JPS59104319A - 抗菌剤およびそのキツト - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規な抗菌剤および抗菌剤キットに関する。

本発明者等は一般式 〔式中、Ｒ１は水素原子、低級アルキル基または基−Ｘ
−Ｙを意味する。ここで、Ｘは低級アルキレン基であり
、そして、ＹはＸの置換基であり、アルキル基、低級ア
ルカノイル基または水酸基若しくは低級アルコキシ基で
置換された低級アルキル基を、Ｂ１２は水素原子または
低級アルキル基を、Ｒ１３は水素原子、ニド四基または
低級アルコキシ基を、Ｒ１４は水酸基または基−０００
几１２（Ｒ１２は前記と同一）を意味し、情は１，２ま
たは３を、℃は０，１．２または３を意味する。なお、
Ｙが基＋０几１１）ｍ　であるときは、Ｘは炭素数が２
以上の低級アルキル基を意味し、Ｙがその他の基である
ときは炭素数が１以上の低級アルキル基を意味する。Ｒ
２は水素原子または水酸基を、Ｒ３は少くとも２個が互
いに隣接して存在する２乃至３個の水酸基または低級ア
ルカノイルオキシ基を表わしＲ３の置換位置は、Ｒ１が
低級アルキル基または基−Ｘ−Ｙであり且つ貼が水酸基
である場合は３〜５位から選ばれ、その他の場合は２〜
６位から選ばれる。

Ｒ４は１乃至２個の水素原子、ノ・ロゲン原子、低級ア
ルコキシ基、低級アルキル基、低級アルカノイル基また
は低級アルコキシカルボニル基を表わしＲ４の置換位置
は、２−または／および６−位から選ばれる。〕で表わ
されるα−置置換ペンゾルルウレイドペニシラン酸誘導
体たはその塩について、その抗菌活性を調べた結果、ダ
ラム陽性菌、陰性菌に対し＋ＩＪ広い抗国スペクトルを
示し、特にシーートモナス属薗に強い抗菌活性を示すこ
とおよび生体内活性において従来既知のペニシリン系抗
生物質に比べ優れていることを明らかにしてきた（特開
昭５５−３１０４４　、特開昭５５−３６４１１、特開
昭５７−３２２８９　、特願昭５７−１６３８７）。

しかしながら、前述のα−置置換ペンゾルルウレイドペ
ニシラン酸β−ラクタム分解酵素に対して一般的に不安
定であり、したがって該酵素を生産する能力がある山に
対してはその抗菌力を充分に発揮することができなかっ
た。

話 そこで本発明者等は、これらの耐　　に対する抗菌力が
増強されれば、化学療法上さらに有用になると考え、鋭
意検討したところ、（２８，５Ｒ）、３．３−ジ、メチ
ル−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ（３，２
，０］へ］ブタンー２−カルボン酸４４−ジオキサイド
およびクラバラン酸等のβ−ラクタム分解酵素阻害活性
物質を併用することによってその目的が達せられること
を見出しこの発見に基づいて本発明を完成した。

すなわち、本発明は前記一般式で表わされるα−置置換
ペンビイルウレイドペニシランｔ４ＨＡ導体またはその
塩とβ−ラクタム分解酵素阻害活性物質、例えば（２８
，５Ｒ）、３，３−ジメチル−７−オキソ−４−チア−
１−アザビシクロ［３，２，０］へ］ブタンー２−カル
ボン自少４，４ジオキサイドおよびクラバラン酸、また
はその塩とを含有する抗ｍ剤おノドである。

上記、α−ｆＫｔ　９ベンゾイルウレイドペニシラン酸
誘導体およびβ−ラクタム分解酵素ＩＪ１１害活性物質
の塩としては種々の塩基性物質との塩の形ｐ（１、特に
医薬として許容され得る塩の形態を含む、例えば、ナト
リウムおよびカリウムのごときアルカリ金属の塩、カル
シウムのごときアルカリ土類金属の塩および有機塩基の
塩、たとえばプロ力インオヨヒジベンジルエチレンジア
ミン塩等である一本発明の抗菌剤および抗菌剤キットに
おけるα−置換ウレイドベンジルペニシラン酸誘導体と
β−ラクタム分解ｔ）ｆ素ＩＳ目害活性物質との＠１１
合は、所望の効果を発揮できる程度であればよいが、通
常前記ペニシラン酸誘導体塩として１重量部に対し、０
．０１〜１００重量部、好ましくは０．１〜１０重量部
、より好ましくは０．５〜２重量部の範囲から選ばれる
。

本発明の抗菌剤は、α−置換ウレイドベンジルペニシラ
ン酸誘導体またはその塩とβ−ラクタム分解酵素阻害活
性物質またはその塩とを前述の配合割合で製剤化したも
のとして構成される、あるいは、抗菌剤キットとして構
成することもでき、その場合は、α−置換ウレイドベン
ジルペニシラン酸誘導体またはその塩とβ−ラクタム分
解酵素阻害活性物質またはその塩とをそれぞれ別個に製
剤化し、投与時に前述の配合割合で使用するよう構成す
ることができる。

本発明の抗生物質組成物は、ヒトまたは動物医薬用に適
した医薬製剤としての形態をとるために、必要な製薬担
体または賦形剤を含むことができる。

すなわち、注射用組成物として提供する場合は油性また
は水性ビヒクル中で懸濁液、溶液、乳濁液のごとき剤形
をとることができるが、水性ビヒクルによるのが好まし
く、生理食塩水、蒸留水。

ブドウ糖溶液、塩酸リドカイン溶液等を用いることがで
きる。

また、製剤の安定性の観点から、成分を適当な安定化剤
と共に凍結乾燥し、使用時に溶解させる態様が好ましい
。ここで安定化剤としては、テトロース、ペントース、
ヘキソース等のＡ　状単ＩＪ　類、二糖類、三糖類、四
糖類等のオリゴ糖類、デオキシ糖、アミン糖、ウロン酸
又はそのラクトン、シクリトール等の煤状単糖類誘導体
およびビタミンＢ１　、ビタミンＢ６　、ビタミンＢ１
３＋ニコチン酸、ニコチン酸アミド等の水ｋ・性ビタミ
ンを挙げることができるが、好ましくはｆ！、；状単糖
類またはオリゴ糖類であり、より好ましくは、ペントー
ス、ヘキソースおよび二軸類である。

坐剤とすることもでき、通常の坐剤基質たとえばココア
乳脂、或はその他のグリセリドを用いることができる。

これらの組成物は、投与方法に従って０．１％以上、例
えば５〜９９！Ｘ好ましくは１０〜６０％の有効物質（
抗菌性化合物およびＩ−ラクタム分解酵素阻害活性物質
）を含有することができる。

ヒトに対する投与量は、成人の場合抗菌性化合物にして
１００〜３０００■の範囲で選ばれる、たとえば投与経
路、回数あるいは体重、年齢、症状にもよるが１日５０
０〜２０００　ｍｑの投与量が好ましい例である。

本発明の抗菌剤および抗菌剤キットは、黄色ブドウ球６
：１等のダラム陽性菌および大腸菌、インドール陽性お
よび陰性のプロテウス属並びに緑膿菌等のダラム陰性困
のような従来のＩ−ラクタム系抗生物質に耐性を獲得し
た菌株、さらには本来感受性を示さない自然耐性菌種を
含むダラム陰性菌に対して１、特に強力かつ広範囲な抗
藺活性スペクトルを有している。従って、それらの広範
囲の細菌感染治療および予防に適している。

前述の一般式で表わされるα−置置換ペンゾルルウレイ
ドペニシラン酸誘導体して、６−　ＣＤ（−）−α−（
３−（３，４−ジヒドロキシベンゾイル）−３−（３−
ヒトワキシプロピル）−１−ウレイド）−α−フェニル
アセトアミド〕ペニシラン酸ナトリウム塩（以下ＦＡ−
１と略す）を、β−ラクタム分解酵素阻害活性物質とし
て、（２８，５Ｉ（）−３，３−ジメチル−７−オキソ
−４−チア−ｌ−アザビシクロ［：　３．２．０　］へ
］ブター２−エンー２−カルボン酸カリウム塩以下ＳＥ
Ｔと略す）またはクラバラン酸カリウム塩（以下ＯＶＡ
と略す）を用いた場合の併用効果を次に示す。

（１）試験方法 チーｒ−７カーボードア、Ｙ）メント法（ｃｈｅｃｋｅ
ｒｂｏａｒｄａｒｒａｎｇｍｅｎｔ　ｍｅｔｈｅｄ　）
により試験管内抗菌活性を測定した。上記の各薬剤の２
倍希釈系列の６・イ液を１ｉｌｉｄ製する。シャーレ−
にＰＡ−１の希釈液とＯＶＡまたはＳＢＴの希釈液を分
注し、このシャーレ−にミューラーヒントン寒天培地（
Ｄ目ｃｏ）を加えて混釈する。この平板に被検１株（接
種１）ｉ１０６εｅｌｌｓ／霞ｌの１μμ）を接種し、
３７℃で１８時間培養後に発育の有無を観察し、その最
少発育阻止濃度（Ｍ　Ｉ　Ｏμｙ／ｒｎｌ）を求めた。

結果を以下に示す。

この表の結果から、α−置置換ペンゾルルウレイドペニ
シラン酸誘導体、β−ラクタム分解酵素阻害活性物質と
ともに使用することにより、その抗菌力が格段に増強さ
れ、特にＳＢＴとの併用がペリシリナーゼ産生菌および
セファロスポリナーゼ産生菌に対して優れた相乗効果を
発揮することが理解される。

このような優れた相乗効果を示すものとして下記のもの
が挙げられる。、（）内は重態比を表わす。

・６ＣＤ　（）−α−（３−（３，４−ジヒドロキシベ
ンゾイル）−３−メチル−１−ウレイド）−α−７エニ
ルアセトアミド〕ペニシラン酸ナトリウム塩（以後ＰＡ
−２とも略す）と５ＢＴ（１：１〜２） ・６−　ＣＤ　（−）−α−（３−（３，４−ジヒドロ
キシベンゾイル）−３−（３−アセトキシプロピル）−
１−ウレイド）−α−フェニルアセトアミド〕ペニシラ
ン酸ナナトリウム塩以後ＦＡ−３とも略す）と５ＥＴ（
１：　１〜２）＊　６−　（Ｄ　（）−α−（３−（５
−クロロ−３，４−ジヒドロキシベンゾイル）−３−（
３−ヒドロキシプロピル）−１−ウレイドｊ−α−７ヱ
ニルア七ドアミド〕ペニシラン酸ナトリウム塩（以後Ｐ
Ａ−４とも略す）と５ＢＴ（１：１〜２） ・６−　ＣＤ　（−）−α−（３−（２−クロロ−３，
４−ジヒドロキシベンゾイル）−３−（３−ヒドロキシ
プロピル）−１−ウレイド）−α−フェニルアセトアミ
ド〕ペニシラン酸ナナトリウム塩以後ＰＡ−５とも略す
）と５ＢＴ（１：１〜２） ・６−　ＣＤ　（−）−α−（３−（２，５−ジクロロ
−３，４−ジヒドロキシベンゾイル）−３−（３−ヒド
ロキシプロピ／Ｉ／）−１−ウレイド）−α−フェニル
アセトアミド〕ペニシラン酸ナナトリウム塩以後ＦＡ−
６とも略す）と５ＥＴ（１：１〜２　） ・６−　ＣＤ　（−）−α−（３−（２，５−ジクｐロ
ー３．４−ジヒドロキシベンゾイル）−３−メチル−１
−ウレイド）−α−フェニルアセトアミド〕ペニシラン
酸ナトリウム塩（以後ＦＡ−７とも略す）と５ＢＴ（１
：１〜２） ・６−　ＣＤ　（−）−α−（３−（３，４−ジヒドロ
キシベンゾイル）−３−メチル−１−ウレイド）−α−
７エニルアセトアミド〕ペニシラン酸ナトリウム塩とＣ
ｖＡ（１：１〜２） ・６−ＣＤ　（−）−α−（３−（３，４−ジヒドロキ
シベンゾイル）−３−（３−アセトキシプロピル）−１
−ウレイド）−α−フェニルアセトアミド〕ペニシラン
酸ナトリウム塩と０ＶＡ（１；１〜２） ＠　６−　ＣＤ　（−）−α−（３−（５−クロロ−３
，４−ジヒドロキシベンゾイル）−３−（３−ヒドロキ
シプロピル）−１−ウレイド）−α−フェニルアセトア
ミド〕ペニシラン酸ナトリウム塩と（３ＶＡ（１：　１
〜２　） ・６−　ＣＤ　（−）−α−（３−（２−クロロ−３，
４−ジヒドロキシベンゾイル）−３−（３−ヒドロキシ
プロピル）−１−ウレイド）−α−フェニルアセトアミ
ド〕ペニシラン酸ナトリウム壌と０ＶＡ（１：　１〜２
） ・６−　ＣＤ　（−）−α−（３−（２，５−ジクロロ
−３，４−ジヒドロキシベンゾイル）−３−（３−ヒド
ロキシプロピ／Ｉ／）　−１−ウレイド）−α−フェニ
ルアセトアミド〕ペニシラン酸ナトリウム塩と０ＶＡ（
１：１〜２） −６−ＣＤ　Ｃ−）−α−（３−（２，５−ジクロロ−
３，４−ジヒドロキシベンゾイル）−３−メチル−１−
ウレイド）−α−フェニルアセトアミド〕ペニシラン酸
ナトリウム塩と０ＶＡ（１：１以下の実施例により本発
明によって提供される医薬製剤を例示する。なお例示の
抗菌性化合物番は特段の断りがない限りＤ　（−）体で
ある。

実施例１　静注用液剤（１シヨツト） ＦＡ−１のナトリウム塩水溶液にβ−ラクタム分解酵素
阻害活性物質およびフルクトースを協力ｌして溶解させ
無菌沖過後凍結乾、燥させる。使用時に溶解液（滅菌蒸
留水４　ｍ、ｅ　）に溶解させ注射剤とする。

（１） ・　ＰＡ−１ナトリウム塩　０．４１ ＠Ｓ　Ｂ　Ｔ　　　　　　　　　　　　Ｏ，４ｆ・フル
クトース　　　　　０．２２ （２） ・　ＰＡ−１ナトリウム塩　０．４９ ・ＯＶＡ　　　　　　　　　Ｏ，４Ｐ ・フルクトース　　　　０．２１ （３）上記（１）または（２）において、ＦＡ−１の代
４つりに下記ペニシラン酸を用いても同様に注射剤を得
ることができる。

実施例２　注射剤キット （イ）ＦＡ−Ｉ　　Ｉｆ力価の水溶液に：　０．５　ｆ
’　（７，）グルコースを添加して溶解させ、無Ｉ濾過
後凍結乾燥する。

■）クラバラン酸１ｔを溶解し得る最少量の稀炭酸カリ
ウム水浴液に溶解させ、無菌沖過後凍結乾燥する。

（ハ）（２８，５Ｒ）−３，３−ジメチル−７−オキソ
−４−チア−１−アザビシクロ［３，２，０）へブタン
−２−カルボン酸１ｖを俗解し得る最少量の稀炭酸カリ
ウム水訂液に俗解させ・蕪菌静過後、凍結乾燥する。

上記（イ）および（ロ）と俗解液（生理食塩水１０ｍｅ
）、或は（イ）および（ハ）と溶解液（生理食塩水１０
　ｙｒｌ、　）を以って注射剤キットとする。使用に際
しては、それぞれを溶解液に俗解させる。

ＰＡ−１に代えて下記のペニシラン酸ナトリウム塩を用
いて同様に注射剤のキットを構成することができる。

・ＰＡ−２ｉｆ力価 ・ＰＡ−３１４力価 ・ＰＡ−４１Ｐ力価 ・ＰＡ−５１４力価 ・ＰＡ−６１ｙ力価 ・ＦＡ−７１４力価 実施例３　坐　剤 下記成分を有する神結乾燥体をウィテソプゾールＷ〜３
５（ダイナミツト、ノーベル社製油脂性基剤の商品名）
１２７．５ｆおよびニラコールＢＬ−９ＥＸ（日光ケミ
カル社製非イオン界面活性剤。

ポリオキシエチレン（９）ラウリルエーテルの商品名）
１０７を５０℃で熔融混合したものへ添加し、充分に檀
拌して分散混合させ、次いで２．０２坐剤金型に注入し
て、冷却固定して製剤とする。

１）ＰＡ−１２５ｒとグ＃コ−７１２，５ｔおよび５Ｂ
Ｔ２５ｒ２）ＦＡ−１２５１とグル：ｌ−ス１２．５　
ｆおよび０ＶＡ２５ｒ３）ＰＡ−２２１とグｈｖ−Ｘ１
２．５ｆおよび５ＢＴ２５ｆ４）ＰＡ−２２５ｒとグ／
’：）−、’、１２．５Ｆおよび０ＶＡ２５ｒ５）ＰＡ
−３２５ｒとグ／”’−７．１１５　ｒおよび５ＢＴ２
５ｒ６）ＦＡ−３２５ｆとグル：ｌ−Ｘ　１２．５　ｒ
および０ＶＡ２５ｒ７）ＰＡ−４２５ｒとグ／’：’−
，Ｘ１２．５ｆおよび５ＢＴ２５ｒ８）ＰＡ−４２５ｒ
とグル：７−Ｘ　１２．５　ｒおよび０ＶＡ２５ｆ９）
ＰＡ−５２５ｆとグ／”’−Ｘ１２．５５’および５Ｂ
Ｔ２５ｒ１０）　ＰＡ−５２５５’とグ／”’−７，１
２，５ＦおよびＣＶＡ２５ｆ’１１）　ＰＡ−６２５ｆ
とグルコ−、ス１２．５　ｙおよび５ＢＴ２５ｒ１２）
　ＦＡ−６２５ｆとグルコース１２．５　Ｓｉ’および
０ＶＡ２５ｒ１３）　ＰＡ−７２５Ｓ’とグルコ−Ｘ　
］　２．５　ｙおよび５ＢＴ２！Ｍ’１４）ＦＡ−７２
５？とり）Ｌ”：’−ス１２．５　ｒおよび０ＶＡ２５
ｒ出願人　　中外製薬株式会社

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ・〔式中、Ｒ１は水素原子、低級アルキル基または基−
   Ｘ−Ｙを意味する。ここで、Ｘは低級アルキレン基であ
   り、そして、ＹはＸの置換基であり、しくけ低級アルコ
   キシ基で置換された低級アルキル基を、Ｒ１２は水素原
   子または低級アルキル基を、ｎ、１３は水素原子、ニト
   ロ基または低級アルコキシ基を、Ｒ１４は水酸基または
   基−００ＯＲ”（Ｒ１２は前記と同一）を意味し、情は
   １．２または３を、２は０．１．２または３を意味する
   。なお、Ｙが基＋ＯＲ”）ｙｘ　であるときは、Ｘは炭
   素数が２以上の低級アルキル基を意味し、Ｙがその他の
   基であるときは炭素数が１以上の低級アルキル基を意味
   する。Ｒ２は水素原子または水酸基を、Ｒ３は少くとも
   ２個が互いに瞬接して存在する２乃至３個の水酸基また
   は低級アルカノイルオキシ基を表わしＲ３の置換位置は
   、几１が低級アルキル基または基−Ｘ−Ｙであり且つＲ
   ３が水酸基である場合は３〜５位かアルコキシ基、低級
   アルキル基、低級アルカノイル基または低級アルコキシ
   カルボニル基を表わし、几４の置換位置は、２−または
   ／および６−位から選ばれる。〕で表わされるα−置置
   換ペンビイルウレイドペニシラン酸誘導体たはその塩と
   β−チクタム分解酵素阻害活性物質またはその塩とを含
   有する抗菌剤。
2. （２）α−置置換ペンビイルウレイドペニシラン酸誘導
   体塩として１重量部に対しβ−ラクタム分解酵素阻害活
   性物質を塩として０．１〜１０重量部含有することを特
   徴とする特許請求の範囲第１項記載の抗菌剤。
3. （３）α−置置換ペンビイルウレイドペニシラン酸誘導
   体して６−　ＣＤ　（−）−α−（３−（３，４−ジヒ
   ドロキシベンゾイル）−３−（３−ヒドロキシプロピル
   ）−１−ウレイド）−α−７エニルアセトアミド〕ペニ
   シラン酸を用いることを特徴とする特許請求の範囲第１
   〜２項記載の抗菌剤。
4. （４）β−ラクタム分解酵素阻害活性物質が（２Ｓ。 ５　Ｒ）　−３，３−ジメチル−７−オキソ−４−チア
   −１−アザビシクロＣ３，２，０］へ］ブタンー２−カ
   ルボン酸４，４−ジオキサイおよびクラバラン酸からな
   る群より選ばれた化合物の少なくとも一種を含有するこ
   とを特徴とする特許請求の範囲第１〜２項記載の抗菌剤
   。
5. （５）一般式 〔式中、Ｒ１は水素原子、低級アルキル基または基−Ｘ
   −Ｙを意味する。ここで、Ｘは低級アルキレン基であり
   、そして、ＹはＸの置換基であり、アルキル基、低級ア
   ルカノイル基または水酸基若しくは低級アルコキシ基で
   置換された低級アルキル基を、Ｒは水素原子または低級
   アルキル基を、Ｒ１３は水素原子、ニトロ基または低級
   アルコキシ基を、ｎ１４は水酸基または基−０００Ｒ１
   ２（Ｒ１２は前記と同一）を意味し、毒は１，２または
   ３を、１は０，１．２または３を意味する。なお、Ｙが
   基（−ＯＲ）ｍであるときは、Ｘは炭素数が２以上の低
   級アルキル基を意味し、Ｙがその他の基であるときは炭
   素数が１以上の低級アルキル基を意味する。几２は水素
   原子または水酸基を、Ｒ３は少くとも２個が互いに隣接
   して存在する２乃至３個の水酸基または低級アルカノイ
   ルオキシ基を表わしＲ３の置換位置は、Ｒ１が低級アル
   キル基または基−Ｘ−Ｙであり且つ几３が水酸基である
   場合は３〜５位から選ばれ、その他の場合は２〜６位か
   ら選ばれる。 Ｒ４は１乃至２個の水素原子、ハロゲン原子、低級アル
   コキシ基、低級アルキル基、低級アルカノイル基または
   低級アルコキシカルボニル基を表わしＲ４の置換位置は
   、２−または／および６−位から選ばれる。〕で表わさ
   れるα−置置換ペンビイルウレイドペニシラン酸誘導体
   たはその塩、β−ラクタム分解酵素阻害活性物質または
   その塩および溶解液から構成される抗菌剤キット。
6. （６）α−置置換ペンビイルウレイドペニシラン酸誘導
   体して６−　ＣＤ　（）−α−（３−（３，４−ジヒド
   ロキシベンゾイル）−３−（３−ヒドロキシプロピル）
   −１−ウレイド）−α−フェニルアセ倣 ドアミド〕ペニシラン酸を用いることを特徴とする特許
   請求の範囲第５項記載の抗凶剤キット、（７）β−ラク
   タム分解酵素阻害活性物質が（２Ｓ。 ５Ｒ）、３，３−ジメチル−７−オキソ−４−チア−−
   １−アザビシクロ（３，２，０）へブタン−２−カルボ
   ンｆｉ、４．４−ジオキサイドおよびクラバラン酸から
   なる群より選ばれた化合物の少なくとも一種を含有する
   ことを特徴とする特許請求の範囲第５項記載の抗菌剤キ
   ット。