JPH0359073B2 - - Google Patents
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Description
この発明は次式（）で表わされる7β−ビニ
ルチオアセトアミド−7α−メトキシ−３−置換
メチル−１−デチア−１−オキサ−３−セフエム
−４−カルボン酸誘導体、その製法、使用法およ
びこの化合物を有効成分とする薬剤に関する： （式中、ｕ、ｖ、ｗは水素原子または置換基； ｘはハロゲン原子、トリフルオロメチル基、ア
ルキルチオ基またはアリールチオ基； ｙは水素原子、軽金属原子またはカルボキシ保
護基； ｚはアシルオキシ基または−Ｓ−異項環基； をそれぞれ示すものとする）。 ｕで示される置換基といてはアリール基、カル
バモイル基、Ｎ−ヒドロキシまたはＮ−アルコキ
シカルボキサミド基、カルボキシ基、保護カルボ
キシ基、アミノ基、アシルアミノ基、アジド基な
ど；ｖの示す置換基としてはハロゲン原子、シア
ノ基、アルキルチオ基など；ｗの示す置換基とし
てはアルキル基、アリール基、異項環基、シアノ
基、カルボキシ基、保護カルボキシ基、ハロゲン
原子など；をそれぞれ示すものとする。前記各置
換基は、いずれも、さらにハロゲン原子、炭素官
能基、窒素官能基、酸素官能基、硫黄官能基など
で置換されていてもよいものとする。また、ｕと
ｖは結合して−Ｓ−基または−CH2S−基を；ｖ
とｗは結合して−（CH2）3CO−基などを表わして
もよいものとする。 ｚで表わされるアシルオキシ基はアルカノイル
オキシ基、カルバモイルオキシ基、置換カルバモ
イルオキシ基などである。異項環基は酸素原子１
個または硫黄原子１個、および／または窒素原子
１〜４個を異原子として有する５員環または６員
環の単環または双環の基であつて、前記のような
置換基を有してもよいものとする。 前記各基の定義中、アルキル部分は直鎖、分枝
または環状のアルキルであつて、ヒドロキシ、ア
ルコキシ、アシルオキシ、アミノ、アシルアミ
ノ、ジアルキルアミノ、シアノ、カルボキサミ
ド、ホルムイミドイルアミノ、オキソ、アシル、
アルキル、ハロゲン、保護カルボキシ、カルバモ
イルなどの置換基を有してもよいものとする。 アシル部分は直鎖、分枝または感情のアルカノ
イル、単環または双環の、ヘテロ原子を有してい
てもよいアロイル、アラルカノイル、アリールア
ルケノイル、アルキルスルホニル、アリールスル
ホニル、カルバモイル、カルボアルカキシ、カル
ボアラルコキシ、スルホなどのアシル基である。
これらのアシルは前段のアルキルの説明に関して
例示したような置換基を有していてもよいものと
する。 アリール部分は、単環または双環のアリール基
であつて、各５員環または６員環であつてもよ
く、骨格内に異原子を有していてもよく、また、
前記のような置換基を有していてもよいものとす
る。 異項環基の代表例としてはフリル、チエニル、
ピロール、インドール、トリアジン、オキサゾー
ル、チアゾール、イミダゾール、オキサジアゾー
ル、チアジアゾール、トリアゾール、チアトリア
ゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリミジル、
キノリル、ピリミドピリジルなどから導かれる基
である。これらはまた、他の環基と縮合環を形成
してもよい。本発明にとつて好ましい異項環基は
置換基を有することもあるテトラゾリル基、イン
ドリル基、トリアゾリル基、チアジアゾリル基、
ピリミジニル基、およびそれらと他の環との縮合
環基である。 保護カルボキシはペニシリン・セフアロスポリ
ンの化学の分野で、β−ラクタムに悪影響なく保
護ないし脱保護のできるものとして用いられてい
る保護基、たとえばアラルキルエステル、置換ア
ルキルエステル、アリールエステル、Ｎ−ヒドロ
キシ化合物のエステル、炭酸またはアルカン酸と
の酸無水物などである。また、Oyが窒素基であ
るアミド、ヒドロキシアミド、アルコキシアミ
ド、イミド、ヒドラジドなどの形の保護をしたカ
ルボキシも、これを含めるものとする。この保護
基部分には前記のような置換基を有してもよい。 軽金属原子としてはリチウム、ナトリウム、カ
リウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウ
ムなど、好ましくは周期律表第〜属、第２〜
４周期に属する、薬理的に受容しうるイオンとな
りうる軽金属原子である。 薬理的活性エステルはセフアロスポリン、ペニ
シリンの分野で常用されるもので、経口または非
経口投与において抗菌性を示すエステルである。
代表的なものは、アルカノイルオキシアルキルエ
ステル、カルボアルコキシアルキルエステル、フ
エニルエステル、トリルエステル、インダニルエ
ステル、フタリジルエステル、ジオキソレニルエ
ステル、フエナシルエステルなどであつて、いず
れも前記のような置換基を有していてもよいもの
とする。 この化合物（）は溶血性連鎖球菌などグラム
陽性細菌、大腸菌などグラム陰性細菌に対してす
ぐれた抗菌作用を示し、医薬、動物薬、殺菌剤、
防腐剤などとして利用することができる。医薬と
して用いるときは、たとえば日用量10μｇ〜10ｇ
を外用、局所投写、経口投写、非経口投写すれ
ば、感受性細菌による感染症の予防または治療を
することができる。対象細菌は好気性菌、嫌気性
菌の別を問わない。 化合物（）のうち、軽金属塩は静脈注射、筋
肉注射、点滴用に、要すれば安定剤や溶解促進剤
とともに、注射剤、バイヤル剤などとして供給す
ることができる。遊離酸は用時中和して水溶液と
して投与することもできる。薬理学的活性エステ
ルは錠剤、カプセル剤、顆粒剤、粉剤などとして
内服用に、けんだく剤、油性注射液などとして注
射用に、また、坐剤、点眼剤、軟膏剤、乳剤、ス
プレー剤などの形で外用ないし局所投与用に利用
することもできる。これらの製剤は常用の添加剤
を用い、それぞれ常法に従つて製造することがで
きる。 ｘがトリフルオロメチル、ハロゲンまたはアル
キルチオである化合物は他の基である化合物より
も格段にすぐれた抗菌力を示す。 ｙがカルボキシ保護基である化合物（）は強
力な抗菌性のある前記化合物などの合成中間体と
して利用することもできる。 この発明の化合物は、たとえば次のような方法
によつて製造することもできる。 (1) 塩の製造 ｙが水素原子である化合物（）に塩基を使
作用させるか、交換分解法により他種カルボン
酸の軽金属塩を作用させるとｙが軽金属原子で
ある化合物（）を製造できる。操作法はこの
分野で用いられている方法が適用できる。たと
えば、遊離酸を炭酸水素軽金属塩で中和する方
法、アルコール、ケトン、エステルなどの極性
有機溶媒中、低級カルボン酸アルカリ金属塩を
作用させたのち、難溶性溶媒を加えて目的とす
る塩を析出させる方法などが好ましい。 反応は通常50℃以下で行なうと１〜10分間で
終了するが、副反応がなければさらに長時間放
置することもできる。 このようにして製造した塩は、結晶、粉末な
どの固体として分離したのち製剤化するか、凍
結乾燥法などにより抗菌製剤とすることができ
る。 (2) カルボキシ保護基の脱離 ｙがカルボキシ保護基である化合物（）
は、以下に例示する脱保護反応に付して、ｙが
水素原子である化合物とすることができる。こ
れらの方法はいずれもこの分野で用いられてい
る操作を適用することができる。 (a) 反応性の高いエステル、アミド、無水物な
どの形の保護基ｙは酸、塩基、緩衝液、イオ
ン交換樹脂と水性溶液中で接触させることに
より脱保護できる。反応性が低いときにも、
公知の方法によつて反応性を高めれば、容易
に脱保護することができる場合もある。代表
例としては、たとえばトリクロルエチルエス
テル、ｐ−ニトロベンジルエステルなどを金
属と酸、接触還元、ジチオン酸塩などで処理
して脱保護することができる。 (b) アラルキルエステルは接触還元により脱保
護できることもある。この場合、パラジウ
ム、ニツケルなどの触媒の存在下に水素を常
法に従つて作用させる。 (c) アラルキルエステル、シクロプロピルメチ
ルエステル、スルホニルエチルエステルなど
は加溶媒分解反応によつて脱保護できる。こ
の反応では鉱酸、ルイス酸、スルホン酸、強
酸性カルボン酸などを、要すればカチオン捕
捉剤の存在下に作用させる。 (d) フエナシルエステル、アルケニルエステ
ル、ヒドロキシアラルキルエステルなどは、
塩基や求核剤の作用で脱保護できる。光化学
的に活性なフエナシルエステルは光照射によ
り脱保護できる。 (e) その他種々の公知のカルボキシ保護基脱離
法を用いることができる。 (3) ｚ基の導入 化合物（）のｚ基が脱離基である化合物
に、置換基を有してもよい異項環チオールまた
はその反応性誘導体を作用させれば、対応する
ｚが置換基を有していてもよい異項環チオ基で
ある化合物を製造することができる。ここに脱
離基としては、ハロゲン、スルホニルオキシな
どの高活性アシルオキシなどがよい。前記チオ
ールの反応性誘導体としては、アルカリ金属
塩、アンモニウム塩などがある。 (4) アミド化 化合物（）の7β位置換基がアミノ基であ
るアミン（）またはその反応性誘導体に所望
構造のビニルチオ酢酸（）またはその反応性
誘導体（）を作用させれば、対応するアミド
化合物（）を製造できる。この反応は以下に
例示する方法により実施できる。 （式中ｕ、ｖ、ｗ、ｙ、ｚは化合物（）に関
して定義したものと同一である） (a) 遊離酸−所望の側鎖アシル基をもつビニル
チオ酢酸（）をアミン（）またはその反
応性誘導体と縮合剤、たとえばカーボジイミ
ド類、カルボニルジイミダゾール、イソキサ
ゾリウム、アシルアミノ化合物、りん酸ハロ
ゲン化物、ハロゲン化シアヌル、アミド化酵
素などの存在下に作用させれば目的とする化
合物（）を製造できる。この反応は公知の
操作法に従つて効率よく実施することができ
る。 (b) 酸無水物−前記ビニルチオ酢酸（）の反
応性誘導体が酸無水物、たとえば対称無水
物、カルボン酸、スルホン酸、鉱酸などとの
混合無水物、ケテンなどの分子内無水物を、
酸捕捉剤、たとえば有機または無機塩基、オ
キシラン、アミド、吸着剤などの存在下に作
用させる。 (c) 酸ハロゲン化物−所望の側鎖に相当するビ
ニルチオ酢酸（）の反応性誘導体が酸ハロ
ゲン化物であるときは、前(b)項に述べたよう
な酸捕捉剤の存在下にアミン（）またはそ
の反応性誘導体と反応させる。この場合は水
性溶媒を反応溶媒に用いることもできる。 (d) 反応性エステルと反応性アミド−前記ビニ
ルチオ酢酸（）の反応性誘導体が反応性エ
ステルまたはアミド、たとえばエノールエス
テル、アリールエステル、ヒドロキシ窒素異
項環化合物とのエステル、Ｎ−ヒドロキシ化
合物とのエステル、チオールエステル、イミ
ダゾールなど異項環とのアミド、２−アルコ
キシ−１，２−ジヒドロキノリンとのアミ
ド、ジアシルアニリド、ホルムイミノ化合物
などであるときは、非極性溶媒中、アミン
（）を反応させる。 (e) その他の公知のアミド化方法も適用でき
る。 前記(a)〜(e)の反応において、アミン（）の
反応性誘導体としては、アミノ基をトリアルキ
ルシリル化、アルコキシジアルキルシリル化、
金属オキシカルボニル化、アルコキシホスフイ
ニル化、エナミノ化などにより活性を保持しな
い強化した誘導体や、１−ハロアルキリデン、
１−アルコキシアルキリデン、１−ハロアラル
キリデン、１−アルコキシアラルキリデン、１
−アシルオキシアラルキリデン、アルキリデ
ン、置換アルケニルなどで置換した形で反応性
を有しているアミン部における反応性誘導体と
ともに、分子中の反応性官能基を保護ないし修
飾した形の化合物をも意味するものとする。 (5) 側鎖アシル基の構造変換 7β位に適当な官能基のあるアシルアミノ基
をもち、他の部分が化合物（）と同じ構造を
もつ化合物に、たとえば下記のような各種構造
変換反応を行えば、この発明の化合物を製造で
きる。 (a) 還元的脱離反応 アシルアミノ基が１位と２位に脱離基をも
つエチルチオ基で置換されたアセトアミドで
ある化合物は、金属と酸、水素化ほう素錯化
合物などの還元剤の作用によりビニルチオア
セトアミド化合物（）とすることができ
る。ここに脱離基としてはハロゲン、アルキ
ルチオ、スルフイニル、ヒドロキシ、アシル
オキシなどを例示できる。反応は不活性溶媒
中で行なう。 (b) 脱離反応 7β位アシルアミノ基が１位と２位に水素
と脱離基をもつエチルチオ基で置換されたア
セトアミドで、分子中の他の部分が化合物
（）と同構造の化合物に、塩基を作用させ
て脱離反応を行なえば、ビニルチオ化合物
（）を製造することができる。ここに脱離
基としては、前記(a)に記載したものなどを用
いることができる。塩基としてはDBU、
DBN、第三級塩基、芳香族塩基など広範な
試薬を使用できる。また、ハロゲン化リチウ
ムとジメチルホルムアミドの共同作用などの
常用の脱ハロゲン化水素剤や脱離基がヒドロ
キシの場合の塩化チオニルと塩基のような脱
水剤などのほか、熱分解なども適用できる。
要すれば重金属触媒を加えて反応を促進する
こともできる。 (c) 付加反応 7β位側鎖がハロチオアセトアミドで、分
子の他の部分が化合物（）と同構造の化合
物を対応するエチニル化合物と反応させれば
ハロビニルチオ化合物（）を製造できる。
同様に、7β位置換基がメルカプトアセトア
ミド基である化合物（）にハロエチニル化
合物を作用させれば、対応するハロビニルチ
オ化合物（）を製造できる。さらに7β位
置換基がエチニルチオアセトアミド基である
場合には、アルキルメルカプタンやハロゲン
化水素を常法により付加させれば対応する化
合物（）を合成できる。 (d) 置換反応・縮合反応 化合物（）の7β側鎖をホルミルメチル
チオアセトアミド基に置き換えた化合物を、
五ハロゲン化りん、オキシハロゲン化りん、
アルキルメルカプタンなどを用いてエノール
置換反応に付すと、対応するビニルチオアセ
トアミド化合物（）を製造できる。また、
化合物（）の7β位アミド基をメルカプト
アセトアミド基に置き換えた化合物に、ピコ
リンなどの芳香族塩基の存在下にビニレンジ
ハライドを作用させると、ハロビニルチオア
セトアミド化合物（）を製造できる。化合
物（）の7β位アミド基をハロアセトアミ
ド基に置き換えた化合物に、塩基の存在下に
ハロチオアセトアルデヒドを作用させると、
ハロビニルチオアセトアミド化合物（）を
製造できる。同様にして、トリフルオロメチ
ルチオアセトアルデヒドまたはアルキルチオ
アセトアルデヒドの作用により、対応するビ
ニルチオアセトアミド化合物（）が得られ
る。化合物（）の7β位アミド基を保護す
るカルボキシメチレンジチエタンカルボキサ
ミド基またはトリアルキルシリル置換保護カ
ルボキシメチレンジチエタンカルボキサミド
基に置き換えた化合物にハロゲン化剤を作用
させれば対応する保護カルボキシハロメチレ
ンジチエタンカルボキサミド化合物（）を
製造できる。 (e) 出発原料 前記(a)〜(d)の反応に用いる原料は、常法に
より、アミン（）またはその反応性誘導体
に、対応するアシル基をもつカルボン酸を反
応性誘導体を作用させることにより製造する
ことができる。 (6) カルボキシ基その他の反応性官能基の保護 化合物（）に化学反応を施こして、他の化
合物（）などに変化させるとき、目的とする
基以外の反応性官能基を保護しておく必要があ
る場合がある。この場合、その反応性官能基の
種類に応じてこの分野でよく用いられている方
法を援用して保護することができる。このよう
な方法は各種成書に詳述されている。たとえ
ば、ヒドロキシ基にはアシル化、エーテル化な
ど、アミノ基にはアシル化、エナミノ化、シリ
ル化など、カルボキシ基にはエステル化、アミ
ド化、酸無水物化などを常法により施こすこと
ができる。また、薬理学的性質を改変して所望
の性質を与えるために、薬理学的活性エステル
とする場合も、この項の反応に含めるものとす
る。この場合、カルボン酸（）に塩基を作用
させて塩とし、これに所望エステル基のハライ
ドを作用させて目的とする化合物（）を合成
することもできる。 (7) 側鎖アシル基部分の合成 7β位側鎖を構成するアシル基は公知化合物
から公知の方法を組合せて合成することができ
る。一般的には、脱離反応や付加反応によりア
シル部分を合成し、要すれば遊離のカルボン酸
または反応性誘導体としたのち、第(4)項に記載
したアミド化反応に用いることができる。ま
た、分子中の反応性部分を適当に修飾して所望
のアシル基をもつカルボン酸とすることもでき
る。 (a) 脱離反応 １，２−ジ置換エチルチオ酢酸誘導体を脱
離反応に付して対応するビニルチオ酢酸誘導
体とすることができる。ここに置換基として
はハロゲン、アルキルチオ、アシルオキシ、
ヒドロキシ、ホスホニウムなどが例示でき、
通常は還元剤、たとえば金属と酸、ほう素化
水素醋化合物と酸などを不活性溶媒中で作用
させる。 エチル基の１位と２位に脱離基と水素原子
を有するエチルチオ酢酸誘導体は塩基の作用
などによつて対応するビニルチオ酢酸誘導体
に変換することができる。この場合、脱離基
としてはハロゲン、アシルオキシ、アルコキ
シ、ヒドロキシなどを例示できる。塩基とし
てはDBU、DBN、第三級塩基などの強塩基
から、ピリジン、ピコリンなどの弱塩基に至
る広範な試薬が使用できる。また、塩化リチ
ウムとＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの作用
など通常の脱塩化水素剤、塩化チオニルと塩
基などの脱水剤や熱分解を適用できる場合も
ある。 (b) 付加反応 エチニルチオ酢酸またはその誘導体にアル
キルメルカプタンを、好ましくは芳香族塩基
など弱塩基の存在下に、作用させればアルキ
ルチオビニルチオ酢酸またはその誘導体が製
造できる。また、エチニル化合物にチオグリ
コール酸、その反応性誘導体を作用させてビ
ニルチオ酢酸またはその誘導体を製造するこ
ともできる。 (c) 置換反応 脱離基置換ビニル基を有するビニル化合物
にチオグリコール酸誘導体を作用させるとビ
ニルチオ酢酸誘導体を製造できる。この場
合、精査すると前記(b)に類似した付加反応と
(a)に属する脱離反応が併発して、見かけ上の
置換反応となつている場合が多い。 (d) その他の変換 前記のようにして製造したチオグリコール
酸誘導体に官能基のあるとき、これに公知方
法を適用して所望の構造に変換することがで
きる。また、新たに官能基を導入して公知の
一般反応により、前記のような構造変換をほ
どこすことができる。 前記合成方法(1)〜(7)は通常−30℃〜100℃、と
くに−20℃〜50℃の温度で10分間〜５時間かけて
反応させることが多い。これらは溶媒中、要すれ
ば無水条件下に、実施する。その他の常法は、い
ずれも適用することができる。反応用溶媒として
は炭化水素、ハロゲン化炭化水素、エーテル、ケ
トン、エステル、ニトロ化炭化水素、ニトリル、
アミド、スルホキシド、カルボン酸、有機塩基、
アルコール、水、その他の系列に属する工業的利
用可能の適当な溶媒またはその混合物が利用でき
る。 反応液から未反応原料、副生成物、溶媒などの
夾雑物を抽出、蒸発、洗滌などで除去した後、吸
着、溶離、蒸留、沈澱、析出など、常用の後処理
法を適用して生成物を単離することができる。 以下に実施例を示して本発明方法の態様を説明
する。 生成物の物理定数は表にまとめて記載した。
IRはcm-1値を、NMRはδ値を示す。 実施例 １ 7β−クロロビニルチオアセトアミド−7α−メ
トキシ−３−（１−ジメチルアミノエチル−５−
テトラゾリル）チオメチル−１−デチア−１−オ
キサ−３−セフエム−４−カルボン酸１部と
1.8M−２−エチルヘキサン酸ナトリウム・メタ
ノール溶液2.6当量とをメタノール７重量部と混
合し、室温で10分間反応させたのち、酢酸エチル
を加える。析出物を取し、洗滌すれば、対応す
るナトリウム塩を得る。収率：90〜98％。 同様の方法で第１表のナトリウム塩を製造でき
る。 実施例 ２ 実施例４で得られるカルボン酸各１mgを炭酸水
素ナトリウム水にとかし、対応するナトリウム塩
の水溶液とする。これをPH７に調節後、所定濃度
にうすめ、常法により最小発育阻止濃度を測定す
れば、溶連菌Streptococcus pyogenes Ｃ−209P
に対していずれも0.1μｇ／ml以下、大腸菌
Escherichia coli Ｈに対していずれも0.2μｇ／ml
以下の値を示す。 実施例 ３ 7β−クロロビニルチオアセトアミド−7α−メ
トキシ−３−（１−ヒドロキシエチル−５−テト
ラゾリル）チオメチル−１−デチア−１−オキサ
−３−セフエム−４−カルボン酸４ｇを炭酸水素
ナトリウム水24mlにとかし、PH6.5に調整する。
これをスチレン・ジビニルベンゼン共重合体のカ
ラムに通して脱塩したのち、バイヤル４本に分注
し、常法により凍結乾燥すれば、対応するナトリ
ウム塩を得る。 このバイヤル剤を溶血性連鎖球菌感染症の患者
に１日３回１ｇづつを投与すれば、この疾患を治
療することができる。 同様にして第１表のカルボン酸から凍結乾燥製
剤を製造でき、これをグラム陰性菌・グラム陽性
菌感染症の治療に用いることができる。 実施例 ４ 7β−ビニルチオアセトアミド−7α−メトキシ
−３−（１−メチル−５−テトラゾリル）チオメ
チル−１−デチア−１−オキサ−３−セフエム−
４−カルボン酸ジフエニルメチルエステル１部、
アニソール１倍量とトリフルオロ酢酸0.5倍量を
ジクロロメタン５倍量にとかし、氷冷下に30分間
〜120分間かきまぜる。反応液を減圧濃縮し、残
渣にエーテルを加えてかきまぜるか、あるいは炭
酸水素ナトリウム水にとかして酢酸エチルで洗つ
たのち酸性として酢酸エチルで抽出したものを減
圧濃縮して得られる残渣をエーテル中でかきまぜ
る。生じた沈澱を取すれば、対応する遊離カル
ボン酸を得る。収率：80〜98％。 物理定数は第１表に示す。 実施例 ５ 7β−クロロビニルチオアセトアミド−7α−メ
トキシ−３−クロロメチル−１−デチア−１−オ
キサ−３−セフエム−４−カルボン酸ジフエニル
メチルエステル１部、異項環チオールナトリウム
塩1.2当量をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３〜
５倍量にとかし、30分間かきまぜる。反応液を水
中に注ぎ酢酸エチルで抽出する。抽出液を水洗し
たのち減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグ
ラフにより精製すれば対応する、7β−クロロビ
ニルチオアセトアミド−7α−メトキシ−３−異
項環チオメチル−１−デチア−１−オキサ−３−
セフエム−４−カルボン酸ジフエニルメチルエス
テルを得る。収率：80〜90％。 実施例 ６ 7β−クロロビニルチオアセトアミド−7α−メ
トキシ−３−クロロメチル−１−デチア−１−オ
キサ−３−セフエム−４−カルボン酸ジフエニル
メチルエステル１部、異項環チオールナトリウム
塩1.2当量と臭化テトラブチルアンモニウム触媒
量をジクロロメタン10〜20倍量にとかし、室温下
30分間〜２時間かきまぜる。有機層を水洗し、乾
燥したのち濃縮する。残留物をシリカゲルでカラ
ムクロマトして精製すれば7β−クロロビニルチ
オアセトアミド−7α−メトキシ−３−異項環チ
オメチル−１−デチア−１−オキサ−３−セフエ
ム−４−カルボン酸ジフエニルメチルエステルを
80〜90％の収率で製造できる。 物理定数は第２表に示す。 第２表の化合物17の製造に用いた１−カーボベ
ンゾキシオキシエチル−1H−テトラゾール−５
−チオールは常法により次のようにして合成し
た。 (1) ２−アミノエタノール７ｇを窒素ガス中、塩
化メチレン35mlに溶かし、10℃でピリジン7.5
mlとジメチルアミノピリジン283mgを加える。
溶液をかきまぜながら、ベンジルクロロホーメ
ート11.2mlを加え、室温で30分間反応後、氷−
希塩酸中に注入し、ジクロロメタンで抽出す
る。抽出後は炭酸水素ナトリウム水と水で洗
い、乾燥し、減圧濃縮する。残留物をジクロロ
メタン−エーテル混液から結晶化させればＮ−
（２−ベンジルオキシカルボニルオキシエチル）
キサントゲン酸メチルエステル10ｇを得る。収
率：76％。mp.54〜56℃。UV：λEtOH nax252nｍ
（ε＝10500）、271nｍ（ε＝10800）。IR
（CHCl3）ν：3385、1747cm-1。NMR（CDCl3）
δ：2.62（ｓ，3H）、4.05（ｔ，Ｊ＝5.0Hz、
2H）、4.38（ｔ，Ｊ＝5.0Hz、2H）、5.17（ｓ，
2H）、7.33（ｓ，6H）ppm。 (2) Ｎ−（２−ベンジルオキシカルボニルオキシ
エチル）キサントゲン酸メチルエステル2.85ｇ
とアジ化ナトリウム650mgをアセトニトリル20
ml中、１時間50分加熱還流する。反応液を約10
mlに濃縮し、炭酸水素ナトリウム水に注ぎ、酢
酸エチルで洗う。水溶液を塩酸でPH２とし、酢
酸エチルで抽出する。抽出液を水洗、乾燥し、
減圧濃縮する。これをシリカゲル・クロマトグ
ラフイーで精製すれば、１−（ベンジルオキシ
カルボニルオキシエチル）−1H−テトラゾール
−５−チオールを得る。UV：λEtOH nax247nｍ（ε
＝8500）。IR（CHCl3）ν：3683、3423、1748、
1600cm-1。NMR（CD3COCD3）δ：4.63（ｓ，
4H）、5.13（ｓ，2H）、7.38（ｓ，5H）。 実施例 ７ 7β−アミノ−7α−メトキシ−３−（１−メチル
−５−テトラゾリル）チオメチル−１−デチオ−
１−オキサ−３−セフエム−４−カルボン酸ジフ
エニルメチルエステル１部、ピリジン２当量、オ
キシ塩化りん1.1当量と対応するカルボン酸1.1当
量をジクロロメタン10〜15倍量にとかし、氷冷下
に30分間かきまぜる。反応液を水洗し、硫酸ナト
リウムで乾燥し、減圧濃縮する。残留物をシリカ
ゲルクロマトグラフイーにより精製すれば第２表
の化合物を製造することができる。 収率：70〜95％。 実施例 ８ 実施例５〜７の化合物（）は、対応する7β
−アミノ化合物（）に、例えば次の方法によつ
て、7β位側鎖に対応するカルボン酸（）また
はその反応性誘導体を反応させれば合成できる。 (a) 化合物（）のCOOyがカルボキシの場合、
これを炭酸水素ナトリウム2.5モルを含む水10
倍容にとかし、カルボン酸塩化物1.1モルを滴
加し、−５℃〜室温で１時間反応させる。 (a)′ COOyがカルボキシの場合、対応する7β−
アミノ化合物（）に塩化トリメチルシリル
とトリエチルアミンを1.2モル当量づつ作用
させてＯ−シリル化し、ピリジン４モル当量
とカルボン酸塩化物1.1モル当量を−30℃で
加え、１時間反応させたのち、シリルエステ
ルを酸で加水分解する。 (b) ピコリン４モルとカルボン酸塩化物1.2モル
をジクロロメタン20倍容にとかして溶液中、−
30℃で30分間かきまぜる。 (c) ジメチルホルムアミド２倍容と酢酸エチル10
倍容中、トリエチルアミン1.1モルと酸塩化物
1.1モルの混合物を−20℃で３時間かきまぜる。 (d) クロロホルム10倍容とジメトキシエタン10倍
容、ピリジン1.5モルとカルボン酸のイソブト
キシ義酸の混合無水物の混合物を０℃で２時間
撹拌する。 (e) 酢酸エチル10倍容、１，２−ジクロロエタン
10倍容、１−メチルモルホリン1.5モル、カル
ボン酸の対称無水物1.1モルの混合物中２時間
加熱還流する。 (f) ジクロロメタン10倍容、ピリジン1.5モルと
カルボン酸とメタンスルホン酸の混合無水物
1.1モルの混合物中０℃から室温に昇温しなが
ら３時間かきまぜる。 (g) ジメチルホルムアミド５倍容中、カルボン酸
とジメチルホルムアミドのビルスマイヤー試薬
1.1モルとジメチルアニリン1.3モルの混合物
中、室温で２時間かきまぜる。 (h) 酢酸エチル10倍容、りん酸ジエチルとカルボ
ン酸との混合酸無水物1.5モル、ピリジン1.5モ
ルの混合物中、０℃で３時間かきまぜる。 (i) 酢酸エチル７倍容、ジクロロメタン10倍容、
ピリジン２モル、カルボン酸とりん酸ジクロリ
ドとの混合酸無水物1.1モルの混合物中、０℃
で２時間かきまぜる。 (j) ルチジン1.5モル、ジクロロメタン10ml、り
ん酸のジメチルアミドのモノクロリドとカルボ
ン酸の無水物1.1〜２モルの混合酸無水物中、
０℃で４時間かきまぜる。 (k) カルボニルジイミダゾール1.1モル、テトラ
ヒドロフラン10倍容、ジメチルアセトアミド５
倍容、カルボン酸1.1モルの混合物中、室温で
５時間かきまぜる。 (l) ジクロロメタン10倍容、ジメチルホルムアミ
ド５倍容、Ｎ，N′−ジシクロヘキシルカーボ
ジイミド1.1モル、ピコリン1.2モル、カルボン
酸1.1モルの混合物中、２時間〜24時間加熱還
流する。 (m) ジクロロメタン10倍容、２−エトキシ−１
−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノ
リン1.1モル、Ｎ，N′−ジシクロヘキシルカー
ボジイミド1.1モル、ピリジン1.5モルとカルボ
ン酸1.1モルの混合物中、室温で５時間かきま
ぜる。 (n) ジクロロメタン30倍容、塩化シアヌル1.1モ
ル、ピリジン４モル、カルボン酸1.1モルの混
合物中、−30℃で30分間かきまぜる。 (o) ジクロロメタン３倍容、オキシ塩化りん1.1
モル、ピリジン1.5モル、カルボン酸1.1モルの
混合物中、−10℃で20分間かきまぜる。 (o)′ 7β−アミノ化合物（）に塩化トリメチル
シリルを作用させて、Ｎ−トリメチルシリル体
とし、この１モル当量に対してオキシ塩化りん
1.5当量とカルボン酸1.2当量およびピリジン４
モル当量をジクロロメタン５倍重量中作用させ
る。 (p) ジクロロメタン８倍容、塩化チオニル1.5モ
ル、ピリジン2.5モル、カルボン酸1.1モルの混
合物中、−30℃で１時間かきまぜる。 (q) ジクロロメタン20倍容、１−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール2.1モル、Ｎ，N′−ジシクロ
ヘキシルカーボジイミド2.5モルとカルボン酸
２モルの混合物中、室温で15時間かきまぜる。 (r) ジシクロロメタン５倍容、トリフルオロ酢
酸無水物1.5モル、ピリジン３モル、カルボン
酸1.5モルの混合物中、０℃で１時間かきまぜ
る。 (s) ジシクロロメタン10倍容、りん酸ジエチル
の臭化物1.2モル、１−メチルモルホリン2.5モ
ル、カルボン酸1.2モルの混合物中、０℃で１
時間かきまぜる。 (t) 酢酸エチル10倍容中、ジ２−ピリジルジス
ルフイド1.1モル、トリフエニルホスフイン1.1
モル、カルボン酸1.1モルの混合物中、室温で
２時間かきまぜる。 (u) ジクロロメタン３倍容、カルボン酸1.1モル、
１，３，５−トリピリジニウムトリアジン・ト
リクロリド４モルの混合物中、−10℃で３時間
かきまぜる。 (v) 四塩化炭素30倍容、１−メチルモルホリン
1.5モル、トリスジエチルアミノホスフイン1.1
モル、カルボン酸1.1モルの混合物中、−20℃で
３時間放置する。 (w) ジオキサン10倍容、カルボン酸のフタルイ
ミド２モル、Ｎ，N′−ジシクロヘキシルカー
ボジイミド２モルの混合物中、室温で９時間か
きまぜる。 (x) メチルイソブチルケトン10倍容、カルボン
酸のサクシンイミド1.5モル、Ｎ，N′−ジシク
ロヘキシルカーボジイミド1.5モルの混合物中、
室温で５時間かきまぜる。 (y) ジシクロロメタン20倍容、ピリジン３モル、
カルボン酸の１−オキシベンゾトリアゾールエ
ステル３モル、Ｎ，N′−ジシクロヘキシルカ
ーボジイミド３モルの混合物中、室温で24時間
かきまぜる。 (z) クロロホルム３倍容、トルエン１倍容、カ
ルボン酸1.1モル、ピコリン２モル、塩化オキ
サリル１モルの混合物中、−50℃で10分間かき
まぜる。 なお、上記記載中、容積は原料アミン（）の
グラム数に対するmlの割合、モル当量数は原料ア
ミン（）１モル当量に対するモル当量数を示す
ものとする。 生成物は必要に応じてジクロロメタンなどの溶
媒を加え、PHを調節し、水洗、乾燥、濃縮したの
ち、要すればシリカゲル上、クロマトグラフして
精製して採取する。物理化学的定数の測定値は標
品と一致する。 実施例 ９ 7β−（２，２−ジクロロ−１−チオカルバモイ
ルオキシエチル）チオアセトアミド−7α−メト
キシ−３−（−１（ヒドロキシエチル）−５−テト
ラゾリル）チオメチル−１−デチア−１−オキサ
−３−セフエム−４−カルボン酸ジフエニルメチ
ルエステル1.5ｇ、亜鉛末0.75ｇ、ジオキサン５
mlと酢酸１mlを混合し、室温で20分間かきまぜ
る。反応液を過し、液をジクロロメタンでう
すめ、水洗し、減圧濃縮すれば7β−クロロビニ
ルチオアセトアミド−7α−メトキシ−３−（１−
（ヒドロキシエチル）−５−テトラゾリル）−チオ
メチル−１−デチア−１−オキサ−３−セフエム
−４−カルボン酸ジフエニルメチルをうる。収率
40％。 実施例 10 7β−（１，２−ジクロロエチル）チオアセトア
ミド−7α−メトキシ−３−（１−シアノエチル−
５−テトラゾリル）チオメチル−１−デチア−１
−オキサ−３−セフエム−４−カルボン酸ジフエ
ニルメチルエステル4.2ｇ、塩化リチウム３ｇと
ジメチルホルムアミド20mlをまぜ、３時間70〜75
℃に加熱する。反応液を氷水でうすめ、酢酸エチ
ルで抽出する。抽出液を水洗、乾燥し、減圧濃縮
すれば7β−クロロビニルチオアセトアミド−7α
−メトキシ−３−（１−シアノエチル−５−テト
ラゾリル）チオメチル−１−デチア−１−オキサ
−３−セフエム−４−カルボン酸ジフエニルメチ
ルエステル2.5ｇをうる。 実施例 11 7β−メルカプトアセトアミド−7α−メトキシ
−３−（１−メチル−５−テトラゾリル）チオメ
チル−１−デチア−１−オキサ−３−セフエム−
４−カルボン酸メタンスルホニルエチルエステル
をジクロロメタンにとかし、クロロアセチレン過
剰量のエーテル溶液と−70℃で混合し、３時間か
けて室温にもどす。反応液を水洗し、減圧濃縮す
れば7β−クロロビニルチオアセトアミド−7α−
メトキシ−３−（１−メチル−５−テトラゾリル）
チオメチル−１−デチア−１−オキサ−３−セフ
エム−４−カルボン酸メタンスルホニルエチルエ
ステルをうる。収率：63％。 実施例 12 Ａ〔ｘ＝Ｈ−〕 () 7β−トリメチルシリルアミノ−7α−メトキ
シ−３−（１−メチル−５−テトラゾリル）チ
オメチル−１−デチア−１−オキサ−３−セフ
エム−４−カルボン酸ジフエニルメチル(1)１
部、オキシ塩化りん1.5当量、ｔ−ブトキシカ
ルボニルメチレン−１，３−ジチエタンカルボ
ン酸1.2当量とγ−ピコリン1.5当量をジクロロ
メタン５重量部中で30分間０℃でかきまぜる。
反応液を水洗、乾燥し、減圧濃縮すれば7β−
ｔ−ブトキシカルボニルメチレンジチエタンカ
ルボニルアミノ−7α−メトキシ−３−（１−メ
チル−５−テトラゾリル）−チオメチル−１−
デチア−１−オキサ−３−セフエム−４−カル
ボン酸ジフエニルメチルエステル(2)を得る。収
率：60.7％。 () 前項（）で得た生成物１部をジクロロメ
タン20重量部にとかし、−50℃に冷却し、1.2M
−塩素・四塩化炭素溶液2.5当量とピリジン２
当量を加え、30分間かきまぜる。反応液を室温
に戻し、チオ硫酸ナトリウム水で洗つたのち減
圧濃縮する。残留物をシリカゲル・クロマトグ
ラフにより精製すればｔ−ブトキシカルボニル
クロロメチレン−１，３−ジチエタンカルボニ
ルアミノ−7α−メトキシ−３−（１−メチル−
５−テトラゾリル）−チオメチル−１−デチア
−１−オキサ−３−セフエム−４−カルボン酸
ジフエニルメチルエステル（３、Hal＝Cl）を
うる。収率：57％。 () 同様の方法で塩素の代りに臭素を反応させ
れば対応するブロム化合物（３、Hal＝Br）を
うる。収率：87％。 () 第（）項の生成物１部をピリジン２当
量、ヘキサメチルホスホロトリアミド２当量、
Ｎ−ヨードこはく酸イミド３当量を室温でかき
まぜる。反応液を水で洗い、減圧濃縮する。残
留物をシリカゲル・クロマトグラフにより精製
すれば7β−ｔ−ブトキシカルボニルヨードメ
チレンジチエタンカルボキシアミノ−7α−メ
トキシ−３−（１−メチル−５−テトラゾリル）
チオメチル−１−デチア−１−オキサ−３−セ
フエム−４−カルボン酸ジフエニルメチルエス
テル（３、Hal＝Ｉ）をうる。収率：80％。 () 同様の方法でＮ−ヨードこはく酸イミドの
代りにＮ−ブロモこはく酸イミドまたはＮ−ク
ロロこはく酸イミドを用いると対応するブロモ
またはクロロ誘導体（３、Hal＝BrまたはCl）
をうる。収率：70％、75％。 Ｂ〔ｘ＝（CH3）3Si−〕 前記Ａの（）〜（）と同一条件下に対応す
るトリメチルシリルメチレン誘導体（2b）から
ハロメチル誘導体を製造できる。 以下に原料物質の製造例を示す。 () クロラール(2)25ｇ、トリエチルアミン0.7ml
とチオグリコール酸エチル(1)18.6mlをベンゼン
200mlにとかし、1.5時間かきまぜると付加物の
溶液をうる。これにトリエチルアミン1.5mlと
メチルイソチオシアネート10.2mlを加え、３時
間かきまぜる。反応液を水中に注ぎ、酢酸エチ
ルで抽出する。抽出液を洗い、減圧濃縮すれば
２，２，２−トリクロロ−１−チオカルバモイ
ルエチル）チオ酢酸エチル(3)をうる。NMR
（CDCl3）δ：6.47。収量：10.4ｇ。 () エチルエステル(3)10.9ｇ、酢酸45ml、亜鉛
10ｇを混合し、室温で20分間かきまぜる。反応
液を過し、液を減圧濃縮する。残渣をジク
ロロメタンにとかし、水洗、乾燥する。溶媒留
去すればジクロロビニルチオ酢酸エチル(4)をう
る。IR（CHCl3）ν：1725cm-1。収量：３ｇ。 () ジクロロビニルチオ酢酸エチル(4)1.08ｇを
アセトン中2N−水酸化ナトリウム水５mlで30
分間加水分解する。反応液を水でうすめて、酢
酸エチルで洗い、酸性としたのち抽出すればジ
クロルビニルチオ酢酸1.1ｇをうる。NMR
（CDCl3）δ：3.43（ｓ，2H）、6.43（ｓ，1H）、
10.17（ｓ，1H）。 製造例 ２ HOCH2CH2SH (1)＋ ClCH2COOCH3 (2)K2CO3 ―――――→ HOCH2CH2SCH2COOCH3 (3)SOCl2 ―――――→ DBU CH2＝CHSCH2COOCH3 (4)Cl2 ―――――→ LiCl ClCH＝CHSCH2COOCH3 (5)NaOH ―――――→ ClCH＝COSCH2COOH (6) () メルカプトエタノール(1)30.8ｇと炭酸カリ
ウム54.5ｇを水120mlにとかし、酢酸エチル80
mlと臭化テトラブチルアンモニウム0.7ｇを加
えてかきまぜながらモノクロル酢酸エチルエス
テル(2)38mlを滴加し、さらに140分間かきまぜ
る。有機層を食塩水で洗い、乾燥し、濃縮すれ
ばヒドロキシエチルチオ酢酸メチル(3)をうる。
bp.126〜127℃／１mmHg。収量：51.4ｇ。油
状。 () エステル(3)47.6ｇに塩化チオニル25mlを滴
加し、30分後30℃で減圧蒸留する。bp.104〜
105℃／７mmHg。収量43ｇ。これにベンゼン82
mlとDBU42mlを加え、1.5時間還流したのち、
水洗、減圧蒸留すればビニルチオ酢酸メチル(4)
をうる。bp.59〜65.5℃／４〜５mmHg。収量：
24.7ｇ。 () ビニルエステル(4)11.7ｇと塩素の1.25N四
塩化炭素溶液75mlを−60℃で塩化メチレン中反
応させ、15分後、亜硫酸ナトリウム水と水で洗
い、濃縮する。残留物とジメチルホルムアミド
50mlを塩化リチウム10ｇの混ぜ、70℃に３時間
温める。反応液を水でうすめ、酢酸エチルで抽
出し、水洗し、減圧蒸留すれば、クロロビニル
チオ酢酸メチル(5)をうる。bp.75〜85℃／２mm
Hg。収量11.8ｇ。 () クロロビニルチオ酢酸メチル(5)6.7ｇをメタ
ノール中3N−水酸化ナトリウム水で加水分解
し、酸性として酢酸エチルで抽出すれば対応す
るカルボン酸性をうる。mp65〜66℃（ベンゼ
ン−ヘキサン）。収量：4.2ｇ。 () トリクロロエタン(1)20ml、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド20ml、チオグリコール酸エチル
12ml、トリエチルアミン15mlを混ぜ、70℃で90
分間反応させる。反応液を水中に注ぎ、酢酸エ
チルで抽出する。抽出液を５％水酸化ナトリウ
ム水と水で洗い、乾燥し、濃縮する。残渣は減
圧蒸留してジクロロエチルチオ酢酸エチル(2)
5.7ｇをうる。bp.87〜94℃／２mmHg。 () エチルエステル(2)2.17ｇとDBU1.36ｇをベ
ンゼン10ml中80℃で30分間反応させる。反応液
を希塩酸と食塩水で洗い、濃縮し、シリカゲル
クロマトして精製するとビニル体(3)0.45ｇをう
る。IR（CHCl3）ν：1725cm-1。 () ビニル体1.15ｇをアセトン10ml中2N−水酸
化ナトリウム水4.4mlで室温20分間加水分解し、
酸性部分を常法により集めれば酸(4)をうる。
IR（CHCl3）ν：1710cm-1。収量1.2ｇ。 モノクロロアセトアルデヒドの50％水溶液7.1
ml、チオグリコール酸メチル4.5mlの混合物に氷
冷下塩化水素を飽和し、４時間後ジクロロメタン
で抽出する。抽出液を水洗、乾燥し、濃縮する。
得られる（１，２−ジクロロエチル）チオ酢酸メ
チルエステル7.19ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド22mlにとかし、塩化リチウム５ｇを加えて80
〜90℃で１時間かきまぜたのち酢酸エチルと水の
混合物中に注ぐ。有機層を水で洗い、乾燥し、濃
縮する。残留物を減圧蒸留すれば（２−クロロビ
ニル）チオ酢酸メチルエステル3.21ｇを得る。
bp.（７mmHg）75〜85℃。 クロロアセトアルデヒド・ジメチルアセタール
14.9ml、チオグリコール酸メチルエステル10.6
ｇ、ｐ−トルエンスルホン酸−水和物２ｇ、ベン
ゼン150mlの混合物を分子篩を充填したDean−
Stark脱水装置で除去しながら４時間加熱還流す
る。反応液を水に注ぎ、有機層を分離し、乾燥
し、濃縮する。残留物を減圧蒸留すれば２−クロ
ビニルチオ酢酸メチルエステル1.93ｇを得る。 bp.（２mmHg）75〜85。 チオグリコール酸エチル5.5mlをＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド50mlにとかし、窒素中、２−ジ
クロロエチレン21mlとDBU7.5mlを加える。室温
に24時間放置したのち、氷水300mlに注ぎ、酢酸
エチルで抽出する。抽出液を希塩酸、５％炭酸カ
リウム水、飽和食塩水で洗い、乾燥したのち、濃
縮する。残渣7.54ｇを減圧蒸留すると２−クロロ
ビニルチオ酢酸エチルエステル3.67ｇを得る。収
率：40.8％。bp.（３mmHg）93℃。NMR（CDCl3）
δ：1.28（ｔ，3H，Ｊ＝７Hz）、3.42（５，2H）、
4.21（ｑ，2H，Ｊ＝７Hz）、6.12（ｄ，1H，Ｊ＝６
Hz）、6.50（ｄ，1H，Ｊ＝６Hz）。 () エーテル300ml中臭化トリフエニル・メチ
ルホスホニウム22.4ｇ、1.4N−ブチルリチウム
ヘキサン溶液44mlを−70℃で混合し、30分かけ
て０℃に温める。これにトリフルオロ酢酸エチ
ル7.1mlを−60℃で加え、20分間に15℃まで昇
温する。これを２％塩酸に注ぎ結晶を取す
る。有機量は水洗、溶媒留去する。残渣と結晶
合計8.5ｇはトリフエニルホスホラニリデン化
合物(2)である。IR（CHCl3）ν：1580cm-1。 () トリフエニルホスホラニリデン化合物(2)3.7
ｇとジエトキシカルボルニリルメチルジスルフ
イド1.2ｇと1.25N−塩素／四塩化炭素４mlをテ
トラヒドロフラン15ml中、10分間、−20℃で反
応させて合成したクロロチオ酢酸エチルと０℃
で10分間反応させる。反応液を炭酸水素ナトリ
ウム水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出する。抽
出液を水洗し、溶媒留去する。残留物をジクロ
ロメタン・エーテルから再結晶すればトリフル
オロアセチルトリフエニルホスホラニリデンメ
チルチオ酢酸エチル(3)４ｇをうる。IR
（CHCl3）ν：1720，1555cm-1。 () ホスホラニリデン化合物(3)３ｇを水素化シ
アノほう素ナトリウム３ｇと酢酸30ml中、室温
で４時間かきまぜる。溶媒を減圧留去し、残渣
を炭酸水素ナトリウム水に注ぎ酢酸エチルで抽
出する。抽出液を水洗、乾燥し、溶媒留去すれ
ばトリフルオロビニルチオ酢酸エチル(4)370mg
をうる。 IR（CHCl3）ν：1725，1615cm-1。 () トリフルオロビニルチオ酢酸エチル(4)370
mgをメタノール２ml中1N水酸化ナトリウム水
で室温20分間かきまぜたのち、常法通り処理す
ればトリフルオロビニルチオ酢酸278mgをうる。
NMR（CDCl3）δ：3.47（ｓ，2H）、5.63（dq，
1H，Ｊ＝11，９Hz）、6.77（ｄ，1H，J11Hz）、
10.93（ｓ，1H）。 () アセチレンカルボン酸(1)1.4ｇに1.48N−塩
素・四塩化炭素溶液67mlを加え、氷水下にタン
グステン灯で照射する。30分後、反応液を減圧
濃縮すればジクロロアクリル酸(2)を経てテトラ
クロロプロピオン酸(3)4.3ｇを得る。NMR
（CCl4）δ：6.27（ｓ，1H）、10.67（ｓ，1H）。 () プロピオン酸(3)15.3ｇ、ジフエニルメタノ
ール16ｇ、ピリジン21ml、塩化メタンスルホニ
ル9.95mlとジクロロメタン100mlを０℃ぜ混合
し、２時間かきまぜる。反応液を水中に注ぎ、
酢酸エチルで抽出する。抽出液を水洗し、溶媒
留去する。残留物をシリカゲルクロマトにより
精製すればジフエニルメチルエステル(4)21ｇを
うる。mp.101〜103℃（エーテル・ペンタン）。 () ジフエニルメチルエステル(4)1.53ｇ、チオ
グリコール酸0.7ml、ピリジン1.6mlテトラヒド
ロフラン20mlと塩化トリメチルシリル1.3mlの
混合物を氷水下に30分間、さらに室温で20分間
かきまぜる。反応液を水中に注ぎ、酢酸エチル
で抽出する。抽出液を濃縮し、ジクロロメタン
にとかして水洗し、濃縮すればジフエニルメト
キシカルボニルクロロビニルチオ酢酸(5)1.49ｇ
をうる。IR（CHCl3）ν：3300−3100，1710cm
-1。 クロロビニルチオ酢酸1.4ｇ、31％メタンチオ
ール・メタノール溶液2.08ml、4.6N−ナトリウム
メチラート56.6mlと水２mlを混ぜ、40分間加熱還
流する。反応液を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽
出する。抽出液を水洗し、溶媒留去すればメチル
チオビニルチオ酢酸(3)1.3ｇをうる。NMR
（CHCl3）δ：2.32（ｓ，3H）、3.43（ｓ，2H）、
6.15（ｓ，2H）、11.23（ｓ，1H）。 () トリクロロエチレン(1)35ml、チオグリコー
ル酸エチル９mlとナトリウムエチラート８ｇを
エタノール20mlにとかし、90分間加熱還流して
生成する(2)に付加反応を起こさせてジクロロビ
ニルチオ酢酸エチル(3)を得る。IR（CHCl3）
ν：1725cm-1。収率：11.4ｇ。 () エチルエステル(3)0.8ｇをアセトン８mlにと
かし、2N−水酸化ナトリウム水2.5mlを加え
て、室温で15分かきまぜる。反応生成物から中
性部分を除き、酸性部分を常法により集めれば
１，２−ジクロロビニルチオ酢酸(4)0.72ｇをう
る。NMR（CDCl3）δ：3.68（ｓ，2H）、6.40
（ｓ，1H）、10.10（ｓ，1H）。 () （２−カルボキシ−２−クロロビニル）チ
オ酢酸メチル(1)14.8ｇ、ピリジン0.65mlとクロ
ロ炭酸エチル0.6mlをテトラヒドロフラン20ml
中−30℃で５分、０℃で10分間かきまぜる。水
素化ほう素ナトリウム0.8ｇを加えて０℃で２
時間かきまぜる。反応液を希塩酸中に注ぎ、酢
酸エチルで抽出する。抽出液を洗い、濃縮した
のち、シリカゲル・クロマトグラフイーで精製
すれば、（２−ヒドロキシメチル−２−クロロ
ビニル）チオ酢酸メチル(2)492mgをうる。IR
（CHCl3）ν：3580，3560，1730cm-1。 () ヒドロキシメチル体(2)490mg、ジヒドロピ
ラン0.25mlとｐ−トルエンルホン酸一水和物５
mgをジクロロメタン10ml中、室温で30分間かき
まぜる。反応液を炭酸水素ナトリウム水に注
ぎ、酢酸エチルで抽出する。これを濃縮し、残
留物をアセトン中1N−水酸化ナトリウム水2.6
mlで室温で20分間かきまぜる。反応液を水でう
すめ、りん酸酸性とし、酢酸エチルで抽出す
る。抽出液を濃縮すればテトラヒドロピラニル
オキシ化合物(3)500mgをうる。 Rf（酢酸エチル）：0.15（遊離酸）。 Rf（ベンゼン−酢酸エチル（４：１））：0.7
（メチルエステル）。 （２−カルボキシ−２−クロロビニル）チオ酢
酸メチル(1)１ｇ、トリエチルアミン0.78mlおよび
クロロ炭酸エチル0.46mlをジクロロメタン15ml中
混合し、−30℃で20分間かきまぜる。反応液にア
ンモニア１ｇを加えて−30℃〜０℃でかきまぜ
る。反応液を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出す
る。抽出液を希塩酸で洗い、濃縮する。残渣786
mgを70％メタノール水中炭酸ナトリウム644mgと
室温５時間かきまぜて加水分解する。反応液を水
中に注ぎ、酢酸エチルで洗い、中性部分を除く。
水層を塩酸酸性とし、メタノール含有酢酸エチル
で抽出し、抽出液を濃縮する。残留物をエーテル
で洗うとカルバモイルクロロビニルチオ酢酸(2)
568mgをうる。mp・205〜206℃。 () （２−クロロビニル）チオ酢酸メチルエス
テル(1)２ｇとリチウムジイソプロピルアミド
1.08ｇをテトラヒドロフラン２ml中−60℃で15
分かきまぜてリチウム化したのち、ドライアイ
ス５ｇを加えて30分間かきまぜ、室温に戻す。
反応液を水中に注ぎ、中性物質を酢酸エチルで
洗い去り、塩酸酸性としたのち酢酸エチルで抽
出する。抽出液を水洗、濃縮すればマロン酸エ
ステル(2)を得る。IR（CHCl3）ν：1725cm-1。
収量：747mg。 () マロン酸エステル(2)747mg、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド75mgと塩化オキサリル370μl
をベンゼン10ml中、室温で20分間かきまぜる。
反応液を減圧濃縮し、残渣をジクロロメタン15
mlにとかし、液体アンモニア１mlを加え、15分
間かきまぜる。反応液を減圧濃縮し、残渣を酢
酸エチルにとかし、水洗、乾燥すればアミドエ
ステル（３のメチルエステル）450mgを得る。 IR（CHCl3）ν：3480，3370，1725，1690cm-1。 () アミドエステル200mgをメタノール３ml中、
35℃で１時間1N−水酸化ナトリウム水２mlで
加水分解する。反応液を濃縮し、水と酢酸エチ
ルでふり分け、水層を塩酸酸性として酢酸エチ
ルで抽出する。抽出液を水洗、濃縮すれば（２
−クロロビニル）チオ−カルバモイル酢酸(3)
100mgをうる。 () ２−（２−クロロビニル）チオ−２−カル
ボキシ酢酸メチル(1)をｔ−ブタノール1.2当量、
ピリツジ2.3当量、塩化メタンスルホニル1.2当
量とジクロロメタン５重量部中、０℃で３時間
反応させたのち、酸性部分を精製すれば（２−
クロロビニル）チオマロン酸ｔ−ブチル・メチ
ルエステル（２のメチルエステル）を73％の収
率でうる。MNR（CHCl3）δ：1.5（ｓ，9H）、
3.81（ｓ，3H）、4.28（ｓ，1H）、6.21（ｄ，1H，
Ｊ＝７Hz）、6.64（ｄ，1H，７Hz）。 () （２−クロロビニル）チオマロン酸ｔ−ブ
チル・メチルエステルを1.2当量の水酸化カリ
ウムと希メタノール中、０℃をで４時間加水分
解し、中性物質を除き、酸性物質を精製すれば
２−（２−クロロビニル）チオ−２−ｔ−ブト
キシカルボニル酢酸(3)を94％の収率でうる。
NMR（CDCl3）δ：1.51（ｓ，9H）、4.30（ｓ，
1H）、6.18（ｄ，1H，Ｊ＝７Hz）、6.63（ｄ，
1H，Ｊ＝７Hz）、10.49（ｓ，1H） () ２−（２−クロロビニル）チオ−２−カル
ボキシ酢酸メチル(1)450mgを塩化オキサリル325
mg、ジメチルホルムアミド50mgとジクロメタン
２ml中、室温で30分間かきまぜたのち、ナトリ
ウムアジド550mgのアセトン２ml−水２ml溶液
とまぜ、30分間かきまぜる。反応液をジクロメ
タンでうすめ、水で洗い、濃縮すればアジド(2)
430mgをうる。NMR（CDCl3）δ：3.80（ｓ，
3H）、4.40（ｓ，1H）、６，23（ｄ，1H，Ｊ＝７
Hz）、6.63（ｄ，1H，Ｊ＝７Hz）。 () アジド(2)510mgを１−エチル−２，３−ジ
オキソピペラジン750mgとテトラヒドロフラン
10ml中、４時間加熱還流したのち、反応液を濃
縮すればウレイドエステル(3)400mgをうる。IR
（CHCl3）ν：3250，1720，1690cm-1。 () ウレイドエステル(3)400mgを酢酸２mlと6N
−塩酸２mlで、３時間50℃〜60℃で加水分解し
たのち濃縮する。残渣を酢酸エチルにとかし、
水洗し、常法により酸性物質を分離・精製すれ
ばウレイドカルボン酸(4)136mgをうる。IR
（Nujol）ν：3250，1700，1650cm-1。 () ２−ブロモ酢酸メチル7.6ｇ、メルカプトエ
タノール2.25mlとナトリウム1.5ｇをメタノー
ル30ml中０℃で40分間かきまぜたのち、メタノ
ール塩酸で中和し、減圧濃縮する。残渣にジク
ロロメタンを加え、析出物を去、液を留去
すればヒドロキシエチル化合物(2)６ｇをうる。
NMR（CDCl3）δ：2.22（ｓ，1H）、2.73（ｔ，
2H，Ｊ＝６Hz）、3.70（ｔ，2H，Ｊ＝６Hz）、
3.73（ｓ，3H）、4.67（ｓ，1H）、7.23〜7.60（ｍ，
5H）。 () ヒドロキシエチル化合物(2)2.9ｇと塩化チオ
ニル1.1mlを混合し、−５℃〜室温で30分間かき
まぜたのち減圧濃縮する。残渣を常法によりシ
リカゲルクロマトグラフして精製すればクロロ
エチル化合物(3)2.6ｇを得る。NMR（CDCl3）
δ：2.85（ｔ，2H，Ｊ＝７Hz）、3.53（ｔ，2H，
Ｊ＝７Hz）、3.72（ｓ，3H）、4.65（ｓ，1H）、
7.23〜7.60（ｍ，5H）。 () クロロエチル化合物(3)1.75ｇとDBU1.25ｇ
をベンゼン５ml中２時間還流する。反応液を水
洗し、濃縮する。残留物をクロマトグラフによ
り精製すればビニルチオ化合物(4)640mgをうる。
NMR（CDCl3）δ：3.72（ｓ，3H）、4.78（ｓ，
1H）、5.12（ｄ，1H，Ｊ＝４Hz）、5.33（ｄ，
1H，Ｊ＝４Hz）、6.17，6.43（dd，1H，Ｊ＝10
Hz）、7.17〜7.58（ｍ，5H）。 () ビニルチオ化合物(4)640mgを1.48M塩素の四
塩化炭素溶液2.1mlとジクロロメタン10ml中、−
40〜−45℃で１時間かきまぜる。反応液をチオ
硫酸ナトリウム水と水で洗い、濃縮する。残渣
をジメチルホルムアミド３ml中、塩化リチウム
500mlと65℃〜70℃に30分間加温する。反応液
を水でうすめ、酢酸エチルで抽出する。抽出液
を水洗、乾燥し、濃縮すればクロロビニルチオ
化合物(5)390mgをうる。NMR（CDCl3）δ：
3.75（ｓ，3H）、4.82（ｓ，1H）、6.05（ｄ，1H，
Ｊ＝６Hz）、6.32（ｄ，1H，Ｊ＝６Hz）、7.17〜
7.77（ｍ，5H）。 () クロロビニルチオ化合物(5)390mgをメタノ
ール中1N−水酸化ナトリウム水２mlと3.5時間
５〜10℃で反応させればカルボン酸260mgをう
る。NMR（CDCl3）δ：4.82（ｓ，1H）、6.07
（ｄ，1H，Ｊ＝６Hz）、6.35（ｄ，1H，Ｊ＝６
Hz）、7.20〜7.73（ｍ，5H）10.53（ｓ，1H）。 () トリメチルシリル酢酸ｔ−ブチル(1)9.42ｇ、
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−イソプロピルアミン
10mlをｎ−ブチルリチウム・ヘキサン溶液
（1.68N）33mlとジメトキシエタン400ml中30分
間−70℃でかきまぜる。これに二硫化炭素3.3
mlを30分かけて加え、さらに20分かきまぜる。
これにｎ−ブチルリチウム・ヘキサン溶液33ml
を１時間かけて滴下し、30分間かきまぜる。こ
れに50％油性水素化ナトリウム2.4ｇとジヨー
ト酢酸15.59ｇとをジメトキシエタン75ml中で
混合して造つたジヨード酢酸ナトリウムを加
え、室温で１時間かきまぜる。反応液を減圧濃
縮し、残渣にエーテル300mlと4N−塩酸32mlを
加えてふりまぜる。エーテル層を濃縮すればト
リメチルシリル化合物(2)をうる。NMR
（CDCl4）δ：4.95（ｓ，1H）、3.87（ｓ，3H）、
1.52（ｓ，9H）、0.22（ｓ，9H）。 (2)を室温で１時間希塩酸処理し、生成物を常
法により単離すればメチレンカルボン酸(3)
10.13ｇをうる。 () このカルボン酸(3)5.9ｇをジクロロメタン30
ml中過剰のジアゾメタンでエステル化し、これ
をジクロロメタンにとかし、−78℃でピリジン
3.80mlと1.19M塩素・四塩化炭素溶液27mlと混
合する。反応液をチオ硫酸ナトリウム水で洗
い、濃縮する。残渣をシリカゲル・クロマトグ
ラフイーで精製すればクロロエステル（４のメ
チルエステル）4.6ｇをうる。 () これを水酸化ナトリウム水で加水分解する
ことによりカルボン酸(4)を定量的収率でうる。 この生成物はジチエタン化合物(2)をジアゾメ
タンでメチルエステルとしたのち、塩素を前記
（）と同様に処理し、加水分解して合成する
こともできる。NMR（CDCl3）δ：8.17（ｓ，
1H）、4.85（ｓ，1H）、1.50（ｓ，9H）。収率38
％。 () シクロヘキサン−１，３−ジオン(1)3.42ｇ、
チオグリコール酸エチルエステル2.4ｇとｐ−
トルエンスホン酸一水和物51mgをトルエン20ml
中、2.5時間加熱還流する。反応液を常法通り
処理すれば３−オキソ−１−シクロヘキセニル
チオ酢酸エステル(2)2.8ｇを得る。NMR
（CDCl3）δ：1.27（ｔ，3H，Ｊ＝８Hz）、1.95
〜2.18（ｍ，2H）、2.33〜2.57（ｍ，4H）、3.63
（ｓ，2H）、4.23（ｑ，2H，Ｊ＝８Hz）、5.88
（bs，1H）。 () 前記エステル(2)214mgとプロピレンオキシ
ド200μlと塩素1.2当量をジクロロメタン５ml
中、−70℃で混合する。反応液を濃縮し、残渣
をシリカゲルクロマトグラフイーにより精製す
れば、クロロカルボン酸(3)のエチルエスル120
mgをうる。mp.96℃。 これをエタノール中、1N−水酸化ナトリウ
ム水１mlで15分間室温で加水分解すれば３−オ
キソ−２−クロロ−１−シクロヘキセン−１−
イルチオ酢酸70mgをうる。mp.190℃。 (1) ２−（ｔ−ブトキシカルボニルメチレン）−
１，３−ジチエタン−４−カルボン酸メチルエ
ステル614mg、ピリジン300μl、当量の塩化メタ
ンスルフエニルをジクロロメタン中、原料が消
失するまで反応させる。反応液を５％チオ硫酸
ナトリウム水と10％塩酸で洗い、酢酸エチルで
抽出する。抽出液を水洗、乾燥後、減圧濃縮す
れば２−（ｔ−ブトキシカルボニル−メチルチ
オメチレン）−１，３−ジチエタン−４−カル
ボン酸メチルエステル653mgを得る。収率：91
％。 IR（CHCl3）1745，1700，1660，1525cm-1。 NMR（CDCl3）δ：1.50（ｓ，9H）、2.21（ｓ，
3H）、3.86（ｓ，3H）、4.74（ｓ，1H）。 (2) ２−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−１−チ
ルチオメチレン）−１，３−ジチエタン−４−
カルボン酸メチルエステル495mgと1N−水酸化
ナトリウム水1.9mlをアセトン６ml中、氷冷下
15分間反応させる。反応液に1N−塩酸２mlを
加え、酢酸エチルで抽出する。抽出液を水洗、
乾燥したのち減圧濃縮すれば２−（１−ｔ−ブ
トキシカルボニル−１−メチルチオメチレン）
−１，３−ジチエタン−４−カルボン酸538mg
を得る。 IR（CHCl3）ν：1725，1700，1660，1545cm-1。 NMR（CDCl3）δ：1.51（ｓ，9H）、2.21（ｓ，
3H）、4.77（ｓ，1H）、8.7（ブロード，1H）。 (1) ２−（ｔ−ブトキシカルボニルメチレン）−
１，３−ジチエタン−４−カルボン酸メチルエ
ステル689mg、ピリジン430μlと塩化ベンゼンス
ルフエニルを原料が消失するまでは塩化メチレ
ン中、０℃で反応させる。反応液を水洗、乾燥
したのち減圧濃縮すれば２−（ｔ−ブトキシカ
ルボニル−１−フエニルメチレン）−１，３−
ジチエタン−４−カルボン酸メチルエステル
713mgをうる。収率73％。 IR（CHCl3）ν：1740，1705，1660，1535cm-1。 NMR（CDCl3）δ：1.38（ｓ，9H）、3.85（ｓ，
3H）、４，76（ｓ，1H）、7.26（ｓ，5H）。 (2) 前記(1)の生成物635mgと1N−水酸化ナトリウ
ム水２mlをアセトン中、０℃で37分間かきまぜ
る。1N−塩酸2.2mlを反応液に加え、酢酸エチ
ルで抽出する。抽出液を水洗、乾燥し、減圧濃
縮すれば２−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−
１−フエニルチオメチレン）−１，３−ジチエ
タン−４−カルボン酸649mgをうる。 IR（CHCl3）ν：3400，1730，1710，1660，
1530cm-1。 NMR（CDCl3）δ：1.40（ｓ，9H）、4.78（ｓ，
1H）、7.25（ｓ，5H）。 (1) ２−（ｔ−ブトキシカルボニルメチレン）−
１，３−ジチエタン−４−カルボン酸メチルエ
ステル1.05ｇにジフルオロメチル・ベンジルチ
オエーテル1.74ｇと塩素から合成した塩化ジフ
ルオロメチルスルフエニルをピリジン0.65mlの
存在下にジクロロメタン５ｍ中、室温で原料
が消失するまで反応させる。反応液を５％チオ
硫酸ナトリウム水と10％塩酸で洗い、乾燥し、
減圧濃縮すると２−（１−ｔ−ブトキシカルボ
ニル−１−ジフルオロメチルチオメチレン）−
１，３−ジチエタン−４−カルボン酸メチルエ
ステル1.08ｇをうる。収率78％。 IR（CHCl3）ν：1745，1710，1665，1535cm-1。 NMR（CDCl3）δ：1.51（ｓ，9H）、3.87（ｓ，
3H）、4.79（ｓ，1H）、6.68（ｔ，1H，Ｊ＝59
Hz）。 (2) 前記(1)の生成物511mgと1N−水酸化ナトリウ
ム水1.6mlをアセトン２ml中、０℃で10分間反
応させる。反応後に1N−塩酸を加えて酸性と
し酢酸エチルで抽出する。抽出液を水洗、乾燥
すれば２−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−１
−ジフルオロメチルチオメチレン）−１，３−
ジチエタン−４−カルボン酸503mgをうる。 NMR（CDCl3）δ：1.51（ｓ，9H）、4.83（ｓ，
1H）、６，68（ｔ，1H，Ｊ＝58Hz）。 NMR（CDCl3）δ：1.51（ｓ，9H）、4.83（ｓ，
1H）、6.68（ｔ，1H，Ｊ＝58Hz）。 (1) ２−（１−カルボキチシ−１−クロロメチレ
ン）１，３−ジチエタン−４−カルボン酸メチ
ルエステル1.29ｇと塩酸オキサリル700μを
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド50μの存在下
にエーテル中で反応させる。生成する２−（１
−クロカルボニル−１−クロロメチレン）−１，
３−ジチエタン−４−カルボン酸メチルエステ
ルの溶液を減圧濃縮して得る残渣をテトラヒド
ロフラン70ml中−78℃に冷却し、水素化トリ−
ｔ−ブトキシアルミニウム・リチウム1.36ｇと
30分間反応させる。反応液を酢酸エチルと希塩
酸の混合物でうすめ、混合したのち有機層を分
取する。これを乾燥し、濃縮し、シリカゲルク
ロマトグラフイーで精製すれば２−（１−クロ
ロ−１−ホルミルメチレン）−１，３−ジチエ
タン−４−カルボン酸メチルエステル389mgを
うる。収率：27％。 IR（CHCl3）ν：1740cm-1。 NMR（CDCl3）δ：3.88（ｓ，3H）、5.20（ｓ，
1H）、9.27（ｓ，1H）。 (2) 前記(1)の生成物262mgをアセトン中、1N−水
酸化ナトリウム水0.8mlで常法により加水分解
すれば２−（１−クロロ−１−ホルミメチレン）
−１，３−ジチエタン−４−カルボン酸252mg
をうる。 NMR（CDCl3）ν：5.35（ｓ，1H）、8.98（ｓ，
1H）、9.20（ｓ，1H）。 物理定数表 以下に前記実施例により製造される化合物の物
理定数を示す。 IRはcm-1値を、NMRはδを示し、（ ）内の
数字は水素数を、Ｊ値は結合数をHz値で示す。
TLCは特に明記したものの他はメルク社製シリ
カゲル板を用いて測定した。 部分構造中、Phはフエニルを、Buはブチル
を、Tetは１−置換テトラゾール−５−イルを示
す。 (1) DMF30mlの化合物(1)3.50ｇに室温で
MsCl1.55mlを加え、20分間撹拌する。反応終
了後水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。抽出
液を水洗した後、溶媒を留去し、残留物を
SiO2クロマトグラフイーで精製し、油状の化
合物(2)2.21ｇを得る。 IR（CHCl3）ν：1730，1680cm-1。 NMR（CDCl3）δ：1.33（ｔ，Ｊ＝７Hz，3H）、
3.23（ｓ，3H）、4.32（ｑ，Ｊ＝７Hz，2H）、
7.40（ｄ，Ｊ＝16Hz，1H）。 (2) DMF10mlに化合物(2)2.0ｇを入れ、これにピ
リジン1.5mlとメルカプト酢酸メチル1.3mlを加
えて室温で一夜撹拌する。反応混合物を氷中に
注ぎ、酢酸エチルで抽出する。抽出液をSiO2
クロマトグラフイーで精製すると化合物(3)1.38
ｇが得られる。 NMR（CDCl3）δ：1.32（ｔ，Ｊ＝７Hz，3H）、
3.52（ｓ，2H）、3.77（ｓ，3H）、4.27（ｑ，Ｊ
＝７Hz，2H）、6.93（ｄ，Ｊ＝32Hz，1H） (3) アセトン７c.c.に化合物(3)1.38ｇを入れて−15
℃に冷却し、1N・NaOH6mlを加えて−15〜−
５℃で40分間撹拌する。反応混合物を水中に注
ぎ、酢酸エチルで抽出して中性物質を除去す
る。水層を塩酸酸性とし、酢酸エチルで２回抽
出する。抽出液を水洗して溶媒を留去すると化
合物(4)0.92ｇが得られる。 NMR（CDCl3）δ：1.33（ｔ，Ｊ＝７Hz，3H）、
3.62（ｓ，2H）、3.62（ｓ，2H）、4.30（ｑ，Ｊ
＝７Hz，2H）、6.98（ｄ，Ｊ＝32Hz，1H）、
10.45（brs，1H）。 (4) 化合物(4)0.54ｇを28％のNH4OH水２mlに溶
解し、室温で一夜放置する。約１mlに減圧下で
濃縮し、濃塩酸で酸性にし、析出する化合物(5)
の結晶を取する。収量0.44ｇ、mp204〜６℃ IR（ヌジヨール）：3430、3210、1710、1660、
1640、1610、1580cm-1。 NMR（d6−DMSO）δ：3.72（ｓ，2H）、6.90
（ｄ，Ｊ＝36Hz，1H）、7.40〜8.10（ｍ，2H）。 (5) 化合物(4)は、化合物(2)にチオグリコール酸
1.0モルを、ジメチルホルムアミド５部中、ト
リエチルアミン２モル当量の存在下０〜５℃で
加え、１時間かきまぜたのち前記(3)と同様に後
処理して製造することもできる。（収率：約80
％）
ルチオアセトアミド−7α−メトキシ−３−置換
メチル−１−デチア−１−オキサ−３−セフエム
−４−カルボン酸誘導体、その製法、使用法およ
びこの化合物を有効成分とする薬剤に関する： （式中、ｕ、ｖ、ｗは水素原子または置換基； ｘはハロゲン原子、トリフルオロメチル基、ア
ルキルチオ基またはアリールチオ基； ｙは水素原子、軽金属原子またはカルボキシ保
護基； ｚはアシルオキシ基または−Ｓ−異項環基； をそれぞれ示すものとする）。 ｕで示される置換基といてはアリール基、カル
バモイル基、Ｎ−ヒドロキシまたはＮ−アルコキ
シカルボキサミド基、カルボキシ基、保護カルボ
キシ基、アミノ基、アシルアミノ基、アジド基な
ど；ｖの示す置換基としてはハロゲン原子、シア
ノ基、アルキルチオ基など；ｗの示す置換基とし
てはアルキル基、アリール基、異項環基、シアノ
基、カルボキシ基、保護カルボキシ基、ハロゲン
原子など；をそれぞれ示すものとする。前記各置
換基は、いずれも、さらにハロゲン原子、炭素官
能基、窒素官能基、酸素官能基、硫黄官能基など
で置換されていてもよいものとする。また、ｕと
ｖは結合して−Ｓ−基または−CH2S−基を；ｖ
とｗは結合して−（CH2）3CO−基などを表わして
もよいものとする。 ｚで表わされるアシルオキシ基はアルカノイル
オキシ基、カルバモイルオキシ基、置換カルバモ
イルオキシ基などである。異項環基は酸素原子１
個または硫黄原子１個、および／または窒素原子
１〜４個を異原子として有する５員環または６員
環の単環または双環の基であつて、前記のような
置換基を有してもよいものとする。 前記各基の定義中、アルキル部分は直鎖、分枝
または環状のアルキルであつて、ヒドロキシ、ア
ルコキシ、アシルオキシ、アミノ、アシルアミ
ノ、ジアルキルアミノ、シアノ、カルボキサミ
ド、ホルムイミドイルアミノ、オキソ、アシル、
アルキル、ハロゲン、保護カルボキシ、カルバモ
イルなどの置換基を有してもよいものとする。 アシル部分は直鎖、分枝または感情のアルカノ
イル、単環または双環の、ヘテロ原子を有してい
てもよいアロイル、アラルカノイル、アリールア
ルケノイル、アルキルスルホニル、アリールスル
ホニル、カルバモイル、カルボアルカキシ、カル
ボアラルコキシ、スルホなどのアシル基である。
これらのアシルは前段のアルキルの説明に関して
例示したような置換基を有していてもよいものと
する。 アリール部分は、単環または双環のアリール基
であつて、各５員環または６員環であつてもよ
く、骨格内に異原子を有していてもよく、また、
前記のような置換基を有していてもよいものとす
る。 異項環基の代表例としてはフリル、チエニル、
ピロール、インドール、トリアジン、オキサゾー
ル、チアゾール、イミダゾール、オキサジアゾー
ル、チアジアゾール、トリアゾール、チアトリア
ゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリミジル、
キノリル、ピリミドピリジルなどから導かれる基
である。これらはまた、他の環基と縮合環を形成
してもよい。本発明にとつて好ましい異項環基は
置換基を有することもあるテトラゾリル基、イン
ドリル基、トリアゾリル基、チアジアゾリル基、
ピリミジニル基、およびそれらと他の環との縮合
環基である。 保護カルボキシはペニシリン・セフアロスポリ
ンの化学の分野で、β−ラクタムに悪影響なく保
護ないし脱保護のできるものとして用いられてい
る保護基、たとえばアラルキルエステル、置換ア
ルキルエステル、アリールエステル、Ｎ−ヒドロ
キシ化合物のエステル、炭酸またはアルカン酸と
の酸無水物などである。また、Oyが窒素基であ
るアミド、ヒドロキシアミド、アルコキシアミ
ド、イミド、ヒドラジドなどの形の保護をしたカ
ルボキシも、これを含めるものとする。この保護
基部分には前記のような置換基を有してもよい。 軽金属原子としてはリチウム、ナトリウム、カ
リウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウ
ムなど、好ましくは周期律表第〜属、第２〜
４周期に属する、薬理的に受容しうるイオンとな
りうる軽金属原子である。 薬理的活性エステルはセフアロスポリン、ペニ
シリンの分野で常用されるもので、経口または非
経口投与において抗菌性を示すエステルである。
代表的なものは、アルカノイルオキシアルキルエ
ステル、カルボアルコキシアルキルエステル、フ
エニルエステル、トリルエステル、インダニルエ
ステル、フタリジルエステル、ジオキソレニルエ
ステル、フエナシルエステルなどであつて、いず
れも前記のような置換基を有していてもよいもの
とする。 この化合物（）は溶血性連鎖球菌などグラム
陽性細菌、大腸菌などグラム陰性細菌に対してす
ぐれた抗菌作用を示し、医薬、動物薬、殺菌剤、
防腐剤などとして利用することができる。医薬と
して用いるときは、たとえば日用量10μｇ〜10ｇ
を外用、局所投写、経口投写、非経口投写すれ
ば、感受性細菌による感染症の予防または治療を
することができる。対象細菌は好気性菌、嫌気性
菌の別を問わない。 化合物（）のうち、軽金属塩は静脈注射、筋
肉注射、点滴用に、要すれば安定剤や溶解促進剤
とともに、注射剤、バイヤル剤などとして供給す
ることができる。遊離酸は用時中和して水溶液と
して投与することもできる。薬理学的活性エステ
ルは錠剤、カプセル剤、顆粒剤、粉剤などとして
内服用に、けんだく剤、油性注射液などとして注
射用に、また、坐剤、点眼剤、軟膏剤、乳剤、ス
プレー剤などの形で外用ないし局所投与用に利用
することもできる。これらの製剤は常用の添加剤
を用い、それぞれ常法に従つて製造することがで
きる。 ｘがトリフルオロメチル、ハロゲンまたはアル
キルチオである化合物は他の基である化合物より
も格段にすぐれた抗菌力を示す。 ｙがカルボキシ保護基である化合物（）は強
力な抗菌性のある前記化合物などの合成中間体と
して利用することもできる。 この発明の化合物は、たとえば次のような方法
によつて製造することもできる。 (1) 塩の製造 ｙが水素原子である化合物（）に塩基を使
作用させるか、交換分解法により他種カルボン
酸の軽金属塩を作用させるとｙが軽金属原子で
ある化合物（）を製造できる。操作法はこの
分野で用いられている方法が適用できる。たと
えば、遊離酸を炭酸水素軽金属塩で中和する方
法、アルコール、ケトン、エステルなどの極性
有機溶媒中、低級カルボン酸アルカリ金属塩を
作用させたのち、難溶性溶媒を加えて目的とす
る塩を析出させる方法などが好ましい。 反応は通常50℃以下で行なうと１〜10分間で
終了するが、副反応がなければさらに長時間放
置することもできる。 このようにして製造した塩は、結晶、粉末な
どの固体として分離したのち製剤化するか、凍
結乾燥法などにより抗菌製剤とすることができ
る。 (2) カルボキシ保護基の脱離 ｙがカルボキシ保護基である化合物（）
は、以下に例示する脱保護反応に付して、ｙが
水素原子である化合物とすることができる。こ
れらの方法はいずれもこの分野で用いられてい
る操作を適用することができる。 (a) 反応性の高いエステル、アミド、無水物な
どの形の保護基ｙは酸、塩基、緩衝液、イオ
ン交換樹脂と水性溶液中で接触させることに
より脱保護できる。反応性が低いときにも、
公知の方法によつて反応性を高めれば、容易
に脱保護することができる場合もある。代表
例としては、たとえばトリクロルエチルエス
テル、ｐ−ニトロベンジルエステルなどを金
属と酸、接触還元、ジチオン酸塩などで処理
して脱保護することができる。 (b) アラルキルエステルは接触還元により脱保
護できることもある。この場合、パラジウ
ム、ニツケルなどの触媒の存在下に水素を常
法に従つて作用させる。 (c) アラルキルエステル、シクロプロピルメチ
ルエステル、スルホニルエチルエステルなど
は加溶媒分解反応によつて脱保護できる。こ
の反応では鉱酸、ルイス酸、スルホン酸、強
酸性カルボン酸などを、要すればカチオン捕
捉剤の存在下に作用させる。 (d) フエナシルエステル、アルケニルエステ
ル、ヒドロキシアラルキルエステルなどは、
塩基や求核剤の作用で脱保護できる。光化学
的に活性なフエナシルエステルは光照射によ
り脱保護できる。 (e) その他種々の公知のカルボキシ保護基脱離
法を用いることができる。 (3) ｚ基の導入 化合物（）のｚ基が脱離基である化合物
に、置換基を有してもよい異項環チオールまた
はその反応性誘導体を作用させれば、対応する
ｚが置換基を有していてもよい異項環チオ基で
ある化合物を製造することができる。ここに脱
離基としては、ハロゲン、スルホニルオキシな
どの高活性アシルオキシなどがよい。前記チオ
ールの反応性誘導体としては、アルカリ金属
塩、アンモニウム塩などがある。 (4) アミド化 化合物（）の7β位置換基がアミノ基であ
るアミン（）またはその反応性誘導体に所望
構造のビニルチオ酢酸（）またはその反応性
誘導体（）を作用させれば、対応するアミド
化合物（）を製造できる。この反応は以下に
例示する方法により実施できる。 （式中ｕ、ｖ、ｗ、ｙ、ｚは化合物（）に関
して定義したものと同一である） (a) 遊離酸−所望の側鎖アシル基をもつビニル
チオ酢酸（）をアミン（）またはその反
応性誘導体と縮合剤、たとえばカーボジイミ
ド類、カルボニルジイミダゾール、イソキサ
ゾリウム、アシルアミノ化合物、りん酸ハロ
ゲン化物、ハロゲン化シアヌル、アミド化酵
素などの存在下に作用させれば目的とする化
合物（）を製造できる。この反応は公知の
操作法に従つて効率よく実施することができ
る。 (b) 酸無水物−前記ビニルチオ酢酸（）の反
応性誘導体が酸無水物、たとえば対称無水
物、カルボン酸、スルホン酸、鉱酸などとの
混合無水物、ケテンなどの分子内無水物を、
酸捕捉剤、たとえば有機または無機塩基、オ
キシラン、アミド、吸着剤などの存在下に作
用させる。 (c) 酸ハロゲン化物−所望の側鎖に相当するビ
ニルチオ酢酸（）の反応性誘導体が酸ハロ
ゲン化物であるときは、前(b)項に述べたよう
な酸捕捉剤の存在下にアミン（）またはそ
の反応性誘導体と反応させる。この場合は水
性溶媒を反応溶媒に用いることもできる。 (d) 反応性エステルと反応性アミド−前記ビニ
ルチオ酢酸（）の反応性誘導体が反応性エ
ステルまたはアミド、たとえばエノールエス
テル、アリールエステル、ヒドロキシ窒素異
項環化合物とのエステル、Ｎ−ヒドロキシ化
合物とのエステル、チオールエステル、イミ
ダゾールなど異項環とのアミド、２−アルコ
キシ−１，２−ジヒドロキノリンとのアミ
ド、ジアシルアニリド、ホルムイミノ化合物
などであるときは、非極性溶媒中、アミン
（）を反応させる。 (e) その他の公知のアミド化方法も適用でき
る。 前記(a)〜(e)の反応において、アミン（）の
反応性誘導体としては、アミノ基をトリアルキ
ルシリル化、アルコキシジアルキルシリル化、
金属オキシカルボニル化、アルコキシホスフイ
ニル化、エナミノ化などにより活性を保持しな
い強化した誘導体や、１−ハロアルキリデン、
１−アルコキシアルキリデン、１−ハロアラル
キリデン、１−アルコキシアラルキリデン、１
−アシルオキシアラルキリデン、アルキリデ
ン、置換アルケニルなどで置換した形で反応性
を有しているアミン部における反応性誘導体と
ともに、分子中の反応性官能基を保護ないし修
飾した形の化合物をも意味するものとする。 (5) 側鎖アシル基の構造変換 7β位に適当な官能基のあるアシルアミノ基
をもち、他の部分が化合物（）と同じ構造を
もつ化合物に、たとえば下記のような各種構造
変換反応を行えば、この発明の化合物を製造で
きる。 (a) 還元的脱離反応 アシルアミノ基が１位と２位に脱離基をも
つエチルチオ基で置換されたアセトアミドで
ある化合物は、金属と酸、水素化ほう素錯化
合物などの還元剤の作用によりビニルチオア
セトアミド化合物（）とすることができ
る。ここに脱離基としてはハロゲン、アルキ
ルチオ、スルフイニル、ヒドロキシ、アシル
オキシなどを例示できる。反応は不活性溶媒
中で行なう。 (b) 脱離反応 7β位アシルアミノ基が１位と２位に水素
と脱離基をもつエチルチオ基で置換されたア
セトアミドで、分子中の他の部分が化合物
（）と同構造の化合物に、塩基を作用させ
て脱離反応を行なえば、ビニルチオ化合物
（）を製造することができる。ここに脱離
基としては、前記(a)に記載したものなどを用
いることができる。塩基としてはDBU、
DBN、第三級塩基、芳香族塩基など広範な
試薬を使用できる。また、ハロゲン化リチウ
ムとジメチルホルムアミドの共同作用などの
常用の脱ハロゲン化水素剤や脱離基がヒドロ
キシの場合の塩化チオニルと塩基のような脱
水剤などのほか、熱分解なども適用できる。
要すれば重金属触媒を加えて反応を促進する
こともできる。 (c) 付加反応 7β位側鎖がハロチオアセトアミドで、分
子の他の部分が化合物（）と同構造の化合
物を対応するエチニル化合物と反応させれば
ハロビニルチオ化合物（）を製造できる。
同様に、7β位置換基がメルカプトアセトア
ミド基である化合物（）にハロエチニル化
合物を作用させれば、対応するハロビニルチ
オ化合物（）を製造できる。さらに7β位
置換基がエチニルチオアセトアミド基である
場合には、アルキルメルカプタンやハロゲン
化水素を常法により付加させれば対応する化
合物（）を合成できる。 (d) 置換反応・縮合反応 化合物（）の7β側鎖をホルミルメチル
チオアセトアミド基に置き換えた化合物を、
五ハロゲン化りん、オキシハロゲン化りん、
アルキルメルカプタンなどを用いてエノール
置換反応に付すと、対応するビニルチオアセ
トアミド化合物（）を製造できる。また、
化合物（）の7β位アミド基をメルカプト
アセトアミド基に置き換えた化合物に、ピコ
リンなどの芳香族塩基の存在下にビニレンジ
ハライドを作用させると、ハロビニルチオア
セトアミド化合物（）を製造できる。化合
物（）の7β位アミド基をハロアセトアミ
ド基に置き換えた化合物に、塩基の存在下に
ハロチオアセトアルデヒドを作用させると、
ハロビニルチオアセトアミド化合物（）を
製造できる。同様にして、トリフルオロメチ
ルチオアセトアルデヒドまたはアルキルチオ
アセトアルデヒドの作用により、対応するビ
ニルチオアセトアミド化合物（）が得られ
る。化合物（）の7β位アミド基を保護す
るカルボキシメチレンジチエタンカルボキサ
ミド基またはトリアルキルシリル置換保護カ
ルボキシメチレンジチエタンカルボキサミド
基に置き換えた化合物にハロゲン化剤を作用
させれば対応する保護カルボキシハロメチレ
ンジチエタンカルボキサミド化合物（）を
製造できる。 (e) 出発原料 前記(a)〜(d)の反応に用いる原料は、常法に
より、アミン（）またはその反応性誘導体
に、対応するアシル基をもつカルボン酸を反
応性誘導体を作用させることにより製造する
ことができる。 (6) カルボキシ基その他の反応性官能基の保護 化合物（）に化学反応を施こして、他の化
合物（）などに変化させるとき、目的とする
基以外の反応性官能基を保護しておく必要があ
る場合がある。この場合、その反応性官能基の
種類に応じてこの分野でよく用いられている方
法を援用して保護することができる。このよう
な方法は各種成書に詳述されている。たとえ
ば、ヒドロキシ基にはアシル化、エーテル化な
ど、アミノ基にはアシル化、エナミノ化、シリ
ル化など、カルボキシ基にはエステル化、アミ
ド化、酸無水物化などを常法により施こすこと
ができる。また、薬理学的性質を改変して所望
の性質を与えるために、薬理学的活性エステル
とする場合も、この項の反応に含めるものとす
る。この場合、カルボン酸（）に塩基を作用
させて塩とし、これに所望エステル基のハライ
ドを作用させて目的とする化合物（）を合成
することもできる。 (7) 側鎖アシル基部分の合成 7β位側鎖を構成するアシル基は公知化合物
から公知の方法を組合せて合成することができ
る。一般的には、脱離反応や付加反応によりア
シル部分を合成し、要すれば遊離のカルボン酸
または反応性誘導体としたのち、第(4)項に記載
したアミド化反応に用いることができる。ま
た、分子中の反応性部分を適当に修飾して所望
のアシル基をもつカルボン酸とすることもでき
る。 (a) 脱離反応 １，２−ジ置換エチルチオ酢酸誘導体を脱
離反応に付して対応するビニルチオ酢酸誘導
体とすることができる。ここに置換基として
はハロゲン、アルキルチオ、アシルオキシ、
ヒドロキシ、ホスホニウムなどが例示でき、
通常は還元剤、たとえば金属と酸、ほう素化
水素醋化合物と酸などを不活性溶媒中で作用
させる。 エチル基の１位と２位に脱離基と水素原子
を有するエチルチオ酢酸誘導体は塩基の作用
などによつて対応するビニルチオ酢酸誘導体
に変換することができる。この場合、脱離基
としてはハロゲン、アシルオキシ、アルコキ
シ、ヒドロキシなどを例示できる。塩基とし
てはDBU、DBN、第三級塩基などの強塩基
から、ピリジン、ピコリンなどの弱塩基に至
る広範な試薬が使用できる。また、塩化リチ
ウムとＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの作用
など通常の脱塩化水素剤、塩化チオニルと塩
基などの脱水剤や熱分解を適用できる場合も
ある。 (b) 付加反応 エチニルチオ酢酸またはその誘導体にアル
キルメルカプタンを、好ましくは芳香族塩基
など弱塩基の存在下に、作用させればアルキ
ルチオビニルチオ酢酸またはその誘導体が製
造できる。また、エチニル化合物にチオグリ
コール酸、その反応性誘導体を作用させてビ
ニルチオ酢酸またはその誘導体を製造するこ
ともできる。 (c) 置換反応 脱離基置換ビニル基を有するビニル化合物
にチオグリコール酸誘導体を作用させるとビ
ニルチオ酢酸誘導体を製造できる。この場
合、精査すると前記(b)に類似した付加反応と
(a)に属する脱離反応が併発して、見かけ上の
置換反応となつている場合が多い。 (d) その他の変換 前記のようにして製造したチオグリコール
酸誘導体に官能基のあるとき、これに公知方
法を適用して所望の構造に変換することがで
きる。また、新たに官能基を導入して公知の
一般反応により、前記のような構造変換をほ
どこすことができる。 前記合成方法(1)〜(7)は通常−30℃〜100℃、と
くに−20℃〜50℃の温度で10分間〜５時間かけて
反応させることが多い。これらは溶媒中、要すれ
ば無水条件下に、実施する。その他の常法は、い
ずれも適用することができる。反応用溶媒として
は炭化水素、ハロゲン化炭化水素、エーテル、ケ
トン、エステル、ニトロ化炭化水素、ニトリル、
アミド、スルホキシド、カルボン酸、有機塩基、
アルコール、水、その他の系列に属する工業的利
用可能の適当な溶媒またはその混合物が利用でき
る。 反応液から未反応原料、副生成物、溶媒などの
夾雑物を抽出、蒸発、洗滌などで除去した後、吸
着、溶離、蒸留、沈澱、析出など、常用の後処理
法を適用して生成物を単離することができる。 以下に実施例を示して本発明方法の態様を説明
する。 生成物の物理定数は表にまとめて記載した。
IRはcm-1値を、NMRはδ値を示す。 実施例 １ 7β−クロロビニルチオアセトアミド−7α−メ
トキシ−３−（１−ジメチルアミノエチル−５−
テトラゾリル）チオメチル−１−デチア−１−オ
キサ−３−セフエム−４−カルボン酸１部と
1.8M−２−エチルヘキサン酸ナトリウム・メタ
ノール溶液2.6当量とをメタノール７重量部と混
合し、室温で10分間反応させたのち、酢酸エチル
を加える。析出物を取し、洗滌すれば、対応す
るナトリウム塩を得る。収率：90〜98％。 同様の方法で第１表のナトリウム塩を製造でき
る。 実施例 ２ 実施例４で得られるカルボン酸各１mgを炭酸水
素ナトリウム水にとかし、対応するナトリウム塩
の水溶液とする。これをPH７に調節後、所定濃度
にうすめ、常法により最小発育阻止濃度を測定す
れば、溶連菌Streptococcus pyogenes Ｃ−209P
に対していずれも0.1μｇ／ml以下、大腸菌
Escherichia coli Ｈに対していずれも0.2μｇ／ml
以下の値を示す。 実施例 ３ 7β−クロロビニルチオアセトアミド−7α−メ
トキシ−３−（１−ヒドロキシエチル−５−テト
ラゾリル）チオメチル−１−デチア−１−オキサ
−３−セフエム−４−カルボン酸４ｇを炭酸水素
ナトリウム水24mlにとかし、PH6.5に調整する。
これをスチレン・ジビニルベンゼン共重合体のカ
ラムに通して脱塩したのち、バイヤル４本に分注
し、常法により凍結乾燥すれば、対応するナトリ
ウム塩を得る。 このバイヤル剤を溶血性連鎖球菌感染症の患者
に１日３回１ｇづつを投与すれば、この疾患を治
療することができる。 同様にして第１表のカルボン酸から凍結乾燥製
剤を製造でき、これをグラム陰性菌・グラム陽性
菌感染症の治療に用いることができる。 実施例 ４ 7β−ビニルチオアセトアミド−7α−メトキシ
−３−（１−メチル−５−テトラゾリル）チオメ
チル−１−デチア−１−オキサ−３−セフエム−
４−カルボン酸ジフエニルメチルエステル１部、
アニソール１倍量とトリフルオロ酢酸0.5倍量を
ジクロロメタン５倍量にとかし、氷冷下に30分間
〜120分間かきまぜる。反応液を減圧濃縮し、残
渣にエーテルを加えてかきまぜるか、あるいは炭
酸水素ナトリウム水にとかして酢酸エチルで洗つ
たのち酸性として酢酸エチルで抽出したものを減
圧濃縮して得られる残渣をエーテル中でかきまぜ
る。生じた沈澱を取すれば、対応する遊離カル
ボン酸を得る。収率：80〜98％。 物理定数は第１表に示す。 実施例 ５ 7β−クロロビニルチオアセトアミド−7α−メ
トキシ−３−クロロメチル−１−デチア−１−オ
キサ−３−セフエム−４−カルボン酸ジフエニル
メチルエステル１部、異項環チオールナトリウム
塩1.2当量をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３〜
５倍量にとかし、30分間かきまぜる。反応液を水
中に注ぎ酢酸エチルで抽出する。抽出液を水洗し
たのち減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグ
ラフにより精製すれば対応する、7β−クロロビ
ニルチオアセトアミド−7α−メトキシ−３−異
項環チオメチル−１−デチア−１−オキサ−３−
セフエム−４−カルボン酸ジフエニルメチルエス
テルを得る。収率：80〜90％。 実施例 ６ 7β−クロロビニルチオアセトアミド−7α−メ
トキシ−３−クロロメチル−１−デチア−１−オ
キサ−３−セフエム−４−カルボン酸ジフエニル
メチルエステル１部、異項環チオールナトリウム
塩1.2当量と臭化テトラブチルアンモニウム触媒
量をジクロロメタン10〜20倍量にとかし、室温下
30分間〜２時間かきまぜる。有機層を水洗し、乾
燥したのち濃縮する。残留物をシリカゲルでカラ
ムクロマトして精製すれば7β−クロロビニルチ
オアセトアミド−7α−メトキシ−３−異項環チ
オメチル−１−デチア−１−オキサ−３−セフエ
ム−４−カルボン酸ジフエニルメチルエステルを
80〜90％の収率で製造できる。 物理定数は第２表に示す。 第２表の化合物17の製造に用いた１−カーボベ
ンゾキシオキシエチル−1H−テトラゾール−５
−チオールは常法により次のようにして合成し
た。 (1) ２−アミノエタノール７ｇを窒素ガス中、塩
化メチレン35mlに溶かし、10℃でピリジン7.5
mlとジメチルアミノピリジン283mgを加える。
溶液をかきまぜながら、ベンジルクロロホーメ
ート11.2mlを加え、室温で30分間反応後、氷−
希塩酸中に注入し、ジクロロメタンで抽出す
る。抽出後は炭酸水素ナトリウム水と水で洗
い、乾燥し、減圧濃縮する。残留物をジクロロ
メタン−エーテル混液から結晶化させればＮ−
（２−ベンジルオキシカルボニルオキシエチル）
キサントゲン酸メチルエステル10ｇを得る。収
率：76％。mp.54〜56℃。UV：λEtOH nax252nｍ
（ε＝10500）、271nｍ（ε＝10800）。IR
（CHCl3）ν：3385、1747cm-1。NMR（CDCl3）
δ：2.62（ｓ，3H）、4.05（ｔ，Ｊ＝5.0Hz、
2H）、4.38（ｔ，Ｊ＝5.0Hz、2H）、5.17（ｓ，
2H）、7.33（ｓ，6H）ppm。 (2) Ｎ−（２−ベンジルオキシカルボニルオキシ
エチル）キサントゲン酸メチルエステル2.85ｇ
とアジ化ナトリウム650mgをアセトニトリル20
ml中、１時間50分加熱還流する。反応液を約10
mlに濃縮し、炭酸水素ナトリウム水に注ぎ、酢
酸エチルで洗う。水溶液を塩酸でPH２とし、酢
酸エチルで抽出する。抽出液を水洗、乾燥し、
減圧濃縮する。これをシリカゲル・クロマトグ
ラフイーで精製すれば、１−（ベンジルオキシ
カルボニルオキシエチル）−1H−テトラゾール
−５−チオールを得る。UV：λEtOH nax247nｍ（ε
＝8500）。IR（CHCl3）ν：3683、3423、1748、
1600cm-1。NMR（CD3COCD3）δ：4.63（ｓ，
4H）、5.13（ｓ，2H）、7.38（ｓ，5H）。 実施例 ７ 7β−アミノ−7α−メトキシ−３−（１−メチル
−５−テトラゾリル）チオメチル−１−デチオ−
１−オキサ−３−セフエム−４−カルボン酸ジフ
エニルメチルエステル１部、ピリジン２当量、オ
キシ塩化りん1.1当量と対応するカルボン酸1.1当
量をジクロロメタン10〜15倍量にとかし、氷冷下
に30分間かきまぜる。反応液を水洗し、硫酸ナト
リウムで乾燥し、減圧濃縮する。残留物をシリカ
ゲルクロマトグラフイーにより精製すれば第２表
の化合物を製造することができる。 収率：70〜95％。 実施例 ８ 実施例５〜７の化合物（）は、対応する7β
−アミノ化合物（）に、例えば次の方法によつ
て、7β位側鎖に対応するカルボン酸（）また
はその反応性誘導体を反応させれば合成できる。 (a) 化合物（）のCOOyがカルボキシの場合、
これを炭酸水素ナトリウム2.5モルを含む水10
倍容にとかし、カルボン酸塩化物1.1モルを滴
加し、−５℃〜室温で１時間反応させる。 (a)′ COOyがカルボキシの場合、対応する7β−
アミノ化合物（）に塩化トリメチルシリル
とトリエチルアミンを1.2モル当量づつ作用
させてＯ−シリル化し、ピリジン４モル当量
とカルボン酸塩化物1.1モル当量を−30℃で
加え、１時間反応させたのち、シリルエステ
ルを酸で加水分解する。 (b) ピコリン４モルとカルボン酸塩化物1.2モル
をジクロロメタン20倍容にとかして溶液中、−
30℃で30分間かきまぜる。 (c) ジメチルホルムアミド２倍容と酢酸エチル10
倍容中、トリエチルアミン1.1モルと酸塩化物
1.1モルの混合物を−20℃で３時間かきまぜる。 (d) クロロホルム10倍容とジメトキシエタン10倍
容、ピリジン1.5モルとカルボン酸のイソブト
キシ義酸の混合無水物の混合物を０℃で２時間
撹拌する。 (e) 酢酸エチル10倍容、１，２−ジクロロエタン
10倍容、１−メチルモルホリン1.5モル、カル
ボン酸の対称無水物1.1モルの混合物中２時間
加熱還流する。 (f) ジクロロメタン10倍容、ピリジン1.5モルと
カルボン酸とメタンスルホン酸の混合無水物
1.1モルの混合物中０℃から室温に昇温しなが
ら３時間かきまぜる。 (g) ジメチルホルムアミド５倍容中、カルボン酸
とジメチルホルムアミドのビルスマイヤー試薬
1.1モルとジメチルアニリン1.3モルの混合物
中、室温で２時間かきまぜる。 (h) 酢酸エチル10倍容、りん酸ジエチルとカルボ
ン酸との混合酸無水物1.5モル、ピリジン1.5モ
ルの混合物中、０℃で３時間かきまぜる。 (i) 酢酸エチル７倍容、ジクロロメタン10倍容、
ピリジン２モル、カルボン酸とりん酸ジクロリ
ドとの混合酸無水物1.1モルの混合物中、０℃
で２時間かきまぜる。 (j) ルチジン1.5モル、ジクロロメタン10ml、り
ん酸のジメチルアミドのモノクロリドとカルボ
ン酸の無水物1.1〜２モルの混合酸無水物中、
０℃で４時間かきまぜる。 (k) カルボニルジイミダゾール1.1モル、テトラ
ヒドロフラン10倍容、ジメチルアセトアミド５
倍容、カルボン酸1.1モルの混合物中、室温で
５時間かきまぜる。 (l) ジクロロメタン10倍容、ジメチルホルムアミ
ド５倍容、Ｎ，N′−ジシクロヘキシルカーボ
ジイミド1.1モル、ピコリン1.2モル、カルボン
酸1.1モルの混合物中、２時間〜24時間加熱還
流する。 (m) ジクロロメタン10倍容、２−エトキシ−１
−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノ
リン1.1モル、Ｎ，N′−ジシクロヘキシルカー
ボジイミド1.1モル、ピリジン1.5モルとカルボ
ン酸1.1モルの混合物中、室温で５時間かきま
ぜる。 (n) ジクロロメタン30倍容、塩化シアヌル1.1モ
ル、ピリジン４モル、カルボン酸1.1モルの混
合物中、−30℃で30分間かきまぜる。 (o) ジクロロメタン３倍容、オキシ塩化りん1.1
モル、ピリジン1.5モル、カルボン酸1.1モルの
混合物中、−10℃で20分間かきまぜる。 (o)′ 7β−アミノ化合物（）に塩化トリメチル
シリルを作用させて、Ｎ−トリメチルシリル体
とし、この１モル当量に対してオキシ塩化りん
1.5当量とカルボン酸1.2当量およびピリジン４
モル当量をジクロロメタン５倍重量中作用させ
る。 (p) ジクロロメタン８倍容、塩化チオニル1.5モ
ル、ピリジン2.5モル、カルボン酸1.1モルの混
合物中、−30℃で１時間かきまぜる。 (q) ジクロロメタン20倍容、１−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール2.1モル、Ｎ，N′−ジシクロ
ヘキシルカーボジイミド2.5モルとカルボン酸
２モルの混合物中、室温で15時間かきまぜる。 (r) ジシクロロメタン５倍容、トリフルオロ酢
酸無水物1.5モル、ピリジン３モル、カルボン
酸1.5モルの混合物中、０℃で１時間かきまぜ
る。 (s) ジシクロロメタン10倍容、りん酸ジエチル
の臭化物1.2モル、１−メチルモルホリン2.5モ
ル、カルボン酸1.2モルの混合物中、０℃で１
時間かきまぜる。 (t) 酢酸エチル10倍容中、ジ２−ピリジルジス
ルフイド1.1モル、トリフエニルホスフイン1.1
モル、カルボン酸1.1モルの混合物中、室温で
２時間かきまぜる。 (u) ジクロロメタン３倍容、カルボン酸1.1モル、
１，３，５−トリピリジニウムトリアジン・ト
リクロリド４モルの混合物中、−10℃で３時間
かきまぜる。 (v) 四塩化炭素30倍容、１−メチルモルホリン
1.5モル、トリスジエチルアミノホスフイン1.1
モル、カルボン酸1.1モルの混合物中、−20℃で
３時間放置する。 (w) ジオキサン10倍容、カルボン酸のフタルイ
ミド２モル、Ｎ，N′−ジシクロヘキシルカー
ボジイミド２モルの混合物中、室温で９時間か
きまぜる。 (x) メチルイソブチルケトン10倍容、カルボン
酸のサクシンイミド1.5モル、Ｎ，N′−ジシク
ロヘキシルカーボジイミド1.5モルの混合物中、
室温で５時間かきまぜる。 (y) ジシクロロメタン20倍容、ピリジン３モル、
カルボン酸の１−オキシベンゾトリアゾールエ
ステル３モル、Ｎ，N′−ジシクロヘキシルカ
ーボジイミド３モルの混合物中、室温で24時間
かきまぜる。 (z) クロロホルム３倍容、トルエン１倍容、カ
ルボン酸1.1モル、ピコリン２モル、塩化オキ
サリル１モルの混合物中、−50℃で10分間かき
まぜる。 なお、上記記載中、容積は原料アミン（）の
グラム数に対するmlの割合、モル当量数は原料ア
ミン（）１モル当量に対するモル当量数を示す
ものとする。 生成物は必要に応じてジクロロメタンなどの溶
媒を加え、PHを調節し、水洗、乾燥、濃縮したの
ち、要すればシリカゲル上、クロマトグラフして
精製して採取する。物理化学的定数の測定値は標
品と一致する。 実施例 ９ 7β−（２，２−ジクロロ−１−チオカルバモイ
ルオキシエチル）チオアセトアミド−7α−メト
キシ−３−（−１（ヒドロキシエチル）−５−テト
ラゾリル）チオメチル−１−デチア−１−オキサ
−３−セフエム−４−カルボン酸ジフエニルメチ
ルエステル1.5ｇ、亜鉛末0.75ｇ、ジオキサン５
mlと酢酸１mlを混合し、室温で20分間かきまぜ
る。反応液を過し、液をジクロロメタンでう
すめ、水洗し、減圧濃縮すれば7β−クロロビニ
ルチオアセトアミド−7α−メトキシ−３−（１−
（ヒドロキシエチル）−５−テトラゾリル）−チオ
メチル−１−デチア−１−オキサ−３−セフエム
−４−カルボン酸ジフエニルメチルをうる。収率
40％。 実施例 10 7β−（１，２−ジクロロエチル）チオアセトア
ミド−7α−メトキシ−３−（１−シアノエチル−
５−テトラゾリル）チオメチル−１−デチア−１
−オキサ−３−セフエム−４−カルボン酸ジフエ
ニルメチルエステル4.2ｇ、塩化リチウム３ｇと
ジメチルホルムアミド20mlをまぜ、３時間70〜75
℃に加熱する。反応液を氷水でうすめ、酢酸エチ
ルで抽出する。抽出液を水洗、乾燥し、減圧濃縮
すれば7β−クロロビニルチオアセトアミド−7α
−メトキシ−３−（１−シアノエチル−５−テト
ラゾリル）チオメチル−１−デチア−１−オキサ
−３−セフエム−４−カルボン酸ジフエニルメチ
ルエステル2.5ｇをうる。 実施例 11 7β−メルカプトアセトアミド−7α−メトキシ
−３−（１−メチル−５−テトラゾリル）チオメ
チル−１−デチア−１−オキサ−３−セフエム−
４−カルボン酸メタンスルホニルエチルエステル
をジクロロメタンにとかし、クロロアセチレン過
剰量のエーテル溶液と−70℃で混合し、３時間か
けて室温にもどす。反応液を水洗し、減圧濃縮す
れば7β−クロロビニルチオアセトアミド−7α−
メトキシ−３−（１−メチル−５−テトラゾリル）
チオメチル−１−デチア−１−オキサ−３−セフ
エム−４−カルボン酸メタンスルホニルエチルエ
ステルをうる。収率：63％。 実施例 12 Ａ〔ｘ＝Ｈ−〕 () 7β−トリメチルシリルアミノ−7α−メトキ
シ−３−（１−メチル−５−テトラゾリル）チ
オメチル−１−デチア−１−オキサ−３−セフ
エム−４−カルボン酸ジフエニルメチル(1)１
部、オキシ塩化りん1.5当量、ｔ−ブトキシカ
ルボニルメチレン−１，３−ジチエタンカルボ
ン酸1.2当量とγ−ピコリン1.5当量をジクロロ
メタン５重量部中で30分間０℃でかきまぜる。
反応液を水洗、乾燥し、減圧濃縮すれば7β−
ｔ−ブトキシカルボニルメチレンジチエタンカ
ルボニルアミノ−7α−メトキシ−３−（１−メ
チル−５−テトラゾリル）−チオメチル−１−
デチア−１−オキサ−３−セフエム−４−カル
ボン酸ジフエニルメチルエステル(2)を得る。収
率：60.7％。 () 前項（）で得た生成物１部をジクロロメ
タン20重量部にとかし、−50℃に冷却し、1.2M
−塩素・四塩化炭素溶液2.5当量とピリジン２
当量を加え、30分間かきまぜる。反応液を室温
に戻し、チオ硫酸ナトリウム水で洗つたのち減
圧濃縮する。残留物をシリカゲル・クロマトグ
ラフにより精製すればｔ−ブトキシカルボニル
クロロメチレン−１，３−ジチエタンカルボニ
ルアミノ−7α−メトキシ−３−（１−メチル−
５−テトラゾリル）−チオメチル−１−デチア
−１−オキサ−３−セフエム−４−カルボン酸
ジフエニルメチルエステル（３、Hal＝Cl）を
うる。収率：57％。 () 同様の方法で塩素の代りに臭素を反応させ
れば対応するブロム化合物（３、Hal＝Br）を
うる。収率：87％。 () 第（）項の生成物１部をピリジン２当
量、ヘキサメチルホスホロトリアミド２当量、
Ｎ−ヨードこはく酸イミド３当量を室温でかき
まぜる。反応液を水で洗い、減圧濃縮する。残
留物をシリカゲル・クロマトグラフにより精製
すれば7β−ｔ−ブトキシカルボニルヨードメ
チレンジチエタンカルボキシアミノ−7α−メ
トキシ−３−（１−メチル−５−テトラゾリル）
チオメチル−１−デチア−１−オキサ−３−セ
フエム−４−カルボン酸ジフエニルメチルエス
テル（３、Hal＝Ｉ）をうる。収率：80％。 () 同様の方法でＮ−ヨードこはく酸イミドの
代りにＮ−ブロモこはく酸イミドまたはＮ−ク
ロロこはく酸イミドを用いると対応するブロモ
またはクロロ誘導体（３、Hal＝BrまたはCl）
をうる。収率：70％、75％。 Ｂ〔ｘ＝（CH3）3Si−〕 前記Ａの（）〜（）と同一条件下に対応す
るトリメチルシリルメチレン誘導体（2b）から
ハロメチル誘導体を製造できる。 以下に原料物質の製造例を示す。 () クロラール(2)25ｇ、トリエチルアミン0.7ml
とチオグリコール酸エチル(1)18.6mlをベンゼン
200mlにとかし、1.5時間かきまぜると付加物の
溶液をうる。これにトリエチルアミン1.5mlと
メチルイソチオシアネート10.2mlを加え、３時
間かきまぜる。反応液を水中に注ぎ、酢酸エチ
ルで抽出する。抽出液を洗い、減圧濃縮すれば
２，２，２−トリクロロ−１−チオカルバモイ
ルエチル）チオ酢酸エチル(3)をうる。NMR
（CDCl3）δ：6.47。収量：10.4ｇ。 () エチルエステル(3)10.9ｇ、酢酸45ml、亜鉛
10ｇを混合し、室温で20分間かきまぜる。反応
液を過し、液を減圧濃縮する。残渣をジク
ロロメタンにとかし、水洗、乾燥する。溶媒留
去すればジクロロビニルチオ酢酸エチル(4)をう
る。IR（CHCl3）ν：1725cm-1。収量：３ｇ。 () ジクロロビニルチオ酢酸エチル(4)1.08ｇを
アセトン中2N−水酸化ナトリウム水５mlで30
分間加水分解する。反応液を水でうすめて、酢
酸エチルで洗い、酸性としたのち抽出すればジ
クロルビニルチオ酢酸1.1ｇをうる。NMR
（CDCl3）δ：3.43（ｓ，2H）、6.43（ｓ，1H）、
10.17（ｓ，1H）。 製造例 ２ HOCH2CH2SH (1)＋ ClCH2COOCH3 (2)K2CO3 ―――――→ HOCH2CH2SCH2COOCH3 (3)SOCl2 ―――――→ DBU CH2＝CHSCH2COOCH3 (4)Cl2 ―――――→ LiCl ClCH＝CHSCH2COOCH3 (5)NaOH ―――――→ ClCH＝COSCH2COOH (6) () メルカプトエタノール(1)30.8ｇと炭酸カリ
ウム54.5ｇを水120mlにとかし、酢酸エチル80
mlと臭化テトラブチルアンモニウム0.7ｇを加
えてかきまぜながらモノクロル酢酸エチルエス
テル(2)38mlを滴加し、さらに140分間かきまぜ
る。有機層を食塩水で洗い、乾燥し、濃縮すれ
ばヒドロキシエチルチオ酢酸メチル(3)をうる。
bp.126〜127℃／１mmHg。収量：51.4ｇ。油
状。 () エステル(3)47.6ｇに塩化チオニル25mlを滴
加し、30分後30℃で減圧蒸留する。bp.104〜
105℃／７mmHg。収量43ｇ。これにベンゼン82
mlとDBU42mlを加え、1.5時間還流したのち、
水洗、減圧蒸留すればビニルチオ酢酸メチル(4)
をうる。bp.59〜65.5℃／４〜５mmHg。収量：
24.7ｇ。 () ビニルエステル(4)11.7ｇと塩素の1.25N四
塩化炭素溶液75mlを−60℃で塩化メチレン中反
応させ、15分後、亜硫酸ナトリウム水と水で洗
い、濃縮する。残留物とジメチルホルムアミド
50mlを塩化リチウム10ｇの混ぜ、70℃に３時間
温める。反応液を水でうすめ、酢酸エチルで抽
出し、水洗し、減圧蒸留すれば、クロロビニル
チオ酢酸メチル(5)をうる。bp.75〜85℃／２mm
Hg。収量11.8ｇ。 () クロロビニルチオ酢酸メチル(5)6.7ｇをメタ
ノール中3N−水酸化ナトリウム水で加水分解
し、酸性として酢酸エチルで抽出すれば対応す
るカルボン酸性をうる。mp65〜66℃（ベンゼ
ン−ヘキサン）。収量：4.2ｇ。 () トリクロロエタン(1)20ml、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド20ml、チオグリコール酸エチル
12ml、トリエチルアミン15mlを混ぜ、70℃で90
分間反応させる。反応液を水中に注ぎ、酢酸エ
チルで抽出する。抽出液を５％水酸化ナトリウ
ム水と水で洗い、乾燥し、濃縮する。残渣は減
圧蒸留してジクロロエチルチオ酢酸エチル(2)
5.7ｇをうる。bp.87〜94℃／２mmHg。 () エチルエステル(2)2.17ｇとDBU1.36ｇをベ
ンゼン10ml中80℃で30分間反応させる。反応液
を希塩酸と食塩水で洗い、濃縮し、シリカゲル
クロマトして精製するとビニル体(3)0.45ｇをう
る。IR（CHCl3）ν：1725cm-1。 () ビニル体1.15ｇをアセトン10ml中2N−水酸
化ナトリウム水4.4mlで室温20分間加水分解し、
酸性部分を常法により集めれば酸(4)をうる。
IR（CHCl3）ν：1710cm-1。収量1.2ｇ。 モノクロロアセトアルデヒドの50％水溶液7.1
ml、チオグリコール酸メチル4.5mlの混合物に氷
冷下塩化水素を飽和し、４時間後ジクロロメタン
で抽出する。抽出液を水洗、乾燥し、濃縮する。
得られる（１，２−ジクロロエチル）チオ酢酸メ
チルエステル7.19ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド22mlにとかし、塩化リチウム５ｇを加えて80
〜90℃で１時間かきまぜたのち酢酸エチルと水の
混合物中に注ぐ。有機層を水で洗い、乾燥し、濃
縮する。残留物を減圧蒸留すれば（２−クロロビ
ニル）チオ酢酸メチルエステル3.21ｇを得る。
bp.（７mmHg）75〜85℃。 クロロアセトアルデヒド・ジメチルアセタール
14.9ml、チオグリコール酸メチルエステル10.6
ｇ、ｐ−トルエンスルホン酸−水和物２ｇ、ベン
ゼン150mlの混合物を分子篩を充填したDean−
Stark脱水装置で除去しながら４時間加熱還流す
る。反応液を水に注ぎ、有機層を分離し、乾燥
し、濃縮する。残留物を減圧蒸留すれば２−クロ
ビニルチオ酢酸メチルエステル1.93ｇを得る。 bp.（２mmHg）75〜85。 チオグリコール酸エチル5.5mlをＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド50mlにとかし、窒素中、２−ジ
クロロエチレン21mlとDBU7.5mlを加える。室温
に24時間放置したのち、氷水300mlに注ぎ、酢酸
エチルで抽出する。抽出液を希塩酸、５％炭酸カ
リウム水、飽和食塩水で洗い、乾燥したのち、濃
縮する。残渣7.54ｇを減圧蒸留すると２−クロロ
ビニルチオ酢酸エチルエステル3.67ｇを得る。収
率：40.8％。bp.（３mmHg）93℃。NMR（CDCl3）
δ：1.28（ｔ，3H，Ｊ＝７Hz）、3.42（５，2H）、
4.21（ｑ，2H，Ｊ＝７Hz）、6.12（ｄ，1H，Ｊ＝６
Hz）、6.50（ｄ，1H，Ｊ＝６Hz）。 () エーテル300ml中臭化トリフエニル・メチ
ルホスホニウム22.4ｇ、1.4N−ブチルリチウム
ヘキサン溶液44mlを−70℃で混合し、30分かけ
て０℃に温める。これにトリフルオロ酢酸エチ
ル7.1mlを−60℃で加え、20分間に15℃まで昇
温する。これを２％塩酸に注ぎ結晶を取す
る。有機量は水洗、溶媒留去する。残渣と結晶
合計8.5ｇはトリフエニルホスホラニリデン化
合物(2)である。IR（CHCl3）ν：1580cm-1。 () トリフエニルホスホラニリデン化合物(2)3.7
ｇとジエトキシカルボルニリルメチルジスルフ
イド1.2ｇと1.25N−塩素／四塩化炭素４mlをテ
トラヒドロフラン15ml中、10分間、−20℃で反
応させて合成したクロロチオ酢酸エチルと０℃
で10分間反応させる。反応液を炭酸水素ナトリ
ウム水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出する。抽
出液を水洗し、溶媒留去する。残留物をジクロ
ロメタン・エーテルから再結晶すればトリフル
オロアセチルトリフエニルホスホラニリデンメ
チルチオ酢酸エチル(3)４ｇをうる。IR
（CHCl3）ν：1720，1555cm-1。 () ホスホラニリデン化合物(3)３ｇを水素化シ
アノほう素ナトリウム３ｇと酢酸30ml中、室温
で４時間かきまぜる。溶媒を減圧留去し、残渣
を炭酸水素ナトリウム水に注ぎ酢酸エチルで抽
出する。抽出液を水洗、乾燥し、溶媒留去すれ
ばトリフルオロビニルチオ酢酸エチル(4)370mg
をうる。 IR（CHCl3）ν：1725，1615cm-1。 () トリフルオロビニルチオ酢酸エチル(4)370
mgをメタノール２ml中1N水酸化ナトリウム水
で室温20分間かきまぜたのち、常法通り処理す
ればトリフルオロビニルチオ酢酸278mgをうる。
NMR（CDCl3）δ：3.47（ｓ，2H）、5.63（dq，
1H，Ｊ＝11，９Hz）、6.77（ｄ，1H，J11Hz）、
10.93（ｓ，1H）。 () アセチレンカルボン酸(1)1.4ｇに1.48N−塩
素・四塩化炭素溶液67mlを加え、氷水下にタン
グステン灯で照射する。30分後、反応液を減圧
濃縮すればジクロロアクリル酸(2)を経てテトラ
クロロプロピオン酸(3)4.3ｇを得る。NMR
（CCl4）δ：6.27（ｓ，1H）、10.67（ｓ，1H）。 () プロピオン酸(3)15.3ｇ、ジフエニルメタノ
ール16ｇ、ピリジン21ml、塩化メタンスルホニ
ル9.95mlとジクロロメタン100mlを０℃ぜ混合
し、２時間かきまぜる。反応液を水中に注ぎ、
酢酸エチルで抽出する。抽出液を水洗し、溶媒
留去する。残留物をシリカゲルクロマトにより
精製すればジフエニルメチルエステル(4)21ｇを
うる。mp.101〜103℃（エーテル・ペンタン）。 () ジフエニルメチルエステル(4)1.53ｇ、チオ
グリコール酸0.7ml、ピリジン1.6mlテトラヒド
ロフラン20mlと塩化トリメチルシリル1.3mlの
混合物を氷水下に30分間、さらに室温で20分間
かきまぜる。反応液を水中に注ぎ、酢酸エチル
で抽出する。抽出液を濃縮し、ジクロロメタン
にとかして水洗し、濃縮すればジフエニルメト
キシカルボニルクロロビニルチオ酢酸(5)1.49ｇ
をうる。IR（CHCl3）ν：3300−3100，1710cm
-1。 クロロビニルチオ酢酸1.4ｇ、31％メタンチオ
ール・メタノール溶液2.08ml、4.6N−ナトリウム
メチラート56.6mlと水２mlを混ぜ、40分間加熱還
流する。反応液を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽
出する。抽出液を水洗し、溶媒留去すればメチル
チオビニルチオ酢酸(3)1.3ｇをうる。NMR
（CHCl3）δ：2.32（ｓ，3H）、3.43（ｓ，2H）、
6.15（ｓ，2H）、11.23（ｓ，1H）。 () トリクロロエチレン(1)35ml、チオグリコー
ル酸エチル９mlとナトリウムエチラート８ｇを
エタノール20mlにとかし、90分間加熱還流して
生成する(2)に付加反応を起こさせてジクロロビ
ニルチオ酢酸エチル(3)を得る。IR（CHCl3）
ν：1725cm-1。収率：11.4ｇ。 () エチルエステル(3)0.8ｇをアセトン８mlにと
かし、2N−水酸化ナトリウム水2.5mlを加え
て、室温で15分かきまぜる。反応生成物から中
性部分を除き、酸性部分を常法により集めれば
１，２−ジクロロビニルチオ酢酸(4)0.72ｇをう
る。NMR（CDCl3）δ：3.68（ｓ，2H）、6.40
（ｓ，1H）、10.10（ｓ，1H）。 () （２−カルボキシ−２−クロロビニル）チ
オ酢酸メチル(1)14.8ｇ、ピリジン0.65mlとクロ
ロ炭酸エチル0.6mlをテトラヒドロフラン20ml
中−30℃で５分、０℃で10分間かきまぜる。水
素化ほう素ナトリウム0.8ｇを加えて０℃で２
時間かきまぜる。反応液を希塩酸中に注ぎ、酢
酸エチルで抽出する。抽出液を洗い、濃縮した
のち、シリカゲル・クロマトグラフイーで精製
すれば、（２−ヒドロキシメチル−２−クロロ
ビニル）チオ酢酸メチル(2)492mgをうる。IR
（CHCl3）ν：3580，3560，1730cm-1。 () ヒドロキシメチル体(2)490mg、ジヒドロピ
ラン0.25mlとｐ−トルエンルホン酸一水和物５
mgをジクロロメタン10ml中、室温で30分間かき
まぜる。反応液を炭酸水素ナトリウム水に注
ぎ、酢酸エチルで抽出する。これを濃縮し、残
留物をアセトン中1N−水酸化ナトリウム水2.6
mlで室温で20分間かきまぜる。反応液を水でう
すめ、りん酸酸性とし、酢酸エチルで抽出す
る。抽出液を濃縮すればテトラヒドロピラニル
オキシ化合物(3)500mgをうる。 Rf（酢酸エチル）：0.15（遊離酸）。 Rf（ベンゼン−酢酸エチル（４：１））：0.7
（メチルエステル）。 （２−カルボキシ−２−クロロビニル）チオ酢
酸メチル(1)１ｇ、トリエチルアミン0.78mlおよび
クロロ炭酸エチル0.46mlをジクロロメタン15ml中
混合し、−30℃で20分間かきまぜる。反応液にア
ンモニア１ｇを加えて−30℃〜０℃でかきまぜ
る。反応液を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出す
る。抽出液を希塩酸で洗い、濃縮する。残渣786
mgを70％メタノール水中炭酸ナトリウム644mgと
室温５時間かきまぜて加水分解する。反応液を水
中に注ぎ、酢酸エチルで洗い、中性部分を除く。
水層を塩酸酸性とし、メタノール含有酢酸エチル
で抽出し、抽出液を濃縮する。残留物をエーテル
で洗うとカルバモイルクロロビニルチオ酢酸(2)
568mgをうる。mp・205〜206℃。 () （２−クロロビニル）チオ酢酸メチルエス
テル(1)２ｇとリチウムジイソプロピルアミド
1.08ｇをテトラヒドロフラン２ml中−60℃で15
分かきまぜてリチウム化したのち、ドライアイ
ス５ｇを加えて30分間かきまぜ、室温に戻す。
反応液を水中に注ぎ、中性物質を酢酸エチルで
洗い去り、塩酸酸性としたのち酢酸エチルで抽
出する。抽出液を水洗、濃縮すればマロン酸エ
ステル(2)を得る。IR（CHCl3）ν：1725cm-1。
収量：747mg。 () マロン酸エステル(2)747mg、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド75mgと塩化オキサリル370μl
をベンゼン10ml中、室温で20分間かきまぜる。
反応液を減圧濃縮し、残渣をジクロロメタン15
mlにとかし、液体アンモニア１mlを加え、15分
間かきまぜる。反応液を減圧濃縮し、残渣を酢
酸エチルにとかし、水洗、乾燥すればアミドエ
ステル（３のメチルエステル）450mgを得る。 IR（CHCl3）ν：3480，3370，1725，1690cm-1。 () アミドエステル200mgをメタノール３ml中、
35℃で１時間1N−水酸化ナトリウム水２mlで
加水分解する。反応液を濃縮し、水と酢酸エチ
ルでふり分け、水層を塩酸酸性として酢酸エチ
ルで抽出する。抽出液を水洗、濃縮すれば（２
−クロロビニル）チオ−カルバモイル酢酸(3)
100mgをうる。 () ２−（２−クロロビニル）チオ−２−カル
ボキシ酢酸メチル(1)をｔ−ブタノール1.2当量、
ピリツジ2.3当量、塩化メタンスルホニル1.2当
量とジクロロメタン５重量部中、０℃で３時間
反応させたのち、酸性部分を精製すれば（２−
クロロビニル）チオマロン酸ｔ−ブチル・メチ
ルエステル（２のメチルエステル）を73％の収
率でうる。MNR（CHCl3）δ：1.5（ｓ，9H）、
3.81（ｓ，3H）、4.28（ｓ，1H）、6.21（ｄ，1H，
Ｊ＝７Hz）、6.64（ｄ，1H，７Hz）。 () （２−クロロビニル）チオマロン酸ｔ−ブ
チル・メチルエステルを1.2当量の水酸化カリ
ウムと希メタノール中、０℃をで４時間加水分
解し、中性物質を除き、酸性物質を精製すれば
２−（２−クロロビニル）チオ−２−ｔ−ブト
キシカルボニル酢酸(3)を94％の収率でうる。
NMR（CDCl3）δ：1.51（ｓ，9H）、4.30（ｓ，
1H）、6.18（ｄ，1H，Ｊ＝７Hz）、6.63（ｄ，
1H，Ｊ＝７Hz）、10.49（ｓ，1H） () ２−（２−クロロビニル）チオ−２−カル
ボキシ酢酸メチル(1)450mgを塩化オキサリル325
mg、ジメチルホルムアミド50mgとジクロメタン
２ml中、室温で30分間かきまぜたのち、ナトリ
ウムアジド550mgのアセトン２ml−水２ml溶液
とまぜ、30分間かきまぜる。反応液をジクロメ
タンでうすめ、水で洗い、濃縮すればアジド(2)
430mgをうる。NMR（CDCl3）δ：3.80（ｓ，
3H）、4.40（ｓ，1H）、６，23（ｄ，1H，Ｊ＝７
Hz）、6.63（ｄ，1H，Ｊ＝７Hz）。 () アジド(2)510mgを１−エチル−２，３−ジ
オキソピペラジン750mgとテトラヒドロフラン
10ml中、４時間加熱還流したのち、反応液を濃
縮すればウレイドエステル(3)400mgをうる。IR
（CHCl3）ν：3250，1720，1690cm-1。 () ウレイドエステル(3)400mgを酢酸２mlと6N
−塩酸２mlで、３時間50℃〜60℃で加水分解し
たのち濃縮する。残渣を酢酸エチルにとかし、
水洗し、常法により酸性物質を分離・精製すれ
ばウレイドカルボン酸(4)136mgをうる。IR
（Nujol）ν：3250，1700，1650cm-1。 () ２−ブロモ酢酸メチル7.6ｇ、メルカプトエ
タノール2.25mlとナトリウム1.5ｇをメタノー
ル30ml中０℃で40分間かきまぜたのち、メタノ
ール塩酸で中和し、減圧濃縮する。残渣にジク
ロロメタンを加え、析出物を去、液を留去
すればヒドロキシエチル化合物(2)６ｇをうる。
NMR（CDCl3）δ：2.22（ｓ，1H）、2.73（ｔ，
2H，Ｊ＝６Hz）、3.70（ｔ，2H，Ｊ＝６Hz）、
3.73（ｓ，3H）、4.67（ｓ，1H）、7.23〜7.60（ｍ，
5H）。 () ヒドロキシエチル化合物(2)2.9ｇと塩化チオ
ニル1.1mlを混合し、−５℃〜室温で30分間かき
まぜたのち減圧濃縮する。残渣を常法によりシ
リカゲルクロマトグラフして精製すればクロロ
エチル化合物(3)2.6ｇを得る。NMR（CDCl3）
δ：2.85（ｔ，2H，Ｊ＝７Hz）、3.53（ｔ，2H，
Ｊ＝７Hz）、3.72（ｓ，3H）、4.65（ｓ，1H）、
7.23〜7.60（ｍ，5H）。 () クロロエチル化合物(3)1.75ｇとDBU1.25ｇ
をベンゼン５ml中２時間還流する。反応液を水
洗し、濃縮する。残留物をクロマトグラフによ
り精製すればビニルチオ化合物(4)640mgをうる。
NMR（CDCl3）δ：3.72（ｓ，3H）、4.78（ｓ，
1H）、5.12（ｄ，1H，Ｊ＝４Hz）、5.33（ｄ，
1H，Ｊ＝４Hz）、6.17，6.43（dd，1H，Ｊ＝10
Hz）、7.17〜7.58（ｍ，5H）。 () ビニルチオ化合物(4)640mgを1.48M塩素の四
塩化炭素溶液2.1mlとジクロロメタン10ml中、−
40〜−45℃で１時間かきまぜる。反応液をチオ
硫酸ナトリウム水と水で洗い、濃縮する。残渣
をジメチルホルムアミド３ml中、塩化リチウム
500mlと65℃〜70℃に30分間加温する。反応液
を水でうすめ、酢酸エチルで抽出する。抽出液
を水洗、乾燥し、濃縮すればクロロビニルチオ
化合物(5)390mgをうる。NMR（CDCl3）δ：
3.75（ｓ，3H）、4.82（ｓ，1H）、6.05（ｄ，1H，
Ｊ＝６Hz）、6.32（ｄ，1H，Ｊ＝６Hz）、7.17〜
7.77（ｍ，5H）。 () クロロビニルチオ化合物(5)390mgをメタノ
ール中1N−水酸化ナトリウム水２mlと3.5時間
５〜10℃で反応させればカルボン酸260mgをう
る。NMR（CDCl3）δ：4.82（ｓ，1H）、6.07
（ｄ，1H，Ｊ＝６Hz）、6.35（ｄ，1H，Ｊ＝６
Hz）、7.20〜7.73（ｍ，5H）10.53（ｓ，1H）。 () トリメチルシリル酢酸ｔ−ブチル(1)9.42ｇ、
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−イソプロピルアミン
10mlをｎ−ブチルリチウム・ヘキサン溶液
（1.68N）33mlとジメトキシエタン400ml中30分
間−70℃でかきまぜる。これに二硫化炭素3.3
mlを30分かけて加え、さらに20分かきまぜる。
これにｎ−ブチルリチウム・ヘキサン溶液33ml
を１時間かけて滴下し、30分間かきまぜる。こ
れに50％油性水素化ナトリウム2.4ｇとジヨー
ト酢酸15.59ｇとをジメトキシエタン75ml中で
混合して造つたジヨード酢酸ナトリウムを加
え、室温で１時間かきまぜる。反応液を減圧濃
縮し、残渣にエーテル300mlと4N−塩酸32mlを
加えてふりまぜる。エーテル層を濃縮すればト
リメチルシリル化合物(2)をうる。NMR
（CDCl4）δ：4.95（ｓ，1H）、3.87（ｓ，3H）、
1.52（ｓ，9H）、0.22（ｓ，9H）。 (2)を室温で１時間希塩酸処理し、生成物を常
法により単離すればメチレンカルボン酸(3)
10.13ｇをうる。 () このカルボン酸(3)5.9ｇをジクロロメタン30
ml中過剰のジアゾメタンでエステル化し、これ
をジクロロメタンにとかし、−78℃でピリジン
3.80mlと1.19M塩素・四塩化炭素溶液27mlと混
合する。反応液をチオ硫酸ナトリウム水で洗
い、濃縮する。残渣をシリカゲル・クロマトグ
ラフイーで精製すればクロロエステル（４のメ
チルエステル）4.6ｇをうる。 () これを水酸化ナトリウム水で加水分解する
ことによりカルボン酸(4)を定量的収率でうる。 この生成物はジチエタン化合物(2)をジアゾメ
タンでメチルエステルとしたのち、塩素を前記
（）と同様に処理し、加水分解して合成する
こともできる。NMR（CDCl3）δ：8.17（ｓ，
1H）、4.85（ｓ，1H）、1.50（ｓ，9H）。収率38
％。 () シクロヘキサン−１，３−ジオン(1)3.42ｇ、
チオグリコール酸エチルエステル2.4ｇとｐ−
トルエンスホン酸一水和物51mgをトルエン20ml
中、2.5時間加熱還流する。反応液を常法通り
処理すれば３−オキソ−１−シクロヘキセニル
チオ酢酸エステル(2)2.8ｇを得る。NMR
（CDCl3）δ：1.27（ｔ，3H，Ｊ＝８Hz）、1.95
〜2.18（ｍ，2H）、2.33〜2.57（ｍ，4H）、3.63
（ｓ，2H）、4.23（ｑ，2H，Ｊ＝８Hz）、5.88
（bs，1H）。 () 前記エステル(2)214mgとプロピレンオキシ
ド200μlと塩素1.2当量をジクロロメタン５ml
中、−70℃で混合する。反応液を濃縮し、残渣
をシリカゲルクロマトグラフイーにより精製す
れば、クロロカルボン酸(3)のエチルエスル120
mgをうる。mp.96℃。 これをエタノール中、1N−水酸化ナトリウ
ム水１mlで15分間室温で加水分解すれば３−オ
キソ−２−クロロ−１−シクロヘキセン−１−
イルチオ酢酸70mgをうる。mp.190℃。 (1) ２−（ｔ−ブトキシカルボニルメチレン）−
１，３−ジチエタン−４−カルボン酸メチルエ
ステル614mg、ピリジン300μl、当量の塩化メタ
ンスルフエニルをジクロロメタン中、原料が消
失するまで反応させる。反応液を５％チオ硫酸
ナトリウム水と10％塩酸で洗い、酢酸エチルで
抽出する。抽出液を水洗、乾燥後、減圧濃縮す
れば２−（ｔ−ブトキシカルボニル−メチルチ
オメチレン）−１，３−ジチエタン−４−カル
ボン酸メチルエステル653mgを得る。収率：91
％。 IR（CHCl3）1745，1700，1660，1525cm-1。 NMR（CDCl3）δ：1.50（ｓ，9H）、2.21（ｓ，
3H）、3.86（ｓ，3H）、4.74（ｓ，1H）。 (2) ２−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−１−チ
ルチオメチレン）−１，３−ジチエタン−４−
カルボン酸メチルエステル495mgと1N−水酸化
ナトリウム水1.9mlをアセトン６ml中、氷冷下
15分間反応させる。反応液に1N−塩酸２mlを
加え、酢酸エチルで抽出する。抽出液を水洗、
乾燥したのち減圧濃縮すれば２−（１−ｔ−ブ
トキシカルボニル−１−メチルチオメチレン）
−１，３−ジチエタン−４−カルボン酸538mg
を得る。 IR（CHCl3）ν：1725，1700，1660，1545cm-1。 NMR（CDCl3）δ：1.51（ｓ，9H）、2.21（ｓ，
3H）、4.77（ｓ，1H）、8.7（ブロード，1H）。 (1) ２−（ｔ−ブトキシカルボニルメチレン）−
１，３−ジチエタン−４−カルボン酸メチルエ
ステル689mg、ピリジン430μlと塩化ベンゼンス
ルフエニルを原料が消失するまでは塩化メチレ
ン中、０℃で反応させる。反応液を水洗、乾燥
したのち減圧濃縮すれば２−（ｔ−ブトキシカ
ルボニル−１−フエニルメチレン）−１，３−
ジチエタン−４−カルボン酸メチルエステル
713mgをうる。収率73％。 IR（CHCl3）ν：1740，1705，1660，1535cm-1。 NMR（CDCl3）δ：1.38（ｓ，9H）、3.85（ｓ，
3H）、４，76（ｓ，1H）、7.26（ｓ，5H）。 (2) 前記(1)の生成物635mgと1N−水酸化ナトリウ
ム水２mlをアセトン中、０℃で37分間かきまぜ
る。1N−塩酸2.2mlを反応液に加え、酢酸エチ
ルで抽出する。抽出液を水洗、乾燥し、減圧濃
縮すれば２−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−
１−フエニルチオメチレン）−１，３−ジチエ
タン−４−カルボン酸649mgをうる。 IR（CHCl3）ν：3400，1730，1710，1660，
1530cm-1。 NMR（CDCl3）δ：1.40（ｓ，9H）、4.78（ｓ，
1H）、7.25（ｓ，5H）。 (1) ２−（ｔ−ブトキシカルボニルメチレン）−
１，３−ジチエタン−４−カルボン酸メチルエ
ステル1.05ｇにジフルオロメチル・ベンジルチ
オエーテル1.74ｇと塩素から合成した塩化ジフ
ルオロメチルスルフエニルをピリジン0.65mlの
存在下にジクロロメタン５ｍ中、室温で原料
が消失するまで反応させる。反応液を５％チオ
硫酸ナトリウム水と10％塩酸で洗い、乾燥し、
減圧濃縮すると２−（１−ｔ−ブトキシカルボ
ニル−１−ジフルオロメチルチオメチレン）−
１，３−ジチエタン−４−カルボン酸メチルエ
ステル1.08ｇをうる。収率78％。 IR（CHCl3）ν：1745，1710，1665，1535cm-1。 NMR（CDCl3）δ：1.51（ｓ，9H）、3.87（ｓ，
3H）、4.79（ｓ，1H）、6.68（ｔ，1H，Ｊ＝59
Hz）。 (2) 前記(1)の生成物511mgと1N−水酸化ナトリウ
ム水1.6mlをアセトン２ml中、０℃で10分間反
応させる。反応後に1N−塩酸を加えて酸性と
し酢酸エチルで抽出する。抽出液を水洗、乾燥
すれば２−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−１
−ジフルオロメチルチオメチレン）−１，３−
ジチエタン−４−カルボン酸503mgをうる。 NMR（CDCl3）δ：1.51（ｓ，9H）、4.83（ｓ，
1H）、６，68（ｔ，1H，Ｊ＝58Hz）。 NMR（CDCl3）δ：1.51（ｓ，9H）、4.83（ｓ，
1H）、6.68（ｔ，1H，Ｊ＝58Hz）。 (1) ２−（１−カルボキチシ−１−クロロメチレ
ン）１，３−ジチエタン−４−カルボン酸メチ
ルエステル1.29ｇと塩酸オキサリル700μを
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド50μの存在下
にエーテル中で反応させる。生成する２−（１
−クロカルボニル−１−クロロメチレン）−１，
３−ジチエタン−４−カルボン酸メチルエステ
ルの溶液を減圧濃縮して得る残渣をテトラヒド
ロフラン70ml中−78℃に冷却し、水素化トリ−
ｔ−ブトキシアルミニウム・リチウム1.36ｇと
30分間反応させる。反応液を酢酸エチルと希塩
酸の混合物でうすめ、混合したのち有機層を分
取する。これを乾燥し、濃縮し、シリカゲルク
ロマトグラフイーで精製すれば２−（１−クロ
ロ−１−ホルミルメチレン）−１，３−ジチエ
タン−４−カルボン酸メチルエステル389mgを
うる。収率：27％。 IR（CHCl3）ν：1740cm-1。 NMR（CDCl3）δ：3.88（ｓ，3H）、5.20（ｓ，
1H）、9.27（ｓ，1H）。 (2) 前記(1)の生成物262mgをアセトン中、1N−水
酸化ナトリウム水0.8mlで常法により加水分解
すれば２−（１−クロロ−１−ホルミメチレン）
−１，３−ジチエタン−４−カルボン酸252mg
をうる。 NMR（CDCl3）ν：5.35（ｓ，1H）、8.98（ｓ，
1H）、9.20（ｓ，1H）。 物理定数表 以下に前記実施例により製造される化合物の物
理定数を示す。 IRはcm-1値を、NMRはδを示し、（ ）内の
数字は水素数を、Ｊ値は結合数をHz値で示す。
TLCは特に明記したものの他はメルク社製シリ
カゲル板を用いて測定した。 部分構造中、Phはフエニルを、Buはブチル
を、Tetは１−置換テトラゾール−５−イルを示
す。 (1) DMF30mlの化合物(1)3.50ｇに室温で
MsCl1.55mlを加え、20分間撹拌する。反応終
了後水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。抽出
液を水洗した後、溶媒を留去し、残留物を
SiO2クロマトグラフイーで精製し、油状の化
合物(2)2.21ｇを得る。 IR（CHCl3）ν：1730，1680cm-1。 NMR（CDCl3）δ：1.33（ｔ，Ｊ＝７Hz，3H）、
3.23（ｓ，3H）、4.32（ｑ，Ｊ＝７Hz，2H）、
7.40（ｄ，Ｊ＝16Hz，1H）。 (2) DMF10mlに化合物(2)2.0ｇを入れ、これにピ
リジン1.5mlとメルカプト酢酸メチル1.3mlを加
えて室温で一夜撹拌する。反応混合物を氷中に
注ぎ、酢酸エチルで抽出する。抽出液をSiO2
クロマトグラフイーで精製すると化合物(3)1.38
ｇが得られる。 NMR（CDCl3）δ：1.32（ｔ，Ｊ＝７Hz，3H）、
3.52（ｓ，2H）、3.77（ｓ，3H）、4.27（ｑ，Ｊ
＝７Hz，2H）、6.93（ｄ，Ｊ＝32Hz，1H） (3) アセトン７c.c.に化合物(3)1.38ｇを入れて−15
℃に冷却し、1N・NaOH6mlを加えて−15〜−
５℃で40分間撹拌する。反応混合物を水中に注
ぎ、酢酸エチルで抽出して中性物質を除去す
る。水層を塩酸酸性とし、酢酸エチルで２回抽
出する。抽出液を水洗して溶媒を留去すると化
合物(4)0.92ｇが得られる。 NMR（CDCl3）δ：1.33（ｔ，Ｊ＝７Hz，3H）、
3.62（ｓ，2H）、3.62（ｓ，2H）、4.30（ｑ，Ｊ
＝７Hz，2H）、6.98（ｄ，Ｊ＝32Hz，1H）、
10.45（brs，1H）。 (4) 化合物(4)0.54ｇを28％のNH4OH水２mlに溶
解し、室温で一夜放置する。約１mlに減圧下で
濃縮し、濃塩酸で酸性にし、析出する化合物(5)
の結晶を取する。収量0.44ｇ、mp204〜６℃ IR（ヌジヨール）：3430、3210、1710、1660、
1640、1610、1580cm-1。 NMR（d6−DMSO）δ：3.72（ｓ，2H）、6.90
（ｄ，Ｊ＝36Hz，1H）、7.40〜8.10（ｍ，2H）。 (5) 化合物(4)は、化合物(2)にチオグリコール酸
1.0モルを、ジメチルホルムアミド５部中、ト
リエチルアミン２モル当量の存在下０〜５℃で
加え、１時間かきまぜたのち前記(3)と同様に後
処理して製造することもできる。（収率：約80
％）
【表】
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Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式（）： ［式中、ｕは水素原子、アリール基、カルボキシ
基、保護されたカルボキシ基、置換基を有するこ
ともあるカルバモイル基、アシルアミノ基または
アジド基；ｖは水素原子、ハロゲン原子、シアノ
基またはアリール基；ｗは水素原子、ハロゲン原
子、シアノ基、ホルミル基、カルボキシ基、保護
カルボキシ基、カルバモイル基、アルキルカルバ
モイル基、またはヒドロキシアルキル基を表す。
ここに、ｕおよびｖが一緒になつて−Ｓ−基を表
していてもよく、ｖおよびｗが一緒になつて−
（CH2）3CO−を表していてもよい。ｘはハロゲン
原子、トリフルオロメチル基、アルキルチオ基ま
たはアリールチオ基；ｙは水素原子、軽金属原子
またはカルボキシ保護基；ｚはアシルオキシ基ま
たは−Ｓ−異項環基（ここに異項環基は、テトラ
ゾリル基、インドリル基、トリアゾリル基、チア
ジアゾリル基、ピリミジニル基を表し、これらは
置換基を有していてもよく、または他の環と縮合
環を形成していてもよい。）を表す。］ で示される7β−ビニルチオアセトアミド−7α−
メトキシ−３−置換メチル−１−デチア−１−オ
キサ−３−セフエム−４−カルボン酸誘導体。 ２ ｕおよびｖが一緒になつて−Ｓ−基を示す特
許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３ ｙが軽金属原子または薬理学的活性エステル
である特許請求の範囲第１項記載の化合物。
Priority Applications (19)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP57172907A JPS5962596A (ja) | 1982-09-30 | 1982-09-30 | ビニルチオ化オキサセフアロスポリン誘導体 |
| DK426683A DK163000C (da) | 1982-09-30 | 1983-09-19 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af vinylthioacetamido-1-dethia-1-oxa-cephalosporinderivater |
| FI833348A FI74015C (fi) | 1982-09-30 | 1983-09-20 | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla vinyltioacetamidooxakefalosporinderivat. |
| ZA836979A ZA836979B (en) | 1982-09-30 | 1983-09-20 | Vinylthioacetamido oxacephalosporin derivatives |
| US06/534,147 US4529721A (en) | 1982-09-30 | 1983-09-21 | Vinylthioacetamido oxacephalosporin derivatives |
| CA000437258A CA1219866A (en) | 1982-09-30 | 1983-09-21 | Vinylthioacetamido oxacephalosporin derivatives |
| ES526130A ES526130A0 (es) | 1982-09-30 | 1983-09-29 | Un procedimiento para la preparacion de derivados vinilacetamido oxacefalosporina |
| HU833403A HU191378B (en) | 1982-09-30 | 1983-09-29 | Process for producing of vinil-tio-acetamid-oxa-cef-3-em-carbonic acid derivates |
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| PH29619A PH20013A (en) | 1982-09-30 | 1983-09-29 | Vinylthioacetamido oxacephalosporin derivatives |
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| IE2310/83A IE55977B1 (en) | 1982-09-30 | 1983-09-29 | Vinylthioacetamido oxacephalosporin derivatives |
| NO833521A NO168478C (no) | 1982-09-30 | 1983-09-29 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive vinylthioacetamido-oxacefalosporinderivater. |
| AU19752/83A AU558772B2 (en) | 1982-09-30 | 1983-09-29 | Vinylthioacetamido oxacephalosporin derivatives |
| DE8383305958T DE3375141D1 (en) | 1982-09-30 | 1983-09-30 | Vinylthioacetamido oxacephalosporin derivatives, and intermediates therefor, their preparation, formulations containing the same and their antibacterial use |
| EP83305958A EP0107928B1 (en) | 1982-09-30 | 1983-09-30 | Vinylthioacetamido oxacephalosporin derivatives, and intermediates therefor, their preparation, formulations containing the same and their antibacterial use |
| GB08601753A GB2168349B (en) | 1982-09-30 | 1983-09-30 | Intermediates for vinylthioacetamido oxacephalosporin derivatives |
| GB08326244A GB2127825B (en) | 1982-09-30 | 1983-09-30 | Vinylthioacetamido oxacephalosporin derivatives and intermediates therefor |
| PH31837A PH20224A (en) | 1982-09-30 | 1985-02-08 | A preocess for the preparation of vinylthioacetamido oxacephalosporin derivatives |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP57172907A JPS5962596A (ja) | 1982-09-30 | 1982-09-30 | ビニルチオ化オキサセフアロスポリン誘導体 |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2413416A Division JP2566680B2 (ja) | 1990-12-21 | 1990-12-21 | ビニルチオ酢酸誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5962596A JPS5962596A (ja) | 1984-04-10 |
| JPH0359073B2 true JPH0359073B2 (ja) | 1991-09-09 |
Family
ID=15950549
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57172907A Granted JPS5962596A (ja) | 1982-09-30 | 1982-09-30 | ビニルチオ化オキサセフアロスポリン誘導体 |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5962596A (ja) |
| HU (1) | HU191378B (ja) |
| ZA (1) | ZA836979B (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS61130223A (ja) * | 1984-11-28 | 1986-06-18 | Shionogi & Co Ltd | 抗菌性凍結乾燥製剤 |
-
1982
- 1982-09-30 JP JP57172907A patent/JPS5962596A/ja active Granted
-
1983
- 1983-09-20 ZA ZA836979A patent/ZA836979B/xx unknown
- 1983-09-29 HU HU833403A patent/HU191378B/hu not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA836979B (en) | 1984-05-30 |
| HU191378B (en) | 1987-02-27 |
| JPS5962596A (ja) | 1984-04-10 |
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