JP2003500473A - アムロジピンおよびアトルバスタチンの相互塩 - Google Patents
アムロジピンおよびアトルバスタチンの相互塩Info
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、アムロジピンおよびアトルバスタチンの相互塩、その医薬組成物、およびこのような塩および組成物を用いた哺乳動物の狭心症、アテローム性動脈硬化症、複合した高血圧症および高脂血症を治療する方法に関する。本発明は、更に、心臓病の危険の症状を示すヒトを含めた哺乳動物において、このような塩および組成物を投与することによって心臓病の危険を制御する方法に関する。
Description
【０００１】
本発明は、アムロジピンおよびアトルバスタチンの相互塩、その医薬組成物、
およびヒトを含めた、狭心症、アテローム性動脈硬化症、複合した高血圧症およ
び高脂血症に罹患している対象を治療するためのおよび心臓病の危険の症状を示
す対象を治療するためのそれら塩および／または組成物を使用する方法に関する
。
およびヒトを含めた、狭心症、アテローム性動脈硬化症、複合した高血圧症およ
び高脂血症に罹患している対象を治療するためのおよび心臓病の危険の症状を示
す対象を治療するためのそれら塩および／または組成物を使用する方法に関する
。
【０００２】
発明の背景
３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル補酵素Ａ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）のメバロ
ン酸塩への変換は、コレステロール生合成経路における初期の工程であり且つ律
速段階である。この工程は、酵素ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼによって触媒され
る。スタチン（ｓｔａｔｉｎ）は、この変換を触媒することによりＨＭＧ−Ｃｏ
Ａレダクターゼを阻害する。スタチンは、そのままで、共通して強力な脂質低下
薬である。
ン酸塩への変換は、コレステロール生合成経路における初期の工程であり且つ律
速段階である。この工程は、酵素ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼによって触媒され
る。スタチン（ｓｔａｔｉｎ）は、この変換を触媒することによりＨＭＧ−Ｃｏ
Ａレダクターゼを阻害する。スタチンは、そのままで、共通して強力な脂質低下
薬である。
【０００３】
本明細書中に援用される米国特許第５，２７３，９９５号に開示されるアトル
バスタチンカルシウムは、現在、Lipitor（登録商標）として販売されていて、
式
バスタチンカルシウムは、現在、Lipitor（登録商標）として販売されていて、
式
【０００４】
【化２】
を有する。アトルバスタチンカルシウムは、ＨＭＧ−ＣｏＡの選択的競合的阻害
剤である。アトルバスタチンカルシウムは、そのままで、強力な脂質低下化合物
である。アトルバスタチンの遊離カルボン酸の形は、式
剤である。アトルバスタチンカルシウムは、そのままで、強力な脂質低下化合物
である。アトルバスタチンの遊離カルボン酸の形は、式
【０００５】
【化３】
を有するラクトンとして優先的に存在し、本明細書中に援用される米国特許第４
，６８１，８９３号に開示されている。
，６８１，８９３号に開示されている。
【０００６】
アムロジピンおよび関連ジヒドロピリジン化合物は、本明細書中に援用される
米国特許第４，５７２，９０９号に、強力な抗虚血性薬および抗高血圧症薬とし
て開示されている。本明細書中に援用される米国特許第４，８７９，３０３号は
、アムロジピンベンゼンスルホン酸塩（アムロジピンベシレイトとも称される）
を開示している。アムロジピンおよびアムロジピンベシレイトは、強力で且つ長
期間効果のあるカルシウムチャンネル遮断薬である。アムロジピン、アムロジピ
ンベシレイトおよび他のアムロジピンの薬学的に許容しうる酸付加塩は、そのま
まで、抗高血圧症薬としておよび抗虚血性薬として有用である。アムロジピンお
よびその薬学的に許容しうる酸付加塩は、米国特許第５，１５５，１２０号に、
うっ血性心不全の治療においても有用であるとして開示されている。アムロジピ
ンベシレイトは、現在、Norvasc（登録商標）として販売されている。アムロジ
ピンは、式
米国特許第４，５７２，９０９号に、強力な抗虚血性薬および抗高血圧症薬とし
て開示されている。本明細書中に援用される米国特許第４，８７９，３０３号は
、アムロジピンベンゼンスルホン酸塩（アムロジピンベシレイトとも称される）
を開示している。アムロジピンおよびアムロジピンベシレイトは、強力で且つ長
期間効果のあるカルシウムチャンネル遮断薬である。アムロジピン、アムロジピ
ンベシレイトおよび他のアムロジピンの薬学的に許容しうる酸付加塩は、そのま
まで、抗高血圧症薬としておよび抗虚血性薬として有用である。アムロジピンお
よびその薬学的に許容しうる酸付加塩は、米国特許第５，１５５，１２０号に、
うっ血性心不全の治療においても有用であるとして開示されている。アムロジピ
ンベシレイトは、現在、Norvasc（登録商標）として販売されている。アムロジ
ピンは、式
【０００７】
【化４】
を有する。
【０００８】
アテローム性動脈硬化症は、冠状動脈、頸動脈および末梢動脈を含めた動脈の
内膜における不規則に分布した脂質沈着物を特徴とする状態である。アテローム
性動脈硬化性冠状動脈性心疾患（以下、“ＣＨＤ”と称する）は、心臓血管疾患
に起因する全死亡の約５３％に当たる。ＣＨＤは、全米国心臓血管健康管理費の
ほぼ２分の１（約５００〜６００億ドル）および毎年の国民医療費全体の約６％
に当たる。特に、喫煙、肥満および運動不足のような二次的危険因子を改める試
み、および食事制限および薬物療法を用いた異常脂肪血症の治療にもかかわらず
、ＣＨＤは、依然として米国における最も一般的な死因である。
内膜における不規則に分布した脂質沈着物を特徴とする状態である。アテローム
性動脈硬化性冠状動脈性心疾患（以下、“ＣＨＤ”と称する）は、心臓血管疾患
に起因する全死亡の約５３％に当たる。ＣＨＤは、全米国心臓血管健康管理費の
ほぼ２分の１（約５００〜６００億ドル）および毎年の国民医療費全体の約６％
に当たる。特に、喫煙、肥満および運動不足のような二次的危険因子を改める試
み、および食事制限および薬物療法を用いた異常脂肪血症の治療にもかかわらず
、ＣＨＤは、依然として米国における最も一般的な死因である。
【０００９】
高レベルの血中コレステロールおよび血中脂質は、アテローム性動脈硬化症の
開始に関与する状態である。３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル補酵素Ａレ
ダクターゼ（ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ）の阻害剤は、ヒトの血漿中コレステ
ロール、特に、低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）のレベルを
低下させる場合に有効であるということが周知である（Brown and Goldstein, N
ew England Journal of Medicine, 1981,305,No.9,515-517）。現在、ＬＤＬ−
Ｃレベルの低下は、冠状動脈性心疾患への防御を与えるということが確かめられ
ている（例えば、The Scandinavian Simvastatin Survival Study Group: Rando
mised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart
disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S), Lancet, 1994
,344,1383-89; および Shepherd,J. et al., Prevention of coronary heart di
sease with pravastatin in men with hypercholesterolemia, New England Jou
rnal of Medicine, 1995,333,1301-07 を参照されたい）。
開始に関与する状態である。３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル補酵素Ａレ
ダクターゼ（ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ）の阻害剤は、ヒトの血漿中コレステ
ロール、特に、低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）のレベルを
低下させる場合に有効であるということが周知である（Brown and Goldstein, N
ew England Journal of Medicine, 1981,305,No.9,515-517）。現在、ＬＤＬ−
Ｃレベルの低下は、冠状動脈性心疾患への防御を与えるということが確かめられ
ている（例えば、The Scandinavian Simvastatin Survival Study Group: Rando
mised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart
disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S), Lancet, 1994
,344,1383-89; および Shepherd,J. et al., Prevention of coronary heart di
sease with pravastatin in men with hypercholesterolemia, New England Jou
rnal of Medicine, 1995,333,1301-07 を参照されたい）。
【００１０】
狭心症は、胸部の重症の収縮性の痛みで、しばしば前胸部から左肩へ、左腕へ
と放射する。しばしば、狭心症は、心臓の虚血によるが、通常は、冠状動脈疾患
によって引き起こされる。
と放射する。しばしば、狭心症は、心臓の虚血によるが、通常は、冠状動脈疾患
によって引き起こされる。
【００１１】
現在、症候性狭心症の治療は、国ごとにかなり異なっている。米国の場合、症
候性の安定な狭心症を示す患者は、しばしば、外科的方法またはＰＴＣＡを用い
て治療される。狭心症を治療するように設計されたＰＴＣＡまたは他の外科的方
法を受ける患者は、しばしば、再狭窄のような合併症を経験する。この再狭窄は
、血管形成術によって生じる外傷への短期間増殖応答としてかまたは、移植血管
および血管形成区域双方におけるアテローム性動脈硬化過程の長期間進行として
現れることがありうる。
候性の安定な狭心症を示す患者は、しばしば、外科的方法またはＰＴＣＡを用い
て治療される。狭心症を治療するように設計されたＰＴＣＡまたは他の外科的方
法を受ける患者は、しばしば、再狭窄のような合併症を経験する。この再狭窄は
、血管形成術によって生じる外傷への短期間増殖応答としてかまたは、移植血管
および血管形成区域双方におけるアテローム性動脈硬化過程の長期間進行として
現れることがありうる。
【００１２】
狭心症の対症処置には、多数の薬物、しばしば、次の種類、すなわち、β遮断
薬、硝酸塩およびカルシウムチャンネル遮断薬の内の二つまたはそれ以上の組合
せとしての使用が含まれる。これら患者の全てではないとしてもほとんどが、脂
質低下薬を用いた療法も必要とする。米国コレステロール教育プログラム（The
National Cholesterol Education Program）（ＮＣＥＰ）は、既存の冠状動脈疾
患の患者を、上昇したＬＤＬ−Ｃの攻撃的な処置を必要とする特別な種類として
認識している。
薬、硝酸塩およびカルシウムチャンネル遮断薬の内の二つまたはそれ以上の組合
せとしての使用が含まれる。これら患者の全てではないとしてもほとんどが、脂
質低下薬を用いた療法も必要とする。米国コレステロール教育プログラム（The
National Cholesterol Education Program）（ＮＣＥＰ）は、既存の冠状動脈疾
患の患者を、上昇したＬＤＬ−Ｃの攻撃的な処置を必要とする特別な種類として
認識している。
【００１３】
アムロジピンは、労作性狭心症の患者において、任意の具体的なレベルの運動
で脈拍圧産物（rate pressure product）およびしたがって心筋酸素需要を減少
させる全末梢血管抵抗または後負荷を減少させることによって心筋虚血を予防す
るのに役立つ。血管痙攣性狭心症の患者の場合、アムロジピンは、収縮を阻止し
、したがって、心筋酸素供給を回復させることが示されている。更に、アムロジ
ピンは、冠状動脈を拡張させることによって心筋酸素供給を増加させることが示
されている。
で脈拍圧産物（rate pressure product）およびしたがって心筋酸素需要を減少
させる全末梢血管抵抗または後負荷を減少させることによって心筋虚血を予防す
るのに役立つ。血管痙攣性狭心症の患者の場合、アムロジピンは、収縮を阻止し
、したがって、心筋酸素供給を回復させることが示されている。更に、アムロジ
ピンは、冠状動脈を拡張させることによって心筋酸素供給を増加させることが示
されている。
【００１４】
高血圧症は、しばしば高脂血症と同時に存在し、両方とも、有害な心臓の変化
を最終的に引き起こす心臓疾患を発症する主な危険因子であると考えられる。こ
の危険因子集合は、潜在的には共通の機序による。更に、高血圧症の処置での患
者のコンプライアンスは、概して、高脂血症での患者のコンプライアンスよりも
良い。したがって、これら状態を両方とも治療する単一療法があることは、患者
にとって好都合であると考えられる。
を最終的に引き起こす心臓疾患を発症する主な危険因子であると考えられる。こ
の危険因子集合は、潜在的には共通の機序による。更に、高血圧症の処置での患
者のコンプライアンスは、概して、高脂血症での患者のコンプライアンスよりも
良い。したがって、これら状態を両方とも治療する単一療法があることは、患者
にとって好都合であると考えられる。
【００１５】
冠状動脈性心疾患は、発病率および重症度が、脂質プロフィール、糖尿病の存
在および対象の性別によって影響される多因性疾患である。発病率は、高血圧症
に二次的である喫煙および左心室肥大によっても影響される。冠状動脈性心疾患
の危険を有意に減少させるためには、危険スペクトル全部を制御することが重要
である。例えば、高血圧症介入試験は、冠状動脈性心疾患による心臓血管性死亡
率の充分な標準化を示すことができない。冠状動脈疾患のあるおよびない患者に
おけるコレステロール合成阻害剤を用いた治療は、心臓血管性の罹病率および死
亡率の危険を減少させる。
在および対象の性別によって影響される多因性疾患である。発病率は、高血圧症
に二次的である喫煙および左心室肥大によっても影響される。冠状動脈性心疾患
の危険を有意に減少させるためには、危険スペクトル全部を制御することが重要
である。例えば、高血圧症介入試験は、冠状動脈性心疾患による心臓血管性死亡
率の充分な標準化を示すことができない。冠状動脈疾患のあるおよびない患者に
おけるコレステロール合成阻害剤を用いた治療は、心臓血管性の罹病率および死
亡率の危険を減少させる。
【００１６】
成人男女の進行中の前向き研究であるフラミンガム心臓研究（Framingham Hea
rt Study）は、若干の危険因子を用いて、冠状動脈性心疾患の発生を予測するこ
とができるということを示している。（Wilson et al., Am.J.Cardiol. 1987,59
(14):91G-94G を参照されたい）。これら因子には、年齢、性別、全コレステロ
ールレベル、高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）レベル、収縮期血圧、巻きタバコ
喫煙、ブドウ糖不耐性および心臓膨大（心電図、心エコー図での左心室肥大また
は胸部Ｘ線での肥大した心臓）が含まれる。計算機および電子計算機は、心臓血
管疾患の条件付確率の計算を可能にする多変量ロジスティック関数を用いて容易
にプログラム化することができる。フラミンガム研究に参加した５，２０９人の
男女の経験に基づくこれら測定値は、いろいろな追跡期間にわたる冠状動脈疾患
の危険を算定する。モデルの発病率は、任意に選択される６年間にわたって１％
未満〜８０％より大である。しかしながら、これら発病率は、典型的には１０％
未満であり、まれに、男性で４５％および女性で２５％を越える。
rt Study）は、若干の危険因子を用いて、冠状動脈性心疾患の発生を予測するこ
とができるということを示している。（Wilson et al., Am.J.Cardiol. 1987,59
(14):91G-94G を参照されたい）。これら因子には、年齢、性別、全コレステロ
ールレベル、高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）レベル、収縮期血圧、巻きタバコ
喫煙、ブドウ糖不耐性および心臓膨大（心電図、心エコー図での左心室肥大また
は胸部Ｘ線での肥大した心臓）が含まれる。計算機および電子計算機は、心臓血
管疾患の条件付確率の計算を可能にする多変量ロジスティック関数を用いて容易
にプログラム化することができる。フラミンガム研究に参加した５，２０９人の
男女の経験に基づくこれら測定値は、いろいろな追跡期間にわたる冠状動脈疾患
の危険を算定する。モデルの発病率は、任意に選択される６年間にわたって１％
未満〜８０％より大である。しかしながら、これら発病率は、典型的には１０％
未満であり、まれに、男性で４５％および女性で２５％を越える。
【００１７】
Kramsch et al., Journal of Human Hypertention (1995)(Suppl. 1),53-59
は、アテローム性動脈硬化症を治療するための、アムロジピンを含めたカルシウ
ムチャンネル遮断薬の使用を開示している。その参考文献は、更に、アテローム
性動脈硬化症を、アムロジピンおよび脂質低下薬の組合せを用いて治療すること
ができるということを示唆している。ヒト試験は、カルシウムチャンネル遮断薬
が、初期アテローム性動脈硬化症病変の治療において有益な作用を有するという
ことを示している。（例えば、Lichtlen,P.R. et al., Retardation of angiogr
aphic progression of coronary artery disease by nifedipine, Lancet, 1990
,335,1109-13; および Waters,D. et al., A controlled clinical trial to as
sess the effect of a calcium channel blocker on the progression of coron
ary atherosclerosis, Circulation, 1990,82,1940-53 を参照されたい。）Ｕ．
Ｓ．４，６８１，８９３号は、アトルバスタチンを含めた若干のスタチンが、血
中脂質減少性薬であり、しかもそのままで、アテローム性動脈硬化症を治療する
のに有用であるということを開示している。Jukema et al., Circulation, 1995
(Suppl. 1),1-197 は、カルシウムチャンネル遮断薬が、脂質低下薬（例えば、
ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤）、特に、プラバスタチンとの組合せで相乗
的に作用する場合があるということを開示している。Orekhov et al., Cardiova
scular Drugs and Therapy, 1997,11,350 は、アテローム性動脈硬化症の治療の
ためのロバスタチンと組み合わせたアムロジピンの使用を開示している。
は、アテローム性動脈硬化症を治療するための、アムロジピンを含めたカルシウ
ムチャンネル遮断薬の使用を開示している。その参考文献は、更に、アテローム
性動脈硬化症を、アムロジピンおよび脂質低下薬の組合せを用いて治療すること
ができるということを示唆している。ヒト試験は、カルシウムチャンネル遮断薬
が、初期アテローム性動脈硬化症病変の治療において有益な作用を有するという
ことを示している。（例えば、Lichtlen,P.R. et al., Retardation of angiogr
aphic progression of coronary artery disease by nifedipine, Lancet, 1990
,335,1109-13; および Waters,D. et al., A controlled clinical trial to as
sess the effect of a calcium channel blocker on the progression of coron
ary atherosclerosis, Circulation, 1990,82,1940-53 を参照されたい。）Ｕ．
Ｓ．４，６８１，８９３号は、アトルバスタチンを含めた若干のスタチンが、血
中脂質減少性薬であり、しかもそのままで、アテローム性動脈硬化症を治療する
のに有用であるということを開示している。Jukema et al., Circulation, 1995
(Suppl. 1),1-197 は、カルシウムチャンネル遮断薬が、脂質低下薬（例えば、
ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤）、特に、プラバスタチンとの組合せで相乗
的に作用する場合があるということを開示している。Orekhov et al., Cardiova
scular Drugs and Therapy, 1997,11,350 は、アテローム性動脈硬化症の治療の
ためのロバスタチンと組み合わせたアムロジピンの使用を開示している。
【００１８】
同一譲渡人の国際特許出願公開第ＷＯ９９／１１２５９号は、アムロジピンお
よびアトルバスタチンの組合せを含む医薬組成物を開示している。 発明の要旨 本発明は、アムロジピンのアトルバスタチン塩である化合物に関する。“アト
ルバスタチンのアムロジピン塩”という句は、“アムロジピンのアトルバスタチ
ン塩”という句と同義語であるということは理解されるはずである。それら句は
、本明細書および請求の範囲中で交換可能に用いられる。
よびアトルバスタチンの組合せを含む医薬組成物を開示している。 発明の要旨 本発明は、アムロジピンのアトルバスタチン塩である化合物に関する。“アト
ルバスタチンのアムロジピン塩”という句は、“アムロジピンのアトルバスタチ
ン塩”という句と同義語であるということは理解されるはずである。それら句は
、本明細書および請求の範囲中で交換可能に用いられる。
【００１９】
本発明は、詳しくは、式Ｉ
【００２０】
【化５】
を有する化合物であるアムロジピンのアトルバスタチン塩に関する。
【００２１】
本発明は、なおより詳しくは、ジヒドロピリジン環の４位の炭素原子が（Ｒ）
立体配置を有する式Ｉの化合物、例えば、２−（２−アミノエトキシメチル）−
４（Ｒ）−（２−クロロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン−
３，５−ジカルボン酸３−エチルエステル５−メチルエステルとの７−［２−（
４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−フェニルカル
バモイルピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシヘプタン酸塩に関する。
立体配置を有する式Ｉの化合物、例えば、２−（２−アミノエトキシメチル）−
４（Ｒ）−（２−クロロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン−
３，５−ジカルボン酸３−エチルエステル５−メチルエステルとの７−［２−（
４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−フェニルカル
バモイルピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシヘプタン酸塩に関する。
【００２２】
本発明は、更により好ましくは、ジヒドロピリジン環の４位の炭素原子が（Ｓ
）立体配置を有する式Ｉの化合物、２−（２−アミノエトキシメチル）−４（Ｓ
）−（２−クロロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５
−ジカルボン酸３−エチルエステル５−メチルエステルとの７−［２−（４−フ
ルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−フェニルカルバモイ
ルピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシヘプタン酸塩に関する。
）立体配置を有する式Ｉの化合物、２−（２−アミノエトキシメチル）−４（Ｓ
）−（２−クロロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５
−ジカルボン酸３−エチルエステル５−メチルエステルとの７−［２−（４−フ
ルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−フェニルカルバモイ
ルピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシヘプタン酸塩に関する。
【００２３】
本発明は、更に、式Ｉの化合物および薬学的に許容しうる担体、ビヒクルまた
は希釈剤を含む医薬組成物に関する。 本発明は、更に、狭心症に罹患した哺乳動物の狭心症を治療する方法であって
、該哺乳動物に、狭心症治療有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法に
関する。
は希釈剤を含む医薬組成物に関する。 本発明は、更に、狭心症に罹患した哺乳動物の狭心症を治療する方法であって
、該哺乳動物に、狭心症治療有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法に
関する。
【００２４】
本発明は、更に、狭心症に罹患した哺乳動物の狭心症を治療する方法であって
、該哺乳動物に、アムロジピンおよびアトルバスタチンの相互塩および薬学的に
許容しうる担体、ビヒクルまたは希釈剤を含む狭心症治療有効量の医薬組成物を
投与することを含む方法に関する。
、該哺乳動物に、アムロジピンおよびアトルバスタチンの相互塩および薬学的に
許容しうる担体、ビヒクルまたは希釈剤を含む狭心症治療有効量の医薬組成物を
投与することを含む方法に関する。
【００２５】
本発明は、更に、高血圧症および高脂血症に罹患した哺乳動物の高血圧症およ
び高脂血症を治療する方法であって、該哺乳動物に、高血圧症および高脂血症治
療有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法に関する。
び高脂血症を治療する方法であって、該哺乳動物に、高血圧症および高脂血症治
療有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法に関する。
【００２６】
本発明は、更に、高血圧症および高脂血症に罹患した哺乳動物の高血圧症およ
び高脂血症を治療する方法であって、該哺乳動物に、アムロジピンおよびアトル
バスタチンの相互塩および薬学的に許容しうる担体、ビヒクルまたは希釈剤を含
む高血圧症および高脂血症治療有効量の医薬組成物を投与することを含む方法に
関する。
び高脂血症を治療する方法であって、該哺乳動物に、アムロジピンおよびアトル
バスタチンの相互塩および薬学的に許容しうる担体、ビヒクルまたは希釈剤を含
む高血圧症および高脂血症治療有効量の医薬組成物を投与することを含む方法に
関する。
【００２７】
本発明は、更に、アテローム性動脈硬化症に罹患した哺乳動物のアテローム性
動脈硬化症を治療する方法であって、該哺乳動物に、抗アテローム性動脈硬化症
有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法に関する。本発明は、詳しくは
、抗アテローム性動脈硬化症作用が、アテローム性動脈硬化症斑形成を冠状動脈
、頸動脈または末梢動脈系において遅らせる場合を含めた、アテローム性動脈硬
化症斑の進行の遅延によって現れる場合に関する。本発明は、更に詳しくは、抗
アテローム性動脈硬化症作用が、アテローム性動脈硬化症斑の後退を冠状動脈、
頸動脈および／または末梢動脈系において引き起こす場合を含めた、アテローム
性動脈硬化症斑の後退によって現れる場合に関する。
動脈硬化症を治療する方法であって、該哺乳動物に、抗アテローム性動脈硬化症
有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法に関する。本発明は、詳しくは
、抗アテローム性動脈硬化症作用が、アテローム性動脈硬化症斑形成を冠状動脈
、頸動脈または末梢動脈系において遅らせる場合を含めた、アテローム性動脈硬
化症斑の進行の遅延によって現れる場合に関する。本発明は、更に詳しくは、抗
アテローム性動脈硬化症作用が、アテローム性動脈硬化症斑の後退を冠状動脈、
頸動脈および／または末梢動脈系において引き起こす場合を含めた、アテローム
性動脈硬化症斑の後退によって現れる場合に関する。
【００２８】
本発明は、更に、アテローム性動脈硬化症に罹患した哺乳動物のアテローム性
動脈硬化症を治療する方法であって、該哺乳動物に、アムロジピンおよびアトル
バスタチンの相互塩および薬学的に許容しうる担体、ビヒクルまたは希釈剤を含
む抗アテローム性動脈硬化症有効量の医薬組成物を投与することを含む方法に関
する。
動脈硬化症を治療する方法であって、該哺乳動物に、アムロジピンおよびアトル
バスタチンの相互塩および薬学的に許容しうる担体、ビヒクルまたは希釈剤を含
む抗アテローム性動脈硬化症有効量の医薬組成物を投与することを含む方法に関
する。
【００２９】
本発明は、更に、有害な心臓病に罹患する危険のある哺乳動物において心臓病
の危険を制御する方法であって、該哺乳動物に、心臓病の危険を治療する有効量
の式Ｉの化合物を投与することを含む方法に関する。
の危険を制御する方法であって、該哺乳動物に、心臓病の危険を治療する有効量
の式Ｉの化合物を投与することを含む方法に関する。
【００３０】
本発明は、更に、有害な心臓病に罹患する危険のある哺乳動物において心臓病
の危険を制御する方法であって、該哺乳動物に、アムロジピンおよびアトルバス
タチンの相互塩および薬学的に許容しうる担体、ビヒクルまたは希釈剤を含む、
心臓病の危険を治療する有効量の医薬組成物を投与することを含む方法に関する
。
の危険を制御する方法であって、該哺乳動物に、アムロジピンおよびアトルバス
タチンの相互塩および薬学的に許容しうる担体、ビヒクルまたは希釈剤を含む、
心臓病の危険を治療する有効量の医薬組成物を投与することを含む方法に関する
。
【００３１】
本発明は、更に、一定量の式Ｉの化合物およびアムロジピンまたはその薬学的
に許容しうる塩、例えば、アムロジピンベシレイトを含む医薬組成物に関する。
本発明は、更に、哺乳動物の疾患および状態を治療する方法であって、該哺乳動
物、例えば、ヒトに、このような医薬組成物を投与することを含む方法に関する
。このような医薬組成物を用いて治療することができる疾患および状態には、狭
心症、アテローム性動脈硬化症、複合した高血圧症および高脂血症、および心臓
病の危険が含まれる。
に許容しうる塩、例えば、アムロジピンベシレイトを含む医薬組成物に関する。
本発明は、更に、哺乳動物の疾患および状態を治療する方法であって、該哺乳動
物、例えば、ヒトに、このような医薬組成物を投与することを含む方法に関する
。このような医薬組成物を用いて治療することができる疾患および状態には、狭
心症、アテローム性動脈硬化症、複合した高血圧症および高脂血症、および心臓
病の危険が含まれる。
【００３２】
本発明は、更に、一定量の式Ｉの化合物およびアトルバスタチンまたはその薬
学的に許容しうる塩、例えば、アトルバスタチンのヘミカルシウム塩を含む医薬
組成物に関する。本発明は、更に、哺乳動物の疾患および状態を治療する方法で
あって、該哺乳動物、例えば、ヒトに、このような医薬組成物を投与することを
含む方法に関する。このような医薬組成物を用いて治療することができる疾患お
よび状態には、狭心症、アテローム性動脈硬化症、複合した高血圧症および高脂
血症、および心臓病の危険が含まれる。
学的に許容しうる塩、例えば、アトルバスタチンのヘミカルシウム塩を含む医薬
組成物に関する。本発明は、更に、哺乳動物の疾患および状態を治療する方法で
あって、該哺乳動物、例えば、ヒトに、このような医薬組成物を投与することを
含む方法に関する。このような医薬組成物を用いて治療することができる疾患お
よび状態には、狭心症、アテローム性動脈硬化症、複合した高血圧症および高脂
血症、および心臓病の危険が含まれる。
【００３３】
本発明は、更に、アムロジピンを in vivo で供給する方法であって、哺乳動
物、例えば、ヒトに、式Ｉの化合物を投与することによる方法に関する。 本発明は、更に、アトルバスタチンを in vivo で供給する方法であって、哺
乳動物、例えば、ヒトに、式Ｉの化合物を投与することによる方法に関する。
物、例えば、ヒトに、式Ｉの化合物を投与することによる方法に関する。 本発明は、更に、アトルバスタチンを in vivo で供給する方法であって、哺
乳動物、例えば、ヒトに、式Ｉの化合物を投与することによる方法に関する。
【００３４】
本発明は、更に、哺乳動物を治療する方法であって、該哺乳動物に、一定量の
式Ｉの化合物および一定量のアムロジピンまたはその薬学的に許容しうる塩を投
与することを含む方法に関する。
式Ｉの化合物および一定量のアムロジピンまたはその薬学的に許容しうる塩を投
与することを含む方法に関する。
【００３５】
本発明、更に、哺乳動物を治療する方法であって、該哺乳動物に、一定量の式
Ｉの化合物および一定量のアトルバスタチンまたはその薬学的に許容しうる塩を
投与することを含む方法に関する。
Ｉの化合物および一定量のアトルバスタチンまたはその薬学的に許容しうる塩を
投与することを含む方法に関する。
【００３６】
本発明は、更に、アムロジピンを用いて哺乳動物を治療する方法であって、該
哺乳動物に式Ｉの化合物を投与することを含む方法に関する。 本発明は、更に、アトルバスタチンを用いて哺乳動物を治療する方法であって
、該哺乳動物に式Ｉの化合物を投与することを含む方法に関する。
哺乳動物に式Ｉの化合物を投与することを含む方法に関する。 本発明は、更に、アトルバスタチンを用いて哺乳動物を治療する方法であって
、該哺乳動物に式Ｉの化合物を投与することを含む方法に関する。
【００３７】
アムロジピンは、ジヒドロピリジン環の４位での対称性によるラセミ化合物で
ある。ＲおよびＳ鏡像異性体は、Arrowsmith et al., J.Med.Chem., 1986,29,16
96 によって記載のように製造することができる。アムロジピンのカルシウムチ
ャンネル遮断活性は、実質的に、Ｓ（−）異性体に、およびＲ（＋）およびＳ（
−）型を含有するラセミ混合物に限られている。（国際特許出願第ＰＣＴ／ＥＰ
９４／０２６９７号を参照されたい）。Ｒ（＋）異性体には、カルシウムチャン
ネル遮断活性がほとんどまたは全くない。しかしながら、Ｒ（＋）異性体は、平
滑筋細胞移動の強力な阻害物質である。したがって、Ｒ（＋）異性体は、アテロ
ーム性動脈硬化症の治療または予防に有用である。（国際特許出願第ＰＣＴ／Ｅ
Ｐ９５／００８４７号を参照されたい）。上に基づいて、当業者は、本発明の組
合せで用いるためのＲ（＋）異性体、Ｓ（−）異性体、またはＲ（＋）異性体お
よびＳ（−）異性体のラセミ混合物を選択しうる。
ある。ＲおよびＳ鏡像異性体は、Arrowsmith et al., J.Med.Chem., 1986,29,16
96 によって記載のように製造することができる。アムロジピンのカルシウムチ
ャンネル遮断活性は、実質的に、Ｓ（−）異性体に、およびＲ（＋）およびＳ（
−）型を含有するラセミ混合物に限られている。（国際特許出願第ＰＣＴ／ＥＰ
９４／０２６９７号を参照されたい）。Ｒ（＋）異性体には、カルシウムチャン
ネル遮断活性がほとんどまたは全くない。しかしながら、Ｒ（＋）異性体は、平
滑筋細胞移動の強力な阻害物質である。したがって、Ｒ（＋）異性体は、アテロ
ーム性動脈硬化症の治療または予防に有用である。（国際特許出願第ＰＣＴ／Ｅ
Ｐ９５／００８４７号を参照されたい）。上に基づいて、当業者は、本発明の組
合せで用いるためのＲ（＋）異性体、Ｓ（−）異性体、またはＲ（＋）異性体お
よびＳ（−）異性体のラセミ混合物を選択しうる。
【００３８】
本明細書中でおよび請求の範囲で用いられる場合、“心臓病の危険”という用
語は、ある対象が、例えば、心筋梗塞、心停止、心不全および／または心臓虚血
のような将来の有害な心臓の変化に苦しむであろう可能性を意味する。心臓病の
危険は、上に記載のフラミンガム危険度式（Framingham Risk Equation）を用い
て計算される。“心臓病の危険制御”という用語は、将来の有害な心臓の変化の
危険を実質的に減少させることを意味する。
語は、ある対象が、例えば、心筋梗塞、心停止、心不全および／または心臓虚血
のような将来の有害な心臓の変化に苦しむであろう可能性を意味する。心臓病の
危険は、上に記載のフラミンガム危険度式（Framingham Risk Equation）を用い
て計算される。“心臓病の危険制御”という用語は、将来の有害な心臓の変化の
危険を実質的に減少させることを意味する。
【００３９】
発明の詳細な記述
本発明のアムロジピンおよびアトルバスタチンの相互塩およびその医薬組成物
は、次の説明および下の実施例に示されるように、容易に製造することができる
。
は、次の説明および下の実施例に示されるように、容易に製造することができる
。
【００４０】
具体的には、アトルバスタチンおよびアムロジピンの相互塩は、アムロジピン
の遊離塩基を適当な反応不活性溶媒中に溶解させ、得られた溶液を、アトルバス
タチンの遊離酸の適当な反応不活性溶媒中溶液に加えることによって製造される
。本明細書中で用いられる“反応不活性溶媒”および“不活性溶媒”という表現
は、出発物質、試薬、中間体または生成物と、所望の生成物の収量に悪影響を及
ぼすように反応することがない溶媒または溶媒混合物を意味する。アムロジピン
に好適な溶媒には、アセトン、水／アセトン混合物、メタノールおよびエタノー
ルのようなアルコール性溶媒が含まれるが、これらに制限されるわけではない。
アムロジピンに特に好適な溶媒は、水およびアセトンの１対１混合物である。ア
トルバスタチンに好適な溶媒には、酢酸エチル、トルエン、アセトン、およびメ
タノールおよびエタノールのようなアルコール性溶媒が含まれるが、これらに制
限されるわけではない。アトルバスタチンに特に好適な溶媒は、酢酸エチルであ
る。反応混合物は、周囲温度で激しく撹拌される。結晶化は、トルエンのような
より小さい極性の溶媒（２０ｍｌ）を添加して、アムロジピンおよびアトルバス
タチンの相互塩を与えることによって行われる。アムロジピンが、二つの鏡像異
性体のラセミ混合物であることおよびそのアムロジピンのラセミ混合物を用いて
形成される塩は、アムロジピンおよびアトルバスタチンの塩のジアステレオマー
混合物を生じるであろうということは、当業者に理解されるであろう。アムロジ
ピンおよびアトルバスタチンの塩の光学的に純粋な形は、上記の同様の手順を用
いるが、アムロジピンの（Ｒ）鏡像異性体をラセミ混合物の代わりに置き換える
またはアムロジピンの（Ｓ）鏡像異性体をラセミ混合物の代わりに置き換えるこ
とによって製造することができる。
の遊離塩基を適当な反応不活性溶媒中に溶解させ、得られた溶液を、アトルバス
タチンの遊離酸の適当な反応不活性溶媒中溶液に加えることによって製造される
。本明細書中で用いられる“反応不活性溶媒”および“不活性溶媒”という表現
は、出発物質、試薬、中間体または生成物と、所望の生成物の収量に悪影響を及
ぼすように反応することがない溶媒または溶媒混合物を意味する。アムロジピン
に好適な溶媒には、アセトン、水／アセトン混合物、メタノールおよびエタノー
ルのようなアルコール性溶媒が含まれるが、これらに制限されるわけではない。
アムロジピンに特に好適な溶媒は、水およびアセトンの１対１混合物である。ア
トルバスタチンに好適な溶媒には、酢酸エチル、トルエン、アセトン、およびメ
タノールおよびエタノールのようなアルコール性溶媒が含まれるが、これらに制
限されるわけではない。アトルバスタチンに特に好適な溶媒は、酢酸エチルであ
る。反応混合物は、周囲温度で激しく撹拌される。結晶化は、トルエンのような
より小さい極性の溶媒（２０ｍｌ）を添加して、アムロジピンおよびアトルバス
タチンの相互塩を与えることによって行われる。アムロジピンが、二つの鏡像異
性体のラセミ混合物であることおよびそのアムロジピンのラセミ混合物を用いて
形成される塩は、アムロジピンおよびアトルバスタチンの塩のジアステレオマー
混合物を生じるであろうということは、当業者に理解されるであろう。アムロジ
ピンおよびアトルバスタチンの塩の光学的に純粋な形は、上記の同様の手順を用
いるが、アムロジピンの（Ｒ）鏡像異性体をラセミ混合物の代わりに置き換える
またはアムロジピンの（Ｓ）鏡像異性体をラセミ混合物の代わりに置き換えるこ
とによって製造することができる。
【００４１】
アムロジピンは、本明細書中に援用される米国特許第４，５７２，９０９号に
記載のように容易に製造することができる。Norvasc（登録商標）として現在販
売されているアムロジピンベシレイトは、本明細書中に援用される米国特許第４
，８７９，３０３号に記載のように容易に製造することができる。アムロジピン
およびアムロジピンベシレイトは、強力な且つ長期間効果のあるカルシウムチャ
ンネル遮断薬である。
記載のように容易に製造することができる。Norvasc（登録商標）として現在販
売されているアムロジピンベシレイトは、本明細書中に援用される米国特許第４
，８７９，３０３号に記載のように容易に製造することができる。アムロジピン
およびアムロジピンベシレイトは、強力な且つ長期間効果のあるカルシウムチャ
ンネル遮断薬である。
【００４２】
アムロジピンのＲおよびＳ鏡像異性体は、Arrowsmith et al., J.Med.Chem., 1986
,29,1696 によって記載のように製造することができる。
アトルバスタチンは、本明細書中に援用される米国特許第４，６８１，８９３
号に記載のように容易に製造することができる。現在、Lipitor（登録商標）と
して販売されているアトルバスタチンのヘミカルシウム塩は、本明細書中に援用
される米国特許第５，２７３，９９５号に記載のように容易に製造することがで
きる。
号に記載のように容易に製造することができる。現在、Lipitor（登録商標）と
して販売されているアトルバスタチンのヘミカルシウム塩は、本明細書中に援用
される米国特許第５，２７３，９９５号に記載のように容易に製造することがで
きる。
【００４３】
更に、本発明のアムロジピンおよびアトルバスタチンの相互塩は、水和物また
は溶媒和化合物として生じることがありうる。それら水和物および溶媒和化合物
も、本発明の範囲内である。
は溶媒和化合物として生じることがありうる。それら水和物および溶媒和化合物
も、本発明の範囲内である。
【００４４】
本発明の相互塩、医薬組成物および方法は、全て、哺乳動物、特にヒトのアテ
ローム性動脈硬化症、狭心症、および高血圧症および高脂血症両方の存在を特徴
とする状態の治療における薬剤としての治療的使用に適応する。更に、これら疾
患および状態は、心臓病および有害な心臓状態の発生に密接に関係しているので
、この塩、組成物および方法は、それらの抗アテローム性動脈硬化症薬、抗狭心
症薬、抗高血圧症薬および抗高脂血症薬としての作用によって、心臓病の危険の
制御において有用である。
ローム性動脈硬化症、狭心症、および高血圧症および高脂血症両方の存在を特徴
とする状態の治療における薬剤としての治療的使用に適応する。更に、これら疾
患および状態は、心臓病および有害な心臓状態の発生に密接に関係しているので
、この塩、組成物および方法は、それらの抗アテローム性動脈硬化症薬、抗狭心
症薬、抗高血圧症薬および抗高脂血症薬としての作用によって、心臓病の危険の
制御において有用である。
【００４５】
哺乳動物（例えば、ヒト）のアテローム性動脈硬化症の治療における薬剤とし
ての本発明の塩および組成物の有用性は、慣用的な検定および下記の臨床的プロ
トコールにおける本発明の化合物の活性によって証明される。
ての本発明の塩および組成物の有用性は、慣用的な検定および下記の臨床的プロ
トコールにおける本発明の化合物の活性によって証明される。
【００４６】
アテローム性動脈硬化症の治療へのアムロジピンおよびアトルバスタチンの相 互塩の作用
この研究は、冠状動脈および頸動脈疾患の進行／後退へのアムロジピンおよび
アトルバスタチンの相互塩の組合せの作用についての前向き無作為評価である。
この研究を用いて、アムロジピンおよびアトルバスタチンの相互塩が、慢性化し
た疾患を有する被験者において、冠状動脈造影または頸動脈超音波の変化によっ
て示される既存の冠状動脈疾患（ＣＡＤ）の進行を遅らせるまたは阻止するまた
は後退を引き起こす場合に有効であるということを示す。
アトルバスタチンの相互塩の組合せの作用についての前向き無作為評価である。
この研究を用いて、アムロジピンおよびアトルバスタチンの相互塩が、慢性化し
た疾患を有する被験者において、冠状動脈造影または頸動脈超音波の変化によっ
て示される既存の冠状動脈疾患（ＣＡＤ）の進行を遅らせるまたは阻止するまた
は後退を引き起こす場合に有効であるということを示す。
【００４７】
この研究は、最低約５００人の被験者、好ましくは、約７８０人〜約１２００
人の被験者の二重盲検プラシーボ制御試験として行われる冠状動脈疾患の血管造
影記録である。この研究では、約１２００人の被験者を研究するのが特に好適で
ある。被験者は、下記の若干の参加基準を満たした後に研究に加えられる。
人の被験者の二重盲検プラシーボ制御試験として行われる冠状動脈疾患の血管造
影記録である。この研究では、約１２００人の被験者を研究するのが特に好適で
ある。被験者は、下記の若干の参加基準を満たした後に研究に加えられる。
【００４８】
参加基準：この試験への参加を認められる被験者は、いくつかの基準を満たす
必要がある。例えば、その被験者は、冠状動脈造影が臨床的に必要とされる１８
〜８０歳の成人男性かまたは女性でなければならない。被験者は、以後３年間に
わたって介入を必要としないであろうと判定される最低一つの区域（非ＰＴＣＡ
、非バイパスまたは非ＭＩ血管）の量的冠状動脈造影（ＱＣＡ）による引き続き
の評価で３０％〜５０％のような有意の限局性病変が血管造影的に存在するであ
ろう。分析される区域は、干渉されていない必要がある。経皮経管心臓血管形成
術（ＰＴＣＡ）は、バルーンカテーテルの挿入によって区域を干渉するので、非
ＰＴＣＡ区域が分析に必要とされる。分析される区域は、心筋梗塞（ＭＩ）のよ
うな血栓症に罹患していないことも必要である。例えば、非ＭＩ血管に関する必
要条件。分析されるであろう区域には、左主要、近位、中央および遠位左前下行
、第一および第二斜枝、近位および遠位左回旋、第一または最大空隙鈍縁、近位
、中央および遠位右冠状動脈が含まれる。被験者は、血栓症のような介在変化も
、ＰＴＣＡのような操作も存在しないならば、適格血管造影図の時点または適格
血管造影図を容認する前の３ヶ月以内に、カテーテル法または放射性核種心室造
影法またはＥＣＨＯカルジオグラムによって決定される３０％より大きい駆出分
画を有するであろう。
必要がある。例えば、その被験者は、冠状動脈造影が臨床的に必要とされる１８
〜８０歳の成人男性かまたは女性でなければならない。被験者は、以後３年間に
わたって介入を必要としないであろうと判定される最低一つの区域（非ＰＴＣＡ
、非バイパスまたは非ＭＩ血管）の量的冠状動脈造影（ＱＣＡ）による引き続き
の評価で３０％〜５０％のような有意の限局性病変が血管造影的に存在するであ
ろう。分析される区域は、干渉されていない必要がある。経皮経管心臓血管形成
術（ＰＴＣＡ）は、バルーンカテーテルの挿入によって区域を干渉するので、非
ＰＴＣＡ区域が分析に必要とされる。分析される区域は、心筋梗塞（ＭＩ）のよ
うな血栓症に罹患していないことも必要である。例えば、非ＭＩ血管に関する必
要条件。分析されるであろう区域には、左主要、近位、中央および遠位左前下行
、第一および第二斜枝、近位および遠位左回旋、第一または最大空隙鈍縁、近位
、中央および遠位右冠状動脈が含まれる。被験者は、血栓症のような介在変化も
、ＰＴＣＡのような操作も存在しないならば、適格血管造影図の時点または適格
血管造影図を容認する前の３ヶ月以内に、カテーテル法または放射性核種心室造
影法またはＥＣＨＯカルジオグラムによって決定される３０％より大きい駆出分
画を有するであろう。
【００４９】
概して、患者数およびいずれか一つの設備の物理的制限のために、この研究は
多数の場所で行われる。研究への参加時に、被験者は、指定検査センターで量的
冠状動脈造影、更には、Ｂモード頸動脈超音波検査および頸動脈コンプライアン
スの評価を受ける。これは、被験者それぞれのベースラインを決定する。いった
ん試験に加えられると、被験者は、アムロジピンベシレイト（１０ｍｇ）および
プラシーボまたはアトルバスタチンカルシウム（１０ｍｇ）およびプラシーボ、
またはアムロジピンおよびアトルバスタチンの相互塩（約５〜１６０ｍｇ）を無
作為に与えられる。このプロトコールに示される用量は全て、１日用量である。
アムロジピンベシレイト、アトルバスタチンカルシウム、およびアムロジピンお
よびアトルバスタチンの相互塩の量は、必要に応じて異なってよい。概して、被
験者は、１０ｍｇを摂取し始めるが、その量は、臨床医によって決定される５ｍ
ｇ程度の小量まで滴定されるであろう。
多数の場所で行われる。研究への参加時に、被験者は、指定検査センターで量的
冠状動脈造影、更には、Ｂモード頸動脈超音波検査および頸動脈コンプライアン
スの評価を受ける。これは、被験者それぞれのベースラインを決定する。いった
ん試験に加えられると、被験者は、アムロジピンベシレイト（１０ｍｇ）および
プラシーボまたはアトルバスタチンカルシウム（１０ｍｇ）およびプラシーボ、
またはアムロジピンおよびアトルバスタチンの相互塩（約５〜１６０ｍｇ）を無
作為に与えられる。このプロトコールに示される用量は全て、１日用量である。
アムロジピンベシレイト、アトルバスタチンカルシウム、およびアムロジピンお
よびアトルバスタチンの相互塩の量は、必要に応じて異なってよい。概して、被
験者は、１０ｍｇを摂取し始めるが、その量は、臨床医によって決定される５ｍ
ｇ程度の小量まで滴定されるであろう。
【００５０】
それら被験者は、１〜３年間監視されるが、概して、３年間が好適である。頸
動脈アテローム性動脈硬化症のＢモード頸動脈超音波検査評価およびコンプライ
アンスは、研究の間中に規則的な間隔で行われる。概して、６ヶ月間隔が適して
いる。典型的には、この評価は、Ｂモード超音波検査装置を用いて行われる。し
かしながら、当業者は、この評価を実施する他の方法を用いることができる。
動脈アテローム性動脈硬化症のＢモード頸動脈超音波検査評価およびコンプライ
アンスは、研究の間中に規則的な間隔で行われる。概して、６ヶ月間隔が適して
いる。典型的には、この評価は、Ｂモード超音波検査装置を用いて行われる。し
かしながら、当業者は、この評価を実施する他の方法を用いることができる。
【００５１】
冠状動脈造影は、１〜３年間の治療期間の最後に行われる。ベースラインおよ
び治療後の血管造影図、および間に行われる頸動脈Ｂモード超音波検査記録は、
新規病変または既存のアテローム性動脈硬化症病変の進行について評価される。
動脈コンプライアンス測定値は、ベースラインからの変化についておよび６ヶ月
評価期間にわたって評価される。
び治療後の血管造影図、および間に行われる頸動脈Ｂモード超音波検査記録は、
新規病変または既存のアテローム性動脈硬化症病変の進行について評価される。
動脈コンプライアンス測定値は、ベースラインからの変化についておよび６ヶ月
評価期間にわたって評価される。
【００５２】
この研究の主要な目的は、アムロジピンおよびアトルバスタチンの相互塩が、
臨床的冠状動脈疾患の被験者において量的冠状動脈造影（ＱＣＡ）によって測定
されるアテローム性動脈硬化症病変の進行を減少させるということを示すことで
ある。ＱＣＡは、測定される動脈の管腔開口を測定する。
臨床的冠状動脈疾患の被験者において量的冠状動脈造影（ＱＣＡ）によって測定
されるアテローム性動脈硬化症病変の進行を減少させるということを示すことで
ある。ＱＣＡは、測定される動脈の管腔開口を測定する。
【００５３】
この研究の主な終点は、冠状動脈樹枝状分岐の平均中間区域直径の変化である
。したがって、動脈区域の直径は、その区域の長さに沿ったいろいろな部分で測
定される。次に、その区域の平均直径を決定する。多数の区域の平均区域直径を
決定した後、全区域平均値の平均を決定して、平均中間区域直径に達しさせる。
アムロジピンおよびアトルバスタチンの相互塩を摂取した被験者の中間区域直径
は、より遅く減少する、完全に停止する、または中間区域直径が増加するであろ
う。これら結果は、それぞれ、アテローム性動脈硬化症の遅延した進行、アテロ
ーム性動脈硬化症の停止した進行、およびアテローム性動脈硬化症の後退を示す
。
。したがって、動脈区域の直径は、その区域の長さに沿ったいろいろな部分で測
定される。次に、その区域の平均直径を決定する。多数の区域の平均区域直径を
決定した後、全区域平均値の平均を決定して、平均中間区域直径に達しさせる。
アムロジピンおよびアトルバスタチンの相互塩を摂取した被験者の中間区域直径
は、より遅く減少する、完全に停止する、または中間区域直径が増加するであろ
う。これら結果は、それぞれ、アテローム性動脈硬化症の遅延した進行、アテロ
ーム性動脈硬化症の停止した進行、およびアテローム性動脈硬化症の後退を示す
。
【００５４】
この研究の次の目的は、アムロジピンおよびアトルバスタチンの相互塩が、時
間の関数として１２の別々の管壁区域にわたって平均される最大内膜−中膜厚さ
測定値（Mean Max）の勾配によって測定される頸動脈のアテローム性動脈硬化症
の進行速度を減少させるということを示すことである。アトルバスタチンおよび
アムロジピンの相互塩を摂取した被験者の内膜−中膜厚さは、より遅く増加する
、増加するのを止める、または減少するであろう。これら結果は、それぞれ、ア
テローム性動脈硬化症の遅延した進行、アテローム性動脈硬化症の停止した進行
、およびアテローム性動脈硬化症の後退を示す。
間の関数として１２の別々の管壁区域にわたって平均される最大内膜−中膜厚さ
測定値（Mean Max）の勾配によって測定される頸動脈のアテローム性動脈硬化症
の進行速度を減少させるということを示すことである。アトルバスタチンおよび
アムロジピンの相互塩を摂取した被験者の内膜−中膜厚さは、より遅く増加する
、増加するのを止める、または減少するであろう。これら結果は、それぞれ、ア
テローム性動脈硬化症の遅延した進行、アテローム性動脈硬化症の停止した進行
、およびアテローム性動脈硬化症の後退を示す。
【００５５】
哺乳動物（例えば、ヒト）の狭心症の治療における薬剤としての本発明の相互
塩および組成物の有用性は、慣用的な検定および下記の臨床的プロトコールにお
ける本発明の化合物の活性によって証明される。
塩および組成物の有用性は、慣用的な検定および下記の臨床的プロトコールにお
ける本発明の化合物の活性によって証明される。
【００５６】
アンギナの治療へのアムロジピンおよびアトルバスタチンの相互塩の作用
この研究は、症候性アンギナの治療におけるアムロジピンおよびアトルバスタ
チンの相互塩の有効性を示すための二重盲検パラレルアーム無作為研究である。
チンの相互塩の有効性を示すための二重盲検パラレルアーム無作為研究である。
【００５７】
参加基準：被験者は、心臓虚血の次の客観的根拠、すなわち、（１）ＥＣＧに
よる約１ミリメートルまたはそれ以上のストレス試験区域上昇；（２）正のトレ
ッドミルストレス試験；（３）超音波での新規壁運動異常；または（４）有意の
適格狭窄を含む冠状動脈造影図の内の一つに関連した典型的な胸部痛みの履歴を
有する１８〜８０歳の男性または女性である。概して、約３０〜５０％の狭窄は
、有意であると考えられる。
よる約１ミリメートルまたはそれ以上のストレス試験区域上昇；（２）正のトレ
ッドミルストレス試験；（３）超音波での新規壁運動異常；または（４）有意の
適格狭窄を含む冠状動脈造影図の内の一つに関連した典型的な胸部痛みの履歴を
有する１８〜８０歳の男性または女性である。概して、約３０〜５０％の狭窄は
、有意であると考えられる。
【００５８】
被験者はそれぞれ、約１０〜３２週間評価される。概して、研究を完全にする
には、少なくとも１０週間が必要である。このスクリーニングでは、研究を完全
にする充分な被験者を用いて、約２００人〜８００人の被験者、好ましくは、約
４００人の被験者を確実に評価する。被験者は、上記の参加基準でのコンプライ
アンスについて、４週間の同時実施期間中スクリーニングされる。スクリーニン
グ判定基準が満たされた後、被験者は、抗狭心症薬を洗浄され、そして例えば、
ニトログリセリン、イソソルビド−５−モノニトレートまたはイソソルビドジニ
トレートのような長時間作用型硝酸塩について安定化される。このスクリーニン
グに関して用いられる“洗浄”という用語は、現在の抗狭心症薬のほとんど全て
を被験者の体内から除去するようなその薬剤の使用中止を意味する。洗浄期間お
よび硝酸塩の安定な投薬についての被験者の決定の両方を可能にするには、８週
間が好ましい。１週間に１回または２回のアンギナ発作があるが、長時間作用型
硝酸塩を安定して投与されている被験者は、概して、洗浄期を省くことが許され
る。被験者が硝酸塩に安定化された後、被験者が１週間に１回かまたは２回のア
ンギナ発作を起こし続けるならば、それら被験者は無作為化期に入る。無作為化
期において、それら被験者は、下記の研究の四つのアームの一つに無作為に入れ
られる。洗浄期を完了後、参加基準でのコンプライアンスの被験者は、ホルター
モニターのような２４時間歩行心電図（ＥＣＧ）、トレッドミルのような運動ス
トレス試験、およびＰＥＴ（フォトンエミッション断層撮影法）走査を用いた心
筋灌流の評価を受けて、それぞれの被験者のベースラインを決定する。ストレス
試験を行う場合、トレッドミルの速度およびトレッドミルの勾配は、専門家が調
節することができる。トレッドミルの速度および勾配の角度は、概して、試験中
に増加させる。速度および勾配それぞれの増加の時間間隔は、概して、修正ブル
ースプロトコール（Bruce Protocol）を用いて決定される。
には、少なくとも１０週間が必要である。このスクリーニングでは、研究を完全
にする充分な被験者を用いて、約２００人〜８００人の被験者、好ましくは、約
４００人の被験者を確実に評価する。被験者は、上記の参加基準でのコンプライ
アンスについて、４週間の同時実施期間中スクリーニングされる。スクリーニン
グ判定基準が満たされた後、被験者は、抗狭心症薬を洗浄され、そして例えば、
ニトログリセリン、イソソルビド−５−モノニトレートまたはイソソルビドジニ
トレートのような長時間作用型硝酸塩について安定化される。このスクリーニン
グに関して用いられる“洗浄”という用語は、現在の抗狭心症薬のほとんど全て
を被験者の体内から除去するようなその薬剤の使用中止を意味する。洗浄期間お
よび硝酸塩の安定な投薬についての被験者の決定の両方を可能にするには、８週
間が好ましい。１週間に１回または２回のアンギナ発作があるが、長時間作用型
硝酸塩を安定して投与されている被験者は、概して、洗浄期を省くことが許され
る。被験者が硝酸塩に安定化された後、被験者が１週間に１回かまたは２回のア
ンギナ発作を起こし続けるならば、それら被験者は無作為化期に入る。無作為化
期において、それら被験者は、下記の研究の四つのアームの一つに無作為に入れ
られる。洗浄期を完了後、参加基準でのコンプライアンスの被験者は、ホルター
モニターのような２４時間歩行心電図（ＥＣＧ）、トレッドミルのような運動ス
トレス試験、およびＰＥＴ（フォトンエミッション断層撮影法）走査を用いた心
筋灌流の評価を受けて、それぞれの被験者のベースラインを決定する。ストレス
試験を行う場合、トレッドミルの速度およびトレッドミルの勾配は、専門家が調
節することができる。トレッドミルの速度および勾配の角度は、概して、試験中
に増加させる。速度および勾配それぞれの増加の時間間隔は、概して、修正ブル
ースプロトコール（Bruce Protocol）を用いて決定される。
【００５９】
ベースライン調査が完了した後、被験者は、研究の次の四つのアーム、すなわ
ち、（１）プラシーボ；（２）アトルバスタチンカルシウム（約２．５ｍｇ〜約
１６０ｍｇ）；（３）アムロジピンベシレイト（約２．５ｍｇ〜約２０ｍｇ）；
または（４）アムロジピンおよびアトルバスタチンの相互塩（約５〜１６０ｍｇ
）の内の一つについて開始される。次に、被験者は、２〜２４週間監視される。
ち、（１）プラシーボ；（２）アトルバスタチンカルシウム（約２．５ｍｇ〜約
１６０ｍｇ）；（３）アムロジピンベシレイト（約２．５ｍｇ〜約２０ｍｇ）；
または（４）アムロジピンおよびアトルバスタチンの相互塩（約５〜１６０ｍｇ
）の内の一つについて開始される。次に、被験者は、２〜２４週間監視される。
【００６０】
監視期間が終わった後、被験者は、次の調査、すなわち、（１）ホルターモニ
ターのような２４時間歩行ＥＣＧ；（２）運動ストレス試験（例えば、上記修正
Bruce Protocol を用いたトレッドミル）；および（３）ＰＥＴ走査を用いた心
筋灌流の評価を受けるであろう。患者は、痛む虚血性疾患およびニトログリセリ
ン消費の日記を続ける。試験期間中に患者が苦しむアンギナ発作の回数を正確に
記録することは、概して望ましい。患者は、概して、アンギナ発作の痛みを和ら
げるためにニトログリセリンを摂取するので、患者がニトログリセリンを投与す
る回数は、アンギナ発作の回数についてかなり正確な記録を与える。
ターのような２４時間歩行ＥＣＧ；（２）運動ストレス試験（例えば、上記修正
Bruce Protocol を用いたトレッドミル）；および（３）ＰＥＴ走査を用いた心
筋灌流の評価を受けるであろう。患者は、痛む虚血性疾患およびニトログリセリ
ン消費の日記を続ける。試験期間中に患者が苦しむアンギナ発作の回数を正確に
記録することは、概して望ましい。患者は、概して、アンギナ発作の痛みを和ら
げるためにニトログリセリンを摂取するので、患者がニトログリセリンを投与す
る回数は、アンギナ発作の回数についてかなり正確な記録を与える。
【００６１】
本発明の化合物および組成物の有効性を証明するために、および本発明の化合
物および組成物の投与量を決定するために、試験実施者は、記載された試験を用
いて被験者を評価するであろう。成功した治療は、ＥＣＧによって検出される虚
血性疾患のより少数の例しか生じない、トレッドミルでより長いまたはより高い
強さレベルで被験者に運動させるまたはトレッドミルで痛みを伴うことなく運動
させる、またはフォトエミッション断層撮影法（ＰＥＴ）でのよりよい灌流また
はより少ない灌流不足を生じるであろう。
物および組成物の投与量を決定するために、試験実施者は、記載された試験を用
いて被験者を評価するであろう。成功した治療は、ＥＣＧによって検出される虚
血性疾患のより少数の例しか生じない、トレッドミルでより長いまたはより高い
強さレベルで被験者に運動させるまたはトレッドミルで痛みを伴うことなく運動
させる、またはフォトエミッション断層撮影法（ＰＥＴ）でのよりよい灌流また
はより少ない灌流不足を生じるであろう。
【００６２】
高血圧症および高脂血症の組合せに罹患した哺乳動物（例えば、ヒト）の高血
圧症および高脂血症の治療における薬剤としての本発明の相互塩および組成物の
有用性は、慣用的な検定および下記の臨床的プロトコールにおける本発明の化合
物の活性によって証明される。
圧症および高脂血症の治療における薬剤としての本発明の相互塩および組成物の
有用性は、慣用的な検定および下記の臨床的プロトコールにおける本発明の化合
物の活性によって証明される。
【００６３】
高血圧症および高脂血症両方を有する被験者の治療へのアムロジピンおよびア トルバスタチンの相互塩の作用
この研究は、軽症、中程度または重症の高血圧症および高脂血症を有する被験
者の高血圧症および高脂血症両方を制御する場合のアムロジピンおよびアトルバ
スタチンの相互塩の有効性を示すための二重盲検パラレルアーム無作為研究であ
る。
者の高血圧症および高脂血症両方を制御する場合のアムロジピンおよびアトルバ
スタチンの相互塩の有効性を示すための二重盲検パラレルアーム無作為研究であ
る。
【００６４】
被験者はそれぞれ、１０〜２０週間、好ましくは、１４週間評価される。この
研究では、研究を完全にする充分な被験者を用いて、約４００人〜８００人の被
験者を確実に評価する。
研究では、研究を完全にする充分な被験者を用いて、約４００人〜８００人の被
験者を確実に評価する。
【００６５】
参加基準：被験者は、高脂血症および高血圧症両方を有する１８〜８０歳の成
人男性または女性である。高脂血症の存在は、若干の正の危険因子に相対する被
験者の低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）レベルの評価によって示される。被験者
に、冠状動脈性心疾患（ＣＨＤ）がなく、２種類未満の正の危険因子しかない場
合、その被験者のＬＤＬが１９０に等しいまたはそれより大であるとしても、そ
の被験者は高脂血症を有するとみなされる。被験者にＣＨＤがなく、２種類また
はそれ以上の正の危険因子がある場合、その被験者のＬＤＬが１６０に等しいま
たはそれより大であるとしても、その被験者は高脂血症を有するとみなされる。
被験者がＣＨＤを有する場合、その被験者のＬＤＬが１３０に等しいまたはそれ
より大であるとしても、その被験者は高脂血症を有するとみなされる。
人男性または女性である。高脂血症の存在は、若干の正の危険因子に相対する被
験者の低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）レベルの評価によって示される。被験者
に、冠状動脈性心疾患（ＣＨＤ）がなく、２種類未満の正の危険因子しかない場
合、その被験者のＬＤＬが１９０に等しいまたはそれより大であるとしても、そ
の被験者は高脂血症を有するとみなされる。被験者にＣＨＤがなく、２種類また
はそれ以上の正の危険因子がある場合、その被験者のＬＤＬが１６０に等しいま
たはそれより大であるとしても、その被験者は高脂血症を有するとみなされる。
被験者がＣＨＤを有する場合、その被験者のＬＤＬが１３０に等しいまたはそれ
より大であるとしても、その被験者は高脂血症を有するとみなされる。
【００６６】
正の危険因子には、（１）４５を越える男性、（２）５５を越える女性であっ
て、ホルモン置換療法（ＨＲＴ）を受けていない女性、（３）早期心臓血管疾患
の家族歴、（４）被験者が現在喫煙している、（５）被験者が糖尿病である、（
６）４５未満のＨＤＬ、および（７）被験者が高血圧症であるが含まれる。６０
より大きいＨＤＬは、負の危険因子と考えられ、上述の正の危険因子の一つを相
殺するであろう。
て、ホルモン置換療法（ＨＲＴ）を受けていない女性、（３）早期心臓血管疾患
の家族歴、（４）被験者が現在喫煙している、（５）被験者が糖尿病である、（
６）４５未満のＨＤＬ、および（７）被験者が高血圧症であるが含まれる。６０
より大きいＨＤＬは、負の危険因子と考えられ、上述の正の危険因子の一つを相
殺するであろう。
【００６７】
高血圧症の存在は、９０より大きい坐位拡張期血圧（ＢＰ）または１４０より
大きい坐位収縮期ＢＰによって示される。概して、血圧は全て、５分間隔で得ら
れる３回の測定値の平均として決定される。
大きい坐位収縮期ＢＰによって示される。概して、血圧は全て、５分間隔で得ら
れる３回の測定値の平均として決定される。
【００６８】
被験者は、上記の参加基準でのコンプライアンスについてスクリーニングされ
る。スクリーニング基準が全て満たされた後、被験者は、現在の抗高血圧症薬お
よび脂質低下薬を洗浄され、そしてＮＣＥＰ ＡＴＰII Step １治療食に入れら
れる。ＮＣＥＰ ＡＴＰII（成人治療パネル、第二改訂）Step １治療食は、全
カロリー摂取量の比率として消費されうる飽和および不飽和脂肪の量を記載して
いる。このプロトコールに関連して用いられる“洗浄”という用語は、現在の抗
高血圧症薬および脂質低下薬のほとんど全てを被験者の体内から除去するような
その薬剤の使用中止を意味する。新たに診断される被験者は、概して、試験の開
始まで未処置のままである。これら被験者も、ＮＣＥＰ Step １治療食に入れら
れる。４週間の洗浄および治療食安定化期間の後、被験者は、次のベースライン
調査、すなわち、（１）血圧および（２）絶食時脂質スクリーニングを受ける。
絶食時脂質スクリーニングは、被験者の絶食状態におけるベースライン脂質レベ
ルを決定する。概して、被験者は、脂質レベルを測定する時点で、食事を１２時
間控えている。
る。スクリーニング基準が全て満たされた後、被験者は、現在の抗高血圧症薬お
よび脂質低下薬を洗浄され、そしてＮＣＥＰ ＡＴＰII Step １治療食に入れら
れる。ＮＣＥＰ ＡＴＰII（成人治療パネル、第二改訂）Step １治療食は、全
カロリー摂取量の比率として消費されうる飽和および不飽和脂肪の量を記載して
いる。このプロトコールに関連して用いられる“洗浄”という用語は、現在の抗
高血圧症薬および脂質低下薬のほとんど全てを被験者の体内から除去するような
その薬剤の使用中止を意味する。新たに診断される被験者は、概して、試験の開
始まで未処置のままである。これら被験者も、ＮＣＥＰ Step １治療食に入れら
れる。４週間の洗浄および治療食安定化期間の後、被験者は、次のベースライン
調査、すなわち、（１）血圧および（２）絶食時脂質スクリーニングを受ける。
絶食時脂質スクリーニングは、被験者の絶食状態におけるベースライン脂質レベ
ルを決定する。概して、被験者は、脂質レベルを測定する時点で、食事を１２時
間控えている。
【００６９】
ベースライン調査が完了した後、被験者は、次の（１）一定用量のアムロジピ
ンベシレイト、概して、約２．５〜１０ｍｇ；（２）一定用量のアトルバスタチ
ンカルシウム、概して、約１０〜８０ｍｇ；または（３）アムロジピンおよびア
トルバスタチンの相互塩（約５〜１６０ｍｇ）の内の一つについて開始される。
被験者は、これらの投薬で最低６週間、概して、８週間以下の間維持される。そ
れら被験者は、６〜８週間の終わりに検査センターに戻るので、ベースライン評
価を繰り返すことができる。研究の終了時の被験者の血圧を、参加時の被験者の
血圧と比較する。脂質スクリーニングは、被験者の脂質プロフィールの全コレス
テロール、ＬＤＬコレステロール、ＨＤＬコレステロール、トリグリセリド、ア
ポＢ、ＶＬＤＬ（超低密度リポタンパク質）および他の成分を測定する。治療後
に得られる値の治療前値に相対する向上は、薬物組合せの有用性を示している。
ンベシレイト、概して、約２．５〜１０ｍｇ；（２）一定用量のアトルバスタチ
ンカルシウム、概して、約１０〜８０ｍｇ；または（３）アムロジピンおよびア
トルバスタチンの相互塩（約５〜１６０ｍｇ）の内の一つについて開始される。
被験者は、これらの投薬で最低６週間、概して、８週間以下の間維持される。そ
れら被験者は、６〜８週間の終わりに検査センターに戻るので、ベースライン評
価を繰り返すことができる。研究の終了時の被験者の血圧を、参加時の被験者の
血圧と比較する。脂質スクリーニングは、被験者の脂質プロフィールの全コレス
テロール、ＬＤＬコレステロール、ＨＤＬコレステロール、トリグリセリド、ア
ポＢ、ＶＬＤＬ（超低密度リポタンパク質）および他の成分を測定する。治療後
に得られる値の治療前値に相対する向上は、薬物組合せの有用性を示している。
【００７０】
有害な心臓病の危険がある哺乳動物（例えば、ヒト）の心臓病の危険の制御に
おける薬剤としての本発明の相互塩および組成物の有用性は、慣用的な検定およ
び下記の臨床的プロトコールにおける本発明の化合物の活性によって証明される
。
おける薬剤としての本発明の相互塩および組成物の有用性は、慣用的な検定およ
び下記の臨床的プロトコールにおける本発明の化合物の活性によって証明される
。
【００７１】
将来の心臓血管疾患の危険がある被験者へのアムロジピンおよびアトルバスタ チンの相互塩の作用
この研究は、将来心臓血管疾患を有する危険がある被験者の計算される将来の
危険を全て減少させる場合のアムロジピンおよびアトルバスタチンの相互塩の有
効性を示すための二重盲検パラレルアーム無作為研究である。この危険は、フラ
ミンガム危険度式を用いることによって計算される。被験者は、その被験者が、
フラミンガム危険度式によって計算される平均を越える１より大の標準偏差であ
る場合、将来心臓血管疾患を有する危険があるとみなされる。この研究を用いて
、軽症〜中程度の高血圧症および高脂血症を両方とも有する患者の高血圧症およ
び高脂血症両方を制御することによって心臓血管病の危険を制御する場合のアム
ロジピンおよびアトルバスタチンの相互塩の効力を評価する。
危険を全て減少させる場合のアムロジピンおよびアトルバスタチンの相互塩の有
効性を示すための二重盲検パラレルアーム無作為研究である。この危険は、フラ
ミンガム危険度式を用いることによって計算される。被験者は、その被験者が、
フラミンガム危険度式によって計算される平均を越える１より大の標準偏差であ
る場合、将来心臓血管疾患を有する危険があるとみなされる。この研究を用いて
、軽症〜中程度の高血圧症および高脂血症を両方とも有する患者の高血圧症およ
び高脂血症両方を制御することによって心臓血管病の危険を制御する場合のアム
ロジピンおよびアトルバスタチンの相互塩の効力を評価する。
【００７２】
被験者はそれぞれ、１０〜２０週間、好ましくは、１４週間評価される。研究
を完全にする充分な被験者を補充して、約４００人〜８００人の被験者を確実に
評価する。
を完全にする充分な被験者を補充して、約４００人〜８００人の被験者を確実に
評価する。
【００７３】
参加基準：研究に含まれる被験者は、若干の危険因子を用いて冠状動脈性心疾
患の発生を予測することができるということを示す、成人男女について進行中の
前向き研究であるフラミンガム心臓研究によって定義される被験者の年齢および
性別に関する中央値より高いベースライン５年危険度を有する１８〜８０歳の成
人男性または女性被験者である。フラミンガム集団の標準を越える１より大きい
標準偏差の年齢、性別、収縮期および拡張期血圧、喫煙習慣、炭水化物不耐性の
有無、左心室肥大の有無、血清コレステロールレベルおよび高密度リポタンパク
質（ＨＤＬ）は、全て、患者が有害な心臓病に危険があるかどうか決定する場合
に評価される。危険因子の値は、フラミンガム危険度式に挿入され、計算されて
、被験者が将来心臓血管疾患の危険があるかどうか決定する。
患の発生を予測することができるということを示す、成人男女について進行中の
前向き研究であるフラミンガム心臓研究によって定義される被験者の年齢および
性別に関する中央値より高いベースライン５年危険度を有する１８〜８０歳の成
人男性または女性被験者である。フラミンガム集団の標準を越える１より大きい
標準偏差の年齢、性別、収縮期および拡張期血圧、喫煙習慣、炭水化物不耐性の
有無、左心室肥大の有無、血清コレステロールレベルおよび高密度リポタンパク
質（ＨＤＬ）は、全て、患者が有害な心臓病に危険があるかどうか決定する場合
に評価される。危険因子の値は、フラミンガム危険度式に挿入され、計算されて
、被験者が将来心臓血管疾患の危険があるかどうか決定する。
【００７４】
被験者は、上記の参加基準でのコンプライアンスについてスクリーニングされ
る。スクリーニング基準が全て満たされた後、患者は、スクリーニングの結果に
影響する現在の抗高血圧症薬および脂質低下薬および任意の他の薬剤を洗浄され
る。次に、それら患者は、上の高血圧症および高脂血症の項に記載のように、Ｎ
ＣＥＰ ＡＴＰII Step １治療食に入れられる。新たに診断される被験者は、概
して、試験の開始まで未処置のままである。これら被験者も、ＮＣＥＰ ＡＴＰI
I Step １治療食に入れられる。４週間の洗浄および治療食安定化期間の後、被
験者は、次のベースライン調査、すなわち、（１）血圧；（２）絶食；（３）脂
質スクリーニング；（４）ブドウ糖負荷試験；（５）ＥＣＧ；および（６）心臓
超音波診断を受ける。これら試験は、当業者に周知の標準法を用いて行われる。
ＥＣＧおよび心臓超音波診断は、概して、左心室肥大の有無を測定するのに用い
られる。
る。スクリーニング基準が全て満たされた後、患者は、スクリーニングの結果に
影響する現在の抗高血圧症薬および脂質低下薬および任意の他の薬剤を洗浄され
る。次に、それら患者は、上の高血圧症および高脂血症の項に記載のように、Ｎ
ＣＥＰ ＡＴＰII Step １治療食に入れられる。新たに診断される被験者は、概
して、試験の開始まで未処置のままである。これら被験者も、ＮＣＥＰ ＡＴＰI
I Step １治療食に入れられる。４週間の洗浄および治療食安定化期間の後、被
験者は、次のベースライン調査、すなわち、（１）血圧；（２）絶食；（３）脂
質スクリーニング；（４）ブドウ糖負荷試験；（５）ＥＣＧ；および（６）心臓
超音波診断を受ける。これら試験は、当業者に周知の標準法を用いて行われる。
ＥＣＧおよび心臓超音波診断は、概して、左心室肥大の有無を測定するのに用い
られる。
【００７５】
ベースライン調査が完了した後、患者は、次の（１）一定用量のアムロジピン
（約２．５〜１０ｍｇ）；（２）一定用量のアトルバスタチン（約１０〜８０ｍ
ｇ）；または（３）アムロジピンおよびアトルバスタチンの相互塩（約５〜１６
０ｍｇ）の内の一つについて開始されるであろう。患者は、これらの投薬で維持
され、そして６〜８週間以内に戻るように求められるので、ベースライン評価を
繰り返すことができる。この時点で、新しい値をフラミンガム危険度式に入れて
、被験者が、将来の心臓血管疾患の危険度の変化がより少ない、より大きいまた
は全くないかどうか決定する。
（約２．５〜１０ｍｇ）；（２）一定用量のアトルバスタチン（約１０〜８０ｍ
ｇ）；または（３）アムロジピンおよびアトルバスタチンの相互塩（約５〜１６
０ｍｇ）の内の一つについて開始されるであろう。患者は、これらの投薬で維持
され、そして６〜８週間以内に戻るように求められるので、ベースライン評価を
繰り返すことができる。この時点で、新しい値をフラミンガム危険度式に入れて
、被験者が、将来の心臓血管疾患の危険度の変化がより少ない、より大きいまた
は全くないかどうか決定する。
【００７６】
狭心症、アテローム性動脈硬化症、高血圧症および高脂血症同時の治療、およ
び心臓病の危険の制御におけるアムロジピンおよびアトルバスタチンの相互塩の
有効性を証明する上の検定は、本発明の化合物の活性をそれら化合物間でおよび
他の既知の化合物の活性と比較することができる手段も提供する。これら比較の
結果は、このような疾患の治療のための、ヒトを含めた哺乳動物の投薬レベルを
決定するのに有用である。
び心臓病の危険の制御におけるアムロジピンおよびアトルバスタチンの相互塩の
有効性を証明する上の検定は、本発明の化合物の活性をそれら化合物間でおよび
他の既知の化合物の活性と比較することができる手段も提供する。これら比較の
結果は、このような疾患の治療のための、ヒトを含めた哺乳動物の投薬レベルを
決定するのに有用である。
【００７７】
次の投薬量、および本明細書中および請求の範囲中のどこか他に示される他の
投薬量は、約６５ｋｇ〜約７０ｋｇの体重の平均的なヒト被験者に関する。当業
者は、６５ｋｇ〜７０ｋｇの範囲外の体重の被験者に必要な投薬量を、その被験
者の病歴および被験者の疾患、例えば、糖尿病の存在に基づいて容易に決定する
ことができるであろう。本明細書中および請求の範囲中に示される用量は全て、
１日用量である。
投薬量は、約６５ｋｇ〜約７０ｋｇの体重の平均的なヒト被験者に関する。当業
者は、６５ｋｇ〜７０ｋｇの範囲外の体重の被験者に必要な投薬量を、その被験
者の病歴および被験者の疾患、例えば、糖尿病の存在に基づいて容易に決定する
ことができるであろう。本明細書中および請求の範囲中に示される用量は全て、
１日用量である。
【００７８】
概して、本発明によれば、アムロジピンおよびアトルバスタチンの相互塩は、
概して、約２．５ｍｇ〜約２０ｍｇの用量で投与される。 本発明の相互塩は、概して、本発明の相互塩を薬学的に許容しうる担体、ビヒ
クルまたは希釈剤と一緒に含む医薬組成物の形で投与される。したがって、本発
明の相互塩は、任意の慣用的な経口、非経口または経皮剤形中で投与することが
できる。
概して、約２．５ｍｇ〜約２０ｍｇの用量で投与される。 本発明の相互塩は、概して、本発明の相互塩を薬学的に許容しうる担体、ビヒ
クルまたは希釈剤と一緒に含む医薬組成物の形で投与される。したがって、本発
明の相互塩は、任意の慣用的な経口、非経口または経皮剤形中で投与することが
できる。
【００７９】
経口投与には、医薬組成物を、液剤、懸濁剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤
等の形で摂取することができる。クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウムおよびリ
ン酸カルシウムのようないろいろな賦形剤を含有する錠剤は、デンプン、好まし
くは、バレイショまたはタピオカデンプンおよび若干の錯ケイ酸塩のようないろ
いろな崩壊剤と、ポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラチンおよびアラビア
ゴムのような結合剤と一緒に用いられる。更に、ステアリン酸マグネシウム、ラ
ウリル硫酸ナトリウムおよびタルクのような滑沢剤は、しばしば、錠剤成形用に
極めて有用である。同様の種類の固形組成物は、ゼラチン軟および硬充填カプセ
ル剤中の充填剤としても用いられ、これに関して好適な材料には、ラクトースま
たは乳糖、更には、高分子量ポリエチレングリコールも含まれる。水性懸濁剤お
よび／またはエリキシル剤が経口投与用に望まれる場合、本発明の化合物は、い
ろいろな甘味剤、着香剤、着色剤、乳化剤および／または懸濁化剤、更には、水
、エタノール、プロピレングリコール、グリセリンおよびそれらの各種類似の組
合せのような希釈剤と混合することができる。
等の形で摂取することができる。クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウムおよびリ
ン酸カルシウムのようないろいろな賦形剤を含有する錠剤は、デンプン、好まし
くは、バレイショまたはタピオカデンプンおよび若干の錯ケイ酸塩のようないろ
いろな崩壊剤と、ポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラチンおよびアラビア
ゴムのような結合剤と一緒に用いられる。更に、ステアリン酸マグネシウム、ラ
ウリル硫酸ナトリウムおよびタルクのような滑沢剤は、しばしば、錠剤成形用に
極めて有用である。同様の種類の固形組成物は、ゼラチン軟および硬充填カプセ
ル剤中の充填剤としても用いられ、これに関して好適な材料には、ラクトースま
たは乳糖、更には、高分子量ポリエチレングリコールも含まれる。水性懸濁剤お
よび／またはエリキシル剤が経口投与用に望まれる場合、本発明の化合物は、い
ろいろな甘味剤、着香剤、着色剤、乳化剤および／または懸濁化剤、更には、水
、エタノール、プロピレングリコール、グリセリンおよびそれらの各種類似の組
合せのような希釈剤と混合することができる。
【００８０】
本発明の相互塩は、徐放性または速放性製剤のような制御放出製剤中で投与し
てもよい。本発明の相互塩のこのような制御放出投与製剤は、当業者に周知の方
法を用いて製造することができる。好適な投与方法は、被験者の状態および必要
条件の評価後、担当医師または他の当業者によって決定されるであろう。
てもよい。本発明の相互塩のこのような制御放出投与製剤は、当業者に周知の方
法を用いて製造することができる。好適な投与方法は、被験者の状態および必要
条件の評価後、担当医師または他の当業者によって決定されるであろう。
【００８１】
非経口投与目的には、ゴマ油またはラッカセイ油または水性プロピレングリコ
ール中の液剤、更には、該当する水溶性塩の滅菌水性液剤を用いることができる
。このような水性液剤は、必要ならば、適当に緩衝化されてよく、その液体希釈
剤は、最初に充分な生理食塩水またはグルコースを用いて等張にされる。これら
水性液剤は、特に、静脈内、筋肉内、皮下および腹腔内注射用に適している。こ
れに関して、用いられる滅菌水性基剤は全て、当業者に周知の標準的な技法によ
って容易に入手可能である。
ール中の液剤、更には、該当する水溶性塩の滅菌水性液剤を用いることができる
。このような水性液剤は、必要ならば、適当に緩衝化されてよく、その液体希釈
剤は、最初に充分な生理食塩水またはグルコースを用いて等張にされる。これら
水性液剤は、特に、静脈内、筋肉内、皮下および腹腔内注射用に適している。こ
れに関して、用いられる滅菌水性基剤は全て、当業者に周知の標準的な技法によ
って容易に入手可能である。
【００８２】
ある一定量の活性成分を用いていろいろな医薬組成物を製造する方法は、当業
者に知られているし、または本開示に照らして明らかであろう。例えば、Reming
ton's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 19t h Edition (1995) を参照されたい。
者に知られているし、または本開示に照らして明らかであろう。例えば、Reming
ton's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 19t h Edition (1995) を参照されたい。
【００８３】
本発明による医薬組成物は、０．１％〜９５％、好ましくは、１％〜７０％の
本発明の１種類または複数の化合物を含有してよい。いずれにせよ、投与される
組成物は、一定量の本発明による１種類または複数の化合物を、治療される対象
の状態または疾患を治療する有効量で含有するであろう。
本発明の１種類または複数の化合物を含有してよい。いずれにせよ、投与される
組成物は、一定量の本発明による１種類または複数の化合物を、治療される対象
の状態または疾患を治療する有効量で含有するであろう。
【００８４】
実施例１
アムロジピンおよびアトルバスタチンの相互塩。
アトルバスタチンの遊離酸（５．０ｇ，８．９ｍＭ）の酢酸エチル（３００ｍ
ｌ）中溶液に、（１：１）水−アセトン（２５ｍｌ，２５ｍｌ）またはメタノー
ル（２５ｍｌ）中のラセミ体アムロジピンの遊離塩基（３．７ｇ，８．９ｍＭ）
を室温で激しく撹拌しながら加える。結晶化は、トルエンのようなより小さい極
性の溶媒（２０ｍｌ）の添加によって行われて、アムロジピンおよびアトルバス
タチンのジアステレオマー相互塩を与える。
ｌ）中溶液に、（１：１）水−アセトン（２５ｍｌ，２５ｍｌ）またはメタノー
ル（２５ｍｌ）中のラセミ体アムロジピンの遊離塩基（３．７ｇ，８．９ｍＭ）
を室温で激しく撹拌しながら加える。結晶化は、トルエンのようなより小さい極
性の溶媒（２０ｍｌ）の添加によって行われて、アムロジピンおよびアトルバス
タチンのジアステレオマー相互塩を与える。
【００８５】
本発明は、本明細書中に記載の具体的な態様に制限されないが、請求の範囲に
定義される本発明の新規概念の精神および範囲から逸脱することなく、いろいろ
な変更および修正を行ってよいということは理解されるはずである。
定義される本発明の新規概念の精神および範囲から逸脱することなく、いろいろ
な変更および修正を行ってよいということは理解されるはずである。
【手続補正書】
【提出日】平成１３年１２月２０日（２００１．１２．２０）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【化１】
である請求項１に記載の化合物。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考）
Ａ６１Ｐ 9/10 １０１ Ａ６１Ｐ 9/10 １０１
１０３ １０３
9/12 9/12
Ｃ０７Ｄ 211/90 Ｃ０７Ｄ 211/90
// Ｃ０７Ｍ 7:00 Ｃ０７Ｍ 7:00
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，
ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ
Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ
，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，
ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ
Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ
)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，
ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，
ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ
Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ
，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，
ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，Ｋ
Ｒ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ
，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，
ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，Ｓ
Ｉ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ
，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ
(72)発明者 ハマナカ，アーネスト・セイイチ
アメリカ合衆国コネチカット州06340，グ
ロトン，イースタン・ポイント・ロード，
ファイザー・インク，セントラル・リサー
チ・ディヴィジョン
Ｆターム(参考） 4C054 AA02 BB03 CC01 DD04 DD08
DD25 EE33 FF05 FF11
4C069 AC05 AC06 BB02 BB12 BD02
BD06
4C086 AA01 AA02 AA03 BC05 BC26
HA20 MA02 MA04 ZA36 ZA40
ZA42 ZA45 ZC33 ZC75
Claims (35)
- 【請求項１】 アムロジピンのアトルバスタチン塩である化合物。
- 【請求項２】 【化１】 である請求項１に記載の化合物。
- 【請求項３】 ジヒドロピリジン環の４位の炭素原子が（Ｒ）立体配置を有
する請求項２に記載の化合物。 - 【請求項４】 ジヒドロピリジン環の４位の炭素原子が（Ｓ）立体配置を有
する請求項２に記載の化合物。 - 【請求項５】 請求項１に記載の化合物および薬学的に許容しうる担体、ビ
ヒクルまたは希釈剤を含む医薬組成物。 - 【請求項６】 狭心症に罹患した哺乳動物の狭心症を治療する方法であって
、該哺乳動物に、狭心症治療有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを
含む方法。 - 【請求項７】 狭心症に罹患した哺乳動物の狭心症を治療する方法であって
、該哺乳動物に、狭心症治療有効量の請求項５に記載の医薬組成物を投与するこ
とを含む方法。 - 【請求項８】 高血圧症および高脂血症に罹患した哺乳動物の高血圧症およ
び高脂血症を治療する方法であって、該哺乳動物に、高血圧症および高脂血症治
療有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む方法。 - 【請求項９】 高血圧症および高脂血症に罹患した哺乳動物の高血圧症およ
び高脂血症を治療する方法であって、該哺乳動物に、高血圧症および高脂血症治
療有効量の請求項５に記載の医薬組成物を投与することを含む方法。 - 【請求項１０】 アテローム性動脈硬化症に罹患した哺乳動物のアテローム
性動脈硬化症を治療する方法であって、該哺乳動物に、抗アテローム性動脈硬化
症有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む方法。 - 【請求項１１】 前記アテローム性動脈硬化症が、アテローム性動脈硬化症
斑の進行の遅延によって現れる請求項１０に記載の方法。 - 【請求項１２】 前記アテローム性動脈硬化症が、アテローム性動脈硬化症
斑の後退によって現れる請求項１０に記載の方法。 - 【請求項１３】 アテローム性動脈硬化症に罹患した哺乳動物のアテローム
性動脈硬化症を治療する方法であって、該哺乳動物に、抗アテローム性動脈硬化
症有効量の請求項５に記載の医薬組成物を投与することを含む方法。 - 【請求項１４】 有害な心臓病に罹患する危険のある哺乳動物において心臓
病の危険を制御する方法であって、該哺乳動物に、心臓病の危険を治療する有効
量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む方法。 - 【請求項１５】 有害な心臓病に罹患する危険のある哺乳動物において心臓
病の危険を制御する方法であって、該哺乳動物に、心臓病の危険を治療する有効
量の請求項５に記載の医薬組成物を投与することを含む方法。 - 【請求項１６】 一定量の請求項１に記載の化合物およびアムロジピンまた
はその薬学的に許容しうる塩を含む医薬組成物。 - 【請求項１７】 アムロジピンベシレイト（ｂａｓｙｌａｔｅ）を含む請求
項１６に記載の医薬組成物。 - 【請求項１８】 一定量の請求項１に記載の化合物およびアトルバスタチン
またはその薬学的に許容しうる塩を含む医薬組成物。 - 【請求項１９】 アトルバスタチンのヘミカルシウム塩を含む請求項１８に
記載の医薬組成物。 - 【請求項２０】 狭心症に罹患した哺乳動物の狭心症を治療する方法であっ
て、該哺乳動物に、有効量の請求項１６に記載の医薬組成物を投与することを含
む方法。 - 【請求項２１】 狭心症に罹患した哺乳動物の狭心症を治療する方法であっ
て、該哺乳動物に、有効量の請求項１８に記載の医薬組成物を投与することを含
む方法。 - 【請求項２２】 哺乳動物のアテローム性動脈硬化症を治療する方法であっ
て、該哺乳動物に、アテローム性動脈硬化症治療有効量の請求項１６に記載の医
薬組成物を投与することを含む方法。 - 【請求項２３】 哺乳動物のアテローム性動脈硬化症を治療する方法であっ
て、該哺乳動物に、アテローム性動脈硬化症治療有効量の請求項１８に記載の医
薬組成物を投与することを含む方法。 - 【請求項２４】 哺乳動物において心臓病の危険を制御する方法であって、
該哺乳動物に、心臓病の危険を治療する有効量の請求項１６に記載の医薬組成物
を投与することを含む方法。 - 【請求項２５】 哺乳動物において心臓病の危険を制御する方法であって、
該哺乳動物に、心臓病の危険を治療する有効量の請求項１８に記載の医薬組成物
を投与することを含む方法。 - 【請求項２６】 高血圧症および高脂血症に罹患した哺乳動物を治療する方
法であって、該哺乳動物に、高血圧症および高脂血症治療有効量の請求項１６に
記載の医薬組成物を投与することを含む方法。 - 【請求項２７】 高血圧症および高脂血症に罹患した哺乳動物を治療する方
法であって、該哺乳動物に、高血圧症および高脂血症治療有効量の請求項１８に
記載の医薬組成物を投与することを含む方法。 - 【請求項２８】 アムロジピンを in vivo で供給する方法であって、請求
項１に記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を哺乳動物に投与すること
による方法。 - 【請求項２９】 前記哺乳動物がヒトである請求項２８に記載の方法。
- 【請求項３０】 アトルバスタチンを in vivo で供給する方法であって、
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を哺乳動物に投与する
ことによる方法。 - 【請求項３１】 前記哺乳動物がヒトである請求項３０に記載の方法。
- 【請求項３２】 哺乳動物を治療する方法であって、該哺乳動物に、一定量
の請求項１に記載の化合物および一定量のアムロジピンまたはその薬学的に許容
しうる塩を投与することを含む方法。 - 【請求項３３】 哺乳動物を治療する方法であって、該哺乳動物に、一定量
の請求項１に記載の化合物および一定量のアトルバスタチンまたはその薬学的に
許容しうる塩を投与することを含む方法。 - 【請求項３４】 アムロジピンを用いて哺乳動物を治療する方法であって、
該哺乳動物に請求項１に記載の化合物を投与することを含む方法。 - 【請求項３５】 アトルバスタチンを用いて哺乳動物を治療する方法であっ
て、該哺乳動物に請求項１に記載の化合物を投与することを含む方法。
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|---|---|---|---|
| US13626999P | 1999-05-27 | 1999-05-27 | |
| US60/136,269 | 1999-05-27 | ||
| PCT/IB2000/000590 WO2000073271A1 (en) | 1999-05-27 | 2000-05-08 | Mutual salt of amlodipine and atorvastatin |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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|---|---|---|---|
| JP2000621338A Pending JP2003500473A (ja) | 1999-05-27 | 2000-05-08 | アムロジピンおよびアトルバスタチンの相互塩 |
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