胶柱纯化得到1.32克化合物s15，收率62％，MS：m/z673.42[M+H]+。
化合物HD85-05的合成
参照化合物HD85-01的合成方法：反应瓶中加入0.8克化合物s15，5毫升四氢呋喃，2毫升37％的盐酸。体系25℃下搅拌15小时。反应结束后，加入1N氢氧化钠溶液中和。体系减压蒸馏浓缩至干，用二氯甲烷和水分液，分出有机相，浓缩至干，过硅胶柱纯化得到0.37克化合物HD85-05，收率50％，MS：m/z633.34[M+H]+。
按照与上述实施例同样的方法，使市售化合物或由市售化合物适当合成的中间体化合物，合成了下列实施例化合物。
实施例6：化合物HD85-19的合成
化合物s17的合成
3g化合物1溶于1，4-二氧六环(30mL)中，氮气保护下降温至5℃，搅拌下，依次缓慢加入2.57g的HOBt、2.95g的EDCl及5.5ml三乙胺，室温反应，向体系加入化合物3.29g化合物s16，加毕，55℃下反应6小时，TLC检测反应完毕；降至室温，浓缩柱层析得4.87g化合物s17，收率81.1％。MS：m/z 379.3[M+H]+。
化合物s18的合成
氩气保护下，4g化合物s17中加入80ml的无水甲苯，在室温下，加入6g劳森试剂。体系升温110℃反应7小时，TLC跟踪反应完成，冷却至室温。反应液硅胶垫过滤，滤液浓缩，剩余物硅胶柱分离纯化，得化合物1.84g化合物s18，收率44.2％。MS：m/z 395.2[M+H]+。
化合物HD85-19的合成
参照化合物4、5、6及7的合成方法，分别合成化合物s19、s20、s21及s22；然后s22与化合物8参照化合物9的合成方法得到化合物s23；
参照化合物LH84-01的合成方法，s23一步反应得到95mg化合物HD85-19，MS：m/z724.3[M+H]+。
实施例7：化合物HD85-20的合成
完全参照化合物HD85-19的合成方法合成化合物HD85-20共0.12g，MS：m/z 724.3[M+H]+。
实施例8：化合物HD85-22的合成
化合物s26的合成
将5g化合物s24和7.71g化合物s25溶解于50ml的THF中，体系降温至-78℃，缓慢滴加12.5ml正丁基锂溶液(2.5M in hexane)。体系在-78℃下反应30min，自然升温至0℃，用乙酸淬灭。体系升温减压浓缩至干，用乙酸乙酯和水萃取，分出有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩至干，过硅胶柱纯化得到6.65g化合物s26，收率61％；MS：m/z 465.3[M+H]+。
化合物s27的合成
6g化合物s26溶解于60ml的DCM中，室温下体系中加入6g三乙基硅烷，然后加入12ml的三氟化硼乙醚溶液(46％)。体系在室温下反3天，加水淬灭反应。分出有机相浓缩至干，过硅胶柱纯化后再用制备色谱分离，得到2.1化合物s27，收率36％，MS：m/z 449.2[M+H]+。
化合物s28的合成
1.9g化合物s27中加入15ml的吡啶，体系降温至0℃，加入0.9g苯甲酰氯。体系在室温下反应3小时，降温至0℃，加入1ml甲醇淬灭反应。体系继续搅拌2天，减压浓缩至干，体系用乙酸乙酯和水萃取，分出有机相，无水硫酸钠干燥后浓缩至干，硅胶柱纯化得到1.71g化合物s28，收率73％，MS：m/z 553.3[M+H]+。
化合物s29的合成
1.5g化合物s28溶于8ml乙酸乙酯中，体系在0℃下加入2.61g甲磺酸，室温下反应12小时。体系中加入20ml乙酸乙酯，分批加入7g碳酸氢钠固体，继续搅拌24小时。体系加水后，先过滤后萃取分出有机相，浓缩至干，硅胶柱纯化得到0.42g化合物s29，收率42％，MS：m/z 373.1[M+H]+。
化合物s30的合成
将0.38g化合物s29、0.6g三苯基磷和0.14g咪唑加至10ml的THF中，室温下加入0.4g碘。4h后，将0.18g碳酸氢钠固体加入体系中，然后加水淬灭反应。反应混合物浓缩，过硅胶柱纯化得到0.39g化合物s30，收率79％，MS：m/z 483.0[M+H]+。
化合物s31的合成
0.35g化合物s30溶于5ml的THF中，加入0.35g的DBU.体系在室温下反应13h，然后加热至45℃反应12h。体系降温至室温，减压浓缩至干。过硅胶柱纯化得到0.19g化合物s31，收率75％，MS：m/z 355.1[M+H]+。
化合物s32的合成
0.15g叠氮化钠的DMF混悬液(3ml)降温至0℃，加入0.15g氯化碘。体系在0℃下搅拌10min，缓慢加热至室温继续反应20min。体系降温至-10℃，加入0.16g化合物s31的DMF溶液(2ml)。体系在0℃下反应2小时。用硫代硫酸钠溶液淬灭反应，加水析出固体，过滤。固体硅胶柱纯化得到0.17g化合物s32，收率72％，MS：m/z 523.0[M+H]+。
化合物s33的合成
向1g化合物s32、0.66g间氯苯甲酸、0.72g四丁基硫酸氢铵和1.66g磷酸氢二钾中加入100ml的DCM和100ml水，室温下搅拌并加入1.32g间氯过氧苯甲酸。加毕，室温下继续反应5h。体系降温至0℃，加入硫代硫酸钠溶液淬灭反应，体系浓缩至干，用乙酸乙酯和水萃取，分出有机相浓缩至干，过硅胶柱纯化，得到0.51g化合物s33，收率47％，MS：m/z 552.2[M+H]+。
化合物s34的合成
0.45化合物s33的甲醇溶液(8ml)中加入8ml羟胺(28％)，体系加热至45℃反应24小时。体系浓缩至干，硅胶柱纯化得到0.19g化合物s34，收率77％，MS：m/z 310.1[M+H]+。
化合物HD85-22的合成
参照化合物LH84-07的合成方法，以化合物s34和化合物14为物料反应，得到目标分子HD85-22，MS：m/z 595.2[M+H]+。
实施例9：化合物HD85-21的合成
完全参照化合物HD85-19的合成方法，以化合物s22和化合物s34反应合成化合物HD85-21，MS：m/z 742.3[M+H]+。
实施例10：三磷酸化合物(DZ-1)的合成
参照专利CN107074902A中的合成方法合成三磷酸化合物(DZ-1)100mg；纯度99.17(HPLC)；MS：m/z 530.02[M-H]-；1H-NMR(D2O，400MHz)：δ7.81(s，1H)，6.76-7.04(dd，2H)，5.91(d，1H)，4.34-4.50(m，2H)，3.80-4.26(m，2H)；31P-NMR(D2O，121.4MHz)：δ-3.9(d，1P)，-9.0(d，1P)，-20.3(t，1P)。合成后的产品常规-80℃保存，运输过程中均为冷链运输。
实施例11：冻干粉的制备
称取GS-5734样品约600mg，置于500ml烧杯中，再向烧杯中加入425ml 30％磺丁基-β-环糊精钠溶液，然后将烧杯放置于磁力搅拌器上，搅拌约20分钟，使GS-5734样品完全溶解，溶解液为无色澄清透明液体。用0.2mol/L盐酸调节该溶解液的pH值至3.57，得含有GS-5734样品的磺丁基-β-环糊精钠溶液，溶液中GS-5734的最终浓度为1.40mg/ml。将终浓度为1.40mg/ml的溶液罐装于20ml西林瓶中，每瓶灌装约4ml。将灌装好的西林瓶半加塞，进行冻干。冻干结束后，轧盖得到GS-5734的冻干粉。按照上述方法制备LH84-07、LH84-08、LH84-11、HD85-05、HD85-15、HD85-19、HD85-20及HD85-22的冻干粉。
实施例11：冻干粉及溶液稳定性考查
溶液稳定性：分别精密称取实施例7制备的GS-5734、LH84-07、LH84-08、LH84-11、HD85-05、HD85-15、HD85-19、HD85-20及HD85-22冻干粉7.2mg，置于10ml容量瓶中，加入适量的生理盐水充分溶解后，定容至10ml，得0.72mg/ml的生理盐水溶液。将配制完成的溶液立刻置于25℃±1℃环境中，分别于放置后0h、3.0h、6.0h、12.0h、24.0h取样，HPLC检测，考察上述冻干粉溶液在25℃+1℃条件下放置稳定性。
冻干粉稳定性：分别取实施例7制备的GS-5734、LH84-07、LH84-08、LH84-11、HD85-05、HD85-15、HD85-19、HD85-20及HD85-22冻干粉适量，置于25℃±1℃条件下，分别于放置后0d、3d、10d、21d取样，HPLC检测，考察上述冻干粉在25℃+1℃条件下放置的稳定性。
结果表明，本发明化合物制成冻干粉后，无论是冻干粉溶液，还是冻干粉，在实验条件下放置均稳定。
实施例13：体外抗新型冠状病毒活性和细胞毒性
HeLa-ACE2细胞以一定密度接种到96孔板中，并于5％CO2、37℃培养箱中培养24h，弃除培养液。加入用培养液倍比稀释的各化合物的系列浓度(每个化合物均8个浓度，每个浓度设三复孔)继续培养，培养2h时后加入100pfu病毒(Lineage B.1.1.529；OmicronVariant)，加入病毒后再继续培养48h，进行细胞活力检测。设置细胞对照(正常生长的细胞，无化合物处理或病毒感染)，病毒对照(细胞感染病毒，无化合物处理)。细胞毒性实验方法与抗病毒实验方法基本相同，不同的是细胞毒性实验无病毒感染，以及两种实验的各化合物的系列浓度不同。使用细胞活力检测试剂盒CellTiter Glo(Promega)检测细胞活力。化合物的抗病毒活性和细胞毒性分别由不同浓度下的化合物对病毒引起的细胞病变效应的抑制率(％)和细胞的活率(％)表示。使用GraphPad Prism对化合物的抑制率和细胞活率进行非线性拟合分析，计算化合物的EC50和CC50值。结果如表1所示：
表1：体外抗新型冠状病毒活性和细胞毒性
相对于GS-5734，本发明化合物具有更好的抗omicrion病毒的作用。
实施例14：食蟹猴药代动力学试验
取健康食蟹猴9只，雄性，体重4-6kg，随机分为3组，每组3只。GS-5734组：给药剂量为3.60mg/kg；LH84-11组：给药剂量为3.70mg/kg；HD85-15组：给药剂量为4.17mg/kg(三组为等摩尔给药)，实验过程中对实验动物进行详细的临床观察。分别取GS-5734、LH84-11及HD85-15冻干粉适量，用生理盐水溶解，溶解后精滤。分别采取静脉输注方式给予上述3种静脉输注液，按食蟹猴的体重计算每只动物给予静脉输注液体积。各组动物的静脉输注时间均为20min。经股静脉采血约2mL，K2EDTA抗凝，采血后立刻置于冰浴上，并在30min内离心处理，血液样本离心在20±2℃条件下进行，需在采集血液后2小时之内分离PBMC。血液样品采集时间点为给药前(0h)、给药开始后20min(输注结束)、40min、1.0h、2.0h、4.0h、6.0h、8.0h、24.0h、30.0h、48.0h和72.0h。使用LC-MS/MS分析方法对样品进行处理和检测分离的PBMC中的三磷酸化合物(DZ-1)。通过不同时间点的浓度数据，使用WinNonlin计算药代动力学参数，结果如表2所示。
表2：食蟹猴中PBMC标化代谢产物药代参数
从表1可以看出，与GS-5734相比，本发明化合物LH84-11和HD85-15在PBMC中有更高的暴露量，这说明本发明化合物具有更好的进入细胞的能力。
实施例15：食蟹猴肺组织分布试验
取健康食蟹猴18只，雄性，体重4-6kg，随机分为3组(包括GS-5734组、LH84-11组和HD85-15组)，每组6只。给药剂量以GS-5734计均为20mg/kg，为等摩尔给药。分别取GS-5734、LH84-11及HD85-15冻干粉适量，用生理盐水溶解，溶解后精滤。分别采取静脉输注方式给予上述3种静脉输注液，按食蟹猴的体重计算每只动物给予静脉输注液体积。各组动物的静脉输注时间均为20min。分别在给药后12.0h、24.0h安乐死食蟹猴，收集组织器官，表面用生理盐水将血液清洗干净后，用滤纸吸干水分，称重。所有肺组织均在固定部位取固定量置于玻璃匀浆管中，加入3倍生理盐水进行研磨匀浆，即得各组织匀浆液。匀浆液置-80℃保存。生物样本经处理后通过LC-MS/MS检测肺组织中的三磷酸化合物(DZ-1)。结果见表3所示。
表3：给药24h后肺组织中的三磷酸化合物(DZ-1)浓度(μM)
| GS-5734 | LH84-11 | HD85-15 | |
| 12h | 2.03±0.21 | 4.28±0.36 | 4.15±0.42 |
| 24h | 1.17±0.15 | 2.59±0.23 | 2.35±0.19 |
从表2可以看出：在等摩尔给药三个不同的化合物后12.0h和24.0h，检测相同的活性代谢产物三磷酸化合物(DZ-1)，结果显示给药本发明中两化合物后在肺组织中的三磷酸化合物(DZ-1)浓度均大于给药GS-5734后肺组织中三磷酸化合物(DZ-1)浓度。这说明本发明化合物具有更好的肺组织分布，更有利于抗肺部病毒感染。
本申请描述了多个实施例，但是该描述是示例性的，而不是限制性的，在本申请所描述的实施例包含的范围内可以有更多的实施例和实现方案。
Claims (13)
1.一种如(I)所示的核苷酸衍生物、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、或其药学上可接受盐：
式(I)中，R01为氢或氰基；R02为氢或
R03为氢或
R04为氢或氟；R05为氢或叠氮基；
Ra和Rb各自独立地为H、或选自下列基团：烷基羰基、烯烃基羰基、炔烃基羰基、环烷基羰基、非芳香的环烯烃基羰基、芳基羰基或杂芳基羰基；
R1和R2各自独立地为氢或选自下列基团：C1-C8的烷基、苄基；
Y1和Y3各自独立地选自O或S；Y2选自NH、O或S；
当Y1、Y2和Y3至少一个为S时，
R3选自基团B取代或未取代的下列基团：C1-C20的烷基、C2-C20烯烃基、C2-C20炔烃基、非芳香的C3-C8环烯烃基、3-8元杂环烷基、非芳香的且包含至少一个双键的3-8元杂环基、芳基；
所述基团B为下列基团中一种或多种：羟基、氨基、巯基、硝基、卤素、羧基、醛基、烷基羰基氧基、氨基羰基、胍基、
其中，R4和R5各自独立地为氢或选自下列基团：C1-C20的烷基、C2-C20烯烃基、C2-C20炔烃基、非芳香的C3-C8环烯烃基、3-8元杂环烷基、非芳香的且包含至少一个双键的3-8元杂环基、C6-C20的芳基烷基；或R4和R5连接成环；R6选自C1-C20的烷基或氢；A-选自常见有机或无机阴离子；
或者，当Y1、Y2和Y3均为O时，R3选自被
取代的下列基团：C1-C20的烷基、C2-C20烯烃基、C2-C20炔烃基、非芳香的C3-C8环烯烃基、3-8元杂环烷基、非芳香的且包含至少一个双键的3-8元杂环基、芳基；所述的R4、R5、R6和A-均如前所述；
或者，当Y1和Y3各自独立地选自O或S，Y2为NH时，R3选自被基团C取代的C1-C20的烷基、C6-C20的芳基烷基或C6-C20的杂芳基烷基；；
所述基团C为下列基团中一种或多种：羧基、烷基羰基氧基、氨基羰基、烷氧基羰基、烷硫基羰基。
2.一种如(I0)所示的核苷酸衍生物、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、或其药学上可接受盐：
式(I0)中，Ra和Rb各自独立地为H、或选自下列基团：烷基羰基、烯烃基羰基、炔烃基羰基、环烷基羰基、非芳香的环烯烃基羰基、芳基羰基或杂芳基羰基；
R1和R2各自独立地为氢或选自下列基团：C1-C8的烷基、苄基；
Y1和Y3各自独立地选自O或S；Y2选自NH、O或S；
当Y1、Y2和Y3至少一个为S时，
R3选自基团B取代或未取代的下列基团：C1-C20的烷基、C2-C20烯烃基、C2-C20炔烃基、非芳香的C3-C8环烯烃基、3-8元杂环烷基、非芳香的且包含至少一个双键的3-8元杂环基、芳基；
所述基团B为下列基团中一种或多种：羟基、氨基、巯基、硝基、卤素、羧基、醛基、烷基羰基氧基、氨基羰基、胍基、
其中，R4和R5各自独立地为氢或选自下列基团：C1-C20的烷基、C2-C20烯烃基、C2-C20炔烃基、非芳香的C3-C8环烯烃基、3-8元杂环烷基、非芳香的且包含至少一个双键的3-8元杂环基、C6-C20的芳基烷基；或R4和R5连接成环；R6选自C1-C20的烷基或氢；A-选自常见有机或无机阴离子；
或者，当Y1、Y2和Y3均为O时，R3选自被
取代的下列基团：C1-C20的烷基、C2-C20烯烃基、C2-C20炔烃基、非芳香的C3-C8环烯烃基、3-8元杂环烷基、非芳香的且包含至少一个双键的3-8元杂环基、芳基；所述的R4、R5、R6和A-均如前所述；
或者，当Y1和Y3各自独立地选自O或S，Y2为NH时，R3选自被基团C取代的C1-C20的烷基、C6-C20的芳基烷基或C6-C20的杂芳基烷基；；
所述基团C为下列基团中一种或多种：羧基、烷基羰基氧基、氨基羰基、烷氧基羰基、烷硫基羰基。
3.如权利要求1所述核苷酸衍生物，如式(II0)所示：
式(II0)中取代基的定义如权利要求1所定义的。
4.如权利要求1所述核苷酸衍生物，如式(III0)所示：
式(III0)中取代基的定义如权利要求1所定义的。
5.如权利要求1所述核苷酸衍生物，如式(IV0)所示：
式(IV0)中取代基的定义如权利要求1所定义的。
6.如权利要求1至2中任一项所述核苷酸衍生物，所述R3选自
取代的下列基团：C1-C20的烷基、C2-C20烯烃基、C2-C20炔烃基、非芳香的C3-C8环烯烃基、3-8元杂环烷基、非芳香的且包含至少一个双键的3-8元杂环基、芳基；
其中，R4和R5的定义如权利要求1所定义的。
7.如权利要求1至2中任一项所述核苷酸衍生物，所述R3选自
取代的下列基团：C1-C20的烷基、C2-C20烯烃基、C2-C20炔烃基、非芳香的C3-C8环烯烃基、3-8元杂环烷基、非芳香的且包含至少一个双键的3-8元杂环基、芳基；
其中，R4、R5、R6和A-的定义如权利要求1所定义的。
8.如权利要求1至2及权利要求6至7中任一项所述的核苷酸衍生物，其中，R4和R5各自独立地为氢或选自下列基团：C1-C8的烷基、C2-C8的烯基、C2-C8的炔基、苄基、或R4和R5连接成环。
9.如权利要求1及权利要求7和权利要求8中任一项所述的核苷酸衍生物，其中，R4和R5各自独立地为氢或选自下列基团：C1-C8的烷基、C2-C8的烯基、C2-C8的炔基、苄基、或R4和R5连接成环；R6为氢。
10.如权利要求1所述的核苷酸衍生物，其中，R01为氢，R02为羟基，R03为氢；R04为氟；R05为叠氮基。
11.如权利要求1至10中任一项所述的核苷酸衍生物，选自下列化合物：
或者上述化合物的药学上可接受的盐。
12.包含如权利要求1至11中任一项所述的核苷酸衍生物、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、或其药学上可接受盐的药物组合物。
13.权利要求1至11中任一项所述的核苷酸衍生物、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、或其药学上可接受盐，或者权利要求12所述的药物组合物在制备抗病毒药物中的应用。
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