JP2021516227A - ナノ粒子組成物 - Google Patents
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Abstract
有機リン酸化合物、および薬学的に許容可能な担体を含むナノ粒子組成物が本明細書で提供される。【選択図】図１
Description
相互参照
本出願は、２０１８年３月２日出願の米国仮特許出願第６２／６３７，９６５号、および２０１９年１月３０日出願の米国仮特許出願第６２／７９８，８５９号の利益を主張するものであり、これらは両方とも全体として参照することにより本明細書に組み込まれる。
本出願は、２０１８年３月２日出願の米国仮特許出願第６２／６３７，９６５号、および２０１９年１月３０日出願の米国仮特許出願第６２／７９８，８５９号の利益を主張するものであり、これらは両方とも全体として参照することにより本明細書に組み込まれる。
ヌクレオシドまたはヌクレオチドの誘導体は、癌またはウイルス感染症の処置に広く使用されている。
本開示は、例えば、本明細書に記載されるような式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物などの有機リン酸化合物を含むナノ粒子組成物、その薬剤としての使用、およびその調製のためのプロセスを提供する。本開示はまた、薬剤としての、および／または、癌やウイルス感染症を含む様々な疾患の処置のための薬剤の製造における、本明細書に記載されるナノ粒子組成物の使用を提供する。
一態様において、ナノ粒子を含む組成物が提供され、ここで、ナノ粒子は、式（Ｉ）の化合物、および、薬学的に許容可能な担体を含み：
Ｒ１は、
Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）Ｒ８であり；
Ｒ３は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９であり；
Ｒ４はＨであり；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ３−２２アルキル、Ｃ３−２２アルケニル、Ｃ３−２２アルキニル、Ｃ３−２２ハロアルキル、−Ｃ１−４アルキル−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、−Ｃ１−８アルキル−Ｃ６−１０アリール、Ｃ２−９ヘテロアリール、または−Ｃ１−８アルキル−Ｃ２−９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ６−１０アリール、−Ｃ１−８アルキル−Ｃ６−１０アリール、Ｃ２−９ヘテロアリール、または−Ｃ１−８アルキル−Ｃ２−９ヘテロアリールは、１、２、３、または４つのＲ１４で随意に置換され；
Ｒ６は、Ｃ３−２２アルキル、Ｃ３−２２アルケニル、Ｃ３−２２アルキニル、Ｃ３−２２ハロアルキル、−Ｃ１−４アルキル−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、−Ｃ１−８アルキル−Ｃ６−１０アリール、Ｃ２−９ヘテロアリール、または−Ｃ１−８アルキル−Ｃ２−９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ６−１０アリール、−Ｃ１−８アルキル−Ｃ６−１０アリール、Ｃ２−９ヘテロアリール、または−Ｃ１−８アルキル−Ｃ２−９ヘテロアリールは、１、２、３、または４つのＲ１４で随意に置換され；
Ｒ７はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、およびＣ１−８アルコキシから選択され；
Ｒ８は、Ｃ３−２２アルキル、Ｃ３−２２アルケニル、Ｃ３−２２アルキニル、Ｃ３−２２ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、−Ｃ１−８アルキル−Ｃ６−１０アリール、Ｃ２−９ヘテロアリール、または−Ｃ１−８アルキル−Ｃ２−９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ６−１０アリール、−Ｃ１−８アルキル−Ｃ６−１０アリール、Ｃ２−９ヘテロアリール、または−Ｃ１−８アルキル−Ｃ２−９ヘテロアリールは、１、２、３、または４つのＲ１４で随意に置換され；
Ｒ９はＣ１−１２アルキルであり；
Ｒ１０とＲ１１はそれぞれ独立して、ＨまたはＣ１−１２アルキルであり；あるいは、Ｒ１０とＲ１１は、５員または６員のシクロアルキル環、あるいは５員または６員のヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで、５員または６員のシクロアルキル環あるいは５員または６員のヘテロシクロアルキル環は、１または２つのＲ１３で随意に置換され；
Ｒ１２はＨまたはＣ１−１２アルキルであり；
Ｒ１３はそれぞれ独立して、Ｃ１−１２アルキルから選択され；
Ｒ１４はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ１−８アルコキシ、および−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３から選択され；
ｍは０または１であり；
ｎは０、１、２、３、または４であり；および、
ｐは０または１であり；
ここで、薬学的に許容可能な担体はアルブミンを含む。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
一態様において、ナノ粒子を含む組成物が提供され、ここで、ナノ粒子は、式（ＩＩ）の化合物、および、薬学的に許容可能な担体を含み：
Ｒ３は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９であり；
Ｒ４はＨであり；
Ｒ９はＣ１−８アルキルであり；
Ｒ１１は、Ｃ３−２２アルキル、Ｃ３−２２アルケニル、Ｃ３−２２アルキニル、Ｃ３−２２ハロアルキル、−Ｃ１−４アルキル−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−８アルキル、Ｃ６−１０アリール、−Ｃ１−８アルキル−Ｃ６−１０アリール、Ｃ２−９ヘテロアリール、または−Ｃ１−８アルキル−Ｃ２−９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ６−１０アリール、−Ｃ１−８アルキル−Ｃ６−１０アリール、Ｃ２−９ヘテロアリール、または−Ｃ１−８アルキル−Ｃ２−９ヘテロアリールは、１、２、３、または４つのＲ１２で随意に置換され；
Ｒ１２はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ１−８アルコキシ、および−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３から選択され；および、
Ｒ１３はそれぞれ独立して、Ｃ１−１２アルキルから選択され、
ここで、薬学的に許容可能な担体はアルブミンを含む。
いくつかの実施形態において、Ｒ１１はＣ３−１５アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１１はＣ６−１２アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１１はＣ８−１０アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１１は−Ｃ１−４アルキル−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−８アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１１は−Ｃ１−２アルキル−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１１は−ＣＨ２−ＯＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３である。いくつかの実施形態において、Ｒ１１は、１、２、３、または４つのＲ１２で随意に置換されたＣ６−１０アリールである。いくつかの実施形態において、Ｒ１１は１、２、または３つのＲ１２で随意に置換されたフェニルである。いくつかの他の実施形態において、Ｒ１１は、１、２、または３つのＲ１２で随意に置換されたフェニルであり、Ｒ１２はそれぞれ独立して、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、および−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３から選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ１１は１または２つのＲ１２で随意に置換されたフェニルであり、および、Ｒ１２はそれぞれ独立して、Ｃ１−８アルキルとＣ１−８アルコキシから選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ１１は、１、２、３、または４つのＲ１２で随意に置換された−Ｃ１−８アルキル−Ｃ６−１０アリールである。いくつかの実施形態において、Ｒ１１は１、２、または３つのＲ１２で随意に置換された−ＣＨ２−フェニルである。いくつかの他の実施形態において、Ｒ１１は１、２、または３つのＲ１２で随意に置換された−ＣＨ２−フェニルであり、Ｒ１２はそれぞれ独立して、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、および−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３から選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ１１は１または２つのＲ１２で随意に置換された−ＣＨ２−フェニルであり、および、Ｒ１２はそれぞれ独立して、Ｃ１−８アルキルとＣ１−８アルコキシから選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ３はＨである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）Ｒ９である。いくつかの実施形態において、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９である。
一態様において、ナノ粒子を含む組成物が提供され、ここで、ナノ粒子は、以下から選択される化合物：および、薬学的に許容可能な担体を含み、
別の態様において、ナノ粒子を含む組成物が提供され、ここで、ナノ粒子は、以下から選択される化合物：および、薬学的に許容可能な担体を含み、
別の態様において、ナノ粒子を含む組成物が提供され、ここで、ナノ粒子は、以下から選択される化合物：および、薬学的に許容可能な担体を含み、
別の態様において、ナノ粒子を含む組成物が提供され、ここで、ナノ粒子は、以下から選択される化合物：および、薬学的に許容可能な担体を含み、
いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１０００ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１０ｎｍ〜約１０００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約１０００ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約１０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約１０ｎｍ〜約１０００ｎｍである。
いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約１０ｎｍ〜約１０００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約３０ｎｍ〜約２５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、アルブミンはヒト血清アルブミンである。いくつかの実施形態において、化合物と薬学的に許容可能な担体とのモル比は、約１：１〜約２０：１である。いくつかの実施形態において、化合物と薬学的に許容可能な担体とのモル比は、約２：１〜約１２：１である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子は液体中で懸濁され、溶解され、または乳化される。いくつかの実施形態において、組成物は滅菌濾過が可能である。
いくつかの実施形態において、組成物は脱水される。いくつかの実施形態において、組成物は凍結乾燥組成物である。いくつかの実施形態において、組成物は、約０．９重量％〜約２４重量％の化合物を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、約１．８重量％〜約１６重量％の化合物を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、約７６重量％〜約９９重量％の薬学的に許容可能な担体を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、約８４重量％〜約９８重量％の薬学的に許容可能な担体を含む。
いくつかの実施形態において、組成物を適切な生体適合性の液体で再構成することで、再構成組成物をもたらす。いくつかの実施形態において、適切な生体適合性の液体は、緩衝液である。いくつかの実施形態において、適切な生体適合性の液体は、デキストロースを含む溶液である。いくつかの実施形態において、適切な生体適合性の液体は、１つ以上の塩を含む溶液である。いくつかの実施形態において、適切な生体適合性の液体は、滅菌水、生理食塩水、リン酸緩衝生理食塩水、水溶液中の５％のデキストロース、リンガー液、またはリンガー乳酸溶液である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約１０ｎｍ〜約１０００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約３０ｎｍ〜約２５０ｎｍである。
いくつかの実施形態において、組成物は注射に適している。いくつかの実施形態において、組成物は静脈内投与に適している。いくつかの実施形態において、組成物は、腹腔内、動脈内、肺内、経口、吸入、膀胱内（ｉｎｔｒａｖｅｓｉｃｕｌａｒｌｙ）、筋肉内、気管内、皮下、眼内、鞘内、腫瘍内、または経皮で投与される。いくつかの実施形態において、化合物は抗癌剤である。いくつかの実施形態において、化合物は抗ウイルス剤である。
一態様において、被験体の疾患を処置する方法が提供され、上記方法は、本明細書に記載される組成物のいずれか１つを投与する工程を含む。いくつかの実施形態において、疾患は癌である。いくつかの実施形態において、疾患は感染症によって引き起こされる。いくつかの実施形態において、感染症はウイルス感染症である。
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物を、それを必要としている被験体に送達する方法が別の態様において提供され、上記方法は、本明細書に記載される組成物のいずれか１つを投与する工程を含む。
本明細書に記載される組成物のいずれか１つを調製するプロセスが別の態様において提供され、上記プロセスは、
ａ）式（Ｉ）または式（ＩＩ）の溶解した化合物を含む溶液を形成するために、揮発性溶媒中に式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物を溶解させる工程；
ｂ）エマルジョンを形成するために、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の溶解した化合物を含む溶液を、水溶液中で薬学的に許容可能な担体に添加する工程；
ｃ）均質化エマルジョンを形成するためにエマルジョンを均質化に晒す工程；および、
ｄ）本明細書に記載される組成物のいずれか１つを形成するために、均質化エマルジョンを揮発性溶媒の蒸発に晒す工程を含む。
ａ）式（Ｉ）または式（ＩＩ）の溶解した化合物を含む溶液を形成するために、揮発性溶媒中に式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物を溶解させる工程；
ｂ）エマルジョンを形成するために、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の溶解した化合物を含む溶液を、水溶液中で薬学的に許容可能な担体に添加する工程；
ｃ）均質化エマルジョンを形成するためにエマルジョンを均質化に晒す工程；および、
ｄ）本明細書に記載される組成物のいずれか１つを形成するために、均質化エマルジョンを揮発性溶媒の蒸発に晒す工程を含む。
いくつかの実施形態において、揮発性溶媒は、塩素系溶媒、アルコール、ケトン、エステル、エーテル、アセトニトリル、またはこれらの任意の組み合わせである。いくつかの実施形態において、揮発性溶媒は、クロロホルム、エタノール、メタノール、またはブタノールである。 いくつかの実施形態において、均質化は高圧均質化である。いくつかの実施形態において、エマルジョンは、適切な量のサイクルで高圧均質化により循環させられる。いくつかの実施形態において、適切な量のサイクルは、約２時間〜約１０時間である。いくつかの実施形態において、蒸発はロータリーエバポレーターにより達成される。いくつかの実施形態において、蒸発は減圧下で行われる。
別の態様では、以下から選択される化合物：
別の態様では、以下である化合物：
別の態様において、以下から選択される化合物、あるいはその薬学的に容認可能な塩、
他の態様において、以下である化合物、あるいはその薬学的に容認可能な塩、
別の態様において、患者の癌を処置する方法が提供され、上記方法は、以下から選択される治療上有効な量の化合物、あるいはその薬学的に容認可能な塩を、患者に投与する工程を含む：
別の態様において、患者の癌を処置する方法が提供され、上記方法は、以下である治療上有効な量の化合物、あるいはその薬学的に容認可能な塩を、患者に投与する工程を含む：
別の態様において、患者の感染症を処置する方法が提供され、上記方法は、以下から選択される治療上有効な量の化合物、あるいはその薬学的に容認可能な塩を、患者に投与する工程を含む：
別の態様において、患者の感染症を処置する方法が提供され、上記方法は、以下である治療上有効な量の化合物、あるいはその薬学的に容認可能な塩を、患者に投与する工程を含む：
本出願は、ナノ粒子が以下の利点：：特異的な薬物標的と送達、治療効果を維持しながらの毒性の減少、安全性と生体適合性の著しい増加、および新規な安全薬の迅速な開発をもたらすことから、薬物送達プラットフォームとしてのナノ粒子の使用は魅力的なアプローチであることを認識している。また、タンパク質などの薬学的に許容可能な担体の使用も、アルブミンなどのタンパク質が無毒であり、非免疫原性であり、生体適合性であり、かつ生物分解性であるため、都合がよい。
本出願は、ヌクレオシドまたはヌクレオチドの誘導体を、その副作用を最小限にしながら望ましい治療効果を達成および／または最適化する剤形へと製剤化するのが困難であることも認めている。そのため、薬物送達と効果が改善されたヌクレオシドまたはヌクレオチドの誘導体を送達する組成物を開発する必要がある。
本出願はまた、非限定的な例において、ヌクレオシドまたはヌクレオチドを対応するプロドラッグ形態へと化学的に修飾することで、ナノ粒子組成物の形成が可能となることを認めており、アルブミンは担体である。いくつかのに例において、多種多様なヌクレオシドまたはヌクレオチドは、窒素塩基（天然または非天然の塩基）、糖部の環構造（環式または非環式）、およびリン酸基の数（リン酸基を全く含まないか、少なくとも１つ含む）にかかわらず、使用に適合している。本明細書で提供される一態様において、本明細書に記載される一リン酸化合物などの適切なヌクレオチド誘導体は、担体としてアルブミンを含むナノ粒子製剤を調製するために使用される。
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物などの、本明細書に記載されるヌクレオチド誘導体の薬物送達を可能にするナノ粒子を含む組成物が本明細書で提供される。これらナノ粒子組成物はさらに、ヌクレオチドの誘導体と相互に作用して、被験体に投与するのに適した形態の組成物を提供する、薬学的に許容可能な担体を含む。いくつかの実施形態において、本出願は、本明細書に記載されるアルブミンベースの薬学的に許容可能な担体などの特定の薬学的に許容可能な担体と共に、本明細書に記載されるような、ゲムシタビンのプロドラッグである式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物が、安定したナノ粒子製剤を提供することを認めている。また本出願は、いくつかの例において、未修飾のヌクレオシドまたはヌクレオチド（例えば、本明細書に記載されるプロドラッグを形成せずに）を、本明細書に記載されるアルブミンベースの薬学的に許容可能な担体と共に使用すると、安定したナノ粒子製剤を生じさせないことを認めている。
ヌクレオシドの誘導体またはアナログは、主要なクラスの化学療法剤を構成し、癌患者の処置に使用される。このような群の薬剤は、代謝拮抗物質として知られ、様々なピリミジンおよびプリンヌクレオシド誘導体を含むものであり、血液腫瘍および固形腫瘍の両方における細胞毒性活性が備わっている。ゲムシタビン（２’，２’−ジフルオロ−２’−デオキシシチジン）はピリミジンヌクレオシドアナログであり、様々な固形腫瘍型に対して活性であると示されている。
ヌクレオシドアナログへの自然抵抗性および獲得抵抗性の両方が癌の処置における問題であり、乏しい患者生存結果の誘発因子（ｄｒｉｖｅｒ）と見なされる。ゲムシタビンは、その有効性を制限する自然および獲得の癌抵抗性の機構に対抗する。これらは、（ｉ）ゲムシタビンの活性形態、ｄＦｄＣＤＰおよびｄＦｄＣＴＰへの変換の乏しさ；（ｉｉ）不活性または毒性の副産物への急速分解；ならびに、（ｉｉｉ）癌細胞による取込みの制限を含む。これらの効果は、以下によるものを含む複数の因子によるものである：（ｉ）ゲムシタビンを一リン酸塩形態に変換することを求められる腫瘍な初期のリン酸化酵素デオキシシチジンキナーゼ（ｄＣＫ）のダウンレギュレーション；（ｉｉ）腫瘍な不活性化酵素シチジンデアミナーゼの発現；および、（ｉｉｉ）ヌクレオシド輸送タンパク質の欠損。加えて、シチジンデアミナーゼ（ＣＤＡ）の発現および／または活性の増加は、毒性の代謝産物２’，２’−ジフルオロ−２’−デオキシウリジン（ｄＦｄＵ）へのゲムシタビンの分解を増加する。同様に、リボヌクレオシド二リン酸レダクターゼ大サブユニット（ｒｉｂｏｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ−ｄｉｓｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｒｅｄｕｃｔａｓｅ ｌａｒｇｅ ｓｕｂｕｎｉｔ ）（ＲＲＭ１）の発現の増加は、内因性のヌクレオシド前駆体の細胞内濃度の増加を引き起こし、ゲムシタビン取り込みを回避する。これらおよび他のプロセスによって、単一薬剤であるゲムシタビンは、癌治療における活性が制限されている。
本明細書および添付の請求項において使用されるように、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈が明確に他に指定していない限り、複数の指示対象を含む。したがって、例えば、「薬剤」への言及は複数のそうした薬剤を含み、「細胞」への言及は１以上の細胞（または複数の細胞に対する）およびその等価物に対する言及を含む。分子量などの物理的特性、または化学式などの化学的特性に関する範囲が本明細書で使用されているとき、範囲と範囲内の具体的な実施形態の組み合わせと下位の組み合わせがすべて包含されるように意図されている。数値または数値範囲を参照する際の用語「約（ａｂｏｕｔ）」とは、参照される数値または数値範囲が実験的な可変性（あるいは統計実験誤差内に）の範囲内の近似値であり、したがってその数値または数値範囲は記載される数値または数値範囲１％〜１５％の間で変動することを指す。「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」（および、関連語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅまたはｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、「有すること（ｈａｖｉｎｇ）」、または「含むこと（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」）との用語は、他の特定の実施形態において、例えば、本明細書に記載される任意の合成物、組成物、方法、またはプロセスなどの一実施形態が、記載された特徴「からなる」または「から実質的になる」場合があることを除外することを目的としたものではない。
定義
明細書と添付の請求項で使用されるように、反対の意味に指定されない限り、次の用語は以下に指定する意味を有する。
明細書と添付の請求項で使用されるように、反対の意味に指定されない限り、次の用語は以下に指定する意味を有する。
本明細書で使用されるように、Ｃ１−Ｃｘは、Ｃ１−Ｃ２、Ｃ１−Ｃ３．．．Ｃ１−Ｃｘを含む。Ｃ１−Ｃｘは、それが指定する（任意の置換基以外の）部分を構成する炭素原子数を指す。
「アミノ」は、−ＮＨ２ラジカルを指す。
「シアノ」は、−ＣＮラジカルを指す。
「ニトロ」は、ＮＯ２ラジカルを指す。
「オキサ」は、−Ｏ−ラジカルを指す。
「オキソ」は、＝Ｏラジカルを指す。
「チオキソ」は、＝Ｓラジカルを指す。
「イミノ」は、＝Ｎ−Ｈラジカルを指す。
「オキシモ」は、＝Ｎ−Ｈラジカルを指す。
「アルキル」または「アルキレン」は、炭素原子および水素原子のみからなり、不飽和を含有せず、１〜１８の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖ラジカル（例えば、Ｃ１−Ｃ１８アルキル）を指す。ある実施形態において、アルキルは３〜１８の炭素原子（例えば、Ｃ３−Ｃ１８アルキル）を含む。ある実施形態において、アルキルは１〜１５の炭素原子（例えば、Ｃ１−Ｃ１５アルキル）を含む。ある実施形態において、アルキルは１〜１２の炭素原子（例えば、Ｃ１−１２アルキル）を含む。ある実施形態において、アルキルは１〜８の炭素原子（例えば、Ｃ１−Ｃ８アルキル）を含む。ある実施形態において、アルキルは１〜６の炭素原子（例えば、Ｃ１−Ｃ６アルキル）を含む。ある実施形態において、アルキルは１〜５の炭素原子（例えば、Ｃ１−Ｃ５アルキル）を含む。ある実施形態において、アルキルは１〜４の炭素原子（例えば、Ｃ１−Ｃ４アルキル）を含む。ある実施形態において、アルキルは１〜３の炭素原子（例えば、Ｃ１−Ｃ３アルキル）を含む。ある実施形態において、アルキルは１〜２の炭素原子（例えば、Ｃ１−Ｃ２アルキル）を含む。ある実施形態において、アルキルは１つの炭素原子（例えば、Ｃ１アルキル）を含む。ある実施形態において、アルキルは５〜１５の炭素原子（例えば、Ｃ５−Ｃ１５アルキル）を含む。ある実施形態において、アルキルは５〜８の炭素原子（例えば、Ｃ５−Ｃ８アルキル）を含む。ある実施形態において、アルキルは２〜５の炭素原子（例えば、Ｃ２−Ｃ５アルキル）を含む。ある実施形態において、アルキルは３〜５の炭素原子（例えば、Ｃ３−Ｃ５アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキル基は、メチル、エチル、１−プロピル（ｎ−プロピル）、１−メチルエチル（イソプロピル）、１−ブチル（ｎ−ブチル）、１−メチルプロピル（ｓｅｃ−ブチル）、２−メチルプロピル（イソブチル）、１，１−ジメチルエチル（ｔｅｒｔ−ブチル）、および１−ペンチル（ｎ−ペンチル）から選択される。アルキルは、単結合によって分子の残りに結合する。本明細書において別段の定めのない限り、アルキル基は以下の置換基のうち１つ以上によって随意に置換される：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒｆ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲａＲｆ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲｆ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＲｆ（ｔは１または２である）、および−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）；Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、および、Ｒｆはそれぞれ独立して、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである。
「アルコキシ」は、式−Ｏ−アルキルの酸素原子を介して結合されるラジカルを指し、ここで、アルキルは上記に定義されるようなアルキル鎖である。
「アルケニル」は、炭素原子および水素原子のみからなり、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含み、および２〜１８の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖ラジカル基を指す。ある実施形態において、アルケニルは３〜１８の炭素原子を含む。ある実施形態において、アルケニルは３〜１２の炭素原子を含む。ある実施形態において、アルケニルは６〜１２の炭素原子を含む。ある実施形態において、アルケニルは６〜１０の炭素原子を含む。ある実施形態において、アルケニルは８〜１０の炭素原子を含む。ある実施形態において、アルケニルは２〜８の炭素原子を含む。他の実施形態において、アルケニルは２〜４の炭素原子を含む。アルケニルは単結合によって分子の残りに結合し、例えば、エテニル（すなわち、ビニル）、プロプ（ｐｒｏｐ）−１−エニル（すなわち、アリル）、ブト（ｂｕｔ）−１−エニル、ペント（ｐｅｎｔ）−１−エニル、ペンタ（ｐｅｎｔａ）−１，４−ジエニルなどである。本明細書において別段の定めのない限り、アルケニル基は、以下の置換基の１つ以上によって随意に置換される：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒｆ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲａＲｆ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲｆ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＲｆ（ｔは１または２である）、および−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）；Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、および、Ｒｆはそれぞれ独立して、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである。
「アルキニル」は、炭素原子および水素原子のみからなり、少なくとも１つの炭素炭素三重結合を含み、２〜１８の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖ラジカル基を指す。ある実施形態において、アルキニルは３〜１８の炭素原子を含む。ある実施形態において、アルキニルは３〜１２の炭素原子を含む。ある実施形態において、アルキニルは６〜１２の炭素原子を含む。ある実施形態において、アルキニルは６〜１０の炭素原子を含む。ある実施形態において、アルキニルは８〜１０の炭素原子を含む。特定の実施形態において、アルキニルは２〜８の炭素原子を含む。他の実施形態において、アルキニルは２〜４の炭素原子を含む。アルキニルは単結合によって分子の残りに結合し、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどである。本明細書において別段の定めのない限り、アルキニル基は、以下の置換基の１つ以上によって随意に置換される：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒｆ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲａＲｆ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲｆ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＲｆ（ｔは１または２である）、および−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）；Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、および、Ｒｆはそれぞれ独立して、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである。
「アリール」は、環炭素原子から水素原子を取り除くことにより、芳香族単環式または多環式の炭化水素環系に由来するラジカルを指す。芳香族単環式または多環式の炭化水素環系は、水素と、６から１８の炭素原子からの炭素とを含み、ここで、環系中の環の少なくとも１つは、完全に不飽和であり、すなわち、ヒュッケル理論に従って環状の非局在化（４ｎ＋２）π−電子系を含む。アリール基が由来する環系は、限定されないが、ベンゼン、フルオレン、インダン、インデン、テトラリン、およびナフタレンなどの基を含む。明細書で別段の定めのない限り、用語「アリール」または（「アラルキル」などの中の）接頭辞「ａｒ−」は、以下から選択される１以上の置換基によって随意に置換されたアリールラジカルを含むことを意味している：アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、および−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）、Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、Ｒｂはそれぞれ独立して、直接結合、あるいは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖またはアルケニレン鎖であり、および、Ｒｃは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖またはアルケニレン鎖である。
「アリールオキシ」は、式−Ｏ−アリールの酸素原子によって結合したラジカルを指し、アリールは上に定義された通りである。
「アラルキル」は、式−Ｒｃ−アリールのラジカルを指し、Ｒｃは例えば、メチレン、エチレンなど上に定義されるようなアルキレン鎖である。アラルキルラジカルのアルキレン鎖部分は、アルキレン鎖について上に記載されるように随意に置換される。アラルキルラジカルのアリール部分は、アリール基について上に記載されるように随意に置換される。
「アラルキルオキシ」は、式−Ｏ−アラルキルの酸素原子によって結合したラジカルを指し、アラルキルは上に定義された通りである。
「アラルケニル」は、式−Ｒｄ−アリールのラジカルを指し、Ｒｄは上に定義されるようなアルケニレン鎖である。アラルケニルラジカルのアリール基部分は、アリール基について上に記載されるように随意に置換される。アラルケニルラジカルのアルケニレン鎖部分は、アルケニレン基について上に定義されるように随意に置換される。
「アラルキニル」は式−Ｒｅ−アリールのラジカルを指し、Ｒｅは上に定義されるようなアルキニレン鎖である。アラルキニルラジカルのアリール部分は、アリール基について上記に記載されるように、随意に置換される。アラルキニルラジカルのアルキニレン鎖部分は、アルキニレン鎖について上に定義されるように、随意に置換される。
「シクロアルキル」は、炭素と水素の原子のみからなり、縮合した環系または架橋した環系を含み、３〜１５の炭素原子を有する、安定した非芳香族の単環式または多環式の炭化水素ラジカルを指す。ある実施形態では、シクロアルキルは３〜１０の炭素原子を含む。他の実施形態では、シクロアルキルは５〜７の炭素原子を含む。シクロアルキルは単結合によって分子の残りに結合する。シクロアルキルは、飽和（すなわち、１つのＣ−Ｃ結合のみを含む）されるか、または部分的に不飽和（すなわち、１以上の二重結合または三重結合を含む）である。単環式シクロアルキルの例は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルを含む。特定の実施形態では、シクロアルキルは３〜８つの炭素原子を含む（例えば、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）。他の実施形態では、シクロアルキルは３〜７つの炭素原子を含む（例えば、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）。他の実施形態では、シクロアルキルは３〜６つの炭素原子を含む（例えば、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）。他の実施形態では、シクロアルキルは３〜５つの炭素原子を含む（例えば、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル）。他の実施形態では、シクロアルキルは３〜４つの炭素原子を含む（例えば、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル）。部分的に不飽和のシクロアルキルは「シクロアルケニル」とも呼ばれる。単環式のシクロアルケニルの例は、例えば、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、およびシクロオクテニルを含む。多環式のシクロアルキルラジカルとしては、例えば、アダマンチル、ノルボルニル（つまり、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル）、ノルボルネニル（ｎｏｒｂｏｒｎｅｎｙｌ）、デカリニル（ｄｅｃａｌｉｎｙｌ）、７，７−ジメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタニルなどが挙げられる。本明細書において別段の定めのない限り、「シクロアルキル」との用語は、以下から選択される１以上の置換基により随意に置換されるシクロアルキルラジカルを含むことを意味する：アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、および−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）、Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、Ｒｂはそれぞれ独立して、直接結合、あるいは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖またはアルケニレン鎖であり、および、Ｒｃは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖またはアルケニレン鎖である。
「ハロ」または「ハロゲン」はブロモ、クロロ、フルオロ、またはヨードの置換基を指す。
「ハロアルキル」は、上に定義されるように、１つ以上のハロラジカルによって置換される、上に定義されるようなアルキルラジカルを指す。
「ハロアルコキシ」は、上に定義されるように１つ以上のハロラジカルによって置換される、上に定義されるようなアルコキシラジカルを指す。
「フルオロアルキル」は、上に定義されるように、１つ以上のフルオロラジカルによって置換される、上に定義されるようなアルキルラジカルを指し、例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１−フルオロメチル−２−フルオロエチルなどである。フルオロアルキルラジカルのアルキル部分は、アルキル基について上に定義されるように随意に置換される。
「ヘテロシクロアルキル」は、窒素、酸素、および硫黄から選択された２〜１２の炭素原子と１〜６つのヘテロ原子を含む、安定した３〜１８員の非芳香族環ラジカルを指す。明細書中に別段の定めのない限り、ヘテロシクロアルキルラジカルは、縮合環系、スピロ環系、または架橋環系を含む、単環式、二環式、三環式、または四環式の環系である。ヘテロシクロアルキルラジカル中のヘテロ原子は随意に酸化される。１つ以上の窒素原子は、存在する場合、随意に四級化される。ヘテロシクロアルキルラジカルは、部分的にまたは完全に飽和される。いくつかの実施形態において、ヘテロシクロアルキルは、環の任意の原子によって分子の残りに結合される。こうしたヘテロシクリルアルキルの例としては、限定されないが、ジオキソラニル、チエニル［１，３］ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１−オキソ−チオモルホリニル、および１，１−ジオキソ−チオモルホリニルが挙げられる。本明細書において具体的に別段の定めの無い限り、用語「ヘテロシクロアルキル」は、以下から選択される１以上の置換基により随意に置換される、上に定義されるようなヘテロシクロアルキルラジカルを含むことを意味する：アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、および−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）、Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、Ｒｂはそれぞれ独立して、直接結合、あるいは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖またはアルケニレン鎖であり、および、Ｒｃは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖またはアルケニレン鎖である。
「ヘテロアリール」は、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜１７の炭素原子と１〜６のヘテロ原子を含む、３〜１８員の芳香族環ラジカルに由来するラジカルを指す。本明細書に使用されるように、ヘテロアリールラジカルは、単環式、二環式、三環式、または四環式の環系であり、ここで、環系における環の少なくとも１つは完全に不飽和であり、すなわち、ヒュッケル理論に従った環式の非局在化（４ｎ＋２）π−電子系を含む。ヘテロアリールは、縮合または架橋した環系を含む。ヘテロアリールラジカル中のヘテロ原子は、随意に酸化される。１つ以上の窒素原子は、存在する場合、随意に四級化される。ヘテロアリールは、環の任意の原子を介して分子の残りに結合する。本明細書において別段の定めのない限り、用語「ヘテロアリール」は、以下から選択された１つ以上の置換基によって随意に置換される、上に定義されるようなヘテロアリールラジカルを含むことを意味する：アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、および−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）、Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、Ｒｂはそれぞれ独立して、直接結合、あるいは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖またはアルケニレン鎖であり、および、Ｒｃは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖またはアルケニレン鎖である。
「Ｎ−ヘテロアリール」は、少なくとも１つの窒素を含有する上に定義されるようなヘテロアリールラジカルを指し、分子の残りに対するヘテロアリールラジカルの結合点はヘテロアリールラジカル中の窒素原子を介する。Ｎ−ヘテロアリールラジカルは、ヘテロアリールラジカルについて上に記載されるように随意に置換される。
「Ｃ−ヘテロアリール」は、上に定義されるようなヘテロアリールラジカルを指し、分子の残りに対するヘテロアリールラジカルの結合点は、ヘテロアリールラジカル中の炭素原子を介する。Ｃ−ヘテロアリールラジカルは、ヘテロアリールラジカルについて上に記載されるように随意に置換される。
「ヘテロアリールオキシ」は、式−Ｏ−ヘテロアリールの酸素原子によって結合したラジカルを指し、ここで、ヘテロアリールは上に定義される通りである。
「ヘテロアリールアルキル」とは、式−Ｒｃ−ヘテロアリールのラジカルを指し、Ｒｃは上に定義されるようなアルキレン鎖である。ヘテロアリールが窒素含有ヘテロアリールである場合、ヘテロアリールは、窒素原子にてアルキルラジカルに随意に結合する。ヘテロアリールアルキルラジカルのアルキレン鎖は、アルキレン鎖について上に定義されるように随意に置換される。ヘテロアリールアルキルラジカルのヘテロアリール部分は、ヘテロアリール基について上に定義されるように随意に置換される。
「ヘテロアリールアルコキシ」とは、式−Ｏ−Ｒｃ−ヘテロアリールの酸素原子によって結合したラジカルを指し、Ｒｃは上に定義されるようなアルキレン鎖である。ヘテロアリールが窒素含有ヘテロアリールである場合、ヘテロアリールは、窒素原子にてアルキルラジカルに随意に結合する。ヘテロアリールアルコキシラジカルのアルキレン鎖は、アルキレン鎖について上に定義されるように随意に置換される。ヘテロアリールアルコキシラジカルのヘテロアリール部分は、ヘテロアリール基について上に定義されるように随意に置換される。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される化合物は、１つ以上の不斉中心を含んでおり、したがって、絶対立体化学の観点から（Ｒ）−または（Ｓ）−として定義されるエナンチオマー、ジアステレオマー、および他の立体異性形態を生じさせる。別段の定めのない限り、本明細書に開示される化合物のすべての立体異性形態が本開示によって企図されている。本明細書に記載される化合物がアルケン二重結合を含む場合、および特段の明記のない限り、本開示はＥとＺ両方の幾何異性体（例えば、シスまたはトランス）を含むことが意図されている。同様に、すべての起こり得る異性体、そのラセミ体や光学的に純粋な形態、およびすべての互変異性体も含まれるよう意図されている。用語「幾何異性体」は、アルケン二重結合のＥまたはＺの幾何異性体（例えば、シスまたはトランス）を指す。「位置異性体」との用語は、ベンゼン環のまわりのオルト−、メタ−、およびパラ−異性体などの、中心環のまわりの構造異性体を指す。
「互変異性体」とは、ある分子の１つの原子から同じ分子の別の原子までのプロトン移動が可能な分子を指す。特定の実施形態において、本明細書に提供される化合物は互変異性体として存在する。互変異性化が可能な状況では、互変異性体の化学平衡が存在する。互変異性体の正確な割合は、物理的状態、温度、溶媒、およびｐＨを含む複数の因子に依存する。互変異性平衡のいくつかの例は、以下を含む：
「随意の」または「随意に」とは、後に記載される事象または状況が生じることもあれば生じないこともあること、および、本記載がその事象または状況が生じた際の例と生じない際の例を含むことを意味する。例えば、「随意に置換したアリール」とは、アリールラジカルが置換されたり置換されなかったりすること、および、本記載が置換されたアリールラジカルと置換を有していないアリールラジカルの両方を含むことを意味している。
「プロドラッグ」とは、生理学的条件下で、または、加溶媒分解によって、本明細書に記載される生物学的に活性な化合物へと変換され得る化合物を示すことを意味している。ゆえに、「プロドラッグ」との用語は、薬学的に許容可能な生物学的に活性な化合物の前駆物質を指す。いくつかの実施形態では、プロドラッグは、被験体に投与される際には不活性であるが、例えば、加水分解により、活性化合物へとインビトロで変換される。プロドラッグ化合物は哺乳動物の生命体において溶解度、組織適合性、または遅延放出という利点を有することが多い（例えば、Ｂｕｎｄｇａｒｄ，Ｈ．，Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（１９８５），ｐｐ．７９，２１ ２４（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ）を参照）。
プロドラッグの議論は、Ｈｉｇｕｃｈｉ，Ｔ．，ｅｔ ａｌ．， “Ｐｒｏ ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，” Ａ．Ｃ．Ｓ． Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ， Ｖｏｌ．１４、および、ｉｎ Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ， ｅｄ． Ｅｄｗａｒｄ Ｂ． Ｒｏｃｈｅ， Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ， １９８７で与えられ、両文献とも引用によって完全に本明細書に組み込まれる。
「プロドラッグ」という用語は、任意の共有結合された担体を含むことも意味しており、担体はこうしたプロドラッグが哺乳動物の被験体に投与される際に活性化合物をインビボで放出する。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるような活性化合物のプロドラッグは、官能基の修飾が日常的な操作またはインビボで切断されて親の活性化合物になるような方法で、活性化合物中に存在する官能基を修飾することにより調製される。プロドラッグは化合物を含み、ここで、ヒドロキシ、アミノ、またはメルカプトの基は、活性化合物のプロドラッグが哺乳動物の被験体に投与されると、切断されて、遊離ヒドロキシ、遊離アミノ、または遊離メルカプトの基をそれぞれ形成する任意の基に結合される。プロドラッグの例としては、医療従事者に知られている活性化合物などにおけるアルコールまたはアミンの官能基の任意の適切な誘導体が挙げられる。任意の適切な誘導体の例としては、限定されないが、アルコールまたはアミンの官能基のアセテート、ホルメート、およびベンゾエートの誘導体が挙げられる。
本明細書で使用されるように、「処置」または「処置する」または「緩和する」または「軽減する」は、本明細書では交換可能に使用される。こうした用語は、限定されないが、治療の有用性および／または予防的な利益を含む、有益な結果または望ましい結果を得るための手法を指す。「治療効果」は、処置されている基礎疾患の根絶または寛解を意味する。同様に、治療効果は、患者がまだ基礎疾患に罹っているにもかかわらず、改善が患者で観察されるように、基礎疾患に関連する生理的な症状の１つ以上の根絶または寛解により達成される。予防的な利益について、組成物は、たとえ疾患の診断がなされていなくても、特定の疾患を発症させるリスクのある患者、または疾患の生理的な症状の１つ以上を報告した患者に投与される。
化合物
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物があり、
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物があり、
Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）Ｒ８であり；
Ｒ３は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９であり；
Ｒ４はＨであり；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ３−２２アルキル、Ｃ３−２２アルケニル、Ｃ３−２２アルキニル、Ｃ３−２２ハロアルキル、−Ｃ１−４アルキル−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、−Ｃ１−８アルキル−Ｃ６−１０アリール、Ｃ２−９ヘテロアリール、または−Ｃ１−８アルキル−Ｃ２−９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ６−１０アリール、−Ｃ１−８アルキル−Ｃ６−１０アリール、Ｃ２−９ヘテロアリール、または−Ｃ１−８アルキル−Ｃ２−９ヘテロアリールは、１、２、３、または４つのＲ１４で随意に置換され；
Ｒ６は、Ｃ３−２２アルキル、Ｃ３−２２アルケニル、Ｃ３−２２アルキニル、Ｃ３−２２ハロアルキル、−Ｃ１−４アルキル−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、−Ｃ１−８アルキル−Ｃ６−１０アリール、Ｃ２−９ヘテロアリール、または−Ｃ１−８アルキル−Ｃ２−９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ６−１０アリール、−Ｃ１−８アルキル−Ｃ６−１０アリール、Ｃ２−９ヘテロアリール、または−Ｃ１−８アルキル−Ｃ２−９ヘテロアリールは、１、２、３、または４つのＲ１４で随意に置換され；
Ｒ７はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、およびＣ１−８アルコキシから選択され；
Ｒ８は、Ｃ３−２２アルキル、Ｃ３−２２アルケニル、Ｃ３−２２アルキニル、Ｃ３−２２ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、−Ｃ１−８アルキル−Ｃ６−１０アリール、Ｃ２−９ヘテロアリール、または−Ｃ１−８アルキル−Ｃ２−９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ６−１０アリール、−Ｃ１−８アルキル−Ｃ６−１０アリール、Ｃ２−９ヘテロアリール、または−Ｃ１−８アルキル−Ｃ２−９ヘテロアリールは、１、２、３、または４つのＲ１４で随意に置換され；
Ｒ９はＣ１−１２アルキルであり；
Ｒ１０とＲ１１はそれぞれ独立して、ＨまたはＣ１−１２アルキルであり；あるいは、Ｒ１０とＲ１１は、５員または６員のシクロアルキル環、あるいは５員または６員のヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで、５員または６員のシクロアルキル環あるいは５員または６員のヘテロシクロアルキル環は、１または２つのＲ１３で随意に置換され；
Ｒ１２はＨまたはＣ１−１２アルキルであり；
Ｒ１３はそれぞれ独立して、Ｃ１−１２アルキルから選択され；
Ｒ１４はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ１−８アルコキシ、および−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３から選択され；
ｍは０または１であり；
ｎは０、１、２、３、または４であり；
ｐは、０または１である。
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物があり、ここで、Ｒ１は、
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物があり、ここで、Ｒ１は、
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物があり、ここで、Ｒ１は、
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物があり、ここで、Ｒ１は、
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物があり、ここで、Ｒ８はＣ３−２２アルキルである。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物があり、ここで、Ｒ８はＣ３−１８アルキルである。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物があり、ここで、Ｒ８はＣ３−１２アルキルである。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物があり、ここで、Ｒ８はＣ６−１２アルキルである。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物があり、ここで、Ｒ８はＣ６−１０アルキルである。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物があり、ここで、Ｒ８はＣ８−１０アルキルである。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物があり、ここで、Ｒ８は−（ＣＨ２）２ＣＨ３である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物があり、ここで、Ｒ８は−（ＣＨ２）３ＣＨ３である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物があり、ここで、Ｒ８は−（ＣＨ２）４ＣＨ３である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物があり、ここで、Ｒ８は−（ＣＨ２）５ＣＨ３である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物があり、ここで、Ｒ８は−（ＣＨ２）６ＣＨ３である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物があり、ここで、Ｒ８は−（ＣＨ２）７ＣＨ３である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物があり、ここで、Ｒ８は−（ＣＨ２）８ＣＨ３である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物があり、ここで、Ｒ８は−（ＣＨ２）９ＣＨ３である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物があり、ここで、Ｒ８は−（ＣＨ２）１０ＣＨ３である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物があり、ここで、Ｒ８は−（ＣＨ２）１１ＣＨ３である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物があり、ここで、Ｒ８は−（ＣＨ２）１２ＣＨ３である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物があり、ここで、Ｒ８は−（ＣＨ２）１３ＣＨ３である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物があり、ここで、Ｒ８は−（ＣＨ２）１４ＣＨ３である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物があり、ここで、Ｒ８は−（ＣＨ２）１５ＣＨ３である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物があり、ここで、Ｒ８は−（ＣＨ２）１６ＣＨ３である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物があり、ここで、Ｒ８は−（ＣＨ２）１７ＣＨ３である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物があり、ここで、Ｒ８はＣ３−２２アルケニルである。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物があり、ここで、Ｒ８はＣ３−１８アルケニルである。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物があり、ここで、Ｒ８はＣ３−１２アルケニルである。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物があり、ここで、Ｒ８はＣ６−１２アルケニルである。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物があり、ここで、Ｒ８はＣ６−１０アルケニルである。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物があり、ここで、Ｒ８はＣ８−１０アルキルである。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物があり、ここで、Ｒ８はＣ３−２２アルキニルである。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物があり、ここで、Ｒ８はＣ３−１８アルキニルである。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物があり、ここで、Ｒ８はＣ３−１２アルキニルである。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物があり、ここで、Ｒ８はＣ６−１２アルキニルである。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物があり、ここで、Ｒ８はＣ６−１０アルキニルである。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物があり、ここで、Ｒ８はＣ８−１０アルキニルである。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物があり、ここで、Ｒ８はＣ３−２２ハロアルキルである。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物があり、ここで、Ｒ８はＣ３−１８ハロアルキルである。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物があり、ここで、Ｒ８はＣ３−１２ハロアルキルである。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物があり、ここで、Ｒ８はＣ６−１２ハロアルキルである。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物があり、ここで、Ｒ８はＣ６−１０ハロアルキルである。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物があり、ここで、Ｒ８はＣ８−１０ハロアルキルである。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物があり、ここで、Ｒ８はＣ３−８シクロアルキルである。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物があり、ここで、Ｒ８はＣ３−６シクロアルキルである。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物があり、ここで、Ｒ８は１、２、３、または４つのＲ１４で随意に置換されたＣ６−１０アリールである。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物があり、ここで、Ｒ８はＣ６−１２ハロアルキルである。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物があり、ここで、Ｒ８は１または２つのＲ１４で随意に置換されたＣ６−１０アリールである。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物があり、ここで、Ｒ８は１、２、３、または４つのＲ１４で随意に置換されたフェニルである。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物があり、ここで、Ｒ８は非置換のフェニルである。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物があり、ここで、Ｒ８は１または２つのＲ１４で随意に置換されたフェニルである。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物があり、ここで、Ｒ８は、１、２、３、または４つのＲ１４で随意に置換された−Ｃ１−８アルキル−Ｃ６−１０アリールである。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物があり、ここで、Ｒ８は非置換の−Ｃ１−８アルキル−Ｃ６−１０アリールである。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物があり、ここで、Ｒ８は１または２つのＲ１４で置換された−Ｃ１−８アルキル−Ｃ６−１０アリールである。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物があり、ここで、Ｒ８は、１、２、３、または４つのＲ１４で随意に置換された−ＣＨ２−フェニルである。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物があり、ここで、Ｒ８は非置換の−ＣＨ２−フェニルである。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物があり、ここで、Ｒ８は１または２つのＲ１４で置換された−ＣＨ２−フェニルである。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物があり、ここで、Ｒ８は１、２、３、または４つのＲ１４で随意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロアリールである。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物があり、ここで、Ｒ８は非置換のＣ２−９ヘテロアリールである。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物があり、ここで、Ｒ８は１または２つのＲ１４で置換されたＣ２−９ヘテロアリールである。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物があり、ここで、Ｒ８は、１、２、３、または４つのＲ１４で随意に置換された−ＣＨ２−Ｃ２−９ヘテロアリールである。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物があり、ここで、Ｒ８は非置換の−ＣＨ２−Ｃ２−９ヘテロアリールである。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物があり、ここで、Ｒ８は１または２つのＲ１４で置換された−ＣＨ２−Ｃ２−９ヘテロアリールである。
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物があり、ここで、Ｒ３はＨである。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物があり、ここで、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）Ｒ９である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物があり、ここで、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり、および、Ｒ９はＣ１−１０アルキルである。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物があり、ここで、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり、および、Ｒ９はＣ１−６アルキルである。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物があり、ここで、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり、および、Ｒ９はＣ１−４アルキルである。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物があり、ここで、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり、および、Ｒ９は−ＣＨ３である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物があり、ここで、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり、および、Ｒ９は−ＣＨ２ＣＨ３である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物があり、ここで、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物があり、ここで、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９であり、および、Ｒ９はＣ１−１０アルキルである。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物があり、ここで、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９であり、および、Ｒ９はＣ１−６アルキルである。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物があり、ここで、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９であり、および、Ｒ９はＣ１−４アルキルである。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物があり、ここで、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９であり、および、Ｒ９は−ＣＨ３である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物があり、ここで、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９であり、および、Ｒ９は−ＣＨ２ＣＨ３である。
いくつかの実施形態では、以下の式（Ｉａ）の構造を有する式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩があり；
Ｒ３は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９であり；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ３−２２アルキル、Ｃ３−２２アルケニル、Ｃ３−２２アルキニル、Ｃ３−２２ハロアルキル、−Ｃ１−４アルキル−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、−Ｃ１−８アルキル−Ｃ６−１０アリール、Ｃ２−９ヘテロアリール、または−Ｃ１−８アルキル−Ｃ２−９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ６−１０アリール、−Ｃ１−８アルキル−Ｃ６−１０アリール、Ｃ２−９ヘテロアリール、または−Ｃ１−８アルキル−Ｃ２−９ヘテロアリールは、１、２、３、または４つのＲ１４で随意に置換され；
Ｒ６は、Ｃ３−２２アルキル、Ｃ３−２２アルケニル、Ｃ３−２２アルキニル、Ｃ３−２２ハロアルキル、−Ｃ１−４アルキル−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、−Ｃ１−８アルキル−Ｃ６−１０アリール、Ｃ２−９ヘテロアリール、または−Ｃ１−８アルキル−Ｃ２−９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ６−１０アリール、−Ｃ１−８アルキル−Ｃ６−１０アリール、Ｃ２−９ヘテロアリール、または−Ｃ１−８アルキル−Ｃ２−９ヘテロアリールは、１、２、３、または４つのＲ１４で随意に置換され；
Ｒ８は、Ｃ３−２２アルキル、Ｃ３−２２アルケニル、Ｃ３−２２アルキニル、Ｃ３−２２ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、−Ｃ１−８アルキル−Ｃ６−１０アリール、Ｃ２−９ヘテロアリール、または−Ｃ１−８アルキル−Ｃ２−９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ６−１０アリール、−Ｃ１−８アルキル−Ｃ６−１０アリール、Ｃ２−９ヘテロアリール、または−Ｃ１−８アルキル−Ｃ２−９ヘテロアリールは、１、２、３、または４つのＲ１４で随意に置換され；
Ｒ９はＣ１−１２アルキルであり；
Ｒ１３はそれぞれ独立して、Ｃ１−１２アルキルから選択され；ならびに、
Ｒ１４はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ１−８アルコキシ、および−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３から選択される。
別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物があり、ここで、Ｒ５はＣ３−２２アルキルであり、および、Ｒ６はＣ３−２２アルキルである。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物があり、ここで、Ｒ５はＣ３−１８アルキルであり、および、Ｒ６はＣ３−１８アルキルである。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物があり、ここで、Ｒ５はＣ３−１５アルキルであり、および、Ｒ６はＣ３−１５アルキルである。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物があり、ここで、Ｒ５はＣ６−１５アルキルであり、および、Ｒ６はＣ６−１５アルキルである。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物があり、ここで、Ｒ５はＣ６−１２アルキルであり、および、Ｒ６はＣ６−１２アルキルである。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物があり、ここで、Ｒ５はＣ６−１０アルキルであり、および、Ｒ６はＣ６−１０アルキルである。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物があり、ここで、Ｒ５はＣ３−２２アルケニルであり、および、Ｒ６はＣ３−２２アルケニルである。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物があり、ここで、Ｒ５はＣ３−１８アルケニルであり、および、Ｒ６はＣ３−１８アルケニルである。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物があり、ここで、Ｒ５はＣ３−１５アルケニルであり、および、Ｒ６はＣ３−１５アルケニルである。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物があり、ここで、Ｒ５はＣ６−１５アルケニルであり、および、Ｒ６はＣ６−１５アルケニルである。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物があり、ここで、Ｒ５はＣ６−１２アルケニルであり、および、Ｒ６はＣ６−１２アルケニルである。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物があり、ここで、Ｒ５はＣ６−１０アルケニルであり、および、Ｒ６はＣ６−１０アルケニルである。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物があり、ここで、Ｒ５はＣ３−２２アルキニルであり、および、Ｒ６はＣ３−２２アルキニルである。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物があり、ここで、Ｒ５はＣ３−１８アルキニルであり、および、Ｒ６はＣ３−１８アルキニルである。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物があり、ここで、Ｒ５はＣ３−１５アルキニルであり、および、Ｒ６はＣ３−１５アルキニルである。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物があり、ここで、Ｒ５はＣ６−１５アルキニルであり、および、Ｒ６はＣ６−１５アルキニルである。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物があり、ここで、Ｒ５はＣ６−１２アルキニルであり、および、Ｒ６はＣ６−１２アルキニルである。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物があり、ここで、Ｒ５はＣ６−１０アルキニルであり、および、Ｒ６はＣ６−１０アルキニルである。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物があり、ここで、Ｒ５はＣ３−２２ハロアルキルであり、および、Ｒ６はＣ３−２２ハロアルキルである。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物があり、ここで、Ｒ５はＣ３−１８ハロアルキルであり、および、Ｒ６はＣ３−１８ハロアルキルである。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物があり、ここで、Ｒ５はＣ３−１５ハロアルキルであり、および、Ｒ６はＣ３−１５ハロアルキルである。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物があり、ここで、Ｒ５はＣ６−１５ハロアルキルであり、および、Ｒ６はＣ６−１５ハロアルキルである。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物があり、ここで、Ｒ５はＣ６−１２ハロアルキルであり、および、Ｒ６はＣ６−１２ハロアルキルである。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物があり、ここで、Ｒ５はＣ６−１０ハロアルキルであり、および、Ｒ６はＣ６−１０ハロアルキルである。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物があり、ここで、Ｒ５は−Ｃ１−４アルキル−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−８アルキルであり、および、Ｒ６は−Ｃ１−４アルキル−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−８アルキルである。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物があり、ここで、Ｒ５は−Ｃ１−２アルキル−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−８アルキルであり、および、Ｒ６は−Ｃ１−２アルキル−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−８アルキルである。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物があり、ここで、Ｒ５は−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−８アルキルであり、および、Ｒ６は−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−８アルキルである。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物があり、ここで、Ｒ５は−Ｃ１−４アルキル−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルであり、および、Ｒ６はＣ１−４アルキル−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルである。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物があり、ここで、Ｒ５は−Ｃ１−２アルキル−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルであり、および、Ｒ６は−Ｃ１−２アルキル−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルである。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物があり、ここで、Ｒ５は−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルであり、および、Ｒ６は−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルである。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物があり、ここで、Ｒ５は−Ｃ１−４アルキル−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキルであり、および、Ｒ６はＣ１−４アルキル−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキルである。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物があり、ここで、Ｒ５は−Ｃ１−２アルキル−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキルであり、および、Ｒ６は−Ｃ１−２アルキル−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキルである。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物があり、ここで、Ｒ５は−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキルであり、および、Ｒ６は−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキルである。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物があり、ここで、Ｒ５は−Ｃ１−４アルキル−ＯＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３であり、および、Ｒ６は−Ｃ１−４アルキル−ＯＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３である。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物があり、ここで、Ｒ５は−Ｃ１−２アルキル−ＯＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３であり、および、Ｒ６は−Ｃ１−２アルキル−ＯＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３である。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物があり、ここで、Ｒ５は−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３であり、および、Ｒ６は−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３である。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物があり、ここで、Ｒ５はＣ３−８シクロアルキルであり、および、Ｒ６はＣ３−８シクロアルキルである。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物があり、ここで、Ｒ５はＣ３−６シクロアルキルであり、および、Ｒ６はＣ３−６シクロアルキルである。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物があり、ここで、Ｒ５は非置換のＣ６−１０アリールであり、および、Ｒ６は非置換のＣ６−１０アリールである。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物があり、ここで、Ｒ５は１または２つのＲ１４で置換されたＣ６−１０アリールであり、および、Ｒ６は１または２つのＲ１４で置換されたＣ６−１０アリールである。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物があり、ここで、Ｒ５は非置換のフェニルであり、および、Ｒ６は非置換のフェニルである。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物があり、ここで、Ｒ５は１または２つのＲ１４で置換されたフェニルであり
、および、Ｒ６は１または２つのＲ１４で置換されたフェニルである。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物があり、ここで、Ｒ５は非置換の−Ｃ１−８アルキル−Ｃ６−１０アリールであり、および、Ｒ６は非置換の−Ｃ１−８アルキル−Ｃ６−１０アリールである。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物があり、ここで、Ｒ５は１または２つのＲ１４で置換された−Ｃ１−８アルキル−Ｃ６−１０アリールであり、および、Ｒ６は１または２つのＲ１４で置換される−Ｃ１−８アルキル−Ｃ６−１０アリールである。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物があり、ここで、Ｒ５は非置換の−ＣＨ２−フェニルであり、および、Ｒ６は非置換の−ＣＨ２−フェニルである。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物があり、ここで、Ｒ５は１または２つのＲ１４で置換された−ＣＨ２−フェニルであり、および、Ｒ６は１または２つのＲ１４で置換された−ＣＨ２−フェニルである。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物があり、ここで、Ｒ５は非置換のＣ２−９ヘテロアリールであり、および、Ｒ６は非置換のＣ２−９ヘテロアリールである。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物があり、ここで、Ｒ５は１または２つのＲ１４で置換されたＣ２−９ヘテロアリールであり、および、Ｒ６は１または２つのＲ１４で置換されたＣ２−９ヘテロアリールである。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物があり、ここで、Ｒ５は非置換の−Ｃ１−８アルキル−Ｃ２−９ヘテロアリールであり、および、Ｒ６は非置換の−Ｃ１−８アルキル−Ｃ２−９ヘテロアリールである。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物があり、ここで、Ｒ５は１または２つのＲ１４で置換された−Ｃ１−８アルキル−Ｃ２−９ヘテロアリールであり、および、Ｒ６は１または２つのＲ１４で置換された−Ｃ１−８アルキル−Ｃ２−９ヘテロアリールである。
、および、Ｒ６は１または２つのＲ１４で置換されたフェニルである。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物があり、ここで、Ｒ５は非置換の−Ｃ１−８アルキル−Ｃ６−１０アリールであり、および、Ｒ６は非置換の−Ｃ１−８アルキル−Ｃ６−１０アリールである。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物があり、ここで、Ｒ５は１または２つのＲ１４で置換された−Ｃ１−８アルキル−Ｃ６−１０アリールであり、および、Ｒ６は１または２つのＲ１４で置換される−Ｃ１−８アルキル−Ｃ６−１０アリールである。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物があり、ここで、Ｒ５は非置換の−ＣＨ２−フェニルであり、および、Ｒ６は非置換の−ＣＨ２−フェニルである。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物があり、ここで、Ｒ５は１または２つのＲ１４で置換された−ＣＨ２−フェニルであり、および、Ｒ６は１または２つのＲ１４で置換された−ＣＨ２−フェニルである。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物があり、ここで、Ｒ５は非置換のＣ２−９ヘテロアリールであり、および、Ｒ６は非置換のＣ２−９ヘテロアリールである。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物があり、ここで、Ｒ５は１または２つのＲ１４で置換されたＣ２−９ヘテロアリールであり、および、Ｒ６は１または２つのＲ１４で置換されたＣ２−９ヘテロアリールである。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物があり、ここで、Ｒ５は非置換の−Ｃ１−８アルキル−Ｃ２−９ヘテロアリールであり、および、Ｒ６は非置換の−Ｃ１−８アルキル−Ｃ２−９ヘテロアリールである。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物があり、ここで、Ｒ５は１または２つのＲ１４で置換された−Ｃ１−８アルキル−Ｃ２−９ヘテロアリールであり、および、Ｒ６は１または２つのＲ１４で置換された−Ｃ１−８アルキル−Ｃ２−９ヘテロアリールである。
別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物があり、ここで、Ｒ５はＨであり、および、Ｒ６はＣ３−２２アルキルである。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物があり、ここで、Ｒ５はＨであり、および、Ｒ６はＣ３−１８アルキルである。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物があり、ここで、Ｒ５はＨであり、および、Ｒ６はＣ６−１５アルキルである。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物があり、ここで、Ｒ５はＨであり、および、Ｒ６はＣ６−１０アルキルである。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物があり、ここで、Ｒ５はＨであり、および、Ｒ６はＣ３−２２アルケニルである。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物があり、ここで、Ｒ５はＨであり、および、Ｒ６はＣ３−１８アルケニルである。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物があり、ここで、Ｒ５はＨであり、および、Ｒ６はＣ６−１５アルケニルである。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物があり、ここで、Ｒ５はＨであり、および、Ｒ６はＣ６−１０アルケニルである。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物があり、ここで、Ｒ５はＨであり、および、Ｒ６はＣ３−２２アルキニルである。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物があり、ここで、Ｒ５はＨであり、および、Ｒ６はＣ３−１８アルキニルである。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物があり、ここで、Ｒ５はＨであり、および、Ｒ６はＣ６−１５アルキニルである。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物があり、ここで、Ｒ５はＨであり、および、Ｒ６はＣ６−１０アルキニルである。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物があり、ここで、Ｒ５はＨであり、および、Ｒ６はＣ３−２２ハロアルキルである。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物があり、ここで、Ｒ５はＨであり、および、Ｒ６はＣ３−１８ハロアルキルである。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物があり、ここで、Ｒ５はＨであり、および、Ｒ６はＣ６−１５ハロアルキルである。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物があり、ここで、Ｒ５はＨであり、および、Ｒ６はＣ６−１０ハロアルキルである。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物があり、ここで、Ｒ５はＨであり、および、Ｒ６は−Ｃ１−４アルキル−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−８アルキルである。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物があり、ここで、Ｒ５はＨであり、および、Ｒ６は−Ｃ１−２アルキル−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−８アルキルである。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物があり、ここで、Ｒ５はＨであり、および、Ｒ６は−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−８アルキルである。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物があり、ここで、Ｒ５はＨであり、および、Ｒ６は−Ｃ１−４アルキル−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキルである。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物があり、ここで、Ｒ５はＨであり、および、Ｒ６は−Ｃ１−２アルキル−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキルである。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物があり、ここで、Ｒ５はＨであり、および、Ｒ６は−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキルである。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物があり、ここで、Ｒ５はＨであり、および、Ｒ６は−Ｃ１−４アルキル−ＯＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３である。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物があり、ここで、Ｒ５はＨであり、および、Ｒ６は−Ｃ１−２アルキル−ＯＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３である。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物があり、ここで、Ｒ５はＨであり、および、Ｒ６は−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３である。
別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物があり、ここで、Ｒ８はＣ３−２２アルキルである。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物があり、ここで、Ｒ８はＣ３−１８アルキルである。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物があり、ここで、Ｒ８はＣ３−１２アルキルである。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物があり、ここで、Ｒ８はＣ６−１２アルキルである。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物があり、ここで、Ｒ８はＣ６−１０アルキルである。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物があり、ここで、Ｒ８はＣ８−１０アルキルである。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物があり、ここで、Ｒ８は−（ＣＨ２）２ＣＨ３である。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物があり、ここで、Ｒ８は−（ＣＨ２）３ＣＨ３である。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物があり、ここで、Ｒ８は−（ＣＨ２）４ＣＨ３である。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物があり、ここで、Ｒ８は−（ＣＨ２）５ＣＨ３である。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物があり、ここで、Ｒ８は−（ＣＨ２）６ＣＨ３である。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物があり、ここで、Ｒ８は−（ＣＨ２）７ＣＨ３である。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物があり、ここで、Ｒ８は−（ＣＨ２）８ＣＨ３である。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物があり、ここで、Ｒ８は−（ＣＨ２）９ＣＨ３である。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物があり、ここで、Ｒ８は−（ＣＨ２）１０ＣＨ３である。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物があり、ここで、Ｒ８は−（ＣＨ２）１１ＣＨ３である。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物があり、ここで、Ｒ８は−（ＣＨ２）１２ＣＨ３である。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物があり、ここで、Ｒ８は−（ＣＨ２）１３ＣＨ３である。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物があり、ここで、Ｒ８は−（ＣＨ２）１４ＣＨ３である。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物があり、ここで、Ｒ８は−（ＣＨ２）１５ＣＨ３である。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物があり、ここで、Ｒ８は−（ＣＨ２）１６ＣＨ３である。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物があり、ここで、Ｒ８は−（ＣＨ２）１７ＣＨ３である。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物があり、ここで、Ｒ８はＣ３−２２アルケニルである。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物があり、ここで、Ｒ８はＣ３−１８アルケニルである。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物があり、ここで、Ｒ８はＣ３−１２アルケニルである。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物があり、ここで、Ｒ８はＣ６−１２アルケニルである。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物があり、ここで、Ｒ８はＣ６−１０アルケニルである。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物があり、ここで、Ｒ８はＣ８−１０アルケニルである。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物があり、ここで、Ｒ８はＣ３−２２アルキニルである。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物があり、ここで、Ｒ８はＣ３−１８アルキニルである。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物があり、ここで、Ｒ８はＣ３−１２アルキニルである。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物があり、ここで、Ｒ８はＣ６−１２アルキニルである。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物があり、ここで、Ｒ８はＣ６−１０アルキニルである。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物があり、ここで、Ｒ８はＣ８−１０アルキニルである。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物があり、ここで、Ｒ８はＣ３−２２ハロアルキルである。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物があり、ここで、Ｒ８はＣ３−１８ハロアルキルである。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物があり、ここで、Ｒ８はＣ３−１２ハロアルキルである。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物があり、ここで、Ｒ８はＣ６−１２ハロアルキルである。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物があり、ここで、Ｒ８はＣ６−１０ハロアルキルである。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物があり、ここで、Ｒ８はＣ８−１０ハロアルキルである。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物があり、ここで、Ｒ８はＣ３−８シクロアルキルである。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物があり、ここで、Ｒ８はＣ３−６シクロアルキルである。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物があり、ここで、Ｒ８は１、２、３、または４つのＲ１４で随意に置換されたＣ６−１０アリールである。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物があり、ここで、Ｒ８はＣ６−１０アリールである。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物があり、ここで、Ｒ８は１または２つのＲ１４で随意に置換されたＣ６−１０アリールである。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物があり、ここで、Ｒ８は１、２、３、または４つのＲ１４で随意に置換されたフェニルである。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物があり、ここで、Ｒ８は非置換のフェニルである。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物があり、ここで、Ｒ８は１または２つのＲ１４で随意に置換されたフェニルである。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物があり、ここで、Ｒ８は、１、２、３、または４つのＲ１４で随意に置換された−Ｃ１−８アルキル−Ｃ６−１０アリールである。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物があり、ここで、Ｒ８は非置換の−Ｃ１−８アルキル−Ｃ６−１０アリールである。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物があり、ここで、Ｒ８は１または２つのＲ１４で置換された−Ｃ１−８アルキル−Ｃ６−１０アリールである。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物があり、ここで、Ｒ８は、１、２、３、または４つのＲ１４で随意に置換された−ＣＨ２−フェニルである。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物があり、ここで、Ｒ８は非置換の−ＣＨ２−フェニルである。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物があり、ここで、Ｒ８は１または２つのＲ１４で置換された−ＣＨ２−フェニルである。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物があり、ここで、Ｒ８は１、２、３、または４つのＲ１４で随意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロアリールである。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物があり、ここで、Ｒ８は非置換のＣ２−９ヘテロアリールである。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物があり、ここで、Ｒ８は１または２つのＲ１４で置換されたＣ２−９ヘテロアリールである。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物があり、ここで、Ｒ８は、１、２、３、または４つのＲ１４で随意に置換された−ＣＨ２−Ｃ２−９ヘテロアリールである。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物があり、ここで、Ｒ８は非置換の−ＣＨ２−Ｃ２−９ヘテロアリールである。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物があり、ここで、Ｒ８は１または２つのＲ１４で置換された−ＣＨ２−Ｃ２−９ヘテロアリールである。
別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物があり、ここで、Ｒ３はＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９である。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物があり、ここで、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）Ｒ９である。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物があり、ここで、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり、および、Ｒ９はＣ１−１０アルキルである。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物があり、ここで、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり、および、Ｒ９はＣ１−６アルキルである。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物があり、ここで、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり、および、Ｒ９はＣ１−４アルキルである。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物があり、ここで、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり、および、Ｒ９は−ＣＨ３である。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物があり、ここで、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり、および、Ｒ９は−ＣＨ２ＣＨ３である。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物があり、ここで、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９である。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物があり、ここで、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９であり、および、Ｒ９はＣ１−１０アルキルである。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物があり、ここで、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９であり、および、Ｒ９はＣ１−６アルキルである。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物があり、ここで、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９であり、および、Ｒ９はＣ１−４アルキルである。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物があり、ここで、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９であり、および、Ｒ９は−ＣＨ３である。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物があり、ここで、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９であり、および、Ｒ９は−ＣＨ２ＣＨ３である。
いくつかの実施形態では、以下の式（Ｉｂ）の構造を有する式（Ｉ）の化合物があり；
Ｒ３は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９であり；
Ｒ８は、Ｃ３−２２アルキル、Ｃ３−２２アルケニル、Ｃ３−２２アルキニル、Ｃ３−２２ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、−Ｃ１−８アルキル−Ｃ６−１０アリール、Ｃ２−９ヘテロアリール、または−Ｃ１−８アルキル−Ｃ２−９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ６−１０アリール、−Ｃ１−８アルキル−Ｃ６−１０アリール、Ｃ２−９ヘテロアリール、または−Ｃ１−８アルキル−Ｃ２−９ヘテロアリールは、１、２、３、または４つのＲ１４で随意に置換され；
Ｒ９はＣ１−１２アルキルであり；
Ｒ１０とＲ１１はそれぞれ独立して、ＨまたはＣ１−１２アルキルであり；あるいは、Ｒ１０とＲ１１は、５員または６員のシクロアルキル環、あるいは５員または６員のヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで、５員または６員のシクロアルキル環あるいは５員または６員のヘテロシクロアルキル環は、１または２つのＲ１３で随意に置換され；
Ｒ１２はＨまたはＣ１−１２アルキルであり；
Ｒ１３はそれぞれ独立して、Ｃ１−１２アルキルから選択され；
Ｒ１４はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ１−８アルコキシ、および−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３から選択され；ならびに、
ｍは０または１である。
別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物があり、ここで、ｍは１である。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物があり、ここで、ｍは１であり、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２はそれぞれＨである。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物があり、ここで、ｍは１であり、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２はそれぞれＣ１−１２アルキルである。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物があり、ここで、ｍは１であり、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２はそれぞれＣ１−４アルキルである。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物があり、ここで、ｍは１であり、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２はそれぞれ−ＣＨ３である。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物があり、ここで、ｍは１であり、Ｒ１０はＣ１−１２アルキルであり、Ｒ１１とＲ１２はそれぞれＨである。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物があり、ここで、ｍは１であり、Ｒ１０はＣ１−４アルキルであり、Ｒ１１とＲ１２はそれぞれＨである。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物があり、ここで、ｍは１であり、Ｒ１０は−ＣＨ３であり、Ｒ１１とＲ１２はそれぞれＨである。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物があり、ここで、ｍは１であり、Ｒ１１はＣ１−１２アルキルであり、Ｒ１０とＲ１２はそれぞれＨである。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物があり、ここで、ｍは１であり、Ｒ１１はＣ１−４アルキルであり、Ｒ１０とＲ１２はそれぞれＨである。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物があり、ここで、ｍは１であり、Ｒ１１は−ＣＨ３であり、Ｒ１０とＲ１２はそれぞれＨである。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物があり、ここで、ｍは１であり、Ｒ１０はＨであり、Ｒ１１とＲ１２はそれぞれＣ１−１２アルキルである。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物があり、ここで、ｍは１であり、Ｒ１０はＨであり、Ｒ１１とＲ１２はそれぞれＣ１−４アルキルである。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物があり、ここで、ｍは１であり、Ｒ１０はＨであり、Ｒ１１とＲ１２はそれぞれ−ＣＨ３である。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物があり、ここで、ｍは１であり、Ｒ１１はＨであり、Ｒ１０とＲ１２はそれぞれＣ１−１２アルキルである。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物があり、ここで、ｍは１であり、Ｒ１１はＨであり、Ｒ１０とＲ１２はそれぞれＣ１−４アルキルである。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物があり、ここで、ｍは１であり、Ｒ１１はＨであり、Ｒ１０とＲ１２はそれぞれ−ＣＨ３である。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物があり、ここで、ｍは１であり、Ｒ１２はＨであり、Ｒ１０とＲ１１は、５員または６員のシクロアルキル環あるいは５員または６員のヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで、５員または６員のシクロアルキル環あるいは５員または６員のヘテロシクロアルキル環は、１または２つのＲ１３で随意に置換される。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物があり、ここで、ｍは１であり、Ｒ１２はＨであり、Ｒ１０とＲ１１は、１または２つのＲ１３で随意に置換された５員または６員のシクロアルキル環を形成する。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物があり、ここで、ｍは１であり、Ｒ１２はＨであり、Ｒ１０とＲ１１は、１または２つのＲ１３で随意に置換された５員または６員のヘテロシクロアルキル環を形成する。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物があり、ここで、ｍは１であり、Ｒ１２はＣ１−１２アルキルであり、Ｒ１０とＲ１１は、５員または６員のシクロアルキル環あるいは５員または６員のヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで、５員または６員のシクロアルキル環あるいは５員または６員のヘテロシクロアルキル環は、１または２つのＲ１３で随意に置換される。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物があり、ここで、ｍは１であり、Ｒ１２はＣ１−１２アルキルであり、Ｒ１０とＲ１１は、１または２つのＲ１３で随意に置換された５員または６員のシクロアルキル環を形成する。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物があり、ここで、ｍは１であり、Ｒ１２はＣ１−１２アルキルであり、Ｒ１０とＲ１１は、１または２つのＲ１３で随意に置換された５員または６員のヘテロシクロアルキル環を形成する。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物があり、ここで、ｍが０である。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物があり、ここで、ｍは０であり、Ｒ１０とＲ１１はそれぞれＨである。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物があり、ここで、ｍは０であり、Ｒ１０とＲ１１はそれぞれＣ１−１２アルキルである。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物があり、ここで、ｍは０であり、Ｒ１０とＲ１１はそれぞれＣ１−４アルキルである。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物があり、ここで、ｍは０であり、Ｒ１０とＲ１１はそれぞれ−ＣＨ３である。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物があり、ここで、ｍは０であり、Ｒ１０はＨであり、および、Ｒ１１はＣ１−１２アルキルである。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物があり、ここで、ｍは０であり、Ｒ１０はＨであり、および、Ｒ１１はＣ１−４アルキルである。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物があり、ここで、ｍは０であり、Ｒ１０はＨであり、および、Ｒ１１は−ＣＨ３である。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物があり、ここで、ｍは０であり、Ｒ１０はＣ１−１２アルキルであり、および、Ｒ１１はＨである。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物があり、ここで、ｍは０であり、Ｒ１０はＣ１−４アルキルであり、および、Ｒ１１はＨである。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物があり、ここで、ｍは０であり、Ｒ１０は−ＣＨ３であり、および、Ｒ１１はＨである。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物があり、ここで、ｍは０であり、Ｒ１０とＲ１１は、５員または６員のシクロアルキル環あるいは５員または６員のヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで、５員または６員のシクロアルキル環あるいは５員または６員のヘテロシクロアルキル環は、１または２つのＲ１３で随意に置換される。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物があり、ここで、ｍは０であり、Ｒ１０とＲ１１は、１または２つのＲ１３で随意に置換された５員または６員のシクロアルキル環を形成する。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物があり、ここで、ｍは０であり、Ｒ１０とＲ１１は、１または２つのＲ１３で随意に置換された５員または６員のヘテロシクロアルキル環を形成する。
別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物があり、ここで、Ｒ８はＣ３−２２アルキルである。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物があり、ここで、Ｒ８はＣ３−１８アルキルである。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物があり、ここで、Ｒ８はＣ３−１２アルキルである。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物があり、ここで、Ｒ８はＣ６−１２アルキルである。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物があり、ここで、Ｒ８はＣ６−１０アルキルである。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物があり、ここで、Ｒ８はＣ８−１０アルキルである。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物があり、ここで、Ｒ８は−（ＣＨ２）２ＣＨ３である。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物があり、ここで、Ｒ８は−（ＣＨ２）３ＣＨ３である。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物があり、ここで、Ｒ８は−（ＣＨ２）４ＣＨ３である。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物があり、ここで、Ｒ８は−（ＣＨ２）５ＣＨ３である。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物があり、ここで、Ｒ８は−（ＣＨ２）６ＣＨ３である。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物があり、ここで、Ｒ８は−（ＣＨ２）７ＣＨ３である。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物があり、ここで、Ｒ８は−（ＣＨ２）８ＣＨ３である。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物があり、ここで、Ｒ８は−（ＣＨ２）９ＣＨ３である。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物があり、ここで、Ｒ８は−（ＣＨ２）１０ＣＨ３である。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物があり、ここで、Ｒ８は−（ＣＨ２）１１ＣＨ３である。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物があり、ここで、Ｒ８は−（ＣＨ２）１２ＣＨ３である。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物があり、ここで、Ｒ８は−（ＣＨ２）１３ＣＨ３である。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物があり、ここで、Ｒ８は−（ＣＨ２）１４ＣＨ３である。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物があり、ここで、Ｒ８は−（ＣＨ２）１５ＣＨ３である。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物があり、ここで、Ｒ８は−（ＣＨ２）１６ＣＨ３である。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物があり、ここで、Ｒ８は−（ＣＨ２）１７ＣＨ３である。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物があり、ここで、Ｒ８はＣ３−２２アルケニルである。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物があり、ここで、Ｒ８はＣ３−１８アルケニルである。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物があり、ここで、Ｒ８はＣ３−１２アルケニルである。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物があり、ここで、Ｒ８はＣ６−１２アルケニルである。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物があり、ここで、Ｒ８はＣ６−１０アルケニルである。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物があり、ここで、Ｒ８はＣ８−１０アルケニルである。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物があり、ここで、Ｒ８はＣ３−２２アルキニルである。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物があり、ここで、Ｒ８はＣ３−１８アルキニルである。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物があり、ここで、Ｒ８はＣ３−１２アルキニルである。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物があり、ここで、Ｒ８はＣ６−１２アルキニルである。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物があり、ここで、Ｒ８はＣ６−１０アルキニルである。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物があり、ここで、Ｒ８はＣ８−１０アルキニルである。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物があり、ここで、Ｒ８はＣ３−２２ハロアルキルである。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物があり、ここで、Ｒ８はＣ３−１８ハロアルキルである。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物があり、ここで、Ｒ８はＣ３−１２ハロアルキルである。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物があり、ここで、Ｒ８はＣ６−１２ハロアルキルである。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物があり、ここで、Ｒ８はＣ６−１０ハロアルキルである。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物があり、ここで、Ｒ８はＣ８−１０ハロアルキルである。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物があり、ここで、Ｒ８はＣ３−８シクロアルキルである。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物があり、ここで、Ｒ８はＣ３−６シクロアルキルである。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物があり、ここで、Ｒ８は１、２、３、または４つのＲ１４で随意に置換されたＣ６−１０アリールである。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物があり、ここで、Ｒ８はＣ６−１０アリールである。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物があり、ここで、Ｒ８は１または２つのＲ１４で随意に置換されたＣ６−１０アリールである。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物があり、ここで、Ｒ８は１、２、３、または４つのＲ１４で随意に置換されたフェニルである。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物があり、ここで、Ｒ８は非置換のフェニルである。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物があり、ここで、Ｒ８は１または２つのＲ１４で随意に置換されたフェニルである。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物があり、ここで、Ｒ８は、１、２、３、または４つのＲ１４で随意に置換された−Ｃ１−８アルキル−Ｃ６−１０アリールである。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物があり、ここで、Ｒ８は非置換の−Ｃ１−８アルキル−Ｃ６−１０アリールである。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物があり、ここで、Ｒ８は１または２つのＲ１４で置換された−Ｃ１−８アルキル−Ｃ６−１０アリールである。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物があり、ここで、Ｒ８は、１、２、３、または４つのＲ１４で随意に置換された−ＣＨ２−フェニルである。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物があり、ここで、Ｒ８は非置換の−ＣＨ２−フェニルである。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物があり、ここで、Ｒ８は１または２つのＲ１４で置換された−ＣＨ２−フェニルである。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物があり、ここで、Ｒ８は１、２、３、または４つのＲ１４で随意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロアリールである。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物があり、ここで、Ｒ８は非置換のＣ２−９ヘテロアリールである。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物があり、ここで、Ｒ８は１または２つのＲ１４で置換されたＣ２−９ヘテロアリールである。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物があり、ここで、Ｒ８は、１、２、３、または４つのＲ１４で随意に置換された−ＣＨ２−Ｃ２−９ヘテロアリールである。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物があり、ここで、Ｒ８は非置換の−ＣＨ２−Ｃ２−９ヘテロアリールである。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物があり、ここで、Ｒ８は１または２つのＲ１４で置換された−ＣＨ２−Ｃ２−９ヘテロアリールである。
別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物があり、ここで、Ｒ３はＨである。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物があり、ここで、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）Ｒ９である。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物があり、ここで、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり、および、Ｒ９はＣ１−１０アルキルである。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物があり、ここで、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり、および、Ｒ９はＣ１−６アルキルである。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物があり、ここで、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり、および、Ｒ９はＣ１−４アルキルである。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物があり、ここで、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり、および、Ｒ９は−ＣＨ３である。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物があり、ここで、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり、および、Ｒ９は−ＣＨ２ＣＨ３である。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物があり、ここで、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９である。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物があり、ここで、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９であり、および、Ｒ９はＣ１−１０アルキルである。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物があり、ここで、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９であり、および、Ｒ９はＣ１−６アルキルである。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物があり、ここで、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９であり、および、Ｒ９はＣ１−４アルキルである。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物があり、ここで、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９であり、および、Ｒ９は−ＣＨ３である。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物があり、ここで、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９であり、および、Ｒ９は−ＣＨ２ＣＨ３である。
いくつかの実施形態では、以下の式（Ｉｃ）の構造を有する式（Ｉ）の化合物があり；
Ｒ３は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９であり；
Ｒ７はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、およびＣ１−８アルコキシから選択され；
Ｒ８は、Ｃ３−２２アルキル、Ｃ３−２２アルケニル、Ｃ３−２２アルキニル、Ｃ３−２２ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、−Ｃ１−８アルキル−Ｃ６−１０アリール、Ｃ２−９ヘテロアリール、または−Ｃ１−８アルキル−Ｃ２−９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ６−１０アリール、−Ｃ１−８アルキル−Ｃ６−１０アリール、Ｃ２−９ヘテロアリール、または−Ｃ１−８アルキル−Ｃ２−９ヘテロアリールは、１、２、３、または４つのＲ１４で随意に置換され；
Ｒ９はＣ１−１２アルキルであり；
Ｒ１３はそれぞれ独立して、Ｃ１−１２アルキルから選択され；
Ｒ１４はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ１−８アルコキシ、および−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３から選択され；
ｎは０、１、２、３、または４であり；ならびに、
ｐは０または１である。
いくつかの実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ここで、ｐは１である。別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物があり、ここで、ｐは１であり、および、ｎは０である。別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物があり、ここで、ｐは１であり、および、ｎは１、２、３、または４である。別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物があり、ここで、ｐは１であり、ｎは１、２、３、または４であり、Ｒ７はそれぞれ独立して、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、およびＣ１−８アルコキシから選択される。別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物があり、ここで、ｐは１であり、および、ｎは１または２である。別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物があり、ここで、ｐは１であり、ｎは１または２であり、Ｒ７はそれぞれ独立して、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、およびＣ１−８アルコキシから選択される。別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物があり、ここで、ｐは１であり、および、ｎは２である。別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物があり、ここで、ｐは１であり、ｎは２であり、Ｒ７はそれぞれ独立して、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、およびＣ−８アルコキシから選択される。別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物があり、ここで、ｐは１であり、および、ｎは１である。別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物があり、ここで、ｐは１であり、ｎは１であり、Ｒ７はＣ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、およびＣ−８アルコキシから選択される。別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物があり、ここで、ｐは１であり、ｎは１であり、およびＲ７はハロゲンである。別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物があり、ここで、ｐは１であり、ｎは１であり、およびＲ７はＣ１−８アルキルである。別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物があり、ここで、ｐは１であり、ｎは１であり、およびＲ７はＣ１−８ハロアルキルである。別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物があり、ここで、ｐは１であり、ｎは１であり、およびＲ７はＣ１−８アルコキシである。別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物があり、ここで、ｐは０である。別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物があり、ここで、ｐは０であり、および、ｎは０である。別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物があり、ここで、ｐは０であり、および、ｎは１、２、３、または４である。別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物があり、ここで、ｐは０であり、ｎは１、２、３、または４であり、Ｒ７はそれぞれ独立して、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、およびＣ１−８アルコキシから選択される。別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物があり、ここで、ｐは０であり、および、ｎは１または２である。別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物があり、ここで、ｐは０であり、ｎは１または２であり、Ｒ７はそれぞれ独立して、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、およびＣ１−８アルコキシから選択される。別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物があり、ここで、ｐは０であり、および、ｎは２である。別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物があり、ここで、ｐは０であり、ｎは２であり、Ｒ７はそれぞれ独立して、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、およびＣ１−８アルコキシから選択される。別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物があり、ここで、ｐは０であり、および、ｎは１である。別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物があり、ここで、ｐは０であり、ｎは１であり、Ｒ７はＣ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、およびＣ−８アルコキシから選択される。別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物があり、ここで、ｐは０であり、ｎは１であり、およびＲ７はハロゲンである。別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物があり、ここで、ｐは０であり、ｎは１であり、およびＲ７はＣ１−８アルキルである。別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物があり、ここで、ｐは０であり、ｎは１であり、およびＲ７はＣ１−８ハロアルキルである。別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物があり、ここで、ｐは０であり、ｎは１であり、およびＲ７はＣ１−８アルコキシである。
別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物があり、ここで、Ｒ８はＣ３−２２アルキルである。別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物があり、ここで、Ｒ８はＣ３−１８アルキルである。別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物があり、ここで、Ｒ８はＣ３−１２アルキルである。別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物があり、ここで、Ｒ８はＣ６−１２アルキルである。別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物があり、ここで、Ｒ８はＣ６−１０アルキルである。別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物があり、ここで、Ｒ８はＣ８−１０アルキルである。別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物があり、ここで、Ｒ８は−（ＣＨ２）２ＣＨ３である。別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物があり、ここで、Ｒ８は−（ＣＨ２）３ＣＨ３である。別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物があり、ここで、Ｒ８は−（ＣＨ２）４ＣＨ３である。別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物があり、ここで、Ｒ８は−（ＣＨ２）５ＣＨ３である。別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物があり、ここで、Ｒ８は−（ＣＨ２）６ＣＨ３である。別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物があり、ここで、Ｒ８は−（ＣＨ２）７ＣＨ３である。別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物があり、ここで、Ｒ８は−（ＣＨ２）８ＣＨ３である。別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物があり、ここで、Ｒ８は−（ＣＨ２）９ＣＨ３である。別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物があり、ここで、Ｒ８は−（ＣＨ２）１０ＣＨ３である。別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物があり、ここで、Ｒ８は−（ＣＨ２）１１ＣＨ３である。別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物があり、ここで、Ｒ８は−（ＣＨ２）１２ＣＨ３である。別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物があり、ここで、Ｒ８は−（ＣＨ２）１３ＣＨ３である。別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物があり、ここで、Ｒ８は−（ＣＨ２）１４ＣＨ３である。別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物があり、ここで、Ｒ８は−（ＣＨ２）１５ＣＨ３である。別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物があり、ここで、Ｒ８は−（ＣＨ２）１６ＣＨ３である。別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物があり、ここで、Ｒ８は−（ＣＨ２）１７ＣＨ３である。別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物があり、ここで、Ｒ８はＣ３−２２アルケニルである。別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物があり、ここで、Ｒ８はＣ３−１８アルケニルである。別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物があり、ここで、Ｒ８はＣ３−１２アルケニルである。別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物があり、ここで、Ｒ８はＣ６−１２アルケニルである。別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物があり、ここで、Ｒ８はＣ６−１０アルケニルである。別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物があり、ここで、Ｒ８はＣ８−１０アルケニルである。別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物があり、ここで、Ｒ８はＣ３−２２アルキニルである。別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物があり、ここで、Ｒ８はＣ３−１８アルキニルである。別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物があり、ここで、Ｒ８はＣ３−１２アルキニルである。別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物があり、ここで、Ｒ８はＣ６−１２アルキニルである。別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物があり、ここで、Ｒ８はＣ６−１０アルキニルである。別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物があり、ここで、Ｒ８はＣ８−１０アルキニルである。別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物があり、ここで、Ｒ８はＣ３−２２ハロアルキルである。別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物があり、ここで、Ｒ８はＣ３−１８ハロアルキルである。別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物があり、ここで、Ｒ８はＣ３−１２ハロアルキルである。別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物があり、ここで、Ｒ８はＣ６−１２ハロアルキルである。別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物があり、ここで、Ｒ８はＣ６−１０ハロアルキルである。別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物があり、ここで、Ｒ８はＣ８−１０ハロアルキルである。別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物があり、ここで、Ｒ８はＣ３−８シクロアルキルである。別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物があり、ここで、Ｒ８はＣ３−６シクロアルキルである。別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物があり、ここで、Ｒ８は１、２、３、または４つのＲ１４で随意に置換されたＣ６−１０アリールである。別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物があり、ここで、Ｒ８はＣ６−１０アリールである。別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物があり、ここで、Ｒ８は１または２つのＲ１４で随意に置換されたＣ６−１０アリールである。別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物があり、ここで、Ｒ８は１、２、３、または４つのＲ１４で随意に置換されたフェニルである。別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物があり、ここで、Ｒ８は非置換のフェニルである。別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物があり、ここで、Ｒ８は１または２つのＲ１４で随意に置換されたフェニルである。別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物があり、ここで、Ｒ８は、１、２、３、または４つのＲ１４で随意に置換された−Ｃ１−８アルキル−Ｃ６−１０アリールである。別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物があり、ここで、Ｒ８は非置換の−Ｃ１−８アルキル−Ｃ６−１０アリールである。別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物があり、ここで、Ｒ８は１または２つのＲ１４で置換された−Ｃ１−８アルキル−Ｃ６−１０アリールである。別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物があり、ここで、Ｒ８は、１、２、３、または４つのＲ１４で随意に置換された−ＣＨ２−フェニルである。別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物があり、ここで、Ｒ８は非置換の−ＣＨ２−フェニルである。別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物があり、ここで、Ｒ８は１または２つのＲ１４で置換された−ＣＨ２−フェニルである。別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物があり、ここで、Ｒ８は１、２、３、または４つのＲ１４で随意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロアリールである。別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物があり、ここで、Ｒ８は非置換のＣ２−９ヘテロアリールである。別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物があり、ここで、Ｒ８は１または２つのＲ１４で置換されたＣ２−９ヘテロアリールである。別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物があり、ここで、Ｒ８は、１、２、３、または４つのＲ１４で随意に置換された−ＣＨ２−Ｃ２−９ヘテロアリールである。別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物があり、ここで、Ｒ８は非置換の−ＣＨ２−Ｃ２−９ヘテロアリールである。別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物があり、ここで、Ｒ８は１または２つのＲ１４で置換された−ＣＨ２−Ｃ２−９ヘテロアリールである。
別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物があり、ここで、Ｒ３はＨである。別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物があり、ここで、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）Ｒ９である。別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物があり、ここで、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり、および、Ｒ９はＣ１−１０アルキルである。別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物があり、ここで、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり、および、Ｒ９はＣ１−６アルキルである。別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物があり、ここで、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり、および、Ｒ９はＣ１−４アルキルである。別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物があり、ここで、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり、および、Ｒ９は−ＣＨ３である。別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物があり、ここで、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり、および、Ｒ９は−ＣＨ２ＣＨ３である。別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物があり、ここで、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９である。別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物があり、ここで、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９であり、および、Ｒ９はＣ１−１０アルキルである。別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物があり、ここで、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９であり、および、Ｒ９はＣ１−６アルキルである。別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩であって、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９であり、Ｒ９はＣ１−４アルキルである。別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物があり、ここで、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９であり、および、Ｒ９は−ＣＨ３である。別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物があり、ここで、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９であり、および、Ｒ９は−ＣＨ２ＣＨ３である。
別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり：
Ｒ３は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９であり；
Ｒ４はＨであり；
Ｒ９はＣ１−８アルキルであり；
Ｒ１１は、Ｃ３−２２アルキル、Ｃ３−２２アルケニル、Ｃ３−２２アルキニル、Ｃ３−２２ハロアルキル、−Ｃ１−４アルキル−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−８アルキル、Ｃ６−１０アリール、−Ｃ１−８アルキル−Ｃ６−１０アリール、Ｃ２−９ヘテロアリール、または−Ｃ１−８アルキル−Ｃ２−９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ６−１０アリール、−Ｃ１−８アルキル−Ｃ６−１０アリール、Ｃ２−９ヘテロアリール、または−Ｃ１−８アルキル−Ｃ２−９ヘテロアリールは、１、２、３、または４つのＲ１２で随意に置換され；
Ｒ１２はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ１−８アルコキシ、および−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３から選択され；ならびに、
Ｒ１３はそれぞれ独立して、Ｃ１−１２アルキルから選択される。
別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１はＣ３−２２アルキルである。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１はＣ３−１８アルキルである。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１はＣ３−１２アルキルである。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１はＣ６−１２アルキルである。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１はＣ６−１０アルキルである。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１はＣ８−１０アルキルである。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は−（ＣＨ２）２ＣＨ３である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は−（ＣＨ２）３ＣＨ３である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は−（ＣＨ２）４ＣＨ３である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は−（ＣＨ２）５ＣＨ３である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は−（ＣＨ２）６ＣＨ３である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は−（ＣＨ２）７ＣＨ３である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は−（ＣＨ２）８ＣＨ３である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は−（ＣＨ２）９ＣＨ３である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は−（ＣＨ２）１０ＣＨ３である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は−（ＣＨ２）１１ＣＨ３である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は−（ＣＨ２）１２ＣＨ３である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は−（ＣＨ２）１３ＣＨ３である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は−（ＣＨ２）１４ＣＨ３である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は−（ＣＨ２）１５ＣＨ３である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は−（ＣＨ２）１６ＣＨ３である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は−（ＣＨ２）１７ＣＨ３である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１はＣ３−２２アルケニルである。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１はＣ３−１８アルケニルである。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１はＣ３−１２アルケニルである。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１はＣ６−１２アルケニルである。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１はＣ６−１０アルケニルである。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１はＣ８−１０アルケニルである。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１はＣ３−２２アルキニルである。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１はＣ３−１８アルキニルである。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１はＣ３−１２アルキニルである。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１はＣ６−１２アルキニルである。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１はＣ６−１０アルキニルである。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１はＣ８−１０アルキニルである。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１はＣ３−２２ハロアルキルである。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１はＣ３−１８ハロアルキルである。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１はＣ３−１２ハロアルキルである。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１はＣ６−１２ハロアルキルである。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１はＣ６−１０ハロアルキルである。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１はＣ８−１０ハロアルキルである。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は−Ｃ１−４アルキル−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−８アルキルである。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は−Ｃ１−２アルキル−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−８アルキルである。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物であり、ここで、Ｒ１１は−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−８アルキルである。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は−Ｃ１−４アルキル−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルである。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は−Ｃ１−４アルキル−２アルキル−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルである。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物であり、ここで、Ｒ１１は−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルである。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は−Ｃ１−４アルキル−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキルである。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は−Ｃ１−２アルキル−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキルである。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物であり、ここで、Ｒ１１は−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキルである。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は−Ｃ１−４アルキル−ＯＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は−Ｃ１−２アルキル−ＯＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物であり、ここで、Ｒ１１は−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は１、２、３、または４つのＲ１２で随意に置換されたＣ６−１０アリールである。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は非置換のＣ６−１０アリールである。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は１、２、３、または４つのＲ１２で置換されたＣ６−１０アリールである。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は１、２、または３つのＲ１２で置換されたＣ６−１０アリールである。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は１または２つのＲ１２で随意に置換されたＣ６−１０アリールである。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は、１または２つのＲ１２で置換されたＣ６−１０アリールであり、Ｒ１２はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、およびＣ１−８アルコキシから選択される。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は、１または２つのＲ１２で置換されたＣ６−１０アリールであり、Ｒ１２はそれぞれ独立して、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、および−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３から選択される。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は、１または２つのＲ１２で置換されたＣ６−１０アリールであり、Ｒ１２はそれぞれ独立して、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、およびＣ１−８アルコキシから選択される。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は、１または２つのＲ１２で置換されたＣ６−１０アリールであり、Ｒ１２はそれぞれ独立して、Ｃ１−８アルキル、およびＣ１−８アルコキシから選択される。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は１つのＲ１２で随意に置換されたＣ６−１０アリールである。別の実施形態において、式（ＩＩ）の
化合物があり、ここで、Ｒ１１は、１つのＲ１２で置換されたＣ６−１０アリールであり、Ｒ１２はハロゲン、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、およびＣ１−８アルコキシから選択される。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は、１つのＲ１２により置換されたＣ６−１０アリールであり、Ｒ１２はＣ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、および−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３から選択される。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は、１つのＲ１２により置換されたＣ６−１０アリールであり、Ｒ１２はＣ１−８アルキル、およびＣ１−８アルコキシから選択される。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は、１つのＲ１２で置換されたＣ６−１０アリールであり、Ｒ１２はハロゲンである。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は、１つのＲ１２で置換されたＣ６−１０アリールであり、Ｒ１２は−Ｆである。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は、１つのＲ１２で置換されたＣ６−１０アリールであり、Ｒ１２は−Ｃｌである。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は、１つのＲ１２で置換されたＣ６−１０アリールであり、Ｒ１２はＣ１−８アルキルである。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は、１つのＲ１２で置換されたＣ６−１０アリールであり、Ｒ１２は−ＣＨ３である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は、１つのＲ１２で置換されたＣ６−１０アリールであり、Ｒ１２はＣ１−８ハロアルキルである。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は、１つのＲ１２で置換されたＣ６−１０アリールであり、Ｒ１２は−ＣＦ３である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は、１つのＲ１２で置換されたＣ６−１０アリールであり、Ｒ１２はＣ１−８アルコキシである。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は、１つのＲ１２で置換されたＣ６−１０アリールであり、Ｒ１２は−ＯＣＨ３である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は、１つのＲ１２で置換されたＣ６−１０アリールであり、Ｒ１２は−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は１、２、３、または４つのＲ１２で随意に置換されたフェニルである。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は非置換のフェニルである。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は１、２、３、または４つのＲ１２で置換されたフェニルである。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は１、２、または３つのＲ１２で置換されたフェニルである。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は１または２つのＲ１２で置換されたフェニルである。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は、１または２つのＲ１２で置換されたフェニルであり、Ｒ１２はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、およびＣ１−８アルコキシから選択される。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は、１または２つのＲ１２で置換されたフェニルであり、Ｒ１２はそれぞれ独立して、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、および−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３から選択される。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は、１または２つのＲ１２で置換されたフェニルであり、Ｒ１２はそれぞれ独立して、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、およびＣ１−８アルコキシから選択される。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は、１または２つのＲ１２で置換されたフェニルであり、Ｒ１２はそれぞれ独立して、Ｃ１−８アルキル、およびＣ１−８アルコキシから選択される。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は１つのＲ１２で置換されたフェニルである。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は、１つのＲ１２で置換されたフェニルであり、Ｒ１２はハロゲン、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、およびＣ１−８アルコキシから選択される。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は、１つのＲ１２で置換されたフェニルであり、Ｒ１２はＣ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、および−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３から選択される。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は、１つのＲ１２で置換されたフェニルであり、Ｒ１２はＣ１−８アルキル、およびＣ１−８アルコキシから選択される。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は、１つのＲ１２で置換されたフェニルであり、Ｒ１２はハロゲンである。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は、１つのＲ１２で置換されたフェニルであり、Ｒ１２は−Ｆである。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は、１つのＲ１２で置換されたフェニルであり、Ｒ１２は−Ｃｌである。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は、１つのＲ１２で置換されたフェニルであり、Ｒ１２はＣ１−８アルキルである。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は、１つのＲ１２で置換されたフェニルであり、Ｒ１２は−ＣＨ３である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は、１つのＲ１２で置換されたフェニルであり、Ｒ１２はＣ１−８ハロアルキルである。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は、１つのＲ１２で置換されたフェニルであり、Ｒ１２は−ＣＦ３である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は、１つのＲ１２で置換されたフェニルであり、Ｒ１２はＣ１−８アルコキシである。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は、１つのＲ１２で置換されたフェニルであり、Ｒ１２は−ＯＣＨ３である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は、１つのＲ１２で置換されたフェニルであり、Ｒ１２は−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は、１、２、３、または４つのＲ１２で随意に置換された−Ｃ１−８アルキル−Ｃ６−１０アリールである。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は非置換の−Ｃ１−８アルキル−Ｃ６−１０アリールである。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は、１、２、３、または４つのＲ１２で置換された−Ｃ１−８アルキル−Ｃ６−１０アリールである。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は、１、２、または３つのＲ１２で置換された−Ｃ１−８アルキル−Ｃ６−１０アリールである。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は１または２つのＲ１２で置換された−Ｃ１−８アルキル−Ｃ６−１０アリールである。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は、１つまたは２つのＲ１２で置換された−Ｃ１−８アルキル−Ｃ６−１０アリールであり、Ｒ１２はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、およびＣ１−８アルコキシから選択される。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は、１または２つのＲ１２で置換された−Ｃ１−８アルキル−Ｃ６−１０アリールであり、Ｒ１２はそれぞれ独立して、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、および−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３から選択される。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は、１つまたは２つのＲ１２で置換
された−Ｃ１−８アルキル−Ｃ６−１０アリールであり、Ｒ１２はそれぞれ独立して、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、およびＣ１−８アルコキシから選択される。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は、１つまたは２つのＲ１２で置換された−Ｃ１−８アルキル−Ｃ６−１０アリールであり、Ｒ１２はそれぞれ独立して、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、およびＣ１−８アルコキシから選択される。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は１つのＲ１２で置換された−Ｃ１−８アルキル−Ｃ６−１０アリールである。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は、１つのＲ１２で置換された−Ｃ１−８アルキル−Ｃ６−１０アリールであり、Ｒ１２はハロゲン、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、およびＣ１−８アルコキシから選択される。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は、１つのＲ１２で置換された−Ｃ１−８アルキル−Ｃ６−１０アリールであり、Ｒ１２はＣ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、および−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３から選択される。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は、１つのＲ１２で置換された−Ｃ１−８アルキル−Ｃ６−１０アリールであり、Ｒ１２はＣ１−８アルキル、およびＣ１−８アルコキシから選択される。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は１つのＲ１２で置換された−Ｃ１−８アルキル−Ｃ６−１０アリールであり、Ｒ１２はハロゲンである。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は１つのＲ１２で置換された−Ｃ１−８アルキル−Ｃ６−１０アリールであり、Ｒ１２は−Ｆである。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は１つのＲ１２で置換された−Ｃ１−８アルキル−Ｃ６−１０アリールであり、Ｒ１２は−Ｃｌである。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は１つのＲ１２で置換された−Ｃ１−８アルキル−Ｃ６−１０アリールであり、Ｒ１２はＣ１−８アルキルである。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は１つのＲ１２で置換された−Ｃ１−８アルキル−Ｃ６−１０アリールであり、Ｒ１２は−ＣＨ３である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は１つのＲ１２で置換された−Ｃ１−８アルキル−Ｃ６−１０アリールであり、Ｒ１２はＣ１−８ハロアルキルである。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は１つのＲ１２で置換された−Ｃ１−８アルキル−Ｃ６−１０アリールであり、Ｒ１２は−ＣＦ３である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は１つのＲ１２で置換された−Ｃ１−８アルキル−Ｃ６−１０アリールであり、Ｒ１２はＣ１−８アルコキシである。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は１つのＲ１２で置換された−Ｃ１−８アルキル−Ｃ６−１０アリールであり、Ｒ１２は−ＯＣＨ３である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は１つのＲ１２で置換された−Ｃ１−８アルキル−Ｃ６−１０アリールであり、Ｒ１２は−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は、１、２、３、または４つのＲ１２で随意に置換された−ＣＨ２−フェニルである。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここでＲ１１は非置換の−ＣＨ２−フェニルである。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は、１、２、３、または４つのＲ１２で置換された−ＣＨ２−フェニルである。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は、１、２、または３つのＲ１２で置換された−ＣＨ２−フェニルである。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は１つまたは２つのＲ１２で置換された−ＣＨ２−フェニルである。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は１つまたは２つのＲ１２で置換された−ＣＨ２−フェニルであり、Ｒ１２はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、およびＣ１−８アルコキシから選択される。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は、１または２つのＲ１２で置換された−ＣＨ−フェニルであり、Ｒ１２はそれぞれ独立して、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、および−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３から選択される。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は１つまたは２つのＲ１２で置換された−ＣＨ２−フェニルであり、Ｒ１２はそれぞれ独立して、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、およびＣ１−８アルコキシから選択される。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は、１または２つのＲ１２で置換された−ＣＨ２−フェニルであり、Ｒ１２はそれぞれ独立して、Ｃ１−８アルキルおよびＣ１−８アルコキシから選択される。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は１つのＲ１２で置換された−ＣＨ２−フェニルである。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は１つのＲ１２で置換された−ＣＨ２−フェニルであり、Ｒ１２は、ハロゲン、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、およびＣ１−８アルコキシから選択される。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は１つのＲ１２で置換された−ＣＨ２−フェニルであり、Ｒ１２は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、および−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３から選択される。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は１つのＲ１２で置換された−ＣＨ２−フェニルであり、Ｒ１２はＣ１−８アルキルおよびＣ１−８アルコキシから選択される。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は１つのＲ１２で置換された−ＣＨ２−フェニルであり、Ｒ１２はハロゲンである。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は１つのＲ１２で置換された−ＣＨ２−フェニルであり、Ｒ１２は−Ｆである。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は１つのＲ１２で置換された−ＣＨ２−フェニルであり、Ｒ１２は−Ｃｌである。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は１つのＲ１２で置換された−ＣＨ２−フェニルであり、Ｒ１２はＣ１−８アルキルである。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は１つのＲ１２で置換された−ＣＨ２−フェニルであり、Ｒ１２は−ＣＨ３である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は１つのＲ１２で置換された−ＣＨ２−フェニルであり、Ｒ１２はＣ１−８ハロアルキルである。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は１つのＲ１２で置換された−ＣＨ２−フェニルであり、Ｒ１２は−ＣＦ３である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は１つのＲ１２で置換された−ＣＨ２−フェニルであり、Ｒ１２はＣ１−８アルコキシである。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は１つのＲ１２で置換された−ＣＨ２−フェニルであり、Ｒ１２は−ＯＣＨ３である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は１つのＲ１２で置換された−ＣＨ２−フェニルであり、Ｒ１２は−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３である。
別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は、１、２、３、または４つのＲ１２で随意に置換されたＣ２−９ヘテロアリールである。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は非置換のＣ２−９ヘテロアリールである。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は、１、２、３、または４つのＲ１２で置換されたＣ２−９ヘテロアリールである。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は、１、２、または３つのＲ１２で随意に置換されたＣ２−９ヘテロアリールである。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は１つまたは２つのＲ１２で置換されたＣ２−９ヘテロアリールである。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は１つまたは２つのＲ１２で置換されたＣ２−９ヘテロアリールであり、Ｒ１２はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、およびＣ１−８アルコキシから選択される。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は、１または２つのＲ１２で置換されたＣ２−９ヘテロアリールであり、Ｒ１２はそれぞれ独立して、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、および−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３から選択される。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は１つまたは２つのＲ１２で置換されたＣ２−９ヘテロアリールであり、Ｒ１２はそれぞれ独立して、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、およびＣ１−８アルコキシから選択される。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は、１または２つのＲ１２で置換されたＣ２−９ヘテロアリールであり、Ｒ１２はそれぞれ独立して、Ｃ１−８アルキル、およびＣ１−８アルコキシから選択される。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は１つのＲ１２で置換されたＣ２−９ヘテロアリールである。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は、１つのＲ１２で置換されたＣ２−９ヘテロアリールであり、Ｒ１２はハロゲン、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、およびＣ１−８アルコキシから選択される。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は、１つのＲ１２で置換されたＣ２−９ヘテロアリールであり、Ｒ１２はＣ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、および−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３から選択される。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は、１つのＲ１２で置換されたＣ２−９ヘテロアリールであり、Ｒ１２はＣ１−８アルキル、およびＣ１−８アルコキシから選択される。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は、１つのＲ１２で置換されたＣ２−９ヘテロアリールであり、Ｒ１２はハロゲンである。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は、１つのＲ１２で置換されたＣ２−９ヘテロアリールであり、Ｒ１２は−Ｆである。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は、１つのＲ１２で置換されたＣ２−９ヘテロアリールであり、Ｒ１２は−Ｃｌである。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は、１つのＲ１２で置換されたＣ２−９ヘテロアリールであり、Ｒ１２はＣ１−８アルキルである。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は、１つのＲ１２で置換されたＣ２−９ヘテロアリールであり、Ｒ１２は−ＣＨ３である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は、１つのＲ１２で置換されたＣ２−９ヘテロアリールであり、Ｒ１２はＣ１−８ハロアルキルである。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は、１つのＲ１２で置換されたＣ２−９ヘテロアリールであり、Ｒ１２は−ＣＦ３である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は、１つのＲ１２で置換されたＣ２−９ヘテロアリールであり、Ｒ１２はＣ１−８アルコキシである。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は、１つのＲ１２で置換されたＣ２−９ヘテロアリールであり、Ｒ１２は−ＯＣＨ３である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は、１つのＲ１２で置換されたＣ２−９ヘテロアリールであり、Ｒ１２は−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は、１、２、３、または４つのＲ１２で随意に置換された−Ｃ１−８アルキル−Ｃ２−９ヘテロアリールである。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は非置換の−Ｃ１−８アルキル−Ｃ２−９ヘテロアリールである。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は、１、２、３、または４つのＲ１２で置換された−Ｃ１−８アルキル−Ｃ２−９ヘテロアリールである。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は、１、２、または３つのＲ１２で置換された−Ｃ１−８アルキル−Ｃ２−９ヘテロアリールである。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は１または２つのＲ１２で置換された−Ｃ１−８アルキル−Ｃ２−９ヘテロアリールである。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は、１つまたは２つのＲ１２で置換された−Ｃ１−８アルキル−Ｃ２−９ヘテロアリールであり、Ｒ１２はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、およびＣ１−８アルコキシから選択される。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は、１または２つのＲ１２で置換された−Ｃ１−８アルキル−Ｃ２−９ヘテロアリールであり、Ｒ１２はそれぞれ独立して、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、および−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３から選択される。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は、１つまたは２つのＲ１２で置換された−Ｃ１−８アルキル−Ｃ２−９ヘテロアリールであり、Ｒ１２はそれぞれ独立して、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、およびＣ１−８アルコキシから選択される。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は、１つまたは２つのＲ１２で置換された−Ｃ１−８アルキル−Ｃ２−９ヘテロアリールであり、Ｒ１２はそれぞれ独立して、Ｃ１−８アルキル、およびＣ１−８アルコキシから選択される。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は１つのＲ１２で置換された−Ｃ１−８アルキル−Ｃ２−９ヘテロアリールである。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は、１つのＲ１２で置換された−Ｃ１−８アルキル−Ｃ２−９ヘテロアリールであり、Ｒ１２はハロゲン、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、およびＣ１−８アルコキシから選択される。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は、１つのＲ１２で置換された−Ｃ１−８アルキル−Ｃ２−９ヘテロアリールであり、Ｒ１２はＣ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、および−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３から選択される。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は、１つのＲ１２で置換された−Ｃ１−８アルキル−Ｃ２−９ヘテロアリールであり、Ｒ１２はＣ１−８アルキル、およびＣ１
−８アルコキシから選択される。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は１つのＲ１２で置換された−Ｃ１−８アルキル−Ｃ２−９ヘテロアリールであり、Ｒ１２はハロゲンである。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は１つのＲ１２で置換された−Ｃ１−８アルキル−Ｃ２−９ヘテロアリールであり、Ｒ１２は−Ｆである。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は１つのＲ１２で置換された−Ｃ１−８アルキル−Ｃ２−９ヘテロアリールであり、Ｒ１２は−Ｃｌである。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は１つのＲ１２で置換された−Ｃ１−８アルキル−Ｃ２−９ヘテロアリールであり、Ｒ１２はＣ１−８アルキルである。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は１つのＲ１２で置換された−Ｃ１−８アルキル−Ｃ２−９ヘテロアリールであり、Ｒ１２は−ＣＨ３である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は１つのＲ１２で置換された−Ｃ１−８アルキル−Ｃ２−９ヘテロアリールであり、Ｒ１２はＣ１−８ハロアルキルである。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は１つのＲ１２で置換された−Ｃ１−８アルキル−Ｃ２−９ヘテロアリールであり、Ｒ１２は−ＣＦ３である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は１つのＲ１２で置換された−Ｃ１−８アルキル−Ｃ２−９ヘテロアリールであり、Ｒ１２はＣ１−８アルコキシである。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は１つのＲ１２で置換された−Ｃ１−８アルキル−Ｃ２−９ヘテロアリールであり、Ｒ１２は−ＯＣＨ３である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は１つのＲ１２で置換された−Ｃ１−８アルキル−Ｃ２−９ヘテロアリールであり、Ｒ１２は−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３である。
化合物があり、ここで、Ｒ１１は、１つのＲ１２で置換されたＣ６−１０アリールであり、Ｒ１２はハロゲン、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、およびＣ１−８アルコキシから選択される。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は、１つのＲ１２により置換されたＣ６−１０アリールであり、Ｒ１２はＣ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、および−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３から選択される。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は、１つのＲ１２により置換されたＣ６−１０アリールであり、Ｒ１２はＣ１−８アルキル、およびＣ１−８アルコキシから選択される。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は、１つのＲ１２で置換されたＣ６−１０アリールであり、Ｒ１２はハロゲンである。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は、１つのＲ１２で置換されたＣ６−１０アリールであり、Ｒ１２は−Ｆである。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は、１つのＲ１２で置換されたＣ６−１０アリールであり、Ｒ１２は−Ｃｌである。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は、１つのＲ１２で置換されたＣ６−１０アリールであり、Ｒ１２はＣ１−８アルキルである。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は、１つのＲ１２で置換されたＣ６−１０アリールであり、Ｒ１２は−ＣＨ３である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は、１つのＲ１２で置換されたＣ６−１０アリールであり、Ｒ１２はＣ１−８ハロアルキルである。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は、１つのＲ１２で置換されたＣ６−１０アリールであり、Ｒ１２は−ＣＦ３である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は、１つのＲ１２で置換されたＣ６−１０アリールであり、Ｒ１２はＣ１−８アルコキシである。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は、１つのＲ１２で置換されたＣ６−１０アリールであり、Ｒ１２は−ＯＣＨ３である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は、１つのＲ１２で置換されたＣ６−１０アリールであり、Ｒ１２は−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は１、２、３、または４つのＲ１２で随意に置換されたフェニルである。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は非置換のフェニルである。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は１、２、３、または４つのＲ１２で置換されたフェニルである。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は１、２、または３つのＲ１２で置換されたフェニルである。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は１または２つのＲ１２で置換されたフェニルである。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は、１または２つのＲ１２で置換されたフェニルであり、Ｒ１２はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、およびＣ１−８アルコキシから選択される。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は、１または２つのＲ１２で置換されたフェニルであり、Ｒ１２はそれぞれ独立して、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、および−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３から選択される。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は、１または２つのＲ１２で置換されたフェニルであり、Ｒ１２はそれぞれ独立して、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、およびＣ１−８アルコキシから選択される。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は、１または２つのＲ１２で置換されたフェニルであり、Ｒ１２はそれぞれ独立して、Ｃ１−８アルキル、およびＣ１−８アルコキシから選択される。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は１つのＲ１２で置換されたフェニルである。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は、１つのＲ１２で置換されたフェニルであり、Ｒ１２はハロゲン、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、およびＣ１−８アルコキシから選択される。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は、１つのＲ１２で置換されたフェニルであり、Ｒ１２はＣ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、および−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３から選択される。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は、１つのＲ１２で置換されたフェニルであり、Ｒ１２はＣ１−８アルキル、およびＣ１−８アルコキシから選択される。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は、１つのＲ１２で置換されたフェニルであり、Ｒ１２はハロゲンである。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は、１つのＲ１２で置換されたフェニルであり、Ｒ１２は−Ｆである。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は、１つのＲ１２で置換されたフェニルであり、Ｒ１２は−Ｃｌである。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は、１つのＲ１２で置換されたフェニルであり、Ｒ１２はＣ１−８アルキルである。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は、１つのＲ１２で置換されたフェニルであり、Ｒ１２は−ＣＨ３である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は、１つのＲ１２で置換されたフェニルであり、Ｒ１２はＣ１−８ハロアルキルである。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は、１つのＲ１２で置換されたフェニルであり、Ｒ１２は−ＣＦ３である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は、１つのＲ１２で置換されたフェニルであり、Ｒ１２はＣ１−８アルコキシである。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は、１つのＲ１２で置換されたフェニルであり、Ｒ１２は−ＯＣＨ３である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は、１つのＲ１２で置換されたフェニルであり、Ｒ１２は−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は、１、２、３、または４つのＲ１２で随意に置換された−Ｃ１−８アルキル−Ｃ６−１０アリールである。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は非置換の−Ｃ１−８アルキル−Ｃ６−１０アリールである。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は、１、２、３、または４つのＲ１２で置換された−Ｃ１−８アルキル−Ｃ６−１０アリールである。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は、１、２、または３つのＲ１２で置換された−Ｃ１−８アルキル−Ｃ６−１０アリールである。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は１または２つのＲ１２で置換された−Ｃ１−８アルキル−Ｃ６−１０アリールである。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は、１つまたは２つのＲ１２で置換された−Ｃ１−８アルキル−Ｃ６−１０アリールであり、Ｒ１２はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、およびＣ１−８アルコキシから選択される。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は、１または２つのＲ１２で置換された−Ｃ１−８アルキル−Ｃ６−１０アリールであり、Ｒ１２はそれぞれ独立して、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、および−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３から選択される。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は、１つまたは２つのＲ１２で置換
された−Ｃ１−８アルキル−Ｃ６−１０アリールであり、Ｒ１２はそれぞれ独立して、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、およびＣ１−８アルコキシから選択される。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は、１つまたは２つのＲ１２で置換された−Ｃ１−８アルキル−Ｃ６−１０アリールであり、Ｒ１２はそれぞれ独立して、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、およびＣ１−８アルコキシから選択される。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は１つのＲ１２で置換された−Ｃ１−８アルキル−Ｃ６−１０アリールである。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は、１つのＲ１２で置換された−Ｃ１−８アルキル−Ｃ６−１０アリールであり、Ｒ１２はハロゲン、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、およびＣ１−８アルコキシから選択される。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は、１つのＲ１２で置換された−Ｃ１−８アルキル−Ｃ６−１０アリールであり、Ｒ１２はＣ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、および−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３から選択される。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は、１つのＲ１２で置換された−Ｃ１−８アルキル−Ｃ６−１０アリールであり、Ｒ１２はＣ１−８アルキル、およびＣ１−８アルコキシから選択される。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は１つのＲ１２で置換された−Ｃ１−８アルキル−Ｃ６−１０アリールであり、Ｒ１２はハロゲンである。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は１つのＲ１２で置換された−Ｃ１−８アルキル−Ｃ６−１０アリールであり、Ｒ１２は−Ｆである。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は１つのＲ１２で置換された−Ｃ１−８アルキル−Ｃ６−１０アリールであり、Ｒ１２は−Ｃｌである。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は１つのＲ１２で置換された−Ｃ１−８アルキル−Ｃ６−１０アリールであり、Ｒ１２はＣ１−８アルキルである。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は１つのＲ１２で置換された−Ｃ１−８アルキル−Ｃ６−１０アリールであり、Ｒ１２は−ＣＨ３である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は１つのＲ１２で置換された−Ｃ１−８アルキル−Ｃ６−１０アリールであり、Ｒ１２はＣ１−８ハロアルキルである。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は１つのＲ１２で置換された−Ｃ１−８アルキル−Ｃ６−１０アリールであり、Ｒ１２は−ＣＦ３である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は１つのＲ１２で置換された−Ｃ１−８アルキル−Ｃ６−１０アリールであり、Ｒ１２はＣ１−８アルコキシである。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は１つのＲ１２で置換された−Ｃ１−８アルキル−Ｃ６−１０アリールであり、Ｒ１２は−ＯＣＨ３である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は１つのＲ１２で置換された−Ｃ１−８アルキル−Ｃ６−１０アリールであり、Ｒ１２は−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は、１、２、３、または４つのＲ１２で随意に置換された−ＣＨ２−フェニルである。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここでＲ１１は非置換の−ＣＨ２−フェニルである。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は、１、２、３、または４つのＲ１２で置換された−ＣＨ２−フェニルである。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は、１、２、または３つのＲ１２で置換された−ＣＨ２−フェニルである。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は１つまたは２つのＲ１２で置換された−ＣＨ２−フェニルである。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は１つまたは２つのＲ１２で置換された−ＣＨ２−フェニルであり、Ｒ１２はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、およびＣ１−８アルコキシから選択される。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は、１または２つのＲ１２で置換された−ＣＨ−フェニルであり、Ｒ１２はそれぞれ独立して、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、および−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３から選択される。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は１つまたは２つのＲ１２で置換された−ＣＨ２−フェニルであり、Ｒ１２はそれぞれ独立して、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、およびＣ１−８アルコキシから選択される。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は、１または２つのＲ１２で置換された−ＣＨ２−フェニルであり、Ｒ１２はそれぞれ独立して、Ｃ１−８アルキルおよびＣ１−８アルコキシから選択される。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は１つのＲ１２で置換された−ＣＨ２−フェニルである。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は１つのＲ１２で置換された−ＣＨ２−フェニルであり、Ｒ１２は、ハロゲン、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、およびＣ１−８アルコキシから選択される。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は１つのＲ１２で置換された−ＣＨ２−フェニルであり、Ｒ１２は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、および−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３から選択される。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は１つのＲ１２で置換された−ＣＨ２−フェニルであり、Ｒ１２はＣ１−８アルキルおよびＣ１−８アルコキシから選択される。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は１つのＲ１２で置換された−ＣＨ２−フェニルであり、Ｒ１２はハロゲンである。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は１つのＲ１２で置換された−ＣＨ２−フェニルであり、Ｒ１２は−Ｆである。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は１つのＲ１２で置換された−ＣＨ２−フェニルであり、Ｒ１２は−Ｃｌである。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は１つのＲ１２で置換された−ＣＨ２−フェニルであり、Ｒ１２はＣ１−８アルキルである。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は１つのＲ１２で置換された−ＣＨ２−フェニルであり、Ｒ１２は−ＣＨ３である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は１つのＲ１２で置換された−ＣＨ２−フェニルであり、Ｒ１２はＣ１−８ハロアルキルである。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は１つのＲ１２で置換された−ＣＨ２−フェニルであり、Ｒ１２は−ＣＦ３である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は１つのＲ１２で置換された−ＣＨ２−フェニルであり、Ｒ１２はＣ１−８アルコキシである。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は１つのＲ１２で置換された−ＣＨ２−フェニルであり、Ｒ１２は−ＯＣＨ３である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は１つのＲ１２で置換された−ＣＨ２−フェニルであり、Ｒ１２は−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３である。
別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は、１、２、３、または４つのＲ１２で随意に置換されたＣ２−９ヘテロアリールである。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は非置換のＣ２−９ヘテロアリールである。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は、１、２、３、または４つのＲ１２で置換されたＣ２−９ヘテロアリールである。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は、１、２、または３つのＲ１２で随意に置換されたＣ２−９ヘテロアリールである。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は１つまたは２つのＲ１２で置換されたＣ２−９ヘテロアリールである。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は１つまたは２つのＲ１２で置換されたＣ２−９ヘテロアリールであり、Ｒ１２はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、およびＣ１−８アルコキシから選択される。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は、１または２つのＲ１２で置換されたＣ２−９ヘテロアリールであり、Ｒ１２はそれぞれ独立して、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、および−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３から選択される。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は１つまたは２つのＲ１２で置換されたＣ２−９ヘテロアリールであり、Ｒ１２はそれぞれ独立して、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、およびＣ１−８アルコキシから選択される。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は、１または２つのＲ１２で置換されたＣ２−９ヘテロアリールであり、Ｒ１２はそれぞれ独立して、Ｃ１−８アルキル、およびＣ１−８アルコキシから選択される。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は１つのＲ１２で置換されたＣ２−９ヘテロアリールである。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は、１つのＲ１２で置換されたＣ２−９ヘテロアリールであり、Ｒ１２はハロゲン、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、およびＣ１−８アルコキシから選択される。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は、１つのＲ１２で置換されたＣ２−９ヘテロアリールであり、Ｒ１２はＣ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、および−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３から選択される。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は、１つのＲ１２で置換されたＣ２−９ヘテロアリールであり、Ｒ１２はＣ１−８アルキル、およびＣ１−８アルコキシから選択される。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は、１つのＲ１２で置換されたＣ２−９ヘテロアリールであり、Ｒ１２はハロゲンである。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は、１つのＲ１２で置換されたＣ２−９ヘテロアリールであり、Ｒ１２は−Ｆである。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は、１つのＲ１２で置換されたＣ２−９ヘテロアリールであり、Ｒ１２は−Ｃｌである。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は、１つのＲ１２で置換されたＣ２−９ヘテロアリールであり、Ｒ１２はＣ１−８アルキルである。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は、１つのＲ１２で置換されたＣ２−９ヘテロアリールであり、Ｒ１２は−ＣＨ３である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は、１つのＲ１２で置換されたＣ２−９ヘテロアリールであり、Ｒ１２はＣ１−８ハロアルキルである。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は、１つのＲ１２で置換されたＣ２−９ヘテロアリールであり、Ｒ１２は−ＣＦ３である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は、１つのＲ１２で置換されたＣ２−９ヘテロアリールであり、Ｒ１２はＣ１−８アルコキシである。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は、１つのＲ１２で置換されたＣ２−９ヘテロアリールであり、Ｒ１２は−ＯＣＨ３である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は、１つのＲ１２で置換されたＣ２−９ヘテロアリールであり、Ｒ１２は−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は、１、２、３、または４つのＲ１２で随意に置換された−Ｃ１−８アルキル−Ｃ２−９ヘテロアリールである。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は非置換の−Ｃ１−８アルキル−Ｃ２−９ヘテロアリールである。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は、１、２、３、または４つのＲ１２で置換された−Ｃ１−８アルキル−Ｃ２−９ヘテロアリールである。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は、１、２、または３つのＲ１２で置換された−Ｃ１−８アルキル−Ｃ２−９ヘテロアリールである。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は１または２つのＲ１２で置換された−Ｃ１−８アルキル−Ｃ２−９ヘテロアリールである。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は、１つまたは２つのＲ１２で置換された−Ｃ１−８アルキル−Ｃ２−９ヘテロアリールであり、Ｒ１２はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、およびＣ１−８アルコキシから選択される。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は、１または２つのＲ１２で置換された−Ｃ１−８アルキル−Ｃ２−９ヘテロアリールであり、Ｒ１２はそれぞれ独立して、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、および−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３から選択される。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は、１つまたは２つのＲ１２で置換された−Ｃ１−８アルキル−Ｃ２−９ヘテロアリールであり、Ｒ１２はそれぞれ独立して、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、およびＣ１−８アルコキシから選択される。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は、１つまたは２つのＲ１２で置換された−Ｃ１−８アルキル−Ｃ２−９ヘテロアリールであり、Ｒ１２はそれぞれ独立して、Ｃ１−８アルキル、およびＣ１−８アルコキシから選択される。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は１つのＲ１２で置換された−Ｃ１−８アルキル−Ｃ２−９ヘテロアリールである。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は、１つのＲ１２で置換された−Ｃ１−８アルキル−Ｃ２−９ヘテロアリールであり、Ｒ１２はハロゲン、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、およびＣ１−８アルコキシから選択される。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は、１つのＲ１２で置換された−Ｃ１−８アルキル−Ｃ２−９ヘテロアリールであり、Ｒ１２はＣ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、および−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３から選択される。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は、１つのＲ１２で置換された−Ｃ１−８アルキル−Ｃ２−９ヘテロアリールであり、Ｒ１２はＣ１−８アルキル、およびＣ１
−８アルコキシから選択される。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は１つのＲ１２で置換された−Ｃ１−８アルキル−Ｃ２−９ヘテロアリールであり、Ｒ１２はハロゲンである。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は１つのＲ１２で置換された−Ｃ１−８アルキル−Ｃ２−９ヘテロアリールであり、Ｒ１２は−Ｆである。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は１つのＲ１２で置換された−Ｃ１−８アルキル−Ｃ２−９ヘテロアリールであり、Ｒ１２は−Ｃｌである。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は１つのＲ１２で置換された−Ｃ１−８アルキル−Ｃ２−９ヘテロアリールであり、Ｒ１２はＣ１−８アルキルである。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は１つのＲ１２で置換された−Ｃ１−８アルキル−Ｃ２−９ヘテロアリールであり、Ｒ１２は−ＣＨ３である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は１つのＲ１２で置換された−Ｃ１−８アルキル−Ｃ２−９ヘテロアリールであり、Ｒ１２はＣ１−８ハロアルキルである。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は１つのＲ１２で置換された−Ｃ１−８アルキル−Ｃ２−９ヘテロアリールであり、Ｒ１２は−ＣＦ３である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は１つのＲ１２で置換された−Ｃ１−８アルキル−Ｃ２−９ヘテロアリールであり、Ｒ１２はＣ１−８アルコキシである。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は１つのＲ１２で置換された−Ｃ１−８アルキル−Ｃ２−９ヘテロアリールであり、Ｒ１２は−ＯＣＨ３である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ１１は１つのＲ１２で置換された−Ｃ１−８アルキル−Ｃ２−９ヘテロアリールであり、Ｒ１２は−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３である。
別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ３はＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）Ｒ９である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり、および、Ｒ９はＣ１−１０アルキルである。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり、および、Ｒ９はＣ１−６アルキルである。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり、および、Ｒ９はＣ１−４アルキルである。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり、および、Ｒ９は−ＣＨ３である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり、および、Ｒ９は−ＣＨ２ＣＨ３である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９であり、および、Ｒ９はＣ１−１０アルキルである。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９であり、および、Ｒ９はＣ１−６アルキルである。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９であり、および、Ｒ９はＣ１−４アルキルである。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９であり、および、Ｒ９は−ＣＨ３である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９であり、および、Ｒ９は−ＣＨ２ＣＨ３である。
本明細書で提供されるさらなる実施形態は、上に明記される特定の実施形態の１つ以上の組み合わせを含む。
いくつかの実施形態において、以下から選択される化合物がある：
いくつかの実施形態において、以下から選択される化合物がある：
いくつかの実施形態において、以下から選択される化合物がある：
いくつかの実施形態において、以下の表の化合物のいずれか１つがある：
化合物の調製
本明細書に記載される反応に使用される化合物は、市販の化学物質からおよび／または化学文献に記載される化合物から開始する有機合成技術に従って作られる。「市販の化学物質」は、限定されないが、Ａｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ （Ｇｅｅｌ， Ｂｅｌｇｉｕｍ）、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ （Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ， ＷＩ， ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｆｌｕｋａ）、Ａｐｉｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ Ｌｔｄ． （Ｍｉｌｔｏｎ Ｐａｒｋ， ＵＫ）、Ａｒｋ Ｐｈａｒｍ， Ｉｎｃ． （Ｌｉｂｅｒｔｙｖｉｌｌｅ， ＩＬ）、Ａｖｏｃａｄｏ Ｒｅｓｅａｒｃｈ （Ｌａｎｃａｓｈｉｒｅ， Ｕ．Ｋ．）、ＢＤＨ Ｉｎｃ． （Ｔｏｒｏｎｔｏ， Ｃａｎａｄａ）、Ｂｉｏｎｅｔ （Ｃｏｒｎｗａｌｌ， Ｕ．Ｋ．）、Ｃｈｅｍｓｅｒｖｉｃｅ Ｉｎｃ． （Ｗｅｓｔ Ｃｈｅｓｔｅｒ， ＰＡ）、Ｃｏｍｂｉ−ｂｌｏｃｋｓ （Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ， ＣＡ）、Ｃｒｅｓｃｅｎｔ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ． （Ｈａｕｐｐａｕｇｅ， ＮＹ）、ｅＭｏｌｅｃｕｌｅｓ （Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ， ＣＡ）、Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｃｏ． （Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ， ＰＡ）、Ｆｉｓｏｎｓ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ （Ｌｅｉｃｅｓｔｅｒｓｈｉｒｅ， ＵＫ）、Ｆｒｏｎｔｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ （Ｌｏｇａｎ， ＵＴ）、ＩＣＮ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ． （Ｃｏｓｔａ Ｍｅｓａ， ＣＡ）、Ｋｅｙ Ｏｒｇａｎｉｃｓ （Ｃｏｒｎｗａｌｌ， Ｕ．Ｋ．）、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ （Ｗｉｎｄｈａｍ，ＮＨ）、Ｍａｔｒｉｘ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｃｏｌｕｍｂｉａ， ＳＣ）、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ． Ｌｔｄ． （Ｃｏｒｎｗａｌｌ， Ｕ．Ｋ．）、Ｐａｒｉｓｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ． （Ｏｒｅｍ， ＵＴ）、Ｐｆａｌｔｚ ＆ Ｂａｕｅｒ， Ｉｎｃ． （Ｗａｔｅｒｂｕｒｙ， ＣＮ）、Ｐｏｌｙｏｒｇａｎｉｘ （Ｈｏｕｓｔｏｎ， ＴＸ）、Ｐｉｅｒｃｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ． （Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，ＩＬ）、Ｒｉｅｄｅｌ ｄｅ Ｈａｅｎ ＡＧ （Ｈａｎｏｖｅｒ， Ｇｅｒｍａｎｙ）、Ｒｙａｎ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ， Ｉｎｃ． （Ｍｏｕｎｔ Ｐｌｅａｓａｎｔ， ＳＣ）、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ （Ｇａｒｄｅｎａ， ＣＡ）、Ｓｕｎｄｉａ Ｍｅｄｉｔｅｃｈ（Ｓｈａｎｇｈａｉ， Ｃｈｉｎａ）、ＴＣＩ Ａｍｅｒｉｃａ （Ｐｏｒｔｌａｎｄ， ＯＲ）、Ｔｒａｎｓ Ｗｏｒｌｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ． （Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ， ＭＤ）、およびＷｕＸｉ （Ｓｈａｎｇｈａｉ， Ｃｈｉｎａ）を含む標準的な商用源から得られる。
本明細書に記載される反応に使用される化合物は、市販の化学物質からおよび／または化学文献に記載される化合物から開始する有機合成技術に従って作られる。「市販の化学物質」は、限定されないが、Ａｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ （Ｇｅｅｌ， Ｂｅｌｇｉｕｍ）、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ （Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ， ＷＩ， ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｆｌｕｋａ）、Ａｐｉｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ Ｌｔｄ． （Ｍｉｌｔｏｎ Ｐａｒｋ， ＵＫ）、Ａｒｋ Ｐｈａｒｍ， Ｉｎｃ． （Ｌｉｂｅｒｔｙｖｉｌｌｅ， ＩＬ）、Ａｖｏｃａｄｏ Ｒｅｓｅａｒｃｈ （Ｌａｎｃａｓｈｉｒｅ， Ｕ．Ｋ．）、ＢＤＨ Ｉｎｃ． （Ｔｏｒｏｎｔｏ， Ｃａｎａｄａ）、Ｂｉｏｎｅｔ （Ｃｏｒｎｗａｌｌ， Ｕ．Ｋ．）、Ｃｈｅｍｓｅｒｖｉｃｅ Ｉｎｃ． （Ｗｅｓｔ Ｃｈｅｓｔｅｒ， ＰＡ）、Ｃｏｍｂｉ−ｂｌｏｃｋｓ （Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ， ＣＡ）、Ｃｒｅｓｃｅｎｔ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ． （Ｈａｕｐｐａｕｇｅ， ＮＹ）、ｅＭｏｌｅｃｕｌｅｓ （Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ， ＣＡ）、Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｃｏ． （Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ， ＰＡ）、Ｆｉｓｏｎｓ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ （Ｌｅｉｃｅｓｔｅｒｓｈｉｒｅ， ＵＫ）、Ｆｒｏｎｔｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ （Ｌｏｇａｎ， ＵＴ）、ＩＣＮ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ． （Ｃｏｓｔａ Ｍｅｓａ， ＣＡ）、Ｋｅｙ Ｏｒｇａｎｉｃｓ （Ｃｏｒｎｗａｌｌ， Ｕ．Ｋ．）、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ （Ｗｉｎｄｈａｍ，ＮＨ）、Ｍａｔｒｉｘ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｃｏｌｕｍｂｉａ， ＳＣ）、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ． Ｌｔｄ． （Ｃｏｒｎｗａｌｌ， Ｕ．Ｋ．）、Ｐａｒｉｓｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ． （Ｏｒｅｍ， ＵＴ）、Ｐｆａｌｔｚ ＆ Ｂａｕｅｒ， Ｉｎｃ． （Ｗａｔｅｒｂｕｒｙ， ＣＮ）、Ｐｏｌｙｏｒｇａｎｉｘ （Ｈｏｕｓｔｏｎ， ＴＸ）、Ｐｉｅｒｃｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ． （Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，ＩＬ）、Ｒｉｅｄｅｌ ｄｅ Ｈａｅｎ ＡＧ （Ｈａｎｏｖｅｒ， Ｇｅｒｍａｎｙ）、Ｒｙａｎ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ， Ｉｎｃ． （Ｍｏｕｎｔ Ｐｌｅａｓａｎｔ， ＳＣ）、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ （Ｇａｒｄｅｎａ， ＣＡ）、Ｓｕｎｄｉａ Ｍｅｄｉｔｅｃｈ（Ｓｈａｎｇｈａｉ， Ｃｈｉｎａ）、ＴＣＩ Ａｍｅｒｉｃａ （Ｐｏｒｔｌａｎｄ， ＯＲ）、Ｔｒａｎｓ Ｗｏｒｌｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ． （Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ， ＭＤ）、およびＷｕＸｉ （Ｓｈａｎｇｈａｉ， Ｃｈｉｎａ）を含む標準的な商用源から得られる。
本明細書に記載される化合物の調製に有用な反応物の合成を詳述し、または、その調製について記載する論説に対する言及を提供する、適切な参考図書や論説は、例えば、“Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ； Ｓ．Ｒ．Ｓａｎｄｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，“Ｏｒｇａｎｉｃ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，” ２ｎｄ Ｅｄ．，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８３； Ｈ．Ｏ．Ｈｏｕｓｅ，“Ｍｏｄｅｒｎ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ”，２ｎｄ Ｅｄ．，Ｗ．Ａ．Ｂｅｎｊａｍｉｎ，Ｉｎｃ．Ｍｅｎｌｏ Ｐａｒｋ，Ｃａｌｉｆ．１９７２； Ｔ．Ｌ．Ｇｉｌｃｈｒｉｓｔ，“Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，２ｎｄ Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９２；Ｊ．Ｍａｒｃｈ，“Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ： Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ”，４ｔｈ Ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９２．を含む。本明細書に記載される化合物の調製に有用な反応物の合成を詳述する、または調製について記載する記事を参照する、追加の適切な参考文献および論説は、例えば、以下を含む：Ｆｕｈｒｈｏｐ，Ｊ．ａｎｄ Ｐｅｎｚｌｉｎ Ｇ．“Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ： Ｃｏｎｃｅｐｔｓ， Ｍｅｔｈｏｄｓ， Ｓｔａｒｔｉｎｇ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ”， Ｓｅｃｏｎｄ， Ｒｅｖｉｓｅｄ ａｎｄ Ｅｎｌａｒｇｅｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ （１９９４） Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ ＩＳＢＮ： ３ ５２７−２９０７４−５； Ｈｏｆｆｍａｎ， Ｒ．Ｖ．“Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ａｎ Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ Ｔｅｘｔ”（１９９６） Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ， ＩＳＢＮ ０−１９−５０９６１８−５； Ｌａｒｏｃｋ， Ｒ． Ｃ． “Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ： Ａ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ” ２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ （１９９９） Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ， ＩＳＢＮ： ０−４７１−１９０３１−４； Ｍａｒｃｈ， Ｊ． “Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ： Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ， Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ， ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ” ４ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ （１９９２） Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， ＩＳＢＮ： ０−４７１−６０１８０−２； Ｏｔｅｒａ， Ｊ． （ｅｄｉｔｏｒ） “Ｍｏｄｅｒｎ Ｃａｒｂｏｎｙｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ” （２０００） Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ， ＩＳＢＮ： ３−５２７−２９８７１−１； Ｐａｔａｉ， Ｓ． “Ｐａｔａｉ’ｓ １９９２ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐｓ” （１９９２） Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ ＩＳＢＮ： ０−４７１−９３０２２−９； Ｓｏｌｏｍｏｎｓ， Ｔ． Ｗ． Ｇ． “Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ” ７ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ （２０００） Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， ＩＳＢＮ： ０−４７１−１９０９５−０； Ｓｔｏｗｅｌｌ， Ｊ．Ｃ．， “Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ” ２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ （１９９３） Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ， ＩＳＢＮ： ０−４７１−５７４５６−２； 全８巻の“Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ： Ｓｔａｒｔｉｎｇ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ ａｎｄ Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ： Ａｎ Ｕｌｌｍａｎｎ’ｓ Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ” （１９９９） Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， ＩＳＢＮ： ３−５２７−２９６４５−Ｘ； 全５５巻にわたる“Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ” （１９４２−２０００） Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ；および、全７３巻の“Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐｓ” Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ．
特定のおよび類似する反応物も、ほとんどの公立図書館や大学図書館、およびオンラインデータベースで入手可能な米国化学学会のＣｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｓｅｒｖｉｃｅ（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ， Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．）によって調製される既知の化学製品の索引によって特定されることもある。知られてはいるがカタログで販売されていない化学製品は、特注の化学合成会社（ｃｕｓｔｏｍ ｃｈｅｍｉｃａｌ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｈｏｕｓｅｓ）によって随意に調製され、標準的な薬品供給会社（例えば、上に列挙した会社）の多くは特注合成サービスを提供している。本明細書に記載される化合物の薬学的な塩の調製および選択については、Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ ＆ Ｃ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ “Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ”， Ｖｅｒｌａｇ Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ Ｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ，Ｚｕｒｉｃｈ，２００２を参照。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、ＰＣＴ／ＵＳ１８／４４３８９に記載されるように合成され、この文献は全体として参照によって本明細書に組み込まれる。
プロドラッグ
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物はプロドラッグである。「プロドラッグ」はインビボで親薬物に変換された薬剤を指す。プロドラッグは、いくつかの状況において、親薬物よりも投与が容易であるため、しばしば有用である。いくつかの例において、プロドラッグは輸送体のための基質である。プロドラッグは、親薬物以上に改善された医薬組成物の溶解度も有している。いくつかの実施形態において、プロドラッグの設計によって、有効な水溶性が増大する。いくつかの実施形態において、プロドラッグの設計によって、有効な水溶性が減少される。プロドラッグの一例は、限定されないが、本明細書に記載される化合物であり、これはエステル（「プロドラッグ」）として投与されるが、その後、代謝的に加水分解されることで活性な実体をもたらす。特定の実施形態において、インビボ投与後、プロドラッグは、化合物の生物学的、薬学的、または治療的に活性な形態に化学変換される。特定の実施形態において、プロドラッグは、化合物の生物学的、薬学的、または治療的に活性な形態へと１つ以上の工程またはプロセスによって酵素で代謝される。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物はプロドラッグである。「プロドラッグ」はインビボで親薬物に変換された薬剤を指す。プロドラッグは、いくつかの状況において、親薬物よりも投与が容易であるため、しばしば有用である。いくつかの例において、プロドラッグは輸送体のための基質である。プロドラッグは、親薬物以上に改善された医薬組成物の溶解度も有している。いくつかの実施形態において、プロドラッグの設計によって、有効な水溶性が増大する。いくつかの実施形態において、プロドラッグの設計によって、有効な水溶性が減少される。プロドラッグの一例は、限定されないが、本明細書に記載される化合物であり、これはエステル（「プロドラッグ」）として投与されるが、その後、代謝的に加水分解されることで活性な実体をもたらす。特定の実施形態において、インビボ投与後、プロドラッグは、化合物の生物学的、薬学的、または治療的に活性な形態に化学変換される。特定の実施形態において、プロドラッグは、化合物の生物学的、薬学的、または治療的に活性な形態へと１つ以上の工程またはプロセスによって酵素で代謝される。
プロドラッグは、限定されないが、エステル、エーテル、カーボネート、チオカーボネート、Ｎ−アシル誘導体、Ｎ−アシルオキシアルキル誘導体、第三級アミンの第四級誘導体、Ｎ−マンニッヒ塩基、シッフ塩基、アミノ酸抱合体、リン酸エステル、およびスルホン酸エステルを含む。例えば、Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ， Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ａ．Ｅｄ．，Ｅｌｓｅｖｉｅｗ，１９８５ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，Ｗｉｄｄｅｒ，Ｋ．ｅｔ ａｌ．，Ｅｄ．；Ａｃａｄｅｍｉｃ，１９８５，ｖｏｌ．４２，ｐ．３０９−３９６；Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｈ．“Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ” ｉｎ Ａ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｋｒｏｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ ａｎｄ Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｄ．，１９９１，Ｃｈａｐｔｅｒ ５，ｐ．１１３−１９１；および、Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｈ．，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗ，１９９２，８，１−３８を参照。これらの各々は全体として参照によって本明細書に取り込まれる。いくつかの実施形態において、親化合物中のヒドロキシル基は、アシルオキシアルキルエステル、アルコキシカルボニルオキシアルキルエステル、アリールエステル、リン酸エステル、糖エステル、エーテルなどに組み込まれる。
本明細書に開示される化合物のさらなる形態異性体
さらに、いくつかの実施形態において、本明細書に記載された化合物は、幾何異性体として存在する。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は１つ以上の二重結合を持つ。本発明で提示される化合物は、すべてのシス、トランス、シン、アンチ、エントゲーゲン（ｅｎｔｇｅｇｅｎ）（Ｅ）、および、ツザーメン（ｚｕｓａｍｍｅｎ）（Ｚ）の異性体と、それらの対応する混合物を含む。いくつかの状況において、化合物は互変異性体として存在する。本明細書に記載される化合物は、本明細書に記載される式中で可能なあらゆる互変異性体を含んでいる。状況によっては、本明細書に記載された化合物は１つ以上のキラル中心を有し、それぞれの中心はＲ配置またはＳ配置で存在する。本明細書に記載される化合物は、ジアステレオマー、エナンチオマー、およびエピマーの形態、同様にそれらの対応する混合物すべてを含む。本明細書で提供される化合物および方法のさらなる実施形態において、単一の調製用の段階、組み合わせ、または、相互変換に由来するエナンチオマーおよび／またはジアステレオイソマーの混合物は、本明細書に記載される用途に有用である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、ラセミ混合物のキラルクロマトグラフィー分離により光学的に純粋なエナンチオマーとして調製される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、化合物のラセミ混合物を光学的に活性な分解剤と反応させて一対のジアステレオ異性体化合物を形成し、ジアステレオマーを分離し、光学的に純粋なエナンチオマーを回収することにより、化合物の個々の立体異性体として調製される。いくつかの実施形態では、解離可能な複合体（ｄｉｓｓｏｃｉａｂｌｅ ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ）が好ましい（例えば、結晶性ジアステレオマー塩）。いくつかの実施形態において、ジアステレオマーは、明白な物理的特性（例えば、融点、沸点、溶解度、反応性など）を備えており、これら相違点を利用することにより分離される。いくつかの実施形態において、ジアステレオマーは、キラルクロマトグラフィー、または好ましくは、溶解度の相違に基づく分離／分解技術によって分離される。いくつかの実施形態では、光学的に純粋なエナンチオマーは、ラセミ化をもたらさない任意の実用的な手段によって、分割剤とともに回収される。
さらに、いくつかの実施形態において、本明細書に記載された化合物は、幾何異性体として存在する。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は１つ以上の二重結合を持つ。本発明で提示される化合物は、すべてのシス、トランス、シン、アンチ、エントゲーゲン（ｅｎｔｇｅｇｅｎ）（Ｅ）、および、ツザーメン（ｚｕｓａｍｍｅｎ）（Ｚ）の異性体と、それらの対応する混合物を含む。いくつかの状況において、化合物は互変異性体として存在する。本明細書に記載される化合物は、本明細書に記載される式中で可能なあらゆる互変異性体を含んでいる。状況によっては、本明細書に記載された化合物は１つ以上のキラル中心を有し、それぞれの中心はＲ配置またはＳ配置で存在する。本明細書に記載される化合物は、ジアステレオマー、エナンチオマー、およびエピマーの形態、同様にそれらの対応する混合物すべてを含む。本明細書で提供される化合物および方法のさらなる実施形態において、単一の調製用の段階、組み合わせ、または、相互変換に由来するエナンチオマーおよび／またはジアステレオイソマーの混合物は、本明細書に記載される用途に有用である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、ラセミ混合物のキラルクロマトグラフィー分離により光学的に純粋なエナンチオマーとして調製される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、化合物のラセミ混合物を光学的に活性な分解剤と反応させて一対のジアステレオ異性体化合物を形成し、ジアステレオマーを分離し、光学的に純粋なエナンチオマーを回収することにより、化合物の個々の立体異性体として調製される。いくつかの実施形態では、解離可能な複合体（ｄｉｓｓｏｃｉａｂｌｅ ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ）が好ましい（例えば、結晶性ジアステレオマー塩）。いくつかの実施形態において、ジアステレオマーは、明白な物理的特性（例えば、融点、沸点、溶解度、反応性など）を備えており、これら相違点を利用することにより分離される。いくつかの実施形態において、ジアステレオマーは、キラルクロマトグラフィー、または好ましくは、溶解度の相違に基づく分離／分解技術によって分離される。いくつかの実施形態では、光学的に純粋なエナンチオマーは、ラセミ化をもたらさない任意の実用的な手段によって、分割剤とともに回収される。
標識化合物
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、その同位体標識された形態で存在する。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される方法は、そうした同位体標識された化合物を投与することによって疾患を処置する方法を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される方法は、そうした同位体標識された化合物を医薬組成物として投与することによって疾患を処置する方法を含む。したがって、いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は同位体標識された化合物を含み、これらは本明細書で列挙される化合物と同一であるが、１つ以上の原子が、自然界で通常見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子に取り替えられるという事実がある。本明細書に記載される化合物に組み込まれる同位体の例は、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、および３６Ｃｌなどの、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、および塩化物の同位体を含む。前述の同位体および／または他の原子の他の同位体を含有している、本明細書に記載される化合物、およびその薬学的に許容可能な塩、エステル、溶媒和物、水和物、または誘導体は、本発明の範囲内にある。特定の同位体標識された化合物、例えば、３Ｈと１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれる化合物は、薬物および／または基質組織分布アッセイに役立つ。トリチウム標識した（すなわち、３Ｈ）、および炭素１４（すなわち、１４Ｃ）の同位体が、調製および検出性の容易さのために特に好ましい。さらに、重水素（つまり、２Ｈ）などの重同位体による置換によって、代謝の安定の向上に起因する特定の治療上の利点、例えば、インビボの半減期の増加または必要用量の減少が得られる。いくつかの実施形態では、同位体標識された化合物、その薬学的に許容可能な塩、エステル、溶媒和物、水和物、または誘導体は、任意の適切な方法によって調製される。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、その同位体標識された形態で存在する。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される方法は、そうした同位体標識された化合物を投与することによって疾患を処置する方法を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される方法は、そうした同位体標識された化合物を医薬組成物として投与することによって疾患を処置する方法を含む。したがって、いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は同位体標識された化合物を含み、これらは本明細書で列挙される化合物と同一であるが、１つ以上の原子が、自然界で通常見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子に取り替えられるという事実がある。本明細書に記載される化合物に組み込まれる同位体の例は、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、および３６Ｃｌなどの、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、および塩化物の同位体を含む。前述の同位体および／または他の原子の他の同位体を含有している、本明細書に記載される化合物、およびその薬学的に許容可能な塩、エステル、溶媒和物、水和物、または誘導体は、本発明の範囲内にある。特定の同位体標識された化合物、例えば、３Ｈと１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれる化合物は、薬物および／または基質組織分布アッセイに役立つ。トリチウム標識した（すなわち、３Ｈ）、および炭素１４（すなわち、１４Ｃ）の同位体が、調製および検出性の容易さのために特に好ましい。さらに、重水素（つまり、２Ｈ）などの重同位体による置換によって、代謝の安定の向上に起因する特定の治療上の利点、例えば、インビボの半減期の増加または必要用量の減少が得られる。いくつかの実施形態では、同位体標識された化合物、その薬学的に許容可能な塩、エステル、溶媒和物、水和物、または誘導体は、任意の適切な方法によって調製される。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、限定されないが、発色団あるいは蛍光部分、生物発光標識、または化学発光標識を含む他の手段によって標識化される。
薬学的に許容可能な塩
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物はその薬学的に許容可能な塩として存在する。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される方法は、そのような薬学的に許容可能な塩を投与することによって疾患を処置する方法を含んでいる。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される方法は、そのような薬学的に許容可能な塩を医薬組成物として投与することによって疾患を処置する方法を含んでいる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物はその薬学的に許容可能な塩として存在する。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される方法は、そのような薬学的に許容可能な塩を投与することによって疾患を処置する方法を含んでいる。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される方法は、そのような薬学的に許容可能な塩を医薬組成物として投与することによって疾患を処置する方法を含んでいる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、酸性基または塩基性基を有し、ゆえに、多くの無機塩基または有機塩基、ならびに無機酸および有機酸のいずれかと反応することで、薬学的に許容可能な塩を形成する。いくつかの実施形態において、これらの塩は、本明細書に開示される化合物の最終的な単離と精製中に、あるいは、遊離形態の精製された化合物を適切な酸または塩基で別々に反応させて、こうして形成された塩を単離させることによって、インサイツで調製される。
溶媒和物
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は溶媒和物として存在する。いくつかの実施形態において、そのような溶媒和物を投与することにより疾患を処置する方法がある。本明細書にはさらに、医薬組成物としてそのような溶媒和物を投与することにより疾患を処置する方法が記載される。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は溶媒和物として存在する。いくつかの実施形態において、そのような溶媒和物を投与することにより疾患を処置する方法がある。本明細書にはさらに、医薬組成物としてそのような溶媒和物を投与することにより疾患を処置する方法が記載される。
溶媒和物は化学量論的または非化学量論的な量の溶媒を含み、いくつかの実施形態では、水、エタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒を用いた結晶化のプロセスの間に形成される。水和物は溶媒が水である場合に形成され、アルコラートは溶媒がアルコールの際に形成される。本明細書に記載される化合物の溶媒和物は、本明細書に記載されるプロセスの間に、好適に調製または形成される。ほんの一例として、本明細書に記載される化合物の水和物は、限定されないが、ジオキサン、テトラヒドロフラン、またはＭｅＯＨを含む有機溶媒を使用して、水性／有機の溶媒混合物からの再結晶によって好適に調製される。さらに、本明細書に提供される化合物は、溶媒和形態の他に、非溶媒和形態でも存在する。一般的に、溶媒和形態は、本明細書で提供される化合物および方法の目的のため、非溶媒和形態と同等であるとみなされる。
薬学的に許容可能な担体
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される組成物は、薬学的に許容可能な担体も含む。いくつかの実施形態において、薬学的に許容可能な担体はタンパク質である。「タンパク質」との用語は、本明細書で使用されるように、任意の長さのアミノ酸（完全長または断片を含む）を含むポリペプチドまたはポリマーを指す。これらのポリペプチドまたはポリマーは、直鎖または分枝鎖であり、修飾アミノ酸を含み、および／または非アミノ酸により遮られる。この用語は、自然な手段または化学的修飾により修飾されたアミノ酸ポリマーも含む。化学的修飾の例としては、限定されないが、ジスルフィド結合形成、グリコシル化、脂質修飾、アセチル化、リン酸化、または他の任意の操作や修飾が挙げられる。この用語には、当該技術分野で知られている他の修飾と同様に、例えば、アミノ酸（例えば、非天然アミノ酸を含む）の１つ以上のアナログを含むポリペプチドも含まれる。本明細書に記載されるタンパク質は、自然発生であり得、すなわち、天然資源（血液など）から取得され、または由来し、あるいは、合成（例えば、化学合成され、または組み換えＤＮＡ技術により合成される）されてもよい。いくつかの実施形態において、タンパク質は自然発生のものである。いくつかの実施形態において、タンパク質は天然資源から取得され、またはそれに由来する。いくつかの実施形態において、タンパク質は合成により調製される。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される組成物は、薬学的に許容可能な担体も含む。いくつかの実施形態において、薬学的に許容可能な担体はタンパク質である。「タンパク質」との用語は、本明細書で使用されるように、任意の長さのアミノ酸（完全長または断片を含む）を含むポリペプチドまたはポリマーを指す。これらのポリペプチドまたはポリマーは、直鎖または分枝鎖であり、修飾アミノ酸を含み、および／または非アミノ酸により遮られる。この用語は、自然な手段または化学的修飾により修飾されたアミノ酸ポリマーも含む。化学的修飾の例としては、限定されないが、ジスルフィド結合形成、グリコシル化、脂質修飾、アセチル化、リン酸化、または他の任意の操作や修飾が挙げられる。この用語には、当該技術分野で知られている他の修飾と同様に、例えば、アミノ酸（例えば、非天然アミノ酸を含む）の１つ以上のアナログを含むポリペプチドも含まれる。本明細書に記載されるタンパク質は、自然発生であり得、すなわち、天然資源（血液など）から取得され、または由来し、あるいは、合成（例えば、化学合成され、または組み換えＤＮＡ技術により合成される）されてもよい。いくつかの実施形態において、タンパク質は自然発生のものである。いくつかの実施形態において、タンパク質は天然資源から取得され、またはそれに由来する。いくつかの実施形態において、タンパク質は合成により調製される。
適切な薬学的に許容可能な担体の例としては、血液または結晶で通常見られるタンパク質、例えば、アルブミン、ＩｇＡを含む免疫グロブリン、リポタンパク質、アポリポタンパク質、α酸性糖タンパク質、β−２−マクログロブリン、チログロブリン、トランスフェリン、フィブロネクチン、第ＶＩＩ因子、第ＶＩＩＩ因子、第ＩＸ因子、第Ｘ因子などが挙げられる。いくつかの実施形態において、薬学的に許容可能な担体は非血液タンパク質である。非血液タンパク質の例としては、限定されないが、カゼイン、Ｃ−ラクトアルブミン、およびＢ−ラクトグロブリンが挙げられる。
いくつかの実施形態において、薬学的に許容可能な担体はアルブミンである。いくつかの実施形態において、アルブミンはヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）である。ヒト血清アルブミンは、ヒト血液中で最も豊富なタンパク質であり、５８５のアミノ酸からなり、かつ分子量が６６．５ｋＤａである、高度に可溶性の球状タンパク質である。使用に適した他のアルブミンとしては、限定されないが、ウシ血清アルブミンが挙げられる。
いくつかの非限定的な実施形態において、本明細書に記載される組成物はさらに、１つ以上のアルブミン安定化剤を含む。いくつかの実施形態において、アルブミン安定化剤は、Ｎ−アセチルトリプトファン、オクタノアート、コレステロール、またはこれらの組み合わせである。
いくつかの実施形態において、化合物と薬学的に許容可能な担体とのモル比は、約１：１〜約４０：１である。いくつかの実施形態において、化合物と薬学的に許容可能な担体とのモル比は、約１：１〜約２０：１である。いくつかの実施形態において、化合物と薬学的に許容可能な担体とのモル比は、約２：１〜約１２：１である。
いくつかの実施形態において、化合物と薬学的に許容可能な担体とのモル比は、約４０：１である。いくつかの実施形態において、化合物と薬学的に許容可能な担体とのモル比は、約３５：１である。いくつかの実施形態において、化合物と薬学的に許容可能な担体とのモル比は、約３０：１である。いくつかの実施形態において、化合物と薬学的に許容可能な担体とのモル比は、約２５：１である。いくつかの実施形態において、化合物と薬学的に許容可能な担体とのモル比は、約２０：１である。いくつかの実施形態において、化合物と薬学的に許容可能な担体とのモル比は、約１９：１である。いくつかの実施形態において、化合物と薬学的に許容可能な担体とのモル比は、約１８：１である。いくつかの実施形態において、化合物と薬学的に許容可能な担体とのモル比は、約１７：１である。いくつかの実施形態において、化合物と薬学的に許容可能な担体とのモル比は、約１６：１である。いくつかの実施形態において、化合物と薬学的に許容可能な担体とのモル比は、約１５：１である。いくつかの実施形態において、化合物と薬学的に許容可能な担体とのモル比は、約１４：１である。いくつかの実施形態において、化合物と薬学的に許容可能な担体とのモル比は、約１３：１である。いくつかの実施形態において、化合物と薬学的に許容可能な担体とのモル比は、約１２：１である。いくつかの実施形態において、化合物と薬学的に許容可能な担体とのモル比は、約１１：１である。いくつかの実施形態において、化合物と薬学的に許容可能な担体とのモル比は、約１０：１である。いくつかの実施形態において、化合物と薬学的に許容可能な担体とのモル比は、約９：１である。いくつかの実施形態において、化合物と薬学的に許容可能な担体とのモル比は、約８：１である。いくつかの実施形態において、化合物と薬学的に許容可能な担体とのモル比は、約７：１である。いくつかの実施形態において、化合物と薬学的に許容可能な担体とのモル比は、約６：１である。いくつかの実施形態において、化合物と薬学的に許容可能な担体とのモル比は、約５：１である。いくつかの実施形態において、化合物と薬学的に許容可能な担体とのモル比は、約４：１である。いくつかの実施形態において、化合物と薬学的に許容可能な担体とのモル比は、約３：１である。いくつかの実施形態において、化合物と薬学的に許容可能な担体とのモル比は、約２：１である。いくつかの実施形態において、化合物と薬学的に許容可能な担体とのモル比は、約１：１である。
ナノ粒子
一態様において、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物などの本明細書に記載される化合物のいずれか１つ；および、薬学的に許容可能な担体を含むナノ粒子を含む組成物が本明細書に記載される。
一態様において、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物などの本明細書に記載される化合物のいずれか１つ；および、薬学的に許容可能な担体を含むナノ粒子を含む組成物が本明細書に記載される。
いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたって、約１０００ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたって、約９５０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたって、約９００ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたって、約８５０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたって、約８００ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたって、約７５０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたって、約７００ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたって、約６５０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたって、約６００ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたって、約５５０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたって、約５００ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたって、約４５０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたって、約４００ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたって、約３５０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたって、約３００ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたって、約２５０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたって、約２４０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたって、約２３０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたって、約２２０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたって、約２１０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたって、約２００ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたって、約１９０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたって、約１８０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたって、約１７０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたって、約１６０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたって、約１５０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたって、約１４０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたって、約１３０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたって、約１２０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたって、約１１０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたって、約１００ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたって、約９０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたって、約８０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたって、約７０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたって、約６０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたって、約５０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたって、約４０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたって、約３０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたって、約２０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたって、約１０ｎｍ以下である。
いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたって、約１０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたって、約２０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたって、約３０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたって、約４０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたって、約５０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたって、約６０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたって、約７０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたって、約８０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたって、約９０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたって、約１００ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたって、約１１０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたって、約１２０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたって、約１３０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたって、約１４０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたって、約１５０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたって、約１６０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたって、約１７０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたって、約１８０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたって、約１９０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたって、約２００ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたって、約２１０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたって、約２２０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたって、約２３０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたって、約２４０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたって、約２５０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたって、約３００ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたって、約３５０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたって、約４００ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたって、約４５０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたって、約５００ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたって、約５５０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたって、約６００ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたって、約６５０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたって、約７００ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたって、約７５０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたって、約８００ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたって、約８５０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたって、約９００ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたって、約９５０ｎｍ以上である。
いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたり、約１０ｎｍ〜約１０００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたり、約１０ｎｍ〜約９５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたり、約１０ｎｍ〜約９００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたり、約１０ｎｍ〜約８５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたり、約１０ｎｍ〜約８００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたり、約１０ｎｍ〜約７５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたり、約１０ｎｍ〜約７００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたり、約１０ｎｍ〜約６５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたり、約１０ｎｍ〜約６００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたり、約１０ｎｍ〜約５５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたり、約１０ｎｍ〜約５００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたり、約１０ｎｍ〜約４５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたり、約１０ｎｍ〜約４００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたり、約１０ｎｍ〜約３５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたり、約１０ｎｍ〜約３００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたり、約１０ｎｍ〜約２５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたり、約１０ｎｍ〜約２４０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたり、約１０ｎｍ〜約２３０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたり、約１０ｎｍ〜約２２０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたり、約１０ｎｍ〜約２１０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたり、約１０ｎｍ〜約２００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたり、約１０ｎｍ〜約１９０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたり、約１０ｎｍ〜約１８０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたり、約１０ｎｍ〜約１７０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたり、約１０ｎｍ〜約１６０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたり、約１０ｎｍ〜約１５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたり、約１０ｎｍ〜約１４０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたり、約１０ｎｍ〜約１３０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたり、約１０ｎｍ〜約１２０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたり、約１０ｎｍ〜約１１０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたり、約１０ｎｍ〜約１００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたり、約１０ｎｍ〜約９０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたり、約１０ｎｍ〜約８０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたり、約１０ｎｍ〜約７０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたり、約１０ｎｍ〜約６０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたり、約１０ｎｍ〜約５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたり、約１０ｎｍ〜約４０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたり、約１０ｎｍ〜約３０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたり、約１０ｎｍ〜約２０ｎｍである。
いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたり、約１０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたり、約２０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたり、約３０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたり、約４０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたり、約５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたり、約６０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたり、約７０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたり、約８０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたり、約９０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたり、約１００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたり、約１１０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたり、約１２０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたり、約１３０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたり、約１４０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたり、約１５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたり、約１６０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたり、約１７０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたり、約１８０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたり、約１９０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたり、約２００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたり、約２１０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたり、約２２０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたり、約２３０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたり、約２４０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたり、約２５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたり、約３００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたり、約３５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたり、約４００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたり、約４５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたり、約５００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたり、約５５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたり、約６００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたり、約６５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたり、約７００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたり、約７５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたり、約８００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたり、約８５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたり、約９００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたり、約９５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたり、約１０００ｎｍである。
いくつかの実施形態において、あらかじめ決められた時間は、少なくとも約１５分である。いくつかの実施形態において、あらかじめ決められた時間は、少なくとも約３０分である。いくつかの実施形態において、あらかじめ決められた時間は、少なくとも約４５分である。いくつかの実施形態において、あらかじめ決められた時間は、少なくとも約１時間である。いくつかの実施形態において、あらかじめ決められた時間は、少なくとも約２時間である。いくつかの実施形態において、あらかじめ決められた時間は、少なくとも約３時間である。いくつかの実施形態において、あらかじめ決められた時間は、少なくとも約４時間である。いくつかの実施形態において、あらかじめ決められた時間は、少なくとも約５時間である。いくつかの実施形態において、あらかじめ決められた時間は、少なくとも約６時間である。いくつかの実施形態において、あらかじめ決められた時間は、少なくとも約７時間である。いくつかの実施形態において、あらかじめ決められた時間は、少なくとも約８時間である。いくつかの実施形態において、あらかじめ決められた時間は、少なくとも約９時間である。いくつかの実施形態において、あらかじめ決められた時間は、少なくとも約１０時間である。いくつかの実施形態において、あらかじめ決められた時間は、少なくとも約１１時間である。いくつかの実施形態において、あらかじめ決められた時間は、少なくとも約１２時間である。いくつかの実施形態において、あらかじめ決められた時間は、少なくとも約１日である。いくつかの実施形態において、あらかじめ決められた時間は、少なくとも約２日である。いくつかの実施形態において、あらかじめ決められた時間は、少なくとも約３日である。いくつかの実施形態において、あらかじめ決められた時間は、少なくとも約４日である。いくつかの実施形態において、あらかじめ決められた時間は、少なくとも約５日である。いくつかの実施形態において、あらかじめ決められた時間は、少なくとも約６日である。いくつかの実施形態において、あらかじめ決められた時間は、少なくとも約７日である。いくつかの実施形態において、あらかじめ決められた時間は、少なくとも約１４日である。いくつかの実施形態において、あらかじめ決められた時間は、少なくとも約２１日である。いくつかの実施形態において、あらかじめ決められた時間は、少なくとも約３０日である。
いくつかの実施形態において、あらかじめ決められた時間は、約１５分〜約３０日である。いくつかの実施形態において、あらかじめ決められた時間は、約３０分〜約３０日である。いくつかの実施形態において、あらかじめ決められた時間は、約４５分〜約３０日である。いくつかの実施形態において、あらかじめ決められた時間は、約１時間〜約３０日である。いくつかの実施形態において、あらかじめ決められた時間は、約２時間〜約３０日である。いくつかの実施形態において、あらかじめ決められた時間は、約３時間〜約３０日である。いくつかの実施形態において、あらかじめ決められた時間は、約４時間〜約３０日である。いくつかの実施形態において、あらかじめ決められた時間は、約５時間〜約３０日である。いくつかの実施形態において、あらかじめ決められた時間は、約６時間〜約３０日である。いくつかの実施形態において、あらかじめ決められた時間は、約７時間〜約３０日である。いくつかの実施形態において、あらかじめ決められた時間は、約８時間〜約３０日である。いくつかの実施形態において、あらかじめ決められた時間は、約９時間〜約３０日である。いくつかの実施形態において、あらかじめ決められた時間は、約１０時間〜約３０日である。いくつかの実施形態において、あらかじめ決められた時間は、約１１時間〜約３０日である。いくつかの実施形態において、あらかじめ決められた時間は、約１２時間〜約３０日である。いくつかの実施形態において、あらかじめ決められた時間は、約１日〜約３０日である。いくつかの実施形態において、あらかじめ決められた時間は、約２日〜約３０日である。いくつかの実施形態において、あらかじめ決められた時間は、約３日〜約３０日である。いくつかの実施形態において、あらかじめ決められた時間は、約４日〜約３０日である。いくつかの実施形態において、あらかじめ決められた時間は、約５日〜約３０日である。いくつかの実施形態において、あらかじめ決められた時間は、約６日〜約３０日である。いくつかの実施形態において、あらかじめ決められた時間は、約７日〜約３０日である。いくつかの実施形態において、あらかじめ決められた時間は、約１４日〜約３０日である。いくつかの実施形態において、あらかじめ決められた時間は、約２１日〜約３０日である。
いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１０００ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約９５０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約９００ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約８５０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約８００ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約７５０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約７００ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約６５０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約６００ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約５５０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約５００ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約４５０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約４００ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約３５０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約３００ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約２５０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約２４０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約２３０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約２２０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約２１０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約２００ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１９０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１８０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１７０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１６０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１５０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１４０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１３０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１２０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１１０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１００ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約９０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約８０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約７０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約６０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約５０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約４０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約３０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約２０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１０ｎｍ以下である。
いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約２０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の少なくとも１５分間、約３０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の少なくとも１５分間、約４０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の少なくとも１５分間、約５０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の少なくとも１５分間、約６０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の少なくとも１５分間、約７０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の少なくとも１５分間、約８０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の少なくとも１５分間、約９０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の少なくとも１５分間、約１００ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の少なくとも１５分間、約１１０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の少なくとも１５分間、約１２０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の少なくとも１５分間、約１３０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の少なくとも１５分間、約１４０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の少なくとも１５分間、約１５０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の少なくとも１５分間、約１６０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の少なくとも１５分間、約１７０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の少なくとも１５分間、約１８０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の少なくとも１５分間、約１９０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の少なくとも１５分間、約２００ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の少なくとも１５分間、約２１０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の少なくとも１５分間、約２２０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の少なくとも１５分間、約２３０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の少なくとも１５分間、約２４０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の少なくとも１５分間、約２５０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の少なくとも１５分間、約３００ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の少なくとも１５分間、約３５０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の少なくとも１５分間、約４００ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の少なくとも１５分間、約４５０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の少なくとも１５分間、約５００ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の少なくとも１５分間、約５５０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の少なくとも１５分間、約６００ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の少なくとも１５分間、約６５０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の少なくとも１５分間、約７００ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の少なくとも１５分間、約７５０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の少なくとも１５分間、約８００ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の少なくとも１５分間、約８５０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の少なくとも１５分間、約９００ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の少なくとも１５分間、約９５０ｎｍ以上である。
いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１０ｎｍ〜約１０００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１０ｎｍ〜約９５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１０ｎｍ〜約９００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１０ｎｍ〜約８５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１０ｎｍ〜約８００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１０ｎｍ〜約７５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１０ｎｍ〜約７００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１０ｎｍ〜約６５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１０ｎｍ〜約６００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１０ｎｍ〜約５５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１０ｎｍ〜約５００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１０ｎｍ〜約４５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１０ｎｍ〜約４００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１０ｎｍ〜約３５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１０ｎｍ〜約３００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１０ｎｍ〜約２５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１０ｎｍ〜約２４０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１０ｎｍ〜約２３０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１０ｎｍ〜約２２０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１０ｎｍ〜約２１０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１０ｎｍ〜約２００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１０ｎｍ〜約１９０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１０ｎｍ〜約１８０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１０ｎｍ〜約１７０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１０ｎｍ〜約１６０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１０ｎｍ〜約１５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１０ｎｍ〜約１４０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１０ｎｍ〜約１３０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１０ｎｍ〜約１２０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１０ｎｍ〜約１１０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１０ｎｍ〜約１００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１０ｎｍ〜約９０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１０ｎｍ〜約８０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１０ｎｍ〜約７０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１０ｎｍ〜約６０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１０ｎｍ〜約５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１０ｎｍ〜約４０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１０ｎｍ〜約３０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１０ｎｍ〜約２０ｎｍである。
いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約２０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約３０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約４０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約６０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約７０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約８０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約９０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１１０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１２０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１３０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１４０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１６０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１７０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１８０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１９０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約２００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約２１０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約２２０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約２３０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約２４０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約２５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約３００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約３５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約４００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約４５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約５００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約５５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約６００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約６５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約７００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約７５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約８００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約８５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約９００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約９５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１０００ｎｍである。
いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約１０００ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約９５０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約９００ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約８５０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約８００ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約７５０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約７００ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約６５０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約６００ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約５５０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約５００ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約４５０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約４００ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約３５０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約３００ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約２５０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約２４０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約２３０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約２２０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約２１０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約２００ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約１９０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約１８０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約１７０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約１６０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約１５０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約１４０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約１３０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約１２０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約１１０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約１００ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約９０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約８０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約７０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約６０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約５０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約４０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約３０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約２０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約１０ｎｍ以下である。
いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約１０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約２０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約３０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約４０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約５０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約６０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約７０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約８０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約９０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約１００ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約１１０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約１２０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約１３０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約１４０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約１５０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約１６０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約１７０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約１８０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約１９０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約２００ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約２１０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約２２０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約２３０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約２４０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約２５０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約３００ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約３５０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約４００ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約４５０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約５００ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約５５０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約６００ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約６５０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約７００ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約７５０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約８００ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約８５０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約９００ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約９５０ｎｍ以上である。
いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約１０ｎｍ〜約１０００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約１０ｎｍ〜約９５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後の少なくとも４時間、約１０ｎｍ〜約９００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約１０ｎｍ〜約８５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約１０ｎｍ〜約８００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約１０ｎｍ〜約７５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約１０ｎｍ〜約７００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約１０ｎｍ〜約６５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約１０ｎｍ〜約６００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約１０ｎｍ〜約５５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約１０ｎｍ〜約５００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約１０ｎｍ〜約４５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約１０ｎｍ〜約４００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約１０ｎｍ〜約３５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約１０ｎｍ〜約３００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約１０ｎｍ〜約２５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約１０ｎｍ〜約２４０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約１０ｎｍ〜約２３０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約１０ｎｍ〜約２２０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約１０ｎｍ〜約２１０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約１０ｎｍ〜約２００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約１０ｎｍ〜約１９０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約１０ｎｍ〜約１８０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約１０ｎｍ〜約１７０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約１０ｎｍ〜約１６０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約１０ｎｍ〜約１５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約１０ｎｍ〜約１４０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約１０ｎｍ〜約１３０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約１０ｎｍ〜約１２０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約１０ｎｍ〜約１１０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約１０ｎｍ〜約１００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約１０ｎｍ〜約９０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約１０ｎｍ〜約８０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約１０ｎｍ〜約７０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約１０ｎｍ〜約６０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約１０ｎｍ〜約５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約１０ｎｍ〜約４０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約１０ｎｍ〜約３０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約１０ｎｍ〜約２０ｎｍである。
いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約１０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約２０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約３０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約４０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約６０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約７０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約８０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約９０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約１００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約１１０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約１２０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約１３０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約１４０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約１５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約１６０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約１７０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約１８０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約１９０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約２００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約２１０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約２２０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約２３０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約２４０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約２５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約３００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約３５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約４００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約４５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約５００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約５５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約６００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約６５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約７００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約７５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約８００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約８５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約９００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約９５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約１０００ｎｍである。
いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約１０ｎｍ〜約１０００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約１０ｎｍ〜約９５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約１０ｎｍ〜約９００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約１０ｎｍ〜約８５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約１０ｎｍ〜約８００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約１０ｎｍ〜約７５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約１０ｎｍ〜約７００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約１０ｎｍ〜約６５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約１０ｎｍ〜約６００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約１０ｎｍ〜約５５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約１０ｎｍ〜約５００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約１０ｎｍ〜約４５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約１０ｎｍ〜約４００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約１０ｎｍ〜約３５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約１０ｎｍ〜約３００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約１０ｎｍ〜約２５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約１０ｎｍ〜約２４０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約１０ｎｍ〜約２３０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約１０ｎｍ〜約２２０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約１０ｎｍ〜約２１０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約１０ｎｍ〜約２００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約１０ｎｍ〜約１９０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約１０ｎｍ〜約１８０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約１０ｎｍ〜約１７０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約１０ｎｍ〜約１６０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約１０ｎｍ〜約１５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約１０ｎｍ〜約１４０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約１０ｎｍ〜約１３０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約１０ｎｍ〜約１２０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約１０ｎｍ〜約１１０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約１０ｎｍ〜約１００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約１０ｎｍ〜約９０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約１０ｎｍ〜約８０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約１０ｎｍ〜約７０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約１０ｎｍ〜約６０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約１０ｎｍ〜約５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約１０ｎｍ〜約４０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約１０ｎｍ〜約３０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約１０ｎｍ〜約２０ｎｍである。
いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約２０ｎｍ〜約１０００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約２０ｎｍ〜約９５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約２０ｎｍ〜約９００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約２０ｎｍ〜約８５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約２０ｎｍ〜約８００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約２０ｎｍ〜約７５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約２０ｎｍ〜約７００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約２０ｎｍ〜約６５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約２０ｎｍ〜約６００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約２０ｎｍ〜約５５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約２０ｎｍ〜約５００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約２０ｎｍ〜約４５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約２０ｎｍ〜約４００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約２０ｎｍ〜約３５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約２０ｎｍ〜約３００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約２０ｎｍ〜約２５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約２０ｎｍ〜約２４０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約２０ｎｍ〜約２３０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約２０ｎｍ〜約２２０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約２０ｎｍ〜約２１０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約２０ｎｍ〜約２００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約２０ｎｍ〜約１９０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約２０ｎｍ〜約１８０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約２０ｎｍ〜約１７０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約２０ｎｍ〜約１６０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約２０ｎｍ〜約１５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約２０ｎｍ〜約１４０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約２０ｎｍ〜約１３０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約２０ｎｍ〜約１２０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約２０ｎｍ〜約１１０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約２０ｎｍ〜約１００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約２０ｎｍ〜約９０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約２０ｎｍ〜約８０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約２０ｎｍ〜約７０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約２０ｎｍ〜約６０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約２０ｎｍ〜約５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約２０ｎｍ〜約４０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約２０ｎｍ〜約３０ｎｍである。
いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約３０ｎｍ〜約１０００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約３０ｎｍ〜約９５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約３０ｎｍ〜約９００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約３０ｎｍ〜約８５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約３０ｎｍ〜約８００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約３０ｎｍ〜約７５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約３０ｎｍ〜約７００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約３０ｎｍ〜約６５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約３０ｎｍ〜約６００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約３０ｎｍ〜約５５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約３０ｎｍ〜約５００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約３０ｎｍ〜約４５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約３０ｎｍ〜約４００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約３０ｎｍ〜約３５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約３０ｎｍ〜約３００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約３０ｎｍ〜約２５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約３０ｎｍ〜約２４０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約３０ｎｍ〜約２３０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約３０ｎｍ〜約２２０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約３０ｎｍ〜約２１０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約３０ｎｍ〜約２００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約３０ｎｍ〜約１９０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約３０ｎｍ〜約１８０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約３０ｎｍ〜約１７０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約３０ｎｍ〜約１６０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約３０ｎｍ〜約１５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約３０ｎｍ〜約１４０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約３０ｎｍ〜約１３０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約３０ｎｍ〜約１２０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約３０ｎｍ〜約１１０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約３０ｎｍ〜約１００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約３０ｎｍ〜約９０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約３０ｎｍ〜約８０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約３０ｎｍ〜約７０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約３０ｎｍ〜約６０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約３０ｎｍ〜約５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約３０ｎｍ〜約４０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約３０ｎｍ〜約４０ｎｍである。
いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約４０ｎｍ〜約１０００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約４０ｎｍ〜約９５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約４０ｎｍ〜約９００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約４０ｎｍ〜約８５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約４０ｎｍ〜約８００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約４０ｎｍ〜約７５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約４０ｎｍ〜約７００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約４０ｎｍ〜約６５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約４０ｎｍ〜約６００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約４０ｎｍ〜約５５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約４０ｎｍ〜約５００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約４０ｎｍ〜約４５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約４０ｎｍ〜約４００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約４０ｎｍ〜約３５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約４０ｎｍ〜約３００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約４０ｎｍ〜約２５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約４０ｎｍ〜約２４０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約４０ｎｍ〜約２３０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約４０ｎｍ〜約２２０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約４０ｎｍ〜約２１０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約４０ｎｍ〜約２００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約４０ｎｍ〜約１９０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約４０ｎｍ〜約１８０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約４０ｎｍ〜約１７０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約４０ｎｍ〜約１６０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約４０ｎｍ〜約１５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約４０ｎｍ〜約１４０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約４０ｎｍ〜約１３０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約４０ｎｍ〜約１２０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約４０ｎｍ〜約１１０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約４０ｎｍ〜約１００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約４０ｎｍ〜約９０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約４０ｎｍ〜約８０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約４０ｎｍ〜約７０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約４０ｎｍ〜約６０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約４０ｎｍ〜約５０ｎｍである。
いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約５０ｎｍ〜約１０００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約５０ｎｍ〜約９５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約５０ｎｍ〜約９００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約５０ｎｍ〜約８５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約５０ｎｍ〜約８００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約５０ｎｍ〜約７５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約５０ｎｍ〜約７００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約５０ｎｍ〜約６５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約５０ｎｍ〜約６００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約５０ｎｍ〜約５５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約５０ｎｍ〜約５００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約５０ｎｍ〜約４５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約５０ｎｍ〜約４００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約５０ｎｍ〜約３５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約５０ｎｍ〜約３００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約５０ｎｍ〜約２５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約５０ｎｍ〜約２４０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約５０ｎｍ〜約２３０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約５０ｎｍ〜約２２０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約５０ｎｍ〜約２１０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約５０ｎｍ〜約２００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約５０ｎｍ〜約１９０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約５０ｎｍ〜約１８０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約５０ｎｍ〜約１７０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約５０ｎｍ〜約１６０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約５０ｎｍ〜約１５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約５０ｎｍ〜約１４０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約５０ｎｍ〜約１３０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約５０ｎｍ〜約１２０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約５０ｎｍ〜約１１０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約５０ｎｍ〜約１００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約５０ｎｍ〜約９０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約５０ｎｍ〜約８０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約５０ｎｍ〜約７０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約５０ｎｍ〜約６０ｎｍである。
いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約１０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約２０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約３０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約４０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約６０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約７０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約８０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約９０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約１００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約１１０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約１２０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約１３０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約１４０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約１５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約１６０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約１７０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約１８０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約１９０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約２００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約２１０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約２２０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約２３０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約２４０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約２５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約３００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約３５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約４００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約４５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約５００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約５５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約６００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約６５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約７００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約７５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約８００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約８５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約９００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約９５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約１０００ｎｍである。
いくつかの実施形態において、組成物は滅菌濾過が可能である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約２５０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約２４０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約２３０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約２２０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約２１０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約２００ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約１０ｎｍ〜約２５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約１０ｎｍ〜約２４０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約１０ｎｍ〜約２３０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約１０ｎｍ〜約２２０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約１０ｎｍ〜約２１０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約１０ｎｍ〜約２００ｎｍである。
いくつかの実施形態において、ナノ粒子は液体中で懸濁され、溶解され、または乳化される。いくつかの実施形態において、ナノ粒子は液体中で懸濁される。いくつかの実施形態において、ナノ粒子は液体中で溶解される。いくつかの実施形態において、ナノ粒子は液体中で乳化される。
いくつかの実施形態において、ナノ粒子はグルタルアルデヒド、グルコース、あるいはＵＶ照射を使用して架橋される。
脱水組成物
いくつかの実施形態において、組成物は脱水される。いくつかの実施形態において、組成物は凍結乾燥組成物である。いくつかの実施形態において、脱水組成物は、約１０重量％、約５重量％、約４重量％、約３重量％、約２重量％、約１重量％、約０．９重量％、約０．８重量％、約０．７重量％、約０．６重量％、約０．５重量％、約０．４重量％、約０．３重量％、約０．２重量％、約０．１重量％、約０．０５重量％、または約０．０１重量％未満の水を含む。いくつかの実施形態において、脱水組成物は、約５重量％、約４重量％、約３重量％、約２重量％、約１重量％、約０．９重量％、約０．８重量％、約０．７重量％、約０．６重量％、約０．５重量％、約０．４重量％、約０．３重量％、約０．２重量％、約０．１重量％、約０．０５重量％、または約０．０１重量％未満の水を含む。
いくつかの実施形態において、組成物は脱水される。いくつかの実施形態において、組成物は凍結乾燥組成物である。いくつかの実施形態において、脱水組成物は、約１０重量％、約５重量％、約４重量％、約３重量％、約２重量％、約１重量％、約０．９重量％、約０．８重量％、約０．７重量％、約０．６重量％、約０．５重量％、約０．４重量％、約０．３重量％、約０．２重量％、約０．１重量％、約０．０５重量％、または約０．０１重量％未満の水を含む。いくつかの実施形態において、脱水組成物は、約５重量％、約４重量％、約３重量％、約２重量％、約１重量％、約０．９重量％、約０．８重量％、約０．７重量％、約０．６重量％、約０．５重量％、約０．４重量％、約０．３重量％、約０．２重量％、約０．１重量％、約０．０５重量％、または約０．０１重量％未満の水を含む。
いくつかの実施形態において、組成物が凍結乾燥組成物などの脱水組成物である場合、組成物は、約０．１重量％〜約９９重量％の化合物を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、約０．１重量％〜約７５重量％の化合物を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、約０．１重量％〜約５０重量％の化合物を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、約０．１重量％〜約２５重量％の化合物を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、約０．１重量％〜約２０重量％の化合物を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、約０．１重量％〜約１５重量％の化合物を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、約０．１重量％〜約１０重量％の化合物を含む。
いくつかの実施形態において、組成物が凍結乾燥組成物などの脱水組成物である場合、組成物は、約０．５重量％〜約９９重量％の化合物を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、約０．５重量％〜約７５重量％の化合物を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、約０．５重量％〜約５０重量％の化合物を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、約０．５重量％〜約２５重量％の化合物を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、約０．５重量％〜約２０重量％の化合物を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、約０．５重量％〜約１５重量％の化合物を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、約０．５重量％〜約１０重量％の化合物を含む。
いくつかの実施形態において、組成物が凍結乾燥組成物などの脱水組成物である場合、組成物は、約０．９重量％〜約２４重量％の化合物を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、約１．８重量％〜約１６重量％の化合物を含む。
いくつかの実施形態において、組成物が凍結乾燥組成物などの脱水組成物である場合、組成物は、約０．１重量％、約０．２重量％、約０．３重量％、約０．４重量％、約０．５重量％、約０．６重量％、約０．７重量％、約０．８重量％、約０．９重量％、約１重量％、約１．１重量％、約１．２重量％、約１．３重量％、約１．４重量％、約１．５重量％、約１．６重量％、約１．７重量％、約１．８重量％、約１．９重量％、約２重量％、約２．５重量％、約３重量％、約３．５重量％、約４重量％、約４．５重量％、約５重量％、約６重量％、約７重量％、約８重量％、約９重量％、約１０重量％、約１１重量％、約１２重量％、約１３重量％、約１４重量％、約１５重量％、約１６重量％、約１７重量％、約１８重量％、約１９重量％、約２０重量％、約２１重量％、約２２重量％、約２３重量％、約２４重量％、約２５重量％、約２６重量％、約２７重量％、約２８重量％、約２９重量％、約３０重量％、約３１重量％、約３２重量％、約３３重量％、約３４重量％、約３５重量％、約３６重量％、約３７重量％、約３８重量％、約３９重量％、約４０重量％、約４１重量％、約４２重量％、約４３重量％、約４４重量％、約４５重量％、約４６重量％、約４７重量％、約４８重量％、約４９重量％、または約５０重量％の化合物を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、約０．１重量％、約０．２重量％、約０．３重量％、約０．４重量％、約０．５重量％、約０．６重量％、約０．７重量％、約０．８重量％、約０．９重量％、約１重量％、約１．１重量％、約１．２重量％、約１．３重量％、約１．４重量％、約１．５重量％、約１．６重量％、約１．７重量％、約１．８重量％、約１．９重量％、約２重量％、約２．５重量％、約３重量％、約３．５重量％、約４重量％、約４．５重量％、約５重量％、約６重量％、約７重量％、約８重量％、約９重量％、約１０重量％、約１１重量％、約１２重量％、約１３重量％、約１４重量％、約１５重量％、約１６重量％、約１７重量％、約１８重量％、約１９重量％、約２０重量％、約２１重量％、約２２重量％、約２３重量％、約２４重量％、あるいは約２５重量％の化合物を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、約０．９重量％、約１重量％、約１．１重量％、約１．２重量％、約１．３重量％、約１．４重量％、約１．５重量％、約１．６重量％、約１．７重量％、約１．８重量％、約１．９重量％、約２重量％、約２．５重量％、約３重量％、約３．５重量％、約４重量％、約４．５重量％、約５重量％、約６重量％、約７重量％、約８重量％、約９重量％、約１０重量％、約１１重量％、約１２重量％、約１３重量％、約１４重量％、約１５重量％、約１６重量％、約１７重量％、約１８重量％、約１９重量％、約２０重量％、約２１重量％、約２２重量％、約２３重量％、２４重量％の化合物を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、約１．８重量％、約１．９重量％、約２重量％、約２．５重量％、約３重量％、約３．５重量％、約４重量％、約４．５重量％、約５重量％、約６重量％、約７重量％、約８重量％、約９重量％、約１０重量％、約１１重量％、約１２重量％、約１３重量％、約１４重量％、約１５重量％、または約１６重量％の化合物を含む。
いくつかの実施形態において、組成物が凍結乾燥組成物などの脱水組成物である場合、組成物は、約５０重量％〜約９９重量％の薬学的に許容可能な担体を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、約５５重量％〜約９９重量％の薬学的に許容可能な担体を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、約６０重量％〜約９９重量％の薬学的に許容可能な担体を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、約６５重量％〜約９９重量％の薬学的に許容可能な担体を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、約７０重量％〜約９９重量％の薬学的に許容可能な担体を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、約７５重量％〜約９９重量％の薬学的に許容可能な担体を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、約８０重量％〜約９９重量％の薬学的に許容可能な担体を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、約８５重量％〜約９９重量％の薬学的に許容可能な担体を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、約９０重量％〜約９９重量％の薬学的に許容可能な担体を含む。
いくつかの実施形態において、組成物が凍結乾燥組成物などの脱水組成物である場合、組成物は、約７６重量％〜約９９重量％の薬学的に許容可能な担体を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、約８４重量％〜約９８重量％の薬学的に許容可能な担体を含む。
いくつかの実施形態において、組成物が凍結乾燥組成物などの脱水組成物である場合、組成物は、約５０重量％、約５１重量％重量％、約５２重量％、約５３重量％、約５４重量％、約５５重量％、約５６重量％、約５７重量％、約５８重量％、約５９重量％、約６０重量％、約６１重量％、約６２重量％、約６３重量％、約６４重量％、約６５重量％、約６６重量％、約６７重量％、約６８重量％、約６９重量％、約７０重量％、約７１重量％、約７２重量％、約７３重量％、約７４重量％、約７５重量％、約７６重量％、約７７重量％、約７８重量％、約７９重量％、約８０重量％、約８１重量％、約８２重量％、約８３重量％、約８４重量％、約８５重量％、約８６重量％、約８７重量％、約８８重量％、約８９重量％、約９０重量％、約９１重量％、約９２重量％、約９３重量％、約９４重量％、約９５重量％、約９６重量％、約９７重量％、約９８重量％、または約９９重量％の薬学的に許容可能な担体を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、約７５重量％、約７６重量％、約７７重量％、約７８重量％、約７９重量％、約８０重量％、約８１重量％、約８２重量％、約８３重量％、約８４重量％、約８５重量％、約８６重量％、約８７重量％、約８８重量％、約８９重量％、約９０重量％、約９１重量％、約９２重量％、約９３重量％、約９４重量％、約９５重量％、約９６重量％、約９７重量％、約９８重量％、または約９９重量％の薬学的に許容可能な担体を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、約８０重量％、約８１重量％、約８２重量％、約８３重量％、約８４重量％、約８５重量％、約８６重量％、約８７重量％、約８８重量％、約８９重量％、約９０重量％、約９１重量％、約９２重量％、約９３重量％、約９４重量％、約９５重量％、約９６重量％、約９７重量％、約９８重量％、または約９９重量％の薬学的に許容可能な担体を含む。
再構成
いくつかの実施形態において、再構成組成物をもたらすために、組成物が適切な生体適合性の液体で再構成される。いくつかの実施形態において、適切な生体適合性の液体は緩衝液である。適切な緩衝液の例としては、限定されないが、アミノ酸の緩衝液、タンパク質の緩衝液、糖類の緩衝液、ビタミンの緩衝液、合成高分子の緩衝液、塩の緩衝液（緩衝生理食塩水または緩衝水性培地）、任意の同様の緩衝液、またはそれらの任意の適切な組み合わせが挙げられる。いくつかの実施形態において、適切な生体適合性の液体は、デキストロースを含む溶液である。いくつかの実施形態において、適切な生体適合性の液体は、１つ以上の塩を含む溶液である。いくつかの実施形態において、適切な生体適合性の液体は、静脈内での使用に適した溶液である。静脈内での使用に適した溶液の例としては、限定されないが、平衡溶が挙げられ、これは、血漿組成物に近い異なる電解質組成物を有する異なる溶液である。このような電解質組成物は、晶質またはコロイドを含む。適切な生体適合性の液体の例としては、限定されないが、滅菌水、生理食塩水、リン酸緩衝生理食塩水、水溶液中の５％のデキストロース、リンガー液、またはリンガー乳酸溶液が挙げられる。いくつかの実施形態において、適切な生体適合性の液体は、滅菌水、生理食塩水、リン酸緩衝生理食塩水、水溶液中の５％のデキストロース、リンガー液、またはリンガー乳酸溶液である。いくつかの実施形態において、適切な生体適合性の液体は滅菌水である。いくつかの実施形態において、適切な生体適合性の液体は生理食塩水である。いくつかの実施形態において、適切な生体適合性の液体はリン酸緩衝生理食塩水である。いくつかの実施形態において、適切な生体適合性の液体は、水溶液中の５％のデキストロースである。いくつかの実施形態において、適切な生体適合性の液体はリンガー液である。いくつかの実施形態において、適切な生体適合性の液体はリンガー乳酸溶液である。いくつかの実施形態において、適切な生体適合性の液体は、平衡溶液、または、血漿に似た電解質組成物を含む溶液である。
いくつかの実施形態において、再構成組成物をもたらすために、組成物が適切な生体適合性の液体で再構成される。いくつかの実施形態において、適切な生体適合性の液体は緩衝液である。適切な緩衝液の例としては、限定されないが、アミノ酸の緩衝液、タンパク質の緩衝液、糖類の緩衝液、ビタミンの緩衝液、合成高分子の緩衝液、塩の緩衝液（緩衝生理食塩水または緩衝水性培地）、任意の同様の緩衝液、またはそれらの任意の適切な組み合わせが挙げられる。いくつかの実施形態において、適切な生体適合性の液体は、デキストロースを含む溶液である。いくつかの実施形態において、適切な生体適合性の液体は、１つ以上の塩を含む溶液である。いくつかの実施形態において、適切な生体適合性の液体は、静脈内での使用に適した溶液である。静脈内での使用に適した溶液の例としては、限定されないが、平衡溶が挙げられ、これは、血漿組成物に近い異なる電解質組成物を有する異なる溶液である。このような電解質組成物は、晶質またはコロイドを含む。適切な生体適合性の液体の例としては、限定されないが、滅菌水、生理食塩水、リン酸緩衝生理食塩水、水溶液中の５％のデキストロース、リンガー液、またはリンガー乳酸溶液が挙げられる。いくつかの実施形態において、適切な生体適合性の液体は、滅菌水、生理食塩水、リン酸緩衝生理食塩水、水溶液中の５％のデキストロース、リンガー液、またはリンガー乳酸溶液である。いくつかの実施形態において、適切な生体適合性の液体は滅菌水である。いくつかの実施形態において、適切な生体適合性の液体は生理食塩水である。いくつかの実施形態において、適切な生体適合性の液体はリン酸緩衝生理食塩水である。いくつかの実施形態において、適切な生体適合性の液体は、水溶液中の５％のデキストロースである。いくつかの実施形態において、適切な生体適合性の液体はリンガー液である。いくつかの実施形態において、適切な生体適合性の液体はリンガー乳酸溶液である。いくつかの実施形態において、適切な生体適合性の液体は、平衡溶液、または、血漿に似た電解質組成物を含む溶液である。
いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約１０ｎｍ〜約１０００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約１０ｎｍ〜約９５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約１０ｎｍ〜約９００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約１０ｎｍ〜約８５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約１０ｎｍ〜約８００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約１０ｎｍ〜約７５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約１０ｎｍ〜約７００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約１０ｎｍ〜約６５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約１０ｎｍ〜約６００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約１０ｎｍ〜約５５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約１０ｎｍ〜約５００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約１０ｎｍ〜約４５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約１０ｎｍ〜約４００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約１０ｎｍ〜約３５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約１０ｎｍ〜約３００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約１０ｎｍ〜約２５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約１０ｎｍ〜約２４０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約１０ｎｍ〜約２３０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約１０ｎｍ〜約２２０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約１０ｎｍ〜約２１０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約１０ｎｍ〜約２００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約１０ｎｍ〜約１９０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約１０ｎｍ〜約１８０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約１０ｎｍ〜約１７０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約１０ｎｍ〜約１６０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約１０ｎｍ〜約１５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約１０ｎｍ〜約１４０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約１０ｎｍ〜約１３０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約１０ｎｍ〜約１２０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約１０ｎｍ〜約１１０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約１０ｎｍ〜約１００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約１０ｎｍ〜約９０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約１０ｎｍ〜約８０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約１０ｎｍ〜約７０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約１０ｎｍ〜約６０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約１０ｎｍ〜約５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約１０ｎｍ〜約４０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約１０ｎｍ〜約３０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約１０ｎｍ〜約２０ｎｍである。
いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約２０ｎｍ〜約１０００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約２０ｎｍ〜約９５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約２０ｎｍ〜約９００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約２０ｎｍ〜約８５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約２０ｎｍ〜約８００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約２０ｎｍ〜約７５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約２０ｎｍ〜約７００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約２０ｎｍ〜約６５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約２０ｎｍ〜約６００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約２０ｎｍ〜約５５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約２０ｎｍ〜約５００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約２０ｎｍ〜約４５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約２０ｎｍ〜約４００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約２０ｎｍ〜約３５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約２０ｎｍ〜約３００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約２０ｎｍ〜約２５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約２０ｎｍ〜約２４０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約２０ｎｍ〜約２３０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約２０ｎｍ〜約２２０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約２０ｎｍ〜約２１０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約２０ｎｍ〜約２００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約２０ｎｍ〜約１９０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約２０ｎｍ〜約１８０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約２０ｎｍ〜約１７０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約２０ｎｍ〜約１６０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約２０ｎｍ〜約１５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約２０ｎｍ〜約１４０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約２０ｎｍ〜約１３０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約２０ｎｍ〜約１２０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約２０ｎｍ〜約１１０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約２０ｎｍ〜約１００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約２０ｎｍ〜約９０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約２０ｎｍ〜約８０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約２０ｎｍ〜約７０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約２０ｎｍ〜約６０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約２０ｎｍ〜約５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約２０ｎｍ〜約４０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約２０ｎｍ〜約３０ｎｍである。
いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約３０ｎｍ〜約１０００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約３０ｎｍ〜約９５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約３０ｎｍ〜約９００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約３０ｎｍ〜約８５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約３０ｎｍ〜約８００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約３０ｎｍ〜約７５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約３０ｎｍ〜約７００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約３０ｎｍ〜約６５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約３０ｎｍ〜約６００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約３０ｎｍ〜約５５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約３０ｎｍ〜約５００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約３０ｎｍ〜約４５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約３０ｎｍ〜約４００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約３０ｎｍ〜約３５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約３０ｎｍ〜約３００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約３０ｎｍ〜約２５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約３０ｎｍ〜約２４０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約３０ｎｍ〜約２３０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約３０ｎｍ〜約２２０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約３０ｎｍ〜約２１０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約３０ｎｍ〜約２００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約３０ｎｍ〜約１９０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約３０ｎｍ〜約１８０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約３０ｎｍ〜約１７０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約３０ｎｍ〜約１６０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約３０ｎｍ〜約１５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約３０ｎｍ〜約１４０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約３０ｎｍ〜約１３０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約３０ｎｍ〜約１２０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約３０ｎｍ〜約１１０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約３０ｎｍ〜約１００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約３０ｎｍ〜約９０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約３０ｎｍ〜約８０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約３０ｎｍ〜約７０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約３０ｎｍ〜約６０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約３０ｎｍ〜約５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約３０ｎｍ〜約４０ｎｍである。
いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約４０ｎｍ〜約１０００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約４０ｎｍ〜約９５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約４０ｎｍ〜約９００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約４０ｎｍ〜約８５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約４０ｎｍ〜約８００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約４０ｎｍ〜約７５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約４０ｎｍ〜約７００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約４０ｎｍ〜約６５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約４０ｎｍ〜約６００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約４０ｎｍ〜約５５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約４０ｎｍ〜約５００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約４０ｎｍ〜約４５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約４０ｎｍ〜約４００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約４０ｎｍ〜約３５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約４０ｎｍ〜約３００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約４０ｎｍ〜約２５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約４０ｎｍ〜約２４０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約４０ｎｍ〜約２３０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約４０ｎｍ〜約２２０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約４０ｎｍ〜約２１０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約４０ｎｍ〜約２００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約４０ｎｍ〜約１９０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約４０ｎｍ〜約１８０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約４０ｎｍ〜約１７０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約４０ｎｍ〜約１６０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約４０ｎｍ〜約１５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約４０ｎｍ〜約１４０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約４０ｎｍ〜約１３０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約４０ｎｍ〜約１２０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約４０ｎｍ〜約１１０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約４０ｎｍ〜約１００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約４０ｎｍ〜約９０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約４０ｎｍ〜約８０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約４０ｎｍ〜約７０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約４０ｎｍ〜約６０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約４０ｎｍ〜約５０ｎｍである。
いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約５０ｎｍ〜約１０００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約５０ｎｍ〜約９５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約５０ｎｍ〜約９００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約５０ｎｍ〜約８５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約５０ｎｍ〜約８００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約５０ｎｍ〜約７５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約５０ｎｍ〜約７００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約５０ｎｍ〜約６５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約５０ｎｍ〜約６００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約５０ｎｍ〜約５５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約５０ｎｍ〜約５００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約５０ｎｍ〜約４５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約５０ｎｍ〜約４００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約５０ｎｍ〜約３５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約５０ｎｍ〜約３００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約５０ｎｍ〜約２５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約５０ｎｍ〜約２４０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約５０ｎｍ〜約２３０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約５０ｎｍ〜約２２０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約５０ｎｍ〜約２１０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約５０ｎｍ〜約２００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約５０ｎｍ〜約１９０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約５０ｎｍ〜約１８０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約５０ｎｍ〜約１７０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約５０ｎｍ〜約１６０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約５０ｎｍ〜約１５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約５０ｎｍ〜約１４０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約５０ｎｍ〜約１３０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約５０ｎｍ〜約１２０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約５０ｎｍ〜約１１０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約５０ｎｍ〜約１００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約５０ｎｍ〜約９０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約５０ｎｍ〜約８０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約５０ｎｍ〜約７０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約５０ｎｍ〜約６０ｎｍである。
いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約１０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約２０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約３０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約４０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約６０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約７０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約８０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約９０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約１００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約１１０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約１２０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約１３０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約１４０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約１５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約１６０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約１７０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約１８０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約１９０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約２００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約２１０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約２２０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約２３０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約２４０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約２５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約３００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約３５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約４００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約４５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約５００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約５５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約６００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約６５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約７００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約７５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約８００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約８５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約９００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約９５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約１０００ｎｍである。
ナノ粒子の調製
別の態様において、本明細書に記載されるナノ粒子を含む組成物のいずれか１つを調製するプロセスが提供され、上記プロセスは：
ａ）式（Ｉ）または式（ＩＩ）の溶解化合物を含む溶液を形成するために、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物を揮発性溶媒において溶解する工程と；
ｂ）エマルジョンを形成するために、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の溶解化合物を含む溶液を、薬学的に許容可能な担体に水溶液中で添加する工程と；
ｃ）均質化エマルジョンを形成するために、エマルジョンを均質化にさらす工程と；
ｄ）本明細書に記載される組成物のいずれか１つを形成するために、均質化エマルジョンを揮発性溶媒の蒸発にさらす工程と
を含む。
別の態様において、本明細書に記載されるナノ粒子を含む組成物のいずれか１つを調製するプロセスが提供され、上記プロセスは：
ａ）式（Ｉ）または式（ＩＩ）の溶解化合物を含む溶液を形成するために、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物を揮発性溶媒において溶解する工程と；
ｂ）エマルジョンを形成するために、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の溶解化合物を含む溶液を、薬学的に許容可能な担体に水溶液中で添加する工程と；
ｃ）均質化エマルジョンを形成するために、エマルジョンを均質化にさらす工程と；
ｄ）本明細書に記載される組成物のいずれか１つを形成するために、均質化エマルジョンを揮発性溶媒の蒸発にさらす工程と
を含む。
いくつかの実施形態において、工程（ｂ）の式（Ｉ）または式（ＩＩ）の溶解化合物を、薬学的に許容可能な担体に水溶液中で添加する工程は、さらに、エマルジョンを形成するために混合することを含む。いくつかの実施形態において、混合はホモジナイザーを用いて行われる。いくつかの実施形態において、揮発性溶媒は、塩素系溶媒、アルコール、ケトン、エステル、エーテル、アセトニトリル、またはそれらの任意の組み合わせである。いくつかの実施形態において、揮発性溶媒は塩素系溶媒である。塩素系溶媒の例としては、限定されないが、クロロホルム、ジクロロメタン、および１，２−ジクロロエタンが挙げられる。いくつかの実施形態において、揮発性溶媒はアルコールである。アルコールの例としては、限定されないが、メタノール、エタノール、ブタノール（ｔ−ブチルならびにｎ−ブチルアルコールなどの）、およびプロパノール（イソプロピルアルコールなど）が挙げられる。いくつかの実施形態において、揮発性溶媒はケトンである。ケトンの例としては、限定されないがアセトンが挙げられる。いくつかの実施形態において、揮発性溶媒はエステルである。エステルの例としては、限定されないが酢酸エチルが挙げられる。いくつかの実施形態において、揮発性溶媒はエーテルである。いくつかの実施形態において、揮発性溶媒はアセトニトリルである。いくつかの実施形態において、揮発性溶媒は、アルコールと塩素系溶媒の混合物である。
いくつかの実施形態において、揮発性溶媒は、クロロホルム、エタノール、ブタノール、メタノール、プロパノール、またはそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態において、揮発性溶媒は、クロロホルムとエタノールの混合物である。いくつかの実施形態において、揮発性溶媒はメタノールである。いくつかの実施形態において、揮発性溶媒は、クロロホルムとメタノールの混合物である。いくつかの実施形態において、揮発性溶媒は、ｔ−ブタノールあるいはｎ−ブタノールなどのブタノールである。いくつかの実施形態において、揮発性溶媒は、クロロホルムとブタノールの混合物である。いくつかの実施形態において、揮発性溶媒はアセトンである。いくつかの実施形態において、揮発性溶媒はアセトニトリルである。いくつかの実施形態において、揮発性溶媒はジクロロメタンである。いくつかの実施形態において、揮発性溶媒は１，２−ジクロロエタンである。いくつかの実施形態において、揮発性溶媒は酢酸エチルである。いくつかの実施形態において、揮発性溶媒はイソプロピルアルコールである。いくつかの実施形態において、揮発性溶媒はクロロホルムである。いくつかの実施形態において、揮発性溶媒はエタノールである。いくつかの実施形態において、揮発性溶媒は、エタノールとクロロホルムの組み合わせである。
いくつかの実施形態において、均質化は高圧均質化である。いくつかの実施形態において、エマルジョンは、適切な量のサイクルの間、高圧均質化により循環させられる。いくつかの実施形態において、適切な量のサイクルは、約２時間〜約１０時間である。いくつかの実施形態において、サイクルの適切な量は、約１、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約、８、約９、または約１０回である。
いくつかの実施形態において、蒸発は、この目的のために知られている適切な設備により達成される。このような適切な設備としては、限定されないが、バッチモードまたは連続操作で操作可能な、回転蒸発装置、流下膜式蒸発器、拭いフィルム蒸発器、噴霧乾燥器などが挙げられる。いくつかの実施形態において、蒸発は回転蒸発装置により達成される。いくつかの実施形態において、蒸発は減圧下で行われる。
投与
いくつかの実施形態において、組成物は注射に適している。いくつかの実施形態において、組成物は非経口投与に適している。非経口投与の例としては、限定されないが、皮下注射、静脈内注射、筋肉内注射、または注入技術（ｉｎｆｕｓｉｏｎ ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ）が挙げられる。いくつかの実施形態において、組成物は静脈内投与に適している。
いくつかの実施形態において、組成物は注射に適している。いくつかの実施形態において、組成物は非経口投与に適している。非経口投与の例としては、限定されないが、皮下注射、静脈内注射、筋肉内注射、または注入技術（ｉｎｆｕｓｉｏｎ ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ）が挙げられる。いくつかの実施形態において、組成物は静脈内投与に適している。
いくつかの実施形態において、組成物は、腹腔内、動脈内、肺内、経口、吸入、膀胱内（ｉｎｔｒａｖｅｓｉｃｕｌａｒｌｙ）、筋肉内、気管内、皮下、眼内、鞘内、腫瘍内、または経皮で投与される。いくつかの実施形態において、組成物は静脈内投与される。いくつかの実施形態において、組成物は動脈内投与される。いくつかの実施形態において、組成物は肺内投与される。いくつかの実施形態において、組成物は経口投与される。いくつかの実施形態において、組成物は吸入により投与される。いくつかの実施形態において、組成物は膀胱内投与される。いくつかの実施形態において、組成物は筋肉内投与される。いくつかの実施形態において、組成物は気管内投与される。いくつかの実施形態において、組成物は皮下投与される。いくつかの実施形態において、組成物は眼内投与される。いくつかの実施形態において、組成物は鞘内投与される。いくつかの実施形態において、組成物は経皮投与される。
方法
被験体の疾患を処置する方法が本明細書でさらに提供され、上記方法は、本明細書に記載される組成物のいずれか１つを投与する工程を含む。
被験体の疾患を処置する方法が本明細書でさらに提供され、上記方法は、本明細書に記載される組成物のいずれか１つを投与する工程を含む。
いくつかの実施形態において、疾患は癌である。癌の例としては、限定されないが、固形腫瘍（例えば、肺、乳房、大腸、前立腺、膀胱、直腸、脳、または子宮内膜の腫瘍）、血液悪性腫瘍（例えば、白血病、リンパ腫、骨髄腫）、細胞腫（例えば、膀胱癌、腎癌、乳癌、大腸癌）、神経芽細胞腫、または黒色腫が挙げられる。これら癌の非限定的な例としては、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）、非皮膚末梢性Ｔ細胞リンパ腫、ヒトＴ細胞リンパ好性ウイルス（ＨＴＬＶ）に関連付けられるリンパ腫、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫（ＡＴＬＬ）、急性リンパ性白血病、急性非リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、中皮腫、脳神経芽細胞腫などの小児固形腫瘍、網膜芽細胞腫、ウィルムス腫瘍、骨癌と軟部肉腫、頭頚部癌（例えば、口内、喉頭、および食道）などの成人に一般的な固形腫瘍、尿生殖器癌（例えば、前立腺、膀胱、腎臓、子宮、卵巣、睾丸、直腸、および大腸）、肺癌、乳癌、膵臓癌、黒色腫などの皮膚癌、胃癌、脳癌、肝臓癌、副腎癌、腎癌、甲状腺癌、基底細胞癌、潰瘍性かつ乳頭状の有棘細胞癌、転移性皮膚癌、髄様癌、骨肉腫、ユーイング肉腫、細胞肉腫（ｖｅｔｉｃｕｌｕｍ ｃｅｌｌ ｓａｒｃｏｍａ）、カポジ肉腫、神経芽細胞腫、および網膜芽細胞腫が挙げられる。いくつかの実施形態において、癌は、乳癌、卵巣癌、非小細胞肺癌、膵臓癌、または膀胱癌である。
いくつかの実施形態において、疾患は感染症によって引き起こされる。いくつかの実施形態において、感染症はウイルス感染症である。ウイルス感染症の例としては、限定されないが、ピコルナウイルス（ポリオウイルス、コクサッキーウイルス、Ａ型肝炎ウイルス、エコーウイルス、ヒトライノウイルス、カルジオウイルス（例えば、メンゴウイルスおよび脳心筋炎ウイルス）ならびに口蹄疫ウイルス）；免疫不全ウイルス（例えば、ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２、およびＦＩＶ−１とＳＩＶ−１を含む関連ウイルス）；Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）；パピローマウイルス；エプスタイン−バーウイルス（ＥＢＶ）；Ｔ細胞白血病ウイルス、例えば、ＨＴＬＶ−Ｉ、ＨＴＬＶ−ＩＩ、およびウシ白血病ウイルス（ＢＬＶ）とサルＴ細胞白血病ウイルス（ＳＴＬＶ−Ｉ）を含む関連ウイルス；Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）；サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）；インフルエンザウイルス；単純疱疹ウイルス（ＨＳＶ）が挙げられる。いくつかの実施形態において、ウイルス感染症は、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、エプスタイン−バーウイルス（ＥＢＶ）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、または単純疱疹ウイルス（ＨＳＶ）である。
いくつかの実施形態では、化合物は抗癌剤である。いくつかの実施形態では、化合物は抗ウイルス剤である。
本明細書に記載される組成物のいずれか１つを投与する工程を含む、被験体に式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物を送達する方法も本明細書に開示される。
開示される組成物は、最適な薬理学的効力を提供する投与量で、そのような処置を必要としている患者（動物およびヒト）に投与される。任意の特定用途での使用に必要な投与量は、選択される特定の組成物だけでなく、投与経路、処置されている疾病の性質、患者の年齢と状態、併用投薬あるいは患者が従う特別食、および他の要因により患者によって異なり、適正な用量は最終的に担当医師の裁量に委ねられることが、理解される。上述の疾患を処置するために、本明細書に開示される熟考された組成物は、従来の無毒な薬学的に許容可能な担体、アジュバント、およびビヒクルを含有している投与量単位（ｄｏｓａｇｅ ｕｎｉｔ）製剤において、経口、皮下、局所、非経口、吸入スプレーにより、または直腸に投与される。非経口投与は、皮下注射、静脈内、または筋肉内の注射や注入技術を含む。
以下の実施例は、様々な実施形態の例証としてのみ提供され、いかなる方法でも本発明を限定するようには解釈されないものとする。
略語のリスト
上で使用されるように、および本発明の説明の全体にわたって、以下の略語は、他に明記されない限り、以下の意味を持つものであると理解される：
ＡＣＮ アセトニトリル
Ｂｎ ベンジル
ＢＯＣまたはＢｏｃ ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート
ＤＣＣ Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ ４−（Ｎ’Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＤＭＡ Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ｅｑｕｉｖ 同等物
ＥＤＣＩ １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
Ｅｔ エチル
ＥｔＯＨ エタノール
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＨＦ フッ化水素酸
ＨＭＤＳ ビス（トリメチルシリル）アミン
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
Ｍｅ メチル
ＭｅＯＨ メタノール
ＭＭＴｒ ４−メトキシトリチル
ＭＭＴｒＣｌ ４−メトキシトリチルクロリド
ＭＳ 質量分析法
ＮＭＭ Ｎ−メチルモルホリン
ＮＭＲ 磁気共鳴法
ＴＢＨＰ ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド
ＴＥＡ トリエチルアミン
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
ＴＢＤＭＳＣｌ ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド
ＴＭＳＣｌ クロロトリメチルシラン
ＴＭＳＯＴｆ トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホナート
ＡＣＮ アセトニトリル
Ｂｎ ベンジル
ＢＯＣまたはＢｏｃ ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート
ＤＣＣ Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ ４−（Ｎ’Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＤＭＡ Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ｅｑｕｉｖ 同等物
ＥＤＣＩ １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
Ｅｔ エチル
ＥｔＯＨ エタノール
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＨＦ フッ化水素酸
ＨＭＤＳ ビス（トリメチルシリル）アミン
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
Ｍｅ メチル
ＭｅＯＨ メタノール
ＭＭＴｒ ４−メトキシトリチル
ＭＭＴｒＣｌ ４−メトキシトリチルクロリド
ＭＳ 質量分析法
ＮＭＭ Ｎ−メチルモルホリン
ＮＭＲ 磁気共鳴法
ＴＢＨＰ ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド
ＴＥＡ トリエチルアミン
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
ＴＢＤＭＳＣｌ ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド
ＴＭＳＣｌ クロロトリメチルシラン
ＴＭＳＯＴｆ トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホナート
未修飾ゲムシタビンで生成されたアルブミンナノ粒子がない実施例
実施例１
この実施例では、未修飾のゲムシタビンは、アルブミンを有するナノ粒子を形成することができないことが実証される。２５％ヒトアルブミンＵ．Ｓ．Ｐ．溶液から水で希釈して、３９．２ｍＬのヒトアルブミン溶液（１．４７％ ｗ／ｖ）を調製した。ゲムシタビン（２２ｍｇ）を、８００μＬのエタノールにおいて溶解した。有機溶媒溶液を、５０００ｒｐｍで５分間均質化しながら（ＩＫＡ Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ Ｔ １８ ｒｏｔｏｒ−ｓｔａｔｏｒ、Ｓ １８Ｎ−１９Ｇ分散体）、アルブミン溶液に滴下で加え、それを冷却（４〜１０°Ｃ）しながら、高圧（１２，０００ｐｓｉ〜２０，０００ｐｓｉ）で２分間、高圧ホモジナイザー（Ａｖｅｓｔｉｎ、Ｅｍｕｌｓｉｆｌｅｘ−Ｃ５）に移した。結果として生じる溶液をロータリーエバポレーター（Ｂｕｃｈｉ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）に移し、その中でエタノールを、減圧（約２５ｍｍＨｇ）下で、４０°Ｃで、４〜８分間取り除いた。その後、溶液を滅菌ろ過し、平均粒子径（Ｚａｖ， Ｍａｌｖｅｒｎ Ｎａｎｏ−Ｓ）が２０ｎｍ未満であることが決定され、粒子の９９．９％以上が入力された４ｎｍの直径ヒトアルブミンと同じであった。
実施例１
この実施例では、未修飾のゲムシタビンは、アルブミンを有するナノ粒子を形成することができないことが実証される。２５％ヒトアルブミンＵ．Ｓ．Ｐ．溶液から水で希釈して、３９．２ｍＬのヒトアルブミン溶液（１．４７％ ｗ／ｖ）を調製した。ゲムシタビン（２２ｍｇ）を、８００μＬのエタノールにおいて溶解した。有機溶媒溶液を、５０００ｒｐｍで５分間均質化しながら（ＩＫＡ Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ Ｔ １８ ｒｏｔｏｒ−ｓｔａｔｏｒ、Ｓ １８Ｎ−１９Ｇ分散体）、アルブミン溶液に滴下で加え、それを冷却（４〜１０°Ｃ）しながら、高圧（１２，０００ｐｓｉ〜２０，０００ｐｓｉ）で２分間、高圧ホモジナイザー（Ａｖｅｓｔｉｎ、Ｅｍｕｌｓｉｆｌｅｘ−Ｃ５）に移した。結果として生じる溶液をロータリーエバポレーター（Ｂｕｃｈｉ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）に移し、その中でエタノールを、減圧（約２５ｍｍＨｇ）下で、４０°Ｃで、４〜８分間取り除いた。その後、溶液を滅菌ろ過し、平均粒子径（Ｚａｖ， Ｍａｌｖｅｒｎ Ｎａｎｏ−Ｓ）が２０ｎｍ未満であることが決定され、粒子の９９．９％以上が入力された４ｎｍの直径ヒトアルブミンと同じであった。
実施例２
この実施例では、未修飾のゲムシタビンは、アルブミンを有するナノ粒子を形成することができないことが実証される。クロロホルム飽和水を用いて２５％ヒトアルブミンＵ．Ｓ．Ｐ．溶液から希釈し、３９．２ｍＬのヒトアルブミン溶液（１．４７％ ｗ／ｖ）を調製した。ゲムシタビン（３４ｍｇ）を８００μＬのクロロホルム／メタノールにおいて溶解した。有機溶媒溶液を、５０００ｒｐｍで５分間均質化しながら（ＩＫＡ Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ Ｔ １８ ｒｏｔｏｒ−ｓｔａｔｏｒ、Ｓ １８Ｎ−１９Ｇ分散体）、アルブミン溶液へと滴下で加えて、粗いエマルジョンを形成した。この粗いエマルジョンを高圧ホモジナイザー（Ａｖｅｓｔｉｎ，Ｅｍｕｌｓｉｆｌｅｘ−Ｃ５）に移し、その中でエマルジョンを冷却（４〜１０℃）しながら、高圧（１２，０００ｐｓｉ〜２０，０００ｐｓｉ）で２分間再循環する（ｒｅｃｙｃｌｉｎｇ）ことにより、乳化を行った。結果として生じるエマルジョンをロータリーエバポレーター（Ｂｕｃｈｉ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）に移し、その中で揮発性溶媒を減圧（約２５ｍｍＨｇ）下で、４０°Ｃで４〜８分間取り除いた。その後、懸濁液を滅菌ろ過し、平均粒子径（Ｚａｖ， Ｍａｌｖｅｒｎ Ｎａｎｏ−Ｓ）が２０ｎｍ未満であることが決定され、粒子の９９．９％以上が入力された４ｎｍの直径ヒトアルブミンと同じであった。
この実施例では、未修飾のゲムシタビンは、アルブミンを有するナノ粒子を形成することができないことが実証される。クロロホルム飽和水を用いて２５％ヒトアルブミンＵ．Ｓ．Ｐ．溶液から希釈し、３９．２ｍＬのヒトアルブミン溶液（１．４７％ ｗ／ｖ）を調製した。ゲムシタビン（３４ｍｇ）を８００μＬのクロロホルム／メタノールにおいて溶解した。有機溶媒溶液を、５０００ｒｐｍで５分間均質化しながら（ＩＫＡ Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ Ｔ １８ ｒｏｔｏｒ−ｓｔａｔｏｒ、Ｓ １８Ｎ−１９Ｇ分散体）、アルブミン溶液へと滴下で加えて、粗いエマルジョンを形成した。この粗いエマルジョンを高圧ホモジナイザー（Ａｖｅｓｔｉｎ，Ｅｍｕｌｓｉｆｌｅｘ−Ｃ５）に移し、その中でエマルジョンを冷却（４〜１０℃）しながら、高圧（１２，０００ｐｓｉ〜２０，０００ｐｓｉ）で２分間再循環する（ｒｅｃｙｃｌｉｎｇ）ことにより、乳化を行った。結果として生じるエマルジョンをロータリーエバポレーター（Ｂｕｃｈｉ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）に移し、その中で揮発性溶媒を減圧（約２５ｍｍＨｇ）下で、４０°Ｃで４〜８分間取り除いた。その後、懸濁液を滅菌ろ過し、平均粒子径（Ｚａｖ， Ｍａｌｖｅｒｎ Ｎａｎｏ−Ｓ）が２０ｎｍ未満であることが決定され、粒子の９９．９％以上が入力された４ｎｍの直径ヒトアルブミンと同じであった。
実施例３
この実施例では、未修飾のゲムシタビンは、アルブミンを有するナノ粒子を形成することができないことが実証される。クロロホルム飽和水を用いて２５％ヒトアルブミンＵ．Ｓ．Ｐ．溶液から希釈し、３９．２ｍＬのヒトアルブミン溶液（１．４７％ ｗ／ｖ）を調製した。ゲムシタビン（１７ｍｇ）を８００μＬのクロロホルム／メタノールにおいて溶解した。有機溶媒溶液を、５０００ｒｐｍで５分間均質化しながら（ＩＫＡ Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ Ｔ １８ ｒｏｔｏｒ−ｓｔａｔｏｒ、Ｓ １８Ｎ−１９Ｇ分散体）、アルブミン溶液へと滴下で加えて、粗いエマルジョンを形成した。この粗いエマルジョンを高圧ホモジナイザー（Ａｖｅｓｔｉｎ，Ｅｍｕｌｓｉｆｌｅｘ−Ｃ５）に移し、その中でエマルジョンを冷却（４〜１０℃）しながら、高圧（１２，０００ｐｓｉ〜２０，０００ｐｓｉ）で２分間再循環することにより、乳化を行った。結果として生じるエマルジョンをロータリーエバポレーター（Ｂｕｃｈｉ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）に移し、その中で揮発性溶媒を減圧（約２５ｍｍＨｇ）下で、４０°Ｃで４〜８分間取り除いた。その後、懸濁液を滅菌ろ過し、平均粒子径（Ｚａｖ， Ｍａｌｖｅｒｎ Ｎａｎｏ−Ｓ）が２０ｎｍ未満であることが決定され、粒子の９９．９％以上が入力された４ｎｍの直径ヒトアルブミンと同じであった。
この実施例では、未修飾のゲムシタビンは、アルブミンを有するナノ粒子を形成することができないことが実証される。クロロホルム飽和水を用いて２５％ヒトアルブミンＵ．Ｓ．Ｐ．溶液から希釈し、３９．２ｍＬのヒトアルブミン溶液（１．４７％ ｗ／ｖ）を調製した。ゲムシタビン（１７ｍｇ）を８００μＬのクロロホルム／メタノールにおいて溶解した。有機溶媒溶液を、５０００ｒｐｍで５分間均質化しながら（ＩＫＡ Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ Ｔ １８ ｒｏｔｏｒ−ｓｔａｔｏｒ、Ｓ １８Ｎ−１９Ｇ分散体）、アルブミン溶液へと滴下で加えて、粗いエマルジョンを形成した。この粗いエマルジョンを高圧ホモジナイザー（Ａｖｅｓｔｉｎ，Ｅｍｕｌｓｉｆｌｅｘ−Ｃ５）に移し、その中でエマルジョンを冷却（４〜１０℃）しながら、高圧（１２，０００ｐｓｉ〜２０，０００ｐｓｉ）で２分間再循環することにより、乳化を行った。結果として生じるエマルジョンをロータリーエバポレーター（Ｂｕｃｈｉ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）に移し、その中で揮発性溶媒を減圧（約２５ｍｍＨｇ）下で、４０°Ｃで４〜８分間取り除いた。その後、懸濁液を滅菌ろ過し、平均粒子径（Ｚａｖ， Ｍａｌｖｅｒｎ Ｎａｎｏ−Ｓ）が２０ｎｍ未満であることが決定され、粒子の９９．９％以上が入力された４ｎｍの直径ヒトアルブミンと同じであった。
いくつかのゲムシタビンゲムシタビン一リン酸プロドラッグで生成されたアルブミンナノ粒子がない実施例
実施例４
この実施例では、ゲムシタビン一リン酸プロドラッグ化合物１は、安定したアルブミンナノ粒子を形成することができないことが実証される。クロロホルム飽和水を用いて２５％ヒトアルブミンＵ．Ｓ．Ｐ．溶液から希釈し、３９．２ｍＬのヒトアルブミン溶液（１．４７％ ｗ／ｖ）を調製した。化合物１（４３ｍｇ）を８００μＬのクロロホルム／エタノールにおいて溶解した。有機溶媒溶液を、５０００ｒｐｍで５分間均質化しながら（ＩＫＡ Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ Ｔ １８ ｒｏｔｏｒ−ｓｔａｔｏｒ、Ｓ １８Ｎ−１９Ｇ分散体）、アルブミン溶液へと滴下で加えて、粗いエマルジョンを形成した。この粗いエマルジョンを高圧ホモジナイザー（Ａｖｅｓｔｉｎ，Ｅｍｕｌｓｉｆｌｅｘ−Ｃ５）に移し、その中でエマルジョンを冷却（４〜１０℃）しながら、高圧（１２，０００ｐｓｉ〜２０，０００ｐｓｉ）で２分間再循環することにより、乳化を行った。結果として生じるエマルジョンをロータリーエバポレーター（Ｂｕｃｈｉ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）に移し、その中で揮発性溶媒を減圧（約２５ｍｍＨｇ）下で、４０°Ｃで４分間取り除いた。その後、懸濁液を滅菌ろ過し、平均粒子径（Ｚａｖ， Ｍａｌｖｅｒｎ Ｎａｎｏ−Ｓ）が２０ｎｍ未満であることが決定され、粒子の９９．９％以上が入力された４ｎｍの直径ヒトアルブミンと同じであった。
実施例４
この実施例では、ゲムシタビン一リン酸プロドラッグ化合物１は、安定したアルブミンナノ粒子を形成することができないことが実証される。クロロホルム飽和水を用いて２５％ヒトアルブミンＵ．Ｓ．Ｐ．溶液から希釈し、３９．２ｍＬのヒトアルブミン溶液（１．４７％ ｗ／ｖ）を調製した。化合物１（４３ｍｇ）を８００μＬのクロロホルム／エタノールにおいて溶解した。有機溶媒溶液を、５０００ｒｐｍで５分間均質化しながら（ＩＫＡ Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ Ｔ １８ ｒｏｔｏｒ−ｓｔａｔｏｒ、Ｓ １８Ｎ−１９Ｇ分散体）、アルブミン溶液へと滴下で加えて、粗いエマルジョンを形成した。この粗いエマルジョンを高圧ホモジナイザー（Ａｖｅｓｔｉｎ，Ｅｍｕｌｓｉｆｌｅｘ−Ｃ５）に移し、その中でエマルジョンを冷却（４〜１０℃）しながら、高圧（１２，０００ｐｓｉ〜２０，０００ｐｓｉ）で２分間再循環することにより、乳化を行った。結果として生じるエマルジョンをロータリーエバポレーター（Ｂｕｃｈｉ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）に移し、その中で揮発性溶媒を減圧（約２５ｍｍＨｇ）下で、４０°Ｃで４分間取り除いた。その後、懸濁液を滅菌ろ過し、平均粒子径（Ｚａｖ， Ｍａｌｖｅｒｎ Ｎａｎｏ−Ｓ）が２０ｎｍ未満であることが決定され、粒子の９９．９％以上が入力された４ｎｍの直径ヒトアルブミンと同じであった。
実施例５
この実施例では、ゲムシタビン一リン酸プロドラッグ化合物２は、安定したアルブミンナノ粒子を形成することができないことが実証される。クロロホルム飽和水を用いて２５％ヒトアルブミンＵ．Ｓ．Ｐ．溶液から希釈し、３９．２ｍＬのヒトアルブミン溶液（１．４７％ ｗ／ｖ）を調製した。化合物２（４３ｍｇ）を８００μＬのクロロホルム／エタノールにおいて溶解した。有機溶媒溶液を、５０００ｒｐｍで５分間均質化しながら（ＩＫＡ Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ Ｔ １８ ｒｏｔｏｒ−ｓｔａｔｏｒ、Ｓ １８Ｎ−１９Ｇ分散体）、アルブミン溶液へと滴下で加えて、粗いエマルジョンを形成した。この粗いエマルジョンを高圧ホモジナイザー（Ａｖｅｓｔｉｎ，Ｅｍｕｌｓｉｆｌｅｘ−Ｃ５）に移し、その中でエマルジョンを冷却（４〜１０℃）しながら、高圧（１２，０００ｐｓｉ〜２０，０００ｐｓｉ）で２分間再循環することにより、乳化を行った。結果として生じるエマルジョンをロータリーエバポレーター（Ｂｕｃｈｉ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）に移し、その中で揮発性溶媒を減圧（約２５ｍｍＨｇ）下で、４０°Ｃで４分間取り除いた。その後、懸濁液を滅菌ろ過し、平均粒子径（Ｚａｖ， Ｍａｌｖｅｒｎ Ｎａｎｏ−Ｓ）が２０ｎｍ未満であることが決定され、粒子の９９．９％以上が入力された４ｎｍの直径ヒトアルブミンと同じであった。
この実施例では、ゲムシタビン一リン酸プロドラッグ化合物２は、安定したアルブミンナノ粒子を形成することができないことが実証される。クロロホルム飽和水を用いて２５％ヒトアルブミンＵ．Ｓ．Ｐ．溶液から希釈し、３９．２ｍＬのヒトアルブミン溶液（１．４７％ ｗ／ｖ）を調製した。化合物２（４３ｍｇ）を８００μＬのクロロホルム／エタノールにおいて溶解した。有機溶媒溶液を、５０００ｒｐｍで５分間均質化しながら（ＩＫＡ Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ Ｔ １８ ｒｏｔｏｒ−ｓｔａｔｏｒ、Ｓ １８Ｎ−１９Ｇ分散体）、アルブミン溶液へと滴下で加えて、粗いエマルジョンを形成した。この粗いエマルジョンを高圧ホモジナイザー（Ａｖｅｓｔｉｎ，Ｅｍｕｌｓｉｆｌｅｘ−Ｃ５）に移し、その中でエマルジョンを冷却（４〜１０℃）しながら、高圧（１２，０００ｐｓｉ〜２０，０００ｐｓｉ）で２分間再循環することにより、乳化を行った。結果として生じるエマルジョンをロータリーエバポレーター（Ｂｕｃｈｉ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）に移し、その中で揮発性溶媒を減圧（約２５ｍｍＨｇ）下で、４０°Ｃで４分間取り除いた。その後、懸濁液を滅菌ろ過し、平均粒子径（Ｚａｖ， Ｍａｌｖｅｒｎ Ｎａｎｏ−Ｓ）が２０ｎｍ未満であることが決定され、粒子の９９．９％以上が入力された４ｎｍの直径ヒトアルブミンと同じであった。
実施例６
この実施例では、ゲムシタビン一リン酸プロドラッグ化合物３は、安定したアルブミンナノ粒子を形成することができないことが実証される。クロロホルム飽和水を用いて２５％ヒトアルブミンＵ．Ｓ．Ｐ．溶液から希釈し、３９．２ｍＬのヒトアルブミン溶液（１．４７％ ｗ／ｖ）を調製した。化合物３（４５ｍｇ）を８００μＬのクロロホルム／エタノールにおいて溶解した。有機溶媒溶液を、５０００ｒｐｍで５分間均質化しながら（ＩＫＡ Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ Ｔ １８ ｒｏｔｏｒ−ｓｔａｔｏｒ、Ｓ １８Ｎ−１９Ｇ分散体）、アルブミン溶液へと滴下で加えて、粗いエマルジョンを形成した。この粗いエマルジョンを高圧ホモジナイザー（Ａｖｅｓｔｉｎ，Ｅｍｕｌｓｉｆｌｅｘ−Ｃ５）に移し、その中でエマルジョンを冷却（４〜１０℃）しながら、高圧（１２，０００ｐｓｉ〜２０，０００ｐｓｉ）で２分間再循環することにより、乳化を行った。結果として生じるエマルジョンをロータリーエバポレーター（Ｂｕｃｈｉ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）に移し、その中で揮発性溶媒を減圧（約２５ｍｍＨｇ）下で、４０°Ｃで７分間取り除いた。その後、懸濁液を滅菌ろ過し、平均粒子径（Ｚａｖ， Ｍａｌｖｅｒｎ Ｎａｎｏ−Ｓ）が２０ｎｍ未満であることが決定され、粒子の９９．９％以上が入力された４ｎｍの直径ヒトアルブミンと同じであった。
この実施例では、ゲムシタビン一リン酸プロドラッグ化合物３は、安定したアルブミンナノ粒子を形成することができないことが実証される。クロロホルム飽和水を用いて２５％ヒトアルブミンＵ．Ｓ．Ｐ．溶液から希釈し、３９．２ｍＬのヒトアルブミン溶液（１．４７％ ｗ／ｖ）を調製した。化合物３（４５ｍｇ）を８００μＬのクロロホルム／エタノールにおいて溶解した。有機溶媒溶液を、５０００ｒｐｍで５分間均質化しながら（ＩＫＡ Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ Ｔ １８ ｒｏｔｏｒ−ｓｔａｔｏｒ、Ｓ １８Ｎ−１９Ｇ分散体）、アルブミン溶液へと滴下で加えて、粗いエマルジョンを形成した。この粗いエマルジョンを高圧ホモジナイザー（Ａｖｅｓｔｉｎ，Ｅｍｕｌｓｉｆｌｅｘ−Ｃ５）に移し、その中でエマルジョンを冷却（４〜１０℃）しながら、高圧（１２，０００ｐｓｉ〜２０，０００ｐｓｉ）で２分間再循環することにより、乳化を行った。結果として生じるエマルジョンをロータリーエバポレーター（Ｂｕｃｈｉ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）に移し、その中で揮発性溶媒を減圧（約２５ｍｍＨｇ）下で、４０°Ｃで７分間取り除いた。その後、懸濁液を滅菌ろ過し、平均粒子径（Ｚａｖ， Ｍａｌｖｅｒｎ Ｎａｎｏ−Ｓ）が２０ｎｍ未満であることが決定され、粒子の９９．９％以上が入力された４ｎｍの直径ヒトアルブミンと同じであった。
実施例７
この実施例では、ゲムシタビン一リン酸プロドラッグ化合物４は、安定したアルブミンナノ粒子を形成することができないことが実証される。クロロホルム飽和水を用いて２５％ヒトアルブミンＵ．Ｓ．Ｐ．溶液から希釈し、１９．６ｍＬのヒトアルブミン溶液（１．４７％ ｗ／ｖ）を調製した。化合物４（２４ｍｇ）を４００μＬのクロロホルム／エタノールにおいて溶解した。有機溶媒溶液を、５０００ｒｐｍで５分間均質化しながら（ＩＫＡ Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ Ｔ １８ ｒｏｔｏｒ−ｓｔａｔｏｒ、Ｓ １８Ｎ−１９Ｇ分散体）、アルブミン溶液へと滴下で加えて、粗いエマルジョンを形成した。この粗いエマルジョンを高圧ホモジナイザー（Ａｖｅｓｔｉｎ，Ｅｍｕｌｓｉｆｌｅｘ−Ｃ５）に移し、その中でエマルジョンを冷却（４〜１０℃）しながら、高圧（１２，０００ｐｓｉ〜２０，０００ｐｓｉ）で２分間再循環することにより、乳化を行った。結果として生じるエマルジョンをロータリーエバポレーター（Ｂｕｃｈｉ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）に移し、その中で揮発性溶媒を減圧（約２５ｍｍＨｇ）下で、４０°Ｃで５分間取り除いた。その後、懸濁液を滅菌ろ過し、平均粒子径（Ｚａｖ， Ｍａｌｖｅｒｎ Ｎａｎｏ−Ｓ）は２６ｎｍであることが決定され、２つの別個のサブ集団：４ｎｍの９９．９容量％以上の粒子のサブ集団と、８５ｎｍの平均直径を有する０．１容量％の粒子の小さいサブ集団とを有していた。
この実施例では、ゲムシタビン一リン酸プロドラッグ化合物４は、安定したアルブミンナノ粒子を形成することができないことが実証される。クロロホルム飽和水を用いて２５％ヒトアルブミンＵ．Ｓ．Ｐ．溶液から希釈し、１９．６ｍＬのヒトアルブミン溶液（１．４７％ ｗ／ｖ）を調製した。化合物４（２４ｍｇ）を４００μＬのクロロホルム／エタノールにおいて溶解した。有機溶媒溶液を、５０００ｒｐｍで５分間均質化しながら（ＩＫＡ Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ Ｔ １８ ｒｏｔｏｒ−ｓｔａｔｏｒ、Ｓ １８Ｎ−１９Ｇ分散体）、アルブミン溶液へと滴下で加えて、粗いエマルジョンを形成した。この粗いエマルジョンを高圧ホモジナイザー（Ａｖｅｓｔｉｎ，Ｅｍｕｌｓｉｆｌｅｘ−Ｃ５）に移し、その中でエマルジョンを冷却（４〜１０℃）しながら、高圧（１２，０００ｐｓｉ〜２０，０００ｐｓｉ）で２分間再循環することにより、乳化を行った。結果として生じるエマルジョンをロータリーエバポレーター（Ｂｕｃｈｉ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）に移し、その中で揮発性溶媒を減圧（約２５ｍｍＨｇ）下で、４０°Ｃで５分間取り除いた。その後、懸濁液を滅菌ろ過し、平均粒子径（Ｚａｖ， Ｍａｌｖｅｒｎ Ｎａｎｏ−Ｓ）は２６ｎｍであることが決定され、２つの別個のサブ集団：４ｎｍの９９．９容量％以上の粒子のサブ集団と、８５ｎｍの平均直径を有する０．１容量％の粒子の小さいサブ集団とを有していた。
ゲムシタビン一リン酸プロドラッグを含む典型的なナノ粒子組成物
実施例８
この実施例では、化合物５およびアルブミンを含むナノ粒子医薬組成物の調製を示す。クロロホルム飽和水を用いて２５％ヒトアルブミンＵ．Ｓ．Ｐ．溶液から希釈し、３９．２ｍＬのヒトアルブミン溶液（１．４７％ ｗ／ｖ）を調製した。化合物５（３９ｍｇ）を８００μＬのクロロホルム／エタノールにおいて溶解した。有機溶媒溶液を、５０００ｒｐｍで５分間均質化しながら（ＩＫＡ Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ Ｔ １８ ｒｏｔｏｒ−ｓｔａｔｏｒ、Ｓ １８Ｎ−１９Ｇ分散体）、アルブミン溶液へと滴下で加えて、粗いエマルジョンを形成した。この粗いエマルジョンを高圧ホモジナイザー（Ａｖｅｓｔｉｎ，Ｅｍｕｌｓｉｆｌｅｘ−Ｃ５）に移し、その中でエマルジョンを冷却（４〜１０℃）しながら、高圧（１２，０００ｐｓｉ〜２０，０００ｐｓｉ）で２分間再循環することにより、乳化を行った。結果として生じるエマルジョンをロータリーエバポレーター（Ｂｕｃｈｉ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）に移し、その中で揮発性溶媒を減圧（約２５ｍｍＨｇ）下で、４０°Ｃで４分間取り除いた。その後、懸濁液を滅菌ろ過し、平均粒子径（Ｚａｖ，Ｍａｌｖｅｒｎ Ｎａｎｏ−Ｓ）は、室温で、最初に１６２ｎｍであり、１５分後に１８２ｎｍであり、２４時間後に３９３ｎｍであることが決定された。
実施例８
この実施例では、化合物５およびアルブミンを含むナノ粒子医薬組成物の調製を示す。クロロホルム飽和水を用いて２５％ヒトアルブミンＵ．Ｓ．Ｐ．溶液から希釈し、３９．２ｍＬのヒトアルブミン溶液（１．４７％ ｗ／ｖ）を調製した。化合物５（３９ｍｇ）を８００μＬのクロロホルム／エタノールにおいて溶解した。有機溶媒溶液を、５０００ｒｐｍで５分間均質化しながら（ＩＫＡ Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ Ｔ １８ ｒｏｔｏｒ−ｓｔａｔｏｒ、Ｓ １８Ｎ−１９Ｇ分散体）、アルブミン溶液へと滴下で加えて、粗いエマルジョンを形成した。この粗いエマルジョンを高圧ホモジナイザー（Ａｖｅｓｔｉｎ，Ｅｍｕｌｓｉｆｌｅｘ−Ｃ５）に移し、その中でエマルジョンを冷却（４〜１０℃）しながら、高圧（１２，０００ｐｓｉ〜２０，０００ｐｓｉ）で２分間再循環することにより、乳化を行った。結果として生じるエマルジョンをロータリーエバポレーター（Ｂｕｃｈｉ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）に移し、その中で揮発性溶媒を減圧（約２５ｍｍＨｇ）下で、４０°Ｃで４分間取り除いた。その後、懸濁液を滅菌ろ過し、平均粒子径（Ｚａｖ，Ｍａｌｖｅｒｎ Ｎａｎｏ−Ｓ）は、室温で、最初に１６２ｎｍであり、１５分後に１８２ｎｍであり、２４時間後に３９３ｎｍであることが決定された。
実施例９
この実施例では、化合物６およびアルブミンを含むナノ粒子医薬組成物の調製を示す。クロロホルム飽和水を用いて２５％ヒトアルブミンＵ．Ｓ．Ｐ．溶液から希釈し、３９．２ｍＬのヒトアルブミン溶液（１．４７％ ｗ／ｖ）を調製した。化合物６（４４ｍｇ）を８００μＬのクロロホルム／エタノールにおいて溶解した。有機溶媒溶液を、５０００ｒｐｍで５分間均質化しながら（ＩＫＡ Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ Ｔ １８ ｒｏｔｏｒ−ｓｔａｔｏｒ、Ｓ １８Ｎ−１９Ｇ分散体）、アルブミン溶液へと滴下で加えて、粗いエマルジョンを形成した。この粗いエマルジョンを高圧ホモジナイザー（Ａｖｅｓｔｉｎ，Ｅｍｕｌｓｉｆｌｅｘ−Ｃ５）に移し、その中でエマルジョンを冷却（４〜１０℃）しながら、高圧（１２，０００ｐｓｉ〜２０，０００ｐｓｉ）で２分間再循環することにより、乳化を行った。結果として生じるエマルジョンをロータリーエバポレーター（Ｂｕｃｈｉ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）に移し、その中で揮発性溶媒を減圧（約２５ｍｍＨｇ）下で、４０°Ｃで７分間取り除いた。その後、懸濁液を滅菌ろ過し、平均粒子径（Ｚａｖ，Ｍａｌｖｅｒｎ Ｎａｎｏ−Ｓ）は、室温で、最初に９５ｎｍであり、１５分後に１０６ｎｍであり、１８時間後に２１１ｎｍであることが決定された。
この実施例では、化合物６およびアルブミンを含むナノ粒子医薬組成物の調製を示す。クロロホルム飽和水を用いて２５％ヒトアルブミンＵ．Ｓ．Ｐ．溶液から希釈し、３９．２ｍＬのヒトアルブミン溶液（１．４７％ ｗ／ｖ）を調製した。化合物６（４４ｍｇ）を８００μＬのクロロホルム／エタノールにおいて溶解した。有機溶媒溶液を、５０００ｒｐｍで５分間均質化しながら（ＩＫＡ Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ Ｔ １８ ｒｏｔｏｒ−ｓｔａｔｏｒ、Ｓ １８Ｎ−１９Ｇ分散体）、アルブミン溶液へと滴下で加えて、粗いエマルジョンを形成した。この粗いエマルジョンを高圧ホモジナイザー（Ａｖｅｓｔｉｎ，Ｅｍｕｌｓｉｆｌｅｘ−Ｃ５）に移し、その中でエマルジョンを冷却（４〜１０℃）しながら、高圧（１２，０００ｐｓｉ〜２０，０００ｐｓｉ）で２分間再循環することにより、乳化を行った。結果として生じるエマルジョンをロータリーエバポレーター（Ｂｕｃｈｉ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）に移し、その中で揮発性溶媒を減圧（約２５ｍｍＨｇ）下で、４０°Ｃで７分間取り除いた。その後、懸濁液を滅菌ろ過し、平均粒子径（Ｚａｖ，Ｍａｌｖｅｒｎ Ｎａｎｏ−Ｓ）は、室温で、最初に９５ｎｍであり、１５分後に１０６ｎｍであり、１８時間後に２１１ｎｍであることが決定された。
実施例１０
この実施例では、化合物７およびアルブミンを含むナノ粒子医薬組成物の調製を示す。クロロホルム飽和水を用いて２５％ヒトアルブミンＵ．Ｓ．Ｐ．溶液から希釈し、３９．２ｍＬのヒトアルブミン溶液（１．４７％ ｗ／ｖ）を調製した。化合物７（５７ｍｇ）を８００μＬのクロロホルム／エタノールにおいて溶解した。有機溶媒溶液を、５０００ｒｐｍで５分間均質化しながら（ＩＫＡ Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ Ｔ １８ ｒｏｔｏｒ−ｓｔａｔｏｒ、Ｓ １８Ｎ−１９Ｇ分散体）、アルブミン溶液へと滴下で加えて、粗いエマルジョンを形成した。この粗いエマルジョンを高圧ホモジナイザー（Ａｖｅｓｔｉｎ，Ｅｍｕｌｓｉｆｌｅｘ−Ｃ５）に移し、その中でエマルジョンを冷却（４〜１０℃）しながら、高圧（１２，０００ｐｓｉ〜２０，０００ｐｓｉ）で２分間再循環することにより、乳化を行った。結果として生じるエマルジョンをロータリーエバポレーター（Ｂｕｃｈｉ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）に移し、その中で揮発性溶媒を減圧（約２５ｍｍＨｇ）下で、４０°Ｃで８分間取り除いた。その後、懸濁液を滅菌ろ過し、平均粒子径（Ｚａｖ，Ｍａｌｖｅｒｎ Ｎａｎｏ−Ｓ）は、室温で、最初に６８ｎｍであり、１５分後に７６ｎｍであり、２４時間後に１７７ｎｍであることが決定された。
この実施例では、化合物７およびアルブミンを含むナノ粒子医薬組成物の調製を示す。クロロホルム飽和水を用いて２５％ヒトアルブミンＵ．Ｓ．Ｐ．溶液から希釈し、３９．２ｍＬのヒトアルブミン溶液（１．４７％ ｗ／ｖ）を調製した。化合物７（５７ｍｇ）を８００μＬのクロロホルム／エタノールにおいて溶解した。有機溶媒溶液を、５０００ｒｐｍで５分間均質化しながら（ＩＫＡ Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ Ｔ １８ ｒｏｔｏｒ−ｓｔａｔｏｒ、Ｓ １８Ｎ−１９Ｇ分散体）、アルブミン溶液へと滴下で加えて、粗いエマルジョンを形成した。この粗いエマルジョンを高圧ホモジナイザー（Ａｖｅｓｔｉｎ，Ｅｍｕｌｓｉｆｌｅｘ−Ｃ５）に移し、その中でエマルジョンを冷却（４〜１０℃）しながら、高圧（１２，０００ｐｓｉ〜２０，０００ｐｓｉ）で２分間再循環することにより、乳化を行った。結果として生じるエマルジョンをロータリーエバポレーター（Ｂｕｃｈｉ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）に移し、その中で揮発性溶媒を減圧（約２５ｍｍＨｇ）下で、４０°Ｃで８分間取り除いた。その後、懸濁液を滅菌ろ過し、平均粒子径（Ｚａｖ，Ｍａｌｖｅｒｎ Ｎａｎｏ−Ｓ）は、室温で、最初に６８ｎｍであり、１５分後に７６ｎｍであり、２４時間後に１７７ｎｍであることが決定された。
実施例１１
この実施例では、化合物８およびアルブミンを含むナノ粒子医薬組成物の調製を示す。クロロホルム飽和水を用いて２５％ヒトアルブミンＵ．Ｓ．Ｐ．溶液から希釈し、３９．２ｍＬのヒトアルブミン溶液（１．４７％ ｗ／ｖ）を調製した。化合物８（５４ｍｇ）を８００μＬのクロロホルム／エタノールにおいて溶解した。有機溶媒溶液を、５０００ｒｐｍで５分間均質化しながら（ＩＫＡ Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ Ｔ １８ ｒｏｔｏｒ−ｓｔａｔｏｒ、Ｓ １８Ｎ−１９Ｇ分散体）、アルブミン溶液へと滴下で加えて、粗いエマルジョンを形成した。この粗いエマルジョンを高圧ホモジナイザー（Ａｖｅｓｔｉｎ，Ｅｍｕｌｓｉｆｌｅｘ−Ｃ５）に移し、その中でエマルジョンを冷却（４〜１０℃）しながら、高圧（１２，０００ｐｓｉ〜２０，０００ｐｓｉ）で２分間再循環することにより、乳化を行った。結果として生じるエマルジョンをロータリーエバポレーター（Ｂｕｃｈｉ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）に移し、その中で揮発性溶媒を減圧（約２５ｍｍＨｇ）下で、４０°Ｃで７分間取り除いた。その後、懸濁液を滅菌ろ過し、平均粒子径（Ｚａｖ，Ｍａｌｖｅｒｎ Ｎａｎｏ−Ｓ）は、室温で、最初に６９ｎｍであり、１５分後に６９ｎｍであり、２４時間後に６９ｎｍであることが決定された。
この実施例では、化合物８およびアルブミンを含むナノ粒子医薬組成物の調製を示す。クロロホルム飽和水を用いて２５％ヒトアルブミンＵ．Ｓ．Ｐ．溶液から希釈し、３９．２ｍＬのヒトアルブミン溶液（１．４７％ ｗ／ｖ）を調製した。化合物８（５４ｍｇ）を８００μＬのクロロホルム／エタノールにおいて溶解した。有機溶媒溶液を、５０００ｒｐｍで５分間均質化しながら（ＩＫＡ Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ Ｔ １８ ｒｏｔｏｒ−ｓｔａｔｏｒ、Ｓ １８Ｎ−１９Ｇ分散体）、アルブミン溶液へと滴下で加えて、粗いエマルジョンを形成した。この粗いエマルジョンを高圧ホモジナイザー（Ａｖｅｓｔｉｎ，Ｅｍｕｌｓｉｆｌｅｘ−Ｃ５）に移し、その中でエマルジョンを冷却（４〜１０℃）しながら、高圧（１２，０００ｐｓｉ〜２０，０００ｐｓｉ）で２分間再循環することにより、乳化を行った。結果として生じるエマルジョンをロータリーエバポレーター（Ｂｕｃｈｉ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）に移し、その中で揮発性溶媒を減圧（約２５ｍｍＨｇ）下で、４０°Ｃで７分間取り除いた。その後、懸濁液を滅菌ろ過し、平均粒子径（Ｚａｖ，Ｍａｌｖｅｒｎ Ｎａｎｏ−Ｓ）は、室温で、最初に６９ｎｍであり、１５分後に６９ｎｍであり、２４時間後に６９ｎｍであることが決定された。
実施例１２
この実施例では、化合物９およびアルブミンを含むナノ粒子医薬組成物の調製を示す。クロロホルム飽和水を用いて２５％ヒトアルブミンＵ．Ｓ．Ｐ．溶液から希釈し、３９．２ｍＬのヒトアルブミン溶液（１．４７％ ｗ／ｖ）を調製した。化合物９（５９ｍｇ）を８００μＬのクロロホルム／エタノールにおいて溶解した。有機溶媒溶液を、５０００ｒｐｍで５分間均質化しながら（ＩＫＡ Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ Ｔ １８ ｒｏｔｏｒ−ｓｔａｔｏｒ、Ｓ １８Ｎ−１９Ｇ分散体）、アルブミン溶液へと滴下で加えて、粗いエマルジョンを形成した。この粗いエマルジョンを高圧ホモジナイザー（Ａｖｅｓｔｉｎ，Ｅｍｕｌｓｉｆｌｅｘ−Ｃ５）に移し、その中でエマルジョンを冷却（４〜１０℃）しながら、高圧（１２，０００ｐｓｉ〜２０，０００ｐｓｉ）で２分間再循環することにより、乳化を行った。結果として生じるエマルジョンをロータリーエバポレーター（Ｂｕｃｈｉ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）に移し、その中で揮発性溶媒を減圧（約２５ｍｍＨｇ）下で、４０°Ｃで７分間取り除いた。その後、懸濁液を滅菌ろ過し、平均粒子径（Ｚａｖ，Ｍａｌｖｅｒｎ Ｎａｎｏ−Ｓ）は、室温で、最初に６４ｎｍであり、１５分後に６４ｎｍであり、２４時間後に６５ｎｍであることが決定された。
この実施例では、化合物９およびアルブミンを含むナノ粒子医薬組成物の調製を示す。クロロホルム飽和水を用いて２５％ヒトアルブミンＵ．Ｓ．Ｐ．溶液から希釈し、３９．２ｍＬのヒトアルブミン溶液（１．４７％ ｗ／ｖ）を調製した。化合物９（５９ｍｇ）を８００μＬのクロロホルム／エタノールにおいて溶解した。有機溶媒溶液を、５０００ｒｐｍで５分間均質化しながら（ＩＫＡ Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ Ｔ １８ ｒｏｔｏｒ−ｓｔａｔｏｒ、Ｓ １８Ｎ−１９Ｇ分散体）、アルブミン溶液へと滴下で加えて、粗いエマルジョンを形成した。この粗いエマルジョンを高圧ホモジナイザー（Ａｖｅｓｔｉｎ，Ｅｍｕｌｓｉｆｌｅｘ−Ｃ５）に移し、その中でエマルジョンを冷却（４〜１０℃）しながら、高圧（１２，０００ｐｓｉ〜２０，０００ｐｓｉ）で２分間再循環することにより、乳化を行った。結果として生じるエマルジョンをロータリーエバポレーター（Ｂｕｃｈｉ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）に移し、その中で揮発性溶媒を減圧（約２５ｍｍＨｇ）下で、４０°Ｃで７分間取り除いた。その後、懸濁液を滅菌ろ過し、平均粒子径（Ｚａｖ，Ｍａｌｖｅｒｎ Ｎａｎｏ−Ｓ）は、室温で、最初に６４ｎｍであり、１５分後に６４ｎｍであり、２４時間後に６５ｎｍであることが決定された。
実施例１３
この実施例では、化合物１０およびアルブミンを含むナノ粒子医薬組成物の調製を示す。クロロホルム飽和水を用いて２５％ヒトアルブミンＵ．Ｓ．Ｐ．溶液から希釈し、３９．２ｍＬのヒトアルブミン溶液（１．４７％ ｗ／ｖ）を調製した。化合物１０（５７ｍｇ）を８００μＬのクロロホルム／エタノールにおいて溶解した。有機溶媒溶液を、５０００ｒｐｍで５分間均質化しながら（ＩＫＡ Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ Ｔ １８ ｒｏｔｏｒ−ｓｔａｔｏｒ、Ｓ １８Ｎ−１９Ｇ分散体）、アルブミン溶液へと滴下で加えて、粗いエマルジョンを形成した。この粗いエマルジョンを高圧ホモジナイザー（Ａｖｅｓｔｉｎ，Ｅｍｕｌｓｉｆｌｅｘ−Ｃ５）に移し、その中でエマルジョンを冷却（４〜１０℃）しながら、高圧（１２，０００ｐｓｉ〜２０，０００ｐｓｉ）で２分間再循環することにより、乳化を行った。結果として生じるエマルジョンをロータリーエバポレーター（Ｂｕｃｈｉ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）に移し、その中で揮発性溶媒を減圧（約２５ｍｍＨｇ）下で、４０°Ｃで７分間取り除いた。その後、懸濁液を滅菌ろ過し、平均粒子径（Ｚａｖ，Ｍａｌｖｅｒｎ Ｎａｎｏ−Ｓ）は、室温で、最初に６５ｎｍであり、１５分後に６５ｎｍであり、２４時間後に６９ｎｍであることが決定された。
この実施例では、化合物１０およびアルブミンを含むナノ粒子医薬組成物の調製を示す。クロロホルム飽和水を用いて２５％ヒトアルブミンＵ．Ｓ．Ｐ．溶液から希釈し、３９．２ｍＬのヒトアルブミン溶液（１．４７％ ｗ／ｖ）を調製した。化合物１０（５７ｍｇ）を８００μＬのクロロホルム／エタノールにおいて溶解した。有機溶媒溶液を、５０００ｒｐｍで５分間均質化しながら（ＩＫＡ Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ Ｔ １８ ｒｏｔｏｒ−ｓｔａｔｏｒ、Ｓ １８Ｎ−１９Ｇ分散体）、アルブミン溶液へと滴下で加えて、粗いエマルジョンを形成した。この粗いエマルジョンを高圧ホモジナイザー（Ａｖｅｓｔｉｎ，Ｅｍｕｌｓｉｆｌｅｘ−Ｃ５）に移し、その中でエマルジョンを冷却（４〜１０℃）しながら、高圧（１２，０００ｐｓｉ〜２０，０００ｐｓｉ）で２分間再循環することにより、乳化を行った。結果として生じるエマルジョンをロータリーエバポレーター（Ｂｕｃｈｉ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）に移し、その中で揮発性溶媒を減圧（約２５ｍｍＨｇ）下で、４０°Ｃで７分間取り除いた。その後、懸濁液を滅菌ろ過し、平均粒子径（Ｚａｖ，Ｍａｌｖｅｒｎ Ｎａｎｏ−Ｓ）は、室温で、最初に６５ｎｍであり、１５分後に６５ｎｍであり、２４時間後に６９ｎｍであることが決定された。
実施例１４
この実施例では、化合物１１およびアルブミンを含むナノ粒子医薬組成物の調製を示す。クロロホルム飽和水を用いて２５％ヒトアルブミンＵ．Ｓ．Ｐ．溶液から希釈し、３９．２ｍＬのヒトアルブミン溶液（１．４７％ ｗ／ｖ）を調製した。化合物１１（６６ｍｇ）を８００μＬのクロロホルム／エタノールにおいて溶解した。有機溶媒溶液を、５０００ｒｐｍで５分間均質化しながら（ＩＫＡ Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ Ｔ １８ ｒｏｔｏｒ−ｓｔａｔｏｒ、Ｓ １８Ｎ−１９Ｇ分散体）、アルブミン溶液へと滴下で加えて、粗いエマルジョンを形成した。この粗いエマルジョンを高圧ホモジナイザー（Ａｖｅｓｔｉｎ，Ｅｍｕｌｓｉｆｌｅｘ−Ｃ５）に移し、その中でエマルジョンを冷却（４〜１０℃）しながら、高圧（１２，０００ｐｓｉ〜２０，０００ｐｓｉ）で２分間再循環することにより、乳化を行った。結果として生じるエマルジョンをロータリーエバポレーター（Ｂｕｃｈｉ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）に移し、その中で揮発性溶媒を減圧（約２５ｍｍＨｇ）下で、４０°Ｃで７分間取り除いた。その後、懸濁液を滅菌ろ過し、平均粒子径（Ｚａｖ，Ｍａｌｖｅｒｎ Ｎａｎｏ−Ｓ）は、室温で、最初に７３ｎｍであり、１５分後に７５ｎｍであり、２４時間後に１０４ｎｍであることが決定された。
この実施例では、化合物１１およびアルブミンを含むナノ粒子医薬組成物の調製を示す。クロロホルム飽和水を用いて２５％ヒトアルブミンＵ．Ｓ．Ｐ．溶液から希釈し、３９．２ｍＬのヒトアルブミン溶液（１．４７％ ｗ／ｖ）を調製した。化合物１１（６６ｍｇ）を８００μＬのクロロホルム／エタノールにおいて溶解した。有機溶媒溶液を、５０００ｒｐｍで５分間均質化しながら（ＩＫＡ Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ Ｔ １８ ｒｏｔｏｒ−ｓｔａｔｏｒ、Ｓ １８Ｎ−１９Ｇ分散体）、アルブミン溶液へと滴下で加えて、粗いエマルジョンを形成した。この粗いエマルジョンを高圧ホモジナイザー（Ａｖｅｓｔｉｎ，Ｅｍｕｌｓｉｆｌｅｘ−Ｃ５）に移し、その中でエマルジョンを冷却（４〜１０℃）しながら、高圧（１２，０００ｐｓｉ〜２０，０００ｐｓｉ）で２分間再循環することにより、乳化を行った。結果として生じるエマルジョンをロータリーエバポレーター（Ｂｕｃｈｉ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）に移し、その中で揮発性溶媒を減圧（約２５ｍｍＨｇ）下で、４０°Ｃで７分間取り除いた。その後、懸濁液を滅菌ろ過し、平均粒子径（Ｚａｖ，Ｍａｌｖｅｒｎ Ｎａｎｏ−Ｓ）は、室温で、最初に７３ｎｍであり、１５分後に７５ｎｍであり、２４時間後に１０４ｎｍであることが決定された。
実施例１５
この実施例では、化合物８およびアルブミンを含むナノ粒子医薬組成物の調製を示す。クロロホルム飽和水を用いて２５％ヒトアルブミンＵ．Ｓ．Ｐ．溶液から希釈し、３９．６ｍＬのヒトアルブミン溶液（１．４７％ ｗ／ｖ）を調製した。化合物８（５３ｍｇ）を４００μＬのクロロホルム／エタノールにおいて溶解した。有機溶媒溶液を、５０００ｒｐｍで５分間均質化しながら（ＩＫＡ Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ Ｔ １８ ｒｏｔｏｒ−ｓｔａｔｏｒ、Ｓ １８Ｎ−１９Ｇ分散体）、アルブミン溶液へと滴下で加えて、粗いエマルジョンを形成した。この粗いエマルジョンを高圧ホモジナイザー（Ａｖｅｓｔｉｎ，Ｅｍｕｌｓｉｆｌｅｘ−Ｃ５）に移し、その中でエマルジョンを冷却（４〜１０℃）しながら、高圧（１２，０００ｐｓｉ〜２０，０００ｐｓｉ）で２分間再循環することにより、乳化を行った。結果として生じるエマルジョンをロータリーエバポレーター（Ｂｕｃｈｉ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）に移し、その中で揮発性溶媒を減圧（約２５ｍｍＨｇ）下で、４０°Ｃで４分間取り除いた。その後、懸濁液を滅菌ろ過し、平均粒子径（Ｚａｖ，Ｍａｌｖｅｒｎ Ｎａｎｏ−Ｓ）は、室温で、１５分後に１２１ｎｍであり、２２時間後に１２０ｎｍであることが決定された。
この実施例では、化合物８およびアルブミンを含むナノ粒子医薬組成物の調製を示す。クロロホルム飽和水を用いて２５％ヒトアルブミンＵ．Ｓ．Ｐ．溶液から希釈し、３９．６ｍＬのヒトアルブミン溶液（１．４７％ ｗ／ｖ）を調製した。化合物８（５３ｍｇ）を４００μＬのクロロホルム／エタノールにおいて溶解した。有機溶媒溶液を、５０００ｒｐｍで５分間均質化しながら（ＩＫＡ Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ Ｔ １８ ｒｏｔｏｒ−ｓｔａｔｏｒ、Ｓ １８Ｎ−１９Ｇ分散体）、アルブミン溶液へと滴下で加えて、粗いエマルジョンを形成した。この粗いエマルジョンを高圧ホモジナイザー（Ａｖｅｓｔｉｎ，Ｅｍｕｌｓｉｆｌｅｘ−Ｃ５）に移し、その中でエマルジョンを冷却（４〜１０℃）しながら、高圧（１２，０００ｐｓｉ〜２０，０００ｐｓｉ）で２分間再循環することにより、乳化を行った。結果として生じるエマルジョンをロータリーエバポレーター（Ｂｕｃｈｉ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）に移し、その中で揮発性溶媒を減圧（約２５ｍｍＨｇ）下で、４０°Ｃで４分間取り除いた。その後、懸濁液を滅菌ろ過し、平均粒子径（Ｚａｖ，Ｍａｌｖｅｒｎ Ｎａｎｏ−Ｓ）は、室温で、１５分後に１２１ｎｍであり、２２時間後に１２０ｎｍであることが決定された。
実施例１６
この実施例では、化合物８およびアルブミンを含むナノ粒子医薬組成物の調製を示す。クロロホルム飽和水を用いて２５％ヒトアルブミンＵ．Ｓ．Ｐ．溶液から希釈し、３８．４ｍＬのヒトアルブミン溶液（１．４７％ ｗ／ｖ）を調製した。化合物８（５５ｍｇ）を１６００μＬのクロロホルム／エタノールにおいて溶解した。有機溶媒溶液を、５０００ｒｐｍで５分間均質化しながら（ＩＫＡ Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ Ｔ １８ ｒｏｔｏｒ−ｓｔａｔｏｒ、Ｓ １８Ｎ−１９Ｇ分散体）、アルブミン溶液へと滴下で加えて、粗いエマルジョンを形成した。この粗いエマルジョンを高圧ホモジナイザー（Ａｖｅｓｔｉｎ，Ｅｍｕｌｓｉｆｌｅｘ−Ｃ５）に移し、その中でエマルジョンを冷却（４〜１０℃）しながら、高圧（１２，０００ｐｓｉ〜２０，０００ｐｓｉ）で２分間再循環することにより、乳化を行った。結果として生じるエマルジョンをロータリーエバポレーター（Ｂｕｃｈｉ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）に移し、その中で揮発性溶媒を減圧（約２５ｍｍＨｇ）下で、４０°Ｃで７分間取り除いた。その後、懸濁液を滅菌ろ過し、平均粒子径（Ｚａｖ，Ｍａｌｖｅｒｎ Ｎａｎｏ−Ｓ）は、室温で、最初に４５ｎｍであり、１５分後に４４ｎｍであり、２４時間後に４６ｎｍであることが決定された。
この実施例では、化合物８およびアルブミンを含むナノ粒子医薬組成物の調製を示す。クロロホルム飽和水を用いて２５％ヒトアルブミンＵ．Ｓ．Ｐ．溶液から希釈し、３８．４ｍＬのヒトアルブミン溶液（１．４７％ ｗ／ｖ）を調製した。化合物８（５５ｍｇ）を１６００μＬのクロロホルム／エタノールにおいて溶解した。有機溶媒溶液を、５０００ｒｐｍで５分間均質化しながら（ＩＫＡ Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ Ｔ １８ ｒｏｔｏｒ−ｓｔａｔｏｒ、Ｓ １８Ｎ−１９Ｇ分散体）、アルブミン溶液へと滴下で加えて、粗いエマルジョンを形成した。この粗いエマルジョンを高圧ホモジナイザー（Ａｖｅｓｔｉｎ，Ｅｍｕｌｓｉｆｌｅｘ−Ｃ５）に移し、その中でエマルジョンを冷却（４〜１０℃）しながら、高圧（１２，０００ｐｓｉ〜２０，０００ｐｓｉ）で２分間再循環することにより、乳化を行った。結果として生じるエマルジョンをロータリーエバポレーター（Ｂｕｃｈｉ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）に移し、その中で揮発性溶媒を減圧（約２５ｍｍＨｇ）下で、４０°Ｃで７分間取り除いた。その後、懸濁液を滅菌ろ過し、平均粒子径（Ｚａｖ，Ｍａｌｖｅｒｎ Ｎａｎｏ−Ｓ）は、室温で、最初に４５ｎｍであり、１５分後に４４ｎｍであり、２４時間後に４６ｎｍであることが決定された。
実施例１７
この実施例では、化合物７およびアルブミンを含むナノ粒子医薬組成物の調製を示す。クロロホルム飽和水を用いて２５％ヒトアルブミンＵ．Ｓ．Ｐ．溶液から希釈し、３８．４ｍＬのヒトアルブミン溶液（１．４７％ ｗ／ｖ）を調製した。化合物７（４６ｍｇ）を１６００μＬのクロロホルム／エタノールにおいて溶解した。有機溶媒溶液を５０００ｒｐｍで５分間均質化しながら（ＩＫＡ Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ Ｔ １８ ｒｏｔｏｒ−ｓｔａｔｏｒ、Ｓ １８Ｎ−１９Ｇ分散体）、アルブミン溶液へと滴下で加えて、粗いエマルジョンを形成した。この粗いエマルジョンを高圧ホモジナイザー（Ａｖｅｓｔｉｎ，Ｅｍｕｌｓｉｆｌｅｘ−Ｃ５）に移し、その中でエマルジョンを冷却（４〜１０℃）しながら、高圧（１２，０００ｐｓｉ〜２０，０００ｐｓｉ）で２分間再循環することにより、乳化を行った。結果として生じるエマルジョンをロータリーエバポレーター（Ｂｕｃｈｉ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）に移し、その中で揮発性溶媒を減圧（約２５ｍｍＨｇ）下で、４０°Ｃで７分間取り除いた。その後、懸濁液を滅菌ろ過し、平均粒子径（Ｚａｖ，Ｍａｌｖｅｒｎ Ｎａｎｏ−Ｓ）は、室温で、最初に６１ｎｍであり、１５分後に７１ｎｍであり、２４時間後に１７５ｎｍであることが決定された。
この実施例では、化合物７およびアルブミンを含むナノ粒子医薬組成物の調製を示す。クロロホルム飽和水を用いて２５％ヒトアルブミンＵ．Ｓ．Ｐ．溶液から希釈し、３８．４ｍＬのヒトアルブミン溶液（１．４７％ ｗ／ｖ）を調製した。化合物７（４６ｍｇ）を１６００μＬのクロロホルム／エタノールにおいて溶解した。有機溶媒溶液を５０００ｒｐｍで５分間均質化しながら（ＩＫＡ Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ Ｔ １８ ｒｏｔｏｒ−ｓｔａｔｏｒ、Ｓ １８Ｎ−１９Ｇ分散体）、アルブミン溶液へと滴下で加えて、粗いエマルジョンを形成した。この粗いエマルジョンを高圧ホモジナイザー（Ａｖｅｓｔｉｎ，Ｅｍｕｌｓｉｆｌｅｘ−Ｃ５）に移し、その中でエマルジョンを冷却（４〜１０℃）しながら、高圧（１２，０００ｐｓｉ〜２０，０００ｐｓｉ）で２分間再循環することにより、乳化を行った。結果として生じるエマルジョンをロータリーエバポレーター（Ｂｕｃｈｉ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）に移し、その中で揮発性溶媒を減圧（約２５ｍｍＨｇ）下で、４０°Ｃで７分間取り除いた。その後、懸濁液を滅菌ろ過し、平均粒子径（Ｚａｖ，Ｍａｌｖｅｒｎ Ｎａｎｏ−Ｓ）は、室温で、最初に６１ｎｍであり、１５分後に７１ｎｍであり、２４時間後に１７５ｎｍであることが決定された。
実施例１８
この実施例では、化合物１２およびアルブミンを含むナノ粒子医薬組成物の調製を示す。クロロホルム飽和水を用いて２５％ヒトアルブミンＵ．Ｓ．Ｐ．溶液から希釈し、３９．６ｍＬのヒトアルブミン溶液（１．４７％ ｗ／ｖ）を調製した。化合物１２（４１ｍｇ）を４００μＬのクロロホルム／エタノールにおいて溶解した。有機溶媒溶液を、５０００ｒｐｍで５分間均質化しながら（ＩＫＡ Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ Ｔ １８ ｒｏｔｏｒ−ｓｔａｔｏｒ、Ｓ １８Ｎ−１９Ｇ分散体）、アルブミン溶液へと滴下で加えて、粗いエマルジョンを形成した。この粗いエマルジョンを高圧ホモジナイザー（Ａｖｅｓｔｉｎ，Ｅｍｕｌｓｉｆｌｅｘ−Ｃ５）に移し、その中でエマルジョンを冷却（４〜１０℃）しながら、高圧（１２，０００ｐｓｉ〜２０，０００ｐｓｉ）で２分間再循環することにより、乳化を行った。結果として生じるエマルジョンをロータリーエバポレーター（Ｂｕｃｈｉ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）に移し、その中で揮発性溶媒を減圧（約２５ｍｍＨｇ）下で、４０°Ｃで７分間取り除いた。その後、懸濁液を０．４５μｍでろ過し、平均粒子径（Ｚａｖ，Ｍａｌｖｅｒｎ Ｎａｎｏ−Ｓ）は、室温で、最初に１８８ｎｍであり、１５分後に２０２ｎｍであり、２４時間後に３５３ｎｍであることが決定された。
この実施例では、化合物１２およびアルブミンを含むナノ粒子医薬組成物の調製を示す。クロロホルム飽和水を用いて２５％ヒトアルブミンＵ．Ｓ．Ｐ．溶液から希釈し、３９．６ｍＬのヒトアルブミン溶液（１．４７％ ｗ／ｖ）を調製した。化合物１２（４１ｍｇ）を４００μＬのクロロホルム／エタノールにおいて溶解した。有機溶媒溶液を、５０００ｒｐｍで５分間均質化しながら（ＩＫＡ Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ Ｔ １８ ｒｏｔｏｒ−ｓｔａｔｏｒ、Ｓ １８Ｎ−１９Ｇ分散体）、アルブミン溶液へと滴下で加えて、粗いエマルジョンを形成した。この粗いエマルジョンを高圧ホモジナイザー（Ａｖｅｓｔｉｎ，Ｅｍｕｌｓｉｆｌｅｘ−Ｃ５）に移し、その中でエマルジョンを冷却（４〜１０℃）しながら、高圧（１２，０００ｐｓｉ〜２０，０００ｐｓｉ）で２分間再循環することにより、乳化を行った。結果として生じるエマルジョンをロータリーエバポレーター（Ｂｕｃｈｉ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）に移し、その中で揮発性溶媒を減圧（約２５ｍｍＨｇ）下で、４０°Ｃで７分間取り除いた。その後、懸濁液を０．４５μｍでろ過し、平均粒子径（Ｚａｖ，Ｍａｌｖｅｒｎ Ｎａｎｏ−Ｓ）は、室温で、最初に１８８ｎｍであり、１５分後に２０２ｎｍであり、２４時間後に３５３ｎｍであることが決定された。
実施例１９
この実施例では、化合物１２およびアルブミンを含むナノ粒子医薬組成物の調製を示す。クロロホルム飽和水を用いて２５％ヒトアルブミンＵ．Ｓ．Ｐ．溶液から希釈し、３８．４ｍＬのヒトアルブミン溶液（１．４７％ ｗ／ｖ）を調製した。化合物１２（４１ｍｇ）を１６００μＬのクロロホルム／エタノールにおいて溶解した。有機溶媒溶液を、５０００ｒｐｍで５分間均質化しながら（ＩＫＡ Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ Ｔ １８ ｒｏｔｏｒ−ｓｔａｔｏｒ、Ｓ １８Ｎ−１９Ｇ分散体）、アルブミン溶液へと滴下で加えて、粗いエマルジョンを形成した。この粗いエマルジョンを高圧ホモジナイザー（Ａｖｅｓｔｉｎ，Ｅｍｕｌｓｉｆｌｅｘ−Ｃ５）に移し、その中でエマルジョンを冷却（４〜１０℃）しながら、高圧（１２，０００ｐｓｉ〜２０，０００ｐｓｉ）で２分間再循環することにより、乳化を行った。結果として生じるエマルジョンをロータリーエバポレーター（Ｂｕｃｈｉ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）に移し、その中で揮発性溶媒を減圧（約２５ｍｍＨｇ）下で、４０°Ｃで７分間取り除いた。その後、懸濁液を０．４５μｍでろ過し、平均粒子径（Ｚａｖ，Ｍａｌｖｅｒｎ Ｎａｎｏ−Ｓ）は、室温で、最初に２０５ｎｍであり、３時間後に２４６ｎｍであり、２４時間後に２９１ｎｍであることが決定された。
この実施例では、化合物１２およびアルブミンを含むナノ粒子医薬組成物の調製を示す。クロロホルム飽和水を用いて２５％ヒトアルブミンＵ．Ｓ．Ｐ．溶液から希釈し、３８．４ｍＬのヒトアルブミン溶液（１．４７％ ｗ／ｖ）を調製した。化合物１２（４１ｍｇ）を１６００μＬのクロロホルム／エタノールにおいて溶解した。有機溶媒溶液を、５０００ｒｐｍで５分間均質化しながら（ＩＫＡ Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ Ｔ １８ ｒｏｔｏｒ−ｓｔａｔｏｒ、Ｓ １８Ｎ−１９Ｇ分散体）、アルブミン溶液へと滴下で加えて、粗いエマルジョンを形成した。この粗いエマルジョンを高圧ホモジナイザー（Ａｖｅｓｔｉｎ，Ｅｍｕｌｓｉｆｌｅｘ−Ｃ５）に移し、その中でエマルジョンを冷却（４〜１０℃）しながら、高圧（１２，０００ｐｓｉ〜２０，０００ｐｓｉ）で２分間再循環することにより、乳化を行った。結果として生じるエマルジョンをロータリーエバポレーター（Ｂｕｃｈｉ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）に移し、その中で揮発性溶媒を減圧（約２５ｍｍＨｇ）下で、４０°Ｃで７分間取り除いた。その後、懸濁液を０．４５μｍでろ過し、平均粒子径（Ｚａｖ，Ｍａｌｖｅｒｎ Ｎａｎｏ−Ｓ）は、室温で、最初に２０５ｎｍであり、３時間後に２４６ｎｍであり、２４時間後に２９１ｎｍであることが決定された。
実施例２０
この実施例では、化合物１３およびアルブミンを含むナノ粒子医薬組成物の調製を示す。クロロホルム飽和水を用いて２５％ヒトアルブミンＵ．Ｓ．Ｐ．溶液から希釈し、４９．０ｍＬのヒトアルブミン溶液（１．４７％ ｗ／ｖ）を調製した。化合物１３（４９ｍｇ）を１０００μＬのクロロホルム／エタノールにおいて溶解した。有機溶媒溶液を、５０００ｒｐｍで５分間均質化しながら（ＩＫＡ Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ Ｔ １８ ｒｏｔｏｒ−ｓｔａｔｏｒ、Ｓ １８Ｎ−１９Ｇ分散体）、アルブミン溶液へと滴下で加えて、粗いエマルジョンを形成した。この粗いエマルジョンを高圧ホモジナイザー（Ａｖｅｓｔｉｎ，Ｅｍｕｌｓｉｆｌｅｘ−Ｃ５）に移し、その中でエマルジョンを冷却（４〜１０℃）しながら、高圧（１２，０００ｐｓｉ〜２０，０００ｐｓｉ）で３分間再循環することにより、乳化を行った。結果として生じるエマルジョンをロータリーエバポレーター（Ｂｕｃｈｉ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）に移し、その中で揮発性溶媒を減圧（約２５ｍｍＨｇ）下で、４０°Ｃで８分間取り除いた。その後、懸濁液を滅菌ろ過し、平均粒子径（Ｚａｖ，Ｍａｌｖｅｒｎ Ｎａｎｏ−Ｓ）は、室温で、最初に８４ｎｍであり、１５分後に８９ｎｍであり、４時間後に８７ｎｍであることが決定された。
この実施例では、化合物１３およびアルブミンを含むナノ粒子医薬組成物の調製を示す。クロロホルム飽和水を用いて２５％ヒトアルブミンＵ．Ｓ．Ｐ．溶液から希釈し、４９．０ｍＬのヒトアルブミン溶液（１．４７％ ｗ／ｖ）を調製した。化合物１３（４９ｍｇ）を１０００μＬのクロロホルム／エタノールにおいて溶解した。有機溶媒溶液を、５０００ｒｐｍで５分間均質化しながら（ＩＫＡ Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ Ｔ １８ ｒｏｔｏｒ−ｓｔａｔｏｒ、Ｓ １８Ｎ−１９Ｇ分散体）、アルブミン溶液へと滴下で加えて、粗いエマルジョンを形成した。この粗いエマルジョンを高圧ホモジナイザー（Ａｖｅｓｔｉｎ，Ｅｍｕｌｓｉｆｌｅｘ−Ｃ５）に移し、その中でエマルジョンを冷却（４〜１０℃）しながら、高圧（１２，０００ｐｓｉ〜２０，０００ｐｓｉ）で３分間再循環することにより、乳化を行った。結果として生じるエマルジョンをロータリーエバポレーター（Ｂｕｃｈｉ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）に移し、その中で揮発性溶媒を減圧（約２５ｍｍＨｇ）下で、４０°Ｃで８分間取り除いた。その後、懸濁液を滅菌ろ過し、平均粒子径（Ｚａｖ，Ｍａｌｖｅｒｎ Ｎａｎｏ−Ｓ）は、室温で、最初に８４ｎｍであり、１５分後に８９ｎｍであり、４時間後に８７ｎｍであることが決定された。
実施例２１
この実施例では、化合物１４およびアルブミンを含むナノ粒子医薬組成物の調製を示す。クロロホルム飽和水を用いて２５％ヒトアルブミンＵ．Ｓ．Ｐ．溶液から希釈し、３９．２ｍＬのヒトアルブミン溶液（１．４７％ ｗ／ｖ）を調製した。化合物１４（４９ｍｇ）を８００μＬのクロロホルム／エタノールにおいて溶解した。有機溶媒溶液を、５０００ｒｐｍで５分間均質化しながら（ＩＫＡ Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ Ｔ １８ ｒｏｔｏｒ−ｓｔａｔｏｒ、Ｓ １８Ｎ−１９Ｇ分散体）、アルブミン溶液へと滴下で加えて、粗いエマルジョンを形成した。この粗いエマルジョンを高圧ホモジナイザー（Ａｖｅｓｔｉｎ，Ｅｍｕｌｓｉｆｌｅｘ−Ｃ５）に移し、その中でエマルジョンを冷却（４〜１０℃）しながら、高圧（１２，０００ｐｓｉ〜２０，０００ｐｓｉ）で２分間再循環することにより、乳化を行った。結果として生じるエマルジョンをロータリーエバポレーター（Ｂｕｃｈｉ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）に移し、その中で揮発性溶媒を減圧（約２５ｍｍＨｇ）下で、４０°Ｃで７分間取り除いた。その後、懸濁液を滅菌ろ過し、平均粒子径（Ｚａｖ，Ｍａｌｖｅｒｎ Ｎａｎｏ−Ｓ）は、室温で、最初に１１７ｎｍであり、１５分後に１３４ｎｍであり、２４時間後に２５７ｎｍであることが決定された。
この実施例では、化合物１４およびアルブミンを含むナノ粒子医薬組成物の調製を示す。クロロホルム飽和水を用いて２５％ヒトアルブミンＵ．Ｓ．Ｐ．溶液から希釈し、３９．２ｍＬのヒトアルブミン溶液（１．４７％ ｗ／ｖ）を調製した。化合物１４（４９ｍｇ）を８００μＬのクロロホルム／エタノールにおいて溶解した。有機溶媒溶液を、５０００ｒｐｍで５分間均質化しながら（ＩＫＡ Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ Ｔ １８ ｒｏｔｏｒ−ｓｔａｔｏｒ、Ｓ １８Ｎ−１９Ｇ分散体）、アルブミン溶液へと滴下で加えて、粗いエマルジョンを形成した。この粗いエマルジョンを高圧ホモジナイザー（Ａｖｅｓｔｉｎ，Ｅｍｕｌｓｉｆｌｅｘ−Ｃ５）に移し、その中でエマルジョンを冷却（４〜１０℃）しながら、高圧（１２，０００ｐｓｉ〜２０，０００ｐｓｉ）で２分間再循環することにより、乳化を行った。結果として生じるエマルジョンをロータリーエバポレーター（Ｂｕｃｈｉ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）に移し、その中で揮発性溶媒を減圧（約２５ｍｍＨｇ）下で、４０°Ｃで７分間取り除いた。その後、懸濁液を滅菌ろ過し、平均粒子径（Ｚａｖ，Ｍａｌｖｅｒｎ Ｎａｎｏ−Ｓ）は、室温で、最初に１１７ｎｍであり、１５分後に１３４ｎｍであり、２４時間後に２５７ｎｍであることが決定された。
実施例２２
この実施例では、化合物１５およびアルブミンを含むナノ粒子医薬組成物の調製を示す。クロロホルム飽和水を用いて２５％ヒトアルブミンＵ．Ｓ．Ｐ．溶液から希釈し、３９．２ｍＬのヒトアルブミン溶液（１．４７％ ｗ／ｖ）を調製した。化合物１５（４２ｍｇ）を８００μＬのクロロホルム／エタノールにおいて溶解した。有機溶媒溶液を、５０００ｒｐｍで５分間均質化しながら（ＩＫＡ Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ Ｔ １８ ｒｏｔｏｒ−ｓｔａｔｏｒ、Ｓ １８Ｎ−１９Ｇ分散体）、アルブミン溶液へと滴下で加えて、粗いエマルジョンを形成した。この粗いエマルジョンを高圧ホモジナイザー（Ａｖｅｓｔｉｎ，Ｅｍｕｌｓｉｆｌｅｘ−Ｃ５）に移し、その中でエマルジョンを冷却（４〜１０℃）しながら、高圧（１２，０００ｐｓｉ〜２０，０００ｐｓｉ）で２分間再循環することにより、乳化を行った。結果として生じるエマルジョンをロータリーエバポレーター（Ｂｕｃｈｉ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）に移し、その中で揮発性溶媒を減圧（約２５ｍｍＨｇ）下で、４０°Ｃで７分間取り除いた。その後、懸濁液を滅菌ろ過し、平均粒子径（Ｚａｖ，Ｍａｌｖｅｒｎ Ｎａｎｏ−Ｓ）は、室温で、最初に１６５ｎｍであり、１５分後に１９１ｎｍであり、２４時間後に２４１ｎｍであることが決定された。
この実施例では、化合物１５およびアルブミンを含むナノ粒子医薬組成物の調製を示す。クロロホルム飽和水を用いて２５％ヒトアルブミンＵ．Ｓ．Ｐ．溶液から希釈し、３９．２ｍＬのヒトアルブミン溶液（１．４７％ ｗ／ｖ）を調製した。化合物１５（４２ｍｇ）を８００μＬのクロロホルム／エタノールにおいて溶解した。有機溶媒溶液を、５０００ｒｐｍで５分間均質化しながら（ＩＫＡ Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ Ｔ １８ ｒｏｔｏｒ−ｓｔａｔｏｒ、Ｓ １８Ｎ−１９Ｇ分散体）、アルブミン溶液へと滴下で加えて、粗いエマルジョンを形成した。この粗いエマルジョンを高圧ホモジナイザー（Ａｖｅｓｔｉｎ，Ｅｍｕｌｓｉｆｌｅｘ−Ｃ５）に移し、その中でエマルジョンを冷却（４〜１０℃）しながら、高圧（１２，０００ｐｓｉ〜２０，０００ｐｓｉ）で２分間再循環することにより、乳化を行った。結果として生じるエマルジョンをロータリーエバポレーター（Ｂｕｃｈｉ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）に移し、その中で揮発性溶媒を減圧（約２５ｍｍＨｇ）下で、４０°Ｃで７分間取り除いた。その後、懸濁液を滅菌ろ過し、平均粒子径（Ｚａｖ，Ｍａｌｖｅｒｎ Ｎａｎｏ−Ｓ）は、室温で、最初に１６５ｎｍであり、１５分後に１９１ｎｍであり、２４時間後に２４１ｎｍであることが決定された。
実施例２３
この実施例では、化合物１２およびアルブミンを含むナノ粒子医薬組成物の調製を示す。クロロホルム飽和水を用いて２５％ヒトアルブミンＵ．Ｓ．Ｐ．溶液から希釈し、３９．２ｍＬのヒトアルブミン溶液（１．４７％ ｗ／ｖ）を調製した。化合物１２（５２ｍｇ）を８００μＬのクロロホルム／エタノールにおいて溶解した。有機溶媒溶液を、５０００ｒｐｍで５分間均質化しながら（ＩＫＡ Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ Ｔ １８ ｒｏｔｏｒ−ｓｔａｔｏｒ、Ｓ １８Ｎ−１９Ｇ分散体）、アルブミン溶液へと滴下で加えて、粗いエマルジョンを形成した。この粗いエマルジョンを高圧ホモジナイザー（Ａｖｅｓｔｉｎ，Ｅｍｕｌｓｉｆｌｅｘ−Ｃ５）に移し、その中でエマルジョンを冷却（４〜１０℃）しながら、高圧（１２，０００ｐｓｉ〜２０，０００ｐｓｉ）で２分間再循環することにより、乳化を行った。結果として生じるエマルジョンをロータリーエバポレーター（Ｂｕｃｈｉ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）に移し、その中で揮発性溶媒を減圧（約２５ｍｍＨｇ）下で、４０°Ｃで７分間取り除いた。その後、懸濁液を滅菌ろ過し、平均粒子径（Ｚａｖ，Ｍａｌｖｅｒｎ Ｎａｎｏ−Ｓ）は、室温で、最初に１５５ｎｍであり、１５分後に１６５ｎｍであり、４時間後に２２４ｎｍであることが決定された。
実施例２４
この実施例では、化合物１８およびアルブミンを含むナノ粒子医薬組成物の調製を示す。クロロホルム飽和水を用いて２５％ヒトアルブミンＵ．Ｓ．Ｐ．溶液から希釈し、１９．６ｍＬのヒトアルブミン溶液（１．４７％ ｗ／ｖ）を調製した。化合物１８（２６ｍｇ）を４００μＬのクロロホルム／エタノール（９０／１０の比率）において溶解した。有機溶媒溶液を、５０００ｒｐｍで５分間均質化しながら（ＩＫＡ Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ Ｔ １８ ｒｏｔｏｒ−ｓｔａｔｏｒ、Ｓ １８Ｎ−１９Ｇ分散体）、アルブミン溶液へと滴下で加えて、粗いエマルジョンを形成した。この粗いエマルジョンを高圧ホモジナイザー（Ａｖｅｓｔｉｎ，Ｅｍｕｌｓｉｆｌｅｘ−Ｃ５）に移し、その中でエマルジョンを冷却（４〜１０℃）しながら、高圧（１２，０００ｐｓｉ〜２０，０００ｐｓｉ）で２分間再循環することにより、乳化を行った。結果として生じるエマルジョンをロータリーエバポレーター（Ｂｕｃｈｉ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）に移し、その中で揮発性溶媒を減圧（約２５ｍｍＨｇ）下で、４０°Ｃで６分間取り除いた。その後、懸濁液を滅菌ろ過し、平均粒子径（Ｚａｖ，Ｍａｌｖｅｒｎ Ｎａｎｏ−Ｓ）は、室温で、最初に６８ｎｍであり、１２０分後に８９ｎｍであり、２４時間後に１３９ｎｍであることが決定された。
実施例２５
この実施例では、化合物１９およびアルブミンを含むナノ粒子医薬組成物の調製を示す。クロロホルム飽和水を用いて２５％ヒトアルブミンＵ．Ｓ．Ｐ．溶液から希釈し、１９．６ｍＬのヒトアルブミン溶液（１．４７％ ｗ／ｖ）を調製した。化合物１９（２８ｍｇ）を４００μＬのクロロホルム／エタノール（９０／１０の比率）において溶解した。有機溶媒溶液を、５０００ｒｐｍで５分間均質化しながら（ＩＫＡ Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ Ｔ １８ ｒｏｔｏｒ−ｓｔａｔｏｒ、Ｓ １８Ｎ−１９Ｇ分散体）、アルブミン溶液へと滴下で加えて、粗いエマルジョンを形成した。この粗いエマルジョンを高圧ホモジナイザー（Ａｖｅｓｔｉｎ，Ｅｍｕｌｓｉｆｌｅｘ−Ｃ５）に移し、その中でエマルジョンを冷却（４〜１０℃）しながら、高圧（１２，０００ｐｓｉ〜２０，０００ｐｓｉ）で２分間再循環することにより、乳化を行った。結果として生じるエマルジョンをロータリーエバポレーター（Ｂｕｃｈｉ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）に移し、その中で揮発性溶媒を減圧（約２５ｍｍＨｇ）下で、４０°Ｃで６分間取り除いた。その後、懸濁液を滅菌ろ過し、平均粒子径（Ｚａｖ，Ｍａｌｖｅｒｎ Ｎａｎｏ−Ｓ）は、室温で、最初に６３ｎｍであり、１２０分後に６８ｎｍであり、２４時間後に８５ｎｍであることが決定された。
実施例２６
この実施例では、化合物２０およびアルブミンを含むナノ粒子医薬組成物の調製を示す。クロロホルム飽和水を用いて２５％ヒトアルブミンＵ．Ｓ．Ｐ．溶液から希釈し、４９．０ｍＬのヒトアルブミン溶液（１．４７％ ｗ／ｖ）を調製した。化合物２０（７０ｍｇ）を１０００μＬのクロロホルム／エタノール（９０／１０の比率）において溶解した。有機溶媒溶液を、５０００ｒｐｍで５分間均質化しながら（ＩＫＡ Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ Ｔ １８ ｒｏｔｏｒ−ｓｔａｔｏｒ、Ｓ １８Ｎ−１９Ｇ分散体）、アルブミン溶液へと滴下で加えて、粗いエマルジョンを形成した。この粗いエマルジョンを高圧ホモジナイザー（Ａｖｅｓｔｉｎ，Ｅｍｕｌｓｉｆｌｅｘ−Ｃ５）に移し、その中でエマルジョンを冷却（４〜１０℃）しながら、高圧（１２，０００ｐｓｉ〜２０，０００ｐｓｉ）で２分間再循環することにより、乳化を行った。結果として生じるエマルジョンをロータリーエバポレーター（Ｂｕｃｈｉ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）に移し、その中で揮発性溶媒を減圧（約２５ｍｍＨｇ）下で、４０°Ｃで８分間取り除いた。その後、懸濁液を滅菌ろ過し、平均粒子径（Ｚａｖ，Ｍａｌｖｅｒｎ Ｎａｎｏ−Ｓ）は、室温で、最初に５２ｎｍであり、１２０分後に５３ｎｍであり、２４時間後に６２ｎｍであることが決定された。
実施例２７
この実施例では、化合物２１およびアルブミンを含むナノ粒子医薬組成物の調製を示す。クロロホルム飽和水を用いて２５％ヒトアルブミンＵ．Ｓ．Ｐ．溶液から希釈し、４９．０ｍＬのヒトアルブミン溶液（１．４７％ ｗ／ｖ）を調製した。化合物２１（７３ｍｇ）を１０００μＬのクロロホルム／エタノール（９０／１０の比率）において溶解した。有機溶媒溶液を、５０００ｒｐｍで５分間均質化しながら（ＩＫＡ Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ Ｔ １８ ｒｏｔｏｒ−ｓｔａｔｏｒ、Ｓ １８Ｎ−１９Ｇ分散体）、アルブミン溶液へと滴下で加えて、粗いエマルジョンを形成した。この粗いエマルジョンを高圧ホモジナイザー（Ａｖｅｓｔｉｎ，Ｅｍｕｌｓｉｆｌｅｘ−Ｃ５）に移し、その中でエマルジョンを冷却（４〜１０℃）しながら、高圧（１２，０００ｐｓｉ〜２０，０００ｐｓｉ）で２分間再循環することにより、乳化を行った。結果として生じるエマルジョンをロータリーエバポレーター（Ｂｕｃｈｉ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）に移し、その中で揮発性溶媒を減圧（約２５ｍｍＨｇ）下で、４０°Ｃで８分間取り除いた。その後、懸濁液を滅菌ろ過し、平均粒子径（Ｚａｖ，Ｍａｌｖｅｒｎ Ｎａｎｏ−Ｓ）は、室温で、最初に５２ｎｍであり、１２０分後に５１ｎｍであり、２４時間後に５４ｎｍであることが決定された。
実施例２８
この実施例では、化合物２２およびアルブミンを含むナノ粒子医薬組成物の調製を示す。クロロホルム飽和水を用いて２５％ヒトアルブミンＵ．Ｓ．Ｐ．溶液から希釈し、１９．６ｍＬのヒトアルブミン溶液（１．４７％ ｗ／ｖ）を調製した。化合物２２（２２ｍｇ）を４００μＬのクロロホルム／エタノール（９０／１０の比率）において溶解した。有機溶媒溶液を、５０００ｒｐｍで５分間均質化しながら（ＩＫＡ Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ Ｔ １８ ｒｏｔｏｒ−ｓｔａｔｏｒ、Ｓ １８Ｎ−１９Ｇ分散体）、アルブミン溶液へと滴下で加えて、粗いエマルジョンを形成した。この粗いエマルジョンを高圧ホモジナイザー（Ａｖｅｓｔｉｎ，Ｅｍｕｌｓｉｆｌｅｘ−Ｃ５）に移し、その中でエマルジョンを冷却（４〜１０℃）しながら、高圧（１２，０００ｐｓｉ〜２０，０００ｐｓｉ）で２分間再循環することにより、乳化を行った。結果として生じるエマルジョンをロータリーエバポレーター（Ｂｕｃｈｉ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）に移し、その中で揮発性溶媒を減圧（約２５ｍｍＨｇ）下で、４０°Ｃで６分間取り除いた。その後、懸濁液を滅菌ろ過し、平均粒子径（Ｚａｖ，Ｍａｌｖｅｒｎ Ｎａｎｏ−Ｓ）は、室温で、最初に９０ｎｍであり、６０分後に１１０ｎｍであり、４時間後に１３０ｎｍであることが決定された。
実施例２９
この実施例では、化合物２３およびアルブミンを含むナノ粒子医薬組成物の調製を示す。クロロホルム飽和水を用いて２５％ヒトアルブミンＵ．Ｓ．Ｐ．溶液から希釈し、１９．６ｍＬのヒトアルブミン溶液（１．４７％ ｗ／ｖ）を調製した。化合物２３（２３ｍｇ）を４００μＬのクロロホルム／エタノール（９０／１０の比率）において溶解した。有機溶媒溶液を、５０００ｒｐｍで５分間均質化しながら（ＩＫＡ Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ Ｔ １８ ｒｏｔｏｒ−ｓｔａｔｏｒ、Ｓ １８Ｎ−１９Ｇ分散体）、アルブミン溶液へと滴下で加えて、粗いエマルジョンを形成した。この粗いエマルジョンを高圧ホモジナイザー（Ａｖｅｓｔｉｎ，Ｅｍｕｌｓｉｆｌｅｘ−Ｃ５）に移し、その中でエマルジョンを冷却（４〜１０℃）しながら、高圧（１２，０００ｐｓｉ〜２０，０００ｐｓｉ）で２分間再循環することにより、乳化を行った。結果として生じるエマルジョンをロータリーエバポレーター（Ｂｕｃｈｉ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）に移し、その中で揮発性溶媒を減圧（約２５ｍｍＨｇ）下で、４０°Ｃで６分間取り除いた。その後、懸濁液を滅菌ろ過し、平均粒子径（Ｚａｖ，Ｍａｌｖｅｒｎ Ｎａｎｏ−Ｓ）は、室温で、最初に６７ｎｍであり、６０分後に９１ｎｍであり、４時間後に１０９ｎｍであることが決定された。
実施例３０
この実施例では、化合物２４およびアルブミンを含むナノ粒子医薬組成物の調製を示す。クロロホルム飽和水を用いて２５％ヒトアルブミンＵ．Ｓ．Ｐ．溶液から希釈し、１９．６ｍＬのヒトアルブミン溶液（１．４７％ ｗ／ｖ）を調製した。化合物２４（２３ｍｇ）を４００μＬのクロロホルム／エタノール（９０／１０の比率）において溶解した。有機溶媒溶液を、５０００ｒｐｍで５分間均質化しながら（ＩＫＡ Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ Ｔ １８ ｒｏｔｏｒ−ｓｔａｔｏｒ、Ｓ １８Ｎ−１９Ｇ分散体）、アルブミン溶液へと滴下で加えて、粗いエマルジョンを形成した。この粗いエマルジョンを高圧ホモジナイザー（Ａｖｅｓｔｉｎ，Ｅｍｕｌｓｉｆｌｅｘ−Ｃ５）に移し、その中でエマルジョンを冷却（４〜１０℃）しながら、高圧（１２，０００ｐｓｉ〜２０，０００ｐｓｉ）で２分間再循環することにより、乳化を行った。結果として生じるエマルジョンをロータリーエバポレーター（Ｂｕｃｈｉ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）に移し、その中で揮発性溶媒を減圧（約２５ｍｍＨｇ）下で、４０°Ｃで６分間取り除いた。その後、懸濁液を滅菌ろ過し、平均粒子径（Ｚａｖ，Ｍａｌｖｅｒｎ Ｎａｎｏ−Ｓ）は、室温で、最初に６５ｎｍであり、４時間後に７２ｎｍであり、２４時間後に８０ｎｍであることが決定された。
実施例３１
この実施例では、化合物１６およびアルブミンを含むナノ粒子医薬組成物の調製を示す。クロロホルム飽和水を用いて２５％ヒトアルブミンＵ．Ｓ．Ｐ．溶液から希釈し、３９．２ｍＬのヒトアルブミン溶液（１．４７％ ｗ／ｖ）を調製した。化合物１６（４９ｍｇ）を８００μＬのクロロホルム／エタノール（９０／１０の比率）において溶解した。有機溶媒溶液を、５０００ｒｐｍで５分間均質化しながら（ＩＫＡ Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ Ｔ １８ ｒｏｔｏｒ−ｓｔａｔｏｒ、Ｓ １８Ｎ−１９Ｇ分散体）、アルブミン溶液へと滴下で加えて、粗いエマルジョンを形成した。この粗いエマルジョンを高圧ホモジナイザー（Ａｖｅｓｔｉｎ，Ｅｍｕｌｓｉｆｌｅｘ−Ｃ５）に移し、その中でエマルジョンを冷却（４〜１０℃）しながら、高圧（１２，０００ｐｓｉ〜２０，０００ｐｓｉ）で２分間再循環することにより、乳化を行った。結果として生じるエマルジョンをロータリーエバポレーター（Ｂｕｃｈｉ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）に移し、その中で揮発性溶媒を減圧（約２５ｍｍＨｇ）下で、４０°Ｃで７分間取り除いた。その後、懸濁液を滅菌ろ過し、平均粒子径（Ｚａｖ，Ｍａｌｖｅｒｎ Ｎａｎｏ−Ｓ）は、室温で、最初に５６ｎｍであり、１６０分後に５７ｎｍであり、２１時間後に７３ｎｍであることが決定された。
実施例３２
この実施例では、化合物２５およびアルブミンを含むナノ粒子医薬組成物の調製を示す。クロロホルム飽和水を用いて２５％ヒトアルブミンＵ．Ｓ．Ｐ．溶液から希釈し、１９．６ｍＬのヒトアルブミン溶液（１．４７％ ｗ／ｖ）を調製した。化合物２５（２４ｍｇ）を４００μＬのクロロホルム／エタノール（９０／１０の比率）において溶解した。有機溶媒溶液を、５０００ｒｐｍで５分間均質化しながら（ＩＫＡ Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ Ｔ １８ ｒｏｔｏｒ−ｓｔａｔｏｒ、Ｓ １８Ｎ−１９Ｇ分散体）、アルブミン溶液へと滴下で加えて、粗いエマルジョンを形成した。この粗いエマルジョンを高圧ホモジナイザー（Ａｖｅｓｔｉｎ，Ｅｍｕｌｓｉｆｌｅｘ−Ｃ５）に移し、その中でエマルジョンを冷却（４〜１０℃）しながら、高圧（１２，０００ｐｓｉ〜２０，０００ｐｓｉ）で２分間再循環することにより、乳化を行った。結果として生じるエマルジョンをロータリーエバポレーター（Ｂｕｃｈｉ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）に移し、その中で揮発性溶媒を減圧（約２５ｍｍＨｇ）下で、４０°Ｃで６分間取り除いた。その後、懸濁液を滅菌ろ過し、平均粒子径（Ｚａｖ，Ｍａｌｖｅｒｎ Ｎａｎｏ−Ｓ）は、室温で、最初に５５ｎｍであり、４時間後に６０ｎｍであり、５日後に７２ｎｍであることが決定された。
実施例３３
この実施例では、化合物２６およびアルブミンを含むナノ粒子医薬組成物の調製を示す。クロロホルム飽和水を用いて２５％ヒトアルブミンＵ．Ｓ．Ｐ．溶液から希釈し、１９．６ｍＬのヒトアルブミン溶液（１．４７％ ｗ／ｖ）を調製した。化合物２６（２５ｍｇ）を４００μＬのクロロホルム／エタノール（９０／１０の比率）において溶解した。有機溶媒溶液を、５０００ｒｐｍで５分間均質化しながら（ＩＫＡ Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ Ｔ １８ ｒｏｔｏｒ−ｓｔａｔｏｒ、Ｓ １８Ｎ−１９Ｇ分散体）、アルブミン溶液へと滴下で加えて、粗いエマルジョンを形成した。この粗いエマルジョンを高圧ホモジナイザー（Ａｖｅｓｔｉｎ，Ｅｍｕｌｓｉｆｌｅｘ−Ｃ５）に移し、その中でエマルジョンを冷却（４〜１０℃）しながら、高圧（１２，０００ｐｓｉ〜２０，０００ｐｓｉ）で２分間再循環することにより、乳化を行った。結果として生じるエマルジョンをロータリーエバポレーター（Ｂｕｃｈｉ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）に移し、その中で揮発性溶媒を減圧（約２５ｍｍＨｇ）下で、４０°Ｃで６分間取り除いた。その後、懸濁液を滅菌ろ過し、平均粒子径（Ｚａｖ，Ｍａｌｖｅｒｎ Ｎａｎｏ−Ｓ）は、室温で、最初に８２ｎｍであり、４時間後に７８ｎｍであり、３日後に１０２ｎｍであることが決定された。
実施例３４
この実施例では、化合物１７およびアルブミンを含むナノ粒子医薬組成物の調製を示す。クロロホルム飽和水を用いて２５％ヒトアルブミンＵ．Ｓ．Ｐ．溶液から希釈し、３９．２ｍＬのヒトアルブミン溶液（１．４７％ ｗ／ｖ）を調製した。化合物１７（５４ｍｇ）を８００μＬのクロロホルム／エタノール（９０／１０の比率）において溶解した。有機溶媒溶液を、５０００ｒｐｍで５分間均質化しながら（ＩＫＡ Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ Ｔ １８ ｒｏｔｏｒ−ｓｔａｔｏｒ、Ｓ １８Ｎ−１９Ｇ分散体）、アルブミン溶液へと滴下で加えて、粗いエマルジョンを形成した。この粗いエマルジョンを高圧ホモジナイザー（Ａｖｅｓｔｉｎ，Ｅｍｕｌｓｉｆｌｅｘ−Ｃ５）に移し、その中でエマルジョンを冷却（４〜１０℃）しながら、高圧（１２，０００ｐｓｉ〜２０，０００ｐｓｉ）で２分間再循環することにより、乳化を行った。結果として生じるエマルジョンをロータリーエバポレーター（Ｂｕｃｈｉ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）に移し、その中で揮発性溶媒を減圧（約２５ｍｍＨｇ）下で、４０°Ｃで７分間取り除いた。その後、懸濁液を滅菌ろ過し、平均粒子径（Ｚａｖ，Ｍａｌｖｅｒｎ Ｎａｎｏ−Ｓ）は、室温で、最初に６６ｎｍであり、１６０分後に８１ｎｍであり、２４時間後に１２０ｎｍであることが決定された。
実施例３５
この実施例では、化合物２７およびアルブミンを含むナノ粒子医薬組成物の調製を示す。クロロホルム飽和水を用いて２５％ヒトアルブミンＵ．Ｓ．Ｐ．溶液から希釈し、３９．２ｍＬのヒトアルブミン溶液（１．４７％ ｗ／ｖ）を調製した。化合物２７（５６ｍｇ）を８００μＬのクロロホルム／エタノール（９０／１０の比率）において溶解した。有機溶媒溶液を、５０００ｒｐｍで５分間均質化しながら（ＩＫＡ Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ Ｔ １８ ｒｏｔｏｒ−ｓｔａｔｏｒ、Ｓ １８Ｎ−１９Ｇ分散体）、アルブミン溶液へと滴下で加えて、粗いエマルジョンを形成した。この粗いエマルジョンを高圧ホモジナイザー（Ａｖｅｓｔｉｎ，Ｅｍｕｌｓｉｆｌｅｘ−Ｃ５）に移し、その中でエマルジョンを冷却（４〜１０℃）しながら、高圧（１２，０００ｐｓｉ〜２０，０００ｐｓｉ）で２分間再循環することにより、乳化を行った。結果として生じるエマルジョンをロータリーエバポレーター（Ｂｕｃｈｉ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）に移し、その中で揮発性溶媒を減圧（約２５ｍｍＨｇ）下で、４０°Ｃで７分間取り除いた。その後、懸濁液を滅菌ろ過し、平均粒子径（Ｚａｖ，Ｍａｌｖｅｒｎ Ｎａｎｏ−Ｓ）は、室温で、最初に６４ｎｍであり、１２０分後に６５ｎｍであり、２４時間後に７７ｎｍであることが決定された。
この実施例では、化合物１２およびアルブミンを含むナノ粒子医薬組成物の調製を示す。クロロホルム飽和水を用いて２５％ヒトアルブミンＵ．Ｓ．Ｐ．溶液から希釈し、３９．２ｍＬのヒトアルブミン溶液（１．４７％ ｗ／ｖ）を調製した。化合物１２（５２ｍｇ）を８００μＬのクロロホルム／エタノールにおいて溶解した。有機溶媒溶液を、５０００ｒｐｍで５分間均質化しながら（ＩＫＡ Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ Ｔ １８ ｒｏｔｏｒ−ｓｔａｔｏｒ、Ｓ １８Ｎ−１９Ｇ分散体）、アルブミン溶液へと滴下で加えて、粗いエマルジョンを形成した。この粗いエマルジョンを高圧ホモジナイザー（Ａｖｅｓｔｉｎ，Ｅｍｕｌｓｉｆｌｅｘ−Ｃ５）に移し、その中でエマルジョンを冷却（４〜１０℃）しながら、高圧（１２，０００ｐｓｉ〜２０，０００ｐｓｉ）で２分間再循環することにより、乳化を行った。結果として生じるエマルジョンをロータリーエバポレーター（Ｂｕｃｈｉ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）に移し、その中で揮発性溶媒を減圧（約２５ｍｍＨｇ）下で、４０°Ｃで７分間取り除いた。その後、懸濁液を滅菌ろ過し、平均粒子径（Ｚａｖ，Ｍａｌｖｅｒｎ Ｎａｎｏ−Ｓ）は、室温で、最初に１５５ｎｍであり、１５分後に１６５ｎｍであり、４時間後に２２４ｎｍであることが決定された。
実施例２４
この実施例では、化合物１８およびアルブミンを含むナノ粒子医薬組成物の調製を示す。クロロホルム飽和水を用いて２５％ヒトアルブミンＵ．Ｓ．Ｐ．溶液から希釈し、１９．６ｍＬのヒトアルブミン溶液（１．４７％ ｗ／ｖ）を調製した。化合物１８（２６ｍｇ）を４００μＬのクロロホルム／エタノール（９０／１０の比率）において溶解した。有機溶媒溶液を、５０００ｒｐｍで５分間均質化しながら（ＩＫＡ Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ Ｔ １８ ｒｏｔｏｒ−ｓｔａｔｏｒ、Ｓ １８Ｎ−１９Ｇ分散体）、アルブミン溶液へと滴下で加えて、粗いエマルジョンを形成した。この粗いエマルジョンを高圧ホモジナイザー（Ａｖｅｓｔｉｎ，Ｅｍｕｌｓｉｆｌｅｘ−Ｃ５）に移し、その中でエマルジョンを冷却（４〜１０℃）しながら、高圧（１２，０００ｐｓｉ〜２０，０００ｐｓｉ）で２分間再循環することにより、乳化を行った。結果として生じるエマルジョンをロータリーエバポレーター（Ｂｕｃｈｉ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）に移し、その中で揮発性溶媒を減圧（約２５ｍｍＨｇ）下で、４０°Ｃで６分間取り除いた。その後、懸濁液を滅菌ろ過し、平均粒子径（Ｚａｖ，Ｍａｌｖｅｒｎ Ｎａｎｏ−Ｓ）は、室温で、最初に６８ｎｍであり、１２０分後に８９ｎｍであり、２４時間後に１３９ｎｍであることが決定された。
実施例２５
この実施例では、化合物１９およびアルブミンを含むナノ粒子医薬組成物の調製を示す。クロロホルム飽和水を用いて２５％ヒトアルブミンＵ．Ｓ．Ｐ．溶液から希釈し、１９．６ｍＬのヒトアルブミン溶液（１．４７％ ｗ／ｖ）を調製した。化合物１９（２８ｍｇ）を４００μＬのクロロホルム／エタノール（９０／１０の比率）において溶解した。有機溶媒溶液を、５０００ｒｐｍで５分間均質化しながら（ＩＫＡ Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ Ｔ １８ ｒｏｔｏｒ−ｓｔａｔｏｒ、Ｓ １８Ｎ−１９Ｇ分散体）、アルブミン溶液へと滴下で加えて、粗いエマルジョンを形成した。この粗いエマルジョンを高圧ホモジナイザー（Ａｖｅｓｔｉｎ，Ｅｍｕｌｓｉｆｌｅｘ−Ｃ５）に移し、その中でエマルジョンを冷却（４〜１０℃）しながら、高圧（１２，０００ｐｓｉ〜２０，０００ｐｓｉ）で２分間再循環することにより、乳化を行った。結果として生じるエマルジョンをロータリーエバポレーター（Ｂｕｃｈｉ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）に移し、その中で揮発性溶媒を減圧（約２５ｍｍＨｇ）下で、４０°Ｃで６分間取り除いた。その後、懸濁液を滅菌ろ過し、平均粒子径（Ｚａｖ，Ｍａｌｖｅｒｎ Ｎａｎｏ−Ｓ）は、室温で、最初に６３ｎｍであり、１２０分後に６８ｎｍであり、２４時間後に８５ｎｍであることが決定された。
実施例２６
この実施例では、化合物２０およびアルブミンを含むナノ粒子医薬組成物の調製を示す。クロロホルム飽和水を用いて２５％ヒトアルブミンＵ．Ｓ．Ｐ．溶液から希釈し、４９．０ｍＬのヒトアルブミン溶液（１．４７％ ｗ／ｖ）を調製した。化合物２０（７０ｍｇ）を１０００μＬのクロロホルム／エタノール（９０／１０の比率）において溶解した。有機溶媒溶液を、５０００ｒｐｍで５分間均質化しながら（ＩＫＡ Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ Ｔ １８ ｒｏｔｏｒ−ｓｔａｔｏｒ、Ｓ １８Ｎ−１９Ｇ分散体）、アルブミン溶液へと滴下で加えて、粗いエマルジョンを形成した。この粗いエマルジョンを高圧ホモジナイザー（Ａｖｅｓｔｉｎ，Ｅｍｕｌｓｉｆｌｅｘ−Ｃ５）に移し、その中でエマルジョンを冷却（４〜１０℃）しながら、高圧（１２，０００ｐｓｉ〜２０，０００ｐｓｉ）で２分間再循環することにより、乳化を行った。結果として生じるエマルジョンをロータリーエバポレーター（Ｂｕｃｈｉ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）に移し、その中で揮発性溶媒を減圧（約２５ｍｍＨｇ）下で、４０°Ｃで８分間取り除いた。その後、懸濁液を滅菌ろ過し、平均粒子径（Ｚａｖ，Ｍａｌｖｅｒｎ Ｎａｎｏ−Ｓ）は、室温で、最初に５２ｎｍであり、１２０分後に５３ｎｍであり、２４時間後に６２ｎｍであることが決定された。
実施例２７
この実施例では、化合物２１およびアルブミンを含むナノ粒子医薬組成物の調製を示す。クロロホルム飽和水を用いて２５％ヒトアルブミンＵ．Ｓ．Ｐ．溶液から希釈し、４９．０ｍＬのヒトアルブミン溶液（１．４７％ ｗ／ｖ）を調製した。化合物２１（７３ｍｇ）を１０００μＬのクロロホルム／エタノール（９０／１０の比率）において溶解した。有機溶媒溶液を、５０００ｒｐｍで５分間均質化しながら（ＩＫＡ Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ Ｔ １８ ｒｏｔｏｒ−ｓｔａｔｏｒ、Ｓ １８Ｎ−１９Ｇ分散体）、アルブミン溶液へと滴下で加えて、粗いエマルジョンを形成した。この粗いエマルジョンを高圧ホモジナイザー（Ａｖｅｓｔｉｎ，Ｅｍｕｌｓｉｆｌｅｘ−Ｃ５）に移し、その中でエマルジョンを冷却（４〜１０℃）しながら、高圧（１２，０００ｐｓｉ〜２０，０００ｐｓｉ）で２分間再循環することにより、乳化を行った。結果として生じるエマルジョンをロータリーエバポレーター（Ｂｕｃｈｉ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）に移し、その中で揮発性溶媒を減圧（約２５ｍｍＨｇ）下で、４０°Ｃで８分間取り除いた。その後、懸濁液を滅菌ろ過し、平均粒子径（Ｚａｖ，Ｍａｌｖｅｒｎ Ｎａｎｏ−Ｓ）は、室温で、最初に５２ｎｍであり、１２０分後に５１ｎｍであり、２４時間後に５４ｎｍであることが決定された。
実施例２８
この実施例では、化合物２２およびアルブミンを含むナノ粒子医薬組成物の調製を示す。クロロホルム飽和水を用いて２５％ヒトアルブミンＵ．Ｓ．Ｐ．溶液から希釈し、１９．６ｍＬのヒトアルブミン溶液（１．４７％ ｗ／ｖ）を調製した。化合物２２（２２ｍｇ）を４００μＬのクロロホルム／エタノール（９０／１０の比率）において溶解した。有機溶媒溶液を、５０００ｒｐｍで５分間均質化しながら（ＩＫＡ Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ Ｔ １８ ｒｏｔｏｒ−ｓｔａｔｏｒ、Ｓ １８Ｎ−１９Ｇ分散体）、アルブミン溶液へと滴下で加えて、粗いエマルジョンを形成した。この粗いエマルジョンを高圧ホモジナイザー（Ａｖｅｓｔｉｎ，Ｅｍｕｌｓｉｆｌｅｘ−Ｃ５）に移し、その中でエマルジョンを冷却（４〜１０℃）しながら、高圧（１２，０００ｐｓｉ〜２０，０００ｐｓｉ）で２分間再循環することにより、乳化を行った。結果として生じるエマルジョンをロータリーエバポレーター（Ｂｕｃｈｉ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）に移し、その中で揮発性溶媒を減圧（約２５ｍｍＨｇ）下で、４０°Ｃで６分間取り除いた。その後、懸濁液を滅菌ろ過し、平均粒子径（Ｚａｖ，Ｍａｌｖｅｒｎ Ｎａｎｏ−Ｓ）は、室温で、最初に９０ｎｍであり、６０分後に１１０ｎｍであり、４時間後に１３０ｎｍであることが決定された。
実施例２９
この実施例では、化合物２３およびアルブミンを含むナノ粒子医薬組成物の調製を示す。クロロホルム飽和水を用いて２５％ヒトアルブミンＵ．Ｓ．Ｐ．溶液から希釈し、１９．６ｍＬのヒトアルブミン溶液（１．４７％ ｗ／ｖ）を調製した。化合物２３（２３ｍｇ）を４００μＬのクロロホルム／エタノール（９０／１０の比率）において溶解した。有機溶媒溶液を、５０００ｒｐｍで５分間均質化しながら（ＩＫＡ Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ Ｔ １８ ｒｏｔｏｒ−ｓｔａｔｏｒ、Ｓ １８Ｎ−１９Ｇ分散体）、アルブミン溶液へと滴下で加えて、粗いエマルジョンを形成した。この粗いエマルジョンを高圧ホモジナイザー（Ａｖｅｓｔｉｎ，Ｅｍｕｌｓｉｆｌｅｘ−Ｃ５）に移し、その中でエマルジョンを冷却（４〜１０℃）しながら、高圧（１２，０００ｐｓｉ〜２０，０００ｐｓｉ）で２分間再循環することにより、乳化を行った。結果として生じるエマルジョンをロータリーエバポレーター（Ｂｕｃｈｉ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）に移し、その中で揮発性溶媒を減圧（約２５ｍｍＨｇ）下で、４０°Ｃで６分間取り除いた。その後、懸濁液を滅菌ろ過し、平均粒子径（Ｚａｖ，Ｍａｌｖｅｒｎ Ｎａｎｏ−Ｓ）は、室温で、最初に６７ｎｍであり、６０分後に９１ｎｍであり、４時間後に１０９ｎｍであることが決定された。
実施例３０
この実施例では、化合物２４およびアルブミンを含むナノ粒子医薬組成物の調製を示す。クロロホルム飽和水を用いて２５％ヒトアルブミンＵ．Ｓ．Ｐ．溶液から希釈し、１９．６ｍＬのヒトアルブミン溶液（１．４７％ ｗ／ｖ）を調製した。化合物２４（２３ｍｇ）を４００μＬのクロロホルム／エタノール（９０／１０の比率）において溶解した。有機溶媒溶液を、５０００ｒｐｍで５分間均質化しながら（ＩＫＡ Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ Ｔ １８ ｒｏｔｏｒ−ｓｔａｔｏｒ、Ｓ １８Ｎ−１９Ｇ分散体）、アルブミン溶液へと滴下で加えて、粗いエマルジョンを形成した。この粗いエマルジョンを高圧ホモジナイザー（Ａｖｅｓｔｉｎ，Ｅｍｕｌｓｉｆｌｅｘ−Ｃ５）に移し、その中でエマルジョンを冷却（４〜１０℃）しながら、高圧（１２，０００ｐｓｉ〜２０，０００ｐｓｉ）で２分間再循環することにより、乳化を行った。結果として生じるエマルジョンをロータリーエバポレーター（Ｂｕｃｈｉ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）に移し、その中で揮発性溶媒を減圧（約２５ｍｍＨｇ）下で、４０°Ｃで６分間取り除いた。その後、懸濁液を滅菌ろ過し、平均粒子径（Ｚａｖ，Ｍａｌｖｅｒｎ Ｎａｎｏ−Ｓ）は、室温で、最初に６５ｎｍであり、４時間後に７２ｎｍであり、２４時間後に８０ｎｍであることが決定された。
実施例３１
この実施例では、化合物１６およびアルブミンを含むナノ粒子医薬組成物の調製を示す。クロロホルム飽和水を用いて２５％ヒトアルブミンＵ．Ｓ．Ｐ．溶液から希釈し、３９．２ｍＬのヒトアルブミン溶液（１．４７％ ｗ／ｖ）を調製した。化合物１６（４９ｍｇ）を８００μＬのクロロホルム／エタノール（９０／１０の比率）において溶解した。有機溶媒溶液を、５０００ｒｐｍで５分間均質化しながら（ＩＫＡ Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ Ｔ １８ ｒｏｔｏｒ−ｓｔａｔｏｒ、Ｓ １８Ｎ−１９Ｇ分散体）、アルブミン溶液へと滴下で加えて、粗いエマルジョンを形成した。この粗いエマルジョンを高圧ホモジナイザー（Ａｖｅｓｔｉｎ，Ｅｍｕｌｓｉｆｌｅｘ−Ｃ５）に移し、その中でエマルジョンを冷却（４〜１０℃）しながら、高圧（１２，０００ｐｓｉ〜２０，０００ｐｓｉ）で２分間再循環することにより、乳化を行った。結果として生じるエマルジョンをロータリーエバポレーター（Ｂｕｃｈｉ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）に移し、その中で揮発性溶媒を減圧（約２５ｍｍＨｇ）下で、４０°Ｃで７分間取り除いた。その後、懸濁液を滅菌ろ過し、平均粒子径（Ｚａｖ，Ｍａｌｖｅｒｎ Ｎａｎｏ−Ｓ）は、室温で、最初に５６ｎｍであり、１６０分後に５７ｎｍであり、２１時間後に７３ｎｍであることが決定された。
実施例３２
この実施例では、化合物２５およびアルブミンを含むナノ粒子医薬組成物の調製を示す。クロロホルム飽和水を用いて２５％ヒトアルブミンＵ．Ｓ．Ｐ．溶液から希釈し、１９．６ｍＬのヒトアルブミン溶液（１．４７％ ｗ／ｖ）を調製した。化合物２５（２４ｍｇ）を４００μＬのクロロホルム／エタノール（９０／１０の比率）において溶解した。有機溶媒溶液を、５０００ｒｐｍで５分間均質化しながら（ＩＫＡ Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ Ｔ １８ ｒｏｔｏｒ−ｓｔａｔｏｒ、Ｓ １８Ｎ−１９Ｇ分散体）、アルブミン溶液へと滴下で加えて、粗いエマルジョンを形成した。この粗いエマルジョンを高圧ホモジナイザー（Ａｖｅｓｔｉｎ，Ｅｍｕｌｓｉｆｌｅｘ−Ｃ５）に移し、その中でエマルジョンを冷却（４〜１０℃）しながら、高圧（１２，０００ｐｓｉ〜２０，０００ｐｓｉ）で２分間再循環することにより、乳化を行った。結果として生じるエマルジョンをロータリーエバポレーター（Ｂｕｃｈｉ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）に移し、その中で揮発性溶媒を減圧（約２５ｍｍＨｇ）下で、４０°Ｃで６分間取り除いた。その後、懸濁液を滅菌ろ過し、平均粒子径（Ｚａｖ，Ｍａｌｖｅｒｎ Ｎａｎｏ−Ｓ）は、室温で、最初に５５ｎｍであり、４時間後に６０ｎｍであり、５日後に７２ｎｍであることが決定された。
実施例３３
この実施例では、化合物２６およびアルブミンを含むナノ粒子医薬組成物の調製を示す。クロロホルム飽和水を用いて２５％ヒトアルブミンＵ．Ｓ．Ｐ．溶液から希釈し、１９．６ｍＬのヒトアルブミン溶液（１．４７％ ｗ／ｖ）を調製した。化合物２６（２５ｍｇ）を４００μＬのクロロホルム／エタノール（９０／１０の比率）において溶解した。有機溶媒溶液を、５０００ｒｐｍで５分間均質化しながら（ＩＫＡ Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ Ｔ １８ ｒｏｔｏｒ−ｓｔａｔｏｒ、Ｓ １８Ｎ−１９Ｇ分散体）、アルブミン溶液へと滴下で加えて、粗いエマルジョンを形成した。この粗いエマルジョンを高圧ホモジナイザー（Ａｖｅｓｔｉｎ，Ｅｍｕｌｓｉｆｌｅｘ−Ｃ５）に移し、その中でエマルジョンを冷却（４〜１０℃）しながら、高圧（１２，０００ｐｓｉ〜２０，０００ｐｓｉ）で２分間再循環することにより、乳化を行った。結果として生じるエマルジョンをロータリーエバポレーター（Ｂｕｃｈｉ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）に移し、その中で揮発性溶媒を減圧（約２５ｍｍＨｇ）下で、４０°Ｃで６分間取り除いた。その後、懸濁液を滅菌ろ過し、平均粒子径（Ｚａｖ，Ｍａｌｖｅｒｎ Ｎａｎｏ−Ｓ）は、室温で、最初に８２ｎｍであり、４時間後に７８ｎｍであり、３日後に１０２ｎｍであることが決定された。
実施例３４
この実施例では、化合物１７およびアルブミンを含むナノ粒子医薬組成物の調製を示す。クロロホルム飽和水を用いて２５％ヒトアルブミンＵ．Ｓ．Ｐ．溶液から希釈し、３９．２ｍＬのヒトアルブミン溶液（１．４７％ ｗ／ｖ）を調製した。化合物１７（５４ｍｇ）を８００μＬのクロロホルム／エタノール（９０／１０の比率）において溶解した。有機溶媒溶液を、５０００ｒｐｍで５分間均質化しながら（ＩＫＡ Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ Ｔ １８ ｒｏｔｏｒ−ｓｔａｔｏｒ、Ｓ １８Ｎ−１９Ｇ分散体）、アルブミン溶液へと滴下で加えて、粗いエマルジョンを形成した。この粗いエマルジョンを高圧ホモジナイザー（Ａｖｅｓｔｉｎ，Ｅｍｕｌｓｉｆｌｅｘ−Ｃ５）に移し、その中でエマルジョンを冷却（４〜１０℃）しながら、高圧（１２，０００ｐｓｉ〜２０，０００ｐｓｉ）で２分間再循環することにより、乳化を行った。結果として生じるエマルジョンをロータリーエバポレーター（Ｂｕｃｈｉ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）に移し、その中で揮発性溶媒を減圧（約２５ｍｍＨｇ）下で、４０°Ｃで７分間取り除いた。その後、懸濁液を滅菌ろ過し、平均粒子径（Ｚａｖ，Ｍａｌｖｅｒｎ Ｎａｎｏ−Ｓ）は、室温で、最初に６６ｎｍであり、１６０分後に８１ｎｍであり、２４時間後に１２０ｎｍであることが決定された。
実施例３５
この実施例では、化合物２７およびアルブミンを含むナノ粒子医薬組成物の調製を示す。クロロホルム飽和水を用いて２５％ヒトアルブミンＵ．Ｓ．Ｐ．溶液から希釈し、３９．２ｍＬのヒトアルブミン溶液（１．４７％ ｗ／ｖ）を調製した。化合物２７（５６ｍｇ）を８００μＬのクロロホルム／エタノール（９０／１０の比率）において溶解した。有機溶媒溶液を、５０００ｒｐｍで５分間均質化しながら（ＩＫＡ Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ Ｔ １８ ｒｏｔｏｒ−ｓｔａｔｏｒ、Ｓ １８Ｎ−１９Ｇ分散体）、アルブミン溶液へと滴下で加えて、粗いエマルジョンを形成した。この粗いエマルジョンを高圧ホモジナイザー（Ａｖｅｓｔｉｎ，Ｅｍｕｌｓｉｆｌｅｘ−Ｃ５）に移し、その中でエマルジョンを冷却（４〜１０℃）しながら、高圧（１２，０００ｐｓｉ〜２０，０００ｐｓｉ）で２分間再循環することにより、乳化を行った。結果として生じるエマルジョンをロータリーエバポレーター（Ｂｕｃｈｉ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）に移し、その中で揮発性溶媒を減圧（約２５ｍｍＨｇ）下で、４０°Ｃで７分間取り除いた。その後、懸濁液を滅菌ろ過し、平均粒子径（Ｚａｖ，Ｍａｌｖｅｒｎ Ｎａｎｏ−Ｓ）は、室温で、最初に６４ｎｍであり、１２０分後に６５ｎｍであり、２４時間後に７７ｎｍであることが決定された。
異なる分子比率でゲムシタビン一リン酸プロドラッグを含む典型的なナノ粒子組成物
実施例３６
この実施例では、化合物６およびアルブミンを含むナノ粒子医薬組成物の調製を示す。クロロホルム飽和水を用いて２５％ヒトアルブミンＵ．Ｓ．Ｐ．溶液から希釈し、３９．２ｍＬのヒトアルブミン溶液（１．４７％ ｗ／ｖ）を調製した。化合物６（６ｍｇ）を８００μＬのクロロホルム／エタノールにおいて溶解した。有機溶媒溶液を、５０００ｒｐｍで５分間均質化しながら（ＩＫＡ Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ Ｔ １８ ｒｏｔｏｒ−ｓｔａｔｏｒ、Ｓ １８Ｎ−１９Ｇ分散体）、アルブミン溶液へと滴下で加えて、粗いエマルジョンを形成した。この粗いエマルジョンを高圧ホモジナイザー（Ａｖｅｓｔｉｎ，Ｅｍｕｌｓｉｆｌｅｘ−Ｃ５）に移し、その中でエマルジョンを冷却（４〜１０℃）しながら、高圧（１２，０００ｐｓｉ〜２０，０００ｐｓｉ）で２分間再循環することにより、乳化を行った。結果として生じるエマルジョンをロータリーエバポレーター（Ｂｕｃｈｉ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）に移し、その中で揮発性溶媒を減圧（約２５ｍｍＨｇ）下で、４０°Ｃで４分間取り除いた。その後、懸濁液を滅菌ろ過し、平均粒子径（Ｚａｖ，Ｍａｌｖｅｒｎ Ｎａｎｏ−Ｓ）は、室温で、最初に４５ｎｍであり、１５分後に６５ｎｍであり、１９時間後に１７８ｎｍであることが決定された。
実施例３６
この実施例では、化合物６およびアルブミンを含むナノ粒子医薬組成物の調製を示す。クロロホルム飽和水を用いて２５％ヒトアルブミンＵ．Ｓ．Ｐ．溶液から希釈し、３９．２ｍＬのヒトアルブミン溶液（１．４７％ ｗ／ｖ）を調製した。化合物６（６ｍｇ）を８００μＬのクロロホルム／エタノールにおいて溶解した。有機溶媒溶液を、５０００ｒｐｍで５分間均質化しながら（ＩＫＡ Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ Ｔ １８ ｒｏｔｏｒ−ｓｔａｔｏｒ、Ｓ １８Ｎ−１９Ｇ分散体）、アルブミン溶液へと滴下で加えて、粗いエマルジョンを形成した。この粗いエマルジョンを高圧ホモジナイザー（Ａｖｅｓｔｉｎ，Ｅｍｕｌｓｉｆｌｅｘ−Ｃ５）に移し、その中でエマルジョンを冷却（４〜１０℃）しながら、高圧（１２，０００ｐｓｉ〜２０，０００ｐｓｉ）で２分間再循環することにより、乳化を行った。結果として生じるエマルジョンをロータリーエバポレーター（Ｂｕｃｈｉ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）に移し、その中で揮発性溶媒を減圧（約２５ｍｍＨｇ）下で、４０°Ｃで４分間取り除いた。その後、懸濁液を滅菌ろ過し、平均粒子径（Ｚａｖ，Ｍａｌｖｅｒｎ Ｎａｎｏ−Ｓ）は、室温で、最初に４５ｎｍであり、１５分後に６５ｎｍであり、１９時間後に１７８ｎｍであることが決定された。
実施例３７
この実施例では、化合物６およびアルブミンを含むナノ粒子医薬組成物の調製を示す。クロロホルム飽和水を用いて２５％ヒトアルブミンＵ．Ｓ．Ｐ．溶液から希釈し、３９．２ｍＬのヒトアルブミン溶液（１．４７％ ｗ／ｖ）を調製した。化合物６（１７ｍｇ）を８００μＬのクロロホルム／エタノールにおいて溶解した。有機溶媒溶液を、５０００ｒｐｍで５分間均質化しながら（ＩＫＡ Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ Ｔ １８ ｒｏｔｏｒ−ｓｔａｔｏｒ、Ｓ １８Ｎ−１９Ｇ分散体）、アルブミン溶液へと滴下で加えて、粗いエマルジョンを形成した。この粗いエマルジョンを高圧ホモジナイザー（Ａｖｅｓｔｉｎ，Ｅｍｕｌｓｉｆｌｅｘ−Ｃ５）に移し、その中でエマルジョンを冷却（４〜１０℃）しながら、高圧（１２，０００ｐｓｉ〜２０，０００ｐｓｉ）で２分間再循環することにより、乳化を行った。結果として生じるエマルジョンをロータリーエバポレーター（Ｂｕｃｈｉ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）に移し、その中で揮発性溶媒を減圧（約２５ｍｍＨｇ）下で、４０°Ｃで４分間取り除いた。その後、懸濁液を滅菌ろ過し、平均粒子径（Ｚａｖ，Ｍａｌｖｅｒｎ Ｎａｎｏ−Ｓ）は、室温で、最初に５７ｎｍであり、１５分後に７９ｎｍであり、１９時間後に２０４ｎｍであることが決定された。
この実施例では、化合物６およびアルブミンを含むナノ粒子医薬組成物の調製を示す。クロロホルム飽和水を用いて２５％ヒトアルブミンＵ．Ｓ．Ｐ．溶液から希釈し、３９．２ｍＬのヒトアルブミン溶液（１．４７％ ｗ／ｖ）を調製した。化合物６（１７ｍｇ）を８００μＬのクロロホルム／エタノールにおいて溶解した。有機溶媒溶液を、５０００ｒｐｍで５分間均質化しながら（ＩＫＡ Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ Ｔ １８ ｒｏｔｏｒ−ｓｔａｔｏｒ、Ｓ １８Ｎ−１９Ｇ分散体）、アルブミン溶液へと滴下で加えて、粗いエマルジョンを形成した。この粗いエマルジョンを高圧ホモジナイザー（Ａｖｅｓｔｉｎ，Ｅｍｕｌｓｉｆｌｅｘ−Ｃ５）に移し、その中でエマルジョンを冷却（４〜１０℃）しながら、高圧（１２，０００ｐｓｉ〜２０，０００ｐｓｉ）で２分間再循環することにより、乳化を行った。結果として生じるエマルジョンをロータリーエバポレーター（Ｂｕｃｈｉ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）に移し、その中で揮発性溶媒を減圧（約２５ｍｍＨｇ）下で、４０°Ｃで４分間取り除いた。その後、懸濁液を滅菌ろ過し、平均粒子径（Ｚａｖ，Ｍａｌｖｅｒｎ Ｎａｎｏ−Ｓ）は、室温で、最初に５７ｎｍであり、１５分後に７９ｎｍであり、１９時間後に２０４ｎｍであることが決定された。
実施例３８
この実施例では、化合物６およびアルブミンを含むナノ粒子医薬組成物の調製を示す。クロロホルム飽和水を用いて２５％ヒトアルブミンＵ．Ｓ．Ｐ．溶液から希釈し、３９．２ｍＬのヒトアルブミン溶液（１．４７％ ｗ／ｖ）を調製した。化合物６（３４ｍｇ）を８００μＬのクロロホルム／エタノールにおいて溶解した。５０００ｒｐｍで５分間均質化しながら（ＩＫＡ Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ Ｔ １８ ｒｏｔｏｒ−ｓｔａｔｏｒ、Ｓ １８Ｎ−１９Ｇ分散体）、有機溶媒溶液をアルブミン溶液へと滴下で加えて、粗いエマルジョンを形成した。この粗いエマルジョンを高圧ホモジナイザー（Ａｖｅｓｔｉｎ，Ｅｍｕｌｓｉｆｌｅｘ−Ｃ５）に移し、その中でエマルジョンを冷却（４〜１０℃）しながら、高圧（１２，０００ｐｓｉ〜２０，０００ｐｓｉ）で２分間再循環することにより、乳化を行った。結果として生じるエマルジョンをロータリーエバポレーター（Ｂｕｃｈｉ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）に移し、その中で揮発性溶媒を減圧（約２５ｍｍＨｇ）下で、４０°Ｃで４分間取り除いた。その後、懸濁液を滅菌ろ過し、平均粒子径（Ｚａｖ，Ｍａｌｖｅｒｎ Ｎａｎｏ−Ｓ）は、室温で、最初に７６ｎｍであり、１５分後に９４ｎｍであり、４時間後に１５３ｎｍであることが決定された。
この実施例では、化合物６およびアルブミンを含むナノ粒子医薬組成物の調製を示す。クロロホルム飽和水を用いて２５％ヒトアルブミンＵ．Ｓ．Ｐ．溶液から希釈し、３９．２ｍＬのヒトアルブミン溶液（１．４７％ ｗ／ｖ）を調製した。化合物６（３４ｍｇ）を８００μＬのクロロホルム／エタノールにおいて溶解した。５０００ｒｐｍで５分間均質化しながら（ＩＫＡ Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ Ｔ １８ ｒｏｔｏｒ−ｓｔａｔｏｒ、Ｓ １８Ｎ−１９Ｇ分散体）、有機溶媒溶液をアルブミン溶液へと滴下で加えて、粗いエマルジョンを形成した。この粗いエマルジョンを高圧ホモジナイザー（Ａｖｅｓｔｉｎ，Ｅｍｕｌｓｉｆｌｅｘ−Ｃ５）に移し、その中でエマルジョンを冷却（４〜１０℃）しながら、高圧（１２，０００ｐｓｉ〜２０，０００ｐｓｉ）で２分間再循環することにより、乳化を行った。結果として生じるエマルジョンをロータリーエバポレーター（Ｂｕｃｈｉ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）に移し、その中で揮発性溶媒を減圧（約２５ｍｍＨｇ）下で、４０°Ｃで４分間取り除いた。その後、懸濁液を滅菌ろ過し、平均粒子径（Ｚａｖ，Ｍａｌｖｅｒｎ Ｎａｎｏ−Ｓ）は、室温で、最初に７６ｎｍであり、１５分後に９４ｎｍであり、４時間後に１５３ｎｍであることが決定された。
実施例３９
この実施例では、化合物６およびアルブミンを含むナノ粒子医薬組成物の調製を示す。クロロホルム飽和水を用いて２５％ヒトアルブミンＵ．Ｓ．Ｐ．溶液から希釈し、３９．２ｍＬのヒトアルブミン溶液（１．４７％ ｗ／ｖ）を調製した。化合物６（５６ｍｇ）を８００μＬのクロロホルム／エタノールにおいて溶解した。有機溶媒溶液を、５０００ｒｐｍで５分間均質化しながら（ＩＫＡ Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ Ｔ １８ ｒｏｔｏｒ−ｓｔａｔｏｒ、Ｓ １８Ｎ−１９Ｇ分散体）、アルブミン溶液へと滴下で加えて、粗いエマルジョンを形成した。この粗いエマルジョンを高圧ホモジナイザー（Ａｖｅｓｔｉｎ，Ｅｍｕｌｓｉｆｌｅｘ−Ｃ５）に移し、その中でエマルジョンを冷却（４〜１０℃）しながら、高圧（１２，０００ｐｓｉ〜２０，０００ｐｓｉ）で２分間再循環することにより、乳化を行った。結果として生じるエマルジョンをロータリーエバポレーター（Ｂｕｃｈｉ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）に移し、その中で揮発性溶媒を減圧（約２５ｍｍＨｇ）下で、４０°Ｃで４分間取り除いた。その後、懸濁液を滅菌ろ過し、平均粒子径（Ｚａｖ，Ｍａｌｖｅｒｎ Ｎａｎｏ−Ｓ）は、室温で、最初に７９ｎｍであり、１５分後に９７ｎｍであり、２４時間後に２２１ｎｍであることが決定された。
この実施例では、化合物６およびアルブミンを含むナノ粒子医薬組成物の調製を示す。クロロホルム飽和水を用いて２５％ヒトアルブミンＵ．Ｓ．Ｐ．溶液から希釈し、３９．２ｍＬのヒトアルブミン溶液（１．４７％ ｗ／ｖ）を調製した。化合物６（５６ｍｇ）を８００μＬのクロロホルム／エタノールにおいて溶解した。有機溶媒溶液を、５０００ｒｐｍで５分間均質化しながら（ＩＫＡ Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ Ｔ １８ ｒｏｔｏｒ−ｓｔａｔｏｒ、Ｓ １８Ｎ−１９Ｇ分散体）、アルブミン溶液へと滴下で加えて、粗いエマルジョンを形成した。この粗いエマルジョンを高圧ホモジナイザー（Ａｖｅｓｔｉｎ，Ｅｍｕｌｓｉｆｌｅｘ−Ｃ５）に移し、その中でエマルジョンを冷却（４〜１０℃）しながら、高圧（１２，０００ｐｓｉ〜２０，０００ｐｓｉ）で２分間再循環することにより、乳化を行った。結果として生じるエマルジョンをロータリーエバポレーター（Ｂｕｃｈｉ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）に移し、その中で揮発性溶媒を減圧（約２５ｍｍＨｇ）下で、４０°Ｃで４分間取り除いた。その後、懸濁液を滅菌ろ過し、平均粒子径（Ｚａｖ，Ｍａｌｖｅｒｎ Ｎａｎｏ−Ｓ）は、室温で、最初に７９ｎｍであり、１５分後に９７ｎｍであり、２４時間後に２２１ｎｍであることが決定された。
実施例４０
この実施例では、化合物６およびアルブミンを含むナノ粒子医薬組成物の調製を示す。クロロホルム飽和水を用いて２５％ヒトアルブミンＵ．Ｓ．Ｐ．溶液から希釈し、３９．２ｍＬのヒトアルブミン溶液（１．４７％ ｗ／ｖ）を調製した。化合物６（８４ｍｇ）を８００μＬのクロロホルム／エタノールにおいて溶解した。有機溶媒溶液を、５０００ｒｐｍで５分間均質化しながら（ＩＫＡ Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ Ｔ １８ ｒｏｔｏｒ−ｓｔａｔｏｒ、Ｓ １８Ｎ−１９Ｇ分散体）、アルブミン溶液へと滴下で加えて、粗いエマルジョンを形成した。この粗いエマルジョンを高圧ホモジナイザー（Ａｖｅｓｔｉｎ，Ｅｍｕｌｓｉｆｌｅｘ−Ｃ５）に移し、その中でエマルジョンを冷却（４〜１０℃）しながら、高圧（１２，０００ｐｓｉ〜２０，０００ｐｓｉ）で２分間再循環することにより、乳化を行った。結果として生じるエマルジョンをロータリーエバポレーター（Ｂｕｃｈｉ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）に移し、その中で揮発性溶媒を減圧（約２５ｍｍＨｇ）下で、４０°Ｃで４分間取り除いた。その後、懸濁液を滅菌ろ過し、平均粒子径（Ｚａｖ，Ｍａｌｖｅｒｎ Ｎａｎｏ−Ｓ）は、室温で、最初に７５ｎｍであり、１５分後に９７ｎｍであり、２４時間後に２１５ｎｍであることが決定された。
この実施例では、化合物６およびアルブミンを含むナノ粒子医薬組成物の調製を示す。クロロホルム飽和水を用いて２５％ヒトアルブミンＵ．Ｓ．Ｐ．溶液から希釈し、３９．２ｍＬのヒトアルブミン溶液（１．４７％ ｗ／ｖ）を調製した。化合物６（８４ｍｇ）を８００μＬのクロロホルム／エタノールにおいて溶解した。有機溶媒溶液を、５０００ｒｐｍで５分間均質化しながら（ＩＫＡ Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ Ｔ １８ ｒｏｔｏｒ−ｓｔａｔｏｒ、Ｓ １８Ｎ−１９Ｇ分散体）、アルブミン溶液へと滴下で加えて、粗いエマルジョンを形成した。この粗いエマルジョンを高圧ホモジナイザー（Ａｖｅｓｔｉｎ，Ｅｍｕｌｓｉｆｌｅｘ−Ｃ５）に移し、その中でエマルジョンを冷却（４〜１０℃）しながら、高圧（１２，０００ｐｓｉ〜２０，０００ｐｓｉ）で２分間再循環することにより、乳化を行った。結果として生じるエマルジョンをロータリーエバポレーター（Ｂｕｃｈｉ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）に移し、その中で揮発性溶媒を減圧（約２５ｍｍＨｇ）下で、４０°Ｃで４分間取り除いた。その後、懸濁液を滅菌ろ過し、平均粒子径（Ｚａｖ，Ｍａｌｖｅｒｎ Ｎａｎｏ−Ｓ）は、室温で、最初に７５ｎｍであり、１５分後に９７ｎｍであり、２４時間後に２１５ｎｍであることが決定された。
実施例４１
この実施例では、化合物６およびアルブミンを含むナノ粒子医薬組成物の調製を示す。クロロホルム飽和水を用いて２５％ヒトアルブミンＵ．Ｓ．Ｐ．溶液から希釈し、３９．２ｍＬのヒトアルブミン溶液（１．４７％ ｗ／ｖ）を調製した。化合物６（１１２ｍｇ）を８００μＬのクロロホルム／エタノールにおいて溶解した。有機溶媒溶液を、５０００ｒｐｍで５分間均質化しながら（ＩＫＡ Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ Ｔ １８ ｒｏｔｏｒ−ｓｔａｔｏｒ、Ｓ １８Ｎ−１９Ｇ分散体）、アルブミン溶液へと滴下で加えて、粗いエマルジョンを形成した。この粗いエマルジョンを高圧ホモジナイザー（Ａｖｅｓｔｉｎ，Ｅｍｕｌｓｉｆｌｅｘ−Ｃ５）に移し、その中でエマルジョンを冷却（４〜１０℃）しながら、高圧（１２，０００ｐｓｉ〜２０，０００ｐｓｉ）で２分間再循環することにより、乳化を行った。結果として生じるエマルジョンをロータリーエバポレーター（Ｂｕｃｈｉ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）に移し、その中で揮発性溶媒を減圧（約２５ｍｍＨｇ）下で、４０°Ｃで４分間取り除いた。その後、懸濁液を滅菌ろ過し、平均粒子径（Ｚａｖ，Ｍａｌｖｅｒｎ Ｎａｎｏ−Ｓ）は、室温で、最初に９３ｎｍであり、１５分後に１１１ｎｍであり、２時間後に１４７ｎｍであることが決定された。
この実施例では、化合物６およびアルブミンを含むナノ粒子医薬組成物の調製を示す。クロロホルム飽和水を用いて２５％ヒトアルブミンＵ．Ｓ．Ｐ．溶液から希釈し、３９．２ｍＬのヒトアルブミン溶液（１．４７％ ｗ／ｖ）を調製した。化合物６（１１２ｍｇ）を８００μＬのクロロホルム／エタノールにおいて溶解した。有機溶媒溶液を、５０００ｒｐｍで５分間均質化しながら（ＩＫＡ Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ Ｔ １８ ｒｏｔｏｒ−ｓｔａｔｏｒ、Ｓ １８Ｎ−１９Ｇ分散体）、アルブミン溶液へと滴下で加えて、粗いエマルジョンを形成した。この粗いエマルジョンを高圧ホモジナイザー（Ａｖｅｓｔｉｎ，Ｅｍｕｌｓｉｆｌｅｘ−Ｃ５）に移し、その中でエマルジョンを冷却（４〜１０℃）しながら、高圧（１２，０００ｐｓｉ〜２０，０００ｐｓｉ）で２分間再循環することにより、乳化を行った。結果として生じるエマルジョンをロータリーエバポレーター（Ｂｕｃｈｉ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）に移し、その中で揮発性溶媒を減圧（約２５ｍｍＨｇ）下で、４０°Ｃで４分間取り除いた。その後、懸濁液を滅菌ろ過し、平均粒子径（Ｚａｖ，Ｍａｌｖｅｒｎ Ｎａｎｏ−Ｓ）は、室温で、最初に９３ｎｍであり、１５分後に１１１ｎｍであり、２時間後に１４７ｎｍであることが決定された。
実施例４２
この実施例では、化合物６およびアルブミンを含むナノ粒子医薬組成物の調製を示す。クロロホルム飽和水を用いて２５％ヒトアルブミンＵ．Ｓ．Ｐ．溶液から希釈し、３９．２ｍＬのヒトアルブミン溶液（１．４７％ ｗ／ｖ）を調製した。化合物６（５６ｍｇ）を８００μＬのクロロホルム／ｔ−ブチルアルコールにおいて溶解した。有機溶媒溶液を、５０００ｒｐｍで５分間均質化しながら（ＩＫＡ Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ Ｔ １８ ｒｏｔｏｒ−ｓｔａｔｏｒ、Ｓ １８Ｎ−１９Ｇ分散体）、アルブミン溶液へと滴下で加えて、粗いエマルジョンを形成した。この粗いエマルジョンを高圧ホモジナイザー（Ａｖｅｓｔｉｎ，Ｅｍｕｌｓｉｆｌｅｘ−Ｃ５）に移し、その中でエマルジョンを冷却（４〜１０℃）しながら、高圧（１２，０００ｐｓｉ〜２０，０００ｐｓｉ）で２分間再循環することにより、乳化を行った。結果として生じるエマルジョンをロータリーエバポレーター（Ｂｕｃｈｉ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）に移し、その中で揮発性溶媒を減圧（約２５ｍｍＨｇ）下で、４０°Ｃで４分間取り除いた。その後、懸濁液を滅菌ろ過し、平均粒子径（Ｚａｖ，Ｍａｌｖｅｒｎ Ｎａｎｏ−Ｓ）は、室温で、最初に７２ｎｍであり、１５分後に９２ｎｍであり、６０分後に１１７ｎｍであることが決定された。
凍結乾燥および再水和後の典型的なナノ粒子組成物
実施例４３
この実施例では、凍結乾燥を行い、水、５％のデキストロース水、および０．９％の生理食塩水の各々へと再水和して、化合物８およびアルブミンを含むナノ粒子医薬組成物を得ることが実証される。滅菌濾過の直後、イソプロピルアルコールとドライアイスのスラリーを用いて、実施例１１のナノ粒子懸濁液を瞬間冷凍し、その後、一晩完全に凍結乾燥することで乾燥ケーキを得て、これを−２０°Ｃで保管した。その後、ケーキを再構成した。水へと水和すると、平均粒子径（Ｚａｖ，Ｍａｌｖｅｒｎ Ｎａｎｏ−Ｓ）は、室温で、最初に８１ｎｍであり、１５分後に８２ｎｍであり、および２時間後に８２ｎｍであることが決定された。５％デキストロース水へと水和すると、平均粒子径（Ｚａｖ，Ｍａｌｖｅｒｎ Ｎａｎｏ−Ｓ）は、室温で、最初に９３ｎｍであり、１５分後に９４ｎｍであり、２時間後に９１ｎｍであることが決定された。０．９％生理食塩水へと水和すると、平均粒子径（Ｚａｖ，Ｍａｌｖｅｒｎ Ｎａｎｏ−Ｓ）は、室温で、最初に７９ｎｍであり、１５分後に８１ｎｍであり、２時間後に７９ｎｍであることが決定された。
実施例４４
この実施例では、凍結乾燥を行い、水、５％のデキストロース水、および０．９％の生理食塩水の各々へと再水和して、化合物１０およびアルブミンを含むナノ粒子医薬組成物を得ることが実証される。滅菌濾過の直後、イソプロピルアルコールとドライアイスのスラリーを用いて、実施例１３のナノ粒子懸濁液を瞬間冷凍し、その後、一晩完全に凍結乾燥することで乾燥ケーキを得て、これを−２０°Ｃで保管した。その後、ケーキを再構成した。水へと水和すると、平均粒子径（Ｚａｖ，Ｍａｌｖｅｒｎ Ｎａｎｏ−Ｓ）は、室温で、最初に８４ｎｍであり、１５分後に８４ｎｍであり、および９０分後に８２ｎｍであることが決定された。５％デキストロース水へと水和すると、平均粒子径（Ｚａｖ，Ｍａｌｖｅｒｎ Ｎａｎｏ−Ｓ）は、室温で、最初に９５ｎｍであり、１５分後に９４ｎｍであり、９０分後に９１ｎｍであることが決定された。０．９％生理食塩水へと水和すると、平均粒子径（Ｚａｖ，Ｍａｌｖｅｒｎ Ｎａｎｏ−Ｓ）は、室温で、最初に８３ｎｍであり、１５分後に８７ｎｍであり、９０分後に９７ｎｍであることが決定された。
実施例４５
この実施例では、凍結乾燥を行い、水、５％のデキストロース水、および０．９％の生理食塩水の各々へと再水和して、化合物２０およびアルブミンを含むナノ粒子医薬組成物を得たことが実証される。滅菌濾過の直後、イソプロピルアルコールとドライアイスのスラリーを用いて、実施例２６のナノ粒子懸濁液を瞬間冷凍し、その後、一晩完全に凍結乾燥することで乾燥ケーキを得て、これを−２０°Ｃで保管した。その後、ケーキを再構成した。水へと水和すると、平均粒子径（Ｚａｖ，Ｍａｌｖｅｒｎ Ｎａｎｏ−Ｓ）は、室温で、最初に７４ｎｍであり、３０分後に７１ｎｍであり、および２時間後に６９ｎｍであることが決定された。５％デキストロース水へと水和すると、平均粒子径（Ｚａｖ，Ｍａｌｖｅｒｎ Ｎａｎｏ−Ｓ）は、室温で、最初に８７ｎｍであり、３０分後に８５ｎｍであり、２時間後に８３ｎｍであることが決定された。０．９％生理食塩水へと水和すると、平均粒子径（Ｚａｖ，Ｍａｌｖｅｒｎ Ｎａｎｏ−Ｓ）は、室温で、最初に８３ｎｍであり、３０分後に８４ｎｍであり、２時間後に８８ｎｍであることが決定された。
実施例４６
この実施例では、凍結乾燥を行い、水、５％のデキストロース水、および０．９％の生理食塩水の各々へと再水和して、化合物２４およびアルブミンを含むナノ粒子医薬組成物を得ることが実証される。滅菌濾過の直後、イソプロピルアルコールとドライアイスのスラリーを用いて、実施例３０と同じ方法を使用してナノ粒子懸濁液を瞬間冷凍し、その後、一晩完全に凍結乾燥することで乾燥ケーキを得て、これを−２０°Ｃで保管した。その後、ケーキを再構成した。水へと水和すると、平均粒子径（Ｚａｖ，Ｍａｌｖｅｒｎ Ｎａｎｏ−Ｓ）は、室温で、最初に８０ｎｍであり、３０分後に８１ｎｍであり、および２時間後に８１ｎｍであることが決定された。５％デキストロース水へと水和すると、平均粒子径（Ｚａｖ，Ｍａｌｖｅｒｎ Ｎａｎｏ−Ｓ）は、室温で、最初に９０ｎｍであり、３０分後に９０ｎｍであり、２時間後に９０ｎｍであることが決定された。０．９％生理食塩水へと水和すると、平均粒子径（Ｚａｖ，Ｍａｌｖｅｒｎ Ｎａｎｏ−Ｓ）は、室温で、最初に９８ｎｍであり、３０分後に１０２ｎｍであり、２時間後に１０７ｎｍであることが決定された。
実施例４７
この実施例では、凍結乾燥を行い、水、５％のデキストロース水、および０．９％の生理食塩水の各々へと再水和して、化合物１６およびアルブミンを含むナノ粒子医薬組成物を得ることが実証される。滅菌濾過の直後、イソプロピルアルコールとドライアイスのスラリーを用いて、実施例３１のナノ粒子懸濁液を瞬間冷凍し、その後、一晩完全に凍結乾燥することで乾燥ケーキを得て、これを−２０°Ｃで保管した。その後、ケーキを再構成した。水へと水和すると、平均粒子径（Ｚａｖ，Ｍａｌｖｅｒｎ Ｎａｎｏ−Ｓ）は、室温で、最初に６０ｎｍであり、３０分後に５７ｎｍであり、２時間後に５８ｎｍであることが決定された。５％デキストロース水へと水和すると、平均粒子径（Ｚａｖ，Ｍａｌｖｅｒｎ Ｎａｎｏ−Ｓ）は、室温で、最初に６７ｎｍであり、３０分後に６５ｎｍであり、２時間後に６５ｎｍであることが決定された。０．９％生理食塩水へと水和すると、平均粒子径（Ｚａｖ，Ｍａｌｖｅｒｎ Ｎａｎｏ−Ｓ）は、室温で、最初に６１ｎｍであり、３０分後に６４ｎｍであり、２時間後に６８ｎｍであることが決定された。
実施例４８
この実施例では、凍結乾燥を行い、水、５％のデキストロース水、およびの生理食塩水の各々へと再水和して、化合物２７およびアルブミンを含むナノ粒子医薬組成物を得ることが実証される。滅菌濾過の直後、イソプロピルアルコールとドライアイスのスラリーを用いて、実施例３５のナノ粒子懸濁液を瞬間冷凍し、その後、一晩完全に凍結乾燥することで乾燥ケーキを得て、これを−２０°Ｃで保管した。その後、ケーキを再構成した。水へと水和すると、平均粒子径（Ｚａｖ，Ｍａｌｖｅｒｎ Ｎａｎｏ−Ｓ）は、室温で、最初に８７ｎｍであり、３０分後に８６ｎｍであり、２時間後に８７ｎｍであることが決定された。５％デキストロース水へと水和すると、平均粒子径（Ｚａｖ，Ｍａｌｖｅｒｎ Ｎａｎｏ−Ｓ）は、室温で、最初に１０６ｎｍであり、３０分後に１０３ｎｍであり、２時間後に１０４ｎｍであることが決定された。０．９％生理食塩水へと水和すると、平均粒子径（Ｚａｖ，Ｍａｌｖｅｒｎ Ｎａｎｏ−Ｓ）は、室温で、最初に１０７ｎｍであり、３０分後に１１４ｎｍであり、２時間後に１２１ｎｍであることが決定された。
この実施例では、化合物６およびアルブミンを含むナノ粒子医薬組成物の調製を示す。クロロホルム飽和水を用いて２５％ヒトアルブミンＵ．Ｓ．Ｐ．溶液から希釈し、３９．２ｍＬのヒトアルブミン溶液（１．４７％ ｗ／ｖ）を調製した。化合物６（５６ｍｇ）を８００μＬのクロロホルム／ｔ−ブチルアルコールにおいて溶解した。有機溶媒溶液を、５０００ｒｐｍで５分間均質化しながら（ＩＫＡ Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ Ｔ １８ ｒｏｔｏｒ−ｓｔａｔｏｒ、Ｓ １８Ｎ−１９Ｇ分散体）、アルブミン溶液へと滴下で加えて、粗いエマルジョンを形成した。この粗いエマルジョンを高圧ホモジナイザー（Ａｖｅｓｔｉｎ，Ｅｍｕｌｓｉｆｌｅｘ−Ｃ５）に移し、その中でエマルジョンを冷却（４〜１０℃）しながら、高圧（１２，０００ｐｓｉ〜２０，０００ｐｓｉ）で２分間再循環することにより、乳化を行った。結果として生じるエマルジョンをロータリーエバポレーター（Ｂｕｃｈｉ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）に移し、その中で揮発性溶媒を減圧（約２５ｍｍＨｇ）下で、４０°Ｃで４分間取り除いた。その後、懸濁液を滅菌ろ過し、平均粒子径（Ｚａｖ，Ｍａｌｖｅｒｎ Ｎａｎｏ−Ｓ）は、室温で、最初に７２ｎｍであり、１５分後に９２ｎｍであり、６０分後に１１７ｎｍであることが決定された。
凍結乾燥および再水和後の典型的なナノ粒子組成物
実施例４３
この実施例では、凍結乾燥を行い、水、５％のデキストロース水、および０．９％の生理食塩水の各々へと再水和して、化合物８およびアルブミンを含むナノ粒子医薬組成物を得ることが実証される。滅菌濾過の直後、イソプロピルアルコールとドライアイスのスラリーを用いて、実施例１１のナノ粒子懸濁液を瞬間冷凍し、その後、一晩完全に凍結乾燥することで乾燥ケーキを得て、これを−２０°Ｃで保管した。その後、ケーキを再構成した。水へと水和すると、平均粒子径（Ｚａｖ，Ｍａｌｖｅｒｎ Ｎａｎｏ−Ｓ）は、室温で、最初に８１ｎｍであり、１５分後に８２ｎｍであり、および２時間後に８２ｎｍであることが決定された。５％デキストロース水へと水和すると、平均粒子径（Ｚａｖ，Ｍａｌｖｅｒｎ Ｎａｎｏ−Ｓ）は、室温で、最初に９３ｎｍであり、１５分後に９４ｎｍであり、２時間後に９１ｎｍであることが決定された。０．９％生理食塩水へと水和すると、平均粒子径（Ｚａｖ，Ｍａｌｖｅｒｎ Ｎａｎｏ−Ｓ）は、室温で、最初に７９ｎｍであり、１５分後に８１ｎｍであり、２時間後に７９ｎｍであることが決定された。
実施例４４
この実施例では、凍結乾燥を行い、水、５％のデキストロース水、および０．９％の生理食塩水の各々へと再水和して、化合物１０およびアルブミンを含むナノ粒子医薬組成物を得ることが実証される。滅菌濾過の直後、イソプロピルアルコールとドライアイスのスラリーを用いて、実施例１３のナノ粒子懸濁液を瞬間冷凍し、その後、一晩完全に凍結乾燥することで乾燥ケーキを得て、これを−２０°Ｃで保管した。その後、ケーキを再構成した。水へと水和すると、平均粒子径（Ｚａｖ，Ｍａｌｖｅｒｎ Ｎａｎｏ−Ｓ）は、室温で、最初に８４ｎｍであり、１５分後に８４ｎｍであり、および９０分後に８２ｎｍであることが決定された。５％デキストロース水へと水和すると、平均粒子径（Ｚａｖ，Ｍａｌｖｅｒｎ Ｎａｎｏ−Ｓ）は、室温で、最初に９５ｎｍであり、１５分後に９４ｎｍであり、９０分後に９１ｎｍであることが決定された。０．９％生理食塩水へと水和すると、平均粒子径（Ｚａｖ，Ｍａｌｖｅｒｎ Ｎａｎｏ−Ｓ）は、室温で、最初に８３ｎｍであり、１５分後に８７ｎｍであり、９０分後に９７ｎｍであることが決定された。
実施例４５
この実施例では、凍結乾燥を行い、水、５％のデキストロース水、および０．９％の生理食塩水の各々へと再水和して、化合物２０およびアルブミンを含むナノ粒子医薬組成物を得たことが実証される。滅菌濾過の直後、イソプロピルアルコールとドライアイスのスラリーを用いて、実施例２６のナノ粒子懸濁液を瞬間冷凍し、その後、一晩完全に凍結乾燥することで乾燥ケーキを得て、これを−２０°Ｃで保管した。その後、ケーキを再構成した。水へと水和すると、平均粒子径（Ｚａｖ，Ｍａｌｖｅｒｎ Ｎａｎｏ−Ｓ）は、室温で、最初に７４ｎｍであり、３０分後に７１ｎｍであり、および２時間後に６９ｎｍであることが決定された。５％デキストロース水へと水和すると、平均粒子径（Ｚａｖ，Ｍａｌｖｅｒｎ Ｎａｎｏ−Ｓ）は、室温で、最初に８７ｎｍであり、３０分後に８５ｎｍであり、２時間後に８３ｎｍであることが決定された。０．９％生理食塩水へと水和すると、平均粒子径（Ｚａｖ，Ｍａｌｖｅｒｎ Ｎａｎｏ−Ｓ）は、室温で、最初に８３ｎｍであり、３０分後に８４ｎｍであり、２時間後に８８ｎｍであることが決定された。
実施例４６
この実施例では、凍結乾燥を行い、水、５％のデキストロース水、および０．９％の生理食塩水の各々へと再水和して、化合物２４およびアルブミンを含むナノ粒子医薬組成物を得ることが実証される。滅菌濾過の直後、イソプロピルアルコールとドライアイスのスラリーを用いて、実施例３０と同じ方法を使用してナノ粒子懸濁液を瞬間冷凍し、その後、一晩完全に凍結乾燥することで乾燥ケーキを得て、これを−２０°Ｃで保管した。その後、ケーキを再構成した。水へと水和すると、平均粒子径（Ｚａｖ，Ｍａｌｖｅｒｎ Ｎａｎｏ−Ｓ）は、室温で、最初に８０ｎｍであり、３０分後に８１ｎｍであり、および２時間後に８１ｎｍであることが決定された。５％デキストロース水へと水和すると、平均粒子径（Ｚａｖ，Ｍａｌｖｅｒｎ Ｎａｎｏ−Ｓ）は、室温で、最初に９０ｎｍであり、３０分後に９０ｎｍであり、２時間後に９０ｎｍであることが決定された。０．９％生理食塩水へと水和すると、平均粒子径（Ｚａｖ，Ｍａｌｖｅｒｎ Ｎａｎｏ−Ｓ）は、室温で、最初に９８ｎｍであり、３０分後に１０２ｎｍであり、２時間後に１０７ｎｍであることが決定された。
実施例４７
この実施例では、凍結乾燥を行い、水、５％のデキストロース水、および０．９％の生理食塩水の各々へと再水和して、化合物１６およびアルブミンを含むナノ粒子医薬組成物を得ることが実証される。滅菌濾過の直後、イソプロピルアルコールとドライアイスのスラリーを用いて、実施例３１のナノ粒子懸濁液を瞬間冷凍し、その後、一晩完全に凍結乾燥することで乾燥ケーキを得て、これを−２０°Ｃで保管した。その後、ケーキを再構成した。水へと水和すると、平均粒子径（Ｚａｖ，Ｍａｌｖｅｒｎ Ｎａｎｏ−Ｓ）は、室温で、最初に６０ｎｍであり、３０分後に５７ｎｍであり、２時間後に５８ｎｍであることが決定された。５％デキストロース水へと水和すると、平均粒子径（Ｚａｖ，Ｍａｌｖｅｒｎ Ｎａｎｏ−Ｓ）は、室温で、最初に６７ｎｍであり、３０分後に６５ｎｍであり、２時間後に６５ｎｍであることが決定された。０．９％生理食塩水へと水和すると、平均粒子径（Ｚａｖ，Ｍａｌｖｅｒｎ Ｎａｎｏ−Ｓ）は、室温で、最初に６１ｎｍであり、３０分後に６４ｎｍであり、２時間後に６８ｎｍであることが決定された。
実施例４８
この実施例では、凍結乾燥を行い、水、５％のデキストロース水、およびの生理食塩水の各々へと再水和して、化合物２７およびアルブミンを含むナノ粒子医薬組成物を得ることが実証される。滅菌濾過の直後、イソプロピルアルコールとドライアイスのスラリーを用いて、実施例３５のナノ粒子懸濁液を瞬間冷凍し、その後、一晩完全に凍結乾燥することで乾燥ケーキを得て、これを−２０°Ｃで保管した。その後、ケーキを再構成した。水へと水和すると、平均粒子径（Ｚａｖ，Ｍａｌｖｅｒｎ Ｎａｎｏ−Ｓ）は、室温で、最初に８７ｎｍであり、３０分後に８６ｎｍであり、２時間後に８７ｎｍであることが決定された。５％デキストロース水へと水和すると、平均粒子径（Ｚａｖ，Ｍａｌｖｅｒｎ Ｎａｎｏ−Ｓ）は、室温で、最初に１０６ｎｍであり、３０分後に１０３ｎｍであり、２時間後に１０４ｎｍであることが決定された。０．９％生理食塩水へと水和すると、平均粒子径（Ｚａｖ，Ｍａｌｖｅｒｎ Ｎａｎｏ−Ｓ）は、室温で、最初に１０７ｎｍであり、３０分後に１１４ｎｍであり、２時間後に１２１ｎｍであることが決定された。
化学合成
別段の定めのない限り、試薬と溶媒は、商業供給者から受け取ったまま使用した。湿気および／または酸素に敏感な合成変換には、無水溶媒と炉乾燥したガラス製品を使用した。収率を最適化しなかった。反応時間はおおよそのものであり、最適化されたものではない。特に明記されない限り、カラムクロマトグラフィーおよび薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）をシリカゲル上で実行した。スペクトルをｐｐｍ（δ）で得て、結合定数（Ｊ）をＨｅｒｔｚで報告する。プロトンスペクトルについては、溶媒ピークを基準ピークとして使用した。
別段の定めのない限り、試薬と溶媒は、商業供給者から受け取ったまま使用した。湿気および／または酸素に敏感な合成変換には、無水溶媒と炉乾燥したガラス製品を使用した。収率を最適化しなかった。反応時間はおおよそのものであり、最適化されたものではない。特に明記されない限り、カラムクロマトグラフィーおよび薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）をシリカゲル上で実行した。スペクトルをｐｐｍ（δ）で得て、結合定数（Ｊ）をＨｅｒｔｚで報告する。プロトンスペクトルについては、溶媒ピークを基準ピークとして使用した。
実施例４９：（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４，４−ジフルオロ−２−（（（２−オキシド−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサホスフィニン−２−イル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３−イルノナデカノアート（化合物１６）の合成
２−クロロ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサホスフィニン（Ａ−６）の合成
乾燥ジエチルエーテル（１５０ｍＬ）中の２−（ヒドロキシメチル）フェノール（５ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）の溶液に、新たに蒸留されたＰＣｌ３（３．８ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）を、−２０°Ｃで１５分かけて加え、その後、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）中の乾燥ピリジン（１０．６ｍＬ、１２０．０ｍｍｏｌ）を、−２０°Ｃで２時間かけて滴下で加えて室温で２時間撹拌し、その後、反応混合物を０°Ｃで１２時間保管した。反応混合物を不活性雰囲気下でろ過し、その濾液を減圧下で濃縮することで、黄色油として２−クロロ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサホスフィニン（Ａ−６）（６ｇ）を得て、それをさらに精製することなく使用した。
室温のピリジン（５０ｍＬ、１０ｖｏｌ．）中の（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−オール（Ａ−１）（５ｇ、１８．９９ｍｍｏｌ）に、イミダゾール（３．８７ｇ、５６．９９ｍｍｏｌ）、ＴＢＤＭＳ−Ｃｌ（４．２７ｇ、２８．４９ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。その後、溶媒を蒸発させ、残留物を水（１００ｍＬ）中に取り込み、酢酸エチル（４×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機質層を、水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗製残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１００−２００のメッシュ）により精製することで、白色固形物として４−アミノ−１−（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（Ａ−２）（４ｇ、５６％）を得た。
０°Ｃの１，４−ジオキサン（２００ｍＬ、２０ｖｏｌ．）中の（４−アミノ−１−（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（Ａ−２）（５．０ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ナデカン酸（ｎｏｎａｄｅｃａｎｏｉｃ ａｃｉｄ）（１１．８ｇ、３９．７ｍｍｏｌ）、ＮＥｔ３（９．３ｍＬ、６６．３ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（８．２ｇ、３９．７ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（０．１６ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を冷水（１５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（４×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機質層を、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１００−２００のメッシュ）により精製することで、白色固形物として（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４，４−ジフルオロテトラヒドロフラン−３−イルノナデカノエート（Ａ−３）（５．０ｇ、５７％）を得た。
０°Ｃの１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４，４−ジフルオロテトラヒドロフラン−３−イルノナデカノエート（Ａ−３）（５ｇ、７．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＥｔ３（３．１８ｍＬ、２２．８ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．１ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を加え、その後、Ｂｏｃ２Ｏ（２．５ｍＬ、１１．８５ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（４×７０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機質層を、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１００−２００のメッシュ）により精製することで、白色固形物として（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４，４−ジフルオロテトラヒドロフラン−３−イルノナデカノエート（Ａ−４）（３．２ｇ、５５％）を得た。
０°ＣのＴＨＦ（６０ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４，４−ジフルオロテトラヒドロフラン−３−イルノナデカノエート（Ａ−４）（３．２ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＥｔ３．３ＨＦ（３．５ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）を３０分かけて滴下で加えた。反応混合物を、ゆっくりと室温まで温め、１２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗製物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）において溶解し、水（２×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮することで、粗製化合物を得た。１００−２００のメッシュシリカゲルを使用することにより、粗製化合物をカラムクロマトグラフィーによって精製することで、油として（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４，４−ジフルオロ−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−イルノナデカノエート（Ａ−５）（１．６ｇ、５９％）を得た。
乾燥アセトニトリル（４０ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４，４−ジフルオロ−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−イルノナデカノエート（Ａ−５）（１．８ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（３ｍＬ、１６．７９ｍｍｏｌ）を加え、その後、乾燥ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の２−クロロ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサホスフィニン（Ａ−６）（１．３５ｇ、６．９７ｍｍｏｌ）の溶液を、０°Ｃで１５分かけて滴下で加えた。反応混合物を、１６時間室温で撹拌した。反応混合物に５ＭのＴＢＨＰ（１．２４ｍＬ、１３．９５ｍｍｏｌ）を０°Ｃで加え、混合物を２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）において溶解し、水（２×５０ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄した。有機質層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗製化合物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１００−２００のメッシュ）により精製することで、無色の液体として（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４，４−ジフルオロ−２−（（（２−オキシド−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサホスフィニン−２−イル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３−イルノナデカノエート（Ａ−７）（７５０ｍｇ、３３％）を得た。
０°Ｃの乾燥ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４，４−ジフルオロ−２−（（（２−オキシド−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサホスフィニン−２−イル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３−イルノナデカノエート（Ａ−７）（０．７５ｇ、０．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．３５ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ）を１５分かけて滴下で加えた。反応混合物を、室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）において溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３（２×２５ｍＬ）で洗浄した。組み合わせた抽出物を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させた。粗製化合物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１００−２００のメッシュ）により精製することで、白色固形物として（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４，４−ジフルオロ−２−（（（２−オキシド−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサホスフィニン−２−イル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３−イルノナデカノエート（化合物１６）（０．４１ｇ、６２％）を得た。 ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ７１２．４０ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．５−７．１ （ｍ， ７Ｈ）， ６．２２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ５．７５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５８−５．３ （ｍ， ３Ｈ）， ４．５２−４．３７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３９ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３−１．１５ （ｍ， ３０Ｈ）， ０．８５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例５０：化合物１７の合成
（（クロロホスホリル）ビス（オキシ））ビス（メチレン）ビス（３，３−ジメチルブタノアート（Ｂ−４）の合成
ＤＣＭ：水（１：１、２リットル）中の３，３−ジメチルブタン酸（２５ｇ、２１５．５２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、クロロメチルクロロサルフェート（４２．６ｇ、２５８．６２ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（７２．４ｇ、８６２．０２ｍｍｏｌ）、および硫酸水素テトラブチルアンモニウム（７．３ｇ、２１．５５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１６時間室温で撹拌した。有機質層を分離して、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させることで、黄色の液体として（Ｂ−１）（３２ｇ、９１％）を得た。
アセトニトリル（５０ｍＬ、１０ｖｏｌ．）中のトリメチルホスフェート（５ｇ、３５．４６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、クロロメチル３，３−ジメチルブタノエート（Ｂ−１）（２３．２ｇ、１４１．８４ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（１５．８ｇ、１０６．３８ｍｍｏｌ）を加え、８０°Ｃで３日間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×８０ｍＬ）で抽出し、有機質層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させた。粗製化合物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１００−２００のメッシュ）により精製することで、黄色油として（Ｂー２）（１０ｇ、５８％）を得た。
（（オキソ−ｌ５−ホスファントリイル）トリス（オキシ））トリス（メチレン）トリス（３，３−ジメチルブタノエート（Ｂー２）（５ｇ、１０．３７ｍｍｏｌ）に、ピペリジン（３５ｍＬ、７ｖｏｌ．）を室温で加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。残留物を水（３０ｍＬ、６ｖｏｌ．）で希釈して、０°ＣでＤＯＷＥＸ（ｐＨ〜２）により酸性化し、室温で２時間撹拌した。樹脂を濾過により除去し、濾液を樹脂カラムのパッドに通過させ、減圧下で蒸発乾固することで、淡黄色液体として（（ヒドロキシホスホリル）ビス（オキシ））ビス（メチレン）ビス（３，３−ジメチルブタノアート）（Ｂ−３）（２．１ｇ、５７％）を得た。
乾燥ＤＣＭ（４０ｍＬ、１０ｖｏｌ．）中の（（ヒドロキシホスホリル）ビス（オキシ））ビス（メチレン）ビス（３，３−ジメチルブタノアート（Ｂ−３）（４ｇ、１２．２７ｍｍｏｌ）および乾燥ＤＭＦ（触媒２液滴）の撹拌溶液に、塩化オキサリル（４．２ｍＬ、４９．０８ｍｍｏｌ）を０°Ｃで１０分かけてゆっくりと滴下で加えた。その後、反応混合物を２時間室温で撹拌した。反応混合物をアルゴン下で、減圧下で濃縮することで（一定重量まで）、黄色油として（（クロロホスホリル）ビス（オキシ））ビス（メチレン）ビス（３，３−ジメチルブタノアート）（Ｂ−４）（４．５ｇ、定量的）を得て、それをさらに精製することなく使用した。
室温のピリジン（５０ｍＬ、１０ｖｏｌ．）中の（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−オール（Ａ−１）（５ｇ、１８．９９ｍｍｏｌ）に、イミダゾール（３．８７ｇ、５６．９９ｍｍｏｌ）およびＴＢＤＭＳ−Ｃｌ（４．２７ｇ、２８．４９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１時間室温で撹拌した。その後、溶媒を蒸発させ、残留物を水（１００ｍＬ）中に取り込み、酢酸エチル（４×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機質層を、水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗製残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１００−２００のメッシュ）により精製することで、白色固形物として４−アミノ−１−（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（Ａ−８）（４ｇ、５６％）を得た。
室温の１，４−ジオキサン（９０ｍＬ、１０ｖｏｌ．）中の（４−アミノ−１−（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（Ａ−８）（９ｇ、２３．８７ｍｍｏｌ）の溶液に、トリデカン酸（１５．６ｇ、７１．６１８ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１６．６ｍＬ、１１９．３６ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（１４．７ｇ、７１．６２ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（２９１ｍｇ、２．３８７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した。ＴＬＣによる反応の完了後、反応混合物を冷水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機質層を、水（５００ｍＬ）、ブライン（２５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製材料をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１００−２００のメッシュ）により精製することで、白色固形物として（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４，４−ジフルオロテトラヒドロフラン−３−イルトリデカノエート（Ａ−９）（４ｇ、２９％）を得た。
室温のＴＨＦ（４０ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４，４−ジフルオロテトラヒドロフラン−３−イルトリデカノエート（Ａ−９）（４ｇ、６．９８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｅｔ３Ｎ（２．９ｍＬ、２０．９４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（８５ｍｇ、０．６９８ｍｍｏｌ）、を加え、その後Ｂｏｃ２Ｏ（２．４ｍＬ、１０．４７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物を水（２００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機質層を、水（８０ｍＬ）、ブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１００−２００のメッシュ）により精製することで、オフホワイトの半固形物として（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４，４−ジフルオロテトラヒドロフラン−３−イルトリデカノエート（Ａ−１０）（３．８ｇ、８０％）を得た。
ＴＨＦ（１６０ｍＬ、１０ｖｏｌ．）中の（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４，４−ジフルオロテトラヒドロフラン−３−イルトリデカノエート（Ａ−１０）（１５．６ｇ、２３．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＥｔ３．３ＨＦ（１８．６ｇ、１１５．８９ｍｍｏｌ）を０°Ｃで、３０分かけて滴下で加えた。反応混合物を室温にゆっくり温め、室温で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物を、ＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）において溶解し、水（２×１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させることで、粗製化合物を得た。粗製化合物を、１００−２００のメッシュシリカゲルを使用してカラムクロマトグラフィーにより精製することで、薄茶色液体として（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４，４−ジフルオロ−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−イルトリデカノエート（Ａ−１１）（１０．５８ｇ、８１％）を得た。
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の（（クロロホスホリル）ビス（オキシ））ビス（メチレン）ビス（３，３−ジメチルブタノアート（Ｂ−４）（２．３ｇ、６．２６１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ（７ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４，４−ジフルオロ−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−イルトリデカノアート（Ａ−１１）（７００ ｍｇ、１．２５２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．３ｍＬ、７．５１３ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（１５ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）の混合物を加え、０°Ｃで１０分かけてゆっくりと液滴で加えた。反応混合物を１６時間室温で撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機質層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗製化合物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１００−２００のメッシュ）により精製することで、茶色液体として（Ａ−１２）（２００ｍｇ、１９％）を得た。
ＤＣＭ（９ｍＬ）中の（Ａ−１２）（９００ｍｇ、１．００５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１．８ｍＬ、２ｖｏｌ．）を０°Ｃで１０分かけて滴下で加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）において希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（２×５０ｍＬ）で洗浄した。有機質層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗製化合物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１００−２００のメッシュ）により精製することで、無色の半固形物として（化合物１７）（０．２６５ｇ、３３％）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ７９６．４６ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ （ｄ， Ｊ ＝ １６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．２５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ５．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ５．３９−５．６２ （ｂｒ ｓ，１Ｈ）， ４．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．４４ （ｔ， Ｊ ＝８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２６ （ｓ， ４Ｈ）， １．５７−１．５２ （ｍ，２Ｈ），１．２３ （ｂｒ ｍ， １８Ｈ）， ０．９８−０．９５ （ｍ， １８Ｈ）， ０．８５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例５１：化合物２７の合成
室温の１，４−ジオキサン（１６８ｍＬ、１０ｖｏｌ．）中の（４−アミノ−１−（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（Ａ−８）（１６．８ｇ、４４．５６２ｍｍｏｌ）の溶液に、ペンタデカン酸（３２．４ｇ、１３３．６８ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（３０．９ｍＬ、２２２．８ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（２７．５ｇ、１３３．６８ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（５４３ｍｇ、４．４５６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を冷水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×８００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機質層を、水（５００ｍＬ）、ブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製材料をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１００−２００のメッシュ）により精製することで、白色固形物として（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４，４−ジフルオロテトラヒドロフラン−３−イルペンタデカノエート（Ａ−１３）（８．５ｇ、３１％）を得た。
室温のＴＨＦ（１２０ｍＬ、１０ｖｏｌ．）中に（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４，４−ジフルオロテトラヒドロフラン−３−イルペンタデカノエート（Ａ−１３）（１２．２ｇ、２０．２９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｅｔ３Ｎ（８．４ｍＬ、６０．８９ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２４７ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）を加え、その後Ｂｏｃ２Ｏ（６．９３ｍＬ、３０．４５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応物を水（５００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×６００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機質層を、水（３００ｍＬ）、ブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１００−２００のメッシュ））により精製することで、オフホワイトの半固形物として（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４，４−ジフルオロテトラヒドロフラン−３−イルペンタデカノアート（Ａ−１４）（７．２ｇ、５０％）を得た。
ＴＨＦ（７０ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４，４−ジフルオロテトラヒドロフラン−３−イルペンタデカノエート（Ａ−１４）（７．２ｇ、１０．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＥｔ３．３ＨＦ（８．２ｇ、５１．３５５ｍｍｏｌ）を０°Ｃで３０分かけて滴下で加えた。反応混合物を室温にゆっくり温め、室温で１２時間撹拌した。その後、溶媒を蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）において溶解し、水（２×１５０ｍＬ）、ブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗製化合物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１００−２００のメッシュ）により精製することで、薄茶色液体として（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４，４−ジフルオロ−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−イルペンタデカノエート（Ａ−１５）（４．７ｇ、７８％）を得た。
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（（クロロホスホリル）ビス（オキシ））ビス（メチレン）ビス（３，３−ジメチルブタノエート（Ｂ−４）（１．５８ｇ、４．２５１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４，４−ジフルオロ−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−イルペンタデカノエート（Ａ−１５）（５００ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．８ｍＬ、５．１０ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（１０ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）の混合物を０°Ｃで１０分かけてゆっくりと滴下で加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機質層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗製化合物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１００−２００のメッシュ）により精製することで、茶色液体として化合物（Ａ−１６）（１８０ｍｇ、２３％）を得た。
ＤＣＭ（７ｍＬ）中の化合物（Ａ−１６）（３６０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．７ｍＬ、２ｖｏｌ．）を０°Ｃで５分かけて滴下で加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）において希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（２×５０ｍＬ）で洗浄した。有機質層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗製化合物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１００−２００のメッシュ）により精製することで、無色の半固形物として（化合物２７）（０．１７ｇ、５３％）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ８２４．５０ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ （ｄ， Ｊ ＝ １４．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．２２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ６．２５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ５．６１−５．５７ （ｍ， ４Ｈ）， ５．３９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．４３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２６ （ｓ， ４Ｈ）， １．５７−１．５４ （ｍ， ２Ｈ）， １．２３ （ｂｒ ｓ， ２２Ｈ）， ０．９８−０．９２ （ｍ， １８Ｈ）， ０．８３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例５２：細胞薬理学
癌細胞増殖を損なう、および／または細胞死を誘導する能力に関して、化合物を試験した。細胞増殖研究では、培養細胞を試験化合物で２４−１２０時間処理する。化合物処置後、細胞増殖を、限定されないが、Ｃｅｌｌ−Ｔｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）（Ｐｒｏｍｅｇａ）、Ａｌａｍａｒ Ｂｌｕｅ、ＬＩＶＥ／ＤＥＡＤ（登録商標）（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ）、ＢｒｄＵ取り込み（ＢｒｄＵ ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、およびライブセルイメージングを含む方法を使用することによって評価する。使用される癌株としては、限定されないが、ＢｘＰＣ−３（膵臓癌）が挙げられる。ゲムシタビン塩酸塩は活性の制御として機能する。
癌細胞増殖を損なう、および／または細胞死を誘導する能力に関して、化合物を試験した。細胞増殖研究では、培養細胞を試験化合物で２４−１２０時間処理する。化合物処置後、細胞増殖を、限定されないが、Ｃｅｌｌ−Ｔｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）（Ｐｒｏｍｅｇａ）、Ａｌａｍａｒ Ｂｌｕｅ、ＬＩＶＥ／ＤＥＡＤ（登録商標）（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ）、ＢｒｄＵ取り込み（ＢｒｄＵ ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、およびライブセルイメージングを含む方法を使用することによって評価する。使用される癌株としては、限定されないが、ＢｘＰＣ−３（膵臓癌）が挙げられる。ゲムシタビン塩酸塩は活性の制御として機能する。
実施例５２Ａ：ＢｘＰＣ−３細胞における細胞増殖アッセイ
ＢｘＰＣ−３（膵臓腺癌）細胞株を、アメリカ培養細胞系統保存機関（カタログ＃ ＣＲＬ−１６８７）から購入し、３７°Ｃおよび５％のＣＯ２（ＡＴＣＣにより推奨される）で、１０％の熱不活性化ウシ胎児血清を有するＲＰＭＩ−１６４０培地（例えば、Ｃｏｒｎｉｎｇ＃１０−０４０−ＣＶ）中で成長させた。
ＢｘＰＣ−３（膵臓腺癌）細胞株を、アメリカ培養細胞系統保存機関（カタログ＃ ＣＲＬ−１６８７）から購入し、３７°Ｃおよび５％のＣＯ２（ＡＴＣＣにより推奨される）で、１０％の熱不活性化ウシ胎児血清を有するＲＰＭＩ−１６４０培地（例えば、Ｃｏｒｎｉｎｇ＃１０−０４０−ＣＶ）中で成長させた。
培養物を１７５ｍｍ２のプレートにおいて８０％のコンフルエンスまで成長させ、細胞をトリプシン処理して単個細胞浮遊液にした。その後、２５、００細胞／ｍｌの密度の増殖培地において細胞を再撹拌した。その後、それらを１００ｕｌ／ウェル（２，５００細胞／ウェル）の体積で９６ウェルアッセイプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ＃３９１７）に蒔いた。細胞を、３７°Ｃおよび５％のＣＯ２で２４時間プレートに付着させた。その後、１１倍段階希釈スキーム（９を超える希釈度、一般に３０μＭ〜３０ｐＭの範囲）を使用して、化合物をウェルに加え、細胞をさらに１２０時間インキュベートした。１２０時間後、９０ｕｌのＣｅｌｌ−Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ ＃Ｇ７５７２）を加え、発光カウンター（例えば、１００ｍｓの読み取り時間のＢｉｏＴｅｋ Ｓｙｎｅｒｇｙ ＨＴＸ）を使用してプレートを読み取った。
一部位用量反応モデル（ｏｎｅ ｓｉｔｅ ｄｏｓｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｍｏｄｅｌ）（モデル２０５；適合度＝（Ａ＋（（Ｂ−Ａ）／（１＋（（Ｃ／ｘ）＾Ｄ））））を用いたＸＬＦｉｔソフトウェア（ＩＤＢＳ）を使用して、投与量対発光データの４パラメーターフィットにより効力測定を行った。反応曲線の上部と下部が十分に定義される場合、ＥＣ５０は、適合度の屈曲点（Ｃパラメータ）として一般的に表された。細胞増殖の完全な阻害が使用される最も高い濃度で観察されなかった場合、ＥＣ５０は、Ｃｅｌｌ−Ｔｉｔｅｒ−Ｇｌｏシグナルの５０％の損失をもたらした濃度として報告された（未処置の対照と比較して）。化合物ＢｘＰＣ−３細胞の効力は以下の表に示される：
実施例５３：インビボでの異種移植片有効性（Ｘｅｎｏｇｒａｆｔ Ｅｆｆｉｃａｃｙ）
ナノ粒子組成物を、癌を患うハツカネズミのインビボ異種移植片有効性モデルにおいて試験した。無胸腺症のヌードＦｏｘｎ１ｎｕマウスの皮下に、ヒト膵臓腺癌腫瘍（ＣＴＧ−０６８７、Ｃｈａｍｐｉｏｎｓ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）に由来するヒト患者由来異種移植片（ＰＤＸ）を移植した。処置開始前（０日）に、腫瘍を〜２００立方ミリメートルに成長させた。化合物２４および化合物１６の凍結乾燥ナノ粒子製剤（実施例４６および実施例４７にそれぞれ記載される凍結乾燥ナノ粒子組成物）を、投与直前に、滅菌した０．９％のＮａＣｌ水溶液において再水和した。その後、様々なナノ粒子製剤またはゲムシタビン（０．９％のＮａＣｌにおいて直接溶解された）をマウスの静脈内に週に２回、４週間にわたって投与した。以下の式を使用して、カリパス測定により腫瘍体積を評価した：腫瘍体積＝幅２ｘ長さｘ０．５２。以下の式を使用して、２５日目の腫瘍成長阻害（ＴＧＩ）を評価した：％ＴＧＩ＝１００ｘ（体積処置群の［２５日目の体積−０日目の体積］／ビヒクル対照群［２５日目の体積−０日目の体積］）。図１に示されるように、化合物２４のナノ粒子製剤（被験物質Ｅｘ４６と表される）と化合物１６のナノ粒子製剤（被験物質Ｅｘ４７と表される）の両方は、４０ｍｇ／ｋｇの投与量のゲムシタビンよりも優れた効果を示す。
ナノ粒子組成物を、癌を患うハツカネズミのインビボ異種移植片有効性モデルにおいて試験した。無胸腺症のヌードＦｏｘｎ１ｎｕマウスの皮下に、ヒト膵臓腺癌腫瘍（ＣＴＧ−０６８７、Ｃｈａｍｐｉｏｎｓ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）に由来するヒト患者由来異種移植片（ＰＤＸ）を移植した。処置開始前（０日）に、腫瘍を〜２００立方ミリメートルに成長させた。化合物２４および化合物１６の凍結乾燥ナノ粒子製剤（実施例４６および実施例４７にそれぞれ記載される凍結乾燥ナノ粒子組成物）を、投与直前に、滅菌した０．９％のＮａＣｌ水溶液において再水和した。その後、様々なナノ粒子製剤またはゲムシタビン（０．９％のＮａＣｌにおいて直接溶解された）をマウスの静脈内に週に２回、４週間にわたって投与した。以下の式を使用して、カリパス測定により腫瘍体積を評価した：腫瘍体積＝幅２ｘ長さｘ０．５２。以下の式を使用して、２５日目の腫瘍成長阻害（ＴＧＩ）を評価した：％ＴＧＩ＝１００ｘ（体積処置群の［２５日目の体積−０日目の体積］／ビヒクル対照群［２５日目の体積−０日目の体積］）。図１に示されるように、化合物２４のナノ粒子製剤（被験物質Ｅｘ４６と表される）と化合物１６のナノ粒子製剤（被験物質Ｅｘ４７と表される）の両方は、４０ｍｇ／ｋｇの投与量のゲムシタビンよりも優れた効果を示す。
Claims (101)
- ナノ粒子、および、薬学的に許容可能な担体を含む組成物であって、
ここで、ナノ粒子は、式（Ｉ）の化合物を含み：
Ｒ１は、
Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）Ｒ８であり；
Ｒ３は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９であり；
Ｒ４はＨであり；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ３−２２アルキル、Ｃ３−２２アルケニル、Ｃ３−２２アルキニル、Ｃ３−２２ハロアルキル、−Ｃ１−４アルキル−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、−Ｃ１−８アルキル−Ｃ６−１０アリール、Ｃ２−９ヘテロアリール、または−Ｃ１−８アルキル−Ｃ２−９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ６−１０アリール、−Ｃ１−８アルキル−Ｃ６−１０アリール、Ｃ２−９ヘテロアリール、または−Ｃ１−８アルキル−Ｃ２−９ヘテロアリールは、１、２、３、または４つのＲ１４で随意に置換され；
Ｒ６は、Ｃ３−２２アルキル、Ｃ３−２２アルケニル、Ｃ３−２２アルキニル、Ｃ３−２２ハロアルキル、−Ｃ１−４アルキル−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、−Ｃ１−８アルキル−Ｃ６−１０アリール、Ｃ２−９ヘテロアリール、または−Ｃ１−８アルキル−Ｃ２−９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ６−１０アリール、−Ｃ１−８アルキル−Ｃ６−１０アリール、Ｃ２−９ヘテロアリール、または−Ｃ１−８アルキル−Ｃ２−９ヘテロアリールは、１、２、３、または４つのＲ１４で随意に置換され；
Ｒ７はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、およびＣ１−８アルコキシから選択され；
Ｒ８は、Ｃ３−２２アルキル、Ｃ３−２２アルケニル、Ｃ３−２２アルキニル、Ｃ３−２２ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、−Ｃ１−８アルキル−Ｃ６−１０アリール、Ｃ２−９ヘテロアリール、または−Ｃ１−８アルキル−Ｃ２−９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ６−１０アリール、−Ｃ１−８アルキル−Ｃ６−１０アリール、Ｃ２−９ヘテロアリール、または−Ｃ１−８アルキル−Ｃ２−９ヘテロアリールは、１、２、３、または４つのＲ１４で随意に置換され；
Ｒ９はＣ１−１２アルキルであり；
Ｒ１０とＲ１１はそれぞれ独立して、ＨまたはＣ１−１２アルキルであり；あるいは、Ｒ１０とＲ１１は、５員または６員のシクロアルキル環、あるいは５員または６員のヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで、５員または６員のシクロアルキル環あるいは５員または６員のヘテロシクロアルキル環は、１または２つのＲ１３で随意に置換され；
Ｒ１２はＨまたはＣ１−１２アルキルであり；
Ｒ１３はそれぞれ独立して、Ｃ１−１２アルキルから選択され；
Ｒ１４はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ１−８アルコキシ、および−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３から選択され；
ｍは０または１であり；
ｎは０、１、２、３、または４であり；および、
ｐは０または１であり；
ここで、薬学的に許容可能な担体はアルブミンを含む、組成物。 - Ｒ１は、
- Ｒ５はＣ３−１２アルキルである、請求項１または２に記載の組成物。
- Ｒ５はＣ６−１０アルキルである、請求項１−３のいずれか１つに記載の組成物。
- Ｒ５は−Ｃ１−４アルキル−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−８アルキルである、請求項１または２に記載の組成物。
- Ｒ５は−Ｃ１−２アルキル−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルである、請求項５に記載の組成物。
- Ｒ５は−ＣＨ２−ＯＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３である、請求項６に記載の組成物。
- Ｒ５はＨである、請求項１または２に記載の組成物。
- Ｒ６はＣ３−１２アルキルである、請求項１−８のいずれか１つに記載の組成物。
- Ｒ６はＣ６−１０アルキルである、請求項１−９のいずれか１つに記載の組成物。
- Ｒ６は−Ｃ１−４アルキル−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−８アルキルである、請求項１−８のいずれか１つに記載の組成物。
- Ｒ６は−Ｃ１−２アルキル−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルである、請求項１１に記載の組成物。
- Ｒ６は−ＣＨ２−ＯＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３である、請求項１２に記載の組成物。
- Ｒ１は、
- ｍは０である、請求項１４に記載の組成物。
- ｍは１である、請求項１４に記載の組成物。
- Ｒ１０はＨである、請求項１４−１６のいずれか１つに記載の組成物。
- Ｒ１０はＣ１−１２アルキルである、請求項１４−１６のいずれか１つに記載の組成物。
- Ｒ１１はＨである、請求項１４−１８のいずれか１つに記載の組成物。
- Ｒ１０とＲ１１は、５員または６員のシクロアルキル環、あるいは５員または６員のヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで、５員または６員のシクロアルキル環あるいは５員または６員のヘテロシクロアルキル環は、１または２つのＲ１３で随意に置換される、請求項１４−１６のいずれか１つに記載の組成物。
- Ｒ１は、
- Ｒ７はそれぞれ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、およびＣ１−８アルコキシから独立して選択される、請求項２１に記載の組成物。
- Ｒ７はそれぞれ独立して、Ｃ１−８アルキルから選択される、請求項２２に記載の組成物。
- ｎは１または２である、請求項２１−２３のいずれか１つに記載の組成物。
- ｎは０である、請求項２１に記載の組成物。
- ｐは０である、請求項２１−２５のいずれか１つに記載の組成物。
- ｐは１である、請求項２１−２５のいずれか１つに記載の組成物。
- Ｒ８はＣ３−１５アルキルである、請求項１−２７のいずれか１つに記載の組成物。
- Ｒ８はＣ６−１２アルキルである、請求項１−２８のいずれか１つに記載の組成物。
- Ｒ８は−（ＣＨ２）７ＣＨ３である、請求項１−２９のいずれか１つに記載の組成物。
- ナノ粒子、および、薬学的に許容可能な担体を含む組成物であって、
ナノ粒子は、式（ＩＩ）の化合物を含み：
Ｒ３は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９であり；
Ｒ４はＨであり；
Ｒ９はＣ１−８アルキルであり；
Ｒ１１は、Ｃ３−２２アルキル、Ｃ３−２２アルケニル、Ｃ３−２２アルキニル、Ｃ３−２２ハロアルキル、−Ｃ１−４アルキル−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−８アルキル、Ｃ６−１０アリール、−Ｃ１−８アルキル−Ｃ６−１０アリール、Ｃ２−９ヘテロアリール、または−Ｃ１−８アルキル−Ｃ２−９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ６−１０アリール、−Ｃ１−８アルキル−Ｃ６−１０アリール、Ｃ２−９ヘテロアリール、または−Ｃ１−８アルキル−Ｃ２−９ヘテロアリールは、１、２、３、または４つのＲ１２で随意に置換され；
Ｒ１２はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ１−８アルコキシ、および−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３から選択され；ならびに、
Ｒ１３はそれぞれ独立して、Ｃ１−１２アルキルから選択され；
ここで、薬学的に許容可能な担体はアルブミンを含む、組成物。 - Ｒ１１はＣ３−１５アルキルである、請求項３１に記載の組成物。
- Ｒ１１はＣ６−１２アルキルである、請求項３１または３２に記載の組成物。
- Ｒ１１はＣ８−１０アルキルである、請求項３１−３３のいずれか１つに記載の組成物。
- Ｒ１１は−Ｃ１−４アルキル−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−８アルキルである、請求項３１に記載の組成物。
- Ｒ１１は−Ｃ１−２アルキル−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルである、請求項３５に記載の組成物。
- Ｒ１１は−ＣＨ２−ＯＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３である、請求項３６に記載の組成物。
- Ｒ１１は、１、２、３、または４つのＲ１２で随意に置換されたＣ６−１０アリールである、請求項３１に記載の組成物。
- Ｒ１１は、１、２、または３つのＲ１２で随意に置換されたフェニルである、請求項３８に記載の組成物。
- Ｒ１１は、１、２、または３つのＲ１２で随意に置換されたフェニルであり、Ｒ１２はそれぞれ独立して、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、および−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３から選択される、請求項３１に記載の組成物。
- Ｒ１１は１または２つのＲ１２で随意に置換されたフェニルであり、および、Ｒ１２はそれぞれ独立して、Ｃ１−８アルキルとＣ１−８アルコキシから選択される、請求項４０に記載の組成物。
- Ｒ１１は、１、２、３、または４つのＲ１２で随意に置換された−Ｃ１−８アルキル−Ｃ６−１０アリールである、請求項４１に記載の組成物。
- Ｒ１１は１、２、または３つのＲ１２で随意に置換された−ＣＨ２−フェニルである、請求項４２に記載の組成物。
- Ｒ１１は１、２、または３つのＲ１２で随意に置換された−ＣＨ２−フェニルであり、Ｒ１２はそれぞれ独立して、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、および−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３から選択される、請求項４３に記載の組成物。
- Ｒ１１は１または２つのＲ１２で随意に置換された−ＣＨ２−フェニルであり、および、Ｒ１２はそれぞれ独立して、Ｃ１−８アルキルとＣ１−８アルコキシから選択される、請求項４４に記載の組成物。
- Ｒ３はＨである、請求項１−４５のいずれか１つに記載の組成物。
- Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）Ｒ９である、請求項１−４５のいずれか１つに記載の組成物。
- Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９である、請求項１−４５のいずれか１つに記載の組成物。
- ナノ粒子、および、薬学的に許容可能な担体を含む組成物であって、
ここで、ナノ粒子は、以下から選択される化合物を含み：
- ナノ粒子、および、薬学的に許容可能な担体を含む組成物であって、
ここで、ナノ粒子は、以下から選択される化合物を含み：
- ナノ粒子、および、薬学的に許容可能な担体を含む組成物であって、
ここで、ナノ粒子は、以下から選択される化合物を含み：
- ナノ粒子、および、薬学的に許容可能な担体を含む組成物であって、
ここで、ナノ粒子は、以下から選択される化合物を含み：
- ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１０００ｎｍ以下である、請求項１−５２のいずれか１つに記載の組成物。
- ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１０ｎｍ以上である、請求項１−５２のいずれか１つに記載の組成物。
- ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１０ｎｍ〜約１０００ｎｍである、請求項１−５２のいずれか１つに記載の組成物。
- ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約１０００ｎｍ以下である、請求項１−５２のいずれか１つに記載の組成物。
- ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約１０ｎｍ以上である、請求項１−５２のいずれか１つに記載の組成物。
- ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約４時間、約１０ｎｍ〜約１０００ｎｍである、請求項１−５２のいずれか１つに記載の組成物。
- ナノ粒子の平均直径は、約１０ｎｍ〜約１０００ｎｍである、請求項１−５８のいずれか１つに記載の組成物。
- ナノ粒子の平均直径は、約３０ｎｍ〜約２５０ｎｍである、請求項５９に記載の組成物。
- アルブミンはヒト血清アルブミンである、請求項１−６０のいずれか１つに記載の組成物。
- 前記化合物と薬学的に許容可能な担体とのモル比は、約１：１〜約２０：１である、請求項１−６１のいずれか１つに記載の組成物。
- 前記化合物と薬学的に許容可能な担体とのモル比は、約２：１〜約１２：１である、請求項６２に記載の組成物。
- ナノ粒子は液体中で懸濁され、溶解され、または乳化される、請求項１−６３のいずれか１つに記載の組成物。
- 組成物は滅菌濾過が可能である、請求項１−６４のいずれか１つに記載の組成物。
- 組成物は脱水される、請求項１−６５のいずれか１つに記載の組成物。
- 組成物は凍結乾燥組成物である、請求項６６に記載の組成物。
- 組成物は、約０．９重量％〜約２４重量％の化合物を含む、請求項６６または６７に記載の組成物。
- 組成物は、約１．８重量％〜約１６重量％の化合物を含む、請求項６８に記載の組成物。
- 組成物は、約７６重量％〜約９９重量％の薬学的に許容可能な担体を含む、請求項６６−６９のいずれか１つに記載の組成物。
- 組成物は、約８４重量％〜約９８重量％の薬学的に許容可能な担体を含む、請求項７０に記載の組成物。
- 組成物を適切な生体適合性の液体で再構成することで、再構成組成物をもたらす、請求項６６−７１のいずれか１つに記載の組成物。
- 適切な生体適合性の液体は緩衝液である、請求項７２に記載の組成物。
- 適切な生体適合性の液体は、デキストロースを含む溶液である、請求項７２に記載の組成物。
- 適切な生体適合性の液体は、１つ以上の塩を含む溶液である、請求項７２に記載の組成物。
- 適切な生体適合性の液体は、滅菌水、生理食塩水、リン酸緩衝生理食塩水、水溶液中の５％のデキストロース、リンガー液、またはリンガー乳酸溶液である、請求項７２に記載の組成物。
- ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約１０ｎｍ〜約１０００ｎｍである、請求項７２−７６のいずれか１つに記載の組成物。
- ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約３０ｎｍ〜約２５０ｎｍである、請求項７７に記載の組成物。
- 前記組成物は注射に適している、請求項１−７８のいずれか１つに記載の組成物。
- 前記組成物は静脈内投与に適している、請求項１−７９のいずれか１つに記載の組成物。
- 組成物は、腹腔内、動脈内、肺内、経口、吸入、膀胱内、筋肉内、気管内、皮下、眼内、鞘内、腫瘍内、または経皮で投与される、請求項１−７８のいずれか１つに記載の組成物。
- 前記化合物は抗癌剤である、請求項１−８１のいずれか１つに記載の組成物。
- 前記化合物は抗ウイルス剤である、請求項１−８１のいずれか１つに記載の組成物。
- 請求項１−８３のいずれか１つの組成物を投与する工程を含む、被験体の疾患を処置する方法。
- 前記疾患は癌である、請求項８４に記載の方法。
- 前記疾患は感染症によって引き起こされる、請求項８４に記載の方法。
- 前記感染症はウイルス感染症である、請求項８６に記載の方法。
- 請求項１−８３のいずれか１つの組成物を投与する工程を含む、被験体に式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物を送達する方法。
- 請求項１−８３のいずれか１つの組成物を調製するプロセスであって、
ａ）式（Ｉ）または式（ＩＩ）の溶解した化合物を含む溶液を形成するために、揮発性溶媒中に式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物を溶解させる工程；
ｂ）エマルジョンを形成するために、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の溶解した化合物を含む溶液を、薬学的に許容可能な担体へと水溶液中で添加する工程；
ｃ）均質化エマルジョンを形成するためにエマルジョンを均質化に晒す工程；および、
ｄ）請求項１−８３のいずれか１つの組成物を形成するために、均質化エマルジョンを揮発性溶媒の蒸発に晒す工程を含む、プロセス。 - 揮発性溶媒は、塩素系溶媒、アルコール、ケトン、エステル、エーテル、アセトニトリル、またはこれらの任意の組み合わせである、請求項８９に記載のプロセス。
- 揮発性溶媒は、クロロホルム、エタノール、メタノール、またはブタノールである、請求項９０に記載のプロセス。
- 均質化は高圧均質化である、請求項８９−９１のいずれか１つに記載のプロセス。
- エマルジョンは、適切な量のサイクルで高圧均質化により循環させられる、請求項９２に記載のプロセス。
- 適切な量のサイクルは、約２時間〜約１０時間である、請求項９３に記載のプロセス。
- 蒸発はロータリーエバポレーターにより達成される、請求項８９−９４のいずれか１つに記載のプロセス。
- 蒸発は減圧下で行われる、請求項８９−９５のいずれか１つに記載のプロセス。
- 以下から選択される化合物、または、その薬学的に許容可能な塩。
-
- 請求項９７または９８の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、および少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物。
- 患者の癌を処置する方法であって、治療上有効な量の請求項９７または９８の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩を、患者に投与する工程を含む、方法。
- 患者の感染症を処置する方法であって、治療上有効な量の請求項９７または９８の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩を、患者に投与する工程を含む、方法。
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