CN115745960A - 一类含喹啉酮酰胺的化合物及其制备方法、药物组合物和用途 - Google Patents

一类含喹啉酮酰胺的化合物及其制备方法、药物组合物和用途 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一类含喹啉酮酰胺的化合物及其制备方法、药物组合物和用途，具体地，本发明提供了一种通式I所示结构的喹啉酮酰胺类化合物，及其外消旋体、R‑异构体、S‑异构体、可药用盐或它们混合物。所述的化合物具有优异的针对3CL蛋白酶的抑制活性，因此可以用于治疗、预防以及缓解与3CL蛋白酶相关的疾病，特别是用于治疗存在3CL蛋白酶的病毒性疾病，如由SARS‑CoV‑2、SARS‑CoV、MERS‑CoV、诺如病毒等引发的疾病。

Description

一类含喹啉酮酰胺的化合物及其制备方法、药物组合物和 用途
技术领域
本发明涉及药物化学和药物治疗学领域，具体涉及作为冠状病毒主蛋白酶抑制剂的一类含喹啉酮酰胺的化合物、其制备方法、含此类化合物的药物组合物及作为主蛋白酶(也称3CLpro)抑制剂，特别是用于治疗存在3CL蛋白酶的病毒性疾病，如由SARS-CoV-2、SARS-CoV、MERS-CoV、诺如病毒等引发的疾病。
背景技术
新型冠状病毒肺炎(COVID-19)是由严重急性呼吸综合征冠状病毒2型(SARS-CoV-2)引起的高度传染性疾病，SARS-CoV-2是一种与SARS病毒密切相关的病毒。SARS-CoV-2主要通过感染者呼吸或咳嗽时排出的小液滴传播。感染者可能没有症状或出现常见的COVID-19症状，包括发烧、咳嗽，疲劳、气短、嗅觉丧失，严重者可发展为并发症，包括肺炎、急性呼吸窘迫综合征、多器官衰竭和死亡。
造成这次新型冠状病毒肺炎(COVID-19)的病原体是SARS-CoV-2，它是一种新型的冠状病毒。冠状病毒直径约80～120nm，由包膜及其包被的单链正向RNA构成，该RNA链5′端具有甲基化的帽状结构，3′端具有poly(A)尾，基因组全长约27-32kb。其基因组三分之一的RNA用于编码结构蛋白和辅助蛋白，包括囊膜M蛋白(membrance,M)、刺突S蛋白(spike，S)、包膜E蛋白(envelope，E)、核衣壳N蛋白(nucleocapsid,N)。其余三分之二的基因组由两个开放阅读框架(open reading frames,ORFs)构成，称为ORF 1a与ORF 1b。其中ORF 1a编码约450kDa的多聚蛋白，称为pp1a，ORF 1a与ORF 1b共同编码约750kDa的多聚蛋白，称为pp1ab。这两种多聚蛋白，在病毒蛋白水解酶的作用下，释放出多种非结构蛋白(Non-structural proteins,nsps)，执行病毒的复制。
3CL蛋白酶是冠状病毒的关键酶之一，在调节病毒复制的过程中扮演着重要的角色。3CL蛋白酶(3C-like proteinase，3CLpro)，又称为主蛋白酶(Mpro)能够从至少11个保守切割位点水解pp1a、pp1ab原始多聚蛋白，帮助其形成复制酶复合体。随着新型冠状肺炎(COVID-19)的爆发，杨海涛、饶子和团队于2020年1月26日公布了测定的SARS-CoV-2冠状病毒3CL蛋白酶结合化合物N3的晶体结构，分辨率达到了
Figure BDA0003243937480000011
(PDB ID 6LU7)。SARS-CoV-23CLpro的活性形式为一同源二聚体，包含有两个单体。每个单体由三个结构域组成，共306个残基。结构域I(残基8-101)与结构域II(残基102-184)具有反向的β-折叠结构。结构域III(残基201-303)含有5个α-螺旋结构，通过一段长的环状区域(残基185-200)连接到结构域II。
3CL蛋白酶是冠状病毒以及诺如病毒的关键酶之一，在调节病毒复制的过程中扮演着重要的角色，且3CL蛋白酶没有人类同源物。同时，进一步的序列比较显示三种冠状病毒SARS-CoV，SARS-CoV-2与MERS-CoV的3CL蛋白酶表现出高度的结构相似性与保守性。这些特点使得3CL蛋白酶成为了抑制SARS-CoV-2以及其他类型病毒的一个富有吸引力的成药靶点。
科研人员针对3CL蛋白酶的抑制剂做了大量工作，这些抑制剂按结构特点划分，可以大体分为两类：拟肽类抑制剂和非拟肽类小分子抑制剂。拟肽类抑制剂主要利用亲电的“弹头”基团(warhead groups)来共价结合3CL蛋白酶的半胱氨酸残基，从而实现不可逆的抑制效果。非拟肽类小分子抑制剂主要通过与结合口袋中的氨基酸残基形成氢键、疏水键以及范德华力相互作用来实现抑制效果。
拟肽类抑制剂的作用过程可以分为两个步骤。首先，模仿天然肽类底物的抑制剂分子结合到3CL蛋白酶上，形成一个非共价复合物。然后，在空间上非常接近靶蛋白具有催化活性残基的“弹头”基团，受到亲核进攻，形成一个含有半胱氨酸参与的共价键。这些“弹头”基团通常为迈克尔受体、醛或者酮，能够与结合口袋中的半胱氨酸发生共价结合，从而产生抑制作用。
非拟肽类小分子抑制剂主要通过与结合口袋中S1’、S1、S2和S4区域的氨基酸残基形成氢键、疏水键以及范德华力相互作用来实现抑制效果。这些抑制剂可以通过高通量筛选、基于现有药物筛选、计算机分子对接等方法来获得。目前，针对此类SARS-CoV-2 3CL蛋白酶的抑制剂研究报道还十分有限。一般认为，非共价抑制剂与氨基酸残基有着较弱的、可逆的结合，这种可逆的相互作用可以避免脱靶效应带来的危害，毒性较共价抑制剂更低，适合长期使用。因此，针对这类小分子非共价3CL蛋白酶抑制剂的研究是十分有必要的。
发明内容
本发明的目的是提供新型的3CL蛋白酶抑制剂，并用于SARS-CoV-2、SARS-CoV、MERS-CoV、诺如病毒等存在3CL蛋白酶的病毒性疾病的治疗。
本发明的第一方面，提供了一种通式I所示结构的喹啉酮酰胺类化合物，及其外消旋体、R-异构体、S-异构体、可药用盐或它们混合物：
Figure BDA0003243937480000021
其中，
X为CH或N；其中，当X为CH时，所述的CH上的氢原子可以被R1取代；
Y选自下组：-(CH2)n-、-CO-、-CONH-、或-SO2-，其中n为0、1、2、3或4；
Figure BDA0003243937480000022
环选自下组：4-7元杂单环、或7-20元杂多环(包括稠环、桥环或螺环)；
R1和R2选自下组：氢、卤素、C1-C6烷基、卤素取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、卤素取代的C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、氰基、硝基、氨基、羟基、羟甲基、羧基、巯基、-S(O)2OH、C1-C6烷基磺酰基、C6-C10芳基、和3-12元杂环基；
R3为位于A环上的1、2、3或4个选自下组的取代基：氢、卤素、氰基、硝基、氨基、胺基、羟基、羟甲基、羧基、巯基、-S(O)2OH、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基、卤素取代的C1-C6烷基、芳基或杂芳环取代的C1-C6烷基、环烷烃或杂环烃取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素取代的C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、C3-C8卤代环烷基、C6-C10芳基、3-12元杂环基、
Figure BDA0003243937480000031
Figure BDA0003243937480000032
其中，两个相邻的取代基可以与
Figure BDA0003243937480000033
环上的原子首尾相连形成并环，或
Figure BDA0003243937480000034
环上同一原子上的两个取代基首尾相连与
Figure BDA0003243937480000035
环形成螺环；且当A环为哌嗪环时，所述的R3不为H；
Figure BDA0003243937480000036
环选自下组：4-7元杂单环、或7-20元杂多环(包括稠环、桥环或螺环)；
R4各自独立地选自下组：取代或未取代的苯基、取代或未取代的5-12元杂芳基；其中，所述的取代指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、卤素取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、卤素取代的C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、氰基、硝基、氨基、羟基、羟甲基、羧基、巯基、C1-C6烷基磺酰基、C6-C10芳基、和3-12元杂环基；
R5和R6各自独立地选自下组：氢、卤素、氰基、硝基、氨基、胺基、羟基、羟甲基、羧基、巯基、-S(O)2OH、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基、卤素取代的C1-C6烷基、芳基或杂芳环取代的C1-C6烷基、被C3-C8环烷烃、3-8元杂环烃、7-12元螺杂环烃或9-12元稠杂环烃取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素取代的C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、C3-C8卤代环烷基、C3-C10芳基或杂芳基、3-12元杂环基；
其中，所述杂芳环、杂稠环或杂环基各自独立地含有1～4个选自氧、硫和氮中的杂原子；除非特别说明，所述的烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷烃、环烷基、杂环烃、杂环基、芳基、杂芳基各自独立地被1-3个选自下组的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、卤素取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、卤素取代的C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、氰基、硝基、氨基、羟基、羟甲基、羧基、巯基、C1-C6烷基磺酰基、C6-C10芳基、和3-12元杂环基；
所述的卤素为F、Cl、Br或I。
在另一优选例中，所述的
Figure BDA0003243937480000037
环选自下组：
Figure BDA0003243937480000038
Figure BDA0003243937480000039
其中m1，m2，n1和n2分别选自0、1、2、3或4；X1分别选自CH2，CH2CH2和O；Y分别选自CH和N。
在另一优选例中，所述的R3选自下组的取代基：氢、羟基、羟甲基、羧基、C1-C6烷基、卤素取代的C1-C6烷基、芳基或杂芳环取代的C1-C6烷基、环烷烃或杂环烃取代的C1-C6烷基、
Figure BDA0003243937480000041
其中，两个相邻的取代基可以与
Figure BDA0003243937480000042
环上的原子首尾相连形成并环，或
Figure BDA0003243937480000043
环上同一原子上的两个取代基首尾相连与
Figure BDA0003243937480000044
环形成螺环；
R5和R6选自下组：氢、卤素、氰基、硝基、氨基、胺基、羟基、羟甲基、羧基、巯基、-S(O)2OH、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基、卤素取代的C1-C6烷基、芳基或杂芳环取代的C1-C6烷基、环烷烃或杂环烃取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素取代的C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、C3-C8卤代环烷基、C6-C10芳基、3-12元杂环基。
在另一优选例中，所述的R4各自独立地选自下组：取代或未取代的苯基，所述的取代指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、卤素取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、卤素取代的C1-C6烷氧基、氰基、硝基、氨基、羟基、羟甲基、羧基、巯基、-S(O)2OH、C1-C6烷基磺酰基。
在另一优选例中，所述的
Figure BDA0003243937480000045
选自下组：
Figure BDA0003243937480000046
其中m1，和n1可分别选自0、1或2；X1可分别选自CH2和CH2CH2；Y选自N。
在另一优选例中，所述的R3选自下组的取代基：氢、芳基或杂芳环取代的C1-C6烷基、环烷烃或杂环烃取代的C1-C6烷基、
Figure BDA0003243937480000047
本发明的第二方面，提供了一种药物组合物，所述的药物组合物包括：如本发明第一方面所述的式I化合物、其可药用的盐、外消旋体、R-异构体、S-异构体或它们的混合物中的一种或多种，以及一种或多种可药用的载体、赋形剂、佐剂、辅料和/或稀释剂。
本发明的第三方面，提供了一种如本发明第一方面所述的式I化合物，其可药用的盐、外消旋体、R-异构体、S-异构体或它们的混合物的用途，其用于制备治疗或预防与3CL蛋白酶活性相关的疾病的药物组合物。
在另一优选例中，所述的疾病是存在3CL蛋白酶的病毒引发的疾病，较佳地，所述的病毒选自下组：SARS-CoV-2、SARS-CoV、MERS-CoV、诺如病毒，或其组合。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
附图说明
图1显示了部分化合物的IC50数据。
具体实施方式
本发明人经过长期而深入的研究，设计合成了一类结构新颖的喹啉酮酰胺类化合物，所述的化合物具有优异的针对3CL蛋白酶的抑制活性，因此可以用于治疗、预防以及缓解与3CL蛋白酶相关的疾病，特别是用于治疗存在3CL蛋白酶的病毒性疾病，如由SARS-CoV-2、SARS-CoV、MERS-CoV、诺如病毒等引发的疾病。基于上述发现，发明人完成了本发明。
式I化合物
本发明提供了一种通式I所示结构的喹啉酮酰胺类化合物，及其外消旋体、R-异构体、S-异构体、可药用盐或它们混合物：
Figure BDA0003243937480000051
其中，
X为CH或N；其中，当X为CH时，所述的CH上的氢原子可以被R1取代；
Y选自下组：-(CH2)n-、-CO-、-CONH-、或-SO2-，其中n为0、1、2、3或4；
Figure BDA0003243937480000052
环选自下组：4～7元杂单环、或7-20元杂多环(包括稠环、桥环或螺环)；
R1和R2选自下组：氢、卤素、C1-C6烷基、卤素取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、卤素取代的C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、氰基、硝基、氨基、羟基、羟甲基、羧基、巯基、磺酰基、C6-C10芳基、和3-12元杂环基；
R3为位于A环上的1、2、3或4个选自下组的取代基：氢、卤素、氰基、硝基、氨基、胺基、羟基、羟甲基、羧基、巯基、磺酰基、C1-C6烷基、卤素取代的C1-C6烷基、芳基或杂芳环取代的C1-C6烷基、环烷烃或杂环烃取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素取代的C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、C3-C8卤代环烷基、C6-C10芳基、3-12元杂环基、
Figure BDA0003243937480000053
其中，两个相邻的取代基可以与
Figure BDA0003243937480000054
环上的原子首尾相连形成并环，或
Figure BDA0003243937480000055
环上同一原子上的两个取代基首尾相连与
Figure BDA0003243937480000056
环形成螺环；且当A环为哌嗪环时，所述的R3不为H；
Figure BDA0003243937480000057
环选自下组：4-7元杂单环、或7-20元杂多环(包括稠环、桥环或螺环)；
R4各自独立地选自下组：取代或未取代的苯基、取代或未取代的5-12元杂芳基；其中，所述的取代指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、卤素取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、卤素取代的C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、氰基、硝基、氨基、羟基、羟甲基、羧基、巯基、磺酰基、C6-C10芳基、和3-12元杂环基；
R5和R6各自独立地选自下组：氢、卤素、氰基、硝基、氨基、胺基、羟基、羟甲基、羧基、巯基、磺酰基、C1-C6烷基、卤素取代的C1-C6烷基、芳基或杂芳环取代的C1-C6烷基、被C3-C8环烷烃、3-8元杂环烃、7-12元螺杂环烃或9-12元稠杂环烃取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素取代的C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、C3-C8卤代环烷基、C6-C10芳基、3-12元杂环基；
其中，所述杂芳环、杂稠环或杂环基各自独立地含有1～4个选自氧、硫和氮中的杂原子；除非特别说明，所述的烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷烃、环烷基、杂环烃、杂环基、芳基、杂芳基各自独立地被1-3个选自下组的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、卤素取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、卤素取代的C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、氰基、硝基、氨基、羟基、羟甲基、羧基、巯基、磺酰基、C6-C10芳基、和3-12元杂环基；
所述的卤素为F、Cl、Br或I。
在再一优选例中，所述的化合物为如表A中所示的化合物。
Figure BDA0003243937480000061
Figure BDA0003243937480000071
Figure BDA0003243937480000081
Figure BDA0003243937480000091
Figure BDA0003243937480000101
Figure BDA0003243937480000111
Figure BDA0003243937480000121
Figure BDA0003243937480000131
Figure BDA0003243937480000141
Figure BDA0003243937480000151
式I化合物的制备
本发明还提供了一种通式I表示的化合物的制备方法，该制备方法按照如下方案进行(示例)：
路线一：
Figure BDA0003243937480000161
步骤a：化合物1溶于有机溶剂，室温下加入HATU、吗啉、DIPEA，反应得化合物2；所述有机溶剂为四氢呋喃、乙醚、二甲基甲酰胺、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二氧六环、乙醇、甲醇、乙酸乙酯、二氯甲烷或其混合物；
步骤b:化合物2溶于有机溶剂，加入BH3-THF配合物，加热搅拌至反应完全，得化合物3；所述有机溶剂为四氢呋喃、乙醚、二甲基甲酰胺、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二氧六环、乙醇、甲醇、乙酸乙酯、二氯甲烷或其混合物；加热温度范围为50～80℃；
步骤c:化合物3溶于有机溶剂中，加入酸的二氧六环溶液，加热搅拌至反应完全得化合物4；所述有机溶剂为四氢呋喃、乙醚、二甲基甲酰胺、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二氧六环、乙醇、甲醇、乙酸乙酯、二氯甲烷或其混合物；所述酸为盐酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸；
步骤d:将化合物4溶于有机溶剂中，加入芳基化合物、三二亚苄基丙酮二钯、2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯、一定量碱，加热回流，得中间体5；所述芳基化合物选自取代或未取代的苯、取代或未取代的5-12元杂芳香化合物；其中，所述的取代指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、卤素取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、卤素取代的C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、氰基、硝基、氨基、羟基、羟甲基、羧基、巯基、磺酰基、C6-C10芳基、和3-12元杂环基；所述有机溶剂为四氢呋喃、乙醚、二甲基甲酰胺、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二氧六环、乙醇、甲醇、乙酸乙酯、二氯甲烷或其混合物；所述碱为醋酸钠、NaOH、KOH、乙醇钠、甲醇钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、三乙胺或二异丙基乙胺；加热温度范围为90～110℃；
步骤e:将酸溶于有机溶剂中，加入一定量碱、缩合剂，在室温条件下滴加中间体5的溶液，得化合物6；所述酸选自
Figure BDA0003243937480000162
其中X可独立选自C或N；R1和R2选自下组：氢、卤素、C1-C6烷基、卤素取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、卤素取代的C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、氰基、硝基、氨基、羟基、羟甲基、羧基、巯基、磺酰基、C6-C10芳基、和3-12元杂环基；所述缩合剂为HATU或CMPI；所述有机溶剂为四氢呋喃、乙醚、二甲基甲酰胺、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二氧六环、乙醇、甲醇、乙酸乙酯、二氯甲烷或其混合物；所述碱为醋酸钠、NaOH、KOH、乙醇钠、甲醇钠、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺或二异丙基乙胺。
路线二：
Figure BDA0003243937480000171
步骤f:将化合物1溶于有机溶剂中，加入芳基化合物、三二亚苄基丙酮二钯、2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯、一定量碱，加热回流，得中间体2；所述芳基化合物选自取代或未取代的苯基、取代或未取代的5-12元杂芳基；其中，所述的取代指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、卤素取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、卤素取代的C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、氰基、硝基、氨基、羟基、羟甲基、羧基、巯基、磺酰基、C6-C10芳基、和3-12元杂环基；所述有机溶剂为四氢呋喃、乙醚、二甲基甲酰胺、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二氧六环、乙醇、甲醇、乙酸乙酯、二氯甲烷或其混合物；所述碱为醋酸钠、NaOH、KOH、乙醇钠、甲醇钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、三乙胺或二异丙基乙胺；加热温度范围为90～110℃；
步骤g:将化合物2溶于有机溶剂中并在0℃搅拌条件下缓慢加入酸,反应液在室温下搅拌反应1小时待反应完毕后浓缩，剩余物溶于100mL乙酸乙酯中并用饱和碳酸钠溶液洗涤并调节PH至8-9，随后依次用饱和氯化钠溶液洗涤,无水硫酸钠干燥,浓缩即得到黄色油状物即为中间体3。所述有机溶剂为四氢呋喃、乙醚、二甲基甲酰胺、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二氧六环、乙醇、甲醇、乙酸乙酯、二氯甲烷或其混合物；所述酸为三氟乙酸、三氟甲磺酸或者盐酸。
步骤h:将酸溶于有机溶剂中，加入一定量碱、缩合剂，在室温条件下滴加中间体3的溶液，得化合物4；所述酸选自
Figure BDA0003243937480000172
其中X可独立选自C或N；R1和R2选自下组：氢、卤素、C1-C6烷基、卤素取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、卤素取代的C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、氰基、硝基、氨基、羟基、羟甲基、羧基、巯基、磺酰基、C6-C10芳基、和3-12元杂环基；所述缩合剂为HATU或CMPI；所述有机溶剂为四氢呋喃、乙醚、二甲基甲酰胺、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二氧六环、乙醇、甲醇、乙酸乙酯、二氯甲烷或其混合物；所述碱为醋酸钠、NaOH、KOH、乙醇钠、甲醇钠、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺或二异丙基乙胺。
路线三：
Figure BDA0003243937480000181
步骤i:在圆底烧瓶中装入N-(叔丁氧羰基)-3-环己基-L-丙氨酸，缩合剂，甘氨酸甲酯盐酸盐)和DMF。向其中添加DIPEA。在室温下搅拌5分钟后，将混合物用水稀释，并用乙醚萃取。分离各层，并将有机相用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，浓缩，得到N-(叔丁氧基羰基)-3-环己基-L-丙氨酰甘氨酸甲酯，浓缩物为黄色油状物，直接用于下一步。所述缩合剂为HATU或CMPI。
步骤j和k:在圆底烧瓶中装入N-(叔丁氧基羰基)-3-环己基-L-丙氨酰甘氨酸甲酯，DCM和TFA。30分钟后，将混合物浓缩，然后重新溶于2M氨的MeOH溶液中并在室温下搅拌过夜，白色沉淀物析出，过滤收集形成的产物，得到(3S)-3(环己基甲基)-2，5-哌嗪二酮。
步骤l:在圆底烧瓶中装入(3S)-3-(环己基甲基)-2,5-哌嗪二酮，有机溶剂和氢化铝锂。加热至70℃过夜后，将混合物冷却至室温，缓慢加入十水合硫酸钠。搅拌1小时后，将混合物过滤，并浓缩滤液，得到(2S)-2-(环己基甲基)哌嗪，为无色油状物，将其粗品用于下一步反应。所述有机溶剂为四氢呋喃、乙醚、二甲基甲酰胺、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二氧六环、乙醇、甲醇、乙酸乙酯、二氯甲烷或其混合物。
步骤m:将化合物5溶于有机溶剂中，加入芳基化合物、三二亚苄基丙酮二钯、2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯、一定量碱，加热回流，得中间体6；所述芳基化合物选自取代或未取代的苯基、取代或未取代的5-12元杂芳基；其中，所述的取代指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、卤素取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、卤素取代的C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、氰基、硝基、氨基、羟基、羟甲基、羧基、巯基、磺酰基、C6-C10芳基、和3-12元杂环基；所述有机溶剂为四氢呋喃、乙醚、二甲基甲酰胺、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二氧六环、乙醇、甲醇、乙酸乙酯、二氯甲烷或其混合物；所述碱为醋酸钠、NaOH、KOH、乙醇钠、甲醇钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、三乙胺或二异丙基乙胺；加热温度范围为90～110℃；
步骤n:将酸溶于有机溶剂中，加入一定量碱、缩合剂，在室温条件下滴加中间体6的溶液，得化合物7；所述酸选自
Figure BDA0003243937480000182
其中X可独立选自C或N；R1和R2选自下组：氢、卤素、C1-C6烷基、卤素取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、卤素取代的C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、氰基、硝基、氨基、羟基、羟甲基、羧基、巯基、磺酰基、C6-C10芳基、和3-12元杂环基；所述缩合剂为HATU或CMPI；所述有机溶剂为四氢呋喃、乙醚、二甲基甲酰胺、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二氧六环、乙醇、甲醇、乙酸乙酯、二氯甲烷或其混合物；所述碱为醋酸钠、NaOH、KOH、乙醇钠、甲醇钠、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺或二异丙基乙胺。
路线四：
Figure BDA0003243937480000191
步骤o:将化合物1溶于有机溶剂中，加入芳基化合物、三二亚苄基丙酮二钯、2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯、一定量碱，加热回流，得中间体2；所述芳基化合物选自取代或未取代的苯基、取代或未取代的5-12元杂芳基；其中，所述的取代指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、卤素取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、卤素取代的C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、氰基、硝基、氨基、羟基、羟甲基、羧基、巯基、磺酰基、C6-C10芳基、和3-12元杂环基；所述有机溶剂为四氢呋喃、乙醚、二甲基甲酰胺、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二氧六环、乙醇、甲醇、乙酸乙酯、二氯甲烷或其混合物；所述碱为醋酸钠、NaOH、KOH、乙醇钠、甲醇钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、三乙胺或二异丙基乙胺；加热温度范围为90～110℃；
步骤p:将化合物2溶于有机溶剂中并在0℃搅拌条件下缓慢加入酸,反应液在室温下搅拌反应1小时待反应完毕后浓缩，剩余物溶于100mL乙酸乙酯中并用饱和碳酸钠溶液洗涤并调节PH至8-9，随后依次用饱和氯化钠溶液洗涤,无水硫酸钠干燥,浓缩即得到黄色油状物即为中间体3。所述有机溶剂为四氢呋喃、乙醚、二甲基甲酰胺、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二氧六环、乙醇、甲醇、乙酸乙酯、二氯甲烷或其混合物；所述酸为三氟乙酸、三氟甲磺酸或者盐酸。
步骤q:将酸溶于有机溶剂中，加入一定量碱、缩合剂，在室温条件下滴加中间体3的溶液，得化合物4；所述酸选自
Figure BDA0003243937480000192
其中X可独立选自C或N；R1和R2选自下组：氢、卤素、C1-C6烷基、卤素取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、卤素取代的C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、氰基、硝基、氨基、羟基、羟甲基、羧基、巯基、磺酰基、C6-C10芳基、和3-12元杂环基；所述缩合剂为HATU或CMPI；所述有机溶剂为四氢呋喃、乙醚、二甲基甲酰胺、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二氧六环、乙醇、甲醇、乙酸乙酯、二氯甲烷或其混合物；所述碱为醋酸钠、NaOH、KOH、乙醇钠、甲醇钠、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺或二异丙基乙胺；
步骤r:将化合物4溶于适量THF/H2O的混合溶剂，加入氢氧化钾，回流下搅拌反应二小时，待反应完毕后旋干溶剂，使用盐酸调节PH至酸性，观察到有固体析出，抽滤收集固体即为中间体5。
步骤s:将中间体5溶于有机溶剂中，加入一定量碱、缩合剂和胺，得化合物6；R5和R6可独自选自下组：氢、卤素、氰基、硝基、氨基、胺基、羟基、羟甲基、羧基、巯基、磺酰基、C1-C6烷基、卤素取代的C1-C6烷基、芳基或杂芳环取代的C1-C6烷基、环烷烃或杂环烃取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素取代的C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、C3-C8卤代环烷基、C6-C10芳基、3-12元杂环基。所述缩合剂为HATU或CMPI；所述有机溶剂为四氢呋喃、乙醚、二甲基甲酰胺、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二氧六环、乙醇、甲醇、乙酸乙酯、二氯甲烷或其混合物；所述碱为醋酸钠、NaOH、KOH、乙醇钠、甲醇钠、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺或二异丙基乙胺。
药物组合物和施用方法
由于本发明化合物具有优异的3CL蛋白酶抑制活性，因此本发明化合物及其各种晶型，药学上可接受的无机或有机盐，水合物或溶剂合物，以及含有本发明化合物为主要活性成分的药物组合物可用于治疗、预防以及缓解与3CL蛋白酶相关的疾病，特别是用于治疗存在3CL蛋白酶的病毒性疾病，如由SARS-CoV-2、SARS-CoV、MERS-CoV、诺如病毒等引发的疾病。
本发明的药物组合物包含安全有效量范围内的本发明化合物或其药理上可接受的盐及药理上可以接受的赋形剂或载体。其中“安全有效量”指的是：化合物的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用。通常，药物组合物含有1-3000(活性剂量范围3-30mg/kg)mg本发明化合物/剂，更佳地，含有10-2000mg本发明化合物/剂。较佳地，所述的“一剂”为一个胶囊或药片。
“药学上可以接受的载体”指的是：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”在此指的是组合物中各组份能和本发明的化合物以及它们之间相互掺和，而不明显降低化合物的药效。药学上可以接受的载体部分例子有纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)、明胶、滑石、固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂
Figure BDA0003243937480000203
Figure BDA0003243937480000202
润湿剂(如十二烷基硫酸钠)、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、无热原水等。
本发明化合物或药物组合物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括(但并不限于)：口服、瘤内、直肠、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)、和局部给药。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，活性化合物与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：(a)填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(c)保湿剂，例如，甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、和碳酸钠；(e)缓溶剂，例如石蜡；(f)吸收加速剂，例如，季胺化合物；(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，例如，高岭土；和(i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。
固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制备，如肠衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性化合物或化合物的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。必要时，活性化合物也可与上述赋形剂中的一种或多种形成微胶囊形式。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了活性化合物外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例知，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。
除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。
除了活性化合物外，悬浮液可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。
用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。
用于局部给药的本发明化合物的剂型包括软膏剂、散剂、贴剂、喷射剂和吸入剂。活性成分在无菌条件下与生理上可接受的载体及任何防腐剂、缓冲剂，或必要时可能需要的推进剂一起混合。
本发明化合物可以单独给药，或者与其他药学上可接受的化合物联合给药。
使用药物组合物时，是将安全有效量的本发明化合物适用于需要治疗的哺乳动物(如人)，其中施用时剂量为药学上认为的有效给药剂量，对于60kg体重的人而言，日给药剂量通常为1～2000mg，优选6～600mg。当然，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。本发明中用到的起始原料未经特别说明，均为商业购买。
实施例1 4-(4-(3,4-二氯苯基)-3-甲基哌嗪-1-羰基)喹啉-2(1H)-酮(1)
1.1 4-(3,4-二氯苯基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯
氩气保护下，将1-Boc-3-甲基哌嗪(1g，5.37mmol)与3,4-二氯溴苯(1.33g,5.91mmol)溶于20mL甲苯中，随后加入三二亚苄基丙酮二钯(Pd2dba3,184.6mg,0.2mmol)，2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯(X-Phos,238.1mg,0.5mmol)和碳酸铯(3.26g,10mmol)，将反应液升温至110℃下搅拌反应过夜，待反应完毕后冷却至室温并用硅藻土过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤。收集滤液加50mL水稀释并用40mL乙酸乙酯萃取2次，随后合并有机相依次用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥并浓缩旋干得棕黄色油状物，将油状物以石油醚/乙酸乙酯＝10:1作为洗脱剂进行柱色谱分离得无色固体(1.06g,产率60％)。
1.2 1-(3,4-二氯苯基)-3-甲基哌嗪
将4-(3,4-二氯苯基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1g,3.02mmol)溶于15mL二氯甲烷中并在0℃搅拌条件下缓慢加入15mL的三氟乙酸,反应液在室温下搅拌反应1小时待反应完毕后浓缩，剩余物溶于100mL乙酸乙酯中并用饱和碳酸钠溶液洗涤并调节PH至8-9，随后依次用饱和氯化钠溶液洗涤,无水硫酸钠干燥,浓缩即得到黄色油状物即为1-(3,4-二氯苯基)-3-甲基哌嗪(628mg,产率90％)。
1.3终产物1的合成
将1-(3,4-二氯苯基)-3-甲基哌嗪(628mg,2.72mmol)溶于20ml DMF，加入2-羟基喹啉-4-甲酸(565mg,2.99mmol),2-氯-1-甲基吡啶碘化物(CMPI,800mg,3.13mmol),DIPEA(675mg,5.22mmol)，室温下搅拌反应一小时，待反应完毕后加入过量的水，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，依次用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥并浓缩旋干得棕黄色油状物，将油状物以二氯甲烷/甲醇＝20:1作为洗脱剂进行柱色谱分离得黄色固体即为化合物1(546mg,产率50％)。LRMS(ESI)m/z 417(M+)
实施例2 4-(4-(3,4-二氯苯基)-3-乙基哌嗪-1-羰基)喹啉-2(1H)-酮的制备(2)
将1-Boc-3-甲基哌嗪替换成3-乙基哌嗪-1-羧酸叔丁酯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得产物2。LRMS(ESI)m/z 431(M+)
实施例3 4-(4-(3,4-二氯苯基)-3-丙基哌嗪-1-羰基)喹啉-2(1H)-酮的制备(3)
将1-Boc-3-甲基哌嗪替换成3-丙基哌嗪-1-羧酸叔丁酯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得产物3。LRMS(ESI)m/z 445(M+)
实施例4 4-(4-(3,4-二氯苯基)-3-丁基哌嗪-1-羰基)喹啉-2(1H)-酮的制备(4)
将1-Boc-3-甲基哌嗪替换成3-丁基哌嗪-1-羧酸叔丁酯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得产物4。LRMS(ESI)m/z 459(M+)
实施例5 4-(4-(3,4-二氯苯基)-2-(吗啉代甲基)哌嗪-1-羰基)喹啉-2(1H)-酮的制备(5)
5.1 2-(吗啉-4-羰基)哌嗪-1,4-二羧酸二叔丁酯
在1L圆底烧瓶中装入吗啉(2.9g，33.3mmol)，HATU(12.7g，33.3mmol)，1,4-双(叔丁氧羰基)哌嗪-2-羧酸(10.0g，30.3mmol)和DMF。向其中添加DIPEA(7.8g，60.6mmol)。在室温搅拌1h后，将混合物用水稀释，然后用乙醚萃取。分离有机层，用水，饱和NaHCO3水溶液，盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到2-(吗啉-4-羰基)哌嗪-1,4-二羧酸二叔丁酯(10.9g,产率90％)，为白色固体。
5.2 4-(哌嗪-2-基甲基)吗啉
在1L的圆底烧瓶中装入2-(吗啉-4-羰基)哌嗪-1,4-二羧酸二叔丁酯(10.9g，30mmol)和100mL THF，向其中加入BH3-THF配合物(1M，120mL，120mmol)。加热至50℃保持2小时，然后冷却到0℃，用甲醇缓慢淬灭。将混合物真空浓缩，然后用200mL EtOAc稀释。向其中加入40mL 4N HCl的二氧六环溶液。将混合物在70℃搅拌2.5小时，然后过滤收集得到的白色沉淀物，为7-4的盐酸盐。将该盐酸盐溶于适量乙酸乙酯中并用饱和碳酸钠溶液洗涤并调节PH至8-9，使用乙酸乙酯萃取多次，直至水相中不再残留产物，随后合并有机相，用无水硫酸钠干燥并浓缩旋干得无色油状物，即为化合物7-4(4g,产率72％)。
5.3 4-((4-(3,4-二氯苯基)哌嗪-2-基)甲基)吗啉
氩气保护下，将4-(哌嗪-2-基甲基)吗啉(1g,5.4mmol)与3,4-二氯溴苯(1.34g,5.94mmol)溶于20mL甲苯中，随后加入三二亚苄基丙酮二钯(Pd2dba3,203.0mg,0.22mmol)，2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯(X-Phos,238.1mg,0.5mmol)和碳酸铯(3.26g,10mmol)，将反应液升温至110℃下搅拌反应过夜，待反应完毕后冷却至室温并用硅藻土过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤。收集滤液加50mL水稀释并用40mL乙酸乙酯萃取2次，随后合并有机相依次用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥并浓缩旋干得棕黄色油状物，将油状物以二氯甲烷/甲醇＝20:1作为洗脱剂进行柱色谱分离得黄色油状物即为化合物7-5(1.07g,产率60％)。
5.4终产物5的合成
将4-((4-(3,4-二氯苯基)哌嗪-2-基)甲基)吗啉(1.07g,3.24mmol)溶于20mlDMF，加入2-羟基喹啉-4-甲酸(674mg,3.56mmol),2-氯-1-甲基吡啶碘化物(CMPI,910mg,3.56mmol),DIPEA(838mg,6.48mmol)，室温下搅拌反应一小时，待反应完毕后加入过量的水，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，依次用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥并浓缩旋干得棕黄色油状物，将油状物以二氯甲烷/甲醇＝20:1作为洗脱剂进行柱色谱分离得黄色固体即为化合物JZD-07(812mg,产率50％)。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ12.62(s,1H),7.55(d,J＝51.0Hz,4H),7.21(s,1H),6.95(s,1H),6.69(d,J＝49.9Hz,2H),5.17(d,J＝39.8Hz,1H),3.73(m,6H),3.40(d,J＝30.8Hz,3H),3.07(dd,J＝61.9,30.7Hz,2H),2.75(d,J＝22.4Hz,1H),2.44(d,J＝114.0Hz,4H).LRMS(ESI)m/z 501(M+)
实施例6 4-(4-(3,4-二氯苯基)-2-(吗啉代甲基)哌嗪-1-羰基)-6-甲基喹啉-2(1H)-酮的制备(6)
将2-氧-1,2-二氢喹啉-4-羧酸替换成6-甲基-2-氧-1,2-二氢喹啉-4-羧酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例5，得产物6。LRMS(ESI)m/z 515(M+)
实施例7 6-溴-4-(4-(4-(3,4-二氯苯基)-2-(吗啉代甲基)哌嗪-1-羰基)喹啉-2(1H)-酮的制备(7)
将2-氧-1,2-二氢喹啉-4-羧酸替换成6-溴-2-氧代-1,2-二氢喹啉-4-羧酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例5，得产物7。LRMS(ESI)m/z 579(M+)
实施例8 4-(4-(3,4-二氯苯基)-2-(吗啉代甲基)哌嗪-1-羰基)-6-羟基喹啉-2(1H)-酮制备(8)
将2-氧-1,2-二氢喹啉-4-羧酸替换成6-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-4-羧酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例5，得产物8。LRMS(ESI)m/z 517(M+)
实施例9 4-(4-(3,4-二氟苯基)-2-(吗啉代甲基)哌嗪-1-羰基)喹啉-2(1H)-酮(9)
将3,4-二氯溴苯替换成3,4-二氟溴苯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例5，得产物9。LRMS(ESI)m/z 469(M+)
实施例10 4-(4-(3,4-二氟苯基)-2-(吗啉代甲基)哌嗪-1-羰基)-6-甲基喹啉-2(1H)-酮(10)
将3,4-二氯溴苯替换成3,4-二氟溴苯，2-氧-1,2-二氢喹啉-4-羧酸替换成6-甲基-2-氧-1,2-二氢喹啉-4-羧酸,其余所需原料、试剂及制备方法同实施例5，得产物10。LRMS(ESI)m/z 483(M+)
实施例11 4-(4-(3,4-二氯苯基)-2-(吗啉代甲基)哌嗪-1-羰基)-1,8-萘啶-2(1H)-酮(11)
将2-氧-1,2-二氢喹啉-4-羧酸替换成2-氧-1,2-二氢-1,8-萘啶-4-羧酸,其余所需原料、试剂及制备方法同实施例5，得产物11。LRMS(ESI)m/z 502(M+)
实施例12 4-(4-(3,4-二氯苯基)-3-异丙基哌嗪-1-羰基)喹啉-2(1H)-酮(12)
将1-Boc-3-甲基哌嗪替换成3-异丙基哌嗪-1-羧酸叔丁酯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得产物12。LRMS(ESI)m/z 444(M+)
实施例13 4-(8-(3,4-二氯苯基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-羰基)喹啉-2(1H)-酮(13)
将1-Boc-3-甲基哌嗪替换成3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-羧酸叔丁酯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得产物13。LRMS(ESI)m/z 428(M+)
实施例14 4-(4-(3,4-二氯苯基)-2-(吗啉-4-羰基)哌嗪-1-羰基)喹啉-2(1H)-酮(14)
14.1 1-(叔丁基)2-甲基4-(3,4-二氯苯基)哌嗪-1,2-二羧酸酯
氩气保护下，将1-(叔丁基)2-甲基哌嗪-1,2-二羧酸酯(13-1)(1g，4.1mmol)与3,4-二氯溴苯(1.0g,4.5mmol)溶于20mL甲苯中，随后加入三二亚苄基丙酮二钯(Pd2dba3,151mg,0.16mmol)，2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯(X-Phos,190.5mg,0.4mmol)和碳酸铯(2.61g,8mmol)，将反应液升温至110℃下搅拌反应过夜，待反应完毕后冷却至室温并用硅藻土过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤。收集滤液加50mL水稀释并用40mL乙酸乙酯萃取2次，随后合并有机相依次用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥并浓缩旋干得棕黄色油状物，将油状物以石油醚/乙酸乙酯＝10:1作为洗脱剂进行柱色谱分离得无色固体即为化合物13-2(1.1g,产率68％)。
14.2 4-(3,4-二氯苯基)哌嗪-2-羧酸甲酯
将1-(叔丁基)2-甲基4-(3,4-二氯苯基)哌嗪-1,2-二羧酸酯(1.1g,2.82mmol)溶于15mL二氯甲烷中并在0℃搅拌条件下缓慢加入15mL的三氟乙酸,反应液在室温下搅拌反应1小时待反应完毕后浓缩，剩余物溶于100mL乙酸乙酯中并用饱和碳酸钠溶液洗涤并调节PH至8-9，随后依次用饱和氯化钠溶液洗涤,无水硫酸钠干燥,浓缩即得到黄色油状物即为4-(3,4-二氯苯基)哌嗪-2-羧酸甲酯(734mg,产率90％)。
14.3 4-(3,4-二氯苯基)-1-(2-氧代-1,2-二氢喹啉-4-羰基)哌嗪-2-羧酸甲酯
将4-(3,4-二氯苯基)哌嗪-2-羧酸甲酯(734mg,2.54mmol)溶于20ml DMF，加入2-羟基喹啉-4-甲酸(530mg,2.8mmol),2-氯-1-甲基吡啶碘化物(CMPI,716mg,2.8mmol),DIPEA(657mg,5.08mmol)，室温下搅拌反应一小时，待反应完毕后加入过量的水，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，依次用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥并浓缩旋干得棕黄色油状物，将油状物以二氯甲烷/甲醇＝20:1作为洗脱剂进行柱色谱分离得黄色固体即为化合物13-4(1.1g,产率94％)。
14.4 4-(3,4-二氯苯基)-1-(2-氧代-1,2-二氢喹啉-4-羰基)哌嗪-2-羧酸
将4-(3,4-二氯苯基)-1-(2-氧代-1,2-二氢喹啉-4-羰基)哌嗪-2-羧酸甲酯(1.1g,2.39mmol)溶于适量THF/H2O的混合溶剂，加入氢氧化钾(536mg,9.56mmol)，回流下搅拌反应二小时，待反应完毕后旋干溶剂，使用盐酸调节PH至酸性，观察到有固体析出，抽滤收集固体即为化合物13-5(960mg,产率90％)。
14.5终产物14的合成
将4-(3,4-二氯苯基)-1-(2-氧代-1,2-二氢喹啉-4-羰基)哌嗪-2-羧酸(100mg,0.224mmol)溶于10ml DMF，加入吗啉(22mg,0.25mmol),HATU(95.1mg,0.25mmol),DIPEA(58.2mg,0.45mmol)，室温下搅拌反应一小时，待反应完毕后加入过量的水，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，依次用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥并浓缩旋干得棕黄色油状物，将油状物以二氯甲烷/甲醇＝20:1作为洗脱剂进行柱色谱分离得黄色固体即为化合物14(79.6mg,产率69％)。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ12.55(s,1H),7.53(m,3H),7.33(t,J＝7.5Hz,1H),7.29(s,1H),6.85(d,J＝2.1Hz,1H),6.76–6.61(m,2H),5.60(d,J＝97.2Hz,1H),4.03(t,J＝10.5Hz,1H),3.80(s,6H),3.59(d,J＝12.9Hz,2H),3.50–3.41(m,2H),3.04(t,J＝12.9Hz,1H),2.09(s,2H).LRMS(ESI)m/z 517(M+)
实施例15(R)-4-(4-(3,4-二氯苯基)-2-(吗啉代甲基)哌嗪-1-羰基)喹啉-2(1H)-酮(15)
将1,4-双(叔丁氧羰基)哌嗪-2-羧酸替换成(S)-1,4-双(叔丁氧羰基)哌嗪-2-羧酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例5，得产物15。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ12.62(s,1H),7.55(d,J＝51.0Hz,4H),7.21(s,1H),6.95(s,1H),6.69(d,J＝49.9Hz,2H),5.17(d,J＝39.8Hz,1H),3.73(m,6H),3.40(d,J＝30.8Hz,3H),3.07(dd,J＝61.9,30.7Hz,2H),2.75(d,J＝22.4Hz,1H),2.44(d,J＝114.0Hz,4H).LRMS(ESI)m/z501(M+)
实施例16(S)-4-(4-(3,4-二氯苯基)-2-(吗啉代甲基)哌嗪-1-羰基)喹啉-2(1H)-酮(16)
将1,4-双(叔丁氧羰基)哌嗪-2-羧酸替换成(R)-1,4-双(叔丁氧羰基)哌嗪-2-羧酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例5，得产物16。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ12.62(s,1H),7.55(d,J＝51.0Hz,4H),7.21(s,1H),6.95(s,1H),6.69(d,J＝49.9Hz,2H),5.17(d,J＝39.8Hz,1H),3.73(m,6H),3.40(d,J＝30.8Hz,3H),3.07(dd,J＝61.9,30.7Hz,2H),2.75(d,J＝22.4Hz,1H),2.44(d,J＝114.0Hz,4H).LRMS(ESI)m/z 501(M+)
实施例17 4-(4-(3,4-二氯苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-羰基)哌嗪-1-羰基)喹啉-2(1H)-酮(17)
将吗啉替换成N-甲基哌嗪，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例14，得产物17。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ12.36(s,1H),7.62–7.42(m,3H),7.33(t,J＝7.5Hz,1H),7.28(d,J＝4.8Hz,1H),6.88(d,J＝16.9Hz,1H),6.76–6.59(m,2H),5.62(d,J＝90.6Hz,1H),4.11–3.84(m,2H),3.71(s,3H),3.57(d,J＝12.6Hz,1H),3.41(m,2H),3.02(t,J＝11.2Hz,1H),2.52(s,3H),2.36(s,3H),2.10(s,2H).LRMS(ESI)m/z 528(M+)
实施例18 4-(4-(3,4-二氯苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-羰基)哌嗪-1-羰基)喹啉-2(1H)-酮(18)
将吗啉替换成3-甲基吗啉，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例14，得产物18。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ12.59(s,1H),8.06–7.83(m,1H),7.56(d,J＝6.4Hz,1H),7.49(t,J＝8.4Hz,1H),7.33(t,J＝7.3Hz,1H),7.27(d,J＝3.4Hz,1H),6.90–6.57(m,3H),5.56(dd,J＝96.0,39.0Hz,1H),4.19–3.88(m,3H),3.75(m,4H),3.61–3.37(m,4H),3.17–2.99(m,1H),2.11(s,1H),1.45–1.21(m,3H).LRMS(ESI)m/z 531(M+)
实施例19 4-(4-(3,4-二氯苯基)-2-(4-氧代哌啶-1-羰基)哌嗪-1-羰基)喹啉-2(1H)-酮(19)
将吗啉替换成4-哌啶，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例14，得产物19。LRMS(ESI)m/z 529(M+)
实施例20 4-(4-(3,4-二氯苯基)-2-(2-氧代-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羰基)哌嗪-1-羰基)喹啉-2(1H)-酮(20)
将吗啉替换成7-氮杂螺[3.5]壬-2-酮，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例14，得产物20。LRMS(ESI)m/z 569(M+)
实施例21 4-(4-(3,4-二氯苯基)-2-(2-氧代-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羰基)哌嗪-1-羰基)喹啉-2(1H)-酮(21)
将吗啉替换成六氢环戊五[c]吡咯-5(1H)-酮，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例14，得产物21。LRMS(ESI)m/z 555(M+)
实施例22 4-(3,4-二氯苯基)-1-(2-氧代-1,2-二氢喹啉-4-羰基)-N-(4-氧代-4,5-二氢噻唑-2-基)哌嗪-2-羧酰胺(22)
将吗啉替换成2-氨基噻唑-4(5H)-盐酸盐，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例14，得产物22。LRMS(ESI)m/z 544(M+)
实施例23 4-(3,4-二氯苯基)-N-(氧杂环丁-2-基甲基)-1-(2-氧-1,2-二氢喹啉-4-羰基)哌嗪-2-羧酰胺(23)
将吗啉替换成2-氧杂环丁烷甲胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例14，得产物23。LRMS(ESI)m/z 515(M+)
实施例24 4-(3,4-二氟苯基)-N-(氧杂环丁-2-基甲基)-1-(2-氧代-1,2-二氢喹啉-4-羰基)哌嗪-2-羧酰胺(24)
将吗啉替换成2-氧杂环丁烷甲胺，3,4-二氯溴苯替换成3,4-二氟溴苯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例14，得产物24。LRMS(ESI)m/z 483(M+)
实施例25 4-(3,4-二氯苯基)-1-(6-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-4-羰基)-N-(氧杂环丁-2-基甲基)哌嗪-2-羧酰胺(25)
将吗啉替换成2-氧杂环丁烷甲胺，2-氧-1,2-二氢喹啉-4-羧酸替换成6-甲基-2-氧-1,2-二氢喹啉-4-羧酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例14，得产物25。LRMS(ESI)m/z 529(M+)
实施例26 1-(6-溴-2-氧代-1,2，二氢喹啉-4-羰基)-4-(3,4-二氯苯基)-N-(氧杂环丁-2-基甲基)哌嗪-2-羧酰胺(26)
将吗啉替换成2-氧杂环丁烷甲胺，2-氧-1,2-二氢喹啉-4-羧酸替换成6-溴-2-氧-1,2-二氢喹啉-4-羧酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例14，得产物26。LRMS(ESI)m/z 593(M+)
实施例27 4-(3,4-二氯苯基)-1-(6-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-4-羰基)-N-(氧杂环丁-2-基甲基)哌嗪-2-羧酰胺(27)
将吗啉替换成2-氧杂环丁烷甲胺，2-氧-1,2-二氢喹啉-4-羧酸替换成6-羟基-2-氧-1,2-二氢喹啉-4-羧酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例14，得产物27。LRMS(ESI)m/z 531(M+)
实施例28 4-(3,4-二氯苯基)-N-(((2-甲基环戊基)甲基)-1-(2-氧代-1,2-二氢喹啉-4-羰基)哌嗪-2-羧酰胺(28)
将吗啉替换成(2-甲基环戊基)甲胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例14，得产物28。LRMS(ESI)m/z 557(M+)
实施例29N-(环戊基甲基)-4-(3,4-二氯苯基)-1-(6-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-4-羰基)哌嗪-2-羧酰胺(29)
将吗啉替换成(2-甲基环戊基)甲胺，2-氧-1,2-二氢喹啉-4-羧酸替换成6-甲基-2-氧-1,2-二氢喹啉-4-羧酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例14，得产物29。LRMS(ESI)m/z 541(M+)
实施例30N-(环戊基甲基)-4-(3,4-二氯苯基)-1-(2-氧代-1,2-二氢喹啉-4-羰基)哌嗪-2-羧酰胺(30)
将吗啉替换成(2-环戊基)甲胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例14，得产物30。LRMS(ESI)m/z 527(M+)
实施例31 4-(3,4-二氯苯基)-1-(2-氧代-1,2-二氢喹啉-4-羰基)-N-(3,3,3-三氟丙基)哌嗪-2-羧酰胺(31)
将吗啉替换成3,3,3-三氟丙烷-1-胺盐酸盐，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例14，得产物31。LRMS(ESI)m/z 541(M+)
实施例32 4-(3,4-二氯苯基)-1-(6-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-4-羰基)-N-(3,3,3-三氟丙基)哌嗪-2-羧酰胺(32)
将吗啉替换成3,3,3-三氟丙烷-1-胺盐酸盐，2-氧-1,2-二氢喹啉-4-羧酸替换成6-甲基-2-氧-1,2-二氢喹啉-4-羧酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例14，得产物32。LRMS(ESI)m/z 555(M+)
实施例33 1-(6-溴-2-氧代-1,2-二氢喹啉-4-羰基)-4-(3,4-二氯苯基)-N-(3,3,3-三氟丙基)哌嗪-2-羧酰胺(33)
将吗啉替换成3,3,3-三氟丙烷-1-胺盐酸盐，2-氧-1,2-二氢喹啉-4-羧酸替换成6-溴-2-氧-1,2-二氢喹啉-4-羧酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例14，得产物33。LRMS(ESI)m/z 619(M+)
实施例34 4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-氧代-1,2-二氢喹啉-4-羰基)-N-(3,3,3-三氟丙基)哌嗪-2-羧酰胺(34)
将吗啉替换成3,3,3-三氟丙烷-1-胺盐酸盐，3,4-二氯溴苯替换成3,4-二氟溴苯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例14，得产物34。LRMS(ESI)m/z 509(M+)
实施例35 4-(4-(3,4-二氯苯基)-2-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羰基)哌嗪-1-羰基)喹啉-2(1H)-酮(35)
将吗啉替换成2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例14，得产物35。LRMS(ESI)m/z 555(M+)
实施例36(S)-4-(2-(环己基甲基)-4-(3,4-二氯苯基)哌嗪-1-羰基)喹啉-2(1H)-酮(36)
36.1N-(叔丁氧基羰基)-3-环己基-L-丙氨酰甘氨酸甲酯
在100mL圆底烧瓶中装入N-(叔丁氧羰基)-3-环己基-L-丙氨酸(2.00g，7.37mmol)，HATU(3.08g，8.11mmol)，甘氨酸甲酯盐酸盐(1.02g，8.11mmol)和20mL DMF。向其中添加DIPEA(2.57mL，14.7mmol)。在室温下搅拌5分钟后，将混合物用水(100mL)稀释，并用乙醚(2×200mL)萃取。分离各层，并将有机相用水(2×100mL)和盐水(50mL)洗涤，硫酸镁干燥，浓缩，得到N-(叔丁氧基羰基)-3-环己基-L-丙氨酰甘氨酸甲酯，浓缩物为黄色油状物(2.52g，产率100％)，直接用于下一步。
36.2(3S)-3(环己基甲基)-2，5-哌嗪二酮
在150mL圆底烧瓶中装入N-(叔丁氧基羰基)-3-环己基-L-丙氨酰甘氨酸甲酯(2.52g，7.37mmol)，10mL DCM和10mL TFA。30分钟后，将混合物浓缩，然后重新溶于2M氨的MeOH溶液(20mL)中并在室温下搅拌过夜，白色沉淀物析出，过滤收集形成的产物，得到(3S)-3(环己基甲基)-2，5-哌嗪二酮(1.30g，84％产率)。
36.3(2S)-2-(环己基甲基)哌嗪
在150mL圆底烧瓶中装入(3S)-3-(环己基甲基)-2,5-哌嗪二酮(1.10g，5.23mmol)，30ml THF和氢化铝锂(20.9mL，1M的THF溶液，20.9mmol)。加热至70℃过夜后，将混合物冷却至室温，缓慢加入十水合硫酸钠(10g)。搅拌1小时后，将混合物过滤，并浓缩滤液，得到(2S)-2-(环己基甲基)哌嗪(0.954g，100％收率)，为无色油状物，将其粗品用于下一步反应。
36.4(S)-3-(环己基甲基)-1-(3,4-二氯苯基)哌嗪
氩气保护下，将(2S)-2-(环己基甲基)哌嗪(0.954g,5.23mmol)与3,4-二氯溴苯(1.30g,5.76mmol)溶于20mL甲苯中，随后加入三二亚苄基丙酮二钯(Pd2dba3,193.8mg,0.21mmol)，2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯(X-Phos,238.1mg,0.5mmol)和碳酸铯(3.26g,10mmol)，将反应液升温至110℃下搅拌反应过夜，待反应完毕后冷却至室温并用硅藻土过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤。收集滤液加50mL水稀释并用40mL乙酸乙酯萃取2次，随后合并有机相依次用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥并浓缩旋干得棕黄色油状物，将油状物以二氯甲烷/甲醇＝20:1作为洗脱剂进行柱色谱分离得黄色油状物即为化合物6-6(1.03g,产率60％)。
36.5终产物36的合成
将(S)-3-(环己基甲基)-1-(3,4-二氯苯基)哌嗪(1.03g,3.15mmol)溶于20mlDMF，加入2-氧-1,2-二氢喹啉-4-羧酸(656.4mg,3.47mmol),HATU(1.32g,3.47mmol),DIPEA(815mg,6.3mmol)，室温下搅拌反应一小时，待反应完毕后加入过量的水，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，依次用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥并浓缩旋干得棕黄色油状物，将油状物以二氯甲烷/甲醇＝20:1作为洗脱剂进行柱色谱分离得黄色固体即为化合物36(785mg,产率50％)。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ12.91(s,1H),7.67–7.45(m,3H),7.27(dd,J＝11.4,6.0Hz,2H),6.92(dd,J＝19.7,7.6Hz,1H),6.68(m,2H),5.21–4.74(m,1H),3.70–3.00(m,5H),2.67(dt,J＝107.3,10.9Hz,1H),1.81(m,9H),1.21–0.81(m,4H).LRMS(ESI)m/z 498(M+)
实施例37 4-(3-苄基-4-(3,4-二氯苯基)哌嗪-1-羰基)喹啉-2(1H)-酮(37)
将1-Boc-3-甲基哌嗪替换成3-苄基哌嗪-1-羧酸叔丁酯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得产物37。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ13.72(s,1H),7.67(d,J＝5.7Hz,1H),7.54(t,J＝9.0Hz,1H),7.36–7.28(m,4H),7.20(t,J＝7.2Hz,1H),7.11(dd,J＝16.7,5.6Hz,1H),6.97(s,1H),6.80(d,J＝6.9Hz,2H),4.66(d,J＝12.9Hz,1H),3.97(d,J＝9.9Hz,1H),3.69(t,J＝10.3Hz,1H),3.61(d,J＝12.0Hz,1H),3.47(t,J＝11.8Hz,1H),3.34–3.26(m,1H),3.20(d,J＝10.8Hz,1H),3.00(d,J＝12.1Hz,1H),2.63(d,J＝12.5Hz,1H).LRMS(ESI)m/z 492(M+)
实施例38 4-(3,4-二氯苯基)-1-(2-氧代-1,2-二氢喹啉-4-羰基)-N-((四氢呋喃-2-基)甲基)哌嗪-2-羧酰胺(38)
将吗啉替换成2-氧杂环戊烷甲胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例14，得产物38。LRMS(ESI)m/z 529(M+)
实施例39 4-(3,4-二氯苯基)-1-(6-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-4-羰基)-N-((四氢呋喃-2-基)甲基)哌嗪-2-羧酰胺(39)
将吗啉替换成2-氧杂环戊烷甲胺，2-氧-1,2-二氢喹啉-4-羧酸替换成6-甲基-2-氧-1,2-二氢喹啉-4-羧酸,其余所需原料、试剂及制备方法同实施例14，得产物39。LRMS(ESI)m/z 543(M+)
实施例40 1-(6-溴-2-氧代-1,2，-二氢喹啉-4-羰基)-4-(3,4-二氯苯基)-N-((四氢呋喃-2-基)甲基)哌嗪-2-羧酰胺(40)
将吗啉替换成2-氧杂环戊烷甲胺，2-氧-1,2-二氢喹啉-4-羧酸替换成6-溴-2-氧-1,2-二氢喹啉-4-羧酸,其余所需原料、试剂及制备方法同实施例14，得产物40。LRMS(ESI)m/z 607(M+)
实施例41 4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-氧代-1,2-二氢喹啉-4-羰基)-N-((四氢呋喃-2-基)甲基)哌嗪-2-羧酰胺(41)
将吗啉替换成2-氧杂环戊烷甲胺，3,4-二氯溴苯替换成3,4-二氯氟苯,其余所需原料、试剂及制备方法同实施例14，得产物41。LRMS(ESI)m/z 497(M+)
实施例42 N-(环己基甲基)-4-(3,4-二氯苯基)-1-(2-氧代-1,2-二氢喹啉-4-羰基)哌嗪-2-羧酰胺(42)
将吗啉替换成环己基甲胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例14，得产物42。LRMS(ESI)m/z 541(M+)
实施例43 N-(环己基甲基)-4-(3,4-二氯苯基)-1-(6-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-4-羰基)哌嗪-2-羧酰胺(43)
将吗啉替换成环戊基乙胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例14，得产物43。LRMS(ESI)m/z 555(M+)
实施例44 1-(6-溴-2-氧代-1,2-二氢喹啉-4-羰基)-N-(环己基甲基)-4-(3,4-二氯苯基)哌嗪-2-羧酰胺(44)
将吗啉替换成环丙基乙胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例14，得产物44。LRMS(ESI)m/z 619(M+)
实施例45 N-(环己基甲基)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-氧代-1,2-二氢喹啉-4-羰基)哌嗪-2-羧酰胺(45)
将吗啉替换成4,4,4-三氟丁烷-1-胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例14，得产物45。LRMS(ESI)m/z 509(M+)
实施例46 N-(环丙基甲基)-4-(3,4-二氯苯基)-1-(2-氧代-1,2-二氢喹啉-4-羰基)哌嗪-2-羧酰胺(46)
将吗啉替换成环丙基甲胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例14，得产物46。LRMS(ESI)m/z 499(M+)
实施例47 N-(环丙基甲基)-4-(3,4-二氯苯基)-1-(6-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-4-羰基)哌嗪-2-羧酰胺(47)
将吗啉替换成环丙基甲胺，2-氧-1,2-二氢喹啉-4-羧酸替换成6-甲基-2-氧-1,2-二氢喹啉-4-羧酸,其余所需原料、试剂及制备方法同实施例14，得产物47。LRMS(ESI)m/z513(M+)
实施例48 1-(6-溴-2-氧代-1,2-二氢喹啉-4-羰基)-N-(环丙基甲基)-4-(3,4-二氯苯基)哌嗪-2-羧酰胺(48)
将吗啉替换成2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙烷-1-胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例14，得产物48。LRMS(ESI)m/z 577(M+)
实施例49 N-(环丙基甲基)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-氧代-1,2-二氢喹啉-4-羰基)哌嗪-2-羧酰胺(49)
将吗啉替换成环丙基甲胺，3,4-二氯溴苯替换成3,4-二氯氟苯,其余所需原料、试剂及制备方法同实施例14，得产物48。LRMS(ESI)m/z 467(M+)
实施例50 N-(环丁基甲基)-4-(3,4-二氯苯基)-1-(2-氧代-1,2-二氢二甲苯甲酸-4-甲苯基)哌嗪-2-酰胺(50)
将吗啉替换成环丁基甲胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例14，得产物50。LRMS(ESI)m/z 513(M+)
实施例51 N-(环丁基甲基)-4-(3,4-二氯苯基)-1-(6-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-4-羰基)哌嗪-2-羧酰胺(51)
将吗啉替换成2-吗啉乙胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例14，得产物51。LRMS(ESI)m/z 527(M+)
实施例52 1-(6-溴-2-羰基-1,2-二氢喹啉-4-羰基)-N-(环丁基甲基)-4-(3,4-二氯苯基)哌嗪-2-羧酰胺(52)
将吗啉替换成正丁胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例14，得产物52。LRMS(ESI)m/z 591(M+)
实施例53 N-(环丁基甲基)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-氧代-1,2-二氢喹啉-4-羰基)哌嗪-2-羧酰胺(53)
将吗啉替换成环丁基甲胺，3,4-二氯溴苯替换成3,4-二氯氟苯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例14，得产物53。LRMS(ESI)m/z 481(M+)
实施例54 4-(4-(3,4-二氯苯基)-2-甲基哌嗪-1-羰基)喹啉-2(1H)-酮(54)
将1-Boc-3-甲基哌嗪替换成2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得产物54。LRMS(ESI)m/z 416(M+)
实施例55 4-(4-(3,4-二氯苯基)-2-异丙基哌嗪-1-羰基)喹啉-2(1H)-酮(55)
将1-Boc-3-甲基哌嗪替换成2-异丙基哌嗪-1-羧酸叔丁酯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得产物55。LRMS(ESI)m/z 444(M+)
实施例56 4-(2-苄基-4-(3,4-二氯苯基)哌嗪-1-羰基)喹啉-2(1H)-酮(56)
将1-Boc-3-甲基哌嗪替换成2-苄基哌嗪-1-羧酸叔丁酯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得产物56。LRMS(ESI)m/z 492(M+)
实施例57(S)-4-(4-(4-(3,4-二氯苯基)-2-乙基哌嗪-1-羰基)喹啉-2(1H)-酮(57)
将1-Boc-3-甲基哌嗪替换成(S)-2-乙基哌嗪-1-羧酸叔丁酯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得产物57。LRMS(ESI)m/z 430(M+)
实施例58 4-(4-(3,4-二氯苯基)-2,2-二甲基哌嗪-1-羰基)喹啉-2(1H)-酮(58)
将1-Boc-3-甲基哌嗪替换成2,2-二甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得产物58。LRMS(ESI)m/z 430(M+)
实施例59 4-(4-(3,4-二氯苯基)-2-甲基哌嗪-1-羰基)-6-甲基喹啉-2(1H)-酮(59)
将1-Boc-3-甲基哌嗪替换成2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯，2-氧-1,2-二氢喹啉-4-羧酸替换成6-甲基-2-氧-1,2-二氢喹啉-4-羧酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得产物59。LRMS(ESI)m/z 430(M+)
实施例60 6-溴-4-(4-(3,4-二氯苯基)-2-甲基哌嗪-1-羰基)喹啉-2(1H)-酮(60)
将1-Boc-3-甲基哌嗪替换成2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯，2-氧-1,2-二氢喹啉-4-羧酸替换成6-溴-2-氧-1,2-二氢喹啉-4-羧酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得产物60。LRMS(ESI)m/z 493(M+)
实施例61 4-(4-(3,4-二氯苯基)-2-甲基哌嗪-1-羰基)-6-甲氧基喹啉-2(1H)-酮(61)
将1-Boc-3-甲基哌嗪替换成2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯，2-氧-1,2-二氢喹啉-4-羧酸替换成6-甲氧基-2-氧-1,2-二氢喹啉-4-羧酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得产物61。LRMS(ESI)m/z 446(M+)
实施例62 4-(4-(3,4-二氯苯基)-2-甲基哌嗪-1-羰基)-6-羟基喹啉-2(1H)-酮(62)
将1-Boc-3-甲基哌嗪替换成2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯，2-氧-1,2-二氢喹啉-4-羧酸替换成6-羟基-2-氧-1,2-二氢喹啉-4-羧酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得产物62。LRMS(ESI)m/z 432(M+)
实施例63 4-(4-(3,4-二氯苯基)-2-甲基哌嗪-1-羰基)-6-硝基喹啉-2(1H)-酮(63)
将1-Boc-3-甲基哌嗪替换成2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯，2-氧-1,2-二氢喹啉-4-羧酸替换成6-硝基-2-氧-1,2-二氢喹啉-4-羧酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得产物63。LRMS(ESI)m/z 461(M+)
实施例64 4-(8-(3,4-二氯苯基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-羰基)-6-甲基喹啉-2(1H)-酮(64)
将1-Boc-3-甲基哌嗪替换成3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-羧酸叔丁酯，2-氧-1,2-二氢喹啉-4-羧酸替换成6-甲基-2-氧-1,2-二氢喹啉-4-羧酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得产物64。LRMS(ESI)m/z 442(M+)
实施例65 6-溴-4-(8-(3,4-二氯苯基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-羰基)喹啉-2(1H)-酮(65)
将1-Boc-3-甲基哌嗪替换成3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-羧酸叔丁酯，2-氧-1,2-二氢喹啉-4-羧酸替换成6-溴-2-氧-1,2-二氢喹啉-4-羧酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得产物65。LRMS(ESI)m/z 505(M+)
实施例66 4-(8-(3,4-二氯苯基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-羰基)-6-甲氧基喹啉-2(1H)-酮(66)
将1-Boc-3-甲基哌嗪替换成3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-羧酸叔丁酯，2-氧-1,2-二氢喹啉-4-羧酸替换成6-溴-2-氧-1,2-二氢喹啉-4-羧酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得产物66。LRMS(ESI)m/z 458(M+)
实施例67 4-(8-(3,4-二氯苯基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-羰基)-6-硝基喹啉-2(1H)-酮(67)
将1-Boc-3-甲基哌嗪替换成3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-羧酸叔丁酯，2-氧-1,2-二氢喹啉-4-羧酸替换成6-硝基-2-氧-1,2-二氢喹啉-4-羧酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得产物67。LRMS(ESI)m/z 473(M+)
实施例68 4-(8-(3,4-二氟苯基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-羰基)喹啉-2(1H)-酮(68)
将1-Boc-3-甲基哌嗪替换成3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-羧酸叔丁酯，3,4-二氯溴苯替换成3,4-二氟溴苯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得产物68。LRMS(ESI)m/z 396(M+)
实施例69 4-(8-(3,4-二氟苯基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-羰基)-6-甲基喹啉-2(1H)-酮(69)
将1-Boc-3-甲基哌嗪替换成3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-羧酸叔丁酯，3,4-二氯溴苯替换成3,4-二氟溴苯，2-氧-1,2-二氢喹啉-4-羧酸替换成6-甲基-2-氧-1,2-二氢喹啉-4-羧酸其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得产物69。LRMS(ESI)m/z 410(M+)
实施例70 6-溴-4-(8-(3,4-二氟苯基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-羰基)喹啉-2(1H)-酮(70)
将1-Boc-3-甲基哌嗪替换成3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-羧酸叔丁酯，3,4-二氯溴苯替换成3,4-二氟溴苯，2-氧-1,2-二氢喹啉-4-羧酸替换成6-溴-2-氧-1,2-二氢喹啉-4-羧酸其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得产物70。LRMS(ESI)m/z 474(M+)
实施例71 4-(8-(3,4-二氟苯基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-羰基)-6-硝基喹啉-2(1H)-酮(71)
将1-Boc-3-甲基哌嗪替换成3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-羧酸叔丁酯，3,4-二氯溴苯替换成3,4-二氟溴苯，2-氧-1,2-二氢喹啉-4-羧酸替换成6-硝基-2-氧-1,2-二氢喹啉-4-羧酸其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得产物71。LRMS(ESI)m/z 441(M+)
实施例72 4-(9-(3,4-二氯苯基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-羰基)喹啉-2(1H)-酮(72)
将1-Boc-3-甲基哌嗪替换成3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得产物72。LRMS(ESI)m/z 470(M+)
实施例73 4-(9-(3,4-二氯苯基)-2-甲基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-羰基)喹啉-2(1H)-酮(73)
将1-Boc-3-甲基哌嗪替换成2-甲基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得产物73。LRMS(ESI)m/z 484(M+)
实施例74 4-(9-(3,4-二氯苯基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-羰基)-6-甲基喹啉-2(1H)-酮(74)
将1-Boc-3-甲基哌嗪替换成3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯，2-氧-1,2-二氢喹啉-4-羧酸替换成6-甲基-2-氧-1,2-二氢喹啉-4-羧酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得产物74。LRMS(ESI)m/z 484(M+)
实施例75 46-溴-4-(9-(3,4-二氯苯基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-羰基)喹啉-2(1H)-酮(75)
将1-Boc-3-甲基哌嗪替换成3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯，2-氧-1,2-二氢喹啉-4-羧酸替换成6-溴-2-氧-1,2-二氢喹啉-4-羧酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得产物75。LRMS(ESI)m/z 548(M+)
实施例76 4-(9-(3,4-二氯苯基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-羰基)-6-硝基喹啉-2(1H)-酮(76)
将1-Boc-3-甲基哌嗪替换成3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯，2-氧-1,2-二氢喹啉-4-羧酸替换成6-硝基-2-氧-1,2-二氢喹啉-4-羧酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得产物76。LRMS(ESI)m/z 515(M+)
实施例77 4-(9-(3,4-二氟苯基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-羰基)喹啉-2(1H)-酮(77)
将1-Boc-3-甲基哌嗪替换成3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯，3,4-二氯溴苯替换成3,4-二氟溴苯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得产物77。LRMS(ESI)m/z 438(M+)
实施例78 4-(9-(3,4-二氟苯基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-羰基)-6-甲基喹啉-2(1H)-酮(78)
将1-Boc-3-甲基哌嗪替换成3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯，3,4-二氯溴苯替换成3,4-二氟溴苯，2-氧-1,2-二氢喹啉-4-羧酸替换成6-甲基-2-氧-1,2-二氢喹啉-4-羧酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得产物78。LRMS(ESI)m/z 452(M+)
实施例79 6-溴-4-(9-(3,4-二氟苯基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-羰基)喹啉-2(1H)-酮(79)
将1-Boc-3-甲基哌嗪替换成3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯，3,4-二氯溴苯替换成3,4-二氟溴苯，2-氧-1,2-二氢喹啉-4-羧酸替换成6-溴-2-氧-1,2-二氢喹啉-4-羧酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得产物79。LRMS(ESI)m/z 516(M+)
实施例80 4-(9-(3,4-二氟苯基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-羰基)-6-硝基喹啉-2(1H)-酮(80)
将1-Boc-3-甲基哌嗪替换成3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯，3,4-二氯溴苯替换成3,4-二氟溴苯，2-氧-1,2-二氢喹啉-4-羧酸替换成6-硝基-2-氧-1,2-二氢喹啉-4-羧酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得产物80。LRMS(ESI)m/z 483(M+)
实施例81 4-(5-(3,4-二氯苯基)八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羰基)喹啉-2(1H)-酮(81)
将1-Boc-3-甲基哌嗪替换成叔丁基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-羧酸盐，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得产物81。LRMS(ESI)m/z 428(M+)
实施例82 4-(5-(3,4-二氯苯基)八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羰基)-6-甲基喹啉-2(1H)-酮(82)
将1-Boc-3-甲基哌嗪替换成叔丁基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-羧酸盐，2-氧-1,2-二氢喹啉-4-羧酸替换成6-甲基-2-氧-1,2-二氢喹啉-4-羧酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得产物82。LRMS(ESI)m/z 442(M+)
实施例83 6-溴-4-(5-(3,4-二氯苯基)八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羰基)喹啉-2(1H)-酮(83)
将1-Boc-3-甲基哌嗪替换成叔丁基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-羧酸盐，2-氧-1,2-二氢喹啉-4-羧酸替换成6-溴-2-氧-1,2-二氢喹啉-4-羧酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得产物83。LRMS(ESI)m/z 505(M+)
实施例84 4-(5-(3,4-二氯苯基)八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羰基)-6-甲氧基喹啉-2(1H)-酮(84)
将1-Boc-3-甲基哌嗪替换成叔丁基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-羧酸盐，2-氧-1,2-二氢喹啉-4-羧酸替换成6-甲氧基-2-氧-1,2-二氢喹啉-4-羧酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得产物84。LRMS(ESI)m/z 458(M+)
实施例85 4-(5-(3,4-二氯苯基)八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羰基)-6-硝基喹啉-2(1H)-酮(85)
将1-Boc-3-甲基哌嗪替换成叔丁基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-羧酸盐，2-氧-1,2-二氢喹啉-4-羧酸替换成6-硝基-2-氧-1,2-二氢喹啉-4-羧酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得产物85。LRMS(ESI)m/z 473(M+)
实施例86 4-(5-(3,4-二氟苯基)八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羰基)喹啉-2(1H)-酮(86)
将1-Boc-3-甲基哌嗪替换成叔丁基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-羧酸盐，3,4-二氯溴苯替换成3,4-二氟溴苯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得产物86。LRMS(ESI)m/z 396(M+)
实施例87 4-(5-(3,4-二氟苯基)八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羰基)-6-甲基喹啉-2(1H)-酮(87)
将1-Boc-3-甲基哌嗪替换成叔丁基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-羧酸盐，3,4-二氯溴苯替换成3,4-二氟溴苯，2-氧-1,2-二氢喹啉-4-羧酸替换成6-甲基-2-氧-1,2-二氢喹啉-4-羧酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得产物87。LRMS(ESI)m/z 410(M+)
实施例88 6-溴-4-(5-(3,4-二氟苯基)八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羰基)喹啉-2(1H)-酮(88)
将1-Boc-3-甲基哌嗪替换成叔丁基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-羧酸盐，3,4-二氯溴苯替换成3,4-二氟溴苯，2-氧-1,2-二氢喹啉-4-羧酸替换成6-溴-2-氧-1,2-二氢喹啉-4-羧酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得产物88。LRMS(ESI)m/z 474(M+)
实施例89 4-(5-(3,4-二氟苯基)八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羰基)-6-甲氧基喹啉-2(1H)-酮(89)
将1-Boc-3-甲基哌嗪替换成叔丁基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-羧酸盐，3,4-二氯溴苯替换成3,4-二氟溴苯，2-氧-1,2-二氢喹啉-4-羧酸替换成6-甲氧基-2-氧-1,2-二氢喹啉-4-羧酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得产物89。LRMS(ESI)m/z 426(M+)
实施例90 4-(5-(3,4-二氟苯基)八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羰基)-6-硝基喹啉-2(1H)-酮(90)
将1-Boc-3-甲基哌嗪替换成叔丁基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-羧酸盐，3,4-二氯溴苯替换成3,4-二氟溴苯，2-氧-1,2-二氢喹啉-4-羧酸替换成6-硝基-2-氧-1,2-二氢喹啉-4-羧酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得产物90。LRMS(ESI)m/z 441(M+)
药理活性试验实施例
药理实施例1.化合物对3CL蛋白酶的分子水平抑制活性测试
实验原理：基于SARS-CoV-2 3CLpro蛋白是一种蛋白水解酶的基本特点，建立荧光法检测SARS-CoV-2 3CLpro蛋白活性的筛选体系。SARS-CoV-2 3CLpro蛋白可特异性剪切P1位为Gln(Q)的底物，其活性检测可采用荧光多肽为底物，通过检测荧光信号的生成来反映其蛋白水解酶的活性。
表1：部分化合物抑制率以及IC50数据
Figure BDA0003243937480000361
Figure BDA0003243937480000371
实验结论：上述18个化合物对SARS-CoV-2 3CLpro的活性具有良好的抑制效果。
药理实施例2.化合物对SARS-CoV-2病毒细胞水平抑制活性测试
采用荧光定量PCR检测原病毒液每毫升所含拷贝数。
采用TB Green Premix(Takara，Cat#RR820A)混好反应体系，在StepOne PlusReal-time PCR仪(品牌：ABI)进行扩增反应和读数。计算原病毒液每毫升所含拷贝数。步骤如下：
①首先建立标准品：将质粒pMT-RBD(质粒由中国科学院武汉病毒研究所提供)稀释成5×108copies/μL，5×107copies/μL，5×106copies/μL,5×105copies/μL，5×104copies/μL,5×103copies/μL,5×102copies/μL。取2μL标准品或cDNA模板用于qPCR反应。
②实验过程中所用引物序列如下(均为5’-3’方向表示)：
RBD-qF:CAATGGTTTAACAGGCACAGG
RBD-qR:CTCAAGTGTCTGTGGATCACG
③反应程序如下：
预变性：95℃5分钟；
循环参数：95℃15秒，54℃15秒，72℃30秒，共40个循环。
实验结果：
10μM浓度下，部分化合物对SARS-CoV-2抑制率可达到90％以上。结果如表2所示。
Figure BDA0003243937480000372
Figure BDA0003243937480000381
病毒增殖抑制实验的结果显示，多个受试化合物在10μM的浓度下，能够有效抑制感染上清中SARS-CoV-2病毒基因组的复制，抑制率大于90％。部分化合物完成了IC50数据测定，如图1中所示，尤其是化合物5的IC50值为0.702μM，与已报道的拟肽类抑制剂活性基本相当，且作为非共价小分子抑制剂，与共价抑制剂相比，毒性可能更低，适合长期使用。
实施例3.小鼠药代动力学实验
给药方案：
健康小鼠9只，随机分成3组，每组3只。分别灌胃、腹腔注射和静脉注射给予化合物5，给药剂量为灌胃20mg/kg，腹腔注射10mg/kg，静脉注射5mg/kg，药物以DMSO/吐温80/生理盐水(5:5:90，v/v/v)配制。试验前禁食12h，自由饮水。给药后2h统一进食。
采样时间点及样品处理：
灌胃给药：给药后0.25，0.5，1.0，2.0，4.0，6.0，8.0和24h；腹腔给药：给药后5min，0.25，0.5，1.0，2.0，4.0，6.0，8.0，24h；静脉给药：给药后0，5min，0.25，0.5，1.0，2.0，4.0，6.0，8.0和24h；
按以上设定时间点经小鼠眼球后静脉丛取血0.3mL，置肝素化试管中，11000rpm离心5min，分离血浆，于-20℃冰箱中冷冻。
实验结果如下表中所示：
Figure BDA0003243937480000382
小鼠灌胃给予20mg/kg化合物5后，血浆浓度达峰时间Tmax为0.5h，达峰浓度Cmax为865ng/ml；药时曲线下面积AUC0-t为1350·h/ml；末端消除半衰期t1/2为1.13h。静脉注射给予5mg/kg化合物5后，AUC0-t为1210ng·h/ml；小鼠腹腔给予10mg/kg化合物5后，血浆浓度达峰时间Tmax为0.25h，达峰浓度Cmax为1610ng/ml；药时曲线下面积AUC0-t为2280·h/ml；末端消除半衰期t1/2为0.78h。经剂量标准化后，小鼠灌胃给予20mg/kg化合物5后的绝对生物利用度为28.1％。小鼠腹腔给予10mg/kg化合物5后的绝对生物利用度为95.0％。
实验结论：
从以上实验结果可看出，在小鼠药代动力学实验中，化合物5表现出较好的绝对生物利用度，灌胃给药达到28.1％，腹腔给药达到95.0％。好于已报道的拟肽类抑制剂。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (10)

1.一种通式I所示结构的喹啉酮酰胺类化合物，及其外消旋体、R-异构体、S-异构体、可药用盐或它们混合物：
Figure FDA0003243937470000011
其中，
X为CH或N；其中，当X为CH时，所述的CH上的氢原子可以被R1取代；
Y选自下组：-(CH2)n-、-CO-、-CONH-、或-SO2-，其中n为0、1、2、3或4；
Figure FDA0003243937470000012
环选自下组：4-7元杂单环、或7-20元杂多环(包括稠环、桥环或螺环)；
R1和R2选自下组：氢、卤素、C1-C6烷基、卤素取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、卤素取代的C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、氰基、硝基、氨基、羟基、羟甲基、羧基、巯基、-S(O)2OH、C1-C6烷基磺酰基、C6-C10芳基、和3-12元杂环基；
R3为位于A环上的1、2、3或4个选自下组的取代基：氢、卤素、氰基、硝基、氨基、胺基、羟基、羟甲基、羧基、巯基、-S(O)2OH、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基、卤素取代的C1-C6烷基、芳基或杂芳环取代的C1-C6烷基、环烷烃或杂环烃取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素取代的C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、C3-C8卤代环烷基、C6-C10芳基、3-12元杂环基、
Figure FDA0003243937470000013
Figure FDA0003243937470000014
其中，两个相邻的取代基可以与
Figure FDA0003243937470000015
环上的原子首尾相连形成并环，或
Figure FDA0003243937470000016
环上同一原子上的两个取代基首尾相连与
Figure FDA0003243937470000017
环形成螺环；且当A环为哌嗪环时，所述的R3不为H；
Figure FDA0003243937470000018
环选自下组：4-7元杂单环、或7-20元杂多环(包括稠环、桥环或螺环)；
R4各自独立地选自下组：取代或未取代的苯基、取代或未取代的5-12元杂芳基；其中，所述的取代指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、卤素取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、卤素取代的C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、氰基、硝基、氨基、羟基、羟甲基、羧基、巯基、C1-C6烷基磺酰基、C6-C10芳基、和3-12元杂环基；
R5和R6各自独立地选自下组：氢、卤素、氰基、硝基、氨基、胺基、羟基、羟甲基、羧基、巯基、-S(O)2OH、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基、卤素取代的C1-C6烷基、芳基或杂芳环取代的C1-C6烷基、被C3-C8环烷烃、3-8元杂环烃、7-12元螺杂环烃或9-12元稠杂环烃取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素取代的C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、C3-C8卤代环烷基、C3-C10芳基或杂芳基、3-12元杂环基；
其中，所述杂芳环、杂稠环或杂环基各自独立地含有1～4个选自氧、硫和氮中的杂原子；除非特别说明，所述的烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷烃、环烷基、杂环烃、杂环基、芳基、杂芳基各自独立地被1-3个选自下组的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、卤素取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、卤素取代的C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、氰基、硝基、氨基、羟基、羟甲基、羧基、巯基、C1-C6烷基磺酰基、C6-C10芳基、和3-12元杂环基；
所述的卤素为F、Cl、Br或I。
2.如权利要求1所述的喹啉酮酰胺类化合物，及其外消旋体、R-异构体、S-异构体、可药用盐或它们混合物，其特征在于，所述的
Figure FDA0003243937470000021
环选自下组：
Figure FDA0003243937470000022
Figure FDA0003243937470000023
其中m1，m2，n1和n2分别选自0、1、2、3或4；X1分别选自CH2，CH2CH2和O；Y分别选自CH和N。
3.如权利要求1所述的喹啉酮酰胺类化合物，及其外消旋体、R-异构体、S-异构体、可药用盐或它们混合物，其特征在于，所述的R3选自下组的取代基：氢、羟基、羟甲基、羧基、C1-C6烷基、卤素取代的C1-C6烷基、芳基或杂芳环取代的C1-C6烷基、环烷烃或杂环烃取代的C1-C6烷基、
Figure FDA0003243937470000024
其中，两个相邻的取代基可以与
Figure FDA0003243937470000025
环上的原子首尾相连形成并环，或
Figure FDA0003243937470000026
环上同一原子上的两个取代基首尾相连与
Figure FDA0003243937470000027
环形成螺环；
R5和R6选自下组：氢、卤素、氰基、硝基、氨基、胺基、羟基、羟甲基、羧基、巯基、-S(O)2OH、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基、卤素取代的C1-C6烷基、芳基或杂芳环取代的C1-C6烷基、环烷烃或杂环烃取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素取代的C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、C3-C8卤代环烷基、C6-C10芳基、3-12元杂环基。
4.如权利要求1所述的喹啉酮酰胺类化合物，及其外消旋体、R-异构体、S-异构体、可药用盐或它们混合物，其特征在于，所述的R4各自独立地选自下组：取代或未取代的苯基，所述的取代指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、卤素取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、卤素取代的C1-C6烷氧基、氰基、硝基、氨基、羟基、羟甲基、羧基、巯基、-S(O)2OH、C1-C6烷基磺酰基。
5.如权利要求1所述的喹啉酮酰胺类化合物，及其外消旋体、R-异构体、S-异构体、可药用盐或它们混合物，其特征在于，所述的
Figure FDA0003243937470000031
选自下组：
Figure FDA0003243937470000032
其中m1，和n1可分别选自0、1或2；X1可分别选自CH2和CH2CH2；Y选自N。
6.如权利要求1所述的喹啉酮酰胺类化合物，及其外消旋体、R-异构体、S-异构体、可药用盐或它们混合物，其特征在于，所述的R3选自下组的取代基：氢、芳基或杂芳环取代的C1-C6烷基、环烷烃或杂环烃取代的C1-C6烷基、
Figure FDA0003243937470000033
Figure FDA0003243937470000034
7.如权利要求1所述的喹啉酮酰胺类化合物，及其外消旋体、R-异构体、S-异构体、可药用盐或它们混合物，其特征在于，所述的化合物选自下组：
Figure FDA0003243937470000035
Figure FDA0003243937470000041
Figure FDA0003243937470000051
Figure FDA0003243937470000061
Figure FDA0003243937470000071
Figure FDA0003243937470000081
Figure FDA0003243937470000091
Figure FDA0003243937470000101
Figure FDA0003243937470000111
Figure FDA0003243937470000121
8.一种药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物包括：如权利要求1所述的式I化合物、其可药用的盐、外消旋体、R-异构体、S-异构体或它们的混合物中的一种或多种，以及一种或多种可药用的载体、赋形剂、佐剂、辅料和/或稀释剂。
9.如权利要求1所述的式I化合物，其可药用的盐、外消旋体、R-异构体、S-异构体或它们的混合物的用途，其特征在于，用于制备治疗或预防与3CL蛋白酶活性相关的疾病的药物组合物。
10.如权利要求8所述的用途，其特征在于，所述的疾病是存在3CL蛋白酶的病毒引发的疾病，较佳地，所述的病毒选自下组：SARS-CoV-2、SARS-CoV、MERS-CoV、诺如病毒，或其组合。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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TWI811812B (zh) 2020-10-16 2023-08-11 美商基利科學股份有限公司 磷脂化合物及其用途
IL309732A (en) 2021-07-09 2024-02-01 Aligos Therapeutics Inc Antiviral compounds

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5929668A (ja) * 1982-08-13 1984-02-16 Otsuka Pharmaceut Co Ltd カルボスチリル誘導体
CN1214685A (zh) * 1996-02-26 1999-04-21 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 法呢基蛋白转移抑制剂
CN1323209A (zh) * 1998-08-28 2001-11-21 西奥斯股份有限公司 p38－a激酶的抑制剂

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5929668A (ja) * 1982-08-13 1984-02-16 Otsuka Pharmaceut Co Ltd カルボスチリル誘導体
CN1214685A (zh) * 1996-02-26 1999-04-21 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 法呢基蛋白转移抑制剂
CN1323209A (zh) * 1998-08-28 2001-11-21 西奥斯股份有限公司 p38－a激酶的抑制剂

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
REG: "RN 2402356-12-9等", 《REG》, pages 1 - 13 *

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