TW202330469A - 用於治療冠狀病毒之化合物及方法 - Google Patents

用於治療冠狀病毒之化合物及方法 Download PDF

Info

Publication number
TW202330469A
TW202330469A TW111138900A TW111138900A TW202330469A TW 202330469 A TW202330469 A TW 202330469A TW 111138900 A TW111138900 A TW 111138900A TW 111138900 A TW111138900 A TW 111138900A TW 202330469 A TW202330469 A TW 202330469A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
alkyl
group
membered
compound according
alkylene
Prior art date
Application number
TW111138900A
Other languages
English (en)
Inventor
約翰 Ｋ 迪克森
喬瑟夫 Ｐ 瓦卡
瑪麗蓮 金勒
納迪姆 秀迪
詹姆士 法蘭西斯 德馬雷斯特
Original Assignee
美商清溪生化股份有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 美商清溪生化股份有限公司 filed Critical 美商清溪生化股份有限公司
Publication of TW202330469A publication Critical patent/TW202330469A/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/65—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C243/00—Compounds containing chains of nitrogen atoms singly-bound to each other, e.g. hydrazines, triazanes
    • C07C243/24—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids
    • C07C243/26—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids with acylating carboxyl groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C243/30—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids with acylating carboxyl groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C243/32—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids with acylating carboxyl groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton the carbon skeleton containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/32—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C255/42—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms
    • C07C255/44—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms at least one of the singly-bound nitrogen atoms being acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/16—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/08—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/50—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C311/51—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C323/40—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C07C323/42—Y being a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/20—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/38—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/42—Oxygen atoms attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/04—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D215/06—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms having only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/04—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D223/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D223/08—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/70—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/08—Radicals containing only hydrogen and carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/14—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/42—Benzopyrazines with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D245/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D245/02—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/42—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/64—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D305/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D305/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D305/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/81—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本發明提供用於抑制木瓜酶樣蛋白酶(PLpros)以抑制病毒之化合物，其包括式(I'')化合物，

Description

用於治療冠狀病毒之化合物及方法
本發明提供用於治療感染冠狀病毒(例如SARS CoV-2)之宿主的化合物及其使用及製造方法。該等化合物抑制木瓜酶樣半胱胺酸蛋白酶(PLpro)，且因此可用於治療任何表現木瓜酶樣半胱胺酸蛋白酶(PLpro)之病毒。
冠狀病毒(CoV) (套式病毒目( Nidovirales)、冠狀病毒( Coronaviridae)科 、冠狀病毒亞科)係具有正義單股RNA基因組之被膜病毒。CoV具有RNA病毒之大型基因組，尺寸範圍為26至32千鹼基(kb)長度。CoV基因組編碼四種主要結構蛋白：棘(S)蛋白、核鞘(N)蛋白、膜(M)蛋白及被膜(E)蛋白，此等均為產生結構完整之病毒粒子所必需的。參見例如PS Masters, The molecular biology of coronavirus. Adv. Virus Res. 2014:101:105-12。
新型冠狀病毒SARS-CoV2係當前呼吸道疾病COVID19之病因，該疾病於2019年底在中國武漢爆發。迄今為止，全球已有超過4億人感染，超過800萬人死亡。SARS-CoV-2之大流行給全球之醫療保健系統及政府造成壓力。
鑑於冠狀病毒、尤其是SARS-CoV2對全球個人及醫療保健系統之嚴重影響，為感染者提供新治療方法非常重要。
因此，本發明之一個目的為提供用於治療冠狀病毒(包括SARS-CoV2)之新藥，以治療受感染之人類或有感染風險之人類。
本發明提供用於變構抑制木瓜酶樣蛋白酶(PLpro)之新化合物及其醫藥學上可接受之鹽以及其用途及製造，該酶為冠狀病毒(諸如SARS-CoV2)使用之一種關鍵酶，參與使病毒能夠複製之功能性複製酶複合物之產生。PLpro亦裂解泛素及ISG15，此等為已知的宿主先天免疫路徑調節劑，因此，此等變構抑制劑可用於調節某些免疫路徑。因此，在某些實施例中，本發明包括新化合物，以及將有效量之此類化合物或其醫藥學上可接受之鹽投與至宿主(例如人類)以單獨或與另一種活性抗病毒藥物或輔助藥物組合用來治療包括SARS-CoV2之冠狀病毒。
由於PLpro獨特之作用機制，本發明之化合物既可直接減少病毒複製，亦可同時藉由抑制宿主細胞中PLpro之蛋白酶活性而減少病毒引起之症狀。例如，在某些實施例中，本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽可抑制由PLpro觸發而導致鄰近未感染細胞之細胞死亡的信號傳導級聯之失調。藉由抑制PLpro之蛋白酶活性，本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽可拯救鄰近未感染細胞，從而減輕宿主中病毒之症狀。
在一個態樣中，本文提供式(I')化合物， (I')， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中變數如本文中所定義。
在另一態樣中，本文提供式(I'')化合物， (I'')， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中變數如本文中所定義。
在一些實施例中，式(I')或(I'')化合物為式(Ia')化合物： (Ia')， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中變數如本文中所定義。
在一些實施例中，式(I')或(I'')化合物為式(Ib')化合物： (Ib')， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中變數如本文中所定義。
在一些實施例中，式(I')或(I'')化合物為式(Ic')化合物： (Ic')， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中變數如本文中所定義。
在一些實施例中，式(I')或(I'')化合物為式(Id')化合物： (Id')， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中變數如本文中所定義。
在一些實施例中，式(I'')化合物為式(Ie')化合物： (Ie')， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中變數如本文中所定義。
在另一態樣中，本文提供式(I-1'')化合物， (I-1'')， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中變數如本文中所定義。
在另一態樣中，本文提供式(II')化合物， (II')， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中變數如本文中所定義。
在另一態樣中，本文提供式(II'')化合物， (II'')， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中變數如本文中所定義。
在一些實施例中，式(II')或(II'')之化合物為式(IIa')化合物： (IIa')， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中變數如本文中所定義。
在一些實施例中，式(II')或(II'')之化合物為式(IIb')化合物： (IIb')， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中變數如本文中所定義。
在一些實施例中，式(II')或(II'')之化合物為式(IIc')化合物： (IIc')， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中變數如本文中所定義。
在另一態樣中，本文提供式(III'')化合物， (III'')， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中變數如本文中所定義。
在另一態樣中，本文提供式(IV'')化合物， (IV'')， 或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中變數如本文中所定義。
在另一態樣中，本文提供式(VI'')化合物： (VI'')，或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中變數如本文中所定義。
在另一態樣中，本文提供式(VII'')化合物： (VII'')， 或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中變數如本文中所定義。
在另一態樣中，本文提供式(VIII'')化合物 (VIII'')， 或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽；其中變數如本文中所定義。
在另一態樣中，本文提供式(IX'')化合物： (IX'')， 或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽；其中變數如本文中所定義。
在另一態樣中，本文提供式(X'')化合物 (X'')， 或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽；其中變數如本文中所定義。
相關申請案之交叉引用
本申請案主張以下各者之優先權及權益：2021年10月13日申請之美國臨時專利申請案第63/255,186號；2021年11月9日申請之美國臨時專利申請案第63/277,531號；2022年2月25日申請之美國臨時專利申請案第63/314,357號；以及2022年6月15日申請之美國臨時專利申請案第63/352,580號，各案之內容均以引用之方式整體併入本文中。
本發明提供用於抑制病毒複製所必需之木瓜酶樣蛋白酶(PLpros)的化合物。在某些實施例中，PLpro之抑制直接抑制病毒複製。在某些實施例中，PLpro之抑制會抑制感染細胞中信號傳導級聯之失調，而缺乏抑制會導致周圍未感染細胞死亡。 定義
如本文所用，術語「烷基」係指飽和單價碳原子鏈，其可視情況分支，術語「烯基」係指包括至少一個雙鍵之不飽和單價碳原子鏈，其可視情況分支，術語「伸烷基」係指飽和二價碳原子鏈，其可視情況分支，且術語「伸環烷基」係指飽和二價碳原子鏈，其可視情況分支，其一部分形成環。
如本文所用，術語「炔基」係指具有一或多個(例如，一個、兩個、三個或四個)碳-碳參鍵(例如，1個、2個、3個或4個碳-碳參鍵)之單價碳原子鏈。
如本文所用，術語「伸烷基」通常係指二價飽和烴基，其中烴基可為直鏈或支鏈烴基。非限制性例示性實例包括亞甲基、1,2-伸乙基、1-甲基-1,2-伸乙基、1,4-伸丁基、2,3-二甲基-1,4-伸丁基、2-甲基-2-乙基-l,5-伸戊基及其類似基團。
如本文所用之術語「環烷基」通常係指單價飽和烴環。如本文所用之術語「環烯基」係指含有一或多個(例如，一個、兩個、三個或四個)不飽和鍵之單價烴環。
如本文所用，術語「碳環基」或「碳環」係指具有3至12個環碳原子(「3-12員碳環基」)且在非芳族環系統中具有零個雜原子之非芳族環狀烴基之基團。
如本文所用，術語「同位素衍生物」係指其中一或多個(例如，一個、兩個、三個或四個)原子富集同位素，例如超過約50%、60%、70%、80%、90%、95%或99%同位素之化合物。同位素為質子數相同但中子數不同之原子(例如，氫具有一個質子，且稱為氘之氫同位素具有一個質子及一個中子)。同位素之非限制性實例包括氫(例如氘)、碳、氮、氧、氟及氯之同位素。
「芳基」係指在芳環系統中提供6-14個環碳原子及零個雜原子之單環或多環(例如雙環或三環) 4n+2芳環系統(例如，環狀陣列中共享6個、10個或14個π電子)之基團(「C6-14芳基」)。芳基包括但不限於苯基及萘基。除非另有說明，否則芳基之每個實例獨立地視情況經取代，亦即未取代(「未取代之芳基」)或經一或多個(例如，一個、兩個、三個或四個)取代基取代(「經取代之芳基」)。
如本文所用之術語「雙環(bicycle)」及「雙環(bicyclic)」包括包含兩個稠環之分子片段或基團，其中該等環獨立地選自芳基、雜芳基、環烷基、雜環及環烯基。
如本文所用之術語「三環(tricycle)」及「三環(tricyclic)」包括包含三個稠環之分子片段或基團，其中該等環獨立地選自芳基、雜芳基、環烷基、雜環及環烯基。
如本文所用之術語「雜烷基」及「伸雜烷基」包括由碳原子及一或多個(例如，一個、兩個、三個或四個)雜原子之直鏈或分支鏈形成的分別包含單價及二價基團之分子片段或基團，其中雜原子係選自氮、氧及硫，諸如烷氧基烷基、伸烷基氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、伸烷基胺基烷基、烷基硫基烷基、伸烷基硫基烷基、烷氧基烷基胺基烷基、烷基胺基烷氧基烷基、伸烷基氧基烷基胺基烷基及其類似基團。應當理解，雜烷基及伸雜烷基皆不包括氧-氧片段。亦應當理解，雜烷基及伸雜烷基皆不包括氧-硫片段，除非硫被氧化為S(O)或S(O) 2。
如本文所用，術語「雜環」及「雜環基」分別係指包含一或多個(例如，一個、兩個、三個或四個)雜原子(例如，N、O及/或S)之非芳族環或其單價基團，其中雜原子係選自氮、氧及硫，諸如但不限於四氫呋喃、氮丙啶、吡咯啶、噁唑啶、3-甲氧基吡咯啶、3-甲基哌嗪及其類似物。雜環或雜環基可視情況與芳環或非芳族環稠合。如本文所用，術語「伸雜環基」係指雜環之二價基團。
如本文所用，術語「環雜烷基」通常係指包括碳及至少一個雜原子之視情況分支之原子鏈，其中該鏈視情況包括一或多個不飽和鍵，且其中至少一部分鏈形成一或多個環。如本文所用，應理解術語「環雜烷基」亦包括「雜環烷基」、「雜環」及「雜環基」。如本文所用之術語「雜環烯基」係指含有一或多個不飽和鍵之碳原子及雜原子之單價鏈，其一部分形成環，其中雜原子係選自氮、氧或硫。例示性環雜烷基包括但不限於四氫呋喃基、雙(四氫呋喃基)、吡咯啶基、四氫哌喃基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、高哌嗪基、奎寧環基、二氫呋喃基、吡咯啉基、二氫哌喃基及其類似基團。亦應當理解，環雜烷基包括多環基團，包括稠合雙環、螺環雙環及其類似物。
如本文所用，術語「醯基」係指作為取代基經由羰基附接的氫、烷基、環烷基、烯基、環烯基、雜環基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳基烷基、視情況經取代之雜芳基及視情況經取代之雜芳基烷基，諸如但不限於甲醯基、乙醯基、新戊醯基、苯甲醯基、苯乙醯基及其類似基團。
「雜芳基」係指在芳環系統中提供環碳原子及1-4個環雜原子(例如O、N及/或S)之5-14員單環、雙環或三環4n+2芳環系統(例如，環狀陣列中共享6個或10個π電子)之基團，其中各雜原子獨立地選自氮、氧及硫(「5-12員雜芳基」)。在含有一或多個(例如一個、兩個、三個或四個)氮原子之雜芳基中，當化合價允許時，附接點可為碳原子或氮原子。雜芳基二環系統可在一或兩個環中包括一或多個(例如一個、兩個、三個或四個)雜原子。「雜芳基」亦包括如上文所定義之雜芳環與一或多個(例如一個、兩個、三個或四個)芳基稠合的環系統，其中附接點處於芳環或雜芳環上，且在此類情況下，環成員之數量表示稠合(芳基/雜芳基)環系統中環成員之數目。對於一個環不含雜原子之雙環雜芳基(例如吲哚基、喹啉基、咔唑基及其類似基團)，附接點可處於任一環上，亦即帶有雜原子之環(例如2-吲哚基)或不含雜原子之環(例如5-吲哚基)。如本文所用，術語「伸雜芳基」係指雜芳基之二價基團。
如本文所用，「鹵烷基」通常意謂一或多個(例如，一個、兩個、三個或四個)氫原子經鹵素原子置換之烷基，鹵素原子在各情況下獨立地選自由以下組成之群：氟、氯、溴及碘。非限制性例示性實例包括二氟甲基、2,2,2-三氟乙基、2-氯丁基、2-氯-2-丙基、三氟甲基、溴二氟甲基及其類似基團。
「烷氧基(Alkoxyl)」或「烷氧基(alkoxy)」係指與氧原子單鍵鍵結之烷基，具有式R-O。烷氧基包括例如甲氧基(CH 3O-)及乙氧基(CH 3CH 2O-)。「環烷氧基」係指與氧原子單鍵鍵結之環烷基，其包括「芳氧基」基團，其中芳基與氧單鍵鍵結，例如苯氧基(C 6H 5O)。類似地，術語「雜烷氧基」係指與氧原子單鍵鍵結之雜烷基，且術語「環雜烷氧基」係指與氧原子單鍵鍵結之環雜烷基。
如本文所用，術語「鹵烷氧基」係指經由氧原子附接至另一部分之鹵烷基，例如-OCHCF 2或-OCF 3。
「鹵基」或「鹵素」，獨立地或作為另一取代基之一部分，通常係指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)原子。術語「鹵化物」本身或作為另一個取代基之一部分係指氟化物、氯化物、溴化物或碘化物原子。
如本文所用，術語「視情況取代」包括置換碳原子、氮原子、氧原子或硫原子上之一或多個(例如，一個、兩個、三個或四個)氫之多種基團，包括單價及二價基團。例如，碳之視情況取代包括但不限於鹵基、羥基、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、芳基、芳基烷基、醯基、醯基氧基及其類似基團。在一個態樣中，芳基碳之視情況取代包括但不限於鹵基、胺基、羥基、烷基、烯基、烷氧基、芳基烷基、芳基烷基氧基、羥基烷基、羥基烯基、伸烷基二氧基、胺基烷基，其中胺基亦可經一個或兩個烷基、芳基烷基及/或醯基、硝基、醯基及其衍生物(諸如肟、腙及其類似物)、氰基、烷基磺醯基、烷基磺醯基胺基及其類似基團取代。例示性地，氮、氧及硫之視情況取代包括但不限於烷基、鹵烷基、芳基、芳基烷基、醯基及其類似基團，以及保護基，諸如烷基、醚、酯及醯基保護基及前藥基團。亦進一步理解，各前述視情況之取代基本身可另外視情況經取代，諸如經鹵基、羥基、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基及其類似基團取代。
應當理解，取代及任何官能基可獨立地在鄰位、對位或間位。應當理解，環狀基團可為芳族或非芳族的。
「立體異構體」：亦應理解，具有相同分子式但在原子鍵結之性質或順序或者原子在空間中之排列方面不同的化合物稱為「異構體」。原子在空間中之排列方面不同的異構體稱為「立體異構體」。彼此非鏡像之立體異構體稱為「非對映異構體」，而彼此為不可重疊鏡像之立體異構體稱為「對映異構體」。當化合物具有不對稱中心，例如，其與四個不同基團鍵結時，則可能存在一對對映異構體。對映異構體可藉由其不對稱中心之絕對組態來表徵，且藉由Cahn及Prelog之R-及S-編序規則來描述，或者藉由分子使偏振光平面旋轉之方式來描述，且指定為右旋或左旋(亦即，分別為(+)或(–)–異構體)。對掌性化合物可作為單獨對映異構體或其混合物存在。含有等比例對映異構體之混合物稱為「外消旋混合物」。
術語「互變異構體」係指為特定化合物結構之可互換形式且氫原子及電子之位移發生變化之化合物。因此，兩種結構可經由π電子及原子(通常為H)之移動而處於平衡。例如，烯醇及酮為互變異構體，因為其藉由用酸或鹼處理而迅速相互轉化。互變異構之另一個實例為苯基硝基甲烷之酸式及硝基式，其同樣藉由用酸或鹼處理而形成。互變異構形式可能與所關注化合物之最佳化學反應性及生物活性之實現有關。 化合物
在一個態樣中，本文提供式(I')化合物， (I')， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： 環A係選自由以下組成之群：萘基、蒽基、8-12員雙環或三環雜芳基、8-12員雙環或三環雜環基及8-12員部分不飽和雙環碳環基，其中該萘基、該8-12員雙環或三環雜芳基及該8-12員部分不飽和雙環碳環基視情況經一或多個(例如一個、兩個、三個或四個) R 1取代； 各X獨立地選自由以下組成之群：CH 2、CH、NR h及O； 當R x在碳原子上進行取代時各R x獨立地為C 1-6烷基或鹵基，或當R x在氮原子上進行取代時各R x獨立地為C 1-6烷基，且X之該NH 2、CH、NR h(R h=H)之任何氫原子可經R x取代； m為0、1或2； 為單鍵或雙鍵； n為1或2； 各R 1獨立地選自由以下組成之群：苯基、5-6員雜芳基、C 3-7碳環基、3-7員雜環基、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、鹵基、-CN、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、視情況經苯基取代之C 1-6烷氧基、-O-C 1-6伸烷基-C 1-6烷氧基、-C(O)OR i、-S(O) tC 1-6烷基、-S-C 1-6鹵烷基、-NR eR f、-C(O)NR gR h、-O-苯基及羥基，其中該苯基及該5-6員雜芳基視情況經一或多個(例如一個、兩個、三個或四個)各自選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基及C 1-6烷氧基；其中t為0、1或2； R 2係選自由以下組成之群：鹵基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基及C 3-6環烷基； R 3係選自由以下組成之群：C 1-6烷氧基、羥基、C 0-6伸烷基-(視情況經一或多個(例如一個、兩個、三個或四個)各自獨立地選自由C 1-6烷基、(C 1-6伸烷基-OH)及-NR eR f組成之群的取代基取代之3-8員雜環基)、-O-視情況經-NR cR d取代之C 3-7環烷基、-(C 0-6伸烷基)-O-(視情況經一或多個(例如一個、兩個、三個或四個)各自獨立地選自由C 1-6烷基、苯甲基及-C(O)O-C 1-6烷基組成之群的取代基取代之3-8員雜環基)、視情況經-NR cR d取代之C 1-6烷基、-O-(5-6員雜芳基)、C 0-6伸烷基-CN、C 0-6伸烷基-C(O)O(C 1-6烷基)、C 0-6伸烷基-C(O)NR eR f及-NR AR B，其中該C 1-6烷氧基視情況經一或多個(例如一個、兩個、三個或四個) R 3a取代； R 4係選自由以下組成之群：H、C 1-6烷基、鹵基、羥基及-NR eR f；或 R 3及R 4連同其所附接之原子一起組合形成與該苯基稠合之芳族或非芳族5-10員單環或雙環，其中該5-10員環包含至少一個雜原子，其中該5-10員環視情況經一或多個(例如一個、兩個、三個或四個)各自獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：視情況經-NR cR d取代之C 1-6烷基、C 3-7環烷基、苯基、5-6員雜芳基、-(C 0-6伸烷基)-C(O)NR eR f、-C(O)-C 1-6雜烷基、-C(O)-NCH 3OCH 3、-(C 0-6伸烷基)-NR cR d、-(C 0-6伸烷基)-C 1-6烷氧基、-(C 0-6伸烷基)-OH、側氧基、-C(O)OH及-(C 0-6伸烷基)-視情況經C 1-6烷基取代之3-7員雜環基； R 5係選自由以下組成之群：H、鹵基及C 1-6烷基； R 6係選自由以下組成之群：H、鹵基及C 1-6烷基； 各R 3a獨立地選自由以下組成之群：C 1-6烷基、-NR AR B、C 1-6烷氧基、羥基、-C(O)NR cR d、3-8員雜環基、苯基、5-6員雜芳基及-(C 0-6伸烷基)-(視情況經NR cR d取代之C 3-6環烷基)，其中該3-8員雜環基及該5-6員雜芳基視情況經一或多個(例如一個、兩個、三個或四個)各自獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、羥基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-C(O)OC 1-6烷基、C 1-6伸烷基-C 3-7環烷基、苯基、苯甲基、C 1-6伸烷基-OH及C 0-6伸烷基-C 1-6烷氧基； 各R A及R B在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基、S(O) 2C 1-6烷基、-C(O)-C 1-6烷基、C 1-6伸烷基-NR cR d、視情況經側氧基取代之3-6員雜環基、視情況經C 1-6烷基或C 1-6烷氧基取代之5-6員雜芳基、-(C 0-6伸烷基)-苯基及-(C 0-6伸烷基)-C 3-6環烷基，其中該C 1-6烷基、該C 1-6伸烷基及該C 3-6環烷基各自視情況經羥基或C 1-6烷氧基取代； 各R c及R d在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、C 1-6烷基、苯甲基及-C(O)OC 1-6烷基，或 R c及R d可連同其所附接之氮原子一起形成3-7員雜環基； 各R e及R f在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、C 1-6烷基、-C(O)C 1-6烷基及-C(O)OC 1-6烷基；且 各R g、R h及R i在每次出現時獨立地為H或C 1-6烷基。
在另一態樣中，本文提供式(I'')化合物， (I'')， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： 環A係選自由以下組成之群：萘基、蒽基、菲基、8-14員雙環或三環雜芳基、8-12員雙環或三環雜環基及8-12員部分不飽和雙環碳環基，其中該萘基、該8-14員雙環或三環雜芳基及該8-12員部分不飽和雙環碳環基視情況經一或多個(例如一個、兩個、三個或四個) R 1取代， 其中當環A為8-12員雙環雜環基或8-12員部分不飽和雙環碳環基時，R 3為視情況經一或多個(例如一個、兩個、三個或四個) R 3a取代之C 1-6烷氧基； 各X獨立地選自由以下組成之群：CH 2、CH、NR h及O； 當R x在碳原子上進行取代時各R x獨立地為D、C 1-6烷基或鹵基，或當R x在氮原子上進行取代時各R x獨立地為C 1-6烷基，且X之該NH 2、CH、NR h(R h=H)之任何氫原子可經R x取代； m為0、1、2、3或4； 為單鍵或雙鍵； n為1或2； 各R 1獨立地選自由以下組成之群：苯基、5-9員雜芳基、C 3-7碳環基、視情況經一或多個(例如一個、兩個、三個或四個) R 1a取代之3-7員雜環基、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、鹵基、-CN、視情況經羥基取代之C 1-6烷基、視情況經被C 0-6烷基取代之C 3-6環烷基或苯基取代之C 2-6烯基、視情況經一或多個(例如一個、兩個、三個或四個)鹵基取代之C 2-6炔基、視情況經苯基取代之C 1-6烷氧基、-O-C 1-6伸烷基-C 1-6烷氧基、-C(O)-C 1-6烷基、-C(O)OR i、-S(O) tC 1-6烷基、-S-C 1-6鹵烷基、-OS(O) tC 1-6鹵烷基、-NR jR k、-C(O)NR gR h、-O-苯基、-B(OR m) 2及羥基，其中該苯基及該5-9員雜芳基視情況經一或多個(例如一個、兩個、三個或四個)各自獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、氰基、苯基、3-7員雜環基、C 1-6烷基、C 1-6伸烷基-(視情況經一或多個(例如一個、兩個、三個或四個)鹵基取代之3-7員雜環基)、經羥基取代之C 1-6伸烷基、C 1-6伸烷基-NR AR B、-C(O)-3-6員雜環基、羥基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基及-C(O)-C 1-6烷基；其中t為0、1或2； R 1a係選自由以下組成之群：側氧基、鹵基、C 1-6鹵烷基及C 1-6烷氧基； R 5係選自由以下組成之群：H、鹵基及C 1-6烷基； R 6係選自由以下組成之群：H、鹵基及C 1-6烷基； R 7係選自H及C 1-6烷基； R 2係選自由以下組成之群：鹵基、C 1-6烷基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基及C 3-6環烷基； R 3係選自由以下組成之群：C 1-20烷氧基、羥基、C 0-6伸烷基-(視情況經一或多個(例如一個、兩個、三個或四個)各自獨立地選自由C 1-6烷基、(C 1-6伸烷基-OH)、-C(O)O-C 1-6烷基及-NR eR f組成之群的取代基取代之3-10員雜環基、-O-視情況經-NR cR d取代之C 3-7環烷基、-(C 0-6伸烷基)-O-(視情況經一或多個(例如一個、兩個、三個或四個)各自獨立地選自由C 1-6烷基、苯甲基及-C(O)O-C 1-6烷基組成之群的取代基取代之3-9員雜環基)、視情況經-NR cR d取代之C 1-6烷基、-O-(5-6員雜芳基)、C 0-6伸烷基-CN、C 0-6伸烷基-C(O)O(C 1-6烷基)、C 0-6伸烷基-C(O)NR eR f及-NR AAR BB，其中該C 1-20烷氧基視情況經一或多個(例如一個、兩個、三個或四個) R 3a取代； R 4係選自由以下組成之群：H、C 1-6烷基、視情況經苯基或5-6員雜芳基取代之C 2-6炔基、鹵基、羥基及-NR eR f；或 R 3及R 4連同其所附接之原子一起組合形成與該苯基稠合之芳族或非芳族5-10員單環或雙環，其中該5-10員環包含至少一個雜原子，其中該5-10員環視情況經一或多個(例如一個、兩個、三個或四個)各自獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：視情況經-NR cR d取代之C 1-6烷基、C 3-7環烷基、苯基、5-6員雜芳基、-(C 0-6伸烷基)-C(O)NR eR f、-C(O)-C 1-6雜烷基、-C(O)-NCH 3OCH 3、-(C 0-6伸烷基)-NR cR d、-(C 0-6伸烷基)-C 1-6烷氧基、-(C 0-6伸烷基)-OH、側氧基、-C(O)OH及-(C 0-6伸烷基)-視情況經C 1-6烷基取代之3-7員雜環基，其中與該苯基稠合之該芳族或非芳族5-10員單環或雙環不為咪唑； R AA及R BB獨立地選自由以下組成之群：H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基、S(O) 2C 1-6烷基、-C(O)-C 1-6烷基、C 1-20伸烷基-NR cR d、視情況經側氧基取代之3-6員雜環基、視情況經C 1-6烷基或C 1-6烷氧基取代之5-6員雜芳基、-(C 0-6伸烷基)-苯基、-(C 0-20伸烷基)-(3-10員雜環基)及-(C 0-6伸烷基)-C 3-6環烷基，其中該C 1-6烷基、該C 1-6伸烷基、該3-10員雜環基及該C 3-6環烷基各自視情況經一或多個(例如一個、兩個、三個或四個)各自獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：C 1-6烷基、羥基及C 1-6烷氧基； 各R A及R B在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基、S(O) 2C 1-6烷基、-C(O)-C 1-6烷基、C 1-6伸烷基-NR cR d、視情況經側氧基取代之3-6員雜環基、視情況經C 1-6烷基或C 1-6烷氧基取代之5-6員雜芳基、-(C 0-6伸烷基)-苯基及-(C 0-6伸烷基)-C 3-6環烷基，其中該C 1-6烷基、該C 1-6伸烷基及該C 3-6環烷基各自視情況經羥基或C 1-6烷氧基取代； 各R c及R d在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、C 1-6烷基、苯甲基及-C(O)OC 1-6烷基，或 R c及R d可連同其所附接之氮原子一起形成3-7員雜環基； 各R e及R f在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、C 1-6烷基、-C(O)C 1-6烷基、-C(O)OC 1-6烷基及-S(O) 2C 1-6烷基； 各R g、R h及R i在每次出現時獨立地為H或C 1-6烷基；且 各R j及R k在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、視情況經苯基取代之C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-C(O)C 1-6烷基、-S(O) 2C 1-6烷基及-C(O)OC 1-6烷基； 各R 3a獨立地選自由以下組成之群：D、C 1-6烷基、-NR AR B、C 1-6烷氧基、羥基、-C(O)NR cR d、3-10員雜環基、苯基、5-6員雜芳基及-(C 0-6伸烷基)-(視情況經NR cR d取代之C 3-6環烷基)，其中該3-10員雜環基及該5-6員雜芳基視情況經一或多個(例如一個、兩個、三個或四個)各自獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、羥基、視情況經一或多個(例如一個、兩個、三個或四個) D取代之C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-C(O)OC 1-6烷基、C 1-6伸烷基-C 3-7環烷基、苯基、苯甲基、C 1-6伸烷基-OH及C 0-6伸烷基-C 1-6烷氧基；且 各R m獨立地選自氫及C 1-6烷基或兩個(OR m)基團可連同其所附接之硼原子一起形成頻哪醇酯， ； 限制條件為當環A為萘基時，R 4係選自由以下組成之群：氫、-F、-Cl、C 1-6烷基及-NR eR f；R 5為氫；R 6為氫或鹵基；X為CH 2；且n為1； R 2係選自由以下組成之群：鹵基、C 1-6烷基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基及C 3-6環烷基； R 3係選自由以下組成之群：C 1-6烷氧基、羥基、C 1-6伸烷基-(視情況經一或多個(例如一個、兩個、三個或四個) R XX取代之3-10員雜環基)、視情況經一或多個(例如一個、兩個、三個或四個) R XX取代之3員雜環基、經一或多個(例如一個、兩個、三個或四個) R XX取代之4員雜環基、5員部分不飽和雜環基、在雜環基之碳原子上具有附接點(與該苯基)之5員飽和雜環基、經至少2個(例如2個、3個或4個) R XX取代之5員飽和雜環基、在雜環基之碳原子上經至少2個(例如2個、3個或4個) R XX取代之6員雜環基、-O-視情況經-NR cR d取代之C 3-7環烷基、-(C 0-6伸烷基)-O-(視情況經一或多個(例如一個、兩個、三個或四個)各自獨立地選自由C 1-6烷基、苯甲基及-C(O)O-C 1-6烷基組成之群的取代基取代之3-9員雜環基)、視情況經-NR cR d取代之C 1-6烷基、-O-5-6員雜芳基、C 0-6伸烷基-CN、C 0-6伸烷基-C(O)O(C 1-6烷基)、C 0-6伸烷基-C(O)NR eR f及-NR AAR BB，其中該C 1-6烷氧基視情況經一或多個(例如一個、兩個、三個或四個) R 3a取代； 各R XX獨立地選自由以下組成之群：C 1-6烷基、(C 1-6伸烷基)-OH、-C(O)O-C 1-6烷基及-NR eR f；且 R AA及R BB獨立地選自由以下組成之群：H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基、-C(O)-C 1-6烷基、-(C 0-6伸烷基)-苯基及-(C 0-6伸烷基)-C 3-6環烷基，其中該C 1-6烷基、該C 1-6伸烷基及該C 3-6環烷基各自視情況經羥基或C 1-6烷氧基取代，且R AA及R BB中之至少一者不為氫；或R AA為氫且R BB為C 1-6伸烷基-NR cR d。
在一些實施例中，式(I')或(I'')化合物為式(Ia')化合物： (Ia')， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中變數如上所定義。
在一些實施例中，式(I')或(I'')化合物為式(Ib')化合物： (Ib')， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： G 1、G 2、G 3、G 4、G 5、G 6及G 7中之各者獨立地選自CH及N； s為0、1、2或3； 其中X、n、R 1、R 2、R 3、R 4、R 5及R 6如上所定義。
在一些實施例中，式(I')或(I'')化合物為式(Ic')化合物： (Ic')， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中變數如上所定義。
在一些實施例中，式(I')或(I'')化合物為式(Id')化合物： (Id')， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中變數如上所定義。
在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(I')或(I'')之結構，其中G 1、G 2、G 3、G 4、G 5、G 6及G 7為CH。在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(I')或(I'')之結構，其中G 1為N，且G 2、G 3、G 4、G 5、G 6及G 7為CH；或G 2為N，且G 1、G 3、G 4、G 5、G 6及G 7為CH。在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(I')或(I'')之結構，其中G 3為N，且G 1、G 2、G 4、G 5、G 6及G 7為CH；或G 4為N，且G 1、G 2、G 3、G 5、G 6及G 7為CH。在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(I')或(I'')之結構，其中G 5為N，且G 1、G 2、G 3、G 4、G 6及G 7為CH；或G 6為N，且G 1、G 2、G 3、G 4、G 5及G 7為CH。在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(I')或(I'')之結構，其中G 7為N，且G 1、G 2、G 3、G 4、G 5及G 6為CH。
在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(I')或(I'')之結構，其中s為0。在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(I')或(I'')之結構，其中s為1。在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(I')或(I'')之結構，其中s為2。
在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(I')或(I'')之結構，其中環A為萘基。
在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(I')或(I'')之結構，其中環A係選自 及 。
在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(I'')之結構，其中環A為蒽基。在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(I'')之結構，其中環A為菲基。
在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(I'')之結構，其中環A為8-14員雙環或三環雜芳基。在一些實施例中，環A為10員雙環雜芳基。在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(I')或(I'')之結構，其中環A為喹啉基。
在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(I')或(I'')之結構，其中環A係選自由以下組成之群： 、 、 、 、 、 及 。
在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(I')或(I'')之結構，其中環A為 。
在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(I')或(I'')之結構，其中環A為異喹啉基， 。
在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(I')或(I'')之結構，其中環A係選自由以下組成之群： 、 、 、 、 、 及 。
在一些實施例中，式(I'')化合物為式(Ie')化合物： (Ie')， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： 表示伸環丙基或伸氧雜環丁烷-3-基(亦即， 或 )； R 1aa係選自由以下組成之群：鹵基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷基、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2、5員或6員單環雜芳基、4員或5員雜環基； R 1bb係選自由以下組成之群：H、鹵基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基及C 1-6鹵烷基； R 2係選自由以下組成之群：鹵基、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基； R 4係選自由以下組成之群：H、羥基、-NH 2、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基及C 1-6鹵烷基； E係選自由以下組成之群：-O-、-N(H)-及-N(C 1-6烷基)-； R CC為H或C 1-6烷基； R DD為H或C 1-6烷基； R c為H或C 1-6烷基；或 R CC為H，且R DD及R c可與其所附接之碳原子及氮原子一起形成4員至5員雜環；且 R d為H或C 1-6烷基。
在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(Ie')之結構，其中 為伸環丙基(亦即， )。
在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(Ie')之結構，其中 表示伸氧雜環丁烷-3基(亦即， )。
在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(Ie')之結構，其中R 1aa為C 1-6烷氧基。在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(Ie')之結構，其中R 1aa為C 2-6烯基。
在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(Ie')之結構，其中R 1bb為H。在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(Ie')之結構，其中R 1bb為C 1-6烷基。
在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(Ie')之結構，其中R 2為C 1-6烷基。
在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(Ie')之結構，其中E為-O-。在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(Ie')之結構，其中E為-N(H)-。在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(Ie')之結構，其中E為-N(C 1-6烷基)-。
在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(Ie')之結構，其中R CC為H，且R DD及R c連同其所附接之碳原子及氮原子一起形成4員至5員雜環。
在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(Ie')之結構，其中R d為H。在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(Ie')之結構，其中R d為C 1-6烷基。
在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(I')或(I'')之結構，其中X為CH 2。在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(I')或(I'')之結構，其中X為CH。在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(I')或(I'')之結構，其中X為NH。在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(I')或(I'')之結構，其中X為O。
在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(I')或(I'')之結構，其中n為2且一個X為O且另一個X為CH 2。
在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(I')或(I'')之結構，其中m為0。在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(I')或(I'')之結構，其中m為1。在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(I')或(I'')之結構，其中m為2。在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(I'')之結構，其中m為3。在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(I'')之結構，其中m為4。
在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(I')或(I'')之結構，其中 為單鍵。在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(I')或(I'')之結構，其中 為雙鍵。
在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(I')或(I'')之結構，其中n為1。在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(I')或(I'')之結構，其中n為2。
在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(I')或(I'')之結構，其中各R 1獨立地選自由以下組成之群：苯基、5-6員雜芳基、C 3-7碳環基、C 1-6鹵烷基、鹵基、-CN、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 1-6烷氧基、-S(O) t-C 1-6烷基、-NR eR f及羥基。
在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(I'')之結構，其中各R 1獨立地選自由以下組成之群：苯基、5-9員雜芳基、C 3-7碳環基、視情況經一或多個(例如一個、兩個、三個或四個) R 1a取代之3-7員雜環基、C 1-6鹵烷基、鹵基、-CN、視情況經羥基取代之C 1-6烷基、視情況經被C 0-6烷基取代之C 3-6環烷基或苯基取代之C 2-6烯基、視情況經一或多個(例如一個、兩個、三個或四個)鹵基取代之C 2-6炔基、視情況經苯基取代之C 1-6烷氧基、-S(O) t-C 1-6烷基、-C(O)-C 1-6烷基、OS(O) tC 1-6鹵烷基、-NR jR k及羥基。
在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(I')或(I'')之結構，其中各R 1獨立地選自由以下組成之群：苯基、5-6員雜芳基、C 3-7碳環基、C 1-6鹵烷基、鹵基及C 1-6烷基，其中該苯基及該5-6員雜芳基視情況經一或多個(例如一個、兩個、三個或四個)各自獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基及C 1-6烷氧基。
在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(I'')之結構，其中各R 1獨立地選自由以下組成之群：苯基、5-9員雜芳基、C 3-7碳環基、C 1-6鹵烷基、鹵基及C 1-6烷基，其中該苯基及該5-9員雜芳基視情況經一或多個(例如一個、兩個、三個或四個)各自獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基及C 1-6烷氧基。
在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(I'')之結構，其中各R 1獨立地選自由以下組成之群：5-9員雜芳基、視情況經一或多個(例如一個、兩個、三個或四個) R 1a取代之3-7員雜環基、C 1-6鹵烷基、鹵基、視情況經羥基取代之C 1-6烷基、視情況經被C 0-6烷基取代之C 3-6環烷基或苯基取代之C 2-6烯基、視情況經一或多個(例如一個、兩個、三個或四個)鹵基取代之C 2-6炔基、視情況經苯基取代之C 1-6烷氧基、-NR jR k，其中該5-9員雜芳基視情況經一或多個(例如一個、兩個、三個或四個)各自選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、氰基、苯基、3-7員雜環基、C 1-6烷基、C 1-6伸烷基-(視情況經一或多個(例如一個、兩個、三個或四個)鹵基取代之3-7員雜環基)、經羥基取代之C 1-6伸烷基、C 1-6伸烷基-NR AR B、-C(O)-3-6員雜環基、羥基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基及-C(O)-C 1-6烷基。
在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(I'')之結構，其中各R 1獨立地選自由以下組成之群：5-9員雜芳基、3-7員雜環基、C 1-6鹵烷基、鹵基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基及-NR jR k。
在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(I'')之結構，其中各R 1係選自由以下組成之群：鹵基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷基、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2、5員或6員單環雜芳基及4員或5員雜環基。
在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(I'')之結構，其中各R 1係選自由以下組成之群：H、鹵基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基及C 1-6鹵烷基。
在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(I')或(I'')之結構，其中R 2係選自由以下組成之群：鹵基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基及C 3-6環烷基。在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(I'')之結構，其中R 2係選自由以下組成之群：鹵基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6炔基及C 3-6環烷基。在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(I')或(I'')之結構，其中R 2係選自由以下組成之群：鹵基、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基。在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(I')或(I'')之結構，其中R 2為鹵基。在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(I')或(I'')之結構，其中R 2為C 1-6烷基。
在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(I')或(I'')之結構，其中R 3係選自由以下組成之群：C 1-6烷氧基、羥基、C 0-6伸烷基-(視情況經一或多個(例如一個、兩個、三個或四個)各自獨立地選自由C 1-6烷基、(C 1-6伸烷基-OH)及-NR eR f組成之群的取代基取代之3-8員雜環基)、-O-視情況經-NR cR d取代之C 3-7環烷基、-(C 0-6伸烷基)-(O-視情況經一或多個(例如一個、兩個、三個或四個)各自獨立地選自由C 1-6烷基、苯甲基及-C(O)O-C 1-6烷基組成之群的取代基取代之3-8員雜環基)及-NR AR B，其中該C 1-6烷氧基視情況經一或多個(例如一個、兩個、三個或四個) R 3a取代。
在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(I'')之結構，其中R 3係選自由以下組成之群：C 1-6烷氧基、羥基、C 0-6伸烷基-(視情況經一或多個(例如一個、兩個、三個或四個)各自獨立地選自由C 1-6烷基、(C 1-6伸烷基-OH)、-C(O)O-C 1-6烷基及-NR eR f組成之群的取代基取代之3-10員雜環基、-O-視情況經-NR cR d取代之C 3-7環烷基、-(C 0-6伸烷基)-(O-視情況經一或多個(例如一個、兩個、三個或四個)各自獨立地選自由C 1-6烷基、苯甲基及-C(O)O-C 1-6烷基組成之群的取代基取代之3-9員雜環基)及NR AAR BB，其中該C 1-6烷氧基視情況經一或多個(例如一個、兩個、三個或四個) R 3a取代。
在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(I')或(I'')之結構，其中R 3係選自由以下組成之群：C 1-6烷氧基及-(C 0-6伸烷基)-O-(視情況經一或多個(例如一個、兩個、三個或四個)各自獨立地選自由C 1-6烷基、苯甲基及-C(O)O-C 1-6烷基組成之群的取代基取代之3-8員雜環基)、-O-視情況經-NR cR d取代之C 3-7環烷基，其中該C 1-6烷氧基視情況經一或多個(例如一個、兩個、三個或四個) R 3a取代。
在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(I'')之結構，其中R 3係選自由以下組成之群：C 1-6烷氧基及-(C 0-6伸烷基)-O-(視情況經一或多個(例如一個、兩個、三個或四個)各自獨立地選自由C 1-6烷基、苯甲基及-C(O)O-C 1-6烷基組成之群的取代基取代之3-9員雜環基)、-O-視情況經-NR cR d取代之C 3-7環烷基，其中該C 1-6烷氧基視情況經一或多個(例如一個、兩個、三個或四個) R 3a取代。
在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(I'')之結構，其中R 3為-NR AAR BB或視情況經一或多個(例如一個、兩個、三個或四個) R 3a取代之C 1-20烷氧基。
在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(I'')之結構，其中R 3為視情況經一或多個(例如一個、兩個、三個或四個) R 3a取代之C 1-20烷氧基。
在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(I'')之結構，其中R A及R B各自獨立地為H或C 1-6烷基。
在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(I'')之結構，其中R 3為-NR AAR BB。
在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(I'')之結構，其中R AA及R BB獨立地選自由以下組成之群：H、C 1-6烷基、C 1-20伸烷基-NR cR d及-(C 0-20伸烷基)-(3-10員雜環基)，其中該3-10員雜環基視情況經一或多個(例如一個、兩個、三個或四個)各自獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：C 1-6烷基、羥基及C 1-6烷氧基。
在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(I'')之結構，其中R AA及R BB獨立地選自由以下組成之群：H、C 1-6烷基、C 1-20伸烷基-NR cR d及-(C 1-20伸烷基)-(3-5員雜環基)，其中該3-5員雜環基視情況經C 1-6烷基取代。
在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(I'')之結構，其中各R c及R d獨立地為H或C 1-6烷基。
在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(I')或(I'')之結構，其中R 3為視情況經一或多個(例如一個、兩個、三個或四個) R 3a取代之C 1-6烷氧基。
在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(I')或(I'')之結構，其中R 3為-(C 0-6伸烷基)-O-(視情況經一或多個(例如一個、兩個、三個或四個)各自獨立地選自由C 1-6烷基、苯甲基及-C(O)O-C 1-6烷基組成之群的取代基取代之3-8員雜環基)。
在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(I'')之結構，其中R 3為-(C 0-6伸烷基)-O-(視情況經一或多個(例如一個、兩個、三個或四個)各自獨立地選自由C 1-6烷基、苯甲基及-C(O)O-C 1-6烷基組成之群的取代基取代之3-9員雜環基)。
在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(I')或(I'')之結構，其中R 4係選自由以下組成之群：H、C 1-6烷基及鹵基。
在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(I'')之結構，其中R 4係選自由以下組成之群：H、C 1-6烷基、視情況經苯基或5-6員雜芳基取代之C 2-6炔基及鹵基。
在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(I'')之結構，其中R 4係選自由以下組成之群：H、羥基、-NR eR f、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基及C 1-6鹵烷基。在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(I'')之結構，其中R 4係選自由以下組成之群：H、羥基、-NH 2、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基及C 1-6鹵烷基。
在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(I')或(I'')之結構，其中R 4為H。
在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(I')或(I'')之結構，其中R 3及R 4連同其所附接之原子一起組合形成與該苯基稠合之芳族或非芳族5-10員單環或雙環，其中該5-10員環包含至少一個雜原子，其中該5-10員環視情況經一或多個(例如一個、兩個、三個或四個)各自獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：C 1-6烷基、C 3-7環烷基、苯基、5-6員雜芳基、-(C 0-6伸烷基)-C(O)NR eR f、-C(O)-C 1-6雜烷基、-(C 0-6伸烷基)-NR cR d、-(C 0-6伸烷基)-C 1-6烷氧基、-(C 0-6伸烷基)-OH、側氧基、-C(O)OH及-(C 0-6伸烷基)-視情況經C 1-6烷基取代之3-7員雜環基。
在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(I')或(I'')之結構，其中R 5為H或C 1-6烷基。在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(I')或(I'')之結構，其中R 5為H。在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(I')或(I'')之結構，其中R 5為C 1-6烷基。
在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(I')或(I'')之結構，其中R 6為H或C 1-6烷基。在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(I')或(I'')之結構，其中R 6為H。在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(I')或(I'')之結構，其中R 6為C 1-6烷基。
在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(I')或(I'')之結構，其中各R 3a獨立地選自由以下組成之群：-NR AR B、C 1-6烷氧基、羥基、3-8員雜環基及-(C 0-6伸烷基)-(視情況經NR cR d取代之C 3-6環烷基)，其中該3-8員雜環基視情況經一或多個(例如一個、兩個、三個或四個)各自獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、羥基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-C(O)OC 1-6烷基、C 1-6伸烷基-C 3-7環烷基、苯甲基、C 1-6伸烷基-OH及C 1-6伸烷基-C 1-6烷氧基。
在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(I'')之結構，其中各R 3a獨立地選自由以下組成之群：D、-NR AR B、C 1-6烷氧基、羥基、3-10員雜環基及-(C 0-6伸烷基)-(視情況經NR cR d取代之C 3-6環烷基)，其中該3-10員雜環基視情況經一或多個(例如一個、兩個、三個或四個)各自獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、羥基、視情況經一或多個(例如一個、兩個、三個或四個) D取代之C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-C(O)OC 1-6烷基、C 1-6伸烷基-C 3-7環烷基、苯甲基、C 1-6伸烷基-OH及C 1-6伸烷基-C 1-6烷氧基。
在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(I')或(I'')之結構，其中各R 3a為-NR AR B。在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(I')或(I'')之結構，其中各R 3a為3-8員雜環基，其中該3-8員雜環基視情況經一或多個(例如一個、兩個、三個或四個)各自獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、羥基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-C(O)OC 1-6烷基、C 1-6伸烷基-C 3-7環烷基、苯甲基、C 1-6伸烷基-OH及C 1-6伸烷基-C 1-6烷氧基。
在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(I'')之結構，其中各R 3a為3-10員雜環基，其中該3-10員雜環基視情況經一或多個(例如一個、兩個、三個或四個)各自獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、羥基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-C(O)OC 1-6烷基、C 1-6伸烷基-C 3-7環烷基、苯甲基、C 1-6伸烷基-OH、-C(O)O-C 1-6烷基及C 1-6伸烷基-C 1-6烷氧基。
在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(I')或(I'')之結構，其中各R A及R B在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6伸烷基-NR cR d、視情況經側氧基取代之3-6員雜環基、視情況經C 1-6烷基或C 1-6烷氧基取代之5-6員雜芳基、-(C 0-6伸烷基)-苯基及-(C 0-6伸烷基)-C 3-6環烷基，其中該C 1-6烷基、該C 1-6伸烷基及該C 3-6環烷基各自視情況經羥基取代。
在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(I')或(I'')之結構，其中各R A及R B在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基及C 1-6伸烷基-NR cR d。
在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(I')或(I'')之結構，其中各R A及R B在每次出現時獨立地為H或C 1-6烷基。
在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(I')或(I'')之結構，其中各R c及R d在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、C 1-6烷基、苯甲基及-C(O)OC 1-6烷基。
在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(I')或(I'')之結構，其中各R c及R d在每次出現時獨立地為H或C 1-6烷基。在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(I')或(I'')之結構，其中各R c及R d為H。
在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(I')或(I'')之結構，其中各R e及R f為H。
在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(I')或(I'')之結構，其中R g及R h中之各者為H。
在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(I')或(I'')之結構，其中R i為H。
在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(I'')之結構，其中R x為C 1-6烷基。在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(I'')之結構，其中R x為鹵基。在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(I'')之結構，其中R x為D。
在另一態樣中，本文提供式(I-1'')化合物， (I-1'')， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： 各R 1獨立地選自由以下組成之群：C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、鹵基及-CN； n為0、1或2； R 2、R 3、R 4及R 6中之各者獨立地選自由以下組成之群：氫、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、鹵基及-CN；且 R 5為C 1-6伸烷基-C(O)NH 2，其中NH 2之各氫視情況經取代。
在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(I-1')之結構，其中n為0。
在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(I-1')之結構，其中R 2、R 3、R 4及R 6為氫。
在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(I-1')之結構，其中R 5為C 1-6伸烷基-C(O)NH-NH-C(O)-C 2-6伸烯基-C(O)O-C 1-6烷基。
在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(I-1')之結構，其中R 5為C 2伸烷基-C(O)NH-NH-C(O)-C 2伸烯基-C(O)OCH 3。
在另一態樣中，本文提供式(II')化合物， (II')， 或其醫藥學上可接受之鹽， 其中 環A為視情況經一或多個(例如一個、兩個、三個或四個) R 1取代之苯基； 各X獨立地選自由以下組成之群：CH 2、CH、NH及O； 當R x在碳原子上進行取代時各R x獨立地為C 1-6烷基或鹵基，或當R x在氮原子上進行取代時各R x獨立地為C 1-6烷基，且X之該NH 2、CH、NR h(R h=H)之任何氫原子可經R x取代； m為0、1或2； 為單鍵或雙鍵； n為1或2； 各R 1獨立地選自由以下組成之群：苯基、5-6員雜芳基、C 3-7碳環基、3-7員雜環基、C 1-6鹵烷基、鹵基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、-O-(C 0-6伸烷基)-苯基、-S-C 1-6烷基、-S-C 1-6鹵烷基、-NR eR f及羥基，其中該苯基及該5-6員雜芳基視情況經一或多個(例如一個、兩個、三個或四個)各自選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、視情況經3-7員雜環基取代之C 1-6烷基、C 1-6伸烷基-NR AR B、C 1-6鹵烷基及C 1-6烷氧基； R 2係選自由以下組成之群：鹵基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基及C 3-6環烷基； R 3係選自由以下組成之群：C 1-6烷氧基、羥基、視情況經C 1-6烷基取代之3-8員雜環基、-O-視情況經-NR cR d取代之C 3-7環烷基、-O-視情況經-C(O)O-C 1-6烷基取代之3-8員雜環基、視情況經-NR cR d取代之C 1-6烷基、-O-5-6員雜芳基、C 0-6伸烷基-CN、C 0-6伸烷基-C(O)NR eR f及-NR AR B，其中該C 1-6烷氧基視情況經一或多個(例如一個、兩個、三個或四個) R 3a取代； R 4係選自由以下組成之群：H、C 1-6烷基、鹵基、羥基及-NR eR f；或 R 3及R 4連同其所附接之原子一起組合形成與該苯基稠合之芳族或非芳族5-10員單環或雙環，其中該5-10員環包含至少一個雜原子，其中該5-10員環視情況經一或多個(例如一個、兩個、三個或四個)各自獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：C 1-6烷基、C 3-7環烷基、苯基、5-6員雜芳基、-(C 0-6伸烷基)-C(O)NR eR f、-C(O)-C 1-6雜烷基、-(C 0-6伸烷基)-NR cR d、-(C 0-6伸烷基)-C 1-6烷氧基、-(C 0-6伸烷基)-OH、側氧基、-C(O)OH及-(C 0-6伸烷基)-視情況經C 1-6烷基取代之3-7員雜環基； R 5係選自由以下組成之群：H、鹵基及C 1-6烷基； R 6係選自由以下組成之群：H、鹵基及C 1-6烷基； 各R 3a獨立地選自由以下組成之群：C 1-6烷基、-NR AR B、C 1-6烷氧基、羥基、-C(O)NR cR d、3-8員雜環基、苯基及-(C 0-6伸烷基)-(視情況經NR cR d取代之C 3-6環烷基)，其中該3-8員雜環基視情況經一或多個(例如一個、兩個、三個或四個)各自獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、羥基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-C(O)OC 1-6烷基、C 1-6伸烷基-C 3-7環烷基、苯甲基、C 1-6伸烷基-OH及C 1-6伸烷基-C 1-6烷氧基， 各R A及R B在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、S(O) 2C 1-6烷基、-C(O)-C 1-6烷基、C 1-6伸烷基-NR cR d、視情況經側氧基取代之3-6員雜環基、視情況經C 1-6烷基或C 1-6烷氧基取代之5-6員雜芳基、-(C 0-6伸烷基)-苯基及-(C 0-6伸烷基)-C 3-6環烷基，其中該C 1-6烷基、該C 1-6伸烷基及該C 3-6環烷基各自視情況經羥基取代； 各R c及R d在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、C 1-6烷基、苯甲基及-C(O)OC 1-6烷基，或 R c及R d可連同其所附接之氮原子一起形成3-7員雜環基；且 各R e及R f在每次出現時獨立地為H或C 1-6烷基。
在另一態樣中，本文提供式(II'')化合物， (II'')， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中 環A為視情況經一或多個(例如一個、兩個、三個或四個) R 1取代之苯基； 各X獨立地選自由以下組成之群：CH 2、CH、NH及O； 當R x在碳原子上進行取代時各R x獨立地為C 1-6烷基或鹵基，或當R x在氮原子上進行取代時各R x獨立地為C 1-6烷基，且X之該NH 2、CH、NR h(R h=H)之任何氫原子可經R x取代； m為0、1或2； 為單鍵或雙鍵； n為1或2； 各R 1獨立地選自由以下組成之群：苯基、5-6員雜芳基、C 3-7碳環基、3-7員雜環基、C 1-6鹵烷基、鹵基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、-O-(C 0-6伸烷基)-苯基、-S-C 1-6烷基、-S-C 1-6鹵烷基、-NR eR f及羥基，其中該苯基及該5-6員雜芳基視情況經一或多個(例如一個、兩個、三個或四個)各自選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、視情況經3-7員雜環基取代之C 1-6烷基、C 1-6伸烷基-NR AR B、C 1-6鹵烷基及C 1-6烷氧基； R 2係選自由以下組成之群：鹵基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基及C 3-6環烷基； R 3係選自由以下組成之群：C 1-6烷氧基、視情況經C 1-6烷基取代之3-8員雜環基、-O-視情況經-NR cR d取代之C 3-7環烷基、-O-視情況經-C(O)O-C 1-6烷基取代之3-8員雜環基、視情況經-NR cR d取代之C 2-6烷基、-O-5-6員雜芳基、C 0-6伸烷基-C(O)NR eR f及-NR AR B，其中該C 1-6烷氧基經一或多個(例如一個、兩個、三個或四個) R 3a取代，且其中R 3不為-N(H)C(O)CH 3或-NH 2； R 4係選自由以下組成之群：H、C 1-6烷基、鹵基、羥基及-NR eR f；或 R 3及R 4連同其所附接之原子一起組合形成與該苯基稠合之芳族或非芳族5-10員單環或雙環，其中該5-10員環包含至少一個雜原子，其中該5-10員環視情況經一或多個(例如一個、兩個、三個或四個)各自獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：C 1-6烷基、C 3-7環烷基、苯基、5-6員雜芳基、-(C 0-6伸烷基)-C(O)NR eR f、-C(O)-C 1-6雜烷基、-(C 0-6伸烷基)-NR cR d、-(C 0-6伸烷基)-C 1-6烷氧基、-(C 0-6伸烷基)-OH、側氧基、-C(O)OH及-(C 0-6伸烷基)-視情況經C 1-6烷基取代之3-7員雜環基； R 5係選自由以下組成之群：H、鹵基及C 1-6烷基； R 6係選自由以下組成之群：H、鹵基及C 1-6烷基； 各R 3a獨立地選自由以下組成之群：C 1-6烷基、-NR AR B、C 1-6烷氧基、羥基、-C(O)NR cR d、3-8員雜環基、苯基及-(C 0-6伸烷基)-(視情況經NR cR d取代之C 3-6環烷基)，其中該3-8員雜環基視情況經一或多個(例如一個、兩個、三個或四個)各自獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、羥基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-C(O)OC 1-6烷基、C 1-6伸烷基-C 3-7環烷基、苯甲基、C 1-6伸烷基-OH及C 1-6伸烷基-C 1-6烷氧基， 各R A及R B在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、S(O) 2C 1-6烷基、-C(O)-C 1-6烷基、C 1-6伸烷基-NR cR d、視情況經側氧基或-C(O)O-C 1-6烷基取代之3-6員雜環基、視情況經C 1-6烷基或C 1-6烷氧基取代之5-6員雜芳基、-(C 0-6伸烷基)-苯基及-(C 0-6伸烷基)-C 3-6環烷基，其中該C 1-6烷基、該C 1-6伸烷基及該C 3-6環烷基各自視情況經羥基取代； 各R c及R d在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、C 1-6烷基、苯甲基及-C(O)OC 1-6烷基，或 R c及R d可連同其所附接之氮原子一起形成3-7員雜環基；且 各R e及R f在每次出現時獨立地為H或C 1-6烷基。
在一些實施例中，式(II')或(II'')之化合物為式(IIa')化合物： (IIa')， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中變數如上所定義。
在一些實施例中，式(II')或(II'')之化合物為式(IIb')化合物： (IIb')， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： s為0、1、2或3；且 R 1-R 6如上所定義。
在一些實施例中，式(II')或(II'')之化合物為式(IIc')化合物： (IIc')， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中變數如上所定義。
在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(II')或(II'')之結構，其中X為CH 2。在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(II')或(II'')之結構，其中X為NH。在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(II')或(II'')之結構，其中X為O。
在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(II')或(II'')之結構，其中m為0。在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(II')或(II'')之結構，其中m為1。在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(II')或(II'')之結構，其中m為2。
在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(II')或(II'')之結構，其中 為單鍵。在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(II')或(II'')之結構，其中 為雙鍵。
在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(II')或(II'')之結構，其中n為1。在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(II')或(II'')之結構，其中n為2。
在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(II')或(II'')之結構，其中各R 1獨立地選自由以下組成之群：苯基、5-6員雜芳基、C 3-7碳環基、C 1-6鹵烷基、鹵基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、-S-C 1-6烷基、-NR eR f及羥基。
在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(II')或(II'')之結構，其中各R 1獨立地選自由以下組成之群：苯基、5-6員雜芳基、C 3-7碳環基、C 1-6鹵烷基、鹵基、C 1-6烷基，其中該苯基及該5-6員雜芳基視情況經一或多個(例如一個、兩個、三個或四個)各自獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、C 1-6烷基、C 1-6伸烷基-NR AR B、C 1-6鹵烷基及C 1-6烷氧基。
在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(II')或(II'')之結構，其中R 2係選自由以下組成之群：鹵基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基及C 3-6環烷基。在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(II')或(II'')之結構，其中R 2為鹵基。在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(II')或(II'')之結構，其中R 2為C 1-6烷基。
在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(II')或(II'')之結構，其中R 3係選自由以下組成之群：C 1-6烷氧基、羥基、視情況經C 1-6烷基取代之3-8員雜環基、-O-視情況經-NR cR d取代之C 3-7環烷基、-O-視情況經-C(O)O-C 1-6烷基取代之3-8員雜環基及-NR AR B，其中該C 1-6烷氧基視情況經一或多個(例如一個、兩個、三個或四個) R 3a取代。
在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(II'')之結構，其中R 3係選自由以下組成之群：C 1-6烷氧基、視情況經C 1-6烷基取代之3-8員雜環基、-O-視情況經-NR cR d取代之C 3-7環烷基、-O-視情況經-C(O)O-C 1-6烷基取代之3-8員雜環基、視情況經-NR cR d取代之C 2-6烷基、-O-5-6員雜芳基、C 0-6伸烷基-C(O)NR eR f及-NR AR B，其中該C 1-6烷氧基經一或多個(例如一個、兩個、三個或四個) R 3a取代，且其中R 3不為-N(H)C(O)CH 3或-NH 2。
在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(II'')之結構，其中R 3係選自由以下組成之群：C 1-6烷氧基、視情況經C 1-6烷基取代之3-8員雜環基、-O-視情況經-NR cR d取代之C 3-7環烷基、-O-視情況經-C(O)O-C 1-6烷基取代之(3-8員雜環基)及-NR AR B，其中該C 1-6烷氧基視情況經一或多個(例如一個、兩個、三個或四個) R 3a取代。
在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(II')或(II'')之結構，其中R 3係選自由以下組成之群：C 1-6烷氧基及視情況經C 1-6烷基取代之3-8員雜環基、-O-視情況經-NR cR d取代之C 3-7環烷基，其中該C 1-6烷氧基視情況經一或多個(例如一個、兩個、三個或四個) R 3a取代。
在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(II')或(II'')之結構，其中R 3為視情況經一或多個(例如一個、兩個、三個或四個) R 3a取代之C 1-6烷氧基。
在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(II')或(II'')之結構，其中R 3為視情況經C 1-6烷基取代之3-8員雜環基。
在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(II')或(II'')之結構，其中R 4係選自由以下組成之群：H、C 1-6烷基及鹵基。
在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(II')或(II'')之結構，其中R 4為H。
在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(II')或(II'')之結構，其中R 3及R 4連同其所附接之原子一起組合形成與該苯基稠合之芳族或非芳族5-10員單環或雙環，其中該5-10員環包含至少一個雜原子，其中該5-10員環視情況經一或多個(例如一個、兩個、三個或四個)各自獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：C 1-6烷基、C 3-7環烷基、苯基、5-6員雜芳基、-(C 0-6伸烷基)-C(O)NR eR f、-C(O)-C 1-6雜烷基、-(C 0-6伸烷基)-NR cR d、-(C 0-6伸烷基)-C 1-6烷氧基、-(C 0-6伸烷基)-OH、側氧基、-C(O)OH及-(C 0-6伸烷基)-視情況經C 1-6烷基取代之3-7員雜環基。
在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(II')或(II'')之結構，其中R 5為H或C 1-6烷基。在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(II')或(II'')之結構，其中R 5為H。在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(II')或(II'')之結構，其中R 5為C 1-6烷基。
在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(II')或(II'')之結構，其中R 6為H或C 1-6烷基。在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(II')或(II'')之結構，其中R 6為H。在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(II')或(II'')之結構，其中R 6為C 1-6烷基。
在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(II')或(II'')之結構，其中各R 3a獨立地選自由以下組成之群：-NR AR B、C 1-6烷氧基、羥基、3-8員雜環基及-(C 0-6伸烷基)-(視情況經NR cR d取代之C 3-6環烷基)，其中該3-8員雜環基視情況經一或多個(例如一個、兩個、三個或四個)各自獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、羥基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-C(O)OC 1-6烷基、C 1-6伸烷基-C 3-7環烷基、苯甲基、C 1-6伸烷基-OH及C 1-6伸烷基-C 1-6烷氧基。
在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(II')或(II'')之結構，其中各R 3a為-NR AR B。
在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(II')或(II'')之結構，其中各R 3a為3-8員雜環基，其中該3-8員雜環基視情況經一或多個(例如一個、兩個、三個或四個)各自獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、羥基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-C(O)OC 1-6烷基、C 1-6伸烷基-C 3-7環烷基、苯甲基、C 1-6伸烷基-OH及C 1-6伸烷基-C 1-6烷氧基。
在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(II')或(II'')之結構，其中各R A及R B在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6伸烷基-NR cR d、視情況經側氧基取代之3-6員雜環基、視情況經C 1-6烷基或C 1-6烷氧基取代之5-6員雜芳基、-(C 0-6伸烷基)-苯基及-(C 0-6伸烷基)-C 3-6環烷基，其中該C 1-6烷基、該C 1-6伸烷基及該C 3-6環烷基各自視情況經羥基取代。
在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(II'')之結構，其中各R A及R B在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6伸烷基-NR cR d、視情況經側氧基或-C(O)O-C 1-6烷基取代之3-6員雜環基、視情況經C 1-6烷基或C 1-6烷氧基取代之5-6員雜芳基、-(C 0-6伸烷基)-苯基及-(C 0-6伸烷基)-C 3-6環烷基，其中該C 1-6烷基、該C 1-6伸烷基及該C 3-6環烷基各自視情況經羥基取代。
在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(II')或(II'')之結構，其中各R A及R B在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基及C 1-6伸烷基-NR cR d。
在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(II')或(II'')之結構，其中各R A及R B在每次出現時獨立地為H或C 1-6烷基。
在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(II')或(II'')之結構，其中各R c及R d在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、C 1-6烷基、苯甲基及-C(O)OC 1-6烷基。
在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(II')或(II'')之結構，其中各R c及R d在每次出現時獨立地為H或C 1-6烷基。
在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(II')或(II'')之結構，其中各R c及R d為H。
在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(II')或(II'')之結構，其中各R e及R f為H。
在另一態樣中，本文提供式(III'')化合物， (III'')， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： 環A係選自萘基及8-12員雙環雜芳基，其中該萘基及該8-12員雙環視情況經一或多個(例如一個、兩個、三個或四個) R 1取代； Y 1為N或CR 6； Y 2為N或CR 4； Y 3為N或CR 5； Y 4為N或CR 3； Y 5為N或CR 2； 各X獨立地選自由以下組成之群：CH 2、CH、NR h及O，其中各R h獨立地為H或C 1-6烷基； 為單鍵或雙鍵；各R x獨立地為C 1-6烷基或鹵基，且X之該NH 2、CH、NR h(R h=H)之任何氫原子可經R x取代； n為1或2； m為0、1或2； 各R 1獨立地選自由以下組成之群：C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、鹵基及-CN； R 2係選自由以下組成之群：鹵基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基及C 1-6烷氧基； R 3係選自由以下組成之群：C 1-6烷基、C 1-6烷氧基及羥基，其中該C 1-6烷氧基視情況經一或多個(例如一個、兩個、三個或四個) -NR AR B或視情況經C 1-6烷基取代之3-8員雜環基取代； R 4係選自由以下組成之群：H、C 1-6烷基、鹵基及羥基； R 5係選自由以下組成之群：H、鹵基及C 1-6烷基； R 6係選自由以下組成之群：H、鹵基及C 1-6烷基；且 各R A及R B在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基。
在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(III'')之結構，其中環A為萘基。在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(III'')之結構，其中環A為 。
在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(III'')之結構，其中Y 1、Y 2、Y 3、Y 4及Y 5中之至少一者為N。在一些實施例中，Y 1為N。
在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(III'')之結構，其中Y 2、Y 3、Y 4及Y 5不為N。在一些實施例中，Y 2為N。
在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(III'')之結構，其中Y 1、Y 3、Y 4及Y 5不為N。在一些實施例中，Y 3為N。
在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(III'')之結構，其中Y 1、Y 2、Y 4及Y 5不為N。在一些實施例中，Y 2及Y 3為N。
在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(III'')之結構，其中Y 1、Y 4及Y 5不為N。
在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(III'')之結構，其中X為CH 2。
在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(III'')之結構，其中n為1。
在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(III'')之結構，其中m為0。
在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(III'')之結構，其中R 2為C 1-6烷基，例如甲基。
在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(III'')之結構，其中R 3為視情況經一或多個(例如一個、兩個、三個或四個) -NR AR B取代之C 1-6烷氧基，例如-O-(CH 2) 2-N(CH 3) 2。
在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(III'')之結構，其中R 3為視情況經視情況經C 1-6烷基取代之3-8員雜環基取代之C 1-6烷氧基。
在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(III'')之結構，其中R 4為H。
在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(III'')之結構，其中R 5為H。
在另一態樣中，本文提供式(IV'')化合物， (IV'')， 或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中： 各R 1獨立地選自由以下組成之群：C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、鹵基、-CN及C 1-6烷基； n為0、1或2； (A) R 2為C 1-6烷基或鹵基； R 3係選自由以下組成之群：C 1-6烷氧基、羥基、-C(O)-C 1-6烷基；-O-(視情況經一或多個(例如一個、兩個、三個或四個) C 1-6烷基取代之3-8員含氧雜環基、-NR AR B及硝基，其中該C 1-6烷氧基視情況經一或多個(例如一個、兩個、三個或四個) R 3a取代，且其中若R 3為羥基、硝基、NH 2、NHCH 3或N(CH 3) 2，則R 7與R 8皆不為甲基； R 4為H、C 1-6烷基、鹵基及羥基；或 (B)  R 2係選自由以下組成之群：H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基及C 1-6烷氧基； R 3及R 4連同其所附接之原子一起組合形成： i)與該苯基稠合之芳族或非芳族5員單環，其中該5員環具有至少一個在R 3位置上連接至該苯基之氮或兩個氧，或 ii)與該苯基稠合之芳族或非芳族6員單環，其中該6員環具有一個且僅一個氮，該氮在R 3位置上連接至該苯基，且該環中之其餘原子為碳， 其中該5員環或該6員環視情況經一或多個(例如一個、兩個、三個或四個)各自獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：側氧基、視情況經羥基或-NR cR d取代之C 1-6烷基、-(C 0-6伸烷基)-視情況經C 1-6烷基取代之3-7員雜環基； R 5係選自由以下組成之群：H、鹵基及C 1-6烷基； R 6係選自由以下組成之群：H、鹵基及C 1-6烷基； R 7係選自由以下組成之群：氫、視情況經C 1-6烷氧基取代之C 1-6烷基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、氰基及視情況經C 1-6烷基取代之3-8員雜環基； R 8為氫或C 1-6烷基； 各R 3a獨立地選自由以下組成之群：C 1-6烷基、-NR eR f及3-8員雜環基，其中該3-8員雜環基視情況經一或多個(例如一個、兩個、三個或四個)各自獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、羥基、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基； 各R A及R B在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基、S(O) 2C 1-2烷基、-C(O)-未經取代之C 1-6烷基、視情況經一個側氧基取代之3-6員不飽和雜環基、經C 1-6烷基或C 1-6烷氧基取代之5-6員雜芳基、及吡唑基，其中該C 1-6烷基視情況經一或多個(例如一個、兩個、三個或四個)羥基及/或一個NH 2取代，其中若R A及R B中之一者為-C(O)-未經取代之C 1-6烷基，則R A及R B中之另一者不為H，且其中R A及R B不為-(CH 2) 2NH 2或-CH 2C(CH 3) 2NH 2； 各R c及R d在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、C 1-6烷基及-C(O)OC 1-6烷基，且 各R e及R f在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、C 1-6烷基及-C(O)OC 1-6烷基， 其中該化合物不為由以下表示之化合物： 、 或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(IV'')之結構，其中n為0。
在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(IV'')之結構，其中R 2為C 1-6烷基。在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(IV'')之結構，其中R 2為甲基。在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(IV'')之結構，其中R 2為鹵基。在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(IV'')之結構，其中R 2為氫。
在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(IV'')之結構，其中R 3係選自由以下組成之群：C 1-6烷氧基、羥基、-C(O)-C 1-6烷基；-O-(視情況經一或多個(例如一個、兩個、三個或四個) C 1-6烷基取代之3-8員含氧雜環基、-NR AR B及硝基，其中該C 1-6烷氧基視情況經一或多個(例如一個、兩個、三個或四個) R 3a取代，且其中若R 3為羥基、硝基、NH 2、NHCH 3或N(CH 3) 2，R 7不為甲基；且R 4為H、C 1-6烷基、鹵基及羥基。
在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(IV'')之結構，其中R 3係選自由以下組成之群：C 1-6烷氧基、羥基、-O-(視情況經一或多個(例如一個、兩個、三個或四個) C 1-6烷基取代之3-8員含氧雜環基、-NR AR B及硝基，其中該C 1-6烷氧基視情況經一或多個(例如一個、兩個、三個或四個) R 3a取代，且其中若R 3為羥基、硝基、NH 2、NHCH 3或N(CH 3) 2，則R 7不為甲基；且R 4為H、C 1-6烷基、鹵基及羥基。
在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(IV'')之結構，其中R 3為視情況經一或多個(例如一個、兩個、三個或四個) R 3a取代之C 1-6烷氧基。
在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(IV'')之結構，其中R 3為羥基。在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(IV'')之結構，其中R 3為-C(O)-C 1-6烷基。
在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(IV'')之結構，其中R 3為-O-(視情況經一或多個(例如一個、兩個、三個或四個) C 1-6烷基取代之3-8員含氧雜環基。
在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(IV'')之結構，其中R 3為-NR AR B。在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(IV'')之結構，其中R 3為及硝基。
在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(IV'')之結構，其中R 4為H。
在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(IV'')之結構，其中R 5為H。
在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(IV'')之結構，其中R 6為H。
在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(IV'')之結構，其中R 7為氫。在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(IV'')之結構，其中R 7為視情況經C 1-6烷氧基取代之C 1-6烷基。在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(IV'')之結構，其中R 7為C 2-6炔基。在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(IV'')之結構，其中R 7為C 1-6鹵烷基。在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(IV'')之結構，其中R 7為氰基。在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(IV'')之結構，其中R 7為視情況經C 1-6烷基取代之3-8員雜環基。
在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(IV'')之結構，其中R 8為氫。在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(IV'')之結構，其中R 8為C 1-6烷基。
在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(IV'')之結構，其中R 3a為-NR eR f。在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(IV'')之結構，其中R 3a為視情況經一或多個(例如一個、兩個、三個或四個)各自獨立地選自由鹵基、羥基、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基組成之群的取代基取代之3-8員雜環基。
在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(IV'')之結構，其中各R A及R B在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、C 1-6烷基、S(O) 2C 1-2烷基、-C(O)-未經取代之C 1-6烷基、視情況經一個側氧基取代之3-6員不飽和雜環基、經C 1-6烷基或C 1-6烷氧基取代之5-6員雜芳基、及吡唑基，其中該C 1-6烷基視情況經一或多個(例如一個、兩個、三個或四個)羥基及/或一個NH 2取代。
在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(IV'')之結構，其中各R A及R B在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、C 1-6烷基、S(O) 2C 1-2烷基、-C(O)-未經取代之C 1-6烷基、經C 1-6烷基或C 1-6烷氧基取代之5-6員雜芳基、及吡唑基，其中該C 1-6烷基視情況經一或多個(例如一個、兩個、三個或四個)羥基及/或一個NH 2取代。
在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(IV'')之結構，其中R A為H且R B為H。在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(IV'')之結構，其中R A為H且R B為視情況經一或多個(例如一個、兩個、三個或四個)羥基及/或一個NH 2取代之C 1-6烷基。在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(IV'')之結構，其中R A為H且R B為S(O) 2C 1-2烷基。在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(IV'')之結構，其中R A為H且R B為經C 1-6烷基或C 1-6烷氧基取代之5-6員雜芳基。在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(IV'')之結構，其中各R A為H且R B為吡唑基。在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(IV'')之結構，其中各R A為C 1-6烷基且R B為-C(O)-未經取代之C 1-6烷基，其中該C 1-6烷基視情況經一或多個(例如一個、兩個、三個或四個)羥基及/或一個NH 2取代。
在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(IV'')之結構，其中R 3及R 4連同其所附接之原子一起組合形成：與該苯基稠合之芳族或非芳族5員單環，其中該5員環具有至少一個在R 3位置上連接至該苯基之氮或兩個氧，其中該6員環視情況經一或多個(例如一個、兩個、三個或四個)各自獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：側氧基、視情況經羥基或-NR cR d取代之C 1-6烷基、-(C 0-6伸烷基)-視情況經C 1-6烷基取代之3-7員雜環基。
在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(IV'')之結構，其中R 3及R 4連同其所附接之原子一起組合形成：與該苯基稠合之芳族或非芳族5員單環，其中該5員環具有至少一個在R 3位置上連接至該苯基之氮，其中該6員環視情況經一或多個(例如一個、兩個、三個或四個)各自獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：側氧基、視情況經羥基或-NR cR d取代之C 1-6烷基、-(C 0-6伸烷基)-視情況經C 1-6烷基取代之3-7員雜環基。
在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(IV'')之結構，其中R 3及R 4連同其所附接之原子一起組合形成與該苯基稠合之芳族或非芳族6員單環，其中該6員環具有一個且僅一個氮，該氮在R 3位置上連接至該苯基，且該環中之其餘原子為碳，其中該6員環視情況經一或多個(例如一個、兩個、三個或四個)各自獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：側氧基、視情況經羥基或-NR cR d取代之C 1-6烷基、-(C 0-6伸烷基)-視情況經C 1-6烷基取代之3-7員雜環基。
在另一態樣中，本文提供式(VI'')化合物： (VI'')，或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中： 為 或視情況經取代之苯基； X為NR 9或一鍵； Y為NR 9、CH 2或一鍵； R 9係選自H及C 1-6烷基； 為與苯基稠合之含氮4-6員伸雜環基或4-6員雜環； X 1、X 2、X 3、X 4、X 5及X 6中之各者為CH或N，其中該CH可經R 1取代； 其中 當 為 時， 不為6員單環伸雜環基； 各R 1獨立地選自由以下組成之群：C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、鹵基、-CN、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、-NR eR f、3-8員雜環基及5-6員雜芳基； n為0、1或2； R 2、R 3、R 4、R 5及R 6中之各者獨立地選自由以下組成之群：氫、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、鹵基、-CN、-NR eR f、C 1-6烷氧基及C 1-6烷基； R 7係選自由以下組成之群：視情況經C 1-6烷氧基取代之C 1-6烷基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、氰基及視情況經C 1-6烷基取代之3-8員雜環基； R 8為氫；或 R 7及R 8可連同其所附接之碳一起形成3-4員環烷基環或雜環基環；且 各R e及R f在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、C 1-6烷基及-C(O)OC 1-6烷基。
在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(VI'')之結構，其中 為 。
在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(VI'')之結構，其中 為視情況經C 1-6烷基取代之苯基。
在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(VI'')之結構，其中X為NR 9。在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(VI'')之結構，其中X為一鍵。
在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(VI'')之結構，其中Y為NR 9。在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(VI'')之結構，其中Y為CH 2。在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(VI'')之結構，其中Y為一鍵。
在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(VI'')之結構，其中R 9為H。在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(VI'')之結構，其中R 9為C 1-6烷基。
在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(VI'')之結構，其中 為含氮4-6員伸雜環基，例如4-員伸雜環基、5員伸雜環基、6員伸雜環基。
在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(VI'')之結構，其中 為含氮4-6員伸雜環基，例如4-5員伸雜環基、4-員伸雜環基、5員伸雜環基、6員伸雜環基，例如6員單環伸雜環基、6員雙環伸雜環基。
在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(VI'')之結構，其中R 1為C 1-6烷氧基。在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(VI'')之結構，其中R 1為5-6員雜芳基。
在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(VI'')之結構，其中n為0。在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(VI'')之結構，其中n為1。
在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(VI'')之結構，其中R 2、R 3、R 4、R 5及R 6中之各者獨立地選自由以下組成之群：氫及鹵基。
在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(VI'')之結構，其中R 7為視情況經C 1-6烷氧基取代之C 1-6烷基且R 8為氫。在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(VI'')之結構，其中R 7為甲基且R 8為氫。
在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(VI'')之結構，其中R 7及R 8連同其所附接之碳一起形成3-4員環烷基環。在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(VI'')之結構，其中R 7及R 8連同其所附接之碳一起形成3-4員雜環基環。
在另一態樣中，本文提供式(VII'')化合物： (VII'')， 或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中： 環A係選自： 及 ， Z為CH 2或NH，其中該CH 2或NH之任何氫原子可經R 1取代； 各R 1獨立地選自由以下組成之群：C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、鹵基、-CN、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、-S(O) tC 1-6烷基；-NR eR f、3-8員雜環基及5-6員雜芳基； t為0、1或2； n為0、1或2； R 2、R 3、R 4、R 5及R 6中之各者獨立地選自由以下組成之群：氫、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、鹵基、-CN、-NR eR f、C 1-6烷氧基及C 1-6烷基；或R 3及R 4可連同其所附接之原子一起形成與R 3及R 4所附接之該苯基稠合的芳族5-6員單環； 其中該5-6員環視情況經一或多個(例如一個、兩個、三個或四個)視情況經羥基或-NR cR d取代之C 1-6烷基取代； R 7為氫或C 1-6烷基； R 8為氫、C 1-6烷基或C 1-6鹵烷基； R 9為氫或C 1-6烷基； R 10為(5-6員伸雜芳基)-(C 0-6伸烷基)-R 11； R 11為3-7員雜環基或-NR gR h；且 R 12及R 13為氫；或 R 7及R 9可連同其所附接之原子一起形成與R 9所附接之該苯基稠合的5-6員雜環； R 9及R 10可連同其所附接之原子一起形成與R 9及R 10所附接之該苯基稠合的6員雜環或環己烷環； R 12及R 13可連同其所附接之原子一起形成與R 12及R 13所附接之該苯基稠合的苯環； 各R c及R d獨立地為H或C 1-6烷基；且 各R e及R f獨立地選自由以下組成之群：H、C 1-6烷基、C 3-6環烷基、3-7員雜環基及5-6員雜芳基，其中該C 3-6環烷基、該3-7員雜環基及該5-6員雜芳基視情況經一或多個(例如一個、兩個、三個或四個)各自獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：C 1-6烷基、鹵素、-OH、-C(O)OC 1-6烷基及C 1-6烷氧基； 各R g及R h獨立地選自由以下組成之群：H、C 1-6烷基、C 3-6環烷基、3-7員雜環基及5-6員雜芳基，其中該C 3-6環烷基、該3-7員雜環基及該5-6員雜芳基視情況經一或多個(例如一個、兩個、三個或四個)各自獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：C 1-6烷基、鹵素、-OH、-C(O)OC 1-6烷基及C 1-6烷氧基，其中當R g為氫時，R h不為氫； 其中當R 10為(5-6員伸雜芳基)-(C 0-6伸烷基)-(3-7員雜環基)且R 3為-NR cR d時，R 8為氫；且 其中當R g或R h為C 3-6環烷基或3-7員雜環基且R 3為-NR eR f時，R e或R f不為3-7員雜環基。
在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(VII'')之結構，其中環A為 。
在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(VII'')之結構，其中環A為 。
在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(VII'')之結構，其中Z為CH 2，其中該CH 2可經R 1取代。在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(VII'')之結構，其中Z為NH，其中該NH可經R 1取代。
在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(VII'')之結構，其中t為0。
在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(VII'')之結構，其中n為0。
在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(VII'')之結構，其中R 2、R 3、R 4、R 5及R 6中之各者獨立地選自氫及-NR eR f。
在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(VII'')之結構，其中R 3及R 4連同其所附接之原子一起形成與R 3及R 4所附接之該苯基稠合的芳族5-6員單環，其中該5-6員環視情況經一或多個(例如一個、兩個、三個或四個)視情況經羥基或-NR cR d取代之C 1-6烷基取代。
在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(VII'')之結構，其中R 7為氫。在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(VII'')之結構，其中R 7為C 1-6烷基。
在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(VII'')之結構，其中R 8為氫。在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(VII'')之結構，其中R 8為C 1-6烷基。
在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(VII'')之結構，其中R 9為氫。在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(VII'')之結構，其中R 9為C 1-6烷基。
在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(VII'')之結構，其中R 11為3-7員雜環基。在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(VII'')之結構，其中R 11為-NR gR h。
在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(VII'')之結構，其中R 7及R 9可連同其所附接之原子一起形成與R 9所附接之該苯基稠合的5-6員雜環。
在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(VII'')之結構，其中R 9及R 10可連同其所附接之原子一起形成與R 9及R 10所附接之該苯基稠合的6員雜環或環己烷環。
在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(VII'')之結構，其中R 12及R 13可連同其所附接之原子一起形成與R 12及R 13所附接之該苯基稠合的苯環。
在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(VII'')之結構，其中各R e及R f獨立地選自H及視情況經一或多個(例如一個、兩個、三個或四個)各自獨立地選自由C 1-6烷基、鹵素、-OH、-C(O)OC 1-6烷基及C 1-6烷氧基組成之群的取代基取代之C 3-6環烷基。
在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(VII'')之結構，其中各R e及R f獨立地選自H及視情況經一或多個(例如一個、兩個、三個或四個)各自獨立地選自由C 1-6烷基、鹵素、-OH、-C(O)OC 1-6烷基及C 1-6烷氧基組成之群的取代基取代之3-7員雜環基。
在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(VII'')之結構，其中各R e及R f獨立地選自H及視情況經一或多個(例如一個、兩個、三個或四個)各自獨立地選自由C 1-6烷基、鹵素、-OH、-C(O)OC 1-6烷基及C 1-6烷氧基組成之群的取代基取代之5-6員雜芳基。
在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(VII'')之結構，其中各R e及R f獨立地選自H及C 1-6烷基。
在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(VII'')之結構，其中各R g及R h獨立地選自H及C 1-6烷基。
在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(VII'')之結構，其中各R g及R h獨立地選自H及視情況經一或多個(例如一個、兩個、三個或四個)各自獨立地選自由C 1-6烷基、鹵素、-OH、-C(O)OC 1-6烷基及C 1-6烷氧基組成之群的取代基取代之C 3-6環烷基。
在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(VII'')之結構，其中各R g及R h獨立地選自H及視情況經一或多個(例如一個、兩個、三個或四個)各自獨立地選自由C 1-6烷基、鹵素、-OH、-C(O)OC 1-6烷基及C 1-6烷氧基組成之群的取代基取代之3-7員雜環基。
在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(VII'')之結構，其中各R g及R h獨立地選自由以下組成之群：H及視情況經一或多個(例如一個、兩個、三個或四個)各自獨立地選自由C 1-6烷基、鹵素、-OH、-C(O)OC 1-6烷基及C 1-6烷氧基組成之群的取代基取代之5-6員雜芳基。
在另一態樣中，本文提供式(VIII'')化合物 (VIII'')， 或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽；其中 B係選自： 或 ， 各R 1獨立地選自由以下組成之群：C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、鹵基、-CN及C 1-6烷基； n為0、1或2； R 2、R 3、R 4、R 5及R 6中之各者獨立地選自由以下組成之群：氫、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、鹵基、-CN、-NR eR f、NO 2、C 1-6烷氧基及C 1-6烷基；或 R 4及R 5可連同其所附接之原子一起形成與R 4及R 5所附接之該苯基稠合的5員雜芳基； R 9為氫或C 1-6烷基； 各R 10獨立地選自由以下組成之群：C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、鹵基、-CN、-NR eR f、NO 2、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基及C(O)NH(C 1-6伸烷基)Ph，其中該Ph視情況經鹵素取代； m為0、1或2； R 6及R 9可連同其所附接之原子一起形成與R 6所附接之該苯基稠合的哌啶環； R 7及R 8中之各者獨立地為氫、C 1-6烷基或C 1-6鹵烷基，或R 7及R 8可連同其所附接之原子一起形成3-4員環烷基環或雜環基環； 其中當R 9為甲基時，R 7及R 8不為甲基； 其中當R 9為氫時，R 2及R 6中之至少一者不為氫； R e及R f中之各者獨立地選自由以下組成之群：氫、C 1-6烷基及-C(O)CH 2Ph。
在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(VIII'')化之結構，其中B為 。
在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(VIII'')化之結構，其中B為 。
在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(VIII'')化之結構，其中n為0。
在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(VIII'')化之結構，其中R 2、R 3、R 4、R 5及R 6中之各者獨立地選自由以下組成之群：氫、-NR eR f、NO 2及C 1-6烷基。
在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(VIII'')化之結構，其中R 4及R 5可連同其所附接之原子一起形成與R 4及R 5所附接之該苯基稠合的5員雜芳基。
在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(VIII'')化之結構，其中R 9為氫。在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(VIII'')化之結構，其中R 9為C 1-6烷基。
在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(VIII'')化之結構，其中R 10為C(O)NH(C 1-6伸烷基)Ph，其中該Ph視情況經鹵素取代。
在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(VIII'')化之結構，其中m為0。在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(VIII'')化之結構，其中m為1。
在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(VIII'')化之結構，其中R 6及R 9連同其所附接之原子一起形成與R 6所附接之該苯基稠合的哌啶環。
在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(VIII'')化之結構，其中各R 7為氫。在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(VIII'')化之結構，其中各R 7為C 1-6烷基。
在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(VIII'')化之結構，其中R 7及R 8連同其所附接之原子一起形成3-4員環烷基環或雜環基環。
在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(VIII'')化之結構，其中各R 8為氫。在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(VIII'')化之結構，其中各R 8為C 1-6烷基。
在另一態樣中，本文提供式(IX'')化合物： (IX'')， 或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽；其中 各R 1獨立地選自由以下組成之群：C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、鹵基、-CN及C 1-6烷基； n為0、1或2； R 2為C 1-6烷基； R 3係選自由以下組成之群：C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、鹵基、-CN、-NR eR f、NO 2、C 1-6烷氧基及C 1-6烷基； R 6為氫或C 1-6烷基；且 R e及R f中之各者獨立地選自氫及C 1-6烷基。
在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(IX'')之結構，其中n為0。
在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(IX'')之結構，其中R 2為甲基。
在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(IX'')之結構，其中R 3為-NR eR f。
在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(IX'')之結構，其中R 6為氫。在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(IX'')之結構，其中R 6為C 1-6烷基。
在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(IX'')之結構，其中R e及R f為氫。
在另一態樣中，本文提供式(X'')化合物 (X'')， 或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽；其中 各R 1獨立地選自由以下組成之群：C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、鹵基、-CN及C 1-6烷基； n為0、1或2； R 2為C 1-6烷基；且 R 3係選自由以下組成之群：C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、鹵基、-CN、-NR eR f、NO 2、視情況經3-8員雜環基取代之C 1-6烷氧基或-NR eR f；且 R 4為氫或C 1-6烷基； R 5為氫、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基； R 6為氫或C 1-6烷基；或 R 5及R 6可連同其所附接之碳一起形成3-4員環烷基環或雜環基環；且 R e及R f中之各者獨立地選自氫及C 1-6烷基。
在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(X'')之結構，其中n為0。
在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(X'')之結構，其中R 2為甲基。
在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(X'')之結構，其中R 3為-NR eR f。在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(X'')之結構，其中R 3為視情況經-NR eR f取代之C 1-6烷氧基。在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(X'')之結構，其中R 3為視情況經3-8員雜環基取代之C 1-6烷氧基。
在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(X'')之結構，其中R 4為氫。在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(X'')之結構，其中R 4為C 1-6烷基。
在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(X'')之結構，其中R 5為氫。在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(X'')之結構，其中R 5為C 1-6烷基。
在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(X'')之結構，其中R 6為氫。在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(X'')之結構，其中R 6為C 1-6烷基。
在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(X'')之結構，其中R 5及R 6連同其所附接之碳一起形成3-4員環烷基環。
在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式(X'')之結構，其中R 5及R 6可連同其所附接之碳一起形成3-4員雜環。
在某些態樣中，本發明提供一種式I化合物： (I)， 或其醫藥學上可接受之鹽、同位素衍生物或前藥，或其醫藥組合物； 在其他態樣中，本發明提供式VIII、式IX、式X、式XI或式XIII之化合物： (VIII)、 (IX)、 (X)、 (XI) 或 (XIII)， 或其醫藥學上可接受之鹽、同位素衍生物、前藥或醫藥組合物； 在其他態樣中，本發明提供式XIV、式XV、式XVI、式XVII、式XIX、式XX、式XXI、式XXII、式XXIII、式XXIV、式XXV、式XXVII、式XXVIII或式XXIX之化合物： (XIV)、 (XV)、 (XVI)、 (XVII)、 (XVIX)、 (XX)、 (XXI)、 (XXII)、 (XXIII)、 (XXIV)、 (XXV)、 (XXVII)、 (XXVIII) 或 (XXIX)， 或其醫藥學上可接受之鹽、同位素衍生物、前藥或醫藥組合物； 其中： Q 1為O或NR 2； Q 2為O、NR 2或CR 3R 4； Q 3為S、O或NR 2； Q 4為鍵、O、NR 2或CR 3R 4； z為0、1、2或3； x為0、1、2、3或4； 各 為視情況經1個、2個、3個或4個獨立地選自之取代基R 10取代且視情況經1個R 11取代基取代的芳基、雜芳基、雜環、環烯或雙環； 為視情況經1個、2個、3個或4個獨立地選自R 10之取代基取代且經1個R 11取代基取代的芳基、雜芳基、雜環或雙環； 為視情況經1個、2個、3個或4個獨立地選自R 20之取代基取代的芳基、雜芳基、雜環或雙環； 為視情況經1個、2個、3個或4個獨立地選自R 20之取代基取代且視情況經1個R 11取代基取代的環烷基、芳基、雜芳基、雜環或雙環； 為視情況經1個、2個、3個或4個獨立地選自R 20之取代基取代的三環； X 1、X 2、X 3、X 4、X 5、X 6及X 7獨立地選自由以下組成之群：CR 10、CH及N，其中X 1、X 2、X 3、X 4、X 5、X 6及X 7中至多四者為N； X 8、X 9、X 10、X 11及X 12獨立地選自由以下組成之群：CH、CR 10、CR 11及N，其中X 1、X 2、X 3、X 4、X 5、X 6及X 7中至多四者為N； 各R 1獨立地為氫、烷基、鹵烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基或環烷基； 各R 2獨立地為氫、烷基、鹵烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、環烷基、烷基-雜環、烷基-雜芳基、烷基-芳基或-C(O)R 7； R 3及R 4獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、烷基、鹵烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基及環烷基； R 3b為烷基、鹵烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基及環烷基； 或R 3及R 4或R 3b及R 4與其所附接之碳組合形成螺環丙基，其中該螺環丙基視情況經1個、2個、3個或4個獨立地選自R 6之取代基取代； R 5為烯基或炔基； R 5b為鹵烷基； 各R 6獨立地選自由以下組成之群：鹵素、烷基、鹵烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基及環烷基； 各R 7及R 8獨立地選自由以下組成之群：氫、烷基、鹵烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、環烷基、-NR 1R 12、-OR 12及SR 12； 各R 10獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、烷基、鹵烷基、氰基、硝基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、環烷基、-烷基-NR 1R 2、-烷基-OR 2、-C(O)R 7、-NR 2C(O)R 7、-OC(O)R 7、-NR 1R 2、-OR 2、SR 2、-S(O)R 7、S(O) 2R 7及-P(O)R 7R 8，除氫、氰基及硝基以外之各者視情況經1個、2個、3個或4個獨立地選自R 21之取代基取代； R 10b係選自由以下組成之群：鹵素、烷基、鹵烷基、氰基、硝基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、環烷基、-烷基-NR 1R 2、-烷基-OR 2、-C(O)R 7、-NR 2C(O)R 7、-OC(O)R 7、-NR 1R 2、-OR 2、SR 2、-S(O)R 7、S(O) 2R 7及-P(O)R 7R 8，除氫、氰基及硝基以外之各者視情況經1個、2個、3個或4個獨立地選自R 21之取代基取代； R 11為 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或CH 2CN； 各R 12獨立地選自氫、烷基、鹵烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基及環烷基； R 13、R 14、R 15及R 16獨立地選自氫、烷基、鹵烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、環烷基、CH 2OR 2及CH 2NR 1R 2； 或R 13及R 14與其所附接之碳組合形成螺環丙基； 或R 15及R 16與其所附接之碳組合形成螺環丙基； R 16b為烷基、鹵烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基或環烷基； R 17為氫、烷基、鹵烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、-烷基環烷基、-CH 2CH 2-OR 2、-CH 2CH 2-NR 1R 2、-烷基-芳基、-烷基-雜芳基或環烷基； R 18為氫、烷基、鹵烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、環烷基或-C(O)R 7； 或R 17及R 18連同其所附接之氮一起形成雜環； R 19為氫、烷基、鹵烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、環烷基或-C(O)R 7； 各R 20獨立地選自氫、鹵素、烷基、鹵烷基、氰基、硝基、側氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、環烷基、-烷基-NR 1R 2、-烷基-OR 2、-C(O)R 7、-NR 2C(O)R 7、-OC(O)R 7、-NR 1R 2、-OR 2、SR 2、-S(O)R 7、S(O) 2R 7及-P(O)R 7R 8，除氫、氰基及硝基以外之各者視情況經1個、2個、3個或4個獨立地選自R 22之取代基取代； 各R 21獨立地選自氫、鹵素、烷基、鹵烷基、氰基、硝基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、環烷基、-C(O)R 7、-NR 2C(O)R 7、-OC(O)R 7、-NR 1R 2、-OR 2、SR 2、-S(O)R 7、S(O) 2R 7及-P(O)R 7R 8；且 各R 22獨立地選自氫、鹵素、烷基、鹵烷基、氰基、硝基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、環烷基、-C(O)R 7、-NR 2C(O)R 7、-OC(O)R 7、-NR 1R 2、-OR 2、SR 2、-S(O)R 7、S(O) 2R 7及-P(O)R 7R 8。
本發明提供一種式(Z)化合物： (Z) 或其醫藥學上可接受之鹽、前藥或醫藥組合物。
在式(Z)化合物中，A100可選自由式(A1)、(A2)、(A3)、(A4)、(A5)、(A6)、(A7)、(A8)、(A9)、(A10)、(A11)、(A12)、(A13)、(A14)、(A15)、(A16)、(A17)、(A18)、(A19)及(A20)組成之群： (A1)、 (A2)、 (A3)、 (A4)、 (A5)、 (A6)、 (A7)、 (A8)、 (A9)、 (A10)、 (A11)、 (A12)、 (A13)、 (A14)、 (A15)、 (A16)、 (A17)、 (A18)、 (A19)及 (A20)。
在式(Z)化合物中，L 1可為-CH 2-，或可不存在。
在式(Z)化合物中，L 2可為-CONH-、-NHCO-、-NHSO 2-、-SO 2NH-、-NH-、-CO-、-NR 114-或可不存在。
在式(Z)化合物中，L 3可為： 、 、 、 或可不存在。
在式(Z)化合物中，L 4可為-CR 120R 121-或可不存在。
在式(Z)化合物中，B100可為： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
在式(Z)化合物中，R 101可為H、鹵基、-OH、-CONH 2、-OR 124、NR 124R 125、-NO 2、-NS(O) 2CH 3、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 6環烷氧基、C 3-C 6環雜烷氧基、C 1-C 6雜烷氧基、-C(O)CH 3、 或 。 R 102可為H、-OH、鹵基或炔，包括經取代之炔，例如 。 R 103可為H或鹵基或烷基。 R 104可為H、鹵基或烷基。 R 106可為H、鹵基或C 1-C 6烷基，或C 1-C 6環雜烷基。 R 107可為H、Me、-COH、-CH 2OH、鹵基、C 1-C 3烷基、C 1-C 3雜烷基或C 1-C 4環雜烷基，例如： 、 或 。 R 108可為H、鹵基、CO 2H、CONH 2、芳基、C 3-C 6雜芳基(例如吡啶)、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 3-C 6環烷基、C 1-C 6雜烷基、C 3-C 6環雜烷基(例如嗎啉)，或例如 、 、 、 、 、 、 、 、 ，或可為 、 ；或 。 R 109可為H、鹵基或Me。 R 110可為H或Me。 R 112可為NO 2或NH 2。 R 114可為Me。 R 118可為 ； R 120可為H、Me、鹵基、氰基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 3-C 6環烷基、C 1-C 6雜烷基、C 3-C 6環雜烷基、芳基或雜芳基。 R 121可為H。
在本發明之替代態樣中，R 120及R 121可連同其所附接之碳原子一起形成C 3-C 6環烷基或C 3-C 6環雜烷基。 R 122可為H、Me、鹵基、芳基、C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 3-C 6環雜烷基，例如苯基、苯甲基或噻吩或， 、 或 ，或可為 或 。 R 122可為OR 123。 R 123可為芳基、C 3-C 6環烷基或C 3-C 6環雜烷基(例如，苯基或苯甲基)。 R 124可為H、-S(O) 2CH 3、C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 1-C 6雜烷基、C 3-C 6環雜烷基或雜芳基，或 、 、 、 、 、 、 、 ；或可為 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 R 125可為H、C(O)CH 3，或可不存在。
在式(Z)化合物中，各烷氧基、烷基、芳基、環烷氧基、環烷基、環雜烷氧基、環雜烷基、鹵烷基、雜烷氧基、雜烷基及雜芳基可視情況經取代。
本發明之態樣包括式(Z)化合物之鹽形式。鹽形式可包含任何醫藥學上可接受之鹽，例如鹽酸(HCl)、三氟乙酸(TFA)或甲酸(FA)。
在較佳實施例中，R 106可為-CH 3。 L 2可為—NHCO-。 L 4可為-CR 120R 121-。 R 120可為CH 3且R 121可為H。
在替代態樣中，L 4可為-CR 120R 121-，且R 120及R 121連同其所附接之碳原子一起形成式(Y1)、(Y2)或(Y3)之(雜)環烷基： (Y1)、 (Y2)、 (Y3) B100可為 。
在其他替代態樣中，L 4可為-CR 120R 121 -，其中R 120可為CH 2F、CHF、CF 3，或可選自由以下組成之群：可具有式(X6) (X6)； 且R 121可為H。
在某些實施例中，本發明之化合物具有下式： (I-1)， 或其醫藥學上可接受之鹽。
在某些實施例中，本發明之化合物具有下式： (I-2)， 或其醫藥學上可接受之鹽；
在某些實施例中，本發明之化合物具有下式： (I-3)， 或其醫藥學上可接受之鹽； 在某些實施例中，本發明之化合物具有下式： (XIV-1)、 (XV-1)、 (XVI-1)、 (XVII-1)、 (XVIX-1)、 (XX-1)、 (XXI-1)、 (XXII-1)、 (XXIII-1)、 (XXIV-1)、 (XXV-1)、 (XXVII-1)、 (XXVIII-1)及 (XXIX-1)； 或其醫藥學上可接受之鹽。
在某些實施例中，本發明之化合物具有下式： 或 ； 或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明之態樣提供一種組合物，其包含根據本發明之化合物。
本發明之態樣提供本發明之化合物之醫藥學上可接受之鹽或前藥。
本發明之態樣提供一種治療罹患病毒感染之個體的方法，該方法包括向該個體投與根據本發明之化合物。
本發明之態樣提供一種預防個體中之病毒感染的方法，該方法包括向該個體投與根據本發明之化合物。
本發明之態樣提供一種預防個體中之病毒複製的方法，該方法包括向該個體投與根據本發明之化合物。
本發明之態樣提供一種抑制個體中之PLpro的方法，該方法包括向該個體投與根據本發明之化合物 本發明之實施例
在某些實施例中，本發明之化合物具有下式： 或 或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 1、X 2、X 3、X 4、X 5、X 6、X 7、X 8、X 9、X 10、X 11、X 12、R 1、R 6、R 10、R 11、Q 3、環B及x如本文中所定義。 及 之實施例
在某些實施例中， 及 係選自： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 及 。
在某些實施例中， 及 係選自： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 及 。
在某些實施例中， 及 係選自： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 及 。
在某些實施例中， 及 係選自： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 及 。
在某些實施例中， 及 係選自： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 及 。
在某些實施例中， 及 係選自： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 及 。
在某些實施例中， 及 係選自： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 及 。
在某些實施例中， 及 係選自： 、 、 、 、 、 、 、 及 。
在某些實施例中， 及 係選自： 、 、 、 、 、 、 及 。
在某些實施例中， 及 係選自： 及 。
在某些實施例中， 及 為： 。
在某些實施例中， 係選自： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 及 。
在某些實施例中， 係選自： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 及 。
在某些實施例中， 係選自： 、 、 、 、 、 、 、 及 。 之實施例
在某些實施例中， 係選自： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 及 。 R 1 之非限制性實施例
在某些實施例中，R 1為氫。
在某些實施例中，R 1為烷基。
在某些實施例中，R 1為鹵烷基。
在某些實施例中，R 1為烯基。
在某些實施例中，R 1為炔基。
在某些實施例中，R 1為芳基。
在某些實施例中，R 1為雜芳基。
在某些實施例中，R 1為氫。
在某些實施例中，R 1為環烷基。 R 2 之非限制性實施例
在某些實施例中，R 2為氫。
在某些實施例中，R 2為烷基。
在某些實施例中，R 2為鹵烷基。
在某些實施例中，R 2為烯基。
在某些實施例中，R 2為炔基。
在某些實施例中，R 2為芳基。
在某些實施例中，R 2為雜芳基。
在某些實施例中，R 2為環烷基。
在某些實施例中，R 2為-C(O)R 7。 R 3 之非限制性實施例
在某些實施例中，R 3為氫
在某些實施例中，R 3為鹵素
在某些實施例中，R 3為烷基。
在某些實施例中，R 3為鹵烷基。
在某些實施例中，R 3為烯基。
在某些實施例中，R 3為炔基。
在某些實施例中，R 3為芳基。
在某些實施例中，R 3為雜芳基。
在某些實施例中，R 3為環烷基。 R 3b 之非限制性實施例
在某些實施例中，R 3b為烷基。
在某些實施例中，R 3b為鹵烷基。
在某些實施例中，R 3b為烯基。
在某些實施例中，R 3b為炔基。
在某些實施例中，R 3b為芳基。
在某些實施例中，R 3b為雜芳基。
在某些實施例中，R 3b為環烷基。 R 4 之非限制性實施例
在某些實施例中，R 4為氫。
在某些實施例中，R 4為鹵素。
在某些實施例中，R 4為烷基。
在某些實施例中，R 4為鹵烷基。
在某些實施例中，R 4為烯基。
在某些實施例中，R 4為炔基。
在某些實施例中，R 4為芳基。
在某些實施例中，R 4為雜芳基。
在某些實施例中，R 4為環烷基。 R 5 之非限制性實施例
在某些實施例中，R 5為烯基。
在某些實施例中，R 5為炔基。
在某些實施例中，R 5為 。
在某些實施例中，R 5為 。
在某些實施例中，R 5為 。
在某些實施例中，R 5為 。
在某些實施例中，R 5為 。
在某些實施例中，R 5為 。
在某些實施例中，R 5為 。
在某些實施例中，R 5為 。
在某些實施例中，R 5為 。 R 5b 之非限制性實施例
在某些實施例中，R 5b為鹵烷基。
在某些實施例中，R 5b為 、
在某些實施例中，R 5b為 。
在某些實施例中，R 5b為-CF 3。 R 6 之非限制性實施例
在某些實施例中，R 6為鹵素。
在某些實施例中，R 6為烷基。
在某些實施例中，R 6為鹵烷基。
在某些實施例中，R 6為烯基。
在某些實施例中，R 6為炔基。
在某些實施例中，R 6為芳基。
在某些實施例中，R 6為雜芳基。
在某些實施例中，R 6為環烷基。 R 7 之非限制性實施例
在某些實施例中，R 7為氫。
在某些實施例中，R 7為烷基。
在某些實施例中，R 7為鹵烷基。
在某些實施例中，R 7為烯基。
在某些實施例中，R 7為炔基。
在某些實施例中，R 7為芳基。
在某些實施例中，R 7為雜芳基。
在某些實施例中，R 7為環烷基。
在某些實施例中，R 7為-NR 1R 12。
在某些實施例中，R 7為-OR 12。
在某些實施例中，R 7為SR 12。 R 8 之非限制性實施例
在某些實施例中，R 8為氫。
在某些實施例中，R 8為烷基。
在某些實施例中，R 8為鹵烷基。
在某些實施例中，R 8為烯基。
在某些實施例中，R 8為炔基。
在某些實施例中，R 8為芳基。
在某些實施例中，R 8為雜芳基。
在某些實施例中，R 8為環烷基。
在某些實施例中，R 8為-NR 1R 12。
在某些實施例中，R 8為-OR 12。
在某些實施例中，R 8為SR 12。 R 10 之非限制性實施例
在某些實施例中，R 10為氫。
在某些實施例中，R 10為鹵素。
在某些實施例中，R 10為烷基。
在某些實施例中，R 10為鹵烷基。
在某些實施例中，R 10為氰基。
在某些實施例中，R 10為硝基。
在某些實施例中，R 10為烯基。
在某些實施例中，R 10為炔基。
在某些實施例中，R 10為芳基。
在某些實施例中，R 10為雜芳基。
在某些實施例中，R 10為環烷基。
在某些實施例中，R 10為-C(O)R 7。
在某些實施例中，R 10為-NR 2C(O)R 7。
在某些實施例中，R 10為-OC(O)R 7。
在某些實施例中，R 10為-NR 1R 2。
在某些實施例中，R 10為-OR 2。
在某些實施例中，R 10為SR 2。
在某些實施例中，R 10為-S(O)R 7。
在某些實施例中，R 10為S(O) 2R 7。
在某些實施例中，R 10為-P(O)R 7R 8。 R 10b 之非限制性實施例：
在某些實施例中，R 10b為氫。
在某些實施例中，R 10b為鹵素。
在某些實施例中，R 10b為烷基。
在某些實施例中，R 10b為鹵烷基。
在某些實施例中，R 10b為氰基。
在某些實施例中，R 10b為硝基。
在某些實施例中，R 10b為烯基。
在某些實施例中，R 10b為炔基。
在某些實施例中，R 10b為芳基。
在某些實施例中，R 10b為雜芳基。
在某些實施例中，R 10b為環烷基。
在某些實施例中，R 10b為-C(O)R 7。
在某些實施例中，R 10b為-NR 2C(O)R 7。
在某些實施例中，R 10b為-OC(O)R 7。
在某些實施例中，R 10b為-NR 1R 2。
在某些實施例中，R 10b為-OR 2。
在某些實施例中，R 10b為SR 2。
在某些實施例中，R 10b為-S(O)R 7。
在某些實施例中，R 10b為S(O) 2R 7。
在某些實施例中，R 10b為-P(O)R 7R 8。 R 11 之非限制性實施例：
在某些實施例中，R 11為 。
在某些實施例中，R 11為 。
在某些實施例中，R 11為 。
在某些實施例中，R 11為 。
在某些實施例中，R 11為 。
在某些實施例中，R 11為 。
在某些實施例中，R 11為 。
在某些實施例中，R 11為 。
在某些實施例中，R 11為 。
在某些實施例中，R 11為 。 R 12 之非限制性實施例
在某些實施例中，R 12為氫。
在某些實施例中，R 12為烷基。
在某些實施例中，R 12為鹵烷基。
在某些實施例中，R 12為烯基。
在某些實施例中，R 12為炔基。
在某些實施例中，R 12為芳基。
在某些實施例中，R 12為雜芳基。
在某些實施例中，R 12為環烷基。 R 13 之非限制性實施例
在某些實施例中，R 13為氫。
在某些實施例中，R 13為烷基。
在某些實施例中，R 13為鹵烷基。
在某些實施例中，R 13為烯基。
在某些實施例中，R 13為炔基。
在某些實施例中，R 13為芳基。
在某些實施例中，R 13為雜芳基。
在某些實施例中，R 13為環烷基。 R 14 之非限制性實施例
在某些實施例中，R 14為氫。
在某些實施例中，R 14為烷基。
在某些實施例中，R 14為鹵烷基。
在某些實施例中，R 14為烯基。
在某些實施例中，R 14為炔基。
在某些實施例中，R 14為芳基。
在某些實施例中，R 14為雜芳基。
在某些實施例中，R 14為環烷基。 R 15 之非限制性實施例
在某些實施例中，R 15為氫。
在某些實施例中，R 15為烷基。
在某些實施例中，R 15為鹵烷基。
在某些實施例中，R 15為烯基。
在某些實施例中，R 15為炔基。
在某些實施例中，R 15為芳基。
在某些實施例中，R 15為雜芳基。
在某些實施例中，R 15為環烷基。 R 16 之非限制性實施例
在某些實施例中，R 16為氫。
在某些實施例中，R 16為烷基。
在某些實施例中，R 16為鹵烷基。
在某些實施例中，R 16為烯基。
在某些實施例中，R 16為炔基。
在某些實施例中，R 16為芳基。
在某些實施例中，R 16為雜芳基。
在某些實施例中，R 16為環烷基。 R 16b 之非限制性實施例
在某些實施例中，R 16b為烷基。
在某些實施例中，R 16b為鹵烷基。
在某些實施例中，R 16b為烯基。
在某些實施例中，R 16b為炔基。
在某些實施例中，R 16b為芳基。
在某些實施例中，R 16b為雜芳基。
在某些實施例中，R 16b為環烷基。 R 17 之非限制性實施例
在某些實施例中，R 17為氫。
在某些實施例中，R 17為烷基。
在某些實施例中，R 17為鹵烷基。
在某些實施例中，R 17為烯基。
在某些實施例中，R 17為炔基。
在某些實施例中，R 17為雜芳基。
在某些實施例中，R 17為-烷基環烷基。
在某些實施例中，R 17為-CH 2CH 2-OR 2。
在某些實施例中，R 17為-CH 2CH 2-NR 1R 2。
在某些實施例中，R 17為-烷基-芳基。
在某些實施例中，R 17為-烷基-雜芳基。
在某些實施例中，R 17為環烷基。 R 18 之非限制性實施例
在某些實施例中，R 18為氫。
在某些實施例中，R 18為烷基。
在某些實施例中，R 18為鹵烷基。
在某些實施例中，R 18為烯基。
在某些實施例中，R 18為芳基。
在某些實施例中，R 18為雜芳基。
在某些實施例中，R 18為環烷基。
在某些實施例中，R 18為-C(O)R 7。 R 19 之非限制性實施例
在某些實施例中，R 19為氫。
在某些實施例中，R 19為烷基。
在某些實施例中，R 19為鹵烷基。
在某些實施例中，R 19為烯基。
在某些實施例中，R 19為炔基。
在某些實施例中，R 19為芳基。
在某些實施例中，R 19為雜芳基。
在某些實施例中，R 19為環烷基。
在某些實施例中，R 19為環烷基。
在某些實施例中，R 19為-C(O)R 7。 R 20 之非限制性實施例
在某些實施例中，R 20為氫。
在某些實施例中，R 20為鹵素。
在某些實施例中，R 20為烷基。
在某些實施例中，R 20為鹵烷基。
在某些實施例中，R 20為氰基。
在某些實施例中，R 20為硝基。
在某些實施例中，R 20為烯基。
在某些實施例中，R 20為炔基。
在某些實施例中，R 20為芳基。
在某些實施例中，R 20為雜芳基。
在某些實施例中，R 20為環烷基。
在某些實施例中，R 20為-C(O)R 7。
在某些實施例中，R 20為-NR 2C(O)R 7。
在某些實施例中，R 20為-OC(O)R 7。
在某些實施例中，R 20為-NR 1R 2。
在某些實施例中，R 20為-OR 2。
在某些實施例中，R 20為SR 2。
在某些實施例中，R 20為S(O)R 7。
在某些實施例中，R 20為S(O) 2R 7。
在某些實施例中，R 20為-P(O)R 7R 8。
在某些實施例中，R 20為雜芳基 R 21 之非限制性實施例
在某些實施例中，R 21為雜芳基
在某些實施例中，R 21為氫。
在某些實施例中，R 21為鹵素。
在某些實施例中，R 21為烷基。
在某些實施例中，R 21為鹵烷基。
在某些實施例中，R 21為氰基。
在某些實施例中，R 21為硝基。
在某些實施例中，R 21為烯基。
在某些實施例中，R 21為炔基。
在某些實施例中，R 21為芳基。
在某些實施例中，R 21為雜芳基。
在某些實施例中，R 21為環烷基。
在某些實施例中，R 21為-C(O)R 7。
在某些實施例中，R 21為-NR 2C(O)R 7。
在某些實施例中，R 21為-OC(O)R 7。
在某些實施例中，R 21為-NR 1R 2。
在某些實施例中，R 21為-OR 2。
在某些實施例中，R 21為SR 2。
在某些實施例中，R 21為S(O)R 7。
在某些實施例中，R 21為S(O) 2R 7。
在某些實施例中，R 21為-P(O)R 7R 8。
在某些實施例中，R 21為雜芳基。 R 22 之非限制性實施例
在某些實施例中，R 22為氫。
在某些實施例中，R 22為鹵素。
在某些實施例中，R 22為烷基。
在某些實施例中，R 22為鹵烷基。
在某些實施例中，R 22為氰基。
在某些實施例中，R 22為硝基。
在某些實施例中，R 22為烯基。
在某些實施例中，R 22為炔基。
在某些實施例中，R 22為芳基。
在某些實施例中，R 22為雜芳基。
在某些實施例中，R 22為環烷基。
在某些實施例中，R 22為-C(O)R 7。
在某些實施例中，R 22為-NR 2C(O)R 7。
在某些實施例中，R 22為-OC(O)R 7。
在某些實施例中，R 22為-NR 1R 2。
在某些實施例中，R 22為-OR 2。
在某些實施例中，R 22為SR 2。
在某些實施例中，R 22為S(O)R 7。
在某些實施例中，R 22為S(O) 2R 7。
在某些實施例中，R 22為-P(O)R 7R 8。 本發明之代表性化合物
化合物編號 實例 編號 結構
172 1
168 2
155 3
101 4
136 5
132 6
158 7
159 8
160 9
152 10
141 11
164 12
162 13
100 14
121 15
107 16
115 17
119 18
165 19
153 20
189 21
148 22
156 23
192 24
206 25
125 26
102 27
128 28
131 29
124 30
142 31
150 32
167 33
145 34
163 35
195 36
200 37
185 38
183 39
191 40
281 41
241 42
147 43
219 44
177 45
313 46
378 47
257 48
312 49
398 50
399 51
373 52
215 53
211 54
316 55
233 56
386 57
214 58
351 59
247 60
362 61
361 62
315 63
360 64
359 65
358 66
300 67
254 68
284 69
209 70
324 71
343 72
400 73
367 74
322 75
352 76
256 77
274 78
310 79
309 80
387 81
349 82
314 83
396 84
331 85
330 86
323 87
332 88
348 89
341 90
394 91
393 92
285 93
171 94
265 95
263 96
283 97
268 98
289 99
339 100
化合物編號 實例 編號 結構
353 109
311 110
216 111
369 112
366 113
350 114
275 115
199 116
240 117
180 118
170 119
248 120
246 121
244 122
232 123
221 124
173 125
273 126
260 127
202 128
222 129
213 130
229 131
204 132
205 133
225 134
226 135
234 136
201 137
296 138
218 139
290 140
239 141
295 142
203 143
212 144
292 145
207 146
210 147
249 148
243 149
262 150
190 151
231 152
176 153
304 154
305 154
197 155
198 156
220 157
235 158
236 158
230 159
224 160
397 161
223 162
280 163
245 164
238 165
237 166
297 167
227 168
334 169
194 170
272 171
252 172
259 173
251 174
261 175
258 176
326 177
282 178
255 179
253 180
321 181
364 182
344 183
267 184
294 185
271 186
298 187
270 188
279 189
327 190
308 191
307 192
291 193
264 194
276 195
338 196
266 197
355 198
325 199
169 200
187 201
186 202
196 203
318 204
335 205
317 206
336 207
340 208
329 209
370 210
357 211
368 212
356 213
403 214
346 215
354 216
395 217
301 218
374 219
385 220
381 221
383 222
391 223
390 224
380 225
379 226
371 227
382 228
299 229
375 230
402 231
333 232
388 233
363 234
320 235
345 236
347 237
384 238
401 239
319 240
392 241
377 242
389 243
365 244
120 245
126 246
134 247
137 248
140 249
146 250
151 251
154 252
143 253
144 254
149 255
135 256
139 257
404 258
406 259
416 260
414 261
412 262
421 263
413 264
407 265
410 266
418 267
411 268
405 269
409 270
415 271
417 272
408 273
419 274
420 275
醫藥組合物
本文亦揭示醫藥組合物，其包含本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，以及一或多種(例如，一種、二種、三種或四種)醫藥學上可接受之賦形劑。在某些實施例中，本發明之化合物以有效量提供在醫藥組合物中。在某些實施例中，本發明之化合物以治療有效量提供。
在某些實施例中，醫藥組合物包含有效量之活性成分。在某些實施例中，醫藥組合物包含治療有效量之活性成分。
「醫藥學上可接受」意謂由或可由聯邦或州政府之監管機構或美國以外國家之相應機構批准，或者在美國藥典或其他公認之藥典中列出用於動物，且更具體言之，用於人類中。
「醫藥學上可接受之鹽」係指本發明化合物之醫藥學上可接受之鹽，其具有母體化合物所需之藥理活性。具體言之，此類鹽為無毒的，且可為無機酸或有機酸加成鹽及無機鹼或有機鹼加成鹽。此類鹽具體包括：(1)酸加成鹽，與諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及其類似酸之無機酸形成；或與諸如乙酸、丙酸、己酸、環戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、蘋果酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、3-(4-羥基苯甲醯基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、1,2-乙烷-二磺酸、2-羥基乙烷磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟腦磺酸、4-甲基雙環[2.2.2]-辛-2-烯-1-甲酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、三級丁基乙酸、月桂基硫酸、葡萄糖酸、麩胺酸、羥基萘甲酸、水楊酸、硬脂酸、黏康酸及其類似酸之有機酸形成；或(2)當母體化合物中存在之酸性質子經金屬離子，例如鹼金屬離子、鹼土金屬離子或鋁離子置換時形成之鹽；或與諸如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、 N-甲基葡糖胺及其類似鹼之有機鹼配位。鹽進一步包括(僅舉例而言)鈉、鉀、鈣、鎂、銨、四烷基銨及其類似物；及當化合物含有鹼性官能基時，無毒有機酸或無機酸之鹽，諸如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、乙酸鹽、順丁烯二酸鹽、草酸鹽及其類似物。術語「醫藥學上可接受之陽離子」係指酸性官能基之可接受之陽離子抗衡離子。此類陽離子之實例為鈉、鉀、鈣、鎂、銨、四烷基銨陽離子及其類似物。(參見例如Berge等人, J. Pharm. Sci. (1977) 66(1): 1-79，其全部內容以引用之方式併入本文中)。
考慮投與之「個體」包括但不限於人類(亦即，任何年齡組之男性或女性，例如兒科個體(例如嬰兒、兒童、青少年)或成人個體(例如，青年人、中年人或老年人))及/或非人類動物，例如哺乳動物，諸如靈長類動物(例如食蟹猴、恆河猴)、牛、豬、馬、綿羊、山羊、嚙齒動物、貓及/或犬。在某些實施例中，個體為人。在某些實施例中，個體為非人類動物。
術語「人類」、「患者」及「個體」在本文中可互換使用。
疾病、病症及疾患在本文中可互換使用。
如本文所用，且除非另有說明，否則術語「治療(treat)」、「治療(treating)」及「治療(treatment)」考慮在個體罹患指定疾病、病症或疾患時進行的降低疾病、病症或疾患之嚴重程度或者延緩或減緩疾病、病症或疾患之進展的行為(「治療性治療」)，且亦考慮在個體開始患上指定疾病、病症或疾患之前進行的行為(「預防性治療」)。
通常，化合物之「有效量」係指足以引發所需生物反應，例如治療CNS相關病症，足以誘導麻醉或鎮靜之量。所屬領域之普通技術人員將理解，本發明化合物之有效量可根據諸如所需生物學終點、化合物之藥物動力學、所治療之疾病、投藥模式以及個體之年齡、體重、健康及狀況之因素而變化。有效量涵蓋治療性治療及預防性治療。
如本文所用，且除非另有說明，否則化合物之「治療有效量」係足以在疾病、病症或疾患之治療中提供治療益處，或延遲或最大程度地減少一或多種(例如，一種、二種、三種或四種)與疾病、病症或疾患相關之症狀的量。化合物之治療有效量意謂單獨或與其他療法組合之治療劑在疾病、病症或疾患之治療中提供治療益處的量。術語「治療有效量」可涵蓋改善整體治療、減少或避免疾病或疾患之症狀或病因、或增強另一種治療劑之治療功效的量。
本文提供之醫藥組合物可藉由多種途徑投與，包括但不限於口服(腸內)投藥、非經腸(藉由注射)投藥、直腸投藥、經皮投藥、皮內投藥、鞘內投藥、皮下(SC)投藥、靜脈內(IV)投藥、肌肉內(IM)投藥及鼻內投藥。
醫藥學上可接受之賦形劑包括適合所需特定劑型之任何及所有稀釋劑或其他液體載劑、分散或懸浮助劑、表面活性劑、等滲劑、防腐劑、潤滑劑及其類似物。醫藥組合物之調配及/或製造中之一般考慮因素可見於例如Remington's Pharmaceutical Sciences, 第十六版, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980)及Remington: The Science及Practice of Pharmacy, 第21版(Lippincott Williams & Wilkins, 2005)。
本文提供之化合物及醫藥組合物可作為單獨活性劑投與，或者其可與其他活性劑組合投與。在一個態樣中，本發明提供本發明化合物與另一種藥理活性劑之組合。組合投與可藉由所屬領域技術人員顯而易見之任何技術進行，包括例如單獨、依序、同時及交替投與。 治療方法
本揭示案之另一態樣提供治療罹患病毒感染，例如冠狀病毒感染之患者的方法。具體言之，在某些實施例中，本揭示案提供一種治療以下醫學適應症之方法，其包括向有需要之個體投與治療有效量之本文所述之化合物，諸如本文所述之化合物。在一個態樣中，本文所述之化合物考慮作為PLpro抑制劑。在某些實施例中，本揭示案提供一種治療有需要之患者中之病毒感染的方法，其包括藉由投與本文所述之化合物來抑制PLpro。
SARS-CoV-2係一種正股RNA β型冠狀病毒。SARS-CoV-2之基因組含有16種非結構蛋白(Nsp1至Nsp16)，最初表現為病毒多聚蛋白(參見Thiel等人, Journal of General Virology 2003, 84 (9), 2305-2315；Barretto等人, J Virol 2005, 79 (24), 15189-98；及Harcourt等人, Journal of Virology 2004, 78 (24), 13600-13612，各篇之全部內容以引用之方式併入本文中)。在冠狀病毒之病毒複製過程中，此多聚蛋白由病毒編碼之蛋白酶進行加工，以促進進行病毒RNA複製之膜結合複製酶複合物的形成(參見Mielech等人, Journal of Virology 2015, 89 (9), 4907-4917，其全部內容以引用之方式併入本文中)。來自CoV之主要蛋白酶之一，3C樣蛋白酶，以其使Nsp4-Nspl6裂解之能力而聞名。除3C樣蛋白酶外，CoV亦可編碼多達兩種木瓜酶樣蛋白酶(PLpro)，其中一種使Nspl-3裂解。例如，諸如小鼠肝炎病毒(MHV)及其他人類冠狀病毒(包括NL63、OC43、HKU1及229E)之CoV編碼PLP1及PLP29。對於SARS-CoV-2，藉由編碼單一木瓜酶樣蛋白酶，其基因組反映中東呼吸症候群CoV (MERS-CoV)及SARS-CoV之基因組。不受作用機制之限制，PLpro之雙重病毒多肽裂解及免疫抑制作用係小分子抗病毒藥物開發之潛在目標。PLpro在以下中進行討論：Mclain及Vabret, Signal Transduction and Targeted Therapy 2020, 5:223；及Rut等人, Sci. Adv. 2020, 6:eabd4596，各篇之全部內容以引用之方式併入本文中。
在一些實施例中，感染為慢性的。如本文所用，「慢性」係指持續長時段或複發之感染。在一些實施例中，感染為急性的。如本文所用，「急性」係指持續時間短之感染。
量化病毒複製之方法係所屬領域已知的。在一些實施例中，病毒計數使用噬菌斑分析法來測定。在一些實施例中，病毒計數使用病灶形成分析法(FFA)來測定。在一些實施例中，病毒計數使用終點稀釋分析法來測定。在一些實施例中，病毒計數使用酶聯-63-免疫吸附分析法(ELISA)來測定。在一些實施例中，病毒計數係使用可調電阻脈衝感測(TRPS)偵測個別病毒粒子來測定。在一些實施例中，病毒複製藉由例如在活體外，例如使用碘化丙錠(PI)鑑定死細胞量化宿主細胞死亡之量或百分比，量化形態學圓形細胞之量，或藉由針對細胞凋亡標記物之免疫螢光顯微鏡技術來測定。在一些實施例中，病毒計數藉由量測病毒力價或感染複數(MOI)或藉由進行噬菌斑分析法、病灶形成分析法及終點稀釋分析法、病毒蛋白量化分析法(例如，血凝分析法、二喹啉甲酸分析法(BCA)或單向輻射狀免疫擴散分析法(SRID))、透射電子顯微鏡分析、可調電阻脈衝感測(TRPS)分析法、流式細胞術分析法、定量PCR (qPCR)分析法或酶聯免疫吸附分析法(ELISA)來測定。在一些實施例中，病毒複製藉由病毒核酸(例如，病毒DNA或病毒RNA)含量之量化來測定。
量化病毒傳播之方法係所屬領域已知的。在一些實施例中，使用流行病學建模對病毒傳播進行量化(參見例如Graw F.等人, (2016) Modeling Viral Spread. Annu Rev Virol, 3(1))。在一些實施例中，病毒傳播在活體外，例如在細胞培養物中，例如使用顯微術，例如使用透射電子顯微術(TEM)評估。
量化病毒組裝之方法係所屬領域已知的。在一些實施例中，使用統計建模確定病毒組裝(參見例如Clement N等人, (2018) Viral Capsid Assembly: A Quantified Uncertainty Approach. J Comp Biol, 25(1))。在一些實施例中，使用生物化學技術確定衣殼複合物形成，例如免疫共沈澱，例如西方墨點法(western blotting)來確定病毒組裝。在一些實施例中，藉由流式細胞術偵測共定位之病毒蛋白來確定病毒組裝(參見例如Stoffel, C.L.等人 (2005). 「Rapid Determination of Baculovirus Titer by a Dual Channel Virus Counter」 American Biotechnology Laboratory.37 (22): 24-25)。
病毒基因編碼病毒感染過程所必需之元件，病毒感染過程係一個多步驟過程，包括例如附著至宿主細胞、滲透、去包膜、病毒基因轉錄級聯、病毒蛋白表現、病毒基因組複製、病毒包裝及組裝、包膜、轉運及成熟、釋放及排出，以及宿主細胞間之傳遞。β基因為與例如病毒基因組複製之病毒感染早期步驟對應之彼等基因。γ基因為與例如排出之毒感染後期步驟對應之彼等基因。量化病毒基因表現之方法係所屬領域已知的。在一些實施例中，使用逆轉錄酶及定量聚合酶鏈反應(RT-qPCR)測定病毒基因表現。在一些實施例中，RNA定序(RNA-Seq)用於測定病毒基因表現。在一些實施例中，使用南方墨點法(Southern blot)對病毒DNA進行量化。在一些實施例中，對β基因表現進行量化。在一些實施例中，對γ基因表現進行量化。在一些實施例中，對β基因表現及γ基因表現進行量化。在一些實施例中，對整個病毒基因組之表現進行量化。
量化病毒釋放之方法係所屬領域已知的。在一些實施例中，病毒釋放藉由生物化學分析法，例如西方墨點法，例如代謝標記來測定(參見例如，Yadav等人, (2012). 「A facile quantitative assay for viral particle genesis reveals cooperativity in virion assembly and saturation of an antiviral protein.」 Virology.429(2): 155-162)。在一些實施例中，病毒釋放藉由ELISA測定。在一些實施例中，病毒釋放使用電子顯微術，例如透射電子顯微術(TEM)來測定。在一些實施例中，病毒釋放藉由用於偵測樣品(例如血清)中之病毒體之感染性量測來測定。在一些實施例中，病毒釋放藉由量化活體內血清或活體外培養物上清液中之病毒DNA或病毒RNA來測定。
本發明之治療方法可用作單一療法或與一或多種(例如，一種、二種、三種或四種)可用於治療疾病或病症，例如感染之其他療法(例如抗感染劑)組合使用。如本文所用，術語「組合」應理解為係指在個體罹患病症之過程中向個體遞送兩種或更多種不同之治療，使得治療對患者之作用在某一時間點重疊。在某些實施例中，當第二種治療開始遞送時，一種治療之遞送仍在進行，使得在投藥方面存在重疊。此有時在本文中稱為「同時」或「並行遞送」。在其他實施例中，一種治療之遞送在另一種治療開始遞送之前結束。在任一情況之某些實施例中，由於投藥組合，所以治療更有效。例如，與第二種治療在缺乏第一種治療時投與之情況下所見到相比，第二種治療更有效，例如，用較少第二種治療觀察到相同作用，或者第二種治療在更大程度上減輕症狀，或在第一種治療下見到類似情況。在某些實施例中，遞送使得症狀或與病症相關之其他參數的減少大於一種治療在缺乏另一種治療時遞送之情況下所觀測到。兩種治療之作用可部分累加、完全累加或大於累加。遞送可使得遞送之第一種治療之作用在遞送第二種治療時仍然可偵測到。
因此，在某些實施例中，個體已接受、正在接受或計劃接受一或多種(例如，一種、二種、三種或四種)適用於治療疾病或病症之其他療法。在某些實施例中，本發明之治療方法進一步包括向個體投與一或多種(例如，一種、二種、三種或四種)適用於治療疾病或病症、例如感染之其他療法。在某些實施例中，一或多種(例如，一種、二種、三種或四種)其他療法包含改善細胞內病原體感染之一或多種(例如，一種、二種、三種或四種)症狀之藥劑。在某些實施例中，一或多種(例如，一種、二種、三種或四種)其他療法包含手術切除受感染之組織。
因此，在某些實施例中，個體已接受、正在接受或計劃接受一或多種(例如，一種、二種、三種或四種)適用於治療疾病或病症之其他療法。在某些實施例中，本發明之治療方法進一步包括向個體投與一或多種(例如，一種、二種、三種或四種)適用於治療疾病或病症、例如感染之其他療法。在某些實施例中，一或多種(例如，一種、二種、三種或四種)其他療法包含改善細胞內病原體感染之一或多種(例如，一種、二種、三種或四種)症狀之藥劑。在某些實施例中，一或多種(例如，一種、二種、三種或四種)其他療法包括手術切除受感染之組織。
應當理解，本文揭示之使用方法可與改善與細胞內病原體有關之疾病或病症之一或多種(例如，一種、二種、三種或四種)症狀的藥劑，例如抗感染劑組合使用。例如，本文揭示之使用方法可與另一種抗病毒劑組合使用。
在一些實施例中，額外治療劑可為治療性抗病毒疫苗。 合成程序 縮寫清單
縮寫清單 全稱 CAS 編號
ACN 乙腈 75-05-8
BnBr 溴甲苯 100-39-0
Boc 2O 二碳酸二-三級丁酯 24424-99-5
CDI 1,1'-羰基二咪唑 530-62-1
CMBP 2-(三丁基亞膦烷基)乙腈 157141-27-0
DABCO 1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷 280-57-9
DCC 二環己基碳化二亞胺 538-75-0
DCE 1,2-二氯乙烷 107-06-2
DCM 二氯甲烷 75-09-2
DIAD 偶氮二甲酸二異丙酯 2446-83-5
DIEA N-乙基- N, N-二異丙胺 7087-68-5
DMA N, N-二甲基乙醯胺 127-19-5
DME 1,2-二甲氧基乙烷 110-71-4
DPPF 1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵 12150-46-8
EDCI N-(3-二甲基胺基丙基)- N-乙基碳化二亞胺 1892-57-5
HATU 六氟磷酸 N-[(二甲基胺基)-3-側氧基-1 H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶-1-基-亞甲基]- N-甲基甲胺 148893-10-1
HOBt 1-羥基苯并三唑 2592-95-2
m-CPBA 3-氯過氧苯甲酸 937-14-4
MsCl 甲烷磺醯氯 124-63-0
MTBE 甲基三級丁基醚 1634-04-4
NIS N-碘琥珀醯亞胺 516-12-1
NMI 1-甲基-1 H-咪唑 616-47-7
NMM 4-甲基嗎啉 109-02-4
PCy 3 三環己基膦 2622-14-2
Pd(dppf)Cl 2 二氯化(1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵)鈀(II) 72287-26-4
Pd(dtbupf)Cl 2 二氯[1,1'-雙(二-三級丁基膦基)二茂鐵]鈀(II) 95408-45-0
Py 吡啶 　
SEMCl 2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基氯 76513-69-4
T 3P 2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三膦烷-2,4,6-三氧化物 68957-94-8
TBAC 氯化四丁基銨 1112-67-0
TBAF 氟化四丁基銨 429-41-4
tBuXPhos Pd G3 甲烷磺酸基(2-二-三級丁基膦基-2,4,6-三異丙基-1,1-聯苯)(2-胺基-1,1-聯苯-2-基)鈀(II) 1447963-75-8
TCFH [氯(二甲基胺基)亞甲基]-二甲基銨;六氟磷酸鹽 94790-35-9
TEA 三乙胺 121-44-8
Tf 2O 三氟甲烷磺酸酐 358-23-6
TFA 三氟乙酸 76-05-1
TFE 2,2,2-三氟乙醇 132248-58-9
THF 四氫呋喃 　
TMAD (3 E)-3-(二甲基胺甲醯基亞胺基)-1,1-二甲基脲 10465-78-8
TMSN 3 三甲基矽烷基疊氮化物 4648-54-8
TsOH.H 2O 對甲苯磺酸單水合物 6192-52-5
Xantphos 4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃 161265-03-8
實例 1 ： 5-( 氮雜環丁烷 -3- 基胺基 )-2- 甲基 - N-(1-(5,6,7,8- 四氫萘 -1- 基 ) 乙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 172) 步驟 1 ： 3-((3-( 甲氧基羰基 )-4- 甲基苯基 ) 胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸三級丁酯 (1A-2)
向5-胺基-2-甲基苯甲酸甲酯(1.10 g，6.66 mmol，1.1當量)及3-側氧基氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(1.00 g，5.84 mmol，1.0當量)於DME (30 mL)中之溶液中添加NaBH(OAc) 3(1.49 g，7.01 mmol，1.2當量)。將混合物在20℃下攪拌12小時。LCMS指示起始物質完全耗儘。將混合物用水(40 mL)處理且用DCM (20 mL×2)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚0/1至1/2之梯度來純化。獲得呈白色固體狀之3-((3-(甲氧基羰基)-4-甲基苯基)胺基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(700 mg，2.18 mmol，37%產率)。M-56 + H += 265.2。 步驟 2 ： 5-((1-( 三級丁氧基羰基 ) 氮雜環丁烷 -3- 基 ) 胺基 )-2- 甲基苯甲酸 (1A-3)
向3-((3-(甲氧基羰基)-4-甲基苯基)胺基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(700 mg，2.18 mmol，1.0當量)於H 2O (10 mL)與THF (30 mL)之混合物中之溶液中添加LiOH.H 2O (458 mg，10.9 mmol，5.0當量)。將混合物在70℃下攪拌16小時。TLC指示起始物質完全耗儘，且偵測到主要斑點。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒至H 2O (10 mL)中且用TMBE (10 mL×2)洗滌。將水層用HCl (1 M水溶液)酸化至pH 5。將產物用2-甲基四氫呋喃(10 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到呈白色固體狀之粗產物5-((1-(三級丁氧基羰基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-甲基苯甲酸(700 mg)。 步驟 3 ： N - 甲氧基 - N- 甲基 -5,6,7,8- 四氫萘 -1- 甲醯胺 (1A-5)
向 N,O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(775 mg，7.95 mmol，2.0當量)於DCM (15 mL)中之溶液中添加5,6,7,8-四氫萘-1-甲酸(700 mg，3.97 mmol，1.0當量)，接著添加HATU (1.81 g，4.76 mmol，1.2當量)及DIEA (1.95 g，15.1 mmol，2.63 mL，3.8當量)。將所得混合物在20℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘。將混合物用飽和NaHCO 3水溶液(10 mL)處理且用DCM (5.0 mL×2)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚0/1至1/2之梯度來純化。獲得呈無色油狀之 N-甲氧基- N-甲基-5,6,7,8-四氫萘-1-甲醯胺(440 mg，2.01 mmol，51%產率)。M + H += 220.3 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.15-7.01 (m, 3H), 4.00-2.96 (m, 7H), 2.85-2.68 (m, 4H), 1.81-1.77 (m, 3H)。 步驟 4 ： 1-(5,6,7,8- 四氫萘 -1- 基 ) 乙酮 (1A-6)
在0℃下向 N-甲氧基- N-甲基-5,6,7,8-四氫萘-1-甲醯胺(400 mg，1.82 mmol，1.0當量)於THF (10 mL)中之溶液中添加MeMgBr (Et 2O中3 M，912 μL，1.5當量)。將所得混合物在20℃下在N 2氛圍下攪拌16小時。LCMS指示起始物質耗儘，且偵測到所需質量。將混合物用水(10 mL)處理且用DCM (10 mL×5)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚0/1至1/5之梯度來純化。獲得呈無色油狀之1-(5,6,7,8-四氫萘-1-基)乙酮(120 mg，689 μmol，38%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.49-7.41 (m, 1H), 7.24-7.12 (m, 2H), 3.00-2.92 (m, 2H), 2.88-2.76 (m, 2H), 2.60-2.52 (m, 3H), 1.85-1.70 (m, 4H)。 步驟 5 ： 1-(5,6,7,8- 四氫萘 -1- 基 ) 乙胺 (1A-7)
向1-(5,6,7,8-四氫萘-1-基)乙酮(100 mg，574 μmol，1.0當量)於MeOH (6.0 mL)中之溶液中添加NH 4OAc (531 mg，6.88 mmol，12當量)，接著添加NaBH 3CN (144 mg，2.30 mmol，4.0當量)。將所得混合物在60℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘。將混合物用水(10 mL)處理且用DCM (5.0 mL×5)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到呈無色油狀之1-(5,6,7,8-四氫萘-1-基)乙胺(90.0 mg，513 μmol，89%產率)。M-17 + H += 159.0 (LCMS)。 步驟 6 ： 3-((4- 甲基 -3-((1-(5,6,7,8- 四氫萘 -1- 基 ) 乙基 ) 胺甲醯基 ) 苯基 ) 胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸三級丁酯 (1A-8)
向1-(5,6,7,8-四氫萘-1-基)乙胺(60.0 mg，342 μmol，1.0當量)及5-((1-(三級丁氧基羰基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-甲基苯甲酸(94.4 mg，308 μmol，0.9當量)於DCM (5.0 mL)中之溶液中添加EDCI (98.4 mg，514 μmol，1.5當量)、HOBt (69.4 mg，514 μmol，1.5當量)及TEA (69.3 mg，685 μmol，95.3 μL，2.0當量)。將混合物在20℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘。將混合物用水(10 mL)處理且用DCM (5.0 mL×5)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚0/1至1/2之梯度來純化。獲得呈黃色固體狀之3-((4-甲基-3-((1-(5,6,7,8-四氫萘-1-基)乙基)胺甲醯基)苯基)胺基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(80.0 mg，162 μmol，47%)。M + Na += 486.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.23 (d, J= 7.1 Hz, 1H), 7.12-7.07 (m, 1H), 7.03-6.95 (m, 2H), 6.56-6.49 (m, 2H), 5.43-5.36 (m, 1H), 4.61-4.58 (m, 1H), 4.29-4.17 (m, 3H), 3.74-3.69 (m, 2H), 3.10-3.02 (m, 1H), 2.83-2.77 (m, 3H), 2.21-2.18 (m, 3H), 1.95-1.87 (m, 2H), 1.83-1.77 (m, 2H), 1.48 (m, 11H)。 步驟 7 ： 5-( 氮雜環丁烷 -3- 基胺基 )-2- 甲基 - N-(1-(5,6,7,8- 四氫萘 -1- 基 ) 乙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 172)
向3-((4-甲基-3-((1-(5,6,7,8-四氫萘-1-基)乙基)胺甲醯基)苯基)胺基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(60.0 mg，129 μmol，1.0當量)於DCM (8.0 mL)中之溶液中添加TFA (4.62 g，40.5 mmol，3.00 mL，313當量)。將混合物在20℃下攪拌1小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。混合物在30℃下真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Gemini C18管柱(150 × 30 mm，5 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內10%-45% B；移動相A：0.1% TFA水溶液，移動相B：乙腈)來純化，得到呈黃色固體狀之5-(氮雜環丁烷-3-基胺基)-2-甲基- N-(1-(5,6,7,8-四氫萘-1-基)乙基)苯甲醯胺(22.7 mg，47.6 μmol，37%產率，TFA鹽)。M + H += 364.3 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.22-7.18 (m, 1H), 7.10-7.00 (m, 2H), 6.98-6.94 (m, 1H), 6.58-6.53 (m, 1H), 6.50-6.48 (m, 1H), 5.41-5.38 (m, 1H), 4.50-4.45 (m, 1H), 4.38-4.32 (m, 2H), 3.96-3.89 (m, 2H), 3.12-2.98 (m, 1H), 2.82-2.76 (m, 3H), 2.21-2.18 (m, 3H), 1.92-1.84 (m, 2H), 1.82-1.76 (m, 2H), 1.46-1.42 (m, 3H)。 實例 2 ： 5-( 氮雜環丁烷 -3- 基胺基 )- N-(1-(2,3- 二氫苯并 [ b][1,4] 二氧雜環己烯 -5- 基 ) 乙基 )-2- 甲基苯甲醯胺 ( 化合物 168) 步驟 1 ： N- 甲氧基 - N- 甲基 -2,3- 二氫苯并 [ b][1,4] 二氧雜環己烯 -5- 甲醯胺 (2A-2)
向2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-5-甲酸(1.00 g，5.55 mmol，1.0當量)及 N, O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(596 mg，6.11 mmol，1.1當量)於DCM (20 mL)中之溶液中添加TEA (1.69 g，16.7 mmol，2.32 mL，3.0當量)、EDCI (1.28 g，6.66 mmol，1.2當量)及HOBt (900 mg，6.66 mmol，1.2當量)。將混合物在20℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (20 mL)中且用DCM (10 mL×2)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚1/100至1/3之梯度來純化。獲得呈白色固體狀之 N-甲氧基- N-甲基-2,3-二氫苯并[ b][1,4]二氧雜環己烯-5-甲醯胺(600 mg，2.69 mmol，48%產率)。M + H += 224.0 (LCMS)。 步驟 2 ： 1-(2,3- 二氫苯并 [ b][1,4] 二氧雜環己烯 -5- 基 ) 乙酮 (2A-3)
將 N-甲氧基- N-甲基-2,3-二氫苯并[ b][1,4]二氧雜環己烯-5-甲醯胺(200 mg，896 μmol，1.0當量)於THF (3.0 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃三次，且在0℃下向此混合物添加MeMgBr (Et 2O中3 M，388 μL，1.3當量)。將混合物升溫至20℃且在N 2氛圍下在相同溫度下攪拌2小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (10 mL)中且用EtOAc (4.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到粗產物1-(2,3-二氫苯并[ b][1,4]二氧雜環己烯-5-基)乙酮(150 mg)，其未經任何進一步純化即用於下一步。 步驟 3 ： 1-(2,3- 二氫苯并 [ b][1,4] 二氧雜環己烯 -5- 基 ) 乙胺 (2A-4)
在20℃下向1-(2,3-二氫苯并[ b][1,4]二氧雜環己烯-5-基)乙酮(100 mg，561 μmol，1.0當量)於MeOH (1.0 mL)中之溶液中添加NH 4OAc (519 mg，6.73 mmol，12當量)，接著NaBH 3CN (141 mg，2.24 mmol，4.0當量)。將混合物在相同溫度下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到作為主峰之所需化合物。將反應混合物傾倒至H 2O (5.0 mL)中且用DCM (3.0 mL×2)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到粗產物1-(2,3-二氫苯并[ b][1,4]二氧雜環己烯-5-基)乙胺(150 mg)，其未經任何進一步純化即用於下一步。M + H += 180.0 (LCMS)。 步驟 4 ： 三級丁基 -((3-((1-(2,3- 二氫苯并 [ b][1,4] 二氧雜環己烯 -5- 基 ) 乙基 ) 胺甲醯基 )-4- 甲基苯基 ) 胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸酯 (2A-5)
向1-(2,3-二氫苯并[ b][1,4]二氧雜環己烯-5-基)乙胺(130 mg，725 μmol，1.1當量)及5-((1-(三級丁氧基羰基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-甲基苯甲酸(202 mg，659 μmol，1.0當量)於DCM (5.0 mL)中之溶液中添加TEA (267 mg，2.64 mmol，367 μL，4.0當量)、EDCI (379 mg，1.98 mmol，3.0當量)及HOBt (267 mg，1.98 mmol，3.0當量)。將混合物在20℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (5.0 mL)中且用DCM (3.0 mL×2)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚1/100至1/3之梯度來純化。獲得呈白色油狀之三級丁基-((3-((1-(2,3-二氫苯并[ b][1,4]二氧雜環己烯-5-基)乙基)胺甲醯基)-4-甲基苯基)胺基)氮雜環丁烷-1-甲酸酯(123 mg，263 μmol，40%產率)。M + H += 468.0 (LCMS)。 步驟 5 ： 5-( 氮雜環丁烷 -3- 基胺基 )- N-(1-(2,3- 二氫苯并 [ b][1,4] 二氧雜環己烯 -5- 基 ) 乙基 )-2- 甲基苯甲醯胺 ( 化合物 168)
向3-((3-((1-(2,3-二氫苯并[ b][1,4]二氧雜環己烯-5-基)乙基)胺甲醯基)-4-甲基苯基)胺基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(20.0 mg，42.8 μmol，1.0當量)於DCM (3.0 mL)中之溶液中添加TFA (1.54 g，13.5 mmol，1.00 mL，316當量)。將混合物在20℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。混合物在20℃下真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna C18管柱(150 × 30 mm，5 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內10%-45% B；移動相A：0.1% TFA水溶液，移動相B：乙腈)來純化，得到呈白色固體狀之5-(氮雜環丁烷-3-基胺基)- N-(1-(2,3-二氫苯并[ b][1,4]二氧雜環己烯-5-基)乙基)-2-甲基苯甲醯胺(12.0 mg，24.6 μmol，58%產率，TFA鹽)。M + H += 368.0 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.54-8.47 (m, 1H), 7.04 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 6.88-6.86 (m, 1H), 6.81-6.73 (m, 2H), 6.59-6.54 (m, 2H), 5.48-5.40 (m, 1H), 4.53-4.45 (m, 1H), 4.39-4.30 (m, 4H), 4.27-4.24 (m, 2H), 3.96-3.91 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.46 (d, J= 7.0 Hz, 3H)。 實例 3 ： ( R)-5- 乙醯基 -2- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 乙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 155) 步驟 1 ： 5- 乙醯基 -2- 甲基苯甲酸 (3A-2)
在-78℃下向5-溴-2-甲基苯甲酸(300 mg，1.40 mmol，1.0當量)於THF (10 mL)中之溶液中添加 n-BuLi (己烷中2.5 M，1.12 mL，2.0當量)。將混合物在-78℃下攪拌30分鐘。向混合物添加 N-甲氧基- N-甲基乙醯胺(158 mg，1.53 mmol，163 μL，1.1當量)於THF (3.0 mL)中之溶液。將混合物在-78℃下攪拌1小時，接著升溫至20℃且在20℃下再攪拌1小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至HCl (1 M水溶液，10 mL)中且用MTBE (10 mL×2)萃取。將合併之有機層用鹽水(10 mL×3)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到粗產物5-乙醯基-2-甲基苯甲酸(70.0 mg)，其未經任何進一步純化即用於下一步。M + H += 179.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 13.1 (br d, J= 5.4 Hz, 1H), 8.3 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.0 (dd, J= 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.5 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 2.6 (s, 6H)。 步驟 2 ： ( R)-5- 乙醯基 -2- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 乙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 155)
向5-乙醯基-2-甲基苯甲酸(60.0 mg，337 μmol，1.0當量)於DCM (3.0 mL)中之溶液中添加( R)-1-(萘-1-基)乙胺(57.7 mg，337 μmol，53.9 μL，1.0當量)、EDCI (77.5 mg，404 μmol，1.2當量)、HOBt (54.6 mg，404 μmol，1.2當量)及TEA (102 mg，1.01 mmol，141 μL，3.0當量)。將混合物在20℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (10 mL)中且用EtOAc (5.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna C18管柱(150 × 30 mm，5 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內35%-70% B；移動相A：0.2% FA水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之( R)-5-乙醯基-2-甲基- N-(1-(萘-1-基)乙基)苯甲醯胺(11.5 mg，34.5 μmol，10%產率)。M + H += 332.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.3 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.9-8.0 (m, 3H), 7.8 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.6-7.7 (m, 2H), 7.5-7.5 (m, 2H), 7.4 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.1 (q, J= 6.9 Hz, 1H), 2.5-2.6 (m, 3H), 2.4 (s, 3H), 1.7 (d, J= 7.0 Hz, 3H)。 實例 4 ： ( R)-5- 羥基 -2- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 乙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 101) 步驟 1 ： ( R)-5- 羥基 -2- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 乙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 101)
向( R)-1-(萘-1-基)乙胺(56.3 mg，329 μmol，52.6 μL，1.0當量)及5-羥基-2-甲基苯甲酸(50.0 mg，329 μmol，1.0當量)於DCM (3.0 mL)中之混合物添加HATU (250 mg，657 μmol，2.0當量)及DIEA (127 mg，986 μmol，172 μL，3.0當量)。將所得混合物在20℃下攪拌3小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (5.0 mL)中且用DCM (2.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Waters Xbridge BEH C18管柱(100 × 30 mm，10 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內30%-60% B；移動相A：水(10 mM NH 4HCO 3)，移動相B：乙腈)來純化，得到呈白色固體狀之( R)-5-羥基-2-甲基- N-(1-(萘-1-基)乙基)苯甲醯胺(50.2 mg，164 μmol，50%產率)。M + H += 306.2 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.19 (br d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.91-7.76 (m, 2H), 7.60-7.40 (m, 4H), 6.97 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.73 (br d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.09 (br s, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.76 (br d, J= 5.7 Hz, 3H)。 實例 5 ： ( R)-5- 甲氧基 -2- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 乙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 136) 步驟 1 ： ( R)-5- 甲氧基 -2- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 乙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 136)
向( R)-1-(萘-1-基)乙胺(50 mg，292 μmol，47.0 μL，1.0當量)及5-甲氧基-2-甲基苯甲酸(48.6 mg，292 μmol，1.0當量)於DCM (2.0 mL)中之混合物添加EDCI (67.2 mg，350 μmol，1.2當量)、HOBt (47.4 mg，350 μmol，1.2當量)及TEA (88.6 mg，876 μmol，100 μL，3.0當量)。將所得混合物在20℃下攪拌3小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (5.0 mL)中且用DCM (2.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Waters Xbridge BEH C18管柱(100 × 30 mm，10 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內45%-75% B；移動相A：水(10 mM NH 4HCO 3)，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之( R)-5-甲氧基-2-甲基- N-(1-(萘-1-基)乙基)苯甲醯胺(36.1 mg，112 μmol，38%產率)。M + H += 320.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.24 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.89 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.83 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.63-7.43 (m, 4H), 7.09 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.87-6.78 (m, 2H), 6.19-6.08 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.80 (d, J= 6.7 Hz, 3H)。 實例 6 ： ( R)-2- 氯 -5- 甲氧基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 乙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 132) 步驟 1 ： ( R)-2- 氯 -5- 甲氧基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 乙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 132)
向( R)-1-(萘-1-基)乙胺(60.0 mg，350 μmol，56.0 μL，1.0當量)及2-氯-5-甲氧基苯甲酸(65.4 mg，350 μmol，1.0當量)於DCM (3.0 mL)中之混合物添加EDCI (80.6 mg，420 μmol，1.2當量)及HOBt (56.8 mg，420 μmol，1.2當量)及TEA (106 mg，1.05 mmol，146 μL，3.0當量)。將所得混合物在20℃下攪拌3小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (5.0 mL)中且用DCM (2.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Waters Xbridge BEH C18管柱(100 × 30 mm，10 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內50%-80% B；移動相A：水(10 mM NH 4HCO 3)，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之( R)-2-氯-5-甲氧基- N-(1-(萘-1-基)乙基)苯甲醯胺(56.3 mg，161 μmol，46%產率)。M + H += 340.0 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.23 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.89 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.82 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.63-7.42 (m, 4H), 7.25 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 7.22 (d, J= 3.0 Hz, 1H), 6.88 (dd, J= 3.1, 8.8 Hz, 1H), 6.14 (q, J= 6.9 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 1.82 (d, J= 6.8 Hz, 3H)。 實例 7 ： ( R)-(2-(4- 甲基 -3-((1-( 萘 -1- 基 ) 乙基 ) 胺甲醯基 ) 苯氧基 ) 乙基 ) 胺基甲酸三級丁酯 ( 化合物 158) 步驟 1 ： 5-(2-(( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 ) 乙氧基 )-2- 甲基苯甲酸甲酯 (7A-2)
將(2-羥基乙基)胺基甲酸三級丁酯(2.43 g，15.0 mmol，2.33 mL，1.0當量)、5-羥基-2-甲基苯甲酸甲酯(2.50 g，15.0 mmol，1.0當量)及PPh 3(4.34 g，16.6 mmol，1.1當量)於THF (30 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃三次。在20℃下向混合物逐滴添加DIAD (3.35 g，16.6 mmol，3.22 mL，1.1當量)。將所得混合物在N 2氛圍下在70℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒至H 2O (30 mL)中且用EtOAc (10 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚1/100至1/2之梯度來純化。獲得呈黃色油狀之5-(2-((三級丁氧基羰基)胺基)乙氧基)-2-甲基苯甲酸甲酯(2.50 g，8.08 mmol，54%產率)。M + Na += 332.0 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.43 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 7.14 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.94 (dd, J= 2.8, 8.3 Hz, 1H), 5.11-4.95 (m, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.53 (br d, J= 5.1 Hz, 2H), 2.51 (s, 3H), 1.45 (s, 9H)。 步驟 2 ： 5-(2-(( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 ) 乙氧基 )-2- 甲基苯甲酸 (7A-3)
向5-(2-((三級丁氧基羰基)胺基)乙氧基)-2-甲基苯甲酸甲酯(1.60 g，5.17 mmol，1.0當量)於MeOH (8.0 mL)與THF (24 mL)之混合物中之溶液中添加NaOH (2 M水溶液，10 mL，4.0當量)。將混合物在70℃下攪拌8小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。使反應混合物冷卻至室溫，添加H 2O (30 mL)，且將混合物用MTBE (15 mL×2)洗滌。將水層用HCl (1 M水溶液)酸化至pH 5。將產物用EtOAc (8.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到粗產物5-(2-((三級丁氧基羰基)胺基)乙氧基)-2-甲基苯甲酸(1.1 g)，其未經任何進一步純化即用於下一步。M + Na += 318.2 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 13.49 (br s, 1H), 9.33 (s, 1H), 8.45 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.28 (br s, 1H), 7.00-6.92 (m, 1H), 6.70 (t, J= 8.4 Hz, 2H), 5.18-5.11 (m, 1H), 2.64-2.54 (m, 2H), 2.00-1.90 (m, 1H), 1.87-1.72 (m, 3H)。 步驟 3 ： ( R)-(2-(4- 甲基 -3-((1-( 萘 -1- 基 ) 乙基 ) 胺甲醯基 ) 苯氧基 ) 乙基 ) 胺基甲酸三級丁酯 ( 化合物 158)
向5-(2-((三級丁氧基羰基)胺基)乙氧基)-2-甲基苯甲酸(50.0 mg，169 μmol，1.0當量)及( R)-1-(萘-1-基)乙胺(34.8 mg，203 μmol，32.5 μL，1.2當量)於DCM (3.0 mL)中之溶液中添加TEA (51.4 mg，508 μmol，70.7 μL，3.0當量)、EDCI (48.7 mg，254 μmol，1.5當量)及HOBt (34.3 mg，254 μmol，1.5當量)。將混合物在20℃下攪拌16小時。TLC指示起始物質完全耗儘。將反應混合物傾倒至H 2O (3.0 mL)中且用EtOAc (3.0 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(3.0 mL×3)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型TLC (EtOAc/石油醚= 1/3，R f = 0.5)來純化。獲得呈白色油狀之( R)-(2-(4-甲基-3-((1-(萘-1-基)乙基)胺甲醯基)苯氧基)乙基)胺基甲酸三級丁酯(77.2 mg，143 μmol，84%產率)。M-56 + H += 393.0 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.24 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.89 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.83 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.62-7.45 (m, 4H), 7.09 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.85-6.77 (m, 2H), 6.18-6.09 (m, 1H), 5.98-5.91 (m, 1H), 4.94 (br d, J= 4.9 Hz, 1H), 3.98-3.90 (m, 2H), 3.52-3.43 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.81 (d, J= 6.7 Hz, 3H), 1.44 (s, 9H)。 實例 8 ： ( R)-5-(2- 胺基乙氧基 )-2- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 乙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 159) 步驟 1 ： ( R)-5-(2- 胺基乙氧基 )-2- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 乙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 159)
向( R)-(2-(4-甲基-3-((1-(萘-1-基)乙基)胺甲醯基)苯氧基)乙基)胺基甲酸三級丁酯(20.0 mg，44.6 μmol，1.0當量)於EtOAc (2.0 mL)中之混合物添加HCl/EtOAc (4 M，2.0 mL)。將混合物在20℃下攪拌30分鐘。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。反應混合物真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna管柱(80 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內10%-45% B；移動相A：0.04% HCl水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之( R)-5-(2-胺基乙氧基)-2-甲基- N-(1-(萘-1-基)乙基)苯甲醯胺(6.21 mg，16.1 μmol，36%產率，HCl鹽)。M + H += 349.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.26 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.91 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.70-7.44 (m, 4H), 7.17 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.97 (dd, J= 2.8, 8.4 Hz, 1H), 6.92 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 6.06 (q, J= 7.0 Hz, 1H), 4.59 (br s, 2H), 4.28-4.11 (m, 2H), 3.33 (d, J= 5.1 Hz, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.71 (d, J= 6.9 Hz, 3H)。 實例 9 ： ( R)-5-(2-( 二甲基胺基 ) 乙氧基 )-2- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 乙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 160) 步驟 1 ： ( R)-5-(2-( 二甲基胺基 ) 乙氧基 )-2- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 乙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 160)
向( R)-5-(2-胺基乙氧基)-2-甲基- N-(1-(萘-1-基)乙基)苯甲醯胺(20.0 mg，57.4 μmol，1.0 eq，HCl鹽)於MeOH (3.0 mL)中之溶液中添加TEA (900 μL)，接著添加甲醛(9.32 mg，115 μmol，8.55 μL，水中37%純度，2.0當量)。將所得混合物用少量AcOH調至pH 6。將混合物在20℃下攪拌30分鐘，接著添加NaBH 3CN (7.21 mg，115 μmol，2.0當量)。將所得混合物在20℃下再攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。在25℃下將反應混合物傾倒至H 2O (3.0 mL)中且用EtOAc (3.0 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(3.0 mL×3)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna管柱(80 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內5%-50% B；移動相A：0.04% HCl水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之( R)-5-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-2-甲基- N-(1-(萘-1-基)乙基)苯甲醯胺(15.9 mg，42.2 μmol，74%產率，HCl鹽)。M + H += 377.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.85 (br d, J= 7.8 Hz, 1H), 8.25 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.90 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.82 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.63 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 7.60-7.43 (m, 3H), 7.18 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.98 (dd, J= 2.8, 8.4 Hz, 1H), 6.93 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 6.11-5.97 (m, 1H), 4.35-4.25 (m, 2H), 3.61-3.51 (m, 2H), 2.95 (s, 6H), 2.28 (s, 3H), 1.71 (d, J= 6.8 Hz, 3H)。 實例 10 ： ( R)-2- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 乙基 )-5-( 氧雜環丁烷 -3- 基氧基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 152) 步驟 1 ： 2- 甲基 -5-( 氧雜環丁烷 -3- 基氧基 ) 苯甲酸甲酯 (10A-1)
向5-羥基-2-甲基苯甲酸甲酯(150 mg，903 μmol，1.0當量)及3-碘氧雜環丁烷(199 mg，1.08 mmol，1.2當量)於DMF (4 mL)中之溶液中添加Cs 2CO 3(588 mg，1.81 mmol，2.0當量)。將混合物在110℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒至H 2O (5.0 mL)中且用EtOAc (2.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到2-甲基-5-(氧雜環丁烷-3-基氧基)苯甲酸甲酯(1.10 g)，其未經任何進一步純化即用於下一步。 步驟 2 ： 2- 甲基 -5-( 氧雜環丁烷 -3- 基氧基 ) 苯甲酸 (10A-2)
向2-甲基-5-(氧雜環丁烷-3-基氧基)苯甲酸甲酯(80.0 mg，360 μmol，1.0當量)於THF (3.0 mL)與H 2O (1.0 mL)之混合物中之溶液中添加LiOH.H 2O (45.3 mg，1.08 mmol，3.0當量)。將混合物在20℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (3.0 mL)中且用石油醚(3.0 mL×2)萃取。水相用HCl (1 M水溶液)調至pH 4且用EtOAc (2.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到呈無色油狀之粗產物2-甲基-5-(氧雜環丁烷-3-基氧基)苯甲酸(60.0 mg)，其未經任何進一步純化即用於下一步。M + H += 209.2 (LCMS)。 步驟 3 ： ( R)-2- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 乙基 )-5-( 氧雜環丁烷 -3- 基氧基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 152)
向2-甲基-5-(氧雜環丁烷-3-基氧基)苯甲酸(50.0 mg，240 μmol，1.0當量)及( R)-1-(萘-1-基)乙胺(41.1 mg，240 μmol，38.4 μL，1.0當量)於DCM (3.0 mL)中之溶液中添加TEA (48.6 mg，480 μmol，2.0當量)、EDCI (55.2 mg，288 μmol，1.2當量)及HOBt (38.9 mg，288 μmol，1.2當量)。將混合物在20℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (5.0 mL)中且用EtOAc (2.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由製備型TLC (EtOAc/石油醚= 2/1)來純化，得到呈白色固體狀之( R)-2-甲基- N-(1-(萘-1-基)乙基)-5-(氧雜環丁烷-3-基氧基)苯甲醯胺(12.2 mg，33.2 μmol)。M + H += 362.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.22 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.90 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.84 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.66-7.43 (m, 4H), 7.10-7.04 (m, 1H), 6.66-6.62 (m, 1H), 6.62-6.56 (m, 1H), 6.18-6.06 (m, 1H), 5.98-5.88 (m, 1H), 5.16-5.05 (m, 1H), 4.93-4.82 (m, 2H), 4.72-4.62 (m, 2H), 2.40-2.31 (m, 3H), 1.84-1.75 (m, 3H)。 實例 11 ： ( R)-5-( 氮雜環丁烷 -3- 基氧基 )-2- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 乙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 141) 步驟 1 ： 3-(3-( 甲氧基羰基 )-4- 甲基苯氧基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸三級丁酯 (11A-1)
向攪拌的5-羥基-2-甲基苯甲酸甲酯(300 mg，1.81 mmol，1.0當量)於DMF (10 mL)中之溶液中添加Cs 2CO 3(1.18 g，3.61 mmol，2.0當量)及3-碘氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(613 mg，2.17 mmol，1.2當量)。將混合物在110℃下攪拌16小時。TLC指示起始物質完全耗儘。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒至水(30 mL)中且用EtOAc (10 mL×3)萃取。將合併之有機層乾燥且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚1/100至1/5之梯度來純化。獲得呈無色油狀之3-(3-(甲氧基羰基)-4-甲基苯氧基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(450 mg，1.40 mmol，78%產率)。 1H NMR (400 MHz, CD 3Cl) δ 7.29 (s, 1H), 7.19-7.17 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.87-6.84 (m, 1H), 4.93-4.89 (m, 1H), 4.35-4.31 (m, 2H), 4.03-4.01 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 1.47 (s, 9H)。 步驟 2 ： 5-((1-( 三級丁氧基羰基 ) 氮雜環丁烷 -3- 基 ) 氧基 )-2- 甲基苯甲酸 (11A-2)
在20℃下向攪拌的3-(3-(甲氧基羰基)-4-甲基苯氧基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(200 mg，622 μmol，1.0當量)於THF (5.0 mL)與H 2O (1.0 mL)之混合物中之溶液中添加LiOH.H 2O (52.2 mg，1.24 mmol，2.0當量)，歷時2小時，接著再在70℃下14小時。再添加10.0 mg LiOH.H 2O且將反應混合物在70℃下再攪拌1小時。LCMS指示起始物質完全耗儘。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒至H 2O (3.0 mL)中且用TBME (5.0 mL×2)洗滌。將水層用HCl (1 M水溶液)酸化至pH 5。將產物用DCM (3.0 mL×5)萃取且合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到呈無色油狀之產物5-((1-(三級丁氧基羰基)氮雜環丁烷-3-基)氧基)-2-甲基苯甲酸(150 mg，488 μmol，78%產率)，其未經任何進一步純化即用於下一步。M-H –= 306.1 (LCMS)。 步驟 3 ： ( R)-3-(4- 甲基 -3-((1-( 萘 -1- 基 ) 乙基 ) 胺甲醯基 ) 苯氧基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸三級丁酯 (11A-3)
向5-(1-三級丁氧基羰基氮雜環丁烷-3-基)氧基-2-甲基-苯甲酸(90.0 mg，292 μmol，1.0當量)於DCM (5.0 mL)中之混合物添加(1 R)-1-(1-萘基)乙胺(55.2 mg，322 μmol，51.6 μL，1.1當量)，接著添加TEA (88.9 mg，879 μmol，122 μL，3.0當量)及T 3P (280 mg，439 μmol，261 μL，EtOAc中50%，1.5當量)。將所得混合物在20℃下攪拌1.5小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將混合物傾倒至H 2O (3.0 mL)中。將產物用DCM (8.0 mL×5)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚1/100至1/3之梯度來純化。獲得呈無色油狀之( R)-3-(4-甲基-3-((1-(萘-1-基)乙基)胺甲醯基)苯氧基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(120 mg，261 μmol，89%產率)。M + H += 461.4 (LCMS)。 步驟 4 ： ( R)-3-(4- 甲基 -3-((1-( 萘 -1- 基 ) 乙基 ) 胺甲醯基 ) 苯氧基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸三級丁酯 ( 化合物 141)
在0℃下向( R)-3-(4-甲基-3-((1-(萘-1-基)乙基)胺甲醯基)苯氧基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(50.0 mg，109 μmol，1.0當量)於EtOAc (5.0 mL)中之混合物添加HCl/EtOAc (4 M，10 mL)。將混合物在25℃下攪拌1小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。反應混合物在30℃下真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Gemini C18管柱(75 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內10%-40% B；移動相A：0.04% HCl水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之( R)-3-(4-甲基-3-((1-(萘-1-基)乙基)胺甲醯基)苯氧基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(14.0 mg，38.8 μmol，36%產率)。M + H += 361.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.27-8.21 (m, 1H), 7.94-7.89 (m, 1H), 7.85-7.78 (m, 1H), 7.64-7.45 (m, 4H), 7.20-7.16 (m, 1H), 6.84-6.79 (m, 1H), 6.77-6.71 (m, 1H), 6.10-6.00 (m, 1H), 5.15-5.06 (m, 1H), 4.55-4.43 (m, 2H), 4.13-4.04 (m, 2H), 2.31-2.20 (m, 3H), 1.76-1.65 (m, 3H)。 實例 12 ： ( R)-4-(4- 甲基 -3-((1-( 萘 -1- 基 ) 乙基 ) 胺甲醯基 ) 苯氧基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯 ( 化合物 164) 步驟 1 ： 4-(3-( 甲氧基羰基 )-4- 甲基苯氧基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯 (12A-1)
在N 2氛圍下在0℃下向5-羥基-2-甲基苯甲酸甲酯(200 mg，1.20 mmol，1.0當量)於THF (20 mL)中之溶液中添加4-羥基哌啶-1-甲酸三級丁酯(266 mg，1.32 mmol，1.1當量)及PPh 3(379 mg，1.44 mmol，1.2當量)，接著添加DIAD (316 mg，1.56 mmol，304 μL，1.3當量)。將所得混合物在20℃下攪拌16小時。TLC指示起始物質完全耗儘。將混合物傾倒至H 2O (10 mL)中且用DCM (10 mL×5)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚0/1至1/2之梯度來純化。獲得呈黃色油狀之4-(3-(甲氧基羰基)-4-甲基苯氧基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(200 mg，572 μmol，48%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.48-7.45 (m, 1H), 7.18-7.12 (m, 1H), 7.00-6.95 (m, 1H), 4.50-4.44 (m, 1H), 3.92-3.87 (m, 3H), 3.74-3.65 (m, 2H), 3.40-3.31 (m, 2H), 2.55-2.50 (m, 3H), 1.96-1.86 (m, 2H), 1.80-1.69 (m, 2H), 1.51-1.46 (m, 9H)。 步驟 2 ： 5-((1-( 三級丁氧基羰基 ) 哌啶 -4- 基 ) 氧基 )-2- 甲基苯甲酸 (12A-2)
在20℃下向攪拌的4-(3-甲氧基羰基-4-甲基-苯氧基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(120 mg，343 μmol，1.0當量)於THF (6.0 mL)與H 2O (2.0 mL)之混合物中之溶液中添加LiOH.H 2O (36.0 mg，859 μmol，2.5當量)，歷時8小時且接著再在70℃下2小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒至H 2O (10 mL)中且用MTBE (5.0 mL×3)洗滌。將水層用HCl (1 M水溶液)酸化至pH 5且將產物用DCM (5.0 mL×8)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到呈無色油狀之粗產物5-((1-(三級丁氧基羰基)哌啶-4-基)氧基)-2-甲基苯甲酸(85.0 mg)，其未經任何進一步純化即用於下一步。M-H –= 334.2 (LCMS)。 步驟 3 ： ( R)-4-(4- 甲基 -3-((1-( 萘 -1- 基 ) 乙基 ) 胺甲醯基 ) 苯氧基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯 ( 化合物 164)
向(1 R)-1-(1-萘基)乙胺(65.1 mg，380 μmol，60.8 μL，1.5當量)於DCM (5.0 mL)中之懸浮液中添加5-[(1-三級丁氧基羰基-4-哌啶基)氧基]-2-甲基-苯甲酸(85.0 mg，253 μmol，1.0當量)及TEA (76.9 mg，760 μmol，106 μL，3.0當量)，接著添加EDCI (72.9 mg，380 μmol，1.5當量)及HOBt (51.4 mg，380 μmol，1.5當量)。將混合物在20℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將混合物傾倒至H 2O (10 mL)中且用DCM (5.0 mL×8)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型TLC (EtOAc/石油醚= 1/2，R f = 0.5)來純化。獲得呈白色固體狀之( R)-4-(4-甲基-3-((1-(萘-1-基)乙基)胺甲醯基)苯氧基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(110 mg，218 μmol，86%產率)。M-56+ H += 433.1； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.26-8.22 (m, 1H), 7.91-7.88 (m, 1H), 7.86-7.81 (m, 1H), 7.60 (s, 5H), 7.10-7.06 (m, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.39-4.33 (m, 1H), 3.71-3.62 (m, 2H), 3.31-3.23 (m, 2H), 2.36-2.33 (m, 3H), 1.83-1.78 (m, 4H), 1.47-1.46 (m, 9H), 1.31-1.20 (m, 3H)。 實例 13 ： ( R)-2- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 乙基 )-5-( 哌啶 -4- 基氧基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 162) 步驟 1 ： ( R)-2- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 乙基 )-5-( 哌啶 -4- 基氧基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 162)
向( R)-4-(4-甲基-3-((1-(萘-1-基)乙基)胺甲醯基)苯氧基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(80.0 mg，164 μmol，1.0當量)於EtOAc (3.0 mL)中之混合物添加HCl/EtOAc (4 M，40.9 μL)。將所得混合物在20℃下攪拌1小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。反應混合物在30℃下真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Gemini C18管柱(75 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內10%-40% B；移動相A：0.04% HCl水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之( R)-2-甲基- N-(1-(萘-1-基)乙基)-5-(哌啶-4-基氧基)苯甲醯胺(40.0 mg，103 μmol，63%產率，HCl鹽)。M + H += 389.1； 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.29-8.13 (m, 1H), 7.92-7.83 (m, 1H), 7.82-7.73 (m, 1H), 7.62-7.57 (m, 1H), 7.57-7.53 (m, 1H), 7.53-7.49 (m, 1H), 7.49-7.45 (m, 1H), 7.45-7.42 (m, 1H), 7.15-7.09 (m, 1H), 6.97-6.90 (m, 1H), 6.87-6.84 (m, 1H), 6.04-5.94 (m, 1H), 4.64-4.56 (m, 1H), 3.29 (br d, J= 3.2 Hz, 2H), 3.19-3.09 (m, 2H), 2.24-2.20 (m, 3H), 2.14-2.01 (m, 2H), 2.01-1.83 (m, 2H), 1.69-1.62 (m, 3H)。 實例 14 ： ( R)-2- 甲基 -5-( 甲基磺醯胺基 )- N-(1-( 萘 -1- 基 ) 乙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 100) 步驟 1 ： ( R)-2- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 乙基 )-5- 硝基苯甲醯胺 (14A-2)
在0℃下向2-甲基-5-硝基苯甲酸(1.00 g，5.52 mmol，1.0當量)及( R)-1-(萘-1-基)乙胺(940 mg，5.52 mmol，880 μL，1.0當量)於DCM (20 mL)中之溶液中添加TEA (1.12 g，11.0 mmol，1.54 mL，2.0當量)及T 3P (10.5 g，16.6 mmol，10.0 mL，EtOAc中50%，3.0當量)。將所得混合物在20℃下攪拌3小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (10 mL)中且用DCM (5.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚0/1至1/1之梯度來純化。( R)-2-甲基- N-(1-(萘-1-基)乙基)-5-硝基苯甲醯胺(1.50 g，4.49 mmol，81%產率)呈白色固體狀。M + H += 335.2 (LCMS)。 步驟 2 ： ( R)-5- 胺基 -2- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 乙基 ) 苯甲醯胺 (14A-3)
將( R)-2-甲基- N-(1-(萘-1-基)乙基)-5-硝基苯甲醯胺(1.00 g，2.99 mmol，1.0當量)、10%鈀/碳(200 mg)於EtOAc (20 mL)與MeOH (20 mL)之混合物中之溶液脫氣且用H 2吹掃三次，接著將混合物在H 2(15 psi)氛圍下在20℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。懸浮液經Celite墊過濾，且將濾餅用EtOAc (5.0 mL × 3)洗滌。合併之濾液真空濃縮，得到呈白色固體狀之( R)-5-胺基-2-甲基- N-(1-(萘-1-基)乙基)苯甲醯胺(800 mg，2.58 mmol，86%產率)。M + H += 305.2 (LCMS)。 步驟 3 ： ( R)-2- 甲基 -5-( 甲基磺醯胺基 )- N-(1-( 萘 -1- 基 ) 乙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 100)
在0℃下向( R)-5-胺基-2-甲基- N-(1-(萘-1-基)乙基)苯甲醯胺(100 mg，329 μmol，1.0當量)於Py (2.0 mL)中之溶液中添加MsCl (41.4 mg，361 μmol，28 μL，1.1當量)。將所得混合物在20℃下攪拌3小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (5.0 mL)中且用DCM (2.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Waters Xbridge BEH C18管柱(100 × 30 mm，10 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內30%-60% B；移動相A：10 mM NH 4HCO 3水溶液，移動相B：乙腈)來純化。( R)-2-甲基-5-(甲基磺醯胺基)- N-(1-(萘-1-基)乙基)苯甲醯胺(38.5 mg，100 μmol，30%產率)呈白色固體狀。M + H += 383.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.21 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.91-7.86 (m, 1H), 7.81 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.61-7.42 (m, 4H), 7.17-7.09 (m, 3H), 6.80 (br s, 1H), 6.17-6.06 (m, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.83-1.73 (m, 3H) 實例 15 ： ( R)-5-((1 H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 )-2- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 乙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 121 ) 步驟 1 ： 2- 甲基 -5-((1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 ) 苯甲酸 (15A-2)
在N 2氛圍下向攪拌的5-胺基-2-甲基苯甲酸甲酯(50.0 mg，303 μmol，1.0當量)及4-溴-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吡唑(83.9 mg，363 μmol，1.2當量)於二噁烷(2.0 mL)中之溶液中添加 tBuXphos Pd G3 (24.0 mg，30.3 μmol，0.1當量)及三級丁醇鈉(145 mg，1.51 mmol，5.0當量)。將混合物在100℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需化合物。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒至H 2O (5.0 mL)中且用MTBE (3.0 mL×2)洗滌。將水層用HCl (1 M水溶液)酸化至pH 6且用DCM (3.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到呈黃色油狀之2-甲基-5-((1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吡唑-4-基)胺基)苯甲酸(100 mg)，其未經任何進一步純化即用於下一步。M + H += 302.3 (LCMS)。 步驟 2 ： 2- 甲基 - N-(( R)-1-( 萘 -1- 基 ) 乙基 )-5-((1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 ) 苯甲醯胺 (15A-3)
向攪拌的2-甲基-5-((1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吡唑-4-基)胺基)苯甲酸(130 mg，431 μmol，1.0當量)及( R)-1-(萘-1-基)乙胺(111 mg，647 μmol，104 μL，1.5當量)於DCM (5 mL)中之溶液中添加EDCI (124 mg，647 μmol，1.5當量)及HOBt (87.4 mg，647 μmol，1.5當量)，接著添加TEA (131 mg，1.29 mmol，180 μL，3.0當量)。將混合物在20℃下攪拌2小時。TLC指示起始物質完全耗儘。將混合物傾倒至水(5.0 mL)中且用DCM (5.0 mL×2)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，其經由製備型TLC (EtOAc/石油醚= 1/2，R f = 0.2)來純化。獲得呈黃色油狀之2-甲基- N-(( R)-1-(萘-1-基)乙基)-5-((1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吡唑-4-基)胺基)苯甲醯胺(90.0 mg，198 μmol，46%產率)。 步驟 3 ： ( R)-5-((1 H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 )-2- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 乙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 121 )
向攪拌的2-甲基- N-(( R)-1-(萘-1-基)乙基)-5-((1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吡唑-4-基)胺基)苯甲醯胺(90.0 mg，198 μmol，1.0當量)於MeOH (2.0 mL)中之溶液中添加4-甲基苯磺酸水合物(113 mg，594 μmol，3.0當量)。將混合物在20℃下攪拌2小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將混合物傾倒至H 2O (3.0 mL)中且用EtOAc (3.0 mL×2)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Gemini C18管柱(150 × 40 mm，10 μm)；流速：60 mL/min；梯度：8分鐘內30%-60% B；移動相A：10 mM NH 4HCO 3水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之( R)-5-((1 H-吡唑-4-基)胺基)-2-甲基- N-(1-(萘-1-基)乙基)苯甲醯胺(30.0 mg，80.7 μmol，41%產率)。M + H += 371.0 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 12.57 (br s, 1H), 8.83 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 8.23 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 8.01-7.92 (m, 1H), 7.84 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.68-7.45 (m, 6H), 7.37 (br s, 1H), 6.96 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.76 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 6.71 (dd, J= 2.4, 8.2 Hz, 1H), 5.89 (quin, J= 7.1 Hz, 1H), 2.14 (s, 3H), 1.55 (d, J= 6.8 Hz, 3H)。 實例 16 ： ( R)-2- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 乙基 )-5-( 噻唑 -2- 基胺基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 107) 步驟 1 ： ( R)-2- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 乙基 )-5-( 噻唑 -2- 基胺基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 107)
向( R)-5-胺基-2-甲基- N-(1-(萘-1-基)乙基)苯甲醯胺(100 mg，329 μmol，1.5當量)及2-氯噻唑(26.2 mg，219 μmol，1.0當量)於丙-2-醇(2.0 mL)中之混合物添加TsOH.H 2O (62.5 mg，329 μmol，1.5當量)。將所得混合物在20℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (5.0 mL)中且用EtOAc (2.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Waters Xbridge BEH C18管柱(100 × 30 mm，10 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內25%-55% B；移動相A：水(10 mM NH 4HCO 3)，移動相B：乙腈)來純化。( R)-2-甲基- N-(1-(萘-1-基)乙基)-5-(噻唑-2-基胺基)苯甲醯胺(16.8 mg，43.4 μmol，20%產率)呈灰白色固體狀。M + H += 388.2 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.25 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.90 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.83 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.62-7.43 (m, 5H), 7.33-7.27 (m, 2H), 7.20 (d, J= 3.5 Hz, 1H), 7.16 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 6.59 (d, J= 3.7 Hz, 1H), 6.19-6.10 (m, 1H), 6.02 (br d, J= 8.4 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H), 1.82 (d, J= 6.7 Hz, 3H)。 實例 17 ： ( R)-5-((2- 甲氧基吡啶 -3- 基 ) 胺基 )-2- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 乙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 115) 步驟 1 ： 5-((2- 甲氧基吡啶 -3- 基 ) 胺基 )-2- 甲基苯甲酸甲酯 (17A-1)
將5-胺基-2-甲基苯甲酸甲酯(400 mg，2.42 mmol，1.2當量)、3-溴-2-甲氧基吡啶(379 mg，2.02 mmol，1.0當量)及Cs 2CO 3(1.31 g，4.04 mmol，2.0當量)於二噁烷(6.0 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃三次。在20℃下向混合物中添加Pd 2(dba) 3(185 mg，202 μmol，0.1當量)及Xantphos (234 mg，404 μmol，0.2當量)。將所得混合物在N 2氛圍下在120℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒至H 2O (5.0 mL)中且用EtOAc (10 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚0/1至1/3之梯度來純化。獲得呈黃色固體狀之5-((2-甲氧基吡啶-3-基)胺基)-2-甲基苯甲酸甲酯(400 mg，1.47 mmol，73%產率)。M + H += 273.3 (LCMS)。 步驟 2 ： 5-((2- 甲氧基吡啶 -3- 基 ) 胺基 )-2- 甲基苯甲酸 (17A-2)
向5-((2-甲氧基吡啶-3-基)胺基)-2-甲基苯甲酸甲酯(400 mg，1.47 mmol，1.0當量)於MeOH (9.0 mL)與THF (27 mL)之混合物中之溶液中添加LiOH.H 2O (185 mg，4.41 mmol，3.0當量)。將混合物在70℃下攪拌5小時。TLC指示仍然存在大部分起始物質。使混合物冷卻至室溫且添加NaOH (58.75 mg，1.47 mmol，1.0當量)。將所得混合物在70℃下再攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒至H 2O (18 mL)中且將混合物用石油醚(6.0 mL×5)洗滌。將水層用HCl (1 M水溶液)酸化至pH 5。將產物用EtOAc (6.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到呈黃色油狀之粗產物5-((2-甲氧基吡啶-3-基)胺基)-2-甲基苯甲酸(210 mg)，其未經任何進一步純化即用於下一步。M + H += 259.3 (LCMS)。 步驟 3 ： ( R)-5-((2- 甲氧基吡啶 -3- 基 ) 胺基 )-2- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 乙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 115)
向( R)-1-(萘-1-基)乙胺(66.3 mg，387 μmol，1.0當量)及5-((2-甲氧基吡啶-3-基)胺基)-2-甲基苯甲酸(100 mg，387 μmol，1.0當量)於DCM (4.0 mL)中之溶液中添加TEA (206 mg，2.03 mmol，283 μL，3.0當量)、EDCI (325 mg，1.69 mmol，2.5當量)及HOBt (229 mg，1.69 mmol，2.5當量)。將混合物在20℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (4.0 mL)中且用DCM (2.0 mL×2)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型TLC (EtOAc/石油醚= 1/2，R f = 0.6)來純化。獲得呈黃色固體狀之( R)-5-((2-甲氧基吡啶-3-基)胺基)-2-甲基- N-(1-(萘-1-基)乙基)苯甲醯胺(90.0 mg，219 μmol，57%產率)。M + H += 412.2 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.28-8.21(m, 1H), 7.92-7.81 (m, 2H), 7.69-7.63 (m, 1H), 7.61-7.42 (m, 4H), 7.30-7.15 (m, 1H), 7.20-7.15 (m, 1H), 7.13-7.06 (m, 2H), 6.78-5.72 (m, 1H), 6.19 -6.12 (m, 1H), 6.01-5.92 (m, 2H), 4.03 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 1.77-1.84 (m, 3H)。 實例 18 ： ( R)-2- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 乙基 )-5-((2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 ) 胺基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 119) 步驟 1 ： ( R)-2- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 乙基 )-5-((2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 ) 胺基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 119)
將( R)-5-((2-甲氧基吡啶-3-基)胺基)-2-甲基- N-(1-(萘-1-基)乙基)苯甲醯胺(45 mg，109 μmol，1.0當量)於DCM (5.0 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃三次。在-78℃下向混合物添加含BBr 3(219 mg，875 μmol，8.0當量)之DCM (2 mL)。將混合物在N 2氛圍下在20℃下攪拌2小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。混合物真空濃縮，得到殘餘物。將殘餘物用MeOH (2 mL)稀釋且使用NH 3.H 2O (37%水溶液)鹼化至pH 8。混合物真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Gemini C18管柱(80 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內35%-65% B；移動相A：0.1% TFA水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之( R)-2-甲基- N-(1-(萘-1-基)乙基)-5-((2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)苯甲醯胺(11.5 mg，28.8 μmol，26%產率，TFA鹽)。M + H += 398.0 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.32-8.19 (m, 1H), 7.98-7.77 (m, 2H), 7.69-7.43 (m, 4H), 7.25-7.10 (m, 4H), 6.98-6.78 (m, 1H), 6.32-6.21 (m, 1H), 6.13-5.93 (m, 1H), 2.34-2.24 (m, 3H), 1.79-1.59 (m, 3H)。 實例 19 ： 5-( N-(1- 胺基 -3- 羥基丙烷 -2- 基 ) 乙醯胺基 )-2- 甲基 - N-(( R)-1-( 萘 -1- 基 ) 乙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 165) 步驟 1 ： (R)-3-((4- 甲基 -3-((1-( 萘 -1- 基 ) 乙基 ) 胺甲醯基 ) 苯基 ) 胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸三級丁酯 (19A-1)
向5-((1-(三級丁氧基羰基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-甲基苯甲酸(100 mg，326 μmol，1.0當量)及( R)-1-(萘-1-基)乙胺(61.5 mg，359 μmol，1.1當量)於DCM (5.0 mL)中之溶液中添加TEA (99.1 mg，979 μmol，136 μL，3.0當量)、EDCI (75.1 mg，392 μmol，1.2當量)及HOBt (52.9 mg，392 μmol，1.2當量)。將混合物在20℃下攪拌3小時。TLC指示起始物質完全耗儘。將反應混合物傾倒至H 2O (5.0 mL)中且用EtOAc (2.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到粗產物( R)-3-((4-甲基-3-((1-(萘-1-基)乙基)胺甲醯基)苯基)胺基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(150 mg)，其未經任何進一步純化即用於下一步。M + H += 460.4 (LCMS)。 步驟 2 ： ( R)-3-( N-(4- 甲基 -3-((1-( 萘 -1- 基 ) 乙基 ) 胺甲醯基 ) 苯基 ) 乙醯胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸三級丁酯 (19A-2)
向( R)-3-((4-甲基-3-((1-(萘-1-基)乙基)胺甲醯基)苯基)胺基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(40.0 mg，87.0 μmol，1.0當量)及乙醯氯(7.52 mg，95.7 μmol，6.83 μL，1.1當量)於DCM (1.0 mL)中之溶液中添加吡啶(6.88 mg，87.0 μmol，7.03 μL，1.0當量)。將混合物在20℃下攪拌3小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (1.0 mL)中且用EtOAc (1.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到粗產物( R)-3-( N-(4-甲基-3-((1-(萘-1-基)乙基)胺甲醯基)苯基)乙醯胺基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(38.2 mg)，其未經任何進一步純化即用於下一步。M + H += 502.4 (LCMS)。 步驟 3 ： 5-( N-(1- 胺基 -3- 羥基丙烷 -2- 基 ) 乙醯胺基 )-2- 甲基 - N-(( R)-1-( 萘 -1- 基 ) 乙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 165)
向( R)-3-( N-(4-甲基-3-((1-(萘-1-基)乙基)胺甲醯基)苯基)乙醯胺基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(10.0 mg，19.9 μmol，1.0當量)於DCM (1.0 mL)中之溶液中添加TFA (154 mg，1.35 mmol，100 μL)。將混合物在20℃下攪拌30分鐘。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (1.0 mL)中且用EtOAc (1.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna管柱(80 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內1%-30% B；移動相A：0.04% HCl水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈黃色膠狀之5-( N-(1-胺基-3-羥基丙烷-2-基)乙醯胺基)-2-甲基- N-(( R)-1-(萘-1-基)乙基)苯甲醯胺(3.00 mg，6.58 μmol，33%產率，HCl鹽)。M + H += 420.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.25 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.90 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.81 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.64 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.60-7.42 (m, 3H), 7.03 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 6.79-6.66 (m, 2H), 6.05 (q, J= 7.3 Hz, 1H), 4.20 (dd, J= 4.0, 11.2 Hz, 1H), 4.04-3.89 (m, 2H), 3.23 (br dd, J= 3.5, 13.1 Hz, 1H), 3.04-2.90 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.01 (d, J= 4.4 Hz, 3H), 1.70 (dd, J= 2.8, 6.9 Hz, 3H)。 實例 20 ： ( R)-5- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 乙基 )-1 H- 吲哚 -6- 甲醯胺 ( 化合物 153) 步驟 1 ： 5- 胺基 -4- 碘 -2- 甲基苯甲酸甲酯 (20A-1)
向5-胺基-2-甲基苯甲酸甲酯(15.0 g，90.8 mmol，1.0當量)於AcOH (80 mL)中之溶液中添加NIS (22.5 g，99.9 mmol，1.1當量)。將混合物在20℃下攪拌1小時。TLC指示起始物質耗儘。將反應混合物傾倒至H 2O (200 mL)中且用EtOAc (100 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚0/1至1/9之梯度來純化。獲得呈棕色油狀之5-胺基-4-碘-2-甲基苯甲酸甲酯(2.40 g，9.18 mmol，89%產率)。M + H += 293.0 (LCMS)。 步驟 2 ： 5- 胺基 -2- 甲基 -4-(( 三甲基矽烷基 ) 乙炔基 ) 苯甲酸甲酯 (20A-2)
將5-胺基-4-碘-2-甲基苯甲酸甲酯(3.00 g，10.3 mmol，1.0當量)、TEA (2.09 g，20.6 mmol，2.87 mL，2.0當量)、Pd(PPh 3) 2Cl 2(217 mg，309 μmol，0.03當量)、CuI (19.6 mg，103 μmol，0.01當量)及乙炔基三甲基矽烷(1.52 g，15.5 mmol，2.14 mL，1.5當量)於甲苯(80 mL)與H 2O (40 mL)之混合物中之混合物脫氣且用N 2吹掃三次。將所得混合物在N 2氛圍下在70℃下攪拌3小時。TLC指示起始物質完全耗儘。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒至H 2O (30 mL)中且用EtOAc (20 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚0/1至1/4之梯度來純化。獲得呈棕色油狀之5-胺基-2-甲基-4-((三甲基矽烷基)乙炔基)苯甲酸甲酯(2.40 g，9.18 mmol，89%產率)。M + H += 262.1 (LCMS)。 步驟 3 ： 5- 甲基 -1 H- 吲哚 -6- 甲酸甲酯 (20A-3)
將5-胺基-2-甲基-4-((三甲基矽烷基)乙炔基)苯甲酸甲酯(1.00 g，3.83 mmol，1.0當量)、Cu(OAc) 2(1.39 g，7.65 mmol，2.0當量)於DCE (50 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃三次，且接著將混合物在N 2氛圍下在130℃下攪拌1小時。TLC指示起始物質完全耗儘。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒至H 2O (100 mL)中且用DCM (50 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚0/1至1/3之梯度來純化。獲得呈黃色固體狀之5-甲基-1 H-吲哚-6-甲酸甲酯(500 mg，2.64 mmol，18%產率)。M + H += 190.1 (LCMS)。 步驟 4 ： 5- 甲基 -1 H- 吲哚 -6- 甲酸 (20A-4)
向5-甲基-1 H-吲哚-6-甲酸甲酯(40.0 mg，211 μmol，1.0當量)於EtOH (2.0 mL)與THF (2.0 mL)之混合物中之溶液中添加NaOH (2 M水溶液，529 μL，5.0當量)。將混合物在20℃下攪拌30分鐘。將混合物在80℃下攪拌3小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒至H 2O (5.0 mL)中且用MTBE (3.0 mL×3)洗滌。將水層使用HCl (1 M水溶液)酸化至pH 5。將產物用EtOAc (4.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到呈白色固體狀之5-甲基-1 H-吲哚-6-甲酸(30.0 mg，171 μmol，81%產率)，其未經任何進一步純化即用於下一步。 步驟 5 ： ( R)-5- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 乙基 )-1 H- 吲哚 -6- 甲醯胺 ( 化合物 153)
向5-甲基-1 H-吲哚-6-甲酸(30.0 mg，171 μmol，1.0當量)及( R)-1-(萘-1-基)乙胺(35.2 mg，206 μmol，33.0 μL，1.2當量)於DCM (2.0 mL)中之溶液中添加EDCI (39.4 mg，206 μmol，1.2當量)、HOBt (30.1 mg，223 μmol，1.3當量)及TEA (52.0 mg，514 μmol，72.0 μL，3.0當量)。將所得混合物在20℃下攪拌3小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (5.0 mL)中且用DCM (2.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型TLC (EtOAc/石油醚= 1:1，R f = 0.6)來純化。獲得呈黃色固體狀之( R)-5-甲基- N-(1-(萘-1-基)乙基)-1 H-吲哚-6-甲醯胺(13.2 mg，35.8 μmol，21%產率)。M + H += 329.0 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.29 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 8.18-8.09 (m, 1H), 7.90 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.83 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.62-7.45 (m, 4H), 7.43 (s, 1H), 7.38-7.33 (m, 1H), 7.22-7.17 (m, 1H), 6.49-6.39 (m, 1H), 6.22-6.13 (m, 1H), 6.02 (br d, J= 8.4 Hz, 1H), 2.53 (s, 3H), 1.82 (d, J= 6.8 Hz, 3H)。 實例 21 ： ( R)-((5- 甲基 -6-((1-( 萘 -1- 基 ) 乙基 ) 胺甲醯基 )-1 H- 吲哚 -2- 基 ) 甲基 ) 胺基甲酸三級丁酯 ( 化合物 189) 步驟 1 ： 5- 胺基 -4-(3-(( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 ) 丙 -1- 炔 -1- 基 )-2- 甲基苯甲酸甲酯 (21A-1)
在N 2氛圍下向5-胺基-4-碘-2-甲基苯甲酸甲酯(1.00 g，3.44 mmol，1.0當量)、丙-2-炔-1-基胺基甲酸三級丁酯(533 mg，3.44 mmol，1.0當量)、CuI (262 mg，1.37 mmol，0.4當量)及Pd(PPh 3) 2Cl 2(482 mg，687 μmol，0.2當量)之混合物中添加TEA (10 mL)。將混合物在20℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將混合物傾倒至H 2O (20 mL)中且用DCM (15 mL×8)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚0/1至1/1之梯度來純化。獲得呈白色固體狀之5-胺基-4-(3-((三級丁氧基羰基)胺基)丙-1-炔-1-基)-2-甲基苯甲酸甲酯(1.50 g，4.71 mmol，51%產率)。M + H += 319.2 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.13-7.10 (m, 1H), 4.86-4.78 (m, 1H), 4.23-4.17 (m, 2H), 3.89-3.85 (m, 3H), 2.45-2.40 (m, 3H), 1.48 (s, 9H)。 步驟 2 ： 2-((( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 ) 甲基 )-5- 甲基 -1 H- 吲哚 -6- 甲酸甲酯 (21A-2)
向5-胺基-4-(3-((三級丁氧基羰基)胺基)丙-1-炔-1-基)-2-甲基苯甲酸甲酯(500 mg，1.57 mmol，1.0當量)於DCE (30 mL)中之溶液中添加Cu(OAc) 2(713 mg，3.93 mmol，2.5當量)。將混合物在N 2氛圍下在130℃下攪拌1小時。TLC指示起始物質完全耗儘。將熱反應混合物傾倒至H 2O (20 mL)中且用EtOAc (20 mL×5)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚0/1至1/2之梯度來純化。獲得呈黃色固體狀之2-(((三級丁氧基羰基)胺基)甲基)-5-甲基-1 H-吲哚-6-甲酸甲酯(1.10 g，3.46 mmol，73%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 9.08-9.00 (m, 1H), 8.06-8.01 (m, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.29-6.24 (m, 1H), 4.40-4.36 (m, 2H), 3.91-3.89 (m, 3H), 2.67 (s, 3H), 1.49 (s, 9H)。 步驟 3 ： 2-((( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 ) 甲基 )-5- 甲基 -1 H- 吲哚 -6- 甲酸 (21A-3)
向2-(((三級丁氧基羰基)胺基)甲基)-5-甲基-1 H-吲哚-6-甲酸甲酯(800 mg，2.51 mmol，1.0當量)於THF (10 mL)與MeOH (3.0 mL)之混合物中之溶液中添加NaOH (2 M in aqueous, 8.0 mL，6.4當量)。將混合物在20℃下攪拌1小時且接著在60℃下再攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將混合物傾倒至H 2O (10 mL)中且用MTBE (10 mL×2)洗滌。將水層用HCl (1 M水溶液)酸化至pH 5。將產物用DCM (15 mL×5)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到呈紅色固體狀之2-(((三級丁氧基羰基)胺基)甲基)-5-甲基-1 H-吲哚-6-甲酸(750 mg，1.97 mmol，78%產率)，其未經任何進一步純化即用於下一步。M-H –= 303.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.46-8.40 (m, 1H), 7.81-7.77 (m, 1H), 6.79-6.76 (m, 1H), 6.33-6.30 (m, 1H), 3.27-3.08 (m, 2H), 2.07-2.05 (m, 3H), 1.46-1.40 (m, 9H)。 步驟 4 ： ( R)-((5- 甲基 -6-((1-( 萘 -1- 基 ) 乙基 ) 胺甲醯基 )-1 H- 吲哚 -2- 基 ) 甲基 ) 胺基甲酸三級丁酯 ( 化合物 189)
向( R)-1-(萘-1-基)乙胺(186 mg，1.08 mmol，174 μL，1.1當量)及2-(((三級丁氧基羰基)胺基)甲基)-5-甲基-1 H-吲哚-6-甲酸(300 mg，986 μmol，1.0當量)於DCM (8.0 mL)中之溶液中添加TEA (299 mg，2.96 mmol，412 μL，3.0當量)、EDCI (283 mg，1.48 mmol，1.5當量)及HOBt (200 mg，1.48 mmol，1.5當量)。將混合物在20℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (10 mL)中且用DCM (10 mL×4)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Gemini C18管柱(150 × 40 mm，10 μm)；流速：30 mL/min；梯度：8分鐘內45%-75% B；移動相A：0.04% NH 4HCO 3水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之( R)-((5-甲基-6-((1-(萘-1-基)乙基)胺甲醯基)-1 H-吲哚-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯(280 mg，612 μmol，62%產率)。M + H += 458.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz,CDCl 3) δ 8.89-8.82 (m, 1H), 8.32-8.26 (m, 1H), 7.92-7.87 (m, 1H), 7.85-7.81 (m, 1H), 7.62-7.45 (m, 4H), 7.34-7.28 (m, 2H), 6.22-6.12 (m, 2H), 6.04-5.98 (m, 1H), 5.07-5.00 (m, 1H), 4.35-4.30 (m, 2H), 2.53-2.50 (m, 3H), 1.84-1.79 (m, 3H), 1.48-1.44 (m, 9H)。 實例 22 ： ( R)-2-( 胺基甲基 )-5- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 乙基 )-1 H- 吲哚 -6- 甲醯胺 ( 化合物 148) 步驟 1 ： ( R)-2-( 胺基甲基 )-5- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 乙基 )-1 H- 吲哚 -6- 甲醯胺 ( 化合物 148)
向攪拌的( R)-((5-甲基-6-((1-(萘-1-基)乙基)胺甲醯基)-1 H-吲哚-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯(220 mg，481 μmol，1.0當量)於DCM (8.0 mL)中之溶液中添加TFA (6.16 g，54.0 mmol，4.00 mL，112當量)。將混合物在20℃下攪拌1小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。混合物真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Gemini C18管柱(75 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內10%-40% B；移動相A：0.1% TFA水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈粉色粉末狀之( R)-2-(胺基甲基)-5-甲基- N-(1-(萘-1-基)乙基)-1 H-吲哚-6-甲醯胺(150 mg，420 μmol，87%產率，TFA鹽)。M + H += 358.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.29 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.92 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.82 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.66 (d, J= 7.1 Hz, 1H), 7.63-7.56 (m, 1H), 7.55-7.46 (m, 2H), 7.38 (d, J= 5.4 Hz, 2H), 6.51 (s, 1H), 6.14-6.01 (m, 1H), 4.26 (s, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.73 (d, J= 6.9 Hz, 3H)。 實例 23 ： ( R)-2-( 氮雜環丁烷 -3- 基 )-5- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 乙基 )-1 H- 吲哚 -6- 甲醯胺 ( 化合物 156) 步驟 1 ： 3-((2- 胺基 -4-( 甲氧基羰基 )-5- 甲基苯基 ) 乙炔基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸三級丁酯 (23A-1)
向攪拌的5-胺基-4-碘-2-甲基苯甲酸甲酯(300 mg，1.03 mmol，1.0當量)於THF (6.0 mL)中之溶液中添加3-乙炔基氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(243 mg，1.34 mmol，1.3當量)、Pd(PPh 3) 4(23.8 mg，20.6 μmol，0.02當量)、CuI (3.93 mg，20.6 μmol，0.02當量)及TEA (261 mg，2.58 mmol，358.63 μL，2.5當量)。接著將混合物脫氣且用N 2吹掃三次且在N 2氛圍下在20℃下攪拌16小時。TLC指示起始物質完全耗儘。將反應混合物傾倒至H 2O (5.0 mL)中且用EtOAc (2.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型TLC (EtOAc/石油醚= 1:1，R f = 0.7)來純化。獲得呈黃色油狀之3-((2-胺基-4-(甲氧基羰基)-5-甲基苯基)乙炔基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(300 mg，871 μmol，85%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.29 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 4.17-3.99 (m, 5H), 3.87 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 1.49-1.41 (m, 9H)。 步驟 2 ： 2-(1-( 三級丁氧基羰基 ) 氮雜環丁烷 -3- 基 )-5- 甲基 -1 H- 吲哚 -6- 甲酸甲酯 (23A-2)
向3-((2-胺基-4-(甲氧基羰基)-5-甲基苯基)乙炔基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(160 mg，465 μmol，1.0當量)於DCE (10 mL)中之溶液中添加Cu(OAc) 2(169 mg，929 μmol，2.0當量)。將混合物在130℃下攪拌2小時。TLC指示起始物質完全耗儘。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒至H 2O (10 mL)中且用EtOAc (4.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到呈棕色油狀之粗產物2-(1-(三級丁氧基羰基)氮雜環丁烷-3-基)-5-甲基-1 H-吲哚-6-甲酸甲酯(130 mg)，其未經任何進一步純化即用於下一步。 步驟 3 ： 2-(1-( 三級丁氧基羰基 ) 氮雜環丁烷 -3- 基 )-5- 甲基 -1 H- 吲哚 -6- 甲酸 (23A-3)
向2-(1-(三級丁氧基羰基)氮雜環丁烷-3-基)-5-甲基-1 H-吲哚-6-甲酸甲酯(80.0 mg，42.1 μmol，1.0當量)於EtOH (2.0 mL)與THF (2.0 mL)之混合物中之溶液中添加NaOH (2 M水溶液，2.0 mL，24當量)。將混合物在80℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒至H 2O (5.0 mL)中且用MTBE (3.0 mL×2)洗滌。將水層用HCl (1 M水溶液)酸化至pH 5。將產物用EtOAc (2.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到呈白色油狀之粗產物2-(1-(三級丁氧基羰基)氮雜環丁烷-3-基)-5-甲基-1 H-吲哚-6-甲酸(80.0 mg)，其未經任何進一步純化即用於下一步。M-56 + H += 275.2 (LCMS)。 步驟 4 ： ( R)-3-(5- 甲基 -6-((1-( 萘 -1- 基 ) 乙基 ) 胺甲醯基 )-1 H- 吲哚 -2- 基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸三級丁酯 (23A-4)
向2-(1-(三級丁氧基羰基)氮雜環丁烷-3-基)-5-甲基-1 H-吲哚-6-甲酸(100 mg，303 μmol，1.0當量)及( R)-1-(萘-1-基)乙胺(57.0 mg，333 μmol，53.3 μL，1.1當量)於DCM (4.0 mL)中之溶液中添加EDCI (69.6 mg，363 μmol，1.2當量)、HOBt (49.1 mg，363 μmol，1.2當量)及TEA (91.9 mg，909 μmol，126 μL，3.0當量)。將所得混合物在20℃下攪拌3小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (5.0 mL)中且用DCM (2.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型TLC (EtOAc/石油醚= 1:1，R f = 0.6)來純化。獲得呈白色固體狀之( R)-3-(5-甲基-6-((1-(萘-1-基)乙基)胺甲醯基)-1 H-吲哚-2-基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(50.0 mg，103 μmol，34%產率)。M + H += 484.1 (LCMS)。 步驟 5 ： ( R)-2-( 氮雜環丁烷 -3- 基 )-5- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 乙基 )-1 H- 吲哚 -6- 甲醯胺 ( 化合物 156)
向( R)-3-(5-甲基-6-((1-(萘-1-基)乙基)胺甲醯基)-1 H-吲哚-2-基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(50.0 mg，103 μmol，1.0當量)於EtOAc (3.0 mL)中之溶液中添加HCl/EtOAc (4 M，1.0 mL)。將所得混合物在20℃下攪拌1小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。反應混合物真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna C18管柱(80 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內15%-30% B；移動相A：0.04% HCl水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色膠狀之( R)-2-(氮雜環丁烷-3-基)-5-甲基- N-(1-(萘-1-基)乙基)-1 H-吲哚-6-甲醯胺(5.95 mg，14.2 μmol，14%產率，HCl鹽)。M + H += 384.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.28 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.91 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.82 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.66 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 7.62-7.43 (m, 3H), 7.34 (d, J= 13.0 Hz, 2H), 6.46 (s, 1H), 6.07 (q, J= 6.7 Hz, 1H), 4.48-4.23 (m, 5H), 2.42 (s, 3H), 1.73 (d, J= 7.0 Hz, 3H)。 實例 24 ： ( R)-2-(( 二甲基胺基 ) 甲基 )-1-( 羥基甲基 )-5- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 乙基 )-1 H- 吲哚 -6- 甲醯胺 ( 化合物 192) 步驟 1 ： ( R)-2-(( 二甲基胺基 ) 甲基 )-1-( 羥基甲基 )-5- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 乙基 )-1 H- 吲哚 -6- 甲醯胺 ( 化合物 192)
向( R)-2-(胺基甲基)-5-甲基- N-(1-(萘-1-基)乙基)-1 H-吲哚-6-甲醯胺(90.0 mg，252 μmol，1.0當量)於MeOH (6.0 mL)中之溶液中添加TEA (50.0 μL)，接著添加甲醛(2.94 g，36.3 mmol，2.70 mL，水中37%純度，144當量)。將所得混合物用少量AcOH調至pH 6。將混合物在20℃下攪拌30分鐘，接著添加NaBH 3CN (134 mg，2.13 mmol，2.0當量)。將所得反應混合物在20℃下再攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將混合物用H 2O (10 mL)處理且用DCM (10 mL×5)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Gemini C18管柱(200 × 40 mm，10 μm)；流速：50 mL/min；梯度：8分鐘內5%-40% B；移動相A：0.2% FA水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之( R)-2-((二甲基胺基)甲基)-1-(羥基甲基)-5-甲基- N-(1-(萘-1-基)乙基)-1 H-吲哚-6-甲醯胺(22.3 mg，48.1 μmol，19%產率，FA鹽)。M + H += 416.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.78-8.73 (m, 1H), 8.30-8.25 (m, 1H), 8.21-8.18 (m, 1H), 7.98-7.94 (m, 1H), 7.86-7.81 (m, 1H), 7.68-7.65 (m, 1H), 7.63-7.49 (m, 4H), 7.32-7.28 (m, 1H), 6.35-6.33 (m, 1H), 5.98-5.90 (m, 1H), 5.62-5.54 (m, 2H), 3.65-3.60 (m, 2H), 2.35-2.33 (m, 3H), 2.20-2.14 (m, 6H), 1.63-1.57 (m, 3H)。 實例 25 ： ( R)-5- 甲基 -2-(N- 嗎啉基甲基 )- N-(1-( 萘 -1- 基 ) 乙基 )-1 H- 吲哚 -6- 甲醯胺 ( 化合物 206) 步驟 1 ： 4- 碘 -2- 甲基 -5-(2,2,2- 三氟乙醯胺基 ) 苯甲酸甲酯 (25A-1)
在-15℃下向攪拌的5-胺基-4-碘-2-甲基苯甲酸甲酯(300 mg，1.03 mmol，1.0當量)及TEA (125 mg，1.24 mmol，172 μL，1.2當量)於THF (3.5 mL)中之溶液中逐滴添加TFAA (238 mg，1.13 mmol，158 μL，1.1當量)於THF (1.0 mL)中之溶液。將混合物在相同溫度下攪拌1小時，接著在25℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需化合物。將混合物傾倒至水(10 mL)中且用EtOAc (5.0 mL×2)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到呈黃色固體狀之粗4-碘-2-甲基-5-(2,2,2-三氟乙醯胺基)苯甲酸甲酯(400 mg)，其未經任何進一步純化即用於下一步。M-H –= 386.0 (LCMS)。 步驟 2 ： 5- 甲基 -2-(N- 嗎啉基 甲基 )-1 H- 吲哚 -6- 甲酸甲酯 (25A-2)
在N 2氛圍下向CuI (4.92 mg，25.8 μmol，0.04當量)及Pd(PPh 3) 2Cl 2(2.27 mg，3.23 μmol，0.005當量)於DMF (4.5 mL)中之混合物添加4-碘-2-甲基-5-(2,2,2-三氟乙醯胺基)苯甲酸甲酯(250 mg，646 μmol，1.0當量)、嗎啉(113 mg，1.29 mmol，114 μL，2.0當量)、丙-2-炔-1-醇(54.3 mg，969 μmol，57.2 μL，1.5當量)及K 2CO 3(179 mg，1.29 mmol，2.0當量)，接著添加DMF (2.0 mL)。將混合物在80℃下攪拌2小時。TLC指示起始物質完全耗儘。反應混合物冷卻至室溫且用MTBE (10 mL)稀釋。將所得混合物用飽和NaHCO 3水溶液(5.0 mL×2)洗滌。有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚1/100至1/1之梯度來純化。獲得呈黃色油狀之5-甲基-2-(N-嗎啉基甲基)-1 H-吲哚-6-甲酸甲酯(170 mg，85%產率)。 步驟 3 ： 5- 甲基 -2-(N- 嗎啉基 甲基 )-1 H- 吲哚 -6- 甲酸 (25A-3)
向5-甲基-2-(N-嗎啉基甲基)-1 H-吲哚-6-甲酸甲酯(170 mg，590 μmol，1.0當量)於THF (10 mL)與H 2O (2.5 mL)之混合物中之溶液中添加NaOH (2 M水溶液，7.37 mL，25當量)。將混合物在20℃下攪拌1小時，接著在70℃下攪拌16小時。LCMS指示仍然存在一半起始物質且再添加NaOH (2 M水溶液，5.0 mL)水溶液，且將混合物再攪拌5小時。使反應混合物冷卻至室溫且用MTBE (10 mL)洗滌。將水層用HCl (1 M水溶液)酸化至pH 5且用DCM (5.0 mL×5)萃取。有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到呈棕色膠狀之5-甲基-2-(N-嗎啉基甲基)-1 H-吲哚-6-甲酸(175 mg，90%純度)。 步驟 4 ： ( R)-5- 甲基 -2-(N- 嗎啉基 甲基 )- N-(1-( 萘 -1- 基 ) 乙基 )-1 H- 吲哚 -6- 甲醯胺 ( 化合物 206)
向5-甲基-2-(N-嗎啉基甲基)-1 H-吲哚-6-甲酸(140 mg，510 μmol，1.0當量)及( R)-1-(萘-1-基)乙胺(87.4 mg，510 μmol，81.7 μL，1.0當量)於DCM (2.0 mL)中之混合物添加EDCI (147 mg，766 μmol，1.5當量)及HOBt (103 mg，766 μmol，1.5當量)，接著添加TEA (155 mg，1.53 mmol，213 μL，3.0當量)。將混合物在20℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (5.0 mL)中且用DCM (5.0 mL×2)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Gemini C18管柱(75 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內20%-60% B；移動相A：0.2% FA水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之( R)-5-甲基-2-(N-嗎啉基甲基)- N-(1-(萘-1-基)乙基)-1 H-吲哚-6-甲醯胺(18.4 mg，43.0 μmol，8%產率，FA鹽)。M + H += 428.2 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 9.43-9.32 (m, 1H), 8.41-8.37 (m, 1H), 8.32-8.25 (m, 1H), 7.93-7.87 (m, 1H), 7.86-7.79 (m, 1H), 7.63-7.44 (m, 4H), 7.37-7.31 (m, 2H), 6.35-6.27 (m, 1H), 6.22-6.12 (m, 1H), 6.07-5.96 (m, 1H), 3.84-3.69 (m, 6H), 2.63-2.49 (m, 7H), 1.82 (d, J= 6.8 Hz, 3H)。 實例 26 ： ( R)- N-(1-( 萘 -1- 基 ) 乙基 )-1 H- 苯并 [ d] 咪唑 -6- 甲醯胺 ( 化合物 125) 步驟 1 ： ( R)- N-(1-( 萘 -1- 基 ) 乙基 )-1 H- 苯并 [ d] 咪唑 -6- 甲醯胺 ( 化合物 125 )
向( R)-1-(萘-1-基)乙胺(100 mg，584 μmol，1.0當量)及1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸(94.7 mg，584 μmol，1.0當量)於DCM (4.0 mL)中之溶液中添加TEA (118 mg，1.17 mmol，163 μL，2.0當量)、EDCI (134 mg，701 μmol，1.2當量)及HOBT (94.7 mg，701 μmol，1.2當量)。將混合物在20℃下攪拌3小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (4.0 mL)中且用DCM (4.0 mL×2)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Gemini C18管柱(100 × 30 mm，10 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內20%-50% B；移動相A：10 mM NH 4HCO 3水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之( R)- N-(1-(萘-1-基)乙基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲醯胺(40.7 mg，121 μmol，21%產率)。M + H += 316.3 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.11-8.07 (m, 2H), 7.84-7.78 (m, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.71-7.66 (m, 1H), 7.56-7.48 (m, 2H), 7.44-7.31 (m, 4H), 7.14-7.02 (m, 1H), 6.11-6.02 (m, 1H), 1.77-1.65 (m, 3H)。 實例 27 ： ( R)-5- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 乙基 )-1 H- 苯并 [ d] 咪唑 -6- 甲醯胺 ( 化合物 102) 步驟 1 ： ( R )-5- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 乙基 )-1 H- 苯并 [ d] 咪唑 -6- 甲醯胺 ( 化合物 102)
向( R)-1-(萘-1-基)乙胺(40.3 mg，235 μmol，37.6 μL，1.0當量)及5-甲基-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸(50.0 mg，235 μmol，1.0 eq，HCl鹽)於DCM (3.0 mL)中之混合物添加EDCI (67.6 mg，353 μmol，1.5當量)、HOBt (47.7 mg，353 μmol，1.5當量)及TEA (71.4 mg，705 μmol，98.2 μL，3.0當量)。將所得混合物在20℃下攪拌3小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (5.0 mL)中且用DCM (2.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Waters Xbridge BEH C18管柱(100 × 30 mm，10 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內25%-55% B；移動相A：10 mM NH 4HCO 3水溶液，移動相B：乙腈)來純化。呈白色固體狀之( R)-5-甲基- N-(1-(萘-1-基)乙基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲醯胺(16.1 mg，48.0 μmol，20%產率)。M + H += 330.2 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 12.42 (s, 1H), 8.95-8.78 (m, 1H), 8.26 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.23-8.17 (m, 1H), 7.96 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.84 (br d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.69-7.49 (m, 4H), 7.47 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.00-5.86 (m, 1H), 2.44-2.36 (m, 3H), 1.60 (d, J= 7.0 Hz, 3H)。 實例 28 ： ( R)-2-( 胺基甲基 )-5- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 乙基 )-1 H- 苯并 [ d] 咪唑 -6- 甲醯胺 ( 化合物 128) 步驟 1 ： 2- 甲基 -4,5- 二硝基苯甲酸甲酯 (28A- 2 )
在0℃下向2-甲基-4-硝基苯甲酸甲酯(1.00 g，5.12 mmol，1.0當量)於H 2SO 4(10 mL，98%純度)中之溶液中添加KNO 3(596 mg，5.89 mmol，1.2當量)。將所得混合物在20℃下攪拌16小時。TLC指示起始物質完全耗儘。將反應混合物傾倒至冰水(20 mL)中且用飽和NaHCO 3水溶液中和以調整pH至7。將產物用EtOAc (10 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚1/100至1/5之梯度來純化。獲得呈黃色固體狀之2-甲基-4,5-二硝基苯甲酸甲酯(700 mg，2.91 mmol，57%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.54 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 3.98-3.84 (m, 3H), 2.73-2.58 (m, 3H)。 步驟 2 ： 4,5- 二胺基 -2- 甲基苯甲酸甲酯 (28A-3)
將2-甲基-4,5-二硝基苯甲酸甲酯(1.50 g，6.25 mmol，1.0當量)及10%鈀/碳(100 mg)於MeOH (20 mL)與二噁烷(20 mL)之混合物中之溶液脫氣且用H 2吹掃三次。將混合物在H 2(15 psi)氛圍下在20℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。懸浮液經Celite墊過濾，且將濾餅用EtOAc (2.0 mL×3)洗滌。合併之濾液真空濃縮，得到呈棕色固體狀之4,5-二胺基-2-甲基苯甲酸甲酯(600 mg，3.33 mmol，53%產率)。M + H += 181.2 (LCMS)。 步驟 3 ： 4- 胺基 -5-(2-(( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 ) 乙醯胺基 )-2- 甲基苯甲酸甲酯 (28A-4)
向4,5-二胺基-2-甲基苯甲酸甲酯(170 mg，943 μmol，1.0當量)及2-((三級丁氧基羰基)胺基)乙酸(165 mg，943 μmol，1.0當量)於THF (5.0 mL)中之溶液中添加DCC (389 mg，1.89 mmol，382 μL，2.0當量)。將所得混合物在20℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (5.0 mL)中且用EtOAc (2.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚1/50至1/5之梯度來純化。獲得呈白色固體狀之4-胺基-5-(2-((三級丁氧基羰基)胺基)乙醯胺基)-2-甲基苯甲酸甲酯(200 mg，593 μmol，63%產率)。M + H += 338.3 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.09 (br s, 1H), 7.85-7.72 (m, 1H), 6.67-6.56 (m, 1H), 5.43 (br s, 1H), 4.01-3.91 (m, 2H), 3.84-3.73 (m, 3H), 2.56-2.37 (m, 3H), 1.54-1.43 (m, 9H)。 步驟 4 ： 2-((( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 ) 甲基 )-5- 甲基 -1 H- 苯并 [ d] 咪唑 -6- 甲酸甲酯 (28A-5)
向4-胺基-5-(2-((三級丁氧基羰基)胺基)乙醯胺基)-2-甲基苯甲酸甲酯(100 mg，296 μmol，1.0當量)於AcOH (1.0 mL)中之溶液中。將所得混合物在80℃下攪拌2小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒至H 2O (5.0 mL)中且用EtOAc (2.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到呈無色油狀之粗產物2-(((三級丁氧基羰基)胺基)甲基)-5-甲基-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸甲酯(90.0 mg)，其未經任何進一步純化即用於下一步。M + H += 320.3 (LCMS)。 步驟 5 ： 2-((( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 ) 甲基 )-5- 甲基 -1 H- 苯并 [ d] 咪唑 -6- 甲酸 (28A-6)
向2-(((三級丁氧基羰基)胺基)甲基)-5-甲基-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸甲酯(90.0 mg，282 μmol，1.0當量)於THF (9.0 mL)與H 2O (3.0 mL)混合物中之溶液中添加NaOH (2 M水溶液，423 μL，3.0當量)。將混合物在80℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒至H 2O (10.0 mL)中且用MTBE (5.0 mL×2)洗滌。將水層使用HCl (1 M水溶液)酸化至pH 5。將產物用EtOAc (4.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到呈無色油狀之粗產物2-(((三級丁氧基羰基)胺基)甲基)-5-甲基-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸(90.0 mg)，其未經任何進一步純化即用於下一步。M + H += 306.3 (LCMS)。 步驟 6 ： ( R)-((5- 甲基 -6-((1-( 萘 -1- 基 ) 乙基 ) 胺甲醯基 )-1 H- 苯并 [ d] 咪唑 -2- 基 ) 甲基 ) 胺基甲酸三級丁酯 (28A-7)
向1-(萘-1-基)環丙胺(33.7 mg，197 μmol，31.5 μL，1.0當量)及2-(((三級丁氧基羰基)胺基)甲基)-5-甲基-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸(60.0 mg，197 μmol，1.0當量)於DCM (2.0 mL)中之溶液中添加TEA (59.7 mg，590 μmol，82.1 μL，3.0當量)、EDCI (45.2 mg，236 μmol，1.2當量)及HOBt (31.9 mg，236 μmol，1.2當量)。將混合物在20℃下攪拌3小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (5.0 mL)中且用DCM (3.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型TLC (EtOAc/石油醚= 1:1，R f = 0.5)來純化。獲得呈白色固體狀之( R)-((5-甲基-6-((1-(萘-1-基)乙基)胺甲醯基)-1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯(40.0 mg，87.0 μmol，44%產率)。M + H += 459.4 (LCMS)。 步驟 7 ： ( R)-2-( 胺基甲基 )-5- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 乙基 )-1 H- 苯并 [ d] 咪唑 -6- 甲醯胺 ( 化合物 128)
向攪拌的( R)-((5-甲基-6-((1-(萘-1-基)乙基)胺甲醯基)-1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯(40.0 mg，87.0 μmol，1.0當量)於EtOAc (2.0 mL)中之溶液中添加HCl/EtOAc (4 M，1.0 mL)。將混合物在20℃下攪拌1小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。混合物真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna C18管柱(150 × 30 mm，5 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內5%-40% B；移動相A：0.1% TFA水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之( R)-2-(胺基甲基)-5-甲基- N-(1-(萘-1-基)乙基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲醯胺(9.70 mg，20.5 μmol，24%產率，TFA鹽)。M + H += 359.0 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.32 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.95 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.86 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.69 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 7.65-7.50 (m, 4H), 7.47 (s, 1H), 6.12 (q, J= 6.7 Hz, 1H), 4.42 (s, 2H), 2.50 (s, 3H), 1.77 (d, J= 7.0 Hz, 3H)。 實例 29 ： ( R)-5- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 乙基 )-1 H- 苯并 [ d] 咪唑 -6- 甲醯胺 ( 化合物 131) 步驟 1 ： 3-((2- 胺基 -5-( 甲氧基羰基 )-4- 甲基苯基 ) 胺甲醯基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸三級丁酯 (29A-1)
向甲基 1-(三級丁氧基羰基)氮雜環丁烷-3-甲酸(223 mg，1.11 mmol，1.0當量)於DMF (1.5 mL)中之溶液中添加吡啶(1.5 mL)及CDI (185 mg，1.11 mmol，1.0當量)。將混合物在45℃下攪拌30分鐘。接著向混合物添加4,5-二胺基-2-甲基-苯甲酸甲酯(200 mg，1.11 mmol，1.0當量)，將所得混合物在20℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (6.0 mL)中且用EtOAc (3.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚1/100至1/1之梯度來純化。獲得呈白色固體狀之3-((2-胺基-5-(甲氧基羰基)-4-甲基苯基)胺甲醯基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(400 mg，1.10 mmol，50%產率)。M -100 + H += 264.3 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.14 (s, 1H), 7.86-7.69 (m, 1H), 6.54 (s, 1H), 5.64 (s, 2H), 3.96 (br s, 4H), 3.71 (s, 3H), 3.54-3.42 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 1.39 (s, 9H)。 步驟 2 ： 2-(1-( 三級丁氧基羰基 ) 氮雜環丁烷 -3- 基 )-5- 甲基 -1 H- 苯并 [ d] 咪唑 -6- 甲酸甲酯 (29A-2)
將向3-((2-胺基-5-(甲氧基羰基)-4-甲基苯基)胺甲醯基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(400 mg，1.10 mmol，1.0當量)於AcOH (0.5 mL)中之溶液中在70℃下攪拌1小時。TLC指示起始物質完全耗儘，且偵測到主要斑點。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒至H 2O (5.0 mL)中且用EtOAc (2.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型TLC (EtOAc/石油醚= 1:1，R f = 0.4)來純化。獲得呈黃色油狀之2-(1-(三級丁氧基羰基)氮雜環丁烷-3-基)-5-甲基-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸甲酯(350 mg，1.01 mmol，92%產率)。M + H += 346.3 (LCMS)。 步驟 3 ： 2-(1-( 三級丁氧基羰基 ) 氮雜環丁烷 -3- 基 )-5- 甲基 -1-((2-( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1 H- 苯并 [ d] 咪唑 -6- 甲酸甲酯 (29A-3)
在0℃下向2-(1-(三級丁氧基羰基)氮雜環丁烷-3-基)-5-甲基-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸甲酯(200 mg，420 μmol，1.0當量)於DMF (6.0 mL)中之溶液中添加氫化鈉(25.2 mg，631 μmol，60%純度，1.5當量)。將混合物在0℃下攪拌30分鐘。向混合物添加SEM-Cl (105 mg，631 μmol，112 μL，1.5當量)，將所得混合物在20℃下攪拌1小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (6.0 mL)中且用EtOAc (2.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型TLC (DCM/MeOH = 10:1，R f = 0.5)來純化。獲得呈黃色油狀之2-(1-(三級丁氧基羰基)氮雜環丁烷-3-基)-5-甲基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸甲酯(150 mg，315 μmol，75%產率)。M + H += 476.3 (LCMS)。 步驟 4 ： 2-(1-( 三級丁氧基羰基 ) 氮雜環丁烷 -3- 基 )-5- 甲基 -1-((2-( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1 H- 苯并 [ d] 咪唑 -6- 甲酸 (29A-4)
向2-(1-(三級丁氧基羰基)氮雜環丁烷-3-基)-5-甲基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸甲酯(80.0 mg，42.1 μmol，1.0當量)於EtOH (2.0 mL)與THF (2.0 mL)之混合物中之溶液中添加NaOH (2 M水溶液，2.0 mL，24當量)。將混合物在80℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒至H 2O (5.0 mL)中且用MTBE (3.0 mL×2)洗滌。將水層使用HCl (1 M水溶液)酸化至pH 5。將產物用EtOAc (2.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到呈黃色油狀之粗產物2-(1-(三級丁氧基羰基)氮雜環丁烷-3-基)-5-甲基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸(80.0 mg)，其未經任何進一步純化即用於下一步。M + H += 462.4 (LCMS)。 步驟 5 ： ( R)-3-(5- 甲基 -6-((1-( 萘 -1- 基 ) 乙基 ) 胺甲醯基 )-1-((2-( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1 H- 苯并 [ d] 咪唑 -2- 基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸三級丁酯 (29A-5)
向2-(1-(三級丁氧基羰基)氮雜環丁烷-3-基)-5-甲基-1-((2-(三甲基矽烷基) 乙氧基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸(70.0 mg，152 μmol，1.0當量)及( R)-1-(萘-1-基)乙胺(26.0 mg，152 μmol，24.0 μL，1.0當量)於DCM (4.0 mL)中之溶液中添加EDCI (34.9 mg，182 μmol，1.2當量)、HOBt (24.6 mg，182 μmol，1.2當量)及TEA (46.0 mg，455 μmol，63.0 μL，3.0當量)。將所得混合物在20℃下攪拌3小時。TLC指示起始物質完全耗儘。將反應混合物傾倒至H 2O (5.0 mL)中且用DCM (2.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型TLC (DCM/MeOH = 10:1，R f = 0.7)來純化。獲得呈黃色固體狀之( R)-3-(5-甲基-6-((1-(萘-1-基)乙基)胺甲醯基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(70.0 mg，114 μmol，75%產率)。 步驟 6 ： ( R)-3-(5- 甲基 -6-((1-( 萘 -1- 基 ) 乙基 ) 胺甲醯基 )-1 H- 苯并 [ d] 咪唑 -2- 基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸三級丁酯 (29A-6)
向( R)-3-(5-甲基-6-((1-(萘-1-基)乙基)胺甲醯基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(65.0 mg，106 μmol，1.0當量)於DMF (1.0 mL)中之溶液中添加乙-1,2-二胺(28.6 mg，476 μmol，31.84 μL，4.5當量)及TBAF (THF中1 M，317 μL，3.0當量)。將所得混合物在20℃下攪拌3小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (2.0 mL)中且用EtOAc (2.0 mL×2)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型TLC (DCM/MeOH = 10:1，R f = 0.6)來純化。獲得呈黃色固體狀之( R)-3-(5-甲基-6-((1-(萘-1-基)乙基)胺甲醯基)-1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(50.0 mg，103 μmol，98%產率)。M + H += 485.4 (LCMS)。 步驟 7 ： ( R)-2-( 氮雜環丁烷 -3- 基 )-5- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 乙基 )-1 H- 苯并 [ d] 咪唑 -6- 甲醯胺 ( 化合物 131)
向( R)-3-(5-甲基-6-((1-(萘-1-基)乙基)胺甲醯基)-1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(50.0 mg，103 μmol，1.0當量)於EtOAc (3.0 mL)中之溶液中添加HCl/EtOAc (4 M，1.0 mL)。將所得混合物在20℃下攪拌3小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。反應混合物真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna C18管柱(150 × 30 mm，5 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內1%-40% B；移動相A：0.1% TFA水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之( R)-2-(氮雜環丁烷-3-基)-5-甲基- N-(1-(萘-1-基)乙基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲醯胺(11.0 mg，28.5 μmol，28%產率，TFA鹽)。M + H += 385.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.93 (br d, J= 7.9 Hz, 1H), 8.29 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.92 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.83 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.66-7.43 (m, 6H), 6.18-5.96 (m, 1H), 4.55-4.41 (m, 5H), 2.48 (s, 3H), 1.74 (d, J= 7.0 Hz, 3H)。 實例 30 ： ( R)- N-(1-( 萘 -1- 基 ) 乙基 )-1 H- 吲唑 -6- 甲醯胺 ( 化合物 124) 步驟 1 ： ( R)- N-(1-( 萘 -1- 基 ) 乙基 )-1 H- 吲唑 -6- 甲醯胺 ( 化合物 124 )
向( R)-1-(萘-1-基)乙胺(100 mg，584 μmol，1.0當量)及1 H-吲唑-6-甲酸(94.7 mg，584 μmol，1.0當量)於DCM (4.0 mL)中之溶液中添加TEA (118 mg，1.17 mmol，163 μL，2.0當量)、T 3P (2.23 g，3.50 mmol，2.08 mL，EtOAc中50%，6.0當量)。將混合物在20℃下攪拌3小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (4.0 mL)中且用DCM (2.0 mL×2)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Gemini C18管柱(100 × 30 mm，10 μm)；流速：25 mL/min；梯度：28分鐘內5%-50% B；移動相A：10 mM NH 4HCO 3水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之( R)- N-(1-(萘-1-基)乙基)-1 H-吲唑-6-甲醯胺(28.2 mg，89.4 μmol，15%產率)。M + H += 316.2 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.21-8.19 (m, 1H), 8.15-8.09 (m, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.93-7.84 (m, 2H), 7.78-7.75 (m, 1H), 7.64-7.61 (m, 1H), 7.55-7.43 (m, 4H), 6.48-6.46 (m, 1H), 6.22-6.14 (m, 1H), 1.84-1.83 (d, J= 4, 3H)， 實例 31 ： ( R)-5- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 乙基 )-1 H- 吲唑 -6- 甲醯胺 ( 化合物 142) 步驟 1 ： 5- 甲基 -1 H- 吲唑 -6- 甲酸甲酯 (31A-2)
在N 2氛圍下向6-溴-5-甲基-1 H-吲唑(200 mg，948 μmol，1.0當量)於MeOH (3.0 mL)中之溶液中添加Pd(dppf)Cl 2(139 mg，190 μmol，0.2當量)及TEA (767 mg，7.58 mmol，1.10 mL，8.0當量)。將混合物脫氣且用吹掃CO三次。將所得混合物在CO (50 psi)氛圍下在70℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。使反應混合物冷卻至室溫，接著真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚1/100至1/10之梯度來純化。5-甲基-1 H-吲唑-6-甲酸甲酯(150 mg，789 μmol，83%產率)。M + H += 191.1 (LCMS)。 步驟 2 ： 5- 甲基 -1 H- 吲唑 -6- 甲酸 (31A-3)
向5-甲基-1 H-吲唑-6-甲酸甲酯(100 mg，526 μmol，1.0當量)於THF (3.0 mL)與H 2O (1.0 mL)之混合物中之溶液中添加LiOH (66.2 mg，1.58 mmol，3.0當量)。將混合物在20℃下攪拌18小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。添加H 2O (5.0 mL)且將混合物用MTBE (2.0 mL×3)洗滌。將水層使用HCl (1 M水溶液)酸化至pH 5。將產物用EtOAc (2.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到呈白色固體狀之5-甲基-1 H-吲唑-6-甲酸(70.0 mg，397 μmol，76%產率)，其未經任何進一步純化即用於下一步。M + H += 177.2 (LCMS)。 步驟 3 ： ( R)-5- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 乙基 )-1 H- 吲唑 -6- 甲醯胺 ( 化合物 142)
向5-甲基-1 H-吲唑-6-甲酸(30.0 mg，170 μmol，1.0當量)及( R)-1-(萘-1-基)乙胺(29.2 mg，170 μmol，27.3 μL，1.0當量)於DCM (2.0 mL)中之溶液中添加EDCI (39.2 mg，204 μmol，1.2當量)、HOBt (27.6 mg，204 μmol，1.2當量)及TEA (34.5 mg，341 μmol，47.4 μL，2.0當量)。將所得混合物在20℃下攪拌3小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (5.0 mL)中且用DCM (2.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Gemini C18管柱(100 × 40 mm，5 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內45%-90% B；移動相A：0.1% TFA水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之( R)-5-甲基- N-(1-(萘-1-基)乙基)-1 H-吲唑-6-甲醯胺(8.51 mg，25.8 μmol，16%產率，TFA鹽)。M + H += 330.0 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.00 (br d, J= 7.8 Hz, 1H), 8.29 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 8.10 (br s, 1H), 7.92 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.82 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.66 (d, J= 7.1 Hz, 1H), 7.63-7.46 (m, 5H), 6.09 (quin, J= 7.1 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H), 1.74 (d, J= 7.0 Hz, 3H)。 實例 32 ： ( R)-6- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 乙基 ) 喹啉 -7- 甲醯胺 ( 化合物 150) 步驟 1 ： 7- 溴 -6- 甲基喹啉 (32A-2)
向3-溴-4-甲基-苯胺(18.0 g，96.8 mmol，1.0當量)及3-硝基苯磺酸鈉(26.1 g，116 mmol，1.2當量)於H 2SO 4(60 mL，98%純度)及H 2O (25 mL)中之混合物添加丙-1,2,3-三醇(26.7 g，290 mmol，21.7 mL，3.0當量)。將混合物在130℃下攪拌2小時。TLC指示起始物質完全耗儘。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒至H 2O (30 mL)中且用K 2CO 3中和至pH 8。將產物用EtOAc (30 mL×5)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚0/1至1/2之梯度來純化。獲得呈白色固體狀之7-溴-6-甲基喹啉(10.4 g，46.8 mmol，48%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.87-8.85 (m, 1H), 8.63-8.56 (m, 1H), 8.01-7.96 (m, 1H), 7.62-7.58 (m, 1H), 7.41-7.35 (m, 1H), 2.60-2.56 (m, 3H)。 步驟 2 ： 6- 甲基喹啉 -7- 甲酸甲酯 (32A-3)
向7-溴-6-甲基喹啉(6.00 g，27.0 mmol，1.0當量)及TEA (10.9 g，108 mmol，15.0 mL，4.0當量)於MeOH (50 mL)中之溶液中添加Pd(dppf)Cl 2(1.98 g，2.70 mmol，0.1當量)。將混合物在CO (50 psi)氛圍下在70℃下攪拌16小時。TLC指示起始物質完全耗儘。反應混合物真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚0/1至1/2之梯度來純化。獲得呈白色固體狀之6-甲基喹啉-7-甲酸甲酯(6.00 g，29.8 mmol，37%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.98-8.89 (m, 1H), 8.72-8.64 (m, 1H), 8.14-8.06 (m, 1H), 7.71-7.63 (m, 1H), 7.49-7.39 (m, 1H), 4.16-3.89 (m, 3H), 2.85-2.68 (m, 3H)。 步驟 3 ： 6- 甲基喹啉 -7- 甲酸 (32A-4)
向6-甲基喹啉-7-甲酸甲酯(300 mg，1.49 mmol，1.0當量)於THF (8.0 mL)、H 2O (4.0 mL)及MeOH (2.0 mL)之混合物中之溶液中添加LiOH.H 2O (125 mg，2.98 mmol，2.0當量)。將混合物在20℃下攪拌30分鐘，接著在70℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒至H 2O (8.0 mL)中且用MTBE (8.0 mL×2)洗滌。將水層用HCl (1 M水溶液)酸化至pH 5。將產物用EtOAc (8.0 mL×6)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到呈白色固體狀之6-甲基喹啉-7-甲酸 (270 mg，1.44 mmol，97%產率)，其未經任何進一步純化即用於下一步。M-H –= 186.1 (LCMS)。 步驟 4 ： ( R)-6- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 乙基 ) 喹啉 -7- 甲醯胺 ( 化合物 150)
向( R)-1-(萘-1-基)乙胺(89.2 mg，521 μmol，83.0 μL，1.5當量)及6-甲基喹啉-7-甲酸(65.0 mg，347 μmol，1.0當量)於DCM (5.0 mL)中之溶液中添加TEA (70.3 mg，694 μmol，96.7 μL，2.0當量)及T 3P (331 mg，521 μmol，310 μL，EtOAc中50%純度，1.5當量)。將混合物在20℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (10 mL)中且用DCM (10 mL×2)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由藉由來純化製備型TLC (EtOAc/石油醚= 1/3，R f = 0.5)來純化。獲得呈白色固體狀之( R)-6-甲基- N-(1-(萘-1-基)乙基)喹啉-7-甲醯胺(26.0 mg，76.4 μmol，22%產率)。M + H += 341.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.82 (br d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.32-8.23 (m, 1H), 8.12-7.98 (m, 2H), 7.90 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.86-7.79 (m, 1H), 7.67-7.57 (m, 3H), 7.57-7.44 (m, 2H), 7.44-7.36 (m, 1H), 6.36-6.14 (m, 2H), 2.69-2.59 (m, 3H), 1.90-1.80 (m, 3H)。 實例 33 ： ( R)-6- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 乙基 )-2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -7- 甲醯胺 ( 化合物 167) 步驟 1 ： 7-( 甲氧基羰基 )-6- 甲基喹啉 1- 氧化物 (33A-1)
在0℃下向6-甲基喹啉-7-甲酸甲酯(240 mg，1.19 mmol，1.0當量)於DCM (5.0 mL)中之混合物添加 m-CPBA (308 mg，1.43 mmol，80%純度，1.2當量)。將混合物在N 2氛圍下在20℃下攪拌2小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應傾倒至飽和Na 2SO 3水溶液(10 mL)中且用DCM (5.0 mL×3)萃取。將合併之有機層乾燥且真空濃縮，得到呈黃色固體狀之7-(甲氧基羰基)-6-甲基喹啉1-氧化物(300 mg，968 μmol，81%產率)。M + H += 218.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 9.33-9.23 (m, 1H), 8.56-8.46 (m, 1H), 7.80-7.70 (m, 1H), 7.69-7.60 (m, 1H), 7.38-7.30 (m, 1H), 4.04-3.91 (m, 3H), 2.82-2.70 (m, 3H)。 步驟 2 ： 2- 氯 -6- 甲基喹啉 -7- 甲酸甲酯 (33A-2)
在0℃下向7-(甲氧基羰基)-6-甲基喹啉1-氧化物(230 mg，1.06 mmol，1.0當量)於DCM (8.0 mL)中之溶液中添加POCl 3(244 mg，1.59 mmol，148 μL，1.5當量)，接著添加DMF (39.0 mg，529 μmol，40.7 μL，0.5當量)。將混合物在20℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。在0℃下將飽和Na 2CO 3水溶液緩慢添加至反應混合物以將pH調至8。分離所得混合物且將水相用DCM (10 mL×5)萃取。將合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，且真空濃縮，得到粗產物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚0/1至1/2之梯度來純化。獲得呈白色固體狀之2-氯-6-甲基喹啉-7-甲酸甲酯 (120 mg，509 μmol，48%產率)。M + H += 236.0 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.69-8.62 (m, 1H), 8.17-7.96 (m, 1H), 7.77-7.59 (m, 1H), 7.47 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 2.80-2.70 (m, 3H)。 步驟 3 ： 6- 甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -7- 甲酸 (33A-3)
向2-氯-6-甲基喹啉-7-甲酸甲酯(120 mg，509 μmol，1.0當量)於二噁烷(5.0 mL)中之溶液中添加HCl (水溶液中6 M，962 μL，11當量)。將混合物在100℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。使反應混合物冷卻至室溫，用H 2O (3.0 mL)稀釋且用NaOH (2 M水溶液)酸化至pH 5。將產物用EtOAc (8.0 mL×5)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到呈白色固體狀之產物6-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-7-甲酸(160 mg，472 μmol，93%產率)，其未經任何進一步純化即用於下一步。M + H += 204.0 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.83-11.74 (m, 1H), 7.91-7.83 (m, 1H), 7.81-7.76 (m, 1H), 7.58-7.54 (m, 1H), 6.63-6.52 (m, 1H), 1.25-1.20 (m, 3H)。 步驟 4 ： ( R)-6- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 乙基 )-2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -7- 甲醯胺 ( 化合物 167)
向( R)-1-(萘-1-基)乙胺(75.8 mg，443 μmol，70.9 μL，1.5當量)及6-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-7-甲酸(100 mg，295 μmol，1.0當量)於DCM (10 mL)中之溶液中添加TEA (89.6 mg，886 μmol，123 μL，3.0當量)、EDCI (84.9 mg，443 μmol，1.5當量)及HOBt (59.9 mg，442 μmol，1.5當量)。將混合物在20℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (10 mL)中且用DCM (10 mL×5)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Gemini C18管柱(75 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內25%-65% B；移動相A：0.04% HCl水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之( R)-6-甲基- N-(1-(萘-1-基)乙基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-7-甲醯胺(8.00 mg，21.9 μmol，7%產率)。M + H += 357.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.84-11.57 (m, 1H), 9.13-8.98 (m, 1H), 8.37-8.13 (m, 1H), 8.00-7.93 (m, 1H), 7.91-7.80 (m, 2H), 7.65-7.47 (m, 5H), 7.29-7.21 (m, 1H), 6.54-6.44 (m, 1H), 5.98-5.87 (m, 1H), 2.30-2.24 (m, 3H), 1.62-1.53 (m, 3H)。 實例 34 ： ( R)-6- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 乙基 ) 苯并 [ d][1,3] 二氧雜環戊烯 -5- 甲醯胺 ( 化合物 145) 步驟 1 ： 6- 甲基苯并 [ d][1,3] 二氧雜環戊烯 -5- 甲醛 (34A-2)
在0℃下向5-甲基苯并[ d][1,3]二氧雜環戊烯(200 mg，1.47 mmol，175 μL，1.0當量)於DCM (2.0 mL)中之溶液中添加二氯(甲氧基)甲烷(338 mg，2.94 mmol，260 μL，2.0當量)。將混合物在0℃下攪拌15分鐘且逐滴添加TiCl 4(334 mg，1.76 mmol，1.2當量)於DCM (2.0 mL)中之溶液。將所得混合物在20℃下攪拌1小時。TLC指示起始物質完全耗儘。將混合物傾倒至H 2O (10 mL)中且用MTBE (10 mL×2)萃取。將合併之有機層乾燥且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚0/100至1/50之梯度來純化。獲得呈黃色固體狀之6-甲基苯并[ d][1,3]二氧雜環戊烯-5-甲醛(220 mg，1.34 mmol，91%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 10.24-10.05 (m, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.03 (s, 2H), 2.62 (s, 3H)。 步驟 2 ： 6- 甲基苯并 [ d][1,3] 二氧雜環戊烯 -5- 甲酸 (34A-3)
向攪拌的6-甲基苯并[ d][1,3]二氧雜環戊烯-5-甲醛(200 mg，1.22 mmol，1.0當量)、NaH 2PO 4(43.9 mg，366 μmol，0.3當量)及H 2O 2(177 mg，1.82 mmol，150 μL，H 2O中35%純度，1.5當量)於乙腈(1.5 mL)與H 2O (0.6 mL)之混合物中之溶液中逐滴添加NaClO 2(154 mg，1.71 mmol，1.4當量)於H 2O (2.0 mL)中之溶液以維持溫度在0℃與10℃之間。將所得混合物在20℃下攪拌1.5小時。TLC指示起始物質完全耗儘。將反應混合物傾倒至飽和Na 2SO 3水溶液(10 mL)中且用DCM (5.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到呈白色固體狀之粗6-甲基苯并[ d][1,3]二氧雜環戊烯-5-甲酸(220 mg)。 步驟 3 ： ( R)-6- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 乙基 ) 苯并 [ d][1,3] 二氧雜環戊烯 -5- 甲醯胺 ( 化合物 145)
向攪拌的6-甲基苯并[ d][1,3]二氧雜環戊烯-5-甲酸(61.0 mg，339 μmol，1.0當量)及( R)-1-(萘-1-基)乙胺(63.8 mg，372 μmol，59.6 μL，1.1當量)於DCM (5.0 mL)中之溶液中添加TEA (103 mg，1.02 mmol，141 μL，3.0當量)及T 3P (323 mg，508 μmol，302 μL，EtOAc中50%純度，1.5當量)。將混合物在20℃下攪拌2小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需化合物。將反應混合物傾倒至H 2O (2.0 mL)中且用DCM (3.0 mL×2)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型TLC (EtOAc/石油醚= 1/3，R f = 0.3)來純化。獲得呈白色固體狀之( R)-6-甲基- N-(1-(萘-1-基)乙基)苯并[ d][1,3]二氧雜環戊烯-5-甲醯胺(37.5 mg，106 μmol，31%產率)。M + H += 334.0 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.30-8.18 (m, 1H), 7.92-7.86 (m, 1H), 7.85-7.80 (m, 1H), 7.63-7.44 (m, 4H), 6.81-6.75 (m, 1H), 6.68-6.60 (m, 1H), 6.17-6.05 (m, 1H), 5.94-5.84 (m, 3H), 2.41-2.32 (m, 3H), 1.83-1.74 (m, 3H)。 實例 35 ： N- (5- 胺基 -2- 甲基苯基 )-2-( 萘 -1- 基 ) 丙醯胺 ( 化合物 163 ) 步驟 1 ： 2-( 萘 -1- 基 ) 丙酸乙酯 (35A-2)
在0℃下分部分向攪拌的2-(萘-1-基)乙酸乙酯(500 mg，2.33 mmol，1.0當量)於DMF (10 mL)中之溶液中添加氫化鈉(112 mg，2.80 mmol，60%純度，1.2當量)。將混合物在相同溫度下攪拌15分鐘。逐滴添加碘甲烷(364 mg，2.57 mmol，160 μL，1.1當量)。在添加結束後，將所得混合物在0℃下再攪拌15分鐘。TLC指示起始物質完全耗儘。將混合物傾倒至H 2O (20 mL)中且用MTBE (15 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到呈黃色油狀之2-(萘-1-基)丙酸乙酯(450 mg，1.97 mmol，84%產率)，其未經任何進一步純化即用於下一步。 步驟 2 ： 2-( 萘 -1- 基 ) 丙酸 (35A-3)
向攪拌的2-(萘-1-基)丙酸乙酯(200 mg，876 μmol，1.0當量)於EtOH (5.0 mL)與THF (5.0 mL)之混合物中之溶液中添加NaOH (2 M水溶液，1.31 mL，3.0當量)。將混合物在20℃下攪拌1小時且接著在70℃下攪拌5小時。TLC指示起始物質完全耗儘。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒至水(20 mL)中且用MTBE (15 mL×3)洗滌。將水層使用HCl (1 M水溶液)酸化至pH 5且用EtOAc (5 mL×2)萃取。將合併之有機層乾燥且真空濃縮，得到呈黃色固體狀之2-(萘-1-基)丙酸(180 mg，90%純度)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.22-8.05 (m, 1H), 7.94-7.87 (m, 1H), 7.85-7.79 (m, 1H), 7.61-7.45 (m, 4H), 4.64-4.52 (m, 1H), 1.74-1.68 (m, 3H)。 步驟 3 ： N -(2- 甲基 -5- 硝基苯基 )-2-( 萘 -1- 基 ) 丙醯胺 (35A-4)
向攪拌的2-(萘-1-基)丙酸(100 mg，499 μmol，1.0當量)及2-甲基-5-硝基苯胺(83.6 mg，549 μmol，209 μL，1.1當量)於DCM (5.0 mL)中之溶液中添加TEA (152 mg，1.50 mmol，209 μL，3.0當量)，接著T 3P (636 mg，999 μmol，594 μL，EtOAc中50%純度，2.0當量)。將混合物在20℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需化合物。將混合物傾倒至H 2O (10 mL)中且用MTBE (10 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，其經由製備型TLC (EtOAc/石油醚=1/3，R f = 0.3)來純化。獲得呈黃色固體狀之 N-(2-甲基-5-硝基苯基)-2-(萘-1-基)丙醯胺(90.0 mg，269 μmol，54%產率)。M + H += 335.1 (LCMS)。 步驟 4 ： N -(5- 胺基 -2- 甲基苯基 )-2-( 萘 -1- 基 ) 丙醯胺 ( 化合物 163)
向攪拌的 N-(2-甲基-5-硝基苯基)-2-(萘-1-基)丙醯胺(60.0 mg，179 μmol，1.0當量)於MeOH (10 mL)與H 2O (2.5 mL)之混合物中之溶液中添加鐵粉(50.1 mg，897 μmol，5.0當量)，接著添加NH 4Cl (48.0 mg，897 μmol，5.0當量)。將混合物在80℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒至H 2O (20 mL)中且用DCM (10 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到粗產物，將其藉由製備型HPLC (Waters Xbridge Prep OBD C18管柱(150 × 40 mm，10 μm)；流速：60 mL/min；梯度：8分鐘內30%-60% B；移動相A：10 mM NH 4HCO 3水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈黃色固體狀之 N-(5-胺基-2-甲基苯基)-2-(萘-1-基)丙醯胺(8.11 mg，26.4 μmol，15%產率)。M + H += 305.0 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.32-8.20 (m, 1H), 7.93-7.88 (m, 1H), 7.85-7.79 (m, 1H), 7.66-7.62 (m, 1H), 7.61-7.54 (m, 1H), 7.54-7.46 (m, 2H), 6.90-6.84 (m, 1H), 6.75-6.70 (m, 1H), 6.53-6.47 (m, 1H), 4.73-4.62 (m, 1H), 1.87-1.82 (m, 3H), 1.77-1.63 (m, 3H)。 實例 36 ： 5- 胺基 - N-( 氰基 ( 萘 -1- 基 ) 甲基 )-2- 甲基苯甲醯胺 ( 化合物 195) 步驟 1 ： 2- 胺基 -2-( 萘 -1- 基 ) 乙腈 (36A-2)
向氰化鈉(158 mg，3.20 mmol，1.0當量)於MeOH (3.0 mL)中之溶液中添加NH 3.H 2O (1.82 g，13.1 mmol，2.00 mL，25%純度，4.1當量)、NH 4Cl (171 mg，3.20 mmol，1.0當量)及1-萘甲醛(500 mg，3.20 mmol，435 μL，1.0當量)。將混合物在20℃下攪拌5小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (4.0 mL)中且用EtOAc (3.0 mL×2)萃取。合併之有機層真空濃縮，得到粗產物2-胺基-2-(萘-1-基)乙腈(450 mg)，其未經任何進一步純化即用於下一步。M-17+ H += 166.1 (LCMS)。 步驟 2 ： N -( 氰基 ( 萘 -1- 基 ) 甲基 )-2- 甲基 -5- 硝基苯甲醯胺 (36A-3)
向2-胺基-2-(萘-1-基)乙腈(100 mg，549 μmol，1.0當量)及2-甲基-5-硝基苯甲酸(99.4 mg，549 μmol，1.0當量)於DCM (3.0 mL)中之溶液中添加TEA (166 mg，1.65 mmol，229 μL，3.0當量)、EDCI (263 mg，1.37 mmol，2.5當量)及HOBt (185 mg，1.37 mmol，2.5當量)。將混合物在20℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。在25℃下將反應混合物傾倒至H 2O (3.0 mL)中且用EtOAc (1.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到粗產物 N-(氰基(萘-1-基)甲基)-2-甲基-5-硝基苯甲醯胺(170 mg)，其未經任何進一步純化即用於下一步。M + H += 346.1 (LCMS)。 步驟 3 ： 5- 胺基 - N-( 氰基 ( 萘 -1- 基 ) 甲基 )-2- 甲基苯甲醯胺 ( 化合物 195)
向 N-(氰基(萘-1-基)甲基)-2-甲基-5-硝基苯甲醯胺(170 mg，492 μmol，1.0當量)於MeOH (6.0 mL)與H 2O (2.0 mL)之混合物中之溶液中添加鐵粉(137 mg，2.46 mmol，5.0當量)及NH 4Cl (132 mg，2.46 mmol，5.0當量)。將混合物在80℃下攪拌2小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。使反應混合物冷卻至室溫，在25℃下傾倒至H 2O (8.0 mL)中且用EtOAc (3.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna管柱(80 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內20%-40% B；移動相A：0.04% HCl水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之5-胺基- N-(氰基(萘-1-基)甲基)-2-甲基苯甲醯胺(33.3 mg，102 μmol，21%產率，HCl鹽)。M + H += 316.2 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.73 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.09-8.01 (m, 3H), 7.85 (d, J= 7.1 Hz, 1H), 7.69-7.57 (m, 2H), 7.56-7.49 (m, 1H), 7.70-7.46 (m, 1H), 7.15-7.02 (m, 2H), 6.97-6.86 (m, 2H), 2.24-2.17 (m, 3H)。 實例 37 ： 5- 胺基 - N-(2- 氟 -1-( 萘 -1- 基 ) 乙基 )-2- 甲基苯甲醯胺 ( 化合物 200) 步驟 1 ： 2- 氟 -1-( 萘 -1- 基 ) 乙酮 (37A-2)
向亞碘醯苯(1.55 g，7.05 mmol，1.2當量)及氟化氫(4.07 g，23.5 mmol，8.66 mL，TEA中70%純度，4.0當量)於DCE (10 mL)中之溶液中添加1-(萘-1-基)乙酮(1.00 g，5.88 mmol，1.0當量)。將混合物在70℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒至飽和NaHCO 3水溶液(20 mL)中且用DCM (10 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚0/1至1/1之梯度來純化。獲得呈黃色固體狀之2-氟-1-(萘-1-基)乙酮(270 mg，1.43 mmol，24%產率)。M + H += 189.1 (LCMS)。 步驟 2 ： 2- 氟 -1-( 萘 -1- 基 ) 乙胺 (37A-3)
向2-氟-1-(萘-1-基)乙酮(130 mg，691 μmol，1.0當量)於MeOH (15 mL)中之溶液中添加NH 4OAc (1.28 g，16.6 mmol，24當量)及NaBH 3CN (347 mg，5.53 mmol，8.0當量)。將混合物在60℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒至H 2O (10 mL)中且用EtOAc (5.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型TLC (EtOAc/石油醚= 1/3，R f = 0.1)來純化。獲得呈黃色油狀之2-氟-1-(萘-1-基)乙胺(150 mg，粗)。M + H += 190.2 (LCMS)。 步驟 3 ： N -(2- 氟 -1-( 萘 -1- 基 ) 乙基 )-2- 甲基 -5- 硝基苯甲醯胺 (37A-4)
向2-氟-1-(萘-1-基)乙胺(273 mg，1.44 mmol，1.0當量)及2-甲基-5-硝基苯甲酸(287 mg，1.59 mmol，1.1當量)於DMF (10 mL)中之溶液中添加TEA (438 mg，4.33 mmol，602 μL，3.0當量)、EDCI (691 mg，3.61 mmol，2.5當量)及HOBt (487 mg，3.61 mmol，2.5當量)。將混合物在20℃下攪拌16小時。TLC指示起始物質完全耗儘。將反應混合物傾倒至H 2O (10 mL)中且用EtOAc (5.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚0/1至1/1之梯度來純化。獲得呈棕色固體狀之 N-(2-氟-1-(萘-1-基)乙基)-2-甲基-5-硝基苯甲醯胺(180 mg，511 μmol，35%產率)。M + H += 353.2 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.23 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.21-8.09 (m, 2H), 7.90 (dd, J= 8.1, 15.6 Hz, 2H), 7.67-7.60 (m, 2H), 7.57 (br d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.51 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.39 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.51 (br d, J= 8.2 Hz, 1H), 6.42-6.21 (m, 1H), 5.19-4.85 (m, 2H), 2.55 (s, 3H)。 步驟 4 ： 5- 胺基 - N-(2- 氟 -1-( 萘 -1- 基 ) 乙基 )-2- 甲基苯甲醯胺 ( 化合物 200)
向 N-(2-氟-1-(萘-1-基)乙基)-2-甲基-5-硝基苯甲醯胺(100 mg，284 μmol，1.0當量)於MeOH (10 mL)與H 2O (2.5 mL)之混合物中之溶液中添加鐵粉(79.2 mg，1.42 mmol，5.0當量)及NH 4Cl (75.9 mg，1.42 mmol，5.0當量)。將混合物在80℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒至H 2O (10 mL)中且用EtOAc (5.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Waters Xbridge BEH C18管柱(100 × 30 mm，10 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內25%-55% B；移動相A：10 mM NH 4HCO 3水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之5-胺基- N-(2-氟-1-(萘-1-基)乙基)-2-甲基苯甲醯胺(26.8 mg，83.0 μmol，29%產率)。M + H += 323.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.18 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.89 (dd, J= 8.1, 17.4 Hz, 2H), 7.67-7.45 (m, 4H), 6.99 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.65 (br d, J= 7.7 Hz, 1H), 6.37-6.18 (m, 2H), 5.13-4.85 (m, 2H), 2.33 (s, 3H)。 實例 38 ： 5- 胺基 - N-(2,2- 二氟 -1-( 萘 -1- 基 ) 乙基 )-2- 甲基苯甲醯胺 ( 化合物 185 ) 步驟 1 ： ( E)-2- 甲基 - N-( 萘 -1- 基亞甲基 ) 丙烷 -2-sulfinamide (38A-1)
向2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(1.55 g，12.8 mmol，1.0當量)於DCM (25 mL)中之溶液中添加CuSO 4(4.09 g，25.6 mmol，3.93 mL，2.0當量)及1-萘甲醛(2.00 g，12.8 mmol，1.74 mL，1.0當量)。將混合物在20℃下攪拌48小時。LCMS指示仍然存在53%起始物質且偵測到30%所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (25 mL)中且用EtOAc (8.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚1/100至1/3之梯度來純化。獲得呈黃色油狀之( E)-2-甲基- N-(萘-1-基亞甲基)丙烷-2-亞磺醯胺(2.00 g，3.01 mmol，23%產率)。M + H += 260.2 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 9.17 (s, 1H), 9.07-9.02 (m, 1H), 8.08-8.01 (m, 2H), 7.96-7.92 (m, 1H), 7.70-7.63 (m, 1H), 7.62-7.54 (m, 2H), 1.34 (s, 9H)。 步驟 2 ： N -(2,2- 二氟 -1-( 萘 -1- 基 ) 乙基 )-2- 甲基丙烷 -2- 亞磺醯胺 (38A-2)
向( E)-2-甲基- N-(萘-1-基亞甲基)丙烷-2-亞磺醯胺(500 mg，1.93 mmol，1.0當量)及(二氟甲基)三甲基矽烷(718 mg，5.78 mmol，3.0當量)於THF (6.0 mL)中之溶液中添加 t-BuOK (THF中1 M，5.78 mL，3.0當量)。將混合物脫氣且用N 2吹掃三次，在-70℃下攪拌10分鐘，接著在N 2氛圍下在20℃下再攪拌30分鐘。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (6.0 mL)中且用EtOAc (2.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚1/100至1/3之梯度來純化。獲得呈棕色油狀之 N-(2,2-二氟-1-(萘-1-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(270 mg，819 μmol，43%產率)。M + H += 312.1 (LCMS)。 步驟 3 ： 2,2- 二氟 -1-( 萘 -1- 基 ) 乙胺鹽酸鹽 (38A-3)
向 N-(2,2-二氟-1-(萘-1-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(100 mg，321 μmol，1.0當量)於EtOAc (1.0 mL)中之溶液中添加HCl/EtOAc (4 M，4.0 mL)。將混合物在20℃下攪拌20分鐘。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。混合物真空濃縮，得到呈白色固體狀之粗產物2,2-二氟-1-(萘-1-基)乙胺鹽酸鹽(100 mg)，其未經任何進一步純化即用於下一步。M + H += 208.2 (LCMS)。 步驟 4 ： N- (2,2- 二氟 -1-( 萘 -1- 基 ) 乙基 )-2- 甲基 -5- 硝基苯甲醯胺 (38A-4)
向2,2-二氟-1-(萘-1-基)乙胺(100 mg，410 μmol，1.0當量，HCl鹽)及2-甲基-5-硝基苯甲酸(81.8 mg，451 μmol，1.1當量)於DCM (5.0 mL)中之溶液中添加TEA (125 mg，1.23 mmol，171 μL，3.0當量)、EDCI (157 mg，821 μmol，2.0當量)及HOBt (111 mg，821 μmol，2.0當量)。將混合物在20℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (5.0 mL)中且用EtOAc (3.0 mL×2)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚1/100至1/3之梯度來純化。獲得呈白色固體狀之 N-(2,2-二氟-1-(萘-1-基)乙基)-2-甲基-5-硝基苯甲醯胺(60.0 mg，1.62 mmol，39%產率)。M + H += 371.2 (LCMS)。 步驟 5 ： 5- 胺基 - N-(2,2- 二氟 -1-( 萘 -1- 基 ) 乙基 )-2- 甲基苯甲醯胺 ( 化合物 185)
向 N-(2,2-二氟-1-(萘-1-基)乙基)-2-甲基-5-硝基苯甲醯胺(50.0 mg，135 μmol，1.0當量)於MeOH (5.0 mL)中之溶液中添加H 2O (1.0 mL), 鐵粉(37.7 mg，675 μmol，5.0當量)及NH 4Cl (36.1 mg，675 μmol，5.0當量)。將混合物在80℃下攪拌2小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒至H 2O (6.0 mL)中且用EtOAc (3.0 mL×2)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna管柱(80 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內5%-40% B；移動相A：0.04% HCl水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之5-胺基- N-(2,2-二氟-1-(萘-1-基)乙基)-2-甲基苯甲醯胺。M + H += 341.0 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.13-9.65 (m, 1H), 9.49 (br d, J= 8.8 Hz, 1H), 8.31-8.23 (m, 1H), 8.04-7.94 (m, 2H), 7.80-7.74 (m, 1H), 7.69-7.53 (m, 3H), 7.34-7.19 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 6.71-6.66 (m, 1H), 6.59-6.52 (m, 1H), 2.29-2.19 (m, 3H)。 實例 39 ： 5- 胺基 -2- 甲基 - N-(2,2,2- 三氟 -1-( 萘 -1- 基 ) 乙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 183) 步驟 1 ： 2- 甲基 -5- 硝基 - N-(2,2,2- 三氟 -1-( 萘 -1- 基 ) 乙基 ) 苯甲醯胺 (39A-2)
向2-甲基-5-硝基苯甲酸(88.5 mg，488 μmol，1.1當量)、2,2,2-三氟-1-(萘-1-基)乙胺(100 mg，444 μmol，1.0當量)於DMF (10 mL)中之溶液中添加DIEA (172 mg，1.33 mmol，232 μL，3.0當量)。將混合物在25℃下攪拌5分鐘，接著添加HATU (186 mg，488 μmol，1.1當量)。將所得混合物在25℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (20 mL)中，且形成沈澱。過濾混合物，且將濾餅用H 2O (5.0 mL)洗滌且真空乾燥，得到呈白色固體狀之2-甲基-5-硝基- N-(2,2,2-三氟-1-(萘-1-基)乙基)苯甲醯胺(120 mg，309 μmol，70%產率)。M + H += 389.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.27-8.15 (m, 3H), 7.96 (t, J= 6.9 Hz, 2H), 7.75-7.65 (m, 2H), 7.63-7.51 (m, 2H), 7.42 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 6.89-6.78 (m, 1H), 6.44 (br d, J= 9.3 Hz, 1H), 2.54 (s, 3H)。 步驟 2 ： 5- 胺基 -2- 甲基 - N-(2,2,2- 三氟 -1-( 萘 -1- 基 ) 乙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 183 )
向攪拌的2-甲基-5-硝基- N-(2,2,2-三氟-1-(萘-1-基)乙基)苯甲醯胺(110 mg，283 μmol，1.0當量)於MeOH (10 mL)與H 2O (2.5 mL)之混合物中之溶液中添加鐵粉(79.0 mg，1.42 mmol，5.0當量)，接著添加NH 4Cl (75.8 mg，1.42 mmol，5.0當量)。將混合物在80℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需產物。使反應混合物冷卻至室溫。懸浮液經Celite墊過濾且將合併之濾液傾倒至H 2O (10 mL)中且用EtOAc (10 mL×4)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Waters Xbridge BEH C18 (100×30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內50%-70% B；移動相A：10 mM NH 4HCO 3水溶液，移動相B：乙腈)來純化，得到呈白色固體狀之5-胺基-2-甲基- N-(2,2,2-三氟-1-(萘-1-基)乙基)苯甲醯胺(39.7 mg，110 μmol，39%產率)。M + H += 359.0 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.24 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.95-7.89 (m, 2H), 7.65 (dt, J=1.4, 8.6 Hz, 2H), 7.61-7.55 (m, 1H), 7.54-7.47 (m, 1H), 6.99 (d, J=8.9 Hz, 1H), 6.88-6.73 (m, 1H), 6.69-6.58 (m, 2H), 6.36 (br d, J= 9.5 Hz, 1H), 3.60 (br s, 2H), 2.29 (s, 3H)。 實例 40 ： 5- 胺基 -2- 甲基 - N-(3-( 萘 -1- 基 ) 氧雜環丁烷 -3- 基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 191) 步驟 1 ： 2- 甲基 - N-(3-( 萘 -1- 基 ) 氧雜環丁烷 -3- 基 ) 丙烷 -2- 亞磺醯胺 (40A-2)
在N 2氛圍下在-78℃下向1-溴萘(886 mg，4.28 mmol，595 μL，1.5當量)於THF (10 mL)中之溶液中逐滴添加 n-BuLi (己烷中2.5 M，1.60 mL，1.4當量)。將所得混合物在-78℃下攪拌1小時，接著在-78℃下逐滴添加2-甲基- N-(亞氧雜環丁烷-3-基)丙烷-2-亞磺醯胺(500 mg，2.85 mmol，1.0當量)於THF (5.0 mL)中之溶液。將所得混合物在-78℃下攪拌1小時。TLC指示起始物質完全耗儘。將反應混合物傾倒至飽和NH 4Cl水溶液(20 mL)中且用EtOAc (10 mL×4)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚0/1至1/0之梯度來純化。獲得呈黃色膠狀之2-甲基- N-(3-(萘-1-基)氧雜環丁烷-3-基)丙烷-2-亞磺醯胺(450 mg，1.48 mmol，52%產率)。 步驟 2 ： 3-( 萘 -1- 基 ) 氧雜環丁烷 -3- 胺 (40A-3)
在0℃下向2-甲基- N-(3-(萘-1-基)氧雜環丁烷-3-基)丙烷-2-亞磺醯胺(250 mg，824 μmol，1.0當量)於MeOH (3.0 mL)中之溶液中添加HCl/二噁烷(6 M，1.0 mL)。將所得混合物在0℃下攪拌10分鐘。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需產物。反應混合物真空濃縮，得到呈白色固體狀之3-(1-萘基)氧雜環丁烷-3-胺(190 mg，806 μmol，98%產率，HCl鹽)，其未經任何進一步純化即用於下一步。 步驟 3 ： 2- 甲基 - N-(3-( 萘 -1- 基 ) 氧雜環丁烷 -3- 基 )-5- 硝基苯甲醯胺 (40A-4)
向2-甲基-5-硝基苯甲酸(84.5 mg，467 μmol，1.1當量)及3-(萘-1-基)氧雜環丁烷-3-胺(100 mg，424 μmol，1.0當量，HCl鹽)於DMF (10 mL)中之溶液中添加DIEA (164 mg，1.27 mmol，222 μL，3.0當量)。在攪拌5分鐘後，添加HATU (177 mg，467 μmol，1.1當量)。將所得混合物在25℃下攪拌3小時。TLC指示起始物質完全耗儘。將反應混合物傾倒至H 2O (20 mL)中，且形成沈澱。過濾混合物且將固體用H 2O (5.0 mL)洗滌且真空乾燥，得到呈白色固體狀之2-甲基- N-(3-(萘-1-基)氧雜環丁烷-3-基)-5-硝基苯甲醯胺(150 mg，414 μmol，98%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.12 (br d, J= 2.4 Hz, 2H), 8.01-7.93 (m, 1H), 7.89 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.77 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 7.56 (s, 3H), 7.42 (br d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.33 (br d, J= 9.1 Hz, 1H), 6.65 (br s, 1H), 5.61-5.42 (m, 4H), 2.37 (s, 3H)。 步驟 4 ： 5- 胺基 -2- 甲基 - N-(3-( 萘 -1- 基 ) 氧雜環丁烷 -3- 基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 191)
向攪拌的2-甲基- N-(3-(萘-1-基)氧雜環丁烷-3-基)-5-硝基苯甲醯胺(80.0 mg，221 μmol，1.0當量)於MeOH (8.0 mL)與H 2O (2.0 mL)之混合物中之溶液中添加鐵粉(61.7 mg，1.10 mmol，5.0當量)，接著添加NH 4Cl (59.0 mg，1.10 mmol，5.0當量)。將混合物在80℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。使反應混合物冷卻至室溫。懸浮液經Celite墊過濾且將濾液傾倒至H 2O (10 mL)中且用EtOAc (10 mL×4)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Waters Xbridge BEH C18管柱(100 × 30 mm，10 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內20%-50% B；移動相A：10 mM NH 4HCO 3水溶液，移動相B：乙腈)來純化，得到呈白色固體狀之5-胺基-2-甲基- N-(3-(萘-1-基)氧雜環丁烷-3-基)苯甲醯胺(19.1 mg，56.6 μmol，26%產率)。M + H += 333.0 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.94 (dd, J= 3.6, 5.9 Hz, 1H), 7.85 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.76 (d, J= 7.1 Hz, 1H), 7.59-7.46 (m, 3H), 7.43-7.36 (m, 1H), 6.91 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.69-6.53 (m, 3H), 5.50 (d, J= 6.6 Hz, 2H), 5.46-5.39 (m, 2H), 2.14 (s, 3H)。 實例 41 ： 5-(2- 胺基乙氧基 )-2- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 281) 步驟 1 ： 2-( 萘 -1- 基 ) 丙 -2- 醇 (41A-1)
將1-(萘-1-基)乙酮(10.0 g，58.8 mmol，1.0當量)於THF (100 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃三次。在N 2氛圍下向此混合物逐滴添加甲基鋰(Et 2O中1.6 M，73.4 mL，2.0當量)以維持溫度在-78℃與-75℃之間。在添加結束後，將所得混合物在相同溫度下攪拌2小時且升溫至25℃，再攪拌1小時。TLC指示起始物質完全耗儘。將反應混合物傾倒至H 2O (50 mL)中且用EtOAc (50 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚0/1至1/9之梯度來純化。獲得呈白色固體狀之2-(萘-1-基)丙-2-醇(4.00 g，21.3 mmol，36%產率)。M-18 + H += 169.1 (LCMS)。 步驟 2 ： 1-(2- 疊氮基丙烷 -2- 基 ) 萘 (41A-2)
將2-(萘-1-基)丙-2-醇(1.00 g，5.37 mmol，1.0當量)、FeCl 3(87.1 mg，537 μmol，0.1當量)於DCM (10 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃三次。在0℃下向混合物逐滴添加TMSN 3(1.24 g，10.7 mmol，1.41 mL，2.0當量)。將所得混合物在N 2氛圍下在25℃下攪拌2小時。TLC指示起始物質完全耗儘。反應過濾混合物，得到殘餘物，將其藉由管柱層析法使用DCM之梯度來純化。獲得呈無色油狀之1-(2-疊氮基丙烷-2-基)萘(1.00 g，4.73 mmol，88%產率)。 步驟 3 ： 2-( 萘 -1- 基 ) 丙 -2- 胺 (41A-3)
在25℃下向1-(2-疊氮基丙烷-2-基)萘(1.00 g，4.73 mmol，1.0當量)於三氟乙醇(2.0 mL)中之溶液中一次性添加10%鈀/碳(100 mg)。在用H 2三次脫氣及吹掃後，將混合物在H 2(15 psi)氛圍下在25℃下攪拌1小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。過濾反應混合物且濾液真空濃縮，得到粗產物2-(萘-1-基)丙-2-胺(500 mg，2.70 mmol，63%產率)，其未經任何進一步純化即用於下一步。M-17 + H += 169.1 (LCMS)。 步驟 4 ： ((5- 甲基 -6-((2-( 萘 -1- 基 ) 丙烷 -2- 基 ) 胺甲醯基 )-1 H- 吲哚 -2- 基 ) 甲基 ) 胺基甲酸三級丁酯 (41A-4)
向2-(萘-1-基)丙-2-胺(100 mg，540 μmol，1.0當量)及2-(((三級丁氧基羰基)胺基)甲基)-5-甲基-1 H-吲哚-6-甲酸(197 mg，648 μmol，1.2當量)於DCM (3.0 mL)中之溶液中添加HATU (308 mg，810 μmol，1.5當量)、DIEA (209 mg，1.62 mmol，3.0當量)。將混合物在25℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (10 mL)中且用EtOAc (10 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型TLC (EtOAc/石油醚= 1:1，R f = 0.3)來純化。獲得呈黃色油狀之((5-甲基-6-((2-(萘-1-基)丙烷-2-基)胺甲醯基)-1 H-吲哚-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯(100 mg，212 μmol，39%產率)。M + H += 472.2 (LCMS)。 步驟 5 ： 5-(2- 胺基乙氧基 )-2- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 281)
向攪拌的((5-甲基-6-((2-(萘-1-基)丙烷-2-基)胺甲醯基)-1 H-吲哚-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯(100 mg，212 μmol，1.0當量)於EtOAc (1.0 mL)中之溶液中添加HCl/EtOAc (4 M，3.0 mL)。將混合物在25℃下攪拌1小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。混合物在30℃下真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna C18管柱(80 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內5%-50% B；移動相A：0.04% HCl水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之5-(2-胺基乙氧基)-2-甲基- N-(1-(萘-1-基)環丙基)苯甲醯胺(45.3 mg，119 μmol，56%產率，HCl鹽)。M + H += 372.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.25-11.07 (m, 1H), 8.83-8.75 (m, 2H), 8.49-8.23 (m, 3H), 7.94 (dd, J= 3.1, 6.4 Hz, 1H), 7.80 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.61 (d, J= 7.1 Hz, 1H), 7.52-7.45 (m, 3H), 7.29 (d, J= 5.0 Hz, 2H), 6.43 (s, 1H), 4.17 (br d, J= 5.8 Hz, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.89 (s, 6H)。 實例 42 ： 2-( 胺基甲基 )-5- 甲基 - N-( 萘 -1- 基甲基 )-1 H- 吲哚 -6- 甲醯胺 ( 化合物 241) 步驟 1 ： ((5- 甲基 -6-(( 萘 -1- 基甲基 ) 胺甲醯基 )-1 H- 吲哚 -2- 基 ) 甲基 ) 胺基甲酸三級丁酯 (42A-1)
向2-(((三級丁氧基羰基)胺基)甲基)-5-甲基-1 H-吲哚-6-甲酸(120 mg，394 μmol，1.0當量)及5 萘-1-基甲胺(62.0 mg，394 μmol，1.0當量)於DCM (4.0 mL)中之溶液中添加TEA (120 mg，1.18 mmol，165 μL，3.0當量)、EDCI (189 mg，986 μmol，2.5當量)及HOBt (133 mg，986 μmol，2.5當量)。將混合物在20℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (10 mL)中且用EtOAc (10 mL×2)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚0/100至1/1之梯度來純化。獲得呈黃色固體狀之((5-甲基-6-((萘-1-基甲基)胺甲醯基)-1 H-吲哚-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯(60.0 mg，73.1 μmol，19%產率)。M + H += 444.2 (LCMS)。 步驟 2 ： 2-( 胺基甲基 )-5- 甲基 - N-( 萘 -1- 基甲基 )-1 H- 吲哚 -6- 甲醯胺 ( 化合物 241)
向攪拌的((5-甲基-6-((萘-1-基甲基)胺甲醯基)-1 H-吲哚-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯(60.0 mg，73.1 μmol，1.0當量)於EtOAc (1.0 mL)中之溶液中添加HCl/EtOAc (4 M，5.0 mL)。將混合物在25℃下攪拌1小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。混合物在30℃下真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna C18管柱(80 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內10%-35% B；移動相A：0.04% HCl水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之2-(胺基甲基)-5-甲基- N-(萘-1-基甲基)-1 H-吲哚-6-甲醯胺(18.9 mg，54.4 μmol，39%產率，HCl鹽)。M + H += 344.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.38 (s, 1H), 8.77 (t, J= 5.8 Hz, 1H), 8.55 (br s, 3H), 8.24 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 8.01-7.94 (m, 1H), 7.87 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.62-7.47 (m, 4H), 7.43 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 4.93 (d, J= 5.8 Hz, 2H), 4.17 (q, J= 5.7 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H)。 實例 43 ： 5- 胺基 -2- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 147) 步驟 1 ： 1-( 萘 -1- 基 ) 環丙胺 (43A-2)
將1-萘甲腈(30.0 g，196 mmol，1.0當量)於無水Et 2O (1000 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃三次。將混合物在-78℃下用機械攪拌器攪拌。向此混合物緩慢添加Ti( i-PrO) 4(61.2 g，215 mmol，63.4 mL，1.1當量)，且接著在N 2氛圍下在1小時內逐滴添加EtMgBr (Et 2O中3 M，144 mL，2.2當量)以維持溫度在-78℃與-75℃之間。在添加結束後，將所得混合物在相同溫度下攪拌10分鐘且在1小時內升溫至20℃。緩慢添加BF 3.Et 2O (55.6 g，392 mmol，48.3 mL，2.0當量)，溫度無明顯變化。將混合物在20℃下再攪拌1小時。TLC指示起始物質完全耗儘，且偵測到主要斑點。反應混合物添加至HCl (1 M水溶液) (500 mL)與MTBE (500 mL)之混合物中，且用MTBE (500 mL×2)萃取。水層使用NaOH (2 M水溶液)鹼化至pH 8，且形成沈澱。混合物經Celite墊過濾且將漿液用DCM洗滌若干次。將合併之濾液用DCM (500 mL×2)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚0/1至1/1之梯度來純化。獲得呈黃色油狀之1-(萘-1-基)環丙胺(15.0 g，81.9 mmol，21%產率)。M + H += 184.2 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.47-8.45 (br d, J= 8.31 Hz, 1H), 7.91 (br d, J= 8.19 Hz, 1H), 7.78 (br d, J= 8.19 Hz, 1H), 7.67-7.57 (m, 1H), 7.56-7.50 (m, 2H), 7.46-7.38 (m, 1H), 1.25-1.18 (m, 2H), 1.09-1.00 (m, 2H)。 步驟 2 ： 2- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 )-5- 硝基苯甲醯胺 (43A- 3 )
向1-(萘-1-基)環丙胺(70.0 mg，382 μmol，1.0當量)及2-甲基-5-硝基苯甲酸(76.1 mg，420 μmol，1.1當量)於DCM (2.0 mL)中之溶液中添加TEA (116 mg，1.15 mmol，160 μL，3.0當量)、EDCI (87.9 mg，458 μmol，1.2當量)及HOBt (61.9 mg，458 μmol，1.2當量)。將混合物在20℃下攪拌3小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (5.0 mL)中且用DCM (3.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型TLC (EtOAc/石油醚= 1/2，R f = 0.7)來純化。獲得呈白色固體狀之2-甲基- N-(1-(萘-1-基)環丙基)-5-硝基苯甲醯胺(50.0 mg，144 μmol，38%產率)。M + H += 347.2 (LCMS)。 步驟 3 ： 5- 胺基 -2- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 147)
向2-甲基- N-(1-(萘-1-基)環丙基)-5-硝基苯甲醯胺(30.0 mg，86.7 μmol，1.0當量)於MeOH (2.0 mL)與H 2O (0.5 mL)之混合物中之溶液中添加鐵粉(24.2 mg，433 μmol，5.0當量)及NH 4Cl (23.2 mg，433 μmol，5.0當量)。將所得混合物在80℃下攪拌2小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒至H 2O (5.0 mL)中且用EtOAc (3.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna C18管柱(80 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內5%-50% B；移動相A：0.04% HCl水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之5-胺基-2-甲基- N-(1-(萘-1-基)環丙基)苯甲醯胺(10.1 mg，28.4 μmol，33%產率，HCl鹽)。M + H += 317.0 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.33 (s, 1H), 8.56 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.90 (d, J= 7.5 Hz, 2H), 7.82 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.60-7.42 (m, 3H), 7.30-7.26 (m, 2H), 7.03 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 2.20-1.92 (m, 3H), 1.55-1.39 (m, 2H), 1.38-1.25 (m, 2H)。 實例 44 ： 5- 胺基 -2- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丁基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 219) 步驟 1 ： 1-( 萘 -1- 基 ) 環丁醇 (44A-2)
將具有鎂之試管(572 mg，23.5 mmol，1.65當量)在真空下火焰乾燥。在氬氣下冷卻至25℃後，添加I 2(36.2 mg，143 μmol，0.01當量)及THF (21 mL)，接著在25℃下分部分添加1-溴萘(4.43 g，21.4 mmol，10.7 mL，1.5當量)於THF (10 mL)中之溶液。接著在70℃下攪拌反應混合物1.5小時。混合物冷卻至0℃且逐滴添加環丁酮(1.00 g，14.3 mmol，1.10 mL，1.0當量)。將所得混合物在25℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘。將反應混合物傾倒至飽和NH 4Cl水溶液(50 mL)中且用EtOAc (20 mL×4)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚0/1至1/1之梯度來純化。獲得呈白色固體狀之1-(萘-1-基)環丁醇(2.40 g，12.1 mmol，8%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.36-8.25 (m, 1H), 7.93-7.86 (m, 1H), 7.81 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.57-7.48 (m, 3H), 7.47-7.41 (m, 1H), 2.88 (ddd, J= 5.9, 8.8, 12.3 Hz, 2H), 2.64 (ddd, J= 6.7, 9.3, 12.3 Hz, 2H), 2.32-2.22 (m, 1H), 2.17 (dddd, J= 3.4, 5.6, 9.2, 11.2 Hz, 1H), 1.79-1.64 (m, 1H)。 步驟 2 ： 1-(1- 疊氮基環丁基 ) 萘 (44A-3)
在N 2氛圍下在0℃下向1-(萘-1-基)環丁醇(500 mg，2.52 mmol，1.0當量)及疊氮基三甲基矽烷(349 mg，3.03 mmol，1.2當量)於DCM (13 mL)中之溶液中添加FeCl 3(8.18 mg，50.4 μmol，0.02當量)。接著將反應混合物在25℃下攪拌2小時。LCMS指示起始物質完全耗儘。反應混合物藉由H 2O (30 mL)淬滅且用DCM (10 mL×4)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到呈黃色膠狀之粗產物1-(1-疊氮基環丁基)萘(560 mg)，其未經任何進一步純化即用於下一步。 步驟 3 ： 1-( 萘 -1- 基 ) 環丁胺 (44A-4)
在N 2氛圍下在0℃下向1-(1-疊氮基環丁基)萘(100 mg，448 μmol，1.0當量)於THF (4.0 mL)中之溶液中添加LiAlH 4(17.9 mg，470 μmol，1.0當量)。接著將反應混合物在25℃下攪拌3小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。反應混合物藉由添加飽和NH 4Cl水溶液(10 mL)淬滅且用DCM (10 mL×4)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到呈黃色膠狀之粗產物1-(萘-1-基)環丁胺，其未經任何進一步純化即用於下一步。M + H += 198.1 (LCMS)。 步驟 4 ： 2- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丁基 )-5- 硝基苯甲醯胺 (44A-5)
向2-甲基-5-硝基苯甲酸(70.7 mg，390 μmol，1.1當量)及1-(萘-1-基)環丁胺(70.0 mg，355 μmol，1.0當量)於DMF (4 mL)中之溶液中添加DIEA (138 mg，1.06 mmol，185 μL，3.0當量)。在攪拌5分鐘後，添加HATU (148 mg，390 μmol，1.1當量)。將所得混合物在25℃下攪拌16小時。TLC指示起始物質完全耗儘。將反應混合物傾倒至H 2O (10 mL)中，且接著用EtOAc (10 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型TLC (EtOAc/石油醚= 1/3，R f = 0.4)來純化。獲得呈白色固體狀之2-甲基- N-(1-(萘-1-基)環丁基)-5-硝基苯甲醯胺(100 mg，277 μmol，78%產率)。 步驟 5 ： 5- 胺基 -2- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丁基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 219)
向攪拌的2-甲基- N-(1-(萘-1-基)環丁基)-5-硝基苯甲醯胺(100 mg，277 μmol，1.0當量)於MeOH (10 mL)與H 2O (2.5 mL)之混合物中之溶液中添加鐵粉(77.5 mg，1.39 mmol，5.0當量)，接著添加NH 4Cl (74.2 mg，1.39 mmol，5.0當量)。將混合物在80℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。使反應混合物冷卻至室溫。懸浮液經Celite墊過濾且將濾液傾倒至H 2O (10 mL)中且用EtOAc (10 mL×4)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Waters Xbridge BEH C18管柱(100 × 30 mm，10 μm)；流速：25 mL/min；梯度：10分鐘內35%-65% B；移動相A：10 mM NH 4HCO 3水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之5-胺基-2-甲基- N-(1-(萘-1-基)環丁基)苯甲醯胺(35.9 mg，107 μmol，39%產率)。M + H += 331.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.03-7.96 (m, 1H), 7.95-7.89 (m, 1H), 7.80 (d, J= 7.4 Hz, 2H), 7.56-7.42 (m, 3H), 6.90 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.62-6.50 (m, 2H), 6.27 (br s, 1H), 3.67-3.38 (m, 2H), 3.25 (ddd, J= 6.1, 9.3, 12.6 Hz, 2H), 3.03-2.88 (m, 2H), 2.37-2.26 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 1.95-1.82 (m, 1H)。 實例 45 ： 5-( 氮雜環丁烷 -3- 基胺基 )-2- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 177) 步驟 1 ： 3-((4- 甲基 -3-((1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 胺甲醯基 ) 苯基 ) 胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸三級丁酯 (45A-1)
向1-(1-萘基)環丙胺(39.5 mg，215 μmol，1.1當量)及5-((1-(三級丁氧基羰基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-甲基苯甲酸(60.0 mg，196 μmol，1.0當量)於DCM (4.0 mL)中之溶液中添加TEA (59.5 mg，588 μmol，81.8 μL，3.0當量)、EDCI (113 mg，588 μmol，3.0當量)及HOBt (79.4 mg，588 μmol，3.0當量)。將混合物在20℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (4.0 mL)中且用DCM (2.0 mL×2)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到粗產物3-((4-甲基-3-((1-(萘-1-基)環丙基)胺甲醯基)苯基)胺基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(100 mg)，其未經任何進一步純化即用於下一步。M + H += 472.3 (LCMS)。 步驟 2 ： 5-( 氮雜環丁烷 -3- 基胺基 )-2- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 177)
向3-((4-甲基-3-((1-(萘-1-基)環丙基)胺甲醯基)苯基)胺基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(100 mg，212 μmol，1.0當量)於EtOAc (2.0 mL)中之溶液中添加HCl/EtOAc (4 M，2.0 mL)。將混合物在20℃下攪拌1小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。混合物在30℃下真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna C18管柱(80 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內10%-40% B；移動相A：0.04% HCl水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之5-(氮雜環丁烷-3-基胺基)-2-甲基- N-(1-(萘-1-基)環丙基)苯甲醯胺(21.7 mg，58.4 μmol，28%產率，HCl鹽)。M + H += 372.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.02-8.88 (m, 3H), 8.68-8.62 (m, 1H), 7.93 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.86-7.76 (m, 2H), 7.62-7.50 (m, 2H), 7.49-7.43 (m, 1H), 6.88 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.41 (dd, J= 2.5, 8.1 Hz, 1H), 6.20 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 4.29-4.20 (m, 1H), 4.31-4.20 (m, 2H), 4.19-4.10 (m, 2H), 1.99-1.83 (m, 3H), 1.39-1.28 (m, 2H), 1.19-1.07 (m, 2H)。 實例 46 ： 5-( 氰基甲基 )-2- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 313) 步驟 1 ： 5-( 羥基甲基 )-2- 甲基苯甲酸 (46A-2)
在-78℃下向(3-溴-4-甲基苯基)甲醇(1.00 g，4.97 mmol，1.0當量)於THF (10 mL)中之溶液中添加 n-BuLi (己烷中2.5 M，4.97 mL，2.5當量)。將混合物在相同溫度下攪拌1小時。TLC指示起始物質完全耗儘。將反應混合物傾倒至飽和NH 4Cl水溶液(10 mL)中且酸化至pH 6使用HCI (1 M，水溶液)。將產物用EtOAc (5.0 mL×3)萃取。將有機層用鹽水(5.0 mL×2)洗滌。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由自EtOAc/石油醚= 1/5濕磨來純化，接著過濾。獲得呈白色固體狀之5-(羥基甲基)-2-甲基苯甲酸(280 mg，1.68 mmol，29%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 13.67-12.06 (m, 1H), 7.98 (d, J= 0.6 Hz, 1H), 8.04-7.93 (m, 1H), 7.55 (dd, J= 1.4, 7.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 4.68 (s, 2H), 2.68 (s, 3H)。 步驟 2 ： 5-( 羥基甲基 )-2- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 (46A-3)
向5-(羥基甲基)-2-甲基苯甲酸(280 mg，1.68 mmol，1.0當量)、1-(1-萘基)環丙胺(309 mg，1.68 mmol，1.0當量)於DMF (10 mL)中之溶液中添加TEA (511 mg，5.05 mmol，704 μL，3.0當量)、EDCI (323 mg，1.68 mmol，1.0當量)及HOBt (228 mg，1.68 mmol，1.0當量)。將混合物在20℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (10 mL)中，且形成沈澱。過濾混合物，且將濾餅用H 2O (5.0 mL)洗滌且真空乾燥，得到呈白色固體狀之粗產物5-(羥基甲基)-2-甲基- N-(1-(萘-1-基)環丙基)苯甲醯胺(570 mg)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.12 (s, 1H), 8.66 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.96-7.91 (m, 1H), 7.83 (d, J= 7.7 Hz, 2H), 7.60-7.43 (m, 3H), 7.17 (br d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.07 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 5.14 (s, 1H), 4.39 (d, J= 5.5 Hz, 2H), 2.01 (s, 3H), 1.35 (br s, 2H), 1.17 (br s, 2H)。 步驟 3 ： 5-( 氯甲基 )-2- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 (46A-4)
向5-(羥基甲基)-2-甲基- N-(1-(萘-1-基)環丙基)苯甲醯胺(400 mg，1.21 mmol，1.0當量)於DCM (20 mL)中之溶液中添加TEA (122 mg，1.21 mmol，168 μL，1.0當量)，接著添加MsCl (138 mg，1.21 mmol，93.0 μL，1.0當量)。將混合物在0℃下攪拌3小時且接著在20℃下攪拌9小時。LCMS指示偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (20 mL)中且用DCM (10 mL×2)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚1/100 to 3/10之梯度來純化。獲得呈白色固體狀之5-(氯甲基)-2-甲基- N-(1-(萘-1-基)環丙基)苯甲醯胺(300 mg，858 μmol，71%產率)。M + H += 350.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.48 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.93 (dd, J= 7.6, 16.7 Hz, 2H), 7.82 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.63-7.56 (m, 1H), 7.55-7.45 (m, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.15 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 7.10 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 6.50 (br s, 1H), 4.47 (s, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.55-1.55 (m, 1H), 1.63-1.55 (m, 1H), 1.45-1.38 (m, 2H)。 步驟 4 ： 5-( 氰基甲基 )-2- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 313)
向5-(氯甲基)-2-甲基- N-(1-(萘-1-基)環丙基)苯甲醯胺(300 mg，858 μmol，1.0當量)於THF (9.0 mL)中之溶液中添加NaHCO 3(1 M水溶液，15.0 mL)、KI (285 mg，1.72 mmol，2.0當量)、NaCN (510 mg，10.4 mmol，12.0當量)及H 2O (9.0 mL)。將混合物在60℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。使混合物升溫至室溫且在30℃下真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna C18管柱(75 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內30%-80% B；移動相A：0.2% FA水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之5-(氰基甲基)-2-甲基- N-(1-(萘-1-基)環丙基)苯甲醯胺(31.9 mg，89.0 μmol，10%產率，FA鹽)。M + H += 341.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.18 (s, 1H), 8.63 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.93 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.83 (dd, J= 4.0, 7.6 Hz, 2H), 7.60-7.42 (m, 3H), 7.25-7.19 (m, 1H), 7.18-7.13 (m, 1H), 7.03 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 3.93 (s, 2H), 1.99 (s, 3H), 1.35 (s, 2H), 1.18 (br s, 2H)。 實例 47 ： 5-(2- 胺基乙基 )-2- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 378) 步驟 1 ： 5-(2- 胺基乙基 )-2- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 378)
在N 2氛圍下向5-(氰基甲基)-2-甲基- N-(1-(萘-1-基)環丙基)苯甲醯胺(70.0 mg，206 μmol，1.0當量)於THF (10 mL)中之溶液中添加雷氏鎳(17.6 mg，206 μmol，1.0當量)及NH 3.H 2O (26.7 mg，206 μmol，29.3 μL，27%純度，1.0當量)。將反應混合物在真空下脫氣且用H 2吹掃若干次。將混合物在H 2(50 psi)下在30℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。合併之有機層經Celite墊過濾且濾液真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna C18管柱(75 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內20%-40% B；移動相A：0.2% FA水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之5-(2-胺基乙基)-2-甲基- N-(1-(萘-1-基)環丙基)苯甲醯胺(17.6 mg，44.4 μmol，22%產率，FA鹽)。M + H += 345.0 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.14 (s, 1H), 8.66 (br d, J= 8.2 Hz, 1H), 8.42 (br s, 1H), 7.93 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.83 (dd, J= 2.9, 7.6 Hz, 2H), 7.61-7.44 (m, 3H), 7.13-7.03 (m, 2H), 6.92 (s, 1H), 2.82 (br d, J= 6.4 Hz, 2H), 2.68 (br d, J= 7.1 Hz, 2H), 2.00 (s, 3H), 1.36 (br s, 2H), 1.18 (br s, 2H)。 實例 48 ： 6- 甲基 - N 1-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 異鄰苯二甲醯亞胺 ( 化合物 257) 步驟 1 ： 5- 氰基 -2- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 (48A-2)
向1-(萘-1-基)環丙胺(114 mg，621 μmol，1.0當量)及5-氰基-2-甲基苯甲酸(100 mg，621 μmol，1.0當量)於DCM (3.0 mL)中之溶液中添加TEA (188 mg，1.86 mmol，283 μL，3.0當量)、EDCI (297 mg，1.55 mmol，2.5當量)及HOBt (210 mg，1.55 mmol，2.5當量)。將混合物在20℃下攪拌2小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (3.0 mL)中且用DCM (3.0 mL×2)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚0/1至1/4之梯度來純化。獲得呈黃色油狀之5-氰基-2-甲基- N-(1-(萘-1-基)環丙基)苯甲醯胺(150 mg，460 μmol，74%產率)。M + H += 327.2 (LCMS)。 步驟 2 ： 6- 甲基 - N 1-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 異鄰苯二甲醯亞胺 ( 化合物 257)
將5-氰基-2-甲基- N-(1-(萘-1-基)環丙基)苯甲醯胺(200 mg，434 μmol，1.0當量)於H 2SO 4(3.0 mL)中之混合物在70℃下攪拌5小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。混合物在30℃下真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Gemini C18管柱(80 × 40 mm，3 μm)；流速：40 mL/min；梯度：7分鐘內35%-55% B；移動相A：0.04% HCl水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之6-甲基- N 1-(1-(萘-1-基)環丙基) 異鄰苯二甲醯亞胺(16.0 mg，43.2 μmol，14%產率，HCl鹽)。M + H += 345.0 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.19 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.98-7.88 (m, 2H), 7.84 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 7.74 (br d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.64-7.43 (m, 4H), 7.27 (br s, 1H), 7.21 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 2.06 (s, 3H), 1.38 (s, 2H), 1.19 (br s, 2H)。 實例 49 ： 5-(2- 胺基 -2- 側氧基乙基 )-2- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 312) 步驟 1 ： 5-(2- 胺基 -2- 側氧基乙基 )-2- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 312)
向5-(氰基甲基)-2-甲基- N-(1-(萘-1-基)環丙基)苯甲醯胺(100 mg，294 μmol，1.0當量)於DMSO (1.0 mL)與EtOH (3.0 mL)之混合物中之溶液中添加H 2O 2(99.9 mg，881 μmol，84.7 μL，30%純度，3.0當量)及NaOH (2 M水溶液，441 μL，3.0當量)。將混合物在20℃下攪拌1小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至飽和NaSO 3水溶液(20 mL)中且用EtOAc (15 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由自EtOAc/石油醚= 1/5濕磨來純化，接著過濾。獲得呈白色固體狀之5-(2-胺基-2-側氧基乙基)-2-甲基-N-(1-(萘-1-基)環丙基)苯甲醯胺(35.2 mg，89.7 μmol，31%產率)。M + H += 359.0 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.11 (s, 1H), 8.64 (br d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.93 (br d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.83 (br d, J= 7.7 Hz, 2H), 7.60-7.44 (m, 3H), 7.38 (br s, 1H), 7.13 (br d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.07-7.02 (m, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.81 (br s, 1H), 3.25 (s, 2H), 1.96 (s, 3H), 1.35 (br s, 2H), 1.17 (br s, 2H)。 實例 50 ： 5-(2,5- 二氫 -1 H- 吡咯 -3- 基 )-2- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 398) 步驟 1 ： 5- 溴 -2- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 (50A-1)
向1-(萘-1-基)環丙胺(155 mg，846 μmol，1.0當量)及5-溴-2-甲基苯甲酸(200 mg，930 μmol，1.1當量)於DMF (2.0 mL)中之溶液中添加TEA (257 mg，2.54 mmol，353 μL，3.0當量)、EDCI (243 mg，1.27 mmol，1.5當量)及HOBt (171 mg，1.27 mmol，1.5當量)。將混合物在25℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (10 mL)中且用EtOAc (10 mL×2)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型TLC (EtOAc/石油醚= 1/2，R f = 0.7)來純化。獲得呈白色固體狀之5-溴-2-甲基- N-(1-(萘-1-基)環丙基)苯甲醯胺(260 mg，684 μmol，81%產率)。M + H += 380.0 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.25 (s, 1H), 8.63 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.94 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.82 (dd, J= 7.8, 11.1 Hz, 2H), 7.62-7.50 (m, 2H), 7.48-7.39 (m, 2H), 7.21 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.10 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 1.97 (s, 3H), 1.37 (br s, 2H), 1.17 (br s, 2H)。 步驟 2 ： 3-(4- 甲基 -3-((1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 胺甲醯基 ) 苯基 )-2,5- 二氫 -1 H- 吡咯 -1- 甲酸三級丁酯 (50A-2)
向攪拌的5-溴-2-甲基- N-(1-(萘-1-基)環丙基)苯甲醯胺(60.0 mg，158 μmol，1.0當量)及3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-2,5-二氫-1 H-吡咯-1-甲酸三級丁酯(55.9 mg，189 μmol，1.2當量)於二噁烷(1.0 mL)與H 2O (0.3 mL)之混合物中之溶液中一次性添加Pd(dppf)Cl 2(11.5 mg，15.8 μmol，0.1當量)、K 2CO 3(65.4 mg，473 μmol，3.0當量)。將混合物脫氣且用N 2吹掃三次且接著在N 2氛圍下在80℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒至H 2O (10 mL)中且用EtOAc (10 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型TLC (EtOAc/石油醚= 1/2，R f = 0.4)來純化。獲得呈白色固體狀之3-(4-甲基-3-((1-(萘-1-基)環丙基)胺甲醯基)苯基)-2,5-二氫-1 H-吡咯-1-甲酸三級丁酯(70.0 mg，149 μmol，95%產率)。M + H += 469.2 (LCMS)。 步驟 3 ： 5-(2,5- 二氫 -1 H- 吡咯 -3- 基 )-2- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 398)
向攪拌的3-(4-甲基-3-((1-(萘-1-基)環丙基)胺甲醯基)苯基)-2,5-二氫-1 H-吡咯-1-甲酸三級丁酯(70.0 mg，149 μmol，1.0當量)於EtOAc (1.0 mL)中之溶液中添加HCl/EtOAc (4 M，5.0 mL)。將混合物在20℃下攪拌4小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。混合物在30℃下真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna管柱(80 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內1%-60% B；移動相A：0.04% HCl水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之5-(2,5-二氫-1 H-吡咯-3-基)-2-甲基- N-(1-(萘-1-基)環丙基)苯甲醯胺(25.3 mg，68.7 μmol，46%產率，HCl鹽)。M + H += 369.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.45 (br s, 2H), 9.16 (s, 1H), 8.66 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.98-7.91 (m, 1H), 7.86-7.79 (m, 2H), 7.62-7.55 (m, 1H), 7.54 (br d, J= 1.4 Hz, 1H), 7.49-7.40 (m, 2H), 7.21-7.12 (m, 2H), 6.34 (t, J= 1.8 Hz, 1H), 4.25 (br d, J= 1.8 Hz, 2H), 4.10 (br s, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.42-1.34 (m, 2H), 1.24-1.15 (m, 2H)。 實例 51 ： 2- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 )-5-(1,2,3,6- 四氫吡啶 -4- 基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 399) 步驟 1 ： 4-(4- 甲基 -3-((1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 胺甲醯基 ) 苯基 )-5,6- 二氫吡啶 -1(2 H)- 甲酸三級丁酯 (51A-1)
向攪拌的5-溴-2-甲基- N-(1-(萘-1-基)環丙基)苯甲醯胺(60.0 mg，158 μmol，1.0當量)及4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-5,6-二氫吡啶-1(2 H)-甲酸三級丁酯(58.5 mg，189 μmol，1.2當量)於二噁烷(1.0 mL)與H 2O (0.3 mL)之混合物中之溶液中一次性添加Pd(dppf)Cl 2(11.5 mg，15.8 μmol，0.1當量)、K 2CO 3(65.4 mg，473 μmol，3.0當量)。將混合物脫氣且用N 2吹掃三次且接著在N 2氛圍下在80℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒至H 2O (10 mL)中且用EtOAc (10 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型TLC (EtOAc/石油醚= 1/2，R f = 0.4)來純化。獲得呈白色固體狀之4-(4-甲基-3-((1-(萘-1-基)環丙基)胺甲醯基)苯基)-5,6-二氫吡啶-1(2 H)-甲酸三級丁酯(70.0 mg，145 μmol，92%產率)。M + H += 483.2 (LCMS)。 步驟 2 ： 2- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 )-5-(1,2,3,6- 四氫吡啶 -4- 基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 399)
向攪拌的4-(4-甲基-3-((1-(萘-1-基)環丙基)胺甲醯基)苯基)-5,6-二氫吡啶-1(2 H)-甲酸三級丁酯(70.0 mg，145 μmol，1.0當量)於EtOAc (1.0 mL)中之溶液中添加HCl/EtOAc (4 M，5.0 mL)。將混合物在20℃下攪拌4小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。混合物在30℃下真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna C18管柱(80 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內1%-60% B；移動相A：0.04% HCl水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之2-甲基- N-(1-(萘-1-基)環丙基)-5-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯甲醯胺(50.0 mg，131 μmol，90%產率，HCl鹽)。M + H += 383.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.17 (s, 1H), 9.11 (br s, 2H), 8.66 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.94 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.83 (t, J= 7.1 Hz, 2H), 7.61-7.55 (m, 1H), 7.55-7.49 (m, 1H), 7.47 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.36 (dd, J= 1.8, 8.1 Hz, 1H), 7.19-7.09 (m, 2H), 6.10 (br s, 1H), 3.70 (br s, 2H), 3.27 (br s, 2H), 2.58 (br s, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.42-1.33 (m, 2H), 1.24-1.14 (m, 2H)。 實例 52 ： ( E)-4-(2-(3-(2-((1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 胺甲醯基 ) 苯基 ) 丙醯基 ) 肼基 )-4- 側氧基丁 -2- 烯酸甲酯 ( 化合物 373) 步驟 1 ： 2-(3- 甲氧基 -3- 側氧基丙基 ) 苯甲酸 (52A-2)
向2-(2-羧基乙基)苯甲酸(2.00 g，10.0 mmol，1.0當量)於MeOH (30 mL)中之溶液中添加H 2SO 4(1.00 g，10.0 mmol，500 μL，1.0當量)。將混合物在25℃下攪拌1小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (30 mL)中且用EtOAc (10 mL×3)萃取。反應混合物真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚0/1至1/3之梯度來純化。獲得呈白色固體狀之2-(3-甲氧基-3-側氧基-丙基)苯甲酸(1.50 g，7.00 mmol，70%產率)。M + H += 209.2 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.93 (d, 1H), 7.44-7.50 (m, 1H), 7.28-7.35 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.28-3.34 (m, 2H), 2.66 (t, 2H)。 步驟 2 ： 3-(2-((1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 胺甲醯基 ) 苯基 ) 丙酸甲酯 (52A-3)
向2-(3-甲氧基-3-側氧基-丙基)苯甲酸(300 mg，1.44 mmol，1.0當量)及1-(1-萘基)環丙胺(264 mg，1.44 mmol，1.0當量)於DCM (10 mL)中之溶液中添加TEA (437 mg，4.32 mmol，601 μL，3.0當量)、HOBt (292 mg，2.16 mmol，1.5當量)及EDCI (414 Mg, 2.16 mmol，1.5當量)。將混合物在25℃下攪拌1小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。反應混合物真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex C18管柱(75 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內30%-60% B；移動相A：10 mM NH 4HCO 3水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得白色固體狀之3-(2-((1-(萘-1-基)環丙基)胺甲醯基)苯基)丙酸甲酯(109 mg，300 μmol，20%產率)。M + H += 374.2 (LCMS)。 步驟 3 ： 2-(3- 肼基 -3- 側氧基丙基 )- N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 (52A-4)
在25℃下向3-(2-((1-(萘-1-基)環丙基)胺甲醯基)苯基)丙酸甲酯(90.0 mg，200 μmol，1.0當量)於EtOH (3.0 mL)中之混合物添加NH 2NH 2.H 2O (120 mg，2.00 mmol，100 μL，10當量)。將反應混合物在80℃下攪拌5小時。TLC指示起始物質完全耗儘。使反應混合物冷卻至室溫，在真空下濃縮，得到粗產物2-(3-肼基-3-側氧基-丙基)- N-[1-(1-萘基)環丙基]苯甲醯胺(90.0 mg)，其未經任何進一步純化即用於下一步。M + H += 374.2 (LCMS)。 步驟 4 ： ( E)-4-(2-(3-(2-((1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 胺甲醯基 ) 苯基 ) 丙醯基 ) 肼基 )-4- 側氧基丁 -2- 烯酸甲酯 ( 化合物 373)
在0℃下向( E)-4-甲氧基-4-側氧基-丁-2-烯酸(200 mg，1.54 mmol，1.0當量)及DMF (11.2 mg，154 μmol，11.8 μL，0.1當量)於DCM (1.0 mL)中之混合物添加(COCl) 2(390 mg，3.07 mmol，269 μL，2.0當量)。將反應混合物在0℃下攪拌15分鐘。反應混合物真空濃縮，得到殘餘物，將其用DCM (500 μL)稀釋。在0℃下將溶液添加至2-(3-肼基-3-側氧基-丙基)- N-[1-(1-萘基)環丙基]苯甲醯胺(90.0 mg，241 μmol，1.0當量)及DIEA (156 mg，1.20 mmol，210 μL，5.0當量)於DCM (1.0 mL)中之混合物。將反應混合物在25℃下攪拌15分鐘。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。反應混合物真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Waters Xbridge BEH C18管柱(100 × 30 mm，10 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內30%-60% B；移動相A：10 mM NH 4HCO 3水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之( E)-4-(2-(3-(2-((1-(萘-1-基)環丙基)胺甲醯基)苯基)丙醯基)肼基)-4-側氧基丁-2-烯酸甲酯(11.9 mg，23.8 μmol，11%產率)。M + H += 486.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.22 (s, 1H), 8.66 (br d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.93 (br d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.82 (br dd, J= 2.4, 7.6 Hz, 2H), 7.62-7.42 (m, 3H), 7.32-7.18 (m, 2H), 7.17-6.96 (m, 3H), 6.69 (d, J= 15.6 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.78 (br t, J= 7.8 Hz, 2H), 2.38 (br t, J= 7.8 Hz, 2H), 1.39 (br s, 2H), 1.17 (br s, 2H)。 實例 53 ： 5-(2- 胺基乙氧基 )-2- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 215) 步驟 1 ： (2-(4- 甲基 -3-((1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 胺甲醯基 ) 苯氧基 ) 乙基 ) 胺基甲酸三級丁酯 (53A-1)
向1-(萘-1-基)環丙胺(124 mg，677 μmol，1.0當量)及5-(2-((三級丁氧基羰基)胺基)乙氧基)-2-甲基苯甲酸(200 mg，677 μmol，1.0當量)於DCM (10 mL)中之溶液中添加TEA (206 mg，2.03 mmol，283 μL，3.0當量)、EDCI (325 mg，1.69 mmol，2.5當量)及HOBt (229 mg，1.69 mmol，2.5當量)。將混合物在20℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (10 mL)中且用DCM (10 mL×2)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚1/100至1/1之梯度來純化。獲得呈黃色膠狀之(2-(4-甲基-3-((1-(萘-1-基)環丙基)胺甲醯基)苯氧基)乙基)胺基甲酸三級丁酯(300 mg，651 μmol，96%產率)。M + H += 461.2 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.47 (br d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.93 (br dd, J= 7.6, 17.4 Hz, 2H), 7.81 (br d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.62-7.55 (m, 1H), 7.54-7.45 (m, 2H), 7.00 (br d, J= 8.6 Hz, 1H), 6.78-6.72 (m, 1H), 6.69 (br s, 1H), 6.50 (br s, 1H), 3.95-3.83 (m, 2H), 3.46 (br d, J= 4.8 Hz, 2H), 1.50-1.36 (m, 13H)。 步驟 2 ： 5-(2- 胺基乙氧基 )-2- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 215)
向攪拌的(2-(4-甲基-3-((1-(萘-1-基)環丙基)胺甲醯基)苯氧基)乙基)胺基甲酸三級丁酯(200 mg，434 μmol，1.0當量)於EtOAc (3.0 mL)中之溶液中添加HCl/EtOAc (4 M，3.0 mL)。將混合物在20℃下攪拌1小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。混合物在30℃下真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Gemini C18管柱(75 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內10%-40% B；移動相A：0.04% HCl水溶液，移動相B：乙腈)來純化，得到呈白色固體狀之5-(2-胺基乙氧基)-2-甲基- N-(1-(萘-1-基)環丙基)苯甲醯胺(140 mg，334 μmol，77%產率，HCl鹽)。M + H += 361.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.14 (s, 1H), 8.66 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 8.13 (br s, 3H), 7.93 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.86-7.78 (m, 2H), 7.62-7.42 (m, 3H), 7.07 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.88 (dd, J= 2.6, 8.4 Hz, 1H), 6.67 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 4.09 (t, J= 5.1 Hz, 2H), 3.17-3.08 (m, 2H), 1.97 (s, 3H), 1.39-1.33 (m, 2H), 1.21-1.13 (m, 2H)。 實例 54 ： 5-(2- 胺基乙氧基 )- N,2- 二甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 211) 步驟 1 ： (2-(4- 甲基 -3-( 甲基 (1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 胺甲醯基 ) 苯氧基 ) 乙基 ) 胺基甲酸三級丁酯 (54A-1)
向(2-(4-甲基-3-((1-(萘-1-基)環丙基)胺甲醯基)苯氧基)乙基)胺基甲酸三級丁酯(50.0 mg，109 μmol，1.0當量)於THF (3.0 mL)中之溶液中添加氫化鈉(8.68 mg，217 μmol，60%純度，2.0當量)且將混合物在0℃下攪拌30分鐘。在0℃下添加MeI (7.70 mg，54.3 μmol，3.38 μL，0.5當量)且在N 2氛圍下在20℃下攪拌2小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (5.0 mL)中且用EtOAc (2.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna管柱(80 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內50%-80% B；移動相A：0.04% HCl水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之(2-(4-甲基-3-(甲基(1-(萘-1-基)環丙基)胺甲醯基)苯氧基)乙基)胺基甲酸三級丁酯(50.0 mg，105 μmol，97%產率，HCl鹽)。M + H += 475.1。 步驟 2 ： 5-(2- 胺基乙氧基 )- N,2- 二甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 211)
向(2-(4-甲基-3-(甲基(1-(萘-1-基)環丙基)胺甲醯基)苯氧基)乙基)胺基甲酸三級丁酯(50.0 mg，105 μmol，1.0當量)於EtOAc (2.0 mL)中之溶液中添加HCl/EtOAc (4 M，2.91 mL)。將混合物在20℃下攪拌1小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。混合物在30℃下真空濃縮，得到呈白色固體狀之5-(2-胺基乙氧基)- N,2-二甲基- N-(1-(萘-1-基)環丙基)苯甲醯胺(38.0 mg，84.2 μmol，76%產率，HCl鹽)。M + H += 375.1； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.20-9.07 (m, 1H), 8.08 (br s, 2H), 8.14-8.01 (m, 1H), 7.99-7.85 (m, 3H), 7.64-7.47 (m, 3H), 7.13-7.07 (m, 1H), 6.90-6.82 (m, 1H), 6.62-6.54 (m, 1H), 4.15-4.06 (m, 2H), 3.16-3.09 (m, 2H), 2.78-2.71 (m, 3H), 1.86-1.81 (m, 5H), 1.37 (br s, 2H)。 實例 55 ： 5-(3- 胺基丙氧基 )-2- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 316) 步驟 1 ： 5- 羥基 -2- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 (55A-2)
向1-(萘-1-基)環丙胺(4.82 g，26.3 mmol，0.8當量)及5-羥基-2-甲基苯甲酸(5.00 g，32.9 mmol，1.0當量)於DMF (100 mL)中之溶液中添加TEA (3.33 g，32.7 mmol，4.57 mL，1.0當量)、EDCI (6.61 g，34.5 mmol，1.1當量)及HOBt (888 mg，6.57 mmol，0.2當量)。將混合物在25℃下攪拌4小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (100 mL)中且用EtOAc (20 mL×5)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其自EtOAc (10 mL)與石油醚(30 mL)之混合物濕磨且在室溫下攪拌10分鐘。獲得呈白色固體狀之5-羥基-2-甲基- N-(1-(萘-1-基)環丙基)苯甲醯胺(5.00 g，15.8 mmol，48%產率)。M + H += 318.1 (LCMS)。 步驟 2 ： (3-(4- 甲基 -3-((1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 胺甲醯基 ) 苯氧基 ) 丙基 ) 胺基甲酸三級丁酯 (55A-3)
將5-羥基-2-甲基- N-(1-(萘-1-基)環丙基)苯甲醯胺(100 mg，315 μmol，1.0當量)及(3-羥基丙基)胺基甲酸三級丁酯(55.2 mg，315 μmol，54.1 μL，1.0當量)於無水甲苯(5.0 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃三次。在20℃下向混合物逐滴添加CMBP (114 mg，473 μmol，1.5當量)。將混合物在110℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒至H 2O (10 mL)中且用EtOAc (5.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型TLC (EtOAc/石油醚= 1/1，R f = 0.5)來純化。獲得呈白色固體狀之(3-(4-甲基-3-((1-(萘-1-基)環丙基)胺甲醯基)苯氧基)丙基)胺基甲酸三級丁酯(70.0 mg，148 μmol，47%產率，HCl鹽)。M + H += 475.2 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.07 (s, 1H), 8.66 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.93 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.86-7.79 (m, 2H), 7.60-7.43 (m, 3H), 7.02 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.88-6.78 (m, 2H), 6.60 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 3.86 (t, J= 6.3 Hz, 2H), 3.02 (q, J= 6.5 Hz, 2H), 1.95 (s, 3H), 1.76 (q, J= 6.5 Hz, 2H), 1.35 (s, 11H), 1.19-1.16 (m, 2H)。 步驟 3 ： 5-(3- 胺基丙氧基 )-2- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 316)
向攪拌的(3-(4-甲基-3-((1-(萘-1-基)環丙基)胺甲醯基)苯氧基)丙基)胺基甲酸三級丁酯(70.0 mg，148 μmol，1.0當量)於EtOAc (2.0 mL)中之溶液中添加HCl/EtOAc (4 M，6.0 mL)。將混合物在20℃下攪拌1小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。混合物在30℃下真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna C18管柱(80 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內5%-35% B；移動相A：0.04% HCl水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之5-(3-胺基丙氧基)-2-甲基- N-(1-(萘-1-基)環丙基)苯甲醯胺(53.7 mg，131 μmol，87%產率，HCl鹽)。M + H += 375.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.09 (s, 1H), 8.66 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.98-7.85 (m, 4H), 7.85-7.80 (m, 2H), 7.60-7.49 (m, 2H), 7.46 (dd, J= 7.3, 8.1 Hz, 1H), 7.04 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 6.84 (dd, J= 2.8, 8.4 Hz, 1H), 6.63 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 3.96 (t, J= 6.2 Hz, 2H), 2.94-2.83 (m, 2H), 1.99-1.91 (m, 5H), 1.38-1.32 (m, 2H), 1.21-1.12 (m, 2H)。 實例 56 ： 2- 甲基 -5-(2-( 甲基胺基 ) 乙氧基 )- N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 233) 步驟 1 ： 5-(2-(( 三級丁氧基羰基 )( 甲基 ) 胺基 ) 乙氧基 )-2- 甲基苯甲酸甲酯 (56A-1)
向5-羥基-2-甲基苯甲酸甲酯(1.00 g，6.02 mmol，1.0當量)及(2-羥基乙基)(甲基)胺基甲酸三級丁酯(1.58 g，9.03 mmol，1.5當量)於甲苯(30 mL)中之溶液中添加TMAD (3.11 g，18.1 mmol，3.0當量)及PPh 3(4.74 g，18.1 mmol，3.0當量)。將混合物脫氣且用N 2吹掃三次，且接著在N 2氛圍下在100℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒至H 2O (30 mL)中且用EtOAc (10 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚1/100至1/5之梯度來純化。獲得呈黃色油狀之5-(2-((三級丁氧基羰基)(甲基)胺基)乙氧基)-2-甲基苯甲酸甲酯(600 mg，1.86 mmol，31%產率)。M-56+ H += 268.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.43 (br s, 1H), 7.14 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.95 (dd, J= 2.4, 8.3 Hz, 1H), 4.16-4.04 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.60 (br s, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 1.46 (s, 9H)。 步驟 2 ： 5-(2-(( 三級丁氧基羰基 )( 甲基 ) 胺基 ) 乙氧基 )-2- 甲基苯甲酸 (56A-2)
向5-(2-((三級丁氧基羰基)(甲基)胺基)乙氧基)-2-甲基苯甲酸甲酯(550 mg，1.70 mmol，1.0當量)於MeOH (16 mL)與THF (8.0 mL)之混合物中之溶液中添加NaOH (2 M水溶液，3.40 mL，4.0當量)。將混合物在70℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒至H 2O (30 mL)中且將混合物用MTBE (15 mL×2)洗滌。將水層使用HCl (1 M水溶液)酸化至pH 5。將產物用EtOAc (8.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到粗產物5-(2-((三級丁氧基羰基)(甲基)胺基)乙氧基)-2-甲基苯甲酸(470 mg)，其未經任何進一步純化即用於下一步。M-56+ H += 254.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.58 (br d, J= 1.9 Hz, 1H), 7.18 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.01 (dd, J= 2.8, 8.4 Hz, 1H), 4.12 (br s, 2H), 3.62 (br s, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 1.47 (s, 9H)。 步驟 3 ： 甲基 (2-(4- 甲基 -3-((1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 胺甲醯基 ) 苯氧基 ) 乙基 ) 胺基甲酸三級丁酯 (56A-3)
向1-(萘-1-基)環丙胺(90.6 mg，495 μmol，0.9當量)、5-(2-((三級丁氧基羰基)(甲基)胺基)乙氧基)-2-甲基苯甲酸(170 mg，550 μmol，1.0當量)於DCM (6.0 mL)中之溶液中添加TEA (111 mg，1.10 mmol，153 μL，2.0當量)、EDCI (126 mg，659 μmol，1.2當量)及HOBt (89.1 mg，659 μmol，1.2當量)。將混合物在20℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (10 mL)中且用DCM (10 mL×2)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚1/100至1/1之梯度來純化。獲得呈黃色油狀之甲基(2-(4-甲基-3-((1-(萘-1-基)環丙基)胺甲醯基)苯氧基)乙基)胺基甲酸三級丁酯(90.0 mg，190 μmol，35%產率)。 步驟 4 ： 2- 甲基 -5-(2-( 甲基胺基 ) 乙氧基 )- N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 233)
向甲基(2-(4-甲基-3-((1-(萘-1-基)環丙基)胺甲醯基)苯氧基)乙基)胺基甲酸三級丁酯(90.0 mg，190 μmol，1.0當量)於EtOAc (2.0 mL)中之溶液中添加HCl/EtOAc (4 M，2.0 mL)。將混合物在20℃下攪拌1小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。混合物在30℃下真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna C18管柱(80 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內5%-55% B；移動相A：0.04% HCl水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之2-甲基-5-(2-(甲基胺基)乙氧基)- N-(1-(萘-1-基)環丙基)苯甲醯胺(71.0 mg，173 μmol，91%產率，HCl鹽)。M + H += 375.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.16 (s, 1H), 9.02 (br s, 1H), 8.66 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.93 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.86-7.78 (m, 2H), 7.62-7.39 (m, 3H), 7.07 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.89 (dd, J= 2.6, 8.4 Hz, 1H), 6.67 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 4.16 (t, J= 4.9 Hz, 2H), 3.29-3.17 (m, 2H), 2.56 (t, J= 5.3 Hz, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.36 (br s, 2H), 1.18 (br s, 2H)。 實例 57 ： 2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 )- N-(( S)-2,2,2- 三氟 -1-( 萘 -1- 基 ) 乙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 386 ) 步驟 1 ： 2-((3-( 甲氧基羰基 )-4- 甲基苯氧基 ) 甲基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸三級丁酯 (57A-1)
向5-羥基-2-甲基苯甲酸甲酯(500 mg，3.01 mmol，1.0當量)及2-(羥基甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(592 mg，3.16 mmol，1.1當量)於甲苯(15 mL)中之溶液中添加TMAD (1.55 g，9.03 mmol，3.0當量)及PPh 3(2.37 g，9.03 mmol，3.0當量)。將混合物在N 2氛圍下在100℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒至H 2O (30 mL)中且用EtOAc (20 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚0/1至1/4之梯度來純化。獲得呈黃色油狀之2-((3-(甲氧基羰基)-4-甲基苯氧基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(900 mg，2.68 mmol，89%產率)。M-56 + H += 280.0 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.50-7.47 (m, 1H), 7.17-7.12 (m, 1H), 7.03-6.97 (m, 1H), 4.56-4.45 (m, 1H), 4.34-4.24 (m, 1H), 4.13 (br d, J= 4.0 Hz, 1H), 4.18-4.07 (m, 1H), 3.95 (br s, 4H), 2.55-2.51 (m, 3H), 2.42-2.20 (m, 2H), 1.47-1.40 (m, 9H)。 步驟 2 ： 5-( 氮雜環丁烷 -2- 基甲氧基 )-2- 甲基苯甲酸甲酯 (57A-2)
向2-((3-(甲氧基羰基)-4-甲基苯氧基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(800 mg，2.39 mmol，1.0當量)於DCM (5.0 mL)中之溶液中添加TFA (3.26 g，28.6 mmol，2.12 mL，12當量)。將混合物在20℃下攪拌1小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。反應混合物在30℃下真空濃縮，得到呈黃色油狀之粗產物5-(氮雜環丁烷-2-基甲氧基)-2-甲基苯甲酸甲酯(800 mg，TFA鹽)，其呈黃色油狀未經任何進一步純化即用於下一步。M + H += 236.1 (LCMS)。 步驟 3 ： 2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 ) 苯甲酸甲酯 (57A-3)
向(5-(氮雜環丁烷-2-基甲氧基)-2-甲基苯甲酸甲酯(400 mg，1.03 mmol，1.0當量，TFA鹽)於MeOH (8.0 mL)中之溶液中添加TEA (80.0 μL)，接著添加甲醛(335 mg，4.12 mmol，307 μL，水中37%純度，4.0當量)。將所得混合物用少量AcOH調至pH 6。將混合物在20℃下攪拌30分鐘，接著添加NaBH 3CN (518 mg，8.25 mmol，8.0當量)。將所得反應混合物在20℃下再攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (10 mL)中且用EtOAc (10 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到呈黃色油狀之粗產物2-甲基-5-((1-甲基氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)苯甲酸甲酯(400 mg)，其未經任何進一步純化即用於下一步。M + H += 250.1 (LCMS)。 步驟 4 ： 2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 ) 苯甲酸 (57A-4)
將2-甲基-5-((1-甲基氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)苯甲酸甲酯(300 mg，1.20 mmol，1.0當量)於HCl (2 M水溶液，9.00 mL)中之溶液在100℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。使反應混合物冷卻至室溫，用H 2O (10 mL)處理且用MTBE (20 mL×2)洗滌。將水層用NaOH (2 M水溶液)酸化至pH 6。將產物用DCM (10 mL×5)萃取且合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到呈白色固體狀之粗產物2-甲基-5-((1-甲基氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)苯甲酸(220 mg)，其未經任何進一步純化即用於下一步。M + H += 236.1 (LCMS)。 步驟 5 ： 2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 )- N-(( S)-2,2,2- 三氟 -1-( 萘 -1- 基 ) 乙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 386)
向( S)-2,2,2-三氟-1-(萘-1-基)乙胺(47.9 mg，213 μmol，1.0當量)於乙腈(2.0 mL)中之溶液中添加2-甲基-5-((1-甲基氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)苯甲酸(50.0 mg，213 μmol，1.0當量)，接著添加TCFH (71.6 mg，255 μmol，1.2當量)及1-甲基咪唑(61.1 mg，744 μmol，59.3 μL，3.5當量)。將混合物在20℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (5 mL)中且用EtOAc (5.0 mL×5)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Gemini C18管柱(80 × 30 mm，10 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內5%-20% B；移動相A：0.04% HCl水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈黃色固體狀之( S)-2-((3-(甲氧基羰基)-4-甲基苯氧基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯 (46.1 mg，93.6 μmol，44%產率，HCl鹽)。M + H += 443.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.36-9.75 (m, 1H), 8.31-8.24 (m, 1H), 8.07-7.99 (m, 2H), 7.96-7.88 (m, 1H), 7.73-7.55 (m, 3H), 7.24-7.18 (m, 1H), 7.06-6.98 (m, 1H), 6.91-6.79 (m, 2H), 4.70-4.57 (m, 1H), 4.32-4.24 (m, 2H), 4.09-3.98 (m, 1H), 3.92-3.81 (m, 1H), 2.88-2.81 (m, 3H), 2.44-2.30 (m, 2H), 2.23-2.14 (m, 3H)。 實例 58 ： 5-(2-( 二甲基胺基 ) 乙氧基 )-2- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 214) 步驟 1 ： 5-(2-( 二甲基胺基 ) 乙氧基 )-2- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 214)
向5-(2-胺基乙氧基)-2-甲基- N-(1-(萘-1-基)環丙基)苯甲醯胺(130 mg，361 μmol，1.0當量)於MeOH (3.0 mL)中之溶液中添加TEA (10.0 μL)，接著添加甲醛(58.5 mg，721 μmol，53.7 μL，水中37%純度，2.0當量)。將所得混合物用少量AcOH調至pH 6。將混合物在20℃下攪拌30分鐘，接著添加NaBH 3CN (45.3 mg，721 μmol，2.0當量)。將反應混合物在20℃下再攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (5.0 mL)中且用EtOAc (2.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna管柱(80 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內5%-45% B；移動相A：0.04% HCl水溶液，移動相B：乙腈)來純化，得到呈白色固體狀之5-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-2-甲基- N-(1-(萘-1-基)環丙基)苯甲醯胺(61.0 mg，157 μmol，43%產率，HCl鹽)。M + H += 389.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.43 (br s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.66 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.93 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.85-7.80 (m, 2H), 7.61-7.43 (m, 3H), 7.07 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.90 (dd, J= 2.8, 8.4 Hz, 1H), 6.69 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 4.26 (t, J= 5.1 Hz, 2H), 3.45-3.41 (m, 2H), 2.78 (d, J= 4.6 Hz, 6H), 1.96 (s, 3H), 1.39-1.33 (m, 2H), 1.20-1.15 (m, 2H)。 實例 59 ： 5-(2-( 乙基胺基 ) 乙氧基 )-2- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 351) 步驟 1 ： 5-(2- 溴乙氧基 )-2- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 (59A-1)
向5-羥基-2-甲基- N-(1-(萘-1-基)環丙基)苯甲醯胺(1.00 g，3.15 mmol，1.0當量)及1,2-二溴乙烷(5.92 g，31.5 mmol，2.38 mL，10當量)於丙酮(30 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(1.00 g，7.25 mmol，2.3當量)及18-冠-6 (41.6 mg，158 μmol，0.05當量)。將混合物在60℃下攪拌12小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒至H 2O (30 mL)中且用EtOAc (10 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚1/100至100/1之梯度來純化。獲得呈無色油狀之5-(2-溴乙氧基)-2-甲基- N-(1-(萘-1-基)環丙基)苯甲醯胺(800 mg，1.89 mmol，60%產率)。M + H += 424.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.09 (s, 1H), 8.66 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.93 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.86-7.79 (m, 2H), 7.61-7.42 (m, 3H), 7.04 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.86 (dd, J= 2.8, 8.4 Hz, 1H), 6.64 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 4.26-4.20 (m, 2H), 3.77-3.72 (m, 2H), 1.96 (s, 3H), 1.39-1.34 (m, 2H), 1.19 (s, 2H)。 步驟 2 ： 5-(2-( 乙基胺基 ) 乙氧基 )-2- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 351)
向5-(2-溴乙氧基)-2-甲基- N-(1-(萘-1-基)環丙基)苯甲醯胺(70.0 mg，165 μmol，1.0當量)於乙腈(3.0 mL)中之溶液中添加乙胺(8.18 mg，181 μmol，11.9 μL，1.1當量)，接著添加KI (5.48 mg，33.0 μmol，0.2當量)及K 2CO 3(45.6 mg，330 μmol，2.0當量)。將混合物在80℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒至H 2O (5.0 mL)中且用EtOAc (6.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Gemini C18管柱(75 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內10%-40% B；移動相A：0.04% HCl水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈黃色固體狀之5-(2-(乙基胺基)乙氧基)-2-甲基- N-(1-(萘-1-基)環丙基)苯甲醯胺(33.0 mg，77.7 μmol，47%產率，HCl鹽)。M + H += 389.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.14-9.11 (m, 1H), 8.67-8.61 (m, 1H), 7.96-7.90 (m, 1H), 7.85-7.79 (m, 2H), 7.61-7.43 (m, 3H), 7.10-7.04 (m, 1H), 6.93-6.85 (m, 1H), 6.68-6.64 (m, 1H), 4.18-4.10 (m, 2H), 3.29-3.21 (m, 2H), 3.02-2.92 (m, 2H), 1.99-1.93 (m, 3H), 1.38-1.32 (m, 2H), 1.22-1.14 (m, 5H)。 實例 60 ： 2- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 )-5-(2-((2,2,2- 三氟乙基 ) 胺基 ) 乙氧基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 247) 步驟 1 ： 5-(2- 胺基乙氧基 )-2- 甲基苯甲酸甲酯 (60A-1)
向5-(2-((三級丁氧基羰基)胺基)乙氧基)-2-甲基苯甲酸甲酯(500 mg，1.62 mmol，1.0當量)於EtOAc (2.0 mL)中之溶液中添加HCl/EtOAc (4 M，2.0 mL)。將混合物在20℃下攪拌1小時。TLC指示起始物質完全耗儘。混合物真空濃縮，得到粗產物5-(2-胺基乙氧基)-2-甲基苯甲酸甲酯(400 mg，HCl鹽)，其未經任何進一步純化即用於下一步。M + H += 210.1 (LCMS)。 步驟 2 ： 2- 甲基 -5-(2-((2,2,2- 三氟乙基 ) 胺基 ) 乙氧基 ) 苯甲酸甲酯 (60A-2)
向三氟甲烷磺酸2,2,2-三氟乙酯(333 mg，1.43 mmol，1.0當量)及5-(2-胺基乙氧基)-2-甲基苯甲酸甲酯(300 mg，1.43 mmol，1.0當量)於THF (6.0 mL)中之溶液中添加TEA (435 mg，4.30 mmol，599 μL，3.0當量)。將混合物在20℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (6.0 mL)中且用EtOAc (3.0 mL×2)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚1/100至2/1之梯度來純化。獲得呈黃色油狀之2-甲基-5-(2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)乙氧基)苯甲酸甲酯(300 mg，954 μmol，67%產率)。M + H += 292.0 (LCMS)。 步驟 3 ： 2- 甲基 -5-(2-((2,2,2- 三氟乙基 ) 胺基 ) 乙氧基 ) 苯甲酸 (60A-3)
向2-甲基-5-(2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)乙氧基)苯甲酸甲酯(300 mg，1.03 mmol，1.0當量)於MeOH (8.0 mL)與THF (4.0 mL)之混合物中之溶液中添加NaOH (2 M水溶液，2.16 mL)。將混合物在20℃下攪拌16小時。LCMS指示仍然存在14%起始物質且偵測到80%所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (6.0 mL)中且用MTBE (3.0 mL×2)洗滌。將水層用HCl (1 M水溶液)酸化至pH 5。將產物用EtOAc (2.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到粗產物2-甲基-5-(2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)乙氧基)苯甲酸(280 mg)，其未經任何進一步純化即用於下一步。M + H += 278.0 (LCMS)。 步驟 4 ： 2- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 )-5-(2-((2,2,2- 三氟乙基 ) 胺基 ) 乙氧基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 247)
向2-甲基-5-(2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)乙氧基)苯甲酸(80.0 mg，289 μmol，1.0當量)及1-(萘-1-基)環丙胺(52.9 mg，289 μmol，1.0當量)於DCM (5.0 mL)中之溶液中添加TEA (58.4 mg，577 μmol，80.3 μL，2.0當量)、EDCI (66.4 mg，346 μmol，1.2當量)及HOBt (46.8 mg，346 μmol，1.2當量)。將混合物在20℃下攪拌2小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (5.0 mL)中且用DCM (3.0 mL×2)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex C18管柱(75 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內40%-70% B；移動相A：0.04% HCl水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈黃色油狀之2-甲基- N-(1-(萘-1-基)環丙基)-5-(2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)乙氧基)苯甲醯胺(52.4 mg，115 μmol，40%產率，HCl鹽)。M + H += 443.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.46 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.98-7.86 (m, 2H), 7.81 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.63-7.43 (m, 3H), 7.01 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.77 (dd, J= 2.6, 8.4 Hz, 1H), 6.69 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 6.68-6.66 (m, 1H), 3.95 (t, J= 5.1 Hz, 2H), 3.23 (d, J= 9.4 Hz, 2H), 3.05 (t, J= 4.9 Hz, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.43-1.37 (m, 2H), 1.27 (s, 2H)。 實例 61 ： 5-(2-( 異丙基胺基 ) 乙氧基 )-2- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 362) 步驟 1 ： 5-(2-( 異丙基胺基 ) 乙氧基 )-2- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 362)
向丙-2-胺(10.7 mg，181 μmol，15.6 μL，1.1當量)於ACN (5.0 mL)中之溶液中添加5-(2-溴乙氧基)-2-甲基- N-(1-(萘-1-基)環丙基)苯甲醯胺(70.0 mg，165 μmol，1.0當量)、KI (2.74 mg，16.5 μmol，0.1當量)及K 2CO 3(45.6 mg，330 μmol，2.0當量)。將混合物在80℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒至H 2O (4.0 mL)中且用EtOAc (3.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna (80 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內5%-50% B；移動相A：0.04% HCl水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之5-(2-(異丙基胺基)乙氧基)-2-甲基- N-(1-(萘-1-基)環丙基)苯甲醯胺(21.9 mg，49.6 μmol，30%產率，HCl鹽)。M + H += 403.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.18-9.08 (m, 1H), 8.74-8.69 (m, 1H), 8.68-8.63 (m, 1H), 7.97-7.91 (m, 1H), 7.86-7.80 (m, 2H), 7.61-7.43 (m, 3H), 7.12-7.05 (m, 1H), 6.93-6.86 (m, 1H), 6.70-6.65 (m, 1H), 4.19-4.13 (m, 2H), 3.26 (br s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.40-1.33 (m, 2H), 1.23 (d, J= 6.5 Hz, 6H), 1.20-1.16 (m, 2H)。 實例 62 ： 5-(2-(( 環丙基甲基 ) 胺基 ) 乙氧基 )-2- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 361) 步驟 1 ： 5-(2-(( 環丙基甲基 ) 胺基 ) 乙氧基 )-2- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 361)
向環丙基甲胺(12.9 mg，181 μmol，1.1當量)於ACN (5.0 mL)中之溶液中添加5-(2-溴乙氧基)-2-甲基- N-(1-(萘-1-基)環丙基)苯甲醯胺(70.0 mg，165 μmol，1.0當量)、KI (2.74 mg，16.5 μmol，0.1當量)及K 2CO 3(45.6 mg，330 μmol，2.0當量)。將混合物在80℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒至H 2O (4.0 mL)中且用EtOAc (3.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna (80 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內5%-50% B；移動相A：0.04% HCl水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之5-(2-((環丙基甲基)胺基)乙氧基)-2-甲基- N-(1-(萘-1-基)環丙基)苯甲醯胺(18.9 mg，41.6 μmol，25%產率，HCl鹽)。M + H += 415.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.13 (s, 1H), 9.01-8.80 (m, 2H), 8.72-8.61 (m, 1H), 7.98-7.91 (m, 1H), 7.82 (br d, J= 5.9 Hz, 2H), 7.62-7.42 (m, 3H), 7.13-7.03 (m, 1H), 6.95-6.86 (m, 1H), 6.72-6.63 (m, 1H), 4.23-4.12 (m, 2H), 3.29 (br d, J= 4.9 Hz, 2H), 2.93-2.79 (m, 2H), 1.97 (s, 3H), 1.45-1.30 (m, 2H), 1.24-1.14 (m, 2H), 1.11-0.99 (m, 1H), 0.63-0.50 (m, 2H), 0.35 (br s, 2H)。 實例 63 ： 2- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 )-5-(2-( 苯基胺基 ) 乙氧基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 315) 步驟 1 ： 2- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 )-5-(2- ( 苯基胺基 ) 乙氧基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 315)
將5-羥基-2-甲基- N-(1-(萘-1-基)環丙基)苯甲醯胺(100 mg，315 μmol，1.0當量)及2-(苯基胺基)乙醇(43.2 mg，315 μmol，1.0當量)於無水甲苯(5.0 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃三次。在20℃下向混合物逐滴添加CMBP (114 mg，473 μmol，1.5當量)。將混合物在N 2氛圍下在110℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒至H 2O (10 mL)中且用EtOAc (5.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna管柱(80 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：30%-55% B8分鐘內；移動相A：0.04% HCl水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之2-甲基- N-(1-(萘-1-基)環丙基)-5-(2-(苯基胺基)乙氧基)苯甲醯胺(55.9 mg，113 μmol，95%產率，HCl鹽)。M + H += 437.2 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.09 (s, 1H), 8.65 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.96-7.90 (m, 1H), 7.85-7.78 (m, 2H), 7.58-7.42 (m, 3H), 7.13 (t, J= 7.8 Hz, 2H), 7.03 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.85 (dd, J= 2.6, 8.4 Hz, 1H), 6.77-6.60 (m, 4H), 4.02 (t, J= 5.5 Hz, 2H), 3.41 (br s, 2H), 1.96 (s, 3H), 1.39-1.32 (m, 2H), 1.20-1.13 (m, 2H)。 實例 64 ： 5-(2-( 苯甲基胺基 ) 乙氧基 )-2- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 360) 步驟 1 ： 5-(2-( 苯甲基胺基 ) 乙氧基 )-2- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 360)
向5-(2-溴乙氧基)-2-甲基- N-(1-(萘-1-基)環丙基)苯甲醯胺(50.0 mg，118 μmol，1.0當量)及苯基甲胺(13.9 mg，130 μmol，14.1 mL，1.1當量)於乙腈(5.0 mL)中之溶液中添加碘化鉀(1.96 mg，11.8 μmol，0.1當量)及碳酸鉀(32.6 mg，236 μmol，2.0當量)。將混合物在80℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒至H 2O (10 mL)中且用EtOAc (5.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna C18管柱(80 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內10%-40% B；移動相A：0.04% HCl水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之5-(2-(苯甲基胺基)乙氧基)-2-甲基- N-(1-(萘-1-基)環丙基)苯甲醯胺(64.6 mg，132 μmol，28%產率，HCl鹽)。M + H += 451.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.26 (br s, 2H), 9.12 (s, 1H), 8.65 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.93 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 7.87-7.79 (m, 2H), 7.61-7.38 (m, 8H), 7.07 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.88 (dd, J= 2.7, 8.4 Hz, 1H), 6.66 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 4.26-4.10 (m, 4H), 3.25 (br s, 2H), 1.97 (s, 3H), 1.40-1.31 (m, 2H), 1.20-1.15 (m, 2H)。 實例 65 ： 5-(2-((2- 羥基乙基 ) 胺基 ) 乙氧基 )-2- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 359) 步驟 1 ： 5-(2-((2- 羥基乙基 ) 胺基 ) 乙氧基 )-2- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 359)
向5-(2-溴乙氧基)-2-甲基- N-(1-(萘-1-基)環丙基)苯甲醯胺(70.0 mg，165 μmol，1.0當量)及2-胺基乙醇(11.1 mg，181 μmol，11.0 mL，1.1當量)於乙腈(5.0 mL)中之溶液中添加碘化鉀(2.74 mg，16.5 μmol，0.1當量)及碳酸鉀(45.6 mg，330 μmol，2.0當量)。將混合物在80℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒至H 2O (10 mL)中且用EtOAc (5.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna C18管柱(80 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內1%-40% B；移動相A：0.04% HCl水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之5-(2-((2-羥基乙基)胺基)乙氧基)-2-甲基- N-(1-(萘-1-基)環丙基)苯甲醯胺(16.1 mg，36.5 μmol，22%產率，HCl鹽)。M + H += 405.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.12 (s, 1H), 8.72 (br d, J= 2.9 Hz, 2H), 8.65 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.93 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.83 (t, J= 6.5 Hz, 2H), 7.61-7.43 (m, 3H), 7.08 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.88 (dd, J= 2.6, 8.4 Hz, 1H), 6.67 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 5.31-5.13 (m, 1H), 4.17 (t, J= 5.1 Hz, 2H), 3.65 (t, J= 5.3 Hz, 2H), 3.35-3.25 (m, 2H), 3.09-2.99 (m, 2H), 1.97 (s, 3H), 1.40-1.31 (m, 2H), 1.21-1.16 (m, 2H)。 實例 66 ： 5-(2-((2- 甲氧基乙基 ) 胺基 ) 乙氧基 )-2- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 358) 步驟 1 ： 5-(2-((2- 甲氧基乙基 ) 胺基 ) 乙氧基 )-2- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 358)
向5-(2-溴乙氧基)-2-甲基- N-(1-(萘-1-基)環丙基)苯甲醯胺(50.0 mg，118 μmol，1.0當量)及2-甲氧基乙胺(9.74 mg，130 μmol，11.3 mL，1.1當量)於乙腈(5.0 mL)中之溶液中添加碘化鉀(1.96 mg，11.8 μmol，0.1當量)及碳酸鉀(32.6 mg，236 μmol，2.0當量)。將混合物在80℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒至H 2O (10 mL)中且用EtOAc (5.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna C18管柱(80 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內1%-40% B；移動相A：0.04% HCl水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈黃色固體狀之5-(2-((2-甲氧基乙基)胺基)乙氧基)-2-甲基- N-(1-(萘-1-基)環丙基)苯甲醯胺(19.0 mg，41.6 μmol，18%產率，HCl鹽)。M + H += 419.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.12 (s, 1H), 8.79 (br d, J= 1.4 Hz, 2H), 8.65 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.94 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.87-7.80 (m, 2H), 7.61-7.43 (m, 3H), 7.08 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.88 (dd, J= 2.7, 8.3 Hz, 1H), 6.66 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 4.16 (br t, J= 5.1 Hz, 2H), 3.58 (t, J= 5.1 Hz, 2H), 3.28 (s, 5H), 3.16 (quin, J= 5.3 Hz, 2H), 1.97 (s, 3H), 1.35 (s, 2H), 1.21-1.15 (m, 2H)。 實例 67 ： 5-(2-(3- 氟氮雜環丁烷 -1- 基 ) 乙氧基 )-2- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 300) 步驟 1 ： 2-(3- 氟氮雜環丁烷 -1- 基 ) 乙醇 (67A-2)
向3-氟氮雜環丁烷(300 mg，2.69 mmol，1.0當量，HCl鹽)於乙腈(6.0 mL)中之溶液中添加K 2CO 3(1.12 g，8.07 mmol，3.0當量)。將混合物在20℃下攪拌30分鐘，接著添加2-溴乙醇(336 mg，2.69 mmol，191 μL，1.0當量)。將混合物在80℃下攪拌16小時。TLC指示起始物質完全耗儘。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒至H 2O (6.0 mL)中且用EtOAc (2.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型TLC (DCM/MeOH = 10/1，R f = 0.5)來純化。獲得呈黃色油狀之2-(3-氟氮雜環丁烷-1-基)乙醇(80.0 mg，672 μmol，25%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 3.89-3.83 (m, 1H), 3.75 (dd, J= 1.7, 5.2 Hz, 1H), 3.72-3.67 (m, 4H), 3.66-3.59 (m, 2H), 2.84-2.73 (m, 2H)。 步驟 2 ： 5-(2-(3- 氟氮雜環丁烷 -1- 基 ) 乙氧基 )-2- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 300)
向2-(3-氟氮雜環丁烷-1-基)乙醇(18.8 mg，158 μmol，1.0當量)及5-羥基-2-甲基- N-(1-(萘-1-基)環丙基)苯甲醯胺(50.0 mg，158 μmol，1.0當量)於甲苯(2.0 mL)中之溶液中添加CMBP (38.0 mg，158 μmol，1.0當量)。將所得混合物脫氣且用N 2吹掃三次且接著將混合物在N 2氛圍下在110℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒至H 2O (2.0 mL)中且用EtOAc (1.0 mL×2)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna C18管柱(75 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內20%-60% B；移動相A：0.2% FA水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之5-(2-(3-氟氮雜環丁烷-1-基)乙氧基)-2-甲基- N-(1-(萘-1-基)環丙基)苯甲醯胺(8.20 mg，19.6 μmol，12%產率，FA鹽)。M + H += 419.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.08 (s, 1H), 8.65 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.93 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.81 (dd, J= 7.9, 10.0 Hz, 2H), 7.60-7.41 (m, 3H), 7.02 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.80 (dd, J= 2.7, 8.3 Hz, 1H), 6.58 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 5.27-4.97 (m, 1H), 3.84 (t, J= 5.4 Hz, 2H), 3.62-3.49 (m, 2H), 3.20-3.05 (m, 2H), 2.73 (t, J= 5.4 Hz, 2H), 1.95 (s, 3H), 1.35 (s, 2H), 1.19-1.12 (m, 2H)。 實例 68 ： 2- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 )-5-(2-( 哌啶 -1- 基 ) 乙氧基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 2 54 ) 步驟 1 ： 2- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 )-5-(2-( 哌啶 -1- 基 ) 乙氧基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 254)
將5-羥基-2-甲基- N-(1-(萘-1-基)環丙基)苯甲醯胺(70.0 mg，221 μmol，1.0當量)、2-(哌啶-1-基)乙醇(28.5 mg，221 μmol，29.3 μL，1.0當量)及CMBP (79.9 mg，331 μmol，1.5當量)於甲苯(3.5 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃三次。將混合物在N 2氛圍下在110℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (3.0 mL)中且用EtOAc (3.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna C18管柱(75×30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內15%-45% B；移動相A：0.2% FA水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈黃色固體狀之2-甲基- N-(1-(萘-1-基)環丙基)-5-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)苯甲醯胺(60.1 mg，140 μmol，64%產率)。M + H += 429.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.09 (s, 1H), 8.66 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.93 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.86-7.77 (m, 2H), 7.61-7.42 (m, 3H), 7.02 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 6.83 (dd, J= 2.7, 8.4 Hz, 1H), 6.61 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 3.96 (t, J= 5.9 Hz, 2H), 2.65-2.57 (m, 3H), 2.39 (br s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.47 (quin, J= 5.5 Hz, 4H), 1.40-1.29 (m, 4H), 1.22-1.11 (m, 2H)。 實例 69 ： 5-(2-(4,4- 二氟哌啶 -1- 基 ) 乙氧基 )-2- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 284) 步驟 1 ： 2-(4,4- 二氟哌啶 -1- 基 ) 乙醇 (69A-2)
向4,4-二氟哌啶(500 mg，4.13 mmol，1.0當量)於ACN (20 mL)中之溶液中添加K 2CO 3(1.71 g，12.4 mmol，3.0當量)及2-溴乙醇(2.58 g，20.6 mmol，1.47 mL，5.0當量)。將混合物在90℃下攪拌16小時。TLC指示起始物質完全耗儘。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒至H 2O (20 mL)中且用EtOAc (7.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚0/1至1/0之梯度來純化。獲得呈黃色油狀之2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙醇(330 mg，2.00 mmol，48%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 3.62 (t, J=5.4 Hz, 2H), 2.68-2.54 (m, 6H), 2.16-1.85(m, 4H)。 步驟 2 ： 5-(2-(4,4- 二氟哌啶 -1- 基 ) 乙氧基 )-2- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 284)
向2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙醇(52.0 mg，315 μmol，1.0當量)、5-羥基-2-甲基- N-(1-(萘-1-基)環丙基)苯甲醯胺(100 mg，315 μmol，1.0當量)於甲苯(2.5 mL)中之溶液中添加CMBP (76.1 mg，315 μmol，1.0當量)。將混合物在N 2氛圍下在110℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒至H 2O (3.0 mL)中且用EtOAc (1.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna C18管柱(75 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內1%-50% B；移動相A：0.2% FA水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之5-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙氧基)-2-甲基- N-(1-(萘-1-基)環丙基)苯甲醯胺(67.8 mg，143 μmol，45%產率，FA鹽)。M + H += 465.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.08 (s, 1H), 8.66 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.96-7.91 (m, 1H), 7.87-7.78 (m, 2H), 7.61-7.41 (m, 3H), 7.03 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.83 (dd, J= 2.7, 8.3 Hz, 1H), 6.62 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 3.98 (t, J= 5.7 Hz, 2H), 2.72 (t, J= 5.7 Hz, 2H), 2.57 (br t, J= 5.4 Hz, 4H), 1.96 (s, 7H), 1.36 (br d, J= 1.6 Hz, 2H), 1.23-1.12 (m, 2H)。 實例 70 ： 2- 甲基 -5-(2-N- 嗎啉基乙氧基 )- N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 209) 步驟 1 ： 2- 甲基 -5-(2-N- 嗎啉基乙氧基 ) 苯甲酸甲酯 (70A-1)
向5-羥基-2-甲基苯甲酸甲酯(500 mg，3.01 mmol，1.0當量)及4-(2-氯乙基)嗎啉(804 mg，3.61 mmol，1.2當量)於丙酮(20 mL)中之溶液中添加K 2CO 3(1.66 g，12.0 mmol，4.0當量)。將混合物在60℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒至H 2O (20 mL)中且用EtOAc (10 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚0/1至1/0之梯度來純化。獲得呈無色油狀之2-甲基-5-(2-N-嗎啉基乙氧基)苯甲酸甲酯(300 mg，1.07 mmol，36%產率)。M + H += 280.2 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.46 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 7.14 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.97 (dd, J= 2.8, 8.4 Hz, 1H), 4.12 (t, J= 5.7 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.77-3.71 (m, 4H), 2.80 (t, J= 5.7 Hz, 2H), 2.61-2.55 (m, 4H), 2.51 (s, 3H)。 步驟 2 ： 2- 甲基 -5-(2-N- 嗎啉基乙氧基 ) 苯甲酸 (70A-2)
向2-甲基-5-(2-N-嗎啉基乙氧基)苯甲酸甲酯(200 mg，716 μmol，1.0當量)於MeOH (4.0 mL)、H 2O (2.0 mL)及THF (8.0 mL)之混合物中之溶液中添加LiOH.H 2O (60.1 mg，1.43 mmol，2.0當量)。將混合物在25℃下攪拌1小時，接著將混合物在70℃下攪拌2小時。TLC指示起始物質完全耗儘。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒至H 2O (10 mL)中且用MTBE (5.0 mL×3)洗滌。將水層使用HCl (1 M水溶液)酸化至pH 5。將產物用二甲基四氫呋喃(5.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到粗產物2-甲基-5-(2-N-嗎啉基乙氧基)苯甲酸(80.0 mg)，其未經任何進一步純化即用於下一步。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.33 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 7.19 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.04 (dd, J= 2.6, 8.4 Hz, 1H), 4.09 (br t, J= 5.6 Hz, 2H), 3.60-3.56 (m, 4H), 2.71 (br s, 2H), 2.54-2.51 (m, 4H), 2.42 (s, 3H)。 步驟 3 ： 2- 甲基 -5-(2-N- 嗎啉基乙氧基 )- N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 209)
向1-(萘-1-基)環丙胺(50.0 mg，273 μmol，1.0當量)及2-甲基-5-(2-N-嗎啉基乙氧基)苯甲酸(72.4 mg，273 μmol，1.0當量)於DCM (10 mL)中之溶液中添加TEA (82.8 mg，819 μmol，114 μL，3.0當量)、EDCI (105 mg，546 μmol，3.0當量)及HOBt (73.7 mg，546 μmol，2.0當量)。將混合物在20℃下攪拌2小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (10 mL)中且用DCM (3.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Waters Xbridge BEH C18管柱(100 × 30 mm，10 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內35%-65% B；移動相A：10 mM NH 4HCO 3水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之2-甲基-5-(2-N-嗎啉基乙氧基)- N-(1-(萘-1-基)環丙基)苯甲醯胺(45.4 mg，102 μmol，38%產率)。M + H += 431.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.45 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.92 (dd, J= 7.8, 15.8 Hz, 2H), 7.81 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.61-7.55 (m, 1H), 7.54-7.45 (m, 2H), 7.00 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.78 (dd, J= 2.7, 8.4 Hz, 1H), 6.70 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 3.99 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 3.76-3.67 (m, 4H), 2.72 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 2.56-2.49 (m, 4H), 2.11 (s, 3H), 1.57 (br s, 2H), 1.42-1.37 (m, 2H)。 實例 71 ： 5-(2- 胺基丙氧基 )-2- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 324) 步驟 1 ： (1-(4- 甲基 -3-((1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 胺甲醯基 ) 苯氧基 ) 丙烷 -2- 基 ) 胺基甲酸三級丁酯 (71A-1)
將5-羥基-2-甲基- N-(1-(萘-1-基)環丙基)苯甲醯胺(100 mg，315 μmol，1.0當量)、(1-羥基丙烷-2-基)胺基甲酸三級丁酯(55.2 mg，315 μmol，1.0當量)及CMBP (114 mg，473 μmol，1.5當量)於甲苯(5.0 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃三次。將所得混合物在N 2氛圍下在110℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒至H 2O (4.0 mL)中且用DCM (3.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，其未經進一步純化即使用。獲得呈白色固體狀之(1-(4-甲基-3-((1-(萘-1-基)環丙基)胺甲醯基)苯氧基)丙烷-2-基)胺基甲酸三級丁酯(90.0 mg，190 μmol，60%產率)。 步驟 2 ： 5-(2- 胺基丙氧基 )-2- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 324)
向攪拌的(1-(4-甲基-3-((1-(萘-1-基)環丙基)胺甲醯基)苯氧基)丙烷-2-基)胺基甲酸三級丁酯(80.0 mg，169 μmol，1.0當量)於EtOAc (8.0 mL)中之溶液中添加HCl/EtOAc (4 M，8.0 mL)。將混合物在20℃下攪拌1小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。混合物在30℃下真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna管柱(80 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內25%-45% B；移動相A：0.04% HCl水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之5-(2-胺基丙氧基)-2-甲基- N-(1-(萘-1-基)環丙基)苯甲醯胺(50.9 mg，124 μmol，73%產率，HCl鹽)。M + H += 375.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.18-9.06 (m, 1H), 8.69-8.61 (m, 1H), 7.94 (br d, J= 7.9 Hz, 4H), 7.83 (t, J= 7.4 Hz, 2H), 7.60-7.44 (m, 3H), 7.11-7.05 (m, 1H), 6.92-6.86 (m, 1H), 6.69-6.63 (m, 1H), 4.08-3.97 (m, 1H), 3.89-3.80 (m, 1H), 3.60-3.49 (m, 1H), 1.97 (s, 3H), 1.35 (br s, 2H), 1.27-1.16 (m, 5H)。 實例 72 ： 5-(2- 胺基 -3,3- 二甲基丁氧基 )-2- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 343) 步驟 1 ： (1- 羥基 -3,3- 二甲基丁烷 -2- 基 ) 胺基甲酸三級丁酯 (72A-2)
在-10℃下向2-(三級丁氧基羰基胺基)-3,3-二甲基-丁酸(500 mg，2.16 mmol，1.0當量)及NMM (219 mg，2.16 mmol，238 μL，1.0當量)於THF (4.0 mL)中之混合物添加氯甲酸異丁酯(295 mg，2.16 mmol，284 μL，1.0當量)，將反應混合物在-10℃下攪拌30分鐘。TLC指示起始物質完全耗儘。接著過濾反應混合物。在-10℃下向濾液分部分添加NaBH 4(123 mg，3.24 mmol，1.5當量)。將所得反應混合物在相同溫度下攪拌30分鐘。TLC指示起始物質完全耗儘。將反應混合物傾倒至H 2O (30 mL)中且用EtOAc (30 mL×2)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型TLC (EtOAc/石油醚= 1/3，R f = 0.2)來純化。獲得呈白色固體狀之(1-羥基-3,3-二甲基丁烷-2-基)胺基甲酸三級丁酯(220 mg，1.01 mmol，47%產率)。 步驟 2 ： (3,3- 二甲基 -1-(4- 甲基 -3-((1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 胺甲醯基 ) 苯氧基 ) 丁烷 -2- 基 ) 胺基甲酸三級丁酯 (72A-3)
將5-羥基-2-甲基- N-[1-(1-萘基)環丙基]苯甲醯胺(150 mg，472 μmol，1.0當量)、 N-[1-(羥基甲基)-2,2-二甲基-丙基]胺基甲酸三級丁酯(205 mg，945 μmol，2.0當量)及CMBP (171 mg，709 μmol，1.5當量)於甲苯(10 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃三次。將混合物在110℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。使反應混合物冷卻至室溫且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型TLC (EtOAc/石油醚= 1/3，R f = 0.3)來純化。獲得呈白色固體狀之(3,3-二甲基-1-(4-甲基-3-((1-(萘-1-基)環丙基)胺甲醯基)苯氧基)丁烷-2-基)胺基甲酸三級丁酯(45 mg，87.1 μmol，18%產率)。M + H += 517.3 (LCMS) 步驟 3 ： 5-(2- 胺基 -3,3- 二甲基丁氧基 )-2- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 343)
向 N-[2,2-二甲基-1-[[4-甲基-3-[[1-(1-萘基)環丙基]胺甲醯基]苯氧基]甲基]丙基]胺基甲酸三級丁酯(45.0 mg，87.1 μmol，1.0當量)於EtOAc (500 μL)中之混合物添加HCl/EtOAc (4 M，1.0 mL)。將反應混合物在25℃下攪拌1小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。混合物在30℃下真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Gemini C18管柱(80 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內35%-60% B；移動相A：0.04% HCl水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之5-(2-胺基-3,3-二甲基-丁氧基)-2-甲基- N-[1-(1-萘基)環丙基]苯甲醯胺(18.0 mg，45.0 μmol，47%產率，HCl鹽)。M + H += 417.3 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.11 (s, 1H), 8.66 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.02-7.76 (m, 6H), 7.64-7.40 (m, 3H), 7.08 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.93 (dd, J= 2.8, 8.4 Hz, 1H), 6.71 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 4.16 (dd, J= 3.2, 10.4 Hz, 1H), 3.91 (br t, J= 9.6 Hz, 1H), 3.26-3.09 (m, 1H), 1.97 (s, 3H), 1.36 (br s, 2H), 1.18 (br s, 2H), 1.00 (s, 9H)。 實例 73 ： 5-(2- 胺基 -3- 甲氧基丙氧基 )-2- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 400) 步驟 1 ： 2-(( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 )-3- 甲氧基丙酸 (73A-2)
在0℃下向2-胺基-3-甲氧基-丙酸(500 mg，4.20 mmol，1.0當量)及NaOH (336 mg，8.39 mmol，2.0當量)於THF (4.0 mL)與H 2O (2.0 mL)之混合物中之混合物添加三級丁氧基羰基三級丁基碳酸酯(1.01 g，4.62 mmol，1.1當量)。將反應混合物在25℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。混合物真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型TLC (EtOAc/石油醚= 1/1，R f = 0.3)來純化。獲得呈白色油狀之2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-甲氧基-丙酸(320 mg，1.46 mmol，35%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 9.38-9.92 (m, 1H), 5.76 (br s, 1H), 4.19 (br s, 1H), 3.62-3.76 (m, 1H), 3.50 (br s, 1H), 3.26 (s, 3H), 1.35 (s, 9H)。 步驟 2 ： (1- 羥基 -3- 甲氧基丙烷 -2- 基 ) 胺基甲酸三級丁酯 (73A-3)
在-10℃下向2-(三級丁氧基羰基胺基)-3-甲氧基-丙酸(220 mg，1.00 mmol，1.0當量)及NMM (101 mg，1.00 mmol，1.0當量)於THF (2.0 mL)中之混合物添加氯甲酸異丁酯(137 mg，1.00 mmol，1.0當量)。將反應混合物在-10℃下攪拌30分鐘。TLC指示起始物質完全耗儘。過濾反應混合物。在-10℃下向濾液添加NaBH 4(57.0 mg，1.51 mmol，1.5當量)，將反應混合物在-10℃下攪拌30分鐘。TLC指示中間物完全耗儘。將反應混合物傾倒至H 2O (30 mL)中且用EtOAc (30 mL×2)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型TLC (EtOAc/石油醚= 1/3，R f = 0.1)來純化。獲得呈無色油狀之(1-羥基-3-甲氧基丙烷-2-基)胺基甲酸三級丁酯(100 mg，487 μmol，49%產率)。 步驟 3 ： (1- 甲氧基 -3-(4- 甲基 -3-((1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 胺甲醯基 ) 苯氧基 ) 丙烷 -2- 基 ) 胺基甲酸三級丁酯 (73A-4)
將5-羥基-2-甲基- N-[1-(1-萘基)環丙基]苯甲醯胺(150 mg，473 μmol，1.0當量)、 N-[1-(羥基甲基)-2-甲氧基-乙基]胺基甲酸三級丁酯(97.0 mg，473 μmol，1.0當量)及CMBP (114 mg，473 μmol，1.0當量)於甲苯(4.0 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃三次。將混合物在110℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。使反應混合物冷卻至室溫，真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型TLC (EtOAc/石油醚= 1/1，R f = 0.7)來純化。獲得呈白色固體狀之(1-甲氧基-3-(4-甲基-3-((1-(萘-1-基)環丙基)胺甲醯基)苯氧基)丙烷-2-基)胺基甲酸三級丁酯(140 mg，277 μmol，59%產率)。M + H += 505.2 (LCMS)。 步驟 4 ： 5-(2- 胺基 -3- 甲氧基丙氧基 )-2- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 400)
向(1-甲氧基-3-(4-甲基-3-((1-(萘-1-基)環丙基)胺甲醯基)苯氧基)丙烷-2-基)胺基甲酸三級丁酯(140 mg，277 μmol，1.0當量)於EtOAc (1.0 mL)中之溶液中添加HCl/EtOAc (4 M，1.0 mL)。將混合物在25℃下攪拌1小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。反應混合物真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna C18管柱(80 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內30%-55% B；移動相A：0.04% HCl水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之5-(2-胺基-3-甲氧基-丙氧基)-2-甲基- N-[1-(1-萘基)環丙基]苯甲醯胺(92.7 mg，210 μmol，74%產率，HCl鹽)。M + H += 405.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.19 (s, 1H), 8.58 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.94-7.76 (m, 3H), 7.60-7.38 (m, 3H), 7.08 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.90 (dd, J= 2.8, 8.4 Hz, 1H), 6.69 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 4.15-3.99 (m, 2H), 3.74-3.57 (m, 3H), 3.41 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.51-1.40 (m, 2H), 1.34-1.28 (m, 2H)。 實例 74 ： 5-(2- 胺基 -2- 苯基乙氧基 )-2- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 367) 步驟 1 ： (2-(4- 甲基 -3-((1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 胺甲醯基 ) 苯氧基 )-1- 苯基乙基 ) 胺基甲酸三級丁酯 (74A-1)
將5-羥基-2-甲基- N-(1-(萘-1-基)環丙基)苯甲醯胺(200 mg，630 μmol，1.0當量)及(2-羥基-1-苯基乙基)胺基甲酸三級丁酯(141 mg，630 μmol，1.0當量)於甲苯(10 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃三次。向混合物中添加TMAD (326 mg，1.89 mmol，3.0當量)、PPh 3(496 mg，1.89 mmol，3.0當量)，且將混合物在N 2氛圍下在100℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒至H 2O (10 mL)中且用EtOAc (4.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚1/100至1/1之梯度來純化。獲得呈黃色油狀之(2-(4-甲基-3-((1-(萘-1-基)環丙基)胺甲醯基)苯氧基)-1-苯基乙基)胺基甲酸三級丁酯(150 mg，280 μmol，44%產率)。M + H += 537.4 (LCMS)。 步驟 2 ： 5-(2- 胺基 -2- 苯基乙氧基 )-2- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 367)
向(2-(4-甲基-3-((1-(萘-1-基)環丙基)胺甲醯基)苯氧基)-1-苯基乙基)胺基甲酸三級丁酯(150 mg，280 μmol，1.0當量)於EtOAc (2.0 mL)中之溶液中添加HCl/EtOAc (4 M，2.0 mL)。將混合物在20℃下攪拌1小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。混合物在30℃下真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna管柱(80 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內10%-50% B；移動相A：0.04% HCl水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之5-(2-胺基-2-苯基乙氧基)-2-甲基- N-(1-(萘-1-基)環丙基)苯甲醯胺(73.2 mg，155 μmol，55%產率，HCl鹽)。M + H += 437.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.11 (s, 1H), 8.63 (br s, 4H), 7.98-7.90 (m, 1H), 7.82 (t, J= 8.3 Hz, 2H), 7.59-7.41 (m, 8H), 7.06 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 6.90 (dd, J= 2.4, 8.3 Hz, 1H), 6.69 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 4.74-4.65 (m, 1H), 4.26-4.12 (m, 2H), 1.96 (s, 3H), 1.34 (br s, 2H), 1.17 (br s, 2H)。 實例 75 ： 5-(2- 胺基 -3- 苯基丙氧基 )-2- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 322) 步驟 1 ： (1-(4- 甲基 -3-((1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 胺甲醯基 ) 苯氧基 )-3- 苯基丙烷 -2- 基 ) 胺基甲酸三級丁酯 (75A-1)
將5-羥基-2-甲基- N-[1-(1-萘基)環丙基]苯甲醯胺(80.0 mg，252 μmol，1.0當量)、 N-(1-苯甲基-2-羥基-乙基)胺基甲酸三級丁酯(63.3 mg，252 μmol，1.0當量)及CMBP (91.2 mg，378 μmol，1.5當量)於甲苯(4.0 mL)中之混合物脫氣且用N 2氛圍吹掃，且接著將混合物在110℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。使混合物冷卻至室溫且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型TLC (EtOAc/石油醚= 1/3，R f = 0.4)來純化。獲得呈白色固體狀之(1-(4-甲基-3-((1-(萘-1-基)環丙基)胺甲醯基)苯氧基)-3-苯基丙烷-2-基)胺基甲酸三級丁酯(80.0 mg，145 μmol，58%產率)。M + H += 551.2 (LCMS)。 步驟 2 ： 5-(2- 胺基 -3- 苯基丙氧基 )-2- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 322)
向 N-[1-苯甲基-2-[4-甲基-3-[[1-(1-萘基)環丙基]胺甲醯基]苯氧基]乙基]胺基甲酸三級丁酯(70.0 mg，127 μmol，1.0當量)於EtOAc (1.0 mL)中之混合物添加HCl/EtOAc (4 M，2.0 mL)。將反應混合物在25℃下攪拌1小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。混合物真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna C18管柱(80 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內35%-60% B；移動相A：0.04% HCl水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之5-(2-胺基-3-苯基-丙氧基)-2-甲基- N-[1-(1-萘基)環丙基]苯甲醯胺(25.0 mg，51.7 μmol，41%產率，HCl鹽)。M + H += 451.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.11 (s, 1H), 8.64 (br d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.25 (br s, 3H), 7.94 (br d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.83 (br t, J= 7.8 Hz, 2H), 7.60-7.40 (m, 3H), 7.36-7.17 (m, 5H), 7.05 (br d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.88-6.78 (m, 1H), 6.63 (br s, 1H), 4.00-3.61 (m, 3H), 3.14-2.88 (m, 2H), 1.95 (s, 3H), 1.43-1.04 (m, 4H)。 實例 76 ： 5-(2- 胺基 -2- 甲基丙氧基 )-2- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 352) 步驟 1 ： (2- 甲基 -1-(4- 甲基 -3-((1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 胺甲醯基 ) 苯氧基 ) 丙烷 -2- 基 ) 胺基甲酸三級丁酯 (76A-1)
在N 2氛圍下向5-羥基-2-甲基- N-(1-(萘-1-基)環丙基)苯甲醯胺(100 mg，315 μmol，1.0當量)於DMF (5.0 mL)中之溶液中添加氫化鈉(18.9 mg，473 μmol，60%純度，1.5當量)，將混合物在0℃下攪拌30分鐘，接著添加4,4-二甲基-1,2,3-噁噻唑啶-3-甲酸三級丁酯2,2-二氧化物(119 mg，473 μmol，1.5當量)。將所得混合物在70℃下攪拌2小時。TLC指示起始物質完全耗儘。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒至H 2O (10 mL)中且用EtOAc (10 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型TLC (EtOAc/石油醚= 1/1，R f = 0.7)來純化。獲得呈黃色固體狀之(2-甲基-1-(4-甲基-3-((1-(萘-1-基)環丙基)胺甲醯基)苯氧基)丙烷-2-基)胺基甲酸三級丁酯(140 mg，287 μmol，91%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.48 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.95 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 7.90 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.81 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.63-7.56 (m, 1H), 7.54-7.45 (m, 2H), 6.99 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.79 (dd, J= 2.6, 8.3 Hz, 1H), 6.71 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 6.48 (br s, 1H), 3.84 (s, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.46-1.38 (m, 13H), 1.35 (s, 6H)。 步驟 2 ： 5-(2- 胺基 -2- 甲基丙氧基 )-2- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 352)
向(2-甲基-1-(4-甲基-3-((1-(萘-1-基)環丙基)胺甲醯基)苯氧基)丙烷-2-基)胺基甲酸三級丁酯(80.0 mg，164 μmol，1.0當量)於EtOAc (1.0 mL)中之溶液中添加HCl/EtOAc (4 M，3.0 mL)。將所得混合物在20℃下攪拌1小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。反應混合物真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna C18管柱(80 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內5%-50% B；移動相A：0.04% HCl水溶液，移動相B：乙腈)來純化，得到呈棕色固體狀之5-(2-胺基-2-甲基丙氧基)-2-甲基- N-(1-(萘-1-基)環丙基)苯甲醯胺(38.6 mg，90.7 μmol，55%產率)。M + H += 389.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.13 (s, 1H), 8.66 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.18 (br d, J= 1.9 Hz, 3H), 7.93 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.86-7.77 (m, 2H), 7.64-7.39 (m, 3H), 7.07 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.89 (dd, J= 2.6, 8.3 Hz, 1H), 6.69 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 3.87 (s, 2H), 1.96 (s, 3H), 1.36 (s, 2H), 1.29 (s, 6H), 1.22-1.12 (m, 2H)。 實例 77 ： 5-(2- 胺基乙氧基 )-2- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 256) 步驟 1 ： (1-((4- 甲基 -3-((1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 胺甲醯基 ) 苯氧基 ) 甲基 ) 環丙基 ) 胺基甲酸三級丁酯 (77A-1)
將5-羥基-2-甲基- N-(1-(萘-1-基)環丙基)苯甲醯胺(200 mg，586 μmol，1.0當量)及(1-(羥基甲基)環丙基)胺基甲酸三級丁酯(165 mg，879 μmol，1.5當量)於甲苯(2.0 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃三次。在25℃下向混合物分部分添加CMBP (212 mg，879 μmol，1.5當量)。將所得混合物在N 2氛圍下在110℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒至H 2O (10 mL)中且用EtOAc (10 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型TLC (EtOAc/石油醚= 1/1，R f = 0.5)來純化。獲得呈黃色油狀之(1-((4-甲基-3-((1-(萘-1-基)環丙基)胺甲醯基)苯氧基)甲基)環丙基)胺基甲酸三級丁酯(150 mg，308 μmol，53%產率)。M + H += 487.2 (LCMS)。 步驟 2 ： 5-(2- 胺基乙氧基 )-2- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 256)
向攪拌的(1-((4-甲基-3-((1-(萘-1-基)環丙基)胺甲醯基)苯氧基)甲基)環丙基)胺基甲酸三級丁酯(150 mg，308 μmol，1.0當量)於EtOAc (1.0 mL)中之溶液中添加HCl/EtOAc (4 M，5.0 mL)。將混合物在25℃下攪拌1小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。混合物在30℃下真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna C18管柱(80 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內15%-60% B；移動相A：0.04% HCl水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之5-(2-胺基乙氧基)-2-甲基- N-(1-(萘-1-基)環丙基)苯甲醯胺(69.2 mg，179 μmol，68%產率，HCl鹽)。M + H += 387.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.71 (br s, 3H), 8.59 (br d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.95 (d, J= 7.1 Hz, 1H), 7.85 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.76 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.51-7.41 (m, 3H), 7.37 (br s, 1H), 6.82-6.72 (m, 2H), 6.68 (br d, J= 7.2 Hz, 1H), 3.80 (s, 2H), 1.99 (s, 3H), 1.53 (br s, 2H), 1.34 (br s, 2H), 1.19 (s, 2H), 0.68 (br s, 2H)。 實例 78 ： 5-( 氮雜環丁烷 -2- 基甲氧基 )-2- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 274) 步驟 1 ： 2-((4- 甲基 -3-((1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 胺甲醯基 ) 苯氧基 ) 甲基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸三級丁酯 (78A-1)
向5-羥基-2-甲基- N-(1-(萘-1-基)環丙基)苯甲醯胺(300 mg，945 μmol，1.0當量)及2-(羥基甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(177 mg，945 μmol，1.0當量)於甲苯(15 mL)中之混合物添加CMBP (342 mg，1.42 mmol，1.5當量)。將混合物脫氣且用N 2吹掃三次且接著將混合物在N 2氛圍下在100℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒至H 2O (15 mL)中且用EtOAc (5.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚1/100至1/1之梯度來純化。獲得呈無色油狀之2-((4-甲基-3-((1-(萘-1-基)環丙基)胺甲醯基)苯氧基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(300 mg，617 μmol，65%產率)。M + H += 387.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.50 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.96 (d, J= 7.1 Hz, 1H), 7.90 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.80 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.61-7.55 (m, 1H), 7.54-7.45 (m, 2H), 7.00 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.82 (dd, J= 2.6, 8.3 Hz, 1H), 6.75 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 4.43 (br dd, J= 2.9, 5.1 Hz, 1H), 4.22-4.15 (m, 1H), 4.04-3.96 (m, 1H), 3.87 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.12 (s, 3H), 2.06 (s, 2H), 1.57 (s, 2H), 1.40 (br s, 2H), 1.36 (s, 9H)。 步驟 2 ： 5-( 氮雜環丁烷 -2- 基甲氧基 )-2- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 274)
向2-((4-甲基-3-((1-(萘-1-基)環丙基)胺甲醯基)苯氧基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(100 mg，206 μmol，1.0當量)於EtOAc (2.0 mL)中之溶液中添加HCl/EtOAc (4 M，2.00 mL)。將混合物在20℃下攪拌2小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。混合物在30℃下真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna C18管柱(80×30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內20%-50% B；移動相A：0.04% HCl水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之5-(氮雜環丁烷-2-基甲氧基)-2-甲基- N-(1-(萘-1-基)環丙基)苯甲醯胺(30.1 mg，71.2 μmol，35%產率，HCl鹽)。M + H += 387.2 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.37 (s, 1H), 9.15 (m, 2H), 8.67 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.93 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.86-7.78 (m, 2H), 7.62-7.42 (m, 3H), 7.08 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 6.90 (dd, J= 2.7, 8.4 Hz, 1H), 6.70 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 4.63 (br d, J= 6.0 Hz, 1H), 4.29 (dd, J= 7.5, 11.2 Hz, 1H), 4.13 (dd, J= 3.2, 11.1 Hz, 1H), 3.95-3.76 (m, 2H), 2.47-2.26 (m, 2H), 1.97 (s, 3H), 1.36 (s, 2H), 1.23-1.13 (m, 2H)。 實例 79 ： ( S)-2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 )- N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 310) 步驟 1 ： ( S)-2-((4- 甲基 -3-((1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 胺甲醯基 ) 苯氧基 ) 甲基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸三級丁酯 (79A-1)
向5-羥基-2-甲基- N-(1-(萘-1-基)環丙基)苯甲醯胺(100 mg，315 μmol，1.0當量)及( S)-2-(羥基甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(59.0 mg，315 μmol，1.0當量)於甲苯(5.0 mL)中之混合物添加CMBP (114 mg，473 μmol，1.5當量)。將所得混合物脫氣且用N 2吹掃三次且接著在N 2氛圍下在110℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒至H 2O (10 mL)中且用EtOAc (10 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型TLC (EtOAc/石油醚= 1/1，R f = 0.6)來純化。獲得呈黃色固體狀之( S)-2-((4-甲基-3-((1-(萘-1-基)環丙基)胺甲醯基)苯氧基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(130 mg，267 μmol，85%產率)。M + H += 487.2 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.50 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.96 (d, J= 7.1 Hz, 1H), 7.90 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.81 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.64-7.43 (m, 3H), 7.05-6.95 (m, 1H), 6.88-6.73 (m, 2H), 6.64 (br s, 1H), 4.48-4.38 (m, 1H), 4.22-4.15 (m, 1H), 4.03-3.96 (m, 1H), 3.87 (br t, J= 7.2 Hz, 2H), 2.38-2.17 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.57-1.53 (m, 2H), 1.46-1.31 (m, 11H)。 步驟 2 ： ( S)-5-( 氮雜環丁烷 -2- 基甲氧基 )-2- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 (79A-2)
向( S)-2-((4-甲基-3-((1-(萘-1-基)環丙基)胺甲醯基)苯氧基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(130 mg，267 μmol，1.0當量)於DCM (10 mL)中之溶液中添加TFA (2.5 mL)。將所得混合物在25℃下攪拌1小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。反應混合物真空濃縮，得到呈黃色膠狀之粗產物( S)-5-(氮雜環丁烷-2-基甲氧基)-2-甲基- N-(1-(萘-1-基)環丙基)苯甲醯胺(100 mg，199 μmol，78%產率，TFA鹽)，其未經任何進一步純化即用於下一步。M + H += 387.2 (LCMS)。 步驟 3 ： ( S)-2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 )- N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 310)
向攪拌的( S)-5-(氮雜環丁烷-2-基甲氧基)-2-甲基- N-(1-(萘-1-基)環丙基)苯甲醯胺(100 mg，259 μmol，1.0當量，TFA鹽)於MeOH (5.0 mL)中之溶液中添加TEA (26.2 mg，259 μmol，36.0 μL，1.0當量)及甲醛(42.0 mg，517 μmol，38.5 μL，水溶液中37%純度，2.0當量)。將所得混合物用少量AcOH處理以將pH調至6，且接著添加NaBH 3CN (32.5 mg，517 μmol，2.0當量)。將反應混合物在20℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (5.0 mL)中且用EtOAc (5.0 mL×5)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Waters Xbridge BEH C18管柱(100 × 30 mm，10 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內25%-60% B；移動相A：10 mM NH 4HCO 3水溶液，移動相B：乙腈)來純化，得到呈白色固體狀之( S)-2-甲基-5-((1-甲基氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)- N-(1-(萘-1-基)環丙基)苯甲醯胺(44.3 mg，110 μmol，43%產率)。M + H += 401.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.07 (s, 1H), 8.66 (br d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.93 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.82 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 7.61-7.41 (m, 3H), 7.02 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.82 (dd, J= 2.5, 8.3 Hz, 1H), 6.60 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 3.85 (d, J= 5.4 Hz, 2H), 3.27-3.15 (m, 2H), 2.79-2.67 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.04-1.90 (m, 4H), 1.89-1.77 (m, 1H), 1.36 (br s, 2H), 1.17 (br s, 2H)。 實例 80 ： ( R)-2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 )- N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 309) 步驟 1 ： ( R)-2-((4- 甲基 -3-((1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 胺甲醯基 ) 苯氧基 ) 甲基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸三級丁酯 (80A-1)
將5-羥基-2-甲基- N-(1-(萘-1-基)環丙基)苯甲醯胺(100 mg，315 μmol，1.0當量)及( R)-2-(羥基甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(59.0 mg，315 μmol，3.97 μL，1.0當量)於無水甲苯(5.0 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃三次。在20℃下向混合物添加CMBP (114 mg，473 μmol，1.5當量)。將混合物在110℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒至H 2O (10 mL)中且用EtOAc (10 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚0/1至1/1之梯度來純化。獲得呈白色固體狀之( R)-2-((4-甲基-3-((1-(萘-1-基)環丙基)胺甲醯基)苯氧基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(280 mg，575 μmol，91%產率)。M + H += 487.3 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.08 (s, 1H), 8.66 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.93 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.86-7.79 (m, 2H), 7.60-7.42 (m, 3H), 7.03 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.86 (dd, J= 2.6, 8.4 Hz, 1H), 6.65 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 4.43-4.33 (m, 1H), 4.13 (dd, J= 4.9, 10.3 Hz, 1H), 3.98 (dd, J= 2.9, 10.3 Hz, 1H), 3.72 (br d, J= 6.6 Hz, 2H), 2.31-2.21 (m, 1H), 2.12-2.01 (m, 1H), 1.95 (s, 3H), 1.38-1.35 (m, 2H), 1.35-1.26 (m, 9H), 1.17 (s, 2H)。 步驟 2 ： ( R)-5-( 氮雜環丁烷 -2- 基甲氧基 )-2- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 (80A-2)
向攪拌的( R)-2-((4-甲基-3-((1-(萘-1-基)環丙基)胺甲醯基)苯氧基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(280 mg，575 μmol，1.0當量)於DCM (5.0 mL)中之溶液中添加TFA (5.6 mL)。將混合物在20℃下攪拌1小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。混合物在30℃下真空濃縮，得到呈白色固體狀之粗產物( R)-5-(氮雜環丁烷-2-基甲氧基)-2-甲基- N-(1-(萘-1-基)環丙基)苯甲醯胺(280 mg，粗，TFA鹽)。M + H += 387.1 (LCMS)。 步驟 3 ： ( R)-2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 )- N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 309)
向( R)-5-(氮雜環丁烷-2-基甲氧基)-2-甲基- N-(1-(萘-1-基)環丙基)苯甲醯胺(140 mg，280 μmol，1.0當量，TFA鹽)於MeOH (6.0 mL)中之溶液中添加TEA (39.0 μL)，接著添加甲醛(45.4 mg，559 μmol，41.7 μL，水中37%純度，2.0當量)。將所得混合物用少量AcOH調至pH 6。將混合物在20℃下攪拌30分鐘，接著添加NaBH 3CN (35.2 mg，559 mmol，2.0當量)。將反應混合物在20℃下再攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (10 mL)中且用EtOAc (5.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Waters Xbridge BEH C18管柱(100 × 30 mm，10 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內30%-60% B；移動相A：10 mM NH 4HCO 3水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈無色油狀之( R)-2-甲基-5-((1-甲基氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)- N-(1-(萘-1-基)環丙基)苯甲醯胺(30.3 mg，75.7 μmol，27%產率)。M + H += 401.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.06 (s, 1H), 8.66 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.95-7.89 (m, 1H), 7.85-7.78 (m, 2H), 7.59-7.42 (m, 3H), 7.01 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.82 (dd, J= 2.8, 8.4 Hz, 1H), 6.59 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 3.85 (d, J= 5.5 Hz, 2H), 3.27-3.16 (m, 2H), 2.75-2.68 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.98-1.90 (m, 4H), 1.89-1.78 (m, 1H), 1.38-1.33 (m, 2H), 1.19-1.13 (m, 2H)。 實例 81 ： 2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 )- N-(3-( 萘 -1- 基 ) 氧雜環丁烷 -3- 基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 387) 步驟 1 ： 2-((3-( 甲氧基羰基 )-4- 甲基苯氧基 ) 甲基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸三級丁酯 (81A-1)
向5-羥基-2-甲基苯甲酸甲酯(500 mg，3.01 mmol，1.0當量)及2-(羥基甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(592 mg，3.16 mmol，1.1當量)於甲苯(15 mL)中之溶液中添加TMAD (1.55 g，9.03 mmol，3.0當量)及PPh 3(2.37 g，9.03 mmol，3.0當量)。將混合物在N 2氛圍下在100℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (30 mL)中且用EtOAc (20 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚0/1至1/4之梯度來純化。獲得呈黃色油狀之2-((3-(甲氧基羰基)-4-甲基苯氧基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(900 mg，2.68 mmol，89%產率)。M-56 + H += 280.0 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.50-7.47 (m, 1H), 7.17-7.12 (m, 1H), 7.03-6.97 (m, 1H), 4.56-4.45 (m, 1H), 4.34-4.24 (m, 1H), 4.13 (br d, J= 4.0 Hz, 1H), 4.18-4.07 (m, 1H), 3.95 (br s, 4H), 2.55-2.51 (m, 3H), 2.42-2.20 (m, 2H), 1.47-1.40 (m, 9H)。 步驟 2 ： 5-( 氮雜環丁烷 -2- 基甲氧基 )-2- 甲基苯甲酸甲酯 (81A-2)
向2-((3-(甲氧基羰基)-4-甲基苯氧基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(800 mg，2.39 mmol，1.0當量)於DCM (5.0 mL)中之溶液中添加TFA (3.26 g，28.6 mmol，2.12 mL，12當量)。將混合物在20℃下攪拌1小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。反應混合物在30℃下真空濃縮，得到呈黃色油狀之粗產物5-(氮雜環丁烷-2-基甲氧基)-2-甲基苯甲酸甲酯(800 mg，TFA鹽)，其呈黃色油狀未經任何進一步純化即用於下一步。M + H += 236.1 (LCMS)。 步驟 3 ： 2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 ) 苯甲酸甲酯 (81A-3)
向(5-(氮雜環丁烷-2-基甲氧基)-2-甲基苯甲酸甲酯(400 mg，1.03 mmol，1.0當量，TFA鹽)於MeOH (8.0 mL)中之溶液中添加TEA (80.0 μL)，接著添加甲醛(335 mg，4.12 mmol，307 μL，水中37%純度，4.0當量)。將所得混合物用少量AcOH調至pH 6。將混合物在20℃下攪拌30分鐘，接著添加NaBH 3CN (518 mg，8.25 mmol，8.0當量)。將所得反應混合物在20℃下再攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (10 mL)中且用EtOAc (10 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到呈黃色油狀之粗產物2-甲基-5-((1-甲基氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)苯甲酸甲酯(400 mg)，其未經任何進一步純化即用於下一步。M + H += 250.1 (LCMS)。 步驟 4 ： 2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 ) 苯甲酸 (81A-4)
將2-甲基-5-((1-甲基氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)苯甲酸甲酯(300 mg，1.20 mmol，1.0當量)於HCl (2 M水溶液，9.00 mL)中之溶液在100℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。使反應混合物冷卻至室溫，用H 2O (10 mL)處理且用MTBE (20 mL×2)洗滌。將水層用NaOH (2 M水溶液)酸化至pH 6。將產物用DCM (10 mL×5)萃取且合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到呈白色固體狀之粗產物2-甲基-5-((1-甲基氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)苯甲酸(220 mg)，其未經任何進一步純化即用於下一步。M + H += 236.1 (LCMS)。 步驟 5 ： 2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 )- N-(3-( 萘 -1- 基 ) 氧雜環丁烷 -3- 基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 387)
向2-甲基-5-[(1-甲基氮雜環丁烷-2-基)甲氧基]苯甲酸(50.0 mg，212 μmol，1.0當量)於DMF (2.0 mL)中之溶液中添加3-(1-萘基)氧雜環丁烷-3-胺(42.3 mg，213 μmol，1.0當量)，接著添加HATU (88.9 mg，234 μmol，1.1當量)及DIEA (82.4 mg，638 μmol，111 μL，3.0當量)。將混合物在20℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (10 mL)中且用EtOAc (10 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Gemini C18管柱(150 × 40 mm，10 μm)；流速：60 mL/min；梯度：8分鐘內20%-50% B；移動相A：10 mM NH 4HCO 3水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈黃色固體狀之2-甲基-5-((1-甲基氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)- N-(3-(萘-1-基) 氧雜環丁烷-3-基)苯甲醯胺(23.6 mg，56.3 μmol，27%產率)。M + H += 417.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.69 (s, 1H), 8.01-7.95 (m, 1H), 7.88 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.78 (br d, J= 6.8 Hz, 2H), 7.57-7.47 (m, 3H), 7.04 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.86 (dd, J= 2.8, 8.4 Hz, 1H), 6.66 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 5.30-5.18 (m, 4H), 3.86 (d, J= 5.4 Hz, 2H), 3.28-3.17 (m, 2H), 2.75-2.68 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.94 (s, 4H), 1.89-1.79 (m, 1H)。 實例 82 ： ( S)-2- 甲基 -5-(2-( 甲基胺基 ) 乙氧基 )- N-(2,2,2- 三氟 -1-( 萘 -1- 基 ) 乙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 349) 步驟 1 ： ( S)- 甲基 (2-(4- 甲基 -3-((2,2,2- 三氟 -1-( 萘 -1- 基 ) 乙基 ) 胺甲醯基 ) 苯氧基 ) 乙基 ) 胺基甲酸三級丁酯 (82A-1)
向5-(2-((三級丁氧基羰基)(甲基)胺基)乙氧基)-2-甲基苯甲酸(100 mg，323 μmol，1.0當量)、( S)-2,2,2-三氟-1-(萘-1-基)乙胺(72.8 mg，323 μmol，1.0當量)於ACN (5.0 mL)中之溶液中添加TCFH (109 mg，388 μmol，1.2當量)及1-甲基咪唑(92.9 mg，1.13 mmol，90.2 μL，3.5當量)。將混合物在20℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (6.0 mL)中且用EtOAc (2.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚1/100至1/1之梯度來純化。獲得呈無色油狀之( S)-甲基(2-(4-甲基-3-((2,2,2-三氟-1-(萘-1-基)乙基)胺甲醯基)苯氧基)乙基)胺基甲酸三級丁酯(90.0 mg，174 μmol，54%產率)。 步驟 2 ： ( S)-2- 甲基 -5-(2-( 甲基胺基 ) 乙氧基 )- N-(2,2,2- 三氟 -1-( 萘 -1- 基 ) 乙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 349)
向( S)-甲基(2-(4-甲基-3-((2,2,2-三氟-1-(萘-1-基)乙基)胺甲醯基)苯氧基)乙基)胺基甲酸三級丁酯(90.0 mg，174 μmol，1.0當量)於EtOAc (1.0 mL)中之溶液中添加HCl/EtOAc (4 M，1.0 mL)。將混合物在20℃下攪拌1小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。混合物在30℃下真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna C18管柱(80 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內10%-60% B；移動相A：0.04% HCl水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之( S)-2-甲基-5-(2-(甲基胺基)乙氧基)- N-(2,2,2-三氟-1-(萘-1-基)乙基)苯甲醯胺(43.6 mg，96.2 μmol，55%產率，HCl鹽)。M + H += 417.0 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.82 (d, J= 9.3 Hz, 1H), 8.98 (br s, 2H), 8.28 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 8.03 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.93 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 7.72-7.66 (m, 1H), 7.65-7.58 (m, 2H), 7.21 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.01 (dd, J= 2.7, 8.4 Hz, 1H), 6.90-6.79 (m, 2H), 4.22 (t, J= 5.0 Hz, 2H), 3.28 (t, J= 4.9 Hz, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.20 (s, 3H)。 實例 83 ： 5-((1- 乙基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 )-2- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 314) 步驟 1 ： 5-((1- 乙基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 )-2- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 314)
向5-(氮雜環丁烷-2-基甲氧基)-2-甲基- N-(1-(萘-1-基)環丙基)苯甲醯胺(100 mg，259 μmol，1.0當量，TFA鹽)於MeOH (5.0 mL)中之溶液中添加TEA (10.0 μL)，接著添加乙醛(57.0 mg，517 μmol，72.6 μL，水中40%純度，2.0當量)。將所得混合物用少量AcOH調至pH 6。將混合物在20℃下攪拌30分鐘，接著添加NaBH 3CN (32.5 mg，517 μmol，2.0當量)。將所得混合物在20℃下再攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (5.0 mL)中且用EtOAc (2.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其用製備型HPLC (Phenomenex Luna C18管柱(75 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內15%-35% B；移動相A：0.2% FA水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之5-((1-乙基氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)-2-甲基- N-(1-(萘-1-基)環丙基)苯甲醯胺(23.7 mg，51.5 μmol，35%產率，FA鹽)。M + H += 415.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ = 9.10 (s, 1H), 8.63 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.92 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.81 (dd, J= 7.8, 10.1 Hz, 2H), 7.60-7.40 (m, 3H), 7.02 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.82 (dd, J= 2.8, 8.4 Hz, 1H), 6.59 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 3.98-3.85 (m, 2H), 3.61-3.55 (m, 1H), 3.39 (dt, J= 2.4, 8.0 Hz, 1H), 2.92 (br d, J= 8.1 Hz, 1H), 2.72-2.66 (m, 1H), 2.46-2.39 (m, 1H), 2.09-1.99 (m, 1H), 1.94 (s, 4H), 1.34 (br s, 2H), 1.16 (br s, 2H), 0.87 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。 實例 84 ： 2- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 )-5-((1-(2,2,2- 三氟乙基 ) 氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 396) 步驟 1 ： 2- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 )-5-((1-(2,2,2- 三氟乙基 ) 氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 396)
向5-(氮雜環丁烷-2-基甲氧基)-2-甲基- N-(1-(萘-1-基)環丙基)苯甲醯胺(100 mg，259 μmol，1.0當量)及三氟甲烷磺酸2,2,2-三氟乙酯(60.0 mg，259 μmol，1.0當量)於DMF (10 mL)中之溶液中添加TEA (157 mg，1.55 mmol，216 μL，6.0當量)。將混合物在20℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒至H 2O (10 mL)中且用EtOAc (4.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其用製備型HPLC (Phenomenex C18管柱(80 × 40 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內45%-75% B；移動相A：10 mM NH 4HCO 3水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之2-甲基- N-(1-(萘-1-基)環丙基)-5-((1-(2,2,2-三氟乙基)氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)苯甲醯胺(14.2 mg，29.9 μmol，12%產率)。M + H += 469.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.09 (s, 1H), 8.65 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.93 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.82 (t, J= 8.3 Hz, 2H), 7.63-7.40 (m, 3H), 7.02 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 6.83 (dd, J= 2.7, 8.4 Hz, 1H), 6.61 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 3.89 (d, J= 5.4 Hz, 2H), 3.73-3.62 (m, 1H), 3.44-3.35 (m, 2H), 3.22-3.04 (m, 2H), 2.10-1.96 (m, 2H), 1.94 (s, 3H), 1.35 (br s, 2H), 1.17 (br s, 2H)。 實例 85 ： 2- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 )-5-((1- 苯基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 331) 步驟 1 ： 2- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 )-5-((1- 苯基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 331)
向5-(氮雜環丁烷-2-基甲氧基)-2-甲基- N-(1-(萘-1-基)環丙基)苯甲醯胺(150 mg，300 μmol，1.0當量，TFA鹽)、苯基硼酸(43.9 mg，360 μmol，1.2當量)於DCE (10 mL)中之混合物添加Cu(OAc) 2(60.0 mg，330 μmol，1.1當量)、TEA (121 mg，1.20 mmol，167 μL，4.0當量)及4 Å分子篩(70.0 mg，1.20 mmol，4.0當量)。將混合物脫氣且用O 2吹掃三次且接著將其在O 2氛圍下在80℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒至H 2O (10 mL)中且用EtOAc (4.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna C18管柱(200 × 40 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內65%-98% B；移動相A：0.2% FA水溶液，移動相B：乙腈)來純化，得到呈白色固體狀之2-甲基- N-(1-(萘-1-基)環丙基)-5-((1-苯基氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)苯甲醯胺(140 mg，334 μmol，77%產率)。M + H += 463.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.09 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.93 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.82 (t, J= 7.4 Hz, 2H), 7.60-7.42 (m, 3H), 7.13 (t, J= 7.9 Hz, 2H), 7.04 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.89 (dd, J= 2.6, 8.3 Hz, 1H), 6.73-6.64 (m, 2H), 6.60 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 4.26 (br t, J= 6.2 Hz, 1H), 4.12 (d, J= 5.0 Hz, 2H), 3.93-3.86 (m, 1H), 3.55 (q, J= 7.8 Hz, 1H), 2.40-2.30 (m, 1H), 2.29-2.18 (m, 1H), 1.97 (s, 3H), 1.36 (br s, 2H), 1.17 (br s, 2H)。 實例 86 ： 5-((1- 苯甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 )-2- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 330) 步驟 1 ： 5-((1- 苯甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 )-2- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 330)
向5-(氮雜環丁烷-2-基甲氧基)-2-甲基- N-(1-(萘-1-基)環丙基)苯甲醯胺(100 mg，200 μmol，1.0當量，TFA鹽)於MeOH (5.0 mL)中之溶液中添加TEA (10.0 μL)，接著添加苯甲醛(21.2 mg，200 μmol，158 μL，2.0當量)。將所得混合物用少量AcOH調至pH 6。將混合物在20℃下攪拌30分鐘，接著添加NaBH 3CN (134 mg，2.13 mmol，2.0當量)。將反應混合物在20℃下再攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (5.0 mL)中且用EtOAc (2.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex C18管柱(80 × 40 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內35%-65% B；移動相A：10 mM NH 4HCO 3水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之5-((1-苯甲基氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)-2-甲基- N-(1-(萘-1-基)環丙基)苯甲醯胺(33.0 mg，69.2 μmol，35%產率)。M + H += 477.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.06 (s, 1H), 8.66 (br d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.92 (br d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.82 (br t, J= 6.4 Hz, 2H), 7.59-7.43 (m, 3H), 7.25-7.18 (m, 4H), 7.18-7.11 (m, 1H), 7.00 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.76 (dd, J= 2.5, 8.3 Hz, 1H), 6.54 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 3.87-3.71 (m, 3H), 3.54-3.40 (m, 2H), 3.17 (br t, J= 6.2 Hz, 1H), 2.79 (q, J= 7.9 Hz, 1H), 2.01 (br d, J= 8.4 Hz, 1H), 1.95 (s, 3H), 1.92-1.83 (m, 1H), 1.35 (br s, 2H), 1.17 (br s, 2H)。 實例 87 ： 5-((1- 異丙基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 )-2- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 323) 步驟 1 ： 5-((1- 異丙基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 )-2- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 323)
向5-(氮雜環丁烷-2-基甲氧基)-2-甲基- N-(1-(萘-1-基)環丙基)苯甲醯胺(100 mg，99.9 μmol，50%純度，1.0當量，TFA鹽)於MeOH (5.0 mL)中之溶液中添加TEA (10.0 μL)，接著添加丙酮(11.6 mg，200 μmol，14.7 μL，2.0當量)。將所得混合物用少量AcOH調至pH 6。將混合物在20℃下攪拌30分鐘，接著添加NaBH 3CN (12.6 mg，200 μmol，2.0當量)。將反應混合物在20℃下再攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (4.0 mL)中且用DCM (3.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna C18管柱(75 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內30%-35% B；移動相A：0.2% FA水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之5-((1-異丙基氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)-2-甲基- N-(1-(萘-1-基)環丙基)苯甲醯胺(18.5 mg，43.1 μmol，43%產率)。M + H += 429.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.54 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.96 (dd, J= 0.9, 7.0 Hz, 1H), 7.89 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.80 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.63-7.55 (m, 1H), 7.54-7.44 (m, 2H), 7.02-6.97 (m, 1H), 6.95-6.84 (m, 1H), 6.73 (s, 2H), 4.47-4.28 (m, 1H), 4.17-3.74 (m, 3H), 3.45-3.29 (m, 1H), 3.04-2.88 (m, 1H), 2.31 (br d, J= 2.1 Hz, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.62-1.53 (m, 2H), 1.45-1.35 (m, 2H), 1.29-1.13 (m, 6H)。 實例 88 ： 5-((1-( 環丙基甲基 ) 氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 )-2- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 332) 步驟 1 ： 5-((1-( 環丙基甲基 ) 氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 )-2- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 332)
向5-(氮雜環丁烷-2-基甲氧基)-2-甲基- N-(1-(萘-1-基)環丙基)苯甲醯胺(100 mg，200 μmol，1.0當量)於MeOH (3.0 mL)中之溶液中添加TEA (10.0 μL)，接著添加環丙烷甲醛(28.0 mg，400 μmol，30.0 μL，2.0當量)。將所得混合物用少量AcOH調至pH 6。將混合物在20℃下攪拌30分鐘，且接著添加NaBH 3CN (25.1 mg，400 μmol，2.0當量)。將反應混合物在20℃下再攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (5.0 mL)中且用EtOAc (2.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna C18管柱(75 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內30%-60% B；移動相A：0.2% FA水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之5-((1-(環丙基甲基)氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)-2-甲基- N-(1-(萘-1-基)環丙基)苯甲醯胺(13.3 mg，30.2 μmol，15%產率，FA鹽)。M + H += 441.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.79 (m, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.64 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.94 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.83 (t, J= 7.9 Hz, 2H), 7.61-7.40 (m, 3H), 7.08 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.90 (dd, J= 2.6, 8.4 Hz, 1H), 6.68 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 4.70 (br s, 1H), 4.33-4.15 (m, 2H), 4.06-3.89 (m, 2H), 3.23-3.12 (m, 1H), 3.02-2.87 (m, 1H), 2.43-2.25 (m, 2H), 1.97 (s, 3H), 1.35 (br s, 2H), 1.19 (br s, 2H), 0.95 (br s, 1H), 0.52 (td, J= 4.3, 8.6 Hz, 2H), 0.41-0.19 (m, 2H)。 實例 89 ： 5-((1-(2- 甲氧基乙基 ) 氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 )-2- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 348) 步驟 1 ： 5-((1-(2- 甲氧基乙基 ) 氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 )-2- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 348)
向5-(氮雜環丁烷-2-基甲氧基)-2-甲基- N-(1-(萘-1-基)環丙基)苯甲醯胺(150 mg，388 μmol，1.0當量)於ACN (6.0 mL)中之溶液中添加K 2CO 3(161 mg，1.16 mmol，3.0當量)。將混合物在20℃下攪拌30分鐘，接著添加1-溴-2-甲氧基乙烷(80.9 mg，582 μmol，54.7 μL，1.5當量)。將混合物在80℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒至H 2O (6.0 mL)中且用EtOAc (2.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna C18管柱(80 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內1%-45% B；移動相A：0.04% HCl水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之5-((1-(2-甲氧基乙基)氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)-2-甲基- N-(1-(萘-1-基)環丙基)苯甲醯胺(27.4 mg，54.8 μmol，14%產率，HCl鹽)。M + H += 445.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.53 (br d, J= 3.8 Hz, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.66 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.93 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.82 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 7.60-7.43 (m, 3H), 7.08 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.89 (dd, J= 2.5, 8.4 Hz, 1H), 6.68 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 4.78-4.63 (m, 1H), 4.38 (dd, J= 8.3, 11.1 Hz, 1H), 4.16 (dd, J= 3.2, 11.2 Hz, 1H), 3.96-3.89 (m, 2H), 3.62-3.55 (m, 1H), 3.54-3.46 (m, 1H), 3.43-3.32 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.42-2.22 (m, 2H), 1.96 (s, 3H), 1.36 (br s, 2H), 1.18 (br s, 2H)。 實例 90 ： 5-((1-(2- 羥基乙基 ) 氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 )-2- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 341) 步驟 1 ： 5-((1-(2- 羥基乙基 ) 氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 )-2- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 341)
向5-(氮雜環丁烷-2-基甲氧基)-2-甲基- N-(1-(萘-1-基)環丙基)苯甲醯胺(200 mg，517 μmol，1.0當量)及2-溴乙醇(64.7 mg，517 μmol，36.7 μL，1.0當量)於ACN (5.0 mL)中之溶液中添加K 2CO 3(215 mg，1.55 mmol，3.0當量)。將混合物在80℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒至H 2O (5.0 mL)中且用EtOAc (2.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna C18管柱(75 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內30%-70% B；移動相A：0.2% FA水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之5-((1-(2-羥基乙基)氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)-2-甲基- N-(1-(萘-1-基)環丙基)苯甲醯胺(32.9 mg，68.5 μmol，13%產率，FA鹽)。M + H += 431.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.08 (s, 1H), 8.67 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.94 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.87-7.79 (m, 2H), 7.62-7.42 (m, 3H), 7.03 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.83 (dd, J= 2.7, 8.3 Hz, 1H), 6.61 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 3.95-3.84 (m, 2H), 3.44 (br d, J= 3.4 Hz, 1H), 3.39-3.29 (m, 3H), 2.88 (br d, J= 8.1 Hz, 1H), 2.69 (td, J= 6.1, 11.9 Hz, 1H), 2.45 (br dd, J= 6.1, 11.8 Hz, 1H), 2.06-1.85 (m, 5H), 1.37 (s, 2H), 1.22-1.11 (m, 2H)。 實例 91 ： 2- 甲基 -5-((2- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 )- N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 394) 步驟 1 ： 2- 甲基 -2-((4- 甲基 -3-((1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 胺甲醯基 ) 苯氧基 ) 甲基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸三級丁酯 (91A-1)
向5-羥基-2-甲基- N-(1-(萘-1-基)環丙基)苯甲醯胺(300 mg，945 μmol，1.0當量)及2-(羥基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(190 mg，945 μmol，1.0當量)於甲苯(18 mL)中之溶液中添加TMAD (488 mg，2.84 mmol，3.0當量)、PPh 3(744 mg，2.84 mmol，3.0當量)。將混合物脫氣且用N 2吹掃三次且在N 2氛圍下在100℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒至H 2O (15 mL)中且用EtOAc (8.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚1/100至3/5之梯度來純化。獲得呈黃色固體狀之2-甲基-2-((4-甲基-3-((1-(萘-1-基)環丙基)胺甲醯基)苯氧基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(370 mg，246 μmol，26%產率)。M + H += 501.3 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.53 (br s, 1H), 8.00-7.93 (m, 1H), 7.90 (br d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.62-7.54 (m, 1H), 7.54-7.44 (m, 2H), 7.05-6.94 (m, 1H), 6.85-6.62 (m, 3H), 4.13-4.02 (m, 1H), 3.90-3.67 (m, 3H), 2.44-2.31 (m, 1H), 2.19-2.08 (m, 3H), 1.99-1.89 (m, 1H), 1.58 (br d, J= 17.9 Hz, 3H), 1.52-1.40 (m, 4H), 1.36-1.22 (m, 9H)。 步驟 2 ： 2- 甲基 -5-((2- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 )- N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 394)
向攪拌的2-甲基-2-((4-甲基-3-((1-(萘-1-基)環丙基)胺甲醯基)苯氧基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(180 mg，360 μmol，1.0當量)於DCM (9.0 mL)中之溶液中添加TFA (3.6 mL)。將混合物在20℃下攪拌1小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。混合物在30℃下真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna (80 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內1%-40% B；移動相A：0.04% HCl水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈棕色固體狀之2-甲基-5-((2-甲基氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)- N-(1-(萘-1-基)環丙基)苯甲醯胺(13.5 mg，25.9 μmol，7%產率，HCl鹽)。M + H += 401.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.10 (s, 1H), 9.02-8.85 (m, 1H), 8.82-8.58 (m, 2H), 7.97-7.90 (m, 1H), 7.87-7.80 (m, 2H), 7.61-7.42 (m, 3H), 7.14-7.05 (m, 1H), 6.96-6.89 (m, 1H), 6.75-6.69 (m, 1H), 4.21-4.13 (m, 1H), 4.01-3.94 (m, 1H), 3.88-3.73 (m, 2H), 2.46 (br d, J= 10.8 Hz, 1H), 2.26 (br s, 1H), 2.01-1.93 (m, 3H), 1.61-1.52 (m, 3H), 1.41-1.33 (m, 2H), 1.22-1.13 (m, 2H)。 實例 92 ： 5-(2- 羥基乙氧基 )-2- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 393) 步驟 1 ： 5-(2- 羥基乙氧基 )-2- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 393)
向5-羥基-2-甲基- N-(1-(萘-1-基)環丙基)苯甲醯胺(70.0 mg，221 μmol，1.0當量)及1,3-二氧環戊-2-酮(38.9 mg，441 μmol，2.0當量)於甲苯(3.5 mL)中之溶液中添加K 2CO 3(61.0 mg，441 μmol，2.0當量)，將混合物脫氣且用N 2吹掃三次且在N 2氛圍下在110℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒至H 2O (3.0 mL)中且用EtOAc (3.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Welch Ultimate XB SIO 2(100 × 30 mm，10 μm)；流速：40 mL/min；梯度：10分鐘內5%-95% B；移動相A：庚烷，移動相B：EtOH)來純化。獲得呈棕色固體狀之5-(2-羥基乙氧基)-2-甲基- N-(1-(萘-1-基)環丙基)苯甲醯胺(30.9 mg，81.9 μmol，37%產率)。M + H += 362.0 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.14-9.02 (m, 1H), 8.70-8.62 (m, 1H), 7.98-7.89 (m, 1H), 7.86-7.78 (m, 2H), 7.61-7.41 (m, 3H), 7.06-6.99 (m, 1H), 6.86-6.79 (m, 1H), 6.63-6.58 (m, 1H), 4.83-4.76 (m, 1H), 3.92-3.84 (m, 2H), 3.69-3.60 (m, 2H), 2.01-1.92 (m, 3H), 1.40-1.31 (m, 2H), 1.21-1.12 (m, 2H)。 實例 93 ： 5-(2- 胺基 -2- 側氧基乙氧基 )-2- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 285) 步驟 1 ： 5-(2- 胺基 -2- 側氧基乙氧基 )-2- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 285)
向2-碘乙醯胺(61.2 mg，331 μmol，1.5當量)於丙酮(10 mL)中之溶液中添加K 2CO 3(91.5 mg，662 μmol，3.0當量)。將混合物在20℃下攪拌30分鐘。添加5-羥基-2-甲基- N-(1-(萘-1-基)環丙基)苯甲醯胺(70.0 mg，221 μmol，1.0當量)。將混合物在90℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒至H 2O (10 mL)中且用EtOAc (4.0 mL×2)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna C18管柱(75 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內30%-70% B；移動相A：0.2% FA水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之5-(2-胺基-2-側氧基乙氧基)-2-甲基- N-(1-(萘-1-基)環丙基)苯甲醯胺(37.2 mg，99.4 μmol，45%產率)。M + H += 375.0 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.09 (s, 1H), 8.65 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.93 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.82 (dd, J= 3.1, 7.6 Hz, 2H), 7.60-7.42 (m, 4H), 7.33 (br s, 1H), 7.04 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.84 (dd, J= 2.8, 8.4 Hz, 1H), 6.69 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 4.34 (s, 2H), 1.95 (s, 3H), 1.35 (s, 2H), 1.17 (s, 2H)。 實例 94 ： 5-( 氮雜環丁烷 -3- 基氧基 )-2- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 171) 步驟 1 ： 3-(4- 甲基 -3-((1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 胺甲醯基 ) 苯氧基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸三級丁酯 (94A-1)
向1-(萘-1-基)環丙胺(59.7 mg，326 μmol，1.0當量)及5-((1-(三級丁氧基羰基)氮雜環丁烷-3-基)氧基)-2-甲基苯甲酸(100 mg，326 μmol，1.0當量)於DCM (4.0 mL)中之溶液中添加TEA (98.8 mg，978 μmol，136 μL，3.0當量)、EDCI (62.4 mg，489 μmol，1.5當量)及HOBt (43.8 mg，489 μmol，1.5當量)。將混合物在20℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將混合物傾倒至H 2O (20 mL)中且用DCM (15 mL×8)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型TLC (EtOAc/石油醚= 1/3，R f =0.4)來純化。獲得呈棕色固體狀之3-(4-甲基-3-((1-(萘-1-基)環丙基)胺甲醯基)苯氧基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(90.0 mg，190 μmol，65%產率)。M + H += 473.2 (LCMS)。 步驟 2 ： 5-( 氮雜環丁烷 -3- 基氧基 )-2- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 171)
向3-(4-甲基-3-((1-(萘-1-基)環丙基)胺甲醯基)苯氧基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(80.0 mg，169 μmol，1.0當量)於DCM (4.0 mL)中之溶液中添加TFA (6.16 g，54.0 mmol，4.00 mL，319當量)。將混合物在20℃下攪拌1小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。反應混合物在30℃下真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Gemini C18管柱(80 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內15%-45% B；移動相A：0.1% TFA水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之5-(氮雜環丁烷-3-基氧基)-2-甲基- N-(1-(萘-1-基)環丙基)苯甲醯胺(40.0 mg，82.2 μmol，49%產率，TFA鹽)。M + H += 373.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.24-9.20 (m, 1H), 8.60-8.56 (m, 1H), 7.93-7.89 (m, 2H), 7.84-7.81 (m, 1H), 7.62-7.43 (m, 3H), 7.12-7.08 (m, 1H), 6.80-6.76 (m, 1H), 6.54-6.51 (m, 1H), 5.06-5.00 (m, 1H), 4.46-4.41 (m, 2H), 4.07 (br s, 2H), 2.00 (s, 3H), 1.47-1.43 (m, 2H), 1.33-1.31 (m, 2H)。 實例 95 ： 5-(3- 胺基環丁氧基 )-2- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 265) 步驟 1 ： (3-(4- 甲基 -3-((1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 胺甲醯基 ) 苯氧基 ) 環丁基 ) 胺基甲酸三級丁酯 (95A-1)
在25℃下向5-羥基-2-甲基- N-(1-(萘-1-基)環丙基)苯甲醯胺(200 mg，630 μmol，1.0當量)及(3-羥基環丁基)胺基甲酸三級丁酯(177 mg，945 μmol，1.5當量)於甲苯(3.0 mL)中之溶液中添加CMBP (228 mg，945 μmol，1.5當量)。將混合物在N 2氛圍下在110℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒至H 2O (10 mL)中且用EtOAc (10 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(10 mL×3)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到粗產物(3-(4-甲基-3-((1-(萘-1-基)環丙基)胺甲醯基)苯氧基)環丁基)胺基甲酸三級丁酯(300 mg)，其未經任何進一步純化即用於下一步。M + H += 431.1 (LCMS)。 步驟 2 ： 5-(3- 胺基環丁氧基 )-2- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 265)
向(3-(4-甲基-3-((1-(萘-1-基)環丙基)胺甲醯基)苯氧基)環丁基)胺基甲酸三級丁酯(300 mg，617 μmol，1.0當量)於EtOAc (3.0 mL)中之混合物添加HCl/EtOAc (4 M，6.0 mL)。將混合物在25℃下攪拌1小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。反應混合物真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna管柱(80 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內20%-45% B；移動相A：0.04% HCl水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之5-(3-胺基環丁氧基)-2-甲基- N-(1-(萘-1-基)環丙基)苯甲醯胺(96.3 mg，249 μmol，40%產率，HCl鹽)。M + H += 387.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.13 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 8.65 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 8.35 (br d, J= 10.9 Hz, 3H), 7.93 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.86-7.76 (m, 2H), 7.63-7.56 (m, 1H), 7.56-7.50 (m, 1H), 7.46 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 7.08-6.98 (m, 1H), 6.77-6.67 (m, 1H), 6.48 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 4.97-4.40 (m, 1H), 3.77-3.31 (m, 1H), 2.77-2.65 (m, 1H), 2.60-2.52 (m, 1H), 2.38-2.28 (m, 1H), 2.20-2.09 (m, 1H), 1.96 (d, J= 3.7 Hz, 3H), 1.35 (br s, 2H), 1.17 (br s, 2H)。 實例 96 ： 2- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 )-5-( 吡咯啶 -2- 基甲氧基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 2 63 ) 步驟 1 ： 2-((4- 甲基 -3-((1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 胺甲醯基 ) 苯氧基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸三級丁酯 (96A-1)
將5-羥基-2-甲基- N-(1-(萘-1-基)環丙基)苯甲醯胺(150 mg，473 μmol，1.0當量)、2-(羥基甲基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(95.1 mg，473 μmol，1.0當量)及CMBP (171 mg，709 μmol，1.5當量)於甲苯(8.0 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃三次。將混合物在N 2氛圍下在110℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒至H 2O (10 mL)中且用EtOAc (10 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚1/100至1/1之梯度來純化。獲得呈黃色油狀之2-((4-甲基-3-((1-(萘-1-基)環丙基)胺甲醯基)苯氧基)甲基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(200 mg，400 μmol，85%產率)。M + H += 429.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.53-8.46 (m, 1H), 7.98-7.93 (m, 1H), 7.92-7.87 (m, 1H), 7.83-7.77 (m, 1H), 7.60-7.45 (m, 3H), 7.02-6.96 (m, 1H), 6.67 (br s, 3H), 4.09-4.00 (m, 1H), 3.82-3.65 (m, 1H), 3.46-3.28 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 2.01-1.82 (m, 4H), 1.60 (s, 7H), 1.49-1.43 (m, 6H)。 步驟 2 ： 2- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 )-5-( 吡咯啶 -2- 基甲氧基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 263)
在0℃下向攪拌的2-((4-甲基-3-((1-(萘-1-基)環丙基)胺甲醯基)苯氧基)甲基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(100 mg，200 μmol，1.0當量)於EtOAc (5.0 mL)中之溶液中添加HCl/EtOAc (4 M，10 mL)。將混合物在20℃下攪拌1小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。混合物在30℃下真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna管柱(80 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內15%-65% B；移動相A：0.04% HCl水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之2-甲基- N-(1-(萘-1-基)環丙基)-5-(吡咯啶-2-基甲氧基)苯甲醯胺(51.3 mg，117 μmol，59%產率，HCl鹽)。M + H += 401.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.53-9.36 (m, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.88 (br dd, J= 1.7, 3.6 Hz, 1H), 8.66 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.93 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.86-7.80 (m, 2H), 7.61-7.44 (m, 3H), 7.07 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.88 (dd, J= 2.6, 8.4 Hz, 1H), 6.67 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 4.18-4.11 (m, 1H), 4.08-4.00 (m, 1H), 3.82 (br d, J= 2.9 Hz, 1H), 3.16 (br s, 2H), 2.14-2.01 (m, 1H), 1.97 (s, 3H), 1.95-1.81 (m, 2H), 1.73-1.63 (m, 1H), 1.36 (s, 2H), 1.21-1.15 (m, 2H)。 實例 97 ： 2- 甲基 -5-((1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )- N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 2 83 ) 步驟 1 ： 2- 甲基 -5-((1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )- N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 283)
向2-甲基- N-(1-(萘-1-基)環丙基)-5-(吡咯啶-2-基甲氧基)苯甲醯胺(160 mg，200 μmol，1.0當量)於MeOH (4 mL)中之溶液中添加TEA (200 μL)，接著添加甲醛(32.4 mg，400 μmol，29.8 μL，水中37%純度，2.0當量)。將所得混合物用少量AcOH調至pH 6。將混合物在20℃下攪拌30分鐘，接著添加NaBH 3CN (25.1 mg，400 μmol，2.0當量)。將反應混合物在20℃下再攪拌5小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (10 mL)中且用DCM (5.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex C18管柱(75 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內25%-55% B；移動相A：10 mM NH 4HCO 3水溶液，移動相B：乙腈)來純化，得到呈黃色膠狀之2-甲基-5-((1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)- N-(1-(萘-1-基)環丙基)苯甲醯胺(35.9 mg，86.6 μmol，43%產率)。M + H += 415.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.07 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.96-7.90 (m, 1H), 7.85-7.79 (m, 2H), 7.59-7.42 (m, 3H), 7.04-6.99 (m, 1H), 6.82 (dd, J= 2.8, 8.4 Hz, 1H), 6.60 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 3.91-3.68 (m, 2H), 2.92 (td, J= 4.3, 9.1 Hz, 1H), 2.53-2.52 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.15 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 2.07-1.73 (m, 4H), 1.72-1.59 (m, 2H), 1.57-1.45 (m, 1H), 1.40-1.32 (m, 2H), 1.22-1.10 (m, 2H)。 實例 98 ： 2- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 )-5-( 哌啶 -3- 基氧基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 268) 步驟 1 ： 3-(4- 甲基 -3-((1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 胺甲醯基 ) 苯氧基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯 (98A-1)
在25℃下向5-羥基-2-甲基- N-(1-(萘-1-基)環丙基)苯甲醯胺(200 mg，630 μmol，1.0當量)及3-羥基哌啶-1-甲酸三級丁酯(190 mg，945 μmol，1.5當量)於甲苯(3.0 mL)中之溶液中添加CMBP (228 mg，945 μmol，1.5當量)。將混合物在N 2氛圍下在110℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒至H 2O (10 mL)中且用EtOAc (10 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(10 mL×3)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到粗產物3-(4-甲基-3-((1-(萘-1-基)環丙基)胺甲醯基)苯氧基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(125 mg)，其未經任何進一步純化即用於下一步。M + H += 445.2 (LCMS)。 步驟 2 ： 2- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 )-5-( 哌啶 -3- 基氧基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 268)
向3-(4-甲基-3-((1-(萘-1-基)環丙基)胺甲醯基)苯氧基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(125 mg，250 μmol，1.0當量)於EtOAc (2.0 mL)中之混合物添加HCl/EtOAc (4 M，4.0 mL)。將混合物在25℃下攪拌1小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。反應混合物真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna管柱(80 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內20%-45% B；移動相A：0.04% HCl水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈黃色固體狀之2-甲基- N-(1-(萘-1-基)環丙基)-5-(哌啶-3-基氧基)苯甲醯胺(42.4 mg，106 μmol，42%產率，HCl鹽)。M + H += 401.2 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.32-9.20 (m, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.65 (br d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.93 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.86-7.79 (m, 2H), 7.61-7.49 (m, 2H), 7.46 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.07 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.97-6.89 (m, 1H), 6.71 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 4.62 (br s, 1H), 3.28-3.16 (m, 1H), 3.15-3.04 (m, 1H), 3.00 (br s, 2H), 1.95 (s, 3H), 1.87-1.77 (m, 2H), 1.77-1.69 (m, 1H), 1.62 (br t, J= 10.4 Hz, 1H), 1.36 (s, 2H), 1.23-1.12 (m, 2H)。 實例 99 ： 2- 甲基 -5-((1- 甲基哌啶 -3- 基 ) 氧基 )- N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 289) 步驟 1 ： 2- 甲基 -5-((1- 甲基哌啶 -3- 基 ) 氧基 )- N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 289)
向2-甲基- N-(1-(萘-1-基)環丙基)-5-(哌啶-3-基氧基)苯甲醯胺(15.0 mg，37.5 μmol，1.0當量)於MeOH (1.0 mL)中之溶液中添加TEA (300 μL)，接著添加甲醛(2.25 mg，74.9 μmol，2.06 μL，水中37%純度，2.0當量)。將所得混合物用少量AcOH調至pH 6。將混合物在20℃下攪拌30分鐘，接著添加NaBH 3CN (4.71 mg，74.9 μmol，2.0當量)。將反應混合物在20℃下再攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至水(3.0 mL)中且用EtOAc (3.0 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(3.0 mL×3)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Waters Xbridge BEH C18管柱(100 × 30 mm，10 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內35%-65% B；移動相A：10 mM NH 4HCO 3水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之2-甲基-5-((1-甲基哌啶-3-基)氧基)- N-(1-(萘-1-基)環丙基)苯甲醯胺(4.70 mg，11.3 μmol，30%產率)。M + H += 415.2 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.07 (s, 1H), 8.65 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.97-7.74 (m, 3H), 7.61-7.43 (m, 3H), 7.01 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.86-6.81 (m, 1H), 6.59 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 4.27-4.20 (m, 1H), 2.75 (br d, J= 8.4 Hz, 1H), 2.14 (s, 3H), 2.03-1.60 (m, 8H), 1.56-1.42 (m, 1H), 1.35 (br s, 2H), 1.25 (br d, J= 11.0 Hz, 1H), 1.17 (br s, 2H)。 實例 100 ： 2- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 )-5-( 哌啶 -2- 基甲氧基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 339) 步驟 1 ： 2-((4- 甲基 -3-((1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 胺甲醯基 ) 苯氧基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯 (100A-1)
向5-羥基-2-甲基- N-(1-(萘-1-基)環丙基)苯甲醯胺(450 mg，1.42 mmol，1.0當量)及2-(羥基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(915 mg，4.26 mmol，3.0當量)於甲苯(15 mL)中之溶液中添加TMAD (732 mg，4.26 mmol，3.0當量)及PPh 3(1.12 g，4.26 mmol，3.0當量)。將混合物脫氣且用N 2吹掃三次且在N 2氛圍下在100℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒至H 2O (12 mL)中且用EtOAc (9.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚1/100至4/5之梯度來純化。獲得呈白色固體狀之2-((4-甲基-3-((1-(萘-1-基)環丙基)胺甲醯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(113 mg，15%產率)。M + H += 515.3 (LCMS)。 步驟 2 ： 2- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 )-5-( 哌啶 -2- 基甲氧基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 339)
向2-((4-甲基-3-((1-(萘-1-基)環丙基)胺甲醯基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(113 mg，220 μmol，1.0當量)於EtOAc (2.0 mL)中之溶液中添加HCl/EtOAc (4 M，5.0 mL)。將混合物在20℃下攪拌1小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。混合物在30℃下真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna (80 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內10%-60% B；移動相A：0.04% HCl水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之2-甲基- N-(1-(萘-1-基)環丙基)-5-(哌啶-2-基甲氧基)苯甲醯胺(15.7 mg，34.8 μmol，16%產率，HCl鹽)。M + H += 415.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.15-9.09 (m, 1H), 8.65 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.98-7.91 (m, 1H), 7.86-7.80 (m, 2H), 7.60-7.44 (m, 3H), 7.11-7.06 (m, 1H), 6.93-6.87 (m, 1H), 6.69-6.65 (m, 1H), 4.13-4.02 (m, 1H), 3.98-3.87 (m, 1H), 3.49-3.41 (m, 1H), 3.23 (br d, J= 14.1 Hz, 1H), 2.98-2.83 (m, 1H), 1.97 (s, 3H), 1.87-1.68 (m, 3H), 1.59-1.44 (m, 3H), 1.39-1.33 (m, 2H), 1.20-1.17 (m, 2H)。 實例 101 ： 2- 甲基 -5-((1- 甲基哌啶 -2- 基 ) 甲氧基 )- N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 288) 及 2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環庚烷 -3- 基 ) 氧基 )- N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 293) 步驟 1 ： 2- 甲基 -5-((1- 甲基哌啶 -2- 基 ) 甲氧基 )- N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 288) 及 2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環庚烷 -3- 基 ) 氧基 )- N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 293)
向5-羥基-2-甲基- N-(1-(萘-1-基)環丙基)苯甲醯胺(70.0 mg，221 μmol，1.0當量)及(1-甲基哌啶-2-基)甲醇(28.5 mg，221 μmol，29.0 μL，1.0當量)於甲苯(3.5 mL)中之溶液中添加CMBP (80.0 mg，331 μmol，1.5當量)。將混合物脫氣且用N 2吹掃三次且在N 2氛圍下在110℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒至H 2O (4.0 mL)中且用EtOAc (3.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Waters Xbridge BEH C18管柱(100 × 30 mm，10 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內30%-60% B；移動相A：10 mM NH 4HCO 3水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈黃色固體狀之2-甲基-5-((1-甲基哌啶-2-基)甲氧基)- N-(1-(萘-1-基)環丙基)苯甲醯胺(12.3 mg，28.7 μmol，13%產率)。M + H += 429.3 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.09 (s, 1H), 8.68-8.63 (m, 1H), 7.96-7.90 (m, 1H), 7.87-7.78 (m, 2H), 7.62-7.42 (m, 3H), 7.02 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.83 (dd, J= 2.7, 8.3 Hz, 1H), 6.62-6.57 (m, 1H), 3.93 (br d, J= 4.5 Hz, 1H), 3.78 (br d, J= 4.9 Hz, 1H), 2.76-2.68 (m, 1H), 2.19-2.08 (m, 4H), 1.95 (s, 4H), 1.66 (br d, J= 10.0 Hz, 2H), 1.57-1.47 (m, 1H), 1.45-1.10 (m, 7H)。獲得呈白色固體狀之2-甲基-5-((1-甲基氮雜環庚烷-3-基)氧基)- N-(1-(萘-1-基)環丙基)苯甲醯胺(17.6 mg，41.1 μmol，19%產率)。M + H += 429.3 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.09 (s, 1H), 8.74-8.58 (m, 1H), 7.93 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.81 (dd, J= 7.8, 11.7 Hz, 2H), 7.61-7.41 (m, 3H), 7.11-6.95 (m, 1H), 6.79 (dd, J= 2.8, 8.4 Hz, 1H), 6.54 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 4.49-4.27 (m, 1H), 2.79-2.63 (m, 2H), 2.61-2.56 (m, 1H), 2.47-2.35 (m, 1H), 2.26-2.17 (m, 3H), 2.02-1.93 (m, 3H), 1.92-1.83 (m, 1H), 1.69-1.52 (m, 4H), 1.48-1.40 (m, 1H), 1.38-1.30 (m, 2H), 1.20-1.09 (m, 2H)。 實例 102 ： 2- 甲基 -5-( 嗎啉 -3- 基甲氧基 )- N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 286) 步驟 1 ： 3-((4- 甲基 -3-((1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 胺甲醯基 ) 苯氧基 ) 甲基 ) 嗎啉 -4- 甲酸三級丁酯 (102A-1)
向5-羥基-2-甲基- N-(1-(萘-1-基)環丙基)苯甲醯胺(100 mg，315 μmol，1.0當量)及3-(羥基甲基)嗎啉-4-甲酸三級丁酯(68.5 mg，315 μmol，1.0當量)於甲苯(5.0 mL)中之溶液中添加CMBP (114 mg，473 μmol，1.5當量)。將混合物脫氣且用N 2吹掃三次且在N 2氛圍下在110℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒至H 2O (5.0 mL)中且用EtOAc (2.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型TLC (EtOAc/石油醚= 1/1，R f = 0.6)來純化。獲得呈黃色油狀之3-((4-甲基-3-((1-(萘-1-基)環丙基)胺甲醯基)苯氧基)甲基)嗎啉-4-甲酸三級丁酯(40.0 mg，77.4 μmol，25%產率)。M + H += 517.2 (LCMS)。 步驟 2 ： 2- 甲基 -5-( 嗎啉 -3- 基甲氧基 )- N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 286)
向3-((4-甲基-3-((1-(萘-1-基)環丙基)胺甲醯基)苯氧基)甲基)嗎啉-4-甲酸三級丁酯(40.0 mg，77.4 μmol，1.0當量)於EtOAc (2.0 mL)中之溶液中添加HCl/EtOAc (4 M，4.0 mL)。將混合物在20℃下攪拌2小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。混合物在30℃下真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna (80 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內20%-60% B；移動相A：0.04% HCl水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之2-甲基-5-(嗎啉-3-基甲氧基)- N-(1-(萘-1-基)環丙基)苯甲醯胺(22.9 mg，49.9 μmol，65%產率，HCl鹽)。M + H += 417.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.56-9.41 (m, 1H), 9.40-9.24 (m, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.65 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.93 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.83 (dd, J= 4.1, 7.6 Hz, 2H), 7.64-7.42 (m, 3H), 7.08 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.90 (dd, J= 2.6, 8.4 Hz, 1H), 6.68 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 4.18-3.87 (m, 4H), 3.75-3.56 (m, 3H), 3.26-3.07 (m, 2H), 1.96 (s, 3H), 1.40-1.34 (m, 2H), 1.21-1.15 (m, 2H)。 實例 103 ： 2- 甲基 -5-((4- 甲基嗎啉 -3- 基 ) 甲氧基 )- N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 302) 步驟 1 ： 2- 甲基 -5-((4- 甲基嗎啉 -3- 基 ) 甲氧基 )- N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 302)
向2-甲基-5-(嗎啉-3-基甲氧基)- N-(1-(萘-1-基)環丙基)苯甲醯胺(40.0 mg，96.0 μmol，1.0當量)於MeOH (3.0 mL)中之溶液中添加TEA (10.0 μL)，接著添加甲醛(15.6 mg，192 μmol，14.3 μL，水中37%純度，2.0當量)。將所得混合物用少量AcOH調至pH 6。將混合物在20℃下攪拌30分鐘，接著添加NaBH 3CN (12.1 mg，192 μmol，2.0當量)。將反應混合物在20℃下再攪拌1小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (3.0 mL)中且用EtOAc (1.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna C18 (75 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內1%-70% B；移動相A：0.2% FA水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之2-甲基-5-((4-甲基嗎啉-3-基)甲氧基)- N-(1-(萘-1-基)環丙基)苯甲醯胺(22.9 mg，52.1 μmol，54%產率，FA鹽)。M + H += 431.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.09 (s, 1H), 8.65 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.93 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 7.82 (t, J= 8.4 Hz, 2H), 7.61-7.43 (m, 3H), 7.03 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.84 (dd, J= 2.8, 8.4 Hz, 1H), 6.61 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 4.00 (dd, J= 4.2, 10.3 Hz, 1H), 3.81-3.73 (m, 2H), 3.71-3.63 (m, 1H), 3.48 (dt, J= 2.4, 10.7 Hz, 1H), 3.28 (dd, J= 9.5, 10.9 Hz, 1H), 2.68-2.59 (m, 1H), 2.37-2.30 (m, 1H), 2.26-2.13 (m, 4H), 1.95 (s, 3H), 1.35 (s, 2H), 1.21-1.12 (m, 2H)。 實例 105 ： 5-(( 六氫 -1 H- 吡咯嗪 -7a- 基 ) 甲氧基 )-2- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 376) 步驟 1 ： 5-(( 六氫 -1 H- 吡咯嗪 -7a- 基 ) 甲氧基 )-2- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 376)
將5-羥基-2-甲基- N-(1-(萘-1-基)環丙基)苯甲醯胺(70.0 mg，221 μmol，1.0當量)、(六氫-1 H-吡咯嗪-7a-基)甲醇(62.3 mg，441 μmol，2.0當量)、TMAD (114 mg，662 μmol，3.0當量)及PPh 3(174 mg，662 μmol，3.0當量)於甲苯(5.0 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃三次。將混合物在N 2氛圍下在100℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒至H 2O (10 mL)中且用EtOAc (10 mL×5)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex C18管柱(75 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內15%-50% B；移動相A：10 mM NH 4HCO 3水溶液，移動相B：乙腈)來純化，得到呈黃色固體狀之5-((六氫-1 H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-2-甲基- N-(1-(萘-1-基)環丙基)苯甲醯胺(17.1 mg，38.6 μmol，18%產率)。M + H += 441.3 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.06 (s, 1H), 8.67 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.93 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.88-7.75 (m, 2H), 7.61-7.40 (m, 3H), 6.98-6.95 (m, 1H), 7.00 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.81 (dd, J= 2.7, 8.3 Hz, 1H), 6.60 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 3.51 (s, 2H), 2.95-2.83 (m, 2H), 2.56-2.51 (m, 2H), 1.95 (s, 3H), 1.87-1.63 (m, 6H), 1.60-1.46 (m, 2H), 1.41-1.31 (m, 2H), 1.23-1.11 (m, 2H)。 實例 106 ： 5-(2-( 二甲基胺基 ) 乙氧基 )-2- 甲氧基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 303) 步驟 1 ： 5- 羥基 -2- 甲氧基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 (106A-2)
向5-羥基-2-甲氧基苯甲酸(100 mg，595 μmol，1.0當量)及1-(萘-1-基)環丙胺(109 mg，595 μmol，1.0當量)於DMF (3.0 mL)中之溶液中添加TEA (60.2 mg，595 μmol，82.8 μL，1.0當量)，接著添加EDCI (120 mg，625 μmol，1.1當量)及HOBt (16.1 mg，119 μmol，0.2當量)。將混合物在20℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (5.0 mL)中且用EtOAc (10 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型TLC (EtOAc/石油醚= 1/2，R f = 0.5)來純化。獲得呈黃色油狀之5-羥基-2-甲氧基- N-(1-(萘-1-基)環丙基)苯甲醯胺(120 mg)。M + H += 334.1 (LCMS)。 步驟 2 ： 5-(2-( 二甲基胺基 ) 乙氧基 )-2- 甲氧基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 303)
向5-羥基-2-甲氧基- N-(1-(萘-1-基)環丙基)苯甲醯胺(120 mg，360 μmol，1.0當量)及2-(二甲基胺基)乙醇(35.3 mg，396 μmol，39.7 μL，1.1當量)於甲苯(4.0 mL)中之溶液中添加CMBP (95.6 mg，396 μmol，1.1當量)。將混合物脫氣且用N 2吹掃三次，且接著在N 2氛圍下在110℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒至H 2O (15 mL)中且用EtOAc (10 mL×5)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Gemini C18管柱(80 × 40 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內15%-45% B；移動相A：10 mM NH 4HCO 3水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈棕色固體狀之5-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-2-甲氧基- N-(1-(萘-1-基)環丙基)苯甲醯胺(81.0 mg，181 μmol，50%產率)。M + H += 405.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.98-8.92 (m, 1H), 8.63-8.55 (m, 1H), 7.97-7.90 (m, 1H), 7.86-7.76 (m, 2H), 7.67-7.59 (m, 1H), 7.57-7.38 (m, 2H), 7.09-7.03 (m, 1H), 6.99-6.91 (m, 2H), 3.97-3.89 (m, 2H), 3.74-3.65 (m, 3H), 2.56-2.54 (m, 2H), 2.24-2.10 (m, 6H), 1.42-1.35 (m, 2H), 1.24-1.15 (m, 2H)。 實例 107 ： 2- 溴 -5-(2-( 二甲基胺基 ) 乙氧基 )- N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 269) 步驟 1 ： 2- 溴 -5-(2-( 二甲基胺基 ) 乙氧基 ) 苯甲酸甲酯 (107A-2)
向2-氯- N, N-二甲基乙胺(1.25 g，8.66 mmol，1.0當量，HCl鹽)於DMF (10 mL)中之溶液中添加K 2CO 3(5.98 g，43.3 mmol，5.0當量)。將混合物在25℃下攪拌30分鐘，接著添加18-冠-6 (3.62 g，13.7 mmol，1.6當量)、KI (2.41 g，14.5 mmol，1.7當量)及2-溴-5-羥基苯甲酸甲酯(2.00 g，8.66 mmol，1.0當量)。將混合物在70℃下攪拌5小時。TLC指示起始物質完全耗儘。使反應混合物冷卻至室溫，在25℃下傾倒至H 2O (10 mL)中且用EtOAc (10 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(10 mL×3)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚0/1至1/0之梯度來純化。獲得呈白色固體狀之2-溴-5-(2-(二甲基胺基)乙氧基)苯甲酸甲酯(570 mg，1.32 mmol，22%產率)。M + H += 302.0 (LCMS)。 步驟 2 ： 2- 溴 -5-(2-( 二甲基胺基 ) 乙氧基 ) 苯甲酸 (107A-3)
將2-溴-5-(2-(二甲基胺基)乙氧基)苯甲酸甲酯(570 mg，1.89 mmol，1.0當量)於HCl (2 M水溶液，15 mL)中之混合物在100℃下攪拌3小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。使反應混合物冷卻至室溫且用NaOH (2 M水溶液)處理以將pH調至6。所得混合物真空濃縮以完全移除水。將所得混合物用DCM/MeOH (V/V = 10/1，15 mL)處理，接著過濾。將濾餅用DCM/MeOH (15 mL×2)洗滌以確保自固體洗滌所有產物。合併之有機層真空濃縮，得到粗產物2-溴-5-(2-(二甲基胺基)乙氧基)苯甲酸(500 mg)，其未經任何進一步純化即用於下一步。M + H += 288.1 (LCMS)。 步驟 3 ： 2- 溴 -5-(2-( 二甲基胺基 ) 乙氧基 )- N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 269)
向2-溴-5-(2-(二甲基胺基)乙氧基)苯甲酸(100 mg，292 μmol，1.2當量)於DCM (1.0 mL)中之溶液中添加1-(萘-1-基)環丙胺(44.5 mg，243 μmol，1.0當量)、EDCI (69.9 mg，364 μmol，1.5當量)、HOBt (49.2 mg，364 μmol，1.5當量)及TEA (73.8 mg，729 μmol，101 μL，3.0當量)。將混合物在25℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (10 mL)中在25℃下且用EtOAc (10 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(10 mL×3)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna管柱(80 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內15%-35% B；移動相A：0.04% HCl水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之2-溴-5-(2-(二甲基胺基)乙氧基)- N-(1-(萘-1-基)環丙基)苯甲醯胺(17.2 mg，37.9 μmol，16%產率，HCl鹽)。M + H += 453.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.45-10.29 (m, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.62 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.93 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.86-7.79 (m, 2H), 7.58-7.44 (m, 4H), 6.98-6.93 (m, 1H), 6.74 (d, J= 3.1 Hz, 1H), 4.28 (t, J= 4.8 Hz, 2H), 3.45-3.39 (m, 2H), 2.76 (d, J= 4.8 Hz, 6H), 1.40 (s, 2H), 1.21-1.14 (m, 2H)。 實例 108 ： 5-(2-( 二甲基胺基 ) 乙氧基 )-2- 乙炔基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 337) 步驟 1 ： 5-(2-( 二甲基胺基 ) 乙氧基 )- N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 )-2-(( 三甲基矽烷基 ) 乙炔基 ) 苯甲醯胺 (108A-1)
在N 2氛圍下向2-溴-5-(2-(二甲基胺基)乙氧基)- N-(1-(萘-1-基)環丙基)苯甲醯胺(200 mg，408 μmol，1.0當量，HCl鹽)於甲苯(16 mL)與H 2O (4.0 mL)之混合物中之溶液中添加乙炔基三甲基矽烷(80.2 mg，816 μmol，113 μL，2.0當量)、Pd(PPh 3) 2Cl 2(28.7 mg，40.8 μmol，0.1當量)、CuI (7.78 mg，40.8 μmol，0.1當量)及TEA (207 mg，2.04 mmol，284 μL，5.0當量)。將所得混合物在80℃下攪拌16小時。LCMS指示仍然存在48%起始物質且偵測到32%所需產物。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒至H 2O (10 mL)中且用EtOAc (10 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Waters Xbridge Prep OBD C18管柱(150 × 40 mm，10 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內70%-98% B；移動相A：10 mM NH 4HCO 3水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之5-(2-(二甲基胺基)乙氧基)- N-(1-(萘-1-基)環丙基)-2-((三甲基矽烷基)乙炔基)苯甲醯胺(50.0 mg，106 μmol，26%產率)。M + H += 471.2 (LCMS)。 步驟 2 ： 5-(2-( 二甲基胺基 ) 乙氧基 )-2- 乙炔基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 337)
向5-(2-(二甲基胺基)乙氧基)- N-(1-(萘-1-基)環丙基)-2-((三甲基矽烷基)乙炔基)苯甲醯胺(40.0 mg，84.9 μmol，1.0當量)於MeOH (2.0 mL)中之溶液中添加Cs 2CO 3(138 mg，425 μmol，5.0當量)。將所得混合物在20℃下攪拌1小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (5.0 mL)中且用DCM (5.0 mL×4)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna C18管柱(80 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內30%-60% B；移動相A：0.04% HCl水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈黃色固體狀之5-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-2-乙炔基- N-(1-(萘-1-基)環丙基)苯甲醯胺(9.70 mg，20.6 μmol，24%產率，HCl鹽)。M + H += 399.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.39 (br s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.65 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.93 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.86-7.79 (m, 2H), 7.60-7.41 (m, 4H), 7.01 (dd, J= 2.6, 8.6 Hz, 1H), 6.81 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 4.32 (t, J= 4.9 Hz, 2H), 3.89 (s, 1H), 3.43 (br d, J= 4.6 Hz, 2H), 2.77 (d, J= 4.5 Hz, 6H), 1.44-1.39 (m, 2H), 1.21-1.15 (m, 2H)。 實例 109 ： 2- 環丙基 -5-(2-( 二甲基胺基 ) 乙氧基 )- N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 353) 步驟 1 ： 2- 環丙基 -5-(2-( 二甲基胺基 ) 乙氧基 ) 苯甲酸甲酯 (109A-1)
向2-溴-5-(2-(二甲基胺基)乙氧基)苯甲酸甲酯(200 mg，662 μmol，1.0當量)及環丙基硼酸(171 mg，1.99 mmol，3.0當量)於甲苯(10 mL)與H 2O (1.0 mL)之混合物中之溶液中添加K 3PO 4(422 mg，1.99 mmol，3.0當量)、PCy 3(9.28 mg，33.1 μmol，10.7 μL，0.05當量)及Pd(OAc) 2(7.43 mg，33.1 μmol，0.05當量)。將混合物在N 2氛圍下在100℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒至H 2O (15 mL)中且用EtOAc (10 mL×5)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型TLC (DCM/MeOH = 10/1，R f = 0.4)來純化。獲得呈黃色油狀之2-環丙基-5-(2-(二甲基胺基)乙氧基)苯甲酸甲酯(100 mg，380 μmol，57%產率)。M + H += 264.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.35 (s, 1H), 6.98 (s, 2H), 4.07 (br t, J= 4.9 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 2.74 (br t, J= 4.9 Hz, 2H), 2.58-2.46 (m, 1H), 2.35 (s, 6H), 0.93 (br d, J= 8.4 Hz, 2H), 0.61 (br d, J= 5.5 Hz, 2H)。 步驟 2 ： 2- 環丙基 -5-(2-( 二甲基胺基 ) 乙氧基 ) 苯甲酸 (109A-2)
向2-環丙基-5-(2-(二甲基胺基)乙氧基)苯甲酸甲酯(90.0 mg，342 μmol，1.0當量)於MeOH (5.0 mL)與THF (2.5 mL)之混合物中之溶液中添加NaOH (水溶液中2 M，684 μL，4.0當量)。將混合物在70℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒至H 2O (10 mL)中且使用HCl (1 M水溶液)酸化至pH 6。所得混合物真空濃縮以完全移除水。接著將漿液用DCM/MeOH (V/V = 10/1，10 mL)處理且攪拌10分鐘。過濾混合物，且將濾餅用DCM/MeOH = 10/1 (5.0 mL×2)洗滌以確保自固體洗滌所有產物。合併之有機層真空濃縮，得到呈黃色膠狀之粗2-環丙基-5-(2-(二甲基胺基)乙氧基)苯甲酸(85 mg)。M + H += 250.1 (LCMS)。 步驟 3 ： 2- 環丙基 -5-(2-( 二甲基胺基 ) 乙氧基 )- N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 353)
向2-環丙基-5-(2-(二甲基胺基)乙氧基)苯甲酸(70.0 mg，281 μmol，1.0當量)及1-(萘-1-基)環丙胺(51.5 mg，281 μmol，1.0當量)於DMF (5.0 mL)中之溶液中添加TEA (85.2 mg，842 μmol，117 μL，3.0當量)、EDCI (64.6 mg，337 μmol，1.2當量)及HOBt (45.5 mg，337 μmol，1.2當量)。將混合物在20℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (10 mL)中且用EtOAc (10 mL×5)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna C18管柱(80 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內20%-50% B；移動相A：0.04% HCl水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈黃色固體狀之2-環丙基-5-(2-(二甲基胺基)乙氧基)- N-(1-(萘-1-基)環丙基)苯甲醯胺(27.6 mg，60.5 μmol，22%產率，HCl鹽)。M + H+ = 415.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.21-9.75 (m, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.65 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.93 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.86-7.76 (m, 2H), 7.60-7.38 (m, 3H), 6.90-6.78 (m, 2H), 6.63 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 4.23 (br s, 2H), 3.43 (q, J= 4.7 Hz, 2H), 2.79 (d, J= 4.6 Hz, 6H), 1.78-1.61 (m, 1H), 1.37 (br s, 2H), 1.19 (br s, 2H), 0.39-0.20 (m, 4H)。 實例 110 ： 3-(2-( 二甲基胺基 ) 乙氧基 )-2- 氟 -6- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 311) 步驟 1 ： 6- 溴 -2- 氟 -3- 甲氧基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 (110A-2)
向6-溴-2-氟-3-甲氧基苯甲酸(200 mg，803 μmol，1.2當量)及1-(萘-1-基)環丙胺(123 mg，669 μmol，1.0當量)於DMF (3.0 mL)中之溶液中添加TEA (203 mg，2.01 mmol，279 μL，3.0當量)、EDCI (154 mg，803 μmol，2.5當量)及HOBt (109 mg，803 μmol，1.2當量)。將混合物在25℃下攪拌2小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (5.0 mL)中且用DCM (3.0 mL×2)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚0/1至1/0之梯度來純化。獲得呈黃色油狀之6-溴-2-氟-3-甲氧基- N-(1-(萘-1-基)環丙基)苯甲醯胺(220 mg，531 μmol，79%產率)。M + H += 414.1 (LCMS)。 步驟 2 ： 2- 氟 -3- 甲氧基 -6- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 (110A-3)
向6-溴-2-氟-3-甲氧基- N-(1-(萘-1-基)環丙基)苯甲醯胺(180 mg，435 μmol，1.0當量)於DMF (3.0 mL)中之溶液中添加2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三硼雜環己烷(131 mg，521 μmol，146 μL，THF中50%純度，1.2當量)、Cs 2CO 3(467 mg，1.43 mmol，3.3當量)及Pd(dppf)Cl 2.CH 2Cl 2(355 mg，435 μmol，1.0當量)。將反應混合物脫氣且用N 2吹掃三次且接著在N 2氛圍下在115℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒至H 2O (5.0 mL)中且用EtOAc (3.0 mL×2)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚0/1至1/1之梯度來純化。獲得呈黃色油狀之2-氟-3-甲氧基-6-甲基- N-(1-(萘-1-基)環丙基)苯甲醯胺(220 mg，531 μmol，79%產率)。M + H += 350.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.44 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.95-7.87 (m, 2H), 7.80 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.62-7.41 (m, 6H), 3.80 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.61 (br d, J= 1.9 Hz, 2H), 1.42-1.36 (m, 2H)。 步驟 3 ： 2- 氟 -3- 羥基 -6- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 (110A-4)
在-78℃下向2-氟-3-甲氧基-6-甲基- N-(1-(萘-1-基)環丙基)苯甲醯胺(90.0 mg，258 μmol，1.0當量)於DCM (5.0 mL)中之溶液中逐滴添加BBr 3(968 mg，3.86 mmol，372 μL，15當量)於DCM (1.0 mL)中之溶液。將所得混合物在相同溫度下攪拌1小時，升溫至20℃且在N 2氛圍下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (5.0 mL)中且用DCM (3.0 mL×2)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚0/1至1/1之梯度來純化。獲得呈黃色油狀之2-氟-3-羥基-6-甲基- N-(1-(萘-1-基)環丙基)苯甲醯胺(40.0 mg，119 μmol，46%產率)。M + H += 336.1 (LCMS)。 步驟 4 ： 3-(2-( 二甲基胺基 ) 乙氧基 )-2- 氟 -6- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 311)
向2-氟-3-羥基-6-甲基- N-(1-(萘-1-基)環丙基)苯甲醯胺(30.0 mg，890 μmol，1.0當量)於DMF (3.0 mL)中之溶液中添加K 2CO 3(61.8 mg，447 μmol，5.0當量)。將混合物在20℃下攪拌30分鐘。向反應混合物添加2-氯- N, N-二甲基乙胺(12.9 mg，89.5 μmol，1.0當量，HCl鹽)、18-冠-6 (37.8 mg，143 μmol，1.6當量)及KI (25.2 mg，152 μmol，1.7當量)。將混合物在70℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒至H 2O (5.0 mL)中且用EtOAc (3.0 mL×2)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna C18管柱(75 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內1%-50% B；移動相A：0.2% FA水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之3-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-2-氟-6-甲基- N-(1-(萘-1-基)環丙基)苯甲醯胺(4.10 mg，8.67 μmol，10%產率，FA鹽)。M + H += 407.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.35 (s, 1H), 8.56 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.96-7.89 (m, 1H), 7.87-7.76 (m, 2H), 7.62-7.40 (m, 3H), 7.02 (t, J= 8.6 Hz, 1H), 6.84 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 4.03 (t, J= 5.7 Hz, 2H), 2.57 (t, J= 5.7 Hz, 2H), 2.18 (s, 6H), 1.78 (s, 3H), 1.31 (br s, 2H), 1.21-1.14 (m, 2H)。 實例 111 ： 5- 胺基 -4- 碘 -2- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 216) 步驟 1 ： 5- 胺基 -4- 碘 -2- 甲基苯甲酸 (111A-1)
向5-胺基-4-碘-2-甲基苯甲酸甲酯(200 mg，687 μmol，1.0當量)於MeOH (10 mL)中之溶液中添加NaOH (水溶液中2 M，1.03 mL，3.0當量)。將混合物在25℃下攪拌2小時且接著在70℃下再攪拌2小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (10 mL)中且用HCl (1 M水溶液)酸化至pH 6，且形成沈澱。過濾混合物且將固體用H 2O (5.0 mL)洗滌，真空乾燥，得到呈白色固體狀之5-胺基-4-碘-2-甲基苯甲酸(180 mg，650 μmol，95%產率)，其未經任何進一步純化即用於下一步。M + H += 278.0 (LCMS)。 步驟 2 ： 5- 胺基 -4- 碘 -2- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 216)
向5-胺基-4-碘-2-甲基苯甲酸(130 mg，469 μmol，1.0當量)及1-(萘-1-基)環丙胺(86.0 mg，469 μmol，1.0當量)於DMF (7.0 mL)中之溶液中添加TEA (142 mg，1.41 mmol，196 μL，3.0當量)、EDCI (180 mg，938 μmol，2.0當量)及HOBt (127 mg，938 μmol，2.0當量)。將混合物在25℃下攪拌3小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (10 mL)中，且形成沈澱。過濾混合物，且將濾餅用H 2O (5.0 mL)洗滌, 真空乾燥，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Waters Xbridge BEH C18管柱(100 × 30 mm，10 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內35%-65% B；移動相A：10 mM NH 4HCO 3水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之5-胺基-4-碘-2-甲基- N-(1-(萘-1-基)環丙基)苯甲醯胺(28.4 mg，64.2 μmol，20%產率)。M + H += 442.9 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.44 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.00-7.87 (m, 2H), 7.81 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.65-7.44 (m, 3H), 7.39 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 6.44 (br s, 1H), 3.91 (br s, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.56-1.52 (m, 2H), 1.42-1.34 (m, 2H)。 實例 112 ： 4- 溴 -5-(2-( 二甲基胺基 ) 乙氧基 )-2- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 369) 步驟 1 ： 4- 溴 -5- 羥基 -2- 甲基苯甲酸甲酯 (112A-1)
在25℃下向5-羥基-2-甲基苯甲酸甲酯(200 mg，1.20 mmol，1.0當量)於DCM (2.0 mL)中之溶液中添加K 2CO 3(175 mg，1.26 mmol，1.05當量)。將混合物脫氣且用N 2吹掃三次。在-15℃下向此混合物逐滴添加Br 2(192 mg，1.20 mmol，62.0 μL，1.0當量)於DCM (4.0 mL)中之溶液。在添加結束後，將混合物在N 2氛圍下在25℃下攪拌16小時。TLC指示起始物質完全耗儘，且偵測到主要斑點。將反應混合物傾倒至H 2O (6.0 mL)中且用DCM (4.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由藉由製備型TLC (EtOAc/石油醚= 1/3，R f = 0.6)來純化。獲得呈黃色固體狀之4-溴-5-羥基-2-甲基苯甲酸甲酯(160 mg，54%產率)。 步驟 2 ： 4- 溴 -5-(2-( 二甲基胺基 ) 乙氧基 )-2- 甲基苯甲酸甲酯 (112A-2)
向2-氯- N, N-二甲基乙胺(188 mg，1.31 mmol，4.0當量)於DMF (5.0 mL)中之溶液中添加K 2CO 3(902 mg，6.53 mmol，20當量)且將反應混合物在20℃下攪拌30分鐘。依序添加4-溴-5-羥基-2-甲基苯甲酸甲酯(80.0 mg，326 μmol，1.0當量)、18-冠-6 (545 mg，2.06 mmol，6.3當量)及KI (364 mg，2.19 mmol，6.7當量)。將所得混合物在70℃下攪拌11小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (10 mL)中且用EtOAc (4.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex 水Xbridge BEH C18 (100 × 30 mm，10 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內30%-50% B；移動相A：10 mM NH 4HCO 3水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈黃色固體狀之4-溴-5-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-2-甲基苯甲酸甲酯(88.0 mg，273 μmol，84%產率)。M + H += 316.0 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.38 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.76 (s, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.33 (s, 6H)。 步驟 3 ： 4- 溴 -5-(2-( 二甲基胺基 ) 乙氧基 )-2- 甲基苯甲酸 (112A-3)
向4-溴-5-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-2-甲基苯甲酸甲酯(68.0 mg，215 μmol，1.0當量)於MeOH (2.7 mL)與THF (1.4 mL)之混合物中之溶液中添加NaOH (2 M水溶液，1.4 mL，12.7當量)。將混合物在60℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (3.0 mL)中且用MTBE (2.0 mL×2)萃取。將水層使用HCl (1 M水溶液)酸化至pH 6。將混合物用EtOAc (3.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到呈黃色固體狀之產物4-溴-5-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-2-甲基苯甲酸(60.0 mg，199 μmol，92%產率)。M + H += 302.0 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.53 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 4.52-4.38 (m, 2H), 3.36-3.24 (m, 2H), 2.78 (s, 6H), 2.53 (s, 3H)。 步驟 4 ： 4- 溴 -5-(2-( 二甲基胺基 ) 乙氧基 )-2- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 369)
向4-溴-5-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-2-甲基苯甲酸(50.0 mg，165 μmol，1.0當量)及1-(萘-1-基)環丙胺(24.3 mg，132 μmol，0.8當量)於DMF (2.5 mL)中之溶液中添加TEA (33.5 mg，331 μmol，46.1 μL，2.0當量)、EDCI (47.6 mg，248 μmol，1.5當量)及HOBt (33.5 mg，331 μmol，2.0當量)。將混合物在20℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (3.0 mL)中且用EtOAc (3.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna (80 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內1%-40% B；移動相A：0.04% HCl水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之4-溴-5-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-2-甲基- N-(1-(萘-1-基)環丙基)苯甲醯胺(15.6 mg，30.9 μmol，19%產率，HCl鹽)。M + H += 467.0 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 13.08-12.84 (m, 1H), 8.67-8.57 (m, 1H), 8.01-7.92 (m, 1H), 7.92-7.86 (m, 1H), 7.83-7.76 (m, 1H), 7.67-7.58 (m, 1H), 7.54-7.43 (m, 2H), 7.01 (s, 1H), 6.87 (br s, 1H), 4.51 (br d, J= 1.4 Hz, 2H), 3.59-3.24 (m, 2H), 2.95 (br s, 6H), 2.10 (s, 3H), 1.64-1.55 (m, 2H), 1.45-1.35 (m, 2H)。 實例 113 ： 5-(2- 胺基乙氧基 )-2- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 366) 步驟 1 ： 2-((4- 碘 -5- 甲基吡啶 -2- 基 ) 氧基 )- N, N- 二甲基乙胺 (113A-2)
在0℃下向2-(二甲基胺基) 乙醇(1.69 g，19.0 mmol，3.0當量)於NMP (10 mL)中之溶液中添加NaH (759 mg，19.0 mmol，60%純度，3.0當量)，將反應混合物在25℃下攪拌30分鐘。將2-氟-4-碘-5-甲基-吡啶(1.50 g，6.33 mmol，1.0當量)添加至溶液，且將反應混合物在25℃下攪拌1小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (30 mL)中且用EtOAc (50 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex C18 (75 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內25%-75% B；移動相A：10 mM NH 4HCO 3水溶液，移動相B：乙腈)來純化，得到呈白色油狀之2-((4-碘-5-甲基吡啶-2-基)氧基)- N,N-二甲基乙胺(600 mg，2.00 mmol，31%產率)。M + H += 307.0 (LCMS)。 步驟 2 ： 2-(2-( 二甲基胺基 ) 乙氧基 )-5- 甲基異菸鹼酸甲酯 (113A-3)
將2-[(4-碘-5-甲基-2-pyridyl)氧基]- N,N-二甲基-乙胺(400 mg，1.31 mmol，1.0當量)、Pd(OAc) 2(29.3 mg，131 μmol，0.1當量)、DPPF (72.4 mg，131 μmol，0.1當量)及TEA (661 mg，6.53 mmol，909 μL，5.0當量)於MeOH (10 mL)中之混合物在CO (50 psi)氛圍下在80℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。使反應混合物冷卻至室溫，過濾，且濾液真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型TLC ((EtOAc/石油醚= 1/1，R f = 0.4)來純化。獲得呈棕色油狀之2-[2-(二甲基胺基)乙氧基]-5-甲基-吡啶-4-甲酸甲酯(300 mg，1.00 mmol，96%產率)。M + H += 239.1 (LCMS)。 步驟 3 ： 2-(2-( 二甲基胺基 ) 乙氧基 )-5- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 異菸鹼醯胺 ( 化合物 366)
在0℃下向2-[2-(二甲基胺基)乙氧基]-5-甲基-吡啶-4-甲酸甲酯(100 mg，400 μmol，1.0當量)及1-(1-萘基)環丙胺(76.9 mg，400 μmol，1.0當量)於甲苯(2.0 mL)中之混合物添加AlMe 3(甲苯中2 M，600 μL，3.0當量)。將反應混合物在N 2氛圍下在100℃下攪拌1小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒至H 2O (100 μL)及TFA (100 μL)中，接著反應混合物真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Gemini C18管柱(150 × 30 mm，5 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內10%-55% B；移動相A：0.1% TFA水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之2-[2-(二甲基胺基)乙氧基]-5-甲基- N-[1-(1-萘基)環丙基]吡啶-4-甲醯胺(48.8 mg，69.7 μmol，23%產率，TFA鹽)。M + H += 390.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.52 (br d, J= 4.0 Hz, 1H), 9.35 (s, 1H), 8.60 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.01-7.90 (m, 2H), 7.83 (dd, J= 7.6, 15.6 Hz, 2H), 7.62-7.40 (m, 3H), 6.52 (s, 1H), 4.55-4.35 (m, 2H), 3.44 (br s, 2H), 2.81 (br s, 6H), 1.93 (s, 3H), 1.39-1.15 (m, 4H)。 實例 114 ： 2-(2-( 二甲基胺基 ) 乙氧基 )-5- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 嘧啶 -4- 甲醯胺 ( 化合物 350) 步驟 1 ： 2- 氯 -5- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 嘧啶 -4- 甲醯胺 (114A-2)
向2-氯-5-甲基嘧啶-4-甲酸(150 mg，869 μmol，1.0當量)及1-(萘-1-基)環丙胺(143 mg，782 μmol，0.8當量)於DCM (5.0 mL)中之溶液中添加TEA (264 mg，2.61 mmol，363 μL，3.0當量)、EDCI (200 mg，1.04 mmol，1.2當量)及HOBt (141 mg，1.04 mmol，1.2當量)。將混合物在20℃下攪拌16小時。TLC指示起始物質完全耗儘。將反應混合物傾倒至H 2O (5.0 mL)中且用EtOAc (2.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型TLC (EtOAc/石油醚= 1/1，R f = 0.8)來純化。獲得呈黃色油狀之2-氯-5-甲基- N-(1-(萘-1-基)環丙基)嘧啶-4-甲醯胺(60.0 mg，178 μmol，20%產率)。M + H += 338.1 (LCMS)。 步驟 2 ： 2-(2-( 二甲基胺基 ) 乙氧基 )-5- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 嘧啶 -4- 甲醯胺 ( 化合物 350)
向2-氯-5-甲基- N-(1-(萘-1-基)環丙基)嘧啶-4-甲醯胺(100 mg，296 μmol，1.0當量)及2-(二甲基胺基)乙醇(26.4 mg，210 μmol，29.7 μL，0.7當量，HCl鹽)於DMF (5.0 mL)中之溶液中添加18-冠-6 (124 mg，468 μmol，1.6當量)、K 2CO 3(205 mg，1.48 mmol，5.0當量)及KI (82.6 mg，497 μmol，1.7當量)。將混合物在70℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒至H 2O (5.0 mL)中且用EtOAc (2.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna C18管柱(75 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內20%-60% B；移動相A：0.2% FA水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之2-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-5-甲基- N-(1-(萘-1-基)環丙基) 嘧啶-4-甲醯胺(29.1 mg，74.0 μmol，25%產率，FA鹽)。M + H += 391.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.45 (s, 1H), 8.68 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.93 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.87-7.80 (m, 2H), 7.62-7.43 (m, 3H), 4.33 (t, J= 5.7 Hz, 2H), 2.54 (s, 2H), 2.16-2.11 (m, 9H), 1.41 (s, 2H), 1.21 (br s, 2H)。 實例 115 ： 5-(2-( 二甲基胺基 ) 乙氧基 )-2- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 菸鹼醯胺 ( 化合物 275) 步驟 1 ： 5-(2-( 二甲基胺基 ) 乙氧基 )-2- 甲基菸鹼酸乙酯 (115A-2)
將5-羥基-2-甲基菸鹼酸乙酯(300 mg，1.66 mmol，1.0當量)及2-溴- N, N-二甲基乙胺(262 mg，1.82 mmol，1.1當量，HCl)於DMF (10 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃三次。向混合物中添加18-冠-6 (691 mg，2.62 mmol，1.6當量)、KI (462 mg，2.78 mmol，1.7當量)及K 2CO 3(1.1 g，8.28 mmol，5.0當量)。將所得混合物在N 2氛圍下在70℃下攪拌14小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒至H 2O (10 mL)中且用EtOAc (10 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用DCM/MeOH 200/1至10/1之梯度來純化。獲得呈白色固體狀之5-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-2-甲基菸鹼酸乙酯(200 mg，380 μmol，48%產率)。M + H += 253.2 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.35 (d, J= 3.0 Hz, 1H), 7.74 (d, J= 3.0 Hz, 1H), 4.39 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 4.22-4.12 (m, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.42 (br s, 6H), 1.41 (t, J= 7.1 Hz, 3H)。 步驟 2 ： 5-(2-( 二甲基胺基 ) 乙氧基 )-2- 甲基菸鹼酸 (115A-3)
將5-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-2-甲基菸鹼酸乙酯(160 mg，634 μmol，1.0當量)於HCl (2 M水溶液，5.0 mL)中之溶液在100℃下攪拌14小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。使混合物冷卻至室溫且真空濃縮，得到粗產物5-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-2-甲基菸鹼酸(160 mg)，其未經任何進一步純化即用於下一步。M + H += 225.2 (LCMS)。 步驟 3 ： 5-(2-( 二甲基胺基 ) 乙氧基 )-2- 甲基 -N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 菸鹼醯胺 ( 化合物 275)
向5-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-2-甲基菸鹼酸(100 mg，446 μmol，1.0當量)及1-(萘-1-基)環丙胺(82.0 mg，446 μmol，1.0當量)於DCM (6.0 mL)中之溶液中添加TEA (135 mg，1.34 mmol，186 μL，3.0當量)、EDCI (128 mg，669 μmol，1.5當量)及HOBt (90.0 mg，669 μmol，1.5當量)。將混合物在20℃下攪拌18小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (5.0 mL)中且用DCM (5.0 mL×2)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Gemini C18管柱(75 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內1%-35% B；移動相A：0.2% FA水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之5-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-2-甲基- N-(1-(萘-1-基)環丙基)菸鹼醯胺(60.0 mg，155 μmol，35%產率，FA鹽)。M + H += 390.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.13 (s, 1H), 8.53 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.04 (d, J= 2.9 Hz, 1H), 7.83 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.73 (t, J= 7.3 Hz, 2H), 7.51-7.32 (m, 3H), 6.97 (d, J= 3.0 Hz, 1H), 3.94 (t, J= 5.7 Hz, 2H), 2.43-2.37 (m, 3H), 2.08 (s, 6H), 2.02 (s, 3H), 1.33-1.24 (m, 2H), 1.13-1.05 (m, 2H)。 實例 116 ： 5- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 )-1 H- 吲哚 -6- 甲醯胺 ( 化合物 199) 步驟 1 ： 5- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 )-1 H- 吲哚 -6- 甲醯胺 ( 化合物 199)
向5-甲基-1H-吲哚-6-甲酸(140 mg，800 μmol，1.0當量)及1-(萘-1-基)環丙胺(146 mg，799 μmol，1.0當量)於DCM (4.0 mL)中之溶液中添加TEA (243 mg，2.40 mmol，300 μL，3.0當量)、EDCI (383 mg，2.00 mmol，2.5當量)及HOBt (267 mg，2.00 mmol，2.5當量)。將所得混合物在20℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (5.0 mL)中且用DCM (2.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Gemini C18管柱(80 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內30%-60% B；移動相A：0.04% HCl水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之5-甲基- N-(1-(萘-1-基)環丙基)-1 H-吲哚-6-甲醯胺(200 mg，512 μmol，64%產率，HCl鹽)。M + H+ = 341.1 (LCMS)；1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.20-10.85 (m, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.82-8.61 (m, 1H), 7.99-7.90 (m, 1H), 7.87-7.80 (m, 2H), 7.64-7.42 (m, 3H), 7.34-7.29 (m, 1H), 7.26-7.23 (m, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.29 (br s, 1H), 2.22-2.10 (m, 3H), 1.44-1.31 (m, 2H), 1.23-1.10 (m, 2H)。 實例 117 ： 2-( 甲氧基甲基 )-5- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 )-1 H- 吲哚 -6- 甲醯胺 ( 化合物 240) 步驟 1 ： 5- 胺基 -4-(3- 甲氧基丙 -1- 炔 -1- 基 )-2- 甲基苯甲酸甲酯 (117A-1)
向5-胺基-4-碘-2-甲基苯甲酸甲酯(500 mg，1.72 mmol，1.0當量)於TEA (10 mL)中之溶液中添加3-甲氧基丙-1-炔(120 mg，1.72 mmol，1.0當量)、Pd(PPh 3) 2Cl 2(120 mg，172 μmol，0.1當量)及CuI (16.4 mg，85.9 μmol，0.1當量)。將混合物在N 2氛圍下在20℃下攪拌16小時。TLC指示起始物質完全耗儘。將反應混合物傾倒至H 2O (10 mL)中且用EtOAc (4.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚0/1至1/10之梯度來純化。獲得呈黃色油狀之5-胺基-4-(3-甲氧基丙-1-炔-1-基)-2-甲基苯甲酸甲酯(400 mg，1.54 mmol，90%產率)。M + H += 234.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.36-7.34 (m, 1H), 7.23 (s, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.53 (s, 3H), 2.53-2.48 (m, 3H)。 步驟 2 ： 2-( 甲氧基甲基 )-5- 甲基 -1 H- 吲哚 -6- 甲酸甲酯 (117A-2)
向5-胺基-4-(3-甲氧基丙-1-炔-1-基)-2-甲基苯甲酸甲酯(350 mg，1.50 mmol，1.0當量)於DCE (6.0 mL)中之溶液中添加Cu(OAc) 2(545 mg，3.00 mmol，2.0當量)。將混合物脫氣且用N 2吹掃三次且在N 2氛圍下在130℃下攪拌2小時。TLC指示起始物質完全耗儘。使反應混合物冷卻至室溫，過濾且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型TLC (EtOAc/石油醚= 1/1，R f = 0.6)來純化。獲得呈黃色油狀之2-(甲氧基甲基)-5-甲基-1 H-吲哚-6-甲酸甲酯(180 mg，772 μmol，51%產率)。M + H += 234.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.41 (br s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 4.63 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.41 (s, 3H), 2.68 (s, 3H)。 步驟 3 ： 2-( 甲氧基甲基 )-5- 甲基 -1 H- 吲哚 -6- 甲酸 (117A-3)
向2-(甲氧基甲基)-5-甲基-1 H-吲哚-6-甲酸甲酯(90.0 mg，386 μmol，1.0當量)於MeOH (4.0 mL)與THF (2.0 mL)之混合物中之溶液中添加NaOH (2 M，1.0 mL，5.2當量)。將混合物在20℃下攪拌2小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (6.0 mL)中且用MTBE (2.0 mL×3)萃取。水層使用HCl (1 M水溶液)鹼化至pH 4且用EtOAc (3.0 mL×2)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到粗產物2-(甲氧基甲基)-5-甲基-1 H-吲哚-6-甲酸(60.0 mg)，其未經任何進一步純化即用於下一步。M + H += 220.0 (LCMS)。 步驟 4 ： 2-( 甲氧基甲基 )-5- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 )-1 H- 吲哚 -6- 甲醯胺 ( 化合物 240)
向2-(甲氧基甲基)-5-甲基-1 H-吲哚-6-甲酸(60.0 mg，274 μmol，1.0當量)及1-(萘-1-基)環丙胺(50.2 mg，274 μmol，1.0當量)於DCM (5.0 mL)中之溶液中添加TEA (83.1 mg，821 μmol，114 μL，3.0當量)、EDCI (78.7 mg，411 μmol，1.5當量)及HOBt (55.5 mg，411 μmol，1.5當量)。將混合物在20℃下攪拌2小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (5.0 mL)中且用EtOAc (2.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna管柱(80 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內40%-70% B；移動相A：0.04% HCl水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之2-(甲氧基甲基)-5-甲基- N-(1-(萘-1-基)環丙基)-1 H-吲哚-6-甲醯胺(5.20 mg，12.3 μmol，5%產率，HCl鹽)。M + H += 385.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.23-10.99 (m, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.70 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 7.94 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.83 (d, J= 7.7 Hz, 2H), 7.61-7.43 (m, 3H), 7.20 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.24 (s, 1H), 4.47 (s, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.36 (s, 2H), 1.17 (br d, J= 1.1 Hz, 2H)。 實例 118 ： ((5- 甲基 -6-((1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 胺甲醯基 )-1 H- 吲哚 -2- 基 ) 甲基 ) 胺基甲酸三級丁酯 ( 化合物 180 ) 步驟 1 ： ((5- 甲基 -6-((1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 胺甲醯基 )-1 H- 吲哚 -2- 基 ) 甲基 ) 胺基甲酸三級丁酯 ( 化合物 180 )
向2-(((三級丁氧基羰基)胺基)甲基)-5-甲基-1 H-吲哚-6-甲酸(210 mg，690 μmol，1.0當量)及1-(萘-1-基)環丙胺(139 mg，759 μmol，1.1當量)於DCM (5.0 mL)中之溶液中添加TEA (209 mg，2.07 mmol，288 μL，3.0當量)，接著添加HOBt (140 mg，1.04 mmol，1.5當量)及EDCI (198 mg，1.04 mmol，1.5當量)。將混合物在20℃下攪拌15小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (10 mL)中且用DCM (8.0 mL×5)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚0/1至1/2之梯度來純化。獲得呈白色固體狀之((5-甲基-6-((1-(萘-1-基)環丙基)胺甲醯基)-1 H-吲哚-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯(270 mg，533 μmol，77%產率)。M + H += 470.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.68-8.60 (m, 1H), 7.93-7.86 (m, 2H), 7.83-7.77 (m, 1H), 7.60-7.55 (m, 1H), 7.52-7.47 (m, 1H), 7.46-7.41 (m, 1H), 7.21-7.15 (m, 1H), 7.11-7.03 (m, 1H), 6.17-6.10 (m, 1H), 4.35-4.25 (m, 2H), 2.17-2.12 (m, 3H), 1.47-1.42 (m, 11H), 1.32-1.21 (m, 2H)。 實例 119 ： 2-( 胺基甲基 )-5- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 )-1 H- 吲哚 -6- 甲醯胺 ( 化合物 170) 步驟 1 ： 2-( 胺基甲基 )-5- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 )-1 H- 吲哚 -6- 甲醯胺 ( 化合物 170)
向((5-甲基-6-((1-(萘-1-基)環丙基)胺甲醯基)-1 H-吲哚-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯(200 mg，426 μmol，1.0當量)於DCM (5.0 mL)中之溶液中添加TFA (6.16 g，54.0 mmol，4.0 mL )。將混合物在20℃下攪拌1小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。混合物在30℃下真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Gemini C18管柱(150 × 30 mm，5 μm)；流速：60 mL/min；梯度：8分鐘內10%-45% B；移動相A：0.1% TFA水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈黃色固體狀之2-(胺基甲基)-5-甲基- N-(1-(萘-1-基)環丙基)-1 H-吲哚-6-甲醯胺(130 mg，352 μmol，83%產率，TFA鹽)。M + H += 370.0 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz,CD 3OD) δ 8.67-8.56 (m, 1H), 7.94-7.87 (m, 2H), 7.84-7.78 (m, 1H), 7.61-7.41 (m, 3H), 7.29-7.25 (m, 1H), 7.14-7.10 (m, 1H), 6.47-6.44 (m, 1H), 4.24-4.19 (m, 2H), 2.17-2.13 (m, 3H), 1.50-1.43 (m, 2H), 1.35-1.27 (m, 2H)。 實例 120 ： 2-( 胺基甲基 )-5- 甲基 - N-(1-( 萘 -2- 基 ) 環丙基 )-1 H- 吲哚 -6- 甲醯胺 ( 化合物 248) 步驟 1 ： 1-( 萘 -2- 基 ) 環丙胺 (120A-2)
將2-萘甲腈(2.00 g，13.1 mmol，307 μL，1.0當量)於無水Et 2O (50 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃三次。將混合物在-78℃下攪拌。在10分鐘內在N 2氛圍下向此混合物緩慢添加Ti( i-PrO) 4(4.08 g，14.4 mmol，4.24 mL，1.1當量)且接著逐滴添加EtMgBr (Et 2O中3 M，9.57 mL，2.2當量)以維持溫度在-78℃與-75℃之間。在添加結束後，將所得混合物在相同溫度下攪拌10分鐘且在1小時內升溫至20℃。緩慢添加BF 3.Et 2O (3.71 g，26.1 mmol，3.22 mL，2.0當量)，溫度無明顯變化。將混合物在20℃下再攪拌1小時。TLC指示起始物質完全耗儘，且偵測到主要斑點。反應混合物添加至HCl (1 M水溶液) (30 mL)與MTBE (30 mL)之混合物中且用MTBE (30 mL×4)萃取。水層使用NaOH (2 M水溶液)鹼化至pH 8且形成沈澱。混合物經Celite墊過濾且將漿液用DCM洗滌若干次。將合併之濾液用DCM (50 mL×4)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚0/1至1/1之梯度來純化。獲得呈黃色固體狀之1-(萘-2-基)環丙胺(400 mg，2.03 mmol，16%產率)。M + H += 184.1 (LCMS)。 步驟 2 ： ((5- 甲基 -6-((1-( 萘 -2- 基 ) 環丙基 ) 胺甲醯基 )-1 H- 吲哚 -2- 基 ) 甲基 ) 胺基甲酸三級丁酯 (120A-3)
向1-(萘-2-基)環丙胺(150 mg，819 μmol，1.0當量)及2-(((三級丁氧基羰基)胺基)甲基)-5-甲基-1 H-吲哚-6-甲酸(299 mg，982 μmol，1.2當量)於DCM (2.0 mL)中之溶液中添加EDCI (235 mg，1.23 mmol，1.5當量)、HOBt (166 mg，1.23 mmol，1.5當量)及TEA (248 mg，2.46 mmol，342 μL，3.0當量)。將混合物在25℃下攪拌16小時。TLC指示起始物質完全耗儘。將反應混合物在25℃下傾倒至H 2O (10 mL)中且用EtOAc (10 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(10 mL×3)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚0/1至1/1之梯度來純化。獲得呈黃色固體狀之((5-甲基-6-((1-(萘-2-基)環丙基)胺甲醯基)-1 H-吲哚-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯(150 mg，256 μmol，31%產率)。M + H += 470.3 (LCMS)。 步驟 3 ： 2-( 胺基甲基 )-5- 甲基 - N-(1-( 萘 -2- 基 ) 環丙基 )-1 H- 吲哚 -6- 甲醯胺 ( 化合物 248)
向((5-甲基-6-((1-(萘-2-基)環丙基)胺甲醯基)-1 H-吲哚-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯(100 mg，213 μmol，1.0當量)於EtOAc (1.0 mL)中之混合物添加HCl/EtOAc (2 M，10 mL)。將混合物在25℃下攪拌1小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。反應混合物真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna管柱(80 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內10%-40% B；移動相A：0.04% HCl水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之2-(胺基甲基)-5-甲基- N-(1-(萘-2-基)環丙基)-1 H-吲哚-6-甲醯胺(65.0 mg，176 μmol，83%產率，HCl鹽)。M + H += 370.3 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.37 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.53 (br s, 3H), 7.89-7.78 (m, 4H), 7.51-7.37 (m, 5H), 6.49 (s, 1H), 4.20 (s, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.37 (br d, J= 10.5 Hz, 4H)。 實例 121 ： 2-( 胺基甲基 )-5- 甲基 - N-(1- 苯基環丙基 )-1 H- 吲哚 -6- 甲醯胺 ( 化合物 246 ) 步驟 1 ： ((5- 甲基 -6-((1- 苯基環丙基 ) 胺甲醯基 )-1 H- 吲哚 -2- 基 ) 甲基 ) 胺基甲酸三級丁酯 (121A-1)
向2-(((三級丁氧基羰基)胺基)甲基)-5-甲基-1 H-吲哚-6-甲酸(80.0 mg，263 μmol，1.0當量)及1-苯基環丙胺(35.0 mg，263 μmol，1.0當量)於DCM (5.0 mL)中之溶液中添加TEA (79.8 mg，789 μmol，110 μL，3.0當量)，接著添加EDCI (75.6 mg，394 μmol，1.5當量)及HOBt (53.3 mg，394 μmol，1.5當量)。將混合物在20℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (10 mL)中且用EtOAc (8.0 mL×5)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型TLC (EtOAc/石油醚= 1/2，R f = 0.5)來純化。獲得呈黃色油狀之((5-甲基-6-((1-苯基環丙基)胺甲醯基)-1 H-吲哚-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯(80.0 mg，191 μmol，73%產率)。M + H += 420.2 (LCMS)。 步驟 2 ： 2-( 胺基甲基 )-5- 甲基 - N-(1- 苯基環丙基 )-1 H- 吲哚 -6- 甲醯胺 ( 化合物 246)
向((5-甲基-6-((1-苯基環丙基)胺甲醯基)-1 H-吲哚-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯(80.0 mg，191 μmol，1.0當量)於DCM (5.0 mL)中之溶液中添加TFA (6.16 g，54.0 mmol，4.0 mL)。將混合物在20℃下攪拌1小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。混合物在30℃下真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Gemini C18管柱(80 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內30%-60% B；移動相A：0.1% TFA水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之2-(胺基甲基)-5-甲基- N-(1-苯基環丙基)-1 H-吲哚-6-甲醯胺(9.20 mg，21.2 μmol，11%產率，TFA鹽)。M + H += 320.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.19-11.04 (m, 1H), 8.91-8.82 (m, 1H), 8.29-8.19 (m, 2H), 7.51-7.42 (m, 1H), 7.40-7.14 (m, 6H), 6.60-6.12 (m, 1H), 4.23-4.13 (m, 2H), 2.39-2.35 (m, 3H), 1.31-1.20 (m, 4H)。 實例 122 ： N -(1-([1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 環丙基 )-2-( 胺基甲基 )-5- 甲基 -1 H- 吲哚 -6- 甲醯胺 ( 化合物 244) 步驟 1 ： (1-([1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 環丙基 ) 胺基甲酸三級丁酯 (122A-2)
將(1-(4-溴苯基)環丙基)胺基甲酸三級丁酯(1.00 g，3.20 mmol，1.0當量)、苯基硼酸(781 mg，6.40 mmol，2.0當量)及K 2CO 3(2 M, 6.41 mL，4.0當量)於DMF (30 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃三次。向混合物添加Pd(PPh 3) 4(370 mg，0.32 mmol，0.1當量)。將所得混合物在N 2氛圍下在90℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒至H 2O (30 mL)中且用EtOAc (30 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚0/1至1/20之梯度來純化。獲得呈白色固體狀之(1-([1,1'-聯苯]-4-基)環丙基)胺基甲酸三級丁酯(500 mg，1.62 mmol，50%產率)。M-56 + H += 254.1 (LCMS)。 步驟 2 ： 1-([1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 環丙胺 (122A-3)
向攪拌的(1-([1,1'-聯苯]-4-基)環丙基)胺基甲酸三級丁酯(200 mg，646 μmol，1.0當量)於EtOAc (3.0 mL)中之溶液中添加HCl/EtOAc (4 M，3.0 mL)。將混合物在20℃下攪拌2小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。混合物在30℃下真空濃縮，得到呈白色固體狀之1-([1,1'-聯苯]-4-基)環丙胺(150 mg，720 μmol，88%產率，HCl鹽)。M + H += 210.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.98 (br s, 3H), 7.77-7.61 (m, 4H), 7.56-7.43 (m, 4H), 7.41-7.33 (m, 1H), 1.51-1.35 (m, 2H), 1.23 (s, 2H) 步驟 3 ： ((6-((1-([1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 環丙基 ) 胺甲醯基 )-5- 甲基 -1 H- 吲哚 -2- 基 ) 甲基 ) 胺基甲酸 三級丁酯 (122A-4)
向1-([1,1'-聯苯]-4-基)環丙胺(80.8 mg，329 μmol，1.0當量)及2-(((三級丁氧基羰基)胺基)甲基)-5-甲基-1 H-吲哚-6-甲酸(100 mg，329 μmol，1.0當量)於DCM (3.0 mL)中之溶液中添加TEA (99.8 mg，987 μmol，137 μL，3當量)、EDCI (157 mg，823 μmol，2.5當量)及HOBt (111 mg，823 μmol，2.5當量)。將混合物在20℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (3.0 mL)中且用DCM (3.0 mL×2)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型TLC (EtOAc/石油醚= 1/1，R f = 0.5)來純化。獲得呈白色固體狀之((6-((1-([1,1'-聯苯]-4-基)環丙基)胺甲醯基)-5-甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯(70.0 mg，141 μmol，43%產率)。M + H += 496.3 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.94 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 7.63 (dd, J= 7.9, 19.9 Hz, 4H), 7.50-7.42 (m, 3H), 7.41-7.30 (m, 4H), 7.29-7.24 (m, 1H), 6.41-5.88 (m, 1H), 4.55-4.08 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.41 (s, 9H), 1.30 (s, 4H)。 步驟 4 ： N -(1-([1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 環丙基 )-2-( 胺基甲基 )-5- 甲基 -1 H- 吲哚 -6- 甲醯胺 ( 化合物 244)
向攪拌的((6-((1-([1,1'-聯苯]-4-基)環丙基)胺甲醯基)-5-甲基-1 H-吲哚-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯(60.0 mg，121 μmol，1.0當量)於EtOAc (3.0 mL)中之溶液中添加HCl/EtOAc (4 M，2.0 mL)。將混合物在20℃下攪拌2小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。混合物在30℃下真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Gemini C18管柱(80 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內15%-45% B；移動相A：0.04% HCl水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之 N-(1-([1,1'-聯苯]-4-基)環丙基)-2-(胺基甲基)-5-甲基-1 H-吲哚-6-甲醯胺(24.8 mg，57.4 μmol，47%產率，HCl鹽)。M + H += 396.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ = 11.24 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.37 (br s, 3H), 7.79-7.56 (m, 4H), 7.54-7.42 (m, 3H), 7.38-7.33 (m, 3H), 6.48 (s, 1H), 4.20 (s, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.31 (s, 4H)。 實例 123 ： 2-( 胺基 甲基 )- N-(1-(3- 溴苯基 ) 環丙基 )-5- 甲基 -1 H- 吲哚 -6- 甲醯胺 ( 化合物 232) 步驟 1 ： ((6-((1-(3- 溴苯基 ) 環丙基 ) 胺甲醯基 )-5- 甲基 -1 H- 吲哚 -2- 基 ) 甲基 ) 胺基甲酸 三級丁酯 (123A-2)
向1-(3-溴苯基)環丙胺(209 mg，990 μmol，1.0當量)及2-(((三級丁氧基羰基)胺基)甲基)-5-甲基-1 H-吲哚-6-甲酸(300 mg，990 μmol，1.0當量)於DCM (5.0 mL)中之溶液中添加TEA (299 mg，2.96 mmol，412 μL，3.0當量)、EDCI (472 mg，2.46 mmol，2.5當量)及HOBt (333 mg，2.46 mmol，2.5當量)。將混合物在20℃下攪拌2小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (5.0 mL)中且用DCM (5.0 mL×2)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚0/1至1/4之梯度來純化。獲得呈黃色固體狀之((6-((1-(3-溴苯基)環丙基)胺甲醯基)-5-甲基-1 H-吲哚-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯(200 mg，401 μmol，41%產率)。M + H += 498.1 (LCMS)。 步驟 2 ： 2-( 胺基甲基 )- N-(1-(3- 溴苯基 ) 環丙基 )-5- 甲基 -1 H- 吲哚 -6- 甲醯胺 ( 化合物 232)
向攪拌的((6-((1-(3-溴苯基)環丙基)胺甲醯基)-5-甲基-1 H-吲哚-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯(70.0 mg，140 μmol，1.0當量)於EtOAc (3.0 mL)中之溶液中添加HCl/EtOAc (4 M，3.0 mL)。將混合物在20℃下攪拌2小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。混合物在30℃下真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Gemini C18管柱(80 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內1%-25% B；移動相A：0.04% HCl水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之2-(胺基甲基)- N-(1-(3-溴苯基)環丙基)-5-甲基-1 H-吲哚-6-甲醯胺(20.0 mg，46.0 μmol，33%產率，HCl鹽)。M + H += 398.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.95 (s, 1H), 8.56-8.20 (m, 3H), 7.49-7.42 (m, 2H), 7.41-7.35 (m, 2H), 7.28 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 7.23-7.17 (m, 1H), 6.48 (s, 1H), 4.38-4.03 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.30 (s, 4H)。 實例 124 ： 5- 甲基 -2-(( 甲基胺基 ) 甲基 )- N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 吲哚啉 -6- 甲醯胺 ( 化合物 221) 步驟 1 ： 甲基 ( 丙 -2- 炔 -1- 基 ) 胺基甲酸三級丁酯 (124A-2)
將丙-2-炔-1-基胺基甲酸三級丁酯(500 mg，3.22 mmol，1.0當量)於THF (15 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃三次。在0℃下向混合物添加氫化鈉(177 mg，4.43 mmol，60%純度，1.5當量)且將混合物在相同溫度下攪拌30分鐘，接著添加MeI (629 mg，4.43 mmol，276 μL，1.5當量)。將混合物在25℃下攪拌16小時。TLC指示起始物質完全耗儘。將反應混合物傾倒至飽和NH 4Cl水溶液(20 mL)中且用EtOAc (20 mL×4)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到呈黃色油狀之甲基(丙-2-炔-1-基)胺基甲酸三級丁酯(430 mg，2.54 mmol，79%產率)，其未經任何進一步純化即用於下一步。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 4.13-3.97 (m, 2H), 2.94-2.90 (m, 3H), 2.24-2.19 (m, 1H), 1.49-1.46 (m, 9H)。 步驟 2 ： 5- 胺基 -4-(3-(( 三級丁氧基羰基 )( 甲基 ) 胺基 ) 丙 -1- 炔 -1- 基 )-2- 甲基苯甲酸甲酯 (124A-3)
向5-胺基-4-碘-2-甲基苯甲酸甲酯(700 mg，2.40 mmol，1.0當量)、甲基(丙-2-炔-1-基)胺基甲酸三級丁酯(427 mg，2.53 mmol，1.1當量)、CuI (91.6 mg，481 μmol，0.2當量)及Pd(PPh 3) 2Cl 2(169 mg，240 μmol，0.1當量)之混合物添加TEA (8.4 mL)。將混合物在N 2氛圍下在20℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將混合物傾倒至H 2O (20 mL)中且用DCM (15 mL×8)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚0/1至1/2之梯度來純化。獲得呈黃色固體狀之5-胺基-4-(3-((三級丁氧基羰基)(甲基)胺基)丙-1-炔-1-基)-2-甲基苯甲酸甲酯(500 mg，1.50 mmol，63%產率)。M + H += 333.2 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.29-7.27 (m, 1H), 7.15-7.13 (m, 1H), 4.36-4.28 (m, 2H), 3.90-3.85 (m, 3H), 2.99-2.98 (m, 3H), 2.46-2.39 (m, 3H), 1.51-1.47 (m, 9H)。 步驟 3 ： 2-((( 三級丁氧基羰基 )( 甲基 ) 胺基 ) 甲基 )-5- 甲基 -1 H- 吲哚 -6- 甲酸甲酯 (124A-4)
向5-胺基-4-(3-((三級丁氧基羰基)(甲基)胺基)丙-1-炔-1-基)-2-甲基苯甲酸甲酯(500 mg，1.50 mmol，1.0當量)於DCE (15 mL)中之溶液中添加Cu(OAc) 2(683 mg，3.76 mmol，2.5當量)。將混合物在N 2氛圍下在90℃下攪拌6小時。TLC指示起始物質完全耗儘。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒至H 2O (10 mL)中且用DCM (10 mL×5)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚0/1至1/2之梯度來純化。獲得呈黃色油狀之2-(((三級丁氧基羰基)(甲基)胺基)甲基)-5-甲基-1 H-吲哚-6-甲酸甲酯(500 mg，1.50 mmol，100%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 9.13-8.98 (m, 1H), 8.04-7.98 (m, 1H), 7.41-7.37 (m, 1H), 6.36-6.25 (m, 1H), 4.52-4.35 (m, 2H), 3.96-3.85 (m, 3H), 2.90-2.85 (m, 3H), 2.72-2.62 (m, 3H), 1.51 (br s, 9H)。 步驟 4 ： 2-((( 三級丁氧基羰基 )( 甲基 ) 胺基 ) 甲基 )-5- 甲基 -1 H- 吲哚 -6- 甲酸 (124A-5)
向攪拌的2-(((三級丁氧基羰基)(甲基)胺基)甲基)-5-甲基-1 H-吲哚-6-甲酸甲酯(200 mg，602 μmol，1.0當量)於MeOH (2.0 mL)與THF (6.0 mL)之混合物中之溶液中添加NaOH (2 M水溶液，4.0 mL，14當量)。將所得混合物在20℃下攪拌2小時，接著在70℃下再攪拌8小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒至H 2O (10 mL)中且用TBME (5.0 mL×3)洗滌。將水層使用HCl (1 M水溶液)酸化至pH 5。將產物用DCM (5.0 mL×8)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到呈紅色固體狀之粗產物2-(((三級丁氧基羰基)(甲基)胺基)甲基)-5-甲基-1 H-吲哚-6-甲酸(200 mg)，其未經任何進一步純化即用於下一步。M + H += 319.2 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.42-7.39 (m, 1H), 6.99-6.98 (m, 1H), 6.34-6.32 (m, 1H), 2.89-2.88 (m, 2H), 2.73-2.70 (m, 3H), 2.29-2.27 (m, 3H), 1.44 (s, 9H)。 步驟 5 ： 甲基 ((5- 甲基 -6-((1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 胺甲醯基 )-1 H- 吲哚 -2- 基 ) 甲基 ) 胺基甲酸三級丁酯 (124A-6)
向2-(((三級丁氧基羰基)(甲基)胺基)甲基)-5-甲基-1 H-吲哚-6-甲酸(200 mg，314 μmol，1.0當量)於DCM (8.0 mL)中之溶液中添加1-(萘-1-基)環丙胺(57.6 mg，314 μmol，1.0當量)及TEA (95.4 mg，942 μmol，131 μL，3.0當量)，接著添加EDCI (90.3 mg，471 μmol，1.5當量)及HOBt (63.7 mg，471 μmol，1.5當量)。將所得混合物在20℃下攪拌15小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將混合物傾倒至H 2O (10 mL)中。將產物用DCM (10 mL×4)萃取且合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚0/1至1/2之梯度來純化。獲得呈黃色油狀之甲基((5-甲基-6-((1-(萘-1-基)環丙基)胺甲醯基)-1 H-吲哚-2-基)m 乙基)胺基甲酸三級丁酯(60.0 mg，124 μmol，40%產率)。M + H += 484.3 (LCMS)。 步驟 6 ： 5- 甲基 -2-(( 甲基胺基 ) 甲基 )- N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 吲哚啉 -6- 甲醯胺 ( 化合物 221)
向甲基((5-甲基-6-((1-(萘-1-基)環丙基)胺甲醯基)-1 H-吲哚-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯(60.0 mg，124 μmol，1.0當量)於EtOAc (4.0 mL)中之溶液中添加HCl/EtOAc (4 M，3.0 mL)。將混合物在20℃下攪拌1小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。混合物在30℃下真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Gemini C18管柱(80 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內15%-40% B；移動相A：0.04% HCl水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之5-甲基-2-((甲基胺基)甲基)- N-(1-(萘-1-基)環丙基) 吲哚啉-6-甲醯胺(10.7 mg，26.9 μmol，22%產率)。M + H += 384.2 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.67-8.60 (m, 1H), 7.95-7.88 (m, 2H), 7.84-7.78 (m, 1H), 7.62-7.55 (m, 1H), 7.54-7.41 (m, 2H), 7.32-7.29 (m, 1H), 7.16-7.12 (m, 1H), 6.55-6.50 (m, 1H), 4.32-4.26 (m, 2H), 2.72-2.67 (m, 3H), 2.20-2.13 (m, 3H), 1.50-1.43 (m, 2H), 1.35-1.27 (m, 2H)。 實例 125 ： 2-(( 二甲基胺基 ) 甲基 )-5- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 )-1 H- 吲哚 -6- 甲醯胺 ( 化合物 173) 步驟 1 ： 2-(( 二甲基胺基 ) 甲基 )-5- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 )-1 H- 吲哚 -6- 甲醯胺 ( 化合物 173)
向2-(胺基甲基)-5-甲基- N-(1-(萘-1-基)環丙基)-1 H-吲哚-6-甲醯胺(90.0 mg，244 μmol，1.0當量)於MeOH (6.0 mL)中之溶液中添加TEA (50.0 μL)，接著添加甲醛(2.94 g，36.3 mmol，2.7 mL，水中37%純度，149當量)。將所得混合物用少量AcOH調至pH 6。將混合物在20℃下攪拌30分鐘，且接著添加NaBH 3CN (123 mg，1.95 mmol，8.0當量)。將所得反應混合物在20℃下再攪拌14小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (8.0 mL)中且用EtOAc (10 mL×4)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Gemini C18管柱(80 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內20%-50% B；移動相A：0.1% TFA水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之2-((二甲基胺基)甲基)-5-甲基- N-(1-(萘-1-基)環丙基)-1 H-吲哚-6-甲醯胺(32.8 mg，81.1 μmol，33%產率，TFA鹽)。M + H += 398.2 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.20-11.16 (m, 1H), 9.10-9.06 (m, 1H), 8.70-8.63 (m, 1H), 7.97-7.90 (m, 1H), 7.86-7.81 (m, 2H), 7.61-7.43 (m, 3H), 7.33-7.29 (m, 1H), 7.14-7.10 (m, 1H), 6.57-6.52 (m, 1H), 4.38-4.33 (m, 2H), 2.73-2.70 (m, 6H), 2.14-2.11 (m, 3H), 1.39-1.34 (m, 2H), 1.20-1.16 (m, 2H)。 實例 126 ： 2-(1- 胺基乙基 )-5- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 )-1 H- 吲哚 -6- 甲醯胺 ( 化合物 273) 步驟 1 ： 5- 胺基 -4-(3-(( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 ) 丁 -1- 炔 -1- 基 )-2- 甲基苯甲酸甲酯 (126A-1)
向5-胺基-4-碘-2-甲基苯甲酸甲酯(400 mg，1.37 mmol，1.0當量)、丁-3-炔-2-基胺基甲酸三級丁酯(244 mg，1.44 mmol，90.0 μL，1.1當量)、CuI (5.23 mg，27.5 μmol，0.02當量)及Pd(PPh 3) 2Cl 2(19.3 mg，27.5 μmol，0.02當量)之混合物添加TEA (3.48 g，34.4 mmol，4.78 mL，25當量)。將混合物在N 2氛圍下在20℃下攪拌16小時。TLC指示起始物質完全耗儘。將混合物傾倒至H 2O (10 mL)中且用DCM (10 mL×5)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚0/1至1/3之梯度來純化。獲得呈黃色固體狀之5-胺基-4-(3-((三級丁氧基羰基)胺基)丁-1-炔-1-基)-2-甲基苯甲酸甲酯(410 mg，1.23 mmol，90%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.32-7.28 (m, 1H), 7.13 (s, 1H), 4.78-4.68 (m, 1H), 3.88-3.85 (m, 3H), 2.47-2.40 (m, 3H), 1.53-1.50 (m, 3H), 1.49-1.44 (m, 9H)。 步驟 2 ： 2-(1-(( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 ) 乙基 )-5- 甲基 -1 H- 吲哚 -6- 甲酸甲酯 (126A-2)
向5-胺基-4-(3-((三級丁氧基羰基)胺基)丁-1-炔-1-基)-2-甲基苯甲酸甲酯(410 mg，1.23 mmol，1.0當量)於DCE (30 mL)中之溶液中添加Cu(OAc) 2(560 mg，3.09 mmol，2.5當量)。將混合物在N 2氛圍下在130℃下攪拌6小時。TLC指示起始物質完全耗儘。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒至H 2O (20 mL)中且用DCM (20 mL×5)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚0/1至1/2之梯度來純化。獲得呈黃色固體狀之2-(1-((三級丁氧基羰基)胺基)乙基)-5-甲基-1 H-吲哚-6-甲酸甲酯(320 mg，963 μmol，64%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 9.13-8.96 (m, 1H), 7.94-7.87 (m, 1H), 7.18-7.10 (m, 1H), 6.19-6.12 (m, 1H), 4.90-4.80 (m, 1H), 4.78-4.68 (m, 1H), 3.81-3.78 (m, 3H), 2.61-2.52 (m, 3H), 1.52 (d, J= 6.9 Hz, 3H), 1.40-1.35 (m, 9H)。 步驟 3 ： 2-(1-(( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 ) 乙基 )-5- 甲基 -1 H- 吲哚 -6- 甲酸 (126A-3)
向2-(1-((三級丁氧基羰基)胺基)乙基)-5-甲基-1 H-吲哚-6-甲酸甲酯(120 mg，361 μmol，1.0當量)於THF (7.0 mL)與MeOH (1.8 mL)之混合物中之溶液中添加NaOH (水溶液中2 M，1.8 mL，10當量)。將混合物在20℃下攪拌16小時。接著在70℃下再攪拌4小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒至H 2O (10 mL)中且用MTBE (10 mL×2)洗滌。將水層用HCl (1 M水溶液)酸化至pH 5。將產物用DCM (15 mL×5)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到呈黃色油狀之2-(1-((三級丁氧基羰基)胺基)乙基)-5-甲基-1 H-吲哚-6-甲酸(90.0 mg，283 μmol，78%產率)，其未經任何進一步純化即用於下一步。M + H += 319.2 (LCMS)。 步驟 4 ： (1-(5- 甲基 -6-((1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 胺甲醯基 )-1 H- 吲哚 -2- 基 ) 乙基 ) 胺基甲酸三級丁酯 (126A-4)
向1-(萘-1-基)環丙胺(44.0 mg，240 μmol，1.0當量)於DCM (5.0 mL)中之溶液中添加2-(1-((三級丁氧基羰基)胺基)乙基)-5-甲基-1 H-吲哚-6-甲酸(90.0 mg，240 μmol，1.0當量)、TEA (72.9 mg，721 μmol，100 μL，3.0當量)、EDCI (69.1 mg，360 μmol，1.5當量)及HOBt (48.7 mg，360 μmol，1.5當量)。將混合物在20℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (10 mL)中且用DCM (10 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型TLC (EtOAc/石油醚= 1/2，R f = 0.5)來純化。獲得呈黃色油狀之(1-(5-甲基-6-((1-(萘-1-基)環丙基)胺甲醯基)-1 H-吲哚-2-基)乙基)胺基甲酸三級丁酯(100 mg，207 μmol，86%產率)。M + H += 484.2 (LCMS)。 步驟 5 ： 2-(1- 胺基乙基 )-5- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 )-1 H- 吲哚 -6- 甲醯胺 ( 化合物 273)
向(1-(5-甲基-6-((1-(萘-1-基)環丙基)胺甲醯基)-1 H-吲哚-2-基)乙基)胺基甲酸三級丁酯(80.0 mg，165.43 μmol，1.0當量)於EtOAc (4.0 mL)中之溶液中添加HCl/EtOAc (4 M，4.0 mL)。將混合物在20℃下攪拌1小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。混合物真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Gemini C18管柱(80 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內15%-45% B；移動相A：0.04% HCl水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈黃色固體狀之2-(1-胺基乙基)-5-甲基- N-(1-(萘-1-基)環丙基)-1 H-吲哚-6-甲醯胺(25.0 mg，59.5 μmol，36%產率，HCl鹽)。M + H += 384.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.32-11.24 (m, 1H), 9.08-9.01 (m, 1H), 8.76-8.68 (m, 1H), 8.63-8.47 (m, 3H), 7.98-7.90 (m, 1H), 7.87-7.78 (m, 2H), 7.62-7.44 (m, 3H), 7.30-7.23 (m, 1H), 7.14-7.07 (m, 1H), 6.44-6.35 (m, 1H), 4.60-4.49 (m, 1H), 2.19-2.13 (m, 3H), 1.61-1.54 (m, 3H), 1.40-1.35 (m, 2H), 1.22-1.13 (m, 2H)。 實例 127 ： 5- 甲基 -2-( 嗎啉 -3- 基 )- N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 )-1 H- 吲哚 -6- 甲醯胺 ( 化合物 260) 步驟 1 ： 3- 甲醯基嗎啉 -4- 甲酸三級丁酯 (127A-2)
在-78℃下向攪拌的(COCl) 2(643 mg，5.06 mmol，0.40 mL，1.1當量)於DCM (18 mL)中之溶液中添加DMSO (863 mg，11.1 mmol，0.80 mL，2.4當量)。15分鐘後，將3-甲醯基嗎啉-4-甲酸三級丁酯(1.00 g，4.60 mmol，1.0當量)於DCM (10 mL)中之溶液逐滴添加至混合物。將反應混合物在-78℃下再攪拌2小時。添加TEA (2.33 g，23.0 mmol，3.20 mL，5.0當量)且將反應混合物在-78℃下攪拌30分鐘，接著升溫至20℃且再攪拌1小時。TLC指示起始物質完全耗儘。將反應混合物傾倒至H 2O (30 mL)中且用DCM (15 mL×2)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到呈無色油狀之粗產物3-甲醯基嗎啉-4-甲酸三級丁酯(1.00 g，70%純度)，其未經任何進一步純化即用於下一步。 步驟 2 ： 3- 乙炔基嗎啉 -4- 甲酸三級丁酯 (127A-3)
向3-甲醯基嗎啉-4-甲酸三級丁酯(1.00 g，4.65 mmol，1.0當量)及(1-重氮基-2-側氧基丙基)膦酸二甲酯(1.34 g，6.97 mmol，1.5當量)於MeOH (30 mL)中之溶液中添加K 2CO 3(2.57 g，18.6 mmol，4.0當量)。將混合物在20℃下攪拌16小時。TLC指示起始物質完全耗儘。將反應混合物傾倒至H 2O (30 mL)中且用DCM (15 mL×2)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到呈無色油狀之粗產物3-乙炔基嗎啉-4-甲酸三級丁酯(800 mg，85%純度)，其未經任何進一步純化即用於下一步。 步驟 3 ： 3-((2- 胺基 -4-( 甲氧基羰基 )-5- 甲基苯基 ) 乙炔基 ) 嗎啉 -4- 甲酸三級丁酯 (127A-4)
將5-胺基-4-碘-2-甲基苯甲酸甲酯(317 mg，1.09 mmol，1.0當量)、3-乙炔基嗎啉-4-甲酸三級丁酯(230 mg，1.09 mmol，1.0當量)、Pd(PPh 3) 2Cl 2(76.4 mg，109 μmol，0.1當量)及CuI (10.4 mg，54.4 μmol，0.05當量)於TEA (5.0 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃三次。將混合物在N 2氛圍下在70℃下攪拌3小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒至H 2O (5.0 mL)中且用DCM (3.0 mL×2)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚1/100至1/10之梯度來純化。獲得呈棕色油狀之3-((2-胺基-4-(甲氧基羰基)-5-甲基苯基)乙炔基)嗎啉-4-甲酸三級丁酯(400 mg，1.07 mmol，49%產率)。M-56+ H += 319.1 (LCMS)。 步驟 4 ： 3-(5- 甲基 -6-((1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 胺甲醯基 )-1 H- 吲哚 -2- 基 ) 嗎啉 -4- 甲酸三級丁酯 (127A-5)
在N 2氛圍下向3-((2-胺基-4-(甲氧基羰基)-5-甲基苯基)乙炔基)嗎啉-4-甲酸三級丁酯(100 mg，267 μmol，1.0當量)於DCE (10 mL)中之溶液中添加Cu(OAc) 2(97.0 mg，534 μmol，2.0當量)。將混合物在微波(400 W)中在100℃下攪拌1小時。TLC指示起始物質完全耗儘。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒至H 2O (5.0 mL)中且用EtOAc (3.0 mL×2)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型TLC (EtOAc/石油醚= 2/1，R f = 0.7)來純化。獲得呈白色固體狀之3-(5-甲基-6-((1-(萘-1-基)環丙基)胺甲醯基)-1 H-吲哚-2-基)嗎啉-4-甲酸三級丁酯(80.0 mg，214 μmol，40%產率)。 步驟 5 ： 2-(4-( 三級丁氧基羰基 ) 嗎啉 -3- 基 )-5- 甲基 -1 H- 吲哚 -6- 甲酸 (127A-6)
向3-(5-甲基-6-((1-(萘-1-基)環丙基)胺甲醯基)-1 H-吲哚-2-基)嗎啉-4-甲酸三級丁酯(70.0 mg，187 μmol，1.0當量)於THF (4.0 mL)與MeOH (1.0 mL)之混合物中之溶液中添加NaOH (2 M水溶液，500 μL，5.0當量)。將混合物在80℃下攪拌2小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒至H 2O (5.0 mL)中且用MTBE (2.0 mL×2)洗滌。將水層用HCl (1 M水溶液)酸化至pH 5。將產物用EtOAc (2.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到呈白色固體狀之粗產物2-(4-(三級丁氧基羰基)嗎啉-3-基)-5-甲基-1 H-吲哚-6-甲酸(70.0 mg，80%純度)，其未經任何進一步純化即用於下一步。M + H += 361.1 (LCMS) 步驟 6 ： 3-(5- 甲基 -6-((1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 胺甲醯基 )-1 H- 吲哚 -2- 基 ) 嗎啉 -4- 甲酸三級丁酯 (127A-7)
向2-(4-(三級丁氧基羰基)嗎啉-3-基)-5-甲基-1 H-吲哚-6-甲酸(70.0 mg，194 μmol，1.0當量)及1-(萘-1-基)環丙胺(28.5 mg，155 μmol，0.8當量)於DCM (5.0 mL)中之溶液中添加TEA (39.3 mg，388 μmol，54.4 μL，2.0當量)、EDCI (44.7 mg，233 μmol，1.2當量)及HOBt (31.5 mg，233 μmol，1.2當量)。將混合物在20℃下攪拌18小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (5.0 mL)中且用DCM (3.0 mL×2)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型TLC (EtOAc/石油醚= 1/1，R f = 0.6)來純化。獲得呈白色固體狀之3-(5-甲基-6-((1-(萘-1-基)環丙基)胺甲醯基)-1 H-吲哚-2-基)嗎啉-4-甲酸三級丁酯(70.0 mg，133 μmol，69%產率)。M + H += 526.2 (LCMS) 步驟 7 ： 5- 甲基 -2-( 嗎啉 -3- 基 )- N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 )-1 H- 吲哚 -6- 甲醯胺 ( 化合物 260)
向攪拌的3-(5-甲基-6-((1-(萘-1-基)環丙基)胺甲醯基)-1 H-吲哚-2-基)嗎啉-4-甲酸三級丁酯(50.0 mg，95.1 μmol，1.0當量)於EtOAc (5.0 mL)中之溶液中添加HCl/EtOAc (4 M，1.0 mL)。將混合物在20℃下攪拌2小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。混合物真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Gemini C18管柱(80 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內5%-50% B；移動相A：0.04% HCl水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之5-甲基-2-(嗎啉-3-基)- N-(1-(萘-1-基)環丙基)-1 H-吲哚-6-甲醯胺(16.9 mg，35.7 μmol，38%產率，HCl鹽)。M + H += 426.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.29 (br s, 1H), 9.84 (br s, 2H), 9.16-8.96 (m, 1H), 8.78-8.63 (m, 1H), 7.98-7.92 (m, 1H), 7.86-7.80 (m, 2H), 7.62-7.44 (m, 3H), 7.32-7.28 (m, 1H), 7.15-7.10 (m, 1H), 6.58-6.50 (m, 1H), 4.73-4.50 (m, 1H), 4.17-3.94 (m, 2H), 3.91-3.75 (m, 2H), 3.31-3.19 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.43-1.32 (m, 2H), 1.23-1.13 (m, 2H)。 實例 128 ： 2-(2- 胺基乙基 )-5- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 )-1 H- 吲哚 -6- 甲醯胺 ( 化合物 202) 步驟 1 ： 5- 胺基 -4-(4-(( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 ) 丁 -1- 炔 -1- 基 )-2- 甲基苯甲酸甲酯 (128A-1)
向5-胺基-4-碘-2-甲基苯甲酸甲酯(500 mg，1.72 mmol，1.0當量)、丁-3-炔-1-基胺基甲酸三級丁酯(349 mg，2.06 mmol，1.2當量)、CuI (65.4 mg，344 μmol，0.2當量)及Pd(PPh 3) 2Cl 2(121 mg，172 μmol，0.1當量)之混合物添加TEA (4.35 g，42.9 mmol，6.0 mL，25當量)。將混合物在N 2氛圍下在20℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將混合物傾倒至H 2O (10 mL)中且用DCM (10 mL×5)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚0/1至1/1之梯度來純化。獲得呈黃色油狀之5-胺基-4-(3-((三級丁氧基羰基)胺基)丁-1-炔-1-基)-2-甲基苯甲酸甲酯(420 mg，1.26 mmol，74%產率)。M + H += 333.2 (LCMS)。 步驟 2 ： 2-(2-(( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 ) 乙基 )-5- 甲基 -1 H- 吲哚 -6- 甲酸甲酯 (128A-2)
向5-胺基-4-(3-((三級丁氧基羰基)胺基)丁-1-炔-1-基)-2-甲基苯甲酸甲酯(300 mg，903 μmol，1.0當量)於DCE (15 mL)中之溶液中添加Cu(OAc) 2(410 mg，2.26 mmol，2.5當量)。將混合物在N 2氛圍下在90℃下攪拌6小時。TLC指示起始物質完全耗儘。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒至H 2O (20 mL)中且用EtOAc (10 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚0/1至1/2之梯度來純化。獲得呈黃色油狀之2-(2-((三級丁氧基羰基)胺基)乙基)-5-甲基-1 H-吲哚-6-甲酸甲酯(210 mg，632 μmol，70%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.84-8.58 (m, 1H), 8.02-7.96 (m, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.27-6.15 (m, 1H), 3.91-3.88 (m, 3H), 3.55-3.43 (m, 2H), 3.05-2.92 (m, 2H), 2.69-2.63 (m, 3H), 1.46-1.42 (m, 9H)。 步驟 3 ： 2-(2-(( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 ) 乙基 )-5- 甲基 -1 H- 吲哚 -6- 甲酸 (128A-3)
向2-(2-((三級丁氧基羰基)胺基)乙基)-5-甲基-1 H-吲哚-6-甲酸甲酯(200 mg，602 μmol，1.0當量)於THF (6.0 mL)及MeOH (2.0 mL)之混合物中之溶液中添加NaOH (水溶液中2 M，4.2 mL，14當量)。將混合物在20℃下攪拌2小時，接著在70℃下再攪拌6小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒至H 2O (10 mL)中且用MTBE (10 mL×2)洗滌。將水層用HCl (1 M水溶液)酸化至pH 5。將產物用DCM (5.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到呈黃色固體狀之粗產物2-(2-((三級丁氧基羰基)胺基)乙基)-5-甲基-1 H-吲哚-6-甲酸(210 mg，90%純度)，其未經任何進一步純化即用於下一步。M-H –= 317.2 (LCMS)。 步驟 4 ： (2-(5- 甲基 -6-((1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 胺甲醯基 )-1 H- 吲哚 -2- 基 ) 乙基 ) 胺基甲酸三級丁酯 (128A-4)
向1-(萘-1-基)環丙胺(104 mg，569 μmol，1.0當量)及2-(2-((三級丁氧基羰基)胺基)乙基)-5-甲基-1 H-吲哚-6-甲酸(201 mg，569 μmol，90%純度，1.0當量)於DCM (5.0 mL)中之溶液中添加TEA (173 mg，1.71 mmol，237 μL，3.0當量)、EDCI (164 mg，853 μmol，1.5當量)及HOBt (115 mg，853 μmol，1.5當量)。將混合物在20℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (10 mL)中且用DCM (3.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚0/1至1/2之梯度來純化。獲得呈黃色油狀之(2-(5-甲基-6-((1-(萘-1-基)環丙基)胺甲醯基)-1 H-吲哚-2-基)乙基)胺基甲酸三級丁酯(170 mg，352 μmol，62%產率)。M + H += 484.3 (LCMS)。 步驟 5 ： 2-(2- 胺基乙基 )-5- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 )-1 H- 吲哚 -6- 甲醯胺 ( 化合物 202)
向(2-(5-甲基-6-((1-(萘-1-基)環丙基)胺甲醯基)-1 H-吲哚-2-基)乙基)胺基甲酸三級丁酯(170 mg，352 μmol，1.0當量)於DCM (10 mL)中之溶液中添加TFA (10.0 g，87.8 mmol，6.50 mL，250當量)。將混合物在20℃下攪拌1小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。混合物真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Gemini C18管柱(150 × 30 mm，5 μm)；流速：60 mL/min；梯度：8分鐘內10%-45% B；移動相A：0.1% TFA水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之2-(2-胺基乙基)-5-甲基- N-(1-(萘-1-基)環丙基)-1 H-吲哚-6-甲醯胺(120 mg，313 μmol，89%產率，TFA鹽)。M + H += 384.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.66-8.61 (m, 1H), 7.94-7.88 (m, 2H), 7.83-7.78 (m, 1H), 7.61-7.55 (m, 1H), 7.53-7.41 (m, 2H), 7.22-7.19 (m, 1H), 7.07-7.05 (m, 1H), 6.22-6.19 (m, 1H), 3.28-3.23 (m, 2H), 3.11-3.05 (m, 2H), 2.18-2.14 (m, 3H), 1.48-1.43 (m, 2H), 1.34-1.28 (m, 2H)。 實例 129 ： 5- 甲基 -2-(2-( 甲基胺基 ) 乙基 )- N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 )-1 H- 吲哚 -6- 甲醯胺 ( 化合物 222) 步驟 1 ： 丁 -3- 炔 -1- 基 ( 甲基 ) 胺基甲酸三級丁酯 (129A-2)
在0℃下向丁-3-炔-1-基胺基甲酸三級丁酯(500 mg，2.95 mmol，1.0當量)於THF (15 mL)中之混合物添加氫化鈉(177 mg，4.43 mmol，60%純度，1.5當量)。將混合物在N 2氛圍下在0℃下攪拌30分鐘，且添加MeI (629 mg，4.43 mmol，276 μL，1.5當量)。將所得混合物在25℃下攪拌4小時。TLC指示起始物質完全耗儘。將反應混合物用飽和NH 4Cl水溶液(10 mL)淬滅且用EtOAc (10 mL×4)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到呈黃色油狀之丁-3-炔-1-基(甲基)胺基甲酸三級丁酯(520 mg，2.84 mmol，96%產率)，其未經任何進一步純化即用於下一步。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 3.45-3.36 (m, 2H), 3.35-3.25 (m, 1H), 2.94-2.91 (m, 3H), 2.45-2.38 (m, 2H), 1.47 (s, 9H)。 步驟 2 ： 5- 胺基 -4-(4-(( 三級丁氧基羰基 )( 甲基 ) 胺基 ) 丁 -1- 炔 -1- 基 )-2- 甲基苯甲酸甲酯 (129A-3)
向5-胺基-4-碘-2-甲基苯甲酸甲酯(700 mg，2.40 mmol，1.0當量)、丁-3-炔-1-基(甲基)胺基甲酸三級丁酯(507 mg，2.77 mmol，1.2當量)、Pd(PPh 3) 2Cl 2(169 mg，240 μmol，0.1當量)及CuI (91.6 mg，481 μmol，0.2當量)之混合物添加TEA (6.08 g，60.1 mmol，8.40 mL，25當量)。將混合物在N 2氛圍下在20℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將混合物傾倒至H 2O (20 mL)中且用DCM (15 mL×4)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚0/1至1/2之梯度來純化。獲得呈黃色油狀之5-胺基-4-(4-((三級丁氧基羰基)(甲基)胺基)丁-1-炔-1-基)-2-甲基苯甲酸甲酯(570 mg，1.65 mmol，68%產率)。M + H += 347.2 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.27-7.24 (m, 1H), 7.12-7.09 (m, 1H), 3.89-3.84 (m, 3H), 3.56-3.44 (m, 2H), 3.01-2.91 (m, 3H), 2.75-2.66 (m, 2H), 2.46-2.39 (m, 3H), 1.50-1.44 (m, 9H)。 步驟 3 ： 2-(2-(( 三級丁氧基羰基 )( 甲基 ) 胺基 ) 乙基 )-5- 甲基 -1 H- 吲哚 -6- 甲酸甲酯 (129A-4)
向5-胺基-4-(4-((三級丁氧基羰基)(甲基)胺基)丁-1-炔-1-基)-2-甲基苯甲酸甲酯(570 mg，1.65 mmol，1.0當量)於DCE (20 mL)中之溶液中添加Cu(OAc) 2(747 mg，4.11 mmol，2.5當量)。將混合物在N 2氛圍下在90℃下攪拌6小時。TLC指示起始物質完全耗儘。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒至H 2O (10 mL)中且用DCM (10 mL×5)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚0/1至1/1之梯度來純化。獲得呈黃色固體狀之2-(2-((三級丁氧基羰基) (甲基)胺基)乙基)-5-甲基-1 H-吲哚-6-甲酸甲酯(440 mg，1.27 mmol，77%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.05-7.95 (m, 1H), 7.36-7.32 (m, 1H), 7.13-7.07 (m, 1H), 6.23-6.18 (m, 1H), 3.88-3.85 (m, 3H), 3.14-3.01 (m, 2H), 2.89-2.79 (m, 3H), 2.73-2.69 (m, 2H), 2.44-2.41 (m, 3H), 1.47 (s, 9H)。 步驟 4 ： 2-(2-(( 三級丁氧基羰基 )( 甲基 ) 胺基 ) 乙基 )-5- 甲基 -1 H- 吲哚 -6- 甲酸 (129A-5)
向2-(2-((三級丁氧基羰基) (甲基)胺基)乙基)-5-甲基-1 H-吲哚-6-甲酸甲酯(440 mg，1.27 mmol，1.0當量)於MeOH (3.0 mL)與THF (9.0 mL)之混合物中之溶液中添加NaOH (2 M水溶液，8.9 mL，14當量)。將所得混合物在20℃下攪拌2小時，接著在70℃下再攪拌8小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒至H 2O (10 mL)中且用MTBE (5.0 mL×3)洗滌。將水層用HCl (1 M水溶液)酸化至pH 5且用DCM (10 mL×8)萃取，合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到呈紅色固體狀之2-(2-((三級丁氧基羰基)(甲基)胺基)乙基)-5-甲基-1 H-吲哚-6-甲酸(410 mg，1.23 mmol，97%產率)，其未經任何進一步純化即用於下一步。M-H –= 331.2 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.21-8.16 (m, 1H), 7.43-7.39 (m, 1H), 6.24-6.21 (m, 1H), 3.56-3.47 (m, 2H), 3.12-3.00 (m, 2H), 2.73-2.70 (m, 3H), 2.49-2.46 (m, 3H), 1.46-1.42 (m, 9H)。 步驟 5 ：甲基 (2-(5- 甲基 -6-((1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 胺甲醯基 )-1 H- 吲哚 -2- 基 ) 乙基 ) 胺基甲酸三級丁酯 (129A-6)
向2-(2-((三級丁氧基羰基)(甲基)胺基)乙基)-5-甲基-1 H-吲哚-6-甲酸(100 mg，301 μmol，1.0當量)於DCM (8.0 mL)中之溶液中添加1-(萘-1-基)環丙胺(55.1 mg，301 μmol，1.0當量)、TEA (91.3 mg，903 μmol，126 μL，3.0當量)、EDCI (86.5 mg，451 μmol，1.5當量)及HOBt (61.0 mg，451 μmol，1.5當量)。將混合物在20℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將混合物傾倒至H 2O (10 mL)中且用DCM (10 mL×4)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型TLC (EtOAc/石油醚= 1/2，R f = 0.4)來純化。獲得呈黃色油狀之甲基(2-(5-甲基-6-((1-(萘-1-基)環丙基)胺甲醯基)-1 H-吲哚-2-基)乙基)胺基甲酸三級丁酯(90.0 mg，181 μmol，60%產率)。M + H += 498.2 (LCMS)。 步驟 6 ： 5- 甲基 -2-(2-( 甲基胺基 ) 乙基 )- N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 )-1 H- 吲哚 -6- 甲醯胺 ( 化合物 222)
向甲基(2-(5-甲基-6-((1-(萘-1-基)環丙基)胺甲醯基)-1 H-吲哚-2-基)乙基)胺基甲酸三級丁酯(90.0 mg，181 μmol，1.0當量)於DCM (5.0 mL)中之溶液中添加TFA (3.08 g，27.0 mmol，2.00 mL，149當量)。將混合物在20℃下攪拌1小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。混合物真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Gemini C18管柱(80 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內15%-40% B；移動相A：0.1% TFA水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之5-甲基-2-(2-(甲基胺基)乙基)- N-(1-(萘-1-基)環丙基)-1 H-吲哚-6-甲醯胺(18.6 mg，46.8 μmol，26%產率，TFA鹽)。M + H += 398.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.22-9.10 (m, 1H), 8.60-8.54 (m, 1H), 7.92-7.86 (m, 2H), 7.84-7.77 (m, 1H), 7.60-7.53 (m, 1H), 7.52-7.40 (m, 2H), 7.01-6.97 (m, 1H), 6.52-6.47 (m, 1H), 3.27-3.19 (m, 2H), 2.96-2.86 (m, 2H), 2.77-2.72 (m, 3H), 1.92-1.87 (m, 3H), 1.46-1.38 (m, 2H), 1.33-1.25 (m, 2H)。 實例 130 ： 5- 甲基 -2-(N- 嗎啉基甲基 )-N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 )-1 H- 吲哚 -6- 甲醯胺 ( 化合物 213) 步驟 1 ： 5- 甲基 -2-(N- 嗎啉基甲基 )- N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 )-1 H- 吲哚 -6- 甲醯胺 ( 化合物 213)
向1-(萘-1-基)環丙胺(90.2 mg，492 μmol，1.0當量)及5-甲基-2-(N-嗎啉基甲基)-1 H-吲哚-6-甲酸(135 mg，492 μmol，1.0當量)於DCM (10 mL)中之溶液中添加TEA (149 mg，1.48 mmol，206 μL，3.0當量)、EDCI (142 mg，738 μmol，1.5當量)及HOBt (99.8 mg，738 μmol，1.5當量)。將混合物在25℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (10 mL)中且用DCM (5.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna C18管柱(75 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內55%-75% B；移動相A：0.2% FA水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之5-甲基-2-(N-嗎啉基甲基)- N-(1-(萘-1-基)環丙基)-1 H-吲哚-6-甲醯胺(24.6 mg，55.7 μmol，11%產率，FA鹽)。M + H += 440.2 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 9.09-8.90 (m, 1H), 8.48 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.97 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 7.91 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.81 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.62-7.45 (m, 3H), 7.26 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 3.86-3.67 (m, 6H), 2.56 (br s, 4H), 2.29 (s, 3H), 1.61-1.55 (m, 2H), 1.45-1.36 (m, 2H)。 實例 131 ： 2-(( 苯甲基胺基 ) 甲基 )-5- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 )-1 H- 吲哚 -6- 甲醯胺 ( 化合物 229) 步驟 1 ： 苯甲基 ( 丙 -2- 炔 -1- 基 ) 胺基甲酸三級丁酯 (131A-2)
將丙-2-炔-1-基胺基甲酸三級丁酯(500 mg，3.22 mmol，1.0當量)於THF (10 mL)中之溶液脫氣且用N 2吹掃三次。在0℃下向混合物分部分添加氫化鈉(193 mg，4.83 mmol，60%純度，1.5當量)。將混合物在相同溫度下攪拌30分鐘。接著添加(溴甲基)苯(827 mg，4.83 mmol，574 μL，1.5當量)且將所得混合物在N 2氛圍下在25℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至冰水(15 mL)中且用EtOAc (5.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚1/100至1/1之梯度來純化。獲得呈白色固體狀之苯甲基(丙-2-炔-1-基)胺基甲酸三級丁酯(260 mg，1.06 mmol，33%產率)。M-56 + H += 190.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.37-7.31 (m, 2H), 7.28 (br dd, J= 4.0, 6.3 Hz, 3H), 4.57 (s, 2H), 4.20-3.80 (m, 2H), 2.22 (br s, 1H), 1.58-1.43 (m, 9H)。 步驟 2 ： 5- 胺基 -4-(3-( 苯甲基 ( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 ) 丙 -1- 炔 -1- 基 )-2- 甲基苯甲酸甲酯 (131A-3)
在20℃下向5-胺基-4-碘-2-甲基苯甲酸甲酯(150 mg，515 μmol，1.0當量)及苯甲基(丙-2-炔-1-基)胺基甲酸三級丁酯(164 mg，670 μmol，1.3當量)於THF (2.0 mL)中之溶液中添加Pd(PPh 3) 4(11.9 mg，10.3 μmol，0.02當量)、碘化銅(I) (1.96 mg，10.3 μmol，0.02當量)及TEA (130 mg，1.29 mmol，179 μL，2.5當量)。將所得混合物在N 2氛圍下在25℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (5.0 mL)中且用EtOAc (3.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚1/100至1/5之梯度來純化。獲得呈無色油狀之5-胺基-4-(3-(苯甲基(三級丁氧基羰基)胺基)丙-1-炔-1-基)-2-甲基苯甲酸甲酯(150 mg，367 μmol，71%產率)。M + H += 409.3 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.63-7.39 (m, 7H), 4.80 (s, 2H), 4.57-4.36 (m, 2H), 4.06 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 1.69 (br s, 9H)。 步驟 3 ： 2-(( 苯甲基 ( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 ) 甲基 )-5- 甲基 -1 H- 吲哚 -6- 甲酸甲酯 (131A-4)
將5-胺基-4-(3-(苯甲基(三級丁氧基羰基)胺基)丙-1-炔-1-基)-2-甲基苯甲酸甲酯(150 mg，367 μmol，1.0當量)於THF (30 mL)中之溶液脫氣且用N 2吹掃三次。在20℃下向混合物添加Cu(OAc) 2(167 mg，918 μmol，2.5當量)。將所得混合物在N 2氛圍下在130℃下攪拌5小時。TLC指示起始物質完全耗儘。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒至H 2O (10 mL)中且用DCM (3.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型TLC (EtOAc/石油醚= 1/3，R f = 0.6)來純化。獲得呈無色油狀之2-((苯甲基(三級丁氧基羰基)胺基)甲基)-5-甲基-1 H-吲哚-6-甲酸甲酯(90.0 mg，220 μmol，60%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 9.18-9.02 (m, 1H), 8.02 (br s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.31 (br d, J= 6.7 Hz, 1H), 7.22 (br d, J= 5.5 Hz, 2H), 6.24 (s, 1H), 4.40 (s, 4H), 3.91 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 1.51 (br s, 9H)。 步驟 4 ： 2-(( 苯甲基 ( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 ) 甲基 )-5- 甲基 -1 H- 吲哚 -6- 甲酸 (131A-5)
向2-((苯甲基(三級丁氧基羰基)胺基)甲基)-5-甲基-1 H-吲哚-6-甲酸甲酯(80.0 mg，196 μmol，1.0當量)於MeOH (3.0 mL)與THF (9.0 mL)之混合物中之溶液中添加NaOH (2 M水溶液，3.0 mL，31當量)。將混合物在70℃下攪拌2小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒至H 2O (15 mL)中且用MTBE (5.0 mL×3)萃取。將水層使用HCl (1 M水溶液)酸化至pH 5且用EtOAc (8.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到粗產物2-((苯甲基(三級丁氧基羰基)胺基)甲基)-5-甲基-1 H-吲哚-6-甲酸(90.0 mg)，其未經任何進一步純化即用於下一步。M + H += 395.2 (LCMS)。 步驟 5 ：苯甲基 ((5- 甲基 -6-((1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 胺甲醯基 )-1 H- 吲哚 -2- 基 ) 甲基 ) 胺基甲酸三級丁酯 (131A-6)
向1-(萘-1-基)環丙胺(40.0 mg，218 μmol，1.0當量)及2-((苯甲基(三級丁氧基羰基)胺基)甲基)-5-甲基-1 H-吲哚-6-甲酸(86.1 mg，218 μmol，1.0當量)於DCM (2.0 mL)中之溶液中添加TEA (66.3 mg，655 μmol，91.2 μL，3.0當量)、EDCI (83.7 mg，437 μmol，2.0當量)及HOBt (59.0 mg，437 μmol，2.0當量)。將混合物在25℃下攪拌2小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (5.0 mL)中且用DCM (3.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型TLC (EtOAc/石油醚= 1/5，R f = 0.4)來純化。獲得呈無色油狀之苯甲基((5-甲基-6-((1-(萘-1-基)環丙基)胺甲醯基)-1 H-吲哚-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯(70.0 mg，125 μmol，57%產率)。M + H += 560.4 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.90 (br s, 1H), 8.48 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.98 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 7.91 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.81 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.63-7.56 (m, 1H), 7.55-7.46 (m, 2H), 7.36-7.28 (m, 3H), 7.25 (s, 1H), 7.22-7.13 (m, 2H), 6.54 (s, 1H), 6.16 (s, 1H), 4.40-4.32 (m, 4H), 2.29 (s, 3H), 1.48 (br s, 9H), 1.43-1.38 (m, 2H), 1.27 (t, J= 7.2 Hz, 2H)。 步驟 6 ： 2-(( 苯甲基胺基 ) 甲基 )-5- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 )-1 H- 吲哚 -6- 甲醯胺 ( 化合物 229)
向攪拌的苯甲基((5-甲基-6-((1-(萘-1-基)環丙基)胺甲醯基)-1 H-吲哚-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯(50.0 mg，89.3 μmol，1.0當量)於EtOAc (1.0 mL)中之溶液中添加HCl/EtOAc (4 M，8.0 mL)。將混合物在20℃下攪拌2小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。混合物在30℃下真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna C18管柱(80 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內10%-60% B；移動相A：0.04% HCl水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之2-((苯甲基胺基)甲基)-5-甲基- N-(1-(萘-1-基)環丙基)-1 H-吲哚-6-甲醯胺(4.80 mg，9.14 μmol，10%產率，HCl鹽)。M + H += 460.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 9.99-9.68 (m, 3H), 8.58 (br d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.91 (br dd, J= 7.2, 14.7 Hz, 2H), 7.81 (br d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.55-7.38 (m, 5H), 7.34 (br s, 3H), 6.89 (br s, 1H), 6.70-6.53 (m, 1H), 6.05 (br d, J= 1.8 Hz, 1H), 3.97-3.75 (m, 4H), 2.07 (s, 3H), 1.56 (br d, J= 3.4 Hz, 2H), 1.39 (br s, 2H)。 實例 132 ： 5- 甲基 -6-((1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 胺甲醯基 )-1 H- 吲哚 -2- 甲酸 ( 化合物 204) 步驟 1 ： 5- 甲基 -6-((1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 胺甲醯基 )-1 H- 吲哚 -2- 甲酸 ( 化合物 204)
向5-胺基-4-碘-2-甲基- N-(1-(萘-1-基)環丙基)苯甲醯胺(100 mg，226 μmol，1.0當量)及2-側氧基丙酸(99.6 mg，1.13 mmol，79.6 μL，5.0當量)於DMF (8.0 mL)中之溶液中添加1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(76.1 mg，678 μmol，74.6 μL，3.0當量)。將混合物在20℃下攪拌30分鐘。接著向混合物添加Pd(OAc) 2(2.54 mg，11.3 μmol，0.05當量)且在105℃下攪拌小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒至H 2O (10 mL)中且用EtOAc (5.0 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(5.0 mL×2)洗滌，接著經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Gemini C18管柱(75 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內30%-60% B；移動相A：0.2% FA水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈黃色固體狀之5-甲基-6-((1-(萘-1-基)環丙基)胺甲醯基)-1 H-吲哚-2-甲酸(9.73 mg，25.3 μmol，11%產率，FA鹽)。M + H += 385.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.72-11.61 (m, 1H), 9.16-9.09 (m, 1H), 8.71-8.65 (m, 1H), 7.98-7.91 (m, 1H), 7.87-7.81 (m, 2H), 7.62-7.51 (m, 3H), 7.50-7.44 (m, 1H), 7.37-7.34 (m, 1H), 7.13-7.10 (m, 1H), 2.13-2.09 (m, 3H), 1.40-1.34 (m, 2H), 1.21-1.16 (m, 2H)。 實例 133 ： 5- 甲基 - N 6 -(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 )-1H- 吲哚 -2,6- 二甲醯胺 ( 化合物 205) 步驟 1 ： 6-( 甲氧基羰基 )-5- 甲基 -1 H- 吲哚 -2- 甲酸 (133A-1)
向5-胺基-4-碘-2-甲基苯甲酸甲酯(500 mg，1.72 mmol，1.0當量)及2-側氧基丙酸(756 mg，8.59 mmol，605 μL，5.0當量)於DMF (15 mL)中之溶液中添加1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(578 mg，5.15 mmol，567 μL，3.0當量)。將反應混合物在20℃下攪拌30分鐘，接著添加Pd(OAc) 2(19.3 mg，85.9 μmol，0.05當量)。將混合物在105℃下攪拌小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (20 mL)中且用EtOAc (10 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(10×3 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到呈黃色油狀之粗產物6-(甲氧基羰基)-5-甲基-1 H-吲哚-2-甲酸(420 mg，92%純度)，其未經任何進一步純化即用於下一步。M + H += 233.9 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 12.04-11.92 (m, 1H), 8.03-7.99 (m, 1H), 7.97-7.93 (m, 1H), 7.57-7.51 (m, 1H), 7.06-6.99 (m, 1H), 3.85-3.82 (m, 3H), 2.57-2.54 (m, 3H)。 步驟 2 ： 2- 胺甲醯基 -5- 甲基 -1 H- 吲哚 -6- 甲酸甲酯 (133A-2)
向6-(甲氧基羰基)-5-甲基-1 H-吲哚-2-甲酸(200 mg，858 μmol，1.0當量)及HOBt (151 mg，1.11 mmol，1.3當量)於DMF (10 mL)中之溶液中添加EDCI (214 mg，1.11 mmol，1.3當量)。將反應混合物在20℃下攪拌0.6小時，接著添加NH 3.H 2O (5.46 g，39.0 mmol，6.0 mL，水中25%純度，46當量)。將混合物在25℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (20 mL)中且用EtOAc (10 mL×4)萃取。將合併之有機層用鹽水(20×2 mL)洗滌，接著合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到呈黃色油狀之粗產物2-胺甲醯基-5-甲基-1 H-吲哚-6-甲酸甲酯(270 mg，70%純度)，其未經任何進一步純化即用於下一步。M + H += 233.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.80-11.75 (m, 1H), 8.08-8.04 (m, 1H), 8.01-7.98 (m, 1H), 7.96-7.94 (m, 1H), 7.52-7.49 (m, 1H), 6.89-6.84 (m, 1H), 3.84-3.80 (m, 3H), 2.57-2.55 (m, 3H)。 步驟 3 ： 2- 胺甲醯基 -5- 甲基 -1 H- 吲哚 -6- 甲酸 (133A-3)
向2-胺甲醯基-5-甲基-1 H-吲哚-6-甲酸甲酯(200 mg，603 μmol，70%純度，1.0當量)於MeOH (10 mL)中之溶液中添加NaOH (1 M，3.1 mL，5.0當量)。將混合物在20℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將混合物傾倒至H 2O (10 mL)中且用MTBE (10 mL×2)洗滌。將水層使用HCl (1 M水溶液)酸化至pH 5。將產物用DCM (10 mL×5)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到呈黃色固體狀之粗產物2-胺甲醯基-5-甲基-1 H-吲哚-6-甲酸(150 mg，80%純度)，其未經任何進一步純化即用於下一步。M-H –= 217.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.76-11.67 (m, 1H), 8.08-7.97 (m, 2H), 7.50-7.42 (m, 2H), 7.10-7.05 (m, 1H), 6.91-6.84 (m, 1H), 2.57-2.55 (m, 3H)。 步驟 4 ： 5- 甲基 - N 6-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 )-1 H- 吲哚 -2,6- 二甲醯胺 ( 化合物 205)
向1-(萘-1-基)環丙胺(67.2 mg，367 μmol，1.0當量)及2-胺甲醯基-5-甲基-1 H-吲哚-6-甲酸(100 mg，367 μmol，1.0當量)之溶液中添加TEA (111 mg，1.10 mmol，153 μL，3.0當量)、EDCI (105 mg，550 μmol，1.5當量)及HOBt (74.3 mg，550 μmol，1.5當量)。將混合物在20℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (10 mL)中且用DCM (10 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Gemini C18管柱(70 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內35%-65% B；移動相A：0.2% FA水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之5-甲基- N 6-(1-(萘-1-基)環丙基)-1 H-吲哚-2,6-二甲醯胺(29.0 mg，75.6 μmol，21%產率，FA鹽)。M + H += 384.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.50-11.43 (m, 1H), 9.12-9.05 (m, 1H), 8.71-8.64 (m, 1H), 7.98-7.88 (m, 2H), 7.87-7.79 (m, 2H), 7.62-7.43 (m, 3H), 7.35-7.27 (m, 2H), 7.14-7.08 (m, 1H), 7.01-6.95 (m, 1H), 2.12-2.08 (m, 3H), 1.36 (br s, 2H), 1.20-1.12 (m, 2H)。 實例 134 ： N 2 - 甲氧基 - N 2,5- 二甲基 - N 6-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 )-1 H- 吲哚 -2,6- 二甲醯胺 ( 化合物 225) 步驟 1 ： N 2 - 甲氧基 - N 2,5- 二甲基 - N 6-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 )-1 H- 吲哚 -2,6- 二甲醯胺 ( 化合物 225)
向5-甲基-6-((1-(萘-1-基)環丙基)胺甲醯基)-1 H-吲哚-2-甲酸(70.0 mg，182 μmol，1.0當量)及 N, O-二甲基羥基胺(26.6 mg，273 μmol，1.5當量，HCl鹽)於DCM (3.0 mL)中之溶液中添加TEA (55.3 mg，546 μmol，76.0 μL，3.0當量)及T 3P (232 mg，364 μmol，217 μL，EtOAc中50%純度，2.0當量)。將混合物在20℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (5.0 mL)中且用DCM (5.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna C18管柱(75 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內35%-65% B；移動相A：0.2% FA水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之 N 2-甲氧基- N 2,5-二甲基- N 6-(1-(萘-1-基)環丙基)-1 H-吲哚-2,6-二甲醯胺(18.6 mg，41.7 μmol，23%產率)。M + H += 428.2 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.5 (s, 1H), 9.1 (s, 1H), 8.7 (d, J= 8.19 Hz, 1H), 8.0 (d, J= 7.95 Hz, 1H), 7.8-7.9 (m, 2H), 7.5-7.6 (m, 2H), 7.5 (t, J= 7.64 Hz, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.2 (s, 1H), 7.0 (d, J= 1.34 Hz, 1H), 3.8 (s, 3H), 3.3 (s, 3H), 2.1 (s, 3H), 1.4 (s, 2H), 1.2-1.2 (m, 2H)。 實例 135 ： 5- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 )-2- 苯基 -1 H- 吲哚 -6- 甲醯胺 ( 化合物 226) 步驟 1 ： 5- 胺基 -2- 甲基 -4-( 苯基乙炔基 ) 苯甲酸甲酯 (135A-1)
將5-胺基-4-碘-2-甲基苯甲酸甲酯(300 mg，1.03 mmol，1.0當量)、乙炔苯(158 mg，1.55 mmol，170 μL，1.5當量)及TEA (209 mg，2.06 mmol，287 μL，2.0當量)於H 2O (7.5 mL)與甲苯(15 mL)之混合物中之溶液脫氣且用N 2吹掃三次。向混合物中添加Pd(PPh 3) 2Cl 2(21.7 mg，30.9 μmol，0.03當量)及CuI (1.96 mg，10.3 μmol，0.01當量)。將所得混合物在N 2氛圍下在70℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒至H 2O (20 mL)中且用EtOAc (10 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚1/100至1/2之梯度來純化。獲得呈棕色固體狀之5-胺基-2-甲基-4-(苯基乙炔基)苯甲酸甲酯(250 mg，942 μmol，91%產率)。M + H += 266.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.57-7.51 (m, 2H), 7.41-7.35 (m, 3H), 7.33 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.47 (s, 3H)。 步驟 2 ： 5- 甲基 -2- 苯基 -1 H- 吲哚 -6- 甲酸甲酯 (135A-2)
將5-胺基-2-甲基-4-(苯基乙炔基)苯甲酸甲酯(216 mg，814 μmol，1.0當量)於DCE (20 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃三次。在20℃下向混合物逐滴添加Cu(OAc) 2(370 mg，2.04 mmol，2.5當量)。將所得混合物在N 2氛圍下在90℃下攪拌5小時。TLC指示起始物質完全耗儘。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒至H 2O (20 mL)中且用EtOAc (10 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型TLC (EtOAc/石油醚= 1/3，R f = 0.7)來純化。獲得呈棕色固體狀之5-甲基-2-苯基-1 H-吲哚-6-甲酸甲酯(150 mg，565 μmol，69%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.50 (br s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.51-7.44 (m, 3H), 7.40-7.34 (m, 2H), 7.27-7.24 (m, 1H), 6.77 (d, J= 1.1 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.70 (s, 3H)。 步驟 3 ： 5- 甲基 -2- 苯基 -1 H- 吲哚 -6- 甲酸 (135A-3)
向5-甲基-2-苯基-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(70 mg，264 μmol，1.0當量)於MeOH (5.0 mL)與THF (5.0 mL)之混合物中之溶液中添加NaOH (2 M水溶液，1.5 mL，10當量)。將混合物在70℃下攪拌5小時。TLC指示起始物質完全耗儘。使反應混合物冷卻至室溫，用H 2O (5.0 mL)稀釋且用MTBE (3.0 mL×3)洗滌。將水層用HCl (1 M水溶液)酸化至pH 5。將產物用EtOAc (5.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到呈白色固體狀之粗產物5-甲基-2-苯基-1 H-吲哚-6-甲酸(70 mg)，其未經任何進一步純化即用於下一步。 步驟 4 ： 5- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 )-2- 苯基 -1 H- 吲哚 -6- 甲醯胺 ( 化合物 226)
向1-(萘-1-基)環丙胺(58.3 mg，318 μmol，1.0當量)及5-甲基-2-苯基-1H-吲哚-6-甲酸(80.0 mg，318 μmol，1.0當量)於DCM (5 mL)中之溶液中添加TEA (96.7 mg，955 μmol，133 μL，3.0當量)、EDCI (122 mg，637 μmol，2.0當量)及HOBt (86.0 mg，637 μmol，2.0當量)。將混合物在20℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (5 mL)中且用DCM (3.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna C18管柱(75 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內45%-75% B；移動相A：0.2% FA水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈黃色固體狀之5-甲基- N-(1-(萘-1-基)環丙基)-2-苯基-1 H-吲哚-6-甲醯胺(21.1 mg，50.7 μmol，16%產率)。M + H += 417.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.47 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.73 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.96 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.89-7.79 (m, 4H), 7.65-7.53 (m, 2H), 7.52-7.41 (m, 3H), 7.35-7.24 (m, 2H), 7.11 (s, 1H), 6.80 (d, J= 1.4 Hz, 1H), 2.18 (s, 3H), 1.43-1.35 (m, 2H), 1.23-1.16 (m, 2H)。 實例 136 ： 5- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 )-2-( 吡啶 -2- 基 )-1 H- 吲哚 -6- 甲醯胺 ( 化合物 234) 步驟 1 ： 5- 胺基 -2- 甲基 -4-( 吡啶 -2- 基乙炔基 ) 苯甲酸甲酯 (136A-1)
將5-胺基-4-碘-2-甲基苯甲酸甲酯(1.00 g，3.44 mmol，1.0當量)、TEA (695 mg，6.87 mmol，956 μL，2.0當量)、Pd(PPh 3) 2Cl 2(72.3 mg，103 μmol，0.03當量)、CuI (6.54 mg，34.3 μmol，0.01當量)及2-乙炔基吡啶(531 mg，5.15 mmol，521 μL，1.5當量)於甲苯(50 mL)與H 2O (25 mL)之混合物中之混合物脫氣且用N 2吹掃三次。將所得混合物在N 2氛圍下在70℃下攪拌3小時。TLC指示起始物質完全耗儘。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒至H 2O (20 mL)中且用EtOAc (20 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚0/1至1/1之梯度來純化。獲得呈黃色固體狀之5-胺基-2-甲基-4-(吡啶-2-基乙炔基)苯甲酸甲酯(800 mg，3.00 mmol，87%產率)。 步驟 2 ： 5- 甲基 -2-( 吡啶 -2- 基 )-1 H- 吲哚 -6- 甲酸甲酯 (136A-2)
向5-胺基-2-甲基-4-(吡啶-2-基乙炔基)苯甲酸甲酯(150 mg，564 μmol，1.0當量)於DMF (7.5 mL)中之溶液中添加 t-BuOK (THF中1 M，1.18 mL，2.1當量)。將反應混合物在90℃下攪拌2小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (10 mL)中且用EtOAc (10 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(10 mL×2)洗滌，且接著經Na 2SO 4乾燥，真空濃縮，得到呈黃色膠狀之5-甲基-2-(吡啶-2-基)-1 H-吲哚-6-甲酸甲酯(45.0 mg，169 μmol，10%產率)。M + H += 267.2 (LCMS)。 步驟 3 ： 5- 甲基 -2-( 吡啶 -2- 基 )-1 H- 吲哚 -6- 甲酸 (136A-3)
向5-甲基-2-(吡啶-2-基)-1 H-吲哚-6-甲酸甲酯(45.0 mg，169 μmol，1.0當量)於MeOH (3.0 mL)與THF (3.0 mL)之混合物中之溶液中添加NaOH (水溶液中2 M，845 μL，10當量)。將混合物在25℃下攪拌1小時且接著在70℃下再攪拌3小時。TLC指示起始物質完全耗儘。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒至H 2O (5.0 mL)中且pH使用HCl (1 M水溶液)調至6，且形成沈澱。過濾混合物，且將濾餅用H 2O (5.0 mL)洗滌，真空乾燥，得到呈黃色固體狀之粗產物5-甲基-2-(吡啶-2-基)-1 H-吲哚-6-甲酸(40.0 mg)。 步驟 4 ： 5- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 )-2-( 吡啶 -2- 基 )-1 H- 吲哚 -6- 甲醯胺 ( 化合物 234)
向1-(萘-1-基)環丙胺(29.1 mg，159 μmol，1.0當量)及5-甲基-2-(吡啶-2-基)-1 H-吲哚-6-甲酸(40.0 mg，157 μmol，1.0當量)於DMF (4.0 mL)中之溶液中添加TEA (48.1 mg，477 μmol，66.2 μL，3.0當量)、EDCI (60.8 mg，317 μmol，2.0當量)及HOBt (42.9 mg，317 μmol，2.0當量)。將混合物在25℃下攪拌2小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (10 mL)中且用DCM (5.0 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(5 mL×3)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna C18管柱(75 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內30%-70% B；移動相A：0.2% FA水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈黃色固體狀之5-甲基- N-(1-(萘-1-基)環丙基)-2-(吡啶-2-基)-1 H-吲哚-6-甲醯胺(9.20 mg，21.5 μmol，14%產率)。M + H += 418.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.63 (d, J= 0.9 Hz, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.71 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 8.59 (d, J= 4.1 Hz, 1H), 7.95 (dd, J= 3.8, 7.7 Hz, 2H), 7.88-7.81 (m, 3H), 7.63-7.51 (m, 2H), 7.51-7.45 (m, 1H), 7.29 (s, 2H), 7.17 (s, 1H), 7.03 (d, J= 1.4 Hz, 1H), 2.13 (s, 3H), 1.42-1.34 (m, 2H), 1.21-1.15 (m, 2H)。 實例 137 ： 1,5- 二甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 )-1 H- 吲哚 -6- 甲醯胺 ( 化合物 201) 步驟 1 ： 1,5- 二甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 )-1 H- 吲哚 -6- 甲醯胺 ( 化合物 201)
在0℃下向5-甲基- N-(1-(萘-1-基)環丙基)-1 H-吲哚-6-甲醯胺(100 mg，294 μmol，1.0當量)於THF (4.0 mL)中之溶液中添加氫化鈉(23.5 mg，294 μmol，60%純度，2.0當量)，歷時30分鐘，接著添加MeI (41.7 mg，294 μmol，9.14 μL，1.0當量)。將混合物在20℃下攪拌2小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (5.0 mL)中且用EtOAc (3.0 mL×2)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna C18 (80 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內50%-80% B；移動相A：0.04% HCl水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之1,5-二甲基- N-(1-(萘-1-基)環丙基)-1 H-吲哚-6-甲醯胺(60.0 mg，166 μmol，63%產率，HCl鹽)。M + H += 355.0 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.65-8.57 (m, 1H), 8.16-8.08 (m, 1H), 8.03 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.93 (br d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.73-7.56 (m, 3H), 7.41 (d, J= 18.6 Hz, 2H), 7.14 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 6.70 (br s, 1H), 6.46 (br s, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 1.72 (br s, 2H), 1.54 (s, 2H)。 實例 138 ： 1- 環丁基 -5- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 )-1 H- 吲哚 -6- 甲醯胺 ( 化合物 296) 步驟 1 ： 1- 環丁基 -5- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 )-1 H- 吲哚 -6- 甲醯胺 ( 化合物 296)
向5-甲基- N-(1-(萘-1-基)環丙基)-1 H-吲哚-6-甲醯胺(80.0 mg，235 μmol，1.0當量)及環丁醇(50.8 mg，705 μmol，3.0當量)於甲苯(4.0 mL)中之溶液中添加CMBP (56.7 mg，235 μmol，1.0當量)。將混合物在N 2氛圍下在90℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒至H 2O (10 mL)中且用EtOAc (10 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex luna C18管柱(80 × 40 mm，3 μm)；流速：40 mL/min；梯度：7分鐘內40%-70% B；移動相A：0.2% FA水溶液，移動相B：乙腈)來純化，得到呈白色固體狀之1-環丁基-5-甲基- N-[1-(1-萘基)環丙基]吲哚-6-甲醯胺(18.4 mg，46.3 μmol，20%產率)。M + H += 395.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.01 (s, 1H), 8.72 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 8.01-7.91 (m, 1H), 7.84 (d, J= 7.5 Hz, 2H), 7.66-7.51 (m, 3H), 7.47 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.34 (d, J= 3.0 Hz, 1H), 4.83 (quin, J= 8.5 Hz, 1H), 2.42-2.27 (m, 4H), 2.11 (s, 3H), 1.86-1.73 (m, 2H), 1.44-1.36 (m, 2H), 1.24-1.14 (m, 2H)。 實例 139 ： 1-( 氮雜環丁烷 -3- 基 )-5- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 )-1 H- 吲哚 -6- 甲醯胺 ( 化合物 218) 步驟 1 ： 3-(5- 甲基 -6-((1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 胺甲醯基 )-1 H- 吲哚 -1- 基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸三級丁酯 (139A-1)
將5-甲基- N-(1-(萘-1-基)環丙基)-1 H-吲哚-6-甲醯胺(200 mg，588 μmol，1.0當量)、3-碘氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(332 mg，1.76 mmol，2.0當量)及Cs 2CO 3(384 mg，1.76 mmol，2.0當量)於DMF (2.5 mL)中之混合物在微波(400 W)中在150℃下攪拌30分鐘。TLC指示仍然存在30%起始物質且偵測到40%所需化合物。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒至H 2O (15 mL)中且用EtOAc (10 mL×4)萃取。將合併之有機層用鹽水(10 mL×2)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型TLC (EtOAc/石油醚= 1/1，R f = 0.6)來純化。獲得呈黃色膠狀之3-(5-甲基-6-((1-(萘-1-基)環丙基)胺甲醯基)-1 H-吲哚-1-基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(60.0 mg，100 μmol，18%產率)。 步驟 2 ： 1-( 氮雜環丁烷 -3- 基 )-5- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 )-1 H- 吲哚 -6- 甲醯胺 ( 化合物 218)
向3-(5-甲基-6-((1-(萘-1-基)環丙基)胺甲醯基)-1 H-吲哚-1-基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(55.0 mg，111 μmol，1.0當量)於DCM (10 mL)中之溶液中添加TFA (2.3 mL)。將所得混合物在25℃下攪拌30分鐘。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。反應混合物真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna C18管柱(150 × 30 mm，5 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內10%-45% B；移動相A：0.1% TFA水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之1-(氮雜環丁烷-3-基)-5-甲基- N-(1-(萘-1-基)環丙基)-1 H-吲哚-6-甲醯胺(19.7 mg，38.8 μmol，35%產率，TFA鹽)。M + H += 396.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.00 (s, 2H), 8.69 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.94 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.88-7.82 (m, 2H), 7.79 (d, J= 3.3 Hz, 1H), 7.62-7.45 (m, 3H), 7.30 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.52 (d, J= 3.1 Hz, 1H), 5.50 (br t, J= 7.9 Hz, 1H), 4.50-4.29 (m, 4H), 2.09 (s, 3H), 1.39 (br s, 2H), 1.24-1.16 (m, 2H)。 實例 140 ： 5- 甲基 -1-(1- 甲基氮雜環丁烷 -3- 基 )- N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 )-1 H- 吲哚 -6- 甲醯胺 ( 化合物 290) 步驟 1 ： 5- 甲基 -1-(1- 甲基氮雜環丁烷 -3- 基 )- N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 )-1 H- 吲哚 -6- 甲醯胺 ( 化合物 290)
向1-(氮雜環丁烷-3-基)-5-甲基- N-(1-(萘-1-基)環丙基)-1 H-吲哚-6-甲醯胺(50.0 mg，83.4 μmol，1.0當量，TFA鹽)於MeOH (4.0 mL)中之溶液中添加TEA (50 μL)，接著添加甲醛(27.1 mg，334 μmol，24.8 μL，水中37%純度，4.0當量)。將所得混合物用少量AcOH調至pH 6。將混合物在20℃下攪拌30分鐘，接著添加NaBH 3CN (42.0 mg，667 μmol，8.0當量)。將所得反應混合物在20℃下再攪拌4小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (8.0 mL)中且用EtOAc (5.0 mL×4)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Gemini C18管柱(100 × 30 mm，10 μm)；流速：60 mL/min；梯度：8分鐘內35%-65% B；移動相A：10 mM NH 4HCO 3水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈黃色固體狀之5-甲基-1-(1-甲基氮雜環丁烷-3-基)- N-(1-(萘-1-基)環丙基)-1 H-吲哚-6-甲醯胺(11.0 mg，26.6 μmol，16%產率)。M + H += 410.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.02-8.96 (m, 1H), 8.74-8.67 (m, 1H), 7.97-7.91 (m, 1H), 7.88-7.78 (m, 2H), 7.64-7.44 (m, 3H), 7.29-7.20 (m, 2H), 6.41-6.35 (m, 1H), 5.02-4.89 (m, 1H), 3.75-3.60 (m, 2H), 3.30-3.25 (m, 2H), 2.32 (br d, J= 2.4 Hz, 3H), 2.16-2.07 (m, 3H), 1.44-1.34 (m, 2H), 1.15 (br s, 2H)。 實例 141 ： 1-( 氮雜環丁烷 -3- 基甲基 )-5- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 )-1 H- 吲哚 -6- 甲醯胺 ( 化合物 239) 步驟 1 ： 3-((5- 甲基 -6-((1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 胺甲醯基 )-1 H- 吲哚 -1- 基 ) 甲基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸三級丁酯 (141A-1)
將5-甲基- N-(1-(萘-1-基)環丙基)-1 H-吲哚-6-甲醯胺(150 mg，441 μmol，1.0當量)、3-(碘甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(262 mg，881 μmol，2.0當量)及碳酸銫(287 mg，881 μmol，2.0當量)於DMF (2 mL)中之混合物在微波(400 W)中在150℃下攪拌30分鐘。LCMS指示然存在50%起始物質仍且偵測到50%所需質量。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒至H 2O (5.0 mL)中且用EtOAc (1.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型TLC (EtOAc/石油醚= 1/1，R f = 0.6)來純化。獲得呈白色固體狀之3-((5-甲基-6-((1-(萘-1-基)環丙基)胺甲醯基)-1 H-吲哚-1-基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(120 mg，粗)。M + H += 510.3 (LCMS)。 步驟 2 ： 1-( 氮雜環丁烷 -3- 基甲基 )-5- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 )-1 H- 吲哚 -6- 甲醯胺 ( 化合物 239)
向攪拌的3-((5-甲基-6-((1-(萘-1-基)環丙基)胺甲醯基)-1 H-吲哚-1-基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(120 mg，235 μmol，1.0當量)於DCM (10 mL)中之溶液中添加TFA (2.0 mL)。將混合物在20℃下攪拌30分鐘。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。混合物在30℃下真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna C18管柱(100 × 30 mm，5 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內25%-55% B；移動相A：0.1% TFA水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之1-(氮雜環丁烷-3-基甲基)-5-甲基- N-(1-(萘-1-基)環丙基)-1 H-吲哚-6-甲醯胺(22.9 mg，43.7 μmol，6%產率，TFA鹽)。M + H += 410.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.00 (s, 1H), 8.68 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.61 (br dd, J= 2.5, 4.1 Hz, 1H), 8.55-8.44 (m, 1H), 7.98-7.91 (m, 1H), 7.90-7.80 (m, 2H), 7.60-7.44 (m, 3H), 7.38 (d, J= 3.1 Hz, 1H), 7.27 (s, 2H), 6.35 (d, J= 3.0 Hz, 1H), 4.34 (d, J= 7.4 Hz, 2H), 3.94-3.80 (m, 2H), 3.75-3.63 (m, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.43-1.35 (m, 2H), 1.24-1.15 (m, 2H)。 實例 142 ： 5- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 )-1-( 氧雜環丁烷 -3- 基甲基 )-1 H- 吲哚 -6- 甲醯胺 ( 化合物 295) 步驟 1 ： 5- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 )-1-( 氧雜環丁烷 -3- 基甲基 )-1 H- 吲哚 -6- 甲醯胺 ( 化合物 295)
向5-甲基- N-(1-(萘-1-基)環丙基)-1 H-吲哚-6-甲醯胺(80.0 mg，235 μmol，1.0當量)於DMF (4.0 mL)中之溶液中添加Cs 2CO 3(230 mg，705 μmol，3.0當量)及3-(碘甲基)氧雜環丁烷(93.1 g，470 μmol，2.0當量)。將混合物在100℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒至H 2O (10 mL)中且用EtOAc (5.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex luna C18管柱(80 × 40 mm，3 μm)；流速：40 mL/min；梯度：7分鐘內43%-73% B；移動相A：0.2% FA水溶液，移動相B：乙腈)來純化，得到呈白色固體狀之5-甲基- N-(1-(萘-1-基)環丙基)-1-(氧雜環丁烷-3-基甲基)-1 H-吲哚-6-甲醯胺(39.3 mg，95.4 μmol，41%產率)。M + H += 411.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.00 (s, 1H), 8.71 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.98-7.90 (m, 1H), 7.84 (dd, J= 2.3, 7.7 Hz, 2H), 7.61-7.45 (m, 3H), 7.40 (d, J= 3.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J= 12.8 Hz, 2H), 6.30 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 4.56 (dd, J= 6.1, 7.8 Hz, 2H), 4.44-4.30 (m, 4H), 3.42-3.34 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 1.46-1.37 (m, 2H), 1.24-1.15 (m, 2H)。 實例 143 ： 1-(2- 胺基乙基 )-5- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 )-1 H- 吲哚 -6- 甲醯胺 ( 化合物 203) 步驟 1 ： 1-(2- 胺基乙基 )-5- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 )-1 H- 吲哚 -6- 甲醯胺 ( 化合物 203)
向5-甲基- N-(1-(萘-1-基)環丙基)-1 H-吲哚-6-甲醯胺(80.0 mg，235 μmol，1.0當量)於乙腈(4.0 mL)中之混合物添加氫化鈉(18.8 mg，470 μmol，60%純度，2.0當量)。將混合物脫氣且用N 2吹掃三次且在0℃下攪拌10分鐘。向混合物添加2-氯乙胺(27.3 mg，235 μmol，1.0當量，HCl鹽)，接著添加TEA (23.8 mg，235 μmol，32.7 μL，1.0當量)。將混合物在N 2氛圍下在20℃下攪拌2小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (4.0 mL)中且用EtOAc (2.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna (80 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內15%-45% B；移動相A：0.04% HCl水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之1-(2-胺基乙基)-5-甲基- N-(1-(萘-1-基)環丙基)-1 H-吲哚-6-甲醯胺(10.6 mg，25.2 μmol，11%產率，HCl鹽)。M + H += 384.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.02 (s, 1H), 8.70 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.95-7.82 (m, 5H), 7.60-7.45 (m, 3H), 7.38 (d, J= 3.1 Hz, 1H), 7.29 (d, J= 9.4 Hz, 2H), 6.38 (d, J= 2.9 Hz, 1H), 4.30 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 3.16-3.09 (m, 1H), 3.18-3.08 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 1.44-1.36 (m, 2H), 1.22-1.15 (m, 2H)。 實例 144 ： 3,5- 二甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 )-1 H- 吲哚 -6- 甲醯胺 ( 化合物 212) 步驟 1 ： 5-( 烯丙基胺基 )-4- 碘 -2- 甲基苯甲酸甲酯 (144A-1)
向5-胺基-4-碘-2-甲基苯甲酸甲酯(300 mg，1.03 mmol，1.0當量)及K 2CO 3(427 mg，3.09 mmol，3.0當量)於DMF (5.0 mL)中之溶液中緩慢添加3-溴丙-1-烯(125 mg，1.03 mmol，1.0當量)。將混合物在25℃下攪拌60小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (15 mL)中且用EtOAc (10 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚1/100至1/5之梯度來純化。獲得呈白色油狀之5-(烯丙基胺基)-4-碘-2-甲基苯甲酸甲酯(103 mg，311 μmol，30%產率)。M + H += 331.9 (LCMS)。 步驟 2 ： 3,5- 二甲基 -1 H- 吲哚 -6- 甲酸甲酯 (144A-2)
向5-(烯丙基胺基)-4-碘-2-甲基苯甲酸甲酯(103 mg，311 μmol，1.0當量)於DMF (8.0 mL)中之溶液中添加Na 2CO 3(82.4 mg，778 μmol，2.5當量)、TBAC (95.1 mg，342 μmol，95.7 μL，1.1當量)及Pd(OAc) 2(6.98 mg，31.1 μmol，0.1當量)。將所得混合物在N 2氛圍下在100℃下攪拌2小時。TLC指示起始物質完全耗儘。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒至H 2O (15 mL)中且用EtOAc (10 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型TLC (EtOAc/石油醚= 1/5，R f = 0.5)來純化。獲得呈棕色固體狀之3,5-二甲基-1 H-吲哚-6-甲酸甲酯(30.0 mg，148 μmol，47%產率)。 步驟 3 ： 3,5- 二甲基 -1 H- 吲哚 -6- 甲酸 (144A-3)
向3,5-二甲基-1 H-吲哚-6-甲酸甲酯(70.0 mg，344 μmol，1.0當量)於THF (3.5 mL)與MeOH (3.5 mL)之混合物中之溶液中添加NaOH (2 M水溶液，1.72 mL，10當量)。將混合物在25℃下攪拌1小時，接著在70℃下再攪拌1小時。TLC指示起始物質完全耗儘。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒至H 2O (3.0 mL)中且用MTBE (5.0 mL×2)萃取。將水層使用HCl (1 M水溶液)酸化至pH 5。將產物用EtOAc (5.0 mL×5)萃取且合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到呈白色固體狀之粗產物3,5-二甲基-1 H-吲哚-6-甲酸(60.0 mg，317 μmol，92%產率)。 步驟 4 ： 3,5- 二甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 )-1 H- 吲哚 -6- 甲醯胺 ( 化合物 212)
向1-(萘-1-基)環丙胺(58.1 mg，317 μmol，1.0當量)及3,5-二甲基-1 H-吲哚-6-甲酸(60.0 mg，317 μmol，1.0當量)於DCM (6.0 mL)中之溶液中添加TEA (96.3 mg，951 μmol，132 μL，3.0當量)、EDCI (91.2 mg，476 μmol，1.5當量)及HOBt (64.3 mg，476 μmol，1.5當量)。將混合物在25℃下攪拌2小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (10 mL)中且用DCM (10 mL×2)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex luna C18管柱(100 × 40 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：7分鐘內55%-75% B；移動相A：0.04% HCl水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之3,5-二甲基- N-(1-(萘-1-基)環丙基)-1 H-吲哚-6-甲醯胺(32.1 mg，81.9 μmol，26%產率，HCl鹽)。M + H += 355.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.48 (br d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.98 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 7.91 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.81 (br d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.64-7.55 (m, 1H), 7.48 (s, 2H), 7.14 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.54 (br s, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.58-1.56 (m, 2H), 1.41 (s, 2H)。 實例 145 ： 3-(2- 胺基乙基 )-5- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 )-1 H- 吲哚 -6- 甲醯胺 ( 化合物 292) 步驟 1 ： ( E)-5- 甲基 -3-(2- 硝基乙烯基 )-1 H- 吲哚 -6- 甲酸甲酯 (145A-1)
向5-甲基-1 H-吲哚-6-甲酸甲酯(460 mg，2.43 mmol，1.0當量)及( E)- N,N-二甲基-2-硝基乙烯胺(282 mg，2.43 mmol，1.0當量)於DCM (5.0 mL)中之溶液中添加TFA (277 mg，2.43 mmol，0.18 mL，1.0當量)。將混合物在20℃下攪拌5小時。TLC指示起始物質完全耗儘。將反應混合物傾倒至H 2O (5.0 mL)中且用EtOAc (3.0 mL×2)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由自EtOAc (5 mL)濕磨來純化。獲得呈黃色固體狀之( E)-5-甲基-3-(2-硝基乙烯基)-1 H-吲哚-6-甲酸甲酯(300 mg，1.15 mmol，47%產率)。M + H += 261.0 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.40-8.33 (m, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.95-7.89 (m, 1H), 7.72 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.71 (s, 3H)。 步驟 2 ： 5- 甲基 -3-(2- 硝基乙基 )-1 H- 吲哚 -6- 甲酸甲酯 (145A-2)
在0℃下向( E)-5-甲基-3-(2-硝基乙烯基)-1 H-吲哚-6-甲酸甲酯(300 mg，1.15 mmol，1.0當量)於THF (15 mL)與MeOH (5.0 mL)之混合物中之溶液中添加NaBH 4(131 mg，3.46 mmol，3.0當量)。接著將混合物在20℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (20 mL)中且用DCM (10 mL×2)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚0/1至1/5之梯度來純化。獲得呈白色固體狀之5-甲基-3-(2-硝基乙基)-1 H-吲哚-6-甲酸甲酯(230 mg，877 μmol，76%產率)。M + H += 263.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.21-8.11 (m, 1H), 8.09-8.04 (m, 1H), 7.41-7.37 (m, 1H), 7.22-7.17 (m, 1H), 4.79-4.53 (m, 2H), 4.01-3.77 (m, 3H), 3.64-3.35 (m, 2H), 2.83-2.59 (m, 3H)。 步驟 3 ： 5- 甲基 -3-(2- 硝基乙基 )-1 H- 吲哚 -6- 甲酸 ( 145A-3 )
將5-甲基-3-(2-硝基乙基)-1 H-吲哚-6-甲酸甲酯(70.0 mg，267 μmol，1.0當量)於HCl (2 M水溶液，2.0 mL)中之溶液在110℃下攪拌8小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。使反應混合物冷卻至室溫，用NaOH (2 M水溶液)處理以將pH調至6。混合物真空濃縮以完全移除水。將混合物用MeOH/DCM (V/V = 10/1，2.0 mL)處理，接著過濾。將濾餅用洗滌MeOH/DCM (V/V = 10/1, 2.0 mL×2)以確保自固體洗滌所有產物。合併之有機層真空濃縮，得到粗產物5-甲基-3-(2-硝基乙基)-1 H-吲哚-6-甲酸(100 mg，80%純度)呈灰色固體。M + H += 249.1 (LCMS)。 步驟 4 ： 5- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 )-3-(2- 硝基乙基 )-1 H- 吲哚 -6- 甲醯胺 (145A-4)
向5-甲基-3-(2-硝基乙基)-1 H-吲哚-6-甲酸(100 mg，403 μmol，1.0當量)及1-(萘-1-基)環丙胺(73.8 mg，403 μmol，1.0當量)於DCM (3.0 mL)中之溶液中添加TEA (81.5 mg，806 μmol，0.12 mL，2.0當量)、EDCI (92.7 mg，483 μmol，1.2當量)及HOBt (65.3 mg，483 μmol，1.2當量)。將混合物在20℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (3.0 mL)中且用DCM (3.0 mL×2)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型TLC (EtOAc/石油醚= 1/1，R f = 0.4)來純化。獲得呈白色固體狀之5-甲基- N-(1-(萘-1-基)環丙基)-3-(2-硝基乙基)-1 H-吲哚-6-甲醯胺(15.0 mg，36.3 μmol，9%產率)。M + H += 414.2 (LCMS)。 步驟 5 ： 3-(2- 胺基乙基 )-5- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 )-1 H- 吲哚 -6- 甲醯胺 ( 化合物 292)
向5-甲基- N-(1-(萘-1-基)環丙基)-3-(2-硝基乙基)-1 H-吲哚-6-甲醯胺(15.0 mg，36.3 μmol，1.0當量)於MeOH (2.0 mL)與H 2O (0.5 mL)之混合物中之溶液中添加鐵粉(10.1 mg，181 μmol，5.0當量)及NH 4Cl (9.70 mg，181 μmol，5.0當量)。將混合物在80℃下攪拌2小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒至H 2O (4.0 mL)中，混合物經Celite墊過濾且將漿液用EtOAc洗滌若干次且用EtOAc (2.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna管柱(80 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：28分鐘內5%-40% B；移動相A：0.04% HCl水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之3-(2-胺基乙基)-5-甲基- N-(1-(萘-1-基)環丙基)-1 H-吲哚-6-甲醯胺(1.2 mg，3.13 μmol，9%產率，HCl鹽)。M + H += 384.0 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.64 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.94-7.88 (m, 2H), 7.81 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.61-7.55 (m, 1H), 7.53-7.42 (m, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 3.16 (br d, J= 7.3 Hz, 2H), 3.05 (d, J= 7.4 Hz, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.52-1.42 (m, 2H), 1.31 (br d, J= 1.9 Hz, 2H)。 實例 146 ： 5- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 吲哚啉 -6- 甲醯胺 ( 化合物 207) 步驟 1 ： 5- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 吲哚啉 -6- 甲醯胺 ( 化合物 207)
向5-甲基- N-(1-(萘-1-基)環丙基)-1 H-吲哚-6-甲醯胺(100 mg，294 μmol，1.0當量)於AcOH (10 mL)中之溶液中添加NaBH 3CN (36.9 mg，588 μmol，2.0當量)，將所得混合物在25℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將混合物傾倒至H 2O (10 mL)中且用DCM (5.0 mL×5)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna C18管柱(80 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內20%-60% B；移動相A：0.04% HCl水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之5-甲基- N-(1-(萘-1-基)環丙基)吲哚啉-6-甲醯胺(40.0 mg，116 μmol，40%產率)。M + H += 343.0 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.19 (s, 1H), 8.62 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.94 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.88-7.79 (m, 2H), 7.61-7.44 (m, 3H), 7.16 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 3.60 (br t, J= 7.9 Hz, 2H), 3.06 (br t, J= 7.7 Hz, 2H), 2.00 (s, 3H), 1.36 (br d, J= 1.5 Hz, 2H), 1.21-1.15 (m, 2H)。 實例 147 ： 1,5- 二甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 吲哚啉 -6- 甲醯胺 ( 化合物 210) 步驟 1 ： 1,5- 二甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 吲哚啉 -6- 甲醯胺 ( 化合物 210)
向1,5-二甲基- N-(1-(萘-1-基)環丙基)-1 H-吲哚-6-甲醯胺(50.0 mg，141 μmol，1.0當量)於AcOH (1.0 mL)中之溶液中添加NaBH 3CN (17.7 mg，282 μmol，2.0當量)。將所得混合物在20℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (3.0 mL)中且用EtOAc (2.0 mL×2)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna C18 (80 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內10%-40% B；移動相A：0.04% HCl水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之1,5-二甲基- N-(1-(萘-1-基)環丙基)吲哚啉-6-甲醯胺(31.7 mg，80.7 μmol，57%產率，HCl鹽)。M + H += 357.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.04-8.97 (m, 1H), 8.66 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.96-7.90 (m, 1H), 7.82 (t, J= 6.7 Hz, 2H), 7.46 (s, 3H), 6.98-6.79 (m, 1H), 6.55-6.35 (m, 1H), 3.33-3.25 (m, 2H), 2.89-2.81 (m, 2H), 2.70-2.66 (m, 3H), 1.91 (s, 3H), 1.35 (br d, J= 1.0 Hz, 2H), 1.17 (s, 2H)。 實例 148 ： 5- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 )-2- 側氧基吲哚啉 -6- 甲醯胺 ( 化合物 249) 步驟 1 ： 4-(2- 甲氧基 -2- 側氧基乙基 )-2- 甲基 -5- 硝基苯甲酸甲酯 (148A-2)
在0℃下向2-甲基-5-硝基苯甲酸甲酯(5.00 g，25.6 mmol，1.0當量)及2-氯乙酸甲酯(3.06 g，28.2 mmol，1.1當量)於DMF (50 mL)中之溶液中緩慢添加 t-BuOK (7.19 g，64.1 mmol，2.5當量)於DMF (100 mL)中之溶液且將混合物在0℃下攪拌3小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (100 mL)中且用EtOAc (50 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚1/100至1/1之梯度來純化。獲得呈黃色固體狀之4-(2-甲氧基-2-側氧基乙基)-2-甲基-5-硝基苯甲酸甲酯(4.00 g，15.0 mmol，29%產率)。M + H += 268.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.73 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 2.70 (s, 3H)。 步驟 2 ： 5- 甲基 -2- 側氧基吲哚啉 -6- 甲酸甲酯 (148A-3)
將4-(2-甲氧基-2-側氧基乙基)-2-甲基-5-硝基苯甲酸甲酯(400 mg，1.69 mmol，1.0當量)於HCl (1 M水溶液，16 mL，9.5當量)中之溶液在100℃下攪拌1小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒至H 2O (10 mL)中且用EtOAc (5.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚0/1至1/1之梯度來純化。獲得呈棕色固體狀之5-甲基-2-側氧基吲哚啉-6-甲酸甲酯(200 mg，975 μmol，58%產率)。M + H += 206.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.43 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.51 (s, 2H), 2.45 (s, 3H)。 步驟 3 ： 5- 甲基 -2- 側氧基吲哚啉 -6- 甲酸 (148A-4)
將5-甲基-2-側氧基吲哚啉-6-甲酸甲酯(150 mg，731 μmol，1.0當量)於HCl (2 M水溶液，5.0 mL)中之溶液在100℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒至H 2O (10 mL)中且用EtOAc (5.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到粗產物5-甲基-2-側氧基吲哚啉-6-甲酸(100 mg)，其未經任何進一步純化即用於下一步。M + H += 192.0 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.39 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 3.49 (s, 2H), 2.46 (s, 3H)。 步驟 4 ： 5- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 )-2- 側氧基吲哚啉 -6- 甲醯胺 ( 化合物 249)
向1-(萘-1-基)環丙胺(47.9 mg，262 μmol，1.0當量)及5-甲基-2-側氧基吲哚啉-6-甲酸(50.0 mg，262 μmol，1.0當量)於DCM (5.0 mL)中之溶液中添加TEA (79.4 mg，785 μmol，109 μL，3.0當量)、EDCI (100 mg，523 μmol，2.0當量)及HOBt (70.7 mg，523 mmol，2.0當量)。將混合物在20℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (10 mL)中且用DCM (3.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna C18管柱(75 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內30%-50% B；移動相A：0.2% FA水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之5-甲基- N-(1-(萘-1-基)環丙基)-2-側氧基吲哚啉-6-甲醯胺(13.5 mg，37.9 μmol，14%產率，FA鹽)。M + H += 357.0 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.26 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.64 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.93 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.82 (t, J= 7.4 Hz, 2H), 7.61-7.42 (m, 3H), 6.96 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 3.40 (s, 2H), 1.98 (s, 3H), 1.33 (s, 2H), 1.19-1.13 (m, 2H)。 實例 149 ： 3,3,5- 三甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 )-2- 側氧基吲哚啉 -6- 甲醯胺 ( 化合物 243) 步驟 1 ： 4-(1- 甲氧基 -2- 甲基 -1- 側氧基丙烷 -2- 基 )-2- 甲基 -5- 硝基苯甲酸甲酯 (149A-1)
在0℃下向4-(2-甲氧基-2-側氧基乙基)-2-甲基-5-硝基苯甲酸甲酯(500 mg，1.87 mmol，1.0當量)於DMF (50 mL)中之溶液中緩慢添加MeI (664 mg，4.68 mmol，291 μL，2.5當量)、15-冠-5 (103 mg，468 μmol，92.8 μL，0.25當量)及氫化鈉(187 mg，4.68 mmol，60%純度，2.5當量)。將混合物在0℃下攪拌1小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (30 mL)中且用EtOAc (10 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚1/100至1/1之梯度來純化。獲得呈白色固體狀之4-(1-甲氧基-2-甲基-1-側氧基丙烷-2-基)-2-甲基-5-硝基苯甲酸甲酯(600 mg，粗)。M + H += 296.0 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.54 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 1.68 (s, 6H)。 步驟 2 ： 3,3,5- 三甲基 -2- 側氧基吲哚啉 -6- 甲酸甲酯 (149A-2)
向4-(1-甲氧基-2-甲基-1-側氧基丙烷-2-基)-2-甲基-5-硝基苯甲酸甲酯(300 mg，1.02 mmol，1.0當量)於MeOH (60 mL)中之溶液中添加10%鈀/碳(300 mg)。將混合物脫氣且用H 2吹掃三次，且接著將混合物在H 2(50 psi)氛圍下在50℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。使反應混合物冷卻至室溫且經Celite墊過濾。濾液真空濃縮，得到呈黃色油狀之粗產物3,3,5-三甲基-2-側氧基吲哚啉-6-甲酸甲酯(200 mg，857 μmol，84%產率)。M + H += 234.2 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.06 (br s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 1.42 (s, 6H)。 步驟 3 ： 3,3,5- 三甲基 -2- 側氧基吲哚啉 -6- 甲酸 (149A-3)
向3,3,5-三甲基-2-側氧基吲哚啉-6-甲酸甲酯(100 mg，429 μmol，1.0當量)於MeOH (2.5 mL)與THF (7.5 mL)之混合物中之溶液中添加NaOH (2 M水溶液，4.5 mL，21當量)。將混合物在70℃下攪拌2小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒至H 2O (10 mL)中且用MTBE (3.0 mL×3)萃取。將水層使用HCl (1 M水溶液)酸化至pH 5。將產物用2-甲基四氫呋喃 (5.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到粗產物5-(2-((三級丁氧基羰基)胺基)乙氧基)-2-甲基苯甲酸(90.0 mg)，其未經任何進一步純化即用於下一步。M + H += 220.0 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 12.88-12.61 (m, 1H), 10.38 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 2.47 (s, 3H), 1.25 (s, 6H)。 步驟 4 ： 3,3,5- 三甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 )-2- 側氧基吲哚啉 -6- 甲醯胺 ( 化合物 243)
向1-(萘-1-基)環丙胺(75.2 mg，411 μmol，1.0當量)及5-(2-((三級丁氧基羰基)胺基)乙氧基)-2-甲基苯甲酸(90.0 mg，411 μmol，1.0當量)於DCM (10 mL)中之溶液中添加TEA (125 mg，1.23 mmol，171 μL，3.0當量)、EDCI (157 mg，821 μmol，2.0當量)及HOBt (111 mg，821 μmol，2.0當量)。將混合物在20℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (10 mL)中且用DCM (5.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Waters Xbridge BEH C18管柱(100 × 30 mm，10 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內20%-50% B；移動相A：10 mM NH 4HCO 3水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之3,3,5-三甲基- N-(1-(萘-1-基)環丙基)-2-側氧基吲哚啉-6-甲醯胺(45.3 mg，117 μmol，28%產率)。M + H += 385.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.22 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.62 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.93 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.82 (dd, J= 7.8, 10.3 Hz, 2H), 7.61-7.42 (m, 3H), 7.05 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 1.97 (s, 3H), 1.32 (br s, 2H), 1.21-1.14 (m, 8H)。 實例 150 ： 3,3,5- 三甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 吲哚啉 -6- 甲醯胺 ( 化合物 262) 步驟 1 ： 3,3,5- 三甲基吲哚啉 -6- 甲酸甲酯 (150A-1)
在0℃下向3,3,5-三甲基-2-側氧基吲哚啉-6-甲酸甲酯(200 mg，857 μmol，1.0當量)於THF (50 mL)中之溶液中緩慢添加BH 3.THF (1 M, 2.14 mL，2.5當量)。將混合物在N 2氛圍下在25℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。添加MeOH (5.0 mL)且在70℃下攪拌1小時。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒至H 2O (20 mL)中且用EtOAc (10 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚1/100至1/1之梯度來純化。獲得呈白色固體狀之3,3,5-三甲基吲哚啉-6-甲酸甲酯(160 mg，730 μmol，85%產率)。M + H += 220.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.19 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.33 (s, 2H), 2.51 (s, 3H), 1.31 (s, 6H)。 步驟 2 ： 3,3,5- 三甲基吲哚啉 -6- 甲酸 (150A-2)
將3,3,5-三甲基吲哚啉-6-甲酸甲酯(100 mg，456 μmol，1.0當量)於HCl (2 M水溶液，1 mL)中之溶液在100℃下攪拌1小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒至H 2O (10 mL)中且用EtOAc (3.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到粗產物3,3,5-三甲基吲哚啉-6-甲酸(50.0 mg)，其未經任何進一步純化即用於下一步。M + H += 206.1 (LCMS)。 步驟 3 ： 3,3,5- 三甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 吲哚啉 -6- 甲醯胺 ( 化合物 262)
向1-(萘-1-基)環丙胺(44.6 mg，244 μmol，1.0當量)及3,3,5-三甲基吲哚啉-6-甲酸(50.0 mg，244 μmol，1.0當量)於DCM (5.0 mL)中之溶液中添加TEA (49.3 mg，487 μmol，67.8 μL，2.0當量)、EDCI (56.0 mg，292 μmol，1.2當量)及HOBt (39.5 mg，292 μmol，1.2當量)。將混合物在20℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (5.0 mL)中且用DCM (3.0 mL×2)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna C18管柱(75 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內30%-70% B；移動相A：0.2% FA水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈黃色固體狀之3,3,5-三甲基- N-(1-(萘-1-基)環丙基)吲哚啉-6-甲醯胺(7.50 mg，17.2 μmol，7%產率)。M + H += 371.2 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.96 (s, 1H), 8.64 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.92 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.80 (dd, J= 7.7, 9.9 Hz, 2H), 7.59-7.41 (m, 4H), 6.72 (s, 1H), 6.15 (s, 1H), 3.09 (s, 2H), 1.90 (s, 3H), 1.30 (br s, 2H), 1.15 (s, 8H)。 實例 151 ： 2-( 胺基甲基 )-5- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 吲哚啉 -6- 甲醯胺 ( 化合物 190) 步驟 1 ： ((5- 甲基 -6-((1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 胺甲醯基 ) 吲哚啉 -2- 基 ) 甲基 ) 胺基甲酸三級丁酯 (151A-1)
向((5-甲基-6-((1-(萘-1-基)環丙基)胺甲醯基)-1 H-吲哚-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯(225 mg，479 μmol，1.0當量)於HOAc (15 mL)中之溶液中添加NaBH 3CN (60.2 mg，958 μmol，2.0當量)。將所得混合物在25℃下攪拌16小時。TLC指示起始物質完全耗儘。將混合物傾倒至H 2O (10 mL)中且用DCM (5.0 mL×5)萃取，且將合併之有機層用飽和Na 2CO 3水溶液(10 mL×2)洗滌。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚1/0至1/1之梯度來純化。獲得呈白色固體狀之((5-甲基-6-((1-(萘-1-基)環丙基)胺甲醯基) 吲哚啉-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯(115 mg，243.86 μmol，51%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.43 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.91 (dd, J= 7.8, 15.6 Hz, 2H), 7.80 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.60-7.43 (m, 4H), 6.81 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 4.89-4.74 (m, 1H), 3.98 (br dd, J= 2.4, 4.1 Hz, 1H), 3.27-3.15 (m, 1H), 3.04 (dd, J= 8.9, 16.4 Hz, 1H), 2.67 (dd, J= 7.6, 16.1 Hz, 1H), 2.07 (s, 3H), 1.54 (br d, J= 1.8 Hz, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.38 (br s, 2H)。 步驟 2 ： 2-( 胺基甲基 )-5- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 吲哚啉 -6- 甲醯胺 ( 化合物 190)
向((5-甲基-6-((1-(萘-1-基)環丙基)胺甲醯基) 吲哚啉-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯(110 mg，188 μmol，1.0當量)於DCM (7.0 mL)中之溶液中添加TFA (1.56 mL)。將混合物在25℃下攪拌10分鐘。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。反應混合物真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna C18管柱(80 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內25%-55% B；移動相A：0.04% HCl水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈黃色固體狀之2-(胺基甲基)-5-甲基- N-(1-(萘-1-基)環丙基)吲哚啉-6-甲醯胺(12.1 mg，29.8 μmol，16%產率，HCl鹽)。M + H += 372.3 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.92 (s, 1H), 8.63 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.97-7.86 (m, 4H), 7.83-7.74 (m, 2H), 7.61-7.29 (m, 3H), 6.79 (s, 1H), 6.21 (s, 1H), 3.99-3.87 (m, 1H), 3.04-2.96 (m, 1H), 2.88-2.75 (m, 2H), 2.69 (br d, J= 7.1 Hz, 1H), 1.89 (s, 3H), 1.30 (m, 2H), 1.18-1.09 (m, 2H)。 實例 152 ： 5- 甲基 -2-(( 甲基胺基 ) 甲基 )- N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 吲哚啉 -6- 甲醯胺 ( 化合物 231) 步驟 1 ： 甲基 ((5- 甲基 -6-((1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 胺甲醯基 ) 吲哚啉 -2- 基 ) 甲基 ) 胺基甲酸三級丁酯 (152A-1)
向甲基((5-甲基-6-((1-(萘-1-基)環丙基)胺甲醯基)-1 H-吲哚-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯(90.0 mg，186 μmol，1.0當量)於AcOH (5.0 mL)中之溶液中添加NaBH 3CN (23.4 mg，372.21 μmol，2.0當量)。將所得混合物在25℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。反應混合物藉由添加飽和Na 2CO 3水溶液(10 mL)淬滅且用DCM (5.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到呈黃色油狀之粗產物甲基((5-甲基-6-((1-(萘-1-基)環丙基)胺甲醯基)吲哚啉-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯(420 mg，92%純度)，其未經任何進一步純化即用於下一步。M + H += 486.2 (LCMS)。 步驟 2 ： 5- 甲基 -2-(( 甲基胺基 ) 甲基 )- N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 吲哚啉 -6- 甲醯胺 ( 化合物 231)
向甲基((5-甲基-6-((1-(萘-1-基)環丙基)胺甲醯基)吲哚啉-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯(110 mg，181 μmol，1.0當量)於EtOAc (5.0 mL)中之溶液中添加HCl/EtOAc (4 M，2.4 mL)，將混合物在25℃下攪拌1小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。混合物在30℃下真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Gemini C18管柱(80 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內1%-30% B；移動相A：0.04% HCl水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈黃色固體狀之固體5-甲基-2-((甲基胺基)甲基)- N-(1-(萘-1-基)環丙基)吲哚啉-6-甲醯胺(15.4 mg，36.0 μmol，20%產率，HCl鹽)。M + H += 386.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.97-8.90 (m, 1H), 8.65 (br d, J= 8.5 Hz, 2H), 7.98-7.89 (m, 1H), 7.85-7.75 (m, 2H), 7.60-7.41 (m, 3H), 6.83-6.78 (m, 1H), 6.25-6.20 (m, 1H), 4.05-3.97 (m, 1H), 3.64-3.62 (m, 3H), 3.15-2.65 (m, 5H), 1.95-1.87 (m, 3H), 1.36-1.28 (m, 2H), 1.19-1.10 (m, 2H)。 實例 153 ： 5- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 )-1 H- 吲唑 -6- 甲醯胺 ( 化合物 176) 步驟 1 ： 5- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 )-1 H- 吲唑 -6- 甲醯胺 ( 化合物 176)
向5-甲基-1 H-吲唑-6-甲酸(50.0 mg，284 μmol，1.0當量)及1-(萘-1-基)環丙胺(52.0 mg，284 μmol，1.0當量)於DMF (5.0 mL)中之溶液中添加TEA (86.2 mg，851 μmol，119 μL，3.0當量)、EDCI (81.6 mg，426 μmol，1.5當量)及HOBt (57.5 mg，426 μmol，1.5當量)。將混合物在20℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。在25℃下將反應混合物傾倒至H 2O (5.0 mL)中且用EtOAc (2.0 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(2.0 mL×3)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna C18管柱(80 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內15%-50% B；移動相A：0.04% HCl水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之5-甲基- N-(1-(萘-1-基)環丙基)-1 H-吲唑-6-甲醯胺(15.5 mg，45.0 μmol，16%產率，HCl鹽)。M + H += 342.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.24-9.19 (m, 1H), 8.18-8.14 (m, 1H), 7.98-7.91 (m, 2H), 7.88-7.80 (m, 2H), 7.61-7.45 (m, 5H), 6.64 (s, 1H), 2.12 (s, 3H), 1.42-1.35 (m, 2H), 1.22-1.15 (m, 2H)。 實例 154 ： 1-( 氮雜環丁烷 -3- 基 )-5- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 )-1 H- 吲唑 -6- 甲醯胺 ( 化合物 304) 及 2-( 氮雜環丁烷 -3- 基 )-5- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 )-2 H- 吲唑 -6- 甲醯胺 ( 化合物 305) 步驟 1 ： 3-(5- 甲基 -6-((1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 胺甲醯基 )-1 H- 吲唑 -1- 基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸三級丁酯 (154A-1) 及 3-(5- 甲基 -6-((1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 胺甲醯基 )-2 H- 吲唑 -2- 基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸三級丁酯 (154A-2)
向5-甲基- N-(1-(萘-1-基)環丙基)-1 H-吲唑-6-甲醯胺(150 mg，439 μmol，1.0當量)及3-碘氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(249 mg，879 μmol，2.0當量)於DMF (5.0 mL)中之溶液中添加碳酸銫(429 mg，1.32 mmol，3.0當量)。將混合物在100℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒至H 2O (10 mL)中且用EtOAc (10 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型TLC (DCM/MeOH = 10/1，R f 1 = 0.4，R f 2 = 0.6)來純化。獲得呈無色油狀之3-(5-甲基-6-((1-(萘-1-基)環丙基)胺甲醯基)-1 H-吲唑-1-基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(140 mg，282 μmol，64%產率)。M + H += 497.2 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.20 (s, 1H), 8.66 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.97-7.91 (m, 1H), 7.85 (dd, J= 3.0, 7.6 Hz, 2H), 7.60-7.45 (m, 4H), 7.39 (s, 1H), 5.64-5.53 (m, 1H), 4.33-4.26 (m, 2H), 4.18 (br s, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.41 (s, 11H), 1.23-1.19 (m, 2H)。獲得呈無色油狀之3-(5-甲基-6-((1-(萘-1-基)環丙基)胺甲醯基)-2 H-吲唑-2-基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(50.0 mg，101 μmol，23%產率)。M-56 + H += 441.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.21 (s, 1H), 8.69 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.95 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.87-7.80 (m, 2H), 7.63-7.57 (m, 1H), 7.56-7.51 (m, 1H), 7.47 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 5.54-5.40 (m, 1H), 4.36 (br t, J= 8.2 Hz, 2H), 4.20 (br d, J= 4.0 Hz, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.42 (s, 9H), 1.38 (br s, 2H), 1.19 (s, 2H)。 步驟 2 ： 1-( 氮雜環丁烷 -3- 基 )-5- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 )-1 H- 吲唑 -6- 甲醯胺 ( 化合物 304)
向攪拌的3-(5-甲基-6-((1-(萘-1-基)環丙基)胺甲醯基)-1 H-吲唑-1-基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(70.0 mg，141 μmol，1.0當量)於EtOAc (2.0 mL)中之溶液中添加HCl/EtOAc (4 M，6.0 mL)。將混合物在20℃下攪拌1小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。混合物在30℃下真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Gemini C18管柱(80 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內5%-35% B；移動相A：0.04% HCl水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之1-(氮雜環丁烷-3-基)-5-甲基- N-(1-(萘-1-基)環丙基)-1 H-吲唑-6-甲醯胺(22.3 mg，50.9 μmol，36%產率，HCl鹽)。M + H += 397.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.38-9.23 (m, 2H), 9.20 (s, 1H), 8.66 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.97-7.92 (m, 1H), 7.86 (dd, J= 4.1, 7.6 Hz, 2H), 7.62-7.44 (m, 5H), 5.78 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 4.45-4.31 (m, 4H), 2.07 (s, 3H), 1.46-1.36 (m, 2H), 1.27-1.16 (m, 2H)。 步驟 3 ： 2-( 氮雜環丁烷 -3- 基 )-5- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 )-2 H- 吲唑 -6- 甲醯胺 ( 化合物 305)
向攪拌的3-(5-甲基-6-((1-(萘-1-基)環丙基)胺甲醯基)-2 H-吲唑-2-基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(70.0 mg，141 μmol，1.0當量)於DCM (4.0 mL)中之溶液中添加TFA (800 μL)。將混合物在20℃下攪拌1小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。混合物在30℃下真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Gemini C18管柱(150 × 30 mm，5 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內10%-40% B；移動相A：0.1% TFA水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之2-(氮雜環丁烷-3-基)-5-甲基- N-(1-(萘-1-基)環丙基)-2 H-吲唑-6-甲醯胺(20.9 mg，40.9 μmol，51%產率，TFA鹽)。M + H += 397.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.23 (s, 1H), 9.15 (br d, J= 10.1 Hz, 1H), 8.97-8.86 (m, 1H), 8.69 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.96 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.84 (t, J= 8.1 Hz, 2H), 7.64-7.51 (m, 2H), 7.51-7.42 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 5.67 (quin, J= 7.5 Hz, 1H), 4.54-4.34 (m, 4H), 2.10 (s, 3H), 1.39 (s, 2H), 1.26-1.17 (m, 2H)。 實例 155 ： 2-( 胺基甲基 )-5- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 苯并呋喃 -6- 甲醯胺 ( 化合物 197) 步驟 1 ： 5- 羥基 -4- 碘 -2- 甲基苯甲酸甲酯 (155A-1)
向5-羥基-2-甲基苯甲酸甲酯(1.00 g，6.02 mmol，1.0當量)於AcOH (10 mL)中之溶液中添加NIS (1.49 g，6.62 mmol，1.1當量)。將混合物在20℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (5.0 mL)中且用EtOAc (3.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚0/1至1/10之梯度來純化。獲得呈白色固體狀之5-羥基-4-碘-2-甲基苯甲酸甲酯(1.70 g，5.82 mmol，97%產率)。M + H += 293.0 (LCMS)。 步驟 2 ： 2-((( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 ) 甲基 )-5- 甲基苯并呋喃 -6- 甲酸甲酯 (155A-2)
向5-羥基-4-碘-2-甲基苯甲酸甲酯(1.70 g，5.82 mmol，1.0當量)及丙-2-炔-1-基胺基甲酸三級丁酯(903 mg，5.82 mmol，1.0當量)於H 2O (10 mL)與甲苯(20 mL)之混合物中之溶液中添加TEA (1.18 g，11.6 mmol，1.62 mL，2.0當量)、Pd(PPh 3) 2Cl 2(123 mg，175 μmol，0.03當量)及CuI (111 mg，582 μmol，0.1當量)。將混合物在70℃下攪拌3小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒至H 2O (30 mL)中且用EtOAc (20 mL×2)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚0/1至1/7之梯度來純化。獲得呈黃色油狀之2-(((三級丁氧基羰基)胺基)甲基)-5-甲基苯并呋喃-6-甲酸甲酯(1.00 g，3.13 mmol，54%產率)。M-56+ H += 264.1 (LCMS)。 步驟 3 ： 2-((( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 ) 甲基 )-5- 甲基苯并呋喃 -6- 甲酸 (155A-3)
向2-(((三級丁氧基羰基)胺基)甲基)-5-甲基苯并呋喃-6-甲酸甲酯(800 mg，2.51 mmol，1.0當量)於THF (5.0 mL)與EtOH (5.0 mL)之混合物中之溶液中添加NaOH (水溶液中2 M，3.2 mL)。將混合物在80℃下攪拌2小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒至H 2O (10 mL)中且用MTBE (2.0 mL×3)萃取。水層使用HCl (1 M水溶液)鹼化至pH 4且用EtOAc (8.0 mL×2)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到)呈白色固體狀之粗產物2-(((三級丁氧基羰基)胺基)甲基)-5-甲基苯并呋喃-6-甲酸(700 mg。M-56 + H += 250.1 (LCMS)。 步驟 4 ： ((5- 甲基 -6-((1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 胺甲醯基 ) 苯并呋喃 -2- 基 ) 甲基 ) 胺基甲酸三級丁酯 (155A-4)
向2-(((三級丁氧基羰基)胺基)甲基)-5-甲基苯并呋喃-6-甲酸(700 mg，2.29 mmol，1.0當量)及1-(萘-1-基)環丙胺(441 mg，2.41 mmol，20.0 μL，1.0當量)於DCM (10 mL)中之溶液中添加TEA (696 mg，6.88 mmol，957 μL，3.0當量)、EDCI (879 mg，4.59 mmol，2.0當量)及HOBt (620 mg，4.59 mmol，2.0當量)。將混合物在20℃下攪拌3小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (10 mL)中且用DCM (10 mL×2)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚0/1至1/5之梯度來純化。獲得呈白色固體狀之((5-甲基-6-((1-(萘-1-基)環丙基)胺甲醯基)苯并呋喃-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯(800 mg，1.70 mmol，74%產率)。M + H += 471.3 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.42-8.36 (m, 1H), 7.91-7.79 (m, 2H), 7.76-7.70 (m, 1H), 7.54-7.37 (m, 3H), 7.16-7.12 (m, 2H), 6.47-6.36 (m, 2H), 4.87-4.79 (m, 1H), 4.46-4.22 (m, 2H), 2.22-2.15 (m, 3H), 1.41-1.39 (m, 2H), 1.35 (br s, 9H), 1.35-1.31 (m, 2H)。 步驟 5 ： 2-( 胺基甲基 )-5- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 苯并呋喃 -6- 甲醯胺 ( 化合物 197)
向((5-甲基-6-((1-(萘-1-基)環丙基)胺甲醯基)苯并呋喃-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯(80.0 mg，640 μmol，1.0當量)於EtOAc (3.0 mL)中之溶液中添加HCl/EtOAc (4 M，1.0 mL)。將混合物在20℃下攪拌1小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。混合物真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna C18管柱(80 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內15%-45% B；移動相A：0.04% HCl水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之2-(胺基甲基)-5-甲基- N-(1-(萘-1-基)環丙基)苯并呋喃-6-甲醯胺(26.6 mg，65.5 μmol，19%產率，HCl鹽)。M + H += 371.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.18 (s, 1H), 8.67 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 8.54 (br s, 2H), 7.97-7.91 (m, 1H), 7.83 (s, 2H), 7.62-7.44 (m, 3H), 7.43-7.41 (m, 1H), 7.27-7.22 (m, 1H), 6.96-6.90 (m, 1H), 4.40-4.16 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.60-1.31 (m, 2H), 1.27-1.06 (m, 2H)。 實例 156 ： 2-(( 二甲基胺基 ) 甲基 )-5- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 苯并呋喃 -6- 甲醯胺 ( 化合物 198) 步驟 1 ： 2-(( 二甲基胺基 ) 甲基 )-5- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 苯并呋喃 -6- 甲醯胺 ( 化合物 198 )
向2-(胺基甲基)-5-甲基- N-(1-(萘-1-基)環丙基)苯并呋喃-6-甲醯胺(70.0 mg，189 μmol，1.0當量，HCl鹽)於MeOH (2.0 mL)中之溶液中添加TEA (10.0 μL)，接著添加甲醛(15.3 mg，189 μmol，14.1 μL，37%純度，2.0當量)。將所得混合物用少量AcOH調至pH 6。將混合物在20℃下攪拌30分鐘，接著添加NaBH 3CN (11.9 mg，189 μmol，1.0當量)。將反應混合物在20℃下再攪拌1小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (5.0 mL)中且用EtOAc (3.0 mL×2)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luma C18管柱(80 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內1%-45% B；移動相A：0.04% HCl水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之2-((二甲基胺基)甲基)-5-甲基- N-(1-(萘-1-基)環丙基)-2,3-二氫苯并呋喃-6-甲醯胺(30.9 mg，77.5 μmol，41%產率，HCl鹽)。M + H += 399.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.19 (s, 1H), 8.70-8.61 (m, 1H), 7.93 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.87-7.78 (m, 2H), 7.63-7.43 (m, 4H), 7.30-7.26 (m, 1H), 7.13-7.09 (m, 1H), 4.51 (br s, 2H), 2.74 (br s, 6H), 2.11 (s, 3H), 1.42-1.33 (m, 2H), 1.24-1.14 (m, 2H)。 實例 157 ： 5- 甲基 -2-(( 甲基胺基 ) 甲基 )- N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 苯并呋喃 -6- 甲醯胺 ( 化合物 220) 步驟 1 ： 2-((( 三級丁氧基羰基 )( 甲基 ) 胺基 ) 甲基 )-5- 甲基苯并呋喃 -6- 甲酸甲酯 (157A-1)
將2-(((三級丁氧基羰基)胺基)甲基)-5-甲基苯并呋喃-6-甲酸甲酯(200 mg，626 μmol，1.0當量)於DMF (5.0 mL)中之溶液脫氣且用N 2吹掃三次。在0℃下向混合物逐滴添加氫化鈉(50.1 mg，1.25 mmol，60%純度，2.0當量)，歷時30分鐘，接著添加碘甲烷(88.9 mg，626 μmol，39.0 μL，1.0當量)且將混合物在N 2氛圍下在0℃下攪拌2小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至冰水(10 mL)中且用EtOAc (3.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚1/100至1/1之梯度來純化。獲得呈無色油狀之2-(((三級丁氧基羰基)(甲基)胺基)甲基)-5-甲基苯并呋喃-6-甲酸甲酯(220 mg，660 μmol，53%產率)。M-56 + H += 278.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.05 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.61-6.44 (m, 1H), 4.61-4.47 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.01-2.91 (m, 3H), 2.70-2.64 (m, 3H), 1.52-1.46 (m, 9H)。 步驟 2 ： 2-((( 三級丁氧基羰基 )( 甲基 ) 胺基 ) 甲基 )-5- 甲基苯并呋喃 -6- 甲酸 (157A-2)
向2-(((三級丁氧基羰基)(甲基)胺基)甲基)-5-甲基苯并呋喃-6-甲酸甲酯(200 mg，600 μmol，1.0當量)於MeOH (5.0 mL)與THF (15 mL)之混合物中之溶液中添加NaOH (2 M水溶液，6.3 mL，21當量)。將混合物在25℃下攪拌1小時。接著將混合物在70℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。使反應混合物冷卻至室溫，添加H 2O (20 mL)，且將混合物用MTBE (5.0 mL×3)洗滌。將水層使用HCl (1 M水溶液)酸化至pH 5。將產物用2-甲基四氫呋喃 (5.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到粗產物5-(2-((三級丁氧基羰基)胺基)乙氧基)-2-甲基苯甲酸(180 mg)，其未經任何進一步純化即用於下一步。M + H += 320.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.20 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.61-6.49 (m, 1H), 4.56 (br d, J= 14.8 Hz, 2H), 2.98 (br s, 3H), 2.73 (s, 3H), 1.54-1.46 (m, 9H)。 步驟 3 ： 甲基 ((5- 甲基 -6-((1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 胺甲醯基 ) 苯并呋喃 -2- 基 ) 甲基 ) 胺基甲酸三級丁酯 (157A-3)
向1-(萘-1-基)環丙胺(100 mg，546 μmol，1.0當量)及2-(((三級丁氧基羰基)(甲基)胺基)甲基)-5-甲基苯并呋喃-6-甲酸(174 mg，546 μmol，1.0當量)於DCM (10 mL)中之溶液中添加TEA (166 mg，1.64 mmol，228 μL，3.0當量)、EDCI (209 mg，1.09 mmol，2.0當量)及HOBt (148 mg，1.09 mmol，2.0當量)。將混合物在20℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (10 mL)中且用DCM (5.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚1/100至1/1之梯度來純化。獲得呈白色固體狀之甲基((5-甲基-6-((1-(萘-1-基)環丙基)胺甲醯基)苯并呋喃-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯(150 mg，311 μmol，57%產率)。M + H += 485.2 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.47 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.00-7.88 (m, 2H), 7.81 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.64-7.45 (m, 3H), 7.23 (s, 2H), 6.55-6.38 (m, 2H), 4.53-4.40 (m, 2H), 2.97-2.84 (m, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.46 (br s, 9H), 0.91-0.83 (m, 4H)。 步驟 4 ： 5- 甲基 -2-(( 甲基胺基 ) 甲基 )- N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 苯并呋喃 -6- 甲醯胺 ( 化合物 220)
向攪拌的甲基((5-甲基-6-((1-(萘-1-基)環丙基)胺甲醯基)苯并呋喃-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯(50.0 mg，103 μmol，1.0當量)於EtOAc (1.0 mL)中之溶液中添加HCl/EtOAc (4 M，8.0 mL)。將混合物在25℃下攪拌1小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。混合物在30℃下真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna C18管柱(80 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內5%-40% B；移動相A：0.04% HCl水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之5-甲基-2-((甲基胺基)甲基)- N-(1-(萘-1-基)環丙基)苯并呋喃-6-甲醯胺(9.04 mg，21.5 μmol，21%產率，HCl鹽)。M + H += 385.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.20 (s, 1H), 8.67 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.97-7.92 (m, 1H), 7.84 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 7.62-7.44 (m, 4H), 7.26 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 4.36 (s, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.39 (s, 2H), 1.25-1.17 (m, 2H)。 實例 158 ： ( S)-2-( 胺基甲基 )-5- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 )-2,3- 二氫苯并呋喃 -6- 甲醯胺 ( 化合物 235) 及 ( R)-2-( 胺基甲基 )-5- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 )-2,3- 二氫苯并呋喃 -6- 甲醯胺 ( 化合物 236) 步驟 1 ： ((5- 甲基 -6-((1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 胺甲醯基 )-2,3- 二氫苯并呋喃 -2- 基 ) 甲基 ) 胺基甲酸三級丁酯 (158A-1)
在N 2氛圍下向((5-甲基-6-((1-(萘-1-基)環丙基)胺甲醯基)苯并呋喃-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯(200 mg，425 μmol，1.0當量)於 i-PrOH (20 mL)中之溶液中添加10%鈀/碳(100 mg)。將懸浮液脫氣且用H 2吹掃三次。將混合物在H 2(15 psi)氛圍下在20℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需產物。懸浮液經Celite墊過濾，且將濾餅用 i-PrOH (4.0 mL×5)洗滌。合併之濾液真空濃縮，得到呈無色油狀之粗產物((5-甲基-6-((1-(萘-1-基)環丙基)胺甲醯基)-2,3-二氫苯并呋喃-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯(400 mg)。M-56 + H += 417.2 (LCMS)。 步驟 2 ： 2-( 胺基甲基 )-5- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 )-2,3- 二氫 苯并呋喃 -6- 甲醯胺 (158A-2)
向((5-甲基-6-((1-(萘-1-基)環丙基)胺甲醯基)-2,3-二氫苯并呋喃-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯(400 mg，846 μmol，1.0當量)於EtOAc (10 mL)中之溶液中添加HCl/EtOAc (4 M，498 μL)。將混合物在20℃下攪拌2小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需產物。混合物真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna管柱(80 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內1%-35% B；移動相A：0.04% HCl水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之2-(胺基甲基)-5-甲基- N-(1-(萘-1-基)環丙基)-2,3-二氫苯并呋喃-6-甲醯胺(120 mg，293 μmol，17%產率，HCl鹽)。M + H += 373.3 (LCMS)。 步驟 3 ： ( S)-2-( 胺基甲基 )-5- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 )-2,3- 二氫苯并呋喃 -6- 甲醯胺 ( 化合物 235) 及 ( R)-2-( 胺基甲基 )-5- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 )-2,3- 二氫苯并呋喃 -6- 甲醯胺 ( 化合物 236)
2-(胺基甲基)-5-甲基- N-(1-(萘-1-基)環丙基)-2,3-二氫苯并呋喃-6-甲醯胺(120 mg，293 μmol，HCl鹽)藉由SFC (DAICEL CHIRALPAK AD管柱(250×30 mm，10 μm)；流速：3.4 mL/min；梯度：8分鐘內42%-42% B；移動相A：CO 2，移動相B：含0.1%異丙胺之EtOH)進一步分離。獲得呈白色固體狀之( R)-2-(胺基甲基)-5-甲基- N-(1-(萘-1-基)環丙基)-2,3-二氫苯并呋喃-6-甲醯胺(17.8 mg)。M + H += 373.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.47-8.42 (m, 1H), 7.95-7.85 (m, 2H), 7.82-7.76 (m, 1H), 7.64-7.40 (m, 3H), 6.87 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 4.88-4.65 (m, 1H), 3.17 (br dd, J= 9.2, 16.1 Hz, 1H), 3.00-2.71 (m, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.57-1.51 (m, 2H), 1.42-1.34 (m, 2H)。獲得呈白色固體狀之( S)-2-(胺基甲基)-5-甲基- N-(1-(萘-1-基)環丙基)-2,3-二氫苯并呋喃-6-甲醯胺(15.4 mg)。M + H += 373.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.47-8.42 (m, 1H), 7.95-7.85 (m, 2H), 7.82-7.76 (m, 1H), 7.64-7.40 (m, 3H), 6.87 (s, 1H), 6.53 (s, 2H), 4.88-4.65 (m, 1H), 3.17 (br dd, J= 9.2, 16.1 Hz, 1H), 3.00-2.71 (m, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.57-1.51 (m, 2H), 1.42-1.34 (m, 2H)。 實例 159 ： ( S)-2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 )- N-(1-( 喹啉 -5- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 230 ) 步驟 1 ： 甲基 ((5- 甲基 -6-((1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 胺甲醯基 )-2,3- 二氫苯并呋喃 -2- 基 ) 甲基 ) 胺基甲酸三級丁酯 (159A-1)
向甲基((5-甲基-6-((1-(萘-1-基)環丙基)胺甲醯基)苯并呋喃-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯(60.0 mg，61.9 μmol，1.0當量)於 i-PrOH (20 mL)中之溶液中添加10%鈀/碳(60.0 mg)。將混合物脫氣且用H 2吹掃三次且接著將混合物在H 2氛圍下在25℃下攪拌4小時。LCMS指示仍然存在40%起始物質且偵測到50%所需質量。合併之有機層經Celite墊過濾且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型TLC (EtOAc/石油醚= 1/3，R f = 0.3)來純化。獲得呈黃色油狀之甲基((5-甲基-6-((1-(萘-1-基)環丙基)胺甲醯基)-2,3-二氫苯并呋喃-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯(40.0 mg，41.1 μmol，33%產率)。M-56 + H += 431.2 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.44 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.92 (dd, J= 7.6, 15.7 Hz, 2H), 7.80 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.61-7.44 (m, 3H), 6.90 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 4.99-4.84 (m, 1H), 3.67-3.48 (m, 1H), 3.22-3.11 (m, 1H), 2.93-2.88 (m, 3H), 2.85 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 2.81 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 2.10 (s, 3H), 1.44 (br s, 9H), 1.41-1.37 (m, 2H), 1.30-1.25 (m, 2H)。 步驟 2 ： 5- 甲基 -2-(( 甲基胺基 ) 甲基 )- N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 )-2,3- 二氫苯并呋喃 -6- 甲醯胺 ( 化合物 230)
向攪拌的甲基((5-甲基-6-((1-(萘-1-基)環丙基)胺甲醯基)-2,3-二氫苯并呋喃-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯(30.0 mg，61.7 μmol，1.0當量)於EtOAc (1.0 mL)中之溶液中添加HCl/EtOAc (4 M，2.0 mL)。將混合物在25℃下攪拌1小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。混合物在30℃下真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna管柱(80×30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內5%-30% B；移動相A：0.04% HCl水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之5-甲基-2-((甲基胺基)甲基)- N-(1-(萘-1-基)環丙基)-2,3-二氫苯并呋喃-6-甲醯胺(8.20 mg，19.0 μmol，31%產率，HCl鹽)。M + H += 387.0 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.06 (s, 2H), 8.89-8.75 (m, 1H), 8.64 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.93 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.81 (dd, J= 7.6, 13.6 Hz, 2H), 7.62-7.49 (m, 2H), 7.48-7.43 (m, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 5.14-4.96 (m, 1H), 3.30 (dd, J= 9.4, 16.6 Hz, 1H), 3.23-3.14 (m, 1H), 3.08 (ddd, J= 4.6, 8.5, 12.7 Hz, 1H), 2.90 (dd, J= 6.5, 16.2 Hz, 1H), 2.56 (br t, J= 5.3 Hz, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.33 (s, 2H), 1.24-1.10 (m, 2H)。 實例 160 ： 2-(( 二甲基胺基 ) 甲基 )-5- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 )-2,3- 二氫苯并呋喃 -6- 甲醯胺 ( 化合物 224) 步驟 1 ： 2-(( 二甲基胺基 ) 甲基 )-5- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 )-2,3- 二氫苯并呋喃 -6- 甲醯胺 ( 化合物 224)
向2-(胺基甲基)-5-甲基- N-(1-(萘-1-基)環丙基)-2,3-二氫苯并呋喃-6-甲醯胺(101 mg，270 μmol，1.0當量，HCl鹽)於MeOH (3.0 mL)中之溶液中添加TEA (50 μL)，接著添加甲醛(46.7 mg，540 mmol，59.1 μL，水中37%純度，2.0當量)。將所得混合物用少量AcOH調至pH 6。將混合物在20℃下攪拌30分鐘，接著添加NaBH 3CN (33.9 mg，540 μmol，2.0當量)。將反應混合物在20℃下再攪拌3小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (5.0 mL)中且用EtOAc (3.0 mL×2)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luma C18管柱(80 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內10%-35% B；移動相A：0.04% HCl水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之2-((二甲基胺基)甲基)-5-甲基- N-(1-(萘-1-基)環丙基)-2,3-二氫苯并呋喃-6-甲醯胺(17.5 mg，42.8 μmol，16%產率，HCl鹽)。M + H += 401.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 12.80-12.43 (m, 1H), 8.55-8.42 (m, 1H), 7.90 (br dd, J= 7.7, 11.2 Hz, 2H), 7.79 (br d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.62-7.41 (m, 3H), 6.90-6.80 (m, 1H), 6.57-6.47 (m, 1H), 5.40 (br s, 1H), 3.47-3.24 (m, 2H), 3.19-3.05 (m, 1H), 2.98-2.83 (m, 6H), 2.79-2.68 (m, 1H), 2.11-1.97 (m, 3H), 1.63-1.47 (m, 2H), 1.44-1.30 (m, 2H)。 實例 161 ： 5- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 )-3- 丙基 -2,3- 二氫苯并呋喃 -6- 甲醯胺 ( 化合物 397) 步驟 1 ： ( Z)-4- 碘 -2- 甲基 -5-( 戊 -2- 烯 -1- 基氧基 ) 苯甲酸甲酯 (161A-1)
將5-羥基-4-碘-2-甲基苯甲酸甲酯(500 mg，1.71 mmol，1.0當量)及( Z)-戊-2-烯-1-醇(221 mg，2.57 mmol，1.5當量)於甲苯(25 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃三次。在20℃下向混合物逐滴添加CMBP (620 mg，2.57 mmol，1.5當量)。將混合物在110℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒至H 2O (30 mL)中且用EtOAc (10 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚0/1至1/1之梯度來純化。獲得呈無色油狀之( Z)-4-碘-2-甲基-5-(戊-2-烯-1-基氧基)苯甲酸甲酯(400 mg，1.11 mmol，65%產率)。M + H += 361.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.77 (s, 1H), 7.35-7.27 (m, 1H), 5.70-5.50 (m, 2H), 4.73-4.58 (m, 2H), 3.84-3.78 (m, 3H), 2.44-2.35 (m, 3H), 2.17-2.08 (m, 2H), 1.00-0.94 (m, 3H)。 步驟 2 ： 5- 甲基 -3- 丙基苯并呋喃 -6- 甲酸甲酯 (161A-2)
將( Z)-4-碘-2-甲基-5-(戊-2-烯-1-基氧基)苯甲酸甲酯(500 mg，1.71 mmol，1.0當量)於DMF (25 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃三次。向混合物中添加Pd(OAc) 2(24.9 mg，111 μmol，0.1當量)、TBAC (340 mg，1.22 mmol，342 μL，1.1當量)及碳酸鈉(294 mg，2.78 mmol，2.5當量)。將混合物在100℃下攪拌18小時。TLC指示起始物質完全耗儘。將反應混合物傾倒至H 2O (20 mL)中且用EtOAc (10 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚0/1至1/1之梯度來純化。獲得呈黃色油狀之5-甲基-3-丙基苯并呋喃-6-甲酸甲酯(200 mg，861 μmol，78%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.97 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 3.87-3.81 (m, 3H), 2.64-2.57 (m, 5H), 1.74-1.59 (m, 2H), 0.96-0.91 (m, 3H)。 步驟 3 ： 5- 甲基 -3- 丙基 -2,3- 二氫苯并呋喃 -6- 甲酸甲酯 (161A-3)
向5-甲基-3-丙基苯并呋喃-6-甲酸甲酯(160 mg，689 μmol，1.0當量)於 i-PrOH (10 mL)中之溶液中添加10%鈀/碳(100 mg)。將混合物脫氣且用H 2吹掃三次。將所得混合物在H 2(15 psi)氛圍下在20℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。合併之有機層經Celite墊過濾且濾液真空濃縮，得到呈黃色油狀之粗產物5-甲基-3-丙基-2,3-二氫苯并呋喃-6-甲酸甲酯(80.0 mg，341 μmol，50%產率)。M + H += 235.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.31 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 4.65 (t, J= 8.8 Hz, 1H), 4.22 (dd, J= 6.6, 8.7 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.52-3.35 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 1.82-1.71 (m, 1H), 1.61-1.32 (m, 3H), 0.97 (t, J= 7.3 Hz, 3H)。 步驟 4 ： 5- 甲基 -3- 丙基 -2,3- 二氫苯并呋喃 -6- 甲酸 (161A-4)
向5-甲基-3-丙基-2,3-二氫苯并呋喃-6-甲酸甲酯(80.0 mg，196 μmol，1.0當量)於MeOH (1.6 mL)與THF (3.2 mL)之混合物中之溶液中添加NaOH (2 M水溶液，3.6 mL，21當量)。將混合物在70℃下攪拌2小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒至H 2O (10 mL)中且用MTBE (3.0 mL×3)洗滌。將水層用HCl (1 M水溶液)酸化至pH 5。將產物用DCM (5.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到呈黃色油狀之粗產物5-甲基-3-丙基-2,3-二氫苯并呋喃-6-甲酸(80.0 mg)，其未經任何進一步純化即用於下一步. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 12.57 (br s, 1H), 7.13 (d, J= 3.4 Hz, 2H), 4.62 (t, J= 8.9 Hz, 1H), 4.18 (dd, J= 6.7, 8.8 Hz, 1H), 3.49-3.39 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 1.35 (s, 4H), 0.91 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。 步驟 5 ： 5- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 )-3- 丙基 -2,3- 二氫苯并呋喃 -6- 甲醯胺 ( 化合物 397)
向1-(萘-1-基)環丙胺(58.2 mg，318 μmol，1.0當量)及5-甲基-3-丙基-2,3-二氫苯并呋喃-6-甲酸(70.0 mg，318 μmol，1.0當量)於DMF (8 mL)中之溶液中添加TEA (64.3 mg，636 μmol，88.5 μL，2當量)、EDCI (73.1 mg，381 μmol，1.2當量)及HOBt (51.5 mg，381 μmol，1.2當量)。將混合物在20℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (10 mL)中且用EtOAc (5.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna C18管柱(80×30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內40%-70% B；移動相A：0.04% HCl水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之5-甲基- N-(1-(萘-1-基)環丙基)-3-丙基-2,3-二氫苯并呋喃-6-甲醯胺(45.5 mg，117 μmol，37%產率)。M + H += 386.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.01 (s, 1H), 8.64 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.92 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.81 (dd, J= 7.7, 10.8 Hz, 2H), 7.60-7.42 (m, 3H), 6.96 (s, 1H), 6.41 (s, 1H), 4.54 (t, J= 8.9 Hz, 1H), 4.11 (dd, J= 6.4, 8.7 Hz, 1H), 3.39-3.33 (m, 1H), 1.95 (s, 3H), 1.67-1.56 (m, 1H), 1.46-1.24 (m, 5H), 1.16 (br d, J= 3.5 Hz, 2H), 0.92-0.84 (m, 3H)。 實例 162 ： 6- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 )-1 H- 吲哚 -5- 甲醯胺 ( 化合物 223) 步驟 1 ： 6- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 )-1 H- 吲哚 -5- 甲醯胺 ( 化合物 223)
向6-甲基-1 H-吲哚-5-甲酸(60.0 mg，343 μmol，1.0當量)及1-(萘-1-基)環丙胺(62.8 mg，343 μmol，8.75 μL，1.0當量)於DCM (5.0 mL)中之混合物添加TEA (104 mg，1.03 mmol，143 μL，3.0當量)，接著添加EDCI (98.5 mg，514 μmol，1.5當量)及HOBt (69.4 mg，514 μmol，1.5當量)。將混合物在20℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需化合物。將反應混合物傾倒至H 2O (10 mL)中且用DCM (5.0 mL×2)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna C18管柱(75 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內45%-75% B；移動相A：0.2% FA水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之6-甲基- N-(1-(萘-1-基)環丙基)-1 H-吲哚-5-甲醯胺(64.2 mg，186 μmol，54%產率)。M + H += 341.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.08-10.87 (m, 1H), 9.01-8.90 (m, 1H), 8.78-8.64 (m, 1H), 7.97-7.91 (m, 1H), 7.87-7.79 (m, 2H), 7.63-7.43 (m, 3H), 7.32-7.28 (m, 1H), 7.27-7.18 (m, 1H), 7.13-7.05 (m, 1H), 6.37-6.31 (m, 1H), 2.22-2.15 (m, 3H), 1.43-1.30 (m, 2H), 1.22-1.11 (m, 2H)。 實例 163 ： 2-( 胺基甲基 )-5- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 )-1 H- 苯并 [ d] 咪唑 -6- 甲醯胺 ( 化合物 280) 步驟 1 ： 5- 胺基 -4-(2-(( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 ) 乙醯胺基 )-2- 甲基苯甲酸甲酯 (163A-1)
向4,5-二胺基-2-甲基苯甲酸甲酯(300 mg，1.66 mmol，1.0當量)及2-((三級丁氧基羰基)胺基)乙酸(292 mg，1.66 mmol，1.0當量)於THF (9.0 mL)中之溶液中添加 N, N'-甲二亞甲基二環己胺(687 mg，3.33 mmol，674 μL，2.0當量)。將混合物在20℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (10 mL)中且用EtOAc (5.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚1/100至1/4之梯度來純化。獲得呈白色固體狀之5-胺基-4-(2-((三級丁氧基羰基)胺基)乙醯胺基)-2-甲基苯甲酸甲酯(200 mg，593 mmol，53%產率)。M + H += 338.3 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.95 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.40(br t, J= 5.7 Hz, 1H), 3.94 (d, J= 5.7 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 1.48 (s, 9H)。 步驟 2 ： 2-((( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 ) 甲基 )-5- 甲基 -1 H- 苯并 [ d] 咪唑 -6- 甲酸甲酯 (163A-2)
將5-胺基-4-(2-((三級丁氧基羰基)胺基)乙醯胺基)-2-甲基苯甲酸甲酯(200 mg，593 μmol，1.0當量)於乙酸(7.0 mL)中之溶液在80℃下攪拌4小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒至H 2O (10 mL)中且用EtOAc (5.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到獲得呈白色固體狀之粗產物2-(((三級丁氧基羰基)胺基)甲基)-5-甲基-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸甲酯(200 mg)。M + H += 320.3 (LCMS)。 步驟 3 ： 2-((( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 ) 甲基 )-5- 甲基 -1 H- 苯并 [ d] 咪唑 -6- 甲酸 (163A-3)
向2-(((三級丁氧基羰基)胺基)甲基)-5-甲基-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸甲酯(180 mg，564 μmol，1.0當量)於H 2O (3.0 mL)與THF (9.0 mL)之混合物中之溶液中添加NaOH (2 M水溶液，845 μL，3.0當量)。將混合物在80℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒至H 2O (15 mL)中且用MTBE (15 mL×2)萃取。將水層使用HCl (1 M水溶液)酸化至pH 5。將產物用EtOAc (5.0 mL×5)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到粗產物2-(((三級丁氧基羰基)胺基)甲基)-5-甲基-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸(150 mg)，其未經任何進一步純化即用於下一步。M + H += 306.3 (LCMS)。 步驟 4 ： ((5- 甲基 -6-((1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 胺甲醯基 )-1 H- 苯并 [ d] 咪唑 -2- 基 ) 甲基 ) 胺基甲酸三級丁酯 (163A-4)
向1-(萘-1-基)環丙胺(32.7 mg，179 μmol，0.8當量)及2-(((三級丁氧基羰基)胺基)甲基)-5-甲基-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸(100 mg，328 μmol，1.0當量)於DCM (10 mL)中之溶液中添加TEA (45.2 mg，446 μmol，62.1 μL，2.0當量)、EDCI (51.3 mg，268 μmol，1.2當量)及HOBt (36.2 mg，268 μmol，1.2當量)。將混合物在20℃下攪拌18小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (10 mL)中且用DCM (5.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型TLC (DCM/MeOH = 10/1， R f = 0.7)來純化。獲得呈無色油狀之((5-甲基-6-((1-(萘-1-基)環丙基)胺甲醯基)-1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯(100 mg，粗)。M + H += 471.3 (LCMS)。 步驟 5 ： 2-( 胺基甲基 )-5- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 )-1 H- 苯并 [ d] 咪唑 -6- 甲醯胺 ( 化合物 280)
向攪拌的((5-甲基-6-((1-(萘-1-基)環丙基)胺甲醯基)-1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯(30.0 mg，63.8 μmol，1.0當量)於EtOAc (1.0 mL)中之溶液中添加HCl/EtOAc (4 M，3.0 mL)。將混合物在20℃下攪拌1小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。混合物在30℃下真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Gemini C18管柱(80 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內1%-50% B；移動相A：0.04% HCl水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之2-(胺基甲基)-5-甲基- N-(1-(萘-1-基)環丙基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲醯胺(11.7 mg，31.6 μmol，50%產率，HCl鹽)。M + H += 371.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.15 (s, 1H), 8.73-8.54 (m, 4H), 7.95 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.83 (dd, J= 2.7, 7.7 Hz, 2H), 7.62-7.51 (m, 2H), 7.47 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 4.30 (br s, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.39 (s, 2H), 1.23-1.14 (m, 2H)。 實例 164 ： 2-( 胺基甲基 )-6- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 苯并 [ d] 噻唑 -5- 甲醯胺 ( 化合物 245) 步驟 1 ： 2-((( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 ) 甲基 )-6- 甲基苯并 [ d] 噻唑 -5- 甲酸甲酯 (164A-1)
將5-胺基-4-碘-2-甲基苯甲酸甲酯(300 mg，1.03 mmol，1.0當量)、(2-胺基-2-硫酮基乙基)胺基甲酸三級丁酯(196 mg，1.03 mmol，1.0當量)及CuO (82.0 mg，1.03 mmol，1.0當量)於DMF (6.0 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃三次。添加Pd 2(dba) 3(18.9 mg，21.6 μmol，1.1當量)及DPPF (28.6 mg，51.5 μmol，0.05當量)且將混合物在N 2氛圍下在60℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒至H 2O (30 mL)中且用EtOAc (10 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚1/100至1/3之梯度來純化。獲得呈白色固體狀之2-(((三級丁氧基羰基)胺基)甲基)-6-甲基苯并[ d]噻唑-5-甲酸甲酯(340 mg，1.11 mmol，99%產率)。M + H += 337.2 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ = 8.32 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 4.51 (br d, J= 6.1 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 1.42 (s, 9H)。 步驟 2 ： 2-((( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 ) 甲基 )-6- 甲基苯并 [ d] 噻唑 -5- 甲酸 (164A-2)
向2-(((三級丁氧基羰基)胺基)甲基)-6-甲基苯并[ d]噻唑-5-甲酸甲酯(340 mg，1.11 mmol，1.0當量)於THF (10 mL)與H 2O (5.0 mL)之混合物中之溶液中添加LiOH.H 2O (102 mg，2.71 mmol，2.5當量)。將混合物在20℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將混合物傾倒至H 2O (10 mL)中且用MTBE (15 mL×2)洗滌。將水層用HCl (1 M水溶液)酸化至pH 5。將產物用EtOAc (8.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到粗產物2-(((三級丁氧基羰基)胺基)甲基)-6-甲基苯并[ d]噻唑-5-甲酸(340 mg)，其未經任何進一步純化即用於下一步。M + H += 323.0 (LCMS)。 步驟 3 ： ((6- 甲基 -5-((1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 胺甲醯基 ) 苯并 [ d] 噻唑 -2- 基 ) 甲基 ) 胺基甲酸三級丁酯 (164A-3)
向1-(萘-1-基)環丙胺(56.8 mg，310 μmol，1.0當量)及2-(((三級丁氧基羰基)胺基)甲基)-6-甲基苯并[ d]噻唑-5-甲酸(100 mg，310 μmol，1.0當量)於DCM (6.0 mL)中之溶液中添加TEA (94.2 mg，931 μmol，130 μL，3.0當量)、EDCI (119 mg，620 μmol，2.0當量)及HOBt (83.8 mg，620 μmol，2.0當量)。將混合物在20℃下攪拌15小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (10 mL)中且用DCM (10 mL×2)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到粗產物((6-甲基-5-((1-(萘-1-基)環丙基)胺甲醯基)苯并[ d]噻唑-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯(110 mg)，其未經任何進一步純化即用於下一步。M + H += 488.3 (LCMS)。 步驟 4 ： 2-( 胺基甲基 )-6- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 苯并 [ d] 噻唑 -5- 甲醯胺 ( 化合物 245)
向攪拌的((6-甲基-5-((1-(萘-1-基)環丙基)胺甲醯基) 苯并[ d]噻唑-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯(100 mg，205 μmol，1.0當量)於EtOAc (3.0 mL)中之溶液中添加HCl/EtOAc (4 M，3.0 mL)。將混合物在20℃下攪拌1小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。混合物在30℃下真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Gemini C18管柱(80 × 40 mm，3 μm)；流速：40 mL/min；梯度：7分鐘內5%-35% B；移動相A：0.04% HCl水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之2-(胺基甲基)-6-甲基- N-(1-(萘-1-基)環丙基)苯并[ d]噻唑-5-甲醯胺(74.7 mg，173 μmol，84%產率，HCl鹽)。M + H += 388.0 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ = 9.32 (s, 1H), 8.78-8.53 (m, 4H), 7.99-7.93 (m, 2H), 7.85 (t, J= 7.9 Hz, 2H), 7.65-7.45 (m, 4H), 4.58 (br s, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.46-1.20 (m, 4H)。 實例 165 ： 6- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 )-2- 側氧基 -2,3- 二氫 -1 H- 苯并 [ d] 咪唑 -5- 甲醯胺 ( 化合物 238) 步驟 1 ： 6- 甲基 -2- 側氧基 -2,3- 二氫 -1 H- 苯并 [ d] 咪唑 -5- 甲酸甲酯 (165A-1)
向4,5-二胺基-2-甲基苯甲酸甲酯(400 mg，2.22 mmol，1.0當量)於MeCN (40 mL)中之溶液中添加CDI (396 mg，2.44 mmol，1.1當量)。將所得混合物在70℃下攪拌2小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (10 mL)中且用EtOAc (10 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚1/100至1/1之梯度來純化。獲得呈白色固體狀之6-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1 H-苯并[ d]咪唑-5-甲酸甲酯(340 mg，1.65 mmol，74%產率)。M + H += 207.2 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.89 (br s, 1H), 10.71 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.55-2.52 (m, 3H)。 步驟 2 ： 6- 甲基 -2- 側氧基 -2,3- 二氫 -1 H- 苯并 [ d] 咪唑 -5- 甲酸 (165A-2)
向6-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1 H-苯并[ d]咪唑-5-甲酸甲酯(120 mg，582 μmol，1.0當量)於MeOH (5.0 mL)中之溶液中添加NaOH (2 M水溶液，1.08 mL，3.5當量)。將混合物在50℃下攪拌4小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將混合物傾倒至H 2O (3.0 mL)中且用MTBE (5.0 mL×2)萃取。將水層使用HCl (1 M水溶液)酸化至pH 5。將產物用EtOAc (5.0 mL×5)萃取且合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到呈白色固體狀之粗產物6-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1 H-苯并[ d]咪唑-5-甲酸(110 mg)。M + H += 193.2 (LCMS)。 步驟 3 ： 6- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 )-2- 側氧基 -2,3- 二氫 -1 H- 苯并 [ d] 咪唑 -5- 甲醯胺 ( 化合物 238)
向1-(萘-1-基)環丙胺(105 mg，572 μmol，1.0當量)及6-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1 H-苯并[ d]咪唑-5-甲酸(110 mg，572 μmol，1.0當量)於DCM (18 mL)中之溶液中添加TEA (174 mg，1.72 mmol，239 μL，3.0當量)、EDCI (219 mg，1.14 mmol，2.0當量)及HOBt (155 mg，1.14 mmol，2.0當量)。將混合物在25℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (10 mL)中且用EtOAc (10 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna C18管柱(75 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內25%-65% B；移動相A：0.2% FA水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之6-甲基- N-(1-(萘-1-基)環丙基)-2-側氧基-2,3-二氫-1 H-苯并[ d]咪唑-5-甲醯胺(20.0 mg，56.0 μmol，10%產率)。M + H += 358.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.59 (s, 1H), 10.49 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.67 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.93 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 7.85-7.78 (m, 2H), 7.62-7.42 (m, 3H), 6.64 (d, J= 13.0 Hz, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.40-1.29 (m, 2H), 1.20-1.08 (m, 2H)。 實例 166 ： 1,3,6- 三甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 )-2- 側氧基 -2,3- 二氫 -1H- 苯并 [ d] 咪唑 -5- 甲醯胺 ( 化合物 237) 步驟 1 ： 1,3,6- 三甲基 -2- 側氧基 -2,3- 二氫 -1 H- 苯并 [ d] 咪唑 -5- 甲酸甲酯 (166A-1)
向6-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1 H-苯并[ d]咪唑-5-甲酸甲酯(100 mg，485 μmol，1.0當量)於DMF (5.0 mL)中之溶液中添加CH 3I (413 mg，2.91 mmol，181 μL，6.0當量)及K 2CO 3(402 mg，2.91 mmol，6.0當量)。將混合物在25℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (10 mL)中且用EtOAc (10 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型TLC (EtOAc/石油醚= 1/1，R f = 0.2)來純化。獲得呈白色固體狀之1,3,6-三甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1 H-苯并[ d]咪唑-5-甲酸甲酯(88.0 mg，376 μmol，77%產率)。M + H += 235.2 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.59 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.34 (s, 6H), 2.58 (s, 3H)。 步驟 2 ： 1,3,6- 三甲基 -2- 側氧基 -2,3- 二氫 -1 H- 苯并 [ d] 咪唑 -5- 甲酸 (166A-2)
向1,3,6-三甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1 H-苯并[ d]咪唑-5-甲酸甲酯(70.0 mg，299 μmol，1.0當量)於MeOH (3.5 mL)中之溶液中添加NaOH (2 M水溶液，523 μL，3.5當量)。將混合物在50℃下攪拌3小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將混合物傾倒至H 2O (3.0 mL)中且用MTBE (5.0 mL×2)萃取。將水層使用HCl (1 M水溶液)酸化至pH 5。將產物用EtOAc (5.0 mL×5)萃取，合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到呈白色固體狀之粗產物1,3,6-三甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1 H-苯并[ d]咪唑-5-甲酸(60.0 mg)。M + H += 221.0 (LCMS)。 步驟 3 ： 1,3,6- 三甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 )-2- 側氧基 -2,3- 二氫 -1 H- 苯并 [ d] 咪唑 -5- 甲醯胺 ( 化合物 237)
向1-(萘-1-基)環丙胺(83.2 mg，454 μmol，1.0當量)及1,3,6-三甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1 H-苯并[ d]咪唑-5-甲酸(100 mg，454 μmol，1.0當量)於DCM (15 mL)中之溶液中添加TEA (138 mg，1.36 mmol，190 μL，3.0當量)、EDCI (174 mg，908 μmol，2.0當量)及HOBt (123 mg，908 μmol，2.0當量)。將混合物在25℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (10 mL)中且用DCM (5.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna C18管柱(75 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內30%-65% B；移動相A：0.2% FA水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之1,3,6-三甲基- N-(1-(萘-1-基)環丙基)-2-側氧基-2,3-二氫-1 H-苯并[ d]咪唑-5-甲醯胺(36.8 mg，95.5 μmol，21%產率)。M + H += 386.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.00 (s, 1H), 8.69 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.93 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.84 (dd, J= 3.7, 7.6 Hz, 2H), 7.61-7.44 (m, 3H), 6.91 (d, J= 5.0 Hz, 2H), 3.26 (d, J= 8.4 Hz, 6H), 2.10 (s, 3H), 1.42-1.34 (m, 2H), 1.23-1.15 (m, 2H)。 實例 167 ： 7- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 )-1,2,3,4- 四氫喹噁啉 -6- 甲醯胺 ( 化合物 297) 步驟 1 ： 7- 甲基 -1,2,3,4- 四氫喹噁啉 -6- 甲酸甲酯 (167A-1)
向4,5-二胺基-2-甲基苯甲酸甲酯(400 mg，2.22 mmol，1.0當量)於DMA (8.0 mL)中之溶液中添加NaHCO 3(1.86 g，22.2 mmol，10當量)及1,2-二溴乙烷(500 mg，2.66 mmol，200 μmL，1.2當量)。將混合物在80℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒至H 2O (15 mL)中且用EtOAc (10 mL×5)萃取。將合併之有機層用鹽水(20 mL×2)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚0/1至1/0之梯度來純化。獲得呈黃色固體狀之7-甲基-1,2,3,4-四氫喹噁啉-6-甲酸甲酯(200 mg，969 μmol，44%產率)。M + H += 207.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.01 (s, 1H), 6.18 (s, 1H), 6.12 (br s, 1H), 5.36 (br s, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.26 (br d, J= 2.8 Hz, 2H), 3.16-3.10 (m, 2H), 1.96 (s, 3H)。 步驟 2 ： 6- 甲基 -3,4- 二氫喹噁啉 -1,7(2 H)- 二甲酸 1- 三級丁酯 7- 甲酯 (167A-2)
在0℃下向7-甲基-1,2,3,4-四氫喹噁啉-6-甲酸甲酯(200 mg，969 μmol，1.0當量)於DMF (20 mL)中之溶液中添加氫化鈉(96.9 mg，2.42 mmol，60%純度，2.5當量)，接著添加二碳酸二-三級丁酯(529 mg，2.42 mmol，557 μL，2.5當量)。將所得混合物在25℃下攪拌16小時。TLC指示起始物質完全耗儘。將反應混合物傾倒至H 2O (10 mL)中且用EtOAc (10 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(10 mL×2)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚0/1至1/1之梯度來純化。獲得呈黃色膠狀之6-甲基-3,4-二氫喹噁啉-1,7(2 H)-二甲酸1-三級丁酯7-甲酯(150 mg，489 μmol，50%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.99 (s, 1H), 6.82 (br s, 1H), 6.39 (s, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.58 (br t, J= 4.9 Hz, 2H), 3.28 (br d, J= 3.0 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.46 (s, 9H)。 步驟 3 ： 4-( 三級丁氧基羰基 )-7- 甲基 -1,2,3,4- 四氫喹噁啉 -6- 甲酸 (167A-3)
向6-甲基-3,4-二氫喹噁啉-1,7(2 H)-二甲酸1-三級丁酯7-甲酯(150 mg，489 μmol，1.0當量)於THF (7.5 mL)與MeOH (7.5 mL)之混合物中之溶液中添加NaOH (2 M水溶液，1.22 mL，5.0當量)。將所得混合物在70℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (10 mL)中且使用HCl (1 M水溶液)將pH調至6，且形成沈澱。過濾混合物，且將濾餅用H 2O (5.0 mL)洗滌且真空乾燥，得到呈橙色固體狀之4-(三級丁氧基羰基)-7-甲基-1,2,3,4-四氫喹噁啉-6-甲酸(100 mg，342 μmol，70%產率)，其未經任何進一步純化即用於下一步。M-H –= 291.0 (LCMS)。 步驟 4 ： 6- 甲基 -7-((1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 胺甲醯基 )-3,4- 二氫喹噁啉 -1(2 H)- 甲酸三級丁酯 (167A-4)
向4-(三級丁氧基羰基)-7-甲基-1,2,3,4-四氫喹噁啉-6-甲酸(100 mg，342 μmol，1.0當量)及1-(萘-1-基)環丙胺(62.7 mg，342 μmol，1.0當量)於DMF (10 mL)中之溶液中添加TEA (104 mg，1.03 mmol，143 μL，3.0當量)、EDCI (78.7 mg，411 μmol，1.2當量)及HOBt (55.5 mg，411 μmol，1.2當量)。將混合物在25℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (10 mL)中，且形成沈澱。過濾混合物且將濾餅用H 2O (5.0 mL)洗滌且真空乾燥，得到呈橙色固體狀之6-甲基-7-((1-(萘-1-基)環丙基)胺甲醯基)-3,4-二氫喹噁啉-1(2 H)-甲酸三級丁酯(130 mg，284 μmol，83%產率)。M + H += 458.2 (LCMS)。 步驟 5 ： 7- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 )-1,2,3,4- 四氫喹噁啉 -6- 甲醯胺 ( 化合物 297)
向6-甲基-7-((1-(萘-1-基)環丙基)胺甲醯基)-3,4-二氫喹噁啉-1(2 H)-甲酸三級丁酯(130 mg，284 μmol，1.0當量)於EtOAc (3.0 mL)中之溶液中添加HCl/EtOAc (4 M，10 mL)。將所得混合物在25℃下攪拌1小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。反應混合物在30℃下真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex luna C18管柱(80 × 40 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：7分鐘內5%-40% B；移動相A：0.04% HCl水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈黃色固體狀之7-甲基- N-(1-(萘-1-基)環丙基)-1,2,3,4-四氫喹噁啉-6-甲醯胺(35.9 mg，90.5 μmol，32%產率，HCl鹽)。M + H += 358.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.93 (br s, 1H), 8.65 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.93 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.87-7.74 (m, 2H), 7.63-7.37 (m, 3H), 6.83-6.66 (m, 1H), 6.46 (br s, 1H), 3.40-3.25 (m, 4H), 1.99 (s, 3H), 1.32 (br s, 2H), 1.15 (br s, 2H)。 實例 168 ： 6- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 )-1,2,3,4- 四氫喹啉 -7- 甲醯胺 ( 化合物 227) 步驟 1 ： 6- 甲基 -1,2,3,4- 四氫喹啉 -7- 甲酸甲酯 (168A-1)
在20℃下在N 2氛圍下向6-甲基喹啉-7-甲酸甲酯(51.0 mg，254 μmol，1.0當量)於 i-PrOH (12 mL)中之溶液中添加10%鈀/碳(10 mg，254 μmol，1.0當量)。將混合物脫氣且用H 2吹掃三次，接著在H 2(50 psi)氛圍下在50℃下攪拌4小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。使懸浮液冷卻至室溫，經Celite墊過濾且將濾餅用i-PrOH (4.0 mL×3)洗滌。合併之濾液濃縮，得到粗產物6-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-甲酸甲酯(70.0 mg)，其未經任何進一步純化即用於下一步。M + H += 206.2 (LCMS)。 步驟 2 ： 6- 甲基 -1,2,3,4- 四氫喹啉 -7- 甲酸 (168A-2)
向6-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-甲酸甲酯(70.0 mg，341 μmol，1.0當量)於THF (2.0 mL)中之溶液中添加LiOH (24.5 mg，1.02 mmol，3.0當量)於H 2O (1.0 mL)中之混合物。將混合物在20℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (3.0 mL)中且用MTBE (1.0 mL×3)萃取。水層使用HCl (1 M水溶液)鹼化至pH 5且用EtOAc (1.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到粗產物6-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-甲酸(50.0 mg)，其未經任何進一步純化即用於下一步。M + H += 192.1 (LCMS)。 步驟 3 ： 6- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 )-1,2,3,4- 四氫喹啉 -7- 甲醯胺 ( 化合物 227)
向6-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-甲酸(26.1 mg，136 μmol，1.0當量)及1-(萘-1-基)環丙胺(25.0 mg，136 μmol，1.0當量)於DCM (5.0 mL)中之溶液中添加TEA (41.1 mg，409 μmol，57.0 μL，3.0當量)、EDCI (65.4 mg，341 μmol，1.5當量)及HOBt (46.1 mg，341 μmol，1.5當量)。將混合物在20℃下攪拌2小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (5.0 mL)中且用EtOAc (2.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna管柱(80 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內15%-45% B；移動相A：0.04% HCl水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之6-甲基- N-(1-(萘-1-基)環丙基)-1,2,3,4-四氫喹啉-7-甲醯胺(11.5 mg，28.2 μmol，10%產率，HCl鹽)。M + H += 357.2 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.04 (br s, 1H), 8.63 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.96-7.90 (m, 1H), 7.86-7.77 (m, 2H), 7.61-7.42 (m, 3H), 6.88-6.78 (m, 1H), 6.61-6.49 (m, 1H), 3.25-3.12 (m, 3H), 1.93-1.71 (s, 6H), 1.33 (br s, 2H), 1.22-1.11 (m, 2H)。 實例 169 ： 7- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 )-3- 側氧基 -1,2,3,4- 四氫環戊并 [ b] 吲哚 -6- 甲醯胺 ( 化合物 334) 步驟 1 ： 3-(6-( 甲氧基羰基 )-5- 甲基 -1 H- 吲哚 -3- 基 ) 丙酸 (169A-1)
向5-甲基-1 H-吲哚-6-甲酸甲酯(400 mg，2.11 mmol，1.0當量)於AcOH (2 mL)中之溶液中添加乙醯基乙酸酯(432 mg，4.23 mmol，396 μL，2.0當量)及丙烯酸(381 mg，5.29 mmol，2.5當量)。將混合物在50℃下攪拌72小時。LCMS指示仍然存在40%起始物質且偵測到50%所需質量。反應混合物真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚0/1至1/1之梯度來純化。獲得呈淺黃色固體狀之3-(6-(甲氧基羰基)-5-甲基-1 H-吲哚-3-基)丙酸(200 mg，765 μmol，36%產率)。M + H += 262.2 (LCMS)。 步驟 2 ： 3-(3- 氯 -3- 側氧基丙基 )-5- 甲基 -1 H- 吲哚 -6- 甲酸甲酯 (169A-2)
在N 2氛圍下向3-(6-甲氧基羰基-5-甲基-1 H-吲哚-3-基)丙酸(170 mg，651 μmol，1.0當量)於DCM (4.0 mL)中之溶液中添加SOCl 2(310 mg，2.60 mmol，189 μL，4.0當量)。將混合物在20℃下攪拌1小時。LCMS (將樣品用MeOH淬滅)指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。反應混合物真空濃縮，得到呈棕色固體狀之3-(3-氯-3-側氧基丙基)-5-甲基-1 H-吲哚-6-甲酸甲酯(180 mg)，其未經任何進一步純化即用於下一步。M+ H += 276.2 (LCMS)。 步驟 3 ： 7- 甲基 -3- 側氧基 -1,2,3,4- 四氫環戊并 [ b] 吲哚 -6- 甲酸甲酯 (169A-3)
向AlCl 3(343 mg，2.57 mmol，141 μL，4.0當量)於DCE (10 mL)中之溶液中添加3-(3-氯-3-側氧基丙基)-5-甲基-1 H-吲哚-6-甲酸甲酯(180 mg，644 μmol，1.0當量)。將混合物在20℃下攪拌14小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至飽和NaHCO 3水溶液(20 mL)中且用DCM (10 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型TLC (EtOAc/石油醚= 1/1，R f = 0.6)來純化。獲得呈粗棕色固體狀之7-甲基-3-側氧基-1,2,3,4-四氫環戊并[ b]吲哚-6-甲酸甲酯(50.0 mg)。M + H += 244.2 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.86 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.06-3.01 (m, 2H), 2.96-2.90 (m, 2H), 2.58 (s, 3H)。 步驟 4 ： 7- 甲基 -3- 側氧基 -1,2,3,4- 四氫環戊并 [ b] 吲哚 -6- 甲酸 (169A-4)
向7-甲基-3-側氧基-1,2,3,4-四氫環戊并[ b]吲哚-6-甲酸酯(40.0 mg，164 μmol，1.0當量)於THF (3.0 mL)與H 2O (1.0 mL)之混合物中之溶液中添加NaOH (32.9 mg，822 μmol，5.0當量)。將混合物在80℃下攪拌5小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。使反應混合物冷卻至室溫，用H 2O (5.0 mL)處理且用MTBE (5.0 mL×2)洗滌。將水層用HCl (1 M水溶液)酸化至pH 5。將產物用EtOAc (5.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到粗產物7-甲基-3-側氧基-1,2,3,4-四氫環戊并[ b]吲哚-6-甲酸(37.0 mg)，其未經任何進一步純化即用於下一步。M-H –= 227.8 (LCMS)。 步驟 5 ： 7- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 )-3- 側氧基 -1,2,3,4- 四氫環戊并 [ b] 吲哚 -6- 甲醯胺 ( 化合物 334)
向7-甲基-3-側氧基-1,2,3,4-四氫環戊并[ b]吲哚-6-甲酸(30.0 mg，130 μmol，1.0當量)及1-(萘-1-基)環丙胺(24.0 mg，131 μmol，1.0當量)於DCM (3.0 mL)中之溶液中添加TEA (40.0 mg，393 μmol，54.7 μL，3.0當量)、EDCI (62.7 mg，327 μmol，2.5當量)及HOBt (44.2 mg，327 μmol，2.5當量)。將混合物在20℃下攪拌1小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (5.0 mL)中且用DCM (5.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna C18管柱(75×30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內30%-65% B；移動相A：0.2% FA水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之7-甲基- N-(1-(萘-1-基)環丙基)-3-側氧基-1,2,3,4-四氫環戊并[ b]吲哚-6-甲醯胺(20.0 mg，49.5 μmol，38%產率)。M + H += 395.0 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 1.57 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.69 (br d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.95 (br d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.84 (br d, J= 7.6 Hz, 2H), 7.68-7.45 (m, 4H), 7.11 (s, 1H), 2.97 (br s, 2H), 2.86 (br s, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.38 (br s, 2H), 1.19 (br s, 2H)。 實例 170 ： 7- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 )-3- 側氧基 -2,3,9,9a- 四氫 -1 H- 咪唑并 [1,5-a] 吲哚 -6- 甲醯胺 ( 化合物 194) 步驟 1 ： 7- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 )-3- 側氧基 -2,3,9,9a- 四氫 -1 H- 咪唑并 [1,5-a] 吲哚 -6- 甲醯胺 ( 化合物 194)
在N 2氛圍下在0℃下在5分鐘內向2-(胺基甲基)-5-甲基- N-(1-(萘-1-基)環丙基)吲哚啉-6-甲醯胺(90.0 mg，185 μmol，1.0當量，TFA鹽)及TEA (467 mg，4.62 mmol，643 μL，25當量)於乙腈(12 mL)中之溶液中添加三光氣(55.0 mg，185 μmol，1.0當量)於乙腈(3.0 mL)中之溶液。將混合物在相同溫度下再攪拌20分鐘。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至NaOH水溶液(0.05 M，60 mL)中且用DCM (30 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex luna C18管柱(80 × 40 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：7分鐘內40%-60% B；移動相A：0.04% HCl水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之7-甲基- N-(1-(萘-1-基)環丙基)-3-側氧基-2,3,9,9a-四氫-1 H-咪唑并[1,5-a]吲哚-6-甲醯胺(14.6 mg，33.3 μmol，18%產率)。M + H += 398.0 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.08 (s, 1H), 8.65 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.93 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.82 (dd, J= 2.4, 7.8 Hz, 2H), 7.60-7.42 (m, 3H), 7.02 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.57 (dd, J= 6.8, 8.9 Hz, 1H), 3.67 (t, J= 9.2 Hz, 1H), 3.27 (br dd, J= 6.9, 9.1 Hz, 1H), 3.16 (dd, J= 9.2, 16.4 Hz, 1H), 2.92 (dd, J= 8.9, 16.5 Hz, 1H), 1.95 (s, 3H), 1.41-1.30 (m, 2H), 1.26-1.07 (m, 2H)。 實例 171 ： 5-(2-( 二甲基胺基 ) 乙氧基 )- N-(1-(2- 氟苯基 ) 環丙基 )-2- 甲基苯甲醯胺 ( 化合物 272) 步驟 1 ： 1-(2- 氟苯基 ) 環丙胺 (171A-2)
將2-氟苯甲腈(1.00 g，8.26 mmol，1.0當量)於無水Et 2O (50 mL)中之溶液脫氣且用N 2吹掃三次。在N 2氛圍下在-78℃下向此混合物緩慢添加Ti( i-PrO) 4(2.35 g，8.26 mmol，2.44 mL，1.0當量)，且接著在1小時內逐滴添加EtMgBr (Et 2O中3 M，6.06 mL，2.2當量)以維持溫度在-78℃與-75℃之間。在添加結束後，將所得混合物在相同溫度下攪拌10分鐘且在1小時內升溫至20℃。緩慢添加BF 3.Et 2O (2.34 g，16.5 mmol，2.04 mL，2.0當量)，溫度無明顯變化。將混合物在20℃下再攪拌1小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。反應混合物添加至HCl (1 M水溶液) (30 mL)與MTBE (10 mL)之混合物中，且用MTBE (30 mL×4)萃取。水層使用NaOH (2 M水溶液)鹼化至pH 8，且形成沈澱。混合物經Celite墊過濾且將漿液用DCM洗滌若干次。將合併之濾液用DCM (50 mL×4)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚0/1至1/1之梯度來純化。獲得呈無色油狀之1-(2-氟苯基)環丙胺(400 mg，2.65 mmol，32%產率)。M + H += 152.1 (LCMS)。 步驟 2 ： 5-(2-( 二甲基胺基 ) 乙氧基 )- N-(1-(2- 氟苯基 ) 環丙基 )-2- 甲基苯甲醯胺 ( 化合物 272)
向1-(2-氟苯基)環丙胺(100 mg，483 μmol，1.0當量)及5-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-2-甲基苯甲酸(108 mg，483 μmol，1.0當量)於DCM (2.0 mL)中之溶液中添加TEA (147 mg，1.45 mmol，202 μL，3.0當量)、EDCI (139 mg，724 μmol，1.5當量)及HOBt (78.0 mg，724 μmol，1.5當量)。將混合物在25℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (10 mL)中且用EtOAc (10 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna C18管柱(80 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內10%-30% B；移動相A：0.04% HCl水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之5-(2-(二甲基胺基)乙氧基)- N-(1-(2-氟苯基)環丙基)-2-甲基苯甲醯胺(109 mg，288 μmol，60%產率)。M + H += 357.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.23-10.10 (m, 1H), 8.98 (s, 1H), 7.62-7.55 (m, 1H), 7.32-7.24 (m, 1H), 7.17-7.09 (m, 3H), 6.94 (dd, J= 2.7, 8.3 Hz, 1H), 6.83 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 4.30 (t, J= 4.9 Hz, 2H), 3.47 (q, J= 5.2 Hz, 2H), 2.82 (d, J= 4.9 Hz, 6H), 2.12 (s, 3H), 1.23-1.17 (m, 2H), 1.17-1.13 (m, 2H)。 實例 172 ： 5-(2-( 二甲基胺基 ) 乙氧基 )- N-(1-(3- 氟苯基 ) 環丙基 )-2- 甲基苯甲醯胺 ( 化合物 252) 步驟 1 ： 5-(2-( 二甲基胺基 ) 乙氧基 )-2- 甲基苯甲酸甲酯 (172A-1)
將5-羥基-2-甲基苯甲酸甲酯(5.00 g，30.1 mmol，1.0當量)、2-(二甲基胺基)乙醇(2.68 g，30.1 mmol，3.02 mL，1.0當量)、TMAD (10.4 g，60.2 mmol，2.0當量)及PPh 3(15.8 g，60.2 mmol，2.0當量)於甲苯(150 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃三次。將混合物在N 2氛圍下在100℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒至H 2O (20 mL)中且用EtOAc (20 mL×3)萃取。合併之EtOAc層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚0/1至1/10之梯度來純化。獲得呈白色固體狀之5-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-2-甲基苯甲酸甲酯(6.00 g，25.3 mmol，84%產率)。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.43 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 7.18 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.03 (dd, J= 2.8, 8.4 Hz, 1H), 4.18-4.03 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.76 (t, J= 5.4 Hz, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.34 (s, 6H)。 步驟 2 ： 5-(2-( 二甲基胺基 ) 乙氧基 )-2- 甲基苯甲酸 (172A-2)
將5-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-2-甲基苯甲酸甲酯(4.00 g，16.8 mmol，1.0當量)於HCl (2 M水溶液，20 mL)中之溶液在110℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需產物。使反應混合物冷卻至室溫，使用NaOH (2 M水溶液)鹼化至pH 6，混合物真空濃縮，得到呈白色固體狀之粗產物5-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-2-甲基苯甲酸(2.00 g，HCl鹽)。 步驟 3 ： 5-(2-( 二甲基胺基 ) 乙氧基 )- N-(1-(3- 氟苯基 ) 環丙基 )-2- 甲基苯甲醯胺 ( 化合物 252)
向攪拌的5-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-2-甲基苯甲酸(50.0 mg，224 μmol，1.0當量)及1-(3-氟苯基)環丙胺(33.9 mg，224 μmol，1.0當量)於DMF (1.0 mL)中之溶液中添加EDCI (64.4 mg，336 μmol，1.5當量)、HOBt (45.4 mg，336 μmol，1.5當量)及TEA (68.0 mg，672 μmol，3.0當量)。將混合物在25℃下攪拌1小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至水(10 mL)中且用EtOAc (10 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(10 mL×3)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna管柱(80 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內15%-50% B；移動相A：0.04% HCl水溶液，移動相B：乙腈)來純化，得到呈白色固體狀之5-(2-(二甲基胺基)乙氧基)- N-(1-(3-氟苯基)環丙基)-2-甲基苯甲醯胺(8.60 mg，24.1 μmol，11%產率，HCl鹽)。M + H += 357.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 12.90-12.56 (m, 1H), 7.17-7.04 (m, 5H), 6.94-6.86 (m, 2H), 4.55 (br d, J= 1.1 Hz, 2H), 3.55-3.36 (m, 2H), 2.92 (br s, 6H), 2.36 (s, 3H), 1.48-1.35 (m, 4H)。 實例 173 ： 5-(2-( 二甲基胺基 ) 乙氧基 )- N-(1-(4- 氟苯基 ) 環丙基 )-2- 甲基苯甲醯胺 ( 化合物 259) 步驟 1 ： 5-(2-( 二甲基胺基 ) 乙氧基 )- N-(1-(4- 氟苯基 ) 環丙基 )-2- 甲基苯甲醯胺 ( 化合物 259)
向1-(4-氟苯基)環丙胺(100 mg，661 μmol，1.2當量)及5-(2-((三級丁氧基羰基)胺基)乙氧基)-2-甲基苯甲酸(123 mg，551 μmol，1.0當量)於DCM (1.0 mL)中之溶液中添加TEA (167 mg，1.65 mmol，230 μL，3.0當量)、EDCI (159 mg，827 μmol，1.5當量)及HOBt (112 mg，827 μmol，1.5當量)。將混合物在25℃下攪拌3小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (10 mL)中且用EtOAc (10 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna C18管柱(80 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內1%-40% B；移動相A：0.04% HCl水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之5-(2-(二甲基胺基)乙氧基)- N-(1-(4-氟苯基)環丙基)-2-甲基苯甲醯胺(118 mg，326 μmol，59%產率)。M + H += 357.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 12.97-12.63 (m, 1H), 7.46-7.38 (m, 2H), 7.11 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.04-6.96 (m, 3H), 6.90 (s, 1H), 6.85 (dd, J= 2.6, 8.4 Hz, 1H), 4.57-4.49 (m, 2H), 3.47-3.38 (m, 2H), 2.93 (d, J= 4.8 Hz, 6H), 2.33 (s, 3H), 1.42-1.35 (m, 2H), 1.34-1.28 (m, 2H)。 實例 174 ： N -(1-(2- 溴苯基 ) 環丙基 )-5-(2-( 二甲基胺基 ) 乙氧基 )-2- 甲基苯甲醯胺 ( 化合物 251) 步驟 1 ： N -(1-(2- 溴苯基 ) 環丙基 )-5-(2-( 二甲基胺基 ) 乙氧基 )-2- 甲基苯甲醯胺 ( 化合物 251)
向5-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-2-甲基苯甲酸(50.0 mg，224 μmol，1.0當量)及1-(2-溴苯基)環丙胺(47.5 mg，224 μmol，1.0當量)於DMF (5.0 mL)中之溶液中添加TEA (45.3 mg，448 μmol，62.3 μL，2.0當量)、EDCI (51.5 mg，267 μmol，1.2當量)及HOBt (36.3 mg，269 μmol，1.2當量)。將混合物在25℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (10 mL)中且用DCM (5.0 mL×5)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex C18管柱(75 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內25%-65% B；移動相A：10 mM NH 4HCO 3水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈黃色膠狀之 N-(1-(2-溴苯基)環丙基)-5-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-2-甲基苯甲醯胺(20.2 mg，48.1 μmol，21%產率)。M + H += 417.0 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.80 (dd, J= 1.6, 7.6 Hz, 1H), 7.55 (dd, J= 0.9, 7.9 Hz, 1H), 7.31 (dt, J= 1.1, 7.5 Hz, 1H), 7.15 (dt, J= 1.6, 7.7 Hz, 1H), 7.06 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 6.89-6.82 (m, 2H), 6.78 (s, 1H), 4.04 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 2.73 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 2.35 (s, 6H), 2.24 (s, 3H), 1.32 (dd, J= 4.3, 14.1 Hz, 4H)。 實例 175 ： N -(1-(3- 溴苯基 ) 環丙基 )-5-(2-( 二甲基胺基 ) 乙氧基 )-2- 甲基苯甲醯胺 ( 化合物 261) 步驟 1 ： N -(1-(3- 溴苯基 ) 環丙基 )-5-(2-( 二甲基胺基 ) 乙氧基 )-2- 甲基苯甲醯胺 ( 化合物 261)
將5-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-2-甲基苯甲酸(351 mg，472 μmol，2.0當量)、1-(3-溴苯基)環丙胺(50.0 mg，236 μmol，1.0當量)、TEA (71.6 mg，707 μmol，98.4 μL，3.0當量)、HOBt (47.8 mg，354 μmol，1.5當量)及EDCI (67.8 mg，354 μmol，1.5當量)於DCM (3.0 mL)中之混合物在20℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (4.0 mL)中且用EtOAc (3.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna管柱(80×30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內5%-45% B；移動相A：0.04% HCl水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈粉色固體狀之 N-(1-(3-溴苯基)環丙基)-5-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-2-甲基苯甲醯胺(41.6 mg，100 μmol，42%產率，HCl鹽)。M + H += 417.0 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.56-10.42 (m, 1H), 9.09-9.04 (m, 1H), 7.43-7.35 (m, 2H), 7.29-7.24 (m, 1H), 7.22-7.17 (m, 2H), 7.01-6.96 (m, 2H), 4.39-4.33 (m, 2H), 3.54-3.44 (m, 2H), 2.85-2.81 (m, 6H), 2.28-2.22 (m, 3H), 1.28 (br d, J= 5.0 Hz, 4H)。 實例 176 ： N -(1-(4- 溴苯基 ) 環丙基 )-5-(2-( 二甲基胺基 ) 乙氧基 )-2- 甲基苯甲醯胺 ( 化合物 258) 步驟 1 ： 1-(4- 溴苯基 ) 環丙胺 (176A-1)
向攪拌的(1-(4-溴苯基)環丙基)胺基甲酸三級丁酯(300 mg，961 μmol，1.0當量)於EtOAc (6.0 mL)中之溶液中添加HCl/EtOAc (4 M，5.0 mL)。將混合物在20℃下攪拌2小時。TLC指示起始物質完全耗儘。混合物在30℃下真空濃縮，得到呈白色固體狀之1-(4-溴苯基)環丙胺(230 mg，932 μmol，97%產率，HCl鹽)。 步驟 2 ： N -(1-(4- 溴苯基 ) 環丙基 )-5-(2-( 二甲基胺基 ) 乙氧基 )-2- 甲基苯甲醯胺 ( 化合物 258)
向1-(4-溴苯基)環丙胺(80.0 mg，322 μmol，1.0當量)及5-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-2-甲基苯甲酸(71.9 mg，322 μmol，1.0當量)於DCM (3.0 mL)中之溶液中添加TEA (97.7 mg，966 μmol，134 μL，3.0當量)、EDCI (154 mg，805 μmol，2.5當量)及HOBt (109 mg，805 μmol，2.5當量)。將混合物在20℃下攪拌2小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (3.0 mL)中且用DCM (3.0 mL×2)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Gemini C18管柱(75 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內20%-60% B；移動相A：10 mM NH 4HCO 3水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈黃色膠狀之 N-(1-(4-溴苯基)環丙基)-5-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-2-甲基苯甲醯胺(12.8 mg，27.9 μmol，9%產率)。M + H+ = 417.0 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.97 (s, 1H), 7.48 (s, 2H), 7.18 (d, J= 8.5 Hz, 3H), 6.93 (s, 2H), 4.05 (t, J= 5.8 Hz, 2H), 2.61 (t, J= 5.8 Hz, 2H), 2.36-2.17 (m, 9H), 1.25 (br d, J= 5.5 Hz, 4H) 實例 177 ： N -(1-(2- 氯苯基 ) 環丙基 )-5-(2-( 二甲基胺基 ) 乙氧基 )-2- 甲基苯甲醯胺 ( 化合物 326) 步驟 1 ： 1-(2- 氯苯基 ) 環丙胺 (177A-2)
將2-氯苯甲腈(500 mg，2.39 mmol，1.0當量)於無水Et 2O (35 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃三次。將混合物在-78℃下攪拌。在N 2氛圍下向此混合物緩慢添加Ti( i-PrO) 4(1.14 g，4.00 mmol，1.18 mL，1.1當量)，且接著在5分鐘內逐滴添加EtMgBr (Et 2O中3 M，2.67 mL，2.2當量)以維持溫度在-78℃與-75℃之間。在添加結束後，將所得混合物在相同溫度下攪拌10分鐘且在1小時內升溫至20℃。緩慢添加BF 3.Et 2O (1.03 g，7.27 mmol，897 μL，2.0當量)，溫度無明顯變化。將混合物在20℃下再攪拌1小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。反應混合物添加至HCl (1 M水溶液) (30 mL)與MTBE (30 mL)之混合物中，且用MTBE (30 mL×2)萃取。水層使用NaOH (2 M水溶液)鹼化至pH 8，且形成沈澱。混合物經Celite墊過濾且將漿液用DCM洗滌若干次。將合併之濾液用DCM (20 mL×4)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到呈棕色油狀之粗產物1-(2-氯苯基)環丙胺(600 mg)。M + H += 168.1 (LCMS)。 步驟 2 ： (1-(2- 氯苯基 ) 環丙基 ) 胺基甲酸三級丁酯 (177A-3)
向1-(2-氯苯基)環丙胺(600 mg，3.58 mmol，1.0當量)於DCM (30 mL)中之溶液中添加TEA (724 mg，7.16 mmol，996 μL，2.0當量)及Boc 2O (937 mg，4.30 mmol，987 μL，1.2當量)。將混合物在20℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (30 mL)中且用DCM (30 mL×2)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到呈白色固體狀之粗產物(1-(2-氯苯基)環丙基)胺基甲酸三級丁酯(360 mg)。M-56 + H += 212.0 (LCMS)。 步驟 3 ： 1-(2- 氯苯基 ) 環丙胺 (177A-4)
向攪拌的(1-(2-氯苯基)環丙基)胺基甲酸三級丁酯(360 mg，1.34 mmol，1.0當量)於EtOAc (3.0 mL)中之溶液中添加HCl/EtOAc (4 M，15 mL)。將混合物在25℃下攪拌1小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。混合物在30℃下真空濃縮，得到呈棕色固體狀之產物1-(2-氯苯基)環丙胺(260 mg，HCl鹽)。M + H += 168.0 (LCMS)。 步驟 4 ： N -(1-(2- 氯苯基 ) 環丙基 )-5-(2-( 二甲基胺基 ) 乙氧基 )-2- 甲基苯甲醯胺 ( 化合物 326)
向1-(2-氯苯基)環丙胺(50.0 mg，298 μmol，1.0當量)及5-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-2-甲基苯甲酸(133 mg，596 μmol，2.0當量)於DMF (2.0 mL)中之溶液中添加TEA (90.5 mg，895 μmol，174 μL，3.0當量)、EDCI (68.6 mg，501 μmol，1.2當量)及HOBt (48.4 mg，358 μmol，1.2當量)。將混合物在25℃下攪拌3小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (4.0 mL)中且用EtOAc (2.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna C18管柱(75 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內30%-70% B；移動相A：0.2% FA水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之 N-(1-(2-氯苯基)環丙基)-5-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-2-甲基苯甲醯胺(37.7 mg，90.6 μmol，30%產率，FA鹽)。M + H += 373.0 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 10.56 (br s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.79 (dd, J= 1.9, 7.4 Hz, 1H), 7.36 (dd, J= 1.4, 7.5 Hz, 1H), 7.25-7.18 (m, 1H), 7.06 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 6.93-6.68 (m, 3H), 4.21 (t, J= 5.1 Hz, 2H), 3.13 (t, J= 5.0 Hz, 2H), 2.62 (s, 6H), 2.22 (s, 3H), 1.32 (d, J= 4.4 Hz, 2H), 1.28 (d, J= 4.4 Hz, 2H)。 實例 178 ： 5-(2-( 二甲基胺基 ) 乙氧基 )-2- 甲基 - N-(1-( 鄰甲苯基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 282) 步驟 1 ： 5-(2-( 二甲基胺基 ) 乙氧基 )-2- 甲基 - N-(1-( 鄰甲苯基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 282)
在25℃下向1-(鄰甲苯基)環丙胺(100 mg，679 μmol，1.1當量)及5-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-2-甲基苯甲酸(138 mg，618 μmol，1.0當量)於DCM (2.0 mL)中之混合物添加EDCI (178 mg，926 μmol，1.5當量)、HOBt (125 mg，926 μmol，1.5當量)及TEA (187 mg，1.85 mmol，3.0當量)。將混合物在25℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至水(10 mL)中且用EtOAc (10 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(10 mL×3)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna管柱(80 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內10%-40% B；移動相A：0.04% HCl水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈黃色膠狀之5-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-2-甲基- N-(1-(鄰甲苯基)環丙基)苯甲醯胺(32.4 mg，91.9 μmol，15%產率，HCl鹽)。M + H += 353.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.51 (br s, 1H), 8.90 (s, 1H), 7.59 (br d, J= 5.9 Hz, 1H), 7.15-7.08 (m, 4H), 6.94-6.89 (m, 1H), 6.75 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 4.30 (br t, J= 5.0 Hz, 2H), 3.49-3.42 (m, 2H), 2.80 (d, J= 4.9 Hz, 6H), 2.48 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.18-1.11 (m, 2H), 1.07-0.99 (m, 2H)。 實例 179 ： 5-(2-( 二甲基胺基 ) 乙氧基 )-2- 甲基 - N-(1-( 間甲苯基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 255) 步驟 1 ： 1-( 間甲苯基 ) 環丙胺 (179A-2)
將3-甲基苯甲腈(1.00 g，8.54 mmol，1.02 mL，1.0當量)於無水Et 2O (40 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃三次。在N 2氛圍下混合物冷卻至-78℃。在N 2氛圍下向此混合物緩慢添加Ti( i-PrO) 4(2.67 g，9.39 mmol，2.77 mL，1.1當量)，且接著在1小時內逐滴添加EtMgBr (Et 2O中3 M，6.26 mL，2.2當量)以維持溫度在-78℃與-73℃之間。在添加結束後，將所得混合物在相同溫度下攪拌10分鐘且在1小時內升溫至20℃。緩慢添加BF 3.Et 2O (2.42 g，17.1 mmol，2.11 mL，2.0當量)，溫度無明顯變化。將混合物在20℃下再攪拌1小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。反應混合物添加至HCl (1 M水溶液) (40 mL)與MTBE (10 mL)之混合物中，且用MTBE (40 mL×4)萃取。水層使用NaOH (2 M水溶液)鹼化至pH 8，且形成沈澱。混合物經Celite墊過濾且將漿液用DCM洗滌若干次。將合併之濾液用DCM (20 mL×4)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚0/1至1/0之梯度來純化。獲得呈黃色油狀之1-(間甲苯基)環丙胺(200 mg，1.36 mmol，16%產率)。M + H += 148.1 (LCMS)。 步驟 2 ： 5-(2-( 二甲基胺基 ) 乙氧基 )-2- 甲基 - N-(1-( 間甲苯基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 255)
向1-(間甲苯基)環丙胺(70.0 mg，475 μmol，1.0當量)及5-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-2-甲基苯甲酸(106 mg，475 μmol，1.0當量)於DMF (1.0 mL)中之溶液中添加TEA (96.2 mg，951 μmol，132 μL，2.0當量)、EDCI (109 mg，571 μmol，1.2當量)及HOBt (77.1 mg，571 μmol，1.2當量)。將混合物在25℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (10 mL)中且用EtOAc (10 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型TLC (DCM/乙醇= 10/1，R f = 0.2)來純化。獲得呈白色固體狀之5-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-2-甲基- N-(1-(間甲苯基)環丙基)苯甲醯胺(70.8 mg，201 μmol，42%產率)。M + H += 353.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.24-7.18 (m, 1H), 7.17-7.07 (m, 3H), 7.03 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 6.97 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 6.88 (dd, J= 2.8, 8.4 Hz, 1H), 6.41 (s, 1H), 4.10 (t, J= 5.5 Hz, 2H), 2.79 (t, J= 5.4 Hz, 2H), 2.40 (s, 6H), 2.36 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.36 (s, 4H)。 實例 180 ： 5-(2-( 二甲基胺基 ) 乙氧基 )-2- 甲基 - N-(1-( 對甲苯基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 253) 步驟 1 ： 5-(2-( 二甲基胺基 ) 乙氧基 )-2- 甲基 - N-(1-( 對甲苯基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 253)
向1-(對甲苯基)環丙胺(69.2 mg，470 μmol，1.0當量)於DCM (8.0 mL)中之溶液中添加5-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-2-甲基苯甲酸(100 mg，448 μmol，1.0當量)、TEA (136 mg，1.34 mmol，187 μL，3.0當量)、EDCI (129 mg，672 μmol，1.5當量)及HOBt (90.8 mg，672 μmol，1.5當量)。將混合物在20℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需產物。將反應混合物傾倒至H 2O (10 mL)中且用DCM (10 mL×5)萃取。合併之層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna C18管柱(80 × 40 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內15%-45% B；移動相A：10 mM NH 4HCO 3水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之5-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-2-甲基- N-(1-(對甲苯基)環丙基)苯甲醯胺(68.8 mg，194 μmol，43%產率)。M + H += 353.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.91-8.86 (m, 1H), 7.23-7.02 (m, 5H), 6.94-6.87 (m, 2H), 4.09-4.01 (m, 2H), 2.64-2.57 (m, 3H), 2.28-2.24 (m, 3H), 2.24-2.18 (m, 8H), 1.26-1.12 (m, 4H)。 實例 181 ： 5-(2-( 二甲基胺基 ) 乙氧基 )-2- 甲基 - N-(1-(2-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 321) 步驟 1 ： 1-(2-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 環丙胺 (181A-2)
將2-(三氟甲基)苯甲腈(200 mg，1.17 mmol，1.0當量)於無水Et 2O (15 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃三次。將混合物在-78℃下用機械攪拌器攪拌。在N 2氛圍下向此混合物緩慢添加Ti( i-PrO) 4(365 mg，1.29 mmol，379 μL，1.1當量)，且接著在1小時內逐滴添加EtMgBr (Et 2O中3 M，858 μL，2.2當量)以維持溫度在-78℃與-75℃之間。在添加結束後，將所得混合物在相同溫度下攪拌10分鐘且在1小時內升溫至20℃。緩慢添加BF 3.Et 2O (331 mg，2.34 mmol，288 μL，2.0當量)，溫度無明顯變化。將混合物在20℃下再攪拌1小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。反應混合物添加至HCl (1 M水溶液) (2.0 mL)與MTBE (15 mL)之混合物中，且用MTBE (15 mL×2)萃取。水層使用NaOH (2 M水溶液)鹼化至pH 8，且形成沈澱。混合物經Celite墊過濾且將漿液用DCM洗滌若干次。將合併之濾液用DCM (20 mL×2)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型TLC (EtOAc/MeOH = 10/1，R f = 0.2)來純化。獲得呈黃色油狀之1-(2-(三氟甲基)苯基)環丙胺(80.0 mg，397 μmol，34%產率)。M + H += 202.0 (LCMS)。 步驟 2 ： 5-(2-( 二甲基胺基 ) 乙氧基 )-2- 甲基 - N-(1-(2-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 321)
向1-(2-(三氟甲基)苯基)環丙胺(50.0 mg，248 μmol，1.0當量)及5-[2-(二甲基胺基)乙氧基]-2-甲基-苯甲酸(55.5 mg，248 μmol，1.0當量)於DMF (1.0 mL)中之溶液中添加HATU (142 mg，372 μmol，1.5當量)及DIEA (95.4 mg，745 μmol，130 μL，3.0當量)。將混合物在25℃下攪拌1小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。過濾反應混合物且濾液藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna C18管柱(80 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內5%-40% B；移動相A：0.04% HCl水溶液，移動相B：乙腈)來純化，得到呈白色固體狀之5-[2-(二甲基胺基)乙氧基]-2-甲基- N-[1-[2-(三氟甲基)苯基]環丙基]苯甲醯胺(55.8 mg，100 mmol，51%產率，HCl鹽)。M + H += 407.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.32 (br d, J= 1.1 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.01 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.69 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.62 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.52-7.45 (m, 1H), 7.12 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.93 (dd, J= 2.6, 8.4 Hz, 1H), 6.74 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 4.29 (t, J= 5.0 Hz, 2H), 3.47 (q, J= 5.1 Hz, 2H), 2.81 (d, J= 4.9 Hz, 6H), 2.08 (s, 3H), 1.30-1.14 (m, 4H)。 實例 182 ： 5-(2-( 二甲基胺基 ) 乙氧基 )- N-(1-(2- 乙基苯基 ) 環丙基 )-2- 甲基苯甲醯胺 ( 化合物 364) 步驟 1 ： 2- 乙基苯甲腈 (182A-2)
向1-溴-2-乙基苯(2.00 g，10.8 mmol，1.49 mL，1.0當量)於DMF (17 mL)中之溶液中添加CuCN (1.45 g，16.2 mmol，3.54 mL，1.5當量)。將混合物在140℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒至H 2O (15 mL)中且用EtOAc (15 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚0/1至1/5之梯度來純化。獲得呈白色固體狀之2-乙基苯甲腈(800 mg，6.10 mmol，56%產率)。M + H += 132.1 (LCMS)。 步驟 2 ： 1-(2- 乙基苯基 ) 環丙胺 (182A-3)
將2-乙基苯甲腈(400 mg，3.05 mmol，411 μL，1.0當量)於無水Et 2O (28 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃三次。在N 2氛圍下在-78℃下向此混合物緩慢添加Ti( i-PrO) 4(953 mg，3.35 mmol，990 μL，1.1當量)，且接著在5分鐘內逐滴添加EtMgBr (Et 2O中3 M，2.24 mL，2.2當量)以維持溫度在-78℃與-75℃之間。在添加結束後，將所得混合物在相同溫度下攪拌10分鐘且在1小時內升溫至20℃。緩慢添加BF 3.Et 2O (866 mg，6.10 mmol，753 μL，2.0當量)，溫度無明顯變化。將混合物在20℃下再攪拌1小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。反應混合物添加至HCl (1 M水溶液) (30 mL)與MTBE (30 mL)之混合物中，且用MTBE (30 mL×2)萃取。水層使用NaOH (2 M水溶液)鹼化至pH 8，且形成沈澱。混合物經Celite墊過濾且將漿液用DCM洗滌若干次。將合併之濾液用DCM (20 mL×4)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到呈白色固體狀之粗產物1-(2-乙基苯基)環丙胺(490 mg)。M + H += 162.1 (LCMS)。 步驟 3 ： (1-(2- 乙基苯基 ) 環丙基 ) 胺基甲酸三級丁酯 (182A-4)
向1-(2-乙基苯基)環丙胺(490 mg，3.04 mmol，1.0當量)於DCM (50 mL)中之溶液中添加TEA (615 mg，6.08 mmol，846 μL，2.0當量)及Boc 2O (663 mg，3.04 mmol，698 μL，1.0當量)。將混合物在20℃下攪拌15小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (30 mL)中且用DCM (30 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚0/1至1/5之梯度來純化。獲得呈白色固體狀之(1-(2-乙基苯基)環丙基)胺基甲酸三級丁酯(70.0 mg，268 μmol，9%產率)。M + H += 262.2 (LCMS)。 步驟 4 ： 1-(2- 乙基苯基 ) 環丙胺 (182A-5)
向攪拌的(1-(2-乙基苯基)環丙基)胺基甲酸三級丁酯(70.0 mg，268 μmol，1.0當量)於EtOAc (1.5 mL)中之溶液中添加HCl/EtOAc (4 M，3.0 mL)。將混合物在25℃下攪拌1小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。混合物在30℃下真空濃縮，得到呈白色固體狀之粗產物1-(2-乙基苯基)環丙胺(70 mg，HCl鹽)。M + H += 162.1 (LCMS)。 步驟 5 ： 5-(2-( 二甲基胺基 ) 乙氧基 )- N-(1-(2- 乙基苯基 ) 環丙基 )-2- 甲基苯甲醯胺 ( 化合物 364)
向1-(2-乙基苯基)環丙胺(60.0 mg，372 μmol，1.0當量)及5-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-2-甲基苯甲酸(83.1 mg，372 μmol，1.0當量)於DCM (3.0 mL)中之溶液中添加TEA (113 mg，1.12 mmol，155 μL，3.0當量)、EDCI (107 mg，558 μmol，1.5當量)及HOBt (75.4 mg，558 μmol，1.5當量)。將混合物在25℃下攪拌6小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (5.0 mL)中且用DCM (5.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex luna C18管柱(75 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內20%-55% B；移動相A：0.2% TFA水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之5-(2-(二甲基胺基)乙氧基)- N-(1-(2-乙基苯基)環丙基)-2-甲基苯甲醯胺(4.5 mg，10.7 μmol，3%產率，FA鹽)。M + H += 367.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.43-8.23 (m, 1H), 7.76 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.21 (br d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.09-7.02 (m, 1H), 6.84-6.77 (m, 2H), 6.56-6.54 (m, 1H), 6.50 (s, 1H), 4.25 (br t, J= 4.8 Hz, 2H), 3.15 (br t, J= 4.7 Hz, 2H), 3.03-2.90 (m, 2H), 2.66 (s, 6H), 2.21 (s, 3H), 1.41-1.34 (m, 2H), 1.31 (t, J= 7.6 Hz, 3H), 1.28-1.23 (m, 2H)。 實例 183 ： 5-(2-( 二甲基胺基 ) 乙氧基 )- N-(1-(2- 異丙基苯基 ) 環丙基 )-2- 甲基苯甲醯胺 ( 化合物 344) 步驟 1 ： 2- 異丙基苯甲腈 (183A-2)
將K 4[Fe(CN) 6] (370 mg，1.00 mmol，0.2當量)、CuI (95.6 mg，502 μmol，0.1當量)及1-溴-2-異丙基-苯(1.00 g，5.02 mmol，1.0當量)於甲苯(5.0 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃三次。向混合物中添加十四烷(381 mg，1.92 mmol，500 μL，0.38當量)及1-丁基-1 H-咪唑(624 mg，5.02 mmol，5.00 mL，1.0當量)。將混合物在N 2氛圍下在160℃下攪拌16小時。TLC指示仍然存在一些起始物質且偵測到新的主要斑點。將反應混合物傾倒至飽和NH 4Cl水溶液(2.0 mL)中且用EtOAc (2.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚0/1至1/20之梯度來純化。獲得呈白色固體狀之2-異丙基苯甲腈(330 mg，2.27 mmol，45%產率)。M + H += 146.1 (LCMS)。 步驟 2 ： 1-(2- 異丙基苯基 ) 環丙胺 (183A-3)
將2-異丙基苯甲腈(330 mg，2.27 mmol，1.0當量)於無水Et 2O (23 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃三次。在N 2氛圍下在-78℃下向此混合物緩慢添加Ti( i-PrO) 4(710 mg，2.50 mmol，738 μL，1.1當量)，且接著在5分鐘內逐滴添加EtMgBr (Et 2O中3 M，1.67 mL，2.2當量)以維持溫度在-78℃與-75℃之間。在添加結束後，將所得混合物在相同溫度下攪拌10分鐘且在1小時內升溫至20℃。緩慢添加BF 3.Et 2O (645 mg，4.55 mmol，561 μL，2.0當量)，溫度無明顯變化。將混合物在20℃下再攪拌1小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。反應混合物添加至HCl (1 M水溶液) (30 mL)與MTBE (30 mL)之混合物中，且用MTBE (30 mL×2)萃取。水層使用NaOH (2 M水溶液)鹼化至pH 8，且形成沈澱。混合物經Celite墊過濾且將漿液用DCM洗滌若干次。將合併之濾液用DCM (20 mL×4)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到呈白色固體狀之粗產物1-(2-異丙基苯基)環丙胺(390 mg)。M + H += 176.2 (LCMS)。 步驟 3 ： (1-(2- 異丙基苯基 ) 環丙基 ) 胺基甲酸三級丁酯 (183A-4)
向1-(2-異丙基苯基)環丙胺(390 mg，2.23 mmol，1.0當量)於DCM (50 mL)中之溶液中添加TEA (450 mg，4.45 mmol，619 μL，2.0當量)及Boc 2O (583 mg，2.67 mmol，613 μL，1.2當量)。將混合物在20℃下攪拌15小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (20 mL)中且用DCM (20 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚0/1至1/5之梯度來純化。獲得呈白色固體狀之(1-(2-異丙基苯基)環丙基)胺基甲酸三級丁酯(100 mg，363 μmol，16%產率)。M-56+ H += 220.1 (LCMS)。 步驟 4 ： 1-(2- 異丙基苯基 ) 環丙胺 (183A-5)
向攪拌的(1-(2-異丙基苯基)環丙基)胺基甲酸三級丁酯(100 mg，363 μmol，1.0當量)於EtOAc (2.0 mL)中之溶液中添加HCl/EtOAc (4 M，4.1 mL)。將混合物在25℃下攪拌1小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。混合物真空濃縮，得到呈白色固體狀之粗產物1-(2-異丙基苯基)環丙胺(100 mg，HCl鹽)。M + H += 176.2 (LCMS)。 步驟 5 ： 5-(2-( 二甲基胺基 ) 乙氧基 )- N-(1-(2- 異丙基苯基 ) 環丙基 )-2- 甲基苯甲醯胺 ( 化合物 344)
向1-(2-異丙基苯基)環丙胺(90.0 mg，513 μmol，1.0當量)及5-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-2-甲基苯甲酸(91.7 mg，411 μmol，0.8當量)於DCM (3.0 mL)中之溶液中添加TEA (156 mg，1.54 mmol，214 μL，3.0當量)、EDCI (148 mg，770 μmol，1.5當量)及HOBt (104 mg，770 μmol，1.5當量)。將混合物在25℃下攪拌3小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (5.0 mL)中且用DCM (5.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna C18管柱(75 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內15%-45% B；移動相A：0.2% FA水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之5-(2-(二甲基胺基)乙氧基)- N-(1-(2-異丙基苯基)環丙基)-2-甲基苯甲醯胺(15.6 mg，36.6 μmol，7%產率，FA鹽)。M + H += 381.2 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.46 (br s, 1H), 7.74 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.29 (d, J= 4.0 Hz, 2H), 7.18 (dd, J= 4.0, 7.6 Hz, 1H), 7.05 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.89-6.69 (m, 2H), 6.32 (s, 1H), 4.04 (t, J= 5.5 Hz, 2H), 3.82-3.49 (m, 1H), 2.78 (t, J= 5.4 Hz, 2H), 2.38 (s, 6H), 2.22 (s, 3H), 1.44-1.33 (m, 2H), 1.28 (d, J= 7.0 Hz, 6H), 1.25 (br s, 2H)。 實例 184 ： N -(1-([1,1'- 聯苯 ]-2- 基 ) 環丙基 )-5-(2-( 二甲基胺基 ) 乙氧基 )-2- 甲基苯甲醯胺 ( 化合物 267) 步驟 1 ： (1-(2- 溴苯基 ) 環丙基 ) 胺基甲酸三級丁酯 (184A-2)
向1-(2-溴苯基)環丙胺(500 mg，2.36 mmol，1.0當量)於DCM (13 mL)中之溶液中添加二碳酸二-三級丁酯(515 mg，2.36 mmol，542 μL，1.0當量)及TEA (262 mg，2.59 mmol，361 μL，1.1當量)。將混合物在25℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (10 mL)中且用EtOAc (10 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚0/1至1/3之梯度來純化。獲得呈黃色膠狀之(1-(2-溴苯基)環丙基)胺基甲酸三級丁酯(660 mg，2.11 mmol，90%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.56-7.51 (m, 1H), 7.30-7.27 (m, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.16-7.10 (m, 1H), 1.44-1.33 (m, 9H), 1.27-1.21 (m, 2H), 1.17-1.12 (m, 2H)。 步驟 2 ： (1-([1,1'- 聯苯 ]-2- 基 ) 環丙基 ) 胺基甲酸三級丁酯 (184A-3)
在N 2氛圍下將苯基硼酸(195 mg，1.60 mmol，2.5當量)、(1-(2-溴苯基)環丙基)胺基甲酸三級丁酯(200 mg，641 μmol，1.0當量)、K 2CO 3(221 mg，1.60 mmol，2.5當量)、Pd(dppf)Cl 2(46.9 mg，64.1 μmol，0.1當量)於二噁烷(8.0 mL)與H 2O (2.0 mL)之混合物中之混合物在80℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒至H 2O (10 mL)中且用DCM (10 mL×5)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚0/1至1/3之梯度來純化。獲得呈白色固體狀之(1-([1,1'-聯苯]-2-基)環丙基)胺基甲酸三級丁酯(150 mg，485 μmol，76%產率)。 步驟 3 ： 1-([1,1'- 聯苯 ]-2- 基 ) 環丙胺 (184A-4)
向(1-([1,1'-聯苯]-2-基)環丙基)胺基甲酸三級丁酯(100 mg，323 μmol，1.0當量)於EtOAc (1.0 mL)中之溶液中添加HCl/EtOAc (4 M，3.0 mL)。將所得混合物在25℃下攪拌30分鐘。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。反應混合物真空濃縮，得到呈白色固體狀之粗產物1-([1,1'-聯苯]-2-基)環丙胺(75.0 mg，HCl鹽)。M + H += 210.1 (LCMS)。 步驟 4 ： N -(1-([1,1'- 聯苯 ]-2- 基 ) 環丙基 )-5-(2-( 二甲基胺基 ) 乙氧基 )-2- 甲基苯甲醯胺 ( 化合物 267)
向5-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-2-甲基苯甲酸(68.1 mg，305 μmol，1.0當量)及1-([1,1'-聯苯]-2-基)環丙胺(75.0 mg，305 μmol，1.0當量，HCl鹽)於DMF (5.0 mL)中之溶液中添加TEA (92.7 mg，916 μmol，127 μL，3.0當量)、EDCI (70.2 mg，366 μmol，1.2當量)及HOBt (49.5 mg，366 μmol，1.2當量)。將混合物在25℃下攪拌4小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (10 mL)中且用DCM (5.0 mL×5)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna C18管柱(75 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內1%-40% B；移動相A：0.2% FA水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈黃色固體狀之 N-(1-([1,1'-聯苯]-2-基)環丙基)-5-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-2-甲基苯甲醯胺(31.6 mg，68.4 μmol，22%產率，FA鹽)。M + H += 415.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.20 (br s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.94-7.87 (m, 1H), 7.51-7.47 (m, 2H), 7.43 (t, J= 7.5 Hz, 2H), 7.38-7.27 (m, 3H), 7.14 (dd, J= 1.9, 7.0 Hz, 1H), 7.04 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.82 (dd, J= 2.6, 8.4 Hz, 1H), 6.48 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 3.98 (t, J= 5.7 Hz, 2H), 2.64 (br t, J= 5.6 Hz, 2H), 2.24 (s, 6H), 2.09 (s, 3H), 1.03-0.91 (m, 4H)。 實例 185 ： 5-(2-( 二甲基胺基 ) 乙氧基 )- N-(1-(4- 羥基苯基 ) 環丙基 )-2- 甲基苯甲醯胺 ( 化合物 294) 步驟 1 ： 5-(2-( 二甲基胺基 ) 乙氧基 )- N-(1-(4- 羥基苯基 ) 環丙基 )-2- 甲基苯甲醯胺 ( 化合物 294)
將5-(2-(二甲基胺基)乙氧基)- N-(1-(4-甲氧基苯基)環丙基)-2-甲基苯甲醯胺(100 mg，265 μmol，1.0當量)於DCM (1.0 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃三次。在-78℃下向混合物添加BBr 3(1.22 g，4.89 mmol，471 μL，20當量)於DCM (1.0 mL)中之溶液且在相同溫度下攪拌1小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。混合物在20℃下真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna C18管柱(80 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內10%-40% B；移動相A：0.04% HCl水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈黃色油狀之5-(2-(二甲基胺基)乙氧基)- N-(1-(4-羥基苯基)環丙基)-2-甲基苯甲醯胺(5.50 mg，15.4 μmol，6%產率，HCl鹽)。M + H += 355.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.15 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.10-7.05 (m, 2H), 6.94 (dd, J= 2.8, 8.4 Hz, 1H), 6.87 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 6.70-6.62 (m, 2H), 4.28-4.19 (m, 2H), 3.48-3.43 (m, 2H), 2.81 (s, 6H), 2.17 (s, 3H), 1.15-1.07 (m, 4H)。 實例 186 ： 5-(2-( 二甲基胺基 ) 乙氧基 )- N-(1-(4- 甲氧基苯基 ) 環丙基 )-2- 甲基苯甲醯胺 ( 化合物 271) 步驟 1 ： 1-(4- 甲氧基苯基 ) 環丙胺 (186A-2)
將4-甲氧基苯甲腈(2.00 g，15.0 mmol，1.0當量)於無水Et 2O (100 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃三次。在N 2氛圍下在-78℃下向此混合物緩慢添加Ti( i-PrO) 4(4.27 g，15.0 mmol，4.43 mL，1.0當量)，且接著在30分鐘內逐滴添加EtMgBr (Et 2O中3 M，11.0 mL，2.2當量)以維持溫度在-78℃與-75℃之間。在添加結束後，將所得混合物在相同溫度下攪拌10分鐘且在1小時內升溫至20℃。緩慢添加BF 3.Et 2O (4.26 g，30.0 mmol，3.71 mL，2.0當量)，溫度無明顯變化。將混合物在20℃下再攪拌1小時。TLC指示起始物質完全耗儘。反應混合物添加至HCl (1 M水溶液) (30 mL)與MTBE (30 mL)之混合物中且用MTBE (30 mL×3)萃取。水層使用NaOH (2 M水溶液)鹼化至pH 8且形成沈澱。混合物經Celite墊過濾且將漿液用DCM洗滌若干次。將合併之濾液用DCM (50 mL×2)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚0/1至4/1之梯度來純化。獲得呈黃色油狀之1-(4-甲氧基苯基)環丙胺(1.30 g，7.96 mmol，53%產率)。M + H += 164.1 (LCMS)。 步驟 2 ： 5-(2-( 二甲基胺基 ) 乙氧基 )- N-(1-(4- 甲氧基苯基 ) 環丙基 )-2- 甲基苯甲醯胺 ( 化合物 271)
向1-(4-甲氧基苯基)環丙胺(100 mg，447 μmol，1.2當量)、5-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-2-甲基苯甲酸(83.2 mg，373 μmol，1.0當量)於DCM (2.0 mL)中之溶液中添加TEA (113 mg，1.12 mmol，156 μL，3.0當量)、EDCI (107 mg，559 mmol，1.5當量)及HOBt (75.5 mg，559 mmol，1.5當量)。將混合物在25℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (10 mL)中且用EtOAc (10 mL×2)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna C18管柱(80 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內10%-40% B；移動相A：0.04% HCl水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之5-(2-(二甲基胺基)乙氧基)- N-(1-(4-甲氧基苯基)環丙基)-2-甲基苯甲醯胺(100 mg，265 μmol，71%產率，HCl鹽)。M + H += 369.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 12.80 (br s, 1H), 7.43-7.36 (m, 2H), 7.07 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.96 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 6.90-6.77 (m, 4H), 4.54-4.47 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.46-3.39 (m, 2H), 2.93 (d, J= 4.9 Hz, 6H), 2.31 (s, 3H), 1.38-1.32 (m, 2H), 1.31-1.26 (m, 2H)。 實例 187 ： 5-(2-( 二甲基胺基 ) 乙氧基 )-2- 甲基 - N-(1-(2- 苯氧基苯基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 298) 步驟 1 ： 1-(2- 苯氧基苯基 ) 環丙胺 (187A-2)
將2-苯氧基苯甲腈(300 mg，1.54 mmol，1.0當量)於無水Et 2O (20 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃三次。在N 2氛圍下在-78℃下向此混合物緩慢添加Ti( i-PrO) 4(480 mg，1.69 mmol，499 μL，1.1當量)，且接著在10分鐘內逐滴添加EtMgBr (Et 2O中3 M，1.13 mL，2.2當量)以維持溫度在-78℃與-75℃之間。在添加結束後，將所得混合物在相同溫度下攪拌10分鐘且在1小時內升溫至20℃。緩慢添加BF 3.Et 2O (436 mg，3.07 mmol，379 μL，2.0當量)，溫度無明顯變化。將混合物在20℃下再攪拌1小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。反應混合物添加至HCl (1 M水溶液) (15 mL)與MTBE (15 mL)之混合物中，且用MTBE (10 mL×2)萃取。水層使用NaOH (2 M水溶液)鹼化至pH 8，且形成沈澱。混合物經Celite墊過濾且將漿液用DCM洗滌若干次。將合併之濾液用DCM (10 mL×2)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚0/1至1/0之梯度來純化。獲得呈黃色油狀之1-(2-苯氧基苯基)環丙胺(90.0 mg，399 μmol，26%產率)。M + H += 226.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.41-7.33 (m, 3H), 7.21 (dt, J= 1.6, 7.8 Hz, 1H), 7.15-6.98 (m, 4H), 6.87 (dd, J= 0.9, 8.1 Hz, 1H), 1.00 (s, 2H), 0.91-0.86 (m, 2H)。 步驟 2 ： 5-(2-( 二甲基胺基 ) 乙氧基 )-2- 甲基 - N-(1-(2- 苯氧基苯基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 298)
向5-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-2-甲基苯甲酸(178 mg，799 μmol，2.0當量)及1-(2-苯氧基苯基)環丙胺(90.0 mg，399 μmol，1.0當量)於DMF (5.0 mL)中之溶液中添加TEA (121 mg，1.20 mmol，167 μL，3.0當量)、EDCI (91.9 mg，479 μmol，1.2當量)及HOBt (64.8 mg，479 μmol，1.2當量)。將混合物在25℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (10 mL)中且用DCM (5.0 mL×5)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna C18管柱(75 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內10%-50% B；移動相A：0.2% FA水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈黃色膠狀之5-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-2-甲基- N-(1-(2-苯氧基苯基)環丙基)苯甲醯胺(51.3 mg，108 μmol，27%產率，FA)。M + H += 431.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.74 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.64 (br d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.37 (br t, J= 7.9 Hz, 2H), 7.25-7.20 (m, 1H), 7.13-6.99 (m, 5H), 6.82 (br dd, J= 2.1, 8.3 Hz, 1H), 6.75 (br d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.67 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 3.93 (br t, J= 5.5 Hz, 2H), 2.60 (br s, 2H), 2.22 (s, 6H), 2.14 (s, 3H), 1.11 (br d, J= 9.9 Hz, 4H)。 實例 188 ： 5-(2-( 二甲基胺基 ) 乙氧基 )-2- 甲基 - N-(1-(3- 苯氧基苯基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 270) 步驟 1 ： (1-(3- 溴苯基 ) 環丙基 ) 胺基甲酸三級丁酯 (188A-1)
向攪拌的1-(3-溴苯基)環丙胺(250 mg，1.18 mmol，1.0當量)於DCM (5.0 mL)中之溶液中添加TEA (131 mg，1.30 mmol，180 μL，1.1當量)及Boc 2O (257 mg，1.18 mmol，271 μL，1.0當量)。將混合物在20℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。混合物在30℃下真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型TLC (EtOAc/石油醚= 1/3，R f = 0.5)來純化。獲得呈白色固體狀之(1-(3-溴苯基)環丙基)胺基甲酸三級丁酯(300 mg，961 μmol，82%產率)。M-56 + H += 255.9 (LCMS)。 步驟 2 ： (1-(3- 苯氧基苯基 ) 環丙基 ) 胺基甲酸三級丁酯 (188A-2)
將(2-羥基乙基)胺基甲酸三級丁酯(50.0 mg，160 μmol，1.0當量)、苯酚(21.1 mg，224 μmol，1.4當量)、Cs 2CO 3(104 mg，320 μmol，2.0當量)及CuI (3.05 mg，16.0 μmol，0.1當量)於1,4-二噁烷(3.0 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃三次。向混合物添加2-(二甲基胺基)乙酸(4.95 mg，48.1 μmol，0.3當量)。將所得混合物在N 2氛圍下在110℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒至H 2O (3.0 mL)中且用EtOAc (3.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型TLC (EtOAc/石油醚= 1/3，R f = 0.6)來純化。獲得呈白色固體狀之(1-(3-苯氧基苯基)環丙基)胺基甲酸三級丁酯(45.0 mg，138 μmol，86%產率)。M + H += 326.1 (LCMS)。 步驟 3 ： 1-(3- 苯氧基苯基 ) 環丙胺 (188A-3)
向攪拌的(1-(3-苯氧基苯基)環丙基)胺基甲酸三級丁酯(90.0 mg，277 μmol，1.0當量)於EtOAc (5.0 mL)中之溶液中添加HCl/EtOAc (4 M，3.0 mL)。將混合物在20℃下攪拌1小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。混合物在30℃下真空濃縮，得到呈白色固體狀之粗產物1-(3-苯氧基苯基)環丙胺(50.0 mg，168 μmol，60%產率，HCl鹽)。M + H += 226.0 (LCMS)。 步驟 4 ： 5-(2-( 二甲基胺基 ) 乙氧基 )-2- 甲基 - N-(1-(3- 苯氧基苯基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 270)
向1-(3-苯氧基苯基)環丙胺(100 mg，382 μmol，1.0當量，HCl鹽)及5-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-2-甲基苯甲酸(85.3 mg，382 μmol，1.0當量)於DCM (3.0 mL)中之溶液中添加TEA (77.3 mg，764 μmol，106 μL，2.0當量)、EDCI (110 mg，573 μmol，1.5當量)及HOBt (77.4 mg，573 μmol，1.5當量)。將混合物在20℃下攪拌2小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (3.0 mL)中且用DCM (3.0 mL×2)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Gemini C18管柱(75 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內45%-80% B；移動相A：10 mM NH 4HCO 3水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈黃色膠狀之5-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-2-甲基- N-(1-(3-苯氧基苯基)環丙基)苯甲醯胺(24.4 mg，52.1 μmol，14%產率)。M + H += 431.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.90 (s, 1H), 7.43-7.26 (m, 3H), 7.17-7.07 (m, 2H), 7.04-6.96 (m, 2H), 6.95-6.86 (m, 3H), 6.84-6.77 (m, 2H), 4.01 (t, J= 5.8 Hz, 2H), 2.61 (t, J= 5.8 Hz, 2H), 2.21 (s, 6H), 2.15 (s, 3H), 1.25 (br d, J= 1.4 Hz, 4H)。 實例 189 ： 5-(2-( 二甲基胺基 ) 乙氧基 )-2- 甲基 - N-(1-(3- 苯氧基苯基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 279) 步驟 1 ： (1-(4- 苯氧基苯基 ) 環丙基 ) 胺基甲酸三級丁酯 (189A-1)
將(1-(4-溴苯基)環丙基)胺基甲酸三級丁酯(100 mg，320 μmol，1.0當量)、苯酚(42.2 mg，448 μmol，1.4當量)、Cs 2CO 3(209 mg，640 μmol，2.0當量)及CuI (6.10 mg，32.0 μmol，0.1當量)於1, 4-二噁烷(5.0 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃三次。向混合物添加2-(二甲基胺基)乙酸(9.91 mg，96.1 μmol，0.3當量)且將所得混合物在N 2氛圍下在110℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒至H 2O (5.0 mL)中且用EtOAc (5.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型TLC (EtOAc/石油醚= 1/3，R f = 0.7)來純化。獲得呈黃色油狀之(1-(4-苯氧基苯基)環丙基)胺基甲酸三級丁酯(100 mg，307 μmol，96%產率)。M + H += 326.1 (LCMS)。 步驟 2 ： 1-(4- 苯氧基苯基 ) 環丙胺 (189A-2)
向攪拌的(1-(4-苯氧基苯基)環丙基)胺基甲酸三級丁酯(100 mg，307 μmol，1.0當量)於EtOAc (5.0 mL)中之溶液中添加HCl/EtOAc (4 M，3.0 mL)。將混合物在20℃下攪拌2小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。混合物在30℃下真空濃縮，得到呈白色固體狀之粗產物1-(4-苯氧基苯基)環丙胺(100 mg，HCl鹽)。M + H += 226.0 (LCMS)。 步驟 3 ： 5-(2-( 二甲基胺基 ) 乙氧基 )-2- 甲基 - N-(1-(4- 苯氧基苯基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 279)
向1-(4-苯氧基苯基)環丙胺(100 mg，382 μmol，1.0當量，HCl鹽)及5-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-2-甲基苯甲酸(85.3 mg，382 μmol，1.0當量)於DCM (3.0 mL)中之溶液中添加TEA (77.3 mg，764 μmol，106 μL，2.0當量)、EDCI (110 mg，573 μmol，1.5當量)及HOBt (77.4 mg，573 μmol，1.5當量)。將混合物在20℃下攪拌2小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (3.0 mL)中且用DCM (3.0 mL×2)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Gemini C18管柱(100 × 30 mm，10 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內50%-70% B；移動相A：10 mM NH 4HCO 3水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之5-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-2-甲基- N-(1-(4-苯氧基苯基)環丙基)苯甲醯胺(15.0 mg，34.8 μmol，9%產率)。M + H += 431.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.93 (s, 1H), 7.42-7.33 (m, 2H), 7.25 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.12 (d, J= 7.5 Hz, 2H), 7.02-6.87 (m, 6H), 4.04 (t, J= 5.8 Hz, 2H), 2.60 (br t, J= 5.8 Hz, 2H), 2.27-2.15 (m, 9H), 1.23 (br d, J= 7.3 Hz, 4H)。 實例 190 ： N -(1-(2-( 苯甲氧基 ) 苯基 ) 環丙基 )-5-(2-( 二甲基胺基 ) 乙氧基 )-2- 甲基苯甲醯胺 ( 化合物 327) 步驟 1 ： 2-( 苯甲氧基 ) 苯甲腈 (190A-2)
向2-羥基苯甲腈(2.00 g，16.8 mmol，1.0當量)及K 2CO 3(4.64 g，33.6 mmol，2.0當量)於DMF (20 mL)中之溶液中添加(溴甲基)苯(3.45 g，20.2 mmol，2.39 mL，1.2當量)。將混合物在50℃下攪拌3小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒至H 2O (20 mL)中且用EtOAc (10 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚1/0至1/10之梯度來純化。獲得呈白色固體狀之2-(苯甲氧基)苯甲腈(3.20 g，15.3 mmol，91%產率)。M + H += 210.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.59 (dd, J= 1.6, 7.9 Hz, 1H), 7.55-7.44 (m, 3H), 7.44-7.38 (m, 2H), 7.38-7.33 (m, 1H), 7.08-6.96 (m, 2H), 5.23 (s, 2H)。 步驟 2 ： 1-(2-( 苯甲氧基 ) 苯基 ) 環丙胺 (190A-3)
將2-(苯甲基氧基)苯甲腈(500 mg，2.39 mmol，1.0當量)於無水Et 2O (50 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃三次。將混合物在-78℃下攪拌。在N 2氛圍下向此混合物緩慢添加Ti( i-PrO) 4(747 mg，2.63 mmol，776 μL，1.1當量)，且接著在5分鐘內逐滴添加EtMgBr (Et 2O中3 M，1.75 mL，2.2當量)以維持溫度在-78℃與-75℃之間。在添加結束後，將所得混合物在相同溫度下攪拌10分鐘且在1小時內升溫至20℃。緩慢添加BF 3.Et 2O (679 mg，4.78 mmol，590 μL，2.0當量)，溫度無明顯變化。將混合物在20℃下再攪拌1小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。反應混合物添加至HCl (1 M水溶液) (30 mL)與MTBE (30 mL)之混合物中，且用MTBE (30 mL×2)萃取。水層使用NaOH (2 M水溶液)鹼化至pH 8，且形成沈澱。混合物經Celite墊過濾且將漿液用DCM洗滌若干次。將合併之濾液用DCM (20 mL×4)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到呈棕色油狀之粗產物1-(2-(苯甲基氧基)苯基)環丙胺(580 mg)。M + H += 240.1 (LCMS)。 步驟 3 ： (1-(2-( 苯甲基氧基 ) 苯基 ) 環丙基 ) 胺基甲酸三級丁酯 (190A-4)
向1-(2-(苯甲基氧基)苯基)環丙胺(570 mg，2.38 mmol，1.0當量)於DCM (30 mL)中之溶液中添加TEA (482 mg，4.76 mmol，663 μL，2.0當量)及Boc 2O (624 mg，2.86 mmol，657 μL，1.2當量)。將混合物在20℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (30 mL)中且用DCM (20 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚1/0至1/7之梯度來純化。獲得呈白色固體狀之(1-(2-(苯甲基氧基)苯基)環丙基)胺基甲酸三級丁酯(110 mg，324 μmol，14%產率)。 步驟 4 ： 1-(2-( 苯甲氧基 ) 苯基 ) 環丙胺 (190A-5)
向攪拌的(1-(2-(苯甲基氧基)苯基)環丙基)胺基甲酸三級丁酯(100 mg，295 μmol，1.0當量)於EtOAc (2.0 mL)中之溶液中添加HCl/EtOAc (4 M，5.2 mL)。將混合物在25℃下攪拌1小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。混合物真空濃縮，得到呈白色固體狀之粗產物1-(2-(苯甲基氧基)苯基)環丙胺(100 mg，HCl鹽)。M + H += 240.1 (LCMS)。 步驟 5 ： N -(1-(2-( 苯甲氧基 ) 苯基 ) 環丙基 )-5-(2-( 二甲基胺基 ) 乙氧基 )-2- 甲基苯甲醯胺 ( 化合物 327)
向1-(2-(苯甲基氧基)苯基)環丙胺(100 mg，418 μmol，1.0當量)及5-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-2-甲基苯甲酸(187 mg，836 μmol，2.0當量)於DMF (4.0 mL)中之溶液中添加TEA (127 mg，1.25 mmol，174 μL，3.0當量)、EDCI (96.1 mg，501 μmol，1.2當量)及HOBt (67.8 mg，501 μmol，1.2當量)。將混合物在25℃下攪拌3小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (4.0 mL)中且用EtOAc (2.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna C18管柱(100 × 40 mm，3 μm)；流速：50 mL/min；梯度：8分鐘內20%-60% B；移動相A：0.2% FA水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之 N-(1-(2-(苯甲氧基)苯基)環丙基)-5-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-2-甲基苯甲醯胺(60.3 mg，123 μmol，30%產率，FA鹽)。M + H += 445.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.42 (s, 1H), 7.62 (dd, J= 1.4, 7.4 Hz, 1H), 7.38 (br d, J= 1.0 Hz, 2H), 7.33 (br d, J= 7.0 Hz, 3H), 7.25 (br d, J= 1.1 Hz, 1H), 7.08-6.89 (m, 3H), 6.85-6.76 (m, 2H), 6.68 (s, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.07 (t, J= 5.3 Hz, 2H), 2.93 (t, J= 5.3 Hz, 2H), 2.48 (s, 6H), 2.15 (s, 3H), 1.25 (br d, J= 4.9 Hz, 4H)。 實例 191 ： N -(1-(3-( 苯甲氧基 ) 苯基 ) 環丙基 )-5-(2-( 二甲基胺基 ) 乙氧基 )-2- 甲基苯甲醯胺 ( 化合物 308) 步驟 1 ： 1-(3-( 苯甲氧基 ) 苯基 ) 環丙胺 (191A-2)
將3-(苯甲基氧基)苯甲腈(300 mg，1.43 mmol，1.0當量)於無水Et 2O (20 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃三次。將混合物在-78℃下用攪拌器攪拌。在N 2氛圍下向此混合物緩慢添加Ti( i-PrO) 4(448 mg，1.58 mmol，470 μL，1.1當量)，且接著在5分鐘內逐滴添加EtMgBr (Et 2O中3 M，1.05 mL，2.2當量)以維持溫度在-78℃與-75℃之間。在添加結束後，將所得混合物在相同溫度下攪拌10分鐘且在1小時內升溫至20℃。緩慢添加BF 3.Et 2O (407 mg，2.87 mmol，350 μL，2.0當量)，溫度無明顯變化。將混合物在20℃下再攪拌1小時。TLC指示起始物質完全耗儘，且偵測到主要斑點。反應混合物添加至HCl (1 M水溶液) (20 mL)與MTBE (20 mL)之混合物中，且用MTBE (20 mL×2)萃取。水層使用NaOH (2 M水溶液)鹼化至pH 8，且形成沈澱。混合物經Celite墊過濾且將漿液用DCM洗滌若干次。將合併之濾液用DCM (20 mL×2)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到呈棕色固體狀之粗產物1-(3-(苯甲基氧基)苯基)環丙胺(150 mg)，其未經任何進一步純化即用於下一步。M + H += 240.1 (LCMS)。 步驟 2 ： N -(1-(3-( 苯甲氧基 ) 苯基 ) 環丙基 )-5-(2-( 二甲基胺基 ) 乙氧基 )-2- 甲基苯甲醯胺 ( 化合物 308)
向1-(3-(苯甲基氧基)苯基)環丙胺(57.0 mg，239 μmol，1.0當量)及5-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-2-甲基苯甲酸(53.3 mg，239 μmol，1.0當量)於DCM (2.0 mL)中之溶液中添加TEA (48.4 mg，0.48 mmol，66.5 μL，2當量)、EDCI (68.7 mg，0.36 mmol，1.5當量)及HOBt (48.4 mg，0.36 mmol，1.5當量)。將混合物在20℃下攪拌2小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (2.0 mL)中且用DCM (2.0 mL×2)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Gemini C18管柱(80 × 40 mm，3 μm)；流速：40 mL/min；梯度：7分鐘內10%-40% B；移動相A：0.04% HCl水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色膠狀之 N-(1-(3-(苯甲氧基)苯基)環丙基)-5-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-2-甲基苯甲醯胺(4.00 mg，8.32 μmol，4%產率)。M + H += 445.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.93 (s, 1H), 7.46-7.42 (m, 2H), 7.42-7.36 (m, 2H), 7.36-7.31 (m, 1H), 7.24-7.16 (m, 2H), 7.03-6.92 (m, 2H), 6.90-6.75 (m, 3H), 5.08 (s, 2H), 4.47-4.23 (m, 2H), 3.49 (br d, J= 1.8 Hz, 2H), 2.85 (d, J= 4.9 Hz, 6H), 2.29-2.20 (m, 3H), 1.24 (br d, J= 1.8 Hz, 4H)。 實例 192 ： N -(1-(4-( 苯甲氧基 ) 苯基 ) 環丙基 )-5-(2-( 二甲基胺基 ) 乙氧基 )-2- 甲基苯甲醯胺 ( 化合物 307) 步驟 1 ： 1-(4-( 苯甲氧基 ) 苯基 ) 環丙胺 (192A-2)
將4-(苯甲基氧基)苯甲腈(1.00 g，4.78 mmol，1.0當量)於無水Et 2O (50 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃三次。在N 2氛圍下在-78℃下向此混合物緩慢添加Ti( i-PrO) 4(1.36 g，4.78 mmol，1.41 mL，1.0當量)且接著在10分鐘內逐滴添加EtMgBr (Et 2O中3 M，3.50 mL，2.2當量)以維持溫度在-78℃與-75℃之間。在添加結束後，將所得混合物在相同溫度下攪拌10分鐘且在1小時內升溫至20℃。緩慢添加BF 3.Et 2O (1.36 g，9.59 mmol，1.18 mL，2.0當量)，溫度無明顯變化。將混合物在20℃下再攪拌1小時。TLC指示起始物質完全耗儘。反應混合物添加至HCl (1 M水溶液) (30 mL)與MTBE (30 mL)之混合物中且用MTBE (30 mL×4)萃取。水層使用NaOH (2 M水溶液)鹼化至pH 8且形成沈澱。混合物經Celite墊過濾且將漿液用DCM洗滌若干次。將合併之濾液用DCM (50 mL×4)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚0/1至1/1之梯度來純化。獲得呈黃色油狀之1-(4-(苯甲氧基)苯基)環丙胺(400 mg，1.67 mmol，35%產率)。M + H += 240.2 (LCMS)。 步驟 2 ： N -(1-(4-( 苯甲氧基 ) 苯基 ) 環丙基 )-5-(2-( 二甲基胺基 ) 乙氧基 )-2- 甲基苯甲醯胺 ( 化合物 307)
向5-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-2-甲基苯甲酸(112 mg，501 μmol，1.2當量)於DMF (2.0 mL)中之溶液中添加1-(4-(苯甲基氧基)苯基)環丙胺(100 mg，418 μmol，1.0當量)、TEA (127 mg，1.25 mmol，174 μL，3.0當量)、EDCI (120 mg，627 μmol，1.5當量)及HOBt (84.7 mg，627 μmol，1.5當量)。將混合物在20℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (5.0 mL)中且用EtOAc (5.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna管柱(80 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內20%-45% B；移動相A：0.04% HCl水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈黃色固體狀之 N-(1-(4-(苯甲氧基)苯基)環丙基)-5-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-2-甲基苯甲醯胺(22.2 mg，50.0 μmol，12%產率，HCl鹽)。M + H += 445.2 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.73-10.55 (m, 1H), 8.96 (s, 1H), 7.45-7.30 (m, 5H), 7.21-7.14 (m, 3H), 6.99-6.90 (m, 4H), 5.08 (s, 2H), 4.36 (br t, J= 4.8 Hz, 2H), 3.53-3.44 (m, 2H), 2.82 (d, J= 4.9 Hz, 6H), 2.25-2.19 (m, 3H), 1.24-1.10 (m, 4H)。 實例 193 ： N -(1-([1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 環丙基 )-5-(2-( 二甲基胺基 ) 乙氧基 )-2- 甲基苯甲醯胺 ( 化合物 291) 步驟 1 ： (1-([1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 環丙基 ) 胺基甲酸三級丁酯 (193A-1)
將 N-[1-(3-溴苯基)環丙基]胺基甲酸三級丁酯(150 mg，480 μmol，1.0當量)、苯基硼酸(146 mg，1.20 mmol，2.5當量)、Pd(dppf)Cl 2(35.2 mg，48.1 μmol，0.1當量)及K 2CO 3(166 mg，1.20 mmol，2.5當量)於二噁烷(6.0 mL)與H 2O (1.5 mL)之混合物中之混合物脫氣且用N 2吹掃三次。將混合物在N 2氛圍下在80℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (4.0 mL)中且用EtOAc (4.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚1/100至1/4之梯度來純化。獲得呈白色固體狀之粗產物(1-([1,1'-聯苯]-3-基)環丙基)胺基甲酸三級丁酯(180 mg)。 步驟 2 ： 1-([1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 環丙胺 (193A-2)
向(1-([1,1'-聯苯]-3-基)環丙基)胺基甲酸三級丁酯(100 mg，323 μmol，1.0當量)於EtOAc (1.0 mL)中之溶液中添加HCl/EtOAc (4 M，3.0 mL)。將混合物在20℃下攪拌30分鐘。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。混合物在30℃下真空濃縮，得到呈白色固體狀之粗產物1-([1,1'-聯苯]-3-基)環丙胺(120 mg，HCl鹽)，其未經任何進一步純化即用於下一步。M + H += 210.1 (LCMS)。 步驟 3 ： N -(1-([1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 環丙基 )-5-(2-( 二甲基胺基 ) 乙氧基 )-2- 甲基苯甲醯胺 ( 化合物 291)
向1-([1,1'-聯苯]-3-基)環丙胺(120 mg，573 μmol，1.0當量，HCl鹽)及5-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-2-甲基苯甲酸(154 mg，688 μmol，1.2當量)於DMF (4.0 mL)中之溶液中添加EDCI (165 mg，860 μmol，1.5當量)、HOBt (116 mg，860 μmol，1.5當量)及TEA (116 mg，1.15 mmol，160 μL，2.0當量)。將混合物在20℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (4.0 mL)中且用EtOAc (4.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex C18管柱(80 × 40 mm，3 μm)；流速：60 mL/min；梯度：8分鐘內40%-60% B；移動相A：10 mM NH 4HCO 3水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈淡黃色膠狀之 N-(1-([1,1'-聯苯]-3-基)環丙基)-5-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-2-甲基苯甲醯胺(24.5 mg，55.5 μmol，10%產率)。M + H += 415.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.99 (s, 1H), 7.67-7.59 (m, 1H), 7.67-7.56 (m, 1H), 7.51-7.31 (m, 6H), 7.21 (br d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.14 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.97-6.88 (m, 2H), 4.07-4.02 (m, 2H), 2.64-2.58 (m, 1H), 2.61 (t, J= 5.8 Hz, 1H), 2.27-2.18 (m, 9H), 1.37-1.25 (m, 4H)。 實例 194 ： N -(1-(3-( 環戊 -1- 烯 -1- 基 ) 苯基 ) 環丙基 )-5-(2-( 二甲基胺基 ) 乙氧基 )-2- 甲基苯甲醯胺 ( 化合物 264) 步驟 1 ： N -(1-(3-( 環戊 -1- 烯 -1- 基 ) 苯基 ) 環丙基 )-5-(2-( 二甲基胺基 ) 乙氧基 )-2- 甲基苯甲醯胺 ( 化合物 264)
在N 2氛圍下向攪拌的 N-(1-(3-(環戊-1-烯-1-基)苯基)環丙基)-5-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-2-甲基苯甲醯胺(170 mg，407 μmol，1.0當量)及環戊-1-烯-1-基硼酸(103 mg，530 μmol，1.3當量)於DMSO (5.0 mL)中之溶液中添加Pd(OAc) 2(9.15 mg，40.7 μmol，0.1當量)及KOAc (120 mg，1.22 mmol，3.0當量)。將混合物在80℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒至H 2O (5.0 mL)中且用EtOAc (4.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna C18管柱(75 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內25%-65% B；移動相A：10 mM NH 4HCO 3水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈黃色固體狀之 N-(1-(3-(環戊-1-烯-1-基)苯基)環丙基)-5-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-2-甲基苯甲醯胺(120 mg，297 μmol，73%產率)。M + H += 405.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.94 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.29-7.22 (m, 2H), 7.14 (d, J= 9.3 Hz, 1H), 7.05 (br d, J= 7.0 Hz, 1H), 6.95-6.89 (m, 2H), 6.24 (br s, 1H), 4.05 (t, J= 5.8 Hz, 2H), 2.69-2.60 (m, 4H), 2.47 (br d, J= 2.1 Hz, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.22 (s, 6H), 2.01-1.91 (m, 2H), 1.25 (s, 4H)。 實例 195 ： N -(1-(3- 環戊基苯基 ) 環丙基 )-5-(2-( 二甲基胺基 ) 乙氧基 )-2- 甲基苯甲醯胺 ( 化合物 276) 步驟 1 ： N -(1-(3- 環戊基苯基 ) 環丙基 )-5-(2-( 二甲基胺基 ) 乙氧基 )-2- 甲基苯甲醯胺 ( 化合物 276)
在H 2氛圍(15 psi)下在20℃下向 N-(1-(3-(環戊-1-烯-1-基)苯基)環丙基)-5-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-2-甲基苯甲醯胺(70.0 mg，173 μmol，1.0當量)於EtOAc (7.0 mL)中之溶液中添加10%鈀/碳(10.0 mg)，歷時2小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。反應混合物經Celite墊過濾且濾液真空濃縮。獲得呈黃色固體狀之 N-(1-(3-環戊基苯基)環丙基)-5-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-2-甲基苯甲醯胺(38.0 mg，89.1 μmol，51%產率)。M + H += 407.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.93 (br s, 1H), 7.23-7.11 (m, 3H), 7.07-7.01 (m, 1H), 6.99-6.88 (m, 3H), 4.11-3.99 (m, 2H), 3.06-2.79 (m, 1H), 2.62 (br d, J= 5.5 Hz, 2H), 2.34-2.17 (m, 9H), 1.99 (br d, J= 5.9 Hz, 2H), 1.81-1.46 (m, 6H), 1.23 (br s, 4H)。 實例 196 ： 5-(2-( 二甲基胺基 ) 乙氧基 )-2- 甲基 - N-(1-(2',3',4',5'- 四氫 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 338) 步驟 1 ： 5-(2-( 二甲基胺基 ) 乙氧基 )-2- 甲基 - N-(1-(2',3',4',5'- 四氫 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 338)
向攪拌的 N-(1-(3-溴苯基)環丙基)-5-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-2-甲基苯甲醯胺(80.0 mg，192 μmol，1.0當量)及環己-1-烯-1-基硼酸(29.0 mg，230 μmol，1.2當量)於二噁烷(1.0 mL)與H 2O (1.0 mL)之混合物中之溶液中添加K 2CO 3(79.5 mg，575 μmol，3.0當量)及Pd(dppf)Cl 2(14.0 mg，19.2 μmol，0.1當量)。將混合物在90℃下攪拌5小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒至H 2O (10 mL)中且用EtOAc (10 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna C18管柱(80 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內5%-45% B；移動相A：0.04% HCl水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之5-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-2-甲基- N-(1-(2',3',4',5'-四氫-[1,1'-聯苯]-3-基)環丙基)苯甲醯胺(44.3 mg，105 μmol，55%產率，HCl鹽)。M + H += 419.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.65 (br s, 1H), 8.99 (br s, 1H), 7.33-7.16 (m, 4H), 7.08 (br d, J= 6.4 Hz, 1H), 7.02-6.93 (m, 2H), 6.11 (br s, 1H), 4.37 (br s, 2H), 3.54-3.48 (m, 2H), 2.83 (br s, 6H), 2.35 (br s, 2H), 2.25 (br s, 3H), 2.17 (br s, 2H), 1.72 (br s, 2H), 1.61 (br d, J= 4.6 Hz, 2H), 1.25 (br s, 4H)。 實例 197 ： 5-(2-( 二甲基胺基 ) 乙氧基 )-2- 甲基 - N-(1-(2-( 吡啶 -4- 基 ) 苯基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 266) 步驟 1 ： (1-(2-( 吡啶 -4- 基 ) 苯基 ) 環丙基 ) 胺基甲酸三級丁酯 (197A-1)
在N 2氛圍下將吡啶-4-基硼酸(295 mg，2.40 mmol，2.5當量)、(1-(2-溴苯基)環丙基)胺基甲酸三級丁酯(300 mg，961 μmol，1.0當量)、K 2CO 3(332 mg，2.40 mmol，2.5當量)、Pd(dppf)Cl 2(70.3 mg，96.1 μmol，0.1當量)於二噁烷(12 mL)與H 2O (3.0 mL)之混合物中之混合物在80℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒至H 2O (10 mL)中且用DCM (10 mL×5)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚0/1至1/0之梯度來純化。獲得呈黃色固體狀之(1-(2-(吡啶-4-基)苯基)環丙基)胺基甲酸三級丁酯(80.0 mg，258 μmol，27%產率)。M + H += 311.1 (LCMS)。 步驟 2 ： 1-(2-( 吡啶 -4- 基 ) 苯基 ) 環丙胺 (197A-2)
向(1-(2-(吡啶-4-基)苯基)環丙基)胺基甲酸三級丁酯(80.0 mg，258 μmol，1.0當量)於EtOAc (1.0 mL)中之溶液中添加HCl/EtOAc (4 M，3.0 mL)。將所得混合物在25℃下攪拌1小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。反應混合物真空濃縮，得到呈黃色固體狀之1-(2-(吡啶-4-基)苯基)環丙胺(50.0 mg，203 μmol，79%產率，HCl鹽)。M + H += 211.1 (LCMS)。 步驟 3 ： 5-(2-( 二甲基胺基 ) 乙氧基 )-2- 甲基 - N-(1-(2-( 吡啶 -4- 基 ) 苯基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 266)
向5-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-2-甲基苯甲酸(54.5 mg，244 μmol，1.2當量)、1-(2-(吡啶-4-基)苯基)環丙胺(50.0 mg，203 μmol，1.0當量，HCl鹽)於DMF (3.0 mL)中之溶液中添加TEA (61.8 mg，610 μmol，84.9 μL，3.0當量)、EDCI (46.8 mg，244 μmol，1.2當量)及HOBt (33.0 mg，244 μmol，1.2當量)。將混合物在25℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (10 mL)中且用DCM (5.0 mL×5)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna C18管柱(75 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內1%-20% B；移動相A：0.2% FA水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈黃色膠狀之5-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-2-甲基- N-(1-(2-(吡啶-4-基)苯基)環丙基)苯甲醯胺(49.8 mg，108 μmol，53%產率，FA鹽)。M + H += 416.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.60 (d, J= 5.9 Hz, 2H), 8.25 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.90 (dd, J= 1.0, 7.5 Hz, 1H), 7.52 (d, J= 5.9 Hz, 2H), 7.38 (dtd, J= 1.4, 7.4, 18.6 Hz, 2H), 7.18 (dd, J= 1.3, 7.3 Hz, 1H), 7.05 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.83 (dd, J= 2.6, 8.4 Hz, 1H), 6.48 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 4.00 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 2.68 (t, J= 5.5 Hz, 2H), 2.27 (s, 6H), 2.08 (s, 3H), 1.02 (s, 4H)。 實例 198 ： 5-(2-( 二甲基胺基 ) 乙氧基 )-2- 甲基 - N-(1-(3-( 噻吩 -2- 基 ) 苯基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 355) 步驟 1 ： 5-(2-( 二甲基胺基 ) 乙氧基 )-2- 甲基 - N-(1-(3-( 噻吩 -2- 基 ) 苯基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 355)
向 N-(1-(3-溴苯基)環丙基)-5-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-2-甲基苯甲醯胺(40.0 mg，95.9 μmol，1.0當量)於甲苯(3.0 mL)中之溶液中添加三丁基(噻吩-2-基)錫烷(53.7 mg，144 μmol，45.5 μL，1.5當量)及Pd( t-Bu 3P) 2(4.90 mg，9.58 μmol，0.1當量)。將混合物在N 2氛圍下在90℃下攪拌3小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒至H 2O (10 mL)中且用EtOAc (5.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna C18管柱(75 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內20%-50% B；移動相A：0.2% FA水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈黃色油狀之5-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-2-甲基- N-(1-(3-(噻吩-2-基)苯基)環丙基)苯甲醯胺(8.40 mg，18.0 μmol，19%產率，FA鹽)。M + H += 421.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.01 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.56-7.51 (m, 2H), 7.51-7.46 (m, 2H), 7.35 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.18-7.07 (m, 3H), 6.97-6.90 (m, 2H), 4.07 (t, J= 5.8 Hz, 2H), 2.64 (t, J= 5.8 Hz, 2H), 2.30-2.20 (m, 9H), 1.30 (br d, J= 3.8 Hz, 4H)。 實例 199 ： 5-(2-( 二甲基胺基 ) 乙氧基 )-2- 甲基 - N-(1-(3-( 噻吩 -3- 基 ) 苯基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 325) 步驟 1 ： 5-(2-( 二甲基胺基 ) 乙氧基 )-2- 甲基 - N-(1-(3-( 噻吩 -3- 基 ) 苯基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 325)
將 N-(1-(3-溴苯基)環丙基)-5-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-2-甲基苯甲醯胺(50.0 mg，120 μmol，1.0當量)、噻吩-3-基硼酸(15.3 mg，120 μmol，1.0當量)及Na 2CO 3(38.1 mg，359 μmol，3.0當量)於二噁烷(2.0 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃三次。向混合物添加Pd(PPh 3) 2Cl 2(8.41 mg，12.0 μmol，0.1當量)。將混合物在100℃下攪拌3小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒至H 2O (3.0 mL)中且用EtOAc (2.0 mL×2)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Gemini C18管柱(80 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內15%-40% B；移動相A：0.04% HCl水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈黃色固體狀之5-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-2-甲基- N-(1-(3-(噻吩-3-基)苯基)環丙基)苯甲醯胺(7.50 mg，16.4 μmol，14%產率，HCl鹽)。M + H += 421.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.09-10.38 (m, 1H), 9.02 (s, 1H), 7.83 (d, J= 1.47 Hz, 1H), 7.62-7.70 (m, 1H), 7.44-7.57 (m, 3H), 7.30-7.40 (m, 1H), 7.16-7.25 (m, 2H), 6.94-7.05 (m, 2H), 4.35 (br t, J= 4.71 Hz, 2H), 3.50 (br d, J= 4.52 Hz, 2H), 2.76-2.93 (m, 6H), 2.26 (s, 3H), 1.23-1.45 (m, 4H)。 實例 200 ： 5-( 氮雜環丁烷 -3- 基胺基 )-2- 甲基 - N-(1-(3-( 噻吩 -2- 基 ) 苯基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 169) 步驟 1 ： 1-(3-( 噻吩 -2- 基 ) 苯基 ) 環丙胺 (200A-1)
向1-(3-溴苯基)環丙胺(300 mg，1.41 mmol，1.0當量)於THF (10 mL)與H 2O (2.5 mL)之混合物中之溶液中添加噻吩-2-基硼酸(253 mg，1.98 mmol，1.4當量)、K 3PO 4(901 mg，4.24 mmol，3.0當量)及Pd(dppf)Cl 2(46.1 mg，70.7 μmol，0.1當量)。將混合物脫氣且用N 2吹掃三次，接著在N 2氛圍下在80℃下攪拌16小時。TLC指示起始物質完全耗儘。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒至H 2O (5.0 mL)中且用EtOAc (5.0 mL×2)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型TLC (EtOAc/石油醚= 1/2，R f = 0.2)來純化。獲得呈黃色油狀之1-(3-(噻吩-2-基)苯基)環丙胺(100 mg，464 μmol，33%產率)。M + H += 216.2 (LCMS)。 步驟 2 ： 3-((4- 甲基 -3-((1-(3-( 噻吩 -2- 基 ) 苯基 ) 環丙基 ) 胺甲醯基 ) 苯基 ) 胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸三級丁酯 (200A-2)
向5-((1-(三級丁氧基羰基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-甲基苯甲酸(71.1 mg，232 μmol，1.0當量)於DCM (5.0 mL)中之溶液中添加1-(3-(噻吩-2-基)苯基)環丙胺(50.0 mg，232 μmol，1.0當量)、TEA (70.5 mg，697 μmol，97.0 μL，3.0當量)、EDCI (89.0 mg，464 μmol，2.0當量)及HOBt (62.8 mg，464 μmol，2.0當量)。將混合物在20℃下攪拌16小時。TLC指示起始物質完全耗儘。將反應混合物傾倒至H 2O (5.0 mL)中且用EtOAc (5.0 mL×2)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型TLC (EtOAc/石油醚= 1/2，R f = 0.3)來純化。獲得呈無色油狀之3-((4-甲基-3-((1-(3-(噻吩-2-基)苯基)環丙基)胺甲醯基)苯基)胺基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(85.0 mg，169 μmol，73%產率)。M + H += 504.3 (LCMS)。 步驟 3 ： 5-( 氮雜環丁烷 -3- 基胺基 )-2- 甲基 - N-(1-(3-( 噻吩 -2- 基 ) 苯基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 169)
向攪拌的3-((4-甲基-3-((1-(3-(噻吩-2-基)苯基)環丙基)胺甲醯基)苯基)胺基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(85.0 mg，169 μmol，1.0當量)於DCM (8.0 mL)中之溶液中添加TFA (2.0 mL)。將混合物在25℃下攪拌1小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (5.0 mL)中且用EtOAc (5.0 mL×2)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna管柱(80 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內15%-55% B；移動相A：0.1% TFA水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈黃色固體狀之5-(氮雜環丁烷-3-基胺基)-2-甲基- N-(1-(3-(噻吩-2-基)苯基)環丙基)苯甲醯胺(40.2 mg，99.5 μmol，59%產率，TFA鹽)。M + H += 404.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.10 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.49 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.41-7.31 (m, 3H), 7.21 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.11-7.08 (m, 1H), 7.05 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 6.62-6.55 (m, 2H), 4.60-4.44 (m, 1H), 4.41-4.29 (m, 2H), 3.94 (br dd, J= 6.9, 10.8 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.37 (br d, J= 3.5 Hz, 4H)。 實例 201 ： N -(1-([1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 環丙基 )-5-( 氮雜環丁烷 -3- 基胺基 )-2- 甲基苯甲醯胺 ( 化合物 187) 步驟 1 ： 1-([1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 環丙胺 (201A-1)
將1-(3-溴苯基)環丙胺(200 mg，943 μmol，1.0當量)、苯基硼酸(161 mg，1.32 mmol，1.4當量)及磷酸鉀(601 mg，2.83 mmol，3.0當量)於H 2O (2.0 mL)與THF (8.0 mL)之混合物中之混合物脫氣且用N 2吹掃三次。在25℃下向混合物添加二氯[1,1'-雙(二-三級丁基膦基)二茂鐵]鈀(II) (30.7 mg，47.2 μmol，0.05當量)。將所得混合物在N 2氛圍下在80℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒至H 2O (10 mL)中且用EtOAc (3.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚1/100至100/1之梯度來純化。獲得呈棕色固體狀之1-([1,1'-聯苯]-3-基)環丙胺(30.0 mg，143 μmol，15%產率)。M + H += 210.2 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.60 (d, J= 7.5 Hz, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.49-7.45 (m, 2H), 7.44-7.41 (m, 2H), 7.41-7.35 (m, 2H), 1.15-1.10 (m, 2H), 1.08-1.03 (m, 2H)。 步驟 2 ： 3-((3-((1-([1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 環丙基 ) 胺甲醯基 )-4- 甲基苯基 ) 胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸三級丁酯 (201A-2)
向1-([1,1'-聯苯]-3-基)環丙胺(30.0 mg，143 μmol，1.0當量)及5-((1-(三級丁氧基羰基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-甲基苯甲酸(43.9 mg，143 μmol，1.0當量)於DCM (10 mL)中之溶液中添加TEA (43.5 mg，430 μmol，59.9 μL，3.0當量)、EDCI (55.0 mg，287 μmol，2.0當量)及HOBt (38.7 mg，287 μmol，2.0當量)。將混合物在20℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (5.0 mL)中且用DCM (2.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型TLC (EtOAc/石油醚= 1/1，R f = 0.4)來純化。獲得呈無色油狀之3-((3-((1-([1,1'-聯苯]-3-基)環丙基)胺甲醯基)-4-甲基苯基)胺基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(10.0 mg，20.1 μmol，14%產率)。M + H += 498.4 (LCMS)。 步驟 3 ： N -(1-([1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 環丙基 )-5-( 氮雜環丁烷 -3- 基胺基 )-2- 甲基苯甲醯胺 ( 化合物 187)
向攪拌的3-((3-((1-([1,1'-聯苯]-3-基)環丙基)胺甲醯基)-4-甲基苯基)胺基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(100 mg，216 μmol，1.0當量)於DCM (8.0 mL)中之溶液中添加TFA (2.0 mL)。將混合物在20℃下攪拌1小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。混合物在30℃下真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna管柱(80 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內10%-40% B；移動相A：0.10% TFA水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之 N-(1-([1,1'-聯苯]-3-基)環丙基)-5-(氮雜環丁烷-3-基胺基)-2-甲基苯甲醯胺(43.1 mg，90.3 μmol，42%產率，TFA鹽)。M + H += 398.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.91 (s, 1H), 8.77-8.70 (m, 1H), 7.63 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 7.51-7.44 (m, 4H), 7.42-7.34 (m, 2H), 7.21 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.00 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 6.53-6.49 (m, 2H), 6.35 (br d, J= 6.4 Hz, 1H), 4.41-4.31 (m, 1H), 4.24 (br s, 2H), 3.78 (br s, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.37-1.31 (m, 2H), 1.30-1.24 (m, 2H)。 實例 202 ： 5-( 氮雜環丁烷 -3- 基胺基 )-2- 甲基 - N-(1-(3-(5-( 吡咯啶 -1- 基甲基 ) 噻吩 -2- 基 ) 苯基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 186) 步驟 1 ： (1-(3-(5- 甲醯基噻吩 -2- 基 ) 苯基 ) 環丙基 ) 胺基甲酸三級丁酯 (202A-1)
向(1-(3-溴苯基)環丙基)胺基甲酸三級丁酯(200 mg，640 μmol，1.0當量)於DMSO (12 mL)中之溶液中添加(5-甲醯基噻吩-2-基)硼酸(100 mg，640 μmol，1.0當量)、KOAc (189 mg，1.92 mmol，3.0當量)、Pd(OAc) 2(14.4 mg，64.1 μmol，0.1當量)、二-(1-金剛烷基)-正丁基膦(45.9 mg，128 μmol，0.2當量)及二碳酸二-三級丁酯(140 mg，640 μmol，147 μL，1.0當量)。將混合物脫氣且用N 2吹掃三次，接著在N 2氛圍下在90℃下攪拌16小時。TLC指示起始物質完全耗儘。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒至H 2O (10 mL)中且用EtOAc (5.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型TLC (EtOAc/石油醚= 1/3，R f = 0.5)來純化。獲得呈黃色油狀之(1-(3-(5-甲醯基噻吩-2-基)苯基)環丙基)胺基甲酸三級丁酯(150 mg，437 μmol，68%產率)。M + H += 344.1 (LCMS)。 步驟 2 ： 5-(3-(1- 胺基環丙基 ) 苯基 ) 噻吩 -2- 甲醛 (202A-2)
向(1-(3-(5-甲醯基噻吩-2-基)苯基)環丙基)胺基甲酸三級丁酯(120 mg，349 μmol，1.0當量)於EtOAc (6.0 mL)中之溶液中添加HCl/EtOAc (4 M，18 mL)。將混合物在20℃下攪拌1小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。反應混合物真空濃縮，得到粗產物5-(3-(1-胺基環丙基)苯基)噻吩-2-甲醛(120 mg，HCl鹽)，其未經任何進一步純化即用於下一步。M + H += 244.1 (LCMS)。 步驟 3 ： 3-((3-((1-(3-(5- 甲醯基噻吩 -2- 基 ) 苯基 ) 環丙基 ) 胺甲醯基 )-4- 甲基苯基 ) 胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸三級丁酯 (202A-3)
向5-(3-(1-胺基環丙基)苯基)噻吩-2-甲醛(120 mg，429 μmol，1.0當量，HCl鹽)及5-((1-(三級丁氧基羰基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-甲基苯甲酸(131 mg，429 μmol，1.0當量)於DCM (15 mL)中之溶液中添加TEA (130 mg，1.29 mmol，179 μL，3.0當量)、EDCI (123 mg，643 μmol，1.5當量)及HOBt (87.0 mg，643 μmol，1.5當量)。將混合物在20℃下攪拌16小時。TLC指示起始物質完全耗儘。將反應混合物傾倒至H 2O (15 mL)中且用EtOAc (5.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型TLC (EtOAc/石油醚= 1/2，R f = 0.2)來純化。獲得呈黃色油狀之3-((3-((1-(3-(5-甲醯基噻吩-2-基)苯基)環丙基)胺甲醯基)-4-甲基苯基)胺基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(250 mg，409 μmol，95%產率)。M + H += 532.3 (LCMS)。 步驟 4 ： 3-((4- 甲基 -3-((1-(3-(5-( 吡咯啶 -1- 基甲基 ) 噻吩 -2- 基 ) 苯基 ) 環丙基 ) 胺甲醯基 ) 苯基 ) 胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸三級丁酯 (202A-4)
向吡咯啶(8.03 mg，113 μmol，9.42 μL，2.0當量)及3-((3-((1-(3-(5-甲醯基噻吩-2-基)苯基)環丙基)胺甲醯基)-4-甲基苯基)胺基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(30.0 mg，56.3 μmol，1.0當量)於MeOH (3.0 mL)中之溶液中添加NaBH 3CN (7.09 mg，113 μmol，2.0當量)。將混合物在20℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (3.0 mL)中且用EtOAc (1.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到粗產物3-((4-甲基-3-((1-(3-(5-(吡咯啶-1-基甲基)噻吩-2-基)苯基)環丙基)胺甲醯基)苯基)胺基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(40.0 mg)，其未經任何進一步純化即用於下一步。M + H += 587.4 (LCMS)。 步驟 5 ： 5-( 氮雜環丁烷 -3- 基胺基 )-2- 甲基 - N-(1-(3-(5-( 吡咯啶 -1- 基甲基 ) 噻吩 -2- 基 ) 苯基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 186)
向3-((4-甲基-3-((1-(3-(5-(吡咯啶-1-基甲基)噻吩-2-基)苯基)環丙基)胺甲醯基)苯基)胺基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(80.0 mg，136 μmol，1.0當量)於EtOAc (5.0 mL)中之溶液中添加HCl/EtOAc (4 M，5.0 mL)。將混合物在20℃下攪拌1小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。反應混合物真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna管柱(80 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內1%-30% B；移動相A：0.04% HCl水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之5-(氮雜環丁烷-3-基胺基)-2-甲基- N-(1-(3-(5-(吡咯啶-1-基甲基)噻吩-2-基)苯基)環丙基)苯甲醯胺(30.0 mg，57.3 μmol，42%產率，HCl鹽)。M + H += 487.3 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.21-10.87 (m, 1H), 9.31-9.08 (m, 2H), 9.04-8.87 (m, 1H), 7.53-7.45 (m, 3H), 7.42-7.34 (m, 2H), 7.17-7.11 (m, 1H), 7.03-6.95 (m, 1H), 6.60-6.55 (m, 1H), 6.53-6.48 (m, 1H), 4.76-4.49 (m, 2H), 4.46-4.32 (m, 1H), 4.28-4.16 (m, 2H), 3.87-3.83 (m, 2H), 3.46-3.37 (m, 2H), 3.18-3.01 (m, 2H), 2.21-2.15 (m, 3H), 2.05-1.82 (m, 4H), 1.35-1.22 (m, 4H)。 實例 203 ： 5-( 氮雜環丁烷 -3- 基胺基 )- N-(1-(3-(5-((((1 S,3 R)-3- 羥基環戊基 ) 胺基 ) 甲基 ) 噻吩 -2- 基 ) 苯基 ) 環丙基 )-2- 甲基苯甲醯胺 ( 化合物 196) 步驟 1 ： 3-((3-((1-(3-(5-((((1 S,3 R)-3- 羥基環戊基 ) 胺基 ) 甲基 ) 噻吩 -2- 基 ) 苯基 ) 環丙基 ) 胺甲醯基 )-4- 甲基苯基 ) 胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸三級丁酯 (203A-1)
向3-((3-((1-(3-(5-甲醯基噻吩-2-基)苯基)環丙基)胺甲醯基)-4-甲基苯基)胺基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(130 mg，245 μmol，1.0當量)及(1 R,3 S)-3-胺基環戊醇(49.6 mg，489 μmol，2.0當量)於MeOH (6.0 mL)中之溶液中添加NaBH 3CN (30.7 mg，489 μmol，2.0當量)。將混合物在20℃下攪拌20小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (6.0 mL)中且用EtOAc (2.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex C18管柱(75 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內30%-60% B；移動相A：10 mM NH 4HCO 3水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈無色油狀之3-((3-((1-(3-(5-((((1 S,3 R)-3-羥基環戊基)胺基)甲基)噻吩-2-基)苯基)環丙基)胺甲醯基)-4-甲基苯基)胺基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(40.0 mg，59.0 μmol，24%產率)。M + H += 617.4 (LCMS)。 步驟 2 ： 5-( 氮雜環丁烷 -3- 基胺基 )- N-(1-(3-(5-((((1 S,3 R)-3- 羥基環戊基 ) 胺基 ) 甲基 ) 噻吩 -2- 基 ) 苯基 ) 環丙基 )-2- 甲基苯甲醯胺 ( 化合物 196)
向3-((3-((1-(3-(5-((((1 S,3 R)-3-羥基環戊基)胺基)甲基)噻吩-2-基)苯基)環丙基)胺甲醯基)-4-甲基苯基)胺基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(30.0 mg，48.6 μmol，1.0當量)於EtOAc (3.0 mL)中之溶液中添加HCl/EtOAc (4 M，2.5 mL)。將混合物在20℃下攪拌20分鐘。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。反應混合物真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna管柱(80 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內1%-25% B；移動相A：0.04% HCl水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之5-(氮雜環丁烷-3-基胺基)- N-(1-(3-(5-((((1 S,3 R)-3-羥基環戊基)胺基)甲基)噻吩-2-基)苯基)環丙基)-2-甲基苯甲醯胺(24.4 mg，44.1 μmol，91%產率，HCl鹽)。M + H += 517.2 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.31 (br d, J= 4.1 Hz, 2H), 9.25-9.06 (m, 2H), 8.98-8.92 (m, 1H), 7.54-7.42 (m, 3H), 7.41-7.32 (m, 2H), 7.17-7.10 (m, 1H), 6.99 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.60-6.48 (m, 2H), 4.42-4.32 (m, 3H), 4.23 (br d, J= 7.3 Hz, 2H), 4.14-4.02 (m, 2H), 3.89-3.71 (m, 2H), 2.25-2.13 (m, 4H), 1.99-1.84 (m, 2H), 1.76-1.60 (m, 3H), 1.35-1.22 (m, 4H)。 實例 204 ： 5-(2-( 二甲基胺基 ) 乙氧基 )- N-(1-(2,3- 二甲基苯基 ) 環丙基 )-2- 甲基苯甲醯胺 ( 化合物 318) 步驟 1 ： 1-(2,3- 二甲基苯基 ) 環丙胺 (204A-2)
將2,3-二甲基苯甲腈(1.00 g，7.62 mmol，1.0當量)於無水Et 2O (50 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃三次。在N 2氛圍下在-78℃下向此混合物緩慢添加Ti( i-PrO) 4(2.17 g，7.62 mmol，2.25 mL，1.0當量)且接著在10分鐘內逐滴添加EtMgBr (Et 2O中3 M，5.59 mL，2.2當量)以維持溫度在-78℃與-75℃之間。在添加結束後，將所得混合物在相同溫度下攪拌10分鐘且在1小時內升溫至20℃。緩慢添加BF 3.Et 2O (2.16 g，15.3 mmol，1.88 mL，2.0當量)，溫度無明顯變化。將混合物在20℃下再攪拌1小時。TLC指示起始物質完全耗儘，且偵測到主要斑點。反應混合物添加至HCl (1 M水溶液) (30 mL)與MTBE (30 mL)之混合物中且用MTBE (30 mL×4)萃取。水層使用NaOH (2 M水溶液)鹼化至pH 8且形成沈澱。混合物經Celite墊過濾且將漿液用DCM洗滌若干次。將合併之濾液用DCM (50 mL×4)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚0/1至1/1之梯度來純化。獲得呈黃色油狀之1-(2,3-二甲基苯基)環丙胺(100 mg，620 μmol，8%產率)。M + H += 162.2 (LCMS)。 步驟 2 ： 5-(2-( 二甲基胺基 ) 乙氧基 )- N-(1-(2,3- 二甲基苯基 ) 環丙基 )-2- 甲基苯甲醯胺 ( 化合物 318)
向5-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-2-甲基苯甲酸(166 mg，744 μmol，1.2當量)於DCM (3.0 mL)中之溶液中添加TEA (188 mg，1.86 mmol，259 μL，3.0當量)、EDCI (178 mg，930 μmol，1.5當量)、HOBt (126 mg，930 μmol，1.5當量)及1-(2,3-二甲基苯基)環丙胺(100 mg，620 μmol，1.0當量)。將混合物在20℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (5.0 mL)中且用EtOAc (5.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna管柱(80 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內15%-40% B；移動相A：0.04% HCl水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之5-(2-(二甲基胺基)乙氧基)- N-(1-(2,3-二甲基苯基)環丙基)-2-甲基苯甲醯胺(51.0 mg，139 μmol，22%產率，HCl鹽)。M + H += 367.2 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.56 (br s, 1H), 8.85 (s, 1H), 7.49-7.44 (m, 1H), 7.11 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.05-6.97 (m, 2H), 6.94-6.90 (m, 1H), 6.76 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 4.31 (t, J= 5.1 Hz, 2H), 3.49-3.40 (m, 2H), 2.80 (d, J= 4.9 Hz, 6H), 2.39 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.22-1.16 (m, 2H), 1.05-0.98 (m, 2H)。 實例 205 ： N -(1-(2, 3- 二氯苯基 ) 環丙基 )-5-(2-( 二甲基胺基 ) 乙氧基 )-2- 甲基苯甲醯胺 ( 化合物 335) 步驟 1 ： 1-(2, 3- 二氯苯基 ) 環丙胺 (205A-2)
將2,3-二氯苯甲腈(200 mg，1.16 mmol，1.0當量)於無水Et 2O (15 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃三次。將混合物在-78℃下攪拌。在N 2氛圍下向此混合物緩慢添加Ti( i-PrO) 4(363 mg，1.28 mmol，377 μL，1.1當量)，且接著在1小時內逐滴添加EtMgBr (Et 2O中3 M，853 μL，2.2當量)以維持溫度在-78℃與-75℃之間。在添加結束後，將所得混合物在相同溫度下攪拌10分鐘且在1小時內升溫至20℃。緩慢添加BF 3.Et 2O (330 mg，2.33 mmol，287 μmL，2.0當量)，溫度無明顯變化。將混合物在20℃下再攪拌1小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。反應混合物添加至HCl (1 M水溶液) (2.0 mL)與MTBE (15 mL)之混合物中，且用MTBE (15 mL×2)萃取。水層使用NaOH (2 M水溶液)鹼化至pH 8，且形成沈澱。混合物經Celite墊過濾且將漿液用DCM洗滌若干次。將合併之濾液用DCM (20 mL×2)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型TLC (EtOAc/石油醚= 1/1，R f = 0.2)來純化。獲得呈黃色油狀之1-(2, 3-二氯苯基)環丙胺(70.0 mg，346 μmol，30%產率)。M + H += 202.0 (LCMS)。 步驟 2 ： N -(1-(2, 3- 二氯苯基 ) 環丙基 )-5-(2-( 二甲基胺基 ) 乙氧基 )-2- 甲基苯甲醯胺 ( 化合物 335)
向1-(2,3-二氯苯基)環丙胺(50.0 mg，247 μmol，1.0當量)及5-[2-(二甲基胺基)乙氧基]-2-甲基-苯甲酸(55.2 mg，247 μmol，1.0當量)於DMF (1.0 mL)中之溶液中添加HATU (141 mg，371 μmol，1.5當量)及DIEA (95.9 mg，742 μmol，100 μL，3.0當量)。將混合物在25℃下攪拌1小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。過濾反應混合物且濾液藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna管柱(80 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內20%-40% B；移動相A：0.04% HCl水溶液，移動相B：乙腈)來純化，得到呈白色固體狀之 N-(1-(2,3-二氯苯基)環丙基)-5-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-2-甲基苯甲醯胺(34.4 mg，71.5 μmol，29%產率，HCl鹽)。M + H += 407.0 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.09 (br s, 1H), 9.02-8.92 (m, 1H), 7.70 (dd, J= 1.2, 7.8 Hz, 1H), 7.54 (dd, J= 1.2, 8.0 Hz, 1H), 7.33 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.13 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.97-6.91 (m, 1H), 6.80 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 4.29 (t, J= 4.8 Hz, 2H), 3.47 (q, J= 4.8 Hz, 2H), 2.82 (d, J= 4.8 Hz, 6H), 2.10 (s, 3H), 1.26-1.19 (m, 2H), 1.19-1.13 (m, 2H)。 實例 206 ： N -(1-(2- 溴 -3- 甲基苯基 ) 環丙基 )-5-(2-( 二甲基胺基 ) 乙氧基 )-2- 甲基苯甲醯胺 ( 化合物 317) 步驟 1 ： 1-(2- 溴 -3- 甲基苯基 ) 環丙胺 (206A-2)
將2-溴-3-甲基苯甲腈(200 mg，1.02 mmol，1.0當量)於無水Et 2O (15 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃三次。在N 2氛圍下在-78℃下向此混合物緩慢添加Ti( i-PrO) 4(290 mg，1.02 mmol，301 μL，1.0當量)且接著在10分鐘內逐滴添加EtMgBr (Et 2O中3 M，748 μL，2.2當量)以維持溫度在-78℃與-75℃之間。在添加結束後，將所得混合物在相同溫度下攪拌10分鐘且在1小時內升溫至20℃。緩慢添加BF 3.Et 2O (290 mg，2.04 mmol，252 μL，2.0當量)，溫度無明顯變化。將混合物在20℃下再攪拌1小時。TLC指示起始物質完全耗儘。反應混合物添加至HCl (1 M水溶液) (10 mL)與MTBE (10 mL)之混合物中且用MTBE (10 mL×4)萃取。水層使用NaOH (2 M水溶液)鹼化至pH 8且形成沈澱。混合物經Celite墊過濾且將漿液用DCM洗滌若干次。將合併之濾液用DCM (10 mL×4)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚0/1至1/1之梯度來純化。獲得呈黃色油狀之1-(2-溴-3-甲基苯基)環丙胺(150 mg，633 μmol，65%產率)。M + H += 226.2 (LCMS)。 步驟 2 ： N -(1-(2- 溴 -3- 甲基苯基 ) 環丙基 )-5-(2-( 二甲基胺基 ) 乙氧基 )-2- 甲基苯甲醯胺 ( 化合物 317)
向5-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-2-甲基苯甲酸(82.9 mg，372 μmol，1.2當量)於DCM (2.0 mL)中之溶液中添加TEA (94.0 mg，929 μmol，129 μL，3.0當量)、EDCI (89.0 mg，464 μmol，1.5當量)、HOBt (62.8 mg，464 μmol，1.5當量)及1-(2-溴-3-甲基苯基)環丙胺(70.0 mg，310 μmol，1.0當量)。將混合物在20℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (5.0 mL)中且用EtOAc (5.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna管柱(80 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內20%-45% B；移動相A：0.04% HCl水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈黃色固體狀之 N-(1-(2-溴-3-甲基苯基)環丙基)-5-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-2-甲基苯甲醯胺(35.7 mg，82.8 μmol，27%產率，HCl鹽)。M + H += 431.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.75 (br s, 1H), 8.79 (s, 1H), 7.59-7.52 (m, 1H), 7.27-7.18 (m, 2H), 7.11 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.96-6.90 (m, 1H), 6.81 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 4.32 (br d, J= 5.1 Hz, 2H), 3.53-3.40 (m, 2H), 2.80 (d, J= 4.9 Hz, 6H), 2.37 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.29-1.20 (m, 2H), 1.14-1.05 (m, 2H)。 實例 207 ： N -(1-(3- 溴 -2- 甲基苯基 ) 環丙基 )-5-(2-( 二甲基胺基 ) 乙氧基 )-2- 甲基苯甲醯胺 ( 化合物 336) 步驟 1 ： 1-(3- 溴 -2- 甲基苯基 ) 環丙胺 (207A-2)
將3-溴-2-甲基苯甲腈(500 mg，2.55 mmol，1.0當量)於無水Et 2O (25 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃三次。將混合物在-78℃下攪拌。在N 2氛圍下向此混合物緩慢添加Ti( i-PrO) 4(725 mg，2.55 mmol，753 μL，1.0當量)且接著在1小時內逐滴添加EtMgBr (Et 2O中3 M，1.87 mL，2.2當量)以維持溫度在-78℃與-75℃之間。在添加結束後，將所得混合物在相同溫度下攪拌10分鐘且在1小時內升溫至20℃。緩慢添加BF 3.Et 2O (724 mg，5.10 mmol，630 μL，2.0當量)，溫度無明顯變化。將混合物在20℃下再攪拌1小時。TLC指示起始物質完全耗儘，且偵測到主要斑點。反應混合物添加至HCl (1 M水溶液) (15 mL)與MTBE (15 mL)之混合物中且用MTBE (15 mL×4)萃取。水層使用NaOH (2 M水溶液)鹼化至pH 8且形成沈澱。混合物經Celite墊過濾且將漿液用DCM洗滌若干次。將合併之濾液用DCM (25 mL×4)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚0/1至1/1之梯度來純化。獲得呈黃色膠狀之1-(3-溴-2-甲基苯基)環丙胺(140 mg，619 μmol，24%產率)。M + H += 226.0 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.43 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.27 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.03 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 2.48 (br d, J= 1.6 Hz, 3H), 0.88-0.83 (m, 2H), 0.77-0.70 (m, 2H)。 步驟 2 ： N -(1-(3- 溴 -2- 甲基苯基 ) 環丙基 )-5-(2-( 二甲基胺基 ) 乙氧基 )-2- 甲基苯甲醯胺 ( 化合物 336)
向5-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-2-甲基苯甲酸(166 mg，743 μmol，1.2當量)於DCM (3.0 mL)中之溶液中添加TEA (188 mg，1.86 mmol，259 μL，3.0當量)、EDCI (178 mg，939 μmol，1.5當量)、HOBt (125 mg，939 μmol，1.5當量)及1-(3-溴-2-甲基苯基)環丙胺(140 mg，619 μmol，1.0當量)。將混合物在25℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。在25℃下將反應混合物傾倒至H 2O (5.0 mL)中且用EtOAc (5.0 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(5.0 mL×3)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna管柱(80 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內15%-40% B；移動相A：0.04% HCl水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈黃色固體狀之 N-(1-(3-溴-2-甲基苯基)環丙基)-5-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-2-甲基苯甲醯胺(130 mg，301 μmol，49%產率，HCl鹽)。M + H += 433.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.97-9.83 (m, 1H), 8.95 (s, 1H), 7.66 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.50 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.15-7.06 (m, 2H), 6.96-6.91 (m, 1H), 6.78 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 4.29 (t, J= 5.0 Hz, 2H), 3.49-3.45 (m, 2H), 2.83 (d, J= 4.9 Hz, 6H), 2.56 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.23-1.18 (m, 2H), 1.14-1.07 (m, 2H)。 實例 208 ： 5-(2-( 二甲基胺基 ) 乙氧基 )-2- 甲基 - N-(1-(2- 甲基 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 340) 步驟 1 ： 5-(2-( 二甲基胺基 ) 乙氧基 )-2- 甲基 - N-(1-(2- 甲基 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 340)
在25℃下向 N-(1-(3-溴-2-甲基苯基)環丙基)-5-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-2-甲基苯甲醯胺(80.0 mg，185 μmol，1.0當量)於二噁烷(3.0 mL)與H 2O (0.8 mL)之混合物中之溶液中添加苯基硼酸(33.9 mg，278 μmol，1.5當量)、K 2CO 3(76.9 mg，556 μmol，3.0當量)及Pd(dppf)Cl 2(13.6 mg，18.6 μmol，0.1當量)。將混合物加熱至90℃且在N 2氛圍下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。使反應混合物冷卻至室溫，在25℃下傾倒至H 2O (3.0 mL)中且用EtOAc (3.0 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(3.0 mL×3)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna管柱(80 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內20%-50% B；移動相A：0.04% HCl水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之5-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-2-甲基- N-(1-(2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)環丙基)苯甲醯胺(57.8 mg，135 μmol，73%產率，HCl鹽)。M + H += 429.2 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.07 (br s, 1H), 8.89 (s, 1H), 7.69-7.64 (m, 1H), 7.47-7.42 (m, 2H), 7.38-7.34 (m, 1H), 7.32-7.28 (m, 2H), 7.21-7.17 (m, 1H), 7.13 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.09-7.06 (m, 1H), 6.95-6.91 (m, 1H), 6.80 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 4.29 (t, J= 5.0 Hz, 2H), 3.48-3.44 (m, 2H), 2.82 (d, J= 4.5 Hz, 6H), 2.37 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.24-1.19 (m, 2H), 1.15-1.10 (m, 2H)。 實例 209 ： 5-(2-( 二甲基胺基 ) 乙氧基 )-2- 甲基 - N-(1-(5,6,7,8- 四氫萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 329) 步驟 1 ： 1-(5,6,7,8- 四氫萘 -1- 基 ) 環丙胺 (209A-2)
將5,6,7,8-四氫萘-1-甲腈(200 mg，1.27 mmol，1.0當量)於無水Et 2O (15 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃三次。將混合物在-78℃下攪拌。在N 2氛圍下向此混合物緩慢添加Ti( i-PrO) 4(361 mg，1.27 mmol，375 μL，1.0當量)且接著在1小時內逐滴添加EtMgBr (Et 2O中3 M，933 μL，2.2當量)以維持溫度在-78℃與-75℃之間。在添加結束後，將所得混合物在相同溫度下攪拌10分鐘且在1小時內升溫至20℃。緩慢添加BF 3.Et 2O (361 mg，2.54 mmol，314 μL，2.0當量)，溫度無明顯變化。將混合物在20℃下再攪拌1小時。TLC指示起始物質完全耗儘，且偵測到主要斑點。反應混合物添加至HCl (1 M水溶液) (10 mL)與MTBE (10 mL)之混合物中且用MTBE (10 mL×4)萃取。水層使用NaOH (2 M水溶液)鹼化至pH 8且形成沈澱。混合物經Celite墊過濾且將漿液用DCM洗滌若干次。將合併之濾液用DCM (20 mL×4)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚0/1至1/1之梯度來純化。獲得呈黃色膠狀之1-(5,6,7,8-四氫萘-1-基)環丙胺(60.0 mg，320 μmol，25%產率)。M + H += 188.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.08-7.04 (m, 1H), 6.98 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 6.92-6.87 (m, 1H), 2.94 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 2.73-2.69 (m, 2H), 1.77-1.67 (m, 4H), 0.84-0.76 (m, 2H), 0.72-0.65 (m, 2H)。 步驟 2 ： 5-(2-( 二甲基胺基 ) 乙氧基 )-2- 甲基 - N-(1-(5,6,7,8- 四氫萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 329)
向5-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-2-甲基苯甲酸(85.8 mg，384 μmol，1.2當量)於DCM (3.0 mL)中之溶液中添加TEA (97.3 mg，961 μmol，134 μL，3.0當量)、EDCI (92.1 mg，481 μmol，1.5當量)、HOBt (64.9 mg，481 μmol，1.5當量)及1-(5,6,7,8-四氫萘-1-基)環丙胺(60.0 mg，320 μmol，1.0當量)。將混合物在25℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。在25℃下將反應混合物傾倒至H 2O (5.0 mL)中且用EtOAc (5.0 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(5.0 mL×3)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna管柱(80 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內20%-45% B；移動相A：0.04% HCl水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之5-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-2-甲基- N-(1-(5,6,7,8-四氫萘-1-基)環丙基)苯甲醯胺(15.0 mg，38.2 μmol，12%產率，HCl鹽)。M + H += 393.2 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.48-10.27 (m, 1H), 8.78 (s, 1H), 7.41 (br d, J= 7.4 Hz, 1H), 7.11 (br d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.05-6.96 (m, 1H), 6.96-6.89 (m, 2H), 6.76 (s, 1H), 4.30 (br s, 2H), 3.46 (br d, J= 4.3 Hz, 2H), 2.96 (br s, 2H), 2.81 (br d, J= 3.9 Hz, 6H), 2.73 (br s, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.74 (br d, J= 4.4 Hz, 4H), 1.14 (br s, 2H), 1.02 (br s, 2H)。 實例 210 ： N -(1-( 苯并呋喃 -7- 基 ) 環丙基 )-5-(2-( 二甲基胺基 ) 乙氧基 )-2- 甲基苯甲醯胺 ( 化合物 370) 步驟 1 ： 1-( 苯并呋喃 -7- 基 ) 環丙胺 (210A-2)
將苯并呋喃-7-甲腈(200 mg，1.40 mmol，1.0當量)於無水Et 2O (20 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃三次。將混合物在-78℃下攪拌。在N 2氛圍下向此混合物緩慢添加Ti( i-PrO) 4(437 mg，1.54 mmol，450 μL，1.1當量)，且接著在5分鐘內逐滴添加EtMgBr (Et 2O中3 M，1.02 mL，2.2當量)以維持溫度在-78℃與-75℃之間。在添加結束後，將所得混合物在相同溫度下攪拌10分鐘且在1小時內升溫至20℃。緩慢添加BF 3.Et 2O (397 mg，2.79 mmol，350 μL，2.0當量)，溫度無明顯變化。將混合物在20℃下再攪拌1小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。反應混合物添加至HCl (1 M水溶液) (20 mL)與MTBE (20 mL)之混合物中，且用MTBE (20 mL×2)萃取。水層使用NaOH (2 M水溶液)鹼化至pH 8，且形成沈澱。混合物經Celite墊過濾且將漿液用DCM洗滌若干次。將合併之濾液用DCM (20 mL×2)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型TLC (DCM/MeOH = 10/1，R f = 0.2)來純化。獲得呈黃色油狀之1-(苯并呋喃-7-基)環丙胺(60.0 mg，0.35 mmol，25%產率)。M + H += 174.1 (LCMS)。 步驟 2 ： N -(1-( 苯并呋喃 -7- 基 ) 環丙基 )-5-(2-( 二甲基胺基 ) 乙氧基 )-2- 甲基苯甲醯胺 ( 化合物 370)
向1-(苯并呋喃-7-基)環丙胺(50.0 mg，289 μmol，1.0當量)及5-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-2-甲基苯甲酸(64.5 mg，289 μmol，1.0當量)於DCM (3.0 mL)中之溶液中添加TEA (58.4 mg，0.58 mmol，80.3 μL，2.0當量)、EDCI (83.0 mg，0.43 mmol，1.5當量)及HOBt (58.5 mg，0.43 mmol，1.5當量)。將混合物在20℃下攪拌2小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (3.0 mL)中且用EtOAc (3.0 mL×2)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Gemini C18管柱(100 × 40 mm，3 μm)；流速：50 mL/min；梯度：8分鐘內10%-50% B；移動相A：0.2% FA水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色膠狀之 N-(1-(苯并呋喃-7-基)環丙基)-5-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-2-甲基苯甲醯胺(50.0 mg，118 μmol，41%產率，FA鹽)。M + H += 379.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.08 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.88-8.04 (m, 1H), 7.45-7.55 (m, 1H), 7.29-7.37 (m, 1H), 7.17-7.24 (m, 1H), 7.08-7.14 (m, 1H), 6.87-6.97 (m, 3H), 4.07 (t, J= 5.68 Hz, 2H), 2.62-2.79 (m, 2H), 2.27 (s, 6H), 2.16 (s, 3H), 1.50-1.67 (m, 2H), 1.27 (br d, J= 1.71 Hz, 2H)。 實例 211 ： N -(1-( 苯并呋喃 -4- 基 ) 環丙基 )-5-(2-( 二甲基胺基 ) 乙氧基 )-2- 甲基苯甲醯胺 ( 化合物 357) 步驟 1 ： 1-( 苯并呋喃 -4- 基 ) 環丙胺 (211A-2)
將苯并呋喃-4-甲腈(200 mg，1.40 mmol，1.0當量)於無水Et 2O (15 mL)中之懸浮液脫氣且用N 2吹掃三次。在N 2氛圍下在-78℃下向此混合物緩慢添加Ti( i-PrO) 4(397 mg，1.40 mmol，412 μL，1.0當量)且接著逐滴添加EtMgBr (Et 2O中3 M，1.02 mL，2.2當量)以維持溫度在-78℃與-75℃之間。在添加結束後，將所得混合物在相同溫度下攪拌10分鐘且在1小時內升溫至20℃。緩慢添加BF 3.Et 2O (397 mg，2.79 mmol，345 μL，2.0當量)，溫度無明顯變化。將混合物在20℃下再攪拌1小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至HCl (1 M水溶液) (10 mL)與MTBE (10 mL)之混合物中且用MTBE (10 mL×4)萃取。水層使用NaOH (2 M水溶液)鹼化至pH 8且形成沈澱。混合物經Celite墊過濾且將漿液用DCM洗滌若干次。將合併之濾液用DCM (15 mL×4)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到粗產物1-(苯并呋喃-4-基)環丙胺(120 mg)，其未經任何進一步純化即用於下一步。M + H += 174.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.97 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.46-7.40 (m, 1H), 7.22-7.16 (m, 3H), 0.93 (t, J= 2.3 Hz, 2H), 0.90 (t, J= 2.3 Hz, 2H)。 步驟 2 ： N -(1-( 苯并呋喃 -4- 基 ) 環丙基 )-5-(2-( 二甲基胺基 ) 乙氧基 )-2- 甲基苯甲醯胺 ( 化合物 357)
向5-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-2-甲基苯甲酸(170 mg，762 μmol，1.2當量)於DCM (3.0 mL)中之溶液中添加TEA (193 mg，1.91 mmol，265 μL，3.0當量)、EDCI (183 mg，953 μmol，1.5當量)、HOBt (129 mg，953 μmol，1.5當量)及1-(苯并呋喃-4-基)環丙胺(110 mg，635 μmol，1.0當量)。將混合物在25℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (5.0 mL)中且用EtOAc (5.0 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(5.0 mL×3)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna管柱(80 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內10%-35% B；移動相A：0.04% HCl水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之 N-(1-(苯并呋喃-4-基)環丙基)-5-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-2-甲基苯甲醯胺(69.0 mg，182 μmol，29%產率，HCl鹽)。M + H += 379.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.63 (br s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.00 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.35-7.29 (m, 2H), 7.26-7.21 (m, 1H), 7.12 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.96-6.92 (m, 1H), 6.82 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 4.33 (t, J= 4.9 Hz, 2H), 3.50-3.42 (m, 2H), 2.81 (d, J= 4.9 Hz, 6H), 2.07 (s, 3H), 1.25 (s, 4H)。 實例 212 ： N -(1-( 苯并 [ b] 噻吩 -7- 基 ) 環丙基 )-5-(2-( 二甲基胺基 ) 乙氧基 )-2- 甲基苯甲醯胺 ( 化合物 368) 步驟 1 ： 苯并 [ b] 噻吩 -7- 甲腈 (212A-2)
在N 2氛圍下在25℃下向7-溴苯并[ b]噻吩(200 mg，939 μmol，1.0當量)於DMF (4.0 mL)中之溶液中添加Zn(CN) 2(77.2 mg，657 μmol，41.7 μL，0.7當量)及Pd(PPh 3) 4(108 mg，93.9 μmol，0.1當量)。將混合物在120℃下攪拌3小時。TLC指示起始物質完全耗儘。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒至H 2O (5.0 mL)中且用EtOAc (5.0 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(5.0 mL×3)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型TLC (EtOAc/石油醚= 1/5，R f = 0.4)來純化。獲得呈白色固體狀之苯并[ b]噻吩-7-甲腈(140 mg，879 μmol，94%產率)。M + H += 160.0 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.25 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 8.06-7.91 (m, 2H), 7.69-7.53 (m, 2H)。 步驟 2 ： 1-( 苯并 [ b] 噻吩 -7- 基 ) 環丙胺 (212A-3)
將苯并[ b]噻吩-7-甲腈(140 mg，879 μmol，1.0當量)於無水Et 2O (15 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃三次。在N 2氛圍下在-78℃下向此混合物緩慢添加Ti( i-PrO) 4(250 mg，879 μmol，260 μL，1.0當量)且接著逐滴添加EtMgBr (Et 2O中3 M，645 μL，2.2當量)以維持溫度在-78℃與-75℃之間。在添加結束後，將所得混合物在相同溫度下攪拌10分鐘且在1小時內升溫至20℃。緩慢添加BF 3.Et 2O (250 mg，1.76 mmol，217 μL，2.0當量)，溫度無明顯變化。將混合物在20℃下再攪拌1小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。反應混合物添加至HCl (1 M水溶液) (8.0 mL)與MTBE (8.0 mL)之混合物中且用MTBE (8.0 mL×4)萃取。水層使用NaOH (2 M水溶液)鹼化至pH 8且形成沈澱。混合物經Celite墊過濾且將漿液用DCM洗滌若干次。將合併之濾液用DCM (10 mL×4)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮。獲得呈黃色膠狀之1-(苯并[ b]噻吩-7-基)環丙胺(80 mg，423 μmol，48%產率)，其未經任何進一步純化即用於下一步。M + H += 190.0 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.79-7.67 (m, 2H), 7.47 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 7.34-7.25 (m, 2H), 0.96 (t, J= 2.3 Hz, 2H), 0.92 (t, J= 2.3 Hz, 2H)。 步驟 3 ： N -(1-( 苯并 [ b] 噻吩 -7- 基 ) 環丙基 )-5-(2-( 二甲基胺基 ) 乙氧基 )-2- 甲基苯甲醯胺 ( 化合物 368)
向5-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-2-甲基苯甲酸(113 mg，507 μmol，1.2當量)於DCM (3.0 mL)中之溶液中添加TEA (128 mg，1.27 mmol，176 μL，3.0當量)、EDCI (122 mg，634 μmol，1.5當量)、HOBt (85.7 mg，634 μmol，1.5當量)及1-(苯并[ b]噻吩-7-基)環丙胺(80.0 mg，423 μmol，1.0當量)。將混合物在25℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (5.0 mL)中且用EtOAc (5.0 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(5.0 mL×3)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna管柱(80 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內15%-40% B；移動相A：0.04% HCl水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之 N-(1-(苯并[ b]噻吩-7-基)環丙基)-5-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-2-甲基苯甲醯胺(93.0 mg，236 μmol，56%產率，HCl鹽)。M + H += 395.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.65 (br s, 1H), 9.13 (s, 1H), 7.82-7.73 (m, 2H), 7.53-7.44 (m, 2H), 7.35 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.12 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.99-6.91 (m, 1H), 6.89 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 4.48-4.27 (m, 2H), 3.62-3.34 (m, 2H), 2.81 (d, J= 4.9 Hz, 6H), 2.08 (s, 3H), 1.34-1.23 (m, 4H)。 實例 213 ： N -(1-( 苯并 [ b] 噻吩 -4- 基 ) 環丙基 )-5-(2-( 二甲基胺基 ) 乙氧基 )-2- 甲基苯甲醯胺 ( 化合物 356) 步驟 1 ： 1-( 苯并 [ b] 噻吩 -4- 基 ) 環丙胺 (213A-2)
將苯并[ b]噻吩-4-甲腈(200 mg，1.26 mmol，1.0當量)於無水Et 2O (15 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃三次。將混合物在-78℃下攪拌。在N 2氛圍下在1小時內向此混合物緩慢添加Ti( i-PrO) 4(357 mg，1.26 mmol，371 μL，1.0當量)且接著逐滴添加EtMgBr (Et 2O中3 M，921 μL，2.2當量)以維持溫度在-78℃與-75℃之間。在添加結束後，將所得混合物在相同溫度下攪拌10分鐘且在1小時內升溫至20℃。緩慢添加BF 3.Et 2O (357 mg，2.51 mmol，310 μL，2.0當量)，溫度無明顯變化。將混合物在20℃下再攪拌1小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。反應混合物添加至HCl (1 M水溶液) (8.0 mL)與MTBE (8.0 mL)之混合物中且用MTBE (8.0 mL×4)萃取。水層使用NaOH (2 M水溶液)鹼化至pH 8且形成沈澱。混合物經Celite墊過濾且將漿液用DCM洗滌若干次。將合併之濾液用DCM (10 mL×4)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到粗產物1-(苯并[ b]噻吩-4-基)環丙胺(100 mg)，其未經任何進一步純化即用於下一步。M + H += 173.0 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.89-7.83 (m, 1H), 7.79 (s, 2H), 7.32-7.25 (m, 2H), 0.99-0.93 (m, 2H), 0.86-0.79 (m, 2H)。 步驟 2 ： N -(1-( 苯并 [ b] 噻吩 -4- 基 ) 環丙基 )-5-(2-( 二甲基胺基 ) 乙氧基 )-2- 甲基苯甲醯胺 ( 化合物 356)
向5-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-2-甲基苯甲酸(142 mg，634 μmol，1.2當量)於DCM (3.0 mL)中之溶液中添加TEA (160 mg，1.58 mmol，221 μL，3.0當量)、EDCI (152 mg，792 μmol，1.5當量)、HOBt (107 mg，792 μmol，1.5當量)及1-(苯并[ b]噻吩-4-基)環丙胺(100 mg，528 μmol，1.0當量)。將混合物在25℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。在25℃下將反應混合物傾倒至水(5.0 mL)中且用EtOAc (5.0 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(5.0 mL×3)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna管柱(80 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內15%-40% B；移動相A：0.04% HCl水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之 N-(1-(苯并[ b]噻吩-4-基)環丙基)-5-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-2-甲基苯甲醯胺(8.90 mg，22.6 μmol，4%產率，HCl鹽)。M + H += 395.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.15-9.99 (m, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.03 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 7.90 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.82 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 7.56 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 7.31 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 7.10 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.93-6.90 (m, 1H), 6.72 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 4.26 (br t, J= 4.9 Hz, 2H), 3.48-3.42 (m, 2H), 2.80 (d, J= 4.8 Hz, 6H), 2.01 (s, 3H), 1.30-1.25 (m, 2H), 1.19-1.14 (m, 2H)。 實例 214 ： 5-(2-( 二甲基胺基 ) 乙氧基 )-2- 甲基 - N-(1-(2- 甲基苯并 [ d] 噻唑 -7- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 403) 步驟 1 ： 2- 甲基苯并 [ d] 噻唑 -7- 甲腈 (214A-2)
將7-溴-2-甲基苯并[ d]噻唑(500 mg，2.20 mmol，1.0當量)於DMF (6.0 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃三次。向混合物中添加Zn(CN) 2(386 mg，3.28 mmol，1.5當量)、Zn (14.3 mg，0.22 mmol，0.1當量)、Pd 2(dba) 3(100 mg，0.11 mmol，0.05當量)及DPPF (122 mg，0.22 mmol，0.1當量)。將所得混合物在140℃下在N 2氛圍下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒至H 2O (6.0 mL)中且用EtOAc (5.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚0/1至1/4之梯度來純化。獲得呈白色固體狀之2-甲基苯并[ d]噻唑-7-甲腈(300 mg，1.72 mmol，79%產率)。M + H += 175.0 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.17 (dd, J= 0.9, 8.2 Hz, 1H), 7.71 (dd, J= 0.9, 7.6 Hz, 1H), 7.49-7.59 (m, 1H), 2.91 (s, 3H) 步驟 2 ： 1-(2- 甲基苯并 [ d] 噻唑 -7- 基 ) 環丙胺 (214A-3)
將2-甲基苯并[ d]噻唑-7-甲腈(200 mg，1.15 mmol，1.0當量)於無水Et 2O (10 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃三次。將混合物在-78℃下攪拌。在N 2氛圍下向此混合物緩慢添加Ti( i-PrO) 4(489 mg，1.72 mmol，510 μL，1.5當量)，且接著在5分鐘內逐滴添加EtMgBr (Et 2O中3 M，840 μL，2.2當量)以維持溫度在-78℃與-75℃之間。在添加結束後，將所得混合物在相同溫度下攪拌10分鐘且在1小時內升溫至20℃。緩慢添加BF 3.Et 2O (326 mg，2.30 mmol，280 μL，2.0當量)，溫度無明顯變化。將混合物在20℃下再攪拌1小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。反應混合物添加至HCl (1 M水溶液) (10 mL)與MTBE (10 mL)之混合物中，且用MTBE (10 mL×2)萃取。水層使用NaOH (2 M水溶液)鹼化至pH 8，且形成沈澱。混合物經Celite墊過濾且將漿液用DCM洗滌若干次。將合併之濾液用DCM (10 mL×2)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到呈黃色油狀之粗產物1-(2-甲基苯并[ d]噻唑-7-基)環丙胺(80.0 mg)。M + H += 205.0 (LCMS)； 步驟 3 ： 5-(2-( 二甲基胺基 ) 乙氧基 )-2- 甲基 - N-(1-(2- 甲基苯并 [ d] 噻唑 -7- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 403)
向1-(2-甲基苯并[ d]噻唑-7-基)環丙胺(50.0 mg，245 μmol，1.0當量)及5-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-2-甲基苯甲酸(54.6 mg，245 μmol，1.0當量)於DCM (3.0 mL)中之溶液中添加TEA (49.5 mg，0.49 mmol，68.1 μL，2.0當量)、EDCI (70.4 mg，370 μmol，1.5當量)及HOBt (49.6 mg，370 μmol，1.5當量)。將混合物在20℃下攪拌2小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (3.0 mL)中且用EtOAc (3.0 mL×2)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Gemini C18管柱(75 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內20%-50% B；移動相A：0.04% HCl水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之5-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-2-甲基- N-(1-(2-甲基苯并[ d]噻唑-7-基)環丙基)苯甲醯胺(10.0 mg，22.2 μmol，9%產率，HCl鹽)。M + H += 410.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.71-7.86 (m, 1H), 7.37-7.48 (m, 2H), 7.08-7.23 (m, 1H), 6.80-7.02 (m, 2H), 4.33 (br d, J= 4.25 Hz, 2H), 3.49 (br t, J= 4.9 Hz, 2H), 2.71-2.92 (m, 9H), 2.01-2.18 (m, 3H), 1.29 (br d, J= 5.9 Hz, 4H)。 實例 215 ： N -(1-( 苯并 [ b] 噻吩 -3- 基 ) 環丙基 )-5-(2-( 二甲基胺基 ) 乙氧基 )-2- 甲基苯甲醯胺 ( 化合物 346) 步驟 1 ： 1-( 苯并 [ b] 噻吩 -3- 基 ) 環丙胺 (215A-2)
將苯并[ b]噻吩-3-甲腈(300 mg，1.88 mmol，1.0當量)於無水Et 2O (30 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃三次。將混合物在-78℃下攪拌。在N 2氛圍下向此混合物緩慢添加Ti( i-PrO) 4(589 mg，2.07 mmol，610 μL，1.1當量)，且接著在5分鐘內逐滴添加EtMgBr (Et 2O中3 M，1.38 mL，2.2當量)以維持溫度在-78℃與-75℃之間。在添加結束後，將所得混合物在相同溫度下攪拌10分鐘且在1小時內升溫至20℃。緩慢添加BF 3.Et 2O (535 mg，3.77 mmol，470 μL，2.0當量)，溫度無明顯變化。將混合物在20℃下再攪拌1小時。TLC指示起始物質完全耗儘，且偵測到主要斑點。反應混合物添加至HCl (1 M水溶液) (30 mL)與MTBE (30 mL)之混合物中，且用MTBE (30 mL×2)萃取。水層使用NaOH (2 M水溶液)鹼化至pH 8，且形成沈澱。混合物經Celite墊過濾且將漿液用DCM洗滌若干次。將合併之濾液用DCM (30 mL×2)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型TLC (DCM/MeOH = 10/1，R f = 0.3)來純化。獲得呈白色固體狀之1-(苯并[ b]噻吩-3-基)環丙胺(120 mg，0.63 mmol，34%產率)。M + H += 190.0 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.07-8.16 (m, 1H), 7.96 (d, J= 7.50 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.33-7.46 (m, 2H), 3.06 (br s, 2H), 0.91-0.99 (m, 2H), 0.84-0.91 (m, 2H)。 步驟 2 ： N -(1-( 苯并 [ b] 噻吩 -3- 基 ) 環丙基 )-5-(2-( 二甲基胺基 ) 乙氧基 )-2- 甲基苯甲醯胺 ( 化合物 346)
向1-(苯并[ b]噻吩-3-基)環丙胺(90.0 mg，476 μmol，1.0當量)及5-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-2-甲基苯甲酸(106 mg，476 μmol，1.0當量)於DCM (3 mL)中之溶液中添加TEA (96.2 mg，950 μmol，132 μL，2.0當量)、EDCI (137 mg，710 μmol，1.5當量)及HOBt (96.4 mg，710 μmol，1.5當量)。將混合物在20℃下攪拌2小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (3.0 mL)中且用EtOAc (3.0 mL×2)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Gemini C18管柱(80 × 40 mm，3 μm)；流速：40 mL/min；梯度：7分鐘內10%-50% B；移動相A：0.04% HCl水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈黃色油狀之 N-(1-(苯并[ b]噻吩-3-基)環丙基)-5-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-2-甲基苯甲醯胺(40.0 mg，92.6 μmol，20%產率，HCl鹽)。M + H += 395.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.73 (br s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.32 (d, J= 7.88 Hz, 1H), 7.95 (d, J= 7.88 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.31-7.50 (m, 2H), 7.04-7.16 (m, 1H), 6.87-6.97 (m, 1H), 6.72-6.81 (m, 1H), 4.31 (t, J= 5.07 Hz, 2H), 3.45 (q, J= 5.04 Hz, 2H), 2.79 (d, J= 4.88 Hz, 6H), 2.03 (s, 3H), 1.13-1.28 (m, 4H)。 實例 216 ： 5-(2-( 二甲基胺基 ) 乙氧基 )-2- 甲基 - N-(1-(1- 甲基 -1 H- 吲哚 -3- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 354) 步驟 1 ： 1- 甲基 -1 H- 吲哚 -3- 甲腈 (216A-2)
向1 H-吲哚-3-甲腈(2.00 g，14.7 mmol，1.0當量)於DMF (20 mL)中之溶液中添加DABCO (316 mg，2.81 mmol，309 μL，0.2當量)及碳酸二甲酯(21.4 g，238 mmol，20.0 mL，16.9當量)。將混合物在95℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (30 mL)中且用EtOAc (30 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚0/1至4/1之梯度來純化。獲得呈棕色油狀之1-甲基-1 H-吲哚-3-甲腈(2.00 g)。M + H += 157.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.24 (s, 1H), 7.74-7.58 (m, 2H), 7.47-7.20 (m, 2H), 3.87 (s, 3H)。 步驟 2 ： 1-(1- 甲基 -1 H- 吲哚 -3- 基 ) 環丙胺 (216A-3)
將1-甲基-1 H-吲哚-3-甲腈(500 mg，3.20 mmol，1.0當量)於無水Et 2O (35 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃三次。在N 2氛圍下在-78℃下向此混合物緩慢添加Ti( i-PrO) 4(1.00 g，3.52 mmol，1.04 mL，1.1當量)，且接著在5分鐘內逐滴添加EtMgBr (Et 2O中3 M，2.35 mL，2.2當量)以維持溫度在-78℃與-75℃之間。在添加結束後，將所得混合物在相同溫度下攪拌10分鐘且在1小時內升溫至20℃。緩慢添加BF 3.Et 2O (909 mg，6.40 mmol，790 μL，2.0當量)，溫度無明顯變化。將混合物在20℃下再攪拌1小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。反應混合物添加至HCl (1 M水溶液) (30 mL)與MTBE (30 mL)之混合物中，且用MTBE (30 mL×2)萃取。水層使用NaOH (2 M水溶液)鹼化至pH 8，且形成沈澱。混合物經Celite墊過濾且將漿液用DCM洗滌若干次。將合併之濾液用DCM (30 mL×2)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚0/1至1/0之梯度來純化。獲得呈棕色油狀之1-(1-甲基-1 H-吲哚-3-基)環丙胺(80.0 mg)。M-17 + H += 170.1 (LCMS)。 步驟 3 ： 5-(2-( 二甲基胺基 ) 乙氧基 )-2- 甲基 - N-(1-(1- 甲基 -1H- 吲哚 -3- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 354)
向1-(1-甲基-1 H-吲哚-3-基)環丙胺(50.0 mg，268 μmol，1.0當量)及5-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-2-甲基苯甲酸(59.9 mg，268 μmol，1.0當量)於DCM (4.0 mL)中之溶液中添加TEA (81.5 mg，805 μmol，112 μL，3.0當量)、EDCI (129 mg，671 μmol，2.5當量)及HOBt (90.7 mg，671 μmol，2.5當量)。將混合物在20℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (10 mL)中且用DCM (5.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna C18管柱(75 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內20%-50% B；移動相A：0.2% FA水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之5-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-2-甲基- N-(1-(1-甲基-1 H-吲哚-3-基)環丙基)苯甲醯胺(13.8 mg，30.7 μmol，11%產率，FA鹽)。M + H += 392.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.93 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.88 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.36 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.13 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.07 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.04-6.98 (m, 1H), 6.85 (dd, J= 2.8, 8.4 Hz, 1H), 6.74 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 4.00 (t, J= 5.8 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.63 (t, J= 5.8 Hz, 2H), 2.26-2.20 (m, 6H), 2.11 (s, 3H), 1.19-1.08 (m, 4H)。 實例 217 ： 5-(2-( 二甲基胺基 ) 乙氧基 )-2- 甲基 - N-(1-(1- 苯基 -1H- 吲哚 -3- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 395 ) 步驟 1 ： 1- 苯基 -1 H- 吲哚 -3- 甲腈 (217A-2)
在N 2氛圍下在25℃下向1 H-吲哚-3-甲腈(150 mg，1.06 mmol，1.0當量)於甲苯(3.0 mL)中之溶液中添加CuI (20.1 mg，105 μmol，0.1當量)、K 3PO 4(470 mg，2.22 mmol，2.1當量)、溴苯(198 mg，1.27 mmol，133 μL，1.2當量)及 N, N'-二甲基乙-1,2-二胺(18.6 mg，211 μmol，22.7 μL，0.2當量)。將混合物在N 2氛圍下在110℃下攪拌24小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒至H 2O (5.0 mL)中且用EtOAc (5.0 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(5.0 mL×3)洗滌且經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚0/1至1/2之梯度來純化。獲得呈白色固體狀之1-苯基-1 H-吲哚-3-甲腈(200 mg，916 μmol，87%產率)。M + H += 219.1 (LCMS)。 步驟 2 ： 1-(1- 苯基 -1 H- 吲哚 -3- 基 ) 環丙胺 (217A-3)
將1-苯基-1 H-吲哚-3-甲腈(500 mg，2.29 mmol，1.0當量)於無水Et 2O (25 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃三次。將混合物在-78℃下攪拌。在N 2氛圍下向此混合物緩慢添加Ti( i-PrO) 4(977 mg，3.44 mmol，1.01 mL，1.5當量)，且接著在5分鐘內逐滴添加EtMgBr (Et 2O中3 M，1.68 mL，2.2當量)以維持溫度在-78℃與-75℃之間。在添加結束後，將所得混合物在相同溫度下攪拌10分鐘且在1小時內升溫至20℃。緩慢添加BF 3.Et 2O (650 mg，4.58 mmol，565 μL，2.0當量)，溫度無明顯變化。將混合物在20℃下再攪拌1小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。反應混合物添加至HCl (1 M水溶液) (20 mL)與MTBE (20 mL)之混合物中，且用MTBE (8.0 mL×4)萃取。水層使用NaOH (2 M水溶液)鹼化至pH 8，且形成沈澱。混合物經Celite墊過濾且將漿液用DCM洗滌若干次。將合併之濾液用DCM (10 mL×4)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚0/1至1/2之梯度來純化。獲得呈白色固體狀之1-(1-苯基-1 H-吲哚-3-基)環丙胺(130 mg，523 μmol，23%產率)。M + H += 249.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.78 (br d, J= 7.3 Hz, 1H), 7.64-7.42 (m, 7H), 7.21-7.07 (m, 2H), 0.98 (br s, 2H), 0.87 (br s, 2H)。 步驟 3 ： 5-(2-( 二甲基胺基 ) 乙氧基 )-2- 甲基 - N-(1-(1- 苯基 -1 H- 吲哚 -3- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 395)
向1-(1-苯基-1 H-吲哚-3-基)環丙胺(70.0 mg，282 μmol，1.0當量)及5-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-2-甲基苯甲酸(75.5 mg，338 μmol，1.2當量)於DCM (3.0 mL)中之溶液中添加TEA (85.6 mg，846 mmol，118 μL，3.0當量)、EDCI (81.1 mg，423 μmol，1.5當量)及HOBt (57.1 mg，423 mmol，1.5當量)。將混合物在20℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (3.0 mL)中且用DCM (3.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna C18管柱(75 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內15%-45% B；移動相A：0.2% FA水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之5-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-2-甲基- N-(1-(1-苯基-1H-吲哚-3-基)環丙基)苯甲醯胺(41.2 mg，82.5 μmol，29%產率，FA鹽)。M + H += 454.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.05 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.02 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.62-7.52 (m, 6H), 7.44-7.32 (m, 1H), 7.24-7.17 (m, 1H), 7.16-7.11 (m, 1H), 7.08 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.86 (dd, J= 2.7, 8.4 Hz, 1H), 6.77 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 4.00 (t, J= 5.8 Hz, 2H), 2.59 (t, J= 5.8 Hz, 2H), 2.20 (s, 6H), 2.13 (s, 3H), 1.24 (br d, J= 3.5 Hz, 2H), 1.20 (br d, J= 3.8 Hz, 2H)。 實例 218 ： 5-(2-( 二甲基胺基 ) 乙氧基 )-2- 甲基 - N-(1-( 喹啉 -5- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 301) 步驟 1 ： 1-( 喹啉 -5- 基 ) 環丙胺 (218A-2)
將喹啉-5-甲腈(500 mg，3.24 mmol，1.0當量)於無水Et 2O (40 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃三次。將混合物在-78℃下攪拌。在N 2氛圍下向此混合物緩慢添加Ti( i-PrO) 4(1.38 g，4.86 mmol，1.44 mL，1.5當量)，且接著在5分鐘內逐滴添加EtMgBr (Et 2O中3 M，2.38 mL，2.2當量)以維持溫度在-78℃與-75℃之間。在添加結束後，將所得混合物在相同溫度下攪拌10分鐘且在1小時內升溫至20℃。緩慢添加BF 3.Et 2O (921 mg，6.49 mmol，801 μL，2.0當量)，溫度無明顯變化。將混合物在20℃下再攪拌1小時。TLC指示起始物質完全耗儘，且偵測到主要斑點。反應混合物添加至HCl (1 M水溶液) (40 mL)與MTBE (40 mL)之混合物中，且用MTBE (40 mL×2)萃取。水層使用NaOH (2 M水溶液)鹼化至pH 8，且形成沈澱。混合物經Celite墊過濾且將漿液用DCM洗滌若干次。將合併之濾液用DCM (40 mL×2)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚0/1至1/0之梯度來純化。獲得呈棕色固體狀之1-(喹啉-5-基)環丙胺(225 mg)。M + H += 185.1 (LCMS)。 步驟 2 ： 5-(2-( 二甲基胺基 ) 乙氧基 )-2- 甲基 - N-(1-( 喹啉 -5- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 301)
向1-(喹啉-5-基)環丙胺(80.0 mg，434 μmol，1.0當量)及5-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-2-甲基苯甲酸(97.0 mg，434 μmol，1.0當量)於DCM (3 mL)中之溶液中添加TEA (87.9 mg，868 μmol，121 μL，2.0當量)、EDCI (125 mg，651 μmol，1.5當量)及HOBt (88.0 mg，651 μmol，1.5當量)。將混合物在20℃下攪拌2小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (3.0 mL)中且用DCM (3.0 mL×2)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Gemini C18管柱(75 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內15%-40% B；移動相A：10 mM NH 4HCO 3水溶液，移動相B：乙腈)來純化。5-(2(二甲基胺基)乙氧基)-2-甲基- N-(1-(喹啉-5-基)環丙基)苯甲醯胺(13.3 mg，29.0 μmol，7%產率)呈黃色膠狀。M + H += 390.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.13 (s, 1H), 9.10-9.05 (m, 1H), 8.95-8.86 (m, 1H), 7.94 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.90-7.83 (m, 1H), 7.75-7.67 (m, 1H), 7.63-7.52 (m, 1H), 7.07-7.00 (m, 1H), 6.88-6.80 (m, 1H), 6.65-6.58 (m, 1H), 3.94 (t, J= 5.8 Hz, 2H), 2.56-2.53 (m, 2H), 2.16 (s, 6H), 1.93 (s, 3H), 1.43-1.30 (m, 2H), 1.20 (s, 2H)。 實例 219 ： 5-(2- 胺基乙氧基 )-2- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 374) 步驟 1 ： (2-(4- 甲基 -3-((1-( 喹啉 -5- 基 ) 環丙基 ) 胺甲醯基 ) 苯氧基 ) 乙基 ) 胺基甲酸三級丁酯 (219A-1)
向5-(2-((三級丁氧基羰基)胺基)乙氧基)-2-甲基苯甲酸(192 mg，651 μmol，1.2當量)及1-(喹啉-5-基)環丙胺(100 mg，543 μmol，1.0當量)於DCM (1.0 mL)中之溶液中添加TEA (165 mg，1.63 mmol，227 μL，3.0當量)、EDCI (156 mg，814 μmol，1.5當量)及HOBt (110 mg，814 μmol，1.5當量)。將混合物在20℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (10 mL)中且用EtOAc (10 mL×2)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到呈黃色油狀之粗產物(2-(4-甲基-3-((1-(喹啉-5-基)環丙基)胺甲醯基)苯氧基)乙基)胺基甲酸三級丁酯(150 mg，325 μmol，60%產率)，其未經任何進一步純化即用於下一步。M + H += 462.2 (LCMS)。 步驟 2 ： 5-(2- 胺基乙氧基 )-2- 甲基 - N-(1-( 喹啉 -5- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 374)
向攪拌的(2-(4-甲基-3-((1-(喹啉-5-基)環丙基)胺甲醯基)苯氧基)乙基)胺基甲酸三級丁酯(150 mg，325 μmol，1.0當量)於EtOAc (1.0 mL)中之溶液中添加HCl/EtOAc (4 M，4.0 mL)。將混合物在20℃下攪拌4小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。混合物在30℃下真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna C18管柱(80 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內1%-40% B；移動相A：0.04% HCl水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之5-(2-胺基乙氧基)-2-甲基- N-(1-(喹啉-5-基)環丙基)苯甲醯胺(120 mg，318 μmol，96%產率，HCl鹽)。M + H += 362.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.88 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 9.43 (s, 1H), 9.35-9.29 (m, 1H), 8.41 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 8.34 (br s, 3H), 8.21-8.15 (m, 2H), 8.15-8.08 (m, 1H), 7.07 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.89 (dd, J= 2.6, 8.4 Hz, 1H), 6.74 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 4.13 (t, J= 5.1 Hz, 2H), 3.17-3.06 (m, 2H), 1.96 (s, 3H), 1.51-1.41 (m, 2H), 1.34-1.27 (m, 2H)。 實例 220 ： 2- 甲基 -5-(2-( 甲基胺基 ) 乙氧基 )- N-(1-( 喹啉 -5- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 385) 步驟 1 ： 甲基 (2-(4- 甲基 -3-((1-( 喹啉 -5- 基 ) 環丙基 ) 胺甲醯基 ) 苯氧基 ) 乙基 ) 胺基甲酸 三級丁酯 (220A-1)
向1-(喹啉-5-基)環丙胺(100 mg，543 μmol，1.0當量)及5-(2-((三級丁氧基羰基)(甲基)胺基)乙氧基)-2-甲基苯甲酸(168 mg，543 μmol，1.0當量)於DCM (5.0 mL)中之溶液中添加TEA (165 mg，1.63 mmol，227 μL，3.0當量)、EDCI (260 mg，1.36 mmol，2.5當量)及HOBt (183 mg，1.36 mmol，2.5當量)。將混合物在20℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (10 mL)中且用DCM (10 mL×2)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到呈棕色油狀之產物甲基(2-(4-甲基-3-((1-(喹啉-5-基)環丙基)胺甲醯基)苯氧基)乙基)胺基甲酸三級丁酯(250 mg)，其未經進一步純化即用於下一步。M + H += 476.2 (LCMS)。 步驟 2 ： 2- 甲基 -5-(2-( 甲基胺基 ) 乙氧基 )- N-(1-( 喹啉 -5- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 385)
向甲基(2-(4-甲基-3-((1-(喹啉-5-基)環丙基)胺甲醯基)苯氧基)乙基)胺基甲酸三級丁酯(250 mg，526 μmol，1.0當量)於EtOAc (3.0 mL)中之溶液中添加HCl/EtOAc (4 M，10 mL)。將混合物在20℃下攪拌2小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。混合物在30℃下真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna C18管柱(80 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內10%-30% B；移動相A：0.04% HCl水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈黃色固體狀之2-甲基-5-(2-(甲基胺基)乙氧基)-N-(1-(喹啉-5-基)環丙基)苯甲醯胺(44.4 mg，107 μmol，20%產率，HCl鹽)。M + H += 376.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 10.06 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 9.27 (dd, J= 1.3, 5.4 Hz, 1H), 8.36 (dd, J= 1.3, 6.9 Hz, 1H), 8.27-8.15 (m, 3H), 7.11 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.95 (dd, J= 2.7, 8.4 Hz, 1H), 6.82 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 4.26-4.15 (m, 2H), 3.44-3.37 (m, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.65-1.59 (m, 2H), 1.48-1.42 (m, 2H)。 實例 221 ： ( S)-5-( 氮雜環丁烷 -2- 基甲氧基 )-2- 甲基 - N-(1-( 喹啉 -5- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 381) 步驟 1 ： ( S)-2-((3-( 甲氧基羰基 )-4- 甲基苯氧基 ) 甲基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸三級丁酯 (221A-1)
向5-羥基-2-甲基苯甲酸甲酯(300 mg，1.81 mmol，1.0當量)及( S)-2-(羥基甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(508 mg，2.72 mmol，1.5當量)於甲苯(15 mL)中之溶液中添加TMAD (935 mg，5.43 mmol，3.0當量)及PPh 3(1.42 g，5.43 mmol，3.0當量)。將所得混合物脫氣且用N 2吹掃三次且接著在N 2氛圍下在100℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒至H 2O (15 mL)中且用EtOAc (5.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚0/1至1/5之梯度來純化。獲得呈白色固體狀之( S)-2-((3-(甲氧基羰基)-4-甲基苯氧基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(500 mg，1.49 mmol，82%產率)。M-100+ H += 236.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.49 (br d, J= 1.5 Hz, 1H), 7.15 (br d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.00 (br dd, J= 1.6, 8.3 Hz, 1H), 4.51 (br d, J= 4.3 Hz, 1H), 4.28 (br s, 1H), 4.22-4.03 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.87 (br s, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.42-2.13 (m, 2H), 1.42 (s, 9H)。 步驟 2 ： ( S)-5-((1-( 三級丁氧基羰基 ) 氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 )-2- 甲基苯甲酸 (221A-2)
向( S)-2-((3-(甲氧基羰基)-4-甲基苯氧基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(500 mg，1.49 mmol，1.0當量)於之混合物MeOH (20 mL)及THF (10 mL)中之溶液中添加NaOH (2 M水溶液，3.0 mL，4.0當量)。將混合物在70℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒至H 2O (20 mL)中且用石油醚(10 mL×3)洗滌。將水層用HCl (1 M水溶液)酸化至pH 5。將產物用EtOAc (10 mL×2)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到呈白色固體狀之粗產物( S)-5-((1-(三級丁氧基羰基)氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)-2-甲基苯甲酸(100 mg)。M + H += 318.2 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.62 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.08 (br d, J= 2.7 Hz, 1H), 4.53 (br d, J= 2.0 Hz, 1H), 4.31 (br s, 1H), 4.12 (dd, J= 2.9, 10.1 Hz, 1H), 4.01-3.83 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.44-2.19 (m, 2H), 1.43 (s, 9H)。 步驟 3 ： ( S)-2-((4- 甲基 -3-((1-( 喹啉 -5- 基 ) 環丙基 ) 胺甲醯基 ) 苯氧基 ) 甲基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸三級丁酯 (221A-3)
向( S)-5-((1-(三級丁氧基羰基)氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)-2-甲基苯甲酸(100 mg，311 μmol，1.0當量)及1-(喹啉-5-基)環丙胺(68.8 mg，373 μmol，1.2當量)於DMF (3.0 mL)中之溶液中添加TEA (94.5 mg，933 μmol，130 μL，3.0當量)、EDCI (89.5 mg，467 μmol，1.5當量)及HOBt (63.1 mg，466 μmol，1.5當量)。將混合物在20℃下攪拌3小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (3.0 mL)中且用EtOAc (3.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型TLC (純EtOAc，R f = 0.6)來純化。獲得呈白色固體狀之( S)-2-((4-甲基-3-((1-(喹啉-5-基)環丙基)胺甲醯基)苯氧基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(120 mg，246 μmol，79%產率)。M + H += 488.3 (LCMS)。 步驟 4 ： ( S)-5-( 氮雜環丁烷 -2- 基甲氧基 )-2- 甲基 - N-(1-( 喹啉 -5- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 381)
向攪拌的( S)-2-((4-甲基-3-((1-(喹啉-5-基)環丙基)胺甲醯基)苯氧基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(110 mg，226 μmol，1.0當量)於EtOAc (3.0 mL)中之溶液中添加HCl/EtOAc (4 M，3.9 mL)。將混合物在20℃下攪拌1小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。混合物真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (C18管柱(150× 30 mm，3 μm)；流速：60 mL/min；梯度：8分鐘內1%-40% B；移動相A：0.1% TFA水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之( S)-5-(氮雜環丁烷-2-基甲氧基)-2-甲基- N-(1-(喹啉-5-基)環丙基)苯甲醯胺(43.4 mg，86.5 μmol，39%產率，TFA鹽)。M + H += 388.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.27 (br d, J= 8.3 Hz, 1H), 9.17 (s, 1H), 9.03 (dd, J= 1.3, 4.3 Hz, 1H), 8.99-8.72 (m, 2H), 8.13-7.89 (m, 2H), 7.87-7.67 (m, 2H), 7.09 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.91 (dd, J= 2.8, 8.4 Hz, 1H), 6.71 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 4.80-4.51 (m, 1H), 4.34-4.07 (m, 2H), 4.03-3.69 (m, 2H), 2.47-2.18 (m, 2H), 1.95 (s, 3H), 1.39 (s, 2H), 1.29-1.20 (m, 2H)。 實例 222 ： 5-(2- 胺基乙氧基 )-2- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 383) 步驟 1 ： ( R)-2-((3-( 甲氧基羰基 )-4- 甲基苯氧基 ) 甲基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸三級丁酯 (222A-1)
將5-羥基-2-甲基苯甲酸甲酯(500 mg，3.01 mmol，1.0當量)、5-羥基-2-甲基苯甲酸甲酯(845 mg，4.51 mmol，1.5當量)及PPh 3(2.37 g，9.03 mmol，3.0當量)於甲苯(15 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃三次。在20℃下向混合物分部分添加TMAD (1.55 g，9.03 mmol，3.0當量)。將所得混合物在N 2氛圍下在100℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒至H 2O (30 mL)中且用EtOAc (10 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚0/1至1/9之梯度來純化。獲得呈黃色油狀之( R)-2-((3-(甲氧基羰基)-4-甲基苯氧基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(900 mg，2.68 mmol，89%產率)。M + Na += 358.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.37 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 7.24 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.11 (dd, J= 2.8, 8.4 Hz, 1H), 4.48-4.38 (m, 1H), 4.26 (dd, J= 4.6, 10.4 Hz, 1H), 4.07 (dd, J= 2.9, 10.4 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.76 (br t, J= 7.4 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.34-2.25 (m, 1H), 2.19-2.09 (m, 1H), 1.33 (s, 9H)。 步驟 2 ： ( R)-5-((1-( 三級丁氧基羰基 ) 氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 )-2- 甲基苯甲酸 (222A-2)
向( R)-2-((3-(甲氧基羰基)-4-甲基苯氧基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(900 mg，2.68 mmol，1.0當量)於MeOH (2.0 mL)與THF (8.0 mL)之混合物中之溶液中添加NaOH (2 M水溶液，3.00 mL，5.0當量)。將混合物在20℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。添加H 2O (10 mL)，且將混合物用MTBE (10 mL×2)洗滌。將水層使用HCl (1 M水溶液)酸化至pH 5。將產物用2,5-二甲基四氫呋喃(10 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到呈黃色膠狀之粗產物( R)-5-((1-(三級丁氧基羰基)氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)-2-甲基苯甲酸(200 mg，622 μmol，52%產率)，其未經任何進一步純化即用於下一步。M + Na += 344.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 12.50-12.40 (m, 1H), 7.36 (d, J= 2.9 Hz, 1H), 7.20 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.07 (dd, J= 2.8, 8.4 Hz, 1H), 4.47-4.38 (m, 1H), 4.24 (dd, J= 4.6, 10.3 Hz, 1H), 4.06 (dd, J= 2.8, 10.3 Hz, 1H), 3.75 (br t, J= 7.1 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.34-2.24 (m, 1H), 2.19-2.08 (m, 1H), 1.32 (s, 9H)。 步驟 3 ： ( R)-2-((4- 甲基 -3-((1-( 喹啉 -5- 基 ) 環丙基 ) 胺甲醯基 ) 苯氧基 ) 甲基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸三級丁酯 (222A-3)
向1-(喹啉-5-基)環丙胺(86.0 mg，467 μmol，1.0當量)及( R)-5-((1-(三級丁氧基羰基)氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)-2-甲基苯甲酸(150 mg，467 μmol，1.0當量)於DMF (2.0 mL)中之溶液中添加TEA (142 mg，1.40 mmol，195 μL，3.0當量)、EDCI (134 mg，700 μmol，1.5當量)及HOBt (94.6 mg，700 mmol，1.5當量)。將混合物在20℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (10 mL)中且用EtOAc (10 mL×2)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到粗產物( R)-2-((4-甲基-3-((1-(喹啉-5-基)環丙基)胺甲醯基)苯氧基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(200 mg，410 μmol，88%產率)，其未經任何進一步純化即用於下一步。M + H += 488.2 (LCMS)。 步驟 4 ： ( R)-5-( 氮雜環丁烷 -2- 基甲氧基 )-2- 甲基 - N-(1-( 喹啉 -5- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 383)
向攪拌的( R)-2-((4-甲基-3-((1-(喹啉-5-基)環丙基)胺甲醯基)苯氧基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(200 mg，410 μmol，1.0當量)於DCM (2.0 mL)中之溶液中添加TFA (3.0 mL)。將混合物在20℃下攪拌4小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。混合物在30℃下真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna C18管柱(80 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內5%-25% B；移動相A：0.1% TFA水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之( R)-5-(氮雜環丁烷-2-基甲氧基)-2-甲基- N-(1-(喹啉-5-基)環丙基)苯甲醯胺(120 mg，310 μmol，76%產率，TFA鹽)。M + H += 388.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.23 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 9.16 (s, 1H), 9.04-8.98 (m, 1H), 8.94-8.74 (m, 2H), 8.00 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.95 (d, J= 7.1 Hz, 1H), 7.84-7.77 (m, 1H), 7.72 (dd, J= 4.4, 8.5 Hz, 1H), 7.09 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.91 (dd, J= 2.7, 8.3 Hz, 1H), 6.70 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 4.65 (br d, J= 4.9 Hz, 1H), 4.23 (dd, J= 7.2, 11.2 Hz, 1H), 4.18-4.10 (m, 1H), 3.98-3.89 (m, 1H), 3.83 (br dd, J= 6.0, 10.3 Hz, 1H), 2.48-2.43 (m, 1H), 2.39-2.30 (m, 1H), 1.95 (s, 3H), 1.44-1.33 (m, 2H), 1.28-1.19 (m, 2H)。 實例 223 ： ( S)-2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 )- N-(1-( 喹啉 -5- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 391 ) 步驟 1 ： ( S)-5-( 氮雜環丁烷 -2- 基甲氧基 )-2- 甲基苯甲酸甲酯 (223A-1)
向( S)-2-((3-(甲氧基羰基)-4-甲基苯氧基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(250 mg，745 μmol，1.0當量)於DCM (3.0 mL)中之溶液中添加TFA (1.54 g，13.5 mmol，1.00 mL，18當量)。將混合物在20℃下攪拌1小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。混合物在20℃下真空濃縮，得到呈黃色油狀之粗產物( S)-5-(氮雜環丁烷-2-基甲氧基)-2-甲基苯甲酸甲酯(250 mg，TFA鹽)。M + H += 236.2 (LCMS)。 步驟 2 ： ( S)-2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 ) 苯甲酸甲酯 (223A-2)
向( S)-5-(氮雜環丁烷-2-基甲氧基)-2-甲基苯甲酸甲酯(250 mg，1.06 mmol，1.0當量)於MeOH (5.0 mL)中之溶液中添加TEA (10.0 μL)，接著添加甲醛(172 mg，2.10 mmol，158 μL，水中37%純度，2.0當量)。將所得混合物用少量AcOH調至pH 6。將混合物在20℃下攪拌30分鐘，接著添加NaBH 3CN (134 mg，2.13 mmol，2.0當量)。將反應混合物在20℃下再攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (5.0 mL)中且用EtOAc (2.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用DCM/MeOH 100/1至10/1之梯度來純化。獲得呈無色油狀之( S)-2-甲基-5-((1-甲基氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)苯甲酸甲酯(160 mg，642 μmol，60%產率)。M + H += 250.1 (LCMS)。 步驟 3 ： ( S)-2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 ) 苯甲酸 (223A-3)
將( S)-2-甲基-5-((1-甲基氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)苯甲酸甲酯(260 mg，1.04 mmol，1.0當量)於HCl (2 M水溶液，10 mL)中之溶液在100℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。使反應混合物冷卻至室溫，接著用NaOH (2 M水溶液)處理以將pH調至6。所得混合物真空濃縮以完全移除水。將所得混合物用MeOH/DCM (V/V = 10/1，10 mL)處理，接著過濾。將濾餅用MeOH/DCM (V/V = 5.0 mL×2)洗滌以確保自固體洗滌所有產物。合併之有機層真空濃縮，得到呈親水性無色油狀之( S)-2-甲基-5-((1-甲基氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)苯甲酸(160 mg，粗)。M + H += 236.1 (LCMS)。 步驟 4 ： ( S)-2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 )- N-(1-( 喹啉 -5- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 391)
向( S)-2-甲基-5-((1-甲基氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)苯甲酸(80.0 mg，340 μmol，1.0當量)及1-(喹啉-5-基)環丙胺(43.9 mg，238 mmol，0.7當量)於ACN (5.0 mL)中之溶液中添加TCFH (95.4 mg，340 μmol，1.0當量)及NMI (27.9 mg，340 μmol，1.0當量)。將混合物在20℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (5.0 mL)中且用EtOAc (2.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Gemini C18管柱(80 × 30 mm，10 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內5%-20% B；移動相A：0.04% HCl水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈棕色固體狀之( S)-2-甲基-5-((1-甲基氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)- N-(1-(喹啉-5-基)環丙基)苯甲醯胺(16.6 mg，34.6 μmol，10%產率，HCl鹽)。M + H += 402.2 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.03 (br s, 1H), 9.83 (br d, J= 8.5 Hz, 1H), 9.41-9.36 (m, 1H), 9.31 (d, J= 4.6 Hz, 1H), 8.34 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.21-8.06 (m, 3H), 7.09 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.91 (dd, J= 2.6, 8.4 Hz, 1H), 6.76 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 4.70-4.57 (m, 1H), 4.42 (dd, J= 8.3, 11.0 Hz, 1H), 4.22 (dd, J= 3.2, 10.9 Hz, 1H), 4.06-3.92 (m, 1H), 3.84 (br dd, J= 6.8, 9.4 Hz, 1H), 2.80 (d, J= 5.0 Hz, 3H), 2.41-2.20 (m, 2H), 1.95 (s, 3H), 1.46 (br s, 2H), 1.34-1.27 (m, 2H)。 實例 224 ： ( R)-2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 )- N-(1-( 喹啉 -5- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 390) 步驟 1 ： ( R)-5-( 氮雜環丁烷 -2- 基甲氧基 )-2- 甲基苯甲酸甲酯 (224A-1)
向攪拌的( R)-2-((3-(甲氧基羰基)-4-甲基苯氧基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(250 mg，745 μmol，1.0當量)於DCM (6.0 mL)中之溶液中添加TFA (2.0 mL)。將混合物在20℃下攪拌1小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。混合物在30℃下真空濃縮，得到呈無色油狀之粗產物( R)-5-(氮雜環丁烷-2-基甲氧基)-2-甲基苯甲酸甲酯(250 mg，TFA鹽)。M + H += 236.2 (LCMS)。 步驟 2 ： ( R)-2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 ) 苯甲酸甲酯 (224A-2)
向( R)-5-(氮雜環丁烷-2-基甲氧基)-2-甲基苯甲酸甲酯(250 mg，716 μmol，1.0當量)於MeOH (5.0 mL)中之溶液中添加TEA (99.6 μL)，接著添加甲醛(116 mg，1.43 mmol，107 μL，水中37%純度，2.0當量)。將所得混合物用少量AcOH調至pH 6。將混合物在20℃下攪拌30分鐘，接著添加NaBH 3CN (90.0 mg，1.43 mmol，2.0當量)。將所得混合物在20℃下再攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (10 mL)中且用EtOAc (5.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型TLC (DCM/MeOH = 10/1，R f = 0.5)來純化。獲得呈無色油狀之( R)-2-甲基-5-((1-甲基氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)苯甲酸甲酯(100 mg，401 μmol，56%產率)。M + H += 250.2 (LCMS)。 步驟 3 ： ( R)-2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 ) 苯甲酸 (224A-3)
將( R)-2-甲基-5-((1-甲基氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)苯甲酸甲酯(90.0 mg，361 μmol，1.0當量)於HCl (2 M水溶液，3.0 mL)中之溶液在100℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。使反應混合物冷卻至室溫，接著用NaOH (2 M水溶液)處理以將pH調至6。所得混合物真空濃縮以完全移除水。將所得混合物用DCM/MeOH (V/V = 10/1，10 mL)處理，接著過濾。將濾餅用DCM/MeOH (5.0 mL×2)洗滌以確保自固體洗滌所有產物。合併之有機層真空濃縮，得到呈親水性無色油狀之粗產物( R)-2-甲基-5-((1-甲基氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)苯甲酸(40.0 mg)。M + H += 236.2 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.12 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 6.99 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.76 (dd, J= 2.8, 8.3 Hz, 1H), 3.90 (d, J= 5.5 Hz, 2H), 3.39-3.22 (m, 3H), 2.78-2.65 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.03-1.92 (m, 1H)。 步驟 4 ： ( R)-2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 )- N-(1-( 喹啉 -5- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 390)
向( R)-2-甲基-5-((1-甲基氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)苯甲酸(40.0 mg，170 μmol，1.0當量)及1-(喹啉-5-基)環丙胺(31.3 mg，170 mmol，1.0當量)於ACN (4.0 mL)中之溶液中添加TCFH (57.2 mg，204 μmol，1.2當量)及NMI (48.9 mg，595 μmol，47.4 μL，3.5當量)。將混合物在20℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (5.0 mL)中且用EtOAc (3.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna C18管柱(80 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內1%-20% B；移動相A：0.04% HCl水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈黃色固體狀之( R)-2-甲基-5-((1-甲基氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)- N-(1-(喹啉-5-基)環丙基)苯甲醯胺(19.8 mg，45.2 μmol，27%產率，HCl鹽)。M + H += 402.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.07 (br s, 1H), 9.84-9.74 (m, 1H), 9.42-9.34 (m, 1H), 9.28 (d, J= 4.1 Hz, 1H), 8.32 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 8.18-8.14 (m, 1H), 8.14-8.05 (m, 2H), 7.08 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.91 (dd, J= 2.8, 8.4 Hz, 1H), 6.76 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 4.69-4.57 (m, 1H), 4.42 (dd, J= 8.2, 11.2 Hz, 1H), 4.22 (dd, J= 3.3, 11.3 Hz, 1H), 4.03-3.93 (m, 1H), 3.84 (br dd, J= 6.7, 9.6 Hz, 1H), 2.80 (d, J= 5.0 Hz, 3H), 2.41-2.23 (m, 2H), 1.95 (s, 3H), 1.50-1.41 (m, 2H), 1.35-1.26 (m, 2H)。 實例 225 ： ( S)-2- 甲基 -5-( 吡咯啶 -2- 基甲氧基 )- N-(1-( 喹啉 -5- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 380) 步驟 1 ： ( S)-2-((3-( 甲氧基羰基 )-4- 甲基苯氧基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸三級丁酯 (225A-1)
向5-羥基-2-甲基苯甲酸甲酯(300 mg，1.81 mmol，1.0當量)、( S)-2-(羥基甲基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(363 mg，1.81 mmol，1.0當量)於甲苯(15 mL)中之溶液中添加TMAD (933 mg，5.42 mmol，3.0當量)及PPh 3(1.42 g，5.42 mmol，3.0當量)。將混合物脫氣且用N 2吹掃三次且在N 2氛圍下在100℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒至H 2O (15 mL)中且用EtOAc (10 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚1/0至1/5之梯度來純化。獲得呈黃色油狀之( S)-2-((3-(甲氧基羰基)-4-甲基苯氧基)甲基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(600 mg，1.72 mmol，95%產率)。M + H += 350.1 (LCMS)。 步驟 2 ： ( S)-5-((1-( 三級丁氧基羰基 ) 吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-2- 甲基苯甲酸 (225A-2)
向( S)-2-((3-(甲氧基羰基)-4-甲基苯氧基)甲基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(1.20 g，3.43 mmol，1.0當量)於MeOH (5.0 mL)與THF (15 mL)之混合物中之溶液中添加NaOH (2 M水溶液，7.0 mL，4.0當量)。將混合物在70℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒至H 2O (30 mL)中且用MTBE (15 mL×2)萃取。將水層使用HCl (1 M水溶液)酸化至pH 5。將產物用EtOAc (10 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到產物( S)-5-((1-(三級丁氧基羰基)吡咯啶-2-基)甲氧基)-2-甲基苯甲酸(1.10 g，96%產率)，其未經任何進一步純化即用於下一步。M-56 + H += 280.1 (LCMS)。 步驟 3 ： ( S)-2-((4- 甲基 -3-((1-( 喹啉 -5- 基 ) 環丙基 ) 胺甲醯基 ) 苯氧基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸三級丁酯 (225A-3)
向( S)-5-((1-(三級丁氧基羰基)吡咯啶-2-基)甲氧基)-2-甲基苯甲酸(200 mg，596 μmol，1.0當量)及1-(喹啉-5-基)環丙胺(110 mg，596 μmol，1.0當量)於DMF (10 mL)中之溶液中添加TEA (181 mg，1.79 mmol，249 μL，3.0當量)、EDCI (286 mg，1.49 mmol，2.5當量)及HOBt (201 mg，1.49 mmol，2.5當量)。將混合物在20℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (10 mL)中且用EtOAc (4.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚0/1至1/0之梯度來純化。獲得呈黃色油狀之( S)-2-((4-甲基-3-((1-(喹啉-5-基)環丙基)胺甲醯基)苯氧基)甲基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(180 mg，359 μmol，60%產率)。M + H += 502.2 (LCMS)。 步驟 4 ： ( S)-2- 甲基 -5-( 吡咯啶 -2- 基甲氧基 )- N-(1-( 喹啉 -5- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 380)
向攪拌的( S)-2-((4-甲基-3-((1-(喹啉-5-基)環丙基)胺甲醯基)苯氧基)甲基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(180 mg，359 μmol，1.0當量)於EtOAc (2.0 mL)中之溶液中添加HCl/EtOAc (4 M，10.0 mL)。將混合物在20℃下攪拌1小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。混合物在30℃下真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna (80 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內1%-20% B；移動相A：0.04% HCl水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之( S)-2-甲基-5-(吡咯啶-2-基甲氧基)- N-(1-(喹啉-5-基)環丙基)苯甲醯胺(27.2 mg，62.1 μmol，17%產率，HCl鹽)。M + H += 402.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.58-9.41 (m, 2H), 9.27 (s, 1H), 9.17 (br d, J= 4.3 Hz, 1H), 8.98-8.84 (m, 1H), 8.16 (br d, J= 8.5 Hz, 1H), 8.06 (br d, J= 6.9 Hz, 1H), 8.00-7.89 (m, 2H), 7.09 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 6.90 (dd, J= 2.6, 8.3 Hz, 1H), 6.71 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 4.16 (dd, J= 3.9, 10.6 Hz, 1H), 4.09-4.01 (m, 1H), 3.88-3.75 (m, 1H), 3.23-3.12 (m, 2H), 2.12-2.02 (m, 1H), 1.95 (s, 4H), 1.92-1.82 (m, 1H), 1.73-1.63 (m, 1H), 1.42 (br s, 2H), 1.31-1.22 (m, 2H)。 實例 226 ： ( S)-2- 甲基 -5-((1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )- N-(1-( 喹啉 -5- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 379) 步驟 1 ： ( S)-2- 甲基 -5-((1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )- N-(1-( 喹啉 -5- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 379)
向( S)-2-甲基-5-(吡咯啶-2-基甲氧基)- N-(1-(喹啉-5-基)環丙基)苯甲醯胺(130 mg，324 μmol，1.0當量)於MeOH (10 mL)中之溶液中添加TEA (10.0 μL)，接著添加甲醛(52.6 mg，648 μmol，48.2 μL，水中37%純度，2.0當量)。將所得混合物用少量AcOH調至pH 6。將混合物在20℃下攪拌30分鐘，接著添加NaBH 3CN (40.7 mg，648 μmol，2.0當量)。將所得混合物在20℃下再攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (5.0 mL)中且用EtOAc (2.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna (80 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內1%-20% B；移動相A：0.04% HCl水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之( S)-2-甲基-5-((1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)- N-(1-(喹啉-5-基)環丙基)苯甲醯胺(26.2 mg，57.7 μmol，18%產率，HCl鹽)。M + H += 416.2 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.76-10.57 (m, 1H), 9.73-9.57 (m, 1H), 9.33 (s, 1H), 9.23 (br s, 1H), 8.23 (br d, J= 8.2 Hz, 1H), 8.16-7.95 (m, 3H), 7.09 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.92 (dd, J= 2.6, 8.4 Hz, 1H), 6.75 (br s, 1H), 4.31-4.20 (m, 2H), 3.73 (dt, J= 3.0, 6.8 Hz, 1H), 3.59-3.48 (m, 1H), 3.15-2.99 (m, 1H), 2.88 (br d, J= 4.8 Hz, 3H), 2.29-2.14 (m, 1H), 2.09-1.98 (m, 1H), 1.97-1.86 (m, 4H), 1.83-1.70 (m, 1H), 1.43 (br s, 2H), 1.29 (br s, 2H)。 實例 227 ： ( R)-2- 甲基 -5-( 吡咯啶 -2- 基甲氧基 )- N-(1-( 喹啉 -5- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 371) 步驟 1 ： ( R)-2-((3-( 甲氧基羰基 )-4- 甲基苯氧基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸三級丁酯 (227A-1)
向5-羥基-2-甲基苯甲酸甲酯(300 mg，1.81 mmol，1.0當量)及( R)-2-(羥基甲基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(363 mg，1.81 mmol，1.0當量)於甲苯(15 mL)中之溶液中添加TMAD (933 mg，5.42 mmol，3.0當量)及PPh 3(1.42 g，5.42 mmol，3.0當量)。將混合物脫氣且用N 2吹掃三次，且接著在N 2氛圍下在100℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒至H 2O (10 mL)中且用DCM (8.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚1/100至3/5之梯度來純化。獲得呈白色固體狀之( R)-2-((3-(甲氧基羰基)-4-甲基苯氧基)甲基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(590 mg，94%產率)。M + H += 350.1 (LCMS)。 步驟 2 ： ( R)-5-((1-( 三級丁氧基羰基 ) 吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-2- 甲基苯甲酸 (227A-2)
向( R)-2-((3-(甲氧基羰基)-4-甲基苯氧基)甲基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(1.18 g，3.38 mmol，1.0當量)於MeOH (47 mL)與THF (24 mL)之混合物中之溶液中添加NaOH (2 M水溶液，7.0 mL，4.0當量)。將混合物在60℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (10 mL)中且用EtOAc (10 mL×2)萃取。將水層使用HCl (1 M水溶液)酸化至pH 7。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到呈白色固體狀之產物( R)-5-((1-(三級丁氧基羰基)吡咯啶-2-基)甲氧基)-2-甲基苯甲酸(1.00 g，88%產率)，其未經任何進一步純化即用於下一步。 步驟 3 ： ( R)-2-((4- 甲基 -3-((1-( 喹啉 -5- 基 ) 環丙基 ) 胺甲醯基 ) 苯氧基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸三級丁酯 (227A-3)
向( R)-5-((1-(三級丁氧基羰基)吡咯啶-2-基)甲氧基)-2-甲基苯甲酸(200 mg，596 μmol，1.0當量)及1-(喹啉-5-基)環丙胺(109 mg，596 μmol，1.0當量)於DMF (10 mL)中之溶液中添加TEA (121 mg，1.19 mmol，166 μL，2.0當量)、EDCI (171 mg，894 μmol，1.5當量)及HOBt (121 mg，894 μmol，1.5當量)。將混合物在20℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (6.0 mL)中且用EtOAc (4.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚1/100至4/5之梯度來純化。獲得呈黃色膠狀之( R)-2-((4-甲基-3-((1-(喹啉-5-基)環丙基)胺甲醯基)苯氧基)甲基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(200 mg，399 μmol，67%產率)。M + H += 502.3 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.13-9.10 (m, 1H), 9.10-9.06 (m, 1H), 8.92-8.89 (m, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.89-7.85 (m, 1H), 7.74-7.67 (m, 1H), 7.60-7.55 (m, 1H), 7.05-7.00 (m, 1H), 6.89-6.84 (m, 1H), 6.69-6.57 (m, 1H), 3.99-3.91 (m, 2H), 3.82-3.73 (m, 1H), 3.27-3.21 (m, 2H), 1.95-1.78 (m, 7H), 1.45-1.31 (m, 9H), 1.30 (br s, 2H), 1.22-1.19 (m, 2H)。 步驟 4 ： ( R)-2- 甲基 -5-( 吡咯啶 -2- 基甲氧基 )- N-(1-( 喹啉 -5- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 371)
向攪拌的( R)-2-((4-甲基-3-((1-(喹啉-5-基)環丙基)胺甲醯基)苯氧基)甲基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(200 mg，399 μmol，1.0當量)於EtOAc (5.0 mL)中之溶液中添加HCl/EtOAc (4 M，10.0 mL)。將混合物在20℃下攪拌1小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。混合物在30℃下真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna (80 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內1%-25% B；移動相A：0.04% HCl水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之( R)-2-甲基-5-(吡咯啶-2-基甲氧基)- N-(1-(喹啉-5-基)環丙基)苯甲醯胺(34.4 mg，78.6 μmol，20%產率，HCl鹽)。M + H += 402.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.92-9.72 (m, 2H), 9.40 (s, 1H), 9.30 (d, J= 4.1 Hz, 1H), 9.24-9.12 (m, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.16 (s, 3H), 7.07 (s, 1H), 6.95-6.86 (m, 1H), 6.75 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 4.20-4.08 (m, 2H), 3.86-3.72 (m, 1H), 3.26-3.09 (m, 2H), 2.16-2.02 (m, 1H), 2.00-1.93 (m, 4H), 1.91-1.83 (m, 1H), 1.73-1.62 (m, 1H), 1.46 (s, 2H), 1.34-1.27 (m, 2H)。 實例 228 ： ( R)-2- 甲基 -5-((1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )- N-(1-( 喹啉 -5- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 382) 步驟 1 ： ( R)-2- 甲基 -5-((1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )- N-(1-( 喹啉 -5- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 382)
向( R)-2-甲基-5-(吡咯啶-2-基甲氧基)- N-(1-(喹啉-5-基)環丙基)苯甲醯胺(140 mg，349 μmol，1.0當量)於MeOH (2.0 mL)中之溶液中添加TEA (10.0 μL)，接著添加甲醛(20.9 mg，697 μmol，19.2 μL，水中37%純度，2.0當量)。將所得混合物用少量AcOH調至pH 6。將反應混合物在20℃下攪拌30分鐘，接著添加NaBH 3CN (43.8 mg，697 μmol，2.0當量)。將所得混合物在20℃下再攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (3.0 mL)中且用EtOAc (3.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna (80 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內1%-25% B；移動相A：0.04% HCl水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之( R)-2-甲基-5-((1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)- N-(1-(喹啉-5-基)環丙基)苯甲醯胺(52.5 mg，116 μmol，33%產率，HCl鹽)。M + H += 416.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.06-10.82 (m, 1H), 9.89-9.66 (m, 1H), 9.37 (s, 1H), 9.31-9.23 (m, 1H), 8.37-8.27 (m, 1H), 8.21-7.99 (m, 3H), 7.07 (s, 1H), 6.98-6.85 (m, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.38-4.21 (m, 2H), 3.82-3.65 (m, 1H), 3.63-3.45 (m, 1H), 3.16-3.00 (m, 1H), 2.87 (d, J= 4.8 Hz, 3H), 2.29-2.15 (m, 1H), 1.95 (m, 5H), 1.83-1.66 (m, 1H), 1.45 (br s, 2H), 1.30 (br s, 2H)。 實例 229 ： 5-(2-( 二甲基胺基 ) 乙氧基 )- N-(1-( 異喹啉 -5- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基苯甲醯胺 ( 化合物 299) 步驟 1 ： 1-( 異喹啉 -5- 基 ) 環丙胺 (229A-2)
將異喹啉-5-甲腈(300 mg，1.95 mmol，1.0當量)於無水Et 2O (30 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃三次。將混合物在-78℃下攪拌。在N 2氛圍下向此混合物緩慢添加Ti( i-PrO) 4(608 mg，2.14 mmol，632 μL，1.1當量)且在10分鐘內接著逐滴添加EtMgBr (Et 2O中3 M，1.42 mL，2.2當量)以維持溫度在-78℃與-75℃之間。在添加結束後，將所得混合物在相同溫度下攪拌10分鐘且在1小時內升溫至20℃。緩慢添加BF 3.Et 2O (552 mg，3.89 mmol，480 μL，2.0當量)，溫度無明顯變化。將混合物在20℃下再攪拌1小時。TLC指示起始物質完全耗儘。反應混合物添加至HCl (1 M水溶液) (20 mL)與MTBE (20 mL)之混合物中且用MTBE (20 mL×4)萃取。水層使用NaOH (2 M水溶液)鹼化至pH 8且形成沈澱。混合物經Celite墊過濾且將漿液用DCM洗滌若干次。將合併之濾液用DCM (10 mL×2)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚1/100至1/0之梯度來純化。獲得呈黃色油狀之1-(異喹啉-5-基)環丙胺(100 mg，543 μmol，28%產率)。M + H += 185.1 (LCMS)。 步驟 2 ： 5-(2-( 二甲基胺基 ) 乙氧基 )- N-(1-( 異喹啉 -5- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基苯甲醯胺 ( 化合物 299)
向5-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-2-甲基苯甲酸(145 mg，651 μmol，1.2當量)於DCM (5.0 mL)中之溶液中添加TEA (165 mg，1.63 mmol，227 μL，3.0當量)、EDCI (156 mg，814 μmol，1.5當量)、HOBt (110 mg，814 μmol，1.5當量)及1-(異喹啉-5-基)環丙胺(100 mg，543 μmol，1.0當量)。將混合物在25℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。在25℃下將反應混合物傾倒至H 2O (10 mL)中且用DCM (5.0 mL×2)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Waters Xbridge Prep OBD C18 (150 × 40 mm，10 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內15%-45% B；移動相A：10 mM NH 4HCO 3水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈黃色固體狀之5-(2-(二甲基胺基)乙氧基)- N-(1-(異喹啉-5-基)環丙基)-2-甲基苯甲醯胺(41.6 mg，100 μmol，18%產率)。M + H += 390.2 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.31 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.56 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 8.47 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 8.06-7.98 (m, 2H), 7.64 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.02 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.89-6.79 (m, 1H), 6.61 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 3.94 (t, J= 5.8 Hz, 2H), 2.56-2.52 (m, 2H), 2.16 (s, 6H), 1.93 (s, 3H), 1.38-1.32 (m, 2H), 1.22-1.14 (m, 2H)。 實例 230 ： N -(1-( 異喹啉 -5- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基 -5-(2-( 甲基胺基 ) 乙氧基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 375) 步驟 1 ： (2-(3-((1-( 異喹啉 -5- 基 ) 環丙基 ) 胺甲醯基 )-4- 甲基苯氧基 ) 乙基 )( 甲基 ) 胺基甲酸三級丁酯 (230A-1)
向1-(異喹啉-5-基)環丙胺(50.0 mg，231 μmol，1.0當量)及5-(2-((三級丁氧基羰基)(甲基)胺基)乙氧基)-2-甲基苯甲酸(71.4 mg，231 μmol，1.0當量)於乙腈(3.0 mL)中之溶液中添加TCFH (77.7 mg，277 μmol，1.2當量)及1-甲基咪唑(66.3 mg，807 μmol，64.4 μL，3.5當量)。將混合物在20℃下攪拌18小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (5.0 mL)中且用DCM (5.0 mL×5)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型TLC (純EtOAc，R f = 0.3)來純化。獲得呈白色固體狀之(2-(3-((1-(異喹啉-5-基)環丙基)胺甲醯基)-4-甲基苯氧基)乙基)(甲基)胺基甲酸三級丁酯(30.0 mg，63.1 μmol，27%產率)。M + H += 476.2 (LCMS)。 步驟 2 ： N -(1-( 異喹啉 -5- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基 -5-(2-( 甲基胺基 ) 乙氧基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 375)
向(2-(3-((1-(異喹啉-5-基)環丙基)胺甲醯基)-4-甲基苯氧基)乙基)(甲基)胺基甲酸三級丁酯(30.0 mg，631 μmol，1.0當量)於EtOAc (3.0 mL)中之溶液中添加HCl/EtOAc (4 M，189 μL)。將混合物在20℃下攪拌1小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。混合物真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna C18管柱(80 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內1%-25% B；移動相A：0.04% HCl水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之 N-(1-(異喹啉-5-基)環丙基)-2-甲基-5-(2-(甲基胺基)乙氧基)苯甲醯胺(19.6 mg，47.3 μmol，75%產率，HCl鹽)。M + H += 376.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.83 (s, 1H), 9.22 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 8.69 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 8.63 (dd, J= 0.9, 7.3 Hz, 1H), 8.49 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 8.10-8.03 (m, 1H), 7.11 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.95 (dd, J= 2.8, 8.5 Hz, 1H), 6.82 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 4.24-4.18 (m, 2H), 3.44-3.38 (m, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.63-1.57 (m, 2H), 1.46-1.39 (m, 2H)。 實例 231 ： N -(1-( 異喹啉 -5- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 402) 步驟 1 ： N -(1-( 異喹啉 -5- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 402)
向1-(異喹啉-5-基)環丙胺(40 mg，217 μmol，1.0當量)及2-甲基-5-((1-甲基氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)苯甲酸(91.9 mg，391 μmol，1.8當量)於DCM (2.0 mL)中之溶液中添加TEA (65.9 mg，651 mmol，90.6 μL，3.0當量)、EDCI (104 mg，543 μmol，2.5當量)及HOBt (73.3 mg，543 mmol，2.5當量)。將混合物在20℃下攪拌3小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (3.0 mL)中且用DCM (3.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna C18管柱(75 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內1%-30% B；移動相A：0.2% FA水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之 N-(1-(異喹啉-5-基)環丙基)-2-甲基-5-((1-甲基氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)苯甲醯胺(15.1 mg，33.1 μmol，15%產率，FA鹽)。M + H += 402.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.32 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.57 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 8.48 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.03 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 7.65 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 7.03 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.84 (dd, J= 2.7, 8.3 Hz, 1H), 6.62 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 3.90 (d, J= 4.9 Hz, 2H), 3.49-3.13 (m, 2H), 2.83 (q, J= 8.2 Hz, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.06-1.95 (m, 1H), 1.94 (s, 3H), 1.92-1.81 (m, 1H), 1.36 (s, 2H), 1.25-1.13 (m, 2H)。 實例 232 ： 5-(2- 胺基乙氧基 )-2- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 333) 步驟 1 ： 1-( 異喹啉 -8- 基 ) 環丙胺 (232A-2)
將異喹啉-8-甲腈(100 mg，649 μmol，1.0當量)於無水Et 2O (7.0 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃三次。將混合物在-78℃下攪拌。在N 2氛圍下向此混合物緩慢添加Ti( i-PrO) 4(203 mg，714 μmol，211 μL，1.1當量)，且接著在5分鐘內逐滴添加EtMgBr (Et 2O中3 M，476 mL，2.2當量)以維持溫度在-78℃與-75℃之間。在添加結束後，將所得混合物在相同溫度下攪拌10分鐘且在1小時內升溫至20℃。緩慢添加BF 3.Et 2O (185 mg，1.30 mmol，160 μL，2.0當量)，溫度無明顯變化。將混合物在20℃下再攪拌1小時。LCMS指示仍然存在40%起始物質且偵測到13%所需化合物。反應混合物添加至HCl (1 M水溶液) (10 mL)與MTBE (10 mL)之混合物中，且用MTBE (10 mL×2)萃取。水層使用NaOH (2 M水溶液)鹼化至pH 8，且形成沈澱。混合物經Celite墊過濾且將漿液用DCM洗滌若干次。將合併之濾液用DCM (5 mL×4)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (C18管柱(250 × 50 mm，10 μm)；流速：60 mL/min；梯度：8分鐘內20%-40% B；移動相A：10 mM NH 4HCO 3水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之1-(異喹啉-8-基)環丙胺(15 mg，81.4 μmol，12%產率)。M + H += 185.1 (LCMS)。 步驟 2 ： 5-(2-( 二甲基胺基 ) 乙氧基 )- N-(1-( 異喹啉 -8- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基苯甲醯胺 ( 化合物 333)
向1-(異喹啉-8-基)環丙胺(30.0 mg，163 μmol，1.0當量)及5-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-2-甲基苯甲酸(72.7 mg，326 μmol，2.0當量)於DCM (1.0 mL)中之溶液中添加TEA (49.4 mg，488 μmol，67.9 μL，3.0當量)、EDCI (37.5 mg，195 μmol，1.2當量)及HOBt (26.4 mg，195 μmol，1.2當量)。將混合物在25℃下攪拌3小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (4.0 mL)中且用DCM (2.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex C18管柱(75 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內10%-50% B；移動相A：10 mM NH 4HCO 3水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之5-(2-(二甲基胺基)乙氧基)- N-(1-(異喹啉-8-基)環丙基)-2-甲基苯甲醯胺(3.20 mg，8.22 μmol，5%產率)。M + H += 390.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.04 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.53 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 8.04-7.79 (m, 3H), 7.77-7.59 (m, 1H), 7.03 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.84 (dd, J= 2.6, 8.7 Hz, 1H), 6.63 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 3.95 (s, 2H), 2.60-2.54 (m, 2H), 2.16 (s, 6H), 1.93 (s, 3H), 1.39 (br s, 2H), 1.26 (br s, 2H)。 實例 233 ： 5-(2-( 二甲基胺基 ) 乙氧基 )-2- 甲基 - N-(1-( 喹啉 -8- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 388) 步驟 1 ： 1-( 喹啉 -8- 基 ) 環丙胺 (233A-2)
將喹啉-8-甲腈(300 mg，1.95 mmol，1.0當量)於無水Et 2O (20 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃三次。將混合物在-78℃下攪拌。在N 2氛圍下向此混合物緩慢添加Ti( i-PrO) 4(608 mg，2.14 mmol，630 μL，1.1當量)，且接著在5分鐘內逐滴添加EtMgBr (Et 2O中3 M，1.43 mL，2.2當量)以維持溫度在-78℃與-75℃之間。在添加結束後，將所得混合物在相同溫度下攪拌10分鐘且在1小時內升溫至20℃。緩慢添加BF 3.Et 2O (552 mg，3.89 mmol，480 μL，2.0當量)，溫度無明顯變化。將混合物在20℃下再攪拌1小時。TLC指示起始物質完全耗儘，且偵測到主要斑點。反應混合物添加至HCl (1 M水溶液) (20 mL)與MTBE (20 mL)之混合物中，且用MTBE (20 mL×2)萃取。水層使用NaOH (2 M水溶液)鹼化至pH 8，且形成沈澱。混合物經Celite墊過濾且將漿液用DCM洗滌若干次。將合併之濾液用DCM (20 mL×2)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚0/1至1/1之梯度來純化。獲得呈黃色油狀之1-(喹啉-8-基)環丙胺(60.0 mg，330 μmol，17%產率)。M + H += 185.1 (LCMS)。 步驟 2 ： 5-(2-( 二甲基胺基 ) 乙氧基 )-2- 甲基 - N-(1-( 喹啉 -8- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 388)
向1-(喹啉-8-基)環丙胺(40.0 mg，217 μmol，1.0當量)及5-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-2-甲基苯甲酸(48.5 mg，217 μmol，1.0當量)於DCM (2.0 mL)中之溶液中添加TEA (44.0 mg，430 μmol，60.4 μL，2.0當量)、EDCI (62.4 mg，330 μmol，1.5當量)及HOBt (44.0 mg，330 μmol，1.5當量)。將混合物在20℃下攪拌1小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (2.0 mL)中且用DCM (2.0 mL×2)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Gemini C18管柱(75 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內25%-45% B；移動相A：10 mM NH 4HCO 3，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之5-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-2-甲基- N-(1-(喹啉-8-基)環丙基)苯甲醯胺(15.0 mg，38.1 μmol，18%產率)。M + H += 390.2 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.90-9.03 (m, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.27-8.44 (m, 1H), 7.81-7.99 (m, 2H), 7.47-7.64 (m, 2H), 7.00 (br d, J= 8.38 Hz, 1H), 6.75-6.86 (m, 1H), 6.61-6.71 (m, 1H), 3.95 (br t, J= 5.50 Hz, 2H), 2.54-2.63 (m, 2H), 2.19 (br s, 6H), 1.97 (s, 3H), 1.33 (br d, J= 8.63 Hz, 4H)。 實例 234 ： 5-(2- 胺基乙氧基 )- N-(1-(3- 甲氧基萘 -1- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基苯甲醯胺 ( 化合物 363) 步驟 1 ： (2-(3-((1-(3- 甲氧基萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 胺甲醯基 )-4- 甲基苯氧基 ) 乙基 ) 胺基甲酸三級丁酯 (234A-1)
向5-(2-((三級丁氧基羰基)胺基)乙氧基)-2-甲基苯甲酸(166 mg，563 μmol，1.2當量)及1-(3-甲氧基萘-1-基)環丙胺(100 mg，469 μmol，1.0當量)於DCM (1.0 mL)中之溶液中添加TEA (142 mg，1.41 mmol，196 μL，3.0當量)、EDCI (135 mg，703 μmol，1.5當量)及HOBt (95.0 mg，703 μmol，1.5當量)。將混合物在20℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (10 mL)中且用DCM (10 mL×2)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型TLC (EtOAc/石油醚= 2/1，R f = 0.4)來純化，得到呈黃色油狀之(2-(3-((1-(3-甲氧基萘-1-基)環丙基)胺甲醯基)-4-甲基苯氧基)乙基)胺基甲酸三級丁酯(200 mg，408 μmol，87%產率)。M + H += 491.2 (LCMS)。 步驟 2 ： 5-(2- 胺基乙氧基 )- N-(1-(3- 甲氧基萘 -1- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基苯甲醯胺 ( 化合物 363)
向攪拌的(2-(3-((1-(3-甲氧基萘-1-基)環丙基)胺甲醯基)-4-甲基苯氧基)乙基)胺基甲酸三級丁酯(200 mg，408 μmol，1.0當量)於EtOAc (1.0 mL)中之溶液中添加HCl/EtOAc (4 M，5.0 mL)。將混合物在20℃下攪拌4小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。混合物在30℃下真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna C18管柱(80 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內5%-55% B；移動相A：0.04% HCl水溶液，移動相B：乙腈)來純化，得到呈白色固體狀之5-(2-胺基乙氧基)- N-(1-(3-甲氧基萘-1-基)環丙基)-2-甲基苯甲醯胺(150 mg，383 μmol，94%產率，HCl鹽)。M + H += 391.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.12 (s, 1H), 8.53 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 8.04 (br s, 3H), 7.83 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.49-7.37 (m, 3H), 7.24 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.08 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.88 (dd, J= 2.6, 8.4 Hz, 1H), 6.66 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 4.08 (t, J= 5.1 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.19-3.08 (m, 2H), 1.98 (s, 3H), 1.33 (br s, 2H), 1.20-1.11 (m, 2H)。 實例 235 ： 5-(2-( 二甲基胺基 ) 乙氧基 )- N-(1-(3- 甲氧基萘 -1- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基苯甲醯胺 ( 化合物 320) 步驟 1 ： 3- 甲氧基 -1- 萘甲腈 (235A-2)
向1-溴-3-甲氧基萘(2.00 g，8.44 mmol，1.0當量)於DMF (40 mL)中之溶液中添加Zn(CN) 2(1.98 g，16.9 mmol，1.07 mL，2.0當量)及Pd(PPh 3) 4(975 mg，844 μmol，0.1當量)。將混合物在N 2氛圍下在120℃下攪拌6小時。TLC指示起始物質完全耗儘，且偵測到主要斑點。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒至H 2O (60 mL)中且用EtOAc (30 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚1/100至1/5之梯度來純化。獲得呈白色固體狀之3-甲氧基-1-萘甲腈(1.50 g，97%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.03-7.97 (m, 2H), 7.88 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 7.76 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.68-7.58 (m, 2H), 3.93 (s, 3H)。 步驟 2 ： 1-(3- 甲氧基萘 -1- 基 ) 環丙胺 (235A-3)
將3-甲氧基萘-1-甲腈(1.40 g，7.64 mmol，1.0當量)於無水Et 2O (100 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃三次。將混合物在-78℃下攪拌。在N 2氛圍下向此混合物緩慢添加Ti( i-PrO) 4(2.39 g，8.41 mmol，2.48 mL，1.1當量)，且接著在10分鐘內逐滴添加EtMgBr (Et 2O中3 M，5.60 mL，2.2當量)以維持溫度在-78℃與-75℃之間。在添加結束後，將所得混合物在相同溫度下攪拌10分鐘且在1小時內升溫至20℃。緩慢添加BF 3.Et 2O (2.17 g，15.3 mmol，1.89 mL，2.0當量)，溫度無明顯變化。將混合物在20℃下再攪拌1小時。TLC指示起始物質完全耗儘，且偵測到主要斑點。反應混合物添加至HCl (1 M水溶液) (50 mL)與MTBE (50 mL)之混合物中，且用MTBE (50 mL×2)萃取。水層使用NaOH (2 M水溶液)鹼化至pH 8，且形成沈澱。混合物經Celite墊過濾且將漿液用DCM洗滌若干次。將合併之濾液用DCM (50 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚0/1至1/1之梯度來純化。獲得呈棕色固體狀之3-甲氧基-1-萘甲腈(500 mg，2.34 mmol，31%產率)。M + H += 214.2 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.35 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.79 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.52-7.39 (m, 2H), 7.20 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.06 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.04 (br s, 2H), 1.23-1.16 (m, 2H), 1.06-0.99 (m, 2H)。 步驟 3 ： 5-(2-( 二甲基胺基 ) 乙氧基 )- N-(1-(3- 甲氧基萘 -1- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基苯甲醯胺 ( 化合物 320)
向1-(3-甲氧基萘-1-基)環丙胺(100 mg，469 μmol，1.0當量)及5-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-2-甲基苯甲酸(105 mg，469 μmol，1.0當量)於DCM (6.0 mL)中之溶液中添加TEA (142 mg，1.41 mmol，196 μL，3.0當量)、EDCI (225 mg，1.17 mmol，2.5當量)及HOBt (158 mg，1.17 mmol，2.5當量)。將混合物在20℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (10 mL)中且用DCM (10 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna C18管柱(75 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內15%-50% B；移動相A：0.2% FA水溶液，移動相B：乙腈)來純化，得到呈白色固體狀之5-(2-(二甲基胺基)乙氧基)- N-(1-(3-甲氧基萘-1-基)環丙基)-2-甲基苯甲醯胺(57.5 mg，124 μmol，26%產率，FA鹽)。M + H += 419.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.06 (s, 1H), 8.54 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.83 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.49-7.35 (m, 3H), 7.23 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.03 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.83 (dd, J= 2.8, 8.4 Hz, 1H), 6.61 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 3.95 (t, J= 5.8 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.58 (t, J= 5.8 Hz, 2H), 2.19 (s, 6H), 1.97 (s, 3H), 1.33 (br s, 2H), 1.19-1.12 (m, 2H)。 實例 236 ： 5-(2-( 二甲基胺基 ) 乙氧基 )- N-(1-(3- 羥基萘 -1- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基苯甲醯胺 ( 化合物 345) 步驟 1 ： 5-(2-( 二甲基胺基 ) 乙氧基 )- N-(1-(3- 羥基萘 -1- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基苯甲醯胺 ( 化合物 345)
在0℃下向EtSH (1.05 g，16.9 mmol，1.25 mL，141當量)於DCM (5.0 mL)中之溶液中添加AlCl 3(95.6 mg，717 μmol，39.2 μL，6.0當量)。在0℃下向所得混合物添加含5-[2-(二甲基胺基)乙氧基]- N-[1-(3-甲氧基-1-萘基)環丙基]-2-甲基-苯甲醯胺(50.0 mg，119 μmol，1.0當量)之DCM (0.5 mL)。將所得混合物在0℃下攪拌10分鐘，接著升溫至20℃且在相同溫度下攪拌2小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (10 mL)中且用DCM (5.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna C18管柱(75 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內5%-40% B；移動相A：0.2% FA水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之5-(2-(二甲基胺基)乙氧基)- N-(1-(3-羥基萘-1-基)環丙基)-2-甲基苯甲醯胺(8.70 mg，19.2 μmol，16%產率，FA鹽)。M + H += 405.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.04 (s, 1H), 8.49 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.68 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.38 (t, J= 7.4 Hz, 1H), 7.33-7.27 (m, 1H), 7.08-7.00 (m, 2H), 6.83 (dd, J= 2.6, 8.3 Hz, 1H), 6.62 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 3.95 (br t, J= 5.5 Hz, 2H), 2.58 (br t, J= 5.5 Hz, 2H), 2.19 (s, 6H), 1.98 (s, 3H), 1.32 (br s, 2H), 1.13 (br s, 2H)。 實例 237 ： N -(1-(3- 甲氧基萘 -1- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基 -5-(2-( 甲基胺基 ) 乙氧基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 347) 步驟 1 ： (2-(3-((1-(3- 甲氧基萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 胺甲醯基 )-4- 甲基苯氧基 ) 乙基 )( 甲基 ) 胺基甲酸三級丁酯 (237A-1)
向5-(2-((三級丁氧基羰基)(甲基)胺基)乙氧基)-2-甲基苯甲酸(100 mg，323 μmol，1.0當量)及1-(3-甲氧基萘-1-基)環丙胺(68.9 mg，323 μmol，1.0當量)於DCM (10 mL)中之溶液中添加TEA (98.1 mg，970 μmol，135 μL，3.0當量)、EDCI (155 mg，808 μmol，2.5當量)及HOBt (109 mg，808 μmol，2.5當量)。將混合物在20℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (10 mL)中且用EtOAc (4.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型TLC (EtOAc/石油醚= 1/1，R f = 0.5)來純化。獲得呈黃色油狀之(2-(3-((1-(3-甲氧基萘-1-基)環丙基)胺甲醯基)-4-甲基苯氧基)乙基)(甲基)胺基甲酸三級丁酯(100 mg，198 μmol，61%產率)。M + H += 505.3 (LCMS)。 步驟 2 ： N -(1-(3- 甲氧基萘 -1- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基 -5-(2-( 甲基胺基 ) 乙氧基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 347)
向攪拌的(2-(3-((1-(3-甲氧基萘-1-基)環丙基)胺甲醯基)-4-甲基苯氧基)乙基)(甲基)胺基甲酸三級丁酯(100 mg，198 μmol，1.0當量)於EtOAc (2.0 mL)中之溶液中添加HCl/EtOAc (4 M，10.0 mL)。將混合物在20℃下攪拌2小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。混合物在30℃下真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna (80 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內10%-70% B；移動相A：0.04% HCl水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之 N-(1-(3-甲氧基萘-1-基)環丙基)-2-甲基-5-(2-(甲基胺基)乙氧基)苯甲醯胺(48.3 mg，109 μmol，55%產率，HCl鹽)。M + H += 405.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.14 (br d, J= 1.5 Hz, 1H), 8.87 (br d, J= 1.0 Hz, 2H), 8.53 (br d, J= 5.4 Hz, 1H), 7.91-7.77 (m, 1H), 7.53-7.33 (m, 3H), 7.24 (br s, 1H), 7.08 (br d, J= 5.6 Hz, 1H), 6.97-6.84 (m, 1H), 6.67 (br s, 1H), 4.15 (br s, 2H), 3.87 (br s, 3H), 3.25 (br s, 2H), 2.57 (br s, 3H), 1.98 (br s, 3H), 1.33 (br s, 2H), 1.16 (br s, 2H)。 實例 238 ： N -(1-(3- 甲氧基萘 -1- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 384) 步驟 1 ： N -(1-(3- 甲氧基萘 -1- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 384)
向2-甲基-5-((1-甲基氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)苯甲酸(80.0 mg，340 μmol，1.0當量)及1-(3-甲氧基萘-1-基)環丙胺(72.5 mg，340 μmol，1.0當量)於DCM (6.0 mL)中之溶液中添加TEA (103 mg，1.02 mmol，142 μL，3.0當量)、EDCI (163 mg，850 μmol，2.5當量)及HOBt (115 mg，850 μmol，2.5當量)。將混合物在20℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (10 mL)中且用DCM (10 mL×2)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna C18管柱(200 × 40 mm，10 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內10%-50% B；移動相A：0.2% FA水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之 N-(1-(3-甲氧基萘-1-基)環丙基)-2-甲基-5-((1-甲基氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)苯甲醯胺(38.2 mg，80.2 μmol，24%產率，FA鹽)。M + H += 431.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.06 (s, 1H), 8.54 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.83 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.49-7.35 (m, 3H), 7.23 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.03 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.83 (dd, J= 2.8, 8.4 Hz, 1H), 6.61 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 3.91-3.86 (m, 5H), 3.36-3.25 (m, 2H), 2.84-2.76 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.02-1.81 (m, 5H), 1.33 (br s, 2H), 1.18-1.13 (m, 2H)。 實例 239 ： 5-(2-( 二甲基胺基 ) 乙氧基 )-2- 甲基 - N-(1-(3- 甲基萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 401) 步驟 1 ： 三氟甲烷磺酸 4-(1-(5-(2-( 二甲基胺基 ) 乙氧基 )-2- 甲基苯甲醯胺基 ) 環丙基 ) 萘 -2- 基酯 (239A-1)
在-78℃下向5-(2-(二甲基胺基)乙氧基)- N-(1-(3-羥基萘-1-基)環丙基)-2-甲基苯甲醯胺(110 mg，272 μmol，1.0當量)於DCM (5.0 mL)中之溶液中添加DIEA (105 mg，816 μmol，142 μL，3.0當量)及Tf 2O (115 mg，408 μmol，67.3 μL，1.5當量)。接著將混合物在-78℃下攪拌1小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。使反應混合物升溫至室溫，傾倒至H 2O (10 mL)中且用DCM (5.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型TLC (DCM/MeOH = 1/10，R f = 0.4)來純化。獲得呈棕色固體狀之三氟甲烷磺酸4-(1-(5-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-2-甲基苯甲醯胺基)環丙基)萘-2-基酯(130 mg，242 μmol，89%產率)。M + H += 537.2 (LCMS)。 步驟 2 ： 5-(2-( 二甲基胺基 ) 乙氧基 )-2- 甲基 -N-(1-(3- 甲基萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 401)
向三氟甲烷磺酸4-(1-(5-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-2-甲基苯甲醯胺基)環丙基)萘-2-基酯(80.0 mg，149 μmol，1.0當量)於DMF (4.0 mL)中之溶液中添加2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三硼雜環己烷(37.4 mg，149 μmol，41.7 μL，50%純度，1.0當量)、Cs 2CO 3(160 mg，492 μmol，3.3當量)及Pd(dppf)Cl 2.DCM (12.2 mg，14.9 μmol，0.1當量)。將混合物在N 2氛圍下在110℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒至H 2O (10 mL)中且用EtOAc (6.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna C18管柱(75 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內20%-55% B；移動相A：0.2% FA水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈灰色固體狀之5-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-2-甲基- N-(1-(3-甲基萘-1-基)環丙基)苯甲醯胺(20.8 mg，49.3 μmol，33%產率，FA鹽)。M + H += 403.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.05 (s, 1H), 8.63-8.56 (m, 1H), 7.85-7.79 (m, 1H), 7.64 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.52-7.43 (m, 2H), 7.03 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.83 (dd, J= 2.8, 8.4 Hz, 1H), 6.59 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 3.94 (t, J= 5.8 Hz, 2H), 2.55 (t, J= 5.8 Hz, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.17 (s, 6H), 1.98 (s, 3H), 1.37-1.30 (m, 2H), 1.19-1.13 (m, 2H)。 實例 240 ： 5-(2- 二甲基胺基 ) 乙氧基 )- N-(1-(6- 氟萘 -1- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基苯甲醯胺 ( 化合物 319) 步驟 1 ： 三氟甲烷磺酸 6- 氟萘 -1- 基酯 (240A-2)
在0℃下向6-氟萘-1-醇(420 mg，2.59 mmol，1.0當量)於DCM (12 mL)中之溶液中添加DIEA (669 mg，5.18 mmol，902 μL，2.0當量)及Tf 2O (730 mg，2.59 mmol，427 μL，1.0當量)。將混合物在0℃下攪拌1小時。TLC指示起始物質完全耗儘。使反應混合物升溫至室溫，傾倒至H 2O (20 mL)中且用DCM (20 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚0/1至1/20之梯度來純化。獲得呈白色固體狀之三氟甲烷磺酸6-氟萘-1-基酯(750 mg，2.55 mmol，90%純度)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.10 (br dd, J= 5.3, 8.9 Hz, 1H), 7.83 (br d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.62-7.49 (m, 2H), 7.49-7.36 (m, 2H)。 步驟 2 ： 6- 氟 -1- 萘甲腈 (240A-3)
在N 2氛圍下向三氟甲烷磺酸6-氟萘-1-基酯(750 mg，2.55 mmol，1.0當量)於DMF (8.0 mL)中之溶液中添加Zn(CN) 2(598 mg，5.10 mmol，323 μL，2.0當量)及Pd (PPh 3) 4(117 mg，101 μmol，0.04當量)。將混合物在120℃下攪拌30分鐘。TLC指示起始物質完全耗儘。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒至飽和NH 4Cl水溶液(16 mL)中且用EtOAc (8.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚0/1至1/20之梯度來純化。獲得呈白色固體狀之6-氟-1-萘甲腈(390 mg，2.28 mmol，83%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.26 (dd, J= 5.3, 9.2 Hz, 1H), 8.04 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.90 (d, J= 7.1 Hz, 1H), 7.62-7.54 (m, 2H), 7.49 (dt, J= 2.5, 8.7 Hz, 1H)。 步驟 3 ： 1-(6- 氟萘 -1- 基 ) 環丙胺 (240A-4)
將6-氟-1-萘甲腈(200 mg，1.17 mmol，1.0當量)於無水Et 2O (35 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃三次。在N 2氛圍下在-78℃下向此混合物緩慢添加Ti( i-PrO) 4(365 mg，1.29 mmol，379 μL，1.1當量)，且接著逐滴添加EtMgBr (Et 2O中3 M，856 μL，2.2當量)以維持溫度在-78℃與-75℃之間。在添加結束後，將所得混合物在相同溫度下攪拌10分鐘且在1小時內升溫至20℃。緩慢添加BF 3.Et 2O (331 mg，2.34 mmol，288 μL，2.0當量)，溫度無明顯變化。將混合物在20℃下再攪拌1小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至HCl (1 M水溶液) (20 mL)與MTBE (20 mL)之混合物中。將混合物用MTBE (25 mL×2)洗滌。水層使用NaOH (2 M水溶液)鹼化至pH 8，且形成沈澱。混合物經Celite墊過濾且將漿液用DCM洗滌若干次。將合併之濾液用DCM (25 mL×4)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型TLC (DCM/MeOH = 1/10，R f = 0.5)來純化。獲得呈白色固體狀之1-(6-氟-1-萘基)環丙胺(110 mg，546 μmol，46%產率)。M + H += 202.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.47 (dd, J= 5.6, 9.3 Hz, 1H), 7.70 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.55-7.47 (m, 2H), 7.44 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.40-7.32 (m, 1H), 1.24-1.17 (m, 2H), 1.07-1.00 (m, 2H)。 步驟 4 ： 5-(2-( 二甲基胺基 ) 乙氧基 )- N-(1-(6- 氟萘 -1- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基苯甲醯胺 ( 化合物 319)
向1-(6-氟-1-萘基)環丙胺(80.0 mg，397 μmol，1.0當量)於DMF (4.0 mL)中之溶液中添加5-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-2-甲基苯甲酸(133 mg，596 μmol，1.5當量)、TEA (120 mg，1.19 mmol，166 μL，3.0當量)、EDCI (91.4 mg，477 μmol，1.2當量)及HOBt (64.4 mg，477 μmol，1.2當量)。將混合物在25℃下攪拌6小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需產物。將反應混合物傾倒至H 2O (4.0 mL)中且用EtOAc (2.0 mL×3)萃取。合併之EtOAc層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna C18管柱(75 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內20%-50% B；移動相A：0.2% FA水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之5-(2-(二甲基胺基)乙氧基)- N-(1-(6-氟萘-1-基)環丙基)-2-甲基苯甲醯胺(67.9 mg，167 μmol，42%產率，FA鹽)。M + H += 407.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.59 (dd, J= 5.6, 9.1 Hz, 1H), 8.43 (br s, 1H), 7.88 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 7.73 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.59-7.43 (m, 2H), 7.34 (dt, J= 2.6, 8.8 Hz, 1H), 7.00 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.89-6.57 (m, 3H), 4.08 (t, J= 5.3 Hz, 2H), 2.89 (t, J= 5.3 Hz, 2H), 2.46 (s, 6H), 2.12 (s, 3H), 1.70-1.49 (m, 2H), 1.48-1.32 (m, 2H)。 實例 241 ： ( S)-5-( 氮雜環丁烷 -2- 基甲氧基 )- N-(1-(6- 氟萘 -1- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基苯甲醯胺 ( 化合物 392) 步驟 1 ： ( S)-2-((3-((1-(6- 氟萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 胺甲醯基 )-4- 甲基苯氧基 ) 甲基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸 三級丁酯 (241A-1)
向1-(6-氟萘-1-基)環丙胺(31.3 mg，156 μmol，1.0當量)及( S)-5-((1-(三級丁氧基羰基)氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)-2-甲基苯甲酸(50.0 mg，155 μmol，1.0當量)於DCM (2.0 mL)中之溶液中添加TEA (47.2 mg，466 μmol，64.9 μL，3.0當量)、EDCI (44.7 mg，233 μmol，1.5當量)及HOBt (31.5 mg，233 μmol，1.5當量)。將混合物在20℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (3.0 mL)中且用DCM (3.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型TLC (純EtOAc，R f = 0.6)來純化。獲得呈白色固體狀之( S)-2-((3-((1-(6-氟萘-1-基)環丙基)胺甲醯基)-4-甲基苯氧基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(70.0 mg，139 μmol，89%產率)。M-56 + H += 449.1 (LCMS)。 步驟 2 ： ( S)-5-( 氮雜環丁烷 -2- 基甲氧基 )- N-(1-(6- 氟萘 -1- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基苯甲醯胺 ( 化合物 392)
向( S)-2-((3-((1-(6-氟萘-1-基)環丙基)胺甲醯基)-4-甲基苯氧基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(70.0 mg，139 μmol，1.0當量)於DCM (3.0 mL)中之溶液中添加TFA (2.16 g，18.9 mmol，1.40 mL，136當量)。將混合物在20℃下攪拌1小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。混合物在20℃下真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (C18-1管柱(150 × 30 mm，5 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內15%-60% B；移動相A：0.1% TFA水溶液，移動相B：乙腈)來純化。呈白色固體狀之( S)-5-(氮雜環丁烷-2-基甲氧基)- N-(1-(6-氟萘-1-基)環丙基)-2-甲基苯甲醯胺(10.7 mg，20.6 μmol，15%產率，TFA鹽)。M + H += 405.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.11 (s, 1H), 8.95-8.67 (m, 3H), 7.84 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.79 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 7.73 (dd, J= 2.6, 10.3 Hz, 1H), 7.59-7.39 (m, 2H), 7.09 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.90 (dd, J= 2.8, 8.4 Hz, 1H), 6.69 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 4.83-4.54 (m, 1H), 4.32-4.03 (m, 2H), 3.99-3.77 (m, 2H), 2.48-2.40 (m, 1H), 2.39-2.27 (m, 1H), 1.97 (s, 3H), 1.36 (s, 2H), 1.20 (br s, 2H)。 實例 242 ： N -(1-(6- 氟萘 -1- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基 -5-(2-( 甲基胺基 ) 乙氧基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 377) 步驟 1 ： (2-(3-((1-(6- 氟萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 胺甲醯基 )-4- 甲基苯氧基 ) 乙基 )( 甲基 ) 胺基甲酸三級丁酯 (242A-1)
向5-(2-((三級丁氧基羰基)(甲基)胺基)乙氧基)-2-甲基苯甲酸(100 mg，323 μmol，1.0當量)及1-(6-氟萘-1-基)環丙胺(65.1 mg，323 μmol，1.0當量)於DMF (5.0 mL)中之溶液中添加TEA (98.1 mg，970 μmol，135 μL，3.0當量)、EDCI (155 mg，808 μmol，2.5當量)及HOBt (109 mg，808 μmol，2.5當量)。將混合物在20℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (5.0 mL)中且用EtOAc (2.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型TLC (EtOAc/石油醚= 1/2，R f = 0.4)來純化。獲得呈無色油狀之(2-(3-((1-(6-氟萘-1-基)環丙基)胺甲醯基)-4-甲基苯氧基)乙基) (甲基)胺基甲酸三級丁酯(100 mg，203 μmol，63%產率)。M + H += 493.2 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.10 (s, 1H), 8.73 (dd, J= 5.4, 9.2 Hz, 1H), 7.83 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.77 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 7.72 (dd, J= 2.4, 10.3 Hz, 1H), 7.50 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.47-7.42 (m, 1H), 7.04 (br d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.84 (dd, J= 2.5, 8.5 Hz, 1H), 6.60 (br s, 1H), 4.00-3.94 (m, 2H), 3.46 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 2.82 (br d, J= 11.0 Hz, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.42-1.23 (m, 13H)。 步驟 2 ： N -(1-(6- 氟萘 -1- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基 -5-(2-( 甲基胺基 ) 乙氧基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 377)
向攪拌的(2-(3-((1-(6-氟萘-1-基)環丙基)胺甲醯基)-4-甲基苯氧基)乙基)(甲基)胺基甲酸三級丁酯(100 mg，203 μmol，1.0當量)於EtOAc (2.0 mL)中之溶液中添加HCl/EtOAc (4 M，10.0 mL)。將混合物在20℃下攪拌1小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。混合物在30℃下真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna (80 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內5%-40% B；移動相A：0.04% HCl水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之 N-(1-(6-氟萘-1-基)環丙基)-2-甲基-5-(2-(甲基胺基)乙氧基)苯甲醯胺(40.7 mg，94.9 μmol，47%產率，HCl鹽)。M + H += 393.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.13 (s, 1H), 9.01 (br s, 2H), 8.68 (br dd, J= 5.9, 9.1 Hz, 1H), 7.75 (br dd, J= 7.6, 18.0 Hz, 2H), 7.67 (dd, J= 2.1, 10.2 Hz, 1H), 7.49-7.38 (m, 2H), 7.01 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.83 (dd, J= 2.2, 8.3 Hz, 1H), 6.62 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 4.11 (br t, J= 4.3 Hz, 2H), 3.18 (br s, 2H), 2.44 (br s, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.30 (br s, 2H), 1.12 (br s, 2H)。 實例 243 ： ( S)- N-(1-(6- 氟萘 -1- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 389 ) 步驟 1 ： ( S)- N-(1-(6- 氟萘 -1- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 389 )
向( S)-5-(氮雜環丁烷-2-基甲氧基)- N-(1-(6-氟萘-1-基)環丙基)-2-甲基苯甲醯胺(150 mg，289 μmol，1.0當量，TFA鹽)於MeOH (2.0 mL)中之溶液中添加TEA (40.0 μL)，接著添加甲醛(47.0 mg，579 mmol，43.1 μL，水中37%純度，2.0當量)。將所得混合物用少量AcOH調至pH 6。將混合物在20℃下攪拌30分鐘，接著添加NaBH 3CN (36.4 mg，579 μmol，2.0當量)。將反應混合物在20℃下再攪拌3小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (3.0 mL)中且用EtOAc (3.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luma C18管柱(75 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內20%-55% B；移動相A：0.2% FA水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之(S)- N-(1-(6-氟萘-1-基)環丙基)-2-甲基-5-((1-甲基氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)苯甲醯胺(10.7 mg，13.0 μmol，8%產率，FA鹽)。M + H += 419.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.08 (s, 1H), 8.74 (dd, J= 5.8, 9.3 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.87-7.66 (m, 3H), 7.56-7.40 (m, 2H), 7.02 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.83 (dd, J= 2.8, 8.4 Hz, 1H), 6.60 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 3.86 (d, J= 5.5 Hz, 2H), 3.27-3.18 (m, 3H), 2.71 (td, J= 8.1, 16.0 Hz, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.90-1.77 (m, 1H), 1.36 (s, 2H), 1.22-1.09 (m, 2H)。 實例 244 ： 5-(2-( 二甲基胺基 ) 乙氧基 )- N-(1-(7- 氟萘 -1- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基苯甲醯胺 ( 化合物 365) 步驟 1 ： 7- 氟萘 -1- 醇 (244A-2)
向7-氟-3,4-二氫萘-1(2 H)-酮(1.00 g，6.09 mmol，1.0當量)於DMA (10 mL)中之溶液中添加10%鈀/碳(100 mg，1.83 mmol，0.3當量)及K 2CO 3(2.53 g，18.3 mmol，3.0當量)。將混合物在160℃下攪拌2小時。TLC指示起始物質完全耗儘。使反應混合物冷卻至室溫且經Celite墊過濾。將濾液傾倒至H 2O (50 mL)中且用EtOAc (25 mL×4)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚0/1至1/5之梯度來純化。獲得呈白色固體狀之7-氟萘-1-醇(900 mg，5.55 mmol，91%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.23-8.15 (m, 1H), 7.87-7.78 (m, 1H), 7.54-7.49 (m, 1H), 7.48-7.43 (m, 1H), 7.35-7.29 (m, 1H), 6.87-6.80 (m, 1H), 5.24-5.18 (m, 1H)。 步驟 2 ： 三氟甲烷磺酸 7- 氟萘 -1- 基酯 (244A-3)
在0℃下向7-氟萘-1-醇(350 mg，2.16 mmol，1.0當量)於DCM (20 mL)中之溶液中添加Tf 2O (670 mg，2.37 mmol，392 μL，1.0當量)及吡啶(588 mg，7.43 mmol，0.6 mL，3.4當量)。將混合物在0℃下攪拌2小時。TLC指示起始物質完全耗儘。將反應混合物傾倒至H 2O (20 mL)中且用DCM (20 mL×3)萃取。合併之層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚0/1至1/5之梯度來純化。獲得呈黃色油狀之三氟甲烷磺酸7-氟萘-1-基酯(600 mg，2.04 mmol，94%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.97-7.87 (m, 2H), 7.72-7.66 (m, 1H), 7.55-7.45 (m, 2H), 7.43-7.36 (m, 1H)。 步驟 3 ： 7- 氟 -1- 萘甲腈 (244A-4)
向三氟甲烷磺酸7-氟萘-1-基酯(500 mg，1.70 mmol，1.0當量)於DMF (8.0 mL)中之溶液中添加Zn(CN) 2(399 mg，3.40 mmol，216 μL，2.0當量)及Pd (PPh 3) 4(196 mg，170 μmol，0.1當量)。將混合物在N 2氛圍下在110℃下攪拌18小時。TLC指示起始物質完全耗儘。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒至飽和NH 4Cl水溶液(2.0 mL)中且用EtOAc (2.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚0/1至1/5之梯度來純化。獲得呈白色固體狀之7-氟-1-萘甲腈(150 mg，876 μmol，52%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.13-8.07 (m, 1H), 7.99-7.92 (m, 2H), 7.91-7.84 (m, 1H), 7.56-7.49 (m, 1H), 7.46-7.38 (m, 1H)。 步驟 4 ： 1-(7- 氟萘 -1- 基 ) 環丙胺 (244A-5)
將7-氟-1-萘甲腈(45.0 mg，263 μmol，1.0當量)於無水Et 2O (10 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃三次。將混合物在-78℃下攪拌。在N 2氛圍下向此混合物緩慢添加Ti( i-PrO) 4(82.2 mg，289 μmol，85.3 μL，1.1當量)，且接著在5分鐘內逐滴添加EtMgBr (Et 2O中3 M，193 μL，2.2當量)以維持溫度在-78℃與-75℃之間。在添加結束後，將所得混合物在相同溫度下攪拌10分鐘且在1小時內升溫至20℃。緩慢添加BF 3.Et 2O (74.6 mg，526 μmol，64.9 μL，2.0當量)，溫度無明顯變化。將混合物在20℃下再攪拌1小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至HCl (1 M水溶液) (5.0 mL)與MTBE (5.0 mL)之混合物中，且用MTBE (5.0 mL×2)萃取。水層使用NaOH (2 M水溶液)鹼化至pH 8，且形成沈澱。混合物經Celite墊過濾且將漿液用DCM洗滌若干次。將合併之濾液用DCM (5.0 mL×4)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型TLC (純EtOAc，R f = 0.3)來純化。獲得呈黃色油狀之1-(7-氟萘-1-基)環丙胺(30.0 mg，149 μmol，57%產率)。M + H += 202.1 (LCMS)。 步驟 5 ： 5-(2-( 二甲基胺基 ) 乙氧基 )- N-(1-(7- 氟萘 -1- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基苯甲醯胺 ( 化合物 365)
向1-(7-氟萘-1-基)環丙胺(20.0 mg，49.7 μmol，1.0當量)於DCM (1.0 mL)中之溶液中添加5-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-2-甲基苯甲酸(111 mg，49.7 μmol，1.0當量)、TEA (15.1 mg，149 μmol，20.8 μL，3.0當量)、EDCI (23.8 mg，124 μmol，2.5當量)及HOBt (16.8 mg，124 μmol，2.5當量)。將混合物在20℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (5.0 mL)中且用DCM (5.0 mL×5)萃取。合併之層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna C18管柱(75 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內30%-60% B；移動相A：0.2% FA水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之5-(2-(二甲基胺基)乙氧基)- N-(1-(7-氟萘-1-基)環丙基)-2-甲基苯甲醯胺(8.20 mg，18.0 μmol，36%產率，FA鹽)。M + H += 407.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.43-8.40 (m, 1H), 8.12-8.07 (m, 1H), 8.02-7.96 (m, 1H), 7.92-7.85 (m, 1H), 7.82-7.76 (m, 1H), 7.47-7.42 (m, 1H), 7.32-7.28 (m, 1H), 7.04-6.99 (m, 1H), 6.83-6.74 (m, 2H), 6.59-6.56 (m, 1H), 4.08-4.00 (m, 2H), 2.84-2.76 (m, 2H), 2.42-2.38 (m, 6H), 2.19-2.10 (m, 3H), 1.61-1.52 (m, 2H), 1.43-1.33 (m, 2H)。 實例 245 ： 5-( 氮雜環丁烷 -3- 基胺基 )-2- 甲基 - N-(3-(5-( 吡咯啶 -1- 基甲基 ) 噻吩 -2- 基 ) 苯甲基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 120) 步驟 1 ： 3-(5- 甲醯基噻吩 -2- 基 ) 苯甲基胺基甲酸三級丁酯 (245A-2)
將3-溴苯甲基胺基甲酸三級丁酯(300 mg，1.05 mmol，1.0當量)、(5-甲醯基噻吩-2-基)硼酸(196 mg，1.26 mmol，1.2當量)及KOAc (308 mg，3.15 mmol，3.0當量)於DMSO (6.0 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃三次。向混合物中添加cataCXium ®A (70.6 mg，210 μmol，0.2當量)及Pd(OAc) 2(23.5 mg，105 μmol，0.1當量)。將所得混合物在N 2氛圍下在80℃下攪拌6小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒至H 2O (5.0 mL)中且用EtOAc (5.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型TLC (EtOAc/石油醚= 1/1，R f = 0.5)來純化。獲得呈棕色油狀之3-(5-甲醯基噻吩-2-基)苯甲基胺基甲酸三級丁酯(150 mg，473 μmol，45%產率)。M + H += 318.3 (LCMS)。 步驟 2 ： 3-(5-( 吡咯啶 -1- 基甲基 ) 噻吩 -2- 基 ) 苯甲基胺基甲酸三級丁酯 (245A-3)
向3-(5-甲醯基噻吩-2-基)苯甲基胺基甲酸三級丁酯(150 mg，473 μmol，1.0當量)於MeOH (5.0 mL)中之溶液中添加TEA (10.0 μL)，接著添加吡咯啶(67.2 mg，945 μmol，78.9 μL，2.0當量)。將所得混合物用少量AcOH調至pH 6。將混合物在20℃下攪拌30分鐘，接著添加NaBH 3CN (44.5 mg，708 μmol，1.5當量)。將所得反應混合物在20℃下再攪拌2小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (5.0 mL)中且用EtOAc (3.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚1/100至1/5之梯度來純化。獲得呈黃色油狀之3-(5-(吡咯啶-1-基甲基)噻吩-2-基)苯甲基胺基甲酸三級丁酯(90.0 mg，242 μmol，51%產率)。M + H += 373.1 (LCMS)。 步驟 3 ： (3-(5-( 吡咯啶 -1- 基甲基 ) 噻吩 -2- 基 ) 苯基 ) 甲胺 (245A-4)
向攪拌的3-(5-(吡咯啶-1-基甲基)噻吩-2-基)苯甲基胺基甲酸三級丁酯(90.0 mg，242 μmol，1.0當量)於EtOAc (5.0 mL)中之溶液中添加HCl/EtOAc (4 M，3.0 mL)。將混合物在20℃下攪拌2小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。混合物在30℃下真空濃縮，得到呈黃色油狀之(3-(5-(吡咯啶-1-基甲基)噻吩-2-基)苯基)甲胺(40.0 mg，147 μmol，61%產率，HCl鹽)。M + H += 273.1 (LCMS)。 步驟 4 ： 3-((4- 甲基 -3-((3-(5-( 吡咯啶 -1- 基甲基 ) 噻吩 -2- 基 ) 苯甲基 ) 胺甲醯基 ) 苯基 ) 胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸三級丁酯 (245A-5)
向(3-(5-(吡咯啶-1-基甲基)噻吩-2-基)苯基)甲胺(40.0 mg，147 μmol，1.0當量)及5-((1-(三級丁氧基羰基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-甲基苯甲酸(45.0 mg，147 μmol，1.0當量)於DCM (5.0 mL)中之溶液中添加TEA (44.6 mg，441 μmol，61.3 μL，3當量)、EDCI (33.7 mg，176 μmol，1.2當量)及HOBt (23.8 mg，176 μmol，1.2當量)。將混合物在20℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (5.0 mL)中且用DCM (5.0 mL×2)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用MeOH/DCM 0/1至1/50之梯度來純化。獲得呈黃色固體狀之3-((4-甲基-3-((3-(5-(吡咯啶-1-基甲基)噻吩-2-基)苯甲基)胺甲醯基)苯基)胺基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(40.0 mg，71.3 μmol，59%產率)。M + H += 561.2 (LCMS)。 步驟 5 ： 5-( 氮雜環丁烷 -3- 基胺基 )-2- 甲基 - N-(3-(5-( 吡咯啶 -1- 基甲基 ) 噻吩 -2- 基 ) 苯甲基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 120)
向攪拌的3-((4-甲基-3-((3-(5-(吡咯啶-1-基甲基)噻吩-2 yl)苯甲基)胺甲醯基)苯基)胺基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(40.0 mg，71.3 μmol，1.0當量)於EtOAc (2.0 mL)中之溶液中添加HCl/EtOAc (4 M，3.0 mL)。將混合物在20℃下攪拌2小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。混合物在30℃下真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Gemini C18管柱(100 × 40 mm，5 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內10%-55% B；移動相A：0.1% TFA水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之5-(氮雜環丁烷-3-基胺基)-2-甲基- N-(3-(5-(吡咯啶-1-基甲基)噻吩-2-基)苯甲基)苯甲醯胺(9.20 mg，19.9 μmol，28%產率，TFA鹽)。M + H += 461.0 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.69 (s, 1H), 7.58-7.47 (m, 1H), 7.41-7.37 (m, 3H), 7.31-7.30 (m, 1H), 7.03-7.01 (m, 1H), 6.60-6.58 (m, 2H), 4.90-4.62 (m, 4H), 4.57-4.52(m, 1H), 4.50-4.34(m, 2H), 3.97-3.92(m, 2H), 3.58 (s, 2H), 3.31-3.22 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.23-1.85 (m, 4H)。 實例 246 ： ( R)-5- 甲基 - N-(1-(3-(5-( 吡咯啶 -1- 基甲基 ) 噻吩 -2- 基 ) 苯基 ) 乙基 )-1 H- 苯并 [ d] 咪唑 -6- 甲醯胺 ( 化合物 126) 步驟 1 ： ( R)-(1-(3- 溴苯基 ) 乙基 ) 胺基甲酸三級丁酯 (246A-2)
向( R)-1-(3-溴苯基)乙胺(1.00 g，5.00 mmol，1.0當量)及TEA (759 mg，7.50 mmol，1.02 mL，1.5當量)於DCM (25 mL)中之溶液中添加Boc 2O (1.09 g，5.00 mmol，1.23 mL，1.0當量)。將混合物在20℃下攪拌4小時。TLC指示起始物質完全耗儘。混合物真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚1/100至1/10之梯度來純化。獲得呈白色固體狀之( R)-(1-(3-溴苯基)乙基)胺基甲酸三級丁酯(1.40 g，4.66 mmol，93%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.44 (s, 1H), 7.38 (td, J= 1.8, 7.3 Hz, 1H), 7.26-7.16 (m, 2H), 4.78 (br s, 2H), 1.51-1.33 (m, 12H)。 步驟 2 ： ( R)-(1-(3-(5- 甲醯基噻吩 -2- 基 ) 苯基 ) 乙基 ) 胺基甲酸三級丁酯 (246A-3)
將( R)-(1-(3-溴苯基)乙基)胺基甲酸三級丁酯(100 mg，333 μmol，1.0當量)、(5-甲醯基-2-噻吩基)硼酸(52.0 mg，333 μmol，1.0當量)、KOAc (98.1 mg，999 μmol，3.0當量)、Pd(OAc) 2(7.48 mg，33.3 μmol，0.1當量)及cataCXium ®A (23.9 mg，66.6 μmol，0.2當量)於DMSO (5.0 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃三次。將混合物在N 2氛圍下在80℃下攪拌6小時。TLC指示起始物質完全耗儘。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒至H 2O (20 mL)中且用EtOAc (10 mL×2)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型TLC (EtOAc/石油醚= 1/3，R f = 0.3)來純化。獲得呈黃色固體狀之( R)-(1-(3-(5-甲醯基噻吩-2-基)苯基)乙基)胺基甲酸三級丁酯(50.0 mg，151 μmol，45%產率)。 步驟 3 ： ( R)-(1-(3-(5-( 吡咯啶 -1- 基甲基 ) 噻吩 -2- 基 ) 苯基 ) 乙基 ) 胺基甲酸三級丁酯 (246A-4)
向( R)-(1-(3-(5-甲醯基噻吩-2-基)苯基)乙基)胺基甲酸三級丁酯(50.0 mg，151 μmol，1.0當量)及吡咯啶(21.5 mg，302 μmol，25.2 μL，2.0當量)於MeOH (4.0 mL)中之混合物添加NaBH 3CN (28.4 mg，453 μmol，3.0當量)。將混合物在20℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (10 mL)中且用DCM (5.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到呈棕色油狀之粗產物( R)-(1-(3-(5-(吡咯啶-1-基甲基)噻吩-2-基)苯基)乙基)胺基甲酸三級丁酯(55.0 mg，80%純度)，其未經任何進一步純化即用於下一步。M + H += 387.2 (LCMS)。 步驟 4 ： ( R)-1-(3-(5-( 吡咯啶 -1- 基甲基 ) 噻吩 -2- 基 ) 苯基 ) 乙胺 (246A-5)
向( R)-(1-(3-(5-(吡咯啶-1-基甲基)噻吩-2-基)苯基)乙基)胺基甲酸三級丁酯(55.0 mg，142 μmol，1.0當量)於EtOAc (1.0 mL)中之混合物添加HCl/EtOAc (4 M，3.0 mL)。將混合物在20℃下攪拌2小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。混合物在30℃下真空濃縮，得到呈棕色固體狀之粗產物( R)-1-(3-(5-(吡咯啶-1-基甲基)噻吩-2-基)苯基)乙胺(50.0 mg，80%純度)，其未經任何進一步純化即用於下一步。M + H += 287.3 (LCMS)。 步驟 5 ： ( R)-5- 甲基 - N-(1-(3-(5-( 吡咯啶 -1- 基甲基 ) 噻吩 -2- 基 ) 苯基 ) 乙基 )-1 H- 苯并 [ d] 咪唑 -6- 甲醯胺 ( 化合物 126)
向( R)-1-(3-(5-(吡咯啶-1-基甲基)噻吩-2-基)苯基)乙胺(50.0 mg，175 μmol，1.0當量)及5-甲基-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸(40.8 mg,192 μmol，1.1當量)於DCM (2.0 mL)中之溶液中添加TEA (88.3 mg，873 μmol，122 μL，5.0當量)、EDCI (40.2 mg，209 μmol，1.2當量)及HOBt (28.3 mg，209 μmol，1.2當量)。將混合物在20℃下攪拌3小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (5.0 mL)中且用EtOAc (3.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Waters Xbridge BEH C18管柱(100 × 30 mm，10 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內25%-55% B；移動相A：10 mM NH 4HCO 3水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之( R)-5-甲基- N-(1-(3-(5-(吡咯啶-1-基甲基)噻吩-2-基)苯基)乙基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲醯胺(9.10 mg，20.0 μmol，12%產率)。M + H += 445.2 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.18 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.56-7.49 (m, 1H), 7.41-7.34 (m, 3H), 7.28 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 7.01 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 5.26 (q, J= 7.0 Hz, 1H), 3.94 (s, 2H), 2.73 (br s, 4H), 2.47 (s, 3H), 1.86 (br s, 4H), 1.58 (d, J= 7.0 Hz, 3H)。 實例 247 ： N -(( R)-1-(3-(5-((((1 S,3 R)-3- 羥基環戊基 ) 胺基 ) 甲基 ) 噻吩 -2- 基 ) 苯基 ) 乙基 )-5- 甲基 -1 H- 苯并 [ d] 咪唑 -6- 甲醯胺 ( 化合物 134) 步驟 1 ： ( R)-5-(3-(1- 胺基乙基 ) 苯基 ) 噻吩 -2- 甲醛 (247A-1)
向攪拌的 (R)-(1-(3-(5-甲醯基噻吩-2-基)苯基)乙基)胺基甲酸三級丁酯(40.0 mg，121 μmol，1.0當量)於EtOAc (3.0 mL)中之溶液中添加HCl/EtOAc (4 M，3.0 mL)。將混合物在20℃下攪拌2小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。混合物在30℃下真空濃縮，得到呈白色固體狀之( R)-5-(3-(1-胺基乙基)苯基)噻吩-2-甲醛(30 mg，110 μmol，91%產率，HCl鹽)。M + H += 232.1 (LCMS)。 步驟 2 ： ( R)- N-(1-(3-(5- 甲醯基噻吩 -2- 基 ) 苯基 ) 乙基 )-5- 甲基 -1 H- 苯并 [ d] 咪唑 -6- 甲醯胺 (247A-2)
向( R)-5-(3-(1-胺基乙基)苯基)噻吩-2-甲醛(100 mg，432 μmol，1.0當量)及5-甲基-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸(101 mg，476 μmol，1.1當量)於DCM (5.0 mL)中之溶液中添加TEA (131 mg，1.30 mmol，181 μL，3當量)、EDCI (99.0 mg，519 μmol，1.2當量)及HOBt (70.1 mg，519 μmol，1.2當量)。將混合物在20℃下攪拌3小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (5.0 mL)中且用DCM (5.0 mL×2)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型TLC (EtOAc/石油醚= 1/2，R f = 0.5)來純化。獲得呈黃色固體狀之( R) -N-(1-(3-(5-甲醯基噻吩-2-基)苯基)乙基)-5-甲基-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲醯胺(100 mg，257 μmol，60%產率)。M + H += 390.1 (LCMS)。 步驟 3 ： N -(( R)-1-(3-(5-((((1 S,3 R)-3- 羥基環戊基 ) 胺基 ) 甲基 ) 噻吩 -2- 基 ) 苯基 ) 乙基 )-5- 甲基 -1H- 苯并 [ d] 咪唑 -6- 甲醯胺 ( 化合物 134)
向(1 R,3 S)-3-胺基環戊醇(27.2 mg，198 μmol，25.2 μL，1.1當量)於MeOH (3.0 mL)中之溶液中添加TEA (10.0 μL)，接著添加( R)- N-(1-(3-(5-甲醯基噻吩-2-基)苯基)乙基)-5-甲基-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲醯胺(70.0 mg，180 μmol，1.0當量)。將所得混合物用少量AcOH調至pH 6。將混合物在20℃下攪拌30分鐘，接著添加NaBH 3CN (22.6 mg，359 μmol，2.0當量)。將反應混合物在20℃下再攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (5.0 mL)中且用EtOAc (2.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Gemini C18管柱(100 × 40 mm，5 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內1%-40% B；移動相A：0.2% FA水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈無色膠狀之 N-(( R)-1-(3-(5-((((1 S,3 R)-3-羥基環戊基)胺基)甲基)噻吩-2-基)苯基)乙基)-5-甲基-1H-苯并[ d]咪唑-6-甲醯胺(3.40 mg，7.16 μmol，4%產率)。M + H += 475.2 (LCMS)； 1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.57-8.45 (m, 1H), 8.24-8.16 (m, 1H), 7.76-7.64 (m, 2H), 7.59-7.53 (m, 1H), 7.49-7.44 (m, 1H), 7.41 (dd, J= 4.3, 11.4 Hz, 3H), 7.32-7.22 (m, 1H), 5.29-5.24 (m, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.32 (td, J= 4.1, 8.6 Hz, 1H), 3.68-3.58 (m, 1H), 2.54-2.42 (m, 3H), 2.30-2.09 (m, 2H), 2.01-1.76 (m, 4H), 1.66 (br d, J= 6.9 Hz, 3H)。 實例 248 ： N -(( R)-1-(3-(5-((((1 S,3 R)-3- 羥基環戊基 ) 胺基 ) 甲基 ) 噻吩 -2- 基 ) 苯基 ) 乙基 )-2- 甲基 -5-((1- 甲基 -1 H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 137) 步驟 1 ： 2- 甲基 -5-((1- 甲基 -1 H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 ) 苯甲酸 (248A-1)
在N 2氛圍下向攪拌的5-胺基-2-甲基苯甲酸酯(200 mg，1.21 mmol，1.0當量)及4-溴-1-甲基-1 H-吡唑(234 mg，1.45 mmol，1.2當量)於二噁烷(8.0 mL)中之溶液中添加 t-BuONa (582 mg，6.05 mmol，5.0當量)及 tBuXPhos Pd G3 (96.2 mg，121 μmol，0.1當量)。將混合物在100℃下攪拌12小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒至H 2O (10 mL)中且用石油醚(3.0 mL×5)洗滌。將水層用HCl (1 M水溶液)處理以調至pH 4且用EtOAc (2.0 mL×5)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮，得到呈棕色油狀之粗產物2-甲基-5-((1-甲基-1 H-吡唑-4-基)胺基)苯甲酸(0.25 g)。 步驟 2 ： ( R)- N-(1-(3-(5- 甲醯基噻吩 -2- 基 ) 苯基 ) 乙基 )-2- 甲基 -5-((1- 甲基 -1 H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 ) 苯甲醯胺 (248A-2)
向2-甲基-5-((1-甲基-1 H-吡唑-4-基)胺基)苯甲酸(198 mg，856 μmol，1.1當量)及( R)-5-(3-(1-胺基乙基)苯基)噻吩-2-甲醛(180 mg，778 μmol，1.0當量)於DCM (6.0 mL)中之溶液中添加TEA (236 mg，2.33 mmol，325 μL，3.0當量)、EDCI (179 mg，934 μmol，1.2當量)及HOBt (126 mg，934 μmol，1.2當量)。將混合物在20℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (5.0 mL)中且用DCM (5 mL×2)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型TLC (DCM/MeOH = 10/1，R f = 0.6)來純化。獲得呈黃色固體狀之( R)- N-(1-(3-(5-甲醯基噻吩-2-基)苯基)乙基)-2-甲基-5-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)苯甲醯胺(75.0 mg，169 μmol，22%產率)。M + H += 445.1 (LCMS)。 步驟 3 ： N -(( R)-1-(3-(5-((((1 S,3 R)-3- 羥基環戊基 ) 胺基 ) 甲基 ) 噻吩 -2- 基 ) 苯基 ) 乙基 )-2- 甲基 -5-((1- 甲基 -1 H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 137)
向(1 R,3 S)-3-胺基環戊醇(25.5 mg，186 μmol，25 μL，1.1當量)於MeOH (3.0 mL)中之溶液中添加TEA (10.0 μL)，接著添加( R)- N-(1-(3-(5-甲醯基噻吩-2-基)苯基)乙基)-2-甲基-5-((1-甲基-1 H-吡唑-4-基)胺基)苯甲醯胺(75.0 mg，169 μmol，1.0當量)。將所得混合物用少量AcOH調至pH 6。將混合物在20℃下攪拌30分鐘，接著添加NaBH 3CN (21.2 mg，337 μmol，2.0當量)。將所得混合物在20℃下再攪拌15小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (5.0 mL)中且用EtOAc (3.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Gemini C18管柱(80 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內15%-35% B；移動相A：0.1% TFA水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之 N-(( R)-1-(3-(5-((((1 S,3 R)-3-羥基環戊基)胺基)甲基)噻吩-2-基)苯基)乙基)-2-甲基-5-((1-甲基-1 H-吡唑-4-基)胺基)苯甲醯胺(7.00 mg，13.2 μmol，8%產率，TFA鹽)。M + H += 530.2 (LCMS)； 1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.69-7.65 (m, 1H), 7.58-7.51 (m, 2H), 7.45-7.35 (m, 4H), 7.29-7.25 (m, 1H), 7.05-6.98 (m, 1H), 6.85-6.74 (m, 2H), 5.26-5.13 (m, 1H), 4.55-4.39 (m, 2H), 4.35-4.33 (m, 1H), 3.88-3.72 (m, 3H), 3.71-3.68 (m, 1H), 2.27-2.18 (m, 5H), 1.97-1.84 (m, 4H), 1.61-1.41 (m, 3H)。 實例 249 ： 5-((1 H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 )- N-(( R)-1-(3-(5-((((1 S,3 R)-3- 羥基環戊基 ) 胺基 ) 甲基 ) 噻吩 -2- 基 ) 苯基 ) 乙基 )-2- 甲基苯甲醯胺 ( 化合物 140) 步驟 1 ： 2- 甲基 -5-((1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 ) 苯甲酸 (249A-1)
向5-胺基-2-甲基苯甲酸甲酯(200 mg，1.21 mmol，1.0當量)及4-溴-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吡唑(336 mg，1.45 mmol，1.2當量)於無水二噁烷(8.0 mL)中之混合物添加 t-BuONa (582 mg，6.05 mmol，5.0當量)及 tBuXPhos Pd G3 (96.2 mg，121 μmol，0.1當量)，脫氣且用N 2吹掃三次。將混合物在100℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒至H 2O (5.0 mL)中且用DCM (3.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到呈黃色固體狀之2-甲基-5-((1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吡唑-4-基)胺基)苯甲酸(210 mg，697 μmol，58%產率)。M + H += 302.3 (LCMS)。 步驟 2 ： N -(( R)-1-(3-(5- 甲醯基噻吩 -2- 基 ) 苯基 ) 乙基 )-2- 甲基 -5-((1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 ) 苯甲醯胺 (249A-2)
向2-甲基-5-((1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吡唑-4-基)胺基)苯甲酸(72.6 mg，241 μmol，1.1當量)及( R)-5-(3-(1-胺基乙基)苯基)噻吩-2-甲醛(50.7 mg，219 μmol，1.0當量)於DCM (3.0 mL)中之溶液中添加TEA (66.5 mg，657 μmol，91.5 μL，3.0當量)、EDCI (50.4 mg，263 μmol，1.2當量)及HOBt (35.5 mg，263 μmol，1.2當量)。將混合物在20℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (5.0 mL)中且用EtOAc (3.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型TLC (DCM/MeOH = 10/1，R f = 0.7)來純化。獲得呈黃色固體狀之 N-(( R)-1-(3-(5-甲醯基噻吩-2-基)苯基)乙基)-2-甲基-5-((1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吡唑-4-基)胺基)苯甲醯胺(85.0 mg，165 μmol，75%產率)。M + H += 515.4 (LCMS)。 步驟 3 ： N -(( R)-1-(3-(5-((((1 S,3 R)-3- 羥基環戊基 ) 胺基 ) 甲基 ) 噻吩 -2- 基 ) 苯基 ) 乙基 )-2- 甲基 -5-((1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 ) 苯甲醯胺 (249A-3)
向攪拌的 N-(( R)-1-(3-(5-甲醯基噻吩-2-基)苯基)乙基)-2-甲基-5-((1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吡唑-4-基)胺基)苯甲醯胺(85.0 mg，165 μmol，1.0當量)及(1 R,3 S)-3-胺基環戊醇(25.0 mg，182 μmol，1.1當量)於MeOH (3.0 mL)中之溶液中。將所得混合物用少量AcOH調至pH 6。將混合物在20℃下攪拌30分鐘，接著向混合物添加NaBH 3CN (20.8 mg，330 μmol，2.0當量)。將混合物在20℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (5.0 mL)中且用EtOAc (3.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Waters Xbridge BEH C18管柱(100 × 30 mm，10 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內40%-70% B；移動相A：10 mM NH 4HCO 3水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈黃色固體狀之 N-(( R)-1-(3-(5-((((1 S,3 R)-3-羥基環戊基)胺基)甲基)噻吩-2-基)苯基)乙基)-2-甲基-5-((1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吡唑-4-基)胺基)苯甲醯胺(20.0 mg，33.4 μmol，20%產率)。M + H += 600.3 (LCMS)。 步驟 4 ： 5-((1 H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 )- N-(( R)-1-(3-(5-((((1 S,3 R)-3- 羥基環戊基 ) 胺基 ) 甲基 ) 噻吩 -2- 基 ) 苯基 ) 乙基 )-2- 甲基苯甲醯胺 ( 化合物 140)
向 N-(( R)-1-(3-(5-((((1 S,3 R)-3-羥基環戊基)胺基)甲基)噻吩-2-基)苯基)乙基)-2-甲基-5-((1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吡唑-4-基)胺基)苯甲醯胺(20.0 mg，33.4 μmol，1.0當量)於MeOH (2.0 mL)中之混合物添加TsOH.H 2O (19.0 mg，100 μmol，3.0當量)。將混合物在20℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。混合物真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna C18管柱(150 × 30 mm，5 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內20%-50% B；移動相A：0.1% TFA水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之5-((1 H-吡唑-4-基)胺基)- N-(( R)-1-(3-(5-((((1 S,3 R)-3-羥基環戊基)胺基)甲基)噻吩-2-基)苯基)乙基)-2-甲基苯甲醯胺(4.12 mg，6.54 μmol，20%產率，TFA鹽)。M + H += 516.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.65 (s, 1H), 7.57-7.52 (m, 3H), 7.43-7.35 (m, 3H), 7.27 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 7.02 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.84-6.76 (m, 2H), 5.19 (q, J= 7.0 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.34 (quin, J= 4.1 Hz, 1H), 3.74-3.66 (m, 1H), 2.30-2.23 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.20-2.14 (m, 1H), 2.04 -1.79 (m, 4H), 1.53 (d, J= 7.0 Hz, 3H)。 實例 250 ： N -(( R)-1-(3-(5-((((1 S,3 R)-3- 羥基環戊基 ) 胺基 ) 甲基 ) 噻吩 -2- 基 ) 苯基 ) 乙基 )-5- 甲基 -1 H- 吲唑 -6- 甲醯胺 ( 化合物 146 ) 步驟 1 ： (R)-N -(1-(3-(5- 甲醯基噻吩 -2- 基 ) 苯基 ) 乙基 )-5- 甲基 -1 H- 吲唑 -6- 甲醯胺 (250A-1)
向5-甲基-1 H-吲唑-6-甲酸(70.0 mg，397 μmol，1.0當量)及( R)-5-(3-(1-胺基乙基)苯基)噻吩-2-甲醛(91.9 mg，397 μmol，20.0 μL，1.0當量)於DCM (2.0 mL)中之溶液中添加TEA (80.4 mg，795 μmol，111 μL，2.0當量)、EDCI (91.4 mg，477 μmol，1.2當量)及HOBt (64.4 mg，477 μmol，1.2當量)。將混合物在20℃下攪拌3小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (5.0 mL)中且用DCM (4.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到呈棕色油狀之粗產物 (R)-N-(1-(3-(5-甲醯基噻吩-2-基)苯基)乙基)-5-甲基-1 H-吲唑-6-甲醯胺(130 mg)。M + H += 390.2 (LCMS)。 步驟 2 ： N -(( R)-1-(3-(5-((((1 S,3 R)-3- 羥基環戊基 ) 胺基 ) 甲基 ) 噻吩 -2- 基 ) 苯基 ) 乙基 )-5- 甲基 -1 H- 吲唑 -6- 甲醯胺 ( 化合物 146)
向(1 R,3 S)-3-胺基環戊醇(50.5 mg，367 μmol，1.1當量，HCl鹽)於MeOH (2.0 mL)中之溶液中添加TEA (30.0 μL)，接著添加( R)- N-(1-(3-(5-甲醯基噻吩-2-基)苯基)乙基)-5-甲基-1 H-吲唑-6-甲醯胺(130 mg，334 μmol，1.0當量)。將所得混合物用少量AcOH調至pH 6。將混合物在20℃下攪拌30分鐘，且接著添加NaBH 3CN (62.9 mg，1.00 mmol，3.0當量)。將所得反應混合物在20℃下再攪拌15小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (4.0 mL)中且用EtOAc (4.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna管柱(80 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內5%-30% B；移動相A：0.04% HCl水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之 N-(( R)-1-(3-(5-((((1 S,3 R)-3-羥基環戊基)胺基)甲基)噻吩-2-基)苯基)乙基)-5-甲基-1 H-吲唑-6-甲醯胺(14.1 mg，29.0 μmol，9%產率)。M + H += 475.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.27 (br s, 1H), 7.74 (s, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.42 (dd, J= 4.3, 7.8 Hz, 3H), 7.30 (d, J= 3.7 Hz, 1H), 5.28 (q, J= 7.0 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.40-4.28 (m, 1H), 3.77-3.64 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.08-1.93 (m, 2H), 1.86 (br dd, J= 3.7, 8.0 Hz, 4H), 1.60 (d, J= 7.0 Hz, 3H)。 實例 251 ： 5-(2- 胺基乙氧基 )-2- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 151) 步驟 1 ： ( R)-((6-((1-(3-(5- 甲醯基噻吩 -2- 基 ) 苯基 ) 乙基 ) 胺甲醯基 )-5- 甲基 -1 H- 苯并 [ d] 咪唑 -2- 基 ) 甲基 ) 胺甲酸三級丁酯 (251A-1)
向2-(((三級丁氧基羰基)胺基)甲基)-5-甲基-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸(100 mg，328 μmol，1.0當量)及( R)-5-(3-(1-胺基乙基)苯基)噻吩-2-甲醛(75.8 mg，328 μmol，1.0當量)於DCM (5.0 mL)中之溶液中添加TEA (66.3 mg，655 μmol，91.2 μL，2.0當量)、EDCI (75.3 mg，393 μmol，1.2當量)及HOBt (23.1 mg，393 μmol，1.2當量)。將混合物在25℃下攪拌1小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (5.0 mL)中且用DCM (3.0 mL×5)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚1/100至1/2之梯度來純化。獲得呈白色固體狀之( R)-((6-((1-(3-(5-甲醯基噻吩-2-基)苯基)乙基)胺甲醯基)-5-甲基-1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯(70 mg，135 μmol，41%產率)。M + H += 519.3 (LCMS)。 步驟 2 ： ((6-((( R)-1-(3-(5-((((1 S,3 R)-3- 羥基環戊基 ) 胺基 ) 甲基 ) 噻吩 -2- 基 ) 苯基 ) 乙基 ) 胺甲醯基 )-5- 甲基 -1 H- 苯并 [ d] 咪唑 -2- 基 ) 甲基 ) 胺基甲酸三級丁酯 (251A-2)
向(1 R,3 S)-3-胺基環戊醇(47.8 mg，347 μmol，3.0當量)於MeOH (5.0 mL)中之溶液中添加TEA (10.0 μL)，接著添加( R)-((6-((1-(3-(5-甲醯基噻吩-2-基)苯基)乙基)胺甲醯基)-5-甲基-1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯(60.0 mg，116 μmol，1.0當量)。將所得混合物用少量AcOH調至pH 6。將混合物在20℃下攪拌30分鐘，接著添加NaBH 3CN (21.8 mg，347 μmol，3.0當量)。將反應混合物在20℃下再攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (5.0 mL)中且用EtOAc (3.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到粗產物((6-((( R)-1-(3-(5-((((1 S,3 R)-3-羥基環戊基)胺基)甲基)噻吩-2-基)苯基)乙基)胺甲醯基)-5-甲基-1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯(70.0 mg)。M + H += 604.4 (LCMS)。 步驟 3 ： 2-( 胺基甲基 )- N-(( R)-1-(3-(5-((((1 S,3 R)-3- 羥基環戊基 ) 胺基 ) 甲基 ) 噻吩 -2- 基 ) 苯基 ) 乙基 )-5- 甲基 -1 H- 苯并 [ d] 咪唑 -6- 甲醯胺 ( 化合物 151)
向攪拌的((6-((( R)-1-(3-(5-((((1 S,3 R)-3-羥基環戊基)胺基)甲基)噻吩-2-基)苯基)乙基)胺甲醯基)-5-甲基-1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯(50.0 mg，82.8 μmol，1.0當量)於EtOAc (3.0 mL)中之溶液中添加HCl/EtOAc (4 M，82.8 μL，4.0當量)。將混合物在25℃下攪拌1小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。混合物在30℃下真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna管柱(80 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內1%-20% B；移動相A：0.04% HCl水溶液，移動相B：乙腈)來純化，得到呈白色固體狀之2-(胺基甲基)- N-(( R)-1-(3-(5-((((1 S,3 R)-3-羥基環戊基)胺基)甲基)噻吩-2-基)苯基)乙基)-5-甲基-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲醯胺(5.50 mg，9.96 μmol，12%產率，HCl鹽)。M + H += 504.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.81 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.58 (dd, J= 2.4, 6.2 Hz, 1H), 7.43 (t, J= 4.8 Hz, 3H), 7.31 (d, J= 3.7 Hz, 1H), 5.27 (d, J= 7.1 Hz, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.48 (s, 2H), 4.37-4.31 (m, 1H), 3.71 (br t, J= 6.1 Hz, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.34-2.13 (m, 2H), 2.07-1.94 (m, 1H), 1.91-1.82 (m, 3H), 1.60 (d, J= 7.1 Hz, 3H)。 實例 252 ： N -(( R)-1-(3-(5-((((1 S,3 R)-3- 羥基環戊基 ) 胺基 ) 甲基 ) 噻吩 -2- 基 ) 苯基 ) 乙基 )-6- 甲基喹啉 -7- 甲醯胺 ( 化合物 154) 步驟 1 ： ( R)- N-(1-(3-(5- 甲醯基噻吩 -2- 基 ) 苯基 ) 乙基 )-6- 甲基喹啉 -7- 甲醯胺 (252A-1)
向6-甲基喹啉-7-甲酸(70.0 mg，374 μmol，1.0當量)於DCM (5 mL)中之溶液中添加( R)-5-(3-(1-胺基乙基)苯基)噻吩-2-甲醛(110 mg，411 μmol，83 μL，1.1當量，HCl鹽)、TEA (75.7 mg，748 μmol，104 μL，2.0當量)、EDCI (108 mg，561 μmol，1.5當量)及HOBt (75.8 mg，561 μmol，1.5當量)。將混合物在20℃下攪拌16小時。TLC指示起始物質完全耗儘。將反應混合物傾倒至H 2O (10 mL)中且用DCM (10 mL×2)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚0/1至1/1之梯度來純化。獲得呈黃色油狀之( R)- N-(1-(3-(5-甲醯基噻吩-2-基)苯基)乙基)-6-甲基喹啉-7-甲醯胺(130 mg，325 μmol，87%產率)。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.93-9.83 (m, 1H), 8.88-8.78 (m, 1H), 8.32 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 8.05-7.99 (m, 1H), 7.93 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 7.88-7.83 (m, 1H), 7.83-7.80 (m, 1H), 7.75-7.68 (m, 1H), 7.64-7.61 (m, 1H), 7.59-7.48 (m, 3H), 5.33 (q, J= 7.1 Hz, 1H), 2.57-2.49 (m, 3H), 1.66-1.59 (m, 3H)。 步驟 2 ： N -(( R)-1-(3-(5-((((1 S,3 R)-3- 羥基環戊基 ) 胺基 ) 甲基 ) 噻吩 -2- 基 ) 苯基 ) 乙基 )-6- 甲基喹啉 -7- 甲醯胺 ( 化合物 154)
向(1 R,3 S)-3-胺基環戊醇(179 mg，1.30 mmol，4.0當量，HCl鹽)於MeOH (5.0 mL)中之溶液中添加TEA (40.0 μL)，接著添加( R)- N-(1-(3-(5-甲醯基噻吩-2-基)苯基)乙基)-6-甲基喹啉-7-甲醯胺(130 mg，325 μmol，1.0當量)。將所得混合物用少量AcOH調至pH 6。將混合物在20℃下攪拌30分鐘，接著添加NaBH 3CN (134 mg，2.13 mmol，2.0當量)。將反應混合物在20℃下再攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (5.0 mL)中且用EtOAc (5.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna C18管柱(80 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內1%-25% B；移動相A：0.04% HCl水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之 N-(( R)-1-(3-(5-((((1 S,3 R)-3-羥基環戊基)胺基)甲基)噻吩-2-基)苯基)乙基)-6-甲基喹啉-7-甲醯胺(39.0 mg，80.3 μmol，25%產率，HCl鹽)。M + H += 486.1 (LCMS)；HNMR: 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.23-9.19 (m, 1H), 9.14 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.12 (dd, J= 5.4, 8.4 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.60 (dt, J= 1.8, 4.3 Hz, 1H), 7.50-7.39 (m, 2H), 7.31 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 7.30 (m, 1H), 5.38-5.28 (m, 1H), 4.50-4.44 (m, 2H), 4.38-4.30 (m, 1H), 3.76-3.64 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.32-2.13 (m, 2H), 2.07-1.95 (m, 1H), 1.92-1.81 (m, 3H), 1.64 (d, J= 7.1 Hz, 3H)。 實例 253 ： 5-(2- 胺基乙氧基 )-2- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 143) 步驟 1 ： 3-(2-((3- 氟苯甲基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸 三級丁酯 (253A-2)
向2-(1-(三級丁氧基羰基)氮雜環丁烷-3-基)乙酸(500 mg，2.32 mmol，1.0當量)於DCM (15 mL)中之溶液中添加(3-氟苯基)甲胺(436 mg，3.48 mmol，396 μL，1.5當量)、TEA (705 mg，6.97 mmol，970 μL，3.0當量)、EDCI (668 mg，3.48 mmol，1.5當量)及HOBt (471 mg，3.48 mmol，1.5當量)。將所得混合物在20℃下攪拌2小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (30 mL)中且用DCM (20 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚0/1至1/1之梯度來純化。獲得呈無色油狀之3-(2-((3-氟苯甲基)胺基)-2-側氧基乙基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(700 mg，2.17 mmol，93%產率)。M + H += 323.3 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.36-7.28 (m, 1H), 7.07-6.92 (m, 3H), 4.43 (br d, J= 5.9 Hz, 2H), 4.21-4.01 (m, 2H), 3.72-3.49 (m, 2H), 3.07-2.87 (m, 1H), 2.55 (br d, J= 7.9 Hz, 2H), 1.47-1.40 (m, 9H)。 步驟 2 ： 2-( 氮雜環丁烷 -3- 基 )- N-(3- 氟苯甲基 ) 乙醯胺 (253A-3)
在0℃下向3-(2-((3-氟苯甲基)胺基)-2-側氧基乙基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(300 mg，936 μmol，1當量)於EtOAc (10 mL)中之溶液中添加HCl/EtOAc (4 M，30.0 mL)。接著將混合物在25℃下攪拌1小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。混合物在30℃下真空濃縮，得到呈黃色油狀之粗產物2-(氮雜環丁烷-3-基)- N-(3-氟苯甲基)乙醯胺(300 mg，HCl鹽)，其未經任何進一步純化即用於下一步。M + H += 223.3 (LCMS)。 步驟 3 ： N -(3- 氟苯甲基 )-2-(1-(1-( 萘 -1- 基 ) 乙基 ) 氮雜環丁烷 -3- 基 ) 乙醯胺 ( 化合物 143)
向2-(氮雜環丁烷-3-基)- N-(3-氟苯甲基)乙醯胺(300 mg，1.16 mmol，2.63當量，HCl鹽)於MeOH (15 mL)中之溶液中添加TEA (50.0 μL)，接著添加1-(1-萘基)乙酮(150 mg，881 μmol，134 μL，2.0當量)。將所得混合物用少量AcOH調至pH 6。將混合物在20℃下攪拌30分鐘，接著添加NaBH 3CN (83.1 mg，1.32 mmol，3.0當量)。將所得反應混合物在20℃下再攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (30 mL)中且用EtOAc (20 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex C18管柱(75 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內30%-70% B；移動相A：10 mM NH 4HCO 3水溶液；移動相B：乙腈)來純化。獲得呈黃色膠狀之 N-(3-氟苯甲基)-2-(1-(1-(萘-1-基)乙基)氮雜環丁烷-3-基)乙醯胺(7.82 mg，20.8 μmol，5%產率)。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.20 (br d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.89-7.84 (m, 1H), 7.75 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.58-7.41 (m, 4H), 7.29 (dt, J= 6.0, 7.8 Hz, 1H), 7.06 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.02-6.89 (m, 2H), 4.35-4.26 (m, 3H), 3.66-3.57 (m, 1H), 3.50-3.40 (m, 1H), 3.08 (t, J= 7.1 Hz, 1H), 2.90-2.78 (m, 2H), 2.52 (d, J= 7.0 Hz, 2H), 1.33 (d, J= 6.6 Hz, 3H)。 實例 254 ： N -(3- 氟苯甲基 )-1-(1-( 萘 -1- 基 ) 乙基 ) 吡咯啶 -3- 甲醯胺 步驟 1 ： 3-((3- 氟苯甲基 ) 胺甲醯基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸三級丁酯 (254A-2)
向1-(三級丁氧基羰基)吡咯啶-3-甲酸(1.00 g，4.65 mmol，1.0當量)及(3-氟苯基)甲胺(581 mg，4.65 mmol，0.53 mL，1.0當量)於DCM (15 mL)中之溶液中添加TEA (940 mg，9.29 mmol，1.30 mL，2.0當量)、EDCI (1.07 g，5.58 mmol，1.2當量)及HOBt (753 mg，5.58 mmol，1.2當量)。將混合物在20℃下攪拌16小時。TLC指示起始物質完全耗儘。將反應混合物傾倒至H 2O (15 mL)中且用DCM (5.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚1/100至1/1之梯度來純化。獲得呈白色固體狀之3-((3-氟苯甲基)胺甲醯基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(600 mg，1.86 mmol，40%產率)。M-56 + H += 267.2 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.52 (br s, 1H), 7.36 (dt, J= 6.4, 7.7 Hz, 1H), 7.14-6.94 (m, 3H), 4.29 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 3.45 (dd, J= 8.0, 10.5 Hz, 1H), 3.40-3.33 (m, 1H), 3.31-3.26 (m, 1H), 3.25-3.15 (m, 1H), 3.06-2.90 (m, 1H), 2.05-1.89 (m, 2H), 1.39 (s, 9H)。 步驟 2 ： N -(3- 氟苯甲基 ) 吡咯啶 -3- 甲醯胺 (254A-3)
向攪拌的3-((3-氟苯甲基)胺甲醯基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(200 mg，434 μmol，1.0當量)於EtOAc (1.0 mL)中之溶液中添加HCl/EtOAc (4 M，10 mL)。將混合物在20℃下攪拌1小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。混合物在30℃下真空濃縮，得到粗產物 N-(3-氟苯甲基)吡咯啶-3-甲醯胺(200 mg)，其未經任何進一步純化即用於下一步。M + H += 223.1 (LCMS)。 步驟 3 ： N -(3- 氟苯甲基 )-1-(1-( 萘 -1- 基 ) 乙基 ) 吡咯啶 -3- 甲醯胺 ( 化合物 144)
向 N-(3-氟苯甲基)吡咯啶-3-甲醯胺(200 mg，773 μmol，1.0當量，HCl鹽)於MeOH (10 mL)中之溶液中添加TEA (10.0 μL)，接著添加1-(萘-1-基)乙酮(132 mg，773 μmol，120 μL，1.0當量)。將所得混合物用少量AcOH調至pH 6。將混合物在20℃下攪拌30分鐘，接著添加NaBH 3CN (146 mg，2.32 mmol，3.0當量)。將所得混合物在20℃下再攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (10 mL)中且用DCM (5.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Waters Xbridge Prep OBD C18管柱(150 × 40 mm，10 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內45%-75% B；移動相A：10 mM NH 4HCO 3水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈無色膠狀之 N-(3-氟苯甲基)-1-(1-(萘-1-基)乙基)吡咯啶-3-甲醯胺(87.4 mg，232 μmol，30%產率)。M + H += 377.3 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.39 (br d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.89-7.82 (m, 1H), 7.75 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.62 (dd, J= 3.8, 6.7 Hz, 1H), 7.50-7.38 (m, 3H), 7.34-7.22 (m, 1H), 7.11-6.84 (m, 3H), 4.39-4.30 (m, 1H), 4.27 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 4.23-4.10 (m, 1H), 3.06-2.87 (m, 2H), 2.83-2.53 (m, 3H), 2.22-1.95 (m, 2H), 1.59-1.45 (m, 3H)。 實例 255 ： (1 R,5 S,6 r)- N-(3- 氟苯甲基 )-3-(1-( 萘 -1- 基 ) 乙基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -6- 甲醯胺 ( 化合物 149) 步驟 1 ： (1 R,5 S,6 r)-6-((3- 氟苯甲基 ) 胺甲醯基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 甲酸三級丁酯 (255A-2)
向(1 R,5 S,6 r)-3-(三級丁氧基羰基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-甲酸(500 mg，2.20 mmol，1.0當量)及(3-氟苯基)甲胺(275 mg，2.20 mmol，1.0當量)於DCM (10 mL)中之溶液中添加TEA (445 mg，4.40 mmol，612 μL，2.0當量)及T 3P (1.68 g，2.64 mmol，1.57 mL，EtOAc中50%純度，1.2當量)。將混合物在20℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (10 mL)中且用DCM (5.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚1/100至1/1之梯度來純化。獲得呈白色固體狀之(1 R,5 S,6 r)-6-((3-氟苯甲基)胺甲醯基)-3-氮雜雙環[3.1.0] 己烷-3-甲酸三級丁酯(400 mg，1.20 mmol，54%產率)。M + H += 335.2 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.56 (br t, J= 5.9 Hz, 1H), 7.47-7.27 (m, 1H), 7.15-6.96 (m, 3H), 4.28 (br d, J= 5.9 Hz, 2H), 3.48 (br dd, J= 4.1, 10.8 Hz, 2H), 3.34-3.24 (m, 2H), 1.87 (br s, 2H), 1.43 (t, J= 3.1 Hz, 1H), 1.37 (s, 9H)。 步驟 2 ： (1 R,5 S,6 r)- N-(3- 氟苯甲基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -6- 甲醯胺 (255A-3)
向攪拌的(1 R,5 S,6 r)-6-((3-氟苯甲基)胺甲醯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸三級丁酯(200 mg，598 μmol，1.0當量)於EtOAc (1.0 mL)中之溶液中添加HCl/EtOAc (4 M，5.0 mL)。將混合物在25℃下攪拌3小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。混合物在30℃下真空濃縮，得到粗產物(1 R,5 S,6 r)- N-(3-氟苯甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-甲醯胺(200 mg，HCl鹽)，其未經任何進一步純化即用於下一步.。M + H += 235.2 (LCMS)。 步驟 3 ： (1 R,5 S,6 r)- N-(3- 氟苯甲基 )-3-(1-( 萘 -1- 基 ) 乙基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -6- 甲醯胺 ( 化合物 149)
向(1 R,5 S,6 r)- N-(3-氟苯甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-甲醯胺(100 mg，369 μmol，1.0當量，HCl鹽)於MeOH (5.0 mL)中之溶液中添加TEA (10.0 μL)，接著添加1-(萘-1-基)乙酮(62.9 mg，369 μmol，56.1 μL，1.0當量)。將所得混合物用少量AcOH調至pH 6。將混合物在20℃下攪拌30分鐘，接著添加NaBH 3CN (69.6 mg，1.11 mmol，3.0當量)。將所得混合物在20℃下再攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (5.0 mL)中且用EtOAc (3.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Waters Xbridge BEH C18管柱(100 × 30 mm，10 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內60%-90% B；移動相A：10 mM NH 4HCO 3水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之(1 R,5 S,6 r)- N-(3-氟苯甲基)-3-(1-(萘-1-基)乙基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-甲醯胺(27.9 mg，71.8 μmol，19%產率)。M + H += 389.3 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.45 (br d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.87-7.82 (m, 1H), 7.73 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.54 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 7.50-7.36 (m, 3H), 7.31 (dt, J= 6.0, 7.9 Hz, 1H), 7.08 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.04-6.92 (m, 2H), 4.35 (s, 2H), 4.07 (q, J= 6.4 Hz, 1H), 3.39 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 2.77 (d, J= 9.4 Hz, 1H), 2.63 (dd, J= 3.4, 8.9 Hz, 1H), 2.28 (dd, J= 3.5, 9.4 Hz, 1H), 2.13 (t, J= 2.8 Hz, 1H), 2.01-1.95 (m, 1H), 1.84-1.79 (m, 1H), 1.45 (d, J= 6.6 Hz, 3H)。 實例 256 ： 2-(1-( 萘 -1- 基 ) 乙基 )-1,2,3,4- 四氫異喹啉 -7- 胺 ( 化合物 135 ) 步驟 1 ： 2-(1-( 萘 -1- 基 ) 乙基 )-7- 硝基 -1,2,3,4- 四氫異喹啉 (256A-1)
向1-(萘-1-基)乙酮(200 mg，1.18 mmol，178 μL，1.0當量)及7-硝基-1,2,3,4-四氫異喹啉(230 mg，1.29 mmol，1.1當量)於MeOH (5.0 mL)中之混合物添加Ti( i-PrO) 4(668 mg，2.35 mmol，694 μL，2.0當量)。將混合物在60℃下攪拌16小時。混合物冷卻至0℃且添加NaBH 4(88.9 mg，2.35 mmol，2.0當量)。將所得混合物在20℃下攪拌2小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至冰水(6.0 mL)中且用EtOAc (3.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Waters Xbridge BEH C18管柱(100 × 30 mm，10 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內75%-98% B；移動相A：10 mM NH 4HCO 3水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之2-(1-(萘-1-基)乙基)-7-硝基-1,2,3,4-四氫異喹啉(100 mg，301 μmol，26%產率)。M + H += 333.2 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.42 (br s, 1H), 8.02-7.94 (m, 1H), 7.93-7.86 (m, 2H), 7.80 (br d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.66 (br d, J= 6.4 Hz, 1H), 7.53-7.42 (m, 3H), 7.23 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 4.36 (br s, 1H), 4.01 (br d, J= 14.6 Hz, 1H), 3.73 (br d, J= 14.9 Hz, 1H), 3.05-2.64 (m, 4H), 1.62 (br d, J= 6.5 Hz, 3H)。 步驟 2 ： 2-(1-( 萘 -1- 基 ) 乙基 )-1,2,3,4- 四氫異喹啉 -7- 胺 ( 化合物 135)
向2-(1-(萘-1-基)乙基)-7-硝基-1,2,3,4-四氫異喹啉(70.0 mg，211 μmol，1.0當量)於MeOH (2.5 mL)與H 2O (0.5 mL)之混合物中之溶液中添加鐵粉(58.8 mg，1.05 mmol，5.0當量)及NH 4Cl (56.3 mg，1.05 mmol，5.0當量)。將混合物在80℃下攪拌2小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。使反應混合物冷卻至室溫，接著傾倒至H 2O (6.0 mL)中。將產物用EtOAc (3.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Waters Xbridge BEH C18管柱(100 × 30 mm，10 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內60%-95% B；移動相A：10 mM NH 4HCO 3水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色膠狀之2-(1-(萘-1-基)乙基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-胺(3.40 mg，10.3 μmol，5%產率)。M + H += 303.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.48 (br s, 1H), 7.90-7.83 (m, 1H), 7.77 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.69 (br d, J= 7.3 Hz, 1H), 7.52-7.42 (m, 3H), 6.89 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 6.51 (br d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.36 (s, 1H), 4.25 (br d, J= 6.0 Hz, 1H), 3.86 (br d, J= 14.7 Hz, 1H), 3.56 (br d, J= 15.1 Hz, 2H), 2.86-2.57 (m, 4H), 1.58 (br s, 3H)。 實例 257 ： N -(2-(1-( 萘 -1- 基 ) 乙基 )-1,2,3,4- 四氫異喹啉 -7- 基 )-2- 苯基乙醯胺 ( 化合物 139 ) 步驟 1 ： N -(2-(1-( 萘 -1- 基 ) 乙基 )-1,2,3,4- 四氫異喹啉 -7- 基 )-2- 苯基乙醯胺 ( 化合物 139)
向2-(1-(萘-1-基)乙基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-胺(40.0 mg，132 μmol，1.0當量)及2-苯基乙酸(21.7 mg，159 μmol，20.0 μL，1.2當量)於DCM (2.0 mL)中之溶液中添加TEA (26.8 mg，265 μmol，368 μL，2.0當量)、EDCI (30.4 mg，159 μmol，1.2當量)及HOBt (21.5 mg，159 μmol，1.2當量)。將混合物在20℃下攪拌3小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (5.0 mL)中且用EtOAc (5.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna C18管柱(150 × 30 mm，5 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內27%-57% B；移動相A：0.1% TFA水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈黃色固體狀之 N-(2-(1-(萘-1-基)乙基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-2-苯基乙醯胺(7.04 mg，12.9 μmol，10%產率，TFA鹽)。M + H += 421.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.16-7.97 (m, 2H), 7.85 (br s, 1H), 7.66 (br t, J= 7.8 Hz, 4H), 7.32 (br s, 8H), 5.58 (br d, J= 6.6 Hz, 1H), 4.77-3.94 (m, 2H), 3.86-3.38 (m, 4H), 3.29-2.66 (m, 2H), 1.95 (d, J= 6.8 Hz, 3H)。 實例 258 ： 5-((1,2- 二甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 )-2- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 404) 步驟 1 ： 2- 甲基 -2-((4- 甲基 -3-((1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 胺甲醯基 ) 苯氧基 ) 甲基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸三級丁酯 (258A-1)
向5-羥基-2-甲基- N-(1-(萘-1-基)環丙基)苯甲醯胺(300 mg，945 μmol，1.0當量)及2-(羥基甲基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(190 mg，945 μmol，1.0當量)於甲苯(18 mL)中之溶液中添加TMAD (488 mg，2.84 mmol，3.0當量)及PPh 3(744 mg，2.84 mmol，3.0當量)。將混合物脫氣且用N 2吹掃三次，接著在N 2氛圍下在100℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒至H 2O (15 mL)中且用EtOAc (10 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚0/1至1/1之梯度來純化。獲得呈黃色固體狀之2-甲基-2-((4-甲基-3-((1-(萘-1-基)環丙基)胺甲醯基)苯氧基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(370 mg，740 μmol，79%產率)。M + H += 501.3 (LCMS)。 步驟 2 ： 2- 甲基 -5-((2- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 )- N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 (258A-2)
向2-甲基-2-((4-甲基-3-((1-(萘-1-基)環丙基)胺甲醯基)苯氧基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(180 mg，360 μmol，1.0當量)於DCM (10 mL)中之溶液中添加TFA (3.6 mL)。將混合物在20℃下攪拌1小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。反應混合物在30℃下真空濃縮，得到呈棕色油狀之產物2-甲基-5-((2-甲基氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)- N-(1-(萘-1-基)環丙基)苯甲醯胺(90.0 mg，TFA鹽)，其未經任何進一步純化即用於下一步。M + H += 401.1 (LCMS)。 步驟 3 ： 5-((1,2- 二甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 )-2- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 404)
向2-甲基-5-((2-甲基氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)- N-(1-(萘-1-基)環丙基)苯甲醯胺(80.0 mg，155 μmol，1.0當量，TFA鹽)於MeOH (5.0 mL)中之溶液中添加TEA (10.0 μL)，接著添加甲醛(9.34 mg，311 μmol，8.57 μL，2.0當量)。將所得混合物用少量AcOH處理以將pH調至6，接著添加NaBH 3CN (19.5 mg，311 μmol，2.0當量)。將混合物在20℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (5.0 mL)中且用EtOAc (2.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna C18管柱(80 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內10%-50% B；移動相A：0.04% HCl水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈黃色固體狀之2-甲基-5-((2-甲基氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)- N-(1-(萘-1-基)環丙基)苯甲醯胺(33.0 mg，73.2 μmol，47%產率，HCl鹽)。M + H += 415.2 (LCMS)；1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.32-10.41 (m, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.67 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.93 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.87-7.78 (m, 2H), 7.64-7.41 (m, 3H), 7.13-7.04 (m, 1H), 6.99-6.88 (m, 1H), 6.80-6.68 (m, 1H), 4.52-4.29 (m, 1H), 4.25-3.98 (m, 1H), 4.00-3.73 (m, 2H), 2.67-2.56 (m, 3H), 2.45-2.03 (m, 2H), 1.95 (s, 3H), 1.59 (s, 3H), 1.37 (br s, 2H), 1.18 (br s, 2H)。 實例 259 ： rac -5-((1 S,2 R)-2- 胺基環丁氧基 )-2- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 406) 步驟 1 ： rac- ((1 R,2 S)-2-(4- 甲基 -3-((1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 胺甲醯基 ) 苯氧基 ) 環丁基 ) 胺基甲酸三級丁酯 (259A-1)
向 rac-((1 S,2 R)-2-羥基環丁基)胺基甲酸三級丁酯(118 mg，630 μmol，1.0當量)及5-羥基-2-甲基- N-(1-(萘-1-基)環丙基)苯甲醯胺(200 mg，630 μmol，1.0當量)於甲苯(12 mL)中之溶液中添加CMBP (228 mg，945 μmol，1.5當量)。將混合物脫氣且用N 2吹掃三次且在N 2氛圍下在100℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒至H 2O (8.0 mL)中且用EtOAc (5.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna C18管柱(80 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內45%-85% B；移動相A：0.04% HCl水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈紅色固體狀之 rac-((1 R,2 S)-2-(4-甲基-3-((1-(萘-1-基)環丙基)胺甲醯基)苯氧基)環丁基)胺基甲酸三級丁酯(46.0 mg，94.53 μmol，5%產率)。M + H += 487.3 (LCMS)。 步驟 2 ： rac -5-((1 S,2 R)-2- 胺基環丁氧基 )-2- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 406)
向 rac-((1 R,2 S)-2-(4-甲基-3-((1-(萘-1-基)環丙基)胺甲醯基)苯氧基)環丁基)胺基甲酸三級丁酯(46.0 mg，94.5 μmol，1.0當量)於DCM (5.0 mL)中之溶液中添加TFA (1.0 mL)。將混合物在20℃下攪拌1小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。反應混合物在30℃下真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna C18管柱(80× 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內1%-50% B；移動相A：0.04% HCl水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之 rac-5-((1 S,2 R)-2-胺基環丁氧基)-2-甲基- N-(1-(萘-1-基)環丙基)苯甲醯胺(10.1 mg，23.7 μmol，25%產率，HCl鹽)。M + H += 387.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.18-9.08 (m, 1H), 8.71-8.61 (m, 1H), 8.30-8.15 (m, 3H), 7.98-7.91 (m, 1H), 7.87-7.78 (m, 2H), 7.62-7.42 (m, 3H), 7.10-7.03 (m, 1H), 6.84-6.77 (m, 1H), 6.60-6.54 (m, 1H), 4.86-4.74 (m, 1H), 4.03-3.90 (m, 1H), 2.38-2.23 (m, 1H), 2.20-2.07 (m, 2H), 2.02-1.95 (m, 3H), 1.94-1.87 (m, 1H), 1.40-1.32 (m, 2H), 1.23-1.14 (m, 2H)。 實例 260 ： rac - 5-(((2 R,4 R)-4- 羥基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-2- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 416) 步驟 1 ： 4- 羥基吡咯啶 -1,2- 二甲酸 1- 三級丁酯 2- 甲酯 (260A-2)
在0℃下向4-側氧基吡咯啶-1,2-二甲酸1-三級丁酯2-甲酯(5.00 g，20.6 mmol，1.0當量)於EtOH (50.0 mL)中之溶液中分部分添加四氫硼酸鈉(778 mg，20.6 mmol，1.0當量)。將混合物在N 2氛圍下在0℃下攪拌30分鐘。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至冷H 2O (10 mL)中且用EtOAc (10 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由管柱層析法使用EtOAc/石油醚1/10至1/1之梯度來純化。獲得呈白色固體狀之4-羥基吡咯啶-1,2-二甲酸1-三級丁酯2-甲酯(1.30 g，5.30 mmol，26%產率)。M-56 + H += 190.2 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.38-4.35 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.75-3.57 (m, 3H), 3.52-3.46 (m, 1H), 2.11 (br d, J= 7.8 Hz, 1H), 1.43 (s, 9H)。 步驟 2 ： 4-(( 三級丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 ) 吡咯啶 -1,2- 二甲酸 1- 三級丁酯 2- 甲酯 (260A-3)
在0℃下向攪拌的4-羥基吡咯啶-1,2-二甲酸1-三級丁酯2-甲酯(300 mg，1.22 mmol，1.0當量)於DMF (3.0 mL)中之溶液中分部分添加咪唑(167 mg，2.45 mmol，2.0當量)及TBSCl (221 mg，1.47 mmol，1.2當量)。將混合物在20℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將混合物傾倒至H 2O (10 mL)中且用EtOAc (10 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由管柱層析法使用DCM之梯度來純化。獲得呈白色固體狀之4-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸1-三級丁酯2-甲酯(400 mg，1.11 mmol，91%產率，HCl鹽)。M + H += 360.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 4.40-4.25 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.67-3.56 (m, 1H), 3.39-3.24 (m, 1H), 2.37-2.22 (m, 1H), 2.15-2.06 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 0.92-0.86 (m, 9H), 0.07-0.03 (m, 6H)。 步驟 3 ： 4-(( 三級丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 )-2-( 甲氧基甲基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸三級丁酯 (260A-4)
在0℃下向4-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸1-三級丁酯2-甲酯(400 mg，1.11 mmol，1.0當量)於THF (5.0 mL)中之溶液中分部分添加硼氫化鋰(60.6 mg，2.78 mmol，2.5當量)。將混合物在N 2氛圍下在25℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至飽和NH 4Cl水溶液(10 mL)中且用EtOAc (10 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由管柱層析法使用DCM之梯度來純化，得到呈黃色油狀之4-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)-2-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(200 mg，603 μmol，54%產率)。M + H += 332.2 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 4.45-4.25 (m, 1H), 4.15-3.96 (m, 1H), 3.88-3.76 (m, 1H), 3.74-3.65 (m, 1H), 3.55 (br dd, J= 7.4, 11.3 Hz, 1H), 3.36-3.20 (m, 1H), 3.17-3.04 (m, 1H), 2.34-2.14 (m, 1H), 1.65-1.56 (m, 1H), 1.48 (s, 9H), 0.90 (s, 9H), 0.09 (br s, 6H)。 步驟 4 ： 4-(( 三級丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 )-2-((4- 甲基 -3-((1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 胺甲醯基 ) 苯氧基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸三級丁酯 (260A-5)
將4-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)-2-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(190 mg，573 μmol，1.0當量)、5-羥基-2-甲基- N-(1-(萘-1-基)環丙基)苯甲醯胺(182 mg，573 μmol，1.0當量)及PPh 3(4.34 g，16.6 mmol，1.1當量)於甲苯(2.0 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃三次。在20℃下向混合物分部分添加TMAD (296 mg，1.72 mmol，3.0當量)。將所得混合物在N 2氛圍下在100℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒至H 2O (30 mL)中且用EtOAc (10 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚0/1至1/9之梯度來純化。獲得呈黃色油狀之4-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)-2-((4-甲基-3-((1-(萘-1-基)環丙基)胺甲醯基)苯氧基)甲基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(150 mg，238 μmol，41%產率)。M + H += 631.4 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.10-9.02 (m, 1H), 8.65 (br d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.92 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.88-7.75 (m, 2H), 7.59-7.39 (m, 3H), 7.02 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.83 (br dd, J= 2.3, 8.3 Hz, 1H), 6.61 (br d, J= 12.0 Hz, 1H), 4.48-4.33 (m, 1H), 4.13-4.05 (m, 1H), 3.97-3.91 (m, 1H), 3.50 (dd, J= 5.1, 11.6 Hz, 1H), 3.31-3.22 (m, 1H), 3.15-3.00 (m, 1H), 2.15-2.02 (m, 1H), 1.95 (s, 3H), 1.91-1.80 (m, 1H), 1.45-1.29 (m, 11H), 1.17-1.13 (m, 2H), 0.74 (br d, J= 8.0 Hz, 9H), 0.06-0.08 (m, 6H)。 步驟 5 ： rac -(2 R,4 R)- 三級丁基 -4- 羥基 -2-((4- 甲基 -3-((1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 胺甲醯基 ) 苯氧基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸酯 (260A-6)
將4-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)-2-((4-甲基-3-((1-(萘-1-基)環丙基)胺甲醯基)苯氧基)甲基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(150 mg，238 μmol，1.0當量)於THF (2.0 mL)中之溶液脫氣且用N 2吹掃三次。在0℃下向混合物逐滴添加氟化四丁基銨(THF中1 M，713 μmol，3.0當量)。將所得混合物在N 2氛圍下在20℃下攪拌3小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (10 mL)中且用EtOAc (10 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型TLC (EtOAc/石油醚= 1/2，R f = 0.6)來純化。獲得呈白色固體狀之 rac-(2 R,4 R)-4-羥基-2-((4-甲基-3-((1-(萘-1-基)環丙基)胺甲醯基)苯氧基)甲基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(80.0 mg，155 μmol，65%產率)。M + H += 517.3 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.08 (s, 1H), 8.65 (br d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.92 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.82 (t, J= 7.8 Hz, 2H), 7.60-7.42 (m, 3H), 7.02 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.89-6.81 (m, 1H), 6.62 (br d, J= 14.5 Hz, 1H), 5.01 (br s, 1H), 4.24 (br s, 1H), 4.10 (br s, 1H), 3.96 (br d, J= 4.9 Hz, 2H), 3.44 (dd, J= 4.8, 11.4 Hz, 1H), 3.19-3.07 (m, 1H), 2.09-2.01 (m, 1H), 1.94 (s, 3H), 1.87 (br d, J= 13.5 Hz, 1H), 1.48-1.30 (m, 9H), 1.30 (br s, 2H), 1.17-1.15 (m, 2H)。 步驟 6 ： rac - 5-(((2 R,4 R)-4- 羥基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-2- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 416)
向攪拌的 rac-(2 R,4 R)-4-羥基-2-((4-甲基-3-((1-(萘-1-基)環丙基)胺甲醯基)苯氧基)甲基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(80.0 mg，155 μmol，1.0當量)於EtOAc (1.0 mL)中之溶液中添加HCl/EtOAc (4 M，3.0 mL)。將混合物在20℃下攪拌3小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。混合物在30℃下真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna管柱(80 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內5%-40% B；移動相A：0.04% HCl水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之 rac-5-(((2 R,4 R)-4-羥基吡咯啶-2-基)甲氧基)-2-甲基- N-(1-(萘-1-基)環丙基)苯甲醯胺(140 mg，334 μmol，77%產率，HCl鹽)。M + H += 417.1 (LCMS)；1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.61-9.45 (m, 1H), 9.12 (s, 1H), 9.10-8.97 (m, 1H), 8.66 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.93 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.87-7.77 (m, 2H), 7.61-7.42 (m, 3H), 7.08 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.88 (dd, J= 2.6, 8.4 Hz, 1H), 6.66 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 5.46 (br s, 1H), 4.39 (br s, 1H), 4.21-4.13 (m, 1H), 4.07 (t, J= 9.9 Hz, 1H), 3.89 (br d, J= 3.9 Hz, 1H), 3.22-3.11 (m, 1H), 3.10-3.01 (m, 1H), 2.32-2.22 (m, 1H), 1.97 (s, 3H), 1.72-1.59 (m, 1H), 1.36 (br s, 2H), 1.18 (br s, 2H)。 實例 261 ： 5-(((2 R,4 S)-4- 羥基 吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-2- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 414) 步驟 1 ： rac -(2 R,4 S)-4- 羥基 -2-((4- 甲基 -3-((1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 胺甲醯基 ) 苯氧基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸三級丁酯 (261A-1)
將4-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)-2-((4-甲基-3-((1-(萘-1-基)環丙基)胺甲醯基)苯氧基)甲基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(150 mg，238 μmol，1.0當量)於THF (2.0 mL)中之溶液脫氣且用N 2吹掃三次。在0℃下向混合物逐滴添加氟化四丁基銨 (THF中1 M，713 μmol，3.0當量)。將所得混合物在N 2氛圍下在20℃下攪拌3小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (10 mL)中且用EtOAc (10 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型TLC (EtOAc/石油醚= 1/2，R f = 0.6)來純化。獲得呈白色固體狀之 rac-(2 R,4 S)-4-羥基-2-((4-甲基-3-((1-(萘-1-基)環丙基)胺甲醯基)苯氧基)甲基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(40.0 mg，77.4 μmol，33%產率)。M + H += 517.2 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.07 (s, 1H), 8.65 (br d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.93 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.82 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 7.59-7.43 (m, 3H), 7.02 (br d, J= 7.8 Hz, 1H), 6.83 (dd, J= 2.4, 8.3 Hz, 1H), 6.61 (br s, 1H), 4.91 (br s, 1H), 4.25 (br s, 1H), 4.00 (br d, J= 3.8 Hz, 1H), 3.96-3.81 (m, 1H), 3.31-3.19 (m, 2H), 1.94 (br s, 5H), 1.45-1.31 (m, 9H), 1.30 (br s, 2H), 1.16 (br s, 2H)。 步驟 2 ： rac - 5-(((2 R,4 S)-4- 羥基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-2- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 414)
向攪拌的 rac-(2 R,4 S)-4-羥基-2-((4-甲基-3-((1-(萘-1-基)環丙基)胺甲醯基)苯氧基)甲基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(40.0 mg，77.4 μmol，1.0當量)於EtOAc (1.0 mL)中之溶液中添加HCl/EtOAc (4 M，8.0 mL)。將混合物在20℃下攪拌3小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。混合物在30℃下真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna管柱(80 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內5%-40% B；移動相A：0.04% HCl水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之 rac-5-(((2 R,4 S)-4-羥基吡咯啶-2-基)甲氧基)-2-甲基- N-(1-(萘-1-基)環丙基)苯甲醯胺(5.70 mg，13.5 μmol，17%產率，HCl鹽)。M + H += 417.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.55-9.36 (m, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.91-8.74 (m, 1H), 8.65 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.94 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.87-7.79 (m, 2H), 7.60-7.45 (m, 3H), 7.08 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.88 (dd, J= 2.7, 8.2 Hz, 1H), 6.66 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 5.45-5.43 (m, 1H), 4.42 (br s, 1H), 4.18 (br d, J= 7.3 Hz, 1H), 4.06-3.94 (m, 2H), 3.26-3.20 (m, 1H), 3.12-2.97 (m, 1H), 2.13-2.01 (m, 1H), 1.97 (s, 3H), 1.86-1.76 (m, 1H), 1.39-1.31 (m, 2H), 1.19 (br s, 2H)。 實例 262 ： 5-((2- 胺基乙基 ) 胺基 )-2- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 412) 步驟 1 ： 5-((2- 胺基乙基 ) 胺基 )-2- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 412)
向攪拌的5-溴-2-甲基- N-(1-(萘-1-基)環丙基)苯甲醯胺(100 mg，263 μmol，1.0當量)及乙-1,2-二胺(23.7 mg，394 μmol，26.4 μL，1.5當量)於二噁烷(1.0 mL)中之溶液中一次性添加K 2CO 3(36.3 mg，263 μmol，1.0當量)、CuI (5.01 mg，26.3 μmol，0.1當量)及DMEDA (4.64 mg，52.6 μmol，5.66 μL，0.2當量)。將混合物在N 2氛圍下在100℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒至H 2O (10 mL)中且用EtOAc (10 mL×3)萃取。混合物真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna管柱(80 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內10%-50% B；移動相A：0.04% HCl水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之5-((2-胺基乙基)胺基)-2-甲基- N-(1-(萘-1-基)環丙基)苯甲醯胺(44.0 mg，122 μmol，47%產率，HCl鹽)。M + H += 360.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.99 (s, 1H), 8.66 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.93 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.87-7.71 (m, 5H), 7.61-7.42 (m, 3H), 6.87 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.51 (dd, J= 2.4, 8.2 Hz, 1H), 6.29 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 3.18 (t, J= 6.3 Hz, 2H), 2.95-2.76 (m, 2H), 1.88 (s, 3H), 1.41-1.27 (m, 2H), 1.21-1.11 (m, 2H)。 實例 263 ： 5-((2- 胺基乙基 )( 甲基 ) 胺基 )-2- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 421) 步驟 1 ： (2-( 甲基 (4- 甲基 -3-((1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 胺甲醯基 ) 苯基 ) 胺基 ) 乙基 ) 胺基甲酸三級丁酯 (263A-1)
將5-溴-2-甲基- N-(1-(萘-1-基)環丙基)苯甲醯胺(150 mg，394 μmol，1.0當量)及(2-(甲基胺基)乙基)胺基甲酸三級丁酯(103 mg，592 μmol，1.5當量)於二噁烷(7.5 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃三次。在20℃下向混合物中添加K 2CO 3(54.5 mg，394 μmol，1.0當量)、DMEDA (6.96 mg，78.9 μmol，8.49 μL，0.2當量)及CuI (7.50 mg，39.5 μmol，0.1當量)。將所得混合物在N 2氛圍下在100℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒至H 2O (10 mL)中且用EtOAc (5.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型TLC (EtOAc/石油醚= 1/1，R f = 0.3)來純化。獲得呈無色油狀之(2-(甲基(4-甲基-3-((1-(萘-1-基)環丙基)胺甲醯基)苯基)胺基)乙基)胺基甲酸三級丁酯(150 mg，317 μmol，80%產率)。M + H += 474.2 (LCMS)。 步驟 2 ： 5-((2- 胺基乙基 )( 甲基 ) 胺基 )-2- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 421)
向攪拌的(2-(甲基(4-甲基-3-((1-(萘-1-基)環丙基)胺甲醯基)苯基)胺基)乙基)胺基甲酸三級丁酯(100 mg，211 μmol，1.0當量)於EtOAc (2.0 mL)中之溶液中添加HCl/EtOAc (4 M，5.0 mL)。將混合物在20℃下攪拌1小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。混合物在30℃下真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna C18管柱(80 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內1%-35% B；移動相A：0.04% HCl水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之5-((2-胺基乙基)(甲基)胺基)-2-甲基- N-(1-(萘-1-基)環丙基)苯甲醯胺(25.8 mg，60.2 μmol，29%產率，HCl鹽)。M + H += 374.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.99 (s, 1H), 8.60-8.71 (m, 3H), 7.93 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.86-7.78 (m, 2H), 7.60-7.43 (m, 3H), 6.87 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.54 (dd, J= 2.5, 8.3 Hz, 1H), 6.32 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 3.27-3.19 (m, 2H), 3.02-2.91 (m, 2H), 2.53 (br d, J= 3.9 Hz, 3H), 1.88 (s, 3H), 1.40-1.30 (m, 2H), 1.20-1.12 (m, 2H)。 實例 264 ： 2- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 )-5-( 吡咯啶 -3- 基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 413) 步驟 1 ： 3-(4- 甲基 -3-((1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 胺甲醯基 ) 苯基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸三級丁酯 (264A-1)
向3-(4-甲基-3-((1-(萘-1-基)環丙基)胺甲醯基)苯基)-2,5-二氫-1 H-吡咯-1-甲酸三級丁酯(150 mg，288 μmol，1.0當量)於MeOH (2 mL)中之溶液中添加10%鈀/碳(10.0 mg)。將混合物在H 2(15 psi)氛圍下在20℃下攪拌2小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。反應混合物經Celite墊過濾且濾液真空濃縮，得到呈黃色油狀之粗產物3-(4-甲基-3-((1-(萘-1-基)環丙基)胺甲醯基)苯基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(70.0 mg，147 μmol，51%產率)，其未經任何進一步純化即用於下一步。M-56 + H += 415.2 (LCMS)。 步驟 2 ： 2- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 )-5-( 吡咯啶 -3- 基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 413)
向攪拌的3-(4-甲基-3-((1-(萘-1-基)環丙基)胺甲醯基)苯基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(70.0 mg，134 μmol，1.0當量)於EtOAc (1.0 mL)中之溶液中添加HCl/EtOAc (4 M，5.0 mL)。將混合物在20℃下攪拌2小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。混合物在30℃下真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna管柱(80 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內5%-40% B；移動相A：0.04% HCl水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之2-甲基- N-(1-(萘-1-基)環丙基)-5-(吡咯啶-3-基)苯甲醯胺(20.2 mg，54.0 μmol，40%產率，HCl鹽)。M + H += 371.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.11 (s, 1H), 9.03-8.86 (m, 1H), 8.65 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.94 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.83 (dd, J= 4.6, 7.4 Hz, 2H), 7.62-7.43 (m, 3H), 7.22 (dd, J= 1.5, 7.8 Hz, 1H), 7.12 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 3.56-3.47 (m, 1H), 3.37 (br s, 2H), 3.22-3.11 (m, 1H), 2.96 (br t, J= 10.4 Hz, 1H), 2.30-2.20 (m, 1H), 1.99 (s, 3H), 1.90-1.77 (m, 1H), 1.36 (s, 2H), 1.24-1.14 (m, 2H)。 實例 265 ： 2- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 )-5-( 哌啶 -4- 基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 407) 步驟 1 ： 4-(4- 甲基 -3-((1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 胺甲醯基 ) 苯基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯 (265A-1)
向4-(4-甲基-3-((1-(萘-1-基)環丙基)胺甲醯基)苯基)-5,6-二氫吡啶-1(2 H)-甲酸三級丁酯(150 mg，280 μmol，1.0當量)於MeOH (2 mL)中之溶液中添加10%鈀/碳(10.0 mg)。將混合物在H 2(15 psi)氛圍下在20℃下攪拌2小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。反應混合物經Celite墊過濾且濾液真空濃縮，得到呈黃色油狀之粗產物4-(4-甲基-3-((1-(萘-1-基)環丙基)胺甲醯基)苯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(70.0 mg，142 μmol，51%產率)，其未經任何進一步純化即用於下一步。M + H += 485.3 (LCMS)。 步驟 2 ： 2- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 )-5-( 哌啶 -4- 基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 407)
向攪拌的4-(4-甲基-3-((1-(萘-1-基)環丙基)胺甲醯基)苯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(70.0 mg，130 μmol，1.0當量)於EtOAc (1.0 mL)中之溶液中添加HCl/EtOAc (4 M，5.0 mL)。將混合物在20℃下攪拌2小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。混合物在30℃下真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna管柱(80 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內5%-40% B；移動相A：0.04% HCl水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之2-甲基- N-(1-(萘-1-基)環丙基)-5-(哌啶-4-基)苯甲醯胺(47.7 mg，122 μmol，94%產率，HCl鹽)。M + H += 385.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.11 (s, 1H), 8.81-8.69 (m, 1H), 8.64 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.53-8.35 (m, 1H), 7.93 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.86-7.79 (m, 2H), 7.62-7.43 (m, 3H), 7.09 (s, 2H), 6.88 (s, 1H), 3.29 (br s, 2H), 2.99-2.85 (m, 2H), 2.79-2.69 (m, 1H), 1.98 (s, 3H), 1.88-1.78 (m, 2H), 1.76-1.63 (m, 2H), 1.40-1.32 (m, 2H), 1.23-1.13 (m, 2H)。 實例 266 ： 2- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 )-5-( 哌嗪 -1- 基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 410) 步驟 1 ： 2- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 )-5-( 哌嗪 -1- 基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 410)
向5-溴-2-甲基- N-(1-(萘-1-基)環丙基)苯甲醯胺(200 mg，526 μmol，1.0當量)及哌嗪(68.0 mg，789 μmol，4.38 μL，1.5當量)於THF (10 mL)中之溶液中添加 t-BuONa (151.6 mg，1.58 mmol，3.0當量)及 tBuXPhos Pd G 3(41.8 mg，52.6 μmol，0.1當量)。將混合物脫氣且用N 2吹掃三次且接著將混合物在N 2氛圍下在80℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒至H 2O (10 mL)中且用EtOAc (4.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Waters Xbridge BEH C18管柱(100 × 30 mm，10 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內25%-45% B；移動相A：0.05% NH 4HCO 3水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之2-甲基- N-(1-(萘-1-基)環丙基)-5-(哌嗪-1-基)苯甲醯胺。M + H += 386.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.03 (s, 1H), 8.67 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.93 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.81 (dd, J= 7.7, 12.3 Hz, 2H), 7.58-7.43 (m, 3H), 6.94 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 6.80 (dd, J= 2.5, 8.4 Hz, 1H), 6.55 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 2.94-2.85 (m, 4H), 2.81-2.73 (m, 4H), 1.91 (s, 3H), 1.37-1.32 (m, 2H), 1.16 (br s, 2H)。 實例 267 ： 2- 甲基 -5-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 )- N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 418) 步驟 1 ： 2- 甲基 -5-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 )- N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 418)
向2-甲基- N-(1-(萘-1-基)環丙基)-5-(哌嗪-1-基)苯甲醯胺(60.0 mg，156 μmol，1.0當量)於MeOH (5.0 mL)中之溶液中添加TEA (10.0 μL)，接著添加甲醛(25.3 mg，300 μmol，23.2 μL，水中37%純度，2.0當量)。將所得混合物用少量AcOH調至pH 6。將混合物在20℃下攪拌30分鐘，接著添加NaBH 3CN (19.6 mg，311 μmol，2.0當量)。將反應混合物在20℃下再攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (5.0 mL)中且用EtOAc (2.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna C18管柱(80 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內5%-35% B；移動相A：0.04% HCl水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)- N-(1-(萘-1-基)環丙基)苯甲醯胺(17.9 mg，40.59 μmol，16%產率，HCl鹽)。M + H += 400.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.21 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.68-8.62 (m, 1H), 7.93 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.82 (t, J= 8.6 Hz, 2H), 7.58-7.44 (m, 3H), 7.01 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 6.90 (dd, J= 2.5, 8.7 Hz, 1H), 6.65 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 3.68 (br d, J= 11.9 Hz, 2H), 3.45 (br d, J= 12.3 Hz, 2H), 3.13-3.02 (m, 2H), 2.90 (br t, J= 12.7 Hz, 2H), 2.80 (d, J= 4.8 Hz, 3H), 1.92 (s, 3H), 1.38-1.32 (m, 2H), 1.21-1.15 (m, 2H)。 實例 268 ： 5-(1,4- 二氮雜環庚烷 -1- 基 )-2- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 411) 步驟 1 ： 4-(4- 甲基 -3-((1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 胺甲醯基 ) 苯基 )-1,4- 二氮雜環庚烷 -1- 甲酸三級丁酯 (268A-1)
向5-溴-2-甲基- N-(1-(萘-1-基)環丙基)苯甲醯胺(120 mg，316 μmol，1.0當量)及1,4-二氮雜環庚烷-1-甲酸三級丁酯(94.8 mg，473 μmol，92.9 μL，1.5當量)於THF (10 mL)中之溶液中添加 t-BuONa (91.0 mg，947 μmol，3.0當量)、 tBuXPhos Pd G 3(25.1 mg，31.6 μmol，0.1當量)。將混合物脫氣且用N 2吹掃三次且接著將混合物在N 2氛圍下在80℃下攪拌3小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒至H 2O (10 mL)中且用EtOAc (4 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚1/100至1/1之梯度來純化。獲得呈黃色油狀之4-(4-甲基-3-((1-(萘-1-基)環丙基)胺甲醯基)苯基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-甲酸三級丁酯(80.0 mg，160 μmol，51%產率)。M + H += 500.3 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.67 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.97 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 7.89 (br d, J= 7.6 Hz, 2H), 7.81-7.75 (m, 2H), 6.90 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.60 (dd, J= 2.8, 8.4 Hz, 1H), 6.33 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 3.74-3.66 (m, 2H), 3.50 (br t, J= 5.8 Hz, 2H), 3.45-3.41 (m, 3H), 1.79-1.69 (m, 2H), 1.50 (br d, J= 0.6 Hz, 2H), 1.41-1.34 (m, 6H), 1.22 (s, 9H)。 步驟 2 ： 5-(1,4- 二氮雜環庚烷 -1- 基 )-2- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 411)
向4-(4-甲基-3-((1-(萘-1-基)環丙基)胺甲醯基)苯基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-甲酸三級丁酯(80.0 mg，160 μmol，51%產率)於EtOAc (2.0 mL)中之溶液中添加HCl/EtOAc (4 M，2.0 mL)。將混合物在20℃下攪拌1小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。混合物在30℃下真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna C18管柱(80 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內5%-50% B；移動相A：0.04% HCl水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之5-(1,4-二氮雜環庚烷-1-基)-2-甲基- N-(1-(萘-1-基)環丙基)苯甲醯胺(13.9 mg，31.9 μmol，20%產率，HCl鹽)。M + H += 400.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.01 (s, 3H), 8.67 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.93 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.86-7.75 (m, 2H), 7.59-7.43 (m, 3H), 6.93 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 6.67 (dd, J= 2.6, 8.4 Hz, 1H), 6.40 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 3.64-3.55 (m, 2H), 3.39 (t, J= 6.1 Hz, 2H), 3.10 (br s, 2H), 3.00 (br s, 2H), 2.04-1.95 (m, 2H), 1.91 (s, 3H), 1.35 (s, 2H), 1.21-1.12 (m, 2H)。 實例 269 ： 5-(2-( 二甲基胺基 ) 乙氧基 )-2,4- 二甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 405) 步驟 1 ： 5- 羥基 -2,4- 二甲基苯甲酸甲酯 (269A-1)
向5-羥基-4-碘-2-甲基苯甲酸甲酯(600 mg，2.05 mmol，1.0當量)於DMF (20 mL)中之溶液中添加甲基硼酸(738 mg，12.3 mmol，6.0當量)、Cs 2CO 3(2.34 g，7.19 mmol，3.5當量)及Pd 2(dba) 3(94.1 mg，103 μmol，0.05當量)。將所得混合物脫氣且用N 2吹掃三次且接著在N 2氛圍下在130℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒至H 2O (15 mL)中且用EtOAc (10 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚0/1至1/1之梯度來純化。獲得呈黃色油狀之5-羥基-2,4-二甲基苯甲酸甲酯(200 mg，333 μmol，54%產率)。
M + H += 181.1(LCMS)。 步驟 2 ： 5-(2-( 二甲基胺基 ) 乙氧基 )-2,4- 二甲基苯甲酸甲酯 (269A-2)
向2-氯- N, N-二甲基乙胺(95.9 mg，666 μmol，2.0當量，HCl鹽)於DMF (10 mL)中之溶液中添加K 2CO 3(230 mg，1.66 mmol，5.0當量)。將混合物在20℃下攪拌30分鐘。向所得混合物添加5-羥基-2,4-二甲基苯甲酸甲酯(200 mg，333 μmol，1.0當量)、18-冠-6 (139 mg，532 μmol，1.6當量)及KI (92.9 mg，566 μmol，1.7當量)。將混合物在70℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒至H 2O (10 mL)中且用EtOAc (6.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚0/1至1/0之梯度來純化。獲得呈白色固體狀之5-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-2,4-二甲基苯甲酸甲酯(180 mg，716 μmol，50%產率)。M + H += 252.1(LCMS)。 步驟 3 ： 5-(2-( 二甲基胺基 ) 乙氧基 )-2,4- 二甲基苯甲酸 (269A-3)
向5-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-2,4-二甲基苯甲酸甲酯(90.0 mg，358 μmol，1.0當量)於MeOH (7.0 mL)與THF (3.5 mL)之混合物中之溶液中添加NaOH (2 M水溶液，2.26 mL，12.7當量)。將混合物在60℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒至H 2O (5.0 mL)中且用HCl (1 M水溶液)處理以將pH調至6且將產物用EtOAc (5.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到呈黃色固體狀之粗產物5-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-2,4-二甲基苯甲酸(70.0 mg，82%產率)，其未經任何進一步純化即用於下一步。M + H += 238.1 (LCMS)。 步驟 4 ： 5-(2-( 二甲基胺基 ) 乙氧基 )-2,4- 二甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 405)
向5-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-2,4-二甲基苯甲酸(70.0 mg，295 μmol，1.0當量)及1-(萘-1-基)環丙胺(54.1 mg，295 μmol，1.0當量)於DMF (3.5 mL)中之溶液中添加EDCI (84.8 mg，442 μmol，1.5當量)、HOBt (59.8 mg，442 μmol，1.5當量)及TEA (59.7 mg，590 μmol，82.1 μL，2.0當量)。將混合物在20℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (3.0 mL)中且用EtOAc (3.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna C18管柱(80 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內10%-30% B；移動相A：0.04% HCl水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈黃色固體狀之5-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-2,4-二甲基- N-(1-(萘-1-基)環丙基)苯甲醯胺(27.1 mg，60.8 μmol，21%產率，HCl鹽)。M + H += 403.1(LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.92-10.67 (m, 1H), 9.11-9.01 (m, 1H), 8.74-8.62 (m, 1H), 8.01-7.88 (m, 1H), 7.81 (s, 2H), 7.62-7.42 (m, 3H), 6.94-6.88 (m, 1H), 6.74-6.67 (m, 1H), 4.30-4.21 (m, 2H), 3.50-3.40 (m, 2H), 2.81 (d, J= 4.9 Hz, 6H), 2.12 (s, 3H), 1.99-1.88 (m, 3H), 1.44-1.34 (m, 2H), 1.21-1.11 (m, 2H)。 實例 270 ： 5-(2-( 二甲基胺基 ) 乙氧基 )- N-(1-( 異喹啉 -4- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基苯甲醯胺 ( 化合物 409) 步驟 1 ： 1-( 異喹啉 -4- 基 ) 環丙胺 (270A-2)
將異喹啉-4-甲腈(200 mg，1.30 mmol，1.2當量)於無水Et 2O (12 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃三次。將混合物在-78℃下攪拌。在N 2氛圍下向此混合物緩慢添加Ti( i-PrO) 4(553 mg，1.95 mmol，574 μL，1.5當量)，且接著在10分鐘內逐滴添加EtMgBr (3 M，951 μL，2.2當量)以維持溫度在-78℃與-75℃之間。在添加結束後，將所得混合物在相同溫度下攪拌10分鐘且在1小時內升溫至20℃。緩慢添加BF 3.Et 2O (368 mg，2.59 mmol，320 μL，2.0當量)，溫度無明顯變化。將混合物在20℃下再攪拌1小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。反應混合物添加至HCl (1 M水溶液) (10 mL)與MTBE (10 mL)之混合物中，且用MTBE (10 mL×2)萃取。水層使用NaOH (2 M水溶液)鹼化至pH 8，且形成沈澱。混合物經Celite墊過濾且將漿液用DCM洗滌若干次。將合併之濾液用DCM (10 mL×2)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型TLC (DCM/MeOH = 10/1，R f = 0.25)來純化。獲得呈黃色油狀之1-(異喹啉-4-基)環丙胺(60.0 mg，25%產率)。M + H += 185.0 (LCMS)。 步驟 2 ： 5-(2-( 二甲基胺基 ) 乙氧基 )- N-(1-( 異喹啉 -4- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基苯甲醯胺 ( 化合物 409)
向1-(異喹啉-4-基)環丙胺(70.0 mg，380 μmol，1.0當量)及5-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-2-甲基苯甲酸(84.8 mg，380 μmol，1.0當量)於DCM (4 mL)中之溶液中添加TEA (115 mg，1.14 mmol，159 μL，3.0當量)、EDCI (182 mg，950 μmol，2.5當量)及HOBt (128 mg，950 μmol，2.5當量)。將混合物在20℃下攪拌14小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (10 mL)中且用DCM (10 mL×2)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna C18管柱(75 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內1%-35% B；移動相A：0.2% FA水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈粉色固體狀之5-(2-(二甲基胺基)乙氧基)- N-(1-(異喹啉-4-基)環丙基)-2-甲基苯甲醯胺(38.3 mg，85.6 μmol，23%產率，FA鹽)。M + H += 390.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.23 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.64 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.19-8.09 (m, 2H), 7.85 (ddd, J= 1.3, 7.0, 8.4 Hz, 1H), 7.73-7.62 (m, 1H), 7.03 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.84 (dd, J= 2.8, 8.4 Hz, 1H), 6.63 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 3.97 (t, J= 5.8 Hz, 2H), 2.62 (t, J= 5.7 Hz, 2H), 2.22 (s, 6H), 1.94 (s, 3H), 1.40-1.33 (m, 2H), 1.26-1.19 (m, 2H)。 實例 271 ： N -(1-(9 H- 咔唑 -4- 基 ) 環丙基 )-5-(2-( 二甲基胺基 ) 乙氧基 )-2- 甲基苯甲醯胺 ( 化合物 415) 步驟 1 ： 9 H- 咔唑 -4- 甲腈 (271A-2)
在20℃下向4-溴-9 H-咔唑(1.00 g，4.06 mmol，1.0當量)於DMF (10 mL)中之溶液中添加CuCN (582 mg，6.50 mmol，1.42 mL，1.6當量)。將混合物在150℃下攪拌18小時。TLC指示起始物質完全耗儘。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒至H 2O (10 mL)中且用EtOAc (10 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(10 mL×3)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚0/1至1/1之梯度來純化。獲得呈白色固體狀之9 H-咔唑-4-甲腈(600 mg，3.12 mmol，77%產率)。M-H –= 191.0 (LCMS)。 步驟 2 ： 4- 氰基 -9 H- 咔唑 -9- 甲酸三級丁酯 (271A-3)
向9 H-咔唑-4-甲腈(400 mg，2.08 mmol，1.0當量)於THF (5.0 mL)中之溶液中添加DMAP (280 mg，2.29 mmol，1.1當量)及Boc 2O (500 mg，2.29 mmol，526 μL，1.1當量)。將混合物在20℃下攪拌16小時。TLC指示起始物質完全耗儘。將反應混合物傾倒至H 2O (5.0 mL)中且用EtOAc (5.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚0/1至1/1之梯度來純化。獲得呈白色固體狀之4-氰基-9 H-咔唑-9-甲酸三級丁酯(400 mg，1.37 mmol，66%產率)。M + H += 293.1 (LCMS)。 步驟 3 ： 4-(1- 胺基環丙基 )-9 H- 咔唑 -9- 甲酸三級丁酯 (271A-4)
將4-氰基-9 H-咔唑-9-甲酸三級丁酯(100 mg，342 μmol，1.0當量)於無水Et 2O (7.5 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃三次。將混合物在-78℃下攪拌。在N 2氛圍下向此混合物緩慢添加Ti( i-PrO) 4(146 mg，513 μmol，151 μL，1.5當量)且接著在10分鐘內逐滴添加EtMgBr (Et 2O中3 M，251 μL，2.2當量)以維持溫度在-78℃與-75℃之間。在添加結束後，將所得混合物在相同溫度下攪拌10分鐘且在1小時內升溫至20℃。緩慢添加BF 3.Et 2O (97.1 mg，684 μmol，84.4 μL，2.0當量)，溫度無明顯變化。將混合物在20℃下再攪拌1小時。TLC指示起始物質完全耗儘，且偵測到主要斑點。反應混合物添加至HCl (1 M水溶液) (8.0 mL)與MTBE (8.0 mL)之混合物中且將混合物用MTBE (8.0 mL×4)萃取。水層使用NaOH (2 M水溶液)鹼化至pH 8且形成沈澱。混合物經Celite墊過濾且將漿液用DCM洗滌若干次。將合併之濾液用DCM (10 mL×4)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚0/1至1/1之梯度來純化。獲得呈白色固體狀之4-(1-胺基環丙基)-9 H-咔唑-9-甲酸三級丁酯(30.0 mg，93.1 μmol，27%產率)。M + H += 323.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.49 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 8.31 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 8.21-8.17 (m, 1H), 7.57-7.52 (m, 1H), 7.48-7.42 (m, 2H), 7.40-7.35 (m, 1H), 1.71 (s, 9H), 1.11 (br s, 2H), 0.97 (br s, 2H)。 步驟 4 ： 4-(1-(5-(2-( 二甲基胺基 ) 乙氧基 )-2- 甲基苯甲醯胺基 ) 環丙基 )-9 H- 咔唑 -9- 甲酸三級丁酯 (271A-5)
向5-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-2-甲基苯甲酸(49.9 mg，223 μmol，1.2當量)於DCM (2.0 mL)中之溶液中添加TEA (56.5 mg，558 μmol，77.7 μL，3.0當量)、EDCI (53.5 mg，279 μmol，1.5當量)、HOBt (37.7 mg，279 μmol，1.5當量)及4-(1-胺基環丙基)-9 H-咔唑-9-甲酸三級丁酯(60.0 mg，186 μmol，1.0當量)。將混合物在20℃下攪拌3小時。TLC指示起始物質完全耗儘。將反應混合物傾倒至H 2O (5.0 mL)中且用EtOAc (5.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型TLC (DCM/MeOH = 10/1，R f = 0.4)來純化。獲得呈白色固體狀之4-(1-(5-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-2-甲基苯甲醯胺基)環丙基)-9 H-咔唑-9-甲酸三級丁酯(30.0 mg，56.9 μmol，31%產率)。M + H += 528.2 (LCMS)。 步驟 5 ： N -(1-(9 H- 咔唑 -4- 基 ) 環丙基 )-5-(2-( 二甲基胺基 ) 乙氧基 )-2- 甲基苯甲醯胺 ( 化合物 415)
向4-(1-(5-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-2-甲基苯甲醯胺基)環丙基)-9 H-咔唑-9-甲酸三級丁酯(30.0 mg，56.9 μmol，1.0當量)於EtOAc (1.0 mL)中之溶液中添加HCl/EtOAc (4 M，3.0 mL)。將混合物在20℃下攪拌1小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。反應混合物真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna管柱(80 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內20%-50% B；移動相A：0.04% HCl水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之 N-(1-(9 H-咔唑-4-基)環丙基)-5-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-2-甲基苯甲醯胺(6.50 mg，15.2 μmol，27%產率，HCl鹽)。M + H += 428.2 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.32 (s, 1H), 10.14-10.03 (m, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.62 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.54 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 7.50-7.46 (m, 1H), 7.42-7.36 (m, 2H), 7.34-7.29 (m, 1H), 7.16 (t, J= 7.3 Hz, 1H), 7.07 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.90-6.85 (m, 1H), 6.62 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 4.15 (br t, J= 4.8 Hz, 2H), 3.42-3.36 (m, 2H), 2.78-2.73 (m, 6H), 1.99 (s, 3H), 1.44 (br s, 2H), 1.23 (br s, 2H)。 實例 272 ： 5-(2-( 二甲基胺基 ) 乙氧基 )- N-(1-(7- 羥基萘 -1- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基苯甲醯胺 ( 化合物 417) 步驟 1 ： 7-(( 三級丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 )-1- 萘甲腈 (272A-2)
向7-羥基-1-萘甲腈(500 mg，2.96 mmol，1.0當量)於DMF (5.0 mL)中之溶液中添加TBSCl (535 mg，3.55 mmol，435 μL，1.2當量)及咪唑(402 mg，5.91 mmol，2.0當量)。將所得混合物在20℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (20 mL)中且用EtOAc (10 mL×4)萃取。將合併之有機層用鹽水(10 mL×2)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚0/1至1/3之梯度來純化。獲得呈黃色膠狀之7-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)-1-萘甲腈(770 mg，2.72 mmol，92%產率)。M + H += 284.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.00 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.87 (d, J= 7.1 Hz, 1H), 7.82 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 7.58 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.38 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.21 (dd, J= 2.3, 8.8 Hz, 1H), 1.04 (s, 9H), 0.31 (s, 6H)。 步驟 2 ： 1-(7-(( 三級丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 ) 萘 -1- 基 ) 環丙胺 (272A-3)
將7-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)-1-萘甲腈(300 mg，1.06 mmol，1.0當量)於Et 2O (20 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃三次。在N 2氛圍下在-78℃下向此混合物緩慢添加Ti( i-PrO) 4(451 mg，1.59 mmol，469 μL，1.5當量)且接著在10分鐘內逐滴添加EtMgBr (Et 2O中3 M，776 μL，2.2當量)以維持溫度在-78℃與-75℃之間。在添加結束後，將所得混合物在相同溫度下攪拌10分鐘且在1小時內升溫至20℃。接著緩慢添加BF 3.Et 2O (300 mg，2.12 mmol，261 μL，2.0當量)，溫度無明顯變化。將混合物在20℃下再攪拌1小時。TLC指示起始物質完全耗儘。反應混合物添加至HCl (1 M水溶液) (10 mL)與MTBE (10 mL)之混合物中，且用MTBE (10 mL×2)萃取。水層使用NaOH (2 M水溶液)鹼化至pH 8，且形成沈澱。混合物經Celite墊過濾且將漿液用DCM洗滌若干次。將合併之濾液用DCM (10 mL×2)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚0/1至1/0之梯度來純化。獲得呈黃色膠狀之1-(7-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)萘-1-基)環丙胺(220 mg，702 μmol，66%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.75 (br d, J= 8.9 Hz, 2H), 7.68 (br d, J= 7.0 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.32-7.28 (m, 1H), 7.10 (dd, J= 1.8, 8.8 Hz, 1H), 1.10 (s, 2H), 1.05-0.76 (m, 11H), 0.24 (s, 6H)。 步驟 3 ： N-(1-(7-(( 三級丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 ) 萘 -1- 基 ) 環丙基 )-5-(2-( 二甲基胺基 ) 乙氧基 )-2- 甲基苯甲醯胺 (272A-4)
向1-(7-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)萘-1-基)環丙胺(220 mg，702 μmol，1.0當量)及5-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-2-甲基苯甲酸(157 mg，702 μmol，1.0當量)於DMF (10 mL)中之溶液中添加TEA (213 mg，2.11 mmol，293 μL，3.0當量)、EDCI (161 mg，842 μmol，1.2當量)及HOBt (114 mg，842 μmol，1.2當量)。將混合物在20℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (10 mL)中且用EtOAc (10 mL×5)萃取。將合併之有機層用鹽水(10 mL×2)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚0/1至1/0之梯度來純化。獲得呈黃色膠狀之 N-(1-(7-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)萘-1-基)環丙基)-5-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-2-甲基苯甲醯胺(140 mg，270 μmol，38%產率)。 步驟 4 ： 5-(2-( 二甲基胺基 ) 乙氧基 )- N-(1-(7- 羥基萘 -1- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基苯甲醯胺 ( 化合物 417)
在0℃下向 N-(1-(7-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)萘-1-基)環丙基)-5-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-2-甲基苯甲醯胺(130 mg，251 μmol，1.0當量)於THF (10 mL)中之溶液中添加TBAF (THF中1 M，752 μL，3.0當量)。將混合物在20℃下攪拌3小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (10 mL)中且用EtOAc (5.0 mL×5)萃取，真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna C18管柱(80 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內10%-50% B；移動相A：0.04% HCl水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈棕色固體狀之5-(2-(二甲基胺基)乙氧基)- N-(1-(7-羥基萘-1-基)環丙基)-2-甲基苯甲醯胺(17.9 mg，40.6 μmol，16%產率，HCl鹽)。M + H += 405.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.08-9.89 (m, 1H), 9.77-9.51 (m, 1H), 9.05 (s, 1H), 7.84 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.79-7.61 (m, 3H), 7.27-7.04 (m, 3H), 6.90 (dd, J= 2.7, 8.3 Hz, 1H), 6.69 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 4.25 (br t, J= 4.9 Hz, 2H), 3.44 (q, J= 5.0 Hz, 2H), 2.80 (d, J= 4.9 Hz, 6H), 2.00 (s, 3H), 1.32 (br s, 2H), 1.12 (br s, 2H)。 實例 273 ： 5-(2-( 二甲基胺基 ) 乙氧基 )- N-(1-(3-( 乙硫基 ) 萘 -1- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基苯甲醯胺 ( 化合物 408) 步驟 1 ： 5-(2-( 二甲基胺基 ) 乙氧基 )- N-(1-(3-( 乙硫基 ) 萘 -1- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基苯甲醯胺 ( 化合物 408)
在0℃下向EtSH (5.04 g，81.1 mmol，6.0 mL，67.9當量)於DCM (25 mL)中之溶液中添加AlCl 3(956 mg，7.17 mmol，392 μL，6.0當量)，接著在0℃下逐滴添加含5-(2-(二甲基胺基)乙氧基)- N-(1-(3-甲氧基萘-1-基)環丙基)-2-甲基苯甲醯胺(500 mg，1.19 mmol，1.0當量)之DCM (5.0 mL)。將所得混合物在相同溫度下攪拌10分鐘且升溫至20℃。將所得混合物在相同溫度下攪拌2小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (30 mL)中且用DCM (30 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna C18管柱(200 × 40 mm，10 μm)；流速：50 mL/min；梯度：8分鐘內10%-50% B；移動相A：0.2% FA水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈棕色膠狀之5-(2-(二甲基胺基)乙氧基)- N-(1-(3-(乙硫基)萘-1-基)環丙基)-2-甲基苯甲醯胺(250 mg，535 μmol，45%產率)。M + H += 449.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.09 (s, 1H), 8.58 (dd, J= 3.4, 6.2 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.94-7.79 (m, 1H), 7.75-7.66 (m, 2H), 7.56-7.39 (m, 2H), 7.03 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.84 (dd, J= 2.6, 8.4 Hz, 1H), 6.61 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 3.97 (t, J= 5.7 Hz, 2H), 3.10 (q, J= 7.3 Hz, 2H), 2.63 (t, J= 5.7 Hz, 2H), 2.23 (s, 6H), 1.97 (s, 3H), 1.39-1.28 (m, 5H), 1.18 (br s, 2H)。 實例 274 ： ( S)- N-(1-(3- 甲氧基萘 -1- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基 -5-( 吡咯啶 -2- 基甲氧基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 419) 步驟 1 ： ( S)-2-((3-((1-(3- 甲氧基萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 胺甲醯基 )-4- 甲基苯氧基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸三級丁酯 (274A-1)
向1-(3-甲氧基萘-1-基)環丙胺(63.6 mg，298 μmol，1.0當量)及( S)-5-((1-(三級丁氧基羰基)吡咯啶-2-基)甲氧基)-2-甲基苯甲酸(100 mg，298 μmol，1.0當量)於DCM (5.0 mL)中之溶液中添加TEA (90.5 mg，894 μmol，125 μL，3.0當量)、EDCI (143 mg，745 μmol，2.5當量)及HOBt (101 mg，745 μmol，2.5當量)。將混合物在20℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (5.0 mL)中且用EtOAc (3.0 mL×2)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚1/10至1/2之梯度來純化。獲得呈無色油狀之( S)-2-((3-((1-(3-甲氧基萘-1-基)環丙基)胺甲醯基)-4-甲基苯氧基)甲基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(150 mg，283 μmol，95%產率)。M + H += 531.3 (LCMS)。 步驟 2 ： ( S)- N-(1-(3- 甲氧基萘 -1- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基 -5-( 吡咯啶 -2- 基甲氧基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 419)
向( S)-2-((3-((1-(3-甲氧基萘-1-基)環丙基)胺甲醯基)-4-甲基苯氧基)甲基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(150 mg，283 μmol，1.0當量)於EtOAc (2.0 mL)中之溶液中添加HCl/EtOAc (4 M，2.0 mL)。將混合物在20℃下攪拌1小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。混合物真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna C18管柱(80 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內5%-50% B；移動相A：0.04% HCl水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之( S)- N-(1-(3-甲氧基萘-1-基)環丙基)-2-甲基-5-(吡咯啶-2-基甲氧基)苯甲醯胺(80.3 mg，172 μmol，61%產率，HCl鹽)。M + H += 431.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.55 (br d, J= 4.0 Hz, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.97 (br d, J= 3.9 Hz, 1H), 8.54 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.83 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.51-7.35 (m, 3H), 7.24 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.08 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.89 (dd, J= 2.6, 8.4 Hz, 1H), 6.67 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 4.20-4.11 (m, 1H), 4.09-4.00 (m, 1H), 3.87 (s, 4H), 3.23-3.11 (m, 2H), 2.12-2.01 (m, 1H), 1.99-1.96 (m, 3H), 1.95-1.82 (m, 2H), 1.72-1.61 (m, 1H), 1.33 (br s, 2H), 1.16 (br s, 2H)。 實例 275 ： 5-(2-( 二甲基胺基 ) 乙氧基 )-2- 甲基 - N-(1-(3-( 噻吩 -2- 基 ) 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 420) 步驟 1 ： 5-(2-( 二甲基胺基 ) 乙氧基 )-2- 甲基 - N-(1-(3-( 噻吩 -2- 基 ) 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 420)
向三氟甲烷磺酸4-(1-(5-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-2-甲基苯甲醯胺基)環丙基)萘-2-基酯(50.0 mg，93.2 μmol，1.0當量)及噻吩-2-基硼酸(14.3 mg，112 μmol，1.2當量)於DMSO (5.0 mL)中之溶液中添加Pd(OAc) 2(2.09 mg，9.32 μmol，0.1當量)、KOAc (27.4 mg，280 μmol，3.0當量)及雙(1-金剛烷基)-丁基-磷烷(6.68 mg，18.6 μmol，0.2當量)。將混合物脫氣且用N 2吹掃三次，且接著將混合物在N 2氛圍下在80℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒至H 2O (5.0 mL)中且用EtOAc (2.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna C18管柱(100 × 30 mm，5 μm)；流速：25 mL/min；梯度：10分鐘內25%-55% B；移動相A：0.04% HCl水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之5-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-2-甲基- N-(1-(3-(噻吩-2-基)萘-1-基)環丙基)苯甲醯胺(7.10 mg，14.0 μmol，15%產率，HCl鹽)。M + H += 371.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.16-10.05 (m, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.66-8.58 (m, 1H), 8.14-8.07 (m, 2H), 8.03-7.95 (m, 1H), 7.68-7.65 (m, 1H), 7.63 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 7.60-7.50 (m, 2H), 7.21 (dd, J= 3.7, 5.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.90 (dd, J= 2.6, 8.3 Hz, 1H), 6.69 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 4.24 (t, J= 4.8 Hz, 2H), 3.47-3.39 (m, 2H), 2.79 (d, J= 4.9 Hz, 6H), 1.98 (s, 3H), 1.39 (br s, 2H), 1.27 (br s, 2H)。 實例 276 ： 5- 胺基 -2- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 丙 -2- 炔 -1- 基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 459 ) 步驟 1 ： ( E)-2- 甲基 - N-( 萘 -1- 基亞甲基 ) 丙烷 -2- 亞磺醯胺 (276A-1)
在25℃下向萘-1-甲醛(2.00 g，12.8 mmol，1.74 mL，1.0當量)及2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(2.33 g，19.2 mmol，1.5當量)於THF (80 mL)中之混合物添加Ti(OEt) 4(5.26 g，23.0 mmol，4.78 mL，1.8當量)，將反應混合物在60℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒至H 2O (50 ml)中且過濾混合物。濾液藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚1/0至3/1之梯度來純化。獲得呈黃色油狀之( E)-2-甲基- N-(1-萘基亞甲基)丙烷-2-亞磺醯胺(3.00 g，11.6 mmol，90%產率)。M + H += 260.2 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.12 (s, 1H), 9.03 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.16-8.07 (m, 2H), 8.01 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.74-7.56 (m, 3H), 1.33 (s, 9H)。 步驟 2 ： 2- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 丙 -2- 炔 -1- 基 ) 丙烷 -2- 亞磺醯胺 (276A-2)
在0℃下向( E)-2-甲基- N-(1-萘基亞甲基)丙烷-2-亞磺醯胺(3.00 g，11.6 mmol，1.0當量)於THF (60 mL)中之混合物添加溴(乙炔基)鎂(THF中0.5 M，46.3 mL，2.0當量)。將反應混合物在N 2氛圍下在25℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至飽和NH 4Cl水溶液(50 mL)中且用EtOAc (100 mL×3)萃取。合併之有機層真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚1/0至1/1之梯度來純化。獲得呈棕色油狀之2-甲基- N-[1-(1-萘基)丙-2-炔基]丙烷-2-亞磺醯胺(1.00 g，3.50 mmol，30%產率)。M + H += 286.0 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.24 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.99-7.84 (m, 4H), 7.65-7.47 (m, 4H), 5.92 (dd, J= 2.0, 6.8 Hz, 1H), 2.75 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 1.22 (s, 9H)。 步驟 3 ： 1-( 萘 -1- 基 ) 丙 -2- 炔 -1- 胺 (276A-3)
向2-甲基- N-[1-(1-萘基)丙-2-炔基]丙烷-2-亞磺醯胺(500 mg，1.75 mmol，1.0當量)於EtOAc (1.0 mL)中之混合物添加HCl/EtOAc (4 M，4.0 mL)。將混合物在25℃下攪拌1小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。反應混合物真空濃縮，得到呈棕色固體狀之粗產物1-(1-萘基)丙-2-炔-1-胺(250 mg，HCl鹽)。M + H += 182.2 (LCMS)。 步驟 4 ： 2- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 丙 -2- 炔 -1- 基 )-5- 硝基苯甲醯胺 (276A-4)
在25℃下向1-(1-萘基)丙-2-炔-1-胺(100 mg，459 μmol，1.0當量，HCl鹽)及2-甲基-5-硝基-苯甲酸(83.2 mg，459 μmol，1.0當量)於DMF (2.0 mL)中之溶液中添加HATU (262 mg，689 μmol，1.5當量)及DIEA (178 mg，1.38 mmol，240 μL，3.0當量)，將反應混合物在25℃下攪拌1小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (50 ml)中且過濾混合物。濾餅 藉由製備型TLC (EtOAc/石油醚= 1/1，R f = 0.2)來純化。獲得呈白色固體狀之2-甲基- N-[1-(1-萘基)丙-2-炔基]-5-硝基-苯甲醯胺(60.0 mg，174 μmol，38%產率)。M + H += 182.2 (LCMS)。 步驟 5 ： 5- 胺基 -2- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 丙 -2- 炔 -1- 基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 459)
在25℃下向2-甲基- N-[1-(1-萘基)丙-2-炔基]-5-硝基-苯甲醯胺(45.0 mg，130 μmol，1.0當量)於THF (600 μL)、EtOH (600 μL)及H 2O (200 μL)之混合物中之混合物添加Fe (36.5 mg，653 μmol，5.0當量)及NH 4Cl (34.9 mg，653 μmol，5.0當量)。將反應混合物在N 2氛圍下在80℃下攪拌2小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。使反應混合物冷卻至室溫。過濾混合物，且濾液真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna C18 (75 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內15%-50% B；移動相A：10 mM NH 4HCO 3水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈棕色固體狀之5-胺基-2-甲基- N-[1-(1-萘基)丙-2-炔基]苯甲醯胺(9.80 mg，31.2 μmol，24%產率)。M + H += 315.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.12 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.91 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.81 (dd, J= 8.4, 12.0 Hz, 2H), 7.55-7.37 (m, 3H), 6.88 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.81-6.72 (m, 1H), 6.63-6.52 (m, 2H), 6.23-5.98 (m, 1H), 2.55 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 2.22 (s, 3H)。 實例 277 ： 2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 )- N-(1-( 萘 -1- 基 ) 丙 -2- 炔 -1- 基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 448) 步驟 1 ： 2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 )- N-(1-( 萘 -1- 基 ) 丙 -2- 炔 -1- 基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 448)
在25℃下向1-(1-萘基)丙-2-炔-1-胺(50.0 mg，229 μmol，1.0當量，HCl鹽)及2-甲基-5-[(1-甲基氮雜環丁烷-2-基)甲氧基]苯甲酸(54.0 mg，229 μmol，1.0當量)於DMF (1.0 mL)中之混合物添加DIEA (89.1 mg，689 μmol，120 μL，3.0當量)及HATU (131 mg，345 μmol，1.5當量)，將反應混合物在25℃下攪拌1小時。LCMS指示起始物質完全耗儘。反應真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Waters Xbridge Prep OBD C18 (150 × 40 mm，10 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內35%-65% B；移動相A：10 mM NH 4HCO 3水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈棕色固體狀之2-甲基-5-[(1-甲基氮雜環丁烷-2-基)甲氧基]- N-[1-(1-萘基)丙-2-炔基]苯甲醯胺(34.7 mg，84.1 μmol，37%產率)。M + H += 399.2 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.13 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.92 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.86-7.76 (m, 2H), 7.55-7.38 (m, 3H), 6.99 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.83-6.69 (m, 3H), 6.09 (br d, J= 8.8 Hz, 1H), 3.87-3.77 (m, 2H), 3.33 (quin, J= 5.6 Hz, 1H), 3.27-3.18 (m, 1H), 2.74 (q, J= 8.2 Hz, 1H), 2.56 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 2.28 (d, J= 3.6 Hz, 3H), 2.26 (d, J= 2.0 Hz, 3H), 1.99-1.86 (m, 2H)。 實例 278 ： 2- 甲基 -5-(2-( 甲基胺基 ) 乙氧基 )- N-(3-( 萘 -1- 基 ) 氮雜環丁烷 -3- 基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 453) 步驟 1 ： 3- 羥基 -3-( 萘 -1- 基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸三級丁酯 (278A-1)
在N 2氛圍下在-78℃下向1-溴萘(5.00 g，24.2 mmol，3.36 mL，1.0當量)於THF (30 mL)中之溶液中逐滴添加 n-BuLi (己烷中2.5 M，29.0 mL，3.0當量)。將混合物在-78℃下攪拌1小時。在-78℃下向混合物逐滴添加3-側氧基氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(6.20 g，36.2 mmol，1.5當量)於THF (30 mL)中之溶液。將混合物在-78℃下攪拌4小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將混合物傾倒至H 2O (40 mL)中且用EtOAc (10 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚0/1至1/5之梯度來純化。獲得呈黃色油狀之3-羥基-3-(萘-1-基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(3.80 g，8.89 mmol，37%產率)。M-56 + H += 244.0 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.00-7.86 (m, 3H), 7.63-7.43 (m, 4H), 4.46 (d, J= 9.1 Hz, 2H), 4.33-4.15 (m, 2H), 1.37 (s, 9H)。 步驟 2 ： 3- 氯 -3-( 萘 -1- 基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸三級丁酯 (278A-2)
在0℃下向3-羥基-3-(萘-1-基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(1.00 g，3.34 mmol，1.0當量)於DCM (10 mL)中之溶液中逐滴添加TEA (676 mg，6.68 mmol，930 μL，2.0當量)，接著添加MsCl (765 mg，6.68 mmol，517 μL，2.0當量)。將混合物在N 2氛圍下在20℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將混合物傾倒至H 2O (10 mL)中且用EtOAc (30 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚0/1至1/10之梯度來純化。獲得呈無色油狀之3-氯-3-(萘-1-基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(520 mg，1.64 mmol，50%產率)。M-56 + H += 262.1 (LCMS)。 步驟 3 ： 3- 疊氮基 -3-( 萘 -1- 基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸 三級丁酯 (278A-3)
在0℃下向3-氯-3-(萘-1-基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(500 mg，1.57 mmol，1.0當量)於DMF (6.0 mL)中之溶液中分部分添加NaN 3(205 mg，3.15 mmol，2.0當量)。將所得混合物在N 2氛圍下在100℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘。將混合物傾倒至H 2O (5.0 mL)中且用EtOAc (5.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用純DCM來純化。獲得呈黃色油狀之3-疊氮基-3-(萘-1-基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(400 mg，1.23 mmol，78%產率)。M-56 + H += 269.1 (LCMS)。 步驟 4 ： 3- 胺基 -3-( 萘 -1- 基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸三級丁酯 (278A-4)
在N 2氛圍下向3-疊氮基-3-(萘-1-基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(400 mg，1.23 mmol，1.0當量)於TFE (6.0 mL)中之溶液中添加10%鈀/碳(40.0 mg)。將所得混合物在20℃下在H 2(15 psi)氛圍下攪拌2小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。懸浮液經Celite墊過濾且濾液真空濃縮，得到呈黃色油狀之粗產物3-胺基-3-(萘-1-基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(330 mg)，其未經任何進一步純化即用於下一步。M + H += 299.2 (LCMS)。 步驟 5 ： 3-(5-(2-(( 三級丁氧基羰基 )( 甲基 ) 胺基 ) 乙氧基 )-2- 甲基苯甲醯胺基 )-3-( 萘 -1- 基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸三級丁酯 (278A-5)
向3-胺基-3-(萘-1-基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(150 mg，503 μmol，1.0當量)及5-(2-((三級丁氧基羰基)(甲基)胺基)乙氧基)-2-甲基苯甲酸(171 mg，553 μmol，1.1當量)於DMF (1.0 mL)中之溶液中添加HATU (287 mg，754 μmol，1.5當量)及DIEA (195 mg，1.51 mmol，263 μL，3.0當量)。將混合物在20℃下攪拌5小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將混合物傾倒至H 2O (5.0 mL)中且用EtOAc (5.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到呈黃色油狀之粗3-(5-(2-((三級丁氧基羰基)(甲基)胺基)乙氧基)-2-甲基苯甲醯胺基)-3-(萘-1-基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(160 mg，271 μmol，54%產率)。M + H += 590.6 (LCMS)。 步驟 6 ： 2- 甲基 -5-(2-( 甲基胺基 ) 乙氧基 )- N-(3-( 萘 -1- 基 ) 氮雜環丁烷 -3- 基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 453)
向3-(5-(2-((三級丁氧基羰基)(甲基)胺基)乙氧基)-2-甲基苯甲醯胺基)-3-(萘-1-基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(160 mg，244 μmol，1.0當量)於DCM (2.0 mL)中之溶液中添加TFA (1.06 g，9.26 mmol，686 μL，38當量)。將混合物在20℃下攪拌1小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。混合物在30℃下真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Gemini C18管柱(80 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內5%-35% B；移動相A：0.1% TFA水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之2-甲基-5-(2-(甲基胺基)乙氧基)- N-(3-(萘-1-基)氮雜環丁烷-3-基)苯甲醯胺(86.4 mg，222 μmol，91%產率，TFA鹽)。M + H += 390.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.65 (s, 1H), 9.58-9.44 (m, 1H), 9.01-8.84 (m, 1H), 8.63 (br s, 2H), 8.06-8.01 (m, 1H), 7.96 (br d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.88-7.83 (m, 1H), 7.80 (br d, J= 7.1 Hz, 1H), 7.63-7.55 (m, 3H), 7.13 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 6.94 (dd, J= 2.2, 8.3 Hz, 1H), 6.76 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 4.84 (br s, 2H), 4.79-4.67 (m, 2H), 4.12 (br t, J= 4.6 Hz, 2H), 3.29 (br s, 2H), 2.61 (br s, 3H), 2.06 (s, 3H)。 實例 279 ： 2- 甲基 - N-(1- 甲基 -3-( 萘 -1- 基 ) 氮雜環丁烷 -3- 基 )-5-(2-( 甲基胺基 ) 乙氧基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 499) 步驟 1 ： 3-((( 苯甲基氧基 ) 羰基 ) 胺基 )-3-( 萘 -1- 基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸三級丁酯 (279A-1)
在0℃下向3-胺基-3-(萘-1-基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(180 mg，603 μmol，1.0當量)於DCM (1.0 mL)中之溶液中添加DIEA (85.8 mg，664 μmol，116 μL，1.1當量)及CbzCl (226 mg，1.33 mmol，189 μL，2.2當量)。將混合物在20℃下攪拌2小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需化合物。將混合物傾倒至H 2O (5.0 mL)中且用EtOAc (5.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型TLC (EtOAc/石油醚= 1/5，R f = 0.5)來純化。獲得呈黃色油狀之3-(((苯甲基氧基)羰基)胺基)-3-(萘-1-基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(80.0 mg，185 μmol，31%產率)。M + H += 433.3 (LCMS)。 步驟 2 ： (3-( 萘 -1- 基 ) 氮雜環丁烷 -3- 基 ) 胺基甲酸苯甲酯 (279A-2)
向3-(((苯甲基氧基)羰基)胺基)-3-(萘-1-基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(80.0 mg，166 μmol，1.0當量)於DCM (4.0 mL)中之溶液中添加TFA (1.0 mL)。將混合物在20℃下攪拌2小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。混合物在20℃下真空濃縮，得到呈黃色油狀之粗產物(3-(萘-1-基)氮雜環丁烷-3-基)胺基甲酸苯甲酯(50.0 mg)，其未經任何進一步純化即用於下一步。M + H += 333.1 (LCMS)。 步驟 3 ： (1- 甲基 -3-( 萘 -1- 基 ) 氮雜環丁烷 -3- 基 ) 胺基甲酸苯甲酯 (279A-3)
向(3-(萘-1-基)氮雜環丁烷-3-基)胺基甲酸苯甲酯(50.0 mg，150 μmol，1.0當量)於MeOH (1.0 mL)中之溶液中添加甲醛(6.77 mg，226 μmol，6.22 μL，水中37%純度，1.5當量)。將所得混合物用少量AcOH調至pH 6。將混合物在20℃下攪拌30分鐘，接著添加NaBH 3CN (56.7 mg，903 μmol，6.0當量)。將所得反應混合物在20℃下再攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將混合物傾倒至H 2O (5.0 mL)中且用EtOAc (5.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型TLC (EtOAc/石油醚= 1/10，R f = 0.3)來純化。獲得呈白色固體狀之(1-甲基-3-(萘-1-基)氮雜環丁烷-3-基)胺基甲酸苯甲酯(50.0 mg，144 μmol，96%產率)。M + H += 347.2 (LCMS)。 步驟 4 ： 1- 甲基 -3-( 萘 -1- 基 ) 氮雜環丁 -3- 胺 (279A-4)
在0℃下向(1-甲基-3-(萘-1-基)氮雜環丁烷-3-基)胺基甲酸苯甲酯(50.0 mg，130 μmol，1.0當量)於DCM (500 μL)中之溶液中分部分添加TMSI (130 mg，450 μmol，88.4 μL，5.0當量)。將所得混合物在20℃下攪拌8小時。LCMS指示起始物質耗儘，且偵測到所需質量。將混合物傾倒至飽和NH 4Cl水溶液(5.0 mL)中且用DCM (10 mL×3)萃取。但所需化合物為親水性的。將水層凍乾，得到粗產物1-甲基-3-(萘-1-基)氮雜環丁-3-胺(25.0 mg)，其未經任何進一步純化即用於下一步。M + H += 213.1 (LCMS)。 步驟 5 ： (2-(4- 甲基 -3-((1- 甲基 -3-( 萘 -1- 基 ) 氮雜環丁烷 -3- 基 ) 胺甲醯基 ) 苯氧基 ) 乙基 ) 胺基甲酸三級丁基甲酯 (279A-5)
向5-(2-((三級丁氧基羰基)(甲基)胺基)乙氧基)-2-甲基苯甲酸(32.1 mg，104 μmol，1.1當量)於乙腈(1.0 mL)中之溶液中添加TCFH (31.7 mg，113 μmol，1.2當量)、1-甲基咪唑(23.2 mg，283 μmol，22.5 μL，3.0當量)及1-甲基-3-(萘-1-基)氮雜環丁-3-胺(20.0 mg，94.2 μmol，1.0當量)。將所得混合物在20℃下攪拌3小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將混合物傾倒至水(5.0 mL)中且用EtOAc (10 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型TLC (DCM/MeOH = 10/1，R f = 0.5)來純化。獲得呈黃色油狀之(2-(4-甲基-3-((1-甲基-3-(萘-1-基)氮雜環丁烷-3-基)胺甲醯基)苯氧基)乙基)胺基甲酸三級丁基甲酯(40.0 mg，79.4 μmol，84%產率)。M + H += 504.3 (LCMS)。 步驟 6 ： 2- 甲基 - N-(1- 甲基 -3-( 萘 -1- 基 ) 氮雜環丁烷 -3- 基 )-5-(2-( 甲基胺基 ) 乙氧基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 499)
在0℃下向(2-(4-甲基-3-((1-甲基-3-(萘-1-基)氮雜環丁烷-3-基)胺甲醯基)苯氧基)乙基)胺基甲酸三級丁基甲酯(35.0 mg，62.6 μmol，1.0當量)於DCM (2.0 mL)中之溶液中添加TFA (875 μL)。將混合物在20℃下攪拌1小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。混合物在30℃下真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna C18管柱(80 × 30 mm，3 μm))；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內1%-30% B；移動相A：0.1% TFA水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之2-甲基- N-(1-甲基-3- (萘-1-基)氮雜環丁烷-3-基)-5-(2-(甲基胺基)乙氧基)苯甲醯胺(7.50 mg，18.0 μmol，29%產率，TFA鹽)。M + H += 404.1 (LCMS), 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.40 (br s, 1H), 8.81-8.34 (m, 1H), 8.05-7.99 (m, 1H), 7.96 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.90-7.83 (m, 1H), 7.74 (br s, 1H), 7.60-7.55 (m, 3H), 7.12 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.94 (dd, J= 2.8, 8.4 Hz, 1H), 6.80 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 5.17-4.69 (m, 4H), 4.16 (t, J= 5.2 Hz, 2H), 3.29 (t, J= 5.2 Hz, 2H), 2.95 (br s, 3H), 2.64 (s, 3H), 2.07 (s, 3H)。 實例 280 ： 2- 甲基 -5-(2-( 甲基胺基 ) 乙氧基 )- N-(3-( 萘 -1- 基 ) 氧雜環丁烷 -3- 基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 451) 步驟 1 ： 5- 羥基 -2- 甲基 - N-(3-( 萘 -1- 基 ) 氧雜環丁烷 -3- 基 ) 苯甲醯胺 (280A-1)
向3-(萘-1-基)氧雜環丁烷-3-胺(250 mg，1.25 mmol，0.80當量)及5-羥基-2-甲基苯甲酸(239 mg，1.57 mmol，1.0當量)於DMF (8.0 mL)中之溶液中添加TEA (159 mg，1.57 mmol，218 μL，1.0當量)、EDCI (316 mg，1.65 mmol，1.0當量)及HOBt (42.4 mg，314 μmol，0.20當量)。將混合物在20℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (10 mL)中且用DCM (5.0 mL×2)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna C18管柱(80 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內25%-55% B；移動相A：0.04% HCl水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之5-羥基-2-甲基- N-(3-(萘-1-基)氧雜環丁烷-3-基)苯甲醯胺(80.0 mg，216 μmol，14%產率，HCl鹽)。M + H += 334.1 (LCMS)。 步驟 2 ： 2- 甲基 -5-(2-( 甲基胺基 ) 乙氧基 )- N-(3-( 萘 -1- 基 ) 氧雜環丁烷 -3- 基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 451)
在N 2氛圍下向5-羥基-2-甲基- N-(3-(萘-1-基)氧雜環丁烷-3-基)苯甲醯胺(70.0 mg，210 μmol，1.0當量)及2-(甲基胺基)乙醇(15.8 mg，210 μmol，16.9 μL，1.0當量)於甲苯(6.0 mL)中之溶液中添加TMAD (108 mg，630 μmol，3.0當量)及PPh 3(165 mg，630 μmol，3.0當量)。將混合物在100℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒至H 2O (10 mL)中且用DCM (10 mL×5)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna C18管柱(80 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內5%-30% B；移動相A：0.04% HCl水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之2-甲基-5-(2-(甲基胺基)乙氧基)- N-(3-(萘-1-基)氧雜環丁烷-3-基)苯甲醯胺(6.00 mg，15.4 μmol，7%產率，HCl鹽)。M + H += 391.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.72 (s, 1H), 8.01-7.96 (m, 1H), 7.88 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.78 (br d, J= 6.6 Hz, 2H), 7.57-7.49 (m, 3H), 7.05 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.86 (dd, J= 2.6, 8.3 Hz, 1H), 6.67 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 5.28-5.18 (m, 4H), 3.91 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 2.75 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.93 (s, 3H)。 實例 281 ： N -(3-(3- 甲氧基萘 -1- 基 ) 氧雜環丁烷 -3- 基 )-2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 450) 步驟 1 ： N -(3-(3- 甲氧基萘 -1- 基 ) 氧雜環丁烷 -3- 基 )-2- 甲基丙烷 -2- 亞磺醯胺 (281A-2)
在N 2氛圍下在-78℃下向1-溴-3-甲氧基萘(500 mg，2.11 mmol，1.0當量)於THF (5.0 mL)中之溶液中逐滴添加 n-BuLi (己烷中2.5 M，1.01 mL，1.2當量)，將所得混合物在-78℃下攪拌1小時，接著在-78℃下逐滴添加2-甲基- N-(亞氧雜環丁烷-3-基)丙烷-2-亞磺醯胺(554 mg，3.16 mmol，1.5當量)於THF (5.0 mL)中之溶液。將混合物在-78℃下攪拌1小時。LCMS指示起始物質完全耗儘。反應混合物藉由添加飽和NH 4Cl水溶液(10 mL)而淬滅且用EtOAc (10 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚0/1至1/2之梯度來純化。獲得呈黃色油狀之 N-(3-(3-甲氧基萘-1-基)氧雜環丁烷-3-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(252 mg，740 μmol，35%產率)。M + H += 334.2 (LCMS)。 步驟 2 ： 3-(3- 甲氧基萘 -1- 基 ) 氧雜環丁烷 -3- 胺 (281A-3)
在0℃下向 N-(3-(3-甲氧基萘-1-基)氧雜環丁烷-3-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(252 mg，756 μmol，1.0當量)於MeOH (3.0 mL)中之溶液中添加HCl/二噁烷(4 M, 1.51 mL，8.0當量)。將混合物在0℃下攪拌30分鐘。LCMS指示起始物質完全耗儘。反應混合物真空濃縮，得到呈黃色固體狀之粗產物3-(3-甲氧基萘-1-基)氧雜環丁烷-3-胺(200 mg，HCl鹽)。M + H += 230.2 (LCMS)。 步驟 3 ： N -(3-(3- 甲氧基萘 -1- 基 ) 氧雜環丁烷 -3- 基 )-2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 450)
向3-(3-甲氧基萘-1-基)氧雜環丁烷-3-胺(40.0 mg，151 μmol，1.0當量，HCl鹽)及2-甲基-5-((1-甲基氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)苯甲酸(40.9 mg，151 μmol，1.0當量，HCl鹽)於DMF (2.0 mL)中之溶液中添加HBTU (143 mg，376 μmol，2.5當量)及DIEA (97.3 mg，753 μmol，131 μL，5.0當量)。將混合物在20℃下攪拌2小時。LCMS指示起始物質完全耗儘。混合物真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Waters Xbridge Prep OBD C18管柱(150 × 40 mm，10 μm)；流速：50 mL/min；梯度：8分鐘內15%-50% B；移動相A：10 mM NH 4HCO 3水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈灰白色膠狀之 N-(3-(3-甲氧基萘-1-基)氧雜環丁烷-3-基)-2-甲基-5-((1-甲基氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)苯甲醯胺(5.60 mg，12.5 μmol，8%產率)。M + H += 447.3 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.85 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.55 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.48-7.41 (m, 2H), 7.38-7.30 (m, 1H), 7.27-7.21 (m, 1H), 7.04 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.89-6.80 (m, 1H), 6.69 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 5.57-5.11 (m, 4H), 3.98-3.85 (m, 5H), 3.54-3.35 (m, 2H), 2.99-2.89 (m, 1H), 2.47-2.32 (m, 3H), 2.15-1.91 (m, 5H)。 實例 282 ： 5-(2- 乙醯胺基乙氧基 )-2- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 425) 步驟 1 ： 5-(2- 乙醯胺基乙氧基 )-2- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 425)
向5-(2-胺基乙氧基)-2-甲基- N-(1-(萘-1-基)環丙基)苯甲醯胺(100 mg，277 μmol，1.0當量)於DCM (5.0 mL)中之溶液中添加TEA (112 mg，1.11 mmol，154 μL，4.0當量)及乙酸酐(56.6 mg，555 μmol，52.0 μL，2.0當量)。將混合物在20℃下攪拌3小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (4.0 mL)中且用DCM (5.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna C18管柱(80 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內40%-60% B；移動相A：0.04% HCl水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之(5-(2-乙醯胺基乙氧基)-2-甲基- N-(1-(萘-1-基)環丙基)苯甲醯胺(21.2 mg，52.4 μmol，19%產率)。M + H += 403.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.10 (s, 1H), 8.66 (br d, J= 8.3 Hz, 1H), 8.06 (br s, 1H), 7.93 (br d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.86-7.77 (m, 2H), 7.61-7.41 (m, 3H), 7.03 (br d, J= 7.9 Hz, 1H), 6.99-6.99 (m, 1H), 6.83 (br d, J= 7.8 Hz, 1H), 6.62 (br s, 1H), 3.87 (br s, 2H), 3.34 (br d, J= 5.0 Hz, 2H), 1.96 (s, 3H), 1.80 (s, 3H), 1.35 (br s, 2H), 1.23-1.07 (m, 2H)。 實例 283 ： 2- 甲基 -5-(2-( 甲基磺醯胺基 ) 乙氧基 )- N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 424) 步驟 1 ： 2- 甲基 -5-(2-( 甲基磺醯胺基 ) 乙氧基 )- N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 424)
在0℃下向5-(2-胺基乙氧基)-2-甲基- N-(1-(萘-1-基)環丙基)苯甲醯胺(100 mg，277 μmol，1.0當量)於DCM (4.0 mL)中之溶液中添加TEA (28.1 mg，277 μmol，38.6 μL，1.0當量)及MsCl (25.4 mg，222 μmol，17.2 μL，0.8當量)。將混合物在20℃下攪拌3小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (4.0 mL)中且用EtOAc (2.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna C18管柱(80 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內45%-60% B；移動相A：0.04% HCl水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之2-甲基-5-(2-(甲基磺醯胺基)乙氧基)- N-(1-(萘-1-基)環丙基)苯甲醯胺(37.2 mg，84.8 μmol，30%產率，HCl鹽)。M + H += 439.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.11 (s, 1H), 8.65 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.93 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.81 (t, J= 7.8 Hz, 2H), 7.62-7.42 (m, 3H), 7.25 (t, J= 5.9 Hz, 1H), 7.04 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.84 (dd, J= 2.7, 8.3 Hz, 1H), 6.62 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 3.93 (t, J= 5.5 Hz, 2H), 3.29-3.23 (m, 2H), 2.91 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.35 (s, 2H), 1.20-1.13 (m, 2H)。 實例 284 ： 5-(((2 R,4 S)-4- 羥基 -1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-2- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 439 ) 步驟 1 ： 5-(((2 R,4 S)-4- 羥基 -1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-2- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 439 )
向(5-(((2 R,4 S)-4-羥基吡咯啶-2-基)甲氧基)-2-甲基- N-(1-(萘-1-基)環丙基)苯甲醯胺(60.0 mg，144 μmol，1.0當量)於MeOH (6.0 mL)中之溶液中添加TEA (20 μL)，接著添加甲醛(16.1 μL，216 μmol，水中37%純度，1.5當量)。將所得混合物用少量AcOH調至pH 6。將混合物在20℃下攪拌30分鐘，接著添加NaBH 3CN (54.3 mg，864 μmol，6.0當量)。將所得反應混合物在20℃下再攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘。將混合物用H 2O (10 mL)處理且用EtOAc (10 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna管柱(80 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內5%-50% B；移動相A：0.04% HCl水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之5-(((2 R,4 S)-4-羥基-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-2-甲基- N-(1-(萘-1-基)環丙基)苯甲醯胺(35.6 mg，81.6 μmol，57%產率)。M + H += 431.2 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.21 (br d, J= 5.1 Hz, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.65 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.93 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 7.83 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 7.59-7.44 (m, 3H), 7.08 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 6.90 (dd, J= 2.8, 8.4 Hz, 1H), 6.69 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 5.66-5.48 (m, 1H), 4.46-4.34 (m, 1H), 4.32-4.23 (m, 1H), 4.18 (dd, J= 7.6, 10.9 Hz, 1H), 4.00-3.88 (m, 1H), 3.69 (td, J= 5.9, 11.5 Hz, 1H), 3.08-3.00 (m, 1H), 2.96 (d, J= 4.8 Hz, 3H), 2.14-2.07 (m, 1H), 1.99-1.91 (m, 4H), 1.36 (br s, 2H), 1.20-1.15 (m, 2H)。 實例 285 ： 5-(((2 R,4 R)-4- 羥基 -1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-2- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 440) 步驟 1 ： 5-(((2 R,4 R)-4- 羥基 -1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-2- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 440)
向5-(((2 R,4 R)-4-羥基吡咯啶-2-基)甲氧基)-2-甲基- N-(1-(萘-1-基)環丙基)苯甲醯胺(150 mg，360 μmol，1.0當量)於MeOH (2.0 mL)中之溶液中添加TEA (50 μL)，接著添加甲醛(40.2 μL，540 μmol，水中37%純度，1.5當量)。將所得混合物用少量AcOH調至pH 6。將混合物在20℃下攪拌30分鐘，接著添加NaBH 3CN (136 mg，2.16 mmol，6.0當量)。將所得反應混合物在20℃下再攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘。將混合物用水(10 mL)處理且用EtOAc (10 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna管柱(80 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內5%-50% B；移動相A：0.04% HCl水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之5-(((2 R,4 R)-4-羥基-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-2-甲基- N-(1-(萘-1-基)環丙基)苯甲醯胺(86.5 mg，201 μmol，56%產率，HCl鹽)。M + H += 431.2 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.10 (br d, J= 5.1 Hz, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.66 (br d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.93 (br d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.83 (br t, J= 6.9 Hz, 2H), 7.62-7.42 (m, 3H), 7.08 (br d, J= 8.1 Hz, 1H), 6.95-6.85 (m, 1H), 6.69 (br s, 1H), 5.55 (br s, 1H), 4.41 (br s, 1H), 4.30-4.21 (m, 1H), 4.20-4.11 (m, 1H), 3.89-3.75 (m, 1H), 3.46-3.36 (m, 2H), 3.21-3.16 (m, 1H), 2.91 (br d, J= 2.3 Hz, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.73-1.62 (m, 1H), 1.36 (br s, 2H), 1.19 (br s, 2H)。 實例 286 ： 5-(((2 R,4 R)-4- 氟 吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-2- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 438 ) 步驟 1 ： (2 R,4 R)-4- 氟 -2-((4- 甲基 -3-((1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 胺甲醯基 ) 苯氧基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸三級丁酯 (286A-1)
將(2 R,4 S)-4-羥基-2-((4-甲基-3-((1-(萘-1-基)環丙基)胺甲醯基)苯氧基)甲基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(130 mg，352 μmol，1.0當量)於DCM (2.0 mL)中之溶液脫氣且用N 2吹掃三次。在-78℃下向此溶液逐滴添加DAST (101 mg，629 μmol，83.1 μL，2.5當量)。將混合物升溫至室溫且在N 2氛圍下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘。將混合物傾倒至冰水(10 mL)中且用EtOAc (10 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到呈白色固體狀之粗(2 R,4 R)-4-氟-2-((4-甲基-3-((1-(萘-1-基)環丙基)胺甲醯基)苯氧基)甲基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(120 mg，231 μmol，92%產率)，其未經任何進一步純化即用於下一步。M + H += 519.3 (LCMS)。 步驟 2 ： 5-(((2 R,4 R)-4- 氟吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-2- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 438)
向(2 R,4 R)-4-氟-2-((4-甲基-3-((1-(萘-1-基)環丙基)胺甲醯基)苯氧基)甲基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(120 mg，208 μmol，1.0當量)於EtOAc (1.0 mL)中之溶液中添加HCl/EtOAc (4 M，3.6 mL)。將混合物在20℃下攪拌2小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。混合物在30℃下真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna管柱(80 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內1%-35% B；移動相A：0.04% HCl水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之5-(((2 R,4 R)-4-氟吡咯啶-2-基)甲氧基)-2-甲基- N-(1-(萘-1-基)環丙基)苯甲醯胺(16.2 mg，37.0 μmol，18%產率，HCl鹽)。M + H += 419.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.08-9.85 (m, 1H), 9.47-9.25 (m, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.66 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.93 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.83 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 7.61-7.43 (m, 3H), 7.08 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.89 (dd, J= 2.8, 8.3 Hz, 1H), 6.67 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 5.58-5.31 (m, 1H), 4.25-4.13 (m, 1H), 4.08-3.93 (m, 2H), 3.63-3.47 (m, 1H), 3.47-3.35 (m, 1H), 2.63-2.54 (m, 1H), 2.10-1.99 (m, 1H), 1.97 (s, 3H), 1.36 (s, 2H), 1.22-1.13 (m, 2H)。 實例 287 ： 5-(((2 R,4 R)-4- 氟 -1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-2- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 437 ) 步驟 1 ： 5-(((2 R,4 R)-4- 氟 -1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-2- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 437 )
向5-(((2 R,4 R)-4-氟吡咯啶-2-基)甲氧基)-2-甲基- N-(1-(萘-1-基)環丙基)苯甲醯胺(40.0 mg，95.6 μmol，1.0當量)於MeOH (6.0 mL)中之溶液中添加TEA (13 μL)，接著添加甲醛(10.7 μL，143 μmol，水中37%純度，1.5當量)。將所得混合物用少量AcOH調至pH 6。將混合物在20℃下攪拌30分鐘，接著添加NaBH 3CN (36.0 mg，573 μmol，6.0當量)。將所得反應混合物在20℃下再攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘。將混合物用水(10 mL)處理且用EtOAc (10 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna管柱(80 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內5%-40% B；移動相A：0.04% HCl水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之5-(((2 R,4 R)-4-氟-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-2-甲基- N-(1-(萘-1-基)環丙基)苯甲醯胺(15.3 mg，34.1 μmol，36%產率)。M + H += 433.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.55-10.26 (m, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.65 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.93 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.87-7.79 (m, 2H), 7.60-7.43 (m, 3H), 7.09 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.91 (dd, J= 2.6, 8.4 Hz, 1H), 6.70 (br d, J= 2.4 Hz, 1H), 5.59-5.30 (m, 1H), 4.36-4.23 (m, 1H), 4.15 (br d, J= 9.8 Hz, 1H), 3.99-3.75 (m, 2H), 3.55-3.39 (m, 1H), 2.96 (br s, 3H), 2.82-2.72 (m, 1H), 2.14-1.98 (m, 1H), 1.96 (s, 3H), 1.36 (s, 2H), 1.18 (br s, 2H)。 實例 288 ： 5-(((2 R,4 S)-4- 氟吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-2- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 442) 步驟 1 ： (2 R,4 S)-4- 氟 -2-((4- 甲基 -3-((1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 胺甲醯基 ) 苯氧基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸三級丁酯 (288A-1)
將(2 R,4 R)-4-羥基-2-((4-甲基-3-((1-(萘-1-基)環丙基)胺甲醯基)苯氧基)甲基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(400 mg，774 μmol，1.0當量)於DCM (10 mL)中之溶液脫氣且用N 2吹掃三次。在-78℃下向此溶液逐滴添加DAST (312 mg，1.94 mmol，256 μL，2.5當量)。將混合物升溫至20℃且再在N 2氛圍下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (10 mL)中且用DCM (10 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到呈白色固體狀之粗(2 R,4 S)-4-氟-2-((4-甲基-3-((1-(萘-1-基)環丙基)胺甲醯基)苯氧基)甲基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(350 mg)，其未經任何進一步純化即用於下一步。M + H += 519.2 (LCMS)。 步驟 2 ： 5-(((2 R,4 S)-4- 氟吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-2- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 442)
向(2 R,4 S)-4-氟-2-((4-甲基-3-((1-(萘-1-基)環丙基)胺甲醯基)苯氧基)甲基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(350 mg，675 μmol，1.0當量)於EtOAc (7.0 mL)中之溶液中添加HCl/EtOAc (4 M，14 mL)。將混合物在20℃下攪拌1小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。反應混合物真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna管柱(80 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內5%-35% B；移動相A：0.04% HCl水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之5-(((2 R,4 S)-4-氟吡咯啶-2-基)甲氧基)-2-甲基- N-(1-(萘-1-基)環丙基)苯甲醯胺(300 mg，659 μmol，98%產率，HCl鹽)。M + H += 419.2 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.98 (br d, J= 2.2 Hz, 1H), 9.68-9.40 (m, 1H), 9.18-9.12 (m, 1H), 8.66 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.93 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.87-7.78 (m, 2H), 7.62-7.44 (m, 3H), 7.11-7.05 (m, 1H), 6.92-6.86 (m, 1H), 6.67 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 5.65-5.30 (m, 1H), 4.28-4.00 (m, 3H), 3.47 (br d, J= 8.6 Hz, 2H), 2.47-2.18 (m, 2H), 1.97 (s, 3H), 1.36 (br s, 2H), 1.23-1.13 (m, 2H)。 實例 289 ： 5-(((2 R,4 S)-4- 氟 -1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-2- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 441) 步驟 1 ： 5-(((2 R,4 S)-4- 氟 -1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-2- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 441)
向5-(((2 R,4 S)-4-氟吡咯啶-2-基)甲氧基)-2-甲基- N-(1-(萘-1-基)環丙基)苯甲醯胺(240 mg，573 μmol，1.0當量)於MeOH (9.0 mL)中之溶液中添加TEA (80.0 μL)，接著添加HCHO (93.1 mg，1.15 mmol，85.4 μL，水中37%純度，2.0當量)。將所得混合物用少量AcOH處理(34.4 mg，573 μmol，32.8 μL，1.0當量)以將pH調至6。將混合物在20℃下攪拌30分鐘，接著添加NaBH 3CN (72.1 mg，1.15 mmol，2.0當量)。將反應混合物在20℃下再攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將混合物用H 2O (10 mL)處理且用DCM (10 mL×5)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna管柱(80 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內15%-40% B；移動相A：0.04% HCl水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之5-(((2 R,4 S)-4-氟-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-2-甲基- N-(1-(萘-1-基)環丙基)苯甲醯胺(72.7 mg，144 μmol，25%產率，HCl鹽)。M + H += 433.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.43-11.24 (m, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.66 (br d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.93 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.86-7.77 (m, 2H), 7.63-7.41 (m, 3H), 7.08 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.96-6.83 (m, 1H), 6.77-6.66 (m, 1H), 5.61-5.26 (m, 1H), 4.47-4.18 (m, 3H), 4.08-3.97 (m, 1H), 3.56-3.35 (m, 1H), 2.96 (br d, J= 4.8 Hz, 3H), 2.78-2.65 (m, 1H), 2.22-2.03 (m, 1H), 1.95 (s, 3H), 1.37 (br s, 2H), 1.18 (br s, 2H)。 實例 290 ： 5-((1- 苯甲基 -4,4- 二甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 )-2- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 492) 及 5-((1- 苯甲基 -5,5- 二甲基吡咯啶 -3- 基 ) 氧基 )-2- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 491) 步驟 1 ： 2-( 苯甲基胺基 )-2- 甲基丙 -1- 醇 (290A-2)
向苯甲醛(11.9 g，112 mmol，11.3 mL，1.0當量)及2-胺基-2-甲基丙-1-醇(10.0 g，112 mmol，10.7 mL，1.0當量)於DCM (100 mL)中之溶液中添加4 Å分子篩(15.0 g)。將混合物在20℃下攪拌16小時。接著混合物經棉墊過濾且真空濃縮，得到殘餘物。在0℃下向此殘餘物添加MeOH (50 mL)，接著添加NaBH 4(5.09 g，135 mmol，1.2當量)。在添加後，將混合物在20℃下攪拌1小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至飽和NH 4Cl水溶液(50 mL)中且用EtOAc (30 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚0/1至1/0之梯度來純化。獲得呈白色固體狀之2-(苯甲基胺基)-2-甲基丙-1-醇(3.00 g，16.7 mmol，15%產率)。M + H += 180.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.39-7.22 (m, 5H), 3.68 (s, 2H), 3.34 (s, 2H), 1.15 (s, 6H)。 步驟 2 ： 2-( 苯甲基 (1- 羥基 -2- 甲基丙烷 -2- 基 ) 胺基 ) 乙腈 (290A-3)
向2-(苯甲基胺基)-2-甲基丙-1-醇(3.00 g，16.7 mmol，1.0當量)於乙腈(50 mL)中之溶液中添加2-溴乙腈(5.62 g，46.9 mmol，3.12 mL，2.8當量)及K 2CO 3(3.47 g，25.1 mmol，1.5當量)。將混合物在100℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒至H 2O (40 mL)中且用EtOAc (20 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚0/1至1/0之梯度來純化。獲得呈白色固體狀之2-(苯甲基(1-羥基-2-甲基丙烷-2-基)胺基)乙腈(3.50 g，16.0 mmol，96%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.44-7.16 (m, 5H), 4.75 (t, J= 5.2 Hz, 1H), 3.81 (s, 2H), 3.52 (s, 2H), 3.42 (d, J= 5.1 Hz, 2H), 1.14 (s, 6H)。 步驟 3 ： 1- 苯甲基 -4,4- 二甲基氮雜環丁烷 -2- 甲腈 (290A-4)
在N 2氛圍下在-20℃下向2-(苯甲基(1-羥基-2-甲基丙烷-2-基)胺基)乙腈(1.70 g，7.79 mmol，1.0當量)於THF (17 mL)中之溶液中添加氯磷酸二甲酯(2.25 g，15.6 mmol，1.68 mL，2.0當量)，接著逐滴添加KHMDS (THF中1 M，19.5 mL，2.5當量)，保持溫度低於-15℃。將混合物在N 2氛圍下在-20℃下攪拌1小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (20 mL)中且用EtOAc (10 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚0/1至1/1之梯度來純化。獲得呈無色油狀之1-苯甲基-4,4-二甲基氮雜環丁烷-2-甲腈(640 mg，3.20 mmol，41%產率)。M + H += 201.2 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.39-7.20 (m, 5H), 4.13 (dd, J= 6.9, 8.1 Hz, 1H), 3.73-3.65 (m, 1H), 3.61-3.53 (m, 1H), 2.26-2.19 (m, 1H), 2.16-2.09 (m, 1H), 1.20 (d, J= 8.3 Hz, 6H)。 步驟 4 ： 1- 苯甲基 -4,4- 二甲基氮雜環丁烷 -2- 甲酸 (290A-5)
在室溫下向1-苯甲基-4,4-二甲基氮雜環丁烷-2-甲腈(300 mg，1.50 mmol，1.0當量)於EtOH (1.5 mL)及H 2O (0.8 mL)中之溶液中添加NaOH (120 mg，3.00 mmol，2.0當量)。將混合物在80℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒至H 2O (3.0 mL)中且用MTBE (3.0 mL×3)萃取。將水層用HCl (1 M水溶液)酸化至pH 5。所得混合物真空濃縮以完全移除水。將所得混合物用MeOH/DCM (V/V = 10/1，10 mL)處理，接著過濾。將濾餅用MeOH/DCM (3.0 mL×2)洗滌以確保自固體洗滌所有產物。合併之有機層真空濃縮，得到呈白色固體狀之1-苯甲基-4,4-二甲基氮雜環丁烷-2-甲酸(200 mg，912 μmol，61%產率)。M + H += 220.2 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.40 (d, J= 7.1 Hz, 2H), 7.32-7.17 (m, 3H), 3.86-3.70 (m, 3H), 2.06 (t, J= 9.6 Hz, 1H), 2.01-1.88 (m, 1H), 1.28 (s, 3H), 1.05 (s, 3H)。 步驟 5 ： (1- 苯甲基 -4,4- 二甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲醇 (290A-6)
在N 2氛圍下在0℃下向1-苯甲基-4,4-二甲基氮雜環丁烷-2-甲酸(150 mg，684 μmol，1.0當量)於THF (3.0 mL)中之溶液中逐滴添加LiAlH 4(THF中1 M，1.37 mL，2.0當量)。將反應混合物在0℃下攪拌10分鐘，接著升溫至室溫且在此溫度下再攪拌15分鐘。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至飽和NH 4Cl水溶液(10 mL)中且用DCM (10 mL×4)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到呈黃色膠狀之粗(1-苯甲基-4,4-二甲基氮雜環丁烷-2-基)甲醇(75.0 mg，365 μmol，53%產率)。M + H += 206.1(LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.35-7.16 (m, 5H), 4.18-4.03 (m, 1H), 3.66 (d, J= 13.6 Hz, 1H), 3.49 (d, J= 13.5 Hz, 1H), 3.23-3.06 (m, 3H), 1.78 (dd, J= 7.4, 10.1 Hz, 1H), 1.66-1.56 (m, 1H), 1.19 (s, 3H), 0.98 (s, 3H)。 步驟 6 ： 5-((1- 苯甲基 -4,4- 二甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 )-2- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 492) 及 5-((1- 苯甲基 -5,5- 二甲基吡咯啶 -3- 基 ) 氧基 )-2- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 491)
將5-羥基-2-甲基- N-(1-(萘-1-基)環丙基)苯甲醯胺(100 mg，315 μmol，1.0當量)、(1-苯甲基-4,4-二甲基氮雜環丁烷-2-基)甲醇(64.7 mg，315 μmol，1.0當量)及CMBP (114 mg，473 μmol，1.5當量)於甲苯(5.0 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃三次。將所得混合物在N 2氛圍下在100℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒至H 2O (10 mL)中且用EtOAc (10 mL×4)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Waters Xbridge BEH C18管柱(100 × 30 mm，10 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內50%-70% B；移動相A：10 mM NH 4HCO 3水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之5-((1-苯甲基-4,4-二甲基氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)-2-甲基- N-(1-(萘-1-基)環丙基)苯甲醯胺(16.2 mg，31.8 μmol，10%產率)。M + H += 505.3 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.04 (s, 1H), 8.66 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.93 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.82 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 7.59-7.43 (m, 3H), 7.26 (d, J= 7.1 Hz, 2H), 7.13 (t, J= 7.4 Hz, 2H), 7.08-7.01 (m, 1H), 6.96 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.65 (dd, J= 2.6, 8.4 Hz, 1H), 6.42 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 3.74-3.63 (m, 2H), 3.60-3.40 (m, 3H), 1.94 (s, 3H), 1.86 (dd, J= 7.6, 10.1 Hz, 1H), 1.67 (dd, J= 8.2, 9.8 Hz, 1H), 1.34 (br s, 2H), 1.23-1.13 (m, 5H), 1.00 (s, 3H)。獲得呈黃色固體狀之5-((1-苯甲基-5,5-二甲基吡咯啶-3-基)氧基)-2-甲基- N-(1-(萘-1-基)環丙基)苯甲醯胺(6.50 mg，12.8 μmol，4%產率)。M + H += 505.3(LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.04 (s, 1H), 8.63 (br d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.93 (br d, J= 7.1 Hz, 1H), 7.86-7.72 (m, 2H), 7.62-7.38 (m, 3H), 7.36-7.12 (m, 5H), 6.97 (br d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.71 (br dd, J= 2.1, 8.3 Hz, 1H), 6.46 (br d, J= 2.1 Hz, 1H), 4.72 (br s, 1H), 3.57 (br d, J= 13.0 Hz, 1H), 3.46-3.35 (m, 1H), 3.32 (s, 2H), 2.96-2.76 (m, 1H), 2.10 (br dd, J= 8.0, 12.8 Hz, 1H), 1.93 (s, 3H), 1.71 (br dd, J= 2.9, 13.0 Hz, 1H), 1.33 (br s, 2H), 1.16 (s, 4H), 1.05 (s, 3H)。 實例 291 ： 5-((4,4- 二甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 )-2- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 534) 步驟 1 ： 5-((4,4- 二甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 )-2- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 534)
在N 2氛圍下向5-((1-苯甲基-4,4-二甲基氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)-2-甲基- N-(1-(萘-1-基)環丙基)苯甲醯胺(110 mg，218 μmol，1.0當量)於TFE (20 mL)中之溶液中添加10%鈀/碳(100 mg)。將懸浮液脫氣且用H 2吹掃若干次。將混合物在H 2(15 psi)氛圍下在20℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。懸浮液經Celite墊過濾，且將濾餅用EtOAc (10 mL × 3)洗滌。合併之有機層真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Waters Xbridge BEH C18管柱(100 × 30 mm，10 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內30%-55% B；移動相A：10 mM NH 4HCO 3水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之5-((4,4-二甲基氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)-2-甲基- N-(1-(萘-1-基)環丙基)苯甲醯胺(7.20 mg，17.4 μmol，8%產率)。M + H += 415.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.07 (s, 1H), 8.66 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.93 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.82 (t, J= 8.3 Hz, 2H), 7.60-7.42 (m, 3H), 7.01 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.81 (dd, J= 2.7, 8.3 Hz, 1H), 6.59 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 3.90-3.72 (m, 3H), 2.03 (dd, J= 7.9, 10.7 Hz, 1H), 1.96 (s, 3H), 1.76 (dd, J= 7.3, 10.8 Hz, 1H), 1.38-1.33 (m, 2H), 1.30 (s, 3H), 1.17 (br t, J= 5.4 Hz, 2H), 1.13 (s, 3H)。 實例 292 ： 5-((5,5- 二甲基吡咯啶 -3- 基 ) 氧基 )-2- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 533 ) 步驟 1 ： 5-((5,5- 二甲基吡咯啶 -3- 基 ) 氧基 )-2- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 533)
在N 2氛圍下向5-((1-苯甲基-5,5-二甲基吡咯啶-3-基)氧基)-2-甲基- N-(1-(萘-1-基)環丙基)苯甲醯胺(100 mg，198 μmol，1.0當量)於TFE (20 mL)中之溶液中添加10%鈀/碳(100 mg)。將懸浮液在真空下脫氣且用H 2吹掃若干次。將混合物在H 2(15 psi)氛圍下在20℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。懸浮液經Celite墊過濾，且將濾餅用EtOAc (10 mL × 3)洗滌。混合物真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Waters Xbridge BEH C18管柱(100 × 30 mm，10 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內30%-60% B；移動相A：10 mM NH 4HCO 3水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之5-((5,5-二甲基吡咯啶-3-基)氧基)-2-甲基- N-(1-(萘-1-基)環丙基)苯甲醯胺(21.8 mg，52.2 μmol，26%產率)。M + H += 415.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.07 (s, 1H), 8.66 (br d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.93 (br d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.81 (br dd, J= 7.7, 11.2 Hz, 2H), 7.60-7.42 (m, 3H), 7.01 (br d, J= 8.6 Hz, 1H), 6.76 (br d, J= 7.8 Hz, 1H), 6.51 (br s, 1H), 4.75 (br s, 1H), 3.19-3.11 (m, 1H), 2.87-2.78 (m, 1H), 1.96 (s, 3H), 1.84 (br dd, J= 7.4, 13.4 Hz, 1H), 1.54 (br d, J= 13.3 Hz, 1H), 1.35 (br s, 2H), 1.17 (br s, 2H), 1.12 (s, 3H), 1.06 (s, 3H)。 實例 293 ： 4- 胺基 -2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 )- N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 487) 步驟 1 ： 5- 羥基 -2- 甲基 -4- 硝基苯甲酸 (293A-1)
在0℃下5-羥基-2-甲基苯甲酸(5.00 g，32.9 mmol，1.0當量)於H 2SO 4(50 mL，98%純度)中之溶液冷卻至0℃且向此混合物添加KNO 3(3.49 g，34.5 mmol，1.1當量)。將混合物在20℃下攪拌1小時。TLC指示起始物質完全耗儘，且偵測到主要斑點。將混合物用冰水(40 mL)緩慢處理且用DCM (20 mL×5)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚0/1至1/0之梯度來純化。獲得呈黃色固體狀之5-羥基-2-甲基-4-硝基苯甲酸(640 mg，3.25 mmol，10%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 10.29-10.19 (m, 1H), 8.07-7.99 (m, 1H), 7.90-7.80 (m, 1H), 2.67-2.58 (m, 3H)。 步驟 2 ： 5- 羥基 -2- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 )-4- 硝基苯甲醯胺 (293A-2)
向5-羥基-2-甲基-4-硝基苯甲酸(600 mg，3.04 mmol，1.0當量)及1-(萘-1-基)環丙胺(502 mg，2.74 mmol，0.90當量)於DMF (30 mL)中之溶液中添加TEA (308 mg，3.04 mmol，424 μL，1.0當量)、EDCI (613 mg，3.20 mmol，1.1當量)及HOBt (82.3 mg，609 μmol，0.20當量)。將混合物在20℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至鹽水(50 mL)中且用EtOAc (10 mL×5)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚0/1至1/1之梯度來純化。獲得呈黃色固體狀之5-羥基-2-甲基- N-(1-(萘-1-基)環丙基)-4-硝基苯甲醯胺(460 mg，1.27 mmol，42%產率)。M + H += 363.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 10.41-10.24 (m, 1H), 8.48-8.40 (m, 1H), 7.96-7.89 (m, 2H), 7.86-7.80 (m, 2H), 7.64-7.44 (m, 3H), 6.93-6.89 (m, 1H), 6.53-6.44 (m, 1H), 2.14-2.09 (m, 3H), 1.63-1.57 (m, 2H), 1.47-1.40 (m, 2H)。 步驟 3 ： 2-((4- 甲基 -5-((1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 胺甲醯基 )-2- 硝基苯氧基 ) 甲基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸三級丁酯 (293A-3)
向5-羥基-2-甲基- N-(1-(萘-1-基)環丙基)-4-硝基苯甲醯胺(140 mg，386 μmol，1.0當量)及2-(羥基甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(72.3 mg，386 μmol，1.0當量)於甲苯(8.0 mL)中之混合物添加CMBP (933 mg，5.42 mmol，3.0當量)。將混合物脫氣且用N 2吹掃三次。將混合物在N 2氛圍下在100℃下攪拌14小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒至H 2O (10 mL)中且用EtOAc (5.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚0/1至1/1之梯度來純化。獲得呈黃色油狀之2-((4-甲基-5-((1-(萘-1-基)環丙基)胺甲醯基)-2-硝基苯氧基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(90.0 mg，169 μmol，44%產率)。M + H += 532.3 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.28 (s, 1H), 8.61 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.94 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.83 (dd, J= 7.7, 11.7 Hz, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.61-7.43 (m, 3H), 7.04 (s, 1H), 4.45-4.32 (m, 2H), 4.11 (br d, J= 8.3 Hz, 1H), 3.70 (br s, 2H), 2.34-2.21 (m, 1H), 2.17-2.05 (m, 1H), 1.92 (s, 3H), 1.43-1.21 (m, 13H)。 步驟 4 ： 5-( 氮雜環丁烷 -2- 基甲氧基 )-2- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 )-4- 硝基苯甲醯胺 (293A-4)
向2-((4-甲基-5-((1-(萘-1-基)環丙基)胺甲醯基)-2-硝基苯氧基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(70.0 mg，132 μmol，1.0當量)於DCM (3.0 mL)中之溶液中添加TFA (1.08 g，9.45 mmol，700 μL，72當量)。將混合物在20℃下攪拌1小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。混合物在20℃下真空濃縮，得到呈黃色油狀之粗產物5-(氮雜環丁烷-2-基甲氧基)-2-甲基-N-(1-(萘-1-基)環丙基)-4-硝基苯甲醯胺(90.0 mg，TFA鹽)。M + H += 432.1 (LCMS)。 步驟 5 ： 2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 )- N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 )-4- 硝基苯甲醯胺 (293A-5)
向5-(氮雜環丁烷-2-基甲氧基)-2-甲基- N-(1-(萘-1-基)環丙基)-4-硝基苯甲醯胺(90.0 mg，165 μmol，1.0當量)於MeOH (4.0 mL)中之溶液中添加TEA (23.0 μL)，接著添加甲醛(26.8 mg，330 μmol，24.6 μL，水中37%純度，2.0當量)。將所得混合物用少量AcOH調至pH 6。將混合物在20℃下攪拌30分鐘，接著添加NaBH 3CN (20.7 mg，330 μmol，2.0當量)。將反應混合物在20℃下再攪拌14小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (5.0 mL)中且用EtOAc (2.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型TLC (DCM/MeOH = 10/1，R f = 0.4)來純化。獲得呈黃色固體狀之2-甲基-5-((1-甲基氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)- N-(1-(萘-1-基)環丙基)-4-硝基苯甲醯胺(60.0 mg，135 μmol，82%產率)。M + H += 446.1 (LCMS)。 步驟 6 ： 4- 胺基 -2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 )- N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 487)
向攪拌的2-甲基-5-((1-甲基氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)- N-(1-(萘-1-基)環丙基)-4-硝基苯甲醯胺(60.0 mg，135 μmol，1.0當量)於MeOH (6.0 mL)與H 2O (1.2 mL)之混合物中之溶液中添加鐵粉(37.6 mg，673 μmol，5.0當量)，接著添加NH 4Cl (36.0 mg，673 μmol，5.0當量)。將混合物在70℃下攪拌14小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。使反應混合物冷卻至室溫，經Celite墊過濾。將濾液傾倒至H 2O (10 mL)中且用EtOAc (3.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna管柱(80 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內5%-35% B；移動相A：0.04% HCl水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之4-胺基-2-甲基-5-((1-甲基氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)- N-(1-(萘-1-基)環丙基)苯甲醯胺(24.0 mg，52.3 μmol，39%產率，HCl鹽)。M + H += 416.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.93 (br s, 1H), 8.67 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.93 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.85-7.80 (m, 2H), 7.60-7.43 (m, 3H), 6.84-6.70 (m, 2H), 4.71-4.60 (m, 1H), 4.31-4.18 (m, 2H), 4.05 (dt, J= 4.4, 9.7 Hz, 1H), 3.90-3.82 (m, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.48-2.30 (m, 2H), 1.98 (s, 3H), 1.36 (br s, 2H), 1.18 (br s, 2H)。 實例 294 ： 5-(( 氮雜環丁烷 -3- 基氧基 ) 甲基 )-2- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 435) 步驟 1 ： 5-( 溴甲基 )-2- 甲基苯甲酸 (294A-2)
在20℃下向2-甲基苯甲酸(4.00 g，29.4 mmol，3.77 mL，1.0當量)於磷酸(0.5 mL)中之溶液中添加多聚甲醛(2.50 g)及HBr (19.4 g，79.0 mmol，13.0 mL，HOAc中33%純度，2.7當量)。將混合物在N 2氛圍下在115℃下攪拌15小時。TLC指示起始物質完全耗儘，且偵測到主要斑點。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒至H 2O (20 mL)中。將所得固體藉由過濾來收集，用H 2O (20 mL)洗滌且真空乾燥，得到呈白色固體狀之粗產物5-(溴甲基)-2-甲基苯甲酸(6.00 g)。M + H += 229.0 (LCMS)。 步驟 2 ： 5-(((1-( 三級丁氧基羰基 ) 氮雜環丁烷 -3- 基 ) 氧基 ) 甲基 )-2- 甲基苯甲酸 (294A-3)
向5-(溴甲基)-2-甲基苯甲酸(300 mg，1.31 mmol，1.0當量)於THF (10 mL)中之溶液中添加NaH (105 mg，2.62 mmol，60%純度，2.0當量)。將混合物在0℃下攪拌30分鐘，接著在0℃下添加3-羥基氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(340 mg，1.96 mmol，1.5當量)。將混合物在0℃下攪拌2小時。LCMS指示仍然存在3%起始物質且偵測到66%所需化合物。將混合物用H 2O (10 mL)處理且用DCM (10 mL×2)萃取。棄去有機相。將水層藉由使用HCl (1 M水溶液)酸化至pH 5且用DCM (10 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (C18-1管柱(150 × 30 mm，5 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內35%-80% B；移動相A：0.1% TFA水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之(((1-(三級丁氧基羰基)氮雜環丁烷-3-基)氧基)甲基)-2-甲基苯甲酸(1.10 g，3.22 mmol，49%產率)。M-100 + H += 222.2 (LCMS)。 步驟 3 ： 3-((4- 甲基 -3-((1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 胺甲醯基 ) 苯甲基 ) 氧基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸三級丁酯 (294A-4)
向1-(萘-1-基)環丙胺(214 mg，1.17 mmol，1.5當量)於DCM (10 mL)中之溶液中添加HOBt (263 mg，1.94 mmol，2.5當量)、TEA (236 mg，2.33 mmol，325 μL，3.0當量)、EDCI (373 mg，1.94 mmol，2.5當量)及5-(((1-(三級丁氧基羰基)氮雜環丁烷-3-基)氧基)甲基)-2-甲基苯甲酸(250 mg，778 μmol，1.0當量)。將混合物在20℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘。混合物真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Gemini C18管柱(150 × 30 mm，5 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內35%-80% B；移動相A：0.1% TFA水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色非晶形固體狀之3-((4-甲基-3-((1-(萘-1-基)環丙基)胺甲醯基)苯甲基)氧基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(250 mg，488 μmol，63%產率)。M-100 + H += 387.2 (LCMS)。 步驟 4 ： 5-(( 氮雜環丁烷 -3- 基氧基 ) 甲基 )-2- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 435)
向3-((4-甲基-3-((1-(萘-1-基)環丙基)胺甲醯基) 苯甲基)氧基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(100 mg，206 μmol，1.0當量)於DCM (1.0 mL)中之溶液中添加TFA (23.4 mg，206 μmol，15.2 μL，1.0當量)。將混合物在20℃下攪拌1小時。LCMS指示起始物質完全耗儘。混合物真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna C18管柱(75 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內10%-45% B；移動相A：0.1% TFA水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之5-((氮雜環丁烷-3-基氧基)甲基)-2-甲基- N-(1-(萘-1-基)環丙基)苯甲醯胺(23.5 mg，46.9 μmol，23%產率，TFA鹽)。M + H += 387.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.23-9.07 (m, 1H), 8.71-8.52 (m, 2H), 7.99-7.80 (m, 3H), 7.65-7.44 (m, 3H), 7.34-6.79 (m, 3H), 4.47-4.32 (m, 3H), 4.15-4.03 (m, 2H), 3.79 (m, 2H), 2.03 (m, 1H), 1.98-1.94 (m, 1H), 2.09-1.93 (m, 1H), 1.37 (m, 2H), 1.26-1.12 (m, 2H)。 實例 295 ： 2- 甲基 -5-(((1- 甲基氮雜環丁烷 -3- 基 ) 氧基 ) 甲基 )- N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 447) 步驟 1 ： 2- 甲基 -5-(((1- 甲基氮雜環丁烷 -3- 基 ) 氧基 ) 甲基 )- N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 447)
向5-((氮雜環丁烷-3-基氧基)甲基)-2-甲基- N-(1-(萘-1-基)環丙基)苯甲醯胺(80.0 mg，207 μmol，1.0當量，TFA鹽)於MeOH (2.0 mL)中之溶液中添加甲醛(16.8 mg，207 μmol，15.4 μL，水中37%純度，1.0當量)、TEA (20.9 mg，207 μmol，28.8 μL，1.0當量)及HOAc (1.24 mg，20.7 μmol，1.18 μL，0.10當量)。將混合物在20℃下攪拌1小時。接著NaBH 3CN (32.5 mg，517 μmol，2.5當量)添加至混合物。將所得混合物在20℃下攪拌11小時。LCMS指示起始物質完全耗儘。混合物真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Waters Xbridge Prep OBD C18管柱(150 × 40 mm，10 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內20%-50% B；移動相A：10 mM NH 4HCO 3水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之2-甲基-5-(((1-甲基氮雜環丁烷-3-基)氧基)甲基)- N-(1-(萘-1-基)環丙基)苯甲醯胺(16.3 mg，40.7 μmol，20%產率)。M + H += 401.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.64-7.55 (m, 1H), 7.54-7.44 (m, 2H), 7.21-7.13 (m, 1H), 7.13-7.03 (m, 2H), 6.50 (m, 1H), 4.32-4.31 (m, 1H), 4.33-4.25 (m, 2H), 4.16-4.03 (m, 1H), 3.63-3.50 (m, 2H), 2.87 (m, 2H), 2.34 (m, 3H), 2.17 (m, 3H), 1.63-1.52 (m, 2H), 1.45-1.34 (m, 2H)。 實例 296 ： 5-(2-( 氮雜環丁烷 -2- 基 ) 乙基 )-2- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 449) 步驟 1 ： 2-((3-( 甲氧基羰基 )-4- 甲基苯基 ) 乙炔基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸三級丁酯 (296A-2)
向2-乙炔基氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(270 mg，1.49 mmol，1.0當量)於TEA (5.0 mL)中之溶液中添加5-碘-2-甲基苯甲酸甲酯(411 mg，1.49 mmol，1.0當量)、CuI (5.67 mg，29.8 μmol，0.02當量)及Pd(PPh 3) 2Cl 2(20.9 mg，29.8 μmol，0.02當量)。將混合物在N 2氛圍下在20℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將混合物用水(10 mL)處理且用DCM (10 mL×5)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚0/1至1/3之梯度來純化。獲得呈無色油狀之2-((3-(甲氧基羰基)-4-甲基苯基)乙炔基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(220 mg，655 μmol，44%產率)。M-100 + H += 230.1 (LCMS)。 步驟 2 ： 2-(3-( 甲氧基羰基 )-4- 甲基苯乙基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸三級丁酯 (296A-3)
向2-((3-(甲氧基羰基)-4-甲基苯基)乙炔基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(200 mg，607 μmol，1.0當量)於MeOH (10 mL)中之溶液中添加10%鈀/碳(30.0 mg)。將混合物在H 2(15 psi)氛圍下在50℃下攪拌2小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。使反應混合物冷卻至室溫且經Celite墊過濾且濾液真空濃縮，得到呈無色油狀之粗產物2-(3-(甲氧基羰基)-4-甲基苯乙基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(200 mg)。M-100 + H += 234.1 (LCMS)。 步驟 3 ： 5-(2-(1-( 三級丁氧基羰基 ) 氮雜環丁烷 -2- 基 ) 乙基 )-2- 甲基苯甲酸 (296A-4)
向2-(3-(甲氧基羰基)-4-甲基苯乙基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(200 mg，599 μmol，1.0當量)於THF (1.0 mL)中之溶液中添加LiOH.H 2O (176 mg，4.20 mmol，7.0當量)、MeOH (500 μL)及H 2O (500 μL)。將混合物在20℃下攪拌1小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將混合物用H 2O (5.0 mL)處理且用DCM (5.0 mL×2)萃取。棄去有機相。將水層藉由使用HCl (1 M水溶液)酸化至pH 5且用DCM (5.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到呈無色油狀之粗產物5-(2-(1-(三級丁氧基羰基)氮雜環丁烷-2-基)乙基)-2-甲基苯甲酸(200 mg)。M-100 + H += 220.1 (LCMS)。 步驟 4 ： 2-(4- 甲基 -3-((1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 胺甲醯基 ) 苯乙基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸三級丁酯 (296A-5)
向1-(萘-1-基)環丙胺(86.1 mg，469 μmol，1.0當量)於DCM (2.0 mL)中之溶液中添加HOBt (159 mg，1.17 mmol，2.5當量)、TEA (143 mg，1.41 mmol，196 μL，3.0當量)、EDCI (225 mg，1.17 mmol，2.5當量)及5-(2-(1-(三級丁氧基羰基)氮雜環丁烷-2-基)乙基)-2-甲基苯甲酸(150 mg，469 μmol，1.0當量)。將混合物在20℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將混合物用水(10 mL)處理且用DCM (5.0 mL×5)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到呈黃色油狀之粗產物2-(4-甲基-3-((1-(萘-1-基)環丙基)胺甲醯基)苯乙基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(400 mg)。M-100 + H += 385.2 (LCMS)。 步驟 5 ： 5-(2-( 氮雜環丁烷 -2- 基 ) 乙基 )-2- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 449)
向2-(4-甲基-3-((1-(萘-1-基)環丙基)胺甲醯基) 苯乙基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(300 mg，619 μmol，1.0當量)於DCM (3.0 mL)中之溶液中添加TFA (70.6 mg，619 μmol，45.8 μL，1.0當量)。將混合物在20℃下攪拌1小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。混合物在30℃下真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna C18管柱(150 × 30 mm，5 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內15%-40% B；移動相A：0.1% TFA水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之5-(2-(氮雜環丁烷-2-基)乙基)-2-甲基- N-(1-(萘-1-基)環丙基)苯甲醯胺(66.0 mg，130 μmol，21%產率，TFA鹽)。M + H += 385.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.11-9.04 (m, 1H), 8.68-8.63 (m, 1H), 7.97-7.91 (m, 1H), 7.87-7.81 (m, 2H), 7.61-7.43 (m, 3H), 7.12-7.04 (m, 2H), 6.97-6.88 (m, 1H), 4.28-4.16 (m, 1H), 3.96-3.80 (m, 1H), 3.76-3.65 (m, 1H), 2.47-2.28 (m, 4H), 2.21-2.09 (m, 1H), 2.08 (m, 1H), 1.99 (m, 3H), 1.96-1.85 (m, 1H), 1.39-1.32 (m, 2H)。 實例 297 ： 2- 甲基 -5-(2-(1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 乙基 )- N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 455) 步驟 1 ： 2- 甲基 -5-(2-(1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 乙基 )- N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 455)
向5-(2-(氮雜環丁烷-2-基)乙基)-2-甲基- N-(1-(萘-1-基)環丙基)苯甲醯胺(40.0 mg，104 μmol，1.0當量，TFA鹽)於MeOH (1.0 mL)中之溶液中添加甲醛(8.44 mg，104 μmol，7.74 μL，水中37%純度，1.0當量)、TEA (10.5 mg，104 μmol，14.5 μL，1.0當量)及HOAc (624 μg, 10.4 μmol，0.1當量)。將混合物在20℃下攪拌1小時。接著NaBH 3CN (16.3 mg，260 μmol，2.5當量)添加至混合物。將混合物在20℃下攪拌15小時。LCMS指示起始物質完全耗儘。混合物真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Waters Xbridge Prep OBD C18管柱(150 × 40 mm，10 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內20%-55% B；移動相A：10 mM NH 4HCO 3水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之2-甲基-5-(2-(1-甲基氮雜環丁烷-2-基)乙基)- N-(1-(萘-1-基)環丙基)苯甲醯胺(20.8 mg，52.2 μmol，50%產率)。M + H += 399.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.52-8.44 (m, 1H), 7.98-7.88 (m, 2H), 7.84-7.77 (m, 1H), 7.61-7.43 (m, 3H), 7.08-6.94 (m, 3H), 6.53-6.44 (m, 1H), 3.42-3.33 (m, 1H), 2.95-2.83 (m, 1H), 2.76-2.67 (m, 1H), 2.51-2.42 (m, 2H), 2.27 (m, 3H), 2.15 (m, 3H), 2.00-1.91 (m, 1H), 1.88-1.74 (m, 2H), 1.73-1.62 (m, 1H), 1.62-1.55 (m, 2H), 1.44-1.37 (m, 2H)。 實例 298 ： 3-(4- 甲基 -3-((1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 胺甲醯基 ) 苯基 ) 丙酸 甲 酯 ( 化合物 431) 步驟 1 ： ( E)-3-(4- 甲基 -3-((1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 胺甲醯基 ) 苯基 ) 丙烯酸甲酯 (298A-1)
在N 2氛圍下向5-溴-2-甲基- N-(1-(萘-1-基)環丙基)苯甲醯胺(120 mg，316 μmol，1.0當量)、Pd(OAc) 2(708 mg，3.16 μmol，0.01當量)及PPh 3(1.66 mg，6.31 μmol，0.02當量)於DMF (6.0 mL)中之溶液中添加丙烯酸甲酯(272 mg，3.16 mmol，284 μl，10當量)，接著添加TEA (63.9 mg，631 μmol，87.8 μL，2.0當量)。將混合物在100℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒至H 2O (3.0 mL)中且用EtOAc (3.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚0/1至1/2之梯度來純化。獲得呈黃色油狀之( E)-3-(4-甲基-3-((1-(萘-1-基)環丙基)胺甲醯基)苯基)丙烯酸甲酯(104 mg，270 μmol，29%產率)。M + H += 386.1 (LCMS)。 步驟 2 ： 3-(4- 甲基 -3-((1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 胺甲醯基 ) 苯基 ) 丙酸甲酯 ( 化合物 431)
向( E)-3-(4-甲基-3-((1-(萘-1-基)環丙基)胺甲醯基)苯基)丙烯酸甲酯(90.0 mg，234 μmol，1.0當量)於EtOAc (10 mL)中之溶液中添加10%鈀/碳(10 mg)。將混合物脫氣且用H 2吹掃三次，且接著將混合物在H 2(15 psi)氛圍下在20℃下攪拌2小時。LCMS指示起始物質完全耗儘。懸浮液經Celite墊過濾，且將濾餅用EtOAc (2.0 mL × 3)洗滌。合併之濾液真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna管柱(80 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內35%-65% B；移動相A：0.04% HCl水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈黃色固體狀之3-(4-甲基-3-((1-(萘-1-基)環丙基)胺甲醯基)苯基)丙酸甲酯(21.5 mg，54.2 μmol，24%產率，HCl鹽)。M + H += 388.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.10-9.01 (m, 1H), 8.70-8.60 (m, 1H), 7.97-7.89 (m, 1H), 7.87-7.77 (m, 2H), 7.61-7.42 (m, 3H), 7.13-7.07 (m, 1H), 7.06-6.99 (m, 1H), 6.91 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 3.52 (s, 3H), 2.79-2.70 (m, 2H), 2.56 (s, 2H), 2.01-1.93 (m, 3H), 1.40-1.31 (m, 2H), 1.21-1.12 (m, 2H)。 實例 299 ： 5-(3- 胺基 -3- 側氧基丙基 )-2- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 452) 步驟 1 ： 5-(3- 胺基 -3- 側氧基丙基 )-2- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 452)
向3-(4-甲基-3-((1-(萘-1-基)環丙基)胺甲醯基)苯基)丙酸甲酯(320 mg，826 μmol，1.0當量)於MeOH (3.0 mL)中之溶液中添加NH 3/MeOH (7 M，32 mL，271當量)。將混合物在70℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。使反應混合物冷卻至室溫且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Waters Xbridge BEH C18管柱(100 × 25 mm，5 μm)；流速：40 mL/min；梯度：8分鐘內20%-50% B；移動相A：10 mM NH 4HCO 3水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之5-(3-胺基-3-側氧基丙基)-2-甲基- N-(1-(萘-1-基)環丙基)苯甲醯胺(25.9 mg，69.5 μmol，8%產率)。M + H += 373.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.06 (s, 1H), 8.71-8.60 (m, 1H), 7.98-7.90 (m, 1H), 7.83 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 7.63-7.42 (m, 3H), 7.27-7.18 (m, 1H), 7.05 (br d, J= 17.9 Hz, 2H), 6.90 (s, 1H), 6.77-6.64 (m, 1H), 2.76-2.63 (m, 2H), 2.32-2.20 (m, 2H), 1.97 (s, 3H), 1.35 (br s, 2H), 1.23-1.11 (m, 2H)。 實例 300 ： 5-(3- 胺基丙基 )-2- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 472) 步驟 1 ： 5-(2- 氰基乙基 )-2- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 (300A-1)
將5-(3-胺基-3-側氧基丙基)-2-甲基- N-(1-(萘-1-基)環丙基)苯甲醯胺(68.0 mg，183 μmol，1.0當量)於DMF (5.0 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃三次，且在0℃下向此溶液添加(COCl) 2(69.5 mg，548 μmol，47.9 μL，3.0當量)。將混合物在N 2氛圍下在0℃下攪拌2小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (6.0 mL)中且用EtOAc (4.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型TLC (EtOAc/石油醚= 1/3，R f = 0.5)來純化。獲得呈黃色油狀之粗5-(2-氰基乙基)-2-甲基- N-(1-(萘-1-基)環丙基)苯甲醯胺(76.0 mg)。M + H += 355.2 (LCMS)。 步驟 2 ： 5-(3- 胺基丙基 )-2- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 472)
向5-(2-氰基乙基)-2-甲基- N-(1-(萘-1-基)環丙基)苯甲醯胺(61.0 mg，172 μmol，1.0當量)於THF (20 mL)中之溶液中添加雷氏鎳(14.7 mg)，接著添加NH 3.H 2O (24.1 mg，172 μmol，26.5 μL，25%純度 1.0當量)。將混合物脫氣且用H 2吹掃三次。將混合物在H 2(50 psi)氛圍下在30℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。反應混合物經Celite墊過濾且濾液真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna管柱(80 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內10%-60% B；移動相A：0.04% HCl水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之5-(3-胺基丙基)-2-甲基- N-(1-(萘-1-基)環丙基)苯甲醯胺(9.00 mg，22.7 μmol，13%產率，HCl鹽)。M + H += 359.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.09 (s, 1H), 8.71-8.61 (m, 1H), 7.93 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 7.87-7.80 (m, 2H), 7.73 (br s, 3H), 7.48 (d, J= 7.5 Hz, 3H), 7.12-7.04 (m, 2H), 6.93-6.88 (m, 1H), 2.77-2.63 (m, 2H), 2.58-2.52 (m, 2H), 1.99 (s, 3H), 1.80-1.69 (m, 2H), 1.35 (br d, J= 1.5 Hz, 2H), 1.18 (br d, J= 1.4 Hz, 2H)。 實例 301 ： 5-(4- 胺基哌啶 -1- 基 )-2- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 463 ) 步驟 1 ： (1-(4- 甲基 -3-((1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 胺甲醯基 ) 苯基 ) 哌啶 -4- 基 ) 胺基甲酸三級丁酯 (301A-1)
將5-溴-2-甲基- N-(1-(萘-1-基)環丙基)苯甲醯胺(100 mg，263 μmol，1.0當量)及哌啶-4-基胺基甲酸三級丁酯(79.0 mg，394 μmol，4.38 μL，1.5當量)於THF (4.0 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃三次。向此混合物添加 t-BuONa (75.8 mg，789 μmol，3.0當量)及 t-BuXPhos Pd G 3(20.9 mg，26.3 μmol，0.1當量)。將混合物在N 2氛圍下在80℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (10 mL)中且用DCM (10 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚0/1至3/5之梯度來純化。獲得呈棕色固體狀之(1-(4-甲基-3-((1-(萘-1-基)環丙基)胺甲醯基)苯基)哌啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(80.0 mg，160 μmol，20%產率)。M + H += 500.3 (LCMS)。 步驟 2 ： 5-(4- 胺基哌啶 -1- 基 )-2- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 463)
向(1-(4-甲基-3-((1-(萘-1-基)環丙基)胺甲醯基)苯基)哌啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(75.0 mg，150 μmol，1.0當量)於EtOAc (5.0 mL)中之溶液中添加HCl/EtOAc (4 M，7.5 mL)。將所得混合物在25℃下攪拌30分鐘。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。反應混合物在30℃下真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna C18管柱(80 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內1%-35% B；移動相A：0.04% HCl水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之5-(4-胺基哌啶-1-基)-2-甲基- N-(1-(萘-1-基)環丙基)苯甲醯胺(13.0 mg，32.5 μmol，22%產率，HCl鹽)。M + H += 400.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.08 (br s, 1H), 8.66 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.09-7.98 (m, 3H), 7.93 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.82 (dd, J= 7.9, 11.1 Hz, 2H), 7.63-7.39 (m, 3H), 7.02 (br d, J= 3.9 Hz, 1H), 6.92-6.57 (m, 1H), 3.58 (br d, J= 12.5 Hz, 2H), 3.25-3.08 (m, 1H), 2.94-2.63 (m, 2H), 1.93 (s, 5H), 1.77-1.44 (m, 2H), 1.35 (br s, 2H), 1.18 (br s, 2H)。 實例 302 ： 5-(4-(2- 羥基乙基 ) 哌嗪 -1- 基 )-2- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 505 ) 步驟 1 ： 5-(4-(2- 羥基乙基 ) 哌嗪 -1- 基 )-2- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 505 )
將5-溴-2-甲基- N-(1-(萘-1-基)環丙基)苯甲醯胺(150 mg，394 μmol，1.0當量)及2-(哌嗪-1-基)乙醇(61.6 mg，473 μmol，58.0 μL，1.2當量)於三級戊醇(3.0 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃三次。向混合物中添加XPhos Pd G 3(33.4 mg，39.4 μmol，0.1當量)及Cs 2CO 3(257 mg，788 μmol，2.0當量)。將所得混合物在N 2氛圍下在80℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒至H 2O (5.0 mL)中且用DCM (2.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna C18管柱(80 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內10%-35% B；移動相A：0.04% HCl水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之5-(4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基- N-(1-(萘-1-基)環丙基)苯甲醯胺(3.30 mg，2.92 μmol，HCl鹽)。M + H += 430.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.68-9.55 (m, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.66 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.93 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 7.86-7.79 (m, 2H), 7.60-7.43 (m, 3H), 7.02 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.93-6.86 (m, 1H), 6.64 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 3.80-3.72 (m, 2H), 3.70-3.64 (m, 2H), 3.57-3.53 (m, 2H), 3.24-3.20 (m, 2H), 3.16-3.07 (m, 2H), 3.01-2.90 (m, 2H), 1.93 (s, 3H), 1.38-1.32 (m, 2H), 1.21-1.14 (m, 2H)。 實例 303 ： 5- 甲基 -2-(( 甲基胺基 ) 甲基 )- N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 苯并 [d] 噁唑 -6- 甲醯胺 ( 化合物 426) 步驟 1 ： 4- 胺基 -5- 羥基 -2- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 (301A-1)
向攪拌的5-羥基-2-甲基- N-(1-(萘-1-基)環丙基)-4-硝基苯甲醯胺(230 mg，635 μmol，1.0當量)於MeOH (8.0 mL)與H 2O (1.6 mL)之混合物中之溶液中一次性添加鐵粉(355 mg，6.35 mmol，10當量)，接著添加NH 4Cl (340 mg，6.35 mmol，10當量)。將混合物在70℃下攪拌3小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒至H 2O (5.0 mL)中，過濾，且將濾液用DCM (10 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚0/1至1/0之梯度來純化。獲得呈黃色固體狀之4-胺基-5-羥基-2-甲基- N-(1-(萘-1-基)環丙基)苯甲醯胺(130 mg，391 μmol，31%產率)。M + H += 333.1 (LCMS)。 步驟 2 ： 4-(2- 氯乙醯胺基 )-5- 羥基 -2- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 (301A-2)
在0℃下向4-胺基-5-羥基-2-甲基- N-(1-(萘-1-基)環丙基)苯甲醯胺(120 mg，361 μmol，1.0當量)於DCM (4.0 mL)中之溶液中添加TEA (110 mg，1.08 mmol，151 μL，3.0當量)，接著添加含2-氯乙醯氯(28.5 mg，253 μmol，20.1 μL，0.7當量)之DCM (1.0 mL)。將所得混合物在20℃下攪拌2小時。LCMS指示起始物質耗儘，且偵測到所需質量。將混合物用水(10 mL)處理且用DCM (5.0 mL×5)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，其經由製備型TLC (EtOAc/石油醚=1/1，R f = 0.4)來純化。獲得呈黃色固體狀之4-(2-氯乙醯胺基)-5-羥基-2-甲基- N-(1-(萘-1-基)環丙基)苯甲醯胺(40.0 mg，97.8 μmol，27%產率)。M + H += 409.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz,CDCl 3) δ 8.52-8.41 (m, 1H), 7.96-7.79 (m, 3H), 7.64-7.41 (m, 4H), 7.10-7.04 (m, 1H), 6.87-6.77 (m, 1H), 6.63-6.47 (m, 1H), 5.39-5.25 (m, 1H), 4.26-4.19 (m, 2H), 2.14 (br d, J= 2.1 Hz, 3H), 1.40-1.39 (m, 2H), 1.30-1.29 (m, 2H)。 步驟 3 ： 2-( 氯甲基 )-5- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 苯并 [ d] 噁唑 -6- 甲醯胺 (301A-3)
向4-(2-氯乙醯胺基)-5-羥基-2-甲基- N-(1-(萘-1-基)環丙基)苯甲醯胺(60.0 mg，147 μmol，1.0當量)於甲苯(6.0 mL)中之溶液中添加TsOH.H 2O (12.6 mg，73.4 μmol，0.5當量)。將所得混合物在100℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘。使混合物冷卻至室溫，傾倒至H 2O (5.0 mL)中且用DCM (5.0 mL×5)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，其經由製備型TLC (EtOAc/石油醚=1/3，R f = 0.5)來純化。獲得呈黃色固體狀之2 -(氯甲基)-5-甲基- N-(1-(萘-1-基)環丙基)苯并[ d]噁唑-6-甲醯胺(20.0 mg，51.2 μmol，35%產率)。M + H += 391.1 (LCMS)。 步驟 4 ： 5- 甲基 -2-(( 甲基胺基 ) 甲基 )- N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 苯并 [ d] 噁唑 -6- 甲醯胺 ( 化合物 426)
向2 -(氯甲基)-5-甲基- N-(1-(萘-1-基)環丙基)苯并[ d] 噁唑-6-甲醯胺(20.0 mg，51.2 μmol，1.0當量)於乙腈(2.0 mL)中之溶液中添加甲胺鹽酸鹽(13.8 mg，205 μmol，4.0當量)，接著添加KI (1.70 mg，10.2 μmol，0.20當量)及K 2CO 3(14.1 mg，102 μmol，2.0當量)。將混合物在80℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘。使混合物冷卻至室溫，傾倒至H 2O (10 mL)中且用DCM (5.0 mL×5)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna C18管柱(75 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內15%-45% B；移動相A：0.2% FA水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之5-甲基-2-((甲基胺基)甲基)- N-(1-(萘-1-基)環丙基)苯并[ d]噁唑-6-甲醯胺(3.20 mg，7.20 μmol，14%產率，FA鹽)。M + H += 386.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.20-9.14 (m, 1H), 8.68-8.61 (m, 1H), 7.98-7.89 (m, 1H), 7.87-7.78 (m, 2H), 7.62-7.43 (m, 4H), 7.38-7.34 (m, 1H), 3.91-3.86 (m, 2H), 2.30-2.26 (m, 3H), 2.13-2.09 (m, 3H), 1.42-1.36 (m, 2H), 1.23-1.17 (m, 2H)。 實例 304 ： N -(1-(2,3- 二氫苯并 [ b][1,4] 二氧雜環己烯 -5- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 432) 步驟 1 ： 2,3- 二氫苯并 [ b][1,4] 二氧雜環己烯 -5- 甲醯胺 (304A-2)
在N 2氛圍下在0℃下向2,3-二氫苯并[ b][1,4]二氧雜環己烯-5-甲酸(2.00 g，11.1 mmol，1.0當量)於THF (50 mL)中之溶液中添加NMM (1.24 g，12.2 mmol，1.34 mL 1.1當量)及氯甲酸異丁酯(1.67 g，12.2 mmol，1.60 mL，1.1當量)。將混合物在0℃下攪拌30分鐘。緩慢添加NH 3/MeOH (7 M, 10 mL，6.3當量)。將混合物在20℃下攪拌1小時。TLC指示起始物質完全耗儘。將混合物用H 2O (40 mL)處理且用EtOAc (20 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚0/1至100/1之梯度來純化。獲得呈白色固體狀之2,3-二氫苯并[ b][1,4]二氧雜環己烯-5-甲醯胺(1.80 g，10.1 mmol，90%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.52 (br s, 2H), 7.29 (dd, J= 1.7, 7.7 Hz, 1H), 6.97 (dd, J= 1.7, 7.9 Hz, 1H), 6.91-6.82 (m, 1H), 4.38-4.32 (m, 2H), 4.30-4.24 (m, 2H)。 步驟 2 ： 2,3- 二氫苯并 [ b][1,4] 二氧雜環己烯 -5- 甲腈 (304A-3)
將2,3-二氫苯并[ b][1,4]二氧雜環己烯-5-甲醯胺(500 mg，2.79 mmol，1.0當量)於SOCl 2(2.5 mL)中之溶液在80℃下攪拌6小時。TLC指示起始物質完全耗儘，且偵測到主要斑點。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒至H 2O (5.0 mL)中且用DCM (3.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到粗產物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚0/1至100/1之梯度來純化。獲得呈白色固體狀之2,3-二氫苯并[ b][1,4]二氧雜環己烯-5-甲腈(300 mg，1.86 mmol，67%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.32-7.15 (m, 2H), 7.03-6.92 (m, 1H), 4.47-4.38 (m, 2H), 4.37-4.29 (m, 2H)。 步驟 3 ： 1-(2,3- 二氫苯并 [ b][1,4] 二氧雜環己烯 -5- 基 ) 環丙胺 (304A-4)
將2,3-二氫苯并[ b][1,4]二氧雜環己烯-5-甲腈(150 mg，931 μmol，1.0當量)於無水Et 2O (15 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃三次。將混合物在-78℃下攪拌。在N 2氛圍下向此混合物緩慢添加Ti( i-PrO) 4(291 mg，1.02 mmol，302 μL，1.5當量)，且接著在10分鐘內逐滴添加EtMgBr (Et 2O中3 M，683 μL，2.2當量)以維持溫度在-78℃與-75℃之間。在添加結束後，將所得混合物在相同溫度下攪拌10分鐘且在1小時內升溫至20℃。緩慢添加BF 3.Et 2O (264 mg，1.86 mmol，230 μL，2.0當量)，溫度無明顯變化。將混合物在20℃下再攪拌1小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。反應混合物添加至HCl (1 M水溶液) (10 mL)與MTBE (5 mL)之混合物中且用MTBE (5.0 mL×3)萃取。水層使用NaOH (2 M水溶液)鹼化至pH 8，且形成沈澱。混合物經Celite墊過濾且將漿液用DCM洗滌若干次。將合併之濾液用DCM (5.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型TLC (DCM/MeOH = 10/1，R f = 0.6)來純化。獲得呈棕色油狀之1-(2,3-二氫苯并[ b][1,4]二氧雜環己烯-5-基)環丙胺(90.0 mg，471 μmol，51%產率)。M + H += 192.0 (LCMS)。 步驟 4 ： N -(1-(2,3- 二氫苯并 [ b][1,4] 二氧雜環己烯 -5- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 432)
向1-(2,3-二氫苯并[ b][1,4]二氧雜環己烯-5-基)環丙胺(50.0 mg，261 μmol，1.0當量)及2-甲基-5-((1-甲基氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)苯甲酸(61.5 mg，261 μmol，1.0當量)於DMF (5.0 mL)中之溶液中添加DIEA (101 mg，784 μmol，137 μL，3.0當量)及HBTU (99.2 mg，261 μmol，1.0當量)。將混合物在20℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (5.0 mL)中且用EtOAc (3.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna管柱(80 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內5%-35% B；移動相A：0.04% HCl水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之 N-(1-(2,3-二氫苯并[ b][1,4]二氧雜環己烯-5-基)環丙基)-2-甲基-5-((1-甲基氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)苯甲醯胺(29.2 mg，65.6 μmol，25%產率，HCl鹽)。M + H += 409.2 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.54-10.40 (m, 1H), 8.66-8.57 (m, 1H), 7.15-7.09 (m, 1H), 7.03 (dd, J= 3.0, 6.3 Hz, 1H), 6.92 (dd, J= 2.8, 8.4 Hz, 1H), 6.82 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 6.76-6.69 (m, 2H), 4.64 (dt, J= 2.5, 6.9 Hz, 1H), 4.41-4.32 (m, 1H), 4.30-4.27 (m, 2H), 4.25-4.21 (m, 2H), 4.19-4.10 (m, 1H), 4.09-3.97 (m, 1H), 3.93-3.81 (m, 1H), 2.85 (d, J= 5.1 Hz, 3H), 2.40-2.30 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.09 (br d, J= 6.5 Hz, 4H)。 實例 305 ： N -(1-(2- 異丙基萘 -1- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 457) 步驟 1 ： 2- 異丙基萘 (305A-2)
在25℃下向2-異丙烯萘(3.00 g，17.8 mmol，1.0當量)於MeOH (20 mL)中之混合物添加10%鈀/碳(3.00 g)，將反應混合物在H 2(15 psi)氛圍下在25℃下攪拌3小時。HPLC指示起始物質完全耗儘。反應混合物經Celite墊過濾且濾液真空濃縮，得到呈黃色油狀之粗產物2-異丙基萘(3.00 g)。 步驟 2 ： 1- 溴 -2- 異丙基萘 (305A-3)
在0℃下向2-異丙基萘(3.00 g，17.6 mmol，1.0當量)於CH 3CN (60 mL)中之混合物添加NBS (3.45 g，19.3 mmol，1.1當量)，將反應混合物在60℃下攪拌2小時。HPLC指示起始物質完全耗儘。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒至飽和Na 2SO 3水溶液(50 ml)中，用EtOAc (100 mL×3)萃取。合併之有機層真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna C18 (75 × 30 mm，3 mm)；流速：25 mL/min；梯度：10分鐘內40%-90% B；移動相A：0.2% FA水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈黃色油狀之1-溴-2-異丙基-萘(1.20 g，4.82 mmol，27%產率)。 步驟 3 ： 2- 異丙基 -1- 萘甲腈 (305A-4)
在25℃下向1-溴-2-異丙基-萘(1.15 g，4.62 mmol，1.0當量)於DMF (40 mL)中之混合物添加Pd(PPh 3) 4(533 mg，461 μmol，0.1當量)及Zn(CN) 2(2.17 g，18.4 mmol，1.17 mL，4.0當量)。將反應混合物在N 2氛圍下在120℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒至H 2O (50 ml)中且用EtOAc (50 mL×3)萃取。合併之有機層真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna C18 (75 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內35%-75% B；移動相A：0.2% FA水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈黃色油狀之2-異丙基萘-1-甲腈(800 mg，4.10 mmol，88%產率)。M + H += 196.0 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.10 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.88 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.73 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.52 (dt, J= 1.1, 7.6 Hz, 1H), 7.46-7.33 (m, 2H), 3.55 (td, J= 6.8, 13.6 Hz, 1H), 1.27 (d, J= 6.8 Hz, 6H)。 步驟 4 ： 1-(2- 異丙基萘 -1- 基 ) 環丙胺 (305A-5)
將2-異丙基萘-1-甲腈(200 mg，1.02 mmol，1.0當量)於無水Et 2O (30 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃三次。將混合物在-78℃下攪拌。在N 2氛圍下向此混合物緩慢添加Ti( i-PrO) 4(320 mg，1.13 mmol，332 μL，1.1當量)，且接著在1小時內逐滴添加EtMgBr (3 M, 751 μL，2.2當量)以維持溫度在-78℃與-75℃之間。在添加結束後，將所得混合物在相同溫度下攪拌10分鐘且在1小時內升溫至20℃。緩慢添加BF 3.Et 2O (290 mg，2.05 mmol，252 μL，2.0當量)，溫度無明顯變化。將混合物在20℃下再攪拌1小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。反應混合物添加至HCl (1 M水溶液) (50 mL)與MTBE (30 mL)之混合物中且用MTBE (30 mL×2)萃取。棄去有機相。水層藉由使用NaOH (2 M水溶液)鹼化至pH 8，且形成沈澱。混合物經Celite墊過濾且將漿液用DCM洗滌若干次。將合併之濾液用DCM (50 mL×2)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna C18 (10 × 30 mm，10 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內45%-60% B；移動相A：10 mM NH 4HCO 3水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈黃色固體狀之1-(2-異丙基-1-萘基)環丙胺(50.0 mg，222 μmol，10%產率)。M + H += 226.2 (LCMS)。 步驟 5 ： N -(1-(2- 異丙基萘 -1- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 - 2- 基 ) 甲氧基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 457)
在25℃下向1-(2-異丙基-1-萘基)環丙胺(45.0 mg，200 μmol，1.0當量)及2-甲基-5-[(1-甲基氮雜環丁烷-2-基)甲氧基]苯甲酸(47.0 mg，200 μmol，1.0當量)於DMF (1.0 mL)中之混合物添加HATU (114 mg，299 μmol，1.5當量)及DIEA (77.4 mg，599 μmol，104 μL，3.0當量)。將反應混合物在25℃下攪拌1小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。過濾反應混合物，且濾液藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna C18 (75 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內15%-50% B；移動相A：10 mM NH 4HCO 3水溶液，移動相B：乙腈)來純化，得到呈棕色固體狀之 N-(1-(2-異丙基萘-1-基)環丙基)-2-甲基-5-((1-甲基氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)苯甲醯胺(16.5 mg，36.1 μmol，18%產率，HCl鹽)。M + H += 443.2 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.38 (br s, 1H), 8.02 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.87 (dd, J= 8.4, 16.0 Hz, 2H), 7.57 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.53-7.42 (m, 2H), 7.17 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.03-6.92 (m, 2H), 6.84 (q, J= 7.2 Hz, 1H), 4.76-4.67 (m, 1H), 4.41-4.30 (m, 1H), 4.28-4.16 (m, 2H), 3.99 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 3.52-3.43 (m, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.65-2.52 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.44-1.30 (m, 10H)。 實例 306 ： 5-(2- 胺基丙氧基 )- N-(1-(3- 甲氧基萘 -1- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基苯甲醯胺 ( 化合物 445) 步驟 1 ： 5-(2-(( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 ) 丙氧基 )-2- 甲基苯甲酸甲酯 (306A-1)
向5-羥基-2-甲基苯甲酸甲酯(1.05 g，6.02 mmol，1.0當量)於甲苯(20 mL)中之溶液中添加(1-羥基丙烷-2-基)胺基甲酸三級丁酯(1.00 g，6.02 mmol，1.0當量)，接著添加TMAD (3.11 g，18.1 mmol，3.0當量)及PPh 3(4.74 g，18.1 mmol，3.0當量)。將混合物在N 2氛圍下在100℃下攪拌16小時。LCMS指示仍然存在起始物質，且偵測到所需質量。使混合物冷卻至室溫，傾倒至水(30 mL)中且用EtOAc (20 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚0/1至6/100之梯度來純化。獲得呈白色固體狀之5-(2-((三級丁氧基羰基)胺基)丙氧基)-2-甲基苯甲酸甲酯(500 mg，1.39 mmol，23%產率)。M-100 + H += 224.1 (LCMS)。 步驟 2 ： 5-(2-(( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 ) 丙氧基 )-2- 甲基苯甲酸 (306A-2)
向5-(2-((三級丁氧基羰基)胺基)丙氧基)-2-甲基苯甲酸甲酯(618 mg，1.91 mmol，1.0當量)於THF (5.0 mL)、MeOH (3.5 mL)及H 2O (2.5 mL)之混合物中之溶液中添加LiOH.H 2O (246 mg，5.73 mmol，3.0當量)。將混合物在N 2氛圍下在20℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。混合物在30℃下真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex luna C18管柱(250 × 50 mm，10 μm)；流速：60 mL/min；梯度：10分鐘內40%-80% B；移動相A：0.1% TFA水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之5-(2-((三級丁氧基羰基)胺基)丙氧基)-2-甲基苯甲酸(98.0 mg，317 μmol，17%產率，TFA鹽)。M-100 + H += 210.2 (LCMS)。 步驟 3 ： (1-(3-((1-(3- 甲氧基萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 胺甲醯基 )-4- 甲基苯氧基 ) 丙烷 -2- 基 ) 胺基甲酸三級丁酯 (306A-3)
向1-(3-甲氧基萘-1-基)環丙胺(20.0 mg，93.8 μmol，1.0當量，TFA鹽)於DMF (2.0 mL)中之溶液中添加5-(2-((三級丁氧基羰基)胺基)丙氧基)-2-甲基苯甲酸(34.8 mg，113 μmol，1.2當量)，接著添加HBTU (107 mg，218 mmol，3.0當量)及DIEA (121 mg，938 mmol，163 μL，10當量)。將混合物在20℃下攪拌16小時。LCMS指示仍然存在起始物質，且偵測到所需質量。將混合物用水(10 mL)處理且用EtOAc (5.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到呈黃色油狀之粗產物(1-(3-((1-(3-甲氧基萘-1-基)環丙基)胺甲醯基)-4-甲基苯氧基)丙烷-2-基)胺基甲酸三級丁酯(47.0 mg)。M-56 + H += 449.2 (LCMS)。 步驟 4 ： 5-(2- 胺基丙氧基 )- N-(1-(3- 甲氧基萘 -1- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基苯甲醯胺 ( 化合物 445)
向(1-(3-((1-(3-甲氧基萘-1-基)環丙基)胺甲醯基)-4-甲基苯氧基)丙烷-2-基)胺基甲酸三級丁酯(47.0 mg，93.1 μmol，1.0當量)於DCM (2.0 mL)中之溶液中添加TFA (775 mg，6.80 mmol，503 μL，73當量)。將混合物在20℃下攪拌16小時。LCMS指示仍然存在起始物質，且偵測到所需質量。混合物在30℃下真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna C18管柱(150 × 30 mm，5 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內5%-35% B；移動相A：0.1% TFA水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之5-(2-胺基丙氧基)- N-(1-(3-甲氧基萘-1-基)環丙基)-2-甲基苯甲醯胺(33.4 mg，64.4 mmol，41%產率，TFA鹽)。M + H += 405.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 9.10 (s, 1H), 8.53 (d, J= 8.41 Hz, 1H), 7.94 (br s, 2H), 7.83 (d, J= 8.16 Hz, 1H), 7.50-7.36 (m, 3H), 7.24 (d, J= 2.26 Hz, 1H), 7.08 (d, J= 8.41 Hz, 1H), 6.90 (br d, J= 2.51 Hz, 1H), 6.67 (d, J= 2.51 Hz, 1H), 4.02 (dd, J= 10.23, 3.70 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.86-3.81 (m, 1H), 3.54 (br d, J= 1.25 Hz, 1H), 1.98 (s, 3H), 1.32 (br s, 2H), 1.22 (d, J= 6.65 Hz, 3H), 1.17 (br s, 2H)。 實例 307 ： 5-(((2 S,4 R)-4- 氟吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )- N-(1-(3- 甲氧基萘 -1- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基苯甲醯胺 ( 化合物 490 ) 步驟 1 ： (2 S,4 R)-4- 氟 -2-((3-( 甲氧基羰基 )-4- 甲基苯氧基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸三級丁酯 (307A-1)
向5-羥基-2-甲基苯甲酸甲酯(1.17 g，7.02 mmol，1.1當量)及(2 S,4 R)-4-氟-2-(羥基甲基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(1.40 g，6.39 mmol，1.0當量)於甲苯(14 mL)中之溶液中添加TMAD (3.30 g，19.2 mmol，3.0當量)及PPh 3(5.02 g，19.2 mmol，3.0當量)。將混合物脫氣且用N 2吹掃三次且接著在N 2氛圍下在100℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒至H 2O (10 mL)中且用EtOAc (10 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚0/1至1/10之梯度來純化。獲得呈黃色油狀之(2 S,4 R)-4-氟-2-((3-(甲氧基羰基)-4-甲基苯氧基)甲基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(1.20 g，3.27 mmol，51%產率)。M + H += 368.1 (LCMS)； 1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.34 (d, J= 2.9 Hz, 1H), 7.23 (br d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.09 (dd, J= 2.3, 8.3 Hz, 1H), 5.41-5.18 (m, 1H), 4.22-4.09 (m, 3H), 3.83-3.62 (m, 4H), 3.32 (s, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.38 (s, 9H), 1.24-1.14 (m, 1H)。 步驟 2 ： 5-(((2 S,4 R)-1-( 三級丁氧基羰基 )-4- 氟吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-2- 甲基苯甲酸 ( 307A-2)
向(2 S,4 R)-4-氟-2-((3-(甲氧基羰基)-4-甲基苯氧基)甲基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(1.20 g，3.27 mmol，1.0當量)於THF (15 mL)與MeOH (5.0 mL)之混合物中之溶液中添加NaOH (水溶液中2 M，2.0 mL，1.2當量)。將混合物在70℃下攪拌1小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒至水(10 mL)中且用MTBE (5 mL×3)萃取。水層藉由使用HCl (1 M，水溶液)鹼化至pH 5。將產物用EtOAc (10 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到呈黃色油狀之粗5-(((2 S,4 R)-1-(三級丁氧基羰基)-4-氟吡咯啶-2-基)甲氧基)-2-甲基苯甲酸(1.10 g，3.11 mmol，95%產率)。M-100 + H += 254.1 (LCMS)。 步驟 3 ： (2 S,4 R)-4- 氟 -2-((3-((1-(3- 甲氧基萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 胺甲醯基 )-4- 甲基苯氧基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸三級丁酯 (307A-3)
向5-(((2 S,4 R)-1-(三級丁氧基羰基)-4-氟吡咯啶-2-基)甲氧基)-2-甲基苯甲酸(200 mg，565 μmol，1.0當量)及1-(3-甲氧基萘-1-基)環丙胺(121 mg，566 μmol，1.0當量)於DMF (2.0 mL)中之溶液中添加DIEA (219 mg，1.70 mmol，296 μL，3.0當量)及HATU (323 mg，849 μmol，1.5當量)。將所得混合物在20℃下攪拌1小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將混合物傾倒至H 2O (10 mL)中且用EtOAc (10 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚0/1至1/10之梯度來純化。獲得呈黃色油狀之(2 S,4 R)-4-氟-2-((3-((1-(3-甲氧基萘-1-基)環丙基)胺甲醯基)-4-甲基苯氧基)甲基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(200 mg，364 μmol，64%產率)。M + H += 549.1 (LCMS)。 步驟 4 ： 5-(((2 S,4 R)-4- 氟吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )- N-(1-(3- 甲氧基萘 -1- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基苯甲醯胺 ( 化合物 490)
向(2 S,4 R)-4-氟-2-((3-((1-(3-甲氧基萘-1-基)環丙基)胺甲醯基)-4-甲基苯氧基)甲基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(200 mg，364 μmol，1.0當量)於EtOAc (3.0 mL)中之溶液中添加EtOAc/HCl (4 M，3.0 mL)。將所得混合物在20℃下攪拌1小時。LCMS指示起始物質耗儘，且偵測到所需質量。混合物在20℃下真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna C18管柱(80 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內10%-50% B；移動相A：0.04% HCl水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之5-(((2 S,4 R)-4-氟吡咯啶-2-基)甲氧基)- N-(1-(3-甲氧基萘-1-基)環丙基)-2-甲基苯甲醯胺(110 mg，245 μmol，67%產率，HCl鹽)。M + H += 449.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.12-9.90 (m, 1H), 9.66-9.40 (m, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.54 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.83 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.63-7.32 (m, 3H), 7.24 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.08 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.89 (dd, J= 2.6, 8.4 Hz, 1H), 6.68 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 5.57-5.37 (m, 1H), 4.27-4.19 (m, 1H), 4.17-4.09 (m, 1H), 4.08-4.00 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.45 (br s, 2H), 2.44-2.30 (m, 1H), 2.07 (s, 1H), 1.98 (s, 3H), 1.34 (br s, 2H), 1.16 (br s, 2H)。 實例 308 ： 5-(((2 S,4 R)-4- 氟 -1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )- N-(1-(3- 甲氧基萘 -1- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基苯甲醯胺 ( 化合物 489 ) 步驟 1 ： 5-(((2 S,4 R)-4- 氟 -1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )- N-(1-(3- 甲氧基萘 -1- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基苯甲醯胺 ( 化合物 489)
向5-(((2 S,4 R)-4-氟吡咯啶-2-基)甲氧基)- N-(1-(3-甲氧基萘-1-基)環丙基)-2-甲基苯甲醯胺(60.0 mg，133 μmol，1.0當量)於MeOH (1.0 mL)中之溶液中添加TEA (20.1 μL)，接著添加甲醛(16.3 mg，200 μmol，14.5 μL，水中37%純度，1.5當量)。將所得混合物用少量AcOH調至pH 6。將混合物在20℃下攪拌30分鐘，接著添加NaBH 3CN (50.4 mg，803 μmol，6.0當量)。將所得反應混合物在20℃下再攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將混合物用H 2O (10 mL)處理且用EtOAc (10 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna C18管柱(80 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內20%-50% B；移動相A：0.04% HCl水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之5-(((2 S,4 R)-4-氟-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)- N-(1-(3-甲氧基萘-1-基)環丙基)-2-甲基苯甲醯胺(50.0 mg，108 μmol，81%產率，HCl鹽)。M + H += 463.2 (LCMS) ； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.1-10.9 (m, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.54 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.83 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.49-7.37 (m, 3H), 7.25-7.23 (m, 1H), 7.10-7.07 (m, 1H), 6.93-6.89 (m, 1H), 6.70 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 5.53-5.36 (m, 1H), 4.35-4.25 (m, 2H), 3.94 (br s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.53-3.42 (m, 1H), 2.96 (br s, 3H), 2.46-2.19 (m, 1H), 2.07 (s, 1H), 1.96 (s, 3H), 1.33 (br s, 2H), 1.19-1.14 (m, 2H)。 實例 309 ： N -(1-(3- 羥基萘 -1- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 433) 步驟 1 ： N -(1-(3- 羥基萘 -1- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 433)
在N 2氛圍下在-78℃下向 N-(1-(3-甲氧基萘-1-基)環丙基)-2-甲基-5-((1-甲基氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)苯甲醯胺(70.0 mg，163 μmol，1.0當量)於DCM (5.0 mL)中之混合物逐滴添加BBr 3(326 mg，1.30 mmol，125 μL，8.0當量)於DCM (500 μL)中之溶液。將混合物在-78℃下攪拌1小時，接著在20℃下攪拌2小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。混合物真空濃縮，得到殘餘物，將其用MeOH (3.0 mL)稀釋且接著藉由使用氫氧化銨(25%水溶液)酸化至pH 8。混合物真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna C18管柱(75 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內20%-60% B；移動相A：0.04% HCl水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之 N-(1-(3-羥基萘-1-基)環丙基)-2-甲基-5-((1-甲基氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)苯甲醯胺(5.30 mg，11.2 μmol，8%產率，HCl鹽)。M + H += 417.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.52-8.48 (m, 1H), 8.46-8.41 (m, 1H), 7.67 (br d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.51 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.40-7.31 (m, 2H), 7.09-7.05 (m, 2H), 6.89 (br dd, J= 2.5, 8.4 Hz, 1H), 6.70 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 4.27-4.03 (m, 3H), 3.90-3.81 (m, 1H), 3.65-3.47 (m, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.41-2.32 (m, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.43-1.28 (m, 4H)。 實例 310 ： 2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 )- N-(1-(3- 丙氧基萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 474) 步驟 1 ： 2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 )- N-(1-(3- 丙氧基萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 474)
將 N-(1-(3-羥基萘-1-基)環丙基)-2-甲基-5-((1-甲基氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)苯甲醯胺(100 mg，240 μmol，1.0當量)、丙-1-醇(15.9 mg，264 μmol，19.8 μL，1.1當量)及PPh 3(189 mg，720 μmol，3.0當量)於甲苯(5.0 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃三次。在20℃下向混合物添加TMAD (124 mg，720 μmol，3.0當量)。將所得混合物在N 2氛圍下在100℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒至H 2O (10 mL)中且用EtOAc (10 mL×4)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna C18管柱(200 × 40 mm，10 μm)；流速：75 mL/min；梯度：8分鐘內20%-50% B；移動相A：0.2% FA水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之2-甲基-5-((1-甲基氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)- N-(1-(3-丙氧基萘-1-基)環丙基)苯甲醯胺(14.9 mg，32.0 μmol，13%產率，FA鹽)。M + H += 459.2 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.17-8.98 (m, 1H), 8.57-8.49 (m, 1H), 8.20-8.17 (m, 1H), 7.84-7.78 (m, 1H), 7.48-7.34 (m, 3H), 7.24-7.20 (m, 1H), 7.05-6.99 (m, 1H), 6.88-6.80 (m, 1H), 6.61-6.57 (m, 1H), 4.06-4.00 (m, 2H), 3.89-3.84 (m, 2H), 3.30-3.24 (m, 2H), 2.81-2.70 (m, 1H), 2.25-2.21 (m, 3H), 2.00-1.77 (m, 7H), 1.36-1.30 (m, 2H), 1.19-1.13 (m, 2H), 1.07-1.00 (m, 3H)。 實例 311 ： N -(1-(3- 溴萘 -1- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 461) 步驟 1 ： 3- 溴 -1- 萘甲醯胺 (311A-2)
在0℃下向3-溴-1-萘甲酸(3.00 g，12.0 mmol，1.0當量)於THF (30 mL)中之溶液中添加CDI (2.90 g，17.9 mmol，1.5當量)。將混合物在20℃下攪拌1.5小時。接著NH 3.H 2O (9.10 g，64.9 mmol，10.0 mL，25%純度，5.4當量)添加至混合物，將所得混合物在20℃下攪拌1小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。混合物真空濃縮，得到殘餘物。在20℃下殘餘物在H 2O (15 mL)中濕磨15分鐘。過濾混合物且濾餅隨後藉由H 2O (8.0 mL×2)及HCl (1 M水溶液) (10 mL×1)洗滌。濾餅接著真空濃縮，得到呈白色固體狀之粗產物3-溴-1-萘甲醯胺(2.92 g)。M + H += 250.1 (LCMS)。 步驟 2 ： 3- 溴 -1- 萘甲腈 (311A-3)
在0℃下向3-溴-1-萘甲醯胺(240 mg，960 μmol，1.0當量)於DMF (5.0 mL)中之溶液中添加TEA (400 mg，3.95 mmol，550 μL，4.1當量)及TFAA (410 mg，1.95 mmol，271 μL，2.0當量)。將混合物在20℃下攪拌6小時。LCMS指示起始物質完全耗儘。混合物在30℃下真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚0/1至8/100之梯度來純化，得到呈白色固體狀之3-溴-1-萘甲腈(188 mg，810 μmol，84%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.38-8.14 (m, 2H), 8.07-7.94 (m, 1H), 7.93-7.81 (m, 1H), 7.79-7.60 (m, 2H)。 步驟 3 ： 1-(3- 溴萘 -1- 基 ) 環丙胺 (311A-4)
將3-溴-1-萘甲腈(180 mg，776 mmol，1.0當量)於無水Et 2O (10 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃三次。將混合物在-78℃下攪拌。在N 2氛圍下向此混合物緩慢添加Ti( i-PrO) 4(331 mg，1.16 mmol，343 μL，1.5當量)，且接著在10分鐘內逐滴添加EtMgBr (3 M, 595 μL，2.3當量)以維持溫度在-78℃與-75℃之間。在添加結束後，將所得混合物在相同溫度下攪拌10分鐘且在1小時內升溫至20℃。緩慢添加BF 3.Et 2O (220 mg，1.55 mmol，191 μL，2.0當量)，溫度無明顯變化。將混合物在20℃下再攪拌1小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至HCl (1 M水溶液) (7.0 mL)中，且將混合物用EtOAc (5.0 mL×3)萃取。棄去有機相。水層藉由使用飽和Na 2CO 3水溶液鹼化至pH 8且形成沈澱。混合物經Celite墊過濾且將漿液用EtOAc洗滌若干次。將合併之濾液用EtOAc (8.0 mL×4)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到呈黃色油狀之粗產物1-(3-溴萘-1-基)環丙胺(80.0 mg)。M + H += 262.4 (LCMS)。 步驟 4 ： N -(1-(3- 溴萘 -1- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 461)
向1-(3-溴萘-1-基)環丙胺(111 mg，425 μmol，1.0當量)於DMF (2.0 mL)中之溶液中添加2-甲基-5-((1-甲基氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)苯甲酸(100 mg，425 μmol，1.0當量)，接著添加HBTU (322 mg，850 μmol，2.0當量)及DIEA (164 mg，1.28 mmol，222 μL，3.0當量)。將混合物在20℃下攪拌16小時。LCMS指示仍然存在8%起始物質且偵測到37%所需化合物。過濾混合物且濾液藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna管柱(80 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內25%-55% B；移動相A：0.1% TFA水溶液，移動相B：乙腈)來純化，得到呈黃色固體狀之 N-(1-(3-溴萘-1-基)環丙基)-2-甲基-5-((1-甲基氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)苯甲醯胺(95.0 mg，156 μmol，38%產率，TFA鹽)。M + H += 479.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 13.35-12.45 (m, 1H), 8.67-8.43 (m, 1H), 8.11-8.02 (m, 1H), 8.00-7.92 (m, 1H), 7.83-7.75 (m, 1H), 7.61-7.48 (m, 2H), 7.40 (br s, 1H), 7.09-6.90 (m, 1H), 6.81-6.53 (m, 2H), 4.36-4.31 (m, 2H), 4.27-4.08 (m, 1H), 3.97-3.83 (m, 1H), 3.75-3.57 (m, 1H), 2.94-2.71 (m, 3H), 2.63-2.38 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.63-1.51 (m, 2H), 1.45-1.29 (m, 2H)。 實例 312 ： ( S)-5-(2- 胺基丙氧基 )- N-(1-(3- 溴萘 -1- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基苯甲醯胺 ( 化合物 541 ) 步驟 1 ： ( S)-5-(2-(( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 ) 丙氧基 )-2- 甲基苯甲酸甲酯 (312A-1)
向5-羥基-2-甲基苯甲酸甲酯(10.5 g，60.2 mmol，1.0當量)於甲苯(200 mL)中之溶液中添加( S)-(1-羥基丙烷-2-基)胺基甲酸三級丁酯(1.00 g，6.02 mmol，1.0當量)，接著添加TMAD (31.1 g，180 mmol，3.0當量)及PPh 3(47.4 g，181 mmol，3.0當量)。將混合物在N 2氛圍下在100℃下攪拌16小時。LCMS指示仍然存在起始物質，且偵測到所需質量。使混合物冷卻至室溫，傾倒至水(30 mL)中，且接著用DCM (20 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚0/1至1/20之梯度來純化。獲得呈白色固體狀之( S)-5-(2-((三級丁氧基羰基)胺基)丙氧基)-2-甲基苯甲酸甲酯(4.30 g，12.5 mmol，21%產率)。M-100 + H += 224.1 (LCMS)。 步驟 2 ： ( S)-5-(2-(( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 ) 丙氧基 )-2- 甲基苯甲酸 (312A-2)
向( S)-5-(2-((三級丁氧基羰基)胺基)丙氧基)-2-甲基苯甲酸甲酯(3.50 g，10.8 mmol，1.0當量)於THF (16 mL)、MeOH (12 mL)及H 2O (8.0 mL)之混合物中之溶液中添加LiOH.H 2O (1.36 g，32.5 mmol，3.0當量)。將混合物在N 2氛圍下在20℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (10 mL)中且用EtOAc (10 mL×2)萃取。棄去有機相。將水層藉由使用HCl (1 M水溶液)酸化至pH 6且接著用EtOAc (10 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到呈白色固體狀之粗產物( S)-5-(2-((三級丁氧基羰基)胺基)丙氧基)-2-甲基苯甲酸(3.10 g)。M-100 + H += 210.2 (LCMS)。 步驟 3 ： ( S)-(1-(3-((1-(3- 溴萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 胺甲醯基 )-4- 甲基苯氧基 ) 丙烷 -2- 基 ) 胺基甲酸三級丁酯 (312A-3)
向1-(3-溴萘-1-基)環丙胺(150 mg，572 μmol，1.0當量)於DMF (2.0 mL)中之溶液中添加( S)-5-(2-((三級丁氧基羰基)胺基)丙氧基)-2-甲基苯甲酸(212 mg，686 μmol，1.2當量)，接著添加HBTU (434 mg，1.14 mmol，2.0當量)及DIEA (221 mg，1.72 mmol，299 μL，3.0當量)。將混合物在20℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘。將混合物用水(10 mL)處理且用EtOAc (5.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚0/1至13/100之梯度來純化。獲得呈黃色油狀之( S)-(1-(3-((1-(3-溴萘-1-基)環丙基)胺甲醯基)-4-甲基苯氧基)丙烷-2-基)胺基甲酸三級丁酯(420 mg，759 μmol，79%產率)。M-56 + H += 497.1 (LCMS)。 步驟 4 ： ( S)-5-(2- 胺基丙氧基 )- N-(1-(3- 溴萘 -1- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基苯甲醯胺 ( 化合物 541)
向HCl/EtOAc (4 M，4.0 mL)之溶液中添加( S)-(1-(3-((1-(3-溴萘-1-基)環丙基)胺甲醯基)-4-甲基苯氧基)丙烷-2-基)胺基甲酸三級丁酯(360 mg，650 μmol，1.0當量)。將混合物在20℃下攪拌2小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。混合物在30℃下真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna管柱(80 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內10%-40% B；移動相A：0.04% HCl水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之( S)-5-(2-胺基丙氧基)- N-(1-(3-溴萘-1-基)環丙基)-2-甲基苯甲醯胺(161 mg，328 μmol，HCl鹽)。M + H += 453.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.21 (s, 1H), 8.68-8.59 (m, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.09 (br s, 2H), 7.94 (d, J= 7.89 Hz, 1H), 7.88 (d, J= 1.97 Hz, 1H), 7.66-7.54 (m, 2H), 7.08 (d, J= 8.33 Hz, 1H), 6.89 (dd, J= 8.33, 2.63 Hz, 1H), 6.68 (d, J= 2.63 Hz, 1H), 4.03 (dd, J= 10.41, 3.84 Hz, 1H), 3.88 (dd, J= 10.19, 6.91 Hz, 1H), 3.58-3.45 (m, 1H), 1.96 (s, 3H), 1.35 (br s, 2H), 1.23 (d, J= 6.58 Hz, 5H)。 實例 313 ： N -(1-(3- 氰基萘 -1- 基 ) 環丙基 )-5-(2-( 二甲基胺基 ) 乙氧基 )-2- 甲基苯甲醯胺 ( 化合物 443) 步驟 1 ： N -(1-(3- 氰基萘 -1- 基 ) 環丙基 )-5-(2-( 二甲基胺基 ) 乙氧基 )-2- 甲基苯甲醯胺 ( 化合物 443)
向三氟甲烷磺酸4-(1-(5-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-2-甲基苯甲醯胺基)環丙基)萘-2-基酯(65.0 mg，121 μmol，1.0當量)於DMF (3.0 mL)中之溶液中添加Zn(CN) 2(28.5 mg，242 μmol，15.4 μL，2.0當量)、BrettPhos (11.0 mg，12.1 μmol，0.10當量)及BrettPhos Pd G 3(13.0 mg，24.2 μmol，0.20當量)。將混合物脫氣且用N 2吹掃三次。將所得混合物在N 2氛圍下在80℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒至H 2O (5.0 mL)中且用EtOAc (3.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna C18管柱(75 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內20%-55% B；移動相A：0.2% FA水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之 N-(1-(3-氰基萘-1-基)環丙基)-5-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-2-甲基苯甲醯胺(8.50 mg，20.6 μmol，17%產率)。M + H += 414.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.19 (s, 1H), 8.72 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.10 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.98 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 7.85-7.76 (m, 1H), 7.73-7.65 (m, 1H), 7.03 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.84 (dd, J= 2.8, 8.4 Hz, 1H), 6.61 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 3.94 (t, J= 5.8 Hz, 2H), 2.55 (t, J= 5.8 Hz, 2H), 2.17 (s, 6H), 1.93 (s, 3H), 1.37 (br s, 2H), 1.26 (br s, 2H)。 實例 314 ： N -(1-(3- 氰基萘 -1- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 484) 步驟 1 ： N -(1-(3- 氰基萘 -1- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 484)
在N 2氛圍下向三氟甲烷磺酸4-(1-(2-甲基-5-((1-甲基氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)苯甲醯胺基)環丙基)萘-2-基酯(100 mg，182 μmol，1.0當量)於DMF (4.0 mL)中之溶液中添加ZnCN 2(64.2 mg，547 μmol，34.7 μL，3.0當量)、BrettPhos (19.6 mg，36.5 μmol，0.2當量)及BrettPhos Pd G 3(16.5 mg，18.2 μmol，0.1當量)。將混合物脫氣且用N 2吹掃三次。將所得混合物在80℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒至H 2O (4.0 mL)中且用EtOAc (4.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna C18管柱(75 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內30%-60% B；移動相A：0.2% FA水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之 N-(1-(3-氰基萘-1-基)環丙基)-2-甲基-5-((1-甲基氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)苯甲醯胺(20.5 mg，42.9 μmol，24%產率，FA鹽)。M + H += 426.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 )) δ 9.19 (s, 1H), 8.73 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.11 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.99 (d, J= 1.4 Hz, 1H), 7.88-7.75 (m, 1H), 7.74-7.60 (m, 1H), 7.06 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.87 (dd, J= 2.6, 8.3 Hz, 1H), 6.65 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 3.99 (br d, J= 5.3 Hz, 2H), 3.68 (br s, 2H), 3.10 (br s, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.01 (s, 2H), 1.94 (s, 3H), 1.38 (br s, 2H), 1.28 (br s, 2H)。 實例 315 ： (4-(1-(2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 ) 苯甲醯胺基 ) 環丙基 ) 萘 -2- 基 ) 胺基甲酸三級丁酯 ( 化合物 482) 步驟 1 ： (4-(1-(2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 ) 苯甲醯胺基 ) 環丙基 ) 萘 -2- 基 ) 胺基甲酸三級丁酯 ( 化合物 482)
向 N-(1-(3-溴萘-1-基)環丙基)-2-甲基-5-((1-甲基氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)苯甲醯胺(100 mg，209 μmol，1.0當量)及胺基甲酸三級丁酯(29.3 mg，250 μmol，1.2當量)於 t-AmylOH (1.0 mL)中之溶液中添加Xphos Pd G3 (35.3 mg，41.7 μmol，0.2當量)及Cs 2CO 3(272 mg，834 μmol，4.0當量)。將混合物在N 2氛圍下在80℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘。使反應混合物冷卻至室溫，真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna C18管柱(75 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內30%-60% B；移動相A：0.1% TFA水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之(4-(1-(2-甲基-5-((1-甲基氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)苯甲醯胺基)環丙基)萘-2-基)胺基甲酸三級丁酯(13.0 mg，20.7 μmol，10%產率，TFA鹽)。M + H += 516.3 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.20 (s, 1H), 8.51-8.42 (m, 1H), 7.99 (br s, 1H), 7.83-7.74 (m, 2H), 7.48-7.38 (m, 2H), 7.10 (d, J= 8.50 Hz, 1H), 6.93 (dd, J= 8.38, 2.75 Hz, 1H), 6.71 (d, J= 2.75 Hz, 1H), 4.70-4.60 (m, 1H), 4.29-4.21 (m, 1H), 4.20-4.10 (m, 2H), 3.94 (q, J= 9.55 Hz, 1H), 2.92 (s, 3H), 2.60-2.47 (m, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.56 (s, 9H), 1.46-1.40 (m, 2H), 1.36-1.28 (m, 2H)。 實例 316 ： N -(1-(3- 胺基萘 -1- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 496) 步驟 1 ： N -(1-(3- 胺基萘 -1- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 496)
向(4-(1-(2-甲基-5-((1-甲基氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)苯甲醯胺基)環丙基)萘-2-基)胺基甲酸三級丁酯(170 mg，330 μmol，1.0當量)於DCM (2.0 mL)中之溶液中添加TFA (2.0 mL)。將混合物在20℃下攪拌30分鐘。LCMS指示起始物質完全耗儘。反應混合物真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna C18管柱(75 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內1%-25% B；移動相A：0.1% TFA水溶液，移動相B：乙腈)來純化，得到呈淺黃色固體狀之 N-(1-(3-胺基萘-1-基)環丙基)-2-甲基-5-((1-甲基氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)苯甲醯胺(36.8 mg，68.9 μmol，21%產率，TFA鹽)。M + H += 416.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.38-9.28 (m, 1H), 8.61-8.54 (m, 1H), 7.95-7.90 (m, 1H), 7.80 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.73-7.66 (m, 1H), 7.65-7.56 (m, 2H), 7.10 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.98-6.92 (m, 1H), 6.76 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 4.73-4.62 (m, 1H), 4.30-4.14 (m, 3H), 4.02-3.89 (m, 1H), 3.00-2.90 (m, 3H), 2.60-2.50 (m, 2H), 1.99-1.96 (m, 3H), 1.51-1.46 (m, 2H), 1.37-1.32 (m, 2H)。 實例 317 ： N -(1-(3-( 二甲基胺基 ) 萘 -1- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 495) 步驟 1 ： N -(1-(3-( 二甲基胺基 ) 萘 -1- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 495)
向 N-(1-(3-胺基萘-1-基)環丙基)-2-甲基-5-((1-甲基氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)苯甲醯胺(60.0 mg，144 μmol，1.0當量，TFA鹽)於MeOH (2.0 mL)中之溶液中添加TEA (20 μL)，接著添加甲醛(25.8 mg，318 μmol，23.6 μL，水中37%純度，2.2當量)。將所得混合物用少量AcOH調至pH 6。將混合物在20℃下攪拌30分鐘，接著添加NaBH 3CN (22.7 mg，361 μmol，2.5當量)。將所得混合物在20℃下再攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘。反應混合物真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna C18管柱(75 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內1%-25% B；移動相A：0.1% TFA水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈黃色膠狀之 N-(1-(3-(二甲基胺基)萘-1-基)環丙基)-2-甲基-5-((1-甲基氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)苯甲醯胺(23.1 mg，41.1 μmol，28%產率，TFA鹽)。M + H += 444.2 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.33-9.23 (m, 1H), 8.50 (br d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.93-7.82 (m, 2H), 7.61-7.41 (m, 3H), 7.11 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.01-6.90 (m, 1H), 6.74 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 4.75-4.60 (m, 1H), 4.30-4.24 (m, 1H), 4.24-4.11 (m, 2H), 4.00-3.91 (m, 1H), 3.26-3.24 (m, 6H), 3.03-2.88 (m, 3H), 2.59-2.50 (m, 2H), 2.02-1.98 (m, 3H), 1.51-1.44 (m, 2H), 1.39-1.32 (m, 2H)。 實例 318 ： 4-(1-(2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 ) 苯甲醯胺基 ) 環丙基 )-2- 萘甲醯胺 ( 化合物 520) 步驟 1 ： 4-(1-(2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 ) 苯甲醯胺基 ) 環丙基 )-2- 萘甲醯胺 ( 化合物 520)
向 N-(1-(3-氰基萘-1-基)環丙基)-2-甲基-5-((1-甲基氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)苯甲醯胺(30.0 mg，70.5 μmol，1.0當量)於DMSO (0.3 mL)與EtOH (0.9 mL)之混合物中之溶液中添加H 2O 2(35.9 mg，212 μmol，30.5 μL，H 2O中20%純度，3.0當量)及NaOH (8.46 mg，212 μmol，3.0當量)。將混合物在20℃下攪拌1小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將混合物傾倒至H 2O (1.0 mL)中且用EtOAc (0.5 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna C18管柱(80 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內25%-45% B；移動相A：0.2% FA水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之4-(1-(2-甲基-5-((1-甲基氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)苯甲醯胺基)環丙基)-2-萘甲醯胺(6.30 mg，13.8 μmol，20%產率，FA鹽)。M + H += 444.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 )) δ 9.13 (s, 1H), 8.68 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.19-8.08 (m, 1H), 8.02 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.78-7.62 (m, 1H), 7.59 (br d, J= 7.1 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.07 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.95-6.82 (m, 1H), 6.68 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 4.25-4.05 (m, 2H), 3.92-3.70 (m, 1H), 2.72-2.62 (m, 2H), 2.49-2.40 (m, 3H), 2.31-2.08 (m, 2H), 1.95 (s, 3H), 1.37 (br s, 2H), 1.26 (br s, 2H)。 實例 319 ： 2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 )- N-(1-(3-( 噻吩 -2- 基 ) 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 481) 步驟 1 ： (1-(4- 甲基 -3-((1-(3- 甲基萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 胺甲醯基 ) 苯氧基 ) 丙烷 -2- 基 ) 胺基甲酸三級丁酯 (319A-1)
向(1-(3-((1-(3-溴萘-1-基)環丙基)胺甲醯基)-4-甲基苯氧基)丙烷-2-基)胺基甲酸三級丁酯(80.0 mg，145 μmol，1.0當量)於DMF (2.0 mL)中之溶液中添加2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三硼雜環己烷(272 mg，1.08 mmol，303 μL，50%純度，7.5當量)、Pd(dppf)Cl 2.CH 2Cl 2(11.8 mg，14.5 μmol，0.1當量)及Cs 2CO 3(155 mg，477 μmol，3.3當量)。將混合物在N 2氛圍下在110℃下攪拌3小時。LCMS指示起始物質完全耗儘。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒至水(10 mL)中且用EtOAc (8.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型TLC (EtOAc/石油醚= 1/1，R f = 0.5)來純化。獲得呈黃色固體狀之(1-(4-甲基-3-((1-(3-甲基萘-1-基)環丙基)胺甲醯基)苯氧基)丙烷-2-基)胺基甲酸三級丁酯(90.0 mg，120 μmol，82%產率)。M + H += 289.4 (LCMS)。 步驟 2 ： 5-(2- 胺基丙氧基 )-2- 甲基 - N-(1-(3- 甲基萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 481)
向(1-(4-甲基-3-((1-(3-甲基萘-1-基)環丙基)胺甲醯基)苯氧基)丙烷-2-基)胺基甲酸三級丁酯(90.0 mg，184 μmol，1.0當量)於DCM (2.0 mL)中之溶液中添加TFA (2.0 mL)。將混合物在20℃下攪拌1小時。LCMS指示起始物質完全耗儘。反應混合物真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna C18管柱(150 × 30 mm，5 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內15%-45% B；移動相A：0.1% TFA水溶液，移動相B：乙腈)來純化，得到呈黃色固體狀之5-(2-胺基丙氧基)-2-甲基- N-(1-(3-甲基萘-1-基)環丙基)苯甲醯胺(20.4 mg，40.6 μmol，22%產率，TFA鹽)。M + H += 389.2 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.09 (s, 1H), 8.62-8.55 (m, 1H), 7.92 (br s, 2H), 7.79-7.86 (m, 1H), 7.66 (d, J= 1.63 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.51-7.43 (m, 2H), 7.08 (d, J= 8.50 Hz, 1H), 6.88 (dd, J= 8.32, 2.69 Hz, 1H), 6.66 (d, J= 2.75 Hz, 1H), 4.02 (dd, J= 10.26, 3.75 Hz, 1H), 3.84 (dd, J= 10.32, 7.19 Hz, 1H), 3.59-3.45 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.33 (br s, 2H), 1.21 (d, J= 6.63 Hz, 3H), 1.17 (br s, 2H)。 實例 320 ： 2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 )- N-(1-(3- 甲基萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 501) 步驟 1 ： 2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 )- N-(1-(3- 甲基萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 501)
向 N-(1-(3-溴萘-1-基)環丙基)-2-甲基-5-((1-甲基氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)苯甲醯胺(80.0 mg，167 μmol，1.0當量)、2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三硼雜環己烷(83.8 mg，334 μmol，93.3 μL，50%純度，2.0當量)及Cs 2CO 3(179 mg，551 μmol，3.3當量)於DMF (1.0 mL)中之溶液中添加Pd(dppf)Cl 2.CH 2Cl 2(13.6 mg，16.7 μmol，0.1當量)。將混合物在N 2氛圍下在110℃下攪拌1小時。LCMS指示起始物質完全耗儘。使反應混合物冷卻至室溫且過濾。濾液藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna C18管柱(75 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內5%-40% B；移動相A：0.1% TFA水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈淺黃色固體狀之2-甲基-5-((1-甲基氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)- N- (1-(3-甲基萘-1-基)環丙基)苯甲醯胺(35.0 mg，66.1 μmol，39%產率，TFA鹽)。M + H += 415.2 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.90 (br s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.62-8.54 (m, 1H), 7.87-7.78 (m, 1H), 7.66 (d, J= 1.50 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.53-7.42 (m, 2H), 7.09 (d, J= 8.50 Hz, 1H), 6.90 (dd, J= 8.38, 2.75 Hz, 1H), 6.69 (d, J= 2.63 Hz, 1H), 4.60 (br d, J= 4.38 Hz, 1H), 4.28-4.15 (m, 2H), 4.08-3.95 (m, 1H), 3.91-3.82 (m, 1H), 2.83 (d, J= 4.63 Hz, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.42-2.25 (m, 2H), 1.99 (s, 3H), 1.33 (br s, 2H), 1.17 (br s, 2H)。 實例 321 ： 2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 )- N-(1-(3-( 丙 -1- 烯 -2- 基 ) 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 508) 步驟 1 ： 2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 )- N-(1-(3-( 丙 -1- 烯 -2- 基 ) 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 508)
向三氟甲烷磺酸4-(1-(2-甲基-5-((1-甲基氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)苯甲醯胺基)環丙基)萘-2-基酯(200 mg，365 μmol，1.0當量)及4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧雜硼戊環(129 mg，766 μmol，2.1當量)於二噁烷(12 mL)與H 2O (2.0 mL)之混合物中之溶液中添加Pd(dppf)Cl 2.CH 2Cl 2(29.8 mg，36.5 μmol，0.1當量)及Na 2CO 3(88.9 mg，839 μmol，2.3當量)。將混合物脫氣且用N 2吹掃三次，且接著將混合物在N 2氛圍下在80℃下攪拌14小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒至H 2O (10 mL)中且用EtOAc (5.0 mL×3)萃取。合併之有機層經乾燥經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna管柱(80 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內5%-45% B；移動相A：0.04% HCl水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈黃色油狀之2-甲基-5-((1-甲基氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)- N-(1-(3-(丙-1-烯-2-基)萘-1-基)環丙基)苯甲醯胺(18.4 mg，40.9 μmol，11%產率，HCl鹽)。M + H += 441.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.24-10.11 (m, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.62 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.03 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.99-7.93 (m, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.58-7.48 (m, 2H), 7.09 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.90 (dd, J= 2.5, 8.1 Hz, 1H), 6.69 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 5.62 (s, 1H), 5.25 (s, 1H), 4.66-4.55 (m, 1H), 4.31-4.18 (m, 2H), 4.05-3.79 (m, 2H), 2.86-2.65 (m, 3H), 2.39-2.22 (m, 5H), 1.99 (s, 3H), 1.37 (br s, 2H), 1.23 (br s, 2H)。 實例 322 ： N -(1-(3- 異丙基萘 -1- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 521) 步驟 1 ： N -(1-(3- 異丙基萘 -1- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 521)
向2-甲基-5-((1-甲基氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)- N-(1-(3-(丙-1-烯-2-基)萘-1-基)環丙基)苯甲醯胺(90.0 mg，204 μmol，1.0當量)於EtOAc (7.0 mL)中之溶液中添加10%鈀/碳(90.0 mg)。將懸浮液脫氣且用H 2吹掃若干次。將混合物在H 2(15 psi)氛圍下在20℃下攪拌2小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。反應混合物經Celite墊過濾且濾液真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna管柱(80 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內10%-50% B；移動相A：0.04% HCl水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈紅色固體狀之 N-(1-(3-異丙基萘-1-基)環丙基)-2-甲基-5-((1-甲基氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)苯甲醯胺(18.0 mg，37.0 μmol，18%產率，HCl鹽)。M + H += 443.2 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.13-10.01 (m, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.60 (br d, J= 6.6 Hz, 1H), 7.87 (br d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.52-7.44 (m, 2H), 7.09 (br d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.90 (br dd, J= 1.4, 7.9 Hz, 1H), 6.69 (br s, 1H), 4.59 (br dd, J= 3.0, 7.8 Hz, 1H), 4.29-4.17 (m, 2H), 4.06-3.94 (m, 1H), 3.90-3.77 (m, 1H), 3.08-3.01 (m, 1H), 2.81 (br s, 3H), 2.37-2.32 (m, 2H), 2.00 (s, 3H), 1.35 (br s, 2H), 1.31 (br d, J= 6.8 Hz, 6H), 1.19 (br s, 2H)。 實例 323 ： 5-(2-( 二甲基胺基 ) 乙氧基 )- N-(1-(3-( 乙基亞磺醯基 ) 萘 -1- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基苯甲醯胺 ( 化合物 423) 步驟 1 ： 5-(2-( 二甲基胺基 ) 乙氧基 )- N-(1-(3-( 乙基亞磺醯基 ) 萘 -1- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基苯甲醯胺 ( 化合物 423)
向5-(2-(二甲基l胺基)乙氧基)- N-(1-(3-(乙硫基)萘-1-基)環丙基)-2-甲基苯甲醯胺(60.0 mg，134 μmol，1.0當量)於MeOH (300 μL)中之溶液中添加NaIO 4(28.6 mg，134 μmol，1.0當量)及H 2O (1.5 mL)。將混合物在20℃下攪拌2小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將混合物用飽和NaHSO 3水溶液(5.0 mL)處理且用DCM (5.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna C18管柱(75 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內12%-42% B；移動相A：0.2% FA水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之5-(2-(二甲基胺基)乙氧基)- N-(1-(3-(乙基亞磺醯基)萘-1-基)環丙基)-2-甲基苯甲醯胺(20.2 mg，39.3 μmol，29%產率，FA鹽)。M + H += 465.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.57-8.51 (m, 1H), 8.45-8.40 (m, 1H), 8.24-8.20 (m, 1H), 8.03-7.95 (m, 2H), 7.71-7.57 (m, 2H), 7.03-6.97 (m, 1H), 6.83-6.70 (m, 3H), 4.16-4.04 (m, 2H), 3.14-3.00 (m, 1H), 2.97-2.81 (m, 3H), 2.48 (s, 6H), 2.08 (s, 3H), 1.64-1.52 (m, 2H), 1.49-1.34 (m, 2H), 1.30-1.18 (m, 3H)。 實例 324 ： 5-(2-( 二甲基胺基 ) 乙氧基 )- N-(1-(3-( 乙基磺醯基 ) 萘 -1- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基苯甲醯胺 ( 化合物 471) 步驟 1 ： 5-(2-( 二甲基胺基 ) 乙氧基 )- N-(1-(3-( 乙硫基 ) 萘 -1- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基苯甲醯胺鹽酸鹽 (324A-1)
向5-(2-(二甲基胺基)乙氧基)- N-(1-(3-(乙硫基)萘-1-基)環丙基)-2-甲基苯甲醯胺(75.0 mg，167 μmol，1.0當量)於EtOAc (1.0 mL)中之溶液中添加HCl/EtOAc (4 M，6.0 mL)。將混合物在20℃下攪拌30分鐘。TLC指示起始物質完全耗儘。混合物真空濃縮，得到呈白色固體狀之粗產物5-(2-(二甲基胺基)乙氧基)- N-(1-(3-(乙硫基)萘-1-基)環丙基)-2-甲基苯甲醯胺鹽酸鹽(80.0 mg，HCl鹽)，其未經任何進一步純化即用於下一步。 步驟 2 ： 5-(2-( 二甲基胺基 ) 乙氧基 )- N-(1-(3-( 乙基磺醯基 ) 萘 -1- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基苯甲醯胺 ( 化合物 471)
在0℃下向5-(2-(二甲基胺基)乙氧基)- N-(1-(3-(乙硫基)萘-1-基)環丙基)-2-甲基苯甲醯胺鹽酸鹽(80.0 mg，165 μmol，1.0當量，HCl鹽)於DCM (2.0 mL)中之溶液中添加 m-CPBA (83.7 mg，412 μmol，85%純度，2.5當量)。將混合物在20℃下攪拌2小時。LCMS指示起始物質耗儘，且偵測到所需質量。將混合物用飽和NaHSO 3水溶液(10 mL)處理且用DCM (5.0 mL×5)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna C18管柱(75 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內20%-55% B；移動相A：0.2% FA水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之5-(2-(二甲基胺基)乙氧基)- N-(1-(3-(乙基磺醯基)萘-1-基)環丙基)-2-甲基苯甲醯胺(4.30 mg，8.55 μmol，5%產率，FA鹽)。M + H += 481.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.77-8.61 (m, 1H), 8.47-8.43 (m, 1H), 8.36-8.30 (m, 2H), 8.08-8.02 (m, 1H), 7.82-7.74 (m, 1H), 7.71-7.62 (m, 1H), 7.11-6.94 (m, 2H), 6.84-6.56 (m, 2H), 4.33-4.18 (m, 2H), 3.30-3.22 (m, 2H), 3.20-3.12 (m, 2H), 2.75 –2.61 (m, 6H), 2.19-2.03 (m, 3H), 1.64-1.56 (m, 2H), 1.48-1.41 (m, 2H), 1.37-1.31 (m, 3H)。 實例 325 ： 2- 甲基 -5-(2-( 甲基胺基 ) 乙氧基 )- N-(1-(3-( 噻吩 -2- 基 ) 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 486) 步驟 1 ： (2-(3-((1-(3- 溴萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 胺甲醯基 )-4- 甲基苯氧基 ) 乙基 )( 甲基 ) 胺基甲酸三級丁酯 (325A-1)
向5-(2-((三級丁氧基羰基)(甲基)胺基)乙氧基)-2-甲基苯甲酸(236 mg，763 μmol，1.0當量)於DMF (15 mL)中之溶液中添加1-(3-溴萘-1-基)環丙胺(200 mg，763 μmol，1.0當量)、EDCI (219 mg，1.14 mmol，1.5當量)、HOBt (155 mg，1.14 mmol，1.5當量)及TEA (154 mg，153 mmol，212 μL，2.0當量)。將混合物在20℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (10 mL)中且用EtOAc (8.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚1/100至4/5之梯度來純化。獲得呈白色固體狀之(2-(3-((1-(3-溴萘-1-基)環丙基)胺甲醯基)-4-甲基苯氧基)乙基)(甲基)胺基甲酸三級丁酯(340 mg，614 μmol，81%產率)。M + H += 553.1 (LCMS)。 步驟 2 ：甲基 (2-(4- 甲基 -3-((1-(3-( 噻吩 -2- 基 ) 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 胺甲醯基 ) 苯氧基 ) 乙基 ) 胺基甲酸三級丁酯 (325A-2)
向(2-(3-((1-(3-溴萘-1-基)環丙基)胺甲醯基)-4-甲基苯氧基)乙基)(甲基)胺基甲酸三級丁酯(200 mg，361 μmol，1.0當量)於DMSO (10 mL)中之溶液中添加噻吩-2-基硼酸(55.5 mg，434 μmol，1.2當量)、Pd(OAc) 2(8.11 mg，36.1 μmol，0.1當量)、KOAc (106 mg，1.08 mmol，3.0當量)及CataCXium A (25.9 mg，72.3 μmol，0.2當量)。將混合物脫氣且用N 2吹掃三次。將所得混合物在N 2氛圍下在80℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒至H 2O (6.0 mL)中且用EtOAc (4.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型TLC (EtOAc/石油醚= 1/3，R f = 0.4)來純化。獲得呈白色固體狀之甲基(2-(4-甲基-3-((1-(3-(噻吩-2-基)萘-1-基)環丙基)胺甲醯基)苯氧基)乙基)胺基甲酸三級丁酯(74.0 mg，133 μmol，37%產率)。M + H += 557.3 (LCMS)。 步驟 3 ： 2- 甲基 -5-(2-( 甲基胺基 ) 乙氧基 )- N-(1-(3-( 噻吩 -2- 基 ) 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 486)
向甲基(2-(4-甲基-3-((1-(3-(噻吩-2-基)萘-1-基)環丙基)胺甲醯基)苯氧基)乙基)胺基甲酸三級丁酯(74.0 mg，133 μmol，1.0當量)於EtOAc (1.5 mL)中之溶液中添加HCl/EtOAc (4 M，7.4 mL)。將混合物在20℃下攪拌1小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。混合物在20℃下真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna管柱(80 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內20%-50% B；移動相A：0.04% HCl水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之2-甲基-5-(2-(甲基胺基)乙氧基)- N-(1-(3-(噻吩-2-基)萘-1-基)環丙基)苯甲醯胺(36.4 mg，71.5 μmol，54%產率，HCl鹽)。M + H += 457.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.19 (s, 1H), 8.76-8.65 (m, 2H), 8.62 (br d, J= 8.9 Hz, 1H), 8.11 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 8.03-7.96 (m, 1H), 7.66 (d, J= 3.1 Hz, 1H), 7.65-7.60 (m, 1H), 7.59-7.52 (m, 2H), 7.24-7.19 (m, 1H), 7.09 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.93-6.86 (m, 1H), 6.66 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 4.13 (t, J= 4.8 Hz, 2H), 3.30-3.22 (m, 2H), 2.58 (br t, J= 5.1 Hz, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.38 (br s, 2H), 1.27 (br s, 2H)。 實例 326 ： (S) -5-(2- 胺基丙氧基 )-2- 甲基 - N-(1-(3-( 噻吩 -2- 基 ) 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 539 ) 步驟 1 ： (S) -(1-(4- 甲基 -3-((1-(3-( 噻吩 -2- 基 ) 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 胺甲醯基 ) 苯氧基 ) 丙烷 -2- 基 ) 胺基甲酸三級丁酯 (326A-1)
向 (S)-(1-(3-((1-(3-溴萘-1-基)環丙基)胺甲醯基)-4-甲基苯氧基)丙烷-2-基)胺基甲酸三級丁酯(350 mg，632 μmol，1.0當量)及噻吩-2-基硼酸(121 mg，948 μmol，1.5當量)於DMSO (3.0 mL)中之溶液中添加Pd(OAc) 2(14.2 mg，63.2 μmol，0.1當量)、雙(1-金剛烷基)-丁基-磷烷(45.3 mg，126 μmol，0.2當量)及KOAc (186 mg，1.90 mmol，3.0當量)。將所得混合物在N 2氛圍下在80℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘。將反應混合物傾倒至H 2O (30 mL)中且用EtOAc (20 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚0/1至1/5之梯度來純化。獲得呈白色固體狀之( S)-(1-(4-甲基-3-((1-(3-(噻吩-2-基)萘-1-基)環丙基)胺甲醯基)苯氧基)丙烷-2-基)胺基甲酸三級丁酯(290 mg，500 μmol，79%產率)。M-56 + H += 501.3 (LCMS)。 步驟 2 ： (S) -5-(2- 胺基丙氧基 )-2- 甲基 - N-(1-(3-( 噻吩 -2- 基 ) 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 539)
向 (S)-(1-(4-甲基-3-((1-(3-(噻吩-2-基)萘-1-基)環丙基)胺甲醯基)苯氧基)丙烷-2-基)胺基甲酸三級丁酯(290 mg，521 μmol，1.0當量)於EtOAc (2.0 mL)中之溶液中添加HCl/EtOAc (4 M，5.0 mL)。將混合物在20℃下攪拌1小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。混合物真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna C18管柱(80 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內20%-60% B；移動相A：0.04% HCl水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之( S)-5-(2-胺基丙氧基)-2-甲基- N-(1-(3-(噻吩-2-基)萘-1-基)環丙基)苯甲醯胺(161 mg，327 μmol，63%產率，HCl鹽)。M + H += 457.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.18 (s, 1H), 8.66-8.60 (m, 1H), 8.13-8.06 (m, 4H), 8.03-7.98 (m, 1H), 7.67-7.65 (m, 1H), 7.62 (dd, J= 1.0, 5.1 Hz, 1H), 7.55 (s, 2H), 7.24-7.19 (m, 1H), 7.10-7.05 (m, 1H), 6.91-6.86 (m, 1H), 6.67 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 4.06-3.99 (m, 1H), 3.91-3.84 (m, 1H), 3.59-3.47 (m, 1H), 1.99 (s, 3H), 1.39 (br s, 2H), 1.27 (br s, 2H), 1.23 (d, J= 6.8 Hz, 3H)。 實例 327 ： 2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 )- N-(1-(3-( 噻吩 -2- 基 ) 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 468) 步驟 1 ： 1-(3-( 噻吩 -2- 基 ) 萘 -1- 基 ) 環丙胺 (327A-1)
向1-(3-溴萘-1-基)環丙胺(160 mg，610 μmol，1.0當量)及噻吩-2-基硼酸(93.7 mg，732 μmol，1.2當量)於DMSO (1.5 mL)中之溶液中添加Pd(OAc) 2(13.7 mg，61.0 μmol，0.1當量)、雙(1-金剛烷基)-丁基-磷烷(43.7 mg，122 μmol，0.2當量)及KOAc (179 mg，1.83 mmol，3.0當量)。將混合物在N 2氛圍下在80℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒至水(10 mL)中且用EtOAc (8.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到呈黑色油狀之粗產物1-(3-(噻吩-2-基)萘-1-基)環丙胺(402 mg)。M + H += 266.1 (LCMS)。 步驟 2 ： 2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 )- N-(1-(3-( 噻吩 -2- 基 ) 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 468)
向1-(3-(噻吩-2-基)萘-1-基)環丙胺(28.0 mg，105 μmol，1.0當量)及2-甲基-5-((1-甲基氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)苯甲酸(27.3 mg，116 μmol，1.1當量)於DMF (1.0 mL)中之溶液中添加HBTU (80.0 mg，211 μmol，2.0當量)及DIEA (54.5 mg，422 μmol，73.5 μL，4.0當量)。將混合物在20℃下攪拌2小時。LCMS指示起始物質完全耗儘。過濾反應混合物。濾液藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna C18管柱(75 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內20%-50% B；移動相A：0.1% TFA水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈黃色固體狀之2-甲基-5-((1-甲基氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)- N-(1-(3-(噻吩-2-基)萘-1-基)環丙基)苯甲醯胺(6.40 mg，10.6 μmol，10%產率，TFA鹽)。M + H += 483.2 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.26 (s, 1H), 8.55 (d, J= 8.00 Hz, 1H), 8.25 (d, J= 1.63 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.97-7.88 (m, 1H), 7.62-7.58 (m, 1H), 7.55-7.51 (m, 1H), 7.43 (d, J= 4.63 Hz, 1H), 7.19-7.06 (m, 2H), 6.93 (dd, J= 8.44, 2.56 Hz, 1H), 6.74 (d, J= 2.50 Hz, 1H), 4.71-4.59 (m, 1H), 4.32-4.22 (m, 1H), 4.21-4.08 (m, 2H), 3.99-3.87 (m, 1H), 2.92 (s, 3H), 2.59-2.47 (m, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.53-1.45 (m, 2H), 1.41-1.33 (m, 2H)。 實例 328 ： 5-(2- 胺基丙氧基 )-2- 甲基 - N-(1-(3- 苯基萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 470) 步驟 1 ： (1-(3-((1-(3- 溴萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 胺甲醯基 )-4- 甲基苯氧基 ) 丙烷 -2- 基 ) 胺基甲酸三級丁酯 ( 328A-1)
向1-(3-溴萘-1-基)環丙胺(350 mg，1.34 mmol，1.0當量)於DMF (2.0 mL)中之溶液中添加5-(2-((三級丁氧基羰基)胺基)丙氧基)-2-甲基苯甲酸(454 mg，1.47 mmol，1.1當量)，接著添加HBTU (1.01 g，2.67 mmol，2.0當量)及DIEA (518 mg，4.01 mmol，698 μL，3.0當量)。將混合物在20℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (10 mL)中且用EtOAc (8.0 mL×4)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到呈黃色油狀之粗產物(1-(3-((1-(3-溴萘-1-基)環丙基)胺甲醯基)-4-甲基苯氧基)丙烷-2-基)胺基甲酸三級丁酯(1.64 g)。M-56 + H += 479.1 (LCMS)。 步驟 2 ： (1-(4- 甲基 -3-((1-(3- 苯基萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 胺甲醯基 ) 苯氧基 ) 丙烷 -2- 基 ) 胺基甲酸三級丁酯 (328A-2)
向(1-(3-((1-(3-溴萘-1-基)環丙基)胺甲醯基)-4-甲基苯氧基)丙烷-2-基)胺基甲酸三級丁酯(55.0 mg，99.4 μmol，1.0當量)及苯基硼酸(18.2 mg，149 μmol，1.5當量)於DMSO (1.0 mL)中之溶液中添加Pd(OAc) 2(2.23 mg，9.94 μmol，0.1當量)、雙(1-金剛烷基)-丁基-磷烷(7.13 mg，19.9 μmol，0.2當量)及KOAc (29.3 mg，298 μmol，3.0當量)。將混合物在N 2氛圍下在80℃下攪拌16小時。LCMS指示仍然存在3%起始物質且偵測到44%所需化合物。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒至H 2O (10 mL)中且用EtOAc (8.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到呈黑色油狀之粗產物(1-(4-甲基-3-((1-(3-苯基萘-1-基)環丙基)胺甲醯基)苯氧基)丙烷-2-基)胺基甲酸三級丁酯(110 mg)。M-56 + H += 495.2 (LCMS)。 步驟 3 ： 5-(2- 胺基乙氧基 )- N-(1-(3- 甲氧基萘 -1- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基苯甲醯胺 ( 化合物 470)
向(1-(4-甲基-3-((1-(3-苯基萘-1-基)環丙基)胺甲醯基)苯氧基)丙烷-2-基)胺基甲酸三級丁酯(110 mg，200 μmol，1.0當量)於EtOAc (200 μL)中之溶液中添加HCl/EtOAc (4 M，500 μL)。將混合物在20℃下攪拌30分鐘。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。混合物在30℃下真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex C18管柱(80 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內25%-55% B；移動相A：0.1% TFA水溶液，移動相B：乙腈)來純化，得到呈白色固體狀之5-(2-胺基乙氧基)- N-(1-(3-甲氧基萘-1-基)環丙基)-2-甲基苯甲醯胺(20.0 mg，35.0 μmol，16%產率，TFA鹽)。M + H += 451.2 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.17 (s, 1H), 8.70-8.61 (m, 1H), 8.14 (s, 2H), 8.06-8.00 (m, 1H), 7.92-7.88 (m, 2H), 7.85-7.80 (m, 2H), 7.60-7.50 (m, 4H), 7.45-7.38 (m, 1H), 7.08 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 6.91-6.85 (m, 1H), 6.66 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 4.01 (dd, J= 3.8, 10.3 Hz, 1H), 3.83 (dd, J= 7.3, 10.4 Hz, 1H), 3.53 (br d, J= 4.1 Hz, 2H), 1.99 (s, 3H), 1.41 –.35 (m, 2H), 1.32-1.27 (m, 2H), 1.20 (d, J= 6.8 Hz, 3H)。 實例 329 ： 2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 )- N-(1-(3- 苯基萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 475) 步驟 1 ： 三氟甲烷磺酸 4-(1-(2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 ) 苯甲醯胺基 ) 環丙基 ) 萘 -2- 基酯 (329A-1)
在0℃下向 N-(1-(3-羥基萘-1-基)環丙基)-2-甲基-5-((1-甲基氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)苯甲醯胺(200 mg，480 μmol，1.0當量)於THF (10 mL)中之溶液中添加 t-BuOK (80.1 mg，720 μmol，1.5當量)。將混合物在0℃下攪拌30分鐘。分部分添加PhN(Tf) 2(257 mg，720 μmol，1.5當量)。將所得混合物在20℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將混合物傾倒至H 2O (10 mL)中且用DCM (10 mL×4)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型TLC (MeOH/DCM = 1/4，R f = 0.4)來純化。獲得呈黃色固體狀之三氟甲烷磺酸4-(1-(2-甲基-5-((1-甲基氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)苯甲醯胺基)環丙基)萘-2-基酯(120 mg，219 μmol，46%產率)。M + H += 549.2 (LCMS)。 步驟 2 ： 2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 )- N-(1-(3- 苯基萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 475)
在N 2氛圍下向三氟甲烷磺酸4-(1-(2-甲基-5-((1-甲基氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)苯甲醯胺基)環丙基)萘-2-基酯(100 mg，182 μmol，1.0當量)及苯基硼酸(27.8 mg，228 μmol，1.3當量)於甲苯(5.0 mL)與EtOH (2.5 mL)之混合物中之溶液中添加Na 2CO 3(2 M水溶液，228 μL，2.5當量)及Pd(dppf)Cl 2(6.67 mg，9.11 μmol，0.05當量)。將混合物在80℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒至水(10 mL)中且用DCM (5.0 mL×4)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna C18管柱(200 × 40 mm，10 μm)；流速：75 mL/min；梯度：8分鐘內20%-50% B；移動相A：0.2% FA水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之2-甲基-5-((1-甲基氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)- N-(1-(3-苯氧基萘-1-基)環丙基)苯甲醯胺(18.1 mg，34.6 μmol，19%產率，FA鹽)。M + H += 477.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.15-9.09 (m, 1H), 8.71-8.64 (m, 1H), 8.20-8.16 (m, 1H), 8.15-8.11 (m, 2H), 8.05-7.99 (m, 1H), 7.87-7.80 (m, 2H), 7.62-7.51 (m, 4H), 7.45-7.37 (m, 1H), 7.06-7.00 (m, 1H), 6.86-6.79 (m, 1H), 6.63-6.59 (m, 1H), 3.90-3.83 (m, 2H), 3.28-3.24 (m, 2H), 2.80-2.72 (m, 1H), 2.25-2.21 (m, 3H), 2.03-1.82 (m, 5H), 1.42-1.36 (m, 2H), 1.32-1.26 (m, 2H)。 實例 330 ： N -(1-(7- 羥基萘 -1- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 477) 步驟 1 ： 7-(( 三級丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 )-1- 萘甲腈 (330A-2)
向7-羥基-1-萘甲腈(1.40 g，8.28 mmol，1.0當量)於DMF (15 mL)中之溶液中添加TBSCl (1.50 g，9.93 mmol，1.22 mL，1.2當量)及咪唑(1.13 g，16.6 mmol，2.0當量)。將所得混合物在20℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘。將反應混合物傾倒至H 2O (30 mL)中且用EtOAc (20 mL×4)萃取。將合併之有機層用鹽水(20 mL×2)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚0/1至1/5之梯度來純化。獲得呈黃色膠狀之7-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)-1-萘甲腈(1.60 g，5.64 mmol，68%產率)。M + H += 284.1 (LCMS)。 步驟 2 ： 1-(7-(( 三級丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 ) 萘 -1- 基 ) 環丙胺 (330A-3)
將7-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)-1-萘甲腈(800 mg，2.82 mmol，1.0當量)於無水Et 2O (70 mL)中之溶液脫氣且用N 2吹掃三次。在N 2氛圍下向此混合物緩慢添加Ti( i-PrO) 4(1.20 g，4.23 mmol，1.25 mL，1.5當量)，且接著在10分鐘內逐滴添加EtMgBr (Et 2O中3 M，2.07 mL，2.2當量)以維持溫度在-78℃與-75℃之間。在添加結束後，將所得混合物在相同溫度下攪拌10分鐘且在1小時內升溫至20℃。緩慢添加BF 3.Et 2O (801 mg，5.64 mmol，697 μL，2.0當量)，溫度無明顯變化。將混合物在20℃下再攪拌1小時。TLC指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。反應混合物添加至HCl (1 M水溶液) (10 mL)與MTBE (10 mL)之混合物中且用MTBE (10 mL×2)萃取。水層藉由使用NaOH (2 M水溶液)鹼化至pH 8，且形成沈澱。混合物經Celite墊過濾且將漿液用DCM洗滌若干次。將合併之濾液用DCM (10 mL×2)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚0/1至1/0之梯度來純化。獲得呈黃色膠狀之1-(7-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)萘-1-基)環丙胺(390 mg，1.24 mmol，44%產率)。 步驟 3 ： N -(1-(7-(( 三級丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 ) 萘 -1- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 ) 苯甲醯胺 (330A-4)
向1-(7-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)萘-1-基)環丙胺(150 mg，478 μmol，1.0當量)及2-甲基-5-((1-甲基氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)苯甲酸(146 mg，622 μmol，1.3當量)於DMF (6.0 mL)中之溶液中添加HBTU (181 mg，478 μmol，1.0當量)及DIEA (186 mg，1.44 mmol，250 μL，3.0當量)。將混合物在20℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘。將反應混合物傾倒至H 2O (10 mL)中且用EtOAc (10 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型TLC (DCM/MeOH = 10/1，R f = 0.5)來純化。獲得呈黃色膠狀之 N-(1-(7-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)萘-1-基)環丙基)-2-甲基-5-((1-甲基氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)苯甲醯胺(150 mg，283 μmol，59%產率)。M + H += 531.6 (LCMS)。 步驟 4 ： N -(1-(7- 羥基萘 -1- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 477)
在0℃下向 N-(1-(7-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)萘-1-基)環丙基)-2-甲基-5-((1-甲基氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)苯甲醯胺(150 mg，283 μmol，1.0當量)於THF (7.0 mL)中之溶液中添加TBAF (THF中1 M，848 μL，3.0當量)。將混合物在20℃下攪拌3小時。LCMS指示起始物質完全耗儘。將反應混合物傾倒至H 2O (10 mL)中且用EtOAc (10 mL×4)萃取。將合併之有機層用鹽水(10 mL×2)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型TLC (DCM/MeOH = 10/1，R f = 0.2)來純化。獲得呈白色固體狀之 N-(1-(7-羥基萘-1-基)環丙基)-2-甲基-5-((1-甲基氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)苯甲醯胺(6.30 mg，14.7 μmol，5%產率)。M + H += 417.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.60 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 7.84 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.77-7.64 (m, 3H), 7.20 (dd, J= 7.2, 8.1 Hz, 1H), 7.12 (dd, J= 2.3, 8.8 Hz, 1H), 7.03 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.83 (dd, J= 2.8, 8.4 Hz, 1H), 6.63 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 3.89 (br d, J= 5.3 Hz, 2H), 3.31-3.12 (m, 2H), 2.87-2.68 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.07-1.81 (m, 5H), 1.32 (s, 2H), 1.15-1.07 (m, 2H)。 實例 331 ： 8-(1-(2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 ) 苯甲醯胺基 ) 環丙基 )-2- 萘甲酸 ( 化合物 465) 步驟 1 ： 三氟甲烷磺酸 8-(1-(2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 ) 苯甲醯胺基 ) 環丙基 ) 萘 -2- 基酯 (331A-1)
在0℃下向 N-(1-(7-羥基萘-1-基)環丙基)-2-甲基-5-((1-甲基氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)苯甲醯胺(300 mg，720 μmol，1.0當量)於THF (10 mL)中之溶液中添加PhN(Tf) 2(386 mg，1.08 mmol，1.5當量)，接著添加 t-BuOK (121 mg，1.08 mmol，1.5當量)。將所得混合物在20℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (10 mL)中且用EtOAc (10 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚0/1至1/0之梯度來純化。獲得呈黃色膠狀之三氟甲烷磺酸8-(1-(2-甲基-5-((1-甲基氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)苯甲醯胺基)環丙基)萘-2-基酯(300 mg，547 μmol，76%產率)。M + H += 549.3 (LCMS)。 步驟 2 ： 8-(1-(2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 ) 苯甲醯胺基 ) 環丙基 )-2- 萘甲酸甲酯 (331A-2)
向三氟甲烷磺酸8-(1-(2-甲基-5-((1-甲基氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)苯甲醯胺基)環丙基)萘-2-基酯(100 mg，182 μmol，1.0當量)於MeOH (10 mL)中之溶液中添加Pd(dppf)Cl 2(13.3 mg，18.2 μmol，0.1當量)及TEA (148 mg，1.46 mmol，203 μL，8.0當量)。將懸浮液脫氣且用CO吹掃三次。將混合物在CO (50 psi)氛圍下在80℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (10 mL)中且用EtOAc (10 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型TLC (DCM/MeOH = 10/1，R f = 0.35)來純化。獲得呈黃色膠狀之8-(1-(2-甲基-5-((1-甲基氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)苯甲醯胺基)環丙基)-2-萘甲酸甲酯(70.0 mg，153 μmol，84%產率)。M + H += 459.2 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 9.09 (s, 1H), 8.06-7.93 (m, 2H), 7.86 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.76 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.51 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 6.92 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.79-6.61 (m, 3H), 3.98-3.80 (m, 5H), 3.65-3.38 (m, 2H), 2.47-2.34 (m, 2H), 2.19-2.05 (m, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.51 (br s, 2H), 1.33 (br t, J= 5.3 Hz, 2H)。 步驟 3 ： 8-(1-(2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 ) 苯甲醯胺基 ) 環丙基 )-2- 萘甲酸 ( 化合物 465)
向8-(1-(2-甲基-5-((1-甲基氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)苯甲醯胺基)環丙基)-2-萘甲酸甲酯(60.0 mg，131 μmol，1.0當量)於MeOH (1.0 mL)與THF (3.0 mL)之混合物中之溶液中添加NaOH (2 M水溶液，262 μL，4.0當量)。將反應混合物在70℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒至H 2O (10 mL)中，且用MTBE (10 mL×3)洗滌。將水層用HCl (1 M水溶液)調至pH 6且混合物真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex luna C18管柱(80 × 40 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：7分鐘內1%-40% B；移動相A：0.04% HCl水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之8-(1-(2-甲基-5-((1-甲基氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)苯甲醯胺基)環丙基)-2-萘甲酸(11.0 mg，22.9 μmol，17%產率，HCl鹽)。M + H += 445.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 13.18-12.83 (m, 1H), 10.56-10.21 (m, 1H), 9.29 (s, 2H), 8.14-7.83 (m, 4H), 7.61 (dd, J= 7.3, 8.0 Hz, 1H), 7.08 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.90 (br d, J= 6.5 Hz, 1H), 6.70 (br s, 1H), 4.72-4.50 (m, 1H), 4.40-4.15 (m, 2H), 4.08-3.76 (m, 2H), 2.81 (br s, 3H), 2.44-2.19 (m, 2H), 1.96 (s, 3H), 1.42 (br s, 2H), 1.21 (br s, 2H)。 實例 332 ： N -(1-(7- 胺基萘 -1- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 483) 步驟 1 ： (8-(1-(2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 ) 苯甲醯胺基 ) 環丙基 ) 萘 -2- 基 ) 胺基甲酸三級丁酯 (332A-1)
在N 2氛圍下向三氟甲烷磺酸8-(1-(2-甲基-5-((1-甲基氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)苯甲醯胺基)環丙基)萘-2-基酯(100 mg，183 μmol，182 μL，1.0當量)於2-甲基丁-2-醇(4.0 mL)中之溶液中添加胺基甲酸三級丁酯(25.6 mg，219 μmol，1.2當量)、Cs 2CO 3(119 mg，365 μmol，2.0當量)及XPhos Pd G 3(15.4 mg，18.2 μmol，0.1當量)。將混合物在90℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需化合物。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒至H 2O (10 mL)中且用EtOAc (10 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型TLC (DCM/MeOH = 10/1，R f = 0.3)來純化。獲得呈黃色膠狀之(8-(1-(2-甲基-5-((1-甲基氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)苯甲醯胺基)環丙基)萘-2-基)胺基甲酸三級丁酯(60.0 mg，116 μmol，64%產率)。M + H += 516.3 (LCMS)。 步驟 2 ： N -(1-(7- 胺基萘 -1- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 483)
向(8-(1-(2-甲基-5-((1-甲基氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)苯甲醯胺基)環丙基)萘-2-基)胺基甲酸三級丁酯(100 mg，194 μmol，1.0當量)於DCM (8.0 mL)中之溶液中添加TFA (2.0 mL)。將混合物在20℃下攪拌1小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。反應混合物真空濃縮，得到殘餘物，將其用NH 4OH (25%水溶液)處理以將pH調至7。殘餘物藉由製備型HPLC (Waters Xbridge BEH C18管柱(100 × 30 mm，10 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內15%-45% B；移動相A：10 mM NH 4HCO 3水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈黃色固體狀之 N-(1-(7-胺基萘-1-基)環丙基)-2-甲基-5-((1-甲基氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)苯甲醯胺(2.60 mg，6.00 μmol，3%產率)。M + H += 416.2 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.80 (s, 1H), 7.66-7.48 (m, 4H), 7.10-7.00 (m, 2H), 6.98-6.73 (m, 2H), 6.61 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 3.86 (d, J= 5.5 Hz, 2H), 3.25-3.17 (m, 2H), 2.73-2.65 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.08-1.76 (m, 5H), 1.29 (br s, 2H), 1.17-1.04 (m, 2H)。 實例 333 ： 5-(2-( 二甲基胺基 ) 乙氧基 )- N-(1-(7- 甲氧基喹啉 -5- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基苯甲醯胺 ( 化合物 434) 步驟 1 ： 7- 甲氧基喹啉 -5- 甲腈 (333A-2)
向5-溴-7-甲氧基喹啉(10.0 g，42.0 mmol，1.0當量)於DMF (250 mL)中之溶液中添加Zn(CN) 2(9.86 g，84.0 mmol，2.0當量)及Pd(PPh 3) 4(4.85 g，4.20 mmol，0.1當量)。將混合物脫氣且用N 2吹掃三次且在N 2氛圍下在100℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。使反應混合物冷卻至室溫且過濾。將濾液傾倒至H 2O (1.0 L)中且用EtOAc (500 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮至50 mL體積，且形成沈澱。過濾混合物，且將濾餅用EtOAc (200 mL)洗滌，得到白色固體。將固體用DCM (300 mL)溶解且在室溫下攪拌30分鐘。過濾混合物，且濾液真空濃縮，得到呈白色固體狀之7-甲氧基喹啉-5-甲腈(6.25 g，34.0 mmol，81%產率)。 步驟 2 ： 1-(7- 甲氧基喹啉 -5- 基 ) 環丙胺 (333A-3)
將7-甲氧基喹啉-5-甲腈(2.00 g，10.9 mmol，1.0當量)於無水Et 2O (160 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃三次。接著使白色懸浮液冷卻至-78℃。在5分鐘時段期間向此混合物緩慢添加Ti( i-PrO) 4(4.63 g，16.3 mmol，4.81 mL，1.5當量)且在-78℃下攪拌10分鐘。其仍然為白色懸浮液。在N 2氛圍下在10分鐘內逐滴添加EtMgBr (Et 2O中3 M，7.96 mL，2.2當量)以維持溫度在-78℃與-75℃之間。在添加完成後混合物顏色變成棕色。將所得混合物在相同溫度下攪拌10分鐘且接著經1.5小時緩慢升溫至室溫(15-20℃之間)。混合物變成黑色。在相同溫度下向混合物分部分添加BF 3.Et 2O (3.08 g，21.7 mmol，2.68 mL，2.0當量)，溫度無明顯變化。將所得混合物在室溫下再攪拌1小時。LCMS顯示仍然存在一些起始物質且偵測到33%所需產物。將反應混合物傾倒至HCl (1 M水溶液) (100 mL)與MTBE (100 mL)之混合物中且用MTBE (80 mL×2)萃取。棄去MTBE有機層。水層藉由使用NaOH (2 M水溶液)鹼化至pH 8，且形成沈澱。混合物經Celite墊過濾且將漿液用DCM洗滌若干次。將合併之濾液用DCM (100 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚0/1至7/3之梯度來純化。獲得呈棕色固體狀之1-(7-甲氧基喹啉-5-基)環丙胺(1.00 g，4.67 mmol，43%產率)。M + H += 215.0 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.79 (dd, J= 1.6, 4.3 Hz, 1H), 8.61 (dd, J= 0.9, 8.4 Hz, 1H), 7.31-7.27 (m, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.18 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 1.15-1.08 (m, 2H), 0.97-0.92 (m, 2H)。 步驟 3 ： 5-(2-( 二甲基胺基 ) 乙氧基 )- N-(1-(7- 甲氧基喹啉 -5- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基苯甲醯胺 ( 化合物 434)
向5-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-2-甲基苯甲酸(400 mg，1.79 mmol，1.0當量)及1-(7-甲氧基喹啉-5-基)環丙胺(500 mg，2.34 mmol，1.3當量)於DMF (20 mL)中之溶液中添加HATU (1.70 g，4.48 mmol，2.5當量)及DIEA (694 mg，5.38 mmol，936 μL，3.0當量)。將混合物在20℃下攪拌3小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (30 mL)中且用EtOAc (20 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型TLC (DCM/MeOH = 5/1，R f = 0.35)來純化，得到游離鹼產物。將游離鹼產物用乙腈(1.0 mL)處理，接著用HCl (0.40%水溶液，2.0 mL)處理且凍乾，得到呈白色固體狀之5-(2-(二甲基胺基)乙氧基)- N-(1-(7-甲氧基喹啉-5-基)環丙基)-2-甲基苯甲醯胺(122 mg，254 μmol，14%產率，HCl鹽)。M + H += 420.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.12 (s, 1H), 8.95 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.82 (dd, J= 1.6, 4.2 Hz, 1H), 7.47 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 7.42 (dd, J= 4.2, 8.4 Hz, 1H), 7.31 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.05 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.86 (dd, J= 2.7, 8.4 Hz, 1H), 6.64 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 4.05 (br t, J= 5.4 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 2.88 (br d, J= 8.9 Hz, 2H), 2.39 (br s, 6H), 1.95 (s, 3H), 1.37-1.31 (m, 2H), 1.22-1.16 (m, 2H)。 實例 334 ： ( S)-5-(2- 胺基丙氧基 )- N-(1-(7- 甲氧基喹啉 -5- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基苯甲醯胺 ( 化合物 530 ) 步驟 1 ： (1-(3-((1-(7- 甲氧基喹啉 -5- 基 ) 環丙基 ) 胺甲醯基 )-4- 甲基苯氧基 ) 丙烷 -2- 基 ) 胺基甲酸三級丁酯 (334A-1)
向1-(7-甲氧基喹啉-5-基)環丙胺(20.0 mg，93.3 μmol，1.0當量)及( S)-5-(2-((三級丁氧基羰基)胺基)丙氧基)-2-甲基苯甲酸(28.9 mg，93.4 μmol，1.0當量)於DMF (1.0 mL)中之溶液中添加HBTU (88.5 mg，233 μmol，2.5當量)及DIEA (48.3 mg，373 μmol，65.0 μL，4.0當量)。將混合物在20℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將混合物用水(10 mL)處理且用EtOAc (5.0 mL×5)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到呈無色油狀之粗產物(1-(3-((1-(7-甲氧基喹啉-5-基)環丙基)胺甲醯基)-4-甲基苯氧基)丙烷-2-基)胺基甲酸三級丁酯(120 mg)。M + H += 506.3 (LCMS)。 步驟 2 ： ( S)-5-(2- 胺基丙氧基 )- N-(1-(7- 甲氧基喹啉 -5- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基苯甲醯胺 ( 化合物 530)
向(1-(3-((1-(7-甲氧基喹啉-5-基)環丙基)胺甲醯基)-4-甲基苯氧基)丙烷-2-基)胺基甲酸三級丁酯(120 mg，237 μmol，1.0當量)於DCM (1.0 mL)中之溶液中添加TFA (1.62 g，14.3 mmol，1.05 mL，60當量)。將混合物在20℃下攪拌2小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。反應混合物真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna C18管柱(75 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內1%-30% B；移動相A：0.1% TFA水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈淺黃色膠狀之( S)-5-(2-胺基丙氧基)- N-(1-(7-甲氧基喹啉-5-基)環丙基)-2-甲基苯甲醯胺(4.04 mg，7.54 μmol，3%產率，TFA鹽)。M + H += 406.2 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.16 (s, 1H), 9.10 (br d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.92 (d, J= 3.5 Hz, 1H), 7.91 (br s, 2H), 7.60-7.53 (m, 2H), 7.36 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.09 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.90 (dd, J= 2.7, 8.4 Hz, 1H), 6.68 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 4.03 (dd, J= 3.9, 10.3 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.85 (dd, J= 7.2, 10.3 Hz, 1H), 3.60-3.51 (m, 1H), 1.96 (s, 3H), 1.38-1.32 (m, 2H), 1.22 (d, J= 6.6 Hz, 5H)。 實例 335 ： N -(1-(7- 甲氧基喹啉 -5- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基 -5-(2-( 甲基胺基 ) 乙氧基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 526 ) 步驟 1 ： (2-(3-((1-(7- 甲氧基喹啉 -5- 基 ) 環丙基 ) 胺甲醯基 )-4- 甲基苯氧基 ) 乙基 )( 甲基 ) 胺基甲酸三級丁酯 (335 A-1 )
向5-(2-((三級丁氧基羰基)(甲基)胺基)乙氧基)-2-甲基苯甲酸(150 mg，485 μmol，1.0當量)於DMF (6.0 mL)中之溶液中添加1-(7-甲氧基喹啉-5-基)環丙胺(260 mg，1.21 mmol，2.5當量)、DIEA (188 mg，1.45 mmol，254 μL，3.0當量)及HATU (461 mg，1.21 mmol，2.5當量)。將混合物在20℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (10 mL)中且用DCM (5.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚0/1至1/0之梯度來純化。獲得呈棕色油狀之(2-(3-((1-(7-甲氧基喹啉-5-基)環丙基)胺甲醯基)-4-甲基苯氧基)乙基)(甲基)胺基甲酸三級丁酯(200 mg，396 μmol，82%產率)。M + H += 506.2 (LCMS)。 步驟 2 ： N -(1-(7- 甲氧基喹啉 -5- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基 -5-(2-( 甲基胺基 ) 乙氧基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 526)
向(2-(3-((1-(7-甲氧基喹啉-5-基)環丙基)胺甲醯基)-4-甲基苯氧基)乙基)(甲基)胺基甲酸三級丁酯(200 mg，396 μmol，1.0當量)於EtOAc (3.0 mL)中之溶液中添加HCl/EtOAc (4 M，3.0 mL)。將所得混合物在25℃下攪拌30分鐘。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。反應混合物真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna C18管柱(80 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內1%-40% B；移動相A：0.04% HCl水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈黃色固體狀之 N-(1-(7-甲氧基喹啉-5-基)環丙基)-2-甲基-5-(2-(甲基胺基)乙氧基)苯甲醯胺(110 mg，243 μmol，61%產率，HCl鹽)。M + H += 406.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.64 (br d, J= 8.4 Hz, 1H), 9.36 (s, 1H), 9.22-9.05 (m, 3H), 7.94 (dd, J= 5.3, 8.4 Hz, 1H), 7.71 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.66 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.09 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.91 (dd, J= 2.6, 8.4 Hz, 1H), 6.74 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 4.19 (t, J= 5.1 Hz, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.24 (quin, J= 5.4 Hz, 2H), 2.57 (t, J= 5.4 Hz, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.44-1.38 (m, 2H), 1.33-1.28 (m, 2H)。 實例 336 ： ( S)- N-(1-(7- 甲氧基喹啉 -5- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基 -5-(2-( 甲基胺基 ) 丙氧基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 560 ) 步驟 1 ： ( S)-(1-(3-((1-(7- 甲氧基喹啉 -5- 基 ) 環丙基 ) 胺甲醯基 )-4- 甲基苯氧基 ) 丙烷 -2- 基 )( 甲基 ) 胺基甲酸三級丁酯 (336A-1)
向1-(7-甲氧基喹啉-5-基)環丙胺(30.0 mg，140 μmol，1.0當量)及( S)-5-(2-((三級丁氧基羰基)(甲基)胺基)丙氧基)-2-甲基苯甲酸(45.3 mg，140 μmol，1.0當量)於DMF (1.0 mL)中之溶液中添加DIEA (72.4 mg，560 μmol，97.5 μL，4.0當量)及HATU (133 mg，350 μmol，2.5當量)。將混合物在20℃下攪拌2小時。LCMS指示起始物質完全耗儘。將混合物傾倒至H 2O (5.0 mL)中且用EtOAc (5.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到呈棕色液體狀之粗產物( S)-(1-(3-((1-(7-甲氧基喹啉-5-基)環丙基)胺甲醯基)-4-甲基苯氧基)丙烷-2-基)(甲基)胺基甲酸三級丁酯(80.0 mg)。M + H += 520.3 (LCMS)。 步驟 2 ： ( S)- N-(1-(7- 甲氧基喹啉 -5- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基 -5-(2-( 甲基胺基 ) 丙氧基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 560)
向( S)-(1-(3-((1-(7-甲氧基喹啉-5-基)環丙基)胺甲醯基)-4-甲基苯氧基)丙烷-2-基)(甲基)胺基甲酸三級丁酯(80.0 mg，154 μmol，1.0當量)於EtOAc (1.0 mL)中之溶液中添加HCl/EtOAc (4 M，1.0 mL)。將混合物在20℃下攪拌1小時。LCMS指示起始物質完全耗儘。混合物真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna C18管柱(80 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內1%-25% B；移動相A：0.1% TFA水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈淺黃色膠狀之( S)- N-(1-(7-甲氧基喹啉-5-基)環丙基)-2-甲基-5-(2-(甲基胺基)丙氧基)苯甲醯胺(15.8 mg，33.5 μmol，21%產率，HCl鹽)。M + H += 420.2 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.73 (d, J= 8.50 Hz, 1H), 9.43-9.36 (m, 1H), 9.34-9.25 (m, 1H), 9.20 (d, J= 4.50 Hz, 1H), 9.17-9.06 (m, 1H), 8.00 (dd, J= 8.38, 5.50 Hz, 1H), 7.77-7.71 (m, 2H), 7.09 (d, J= 8.38 Hz, 1H), 6.92 (dd, J= 8.38, 2.63 Hz, 1H), 6.76 (d, J= 2.63 Hz, 1H), 4.18-4.13 (m, 1H), 4.11-4.07 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.56-3.45 (m, 1H), 2.56-2.52 (m, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.42 (br s, 2H), 1.33-1.27 (m, 5H)。 實例 337 ： ( S)-5-(2-( 二甲基胺基 ) 丙氧基 )- N-(1-(7- 甲氧基喹啉 -5- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基苯甲醯胺 ( 化合物 575 ) 步驟 1 ： ( S)-5-(2-( 二甲基胺基 ) 丙氧基 )- N-(1-(7- 甲氧基喹啉 -5- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基苯甲醯胺 ( 化合物 575)
向( S)- N-(1-(7-甲氧基喹啉-5-基)環丙基)-2-甲基-5-(2-(甲基胺基)丙氧基)苯甲醯胺(176 mg，421 μmol，1.0當量)於MeOH (2.0 mL)中之溶液中添加甲醛(68.4 mg，842 μmol，62.7 μL，水中37%純度，2.0當量)。將所得混合物用少量AcOH調至pH 6。將所得混合物在20℃下攪拌30分鐘，接著添加NaBH 3CN (79.4 mg，1.26 mmol，3.0當量)。將反應混合物在20℃下再攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。反應混合物真空濃縮且殘餘物藉由製備型HPLC (Phenomenex Gemini C18管柱(80 × 30 mm，3 μm)；流速：60 mL/min；梯度：8分鐘內1%-30% B；移動相A：0.04% HCl水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈淺黃色固體狀之( S)-5-(2-(二甲基胺基)丙氧基)- N-(1-(7-甲氧基喹啉-5-基)環丙基)-2-甲基苯甲醯胺(39.1 mg，82.0 μmol，19%產率)。M + H += 434.3 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.62 (br d, J= 1.3 Hz, 1H), 9.73 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 9.39 (s, 1H), 9.19 (dd, J= 1.1, 5.4 Hz, 1H), 8.05-7.93 (m, 1H), 7.79-7.65 (m, 2H), 7.09 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.93 (dd, J= 2.8, 8.4 Hz, 1H), 6.79 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 4.21-4.18 (m, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.74-3.68 (m, 1H), 2.73 (dd, J= 5.0, 8.9 Hz, 6H), 1.96 (s, 3H), 1.47-1.40 (m, 2H), 1.31 (d, J= 6.8 Hz, 5H)。 實例 338 ： ( S)-5-( 氮雜環丁烷 -2- 基甲氧基 )- N-(1-(7- 甲氧基喹啉 -5- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基苯甲醯胺 ( 化合物 511 ) 步驟 1 ： ( S)-2-((3-((1-(7- 甲氧基喹啉 -5- 基 ) 環丙基 ) 胺甲醯基 )-4- 甲基苯氧基 ) 甲基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸三級丁酯 ( 338A-1 )
向( S)-5-((1-(三級丁氧基羰基)氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)-2-甲基苯甲酸(300 mg，934 μmol，1.0當量)於DMF (10 mL)中之溶液中添加1-(7-甲氧基喹啉-5-基)環丙胺(300 mg，1.40 mmol，1.5當量)、DIEA (362 mg，2.80 mmol，488 μL，3.0當量)及HATU (887 mg，2.33 mmol，2.5當量)。將混合物在20℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (10 mL)中且用DCM (5.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚0/1至4/5之梯度來純化。獲得呈黃色固體狀之( S)-2-((3-((1-(7-甲氧基喹啉-5-基)環丙基)胺甲醯基)-4-甲基苯氧基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(400 mg，773 μmol，83%產率)。M + H += 518.2 (LCMS)。 步驟 2 ： ( S)-5-( 氮雜環丁烷 -2- 基 甲氧基 )- N-(1-(7- 甲氧基喹啉 -5- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基苯甲醯胺 ( 化合物 511)
向( S)-2-((3-((1-(7-甲氧基喹啉-5-基)環丙基)胺甲醯基)-4-甲基苯氧基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(400 mg，773 μmol，1.0當量)於DCM (4.0 mL)中之溶液中添加TFA (1.0 mL)。將所得混合物在25℃下攪拌30分鐘。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。反應混合物在30℃下真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna C18管柱(80 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內5%-45% B；移動相A：0.04% HCl水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈黃色固體狀之( S)-5-(氮雜環丁烷-2-基甲氧基)- N-(1-(7-甲氧基喹啉-5-基)環丙基)-2-甲基苯甲醯胺(48.9 mg，116 μmol，15%產率，HCl鹽)。M + H += 418.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.35 (br d, J= 8.4 Hz, 1H), 9.28-9.13 (m, 2H), 9.03 (br d, J= 3.8 Hz, 2H), 7.73 (dd, J= 4.9, 8.4 Hz, 1H), 7.62 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.48 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.10 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 6.92 (dd, J= 2.8, 8.4 Hz, 1H), 6.73 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 4.65 (br d, J= 6.4 Hz, 1H), 4.28 (dd, J= 7.4, 11.1 Hz, 1H), 4.14 (dd, J= 3.3, 11.1 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.95-3.76 (m, 2H), 2.48-2.27 (m, 2H), 1.97 (s, 3H), 1.43-1.34 (m, 2H), 1.30-1.22 (m, 2H)。 實例 339 ： ( S)- N-(1-(7- 甲氧基喹啉 -5- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 527 ) 步驟 1 ： ( S)- N-(1-(7- 甲氧基喹啉 -5- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 527 )
向( S)-5-(氮雜環丁烷-2-基甲氧基)- N-(1-(7-甲氧基喹啉-5-基)環丙基)-2-甲基苯甲醯胺(250 mg，599 μmol，1.0當量)於MeOH (10 mL)中之溶液中添加TEA (50.0 μL)，接著添加甲醛(36.0 mg，1.20 mmol，32.9 μL，水中37%純度，2.0當量)。將所得混合物用少量AcOH調至pH 6。將混合物在20℃下攪拌30分鐘，接著添加NaBH 3CN (75.0 mg，1.20 mmol，2.0當量)。將所得反應混合物在20℃下再攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將混合物用H 2O (10 mL)處理且用DCM (10 mL×5)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna C18管柱(80 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內5%-40% B；移動相A：0.04% HCl水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈黃色固體狀之( S)- N-(1-(7-甲氧基喹啉-5-基)環丙基)-2-甲基-5-((1-甲基氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)苯甲醯胺(87.2 mg，183 μmol，31%產率，HCl鹽)。M + H += 432.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.83-10.68 (m, 1H), 9.59-9.48 (m, 1H), 9.31 (s, 1H), 9.12 (br d, J= 4.9 Hz, 1H), 7.87 (br s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.58 (br s, 1H), 7.15-7.06 (m, 1H), 7.00-6.89 (m, 1H), 6.83-6.71 (m, 1H), 4.68-4.58 (m, 1H), 4.38 (br dd, J= 8.4, 10.8 Hz, 1H), 4.22 (dd, J= 3.2, 11.2 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.85 (br dd, J= 6.7, 9.3 Hz, 2H), 2.81 (d, J= 5.0 Hz, 3H), 2.45-2.22 (m, 2H), 1.96 (s, 3H), 1.41 (br s, 2H), 1.30 (br s, 2H)。 實例 340 ： ( S)- N-(1-(7- 甲氧基喹啉 -5- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基 -5-( 吡咯啶 -2- 基甲氧基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 462) 步驟 1 ： ( S)-2-((3-((1-(7- 甲氧基喹啉 -5- 基 ) 環丙基 ) 胺甲醯基 )-4- 甲基苯氧基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸三級丁酯 (340A-1)
向1-(7-甲氧基喹啉-5-基)環丙胺(192 mg，895 μmol，1.5當量)及( S)-5-((1-(三級丁氧基羰基)吡咯啶-2-基)甲氧基)-2-甲基苯甲酸(200 mg，596 μmol，1.0當量)於DMF (10 mL)中之溶液中添加DIEA (231 mg，1.79 mmol，312 μL，3.0當量)及HATU (567 mg，1.49 mmol，2.5當量)。將所得混合物在20℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將混合物傾倒至H 2O (15 mL)中且用EtOAc (6.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚0/1至3/5之梯度來純化。獲得呈黃色油狀之( S)-2-((3-((1-(7-甲氧基喹啉-5-基)環丙基)胺甲醯基)-4-甲基苯氧基)甲基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(254 mg，478 μmol，40%產率)。M + H += 532.3 (LCMS)。 步驟 2 ： ( S)- N-(1-(7- 甲氧基喹啉 -5- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基 -5-( 吡咯啶 -2- 基甲氧基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 462)
向( S)-2-((3-((1-(7-甲氧基喹啉-5-基)環丙基)胺甲醯基)-4-甲基苯氧基)甲基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(254 mg，478 μmol，1.0當量)於EtOAc (1.0 mL)中之溶液中添加HCl/EtOAc (4 M，20 mL)。將混合物在20℃下攪拌1小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。混合物在20℃下真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna管柱(80 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內1%-40% B；移動相A：0.04% HCl水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈黃色固體狀之( S)- N-(1-(7-甲氧基喹啉-5-基)環丙基)-2-甲基-5-(吡咯啶-2-基甲氧基)苯甲醯胺(123 mg，264 μmol，55%產率，HCl鹽)。M + H += 432.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.70 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 9.36 (s, 1H), 9.14 (d, J= 5.3 Hz, 2H), 7.97 (dd, J= 5.5, 8.5 Hz, 1H), 7.74 (d, J= 2.4 Hz, 2H), 7.08 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.90 (dd, J= 2.6, 8.4 Hz, 1H), 6.72 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 4.22-4.13 (m, 2H), 4.10-3.97 (m, 3H), 3.86-3.79 (m, 1H), 3.25-3.11 (m, 2H), 2.15-2.03 (m, 1H), 2.02-1.81 (m, 5H), 1.68 (qd, J= 8.2, 12.7 Hz, 1H), 1.42 (br s, 2H), 1.30 (br s, 2H)。 實例 341 ： ( S)- N-(1-(7- 甲氧基喹啉 -5- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基 -5-((1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 528) 步驟 1 ： ( S)- N-(1-(7- 甲氧基喹啉 -5- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基 -5-((1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 528 )
向( S)- N-(1-(7-甲氧基喹啉-5-基)環丙基)-2-甲基-5-(吡咯啶-2-基甲氧基)苯甲醯胺(70.0 mg，150 μmol，1.0當量，HCl鹽)於MeOH (2.5 mL)中之溶液中添加TEA (0.30 mL)，接著添加甲醛(8.98 mg，299 μmol，8.24 μl，水中37%純度，2.0當量)。將所得混合物用少量AcOH調至pH 6。將混合物在20℃下攪拌30分鐘且添加NaBH 3CN (18.8 mg，299 μmol，2.0當量)。將反應混合物在20℃下攪拌15小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (5.0 mL)中且用EtOAc (3.0 mL×2)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna管柱(80 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內1%-15% B；移動相A：0.04% HCl水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈黃色固體狀之( S)- N-(1-(7-甲氧基喹啉-5-基)環丙基)-2-甲基-5-(吡咯啶-2-基甲氧基)苯甲醯胺(22.1 mg，45.9 μmol，31%產率，HCl鹽)。M + H += 446.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.94 (br s, 1H), 9.72 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 9.38 (s, 1H), 9.19 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.99 (dd, J= 5.4, 8.4 Hz, 1H), 7.72 (dd, J= 2.3, 16.4 Hz, 2H), 7.09 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.92 (dd, J= 2.6, 8.4 Hz, 1H), 6.77 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 4.38-4.30 (m, 1H), 4.28-4.22 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.74 (dt, J= 3.3, 8.0 Hz, 1H), 3.61-3.45 (m, 1H), 3.15-3.01 (m, 1H), 2.88 (d, J= 4.8 Hz, 3H), 2.28-2.14 (m, 1H), 2.03-1.87 (m, 5H), 1.83-1.69 (m, 1H), 1.42 (br s, 2H), 1.32 (br s, 2H)。 實例 342 ： ( S)- N-(1-(7- 甲氧基喹啉 -5- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基 -5-((1- 甲基哌啶 -2- 基 ) 甲氧基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 550) 步驟 1 ： ( S)-2-((3-( 甲氧基 羰基 )-4- 甲基苯氧基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯 (342A-1)
向5-羥基-2-甲基苯甲酸甲酯(300 mg，1.81 mmol，1.0當量)及( S)-2-(羥基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(583 mg，2.70 mmol，1.5當量)於甲苯(15 mL)中之溶液中添加TMAD (930 mg，5.42 mmol，3.0當量)、PPh 3(1.40 g，5.42 mmol，3.0當量)。將所得混合物在N 2氛圍下在120℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需化合物。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒至水(10 mL)中且用EtOAc (10 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚0/1至1/10之梯度來純化。獲得呈黃色固體狀之( S)-2-((3-(甲氧基羰基)-4-甲基苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(470 mg，1.16 mmol，72%產率)。M-100 + H += 264.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.34 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 7.23 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.09 (dd, J= 2.8, 8.4 Hz, 1H), 4.48-4.38 (m, 1H), 4.17-4.05 (m, 2H), 3.92-3.83 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.84 (br t, J= 12.4 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H), 1.78 (br d, J= 7.4 Hz, 1H), 1.64-1.48 (m, 4H), 1.35 (s, 9H), 1.32-1.25 (m, 1H)。 步驟 2 ： ( S)-5-((1-( 三級丁氧基羰基 ) 哌啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-2- 甲基苯甲酸 (342A-2)
向( S)-2-((3-(甲氧基羰基)-4-甲基苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(470 mg，1.16 mmol，1.0當量)於THF (3.0 mL)與MeOH (1.0 mL)之混合物中之溶液中添加NaOH (2 M水溶液，2.33 mL，4.0當量)。將混合物在70℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒至H 2O (10 mL)中且用EtOAc (10 mL×3)洗滌。將水層用HCl (1 M水溶液)酸化至pH 3。將產物用EtOAc (10 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到獲得呈白色固體狀之粗產物( S)-5-((1-(三級丁氧基羰基)哌啶-2-基)甲氧基)-2-甲基苯甲酸(260 mg)，其未經任何進一步純化即用於下一步。M-100 + H += 250.1 (LCMS)。 步驟 3 ： ( S)-2-((3-((1-(7- 甲氧基喹啉 -5- 基 ) 環丙基 ) 胺甲醯基 )-4- 甲基苯氧基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯 (342A-3)
向( S)-5-((1-(三級丁氧基羰基)哌啶-2-基)甲氧基)-2-甲基苯甲酸(230 mg，658 μmol，1.0當量)及1-(7-甲氧基喹啉-5-基)環丙胺(141 mg，658 μmol，1.0當量)於DCM (1.0 mL)中之溶液中添加EDCI (189 mg，987 μmol，1.5當量)、HOBt (133 mg，987 μmol，1.5當量)及TEA (200 mg，1.97 mmol，275 μL，3.0當量)。將所得混合物在20℃下攪拌1小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需化合物。將混合物傾倒至H 2O (10 mL)中且用DCM (10 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型TLC (EtOAc/石油醚= 1/0，R f = 0.5)來純化。獲得呈黃色油狀之( S)-2-((3-((1-(7-甲氧基喹啉-5-基)環丙基)胺甲醯基)-4-甲基苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(200 mg，367 μmol，56%產率)。M + H += 546.3 (LCMS)。 步驟 4 ： ( S)- N-(1-(7- 甲氧基喹啉 -5- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基 -5-( 哌啶 -2- 基甲氧基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 550)
向( S)-2-((3-((1-(7-甲氧基喹啉-5-基)環丙基)胺甲醯基)-4-甲基苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(200 mg，330 μmol，1.0當量)於EtOAc (1.0 mL)中之溶液中添加HCl/EtOAc (4 M，5.0 mL)緩慢。將所得混合物在20℃下攪拌1小時。LCMS指示起始物質耗儘，且偵測到所需質量。過濾混合物，且將濾餅用EtOAc (5.0 mL×3)洗滌。濾餅真空乾燥，得到呈黃色固體狀之( S)- N-(1-(7-甲氧基喹啉-5-基)環丙基)-2-甲基-5-(哌啶-2-基甲氧基)苯甲醯胺(120 mg，269 μmol，82%產率，HCl鹽)。M + H += 446.2 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.65 (br d, J= 8.1 Hz, 1H), 9.36 (s, 1H), 9.17 (br d, J= 4.8 Hz, 1H), 9.12 (br s, 1H), 7.95 (dd, J= 5.3, 8.3 Hz, 1H), 7.72 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.66 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 7.09 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.92 (dd, J= 2.6, 8.3 Hz, 1H), 6.75 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 4.15-4.10 (m, 1H), 4.08-4.04 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.45-3.33 (m, 1H), 3.22 (br d, J= 12.3 Hz, 1H), 2.88 (br d, J= 6.8 Hz, 1H), 1.96 (s, 3H), 1.86-1.76 (m, 2H), 1.75-1.60 (m, 2H), 1.59-1.45 (m, 2H), 1.41 (br s, 2H), 1.31 (br s, 2H)。 實例 343 ： 5-((4- 甲氧基吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 )- N-(1-(7- 甲氧基喹啉 -5- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基苯甲醯胺 ( 化合物 561) 步驟 1 ： 5- 羥基 - N-(1-(7- 甲氧基喹啉 -5- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基苯甲醯胺 (343A-1)
向5-羥基-2-甲基苯甲酸(700 mg，4.60 mmol，0.98當量)及1-(7-甲氧基喹啉-5-基)環丙胺(1.00 g，4.67 mmol，1.0當量)於DMF (15 mL)中之溶液中添加TEA (472 mg，4.67 mmol，650 μL，1.0當量)、EDCI (939 mg，4.90 mmol，1.05當量)及HOBt (126 mg，933 μmol，0.2當量)。將混合物在20℃下攪拌3小時。LCMS指示起始物質完全耗儘。將混合物傾倒至H 2O (40 mL)中且用EtOAc (20 mL×2)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚0/1至1/1之梯度來純化。獲得呈黃色固體狀之5-羥基- N-(1-(7-甲氧基喹啉-5-基)環丙基)-2-甲基苯甲醯胺(1.10 g，3.16 mmol，68%產率)。M + H += 349.0 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.27 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.97-8.92 (m, 1H), 8.82 (dd, J= 1.5, 4.3 Hz, 1H), 7.49-7.39 (m, 2H), 7.31 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 6.91 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.64 (dd, J= 2.6, 8.3 Hz, 1H), 6.44 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 1.92 (s, 3H), 1.34-1.28 (m, 2H), 1.23-1.16 (m, 2H)。 步驟 2 ： 5-((4- 甲氧基吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 )- N-(1-(7- 甲氧基喹啉 -5- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基苯甲醯胺 ( 化合物 561)
將5-羥基- N-(1-(7-甲氧基喹啉-5-基)環丙基)-2-甲基苯甲醯胺(70.0 mg，201 μmol，1.0當量)、(4-甲氧基吡啶-2-基)甲醇(55.9 mg，402 μmol，2.0當量)及CMBP (72.7 mg，302 μmol，1.5當量)於甲苯(3.5 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃三次。將混合物在N 2氛圍下在100℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒至H 2O (10 mL)中且用EtOAc (10 mL×4)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna C18管柱(80 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內1%-30% B；移動相A：0.04% HCl水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈黃色固體狀之5-((4-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基)- N-(1-(7-甲氧基喹啉-5-基)環丙基)-2-甲基苯甲醯胺(81.9 mg，153 μmol，76%產率，HCl鹽)。M + H += 470.2 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ = 9.74-9.65 (m, 1H), 9.67 (br d, J= 8.5 Hz, 1H), 9.40 (s, 1H), 9.19-9.12 (m, 1H), 8.70 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 7.95 (dd, J= 5.3, 8.4 Hz, 1H), 7.77-7.64 (m, 2H), 7.56 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.46 (dd, J= 2.6, 6.6 Hz, 1H), 7.11 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.00 (dd, J= 2.6, 8.4 Hz, 1H), 6.87 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 5.36 (s, 2H), 4.03 (d, J= 13.5 Hz, 6H), 1.98 (s, 3H), 1.45-1.37 (m, 2H), 1.35-1.27 (m, 2H)。 實例 344 ： N -(1-(7- 甲氧基喹啉 -5- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基 -5-( 吡啶 -4- 基氧基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 584) 步驟 1 ： N -(1-(7- 甲氧基喹啉 -5- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基 -5-( 吡啶 -4- 基氧基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 584)
向5-羥基- N-(1-(7-甲氧基喹啉-5-基)環丙基)-2-甲基苯甲醯胺(60.0 mg，172 μmol，1.0當量)及4-溴吡啶(81.6 mg，517 μmol，3.0當量)於二噁烷(4.0 mL)中之溶液中添加Cs 2CO 3(112 mg，344 μmol，2.0當量)、Pd 2(dba) 3(15.8 mg，17.2 μmol，0.1當量)及Xantphos (20.9 mg，36.2 μmol，0.2當量)。將混合物脫氣且用N 2吹掃三次。將混合物在N 2氛圍下在110℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒至H 2O (4.0 mL)中且用DCM (4.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Waters Xbridge Prep OBD C18管柱(150 × 40 mm，10 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內20%-50% B；移動相A：10 mM NH 4HCO 3水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈棕色固體狀之 N-(1-(7-甲氧基喹啉-5-基)環丙基)-2-甲基-5-(吡啶-4-基氧基)苯甲醯胺(11.2 mg，26.1 μmol，15%產率)。M + H += 426.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.18 (s, 1H), 8.91 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 8.79 (dd, J= 1.3, 4.1 Hz, 1H), 8.43 (d, J= 6.1 Hz, 2H), 7.46 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.38 (dd, J= 4.3, 8.4 Hz, 1H), 7.30 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.25 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.09 (dd, J= 2.5, 8.3 Hz, 1H), 6.89 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 6.86 (d, J= 6.1 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 1.40-1.27 (m, 2H), 1.23-1.13 (m, 2H)。 實例 345 ： ( S)-4- 胺基 - N-(1-(7- 甲氧基喹啉 -5- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 597 ) 步驟 1 ： 5- 氟 -2- 甲基 -4- 硝基苯甲酸甲酯 (345A-2)
向1-溴-5-氟-2-甲基-4-硝基苯(500 mg，2.14 mmol，1.0當量)於MeOH (10 mL)中之溶液中添加TEA (1.73 g，17.1 mmol，2.38 mL，8.0當量)及Pd(dppf)Cl 2(156 mg，214 μmol，0.1當量)。將混合物脫氣且用CO吹掃三次，接著在CO (50 psi)氛圍下在80℃下攪拌16小時。TLC指示起始物質完全耗儘。使反應混合物冷卻至室溫且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型TLC (EtOAc/石油醚= 1/5，R f = 0.5)來純化。獲得呈黃色固體狀之5-氟-2-甲基-4-硝基苯甲酸甲酯(200 mg，938 μmol，44%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.93 (d, J= 7.1 Hz, 1H), 7.83 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 2.64 (s, 3H)。 步驟 2 ： ( S)-5-((1-( 三級丁氧基羰基 ) 氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 )-2- 甲基 -4- 硝基苯甲酸 (345A-3)
向5-氟-2-甲基-4-硝基苯甲酸甲酯(180 mg，844 μmol，1.0當量)及( S)-2-(羥基甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(237 mg，1.27 mmol，1.5當量)於DMSO (15 mL)中之溶液中添加CsF (257 mg，1.69 mmol，62.3 μL，2.0當量)及DIEA (327 mg，2.53 mmol，441 μL，3.0當量)。將混合物在120℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。使反應混合物冷卻至室溫。將反應混合物傾倒至H 2O (10 mL)中且用MTBE (6.0 mL×2)萃取。將水層用HCl (1 M水溶液)酸化至pH 5。將混合物用EtOAc (6.0 mL×4)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚1/100至1/10之梯度來純化。獲得呈黃色固體狀之( S)-5-((1-(三級丁氧基羰基)氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)-2-甲基-4-硝基苯甲酸(200 mg，546 μmol，65%產率)。M-56 + H += 311.0 (LCMS)。 步驟 3 ： ( S)-2-((5-((1-(7- 甲氧基喹啉 -5- 基 ) 環丙基 ) 胺甲醯基 )-4- 甲基 -2- 硝基苯氧基 ) 甲基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸三級丁酯 (345A-4)
向( S)-5-((1-(三級丁氧基羰基)氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)-2-甲基-4-硝基苯甲酸(198 mg，539 μmol，1.0當量)及1-(7-甲氧基喹啉-5-基)環丙胺(57.8 mg，270 μmol，0.5當量)於DMF (12 mL)中之溶液中添加TEA (54.6 mg，539 μmol，75.0 μL，1.0當量)、EDCI (109 mg，566 μmol，1.05當量)及HOBt (14.6 mg，108 μmol，0.2當量)。將混合物在20℃下攪拌2小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (15 mL)中且用EtOAc (6.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚1/100至4/5之梯度來純化。獲得呈黃色固體狀之( S)-2-((5-((1-(7-甲氧基喹啉-5-基)環丙基)胺甲醯基)-4-甲基-2-硝基苯氧基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(90.0 mg，160 μmol，30%產率)。M + H += 563.3 (LCMS)。 步驟 4 ： ( S)-5-( 氮雜環丁烷 -2- 基甲氧基 )- N-(1-(7- 甲氧基喹啉 -5- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基 -4- 硝基苯甲醯胺 (345A-5)
向( S)-2-((5-((1-(7-甲氧基喹啉-5-基)環丙基)胺甲醯基)-4-甲基-2-硝基苯氧基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(90.0 mg，160 μmol，1.0當量)於DCM (2.0 mL)中之溶液中添加TFA (2.31 g，20.3 mmol，1.5 mL，127當量)。將混合物在20℃下攪拌1小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。反應混合物真空濃縮，得到呈黃色油狀之粗( S)-5-(氮雜環丁烷-2-基甲氧基)- N-(1-(7-甲氧基喹啉-5-基)環丙基)-2-甲基-4-硝基苯甲醯胺(80.0 mg，139 μmol，87%產率，TFA鹽)。M + H += 463.1 (LCMS)。 步驟 5 ： ( S)- N-(1-(7- 甲氧基喹啉 -5- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 )-4- 硝基苯甲醯胺 (345A-6)
向( S)-5-(氮雜環丁烷-2-基甲氧基)- N-(1-(7-甲氧基喹啉-5-基)環丙基)-2-甲基-4-硝基苯甲醯胺(80.0 mg，139 μmol，1.0當量，TFA鹽)於MeOH (2.0 mL)中之溶液中添加TEA (30.0 μL)，接著添加甲醛(22.5 mg，278 μmol，7.65 μL，水中37%純度，2.0當量)。將所得混合物用少量AcOH調至pH 6。將混合物在20℃下攪拌30分鐘，接著添加NaBH 3CN (17.4 mg，278 μmol，2.0當量)。將所得混合物在20℃下再攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (5.0 mL)中且用EtOAc (2.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到呈黃色油狀之粗( S)- N-(1-(7-甲氧基喹啉-5-基)環丙基)-2-甲基-5-((1-甲基氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)-4-硝基苯甲醯胺(65.0 mg)。M + H += 477.2 (LCMS)。 步驟 6 ： ( S)-4- 胺基 - N-(1-(7- 甲氧基喹啉 -5- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 597)
向( S)- N-(1-(7-甲氧基喹啉-5-基)環丙基)-2-甲基-5-((1-甲基氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)-4-硝基苯甲醯胺(60.0 mg，126 μmol，1.0當量)於MeOH (6.0 mL)及H 2O (1.2 mL)中之溶液中添加NH 4Cl (33.7 mg，630 μmol，5.0當量)及鐵粉(35.2 mg，630 μmol，5.0當量)。將混合物在80℃下攪拌2小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒至H 2O (7.0 mL)中且用EtOAc (5.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Waters Xbridge Prep OBD C18 (150 × 40 mm，10 μm)；流速：50 mL/min；梯度：8分鐘內10%-40% B；移動相A：10 mM NH 4HCO 3水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈棕色固體狀之( S)-4-胺基- N-(1-(7-甲氧基喹啉-5-基)環丙基)-2-甲基-5-((1-甲基氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)苯甲醯胺(6.50 mg，14.6 μmol，12%產率)。M + H += 447.3 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.01 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 8.81 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.53-7.36 (m, 2H), 7.29 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.35 (s, 1H), 4.98-4.83 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.87-3.74 (m, 2H), 3.25 (br d, J= 8.5 Hz, 2H), 2.78-2.69 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.03-1.84 (m, 5H), 1.31 (br s, 2H), 1.20-1.11 (m, 2H)。 實例 346 ： ( S)- N-(1-(7- 異丙氧基喹啉 -5- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 587) 步驟 1 ： ( S)- N-(1-(7- 異丙氧基喹啉 -5- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 587)
在25℃下向( S)- N-(1-(7-羥基喹啉-5-基)環丙基)-2-甲基-5-((1-甲基氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)苯甲醯胺(18.0 mg，43.1 μmol，1.0當量)及丙-2-醇(7.77 mg，129 μmol，9.90 μL，3.0當量)於甲苯(2.0 mL)中之溶液中添加TMAD (22.2 mg，129 μmol，3.0當量)及PPh 3(33.9 mg，129 μmol，3.0當量)。將混合物在N 2氛圍下在110℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。使反應混合物冷卻至室溫且接著真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Gemini C18管柱(80 × 30 mm，3 μm)；流速：60 mL/min；梯度：8分鐘內1%-25% B；移動相A：0.04% HCl水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈淺黃色膠狀之( S)- N-(1-(7-異丙氧基喹啉-5-基)環丙基)-2-甲基-5-((1-甲基氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)苯甲醯胺(3.60 mg，6.99 μmol，16%產率)。M + H += 460.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.51-10.34 (m, 1H), 9.49-9.34 (m, 1H), 9.24 (s, 1H), 9.06 (br d, J= 2.8 Hz, 1H), 7.85-7.71 (m, 1H), 7.61 (br s, 1H), 7.52-7.46 (m, 1H), 7.10 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 6.93 (br d, J= 2.5 Hz, 1H), 6.75 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.67-4.58 (m, 1H), 4.35-4.29 (m, 1H), 4.24 (br d, J= 2.9 Hz, 1H), 4.04-3.98 (m, 1H), 3.89-3.82 (m, 1H), 2.84-2.81 (m, 3H), 2.33 (br d, J= 1.8 Hz, 2H), 1.96 (s, 3H), 1.41 (d, J= 6.0 Hz, 8H), 1.28 (br s, 2H)。 實例 347 ： ( S)- N-(1-(7-( 苯甲氧基 ) 喹啉 -5- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 598 ) 步驟 1 ： 5- 溴喹啉 -7- 醇 (347A-1)
向5-溴-7-甲氧基-喹啉(2.00 g，8.40 mmol，1.0當量)於HBr (30.0 g，110 mmol，20 mL，H 2O中30%純度，13當量)中之溶液中。將混合物在130℃下攪拌24小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。使反應混合物冷卻至0℃且用飽和NaHCO 3水溶液緩慢調至pH 6。將混合物用DCM (50 mL×5)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到粗產物，其未經任何進一步純化即用於下一步。獲得呈黃色固體狀之5-溴喹啉-7-醇(3.50 g)。M + H += 223.9 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.78 (dd, J= 1.4, 4.2 Hz, 1H), 8.31 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.52 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.41 (dd, J= 4.2, 8.4 Hz, 1H), 7.26 (d, J= 1.9 Hz, 1H)。 步驟 2 ： 7-( 苯甲氧基 )-5- 溴喹啉 (347A-2)
向5-溴喹啉-7-醇(1.00 g，2.68 mmol，1.0當量)於DMF (20 mL)中之溶液中添加(溴甲基)苯(504 mg，295 mmol，350 μL，1.1當量)，接著添加K 2CO 3(1.11 g，8.03 mmol，3.0當量)。將所得混合物在80℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒至H 2O (50 ml)中且用EtOAc (20 mL×4)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚0/1至1/5之梯度來純化。獲得呈黃色油狀之7-(苯甲氧基)-5-溴喹啉(800 mg，2.54 mmol，95%產率)。M + H += 313.9 (LCMS)。 步驟 3 ： 7-( 苯甲氧基 ) 喹啉 -5- 甲腈 (347A-3)
向7-(苯甲基氧基)-5-溴喹啉(500 mg，1.59 mmol，1.0當量)於DMF (10 mL)中之溶液中添加Zn(CN) 2(374 mg，3.18 mmol，2.0當量)及Pd(PPh 3) 4(184 mg，159 μmol，0.1當量)。將所得混合物脫氣且用N 2吹掃三次，且接著將混合物在N 2氛圍下在120℃下攪拌16小時。TLC指示起始物質完全耗儘。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒至H 2O (30 mL)中且用EtOAc (20 mL×5)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚0/1至1/1之梯度來純化。獲得呈白色固體狀之7-(苯甲氧基)喹啉-5-甲腈(400 mg，1.54 mmol，97%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.99 (dd, J= 1.5, 4.3 Hz, 1H), 8.41 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 8.10 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.87 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.63 (dd, J= 4.3, 8.4 Hz, 1H), 7.53 (d, J= 7.3 Hz, 2H), 7.47-7.34 (m, 3H), 5.37 (s, 2H)。 步驟 4 ： 1-(7-( 苯甲氧基 ) 喹啉 -5- 基 ) 環丙胺 (347A-4)
將7-(苯甲基氧基)喹啉-5-甲腈(200 mg，771 μmol，1.0當量)於無水Et 2O (20 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃三次。將混合物在-78℃下攪拌。在N 2氛圍下向此混合物緩慢添加Ti( i-PrO) 4(329 mg，1.16 mmol，341 μL，1.5當量)，且接著在10分鐘內逐滴添加EtMgBr (Et 2O中3 M，566 μL，2.2當量)以維持溫度在-78℃與-75℃之間。在添加結束後，將所得混合物在相同溫度下攪拌10分鐘且在1小時內升溫至20℃。緩慢添加BF 3.Et 2O (219 mg，1.54 mmol，190 μL，2.0當量)，溫度無明顯變化。將混合物在20℃下再攪拌1小時。TLC指示起始物質完全耗儘。反應混合物添加至HCl (1 M水溶液) (10 mL)與MTBE (5.0 mL)之混合物中且用MTBE (5.0 mL×2)萃取。水層藉由使用NaOH (2 M水溶液)鹼化至pH 8，且形成沈澱。混合物經Celite墊過濾且將漿液用DCM洗滌若干次。將合併之濾液用DCM (10 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型TLC (MeOH/DCM = 1/10，R f = 0.2)來純化。獲得呈黃色油狀之1-(7-(苯甲氧基)喹啉-5-基)環丙胺(30.0 mg，103 μmol，13%產率)。M + H += 291.1 (LCMS)。 步驟 5 ： ( S)- N-(1-(7-( 苯甲氧基 ) 喹啉 -5- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基 -5-((1- 甲基 氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 598)
向( S)-2-甲基-5-((1-甲基氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)苯甲酸(30.0 mg，128 μmol，1.0當量)及1-(7-(苯甲基氧基)喹啉-5-基)環丙胺(39.0 mg，134 μmol，1.1當量)於DMF (2.0 mL)中之溶液中添加HATU (145 mg，383 μmol，3.0當量)及DIEA (33.0 mg，255 μmol，44.0 μL，2.0當量)。將混合物在20℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將混合物傾倒至H 2O (10 mL)中且用EtOAc (5.0 mL×5)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna C18管柱(80 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內1%-35% B；移動相A：0.04% HCl水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈黃色固體狀之( S)- N-(1-(7-(苯甲氧基)喹啉-5-基)環丙基)-2-甲基-5-((1-甲基氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)苯甲醯胺(12.7 mg，22.6 μmol，18%產率，HCl鹽)。M + H += 508.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.86-10.61 (m, 1H), 9.62-9.45 (m, 1H), 9.31 (s, 1H), 9.11 (br d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.96-7.82 (m, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.67 (br s, 1H), 7.57 (br d, J= 7.3 Hz, 2H), 7.49-7.35 (m, 3H), 7.10 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.92 (dd, J= 2.6, 8.4 Hz, 1H), 6.76 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 5.36 (s, 2H), 4.70-4.54 (m, 1H), 4.41-4.35 (m, 1H), 4.22 (br dd, J= 2.6, 11.2 Hz, 1H), 3.99 (br dd, J= 4.8, 9.0 Hz, 1H), 3.89-3.82 (m, 1H), 2.82-2.66 (m, 3H), 2.33 (br s, 2H), 1.96 (s, 3H), 1.40 (br s, 2H), 1.30 (br s, 2H)。 實例 348 ： (S) - N-(1-(7- 溴喹啉 -5- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 563) 步驟 1 ： 5, 7- 二溴喹啉 (348A-2)
在100℃下向3,5-二溴苯胺(10.0 g，39.8 mmol，1.0當量)及3-硝基苯磺酸鈉(26.9 g，119 mmol，3.0當量)於H 2SO 4(56 mL)與H 2O (72 mL)之混合物中之溶液中添加丙-1,2,3-三醇(14.7 g，159 mmol，11.9 mL，4.0當量)。將混合物脫氣且用N 2吹掃三次。將混合物在N 2氛圍下在130℃下攪拌4小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒至冰水(200 mL)中。水層藉由使用飽和NH 3.H 2O水溶液鹼化至pH 9-10且用EtOAc (50 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚0/1至1/10之梯度來純化。獲得呈白色固體狀之5, 7-二溴喹啉(25.0 g，87.1 mmol，73%產率)。M + H += 285.8(LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.05-8.98 (m, 1H), 8.52 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.22 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 7.75 (dd, J= 4.2, 8.5 Hz, 1H)。 步驟 2 ： 7- 溴喹啉 -5- 甲腈 (348A-3)
在20℃下向5,7-二溴喹啉(1.00 g，3.48 mmol，1.0當量)於DMF (5.0 mL)中之溶液中添加Py (6.34 g，80.2 mmol，6.47 mL，23當量)及CuCN (312 mg，3.48 mmol，761 μL，1.0當量)。將混合物脫氣且用N 2吹掃三次。將混合物在150℃下在N 2氛圍下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒至H 2O (5.0 mL)中且用EtOAc (5.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚0/1至1/10之梯度來純化。獲得呈白色固體狀之7-溴喹啉-5-甲腈(1.00 g，粗)。M + H += 233.1 (LCMS)。 步驟 3 ： 1-(7- 溴喹啉 -5- 基 ) 環丙胺 (348A-4)
將7-溴喹啉-5-甲腈(500 mg，2.15 mmol，1.0當量)於無水Et 2O (50 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃三次。將混合物在-78℃下用機械攪拌器攪拌。在N 2氛圍下向此混合物緩慢添加Ti( i-PrO) 4(915 mg，3.22 mmol，950 μL，1.5當量)，且接著在5分鐘內逐滴添加EtMgBr (Et 2O中3 M，1.57 mL，2.2當量)以維持溫度在-78℃與-75℃之間。在添加結束後，將所得混合物在相同溫度下攪拌10分鐘且在1小時內升溫至20℃。緩慢添加BF 3.Et 2O (609 mg，4.29 mmol，529 μL，2.0當量)，溫度無明顯變化。將混合物在20℃下再攪拌1小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。反應混合物添加至HCl (1 M水溶液) (50 mL)與MTBE (25 mL)之混合物中且用MTBE (25 mL×2)萃取。水層藉由使用NaOH (2 M水溶液)鹼化至pH 8，且形成沈澱。混合物經Celite墊過濾且將漿液用DCM洗滌若干次。將合併之濾液用DCM (20 mL×4)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna C18管柱(80 × 40 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：7分鐘內1%-30% B；移動相A：0.04% HCl水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之1-(7-溴喹啉-5-基)環丙胺(20.0 mg，76.0 μmol，4%產率，HCl鹽)。M + H += 263.0 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.55 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 9.31 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.37 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 8.20 (dd, J= 5.2, 8.7 Hz, 1H), 1.93-1.66 (m, 2H), 1.60-1.35 (m, 2H)。 步驟 4 ： (S) - N-(1-(7- 溴喹啉 -5- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 563)
向1-(7-溴喹啉-5-基)環丙胺(20.0 mg，76.1 μmol，1.0當量)及( S)-2-甲基-5-((1-甲基氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)苯甲酸(17.9 mg，76.1 μmol，1.0當量)於DMF (3.0 mL)中之溶液中添加DIEA ( 49.1 mg，380 μmol，66.2 μL，5.0當量)及HATU (57.8 mg，152 μmol，2.0當量)。將混合物在20℃下攪拌2小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將混合物用H 2O (3.0 mL)處理且用EtOAc (3.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna管柱(80 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內1%-35% B；移動相A：0.04% HCl水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之 (S)- N-(1-(7-溴喹啉-5-基)環丙基)-2-甲基-5-((1-甲基氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)苯甲醯胺(18.0 mg，34.1 μmol，45%產率，HCl鹽)。M + H += 480.0 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.31-10.08 (m, 1H), 9.22 (s, 1H), 9.09 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 9.00-8.92 (m, 1H), 8.19 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.97 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 7.73-7.62 (m, 1H), 7.15-7.04 (m, 1H), 6.92 (dd, J= 2.7, 8.2 Hz, 1H), 6.72 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 4.71-4.49 (m, 1H), 4.36-4.17 (m, 2H), 4.00 (br dd, J= 4.9, 9.9 Hz, 1H), 3.85 (br d, J= 3.4 Hz, 1H), 2.82 (d, J= 5.0 Hz, 3H), 2.37-2.30 (m, 2H), 1.95 (s, 3H), 1.37 (br s, 2H), 1.28 (br s, 2H)。 實例 349 ： 5-(2- 胺基丙氧基 )-2- 甲基 - N-(1-(7- 甲基喹啉 -5- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 497 ) 步驟 1 ： (1-(3-((1-(7- 甲氧基喹啉 -5- 基 ) 環丙基 ) 胺甲醯基 )-4- 甲基苯氧基 ) 丙烷 -2- 基 ) 胺基甲酸三級丁酯 (349A-1)
向1-(7-甲氧基喹啉-5-基)環丙胺(300 mg，1.40 mmol，1.0當量)及5-(2-((三級丁氧基羰基)胺基)丙氧基)-2-甲基苯甲酸(390 mg，1.26 mmol，0.9當量)於DMF (5.0 mL)中之溶液中添加HBTU (1.33 g，3.50 mmol，2.5當量)及DIEA (724 mg，5.60 mmol，976 μL，4.0當量)。將混合物在20℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘。混合物真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚0/1至1/0之梯度來純化。獲得呈黃色油狀之(1-(3-((1-(7-甲氧基喹啉-5-基)環丙基)胺甲醯基)-4-甲基苯氧基)丙烷-2-基)胺基甲酸三級丁酯(485 mg，959 μmol，68%產率)。M + H += 506.3 (LCMS)。 步驟 2 ： (1-(3-((1-(7- 羥基喹啉 -5- 基 ) 環丙基 ) 胺甲醯基 )-4- 甲基苯氧基 ) 丙烷 -2- 基 ) 胺基甲酸三級丁酯 (349A-2)
在-78℃下向(1-(3-((1-(7-甲氧基喹啉-5-基)環丙基)胺甲醯基)-4-甲基苯氧基)丙烷-2-基)胺基甲酸三級丁酯(485 mg，959 μmol，1.0當量)於DCM (10 mL)中之溶液中添加BBr 3(3.60 g，14.4 mmol，1.39 mL，15當量)。將混合物在N 2氛圍下在-78℃下攪拌1小時。將混合物在20℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘。將混合物傾倒至飽和NaHCO 3水溶液(30 mL)中，接著混合物真空濃縮，得到呈黃色油狀之粗產物(1-(3-((1-(7-羥基喹啉-5-基)環丙基)胺甲醯基)-4-甲基苯氧基)丙烷-2-基)胺基甲酸三級丁酯(108 mg)。M + H += 492.2 (LCMS)。 步驟 3 ：三氟甲烷磺酸 5-(1-(5-(2-(( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 ) 丙氧基 )-2- 甲基苯甲醯胺基 ) 環丙基 ) 喹啉 -7- 基酯 (349A-3)
在0℃下向(1-(3-((1-(7-羥基喹啉-5-基)環丙基)胺甲醯基)-4-甲基苯氧基)丙烷-2-基)胺基甲酸三級丁酯(108 mg，220 μmol，1.0當量)於THF (2.0 mL)中之溶液中添加 t-BuOK (36.9 mg，330 μmol，1.5當量)。將混合物在0℃下攪拌15分鐘。接著在0℃下添加1,1,1-三氟- N-苯基- N-((三氟甲基)磺醯基)甲烷磺醯胺(117 mg，330 μmol，1.5當量)。將混合物在0℃下攪拌30分鐘。LCMS指示起始物質完全耗儘。混合物藉由飽和NaHCO 3水溶液(5.0 mL)淬滅，且用DCM (5.0 mL×2)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型TLC (EtOAc/石油醚= 1/1，R f = 0.46)來純化。獲得呈無水油狀之三氟甲烷磺酸5-(1-(5-(2-((三級丁氧基羰基)胺基)丙氧基)-2-甲基苯甲醯胺基)環丙基)喹啉-7-基酯(75.0 mg，120 μmol，54%產率)。M + H += 624.2 (LCMS)。 步驟 4 ： (1-(4- 甲基 -3-((1-(7- 甲基喹啉 -5- 基 ) 環丙基 ) 胺甲醯基 ) 苯氧基 ) 丙烷 -2- 基 ) 胺基甲酸三級丁酯 (349A-4)
向三氟甲烷磺酸5-(1-(5-(2-((三級丁氧基羰基)胺基)丙氧基)-2-甲基苯甲醯胺基)環丙基)喹啉-7-基酯(75.0 mg，120 μmol，1.0當量)及2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三硼雜環己烷(60.4 mg，241 μmol，67.3 μL，50%純度，2.0當量)於DMF (1.5 mL)中之溶液中添加Cs 2CO 3(129 mg，397 μmol，3.3當量)及Pd(dppf)Cl 2.CH 2Cl 2(9.82 mg，12.0 μmol，0.1當量)。將混合物在N 2氛圍下在110℃下攪拌2小時。LCMS指示起始物質完全耗儘。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒至H 2O (5.0 mL)中且用EtOAc (5.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到呈棕色液體狀之粗產物(1-(4-甲基-3-((1-(7-甲基喹啉-5-基)環丙基)胺甲醯基)苯氧基)丙烷-2-基)胺基甲酸三級丁酯(80.0 mg)。M + H += 490.3 (LCMS)。 步驟 5 ： 5-(2- 胺基丙氧基 )-2- 甲基 - N-(1-(7- 甲基喹啉 -5- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 497)
向(1-(4-甲基-3-((1-(7-甲基喹啉-5-基)環丙基)胺甲醯基)苯氧基)丙烷-2-基)胺基甲酸三級丁酯(80.0 mg，163 μmol，1.0當量)於DCM (1.0 mL)中之溶液中添加TFA (1.0 mL)。將混合物在20℃下攪拌2小時。LCMS指示起始物質完全耗儘。混合物真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna C18管柱(75 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內1%-25% B；移動相A：0.1% TFA水溶液，移動相B：乙腈)來純化。呈白色固體狀之5-(2-胺基丙氧基)-2-甲基- N-(1-(7-甲基喹啉-5-基)環丙基)苯甲醯胺(36.2 mg，71.9 μmol，44%產率，TFA鹽)。M + H += 390.2 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.31 (br d, J= 7.88 Hz, 1H), 9.18 (s, 1H), 9.03 (br d, J= 3.50 Hz, 1H), 7.98 (br s, 3H), 7.84 (br d, J= 6.13 Hz, 2H), 7.76 (br dd, J= 8.25, 4.13 Hz, 1H), 7.09 (d, J= 8.50 Hz, 1H), 6.90 (dd, J= 8.32, 2.56 Hz, 1H), 6.68 (d, J= 2.50 Hz, 1H), 4.03 (dd, J= 10.26, 3.75 Hz, 1H), 3.86 (dd, J= 10.19, 7.07 Hz, 1H), 3.62-3.47 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.37 (br s, 2H), 1.30-1.16 (m, 5H)。 實例 350 ： ( S)-2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 )- N-(1-(7- 甲基喹啉 -5- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 581) 步驟 1 ： 5- 溴 -7- 甲基喹啉 (350A-1)
向5,7-二溴喹啉(1.50 g，5.23 mmol，1.0當量)及甲基硼酸(313 mg，5.23 mmol，1.0當量)於1,4-二噁烷(45 mL)與H 2O (11 mL)之混合物中之溶液中添加Pd(dppf)Cl 2(382 mg，523 μmol，0.1當量)及K 2CO 3(1.44 g，10.5 mmol，2.0當量)。將混合物脫氣且用N 2吹掃三次，且接著在N 2氛圍下在70℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒至H 2O (10 mL)中且用EtOAc (20 mL×2)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚0/1至1/2之梯度來純化。獲得呈白色固體狀之5-溴-7-甲基喹啉(1.00 g，4.50 mmol，43%產率)。M + H += 222.1 (LCMS)。 步驟 2 ： 7- 甲基喹啉 -5- 甲腈 (350A-2)
向5-溴-7-甲基喹啉(1.00 g，4.50 mmol，1.0當量)於DMF (30 mL)中之溶液中添加Zn(CN) 2(1.59 g，13.5 mmol，857 μL，3.0當量)、BrettPhos Pd G 3(816 mg，900 μmol，0.2當量)及BrettPhos (483 mg，900 μmol，0.2當量)。將混合物在80℃下攪拌1小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒至H 2O (40 mL)中且用EtOAc (20 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚0/1至1/2之梯度來純化。獲得呈白色固體狀之7-甲基喹啉-5-甲腈(600 mg，3.57 mmol，79%產率)。M + H += 169.2 (LCMS)。 步驟 3 ： 1-(7- 甲基喹啉 -5- 基 ) 環丙胺 (350A-3)
將7-甲基喹啉-5-甲腈(180 mg，1.07 mmol，1.0當量)於無水Et 2O (20 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃三次。將混合物在-78℃下用機械攪拌器攪拌。在N 2氛圍下向此混合物緩慢添加Ti( i-PrO) 4(456 mg，1.61 mmol，473 μL，1.5當量)，且接著在10分鐘內逐滴添加EtMgBr (Et 2O中3 M，784 μL，2.2當量)以維持溫度在-78℃與-75℃之間。在添加結束後，將所得混合物在相同溫度下攪拌10分鐘且在1小時內升溫至20℃。緩慢添加BF 3.Et 2O (304 mg，2.14 mmol，264 μL，2.0當量)，溫度無明顯變化。將混合物在20℃下再攪拌1小時。TLC指示起始物質完全耗儘，且偵測到主要斑點。反應混合物添加至HCl (1 M水溶液) (5.0 mL)與MTBE (5.0 mL)之混合物中且用MTBE (5.0 mL×2)萃取。水層藉由使用NaOH (2 M水溶液)鹼化至pH 8，且形成沈澱。混合物經Celite墊過濾且將漿液用DCM洗滌若干次。將合併之濾液用DCM (5.0 mL×4)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚0/1至1/1之梯度來純化。獲得呈白色固體狀之1-(7-甲基喹啉-5-基)環丙胺(220 mg，粗)。M + H += 199.0 (LCMS)。 步驟 4 ： ( S)-2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 )- N-(1-(7- 甲基喹啉 -5- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 581)
將1-(7-甲基喹啉-5-基)環丙胺(20.0 mg，101 μmol，1.0當量)、( S)-2-甲基-5-((1-甲基氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)苯甲酸(23.7 mg，101 μmol，1.0當量)、HATU (76.7 mg，202 μmol，2.0當量)及DIEA (39.1 mg，303 μmol，52.7 μL，3.0當量)於DMF (2.0 mL)中之混合物在20℃下攪拌2小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將混合物傾倒至H 2O (4.0 mL)中且用EtOAc (2.0 mL×2)萃取，經Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Waters Xbridge BEH C18管柱(100 × 30 mm，10 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內20%-50% B；移動相A：10 mM NH 4HCO 3水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之( S)-2-甲基-5-((1-甲基氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)- N-(1-(7-甲基喹啉-5-基)環丙基)苯甲醯胺(10.0 mg，21.7 μmol，22%產率)。M + H += 416.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.08 (s, 1H), 9.01 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.85 (d, J= 4.1 Hz, 1H), 7.72 (d, J= 6.9 Hz, 2H), 7.50 (dd, J= 4.3, 8.5 Hz, 1H), 7.03 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.83 (dd, J= 2.6, 8.4 Hz, 1H), 6.59 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 3.86 (d, J= 5.5 Hz, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.26-3.17 (m, 2H), 2.75-2.67 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.98-1.91 (m, 4H), 1.89-1.78 (m, 1H), 1.40-1.30 (m, 2H), 1.19 (br s, 2H)。 實例 351 ： ( S)-2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 )- N-(1-(7-( 三氟甲基 ) 喹啉 -5- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 600 ) 步驟 1 ： 5- 溴 -7-( 三氟甲基 ) 喹啉 (351A-2)
在70℃下向7-(三氟甲基)喹啉(900 mg，4.56 mmol，1.0當量)於H 2SO 4(9.0 mL，98%純度)中之溶液中添加NBS (1.62 g，9.13 mmol，2.0當量)。將混合物在70℃下攪拌3.5小時。LCMS指示起始物質完全耗儘。使反應混合物冷卻至室溫且接著藉由飽和NaHCO 3水溶液(20 mL)淬滅且用EtOAc (10 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(10 mL×3)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚0/1至1/9之梯度來純化。獲得呈白色固體狀之5-溴-7-(三氟甲基)喹啉(735 mg，2.50 mmol，93%產率)。M + H += 276.0 (LCMS)。 步驟 2 ： 7-( 三氟甲基 ) 喹啉 -5- 甲腈 (351A-3)
在20℃下向5-溴-7-(三氟甲基)喹啉(735 mg，2.66 mmol，1.0當量)於DMF (10 mL)中之溶液中添加Pd(PPh 3) 4(307 mg，266 μmol，0.1當量)及Zn(CN) 2(712 mg，6.07 mmol，2.3當量)。將所得混合物在N 2氛圍下在120℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘。使反應混合物冷卻至室溫。將混合物用H 2O (50 mL)處理且用EtOAc (25 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚0/1至0/1之梯度來純化。獲得呈白色固體狀之7-(三氟甲基)喹啉-5-甲腈(528 mg，2.31 mmol，86%產率)。M + H += 223.1 (LCMS)。 步驟 3 ： 1-(7-( 三氟甲基 ) 喹啉 -5- 基 ) 環丙胺 (351A-4)
將7-(三氟甲基)喹啉-5-甲腈(50.0 mg，225 μmol，1.0當量)於無水Et 2O (10 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃三次。將混合物在-78℃下攪拌。在N 2氛圍下向此混合物緩慢添加Ti( i-PrO) 4(95.9 mg，337 μmol，99.6 mL，1.5當量)，且接著在1小時內逐滴添加EtMgBr (Et 2O中3 M，165 mL，2.2當量)以維持溫度在-78℃與-75℃之間。在添加結束後，將所得混合物在相同溫度下攪拌10分鐘且在1小時內升溫至20℃。緩慢添加BF 3.Et 2O (63.8 mg，450 μmol，55.5 mL，2.0當量)，溫度無明顯變化。將混合物在20℃下再攪拌1小時。TLC指示起始物質完全耗儘，且偵測到主要斑點。反應混合物添加至HCl (1 M水溶液) (5.0 mL)與MTBE (5.0 mL)之混合物中且用MTBE (5.0 mL×2)萃取。水層藉由使用NaOH (2 M水溶液)鹼化至pH 8，且形成沈澱。混合物經Celite墊過濾且將漿液用DCM洗滌若干次。將合併之濾液用DCM (5.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型TLC (DCM/MeOH = 10/1，R f = 0.55)來純化。獲得呈黃色油狀之1-(7-(三氟甲基)喹啉-5-基)環丙胺(10.0 mg，37.0 μmol，16%產率)。M + H += 253.1 (LCMS)。 步驟 4 ： ( S)-2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 )- N-(1-(7-( 三氟甲基 ) 喹啉 -5- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 600)
向( S)-2-甲基-5-((1-甲基氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)苯甲酸(11.3 mg，41.0 μmol，1.2當量，HCl鹽)及1-(7-(三氟甲基)喹啉-5-基)環丙胺(10.0 mg，34.6 μmol，1.0當量，HCl鹽)於DMF (1.0 mL)中之溶液中添加HBTU (32.8 mg，86.6 μmol，2.5當量)及DIEA (13.4 mg，103 μmol，18.1 μL，3.0當量)。將混合物在20℃下攪拌2小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。過濾反應混合物且濾液藉由製備型HPLC (Phenomenex Gemini C18管柱(150 × 40 mm，10 μm)；流速：60 mL/min；梯度：8分鐘內5%-45% B；移動相A：0.04% HCl水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈黃色固體狀之( S)-2-甲基-5-((1-甲基氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)- N-(1-(7-(三氟甲基)喹啉-5-基)環丙基)苯甲醯胺(6.90 mg，99.7 μmol，39%產率)。M + H += 470.2 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ10.55-10.38 (m, 1H), 9.29 (s, 1H), 9.24 (br d, J= 8.6 Hz, 1H), 9.11 (dd, J= 1.4, 4.1 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.09 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.83 (dd, J= 4.3, 8.6 Hz, 1H), 7.09 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.92 (dd, J= 2.7, 8.3 Hz, 1H), 6.72 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 4.66-4.56 (m, 1H), 4.35-4.28 (m, 1H), 4.25-4.18 (m, 1H), 3.85-3.80 (m, 2H), 2.90-2.85 (m, 1H), 2.81 (d, J= 4.9 Hz, 3H), 2.44 (br d, J= 5.5 Hz, 1H), 1.94 (s, 3H), 1.42 (br s, 2H), 1.31 (br s, 2H)。 實例 352 ： ( S)-2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 )- N-(1-(7-( 丙 -1- 烯 -2- 基 ) 喹啉 -5- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 568 ) 步驟 1 ： 三氟甲烷磺酸 ( S)-5-(1-(2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 ) 苯甲醯胺基 ) 環丙基 ) 喹啉 -7- 基酯 (352A-1)
在0℃下向( S)- N-(1-(7-羥基喹啉-5-基)環丙基)-2-甲基-5-((1-甲基氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)苯甲醯胺(450 mg，1.08 mmol，1.0當量)於THF (27 mL)中之溶液中添加 t-BuOK (242 mg，2.16 mmol，2.0當量)。將混合物在0℃下攪拌30分鐘。添加1,1,1-三氟- N-苯基- N-((三氟甲基)磺醯基)甲烷磺醯胺(770 mg，2.16 mmol，2.0當量)。將所得混合物在20℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將混合物傾倒至H 2O (10 mL)中且用DCM (10 mL×5)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚0/1至1/0之梯度來純化。獲得呈黃色固體狀之三氟甲烷磺酸( S)-5-(1-(2-甲基-5-((1-甲基氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)苯甲醯胺基)環丙基)喹啉-7-基酯(370 mg，673 μmol，31%產率)。M + H += 550.2 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.21 (s, 1H), 9.14 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 9.05 (dd, J= 1.5, 4.3 Hz, 1H), 8.08 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.88 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.74 (dd, J= 4.2, 8.7 Hz, 1H), 7.03 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.85 (dd, J= 2.7, 8.3 Hz, 1H), 6.64 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 3.89 (d, J= 5.4 Hz, 2H), 3.29-3.25 (m, 1H), 2.84-2.73 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 1.99 (s, 1H), 1.98-1.94 (m, 1H), 1.92 (s, 3H), 1.90-1.81 (m, 1H), 1.44-1.38 (m, 2H), 1.30-1.25 (m, 2H)。 步驟 2 ： ( S)-2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 )- N-(1-(7-( 丙 -1- 烯 -2- 基 ) 喹啉 -5- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 568 )
向三氟甲烷磺酸( S)-5-(1-(2-甲基-5-((1-甲基氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)苯甲醯胺基)環丙基)喹啉-7-基酯(70.0 mg，127 μmol，1.0當量)及2-異丙烯-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環(23.5 mg，140 μmol，1.1當量)於二噁烷(5.0 mL)與H 2O (1.0 mL)之混合物中之溶液中添加Na 2CO 3(31.0 mg，293 μmol，2.3當量)及Pd(dppf)Cl 2(10.4 mg，12.7 μmol，0.1當量)。將混合物在N 2氛圍下在80℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒至水(10 mL)中且用DCM (5.0 mL×4)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna C18管柱(80 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內1%-15% B；移動相A：0.04% HCl水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈黃色固體狀之( S)-2-甲基-5-((1-甲基氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)- N-(1-(7-(丙-1-烯-2-基)喹啉-5-基)環丙基)苯甲醯胺(28.0 mg，54.0 μmol，43%產率，HCl鹽)。M + H += 442.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.65 (br d, J= 8.5 Hz, 1H), 9.33 (s, 1H), 9.21 (br d, J= 4.8 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.03 (dd, J= 5.1, 8.4 Hz, 1H), 7.09 (br d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.91 (br dd, J= 2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.74 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 5.87 (s, 1H), 5.51 (s, 1H), 4.70-4.56 (m, 1H), 4.38-4.27 (m, 1H), 4.26-4.15 (m, 1H), 4.08-3.95 (m, 1H), 3.91-3.77 (m, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.69 (s, 1H), 2.34-2.31 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.44 (br s, 2H), 1.34 (br s, 2H)。 實例 353 ： ( S)-2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 )- N-(1-(7-( 噻吩 -2- 基 ) 喹啉 -5- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 551 ) 步驟 1 ： 5- 溴 -7-( 噻吩 -2- 基 ) 喹啉 (353A-1)
向5,7-二溴喹啉(2.00 g，6.97 mmol，1.0當量)及噻吩-2-基硼酸(713 mg，5.58 mmol，0.8當量)於DMSO (100 mL)中之混合物添加KOAc (2.74 g，27.9 mmol，4.0當量)、cataCXium A (1.25 g，3.48 mmol，0.5當量)及Pd(OAc) 2(313 mg，1.39 mmol，0.2當量)。將混合物脫氣且用N 2吹掃3次，接著在N 2氛圍下在80℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒至H 2O (100 mL)中且用EtOAc (50 mL×4)萃取。將合併之有機層用鹽水(50 mL×2)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚0/1至1/10之梯度來純化。獲得呈黃色固體狀之5-溴-7-(噻吩-2-基)喹啉(220 mg，758 μmol，11%產率)。M + H += 289.9 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.98 (dd, J= 1.5, 4.3 Hz, 1H), 8.48 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 8.35 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.89 (dd, J= 0.9, 3.6 Hz, 1H), 7.77-7.63 (m, 2H), 7.23 (dd, J= 3.8, 5.0 Hz, 1H)。 步驟 2 ： 7-( 噻吩 -2- 基 ) 喹啉 -5- 甲腈 (353A-2)
向5-溴-7-(噻吩-2-基)喹啉(160 mg，551 μmol，1.0當量)於DMF (8.0 mL)中之混合物添加Zn(CN) 2(130 mg，1.10 mmol，70.0 μL，2.0當量)、BrettPhos Pd G 3(100 mg，110 μmol，0.2當量)、BrettPhos (59.1 mg，110 μmol，0.2當量)。將混合物在N 2氛圍下在80℃下攪拌1小時。LCMS指示起始物質完全耗儘。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒至H 2O (5.0 mL)中且用EtOAc (5.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚0/1至1/0之梯度來純化。獲得呈黃色固體狀之7-(噻吩-2-基)喹啉-5-甲腈(100 mg，422 μmol，89%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.09 (dd, J= 1.6, 4.2 Hz, 1H), 8.71 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 8.54-8.42 (m, 2H), 7.95 (dd, J= 0.9, 3.6 Hz, 1H), 7.82-7.70 (m, 2H), 7.26 (dd, J= 3.8, 5.0 Hz, 1H)。 步驟 3 ： 1-(7-( 噻吩 -2- 基 ) 喹啉 -5- 基 ) 環丙胺 (353A-3)
將7-(噻吩-2-基)喹啉-5-甲腈(100 mg，423 μmol，1.0當量)於無水Et 2O (20 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃三次。混合物冷卻至-78℃。在N 2氛圍下向此混合物緩慢添加Ti( i-PrO) 4(180 mg，635 μmol，187 μL，1.5當量)，且接著在10分鐘內逐滴添加EtMgBr (3 M, 310 μL，2.2當量)以維持溫度在-78℃與-75℃之間。在添加結束後，將所得混合物在相同溫度下攪拌10分鐘且經2小時升溫至20℃。緩慢添加BF 3.Et 2O (120 mg，846 μmol，104 μL，2.0當量)，溫度無明顯變化。將混合物在20℃下再攪拌1小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。反應混合物添加至HCl (1 M水溶液) (5.0 mL)與MTBE (5.0 mL)之混合物中且用MTBE (8.0 mL×2)萃取。水層藉由使用NaOH (2 M水溶液)鹼化至pH 8，且形成沈澱。混合物經Celite墊過濾且將漿液用DCM洗滌若干次。將合併之濾液用DCM (10 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型TLC (DCM/MeOH = 10/1，R f = 0.24)來純化。獲得呈黃色膠狀之1-(7-(噻吩-2-基)喹啉-5-基)環丙胺(25.0 mg，93.9 μmol，22%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.97 (br d, J= 2.7 Hz, 1H), 8.79 (br d, J= 8.2 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.56 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 7.49 (br dd, J= 4.1, 8.6 Hz, 1H), 7.42 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.19 (dd, J= 3.7, 5.0 Hz, 1H), 1.31-1.18 (m, 4H)。 步驟 4 ： ( S)-2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 )- N-(1-(7-( 噻吩 -2- 基 ) 喹啉 -5- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 551)
向( S)-2-甲基-5-((1-甲基氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)苯甲酸(20.0 mg，85.0 μmol，1.0當量)及1-(7-(噻吩-2-基)喹啉-5-基)環丙胺(22.6 mg，85.0 μmol，1.0當量)於DMF (2.0 mL)中之溶液中添加HATU (80.8 mg，213 μmol，2.5當量)及DIEA (33.0 mg，255 μmol，44.4 μL，3.0當量)。將混合物在20℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (30 mL)中且用EtOAc (20 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Waters Xbridge BEH C18 (100×30 mm，10 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內30%-60% B；10 mM NH 4HCO 3水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈黃色固體狀之( S)-2-甲基-5-((1-甲基氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)- N-(1-(7-(噻吩-2-基)喹啉-5-基)環丙基)苯甲醯胺(8.70 mg，17.4 μmol，21%產率)。M + H += 484.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 9.02 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 8.94 (dd, J= 1.4, 4.1 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.22 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.58 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 7.47 (dd, J= 4.1, 8.5 Hz, 1H), 7.38 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 7.16 (dd, J= 3.8, 4.9 Hz, 1H), 7.04-6.97 (m, 1H), 6.82-6.76 (m, 1H), 6.71 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 6.51-6.37 (m, 1H), 3.94-3.83 (m, 2H), 3.44 (br d, J= 4.1 Hz, 1H), 3.37-3.26 (m, 1H), 2.84 (q, J= 7.6 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.08-1.98 (m, 2H), 1.67-1.64 (m, 2H), 1.46-1.41 (m, 2H)。 實例 354 ： ( S)-2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 )- N-(1-(7-( 噁唑 -2- 基 ) 喹啉 -5- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 588) 步驟 1 ： ( S)-2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 )- N-(1-(7-( 噁唑 -2- 基 ) 喹啉 -5- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 588)
向三氟甲烷磺酸( S)-5-(1-(2-甲基-5-((1-甲基氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)苯甲醯胺基)環丙基)喹啉-7-基酯(65.0 mg，118 μmol，1.0當量)及2-(三丁基錫烷基)噁唑(84.7 mg，237 μmol，2.0當量)於DMF (5.0 mL)中之溶液中添加Pd(PPh 3) 2Cl 2(8.30 mg，11.8 μmol，0.1當量)。將混合物脫氣且用N 2吹掃三次，且接著將混合物在N 2氛圍下在60℃下攪拌14小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。使反應混合物冷卻至室溫且過濾。濾液藉由製備型HPLC (Phenomenex luna C18管柱(80 × 40 mm，3 μm)；流速：40 mL/min；梯度：7分鐘內5%-35% B；移動相A：0.04% HCl水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之( S)-2-甲基-5-((1-甲基氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)- N-(1-(7-(噁唑-2-基)喹啉-5-基)環丙基)苯甲醯胺(12.1 mg，24.8 μmol，21%產率，HCl鹽)。M + H += 469.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.34 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 9.28 (s, 1H), 9.12 (dd, J= 1.4, 4.5 Hz, 1H), 8.62-8.52 (m, 2H), 8.37 (s, 1H), 7.85 (dd, J= 4.6, 8.6 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.14-7.06 (m, 1H), 6.99-6.88 (m, 1H), 6.80-6.69 (m, 1H), 4.73-4.52 (m, 1H), 4.32-4.17 (m, 2H), 4.01 (dt, J= 4.8, 9.6 Hz, 1H), 3.85 (q, J= 9.4 Hz, 1H), 2.82 (s, 3H), 2.40-2.26 (m, 2H), 1.94 (s, 3H), 1.45 (br s, 2H), 1.31 (br s, 2H)。 實例 355 ： N -(1-(2- 氯喹啉 -5- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 436) 步驟 1 ： (1-( 喹啉 -5- 基 ) 環丙基 ) 胺基甲酸三級丁酯 (355A-1)
向1-(喹啉-5-基)環丙胺(590 mg，2.71 mmol，1.0當量)於DCM (40 mL)中之溶液中添加TEA (549 mg，5.43 mmol，755 μL，2.0當量)及Boc 2O (711 mg，3.26 mmol，748 μL，1.2當量)。將混合物在20℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將混合物用H 2O (30 mL)處理且用DCM (20 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚0/1至1/4之梯度來純化。獲得呈白色固體狀之(1-(喹啉-5-基)環丙基)胺基甲酸三級丁酯(590 mg，2.07 mmol，76%產率)。M + H += 285.1(LCMS)。 步驟 2 ： 5-(1-(( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 ) 環丙基 ) 喹啉 1- 氧化物 (355A-2)
向(1-(喹啉-5-基)環丙基)胺基甲酸三級丁酯(290 mg，1.02 mmol，1.0當量)於DCM (20 mL)中之溶液中添加 m-CPBA (311 mg，1.53 mmol，85%純度，1.5當量)。將混合物在20℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將混合物用飽和NaHCO 3水溶液(20 mL)處理且用DCM (5.0 mL×4)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用DCM/MeOH 0/1至1/5之梯度來純化。獲得呈白色固體狀之5-(1-((三級丁氧基羰基)胺基)環丙基)喹啉1-氧化物(240 mg，799 μmol，78%產率)。M + H += 301.1 (LCMS)。 步驟 3 ： 1-(2- 氯喹啉 -5- 基 ) 環丙胺 (355A-3)
將5-(1-((三級丁氧基羰基)胺基)環丙基)喹啉1-氧化物(410 mg，1.37 mmol，1.0當量)於POCl 3(6.60 g，43.1 mmol，4.00 mL，31當量)中之溶液在80℃下攪拌1小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。使反應混合物冷卻至室溫，真空濃縮以移除POCl 3，將殘餘物用H 2O (5.0 mL)稀釋，藉由使用NH 3.H 2O (25%純度)鹼化至pH 7，且用DCM (5.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚0/1至3/5之梯度來純化。獲得呈白色固體狀之1-(2-氯喹啉-5-基)環丙胺(150 mg，686 μmol，50%產率)。M + H += 219.0 (LCMS)。 步驟 4 ： N -(1-(2- 氯喹啉 -5- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 436)
向1-(2-氯喹啉-5-基)環丙胺(50.0 mg，229 μmol，1.0當量)及2-甲基-5-((1-甲基氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)苯甲酸(53.8 mg，229 μmol，1.0當量)於DMF (5.0 mL)中之溶液中添加DIEA (88.6 mg，686 μmol，119 μL，3.0當量)及HBTU (173 mg，457 μmol，2.0當量)。將混合物在20℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將混合物用H 2O (5.0 mL)處理且用EtOAc (5.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna C18管柱(80 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內25%-55% B；移動相A：0.1% TFA水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之 N-(1-(2-氯喹啉-5-基)環丙基)-2-甲基-5-((1-甲基氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)苯甲醯胺(12.1 mg，21.7 μmol，9%產率，TFA鹽)。M + H += 436.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 )) δ 9.87 (br dd, J= 1.8, 8.0 Hz, 1H), 9.24-9.05 (m, 2H), 7.91 (dd, J= 7.7, 14.4 Hz, 2H), 7.82-7.74 (m, 1H), 7.69 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 7.10 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.92 (dd, J= 2.6, 8.4 Hz, 1H), 6.71 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 4.61 (br d, J= 4.0 Hz, 1H), 4.33-4.16 (m, 2H), 4.07-3.98 (m, 1H), 3.91-3.85 (m, 1H), 2.84 (d, J= 4.8 Hz, 3H), 2.42-2.20 (m, 2H), 1.95 (s, 3H), 1.36 (br s, 2H), 1.29-1.19 (m, 2H)。 實例 356 ： N -(1-(2- 氯喹啉 -5- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 529) 步驟 1 ： 1-(2- 氟喹啉 -5- 基 ) 環丙胺 (356A-1)
向(1-(2-氯喹啉-5-基)環丙基)胺基甲酸三級丁酯(130 mg，408 μmol，1.0當量)於DMSO (5.0 mL)中之溶液中添加CsF (92.9 mg，612 μmol，22.5 μL，1.5當量)。將混合物在140℃下攪拌5小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒至H 2O (5.0 mL)中且用EtOAc (3.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型TLC (DCM/MeOH = 10/1，R f = 0.1)來純化。獲得呈白色固體狀之1-(2-氟喹啉-5-基)環丙胺(35.0 mg，173 μmol，42%產率)。M + H += 203.2 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.14-9.03 (m, 1H), 7.78-7.73 (m, 1H), 7.71 (d, J= 7.1 Hz, 1H), 7.58-7.53 (m, 1H), 7.40 (dd, J= 2.9, 9.0 Hz, 1H), 1.04 (d, J= 2.3 Hz, 2H), 0.95-0.79 (m, 2H)。 步驟 2 ： N -(1-(2- 氟喹啉 -5- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 529)
向1-(2-氟喹啉-5-基)環丙胺(20.0 mg，98.9 μmol，1.0當量)及2-甲基-5-((1-甲基氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)苯甲酸(23.3 mg，98.9 μmol，1.0當量)於DMF (2.0 mL)中之溶液中添加DIEA (38.4 mg，297 μmol，51.7 μL，3.0當量)及HATU (75.2 mg，198 μmol，2.0當量)。將混合物在20℃下攪拌2小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將混合物用H 2O (2.0 mL)處理用EtOAc (2.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Waters Xbridge BEH C18管柱(100 × 30 mm，10 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內30%-70% B；移動相A：含NH 3.H 2O (0.05%)之10 mM NH 4HCO 3水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈黃色固體狀之 N-(1-(2-氟喹啉-5-基)環丙基)-2-甲基-5-((1-甲基氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)苯甲醯胺(6.00 mg，14.5 μmol，15%產率)。M + H += 420.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.29 (t, J= 8.8 Hz, 1H), 9.13 (s, 1H), 7.96-7.86 (m, 1H), 7.85-7.72 (m, 2H), 7.45 (dd, J= 2.6, 9.0 Hz, 1H), 7.04 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.84 (dd, J= 2.8, 8.4 Hz, 1H), 6.63 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 3.87 (d, J= 5.4 Hz, 2H), 3.24 (br dd, J= 2.3, 6.2 Hz, 2H), 2.80-2.62 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.95 (s, 5H), 1.49-1.30 (m, 2H), 1.29-1.16 (m, 2H)。 實例 357 ： (S) -2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 )- N-(1-(2- 甲基喹啉 -5- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 547) 步驟 1 ： (S) -2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 )- N-(1-(2- 甲基喹啉 -5- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 547)
向 (S)-N-(1-(2-氯喹啉-5-基)環丙基)-2-甲基-5-((1-甲基氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)苯甲醯胺(80.0 mg，184 μmol，1.0當量)於DMF (4.0 mL)中之溶液中添加2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三硼雜環己烷(185 mg，734 μmol，205 μL，THF中50%純度，4.0當量)、Cs 2CO 3(197 mg，606 μmol，3.3當量)及Pd(dppf)Cl 2(44.9 mg，55.1 μmol，0.3當量)。將混合物脫氣且用N 2吹掃三次。將混合物在N 2氛圍下在110℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。使反應混合物冷卻至室溫，真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna C18管柱(75 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內5%-40% B；移動相A：0.2% FA水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之 (S)-2-甲基-5-((1-甲基氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)- N-(1-(2-甲基喹啉-5-基)環丙基)苯甲醯胺(27.2 mg，58.9 μmol，32%產率，FA鹽)。M + H += 416.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.10 (s, 1H), 8.97 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.94-7.74 (m, 2H), 7.69-7.59 (m, 1H), 7.48 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.04 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.85 (dd, J= 2.6, 8.4 Hz, 1H), 6.62 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 3.95-3.86 (m, 2H), 3.43-3.31 (m, 2H), 2.87 (br d, J= 7.9 Hz, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.08-1.97 (m, 1H), 1.97-1.93 (m, 3H), 1.91 (s, 1H), 1.36 (s, 2H), 1.19 (br d, J= 1.3 Hz, 2H)。 實例 358 ： (S)-N- (1-(2- 羥基喹啉 -5- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 545) 步驟 1 ： (S)-N- (1-(2- 羥基喹啉 -5- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 545)
向 (S)-N-(1-(2-氯喹啉-5-基)環丙基)-2-甲基-5-((1-甲基氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)苯甲醯胺(70.0 mg，161 μmol，1.0當量)於二噁烷(7.0 mL)與H 2O (7.0 mL)之混合物中之溶液中添加KOH (180 mg，3.21 mmol，20當量)、Pd 2(dba) 3(2.94 mg，3.21 μmol，0.02當量)及 t-Bu Xphos (5.45 mg，12.8 μmol，0.08當量)。將混合物脫氣且用N 2吹掃三次。將混合物在N 2氛圍下在80℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒至H 2O (15 mL)中且用DCM (5.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna C18管柱(75 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內1%-15% B；移動相A：0.2% FA水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之 (S)-N-(1-(2-羥基喹啉-5-基)環丙基)-2-甲基-5-((1-甲基氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)苯甲醯胺(15.0 mg，35.4 μmol，22%產率，FA鹽)。M + H += 418.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.74 (br s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.65 (d, J= 9.9 Hz, 1H), 7.53-7.35 (m, 2H), 7.32-7.14 (m, 1H), 7.05 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.85 (dd, J= 2.6, 8.3 Hz, 1H), 6.65 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 6.54 (d, J= 9.9 Hz, 1H), 3.89 (d, J= 5.4 Hz, 2H), 3.28-3.25 (m, 2H), 2.75 (br d, J= 8.1 Hz, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.98-1.74 (m, 2H), 1.28 (br s, 2H), 1.13 (br s, 2H)。 實例 359 ： (S)-N- (1-(2- 甲氧基喹啉 -5- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 544) 步驟 1 ： (S)-N- (1-(2- 甲氧基喹啉 -5- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 544)
向 (S)-N-(1-(2-氯喹啉-5-基)環丙基)-2-甲基-5-((1-甲基氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)苯甲醯胺(70.0 mg，161 μmol，1.0當量)於MeOH (4.0 mL)中之溶液中添加NaOMe (49.5 mg，916 μmol，4.0當量)。將混合物在70℃下攪拌14小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。使反應混合物冷卻至室溫，真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna C18管柱(75 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內20%-55% B；移動相A：0.2% FA水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之 (S)-N-(1-(2-甲氧基喹啉-5-基)環丙基)-2-甲基-5-((1-甲基氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)苯甲醯胺(14.8 mg，34.1 μmol，21%產率，FA鹽)。M + H += 432.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.07 (s, 1H), 8.97 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 7.74-7.65 (m, 2H), 7.64-7.51 (m, 1H), 7.05 (dd, J= 8.8, 16.3 Hz, 2H), 6.83 (dd, J= 2.6, 8.4 Hz, 1H), 6.61 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.87 (d, J= 5.3 Hz, 1H), 3.28-3.11 (m, 3H), 2.73 (br d, J= 8.3 Hz, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.95 (s, 4H), 1.90-1.77 (m, 1H), 1.48-1.26 (m, 2H), 1.24-1.03 (m, 2H)。 實例 360 ： (S)-N -(1-(2-( 二甲基胺基 ) 喹啉 -5- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 548) 步驟 1 ： (S)-N -(1-(2-( 二甲基胺基 ) 喹啉 -5- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 548)
向 (S)-N-(1-(2-氯喹啉-5-基)環丙基)-2-甲基-5-((1-甲基氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)苯甲醯胺(70.0 mg，161 μmol，1.0當量)及二甲胺(THF中2 M，161 μmol，2.0當量)於DMSO (4.0 mL)中之溶液中添加DIEA (41.5 mg，321 μmol，55.9 μL，2.0當量)及CsF (48.8 mg，321 μmol，11.8 μL，2.0當量)。將混合物在120℃下攪拌5小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。使反應混合物冷卻至室溫，真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna C18管柱(75 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內1%-25% B；移動相A：0.2% FA水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之 (S)-N-(1-(2-(二甲基胺基)喹啉-5-基)環丙基)-2-甲基-5-((1-甲基氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)苯甲醯胺(22.0 mg，49.3 μmol，31%產率，FA鹽)。M + H += 445.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.02 (s, 1H), 8.77 (d, J= 9.4 Hz, 1H), 8.16 (s, 2H), 7.59-7.34 (m, 3H), 7.16-6.99 (m, 2H), 6.84 (dd, J= 2.6, 8.3 Hz, 1H), 6.63 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 3.95 (br d, J= 4.4 Hz, 2H), 3.56-3.34 (m, 2H), 3.16 (s, 6H), 3.02-2.86 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.03 (br s, 1H), 1.98 (s, 3H), 1.96-1.78 (m, 1H), 1.31 (s, 2H), 1.12 (br s, 2H)。 實例 361 ： ( S)- N-(1-(2- 甲氧基喹啉 -4- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 555) 步驟 1 ： 4- 氯 -2- 甲氧基喹啉 (361A-2)
向2,4-二氯喹啉(3.00 g，15.2 mmol，1.0當量)於甲苯(200 mL)中之溶液中添加NaOMe (3.11 g，57.6 mmol，3.8當量)。將混合物在120℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒至H 2O (150 mL)中且用EtOAc (80 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚1/100至1/10之梯度來純化。獲得呈白色固體狀之4-氯-2-甲氧基喹啉(2.27 g，11.7 mmol，77%產率)。M + H += 194.0 (LCMS)。 步驟 2 ： 2- 甲氧基喹啉 -4- 甲腈 (361A-3)
向4-氯-2-甲氧基喹啉(1.00 g，5.16 mmol，1.0當量)於DMA (50 mL)中之溶液中添加Zn(CN) 2(1.09 g，9.30 mmol，590 μL，1.8當量)、Pd 2(dba) 3(709 mg，775 μmol，0.2當量)、Zn (101 mg，1.55 mmol，0.3當量)及XPhos (492 mg，1.03 mmol，0.2當量)。將混合物脫氣且用N 2吹掃三次。將所得混合物在N 2氛圍下在120℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒至H 2O (50 ml)中且用EtOAc (20 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚1/100至1/10之梯度來純化。獲得呈黃色固體狀之粗產物2-甲氧基喹啉-4-甲腈(940 mg)。M + H += 185.1 (LCMS)。 步驟 3 ： 1-(2- 甲氧基喹啉 -4- 基 ) 環丙胺 (361A-4)
將2-甲氧基喹啉-4-甲腈(600 mg，3.26 mmol，1.0當量)於Et 2O (60 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃三次。在N 2氛圍下在-78℃下向此混合物緩慢添加Ti( i-PrO) 4(1.34 g，4.88 mmol，1.44 mL，1.5當量)且接著在10分鐘內逐滴添加EtMgBr (3 M, 2.38 mL，2.2當量)以維持溫度在-78℃與-75℃之間。在添加結束後，將所得混合物在相同溫度下攪拌10分鐘且在1小時內升溫至20℃。接著緩慢添加BF 3.Et 2O (924 mg，6.52 mmol，804 μL，2.0當量)，溫度無明顯變化。將混合物在20℃下再攪拌1小時。TLC指示起始物質完全耗儘。反應混合物添加至HCl (1 M水溶液) (120 mL)與MTBE (30 mL)之混合物中，且用MTBE (30 mL×2)萃取。水層藉由使用NaOH (2 M水溶液)鹼化至pH 8，且形成沈澱。混合物經Celite墊過濾且將漿液用DCM洗滌若干次。將合併之濾液用DCM (10 mL×4)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚1/100至1/0之梯度來純化。獲得呈黃色油狀之1-(2-甲氧基喹啉-4-基)環丙胺(190 mg，887 μmol，27%產率)。M + H += 215.1 (LCMS)。 步驟 4 ： ( S)- N-(1-(2- 甲氧基喹啉 -4- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 555)
向1-(2-甲氧基喹啉-4-基)環丙胺(65.0 mg，303 μmol，1.0當量)及( S)-2-甲基-5-((1-甲基氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)苯甲酸(71.4 mg，303 μmol，1.0當量)於DMF (7.0 mL)中之溶液中添加DIEA (118 mg，910 μmol，159 μL，3.0當量)及HBTU (127 mg，334 μmol，1.1當量)。將混合物在20℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (6.0 mL)中且用EtOAc (2.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Waters Xbridge BEH C18管柱(100 × 30 mm，10 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內20%-60% B；移動相A：10 mM NH 4HCO 3水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之( S)- N-(1-(2-甲氧基喹啉-4-基)環丙基)-2-甲基-5-((1-甲基氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)苯甲醯胺(4.40 mg，10.1 μmol，3%產率)。M + H += 332.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.16 (s, 1H), 8.52 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.80 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.65 (t, J= 6.9 Hz, 1H), 7.46 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.03 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.84 (dd, J= 2.6, 8.4 Hz, 1H), 6.62 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.86 (d, J= 5.4 Hz, 2H), 3.24-3.11 (m, 2H), 2.73 (br d, J= 2.1 Hz, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.95 (s, 5H), 1.33 (s, 2H), 1.26-1.18 (m, 2H)。 實例 362 ： N -(1-(7- 氟 -2- 甲氧基喹啉 -4- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 467) 步驟 1 ： 2,4- 二氯 -7- 氟喹啉 ( 362 A-2)
在20℃下向丙二酸(7.59 g，72.9 mmol，7.59 mL，1.0當量)於POCl 3(30 mL)中之溶液中添加3-氟苯胺(8.10 g，72.9 mmol，6.98 mL，1.0當量)。將混合物在100℃下攪拌7小時。LCMS指示起始物質完全耗儘。使混合物冷卻至室溫，真空濃縮，得到殘餘物。將殘餘物用EtOAc (20 mL)稀釋，且接著在0℃下飽和NaHCO 3水溶液緩慢添加至溶液以調至pH 8。分離所得混合物，且將水相用EtOAc (50 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚0/1至1/100之梯度來純化。獲得呈白色固體狀之2,4-二氯-7-氟喹啉(5.17 g，24.0 mmol，33%產率)。M + H += 216.2 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.26-8.16 (m, 1H), 7.68 (ddd, J= 9.38, 4.44, 2.31 Hz, 1H), 7.52-7.39 (m, 2H)。 步驟 2 ： 4- 氯 -7- 氟 -2- 甲氧基喹啉 ( 362 A-3)
向2,4-二氯-7-氟喹啉(4.77 g，22.1 mmol，1.0當量)於MeOH (50 mL)中之溶液中添加NaOMe (19.9 g，110 mmol，MeOH中30%純度，5.0當量)。將混合物在20℃下攪拌3小時。LCMS指示起始物質完全耗儘。反應混合物真空濃縮，得到殘餘物，將其用水(50 mL)處理且用EtOAc (50 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚0/1至3/100之梯度來純化。獲得呈白色固體狀之4-氯-7-氟-2-甲氧基喹啉(3.60 g，15.7 mmol，71%產率)。M + H += 212.1 (LCMS)。 步驟 3 ： 7- 氟 -2- 甲氧基喹啉 -4- 甲腈 ( 362 A-4)
向4-氯-7-氟-2-甲氧基喹啉(1.40 g，6.62 mmol，1.0當量)於DMF (30 mL)中之溶液中添加Zn(CN) 2(1.55 g，13.2 mmol，2.0當量)及Pd(PPh 3) 4(764 mg，662 μmol，0.1當量)。將混合物在N 2氛圍下在120℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒至H 2O (30 mL)中且用EtOAc (30 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(90 mL×3)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚0/1至1/10之梯度來純化。獲得呈白色固體狀之7-氟-2-甲氧基喹啉-4-甲腈(1.14 g，4.86 mmol，73%產率)。M + H += 203.1 (LCMS)。 步驟 4 ： 1-(7- 氟 -2- 甲氧基喹啉 -4- 基 ) 環丙胺 ( 362 A-5)
將7-氟-2-甲氧基喹啉-4-甲腈(100 mg，495 μmol，1.0當量)於無水Et 2O (40 mL)中之溶液脫氣且用N 2吹掃三次。將混合物在-78℃下攪拌。在N 2氛圍下向此混合物緩慢添加Ti( i-PrO) 4(211 mg，742 μmol，219 μL，1.5當量)，且接著在10分鐘內逐滴添加EtMgBr (Et 2O中3 M，363 μL，2.2當量)以維持溫度在-78℃與-75℃之間。在添加結束後，將所得混合物在相同溫度下攪拌10分鐘且在1小時內升溫至20℃。緩慢添加BF 3.Et 2O (140 mg，989 μmol，122 μL，2.0當量)，溫度無明顯變化。將混合物在20℃下再攪拌1小時。LCMS指示起始物質完全耗儘。反應混合物添加至HCl (1 M水溶液) (40 mL)與MTBE (40 mL)之混合物中且用MTBE (40 mL×2)萃取。棄去有機相。水層藉由使用NaOH (2 M水溶液)鹼化至pH 8，且形成沈澱。混合物經Celite墊過濾且將漿液用DCM洗滌若干次。將合併之濾液用DCM (50 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚0/1至1/0之梯度來純化。獲得呈黃色油狀之1-(7-氟-2-甲氧基喹啉-4-基)環丙胺(150 mg，520 μmol，35%產率)。M + H += 233.3 (LCMS)。 步驟 5 ： N -(1-(7- 氟 -2- 甲氧基喹啉 -4- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 467)
向1-(7-氟-2-甲氧基喹啉-4-基)環丙胺(120 mg，517 μmol，1.5當量)及2-甲基-5-((1-甲基氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)苯甲酸(93.6 mg，344 μmol，1.0當量，HCl鹽)於DMF (2.0 mL)中之溶液中添加HBTU (327 mg，861 μmol，2.5當量)及DIEA (223 mg，1.72 mmol，300 μL，5.0當量)。將混合物在20℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘。將混合物用H 2O (3.0 mL)處理且用EtOAc (3.0 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(9.0 mL×3)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Waters Xbridge BEH C18管柱(100 × 30 mm，10 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內40%-75% B；移動相A：含NH 3.H 2O (0.05%)之10 mM NH 4HCO 3水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈淺黃色固體狀之 N-(1-(7-氟-2-甲氧基喹啉-4-基)環丙基)-2-甲基-5-((1-甲基氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)苯甲醯胺(14.7 mg，32.7 μmol，10%產率)。M + H += 450.3 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.51-8.45 (m, 1H), 7.54-7.46 (m, 1H), 7.29-7.23 (m, 1H), 7.23-7.20 (m, 1H), 7.05 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.87-6.83 (m, 1H), 6.65 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 4.06-4.02 (m, 3H), 3.91 (d, J= 5.4 Hz, 2H), 3.51-3.43 (m, 1H), 3.42-3.36 (m, 1H), 2.98-2.89 (m, 1H), 2.39-2.35 (m, 3H), 2.10-2.01 (m, 2H), 2.01-1.98 (m, 3H), 1.46-1.40 (m, 2H), 1.34-1.29 (m, 2H)。 實例 363 ： 5-( 氮雜環丁烷 -3- 基胺基 )-2- 甲基 - N-(1-(3-(5-( 吡咯啶 -1- 基甲基 ) 噻吩 -2- 基 ) 苯基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 565) 步驟 1 ： 4-(1- 胺基環丙基 ) 喹啉 -2- 醇 (363A-1)
將1-(2-甲氧基喹啉-4-基)環丙胺(180 mg，840 μmol，1.0當量)於HBr (30 mL，水中30%純度)中之溶液在130℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。使反應混合物冷卻至室溫，在25℃下傾倒至NaHCO 3水溶液(30 mL)中且用EtOAc (10 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，未經任何進一步純化即用於下一步。獲得呈黃色固體狀之4-(1-胺基環丙基)喹啉-2-醇(120 mg，600 μmol，72%產率)。M + H += 201.1 (LCMS)。 步驟 2 ： ( S)- N-(1-(2- 羥基喹啉 -4- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 565)
向4-(1-胺基環丙基)喹啉-2-醇(110 mg，549 μmol，1.0當量)及( S)-2-甲基-5-((1-甲基氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)苯甲酸(129 mg，549 μmol，1.0當量)於DMF (6.0 mL)中之溶液中添加DIEA (213 mg，1.65 mmol，287 μL，3.0當量)及HBTU (229 mg，604 μmol，1.1當量)。將混合物在20℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (15 mL)中且用EtOAc (6.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna管柱(80 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內1%-30% B；移動相A：0.04% HCl水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之( S)- N-(1-(2-羥基喹啉-4-基)環丙基)-2-甲基-5-((1-甲基氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)苯甲醯胺(7.8 mg，16.8 μmol，3%產率，HCl鹽)。M + H += 418.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.10 (s, 1H), 8.27 (br d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.50 (br t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.34 (br d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.21 (br t, J= 7.4 Hz, 1H), 7.11 (br d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.93 (br dd, J= 2.5, 8.5 Hz, 1H), 6.74 (br d, J= 1.9 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 4.69-4.57 (m, 1H), 4.36-4.19 (m, 2H), 4.11-3.97 (m, 1H), 3.93-3.79 (m, 1H), 2.90-2.79 (m, 3H), 2.39-2.26 (m, 2H), 1.99 (s, 3H), 1.27 (br s, 2H), 1.18 (br s, 2H)。 實例 364 ： ( S)- N-(1-(7- 氟 -2- 羥基喹啉 -4- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 542) 步驟 1 ： 4-(1- 胺基環丙基 )-7- 氟喹啉 -2- 醇 (364A-1)
向HBr溶液(30 mL，水中30%純度)中添加1-(7-氟-2-甲氧基喹啉-4-基)環丙胺(320 mg，1.38 mmol，1.0當量)。將混合物在120℃下攪拌2小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。使混合物冷卻至室溫且在30℃下真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna C18管柱(75 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內10%-40% B；移動相A：0.1% TFA水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈黃色油狀之4-(1-胺基環丙基)-7-氟喹啉-2-醇(150 mg，513 μmol，37%產率，TFA鹽)。M + H += 219.2 (LCMS)。 步驟 2 ： ( S)- N-(1-(7- 氟 -2- 羥基喹啉 -4- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 542)
向4-(1-胺基環丙基)-7-氟喹啉-2-醇(120 mg，550 μmol，1.0當量，TFA鹽)於DMF (1.0 mL)中之溶液中添加( S)-2-甲基-5-((1-甲基氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)苯甲酸(129 mg，550 μmol，1.2當量)，接著添加HBTU (521 mg，1.37 mmol，2.5當量)及DIEA (210 mg，1.65 mmol，2.87 mL，3.0當量)。將混合物在20℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。混合物在30℃下真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna管柱(80 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內10%-35% B；移動相A：0.04% HCl水溶液，移動相B：乙腈)來純化，得到呈白色固體狀之( S)- N-(1-(7-氟-2-羥基喹啉-4-基)環丙基)-2-甲基-5-((1-甲基氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)苯甲醯胺(32.0 mg，69.8 μmol，13%產率，HCl鹽)。M + H += 436.0 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 11.79 (br s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.37-8.26 (m, 1H), 7.13-7.03 (m, 3H), 6.85 (dd, J= 8.44, 2.52 Hz, 1H), 6.65-6.57 (m, 2H), 3.87 (d, J= 5.48 Hz, 2H), 3.26-3.19 (m, 2H), 2.75-2.67 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.98-1.79 (m, 2H), 1.29-1.23 (m, 2H), 1.19-1.13 (m, 2H)。 實例 365 ： ( S)- N-(1-(2- 氯 -7- 氟喹啉 -4- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 586 ) 步驟 1 ： ( S)- N-(1-(2- 氯 -7- 氟喹啉 -4- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 586)
向( S)- N-(1-(7-氟-2-羥基喹啉-4-基)環丙基)-2-甲基-5-((1-甲基氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)苯甲醯胺(43.0 mg，98.7 μmol，1.0當量)於SOCl 2(1.7 mL)中之溶液中添加DMF (100 μL)。將混合物在20℃下攪拌3.5小時。LCMS指示起始物質完全耗儘。在0℃下反應混合物藉由飽和NaHCO 3水溶液(30 mL)淬滅且用EtOAc (15 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Gemini C18管柱(800 × 30 mm，3 μm)；流速：60 mL/min；梯度：8分鐘內10%-40% B；移動相A：0.04% HCl水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈黃色膠狀之( S)- N-(1-(2-氯-7-氟喹啉-4-基)環丙基)-2-甲基-5-((1-甲基氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)苯甲醯胺(2.30 mg，4.69 μmol，5%產率)。M + H += 454.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.35 (s, 1H), 8.74 (dd, J= 6.2, 9.3 Hz, 1H), 7.79 (dd, J= 2.6, 10.1 Hz, 1H), 7.72-7.63 (m, 2H), 7.15-7.06 (m, 1H), 6.93 (dd, J= 2.6, 8.3 Hz, 1H), 6.81-6.68 (m, 1H), 4.70-4.58 (m, 1H), 4.37-4.28 (m, 1H), 4.27-4.18 (m, 1H), 4.05-3.97 (m, 1H), 3.91-3.85 (m, 1H), 2.86-2.80 (m, 3H), 2.40-2.27 (m, 2H), 2.00-1.90 (m, 3H), 1.41-1.31 (m, 4H)。 實例 366 ： (S) - N-(1-(7- 甲氧基異喹啉 -5- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 538) 步驟 1 ： (Z)-N- (3- 溴 -5- 甲氧基苯亞甲基 )-2,2- 二甲氧基乙胺 (366A-2)
在20℃下向3-溴-5-甲氧基苯甲醛(21.0 g，97.7 mmol，1.0當量)於甲苯(220 mL)中之溶液中添加2,2-二甲氧基乙胺(10.3 g，97.7 mmol，10.6 mL，1.0當量)。將混合物在110℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘。使反應混合物冷卻至室溫，真空濃縮，得到呈黃色油狀之粗產物 (Z)- N-(3-溴-5-甲氧基苯亞甲基)-2,2-二甲氧基乙胺(30.0 g)。M + H += 302.0 (LCMS)。 步驟 2 ： 5- 溴 -7- 甲氧基異喹啉 (366A-3)
在0℃下向 (Z)- N-(3-溴-5-甲氧基苯亞甲基)-2,2-二甲氧基乙胺(10.0 g，33.0 mmol，1.0當量)於甲苯(30 mL)中之溶液中添加TFAA (13.9 g，66.2 mmol，9.21 mL，2.0當量)及BF 3.Et 2O (9.39 g，66.2 mmol，8.17 mL，2.0當量)。將混合物在20℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘。反應混合物真空濃縮，得到殘餘物，將其用水(50 mL)處理，水層藉由使用飽和水溶液NaHCO 3調至pH 8。水層接著用EtOAc (50 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚0/1至1/9之梯度來純化。獲得呈黃色固體狀之5-溴-7-甲氧基異喹啉(8.30 g，34.8 mmol，35%產率)。M + H += 238.1 (LCMS)。 步驟 3 ： 7- 甲氧基異喹啉 -5- 甲腈 (366A-4)
向5-溴-7-甲氧基異喹啉(300 mg，1.26 mmol，1.0當量)於DMF (4.0 mL)中之溶液中添加Zn(CN) 2(370 mg，3.15 mmol，2.5當量)及Pd(PPh 3) 4(146 mg，126 μmol，0.1當量)。將混合物在N 2氛圍下在120℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒至H 2O (10 mL)中且用EtOAc (10 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(30 mL×3)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚0/1至1/2之梯度來純化。獲得呈黃色固體狀之7-甲氧基異喹啉-5-甲腈(210 mg，842 μmol，67%產率)。M + H += 185.3 (LCMS)。 步驟 4 ： 1-(7- 甲氧基異喹啉 -5- 基 ) 環丙胺 (366A-5)
將7-甲氧基異喹啉-5-甲腈(50.0 mg，271 μmol，1.0當量)於無水Et 2O (10 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃三次。將混合物在-78℃下攪拌。在N 2氛圍下向此混合物緩慢添加Ti( i-PrO) 4(116 mg，407 μmol，120 μL，1.5當量)，且接著逐滴添加EtMgBr (Et 2O中3 M，199 μL，2.2當量)以維持溫度在-78℃與-75℃之間。在添加結束後，將所得混合物在相同溫度下攪拌10分鐘且在1小時內升溫至20℃。緩慢添加BF 3.Et 2O (77.1 mg，543 μmol，67.0 μL，2.0當量)，溫度無明顯變化。將混合物在20℃下再攪拌1小時。LCMS指示仍然存在29%起始物質且偵測到50%所需化合物。反應混合物添加至HCl (1 M水溶液) (60 mL)與MTBE (60 mL)之混合物中且用MTBE (60 mL×2)萃取。棄去有機相。水層藉由使用NaOH (2 M水溶液)鹼化至pH 8，且形成沈澱。混合物經Celite墊過濾且將漿液用DCM洗滌若干次。將合併之濾液用DCM (60 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚0/1至100/1之梯度來純化。獲得呈黃色油狀之1-(7-甲氧基異喹啉-5-基)環丙胺(12.5 mg，30.5 μmol，11%產率)。M + H += 215.3 (LCMS)。 步驟 5 ： (S) - N-(1-(7- 甲氧基異喹啉 -5- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 538)
向1-(7-甲氧基異喹啉-5-基)環丙胺(50.0 mg，233 μmol，1.0當量)及 (S)-2-甲基-5-((1-甲基氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)苯甲酸(54.9 mg，233 μmol，1.0當量)於DMF (1.0 mL)中之溶液中添加HATU (177 mg，467 μmol，2.0當量)及DIEA (90.5 mg，700 μmol，122 μL，3.0當量)。將所得混合物在20℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘。反應混合物真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex C18管柱(75 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內20%-45% B；移動相A：含NH 3.H 2O (0.05%)之10 mM NH 4HCO 3水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之 (S)- N-(1-(7-甲氧基異喹啉-5-基)環丙基)-2-甲基-5-((1-甲基氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)苯甲醯胺(11.3 mg，25.3 μmol，11%產率)。M + H += 432.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.25-9.17 (m, 1H), 9.17-9.09 (m, 1H), 8.48-8.39 (m, 1H), 8.39-8.33 (m, 1H), 7.61 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.43 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.03 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.89-6.81 (m, 1H), 6.61 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 3.95-3.89 (m, 3H), 3.86 (d, J= 5.4 Hz, 2H), 3.28-3.20 (m, 2H), 2.75-2.67 (m, 1H), 2.27-2.19 (m, 3H), 2.04-1.90 (m, 4H), 1.90-1.79 (m, 1H), 1.39-1.24 (m, 2H), 1.23-1.15 (m, 2H)。 實例 367 ： N -(1-(3- 羥基異喹啉 -5- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 509) 步驟 1 ： 3- 甲氧基異喹啉 -5- 甲腈 (367A-2)
向5-溴-3-甲氧基異喹啉(4.00 g，16.8 mmol，1.0當量)於DMF (40 mL)中之溶液中添加Zn(CN) 2(4.10 g，35.0 mmol，2.22 mL，2.1當量)及Pd(PPh 3) 4(1.94 g，1.68 mmol，0.1當量)。將混合物在N 2氛圍下在120℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒至H 2O (40 mL)中且用EtOAc (40 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(120 mL×3)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚0/1至4/10之梯度來純化。獲得呈白色固體狀之3-甲氧基異喹啉-5-甲腈(3.00 g，16.2 mmol，96%產率)。M + H += 185.1 (LCMS)。 步驟 2 ： 1-(3- 甲氧基異喹啉 -5- 基 ) 環丙胺 (367A-3)
將3-甲氧基異喹啉-5-甲腈(500 mg，2.71 mmol，1.0當量)於無水Et 2O (100 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃三次。將混合物在-78℃下攪拌。在N 2氛圍下向此混合物緩慢添加Ti( i-PrO) 4(1.16 g，4.07 mmol，1.20 mL，1.5當量)，且接著逐滴添加EtMgBr (Et 2O中3 M，1.99 mL，2.2當量)以維持溫度在-78℃與-75℃之間。在添加結束後，將所得混合物在相同溫度下攪拌10分鐘且在1小時內升溫至20℃。緩慢添加BF 3.Et 2O (771 mg，5.43 mmol，670 μL，2.0當量)，溫度無明顯變化。將混合物在20℃下再攪拌1小時。LCMS指示仍然存在12%起始物質且偵測到40%所需化合物。反應混合物添加至HCl (1 M水溶液) (100 mL)與MTBE (100 mL)之混合物中且用MTBE (100 mL×2)萃取。棄去有機相。水層藉由使用NaOH (2 M水溶液)鹼化至pH 8，且形成沈澱。混合物經Celite墊過濾且將漿液用DCM洗滌若干次。將合併之濾液用DCM (100 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用(DCM/MeOH = 10:1)/石油醚0/1至2/10之梯度來純化。獲得呈黃色油狀之1-(3-甲氧基異喹啉-5-基)環丙胺(300 mg，1.29 mmol，24%產率)。M + H += 215.2 (LCMS)。 步驟 3 ： 5-(1- 胺基環丙基 ) 異喹啉 -3- 醇 (367A-4)
在-78℃下向1-(3-甲氧基異喹啉-5-基)環丙胺(200 mg，933 μmol，1.0當量)於DCM (2.0 mL)中之溶液中逐滴添加BBr 3(3.51 g，14.0 mmol，1.35 mL，15當量)。將混合物在N 2氛圍下在20℃下攪拌16小時。LCMS及HPLC指示起始物質完全耗儘。在0℃下將反應混合物緩慢傾倒至飽和NaHCO 3水溶液(10 mL)中，用DCM (2.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna C18管柱(75 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內1%-25% B；移動相A：0.1% TFA水溶液，移動相B：乙腈)來純化，得到呈紅色固體狀之5-(1-胺基環丙基)異喹啉-3-醇(40.0 mg，127 μmol，14%產率，TFA鹽)。M + H += 201.3 (LCMS)。 步驟 4 ： N -(1-(3- 羥基異喹啉 -5- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 509)
向5-(1-胺基環丙基)異喹啉-3-醇(35.0 mg，111 μmol，1.0當量，TFA鹽)及2-甲基-5-((1-甲基氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)苯甲酸(26.2 mg，96.4 μmol，0.9當量，HCl鹽)於DMF (1.0 mL)中之溶液中添加HBTU (84.5 mg，223 μmol，2.0當量)及DIEA (43.2 mg，334 μmol，58.2 μL，3.0當量)。將所得混合物在20℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘。反應混合物真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna C18管柱(80 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內5%-40% B；移動相A：0.1% TFA水溶液，移動相B：乙腈)來純化，得到呈黃色固體狀之 N-(1-(3-羥基異喹啉-5-基)環丙基)-2-甲基-5-((1-甲基氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)苯甲醯胺(10.7 mg，18.8 μmol，17%產率，TFA鹽)。M + H += 418.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.83-8.65 (m, 1H), 8.02-7.92 (m, 1H), 7.80 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.57-7.50 (m, 1H), 7.31-7.19 (m, 1H), 7.13 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.98-6.93 (m, 1H), 6.79 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 4.74-4.63 (m, 1H), 4.33-4.26 (m, 1H), 4.26-4.09 (m, 2H), 4.02-3.90 (m, 1H), 3.02-2.90 (m, 3H), 2.61-2.50 (m, 2H), 2.12-2.05 (m, 3H), 1.45-1.38 (m, 2H), 1.30-1.24 (m, 2H)。 實例 368 ： N -(3- 氟苯甲基 )-1-(1-( 喹啉 -5- 基 ) 乙基 ) 哌啶 -4- 甲醯胺 ( 化合物 549) 步驟 1 ： 1-( 喹啉 -5- 基 ) 乙醇 (368A-2)
在0℃下向1-(喹啉-5-基)乙酮(200 mg，1.17 mmol，1.0當量)於MeOH (12 mL)中之溶液中添加NaBH 4(66.3 mg，1.75 mmol，1.5當量)。將混合物在20℃下攪拌30分鐘。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將混合物傾倒至冰水(15 mL)中且用DCM (10 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型TLC (DCM/MeOH = 10/1，R f = 0.6)來純化。獲得呈無色油狀之1-(喹啉-5-基)乙醇(120 mg，693 μmol，60%產率)。M + H += 174.2 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.94 (dd, J= 1.5, 4.1 Hz, 1H), 8.58 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 8.11-8.03 (m, 1H), 7.77-7.69 (m, 2H), 7.45 (dd, J= 4.1, 8.6 Hz, 1H), 5.72-5.53 (m, 1H), 2.06-1.99 (m, 1H), 1.70 (d, J= 6.5 Hz, 3H)。 步驟 2 ： 1-(1-( 喹啉 -5- 基 ) 乙基 ) 哌啶 -4- 甲酸乙酯 (368A-3)
在0℃下向1-(喹啉-5-基)乙醇(70.0 mg，404 μmol，1.0當量)及DIEA (209 mg，1.62 mmol，282 μL，4.0當量)於DCM (5.0 mL)中之溶液中逐滴添加Ms 2O (70.4 mg，404 μmol，1.0當量)於DCM (500 μL)中之混合物。將混合物在0℃下攪拌30分鐘。接著添加哌啶-4-甲酸乙酯(63.5 mg，404 μmol，62.3 μL，1.0當量)。將混合物在20℃下攪拌14小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (5.0 mL)中且用EtOAc (3.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型TLC (DCM/MeOH = 10/1，R f = 0.5)來純化。獲得呈無色油狀之1-(1-(喹啉-5-基)乙基)哌啶-4-甲酸乙酯(100 mg)。 步驟 3 ： 1-(1-( 喹啉 -5- 基 ) 乙基 ) 哌啶 -4- 甲酸 (368A-4)
向1-(1-(喹啉-5-基)乙基)哌啶-4-甲酸乙酯(100 mg，320 μmol，1.0當量)於MeOH (3.0 mL)與H 2O (0.6 mL)之混合物中之溶液中添加NaOH (1 M水溶液，640 μL，2.0當量)。將混合物在20℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。添加H 2O (5.0 mL)且將混合物用MTBE (3.0 mL×2)洗滌。將水層用HCl (1 M水溶液)酸化至pH 5。將產物用EtOAc (3.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到粗產物1-(1-(喹啉-5-基)乙基)哌啶-4-甲酸(100 mg)，其未經任何進一步純化即用於下一步。M + H += 285.0 (LCMS)。 步驟 4 ： N -(3- 氟苯甲基 )-1-(1-( 喹啉 -5- 基 ) 乙基 ) 哌啶 -4- 甲醯胺 ( 化合物 549)
向1-(1-(喹啉-5-基)乙基)哌啶-4-甲酸(100 mg，352 μmol，1.0當量)及(3-氟苯基)甲胺(48.4 mg，387 μmol，44.0 μL 1.1當量)於DMF (5.0 mL)中之溶液中添加DIEA (45.5 mg，352 μmol，61.3 μL，1.0當量)、EDCI (67.4 mg，352 μmol，1.0當量)及HOBt (57.0 mg，422 μmol，1.2當量)。將混合物在20℃下攪拌14小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (5.0 mL)中且用EtOAc (3.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Gemini C18管柱(80 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內1%-30% B；移動相A：0.04% HCl水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之 N-(3-氟苯甲基)-1-(1-(喹啉-5-基)乙基)哌啶-4-甲醯胺(19.3 mg，45.1 μmol，13%產率，HCl鹽)。M + H += 392.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.76-10.57 (m, 1H), 9.23-9.10 (m, 2H), 8.57-8.46 (m, 1H), 8.38 (br d, J= 7.1 Hz, 1H), 8.26 (br d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.04 (br t, J= 7.9 Hz, 1H), 7.85 (br dd, J= 4.2, 8.4 Hz, 1H), 7.45-7.26 (m, 1H), 7.16-6.93 (m, 3H), 5.55-5.34 (m, 1H), 4.26 (br d, J= 5.9 Hz, 2H), 3.95 (br d, J= 12.1 Hz, 1H), 3.20-2.77 (m, 3H), 2.41 (br d, J= 4.0 Hz, 1H), 2.20-1.97 (m, 2H), 1.91-1.75 (m, 5H)。 實例 369 ： N -(3- 氟苯甲基 )-1-(1-( 異喹啉 -5- 基 ) 乙基 ) 哌啶 -4- 甲醯胺 ( 化合物 522) 步驟 1 ： 1-( 異喹啉 -5- 基 ) 乙醇 (369A-2)
將異喹啉-5-甲醛(500 mg，3.18 mmol，1.0當量)於THF (10 mL)中之溶液脫氣且用N 2吹掃三次。在-78℃下向此混合物逐滴添加MeMgBr (Et 2O中3 M，1.06 mL，1.0當量)。在N 2氛圍下將混合物在相同溫度下攪拌30分鐘。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (15 mL)中且用EtOAc (10 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚0/1至1/3之梯度來純化。獲得呈黃色固體狀之1-(異喹啉-5-基)乙醇(238 mg，1.37 mmol，43%產率)。M + H += 174.1 (LCMS)。 步驟 2 ： N -(3- 氟苯甲基 )-1-(1-( 異喹啉 -5- 基 ) 乙基 ) 哌啶 -4- 甲醯胺 ( 化合物 522)
在0℃下向1-(異喹啉-5-基)乙醇(127 mg，733 μmol，1.0當量)於DCM (5.0 mL)中之溶液中添加DIEA (379 mg，2.93 mmol，511 μL，4.0當量)及甲烷磺酸甲基磺醯酯(128 mg，733 μmol，1.0當量)。將混合物在0℃下攪拌30分鐘。分部分添加 N-(3-氟苯甲基)哌啶-4-甲醯胺(200 mg，733 μmol，1.0當量，HCl鹽)。將所得混合物在20℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (5.0 mL)中且用DCM (3.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Waters Xbridge BEH C18管柱(100 × 30 mm，10 μm)；流速：40 mL/min；梯度：8分鐘內15%-45% B；移動相A：10 mM NH 4HCO 3水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之 N-(3-氟苯甲基)-1-(1-(異喹啉-5-基)乙基)哌啶-4-甲醯胺(5.60 mg，14.3 μmol，2%產率)。M + H += 392.2 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.29 (s, 1H), 8.50 (d, J= 6.1 Hz, 1H), 8.27 (br d, J= 6.0 Hz, 2H), 8.00 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.78 (d, J= 7.1 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.40-7.24 (m, 1H), 7.09-6.93 (m, 3H), 4.24 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 4.19-4.13 (m, 1H), 3.06-2.96 (m, 1H), 2.82-2.73 (m, 1H), 2.19-2.09 (m, 1H), 2.07-1.96 (m, 2H), 1.76-1.67 (m, 1H), 1.59 (br s, 3H), 1.40 (d, J= 6.6 Hz, 3H)。 實例 370 ： N -(3- 氟苯甲基 )-1-(1-(3- 甲氧基萘 -1- 基 ) 乙基 ) 哌啶 -4- 甲醯胺 ( 化合物 524) 步驟 1 ： 1-(1- 乙氧基乙烯基 )-3- 甲氧基萘 (370A-1)
向1-溴-3-甲氧基萘(100 mg，422 μmol，1.0當量)於甲苯(2.0 mL)中之溶液中添加三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷(305 mg，844 μmol，2.0當量)及Pd(dppf)Cl 2(30.9 mg，42.2 μmol，0.1當量)。將混合物在N 2氛圍下在110℃下攪拌16小時。LCMS指示仍然存在起始物質，且偵測到所需質量。使混合物冷卻至室溫，傾倒至水(30 mL)中且用EtOAc (30 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型TLC (EtOAc/石油醚= 1/10，R f = 0.6)來純化。獲得呈白色固體狀之1-(1-乙氧基乙烯基)-3-甲氧基萘(82.2 mg，360 μmol，85%產率)。M + H += 229.2 (LCMS)。 步驟 2 ： 1-(3- 甲氧基萘 -1- 基 ) 乙酮 (370A-2)
向HCl/EtOAc溶液(4 M，1.0 mL)中添加1-(1-乙氧基乙烯基)-3-甲氧基萘(82.2 mg，360 μmol，1.0當量)。將混合物在20℃下攪拌1小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將混合物用水(30 mL)處理且用EtOAc (10 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型TLC (EtOAc/石油醚= 1/10，R f = 0.59)來純化。獲得呈黃色油狀之1-(3-甲氧基萘-1-基)乙酮(40.1 mg，178 μmol，50%產率)。M + H += 201.1 (LCMS)。 步驟 3 ： 1-(3- 甲氧基萘 -1- 基 ) 乙醇 (370A-3)
向1-(3-甲氧基萘-1-基)乙酮(100 mg，499 μmol，1.0當量)於EtOH (2.0 mL)中之溶液中添加NaBH 4(20.0 mg，529 μmol，1.0當量)。將混合物在20℃下攪拌1小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將混合物用水(10 mL)處理且用EtOAc (10 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到呈黃色油狀之粗產物1-(3-甲氧基萘-1-基)乙醇(110 mg)。M + H +-18 = 185.2 (LCMS)。 步驟 4 ： N -(3- 氟苯甲基 )-1-(1-(3- 甲氧基萘 -1- 基 ) 乙基 ) 哌啶 -4- 甲醯胺 ( 化合物 524)
在0℃下向1-(3-甲氧基萘-1-基)乙醇(40.0 mg，198 μmol，1.0當量)於DCM (2.0 mL)中之溶液中逐滴添加DIEA (102 mg，791 μmol，4.0當量)及甲烷磺酸甲基磺醯酯(34.5 mg，198 μmol，1.0當量)。將混合物在0℃下攪拌30分鐘，接著添加 N-(3-氟苯甲基)哌啶-4-甲醯胺(46.7 mg，198 μmol，1.0當量)且將混合物在40℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。使反應混合物冷卻至室溫且在30℃下真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex C18管柱(75 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內50%-75% B；移動相A：10 mM NH 4HCO 3水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈淺黃色膠狀之 N-(3-氟苯甲基)-1-(1-(3-甲氧基萘-1-基)乙基)哌啶-4-甲醯胺(2.97 mg，6.50 μmol，3%產率)。M + H += 421.2 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.39-8.24 (m, 2H), 7.81 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.43 (t, J= 7.4 Hz, 1H), 7.38-7.27 (m, 2H), 7.23-7.15 (m, 2H), 7.08-6.90 (m, 3H), 4.24 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 4.09 (br d, J= 6.6 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.07 (br d, J= 10.4 Hz, 1H), 2.78 (br d, J= 11.9 Hz, 1H), 2.20-2.09 (m, 1H), 2.00 (br d, J= 11.4 Hz, 2H), 1.77-1.67 (m, 1H), 1.65-1.56 (m, 2H), 1.55 (br d, J= 3.3 Hz, 1H), 1.37 (d, J= 6.6 Hz, 3H)。 實例 371 ： ( R)-4- 甲基 -3-(((1-( 萘 -1- 基 ) 乙基 ) 胺基 ) 甲基 ) 苯胺 ( 化合物 106 ) 步驟 1 ： ( R)-4- 甲基 -3-(((1-( 萘 -1- 基 ) 乙基 ) 胺基 ) 甲基 ) 苯胺 ( 化合物 106 )
在0℃下向( R)-5-胺基-2-甲基- N-(1-(萘-1-基)乙基)苯甲醯胺(50.0 mg，164 μmol，1.0當量)於THF (2.0 mL)中之溶液中添加BH 3-Me 2S (10 M，164 μL，10當量)。將混合物在60℃下攪拌12小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒至H 2O (5.0 mL)中且用EtOAc (1.0 mL×5)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Waters Xbridge BEH C18管柱(100 × 30 mm，10 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內50%-70% B；移動相A：10 mM NH 4HCO 3水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈黃色油狀之( R)-4-甲基-3-(((1-(萘-1-基)乙基)胺基)甲基)苯胺(18.2 mg，60.2 μmol，37%產率)。M + H += 291.2 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.19 (br d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.95-7.86 (m, 1H), 7.78 (br dd, J= 5.4, 6.8 Hz, 2H), 7.59-7.45 (m, 3H), 6.94 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.53 (dd, J= 2.0, 7.9 Hz, 1H), 4.73 (q, J= 6.5 Hz, 1H), 3.73-3.58 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.55 (d, J= 6.5 Hz, 3H)。 實例 372 ： N -((1 H- 吲唑 -5- 基 ) 甲基 )-1-( 萘 -1- 基 ) 環丙 -1- 胺 ( 化合物 178 ) 步驟 1 ： N -((1 H- 吲唑 -5- 基 ) 甲基 )-1-( 萘 -1- 基 ) 環丙 -1- 胺 ( 化合物 178)
向攪拌的1 H-吲唑-5-甲醛(100 mg，684 μmol，1.0當量)及1-(萘-1-基)環丙-1-胺(125 mg，684 μmol，1.0當量)於MeOH (5.0 mL)中之溶液中添加NaBH 3CN (86.0 mg，1.37 mmol，2.0當量)。將混合物在20℃下攪拌12小時。LCMS指示起始物質完全耗儘。將混合物用水(10 mL)處理且用DCM (5.0 mL×5)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Waters Xbridge Prep BEH C18管柱(100 × 30 mm，10 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內50%-70% B；移動相A：10 mM NH 4HCO 3水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之 N-((1 H-吲唑-5-基)甲基)-1-(萘-1-基)環丙-1-胺(200 mg，619 μmol，90%產率)。M + H += 314.0 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 10.34-9.65 (m, 1H), 8.55-8.39 (m, 1H), 7.98-7.90 (m, 2H), 7.85-7.78 (m, 1H), 7.61-7.43 (m, 5H), 7.38-7.31 (m, 1H), 7.23-7.17 (m, 1H), 3.77-3.61 (m, 2H), 1.35-1.16 (m, 2H), 1.12-0.94 (m, 2H)。 實例 373 ： N -((1 H- 吲唑 -5- 基 ) 甲基 )- N- 甲基 -1-( 萘 -1- 基 ) 環丙胺 ( 化合物 184 ) 步驟 1 ： N -((1 H- 吲唑 -5- 基 ) 甲基 )- N- 甲基 -1-( 萘 -1- 基 ) 環丙胺 ( 化合物 184)
向攪拌的 N-(1 H-吲唑-5-基甲基)-1-(1-萘基)環丙胺(140 mg，447 μmol，1.0當量)於MeOH (5.0 mL)中之溶液中添加甲醛(72.5 mg，893 μmol，66.5 μL，水中37%純度，2.0當量)，接著添加NaBH 3CN (56.1 mg，893 μmol，2.0當量)。將混合物在20℃下攪拌30分鐘。LCMS指示起始物質完全耗儘。將混合物用水(10 mL)處理且用DCM (5.0 mL×5)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna C18管柱(75 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內10%-40% B；移動相A：0.1% TFA水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之 N-((1 H-吲唑-5-基)甲基)- N-甲基-1-(萘-1-基)環丙胺(42.2 mg，127 μmol，28%產率)。M + H += 328.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.69-8.58 (m, 1H), 8.06-7.94 (m, 3H), 7.89-7.82 (m, 1H), 7.71-7.48 (m, 5H), 7.40-7.32 (m, 1H), 4.26-4.12 (m, 1H), 4.38-3.95 (m, 2H), 2.56-2.39 (m, 3H), 1.85-1.64 (m, 2H), 1.51-1.28 (m, 2H)。 實例 374 ： N , 1, 5- 三甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 )-1 H- 吲哚 -6- 甲醯胺 ( 化合物 208) 步驟 1 ： N ,1,5- 三甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 )-1 H- 吲哚 -6- 甲醯胺 ( 化合物 208)
在0℃下向5-甲基- N-(1-(萘-1-基)環丙基)-1 H-吲哚-6-甲醯胺(50.0 mg，147 μmol，1.0當量)於THF (2.0 mL)中之溶液中添加氫化鈉(11.8 mg，294 μmol，60%純度，2.0當量)，接著添加MeI (20.9 mg，147 μmol，9.14 μL，1.0當量)。將混合物在20℃下攪拌2小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (5.0 mL)中且用EtOAc (5.0 mL×2)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna C18 (80 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內40%-80% B；移動相A：0.04% HCl水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之 N,1,5-三甲基- N-(1-(萘-1-基)環丙基)-1 H-吲哚-6-甲醯胺(17.0 mg，46.1 μmol，31%產率，HCl鹽)。M + H += 339.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 9.37-9.12 (m, 1H), 8.02-7.94 (m, 1H), 7.93-7.81 (m, 2H), 7.69-7.59 (m, 1H), 7.58-7.44 (m, 2H), 7.37-7.31 (m, 1H), 7.02-6.99 (m, 1H), 6.99-6.97 (m, 1H), 6.39-6.34 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.92-1.72 (m, 2H), 1.58-1.41 (m, 2H)。 實例 375 ： N -(3- 氟苯甲基 )-1-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 哌啶 -4- 甲醯胺 ( 化合物 179) 步驟 1 ： 2,2- 雙 ((1,3- 二氧環戊烷 -2- 基 ) 甲基 ) 丙二酸二甲酯 (375A-2)
將丙二酸二甲酯(5.01 g，37.9 mmol，4.35 mL，1.0當量)及 t-BuOK (5.10 g，45.5 mmol，1.2當量)於DMSO (100 mL)中之混合物在20℃下攪拌1小時。添加2-(溴甲基)-1,3-二氧環戊烷(7.60 g，45.5 mmol，4.66 mL，1.2當量)，且將混合物在80℃下攪拌12小時。溶液冷卻至室溫，添加 t-BuOK (5.10 g，45.5 mmol，1.2當量)，且將混合物在室溫下攪拌1小時。再次添加2-(溴甲基)-1,3-二氧環戊烷(7.60 g，45.5 mmol，4.66 mL，1.2當量)，且將溶液在80℃下再攪拌12小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將混合物傾倒至H 2O (100 mL)中且用EtOAc (40 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚1/100至3/10之梯度來純化。獲得呈無色油狀之2,2-雙((1,3-二氧環戊烷-2-基)甲基)丙二酸二甲酯(5.00 g，16.4 mmol，43%產率)。M + H += 305.2 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 5.02 (t, J= 4.8 Hz, 2H), 3.95-3.88 (m, 4H), 3.83-3.77 (m, 4H), 3.74-3.68 (m, 6H), 2.45 (d, J= 4.9 Hz, 4H)。 步驟 2 ： 2,2- 雙 (2- 側氧基乙基 ) 丙二酸二甲酯 (375A-3)
向2,2-雙((1,3-二氧環戊烷-2-基)甲基)丙二酸二甲酯(2.00 g，6.57 mmol，1.0當量)於THF (40 mL)中之溶液中添加HCl (水中10%純度，40.0 mL)。將混合物在20℃下攪拌12小時。TLC指示起始物質完全耗儘。獲得呈混合物形式之2,2-雙(2-側氧基乙基)丙二酸二甲酯(40 mL)，其未經任何進一步純化即用於下一步。 步驟 3 ： 1-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 吡啶 -4,4(1 H)- 二甲酸二甲酯 (375A-4)
向2,2-雙(2-側氧基乙基)丙二酸二甲酯(590 mg，2.73 mmol，40 mL，1.0當量)之溶液中添加NaHCO 3(458 mg，5.46 mmol，212 μL，2.0當量)以調整pH至7，接著添加1-(萘-1-基)環丙-1-胺(500 mg，2.73 mmol，1.0當量)於THF (5.0 mL)中之溶液。將混合物在20℃下攪拌12小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將混合物用DCM (20 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚1/100至1/10之梯度來純化。獲得呈白色固體狀之1-(1-(萘-1-基)環丙基)吡啶-4,4(1 H)-二甲酸二甲酯(300 mg，826 μmol，30%產率)。M + H += 364.2 (LCMS)。 步驟 4 ： 1-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 哌啶 -4,4- 二甲酸二甲酯 (375A-5)
在N 2氛圍下向1-(1-(萘-1-基)環丙基)吡啶-4,4(1 H)-二甲酸二甲酯(150 mg，413 μmol，1.0當量)於MeOH (5.0 mL)中之溶液中添加10%鈀/碳(100 mg)。將懸浮液脫氣且用H 2吹掃三次。將混合物在H 2(50 psi)氛圍下在20℃下攪拌12小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。懸浮液經Celite墊過濾且將濾餅用MeOH (3.0 mL×5)洗滌。合併之濾液真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型TLC (石油醚/EtOAc = 5/1，R f = 0.4)來純化。獲得呈白色固體狀之1-(1-(萘-1-基)環丙基)哌啶-4,4-二甲酸二甲酯(100 mg，272 μmol，66%產率)。M + H += 368.2 (LCMS)。 步驟 5 ： 1-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 哌啶 -4- 甲酸甲酯 (375A-6)
向1-(1-(萘-1-基)環丙基)哌啶-4,4-二甲酸二甲酯(100 mg，272 μmol，1.0當量)於DMSO (2.0 mL)中之溶液中添加NaCl (79.5 mg，1.36 mmol，5.0當量)及H 2O (24.5 mg，1.36 mmol，5.0當量)。將混合物在140℃下攪拌12小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將混合物傾倒至H 2O (2.0 mL)中且用DCM (2.0 mL×2)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到粗1-(1-(萘-1-基)環丙基)哌啶-4-甲酸甲酯(80.0 mg)，其未經任何進一步純化即用於下一步。M + H += 310.3 (LCMS)。 步驟 6 ： 1-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 哌啶 -4- 甲酸 (375A-7)
向1-(1-(萘-1-基)環丙基)哌啶-4-甲酸甲酯(40.0 mg，129 μmol，1.0當量)於H 2O (2.0 mL)與THF (5.0 mL)之混合物中之溶液中添加LiOH.H 2O (16.3 mg，388 μmol，3.0當量)。將混合物在20℃下攪拌12小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒至H 2O (7.0 mL)中且用MTBE (4.0 mL×2)洗滌。將水層用HCl (1 M水溶液)酸化至pH 5。將產物用EtOAc (3.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮，得到呈白色固體狀之1-(1-(萘-1-基)環丙基)哌啶-4-甲酸(30.0 mg)，其未經任何進一步純化即用於下一步。M + H += 296.1 (LCMS)。 步驟 7 ： N -(3- 氟苯甲基 )-1-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 哌啶 -4- 甲醯胺 ( 化合物 179)
向1-(1-(萘-1-基)環丙基)哌啶-4-甲酸(30.0 mg，102 μmol，1.0當量)及(3-氟苯基)甲胺(14.0 mg，112 μmol，12.7 μL，1.1當量)於DCM (2.0 mL)中之溶液中添加TEA (30.8 mg，305 μmol，42 μL，3.0當量)、EDCI (38.9 mg，203 μmol，2.0當量)及HOBt (27.5 mg，203 μmol，2.0當量)。將混合物在20℃下攪拌12小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將混合物傾倒至H 2O (2.0 mL)中且用DCM (2.0 mL×2)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna C18管柱(150 × 30 mm，5 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內15%-45% B；移動相A：0.1% TFA水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈黃色膠狀之 N-(3-氟苯甲基)-1-(1-(萘-1-基)環丙基)哌啶-4-甲醯胺(6.31 mg，12.2 μmol，12%產率，TFA鹽)。M + H += 403.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.50 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 8.42-8.32 (m, 1H), 8.14-8.07 (m, 1H), 8.04-7.98 (m, 1H), 7.94-7.86 (m, 1H), 7.75-7.68 (m, 1H), 7.66-7.58 (m, 2H), 7.35-7.24 (m, 1H), 7.09-7.01 (m, 1H), 7.00-6.87 (m, 2H), 4.41-4.25 (m, 2H), 4.23-3.80 (m, 2H), 3.14-2.94 (m, 1H), 2.80-2.60 (m, 1H), 2.31-2.16 (m, 1H), 2.14-1.85 (m, 5H), 1.80 –1.25 (m, 4H)。 實例 376 ： N -(5-(2-( 二甲基胺基 ) 乙氧基 )-2- 甲基苯基 )-2-( 萘 -1- 基 ) 丙醯胺 ( 化合物 577 ) 步驟 1 ： N -(5-(2-( 二甲基胺基 ) 乙氧基 )-2- 甲基苯基 )-2-( 萘 -1- 基 ) 丙醯胺 ( 化合物 577 )
向攪拌的2-(萘-1-基)丙酸(65.0 mg，325 μmol，1.0當量)及5-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-2-甲基苯胺(69.4 mg，357 μmol，1.1當量)於DMF (3.5 mL)中之溶液中添加DIEA (126 mg，974 μmol，170 μL，3.0當量)，接著添加HATU (370 mg，974 μmol，3.0當量)。將混合物在20℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需化合物。將混合物傾倒至H 2O (5 mL)中且用EtOAc (5.0 mL×4)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna管柱(80 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內10%-40% B；移動相A：0.04% HCl水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈黃色固體狀之 N-(5-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-2-甲基苯基)-2-(萘-1-基)丙醯胺(36.2 mg，85.4 μmol，26%產率，HCl鹽)。M + H += 377.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.91-9.73 (m, 1H), 9.52-9.43 (m, 1H), 8.37-8.28 (m, 1H), 8.00-7.93 (m, 1H), 7.89-7.82 (m, 1H), 7.63-7.48 (m, 4H), 7.15-7.08 (m, 2H), 6.77-6.68 (m, 1H), 4.83-4.69 (m, 1H), 4.24 (t, J= 4.8 Hz, 2H), 3.46 (q, J= 4.9 Hz, 2H), 2.82 (d, J= 4.6 Hz, 6H), 2.04 (s, 3H), 1.60 (d, J= 7.0 Hz, 3H)。 實例 377 ： N -(5-(2-( 二甲基胺基 ) 乙氧基 )-2- 甲基苯基 )-1-( 萘 -1- 基 ) 環丙烷 -1- 甲醯胺 ( 化合物 580) 步驟 1 ： N , N- 二甲基 -2-(4- 甲基 -3- 硝基苯氧基 ) 乙 -1- 胺 (377A-2)
向4-甲基-3-硝基苯酚(1.50 g，9.80 mmol，1.0當量)及2-(二甲基胺基)乙醇(873 mg，9.80 mmol，98.9 μL，1.0當量)於甲苯(80 mL)中之混合物添加TMAD (5.06 g，29.4 mmol，3.0當量)及PPh 3(7.71 g，29.4 mmol，3.0當量)。將混合物脫氣且用N 2吹掃三次。將所得混合物在N 2氛圍下在100℃下攪拌12小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒至H 2O (80 mL)中且用EtOAc (30 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚0/1至1/2之梯度來純化。獲得呈棕色固體狀之 N, N-二甲基-2-(4-甲基-3-硝基苯氧基)乙-1-胺(1.80 g，8.03 mmol，82%產率)。M + H += 225.1 (LCMS)。 步驟 2 ： 5-(2-( 二甲基胺基 ) 乙氧基 )-2- 甲基苯胺 (377A-3)
向 N,N-二甲基-2-(4-甲基-3-硝基苯氧基)乙-1-胺(1.00 g，4.46 mmol，1.0當量)於MeOH (15 mL)與H 2O (3.0 mL)之混合物中之混合物添加鐵粉(1.25 g，22.3 mmol，5.0當量)及NH 4Cl (1.19 g，22.3 mmol，5.0當量)。將混合物脫氣且用N 2吹掃三次。將所得混合物在N 2氛圍下在100℃下攪拌12小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒至H 2O (20 mL)中且用EtOAc (10 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其用EtOAc (2.0 mL)濕磨。獲得呈棕色固體狀之5-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-2-甲基苯胺(500 mg，粗)，其未經任何進一步純化即用於下一步。M + K += 219.1 (LCMS)。 步驟 3 ： 1-( 萘 -1- 基 ) 環丙烷 -1- 甲腈 (377A-5)
在N 2氛圍下在-30℃下向2-(1-萘基)乙腈(1.67 g，9.99 mmol，1.0當量)於DMF (10 mL)中之溶液中添加NaH (1.20 g，30.0 mmol，60%純度，3.0當量)。將所得混合物在相同溫度下攪拌1小時，接著逐滴添加1,2-二溴乙烷(3.75 g，20.0 mmol，1.5 mL，2.0當量)於DMF (10 mL)中之溶液。使所得混合物緩慢升溫至25℃且在相同溫度下攪拌30分鐘。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將混合物用飽和NH 4Cl水溶液(30 mL)淬滅且用EtOAc (30 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚0/1至1/8之梯度來純化。獲得呈白色固體狀之1-(萘-1-基)環丙烷-1-甲腈(1.00 g，5.17 mmol，52%產率)。M + H += 194.1 (LCMS)。 步驟 4 ： 1-( 萘 -1- 基 ) 環丙烷 -1- 甲酸 (377A-6)
向(400 mg，2.07 mmol，1.0當量)於乙-1,2-二醇(5.0 mL)中之溶液中添加KOH (1.16 g，20.7 mmol，10當量)。將所得混合物在190℃下攪拌3小時。TLC指示起始物質完全耗儘。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒至H 2O (7.0 mL)中，且用MTBE (4.0 mL×2)洗滌。將水層用HCl (1 M水溶液)酸化至pH 5。將產物用EtOAc (3.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮，得到呈棕色固體狀之粗1-(萘-1-基)環丙烷-1-甲酸(300 mg，1.41 mmol，68%產率)，其未經任何進一步純化即用於下一步。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.09 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.94 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.87-7.81 (m, 1H), 7.59-7.41 (m, 4H), 1.75-1.55 (m, 2H), 1.31-1.14 (m, 2H)。 步驟 5 ： 1-( 萘 -1- 基 ) 環丙烷 -1- 羰基氯 (377A-7)
向1-(萘-1-基)環丙烷-1-甲酸(100 mg，471 μmol，1.0當量)於SOCl 2(224 mg，1.88 mmol，137 μL，4.0當量)中之溶液中添加DMF (3.44 mg，47.0 μmol，3.63 μL，0.1當量)。將所得混合物在90℃下攪拌2小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。使反應混合物冷卻至室溫且真空濃縮，得到呈棕色油狀之粗1-(萘-1-基)環丙烷-1-羰基氯(100 mg)，其未經任何進一步純化即用於下一步。M + H += 227.1 (LCMS，藉由MeOH 淬滅以供測試)。 步驟 6 ： N -(5-(2-( 二甲基胺基 ) 乙氧基 )-2- 甲基苯基 )-1-( 萘 -1- 基 ) 環丙烷 -1- 甲醯胺 ( 化合物 580)
向5-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-2-甲基苯胺(75.8 mg，390 μmol，1.0當量)於THF (2.0 mL)中之混合物添加TEA (79.0 mg，780 μmol，110 μL，2.0當量)，接著逐滴添加1-(萘-1-基)環丙烷羰基氯(90.0 mg，390 μmol，1.0當量)於THF (1.0 mL)中之溶液。將所得混合物在20℃下攪拌1小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將混合物傾倒至H 2O (5.0 mL)中且用EtOAc (2.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna C18管柱(80 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內20%-35% B；移動相A：0.04% HCl水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈棕色固體狀之 N-(5-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-2-甲基苯基)-1-(萘-1-基)環丙烷-1-甲醯胺(11.3 mg，28.7 μmol，7%產率，HCl鹽)。M + H += 389.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.66 (s, 1H), 8.19 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.00 (br d, J= 16.1 Hz, 2H), 7.73 (d, J= 6.5 Hz, 1H), 7.54-7.65 (m, 4H), 7.29 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 6.95 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.62 (dd, J= 2.6, 8.3 Hz, 1H), 4.16-4.23 (m, 2H), 3.46 (br d, J= 5.1 Hz, 2H), 2.83 (s, 6H), 1.74 (br d, J= 2.3 Hz, 2H), 1.21-1.30 (m, 2H), 1.34-1.40 (m, 3H)。 實例 378 ： (5-( 氮雜環丁烷 -3- 基胺基 )-2- 甲基苯基 )(5-(5-( 吡咯啶 -1- 基甲基 ) 噻吩 -2- 基 ) 異吲哚啉 -2- 基 ) 甲酮 ( 化合物 111) 步驟 1 ： 5-(5- 甲醯基噻吩 -2- 基 ) 異吲哚啉 -2- 甲酸三級丁酯 (378A-2)
向攪拌的5-溴異吲哚啉-2-甲酸三級丁酯(200 mg，671 μmol，1.0當量)於DMSO (10 mL)中之溶液中添加5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)噻吩-2-甲醛(192 mg，805 μmol，1.2當量)、Pd(OAc) 2(15.1 mg，67.1 μmol，0.1當量)、cataCxium A (48.1 mg，134.15 μmol，0.2當量)及KOAc (198 mg，2.01 mmol，3.0當量)。將混合物脫氣且用N 2吹掃三次。將混合物在N 2氛圍下在80℃下攪拌16小時。TLC指示起始物質完全耗儘。使反應混合物冷卻至室溫，用H 2O (20 mL)處理且用EtOAc (10 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物。殘餘物自TBME (5 mL)濕磨且過濾。濾餅真空乾燥，得到呈灰白色固體狀之5-(5-甲醯基-2-噻吩基)異吲哚啉-2-甲酸三級丁酯(150 mg，455 μmol，68%產率)。 步驟 2 ： 5-(5-( 吡咯啶 -1- 基甲基 ) 噻吩 -2- 基 ) 異吲哚啉 -2- 甲酸三級丁酯 (378A-3)
在N 2氛圍下向攪拌的5-(5-甲醯基-2-噻吩基)異吲哚啉-2-甲酸三級丁酯(120 mg，364 μmol，1.0當量)及吡咯啶(51.8 mg，729 μmol，2.0當量)於MeOH (15 mL)中之溶液中添加NaBH 3CN (68.7 mg，1.09 mmol，3.0當量)。將混合物在20℃下攪拌12小時。TLC指示起始物質完全耗儘。將混合物傾倒至水(20 mL)中且用DCM (15 mL×2)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物。殘餘物用TBME (5.0 mL)處理且形成沈澱。過濾混合物且濾餅真空乾燥，得到呈黃色固體狀之粗5-(5-(吡咯啶-1-基甲基)噻吩-2-基)異吲哚啉-2-甲酸三級丁酯(150 mg，粗)。 步驟 3 ： 5-(5-( 吡咯啶 -1- 基甲基 ) 噻吩 -2- 基 ) 異吲哚啉 (378A-4)
向攪拌的5-(5-(吡咯啶-1-基甲基)噻吩-2-基)異吲哚啉-2-甲酸三級丁酯(170 mg，442 μmol，1.0當量)於EtOAc (10 mL)中之溶液中添加HCl/EtOAc (4 M，11 mL)。將混合物在20℃下攪拌2小時。TLC指示起始物質完全耗儘。反應混合物真空濃縮，得到呈黃色膠狀之粗5-(5-(吡咯啶-1-基甲基)噻吩-2-基)異吲哚啉(180 mg，HCl鹽)，其未經任何進一步純化即用於下一步。 步驟 4 ： 3-((4- 甲基 -3-(5-(5-( 吡咯啶 -1- 基甲基 ) 噻吩 -2- 基 ) 異吲哚啉 -2- 羰基 ) 苯基 ) 胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸三級丁酯 (378A-5)
向攪拌的5-((1-(三級丁氧基羰基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-甲基苯甲酸(172 mg，561 μmol，1.0當量)及5-(5-(吡咯啶-1-基甲基)噻吩-2-基)異吲哚啉(180 mg，561 μmol，1.0當量，HCl鹽)於DCM (10 mL)中之溶液中添加TEA (170 mg，1.68 mmol，234 μL，3.0當量)、EDCI (129 mg，673 μmol，1.2當量)及HOBt (91.0 mg，673 μmol，1.2當量)。將混合物在20℃下攪拌12小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (10 mL)中且用DCM (5.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其用TMBE (5 mL)濕磨且過濾。濾餅真空乾燥，得到呈黃色固體狀之粗3-((4-甲基-3-(5-(5-(吡咯啶-1-基甲基)噻吩-2-基)異吲哚啉-2-羰基)苯基)胺基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(300 mg，524 μmol，93%產率)。 步驟 5 ： (5-( 氮雜環丁烷 -3- 基胺基 )-2- 甲基苯基 )(5-(5-( 吡咯啶 -1- 基甲基 ) 噻吩 -2- 基 ) 異吲哚啉 -2- 基 ) 甲酮 ( 化合物 111)
向攪拌的3-((4-甲基-3-(5-(5-(吡咯啶-1-基甲基)噻吩-2-基)異吲哚啉-2-羰基)苯基)胺基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(150 mg，262 μmol，1.0當量)於EtOAc (20 mL)中之溶液中添加HCl/EtOAc (4 M，20 mL)。將混合物在20℃下攪拌2小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。混合物在25℃下真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna管柱(80 × 40 mm，3 μm)；流速：40 mL/min；梯度：7分鐘內10%-34% B；移動相A：0.04% HCl水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈黃色膠狀之(5-(氮雜環丁烷-3-基胺基)-2-甲基苯基)(5-(5-(吡咯啶-1-基甲基)噻吩-2-基)異吲哚啉-2-基)甲酮(72.8 mg，135.85 μmol，52%產率，HCl鹽)。M + H += 473.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.76-7.51 (m, 2H), 7.48-7.25 (m, 3H), 7.24-7.18 (m, 1H), 6.85-6.80 (m, 1H), 6.76-6.72 (m, 1H), 5.03-4.96 (m, 2H), 4.69-4.55 (m, 5H), 4.47-4.36 (m, 2H), 4.14-4.03 (m, 2H), 3.64-3.57 (m, 2H), 3.29-3.19 (m, 2H), 2.27-2.13 (m, 5H), 2.10-1.99 (m, 2H)。 實例 379 ： 5-( 氮雜環丁烷 -3- 基胺基 )-2- 甲基 - N-(4-(5-( 吡咯啶 -1- 基甲基 ) 噻吩 -2- 基 ) 苯甲基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 116) 步驟 1 ： 4-(5- 甲醯基噻吩 -2- 基 ) 苯甲基胺基甲酸三級丁酯 (379A-2)
在N 2氛圍下向攪拌的4-溴苯甲基胺基甲酸三級丁酯(200 mg，699 μmol，1.0當量)於DMSO (10 mL)中之溶液中添加5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)噻吩-2-甲醛(109 mg，699 μmol，1.0當量)、cataCxium A (50.1 mg，140 μmol，0.2當量)、Pd(OAc) 2(15.7 mg，69.9 μmol，0.1當量)及KOAc (206 mg，2.10 mmol，3.0當量)。將混合物在80℃下攪拌6小時。TLC指示起始物質完全耗儘。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒至H 2O (20 mL)中且用EtOAc (10 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚0/1至1/5之梯度來純化。獲得呈黃色固體狀之4-(5-甲醯基噻吩-2-基)苯甲基胺基甲酸三級丁酯(200 mg，630 μmol，90%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 9.90 (s, 1H), 7.75 (d, J= 3.9 Hz, 1H), 7.65 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.40 (d, J= 3.9 Hz, 1H), 7.36 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 4.91 (br s, 1H), 4.36 (br d, J= 5.4 Hz, 2H), 1.48 (s, 9H)。 步驟 2 ： 4-(5-( 吡咯啶 -1- 基甲基 ) 噻吩 -2- 基 ) 苯甲基胺基甲酸三級丁酯 (379A-3)
向攪拌的4-(5-甲醯基噻吩-2-基)苯甲基胺基甲酸三級丁酯(200 mg，630 μmol，1.0當量)於MeOH (20 mL)中之溶液中添加吡咯啶(89.6 mg，1.26 mmol，105 μL，2.0當量)，接著添加NaBH 3CN (119 mg，1.89 mmol，3.0當量)。將混合物在20℃下攪拌16小時。TLC指示起始物質完全耗儘。將混合物傾倒至水(20 mL)中且用DCM (15 mL×2)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到呈黃色固體狀之粗4-(5-(吡咯啶-1-基甲基)噻吩-2-基)苯甲基胺基甲酸三級丁酯(250 mg，粗)，其未經任何進一步純化即用於下一步。 步驟 3 ： (4-(5-( 吡咯啶 -1- 基甲基 ) 噻吩 -2- 基 ) 苯基 ) 甲胺 (379A-4)
向攪拌的4-(5-(吡咯啶-1-基甲基)噻吩-2-基)苯甲基胺基甲酸三級丁酯(250 mg，671 μmol，1.0當量)於EtOAc (15 mL)中之溶液中添加HCl/EtOAc (4 M，17 mL)。將混合物在20℃下攪拌2小時。TLC指示起始物質完全耗儘。混合物在25℃下真空濃縮，得到呈黃色膠狀之粗(4-(5-(吡咯啶-1-基甲基)噻吩-2-基)苯基)甲胺(250 mg，粗HCl鹽)，其未經任何進一步純化即用於下一步。 步驟 4 ： 3-((4- 甲基 -3-((4-(5-( 吡咯啶 -1- 基甲基 ) 噻吩 -2- 基 ) 苯甲基 ) 胺甲醯基 ) 苯基 ) 胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸 三級丁酯 (379A-5)
向攪拌的5-((1-(三級丁氧基羰基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-甲基苯甲酸(200 mg，653 μmol，1.0當量)及(4-(5-(吡咯啶-1-基甲基)噻吩-2-基)苯基)甲胺(202 mg，653 μmol，1.0當量，HCl鹽)於DCM (10 mL)中之溶液中添加HOBt (106 mg，783 μmol，1.2當量)、EDCI (150 mg，783 μmol，1.2當量)及TEA (198 mg，1.96 mmol，273 μL，3.0當量)。將混合物在20℃下攪拌2小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將混合物用水(10 mL)處理且用DCM (10 mL×2)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚1/100至1/1之梯度來純化。獲得呈黃色固體狀之3-((4-甲基-3-((4-(5-(吡咯啶-1-基甲基)噻吩-2-基)苯甲基)胺甲醯基)苯基)胺基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(250 mg，446 μmol，68%產率)。 步驟 5 ： 5-( 氮雜環丁烷 -3- 基胺基 )-2- 甲基 - N -(4-(5-( 吡咯啶 -1- 基甲基 ) 噻吩 -2- 基 ) 苯甲基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 116)
向攪拌的3-((4-甲基-3-((4-(5-(吡咯啶-1-基甲基)噻吩-2-基)苯甲基)胺甲醯基)苯基)胺基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(200 mg，357 μmol，1.0當量)於EtOAc (20 mL)中之溶液中添加HCl/EtOAc (4 M，20 mL)。將混合物在20℃下攪拌2小時。LCMS指示起始物質完全耗儘。混合物在25℃下真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna (80 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內5%-25% B；移動相A：0.1% TFA水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈黃色膠狀之5-(氮雜環丁烷-3-基胺基)-2-甲基- N-(4-(5-(吡咯啶-1-基甲基)噻吩-2-基)苯甲基)苯甲醯胺(44.6 mg，76.1 μmol，21%產率，TFA鹽)。M + H += 461.1 (LCMS)； 1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.68-7.62 (m, 2H), 7.44 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.40 (d, J= 3.8 Hz, 1H), 7.30 (d, J= 3.8 Hz, 1H), 7.05 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 6.61-6.57 (m, 2H), 4.62 (s, 2H), 4.57-4.45 (m, 3H), 4.41-4.33 (m, 2H), 3.95 (dd, J= 6.8, 11.3 Hz, 2H), 3.59 (br s, 2H), 3.26 (br s, 2H), 2.25 (s, 5H), 2.10-1.95 (m, 2H)。 實例 380 ： ( R)-3-((3-((1-(1-( 乙基磺醯基 ) 哌啶 -4- 基 ) 乙基 ) 胺甲醯基 )-4- 甲基苯基 ) 胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸三級丁酯 ( 化合物 161) 步驟 1 ： ( R)-4-(1-(2- 甲基 -5- 硝基苯甲醯胺基 ) 乙基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯 (380A-2)
向( R)-4-(1-胺基乙基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(500 mg，2.19 mmol，1.0當量)及2-甲基-5-硝基苯甲酸(397 mg，2.19 mmol，0.53 mL，1.0當量)於DCM (10 mL)中之溶液中添加TEA (444 mg，4.38 mmol，610 μL，2.0當量)、EDCI (504 mg，2.63 mmol，1.2當量)及HOBt (355 mg，2.63 mmol，1.2當量)。將混合物在25℃下攪拌1小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (15 mL)中且用DCM (5.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到呈無色油狀之粗( R)-4-(1-(2-甲基-5-硝基苯甲醯胺基)乙基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(950 mg)。M-56 + H += 336.3 (LCMS)。 步驟 2 ： ( R)-2- 甲基 -5- 硝基 - N-(1-( 哌啶 -4- 基 ) 乙基 ) 苯甲醯胺 (380A-3)
向攪拌的( R)-4-(1-(2-甲基-5-硝基苯甲醯胺基)乙基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(800 mg，2.04 mmol，1.0當量)於EtOAc (10 mL)中之溶液中添加HCl/EtOAc (4 M，2.0 mL)。將混合物在20℃下攪拌1小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。混合物在30℃下真空濃縮，得到呈黃色油狀之粗( R)-2-甲基-5-硝基- N-(1-(哌啶-4-基)乙基)苯甲醯胺(800 mg)，其未經任何進一步純化即用於下一步。M + H += 292.1 (LCMS)。 步驟 3 ： ( R)- N-(1-(1-( 乙基磺醯基 ) 哌啶 -4- 基 ) 乙基 )-2- 甲基 -5- 硝基苯甲醯胺 (380A-4)
向( R)-2-甲基-5-硝基- N-(1-(哌啶-4-基)乙基)苯甲醯胺(500 mg，1.72 mmol，1.0當量)於DCM (30 mL)中之溶液中添加TEA (521 mg，5.15 mmol，717 μL，3.0當量)及乙烷磺醯氯(265 mg，2.06 mmol，1.2當量)。將混合物在0℃下攪拌1小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (30 mL)中且用DCM (10 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚1/100至1/1之梯度來純化。獲得呈無色油狀之( R)- N-(1-(1-(乙基磺醯基)哌啶-4-基)乙基)-2-甲基-5-硝基苯甲醯胺(500 mg，1.30 mmol，76%產率)。M + H += 384.1 (LCMS)。 步驟 4 ： ( R)-5- 胺基 - N-(1-(1-( 乙基磺醯基 ) 哌啶 -4- 基 ) 乙基 )-2- 甲基苯甲醯胺 (380A-5)
向( R)- N-(1-(1-(乙基磺醯基)哌啶-4-基)乙基)-2-甲基-5-硝基苯甲醯胺(500 mg，1.30 mmol，1.0當量)於MeOH (10 mL)與H 2O (2.5 mL)之混合物中之溶液中添加鐵粉(365 mg，6.52 mmol，5.0當量)及NH 4Cl (349 mg，6.52 mmol，5.0當量)。將混合物在80℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒至H 2O (20 mL)中且用EtOAc (5.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到呈白色固體狀之粗( R)-5-胺基- N-(1-(1-(乙基磺醯基)哌啶-4-基)乙基)-2-甲基苯甲醯胺(26.8 mg，83.0 μmol，29%產率)。M + H += 354.2 (LCMS)。 步驟 5 ： ( R)-3-((3-((1-(1-( 乙基磺醯基 ) 哌啶 -4- 基 ) 乙基 ) 胺甲醯基 )-4- 甲基苯基 ) 胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸三級丁酯 ( 化合物 161)
向( R)-5-胺基- N-(1-(1-(乙基磺醯基)哌啶-4-基)乙基)-2-甲基苯甲醯胺(50.0 mg，141 μmol，1.0當量)及3-側氧基氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(24.3 mg，141 μmol，1.0當量)於MeOH (4.0 mL)中之溶液中添加NaBH 3CN (10.7 mg，170 μmol，1.2當量)。將所得混合物在25℃下攪拌12小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (5.0 mL)中且用EtOAc (3.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna C18管柱(70 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內30%-70% B；移動相A：0.2% FA水溶液，移動相B：乙腈)來純化，得到呈白色固體狀之( R)-3-((3-((1-(1-(乙基磺醯基)哌啶-4-基)乙基)胺甲醯基)-4-甲基苯基)胺基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(2.09 mg，4.11 μmol，3%產率)。M + Na += 531.2 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.04 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.53 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 6.48 (dd, J= 2.4, 8.2 Hz, 1H), 5.49 (br d, J= 8.9 Hz, 1H), 4.34-4.25 (m, 2H), 4.24-4.14 (m, 2H), 3.92-3.84 (m, 2H), 3.72 (dd, J= 4.4, 8.9 Hz, 2H), 2.96 (q, J= 7.5 Hz, 2H), 2.85-2.73 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.89-1.76 (m, 2H), 1.51-1.40 (m, 13H), 1.37 (t, J= 7.4 Hz, 3H), 1.22 (d, J= 6.8 Hz, 3H)。 實例 381 ： ( R)-5-( 氮雜環丁烷 -3- 基胺基 )- N-(1-(1-( 乙基磺醯基 ) 哌啶 -4- 基 ) 乙基 )-2- 甲基苯甲醯胺 ( 化合物 166) 步驟 1 ： ( R)-5-( 氮雜環丁烷 -3- 基胺基 )- N-(1-(1-( 乙基磺醯基 ) 哌啶 -4- 基 ) 乙基 )-2- 甲基苯甲醯胺 ( 化合物 166)
向攪拌的( R)-3-((3-((1-(1-(乙基磺醯基)哌啶-4-基)乙基)胺甲醯基)-4-甲基苯基)胺基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(150 mg，295 μmol，1.0當量)於EtOAc (5.0 mL)中之溶液中添加HCl/EtOAc (4 M，300 μL)。將混合物在25℃下攪拌30分鐘。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。混合物在25℃下真空濃縮，得到殘餘物，將其用少量NH 3.H 2O處理，達至pH 7且藉由製備型HPLC (Waters Xbridge BEH C18管柱(100 × 30 mm，10 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內15%-45% B；移動相A：10 mM NH 4HCO 3水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之( R)-5-(氮雜環丁烷-3-基胺基)- N-(1-(1-(乙基磺醯基)哌啶-4-基)乙基)-2-甲基苯甲醯胺(30.0 mg，71.6 μmol，24%產率)。M + H += 409.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.00 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 6.60-6.49 (m, 2H), 4.38 (t, J= 7.1 Hz, 1H), 4.05-3.92 (m, 2H), 4.12-3.90 (m, 1H), 3.80 (br d, J= 12.5 Hz, 2H), 3.61 (br t, J= 8.1 Hz, 2H), 3.03 (q, J= 7.3 Hz, 2H), 2.89-2.74 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.95-1.80 (m, 2H), 1.59 (dt, J= 3.2, 7.4 Hz, 1H), 1.47-1.27 (m, 5H), 1.21 (d, J= 6.8 Hz, 3H)。 實例 382 ： N -(2- 甲氧基 -1-( 萘 -1- 基 ) 乙基 )-2- 甲基 -5- 硝基苯甲醯胺 ( 化合物 108 ) 步驟 1 ： 2- 胺基 -2-( 萘 -1- 基 ) 乙醇 (382A-2)
在0℃下向2-胺基-2-(萘-1-基)乙酸(400 mg，1.99 mmol，1.0當量)於THF (32 mL)中之溶液中分部分添加LiAlH 4(755 mg，19.9 mmol，10當量)。將混合物在65℃下攪拌2小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。反應混合物冷卻至0℃，藉由添加0.8 mL H 2O，接著添加0.8 mL 10% NaOH水溶液淬滅。將懸浮液在室溫下攪拌5分鐘，接著經celite墊過濾。合併之濾液經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到呈橙色固體狀之粗2-胺基-2-(萘-1-基)乙醇(400 mg)，其未經任何進一步純化即用於下一步。M + H += 188.3 (LCMS)。 步驟 2 ： (2- 羥基 -1-( 萘 -1- 基 ) 乙基 ) 胺基甲酸三級丁酯 (382A-3)
向2-胺基-2-(萘-1-基)乙醇(200 mg，1.07 mmol，1.0當量)於THF (1.0 mL)中之溶液中添加Boc 2O (233 mg，1.07 mmol，246 μL，1.0當量)。將所得混合物在20℃下攪拌13小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。混合物真空濃縮，得到殘餘物，將其用EtOAc (2.0 mL)濕磨且過濾。固體濾餅真空乾燥，得到呈白色固體狀之(2-羥基-1-(萘-1-基)乙基)胺基甲酸三級丁酯(300 mg，1.04 mmol，98%產率)。M + H += 288.3 (LCMS)。 步驟 3 ： (2- 甲氧基 -1-( 萘 -1- 基 ) 乙基 ) 胺基甲酸三級丁酯 (382A-4)
在0℃下向(2-羥基-1-(萘-1-基)乙基)胺基甲酸三級丁酯(100 mg，348 μmol，1.0當量)於THF (1.0 mL)中之溶液中添加氫化鈉(16.7 mg，418 μmol，60%純度，1.2當量)及MeI (54.3 mg，383 μmol，23.8 μL，1.1當量)。將混合物在20℃下攪拌2小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將混合物傾倒至H 2O (10 mL)中且用EtOAc (10 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型TLC (石油醚/EtOAc = 3/1，R f = 0.6)來純化。獲得呈白色固體狀之(2-甲氧基-1-(萘-1-基)乙基)胺基甲酸三級丁酯(60.0 mg，199 μmol，57%產率)。M + H += 302.3 (LCMS)。 步驟 4 ： 2- 甲氧基 -1-( 萘 -1- 基 ) 乙 -1- 胺 (382A-5)
向(2-甲氧基-1-(萘-1-基)乙基)胺基甲酸三級丁酯(50.0 mg，166 μmol，1.0當量)於DCM (1.0 mL)中之溶液中添加TFA (333 μL)。將混合物在20℃下攪拌2小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。混合物真空濃縮，得到呈黃色油狀之粗2-甲氧基-1-(萘-1-基)乙-1-胺(30.0 mg，TFA鹽)，其未經任何進一步純化即用於下一步。M + H += 202.2 (LCMS)。 步驟 5 ： N -(2- 甲氧基 -1-( 萘 -1- 基 ) 乙基 )-2- 甲基 -5- 硝基苯甲醯胺 ( 化合物 108)
向2-甲基-5-硝基苯甲酸(29.7 mg，164 μmol，1.1當量)及2-甲氧基-1-(萘-1-基)乙-1-胺(30.0 mg，149 μmol，1.0當量，TFA鹽)於DCM (2.0 mL)中之溶液中添加TEA (30.2 mg，298 μmol，41.5 μL，2.0當量)及T 3P (94.9 mg，149 μmol，88.7 μL，EtOAc中50%純度，1.0當量)。將混合物在20℃下攪拌3小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將混合物傾倒至H 2O (5.0 mL)中且用DCM (5.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Waters Xbridge BEH C18管柱(100 × 30 mm，10 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內40%-70% B；移動相A：10 mM NH 4HCO 3水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈灰白色固體狀之 N-(2-甲氧基-1-(萘-1-基)乙基)-2-甲基-5-硝基苯甲醯胺(10.0 mg，27.1 μmol，18%產率)。M + H += 365.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.28 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 8.22 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 8.17 (dd, J= 2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.91 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.85 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.65-7.58 (m, 2H), 7.57-7.46 (m, 2H), 7.40 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.52 (br d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.31-6.10 (m, 1H), 4.07-3.85 (m, 2H), 3.46 (s, 3H), 2.55 (s, 3H)。 實例 383 ： 5- 胺基 - N-(2- 甲氧基 -1-( 萘 -1- 基 ) 乙基 )-2- 甲基苯甲醯胺 ( 化合物 118 ) 步驟 1 ： 5- 胺基 - N-(2- 甲氧基 -1-( 萘 -1- 基 ) 乙基 )-2- 甲基苯甲醯胺 ( 化合物 118 )
在N 2氛圍下向 N-(2-甲氧基-1-(萘-1-基)乙基)-2-甲基-5-硝基苯甲醯胺(50.0 mg，137 μmol，1.0當量)於EtOAc (5.0 mL)中之溶液中添加10%鈀/碳(50.0 mg)。將懸浮液脫氣且用H 2吹掃三次。將混合物在H 2(15 psi)氛圍下在20℃下攪拌3小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需產物。懸浮液經Celite墊過濾且將濾餅用EtOAc (2.0 mL×3)洗滌。合併之濾液真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Waters Xbridge BEH C18管柱(100 × 30 mm，10 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內30%-60% B；移動相A：10 mM NH 4HCO 3水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之5-胺基- N-(2-甲氧基-1-(萘-1-基)乙基)-2-甲基苯甲醯胺(13.1 mg，37.0 μmol，27%產率)。M+ H += 335.2 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.24-8.16 (m, 1H), 7.92-7.84 (m, 1H), 7.79 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.59-7.37 (m, 4H), 6.94 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.85 (br d, J= 1.6 Hz, 1H), 6.74 (br d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.70 (br s, 1H), 6.21-6.12 (m, 1H), 3.94-3.79 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 2.28 (s, 3H)。 實例 384 ： 2- 甲基 - N-( 萘 -1- 基 ( 四氫 -2 H- 哌喃 -4- 基 ) 甲基 )-5- 硝基苯甲醯胺 ( 化合物 105) 步驟 1 ： 萘 -1- 基 ( 四氫 -2 H- 哌喃 -4- 基 ) 甲酮 (384A-1)
在N 2氛圍下在-78℃下向1-溴萘(430 mg，2.08 mmol，289 μL，1.2當量)於THF (10 mL)中之溶液中逐滴添加 n-BuLi (己烷中2.5 M，831 μL，1.2當量)。將混合物在相同溫度下攪拌50分鐘。在相同溫度下逐滴添加 N-甲氧基- N-甲基四氫-2 H-哌喃-4-甲醯胺(300 mg，1.73 mmol，1.0當量)於THF (10 mL)中之溶液。將所得混合物在-78℃下攪拌2小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。使反應混合物升溫至室溫，傾倒至H 2O (10 mL)中且用EtOAc (2.0 mL×5)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚1/100至1/10之梯度來純化。獲得呈無色油狀之萘-1-基(四氫-2 H-哌喃-4-基)甲酮(200 mg，832 μmol，48%產率)。M + H += 241.3 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.29 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.99 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.94-7.86 (m, 1H), 7.75 (d, J= 7.1 Hz, 1H), 7.63-7.47 (m, 3H), 4.05 (td, J= 3.4, 11.6 Hz, 2H), 3.59-3.38 (m, 3H), 1.98-1.79 (m, 4H)。 步驟 2 ： 萘 -1- 基 ( 四氫 -2 H- 哌喃 -4- 基 ) 甲胺 (384A-2)
在0℃下向萘-1-基(四氫-2 H-哌喃-4-基)甲酮(150 mg，624 μmol，1.0當量)於MeOH (2.0 mL)中之溶液中添加NH 3/MeOH (20 M，5.0 mL)及Ti( i-PrO) 4(887 mg，3.12 mmol，921 μL，5.0當量)。將混合物在20℃下攪拌12小時。此後，混合物冷卻至0℃且添加NaBH 4(118 mg，3.12 mmol，5.0當量)。將所得混合物在0℃下攪拌1小時，且接著在20℃下再攪拌1小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (5.0 mL)中且用EtOAc (1.0 mL×5)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到呈棕色油狀之粗萘-1-基(四氫-2 H-哌喃-4-基)甲胺(150 mg)，其未經任何進一步純化即用於下一步。M-17+ H += 225.3 (LCMS)。 步驟 3 ： 2- 甲基 - N-( 萘 -1- 基 ( 四氫 -2 H- 哌喃 -4- 基 ) 甲基 )-5- 硝基苯甲醯胺 ( 化合物 105)
在0℃下向萘-1-基(四氫-2 H-哌喃-4-基)甲胺(100 mg，414 μmol，1.0當量)及2-甲基-5-硝基-苯甲酸(75.1 mg，414 μmol，1.0當量)於DCM (5.0 mL)中之溶液中添加TEA (126 mg，1.24 mmol，173 μL，3.0當量)及T 3P (527 mg，829 μmol，493 μL，EtOAc中50%，2.0當量)。將混合物在20℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將混合物傾倒至H 2O (6.0 mL)中且用DCM (2.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna C18管柱(150× 30 mm，5 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內40%-75% B；移動相A：0.2% FA水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈灰白色固體狀之2-甲基- N-(萘-1-基(四氫-2 H-哌喃-4-基)甲基)-5-硝基苯甲醯胺(13.7 mg，32.9 μmol，8%產率)。M + H += 405.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.31 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 8.19-8.09 (m, 2H), 7.92 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.85 (dd, J= 3.1, 6.1 Hz, 1H), 7.66-7.59 (m, 1H), 7.59-7.53 (m, 1H), 7.52-7.46 (m, 2H), 7.36 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 6.23-6.09 (m, 1H), 5.95 (t, J= 9.1 Hz, 1H), 4.17-3.86 (m, 2H), 3.50-3.28 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.35 (br s, 1H), 1.94-1.69 (m, 2H), 1.59-1.40 (m, 2H)。 實例 385 ： 5- 胺基 -2- 甲基 - N-( 萘 -1- 基 ( 四氫 -2 H- 哌喃 -4- 基 ) 甲基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 109 ) 步驟 1 ： 5- 胺基 -2- 甲基 - N-( 萘 -1- 基 ( 四氫 -2 H- 哌喃 -4- 基 ) 甲基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 109)
在N 2氛圍下向2-甲基- N-(萘-1-基(四氫-2 H-哌喃-4-基)甲基)-5-硝基苯甲醯胺(80.0 mg，198 μmol，1.0當量)於EtOAc (5.0 mL)及MeOH (5.0 mL)中之溶液中添加10%鈀/碳(80.0 mg)。將懸浮液脫氣且用H 2吹掃三次。將混合物在H 2(15 psi)氛圍下在20℃下攪拌5小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。懸浮液經Celite墊過濾且將濾餅用EtOAc (5.0 mL × 3)洗滌。合併之濾液真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna C18管柱(150× 30 mm，5 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內25%-50% B；移動相A：10 mM NH 4HCO 3水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之5-胺基-2-甲基- N-(萘-1-基(四氫-2 H-哌喃-4-基)甲基)苯甲醯胺(25.8 mg，68.5 μmol，35%產率)。M + H += 375.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.31 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.90 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.82 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.63-7.41 (m, 4H), 6.96 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.68-6.59 (m, 2H), 6.14-5.87 (m, 2H), 4.07 (br dd, J= 2.4, 11.7 Hz, 1H), 3.92 (br d, J= 11.0 Hz, 1H), 3.58 (br s, 2H), 3.44-3.28 (m, 2H), 2.39-2.14 (m, 4H), 1.88-1.67 (m, 2H), 1.62-1.44 (m, 2H)。 實例 386 ： 5- 胺基 -2- 甲基 - N-( 萘 -1- 基磺醯基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 242 ) 步驟 1 ： 萘 -1- 磺醯胺 (386A-2)
在0℃下向萘-1-磺醯氯(500 mg，2.21 mmol，1.0當量)於丙酮(10 mL)中之溶液中添加NH 3.H 2O (12 mL，25%純度)。將混合物在0℃下攪拌15分鐘。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將混合物傾倒至H 2O (10 ml)中且用EtOAc (5.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到呈白色固體狀之粗萘-1-磺醯胺(400 mg，1.93 mmol，88%產率)。M + H += 208.0 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.63 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.19 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 8.13 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 8.08 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.73-7.60 (m, 5H)。 步驟 2 ： 2- 甲基 - N-( 萘 -1- 基磺醯基 )-5- 硝基苯甲醯胺 (386A-3)
向萘-1-磺醯胺(100 mg，483 μmol，1.0當量)及2-甲基-5-硝基-苯甲酸(87.4 mg，483 μmol，1.0當量)於DCM (4.0 mL)中之溶液中添加DMAP (88.4 mg，724 μmol，1.5當量)及EDCI (185 mg，965 μmol，2.0當量)。將混合物在25℃下攪拌20小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (4.0 mL)中且用EtOAc (5.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到呈白色固體狀之粗產物2-甲基- N-(萘-1-基磺醯基)-5-硝基苯甲醯胺(170 mg，459 μmol，95%產率)。M + H +=371.2 (LCMS)。 步驟 3 ： 5- 胺基 -2- 甲基 - N-( 萘 -1- 基磺醯基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 242)
向2-甲基 -N-(萘-1-基磺醯基)-5-硝基苯甲醯胺(100 mg，270 μmol，1.0當量)於MeOH (10 mL)與H 2O (2.5 mL)之混合物中之溶液中添加鐵粉(75.4 mg，1.35 mmol，5.0當量)，接著添加NH 4Cl (72.2 mg，1.35 mmol，5.0當量)。將混合物在80℃下攪拌12小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將混合物傾倒至H 2O (10 mL)中且用EtOAc (5.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Gemini C18管柱(75 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內20%-40% B；移動相A：0.04% HCl水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之5-胺基-2-甲基-N-(萘-1-基磺醯基)苯甲醯胺(16.0 mg，41.4 μmol，15%產率，HCl鹽)。M + H+ = 341.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.63 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.37 (dd, J= 7.5, 14.9 Hz, 2H), 8.16 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.81–7.66 (m, 3H), 7.24 –6.96 (m, 3H), 1.85 (s, 3H)。 實例 387 ： ( R)-5- 胺基 -2- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 乙基 ) 苯磺醯胺 ( 化合物 138) 步驟 1 ： ( R)-2- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 乙基 )-5- 硝基苯磺醯胺 (387A-2)
向2-甲基-5-硝基苯磺醯氯(300 mg，1.27 mmol，1.0當量)及( R)-1-(萘-1-基)乙-1-胺(218 mg，1.27 mmol，204 μL，1.0當量)於DCM (5.0 mL)中之溶液中添加TEA (155 mg，1.53 mmol，213 μL，1.2當量)。將混合物在20℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將混合物傾倒至H 2O (5.0 mL)中且用DCM (2.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到呈淺黃色固體狀之( R)-2-甲基- N-(1-(萘-1-基)乙基)-5-硝基苯磺醯胺(400 mg)，其未經任何進一步純化即用於下一步。(M + 18) += 388.2 (LCMS)。 步驟 2 ： ( R)-5- 胺基 -2- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 乙基 ) 苯磺醯胺 ( 化合物 138)
向( R)-2-甲基- N-(1-(萘-1-基)乙基)-5-硝基苯磺醯胺(200 mg，540 μmol，1.0當量)於MeOH (2.5 mL)及H 2O (0.5 mL)中之溶液中添加鐵粉(151 mg，2.70 mmol，5.0當量)及NH 4Cl (144 mg，2.70 mmol，5.0當量)。將混合物在80℃下攪拌2小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將混合物傾倒至H 2O (6.0 mL)中且用EtOAc (2.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna C18管柱(80× 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內20%-50% B；移動相A：0.1% TFA水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈黃色固體狀之( R)-5-胺基-2-甲基- N-(1-(萘-1-基)乙基)苯磺醯胺(93.8 mg，200 μmol，37%產率，TFA鹽)。M + H += 341.0 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.97-7.89 (m, 1H), 7.79-7.73 (m, 1H), 7.65 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.58 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.47 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 7.44-7.39 (m, 2H), 7.34-7.28 (m, 1H), 7.13-7.07 (m, 2H), 5.25 (q, J= 6.9 Hz, 1H), 2.56-2.30 (m, 3H), 1.57 (d, J= 6.9 Hz, 3H)。 實例 388 ： 5- 胺基 -2- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 )-4-( 苯基乙炔基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 217) 步驟 1 ： 5- 胺基 -2- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 )-4-( 苯基乙炔基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 217)
將5-胺基-4-碘-2-甲基- N-(1-(萘-1-基)環丙基)苯甲醯胺(100 mg，226 μmol，1.0當量)、TEA (45.8 mg，452 μmol，62.9 μL，2.0當量)、Pd(PPh 3) 2Cl 2(4.76 mg，6.78 μmol，0.03當量)、CuI (431 μg, 2.26 μmol，0.01當量)及乙炔苯(34.6 mg，339 μmol，37.2 μL，1.5當量)於甲苯(5.0 mL)及H 2O (2.5 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃三次。將所得混合物在N 2氛圍下在70℃下攪拌12小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒至H 2O (10 mL)中且用EtOAc (10 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex luna C18管柱(80 × 40 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：7分鐘內43%-83% B；移動相A：0.04% HCl水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之5-胺基-2-甲基- N-(1-(萘-1-基)環丙基)-4-(苯基乙炔基)苯甲醯胺(50.0 mg，110 μmol，48%產率，HCl鹽)。M + H += 417.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.47 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.98-7.88 (m, 2H), 7.81 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.62-7.47 (m, 5H), 7.37-7.31 (m, 3H), 7.11 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 2.08 (s, 3H), 1.57 (br d, J= 1.8 Hz, 2H), 1.42-1.38 (m, 2H)。 實例 389 ： ( S)- N-(1-(7- 氯喹啉 -5- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 624 ) 步驟 1 ： 5- 溴 -7- 氯喹啉 (389A-2)
在100℃下向3-溴-5-氯苯胺(10.0 g，48.4 mmol，1 .0當量)及3-硝基苯磺酸鈉(21.8 g，96.9 mmol，2.0當量)於H 2SO 4(125 g，1.25 mol，68.1 mL，98%純度，26當量)及H 2O (29 mL)中之溶液中添加甘油(17.8 g，194 mmol，14.5 mL，4.0當量)。將混合物在125℃下攪拌4小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將混合物用水(20 mL)處理且用EtOAc (20 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由矽膠層析法使用EtOAc/石油醚1/20至1/5之梯度來純化。獲得呈白色固體狀之7-溴-5-氯喹啉與5-溴-7-氯喹啉(8.00 g，33.0 mmol，64%產率)之混合物，兩者難以彼此分離。M + H += 241.9 (LCMS)。 步驟 2 ： 7- 氯喹啉 -5- 甲腈 (389A-3)
向7-溴-5-氯喹啉及5-溴-7-氯喹啉(1.00 g，4.12 mmol，1 .0當量)於DMF (10 mL)中之溶液中添加Zn(CN) 2(242 mg，2.06 mmol，131 μL，0.5當量)及Pd(PPh 3) 4(477 mg，412 μmol，0.1當量)。將混合物在120℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將混合物用水(10 mL)處理且用EtOAc (10 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚0/1至1/10之梯度來純化。獲得呈白色固體狀之7-氯喹啉-5-甲腈(150 mg，795 μmol，19%產率)。M + H += 189.0 (LCMS)。 步驟 3 ： 1-(7- 氯喹啉 -5- 基 ) 環丙 -1- 胺 (389A-4)
將7-氯喹啉-5-甲腈(1.30 g，6.89 mmol，1.0當量)於無水Et 2O (100 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃三次。將混合物在-78℃下用機械攪拌器攪拌。在N 2氛圍下向此混合物緩慢添加Ti( i-PrO) 4(2.94 g，10.3 mmol，3.05 mL，1.5當量)，且接著在1小時內逐滴添加EtMgBr (Et 2O中2 M，7.58 mL，2.2當量)以維持溫度在-78℃與-73℃之間。在添加結束後，將所得混合物在相同溫度下攪拌10分鐘且在1小時內升溫至20℃。緩慢添加BF 3.Et 2O (1.96 g，13.8 mmol，1.70 mL，2.0當量)，溫度無明顯變化。將混合物在20℃下再攪拌1小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。反應混合物添加至HCl混合物(1 M水溶液) (100 mL)中且用MTBE (50 mL×2)萃取。水層藉由使用NaOH (2 M水溶液)鹼化至pH 8，且形成沈澱。混合物經Celite墊過濾且將漿液用DCM洗滌若干次。將合併之濾液用DCM (50 mL×4)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna C18管柱(100 × 30 mm，5 μm)；流速：25 mL/min；梯度：10分鐘內5%-25% B；移動相A：0.04% HCl水溶液，移動相B：乙腈)來純化，得到呈白色固體狀之1-(7-氯喹啉-5-基)環丙-1-胺(4.00 mg，18.3 μmol，，HCl鹽)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.04 (dd, J= 1.5, 4.1 Hz, 1H), 8.77 (br s, 1H), 8.20 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 7.87 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.74 (dd, J= 4.3, 8.6 Hz, 1H), 1.60 (s, 2H), 1.31 (s, 2H)。 步驟 4 ： ( S)- N-(1-(7- 氯喹啉 -5- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 624 )
向(S)-2-甲基-5-((1-甲基氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)苯甲酸(5.38 mg，22.9 μmol，1.0當量)於DMF (15 mL)中之溶液中添加1-(7-氯喹啉-5-基)環丙-1-胺(5.00 mg，22.9 μmol，1.0當量)，接著添加HATU (17.4 mg，45.7 μmol，2.0當量)及DIEA (14.8 mg，114 μmol，19.9 μL，5.0當量)。將所得混合物在20℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將混合物用H 2O (1.0 mL)處理且用EtOAc (1.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna C18管柱(80 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內1%-30% B；移動相A：0.04% HCl水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之( S)- N-(1-(7-氯喹啉-5-基)環丙基)-2-甲基-5-((1-甲基氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)苯甲醯胺(2.00 mg，4.36 μmol，19%產率，HCl鹽)。M + H += 436.0 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.77-10.14 (m, 1H), 9.28 (s, 1H), 9.21 (br d, J= 8.6 Hz, 1H), 9.04 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 8.09 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 7.90 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.75 (dd, J= 4.4, 8.6 Hz, 1H), 7.09 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.98-6.87 (m, 1H), 6.73 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 4.68-4.55 (m, 1H), 4.33 (br dd, J= 7.8, 11.3 Hz, 1H), 4.26-4.18 (m, 1H), 3.99 (br dd, J= 4.6, 10.0 Hz, 1H), 3.88-3.83 (m, 1H), 2.81 (d, J= 5.0 Hz, 3H), 2.38-2.27 (m, 2H), 1.95 (s, 3H), 1.38 (br s, 2H), 1.30 (br s, 2H)。 實例 390 ： ( S)- N-(1-(7- 胺基喹啉 -5- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 729 ) 步驟 1 ： ( S)-(5-(1-(2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 ) 苯甲醯胺基 ) 環丙基 ) 喹啉 -7- 基 ) 胺基甲酸三級丁酯 (390A-1)
向( S)-2-((4-甲基-3-((1-(7-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)喹啉-5-基)環丙基)胺甲醯基)苯氧基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(250 mg，455 μmol，1.0當量)及胺基甲酸三級丁酯(63.9 mg，546 μmol，1.2當量)於三級戊醇(13 mL)中之混合物添加Cs 2CO 3(296 mg，910 μmol，2.0當量)及Xphos Pd G3 (38.5 mg，45.5 μmol，0.1當量)。將混合物脫氣，用N 2吹掃三次，且在N 2氛圍下在80℃下攪拌14小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒至H 2O (12 mL)中，且用EtOAc (10 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚0/1至1/2之梯度來純化。獲得呈黃色油狀之( S)-(5-(1-(2-甲基-5-((1-甲基氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)苯甲醯胺基)環丙基)喹啉-7-基)胺基甲酸三級丁酯(170 mg，329 μmol，72%產率)。M + H += 517.3 (LCMS)。 步驟 2 ： ( S)- N-(1-(7- 胺基喹啉 -5- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 729)
向( S)-(5-(1-(2-甲基-5-((1-甲基氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)苯甲醯胺基)環丙基)喹啉-7-基)胺基甲酸三級丁酯(170 mg，329 μmol，1.0當量)於DCM (4.0 mL)中之溶液中添加TFA (1.0 mL)。將混合物在25℃下攪拌1小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。混合物在30℃下真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Waters Xbridge BEH C18管柱(100 × 30 mm，10 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內20%-50% B；移動相A：10 mM NH 4HCO 3水溶液，移動相B：乙腈)來純化，得到呈黃色固體狀之( S)- N-(1-(7-胺基喹啉-5-基)環丙基)-2-甲基-5-((1-甲基氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)苯甲醯胺(5.10 mg，8.10 μmol，3%產率)。M + H += 417.2 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.00 (s, 1H), 8.74 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 8.58 (dd, J= 1.6, 4.2 Hz, 1H), 7.32 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.11 (dd, J= 4.3, 8.4 Hz, 1H), 7.03 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.86-6.81 (m, 2H), 6.61 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 5.75 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 3.87 (d, J= 5.5 Hz, 2H), 3.27-3.21 (m, 2H), 2.77-2.67 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.99-1.97 (m, 3H), 1.96-1.90 (m, 1H), 1.89-1.82 (m, 1H), 1.32-1.27 (m, 2H), 1.13-1.08 (m, 2H)。 實例 391 ： ( S)- N-(1-(7-( 二甲基胺基 ) 喹啉 -5- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 627 ) 步驟 1 ： 5-(1- 胺基環丙基 ) 喹啉 -7- 醇 (391A-1)
在N 2氛圍下在-78℃下向1-(7-甲氧基喹啉-5-基)環丙-1-胺(1.50 g，5.98 mmol，1.0當量)於DCM (50 mL)中之溶液中逐滴添加BBr 3(22.5 g，90.0 mmol，8.7 mL，15當量)於DCM (20 mL)中之溶液。將所得混合物在相同溫度下攪拌2小時，接著升溫至20℃且再攪拌12小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。反應混合物真空濃縮，得到殘餘物，在0℃下將其用MeOH (20 mL)稀釋且用NH 3.H 2O處理以調至pH 8。混合物真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚0/1至1/1，接著DCM/MeOH 100/1至10/1之梯度來純化。獲得呈黃色固體狀之5-(1-胺基環丙基)喹啉-7-醇(1.73 g，8.64 mmol，72%產率)。M + H += 201.3 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.51-10.23 (m, 1H), 8.90-8.78 (m, 1H), 8.62 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.43 (dd, J= 4.3, 8.5 Hz, 1H), 7.38 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.32 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 4.09 (q, J= 5.1 Hz, 2H), 1.55-1.48 (m, 2H), 1.28-1.15 (m, 2H)。 步驟 2 ： 三氟甲烷磺酸 5-(1- 胺基環丙基 ) 喹啉 -7- 基酯 (391A-2)
在N 2氛圍下在0℃下向5-(1-胺基環丙基)喹啉-7-醇(1.40 g，6.99 mmol，1.0當量)於THF (50 mL)中之溶液中添加 t-BuOK (1.57 g，14.0 mmol，2.0當量)。將混合物在0℃下攪拌15分鐘。分部分添加1,1,1-三氟- N-苯基- N-(三氟甲基磺醯基)甲烷磺醯胺(5.00 g，14.0 mmol，2.0當量)。將所得反應混合物在20℃下攪拌6小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (50 ml)中且用EtOAc (50 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚0/1至1/1之梯度來純化。獲得呈黃色油狀之三氟甲烷磺酸5-(1-胺基環丙基)喹啉-7-基酯(1.25 g，3.76 mmol，54%產率)。M + H += 333.2 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.05 (dd, J= 1.6, 4.1 Hz, 1H), 8.96 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 8.05 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.74 (dd, J= 4.3, 8.6 Hz, 1H), 7.67 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 4.20-3.98 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 1.22-1.15 (m, 2H), 1.04-0.95 (m, 2H)。 步驟 3 ： (S)-2-((4- 甲基 -3-((1-(7-((( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 氧基 ) 喹啉 -5- 基 ) 環丙基 ) 胺甲醯基 ) 苯氧基 ) 甲基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸三級丁酯 (391A-3)
向三氟甲烷磺酸5-(1-胺基環丙基)喹啉-7-基酯(517 mg，1.56 mmol，1.0當量)及(S)-5-((1-(三級丁氧基羰基)氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)-2-甲基苯甲酸(500 mg，1.56 mmol，1.0當量)於DMF (13 mL)中之溶液中添加DIEA (603 mg，4.67 mmol，813 μL，3.0當量)及HATU (1.48 g，3.89 mmol，2.5當量)。將混合物在20℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (30 mL)中且用EtOAC (30 mL×5)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚1/100至1/0之梯度來純化。獲得呈黃色膠狀之(S)-2-((4-甲基-3-((1-(7-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)喹啉-5-基)環丙基)胺甲醯基)苯氧基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(840 mg，1.32 mmol，85%產率)。M + H += 636.4 (LCMS)。 步驟 4 ： ( S)-2-((3-((1-(7-(( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 ) 喹啉 -5- 基 ) 環丙基 ) 胺甲醯基 )-4- 甲基苯氧基 ) 甲基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸三級丁酯 (391A-4)
向( S)-2-((4-甲基-3-((1-(7-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)喹啉-5-基)環丙基)胺甲醯基)苯氧基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(200 mg，315 μmol，1.0當量)及胺基甲酸三級丁酯(44.2 mg，378 μmol，1.2當量)於三級戊醇(10 mL)中之混合物添加Cs 2CO 3(205 mg，629 μmol，2.0當量)及XPhos Pd G3 (26.6 mg，31.5 μmol，0.1當量)。將混合物脫氣且用N 2吹掃三次，且將混合物在N 2氛圍下在80℃下攪拌14小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒至H 2O (10 mL)中且用DCM (5.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚0/1至1/2之梯度來純化。獲得呈無色油狀之( S)-2-((3-((1-(7-((三級丁氧基羰基)胺基)喹啉-5-基)環丙基)胺甲醯基)-4-甲基苯氧基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(130 mg，216 μmol，69%產率)。M + H += 603.4 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 9.02 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.87 (dd, J= 1.6, 4.2 Hz, 1H), 8.04 (br d, J= 2.4 Hz, 2H), 7.39 (dd, J= 4.3, 8.5 Hz, 1H), 7.02 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.87-6.80 (m, 2H), 6.75 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 6.65 (br s, 1H), 4.44 (br d, J= 7.2 Hz, 1H), 4.23-4.16 (m, 1H), 4.02 (dd, J= 2.6, 10.4 Hz, 1H), 3.86 (br t, J= 7.5 Hz, 2H), 2.35-2.17 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.61 (br s, 9H), 1.41-1.38 (m, 2H), 1.34 (br s, 9H), 1.30-1.24 (m, 2H)。 步驟 5 ： ( S)- N-(1-(7- 胺基喹啉 -5- 基 ) 環丙基 )-5-( 氮雜環丁烷 -2- 基甲氧基 )-2- 甲基苯甲醯胺 (391A-5)
向( S)-2-((3-((1-(7-((三級丁氧基羰基)胺基)喹啉-5-基)環丙基)胺甲醯基)-4-甲基苯氧基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(130 mg，132 μmol，1.0當量)於DCM (4.0 mL)中之溶液中添加TFA (1.0 mL)。將混合物在20℃下攪拌1小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。混合物在20℃下真空濃縮，得到呈黃色油狀之粗產物( S)- N-(1-(7-胺基喹啉-5-基)環丙基)-5-(氮雜環丁烷-2-基甲氧基)-2-甲基苯甲醯胺(170 mg，TFA鹽)。M + H += 403.2 (LCMS)。 步驟 6 ： ( S)- N-(1-(7-( 二甲基胺基 ) 喹啉 -5- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 627)
向( S)- N-(1-(7-胺基喹啉-5-基)環丙基)-5-(氮雜環丁烷-2-基甲氧基)-2-甲基苯甲醯胺(150 mg，290 μmol，1.0當量)於MeOH (5.0 mL)中之溶液中添加TEA (40.4 μL)，接著添加甲醛(236 mg，2.90 mmol，216 μL，水中37%純度，10當量)。將所得混合物用少量AcOH調至pH 6。將混合物在20℃下攪拌30分鐘，接著添加NaBH 3CN (91.3 mg，1.45 mmol，5.0當量)。將反應混合物在25℃下再攪拌2小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (5.0 mL)中且用DCM (3.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Waters Xbridge BEH C18管柱(100 × 30 mm，10 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內1%-25% B；移動相A：0.04% HCl水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈黃色固體狀之( S)- N-(1-(7-(二甲基胺基)喹啉-5-基)環丙基)-2-甲基-5-((1-甲基氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)苯甲醯胺(52.9 mg，117 μmol，40%產率，HCl鹽)。M + H += 445.2 (LCMS)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.86-10.77 (m, 1H), 9.43 (br d, J= 8.0 Hz, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.86 (dd, J= 1.1, 5.5 Hz, 1H), 7.73 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.59 (dd, J= 5.6, 8.2 Hz, 1H), 7.10 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.00 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 6.93 (dd, J= 2.7, 8.5 Hz, 1H), 6.82-6.73 (m, 1H), 4.71-4.57 (m, 1H), 4.43-4.34 (m, 1H), 4.22 (dd, J= 3.3, 11.4 Hz, 1H), 4.05-3.94 (m, 1H), 3.91-3.79 (m, 1H), 3.21 (s, 6H), 2.81 (d, J= 3.9 Hz, 3H), 2.36-2.26 (m, 2H), 1.98 (s, 3H), 1.39 (br s, 2H), 1.33 (br s, 2H)。 實例 392 ： ( S)- N-(1-(2-( 二甲基胺基 )-7- 氟喹啉 -4- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 611 ) 步驟 1 ： ( S)- N-(1-(2-( 二甲基胺基 )-7- 氟喹啉 -4- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 611 )
在20℃下向( S)- N-(1-(2-氯-7-氟喹啉-4-基)環丙基)-2-甲基-5-((1-甲基氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)苯甲醯胺(80.0 mg，176 μmol，1.0當量)、二甲胺(THF中2 M，176 μL，2.0當量)於DMSO (1.0 mL)中之溶液中添加DIEA (45.5 mg，352 μmol，61.4 μL，2.0當量)及CsF (53.5 mg，352 μmol，2.0當量)。將混合物在120℃下攪拌12小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。使反應混合物冷卻至室溫且過濾。濾液藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna C18管柱(80 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內5%-35% B；移動相A：0.04% HCl水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈黃色固體狀之( S)- N-(1-(2-(二甲基胺基)-7-氟喹啉-4-基)環丙基)-2-甲基-5-((1-甲基氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)苯甲醯胺(5.50 mg，10.5 μmol，6%產率，HCl鹽)。M + H += 463.2 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 13.12-12.61 (m, 1H), 11.03-10.89 (m, 1H), 9.38 (s, 1H), 8.60 (dd, J= 6.0, 9.1 Hz, 1H), 8.26-8.10 (m, 1H), 7.52-7.43 (m, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.12 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.94 (dd, J= 2.7, 8.4 Hz, 1H), 6.75 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 4.63 (br s, 1H), 4.41 (dd, J= 8.1, 11.1 Hz, 1H), 4.22 (dd, J= 3.1, 11.1 Hz, 1H), 4.05-3.96 (m, 2H), 3.46 (s, 6H), 2.54 (s, 3H), 2.42-2.25 (m, 2H), 1.99 (s, 3H), 1.40 (s, 4H)。 實例 393 ： ( S)-2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 )- N-(1-(7-( 丙基胺基 ) 喹啉 -5- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 743 ) 步驟 1 ： ( S)-2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 )- N-(1-(7-( 丙基胺基 ) 喹啉 -5- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 743)
向( S)- N-(1-(7-胺基喹啉-5-基)環丙基)-2-甲基-5-((1-甲基氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)苯甲醯胺(60.0 mg，144 μmol，1.0當量)於MeOH (3.0 mL)中之溶液中添加TEA (20.0 μL)，接著添加丙醛(8.37 mg，144 μmol，10.5 μL，10當量)。將所得混合物用少量AcOH調至pH 6. 添加NaBH 3CN (45.3 mg，720 μmol，5.0當量)。將所得混合物在25℃下攪拌1小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (5.0 mL)中且用DCM (3.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna管柱(80 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內1%-25% B；移動相A：0.04% HCl水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈黃色固體狀之( S)-2-甲基-5-((1-甲基氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)- N-(1-(7-(丙基胺基)喹啉-5-基)環丙基)苯甲醯胺(1.9 mg，3.84 μmol，3%產率，HCl鹽)。M + H += 459.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.23-10.14 (m, 1H), 9.31-9.22 (m, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.77 (br d, J= 6.1 Hz, 1H), 7.64-7.59 (m, 1H), 7.54-7.47 (m, 1H), 7.11 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.93 (dd, J= 2.7, 8.3 Hz, 1H), 6.76 (d, J= 2.9 Hz, 1H), 6.72 (br s, 1H), 4.67-4.57 (m, 1H), 4.33-4.20 (m, 2H), 4.07-3.96 (m, 1H), 3.91-3.82 (m, 1H), 3.19-3.13 (m, 2H), 2.87-2.79 (m, 3H), 2.37-2.28 (m, 2H), 1.97 (s, 3H), 1.71-1.63 (m, 2H), 1.40-1.33 (m, 2H), 1.23-1.17 (m, 2H), 1.00 (t, J= 7.4 Hz, 3H)。 實例 394 ： ( S)- N-(1-(7- 乙醯胺基喹啉 -5- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 744 ) 步驟 1 ： ( S)- N-(1-(7- 乙醯胺基喹啉 -5- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 744)
在0℃下向( S)- N-(1-(7-胺基喹啉-5-基)環丙基)-2-甲基-5-((1-甲基氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)苯甲醯胺(50 mg，120 μmol，1.0當量)於DCM (5 mL)中之溶液中添加TEA (48.6 mg，480 μmol，66.8 μL，4.0當量)及Ac 2O (24.5 mg，240 μmol，22.5 μL，2.0當量)。將混合物在25℃下攪拌3小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (5.0 mL)中且用DCM (3.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex C18管柱(75 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內10%-40% B；移動相A：0.1% TFA水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之( S)- N-(1-(7-乙醯胺基喹啉-5-基)環丙基)-2-甲基-5-((1-甲基氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)苯甲醯胺(4.50 mg，7.86 μmol，7%產率)。M + H += 459.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.00 (s, 1H), 8.74 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 8.58 (dd, J= 1.6, 4.2 Hz, 1H), 7.32 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.11 (dd, J= 4.3, 8.4 Hz, 1H), 7.03 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.86-6.81 (m, 2H), 6.61 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 5.75 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 3.87 (d, J= 5.5 Hz, 2H), 3.27-3.21 (m, 2H), 2.77-2.67 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.99-1.97 (m, 3H), 1.96-1.90 (m, 1H), 1.89-1.82 (m, 1H), 1.32-1.27 (m, 2H), 1.13-1.08 (m, 2H) 實例 395 ： ( S)-2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 )- N-(1-(7-( 甲基磺醯胺基 ) 喹啉 -5- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 786 ) 步驟 1 ： ( S)-2-((4- 甲基 -3-((1-(7-( 甲基磺醯胺基 ) 喹啉 -5- 基 ) 環丙基 ) 胺甲醯基 ) 苯氧基 ) 甲基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸三級丁酯 (395A-1)
向( S)-2-((4-甲基-3-((1-(7-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)喹啉-5-基)環丙基)胺甲醯基)苯氧基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(250 mg，393 μmol，1.0當量)及甲烷磺醯胺(46.3 mg，472 μmol，1.2當量)於三級戊醇(10 mL)中之混合物添加Cs 2CO 3(256 mg，787 μmol，2.0當量)及XPhos Pd G3 (33.3 mg，39.3 μmol，0.1當量)。將混合物脫氣且用N 2吹掃三次，接著將混合物在N 2氛圍下在80℃下攪拌14小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒至H 2O (10 mL)中且用EtOAc (5.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚0/1至1/2之梯度來純化。獲得呈黃色油狀之( S)-2-((4-甲基-3-((1-(7-(甲基磺醯胺基)喹啉-5-基)環丙基)胺甲醯基)苯氧基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(210 mg，粗)。M + H += 581.4 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.29-10.05 (m, 1H), 9.11 (d, J= 19.6 Hz, 1H), 9.00-8.87 (m, 1H), 8.86-8.71 (m, 1H), 7.84-7.68 (m, 1H), 7.51-7.44 (m, 1H), 7.35-7.14 (m, 1H), 7.05 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.88 (dd, J= 2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.66 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 4.38 (br dd, J= 2.9, 7.6 Hz, 1H), 4.14 (dd, J= 4.7, 10.3 Hz, 1H), 4.01-3.95 (m, 1H), 3.73 (br s, 2H), 3.30-3.28 (m, 6H), 2.30-2.22 (m, 1H), 2.20-2.15 (m, 9H), 2.11-2.03 (m, 1H), 1.23 (s, 2H), 1.16 (br d, J= 7.0 Hz, 2H)。 步驟 2 ： ( S)-5-( 氮雜環丁烷 -2- 基甲氧基 )-2- 甲基 - N-(1-(7-( 甲基磺醯胺基 ) 喹啉 -5- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 (395A-2)
向( S)-2-((4-甲基-3-((1-(7-(甲基磺醯胺基)喹啉-5-基)環丙基)胺甲醯基)苯氧基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(200 mg，344 μmol，1.0當量)於DCM (5.0 mL)中之溶液中添加TFA (1.0 mL)。將混合物在20℃下攪拌1小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。混合物在20℃下真空濃縮，得到呈黃色油狀之粗產物( S)-5-(氮雜環丁烷-2-基甲氧基)-2-甲基- N-(1-(7-(甲基磺醯胺基)喹啉-5-基)環丙基)苯甲醯胺(200 mg，TFA鹽)。M + H += 481.3 (LCMS)。 步驟 3 ： ( S)-2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 )- N-(1-(7-( 甲基磺醯胺基 ) 喹啉 -5- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 786)
向( S)-5-(氮雜環丁烷-2-基甲氧基)-2-甲基- N-(1-(7-(甲基磺醯胺基)喹啉-5-基)環丙基)苯甲醯胺(200 mg，336 μmol，1.0當量)於MeOH (6.0 mL)中之溶液中添加TEA (47 μL)，接著添加甲醛(20.2 mg，673 μmol，19.0 μL，水中37%純度，2.0當量)。將所得混合物用少量AcOH調至pH 6。將混合物在20℃下攪拌30分鐘，接著添加NaBH 3CN (63.4 mg，1.01 mmol，3.0當量)。將反應混合物在25℃下攪拌2小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (5.0 mL)中且用DCM (3.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex luna C18管柱(100 × 40 mm，5 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內1%-25% B；移動相A：0.1% TFA水溶液，移動相B：乙腈)來純化。化合物藉由SFC分離(DAICEL CHIRALCEL OJ (250 mm × 30 mm，10 μm)；流速：30 mL/min；梯度：17分鐘內20% B；移動相A：庚烷，移動相B： i-PrOH (0.1%NH 3.H 2O))進一步純化。獲得呈黃色固體狀之( S)-2-甲基-5-((1-甲基氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)- N-(1-(7-(甲基磺醯胺基)喹啉-5-基)環丙基)苯甲醯胺(10.8 mg，21.8 μmol，7%產率)。M + H += 495.4 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.11 (s, 1H), 8.96 (br d, J= 8.1 Hz, 1H), 8.87-8.79 (m, 1H), 7.79 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.45 (dd, J= 4.2, 8.4 Hz, 1H), 7.03 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.83 (dd, J= 2.5, 8.4 Hz, 1H), 6.61 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 3.86 (d, J= 5.4 Hz, 2H), 3.25-3.21 (m, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.76-2.67 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.98-1.81 (m, 5H), 1.36 (br s, 2H), 1.16 (br s, 2H)。 實例 396 ： 2- 甲基 -5-(( S)-1-(( S)-1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 乙氧基 )- N-(1-(7- 乙烯基喹啉 -5- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 757 ) 步驟 1 ： ( S)-2-( 甲氧基 ( 甲基 ) 胺甲醯基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸三級丁酯 (396A-2)
在20℃下向( S)-1-(三級丁氧基羰基)氮雜環丁烷-2-甲酸(4.00 g，11.8 mmol，1.0當量)及 N,O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(2.33 g，23.8 mmol，1.2當量)於DMF (40 mL)中之溶液中添加EDCI (4.57 g，11.8 mmol，1.0當量)、HOBt (3.22 g，23.8 mmol，1.2當量)及NMM (2.41 g，23.8 mmol，2.62 mL，1.2當量)。將混合物在20℃下攪拌12小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將混合物用EtOAc (160 mL)稀釋，接著將溶液用HCl (1 M，100 mL×1)、NaOH (2 M，100 mL×2)及鹽水(100 mL×3)洗滌。有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到呈黃色固體狀之( S)-2-(甲氧基(甲基)胺甲醯基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(2.95 g，12.1 mmol，60%產率)。M-100 + H += 145.2 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 5.03 (br dd, J= 5.4, 8.5 Hz, 1H), 4.04 (dt, J= 6.4, 8.4 Hz, 1H), 3.86 (dt, J= 5.6, 8.4 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 2.46 (dtd, J= 6.3, 9.0, 11.2 Hz, 1H), 2.18-2.04 (m, 1H), 1.42 (s, 9H)。 步驟 2 ： ( S)-2- 乙醯基氮雜環丁烷 -1- 甲酸三級丁酯 ( 396A-3 )
在-78℃下向( S)-2-(甲氧基(甲基)胺甲醯基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(2.95 g，12.1 mmol，1.0當量)於THF (30 mL)中之溶液中添加MeMgBr (THF中3 M，6.04 mL，1.5當量)。將混合物在N 2氛圍下在20℃下攪拌12小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將混合物用NH 4Cl (30 mL)淬滅，將混合物用EtOAc (30 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚0/1至3/7之梯度來純化。獲得呈淺黃色油狀之( S)-2-乙醯基氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(2.50 g)。M + Na += 222.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 4.60 (dd, J= 6.1, 9.5 Hz, 1H), 3.96-3.84 (m, 2H), 2.52-2.40 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.13 (tdd, J= 6.4, 8.7, 11.6 Hz, 1H), 1.44 (s, 9H)。 步驟 3 ： ( S)-2-(( S)-1- 羥基乙基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸三級丁酯 ( 396A-4 ) 及 ( S)-2-(( R)-1- 羥基乙基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸三級丁酯 ( 396A-4A )
在0℃下向( S)-2-乙醯基氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(2.51 g，12.6 mmol，1.0當量)於MeOH (30 mL)中之溶液中添加NaBH 4(571 mg，15.1 mmol，1.2當量)。將混合物在0℃下攪拌30分鐘。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將混合物用NH 4Cl (30 mL)淬滅，接著用EtOAc (30 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚0/1至1/4之梯度來純化。獲得呈無色油狀之( S)-2-(( S)-1-羥基乙基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(897 mg，4.46 mmol，35%產率)。M + Na += 224.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 4.09-4.03 (m, 1H), 3.93-3.80 (m, 2H), 3.74 (dt, J= 4.6, 8.9 Hz, 1H), 2.16 (dt, J= 4.3, 7.8 Hz, 1H), 1.92-1.81 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.06 (d, J= 6.3 Hz, 3H)。獲得呈無色油狀之( S)-2-(( R)-1-羥基乙基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(921 mg，4.58 mmol，36%產率)。M + Na += 224.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 4.33 (br s, 1H), 3.96 (br dd, J= 2.1, 6.4 Hz, 1H), 3.85 (q, J= 8.1 Hz, 1H), 3.77-3.67 (m, 1H), 2.09 (q, J= 7.7 Hz, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.15 (d, J= 6.5 Hz, 3H)。 步驟 4 ： ( S)-2-(( S)-1-(3-( 甲氧基羰基 )-4- 甲基苯氧基 ) 乙基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸三級丁酯 ( 396A-5 )
在20℃下向( S)-2-(( S)-1-羥基乙基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(897 mg，4.46 mmol，1.0當量)及5-羥基-2-甲基苯甲酸甲酯(740 mg，4.45 mmol，1.0當量)於甲苯(10 mL)中之溶液中添加TMAD (2.30 g，13.3 mmol，3.0當量)及PPh 3(3.50 g，13.3 mmol，3.0當量)。將混合物在100℃下攪拌12小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。使反應冷卻至室溫。混合物真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚0/1至7/50之梯度來純化。獲得呈無水油狀之( S)-2-(( S)-1-(3-(甲氧基羰基)-4-甲基苯氧基)乙基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(1.04 g，2.98 mmol，66%產率)。M + H += 350.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.51 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 7.16-7.08 (m, 1H), 7.03 (dd, J= 2.3, 8.3 Hz, 1H), 4.84 (br d, J= 1.5 Hz, 1H), 4.30-4.21 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.82 (br t, J= 7.5 Hz, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.45-2.32 (m, 1H), 2.29-2.15 (m, 1H), 1.36 (s, 9H), 1.20 (d, J= 6.4 Hz, 3H)。 步驟 5 ： 5-(( S)-1-(( S)-1-( 三級丁氧基羰基 ) 氮雜環丁烷 -2- 基 ) 乙氧基 )-2- 甲基苯甲酸 ( 396A-6 )
在20℃下向( S)-2-(( S)-1-(3-(甲氧基羰基)-4-甲基苯氧基)乙基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(1.04 g，2.98 mmol，1.0當量)於MeOH (3.0 mL)及THF (12 mL)中之溶液中添加NaOH (2 M，5.95 mL，4.0當量)。將混合物在70℃下攪拌12小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。使反應冷卻至室溫。混合物真空濃縮。將殘餘物用H 2O (5.0 mL)稀釋且將混合物用EtOAc (5.0 mL×1)萃取。棄去有機層。將水層藉由使用HCl (1 M水溶液)酸化至pH 5，接著用EtOAc (5.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到呈黃色油狀之5-(( S)-1-(( S)-1-(三級丁氧基羰基)氮雜環丁烷-2-基)乙氧基)-2-甲基苯甲酸(994 mg，2.87 mmol，96%產率)。M-100 + H += 280.1 (LCMS)。 步驟 6 ： ( S)-2-(( S)-1-(4- 甲基 -3-((1-(7-((( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 氧基 ) 喹啉 -5- 基 ) 環丙基 ) 胺甲醯基 ) 苯氧基 ) 乙基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸三級丁酯 (396A-7)
在20℃下向5-(( S)-1-(( S)-1-(三級丁氧基羰基)氮雜環丁烷-2-基)乙氧基)-2-甲基苯甲酸(75.0 mg，223 μmol，1.0當量)及三氟甲烷磺酸5-(1-胺基環丙基)喹啉-7-基酯(74.3 mg，223 μmol，1.0當量)於DMF (1.0 mL)中之溶液中添加DIEA (86.7 mg，670 μmol，116 μL，3.0當量)及HBTU (169 mg，447 μmol，2.0當量)。將混合物在20℃下攪拌2小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將殘餘物用H 2O (5.0 mL)稀釋，將水層用EtOAc (5.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型TLC (EtOAc/石油醚= 1/1，R f = 0.65)來純化。呈黃色油狀之( S)-2-(( S)-1-(4-甲基-3-((1-(7-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)喹啉-5-基)環丙基)胺甲醯基)苯氧基)乙基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(104 mg，160 μmol，71%產率)。 步驟 7 ： ( S)-2-(( S)-1-(4- 甲基 -3-((1-(7- 乙烯基喹啉 -5- 基 ) 環丙基 ) 胺甲醯基 ) 苯氧基 ) 乙基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸三級丁酯 ( 396A-8 )
在20℃下向( S)-2-(( S)-1-(4-甲基-3-((1-(7-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)喹啉-5-基)環丙基)胺甲醯基)苯氧基)乙基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(104 mg，160 μmol，1.0當量)及4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧雜硼戊環(49.3 mg，320 μmol，2.0當量)於二噁烷(2.0 mL)與H 2O (0.2 mL)之混合物中之溶液中添加Pd(dppf)Cl 2.CH 2Cl 2(13.1 mg，16.0 μmol，0.1當量)及Na 2CO 3(39.0 mg，368 μmol，2.3當量)。將混合物在N 2氛圍下在80℃下攪拌2小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。使反應混合物冷卻至室溫且用H 2O (5.0 mL)稀釋。將水層用EtOAc (3.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型TLC (EtOAc/石油醚= 1/1，R f = 0.59)來純化。獲得呈淺黃色液體狀之( S)-2-(( S)-1-(4-甲基-3-((1-(7-乙烯基喹啉-5-基)環丙基)胺甲醯基)苯氧基)乙基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(56.0 mg，106 μmol，66%產率)。 步驟 8 ： 5-(( S)-1-(( S)- 氮雜環丁烷 -2- 基 ) 乙氧基 )-2- 甲基 - N-(1-(7- 乙烯基喹啉 -5- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 396A-9 )
在20℃下向( S)-2-(( S)-1-(4-甲基-3-((1-(7-乙烯基喹啉-5-基)環丙基)胺甲醯基)苯氧基)乙基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(56.0 mg，106 μmol，1.0當量)於DCM (1.5 mL)中之溶液中添加TFA (770 mg，6.75 mmol，0.5 mL，63當量)。將混合物在20℃下攪拌1小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。反應混合物真空濃縮，得到呈棕色液體狀之5-(( S)-1-(( S)-氮雜環丁烷-2-基)乙氧基)-2-甲基- N-(1-(7-乙烯基喹啉-5-基)環丙基)苯甲醯胺(60.0 mg，粗，TFA鹽)，其未經任何進一步純化即用於下一步。M + H += 428.2 (LCMS)。 步驟 9 ： 2- 甲基 -5-(( S)-1-(( S)-1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 乙氧基 )- N-(1-(7- 乙烯基喹啉 -5- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 757)
向5-(( S)-1-(( S)-氮雜環丁烷-2-基)乙氧基)-2-甲基- N-(1-(7-乙烯基喹啉-5-基)環丙基)苯甲醯胺(60.0 mg，111 μmol，1.0當量，TFA鹽)於MeOH (1.5 mL)中之溶液中添加TEA (15.0 μL)，接著添加甲醛(18.0 mg，221 μmol，6.34 μL，水中37%純度，2.0當量)。將所得混合物用少量AcOH調至pH 6。將混合物在20℃下攪拌30分鐘，接著添加NaBH 3CN (20.9 mg，332 μmol，3.0當量)。將所得反應混合物在20℃下再攪拌12小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。過濾反應混合物，且濾液藉由製備型HPLC (Phenomenex Gemini C18管柱(80 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內1%-25% B；移動相A：0.04% HCl水溶液，移動相B：乙腈)來純化。LCMS指示純度為68%，接著殘餘物藉由製備型HPLC (Phenomenex Gemini C18管柱(100 × 30 mm，5 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內1%-25% B；移動相A：0.04% HCl水溶液，移動相B：乙腈)進一步純化。獲得呈無色膠狀之2-甲基-5-(( S)-1-(( S)-1-甲基氮雜環丁烷-2-基)乙氧基)- N-(1-(7-乙烯基喹啉-5-基)環丙基)苯甲醯胺(8.30 mg，17.0 μmol，15%產率，HCl鹽)。M + H += 442.4 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.97-9.83 (m, 1H), 9.49 (br d, J= 8.5 Hz, 1H), 9.30 (s, 1H), 9.12 (d, J= 3.9 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.89 (dd, J= 4.8, 8.3 Hz, 1H), 7.13-7.00 (m, 2H), 6.93 (dd, J= 2.6, 8.4 Hz, 1H), 6.77 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 6.19 (d, J= 17.6 Hz, 1H), 5.62 (d, J= 11.0 Hz, 1H), 4.85-4.77 (m, 1H), 4.50-4.39 (m, 1H), 4.04-3.97 (m, 1H), 3.81 (br dd, J= 5.9, 9.4 Hz, 1H), 2.81 (d, J= 4.9 Hz, 3H), 2.46-2.34 (m, 2H), 2.01-1.95 (m, 3H), 1.42 (br s, 2H), 1.33 (br d, J= 5.0 Hz, 2H), 1.15-1.08 (m, 3H)。 實例 397 ： ( S)-2- 甲基 -5-( 吡咯啶 -2- 基甲氧基 )- N-(1-(7- 乙烯基喹啉 -5- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 713 ) 步驟 1 ： ( S)-2-((4- 甲基 -3-((1-(7-((( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 氧基 ) 喹啉 -5- 基 ) 環丙基 ) 胺甲醯基 ) 苯氧基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸三級丁酯 (397A-1)
向三氟甲烷磺酸5-(1-胺基環丙基)喹啉-7-基酯(350 mg，1.05 mmol，1.0當量)及( S)-5-((1-(三級丁氧基羰基)吡咯啶-2-基)甲氧基)-2-甲基苯甲酸(353 mg，1.05 mmol，1.0當量)於DMF (10 mL)中之溶液中添加DIEA (408 mg，3.16 mmol，3.0當量)及HATU (1.00 g，2.63 mmol，2.5當量)。將混合物在20℃下攪拌15小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將混合物傾倒至H 2O (20 mL)中且用EtOAc (10 mL×4)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚0/1至1/1之梯度來純化。獲得呈白色固體狀之( S)-2-((4-甲基-3-((1-(7-(((三氟 甲基)磺醯基)氧基)喹啉-5-基)環丙基)胺甲醯基)苯氧基)甲基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(520 mg，800 μmol，75%產率)。M + H += 650.3 (LCMS)。 步驟 2 ： ( S)-2-((4- 甲基 -3-((1-(7- 乙烯基喹啉 -5- 基 ) 環丙基 ) 胺甲醯基 ) 苯氧基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸三級丁酯 (397A-2)
向攪拌的( S)-2-((4-甲基-3-((1-(7-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)喹啉-5-基)環丙基)胺甲醯基)苯氧基)甲基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(250 mg，385 μmol，1.0當量)及4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧雜硼戊環(65.2 mg，423 μmol，1.1當量)於二噁烷(15 mL)與H 2O (3.0 mL)之混合物中之溶液中添加Pd(dppf)Cl 2(31.4 mg，38.5 μmol，0.1當量)、Na 2CO 3(93.8 mg，885 μmol，2.3當量)。將混合物脫氣，用N 2吹掃三次，且在N 2氛圍下在80℃下攪拌4小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒至H 2O (20 mL)中且用EtOAc (20 mL×4)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚0/1至7/3之梯度來純化。獲得呈白色固體狀之( S)-2-((4-甲基-3-((1-(7-乙烯基喹啉-5-基)環丙基)胺甲醯基)苯氧基)甲基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(156 mg，296 μmol，76%產率)。M - 56 + H += 472.3 (LCMS)。 步驟 3 ： ( S)-2- 甲基 -5-( 吡咯啶 -2- 基甲氧基 )- N-(1-(7- 乙烯基喹啉 -5- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 713)
向( S)-2-((4-甲基-3-((1-(7-乙烯基喹啉-5-基)環丙基)胺甲醯基)苯氧基)甲基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(46.0 mg，87.1 μmol，1.0當量)於DCM (2.0 mL)中之溶液中添加TFA (770 mg，6.75 mmol，500 μL)。將混合物在25℃下攪拌1小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。混合物在25℃下真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna C18管柱(75 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內1%-30% B；移動相A：0.1% TFA水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之( S)-2-甲基-5-(吡咯啶-2-基甲氧基)- N-(1-(7-乙烯基喹啉-5-基)環丙基)苯甲醯胺(34.1 mg，63.0 μmol，72%產率，TFA鹽)。M + H += 428.4 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.18-9.09 (m, 3H), 8.96 (dd, J= 1.5, 4.4 Hz, 1H), 8.73-8.51 (m, 1H), 8.08 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.64 (dd, J= 4.3, 8.5 Hz, 1H), 7.12-7.07 (m, 1H), 7.05-6.96 (m, 1H), 6.89 (dd, J= 2.8, 8.4 Hz, 1H), 6.66 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 6.11 (d, J= 17.6 Hz, 1H), 5.51 (d, J= 11.0 Hz, 1H), 4.15 (dd, J= 3.6, 10.6 Hz, 1H), 3.98 (dd, J= 8.4, 10.5 Hz, 1H), 3.88-3.79 (m, 1H), 3.23-3.14 (m, 2H), 2.19-2.02 (m, 1H), 1.99-1.96 (m, 3H), 1.95-1.83 (m, 2H), 1.74-1.62 (m, 1H), 1.37 (br s, 2H), 1.29 (br s, 2H)。 實例 398 ： 2- 甲基 -5-(( 四氫 -1 H- 吡咯嗪 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )- N-(1-(7- 乙烯基喹啉 -5- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 748 ) 步驟 1 ： 2- 甲基 -5-(( 四氫 -1 H- 吡咯嗪 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 ) 苯甲酸甲酯 (398A-1) 及 5-((1- 氮雜雙環 [3.3.1] 壬烷 -5- 基 ) 氧基 )-2- 甲基苯甲酸甲酯 (398A-2)
向5-羥基-2-甲基苯甲酸甲酯(2.00 g，12.0 mmol，1.0當量)及(四氫-1 H-吡咯嗪-7a(5 H)-基)甲醇(1.70 g，12.0 mmol，1.0當量)於甲苯(20 mL)中之溶液中添加TMAD (3.11 g，18.0 mmol，1.5當量)。將混合物在N 2氛圍下在100℃下攪拌12小時。LCMS指示起始物質完全耗儘。將混合物用水(40 mL)處理且用EtOAc (40 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚0/1至1/1之梯度來純化。獲得呈白色固體狀之混合物形式的2-甲基-5-((四氫-1 H-吡咯嗪-7a(5 H)-基)甲氧基)苯甲酸甲酯及5-((1-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-5-基)氧基)-2-甲基苯甲酸甲酯(3.50 g，7.38 mmol，61%產率)。M + H += 290.2 (LCMS)。 步驟 2 ： 2- 甲基 -5-(( 四氫 -1 H- 吡咯嗪 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 ) 苯甲酸 (398A-3) 及 5-((1- 氮雜雙環 [3.3.1] 壬烷 -5- 基 ) 氧基 )-2- 甲基苯甲酸 (398A-4)
向2-甲基-5-((四氫-1 H-吡咯嗪-7a(5 H)-基)甲氧基)苯甲酸甲酯及5-((1-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-5-基)氧基)-2-甲基苯甲酸甲酯(2.68 g，5.56 mmol，1.0當量)於MeOH (4.0 mL)與THF (12 mL)之混合物中之混合物添加NaOH (11.1 mL，2 M水溶液，4.0當量)。將混合物在70℃下攪拌12小時。LCMS指示起始物質完全耗儘。混合物在30℃下真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Gemini C18管柱(75 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內1%-30% B；移動相A：0.1% TFA水溶液，移動相B：乙腈)來純化，得到呈白色固體狀之混合物形式的2-甲基-5-((四氫-1 H-吡咯嗪-7a(5 H)-基)甲氧基)苯甲酸及5-((1-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-5-基)氧基)-2-甲基苯甲酸(300 mg，1.09 mmol，19%產率)。M + H += 276.2 (LCMS)。 步驟 3 ： 三氟甲烷磺酸 5-(1-(2- 甲基 -5-(( 四氫 -1 H- 吡咯嗪 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 ) 苯甲醯胺基 ) 環丙基 ) 喹啉 -7- 基酯 (398A-5) 及三氟甲烷磺酸 5-(1-(5-((1- 氮雜雙環 [3.3.1] 壬烷 -5- 基 ) 氧基 )-2- 甲基苯甲醯胺基 ) 環丙基 ) 喹啉 -7- 基酯 (398A-6)
向2-甲基-5-((四氫-1 H-吡咯嗪-7a(5 H)-基)甲氧基)苯甲酸及5-((1-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-5-基)氧基)-2-甲基苯甲酸(130 mg，472 μmol，1.0當量)於DMF (2.0 mL)中之混合物添加三氟甲烷磺酸5-(1-胺基環丙基)喹啉-7-基酯(156 mg，472 μmol，1.0當量)、HATU (269 mg，708 μmol，1.5當量)及DIEA (183 mg，1.42 mmol，247 μL，3.0當量)。將所得混合物在20℃下攪拌2小時。LCMS指示起始物質完全耗儘。混合物真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Gemini C18管柱(100 × 30 mm，10 μm)；流速：60 mL/min；梯度：8分鐘內40%-70% B；移動相A：0.1% NH 4HCO 3水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之三氟甲烷磺酸5-(1-(2-甲基-5-((四氫-1 H-吡咯嗪-7a(5 H-基)甲氧基)苯甲醯胺基)環丙基)喹啉-7-基酯(25.0 mg，38.5 μmol，8%產率)。M + H += 590.2 (LCMS)。獲得呈白色固體狀之三氟甲烷磺酸5-(1-(5-((1-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-5-基)氧基)-2-甲基苯甲醯胺基)環丙基)喹啉-7-基酯(30.0 mg，38.5 μmol，10%產率)。M + H += 590.2 (LCMS)。 步驟 4 ： 2- 甲基 -5-(( 四氫 -1 H- 吡咯嗪 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )- N-(1-(7- 乙烯基喹啉 -5- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 748)
向三氟甲烷磺酸5-(1-(2-甲基-5-((四氫-1 H-吡咯嗪-7a(5 H-基)甲氧基)苯甲醯胺基)環丙基)喹啉-7-基酯(25.0 mg，42.4 μmol，1.0當量)及4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧雜硼戊環(13.0 mg，84.8 μmol，2.0當量)於二噁烷(1.0 mL)與H 2O (100 μL)之混合物中之溶液中添加Na 2CO 3(10.3 mg，97.5 μmol，2.3當量)及Pd(dppf)Cl 2.CH 2Cl 2(3.46 mg，4.24 μmol，0.10當量)。將所得混合物在N 2氛圍下在80℃下攪拌12小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。混合物在30℃下真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Gemini C18管柱(80 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內1%-20% B；移動相A：0.04% HCl水溶液，移動相B：乙腈)來純化，得到呈白色固體狀之2-甲基-5-((四氫-1 H-吡咯嗪-7a(5 H)-基)甲氧基)- N-(1-(7-乙烯基喹啉-5-基)環丙基)苯甲醯胺(10.9 mg，21.6 μmol，51%產率，HCl鹽)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.32-10.11 (m, 1H), 9.32 (td, J= 2.6, 4.9 Hz, 1H), 9.20 (s, 1H), 9.05 (br d, J= 4.0 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.77 (br d, J= 9.4 Hz, 1H), 7.12-6.99 (m, 2H), 6.90 (dd, J= 2.7, 8.1 Hz, 1H), 6.72 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 6.18 (s, 1H), 5.57 (d, J= 10.7 Hz, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.47-3.41 (m, 2H), 3.21-3.13 (m, 2H), 2.11-2.03 (m, 4H), 1.98-1.91 (m, 7H), 1.40 (br s, 2H), 1.32 (br s, 2H)。 實例 399 ： 5-(1- 氮雜雙環 [3.3.1] 壬烷 -5- 基氧基 )-2- 甲基 - N-(1-(7- 乙烯基喹啉 -5- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 749) 步驟 1 ： 5-((1- 氮雜雙環 [3.3.1] 壬烷 -5- 基 ) 氧基 )-2- 甲基 - N-(1-(7- 乙烯基喹啉 -5- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 749)
向三氟甲烷磺酸5-(1-(5-((1-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-5-基)氧基)-2-甲基苯甲醯胺基)環丙基)喹啉-7-基酯(19.5 mg，33.1 μmol，1.0當量)及4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧雜硼戊環(10.2 mg，66.2 μmol，2.0當量)於二噁烷(1.0 mL)與H 2O (100 μL)之混合物中之溶液中添加Na 2CO 3(8.00 mg,76.2 μmol，2.3當量)及Pd(dppf)Cl 2.CH 2Cl 2(2.71 mg，3.31 μmol，0.10當量)。將所得混合物在N 2氛圍下在80℃下攪拌12小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。混合物在30℃下真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Gemini C18管柱(80 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內1%-25% B；移動相A：0.04% HCl水溶液，移動相B：乙腈)來純化，得到呈白色固體狀之5-((1-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-5-基)氧基)-2-甲基- N-(1-(7-乙烯基喹啉-5-基)環丙基)苯甲醯胺(5.80 mg，11.4 μmol，34%產率，HCl鹽)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.68 (br s, 1H), 9.36-9.17 (m, 2H), 9.10-8.98 (m, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.77 (br dd, J= 3.1, 4.7 Hz, 1H), 7.09 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.03 (dd, J= 10.9, 17.7 Hz, 1H), 6.92 (dd, J= 2.6, 8.2 Hz, 1H), 6.67 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 6.15 (d, J= 17.4 Hz, 1H), 5.56 (d, J= 11.0 Hz, 1H), 3.23-3.11 (m, 6H), 2.24-2.11 (m, 2H), 2.02-1.99 (m, 3H), 1.99-1.93 (m, 2H), 1.87-1.77 (m, 4H), 1.40 (br s, 2H), 1.31 (br s, 2H)。 實例 400 ： ( S)-4- 氟 -2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 )- N-(1-(7- 乙烯基喹啉 -5- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 800) 步驟 1 ： 2- 溴 -4- 氟 -5- 甲氧基苯甲酸甲酯 (400A-2)
向2-溴-4-氟-5-甲氧基苯甲酸(1.20 g，4.82 mmol，1.0當量)於乙腈(30 mL)中之溶液中添加CH 3I (1.73 g，9.64 mmol，600 μL，2.0當量)及DBU (1.25 g，8.19 mmol，1.23 mL 1.7當量)。將混合物在20℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (30 mL)中且用EtOAc (20 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚1/100至1/10之梯度來純化。獲得呈白色固體狀之2-溴-4-氟-5-甲氧基苯甲酸甲酯(1.25 g，4.75 mmol，99%產率)。M + H += 263.1 (LCMS)。 步驟 2 ： 4- 氟 -5- 甲氧基 -2- 甲基苯甲酸甲酯 (400A-3)
將2-溴-4-氟-5-甲氧基苯甲酸甲酯(1.25 g，4.76 mmol，1.0當量)於二噁烷(60 mL)與H 2O (12 mL)之混合物中之溶液脫氣且用N 2吹掃三次。向此混合物添加2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三硼雜環己烷(2.38 g，9.50 mmol，2.66 mL，50%純度，2.0當量)、K 2CO 3(1.97 g，14.3 mmol，3.0當量)及Pd(dppf)Cl 2(348 mg，2.53 mmol，475 μL，0.1當量)。將混合物在N 2氛圍下在80℃下攪拌16小時。TLC指示起始物質完全耗儘。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒至H 2O (60 mL)中，且用EtOAc (20 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚1/100至1/10之梯度來純化。獲得呈白色固體狀之4-氟-5-甲氧基-2-甲基苯甲酸甲酯(722 mg，3.64 mmol，77%產率)。 步驟 3 ： 4- 氟 -5- 羥基 -2- 甲基苯甲酸甲酯 (400A-4)
向4-氟-5-甲氧基-2-甲基苯甲酸甲酯(722 mg，3.64 mmol，1.0當量)於DCM (40 mL)中之溶液中添加BBr 3(13.7 g，54.6 mmol，6.92 mL，15當量)。將混合物在N 2氛圍下在-78℃下攪拌1小時，接著在N 2氛圍下在20℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。混合物在20℃下真空濃縮，得到殘餘物。將反應混合物傾倒至MeOH (2.0 ml)中且用NH 3·H 2O鹼化至pH 8。混合物真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚1/100至3/5之梯度來純化。獲得呈黃色固體狀之4-氟-5-羥基-2-甲基苯甲酸甲酯(500 mg，2.71 mol，75%產率)。M + H += 185.2 (LCMS)。 步驟 4 ： ( S)-2-((2- 氟 -5-( 甲氧基羰基 )-4- 甲基苯氧基 ) 甲基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸三級丁酯 (400A-5)
向4-氟-5-羥基-2-甲基苯甲酸甲酯(490 mg，2.66 mmol，1.0當量)及( S)-2-(羥基甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(498 mg，2.66 mmol，1.0當量)於甲苯(30 mL)中之溶液中添加TMAD (1.37 g，7.98 mmol，3.0當量)及PPh 3(2.09 g，7.98 mmol，3.0當量)。將混合物在N 2氛圍下在100℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。使反應混合物冷卻至室溫且傾倒至H 2O (30 mL)中且用EtOAc (10 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚1/100至3/5之梯度來純化。獲得呈白色油狀之( S)-2-((2-氟-5-(甲氧基羰基)-4-甲基苯氧基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(820 mg，2.32 mmol，87%產率)。M-56 + H += 298.2 (LCMS)。 步驟 5 ： ( S)-5-((1-( 三級丁氧基羰基 ) 氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 )-4- 氟 -2- 甲基苯甲酸 (400A-6)
向( S)-2-((2-氟-5-(甲氧基羰基)-4-甲基苯氧基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(820 mg，2.32 mmol，1.0當量)於MeOH (36 mL)與THF (18 mL)之混合物中之溶液中添加NaOH (2 M水溶液，4.6 mL，4.0當量)。將混合物在70℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒至H 2O (30 mL)中，且用MTBE (15 mL×2)洗滌。將水層用HCl (1 M水溶液)酸化至pH 6且用EtOAc (8.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到呈棕色油狀之粗( S)-5-((1-(三級丁氧基羰基)氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)-4-氟-2-甲基苯甲酸(787 mg，2.32 mmol，100%產率)。M-56 + H += 284.1 (LCMS)。 步驟 6 ： ( S)-2-((2- 氟 -4- 甲基 -5-((1-(7-((( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 氧基 ) 喹啉 -5- 基 ) 環丙基 ) 胺甲醯基 ) 苯氧基 ) 甲基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸三級丁酯 (400A-7)
向( S)-5-((1-(三級丁氧基羰基)氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)-4-氟-2-甲基苯甲酸(306 mg，903 μmol，1.0當量)及三氟甲烷磺酸5-(1-胺基環丙基)喹啉-7-基酯(300 mg，903 μmol，1.0當量)於DMF (30 mL)中之溶液中添加DIEA (350 mg，2.71 mmol，472 μL，3.0當量)及HATU (858 mg，2.26 mmol，2.5當量)。將混合物在20℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (30 mL)中且用EtOAc (12 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚1/100至3/5之梯度來純化。獲得呈棕色油狀之( S)-2-((2-氟-4-甲基-5-((1-(7-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)喹啉-5-基)環丙基)胺甲醯基)苯氧基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(571 mg，874 μmol，97%產率)。M-56 + H += 598.2 (LCMS)。 步驟 7 ： ( S)-2-((2- 氟 -4- 甲基 -5-((1-(7- 乙烯基喹啉 -5- 基 ) 環丙基 ) 胺甲醯基 ) 苯氧基 ) 甲基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸三級丁酯 (400A-8)
向( S)-2-((2-氟-4-甲基-5-((1-(7-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)喹啉-5-基)環丙基)胺甲醯基)苯氧基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(571 mg，874 μmol，184 μL，1.0當量)及4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧雜硼戊環(135 mg，874 μmol，1.0當量)於二噁烷(30 mL)與H 2O (6.0 mL)之混合物中之溶液中添加Pd(dppf)Cl 2.CH 2Cl 2(71.3 mg，87.3 μmol，0.1當量)及Na 2CO 3(213 mg，2.01 mmol，2.3當量)。將混合物脫氣且用N 2吹掃三次。將混合物在N 2氛圍下在80℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒至H 2O (30 mL)中，且用EtOAc (20 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚1/100至3/5之梯度來純化。獲得呈黃色油狀之( S)-2-((2-氟-4-甲基-5-((1-(7-乙烯基喹啉-5-基)環丙基)胺甲醯基)苯氧基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(280 mg，527 μmol，60%產率)。M-56 + H += 476.4 (LCMS)。 步驟 8 ： ( S)-5-( 氮雜環丁烷 -2- 基甲氧基 )-4- 氟 -2- 甲基 - N-(1-(7- 乙烯基喹啉 -5- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 (400A-9)
向( S)-2-((2-氟-4-甲基-5-((1-(7-乙烯基喹啉-5-基)環丙基)胺甲醯基)苯氧基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(280 mg，527 μmol，1.0當量)於DCM (10 mL)中之溶液中添加TFA (4.93 g，43.3 mmol，3.2 mL，82當量)。將混合物在20℃下攪拌1小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。反應混合物真空濃縮，得到呈黃色油狀之粗( S)-5-(氮雜環丁烷-2-基甲氧基)-4-氟-2-甲基- N-(1-(7-乙烯基喹啉-5-基)環丙基)苯甲醯胺(500 mg)。M+ H += 432.3 (LCMS)。 步驟 9 ： ( S)-4- 氟 -2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 )- N-(1-(7- 乙烯基喹啉 -5- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 800)
向( S)-5-(氮雜環丁烷-2-基甲氧基)-4-氟-2-甲基- N-(1-(7-乙烯基喹啉-5-基)環丙基)苯甲醯胺(500 mg，1.07 mmol，1.0當量，TFA鹽)於MeOH (10 mL)中之溶液中添加TEA (0.1 μL)，接著添加甲醛(173 mg，2.14 mmol，159 μL，水中37%純度，2.0當量)。將所得混合物用少量AcOH調至pH 6，接著添加NaBH 3CN (134 mg，2.14 mmol，2.0當量)。將混合物在20℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (10 mL)中且用EtOAc (10 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Luna (80 × 30 mm，3 μm)；流速：60 mL/min；梯度：8分鐘內1%-25% B；移動相A：0.04% HCl水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈黃色固體狀之( S)-4-氟-2-甲基-5-((1-甲基氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)- N-(1-(7-乙烯基喹啉-5-基)環丙基)苯甲醯胺(54.0 mg，107 μmol，10%產率，HCl鹽)。M + H += 446.4 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.78 (br d, J= 3.3 Hz, 1H), 9.56-9.42 (m, 1H), 9.39-9.28 (m, 1H), 9.11 (br d, J= 4.5 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.95-7.80 (m, 1H), 7.16-6.92 (m, 3H), 6.19 (d, J= 17.6 Hz, 1H), 5.61 (d, J= 11.0 Hz, 1H), 4.70-4.63 (m, 1H), 4.45-4.32 (m, 2H), 4.01-3.98 (m, 1H), 3.89-3.85 (m, 1H), 2.81 (d, J= 4.9 Hz, 3H), 2.42-2.23 (m, 2H), 1.99 (s, 3H), 1.43 (br s, 2H), 1.34 (br s, 2H)。 實例 401 ： ( S)-4- 胺基 -2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 )- N-(1-(7- 乙烯基喹啉 -5- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 726 ) 步驟 1 ： ( S)-2-((5- 溴 -4- 甲基 -2- 硝基苯氧基 ) 甲基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸三級丁酯 (401A-1)
向1-溴-5-氟-2-甲基-4-硝基苯(500 mg，2.14 mmol，1.0當量)於DMF (20 mL)中之溶液中添加Cs 2CO 3(766 mg，2.35 mmol，1.1當量)及( S)-2-(羥基甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(400 mg，2.14 mmol，1.0當量)。將所得混合物在N 2氛圍下在60℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘。使反應混合物冷卻至室溫。將反應混合物傾倒至H 2O (15 mL)中且用EtOAc (6.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚1/100至1/5之梯度來純化。獲得呈黃色固體狀之( S)-2-((5-溴-4-甲基-2-硝基苯氧基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(760 mg，1.89 mmol，89%產率)。M-56 + H += 345.1 (LCMS)。 步驟 2 ： (S)-2-((5-( 甲氧基羰基 )-4- 甲基 -2- 硝基苯氧基 ) 甲基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸三級丁酯 (401A-2)
向( S)-2-((5-溴-4-甲基-2-硝基苯氧基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(600 mg，1.50 mmol，1.0當量)於MeOH (50 mL)中之溶液中添加Pd(PPh 3) 2Cl 2(105 mg，150 μmol，0.1當量)及TEA (6.05 g，59.8 mmol，8.33 mL，40當量)。將混合物脫氣且用CO吹掃三次，接著在CO (50 psi)氛圍下在70℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘。使反應混合物冷卻至室溫且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚1/100至3/5之梯度來純化。獲得呈黃色油狀之( S)-2-((5-(甲氧基羰基)-4-甲基-2-硝基苯氧基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(164 mg，431 μmol，14%產率)。M-56 + H += 325.2 (LCMS)。 步驟 3 ： ( S)-5-((1-( 三級丁氧基羰基 ) 氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 )-2- 甲基 -4- 硝基苯甲酸 (345A-3)
向( S)-2-((5-(甲氧基羰基)-4-甲基-2-硝基苯氧基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(164 mg，431 μmol，1.0當量)於MeOH (11 mL)及THF (5.5 mL)中之溶液中添加NaOH (2 M水溶液，1.0 mL，4.0當量)。將混合物在70℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒至H 2O (10 mL)中，且用MTBE (5.0 mL×2)洗滌。將水層用HCl (1 M水溶液)酸化至pH 6。將產物用EtOAc (5.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到呈棕色油狀之產物( S)-5-((1-(三級丁氧基羰基)氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)-2-甲基-4-硝基苯甲酸(110 mg，300 μmol，70%產率)。M-56 + H += 311.2 (LCMS)。 步驟 4 ： ( S)-2-((4- 甲基 -2- 硝基 -5-((1-(7-((( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 氧基 ) 喹啉 -5- 基 ) 環丙基 ) 胺甲醯基 ) 苯氧基 ) 甲基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸三級丁酯 (401A-3)
向( S)-5-((1-(三級丁氧基羰基)氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)-2-甲基-4-硝基苯甲酸(90.0 mg，246 μmol，1.0當量)及三氟甲烷磺酸5-(1-胺基環丙基)喹啉-7-基酯(73.5 mg，221 μmol，0.9當量)於DMF (6.0 mL)中之溶液中添加EDCI (70.6 mg，369 μmol，1.5當量)、HOBt (49.8 mg，369 μmol，1.5當量)及TEA (49.7 mg，491 μmol，68.4 μL，2.0當量)。將混合物在20℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘。將反應混合物傾倒至H 2O (5.0 mL)中且用EtOAc (2.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型TLC (EtOAc/石油醚= 1/1，R f = 0.46)來純化。獲得呈黃色油狀之粗產物( S)-2-((4-甲基-2-硝基-5-((1-(7-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)喹啉-5-基)環丙基)胺甲醯基)苯氧基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(180 mg)。M-56 + H += 625.3 (LCMS)。 步驟 5 ： ( S)-2-((4- 甲基 -2- 硝基 -5-((1-(7- 乙烯基喹啉 -5- 基 ) 環丙基 ) 胺甲醯基 ) 苯氧基 ) 甲基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸三級丁酯 (401A-4)
向( S)-2-((4-甲基-2-硝基-5-((1-(7-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)喹啉-5-基)環丙基)胺甲醯基)苯氧基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(170 mg，250 μmol，1.0當量)及4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧雜硼戊環(38.5 mg，250 μmol，42.4 μL，1.0當量)於二噁烷(8.5 mL)與H 2O (1.7 mL)之混合物中之溶液中添加Pd(dppf)Cl 2.CH 2Cl 2(20.4 mg，25.0 μmol，0.1當量)及Na 2CO 3(60.9 mg，574 μmol，2.3當量)。將所得混合物在N 2氛圍下在80℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒至H 2O (10 mL)中且用EtOAc (5.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型TLC (EtOAc/石油醚= 1/0，R f = 0.23)來純化。獲得呈黃色固體狀之( S)-2-((4-甲基-2-硝基-5-((1-(7-乙烯基喹啉-5-基)環丙基)胺甲醯基)苯氧基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(115 mg，206 μmol，82%產率)。M + H += 559.4 (LCMS)。 步驟 6 ： ( S)-5-( 氮雜環丁烷 -2- 基甲氧基 )-2- 甲基 -4- 硝基 - N-(1-(7- 乙烯基喹啉 -5- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 (401A-5)
向( S)-2-((4-甲基-2-硝基-5-((1-(7-乙烯基喹啉-5-基)環丙基)胺甲醯基)苯氧基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(115 mg，206 μmol，1.0當量)於DCM (5.0 mL)中之溶液中添加TFA (1.93 g，16.9 mmol，1.3 mL，82當量)。將混合物在20℃下攪拌1小時。LCMS指示起始物質完全耗儘。反應混合物真空濃縮，得到呈黃色固體狀之粗( S)-5-(氮雜環丁烷-2-基甲氧基)-2-甲基-4-硝基- N-(1-(7-乙烯基喹啉-5-基)環丙基)苯甲醯胺(240 mg，TFA鹽)。M + H += 459.3 (LCMS)。 步驟 7 ： ( S)-2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 )-4- 硝基 - N-(1-(7- 乙烯基喹啉 -5- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 (401A-6)
向( S)-5-(氮雜環丁烷-2-基甲氧基)-2-甲基-4-硝基- N-(1-(7-乙烯基喹啉-5-基)環丙基)苯甲醯胺(240 mg，419 μmol，1.0當量，TFA鹽)於MeOH (12 mL)中之溶液中添加TEA (2.4 mL)，接著添加甲醛(68.0 mg，838 μmol，62.4 μL，水中37%純度，2.0當量)。將所得混合物用少量AcOH調至pH 6。接著添加NaBH 3CN (52.7 mg，838 μmol，2.0當量)。將混合物在20℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘。將反應混合物傾倒至H 2O (15 mL)中且用EtOAc (10 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型TLC (DCM/MeOH = 10/1，R f = 0.21)來純化。獲得呈黃色油狀之( S)-2-甲基-5-((1-甲基氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)-4-硝基- N-(1-(7-乙烯基喹啉-5-基)環丙基)苯甲醯胺(50.0 mg，106 μmol，25%產率)。M + H += 473.3 (LCMS)。 步驟 8 ： ( S)-4- 胺基 -2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 )- N-(1-(7- 乙烯基喹啉 -5- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 726)
向( S)-2-甲基-5-((1-甲基氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)-4-硝基- N-(1-(7-乙烯基喹啉-5-基)環丙基)苯甲醯胺(50.0 mg，106 μmol，1.0當量)於MeOH (2.5 mL)及H 2O (0.5 mL)中之溶液中添加NH 4Cl (28.3 mg，529 μmol，5.0當量)及鐵粉(29.6 mg，529 μmol，5.0當量)。將混合物在80℃下攪拌2小時。LCMS指示起始物質完全耗儘。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒至H 2O (7.0 mL)中，且用EtOAc (5.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Luna C18 (100 × 30 mm，5 μm)；流速：60 mL/min；梯度：8分鐘內1%-23% B；移動相A：0.1% TFA水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之( S)-4-胺基-2-甲基-5-((1-甲基氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)- N-(1-(7-乙烯基喹啉-5-基)環丙基)苯甲醯胺(12.6 mg，22.5 μmol，21%產率，TFA鹽)。M + H += 443.3 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.16 (br d, J= 8.7 Hz, 1H), 9.00-8.88 (m, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.62 (dd, J= 4.4, 8.4 Hz, 1H), 7.00 (dd, J= 10.9, 17.7 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.41 (s, 1H), 6.09 (d, J= 17.2 Hz, 1H), 5.50 (d, J= 10.9 Hz, 1H), 4.70-4.54 (m, 1H), 4.15 (br d, J= 3.1 Hz, 1H), 4.10-4.01 (m, 1H), 3.92-3.82 (m, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.39-2.30 (m, 2H), 2.00 (s, 3H), 1.35 (br s, 2H), 1.30-1.22 (m, 2H)。 實例 402 ： ( S)-4- 乙醯胺基 -2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 )- N-(1-(7- 乙烯基喹啉 -5- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 746 ) 步驟 1 ： ( S)-4- 乙醯胺基 -2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 )- N-(1-(7- 乙烯基喹啉 -5- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 746)
向( S)-4-胺基-2-甲基-5-((1-甲基氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)- N-(1-(7-乙烯基喹啉-5-基)環丙基)苯甲醯胺(70.0 mg，158 μmol，1.0當量)於DCM (5.0 mL)中之溶液中添加TEA (64.0 mg，633 μmol，88.1 μL，4.0當量)及Ac 2O (32.3 mg，316 μmol，29.6 μL，2.0當量)。將混合物在20℃下攪拌3小時。LCMS指示起始物質完全耗儘。將混合物用水(5.0 mL)處理且用EtOAc (2.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Luna (80 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內1%-20% B；移動相A：0.04% HCl水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈黃色固體狀之( S)-4-乙醯胺基-2-甲基-5-((1-甲基氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)- N-(1-(7-乙烯基喹啉-5-基)環丙基)苯甲醯胺(8.60 mg，16.5 μmol，10%產率，HCl鹽)。M + H += 485.4 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.73-10.51 (m, 1H), 9.44 (s, 1H), 9.38-9.28 (m, 1H), 9.23-9.03 (m, 2H), 8.15 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.78 (br dd, J= 3.8, 8.0 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.04 (dd, J= 10.8, 17.6 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.16 (d, J= 17.7 Hz, 1H), 5.57 (d, J= 10.8 Hz, 1H), 4.69-4.60 (m, 1H), 4.27 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 4.06-4.00 (m, 1H), 3.85 (br dd, J= 6.7, 9.1 Hz, 2H), 2.83 (d, J= 5.1 Hz, 3H), 2.42-2.33 (m, 2H), 2.15-2.06 (m, 3H), 1.99-1.95 (m, 3H), 1.44-1.37 (m, 2H), 1.31 (br s, 2H)。 實例 403 ： ( S)-2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 )- N-(1-(7- 乙烯基 -1,2,3,4- 四氫喹啉 -5- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 785) 步驟 1 ： ( S)- N-(1-(7- 甲氧基 -1,2,3,4- 四氫喹啉 -5- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 ) 苯甲醯胺 (403A-1)
在N 2氛圍下向( S)- N-(1-(7-甲氧基喹啉-5-基)環丙基)-2-甲基-5-((1-甲基氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)苯甲醯胺(250 mg，579 μmol，1.0當量)於THF (35 mL)中之溶液中添加10%鈀/碳(750 mg)。將懸浮液脫氣且用H 2吹掃三次。將混合物在H 2(15 psi)氛圍下在20℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需產物。懸浮液經Celite墊過濾且將濾餅用THF (10 mL×5)洗滌。合併之濾液真空濃縮，得到呈白色固體狀之( S)- N-(1-(7-甲氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基)環丙基)-2-甲基-5-((1-甲基氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)苯甲醯胺(500 mg)，其未經任何進一步純化即用於下一步。M + H += 436.1 (LCMS)。 步驟 2 ： ( S)- N-(1-(7- 羥基 -1,2,3,4- 四氫喹啉 -5- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 ) 苯甲醯胺 (403A-2)
在N 2氛圍下在-78℃下向( S)- N-(1-(7-甲氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基)環丙基)-2-甲基-5-((1-甲基氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)苯甲醯胺(500 mg)於DCM (20 mL)中之溶液中逐滴添加BBr 3(1.5 mL，15當量)。將混合物在25℃下攪拌3小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。混合物在20℃下真空濃縮，得到殘餘物。將殘餘物用MeOH (5.0 mL)稀釋且用DIEA調至pH 8。所得混合物真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用DCM/MeOH 1/0至10/1之梯度來純化。獲得呈黃色油狀之( S)- N-(1-(7-羥基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基)環丙基)-2-甲基-5-((1-甲基氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)苯甲醯胺(270 mg，640 μmol，70%產率)。M + H += 422.4 (LCMS)。 步驟 3 ： 三氟甲烷磺酸 ( S)-5-(1-(2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 ) 苯甲醯胺基 ) 環丙基 )-1,2,3,4- 四氫喹啉 -7- 基酯 (403A-3)
在0℃下向( S)- N-(1-(7-羥基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基)環丙基)-2-甲基-5-((1-甲基氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)苯甲醯胺(200 mg，474 μmol，1.0當量)於THF (7.0 mL)中之溶液中添加 t-BuOK (53.0 mg，474 μmol，1當量)。將混合物在此溫度下攪拌30分鐘。向此混合物添加1,1,1-三氟- N-苯基- N-((三氟甲基)磺醯基)甲烷磺醯胺(170 mg，474 μmol，1.0當量)。接著將混合物在25℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (10 mL)中且用EtOAc (5.0 mL×2)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型TLC (DCM/MeOH = 10/1，R f = 0.7)來純化。獲得呈白色固體狀之三氟甲烷磺酸( S)-5-(1-(2-甲基-5-((1-甲基氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)苯甲醯胺基)環丙基)-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基酯(100 mg，181 μmol，38%產率)。M + H += 554.2 (LCMS)。 步驟 4 ： ( S)-2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 )- N-(1-(7- 乙烯基 -1,2,3,4- 四氫喹啉 -5- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 785)
在N 2氛圍下向三氟甲烷磺酸( S)-5-(1-(2-甲基-5-((1-甲基氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)苯甲醯胺基)環丙基)-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基酯(40.0 mg，72.3 μmol，1.0當量)及4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧雜硼戊環(11.1 mg，72.3 μmol，12.3 μL，1.0當量)於二噁烷(1.0 mL)與H 2O (0.1 mL)之混合物中之溶液中添加Na 2CO 3(23.0 mg，217 μmol，3.0當量)及Pd(dppf)Cl 2.CH 2Cl 2(5.90 mg，7.23 μmol，0.1當量)。將所得混合物在N 2氛圍下在80℃下攪拌5小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒至H 2O (2.0 mL)中，且用EtOAc (2.0 mL×2)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna C18管柱(100 × 40 mm，5 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內1%-30% B；移動相A：0.1% TFA水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈黃色固體狀之( S)-2-甲基-5-((1-甲基氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)- N-(1-(7-乙烯基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基)環丙基)苯甲醯胺(6.50 mg，11.9 μmol，17%產率，TFA鹽)。M + H += 432.4 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.88 (br dd, J= 3.8, 6.7 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.13 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.99-6.91 (m, 2H), 6.78 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 6.61-6.49 (m, 2H), 5.60 (br d, J= 17.4 Hz, 1H), 5.13 (br d, J= 10.9 Hz, 1H), 4.69-4.58 (m, 1H), 4.28-4.22 (m, 2H), 4.04 (br dd, J= 4.4, 9.4 Hz, 1H), 3.89-3.85 (m, 1H), 3.19 (br d, J= 4.1 Hz, 2H), 2.93 (br t, J= 6.1 Hz, 2H), 2.87 (d, J= 4.9 Hz, 3H), 2.42-2.31 (m, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.86-1.80 (m, 2H), 1.14-1.09 (m, 2H), 1.04 (br d, J= 2.6 Hz, 2H)。 實例 404 ： ( S)-2- 甲基 - N-(1-(1- 甲基 -7- 乙烯基 -1,2,3,4- 四氫喹啉 -5- 基 ) 環丙基 )-5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 796) 步驟 1 ： ( S)-2- 甲基 - N-(1-(1- 甲基 -7- 乙烯基 -1,2,3,4- 四氫喹啉 -5- 基 ) 環丙基 )-5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 796)
向( S)-2-甲基-5-((1-甲基氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)- N-(1-(7-乙烯基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基)環丙基)苯甲醯胺(20.0 mg，46.3 μmol，1.0當量)於MeOH (2.0 mL)中之溶液中添加TEA (50.0 μL)，接著添加甲醛(3.76 mg，46.3 μmol，3.5 μL，水中37%純度，1.0當量)。將所得混合物用少量AcOH調至pH 6。將混合物在20℃下攪拌30分鐘，接著添加NaBH 3CN (2.91 mg，46.4 μmol，1.0當量)。將所得反應混合物在20℃下再攪拌1小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將混合物用H 2O (2.0 mL)處理，用DCM (1.0 mL×5)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna C18管柱(100 × 40 mm，5 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內20%-50% B；移動相A：0.1% TFA水溶液，移動相B：乙腈)來純化。( S)-2-甲基- N-(1-(1-甲基-7-乙烯基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基)環丙基)-5-((1-甲基氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)苯甲醯胺(3.00 mg，5.36 μmol，12%產率，TFA鹽)。M + H += 446.4 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.05-9.84 (m, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.16-7.10 (m, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.97-6.90 (m, 1H), 6.79-6.74 (m, 1H), 6.67-6.55 (m, 2H), 5.70 (d, J= 17.6 Hz, 1H), 5.14 (d, J= 11.0 Hz, 1H), 4.70-4.57 (m, 1H), 4.33-4.22 (m, 2H), 4.09-4.00 (m, 1H), 3.94-3.83 (m, 1H), 3.18 (t, J= 5.7 Hz, 2H), 2.95 (br t, J= 6.4 Hz, 2H), 2.89-2.81 (m, 6H), 2.41-2.30 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.89 (quin, J= 5.9 Hz, 2H), 1.12 (br s, 2H), 1.03 (br s, 2H)。 實例 405 ： ( S)-2- 甲基 -5-(2-( 甲基胺基 ) 丙氧基 )- N-(1-(7-( 丙 -1- 烯 -2- 基 ) 喹啉 -5- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 660 ) 步驟 1 ： ( S)-5-(2-(( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 ) 丙氧基 )-2- 甲基苯甲酸甲酯 (405A-1)
向5-羥基-2-甲基苯甲酸甲酯(5.00 g，30.1 mmol，1.0當量)及( S)-(1-羥基丙烷-2-基)胺基甲酸三級丁酯(5.27 g，30.1 mmol，1.0當量)於甲苯(200 mL)中之溶液中添加TMAD (15.5 g，90.3 mmol，3.0當量)及PPh 3(23.7 g，90.3 mmol，3.0當量)。將混合物在N 2氛圍下在100℃下攪拌12小時。LCMS指示仍然存在31%起始物質且偵測到23%所需產物。使混合物冷卻至室溫，接著真空濃縮，得到殘餘物，將其用水(30 mL)處理且用EtOAc (20 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚0/1至1/19之梯度來純化。獲得呈白色固體狀之( S)-5-(2-((三級丁氧基羰基)胺基)丙氧基)-2-甲基苯甲酸甲酯(6.00 g，18.5 mmol，30%產率)。M-100 + H += 224.1 (LCMS)。 步驟 2 ： ( S)-5-(2-(( 三級丁氧基羰基 )( 甲基 ) 胺基 ) 丙氧基 )-2- 甲基苯甲酸甲酯 (405A-2)
向( S)-5-(2-((三級丁氧基羰基)胺基)丙氧基)-2-甲基苯甲酸甲酯(3.00 g，9.28 mmol，1.0當量)於THF (100 mL)中之溶液中添加NaH (556 mg，13.9 mmol，60%純度，1.5當量)及MeI (3.95 g，27.8 mmol，3.0當量)。將混合物在20℃下攪拌12小時。LCMS指示仍然存在27%起始物質且偵測到24%所需產物。將混合物用水(30 mL)淬滅且用EtOAc (20 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚0/1至1/4之梯度來純化。獲得呈白色固體狀之( S)-5-(2-((三級丁氧基羰基)(甲基)胺基)丙氧基)-2-甲基苯甲酸甲酯(3.00 g，8.90 mmol，95%產率)。M-56 + H += 282.2 (LCMS)。 步驟 3 ： ( S)-5-(2-(( 三級丁氧基羰基 )( 甲基 ) 胺基 ) 丙氧基 )-2- 甲基苯甲酸 (405A-3)
向( S)-5-(2-((三級丁氧基羰基)(甲基)胺基)丙氧基)-2-甲基苯甲酸甲酯(3.00 g，8.89 mmol，1.0當量)於THF (10 mL)、H 2O (5.0 mL)及MeOH (7.5 mL)中之溶液中添加LiOH.H 2O (621 mg，14.8 mmol，3.0當量)。將混合物在20℃下攪拌12小時。LCMS指示起始物質完全耗儘。THF及MeOH真空濃縮。水層用HCl (1 M水溶液)調至pH 5，接著用EtOAc (20 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到呈白色固體狀之( S)-5-(2-((三級丁氧基羰基)(甲基)胺基)丙氧基)-2-甲基苯甲酸(1.67 g，5.01 mmol，99%產率)。M-56 + H += 268.2 (LCMS)。 步驟 4 ：三氟甲烷磺酸 ( S)-5-(1-(5-(2-(( 三級丁氧基羰基 )( 甲基 ) 胺基 ) 丙氧基 )-2- 甲基苯甲醯胺基 ) 環丙基 ) 喹啉 -7- 基酯 (405A-4)
向三氟甲烷磺酸5-(1-胺基環丙基)喹啉-7-基酯(300 mg，902 μmol，1.0當量)及( S)-5-(2-((三級丁氧基羰基)(甲基)胺基)丙氧基)-2-甲基苯甲酸(291 mg，902 μmol，1.0當量)於DMF (4.0 mL)中之溶液中添加HATU (514 mg，1.35 mmol，1.5當量)及DIEA (350 mg，2.71 mmol，3.0當量)。將混合物在20℃下攪拌12小時。LCMS指示起始物質完全耗儘。將混合物用水(10 mL)處理且用EtOAc (10 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚0/1至1/3之梯度來純化。獲得呈白色固體狀之三氟甲烷磺酸( S)-5-(1-(5-(2-((三級丁氧基羰基)(甲基)胺基)丙氧基)-2-甲基苯甲醯胺基)環丙基)喹啉-7-基酯(300 mg，409 μmol，45%產率)。M + H += 638.3 (LCMS)。 步驟 5 ： ( S)-(1-(4- 甲基 -3-((1-(7-( 丙 -1- 烯 -2- 基 ) 喹啉 -5- 基 ) 環丙基 ) 胺甲醯基 ) 苯氧基 ) 丙烷 -2- 基 ) 胺基甲酸甲酯 (405A-5)
向三氟甲烷磺酸( S)-5-(1-(5-(2-((三級丁氧基羰基)(甲基)胺基)丙氧基)-2-甲基苯甲醯胺基)環丙基)喹啉-7-基酯(130 mg，203 μmol，1.0當量)及4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧雜硼戊環(49.7 mg，468 μmol，2.9當量)於二噁烷(1.0 mL)與H 2O (100 μL)之混合物中之溶液中添加Na 2CO 3(8.00 mg，76.2 μmol，2.3當量)及Pd(dppf)Cl 2.CH 2Cl 2(16.6 mg，20.3 μmol，0.1當量)。將所得混合物在N 2氛圍下在80℃下攪拌4小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。使混合物冷卻至室溫，接著用水(10 mL)處理且用EtOAc (10 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到呈黃色油狀之( S)-(1-(4-甲基-3-((1-(7-(丙-1-烯-2-基)喹啉-5-基)環丙基)胺甲醯基)苯氧基)丙烷-2-基)胺基甲酸甲酯(130 mg，粗)。M + H += 530.4 (LCMS)。 步驟 6 ： ( S)-2- 甲基 -5-(2-( 甲基胺基 ) 丙氧基 )- N-(1-(7-( 丙 -1- 烯 -2- 基 ) 喹啉 -5- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 660)
向( S)-(1-(4-甲基-3-((1-(7-(丙-1-烯-2-基)喹啉-5-基)環丙基)胺甲醯基)苯氧基)丙烷-2-基)胺基甲酸甲酯(130 mg，472 μmol，1.0當量)於EtOAc (500 μL)中之溶液中添加HCl/EtOAc (4 M，1.5 mL)。將所得混合物在20℃下攪拌1小時。LCMS指示起始物質完全耗儘。混合物真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Gemini C18管柱(80 × 30 mm，3 μm)；流速：60 mL/min；梯度：8分鐘內5%-30% B；移動相A：0.04% HCl水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之( S)-2-甲基-5-(2-(甲基胺基)丙氧基)- N-(1-(7-(丙-1-烯-2-基)喹啉-5-基)環丙基)苯甲醯胺(25.5 mg，54.5 μmol，22%產率)。M + H += 430.3 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.68-9.40 (m, 1H), 9.29 (s, 1H), 9.17 (br s, 1H), 9.14-8.75 (m, 2H), 8.26 (s, 1H), 8.18 (br s, 1H), 7.95 (br d, J= 4.3 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.91 (dd, J= 2.7, 8.3 Hz, 1H), 6.72 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 5.83 (s, 1H), 5.48 (s, 1H), 4.13 (dd, J= 4.0, 10.5 Hz, 1H), 4.06-4.01 (m, 1H), 3.44 (br s, 1H), 2.57-2.53 (m, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.46-1.38 (m, 2H), 1.38-1.31 (m, 2H), 1.27 (d, J= 6.7 Hz, 3H)。 實例 406 ： ( S)- N-(1-(7- 乙醯基喹啉 -5- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 638 ) 步驟 1 ： ( S)- N-(1-(7-(1- 乙氧基乙烯基 ) 喹啉 -5- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 ) 苯甲醯胺 ( 406A-1 )
向三氟甲烷磺酸( S)-5-(1-(2-甲基-5-((1-甲基氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)苯甲醯胺基)環丙基)喹啉-7-基酯(300 mg，546 μmol，1.0當量)於DMF (6.0 mL)中之溶液中添加三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷(394 mg，1.09 mmol，369 μL，2.0當量)及Pd(PPh 3) 2Cl 2(38.3 mg，54.6 μmol，0.1當量)。將混合物在N 2氛圍下在60℃下攪拌15小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒至H 2O (15 mL)中，且用EtOAc (20 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到呈棕色油狀之( S)- N-(1-(7-(1-乙氧基乙烯基)喹啉-5-基)環丙基)-2-甲基-5-((1-甲基氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)苯甲醯胺(300 mg)，其未經進一步純化即用於下一步。M + H += 472.3 (LCMS)。 步驟 2 ： ( S)- N-(1-(7- 乙醯基喹啉 -5- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 638)
將( S)- N-(1-(7-(1-乙氧基乙烯基)喹啉-5-基)環丙基)-2-甲基-5-((1-甲基氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)苯甲醯胺(300 mg，636 μmol，1.0當量)與HCl/EtOAc (4 M，4.0 mL，25當量)之混合物在20℃下攪拌1小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。混合物在20℃下真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna管柱(80 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內5%-25% B；移動相A：0.04% HCl水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈黃色固體狀之( S)- N-(1-(7-乙醯基喹啉-5-基)環丙基)-2-甲基-5-((1-甲基氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)苯甲醯胺(52.4 mg，105 μmol，17%產率，HCl鹽)。M + H += 444.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.31-9.21 (m, 2H), 9.11 (dd, J= 1.4, 4.3 Hz, 1H), 8.62 (d, J= 0.7 Hz, 1H), 8.35 (d, J= 1.4 Hz, 1H), 7.83 (dd, J= 4.3, 8.6 Hz, 1H), 7.13-7.06 (m, 1H), 6.95-6.87 (m, 1H), 6.75-6.68 (m, 1H), 4.66-4.54 (m, 1H), 4.30-4.18 (m, 2H), 4.01 (dt, J= 5.1, 9.6 Hz, 1H), 3.85 (q, J= 9.4 Hz, 1H), 2.82 (s, 3H), 2.76 (s, 3H), 2.39-2.28 (m, 2H), 1.93 (s, 3H), 1.42 (br s, 2H), 1.30-1.23 (m, 2H)。 實例 407 ： N -(1-(7-(1- 羥基乙基 ) 喹啉 -5- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基 -5-((( S)-1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 676) 步驟 1 ： N -(1-(7-(1- 羥基乙基 ) 喹啉 -5- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基 -5-((( S)-1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 676)
在0℃下向( S)- N-(1-(7-乙醯基喹啉-5-基)環丙基)-2-甲基-5-((1-甲基氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)苯甲醯胺(110 mg，248 μmol，1.0當量)於EtOH (10 mL)中之溶液中添加NaBH 4(18.8 mg，496 μmol，2.0當量)。接著將混合物在20℃下攪拌5小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至NH 4Cl水溶液(20 mL)中且用EtOAc (10 mL × 3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna管柱(80 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內1%-20% B；移動相A：0.04% HCl水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之 N-(1-(7-(1-羥基乙基)喹啉-5-基)環丙基)-2-甲基-5-((( S)-1-甲基氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)苯甲醯胺(27.0 mg，55.5 μmol，22%產率，HCl鹽)。M + H += 446.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 10.13-9.93 (m, 1H), 9.34-9.18 (m, 1H), 8.45-8.32 (m, 1H), 8.29-8.22 (m, 1H), 8.21-8.14 (m, 1H), 7.19-7.09 (m, 1H), 7.04-6.95 (m, 1H), 6.92-6.82 (m, 1H), 5.18 (q, J= 6.5 Hz, 1H), 4.77-4.68 (m, 1H), 4.38-4.15 (m, 3H), 3.98 (q, J= 9.5 Hz, 1H), 2.96 (s, 3H), 2.62-2.51 (m, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.67-1.55 (m, 5H), 1.48-1.43 (m, 2H)。 實例 408 ： ( S)-5-( 氮雜環丁烷 -2- 基甲氧基 )- N-(1-(7- 乙炔基喹啉 -5- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基苯甲醯胺 ( 化合物 697 ) 步驟 1 ： 1-(7-(( 三甲基矽烷基 ) 乙炔基 ) 喹啉 -5- 基 ) 環丙 -1- 胺 (408A-1)
向三氟甲烷磺酸5-(1-胺基環丙基)喹啉-7-基酯(200 mg，602 μmol，1.0當量)於乙腈(10 mL)中之溶液中添加TEA (82.7 mg，1.81 mmol，251 μL，3.0當量)、乙炔基三甲基矽烷(118 mg，1.20 mmol，167 μL，2.0當量)、CuI (11.5 mg，60.2 μmol，0.1當量)及Pd(PPh 3) 4(69.6 mg，60.2 μmol，0.1當量)。將混合物在N 2氛圍下在80℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將混合物用水(10 mL)處理且用EtOAc (10 mL×4)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚0/1至1/3之梯度來純化。獲得呈白色固體狀之1-(7-((三甲基矽烷基)乙炔基)喹啉-5-基)環丙-1-胺(115 mg，410 μmol，68%產率)。 步驟 2 ： 1-(7- 乙炔基喹啉 -5- 基 ) 環丙 -1- 胺 (408A-2)
向1-(7-((三甲基矽烷基)乙炔基)喹啉-5-基)環丙-1-胺(100 mg，357 μmol，1.0當量)於MeOH (2.0 mL)中之溶液中添加Cs 2CO 3(232 mg，713 μmol，2.0當量)。將混合物在25℃下攪拌1小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (1.0 mL)中且用DCM (1.0 mL×4)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到呈白色固體狀之粗1-(7-乙炔基喹啉-5-基)環丙-1-胺(100 mg)。 步驟 3 ： ( S)-2-((3-((1-(7- 乙炔基喹啉 -5- 基 ) 環丙基 ) 胺甲醯基 )-4- 甲基苯氧基 ) 甲基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸三級丁酯 (408A-3)
向1-(7-乙炔基喹啉-5-基)環丙-1-胺(100 mg，480 μmol，1.0當量)及( S)-5-((1-(三級丁氧基羰基)氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)-2-甲基苯甲酸(154 mg，480 μmol，1.0當量)於DMF (2.0 mL)中之溶液中添加DIEA (186 mg，1.44 mmol，251 μL，3.0當量)及HATU (456 mg，1.20 mmol，2.5當量)。將所得混合物在25℃下攪拌1小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將混合物用H 2O (10 mL)處理且用EtOAc (2.0 mL×4)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型TLC (EtOAc/石油醚= 1/1，R f = 0.4)來純化。獲得呈白色固體狀之( S)-2-((3-((1-(7-乙炔基喹啉-5-基)環丙基)胺甲醯基)-4-甲基苯氧基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(90.0 mg，176 μmol，37%產率)。 步驟 4 ： ( S)-5-( 氮雜環丁烷 -2- 基甲氧基 )- N-(1-(7- 乙炔基喹啉 -5- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基苯甲醯胺 ( 化合物 697 )
向( S)-2-((3-((1-(7-乙炔基喹啉-5-基)環丙基)胺甲醯基)-4-甲基苯氧基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(90.0 mg，176 μmol，1.0當量)於DCM (2.0 mL)中之溶液中添加TFA (361 mg，3.17 mmol，234 μL，18當量)。將混合物在25℃下攪拌1小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。混合物在25℃下真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex C18管柱(75 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內1%-30% B；移動相A：0.1% TFA水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈黃色固體狀之( S)-5-(氮雜環丁烷-2-基甲氧基)- N-(1-(7-乙炔基喹啉-5-基)環丙基)-2-甲基苯甲醯胺(21.8 mg，41.5 μmol，24%產率，TFA鹽)。M + H += 412.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.16 (s, 1H), 9.07 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 8.97 (dd, J= 1.5, 4.1 Hz, 1H), 8.89-8.70 (m, 2H), 8.06 (s, 1H), 7.87 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.65 (dd, J= 4.2, 8.6 Hz, 1H), 7.10 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.91 (dd, J= 2.8, 8.4 Hz, 1H), 6.70 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 4.72-4.57 (m, 1H), 4.46 (s, 1H), 4.29-4.19 (m, 1H), 4.17-4.09 (m, 1H), 4.02-3.88 (m, 1H), 3.87-3.79 (m, 1H), 2.47-2.41 (m, 1H), 2.38-2.29 (m, 1H), 1.95 (s, 3H), 1.36 (br s, 2H), 1.30-1.21 (m, 2H)。 實例 409 ： ( S)- N-(1-(7- 乙炔基喹啉 -5- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 620 ) 步驟 1 ： ( S)- N-(1-(7- 乙炔基喹啉 -5- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 620)
向( S)-2-甲基-5-((1-甲基氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)苯甲酸(192 mg，816 μmol，1.0當量)及1-(7-乙炔基-5-喹啉基)環丙胺(170 mg，816 μmol，1.0當量)於DMF (3.0 mL)中之溶液中添加DIEA ( 316 mg，2.45 mmol，427 μL，3.0當量)及HATU (776 mg，2.04 mmol，2.5當量)。將混合物在20℃下攪拌12小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。過濾混合物。所得濾液藉由製備型HPLC (Xbridge BEH C18 (100 × 30 mm，10 μm)；流速：60 mL/min；梯度：8分鐘內30%-50% B；移動相A：10 mM NH 4HCO 3水溶液，移動相B：乙腈)來純化。將所得殘餘物用乙腈(1.0 mL)、H 2O (4.0 mL)及HCl (1 M水溶液，133 μL)之混合物稀釋。將所得混合物凍乾，得到呈白色固體狀之( S)- N-(1-(7-乙炔基喹啉-5-基)環丙基)-2-甲基-5-((1-甲基氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)苯甲醯胺(51.4 mg，103 μmol，13%產率，HCl鹽)。M + H += 426.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.78-10.35 (m, 1H), 9.21 (s, 1H), 9.07 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 8.96 (dd, J= 1.3, 4.1 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.86 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 7.63 (dd, J= 4.2, 8.6 Hz, 1H), 7.09 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.91 (br d, J= 7.1 Hz, 1H), 6.72 (br s, 1H), 4.60 (br d, J= 7.4 Hz, 1H), 4.46 (s, 1H), 4.37-4.28 (m, 1H), 4.26-4.17 (m, 1H), 4.04-3.95 (m, 1H), 3.92-3.79 (m, 1H), 2.81 (br s, 3H), 2.40-2.26 (m, 2H), 1.94 (s, 3H), 1.37 (br s, 2H), 1.25 (br s, 2H)。 實例 410 ： 5-( 氮雜環丁烷 -3- 基胺基 )-2- 甲基 - N-(1-(5,6,7,8- 四氫萘 -1- 基 ) 乙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 696) 步驟 1 ： ( S)-2-((4- 甲基 -3-((1-(7-( 丙 -1- 炔 -1- 基 ) 喹啉 -5- 基 ) 環丙基 ) 胺甲醯基 ) 苯氧基 ) 甲基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸三級丁酯 (410A-1)
向( S)-2-((4-甲基-3-((1-(7-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)喹啉-5-基)環丙基)胺甲醯基)苯氧基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(100 mg，157 μmol，1.0當量)及1-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1 H-吡唑(68.7 mg，330 μmol，2.1當量)於H 2O (1.0 mL)與二噁烷(6.0 mL)之混合物中之混合物添加TEA (6.37 mg，62.9 μmol，7.0 μL，0.3當量)、KF (27.4 mg，472 μmol，3.0當量)、Pd(dppf)Cl 2.CH 2Cl 2(38.5 mg，47.2 μmol，0.3當量)及CuI (4.49 mg，23.6 μmol，0.15當量)。將混合物脫氣且用N 2吹掃三次。將所得混合物在N 2氛圍下在80℃下攪拌14小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒至H 2O (10 mL)中且用EtOAc (5.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚0/1至1/2之梯度來純化。獲得呈黃色固體狀之( S)-2-((3-((1-(7-((三級丁氧基羰基)胺基)喹啉-5-基)環丙基)胺甲醯基)-4-甲基苯氧基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(80.0 mg，152 μmol，48%產率)。M + H += 526.3 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.13 (s, 1H), 9.02 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.91 (dd, J= 1.6, 4.2 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.80 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.58 (dd, J= 4.2, 8.6 Hz, 1H), 7.04 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.88 (dd, J= 2.8, 8.4 Hz, 1H), 6.66 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 4.42-4.34 (m, 1H), 4.14 (dd, J= 4.8, 10.3 Hz, 1H), 4.00-3.96 (m, 1H), 3.77-3.69 (m, 2H), 2.33-2.25 (m, 1H), 2.13 (s, 3H), 2.10-2.03 (m, 1H), 1.93 (s, 3H), 1.39-1.25 (m, 13H)。 步驟 2 ： ( S)-5-( 氮雜環丁烷 -2- 基甲氧基 )-2- 甲基 - N-(1-(7-( 丙 -1- 炔 -1- 基 ) 喹啉 -5- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 696)
向( S)-2-((4-甲基-3-((1-(7-(1-甲基-1 H-吡唑-3-基)喹啉-5-基)環丙基)胺甲醯基)苯氧基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(80.0 mg，152 μmol，1.0當量)於DCM (1.0 mL)中之溶液中添加TFA (800 μL)。將混合物在20℃下攪拌1小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。混合物在20℃下真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna C18管柱(75 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內1%-35% B；移動相A：0.1% TFA水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之( S)-5-(氮雜環丁烷-2-基甲氧基)-2-甲基- N-(1-(7-(丙-1-炔-1-基)喹啉-5-基)環丙基)苯甲醯胺(19.9 mg，46.7 μmol，31%產率，TFA鹽)。M + H += 426.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.15 (s, 1H), 9.05 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.94 (dd, J= 1.5, 4.1 Hz, 1H), 8.90-8.74 (m, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.82 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.61 (dd, J= 4.2, 8.6 Hz, 1H), 7.09 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.91 (dd, J= 2.6, 8.4 Hz, 1H), 6.70 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 4.69-4.60 (m, 1H), 4.26-4.20 (m, 1H), 4.16-4.11 (m, 1H), 3.93 (br s, 2H), 2.46-2.30 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.35 (br s, 2H), 1.23 (br s, 2H)。 實例 411 ： ( S)-2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 )- N-(1-(7-(3,3,3- 三氟丙 -1- 炔 -1- 基 ) 喹啉 -5- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 803 ) 步驟 1 ： N -(1-(7-(1- 羥基乙基 ) 喹啉 -5- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基 -5-((( S)-1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 803)
向CuI (3.58 mg，18.8 μmol，0.2當量)、1,10-啡啉(6.78 mg，37.6 μmol，0.4當量)、K 2CO 3(26.0 mg，188 μmol，2.0當量)及3,3-二甲基-1-(三氟甲基)-1,3-二氫-1l3-苯并[ d][1,2]碘氧雜戊環(31.0 mg，94.0 μmol，1.0當量)於DCM (3.0 mL)中之溶液中逐滴添加( S)- N-(1-(7-乙炔基喹啉-5-基)環丙基)-2-甲基-5-((1-甲基氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)苯甲醯胺(40.0 mg，94.0 μmol，1.0當量)於DCM (1.0 mL)中之溶液。將混合物在20℃下攪拌15小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (10 mL)中且用DCM (5.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna管柱(80 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內25%-55% B；移動相A：0.04% HCl水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之 N-(1-(7-(1-羥基乙基)喹啉-5-基)環丙基)-2-甲基-5-((( S)-1-甲基氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)苯甲醯胺(18.1 mg，33.8 μmol，36%產率，HCl鹽)。M + H += 494.2 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.76-10.43 (m, 1H), 9.27 (s, 1H), 9.15 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 9.06 (d, J= 4.1 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.76 (dd, J= 4.2, 8.6 Hz, 1H), 7.13-7.06 (m, 1H), 6.97-6.89 (m, 1H), 6.78-6.71 (m, 1H), 4.68-4.56 (m, 1H), 4.33 (dd, J= 7.8, 11.3 Hz, 1H), 4.25-4.17 (m, 1H), 4.06-3.94 (m, 1H), 3.90-3.79 (m, 1H), 2.81 (d, J= 5.0 Hz, 3H), 2.40-2.28 (m, 2H), 1.93 (s, 3H), 1.43-1.35 (m, 2H), 1.30 (br s, 2H)。 實例 412 ： ( S)- N-(1-(7- 氰基喹啉 -5- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 738) 步驟 1 ： (S)-2-((3-((1-(7- 氰基喹啉 -5- 基 ) 環丙基 ) 胺甲醯基 )-4- 甲基苯氧基 ) 甲基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸三級丁酯 (412A-1)
向( S)-2-((4-甲基-3-((1-(7-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)喹啉-5-基)環丙基)胺甲醯基)苯氧基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(200 mg，315 μmol，1.0當量)於DMF (10 mL)中之溶液中添加Zn(CN) 2(111 mg，944 μmol，3.0當量)、BrettPhosPdG 3(28.5 mg，31.5 μmol，0.1)及BrettPhos (33.8 mg，62.9 μmol，0.2當量)。將混合物在N 2氛圍下在80℃下攪拌12小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (20 mL)中且用EtOAc (10 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚1/100至1/1之梯度來純化。獲得呈白色固體狀之( S)-2-((3-((1-(7-氰基喹啉-5-基)環丙基)胺甲醯基)-4-甲基苯氧基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(80.0 mg，156 μmol，49%產率)。M + H += 513.2 (LCMS)。 步驟 2 ： ( S)-5-( 氮雜環丁烷 -2- 基甲氧基 )- N-(1-(7- 氰基喹啉 -5- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基苯甲醯胺 (412A-2)
向( S)-2-((3-((1-(7-氰基喹啉-5-基)環丙基)胺甲醯基)-4-甲基苯氧基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(40.0 mg，78.0 μmol，1.0當量)於DCM (2.0 mL)中之溶液中添加TFA (0.2 mL)。將混合物在25℃下攪拌1小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。混合物在20℃下真空濃縮，得到呈白色固體狀之粗( S)-5-(氮雜環丁烷-2-基甲氧基)- N-(1-(7-氰基喹啉-5-基)環丙基)-2-甲基苯甲醯胺(30.0 mg，TFA鹽)。M + H += 413.2 (LCMS)。 步驟 3 ： ( S)- N-(1-(7- 氰基喹啉 -5- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 738)
向( S)-5-(氮雜環丁烷-2-基甲氧基)- N-(1-(7-氰基喹啉-5-基)環丙基)-2-甲基苯甲醯胺(30.0 mg，56.9 μmol，1.0當量，TFA鹽)於MeOH (4.0 mL)中之溶液中添加TEA (5.77 mg，56.9 μmol，7.93 μL，1.0當量)，接著添加甲醛(3.42 mg，113.9 μmol，3.14 μL，2.0當量，37%水溶液)。將所得混合物用少量AcOH調至pH 6 (3.42 mg，56.9 μmol，3.26 μL，1當量)。將混合物在25℃下攪拌30分鐘，接著添加NaBH 3CN (17.9 mg，284.90 μmol，5.0當量)。將反應混合物在25℃下再攪拌2小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (5 mL)中且用DCM (2.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna C18管柱(80 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內5%-30% B；移動相A：0.1% HCl水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之( S)- N-(1-(7-氰基喹啉-5-基)環丙基)-2-甲基-5-((1-甲基氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)苯甲醯胺(18.5 mg，39.9 μmol，70%產率，HCl鹽)。M + H += 427.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.81-10.53 (m, 1H), 9.30 (s, 1H), 9.18 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 9.09 (dd, J= 1.4, 4.1 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.09 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.81 (dd, J= 4.1, 8.6 Hz, 1H), 7.08 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.98-6.88 (m, 1H), 6.73 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 4.61 (br s, 1H), 4.42-4.14 (m, 2H), 4.04-3.79 (m, 2H), 2.85-2.64 (m, 3H), 2.41-2.24 (m, 2H), 1.93 (s, 3H), 1.43-1.28 (m, 4H)。 實例 413 ： ( S)-5-( 氮雜環丁烷 -2- 基甲氧基 )- N-(1-(7- 乙基喹啉 -5- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基苯甲醯胺 ( 化合物 677 ) 步驟 1 ： ( S)-2-((3-((1-(7- 乙基喹啉 -5- 基 ) 環丙基 ) 胺甲醯基 )-4- 甲基苯氧基 ) 甲基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸三級丁酯 (413A-1)
將( S)-2-((4-甲基-3-((1-(7-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)喹啉-5-基)環丙基)胺甲醯基)苯氧基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(50.0 mg，78.7 μmol，1.0當量)、乙基三氟硼酸鉀(11.8 mg，86.5 μmol，1.1當量)、Pd(OAc) 2(1.77 mg，7.87 μmol，0.1當量)、RuPhos (7.34 mg，15.7 μmol，0.2當量)及CS 2CO 3(76.9 mg，236 μmol，3.0當量)於甲苯(3.0 mL)與H 2O (0.3 mL)之混合物中之溶液脫氣且用N 2吹掃三次。將所得混合物在N 2氛圍下在110℃下攪拌12小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。使混合物冷卻至室溫，傾倒至H 2O (5.0 mL)中且用EtOAc (4.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型TLC (EtOAc/石油醚= 1/1，R f = 0.5)來純化。獲得呈白色固體狀之( S)-2-((3-((1-(7-乙基喹啉-5-基)環丙基)胺甲醯基)-4-甲基苯氧基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(63.0 mg，122 μmol，78%產率)。M + H += 516.3 (LCMS)。 步驟 2 ： ( S)-5-( 氮雜環丁烷 -2- 基甲氧基 )- N-(1-(7- 乙基喹啉 -5- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基苯甲醯胺 ( 化合物 677)
向( S)-2-((3-((1-(7-乙基喹啉-5-基)環丙基)胺甲醯基)-4-甲基苯氧基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(63.0 mg，122.18 μmol，1.0當量)於DCM (3.0 mL)中之溶液中添加TFA (3.08 g，27.0 mmol，2.0 mL)。將混合物在20℃下攪拌1小時。LCMS指示起始物質完全耗儘。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Gemini C18 (75 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內15%-45% B；移動相A：0.1% TFA水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之( S)-5-(氮雜環丁烷-2-基甲氧基)- N-(1-(7-乙基喹啉-5-基)環丙基)-2-甲基苯甲醯胺(30.0 mg，56.7 μmol，47%產率，TFA鹽)。M + H += 416.3 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.45 (br d, J= 8.6 Hz, 1H), 9.19 (s, 1H), 9.08 (dd, J= 1.3, 4.8 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.90-7.82 (m, 2H), 7.09 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 6.91 (dd, J= 2.7, 8.3 Hz, 1H), 6.70 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 4.69-4.58 (m, 1H), 4.28-4.17 (m, 1H), 4.16-4.08 (m, 1H), 3.98-3.77 (m, 2H), 2.89 (q, J= 7.5 Hz, 2H), 2.48-2.42 (m, 1H), 2.40-2.28 (m, 1H), 1.95 (s, 3H), 1.40 (br s, 2H), 1.34-1.23 (m, 5H)。 實例 414 ： ( S)-5-( 氮雜環丁烷 -2- 基甲氧基 )- N-(1-(7- 乙基 -1,2,3,4- 四氫喹啉 -5- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基苯甲醯胺 ( 化合物 692) 步驟 1 ： ( S)-2-((4- 甲基 -3-((1-(7- 乙烯基喹啉 -5- 基 ) 環丙基 ) 胺甲醯基 ) 苯氧基 ) 甲基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸三級丁酯 (414A-1)
將( S)-2-((4-甲基-3-((1-(7-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)喹啉-5-基)環丙基)胺甲醯基)苯氧基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(150 mg，236 μmol，1.0當量)、4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧雜硼戊環(72.7 mg，472 μmol，80.1 μL，2.0當量)、Pd(dppf)Cl 2.CH 2Cl 2(19.3 mg，23.6 μmol，0.1當量)及Na 2CO 3(57.5 mg，543 μmol，2.3當量)於二噁烷(6.0 mL)與H 2O (1.0 mL)之混合物中之混合物脫氣且用N 2吹掃三次。將所得混合物在N 2氛圍下在80℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘。將混合物傾倒至H 2O (10 mL)中且用EtOAc (5.0 mL×2)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚0/1至1/1之梯度來純化。獲得呈黃色油狀之( S)-2-((4-甲基-3-((1-(7-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)喹啉-5-基)環丙基)胺甲醯基)苯氧基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(80.0 mg，156 μmol，66%產率)。M + H += 514.3 (LCMS)。 步驟 2 ： ( S)-2-((3-((1-(7- 乙基 -1,2,3,4- 四氫喹啉 -5- 基 ) 環丙基 ) 胺甲醯基 )-4- 甲基苯氧基 ) 甲基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸三級丁酯 (414A-2)
向( S)-2-((4-甲基-3-((1-(7-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)喹啉-5-基)環丙基)胺甲醯基)苯氧基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(80.0 mg，156 μmol，1.0當量)於EtOAc (8.0 mL)中之溶液中添加10%鈀/碳(50.0 mg)。將混合物脫氣且用H 2吹掃三次且在H 2(15 psi)氛圍下在20℃下攪拌2小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。懸浮液經Celite墊過濾，且將濾餅用EtOAc (10 mL × 3)洗滌。合併之有機層真空濃縮，得到呈白色固體狀之粗產物( S)-2-((3-((1-(7-乙基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基)環丙基)胺甲醯基)-4-甲基苯氧基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(30.0 mg，57.7 μmol，37%產率)。M + H += 520.4 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.74 (s, 1H), 7.08 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 6.90 (dd, J= 2.6, 8.3 Hz, 1H), 6.74 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 6.68-6.39 (m, 1H), 4.46-4.38 (m, 1H), 4.18 (dd, J= 4.8, 10.4 Hz, 1H), 4.03 (dd, J= 2.8, 10.4 Hz, 1H), 3.81-3.67 (m, 3H), 3.30-3.23 (m, 3H), 3.03 –2.86 (m, 3H), 2.32 –2.23 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 1.94-1.86 (m, 2H), 1.34 (s, 9H), 1.17 –1.11 (m, 5H), 1.03 (br s, 2H)。 步驟 3 ： ( S)-5-( 氮雜環丁烷 -2- 基甲氧基 )- N-(1-(7- 乙基 -1,2,3,4- 四氫喹啉 -5- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基苯甲醯胺 ( 化合物 692)
向( S)-2-((3-((1-(7-乙基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基)環丙基)胺甲醯基)-4-甲基苯氧基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(20.0 mg，38.5 μmol，1.0當量)於DCM (4.0 mL)中之溶液中添加TFA (1.0 mL)。將混合物在20℃下攪拌1小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。反應混合物在20℃下真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Gemini C18 (75 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內1%-30% B；移動相A：0.1% TFA水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之( S)-5-(氮雜環丁烷-2-基甲氧基)- N-(1-(7-乙基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基)環丙基)-2-甲基苯甲醯胺(4.80 mg，11.4 μmol，30%產率)。M + H += 420.4 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.94-8.76 (m, 2H), 8.69 (s, 1H), 7.13 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.93 (dd, J= 2.6, 8.4 Hz, 1H), 6.87-6.71 (m, 2H), 4.73-4.64 (m, 1H), 4.32-4.25 (m, 1H), 4.22-4.15 (m, 1H), 3.96-3.85 (m, 2H), 3.20 (br s, 2H), 2.92 (br t, J= 5.9 Hz, 2H), 2.46-2.31 (m, 4H), 2.13 (s, 3H), 1.91-1.81 (m, 2H), 1.16-1.08 (m, 5H), 1.03-0.99 (m, 2H)。 實例 415 ： ( S)- N-(1-(6- 甲氧基喹啉 -8- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 761 ) 步驟 1 ： 6- 甲氧基喹啉 -8- 甲腈 (415A-2)
在N 2氛圍下向8-溴-6-甲氧基喹啉(13.0 g，54.6 mmol，1.0當量)於DMF (250 mL)中之溶液中添加Zn(CN) 2(12.8 mg，109 mmol，6.93 mL，2.0當量)及Pd(PPh 3) 4(6.31 g，5.46 mmol，0.1當量)。將混合物在100℃下攪拌15小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒至H 2O (400 mL)中，且用EtOAc (200 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚0/1至1/9之梯度來純化。獲得呈白色固體狀之6-甲氧基喹啉-8-甲腈(9.00 g，48.9 mmol，89%產率)。M + H += 185.0 (LCMS)。 步驟 2 ： 1-(6- 甲氧基喹啉 -8- 基 ) 環丙 -1- 胺 (415A-3)
將6-甲氧基喹啉-8-甲腈(1.00 g，5.43 mmol，1.0當量)於無水Et 2O (100 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃三次。混合物冷卻至-78℃。在N 2氛圍下向此混合物緩慢添加Ti( i-PrO) 4(2.31 g，8.14 mmol，2.4 mL，15當量)，接著在1小時內逐滴添加EtMgBr (Et 2O中3 M，4.0 mL，2.2當量)以維持溫度在-78℃與-75℃之間。在添加結束後，將所得混合物在相同溫度下攪拌10分鐘且在1小時內升溫至20℃。緩慢添加BF 3.Et 2O (1.54 g，10.9 mmol，1.34 mL，2.0當量)，溫度無明顯變化。將混合物在20℃下再攪拌1小時。TLC指示起始物質完全耗儘，且偵測到主要斑點。反應混合物添加至HCl (1 M水溶液) (50 mL)與MTBE (50 mL)之混合物中且用MTBE (50 mL×2)萃取。水層藉由使用NaOH (2 M水溶液)鹼化至pH 8，且形成沈澱。混合物經Celite墊過濾且將漿液用DCM洗滌若干次。將合併之濾液用DCM (100 mL×6)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用DCM/MeOH 0/1至10/1之梯度來純化。獲得呈黃色油狀之1-(6-甲氧基喹啉-8-基)環丙-1-胺(370 mg，1.73 mmol，32%產率)。M + H += 215.2 (LCMS)。 步驟 3 ： ( S)- N-(1-(6- 甲氧基喹啉 -8- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 761)
向1-(6-甲氧基喹啉-8-基)環丙-1-胺(100 mg，467 μmol，1.0當量)及( S)-2-甲基-5-((1-甲基氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)苯甲酸(110 mg，467 μmol，1.0當量)於DMF (3.0 mL)中之混合物添加HATU (444 mg，1.17 mmol，2.5當量)及DIEA (181 mg，1.40 mmol，244 μL，3.0當量)。將所得混合物在20℃下攪拌15小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (15 mL)中且用EtOAc (15 mL×4)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna C18管柱(100 × 40 mm，10 μm)；流速：60 mL/min；梯度：8分鐘內1%-25% B；移動相A：0.1% TFA水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之( S)- N-(1-(6-甲氧基喹啉-8-基)環丙基)-2-甲基-5-((1-甲基氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)苯甲醯胺(42.7 mg，75.9 μmol，16%產率)。M + H += 432.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.54-9.94 (m, 1H), 9.19 (s, 1H), 9.07-8.96 (m, 1H), 8.77 (br d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.73-7.58 (m, 2H), 7.23 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.16-6.95 (m, 2H), 6.88 (s, 1H), 4.91-4.65 (m, 1H), 4.52-4.28 (m, 2H), 4.21-4.02 (m, 5H), 2.96-2.86 (m, 3H), 2.47-2.38 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.63-1.54 (m, 2H), 1.49-1.42 (m, 2H)。 實例 416 ： 5-(2-( 三級丁基胺基 ) 乙氧基 )- N-(1-(7- 甲氧基喹啉 -5- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基苯甲醯胺 ( 化合物 626) 步驟 1 ： 5-(2- 溴乙氧基 )- N-(1-(7- 甲氧基喹啉 -5- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基苯甲醯胺 (416A-1)
向5-羥基- N-(1-(7-甲氧基喹啉-5-基)環丙基)-2-甲基苯甲醯胺(150 mg，431 μmol，1.0當量)及1,2-二溴乙烷(809 mg，4.31 mmol，325 μL，10當量)於丙酮(5.0 mL)中之溶液中添加K 2CO 3(137 mg，990 μmol，2.3當量)及18-冠-6 (5.69 mg，21.5 μmol，0.05當量)。將混合物在60℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。使反應混合物冷卻至室溫且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型TLC (EtOAc/石油醚= 1/3，R f = 0.38)來純化。獲得呈黃色固體狀之5-(2-溴乙氧基)- N-(1-(7-甲氧基喹啉-5-基)環丙基)-2-甲基苯甲醯胺(63.0 mg，138 μmol，32%產率)。M + H += 455.1 (LCMS)。 步驟 2 ： 5-(2-( 三級丁基胺基 ) 乙氧基 )- N-(1-(7- 甲氧基喹啉 -5- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基苯甲醯胺 ( 化合物 626)
向2-甲基丙-2-胺(101 mg，1.38 mmol，10當量)於乙腈(5.0 mL)中之溶液中添加5-(2-溴乙氧基)- N-(1-(7-甲氧基喹啉-5-基)環丙基)-2-甲基苯甲醯胺(63.0 mg，138 μmol，1.0當量)及DIEA (53.7 mg，415 μmol，72.3 μL，3.0當量)。將混合物在20℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (5.0 mL)中且用EtOAc (2.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (管柱：Waters Xbridge BEH C18 (100 × 30 mm，10 μm)；流速：60 mL/min；梯度：8分鐘內1%-30% B；移動相A：0.04% HCl水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈黃色固體狀之5-(2-(三級丁基胺基)乙氧基)- N-(1-(7-甲氧基喹啉-5-基)環丙基)-2-甲基苯甲醯胺(19.2 mg，39.2 μmol，99%產率，HCl鹽)。M + H += 448.2 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.62 (br d, J= 8.1 Hz, 1H), 9.33 (s, 1H), 9.16 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 8.97 (br s, 2H), 7.94 (br dd, J= 5.4, 8.3 Hz, 1H), 7.71 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.10 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 6.92 (dd, J= 2.6, 8.4 Hz, 1H), 6.75 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 4.21 (br t, J= 5.1 Hz, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.22 (br s, 2H), 1.97 (s, 3H), 1.41 (br s, 2H), 1.31 (s, 11H)。 實例 417 ： ( S)- N-(1-(7- 甲氧基喹啉 -5- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 - d 2 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 797 ) 步驟 1 ： ( S)-2-( 羥基甲基 -d2) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸三級丁酯 (417A-2)
在0℃下向( S)-氮雜環丁烷-1,2-二甲酸1-(三級丁基)酯2-甲酯(400 mg，1.86 mmol，1.0當量)於THF (5.0 mL)中之溶液中添加LiAlD 4(77.9 mg，1.86 mmol，106 μL，1.0當量)。將混合物在N 2氛圍下在25℃下攪拌1小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將混合物用飽和NH 4Cl水溶液(10 mL)處理且用EtOAc (5.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到呈黃色油狀之( S)-2-(羥基甲基- d 2 )氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(300 mg，1.59 mmol，85%產率)，其未經任何進一步純化即用於下一步。M-56 + H += 134.1。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 4.44 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 3.93-3.84 (m, 1H), 3.79 (dt, J= 4.8, 8.9 Hz, 1H), 2.18 (dtd, J= 4.8, 8.7, 11.4 Hz, 1H), 1.94 (tdd, J= 7.0, 9.3, 11.3 Hz, 1H), 1.46 (s, 9H)。 步驟 2 ： ( S)-2-((3-((1-(7- 甲氧基喹啉 -5- 基 ) 環丙基 ) 胺甲醯基 )-4- 甲基苯氧基 ) 甲基 - d 2 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸三級丁酯 (417A-3)
向( S)-2-(羥基甲基- d 2 )氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(166 mg，878 μmol，1.7當量)及5-羥基- N-(1-(7-甲氧基喹啉-5-基)環丙基)-2-甲基苯甲醯胺(180 mg，517 μmol，1.0當量)於甲苯(3.0 mL)中之溶液中一次性添加TMAD (267 mg，1.55 mmol，3.0當量)及PPh 3(407 mg，1.55 mmol，3.0當量)。將混合物在N 2氛圍下在100℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒至H 2O (10 mL)中，且用EtOAc (10 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到呈黃色固體狀之( S)-2-((3-((1-(7-甲氧基喹啉-5-基)環丙基)胺甲醯基)-4-甲基苯氧基)甲基- d 2 )氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(260 mg)，其未經任何進一步純化即用於下一步。M + H += 520.3 (LCMS)。 步驟 3 ： ( S)-5-( 氮雜環丁烷 -2- 基甲氧基 -d2)- N-(1-(7- 甲氧基喹啉 -5- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基苯甲醯胺 (417A-4)
在0℃下向( S)-2-((3-((1-(7-甲氧基喹啉-5-基)環丙基)胺甲醯基)-4-甲基苯氧基)甲基- d 2 )氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(260 mg，450 μmol，1.0當量)於DCM (1.0 mL)中之溶液中添加TFA (250 μL)。將混合物在25℃下攪拌2小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。混合物在25℃下真空濃縮，得到呈黃色固體狀之( S)-5-(氮雜環丁烷-2-基甲氧基-d2)- N-(1-(7-甲氧基喹啉-5-基)環丙基)-2-甲基苯甲醯胺(180 mg，429 μmol，95%產率，TFA鹽)，其未經任何進一步純化即用於下一步。 步驟 4 ： ( S)- N-(1-(7- 甲氧基喹啉 -5- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 - d 2 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 797 )
向( S)-5-(氮雜環丁烷-2-基甲氧基-d2)- N-(1-(7-甲氧基喹啉-5-基)環丙基)-2-甲基苯甲醯胺(180 mg，337 mmol，1.0當量，TFA)於MeOH (3.0 mL)中之溶液中添加TEA (50.0 μL)，接著添加甲醛(54.8 mg，675 μmol，50.2 μL，水中37%純度，2.0當量)。混合物用少量AcOH調至pH 5，接著添加NaBH 3CN (42.4 mg，675 μmol，2.0當量)。將所得混合物在20℃下攪拌2小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至飽和NH 4Cl水溶液(10 mL)中且用EtOAc (10 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna C18管柱(100 × 30 mm，5 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內5%-35% B；移動相A：0.1% TFA水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之( S)- N-(1-(7-甲氧基喹啉-5-基)環丙基)-2-甲基-5-((1-甲基氮雜環丁烷-2-基)甲氧基- d 2 )苯甲醯胺(77.6 mg，179 μmol，53%產率，TFA鹽)。M + H += 434.2 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.31 (br d, J= 8.5 Hz, 1H), 9.22-9.16 (m, 1H), 9.01 (dd, J= 1.3, 4.9 Hz, 1H), 7.72 (dd, J= 4.9, 8.4 Hz, 1H), 7.62 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.41 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.12-7.07 (m, 1H), 6.95-6.88 (m, 1H), 6.77-6.70 (m, 1H), 4.65-4.55 (m, 1H), 4.07-4.00 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.87 (q, J= 9.5 Hz, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.40-2.28 (m, 2H), 1.94 (s, 3H), 1.37 (br s, 2H), 1.26 (br s, 2H)。 實例 418 ： ( S)- N-(1-(7- 甲氧基喹啉 -5- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基 -5-((1-( 甲基 - d 3 ) 氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 732 ) 步驟 1 ： ( S)-2- 甲基 -5-((1-( 甲基 - d 3 ) 氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 ) 苯甲酸甲酯 (418A-1)
向( S)-5-(氮雜環丁烷-2-基甲氧基)-2-甲基苯甲酸甲酯(200 mg，573 μmol，1.0當量，TFA鹽)於MeOH (4.0 mL)中之溶液中添加TEA (100 μL)，接著添加甲醛- d 2 (107 mg，687 μmol，94.6 μL，D 2O中20%純度，1.2當量)。將所得混合物用少量AcOH調至pH 6。將混合物在20℃下攪拌30分鐘，接著添加NaBD 3CN (36.0 mg，573 μmol，1.0當量)。將所得混合物在20℃下再攪拌1小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (10 mL)中且用DCM (20 mL×5)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用DCM/MeOH 100/1至10/1之梯度來純化。獲得呈黃色油狀之( S)-2-甲基-5-((1-(甲基- d 3 )氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)苯甲酸甲酯(80.0 mg，317 μmol，55%產率)。M + H += 253.1 (LCMS)。 步驟 2 ： ( S)-2- 甲基 -5-((1-( 甲基 - d 3 ) 氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 ) 苯甲酸 (418A-2)
將( S)-2-甲基-5-((1-(甲基- d 3 )氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)苯甲酸甲酯(180 mg，713 μmol，1.0當量)於HCl (2 M水溶液，10 mL)中之溶液在100℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。使反應混合物冷卻至室溫，接著用NaOH (2 M水溶液)調至pH 6。所得混合物真空濃縮以完全移除水。將所得混合物用MeOH/DCM (V/V = 10/1，10 mL)處理，接著過濾。將濾餅用MeOH/DCM (V/V = 10/1，10 mL×2)洗滌以確保自固體洗滌所有產物。合併之有機層真空濃縮，得到呈親水性白色固體狀之( S)-2-甲基-5-((1-(甲基- d 3 )氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)苯甲酸(190 mg，粗)。M + H += 239.2 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.00-10.70 (m, 1H), 7.49-7.44 (m, 1H), 7.30 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.16 (dd, J= 2.8, 8.4 Hz, 1H), 4.79-4.65 (m, 1H), 4.54-4.47 (m, 1H), 4.40-4.33 (m, 1H), 4.14-4.02 (m, 1H), 3.97-3.84 (m, 1H), 2.56-2.55 (m, 3H), 2.47-2.37 (m, 2H)。 步驟 3 ： ( S)- N-(1-(7- 甲氧基喹啉 -5- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基 -5-((1-( 甲基 - d 3 ) 氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 732 )
向( S)-2-甲基-5-((1-(甲基- d 3 )氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)苯甲酸(190 mg，797 μmol，1.0當量)及1-(7-甲氧基喹啉-5-基)環丙-1-胺(188 mg，877 μmol，1.1當量)於DMF (10 mL)中之溶液中添加DIEA (309 mg，2.39 mmol，417 μL，3.0當量)及HATU (606 mg，1.59 mmol，2.0當量)。將混合物在20℃下攪拌4小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (20 mL)中且用EtOAc (20 mL×6)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Waters Xbridge BEH C18管柱(100 × 30 mm，10 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內25%-55% B；移動相A：10 mM NH 4HCO 3水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之( S)- N-(1-(7-甲氧基喹啉-5-基)環丙基)-2-甲基-5-((1-(甲基- d 3 )氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)苯甲醯胺(52.3 mg，120 μmol，15%產率)。M + H += 435.4 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.10 (s, 1H), 9.00-8.90 (m, 1H), 8.86-8.79 (m, 1H), 7.48-7.39 (m, 2H), 7.31 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.03 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.84 (dd, J= 2.8, 8.4 Hz, 1H), 6.61 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 3.94-3.91 (m, 3H), 3.88-3.84 (m, 2H), 3.28-3.16 (m, 2H), 2.76-2.64 (m, 1H), 2.00-1.80 (m, 5H), 1.37-1.31 (m, 2H), 1.22-1.16 (m, 2H)。 實例 419 ： (6 S,8a R)-6-((3-((1-(7- 甲氧基喹啉 -5- 基 ) 環丙基 ) 胺甲醯基 )-4- 甲基苯氧基 ) 甲基 ) 六氫吡咯并 [1,2-a] 吡嗪 -2(1 H)- 甲酸三級丁酯 ( 化合物 775 ) 及 (7 S,9a R)-7-(3-((1-(7- 甲氧基喹啉 -5- 基 ) 環丙基 ) 胺甲醯基 )-4- 甲基苯氧基 ) 八氫 -2 H- 吡啶并 [1,2-a] 吡嗪 -2- 甲酸三級丁酯 ( 化合物 776 ) 步驟 1 ： (6 S,8a R)-6-((3-((1-(7- 甲氧基喹啉 -5- 基 ) 環丙基 ) 胺甲醯基 )-4- 甲基苯氧基 ) 甲基 ) 六氫吡咯并 [1,2-a] 吡嗪 -2(1 H)- 甲酸三級丁酯 ( 化合物 775 ) 及 (7 S,9a R)-7-(3-((1-(7- 甲氧基喹啉 -5- 基 ) 環丙基 ) 胺甲醯基 )-4- 甲基苯氧基 ) 八氫 -2 H- 吡啶并 [1,2-a] 吡嗪 -2- 甲酸三級丁酯 ( 化合物 776 )
在手套箱中向5-羥基- N-(1-(7-甲氧基喹啉-5-基)環丙基)-2-甲基苯甲醯胺(150 mg，431 μmol，1.0當量)及(6 S,8a R)-6-(羥基甲基)六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1 H)-甲酸三級丁酯(165 mg，645 μmol，1.5當量)於甲苯(15 mL)中之混合物添加CMBP (312 mg，1.29 mmol，3.0當量)。將混合物脫氣且用N 2吹掃三次。將混合物在N 2氛圍下在100℃下攪拌12小時。LCMS指示起始物質完全耗儘。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒至H 2O (10 mL)中，且用EtOAc (5.0 mL×2)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Waters Xbridge BEH C18管柱(100 × 30 mm，10 μm)；流速：60 mL/min；梯度：8分鐘內30%-60% B；移動相A：10 mM NH 4HCO 3水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之(6 S,8a R)-6-((3-((1-(7-甲氧基喹啉-5-基)環丙基)胺甲醯基)-4-甲基苯氧基)甲基)六氫吡咯并[1,2- a]吡嗪-2(1 H)-甲酸三級丁酯(183 mg，311 μmol，72%產率，第二溶析物)。M + H += 587.3 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.09 (s, 1H), 8.94 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.81 (d, J= 3.3 Hz, 1H), 7.51-7.35 (m, 2H), 7.31 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.03 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.84 (dd, J= 2.5, 8.4 Hz, 1H), 6.62 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 4.06-3.95 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.85-3.79 (m, 1H), 3.13 (br d, J= 11.1 Hz, 1H), 2.83-2.53 (m, 3H), 2.05-1.91 (m, 5H), 1.90-1.80 (m, 1H), 1.78-1.66 (m, 1H), 1.61-1.12 (m, 17H)。獲得呈白色固體狀之(7 S,9a R)-7-(3-((1-(7-甲氧基喹啉-5-基)環丙基)胺甲醯基)-4-甲基苯氧基)八氫-2 H-吡啶并[1,2- a]吡嗪-2-甲酸三級丁酯(9.20 mg，15.7 μmol，11%產率，第一溶析物)。M + H += 587.3 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.11 (s, 1H), 8.95 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 8.82 (dd, J= 1.6, 4.1 Hz, 1H), 7.51-7.37 (m, 2H), 7.31 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.03 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.85 (dd, J= 2.6, 8.4 Hz, 1H), 6.61 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 4.50-4.40 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.84-3.69 (m, 2H), 2.91 (br d, J= 12.5 Hz, 1H), 2.57 (br s, 1H), 2.15 (br d, J= 11.9 Hz, 1H), 1.96-1.76 (m, 6H), 1.55-1.31 (m, 16H), 1.22-1.14 (m, 2H)。 實例 420 ： N -(1-(7- 甲氧基喹啉 -5- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基 -5-(((6 S,8a R)- 八氫吡咯并 [1,2- a] 吡嗪 -6- 基 ) 甲氧基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 789 ) 及 N -(1-(7- 甲氧基喹啉 -5- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基 -5-(((7 S,9a R)- 八氫 -2 H- 吡啶并 [1,2- a] 吡嗪 -7- 基 ) 氧基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 790 ) 步驟 1 ： N -(1-(7- 甲氧基喹啉 -5- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基 -5-(((6 S,8a R)- 八氫吡咯并 [1,2- a] 吡嗪 -6- 基 ) 甲氧基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 789 ) 及 N -(1-(7- 甲氧基喹啉 -5- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基 -5-(((7 S,9a R)- 八氫 -2 H- 吡啶并 [1,2- a] 吡嗪 -7- 基 ) 氧基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 790 )
向(6 S,8a R)-6-((3-((1-(7-甲氧基喹啉-5-基)環丙基)胺甲醯基)-4-甲基苯氧基)甲基)六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1 H)-甲酸三級丁酯及(7 S,9a R)-7-(3-((1-(7-甲氧基喹啉-5-基)環丙基)胺甲醯基)-4-甲基苯氧基)八氫-2 H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-甲酸三級丁酯(70.0 mg，119 μmol，1.0當量)於EtOAc (1.0 mL)中之混合物添加HCl/EtOAc (4 M，2.19 mL)。將所得混合物在20℃下攪拌30分鐘。LCMS指示起始物質完全耗儘。反應混合物在20℃下真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna C18管柱(80 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內5%-25% B；移動相A：0.04% HCl水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈黃色固體狀之 N-(1-(7-甲氧基喹啉-5-基)環丙基)-2-甲基-5-(((6 S,8a R)-八氫吡咯并[1,2- a]吡嗪-6-基)甲氧基)苯甲醯胺(26.8 mg，51.2 μmol，43%產率，HCl鹽，第二溶析物)。M + H += 487.3 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.62 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 9.30 (s, 1H), 9.18-9.08 (m, 1H), 7.94 (dd, J= 5.4, 8.5 Hz, 1H), 7.72 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.52 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.08 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 6.92 (dd, J= 2.6, 8.4 Hz, 1H), 6.74 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 4.40-4.14 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.96-3.82 (m, 1H), 3.77-3.62 (m, 2H), 3.48-3.16 (m, 5H), 2.28-2.05 (m, 2H), 1.93 (s, 3H), 1.81-1.59 (m, 2H), 1.41 (br s, 2H), 1.30 (br d, J= 3.4 Hz, 2H)。獲得呈黃色固體狀之 N-(1-(7-甲氧基喹啉-5-基)環丙基)-2-甲基-5-(((7 S,9a R)-八氫-2 H-吡啶并[1,2- a]吡嗪-7-基)氧基)苯甲醯胺(11.7 mg，22.4 μmol，19%產率，HCl鹽，第一溶析物)。M + H += 487.3 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.54 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 9.26 (s, 1H), 9.10 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 7.88 (dd, J= 5.4, 8.5 Hz, 1H), 7.69 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.47 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.09 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.02-6.92 (m, 1H), 6.80 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 4.74 (br s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.53-3.21 (m, 7H), 3.20-3.03 (m, 2H), 1.97-1.85 (m, 4H), 1.82-1.57 (m, 3H), 1.39 (br s, 2H), 1.29 (br s, 2H)。 實例 421 ： N -(1-(7- 甲氧基喹啉 -5- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基 -5-(((6 S,8a R)-2- 甲基八氫吡咯并 [1,2- a] 吡嗪 -6- 基 ) 甲氧基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 784 ) 及 N -(1-(7- 甲氧基喹啉 -5- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基 -5-(((7 S,9a R)-2- 甲基八氫 -2 H- 吡啶并 [1,2- a] 吡嗪 -7- 基 ) 氧基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 783 ) 步驟 1 ： N -(1-(7- 甲氧基喹啉 -5- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基 -5-(((7 S,9a R)-2- 甲基八氫 -2 H- 吡啶并 [1,2- a] 吡嗪 -7- 基 ) 氧基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 783) 及 N -(1-(7- 甲氧基喹啉 -5- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基 -5-(((6 S,8a R)-2- 甲基八氫吡咯并 [1,2- a] 吡嗪 -6- 基 ) 甲氧基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 784)
向 N-(1-(7-甲氧基喹啉-5-基)環丙基)-2-甲基-5-(((6 S,8a R)-八氫吡咯并[1,2- a]吡嗪-6-基)甲氧基)苯甲醯胺及 N-(1-(7-甲氧基喹啉-5-基)環丙基)-2-甲基-5-(((7 S,9a R)-八氫-2 H-吡啶并[1,2- a]吡嗪-7-基)氧基)苯甲醯胺(130 mg，249 μmol，1.0當量，HCl鹽)於MeOH (5.0 mL)中之混合物添加TEA (50 μL)，接著添加甲醛(40.3 mg，497 μmol，37.0 μL，水中37%純度，2.0當量)。將所得混合物用少量AcOH調至pH 6，接著添加NaBH 3CN (31.2 mg，497 μmol，2.0當量)。將混合物在20℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (5.0 mL)中且用EtOAc (5.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Waters Xbridge BEH C18管柱(100 × 30 mm，10 μm)；流速：60 mL/min；梯度：8分鐘內25%-55% B；移動相A：10 mM NH 4HCO 3水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之 N-(1-(7-甲氧基喹啉-5-基)環丙基)-2-甲基-5-(((6 S,8a R)-2-甲基八氫吡咯并[1,2- a]吡嗪-6-基)甲氧基)苯甲醯胺(16.8 mg，32.8 μmol，13%產率，第二溶析物)。M + H += 501.3 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.08 (s, 1H), 9.00-8.87 (m, 1H), 8.81 (dd, J= 1.6, 4.3 Hz, 1H), 7.46 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 7.41 (dd, J= 4.3, 8.4 Hz, 1H), 7.31 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.02 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.83 (dd, J= 2.8, 8.4 Hz, 1H), 6.61 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 3.95-3.87 (m, 4H), 3.78 (dd, J= 5.4, 9.7 Hz, 1H), 3.10-3.01 (m, 1H), 2.81 (br d, J= 10.3 Hz, 1H), 2.69-2.58 (m, 2H), 2.26-2.09 (m, 5H), 2.02-1.79 (m, 5H), 1.74-1.59 (m, 2H), 1.54-1.38 (m, 1H), 1.38-1.30 (m, 2H), 1.28-1.14 (m, 3H)。獲得呈白色固體狀之 N-(1-(7-甲氧基喹啉-5-基)環丙基)-2-甲基-5-(((7 S,9a R)-2-甲基八氫-2 H-吡啶并[1,2- a]吡嗪-7-基)氧基)苯甲醯胺(10.2 mg，19.3 μmol，8%產率，第一溶析物)。M + H += 501.3 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.09 (s, 1H), 8.94 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.82 (dd, J= 1.5, 4.1 Hz, 1H), 7.49-7.37 (m, 2H), 7.31 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.02 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.83 (dd, J= 2.8, 8.4 Hz, 1H), 6.61 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 4.43 (br s, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.88 (br d, J= 12.5 Hz, 1H), 2.58 (br dd, J= 10.1, 19.3 Hz, 3H), 2.18-1.88 (m, 10H), 1.82 (br d, J= 13.0 Hz, 1H), 1.74-1.63 (m, 1H), 1.53-1.38 (m, 2H), 1.37-1.31 (m, 2H), 1.30-1.23 (m, 1H), 1.22-1.14 (m, 2H)。 實例 422 ： N -(1-(7- 甲氧基喹啉 -5- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基 -5-((2- 甲基 -1,2,3,4- 四氫異喹啉 -3- 基 ) 甲氧基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 799 ) 步驟 1 ： 3-( 羥基甲基 )-3,4- 二氫異喹啉 -2(1 H)- 甲酸三級丁酯 (422A-2)
向(1,2,3,4-四氫異喹啉-3-基)甲醇(200 mg，1.23 mmol，1.0當量)於DCM (10 mL)中之溶液中添加TEA (450 mg，4.44 mmol，620 μL，3.6當量)及Boc 2O (321 mg，1.47 mmol，1.2當量)。將混合物在20℃下攪拌1小時。LCMS指示起始物質完全耗儘。將反應混合物傾倒至H 2O (4.0 mL)中且用DCM (3.0 mL×2)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚1/100至1/10之梯度來純化。獲得呈黃色油狀之3-(羥基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1 H)-甲酸三級丁酯(320 mg，1.22 mmol，99%產率)。M-56 + H += 208.2 (LCMS)。 步驟 2 ： 3-((3-( 甲氧基羰基 )-4- 甲基苯氧基 ) 甲基 )-3,4- 二氫異喹啉 -2(1 H)- 甲酸三級丁酯 (422A-3)
向3-(羥基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1 H)-甲酸三級丁酯(300 mg，1.14 mmol，1.0當量)及5-羥基-2-甲基苯甲酸甲酯(189 mg，1.14 mmol，1.0當量)於甲苯(15 mL)中之溶液中添加TMAD (589 mg，3.42 mmol，3.0當量)及PPh 3(896 mg，3.42 mmol，3.0當量)。將混合物在N 2氛圍下在100℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒至H 2O (15 mL)中且用EtOAc (10 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚1/100至1/10之梯度來純化。獲得呈黃色油狀之3-((3-(甲氧基羰基)-4-甲基苯氧基)甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1 H)-甲酸三級丁酯(366 mg，890 μmol，78%產率)。M-56 + H += 356.2 (LCMS)。 步驟 3 ： 5-((2-( 三級丁氧基羰基 )-1,2,3,4- 四氫異喹啉 -3- 基 ) 甲氧基 )-2- 甲基苯甲酸 (422A-4)
向3-((3-(甲氧基羰基)-4-甲基苯氧基)甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1 H)-甲酸三級丁酯(366 mg，890 μmol，1.0當量)於MeOH (20 mL)及THF (10 mL)中之溶液中添加NaOH (2 M水溶液，1.8 mL，4.0當量)。將混合物在70℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒至H 2O (30 mL)中，且用MTBE (15 mL×2)洗滌。將水層用HCl (1 M水溶液)酸化至pH 6。將產物用EtOAc (30 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到呈黃色油狀之粗產物5-((2-(三級丁氧基羰基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-基)甲氧基)-2-甲基苯甲酸(375 mg)。M-56 + H += 342.2 (LCMS)。 步驟 4 ： 3-((3-((1-(7- 甲氧基喹啉 -5- 基 ) 環丙基 ) 胺甲醯基 )-4- 甲基苯氧基 ) 甲基 )-3,4- 二氫異喹啉 -2(1 H)- 甲酸三級丁酯 (422A-5)
向1-(7-甲氧基喹啉-5-基)環丙-1-胺(80.9 mg，177 μmol，1.0當量)及5-((2-(三級丁氧基羰基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-基)甲氧基)-2-甲基苯甲酸(150 mg，377 μmol，1.0當量)於DMF (8.0 mL)中之溶液中添加DIEA (146 mg，1.13 mmol，197 μL，3.0當量)及HATU (359 mg，943 μmol，2.5當量)。將混合物在20℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘。將反應混合物傾倒至H 2O (10 mL)中且用EtOAc (8.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚1/100至3/5之梯度來純化。獲得呈黃色油狀之3-((3-((1-(7-甲氧基喹啉-5-基)環丙基)胺甲醯基)-4-甲基苯氧基)甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1 H)-甲酸三級丁酯(193 mg，325 μmol，86%產率)。M-56 + H += 538.4 (LCMS)。 步驟 5 ： N -(1-(7- 甲氧基喹啉 -5- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基 -5-((1,2,3,4- 四氫異喹啉 -3- 基 ) 甲氧基 ) 苯甲醯胺 (422A-6)
向3-((3-((1-(7-甲氧基喹啉-5-基)環丙基)胺甲醯基)-4-甲基苯氧基)甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1 H)-甲酸三級丁酯(193 mg，325 μmol，1.0當量)於EtOAc (5.0 mL)中之溶液中添加HCl/EtOAc (4 M，7.4 mL)。將混合物在20℃下攪拌1小時。LCMS指示起始物質完全耗儘。反應混合物真空濃縮，得到呈白色固體狀之產物 N-(1-(7-甲氧基喹啉-5-基)環丙基)-2-甲基-5-((1,2,3,4-四氫異喹啉-3-基)甲氧基)苯甲醯胺(160 mg，302 μmol，93%產率，HCl鹽)。M + H +=494.3 (LCMS)。 步驟 6 ： N -(1-(7- 甲氧基喹啉 -5- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基 -5-((2- 甲基 -1,2,3,4- 四氫異喹啉 -3- 基 ) 甲氧基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 799)
向 N-(1-(7-甲氧基喹啉-5-基)環丙基)-2-甲基-5-((1,2,3,4-四氫異喹啉-3-基)甲氧基)苯甲醯胺(150 mg，283 μmol，1.0當量，HCl鹽)於MeOH (10 mL)中之溶液中添加TEA (1.0 mL)，接著添加甲醛(45.9 mg，566 μmol，42.1 μL，水中37%純度，2.0當量)。將所得混合物用少量AcOH調至pH 6，接著添加NaBH 3CN (35.6 mg，566 μmol，2.0當量)。將混合物在20℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘。將反應混合物傾倒至H 2O (5.0 mL)中且用EtOAc (10 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Luna (80 × 30 mm × 3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內10%-35% B；移動相A：0.04% HCl水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈黃色固體狀之 N-(1-(7-甲氧基喹啉-5-基)環丙基)-2-甲基-5-((2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-基)甲氧基)苯甲醯胺(65.1 mg，120 μmol，42%產率，HCl鹽)。M + H += 508.4 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.82 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 9.34 (s, 1H), 9.07 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 8.03-7.87 (m, 2H), 7.47 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.38-7.24 (m, 4H), 7.13 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.05-6.95 (m, 1H), 6.87 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 4.65-4.41 (m, 3H), 4.38-4.15 (m, 2H), 4.11 (s, 3H), 3.97 (br dd, J= 4.6, 8.9 Hz, 1H), 3.46-3.35 (m, 1H), 3.09-2.87 (m, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.62-1.54 (m, 2H), 1.49-1.39 (m, 2H)。 實例 423 ： ( S)- N-(1-(7- 甲氧基喹啉 -5- 基 ) 環丙基 -2,2,3,3- d 4 )-2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 794 ) 步驟 1 ：溴化 ( 乙基 - d 5 ) 鎂 (423A-2)
向50 mL施氏瓶裝入Mg (853 mg，35.1 mmol，2.0當量)，脫氣，且用N 2吹掃三次。經由注射器添加無水THF (18 mL)，且使反應冷卻至0℃。添加I 2(5 mg，19.7 μmol)，接著分部分添加1-溴乙烷-1,1,2,2,2- d 5 (2.00 g，17.5 mmol，3.42 mL，1.0當量)。將反應混合物在0℃下攪拌2小時。反應混合物變成灰色且大部分Mg耗儘。反應混合物未經任何進一步純化即用於下一步。 步驟 2 ： 1-(7- 甲氧基喹啉 -5- 基 ) 環丙 -2,2,3,3- d 4 -1- 胺 (423A-3)
將7-甲氧基喹啉-5-甲腈(50.0 mg，271 μmol，1.0當量)於無水THF (5.0 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃三次。接著白色懸浮液冷卻至-78℃。在5分鐘時段期間向此混合物緩慢添加Ti( i-PrO) 4(116 mg，407 μmol，120 μL，1.5當量)且在-78℃下攪拌10分鐘。在N 2氛圍下在10分鐘內逐滴添加溴化(乙基- d 5 )鎂(THF中1 M，2.0 mL，7.4當量)以維持溫度在-78℃與-75℃之間。在添加完成後混合物顏色變成棕色。將所得混合物在相同溫度下攪拌10分鐘且接著經1.5小時緩慢升溫至室溫(15-20℃之間)。混合物變成黑色。在相同溫度下向混合物分部分添加BF 3.Et 2O (77.1 mg，543 μmol，67.1 μL，2.0當量)且未觀測到明顯溫度變化。將所得混合物在室溫下再攪拌1小時。LCMS指示大部分起始物質耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至HCl (1 M水溶液) (5.0 mL)與MTBE (5.0 mL)之混合物中且用MTBE (5.0 mL×2)萃取。水層藉由使用NaOH (2 M水溶液)鹼化至pH 8，且形成沈澱。混合物經Celite墊過濾且將漿液用DCM洗滌若干次。將合併之濾液用DCM (10 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型TLC (DCM/MeOH = 10/1，R f = 0.4)來純化。獲得呈棕色膠狀之1-(7-甲氧基喹啉-5-基)環丙-2,2,3,3- d 4 -1-胺(20.0 mg，粗)。M + H += 219.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.85 (dd, J= 1.6, 4.3 Hz, 1H), 8.68 (dd, J= 0.9, 8.4 Hz, 1H), 7.39-7.33 (m, 2H), 7.24 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H)。 步驟 3 ： ( S)- N-(1-(7- 甲氧基喹啉 -5- 基 ) 環丙基 -2,2,3,3- d 4 )-2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 794 )
向( S)-2-甲基-5-((1-甲基氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)苯甲酸(37.7 mg，160 μmol，1.0當量)及1-(7-甲氧基喹啉-5-基)環丙-2,2,3,3- d 4 -1-胺(35.0 mg，160 μmol，1.0當量)於DMF (1.0 mL)中之溶液中添加DIEA (62.2 mg，481 μmol，83.8 μL，3.0當量)及HATU (152 mg，401 μmol，2.5當量)。將混合物在20℃下攪拌12小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。過濾反應混合物，得到a 濾液，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna管柱(100 × 30 mm，5 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內1%-25% B；移動相A：0.1% TFA水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈黃色固體狀之( S)- N-(1-(7-甲氧基喹啉-5-基)環丙基-2,2,3,3- d 4 )-2-甲基-5-((1-甲基氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)苯甲醯胺(6.60 mg，11.5 μmol，7%產率，TFA鹽)。M + H += 436.2 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.10-9.90 (m, 1H), 9.21-9.12 (m, 2H), 8.95 (d, J= 3.5 Hz, 1H), 7.66-7.55 (m, 2H), 7.39 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 6.92 (dd, J= 2.8, 8.4 Hz, 1H), 6.77-6.70 (m, 1H), 4.61 (br d, J= 4.4 Hz, 1H), 4.23 (d, J= 5.3 Hz, 2H), 4.02 (br dd, J= 4.9, 9.7 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.87 (br dd, J= 6.0, 9.5 Hz, 1H), 2.84 (d, J= 4.6 Hz, 3H), 2.41-2.27 (m, 2H), 1.95 (s, 3H)。 實例 424 ： ( S)-4- 羥基 - N-(1-(7- 甲氧基喹啉 -5- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 750) 步驟 1 ： ( S)-2-((2- 甲氧基 -5-( 甲氧基羰基 )-4- 甲基苯氧基 ) 甲基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸三級丁酯 (424A-2)
向5-羥基-4-甲氧基-2-甲基苯甲酸甲酯(500 mg，2.54 mmol，1.0當量)及( S)-2-(羥基甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(578 mg，2.54 mmol，1.0當量)於甲苯(12 mL)中之混合物添加TMAD (1.31 g，7.64 mmol，3.0當量)及PPh 3(2.00 g，7.64 mmol，3.0當量)。將混合物在N 2氛圍下在100℃下攪拌16小時。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒至H 2O (30 mL)中且用EtOAc (20 mL×4)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚1/100至1/5之梯度來純化。獲得呈黃色油狀之( S)-2-((2-甲氧基-5-(甲氧基羰基)-4-甲基苯氧基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(900 mg，2.46 mmol，97%產率)。M-100 + H += 266.1 (LCMS)。 步驟 2 ： ( S)-5-( 氮雜環丁烷 -2- 基甲氧基 )-4- 羥基 -2- 甲基苯甲酸甲酯 (424A-3)
在-78℃下向( S)-2-((2-甲氧基-5-(甲氧基羰基)-4-甲基苯氧基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(450 mg，1.23 mmol，1.0當量)於DCM (10 mL)中之溶液中逐滴添加BBr 3(1.54 g，6.16 mmol，593 μL，5.0當量)於DCM (2.0 mL)中之溶液。將所得混合物在相同溫度下攪拌1小時，接著升溫至20℃且在N 2氛圍下再攪拌3小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。反應混合物在30℃下真空濃縮，得到呈紅色油狀之粗( S)-5-(氮雜環丁烷-2-基甲氧基)-4-羥基-2-甲基苯甲酸甲酯(800 mg，2.41 mmol，HBr鹽)，其未經任何進一步純化即用於下一步。M + H += 252.2 (LCMS)。 步驟 3 ： ( S)-4- 羥基 -2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 ) 苯甲酸甲酯 (424A-4)
向( S)-5-(氮雜環丁烷-2-基甲氧基)-4-羥基-2-甲基苯甲酸甲酯(400 mg，1.20 mmol，1.0當量，HBr鹽)於MeOH (10 mL)中之溶液中添加TEA (100 μL)，接著添加甲醛(195 mg，2.41 mmol，179 μL，水中37%純度，2.0當量)。將所得混合物用少量AcOH調至pH 6。將混合物在20℃下攪拌30分鐘，接著添加NaBH 3CN (151 mg，2.41 mmol，2.0當量)。將所得反應混合物在20℃下再攪拌1小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (20 mL)中且用DCM (30 mL×5)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到呈黃色油狀之( S)-4-羥基-2-甲基-5-((1-甲基氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)苯甲酸甲酯(400 mg)，其未經任何進一步純化即用於下一步。M + H += 266.3 (LCMS)。 步驟 4 ： ( S)-4- 羥基 -2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 ) 苯甲酸 (424A-5)
將( S)-4-羥基-2-甲基-5-((1-甲基氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)苯甲酸甲酯(300 mg，1.13 mmol，1.0當量)於HCl (2 M水溶液，15 mL)中之溶液在100℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。使反應混合物冷卻至室溫，用H 2O (10 mL)處理且用MTBE (20 mL×2)洗滌。將水層用NaOH (2 M水溶液)酸化至pH 6。將產物用DCM (20 mL×5)萃取且合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到呈白色固體狀之2-甲基-5-((1-甲基氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)苯甲酸(150 mg)，其未經任何進一步純化即用於下一步。M + H += 252.2 (LCMS)。 步驟 5 ： ( S)-4- 羥基 - N-(1-(7- 甲氧基喹啉 -5- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 750)
向2-甲基-5-((1-甲基氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)苯甲酸(60.0 mg，239 μmol，1.0當量)及1-(7-甲氧基喹啉-5-基)環丙-1-胺(56.3 mg，263 μmol，1.1當量)於DMF (5.0 mL)中之溶液中添加DIEA (30.9 mg，239 μmol，41.6 μL，1.0當量)及HATU (27.0 mg，71.6 μmol，0.3當量)。將混合物在20℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (5.0 mL)中且用DCM (10 mL×5)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Gemini C18管柱(80 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內1%-20% B；移動相A：0.04% HCl水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈棕色固體狀之( S)-4-羥基- N-(1-(7-甲氧基喹啉-5-基)環丙基)-2-甲基-5-((1-甲基氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)苯甲醯胺(34.0 mg，70.3 μmol，29%產率，HCl鹽)。M + H+ = 448.2 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.55-9.45 (m, 1H), 9.11-8.98 (m, 2H), 7.87-7.77 (m, 1H), 7.70-7.62 (m, 1H), 7.50-7.42 (m, 1H), 6.87-6.80 (m, 1H), 6.64-6.59 (m, 1H), 4.74-4.51 (m, 1H), 4.31-4.18 (m, 2H), 4.07-3.80 (m, 5H), 2.93-2.81 (m, 3H), 2.41-2.32 (m, 2H), 2.01-1.95 (m, 3H), 1.41-1.36 (m, 2H), 1.30-1.24 (m, 2H)。 實例 425 ： ( S)- N-(1-(7- 甲氧基喹啉 -5- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基 -4-( 甲基胺基 )-5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 737 ) 步驟 1 ： ( S)- N-(1-(7- 甲氧基喹啉 -5- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基 -4-( 甲基胺基 )-5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 737)
向( S)-4-胺基- N-(1-(7-甲氧基喹啉-5-基)環丙基)-2-甲基-5-((1-甲基氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)苯甲醯胺(46.0 mg，103 μmol，1.0當量)於MeOH (5.0 mL)中之溶液中添加TEA (1.0 mL)，接著添加甲醛(8.36 mg，103 μmol，7.68 μL，水中37%純度，2.0當量)。將所得混合物用少量AcOH調至pH 6。接著添加NaBH 3CN (9.72 mg，155 μmol，2.0當量)。將混合物在20℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘。將反應混合物傾倒至H 2O (5.0 mL)中且用EtOAc (2.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Luna (80 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內1%-20% B；移動相A：0.04% HCl水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈黃色固體狀之( S)- N-(1-(7-甲氧基喹啉-5-基)環丙基)-2-甲基-4-(甲基胺基)-5-((1-甲基氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)苯甲醯胺(14.5 mg，29.2 μmol，28%產率，HCl鹽)。M + H += 461.3 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.59 (br s, 1H), 9.71 (br dd, J= 2.0, 7.8 Hz, 1H), 9.14 (br d, J= 5.6 Hz, 1H), 8.95 (s, 1H), 7.91 (br dd, J= 4.1, 7.6 Hz, 1H), 7.71 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.53 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.31 (br s, 1H), 4.73-4.51 (m, 1H), 4.32 (dd, J= 5.9, 12.1 Hz, 1H), 4.18 (dd, J= 2.6, 11.9 Hz, 1H), 4.04 (br dd, J= 2.3, 5.9 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.87-3.84 (m, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.73-2.69 (m, 3H), 2.42-2.34 (m, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.40 (br d, J= 0.9 Hz, 2H), 1.31-1.24 (m, 2H)。 實例 426 ： ( S)- N-(1-(7- 甲氧基 -2- 甲基喹啉 -5- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 625 ) 步驟 1 ： 5- 溴 -7- 甲氧基 -2- 甲基喹啉 (426A-2)
將3-溴-5-甲氧基苯胺(2.50 g，12.4 mmol，1.0當量)與HCl (6 M水溶液，10 mL)之混合物加熱至105℃，接著緩慢添加( E)-丁-2-烯醛(1.73 g，24.8 mmol，2.1 mL，2.0當量)。將所得混合物在105℃下攪拌1小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒至冰冷水(20 mL)中，用NH 3H 2O處理以調至pH 8，且用EtOAc (20 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚1/100至1/10之梯度來純化。獲得呈黃色固體狀之5-溴-7-甲氧基-2-甲基喹啉(750 mg，2.98 mmol，24%產率)。M + H += 252.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.25 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.57 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.45-7.35 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.65 (s, 3H)。 步驟 2 ： 7- 甲氧基 -2- 甲基喹啉 -5- 甲腈 (426A-3)
向5-溴-7-甲氧基-2-甲基-喹啉(1.75 g，6.94 mmol，1.0當量)於DMF (25 mL)中之溶液中添加Zn(CN) 2(1.63 g，13.9 mmol，881 μL，2.0當量)及Pd(PPh 3) 4(802 mg，694 μmol，0.1當量)。將混合物脫氣且用N 2吹掃三次。將所得混合物在N 2氛圍下在100℃下攪拌12小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒至冰冷水(30 mL)中，且用EtOAc (25 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚1/100至3/5之梯度來純化。獲得呈黃色固體狀之7-甲氧基-2-甲基喹啉-5-甲腈(980 mg，4.95 mmol，73%產率)。M + H += 199.3 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.27 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.91 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.69 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 2.68 (s, 3H)。 步驟 3 ： 1-(7- 甲氧基 -2- 甲基喹啉 -5- 基 ) 環丙胺 (426A-4)
將7-甲氧基-2-甲基喹啉-5-甲腈(1.30 g，6.56 mmol，1.0當量)於Et 2O (160 mL)中之溶液脫氣且用N 2吹掃三次且冷卻至-78℃。緩慢添加Ti( i-PrO) 4(2.80 g，9.84 mmol，2.90 mL，1.5當量)且將混合物攪拌5分鐘。在N 2氛圍下在-78℃下逐滴添加EtMgBr (3.0 M in Et 2O, 4.81 mL，2.2當量)以維持溫度在-78℃下。將混合物在相同溫度下攪拌10分鐘，接著在1小時內升溫至20℃。混合物變成黑色。在相同溫度下向混合物分部分添加BF 3.Et 2O (1.86 g，13.1 mmol，1.62 mL，2.0當量)，溫度無明顯變化。將所得混合物在室溫下再攪拌1小時。LCMS顯示一些起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至HCl (1 M水溶液，100 mL)與MTBE (100 mL)之混合物中且用MTBE (80 mL×2)萃取。水層使用NaOH (2 M水溶液)鹼化至pH 8且形成沈澱。混合物經Celite墊過濾且將漿液用DCM洗滌若干次。將合併之濾液用DCM (50 mL×8)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚0/1至1/1之梯度來純化。獲得呈黃色油狀之1-(7-甲氧基-2-甲基喹啉-5-基)環丙胺(700 mg，3.07 mmol，47%產率)。M + H += 229.2 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.56 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.30 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.24 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.17 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 1.21-1.13 (m, 2H), 0.99 (d, J= 2.1 Hz, 2H)。 步驟 4 ： ( S)-2-((3-((1-(7- 甲氧基 -2- 甲基喹啉 -5- 基 ) 環丙基 ) 胺甲醯基 )-4- 甲基苯氧基 ) 甲基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸三級丁酯 (426A-5)
向( S)-5-((1-(三級丁氧基羰基)氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)-2-甲基苯甲酸(211 mg，657 μmol，1.0當量)於DMF (5.0 mL)中之溶液中添加1-(7-甲氧基-2-甲基喹啉-5-基)環丙胺(150 mg，657 μmol，1.0當量)，接著添加DIEA (255 mg，1.97 mmol，343 μL，3.0當量)及HATU (375 mg，986 μmol，1.5當量)。將所得混合物在25℃下攪拌8小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將混合物用冰水(15 mL)處理且用EtOAc (5.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚0/1至1/0之梯度來純化。獲得呈黃色油狀之( S)-2-((3-((1-(7-甲氧基-2-甲基喹啉-5-基)環丙基)胺甲醯基)-4-甲基苯氧基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(220 mg，414 μmol，63%產率)。M + H += 532.3 (LCMS)。 步驟 5 ： ( S)-5-( 氮雜環丁烷 -2- 基甲氧基 )- N-(1-(7- 甲氧基 -2- 甲基喹啉 -5- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基苯甲醯胺 (426A-6)
向( S)-2-((3-((1-(7-甲氧基-2-甲基喹啉-5-基)環丙基)胺甲醯基)-4-甲基苯氧基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(370 mg，696 μmol，1.0當量)於DCM (12 mL)中之溶液中添加TFA (4.0 mL)。將混合物在25℃下攪拌30分鐘。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。混合物在20℃下真空濃縮，得到呈黃色油狀之粗( S)-5-(氮雜環丁烷-2-基甲氧基)- N-(1-(7-甲氧基-2-甲基喹啉-5-基)環丙基)-2-甲基苯甲醯胺(370 mg，粗，TFA鹽)。M + H += 432.2 (LCMS)。 步驟 6 ： ( S)- N-(1-(7- 甲氧基 -2- 甲基喹啉 -5- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 625)
向( S)-5-(氮雜環丁烷-2-基甲氧基)- N-(1-(7-甲氧基-2-甲基喹啉-5-基)環丙基)-2-甲基苯甲醯胺(220 mg，403 μmol，1.0當量，TFA)於MeOH (3.0 mL)中之溶液中添加TEA (50 μL)，接著添加HCHO (49.1 mg，605 μmol，45 μL，37%純度，1.5當量)。將所得混合物用少量AcOH調至pH 6。將混合物在20℃下攪拌30分鐘，接著添加NaBH 3CN (30.4 mg，484 μmol，1.2當量)。將所得混合物在25℃下攪拌4小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將混合物用NaHCO 3水溶液(1.0 mL)處理且真空濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由製備型HPLC (Waters Xbridge BEH C18管柱(100 × 30 mm，10 μm)；流速：60 mL/min；梯度：8分鐘內25%-65% B；移動相A：10 mM NH 4HCO 3水溶液，移動相B：乙腈)來純化，得到白色固體。將固體用乙腈(1.0 mL)、H 2O (4.0 mL)之混合物稀釋，接著146 μL緩慢添加HCl (1 M水溶液)。將所得混合物凍乾，得到呈白色固體狀之( S)- N-(1-(7-甲氧基-2-甲基喹啉-5-基)環丙基)-2-甲基-5-((1-甲基氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)苯甲醯胺(70.1 mg，145 μmol，31%產率，HCl鹽)。M + H += 446.4 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.82-10.52 (m, 1H), 9.42-9.02 (m, 2H), 7.57-7.39 (m, 2H), 7.16-7.03 (m, 1H), 6.97-6.89 (m, 1H), 6.80-6.62 (m, 1H), 4.69-4.52 (m, 1H), 4.45-4.28 (m, 1H), 4.22 (dd, J= 3.2, 11.2 Hz, 1H), 4.06-3.90 (m, 4H), 3.85 (br dd, J= 6.2, 9.5 Hz, 1H), 2.83-2.66 (m, 6H), 2.47-2.19 (m, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.36 (br s, 2H), 1.23 (br s, 2H)。 實例 427 ： ( S)-2- 氟 - N-(1-(7- 甲氧基 -2- 甲基喹啉 -5- 基 ) 環丙基 )-5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 791) 步驟 1 ： ( S)-2-((4- 氟 -3-( 甲氧基羰基 ) 苯氧基 ) 甲基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸三級丁酯 (427A-2)
向2-氟-5-羥基苯甲酸甲酯(500 mg，2.94 mmol，1.0當量)及( S)-2-(羥基甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(550 mg，2.94 mmol，1.0當量)於甲苯(10 mL)中之溶液中添加TMAD (759 mg，4.41 mmol，1.5當量)及PPh 3(1.54 g，5.88 mmol，2.0當量)。將混合物在N 2氛圍下在110℃下攪拌12小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。使反應混合物冷卻至室溫且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型TLC (EtOAc/石油醚= 1/3，R f = 0.47)來純化。獲得呈黃色油狀之( S)-2-((4-氟-3-(甲氧基羰基)苯氧基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(950 mg，2.80 mmol，95%產率)。M + H += 340.2 (LCMS)。 步驟 2 ： ( S)-5-((1-( 三級丁氧基羰基 ) 氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 )-2- 氟苯甲酸 (427A-3)
向( S)-2-((4-氟-3-(甲氧基羰基)苯氧基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(950 mg，2.80 mmol,1.0當量)於MeOH (3.0 mL)與THF (9.0 mL)之混合物中之溶液中添加NaOH (2 M水溶液，5.60 mL，4.0當量)。將混合物在70℃下攪拌12小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。使反應混合物冷卻至室溫且真空濃縮，得到殘餘物。將殘餘物用HCl (2 M水溶液) (10 mL)稀釋且用EtOAc (10 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到呈黃色固體狀之( S)-5-((1-(三級丁氧基羰基)氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)-2-氟苯甲酸(650 mg)。M + H += 326.1 (LCMS)。 步驟 3 ： ( S)-2-((4- 氟 -3-((1-(7- 甲氧基 -2- 甲基喹啉 -5- 基 ) 環丙基 ) 胺甲醯基 ) 苯氧基 ) 甲基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸三級丁酯 (427A-4)
向( S)-5-((1-(三級丁氧基羰基)氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)-2-氟苯甲酸(50.0 mg，154 μmol，1.0當量)及1-(7-甲氧基-2-甲基喹啉-5-基)環丙胺(35.1 mg，154 μmol，1.0當量)於DMF (1.0 mL)中之溶液中添加HATU (87.7 mg，230 μmol，1.5當量)及DIEA (59.6 mg，461 μmol，80.3 μL，3.0當量)。將混合物在20℃下攪拌1小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。反應將混合物用H 2O (2.0 mL)稀釋且用EtOAc (2.0 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(2.0 mL×3)洗滌，且合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚0/1至1/1之梯度來純化。獲得呈黃色固體狀之( S)-2-((4-氟-3-((1-(7-甲氧基-2-甲基喹啉-5-基)環丙基)胺甲醯基)苯氧基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(25.0 mg，46.7 μmol，30%產率)。M + H += 536.4 (LCMS)。 步驟 4 ： ( S)-5-( 氮雜環丁烷 -2- 基甲氧基 )-2- 氟 - N-(1-(7- 甲氧基 -2- 甲基喹啉 -5- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 (427A-5)
向(2 S)-2-[[4-氟-3-[[1-(7-甲氧基-2-甲基-5-喹啉基)環丙基]胺甲醯基]苯氧基]甲基]氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(30.0 mg，56.0 μmol，1.0當量)於DCM (1.0 mL)中之溶液中添加TFA (63.9 mg，560 μmol，41.5 μL，10當量)。將混合物在20℃下攪拌1小時。LCMS指示起始物質完全耗儘。反應混合物真空濃縮，得到呈黃色油狀之( S)-5-(氮雜環丁烷-2-基甲氧基)-2-氟- N-(1-(7-甲氧基-2-甲基喹啉-5-基)環丙基)苯甲醯胺(30.0 mg，TFA鹽)。M + H += 436.2 (LCMS)。 步驟 5 ： 2- 氟 - N-[1-(7- 甲氧基 -2- 甲基 -5- 喹啉基 ) 環丙基 ]-5-[[(2 S)-1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ] 甲氧基 ] 苯甲醯胺 ( 化合物 791)
向( S)-5-(氮雜環丁烷-2-基甲氧基)-2-氟- N-(1-(7-甲氧基-2-甲基喹啉-5-基)環丙基)苯甲醯胺(30.0 mg，54.6 μmol，1.0當量，TFA鹽)及HCHO (8.86 mg，109 μmol，8.13 μL，H 2O中37%純度，2.0當量)於MeOH (1.0 mL)中之溶液中添加TEA (5.52 mg，54.6 μmol，7.60 μL，1.0當量)以將pH調至8，接著添加AcOH (3.28 mg，54.6 μmol，3.12 μL，1.0當量)以將pH調至5。將混合物在20℃下攪拌30分鐘，接著添加NaBH 3CN (10.3 mg，164 μmol，3.0當量)，且將所得混合物在20℃下攪拌12小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。混合物在30℃下真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Gemini C18管柱(80×30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內5%-25% B；移動相A：0.04% HCl水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈淺黃色膠狀之2-氟- N-[1-(7-甲氧基-2-甲基-5-喹啉基)環丙基]-5-[[(2 S)-1-甲基氮雜環丁烷-2-基]甲氧基]苯甲醯胺(7.60 mg，15.5 μmol，28%產率，HCl鹽)。M + H += 450.4 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.10 (br s, 1H), 9.60-9.41 (m, 2H), 7.84 (br d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.76-7.61 (m, 2H), 7.21-7.15 (m, 1H), 7.13-7.06 (m, 1H), 7.06-7.01 (m, 1H), 4.70-4.59 (m, 1H), 4.50-4.40 (m, 1H), 4.25 (br dd, J= 2.6, 11.0 Hz, 1H), 3.99 (s, 4H), 3.88-3.80 (m, 1H), 2.93 (s, 3H), 2.80 (br d, J= 4.8 Hz, 3H), 2.38-2.26 (m, 2H), 1.42 (br s, 2H), 1.30 (br s, 2H)。 實例 428 ： ( S)- N-(1-(7- 甲氧基 -2-( 三氟甲基 ) 喹啉 -5- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 817 ) 步驟 1 ： 5- 溴 -7- 甲氧基喹啉 1- 氧化物 (428A-1)
向5-溴-7-甲氧基喹啉(600 mg，2.52 mmol，1.0當量)於DCM (10 mL)中之溶液中添加 m-CPBA (665 mg，3.28 mmol，1.3當量)。將混合物在20℃下攪拌12小時。LCMS指示起始物質完全耗儘。將混合物用HCl (2 M水溶液，10 mL)處理且用DCM (10 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到呈黃色固體狀之5-溴-7-甲氧基喹啉1-氧化物(650 mg，粗)。M + H += 254.1/256.1 (LCMS)。 步驟 2 ： 5- 溴 -7- 甲氧基 -2-( 三氟甲基 ) 喹啉 (428A-2)
在0℃下向5-溴-7-甲氧基喹啉1-氧化物(650 mg，2.56 mmol，1.0當量)於THF (10 mL)中之溶液中添加CsF (388 mg，2.56 mmol，1.0當量)及TMSCF 3(1.46 g，10.2 mmol，4.0當量)。將混合物在20℃下攪拌12小時。LCMS指示起始物質完全耗儘。將混合物用水(10 mL)處理且用EtOAc (10 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚0/1至1/20之梯度來純化。獲得呈黃色固體狀之5-溴-7-甲氧基-2-(三氟甲基)喹啉(360 mg，1.18 mmol，45%產率)。M + H += 306.1/308.1 (LCMS)。 步驟 3 ： 7- 甲氧基 -2-( 三氟甲基 ) 喹啉 -5- 甲腈 (428A-3)
向5-溴-7-甲氧基-2-(三氟甲基)喹啉(180 mg，588 μmol，1.0當量)於DMF (3.0 mL)中之溶液中添加Zn(CN) 2(250 mg，2.13 mmol，3.6當量)及Pd(PPh 3) 4(67.9 mg，58.8 μmol，0.10當量)。將所得混合物在N 2氛圍下在80℃下攪拌12小時。LCMS指示起始物質完全耗儘。將混合物用水(5.0 mL)處理且用EtOAc (5.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚0/1至1/20之梯度來純化。獲得呈黃色固體狀之7-甲氧基-2-(三氟甲基)喹啉-5-甲腈(130 mg，515 μmol，87%產率)。M + H += 253.1 (LCMS)。 步驟 4 ： 1-(7- 甲氧基 -2-( 三氟甲基 ) 喹啉 -5- 基 ) 環丙 -1- 胺 (428A-4)
將7-甲氧基-2-(三氟甲基)喹啉-5-甲腈(150 mg，594 μmol，1.0當量)於無水Et 2O (50 mL)中之溶液脫氣且用N 2吹掃三次，將混合物在-78℃下用機械攪拌器攪拌。在N 2氛圍下向此混合物緩慢添加Ti( i-PrO) 4(185 mg，654 μmol，193 μL，1.1當量)，且接著在1小時內逐滴添加EtMgBr (Et 2O中3 M，436 μL，2.2當量)以維持溫度在-78℃與-75℃之間。在添加結束後，將所得混合物在相同溫度下攪拌10分鐘且在1小時內升溫至20℃。緩慢添加BF 3.Et 2O (84.0 mg，594 μmol，73.4 μL，1.0當量)，溫度無明顯變化。將混合物在20℃下再攪拌1小時。LCMS指示起始物質完全耗儘。反應混合物添加至HCl (1 M水溶液，5.0 mL)與MTBE (10 mL)之混合物中且用MTBE (10 mL×2)萃取。水層藉由使用NaOH (2 M水溶液)鹼化至pH 8且用DCM (5.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚0/1至1/3之梯度來純化，得到呈黃色油狀之1-(7-甲氧基-2-(三氟甲基)喹啉-5-基)環丙-1-胺（30.0 mg，106 μmol，87%產率)。M + H += 283.1 (LCMS)。 步驟 5 ： ( S)- N-(1-(7- 甲氧基 -2-( 三氟甲基 ) 喹啉 -5- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 817)
向1-(7-甲氧基-2-(三氟甲基)喹啉-5-基)環丙-1-胺(20.0 mg，70.8 μmol，1.0當量)於DMF (2.0 mL)中之溶液中添加( S)-2-甲基-5-((1-甲基氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)苯甲酸(16.6 mg，70.8 μmol，1.0當量)、HATU (40.4 mg，106 μmol，1.5當量)及DIEA (27.4 mg，212 μmol，37.0 μL，3.0當量)。將所得混合物在20℃下攪拌2小時。LCMS指示起始物質完全耗儘。混合物真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Gemini C18管柱(80 × 30 mm，3 μm)；流速：60 mL/min；梯度：8分鐘內25%-55% B；移動相A：0.04% HCl水溶液，移動相B：乙腈)來純化，得到呈白色固體狀之( S)- N-(1-(7-甲氧基-2-(三氟甲基)喹啉-5-基)環丙基)-2-甲基-5-((1-甲基氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)苯甲醯胺(4.90 mg，9.10 μmol，12%產率)。M + H += 500.4 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO– d 6 ) δ 10.01-9.81 (m, 1H), 9.27-9.18 (m, 2H), 7.88 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.63 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.49 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.10 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.92 (dd, J= 2.8, 8.4 Hz, 1H), 6.71 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 4.66-4.54 (m, 1H), 4.22 (d, J= 5.3 Hz, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.91-3.78 (m, 2H), 2.83 (d, J= 5.0 Hz, 2H), 2.43-2.27 (m, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.36 (br s, 2H), 1.28-1.23 (m, 2H)。 實例 429 ： ( S)- N-(1-(7- 羥基 -2- 甲基喹啉 -5- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 809) 步驟 1 ： 5-(1- 胺基環丙基 )-2- 甲基喹啉 -7- 醇 (429A-1)
在N 2氛圍下在-78℃下向1-(7-甲氧基-2-甲基喹啉-5-基)環丙-1-胺(1.40 g，6.13 mmol，1.0當量)於DCM (60 mL)中之溶液中逐滴添加BBr 3(23.0 g，92.0 mmol，8.86 mL，15當量)於DCM (10 mL)中之溶液。將所得混合物在相同溫度下攪拌2小時，接著升溫至20℃且再攪拌12小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。反應混合物真空濃縮，得到殘餘物，在0℃下將其用MeOH (20 mL)稀釋且用NH 3H 2O處理以調至pH 8。混合物真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚0/1至1/1，接著DCM/MeOH 100/1至10/1之梯度來純化。獲得呈黃色固體狀之5-(1-胺基環丙基)-2-甲基喹啉-7-醇(1.40 g，6.53 mmol，粗)。M + H += 215.1 (LCMS)。 步驟 2 ： ( S)- N-(1-(7- 羥基 -2- 甲基喹啉 -5- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 809)
向( S)-2-甲基-5-((1-甲基氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)苯甲酸(150 mg，638 μmol，1.0當量)及5-(1-胺基環丙基)-2-甲基喹啉-7-醇(137 mg，638 μmol，1.0當量)於DMF (10 mL)中之溶液中添加HATU (170 mg，446 μmol，0.7當量)及DIEA (82.4 mg，638 μmol，111 μL，1.0當量)。將混合物在25℃下攪拌2小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將混合物傾倒至H 2O (10 mL)中且用EtOAc (10 mL×8)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna C18管柱(100 × 30 mm，5 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內1%-25% B；移動相A：0.1% TFA水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈黃色固體狀之( S)- N-(1-(7-羥基-2-甲基喹啉-5-基)環丙基)-2-甲基-5-((1-甲基氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)苯甲醯胺(80.0 mg，147 μmol，23%產率，TFA鹽)。M + H += 432.2 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.40 (br d, J= 8.5 Hz, 1H), 9.23-9.17 (m, 1H), 7.72 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.62 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.31 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 7.11 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.99-6.90 (m, 1H), 6.80-6.73 (m, 1H), 4.68-4.56 (m, 1H), 4.23 (d, J= 5.3 Hz, 2H), 4.08-3.99 (m, 1H), 3.92-3.81 (m, 1H), 2.84 (d, J= 3.1 Hz, 6H), 2.44-2.28 (m, 2H), 2.00-1.91 (m, 3H), 1.38 (br s, 2H), 1.29-1.12 (m, 2H)。 實例 430 ： ( S)-2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 )- N-(1-(7-(2,2,2- 三氟乙氧基 ) 喹啉 -5- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 795) 步驟 1 ： ( S)-2-((3-((1-(7- 羥基喹啉 -5- 基 ) 環丙基 ) 胺甲醯基 )-4- 甲基苯氧基 ) 甲基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸三級丁酯 (430A-1)
向5-(1-胺基環丙基)喹啉-7-醇(300 mg，1.50 mmol，1.0當量)及( S)-5-((1-(三級丁氧基羰基)氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)-2-甲基苯甲酸(337 mg，1.05 mmol，0.7當量)於DMF (5.0 mL)中之混合物添加DIEA (194 mg，1.50 mmol，261 μL，1.0當量)及HATU (399 mg，1.05 mmol，0.7當量)。將混合物在20℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將混合物傾倒至H 2O (10 mL)中且用EtOAc (10 mL×8)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用石油醚/EtOAc 1/0至0/1之梯度來純化。獲得呈黃色固體狀之( S)-2-((3-((1-(7-羥基喹啉-5-基)環丙基)胺甲醯基)-4-甲基苯氧基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(450 mg，894 μmol，60%產率)。M + H += 504.2 (LCMS)。 步驟 2 ： ( S)-2-((4- 甲基 -3-((1-(7-(2,2,2- 三氟乙氧基 ) 喹啉 -5- 基 ) 環丙基 ) 胺甲醯基 ) 苯氧基 ) 甲基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸三級丁酯 (430A-2)
向( S)-2-((3-((1-(7-羥基喹啉-5-基)環丙基)胺甲醯基)-4-甲基苯氧基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(200 mg，397 μmol，1.0當量)及三氟甲烷磺酸2,2,2-三氟乙酯(92.2 mg，397 μmol，1.0當量)於DMF (10 mL)中之混合物添加K 2CO 3(110 mg，794 μmol，2.0當量)。將混合物脫氣且用N 2吹掃三次，且將所得混合物在N 2氛圍下在20℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒至H 2O (10 mL)中且用DCM (10 mL×2)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用石油醚/EtOAc 1/0至2/1之梯度來純化。獲得呈白色固體狀之( S)-2-((4-甲基-3-((1-(7-(2,2,2-三氟乙氧基)喹啉-5yl)環丙基)胺甲醯基)苯氧基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(100 mg，171 μmol，43%產率)。M + H += 586.4 (LCMS)。 步驟 3 ： ( S)-5-( 氮雜環丁烷 -2- 基甲氧基 )-2- 甲基 - N-(1-(7-(2,2,2- 三氟乙氧基 ) 喹啉 -5- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 (430A-3)
向( S)-2-((4-甲基-3-((1-(7-(2,2,2-三氟乙氧基)喹啉-5yl)環丙基)胺甲醯基)苯氧基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(100 mg，171 μmol，43%產率)於DCM (5.0 mL)中之溶液中添加TFA (195 mg，1.71 mmol，126 μL，10當量)。將混合物在20℃下攪拌1小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。混合物在20℃下真空濃縮，得到呈黃色油狀之( S)-5-(氮雜環丁烷-2-基甲氧基)-2-甲基- N-(1-(7-(2,2,2-三氟乙氧基)喹啉-5-基)環丙基)苯甲醯胺(80 mg，粗，TFA鹽)，其未經任何進一步純化即用於下一步。M + H += 486.4 (LCMS) 步驟 4 ： ( S)-5-( 氮雜環丁烷 -2- 基甲氧基 )-2- 甲基 - N-(1-(7-(2,2,2- 三氟乙氧基 ) 喹啉 -5- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 795)
向( S)-5-(氮雜環丁烷-2-基甲氧基)-2-甲基- N-(1-(7-(2,2,2-三氟乙氧基)喹啉-5-基)環丙基)苯甲醯胺(80.0 mg，粗，TFA鹽)於MeOH (5.0 mL)中之溶液中添加TEA (50.0 μL)，接著添加甲醛(27.0 mg，330 μmol，24.5 μL，水中37%純度，2.0當量)。將所得混合物用少量AcOH調至pH 6。將混合物在20℃下攪拌30分鐘，接著添加NaBH 3CN (20.7 mg，330 μmol，2.0當量)。將所得反應混合物在20℃下再攪拌1小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將混合物用H 2O (5.0 mL)處理且用DCM (1.0 mL×5)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna C18管柱(100 × 40 mm，5 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內15%-45% B；移動相A：0.1% TFA水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之( S)-5-(氮雜環丁烷-2-基甲氧基)-2-甲基- N-(1-(7-(2,2,2-三氟乙氧基)喹啉-5-基)環丙基)苯甲醯胺(23.7 mg，23%產率，TFA鹽)。M + H += 500.4 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.94-9.82 (m, 1H), 9.20-9.12 (m, 1H), 9.03 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 8.90 (dd, J= 1.3, 4.2 Hz, 1H), 7.59-7.50 (m, 3H), 7.10 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.92 (dd, J= 2.6, 8.4 Hz, 1H), 6.72 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 4.98 (q, J= 8.8 Hz, 2H), 4.64-4.57 (m, 1H), 4.25-4.20 (m, 2H), 4.07-4.00 (m, 1H), 3.87 (br dd, J= 6.3, 9.8 Hz, 1H), 2.84 (d, J= 5.0 Hz, 3H), 2.41-2.30 (m, 2H), 1.95 (s, 3H), 1.35 (br s, 2H), 1.25 (br s, 2H)。 實例 431 ： ( S)-2- 甲基 - N-(1-(2- 甲基 -7-(3,3,3- 三氟丙基 ) 喹啉 -5- 基 ) 環丙基 )-5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 815 ) 步驟 1 ：碘化 (3,3,3- 三氟丙基 ) 鋅 (II) (431A-2)
向鋅粉(876 mg，13.4 mmol，3.0當量)於THF (3.0 mL)中之溶液中添加1,2-二溴乙烷(178 mg，939 μmol，71.7 μL，0.21當量)。將混合物在N 2氛圍下在70℃下攪拌10分鐘，接著冷卻至25℃，且添加TMSCl (28.3 mg，260 μmol，33.0 μL，0.06當量)。將混合物在25℃下攪拌10分鐘。逐滴添加1,1,1-三氟-3-碘丙烷(1.00 g，4.47 mmol，524 μL，1.0當量)於THF (2.0 mL)中之溶液。將混合物在25℃下攪拌直至反應混合物變成灰色。混合物未經任何進一步純化即用於下一步。 步驟 2 ： 三氟甲烷磺酸 5-(1- 胺基環丙基 )-2- 甲基喹啉 -7- 基酯 (431A-3)
在N 2氛圍下在0℃下向5-(1-胺基環丙基)-2-甲基喹啉-7-醇(1.40 g，6.53 mmol，1.0當量)於THF (60 mL)中之溶液中添加 t-BuOK (1.47 g，13.1 mmol，2.0當量)。將混合物在0℃下攪拌15分鐘。分部分添加1,1,1-三氟- N-苯基- N-(三氟甲基磺醯基)甲烷磺醯胺(4.67 g，13.1 mmol，2.0當量)。將所得反應混合物在20℃下攪拌15小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (50 ml)中且用EtOAc (50 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚0/1至1/1之梯度來純化。獲得呈黃色油狀之三氟甲烷磺酸5-(1-胺基環丙基)-2-甲基喹啉-7-基酯(850 mg，2.45 mmol，53%產率)。M + H += 333.2 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.88 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.83 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.63-7.57 (m, 2H), 2.76 (s, 3H), 1.25 (d, J= 7.3 Hz, 2H), 1.07-1.03 (m, 2H)。 步驟 3 ： ( S)-2-((4- 甲基 -3-((1-(2- 甲基 -7-((( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 氧基 ) 喹啉 -5- 基 ) 環丙基 ) 胺甲醯基 ) 苯氧基 ) 甲基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸三級丁酯 (431A-4)
向三氟甲烷磺酸5-(1-胺基環丙基)-2-甲基喹啉-7-基酯(850 mg，2.45 mmol 1.0當量)及(S)-5-((1-(三級丁氧基羰基)氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)-2-甲基苯甲酸(789 mg，2.45 mmol，1.0當量)於DMF (20 mL)中之溶液中添加DIEA (952 mg，7.36 mmol，1.28 mL，3.0當量)及HATU (2.33 g，6.14 mmol，2.5當量)。將混合物在20℃下攪拌12小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (50 ml)中且用EtOAc (30 mL×5)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚1/100至1/0之梯度來純化。獲得呈黃色膠狀之( S)-2-((4-甲基-3-((1-(2-甲基-7-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)喹啉-5-基)環丙基)胺甲醯基)苯氧基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(1.30 g，2.00 mmol，82%產率)。M + H += 650.3 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.20 (s, 1H), 9.01 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.95 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.80 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 7.62 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.05 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.89 (dd, J= 2.7, 8.3 Hz, 1H), 6.68 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 4.44-4.32 (m, 1H), 4.15 (dd, J= 4.8, 10.3 Hz, 1H), 4.01-3.96 (m, 1H), 3.74 (br d, J= 5.7 Hz, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.30-2.24 (m, 1H), 2.10-2.03 (m, 1H), 1.94 (s, 3H), 1.42-1.26 (m, 13H)。 步驟 4 ： ( S)-2-((4- 甲基 -3-((1-(2- 甲基 -7-(3,3,3- 三氟丙基 ) 喹啉 -5- 基 ) 環丙基 ) 胺甲醯基 ) 苯氧基 ) 甲基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸三級丁酯 ( 431A-5 )
向( S)-2-((4-甲基-3-((1-(2-甲基-7-(((三氟甲基) 磺醯基)氧基)喹啉-5-基)環丙基)胺甲醯基)苯氧基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(150 mg，231 μmol，1.0當量)及碘化(3,3,3-三氟丙基)鋅(II) (1 M，693 μL，3.0當量)於DMA (8.0 mL)中之溶液中添加Pd(C 6H 5CN) 2Cl 2(4.43 mg，11.5 μmol，0.05當量)及MePhos (8.42 mg，23.1 μmol，0.1當量)。將混合物在N 2氛圍下在60℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒至H 2O (20 mL)中，且用EtOAc (20 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚0/1至1/0之梯度來純化。獲得呈棕色油狀之( S)-2-((4-甲基-3-((1-(2-甲基-7-(3,3,3-三氟丙基)喹啉-5-基)環丙基)胺甲醯基)苯氧基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(120 mg，200 μmol)。M + H += 598.3 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.06 (s, 1H), 8.92 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.72 (d, J= 4.0 Hz, 2H), 7.42 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.04 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.87 (dd, J= 2.5, 8.4 Hz, 1H), 6.64 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 4.43-4.33 (m, 1H), 4.14 (dd, J= 4.7, 9.9 Hz, 1H), 4.02-3.95 (m, 1H), 3.78-3.67 (m, 2H), 3.06-2.99 (m, 2H), 2.73-2.68 (m, 2H), 2.30-2.22 (m, 1H), 2.12-2.04 (m, 1H), 1.36-1.27 (m, 11H), 1.20 (br d, J= 4.1 Hz, 2H)。 步驟 5 ： ( S)-5-( 氮雜環丁烷 -2- 基甲氧基 )-2- 甲基 - N-(1-(2- 甲基 -7-(3,3,3- 三氟丙基 ) 喹啉 -5- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 431A-6 )
向( S)-2-((4-甲基-3-((1-(2-甲基-7-(3,3,3-三氟丙基)喹啉-5-基)環丙基)胺甲醯基)苯氧基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(110 mg，184 μmol，1.0當量)於DCM (5.0 mL)中之溶液中添加TFA (1.54 g，13.5 mmol，1.0 mL，73.4當量)。將混合物在20℃下攪拌1小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。反應混合物在20℃下真空濃縮，得到呈棕色油狀之粗( S)-5-(氮雜環丁烷-2-基甲氧基)-2-甲基- N-(1-(2-甲基-7-(3,3,3-三氟 丙基)喹啉-5-基)環丙基)苯甲醯胺(110 mg，180 μmol，TFA鹽)。M + H += 498.2 (LCMS)。 步驟 6 ： ( S)-2- 甲基 - N-(1-(2- 甲基 -7-(3,3,3- 三氟丙基 ) 喹啉 -5- 基 ) 環丙基 )-5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 815)
向( S)-5-(氮雜環丁烷-2-基甲氧基)-2-甲基- N-(1-(2-甲基-7-(3,3,3-三氟丙基)喹啉-5-基)環丙基)苯甲醯胺(110 mg，180 μmol，1.0當量，TFA鹽)於MeOH (5.0 mL)中之溶液中添加TEA (0.1 mL)，接著添加甲醛(110 mg，1.36 mmol，101 μL，水中37%純度，7.5當量)。將所得混合物用少量AcOH調至pH 6。將混合物在20℃下攪拌30分鐘，接著添加NaBH 3CN (33.9 mg，540 μmol，3.0當量)。將反應混合物在20℃下再攪拌1小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物用飽和NaHCO 3水溶液(100 μL)稀釋且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna管柱(80 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內10%-40% B；移動相A：0.04% HCl水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈黃色固體狀之( S)-2-甲基- N-(1-(2-甲基-7-(3,3,3-三氟丙基)喹啉-5-基)環丙基)-5-((1-甲基氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)苯甲醯胺(50.1 mg，97.2 μmol，54%產率，HCl鹽)。M + H += 512.2 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.50-11.21 (m, 1H), 9.74-9.61 (m, 1H), 9.45-9.33 (m, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.02 (br d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.12-7.06 (m, 1H), 6.98-6.89 (m, 1H), 6.84-6.73 (m, 1H), 4.70– 4.55 (m, 1H), 4.47 (dd, J= 8.5, 11.0 Hz, 1H), 4.34-4.19 (m, 1H), 4.02-3.93 (m, 1H), 3.90-3.81 (m, 1H), 3.19-3.12 (m, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.83-2.67 (m, 5H), 2.41-2.24 (m, 2H), 1.97 (s, 3H), 1.43 (br s, 2H), 1.32 (br s, 2H)。 實例 432 ： ( S)- N-(1-(7- 環戊基喹啉 -5- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 648) 步驟 1 ： ( S)- N-(1-(7- 環戊基喹啉 -5- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 648)
在N 2氛圍下向( S)- N-(1-(7-(環戊-1-烯-1-基)喹啉-5-基)環丙基)-2-甲基-5-((1-甲基氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)苯甲醯胺(90.0 mg，192 μmol，1.0當量)於EtOH (10 mL)中之溶液中添加10%鈀/碳(90.0 mg)。將懸浮液脫氣且用H 2吹掃三次。將所得混合物在H 2(15 psi)氛圍下在20℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。懸浮液經Celite墊過濾且將該墊用EtOH (5.0 mL × 3)洗滌。合併之濾液真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna C18 (80 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內15%-45% B；移動相A：0.04% HCl水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之( S)- N-(1-(7-環戊基喹啉-5-基)環丙基)-2-甲基-5-((1-甲基氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)苯甲醯胺(3.00 mg，5.99 μmol，3%產率，HCl鹽)。M + H += 570.2 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.12-9.95 (m, 1H), 9.16-9.12 (m, 1H), 9.05-8.88 (m, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.85-7.80 (m, 1H), 7.73-7.60 (m, 1H), 7.13-7.05 (m, 1H), 6.98-6.86 (m, 1H), 6.68 (s, 1H), 4.78-4.44 (m, 1H), 4.24 (br d, J= 7.7 Hz, 2H), 4.07-3.92 (m, 1H), 3.91-3.70 (m, 1H), 2.84-2.82 (m, 2H), 2.64-2.59 (m, 2H), 2.16-2.11 (m, 2H), 2.09-2.07 (m, 2H), 2.00-1.96 (m, 3H), 1.88-1.81 (m, 2H), 1.75-1.64 (m, 4H), 1.43-1.33 (m, 2H), 1.24 (br s, 2H)。 實例 433 ： ( S)-2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 )- N-(1-(7-( 吡咯啶 -1- 基 ) 喹啉 -5- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 683 ) 步驟 1 ： ( S)-2-((4- 甲基 -3-((1-(7-( 吡咯啶 -1- 基 ) 喹啉 -5- 基 ) 環丙基 ) 胺甲醯基 ) 苯氧基 ) 甲基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸三級丁酯 (433A-1)
在20℃下向( S)-2-((4-甲基-3-((1-(7-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)喹啉-5-基)環丙基)胺甲醯基)苯氧基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(100 mg，157 μmol，1.0當量)及吡咯啶(13.4 mg，189 μmol，15.8 μL，1.2當量)於2-甲基丁-2-醇(2.0 mL)中之溶液中添加Cs 2CO 3(103 mg，315 μmol，2.0當量)及XPhos Pd G3 (66.6 mg，78.7 μmol，0.5當量)。將混合物在N 2氛圍下在80℃下攪拌12小時。LCMS指示起始物質完全耗儘。使混合物冷卻至室溫，用水(10 mL)處理且用DCM (10 mL×2)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚0/1至1/0之梯度來純化。獲得呈黃色油狀之( S)-2-((4-甲基-3-((1-(7-(吡咯啶-1-基)喹啉-5-基)環丙基)胺甲醯基)苯氧基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(150 mg，75.5 μmol，48%產率)。M + H += 557.4 (LCMS)。 步驟 2 ： ( S)-5-( 氮雜環丁烷 -2- 基甲氧基 )-2- 甲基 - N-(1-(7-( 吡咯啶 -1- 基 ) 喹啉 -5- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 (433A-2)
向( S)-2-((4-甲基-3-((1-(7-(吡咯啶-1-基)喹啉-5-基)環丙基)胺甲醯基)苯氧基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(150 mg，269 μmol，1.0當量)於DCM (2.0 mL)中之溶液中添加TFA (1.54 g，13.5 mmol，1.0 mL，50當量)。將混合物在20℃下攪拌1小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。反應混合物在30℃下真空濃縮，得到呈黃色油狀之( S)-5-(氮雜環丁烷-2-基甲氧基)-2-甲基- N-(1-(7-(5-(吡咯啶-1-基甲基)噻吩-2-基)喹啉-5-基)環丙基)苯甲醯胺(170 mg，TFA鹽)，其未經任何進一步純化即用於下一步。M + H += 457.3 (LCMS)。 步驟 3 ： ( S)-2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 )- N-(1-(7-( 吡咯啶 -1- 基 ) 喹啉 -5- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 683)
在20℃下向( S)-5-(氮雜環丁烷-2-基甲氧基)-2-甲基- N-(1-(7-(5-(吡咯啶-1-基甲基)噻吩-2-基)喹啉-5-基)環丙基)苯甲醯胺(150 mg，328 μmol，1.0當量)於MeOH (2.0 mL)中之溶液中添加HOAc (1.85 mg，30.0 μmol，1.76 μL，0.1當量)及甲醛(37.4 mg，461 μmol，34.4 μL，H 2O中37%純度，1.5當量)，歷時1小時。接著將NaBH 3CN (48.3 mg，768 μmol，2.5當量)添加至混合物。將混合物在20℃下攪拌1小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。混合物在30℃下真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC ((Phenomenex Gemini C18管柱(150 × 40 mm，10 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內30%-60% B；移動相A：10 mM NH 4HCO 3水溶液，移動相B：乙腈))來純化。獲得呈白色固體狀之( S)-2-甲基-5-((1-甲基氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)- N-(1-(7-(吡咯啶-1-基)喹啉-5-基)環丙基)苯甲醯胺(3.00 mg，6.37 μmol，2%產率)。M + H += 471.3 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.07-9.00 (m, 1H), 8.75-8.83 (m, 1H), 8.64 (m, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 6.98-7.06 (m, 1H), 6.83 (m, 1H), 6.75 (m, 1H), 6.59 (m, 1H), 3.82-3.90 (m, 2H), 3.40 (m, 4H), 3.17-3.25 (m, 3H), 2.69-2.76 (m, 1H), 2.17-2.24 (m, 3H), 1.91-2.05 (m, 8H), 1.80-1.89 (m, 1H), 1.29-1.38 (m, 2H), 1.12-1.21 (m, 2H)。 實例 434 ： 2- 甲基 -5-(2-( 甲基胺基 ) 乙氧基 )- N-(1-(7-( 噻吩 -2- 基 ) 喹啉 -5- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 630) 步驟 1 ： 三氟甲烷磺酸 5-(1-(5-(2-(( 三級丁氧基羰基 )( 甲基 ) 胺基 ) 乙氧基 )-2- 甲基苯甲醯胺基 ) 環丙基 ) 喹啉 -7- 基酯 ( 434A-1 )
向三氟甲烷磺酸5-(1-胺基環丙基)喹啉-7-基酯(200 mg，602 μmol，1.0當量)及5-(2-((三級丁氧基羰基)(甲基)胺基)乙氧基)-2-甲基苯甲酸(186 mg，602 μmol，1.0當量)於DMF (5.0 mL)中之溶液中添加DIEA (233 mg，1.81 mmol，315 μL，3.0當量)及HATU (572 mg，1.50 mmol，2.5當量)。將混合物在20℃下攪拌14小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (10 mL)中且用EtOAc (20 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚0/1至7/3之梯度來純化。獲得呈棕色油狀之三氟甲烷磺酸5-(1-(5-(2-((三級丁氧基羰基) (甲基)胺基)乙氧基)-2-甲基苯甲醯胺基)環丙基)喹啉-7-基酯(260 mg，417 μmol，69%產率)。M + H += 624.2 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.22 (s, 1H), 9.14 (br d, J= 8.6 Hz, 1H), 9.08-9.01 (m, 1H), 8.08 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.88 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.73 (dd, J= 4.1, 8.6 Hz, 1H), 7.04 (br d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.85 (dd, J= 2.5, 8.4 Hz, 1H), 6.63 (br s, 1H), 3.98 (br t, J= 5.8 Hz, 2H), 3.46 (br t, J= 5.6 Hz, 2H), 2.86 –2.74 (m, 3H), 1.93 (s, 3H), 1.44-1.23 (m, 13H)。 步驟 2 ： 甲基 (2-(4- 甲基 -3-((1-(7-( 噻吩 -2- 基 ) 喹啉 -5- 基 ) 環丙基 ) 胺甲醯基 ) 苯氧基 ) 乙基 ) 胺基甲酸三級丁酯 ( 434A-2 )
向三氟甲烷磺酸5-(1-(5-(2-((三級丁氧基羰基)(甲基)胺基)乙氧基)-2-甲基苯甲醯胺基)環丙基)喹啉-7-基酯(200 mg，320.70 μmol，1.0當量)及噻吩-2-基硼酸(82.1 mg，641 μmol，2.0當量)於DMSO (5.0 mL)中之溶液中添加KOAc (94.4 mg，962 μmol，3.0當量)、Pd(OAc) 2(14.4 mg，64.1 μmol，0.2當量)及cataCxium A (46.0 mg，128 μmol，0.4當量)。將混合物脫氣且用N 2吹掃三次，且將混合物在N 2氛圍下在80℃下攪拌15小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒至H 2O (20 mL)中且用EtOAc (20 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚0/1至7/3之梯度來純化。獲得呈棕色油狀之甲基(2-(4-甲基-3-((1-(7-(噻吩-2-基)喹啉-5-基)環丙基)胺甲醯基)苯氧基)乙基)胺基甲酸三級丁酯(180 mg，323 μmol，粗)。M + H += 558.3 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.15 (s, 1H), 9.04 (br d, J= 8.5 Hz, 1H), 8.92 (br d, J= 3.4 Hz, 1H), 8.15 (s, 2H), 7.78 (d, J= 3.3 Hz, 1H), 7.68 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 7.56 (dd, J= 4.1, 8.5 Hz, 1H), 7.31-7.17 (m, 1H), 7.04 (br d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.84 (dd, J= 2.3, 8.3 Hz, 1H), 6.61 (br s, 1H), 4.00-3.91 (m, 2H), 3.46 (br t, J= 5.5 Hz, 2H), 2.81 (br d, J= 8.0 Hz, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.49-1.25 (m, 13H)。 步驟 3 ： 2- 甲基 -5-(2-( 甲基胺基 ) 乙氧基 )- N-(1-(7-( 噻吩 -2- 基 ) 喹啉 -5- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 630)
向甲基(2-(4-甲基-3-((1-(7-(噻吩-2-基)喹啉-5-基)環丙基)胺甲醯基)苯氧基)乙基)胺基甲酸三級丁酯(180 mg，323 μmol，1.0當量)於EtOH (2.0 mL)中之溶液中添加HCl/EtOAc (4 M，5.0 mL)。將混合物在20℃下攪拌1小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。反應混合物真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna管柱(80 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內1%-40% B；移動相A：0.04% HCl水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈黃色固體狀之2-甲基-5-(2-(甲基胺基)乙氧基)- N-(1-(7-(噻吩-2-基)喹啉-5-基)環丙基)苯甲醯胺(70.1 mg，141 μmol，44%產率，HCl鹽)。M + H += 458.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.46 (br d, J= 8.4 Hz, 1H), 9.33 (s, 1H), 9.15 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 8.97 (br d, J= 3.5 Hz, 2H), 8.33 (d, J= 5.8 Hz, 2H), 7.94-7.84 (m, 2H), 7.79 (d, J= 4.5 Hz, 1H), 7.29 (dd, J= 3.8, 5.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.91 (dd, J= 2.7, 8.4 Hz, 1H), 6.72 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 4.17 (t, J= 5.0 Hz, 2H), 3.26-3.21 (m, 2H), 2.59-2.55 (m, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.44 (br s, 2H), 1.38 (br s, 2H)。 實例 435 ： ( S)-5-( 氮雜環丁烷 -2- 基甲氧基 )-2- 甲基 - N-(1-(7-( 噻吩 -2- 基 ) 喹啉 -5- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 608 ) 步驟 1 ： ( S)-2-((4- 甲基 -3-((1-(7-( 噻吩 -2- 基 ) 喹啉 -5- 基 ) 環丙基 ) 胺甲醯基 ) 苯氧基 ) 甲基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸三級丁酯 ( 435A-1 )
向( S)-2-((4-甲基-3-((1-(7-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)喹啉-5-基)環丙基)胺甲醯基)苯氧基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(200 mg，315 μmol，1.0當量)及噻吩-2-基硼酸(80.5 mg，629 μmol，2.0當量)於DMSO (5.0 mL)中之溶液中添加KOAc (92.6 mg，944 μmol，3.0當量)、Pd(OAc) 2(14.1 mg，62.9 μmol，0.2當量)及cataCxium A (45.1 mg，126 μmol，0.4當量)。將所得混合物在N 2氛圍下在80℃下攪拌13小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒至H 2O (30 mL)中且用EtOAc (10 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到呈棕色油狀之( S)-2-((4-甲基-3-((1-(7-(噻吩-2-基)喹啉-5-基)環丙基)胺甲醯基)苯氧基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(400 mg)，其未經任何進一步純化即用於下一步。M + H += 570.3 (LCMS)。 步驟 2 ： ( S)-5-( 氮雜環丁烷 -2- 基甲氧基 )-2- 甲基 - N-(1-(7-( 噻吩 -2- 基 ) 喹啉 -5- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 608)
向( S)-2-((4-甲基-3-((1-(7-(噻吩-2-基)喹啉-5-基)環丙基)胺甲醯基)苯氧基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(150 mg，263 μmol，1.0當量)於DCM (1.5 mL)中之溶液中添加TFA (540 mg，4.74 mmol，351 μL)。將混合物在20℃下攪拌1小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。混合物在20℃下真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna C18管柱(75 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內5%-40% B；移動相A：0.1% TFA水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈黃色固體狀之( S)-5-(氮雜環丁烷-2-基甲氧基)-2-甲基- N-(1-(7-(噻吩-2-基)喹啉-5-基)環丙基)苯甲醯胺(74.3 mg，127 μmol，48%產率，TFA鹽)。M + H +=470.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.18 (s, 1H), 9.09 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 8.96 (dd, J= 1.4, 4.1 Hz, 1H), 8.89-8.66 (m, 2H), 8.18 (d, J= 2.0 Hz, 2H), 7.86-7.77 (m, 1H), 7.71 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 7.62 (dd, J= 4.3, 8.5 Hz, 1H), 7.25 (dd, J= 3.8, 4.9 Hz, 1H), 7.10 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.91 (dd, J= 2.8, 8.3 Hz, 1H), 6.70 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 4.70-4.68 (m, 1H), 4.68-4.62 (m, 1H), 4.23 (dd, J= 7.1, 11.1 Hz, 1H), 4.16-4.10 (m, 1H), 3.95-3.80 (m, 2H), 2.45-2.27 (m, 2H), 1.98 (s, 3H), 1.40 (br s, 2H), 1.33 (br s, 2H)。 實例 436 ： (S)- N-(1-(7-(5-( 羥基甲基 ) 噻吩 -2- 基 ) 喹啉 -5- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 753) 步驟 1 ： ( S)- N-(1-(7-(5- 甲醯基噻吩 -2- 基 ) 喹啉 -5- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 ) 苯甲醯胺 (436A-1)
將三氟甲烷磺酸( S)-5-(1-(2-甲基-5-((1-甲基氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)苯甲醯胺基)環丙基)喹啉-7-基酯(250 mg，455 μmol，1.0當量)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)噻吩-2-甲醛(142 mg，910 μmol，2.0當量)、KOAc (134 mg，1.36 mmol，3.0當量)、cataCxium A (32.6 mg，91.0 μmol，0.2當量)及Pd(OAc) 2(10.2 mg，45.5 μmol，0.1當量)於DMSO (5.0 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃三次。將混合物在N 2氛圍下在80℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒至H 2O (10 mL)中，且用EtOAc (5.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚0/1至1/5之梯度來純化。獲得呈黃色固體狀之( S)- N-(1-(7-(5-甲醯基噻吩-2-基)喹啉-5-基)環丙基)-2-甲基-5-((1-甲基氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)苯甲醯胺(230 mg，450 μmol，99%產率)。M + H += 512.3 (LCMS)。 步驟 2 ： ( S)- N-(1-(7-(5-( 羥基甲基 ) 噻吩 -2- 基 ) 喹啉 -5- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 753)
向攪拌的( S)- N-(1-(7-(5-甲醯基噻吩-2-基)喹啉-5-基)環丙基)-2-甲基-5-((1-甲基氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)苯甲醯胺(40.0 mg，78.2 μmol，1.0當量)於MeOH (2.0 mL)中之溶液中添加NaBH 4(5.92 mg，156 μmol，2.0當量)。將反應混合物在25℃下攪拌1小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (2.0 mL)中且用EtOAc (2.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna管柱(80 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內5%-35% B；移動相A：0.04% HCl水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈黃色固體狀之( S)- N-(1-(7-(5-(羥基甲基)噻吩-2-基)喹啉-5-基)環丙基)-2-甲基-5-((1-甲基氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)苯甲醯胺(19.0 mg，33.1 μmol，42%產率，HCl鹽)。M + H += 514.3 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.50-10.21 (m, 1H), 9.45-9.20 (m, 2H), 9.13-8.96 (m, 1H), 8.32-8.17 (m, 2H), 7.85-7.63 (m, 2H), 7.15-7.03 (m, 2H), 7.00-6.91 (m, 1H), 6.92-6.89 (m, 1H), 6.75-6.71 (m, 1H), 4.74-4.68 (m, 2H), 4.64-4.61 (m, 1H), 4.65-4.58 (m, 1H), 4.32-4.17 (m, 2H), 4.06-3.98 (m, 1H), 3.88-3.82 (m, 1H), 2.83-2.75 (m, 3H), 2.36-2.28 (m, 2H), 2.01-1.94 (m, 4H), 1.47-1.34 (m, 4H), 1.29-1.21 (m, 2H)。 實例 437 ： 2- 甲基 -5-((( S)-1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 )- N-(1-(7-(5-(1-( 吡咯啶 -1- 基 ) 乙基 ) 噻吩 -2- 基 ) 喹啉 -5- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 780 ) 步驟 1 ： ( S)-2-((3-((1-(7-(5- 乙醯基噻吩 -2- 基 ) 喹啉 -5- 基 ) 環丙基 ) 胺甲醯基 )-4- 甲基苯氧基 ) 甲基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸三級丁酯 (437A-1)
將( S)-2-((4-甲基-3-((1-(7-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)喹啉-5-基)環丙基)胺甲醯基)苯氧基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(100 mg，157 μmol，1.0當量)、(5-乙醯基-2-噻吩基)硼酸(53.5 mg，314 μmol，2.0當量)、Pd(OAc) 2(10.6 mg，47.2 μmol，0.3當量)、KOAc (46.3 mg，471 μmol，3.0當量)及雙(1-金剛烷基)-丁基-磷烷(11.3 mg，31.5 μmol，0.2當量)於DMSO (2.0 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃三次。將所得混合物在N 2氛圍下在80℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質耗儘，且偵測到所需質量。將混合物用水(10 mL)處理且用DCM (10 mL×5)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚0/1至1/1之梯度來純化。獲得呈無色油狀之2-((3-(甲氧基羰基)-4-甲基苯基)乙炔基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(130 mg)。M + H += 612.3 (LCMS)。 步驟 2 ： (2 S)-2-((4- 甲基 -3-((1-(7-(5-(1-( 吡咯啶 -1- 基 ) 乙基 ) 噻吩 -2- 基 ) 喹啉 -5- 基 ) 環丙基 ) 胺甲醯基 ) 苯氧基 ) 甲基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸三級丁酯 (437A-2)
向2-((3-(甲氧基羰基)-4-甲基苯基)乙炔基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(130 mg，212 μmol，1.0當量)於EtOH (1.0 mL)中之溶液中添加四異丙氧基鈦(603 mg，2.13 mmol，627 μL，10當量)及吡咯啶(75.6 mg，1.06 mmol，88.7 μL，5.0當量)。將混合物在40℃下攪拌12小時。使反應混合物冷卻至室溫，接著將NaBH 4(120 mg，3.19 mmol，15當量)添加至混合物。將混合物在20℃下攪拌2小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。混合物在30℃下真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna C18管柱(100 × 40 mm，5 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內30%-60% B；移動相A：0.1% TFA水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之(2 S)-2-((4-甲基-3-((1-(7-(5-(1-(吡咯啶-1-基)乙基)噻吩-2-基)喹啉-5-基)環丙基)胺甲醯基)苯氧基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(20.0 mg，22.2 μmol，10%產率，TFA鹽)。M + H += 667.5 (LCMS)。 步驟 3 ： 5-((( S)- 氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 )-2- 甲基 - N-(1-(7-(5-(1-( 吡咯啶 -1- 基 ) 乙基 ) 噻吩 -2- 基 ) 喹啉 -5- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 (437A-3)
向(2 S)-2-((4-甲基-3-((1-(7-(5-(1-(吡咯啶-1-基)乙基)噻吩-2-基)喹啉-5-基)環丙基)胺甲醯基)苯氧基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(20.0 mg，29.9 μmol，1.0當量)於DCM (4.0 mL)中之溶液中添加TFA (86.6 mg，759 μmol，56.3 μL，25當量)。將混合物在20℃下攪拌1小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。反應混合物在30℃下真空濃縮，得到呈無色油狀之粗產物5-((( S)-氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)-2-甲基- N-(1-(7-(5-(1-(吡咯啶-1-基)乙基)噻吩-2-基)喹啉-5-基)環丙基)苯甲醯胺(20.0 mg，TFA鹽)。M-100 + H += 567.3 (LCMS)。 步驟 4 ： 2- 甲基 -5-((( S)-1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 )- N-(1-(7-(5-(1-( 吡咯啶 -1- 基 ) 乙基 ) 噻吩 -2- 基 ) 喹啉 -5- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 780)
在20℃下向5-((( S)-氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)-2-甲基- N-(1-(7-(5-(1-(吡咯啶-1-基)乙基)噻吩-2-基)喹啉-5-基)環丙基)苯甲醯胺(20.0 mg，35.3 μmol，1.0當量)於MeOH (2.0 mL)中之溶液中添加HOAc (211 μg，3.53 μmol，0.1當量)及甲醛(4.30 mg，52.9 μmol，3.94 μL，H 2O中37%純度，1.5當量)，保持1小時。接著將NaBH 3CN (5.54 mg，88.2 μmol，2.5當量)添加至混合物。將混合物在20℃下攪拌1小時。混合物在30℃下真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna C18管柱(80 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內10%-40% B；移動相A：0.04% HCl，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之2-甲基-5-((( S)-1-甲基氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)- N-(1-(7-(5-(1-(吡咯啶-1-基)乙基)噻吩-2-基)喹啉-5-基)環丙基)苯甲醯胺(8.20 mg，12.5 μmol，35%產率，2 HCl鹽)。M + H += 581.3 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.55-11.40 (m, 1H), 10.89-10.73 (m, 1H), 9.51-9.28 (m, 2H), 9.13 (m, 1H), 8.43-8.24 (m, 2H), 7.93-7.82 (m, 2H), 7.56 (m, 1H), 7.14-7.06 (m, 1H), 6.96-6.87 (m, 1H), 6.74 (m, 1H), 4.96-4.84 (m, 1H), 4.71-4.57 (m, 1H), 4.38 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 4.03-3.94 (m, 2H), 3.90-3.84 (m, 2H), 3.00-3.07 (m, 4H), 2.80 (m, 3H), 2.67 (m, 1H), 2.37-2.25 (m, 2H), 1.96 (m, 4H), 1.78 (m, 3H), 1.50-1.30 (m, 4H)。 實例 438 ： ( S)-2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 )- N-(1-(7-(5-( 吡咯啶 -1- 基甲基 ) 噻吩 -2- 基 ) 喹啉 -5- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 669 ) 步驟 1 ： ( S)-2-((4- 甲基 -3-((1-(7-((( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 氧基 ) 喹啉 -5- 基 ) 環丙基 ) 胺甲醯基 ) 苯氧基 ) 甲基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸三級丁酯 (438A-1)
將三氟甲烷磺酸5-(1-胺基環丙基)喹啉-7-基酯(200 mg，314 μmol，1.0當量)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)噻吩-2-甲醛(58.9 mg，377 μmol，1.2當量)、二(1-金剛烷基)-N-丁基膦氫碘酸鹽(22.6 mg，63.0 μmol，0.2當量)、Pd(OAc) 2(7.10 mg，31.0 μmol，0.1當量)及KOAc (93.0 mg，94.0 μmol，3.0當量)於DMSO (3.0 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃三次。將混合物在N 2氛圍下在80℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘。使反應冷卻至室溫。將混合物用水(10 mL)處理且用DCM (5.0 mL×2)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚0/1至1/1之梯度來純化。獲得呈白色固體狀之( S)-2-((4-甲基-3-((1-(7-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)喹啉-5-基)環丙基)胺甲醯基)苯氧基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(150 mg，231 μmol，74%產率)。M + H += 598.4 (LCMS)。 步驟 2 ： ( S)-2-((4- 甲基 -3-((1-(7-(5-( 吡咯啶 -1- 基甲基 ) 噻吩 -2- 基 ) 喹啉 -5- 基 ) 環丙基 ) 胺甲醯基 ) 苯氧基 ) 甲基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸三級丁酯 (438A-2)
在20℃下向( S)-2-((4-甲基-3-((1-(7-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)喹啉-5-基)環丙基)胺甲醯基)苯氧基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(150 mg，251 μmol，1.0當量)於MeOH (2.0 mL)中之溶液中添加HOAc (1.51 mg，25.0 μmol，1.44 μL，0.1當量)、吡咯啶(26.8 mg，376 μmol，31.0 μL，1.5當量)，歷時1小時。接著將NaBH 3CN (39.4 mg，627 μmol，2.5當量)添加至混合物。將混合物在20℃下攪拌1小時。LCMS指示起始物質完全耗儘。將混合物用水(10 mL)處理且用DCM (5.0 mL×2)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚0/1至0/1之梯度來純化。獲得呈黃色油狀之( S)-2-((4-甲基-3-((1-(7-(5-(吡咯啶-1-基甲基)噻吩-2-基)喹啉-5-基)環丙基)胺甲醯基)苯氧基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(160 mg，237 μmol，95%產率)。M + H += 653.4 (LCMS)。 步驟 3 ： ( S)-5-( 氮雜環丁烷 -2- 基甲氧基 )-2- 甲基 - N-(1-(7-(5-( 吡咯啶 -1- 基甲基 ) 噻吩 -2- 基 ) 喹啉 -5- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 (438A-3)
向( S)-2-((4-甲基-3-((1-(7-(5-(吡咯啶-1-基甲基)噻吩-2-基)喹啉-5-基)環丙基)胺甲醯基)苯氧基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(160 mg，245 μmol，1.0當量)於DCM (4.0 mL)中之溶液中添加TFA (708 mg，6.21 mmol，459 μL，25當量)。將混合物在20℃下攪拌1小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。反應混合物在30℃下真空濃縮，得到呈黃色油狀之粗產物( S)-5-(氮雜環丁烷-2-基甲氧基)-2-甲基- N-(1-(7-(5-(吡咯啶-1-基甲基)噻吩-2-基)喹啉-5-基)環丙基)苯甲醯胺(170 mg，TFA鹽)，其未經任何進一步純化即用於下一步。M + H += 553.4 (LCMS)。 步驟 4 ： ( S)-2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 )- N-(1-(7-(5-( 吡咯啶 -1- 基甲基 ) 噻吩 -2- 基 ) 喹啉 -5- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 669)
在20℃下向( S)-5-(氮雜環丁烷-2-基甲氧基)-2-甲基- N-(1-(7-(5-(吡咯啶-1-基甲基)噻吩-2-基)喹啉-5-基)環丙基)苯甲醯胺(170 mg，307 μmol，1.0當量)於MeOH (2.0 mL)中之溶液中添加HOAc (1.85 mg，30.0 μmol，1.76 μL，0.1當量)及甲醛(37.4 mg，461 μmol，34.4 μL，H 2O中37%純度，1.5當量)，歷時1小時。接著將NaBH 3CN (48.3 mg，768 μmol，2.5當量)添加至混合物。將混合物在20℃下攪拌1小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。混合物在30℃下真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Gemini C18管柱(80 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內1%-25% B；移動相A：0.04% HCl水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈黃色固體狀之( S)-2-甲基-5-((1-甲基氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)- N-(1-(7-(5-(吡咯啶-1-基甲基)噻吩-2-基)喹啉-5-基)環丙基)苯甲醯胺(64.5 mg，94.8 μmol，31%產率，2 HCl鹽)。M + H += 567.4 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.26-11.11 (m, 1H), 11.07-10.87 (m, 1H), 9.60-9.41 (m, 1H), 9.36 (m, 1H), 9.16 (m, 1H), 8.40 (m, 1H), 8.32 (m, 1H), 7.94-7.88 (m, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.09 (m, 1H), 6.92 (m, 1H), 6.75 (m, 1H), 4.66 (m, 3H), 4.40 (m, 1H), 4.25-4.18 (m, 1H), 4.05-3.93 (m, 1H), 3.89-3.77 (m, 1H), 3.50-3.38 (m, 2H), 3.18-3.06 (m, 2H), 2.80 (m, 3H), 2.37-2.24 (m, 2H), 2.03 (m, 2H), 1.97 (m, 3H), 1.94-1.87 (m, 2H), 1.48-1.43 (m, 2H), 1.40-1.35 (m, 2H)。 實例 439 ： ( S)-2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 )- N-(1-(7-(5-( 吡咯啶 -1- 羰基 ) 噻吩 -2- 基 ) 喹啉 -5- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 767 ) 步驟 1 ： ( S)-2-((3-((1-(7-(5-( 甲氧基羰基 ) 噻吩 -2- 基 ) 喹啉 -5- 基 ) 環丙基 ) 胺甲醯基 )-4- 甲基苯氧基 ) 甲基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸三級丁酯 (439A-1)
在20℃下向( S)-2-((4-甲基-3-((1-(7-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)喹啉-5-基)環丙基)胺甲醯基)苯氧基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(120 mg，188 μmol，1.0當量)及(5-(甲氧基羰基)噻吩-2-基)硼酸(70.2 mg，377 μmol，2.0當量)於DMSO (2.0 mL)中之溶液中添加Pd(OAc) 2(12.7 mg，56.6 μmol，0.30當量)、KOAc (55.6 mg，566 μmol，3.0當量)及雙(1-金剛烷基)-丁基-磷烷(13.5 mg，37.7 μmol，0.2當量)且接著將混合物在N 2氛圍下在80℃下攪拌12小時。LCMS指示起始物質完全耗儘。使混合物冷卻至室溫，用水(10 mL)處理，且用DCM (10 mL×2)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚0/1至1/1之梯度來純化。獲得呈黃色液體狀之( S)-2-((3-((1-(7-(5-(甲氧基羰基)噻吩-2-基)喹啉-5-基)環丙基)胺甲醯基)-4-甲基苯氧基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(140 mg)。M + H += 628.3 (LCMS)。 步驟 2 ： ( S)-5-(5-(1-(5-((1-( 三級丁氧基羰基 ) 氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 )-2- 甲基苯甲醯胺基 ) 環丙基 ) 喹啉 -7- 基 ) 噻吩 -2- 甲酸 (439A-2)
向( S)-2-((3-((1-(7-(5-(甲氧基羰基)噻吩-2-基)喹啉-5-基)環丙基)胺甲醯基)-4-甲基苯氧基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(120 mg，191 μmol，1.0當量)於H 2O (1.0 mL)、THF (1.0 mL)及MeOH (1.0 mL)之混合物中之溶液中添加LiOH.H 2O (80.2 mg，1.91 mmol，10當量)。將混合物在20℃下攪拌2小時。LCMS指示起始物質完全耗儘。反應混合物真空濃縮，得到殘餘物，將其用H 2O (5.0 mL)稀釋。水層用HCl (1 M水溶液)調至pH 6，接著用EtOAc (5.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到呈白色固體狀之粗產物( S)-5-(5-(1-(5-((1-(三級丁氧基羰基)氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)-2-甲基苯甲醯胺基)環丙基)喹啉-7-基)噻吩-2-甲酸(92.0 mg)。M + H += 614.3 (LCMS)。 步驟 3 ： ( S)-2-((4- 甲基 -3-((1-(7-(5-( 吡咯啶 -1- 羰基 ) 噻吩 -2- 基 ) 喹啉 -5- 基 ) 環丙基 ) 胺甲醯基 ) 苯氧基 ) 甲基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸三級丁酯 (439A-3)
向( S)-5-(5-(1-(5-((1-(三級丁氧基羰基)氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)-2-甲基苯甲醯胺基)環丙基)喹啉-7-基)噻吩-2-甲酸(92.0 mg，149 μmol，1.0當量)於DMF (5.0 mL)中之溶液中添加HATU (114 mg，299 μmol，2.0當量)及DIEA (58.1 mg，449 μmol，78.33 μL，3.0當量)。將反應混合物在20℃下攪拌20分鐘。接著添加吡咯啶(10.6 mg，149 μmol，12.5 μL，1.0當量)且將混合物在20℃下攪拌2小時。LCMS指示起始物質完全耗儘。將反應混合物傾倒至H 2O (5.0 mL)中且用EtOAc (5.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到呈棕色膠狀之( S)-2-((4-甲基-3-((1-(7-(5-(吡咯啶-1-羰基)噻吩-2-基)喹啉-5-基)環丙基)胺甲醯基)苯氧基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(99.6 mg 149 μmol，99%產率)。M + H += 667.4 (LCMS)。 步驟 4 ： ( S)-5-( 氮雜環丁烷 -2- 基甲氧基 )-2- 甲基 - N-(1-(7-(5-( 吡咯啶 -1- 羰基 ) 噻吩 -2- 基 ) 喹啉 -5- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 (439A-4)
向( S)-2-((4-甲基-3-((1-(7-(5-(吡咯啶-1-羰基)噻吩-2-基)喹啉-5-基)環丙基)胺甲醯基)苯氧基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(99.6 mg，149 μmol，1.0當量)於DCM (2.0 mL)中之溶液中添加TFA (2.0 mL)。將混合物在20℃下攪拌1小時。LCMS指示起始物質完全耗儘。反應混合物在30℃下真空濃縮，得到呈黃色膠狀之粗產物( S)-5-(氮雜環丁烷-2-基甲氧基)-2-甲基- N-(1-(7-(5-(吡咯啶-1-羰基)噻吩-2-基)喹啉-5-基)環丙基)苯甲醯胺(70.0 mg)。M + H += 567.3 (LCMS)。 步驟 5 ： ( S)-2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 )- N-(1-(7-(5-( 吡咯啶 -1- 羰基 ) 噻吩 -2- 基 ) 喹啉 -5- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 767)
在20℃下向( S)-5-(氮雜環丁烷-2-基甲氧基)-2-甲基- N-(1-(7-(5-(吡咯啶-1-羰基)噻吩-2-基)喹啉-5-基)環丙基)苯甲醯胺(70.0 mg，123 μmol，1.0當量)於MeOH (2.0 mL)中之溶液中添加HOAc (1.85 mg，30.0 μmol，1.76 μL，0.1當量)及甲醛(20.0 mg，247 μmol，18.3 μL，H 2O中37%純度，2.0當量)。將混合物在20℃下攪拌1小時，接著添加NaBH 3CN (48.3 mg，768 μmol，2.5當量)。將混合物在20℃下攪拌1小時。LCMS指示起始物質完全耗儘。混合物真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna (80 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：梯度：8分鐘內10%-40% B；移動相A：0.04% HCl，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈黃色固體狀之( S)-2-甲基-5-((1-甲基氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)- N-(1-(7-(5-(吡咯啶-1-羰基)噻吩-2-基)喹啉-5-基)環丙基)苯甲醯胺(42.5 mg，63.7 μmol，51%產率，HCl鹽)。M + H += 581.4 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.22 (s, 1H), 9.15 (br d, J= 8.9 Hz, 1H), 9.00 (br d, J= 3.0 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.22 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.82 (d, J= 3.9 Hz, 1H), 7.75-7.63 (m, 2H), 7.10 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 6.98-6.87 (m, 1H), 6.72 (d, J= 2.9 Hz, 1H), 4.66-4.51 (m, 1H), 4.31-4.18 (m, 2H), 4.06-3.95 (m, 1H), 3.90-3.77 (m, 4H), 2.82 (d, J= 5.0 Hz, 3H), 2.72-2.63 (m, 1H), 2.42-2.23 (m, 2H), 1.95 (s, 5H), 1.91-1.83 (m, 2H), 1.46-1.26 (m, 4H)。 實例 440 ： ( S)- N-(1-(7-(4- 氯 -2- 甲基噻唑 -5- 基 ) 喹啉 -5- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 812 ) 步驟 1 ： ( S)-2-((4- 甲基 -3-((1-(7-(2- 甲基噻唑 -5- 基 ) 喹啉 -5- 基 ) 環丙基 ) 胺甲醯基 ) 苯氧基 ) 甲基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸三級丁酯 (440A-1)
向攪拌的( S)-2-((4-甲基-3-((1-(7-(((三氟甲基) 磺醯基)氧基)喹啉-5-基)環丙基)胺甲醯基)苯氧基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(200 mg，315 μmol，1.0當量)及2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)噻唑(106 mg，472 μmol，1.5當量)於二噁烷(8.0 mL)與H 2O (0.8 mL)之混合物中之溶液中一次性添加Na 2CO 3(76.7 mg，724 μmol，2.3當量)及Pd(dppf)Cl 2.CH 2Cl 2(30.8 mg，37.8 μmol，0.12當量)。將混合物脫氣且用N 2吹掃三次且接著在N 2氛圍下在80℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒至H 2O (20 mL)中且用EtOAc (20 mL×4)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚0/1至1/1之梯度來純化。獲得呈黃色固體狀之( S)-2-((4-甲基-3-((1-(7-(2-甲基噻唑-5-基)喹啉-5-基)環丙基)胺甲醯基)苯氧基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(260 mg，444 μmol，71%產率)。M + H += 585.4 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 9.25-9.15 (m, 1H), 8.99-8.91 (m, 1H), 8.21 (br d, J= 14.6 Hz, 2H), 8.07 (s, 1H), 7.58-7.49 (m, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.77 (br s, 1H), 4.47-4.36 (m, 1H), 4.24-4.17 (m, 1H), 4.05-3.99 (m, 1H), 3.90-3.81 (m, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.35-2.22 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.32 (br s, 13H)。 步驟 2 ： ( S)-2-((3-((1-(7-(4- 氯 -2- 甲基噻唑 -5- 基 ) 喹啉 -5- 基 ) 環丙基 ) 胺甲醯基 )-4- 甲基苯氧基 ) 甲基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸三級丁酯 (440A-2)
向( S)-2-((4-甲基-3-((1-(7-(2-甲基噻唑-5-基)喹啉-5-基)環丙基)胺甲醯基)苯氧基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(210 mg，360 μmol，1.0當量)於乙腈(9.0 mL)中之混合物添加NCS (57.0 mg，432 μmol，1.2當量)。將混合物在N 2氛圍下在60℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒至H 2O (10 mL)中且用EtOAc (20 mL×4)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型TLC (DCM/EtOAc = 2/1，R f = 0.4)來純化。獲得呈白色固體狀之( S)-2-((3-((1-(7-(4-氯-2-甲基噻唑-5-基)喹啉-5-基)環丙基)胺甲醯基)-4-甲基苯氧基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(40.0 mg，64.6 μmol，18%產率)。M + H += 619.4 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz,CDCl 3) δ 9.19-9.11 (m, 1H), 8.97 (br d, J= 2.9 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.25 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 7.58-7.50 (m, 1H), 7.05-7.01 (m, 1H), 6.86-6.82 (m, 1H), 6.80-6.75 (m, 1H), 4.49-4.38 (m, 1H), 4.25-4.17 (m, 1H), 4.06-3.98 (m, 1H), 3.92-3.82 (m, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.35-2.20 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.33 (br s, 13H)。 步驟 3 ： ( S)-5-( 氮雜環丁烷 -2- 基甲氧基 )- N-(1-(7-(4- 氯 -2- 甲基噻唑 -5- 基 ) 喹啉 -5- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基苯甲醯胺 (440A-3)
向( S)-2-((3-((1-(7-(4-氯-2-甲基噻唑-5-基)喹啉-5-基)環丙基)胺甲醯基)-4-甲基苯氧基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(80.0 mg，130 μmol，1.0當量)於DCM (2.0 mL)中之溶液中添加TFA (221 mg，1.04 mmol，142 μL，15當量)。將混合物在20℃下攪拌1小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。混合物在20℃下真空濃縮，得到呈黃色油狀之( S)-5-(氮雜環丁烷-2-基甲氧基)- N-(1-(7-(4-氯-2-甲基噻唑-5-基)喹啉-5-基)環丙基)-2-甲基苯甲醯胺(80.0 mg，TFA鹽)，其未經任何進一步純化即用於下一步。M + H += 519.3 (LCMS)。 步驟 4 ： ( S)- N-(1-(7-(4- 氯 -2- 甲基噻唑 -5- 基 ) 喹啉 -5- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 812)
向( S)-5-(氮雜環丁烷-2-基甲氧基)- N-(1-(7-(4-氯-2-甲基噻唑-5-基)喹啉-5-基)環丙基)-2-甲基苯甲醯胺(80.0 mg，126 μmol，1.0當量，TFA鹽)於MeOH (2.0 mL)中之溶液中添加TEA (100 μL)，接著添加甲醛(7.69 mg，94.8 μmol，7.06 μL，水中37%純度，1.5當量)。將所得混合物用少量AcOH調至pH 6。將混合物在20℃下攪拌30分鐘，接著添加NaBH 3CN (7.94 mg，126 μmol，2.0當量)。將所得混合物在20℃下再攪拌1小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (10 mL)中且用DCM (10 mL×5)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Gemini C18管柱(80 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內15%-45% B；移動相A：0.04% HCl水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈黃色固體狀之( S)- N-(1-(7-(4-氯-2-甲基噻唑-5-基)喹啉-5-基)環丙基)-2-甲基-5-((1-甲基氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)苯甲醯胺(30.0 mg，51.4 μmol，41%產率，HCl鹽)。M + H += 533.2 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.33 (br d, J= 8.1 Hz, 1H), 9.26 (s, 1H), 9.10 (d, J= 3.4 Hz, 1H), 8.34 (d, J= 0.9 Hz, 1H), 8.21 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 7.84 (dd, J= 4.6, 8.6 Hz, 1H), 7.10 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.92 (dd, J= 2.7, 8.4 Hz, 1H), 6.73 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 4.61 (br dd, J= 3.0, 7.3 Hz, 1H), 4.34-4.18 (m, 2H), 4.01 (dt, J= 4.5, 9.5 Hz, 1H), 3.86 (q, J= 9.7 Hz, 1H), 2.82 (s, 3H), 2.75-2.69 (m, 3H), 2.43-2.25 (m, 2H), 1.97 (s, 3H), 1.43 (br s, 2H), 1.30 (br s, 2H)。 實例 441 ： ( S)- N-(1-(8- 氯 -7-(2- 甲基噻唑 -5- 基 ) 喹啉 -5- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 814 ) 步驟 1 ： ( S)-2-((3-((1-(8- 氯 -7-(2- 甲基噻唑 -5- 基 ) 喹啉 -5- 基 ) 環丙基 ) 胺甲醯基 )-4- 甲基苯氧基 ) 甲基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸三級丁酯 (441A-1)
向( S)-2-((4-甲基-3-((1-(7-(2-甲基噻唑-5-基)喹啉-5-基)環丙基)胺甲醯基)苯氧基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(210 mg，360 μmol，1.0當量)於乙腈(9.0 mL)中之混合物添加NCS (57.0 mg，432 μmol，1.2當量)。將混合物在N 2氛圍下在60℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒至H 2O (10 mL)中，且用EtOAc (20 mL×4)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型TLC (DCM/EtOAc = 2/1，R f = 0.4)來純化。獲得呈黃色固體狀之( S)-2-((3-((1-(8-氯-7-(2-甲基噻唑-5-基)喹啉-5-基)環丙基)胺甲醯基)-4-甲基苯氧基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(100 mg，161 μmol，45%產率)。M + H += 619.3 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 9.21-9.15 (m, 1H), 9.13-9.07 (m, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.63-7.53 (m, 1H), 7.06-6.98 (m, 1H), 6.86-6.82 (m, 1H), 6.77-6.74 (m, 1H), 4.47-4.38 (m, 1H), 4.25-4.16 (m, 1H), 4.05-3.99 (m, 1H), 3.91-3.82 (m, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.45 (br s, 13H)。 步驟 2 ： ( S)-5-( 氮雜環丁烷 -2- 基甲氧基 )- N-(1-(8- 氯 -7-(2- 甲基噻唑 -5- 基 ) 喹啉 -5- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基苯甲醯胺 (441A-2)
向( S)-2-((3-((1-(8-氯-7-(2-甲基噻唑-5-基)喹啉-5-基)環丙基)胺甲醯基)-4-甲基苯氧基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(140 mg，226 μmol，1.0當量)於DCM (4.0 mL)中之溶液中添加TFA (251 μL)。將混合物在20℃下攪拌1小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。混合物在20℃下真空濃縮，得到呈黃色油狀之( S)-5-(氮雜環丁烷-2-基甲氧基)- N-(1-(8-氯-7-(2-甲基噻唑-5-基)喹啉-5-基)環丙基)-2-甲基苯甲醯胺(140 mg，TFA鹽)，其未經任何進一步純化即用於下一步。M + H += 519.2 (LCMS)。 步驟 3 ： ( S)- N-(1-(8- 氯 -7-(2- 甲基噻唑 -5- 基 ) 喹啉 -5- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 814)
向( S)-5-(氮雜環丁烷-2-基甲氧基)- N-(1-(8-氯-7-(2-甲基噻唑-5-基)喹啉-5-基)環丙基)-2-甲基苯甲醯胺(140 mg，221 μmol，1.0當量，TFA鹽)於MeOH (4.0 mL)中之溶液中添加TEA (200 μL)，接著添加甲醛(27.0 mg，332 μmol，24.9 μL，水中37%純度，1.5當量)。將所得混合物用少量AcOH調至pH 6。將混合物在20℃下攪拌30分鐘，接著添加NaBH 3CN (28.0 mg，442 μmol，2.0當量)。將反應混合物在20℃下攪拌1小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (10 mL)中且用DCM (20 mL×5)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Gemini C18管柱(80 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內15%-45% B；移動相A：0.04% HCl水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈綠色固體狀之( S)- N-(1-(8-氯-7-(2-甲基噻唑-5-基)喹啉-5-基)環丙基)-2-甲基-5-((1-甲基氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)苯甲醯胺(46.4 mg，81.5 μmol，37%產率，HCl鹽)。M + H += 533.2 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.27-9.18 (m, 1H), 9.12-9.02 (m, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.78 (dd, J= 4.2, 8.5 Hz, 1H), 7.08 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 6.91 (dd, J= 2.6, 8.4 Hz, 1H), 6.72 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 4.63 (dq, J= 2.9, 8.5 Hz, 1H), 4.36 (br dd, J= 8.0, 11.3 Hz, 1H), 4.20 (br dd, J= 3.1, 11.2 Hz, 1H), 3.99 (td, J= 4.8, 9.5 Hz, 1H), 3.89-3.85 (m, 1H), 2.82-2.66 (m, 6H), 2.39-2.25 (m, 2H), 1.96 (s, 3H), 1.40 (br s, 2H), 1.34 (br s, 2H)。 實例 442 ： ( S)-2- 甲基 -5-((1-( 甲基 - d 3 ) 氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 )- N-(1-(7-(2- 甲基噁唑 -5- 基 ) 喹啉 -5- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 782) 步驟 1 ： ( S)-2-((4- 甲基 -3-((1-(7-(2- 甲基噁唑 -5- 基 ) 喹啉 -5- 基 ) 環丙基 ) 胺甲醯基 ) 苯氧基 ) 甲基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸三級丁酯 (442A-1)
向攪拌的( S)-2-((4-甲基-3-((1-(7-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)喹啉-5-基)環丙基)胺甲醯基)苯氧基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(150 mg，236 μmol，1.0當量)及2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)噁唑(98.7 mg，472 μmol，2.0當量)於二噁烷(5.0 mL)與H 2O (0.5 mL)之混合物中之溶液中添加Na 2CO 3(57.5 mg，543 μmol，2.3當量)及Pd(dppf)Cl 2.CH 2Cl 2(28.9 mg，35.4 μmol，0.2當量)。將混合物脫氣且用N 2吹掃三次且接著在N 2氛圍下在80℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒至H 2O (20 mL)中且用EtOAc (20 mL×4)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型TLC (EtOAc/石油醚= 1/0，R f = 0.3)來純化。獲得呈黃色固體狀之( S)-2-((4-甲基-3-((1-(7-(2-甲基噁唑-5-基)喹啉-5-基)環丙基)胺甲醯基)苯氧基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(110 mg，193 μmol，82%產率)。M + H += 569.4 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 9.29-9.11 (m, 1H), 9.01-8.89 (m, 1H), 8.41-8.31 (m, 1H), 8.27-8.20 (m, 1H), 7.57-7.48 (m, 2H), 7.07-7.01 (m, 1H), 6.88-6.72 (m, 3H), 4.46-4.37 (m, 1H), 4.26-4.17 (m, 1H), 4.06-4.00 (m, 1H), 3.91-3.82 (m, 2H), 2.62-2.58 (m, 3H), 2.33-2.21 (m, 2H), 2.19-2.14 (m, 3H), 1.32 (br s, 13H)。 步驟 2 ： ( S)-5-( 氮雜環丁烷 -2- 基甲氧基 )-2- 甲基 - N-(1-(7-(2- 甲基噁唑 -5- 基 ) 喹啉 -5- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 (442A-2)
向( S)-2-((4-甲基-3-((1-(7-(2-甲基噁唑-5-基)喹啉-5-基)環丙基)胺甲醯基)苯氧基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(110 mg，193 μmol，1.0當量)於DCM (2.0 mL)中之溶液中添加TFA (441 mg，3.87 mmol，286 μL，20當量)。將混合物在20℃下攪拌1小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。混合物在30℃下真空濃縮，得到呈黃色油狀之粗( S)-5-(氮雜環丁烷-2-基甲氧基)-2-甲基- N-(1-(7-(2-甲基噁唑-5-基)喹啉-5-基)環丙基)苯甲醯胺(110 mg)，其未經任何進一步純化即用於下一步。M + H += 469.3 (LCMS)。 步驟 3 ： ( S)-2- 甲基 -5-((1-( 甲基 - d 3 ) 氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 )- N-(1-(7-(2- 甲基噁唑 -5- 基 ) 喹啉 -5- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 782)
向( S)-5-(氮雜環丁烷-2-基甲氧基)-2-甲基- N-(1-(7-(2-甲基噁唑-5-基)喹啉-5-基)環丙基)苯甲醯胺(110 mg，189 μmol，11.7 μL，1.0當量，TFA鹽)於MeOH (2.0 mL)中之溶液中添加TEA (100 μL)，接著添加甲醛- d 2 (35.2 mg，227 μmol，4.73 μL，D 2O中20%純度，1.2當量)。將所得混合物用少量AcOH調至pH 6。將混合物在20℃下攪拌30分鐘，接著添加NaBD 3CN (11.9 mg，189 μmol，1.0當量)。將反應混合物在20℃下再攪拌1小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (10 mL)中且用DCM (10 mL×5)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Gemini C18管柱(80 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內1%-30% B；移動相A：0.04% HCl水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈黃色固體狀之( S)-2-甲基-5-((1-(甲基- d 3 )氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)- N-(1-(7-(2-甲基噁唑-5-基)喹啉-5-基)環丙基)苯甲醯胺(52.1 mg，96.6 μmol，51%產率，HCl鹽)。M + H += 486.2 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.56-9.49 (m, 1H), 9.36-9.31 (m, 1H), 9.22-9.15 (m, 1H), 8.34-8.29 (m, 2H), 8.00-7.93 (m, 2H), 7.13-7.06 (m, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.80-6.71 (m, 1H), 4.68-4.59 (m, 1H), 4.35-4.28 (m, 1H), 4.26-4.19 (m, 1H), 4.06-3.96 (m, 1H), 3.91-3.81 (m, 1H), 2.60-2.57 (m, 3H), 2.41 (br s, 2H), 1.99-1.94 (m, 3H), 1.44 (br s, 2H), 1.41 –1.35 (m, 2H)。 實例 443 ： ( S)- N-(1-(7-(2- 乙醯基噁唑 -5- 基 ) 喹啉 -5- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 806) 步驟 1 ： 2-(2- 甲基 -1,3- 二氧環戊烷 -2- 基 ) 噁唑 (443A-2)
在20℃下向1-(噁唑-2-基)乙-1-酮(300 mg，2.70 mmol，1.0當量)於甲苯(3.0 mL)中之溶液中添加PTSA (23.3 mg，135 μmol，0.05當量)，歷時1小時。接著添加乙二醇(3.35 g，54.0 mmol，3.0 mL，20當量)且將混合物在N 2氛圍下在130℃下攪拌12小時。LCMS指示起始物質完全耗儘。使混合物冷卻至室溫且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Gemini C18管柱(100 × 30 mm，5 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內5%-40% B；移動相A：0.1% TFA水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈黃色油狀之2-(2-甲基-1,3-二氧環戊烷-2-基)噁唑(200 mg，1.25 mmol，46%產率)。M + H += 156 (LCMS)。 步驟 2 ： 5- 溴 -2-(2- 甲基 -1,3- 二氧環戊烷 -2- 基 ) 噁唑 (443A-3)
在-78℃下向2-(2-甲基-1,3-二氧環戊烷-2-基)噁唑(100 mg，644 μmol，1.0當量)於THF (3.0 mL)中之溶液中添加 n-BuLi (2.5 M, 644 μL，2.5當量)，將混合物在-78℃下攪拌1小時。接著在-78℃下將四溴化碳(384 mg，1.16 mmol，1.8當量)添加至混合物，且接著使混合物升溫至20℃且在20℃下攪拌2小時。LCMS指示起始物質完全耗儘。將混合物傾倒至水(10 mL)中且用DCM (5.0 mL×2)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚0/1至1/3之梯度來純化。獲得呈黃色油狀之5-溴-2-(2-甲基-1,3-二氧環戊烷-2-基)噁唑(110 mg，455 μmol，70%產率)。M + H += 234.2/236.2 (LCMS)。 步驟 3 ： ( S)-2-((4- 甲基 -3-((1-(7-(2-(2- 甲基 -1,3- 二氧環戊烷 -2- 基 ) 噁唑 -5- 基 ) 喹啉 -5- 基 ) 環丙基 ) 胺甲醯基 ) 苯氧基 ) 甲基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸三級丁酯 (443A-4)
將(2 S)-2-[[4-甲基-3-[[1-[7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-5-喹啉基]環丙基]胺甲醯基]苯氧基]甲基]氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(196 mg，320 μmol，1.0當量)、5-溴-2-(2-甲基-1,3-二氧環戊烷-2-基)噁唑(90.0 mg，384 μmol，1.2當量)、Pd(dppf)Cl 2(23.5 mg，32.0 μmol，0.10當量)及Na 2CO 3(101 mg，961 μmol，3.0當量)於二噁烷(1.0 mL)與H 2O (200 μL)之混合物中之混合物脫氣且用N 2吹掃三次。將所得混合物在N 2氛圍下在80℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘。使混合物冷卻至室溫，用水(10 mL)處理，且用DCM (5.0 mL×2)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚0/1至1/0之梯度來純化。獲得呈白色非晶形固體狀之( S)-2-((4-甲基-3-((1-(7-(2-(2-甲基-1,3-二氧環戊烷-2-基)噁唑-5-基)喹啉-5-基)環丙基)胺甲醯基)苯氧基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(90.0 mg，122 μmol，38%產率)。M + H += 641.6 (LCMS)。 步驟 4 ： ( S)- N-(1-(7-(2- 乙醯基噁唑 -5- 基 ) 喹啉 -5- 基 ) 環丙基 )-5-( 氮雜環丁烷 -2- 基甲氧基 )-2- 甲基苯甲醯胺 (443A-5)
向( S)-2-((4-甲基-3-((1-(7-(2-(2-甲基-1,3-二氧環戊烷-2-基)噁唑-5-基)喹啉-5-基)環丙基)胺甲醯基)苯氧基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(90.0 mg，140 μmol，1.0當量)於DCM (2.0 mL)與H 2O (1.0 mL)之混合物中之溶液中添加TFA (16.0 mg，140 μmol，10.4 μL，1.0當量)。將混合物在20℃下攪拌60小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。反應混合物在30℃下真空濃縮，得到呈黃色固體狀之粗產物( S)- N-(1-(7-(2-乙醯基噁唑-5-基)喹啉-5-基)環丙基)-5-(氮雜環丁烷-2-基甲氧基)-2-甲基苯甲醯胺(80.0 mg，128 μmol，TFA鹽)。M + H += 497.3 (LCMS)。 步驟 5 ： ( S)- N-(1-(7-(2- 乙醯基噁唑 -5- 基 ) 喹啉 -5- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 806)
在20℃下向( S)- N-(1-(7-(2-乙醯基噁唑-5-基)喹啉-5-基)環丙基)-5-(氮雜環丁烷-2-基甲氧基)-2-甲基苯甲醯胺(70 mg，114 μmol，1.0當量，TFA鹽)於MeOH (2.0 mL)中之溶液中添加HOAc (688 μg，11.4 μmol，0.1當量)及甲醛(13.9 mg，171 μmol，12.8 μL，H 2O中37%純度，1.5當量)，歷時1小時。接著將NaBH 3CN (7.20 mg，114 μmol，1.0當量)添加至混合物。將混合物在20℃下攪拌1小時。LCMS指示起始物質完全耗儘。混合物真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Waters Xbridge Prep OBD C18管柱(80 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內5%-35% B；移動相A：0.04% HCl水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈白色固體狀之( S)- N-(1-(7-(2-乙醯基噁唑-5-基)喹啉-5-基)環丙基)-2-甲基-5-((1-甲基氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)苯甲醯胺(4.00 mg，7.31 μmol，6%產率)。M + H += 511.4 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 10.92-10.77 (m, 1H), 9.46-9.32 (m, 2H), 9.21-9.09 (m, 1H), 8.50 (m, 1H), 8.42-8.30 (m, 2H), 7.95-7.80 (m, 1H), 7.15-7.03 (m, 1H), 6.95-6.88 (m, 1H), 6.75 (m, 1H), 4.71-4.56 (m, 1H), 4.39 (m, 1H), 4.26-4.18 (m, 1H), 4.04-3.93 (m, 1H), 3.92-3.81 (m, 2H), 2.80 (m, 3H), 2.72-2.61 (m, 3H), 2.39-2.23 (m, 2H), 1.96 (m, 3H), 1.53-1.31 (m, 3H)。 實例 444 ： ( S)- N-(1-(7-(1 H- 吡唑 -1- 基 ) 喹啉 -5- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 619) 步驟 1 ： 5- 溴 -7-(1 H- 吡唑 -1- 基 ) 喹啉 (444A-1)
將5,7-二溴喹啉(2.50 g，8.71 mmol，1.0當量)於DMA (175 mL)中之溶液脫氣且用N 2吹掃三次。在20℃下向混合物中添加1 H-吡唑(711 mg，10.4 mmol，1.2當量)、CuiBuCx 2(347 mg，871 μmol，0.1當量)及Cs 2CO 3(5.68 g，17.4 mmol，2.0當量)。將所得混合物在N 2氛圍下在120℃下攪拌14小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒至H 2O (200 mL)中，且用EtOAc (100 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型TLC (EtOAc/石油醚= 1/1，R f = 0.3)來純化。獲得呈無色油狀之5-溴-7-(1 H-吡唑-1-基)喹啉(400 mg，1.46 mmol，8%產率)。M + H += 273.9 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.99-8.93 (m, 1H), 8.57-8.50 (m, 2H), 8.23 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.13 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.51 (dd, J= 4.3, 8.5 Hz, 1H), 6.57 (t, J= 2.1 Hz, 1H)。 步驟 2 ： 7-(1 H- 吡唑 -1- 基 ) 喹啉 -5- 甲腈 (444A-2)
將5-溴-7-(1 H-吡唑-1-基)喹啉(900 mg，3.28 mmol，1.0當量)於DMF (90 mL)中之溶液脫氣且用N 2吹掃三次。在20℃下向混合物中添加Zn(CN) 2(771 mg，6.57 mmol，2.0當量)、Brettphos Pd G3 (595 mg，657 μmol，0.2當量)及Brettphos (353 mg，657 μmol，0.2當量)。將所得混合物在N 2氛圍下在80℃下攪拌1小時。TLC指示起始物質完全耗儘。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒至H 2O (100 mL)中，且用EtOAc (50 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚1/100至1/1之梯度來純化。獲得呈白色固體狀之7-(1 H-吡唑-1-基)喹啉-5-甲腈(200 mg，908 mmol，28%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 9.08 (dd, J= 1.5, 4.3 Hz, 1H), 8.66 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 8.56 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.49 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.15 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.84 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 7.62 (dd, J= 4.3, 8.5 Hz, 1H), 6.66-6.58 (m, 1H)。 步驟 3 ： 1-(7-(1 H- 吡唑 -1- 基 ) 喹啉 -5- 基 ) 環丙 -1- 胺 (444A-3)
將7-(1 H-吡唑-1-基)喹啉-5-甲腈(50.0 mg，227 μmol，1.0當量)於無水Et 2O (5.0 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃三次，接著冷卻至-78℃。在N 2氛圍下向此混合物緩慢添加Ti( i-PrO) 4(71.0 mg，250 μmol，73.7 μL，1.1當量)，且接著在1小時內逐滴添加EtMgBr (Et 2O中3 M，166 μL，2.2當量)以維持溫度在-78℃與-75℃之間。在添加結束後，將所得混合物在相同溫度下攪拌10分鐘且在1小時內升溫至20℃。緩慢添加BF 3.Et 2O (64.5 mg，454 μmol，48.3 mL，2.0當量)，溫度無明顯變化。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。反應混合物添加至HCl (1 M水溶液) (5.0 mL)與MTBE (5.0 mL)之混合物中且用MTBE (5.0 mL×2)萃取。水層藉由使用NaOH (2 M水溶液)鹼化至pH 8，且形成沈澱。混合物經Celite墊過濾且將漿液用DCM洗滌若干次。將合併之濾液用DCM (5.0 mL×2)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型TLC (DCM/MeOH = 1/1，R f = 0.6)來純化。獲得呈黃色油狀之1-(7-(1 H-吡唑-1-基)喹啉-5-基) 環丙-1-胺(50.0 mg，200 μmol，22%產率)。M + H += 251.1 (LCMS)。 步驟 4 ： ( S)- N-(1-(7-(1 H- 吡唑 -1- 基 ) 喹啉 -5- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 619)
向1-(7-(1 H-吡唑-1-基)喹啉-5-基)環丙-1-胺(40.0 mg，160 μmol，3.0當量)及( S)-2-甲基-5-((1-甲基氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)苯甲酸(12.5 mg，53.3 μmol，1.0當量)於DMF (4 mL)中之溶液中添加HATU (50.6 mg，133 μmol，2.5當量)及DIEA (20.6 mg，160 μmol，27.8 μL，3當量)。將混合物在20℃下攪拌4小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (5.0 mL)中且用DCM (3.0 mL×2)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Waters Xbridge BEH C18管柱(100 × 30 mm，10 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內1%-30% B；移動相A：0.04% HCl水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈黃色固體狀之( S)- N-(1-(7-(1 H-吡唑-1-基)喹啉-5-基)環丙基)-2-甲基-5-((1-甲基氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)苯甲醯胺(4.5 mg，9.42 μmol，18%產率)。M + H += 468.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.86-9.77 (m, 1H), 9.19 (d, J= 4.9 Hz, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.69 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.11-8.00 (m, 1H), 7.92 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 7.18-7.10 (m, 1H), 6.98 (dd, J= 2.6, 8.3 Hz, 1H), 6.85 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 6.75-6.68 (m, 1H), 4.72-4.66 (m, 1H), 4.35-4.14 (m, 3H), 4.02-3.90 (m, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.60-2.51 (m, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.63 (br s, 2H), 1.58-1.52 (m, 2H)。 實例 445 ： ( S)-2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 )- N-(1-(7-( 吡啶 -3- 基 ) 喹啉 -5- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 653) 步驟 1 ： ( S)-2-((4- 甲基 -3-((1-(7-( 吡啶 -3- 基 ) 喹啉 -5- 基 ) 環丙基 ) 胺甲醯基 ) 苯氧基 ) 甲基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸三級丁酯 (445A-1)
向( S)-2-((4-甲基-3-((1-(7-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)喹啉-5-基)環丙基)胺甲醯基)苯氧基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(200 mg，315 μmol，1.0當量)及3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡啶(64.5 mg，315 μmol，1.0當量)於二噁烷(20 mL)與H 2O (6.0 mL)之混合物中之溶液中添加Pd(dppf)Cl 2.CH 2Cl 2(25.7 mg，31.5 μmol，0.1當量)及Na 2CO 3(76.7 mg，724 μmol，2.3當量)。將混合物在N 2氛圍下在80℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒至H 2O (15 mL)中，且用EtOAc (6.0 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚1/100至4/5之梯度來純化。獲得呈白色固體狀之( S)-2-((4-甲基-3-((1-(7-(吡啶-3-基)喹啉-5-基)環丙基)胺甲醯基)苯氧基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(140 mg，248 μmol，79%產率)。M + H += 565.5 (LCMS)。 步驟 2 ： ( S)-5-( 氮雜環丁烷 -2- 基甲氧基 )-2- 甲基 - N-(1-(7-( 吡啶 -3- 基 ) 喹啉 -5- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 (445A-2)
向( S)-2-((4-甲基-3-((1-(7-(吡啶-3-基)喹啉-5-基)環丙基)胺甲醯基)苯氧基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(140 mg，248 μmol，1.0當量)於DCM (7.0 mL)中之溶液中添加TFA (2.32 g，20.4 mmol，1.5 mL，82當量)。將混合物在20℃下攪拌1小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。反應混合物真空濃縮，得到呈黃色油狀之粗( S)-5-(氮雜環丁烷-2-基甲氧基)-2-甲基- N-(1-(7-(吡啶-3-基)喹啉-5-基)環丙基)苯甲醯胺(130 mg，TFA鹽)。M+ H+ = 465.2 (LCMS)。 步驟 3 ： ( S)-2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 )- N-(1-(7-( 吡啶 -3- 基 ) 喹啉 -5- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 653)
向( S)-5-(氮雜環丁烷-2-基甲氧基)-2-甲基- N-(1-(7-(吡啶-3-基)喹啉-5-基)環丙基)苯甲醯胺(120 mg，207 μmol，1.0當量，TFA鹽)於MeOH (10 mL)中之溶液中添加TEA (1.0 mL)，接著添加甲醛(415 mg，415 μmol，38.1 μL，水中37%純度，2.0當量)。將所得混合物用少量AcOH處理以調至pH 6，接著添加NaBH 3CN (26.1 mg，415 μmol，2.0當量)。將混合物在20℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (10 mL)中且用EtOAc (10 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex C18 (75 × 30 mm，3 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內1%-25% B；移動相A：0.04% HCl水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈黃色固體狀之( S)-2-甲基-5-((1-甲基氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)- N-(1-(7-(吡啶-3-基)喹啉-5-基)環丙基)苯甲醯胺(36.6 mg，61.5 μmol，30%產率，HCl鹽)。M + H += 479.2 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.27-9.13 (m, 3H), 9.03 (dd, J= 1.5, 4.1 Hz, 1H), 8.75 (dd, J= 1.4, 5.0 Hz, 1H), 8.50 (br d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.36 (d, J= 1.4 Hz, 1H), 8.26 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.82-7.62 (m, 2H), 7.10 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.92 (dd, J= 2.8, 8.4 Hz, 1H), 6.72 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 4.68-4.54 (m, 1H), 4.51-4.16 (m, 4H), 2.83 (d, J= 4.6 Hz, 3H), 2.38-2.30 (m, 2H), 1.97 (s, 3H), 1.41 (s, 4H)。 實例 446 ： ( S)-5-( 氮雜環丁烷 -2- 基甲氧基 )-2- 甲基 - N-(1-(7-(5-N- 嗎啉基吡啶 -3- 基 ) 喹啉 -5- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 689) 步驟 1 ： ( S)-2-((4- 甲基 -3-((1-(7-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼戊環 -2- 基 ) 喹啉 -5- 基 ) 環丙基 ) 胺甲醯基 ) 苯氧基 ) 甲基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸三級丁酯 (446A-1)
將( S)-2-((4-甲基-3-((1-(7-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)喹啉-5-基)環丙基)胺甲醯基)苯氧基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(800 mg，1.26 mmol，1.0當量)、BPD (639 mg，2.52 mmol，2.0當量)、KOAc (308 mg，3.15 mmol，2.5當量)、Pd(dppf)Cl 2.CH 2Cl 2(102 mg，126 μmol，0.10當量)於二噁烷(20 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃三次。將所得混合物在N 2氛圍下在80℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘。使混合物冷卻至室溫，用水(10 mL)處理，且用DCM (10 mL×2)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚0/1至2/1之梯度來純化。獲得呈白色固體狀之( S)-2-((4-甲基-3-((1-(7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)喹啉-5-基)環丙基)胺甲醯基)苯氧基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(420 mg，376 μmol，30%產率)。M-82 + H += 532.4 (LCMS)。 步驟 2 ： ( S)-2-((4- 甲基 -3-((1-(7-(5-N- 嗎啉基吡啶 -3- 基 ) 喹啉 -5- 基 ) 環丙基 ) 胺甲醯基 ) 苯氧基 ) 甲基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸三級丁酯 (446A-2)
將( S)-2-((4-甲基-3-((1-(7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)喹啉-5-基)環丙基)胺甲醯基)苯氧基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(150 mg，246 μmol，1.0當量)、4-(5-溴-3-吡啶基)嗎啉(65.8 mg，270 μmol，1.1當量)、Pd(OAc) 2(16.6 mg，73.8 μmol，0.3當量)、雙(1-金剛烷基)-丁基-磷烷(17.6 mg，49.2 μmol，0.2當量)及KOAc (72.5 mg，738 μmol，3.0當量)於DMSO (2.0 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃三次。將所得混合物在N 2氛圍下在80℃下攪拌16小時。LCMS指示起始物質完全耗儘。使混合物冷卻至室溫，用水(10 mL)處理且用DCM (10 mL×2)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使EtOAc/石油醚0/1至2/1用之梯度來純化。獲得呈白色固體狀之( S)-2-((4-甲基-3-((1-(7-(5-N-嗎啉基吡啶-3-基)喹啉-5-基)環丙基)胺甲醯基)苯氧基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(170 mg，143 μmol，58%產率)。M + H += 650.5 (LCMS)。 步驟 3 ： ( S)-5-( 氮雜環丁烷 -2- 基甲氧基 )-2- 甲基 - N-(1-(7-(5-N- 嗎啉基吡啶 -3- 基 ) 喹啉 -5- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 689)
向( S)-2-((4-甲基-3-((1-(7-(5-N-嗎啉基吡啶-3-基)喹啉-5-基)環丙基)胺甲醯基)苯氧基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(170 mg，261 μmol，1.0當量)於DCM (2.0 mL)中之溶液中添加TFA (755 mg，6.63 mmol，490 μL，25當量)。將混合物在20℃下攪拌1小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。混合物在30℃下真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Gemini C18管柱(100 × 30 mm，5 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內1%-28% B；移動相A：0.1% TFA水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈黃色固體狀之( S)-5-(氮雜環丁烷-2-基甲氧基)-2-甲基- N-(1-(7-(5-N-嗎啉基吡啶-3-基)喹啉-5-基)環丙基)苯甲醯胺(22.5 mg，33.9 μmol，13%產率，TFA鹽)。M + H += 550.3 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.21 (m, 1H), 9.17-9.10 (m, 1H), 9.04-8.99 (m, 1H), 8.92-8.74 (m, 2H), 8.64 (m, 1H), 8.46 (m, 1H), 8.41 (m, 1H), 8.24-8.17 (m, 1H), 8.04 (m, 1H), 7.73-7.64 (m, 1H), 7.10 (m, 1H), 6.91 (m, 1H), 6.70 (m, 1H), 4.70-4.60 (m, 1H), 4.23 (m, 2H), 4.13 (m, 2H), 3.81 (m, 4H), 3.46-3.40 (m, 4H), 2.46-2.40 (m, 1H), 2.38-2.29 (m, 1H), 1.96 (m, 3H), 1.47-1.35 (m, 4H)。 實例 447 ： ( S)- N-(3-(7-(5- 乙醯基噻吩 -2- 基 ) 喹啉 -5- 基 ) 氧雜環丁烷 -3- 基 )-2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 821) 步驟 1 ： N -(3-(7- 溴喹啉 -5- 基 ) 氧雜環丁烷 -3- 基 )-2- 甲基丙烷 -2- 亞磺醯胺 (447A-1)
在N 2氛圍下在-78℃下將 n-BuLi (Et 2O中2.5 M，139 μL，1.0當量)逐滴添加至5,7-二溴喹啉(100 mg，349 μmol，59.5 μL，1.0當量)及2-甲基- N-(亞氧雜環丁烷-3-基)丙烷-2-亞磺醯胺(61.1 mg，349 μmol，1.0當量)於THF (2.0 mL)中之溶液中。將所得混合物在-78℃下攪拌1小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。使反應混合物升溫至室溫，傾倒至NH 4Cl水溶液(20 ml)中且用EtOAc (10 mL×4)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚0/1至1/0之梯度來純化。獲得呈黃色膠狀之 N-(3-(7-溴喹啉-5-基)氧雜環丁烷-3-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(200 mg，522 μmol，21%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.94 (dd, J= 1.5, 4.1 Hz, 1H), 8.33 (d, J= 1.1 Hz, 1H), 7.89 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.65 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.41 (dd, J= 4.1, 8.6 Hz, 1H), 5.53 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 5.26-5.15 (m, 3H), 1.11 (s, 10H)。 步驟 2 ： N -(3-(7-(5- 乙醯基噻吩 -2- 基 ) 喹啉 -5- 基 ) 氧雜環丁烷 -3- 基 )-2- 甲基丙烷 -2- 亞磺醯胺 (447A-2)
向(5-乙醯基噻吩-2-基)硼酸(63.2 mg，372 μmol，1.5當量)及 N-(3-(7-溴喹啉-5-基)氧雜環丁烷-3-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(95.0 mg，248 μmol，1.0當量)於DMSO (4.0 mL)中之混合物添加KOAc (97.3 mg，991 μmol，4.0當量)、cataCxium A (44.4 mg，124 μmol，0.5當量)及Pd(OAc) 2(11.1 mg，49.6 μmol，0.2當量)。將所得混合物在N 2氛圍下在80℃下攪拌2小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需產物。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒至H 2O (10 mL)中且用EtOAc (10 mL×2)萃取。將合併之有機層用鹽水(10 mL×2)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚0/1至1/0之梯度來純化。獲得呈黃色固體狀之 N-(3-(7-(5-乙醯基噻吩-2-基)喹啉-5-基)氧雜環丁烷-3-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(160 mg，373 μmol，75%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3- d) δ 8.97 (dd, J= 1.4, 4.1 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.98-7.72 (m, 4H), 7.56 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 7.41 (dd, J= 4.2, 8.6 Hz, 1H), 5.35-5.21 (m, 4H), 2.68-2.63 (m, 3H), 1.12 (s, 9H)。 步驟 3 ： 1-(5-(5-(3- 胺基氧雜環丁烷 -3- 基 ) 喹啉 -7- 基 ) 噻吩 -2- 基 ) 乙 -1- 酮 (447A-3)
在0℃下向 N-(3-(7-(5-乙醯基噻吩-2-基)喹啉-5-基)氧雜環丁烷-3-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(150 mg，350 μmol，1.0當量)於MeOH (5.0 mL)中之溶液中添加HCl/二噁烷(4 M，637 μL，7.3當量)。將所得混合物在0℃下攪拌30分鐘。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到呈黃色固體狀之粗1-(5-(5-(3-胺基氧雜環丁烷-3-基)喹啉-7-基)噻吩-2-基)乙-1-酮(120 mg，333 μmol，95%產率，HCl鹽)，其未經任何進一步純化即用於下一步。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.78 (br s, 3H), 9.21 (br d, J= 3.6 Hz, 1H), 8.66 (br s, 1H), 8.47-8.31 (m, 1H), 8.26-8.00 (m, 3H), 7.96-7.78 (m, 1H), 5.44-5.31 (m, 4H), 2.60 (br s, 3H)。 步驟 4 ： ( S)- N-(3-(7-(5- 乙醯基噻吩 -2- 基 ) 喹啉 -5- 基 ) 氧雜環丁烷 -3- 基 )-2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 821)
向( S)-2-甲基-5-((1-甲基氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)苯甲酸(78.2 mg，333 μmol，1.0當量)及1-(5-(5-(3-胺基氧雜環丁烷-3-基)喹啉-7-基)噻吩-2-基)乙-1-酮(120 mg，333 μmol，1.0當量，HCl鹽)於DMF (5.0 mL)中之溶液中添加HATU (316 mg，831 μmol，2.5當量)及DIEA (129 mg，998 μmol，174 μL，3.0當量)。將混合物在25℃下攪拌5小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將反應混合物傾倒至H 2O (10 mL)中且用EtOAc (10 mL×2)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna C18管柱(100 × 30 mm，5 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內10%-40% B；移動相A：0.1% TFA水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈黃色固體狀之( S)- N-(3-(7-(5-乙醯基噻吩-2-基)喹啉-5-基)氧雜環丁烷-3-基)-2-甲基-5-((1-甲基氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)苯甲醯胺(21.6 mg，32.9 μmol，10%產率)。M + H += 542.4 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.96 (dd, J= 1.4, 4.4 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.31-8.24 (m, 2H), 7.95 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 7.83 (d, J= 4.1 Hz, 1H), 7.63 (dd, J= 4.4, 8.6 Hz, 1H), 7.15 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.99 (dd, J= 2.8, 8.5 Hz, 1H), 6.88 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 5.47 (d, J= 7.1 Hz, 2H), 5.35 (d, J= 7.1 Hz, 2H), 4.74-4.63 (m, 1H), 4.35-4.16 (m, 3H), 4.02-3.92 (m, 1H), 3.00-2.92 (m, 3H), 2.62 (s, 3H), 2.58-2.48 (m, 2H), 2.04 (s, 3H)。 實例 448 ： ( S)-2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 )- N-(3-(7-(2- 甲基噁唑 -5- 基 ) 喹啉 -5- 基 ) 氧雜環丁烷 -3- 基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 808) 步驟 1 ： N -(3-(7- 溴喹啉 -5- 基 ) 氧雜環丁烷 -3- 基 )-2- 甲基丙烷 -2- 亞磺醯胺 (448A-1)
在N 2氛圍下在-78℃下向5,7-二溴喹啉(500 mg，1.74 mmol，59.5 μL，1.0當量)於THF (10 mL)中之溶液中逐滴添加 n-BuLi (己烷中2.5 M，697 μL，1.0當量)。將所得混合物在-78℃下攪拌1小時，接著在-78℃下逐滴添加2-甲基- N-(亞氧雜環丁烷-3-基)丙烷-2-亞磺醯胺(305 mg，1.74 mmol，1.0當量)於THF (1.0 mL)中之溶液。將所得混合物升溫至25℃，歷時2小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將混合物傾倒至水(10 mL)中且用EtOAc (5.0 mL×2)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚0/1至1/0之梯度來純化。獲得呈黃色膠狀之 N-(3-(7-溴喹啉-5-基)氧雜環丁烷-3-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(150 mg，391 μmol，22%產率)。M + H += 383.2 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.95 (d, J= 4.3 Hz, 1H), 8.48-8.36 (m, 1H), 8.06-7.89 (m, 1H), 7.69 (br s, 1H), 7.52-7.40 (m, 1H), 5.53 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 5.30-5.08 (m, 3H), 1.11 (s, 9H)。 步驟 2 ： 3-(7- 溴喹啉 -5- 基 ) 氧雜環丁烷 -3- 胺 (448A-2)
在0℃下向 N-(3-(7-溴喹啉-5-基)氧雜環丁烷-3-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(150 mg，391 μmol，1.0當量)於MeOH (8 mL)中之溶液中添加HCl/二噁烷(4 M，712 μL，7.3當量)。將所得混合物在0℃下攪拌10分鐘。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。反應混合物真空濃縮，得到呈黃色固體狀之3-(7-溴喹啉-5-基)氧雜環丁烷-3-胺(120 mg，380 μmol，97%產率，HCl鹽)。M + H += 279.1 (LCMS)。 步驟 3 ： ( S)- N-(3-(7- 溴喹啉 -5- 基 ) 氧雜環丁烷 -3- 基 )-2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 ) 苯甲醯胺 (448A-3)
向( S)-2-甲基-5-((1-甲基氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)苯甲酸(82.0 mg，349 μmol，1.0當量)及3-(7-溴-5-喹啉基)氧雜環丁烷-3-胺(110 mg，349 μmol，1.0當量，HCl鹽)於DMF (5.0 mL)中之溶液中添加HATU (331 mg，871 μmol，2.5當量)及DIEA (135 mg，1.05 mmol，182 μL，3.0當量)。將混合物在25℃下攪拌5小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。將混合物傾倒至水(10 mL)中且用EtOAc (5.0 mL×2)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由急驟矽膠層析法使用EtOAc/石油醚0/1至1/0之梯度來純化。獲得呈黃色膠狀之( S)- N-(3-(7-溴喹啉-5-基)氧雜環丁烷-3-基)-2-甲基-5-((1-甲基氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)苯甲醯胺(80.0 mg，161 μmol，46%產率)。M + H += 496.3 (LCMS)。 步驟 4 ： ( S)-2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 )- N-(3-(7-(2- 甲基噁唑 -5- 基 ) 喹啉 -5- 基 ) 氧雜環丁烷 -3- 基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 808)
在N 2氛圍下向( S)- N-(3-(7-溴喹啉-5-基)氧雜環丁烷-3-基)-2-甲基-5-((1-甲基氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)苯甲醯胺(60.0 mg，121 μmol，1.0當量)於二噁烷(6.0 mL)與H 2O (0.6 mL)之混合物中之溶液中添加2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)噁唑(37.9 mg，181 μmol，1.5當量)、Pd(dppf)Cl 2.CH 2Cl 2(9.87 mg，12.1 μmol，0.1當量)及Na 2CO 3(29.5 mg，278 μmol，2.3當量)。將所得混合物在80℃下攪拌4小時。LCMS指示起始物質完全耗儘，且偵測到所需質量。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒至水(10 mL)中，且用EtOAc (5.0 mL×2)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (Phenomenex luna C18管柱(100 × 40 mm，5 μm)；流速：25 mL/min；梯度：8分鐘內1%-30% B；移動相A：0.1% TFA水溶液，移動相B：乙腈)來純化。獲得呈黃色固體狀之( S)-2-甲基-5-((1-甲基氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)- N-(3-(7-(2-甲基噁唑-5-基)喹啉-5-基)氧雜環丁烷-3-基)苯甲醯胺(6.40 mg，9.89 μmol，8%產率，TFA鹽)。M + H += 499.4 (LCMS)；1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.96 (d, J= 4.1 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.26-8.19 (m, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.62 (dd, J= 4.3, 8.6 Hz, 1H), 7.14 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.99 (dd, J= 2.6, 8.4 Hz, 1H), 6.87 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 5.46 (br d, J= 7.0 Hz, 2H), 5.34 (d, J= 7.0 Hz, 2H), 4.80-4.66 (m, 2H), 4.35-4.28 (m, 1H), 4.25-4.18 (m, 1H), 3.96 (q, J= 9.8 Hz, 1H), 3.05-2.91 (m, 3H), 2.62 (s, 3H), 2.59-2.51 (m, 2H), 2.01 (s, 3H)。 實例 449 ： 5-( 氮雜環丁烷 -3- 基胺基 )-2- 甲基 - N-(1-(5,6,7,8- 四氫萘 -1- 基 ) 乙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 181)
化合物 181之合成在實例1中作為中間物 1A-8描述。M + H += 464.3.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.23 (d, J= 7.1 Hz, 1H), 7.12-7.07 (m, 1H), 7.03-6.95 (m, 2H), 6.56-6.49 (m, 2H), 5.43-5.36 (m, 1H), 4.61-4.58 (m, 1H), 4.29-4.17 (m, 3H), 3.74-3.69 (m, 2H), 3.10-3.02 (m, 1H), 2.83-2.77 (m, 3H), 2.21-2.18 (m, 3H), 1.95-1.87 (m, 2H), 1.83-1.77 (m, 2H), 1.48-1.46 (m, 1H), 1.46-1.45 (m, 9H), 1.31-1.30 (m, 1H)。 實例 450 ： ( R)-2- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 乙基 )-5- 硝基苯甲醯胺 ( 化合物 104 )
化合物 104之合成在實例14中作為中間物 14A-3描述。M + H += 335.2 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.21 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 8.16-8.09 (m, 2H), 7.91 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.85 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.66-7.45 (m, 4H), 7.36 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.20 - 6.12 (m, 1H), 6.12-6.04 (m, 1H), 2.60-2.44 (m, 3H), 1.84 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。 實例 451 ： 3-((3-((1-([1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 環丙基 ) 胺甲醯基 )-4- 甲基苯基 ) 胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸三級丁酯 ( 化合物 188)
化合物 188之合成在實例201中作為中間物 201A-2進描述。M + H += 398.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.61-7.52 (m, 4H), 7.44 (t, J= 7.7 Hz, 4H), 7.41-7.32 (m, 3H), 7.08-6.99 (m, 1H), 4.28-4.22 (m, 2H), 4.21-4.14 (m, 1H), 3.78-3.71 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.46 (br s, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.43 (br s, 2H)。 實例 452 ： 2-(1-( 萘 -1- 基 ) 乙基 )-7- 硝基 -1,2,3,4- 四氫異喹啉 ( 化合物 127)
化合物 127之合成在實例256中作為中間物 256A-1描述。M + H += 332.2 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.42 (br s, 1H), 8.02-7.94 (m, 1H), 7.93-7.86 (m, 2H), 7.80 (br d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.66 (br d, J= 6.4 Hz, 1H), 7.53-7.42 (m, 3H), 7.23 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 4.36 (br s, 1H), 4.01 (br d, J= 14.6 Hz, 1H), 3.73 (br d, J= 14.9 Hz, 1H), 3.05-2.64 (m, 4H), 1.62 (br d, J= 6.5 Hz, 3H)。 實例 453 ： 三氟甲烷磺酸 ( S)-5-(1-(2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 ) 苯甲醯胺基 ) 環丙基 ) 喹啉 -7- 基酯 ( 化合物 739)
化合物 739之合成在實例352中作為中間物 352A-1描述。M + H += 550.2 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.79-10.63 (m, 1H), 9.31 (s, 1H), 9.18 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 9.06 (dd, J= 1.4, 4.1 Hz, 1H), 8.10 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.89 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.76 (dd, J= 4.3, 8.6 Hz, 1H), 7.12-7.06 (m, 1H), 6.98-6.86 (m, 1H), 6.82-6.70 (m, 1H), 4.70-4.54 (m, 1H), 4.36 (dd, J= 7.9, 11.2 Hz, 1H), 4.21 (dd, J= 3.2, 11.3 Hz, 1H), 4.08-3.93 (m, 1H), 3.84 (br dd, J= 6.6, 9.6 Hz, 1H), 2.80 (d, J= 5.0 Hz, 3H), 2.41-2.24 (m, 2H), 1.93 (s, 3H), 1.47-1.37 (m, 2H), 1.33-1.25 (m, 2H)。 實例 454 ： 2- 甲基 - N-( 萘 -1- 基 ( 氧雜環丁烷 -3- 基 ) 甲基 )-5- 硝基苯甲醯胺 ( 化合物 110)
化合物 110係根據與針對化合物 105所述之程序類似的程序合成。 M + H += 377.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.32 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 8.16-8.07 (m, 2H), 7.94-7.84 (m, 2H), 7.69-7.55 (m, 2H), 7.48-7.34 (m, 2H), 7.20 (d, J= 7.1 Hz, 1H), 6.53 (t, J= 8.8 Hz, 1H), 6.10 (br d, J= 8.8 Hz, 1H), 5.13-5.00 (m, 2H), 4.89 (t, J= 7.3 Hz, 1H), 4.51 (t, J= 6.5 Hz, 1H), 4.00-3.79 (m, 1H), 3.50 (s, 2H), 2.54 (s, 3H)。 實例 455 ： 2- 甲基 - N-( 萘 -1- 基 ( 四氫呋喃 -3- 基 ) 甲基 )-5- 硝基苯甲醯胺 ( 化合物 123)
化合物 123係根據與針對化合物 105所述之程序類似的程序合成。M + H += 391.0 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.40-8.28 (m, 1H), 8.23-8.11 (m, 2H), 7.94 (dd, J= 4.6, 7.3 Hz, 1H), 7.91-7.84 (m, 1H), 7.68-7.48 (m, 4H), 7.44-7.35 (m, 1H), 6.22-6.03 (m, 1H), 4.17-4.01 (m, 1H), 3.99-3.76 (m, 2H), 3.56-3.43 (m, 1H), 3.29-3.03 (m, 1H), 2.51 (d, J= 9.8 Hz, 3H), 2.29 (q, J= 7.3 Hz, 1H), 2.25-1.76 (m, 1H)。 實例 456 ： N -(3- 甲氧基 -1-( 萘 -1- 基 ) 丙基 )-2- 甲基 -5- 硝基苯甲醯胺 ( 化合物 113)
化合物 113係根據與針對化合物 108所述之程序類似的程序合成。M + H+ = 379.2 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.35 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.22-8.15 (m, 2H), 7.91 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.82 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.62-7.46 (m, 4H), 7.45-7.37 (m, 2H), 6.21 (dt, J= 4.6, 7.1 Hz, 1H), 3.58-3.42 (m, 2H), 3.40 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.51-2.20 (m, 2H)。 實例 457 ： 5- 胺基 -2- 甲基 -N-( 萘 -1- 基 ( 氧雜環丁烷 -3- 基 ) 甲基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 114)
化合物 114係根據與針對化合物 109所述之程序類似的程序合成。M + H += 347.0 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.33 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.94-7.80 (m, 2H), 7.64-7.53 (m, 2H), 7.44-7.35 (m, 1H), 7.13 (d, J= 7.1 Hz, 1H), 6.94 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.66-6.53 (m, 2H), 6.45 (t, J= 8.7 Hz, 1H), 6.10 (br d, J= 9.3 Hz, 1H), 5.11-4.91 (m, 2H), 4.83 (dd, J= 6.6, 8.0 Hz, 1H), 4.52 (t, J= 6.6 Hz, 1H), 3.94-3.71 (m, 1H), 2.34-2.24 (m, 3H)。 實例 458 ： 5- 胺基 - N-(3- 甲氧基 -1-( 萘 -1- 基 ) 丙基 )-2- 甲基苯甲醯胺 ( 化合物 117 )
化合物 117係根據與針對化合物 118所述之程序類似的程序合成。M+ H += 349.2 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.20 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.87 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.77 (br d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.59-7.37 (m, 4H), 7.18-7.04 (m, 1H), 6.92 (br d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.89-6.68 (m, 2H), 6.14 (br d, J= 4.6 Hz, 1H), 3.49-3.37 (m, 2H), 3.33-3.28 (m, 3H), 2.33 (br d, J= 6.6 Hz, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.21 (br d, J= 10.4 Hz, 1H)。 實例 459 ： 5-( 氮雜環丁烷 -3- 基胺基 )-2- 甲基 - N-(1-(1,2,3,4- 四氫萘 -1- 基 ) 乙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 182)
化合物 182係根據與針對化合物 172所述之程序類似的程序合成。M + H += 364.1 (LCMS); 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 9.99-9.63 (m, 2H), 7.35-7.28 (m, 1H), 7.18-7.06 (m, 3H), 7.03-6.89 (m, 1H), 6.50-6.24 (m, 2H), 6.05-5.68 (m, 1H), 4.83-4.63 (m, 1H), 4.40-4.04 (m, 3H), 3.85-3.59 (m, 2H), 3.28-2.99 (m, 1H), 2.84 (br d, J= 2.1 Hz, 1H), 2.26-1.87 (m, 5H), 1.83-1.47 (m, 2H), 1.36-1.10 (m, 3H)。 實例 460 ： 2-( 胺基甲基 )- N-(1-(7- 甲氧基喹啉 -5- 基 ) 環丙基 )-5- 甲基苯并呋喃 -6- 甲醯胺 ( 化合物 607)
化合物 607係根據與針對化合物 197所述之程序類似的程序合成。M + H += 402.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.12 (s, 1H), 8.96 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.83 (dd, J= 1.4, 4.1 Hz, 1H), 7.48 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 7.44 (dd, J= 4.2, 8.4 Hz, 1H), 7.34-7.28 (m, 2H), 7.20 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.79 (s, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.40-1.32 (m, 2H), 1.23-1.18 (m, 2H)。 實例 461 ： 2-(( 二甲基胺基 ) 甲基 )- N-(1-(7- 甲氧基喹啉 -5- 基 ) 環丙基 )-5- 甲基苯并呋喃 -6- 甲醯胺 ( 化合物 606)
化合物 606係根據與針對化合物 198所述之程序類似的程序合成。M + H += 364.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ = 11.26 (br d, J= 2.5 Hz, 1H), 9.62 (br d, J= 8.6 Hz, 1H), 9.42 (s, 1H), 9.16 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 7.93 (dd, J= 5.3, 8.4 Hz, 1H), 7.72 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.66 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.02 (s, 3H), 2.73 (s, 6H), 2.13 (s, 3H), 1.44 (br s, 2H), 1.32 (br s, 2H)。 實例 462 ： 5-(2- 胺基乙氧基 )- N-(1-(7- 甲氧基喹啉 -5- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基苯甲醯胺 ( 化合物 513 )
化合物 513係根據與針對化合物 215所述之程序類似的程序合成。M + H += 392.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.12-9.07 (m, 1H), 8.94 (dd, J= 1.0, 8.4 Hz, 1H), 8.82 (dd, J= 1.6, 4.2 Hz, 1H), 7.47 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 7.42 (dd, J= 4.3, 8.5 Hz, 1H), 7.31 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.03 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.83 (dd, J= 2.7, 8.3 Hz, 1H), 6.61 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.82 (t, J= 5.8 Hz, 2H), 2.80 (t, J= 5.8 Hz, 2H), 1.94 (s, 3H), 1.38-1.29 (m, 2H), 1.23-1.14 (m, 2H)。 實例 463 ： 5-( 氮雜環丁烷 -3- 基甲氧基 )-2- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 430)
化合物 430係根據與針對化合物 263所述之程序類似的程序合成。M + H += 387.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.12-9.07 (m, 1H), 8.79-8.62 (m, 3H), 7.98-7.91 (m, 1H), 7.86-7.79 (m, 2H), 7.61-7.42 (m, 3H), 7.11-7.03 (m, 1H), 6.91-6.83 (m, 1H), 6.71-6.65 (m, 1H), 4.07-3.99 (m, 4H), 3.82-3.71 (m, 2H), 3.18-3.05 (m, 1H), 2.03-1.90 (m, 3H), 1.40-1.31 (m, 2H), 1.23-1.13 (m, 2H)。 實例 464 ： 5-(((1 R,2 S)-2- 胺基環己基 ) 氧基 )-2- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 428 )
化合物 428係根據與針對化合物 263所述之程序類似的程序合成。M + H += 415.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.14-9.08 (m, 1H), 8.70-8.62 (m, 1H), 8.02-7.88 (m, 4H), 7.87-7.78 (m, 2H), 7.61-7.41 (m, 3H), 7.11-7.03 (m, 1H), 6.96-6.89 (m, 1H), 6.76-6.70 (m, 1H), 4.53-4.44 (m, 1H), 3.36 (br s, 1H), 2.01-1.93 (m, 3H), 1.92-1.84 (m, 1H), 1.77-1.65 (m, 3H), 1.50-1.32 (m, 6H), 1.22-1.12 (m, 2H)。 實例 465 ： 5-(((1 R,2 R)-2- 胺基環己基 ) 氧基 )-2- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 429)
化合物 429係根據與針對化合物 263所述之程序類似的程序合成。M + H += 415.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.15-9.09 (m, 1H), 8.69-8.62 (m, 1H), 8.02-7.78 (m, 6H), 7.63-7.41 (m, 3H), 7.11-7.03 (m, 1H), 6.95-6.88 (m, 1H), 6.71-6.64 (m, 1H), 4.14-3.97 (m, 1H), 3.20-3.07 (m, 1H), 2.12-2.03 (m, 1H), 1.98 (s, 4H), 1.74-1.61 (m, 2H), 1.38-1.15 (m, 8H)。 實例 466: 5-(2-( 二甲基胺基 ) 乙氧基 )- N-(1-(2- 甲氧基苯基 ) 環丙基 )-2- 甲基苯甲醯胺 ( 化合物 277)
化合物 277係根據與針對化合物 271所述之程序類似的程序合成。M + H += 369.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.04-8.75 (m, 1H), 7.26-7.14 (m, 3H), 7.00-6.91 (m, 2H), 6.86 (d, J= 8.9 Hz, 2H), 4.40-4.25 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.55-3.44 (m, 2H), 2.84 (s, 6H), 2.22 (s, 3H), 1.17 (br d, J= 6.5 Hz, 4H)。 實例 467 ： 5-(2-( 二甲基胺基 ) 乙氧基 )- N-(1-(3- 甲氧基苯基 ) 環丙基 )-2- 甲基苯甲醯胺 ( 化合物 278)
化合物 278係根據與針對化合物 271所述之程序類似的程序合成。M + H += 369.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.33 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.23-7.14 (m, 1H), 7.04-6.93 (m, 2H), 6.87 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 4.43-4.26 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.66-3.51 (m, 2H), 2.98 (s, 6H), 2.27 (s, 3H), 1.17-1.34 (m, 4H)。 實例 468 ： ( S)-2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 )- N-(1-( 菲 -9- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 569)
化合物 569係根據與針對化合物 272所述之程序類似的程序合成。M + H += 451.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.10 (s, 1H), 8.80 (br d, J= 7.6 Hz, 3H), 8.12 (s, 1H), 8.03-7.96 (m, 1H), 7.72-7.62 (m, 4H), 7.04 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.85 (br d, J= 2.5 Hz, 1H), 6.63 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 3.96 (br d, J= 3.4 Hz, 2H), 2.89 (s, 2H), 2.73 (s, 2H), 2.40 (br s, 3H), 2.02-1.90 (m, 4H), 1.46-1.37 (m, 2H), 1.28 (br s, 2H)。 實例 469 ： 2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -3- 基 ) 甲氧基 )- N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 427)
化合物 427係根據與針對化合物 283所述之程序類似的程序合成。M + H += 401.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.39-9.96 (m, 1H), 9.14-9.06 (m, 1H), 8.70-8.61 (m, 1H), 7.99-7.90 (m, 1H), 7.89-7.73 (m, 2H), 7.64-7.40 (m, 3H), 7.15-7.01 (m, 1H), 6.93-6.82 (m, 1H), 6.74-6.61 (m, 1H), 4.28-4.17 (m, 1H), 4.11-4.06 (m, 1H), 4.05-3.95 (m, 3H), 3.81-3.75 (m, 1H), 3.13-3.04 (m, 1H), 2.81-2.76 (m, 3H), 2.02-1.88 (m, 3H), 1.41-1.29 (m, 2H), 1.23 (br s, 1H)。 實例 470 ： 5-(2-( 二甲基胺基 ) 乙氧基 )- N-(1-(3- 羥基苯基 ) 環丙基 )-2- 甲基苯甲醯胺 ( 化合物 306)
化合物 306係根據與針對化合物 294所述之程序類似的程序合成。M + H += 355.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.38-10.09 (m, 1H), 9.30 (br s, 1H), 8.91 (s, 1H), 7.18 (br d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.07 (br t, J= 7.9 Hz, 1H), 7.07 (br t, J= 7.9 Hz, 1H), 7.03-6.93 (m, 2H), 6.69 (s, 1H), 6.59 (br dd, J= 7.9, 13.5 Hz, 2H), 4.35 (br t, J= 4.6 Hz, 2H), 3.50 (br d, J= 4.5 Hz, 2H), 2.84 (br d, J= 4.4 Hz, 6H), 2.17-2.31 (m, 3H), 1.21 (br s, 4H)。 實例 471 ： 5-(2- 胺基 -3- 甲基丁氧基 )- N-(1-(7- 甲氧基喹啉 -5- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基苯甲醯胺 ( 化合物 572 )
化合物 572係根據與針對化合物 324所述之程序類似的程序合成。M + H += 434.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.48 (br d, J= 4.0 Hz, 1H), 9.28 (s, 1H), 9.10 (br d, J= 5.0 Hz, 1H), 8.12 (br d, J= 2.1 Hz, 3H), 7.88–7.80 (m, 1H), 7.67 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.54 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.09 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.93 (dd, J= 2.8, 8.4 Hz, 1H), 6.75 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 4.15-4.10 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.98 (br s, 1H), 3.23 (br d, J= 4.1 Hz, 1H), 2.05-1.98 (m, 1H), 1.95 (s, 3H), 1.39 (br s, 2H), 1.29 (br s, 2H), 0.99 (d, J= 6.9 Hz, 3H), 0.95 (d, J= 6.8 Hz, 3H)。 實例 472 ： ( S)-5-((1-(2- 氟乙基 ) 氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 )- N-(1-(7- 甲氧基喹啉 -5- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基苯甲醯胺 ( 化合物 567)
化合物 567係根據與針對化合物 348所述之程序類似的程序合成。M + H += 464.2。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.09 (s, 1H), 8.94 (br d, J= 8.3 Hz, 1H), 8.81 (br d, J= 3.4 Hz, 1H), 8.40-8.11 (m, 1H), 7.50-7.38 (m, 2H), 7.31 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.03 (br d, J= 8.6 Hz, 1H), 6.93-6.78 (m, 1H), 6.60 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 4.42 (br t, J= 4.6 Hz, 1H), 4.30 (br t, J= 4.8 Hz, 1H), 4.02-3.76 (m, 6H), 2.97-2.73 (m, 3H), 2.59 (br d, J= 3.0 Hz, 1H), 2.10-1.81 (m, 5H), 1.44-1.28 (m, 2H), 1.23-1.09 (m, 2H)。 實例 473 ： 5-(2-((2- 氟乙基 )( 甲基 ) 胺基 ) 乙氧基 )- N-(1-(7- 甲氧基喹啉 -5- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基苯甲醯胺 ( 化合物 571 )
化合物 571係根據與針對化合物 348所述之程序類似的程序合成。M + H += 452.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.82-10.62 (m, 1H), 9.63-9.49 (m, 1H), 9.31 (s, 1H), 9.13 (br d, J= 4.5 Hz, 1H), 7.97-7.82 (m, 1H), 7.69 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.57 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 7.10 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 6.92 (dd, J= 2.6, 8.4 Hz, 1H), 6.75 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 4.97-4.79 (m, 2H), 4.31 (s, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.72-3.60 (m, 4H), 2.86 (br d, J= 2.3 Hz, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.44-1.36 (m, 2H), 1.30 (br s, 2H)。 實例 474 ： N -(1-(7- 氟萘 -1- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 444)
化合物 444係根據與針對化合物 365所述之程序類似的程序合成。M + H += 419.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.57-8.46 (m, 1H), 8.34-8.23 (m, 1H), 8.01-7.90 (m, 2H), 7.87-7.80 (m, 1H), 7.47-7.39 (m, 1H), 7.36-7.27 (m, 1H), 7.12-7.04 (m, 1H), 6.93-6.87 (m, 1H), 6.73-6.67 (m, 1H), 4.30-4.03 (m, 3H), 3.92-3.79 (m, 1H), 3.66-3.51 (m, 1H), 2.76-2.67 (m, 3H), 2.43-2.28 (m, 2H), 2.05-1.95 (m, 3H), 1.48-1.42 (m, 2H), 1.34-1.26 (m, 2H)。 實例 475 ： 5-(( 六氫 -1 H- 吡咯嗪 -7a- 基 ) 甲氧基 )- N-(1-(7- 甲氧基喹啉 -5- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基苯甲醯胺 ( 化合物 559 )
化合物 559係根據與針對化合物 376所述之程序類似的程序合成。M + H += 472.3 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.08 (s, 1H), 8.99-8.94 (m, 1H), 8.81 (dd, J= 1.6, 4.2 Hz, 1H), 7.47 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 7.41 (dd, J= 4.3, 8.5 Hz, 1H), 7.31 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.01 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.82 (dd, J= 2.8, 8.4 Hz, 1H), 6.61 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.52 (s, 2H), 2.93-2.82 (m, 2H), 2.58-2.51 (m, 2H), 1.93 (s, 3H), 1.85-1.63 (m, 6H), 1.56-1.47 (m, 2H), 1.38-1.30 (m, 2H), 1.21-1.16 (m, 2H)。 實例 476 ： 5-(((2 R,7 aS)-2- 氟六氫 -1 H- 吡咯嗪 -7a- 基 ) 甲氧基 )- N-(1-(7- 甲氧基喹啉 -5- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基苯甲醯胺 ( 化合物 596 )
化合物 596係根據與針對化合物 376所述之程序類似的程序合成。M + H += 490.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.83 (br d, J= 8.1 Hz, 1H), 9.08 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 8.03-7.88 (m, 2H), 7.46 (br s, 1H), 7.12 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.97 (br d, J= 8.7 Hz, 1H), 6.86 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 5.67-5.46 (m, 1H), 4.27-3.99 (m, 5H), 3.95-3.70 (m, 3H), 3.52-3.41 (m, 1H), 2.76-2.44 (m, 2H), 2.41-2.16 (m, 3H), 2.01 (d, J= 2.1 Hz, 3H), 1.63-1.53 (m, 2H), 1.48-1.36 (m, 3H)。 實例 477 ： N -(1-( 異喹啉 -1- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 454)
化合物 454係根據與針對化合物 384所述之程序類似的程序合成。M + H += 402.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.25 (s, 1H), 8.82 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 8.38 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.97 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.83-7.54 (m, 3H), 7.10-6.96 (m, 1H), 6.90-6.81 (m, 1H), 6.68 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 3.89 (d, J= 5.4 Hz, 2H), 3.31-3.24 (m, 2H), 2.78-2.70 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.02-1.82 (m, 5H), 1.62-1.46 (m, 2H), 1.43-1.27 (m, 2H)。 實例 478 ： 2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 )- N-(1-( 喹啉 -4- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 473)
化合物 473係根據與針對化合物 384所述之程序類似的程序合成。M + H += 402.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.20 (s, 1H), 8.87 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 8.66 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.05 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.70 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 7.68-7.60 (m, 1H), 7.03 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.84 (dd, J= 2.8, 8.4 Hz, 1H), 6.63 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 3.86 (d, J= 5.4 Hz, 2H), 3.28-3.11 (m, 2H), 2.71 (br dd, J= 1.3, 7.9 Hz, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.03-1.94 (m, 1H), 1.93 (s, 3H), 1.91-1.78 (m, 1H), 1.38 (d, J= 1.9 Hz, 2H), 1.25 (d, J= 1.9 Hz, 2H)。 實例 479 ： N -(1-(3- 甲氧基異喹啉 -5- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 456)
化合物 456係根據與針對化合物 384所述之程序類似的程序合成。M + H += 432.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.97 (s, 1H), 8.07-7.97 (m, 1H), 7.92 (d, J= 8.25 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.43-7.37 (m, 1H), 7.04 (d, J= 8.38 Hz, 1H), 6.84 (dd, J= 8.38, 2.75 Hz, 1H), 6.66 (d, J= 2.63 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.97-3.91 (m, 2H), 3.64-3.55 (m, 1H), 3.46 (td, J= 7.66, 3.19 Hz, 1H), 3.04 (q, J= 8.34 Hz, 1H), 2.49-2.40 (m, 3H), 2.14-2.06 (m, 2H), 2.01 (s, 3H), 1.49-1.43 (m, 2H), 1.30-1.26 (m, 2H)。 實例 480 ： 2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 )- N-(1-(2- 甲基萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 458)
化合物 458係根據與針對化合物 384所述之程序類似的程序合成。M + H += 415.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.99-8.82 (m, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.73 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.59-7.49 (m, 1H), 7.47-7.39 (m, 1H), 7.32 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.96 (dd, J= 2.8, 8.4 Hz, 1H), 6.79 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 4.74-4.59 (m, 1H), 4.33-4.25 (m, 1H), 4.24-4.12 (m, 2H), 3.96 (q, J= 9.6 Hz, 1H), 2.93 (d, J= 13.6 Hz, 6H), 2.62-2.50 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.82-1.72 (m, 1H), 1.66-1.56 (m, 1H), 1.44-1.34 (m, 1H), 1.24-1.14 (m, 1H)。 實例 481 ： N -(1-( 蒽 -9- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 507)
化合物 507係根據與針對化合物 384所述之程序類似的程序合成。M + H += 451.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.74 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.18-8.09 (m, 4H), 7.57-7.50 (m, 4H), 7.09-7.01 (m, 1H), 6.92-6.74 (m, 3H), 3.93-3.83 (m, 2H), 3.26 (br d, J= 4.6 Hz, 1H), 2.30-2.15 (m, 7H), 2.05-1.79 (m, 3H), 1.25 (d, J= 7.0 Hz, 4H)。 實例 482 ： N -(1-(7- 羥基喹啉 -5- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 488)
化合物 488係根據與針對化合物 433所述之程序類似的程序合成。M + H += 418.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.12 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.89 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 8.73 (dd, J= 1.5, 4.3 Hz, 1H), 7.45 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.32 (dd, J= 4.2, 8.4 Hz, 1H), 7.15 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.03 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.84 (dd, J= 2.8, 8.4 Hz, 1H), 6.61 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 3.88 (d, J= 5.4 Hz, 2H), 3.27 (br t, J= 6.6 Hz, 2H), 2.84-2.72 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.01-1.78 (m, 5H), 1.37-1.30 (m, 2H), 1.20-1.11 (m, 2H)。 實例 483 ： ( S)- N-(1-(2- 氯 -7- 甲氧基喹啉 -5- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 617)
化合物 617係根據與針對化合物 436所述之程序類似的程序合成。M + H += 466.2 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.11 (s, 1H), 8.99 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.49 (dd, J= 3.1, 5.6 Hz, 2H), 7.29 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.03 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.84 (dd, J= 2.8, 8.4 Hz, 1H), 6.61 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.87 (d, J= 5.4 Hz, 2H), 3.28-3.19 (m, 2H), 2.78-2.68 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.99-1.80 (m, 5H), 1.33 (s, 2H), 1.25-1.17 (m, 2H)。 實例 484 ： 5-(2- 胺基丙氧基 )-2- 甲基 - N-(1-( 喹啉 -5- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 498 )
化合物 498係根據與針對化合物 445所述之程序類似的程序合成。M + H += 376.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.22-9.13 (m, 2H), 8.98 (dd, J= 4.25, 1.38 Hz, 1H), 8.01-7.86 (m, 5H), 7.78 (dd, J= 8.38, 7.25 Hz, 1H), 7.68 (dd, J= 8.63, 4.25 Hz, 1H), 7.08 (d, J= 8.50 Hz, 1H), 6.89 (dd, J= 8.38, 2.75 Hz, 1H), 6.67 (d, J= 2.75 Hz, 1H), 4.02 (dd, J= 10.26, 3.88 Hz, 1H), 3.85 (dd, J= 10.38, 7.13 Hz, 1H), 3.60-3.48 (m, 1H), 1.95 (s, 3H), 1.41-1.34 (m, 2H), 1.26-1.18 (m, 5H)。 實例 485 ： 5-(2- 胺基丙氧基 )- N-(1-( 異喹啉 -5- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基苯甲醯胺 ( 化合物 446)
化合物 446係根據與針對化合物 445所述之程序類似的程序合成。M + H += 376.2 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.63 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.68-8.82 (m, 2H), 8.25 (dd, J= 7.69, 4.06 Hz, 2H), 7.97-8.11 (m, 3H), 7.83 (t, J= 7.75 Hz, 1H), 7.08 (d, J= 8.51 Hz, 1H), 6.90 (dd, J= 8.38, 2.63 Hz, 1H), 6.70 (d, J= 2.75 Hz, 1H), 4.03 (dd, J= 10.26, 3.88 Hz, 1H), 3.87 (dd, J= 10.19, 7.07 Hz, 1H), 3.48-3.62 (m, 1H), 1.94 (s, 3H), 1.39 (br s, 2H), 1.19-1.28 (m, 5H)。 實例 486 ： ( S)- N-(3-(7- 甲氧基喹啉 -5- 基 ) 氧雜環丁烷 -3- 基 )-2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 566)
化合物 566係根據與針對化合物 450所述之程序類似的程序合成。M + H += 448.2 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.78 (dd, J= 1.5, 4.4 Hz, 1H), 8.09 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.56 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.43-7.32 (m, 2H), 7.06 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.87 (dd, J= 2.6, 8.4 Hz, 1H), 6.74 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 5.36-5.28 (m, 4H), 4.00 (s, 3H), 3.93 (d, J= 5.5 Hz, 2H), 3.56-3.46 (m, 1H), 3.41 (dt, J= 2.8, 7.8 Hz, 1H), 3.03-2.89 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.15-2.01 (m, 2H), 1.98 (s, 3H)。 實例 487 ： 5-(3- 胺基氮雜環丁烷 -1- 基 )-2- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 464)
化合物 464係根據與針對化合物 463所述之程序類似的程序合成。M + H += 372.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.02 (s, 1H), 8.65 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.26 (br s, 3H), 7.98-7.89 (m, 1H), 7.86-7.77 (m, 2H), 7.60-7.42 (m, 3H), 6.95 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 6.41 (dd, J= 2.4, 8.2 Hz, 1H), 6.18 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 4.09-4.02 (m, 1H), 3.97 (t, J= 7.7 Hz, 2H), 3.68-3.65 (m, 2H), 1.91 (s, 3H), 1.40-1.31 (m, 2H), 1.23-1.13 (m, 2H)。 實例 488 ： 5-(3- 胺基吡咯啶 -1- 基 )-2- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 485 )
化合物 485係根據與針對化合物 463所述之程序類似的程序合成。M + H += 386.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.01 (s, 1H), 8.67 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 8.16 (br s, 3H), 7.93 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.85-7.78 (m, 2H), 7.61-7.43 (m, 3H), 6.94 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.48 (dd, J= 2.6, 8.3 Hz, 1H), 6.25 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 3.46-3.29 (m, 2H), 3.22-3.12 (m, 2H), 2.58-2.52 (m, 1H), 2.34-2.21 (m, 1H), 2.07-1.96 (m, 1H), 1.91 (s, 3H), 1.35 (s, 2H), 1.22-1.13 (m, 2H)。 實例 489 ： 5-((3 S,5 R)-3,5- 二甲基哌嗪 -1- 基 )-2- 甲基 - N-(1-( 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 506 )
化合物 506係根據與針對化合物 463所述之程序類似的程序合成。M + H += 414.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.54-9.30 (m, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.91-8.63 (m, 2H), 7.93 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.82 (dd, J= 7.6, 10.5 Hz, 2H), 7.60-7.41 (m, 3H), 7.03-6.97 (m, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.64 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 3.67 (br d, J= 11.4 Hz, 2H), 3.27 (br s, 2H), 2.56 (br t, J= 11.9 Hz, 2H), 1.92 (s, 3H), 1.36 (s, 2H), 1.26 (d, J= 6.4 Hz, 6H), 1.18 (br s, 2H)。 實例 490 ： 5-(2- 胺基丙氧基 )-2- 甲基 - N-(1-(3-(5- 甲基噻吩 -2- 基 ) 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 479 )
化合物 479係根據與針對化合物 470所述之程序類似的程序合成。M + H += 471.2 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.24 (s, 1H), 8.56-8.49 (m, 1H), 8.18 (d, J= 1.88 Hz, 1H), 7.94 (d, J= 1.50 Hz, 1H), 7.92-7.87 (m, 1H), 7.55-7.46 (m, 2H), 7.37 (d, J= 3.50 Hz, 1H), 7.08 (d, J= 8.50 Hz, 1H), 6.90 (dd, J= 8.50, 2.75 Hz, 1H), 6.81 (dd, J= 3.56, 1.06 Hz, 1H), 6.71 (d, J= 2.63 Hz, 1H), 4.07 (dd, J= 10.32, 3.56 Hz, 1H), 3.86 (dd, J= 10.38, 7.25 Hz, 1H), 3.62 (td, J= 6.88, 3.50 Hz, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 1.47 (s, 2H), 1.39-1.30 (m, 5H)。 實例 491 ： 5-(2- 胺基丙氧基 )- N-(1-(3-(5- 氯噻吩 -2- 基 ) 萘 -1- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基苯甲醯胺 ( 化合物 502 )
化合物 502係根據與針對化合物 470所述之程序類似的程序合成。M + H += 491.2 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.12 (s, 1H), 8.67-8.59 (m, 1H), 8.06 (d, J= 1.50 Hz, 1H), 8.02-7.95 (m, 2H), 7.61-7.51 (m, 3H), 7.23 (d, J= 3.88 Hz, 1H), 7.02 (d, J= 8.50 Hz, 1H), 6.83 (dd, J= 8.32, 2.69 Hz, 1H), 6.60 (d, J= 2.63 Hz, 1H), 3.67-3.56 (m, 2H), 3.11-3.00 (m, 1H), 1.96 (s, 3H), 1.38 (br s, 2H), 1.30-1.23 (m, 2H), 1.00 (d, J= 6.50 Hz, 3H)。 實例 492 ： 5-(2- 胺基丙氧基 )- N-(1-(3-(4- 氟苯基 ) 萘 -1- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基苯甲醯胺 ( 化合物 480)
化合物 480係根據與針對化合物 470所述之程序類似的程序合成。M + H += 469.3 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.60 (d, J= 8.13 Hz, 1H), 8.23 (d, J= 1.88 Hz, 1H), 8.06 (d, J= 1.38 Hz, 1H), 8.03-7.97 (m, 1H), 7.85 (dd, J= 8.75, 5.38 Hz, 2H), 7.65-7.53 (m, 2H), 7.25 (t, J= 8.82 Hz, 2H), 7.11 (d, J= 8.50 Hz, 1H), 6.94 (br d, J= 2.75 Hz, 1H), 6.73 (d, J= 2.63 Hz, 1H), 4.10 (dd, J= 10.26, 3.50 Hz, 1H), 3.88 (s, 1H), 3.70-3.59 (m, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.50 (br s, 2H), 1.44-1.38 (m, 2H), 1.36 (d, J= 6.75 Hz, 3H)。 實例 493 ： N -(1-(3- 乙氧基萘 -1- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 478)
化合物 478係根據與針對化合物 474所述之程序類似的程序合成。M + H += 445.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.11-9.04 (m, 1H), 8.57-8.50 (m, 1H), 8.22-8.15 (m, 1H), 7.86-7.77 (m, 1H), 7.48-7.33 (m, 3H), 7.25-7.17 (m, 1H), 7.07-6.98 (m, 1H), 6.88-6.78 (m, 1H), 6.67-6.52 (m, 1H), 4.18-4.09 (m, 2H), 3.90-3.84 (m, 2H), 3.30-3.24 (m, 2H), 2.76 (br d, J= 7.8 Hz, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.03-1.78 (m, 5H), 1.44-1.38 (m, 3H), 1.35-1.29 (m, 2H), 1.19-1.12 (m, 2H)。 實例 494 ： N -(1-(3- 異丙氧基萘 -1- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 476)
化合物 476係根據與針對化合物 474所述之程序類似的程序合成。M + H += 459.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.09-9.03 (m, 1H), 8.56-8.49 (m, 1H), 8.22-8.17 (m, 1H), 7.83-7.76 (m, 1H), 7.47-7.33 (m, 3H), 7.24-7.19 (m, 1H), 7.05-6.99 (m, 1H), 6.85-6.80 (m, 1H), 6.62-6.57 (m, 1H), 4.82-4.68 (m, 1H), 3.91-3.82 (m, 2H), 3.27-3.20 (m, 2H), 2.77-2.70 (m, 1H), 2.23-2.19 (m, 3H), 2.03-1.78 (m, 5H), 1.37-1.33 (m, 6H), 1.33-1.30 (m, 2H), 1.18-1.12 (m, 2H)。 實例 495 ： ( S)-2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 )- N-(1-(7-( 新戊氧基 ) 喹啉 -5- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 787)
化合物 787係根據與針對化合物 474所述之程序類似的程序合成。M + H += 488.3 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.67-9.59 (m, 1H), 9.34-9.28 (m, 1H), 9.12-9.05 (m, 1H), 7.97-7.88 (m, 1H), 7.77-7.71 (m, 1H), 7.53-7.46 (m, 1H), 7.13-7.06 (m, 1H), 6.95-6.89 (m, 1H), 6.76-6.71 (m, 1H), 4.66-4.56 (m, 1H), 4.31-4.16 (m, 2H), 4.05-3.98 (m, 1H), 3.92-3.85 (m, 3H), 2.86-2.67 (m, 3H), 2.43-2.26 (m, 2H), 1.96-1.90 (m, 3H), 1.46-1.39 (m, 2H), 1.35-1.27 (m, 2H), 1.09-1.02 (m, 9H)。 實例 496 ： 2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 )- N-(1-(3-(5- 甲基噻吩 -2- 基 ) 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 493)
化合物 493係根據與針對化合物 475所述之程序類似的程序合成。M + H += 497.1 (LCMS)；1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.91 (br s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.64-8.52 (m, 1H), 8.04-7.98 (m, 2H), 7.97-7.93 (m, 1H), 7.57-7.49 (m, 2H), 7.44 (d, J= 3.5 Hz, 1H), 7.08 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.94-6.85 (m, 2H), 6.69 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 4.63-4.51 (m, 1H), 4.27-4.17 (m, 2H), 4.05-3.96 (m, 1H), 3.84 (br dd, J= 6.5, 9.4 Hz, 1H), 2.82 (d, J= 4.8 Hz, 3H), 2.50 (br s, 3H), 2.43-2.28 (m, 2H), 1.98 (s, 3H), 1.36 (br s, 2H), 1.25 (br s, 2H)。 實例 497 ： N -(1-(3-(5- 氯噻吩 -2- 基 ) 萘 -1- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 514)
化合物 514係根據與針對化合物 475所述之程序類似的程序合成。M + H += 517.0 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.38-10.11 (m, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.66-8.61 (m, 1H), 8.07 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 8.03-7.98 (m, 2H), 7.59-7.54 (m, 3H), 7.24 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.93-6.87 (m, 1H), 6.70 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 4.68-4.56 (m, 1H), 4.32-4.18 (m, 2H), 4.06-3.95 (m, 1H), 3.90-3.76 (m, 1H), 2.82 (d, J= 5.1 Hz, 3H), 2.38-2.28 (m, 2H), 1.98 (s, 3H), 1.38 (br s, 2H), 1.28 (br s, 2H)。 實例 498 ： N -(1-(3-(4- 氟苯基 ) 萘 -1- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 518)
化合物 518係根據與針對化合物 475所述之程序類似的程序合成。M + H += 495.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.13 (s, 1H), 8.66 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 8.24-8.16 (m, 1H), 8.14-8.08 (m, 2H), 8.01 (br d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.87 (dd, J= 5.9, 7.9 Hz, 2H), 7.65-7.50 (m, 2H), 7.37 (s, 2H), 7.08-6.97 (m, 1H), 6.89-6.76 (m, 1H), 6.60 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 3.86 (d, J= 5.0 Hz, 2H), 3.26 (br d, J= 1.1 Hz, 2H), 2.78-2.68 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.94 (br s, 2H), 1.38 (br s, 2H), 1.29 (br d, J= 2.6 Hz, 2H)。 實例 499 ： N -(1-(3- 乙醯胺基萘 -1- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 500)
化合物 500係根據與針對化合物 482所述之程序類似的程序合成。M + H += 458.2 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.20 (s, 1H), 9.93-9.80 (m, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.58-8.50 (m, 1H), 8.35 (d, J= 1.50 Hz, 1H), 7.85-7.77 (m, 2H), 7.50-7.39 (m, 2H), 7.10 (d, J= 8.38 Hz, 1H), 6.91 (dd, J= 8.38, 2.75 Hz, 1H), 6.76-6.68 (m, 1H), 4.60 (br d, J= 3.63 Hz, 1H), 4.28-4.14 (m, 2H), 4.07-3.96 (m, 1H), 3.92-3.80 (m, 1H), 2.83 (d, J= 4.13 Hz, 3H), 2.43-2.27 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.35 (br s, 2H), 1.16 (br s, 2H)。 實例 500 ： 5-(((2 R,4 S)-4- 氟吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )- N-(1-(3- 甲氧基萘 -1- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基苯甲醯胺 ( 化合物 510 )
化合物 510係根據與針對化合物 490所述之程序類似的程序合成。M + H += 449.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.04 (br d, J= 8.0 Hz, 1H), 9.73-9.48 (m, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.55 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.83 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.53-7.34 (m, 3H), 7.24 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.08 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.90 (dd, J= 2.8, 8.4 Hz, 1H), 6.68 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 5.62-5.30 (m, 1H), 4.27-4.20 (m, 1H), 4.19-4.10 (m, 1H), 4.09-3.98 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.50 (br s, 2H), 2.44-2.28 (m, 1H), 2.12-1.91 (m, 4H), 1.34 (br s, 2H), 1.16 (br s, 2H)。 實例 501 ： 5-(((2 S,4 R)-4- 氟吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )- N-(1-(7- 甲氧基喹啉 -5- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基苯甲醯胺 ( 化合物 512 )
化合物 512係根據與針對化合物 490所述之程序類似的程序合成。M + H += 450.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.26-10.11 (m, 1H), 9.88-9.68 (m, 2H), 9.44-9.36 (m, 1H), 9.22-9.14 (m, 1H), 8.02-7.94 (m, 1H), 7.76-7.69 (m, 2H), 7.09 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.92 (dd, J= 2.6, 8.4 Hz, 1H), 6.76 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 5.60-5.32 (m, 1H), 4.29-4.16 (m, 3H), 4.02 (s, 3H), 3.63-3.40 (m, 2H), 2.45-2.29 (m, 1H), 2.00 (br s, 1H), 1.99-1.95 (m, 3H), 1.45-1.40 (m, 2H), 1.35-1.28 (m, 2H)。 實例 502 ： 5-(((2 R,4 S)-4- 氟吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )- N-(1-(7- 甲氧基喹啉 -5- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基苯甲醯胺 ( 化合物 556 )
化合物 556係根據與針對化合物 490所述之程序類似的程序合成。M + H += 450.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.09 (s, 1H), 9.01-8.88 (m, 1H), 8.81 (dd, J= 1.6, 4.2 Hz, 1H), 7.51-7.37 (m, 2H), 7.31 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.03 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.83 (dd, J= 2.6, 8.4 Hz, 1H), 6.61 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 5.34-5.10 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.82-3.68 (m, 2H), 3.60-3.48 (m, 1H), 3.02 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 2.97-2.90 (m, 1H), 2.15-1.98 (m, 1H), 1.94 (s, 3H), 1.77-1.52 (m, 1H), 1.42-1.29 (m, 2H), 1.21-1.12 (m, 2H)。 實例 503 ： 2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 )- N-(1-(3- 乙烯基萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 517)
化合物 517係根據與針對化合物 508所述之程序類似的程序合成。M + H += 427.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.26-10.15 (m, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.61 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.98 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.94-7.90 (m, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.53 (dquin, J= 1.4, 6.9 Hz, 2H), 7.11-7.07 (m, 1H), 6.96-6.87 (m, 2H), 6.69 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 5.98 (d, J= 17.5 Hz, 1H), 5.39 (d, J= 11.4 Hz, 1H), 4.69-4.51 (m, 1H), 4.32-4.16 (m, 2H), 4.08-3.94 (m, 1H), 3.90-3.77 (m, 1H), 2.82 (d, J= 4.9 Hz, 3H), 2.75-2.59 (m, 1H), 2.38-2.26 (m, 2H), 1.98 (s, 3H), 1.36 (br s, 2H), 1.23 (br s, 2H)。 實例 504 ： N -(1-(3- 烯丙基萘 -1- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 503)
化合物 503係根據與針對化合物 508所述之程序類似的程序合成。M + H += 441.2 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.31-10.10 (m, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.61 (br d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.90-7.84 (m, 1H), 7.68 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.54-7.46 (m, 2H), 7.09 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.90 (dd, J= 2.6, 8.3 Hz, 1H), 6.69 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 6.06 (tdd, J= 6.8, 10.1, 17.0 Hz, 1H), 5.23-5.07 (m, 2H), 4.65-4.54 (m, 1H), 4.32-4.16 (m, 2H), 4.05-3.94 (m, 1H), 3.90-3.79 (m, 1H), 3.54 (d, J= 6.6 Hz, 2H), 2.81 (br s, 3H), 2.39-2.28 (m, 2H), 1.98 (s, 3H), 1.35 (br s, 2H), 1.21-1.12 (m, 2H)。 實例 505 ： ( S)-2- 甲基 - N-(1-(7-(1- 甲基 -1 H- 吡唑 -5- 基 ) 喹啉 -5- 基 ) 環丙基 )-5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 578 )
化合物 578係根據與針對化合物 508所述之程序類似的程序合成。M + H += 482.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.11 (br s, 1H), 9.76 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 9.55-9.41 (m, 1H), 9.32 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.28 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 8.12 (dd, J= 5.1, 8.6 Hz, 1H), 7.63 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 7.15-7.05 (m, 1H), 6.98-6.89 (m, 1H), 6.83-6.73 (m, 2H), 4.68-4.59 (m, 1H), 4.44 (dd, J= 8.3, 11.2 Hz, 1H), 4.26-4.19 (m, 1H), 4.08-4.00 (m, 5H), 2.85-2.65 (m, 3H), 2.38-2.25 (m, 2H), 2.01-1.95 (m, 3H), 1.47 (br s, 2H), 1.39 (br s, 2H)。 實例 506 ： ( R)-5-( 氮雜環丁烷 -2- 基甲氧基 )- N-(1-(7- 甲氧基喹啉 -5- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基苯甲醯胺 ( 化合物 554)
化合物 554係根據與針對化合物 511所述之程序類似的程序合成。M + H += 418.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.72 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 9.35 (s, 1H), 9.17 (dd, J= 1.2, 5.4 Hz, 1H), 7.99 (dd, J= 5.4, 8.4 Hz, 1H), 7.75 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.61 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.09 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.92 (dd, J= 2.8, 8.4 Hz, 1H), 6.75 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 4.65 (dq, J= 3.3, 7.9 Hz, 1H), 4.29 (dd, J= 7.4, 11.2 Hz, 1H), 4.15 (dd, J= 3.4, 11.3 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.96-3.87 (m, 1H), 3.82 (dt, J= 6.3, 9.9 Hz, 1H), 2.47-2.41 (m, 1H), 2.40-2.28 (m, 1H), 1.96 (s, 3H), 1.42 (br s, 2H), 1.36-1.26 (m, 2H)。 實例 507 ： N -(1-(3- 乙基萘 -1- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 516)
化合物 516係根據與針對化合物 521所述之程序類似的程序合成。M + H += 429.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.56-10.43 (m, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.65-8.53 (m, 1H), 7.89-7.82 (m, 1H), 7.69 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.52-7.44 (m, 2H), 7.08 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.95-6.86 (m, 1H), 6.69 (br s, 1H), 4.60 (br d, J= 4.3 Hz, 1H), 4.36-4.26 (m, 1H), 4.24-4.16 (m, 1H), 3.98 (br s, 1H), 3.88-3.73 (m, 1H), 2.84-2.72 (m, 5H), 2.40-2.25 (m, 2H), 1.98 (s, 3H), 1.35 (br s, 2H), 1.32-1.25 (m, 3H), 1.22-1.14 (m, 2H)。 實例 508 ： 2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 )- N-(1-(3- 丙基萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 504)
化合物 504係根據與針對化合物 521所述之程序類似的程序合成。M + H += 443.2 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.45-10.35 (m, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.64-8.56 (m, 1H), 7.89-7.82 (m, 1H), 7.69 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.52-7.44 (m, 2H), 7.08 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.90 (dd, J= 2.8, 8.4 Hz, 1H), 6.69 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 4.67-4.55 (m, 1H), 4.36-4.26 (m, 1H), 4.24-4.17 (m, 1H), 4.05-3.94 (m, 1H), 3.84 (br dd, J= 6.5, 9.6 Hz, 1H), 2.81 (d, J= 5.1 Hz, 3H), 2.75-2.66 (m, 2H), 2.40-2.26 (m, 2H), 2.02-1.95 (m, 3H), 1.75-1.63 (m, 2H), 1.35 (br s, 2H), 1.17 (br s, 2H), 0.95 (t, J= 7.4 Hz, 3H)。 實例 509 ： ( R)- N-(1-(7- 甲氧基喹啉 -5- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 558)
化合物 558係根據與針對化合物 527所述之程序類似的程序合成。M + H += 432.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.64 (br d, J= 8.6 Hz, 1H), 9.31 (s, 1H), 9.15 (d, J= 5.3 Hz, 1H), 7.95 (dd, J= 5.4, 8.5 Hz, 1H), 7.73 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.09 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.92 (dd, J= 2.6, 8.4 Hz, 1H), 6.76 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 4.62 (dt, J= 5.6, 8.0 Hz, 1H), 4.37-4.16 (m, 2H), 4.02 (s, 4H), 3.86 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 2.82 (s, 3H), 2.43-2.27 (m, 2H), 1.94 (s, 3H), 1.41 (br s, 2H), 1.31 (br s, 2H)。 實例 510 ： 5-(((2 R,4 S)-4- 氟 -1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )- N-(1-(3- 甲氧基萘 -1- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基苯甲醯胺 ( 化合物 531 )
化合物 531係根據與針對化合物 528所述之程序類似的程序合成。M + H += 463.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.30-11.07 (m, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.54 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.83 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.50-7.34 (m, 3H), 7.24 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.09 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.92 (dd, J= 2.8, 8.4 Hz, 1H), 6.80-6.65 (m, 1H), 5.55-5.31 (m, 1H), 4.33 (br d, J= 5.1 Hz, 2H), 4.10-3.98 (m, 2H), 3.91-3.87 (m, 3H), 3.55-3.38 (m, 1H), 2.97 (d, J= 4.6 Hz, 3H), 2.49-2.37 (m, 1H), 2.22-2.03 (m, 1H), 1.97 (s, 3H), 1.34 (br s, 2H), 1.17 (br s, 2H)。 實例 511 ： 5-(((2 S,4 R)-4- 氟 -1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )- N-(1-(7- 甲氧基喹啉 -5- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基苯甲醯胺 ( 化合物 532 )
化合物 532係根據與針對化合物 528所述之程序類似的程序合成。M + H += 464.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.12-9.05 (m, 1H), 8.97-8.90 (m, 1H), 8.84-8.77 (m, 1H), 7.48-7.45 (m, 1H), 7.44-7.38 (m, 1H), 7.32-7.29 (m, 1H), 7.05-7.01 (m, 1H), 6.87-6.81 (m, 1H), 6.63-6.59 (m, 1H), 5.31-5.01 (m, 1H), 3.94-3.89 (m, 4H), 3.84-3.78 (m, 1H), 3.47-3.34 (m, 1H), 2.89-2.79 (m, 1H), 2.43-2.36 (m, 1H), 2.36-2.33 (m, 3H), 2.16-2.02 (m, 1H), 1.96-1.91 (m, 3H), 1.89-1.73 (m, 1H), 1.36-1.30 (m, 2H), 1.21-1.15 (m, 2H)。 實例 512 ： 5-(((2 R,4 S)-4- 氟 -1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )- N-(1-(7- 甲氧基喹啉 -5- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基苯甲醯胺 ( 化合物 557 )
化合物 557係根據與針對化合物 528所述之程序類似的程序合成。M + H += 464.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.10 (s, 1H), 9.00-8.91 (m, 1H), 8.87-8.76 (m, 1H), 7.49-7.45 (m, 1H), 7.44-7.39 (m, 1H), 7.33-7.29 (m, 1H), 7.06-7.00 (m, 1H), 6.88-6.80 (m, 1H), 6.66-6.58 (m, 1H), 5.29-4.96 (m, 1H), 4.01-3.87 (m, 4H), 3.85-3.77 (m, 1H), 3.47-3.36 (m, 1H), 2.91-2.79 (m, 1H), 2.41 (br d, J= 11.6 Hz, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.18-1.99 (m, 1H), 1.94 (s, 3H), 1.91-1.70 (m, 1H), 1.34 (br s, 2H), 1.24-1.13 (m, 2H)。 實例 513 ： ( S)- N-(1-(7- 甲氧基喹啉 -5- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基 -5-((1- 甲基哌啶 -2- 基 ) 甲氧基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 553 )
化合物 553係根據與針對化合物 528所述之程序類似的程序合成。M + H += 460.2 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.69 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 9.37 (s, 1H), 9.21-9.14 (m, 1H), 7.98 (dd, J= 5.4, 8.4 Hz, 1H), 7.73 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.62 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.09 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.97-6.88 (m, 1H), 6.81-6.74 (m, 1H), 4.27-4.13 (m, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.35 (br s, 1H), 3.28-3.18 (m, 1H), 3.09-3.01 (m, 1H), 2.78-2.68 (m, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.94-1.86 (m, 1H), 1.80-1.66 (m, 4H), 1.57-1.44 (m, 1H), 1.42 (br s, 2H), 1.31 (br s, 2H)。 實例 514 ： ( R)-5-(2- 胺基丙氧基 )- N-(1-(7- 甲氧基喹啉 -5- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基苯甲醯胺 ( 化合物 535 )
化合物 535係根據與針對化合物 530所述之程序類似的程序合成。M + H += 406.2 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.24-9.14 (m, 2H), 8.97 (br d, J= 4.38 Hz, 1H), 7.95 (br s, 3H), 7.63 (br dd, J= 8.19, 4.69 Hz, 1H), 7.57 (d, J= 2.38 Hz, 1H), 7.39 (d, J= 2.13 Hz, 1H), 7.09 (d, J= 8.50 Hz, 1H), 6.90 (dd, J= 8.38, 2.75 Hz, 1H), 6.69 (d, J= 2.63 Hz, 1H), 4.03 (dd, J= 10.26, 3.88 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.86 (dd, J= 10.26, 7.25 Hz, 1H), 3.61-3.48 (m, 1H), 1.95 (s, 3H), 1.36 (br s, 2H), 1.29-1.17 (m, 5H)。 實例 515 ： ( S)-5-(2- 胺基丙氧基 )- N-(1-(7- 甲氧基異喹啉 -5- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基苯甲醯胺 ( 化合物 536 )
化合物 536係根據與針對化合物 530所述之程序類似的程序合成。M + H += 406.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.45 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.63 (d, J= 6.13 Hz, 1H), 8.55 (d, J= 6.13 Hz, 1H), 7.96 (br s, 3H), 7.80 (d, J= 2.63 Hz, 1H), 7.63 (d, J= 2.25 Hz, 1H), 7.08 (d, J= 8.50 Hz, 1H), 6.89 (dd, J= 8.44, 2.69 Hz, 1H), 6.69 (d, J= 2.63 Hz, 1H), 4.02 (br d, J= 6.38 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.85 (br d, J= 3.13 Hz, 1H), 3.58-3.51 (m, 1H), 1.94 (s, 3H), 1.40-1.31 (m, 2H), 1.22 (br d, J= 6.75 Hz, 5H)。 實例 516 ： ( R)-5-(2- 胺基丙氧基 )- N-(1-(7- 甲氧基異喹啉 -5- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基苯甲醯胺 ( 化合物 537)
化合物 537係根據與針對化合物 530所述之程序類似的程序合成。M + H += 406.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.50 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.69 (d, J= 6.13 Hz, 1H), 8.59 (d, J= 6.25 Hz, 1H), 7.95 (br s, 3H), 7.84 (d, J= 2.38 Hz, 1H), 7.68 (d, J= 2.25 Hz, 1H), 7.09 (d, J= 8.51 Hz, 1H), 6.90 (dd, J= 8.38, 2.63 Hz, 1H), 6.70 (d, J= 2.63 Hz, 1H), 4.05-4.02 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.88-3.84 (m, 1H), 3.56 (br dd, J= 10.57, 5.69 Hz, 1H), 1.95 (s, 3H), 1.37 (br s, 2H), 1.28-1.19 (m, 5H)。 實例 517 ： ( R)-5-(2- 胺基丙氧基 )-2- 甲基 - N-(1-(3-( 噻吩 -2- 基 ) 萘 -1- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 543 )
化合物 543係根據與針對化合物 539所述之程序類似的程序合成。M + H += 457.2 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.21 (s, 1H), 8.71-8.59 (m, 1H), 8.16 (br s, 2H), 8.14-8.11 (m, 2H), 8.05-7.98 (m, 1H), 7.68 (dd, J= 3.61, 0.92 Hz, 1H), 7.64 (dd, J= 5.07, 0.92 Hz, 1H), 7.62-7.53 (m, 2H), 7.23 (dd, J= 5.07, 3.61 Hz, 1H), 7.10 (d, J= 8.44 Hz, 1H), 6.91 (dd, J= 8.37, 2.63 Hz, 1H), 6.70 (d, J= 2.57 Hz, 1H), 4.05 (dd, J= 10.27, 3.91 Hz, 1H), 3.91 (dd, J= 10.21, 7.03 Hz, 1H), 3.61-3.49 (m, 1H), 2.01 (s, 3H), 1.44-1.38 (m, 2H), 1.32-1.22 (m, 5H)。 實例 518 ： ( R)-5-(2- 胺基丙氧基 )- N-(1-(3- 溴萘 -1- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基苯甲醯胺 ( 化合物 540)
化合物 540係根據與針對化合物 541所述之程序類似的程序合成。M + H += 453.0 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.22 (s, 1H), 8.64 (d, J= 8.25 Hz, 1H), 8.18 (br s, 2H), 8.15 (d, J= 1.38 Hz, 1H), 7.94 (d, J= 8.00 Hz, 1H), 7.88 (d, J= 1.88 Hz, 1H), 7.60 (dt, J= 19.76, 7.00 Hz, 2H), 7.08 (d, J= 8.38 Hz, 1H), 6.89 (dd, J= 8.38, 2.63 Hz, 1H), 6.68 (d, J= 2.50 Hz, 1H), 4.04 (dd, J= 10.26, 4.00 Hz, 1H), 3.90 (dd, J= 10.13, 7.13 Hz, 1H), 3.52 (br d, J= 4.75 Hz, 1H), 1.96 (s, 3H), 1.36 (br s, 2H), 1.29-1.18 (m, 5H)。 實例 519 ： N -(3- 氟苯甲基 )-1-(1-(2- 異丙基苯基 ) 乙基 ) 哌啶 -4- 甲醯胺 ( 化合物 552)
化合物 552係根據與針對化合物 549所述之程序類似的程序合成。M + H += 383.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.80 (br dd, J= 1.8, 4.9 Hz, 1H), 8.62-8.48 (m, 1H), 7.83-7.71 (m, 1H), 7.53-7.26 (m, 4H), 7.12-6.94 (m, 3H), 4.72 (br t, J= 7.1 Hz, 1H), 4.33-4.22 (m, 2H), 3.90 (br d, J= 10.5 Hz, 1H), 3.39-3.35 (m, 1H), 3.21-3.08 (m, 1H), 2.95 (br d, J= 11.4 Hz, 1H), 2.82-2.69 (m, 1H), 2.48-2.40 (m, 1H), 2.16-1.96 (m, 2H), 1.93-1.71 (m, 2H), 1.65-1.60 (m, 3H), 1.28-1.22 (m, 3H), 1.11 (d, J= 6.8 Hz, 3H)。 實例 520 ： N -(3- 氟苯甲基 )-1-(1-(7- 甲氧基喹啉 -5- 基 ) 乙基 ) 哌啶 -4- 甲醯胺 ( 化合物 593)
化合物 593係根據與針對化合物 549所述之程序類似的程序合成。M + H += 422.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.83-8.70 (m, 2H), 8.29 (br t, J= 5.9 Hz, 1H), 7.39-7.30 (m, 2H), 7.27 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.21 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.08-6.95 (m, 3H), 4.24 (d, J= 5.4 Hz, 2H), 4.12 (q, J= 6.4 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.98 (br d, J= 10.6 Hz, 1H), 2.78 (br d, J= 11.1 Hz, 1H), 2.20-2.10 (m, 1H), 2.07-1.95 (m, 2H), 1.74-1.59 (m, 2H), 1.58-1.44 (m, 2H), 1.37 (d, J= 6.6 Hz, 3H)。 實例 521 ： N -(3- 氟苯甲基 )-1-(1-(3-( 噻吩 -2- 基 ) 萘 -1- 基 ) 乙基 ) 哌啶 -4- 甲醯胺 ( 化合物 599)
化合物 599係根據與針對化合物 549所述之程序類似的程序合成。M + H += 473.2 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.03-9.87 (m, 1H), 8.51 (br t, J= 5.8 Hz, 1H), 8.45-8.33 (m, 2H), 8.27 (s, 1H), 8.11-8.05 (m, 1H), 7.82 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 7.68-7.57 (m, 3H), 7.40-7.31 (m, 1H), 7.26-7.20 (m, 1H), 7.11-6.98 (m, 3H), 5.46-5.28 (m, 1H), 4.31-4.24 (m, 2H), 4.02 (br d, J= 12.1 Hz, 1H), 3.29-3.14 (m, 1H), 3.11-3.00 (m, 1H), 2.96-2.85 (m, 1H), 2.47-2.40 (m, 1H), 2.13-2.01 (m, 2H), 1.85-1.77 (m, 5H)。 實例 522 ： ( R)- N-(1-(7- 甲氧基喹啉 -5- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基 -5-(2-( 甲基胺基 ) 丙氧基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 573 )
化合物 573係根據與針對化合物 560所述之程序類似的程序合成。M + H += 420.2 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.59-9.49 (m, 1H), 9.35-9.28 (m, 1H), 9.15-9.00 (m, 2H), 8.98-8.87 (m, 1H), 7.94-7.84 (m, 1H), 7.69 (br s, 1H), 7.62-7.54 (m, 1H), 7.09 (d, J= 8.50 Hz, 1H), 6.92 (dd, J= 8.38, 2.63 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 4.16-4.11 (m, 1H), 4.07-4.03 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.53-3.46 (m, 1H), 2.58-2.52 (m, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.44-1.36 (m, 2H), 1.33-1.24 (m, 5H)。 實例 523 ： N -(1-(7- 甲氧基喹啉 -5- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基 -5-( 吡啶 -2- 基甲氧基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 562)
化合物 562係根據與針對化合物 561所述之程序類似的程序合成。M + H += 440.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.69 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 9.33 (s, 1H), 9.20 (dd, J= 1.3, 5.4 Hz, 1H), 8.68 (d, J= 4.5 Hz, 1H), 8.11 (br t, J= 7.9 Hz, 1H), 7.99 (dd, J= 5.4, 8.4 Hz, 1H), 7.79-7.64 (m, 3H), 7.64-7.55 (m, 1H), 7.09 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 6.97 (dd, J= 2.8, 8.4 Hz, 1H), 6.81 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.02 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.46-1.39 (m, 2H), 1.35-1.29 (m, 2H)。 實例 524 ： ( S)-2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 )- N-(1-(7-( 三氟甲氧基 ) 喹啉 -5- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 579)
化合物 579係根據與針對化合物 563所述之程序類似的程序合成。M + H += 486.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.36-10.25 (m, 1H), 9.26 (s, 1H), 9.16 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 9.03 (dd, J= 1.4, 4.2 Hz, 1H), 7.94-7.79 (m, 2H), 7.72 (dd, J= 4.3, 8.5 Hz, 1H), 7.09 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.92 (dd, J= 2.8, 8.4 Hz, 1H), 6.73 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 4.69-4.56 (m, 1H), 4.34-4.18 (m, 2H), 4.06-3.96 (m, 1H), 3.92-3.80 (m, 1H), 2.82 (d, J= 5.0 Hz, 3H), 2.36-2.23 (m, 2H), 1.94 (s, 3H), 1.40 (br s, 2H), 1.32-1.24 (m, 2H)。 實例 525 ： ( S)-2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 )- N-(1-(7- 乙烯基喹啉 -5- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 570)
化合物 570係根據與針對化合物 568所述之程序類似的程序合成。M + H += 428.2 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.08 (br d, J= 2.3 Hz, 1H), 9.62 (br d, J= 8.6 Hz, 1H), 9.36 (s, 1H), 9.19 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 8.29-8.15 (m, 2H), 7.99 (br dd, J= 5.1, 8.3 Hz, 1H), 7.17-7.01 (m, 2H), 6.91 (dd, J= 2.6, 8.4 Hz, 1H), 6.75 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 6.23 (d, J= 17.5 Hz, 1H), 5.66 (d, J= 11.0 Hz, 1H), 4.66-4.59 (m, 1H), 4.46-4.38 (m, 1H), 4.24-4.18 (m, 1H), 4.00-3.92 (m, 1H), 3.88-3.80 (m, 1H), 2.79 (d, J= 5.1 Hz, 3H), 2.41-2.23 (m, 2H), 1.97 (s, 3H), 1.40 (br s, 2H), 1.35 (br s, 2H)。 實例 526 ： ( S)-2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 )- N-(1-(7-(2- 甲基丙 -1- 烯 -1- 基 ) 喹啉 -5- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 603)
化合物 603係根據與針對化合物 568所述之程序類似的程序合成。M + H += 456.2 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.52 (br d, J= 1.3 Hz, 1H), 9.25 (br s, 1H), 9.14 (br s, 1H), 8.06-7.86 (m, 3H), 7.09 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.92 (dd, J= 2.7, 8.4 Hz, 1H), 6.74 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 4.61 (br dd, J= 2.8, 6.8 Hz, 1H), 4.36-4.16 (m, 2H), 4.02 (dt, J= 4.6, 9.7 Hz, 1H), 3.86 (q, J= 9.5 Hz, 1H), 2.90-2.73 (m, 3H), 2.46-2.29 (m, 2H), 2.09-1.90 (m, 9H), 1.41 (br s, 2H), 1.28 (br s, 2H)。 實例 527 ： ( S)-2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 )- N-(1-(7-(3,3,3- 三氟丙 -1- 烯 -2- 基 ) 喹啉 -5- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 650)
化合物 650係根據與針對化合物 568所述之程序類似的程序合成。M + H += 496.2 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.31-9.15 (m, 2H), 9.04 (br d, J= 3.8 Hz, 1H), 8.08 (br d, J= 5.6 Hz, 2H), 7.74 (br dd, J= 4.5, 8.5 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.92 (dd, J= 2.7, 8.3 Hz, 1H), 6.72 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 6.32 (s, 1H), 4.70-4.55 (m, 1H), 4.35-4.17 (m, 2H), 4.09-3.94 (m, 1H), 3.93-3.81 (m, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.34-2.28 (m, 2H), 1.97 (s, 3H), 1.40 (br s, 2H), 1.30 (br s, 2H)。 實例 528 ： ( S)- N-(1-(7-(3- 氯噻吩 -2- 基 ) 喹啉 -5- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 668 )
化合物 668係根據與針對化合物 568所述之程序類似的程序合成。M + H += 518.2/520.2 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.72-10.46 (m, 1H), 9.44-9.23 (m, 2H), 9.10 (br s, 1H), 8.38 (br s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.90 (d, J= 5.4 Hz, 1H), 7.83 (br d, J= 3.6 Hz, 1H), 7.31 (d, J= 5.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.92 (dd, J= 2.7, 8.3 Hz, 1H), 6.74 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 4.70-4.54 (m, 1H), 4.38-4.30 (m, 1H), 4.22 (br dd, J= 3.2, 11.2 Hz, 1H), 4.08-3.97 (m, 2H), 2.81 (d, J= 5.0 Hz, 3H), 2.39-2.23 (m, 2H), 1.99 (s, 3H), 1.44 (br s, 2H), 1.31 (br s, 2H)。 實例 529 ： ( S)- N-(1-(7-(4- 氯噻吩 -2- 基 ) 喹啉 -5- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 632 )
化合物 632係根據與針對化合物 568所述之程序類似的程序合成 。M + H += 518.2/520.2 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.71-10.56 (m, 1H), 9.39 (br d, J= 8.6 Hz, 1H), 9.30 (s, 1H), 9.12 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.28 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.93 (d, J= 1.4 Hz, 1H), 7.85 (dd, J= 4.6, 8.5 Hz, 1H), 7.80 (d, J= 1.4 Hz, 1H), 7.09 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.92 (dd, J= 2.8, 8.4 Hz, 1H), 6.74 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 4.68-4.55 (m, 1H), 4.35 (dd, J= 7.9, 11.3 Hz, 1H), 4.21 (dd, J= 3.1, 11.3 Hz, 1H), 4.02-3.95 (m, 1H), 3.87-3.83 (m, 1H), 2.81 (d, J= 5.0 Hz, 3H), 2.39-2.24 (m, 2H), 1.97 (s, 3H), 1.41 (br d, J= 12.6 Hz, 4H)。 實例 530 ： ( S)- N-(1-(7-(5- 氯噻吩 -2- 基 ) 喹啉 -5- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 623 )
化合物 623係根據與針對化合物 568所述之程序類似的程序合成 。M + H += 518.2/520.2 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.89-9.77 (m, 1H), 9.17 (s, 1H), 9.04 (br d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.94 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 8.10 (d, J= 8.9 Hz, 2H), 7.69 (d, J= 3.9 Hz, 1H), 7.60 (dd, J= 4.6, 8.1 Hz, 1H), 7.27 (d, J= 3.9 Hz, 1H), 7.10 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.91 (dd, J= 2.6, 8.4 Hz, 1H), 6.70 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 4.63-4.53 (m, 1H), 4.26-4.15 (m, 2H), 4.07-3.96 (m, 1H), 3.91-3.79 (m, 1H), 2.83 (d, J= 4.9 Hz, 3H), 2.39-2.28 (m, 2H), 1.96 (s, 3H), 1.42-1.29 (m, 4H)。 實例 531 ： N -(1-(7-( 呋喃 -2- 基 ) 喹啉 -5- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 604)
化合物 604係根據與針對化合物 568所述之程序類似的程序合成。M + H += 4.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.50 (br d, J= 8.4 Hz, 1H), 9.29 (s, 1H), 9.20-9.12 (m, 1H), 8.37 (d, J= 1.4 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.97 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 7.92 (dd, J= 4.9, 8.6 Hz, 1H), 7.42 (d, J= 3.4 Hz, 1H), 7.12-7.07 (m, 1H), 6.98-6.88 (m, 1H), 6.79-6.75 (m, 1H), 6.74 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 4.70-4.56 (m, 1H), 4.33-4.17 (m, 2H), 4.01 (dt, J= 4.6, 9.6 Hz, 1H), 3.86 (q, J= 9.5 Hz, 1H), 2.84-2.68 (m, 3H), 2.42-2.22 (m, 2H), 1.95 (s, 3H), 1.48-1.33 (m, 4H)。 實例 532 ： ( S)- N-(1-(7-(1 H- 吡唑 -4- 基 ) 喹啉 -5- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 652 )
化合物 652係根據與針對化合物 568所述之程序類似的程序合成。M + H += 468.2 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.21-9.04 (m, 2H), 8.94 (d, J= 4.1 Hz, 1H), 8.31 (br s, 2H), 8.19-8.06 (m, 2H), 7.67-7.49 (m, 1H), 7.10 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.91 (dd, J= 2.7, 8.3 Hz, 1H), 6.70 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 4.69-4.53 (m, 1H), 4.22 (br d, J= 3.0 Hz, 2H), 4.06-3.99 (m, 1H), 3.94-3.85 (m, 1H), 2.88-2.79 (m, 3H), 2.48-2.43 (m, 1H), 2.35 (br s, 1H), 1.98 (s, 3H), 1.50-1.25 (m, 4H)。 實例 533 ： ( S)-2- 甲基 - N-(1-(7-(1- 甲基 -1 H- 吡唑 -4- 基 ) 喹啉 -5- 基 ) 環丙基 )-5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 670 )
化合物 670係根據與針對化合物 568所述之程序類似的程序合成。M + H +=482.3 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.45-10.28 (m, 1H), 9.46-9.33 (m, 1H), 9.25 (s, 1H), 9.08 (br d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.20 (br d, J= 18.0 Hz, 2H), 8.13 (s, 1H), 7.86-7.77 (m, 1H), 7.14-7.07 (m, 1H), 6.92 (dd, J= 2.7, 8.3 Hz, 1H), 6.74 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 4.66-4.57 (m, 1H), 4.36-4.19 (m, 2H), 4.06-3.98 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.86 (br dd, J= 6.5, 9.6 Hz, 1H), 2.82 (d, J= 4.9 Hz, 3H), 2.34-2.26 (m, 2H), 1.98 (s, 3H), 1.40 (br d, J= 16.6 Hz, 4H)。 實例 534 ： ( S)- N-(1-(7-(1 H- 吡唑 -3- 基 ) 喹啉 -5- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 633 )
化合物 633係根據與針對化合物 568所述之程序類似的程序合成。M + H += 468.3 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.59-10.39 (m, 1H), 9.45 (br d, J= 5.5 Hz, 1H), 9.28 (s, 1H), 9.17-9.02 (m, 1H), 8.49 (br d, J= 17.9 Hz, 2H), 7.95-7.77 (m, 2H), 7.17-7.06 (m, 1H), 6.99 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 6.92 (dd, J= 2.8, 8.4 Hz, 1H), 6.81-6.67 (m, 1H), 4.72-4.55 (m, 1H), 4.39-4.27 (m, 1H), 4.26-4.15 (m, 1H), 4.03-3.96 (m, 1H), 3.85 (br dd, J= 6.7, 9.7 Hz, 1H), 2.81 (d, J= 4.9 Hz, 3H), 2.42-2.34 (m, 1H), 2.32-2.22 (m, 1H), 1.97 (s, 3H), 1.44 (br s, 2H), 1.35 (br s, 2H)。 實例 535 ： ( S)-2- 甲基 - N-(1-(7-(5- 甲基 -1 H- 吡唑 -3- 基 ) 喹啉 -5- 基 ) 環丙基 )-5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 651 )
化合物 651係根據與針對化合物 568所述之程序類似的程序合成。M + H += 482.3 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 12.73 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 9.04 (br d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.94-8.85 (m, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.52 (dd, J= 4.3, 8.5 Hz, 1H), 7.02 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.83 (dd, J= 2.8, 8.3 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.61 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 3.86 (d, J= 5.4 Hz, 2H), 3.27-3.16 (m, 2H), 2.76-2.66 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.23-2.17 (m, 3H), 1.98-1.92 (m, 4H), 1.88-1.80 (m, 1H), 1.39 (br s, 2H), 1.33-1.20 (m, 2H)。 實例 536 ： ( S)-2- 甲基 - N-(1-(7-(1- 甲基 -1 H- 吡唑 -3- 基 ) 喹啉 -5- 基 ) 環丙基 )-5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 582 )
化合物 582係根據與針對化合物 568所述之程序類似的程序合成。M + H += 482.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.64 (br d, J= 8.8 Hz, 1H), 9.36-9.29 (m, 1H), 9.20 (d, J= 4.9 Hz, 1H), 8.56 (d, J= 1.4 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.99 (dd, J= 5.1, 8.4 Hz, 1H), 7.90 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.09 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.00 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 6.91 (dd, J= 2.6, 8.4 Hz, 1H), 6.75 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 4.62 (br dd, J= 2.9, 7.8 Hz, 1H), 4.39-4.28 (m, 1H), 4.25-4.18 (m, 1H), 4.04-3.95 (m, 4H), 3.85 (d, J= 9.8 Hz, 1H), 2.84-2.68 (m, 3H), 2.36 (br s, 2H), 1.96 (s, 3H), 1.46 (br s, 2H), 1.35 (br s, 2H)。 實例 537 ： ( S)- N-(1-(7-(1-( 二氟甲基 )-1 H- 吡唑 -3- 基 ) 喹啉 -5- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 644 )
化合物 644係根據與針對化合物 568所述之程序類似的程序合成。M + H += 518.2 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.47 (br d, J= 8.4 Hz, 1H), 9.29 (s, 1H), 9.18-9.10 (m, 1H), 8.55 (s, 2H), 8.44 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 8.15-7.78 (m, 2H), 7.32 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 7.09 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.92 (dd, J= 2.8, 8.4 Hz, 1H), 6.74 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 4.62 (br dd, J= 3.3, 7.7 Hz, 1H), 4.37-4.17 (m, 2H), 4.00 (td, J= 4.9, 9.5 Hz, 1H), 3.94-3.79 (m, 1H), 2.88-2.67 (m, 3H), 2.39-2.28 (m, 2H), 1.96 (s, 3H), 1.45 (br s, 2H), 1.34 (br s, 2H)。 實例 538 ： ( S)-2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 )- N-(1-(7-(1- 苯基 -1 H- 吡唑 -3- 基 ) 喹啉 -5- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 659 )
化合物 659係根據與針對化合物 568所述之程序類似的程序合成 。M + H += 544.3 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.15 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 8.89 (dd, J= 1.5, 4.3 Hz, 1H), 8.65 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.36 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.93 (d, J= 7.8 Hz, 2H), 7.60 (dd, J= 4.3, 8.5 Hz, 1H), 7.54 (t, J= 8.0 Hz, 2H), 7.40-7.33 (m, 1H), 7.15 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.07 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.88 (dd, J= 2.8, 8.4 Hz, 1H), 6.70 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 4.06-3.97 (m, 2H), 3.85 (br d, J= 1.1 Hz, 1H), 3.62 (td, J= 3.9, 7.9 Hz, 1H), 3.28-3.21 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.25-2.14 (m, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.57-1.52 (m, 2H), 1.48-1.40 (m, 2H)。 實例 539 ： ( S)- N-(1-(7-( 環戊 -1- 烯 -1- 基 ) 喹啉 -5- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 609)
化合物 609係根據與針對化合物 568所述之程序類似的程序合成。M + H += 468.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.29-9.16 (m, 2H), 9.06-8.97 (m, 1H), 8.22-8.16 (m, 1H), 7.90 (br d, J= 5.8 Hz, 1H), 7.65 (br d, J= 1.3 Hz, 1H), 7.13-7.05 (m, 1H), 6.97-6.87 (m, 1H), 6.72-6.69 (m, 1H), 6.67-6.64 (m, 1H), 4.65-4.50 (m, 1H), 4.33-4.17 (m, 2H), 4.06-3.94 (m, 1H), 3.90-3.75 (m, 2H), 2.85-2.75 (m, 5H), 2.62-2.57 (m, 2H), 2.37-2.25 (m, 2H), 2.12-2.01 (m, 2H), 1.95 (s, 3H), 1.38 (br s, 2H), 1.31-1.23 (m, 2H)。 實例 540 ： ( S)- N-(1-(7-( 苯并 [b] 噻吩 -2- 基 ) 喹啉 -5- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 621 )
化合物 621係根據與針對化合物 568所述之程序類似的程序合成。M + H += 534.2 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.90 (br d, J= 8.3 Hz, 1H), 9.43 (br s, 1H), 9.22 (br d, J= 5.5 Hz, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.18-8.08 (m, 1H), 7.97 (dd, J= 3.2, 6.0 Hz, 2H), 7.46 (dd, J= 3.1, 6.1 Hz, 2H), 7.14 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.98 (dd, J= 2.7, 8.3 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.74-4.65 (m, 1H), 4.38-4.14 (m, 3H), 4.02-3.88 (m, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.62-2.48 (m, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.66 (br s, 2H), 1.59-1.52 (m, 2H)。 實例 541 ： ( S)-2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 )- N-(1-(7- 苯基喹啉 -5- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 594)
化合物 594係根據與針對化合物 568所述之程序類似的程序合成。M + H += 478.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.50 (br d, J= 8.0 Hz, 1H), 9.29 (s, 1H), 9.19-9.11 (m, 1H), 8.39-8.27 (m, 2H), 7.97-7.84 (m, 3H), 7.66-7.58 (m, 2H), 7.55-7.49 (m, 1H), 7.18-7.05 (m, 1H), 6.92 (dd, J= 2.8, 8.4 Hz, 1H), 6.81-6.71 (m, 1H), 4.68-4.56 (m, 1H), 4.34-4.17 (m, 2H), 4.01 (dt, J= 4.6, 9.6 Hz, 1H), 3.85 (q, J= 9.3 Hz, 1H), 2.84-2.69 (m, 3H), 2.40-2.28 (m, 2H), 1.97 (s, 3H), 1.48-1.36 (m, 4H)。 實例 542 ： ( R)-5-(2-( 二甲基胺基 ) 丙氧基 )- N-(1-(7- 甲氧基喹啉 -5- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基苯甲醯胺 ( 化合物 574 )
化合物 574係根據與針對化合物 575所述之程序類似的程序合成。M + H += 434.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.87-10.59 (m, 1H), 9.77 (d, J= 8.51 Hz, 1H), 9.42 (m, 1H), 9.20 (m, 1H), 8.00 (m, 1H), 7.84-7.61 (m, 2H), 7.09 (d, J= 8.50 Hz, 1H), 6.93 (m, 1H), 6.80 (d, J= 2.63 Hz, 1H), 4.20 (m, 2H), 4.02 (m, 3H), 3.74-3.68 (m, 1H), 2.76-2.69 (m, 6H), 1.97 (m, 3H), 1.43 (m, 2H), 1.31 (d, J= 6.75 Hz, 5H)。 實例 543 ： ( S)-2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 )- N-(1-(7- 苯氧基喹啉 -5- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 592 )
化合物 592係根據與針對化合物 581所述之程序類似的程序合成。M + H += 494.2。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.15 (s, 1H), 9.07-8.95 (m, 1H), 8.88-8.75 (m, 1H), 7.76-7.61 (m, 1H), 7.55-7.43 (m, 3H), 7.35-7.13 (m, 4H), 7.09-6.98 (m, 1H), 6.91-6.77 (m, 1H), 6.69-6.56 (m, 1H), 3.95-3.78 (m, 2H), 3.26-3.19 (m, 2H), 2.76-2.69 (m, 1H), 2.24-2.18 (m, 3H), 2.03-1.90 (m, 4H), 1.88-1.79 (m, 1H), 1.42-1.29 (m, 2H), 1.25-1.20 (m, 2H)。 實例 544 ： ( S)-2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 )- N-(1-(7-( 噻唑 -2- 基 ) 喹啉 -5- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 590)
化合物 590係根據與針對化合物 588所述之程序類似的程序合成。M + H += 485.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.59-10.41 (m, 1H), 9.38-9.24 (m, 2H), 9.09 (d, J= 3.3 Hz, 1H), 8.58-8.46 (m, 2H), 8.08 (d, J= 3.1 Hz, 1H), 7.97 (d, J= 3.3 Hz, 1H), 7.80 (dd, J= 4.3, 8.5 Hz, 1H), 7.09 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.92 (dd, J= 2.8, 8.4 Hz, 1H), 6.74 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 4.69-4.54 (m, 1H), 4.39-4.19 (m, 2H), 4.04-3.93 (m, 1H), 3.88-3.81 (m, 1H), 2.81 (d, J= 4.9 Hz, 3H), 2.40-2.25 (m, 2H), 1.97 (s, 3H), 1.45 (br s, 2H), 1.32 (br s, 2H)。 實例 545 ： ( S)- N-(1-(7-(2- 甲氧基乙氧基 ) 喹啉 -5- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 591)
化合物 591係根據與針對化合物 598所述之程序類似的程序合成。M + H += 476.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.48-10.28 (m, 1H), 9.39 (br dd, J= 2.5, 4.8 Hz, 1H), 9.30-9.20 (m, 1H), 9.05 (br d, J= 4.3 Hz, 1H), 7.85-7.72 (m, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.50-7.43 (m, 1H), 7.14-7.06 (m, 1H), 6.98-6.89 (m, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.67-4.55 (m, 1H), 4.36-4.27 (m, 3H), 4.26-4.19 (m, 1H), 4.03-3.96 (m, 1H), 3.90-3.84 (m, 1H), 3.79-3.76 (m, 2H), 2.82 (d, J= 5.0 Hz, 3H), 2.72-2.63 (m, 2H), 2.42-2.24 (m, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.42-1.36 (m, 2H), 1.28 (br s, 2H)。 實例 546 ： ( S)-5-( 氮雜環丁烷 -2- 基甲氧基 )-2- 甲基 - N-(1-(7- 乙烯基喹啉 -5- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 612)
化合物 612係根據與針對化合物 608所述之程序類似的程序合成。M + H += 414.2 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.27 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 9.19 (s, 1H), 9.04 (dd, J= 1.2, 4.4 Hz, 1H), 8.14 (d, J= 1.4 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.75 (dd, J= 4.6, 8.6 Hz, 1H), 7.12-6.98 (m, 2H), 6.91 (dd, J= 2.8, 8.4 Hz, 1H), 6.70 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 6.15 (d, J= 17.6 Hz, 1H), 5.56 (d, J= 11.0 Hz, 1H), 4.70-4.60 (m, 1H), 4.28-4.19 (m, 1H), 4.17-4.09 (m, 1H), 3.99-3.79 (m, 2H), 2.44-2.30 (m, 2H), 1.96 (s, 3H), 1.39 (br s, 2H), 1.31 (br s, 2H)。 實例 547 ： ( S)-5-( 氮雜環丁烷 -2- 基甲氧基 )-2- 甲基 - N-(1-(7-( 丙 -1- 烯 -2- 基 ) 喹啉 -5- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 613)
化合物 613係根據與針對化合物 608所述之程序類似的程序合成。M + H+ = 428.2 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.32 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 9.19 (s, 1H), 9.07 (dd, J= 1.4, 4.6 Hz, 1H), 8.20 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.79 (dd, J= 4.6, 8.6 Hz, 1H), 7.10 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.91 (dd, J= 2.8, 8.4 Hz, 1H), 6.70 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 5.79 (s, 1H), 5.42 (s, 1H), 4.65 (dq, J= 3.4, 7.8 Hz, 1H), 4.27-4.19 (m, 1H), 4.17-4.10 (m, 1H), 3.96-3.88 (m, 1H), 3.82 (dt, J= 6.3, 10.0 Hz, 1H), 2.45-2.38 (m, 1H), 2.37-2.31 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.40 (br s, 2H), 1.31 (br s, 2H)。 實例 548 ： ( S,E)-5-( 氮雜環丁烷 -2- 基甲氧基 )- N-(1-(7-(2- 環丙基乙烯基 ) 喹啉 -5- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基苯甲醯胺 ( 化合物 667)
化合物 667係根據與針對化合物 608所述之程序類似的程序合成。M + H += 454.3 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) 9.23 (br d, J= 6.1 Hz, 2H), 9.00-8.74 (m, 3H), 7.96 (br d, J= 3.9 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.69-7.57 (m, 1H), 7.10 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.91 (dd, J= 2.8, 8.4 Hz, 1H), 6.78-6.66 (m, 2H), 6.24-6.09 (m, 1H), 4.73-4.60 (m, 1H), 4.26-4.09 (m, 2H), 3.92 (br d, J= 6.1 Hz, 1H), 3.85-3.81 (m, 1H), 2.46-2.30 (m, 2H), 1.97 (s, 3H), 1.76-1.64 (m, 1H), 1.41-1.23 (m, 4H), 0.92-0.85 (m, 2H), 0.70-0.60 (m, 2H)。 實例 549 ： ( S,E)-5-( 氮雜環丁烷 -2- 基甲氧基 )-2- 甲基 - N-(1-(7-(3- 甲基苯乙烯基 ) 喹啉 -5- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 704 )
化合物 704係根據與針對化合物 608所述之程序類似的程序合成。M + H += 504.4 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.48 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 9.02 (dd, J= 1.3, 4.8 Hz, 1H), 8.51 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.83 (dd, J= 4.9, 8.5 Hz, 1H), 7.65-7.57 (m, 1H), 7.55-7.42 (m, 3H), 7.31 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 7.18 (br d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.13 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.96 (dd, J= 2.7, 8.5 Hz, 1H), 6.80 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 4.80-4.75 (m, 1H), 4.26-4.19 (m, 2H), 4.09-3.94 (m, 2H), 2.65-2.52 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 1.60-1.51 (m, 2H), 1.50-1.43 (m, 2H)。 實例 550 ： ( S)-5-( 氮雜環丁烷 -2- 基甲氧基 )-2- 甲基 - N-(1-(7-(5- 甲基噻吩 -3- 基 ) 喹啉 -5- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 640)
化合物 640係根據與針對化合物 608所述之程序類似的程序合成。M + H += 484.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.21-9.10 (m, 2H), 8.97 (dd, J= 1.3, 4.3 Hz, 1H), 8.95-8.69 (m, 2H), 8.26-8.17 (m, 2H), 7.91 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 7.64 (dd, J= 4.3, 8.6 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.10 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.91 (dd, J= 2.8, 8.4 Hz, 1H), 6.70 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 4.70-4.61 (m, 1H), 4.27-4.19 (m, 1H), 4.17-4.10 (m, 1H), 3.98-3.87 (m, 2H), 2.55 (d, J= 0.8 Hz, 3H), 2.44-2.29 (m, 2H), 1.98 (s, 3H), 1.39 (br s, 2H), 1.37-1.31 (m, 2H)。 實例 551 ： ( S)- N-(1-(7-(5- 乙醯基噻吩 -2- 基 ) 喹啉 -5- 基 ) 環丙基 )-5-( 氮雜環丁烷 -2- 基甲氧基 )-2- 甲基苯甲醯胺 ( 化合物 643)
化合物 643係根據與針對化合物 608所述之程序類似的程序合成。M + H += 512.2 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.19 (s, 1H), 9.08 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.98 (dd, J= 1.6, 4.1 Hz, 1H), 8.82-8.75 (m, 1H), 8.32 (d, J= 1.4 Hz, 1H), 8.21 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 8.05 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 7.93 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 7.65 (dd, J= 4.3, 8.5 Hz, 1H), 7.10 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.91 (dd, J= 2.7, 8.3 Hz, 1H), 6.70 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 4.69-4.60 (m, 1H), 4.26-4.19 (m, 1H), 4.17-4.10 (m, 1H), 3.96-3.88 (m, 1H), 3.86-3.79 (m, 1H), 2.69-2.65 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.34-2.31 (m, 1H), 1.98 (s, 3H), 1.43-1.38 (m, 2H), 1.35 (br s, 2H)。 實例 552 ： ( S)-5-( 氮雜環丁烷 -2- 基甲氧基 )- N-(1-(7-(5- 氰基噻吩 -2- 基 ) 喹啉 -5- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基苯甲醯胺 ( 化合物 658)
化合物 658係根據與針對化合物 608所述之程序類似的程序合成。M + H += 495.3 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.20 (s, 1H), 9.08 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 8.99 (dd, J= 1.4, 4.2 Hz, 1H), 8.89-8.71 (m, 2H), 8.33 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 8.17 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 8.10 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 7.98 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 7.66 (dd, J= 4.2, 8.6 Hz, 1H), 7.13-7.06 (m, 1H), 6.91 (dd, J= 2.7, 8.3 Hz, 1H), 6.70 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 4.70-4.57 (m, 1H), 4.28-4.18 (m, 1H), 4.17-4.09 (m, 1H), 3.98-3.78 (m, 2H), 2.48-2.42 (m, 1H), 2.48-2.40 (m, 2H), 2.24 (s, 1H), 1.97 (s, 3H), 1.40 (br s, 2H), 1.35 (br s, 2H)。 實例 553 ： ( S)-5-( 氮雜環丁烷 -2- 基甲氧基 )-2- 甲基 - N-(1-(7-(5- 甲基 -1,3,4- 噻二唑 -2- 基 ) 喹啉 -5- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 673)
化合物 673係根據與針對化合物 608所述之程序類似的程序合成。M + H += 486.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.23 (s, 1H), 9.16 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 9.03 (dd, J= 1.4, 4.1 Hz, 1H), 9.00-8.73 (m, 2H), 8.48 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 8.42 (d, J= 1.1 Hz, 1H), 7.72 (dd, J= 4.2, 8.6 Hz, 1H), 7.09 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.91 (dd, J= 2.7, 8.3 Hz, 1H), 6.72 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 4.65 (br d, J= 5.1 Hz, 1H), 4.28-4.19 (m, 1H), 4.18-4.09 (m, 1H), 3.96-3.89 (m, 1H), 3.86-3.80 (m, 1H), 2.84 (s, 3H), 2.48-2.28 (m, 2H), 1.96 (s, 3H), 1.43 (br s, 2H), 1.31 (br s, 2H)。 實例 554 ： ( S)-5-( 氮雜環丁烷 -2- 基甲氧基 )- N-(1-(7-( 呋喃 -3- 基 ) 喹啉 -5- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基苯甲醯胺 ( 化合物 645)
化合物 645係根據與針對化合物 608所述之程序類似的程序合成。M + H += 454.2 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.25-9.09 (m, 2H), 9.03-8.71 (m, 3H), 8.48 (s, 1H), 8.27-8.06 (m, 2H), 7.86 (t, J= 1.6 Hz, 1H), 7.65 (dd, J= 4.3, 8.5 Hz, 1H), 7.18 (d, J= 1.1 Hz, 1H), 7.10 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.91 (dd, J= 2.8, 8.4 Hz, 1H), 6.70 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 4.65 (br d, J= 4.0 Hz, 1H), 4.23 (br dd, J= 7.1, 11.2 Hz, 2H), 4.13 (br dd, J= 3.3, 11.2 Hz, 2H), 2.45-2.24 (m, 2H), 1.98 (s, 3H), 1.39 (br s, 2H), 1.35 (br s, 2H)。 實例 555 ： ( S)-5-( 氮雜環丁烷 -2- 基甲氧基 )- N-(1-(7-(2,5- 二甲基呋喃 -3- 基 ) 喹啉 -5- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基苯甲醯胺 ( 化合物 641)
化合物 641係根據與針對化合物 608所述之程序類似的程序合成。M + H += 482.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.21-9.09 (m, 2H), 8.96 (br d, J= 4.0 Hz, 1H), 8.87-8.71 (m, 2H), 8.03 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.63 (br dd, J= 3.9, 8.0 Hz, 1H), 7.10 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.91 (dd, J= 2.7, 8.3 Hz, 1H), 6.71 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 4.71-4.60 (m, 1H), 4.27-4.19 (m, 1H), 4.16-4.10 (m, 1H), 3.96-3.87 (m, 1H), 3.86-3.77 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.39-2.32 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.39 (br s, 2H), 1.32-1.25 (m, 2H)。 實例 556 ： ( S)-5-( 氮雜環丁烷 -2- 基甲氧基 )-2- 甲基 - N-(1-(7-(5- 甲基呋喃 -2- 基 ) 喹啉 -5- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 646)
化合物 646係根據與針對化合物 608所述之程序類似的程序合成。M + H += 468.3 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.17 (s, 1H), 9.09 (br d, J= 8.3 Hz, 1H), 9.00-8.64 (m, 3H), 8.24-8.05 (m, 2H), 7.60 (dd, J= 4.3, 8.5 Hz, 1H), 7.15 (d, J= 3.1 Hz, 1H), 7.10 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.91 (dd, J= 2.7, 8.3 Hz, 1H), 6.70 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 6.32 (dd, J= 0.9, 3.2 Hz, 1H), 4.74-4.57 (m, 1H), 4.31-4.18 (m, 1H), 4.17-4.06 (m, 1H), 4.00-3.87 (m, 1H), 3.86-3.77 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.40-2.21 (m, 2H), 1.98 (s, 3H), 1.39 (br s, 2H), 1.30 (br s, 2H)。 實例 557 ： ( S)-5-( 氮雜環丁烷 -2- 基甲氧基 )-2- 甲基 - N-(1-(7-( 噁唑 -2- 基 ) 喹啉 -5- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 694)
化合物 694係根據與針對化合物 608所述之程序類似的程序合成。M + H += 455.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.22 (s, 1H), 9.14 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 9.02 (dd, J= 1.5, 4.1 Hz, 1H), 8.95-8.77 (m, 2H), 8.50 (s, 2H), 8.36 (s, 1H), 7.70 (dd, J= 4.2, 8.6 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.09 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.91 (dd, J= 2.7, 8.3 Hz, 1H), 6.72 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 4.67-4.63 (m, 1H), 4.23 (dd, J= 7.1, 11.2 Hz, 1H), 4.17-4.11 (m, 1H), 3.97-3.77 (m, 2H), 2.48-2.41 (m, 1H), 2.39-2.29 (m, 1H), 1.96 (s, 3H), 1.43 (br s, 2H), 1.29 (br s, 2H)。 實例 558 ： ( S)-5-( 氮雜環丁烷 -2- 基甲氧基 )-2- 甲基 - N-(1-(7-(2- 甲基噁唑 -5- 基 ) 喹啉 -5- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 698)
化合物 698係根據與針對化合物 608所述之程序類似的程序合成。M + H += 469.2 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.24-9.17 (m, 2H), 9.01 (dd, J= 1.2, 4.3 Hz, 1H), 8.20 (s, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.72 (dd, J= 4.4, 8.6 Hz, 1H), 7.09 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.91 (dd, J= 2.6, 8.4 Hz, 1H), 6.69 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 4.70-4.53 (m, 1H), 4.27-4.18 (m, 1H), 4.16-4.08 (m, 1H), 3.98-3.88 (m, 1H), 3.86-3.77 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.47-2.30 (m, 2H), 1.95 (s, 3H), 1.45-1.37 (m, 2H), 1.35-1.29 (m, 2H), 1.65-1.67 (m, 1H)。 實例 559 ： ( S)-5-( 氮雜環丁烷 -2- 基甲氧基 )-2- 甲基 - N-(1-(7-(5- 甲基 -1,3,4- 噁二唑 -2- 基 ) 喹啉 -5- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 680)
化合物 680係根據與針對化合物 608所述之程序類似的程序合成。M + H += 470.3 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.23 (s, 1H), 9.15 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 9.05 (dd, J= 1.4, 4.1 Hz, 1H), 8.90-8.77 (m, 2H), 8.48 (s, 1H), 8.43 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.74 (dd, J= 4.1, 8.6 Hz, 1H), 7.09 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.91 (dd, J= 2.8, 8.4 Hz, 1H), 6.71 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 4.65 (br d, J= 5.5 Hz, 1H), 4.28-4.19 (m, 1H), 4.18-4.11 (m, 1H), 4.00-3.87 (m, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.46 (br s, 1H), 2.37-2.29 (m, 1H), 1.95 (s, 3H), 1.43 (br s, 2H), 1.29 (br s, 2H)。 實例 560 ： ( S)- N-(1-(7-(1 H- 吡唑 -3- 基 ) 喹啉 -5- 基 ) 環丙基 )-5-( 氮雜環丁烷 -2- 基甲氧基 )-2- 甲基苯甲醯胺 ( 化合物 636 )
化合物 636係根據與針對化合物 608所述之程序類似的程序合成。M + H += 454.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.23-9.15 (m, 2H), 8.99 (d, J= 3.5 Hz, 1H), 8.88-8.71 (m, 2H), 8.43 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.86 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.67 (dd, J= 4.5, 8.6 Hz, 1H), 7.10 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.97 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 6.91 (dd, J= 2.5, 8.5 Hz, 1H), 6.71 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 4.71-4.60 (m, 1H), 4.23 (dd, J= 6.9, 11.1 Hz, 1H), 4.16-4.11 (m, 1H), 3.96-3.86 (m, 2H), 2.44-2.29 (m, 2H), 1.97 (s, 3H), 1.41 (br s, 2H), 1.31 (br s, 2H)。 實例 561 ： ( S)-5-( 氮雜環丁烷 -2- 基甲氧基 )-2- 甲基 - N-(1-(7-(5- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 喹啉 -5- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 635 )
化合物 635係根據與針對化合物 608所述之程序類似的程序合成。M + H += 468.2 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.40 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 9.22 (s, 1H), 9.09 (dd, J= 1.3, 4.8 Hz, 1H), 8.47 (d, J= 1.4 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.83 (dd, J= 4.8, 8.6 Hz, 1H), 7.09 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 6.91 (dd, J= 2.7, 8.4 Hz, 1H), 6.76-6.68 (m, 2H), 4.65 (dq, J= 3.2, 7.8 Hz, 1H), 4.28-4.19 (m, 1H), 4.17-4.10 (m, 1H), 3.98-3.88 (m, 1H), 3.82 (dt, J= 6.3, 10.0 Hz, 1H), 2.47-2.41 (m, 1H), 2.39-2.29 (m, 4H), 1.96 (s, 3H), 1.43 (br s, 2H), 1.32 (br s, 2H)。 實例 562 ： ( S)-5-( 氮雜環丁烷 -2- 基甲氧基 )-2- 甲基 - N-(1-(7-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 ) 喹啉 -5- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 649 )
化合物 649係根據與針對化合物 608所述之程序類似的程序合成。M + H += 468.2 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.22 (s, 1H), 9.18-9.11 (m, 1H), 9.05-8.98 (m, 1H), 8.95-8.77 (m, 2H), 8.15-8.02 (m, 2H), 7.78-7.65 (m, 1H), 7.61-7.52 (m, 1H), 7.16-7.05 (m, 1H), 6.97-6.87 (m, 1H), 6.78-6.69 (m, 1H), 6.67-6.59 (m, 1H), 4.76-4.58 (m, 1H), 4.28-4.19 (m, 1H), 4.17-4.09 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.97-3.81 (m, 2H), 2.47-2.41 (m, 1H), 2.39-2.31 (m, 1H), 1.97 (s, 3H), 1.40 (br s, 2H), 1.32 (br s, 2H)。 實例 563 ： ( S)-5-( 氮雜環丁烷 -2- 基甲氧基 )-2- 甲基 - N-(1-(7-(1- 甲基 -1 H- 吡唑 -3- 基 ) 喹啉 -5- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 634 )
化合物 634係根據與針對化合物 608所述之程序類似的程序合成。M + H += 468.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.21-9.14 (m, 2H), 8.98 (dd, J= 1.4, 4.4 Hz, 1H), 8.88-8.78 (m, 1H), 8.43 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.85 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.65 (dd, J= 4.4, 8.5 Hz, 1H), 7.10 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.95 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 6.91 (dd, J= 2.7, 8.4 Hz, 1H), 6.71 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 4.71-4.60 (m, 1H), 4.28-4.19 (m, 1H), 4.17-4.10 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.88-3.78 (m, 2H), 2.45-2.30 (m, 2H), 1.98 (s, 3H), 1.41 (br s, 2H), 1.29 (br s, 2H)。 實例 564 ： ( S)-5-( 氮雜環丁烷 -2- 基甲氧基 )- N-(1-(7-(1-( 二氟甲基 )-1 H- 吡唑 -3- 基 ) 喹啉 -5- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基苯甲醯胺 ( 化合物 656 )
化合物 656係根據與針對化合物 608所述之程序類似的程序合成。M + H += 504.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.19 (s, 1H), 9.14 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.98 (dd, J= 1.5, 4.3 Hz, 1H), 8.88-8.73 (m, 2H), 8.48-8.43 (m, 2H), 8.40 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 8.13-7.80 (m, 1H), 7.65 (dd, J= 4.2, 8.6 Hz, 1H), 7.32 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 7.10 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.91 (dd, J= 2.8, 8.4 Hz, 1H), 6.70 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 4.69-4.60 (m, 1H), 4.23 (dd, J= 7.1, 11.3 Hz, 2H), 4.13 (br dd, J= 3.3, 11.1 Hz, 2H), 2.45-2.28 (m, 2H), 1.97 (s, 3H), 1.41 (br s, 2H), 1.30 (br s, 2H)。 實例 565 ： ( S)-5-( 氮雜環丁烷 -2- 基甲氧基 )-2- 甲基 - N-(1-(7-(1- 苯基 -1 H- 吡唑 -3- 基 ) 喹啉 -5- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 664 )
化合物 664係根據與針對化合物 608所述之程序類似的程序合成。M + H += 530.3 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.24-9.15 (m, 2H), 9.00 (dd, J= 1.4, 4.3 Hz, 1H), 8.96-8.72 (m, 2H), 8.68 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 8.53 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.04-7.95 (m, 2H), 7.67 (dd, J= 4.3, 8.6 Hz, 1H), 7.58 (t, J= 8.0 Hz, 2H), 7.43-7.34 (m, 1H), 7.32 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 7.10 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.91 (dd, J= 2.6, 8.4 Hz, 1H), 6.71 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 4.65 (br d, J= 3.4 Hz, 1H), 4.27-4.19 (m, 1H), 4.17-4.10 (m, 1H), 4.00-3.89 (m, 2H), 2.45-2.28 (m, 2H), 1.99 (s, 3H), 1.44 (br s, 2H), 1.34 (br s, 2H)。 實例 566 ： ( S)- N-(1-(7-(1 H- 吡唑 -4- 基 ) 喹啉 -5- 基 ) 環丙基 )-5-( 氮雜環丁烷 -2- 基甲氧基 )-2- 甲基苯甲醯胺 ( 化合物 642 )
化合物 642係根據與針對化合物 608所述之程序類似的程序合成。M + H += 454.2 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.24-9.08 (m, 2H), 8.98-8.91 (m, 1H), 8.85-8.69 (m, 2H), 8.32 (br s, 2H), 8.21-8.10 (m, 2H), 7.67-7.54 (m, 1H), 7.17-7.02 (m, 1H), 6.96-6.87 (m, 1H), 6.75-6.65 (m, 1H), 4.72-4.58 (m, 1H), 4.25 (s, 1H), 4.17-4.11 (m, 1H), 3.94-3.90 (m, 1H), 3.86-3.80 (m, 1H), 2.47-2.42 (m, 1H), 2.33 (br s, 1H), 1.98 (s, 3H), 1.43-1.32 (m, 4H)。 實例 567 ： ( S)-5-( 氮雜環丁烷 -2- 基甲氧基 )-2- 甲基 - N-(1-(7-(1- 甲基 -1 H- 吡唑 -4- 基 ) 喹啉 -5- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 665 )
化合物 665係根據與針對化合物 608所述之程序類似的程序合成。M + H += 468.2 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.19-9.07 (m, 2H), 8.95 (dd, J= 1.4, 4.4 Hz, 1H), 8.93-8.75 (m, 2H), 8.44 (s, 1H), 8.13-8.08 (m, 3H), 7.62 (dd, J= 4.4, 8.5 Hz, 1H), 7.10 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.91 (dd, J= 2.8, 8.4 Hz, 1H), 6.70 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 4.70-4.60 (m, 1H), 4.23 (dd, J= 7.1, 11.2 Hz, 2H), 4.13 (br dd, J= 3.3, 11.3 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.48-2.29 (m, 2H), 1.98 (s, 3H), 1.39 (br s, 2H), 1.36-1.29 (m, 2H)。 實例 568 ： ( S)-5-( 氮雜環丁烷 -2- 基甲氧基 )- N-(1-(7-( 苯并 [b] 噻吩 -2- 基 ) 喹啉 -5- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基苯甲醯胺 ( 化合物 695 )
化合物 695係根據與針對化合物 608所述之程序類似的程序合成。M + H += 520.3 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.21 (s, 1H), 9.09 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 8.98 (dd, J= 1.3, 4.1 Hz, 1H), 8.89-8.67 (m, 2H), 8.34 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 8.28-8.14 (m, 2H), 8.09-8.01 (m, 1H), 7.96 (dd, J= 1.8, 6.5 Hz, 1H), 7.64 (dd, J= 4.2, 8.6 Hz, 1H), 7.50-7.37 (m, 2H), 7.11 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.97-6.87 (m, 1H), 6.71 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 4.69-4.59 (m, 1H), 4.28-4.20 (m, 1H), 4.18-4.11 (m, 1H), 3.94-3.88 (m, 1H), 3.83 (br dd, J= 5.3, 10.5 Hz, 1H), 2.46-2.25 (m, 2H), 2.00 (s, 3H), 1.42 (br s, 2H), 1.37 (br s, 2H)。 實例 569 ： ( S)-5-( 氮雜環丁烷 -2- 基甲氧基 )-N-(1-(7-( 苯并 [d] 噁唑 -2- 基 ) 喹啉 -5- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基苯甲醯胺 ( 化合物 711)
化合物 711係根據與針對化合物 608所述之程序類似的程序合成。M + H += 505.2 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.26 (s, 1H), 9.18 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 9.07 (dd, J= 1.5, 4.1 Hz, 1H), 8.94-8.76 (m, 2H), 8.73 (s, 1H), 8.69 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.96-7.88 (m, 2H), 7.75 (dd, J= 4.1, 8.5 Hz, 1H), 7.49 (dquin, J= 1.5, 7.3 Hz, 2H), 7.10 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.91 (dd, J= 2.6, 8.4 Hz, 1H), 6.73 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 4.71-4.58 (m, 1H), 4.28-4.19 (m, 1H), 4.18-4.11 (m, 1H), 3.96-3.77 (m, 2H), 2.48-2.40 (m, 1H), 2.38-2.28 (m, 1H), 1.98 (s, 3H), 1.46 (br s, 2H), 1.34 (br s, 2H)。 實例 570 ： ( S)-5-( 氮雜環丁烷 -2- 基甲氧基 )- N-(1-(7-( 環己 -1- 烯 -1- 基 ) 喹啉 -5- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基苯甲醯胺 ( 化合物 662)
化合物 662係根據與針對化合物 608所述之程序類似的程序合成。M + H += 468.2 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.24-9.11 (m, 2H), 9.02-8.96 (m, 1H), 8.95-8.76 (m, 2H), 8.11 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.68 (dd, J= 4.5, 8.5 Hz, 1H), 7.10 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.91 (dd, J= 2.7, 8.3 Hz, 1H), 6.69 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 6.54 (br s, 1H), 4.72-4.60 (m, 1H), 4.27-4.19 (m, 1H), 4.17-4.10 (m, 1H), 4.02-3.81 (m, 4H), 2.44-2.18 (m, 4H), 1.97 (s, 3H), 1.86-1.77 (m, 2H), 1.72-1.63 (m, 2H), 1.37 (br s, 2H), 1.28 (br s, 2H)。 實例 571 ： ( S)-5-( 氮雜環丁烷 -2- 基甲氧基 )- N-(1-(7-(4- 氟苯基 ) 喹啉 -5- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基苯甲醯胺 ( 化合物 675)
化合物 675係根據與針對化合物 608所述之程序類似的程序合成。M + H += 482.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.23-9.12 (m, 2H), 8.99 (br d, J= 3.9 Hz, 1H), 8.90-8.74 (m, 2H), 8.20 (s, 2H), 7.94 (dd, J= 5.5, 8.6 Hz, 2H), 7.66 (dd, J= 4.2, 8.5 Hz, 1H), 7.40 (t, J= 8.8 Hz, 2H), 7.10 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.91 (dd, J= 2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.70 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 4.65 (br d, J= 4.3 Hz, 1H), 4.23 (br dd, J= 7.2, 11.1 Hz, 1H), 4.17-4.09 (m, 1H), 3.95-3.89 (m, 1H), 3.85-3.79 (m, 1H), 2.47-2.28 (m, 2H), 1.98 (s, 3H), 1.38 (br d, J= 15.4 Hz, 4H)。 實例 572 ： ( S)-5-( 氮雜環丁烷 -2- 基甲氧基 )- N-(1-(7-(3- 氯 -4- 氟苯基 ) 喹啉 -5- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基苯甲醯胺 ( 化合物 666)
化合物 666係根據與針對化合物 608所述之程序類似的程序合成 。M + H += 516.2 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.23-9.13 (m, 2H), 9.00 (dd, J= 1.5, 4.3 Hz, 1H), 8.97-8.76 (m, 2H), 8.26 (d, J= 1.4 Hz, 1H), 8.20 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 8.13 (dd, J= 2.3, 7.1 Hz, 1H), 7.92 (ddd, J= 2.4, 4.7, 8.6 Hz, 1H), 7.68 (dd, J= 4.3, 8.5 Hz, 1H), 7.61 (t, J= 8.9 Hz, 1H), 7.09 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.91 (dd, J= 2.6, 8.4 Hz, 1H), 6.70 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 4.65 (br d, J= 6.3 Hz, 1H), 4.23 (dd, J= 7.2, 11.2 Hz, 1H), 4.17-4.09 (m, 1H), 3.97-3.78 (m, 2H), 2.48-2.26 (m, 2H), 1.98 (s, 3H), 1.40 (br s, 4H)。 實例 573 ： ( S)-5-( 氮雜環丁烷 -2- 基甲氧基 )-2- 甲基 - N-(1-(7-(6- 側氧基 -1,6- 二氫吡啶 -3- 基 ) 喹啉 -5- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 674)
化合物 674係根據與針對化合物 608所述之程序類似的程序合成。M + H += 481.2 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.19-9.09 (m, 2H), 8.97 (dd, J= 1.3, 4.3 Hz, 1H), 8.95-8.71 (m, 2H), 8.16-7.94 (m, 4H), 7.64 (dd, J= 4.4, 8.5 Hz, 1H), 7.10 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.91 (dd, J= 2.7, 8.3 Hz, 1H), 6.69 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 6.53 (d, J= 9.5 Hz, 1H), 4.65 (br d, J= 4.8 Hz, 1H), 4.30-4.18 (m, 1H), 4.17-4.08 (m, 1H), 3.99-3.73 (m, 2H), 2.47-2.42 (m, 1H), 2.38-2.28 (m, 1H), 1.98 (s, 3H), 1.37 (br s, 4H)。 實例 574 ： ( S)-5-( 氮雜環丁烷 -2- 基甲氧基 )-2- 甲基 - N-(1-(7-( 吡啶 -3- 基 ) 喹啉 -5- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 637)
化合物 637係根據與針對化合物 608所述之程序類似的程序合成。M + H += 465.2 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.28-9.16 (m, 3H), 9.07-9.01 (m, 1H), 8.78 (dd, J= 1.3, 5.1 Hz, 1H), 8.63-8.56 (m, 1H), 8.38 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.27 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.82 (dd, J= 5.2, 7.8 Hz, 1H), 7.73 (dd, J= 4.3, 8.5 Hz, 1H), 7.10 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.91 (dd, J= 2.8, 8.4 Hz, 1H), 6.70 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 4.65 (br dd, J= 2.7, 8.0 Hz, 1H), 4.27-4.18 (m, 1H), 4.16-4.09 (m, 1H), 3.97-3.77 (m, 2H), 2.41-2.25 (m, 2H), 1.96 (s, 3H), 1.41 (br s, 4H)。 實例 575 ： ( S)-5-( 氮雜環丁烷 -2- 基甲氧基 )-2- 甲基 - N-(1-(7-( 嘧啶 -2- 基 ) 喹啉 -5- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 682)
化合物 682係根據與針對化合物 608所述之程序類似的程序合成。M + H += 466.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ = 9.26-9.13 (m, 2H), 9.08-9.01 (m, 3H), 9.00-8.92 (m, 2H), 8.90-8.71 (m, 2H), 7.71 (dd, J= 4.2, 8.6 Hz, 1H), 7.57 (t, J= 4.8 Hz, 1H), 7.10 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.91 (dd, J= 2.6, 8.3 Hz, 1H), 6.71 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 4.71-4.59 (m, 1H), 4.27-4.19 (m, 1H), 4.17-4.10 (m, 1H), 4.18-4.10 (m, 1H), 3.96-3.88 (m, 1H), 3.86-3.78 (m, 1H), 2.47-2.29 (m, 2H), 1.98 (s, 3H), 1.45 (br s, 2H), 1.30 (br s, 2H)。 實例 576 ： ( S)-5-( 氮雜環丁烷 -2- 基甲氧基 )-2- 甲基 - N-(1-(7-(2-( 哌啶 -1- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 喹啉 -5- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 688 )
化合物 688係根據與針對化合物 608所述之程序類似的程序合成 。M + H += 549.5 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.21-9.10 (m, 2H), 8.99-8.96 (m, 1H), 8.90 (s, 2H), 8.88-8.70 (m, 2H), 8.18 (dd, J= 1.6, 19.5 Hz, 2H), 7.64 (dd, J= 4.4, 8.5 Hz, 1H), 7.10 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.91 (dd, J= 2.7, 8.3 Hz, 1H), 6.70 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 4.70-4.61 (m, 1H), 4.21 (br d, J= 7.3 Hz, 1H), 4.15 (br d, J= 3.4 Hz, 1H), 3.97-3.88 (m, 2H), 3.86-3.83 (m, 4H), 2.48-2.40 (m, 1H), 2.40-2.27 (m, 1H), 1.98 (s, 3H), 1.72-1.64 (m, 2H), 1.57 (br d, J= 3.9 Hz, 4H), 1.39 (br s, 4H)。 實例 577 ： ( S)-5-( 氮雜環丁烷 -2- 基甲氧基 )- N-(1-(7-( 咪唑并 [1,2- a] 吡啶 -6- 基 ) 喹啉 -5- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基苯甲醯胺 ( 化合物 686 )
化合物 686係根據與針對化合物 608所述之程序類似的程序合成 。M + H += 504.3 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.54 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 9.12 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 9.02 (dd, J= 1.5, 4.0 Hz, 1H), 8.97-8.77 (m, 2H), 8.51 (dd, J= 1.3, 9.6 Hz, 1H), 8.43-8.37 (m, 2H), 8.30-8.22 (m, 2H), 8.15-8.09 (m, 1H), 7.74-7.66 (m, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.95-6.89 (m, 1H), 6.72-6.67 (m, 1H), 4.66 (br d, J= 6.1 Hz, 1H), 4.27-4.20 (m, 1H), 4.16-4.10 (m, 1H), 3.95-3.90 (m, 1H), 3.85-3.81 (m, 1H), 2.47-2.41 (m, 1H), 2.39-2.31 (m, 1H), 1.97 (s, 3H), 1.45-1.36 (m, 4H)。 實例 578 ： ( S)- N-(1-(7-([1,2,4] 三唑并 [1,5- a] 吡啶 -6- 基 ) 喹啉 -5- 基 ) 環丙基 )-5-( 氮雜環丁烷 -2- 基甲氧基 )-2- 甲基苯甲醯胺 ( 化合物 685 )
化合物 685係根據與針對化合物 608所述之程序類似的程序合成 。M + H += 505.3 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.60 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 9.16 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 9.01 (dd, J= 1.3, 4.2 Hz, 1H), 8.94-8.73 (m, 2H), 8.61 (s, 1H), 8.39 (d, J= 1.4 Hz, 1H), 8.30 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 8.27-8.23 (m, 1H), 8.08-8.01 (m, 1H), 7.71-7.64 (m, 1H), 7.10 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.91 (dd, J= 2.6, 8.4 Hz, 1H), 6.71 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 4.68-4.62 (m, 1H), 4.26-4.20 (m, 1H), 4.16-4.10 (m, 1H), 3.93-3.79 (m, 2H), 2.49-2.41 (m, 1H), 2.38-2.27 (m, 1H), 1.98 (s, 3H), 1.43 (br d, J= 14.2 Hz, 4H)。 實例 579 ： ( S)- N-(1-(7- 乙炔基 -2- 甲基喹啉 -5- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 822)
化合物 822係根據與針對化合物 620所述之程序類似的程序合成。M + H += 440.2 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.44-10.12 (m, 1H), 9.33-9.16 (m, 2H), 8.11 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.80 (br d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.15-7.05 (m, 1H), 6.99-6.90 (m, 1H), 6.82-6.68 (m, 1H), 4.62 (br s, 2H), 4.31-4.20 (m, 2H), 4.03-3.98 (m, 1H), 3.88-3.85 (m, 1H), 2.86-2.78 (m, 6H), 2.41-2.27 (m, 2H), 1.96 (s, 3H), 1.38 (br s, 2H), 1.27 (br s, 2H)。 實例 580 ： 2- 甲基 -5-(2-( 甲基胺基 ) 乙氧基 )- N-(1-(7- 乙烯基喹啉 -5- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 615 )
化合物 615係根據與針對化合物 630所述之程序類似的程序合成。M + H += 402.2 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.47-9.42 (m, 1H), 9.27-9.24 (m, 1H), 9.18-9.03 (m, 1H), 8.25-8.15 (m, 1H), 8.12-8.00 (m, 1H), 7.96-7.79 (m, 1H), 7.12-6.99 (m, 2H), 6.93-6.87 (m, 1H), 6.71-6.67 (m, 1H), 6.19 (d, J= 17.5 Hz, 1H), 5.62 (d, J= 11.0 Hz, 1H), 4.13 (t, J= 5.0 Hz, 2H), 3.25 (t, J= 4.9 Hz, 2H), 2.58 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.40 (br s, 2H), 1.33 (br s, 2H)。 實例 581 ： 2- 甲基 -5-(2-( 甲基胺基 ) 乙氧基 )- N-(1-(7-( 丙 -1- 烯 -2- 基 ) 喹啉 -5- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 616 )
化合物 616係根據與針對化合物 630所述之程序類似的程序合成。M + H += 416.2 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.62-9.50 (m, 1H), 9.34-9.26 (m, 1H), 9.22-9.14 (m, 1H), 8.31-8.25 (m, 1H), 8.19-8.13 (m, 1H), 8.02-7.93 (m, 1H), 7.14-7.06 (m, 1H), 6.95-6.86 (m, 1H), 6.77-6.65 (m, 1H), 5.84 (s, 1H), 5.49 (s, 1H), 4.15 (t, J= 5.0 Hz, 2H), 3.26 (br t, J= 4.9 Hz, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.42 (br s, 2H), 1.34 (br s, 2H)。 實例 582 ： 2- 甲基 - N-(1-(7-(1- 甲基 -1 H- 吡唑 -5- 基 ) 喹啉 -5- 基 ) 環丙基 )-5-(2-( 甲基胺基 ) 乙氧基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 639)
化合物 639係根據與針對化合物 630所述之程序類似的程序合成。M + H += 456.2 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.22 (s, 1H), 9.15 (br d, J= 8.5 Hz, 1H), 9.02 (d, J= 4.1 Hz, 1H), 8.11 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 8.06 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 7.71 (dd, J= 4.2, 8.6 Hz, 1H), 7.57 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 7.09 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.90 (dd, J= 2.8, 8.4 Hz, 1H), 6.68 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 6.64 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 4.12 (t, J= 4.9 Hz, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.27 (br t, J= 4.7 Hz, 2H), 2.60 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.39 (br s, 2H), 1.32 (br s, 2H)。 實例 583 ： 2- 甲基 - N-(1-(7-(1- 甲基 -1 H- 吡唑 -3- 基 ) 喹啉 -5- 基 ) 環丙基 )-5-(2-( 甲基胺基 ) 乙氧基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 647)
化合物 647係根據與針對化合物 630所述之程序類似的程序合成。M + H += 456.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.46-9.32 (m, 1H), 9.26 (s, 1H), 9.08 (br d, J= 3.5 Hz, 1H), 8.76 (br dd, J= 1.3, 7.4 Hz, 2H), 8.48 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.88 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.84-7.75 (m, 1H), 7.10 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.97 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 6.91 (dd, J= 2.8, 8.4 Hz, 1H), 6.71 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 4.15 (t, J= 4.9 Hz, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.27 (br d, J= 5.3 Hz, 2H), 2.59 (t, J= 5.4 Hz, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.43 (br s, 2H), 1.32 (br s, 2H)。 實例 584 ： ( S)- N-(1-(2,7- 二甲基喹啉 -5- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 802)
化合物 802係根據與針對化合物 653所述之程序類似的程序合成。M + H += 430.2 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.48 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 9.22 (s, 1H), 7.96-7.79 (m, 3H), 7.09 (br d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.92 (dd, J= 2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.72 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 4.66-4.56 (m, 1H), 4.21 (br d, J= 5.1 Hz, 2H), 4.03 (dt, J= 4.6, 9.5 Hz, 1H), 3.86 (br d, J= 9.6 Hz, 1H), 2.85 (d, J= 16.0 Hz, 6H), 2.60 (s, 3H), 2.43-2.28 (m, 2H), 1.94 (s, 3H), 1.39 (br s, 2H), 1.27 (br s, 2H)。 實例 585 ： ( S)-2- 甲基 -5-((1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )- N-(1-(7- 乙烯基喹啉 -5- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 717 )
化合物 717係根據與針對化合物 653所述之程序類似的程序合成。M + H += 442.1 (LCMS); 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.64-9.49 (m, 1H), 9.36-9.28 (m, 1H), 9.18 (br s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.13 (br s, 1H), 8.04-7.84 (m, 1H), 7.13-6.98 (m, 2H), 6.92 (dd, J= 2.7, 8.3 Hz, 1H), 6.74 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 6.23 (d, J= 17.6 Hz, 1H), 5.66 (br d, J= 10.8 Hz, 1H), 4.29-4.16 (m, 2H), 3.80-3.64 (m, 1H), 3.60-3.55 (m, 1H), 3.14-3.04 (m, 1H), 2.89 (s, 3H), 2.28-2.14 (m, 1H), 2.06-1.85 (m, 5H), 1.81-1.72 (m, 1H), 1.43 (br s, 2H), 1.34 (br s, 2H)。 實例 586 ： ( S)-2- 甲基 -N-(1-(2- 甲基 -7- 乙烯基喹啉 -5- 基 ) 環丙基 )-5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 813)
化合物 813係根據與針對化合物 653所述之程序類似的程序合成。M + H += 442.3 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ10.92 (br d, J= 3.4 Hz, 1H), 9.63-9.23 (m, 2H), 8.35-7.76 (m, 3H), 7.15-7.00 (m, 2H), 6.92 (dd, J= 2.7, 8.4 Hz, 1H), 6.83-6.73 (m, 1H), 6.20 (d, J= 17.6 Hz, 1H), 5.65 (br d, J= 11.0 Hz, 1H), 4.68-4.58 (m, 1H), 4.40 (dd, J= 8.2, 11.2 Hz, 1H), 4.22 (dd, J= 3.1, 11.3 Hz, 1H), 4.05-3.93 (m, 1H), 3.91-3.77 (m, 1H), 2.92 (s, 3H), 2.83-2.66 ( m, 3H), 2.40-2.26 (m, 2H), 1.98 (s, 3H), 1.42 (br s, 2H), 1.33 (br s, 2H)。 實例 587 ： ( S)-2- 甲基 -5-((1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )- N-(1-(7-( 丙 -1- 烯 -2- 基 ) 喹啉 -5- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 719 )
化合物 719係根據與針對化合物 653所述之程序類似的程序合成。M + H += 456.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.44-9.33 (m, 1H), 9.27-9.19 (m, 1H), 9.13-9.03 (m, 1H), 8.26-8.19 (m, 1H), 8.09-8.04 (m, 1H), 7.88-7.78 (m, 1H), 7.12-7.05 (m, 1H), 6.98-6.88 (m, 1H), 6.77-6.67 (m, 1H), 5.86-5.73 (m, 1H), 5.52-5.28 (m, 1H), 4.27-4.10 (m, 2H), 3.84-3.69 (m, 1H), 3.16-3.03 (m, 1H), 2.92-2.84 (m, 3H), 2.29-2.16 (m, 4H), 2.10-1.69 (m, 7H), 1.44-1.38 (m, 2H), 1.34-1.27 (m, 2H)。 實例 588 ： ( S,E)- N-(1-(7-(2- 環丙基乙烯基 ) 喹啉 -5- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 684)
化合物 684係根據與針對化合物 653所述之程序類似的程序合成。M + H += 468.3 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.04-9.84 (m, 1H), 9.22-9.09 (m, 2H), 8.99-8.90 (m, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.63 (dd, J= 4.4, 8.5 Hz, 1H), 7.11 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.00-6.87 (m, 1H), 6.80-6.67 (m, 2H), 6.17 (dd, J= 9.4, 15.8 Hz, 1H), 4.65-4.58 (m, 1H), 4.23 (br d, J= 5.7 Hz, 2H), 4.03-3.99 (m, 1H), 3.89-3.84 (m, 1H), 2.94-2.76 (m, 3H), 2.40-2.31 (m, 2H), 1.97 (s, 3H), 1.76-1.64 (m, 1H), 1.41-1.22 (m, 3H), 0.93-0.84 (m, 2H), 0.69-0.62 (m, 2H)。 實例 589 ： ( S,E)-2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 )- N-(1-(7-(3- 甲基苯乙烯基 ) 喹啉 -5- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 690 )
化合物 690係根據與針對化合物 653所述之程序類似的程序合成。M + H += 518.3 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.59-10.46 (m, 1H), 9.43-9.34 (m, 1H), 9.27 (s, 1H), 9.08 (br d, J= 3.9 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.81 (br dd, J= 3.3, 7.5 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.57 (s, 2H), 7.57-7.53 (m, 1H), 7.33 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.17 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.10 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.92 (dd, J= 2.5, 8.3 Hz, 1H), 6.74 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 4.66-4.58 (m, 1H), 4.33 (dd, J= 7.8, 11.3 Hz, 1H), 4.25-4.19 (m, 1H), 4.03-3.98 (m, 1H), 3.88-3.84 (m, 1H), 2.81 (d, J= 5.1 Hz, 3H), 2.41-2.25 (m, 5H), 1.98 (s, 3H), 1.43 (br s, 2H), 1.40-1.35 (m, 2H)。 實例 590 ： ( S)-2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 )- N-(1-(7-( 丙 -1- 炔 -1- 基 ) 喹啉 -5- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 721)
化合物 721係根據與針對化合物 653所述之程序類似的程序合成。M + H += 440.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.10-9.89 (m, 1H), 9.16 (s, 1H), 9.09 (br d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.96 (br d, J= 3.4 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.65 (dd, J= 4.3, 8.5 Hz, 1H), 7.09 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.91 (dd, J= 2.3, 8.4 Hz, 1H), 6.77-6.67 (m, 1H), 4.60 (br d, J= 5.3 Hz, 1H), 4.22 (br d, J= 5.1 Hz, 2H), 4.08-3.97 (m, 1H), 3.86 (br dd, J= 5.6, 9.1 Hz, 1H), 2.88-2.68 (m, 3H), 2.43-2.25 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.94 (s, 3H), 1.35 (br s, 2H), 1.24 (br s, 2H)。 實例 591 ： ( S)- N-(1-(7-(5- 乙醯基噻吩 -2- 基 ) 喹啉 -5- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 657)
化合物 657係根據與針對化合物 653所述之程序類似的程序合成。M + H += 526.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.91 (br s, 1H), 9.23-9.16 (m, 1H), 9.09 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 8.98 (dd, J= 1.4, 4.1 Hz, 1H), 8.32 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 8.22 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 8.05 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 7.93 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 7.65 (dd, J= 4.3, 8.5 Hz, 1H), 7.14-7.07 (m, 1H), 6.92 (dd, J= 2.7, 8.4 Hz, 1H), 6.77-6.68 (m, 1H), 4.60 (br d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.25-4.20 (m, 2H), 3.87 (br dd, J= 3.1, 9.4 Hz, 2H), 2.83 (d, J= 4.9 Hz, 3H), 2.59 (s, 3H), 2.42-2.27 (m, 2H), 1.97 (s, 3H), 1.45-1.31 (m, 4H)。 實例 592 ： ( S)- N-(1-(7-(5- 氰基噻吩 -2- 基 ) 喹啉 -5- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 754)
化合物 754係根據與針對化合物 653所述之程序類似的程序合成。M + H += 509.4 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.67 (br d, J= 4.0 Hz, 1H), 9.33-9.23 (m, 2H), 9.08 (d, J= 3.3 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.24 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 8.11 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 8.01 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 7.79 (dd, J= 4.4, 8.5 Hz, 1H), 7.09 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.91 (dd, J= 2.8, 8.4 Hz, 1H), 6.73 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 4.69-4.56 (m, 1H), 4.42-4.30 (m, 1H), 4.21 (dd, J= 3.2, 11.3 Hz, 1H), 4.04-3.95 (m, 1H), 3.89-3.80 (m, 1H), 2.80 (d, J= 5.0 Hz, 3H), 2.38-2.26 (m, 2H), 1.96 (s, 3H), 1.45-1.40 (m, 2H), 1.37 (br s, 2H)。 實例 593 ： ( S)-2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 )- N-(1-(7-(2- 甲基噻唑 -5- 基 ) 喹啉 -5- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 764)
化合物 764係根據與針對化合物 653所述之程序類似的程序合成。M + H += 499.2 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 1.31-1.44 (m, 4H), 1.91-1.97 (m, 3H), 2.27-2.40 (m, 2H), 2.72-2.76 (m, 3H), 2.79-2.84 (m, 3H), 3.81-3.89 (m, 1H), 3.97-4.06 (m, 1H), 4.17-4.24 (m, 2H), 4.53-4.67 (m, 1H), 6.68-6.73 (m, 1H), 6.89-6.94 (m, 1H), 7.05-7.13 (m, 1H), 7.72-7.79 (m, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.95-9.08 (m, 1H), 9.25 (br d, J= 9.4 Hz, 1H)。 實例 594 ： ( S)-2- 甲基 - N-(1-(7-(5- 甲基 -1,3,4- 噻二唑 -2- 基 ) 喹啉 -5- 基 ) 環丙基 )-5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 691)
化合物 691係根據與針對化合物 653所述之程序類似的程序合成。M + H += 500.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.03-9.83 (m, 1H), 9.22 (s, 1H), 9.14 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 9.02 (dd, J= 1.4, 4.1 Hz, 1H), 8.48 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 8.41 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 7.71 (dd, J= 4.2, 8.6 Hz, 1H), 7.10 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 6.92 (dd, J= 2.8, 8.4 Hz, 1H), 6.73 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 4.60 (br d, J= 4.0 Hz, 1H), 4.27-4.17 (m, 2H), 4.08-3.99 (m, 1H), 3.93-3.82 (m, 1H), 2.86-2.80 (m, 6H), 2.41-2.28 (m, 2H), 1.96 (s, 3H), 1.43 (br s, 2H), 1.31 (br s, 2H)。 實例 595 ： ( S)-2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 )- N-(1-(7-(5- 甲基呋喃 -2- 基 ) 喹啉 -5- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 654)
化合物 654係根據與針對化合物 653所述之程序類似的程序合成。M + H += 482.2 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.63-10.46 (m, 1H), 9.39 (br d, J= 4.3 Hz, 1H), 9.28 (s, 1H), 9.09 (br d, J= 4.8 Hz, 1H), 8.25 (d, J= 11.5 Hz, 2H), 7.92-7.72 (m, 1H), 7.27 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 7.17-7.02 (m, 1H), 6.92 (dd, J= 2.5, 8.4 Hz, 1H), 6.74 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 6.38 (d, J= 3.0 Hz, 1H), 4.68-4.58 (m, 1H), 4.37-4.28 (m, 1H), 4.26-4.18 (m, 1H), 3.99 (br dd, J= 4.6, 9.0 Hz, 1H), 3.88-3.81 (m, 1H), 2.81 (d, J= 5.0 Hz, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.37-2.29 (m, 2H), 1.97 (s, 3H), 1.42 (br s, 2H), 1.35 (br s, 2H)。 實例 596 ： ( S)- N-(1-(7-( 呋喃 -3- 基 ) 喹啉 -5- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 655)
化合物 655係根據與針對化合物 653所述之程序類似的程序合成。M + H += 468.2 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.70 (br d, J= 8.4 Hz, 1H), 9.36 (s, 1H), 9.22 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.05 (dd, J= 5.3, 8.5 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.14-7.03 (m, 1H), 6.92 (dd, J= 2.6, 8.3 Hz, 1H), 6.75 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 4.62 (br dd, J= 2.9, 7.4 Hz, 1H), 4.40-4.26 (m, 1H), 4.25-4.14 (m, 1H), 4.01 (dt, J= 4.4, 9.6 Hz, 1H), 3.85 (q, J= 9.7 Hz, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.42-2.23 (m, 2H), 1.96 (s, 3H), 1.45 (br s, 2H), 1.42 (br s, 2H)。 實例 597 ： ( S)- N-(1-(7-(2,5- 二甲基呋喃 -3- 基 ) 喹啉 -5- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 671)
化合物 671係根據與針對化合物 653所述之程序類似的程序合成。M + H += 496.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.60 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 9.07 (dd, J= 1.3, 5.1 Hz, 1H), 8.37 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.91 (dd, J= 5.1, 8.5 Hz, 1H), 7.13 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.97 (dd, J= 2.6, 8.3 Hz, 1H), 6.80 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 6.47 (s, 1H), 4.74-4.61 (m, 1H), 4.31-4.26 (m, 1H), 4.24-4.14 (m, 2H), 4.00-3.90 (m, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.57-2.51 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.03 (s, 4H), 1.60-1.53 (m, 2H), 1.48-1.41 (m, 2H)。 實例 598 ： ( S)-2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 )- N-(1-(7-(2- 甲基噁唑 -5- 基 ) 喹啉 -5- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 716)
化合物 716係根據與針對化合物 653所述之程序類似的程序合成。M + H += 483.4 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.19-11.07 (m, 1H), 9.83-9.63 (m, 1H), 9.47-9.39 (m, 1H), 9.24 (d, J= 4.3 Hz, 1H), 8.57-8.28 (m, 2H), 8.13-7.96 (m, 2H), 7.21-7.03 (m, 1H), 6.91 (dd, J= 2.6, 8.3 Hz, 1H), 6.77 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 4.70-4.60 (m, 1H), 4.43 (br dd, J= 8.3, 11.2 Hz, 1H), 4.23-4.19 (m, 1H), 3.83 (br d, J= 6.9 Hz, 2H), 2.84-2.65 (m, 3H), 2.59 (s, 3H), 2.39-2.25 (m, 1H), 2.42-2.17 (m, 2H), 2.10-1.90 (m, 3H), 1.60-1.24 (m, 4H)。 實例 599 ： ( S)-2- 甲基 - N-(1-(7-(5- 甲基 -1,3,4- 噁二唑 -2- 基 ) 喹啉 -5- 基 ) 環丙基 )-5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 693)
化合物 693係根據與針對化合物 653所述之程序類似的程序合成。M + H += 484.3 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.95-9.82 (m, 1H), 9.27-9.18 (m, 1H), 9.16 (s, 1H), 9.05 (dd, J= 1.5, 4.1 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.44 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.74 (dd, J= 4.1, 8.6 Hz, 1H), 7.19-7.07 (m, 1H), 6.92 (dd, J= 2.8, 8.4 Hz, 1H), 6.81– 6.70 (m, 1H), 4.66-4.53 (m, 1H), 4.42-4.36 (m, 1H), 4.27-4.18 (m, 2H), 4.07-3.97 (m, 1H), 3.86 (br dd, J= 6.3, 9.5 Hz, 1H), 2.84 (d, J= 4.9 Hz, 3H), 2.66 (s, 3H), 2.42-2.26 (m, 2H), 1.95 (s, 3H), 1.43 (br s, 2H), 1.30 (br s, 2H), 1.22-1.25 (m, 1H)。 實例 600 ： ( S)-2- 甲基 - N-(1-(2- 甲基 -7-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 喹啉 -5- 基 ) 環丙基 )-5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 820 )
化合物 820係根據與針對化合物 653所述之程序類似的程序合成。M + H += 496.3 (LCMS)； 1H NMR(400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.41 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 9.32-9.15 (m, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.22 (d, J= 0.9 Hz, 1H), 8.13 (d, J= 4.6 Hz, 2H), 7.83 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.10 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.02-6.87 (m, 1H), 6.80-6.68 (m, 1H), 4.67-4.56 (m, 1H), 4.23 (d, J= 5.3 Hz, 2H), 4.04 (dt, J= 4.8, 9.5 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.91-3.84 (m, 1H), 2.85 (d, J= 10.6 Hz, 6H), 2.41-2.30 (m, 2H), 1.97 (s, 3H), 1.48-1.31 (m, 4H)。 實例 601 ： ( S)- N-(1-(7-( 苯并 [d] 噁唑 -2- 基 ) 喹啉 -5- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 718)
化合物 718係根據與針對化合物 653所述之程序類似的程序合成。M + H += 519.3 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.49-9.24 (m, 2H), 9.16 (d, J= 3.4 Hz, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 7.98-7.82 (m, 3H), 7.60-7.36 (m, 2H), 7.16-7.00 (m, 1H), 6.92 (dd, J= 2.7, 8.3 Hz, 1H), 6.75 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 4.66-4.54 (m, 1H), 4.35-4.17 (m, 2H), 4.00 (td, J=4.8, 9.5 Hz, 1H), 3.85 (q, J= 9.5 Hz, 1H), 2.86-2.68 (m, 3H), 2.42-2.21 (m, 2H), 1.97 (s, 3H), 1.48 (br s, 2H), 1.35 (br s, 2H)。 實例 602 ： ( S)- N-(1-(7-( 咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 喹啉 -5- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 736 )
化合物 736係根據與針對化合物 653所述之程序類似的程序合成。M + H +=518.3 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.93-9.80 (m, 1H), 9.34-9.26 (m, 1H), 9.26-9.21 (m, 1H), 9.05 (br d, J= 4.5 Hz, 1H), 8.66 (s, 2H), 8.52 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.15 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.78-7.69 (m, 1H), 7.19-7.07 (m, 2H), 6.97-6.84 (m, 2H), 6.76 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 4.61 (br d, J= 4.3 Hz, 1H), 4.24-4.21 (m, 2H), 4.05-4.01 (m, 1H), 3.87 (br dd, J= 6.4, 9.4 Hz, 1H), 2.84 (d, J= 4.9 Hz, 3H), 2.38-2.28 (m, 2H), 1.99 (s, 3H), 1.45 (br s, 2H), 1.34 (br s, 2H)。 實例 603 ： ( S)- N-(1-(7-( 環己 -1- 烯 -1- 基 ) 喹啉 -5- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 663)
化合物 663係根據與針對化合物 653所述之程序類似的程序合成。M + H += 482.3 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.77-10.37 (m, 1H), 9.53-9.38 (m, 1H), 9.25 (br s, 1H), 9.16-9.04 (m, 1H), 8.20 (br s, 1H), 8.03 (br s, 1H), 7.92-7.80 (m, 1H), 7.09 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.92 (dd, J= 2.6, 8.4 Hz, 1H), 6.73 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 6.63 (br s, 1H), 4.66-4.55 (m, 1H), 4.38-4.28 (m, 1H), 4.21 (dd, J= 3.1, 11.2 Hz, 1H), 4.03-3.94 (m, 1H), 3.91-3.75 (m, 2H), 2.81 (d, J= 4.9 Hz, 3H), 2.70-2.65 (m, 1H), 2.37-2.28 (m, 4H), 1.96 (s, 3H), 1.86-1.78 (m, 2H), 1.72-1.64 (m, 2H), 1.41 (br s, 2H), 1.31 (br s, 2H)。 實例 604 ： ( S)- N-(1-(7-(4- 氟苯基 ) 喹啉 -5- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 678)
化合物 678係根據與針對化合物 653所述之程序類似的程序合成。M + H += 496.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.94 (br s, 1H), 9.23-9.13 (m, 2H), 9.01 (dd, J= 1.5, 4.4 Hz, 1H), 8.21 (s, 2H), 7.99-7.89 (m, 2H), 7.68 (dd, J= 4.3, 8.6 Hz, 1H), 7.46-7.36 (m, 2H), 7.13-7.07 (m, 1H), 6.97-6.88 (m, 1H), 6.77-6.70 (m, 1H), 4.60 (br d, J= 4.6 Hz, 1H), 4.22 (d, J= 5.5 Hz, 2H), 4.01 (dt, J= 5.0, 9.6 Hz, 1H), 3.91-3.85 (m, 1H), 2.87-2.69 (m, 3H), 2.41-2.29 (m, 2H), 1.97 (s, 3H), 1.39 (br d, J= 14.3 Hz, 4H)。 實例 605 ： ( S)- N-(1-(7-(3- 氯 -4- 氟苯基 ) 喹啉 -5- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 687 )
化合物 687係根據與針對化合物 653所述之程序類似的程序合成。M + H += 530.3/532.3 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.88-9.80 (m, 1H), 9.20-9.16 (m, 1H), 9.11 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 8.98 (dd, J= 1.5, 4.1 Hz, 1H), 8.25 (d, J= 1.4 Hz, 1H), 8.18 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 8.13 (dd, J= 2.3, 7.1 Hz, 1H), 7.95-7.88 (m, 1H), 7.68-7.57 (m, 2H), 7.10 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.91 (dd, J= 2.7, 8.3 Hz, 1H), 6.71 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 4.65-4.53 (m, 1H), 4.25-4.17 (m, 2H), 4.07-3.94 (m, 1H), 3.90-3.77 (m, 1H), 2.83 (d, J= 4.9 Hz, 3H), 2.29 (s, 2H), 1.97 (s, 3H), 1.39 (s, 4H)。 實例 606 ： ( S)-2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 )- N-(1-(7-(6- 側氧基 -1,6- 二氫吡啶 -3- 基 ) 喹啉 -5- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 672)
化合物 672係根據與針對化合物 653所述之程序類似的程序合成。M + H += 495.2 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.95-9.77 (m, 1H), 9.24-9.05 (m, 2H), 9.01-8.90 (m, 1H), 8.19-7.93 (m, 4H), 7.62 (dd, J= 4.3, 8.8 Hz, 1H), 7.19-7.04 (m, 1H), 7.00-6.87 (m, 1H), 6.77-6.65 (m, 1H), 6.53 (d, J= 9.7 Hz, 1H), 4.66-4.52 (m, 1H), 4.25-4.15 (m, 2H), 4.08-3.99 (m, 1H), 3.86 (br dd, J= 6.3, 9.7 Hz, 1H), 2.83 (d, J= 5.0 Hz, 3H), 2.44-2.30 (m, 2H), 1.97 (s, 3H), 1.37 (br s, 4H)。 實例 607 ： ( S)-2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 )- N-(1-(7-( 嘧啶 -2- 基 ) 喹啉 -5- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 681)
化合物 681係根據與針對化合物 653所述之程序類似的程序合成。M + H += 480.2 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.97-9.82 (m, 1H), 9.26-9.13 (m, 2H), 9.07-9.00 (m, 3H), 8.99-8.92 (m, 2H), 7.70 (dd, J= 4.1, 8.5 Hz, 1H), 7.56 (t, J= 4.9 Hz, 1H), 7.15-7.06 (m, 1H), 6.99-6.87 (m, 1H), 6.79-6.68 (m, 1H), 4.61 (br dd, J= 3.3, 6.1 Hz, 1H), 4.29-4.16 (m, 2H), 4.08-3.96 (m, 1H), 3.86 (br dd, J= 6.1, 9.5 Hz, 1H), 2.88-2.65 (m, 3H), 2.42-2.26 (m, 2H), 1.97 (s, 3H), 1.44 (br s, 2H), 1.29 (br s, 2H)。 實例 608 ： ( S)-2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 )- N-(1-(7-(2-( 哌啶 -1- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 喹啉 -5- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 701 )
化合物 701係根據與針對化合物 653所述之程序類似的程序合成 。M + H += 563.3 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.32-11.16 (m, 1H), 9.89-9.76 (m, 1H), 9.52-9.44 (m, 1H), 9.30 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 8.94 (s, 2H), 8.50 (s, 1H), 8.41 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 8.11 (dd, J= 5.3, 8.6 Hz, 1H), 7.08 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 6.91 (dd, J= 2.7, 8.4 Hz, 1H), 6.78 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 4.69-4.59 (m, 1H), 4.45 (dd, J= 8.4, 11.3 Hz, 1H), 4.21 (dd, J= 3.0, 11.1 Hz, 1H), 4.03-3.92 (m, 1H), 3.90-3.86 (m, 4H), 3.85-3.78 (m, 1H), 2.79 (d, J= 5.0 Hz, 3H), 2.41-2.21 (m, 2H), 2.01-1.97 (m, 3H), 1.71-1.64 (m, 2H), 1.62-1.53 (m, 4H), 1.53-1.41 (m, 4H)。 實例 609 ： ( S)-2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 )- N-(1-(7-(5-N- 嗎啉基吡啶 -3- 基 ) 喹啉 -5- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 699)
化合物 699係根據與針對化合物 653所述之程序類似的程序合成。M + H += 564.4 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.09-9.89 (m, 1H), 9.28-9.19 (m, 1H), 9.15 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 9.02 (dd, J= 1.4, 4.1 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.48 (br d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.22 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 8.14-8.06 (m, 1H), 7.69 (dd, J= 4.2, 8.6 Hz, 1H), 7.14-7.06 (m, 1H), 6.96-6.88 (m, 1H), 6.72 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 4.65-4.57 (m, 1H), 4.25-4.19 (m, 2H), 4.07-3.99 (m, 1H), 3.93-3.85 (m, 1H), 3.84-3.79 (m, 4H), 3.51-3.40 (m, 4H), 2.85 (br d, J= 4.4 Hz, 3H), 2.39-2.27 (m, 2H), 1.96 (s, 3H), 1.42 (br s, 4H)。 實例 610 ： ( S)- N-(1-(7-( 咪唑并 [1,2- a] 吡啶 -6- 基 ) 喹啉 -5- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 702 )
化合物 702係根據與針對化合物 653所述之程序類似的程序合成 。M + H += 518.2 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.84-10.70 (m, 1H), 9.59 (s, 1H), 9.37-9.33 (m, 1H), 9.26 (br d, J= 8.8 Hz, 1H), 9.11-9.07 (m, 1H), 8.56-8.51 (m, 1H), 8.44 (dd, J= 1.4, 9.5 Hz, 2H), 8.33-8.27 (m, 2H), 8.15 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.83-7.74 (m, 1H), 7.09 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.92 (dd, J= 2.6, 8.3 Hz, 1H), 6.73 (d, J= 2.9 Hz, 1H), 4.69-4.57 (m, 1H), 4.37 (dd, J= 8.1, 11.4 Hz, 1H), 4.21 (dd, J= 3.2, 11.3 Hz, 1H), 4.03-3.95 (m, 1H), 3.81 (s, 1H), 2.80 (d, J= 5.0 Hz, 3H), 2.34-2.27 (m, 2H), 1.96 (s, 3H), 1.45-1.40 (m, 4H)。 實例 611 ： ( S)- N-(1-(7-([1,2,4] 三唑并 [1,5- a] 吡啶 -6- 基 ) 喹啉 -5- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 700 )
化合物 700係根據與針對化合物 653所述之程序類似的程序合成 。M + H += 519.2 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.19-10.91 (m, 1H), 9.85-9.63 (m, 2H), 9.54-9.39 (m, 1H), 9.35-9.24 (m, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.26-8.21 (m, 1H), 8.14-8.06 (m, 2H), 7.12-7.07 (m, 1H), 6.94-6.89 (m, 1H), 6.77 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 4.65-4.61 (m, 1H), 4.42 (dd, J= 8.3, 11.4 Hz, 1H), 4.21 (dd, J= 3.2, 11.1 Hz, 1H), 4.02-3.93 (m, 1H), 3.89-3.76 (m, 1H), 2.79 (d, J= 4.8 Hz, 3H), 2.39-2.21 (m, 2H), 2.01-1.96 (m, 3H), 1.57-1.50 (m, 2H), 1.47 (br s, 2H)。 實例 612 ： ( S)-2- 甲基 -5-(2-( 甲基胺基 ) 丙氧基 )- N-(1-(7- 乙烯基喹啉 -5- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 661 )
化合物 661係根據與針對化合物 660所述之程序類似的程序合成。M + H += 416.2 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.54 (br d, J= 6.1 Hz, 1H), 9.32 (s, 1H), 9.23-9.05 (m, 2H), 9.03-8.89 (m, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.96 (br d, J= 5.5 Hz, 1H), 7.14-7.01 (m, 2H), 6.91 (dd, J= 2.7, 8.3 Hz, 1H), 6.73 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 6.21 (d, J= 17.6 Hz, 1H), 5.64 (d, J= 10.9 Hz, 1H), 4.16-4.11 (m, 1H), 4.04 (br dd, J= 6.2, 10.7 Hz, 1H), 3.51 (br d, J= 4.1 Hz, 1H), 2.56-2.52 (m, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.42 (br s, 2H), 1.34 (br s, 2H), 1.28 (d, J= 6.8 Hz, 3H)。 實例 613 ： ( S) -5-(2- 胺基丙氧基 )-2- 甲基 - N-(1-(7- 乙烯基喹啉 -5- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 735 )
化合物 735係根據與針對化合物 660所述之程序類似的程序合成。M + H += 402.3 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.57 (br d, J= 8.4 Hz, 1H), 9.33 (s, 1H), 9.18 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 8.28-8.10 (m, 5H), 7.97 (dd, J= 5.0, 8.5 Hz, 1H), 7.15-7.00 (m, 2H), 6.91 (dd, J= 2.6, 8.4 Hz, 1H), 6.73 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 6.22 (d, J= 17.6 Hz, 1H), 5.65 (d, J= 10.9 Hz, 1H), 4.07-4.02 (m, 1H), 3.95-3.89 (m, 1H), 3.60-3.46 (m, 2H), 1.98 (s, 3H), 1.51-1.30 (m, 4H), 1.26 (d, J= 6.7 Hz, 3H)。 實例 614 ： ( S)-5-(2- 胺基丙氧基 )-2- 甲基 - N-(1-(7-( 丙 -1- 烯 -2- 基 ) 喹啉 -5- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 734 )
化合物 734係根據與針對化合物 660所述之程序類似的程序合成。M + H += 432.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.59 (br d, J= 8.4 Hz, 1H), 9.32 (s, 1H), 9.20 (d, J= 4.1 Hz, 1H), 8.32-8.19 (m, 6H), 7.98 (dd, J= 5.0, 8.5 Hz, 1H), 7.08 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.90 (dd, J= 2.8, 8.4 Hz, 1H), 6.71 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 5.91-5.73 (m, 1H), 5.49 (s, 1H), 4.07-4.03 (m, 1H), 3.95-3.91 (m, 1H), 3.57-3.44 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.97 (s, 4H), 1.45-1.39 (m, 2H), 1.34 (br s, 2H), 1.25 (d, J= 6.8 Hz, 4H)。 實例 615 ： N -(1-(7-(5-((((1 S,3 R)-3- 羥基環戊基 ) 胺基 ) 甲基 ) 噻吩 -2- 基 ) 喹啉 -5- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基 -5-((( S)-1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 751 )
化合物 751係根據與針對化合物 669所述之程序類似的程序合成。M + H += 597.4 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.49-10.38 (m, 1H), 9.26 (s, 1H), 9.21-9.12 (m, 3H), 9.00 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 8.25-8.17 (m, 2H), 7.78 (d, J= 3.5 Hz, 1H), 7.69 (dd, J= 4.3, 8.3 Hz, 1H), 7.43 (d, J= 3.5 Hz, 1H), 7.09 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.97-6.87 (m, 1H), 6.76-6.68 (m, 1H), 4.67-4.56 (m, 1H), 4.44 (br t, J= 5.0 Hz, 2H), 4.36-4.27 (m, 1H), 4.24-4.18 (m, 1H), 4.12 (quin, J= 5.1 Hz, 1H), 4.05-3.94 (m, 1H), 3.91-3.80 (m, 1H), 2.81 (d, J= 5.0 Hz, 3H), 2.73-2.64 (m, 1H), 2.36-2.27 (m, 2H), 2.23-2.18 (m, 1H), 2.25-2.16 (m, 1H), 2.26-2.16 (m, 1H), 1.74-1.63 (m, 1H), 1.77-1.61 (m, 3H), 1.43-1.39 (m, 1H), 1.41 (br s, 1H), 1.32 (br s, 2H)。 實例 616 ： ( S)- N-(1-(7-(5-(( 二甲基胺基 ) 甲基 ) 噻吩 -2- 基 ) 喹啉 -5- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 756 )
化合物 756係根據與針對化合物 669所述之程序類似的程序合成。M + H += 541.4 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.96-10.58 (m, 1H), 9.47-9.26 (m, 2H), 9.10 (br s, 1H), 8.45-8.18 (m, 2H), 7.99-7.75 (m, 2H), 7.50 (br s, 1H), 7.17-7.03 (m, 1H), 6.99-6.87 (m, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.60 (br d, J= 5.1 Hz, 2H), 4.42-4.34 (m, 1H), 4.21 (br dd, J= 2.9, 11.3 Hz, 1H), 4.05-3.94 (m, 1H), 3.91-3.79 (m, 2H), 2.84-2.72 (m, 9H), 2.36-2.27 (m, 2H), 1.96 (s, 3H), 1.50-1.30 (m, 3H)。 實例 617 ： ( S)- N-(1-(7-(5-((3,3- 二氟吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻吩 -2- 基 ) 喹啉 -5- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 805 )
化合物 805係根據與針對化合物 669所述之程序類似的程序合成。M + H += 603.5 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.14 (s, 1H), 9.03 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 8.93-8.88 (m, 1H), 8.11 (s, 2H), 7.63 (d, J= 3.5 Hz, 1H), 7.55 (sxt, J= 4.2 Hz, 1H), 7.09 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 7.03 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.83 (dd, J= 2.6, 8.4 Hz, 1H), 6.61 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 3.90 (s, 2H), 3.86 (d, J= 5.4 Hz, 2H), 3.26-3.16 (m, 2H), 2.98 (t, J= 13.3 Hz, 2H), 2.80 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 2.75-2.64 (m, 2H), 2.34-2.27 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.90-1.79 (m, 1H), 1.42-1.36 (m, 2H), 1.32-1.26 (m, 2H)。 實例 618 ： ( S)- N-(1-(7-(5-(( 環戊基胺基 ) 甲基 ) 噻吩 -2- 基 ) 喹啉 -5- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 752)
化合物 752係根據與針對化合物 669所述之程序類似的程序合成。M + H += 581.4 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.74-10.50 (m, 1H), 9.43-9.27 (m, 3H), 9.23 (br s, 1H), 9.04 (br s, 1H), 8.25 (br d, J= 9.1 Hz, 2H), 7.80 (d, J= 3.5 Hz, 1H), 7.74 (br d, J= 4.5 Hz, 1H), 7.46 (d, J= 3.0 Hz, 1H), 7.16-7.04 (m, 1H), 6.97-6.86 (m, 1H), 6.73 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 4.72-4.57 (m, 1H), 4.50-4.40 (m, 2H), 4.40-4.29 (m, 1H), 4.22 (dd, J= 3.1, 11.3 Hz, 1H), 4.08-3.94 (m, 1H), 3.91-3.81 (m, 1H), 2.85-2.79 (m, 1H), 2.82 (d, J= 5.0 Hz, 2H), 2.44-2.23 (m, 2H), 2.02-1.94 (m, 4H), 1.80-1.67 (m, 4H), 1.65-1.50 (m, 2H), 1.43 (br s, 2H), 1.34 (br s, 2H)。 實例 619 ： ( S)-2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 )- N-(1-(7-(5-(N- 嗎啉基甲基 ) 噻吩 -2- 基 ) 喹啉 -5- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 793)
化合物 793係根據與針對化合物 669所述之程序類似的程序合成。M + H +=583.2 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.92-11.64 (m, 1H), 11.31-10.99 (m, 1H), 9.56 (br s, 1H), 9.40 (br s, 1H), 9.20 (br s, 1H), 8.44 (br s, 1H), 8.34 (br s, 1H), 8.02-7.86 (m, 2H), 7.56 (d, J= 3.5 Hz, 1H), 7.09 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.91 (dd, J= 2.6, 8.4 Hz, 1H), 6.76 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 4.6-4.61 (m, 3H), 4.42 (br dd, J= 8.6, 10.8 Hz, 1H), 4.21 (br dd, J= 3.1, 11.3 Hz, 1H), 3.99-3.94 (m, 4H), 3.84 (br dd, J= 6.3, 9.6 Hz, 4H), 3.35 (br d, J= 11.9 Hz, 2H), 2.79 (d, J= 5.0 Hz, 3H), 2.36-2.23 (m, 2H), 1.98-1.93 (m, 3H), 1.46 (br s, 2H), 1.38 (br s, 2H)。 實例 620 ： ( S)-2- 甲基 - N-(1-(7-( 甲基 (2,2,2- 三氟乙基 ) 胺基 ) 喹啉 -5- 基 ) 環丙基 )-5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 781)
化合物 781係根據與針對化合物 683所述之程序類似的程序合成。M + H += 513.4 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ11.23 (br s, 1H), 9.66-9.56 (m, 1H), 9.41-9.31 (m, 1H), 9.00 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 7.91 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.76 (dd, J= 5.6, 8.3 Hz, 1H), 7.37 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 7.15-7.05 (m, 1H), 6.92 (dd, J= 2.6, 8.4 Hz, 1H), 6.77 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 4.65 (q, J= 9.1 Hz, 3H), 4.49-4.39 (m, 1H), 4.23 (dd, J= 3.1, 11.2 Hz, 1H), 4.04-3.92 (m, 1H), 3.91-3.80 (m, 1H), 3.37 (br s, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.80 (d, J= 4.8 Hz, 3H), 2.40-2.26 (m, 2H), 2.02-1.96 (m, 3H), 1.48-1.31 (m, 4H)。 實例 621 ： ( S)-2- 甲基 - N-(1-(2- 甲基 -7-((2,2,2- 三氟乙基 ) 胺基 ) 喹啉 -5- 基 ) 環丙基 )-5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 807)
化合物 807係根據與針對化合物 683所述之程序類似的程序合成。M + H += 527.3 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) 11.20-10.89 (m, 1H), 9.42 (br d, J= 8.4 Hz, 1H), 9.28 (s, 1H), 7.80 (br s, 1H), 7.63 (br d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.32 (br s, 1H), 7.10 (br d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.95-6.90 (m, 1H), 6.75 (br s, 1H), 4.69-4.54 (m, 3H), 4.48-4.38 (m, 1H), 4.27-4.19 (m, 1H), 4.05-3.93 (m, 1H), 3.90-3.80 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.92-2.76 (m, 6H), 2.40-2.26 (m, 2H), 1.99 (s, 3H), 1.47-1.27 (m, 4H)。 實例 622 ： ( S)- N-(1-(7-( 二丙基胺基 ) 喹啉 -5- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 771)
化合物 771係根據與針對化合物 683所述之程序類似的程序合成。M + H += 501.5 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.05-9.93 (m, 1H), 9.30 (br d, J= 7.5 Hz, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.84 (d, J= 4.6 Hz, 1H), 7.72 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.54 (dd, J= 5.8, 8.1 Hz, 1H), 7.11 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.97-6.89 (m, 2H), 6.76 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 4.67-4.57 (m, 1H), 4.24 (d, J= 5.3 Hz, 2H), 4.03 (br d, J= 4.4 Hz, 1H), 3.93-3.83 (m, 1H), 3.53-3.48 (m, 4H), 2.85 (br s, 3H), 2.43-2.28 (m, 2H), 1.97 (s, 3H), 1.74-1.63 (m, 4H), 1.38 (br s, 2H), 1.28 (br s, 2H), 0.97 (t, J= 7.3 Hz, 6H)。 實例 623 ： ( S)- N-(1-(7-( 氮雜環丁烷 -1- 基 ) 喹啉 -5- 基 ) 環丙基 )-5-( 氮雜環丁烷 -2- 基甲氧基 )-2- 甲基苯甲醯胺 ( 化合物 722)
化合物 722係根據與針對化合物 683所述之程序類似的程序合成。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ = 9.37-9.27 (m, 1H), 9.16 (s, 1H), 9.00-8.80 (m, 3H), 7.58-7.52 (m, 1H), 7.28 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.15-7.09 (m, 1H), 6.95-6.90 (m, 1H), 6.73 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 6.57-6.51 (m, 1H), 4.72-4.59 (m, 1H), 4.29-4.21 (m, 1H), 4.21-4.12 (m, 5H), 4.02-3.91 (m, 1H), 3.87-3.77 (m, 1H), 2.48-2.29 (m, 4H), 1.98 (s, 3H), 1.40-1.24 (m, 3H)。 實例 624 ： ( S)- N-(1-(7-( 氮雜環丁烷 -1- 基 ) 喹啉 -5- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 723)
化合物 723係根據與針對化合物 683所述之程序類似的程序合成 。M + H += 457.4. (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.01-10.13 (m, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.85 (br d, J= 7.9 Hz, 1H), 8.68 (dd, J= 1.4, 4.3 Hz, 1H), 7.22 (dd, J= 4.3, 8.4 Hz, 1H), 7.15 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.09 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.91 (dd, J= 2.6, 8.4 Hz, 1H), 6.69 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 6.66-6.62 (m, 1H), 4.64-4.47 (m, 1H), 4.31 (br dd, J= 9.1, 10.1 Hz, 1H), 4.24-4.13 (m, 1H), 3.99 (br t, J= 7.3 Hz, 4H), 3.95-3.87 (m, 1H), 3.86-3.72 (m, 1H), 2.76 (br s, 3H), 2.44-2.23 (m, 4H), 1.99 (s, 3H), 1.32 (br s, 2H), 1.18 (br s, 2H)。 實例 625 ： ( S)- N-(1-(7-(3- 甲氧基氮雜環丁烷 -1- 基 )-2- 甲基喹啉 -5- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 811)
化合物 811係根據與針對化合物 683所述之程序類似的程序合成。M + H += 501.4 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 15.81 (br d, J= 2.1 Hz, 1H), 11.43-11.03 (m, 1H), 9.38-9.32 (m, 1H), 9.30-9.26 (m, 1H), 7.49 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.25 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.14-7.07 (m, 1H), 6.92 (dd, J= 2.6, 8.4 Hz, 1H), 6.83-6.73 (m, 2H), 4.70-4.58 (m, 1H), 4.49-4.41 (m, 2H), 4.39-4.32 (m, 2H), 4.22 (dd, J= 3.1, 11.2 Hz, 1H), 4.03-3.94 (m, 3H), 3.85 (br dd, J= 6.8, 9.3 Hz, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.82 (s, 3H), 2.80 (d, J= 4.9 Hz, 3H), 2.38-2.26 (m, 1H), 2.40-2.26 (m, 1H), 2.00 (s, 3H), 1.37 (br s, 2H), 1.27 (br s, 2H)。 實例 626 ： ( S)-2- 甲基 - N-(1-(2- 甲基 -7-(3-( 三氟甲基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 ) 喹啉 -5- 基 ) 環丙基 )-5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 810)
化合物 810係根據與針對化合物 683所述之程序類似的程序合成。M + H += 539.3 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 15.90-15.51 (m, 1H), 11.29-10.82 (m, 1H), 9.43-9.33 (m, 1H), 9.30-9.22 (m, 1H), 7.59-7.53 (m, 1H), 7.33-7.25 (m, 1H), 7.13-7.06 (m, 1H), 6.95-6.89 (m, 1H), 6.83-6.72 (m, 2H), 4.75-4.55 (m, 1H), 4.49-4.36 (m, 3H), 4.27-4.16 (m, 3H), 4.06-3.96 (m, 1H), 3.93-3.82 (m, 2H), 2.88-2.65 (m, 6H), 2.43-2.20 (m, 2H), 2.06-1.93 (m, 3H), 1.43-1.24 (m, 4H)。 實例 627 ： ( S)- N-(1-(7-(3- 氟氮雜環丁烷 -1- 基 )-2- 甲基喹啉 -5- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 816)
化合物 816係根據與針對化合物 683所述之程序類似的程序合成。M + H += 489.2 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO– d 6 ) δ 9.32 (br d, J= 8.5 Hz, 1H), 9.25-9.21 (m, 1H), 9.23 (s, 1H), 7.53 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.28 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 7.12 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.02-6.91 (m, 1H), 6.84-6.72 (m, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.79-5.46 (m, 1H), 4.68-4.58 (m, 1H), 4.57-4.43 (m, 2H), 4.37-4.20 (m, 4H), 4.03 (dt, J= 4.6, 9.5 Hz, 1H), 3.87 (q, J= 9.3 Hz, 1H), 2.84 (s, 3H), 2.80 (s, 3H), 2.41-2.28 (m, 2H), 1.98 (s, 3H), 1.37 (br s, 2H), 1.29 (br s, 2H)。 實例 628 ： ( S)-2- 甲基 - N-(1-(2- 甲基 -7-((2,2,2- 三氟乙基 ) 胺基 ) 喹啉 -5- 基 ) 環丙基 )-5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 826)
化合物 826係根據與針對化合物 683所述之程序類似的程序合成。M + H += 513.4 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) 15.89 (br s, 1H), 11.25 (br d, J= 4.1 Hz, 1H), 9.39-9.29 (m, 2H), 8.12 (br t, J= 6.6 Hz, 1H), 7.66 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.57 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.21 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.92 (dd, J= 2.7, 8.4 Hz, 1H), 6.77 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 4.72-4.59 (m, 1H), 4.46 (dd, J= 8.4, 11.2 Hz, 1H), 4.24 (br d, J= 3.3 Hz, 1H), 4.02-3.77 (m, 4H), 2.84 (s, 3H), 2.80 (d, J= 5.0 Hz, 3H), 2.38-2.23 (m, 2H), 2.02-1.96 (m, 3H), 1.38 (br s, 2H), 1.22 (br s, 2H)。 實例 629 ： ( S)-5-( 氮雜環丁烷 -2- 基甲氧基 )-2- 甲基 - N-(1-(7-N- 嗎啉基喹啉 -5- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 712)
化合物 712係根據與針對化合物 683所述之程序類似的程序合成。M + H += 473.3 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.29 (br d, J= 7.8 Hz, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.94-8.89 (m, 2H), 8.88-8.80 (m, 1H), 7.85 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.62 (dd, J= 5.3, 8.3 Hz, 1H), 7.16 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.11 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.92 (dd, J= 2.7, 8.5 Hz, 1H), 6.71 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 4.70-4.64 (m, 1H), 4.29-4.19 (m, 2H), 4.16-4.12 (m, 1H), 3.93 (br d, J= 7.4 Hz, 1H), 3.89-3.74 (m, 8H), 2.40-2.27 (m, 2H), 1.98 (s, 3H), 1.36 (br s, 2H), 1.32 (br s, 2H)。 實例 630 ： ( S)-2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 )- N-(1-(7-N- 嗎啉基喹啉 -5- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 740)
化合物 740係根據與針對化合物 683所述之程序類似的程序合成。M + H += 487.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.78-10.66 (m, 1H), 9.49 (br d, J= 7.9 Hz, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.96 (d, J= 4.6 Hz, 1H), 7.91 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.73 (dd, J= 5.6, 8.3 Hz, 1H), 7.31-7.25 (m, 1H), 7.10 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.93 (dd, J= 2.6, 8.4 Hz, 1H), 6.82-6.72 (m, 1H), 4.68-4.57 (m, 1H), 4.37 (dd, J= 7.9, 11.4 Hz, 1H), 4.22 (dd, J= 3.3, 11.4 Hz, 1H), 4.05-3.95 (m, 1H), 3.88-3.80 (m, 5H), 3.53-3.50 (m, 4H), 2.85-2.79 (m, 3H), 2.39-2.27 (m, 2H), 1.98 (s, 3H), 1.39 (br s, 2H), 1.34 (br s, 2H)。 實例 631 ： ( S)-5-( 氮雜環丁烷 -2- 基甲氧基 )- N-(1-(7-(is 噁唑 -4- 基 ) 喹啉 -5- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基苯甲醯胺 ( 化合物 714)
化合物 714係根據與針對化合物 689所述之程序類似的程序合成。M + H += 455.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ = 9.76-9.67 (m, 1H), 9.46-9.35 (m, 1H), 9.27-9.19 (m, 1H), 9.16-9.10 (m, 1H), 9.04-8.95 (m, 1H), 8.32-8.27 (m, 1H), 8.22-8.15 (m, 1H), 7.71-7.62 (m, 1H), 7.13-7.05 (m, 1H), 6.96-6.86 (m, 1H), 6.68 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 4.71-4.59 (m, 1H), 4.26-4.17 (m, 1H), 4.16-4.08 (m, 1H), 3.98-3.76 (m, 2H), 2.48-2.30 (m, 2H), 2.00-1.92 (m, 3H), 1.43-1.32 (m, 4H)。 實例 632 ： ( S)-5-( 氮雜環丁烷 -2- 基甲氧基 )- N-(1-(7-( 咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 喹啉 -5- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基苯甲醯胺 ( 化合物 733 )
化合物 733係根據與針對化合物 689所述之程序類似的程序合成。M + H +=504.3 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.48-9.40 (m, 1H), 9.26 (s, 1H), 9.13 (br d, J= 3.9 Hz, 1H), 8.91-8.76 (m, 2H), 8.73-8.67 (m, 2H), 8.54 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.17 (d, J= 9.3 Hz, 1H), 7.89-7.80 (m, 1H), 7.23-7.15 (m, 1H), 7.11 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.94-6.87 (m, 2H), 6.75 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 4.65 (br d, J= 5.9 Hz, 1H), 4.27-4.21 (m, 1H), 4.14 (br dd, J= 3.4, 11.1 Hz, 1H), 3.96-3.90 (m, 2H), 2.47-2.27 (m, 2H), 1.99 (s, 3H), 1.47 (br s, 2H), 1.35 (br s, 2H)。 實例 633 ： ( S)-2- 甲基 - N-(1-(7-( 丙 -1- 烯 -2- 基 ) 喹啉 -5- 基 ) 環丙基 )-5-( 吡咯啶 -2- 基甲氧基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 715 )
化合物 715係根據與針對化合物 713所述之程序類似的程序合成。M + H += 442.1 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.36-9.27 (m, 1H), 9.23-9.16 (m, 1H), 9.10-9.01 (m, 1H), 8.23-8.18 (m, 1H), 8.05-8.00 (m, 1H), 7.83-7.74 (m, 1H), 7.12-7.05 (m, 1H), 6.95-6.86 (m, 1H), 6.73-6.61 (m, 1H), 5.83-5.75 (m, 1H), 5.45-5.39 (m, 1H), 4.22-4.10 (m, 1H), 4.03-3.93 (m, 1H), 3.88-3.77 (m, 1H), 3.23-3.13 (m, 2H), 2.30-2.22 (m, 3H), 2.14-2.03 (m, 1H), 1.99-1.84 (m, 5H), 1.73-1.61 (m, 1H), 1.43-1.37 (m, 2H), 1.33-1.26 (m, 2H)。 實例 634 ： ( S)-2- 甲基 - N-(1-(2- 甲基 -7-( 丙 -1- 炔 -1- 基 ) 喹啉 -5- 基 ) 環丙基 )-5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 824)
化合物 824係根據與針對化合物 721所述之程序類似的程序合成。M + H += 454.4 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.35-9.96 (m, 1H), 9.17 (s, 1H), 9.11 (br d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.82 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 7.65 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.14-7.05 (m, 1H), 6.97-6.87 (m, 1H), 6.80-6.63 (m, 1H), 4.61 (br d, J= 5.4 Hz, 1H), 4.31-4.19 (m, 2H), 4.03 (br dd, J= 4.6, 8.9 Hz, 1H), 3.87 (br dd, J= 6.1, 9.6 Hz, 1H), 2.84 (br d, J= 4.4 Hz, 3H), 2.74 (s, 3H), 2.43-2.29 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.35 (br s, 2H), 1.23 (br s, 2H)。 實例 635 ： ( S)-2- 甲基 - N-(1-(7-( 甲基胺基 ) 喹啉 -5- 基 ) 環丙基 )-5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 763)
化合物 763係根據與針對化合物 729所述之程序類似的程序合成。M + H += 431.3 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.09-9.88 (m, 1H), 9.26 (br d, J = 8.3 Hz, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.79 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 7.78-7.65 (m, 1H), 7.57 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.52 (dd, J= 5.6, 8.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.93 (dd, J= 2.6, 8.6 Hz, 1H), 6.76 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 4.68-4.55 (m, 1H), 4.24 (d, J= 5.3 Hz, 2H), 4.09-3.99 (m, 1H), 3.88 (br d, J= 9.9 Hz, 1H), 2.91-2.81 (m, 6H), 2.42-2.29 (m, 2H), 1.97 (s, 3H), 1.36 (br s, 2H), 1.20 (br s, 2H)。 實例 636 ： ( S)-2- 甲基 -4-( 甲基胺基 )-5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 )- N-(1-(7- 乙烯基喹啉 -5- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 745)
化合物 745係根據與針對化合物 737所述之程序類似的程序合成。M + H += 457.4 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.81-10.58 (m, 1H), 9.76-9.61 (m, 1H), 9.17 (d, J= 4.6 Hz, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.96 (dd, J= 5.0, 8.3 Hz, 1H), 7.15-6.99 (m, 1H), 6.87-6.73 (m, 1H), 6.41 (br s, 1H), 6.26-6.15 (m, 1H), 5.65 (d, J= 11.0 Hz, 1H), 4.68-4.59 (m, 1H), 4.33 (br dd, J= 5.7, 11.6 Hz, 1H), 4.19 (br dd, J= 2.5, 12.0 Hz, 1H), 4.10-4.02 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 2.41-2.34 (m, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.42 (br s, 2H), 1.37-1.30 (m, 2H)。 實例 637 ： ( S)-2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 )- N-(1-(7-((2,2,2- 三氟乙基 ) 胺基 ) 喹啉 -5- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 759)
化合物 759係根據與針對化合物 743所述之程序類似的程序合成。M + H += 499.4 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.05 (s, 1H), 8.85-8.73 (m, 1H), 8.66 (d, J= 2.9 Hz, 1H), 7.44 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.24-7.19 (m, 1H), 7.03 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.90-6.80 (m, 2H), 6.60 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 4.14-4.00 (m, 2H), 3.86 (d, J= 5.4 Hz, 2H), 3.27-3.21 (m, 2H), 2.77-2.69 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.95-1.79 (m, 2H), 1.31 (br s, 2H), 1.16-1.10 (m, 2H)。 實例 638 ： ( S)- N-(1-(7-( 苯甲基胺基 ) 喹啉 -5- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 747)
化合物 747係根據與針對化合物 743所述之程序類似的程序合成。M + H += 507.4 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.02-10.84 (m, 1H), 9.43-9.35 (m, 1H), 9.31-9.21 (m, 1H), 8.80-8.73 (m, 1H), 8.49-8.32 (m, 1H), 7.71 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.56 (dd, J= 5.8, 8.2 Hz, 1H), 7.46-7.35 (m, 4H), 7.32-7.25 (m, 1H), 7.13-7.07 (m, 1H), 6.96-6.90 (m, 1H), 6.85-6.80 (m, 1H), 6.77 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 4.67-4.58 (m, 1H), 4.50-4.37 (m, 3H), 4.22 (dd, J= 3.1, 11.1 Hz, 1H), 4.04-3.95 (m, 1H), 3.93-3.77 (m, 1H), 2.81 (d, J= 4.6 Hz, 3H), 2.40-2.24 (m, 2H), 1.99 (s, 3H), 1.38 (br s, 2H), 1.21 (br s, 2H)。 實例 639 ： ( S)-2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 )-4-( 甲基磺醯胺基 )- N-(1-(7- 乙烯基喹啉 -5- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 760)
化合物 760係根據與針對化合物 746所述之程序類似的程序合成。M + H += 521.4 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.84 (br s, 1H), 9.62 (br d, J= 8.5 Hz, 1H), 9.47-9.29 (m, 1H), 9.27-9.13 (m, 2H), 8.25 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.97 (dd, J= 5.0, 8.5 Hz, 1H), 7.16-7.00 (m, 2H), 6.97-6.83 (m, 1H), 6.22 (d, J= 17.6 Hz, 1H), 5.65 (d, J= 11.0 Hz, 1H), 4.68 (br dd, J= 3.4, 8.7 Hz, 1H), 4.39 (dd, J= 5.8, 11.6 Hz, 1H), 4.24 (br dd, J= 2.6, 11.6 Hz, 1H), 4.06-4.01 (m, 1H), 3.85 (br d, J= 3.1 Hz, 1H), 2.99 (s, 3H), 2.83 (d, J= 5.0 Hz, 3H), 2.40-2.33 (m, 2H), 1.98 (s, 3H), 1.44 (br s, 2H), 1.35 (br s, 2H)。 實例 640 ： ( S)-4- 羥基 -2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 )- N-(1-(7- 乙烯基喹啉 -5- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 755)
化合物 755係根據與針對化合物 750所述之程序類似的程序合成。M + H += 444.2 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.11-9.03 (m, 1H), 8.93-8.84 (m, 2H), 8.06-8.00 (m, 1H), 7.94-7.89 (m, 1H), 7.59-7.50 (m, 1H), 7.05-6.92 (m, 1H), 6.77-6.71 (m, 1H), 6.55-6.51 (m, 1H), 6.12-6.03 (m, 1H), 5.51-5.44 (m, 1H), 3.97-3.66 (m, 3H), 2.90-2.82 (m, 1H), 2.25-2.22 (m, 3H), 2.18-1.92 (m, 6H), 1.39-1.32 (m, 2H), 1.27-1.20 (m, 2H)。 實例 641 ： N -(1-(7-(5-(1- 羥基乙基 ) 噻吩 -2- 基 ) 喹啉 -5- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基 -5-((( S)-1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 762)
化合物 762係根據與針對化合物 753所述之程序類似的程序合成。M + H += 528.3 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.35-10.20 (m, 1H), 9.30-9.20 (m, 2H), 9.03 (br d, J= 3.6 Hz, 1H), 8.20 (br d, J= 18.0 Hz, 2H), 7.77– 7.69 (m, 1H), 7.66 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 7.12-7.08 (m, 1H), 7.05 (d, J= 3.9 Hz, 1H), 6.94-6.89 (m, 1H), 6.73 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 5.00 (q, J= 6.0 Hz, 1H), 4.65-4.57 (m, 1H), 4.35-4.26 (m, 1H), 4.25-4.18 (m, 1H), 4.03-3.95 (m, 1H), 3.87– 3.80 (m, 1H), 2.82 (d, J= 5.0 Hz, 3H), 2.72-2.62 (m, 1H), 2.37-2.27 (m, 2H), 1.97 (s, 3H), 1.48 (d, J= 6.4 Hz, 3H), 1.41 (br s, 2H), 1.37-1.31 (m, 2H)。 實例 642 ： 2- 甲基 -5-(( R)-1-(( S)-1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 乙氧基 )- N-(1-(7- 乙烯基喹啉 -5- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 758 )
化合物 758係根據與針對化合物 757所述之程序類似的程序合成。M + H +=442.4 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.91-10.63 (m, 1H), 9.47 (br s, 1H), 9.27 (s, 1H), 9.12 (br d, J= 2.3 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.94-7.83 (m, 1H), 7.11-7.01 (m, 2H), 6.96 (dd, J= 2.6, 8.4 Hz, 1H), 6.78 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 6.20 (d, J= 17.6 Hz, 1H), 5.62 (d, J= 10.9 Hz, 1H), 4.95-4.81 (m, 1H), 4.44-4.31 (m, 1H), 3.98-3.92 (m, 1H), 3.82 (br dd, J= 6.8, 9.5 Hz, 1H), 2.78 (d, J= 4.9 Hz, 3H), 2.39-2.32 (m, 1H), 2.28-2.20 (m, 1H), 1.97 (s, 3H), 1.42 (br s, 2H), 1.33 (br s, 2H), 1.07 (d, J= 6.1 Hz, 3H)。 實例 643 ： ( R)- N-(1-(7- 甲氧基喹啉 -5- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基 -5-((5- 甲基 -5- 氮雜螺 [2.4] 庚烷 -6- 基 ) 甲氧基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 774)
化合物 774係根據與針對化合物 775所述之程序類似的程序合成。M + H+ = 472.3 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.10 (s, 1H), 8.95 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 8.81 (dd, J= 1.4, 4.2 Hz, 1H), 7.48-7.38 (m, 2H), 7.31 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.03 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.84 (dd, J= 2.7, 8.3 Hz, 1H), 6.61 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 4.02-3.85 (m, 4H), 3.78 (dd, J= 6.1, 9.6 Hz, 1H), 2.80-2.68 (m, 1H), 2.61 (s, 1H), 2.44 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.03-1.84 (m, 4H), 1.52 (dd, J= 7.6, 12.6 Hz, 1H), 1.33 (br s, 2H), 1.19 (br s, 2H), 0.61-0.34 (m, 4H)。 實例 644 ： ( S)-2- 甲基 -5-((1-( 甲基 - d 3 ) 氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 )- N-(1-(7- 乙烯基喹啉 -5- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 788)
化合物 788係根據與針對化合物 782所述之程序類似的程序合成。M + H += 431.3 (LCMS); 1H NMR (400 MHz, DMSO– d 6 ) δ 10.45-10.30 (m, 1H), 9.34-9.27 (m, 1H), 9.22 (s, 1H), 9.05 (br d, J= 3.8 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.77 (br dd, J= 4.8, 8.5 Hz, 1H), 7.13-6.99 (m, 2H), 6.92 (dd, J= 2.6, 8.4 Hz, 1H), 6.72 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 6.15 (d, J= 17.6 Hz, 1H), 5.57 (d, J= 10.9 Hz, 1H), 4.67-4.56 (m, 1H), 4.38-4.18 (m, 2H), 4.05-3.95 (m, 1H), 3.90-3.81 (m, 1H), 2.41-2.26 (m, 2H), 1.96 (s, 3H), 1.40 (br s, 2H), 1.31 (br s, 2H)。 實例 645 ： ( S)- N-(1-(7- 甲氧基 -2- 甲基喹啉 -5- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基 -5-((1-( 甲基 -d3) 氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 798 )
化合物 798係根據與針對化合物 782所述之程序類似的程序合成。M + H += 449.4 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.24-9.96 (m, 1H), 9.36-9.12 (m, 2H), 7.68 (br d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.58 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.40 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.10 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.97-6.87 (m, 1H), 6.81-6.69 (m, 1H), 4.74-4.55 (m, 1H), 4.23 (d, J= 5.3 Hz, 2H), 4.10-4.01 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.87 (br dd, J= 6.1, 9.7 Hz, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.44-2.27 (m, 2H), 1.96 (s, 3H), 1.36 (br s, 2H), 1.26 (br s, 2H)。 實例 646 ： ( S)-2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 )- N-(1-(7-(N- 甲基甲基磺醯胺基 ) 喹啉 -5- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 818 )
化合物 818係根據與針對化合物 786所述之程序類似的程序合成。M + H += 509.2 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.99-9.75 (m, 1H), 9.22-9.16 (m, 1H), 9.09 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.97 (dd, J= 1.4, 4.2 Hz, 1H), 8.02 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.92 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.65 (dd, J= 4.3, 8.5 Hz, 1H), 7.13-7.06 (m, 1H), 6.92 (dd, J= 2.8, 8.4 Hz, 1H), 6.71 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 4.66-4.55 (m, 1H), 4.24-4.18 (m, 2H), 4.06-4.00 (m, 1H), 3.89 (br s, 1H), 3.41 (s, 3H), 3.06 (s, 3H), 2.84 (d, J= 5.0 Hz, 3H), 2.43-2.24 (m, 2H), 1.97 (s, 3H), 1.39 (br s, 2H), 1.30-1.15 (m, 2H)。 實例 647 ： ( S)-2- 甲基 - N-(1-(2- 甲基 -7-( 甲基磺醯胺基 ) 喹啉 -5- 基 ) 環丙基 )-5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 825)
化合物 825係根據與針對化合物 786所述之程序類似的程序合成。M + H += 509.4 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.83-10.49 (m, 1H), 10.06-9.74 (m, 1H), 9.18 (s, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.74 (br s, 1H), 7.69-7.58 (m, 1H), 7.11 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 6.93 (dd, J= 2.8, 8.4 Hz, 1H), 6.80-6.69 (m, 1H), 4.67-4.58 (m, 1H), 4.23 (d, J= 4.9 Hz, 2H), 4.12-3.97 (m, 1H), 3.92-3.84 (m, 1H), 3.20 (s, 3H), 2.85 (d, J= 4.8 Hz, 3H), 2.78-2.70 (m, 3H), 2.42-2.29 (m, 2H), 1.96 (s, 3H), 1.39 (br s, 2H), 1.20 (br s, 2H)。 實例 648 ： ( S)-2- 甲基 - N-(1-(2- 甲基 -7-(N- 甲基甲基磺醯胺基 ) 喹啉 -5- 基 ) 環丙基 )-5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 819 )
化合物 819係根據與針對化合物 786所述之程序類似的程序合成。M + H += 523.2 (LCMS)； 1H NMR(400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.21-9.15 (m, 2H), 8.02 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.87 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.13-7.07 (m, 1H), 6.92 (dd, J= 2.6, 8.4 Hz, 1H), 6.71 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 4.68-4.57 (m, 1H), 4.26-4.16 (m, 2H), 4.02 (dt, J= 4.4, 9.7 Hz, 1H), 3.86 (q, J= 9.7 Hz, 1H), 3.40 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 2.83 (s, 3H), 2.76 (s, 3H), 2.41-2.29 (m, 2H), 1.94 (s, 3H), 1.39 (br s, 2H), 1.25 (br s, 2H)。 實例 649 ： ( S)- N-(1-(7- 甲氧基 -2- 甲基喹啉 -5- 基 ) 環丙基 -2,2,3,3- d 4 )-2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 804)
化合物 804係根據與針對化合物 794所述之程序類似的程序合成。M + H += 450.3 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.20-9.95 (m, 1H), 9.35 (br d, J= 8.6 Hz, 1H), 9.18 (s, 1H), 7.75 (br d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.62 (br d, J= 1.4 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.11 (br d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.93 (dd, J= 2.4, 8.2 Hz, 1H), 6.80-6.69 (m, 1H), 4.67-4.59 (m, 1H), 4.24 (br d, J= 5.3 Hz, 2H), 4.08-3.97 (m, 4H), 3.94-3.84 (m, 1H), 2.92-2.80 (m, 6H), 2.44-2.28 (m, 2H), 1.96 (s, 3H)。 實例 650 ： ( S)- N-(1-(7-( 氟甲氧基 )-2- 甲基喹啉 -5- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基 -5-((1- 甲基氮雜環丁烷 -2- 基 ) 甲氧基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 823)
化合物 823係根據與針對化合物 795所述之程序類似的程序合成。M + H += 464.4 (LCMS); 1H NMR (400 MHz, DMSO– d 6 ) δ 11.13-10.71 (m, 1H), 9.52 (br d, J= 8.1 Hz, 1H), 9.35 (s, 1H), 7.96-7.83 (m, 2H), 7.78 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.47 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.14-7.06 (m, 1H), 7.00-6.89 (m, 1H), 6.83-6.72 (m, 1H), 6.17 (s, 1H), 6.04 (s, 1H), 4.71-4.57 (m, 1H), 4.39 (dd, J= 8.1, 11.3 Hz, 1H), 4.22 (dd, J= 3.2, 11.2 Hz, 1H), 4.05-3.94 (m, 1H), 3.91-3.81 (m, 1H), 2.92 (s, 3H), 2.83-2.65 (m, 3H), 2.42-2.27 (m, 2H), 1.98 (s, 3H), 1.42 (br s, 2H), 1.31 (br s, 2H)。 實例 651 ： N -(1-(7- 甲氧基喹啉 -5- 基 ) 環丙基 )-2- 甲基 -5-((2- 甲基 -1,2,3,4- 四氫異喹啉 -1- 基 ) 甲氧基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 801 )
化合物 801係根據與針對化合物 799所述之程序類似的程序合成。M + H += 508.3 (LCMS)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.08 (s, 1H), 8.93 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 8.79 (dd, J= 1.6, 4.3 Hz, 1H), 7.45 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 7.35 (dd, J= 4.3, 8.5 Hz, 1H), 7.30 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.27-7.21 (m, 1H), 7.18-7.10 (m, 3H), 7.02 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.84 (dd, J= 2.8, 8.4 Hz, 1H), 6.60 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 4.16 (dd, J= 5.8, 10.1 Hz, 1H), 3.97 (dd, J= 4.6, 10.2 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.80 (t, J= 4.9 Hz, 1H), 3.06 (ddd, J= 4.9, 7.1, 11.9 Hz, 1H), 2.85-2.75 (m, 1H), 2.74-2.66 (m, 1H), 2.63-2.56 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 1.94 (s, 3H), 1.40-1.29 (m, 2H), 1.22-1.14 (m, 2H)。 額外生物學資料 縮寫清單
BG 背景
CPD 化合物
DMSO 二甲亞砜
HPE 百分之百作用
IC 50 50%抑制濃度
PLpro 木瓜酶樣蛋白酶
ZPE 零百分比作用
實例 652 ：化合物對 SARS-CoV-2 木瓜酶樣蛋白酶之活體外抑制活性的評估
測試化合物以自10 μM起之10個濃度進行分析，一式兩份，以確定IC 50。分析緩衝液含有50 mM HEPES (pH 7.5)、0.01% Triton-X 100、0.1 mg/ml BSA及5 mM DTT。分析中之PLpro蛋白及受質之最終濃度分別為6.25 nM及25 μM。
將化合物連續3倍稀釋至10個濃度，且使用ECHO添加至分析盤(384孔格式)之孔中，一式兩份。最終濃度為10 μM、3.33 μM、1.11 μM、0.37 μM、0.123 μM、0.041 μM、0.014 μM、0.0046 μM、0.0015 μM及0.00051 μM。
使用Multidrop將20 μL之7.8 nM PLpro蛋白添加至含有化合物之分析盤中。將化合物及PLpro蛋白在室溫下預培育30分鐘。接著使用Multidrop將5 μL之125 μM受質添加至分析盤中。PLpro及受質之最終濃度分別為6.25 nM及25 μM。對於100%抑制對照(HPE，百分之百作用)，添加高濃度之陽性化合物。對於無抑制對照(ZPE，零百分比作用)，不添加化合物。最終DMSO濃度為1%
在25℃下培育60分鐘後，使用微定量盤式讀數儀SpectraMax M2e (Molecular Devices)在Ex/Em=360nm/460nm下偵測螢光信號(RFU)。
抑制活性(抑制%)使用下式計算，IC 50值使用抑制%資料計算。 抑制％ =[ ( 樣品 - 平均 ZPE)/( 平均 HPE- 平均 ZPE)] * 100% # # HEP ：百分之百作用對照。含受質 + 分析緩衝液，無化合物。 ZPE ：零百分比作用對照。含酶 + 受質，無化合物。 樣品：化合物活性測試孔。含化合物 + 酶 + 受質。
對於更有效之化合物，使用以下PLpro酶分析法： PLpro酶：20 uL 1.25 nM，1 nM最終濃度 受質：5 uL 125 uM，25 uM最終濃度 培育時間：120分鐘
某些更有效之化合物未在10 µM之最高濃度下進行測試。
化合物之IC 50值使用GraphPad Prism軟體，使用log(抑制劑)對比反應-可變斜率(四個參數)之非線性回歸模型計算。下表提供IC 50值，其中A表示IC 50值＜ 0.1 µM；B表示IC 50值為0.1至＜1 µM；C表示IC 50值為1至 ＜5 µM；且D表示IC 50值≥ 5 µM。 以引用之方式併入
在整個本揭示案中已對其他文件進行參考及引用，諸如專利、專利申請案、專利公開案、期刊、書籍、論文、網路內容。出於所有目的，所有此類文件均特此以引用之方式整體併入本文中。 等效物
除本文所示及描述之彼等內容之外，本發明之各種修改及其許多進一步之實施例將為所屬領域技術人員根據本文件之全部內容所顯而易見，包括對本文引用之科學及專利文獻之參考。本文之主題含有重要資訊、示例及指導，其可適用於本發明之各種實施例及其等效物之實踐。

Claims (306)

  1. 一種式(I')化合物， (I')， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： 環A係選自由以下組成之群：萘基、蒽基、8-12員雙環或三環雜芳基、8-12員雙環或三環雜環基及8-12員部分不飽和雙環碳環基，其中該萘基、該8-12員雙環或三環雜芳基及該8-12員部分不飽和雙環碳環基視情況經一或多個(例如一個、兩個、三個或四個) R 1取代； 各X獨立地選自由以下組成之群：CH 2、CH、NR h及O； 當R x在碳原子上進行取代時各R x獨立地為C 1-6烷基或鹵基，或當R x在氮原子上進行取代時各R x獨立地為C 1-6烷基； m為0、1或2； 為單鍵或雙鍵； n為1或2； 各R 1獨立地選自由以下組成之群：苯基、5-6員雜芳基、C 3-7碳環基、3-7員雜環基、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、鹵基、-CN、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、視情況經苯基取代之C 1-6烷氧基、-O-C 1-6伸烷基-C 1-6烷氧基、-C(O)OR i、-S(O) tC 1-6烷基、-S-C 1-6鹵烷基、-NR eR f、-C(O)NR gR h、-O-苯基及羥基，其中該苯基及該5-6員雜芳基視情況經一或多個(例如一個、兩個、三個或四個)各自選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基及C 1-6烷氧基；其中t為0、1或2； R 2係選自由以下組成之群：鹵基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基及C 3-6環烷基； R 3係選自由以下組成之群：C 1-6烷氧基、羥基、C 0-6伸烷基-(視情況經一或多個(例如一個、兩個、三個或四個)各自獨立地選自由C 1-6烷基、(C 1-6伸烷基-OH)及-NR eR f組成之群的取代基取代之3-8員雜環基)、-O-視情況經-NR cR d取代之C 3-7環烷基、-(C 0-6伸烷基)-O-(視情況經一或多個(例如一個、兩個、三個或四個)各自獨立地選自由C 1-6烷基、苯甲基及-C(O)O-C 1-6烷基組成之群的取代基取代之3-8員雜環基)、視情況經-NR cR d取代之C 1-6烷基、-O-(5-6員雜芳基)、C 0-6伸烷基-CN、C 0-6伸烷基-C(O)O(C 1-6烷基)、C 0-6伸烷基-C(O)NR eR f及-NR AR B，其中該C 1-6烷氧基視情況經一或多個(例如一個、兩個、三個或四個) R 3a取代； R 4係選自由以下組成之群：H、C 1-6烷基、鹵基、羥基及-NR eR f；或 R 3及R 4連同其所附接之原子一起組合形成與該苯基稠合之芳族或非芳族5-10員單環或雙環，其中該5-10員環包含至少一個雜原子，其中該5-10員環視情況經一或多個(例如一個、兩個、三個或四個)各自獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：視情況經-NR cR d取代之C 1-6烷基、C 3-7環烷基、苯基、5-6員雜芳基、-(C 0-6伸烷基)-C(O)NR eR f、-C(O)-C 1-6雜烷基、-C(O)-NCH 3OCH 3、-(C 0-6伸烷基)-NR cR d、-(C 0-6伸烷基)-C 1-6烷氧基、-(C 0-6伸烷基)-OH、側氧基、-C(O)OH及-(C 0-6伸烷基)-視情況經C 1-6烷基取代之3-7員雜環基； R 5係選自由以下組成之群：H、鹵基及C 1-6烷基； R 6係選自由以下組成之群：H、鹵基及C 1-6烷基； 各R 3a獨立地選自由以下組成之群：C 1-6烷基、-NR AR B、C 1-6烷氧基、羥基、-C(O)NR cR d、3-8員雜環基、苯基、5-6員雜芳基及-(C 0-6伸烷基)-(視情況經NR cR d取代之C 3-6環烷基)，其中該3-8員雜環基及該5-6員雜芳基視情況經一或多個(例如一個、兩個、三個或四個)各自獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、羥基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-C(O)OC 1-6烷基、C 1-6伸烷基-C 3-7環烷基、苯基、苯甲基、C 1-6伸烷基-OH及C 0-6伸烷基-C 1-6烷氧基； 各R A及R B在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基、S(O) 2C 1-6烷基、-C(O)-C 1-6烷基、C 1-6伸烷基-NR cR d、視情況經側氧基取代之3-6員雜環基、視情況經C 1-6烷基或C 1-6烷氧基取代之5-6員雜芳基、-(C 0-6伸烷基)-苯基及-(C 0-6伸烷基)-C 3-6環烷基，其中該C 1-6烷基、該C 1-6伸烷基及該C 3-6環烷基各自視情況經羥基或C 1-6烷氧基取代； 各R c及R d在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、C 1-6烷基、苯甲基及-C(O)OC 1-6烷基，或 R c及R d可連同其所附接之氮原子一起形成3-7員雜環基； 各R e及R f在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、C 1-6烷基、-C(O)C 1-6烷基及-C(O)OC 1-6烷基；且 各R g、R h及R i在每次出現時獨立地為H或C 1-6烷基。
  2. 一種式(I'')化合物， (I'')， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： 環A係選自由以下組成之群：萘基、蒽基、菲基、8-14員雙環或三環雜芳基、8-12員雙環或三環雜環基及8-12員部分不飽和雙環碳環基，其中該萘基、該8-14員雙環或三環雜芳基及該8-12員部分不飽和雙環碳環基視情況經一或多個(例如一個、兩個、三個或四個) R 1取代， 其中當環A為8-12員雙環雜環基或8-12員部分不飽和雙環碳環基時，R 3為視情況經一或多個(例如一個、兩個、三個或四個) R 3a取代之C 1-6烷氧基； 各X獨立地選自由以下組成之群：CH 2、CH、NR h及O； 當R x在碳原子上進行取代時各R x獨立地為D、C 1-6烷基或鹵基，或當R x在氮原子上進行取代時各R x獨立地為C 1-6烷基； m為0、1、2、3或4； 為單鍵或雙鍵； n為1或2； 各R 1獨立地選自由以下組成之群：苯基、5-9員雜芳基、C 3-7碳環基、視情況經一或多個(例如一個、兩個、三個或四個) R 1a取代之3-7員雜環基、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、鹵基、-CN、視情況經羥基取代之C 1-6烷基、視情況經被C 0-6烷基取代之C 3-6環烷基或苯基取代之C 2-6烯基、視情況經一或多個(例如一個、兩個、三個或四個)鹵基取代之C 2-6炔基、視情況經苯基取代之C 1-6烷氧基、-O-C 1-6伸烷基-C 1-6烷氧基、-C(O)-C 1-6烷基、-C(O)OR i、-S(O) tC 1-6烷基、-S-C 1-6鹵烷基、-OS(O) tC 1-6鹵烷基、-NR jR k、-C(O)NR gR h、-O-苯基、-B(OR m) 2及羥基，其中該苯基及該5-9員雜芳基視情況經一或多個(例如一個、兩個、三個或四個)各自獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、氰基、苯基、3-7員雜環基、C 1-6烷基、C 1-6伸烷基-(視情況經一或多個(例如一個、兩個、三個或四個)鹵基取代之3-7員雜環基)、經羥基取代之C 1-6伸烷基、C 1-6伸烷基-NR AR B、-C(O)-3-6員雜環基、羥基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基及-C(O)-C 1-6烷基；其中t為0、1或2； R 1a係選自由以下組成之群：側氧基、鹵基、C 1-6鹵烷基及C 1-6烷氧基； R 5係選自由以下組成之群：H、鹵基及C 1-6烷基； R 6係選自由以下組成之群：H、鹵基及C 1-6烷基； R 7係選自H及C 1-6烷基； R 2係選自由以下組成之群：鹵基、C 1-6烷基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基及C 3-6環烷基； R 3係選自由以下組成之群：C 1-20烷氧基、羥基、C 0-6伸烷基-(視情況經一或多個(例如一個、兩個、三個或四個)各自獨立地選自由C 1-6烷基、(C 1-6伸烷基-OH)、-C(O)O-C 1-6烷基及-NR eR f組成之群的取代基取代之3-10員雜環基、-O-視情況經-NR cR d取代之C 3-7環烷基、-(C 0-6伸烷基)-O-(視情況經一或多個(例如一個、兩個、三個或四個)各自獨立地選自由C 1-6烷基、苯甲基及-C(O)O-C 1-6烷基組成之群的取代基取代之3-9員雜環基)、視情況經-NR cR d取代之C 1-6烷基、-O-(5-6員雜芳基)、C 0-6伸烷基-CN、C 0-6伸烷基-C(O)O(C 1-6烷基)、C 0-6伸烷基-C(O)NR eR f及-NR AAR BB，其中該C 1-20烷氧基視情況經一或多個(例如一個、兩個、三個或四個) R 3a取代； R 4係選自由以下組成之群：H、C 1-6烷基、視情況經苯基或5-6員雜芳基取代之C 2-6炔基、鹵基、羥基及-NR eR f；或 R 3及R 4連同其所附接之原子一起組合形成與該苯基稠合之芳族或非芳族5-10員單環或雙環，其中該5-10員環包含至少一個雜原子，其中該5-10員環視情況經一或多個(例如一個、兩個、三個或四個)各自獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：視情況經-NR cR d取代之C 1-6烷基、C 3-7環烷基、苯基、5-6員雜芳基、-(C 0-6伸烷基)-C(O)NR eR f、-C(O)-C 1-6雜烷基、-C(O)-NCH 3OCH 3、-(C 0-6伸烷基)-NR cR d、-(C 0-6伸烷基)-C 1-6烷氧基、-(C 0-6伸烷基)-OH、側氧基、-C(O)OH及-(C 0-6伸烷基)-視情況經C 1-6烷基取代之3-7員雜環基，其中與該苯基稠合之該芳族或非芳族5-10員單環或雙環不為咪唑； R AA及R BB獨立地選自由以下組成之群：H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基、S(O) 2C 1-6烷基、-C(O)-C 1-6烷基、C 1-20伸烷基-NR cR d、視情況經側氧基取代之3-6員雜環基、視情況經C 1-6烷基或C 1-6烷氧基取代之5-6員雜芳基、-(C 0-6伸烷基)-苯基、-(C 0-20伸烷基)-(3-10員雜環基)及-(C 0-6伸烷基)-C 3-6環烷基，其中該C 1-6烷基、該C 1-6伸烷基、該3-10員雜環基及該C 3-6環烷基各自視情況經一或多個(例如一個、兩個、三個或四個)各自獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：C 1-6烷基、羥基及C 1-6烷氧基； 各R A及R B在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基、S(O) 2C 1-6烷基、-C(O)-C 1-6烷基、C 1-6伸烷基-NR cR d、視情況經側氧基取代之3-6員雜環基、視情況經C 1-6烷基或C 1-6烷氧基取代之5-6員雜芳基、-(C 0-6伸烷基)-苯基及-(C 0-6伸烷基)-C 3-6環烷基，其中該C 1-6烷基、該C 1-6伸烷基及該C 3-6環烷基各自視情況經羥基或C 1-6烷氧基取代； 各R c及R d在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、C 1-6烷基、苯甲基及-C(O)OC 1-6烷基，或 R c及R d可連同其所附接之氮原子一起形成3-7員雜環基； 各R e及R f在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、C 1-6烷基、-C(O)C 1-6烷基、-C(O)OC 1-6烷基及-S(O) 2C 1-6烷基； 各R g、R h及R i在每次出現時獨立地為H或C 1-6烷基；且 各R j及R k在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、視情況經苯基取代之C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-C(O)C 1-6烷基、-S(O) 2C 1-6烷基及-C(O)OC 1-6烷基； 各R 3a獨立地選自由以下組成之群：D、C 1-6烷基、-NR AR B、C 1-6烷氧基、羥基、-C(O)NR cR d、3-10員雜環基、苯基、5-6員雜芳基及-(C 0-6伸烷基)-(視情況經NR cR d取代之C 3-6環烷基)，其中該3-10員雜環基及該5-6員雜芳基視情況經一或多個(例如一個、兩個、三個或四個)各自獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、羥基、視情況經一或多個(例如一個、兩個、三個或四個) D取代之C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-C(O)OC 1-6烷基、C 1-6伸烷基-C 3-7環烷基、苯基、苯甲基、C 1-6伸烷基-OH及C 0-6伸烷基-C 1-6烷氧基；且 各R m獨立地選自氫及C 1-6烷基或兩個(OR m)基團可連同其所附接之硼原子一起形成頻哪醇酯； 限制條件為，當環A為萘基時，R 4係選自由以下組成之群：氫、-F、-Cl、C 1-6烷基及-NR eR f；R 5為氫；R 6為氫或鹵基；X為CH 2；且n為1； R 2係選自由以下組成之群：鹵基、C 1-6烷基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基及C 3-6環烷基； R 3係選自由以下組成之群：C 1-6烷氧基、羥基、C 1-6伸烷基-(視情況經一或多個(例如一個、兩個、三個或四個) R XX取代之3-10員雜環基)、視情況經一或多個(例如一個、兩個、三個或四個) R XX取代之3員雜環基、經一或多個(例如一個、兩個、三個或四個) R XX取代之4員雜環基、5員部分不飽和雜環基、在雜環基之碳原子上具有附接點(與該苯基)之5員飽和雜環基、經至少2個(例如2個、3個或4個) R XX取代之5員飽和雜環基、在雜環基之碳原子上經至少2個(例如2個、3個或4個) R XX取代之6員雜環基、-O-視情況經-NR cR d取代之C 3-7環烷基、-(C 0-6伸烷基)-O-(視情況經一或多個(例如一個、兩個、三個或四個)各自獨立地選自由C 1-6烷基、苯甲基及-C(O)O-C 1-6烷基組成之群的取代基取代之3-9員雜環基)、視情況經-NR cR d取代之C 1-6烷基、-O-5-6員雜芳基、C 0-6伸烷基-CN、C 0-6伸烷基-C(O)O(C 1-6烷基)、C 0-6伸烷基-C(O)NR eR f及-NR AAR BB，其中該C 1-6烷氧基視情況經一或多個(例如一個、兩個、三個或四個) R 3a取代； 各R XX獨立地選自由以下組成之群：C 1-6烷基、(C 1-6伸烷基)-OH、-C(O)O-C 1-6烷基及-NR eR f；且 R AA及R BB獨立地選自由以下組成之群：H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基、-C(O)-C 1-6烷基、-(C 0-6伸烷基)-苯基及-(C 0-6伸烷基)-C 3-6環烷基，其中該C 1-6烷基、該C 1-6伸烷基及該C 3-6環烷基各自視情況經羥基或C 1-6烷氧基取代，且R AA及R BB中之至少一者不為氫；或R AA為氫且R BB為C 1-6伸烷基-NR cR d。
  3. 如請求項1或2之化合物，其中該化合物為式(Ia')化合物： (Ia')， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中變數如請求項1或2中所定義。
  4. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中該化合物為式(Ib')化合物： (Ib')， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： G 1、G 2、G 3、G 4、G 5、G 6及G 7中之各者獨立地選自CH及N； s為0、1、2或3； 其中X、n、R 1、R 2、R 3、R 4、R 5及R 6如請求項1或2中所定義。
  5. 如請求項1至4中任一項之化合物，其中該化合物為式(Ic')化合物： (Ic')， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中變數如請求項4中所定義。
  6. 如請求項1至5中任一項之化合物，其中該化合物為式(Id')化合物： (Id')， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中變數如請求項4中所定義。
  7. 如請求項4至6中任一項之化合物，其中G 1、G 2、G 3、G 4、G 5、G 6及G 7為CH。
  8. 如請求項4至6中任一項之化合物，其中G 1為N，且G 2、G 3、G 4、G 5、G 6及G 7為CH；或G 2為N，且G 1、G 3、G 4、G 5、G 6及G 7為CH。
  9. 如請求項4至6中任一項之化合物，其中G 3為N，且G 1、G 2、G 4、G 5、G 6及G 7為CH；或G 4為N，且G 1、G 2、G 3、G 5、G 6及G 7為CH。
  10. 如請求項4至6中任一項之化合物，其中G 5為N，且G 1、G 2、G 3、G 4、G 6及G 7為CH；或G 6為N，且G 1、G 2、G 3、G 4、G 5及G 7為CH。
  11. 如請求項4至6中任一項之化合物，其中G 7為N，且G 1、G 2、G 3、G 4、G 5及G 6為CH。
  12. 如請求項4至6中任一項之化合物，其中s為0。
  13. 如請求項4至6中任一項之化合物，其中s為1。
  14. 如請求項4至6中任一項之化合物，其中s為2。
  15. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中環A為萘基。
  16. 如請求項15之化合物，其中環A係選自 及 。
  17. 如請求項2之化合物，其中環A為蒽基。
  18. 如請求項2之化合物，其中環A為菲基。
  19. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中環A為8-14員雙環或三環雜芳基。
  20. 如請求項1至3及19中任一項之化合物，其中環A為10員雙環雜芳基。
  21. 如請求項1至3、19及20中任一項之化合物，其中環A為喹啉基。
  22. 如請求項21之化合物，其中環A係選自由以下組成之群： 、 、 、 、 、 及 。
  23. 如請求項22之化合物，其中環A為 。
  24. 如請求項1至3、19及20中任一項之化合物，其中環A為異喹啉基， 。
  25. 如請求項24之化合物，其中環A係選自由以下組成之群： 、 、 、 、 、 及 。
  26. 如請求項2之化合物，其中該化合物為式(Ie')化合物： ， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： 表示伸環丙基或伸氧雜環丁烷-3-基(亦即， 或 )； R 1aa係選自由以下組成之群：鹵基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷基、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2、5員或6員單環雜芳基、4員或5員雜環基； R 1bb係選自由以下組成之群：H、鹵基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基及C 1-6鹵烷基； R 2係選自由以下組成之群：鹵基、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基； R 4係選自由以下組成之群：H、羥基、-NH 2、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基及C 1-6鹵烷基； E係選自由以下組成之群：-O-、-N(H)-及-N(C 1-6烷基)-； R CC為H或C 1-6烷基； R DD為H或C 1-6烷基； R c為H或C 1-6烷基；或 R CC為H，且R DD及R c可與其所附接之碳原子及氮原子一起形成4員至5員雜環；且 R d為H或C 1-6烷基。
  27. 如請求項26之化合物，其中 為伸環丙基(亦即， )。
  28. 如請求項26之化合物，其中 表示伸氧雜環丁烷-3-基(亦即， )。
  29. 如請求項26至28中任一項之化合物，其中R 1aa為C 1-6烷氧基。
  30. 如請求項26至28中任一項之化合物，其中R 1aa為C 2-6烯基。
  31. 如請求項26至30中任一項之化合物，其中R 1bb為H。
  32. 如請求項26至30中任一項之化合物，其中R 1bb為C 1-6烷基。
  33. 如請求項26至32中任一項之化合物，其中R 2為C 1-6烷基。
  34. 如請求項26至33中任一項之化合物，其中E為-O-。
  35. 如請求項26至33中任一項之化合物，其中E為-N(H)-。
  36. 如請求項26至33中任一項之化合物，其中E為-N(C 1-6烷基)-。
  37. 如請求項26至36中任一項之化合物，其中R CC為H，且R DD及R c連同其所附接之碳原子及氮原子一起形成4員至5員雜環。
  38. 如請求項26至37中任一項之化合物，其中R d為H。
  39. 如請求項26至37中任一項之化合物，其中R d為C 1-6烷基。
  40. 如請求項1至4及7至25中任一項之化合物，其中X為CH 2。
  41. 如請求項1、2或7至25中任一項之化合物，其中X為CH。
  42. 如請求項1至4或7至25中任一項之化合物，其中X為NH。
  43. 如請求項1至4及7至25中任一項之化合物，其中X為O。
  44. 如請求項1至4及7至25中任一項之化合物，其中n為2且一個X為O且另一個X為CH 2。
  45. 如請求項1、2、7至25及40至44中任一項之化合物，其中m為0。
  46. 如請求項1、2、7至25及40至44中任一項之化合物，其中m為1。
  47. 如請求項1、2、7至25及40至44中任一項之化合物，其中m為2。
  48. 如請求項2、7至25及40至44中任一項之化合物，其中m為3。
  49. 如請求項2、7至25及40至44中任一項之化合物，其中m為4。
  50. 如請求項1、2、7至25及40至47中任一項之化合物，其中 為單鍵。
  51. 如請求項1、2、7至25及40至47中任一項之化合物，其中 為雙鍵。
  52. 如請求項1至4、7至25及40至51中任一項之化合物，其中n為1。
  53. 如請求項1至4、7至25及40至51中任一項之化合物，其中n為2。
  54. 如請求項1、3至6、13、14、19、20及40至53中任一項之化合物，其中各R 1獨立地選自由以下組成之群：苯基、5-6員雜芳基、C 3-7碳環基、C 1-6鹵烷基、鹵基、-CN、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 1-6烷氧基、-S(O) t-C 1-6烷基、-NR eR f及羥基。
  55. 如請求項2至6、13、14、19、20及40至53中任一項之化合物，其中各R 1獨立地選自由以下組成之群：苯基、5-9員雜芳基、C 3-7碳環基、視情況經一或多個(例如一個、兩個、三個或四個) R 1a取代之3-7員雜環基、C 1-6鹵烷基、鹵基、-CN、視情況經羥基取代之C 1-6烷基、視情況經被C 0-6烷基取代之C 3-6環烷基或苯基取代之C 2-6烯基、視情況經一或多個(例如一個、兩個、三個或四個)鹵基取代之C 2-6炔基、視情況經苯基取代之C 1-6烷氧基、-S(O) t-C 1-6烷基、-C(O)-C 1-6烷基、OS(O) tC 1-6鹵烷基、-NR jR k及羥基。
  56. 如請求項1、3至6、13、14、19、20及40至53中任一項之化合物，其中各R 1獨立地選自由以下組成之群：苯基、5-6員雜芳基、C 3-7碳環基、C 1-6鹵烷基、鹵基及C 1-6烷基，其中該苯基及該5-6員雜芳基視情況經一或多個(例如一個、兩個、三個或四個)各自獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基及C 1-6烷氧基。
  57. 如請求項2至6、13、14、19、20及40至53中任一項之化合物，其中各R 1獨立地選自由以下組成之群：苯基、5-9員雜芳基、C 3-7碳環基、C 1-6鹵烷基、鹵基及C 1-6烷基，其中該苯基及該5-9員雜芳基視情況經一或多個(例如一個、兩個、三個或四個)各自獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基及C 1-6烷氧基。
  58. 如請求項2至6、13、14、19、20及40至53中任一項之化合物，其中各R 1獨立地選自由以下組成之群：5-9員雜芳基、視情況經一或多個(例如一個、兩個、三個或四個) R 1a取代之3-7員雜環基、C 1-6鹵烷基、鹵基、視情況經羥基取代之C 1-6烷基、視情況經被C 0-6烷基取代之C 3-6環烷基或苯基取代之C 2-6烯基、視情況經一或多個(例如一個、兩個、三個或四個)鹵基取代之C 2-6炔基、視情況經苯基取代之C 1-6烷氧基、-NR jR k，其中該5-9員雜芳基視情況經一或多個(例如一個、兩個、三個或四個)各自選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、氰基、苯基、3-7員雜環基、C 1-6烷基、C 1-6伸烷基-(視情況經一或多個(例如一個、兩個、三個或四個)鹵基取代之3-7員雜環基)、經羥基取代之C 1-6伸烷基、C 1-6伸烷基-NR AR B、-C(O)-3-6員雜環基、羥基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基及-C(O)-C 1-6烷基。
  59. 如請求項2至6、13、14、19、20及40至53中任一項之化合物，其中各R 1獨立地選自由以下組成之群：5-9員雜芳基、3-7員雜環基、C 1-6鹵烷基、鹵基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基及-NR jR k。
  60. 如請求項2至6、13、14、19、20及40至53中任一項之化合物，其中各R 1係選自由以下組成之群：鹵基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷基、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2、5員或6員單環雜芳基及4員或5員雜環基。
  61. 如請求項2至6、13、14、19、20及40至53中任一項之化合物，其中各R 1係選自由以下組成之群：H、鹵基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基及C 1-6鹵烷基。
  62. 如請求項1至5、7至25及40至61中任一項之化合物，其中R 2係選自由以下組成之群：鹵基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基及C 3-6環烷基。
  63. 如請求項2至5、7至25及40至61中任一項之化合物，其中R 2係選自由以下組成之群：鹵基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6炔基及C 3-6環烷基。
  64. 如請求項2至5、7至25及40至61中任一項之化合物，其中R 2係選自由以下組成之群：鹵基、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基。
  65. 如請求項64之化合物，其中R 2為鹵基。
  66. 如請求項64之化合物，其中R 2為C 1-6烷基。
  67. 如請求項64之化合物，其中R 2為C 1-6鹵烷基。
  68. 如請求項1、3至25及40至67中任一項之化合物，其中R 3係選自由以下組成之群：C 1-6烷氧基、羥基、C 0-6伸烷基-(視情況經一或多個(例如一個、兩個、三個或四個)各自獨立地選自由C 1-6烷基、(C 1-6伸烷基-OH)及-NR eR f組成之群的取代基取代之3-8員雜環基)、-O-視情況經-NR cR d取代之C 3-7環烷基、-(C 0-6伸烷基)-(O-視情況經一或多個(例如一個、兩個、三個或四個)各自獨立地選自由C 1-6烷基、苯甲基及-C(O)O-C 1-6烷基組成之群的取代基取代之3-8員雜環基)及-NR AR B，其中該C 1-6烷氧基視情況經一或多個(例如一個、兩個、三個或四個) R 3a取代。
  69. 如請求項2至25及40至67中任一項之化合物，其中R 3係選自由以下組成之群：C 1-6烷氧基、羥基、C 0-6伸烷基-(視情況經一或多個(例如一個、兩個、三個或四個)各自獨立地選自由C 1-6烷基、(C 1-6伸烷基-OH)、-C(O)O-C 1-6烷基及-NR eR f組成之群的取代基取代之3-10員雜環基、-O-視情況經-NR cR d取代之C 3-7環烷基、-(C 0-6伸烷基)-(O-視情況經一或多個(例如一個、兩個、三個或四個)各自獨立地選自由C 1-6烷基、苯甲基及-C(O)O-C 1-6烷基組成之群的取代基取代之3-9員雜環基)及NR AAR BB，其中該C 1-6烷氧基視情況經一或多個(例如一個、兩個、三個或四個) R 3a取代。
  70. 如請求項1、3至25及40至67中任一項之化合物，其中R 3係選自由以下組成之群：C 1-6烷氧基及-(C 0-6伸烷基)-O-(視情況經一或多個(例如一個、兩個、三個或四個)各自獨立地選自由C 1-6烷基、苯甲基及-C(O)O-C 1-6烷基組成之群的取代基取代之3-8員雜環基)、-O-視情況經-NR cR d取代之C 3-7環烷基，其中該C 1-6烷氧基視情況經一或多個(例如一個、兩個、三個或四個) R 3a取代。
  71. 如請求項1、3至25及40至67中任一項之化合物，其中R 3係選自由以下組成之群：C 1-6烷氧基及-(C 0-6伸烷基)-O-(視情況經一或多個(例如一個、兩個、三個或四個)各自獨立地選自由C 1-6烷基、苯甲基及-C(O)O-C 1-6烷基組成之群的取代基取代之3-9員雜環基)、-O-視情況經-NR cR d取代之C 3-7環烷基，其中該C 1-6烷氧基視情況經一或多個(例如一個、兩個、三個或四個) R 3a取代。
  72. 如請求項69之化合物，其中R 3為-NR AAR BB或視情況經一或多個(例如一個、兩個、三個或四個) R 3a取代之C 1-20烷氧基。
  73. 如請求項2至25及40至67中任一項之化合物，其中R 3為視情況經一或多個(例如一個、兩個、三個或四個) R 3a取代之C 1-20烷氧基。
  74. 如請求項68之化合物，其中R A及R B各自獨立地為H或C 1-6烷基。
  75. 如請求項2至25及40至67中任一項之化合物，其中R 3為-NR AAR BB。
  76. 如請求項75之化合物，其中R AA及R BB獨立地選自由以下組成之群：H、C 1-6烷基、C 1-20伸烷基-NR cR d及-(C 0-20伸烷基)-(3-10員雜環基)，其中該3-10員雜環基視情況經一或多個(例如一個、兩個、三個或四個)各自獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：C 1-6烷基、羥基及C 1-6烷氧基。
  77. 如請求項75之化合物，其中R AA及R BB獨立地選自由以下組成之群：H、C 1-6烷基、C 1-20伸烷基-NR cR d及-(C 1-20伸烷基)-(3-5員雜環基)，其中該3-5員雜環基視情況經C 1-6烷基取代。
  78. 如請求項68至71、76或77中任一項之化合物，其中各R c及R d獨立地為H或C 1-6烷基。
  79. 如請求項1至25及40至67中任一項之化合物，其中R 3為視情況經一或多個(例如一個、兩個、三個或四個) R 3a取代之C 1-6烷氧基。
  80. 如請求項1至25及40至67中任一項之化合物，其中R 3為-(C 0-6伸烷基)-O-(視情況經一或多個(例如一個、兩個、三個或四個)各自獨立地選自由C 1-6烷基、苯甲基及-C(O)O-C 1-6烷基組成之群的取代基取代之3-8員雜環基)。
  81. 如請求項2至25及40至67中任一項之化合物，其中R 3為-(C 0-6伸烷基)-O-(視情況經一或多個(例如一個、兩個、三個或四個)各自獨立地選自由C 1-6烷基、苯甲基及-C(O)O-C 1-6烷基組成之群的取代基取代之3-9員雜環基)。
  82. 如請求項1至25及40至81中任一項之化合物，其中R 4係選自由以下組成之群：H、C 1-6烷基及鹵基。
  83. 如請求項1至25及40至81中任一項之化合物，其中R 4係選自由以下組成之群：H、C 1-6烷基、視情況經苯基或5-6員雜芳基取代之C 2-6炔基及鹵基。
  84. 如請求項1至25及40至81中任一項之化合物，其中R 4係選自由以下組成之群：H、羥基、-NR eR f、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基及C 1-6鹵烷基。
  85. 如請求項1至25及40至81中任一項之化合物，其中R 4係選自由以下組成之群：H、羥基、-NH 2、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基及C 1-6鹵烷基。
  86. 如請求項1至25及40至81中任一項之化合物，其中R 4為H。
  87. 如請求項1至25及40至67中任一項之化合物，其中R 3及R 4連同其所附接之原子一起組合形成與該苯基稠合之芳族或非芳族5-10員單環或雙環，其中該5-10員環包含至少一個雜原子，其中該5-10員環視情況經一或多個(例如一個、兩個、三個或四個)各自獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：C 1-6烷基、C 3-7環烷基、苯基、5-6員雜芳基、-(C 0-6伸烷基)-C(O)NR eR f、-C(O)-C 1-6雜烷基、-(C 0-6伸烷基)-NR cR d、-(C 0-6伸烷基)-C 1-6烷氧基、-(C 0-6伸烷基)-OH、側氧基、-C(O)OH及-(C 0-6伸烷基)-視情況經C 1-6烷基取代之3-7員雜環基。
  88. 如請求項1至25及40至87中任一項之化合物，其中R 5為H或C 1-6烷基。
  89. 如請求項88之化合物，其中R 5為H。
  90. 如請求項88之化合物，其中R 5為C 1-6烷基。
  91. 如請求項1至25或40至90中任一項之化合物，其中R 6為H或C 1-6烷基。
  92. 如請求項91之化合物，其中R 6為H。
  93. 如請求項91之化合物，其中R 6為C 1-6烷基。
  94. 如請求項1至25、40至74、78、79、82至86及88至93中任一項之化合物，其中各R 3a獨立地選自由以下組成之群：-NR AR B、C 1-6烷氧基、羥基、3-8員雜環基及-(C 0-6伸烷基)-(視情況經NR cR d取代之C 3-6環烷基)，其中該3-8員雜環基視情況經一或多個(例如一個、兩個、三個或四個)各自獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、羥基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-C(O)OC 1-6烷基、C 1-6伸烷基-C 3-7環烷基、苯甲基、C 1-6伸烷基-OH及C 1-6伸烷基-C 1-6烷氧基。
  95. 如請求項2至25、40至74、78、79、82至86及88至93中任一項之化合物，其中各R 3a獨立地選自由以下組成之群：D、-NR AR B、C 1-6烷氧基、羥基、3-10員雜環基及-(C 0-6伸烷基)-(視情況經NR cR d取代之C 3-6環烷基)，其中該3-10員雜環基視情況經一或多個(例如一個、兩個、三個或四個)各自獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、羥基、視情況經一或多個(例如一個、兩個、三個或四個) D取代之C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-C(O)OC 1-6烷基、C 1-6伸烷基-C 3-7環烷基、苯甲基、C 1-6伸烷基-OH及C 1-6伸烷基-C 1-6烷氧基。
  96. 如請求項1至25、40至74、78、79、82至86及88至93中任一項之化合物，其中各R 3a為-NR AR B。
  97. 如請求項1至25、40至74、78、79、82至86及88至93中任一項之化合物，其中各R 3a為3-8員雜環基，其中該3-8員雜環基視情況經一或多個(例如一個、兩個、三個或四個)各自獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、羥基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-C(O)OC 1-6烷基、C 1-6伸烷基-C 3-7環烷基、苯甲基、C 1-6伸烷基-OH及C 1-6伸烷基-C 1-6烷氧基。
  98. 如請求項2至25、40至74、78、79、82至86及88至93中任一項之化合物，其中各R 3a為3-10員雜環基，其中該3-10員雜環基視情況經一或多個(例如一個、兩個、三個或四個)各自獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、羥基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-C(O)OC 1-6烷基、C 1-6伸烷基-C 3-7環烷基、苯甲基、C 1-6伸烷基-OH、-C(O)O-C 1-6烷基及C 1-6伸烷基-C 1-6烷氧基。
  99. 如請求項94至96中任一項之化合物，其中各R A及R B在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6伸烷基-NR cR d、視情況經側氧基取代之3-6員雜環基、視情況經C 1-6烷基或C 1-6烷氧基取代之5-6員雜芳基、-(C 0-6伸烷基)-苯基及-(C 0-6伸烷基)-C 3-6環烷基，其中該C 1-6烷基、該C 1-6伸烷基及該C 3-6環烷基各自視情況經羥基取代。
  100. 如請求項99之化合物，其中各R A及R B在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基及C 1-6伸烷基-NR cR d。
  101. 如請求項99之化合物，其中各R A及R B在每次出現時獨立地為H或C 1-6烷基。
  102. 如請求項94、95、99及100中任一項之化合物，其中各R c及R d在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、C 1-6烷基、苯甲基及-C(O)OC 1-6烷基。
  103. 如請求項94、95、99及100之化合物，其中各R c及R d在每次出現時獨立地為H或C 1-6烷基。
  104. 如請求項103之化合物，其中各R c及R d為H。
  105. 如請求項1至25及40至104中任一項之化合物，其中各R e及R f為H。
  106. 如請求項1至6、13、14、19、20、40至53及62至105中任一項之化合物，其中R g及R h中之各者為H。
  107. 如請求項1至6、13、14、19、20、40至53及62至106中任一項之化合物，其中R i為H。
  108. 如請求項1、2、7至25及40至107中任一項之化合物，其中R x為C 1-6烷基。
  109. 如請求項1、2、7至25及40至107中任一項之化合物，其中R x為鹵基。
  110. 如請求項2、7至25及40至107中任一項之化合物，其中R x為D。
  111. 一種式(I-1'')化合物， (I-1'')， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： 各R 1獨立地選自由以下組成之群：C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、鹵基及-CN； n為0、1或2； R 2、R 3、R 4及R 6中之各者獨立地選自由以下組成之群：氫、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、鹵基及-CN；且 R 5為C 1-6伸烷基-C(O)NH 2，其中NH 2之各氫視情況經取代。
  112. 如請求項111之化合物，其中n為0。
  113. 如請求項111或112之化合物，其中R 2、R 3、R 4及R 6為氫。
  114. 如請求項111至113中任一項之化合物，其中R 5為C 1-6伸烷基-C(O)NH-NH-C(O)-C 2-6伸烯基-C(O)O-C 1-6烷基。
  115. 如請求項111至114中任一項之化合物，其中R 5為C 2伸烷基-C(O)NH-NH-C(O)-C 2伸烯基-C(O)OCH 3。
  116. 一種式(II')化合物， (II')， 或其醫藥學上可接受之鹽， 其中 環A為視情況經一或多個(例如一個、兩個、三個或四個) R 1取代之苯基； 各X獨立地選自由以下組成之群：CH 2、CH、NH及O； 當R x在碳原子上進行取代時各R x獨立地為C 1-6烷基或鹵基，或當R x在氮原子上進行取代時各R x獨立地為C 1-6烷基； m為0、1或2； 為單鍵或雙鍵； n為1或2； 各R 1獨立地選自由以下組成之群：苯基、5-6員雜芳基、C 3-7碳環基、3-7員雜環基、C 1-6鹵烷基、鹵基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、-O-(C 0-6伸烷基)-苯基、-S-C 1-6烷基、-S-C 1-6鹵烷基、-NR eR f及羥基，其中該苯基及該5-6員雜芳基視情況經一或多個(例如一個、兩個、三個或四個)各自選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、視情況經3-7員雜環基取代之C 1-6烷基、C 1-6伸烷基-NR AR B、C 1-6鹵烷基及C 1-6烷氧基； R 2係選自由以下組成之群：鹵基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基及C 3-6環烷基； R 3係選自由以下組成之群：C 1-6烷氧基、羥基、視情況經C 1-6烷基取代之3-8員雜環基、-O-視情況經-NR cR d取代之C 3-7環烷基、-O-視情況經-C(O)O-C 1-6烷基取代之3-8員雜環基、視情況經-NR cR d取代之C 1-6烷基、-O-5-6員雜芳基、C 0-6伸烷基-CN、C 0-6伸烷基-C(O)NR eR f及-NR AR B，其中該C 1-6烷氧基視情況經一或多個(例如一個、兩個、三個或四個) R 3a取代； R 4係選自由以下組成之群：H、C 1-6烷基、鹵基、羥基及-NR eR f；或 R 3及R 4連同其所附接之原子一起組合形成與該苯基稠合之芳族或非芳族5-10員單環或雙環，其中該5-10員環包含至少一個雜原子，其中該5-10員環視情況經一或多個(例如一個、兩個、三個或四個)各自獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：C 1-6烷基、C 3-7環烷基、苯基、5-6員雜芳基、-(C 0-6伸烷基)-C(O)NR eR f、-C(O)-C 1-6雜烷基、-(C 0-6伸烷基)-NR cR d、-(C 0-6伸烷基)-C 1-6烷氧基、-(C 0-6伸烷基)-OH、側氧基、-C(O)OH及-(C 0-6伸烷基)-視情況經C 1-6烷基取代之3-7員雜環基； R 5係選自由以下組成之群：H、鹵基及C 1-6烷基； R 6係選自由以下組成之群：H、鹵基及C 1-6烷基； 各R 3a獨立地選自由以下組成之群：C 1-6烷基、-NR AR B、C 1-6烷氧基、羥基、-C(O)NR cR d、3-8員雜環基、苯基及-(C 0-6伸烷基)-(視情況經NR cR d取代之C 3-6環烷基)，其中該3-8員雜環基視情況經一或多個(例如一個、兩個、三個或四個)各自獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、羥基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-C(O)OC 1-6烷基、C 1-6伸烷基-C 3-7環烷基、苯甲基、C 1-6伸烷基-OH及C 1-6伸烷基-C 1-6烷氧基， 各R A及R B在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、S(O) 2C 1-6烷基、-C(O)-C 1-6烷基、C 1-6伸烷基-NR cR d、視情況經側氧基取代之3-6員雜環基、視情況經C 1-6烷基或C 1-6烷氧基取代之5-6員雜芳基、-(C 0-6伸烷基)-苯基及-(C 0-6伸烷基)-C 3-6環烷基，其中該C 1-6烷基、該C 1-6伸烷基及該C 3-6環烷基各自視情況經羥基取代； 各R c及R d在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、C 1-6烷基、苯甲基及-C(O)OC 1-6烷基，或 R c及R d可連同其所附接之氮原子一起形成3-7員雜環基；且 各R e及R f在每次出現時獨立地為H或C 1-6烷基。
  117. 一種式(II'')化合物， (II'')， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中 環A為視情況經一或多個(例如一個、兩個、三個或四個) R 1取代之苯基； 各X獨立地選自由以下組成之群：CH 2、CH、NH及O； 當R x在碳原子上進行取代時各R x獨立地為C 1-6烷基或鹵基，或當R x在氮原子上進行取代時各R x獨立地為C 1-6烷基； m為0、1或2； 為單鍵或雙鍵； n為1或2； 各R 1獨立地選自由以下組成之群：苯基、5-6員雜芳基、C 3-7碳環基、3-7員雜環基、C 1-6鹵烷基、鹵基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、-O-(C 0-6伸烷基)-苯基、-S-C 1-6烷基、-S-C 1-6鹵烷基、-NR eR f及羥基，其中該苯基及該5-6員雜芳基視情況經一或多個(例如一個、兩個、三個或四個)各自選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、視情況經3-7員雜環基取代之C 1-6烷基、C 1-6伸烷基-NR AR B、C 1-6鹵烷基及C 1-6烷氧基； R 2係選自由以下組成之群：鹵基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基及C 3-6環烷基； R 3係選自由以下組成之群：C 1-6烷氧基、視情況經C 1-6烷基取代之3-8員雜環基、-O-視情況經-NR cR d取代之C 3-7環烷基、-O-視情況經-C(O)O-C 1-6烷基取代之3-8員雜環基、視情況經-NR cR d取代之C 2-6烷基、-O-5-6員雜芳基、C 0-6伸烷基-C(O)NR eR f及-NR AR B，其中該C 1-6烷氧基經一或多個(例如一個、兩個、三個或四個) R 3a取代，且其中R 3不為-N(H)C(O)CH 3或-NH 2； R 4係選自由以下組成之群：H、C 1-6烷基、鹵基、羥基及-NR eR f；或 R 3及R 4連同其所附接之原子一起組合形成與該苯基稠合之芳族或非芳族5-10員單環或雙環，其中該5-10員環包含至少一個雜原子，其中該5-10員環視情況經一或多個(例如一個、兩個、三個或四個)各自獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：C 1-6烷基、C 3-7環烷基、苯基、5-6員雜芳基、-(C 0-6伸烷基)-C(O)NR eR f、-C(O)-C 1-6雜烷基、-(C 0-6伸烷基)-NR cR d、-(C 0-6伸烷基)-C 1-6烷氧基、-(C 0-6伸烷基)-OH、側氧基、-C(O)OH及-(C 0-6伸烷基)-視情況經C 1-6烷基取代之3-7員雜環基； R 5係選自由以下組成之群：H、鹵基及C 1-6烷基； R 6係選自由以下組成之群：H、鹵基及C 1-6烷基； 各R 3a獨立地選自由以下組成之群：C 1-6烷基、-NR AR B、C 1-6烷氧基、羥基、-C(O)NR cR d、3-8員雜環基、苯基及-(C 0-6伸烷基)-(視情況經NR cR d取代之C 3-6環烷基)，其中該3-8員雜環基視情況經一或多個(例如一個、兩個、三個或四個)各自獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、羥基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-C(O)OC 1-6烷基、C 1-6伸烷基-C 3-7環烷基、苯甲基、C 1-6伸烷基-OH及C 1-6伸烷基-C 1-6烷氧基， 各R A及R B在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、S(O) 2C 1-6烷基、-C(O)-C 1-6烷基、C 1-6伸烷基-NR cR d、視情況經側氧基或-C(O)O-C 1-6烷基取代之3-6員雜環基、視情況經C 1-6烷基或C 1-6烷氧基取代之5-6員雜芳基、-(C 0-6伸烷基)-苯基及-(C 0-6伸烷基)-C 3-6環烷基，其中該C 1-6烷基、該C 1-6伸烷基及該C 3-6環烷基各自視情況經羥基取代； 各R c及R d在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、C 1-6烷基、苯甲基及-C(O)OC 1-6烷基，或 R c及R d可連同其所附接之氮原子一起形成3-7員雜環基；且 各R e及R f在每次出現時獨立地為H或C 1-6烷基。
  118. 如請求項116或117之化合物，其中該化合物為式(IIa')化合物： (IIa')， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中變數如請求項116或117中所定義。
  119. 如請求項116至118中任一項之化合物，其中該化合物為式(IIb')化合物： (IIb')， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： s為0、1、2或3；且 R 1-R 6如請求項119中所定義。
  120. 如請求項116至119中任一項之化合物，其中該化合物為式(IIc')化合物： (IIc')， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中變數如請求項119中所定義。
  121. 如請求項116至118中任一項之化合物，其中X為CH 2。
  122. 如請求項116至118之化合物，其中X為NH。
  123. 如請求項116至118之化合物，其中X為O。
  124. 如請求項116、117及121至123中任一項之化合物，其中m為0。
  125. 如請求項116、117及121至123中任一項之化合物，其中m為1。
  126. 如請求項116、117及121至123中任一項之化合物，其中m為2。
  127. 如請求項116、117及121至126中任一項之化合物，其中 為單鍵。
  128. 如請求項116、117及121至126中任一項之化合物，其中 為雙鍵。
  129. 如請求項116至118及121至128中任一項之化合物，其中n為1。
  130. 如請求項116至118及121至128中任一項之化合物，其中n為2。
  131. 如請求項116至130中任一項之化合物，其中各R 1獨立地選自由以下組成之群：苯基、5-6員雜芳基、C 3-7碳環基、C 1-6鹵烷基、鹵基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、-S-C 1-6烷基、-NR eR f及羥基。
  132. 如請求項116至130中任一項之化合物，其中各R 1獨立地選自由以下組成之群：苯基、5-6員雜芳基、C 3-7碳環基、C 1-6鹵烷基、鹵基、C 1-6烷基，其中該苯基及該5-6員雜芳基視情況經一或多個(例如一個、兩個、三個或四個)各自獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、C 1-6烷基、C 1-6伸烷基-NR AR B、C 1-6鹵烷基及C 1-6烷氧基。
  133. 如請求項116至119或121至132中任一項之化合物，其中R 2係選自由以下組成之群：鹵基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基及C 3-6環烷基。
  134. 如請求項133之化合物，其中R 2為鹵基。
  135. 如請求項133之化合物，其中R 2為C 1-6烷基。
  136. 如請求項116至135中任一項之化合物，其中R 3係選自由以下組成之群：C 1-6烷氧基、羥基、視情況經C 1-6烷基取代之3-8員雜環基、-O-視情況經-NR cR d取代之C 3-7環烷基、-O-視情況經-C(O)O-C 1-6烷基取代之3-8員雜環基及-NR AR B，其中該C 1-6烷氧基視情況經一或多個(例如一個、兩個、三個或四個) R 3a取代。
  137. 如請求項116至135中任一項之化合物，其中R 3係選自由以下組成之群：C 1-6烷氧基、視情況經C 1-6烷基取代之3-8員雜環基、-O-視情況經-NR cR d取代之C 3-7環烷基、-O-視情況經-C(O)O-C 1-6烷基取代之3-8員雜環基、視情況經-NR cR d取代之C 2-6烷基、-O-5-6員雜芳基、C 0-6伸烷基-C(O)NR eR f及-NR AR B，其中該C 1-6烷氧基經一或多個(例如一個、兩個、三個或四個) R 3a取代，且其中R 3不為-N(H)C(O)CH 3或-NH 2。
  138. 如請求項116至135中任一項之化合物，其中R 3係選自由以下組成之群：C 1-6烷氧基、視情況經C 1-6烷基取代之3-8員雜環基、-O-視情況經-NR cR d取代之C 3-7環烷基、-O-視情況經-C(O)O-C 1-6烷基取代之(3-8員雜環基)及-NR AR B，其中該C 1-6烷氧基視情況經一或多個(例如一個、兩個、三個或四個) R 3a取代。
  139. 如請求項116至135中任一項之化合物，其中R 3係選自由以下組成之群：C 1-6烷氧基及視情況經C 1-6烷基取代之3-8員雜環基、-O-視情況經-NR cR d取代之C 3-7環烷基，其中該C 1-6烷氧基視情況經一或多個(例如一個、兩個、三個或四個) R 3a取代。
  140. 如請求項139之化合物，其中R 3為視情況經一或多個(例如一個、兩個、三個或四個) R 3a取代之C 1-6烷氧基。
  141. 如請求項139之化合物，其中R 3為視情況經C 1-6烷基取代之3-8員雜環基。
  142. 如請求項116至119或121至141中任一項之化合物，其中R 4係選自由以下組成之群：H、C 1-6烷基及鹵基。
  143. 如請求項142之化合物，其中R 4為H。
  144. 如請求項116至119及121至135中任一項之化合物，其中R 3及R 4連同其所附接之原子一起組合形成與該苯基稠合之芳族或非芳族5-10員單環或雙環，其中該5-10員環包含至少一個雜原子，其中該5-10員環視情況經一或多個(例如一個、兩個、三個或四個)各自獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：C 1-6烷基、C 3-7環烷基、苯基、5-6員雜芳基、-(C 0-6伸烷基)-C(O)NR eR f、-C(O)-C 1-6雜烷基、-(C 0-6伸烷基)-NR cR d、-(C 0-6伸烷基)-C 1-6烷氧基、-(C 0-6伸烷基)-OH、側氧基、-C(O)OH及-(C 0-6伸烷基)-視情況經C 1-6烷基取代之3-7員雜環基。
  145. 如請求項116至119及121至144中任一項之化合物，其中R 5為H或C 1-6烷基。
  146. 如請求項145之化合物，其中R 5為H。
  147. 如請求項145之化合物，其中R 5為C 1-6烷基。
  148. 如請求項116至119或121至147中任一項之化合物，其中R 6為H或C 1-6烷基。
  149. 如請求項148之化合物，其中R 6為H。
  150. 如請求項148之化合物，其中R 6為C 1-6烷基。
  151. 如請求項116至140、142、143及145至150中任一項之化合物，其中各R 3a獨立地選自由以下組成之群：-NR AR B、C 1-6烷氧基、羥基、3-8員雜環基及-(C 0-6伸烷基)-(視情況經NR cR d取代之C 3-6環烷基)，其中該3-8員雜環基視情況經一或多個(例如一個、兩個、三個或四個)各自獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、羥基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-C(O)OC 1-6烷基、C 1-6伸烷基-C 3-7環烷基、苯甲基、C 1-6伸烷基-OH及C 1-6伸烷基-C 1-6烷氧基。
  152. 如請求項151之化合物，其中各R 3a為-NR AR B。
  153. 如請求項151之化合物，其中各R 3a為3-8員雜環基，其中該3-8員雜環基視情況經一或多個(例如一個、兩個、三個或四個)各自獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、羥基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-C(O)OC 1-6烷基、C 1-6伸烷基-C 3-7環烷基、苯甲基、C 1-6伸烷基-OH及C 1-6伸烷基-C 1-6烷氧基。
  154. 如請求項116至153中任一項之化合物，其中各R A及R B在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6伸烷基-NR cR d、視情況經側氧基取代之3-6員雜環基、視情況經C 1-6烷基或C 1-6烷氧基取代之5-6員雜芳基、-(C 0-6伸烷基)-苯基及-(C 0-6伸烷基)-C 3-6環烷基，其中該C 1-6烷基、該C 1-6伸烷基及該C 3-6環烷基各自視情況經羥基取代。
  155. 如請求項117-153中任一項之化合物，其中各R A及R B在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6伸烷基-NR cR d、視情況經側氧基或-C(O)O-C 1-6烷基取代之3-6員雜環基、視情況經C 1-6烷基或C 1-6烷氧基取代之5-6員雜芳基、-(C 0-6伸烷基)-苯基及-(C 0-6伸烷基)-C 3-6環烷基，其中該C 1-6烷基、該C 1-6伸烷基及該C 3-6環烷基各自視情況經羥基取代。
  156. 如請求項154或155之化合物，其中各R A及R B在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基及C 1-6伸烷基-NR cR d。
  157. 如請求項154或155之化合物，其中各R A及R B在每次出現時獨立地為H或C 1-6烷基。
  158. 如請求項116至157中任一項之化合物，其中各R c及R d在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、C 1-6烷基、苯甲基及-C(O)OC 1-6烷基。
  159. 如請求項158之化合物，其中各R c及R d在每次出現時獨立地為H或C 1-6烷基。
  160. 如請求項158之化合物，其中各R c及R d為H。
  161. 如請求項116至160中任一項之化合物，其中各R e及R f為H。
  162. 一種式(III'')化合物， (III'')， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： 環A係選自萘基及8-12員雙環雜芳基，其中該萘基及該8-12員雙環視情況經一或多個(例如一個、兩個、三個或四個) R 1取代； Y 1為N或CR 6； Y 2為N或CR 4； Y 3為N或CR 5； Y 4為N或CR 3； Y 5為N或CR 2； 各X獨立地選自由以下組成之群：CH 2、CH、NR h及O，其中各R h獨立地為H或C 1-6烷基； 為單鍵或雙鍵；各R x獨立地為C 1-6烷基或鹵基； n為1或2； m為0、1或2； 各R 1獨立地選自由以下組成之群：C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、鹵基及-CN； R 2係選自由以下組成之群：鹵基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基及C 1-6烷氧基； R 3係選自由以下組成之群：C 1-6烷基、C 1-6烷氧基及羥基，其中該C 1-6烷氧基視情況經一或多個(例如一個、兩個、三個或四個) -NR AR B或視情況經C 1-6烷基取代之3-8員雜環基取代； R 4係選自由以下組成之群：H、C 1-6烷基、鹵基及羥基； R 5係選自由以下組成之群：H、鹵基及C 1-6烷基； R 6係選自由以下組成之群：H、鹵基及C 1-6烷基；且 各R A及R B在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基。
  163. 如請求項162之化合物，其中環A為萘基。
  164. 如請求項163之化合物，其中環A為 。
  165. 如請求項162至164中任一項之化合物，其中Y 1、Y 2、Y 3、Y 4及Y 5中之至少一者為N。
  166. 如請求項162至165中任一項之化合物，其中Y 1為N。
  167. 如請求項166之化合物，其中Y 2、Y 3、Y 4及Y 5不為N。
  168. 如請求項162至165中任一項之化合物，其中Y 2為N。
  169. 如請求項168之化合物，其中Y 1、Y 3、Y 4及Y 5不為N。
  170. 如請求項162至165中任一項之化合物，其中Y 3為N。
  171. 如請求項170之化合物，其中Y 1、Y 2、Y 4及Y 5不為N。
  172. 如請求項162至165中任一項之化合物，其中Y 2及Y 3為N。
  173. 如請求項172之化合物，其中Y 1、Y 4及Y 5不為N。
  174. 如請求項162至173中任一項之化合物，其中X為CH 2。
  175. 如請求項162至174中任一項之化合物，其中n為1。
  176. 如請求項162至175中任一項之化合物，其中m為0。
  177. 如請求項162至176中任一項之化合物，其中R 2為C 1-6烷基，例如甲基。
  178. 如請求項162至177中任一項之化合物，其中R 3為視情況經一或多個(例如一個、兩個、三個或四個) -NR AR B取代之C 1-6烷氧基，例如-O-(CH 2) 2-N(CH 3) 2。
  179. 如請求項162至177中任一項之化合物，其中R 3為視情況經視情況經C 1-6烷基取代之3-8員雜環基取代之C 1-6烷氧基。
  180. 如請求項162至179中任一項之化合物，其中R 4為H。
  181. 如請求項162至169及172至180中任一項之化合物，其中R 5為H。
  182. 一種式(IV'')化合物， (IV'')， 或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中： 各R 1獨立地選自由以下組成之群：C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、鹵基、-CN及C 1-6烷基； n為0、1或2； (A)    R 2為C 1-6烷基或鹵基； R 3係選自由以下組成之群：C 1-6烷氧基、羥基、-C(O)-C 1-6烷基；-O-(視情況經一或多個(例如一個、兩個、三個或四個) C 1-6烷基取代之3-8員含氧雜環基、-NR AR B及硝基，其中該C 1-6烷氧基視情況經一或多個(例如一個、兩個、三個或四個) R 3a取代，且其中若R 3為羥基、硝基、NH 2、NHCH 3或N(CH 3) 2，則R 7與R 8皆不為甲基； R 4為H、C 1-6烷基、鹵基及羥基；或 (B)    R 2係選自由以下組成之群：H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基及C 1-6烷氧基； R 3及R 4連同其所附接之原子一起組合形成： i)     與該苯基稠合之芳族或非芳族5員單環，其中該5員環具有至少一個在該R 3位置上連接至該苯基之氮或兩個氧，或 ii)    與該苯基稠合之芳族或非芳族6員單環，其中該6員環具有一個且僅一個氮，該氮在該R 3位置上連接至該苯基，且該環中之其餘原子為碳， 其中該5員環或該6員環視情況經一或多個(例如一個、兩個、三個或四個)各自獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：側氧基、視情況經羥基或-NR cR d取代之C 1-6烷基、-(C 0-6伸烷基)-視情況經C 1-6烷基取代之3-7員雜環基； R 5係選自由以下組成之群：H、鹵基及C 1-6烷基； R 6係選自由以下組成之群：H、鹵基及C 1-6烷基； R 7係選自由以下組成之群：氫、視情況經C 1-6烷氧基取代之C 1-6烷基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、氰基及視情況經C 1-6烷基取代之3-8員雜環基； R 8為氫或C 1-6烷基； 各R 3a獨立地選自由以下組成之群：C 1-6烷基、-NR eR f及3-8員雜環基，其中該3-8員雜環基視情況經一或多個(例如一個、兩個、三個或四個)各自獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、羥基、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基； 各R A及R B在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基、S(O) 2C 1-2烷基、-C(O)-未經取代之C 1-6烷基、視情況經一個側氧基取代之3-6員不飽和雜環基、經C 1-6烷基或C 1-6烷氧基取代之5-6員雜芳基、及吡唑基，其中該C 1-6烷基視情況經一或多個(例如一個、兩個、三個或四個)羥基及/或一個NH 2取代，其中若R A及R B中之一者為-C(O)-未經取代之C 1-6烷基，則R A及R B中之另一者不為H，且其中R A及R B不為-(CH 2) 2NH 2或-CH 2C(CH 3) 2NH 2； 各R c及R d在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、C 1-6烷基及-C(O)OC 1-6烷基，且 各R e及R f在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、C 1-6烷基及-C(O)OC 1-6烷基， 其中該化合物不為由以下表示之化合物： 、 ，或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽。
  183. 如請求項182之化合物，其中n為0。
  184. 如請求項182或183之化合物，其中R 2為C 1-6烷基。
  185. 如請求項182或183之化合物，其中R 2為甲基。
  186. 如請求項182或183之化合物，其中R 2為鹵基。
  187. 如請求項182或183之化合物，其中R 2為氫。
  188. 如請求項182至187中任一項之化合物，其中R 3係選自由以下組成之群：C 1-6烷氧基、羥基、-C(O)-C 1-6烷基；-O-(視情況經一或多個(例如一個、兩個、三個或四個) C 1-6烷基取代之3-8員含氧雜環基、-NR AR B及硝基，其中該C 1-6烷氧基視情況經一或多個(例如一個、兩個、三個或四個) R 3a取代，且其中若R 3為羥基、硝基、NH 2、NHCH 3或N(CH 3) 2，則R 7不為甲基；且R 4為H、C 1-6烷基、鹵基及羥基。
  189. 如請求項182至187中任一項之化合物，其中R 3係選自由以下組成之群：C 1-6烷氧基、羥基、-O-(視情況經一或多個(例如一個、兩個、三個或四個) C 1-6烷基取代之3-8員含氧雜環基、-NR AR B及硝基，其中該C 1-6烷氧基視情況經一或多個(例如一個、兩個、三個或四個) R 3a取代，且其中若R 3為羥基、硝基、NH 2、NHCH 3或N(CH 3) 2，則R 7不為甲基；且R 4為H、C 1-6烷基、鹵基及羥基。
  190. 如請求項182至187中任一項之化合物，其中R 3為視情況經一或多個(例如一個、兩個、三個或四個) R 3a取代之C 1-6烷氧基。
  191. 如請求項182至187中任一項之化合物，其中R 3為羥基。
  192. 如請求項182至187中任一項之化合物，其中R 3為-C(O)-C 1-6烷基。
  193. 如請求項182至187中任一項之化合物，其中R 3為-O-(視情況經一或多個(例如一個、兩個、三個或四個) C 1-6烷基取代之3-8員含氧雜環基。
  194. 如請求項182至187中任一項之化合物，其中R 3為-NR AR B。
  195. 如請求項182至187中任一項之化合物，其中R 3為及硝基。
  196. 如請求項182至195中任一項之化合物，其中R 4為H。
  197. 如請求項182至196中任一項之化合物，其中R 5為H。
  198. 如請求項182至197中任一項之化合物，其中R 6為H。
  199. 如請求項182至198中任一項之化合物，其中R 7為氫。
  200. 如請求項182至198中任一項之化合物，其中R 7為視情況經C 1-6烷氧基取代之C 1-6烷基。
  201. 如請求項182至198中任一項之化合物，其中R 7為C 2-6炔基。
  202. 如請求項182至198中任一項之化合物，其中R 7為C 1-6鹵烷基。
  203. 如請求項182至198中任一項之化合物，其中R 7為氰基。
  204. 如請求項182至198中任一項之化合物，其中R 7為視情況經C 1-6烷基取代之3-8員雜環基。
  205. 如請求項182至204中任一項之化合物，其中R 8為氫。
  206. 如請求項182至204中任一項之化合物，其中R 8為C 1-6烷基。
  207. 如請求項182至190及196至206中任一項之化合物，其中R 3a為-NR eR f。
  208. 如請求項182至190及196至206中任一項之化合物，其中R 3a為視情況經一或多個(例如一個、兩個、三個或四個)各自獨立地選自由鹵基、羥基、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基組成之群的取代基取代之3-8員雜環基。
  209. 如請求項182至189及196至206中任一項之化合物，其中各R A及R B在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、C 1-6烷基、S(O) 2C 1-2烷基、-C(O)-未經取代之C 1-6烷基、視情況經一個側氧基取代之3-6員不飽和雜環基、經C 1-6烷基或C 1-6烷氧基取代之5-6員雜芳基、及吡唑基，其中該C 1-6烷基視情況經一或多個(例如一個、兩個、三個或四個)羥基及/或一個NH 2取代。
  210. 如請求項182至189及196至206中任一項之化合物，其中各R A及R B在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、C 1-6烷基、S(O) 2C 1-2烷基、-C(O)-未經取代之C 1-6烷基、經C 1-6烷基或C 1-6烷氧基取代之5-6員雜芳基、及吡唑基，其中該C 1-6烷基視情況經一或多個(例如一個、兩個、三個或四個)羥基及/或一個NH 2取代。
  211. 如請求項182至189及196至206中任一項之化合物，其中R A為H且R B為H。
  212. 如請求項182至189及196至206中任一項之化合物，其中R A為H且R B為視情況經一或多個(例如一個、兩個、三個或四個)羥基及/或一個NH 2取代之C 1-6烷基。
  213. 如請求項182至189及196至206中任一項之化合物，其中R A為H且R B為S(O) 2C 1-2烷基。
  214. 如請求項182至189及196至206中任一項之化合物，其中R A為H且R B為經C 1-6烷基或C 1-6烷氧基取代之5-6員雜芳基。
  215. 如請求項182至189及196至206中任一項之化合物，其中各R A為H且R B為吡唑基。
  216. 如請求項182至189及196至206中任一項之化合物，其中各R A為C 1-6烷基且R B為-C(O)-未經取代之C 1-6烷基，其中該C 1-6烷基視情況經一或多個(例如一個、兩個、三個或四個)羥基及/或一個NH 2取代。
  217. 如請求項182至187及197至216中任一項之化合物，其中R 3及R 4連同其所附接之原子一起組合形成：與該苯基稠合之芳族或非芳族5員單環，其中該5員環具有至少一個在該R 3位置上連接至該苯基之氮或兩個氧，其中該6員環視情況經一或多個(例如一個、兩個、三個或四個)各自獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：側氧基、視情況經羥基或-NR cR d取代之C 1-6烷基、-(C 0-6伸烷基)-視情況經C 1-6烷基取代之3-7員雜環基。
  218. 如請求項182至187及197至216中任一項之化合物，其中R 3及R 4連同其所附接之原子一起組合形成：與該苯基稠合之芳族或非芳族5員單環，其中該5員環具有至少一個在該R 3位置上連接至該苯基之氮，其中該6員環視情況經一或多個(例如一個、兩個、三個或四個)各自獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：側氧基、視情況經羥基或-NR cR d取代之C 1-6烷基、-(C 0-6伸烷基)-視情況經C 1-6烷基取代之3-7員雜環基。
  219. 如請求項182至187及197至216中任一項之化合物，其中R 3及R 4連同其所附接之原子一起組合形成與該苯基稠合之芳族或非芳族6員單環，其中該6員環具有一個且僅一個氮，該氮在該R 3位置上連接至該苯基，且該環中之其餘原子為碳，其中該6員環視情況經一或多個(例如一個、兩個、三個或四個)各自獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：側氧基、視情況經羥基或-NR cR d取代之C 1-6烷基、-(C 0-6伸烷基)-視情況經C 1-6烷基取代之3-7員雜環基。
  220. 一種式(VI'')化合物： (VI'')，或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中： 為 或視情況經取代之苯基； X為NR 9或一鍵； Y為NR 9、CH 2或一鍵； R 9係選自H及C 1-6烷基； 為與苯基稠合之含氮4-6員伸雜環基或4-6員雜環； X 1、X 2、X 3、X 4、X 5及X 6中之各者為CH或N，其中該CH可經R 1取代； 其中 當 為 時， 不為6員單環伸雜環基； 各R 1獨立地選自由以下組成之群：C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、鹵基、-CN、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、-NR eR f、3-8員雜環基及5-6員雜芳基； n為0、1或2； R 2、R 3、R 4、R 5及R 6中之各者獨立地選自由以下組成之群：氫、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、鹵基、-CN、-NR eR f、C 1-6烷氧基及C 1-6烷基； R 7係選自由以下組成之群：視情況經C 1-6烷氧基取代之C 1-6烷基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、氰基及視情況經C 1-6烷基取代之3-8員雜環基； R 8為氫；或 R 7及R 8可連同其所附接之碳一起形成3-4員環烷基環或雜環基環；且 各R e及R f在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、C 1-6烷基及-C(O)OC 1-6烷基。
  221. 如請求項220之化合物，其中 為 。
  222. 如請求項220之化合物，其中 為視情況經C 1-6烷基取代之苯基。
  223. 如請求項220或221之化合物，其中X為NR 9。
  224. 如請求項220或221之化合物，其中X為一鍵。
  225. 如請求項220至224中任一項之化合物，其中Y為NR 9。
  226. 如請求項220至224中任一項之化合物，其中Y為CH 2。
  227. 如請求項220至224中任一項之化合物，其中Y為一鍵。
  228. 如請求項220至227中任一項之化合物，其中R 9為H。
  229. 如請求項220至227中任一項之化合物，其中R 9為C 1-6烷基。
  230. 如請求項220至229中任一項之化合物，其中 為含氮4-6員伸雜環基，例如4-5員伸雜環基、4-員伸雜環基、5員伸雜環基、6員伸雜環基，例如6員單環伸雜環基、6員雙環伸雜環基。
  231. 如請求項220至229中任一項之化合物，其中 為與苯基稠合之含氮4-6員雜環，例如與苯基稠合之4員雜環、與苯基稠合之5員雜環、與苯基稠合之6員雜環。
  232. 如請求項220至231中任一項之化合物，其中R 1為C 1-6烷氧基。
  233. 如請求項220至231中任一項之化合物，其中R 1為5-6員雜芳基。
  234. 如請求項220至233中任一項之化合物，其中n為0。
  235. 如請求項220至233中任一項之化合物，其中n為1。
  236. 如請求項220至235中任一項之化合物，其中R 2、R 3、R 4、R 5及R 6中之各者獨立地選自由以下組成之群：氫及鹵基。
  237. 如請求項220至236中任一項之化合物，其中R 7為視情況經C 1-6烷氧基取代之C 1-6烷基且R 8為氫。
  238. 如請求項220至236中任一項之化合物，其中R 7為甲基且R 8為氫。
  239. 如請求項220至236中任一項之化合物，其中R 7及R 8連同其所附接之碳一起形成3-4員環烷基環。
  240. 如請求項220至236中任一項之化合物，其中R 7及R 8連同其所附接之碳一起形成3-4員雜環基環。
  241. 一種式(VII'')化合物： (VII'')， 或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中： 環A係選自： 及 ， Z為CH 2或NH，其中該CH 2或NH中之任何氫原子可經R 1取代； 各R 1獨立地選自由以下組成之群：C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、鹵基、-CN、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、-S(O) tC 1-6烷基；-NR eR f、3-8員雜環基及5-6員雜芳基； t為0、1或2； n為0、1或2； R 2、R 3、R 4、R 5及R 6中之各者獨立地選自由以下組成之群：氫、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、鹵基、-CN、-NR eR f、C 1-6烷氧基及C 1-6烷基；或R 3及R 4可連同其所附接之原子一起形成芳族5-6員單環，該單環與R 3及R 4所附接之該苯基稠合； 其中該5-6員環視情況經一或多個(例如一個、兩個、三個或四個)視情況經羥基或-NR cR d取代之C 1-6烷基取代； R 7為氫或C 1-6烷基； R 8為氫、C 1-6烷基或C 1-6鹵烷基； R 9為氫或C 1-6烷基； R 10為(5-6員伸雜芳基)-(C 0-6伸烷基)-R 11； R 11為3-7員雜環基或-NR gR h；且 R 12及R 13為氫；或 R 7及R 9可連同其所附接之原子一起形成5-6員雜環，該雜環與R 9所附接之該苯基稠合； R 9及R 10可連同其所附接之原子一起形成6員雜環或環己烷環，該雜環或環己烷環與R 9及R 10所附接之該苯基稠合； R 12及R 13可連同其所附接之原子一起形成苯環，該苯環與R 12及R 13所附接之該環稠合； 各R c及R d獨立地為H或C 1-6烷基；且 各R e及R f獨立地選自由以下組成之群：H、C 1-6烷基、C 3-6環烷基、3-7員雜環基及5-6員雜芳基，其中該C 3-6環烷基、該3-7員雜環基及該5-6員雜芳基視情況經一或多個(例如一個、兩個、三個或四個)各自獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：C 1-6烷基、鹵素、-OH、-C(O)OC 1-6烷基及C 1-6烷氧基； 各R g及R h獨立地選自由以下組成之群：H、C 1-6烷基、C 3-6環烷基、3-7員雜環基及5-6員雜芳基，其中該C 3-6環烷基、該3-7員雜環基及該5-6員雜芳基視情況經一或多個(例如一個、兩個、三個或四個)各自獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：C 1-6烷基、鹵素、-OH、-C(O)OC 1-6烷基及C 1-6烷氧基，其中當R g為氫時，R h不為氫； 其中當R 10為(5-6員伸雜芳基)-(C 0-6伸烷基)-(3-7員雜環基)且R 3為-NR cR d時，R 8為氫；且 其中當R g或R h為C 3-6環烷基或3-7員雜環基且R 3為-NR eR f時，R e或R f不為3-7員雜環基。
  242. 如請求項241之化合物，其中環A為 。
  243. 如請求項241之化合物，其中環A為 。
  244. 如請求項241或243之化合物，其中Z為CH 2，其中該CH 2可經R 1取代。
  245. 如請求項241或243之化合物，其中Z為NH，其中該NH可經R 1取代。
  246. 如請求項241及243至245中任一項之化合物，其中t為0。
  247. 如請求項241、242及244及245中任一項之化合物，其中n為0。
  248. 如請求項241至247中任一項之化合物，其中R 2、R 3、R 4、R 5及R 6中之各者獨立地選自氫及-NR eR f。
  249. 如請求項241至247中任一項之化合物，其中R 3及R 4連同其所附接之原子一起形成芳族5-6員單環，該單環與R 3及R 4所附接之該苯基稠合，其中該5-6員環視情況經一或多個(例如一個、兩個、三個或四個)視情況經羥基或-NR cR d取代之C 1-6烷基取代。
  250. 如請求項241至249中任一項之化合物，其中R 7為氫。
  251. 如請求項241至249中任一項之化合物，其中R 7為C 1-6烷基。
  252. 如請求項241至251中任一項之化合物，其中R 8為氫。
  253. 如請求項241至251中任一項之化合物，其中R 8為C 1-6烷基。
  254. 如請求項241、242及247至253中任一項之化合物，其中R 9為氫。
  255. 如請求項241、242及247至253中任一項之化合物，其中R 9為C 1-6烷基。
  256. 如請求項241、242及247至253中任一項之化合物，其中R 11為3-7員雜環基。
  257. 如請求項241、242及247至253中任一項之化合物，其中R 11為-NR gR h。
  258. 如請求項241、242及247至257中任一項之化合物，其中R 7及R 9可連同其所附接之原子一起形成5-6員雜環，該雜環與R 9所附接之該苯基稠合。
  259. 如請求項241、242及247至257中任一項之化合物，其中R 9及R 10可連同其所附接之原子一起形成6員雜環或環己烷環，該雜環或環己烷環與R 9及R 10所附接之該苯基稠合。
  260. 如請求項241及243至257中任一項之化合物，其中R 12及R 13可連同其所附接之原子一起形成苯環，該苯環與R 12及R 13所附接之該環稠合。
  261. 如請求項241至260中任一項之化合物，其中各R e及R f獨立地選自H及視情況經一或多個(例如一個、兩個、三個或四個)各自獨立地選自由C 1-6烷基、鹵素、-OH、-C(O)OC 1-6烷基及C 1-6烷氧基組成之群的取代基取代之C 3-6環烷基。
  262. 如請求項241至260中任一項之化合物，其中各R e及R f獨立地選自H及視情況經一或多個(例如一個、兩個、三個或四個)各自獨立地選自由C 1-6烷基、鹵素、-OH、-C(O)OC 1-6烷基及C 1-6烷氧基組成之群的取代基取代之3-7員雜環基。
  263. 如請求項241至260中任一項之化合物，其中各R e及R f獨立地選自H及視情況經一或多個(例如一個、兩個、三個或四個)各自獨立地選自由C 1-6烷基、鹵素、-OH、-C(O)OC 1-6烷基及C 1-6烷氧基組成之群的取代基取代之5-6員雜芳基。
  264. 如請求項241至260中任一項之化合物，其中各R e及R f獨立地選自H及C 1-6烷基。
  265. 如請求項241、242及247至264中任一項之化合物，其中各R g及R h獨立地選自H及C 1-6烷基。
  266. 如請求項241、242及247至264中任一項之化合物，其中各R g及R h獨立地選自H及視情況經一或多個(例如一個、兩個、三個或四個)各自獨立地選自由C 1-6烷基、鹵素、-OH、-C(O)OC 1-6烷基及C 1-6烷氧基組成之群的取代基取代之C 3-6環烷基。
  267. 如請求項241、242及247至264中任一項之化合物，其中各R g及R h獨立地選自H及視情況經一或多個(例如一個、兩個、三個或四個)各自獨立地選自由C 1-6烷基、鹵素、-OH、-C(O)OC 1-6烷基及C 1-6烷氧基組成之群的取代基取代之3-7員雜環基。
  268. 如請求項241、242及247至264中任一項之化合物，其中各R g及R h獨立地選自由以下組成之群：H及視情況經一或多個(例如一個、兩個、三個或四個)各自獨立地選自由C 1-6烷基、鹵素、-OH、-C(O)OC 1-6烷基及C 1-6烷氧基組成之群的取代基取代之5-6員雜芳基。
  269. 一種式(VIII'')化合物： (VIII'')， 或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽；其中 B係選自： 或 ， 各R 1獨立地選自由以下組成之群：C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、鹵基、-CN及C 1-6烷基； n為0、1或2； R 2、R 3、R 4、R 5及R 6中之各者獨立地選自由以下組成之群：氫、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、鹵基、-CN、-NR eR f、NO 2、C 1-6烷氧基及C 1-6烷基；或 R 4及R 5可連同其所附接之原子一起形成5員雜芳基，該雜芳基與R 4及R 5所附接之該苯基稠合； R 9為氫或C 1-6烷基； 各R 10獨立地選自由以下組成之群：C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、鹵基、-CN、-NR eR f、NO 2、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基及C(O)NH(C 1-6伸烷基)Ph，其中該Ph視情況經鹵素取代； m為0、1或2； R 6及R 9可連同其所附接之原子一起形成哌啶環，該哌啶環與R 6所附接之該苯基稠合； R 7及R 8中之各者獨立地為氫、C 1-6烷基或C 1-6鹵烷基，或R 7及R 8可連同其所附接之原子一起形成3-4員環烷基環或雜環基環； 其中當R 9為甲基時，R 7及R 8不為甲基； 其中當R 9為氫時，R 2及R 6不中之至少一者為氫； R e及R f中之各者獨立地選自由以下組成之群：氫、C 1-6烷基及-C(O)CH 2Ph。
  270. 如請求項269之化合物，其中B為 。
  271. 如請求項269之化合物，其中B為 。
  272. 如請求項269至271中任一項之化合物，其中n為0。
  273. 如請求項269、270及272中任一項之化合物，其中R 2、R 3、R 4、R 5及R 6中之各者獨立地選自由以下組成之群：氫、-NR eR f、NO 2及C 1-6烷基。
  274. 如請求項269、270、272及273中任一項之化合物，其中R 4及R 5可連同其所附接之原子一起形成5員雜芳基，該雜芳基與R 4及R 5所附接之該苯基稠合。
  275. 如請求項269、270及272至274中任一項之化合物，其中R 9為氫。
  276. 如請求項269、270及272至274中任一項之化合物，其中R 9為C 1-6烷基。
  277. 如請求項269及271至276中任一項之化合物，其中R 10為C(O)NH(C 1-6伸烷基)Ph，其中該Ph視情況經鹵素取代。
  278. 如請求項269及271至276中任一項之化合物，其中m為0。
  279. 如請求項269及271至276中任一項之化合物，其中m為1。
  280. 如請求項269、270及272至276中任一項之化合物，其中R 6及R 9連同其所附接之原子一起形成哌啶環，該哌啶環與R 6所附接之該苯基稠合。
  281. 如請求項269及272至280中任一項之化合物，其中各R 7為氫。
  282. 如請求項269及272至280中任一項之化合物，其中各R 7為C 1-6烷基。
  283. 如請求項269及272至280中任一項之化合物，其中R 7及R 8連同其所附接之原子一起形成3-4員環烷基環或雜環基環。
  284. 如請求項269及272至280中任一項之化合物，其中各R 8為氫。
  285. 如請求項269及272至280中任一項之化合物，其中各R 8為C 1-6烷基。
  286. 一種式(IX'')化合物： (IX'')， 或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽；其中 各R 1獨立地選自由以下組成之群：C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、鹵基、-CN及C 1-6烷基； n為0、1或2； R 2為C 1-6烷基； R 3係選自由以下組成之群：C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、鹵基、-CN、-NR eR f、NO 2、C 1-6烷氧基及C 1-6烷基； R 6為氫或C 1-6烷基；且 R e及R f中之各者獨立地選自氫及C 1-6烷基。
  287. 如請求項286中任一項之化合物，其中n為0。
  288. 如請求項286或287之化合物，其中R 2為甲基。
  289. 如請求項286至288中任一項之化合物，其中R 3為-NR eR f。
  290. 如請求項286至289中任一項之化合物，其中R 6為氫。
  291. 如請求項286至289中任一項之化合物，其中R 6為C 1-6烷基。
  292. 如請求項286至291中任一項之化合物，其中R e及R f為氫。
  293. 一種式(X'')化合物： (X'')， 或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽；其中 各R 1獨立地選自由以下組成之群：C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、鹵基、-CN及C 1-6烷基； n為0、1或2； R 2為C 1-6烷基；且 R 3係選自由以下組成之群：C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、鹵基、-CN、-NR eR f、NO 2、視情況經3-8員雜環基取代之C 1-6烷氧基或-NR eR f；且 R 4為氫或C 1-6烷基； R 5為氫、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基； R 6為氫或C 1-6烷基；或 R 5及R 6可連同其所附接之碳一起形成3-4員環烷基環或雜環基環；且 R e及R f中之各者獨立地選自氫及C 1-6烷基。
  294. 如請求項293中任一項之化合物，其中n為0。
  295. 如請求項293或294之化合物，其中R 2為甲基。
  296. 如請求項293至295中任一項之化合物，其中R 3為-NR eR f。
  297. 如請求項293至295中任一項之化合物，其中R 3為視情況經-NR eR f取代之C 1-6烷氧基。
  298. 如請求項293至295中任一項之化合物，其中R 3為視情況經3-8員雜環基取代之C 1-6烷氧基。
  299. 如請求項293至298中任一項之化合物，其中R 4為氫。
  300. 如請求項293至298中任一項之化合物，其中R 4為C 1-6烷基。
  301. 如請求項293至300中任一項之化合物，其中R 5為氫。
  302. 如請求項293至300中任一項之化合物，其中R 5為C 1-6烷基。
  303. 如請求項293至302中任一項之化合物，其中R 6為氫。
  304. 如請求項293至302中任一項之化合物，其中R 6為C 1-6烷基。
  305. 如請求項293至300中任一項之化合物，其中R 5及R 6連同其所附接之碳一起形成3-4員環烷基環。
  306. 如請求項293至300中任一項之化合物，其中R 5及R 6可連同其所附接之碳一起形成3-4員雜環。
TW111138900A 2021-10-13 2022-10-13 用於治療冠狀病毒之化合物及方法 TW202330469A (zh)

Applications Claiming Priority (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US202163255186P 2021-10-13 2021-10-13
US63/255,186 2021-10-13
US202163277531P 2021-11-09 2021-11-09
US63/277,531 2021-11-09
US202263314357P 2022-02-25 2022-02-25
US63/314,357 2022-02-25
US202263352580P 2022-06-15 2022-06-15
US63/352,580 2022-06-15

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW202330469A true TW202330469A (zh) 2023-08-01

Family

ID=84330228

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW111138900A TW202330469A (zh) 2021-10-13 2022-10-13 用於治療冠狀病毒之化合物及方法

Country Status (3)

Country Link
CA (1) CA3235441A1 (zh)
TW (1) TW202330469A (zh)
WO (1) WO2023064493A1 (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI811812B (zh) 2020-10-16 2023-08-11 美商基利科學股份有限公司 磷脂化合物及其用途
WO2024121779A1 (en) * 2022-12-09 2024-06-13 Pfizer Inc. Papain-like protease (plpro) inhibitors

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014205594A1 (en) * 2013-06-24 2014-12-31 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted benzofuran compounds and methods of use thereof for treatment of viral diseases
CN108929263B (zh) * 2017-05-26 2022-07-22 中国医学科学院药物研究所 芳酰胺类Kv2.1抑制剂及其制备方法、药物组合物和用途
US20210403469A1 (en) * 2018-11-06 2021-12-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel substituted tricyclic compounds as indoleamine 2,3-dioxygenase inhibitors
CN114957165A (zh) * 2021-02-26 2022-08-30 清华大学 一种抗病毒化合物及其制备方法和应用
CN114957110A (zh) * 2021-02-26 2022-08-30 清华大学 一种抗病毒化合物及其制备方法和应用

Also Published As

Publication number Publication date
WO2023064493A1 (en) 2023-04-20
CA3235441A1 (en) 2023-04-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11759462B2 (en) Spirocyclic compounds as tryptophan hydroxylase inhibitors
KR102013512B1 (ko) 신규 3-인돌 치환 유도체, 제약 조성물 및 사용 방법
JP6349360B2 (ja) Ｃｂ２アゴニストとして有用なピリジン−２−アミド
TW202330469A (zh) 用於治療冠狀病毒之化合物及方法
JP7097373B2 (ja) キナーゼ阻害剤としてのアミノトリアゾロピリジン
TW201823213A (zh) 鈣蛋白酶(calpain)調節劑及其醫療用途
CN101511796B (zh) 咪唑衍生物
AU2011278998A1 (en) Therapeutically active compositions and their method of use
EP2326625A1 (en) Benzazepine derivatives and their use as hstamine h3 antagonists
TW201930315A (zh) 具抗b型肝炎病毒(hbv)活性之新穎高活性胺基-噻唑取代之吲哚-2-甲醯胺
TW201524953A (zh) 治療活性化合物及其使用方法（二）
JP2008520718A (ja) アルツハイマー病の治療のためのβ−セクレターゼ阻害剤として有用な２，３，４，６−置換ピリジル誘導体化合物
TW202031659A (zh) 具抗b型肝炎病毒（hbv）活性之新穎6,7-二氫-4h-吡唑并[1,5-a]吡嗪吲哚-2-羧醯胺
TWI819213B (zh) 雙環及三環化合物
KR20240038996A (ko) 코로나바이러스 관련 질환의 치료를 위한 화합물 및 조성물
CA3059954A1 (en) Substituted n-arylethyl-2-aminoquinoline-4-carboxamides and use thereof
TW202110845A (zh) 三環化合物
CA3059273A1 (en) Substituted n-arylethyl-2-arylquinoline-4-carboxamides and use thereof