NO168478B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive vinylthioacetamido-oxacefalosporinderivater. - Google Patents

Abstract

Nye, terapeutisk virksomme vinylthio-acetamido-oxacefalosporinderivater med den. generelle formel:. hvor u er hydrogen, carboxamido, N-hydroxy-carboxamido, carboxy, azido, aryl, acylamino,. beskyttet carboxy eller N-alkoxycarboxamido,. eller kan sammen med v være -S- eller -CHS-;. v er hydrogen, halogen, cyano eller alkylthio,. eller kan sammen med uvære -S- eller -CHS-,. eller kan sammen med w være -(CH,)CO-; w er. hydrogen, carbamoyl, cyano, carboxy, N-alkyl-carbamoyl, alkyl, aryl, beskyttet carboxy eller. en heterocyclisk gruppe, eller kan sammen med. v være -(CH)CO-; x er halogen, trlfluormethyl,. alkylthio eller arylthio; y er hydrogen, et. lettmetall eller en carboxylsyrebeskyttende. gruppe; og z er acyloxy eller heterocyclisk. thio, idet hver av ovenstående grupper u, v, w, x, y og z eventuelt kan være substituert med halogen eller en carbon-, nitrogen-, oxygen- eller svovelholdig funksjonell gruppe.De nye forbindelser oppviser antibiotisk virkning overfor grampositive og gramnegative bakterier.Fremstillingen av forbindelsene er beskrevet.

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med formelen:

hvor u er hydrogen, carbamoyl, carboxyl, azido, fenyl,

eller C^_2 alkoxycarbonylamino,

v er hydrogen, halogen, cyano eller fenyl",

w er hydrogen, carbamoyl, cyano, carboxyl, methyl-

carbamoyl, C^_4 alkylester;

x er halogen, trifluoromethyl-, methylthio, difluor-

methylthio eller fenylthio;

y_ er hydrogen; og

z_ er halogen, carbamoy loxy, triazolylthio, thiadiazol-

ylthio, tetrazolylthio, triazinylthio, indolylthio og tetra-zolopyridazinylthio eventuelt substituert med C. -. alkyl eller alkylen eventuelt videre substituert med cyano, carba-

moyl, methylcarbamoyl, carbamoyl-carbamoyl, carbamoylmethyl-carbamoyl, hydroxypyridylcarbamoy1, amino, formimidoyl, hydroxyethylcarbamoylamino, t-butoxycarbonyl, sulfambyl, di-methylamino, hydroxy, tetrahydropyranyloxy, chloroacetoxy, dichloroacetoxy eller benzyloxycarbonyloxy;

og farmakologisk akseptable estere og alkalimetallsalter

av disse forbindelser, kjennetegnet ved at en forbindelse med formelen:

hvor y er hydrogen eller en carboxylsyrebeskyttende gruppe og _z er som ovenfor angitt, omsettes med en carboxylsyre med formelen:

hvor u, v, w og x er som ovenfor angitt eller et reaktiv derivat derav, og at en erholdt forbindelse som inneholder en uønsket carboxylsyrebeskyttende gruppe over-føres til en tilsvarende forbindelse hvor Y er hydrogen, et alkalimetall eller en i farmakologisk henseende akseptabel ester eller et alkalisk salt derav, og/eller at en erholdt forbindelse hvor Y er hydrogen, om nødvendig overføres til en i farmakologisk henseende akseptabel carboxylsyrebeskyttende gruppe.

De carboxybeskyttende grupper er de som vanligvis anvendes i penicillin-cefalosporinfaget for å beskytte 3- eller 4-carboxylgruppen uten uheldig virkning på (3-lactamringen. Illustrerende for slike beskyttende grupper er f.eks. til C,, aralkyl som benzyl, methylbenzyl, dimethylbenzyl, methoxy-benzyl, ethoxybenzyl, nitrobenzyl, aminobenzyl, difenylmethyl, fthalidyl eller fenacyl; et substituert C1 til C5 alkyl som triklorethyl, t-butyl eller allyl; Cg til C12 aryl som penta-klorfenyl eller indanyl; en esterrest dannet med acetonoxim, acetofenonoxim, acetaldoxim eller N-hydroxyfthalimid; en syre-anhydridrest dannet med carbonsyre eller til C^4 carboxylsyre. Beskyttende grupper kan også innbefatte en amidrest, fortrinnsvis en hydroxyamid- eller alkoxyamid-rest, en imid-rest eller en hydrazidrest.

Det bør merkes at uttrykket "carboxybeskyttende gruppe" her er anvendt for å innbefatte en farmakologisk aktiv esterdannende gruppe. Uttrykket "farmakologisk aktiv ester" er her anvendt for å betegne esteren med formel (I) som viser en antibakteriell aktivitet ved oral eller parenteral administrer-ing.

De farmakologisk aktive esterdannende grupper er de som er kjent i penicillin-cefalosporinfaget. Typiske eksempler på gruppene innbefatter substituerte alkylgrupper som alkanoyloxy-alkyl, alkoxyformyloxyalkyl, methoxymethyl, tetrahydropyranyl og 2-oxo-l,3-dioxolenylmethyl; substituerte aralkylgrupper som fenacyl og fthalidyl; substituerte arylgrupper som fenyl,

xylyl og indanyl.

Uttrykket "lettmetall" betegner i det etterfølgende

et metall som hører til den annen til fjerde periode av gruppene I til III i den periodiske tabell som gir et fysio-logisk akseptabelt ion i legemsvæsken. Lithium, natrium, kalium, magnesium, calcium og aluminium er representative for lettmetallene.

I den følgende beskrivelse vil lettmetallet og et salt av lettmetallet eller en base bli betegnet simpelthen som hhv. "metall", "et salt" eller "en base" så lenge som misforstå-elser ikke vil opptre fra sammenhengen.

Forbindelsene med formel (I) oppviser en sterk antibiotisk aktivitet mot forskjellige mikroorganismer og også mot dem som er resistente mot andre antibiotika. Når de administreres til pattedyr, viser de utmerkede farmakolog-iske egenskaper med hensyn til absorpsjon, fordeling, meta-bolisme og ekskresjon, uten å oppvise bemerkelsesverdige bi-virkninger. Dessuten er forbindelsene (I) kjemisk stabile og kan derfor lagres i lengre tid.

Forbindelsene (I) er således verdifulle antibiotika mot forskjellige grampositive og gramnegative bakterier og er nyttige som droger for human og veterinær anvendelse. De kan anvendes for behandling eller forhindring av infeksjoner be-virket av grampositive bakterier (f.eks. Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Bacillus subtilis, Bacillus cereus, Diplococcus pneumoniae, Corynebacterium diphtheriae) og gramnegative bakterier (f.eks. Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Proteus rettgeri, Proteus morganii, Enterobacter cloacae, Shigella sonnei, Salmonella paratyphi, Salminella typhi, Serratia marsescens), og noen er aktive mot anaerobe bakterier (f.eks. Bacteroides fragilis, Eubacterium lentum). Forbindelsene kan også anvendes som desinfeksjonsmidler for å forhindre for-råtnelser av bedervelige stoffer, tilsetninger til matvarer, eller for å forhindre bakterievekst på hygieniske materialer.

Oversikten nedenfor viser en sammenligning av forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse med kjente lignende forbindelser med hensyn til antibiotisk aktivitet (Minimum inhibitorisk konsentrasjon - MIC) overfor grampositive og gramnegative bakterier:

Escherichia coli EC- 14 (gramnegativ)

Staphylococcus aureus Smith (grampositiv)

Disse data viser at den antibiotiske aktivitet av forbindelser fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse er vesentlig og overraskende høyere enn de tilsvarende forbindelser ifølge kjent teknikk.

Forbindelsene (I) kan anvendes i et stort antall orale eller parenterale doseringsformer alene elller i blanding med andre samvirkende stoffer.

Det vil lett forståes av fagfolk at forbindelsene (I) også kan anvendes som bakteriedrepende midler eller antisep-tika. Dessuten er de nyttige som utgangsmateriale ved fremstilling av andre forbindelser med formel (I) og som et antibiotisk middel for prøving av mikroorganismers sensitivitet.

Foretrukne forbindelser (I) er de hvor x er trifluor-methyl, halogen eller methylthio. Blant dem er forbindelsene (I) hvor x er halogen, særlig fluor eller klor, w er carbamoyl eller methylcarbamoyl, og z er substituert tetrazolylthio, særlig foretrukne.

Forbindelsene med formel (I) kan fremstilles på forskjellige måter beskrevet nedenfor.

1. Fremstilling av salter

Omsetningen av forbindelse (I) hvor y er hydrogen med en base eller et salt av en svakere carboxylsyre, fører til forbindelsen (I) hvor y er et lettmetall. Reaksjonen kan utføres i henhold til konvensjonelle kjente metoder. Foretrukne metoder er nøytraliseringen av den frie syre (I) med et metall-bicarbonat. Alternativ metode er utbytningsreaksjonen av den frie syre (I) med et salt av en lavere carboxylsyre i et polart organisk oppløsningsmiddel fulgt av tilsetningen av et oppløs-ningsmiddel hvori det ønskede salt (I) er lite oppløselig.

De ovenstående reaksjoner er avsluttet efter 1 til

10 minutter når de utføres ved en temperatur under 50°C. Om nødvendig, kan reaksjonsblandingen holdes i lengre tid hvis ikke bireaksjoner inntrer.

2. Eliminering av carboxylsyre- beskyttende gruppe

Forbindelsene med formel (I) hvor y er en carboxybeskyttende gruppe, kan overføres til forbindelsene (I) hvor y er hydrogen i henhold til en hvilken som helst av de beskyttende reaksjoner beskrevet nedenfor.

I den følgende beskrivelse vil den carboxylsyrebeskyttende gruppe av og til bli angitt med navnet til gruppen dannet ved reaksjonen mellom carboxylsyren og forbindelsen for å beskytte carboxylsyren, bare i den hensikt å unngå at be-skrivelsen blir kompleks. Den beskyttende gruppe "R" eller "NHR" som inneholdes i gruppen med formelen:

-COOR eller -CONHR

vil bli betegnet som "ester", hhv. "amid".

a) Forbindelsene (I) som har sterkt reaktive beskyttende grupper, som sterkt reaktive estere, amider og anhydrider, kan

avbeskyttes ved å bringes i kontakt med en syre, en base, en puffer eller en ionebytteharpiks i en vandig oppløsning. Mindre reaktive beskyttende grupper som triklorethyl eller p-nitrobenzyl, kan elimineres ved en behandling med en kombinasjon av et metall og en syre eller med dithionat, eller ved katalytisk reduksjon.

b) Aralkylestere kan elimineres ved en hydrogenering under anvendelse av f.eks. platina, palladium eller nikkel som

katalysator.

c) Aralkylestere, cyclopropylmethylestere og sulfonyl-ethylestere kan elimineres ved solvolyse under anvendelse av

en mineralsyre, en Lewis-syre som aluminiumklorid, tinnklorid og titantetraklorid, en sulfonsyre som methansulfonsyre og trifluormethansulfonsyre, eller en sterk carboxylsyre som trifluoreddiksyre, og, om nødvendig, i nærvær av en kationfjerner. d) Fenacylestere, alkenylestere og hydroxyaralkylestere kan elimineres ved virkningen av en base eller et nucleofil.

En fotokjemisk aktiv fenacylester kan elimineres ved lys-bestråling. e) En 2-alkynylester kan overføres til et alkalimetall-salt ved omsetning med et alkalimetallalkanoat og palladium-trifenylfosfin. f) De andre konvensjonelle fremgangsmåter kjent for å avbeskytte carboxybeskyttende grupper, kan anvendes ved foreliggende oppfinnelse.

3. Innføring av gruppen z

Ved omsetning av forbindelsen (I) hvor z er en uttredende gruppe med en eventuelt substituert heterocyclisk thiol eller et reaktivt derivat derav, fåes forbindelsen (I) hvor z er en eventuelt substituert heterocyclisk thiogruppe. Foretrukne uttredende grupper er halogen, sulfonyloxy, alkanoyloxy, dihalogenacetoxy, trihalogenacetoxy, etc. De foretrukne reaktive derivater av den heterocycliske thiol er et alkali-metallsalt, et ammoniumsalt og et carboxylat av thiolen.

Reaksjonen utføres i et vannfritt eller vandig organisk oppløsningsmiddel ved en temperatur mellom 0° og 60°C. Et dehydratiseringsmiddel eller fosforylklorid påskynder reaksjonen.

4. Amidering

Forbindelsene med formel (I) kan fremstilles ved å omsette en forbindelse med formelen: hvor y og 2 er som ovenfor angitt, eller et reaktivt derivat derav med en substituert vinylthioeddiksyre med formelen:

hvor u, v, w og x er som ovenfor angitt, eller et reaktivt derivat derav.

Typiske reaktive derivater av aminet (II) er de hvor aminogruppen i 7-stillingen er blitt aktivert med en silyl-gruppe som trimethylsilyl, methoxydimethylsilyl eller tert-butyldimethylsilyl; en stannylgruppe som trimethylstannyl; et alkylengruppedannende enamino av en slik enamindannende forbindelse som aldehyd, aceton, acylaceton, acetoeddiksyreester, acetoacetonitril, acetoacetanilid, cyclopentadion eller acetylbutyrolacton; en alkylidengruppe som 1-halogenalkyliden, 1-halogenaralkyliden, 1-alkoxyalkyliden, 1-alkoxyaralkyliden, 1-alkoxy-l-fenoxyalkyliden, alkyliden eller aralkyliden; en syre som mineralsyre, carboxylsyre eller sulfonsyre (syren danner et salt med aminogruppen); eller en lett uttredende acylgruppe som alkanoyl.

De reaktive derivater av den substituerte vinylthioeddiksyre (III) er konvensjonelle acyleringsderivater av syrene, som anhydrider, halogenider, aktiverte estere, aktiverte amider og azider.

Reaksjonen mellom forbindelsen (II) og forbindelsen (III) utføres på forskjellige måter som forklart nedenfor avhengig av naturen av reaktantene.

a) Frie syrer

1 mol av aminet (II) omsettes med 1 til 2 mol av syren (III) i et organisk oppløsningsmiddel, fortrinnsvis i et aprotisk organisk oppløsningsmiddel som halogenert hydrocarbon, nitril, ether, amid eller en blanding derav, i nærvær av 1 til 2 mol av et kondenseringsmiddel.

Passende kondenseringsmidler innbefatter f.eks. carbo-diimider som N,N<1->diethylcarbodiimid og N,N'-dicyclohexyl-carbodiimid; carbonylforbindelser som carbonyldiimidazol; isoxazoliumsalter; acylaminoforbindelser som 2-ethoxy-l-ethoxycarbonyl-1,2-dihydrokinolin; enzymer for amidering, etc.

b) Syreanhydridderivater

1 til 2 mol av syreanhydridderivatet av forbindelsen (III) omsettes med 1 mol av aminet (II), enten i et organisk oppløsningsmiddel, fortrinnsvis i et aprotisk organisk oppløs-ningsmiddel som halogenert hydrocarbon, nitril, ether, amid eller en blanding derav, i nærvær av 0 til 1 mol av en syrefjerner, eller i et vandig medium under Schotten-Baumann-reaksjonsbetingelser.

Syreanhydridene anvendt i reaksjonen, innbefatter symmetriske anhydrider av syrene (III); blandede anhydrider av syren (III) med enten en mineralsyre som fosforsyre, svovel-syre eller semicarbonat, eller en organisk syre som en alkansyre, aralkansyre eller sulfonsyre; intramolekylære anhydrider som ketener og isocyanater, etc.

De følgende forbindelser er særlig nyttige som syre-fjernere anvendt i denne reaksjon: uorganiske baser som oxyder, hydroxyder, carbonater og bicarbonater av et alkalimetall eller et jordalkalimetall, organiske baser som tertiære aminer og aromatiske aminer; oxiraner som alkylenoxyder og aralkylenoxyder; pyridiniumsalter som tripyridiniumtriazin-triklorid; adsorpsjonsmidler som cellitt, etc.

c) Syrehalogenidderivater

1 til 2 mol av syrehalogenidderivatet av forbindelsen

(III) omsettes fortrinnsvis med 1 mol av aminet (II) eller dets reaktive derivat enten i et oppløsningsmiddel, som halogenert hydrocarbon, nitril, ether, ester, keton, dialkylamid, vandig medium, eller en blanding derav, i nærvær av 1 til 10 mol av en syrefjerner valgt fra dem nevnt ovenfor under punkt b), eller i et vandig medium under Schotten-Baumann-reaksjonsbetingelser.

d) Aktiverte esterderivater

1 til 2 mol av det aktiverte esterderivat av forbindelsen (III) omsettes med aminet (II) eller dets reaktive derivat i et organisk oppløsningsmiddel, fortrinnsvis i et aprotisk organisk oppløsningsmiddel som halogenert hydrocarbon, ether, keton, nitril, ester, amid eller en blanding derav ved en temperatur mellom -20°C og 40°C i 1 til 5 timer.

Eksempler på de aktiverte estere anvendt i denne reaksjon, er enolestere som vinylester og isopropenylester; aryl-estere som fenylester, halogenfenylester og nitrofenylester; heterocycliske estere som pyridylester og benzotriazolyl-ester; estere dannet med en N-hydroxyforbindelse; estere dannet med et diacylhydroxylamin som N-hydroxysuccinimid og N-hydroxyfthalimid; thiolestere som aralkylester og tetrazolylthiol-ester; og andre aktiverte estere som er kjent i og for seg.

Den lavere alkylester av forbindelsen (III) som er enzymatisk aktiv,- kan omsettes med aminet (II) i et vandig medium i nærvær av et amiderende enzym i henhold til i og for seg kjente konvensjonelle metoder.

e) Aktiverte amidderivater

Det aktiverte amidderivat av forbindelsen (III) omsettes

med aminet (II) eller dets reaktive derivat på samme måte som den aktiverte ester nevnt like ovenfor. Eksempler på amid-derivatene anvendt i denne reaksjon, er de som dannes med en aromatisk forbindelse som imidazol, triazol, 2-ethoxy-l,2-dihydrokinolin, etc.

Andre reaktive derivater av forbindelsen (III), som formiminoforbindelsen (f.eks. N,N-dimethylformiminoester-halogenid) kan anvendes i amideringsreaksjonen.

5. Innføring av methoxygruppe

Forbindelsene (I) kan fremstilles ved å omsette en utgangsforbindelse svarende til forbindelsen (I) hvor methoxygruppen i 7-stillingen er erstattet med hydrogen, med et N-halogeneringsmiddel, og derpå med et dehydrohalogeneringsmiddel og methanol. Denne reaksjon gir 7f3-amido-7a-methoxyfor-bindelsen (I) uavhengig av konfigurasjonen av hydrogenatomet i 7-stillingen av utgangsforbindelsen. Reaksjonen kan utføres i henhold til en av de følgende metoder. a) Utgangsforbindelsen omsettes med et alkylhypokloritt (f.eks. t-butylhypokloritt) og et alkalimetallmethoxyd (f.eks.

lithiummethoxyd, natriummethoxyd) i methanol.

b) Utgangsforbindelsen omsettes i methanol med molekylært halogen og en base som et metallalkoxyd (f.eks. lithiummethoxyd, natriummethoxyd, magnesiummethoxyd), 1,5-diaza-bicyclo-[5.4.0]-5-undecen (DBU), triethylamin, picolin, etc. c) Utgangsforbindelsen omsettes med et N-halogeneringsmiddel (f.eks. et salt eller en ester av hypohalogensyre,

N-halogenamid, N-halogenimid) og et dehydrohalogeneringsmiddel (f.eks. et alkalimetallalkoxyd, aryl-alkalimetall), og derpå med methylalkohol.

Andre i og for seg kjente metoder kan anvendes for inn-føring av methoxygruppen.

6. Modifikasjon av acylgruppen

Forskjellige forbindelser svarende til forbindelsen (I) hvor acylgruppen på sidekjeden i 7-stillingen er forskjellig fra den i forbindelse (1) ifølge oppfinnelsen, kan overføres til forbindelse (I) ved følgende modifikasjoner av acylgruppen.

Utgangsforbindelsen som skiller seg fra forbindelse (I) bare ved acylgruppen, betegnes som "for-forbindelse (I)" i den følgende beskrivelse av bekvemmelighetshensyn.

a) Reduserende eliminering

For-forbindelsen (I) har en acetamidogruppe substituert

med en ethylthiogruppe som har uttredende grupper i 1<*-> og 2'-stillingene, kan behandles med et reduksjonsmiddel (f.eks. et

metall og en syre, et borhydridkompleks) for å få forbindelsen (I) med en vinylthioacetamidogruppe i 7-stillingen.

Som uttredende gruppe kan eksempelvis nevnes halogen, alkylthio, sulfinyl, hydroxy, acyloxy, etc. Denne reaksjon kan ut-føres i et inert oppløsningsmiddel.

b) Eliminering

For-forbindelsen (I) som har en acetamidogruppe substituert med en ethylthiogruppe som bærer en uttredende gruppe i enten l<1-> eller 2'-stillingen og hydrogen i den annen stilling, kan omsettes med en base for å få forbindelsen (I) med en vinylthioacetamidogruppe. De uttredende grupper kan være de samme som ovenfor.. Eksempler på basen anvendt i reaksjonen, er DBU, 1,5-diazabicyclo-[4.3.0]-5-nonen (DBN), tertiære baser, aromatiske baser og lignende.

Når den uttredende gruppe er halogen, kan konvensjonelle dehydrohalogeneringsmidler som en kombinasjon av et lithium-halogenid og dimethylformamid bekvemt anvendes. Når den uttredende gruppe er hydroxy, kan dehydratiseringsmidler som en kombinasjon av thionylklorid og en base anvendes.

For-forbindelsen (I) kan også overføres til forbindelsen (I) ved pyrrolyse. Tilsetning av en tungmetallkatalysa-tor påskynder ofte overføringen.

c) Addisjonsreaksjon

Reaksjonen mellom for-forbindelsen (I) med en halogen-thioacetamidogruppe i 7f5-stillingen med en ethynylforbindelse fører til den tilsvarende forbindelse (I) med en halogenvinyl-thioacetamidogruppe. Likeledes gir for-forbindelsen (I) med en mercaptoacetamidogruppe også forbindelse (I) med halogen-vinylthioacetamidogruppen ved reaksjonen med en halogen-ethynylforbindelse. Ved tilsetning av et alkylmercaptan eller et hydrogenhalogenid til for-forbindelsen (I) med en ethynyl-thioacetamidogruppe fåes den tilsvarende forbindelse med formel (I).

d) Substitusjon og kondensasjon

For-forbindelsen (I) med en formylmethylthioacetamido-gruppe i 70-stillingen kan underkastes en enolsubstitusjons-reaksjon under anvendelse av et fosforpentahalogenid, et fosforoxyhalogenid, et alkylmercaptan, etc, for å få slutt-produktet (I) med en vinylthioacetamidogruppe.

For-forbindelsen (I) med en mercaptoacetamidogruppe kan overføres til en halogenvinylthioacetamidforbindelse med formel (I) ved omsetning med et vinylendihalogenid i nærvær av en aromatisk base som picolin.

Halogenvinylthioacetamidforbindelsen med formel (I) kan også erholdes ved reaksjonen av for-forbindelsen (I) med en halogenacetamidogruppe i 70-stillingen med et halogenthio-acetaldehyd i nærvær av en base. På samme måte kan trifluor-methylthioacetaldehyd eller et alkylthioacetaldehyd omsettes med halogenacetamido-for-forbindelsen (I) for å få den tilsvarende vinylthioacetamidforbindelse med formel (I).

Behandling av for-forbindelsen (I) med en trialkylsilyl-substituert beskyttet carboxymethylen-dithiethancarboxamido-gruppe med et halogeneringsmiddel gir det tilsvarende beskytt-ede carboxyhalogenmethylen-dithietbancarboxamid med formel (I).

Hvert av utgangsmaterialene som skal anvendes i reaksjonene beskrevet i 6-a) til 6-d), kan erholdes ved omsetning av det førnevnte amin med formel (II) med et reaktivt derivat av carboxylsyren innbefattende den tilsvarende acylgruppe.

En acylgruppe som utgjør acylaminogruppen i 73-stillingen av forbindelsen (I), kan fremstilles fra den kjente forbindelse i henhold til en i og for seg kjent fremgangsmåte, f.eks. en fremgangsmåte valgt blant de følgende:

i) Elimineringsreaksjon

Et 1,2-disubstituert ethylthioeddiksyrederivat kan over-føres til det tilsvarende vinylthioeddiksyrederivat ved en elimineringsreaksjon. Som substituenter kan eksempelvis nevnes halogen, alkylthio, acyloxy, hydroxy, fosfonium, etc. Elimineringen utføres vanligvis ved å omsette det disubstituerte ethylthioeddiksyrederivat med et reduksjonsmiddel som en kombinasjon av et metall og en syre eller en kombinasjon av et borhydridkompleks og en syre i et inert oppløsningsmiddel.

Ethylthioeddiksyrederivatet som har en uttredende gruppe som halogen, acyloxy, alkoxy eller hydroxy i enten 1'- eller 2'-stilling og et hydrogenatom i den annen stilling, kan over-føres til det tilsvarende vinylthioeddiksyrederivat ved behandling med en base. Basen kan være valgt fra et vidt om-råde av sterke baser som DBU, DBN, tertiære aminer, etc, og svake baser som pyridin, picolin, etc.

I elimineringsreaksjonen kan også en kombinasjon av lithiumklorid og dimethylformamid og et dehydratiseringsmiddel som en kombinasjon av thionylklorid og en base, anvendes. Dessuten kan pyrolyse også anvendes for elimineringen.

ii) Addisjon

Omsetningen av en ethynylthioforbindelse eller dens derivat med et alkylmercaptan i nærvær av en base, fortrinnsvis en svak base som en aromatisk base, gir en alkylthiovinylthio-eddiksyre eller dens derivat. En ethynylforbindelse kan ved omsetning med thioglycolsyre eller et reaktivt derivat derav, gi en vinylthioeddiksyre eller dens derivat.

iii) Substitusjon

Når et thioglycolsyrederivat får lov til å reagere med en vinylforbindelse substituert med en uttredende gruppe, kan et vinylthioeddiksyrederivat fåes. Denne type reaksjon er ofte en addisjon-elimineringsreaksjon, skjønt den øyensynlig er en substitusjonsreaksjon når hele reaksjonen taes i betraktning.

iv) Hvis den således fremstilte vinylthioeddiksyre eller dens derivat har en funksjonell gruppe eller grupper i mole-kylet, kan den overføres til andre vinylthioeddiksyrer eller deres derivater ved å modifisere den funksjonelle gruppe eller grupper i henhold til en i og for seg kjent fremgangsmåte.

7) Fremstilling av carboxylsyre og andre reaktive funksjonelle grupper

Ved utførelse av de ovenstående forskjellige reaksjoner eller ved overføring av forbindelsen (I) til den annen forbindelse (I), kan det av og til være nødvendig å beskytte andre reaktive funksjonelle grupper enn den reaktive gruppe involvert i reaksjonen.

Til dette formål er en rekke konvensjonelle metoder for beskyttelse anvendbare ved fremgangsmåtene ifølge oppfinnelsen. Slike metoder er f.eks. omtalt i litteraturen som J. F. W.

J. F. W. McOmie Ed., "Protective Groups in Organic Chemistry", s. 183, PLEUM Press, N.Y., 1973; S. Patai, Ed., "The Chemistry of Functional Groups", s. 505, Interscience Publ., John Wiley & Sons Ltd., London, 1969; og Flynn Ed., "Cephalosporins and Penicillins", Academic Press, N.Y. 1972. Typiske eksempler på beskyttelse av reaktive funksjonelle grupper er acylering og forethring for en hydroxylgruppe, acylering, enaminering og silylering for en aminogruppe, og forestring, amidering og syreanhydrering for en carboxylsyre.

8) Reaksjonsbetingelser

De fleste av reaksjonene omtalt ovenfor under nr. 1) til 7), utføres vanligvis ved en temperatur mellom -30° og 100°C, særlig mellom -20° og 50°C, i 10 minutter til 10 timer i et passende oppløsningsmiddel, og, om nødvendig under vannfrie betingelser.

Eksempler på oppløsningsmidlet anvendt i fremgangsmåtene ifølge oppfinnelsen, er følgende: hydrocarboner (f.eks. pentan, hexan, octan, benzen, toluen, xylen), halogenerte hydrocarboner (f.eks. diklormethan, kloroform, carbontetraklorid, diklorethan, triklorethan, klorbenzen), ethere (f.eks. diethylether, methylisobutylether, dioxan, tetrahydrofuran), ketoner (f.eks. aceton, methylethylketon, cyclohexanon), estere (f.eks. ethylacetat, isobutylacetat, methylbenzoat), nitrohydrocarboner (f.eks. nitromethan, nitro-benzen), nitriler (f.eks. acetonitril, benzonitril), amider (f.eks. formamid, acetamid, dimethylformamid, dimethylacetamid, hexamethylfosfortriamid), sulfoxyder (f.eks. dimethyl-sulfoxyd), carboxylsyrer (f.eks. maursyre, eddiksyre, propionsyre), organiske baser (f.eks. diethylamin, triethylamin, pyridin, picolin, collidin, kinolin), alkoholer (f.eks. methanol, ethanol, propanol, hexanol, octanol, benzylalkohol), vann, andre industrielt tilgjengelige oppløsningsmidler og en blanding derav.

a) Opparbeidelsesmetoder

Et endelig produkt (I) kan isoleres fra reaksjonsblandingen ved en hvilken som helst av, eller en kombinasjon av, de konvensjonelle metoder som absorpsjon, eluering, destillasjon, felning, konsentrering, kromatografi og lignende, etter fjernelse av forurensninger som utgangs-materialer, biprodukter og oppløsningsmidler ved konvensjonelle metoder som. ekstraksjon, inndampning, vasking, filtrering, tørring, etc.

Praktiske og for tiden foretrukne utførelsesformer av oppfinnelsen er illustrerende vist i de følgende eksempler og fremstillinger hvor fysisk-kjemiske data av produktene alle er oppført i tabellene I til III; deler og prosenter er angitt i vekt hvor annet ikke er anført; infrarød (IR) og kjernemag-netisk resonans-(NMR) data er angitt ved ^ (cm 1)-og (ppm)-verdier (koblingskonstant J i Hz); følgende forkortelser er anvendt: Me (=methyl), Et (=ethyl), Ph (=fenyl), Ms (=methan-sulfonyl), STetCH3 (l-methyl-tetrazol-5-yl), THF (=tetrahydrofuran), DMF (=dimethylformamid), Het (=heterocyclisk gruppe).

Fremstilling 1

i) En blanding av 25 g kloral(2), 0,7 ml triethylamin

og 18,6 ml ethylthioglycolat(1) oppløst i 200 ml benzen om-røres i 1,5 timer.

1,5 ml triethylamin og 10,2 ml methylisothiocyanat tilsettes dertil, og blandingen omrøres i 3 timer. Reaksjonsblandingen helles i vann og ekstraheres med ethylacetat. Ekstraktet vaskes med vann og inndampes til tørrhet, hvorved man får ethyl-2-(2,2,2-triklor-l-thiocarbamoylethyl)-thio-acetat (3). Utbytte: 10,4 g. NMR (CDC13): 6,47.

ii) En blanding av 10,9 g av ethylthioacetatet(3), 45 ml eddiksyre og 10 g sinkpulver omrøres i 20 minutter ved værelsetemperatur. Reaksjonsblandingen filtreres så, og filtratet inndampes i vakuum. Residuet oppløses i diklormethan, og den erholdte oppløsning vaskes med vann og tørres. Fordampning av oppløsningsmidlet gir ethylklorvinylthioacetat(4). Utbytte: 3 g. IR(CHC13): 1725 cm"<1>.

iii) 1,08 g av thioacetatet(4) oppløst i aceton hydrolyseres i 30 minutter ved tilsetning av 5 ml av en 2N NaOH-oppløsning. Blandingen fortynnes så med vann, vaskes med ethylacetat, surgjøres og ekstraheres med ethylacetat, hvorved man får diklorvinylthioeddiksyre(5). Utbytte: 1,1 g.

NMR(CDC13): 3,43 (s, 2H), 6,43 (s, 1H), 10,17 (s, 1H).

Fremstilling 2

i) Til en oppløsning av 30,8 g mercaptoethylalkohol(1) og 54,5 g K2C03 i 120 ml vann tilsettes 80 ml ethylacetat og 0,7 g tetrabutylammoniumbromid. 38 ml methylmonokloracetat(2)

tilsettes dråpevis til blandingen under omrøring. Efter ytterligere omrøring i 140 minutter vaskes det organiske skikt med saltlake, tørres og inndampes i vakuum, hvorved man får methyl-hydroxyethylthioacetat(3) som en olje. Utbytte: 51,4 g, k.p. 126-127°C/1 mmHg.

ii) 25 ml thionylklorid tilsettes dråpevis til 47,6 g

av esteren(3). Efter 30 minutter ved 30°C destilleres blandingen i vakuum (k.p. 104-105°C/7 mmHg, utbytte: 43 g). Til destillatet tilsettes 82 ml benzen og 42 ml DBU, og blandingen oppvarmes under tilbakeløp i 1,5 timer. Reaksjonsblandingen vaskes med vann og destilleres i vakuum, hvorved man får methylvinylthioacetat(4). Utbytte: 24,7 g, k.p. 59-65,5°/

4-5 mmHg.

iii) 11,7 g av vinylesteren(4) får reagere med en 1,25N oppløsning av klor i 75 ml CCl^ ved -60°C i methylenklorid. Efter 15 minutter vaskes blandingen med en natriumsulfitt-oppløsning og vann og inndampes så. 50 ml dimethylformamid og 10 g lithiumklorid blandes med residuet, og den erholdte blanding oppvarmes ved 70°C i 3 timer. Blandingen fortynnes med vann og ekstraheres med ethylacetat. Ekstraktet vaskes med vann og destilleres i vakuum, hvorved man får methylklorvinylthio-acetat(5). Utbytte: 11,8 g, k.p. 75-85°C/2 mmHg.

iv) 6,7 g av klorvinylthioacetatet(5) oppløst i methanol hydrolyseres ved: tilsetning av en 3N NaOH vandig oppløsning. Reaksjonsblandingen surgjøres og ekstraheres med ethylacetat for å få den tilsvarende carboxylsyre(6). Utbytte: 4,2 g,

smp. 65-66°C (omkrystallisert fra benzen/hexan).

Fremstilling 3

i) En blanding av 20 ml triklorethan(1), 20 ml N,N-dimethylformamid(DMF), 12 ml ethylthioglycolat og 15 ml triethylamin får lov til å reagere ved 70°C i 90 minutter. Reaksjonsblandingen helles i vann og ekstraheres med ethylacetat. Ekstraktet vaskes med en 5%-ig NaOH-oppløsning og vann, tørres og inndampes. Residuet destilleres i vakuum, hvorved man får ethyldiklorethylthioacetat(2). Utbytte: 5,7 g,

k.p. 87-94°C/2 mmHg.

ii) 2,17 g av ethylesteren(2) og 1,36 g DBU får lov til

å reagere i 10 ml benzen ved 80°C i 30 minutter. Blandingen vaskes med fortynnet HC1 og saltlake, inndampes i vakuum og kromatograferes over silicagel for å få en vinylforbindelse(3). Utbytte: 0,45 g.

IR(CHC13): 1725 cm"<1>.

iii) 1,15 g av vinylforbindelsen(3) oppløst i 10 ml aceton hydrolyseres ved værelsetemperatur i 20 minutter under tilsetning av 4,4 ml av en 2N NaOH vandig oppløsning. Den tilsvarende carboxylsyre fåes fra reaksjonsblandingen på samme måte som fremstilling 2. Utbytte: 1,2 g.

IR(CHC13): 1710 cm"<1>.

Fremstilling 4

monokloracetaldehyd og 4,5 ml methylthioglycolat mettes med HCl-gass under isavkjøling. Efter 4 timer ekstraheres reaksjonsblandingen med diklormethan. Ekstraktet vaskes med vann, tørres og inndampes, hvorved man får 7,19 g methyl-(1,2-diklorethyl)-thioacetat som oppløses i 22 ml N,N-dimethylformamid. Til den således erholdte oppløsning tilsettes 5 g lithiumklorid, og blandingen helles i en blanding av ethylacetat og vann efter omrøring i 1 time ved en temperatur mellom 80° og 90°C. Det organiske skikt fraskilles, vaskes med vann, tørres og konsentreres i vakuum. Efter destillasjon av residuet i vakuum fåes methyl-(2-klorvinyl)-thioacetat. Utbytte: 3,21 g, k.p. 75-85°C/7 mmHg.

Fremstilling 5

En blanding av 14,9 ml kloracetaldehyd-dimethylacetal, 10,6 g methylthioglycolat, 2 g p-toluensulfonsyre-monohydrat og 150 ml benzen oppvarmes under tilbakeløp i 4 timer under anvendelse av en Dean-Stark-vannfraskiller fylt med molekylsikter. Efter reaksjonen helles blandingen i vann, det organiske skikt fraskilles, tørres og inndampes i vakuum. Vakuumdestillasjon av residuet gir methyl-2-klorvinylthioacetat. Utbytte: 1,93 g, k.p. 75-85°C/2 mmHg.

Fremstilling 6

21 ml 2-dik:Iorethylen og 7,5 ml DBU tilsettes til 5,5 ml ethylthioglycolat oppløst i 50 ml N,N-dimethylformamid under en nitrogenatmosfære. Blandingen hensettes ved værelsetemperatur i 2 4 timer, helles i vann og ekstraheres med ethylacetat.

Ekstraktet vaskes med fortynnet HC1, en 5%-ig I^CO^-opp-løsning og en mettet NaCl-oppløsning, tørres og inndampes i vakuum. Residuet (7,54 g) destilleres under nedsatt trykk, hvorved man får ethyl-2-klorvinylthioacetat. Utbytte: 3,67 g

(40,8%), k.p. 93°C/3 mmHg.

NMR(CDC13): 1,28 (t, 3H, J=7Hz), 3,42 (s, 2H), 4,21 (q, 2H, J=7Hz), 6,12 (d, 1H, J=6Hz), 6,50 (d, 1H, J=6Hz).

Fremstilling 7

i) 22,4 g methyltrifenylfosfoniumbromid i 300 ml ethylether og 1,4N butyllithiumoppløsning i 44 ml hexan blandes ved -70°C og oppvarmes til 0°C i løpet av 30 minutter. 7,1 ml ethyltrifluoracetat tilsettes derefter ved -60°C, og blandingen oppvarmes igjen til 15°C i løpet av 20 minutter. Efter at reaksjonsblandingen er helt i 2%-ig HC1, frafUtreres utfelte krystaller av trifenylfosforanylidenforbindelse(2). Inndampning av det organiske skikt efter vasking med vann gir det annet utbytte av produktet.

Totalt utbytte: 8,5 g.

IR(CHC13): 1580 cm"<1>.

ii) 3,7 g av det således erholdte produkt omsettes ved 0°C i 10 minutter med ethylklorthioacetat som ble erholdt ved omsetning av 1,2 g di-(ethoxycarbonylmethyl)-disulfit med en 1,25N oppløsning av klor i 4 ml CCl^ ved -20°C i 10 minutter i THF som oppløsningsmiddel. Reaksjonsblandingen helles i en NaHC03~oppløsning og ehstraheres med diklormethan. Ekstraktet vaskes med vann, og oppløsningsmidlet dampes av. Omkrystalli-sasjon av residuet fra en blanding av diklormethan og ethylether gir ethyltrifluoracetyltrifenylfosforanylidenmethylthio-acetat (3). Utbytte: 4 g.

IR(CHC13): 1720, 1555 cm"<1>.

iii) En blanding av 3 g av produktet(3) erholdt ovenfor og 3 g natriumcyanoborhydrid omrøres i 30 ml eddiksyre ved værelsetemperatur i 4 timer. Efter fordampning av oppløs-ningsmidlet helles residuet i en NaHCO^-oppløsning og ekstraheres med ethylacetat. Ekstraktet vaskes med vann, tørres og inndampes for å fjerne oppløsningsmidlet, hvorved man får ethyltrifluormethylvinylthioacetat(4).

Utbytte: 370 mg.

IR(CHC13): 1725, 1615 cm"<1>.

iv) 370 mg vinylthioacetat(4) oppløst i 2 ml methanol behandles med en IN NaOH-oppløsning ved værelsetemperatur i 20 minutter. Reaksjonsblandingen opparbeides på konvensjonelt vis, hvorved man får trifluormethylvinylthioeddiksyre(5). Utbytte: 2 78 mg.

NMR(CDC13): 3,47 (s, 2H), 5,63 (dq, 1H, J=ll,9Hz),

6,77 (d, 1H, J=llHz), 10,93 (s, 1H).

Fremstilling 8

i) En blanding av 1,4 g propiolsyre(1) og 1,48N klor i 67 ml CC14 bestråles med en wolframlampe under isavkjøling. Efter 30 minutter inndampes blandingen under nedsatt trykk, hvorved man får tetraklorpropionsyre(3) som er blitt dannet over dikloracrylsyre(2). Utbytte: 4,3 g.

NMR(CC14): 6,27 (s, 1H), 10,67 (s, 1H).

ii) 15,3 g propionsyre(3), 16 g difenylmethanol, 21 ml pyridin, 9,95 ml methansulfonylklorid og 100 ml diklormethan blandes sammen ved 0°C og omrøres i 2 timer. Reaksjonsblandingen helles i vann og ekstraheres med ethylacetat. Ekstraktet

vaskes med vann og inndampes for å fjerne oppløsningsmidlet. Residuet renses ved kromatografi over silicagel, hvorved man får ren difenylmethylesterforbindelse (4). Utbytte: 21 g,

smp. 101-103°C (omkrystallisert fra ethylether/pentan).

iii) En blanding av 1,53 g difenylmethylester(4), 0,7 ml thioglycolsyre, 1,6 ml pyridin, 20 ml THF og 1,3 ml trimethylsilylklorid omrøres under isavkjøling i 30 minutter og derpå ved værelsetemperatur i 20 timer. Reaksjonsblandingen helles i vann og ekstraheres med ethylacetat. Ekstraktet inndampes under nedsatt trykk, og residuet oppløses i diklormethan. Den organiske oppløsning vaskes med vann og inndampes til tørrhet, hvorved man får difenylmethoxycarbonylklorvinylthioeddiksyre(5). Utbytte: 1,49 g.

IR(CHC13): 3300-3100, 1710 cm<-1>.

Fremstilling 9

En blanding av 1,4 g klorvinylthioeddiksyre, 2,08 ml av en 30%-ig oppløsning av methanthiol, 5,65 ml av en 4,6N natrium-methylatoppløsning og 2 ml vann oppvarmes under tilbakeløp i 40 minutter. Reaksjonsblandingen helles i fortynnet HC1 og ekstraheres med ethylacetat.

Ekstraktet vaskes med vann og inndampes for å fjerne opp-løsningsmidlet, hvilket gir methylthiovinylthioeddiksyre(3). Utbytte: 1,3 g.

NMR(CDC13): 2,32 (s, 3H), 3,43 (s, 2H), 6,15 (s, 2H), 11,23

(s, 1H).

Fremstilling 10

i) 35 ml triklorethylen(1), 9 ml ethylthioglycolat og 8 g natriumethylat oppløses i 20 ml ethanol. Blandingen oppvarmes under tilbakeløp i 90 minutter for å få ethyldiklorvinylthio-acetat(3) som er dannet over dikloracetylen(2). Utbytte: 11,4 g. IR(CHC13): 1725 cm"<1>.

ii) Til 0,8 g av ethylesteren(3) oppløst i 8 ml aceton tilsettes 2,5 ml 2N NaOH-oppløsning. Blandingen omrøres ved værelsetemperatur i 15 minutter, og den nøytrale del fjernes fra blandingen. 1,2-diklorvinylthioeddiksyre(4) fåes fra den sure del. Utbytte: 0,72 g.

NMR(CDC13): 3,68 (s, 2H), 6,40 (s, 1H), 10,10 (s, 1H).

Fremstilling 11

i) En blanding av 1,48 g methyl-(2-carboxy-2-klorvinyl)-thioacetat(1), 0,65 ml pyridin og 0,6 ml ethylklorcarbonat om-røres i THF ved -30°C i 5 minutter og derpå ved 0°C i 10 min-

utter. 0,8 g natriumborhydrid tilsettes, og blandingen om-røres ved 0°C i 2 timer. Reaksjonsblandingen helles i fortynnet HC1 og ekstraheres med ethylacetat. Ethylacetat-ekstraktet vaskes med vann, inndampes i vakuum og kromatograferes over silicagel, hvorved man får methyl-(2-hydroxy-methyl-2-klorvinyl)-thioacetat(2) . Utbytte: 492 mg. IR(CHC13): 3580, 3460, 1730 cm"<1>.

ii) 4 90 mg av den således erholdte hydroxymethylforbind-else (2) blandes med 0,25 ml dihydropyran og 5 mg p-toluensulfonsyre-monohydrat i 10 ml diklormethan, og blandingen om-røres ved værelsetemperatur i 30 minutter. Reaksjosnblandingen helles i en NaHCO^-oppløsning og ekstraheres med ethylacetat. Inndampning av ekstraktet gir et residuum som oppløses i aceton. Acetonoppløsningen omrøres ved værelsetemperatur i 20 minutter under tilsetning av 2,6 ml av en IN NaOH-oppløs-ning. Den vandige oppløsning fortynnes med vann, surgjøres med fosforsyre og ekstraheres med ethylacetat. Ekstraktet inndampes i vakuum, hvorved man får den ønskede tetrahydropyranyl-oxyforbindelse(3). Utbytte: 500 mg.

Rf (ethylacetat): 0,15 (fri syre), Rf (benzen/ethylacetat=4/l): 0,7 (methylester).

Fremstilling 12

En blanding av 1 g methyl-(2-carboxy-2-klorvinyl)-thio-acetat(l), 0,78 ml triethylamin og 0,46 ml ethylklorcarbonat omrøres i diklormethan ved -30°C i 20 minutter. Blandingen tilsettes lg NH^ og omrøres ved -30°C til 0°C. Reaksjonsblandingen helles i vann og ekstraheres med ethylacetat. Ekstraktet vaskes med fortynnet HC1 og inndampes i vakuum. Det erholdte residuum (786 mg) oppløses i vandig 70%-ig methanol og hydrolyseres ved værelsetemperatur 5 timer ved tilsetning av 644 mg Na2C03. Blandingen helles i vann og vaskes med ethylacetat for å fjerne nøytrale materialer. Det vandige skikt surgjøres med HCl og ekstraheres med ethylacetat inneholdende methanol. Ekstraktet inndampes under vakuum/ og residuet vaskes med ethylether. Således fåes carbamoylklorvinylthio-eddiksyre(2). Utbytte: 568 mg, smp. 205-206°C.

Fremstilling 13

i) 2 g methyl-(2-klorvinyl)-thioacetat(1) og 1,08 g lithiumdiisopropylamid omrøres i 2 ml THF ved -60°C i 15 minutter. Efter tilsetning av 5 g tørris omrøres blandingen i 30 minutter og får lov til å oppvarmes til værelsetemperatur. Reaksjonsblandingen helles i vann og vaskes med ethylacetat for å fjerne nøytralt materiale. Den gjenværende vandige oppløs-ning surgjøres med HCl og ekstraheres med ethylacetat. Ekstraktet vaskes med vann og inndampes i vakuum for å få den ønskede malonsyreester(2). Utbytte: 747 mg.

IR(CHC13): 1725 cm"<1>.

ii) En blanding av 747 mg av malonsyreesteren(2), 75 mg N,N-dimethylformamid og 370^ul oxalylklorid omrøres i 10 ml benzen ved værelsetemperatur i 20 minutter. Reaksjonsblandingen inndampes i. vakuum, og det dannede residuum oppløses i 15 ml diklormethan. Diklormethanoppløsningen omrøres i 15 minutter efter tilsetning av 1 ml flytende ammoniakk. Blandingen inndampes i vakuum, og det således erholdte residuum opp-løses i ethylacetat. Ethylacetatoppløsningen vaskes med vann og tørres, hvorved man får en amidester (svarende til methylesteren av den endelige forbindelse (3)). Utbytte: 450 mg. IR(CHC13): 3480, 3370, 1725, 1690 cm"<1>.

iii) 200 ral av den ovenfor erholdte amidester oppløses i 3 ml methanol og hydrolyseres ved 35°C i 1 time under tilsetning av 2 ml IN NaOH-oppløsning. Reaksjonsblandingen inndampes i vakuum, og det erholdte residuum fordeles mellom vann og ethylacetat. Det vandige skikt surgjøres med HCl og ekstraheres med ethylacetat. Ekstraktet vaskes med vann og inndampes, hvorved man får (2-klorvinyl)-thiocarbamoyleddik-syre(3). Utbytte: 100 mg.

Fremstilling 14

i) En blanding av 1 mol methy1-2-(2-klorvinyl)-thio-2-carboxyacetat(1), 1,2 mol t-butanol, 2,3 mol pyridin og 1,2 mol methansulfonylklorid omsettes i 5 vektdeler diklormethan beregnet på utgangsmaterialet(1) ved 0°C i 3 timer. Den sure del fraskilles fra reaksjonsblandingen og renses, hvorved man får t-butylmethyl-(2-klorvinyl)-thiomalonat (svarende til methylesteren av det ønskede produkt(2)). Utbytte: Utbytte: 73%.

NMR(CDC13): 1,5 (s, 9H), 3,81 (s, 3H), 4,28 (s, 1H), 6,21

(d, 1H, J=7Hz), 6,64 (d, 1H, J=7Hz).

ii) 1,2 mol t-butylmethyl-(2-klorvinyl)-thiomalonat erholdt ovenfor oppløst i vandig methanol hydrolyseres ved 0°C i 4 timer ved tilsetning av 1,2 mol KOH. Den nøytrale del fjernes fra reaksjonsblandingen, og det sure materiale renses, hvorved man får 2-(2-klorvinyl)-thio-2-t-butoxycarbonyleddik-syre(3). Utbytte: 94%.

NMR(CDC13): 1,51 (s, 9H), 4,30 (s, 1H), 6,18 (d, 1H, J=7Hz), 6,63 (d, 1H, J=7Hz), 10,49 (s, 1H).

Fremstilling 15

i) En blanding av 450 mg methyl-2-(2-klorvinyl)-thio-2-carboxyacetat(1), 325 mg oxalylklorid og 50 ml dimethylformamid omrøres i 2 ml diklormethan ved værelsetemperatur i 30 minutter. Til blandingen tilsettes en oppløsning av 550 mg natriumazid oppløst i 2 ml aceton og 2 ml vann. Blandingen omrøres i 30 minutter, fortynnes med diklormethan, vaskes med vann og inndampes i vakuum, hvorved man får azidet(2). Utbytte: 4 30 mg.

NMR(CDC13): 3,80 (s, 3H), 4,40 (s, 1H), 6,23 (d, 1H, J=7Hz), 6,63 (d, 1H, J=7Hz).

ii) 510 mg av det således erholdte azid(2) blandes med 750 mg l-ethyl-2,3-dioxopiperazin og 10 ml THF, og blandingen oppvarmes under tilbakeløp i 4 timer. Reaksjonsblandingen inndampes i vakuum, hvorved man får ureidoesteren(3).

Utbytte: 400 mg.

IR(CHC13): 3250, 1720, 1690 cm"<1>.

iii) 400 mg av ureidoesteren(3) oppløst i 2 ml eddiksyre hydrolyseres ved 50°C til 60°C i 3 timer ved tilsetning av 2 ml 6N HCl med påfølgende inndampning i vakuum. Residuet oppløses i ethylacetat, o,g ethylacetatoppløsningen vaskes med vann. Det sure materiale fraskilles fra oppløsningen og renses på den ovenfor beskrevne måte, hvorved ureidocarboxylsyren(4) fåes. Utbytte: 136 mg.

IR(Nujol): 3250, 1700, 1650cm<-1>.

Fremstilling 16

i) En blanding av 7,6 g methyl-2-bromacetat, 2,25 ml mercaptoethanol og 1,5 g natriummetall omrøres i 30 ml methanol ved 0°C i 40 minutter. Reaksjonsblandingen nøytraliseres med HCl/methanol og inndampes så i vakuum. Diklormethan tilsettes til residuet, og utfelt faststoff f raf Utreres.

Filtratet inndampes til tørrhet under nedsatt trykk, hvorved man får en hydroxyethylforbindelse(2).

Utbytte: 6 g.

NMR(CDC13): 2,22 (s, 1H), 2,73 (t, 2H, J=6Hz), 3,70 (t, 2H, J=6Hz), 3,73 (s, 3H), 4,67 (s, 1H), 7,23-7,60 (m, 5H).

ii) 2,9 g av hydroxyethylforbindelsen(2) forenes med

1,1 ml thionylklorid, og blandingen omrøres ved -5°C til værelsetemperatur fulgt av inndampning under nedsatt trykk. Det dannede residuum renses ved kromatografi over silicagel for å få en klorethylforbindelse(3). Utbytte: 2,6 g.

NMR (CDC13): 2,85 (t, 2H, J=7Hz), 3,53 (t, 2H, J=7Hz), 3,72

(s, 3H), 4,65 (s, 1H), 7,23-7,60 (m,5H).

iii) 1,75 g av klorethylforbindelsen(3) og 1,25 g DBU kokes under tilbakeløp i 5 ml benzen i 2 timer. Reaksjonsblandingen vaskes med vann og inndampes i vakuum. Residuet renses ved kromatografi, hvorved man får en vinylthioforbind-

else(4). Utbytte: 640 rag.

NMR(CDC13): 3,72 (s, 3H), 4,78 (s, 1H), 5,12 (d, 1H, J=4Hz), 5,33 (d, 1H, J=4Hz), 6,17, 6,43 (dd, 1H, J=10Hz), 7,17-7,58

(m, 5H) .

iv) 640 mg av vinylthioforbindelsen(4) blandes med en 1,48M oppløsning av klor i CC14 (2,1 ml) og 10 ml diklormethan, og blandingen omrøres ved -40 til -45 C i 1 time. Reaksjonsblandingen vaskes med en natriumthiosulfatoppløsning og vann og inndampes i vakuum. Residuet oppløst i 3 ml dimethylformamid oppvarmes ved 65° til 70°C i 30 minutter under tilsetning av 500 mg lithiumklorid. Blandingen fortynnes med vann og ekstraheres med ethylacetat. Ved påfølgende vaskning, tørring og inndampning av ekstraktet fåes klorvinylthioforbindelsen(5). Utbytte: 390 mg.

NMR(CDC13): 3,75 (s, 3H), 4,82 (s, 1H), 6,05 (d, 1H, J=6Hz), 6,32 (d, 1H, J=6Hz), 7,17-7,77 (m, 5H).

v) 390 mg av klorvinylthioforbindelsen(5) oppløst i methanol hydrolyseres ved 5 til 10°C i 3,5 timer under tilsetning av 2 ml av en IN NaOH-oppløsning for å få den ønskede carboxylsyre (6),i. Utbytte: 2 60 mg.

NMR(CDCl3): 4,82 (s, 1H) , 6,07 (d, 1H, J=6Hz) , 6,35 (d, 1H, J=6Hz), 1, 20- 1, 13 (m, 5H), 10,53 (s, 1H).

Fremstilling 17

i) En blanding av 9,42 g t-butyltrimethylsilylacetat(1), 10 ml N-cyclohexyl-N-isopropylamin, 33 ml av en 1,68N oppløs-

ning av n-butyllithium i hexan og 400 ml dimethoxyethan om-røres ved -70°C i 30 minutter. 3,3 ml carbondisulfid tilsettes dertil i løpet av 30 minutter under omrøring, og blandingen omrøres i ytterligere 20 minutter. 33 ml av n-butyl-lithiumoppløsningen i hexan tilsettes dråpevis dertil i løpet av 1 time, og omrøringen fortsettes i 30 minutter. Til blandingen tilsettes natriumjodacetat som ble erholdt ved omsetning av 2,4 g 50%-ig natriumhydrid i petroleum og 15,59 g jod-eddiksyre i 75 ml dimethoxyethan. Efter omrøring ved værelsetemperatur i 1 time inndampes reaksjonsblandingen i vakuum, og det erholdte residuum forenes og omrøres med 300 ml ethylether og 32 ml 4N HCl. Etherskiktet inndampes til tørrhet, hvilket gir en trimethylsilylforbindelse(2).

NMR(CC14) : 4,95 (s, 1H) , 3,87 (s, 3H) , 1,52 (s, 9H) ,

0,22 (s, 9H).

Trimethylsilylforbindelsen (2) behandles med fortynnet HCl, og reaksjonsblandingen opparbeides på vanlig måte for å

gi en methylencarboxylsyre(3). Utbytte: 10,13 g.

ii) 5,9 g av carboxylsyren(3) oppløses i 30 ml diklormethan og forestres med et overskudd av diazomethan. Den således erholdte ester oppløses i diklormethan og forenes med 3,80 ml pyridin og 27 ml av en 1,19M oppløsning av klor i CCl^ ved -78°C. Reaksjonsblandingen vaskes med en natrium-thiosulfatoppløsning og inndampes i vakuum. Det dannede residuum renses ved kromatografi over silicagel, hvorved man får en klorethylforbindelse (svarende til methylesteren av slutt-produktet (4 )) . Utbytte: 4 g.

iii) Hydrolyse av klorethylforbindelsen med en NaOH-oppløsning gir den tilsvarende carboxylsyre(4) i kvantitativt utbytte.

Carboxylsyren(4) fåes også ved methylforestring av dithiethanforbindelsen(2) med diazomethan, påfølgende behandling av den dannede ester med klor på den under punkt ii) angitte måte, og hydrolyse av den klorerte forbindelse. Utbytte: 38%. NMR(CDC13): 8,17 (s, 1H), 4,85 (s, 1H), 1,50 (s, 9H).

Fremstilling 18

i) En blanding av 3,42 g cyclohexan-1,3-dion(1), 2,4 g ethylthioglycolat og 40 mg p-toluensulfonsyre-monohydrat oppvarmes under tilbakeløp i 20 ml toluen i 2,5 timer. Reaksjonsblandingen. opparbeides på konvensjonelt vis, hvorved man får ethyl-3-oxo-l-cyclohexenylthioacetat(2). Utbytte: 2,8 g. NMR(CDC13): 1,27 (t, 3H, J=8Hz), 1,95-2,18 (m, 2H), 2,33-2,57 (m, 4H), 3,63 (s, 2H), 4,23 (q, 2H, J=8Hz), 5,88 (bs, 1H).

ii) 214 mg av det erholdte acetat(2) forenes med 200^ul propylenoxyd og 1,2 mol klor (ekvivalent med hensyn til acetatet) i 5 ml diklormethan ved -70°C. Reaksjonsblandingen inndampes- i vakuum, og residuet renses ved kromatografi over silicagel for å få ethylesteren av klorcarboxylsyre-forbindelsen (3)'.. Utbytte: 120 mg, smp. 96°C.

Ethylesteren oppløst i ethanol hydrolyseres ved værelsetemperatur i 15 minutter ved tilsetning av 1 ml IN natrium-hydroxydoppløsning, hvorved man får 3-oxo-2-klor-l-cyclo-hexen-l-yl-thioeddiksyre(3). Utbytte: 70 mg, smp. 190°C.

Fremstilling 19

i) En blanding av 614 mg methyl-2-(t-butoxycarbonyl-methylen)-1,3-dithiethan-4-carboxylat, 30Cyul pyridin og methansulfenylklorid (ekvivalent mengde av carboxylatet) får lov til å reagere i diklormethan inntil intet utgangs-carboxylat kan påvises. Reaksjonsblandingen vaskes med en 5%-ig natriumthiosulfatoppløsning og 10% saltsyre, og ekstraheres derpå med ethylacetat. Ekstraktet vaskes med vann, tørres og inndampes under vakuum, hvorved man får methyl-2-(1-t-butoxycarbonyl-l-methylthiomethylen)-1,3-dithiethan-4-carboxylat. Utbytte: 653 mg (91%).

IR(CHC13): 1745, 1700, 1660, 1525 cm"<1.>

NMR(CDC13): 1,50 (s, 9H), 2,21 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 4,74 (s, 1H).

ii) 495 mg av det således erholdte carboxylat oppløst i 6 ml aceton omsettes med 1,9 ml av en IN natriumhydroxydopp-løsning i 15 minutter under isavkjøling. Reaksjonsblandingen ekstraheres med ethylacetat efter tilsetning av 2 ml IN HCl. Ekstraktet vaskes med vann, tørres og inndampes under nedsatt trykk, hvorved man får 2-(1-t-butoxycarbonyl-l-methylthio-methylen)-1,3-dithiethan-4-carboxylsyre. Utbytte: 538 mg. IR(CHC13): 1725, 1700, 1660, 1545 cm"<1>.

NMR(CDC13): 1,51 (s, 9H), 2,21 (s, 3H), 4,77 (s, 1H), 8,7 (bred, 1H).

Fremstilling 20

i) En blanding av 689 mg methyl-2-(t-butoxycarbonyl-methylen)-1,3-dithiethan-4-carboxylat, 430^ul pyridin og benzensulfenylklorid får lov til å omsettes i methylenklorid ved 0°C inntil intet utgangs-carboxylat kan påvises. Reak-

sjonsblandingen vaskes med vann, tørres og inndampes i vakuum, hvorved man får 2-(1-t-butoxycarbonyl-l-fenylthio-methylen)-1,3-dithiethan-4-carboxylat. Utbytte: 713 mg (73%). IR(CHC13): 1740, 1705, 1660, 1535 cm"<1>.

NMR(CDC13): 1,38 (s, 9H), 3,58 (s, 3H), 4,76 (s, 1H), 7,26

(s, 5H) .

ii) 635 mg av den således erholdte methylester oppløst i aceton omsettes med 2 ml av en IN natriumhydroxydoppløsning ved 0°C i 37 minutter. Reaksjonsblandingen ekstraheres med ethylacetat efter tilsetning av 2,2 ml IN HCl. Ekstraktet vaskes med vann, tørres og inndampes i vakuum, hvorved man får 2-(1-t-butoxycarbonyl-l-fenylthiomethylen)-1,3-dithiethan-4-carboxylsyre.. Utbytte: 649 mg.

IR(CHC13) : 34001, 1730, 1710, 1660, 1530 cm"<1.>

NMR(CDC13): 1,40 (s, 9H), 4,78 (s, 1H), 7,25 (s, 5H).

Fremstilling 21

i) 1,05 g methyl-2-(t-butoxycarbonylmethylen)-1,3-dithiethan-4-carboxylat omsettes med difluormethylsulfenyl-klorid som ble fremstilt fra 1,74 g difluormethylbenzylthio-ether og klor, i 5 ml diklormethan ved værelsetemperatur i nærvær av 0,65 ml pyridin inntil intet utgangs-carboxylat kan påvises i reaksjonsblandingen. Blandingen vaskes så med en 5%-ig natriumthiosulfatoppløsning og 10%-ig HCl, tørres og inndampes i vakuum, hvorved man får methyl-2-(1-t-butoxycarbonyl-l-difluormethylthiomethylen)-1,3-dithiethan-4-carboxylat.

Utbytte: 1,08 g (78%).

IR(CHC13): 1745, 1710, 1665, 1535 cm"<1.>

NMR(CDC13): 1,51 (s, 9H), 3,87 (s, 3H), 4,79 (s, 1H), 6,68 (t, 1H, J=59Hz).

ii) 511 mg av det således erholdte produkt oppløst i

2 ml aceton omsettes med 1,6 ml av en IN natriumhydroxyd-oppløsning ved 0°C i 10 minutter. Reaksjonsblandingen sur-gjøres med IN HCl og ekstraheres med ethylacetat. Ekstraktet vaskes med vann og tørres, hvorved man får 2-(1-t-butoxycarbonyl-l-difluormethylthiomethylen)-1,3-dithiethan-4-carboxylsyre.

Utbytte: 503 mg.

NMR(CDC13): 1,51 (s, 9H), 4,83 (s, 1H), 6,68 (t, 1H, J=58Hz).

Fremstilling 22

i) 1,29 g methyl-2-(1-carboxy-l-klormethylen)-1,3-dithiethan-4-carboxylat og 700^,ul oxalylklorid omsettes sammen i ethylether i nærvær av 50^ul N,N-dimethylformamid, og reaksjonsblandingen inndampes under nedsatt trykk. Det dannede residuum inneholdende methyl-2-(1-klorcarbonyl-l-klormethylen)-1,3-dithiethan-4-carboxylat oppløses i 70 ml THF og omsettes med 1,36 g lithium-tri-t-butoxyaluminiumhydrid ved -78°C i 30 minutter. Reaksjonsblandingen fortynnes med en blanding av ethylacetat og fortynnet saltsyre, og det organiske skikt fraskilles efter kraftig omrøring. Det fraskilte organiske skikt tørres, konsentreres i vakuum og renses ved kromatografi over silicagel, hvorved man får methyl-2-(1-klor-l-formylmethylen)-1,3-dithiethan-4-carboxylat.

Utbytte: 328 mg (27%).

IR(CHC13): 1740 cm"<1>.

NMR(CDC13): 3,88 (s, 3H), 5,20 (s, 1H), 9,27 (s, 1H).

ii) 262 mg av det ovenfor erholdte carboxylat oppløses i aceton og hydrolyseres ved tilsetning av 0,8 ml av en IN natriumhydroxydoppløsning, hvorved man får 2-(l-klor-l-formylmethylen)-1,3-dithiethan-4-carboxylsyre.

Utbytte: 252 mg.

NMR (CDC13): 5,35 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 9,20 (s, 1H).

Fremstilling 23

i) Til 3,50 g av kaliumsaltet(1) oppløst i 30 ml DMF tilsettes 1,55 ml methansulfonylklorid ved værelsetemperatur, og der omrøres i 20 minutter. Efter at reaksjonen er full-stendig, helles blandingen i vann og ekstraheres med ethylacetat. Ekstraktet vaskes med vann og inndampes for å fjerne oppløsningsmidlet. Residuet renses ved kromatografi over silicagel, hvorved man får den oljeaktige forbindelse(2). Utbytte: 2,21 g.

IR(CHC13): 1730, 1680 cm"<1.>

NMR(CDC13): 1,33 (t, 3H, J=7Hz), 3,23 (s, 3H), 4,32

(q, 2H, J=7Hz), 7,40 (d, 1H, J=16Hz) .

ii) 2,0 g av forbindelsen(2) erholdt ovenfor, oppløses

i 10 ml DMF, og 1,5 ml pyridin og 1,3 ml methylmercapto-acetat tilsettes dertil. Efter at blandingen er omrørt over natten ved værelsetemperatur helles den i isvann og ekstraheres med ethylacetat. Ekstraktet renses ved kromatografi over silicagel, hvorved man får forbindelsen(3).

Utbytte: 1,38 g.

NMR(CDC13): 1,32 (t, 3H, J=7Hz), 3,52 (s, 2H), 3,77 (s, 3H), 4,27 (q, 2H, J=7Hz), 6,93 (d, 1H, J=32Hz) .

iii) Til en oppløsning av 1,38 g av ovenstående produkt(3) oppløst i 7 ml aceton tilsettes 6 ml av en IN natriumhydroxydoppløsning, og der omrøres ved -15 til -5°C i 40 minutter. Reaksjonsblandingen helles i vann og vaskes med ethylacetat for å fjerne nøytrale materialer. Det vandige skikt surgjøres med HCl og ekstraheres to ganger med ethylacetat. Ekstraktet vaskes med vann og inndampes til tørrhet, hvilket gir forbindelsen (4).

NMR(CDC13): 1,33 (t, 3H, J=7Hz), 3,62 (s, 2H), 4,30

(q, 2H, J=7Hz), 6,98 (d, 1H, J=32Hz), 10,45 (brs, 1H).

iv) Forbindelsen(4) kan også erholdes ved omsetning av 1 mol av forbindelsen(2) og 1 mol thiogylcolsyre i nærvær av DMF (5 vektdeler av forbindelsen(2)) i nærvær av 2 mol triethylamin ved 0 til 5°C i 1 time. Forbindelsen(4) kan ut-vinnes fra reaksjonsblandingen ved den vanlige opparbéidelses-metode.

Utbytte: 80%.

v) 0,54 g av den således erholdte forbindelse(4) opp-løses i 2 ml av en 28%-ig NH^OH-oppløsning, og oppløsningen hensettes over natten ved værelsetemperatur. Oppløsningen inndampes i vakuum til 1 ml, surgjøres med konsentrert HCl, og de utfelte krystaller av forbindelsen(5) oppsamles ved filtrering .

Utbytte: 0,44 g, smp. 204-206°C.

IR(Nujol): 3430, 3210, 1710, 1660, 1640, 1610, 1580 cm"<1.>

NMR(DMS0-d6): 3,72 (s, 2H), 6,90 (d, 1H, J=36Hz), 7,40-8,10

(m, 2H) .

Fremstilling 24

i) 7 g 2-aminoethanol oppløses i 35 ml methylenklorid under nitrogenatmosfære, og 7,5 ml pyridin og 283 mg dimethyl-aminopyridin tilsettes ved 10°C. 11,2 ml benzylklorformiat tilsettes så til den dannede blanding under omrøring. Blandingen omrøres ved værelsetemperatur i 30 minutter, helles i is-fortynnet HCl og ekstraheres med diklormethan. Ekstraktet vaskes med en natriumbicarbonatoppløsning og vann, tørres og inndampes under nedsatt trykk.

Det dannede residuum krystalliseres fra en blanding av diklormethan og; ethylether, hvorved man får methyl-N-(2-benzyl-oxycarbonyloxyethyl)-xanthat. Utbytte: 10 g (76%), sm.p. 54-56°C.

UVljJ^11 ): 25Z nm (£= 10.500), 271 nm (£= 10.800).

Ill cl KS • _1

IR(CHC13): 338S, 1747 cm .

NMR(CDC13): 2,62 (s, 3H), 4,05 (t, 2H, J=5,0Hz), 4,38 (t, 2H, J=5,0Hz), 5,17 (s, 2H), 7,33 (s, 6H).

ii) 2,85 g av det således erholdte xanthat og 650 mg natriumazid oppvarmes under tilbakeløp i 20 ml acetonitril i 110 minutter. Reaksjonsblandingen inndampes til ca. 10 ml, helles i en natriumbicarbonatoppløsning og vaskes med ethylacetat. Det vandige skikt innstilles på pH 2 med HCl og ekstraheres med ethylacetat. Ekstraktet vaskes med vann, tørres og inndampes i vakuum. Residuet renses ved kromatografi over silicagel, hvorved man får 1-(benzyloxycarbonyloxyethyl)-1H-tetrazol-5-thiol.

UV(AEt°H ): 247 nm (£= 8.500).

maks. ,

IR(CHC13) : 3683, 3423, 1748, 1600 cm" .

NMR (CD3COCD3) : 4,,63 (s, 4H) , 5,13 (s, 2H) , 7,38 (s, 5H) .

Eksempel 1 (Forbindelse 2-15 i tabell II)

En blanding av 1 mol 73-klorvinylthioacetamido-7a-methoxy-3-(l-dimethylaminoethyl-5-tetrazolyl)-thiomethyl-1-dethia-l-oxa-3-cefem-4-carboxylsyre og 2,6 mol av en 1,8M oppløsning av natrium-2-ethylhexanoat i methanol får lov til å reagere i methanol (7 vektdeler av utgangssyren) ved værelsetemperatur i 10 minutter. Ethylacetat tilsettes til reaksjonsblandingen, og de dannede bunnfall frafiltreres og vaskes, hvorved man får det tilsvarende natriumsalt. Utbytte: 90-98%,

IR: KBr:

3420,1765,1685

NMR: D00: 2731(s,6H),3.00(t,2H,J=6),3.52(s,3H),3.60 (s,2H),4.20(s,2H),4.54(t,2H,J=6),4.67 (bs, 2H),5.16(s,lH),6.28(d,lH,J=6),6.57(d,lH, J=6)

Eksempel 2 (Forbindelse 2-17 i tabell II)

4 g 7|3-klorvinylthioacetamido-7ct-methoxy-3-(1-hydroxy-ethyl-5-tetrazolyl)-thiomethyl-l-dethia-l-oxa-3-cefem-4-carboxylsyre oppløses i en vandig oppløsning av 24 g natrium-bicarbonat. Oppløsningen innstilles på pH 6,5 og føres gjennom en kolonne fylt med en styren-divinylbenzen-copolymer for av-sal tning. Eluatet fordeles i 4 ampuller og lyofiliseres på konvensjonelt vis. Det tilsvarende natriumsalt er således erholdt. Smeltepunkt 99 °C (syren)

IR: Nu jol:

3380,3250,1770,

1700,1650,1630

NM R: DMSCK36:

3.40(s,3H),3.53(s,2H),4.43(t,2H,J=5),4.03

-4.93(m,8H),5.08(s,1H),6.35(d,1H,J=6 , 6.77(d,lH,J=6),9.13(m,lH)

Eksempel 3 (Forbindelse 2-56 i tabell II) 1 g 73-(2-carbamoyl-2-fluor)-vinylthioacetamido-7a-methoxy-3- (l-carbamoylmethyl-5-tetrazolyl) -thiomethyl-1-dethia-l-oxa-3-cefem-4-carboxylsyre oppløses i 5 ml 0,5%-ig vandig natriumbicarbonatoppløsning. Den vandige oppløsning innstilles på pH 7 med HCl, vaskes med ethylacetat, avsaltes, innføres i en 10 ml ampulle og lyofiliseres på konvensjonelt vis. Det tilsvarende natriumsalt er således erholdt.

IR: KBr:

3375,1765,1685,

1607

NM R: D^O:

3797(s,3H),4.15(s,2H),4,50,4.77(ABq, 2H,J=13),4.92(bs,2H),5.57 (s,lH),5.70

s,2H),7.27(d,lH,J=34)

Eksempel 4 (alle frie syrer (y = H) i tabell II) 1 del difenylmethyl-7p-vinylthioacetamido-7a-methoxy-3-(l-methyl-5-tetrazolyl)-thiomethyl-l-dethia-l-oxa-3-cefem-4pcarboxylat, 1 del anisol og 0,5 del trifluoreddiksyre opp-løses i 5 deler diklormethan, og blandingen omrøres under isavkjøling i 30 til 120 minutter. Reaksjonsblandingen konsentreres under nedsatt trykk. Residuet blandes med ethylether og omrøres for å felle den tilsvarende carboxylsyre.

Alternativt helles reaksjonsblandingen i en natrium-bicarbonatoppløsning, vaskes med ethylacetat, surgjøres og ekstraheres med ethylacetat. Ekstraktet inndampes i vakuum, og det erholdte residuum omrøres i ether for å felle carboxylsyren. Utbytte: 80-98%.

I henhold til den generelle fremgangsmåte nettopp nevnt ovenfor, fåes de frie syrer (I) angitt i tabell II.

Eksempel 5 (Alle forindelser i tabell III, foruten 3-2)

En blanding av 1 del difenylmethyl-73-klorvinylthio-acetamido-7a-methoxy-3-klormethyl-l-dethia-l-oxa-3-cefem-4-carboxylat, 1,2 molekvivalenter av et natriumsalt av en heterocyclisk thiol og 3 til 5 deler DMF omrøres i 30 minutter. Reaksjonsblandingen helles i vann og ekstraheres med ethylacetat. Ekstraktet vaskes med vann og inndampes i vakuum. Det erholdte residuum renses ved kromatografi over silicagel, hvorved man får det tilsvarende difenylmethyl-70-klorvinylthioacetamido-7a-methoxy-3-heterocyclisk thiomethyl-1-dethia-l-oxa-3-cefem-4-carboxylat. Utbytte: 80 til 9 0%.

Eksempel 6 (Alle forbindelser i tabell III foruten 3-2)

En blanding av 1 del difenylmethyl-83-klorvinylthio-acetamido-7a-methoxy-3-klormethyl-l-dethia-l-oxa-3-cefem-4-carboxylat, 1,2 molekvivalenter av et natriumsalt av en heterocyclisk thiol og 10 til 20 deler diklormethan omrøres i nærvær av en katalytisk mengde tetrabutylammoniumbromid ved værelsetemperatur i fra 30 minutter til 2 timer. Det organiske skikt vaskes med vann, tørres og inndampes under nedsatt trykk. Residuet kromatograferes over silicagel, hvorved man får det ønskede difenylmethyl-73-klorvinylthioacetamido-7a-methoxy-3-heterocyclisk thiomethyl-l-dethia-l-oxa-3-cefem-4-carboxylat. Utbytte: 80 til 90%.

Forbindelsene (I) fremstilt ved fremgangsmåten beskrevet i ovenstående eksempler 5 og 6, er oppført i tabell

III.

Eksempel 7 (Forbindelse 3-61, tabell III)

1 del difenylmethyl-7a-(2-methylcarbamoyl-2-fluor)-vinylthioacetamido-3-(l-carbamoylmethyl-5-tetrazolyl)-thio-methyl-l-dethia-l-oxa-3-cefem-4-carboxylat oppløses i 10 deler diklormethan. Efter tilsetning av 1,1 molekvivalent t-butylhypokloritt hensettes blandingen ved -20°C i 3 timer. 1,2 molekvivalenter lithiummethoxyd oppløst i methanol tilsettes dertil, og blandingen får lov til å reagere i 30 minutter. Reaksjonsblandingen surgjøres med eddiksyre og fortynnes med diklormethan. Den fortynnede blanding vaskes, tørres og inndampes i vakuum, hvorved man får det tilsvarende difenylmethyl-70-(2-methylcarbamoyl-2-fluor)-vinylthioacet-amido-7a-methoxy-3-(l-carbamoylmethyl-5-tetrazolyl)-thio-methyl-l-dethia-l-oxa-3-cefem-4-carboxylat. Utbytte: 40 til-85%.

IR: KBr:

3430,3340,

1780,1715,

1685,1670

NMR: DMS0-d6:

2.67(d,3H,J=5),3.42(s,3H),3.65(s,2H) ,4.10

-4.43 (m,2H),4.47-4.78(m,2H),5.03(bs,2H), 5.17 (s,lH),6.88(s,lH),6.65-8.33 (m,14H)

Eksempel 8 (Alle forbindelser angitt i tabell II og III)

1 del difenylmethyl-70-amino-7a-methoxy-3-(l-methyl-5-tetrazolyl)-thiomethyl-l-dethia-l-oxa-3-cefem-4-carboxylat(II), 2 molekvivalenter pyridin, 1,1 molekvivalent fosforoxyklorid og 1,1 molekvivalent av en carboxylsyre med formel (III) opp-løses i 10 til 15 deler diklormethan og får lov til å reagere i 30 minutter under isavkjøling. Reaksjonsblandingen vaskes med vann, tørres over natriumsulfat og konsentreres under nedsatt trykk. Residuet kromatograferes over silicagel for å

få det tilsvarende difenylmethyl-73-acetamido-7a-methoxy-3-(l-methyl-5-tetrazolyl)-thiomethyl-l-dethia-l-oxa-3-cefem-4-carboxylat(I). Utbytte: 70 til 95%.

Forbindelsene (I) ifølge oppfinnelsen kan også fremstilles ved å omsette aminet med formel (II) med carboxylsyren med formel (III) eller dens reaktive derivat i henhold til de generelle fremgangsmåter beskrevet nedenfor. I de følg-ende punkter 1) til 27), er del eller deler i volum med hensyn på vekten av utgangsaminet (II).

1) 1 mol av aminet (II) hvor y er H, oppløses i 10 deler vann inneholdende 2,5 mol NaHCO-j. 1,1 mol av et syreklorid-derivat av forbindelsen (III) tilsettes dråpevis dertil, og blandingen får lov til å reagere ved en temperatur mellom

-5°C og værelsetemperatur i 30 minutter til 2 timer.

2) 1 mol av aminet (II) hvor y er H, omsettes med

1,2 mol trimethylsilylklorid i nærvær av 1,2 mol triethylamin. Den således erholdte silylester av forbindelsen (II) forenes med 1,1 mol av et syreklorid av forbindelsen (III) og 4 mol pyridin ved -30°C, og blandingen får lov til å reagere i 30 minutter til 2 timer. Silylesteren hydrolyseres så med en syre.

3) 1 mol av aminet (II) og 1,2 mol av et syreklorid av forbindelsen (III) omrøres i 20 deler diklormethan ved -30° til 0°C i 30 minutter til 2 timer i nærvær av 4 mol picolin. 4) En blanding av 1 mol av aminet (II), 1,2 mol av et syreklorid av forbindelsen (III), 10 deler ethylacetat og 1,1 mol triethylamin omrøres ved 0° til -20° i 30 minutter til 3 timer. 5) En blanding av 1 mol av aminet (II), 1 mol av et blandet anhydrid av forbindelsen (III) dannet med isobutoxy-maursyre, 10 deler kloroform, 10 deler dimethoxyethan og 1,5 mol pyridin omrøres ved -5° til 10°C i 30 minutter til 6 timer. 6) En blanding av 1 mol av aminet (It), 1,1 mol av et bis-anhydrid av forbindelsen (III), 10 deler ethylacetat, 10 deler 1,2-diklorethan og 1,5 mol N-methylmorfolin oppvarmes under tilbakeløp i 10 minutter til 2 timer. 7) En blanding av 1 mol av aminet (II), 1,1 mol av et blandet anhydrid av forbindelsen (III) dannet med methansulfonsyre og 1,5 mol pyridin omrøres ved temperaturer økende fra 0°C til værelsetemperatur i 1 til 3 timer. 8) 1 mol av aminet (II) i 5 deler DMF omsettes med et Vilsmeier-reagens bestående av carboxylsyren (III) og DMF i nærvær av 1,3 mol dimethylanilin ved værelsetemperatur i 1 til 5 timer. 9) 1 mol av aminet (II) omsettes i 10 deler ethylacetat med 1,5 mol av et blandet anhydrid av forbindelsen (III) dannet med diethylfosfat i nærvær av 1,5 mol pyridin ved 0°

til 10°C i 1 til 5 timer.

10) 1 mol av aminet (II) omsettes med 1,1 mol av et blandet anhydrid av forbindelsen (III) dannet med fosfor-diklorid i nærvær av 7 deler ethylacetat, 10 deler diklormethan og 1 mol pyridin ved 0°C til værelsetemperatur i 1

til 3 timer.

11) En blanding av 1 mol av aminet (II), 1,5 mol luti-din, 10 ml diklormethan og 1,1 til 2 mol av et blandet anhydrid av forbindelsen (III) dannet med monoklorfosfor-dimethylamid omrøres ved 0° til 30°C i 1 til 4 timer. 12) En blanding av 1 mol av aminet (II), 1,1 mol carbonyldiimidazol, 10 deler THF, 5 deler dimethylacetamid og 1,1 mol av carboxylsyren (III) omrøres ved 0°C til værelsetemperatur i 1 til 5 timer. 13) En blanding av 1 mol av aminet (II), 10 deler diklormethan, 5 deler DMF, 1,1 mol N,N'-dicyclohexylcarbo-diimid, 1,2 mol picolin og 1,1 mol av carboxylsyren (III) oppvarmes i 2 til 24 timer. 14) En blanding av 1 mol av aminet (II), 10 deler diklormethan, 1,1 mol 2-ethoxy-l-ethoxycarbonyl-l,2-dihydro-kinolin, 1,1 mol N,N<1->dicyclohexylcarbodiimid, 1,5 mol pyridin og 1,1 mol av carboxylsyren omrøres ved 0°C til værelsetemperatur i 1 til 6 timer. 15) En blanding av 1 mol av aminet (II), 30 deler diklormethan, 1,1 mol cyanurklorid, 4 mol pyridin og 1,1 mol av carboxylsyren omrøres ved -30° til 10°C i 30 minutter til 2 timer. 16) En blanding av 1 mol av aminet (II), 3 deler diklormethan, 1,1 mol fosforoxyklorid, 1,5 mol pyridin og 1,1 mol av carboxylsyren omrøres ved -10° til 10°C i 20 minutter til 2 timer. 17) 1 mol av aminet (II) omsettes med trimethylsilylklorid for å danne det tilsvarende N-trimethylsilylamin. 1 mol av den N-silylerte forbindelse behandles med en blanding av 1,5 mol fosforoxyklorid, 1,2 mol av carboxylsyren (III), 4 mol pyridin og 5 deler diklormethan ved 0°C til værelsetemperatur i 30 minutter til 2 timer. 18) En blanding av 1 mol av aminet (II), 8 deler diklormethan, 1,5 mol thionylklorid, 2,5 mol pyridin og 1,1 mol av carboxylsyren omrøres ved -30° til 0°C i 1 til 5 timer. 19) En blanding av 1 mol av aminet (II), 20 deler diklormethan, 2,1 mol 1-hydroxybenztriazol, 2,5 mol N,N'-dicyclohexylcarbodiimid og 2 mol av carboxylsyren (III) om-røres ved værelsetemperatur i 1 til 15 timer. 20) En blanding av 1 mol av aminet (II), 5 deler diklormethan, 1,5 mol trifluoreddiksyreanhydrid, 3 mol pyridin og 1,5 mol av carboxylsyren omrøres ved 0°C til værelsetemperatur i 1 til 5 timer. 21) En blanding av 1 mol av aminet (II), 1,1 mol av di-(2-pyridyl)-sulfid, 1,1 mol trifenylfosfin og 1,1 mol av carboxylsyren (III) omrøres ved 10° til 50°C i 2 til 6 timer. 22) En blanding av 1 mol av aminet (II), 3 deler diklormethan, 4 mol 1,3,5-tripyridiniumtriazin-triklorid og 1,1 mol av carboxylsyren (III) omrøres ved -10° til 10°C i 1 til 5 timer. 23) En blanding av 1 mol av aminet (II), 30 deler CCl^, 1,5 mol N-methylmorfolin, 1,1 mol trisdiethylaminofosfin og 1,1 mol av carboxylsyren (III) hensettes ved -20° til 10°C i 1 til 5 timer. 24) En blanding av 1 mol av aminet (II), 10 deler dioxan, 2 mol N,N'-dicyclohexylcarbodiimid og 2 mol av et fthalimid av carboxylsyren (III) omrøres ved 10 til 50°C i 2 til 8 timer. 25) En blanding av 1 mol av aminet (II), 10 deler methylisobutylketon, 1,5 mol N,N-dicyclohexylcarbodiimid og 1,5 mol av et succinimid av forbindelsen (III) omrøres ved 0° til 40°C i 2 til 9 timer. 26) En blanding av 1 mol av aminet (II), 20 deler diklormethan, 3 mol pyridin, 3 mol N,N'-dicyclohexylcarbodiimid og 3 mol av en 1-oxybenztriazolester av carboxylsyren (III) omrøres ved 10° til 50°C i 5 til 30 timer. 27) En blanding av 1 mol av aminet (II), 3 deler kloroform, 1 del toluen, 2 mol picolin, 1 mol oxalylklorid og 1,1 mol av carboxylsyren omrøres ved -50° til 10°C i 10 minutter til 2 timer.

Forbindelsen (I) fremstilt i henhold til ovenstående metoder er oppført i tabellene II og III.

Eksempel 9 (Forbindelse 3-13 i tabell III)

1,5 difenylmethyl-73-(2,2-diklor-l-thiocarbamoyloxy-ethyl)-thioacetamido-7a-methoxy-3-[1-(hydroxyethyl)-5-tetra-zolyl]-thiomethyl-l-dethia-l-oxa-3-cefem-4-carboxylat forenes med 0,75 g sinkpulver, 5 ml dioxan og 1 ml eddiksyre, og blandingen omrøres ved værelsetemperatur i 20 minutter. Reaksjonsblandingen filtreres. Filtratet fortynnes med diklormethan, vaskes med vann og inndampes i vakuum, hvorved man får difenylmethyl-73-klorvinylthioacetamido-7a-methoxy-3-[1-(hydroxyethyl)-5-tetrazolyl]-thiomethyl-l-dethia-l-oxa-3-cefem-4-carboxylat. Utbytte: 40%.

IR: CHCL-:

335071780,

1705

NMR: CDC1,:

3.451bs,2H),3.55(s,3H),3.80-4.37 (m,6H),4.58 (bs,2H),5.03(s,lH),6.12(d,lH,J=7),6.38(d,lH, J=7),6.87(s,lH),7.10-7.63(ra,11H)

Eksempel 10 (Forbindelse 3-8 i tabell III)

En blanding av 4,2 g difenylmethyl-73-(1,2-diklor-ethyl)-thioacetamido-7a-methoxy-3-(l-cyanoethyl-5-tetra-zolyl)-thiomethyl-l-dethia-l-oxa-3-cefem-4-carboxylat, 3 g lithiumklorid og 20 ml DMF oppvarmes ved 70° til 75°C i 3 timer. Reaksjonsblandingen fortynnes med isvann og ekstraheres med ethylacetat. Ekstraktet vaskes med vann, tørres og inndampes under nedsatt trykk, hvorved man får difenylmethyl-7P-klorvinylthioacetamido-7a-methoxy-3-(l-cyanoethyl-5-tetrazolyl)-thiomethyl-l-dethia-l-oxa-3-cefem-4-carboxylat. Utbytte: 2,5 g.

IR: CHC1-:

335072250,

1790,1710

NMR: CDC1 •

9ut ; j1 (m' JO") '6 • 80 (s, 1H) , 6.45+6.08 (ABq, ?H;f=I,^-/05(s'lH,'4-57(s,2H),4.27(t,2H Tl U*^•^(^'3-50(s,3H),3.42(s,2H), ^.ol(t,2H,J=7)

Eksempel 11

A. k = H- l

i) (Utgangsforbindelse)

En blanding av 1 del difenylmethyl-73-trimethylsilyl-amino-7ct-methoxy-3- (l-methyl-5-tetrazolyl) -thiomethyl-1-dethia-l-oxa-3-cefem-4-carboxylat(1), 1,5 mol fosforoxyklorid, 1,2 mol t-butoxycarbonylmethylen-l,3-diethancarboxyl-syre og 1,5 mol y-picolin omrøres i 5 deler diklormethan ved 0°C i 30 minutter. Reaksjonsblandingen vaskes med vann, tørres og inndampes i vakuum, hvorved man får difenylmethyl-73-t-butoxycarbonylmethylendithiethancarbonylamino-7a-methoxy-3- (l-methyl-5-tetrazolyl)-thiomethyl-l-dethia-l-oxa-3-cefem-4- carboxylat(2). Utbytte: 60,7%.

ii) (Forbindelse 3-44 i tabell III)

1 del av produktet erholdt ovenfor oppløses i

20 deler diklormethan. Til diklormethanoppløsningen avkjølt tilsettes 2,5 mol av en 1,2M klorcppløsning i

^..'r^.Jon.bX^l-^ til --isete^atur «*-, ■ ifaf-vanåio oppløsning og innaampet» natriumthiosulfat-vandig oPP w ^r,„ra£i over silicagel, 4-rvkk Residuet renses ved kromatografi over satt trykk. Rebi &_t.butoxyCarbonylklor-hvorved man får difenylmetnyl /p 7(l_methoxy-3-(lmethyl-5-tetrazolylthiomethyl-l-dethia-l-oxa-3 cefem ylat ((3),Hal=Cl). Utbytte: 57%.

IR: CHCL.:

3360,1790,

1710

CDCl *

NMR: 7.70^7.1(m,10H),6.90(s,lH),5.08(s,lH),4.75(s,

1H),4.65(s,2H),4.27(s,2H),3.80(s,3H),3.60(s, 3H),1.50(s,9H)

iii) (Forbindelse 3-50 i tabell III)

Når brom anvendes istedenfor klor i ovenstående reaksjon, fåes den tilsvarende 73-t-butoxy-carbonyl-brommethylenforbindelse {( 3\ Hal=Br). Utbytte: 87%.

<CDC1><:>

NMR: 7^80-7.00 (m,10H) ,6.87 (s,lH) ,5.08 (s,lH) ,4.75 (s,

1H),4.63(s,2H),4.25(s,2H),3.78(s,3H) ,3.60(s, 3H),1.52(s,9H)

iv) (Forbindelse 3-51 i tabell III)

1 del av produktet erholdt under ovenstående punkt i) blandes med 2 mol pyridin, 2 mol hexamethylfosfortriamid og 3 mol N-jodsuccinimid. Blandingen omrøres ved værelsetemperatur, vaskes med vann og inndampes i vakuum. Residuet renses ved kromatografi over silicagel, hvorved man får difenyImethy1-73-t-butoxycarbonyljodmethylendithiethan-carboxyamino-7a-methoxy-3-(l-methyl-5-tetrazolyl)-thiomethyl-l-dethia-l-oxa-3-cefem-4-carboxylat ((3), Hal=I). Utbytte: 80%.

NM R; CDCl !

7.70-7.10(mf10H),6.88(s,lH),5.07(s,lH),4.70(s, 1H),4.63(s,2H),4.25(s,2H),3.78(s,3H),3.58(s, 2H),1.48(s,9H)

v) På samme måte som beskrevet ovenfor, fåes brom-methylen ((3), Hal=Br) eller klormethylenforbindelsen ((3), Hal=Cl) ved å anvende hhv. N-bromsuccinimid eller N-klor-succinimid istedenfor N-jodsuccinimid. Utbytte: 7 0% (Br), 75% (Cl).

B.[x=(CH3)3Si-]

Halomethylen-forbindelsene (3) kan også fremstilles fra trimethylsilylmethylenforbindelsen(2b) under samme betingelser som angitt i A.i) til A.v).

Eksempel 12 (Forbindelse 3-73 i tabell III)

i) 1 mmol kalium-73-(2-carbamoyl-2-fluor)-vinylthio-acetamido-7a-methoxy-3-(l-hydroxyethyl-5-tetrazolyl)-thio-methyl-l-dethia-l-oxa-3-cefem-4-carboxylat oppløses i 2 til 5 deler DMF. Til oppløsningen tilsettes 1 til 2 mmol jod-methylpivalat under isavkjøling, og blandingen omrøres i 15 minutter til 2 timer. Reaksjonsblandingen fortynnes med ethylacetat, vaskes med isvann og en NaHCO^-oppløsning, tørres og inndampes under nedsatt trykk. Ved krystallisasjon av det erholdte residuum fra ethylacetat fåes pivaloyloxy-methyl-70-(2-carbamoyl-2-fluor)-vinylthioacetamido-7a-methoxy-3-(l-hydroxyethyl-5-tetrazolyl)-thiomethyl-l-dethia-1-oxa-3-cefem-4-carboxylat.

IR: CHC1 :

347073360,

1777,17C0,

1677

NMR: CDC1 +CD CO:

1.25ts,9H),3.55(s,5H),3.9-4.7

(m,8H),5.06{s,IH),5.87,6.00

(ABq,2H,J=12),6.87(d,lH,J=36)

ii) Pivaloyloxymethylesteren erholdt ovenfor kan også fremstilles ved å anvende et natriumsalt istedenfor kaliumsaltet under samme betingelser som ovenfor.

Claims (1)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med formelen:

   hvor u er hydrogen, carbamoyl, carboxyl, azido, Jenyl,

   eller C1_2 alkoxycarbonylamino,

   v er hydrogen, halogen, cyano eller fenyl"

   w er hydrogen, carbamoyl, cyano, carboxyl, methylcarbamoyl, ^ alkylester;

   x er halogen, trifluoromethyl, methylthio, difluor-methylthio eller fenylthio; y_ er hydrogen; og

   z er halogen, carbamoyloxy, triazolylthio, thiadiazol-ylthio, tetrazolylthio, triazinylthio, indolylthio og tetra-zolopyridazinylthio eventuelt substituert med ^ alkyl eller alkylen eventuelt videre substituert med cyano, carbamoyl, methylcarbamoyl, carbamoyl-carbamoyl, carbamoylmethyl-carbamoyl, hydroxypyridylcarbamoyl, amino, formimidoyl, hydroxyethylcarbamoylamino, t-butoxycarbonyl, sulfamoyl, di-methylamino, hydroxy, tetrahydropyranyloxy, chloroacetoxy, dichloroacetoxy eller benzyloxycarbonyloxy;

   og farmakologisk akseptable estere og alkalimetallsalter av disse forbindelser,

   karakterisert ved at en forbindelse med formelen:

   hvor y er hydrogen eller en carboxylsyrebeskyttende gruppe og er som ovenfor angitt, omsettes med eh carboxylsyre med formelen:

   hvor u, v, w og x er som ovenfor angitt eller et reaktiv derivat derav, og at en erholdt forbindelse som inneholder en uønsket carboxylsyrebeskyttende gruppe over-føres til en tilsvarende forbindelse hvor Y er hydrogen, et alkalimetall eller en i farmakologisk henseende akseptabel ester eller et alkalisk salt derav, og/eller at en erholdt forbindelse hvor Y er hydrogen, om nødvendig overføres til en i farmakologisk henseende akseptabel carboxylsyrebeskyttende gruppe.