PL197899B1

PL197899B1 - Zastosowanie przeciwlipemiczne środka zawierającego statyny i karnityny

Info

Publication number: PL197899B1
Application number: PL352106A
Authority: PL
Inventors: Arduino Arduini; Alessandro Peschechera; Paolo Carminati
Original assignee: Sigma Tau Ind Farmaceuti
Priority date: 1999-06-08
Filing date: 2000-06-05
Publication date: 2008-05-30
Also published as: KR100725263B1; PL352106A1; AU782188B2; SK17152001A3; CA2375378A1; CZ20014218A3; CA2375378C; HUP0201597A2; MXPA01012644A; SK285900B6; KR20020025066A; HUP0201597A3; JP2003501385A; WO2000074675A1; AU5969700A

Abstract

1. Zastosowanie L-karnityny lub alkanoilo-L-karnityny, w której liniowy lub rozgaleziony alkanoil ma 2-6 atomów w egla, lub jednej z ich farmakologicznie dopuszczalnych soli, do wytwarzania srodka leczniczego przydatnego w leczeniu chorób sercowo-naczyniowych powodowanych przez zaburzenia metabolizmu lipidów, do leczenia indukowanych przez statyn e skutków toksycznych lub ubocznych. PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie L-karnityny lub alkanoilo-L-karnityny do wytwarzania środka leczniczego do leczenia chorób sercowo-naczyniowych powodowanych przez zaburzenia metabolizmu lipidów, a w szczególności środka farmaceutycznego obejmującego statynę i L-karnitynę lub jedną z jej pochodnych alkanoilowych, przydatną do zapobiegania i leczenia indukowanych przez statyny skutków toksycznych lub ubocznych.

Choroby sercowo-naczyniowe pokrewne zaburzeniom metabolizmu lipidów są bardzo częste w uprzemysłowionych krajach. We Włoszech, na przykład, odpowiadają za ponad 40% łącznej śmiertelności (Capocaccia R., Farchi G., Prati S. i in.: La mortalita' in Italia nell'anno 1989. Rapporto ISTISAN 1992/22). Nasza wiedza o zależności pomiędzy cholesterolem i chorobą wieńcową serca wynika z epidemiologicznych badań prowadzonych w ostatnich latach. Wnioski z tych studiów wskazują, że rozwój poważnej miażdżycy tętnic wieńcowych jest blisko spokrewniony z poziomami cholesterolu w osoczu (McGill H. C. Jr. i in.: The International Atherosclerosis Project. Lab. Invest. 18: 463-653,1968; Keys A.: Seven Countries: Death and Coronary Heart Disease. Harvard University Press, Cambridge, 1980).

Korekta zwyczajów żywieniowych przez odpowiednią dietę jest zawsze pierwszym środkiem stosowanym w przypadkach hiperlipidemii. Jednakże nie zawsze osiąga się dobre wyniki ze względu na szeroki brak tolerancji dla ścisłego reżimu dietetycznego, ciężkość hipercholesterolemii lub oporność typu genetycznego.

W tych przypadkach, dla uzyskania żądanych wyników, to znaczy dla odtworzenia normalnych poziomów we krwi triglicerydów i cholesterolu, konieczne jest odwołanie się do farmakologicznego leczenia lekami obniżającymi poziom lipidów. Ta kategoria obejmuje leki głównie redukujące poziomy cholesterolu i leki głównie redukujące poziomy triglicerydu.

Pierwsza grupa leków obejmuje statyny, probukol i żywice, a druga fibraty, kwas nikotynowy i kwasy tłuszczowe serii omega-3.

Statyny (simwastatyna, lowastatyna, prawastatyna, fluwastatyna i tym podobne) są inhibitorami reduktazy hydroksymetyloglutarylowego koenzymu A (HMG-CoA). Hamując ten enzym, zmniejszają one wątrobową syntezę cholesterolu (Lancet 1994; 334: 1383-1389). Dla skompensowania zmniejszenia ilości międzykomórkowego cholesterolu, komórki wątroby wytwarzają więcej receptorów lipoprotein serii LDL i VLDL, które w ten sposób usuwa się z krwiobiegu.

Ponadto, statyny powodują zmniejszenie absorpcji cholesterolu z pokarmów w jelicie i zmniejszoną produkcję apoproteiny B obecnej w o niskiej gęstości lipoproteinach (LDL).

Statyny są tolerowane lepiej niż inne środki obniżające poziom cholesterolu, lecz mają pewne wady: najczęstszymi skutkami ubocznymi powodowanymi przez te leki są zaburzenia żolądkowo-jelitowe, wysypka skórna i ból głowy.

Wielu pacjentów skarżyło się na zaburzenia snu (EJ Schaffer, N Engl J Med, 319: 1222, 1988; Lancet, 339: 547, 29 lutego 1992), chociaż znaczący wzrost aktywności transaminazy (GOT i GPT) i CK w porównaniu z podstawowymi wartościami zaobserwowano u pacjentów biorących statynę w dawkach 40 mg/kg (Schweiz Med Wochenschr 29 czerwca 1991; 121 (26): 977-83).

Ponadto pacjenci potraktowani simwastatyną mają skutki uboczne pokrewne miopatii, rozpadowi mięśni prążkowanych, bólom mięśniowym i wzrostowi poziomu aktywności CK i LDH w osoczu [Dedlypere J. P. & Vermeulen A. (1991) Ann. Intern. Med. 114: 342; Bizzarro N. i in. (1992) Clin. Chem. 38: 1504].

EP 0383432 opisuje kombinację inhibitora reduktazy HMG-CoA i koenzymu Q10 do leczenia miopatii mięśni szkieletowych powodowanych przez statyny.

Opisano, że statyny powodują zmniejszenie śmiertelności spowodowanej wieńcową chorobą serca, lecz z drugiej strony, wzrost śmiertelności spowodowanej innymi zdarzeniami, takimi jak guzy lub uraz zauważono u leczonych pacjentów (Davey-Smith G., Song F., Sheldon T. A., Cholesterol lowering and mortality: the importance of considering initial level at risk. BMJ 1993; 306: 1367-1373; Ravnshov U.; Cholesterol lowering trials in coronary heart disease: frequency of citation and outcome. BMJ 1992; 305: 15-19). Młode szczury potraktowane różnymi środkami obniżającymi poziom cholesterolu (simwastatyną, lowastatyną i prawastatyną) wykazują objawy miopatii przy stosowaniu wysokich dawek simwastatyny (Reijneveld J. C. i in., 1976 Pediatr. Res. 39: 1028-1035). Ponadto, Bhuiyan i in. (Bhuiyan J. & Seccombe D. W. 1996 Lipids 31: 867-870) wykazali, że podawanie lowastatyny

PL 197 899 B1 królikom powoduje znaczące zmniejszenie poziomu L-karnityny w wątrobie, sercu i mięśniach szkieletowych.

Wyniki eksperymentów na zwierzętach i na ludziach sugerują, że dla obniżenia poziomu cholesterolu, farmakologiczne leczenie statyną powinno się stosować tylko u pacjentów z wysokim ryzykiem choroby wieńcowej w krótkim czasie (JAMA, 1996; 275: 55-60).

Równie dobrze znane jest obniżające poziom triglicerydów i cholesterolu działanie wielu alkanoilokarnityn, w szczególności acetylo-L-karnityny. Opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4268524 opisuje terapeutyczny sposób zwiększania poziomu wysokiej gęstości lipoprotein (HDL), aby selektywnie obniżyć stosunek LDL + VLDL : HDL w osoczu pacjentów zagrożonych chorobą sercowo-naczyniową, u których ten stosunek jest nienormalnie wysoki. Ten sposób obejmuje codzienne podawanie 5-50 mg/kg alkanoilokarnityny lub jednej z ich farmakologicznie dopuszczalnych soli.

Międzynarodowe zgłoszenie patentowe WO 99/01126 złożone w imieniu zgłaszającego opisuje zastosowanie alkanoilo-L-karnityny w kombinacji ze statyną do leczenia chorób pokrewnych zaburzeniom metabolizmu lipidów. WO 99/01126 nie opisuje ani nie sugeruje, że L-karnityna lub alkanoilo-L-karnityna wywiera działanie ochronne na indukowane przez statynę skutki toksyczne lub uboczne.

Nieoczekiwanie odkryto, że skoordynowane stosowanie - ten termin zdefiniowano dokładnie poniżej - L-karnityny lub alkanoilo-L-karnityny, w której liniowy lub rozgałęziony alkanoil ma 2-6 atomów węgla, lub jednej z jej farmakologicznie dopuszczalnych soli i statyny daje działanie ochronne przeciwko indukowanym przez statynę skutkom toksycznym lub ubocznym.

Dobrze znany brak skutków toksycznych lub ubocznych L-karnityny i alkanoilo-L-karnityny i działanie ochronne wywierane przez te związki na indukowane przez statynę skutki toksyczne lub uboczne pozwala na stosowanie statyny w dawkach wyższych niż te zwykle podawane (10-20 mg dziennie).

Clin. Ter. 140 (Suppl) 17-22, 1992 omawia zastosowanie L-karnityny i małej dawki statyny (10 mg dziennie) mieszczącej się poniżej progu, przy którym statyna wywołuje niepożądane toksyczne skutki uboczne.

Clin. Ter. 140 (Suppl) 17-22, 1992 nie sugeruje i nie omawia zastosowania alkanoilokarnityny w połączeniu z wysokimi dawkami statyny, ani nie sugeruje zastosowania karnityny w połączeniu z wysokimi dawkami statyny, dla uniknięcia jej niepożądanych toksycznych skutków ubocznych.

Japońskie zgłoszenie patentowe nr publikacji nr 62126126 opisuje kompozycję odżywczą zawierającą połączenie L-karnityny, triglicerydów i źródła azotu zdolnego do polepszania efektu leczniczego wobec różnych chorób bez powodowania hiperlipidemii i zaburzeń wątrobowych. Japońskie zgłoszenie patentowe nr publikacji 62126126 nie sugeruje i nie omawia zastosowania alkanoilokarnityny w połączeniu z wysokimi dawkami statyny, ani nie sugeruje zastosowania karnityny w połączeniu z wysokimi dawkami statyny, dla uniknięcia jej niepożądanych toksycznych skutków ubocznych.

Skoordynowane stosowanie według wynalazku jest szczególnie przydatne i bezpieczne do leczenia hipercholesterolemicznych i/lub hipertriglicerydemicznych pacjentów z wysokim zagrożeniem chorobą sercowo-naczyniową w okresie krótkim, średnim lub długim.

Dzięki ochronnemu wpływowi wywieranemu przez L-karnitynę lub przez alkanoilo-L-karnityny, stwierdzono w istocie, że jest możliwe stosowanie wyższych dawek statyny niż normalnie stosowane w leczeniu ludzi, podczas gdy dawka L-karnityny lub alkanoilo-L-karnityn może wynosić 100-3000 mg dziennie.

W kontekście wynalazku opisanego tutaj, przez skoordynowane stosowanie powyżej wspomnianych związków rozumie się, bez wyróżniania (i) współpodawanie, to jest zasadniczo jednoczesne podawanie L-karnityny lub jednej z wymienionych alkanoilo-L-karnityn lub jednej z ich farmakologicznie dopuszczalnych soli i statyny, lub (ii) podawanie kompozycji obejmującej wspomniane składniki czynne w kombinacji i w mieszaninie, poza możliwymi zaróbami. Przez współpodawanie rozumie się również opakowany wytworzony wyrób, obejmujący odrębne postaci podawane L-karnityny lub jednej z wymienionych alkanoilo-L-karnityn, lub jednej z ich farmakologicznie dopuszczalnych soli i statynę, z towarzyszeniem instrukcji do skoordynowanego jednoczesnego przyjmowania składników czynnych zgodnie z reżimem dawkowania ustalonym przez lekarza pierwszego kontaktu na podstawie stanu pacjenta.

Przedmiotem opisanego wynalazku jest więc współpodawanie L-karnityny lub jednej z wymienionych alkanoilo-L-karnityn, lub jednej z ich farmakologicznie dopuszczalnych soli i statyny, oraz kompozycje farmaceutyczne, które można podawać doustnie lub pozajelitowo, obejmujące mieszaninę dwu czynnych składników.

PL 197 899 B1

Przedmiot wynalazku opisanego tutaj obejmuje również zastosowanie terapeutycznie skutecznej ilości statyny i detoksykującej ilości L-karnityny lub alkanoilo-L-karnityny, w której liniowy lub rozgałęziony alkanoil ma 2-6 atomów węgla, lub jednej z ich farmakologicznie dopuszczalnych soli, do wytwarzania środka leczniczego przydatnego do leczenia chorób powodowanych przez zaburzenia metabolizmu lipidów, znamienne tym, że środek leczniczy osłabia indukowane przez statynę skutki toksyczne lub uboczne.

Kolejnym przedmiotem wynalazku opisanego tutaj jest zastosowanie detoksykującej ilości L-karnityny lub alkanoilo-L-karnityny, w której liniowy lub rozgałęziony alkanoil ma 2-6 atomów węgla, lub jednej z ich farmakologicznie dopuszczalnych soli, do wytwarzania środka leczniczego przydatnego do leczenia indukowanych przez statynę skutków toksycznych lub ubocznych.

Kolejnym przedmiotem wynalazku opisanego tutaj jest zastosowanie L-karnityny lub alkanoiloL-karnityny, w której liniowy lub rozgałęziony alkanoil ma 2-6 atomów węgla, lub jednej z ich farmakologicznie dopuszczalnych soli, do wytwarzania środka leczniczego przydatnego do leczenia indukowanych przez statynę skutków toksycznych lub ubocznych.

Statynę korzystnie wybiera się z grupy obejmującej lowastatynę, simwastatynę, prawastatynę i fluwastatynę, podczas gdy alkanoilo-L-karnitynę korzystnie wybiera się z grupy obejmującej acetyloL-karnitynę, propionylo-L-karnitynę, butyrylo-L-karnitynę, walerylo-L-karnitynę i izowalerylo-L-karnitynę lub jedną z ich farmakologicznie dopuszczalnych soli.

Korzystniej, statyną jest simwastatyna i alkanoilo-L-karnityną jest propionylo-L-karnityna lub jedna z jej farmakologicznie dopuszczalnych soli.

Jeszcze korzystniej, statyną jest simwastatyna i karnityną jest L-karnityna lub jedna z jej farmakologicznie dopuszczalnych soli.

Przez farmakologicznie dopuszczalną sól alkanoilo-L-karnityny rozumie się dowolną jej sól z kwasem, który nie powoduje skutków toksycznych lub ubocznych. Takie kwasy są dobrze znane farmakologom i ekspertom techniki farmaceutycznej.

Przykładami farmaceutycznie dopuszczalnych soli alkanoilo-L-karnityny, między innymi, są chlorek, bromek, orotanian, kwaśny asparaginian, kwaśny cytrynian, kwaśny fosforan, fumaran i kwaśny fumaran, maleinian i kwaśny maleinian, śluzian, kwaśny szczawian, kwaśny siarczan, glukozofosforan, winian i kwaśny winian.

Sprzyjając stosowaniu wyższych dawek statyny, kombinacja stosowana według wynalazku pozwala na lepsze leczenie chorób pokrewnych zaburzeniom metabolizmu lipidów, uzyskując większy sukces terapeutyczny.

Kombinacja stosowana według wynalazku również daje wkład do uzdrawiania i przedłużania życia potraktowanych pacjentów, pośród innych powodów dzięki zwiększeniu terapeutycznego sukcesu po zwiększeniu możliwości utrzymania schematu leczenia przez dłuższy czas, bez przerywania leczenia z powodu skutków toksycznych lub ubocznych statyny.

Działanie ochronne L-karnityny lub alkanoilo-L-karnityny na skutki toksyczne lub uboczne statyny potwierdzono wynikami badań doświadczalnych, które omówiono poniżej.

Chociaż te przykłady dotyczą tylko L-karnityny, należy jednakże rozumieć, że taką ochronę zapewniają również powyżej wspomniane alkanoilo-L-karnityny i ich farmakologicznie dopuszczalne sole.

P r z y k ł a d 1

Użyto samców szczurów Wister w wieku 23 dni i o masie 45-50 g. Zwierzęta trzymano w poliwęglanowych klatkach, 5 zwierząt na klatkę, utrzymywanych w stałej temperaturze 22±2°C i przy wilgotności względnej 55±15%, z cyklem światło-ciemność 12 godzin, karmionych granulowaną karmą 4RF21 (Muce-dola), z wodą do picia do woli.

Kontrolna grupa składała się z 14 zwierząt, podczas gdy grupy potraktowane simwastatyną przy różnych dawkach i simwastatyną plus L-karnityną składała się z 10 zwierząt każda, zgodnie z następującym planem eksperymentu:

- Kontrola (bez leczenia);

- Simwastatyna 70 mg/kg;

- Simwastatyna 140 mg/kg;

- Simwastatyna 210 mg/kg;

- Simwastatyna 70 mg/kg + L-karnityna 400 mg/kg;

- Simwastatyna 140 mg/kg + L-karnityna 400 mg/kg;

- Simwastatyna 210 mg/kg + L-karnityna 400 mg/kg.

PL 197 899 B1

L-karnitynę podawano doustnie przez zgłębnik żołądkowy, dwa razy dziennie (2 x 200 mg/kg) w zawiesinie w 0,5% karboksymetylocelulozy (CMC) grupom potraktowanym statyną, lub w wodzie, gdy podaje się ją samą.

Simwastatynę podawano doustnie w zawiesinie w 0,5% karboksymetylocelulozy (CMC) (10 ml/kg).

Czas leczenia wynosił 9 dni.

godziny po ostatnim zabiegu, zwierzęta znieczulono i próbki krwi pobrano z żyły podjęzykowej.

Krew odwirowano przy 400 obrotach na minutę przez 30 minutę i tak otrzymane osocze zastosowano do oceny poziomów w osoczu CK, GOT, GPT i cholesterolu.

Analizy CK, GOT, GPT i cholesterolu prowadzono stosując automatyczny analizator Cobas Mira S (Roche) i zestawy diagnostyczne Roche.

Ponieważ aktywność enzymów osocza miała silnie nierówny rozkład, zdecydowano się zanalizować dane stosując nieparametryczny test U Manna-Whitneya; dane testowe pokazano jako wartości median wraz ze związanymi zakresami.

Otrzymane wyniki podano w tabeli 1.

T a b e l a 1

		GOT U/ L	GPT U/L	CK U/L	Cholesterol mg/dl
Kontrola	Mediana	140,73	45,94	1056,12	73,18
Zakres	96,4-196,4	40,3-57,4	477,7-1616,4	60,3-80,7
Simwastatyna	Mediana	125,68	50,65	971,51	71,35
70 mg/kg	Zakres	98,8-237,1	41,1-73,6	396,8-1754,2	44,6-87,1
Simwastatyna	Mediana	189,97***	69,18***	1308,92	56,72
140 mg/kg	Zakres	139,0-293,8	40,7-98,7	417,8-1836,1	44,2-81,3
Simwastatyna	Mediana	686,69***	93,71**	1784,32*	46,54***
210 mg/kg	Zakres	172,3-5288,8	35,5-494,9	8808-4887,0	35,9-66,1
Simwastatyna 70 mg/kg +	Mediana	123,14	50,42	709,29	74,95
L-karnityna 200 mg/kg	Zakres	100,4-204,4	37,8-76,6	442,0-1840,1	56,7-119,4
Simwastatyna 140 mg/kg +	Mediana	209,45	57,49	762,53*	57,21
L-karnityna 200 mg/kg	Zakres	112,3-373,6	42,3-138,0	350,2-1455,7	33,2-75,3
Simwastatyna 210 mg/kg +	Median	435,11	77,80	741,65*	40,06
L-karnityna 200 mg/kg	Zakres	134,0-2422,7	51,8-494,9	535,2-2425,0	31,3-66,5

Test U Manna-Whitneya:

- istotność: *** = p < 0,002; ** = p < 0,02; * = p < 0,05;

- istotność grupy potraktowanych statyną (samą) obliczono względem grupy kontrolnej;

- istotność grup potraktowanych statyną w kombinacji z L-karnityną obliczono względem grupy potraktowanej tylko statyną

Wyniki przedstawione w tabeli 1 wskazują, że podawanie simwastatyny w najwyższej dawce (210 mg/kg) spowodowało zasadniczy i znaczący wzrost w poziomie w osoczu GOT (p < 0,002), GPT (p < 0,002) i CK (p < 0,05) w porównaniu z kontrolą. Przy niższej dawce (140 mg/kg), terapia Simwastatyną spowodowała wzrost aktywności wszystkich testowanych enzymów, z GOT (p < 0,002) i GPT (p < 0,02).

Terapia Simwastatyną przy najniższej dawce (70 mg/kg) nie zwiększyła znacznie aktywności testowanego enzymu.

Poziom cholesterolu znacznie się obniżył tylko przy najwyższej dawce simwastatyny.

Podawanie L-karnityny grupom potraktowanym simwastatyną spowodowało obniżenie aktywności CK w osoczu w porównaniu z grupą potraktowaną samą simwastatyną. Statystycznie, podawanie L-karnityny było znacznie skuteczniejsze w równoważeniu podwyższenia poziomu CK w osoczu przy dawkach simwastatyny 140 i 210 mg/kg (tabela 1).

PL 197 899 B1

Terapia simwastatyną przy najniższej dawce (70 mg/kg) w kombinacji z L-karnityną obniżyła aktywność CK w osoczu w porównaniu z samą simwastatyną w tej samej dawce, chociaż nie w statystycznie znaczącym stopniu.

Wyniki tych badań dostarczają znaczących dowodów działania ochronnego L-karnityny i alkanoilo-L-karnityny wobec skutków toksycznych i ubocznych statyny, które stanowią podstawę wynalazku opisanego tutaj.

W drugim eksperymencie przeprowadzonym w ten sam sposób jak pierwszy, z jedyną różnicą taką, że L-karnitynę podawano do wody do picia dla zwierząt, otrzymano porównywalne wyniki.

Tak więc kolejna odmiana wynalazku opisana tutaj obejmuje skoordynowane stosowanie L-karnityny lub jednej z jej pochodnych alkanoilowych lub jednej z ich farmakologicznie dopuszczalnych soli i statyny zgodnie z powyższymi definicjami, w leczeniu zwierząt, takich jak, np., zwierzęta gospodarskie, a szczególnie domowe. W tej konkretnej odmianie L-karnityna, lub jedna z jej pochodnych, może być w postaci stałej, takiej jak, np., fumaran, winian lub śluzian, do rozpuszczania w wodzie do picia, lub w postaci ciekłej z odmierzaniem dawki, do rozcieńczania.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Zastosowanie L-karnityny I ub alkknoilo-L-kkrnityny, w której I iniowy I ub roozgłęęiony alkanoil ma 2-6 atomów węgla, lub jednej z ich farmakologicznie dopuszczalnych soli, do wytwarzania środka leczniczego przydatnego w leczeniu chorób sercowo-naczyniowych powodowanych przez zaburzenia metabolizmu lipidów, do leczenia indukowanych przez statynę skutków toksycznych lub ubocznych.
2. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że ilość statyny jest wyższa niż 20 mg/dzień.
3. Zastysowaniewaełub zzstóe. k, zznmieenntym. iż staryno wayieja się z amp^p aObjmująccj lowastatynę, simwastatynę, prawastatynę i fluwastatynę, przy czym korzystna jest simwastatyna.
4. Zastosowanie według zastrz. 3, znamienne tym, że statyną jest korzystnie simwastatyna.
5. Zastosowaniewaełub zza^ 1 ,zznaiieennltm. żż alkanoilo-L-kamitynowayiejasięz gmup obejmującej acetylo-L-karnitynę, propionylo-L-karnitynę, butyrylo-L-karnitynę, walerylo-L-karnitynę i izowalerylo-L-karnitynę.
6. Zastysowanie weełuu zzstóe. 5, znamieenn tym, że alkanoilo-L·karnityną r ess preoionylo-L-karnityna.
7. Zastosowanie według zasto. 1 albo 2, albo 3, znamienne tym, że korzyssnie wyssępuje L-karnityna.
8. Zastosowanie według zas^z. 1, znamienne tym, ze farmakologicznie dopuszczalną sól L-karnityny lub alkanoilo-L-karnityn wybiera się z grupy obejmującej chlorek, bromek, orotanian, kwaśny asparaginian, kwaśny cytrynian, kwaśny fosforan, fumaran i kwaśny fumaran, maleinian i kwaśny maleinian, śluzian, kwaśny szczawian, kwaśny siarczan, glukozofosforan, winian i kwaśny winian.
9. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że podawanie jest podawaniem kolejnym.
10. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że podawanie jest zasadniczo jednoczesne.