JPH0354673B2 - - Google Patents
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D505/00—Heterocyclic compounds containing 5-oxa-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
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Description
この発明は次式（）で表わされる7β−置換
アセトアミド−7α−メトキシ−３−置換メチル
−１−デチア−１−オキサ−３−セフエム−４−
カルボン酸誘導体、その製法、使用法およびこの
化合物を有効成分とする薬剤に関する： ［式中、Ｒはアリールまたは異項環基、R1は水
素またはアルキル、R2は水素または水酸基の保
護基、R3は水素、軽金属原子またはカルボキシ
保護基を表わす］。 上記式において、Ｒで示されるアリールまたは
異項環基としては、例えばフエニル、ヒドロキシ
フエニル、フリル、チエニル、２−アミノチアゾ
リルなどが挙げられる。R2で示される水酸基の
保護基としては、例えばメトキシメチル、テトラ
ヒドロピラニルなどのエーテル基、ｔ−ブトキシ
カルボニル、カルボベンゾキシ、クロロアセチ
ル、ジクロロアセチルなどのアシル基などが挙げ
られる。 R3で示される軽金属原子としては、リチウム、
ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウ
ムなどのアルカリ金属原子またはアルカリ土類金
属原子が好ましいものとして挙げられる。カルボ
キシ保護基としては、置換基としてニトロ、アル
コキシ、アリール、ハロゲン、アシルオキシなど
を有していてもよいアルキルまたはアラルキル、
例えばｐ−ニトロベンジル（以下、PNBと略
す）、ｐ−メトキシベンジル（以下、PMBと略
す）、ベンズヒドリル（以下、BHと略す）など
のアラルキル、ｔ−ブチル、ピバロイルオキシメ
チル（以下、POMと略す）、トリクロルエチル
（以下、TCEと略す）などのアルキルが挙げられ
る。 化合物（）は溶血性連鎖球菌などのグラム陽
性細菌、大腸菌などのグラム陰性細菌に対してす
ぐれた抗菌作用を示し、医薬、動物薬、殺菌剤、
防腐剤などとして使用することができる。この化
合物（）の特徴は、要すれば常用の添加剤を加
え、常法により製剤化したのち、経口、非経口投
与すれば持続性の高血中濃度を示すこと、および
ペニシリン、セフアロスポリン耐性菌にも著効を
示すことである。常用量は、外用として用いる場
合は数μｇ／日、筋注および静注の場合は0.2〜
５ｇ／日、経口の場合は１〜２ｇとすることがで
きる。 化合物（）は、例えば次の様な方法によつて
製造することができる。 (1) 塩の製造 R3が水素原子である化合物（）に塩基を
作用させるか、交換分解法により他種カルボン
酸の軽金属塩を作用させるとR3が軽金属原子
である化合物（）を製造できる。操作法はこ
の分野で用いられている方法が適用できる。た
とえば、遊離酸を炭酸水素軽金属塩で中和する
方法、アルコール、ケトン、エステルなどの極
性有機溶媒中、低級カルボン酸アルカリ金属塩
を作用させたのち、難溶性溶媒を加えて目的と
する塩を析出させる方法などが好ましい。 反応は通常50℃以下で行なうと１〜10分間で
終了するが、副反応がなければさらに長時間放
置することもできる。 このようにして製造した塩は、結晶、粉末な
どの固体として分離したのち製剤化するか、凍
結乾燥法などにより抗菌製剤とすることができ
る。 (2) カルボキシ保護基の脱離 R3がカルボキシ保護基である化合物（）
は、以下に例示する脱保護反応に付して、R3
が水素原子である化合物とすることができる。
これらの方法はいずれもこの分野で用いられて
いる操作を適用することができる。 (a) 反応性の高いエステル保護基R3は酸、塩
基、緩衝液、イオン交換樹脂と水性溶液中で
接触させることにより脱保護できる。反応性
が低いときにも、公知の方法によつて反応性
を高めれば、容易に脱保護することができる
場合もある。代表例としては、たとえばトリ
クロルエチルエステル、ｐ−ニトロベンジル
エステルなどを金属と酸、接触還元、ジチオ
ン酸塩などで処理して脱保護することができ
る。 (b) アラルキルエステルは接触還元により脱保
護できることもある。この場合、パラジウ
ム、ニツケルなどの触媒の存在下に水素を常
法に従つて作用させる。 (c) アラルキルエステル、シクロプロピルメチ
ルエステルなどは加溶媒分解反応によつて脱
保護できる。この反応では鉱酸、ルイス酸、
スルホン酸、強酸性カルボン酸などを、要す
ればカチオン捕捉剤の存在下に作用させる。 (d) その他種々の公知のカルボキシ保護基脱離
法を用いることができる。 (3) テトラゾリルチオ基の導入 化合物（）の３位の置換基が、脱離基Ｘを
持つたメチル基である式（）の化合物に、式
（）で示される置換テトラゾール−５−チオ
ールまたはその反応性誘導体を作用させれば式
（）の化合物を製造することができる。
アセトアミド−7α−メトキシ−３−置換メチル
−１−デチア−１−オキサ−３−セフエム−４−
カルボン酸誘導体、その製法、使用法およびこの
化合物を有効成分とする薬剤に関する： ［式中、Ｒはアリールまたは異項環基、R1は水
素またはアルキル、R2は水素または水酸基の保
護基、R3は水素、軽金属原子またはカルボキシ
保護基を表わす］。 上記式において、Ｒで示されるアリールまたは
異項環基としては、例えばフエニル、ヒドロキシ
フエニル、フリル、チエニル、２−アミノチアゾ
リルなどが挙げられる。R2で示される水酸基の
保護基としては、例えばメトキシメチル、テトラ
ヒドロピラニルなどのエーテル基、ｔ−ブトキシ
カルボニル、カルボベンゾキシ、クロロアセチ
ル、ジクロロアセチルなどのアシル基などが挙げ
られる。 R3で示される軽金属原子としては、リチウム、
ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウ
ムなどのアルカリ金属原子またはアルカリ土類金
属原子が好ましいものとして挙げられる。カルボ
キシ保護基としては、置換基としてニトロ、アル
コキシ、アリール、ハロゲン、アシルオキシなど
を有していてもよいアルキルまたはアラルキル、
例えばｐ−ニトロベンジル（以下、PNBと略
す）、ｐ−メトキシベンジル（以下、PMBと略
す）、ベンズヒドリル（以下、BHと略す）など
のアラルキル、ｔ−ブチル、ピバロイルオキシメ
チル（以下、POMと略す）、トリクロルエチル
（以下、TCEと略す）などのアルキルが挙げられ
る。 化合物（）は溶血性連鎖球菌などのグラム陽
性細菌、大腸菌などのグラム陰性細菌に対してす
ぐれた抗菌作用を示し、医薬、動物薬、殺菌剤、
防腐剤などとして使用することができる。この化
合物（）の特徴は、要すれば常用の添加剤を加
え、常法により製剤化したのち、経口、非経口投
与すれば持続性の高血中濃度を示すこと、および
ペニシリン、セフアロスポリン耐性菌にも著効を
示すことである。常用量は、外用として用いる場
合は数μｇ／日、筋注および静注の場合は0.2〜
５ｇ／日、経口の場合は１〜２ｇとすることがで
きる。 化合物（）は、例えば次の様な方法によつて
製造することができる。 (1) 塩の製造 R3が水素原子である化合物（）に塩基を
作用させるか、交換分解法により他種カルボン
酸の軽金属塩を作用させるとR3が軽金属原子
である化合物（）を製造できる。操作法はこ
の分野で用いられている方法が適用できる。た
とえば、遊離酸を炭酸水素軽金属塩で中和する
方法、アルコール、ケトン、エステルなどの極
性有機溶媒中、低級カルボン酸アルカリ金属塩
を作用させたのち、難溶性溶媒を加えて目的と
する塩を析出させる方法などが好ましい。 反応は通常50℃以下で行なうと１〜10分間で
終了するが、副反応がなければさらに長時間放
置することもできる。 このようにして製造した塩は、結晶、粉末な
どの固体として分離したのち製剤化するか、凍
結乾燥法などにより抗菌製剤とすることができ
る。 (2) カルボキシ保護基の脱離 R3がカルボキシ保護基である化合物（）
は、以下に例示する脱保護反応に付して、R3
が水素原子である化合物とすることができる。
これらの方法はいずれもこの分野で用いられて
いる操作を適用することができる。 (a) 反応性の高いエステル保護基R3は酸、塩
基、緩衝液、イオン交換樹脂と水性溶液中で
接触させることにより脱保護できる。反応性
が低いときにも、公知の方法によつて反応性
を高めれば、容易に脱保護することができる
場合もある。代表例としては、たとえばトリ
クロルエチルエステル、ｐ−ニトロベンジル
エステルなどを金属と酸、接触還元、ジチオ
ン酸塩などで処理して脱保護することができ
る。 (b) アラルキルエステルは接触還元により脱保
護できることもある。この場合、パラジウ
ム、ニツケルなどの触媒の存在下に水素を常
法に従つて作用させる。 (c) アラルキルエステル、シクロプロピルメチ
ルエステルなどは加溶媒分解反応によつて脱
保護できる。この反応では鉱酸、ルイス酸、
スルホン酸、強酸性カルボン酸などを、要す
ればカチオン捕捉剤の存在下に作用させる。 (d) その他種々の公知のカルボキシ保護基脱離
法を用いることができる。 (3) テトラゾリルチオ基の導入 化合物（）の３位の置換基が、脱離基Ｘを
持つたメチル基である式（）の化合物に、式
（）で示される置換テトラゾール−５−チオ
ールまたはその反応性誘導体を作用させれば式
（）の化合物を製造することができる。
【式】
（式中、Ｘは脱遊基を表わし、Ｒ、R1、R2お
よびR3は前記と同意義である。） 脱離基Ｘとしては、ハロゲン、スルホニルオ
キシなどの高活性アシルオキシなどがよい。前
記チオール（）の反応性誘導体としては、ア
ルカリ金属塩、アンモニウム塩などがある。 (4) アミド化 化合物（）の7β位の置換基がアミノ基で
あるアミン（）またはその反応性誘導体に、
式（）で示される置換酢酸またはその反応性
誘導体を作用させれば、対応するアミド化合物
（）を製造できる。
よびR3は前記と同意義である。） 脱離基Ｘとしては、ハロゲン、スルホニルオ
キシなどの高活性アシルオキシなどがよい。前
記チオール（）の反応性誘導体としては、ア
ルカリ金属塩、アンモニウム塩などがある。 (4) アミド化 化合物（）の7β位の置換基がアミノ基で
あるアミン（）またはその反応性誘導体に、
式（）で示される置換酢酸またはその反応性
誘導体を作用させれば、対応するアミド化合物
（）を製造できる。
【式】
（式中、Ｒ、R1、R2、R3は前記と同意義であ
る。） この反応は以下の例示の方法により実施でき
る。 (a) 遊離酸−所望の側鎖アシル基を持つ置換酢
酸（）をアミン（）またはその反応性誘
導体と縮合剤、たとえばカーボジイミド酸、
カルボニルジイミダゾール、イソキサゾリニ
ウム、アシルアミノ化合物、りん酸ハロゲン
化物、ハロゲン化シアヌル、アミド化酵素な
どの存在下に作用させれば目的とする化合物
（）を製造できる。この反応は公知の操作
法に従つて効率よく実施することができる。 (b) 酸無水物−前記置換酢酸（）の反応性誘
導体が酸無水物、たとえば対称無水物、カル
ボン酸、スルホン酸、鉱酸などとの混合無水
物、ケテンなどの分子内無水物である場合、
これを酸捕捉剤、たとえば有機または無機塩
基、オキシラン、アミド、吸着剤などの存在
下にアミン（）と作用させる。 (c) 酸ハロゲン化物−所望の側鎖に相当する置
換酢酸（）の反応性誘導体が酸ハロゲン化
物であるときは、前(b)項に述べたような酸捕
捉剤の存在下にアミン（）またはその反応
性誘導体と反応させる。この場合は水性溶媒
を反応溶媒に用いることもできる。 (d) 反応性エステルと反応性アミド−前記置換
酢酸（）の反応性誘導体が反応性エステル
またはアミド、たとえばエノールエステル、
アリールエステル、ヒドロキシ窒素異項環化
合物とのエステル、Ｎ−ヒドロキシ化合物と
のエステル、チオールエステル、イミダゾー
ルなど異環項とのアミド、２−アルコキシ−
１，２−ジヒドロキノリンとのアミド、ジア
シルアニリド、ホルムイミノ化合物などであ
るときは、非極性溶媒中、アミン（）と反
応させる。 (e) その他の公知のアミド化方法も適用でき
る。 前記(a)〜(e)の反応において、アミン（）の反
応性誘導体としては、アミノ基をトリアルキルシ
リル化、アルコキシジアルキルシリル化、金属オ
キシカルボニル化、アルコキシホスフイニル化、
エナミノ化などにより活性を保持ないし強化した
誘導体や、１−ハロアルキリデン、１−アリコキ
シアルキリデン、１−ハロアラルキリデン、１−
アルコキシアラルキリデン、１−アシルオキシア
ラルキリデン、アルキリデン、置換アルケニルな
どで置換した形で反応性を有しているアミン部に
おける反応性誘導体とともに、分子中の反応性官
能基を保護ないし修飾した形の化合物をも意味す
るものとする。 (5) ウレイド化 化合物（）の7β位の置換基が式（）で
示される化合物に、式（）で示されるカルバ
モイルハライドまたはイソシアネートなどのカ
ルバモイル化剤を作用させると式（）の化合
物が得られる。 R1NHCOHal または （） R1NCO （式中、Halはハロゲンを表わし、Ｒ、R1、
R2、R3は前記と同意義である。） (6) テトラゾール核上の置換基の変換 R2が水酸基の保護基である式（）の化合
物は、R2がエーテル残基の場合は酸を、エス
テル残基の場合は塩基を作用させることによ
り、R2が水素である式（）の化合物に変換
することができる。 (7) カルボキシ基その他の反応性官能基の保護化
合物（）に化学反応を施こして、他の化合物
（）などに変化させるとき、目的とする基以
外の反応性官能基を保護しておく必要がある場
合がある。この場合、その反応性官能基の種類
に応じてこの分野でよく用いられている方法を
援用して保護することができる。このような方
法は各種成書に詳述されている。たとえば、ヒ
ドロキシ基にはアシル化、エーテル化など、ア
ミノ基にはアシル化、エナミノ化、シリル化な
ど、カルボキシ基にはエステル化、アミド化、
酸無水物化などを常法により施こすことができ
る。また、薬理学的性質を改変して所望の性質
を与えるために、薬理学的活性エステルとする
場合も、この項の反応に含めるものとする。こ
の場合、カルボン酸（）に塩基を作用させて
塩とし、これに所望エステル基のハライドを作
用させて目的とする化合物（）を合成するこ
ともできる。 前記合成方法(1)〜(7)は通常−30℃〜100℃、と
くに−20℃〜50℃の温度で10分間〜５時間かけて
反応させることが多い。これらは溶媒中、要すれ
ば無水条件下に、実施する。その他の常法は、い
ずれも適用することができる。反応用溶媒として
は炭化水素、ハロゲン化炭化水素、エーテル、ケ
トン、エステル、ニトロ化炭化水素、ニトリル、
アミド、スルホキシド、カルボン酸、有機塩基、
アルコール、水、その他の系列に属する工業的利
用可能の適当な溶媒またはその混合物が利用でき
る。 反応後から未反応原料、副生成物、溶媒などの
夾雑物を抽出、蒸発、洗滌などで除去した後、吸
着、溶離、蒸留、沈殿、析出など、常用の後処理
法を適用して生成物を単離することができる。 本発明に係る代表的な化合物を以下に列挙する 7β−〔２−ウレイド−２−（２−チエニル）ア
セトアミド〕−7α−メトキシ−３−〔１−（２−ベ
ンジルオキシカルボニルオキシエチル）−５−1H
−テトラゾリル〕チオメチル−１−デチア−１−
オキサ−３−セフエム−４−カルボン酸ジフエニ
ルメチルエステル（化合物〔３〕） 7β−〔２−ウレイド−２−（２−チエニル）ア
セトアミド〕−7α−メトキシ−３−〔１−（２−ヒ
ドロキシエチル）−５−1H−テトラゾリル〕チオ
メチル−１−デチア−１−オキサ−３−セフエム
−４−カルボン酸（化合物〔４〕） 7β−〔２−（３−メチルウレイド）−２−（２−
カルボベンズオキシアミノチアゾール−４−イ
ル）アセトアミド〕−7α−メトキシ−３−〔１−
（２−ｐ−メチルベンジルオキシカルボニルオキ
シエチル）−５−1H−テトラゾリル〕チオメチル
−１−デチア−１−オキサ−３−セフエム−４−
カルボン酸ジフエニルメチルエステル（化合物
〔８〕） 7β−〔２−（３−メチルウレイド）−２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）アセトアミド〕−
7α−メトキシ−３−〔１−（２−ヒドロキシエチ
ル）−５−1H−テトラゾリル〕チオメチル−１−
デチア−１−オキサ−３−セフエム−４−カルボ
ン酸（化合物
る。） この反応は以下の例示の方法により実施でき
る。 (a) 遊離酸−所望の側鎖アシル基を持つ置換酢
酸（）をアミン（）またはその反応性誘
導体と縮合剤、たとえばカーボジイミド酸、
カルボニルジイミダゾール、イソキサゾリニ
ウム、アシルアミノ化合物、りん酸ハロゲン
化物、ハロゲン化シアヌル、アミド化酵素な
どの存在下に作用させれば目的とする化合物
（）を製造できる。この反応は公知の操作
法に従つて効率よく実施することができる。 (b) 酸無水物−前記置換酢酸（）の反応性誘
導体が酸無水物、たとえば対称無水物、カル
ボン酸、スルホン酸、鉱酸などとの混合無水
物、ケテンなどの分子内無水物である場合、
これを酸捕捉剤、たとえば有機または無機塩
基、オキシラン、アミド、吸着剤などの存在
下にアミン（）と作用させる。 (c) 酸ハロゲン化物−所望の側鎖に相当する置
換酢酸（）の反応性誘導体が酸ハロゲン化
物であるときは、前(b)項に述べたような酸捕
捉剤の存在下にアミン（）またはその反応
性誘導体と反応させる。この場合は水性溶媒
を反応溶媒に用いることもできる。 (d) 反応性エステルと反応性アミド−前記置換
酢酸（）の反応性誘導体が反応性エステル
またはアミド、たとえばエノールエステル、
アリールエステル、ヒドロキシ窒素異項環化
合物とのエステル、Ｎ−ヒドロキシ化合物と
のエステル、チオールエステル、イミダゾー
ルなど異環項とのアミド、２−アルコキシ−
１，２−ジヒドロキノリンとのアミド、ジア
シルアニリド、ホルムイミノ化合物などであ
るときは、非極性溶媒中、アミン（）と反
応させる。 (e) その他の公知のアミド化方法も適用でき
る。 前記(a)〜(e)の反応において、アミン（）の反
応性誘導体としては、アミノ基をトリアルキルシ
リル化、アルコキシジアルキルシリル化、金属オ
キシカルボニル化、アルコキシホスフイニル化、
エナミノ化などにより活性を保持ないし強化した
誘導体や、１−ハロアルキリデン、１−アリコキ
シアルキリデン、１−ハロアラルキリデン、１−
アルコキシアラルキリデン、１−アシルオキシア
ラルキリデン、アルキリデン、置換アルケニルな
どで置換した形で反応性を有しているアミン部に
おける反応性誘導体とともに、分子中の反応性官
能基を保護ないし修飾した形の化合物をも意味す
るものとする。 (5) ウレイド化 化合物（）の7β位の置換基が式（）で
示される化合物に、式（）で示されるカルバ
モイルハライドまたはイソシアネートなどのカ
ルバモイル化剤を作用させると式（）の化合
物が得られる。 R1NHCOHal または （） R1NCO （式中、Halはハロゲンを表わし、Ｒ、R1、
R2、R3は前記と同意義である。） (6) テトラゾール核上の置換基の変換 R2が水酸基の保護基である式（）の化合
物は、R2がエーテル残基の場合は酸を、エス
テル残基の場合は塩基を作用させることによ
り、R2が水素である式（）の化合物に変換
することができる。 (7) カルボキシ基その他の反応性官能基の保護化
合物（）に化学反応を施こして、他の化合物
（）などに変化させるとき、目的とする基以
外の反応性官能基を保護しておく必要がある場
合がある。この場合、その反応性官能基の種類
に応じてこの分野でよく用いられている方法を
援用して保護することができる。このような方
法は各種成書に詳述されている。たとえば、ヒ
ドロキシ基にはアシル化、エーテル化など、ア
ミノ基にはアシル化、エナミノ化、シリル化な
ど、カルボキシ基にはエステル化、アミド化、
酸無水物化などを常法により施こすことができ
る。また、薬理学的性質を改変して所望の性質
を与えるために、薬理学的活性エステルとする
場合も、この項の反応に含めるものとする。こ
の場合、カルボン酸（）に塩基を作用させて
塩とし、これに所望エステル基のハライドを作
用させて目的とする化合物（）を合成するこ
ともできる。 前記合成方法(1)〜(7)は通常−30℃〜100℃、と
くに−20℃〜50℃の温度で10分間〜５時間かけて
反応させることが多い。これらは溶媒中、要すれ
ば無水条件下に、実施する。その他の常法は、い
ずれも適用することができる。反応用溶媒として
は炭化水素、ハロゲン化炭化水素、エーテル、ケ
トン、エステル、ニトロ化炭化水素、ニトリル、
アミド、スルホキシド、カルボン酸、有機塩基、
アルコール、水、その他の系列に属する工業的利
用可能の適当な溶媒またはその混合物が利用でき
る。 反応後から未反応原料、副生成物、溶媒などの
夾雑物を抽出、蒸発、洗滌などで除去した後、吸
着、溶離、蒸留、沈殿、析出など、常用の後処理
法を適用して生成物を単離することができる。 本発明に係る代表的な化合物を以下に列挙する 7β−〔２−ウレイド−２−（２−チエニル）ア
セトアミド〕−7α−メトキシ−３−〔１−（２−ベ
ンジルオキシカルボニルオキシエチル）−５−1H
−テトラゾリル〕チオメチル−１−デチア−１−
オキサ−３−セフエム−４−カルボン酸ジフエニ
ルメチルエステル（化合物〔３〕） 7β−〔２−ウレイド−２−（２−チエニル）ア
セトアミド〕−7α−メトキシ−３−〔１−（２−ヒ
ドロキシエチル）−５−1H−テトラゾリル〕チオ
メチル−１−デチア−１−オキサ−３−セフエム
−４−カルボン酸（化合物〔４〕） 7β−〔２−（３−メチルウレイド）−２−（２−
カルボベンズオキシアミノチアゾール−４−イ
ル）アセトアミド〕−7α−メトキシ−３−〔１−
（２−ｐ−メチルベンジルオキシカルボニルオキ
シエチル）−５−1H−テトラゾリル〕チオメチル
−１−デチア−１−オキサ−３−セフエム−４−
カルボン酸ジフエニルメチルエステル（化合物
〔８〕） 7β−〔２−（３−メチルウレイド）−２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）アセトアミド〕−
7α−メトキシ−３−〔１−（２−ヒドロキシエチ
ル）−５−1H−テトラゾリル〕チオメチル−１−
デチア−１−オキサ−３−セフエム−４−カルボ
ン酸（化合物
〔９〕）
7β−〔２−（３−メチルウレイド）−２−（２−
チエニル）アセトアミド〕−7α−メトキシ−３−
〔１−（２−ｐ−メチルベンジルオキシカルボニル
オキシエチル）−５−1H−テトラゾリル〕オチメ
チル−１−デチア−１−オキサ−３−セフエム−
４−カルボン酸ジフエニルメチルエステル（化合
物〔12〕） 7β−〔２−（３−メチルウレイド）−２−（２−
チエニル）アセトアミド〕−7α−メトキシ−３−
〔１−（２−ヒドロキシエチル）−５−1H−テトラ
ゾリル〕チオメチル−１−デチア−１−オキサ−
３−セフエム−４−カルボン酸（化合物〔13〕） 7β−〔２−ウレイド−２−（２−チエニル）ア
セトアミド〕−7α−メトキシ−３−〔１−（２−ヒ
ドロキシエチル）５−1H−テトラゾリル〕チオ
メチル−１−デチア−１−オキサ−３−セフエム
−４−カルボン酸ジフエニルメチルエステル（化
合物〔17〕） 以下に実施例を示して本発明方法の態様を説明
する。 カルボン酸〔１〕710mg（3.55ｍＭ）をアセト
ニトリル10mlに懸濁し、氷冷撹拌下にチオニルク
ロリド630mg（5.30ｍＭ）を加え、１時間40分撹
拌した後、減圧下に溶媒を留去する。残留物を
DMF2mlに溶解し、−45℃に冷却した後、アミン
化合物〔２〕1.59ｇ（2.36ｍＭ）およびプロピレ
ンオキシド16mlをDMF17mlに入れた溶液を同温
度で40分間、次いで氷冷下で１時間撹拌する。反
応混合物を酢酸エチルに注入し、希塩酸、希重炭
酸ナトリウム水溶液、水、次いで飽和食塩水で洗
浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を
留去し、残留物を10％含水シリカゲル100ｇでク
ロマト精製し、ベンゼン／酢酸エチル（１／１）
混液および酢酸エチル流部より粉末状の化合物
〔３〕1.34ｇ（収率84.7％）を得る。 Rf：0.20（酢酸エチル） IR（CHCl3）：3460、3360、1780、1745、1720
cm-1 NMR（CDCl3）：δ3.47（ｓ，3H）、4.7〜3.8（ｍ，
8H）、4.95（ｓ，1H）、5.08（ｓ，2H）、5.8（brs，
1H）、6.85（ｓ）、7.8〜6.5（ｍ，23H）。 実施例１で得た化合物〔３〕950mg（1.11ｍＭ）
を塩化メチレン10mlに溶かす。無水塩化アルミニ
ウム1.06ｇ（7.95ｍＭ）をアニソール６mlとニト
ロメタン９mlに撹拌溶解し、冷却下に上記エステ
ル〔３〕の塩化メチレン溶液を加え、２時間撹拌
する。反応混合物を重炭酸ナトリウム−氷水−エ
ーテルに注入し、沈殿物を取する。液の水層
を塩酸酸性とする結晶状のカルボン酸〔４〕488
mg（収率79.3％）が得られる。mp.157〜158℃
（分解）。 Rf：0.46（CHCl3／MeOH＝１／１） IR（ヌジヨール）：3450、3300、1775、1720
（肩）、1690、1650cm-1 NMR（CDCl3／d4−MeOH＝１／１）：δ3.51
（ｓ，3H）、3.9〜4.75（ｍ，8H）、5.05（ｓ，1H）、
5.73（ｓ，1H）、6.8〜7.3（ｍ，3H）大腸菌Ｈ株で
のMIC（最小発育阻止濃度）は0.025γ／mlであつ
た。 カルボン酸化合物〔５〕3.8ｇ（10.1ｍＭ）お
よびアミン化合物〔６〕6.5ｇ（9.46ｍＭ）をジ
クロロメタン75mlに懸濁し、氷冷下にピリジン22
mlおよびオキシ塩化燐1.32ｇ（9.77ｍＭ）を加え
て1.5時間撹拌する。反応混合物を酢酸エチルに
注入し、希塩酸、希重炭酸ナトリウム水溶液、
水、次いで飽和食塩水で洗浄した後硫酸マグネシ
ウムで乾燥する。溶媒を留去し、残留物を10％含
水シリカゲル250ｇでクロマト精製する。ベンゼ
ン／酢酸エチル（３／１〜１／１）流部よりアミ
ド化合物〔７〕8.25ｇ（収率86.2％）を得る。 Rf：0.49（ベンゼン／酢酸エチル＝１／１） IR（CHCl3）：3400、3180、1785、1740（肩）、
1751cm-1 NMR（CDCl3）：δ1.39（ｓ，9H）、2.27（ｓ，
3H）、3.39（ｓ，3H）、4.0〜4.5（ｍ，8H）、4.90
（ｓ，1H）、5.03（ｓ，2H）、5.22（brs，2H）、5.65
（brs，1H）、6.75〜7.85（ｍ，23H）。 上で得たアミド化合物〔７〕2.5ｇ（2.39ｍＭ）
を氷冷下アニソール１mlおよびトリフルオロ酢酸
1.5mlに溶解し、50分間撹拌する。減圧下に溶媒
を留去し、残留物にエーテルを加えて粉末とし、
取する。得られた粗製のアミントリフルオロ酢
酸塩を精製することなくアセトニトリル15mlに懸
濁し、氷冷下にメチルイソシアネート2.2ml
（37.3ｍＭ）およびトリエチルアミン1.5mlを加
え、室温で３時間撹拌する。溶媒を留去した後、
残留物を酢酸エチルに溶解し、希塩酸で洗浄した
後重炭酸ナトリウム水溶液で抽出する。抽出液を
塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出する。酢酸エ
チル層を水、次いで飽和食塩水で洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥し、溶媒を留去する。得られる
粉末状残留物（ウレイド）をTHF7mlおよびジク
ロロメタン７mlに溶解し、ジフエニルジアゾメタ
ン（Ph2CN2）でエステル化を行なう。反応混合
物を酢酸エチルに注入し、希塩酸、希重炭酸ナト
リウム水溶液、水、飽和食塩水の順で洗浄する。
乾燥後溶媒を留去し、残留物を10％含水シリカゲ
ル100ｇでクロマト精製する。ベンゼン／酢酸エ
チル（１／１）の混液および酢酸エチル流部よ
り、カルボン酸化合物〔８〕240mg（化合物〔６〕
からの収率10％）が得られる。 Rf：0.26（酢酸エチル） IR（CHCl3）：3380、1785、1720、1700（肩）、
1670、1650cm-1 NMR（CDCl3）：δ2.30（ｓ，3H）、2.60（brs，
3H）、3.33（スプリツトｓ，3H）、4.40（brs，
8H）、4.90（ｓ，1H）、5.07（ｓ，2H）、5.20（ｓ，
2H）、6.83（ｓ，2H）、7.1〜7.4（ｍ）。 実施例３で得たエステル化合物〔８〕240mg
（0.23ｍＭ）をジクロロメタン２mlに溶解し、予
め用意した無水塩化アルミニウム500mg（3.75ｍ
Ｍ）をアニソール２mlとニトロメタン２mlに入れ
た均一溶液に氷冷下で加え、２時間20分撹拌した
後反応混合物を氷冷下に重炭酸ナトリウム水溶液
−エーテルに注入する。沈殿物を去し、重炭酸
ナトリウム水溶液層を塩酸酸性とし、HP−20
（20ml）で精製する。メタノール／水（１／３）
混液流出部を凍結乾燥し、カルボン酸化合物
チエニル）アセトアミド〕−7α−メトキシ−３−
〔１−（２−ｐ−メチルベンジルオキシカルボニル
オキシエチル）−５−1H−テトラゾリル〕オチメ
チル−１−デチア−１−オキサ−３−セフエム−
４−カルボン酸ジフエニルメチルエステル（化合
物〔12〕） 7β−〔２−（３−メチルウレイド）−２−（２−
チエニル）アセトアミド〕−7α−メトキシ−３−
〔１−（２−ヒドロキシエチル）−５−1H−テトラ
ゾリル〕チオメチル−１−デチア−１−オキサ−
３−セフエム−４−カルボン酸（化合物〔13〕） 7β−〔２−ウレイド−２−（２−チエニル）ア
セトアミド〕−7α−メトキシ−３−〔１−（２−ヒ
ドロキシエチル）５−1H−テトラゾリル〕チオ
メチル−１−デチア−１−オキサ−３−セフエム
−４−カルボン酸ジフエニルメチルエステル（化
合物〔17〕） 以下に実施例を示して本発明方法の態様を説明
する。 カルボン酸〔１〕710mg（3.55ｍＭ）をアセト
ニトリル10mlに懸濁し、氷冷撹拌下にチオニルク
ロリド630mg（5.30ｍＭ）を加え、１時間40分撹
拌した後、減圧下に溶媒を留去する。残留物を
DMF2mlに溶解し、−45℃に冷却した後、アミン
化合物〔２〕1.59ｇ（2.36ｍＭ）およびプロピレ
ンオキシド16mlをDMF17mlに入れた溶液を同温
度で40分間、次いで氷冷下で１時間撹拌する。反
応混合物を酢酸エチルに注入し、希塩酸、希重炭
酸ナトリウム水溶液、水、次いで飽和食塩水で洗
浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を
留去し、残留物を10％含水シリカゲル100ｇでク
ロマト精製し、ベンゼン／酢酸エチル（１／１）
混液および酢酸エチル流部より粉末状の化合物
〔３〕1.34ｇ（収率84.7％）を得る。 Rf：0.20（酢酸エチル） IR（CHCl3）：3460、3360、1780、1745、1720
cm-1 NMR（CDCl3）：δ3.47（ｓ，3H）、4.7〜3.8（ｍ，
8H）、4.95（ｓ，1H）、5.08（ｓ，2H）、5.8（brs，
1H）、6.85（ｓ）、7.8〜6.5（ｍ，23H）。 実施例１で得た化合物〔３〕950mg（1.11ｍＭ）
を塩化メチレン10mlに溶かす。無水塩化アルミニ
ウム1.06ｇ（7.95ｍＭ）をアニソール６mlとニト
ロメタン９mlに撹拌溶解し、冷却下に上記エステ
ル〔３〕の塩化メチレン溶液を加え、２時間撹拌
する。反応混合物を重炭酸ナトリウム−氷水−エ
ーテルに注入し、沈殿物を取する。液の水層
を塩酸酸性とする結晶状のカルボン酸〔４〕488
mg（収率79.3％）が得られる。mp.157〜158℃
（分解）。 Rf：0.46（CHCl3／MeOH＝１／１） IR（ヌジヨール）：3450、3300、1775、1720
（肩）、1690、1650cm-1 NMR（CDCl3／d4−MeOH＝１／１）：δ3.51
（ｓ，3H）、3.9〜4.75（ｍ，8H）、5.05（ｓ，1H）、
5.73（ｓ，1H）、6.8〜7.3（ｍ，3H）大腸菌Ｈ株で
のMIC（最小発育阻止濃度）は0.025γ／mlであつ
た。 カルボン酸化合物〔５〕3.8ｇ（10.1ｍＭ）お
よびアミン化合物〔６〕6.5ｇ（9.46ｍＭ）をジ
クロロメタン75mlに懸濁し、氷冷下にピリジン22
mlおよびオキシ塩化燐1.32ｇ（9.77ｍＭ）を加え
て1.5時間撹拌する。反応混合物を酢酸エチルに
注入し、希塩酸、希重炭酸ナトリウム水溶液、
水、次いで飽和食塩水で洗浄した後硫酸マグネシ
ウムで乾燥する。溶媒を留去し、残留物を10％含
水シリカゲル250ｇでクロマト精製する。ベンゼ
ン／酢酸エチル（３／１〜１／１）流部よりアミ
ド化合物〔７〕8.25ｇ（収率86.2％）を得る。 Rf：0.49（ベンゼン／酢酸エチル＝１／１） IR（CHCl3）：3400、3180、1785、1740（肩）、
1751cm-1 NMR（CDCl3）：δ1.39（ｓ，9H）、2.27（ｓ，
3H）、3.39（ｓ，3H）、4.0〜4.5（ｍ，8H）、4.90
（ｓ，1H）、5.03（ｓ，2H）、5.22（brs，2H）、5.65
（brs，1H）、6.75〜7.85（ｍ，23H）。 上で得たアミド化合物〔７〕2.5ｇ（2.39ｍＭ）
を氷冷下アニソール１mlおよびトリフルオロ酢酸
1.5mlに溶解し、50分間撹拌する。減圧下に溶媒
を留去し、残留物にエーテルを加えて粉末とし、
取する。得られた粗製のアミントリフルオロ酢
酸塩を精製することなくアセトニトリル15mlに懸
濁し、氷冷下にメチルイソシアネート2.2ml
（37.3ｍＭ）およびトリエチルアミン1.5mlを加
え、室温で３時間撹拌する。溶媒を留去した後、
残留物を酢酸エチルに溶解し、希塩酸で洗浄した
後重炭酸ナトリウム水溶液で抽出する。抽出液を
塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出する。酢酸エ
チル層を水、次いで飽和食塩水で洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥し、溶媒を留去する。得られる
粉末状残留物（ウレイド）をTHF7mlおよびジク
ロロメタン７mlに溶解し、ジフエニルジアゾメタ
ン（Ph2CN2）でエステル化を行なう。反応混合
物を酢酸エチルに注入し、希塩酸、希重炭酸ナト
リウム水溶液、水、飽和食塩水の順で洗浄する。
乾燥後溶媒を留去し、残留物を10％含水シリカゲ
ル100ｇでクロマト精製する。ベンゼン／酢酸エ
チル（１／１）の混液および酢酸エチル流部よ
り、カルボン酸化合物〔８〕240mg（化合物〔６〕
からの収率10％）が得られる。 Rf：0.26（酢酸エチル） IR（CHCl3）：3380、1785、1720、1700（肩）、
1670、1650cm-1 NMR（CDCl3）：δ2.30（ｓ，3H）、2.60（brs，
3H）、3.33（スプリツトｓ，3H）、4.40（brs，
8H）、4.90（ｓ，1H）、5.07（ｓ，2H）、5.20（ｓ，
2H）、6.83（ｓ，2H）、7.1〜7.4（ｍ）。 実施例３で得たエステル化合物〔８〕240mg
（0.23ｍＭ）をジクロロメタン２mlに溶解し、予
め用意した無水塩化アルミニウム500mg（3.75ｍ
Ｍ）をアニソール２mlとニトロメタン２mlに入れ
た均一溶液に氷冷下で加え、２時間20分撹拌した
後反応混合物を氷冷下に重炭酸ナトリウム水溶液
−エーテルに注入する。沈殿物を去し、重炭酸
ナトリウム水溶液層を塩酸酸性とし、HP−20
（20ml）で精製する。メタノール／水（１／３）
混液流出部を凍結乾燥し、カルボン酸化合物
〔９〕120mg（88.9％）を得る。
Rf：0.3（酢酸エチル／酢酸／水＝５：１：１）
IR（KBr）：3360、1775、1720（肩）、1700cm-1
NMR（CDCl3／d4−MeOH＝１／１）：δ2.83、
2.90（ｓ×２，3H）、3.49、3.45（ｓ×２，3H）、
4.0〜4.5（ｍ）、5.00（ｓ，1H）、5.39、5.42（ｓ×
２，1H）、6.51、6.54（ｓ×２，1H）。大腸菌Ｈ株
でのMICは0.05γ／mlであつた。 カルボン酸化合物〔10〕１ｇ（4.67ｍＭ）をア
セトニトリル10mlに懸濁し、氷冷撹拌下にチオニ
ルクロリド１ｇ（8.40ｍＭ）を加え、１時間撹拌
した後減圧下に溶媒を留去する。残留物をDMF5
mlに溶解し、ドライアイス−アセトンで冷却し、
アミン〔11〕アミン〔６〕と同じ2.1ｇ（3.11ｍ
Ｍ）およびプロピレンオキシド10mlをDMF10ml
に入れた溶液を滴下して10分間かきまぜた後、氷
冷下で１夜放置する。反応混合物を酢酸エチルに
注入し、希塩酸、希重炭酸ナトリウム水溶液、
水、次いで飽和食塩水で洗浄した後硫酸マグネシ
ウムで乾燥する。溶媒を留去し、残留物を10％含
水シリカゲルでクロマト精製する。ベンゼン／酢
酸エチル（１／１）の混液および酢酸エチル流部
より粉末状のアミド化合物〔12〕1.77ｇ（収率
65.5％）が得られる。 Rf：0.10（酢酸エチル） IR（CHCl3）：3380、1780、1720、1710、1660
cm-1 NMR（CDCl3）：δ2.30（ｓ，3H）、2.60（brs，
3H）、3.33および3.41（ｓ×２，3H）、3.95〜4.60
（ｍ，8H）、4.92および4.96（ｓ×２，1H）、５，
02（ｓ，2H）、6.23（brd，Ｊ＝９Hz，1H）、6.7〜
7.60（ｍ，18H）。 実施例５で得たアミド化合物〔12〕1.7ｇ、ア
ニソール0.5ml、トリフルオロ酢酸16mlを氷冷下
で２時間撹拌する。過剰の試薬を減圧下で留去
し、残留物にエーテル、ジクロロメタンを加え、
かきまぜると粉末状のカルボン酸化合物〔13〕
1.0ｇ（収率100％）を得る。 Rf：0.27（酢酸エチル／酢酸／水＝５／１／１） IR：（ヌジヨール）：3420、1775、1690、1660
（肩）、1635cm-1 NMR（CDCl3／CD3OD＝３／１）：δ2.70（ｓ，
3H）、3.43および3.49（ｓ×２，3H）、3.80〜4.85
（ｍ，8H）、5.02（ｓ，1H）、5.76（ｓ，1H）、6.82
〜7.30（ｍ，3H）。 実施例６で得たカルボン酸化合物〔13〕650mg
を重炭酸ナトリウム水溶液（8.86ｇ／）10mlに
溶かし、窒素を通した後滅菌過し、外温−78℃
で凍結させ、減圧下で凍結乾燥するとナトリウム
塩〔14〕の粉末665mgが得られる。 MIC（日本化学療法学会所定の方法で検定） 大腸菌（E.Coli）377株0.78γ／ml（菌数：108） 73株0.78γ／ml（菌数：108） 77株0.78γ／ml Ｈ株≦0.0125γ／ml このナトリウム塩〔14〕665mgを水４mlに溶か
し、黄色ブドウ球菌感染症の成人患者に１ｇ／日
の用量で１日２回投与すれば該感染症を治療する
ことができる。他の化合物のナトリウム塩もほぼ
同じ用量で感染症を治療することができる。 チオール化合物〔16〕292mgをメタノール２ml
に溶解し、ナトリウムメチラートのメタノール溶
液（5.20M／Ｌ）0.35mlを加え、氷冷下に５分間
撹拌した後溶媒を留去する。残留する〔16〕のナ
トリウム塩をDMF6mlに溶解し、化合物〔15〕
917mgを−30℃で添加する。氷冷下で20分間撹拌
した後、反応混合物を酢酸エチルに注入し、重炭
酸ナトリウム水溶液、水、次いで飽和食塩水で洗
浄し、乾燥後溶媒を留去する。残留物をエーテル
で洗浄し、粉末状のスルフイド化合物〔17〕984
mg（収率91％）を得る。 IR（ヌジヨール）：3350、1780、1720、1650cm
-1 NMR（d6−アセトン−d4−MeOH）：3.57（ｓ，
3H）、3.92（ｔ，Ｊ＝７Hz，2H）、4.27（brs，
4H）、4.57（brs，2H）、5.07（ｓ，1H）、5.90（ｓ，
1H）、6.92（ｓ，1H）、7.1〜7.8（ｍ，13H）。 実施例 ９ 実施例１〜８と同様の方法で表１に示す化合物
が得られる。
2.90（ｓ×２，3H）、3.49、3.45（ｓ×２，3H）、
4.0〜4.5（ｍ）、5.00（ｓ，1H）、5.39、5.42（ｓ×
２，1H）、6.51、6.54（ｓ×２，1H）。大腸菌Ｈ株
でのMICは0.05γ／mlであつた。 カルボン酸化合物〔10〕１ｇ（4.67ｍＭ）をア
セトニトリル10mlに懸濁し、氷冷撹拌下にチオニ
ルクロリド１ｇ（8.40ｍＭ）を加え、１時間撹拌
した後減圧下に溶媒を留去する。残留物をDMF5
mlに溶解し、ドライアイス−アセトンで冷却し、
アミン〔11〕アミン〔６〕と同じ2.1ｇ（3.11ｍ
Ｍ）およびプロピレンオキシド10mlをDMF10ml
に入れた溶液を滴下して10分間かきまぜた後、氷
冷下で１夜放置する。反応混合物を酢酸エチルに
注入し、希塩酸、希重炭酸ナトリウム水溶液、
水、次いで飽和食塩水で洗浄した後硫酸マグネシ
ウムで乾燥する。溶媒を留去し、残留物を10％含
水シリカゲルでクロマト精製する。ベンゼン／酢
酸エチル（１／１）の混液および酢酸エチル流部
より粉末状のアミド化合物〔12〕1.77ｇ（収率
65.5％）が得られる。 Rf：0.10（酢酸エチル） IR（CHCl3）：3380、1780、1720、1710、1660
cm-1 NMR（CDCl3）：δ2.30（ｓ，3H）、2.60（brs，
3H）、3.33および3.41（ｓ×２，3H）、3.95〜4.60
（ｍ，8H）、4.92および4.96（ｓ×２，1H）、５，
02（ｓ，2H）、6.23（brd，Ｊ＝９Hz，1H）、6.7〜
7.60（ｍ，18H）。 実施例５で得たアミド化合物〔12〕1.7ｇ、ア
ニソール0.5ml、トリフルオロ酢酸16mlを氷冷下
で２時間撹拌する。過剰の試薬を減圧下で留去
し、残留物にエーテル、ジクロロメタンを加え、
かきまぜると粉末状のカルボン酸化合物〔13〕
1.0ｇ（収率100％）を得る。 Rf：0.27（酢酸エチル／酢酸／水＝５／１／１） IR：（ヌジヨール）：3420、1775、1690、1660
（肩）、1635cm-1 NMR（CDCl3／CD3OD＝３／１）：δ2.70（ｓ，
3H）、3.43および3.49（ｓ×２，3H）、3.80〜4.85
（ｍ，8H）、5.02（ｓ，1H）、5.76（ｓ，1H）、6.82
〜7.30（ｍ，3H）。 実施例６で得たカルボン酸化合物〔13〕650mg
を重炭酸ナトリウム水溶液（8.86ｇ／）10mlに
溶かし、窒素を通した後滅菌過し、外温−78℃
で凍結させ、減圧下で凍結乾燥するとナトリウム
塩〔14〕の粉末665mgが得られる。 MIC（日本化学療法学会所定の方法で検定） 大腸菌（E.Coli）377株0.78γ／ml（菌数：108） 73株0.78γ／ml（菌数：108） 77株0.78γ／ml Ｈ株≦0.0125γ／ml このナトリウム塩〔14〕665mgを水４mlに溶か
し、黄色ブドウ球菌感染症の成人患者に１ｇ／日
の用量で１日２回投与すれば該感染症を治療する
ことができる。他の化合物のナトリウム塩もほぼ
同じ用量で感染症を治療することができる。 チオール化合物〔16〕292mgをメタノール２ml
に溶解し、ナトリウムメチラートのメタノール溶
液（5.20M／Ｌ）0.35mlを加え、氷冷下に５分間
撹拌した後溶媒を留去する。残留する〔16〕のナ
トリウム塩をDMF6mlに溶解し、化合物〔15〕
917mgを−30℃で添加する。氷冷下で20分間撹拌
した後、反応混合物を酢酸エチルに注入し、重炭
酸ナトリウム水溶液、水、次いで飽和食塩水で洗
浄し、乾燥後溶媒を留去する。残留物をエーテル
で洗浄し、粉末状のスルフイド化合物〔17〕984
mg（収率91％）を得る。 IR（ヌジヨール）：3350、1780、1720、1650cm
-1 NMR（d6−アセトン−d4−MeOH）：3.57（ｓ，
3H）、3.92（ｔ，Ｊ＝７Hz，2H）、4.27（brs，
4H）、4.57（brs，2H）、5.07（ｓ，1H）、5.90（ｓ，
1H）、6.92（ｓ，1H）、7.1〜7.8（ｍ，13H）。 実施例 ９ 実施例１〜８と同様の方法で表１に示す化合物
が得られる。
【表】
表１中、化合物番号［19］、［20］および［22］
の大腸菌Ｈ株でのMICは、それぞれ0.05γ／ml、
0.05γ／ml、および0.025γ／mlであつた。 ナトリウム塩〔23〕700mg（1.22ｍＭ）を
DMF10mlに溶解し、NaI0.1ｇおよびｐ−メトキ
シベンジルクロリド2.30mgを加え、室温で一夜放
置する。反応液を酢酸エチル−水に注入し、酢酸
エチル層を重炭酸ナトリウム水、水次いで飽和食
塩水で順次洗浄した後乾燥し、溶媒を留去する。
残留物を10％含水シリカゲル20ｇでクロマト精製
し（メチルエチルケトンで充填し、ベンゼン／酢
酸エチル（１／１）、酢酸エチル、メチルエチル
ケトンの順に溶出）、メチルエチルケトン流部か
ら得られる油状物をアセトンに溶解し、エーテル
に注入すると粉末状のエステル化合物〔24〕490
mg（収率60％）が得られる。 元素分析（C27H30O9N8S2・1/2H2Oとして） Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ 理論値（％）：47.43 4.57 16.39 9.38 実測値（％）：47.27 4.31 15.96 9.10 IR（KBr）：3460、3360、1780、1715、1700
（sh）、1655cm-1 UV（λMeOH nax）：228（ε：27020）、277（ε：
11150）、280（ε：11370） NMR（d6−アセトン）：3.42（ｓ，3H）、3.77
（ｓ，3H）、3.9〜4.05（ｍ，2H）、4.2〜4.5（ｍ，
4H）、4.53（ｓ，2H）、5.07（ｓ，1H）、5.23（ｓ，
2H）、5.64（brs，2H）、6.20（ｄ，Ｊ＝８Hz，
1H）、6.8〜7.5（ｍ，8H）、9.29（ｓ，1H）。 〔α〕24.5 D：−90.0±1.3（Ｃ＝１、MeOH） ナトリウム塩〔25〕1.5ｇ（2.6ｍＭ）をDMF15
mlに溶解し、ピバロイルオキシメチルヨージド
755mg（3.12ｍＭ）を氷冷下に加えて２時間15分
撹拌する。反応液にチオウレア990mg（13ｍＭ）
を加えて室温で10分間撹拌し、反応液を酢酸エチ
ル−水に注入し、有機層を重炭酸ナトリウム水、
水、次いで飽和食塩水で順次洗浄した後乾燥し、
溶媒を留去する。残留物を10％含水シリカゲル40
ｇでクロマト精製する（ベンゼン／酢酸エチル
（１／１）、ベンゼン／酢酸エチル（１／２）、酢
酸エチル、メチルエチルケトンの順に流す）。メ
チルエチルケトン流部の溶媒を留去し、得られる
油状物をメタノールに溶解し、エーテルに注入す
ると粉末状のエステル化合物〔26〕1.11ｇ（収率
63.7％）が得られる。この化合物は表１の化合物
〔18〕と同一である。 元素分析（（C25H32O10N8S2・1/2H2Oとして） Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ 理論値（％）：44.31 4.91 16.53 9.46 実測値（％）：44.02 4.93 16.57 9.25 IR（KBr）：3460、3380、1783、1750、1690
（sh）、1655cm-1 UV（λMeOH nax）：231（ε：15230）、283（ε：9880
） NMR（d6−アセトン）：1.20（ｓ，9H）、3.44
（ｓ，3H）、4.00（ｔ，Ｊ＝６Hz，2H）、4.25（brs，
2H）、4.38（ｔ，Ｊ＝６Hz，2H）、4.57（ｓ，2H）、
5.10（ｓ，1H）、5.70（brs，2H）、5.89、6.03
（ABq，Ｊ＝７Hz，2H）、6.79（ｄ，Ｊ＝９Hz）、
6.8〜7.4（ｍ，4H）、9.50（ｓ，1H） 〔α〕24.5 D：−75.1°±1.2（Ｃ＝１、MeOH） ウレイド化合物〔27〕２ｇ（10.3ｍＭ）を
CH3CN25mlに懸濁し、−50℃でSOCl20.89ml
（12.3ｍＭ）を加えて撹拌し、約１時間で−10℃
まで反応温度を上げ、エーテル80mlを加えて析出
粉末状物質を取する。この物質を−30℃で、メ
トキシアミン〔28〕（化合物〔２〕と同じ）4.62
ｇ（6.87ｍＭ）、プロピレンオキシド25mlの
DMF45ml溶液にスパーテルで加え、この温度で
15分間、次いで氷冷下に１時間撹拌する。反応液
を酢酸エチル−水に注入し、有機層を重炭酸ナト
リウム水、水、次いで飽和食塩水で順次洗浄し、
乾燥後溶媒を留去して得られる残留物を10％含水
シリカゲル40ｇでクロマト精製する。ベンゼン／
酢酸エチル（３／１）、ベンゼン／酢酸エチル
（１／１）、酢酸エチルの順に流し、ベンゼン／酢
酸エチル（１／１）、酢酸エチル流部より粉末状
のアミド化合物〔29〕3.57ｇ（収率61.2％）を得
る。 IR（CHCl3）：3450、3350、3150、1780、1750、
1720、1695、1650cm-1 NMR（CDCl3＋CD3OD）：3.50（ｓ，3H）、4.10
（brs，2H）、4.23（brs，2H）、4.40（ｓ，4H）、
4.95（ｓ，1H）、5.06（ｓ，2H）、5.47（ｓ，1H）、
6.87（ｓ，1H）、7.2〜7.45（ｍ，15H） 無水塩化アルミニウム1.41ｇ、アニソール７
ml、CH3NO219mlの溶液に、エステル化合物
〔29〕3.0ｇのCH2Cl212ml溶液を０℃で加え、1.5
時間撹拌する。反応液を重炭酸ナトリウム水に注
入して過し、液を酢酸エチル、CH2Cl2で洗
浄し、水層を10％酸塩で酸性とし、塩析下メチル
エチルケトンで抽出する。メチルエチルケトン層
をMgSO4で乾燥し、溶媒を留去し、残留粉末を
エーテルで洗浄してカルボン酸化合物〔30〕1.2
ｇ（61.9％）を得る。 NMR（d6−DMSO）：3.35（ｓ，3H）、3.75（ｔ，
Ｊ＝６Hz，2H）、4.23（ｔ，Ｊ＝６Hz，2H）、4.33
（ｓ，2H）、4.40（ｓ，2H）、5.02（ｓ，1H）、5.49
（ｄ，Ｊ＝９Hz，1H，D2O添加でシングレツトに
なる）、5.60（ブロード，1H）、6.70（ｄ，Ｊ＝９
Hz，1H，D2O添加で消失する）、7.2〜7.4（ｍ，
5H） IR（KBr）：1785、1770、1710、1655、1635cm
-1 〔α〕25.0 D：−95.3°±1.3（Ｃ＝1.012、MeOH） カルボン酸化合物〔30〕1.1ｇ（２ｍＭ）を重
炭酸ナトリウム水（NaHCO3160mg、H2O30ml）
に溶解し、過し、凍結乾燥すると対応するナト
リウム塩（表１の化合物〔19〕）が得られる。 元素分析（C21H23O8N8SNa・2.5H2Oとして） Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ 理論値（％）：40.98 4.58 18.20 5.21 実測値（％）：41.10 4.33 17.99 4.85 UV（λMeOH nax）：226nｍ（ε：12850）、270nｍ
（ε：10710） IR（KBr）：3440、3360、1765、1655、1600cm
-1 NMR（D2O）：3.50（ｓ，3H）、3.8〜4.6（ｍ，
8H）、5.08（ｓ，1H）、5.37（ｓ，1H）、7.43（brs，
5H）。大腸菌Ｈ株でのMICは0.05γ／mlであつた。 実施例 14 実施例１〜13の化合物（）は、対応する7β
−アミノ化合物（）に、例えば次の方法によつ
て7β位側鎖に対応するカルボン酸（）または
その反応性誘導体を反応させれば合成できる。 (a) 化合物（）のCOOR3がカルボキシの場合、
これを炭酸水素ナトリウム2.5モルを含む水10
倍容にとかし、カルボン酸塩化物1.1モルを滴
加し、−５℃〜室温で１時間反応させる。 (a′) COOR3がカルボキシの場合、対応する7β−
アミノ化合物〔）に塩化トリメチルシリル
とトリエチルアミンを1.2モル当量づつ作用
させてＯ−シリル化し、ピリジン４モル当量
とカルボン酸塩化物1.1モル当量を−30℃で
加え、１時間反応させたのち、シリルエステ
ルを酸で加水分解する。 (b) ピコリン４モルとカルボン酸塩化物1.2モル
をジクロロメタン20倍容にとかして溶液中、−
30℃で30分間かきまぜる。 (c) ジメチルホルムアミド２倍容と酢酸エチル10
倍容中、トリエチルアミン1.1モルと酸塩化物
1.1モルの混合物を−20℃で３時間かきまぜる。 (d) クロロホルム10倍容とジメトキシエタン10倍
容、ピリジン1.5モルとカルボン酸のイソブト
キシ義酸の混合無水物の混合物を０℃で２時間
撹拌する。 (e) 酢酸エチル10倍容、１，２−ジクロロエタン
10倍容、１−メチルモルホリン1.5モル、カル
ボン酸の対称無水物1.1モルの混合物中２時間
加熱還流する。 (f) ジクロロメタン10倍容、ピリジン1.5モルと
カルボン酸とメタンスルホン酸の混合無水物
1.1モルの混合物中０℃から室温に昇温しなが
ら３時間かきまぜる。 (g) ジメチルホルムアミド５倍容中、カルボン酸
とジメチルホルムアミドのビルミマイヤー試薬
1.1モルとジメチルアニリン1.3モルの混合物
中、室温で２時間かきまぜる。 (h) 酢酸エチル10倍容、りん酸ジエチルとカルボ
ン酸との混合酸無水物1.5モル、ピリジン1.5モ
ルの混合物中、０℃で３時間かきまぜる。 (i) 酢酸エチル７倍容、ジクロロメタン10倍容、
ピリジン２モル、カルボン酸とりん酸ジクロリ
ドとの混合酸無水物1.1モルの混合物中、０℃
で２時間かきまぜる。 (j) ルチジン1.5モル、ジクロロメタン10ml、り
ん酸のジメチルアミドのモノクロリドとカルボ
ン酸の無水物1.1〜２モルの混合酸無水物中、
０℃で４時間かきまぜる。 (k) ジクロロメタン30倍容、塩化シアヌル1.1モ
ル、ピリジン４モル、カルボン酸1.1モルの混
合物中、−30℃で30分間かきまぜる。 (l) ジクロロメタン３倍容、オキシ塩化りん1.1
モル、ピリジン1.5モル、カルボン酸1.1モルの
混合物中、−10℃で20分間かきまぜる。 (m) 7β−アミノ化合物（）に塩化トリメチル
シリルを作用させて、Ｎ−トリメチルシリル体
とし、この１モル当量に対してオキシ塩化りん
1.5当量とカルボン酸1.5当量およびピリジン４
モル当量をジクロロメタン５倍重量中作用させ
る。 (n) ジクロロメタン８倍容、塩化チオニル1.5モ
ル、ピリジン2.5モル、カルボン酸1.1モルの混
合物中、−30℃で１時間かきまぜる。 (o) ジクロロメタン５倍容、トリフルオロ酢酸無
水物1.5モル、ピリジン３モル、カルボン酸1.5
モルの混合物中、０℃で１時間かきまぜる。 (p) ジクロロメタン10倍容、りん酸ジエチルの臭
化物1.2モル、１−メチルモルホリン2.5モル、
カルボン酸1.2モルの混合物中、０℃で１時間
かきまぜる。 (q) ジクロロメタン３倍容、カルボン酸1.1モル、
１，３，５−トリピリジニウムトリアジン・ト
リクロリド４モルの混合物中、−10℃で３時間
かきまぜる。 (r) 四塩化炭素30倍容、１−メチルモルホリン
1.5モル、トリスジエチルアミノホスフイン1.1
モル、カルボン酸1.1モルの混合物中、−20℃で
３時間放置する。 (s) クロロホルム３倍容、トルエン１倍容、カル
ボン酸1.1モル、ピコリン２モル、塩化オキサ
リン１モルの混合物中、−50℃で10分間かきま
ぜる。 カルボン酸〔31〕1.5ｇ（7.14ｍＭ）をアセト
ニトリル15mlに懸濁し、SOCl21.02ｇ（8.56ｍＭ）
を加え、−20℃で40分間撹拌した後溶媒を減圧下
で留去する。残留物にメトキシアミン化合物
〔32〕3.2ｇ（4.76ｍＭ）とプロピレンオキシド15
mlのDMF30ml溶液を−40℃で加え、０℃で２時
間撹拌する。反応液を酢酸エチルに注入し、
NaHCO3水溶液、水、次いで食塩水で洗浄した
後乾燥し、溶媒を留去する。残留物を10％含水シ
リカゲル50ｇを用いてクロマト精製する。ベンゼ
ン／酢酸エチル（１／１〜１／２）、酢酸エチル、
メチルエチルケトンの順に溶出し、酢酸エチル、
メチルエチルケトン流出部をアセトンに溶かして
エーテルに注入し、粉末状の化合物〔33〕1.5ｇ
を得る（収率35.7％）。 IR：（CHCl3）：3420、3340、1780、1740、
1710、1680、1640cm-1。 NMR（CDCl3／CD3OD＝１／１）：δ3.50（ｓ，
3H）、4.0〜4.4（ｍ，4H）、4.47（ｓ，4H）、5.05
（ｓ，3H）、5.37（ｓ，1H）、6.70（ｓ，1H）、6.83
（ｄ，Ｊ＝７Hz，2H）、7.3〜7.6（ｍ，17H）。 無水塩化アルミニウム1.39ｇをアニソール７ml
とCH3NO226mlに溶解し、氷冷撹拌下にベンズヒ
ドリルエステル〔34〕1.5ｇを加え、この温度で
１時間撹拌する。反応液をNaHCO3水−酢酸エ
チルに注入し、析出物を去し、NaHCO3水層
を酢酸エチル、CH2Cl2で洗い、次いでHClで酸
性とし、HP20約100mlに吸着させ、40％メタノ
ールで溶出する。メタノールを減圧下に留去し、
結晶状のカルボン酸〔34〕（Ｒ＝Ｈ）710mg（72.5
％）を得る。融点177〜178.5℃（分解）。この化
合物は表１の化合物〔20〕と同一である。 IR（KBr）：3450、3320、1765、1748、1710、
1665、1645（sh）、1630cm-1。 NMR（CDCl3／d4MeOH＝１／４）：δ3.47（ｓ，
3H）、3.95（ｔ，Ｊ＝６Hz，2H）、4.25（ｓ，2H）、
4.40（ｔ，Ｊ＝６Hz，2H）、4.42（ｓ，2H）、6.75
（ｄ，Ｊ＝９Hz，2H）、7.28（ｄ，Ｊ＝９Hz，
2H）。 元素分析（C21H24O9N8S・1.5H2O） Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ 理論値（％）：42.64 4.60 18.94 5.42 実測値（％）：42.82 4.47 19.21 5.29 カルボン酸〔34〕（Ｒ＝Ｈ）660mgをNaHCO3
水溶液（NaHCO393mg、水30ml）に溶解し、
過、脱気した後凍結乾燥し、ナトリウム塩〔34〕
（Ｒ＝Na）690mgを得る。 元素分析（C21H23O9N8SNa・H2O） Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ 理論値（％）：41.72 4.17 18.54 5.30 実測値（％）：41.79 4.16 18.92 5.35 〔α〕23.0 D：−68.0±1.1°（ｃ＝1.008、H2O） UV（λMeOH nax）：227.5（ε：21200）、273（ε＝
11050）ｎｍ IR（KBr）：3440、3360、1765、1655、1605cm
-1。 NMR（D2O）：δ3.52（ｓ，3H）、3.8〜4.6（ｍ，
8H）、5.10（ｓ，1H）、5.30（ｓ，1H）、6.90（ｄ，
Ｊ＝９Hz，2H）、7.33（ｄ，Ｊ＝９Hz，2H）。 本化合物（遊離酸）［化合物番号34］の大腸菌
Ｈ株でのMICは0.05γ／mlであつた。尚、本化合
物とセフアゾリンとの肝腎毒性試験の結果を比較
して以下の表２に示す。
の大腸菌Ｈ株でのMICは、それぞれ0.05γ／ml、
0.05γ／ml、および0.025γ／mlであつた。 ナトリウム塩〔23〕700mg（1.22ｍＭ）を
DMF10mlに溶解し、NaI0.1ｇおよびｐ−メトキ
シベンジルクロリド2.30mgを加え、室温で一夜放
置する。反応液を酢酸エチル−水に注入し、酢酸
エチル層を重炭酸ナトリウム水、水次いで飽和食
塩水で順次洗浄した後乾燥し、溶媒を留去する。
残留物を10％含水シリカゲル20ｇでクロマト精製
し（メチルエチルケトンで充填し、ベンゼン／酢
酸エチル（１／１）、酢酸エチル、メチルエチル
ケトンの順に溶出）、メチルエチルケトン流部か
ら得られる油状物をアセトンに溶解し、エーテル
に注入すると粉末状のエステル化合物〔24〕490
mg（収率60％）が得られる。 元素分析（C27H30O9N8S2・1/2H2Oとして） Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ 理論値（％）：47.43 4.57 16.39 9.38 実測値（％）：47.27 4.31 15.96 9.10 IR（KBr）：3460、3360、1780、1715、1700
（sh）、1655cm-1 UV（λMeOH nax）：228（ε：27020）、277（ε：
11150）、280（ε：11370） NMR（d6−アセトン）：3.42（ｓ，3H）、3.77
（ｓ，3H）、3.9〜4.05（ｍ，2H）、4.2〜4.5（ｍ，
4H）、4.53（ｓ，2H）、5.07（ｓ，1H）、5.23（ｓ，
2H）、5.64（brs，2H）、6.20（ｄ，Ｊ＝８Hz，
1H）、6.8〜7.5（ｍ，8H）、9.29（ｓ，1H）。 〔α〕24.5 D：−90.0±1.3（Ｃ＝１、MeOH） ナトリウム塩〔25〕1.5ｇ（2.6ｍＭ）をDMF15
mlに溶解し、ピバロイルオキシメチルヨージド
755mg（3.12ｍＭ）を氷冷下に加えて２時間15分
撹拌する。反応液にチオウレア990mg（13ｍＭ）
を加えて室温で10分間撹拌し、反応液を酢酸エチ
ル−水に注入し、有機層を重炭酸ナトリウム水、
水、次いで飽和食塩水で順次洗浄した後乾燥し、
溶媒を留去する。残留物を10％含水シリカゲル40
ｇでクロマト精製する（ベンゼン／酢酸エチル
（１／１）、ベンゼン／酢酸エチル（１／２）、酢
酸エチル、メチルエチルケトンの順に流す）。メ
チルエチルケトン流部の溶媒を留去し、得られる
油状物をメタノールに溶解し、エーテルに注入す
ると粉末状のエステル化合物〔26〕1.11ｇ（収率
63.7％）が得られる。この化合物は表１の化合物
〔18〕と同一である。 元素分析（（C25H32O10N8S2・1/2H2Oとして） Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ 理論値（％）：44.31 4.91 16.53 9.46 実測値（％）：44.02 4.93 16.57 9.25 IR（KBr）：3460、3380、1783、1750、1690
（sh）、1655cm-1 UV（λMeOH nax）：231（ε：15230）、283（ε：9880
） NMR（d6−アセトン）：1.20（ｓ，9H）、3.44
（ｓ，3H）、4.00（ｔ，Ｊ＝６Hz，2H）、4.25（brs，
2H）、4.38（ｔ，Ｊ＝６Hz，2H）、4.57（ｓ，2H）、
5.10（ｓ，1H）、5.70（brs，2H）、5.89、6.03
（ABq，Ｊ＝７Hz，2H）、6.79（ｄ，Ｊ＝９Hz）、
6.8〜7.4（ｍ，4H）、9.50（ｓ，1H） 〔α〕24.5 D：−75.1°±1.2（Ｃ＝１、MeOH） ウレイド化合物〔27〕２ｇ（10.3ｍＭ）を
CH3CN25mlに懸濁し、−50℃でSOCl20.89ml
（12.3ｍＭ）を加えて撹拌し、約１時間で−10℃
まで反応温度を上げ、エーテル80mlを加えて析出
粉末状物質を取する。この物質を−30℃で、メ
トキシアミン〔28〕（化合物〔２〕と同じ）4.62
ｇ（6.87ｍＭ）、プロピレンオキシド25mlの
DMF45ml溶液にスパーテルで加え、この温度で
15分間、次いで氷冷下に１時間撹拌する。反応液
を酢酸エチル−水に注入し、有機層を重炭酸ナト
リウム水、水、次いで飽和食塩水で順次洗浄し、
乾燥後溶媒を留去して得られる残留物を10％含水
シリカゲル40ｇでクロマト精製する。ベンゼン／
酢酸エチル（３／１）、ベンゼン／酢酸エチル
（１／１）、酢酸エチルの順に流し、ベンゼン／酢
酸エチル（１／１）、酢酸エチル流部より粉末状
のアミド化合物〔29〕3.57ｇ（収率61.2％）を得
る。 IR（CHCl3）：3450、3350、3150、1780、1750、
1720、1695、1650cm-1 NMR（CDCl3＋CD3OD）：3.50（ｓ，3H）、4.10
（brs，2H）、4.23（brs，2H）、4.40（ｓ，4H）、
4.95（ｓ，1H）、5.06（ｓ，2H）、5.47（ｓ，1H）、
6.87（ｓ，1H）、7.2〜7.45（ｍ，15H） 無水塩化アルミニウム1.41ｇ、アニソール７
ml、CH3NO219mlの溶液に、エステル化合物
〔29〕3.0ｇのCH2Cl212ml溶液を０℃で加え、1.5
時間撹拌する。反応液を重炭酸ナトリウム水に注
入して過し、液を酢酸エチル、CH2Cl2で洗
浄し、水層を10％酸塩で酸性とし、塩析下メチル
エチルケトンで抽出する。メチルエチルケトン層
をMgSO4で乾燥し、溶媒を留去し、残留粉末を
エーテルで洗浄してカルボン酸化合物〔30〕1.2
ｇ（61.9％）を得る。 NMR（d6−DMSO）：3.35（ｓ，3H）、3.75（ｔ，
Ｊ＝６Hz，2H）、4.23（ｔ，Ｊ＝６Hz，2H）、4.33
（ｓ，2H）、4.40（ｓ，2H）、5.02（ｓ，1H）、5.49
（ｄ，Ｊ＝９Hz，1H，D2O添加でシングレツトに
なる）、5.60（ブロード，1H）、6.70（ｄ，Ｊ＝９
Hz，1H，D2O添加で消失する）、7.2〜7.4（ｍ，
5H） IR（KBr）：1785、1770、1710、1655、1635cm
-1 〔α〕25.0 D：−95.3°±1.3（Ｃ＝1.012、MeOH） カルボン酸化合物〔30〕1.1ｇ（２ｍＭ）を重
炭酸ナトリウム水（NaHCO3160mg、H2O30ml）
に溶解し、過し、凍結乾燥すると対応するナト
リウム塩（表１の化合物〔19〕）が得られる。 元素分析（C21H23O8N8SNa・2.5H2Oとして） Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ 理論値（％）：40.98 4.58 18.20 5.21 実測値（％）：41.10 4.33 17.99 4.85 UV（λMeOH nax）：226nｍ（ε：12850）、270nｍ
（ε：10710） IR（KBr）：3440、3360、1765、1655、1600cm
-1 NMR（D2O）：3.50（ｓ，3H）、3.8〜4.6（ｍ，
8H）、5.08（ｓ，1H）、5.37（ｓ，1H）、7.43（brs，
5H）。大腸菌Ｈ株でのMICは0.05γ／mlであつた。 実施例 14 実施例１〜13の化合物（）は、対応する7β
−アミノ化合物（）に、例えば次の方法によつ
て7β位側鎖に対応するカルボン酸（）または
その反応性誘導体を反応させれば合成できる。 (a) 化合物（）のCOOR3がカルボキシの場合、
これを炭酸水素ナトリウム2.5モルを含む水10
倍容にとかし、カルボン酸塩化物1.1モルを滴
加し、−５℃〜室温で１時間反応させる。 (a′) COOR3がカルボキシの場合、対応する7β−
アミノ化合物〔）に塩化トリメチルシリル
とトリエチルアミンを1.2モル当量づつ作用
させてＯ−シリル化し、ピリジン４モル当量
とカルボン酸塩化物1.1モル当量を−30℃で
加え、１時間反応させたのち、シリルエステ
ルを酸で加水分解する。 (b) ピコリン４モルとカルボン酸塩化物1.2モル
をジクロロメタン20倍容にとかして溶液中、−
30℃で30分間かきまぜる。 (c) ジメチルホルムアミド２倍容と酢酸エチル10
倍容中、トリエチルアミン1.1モルと酸塩化物
1.1モルの混合物を−20℃で３時間かきまぜる。 (d) クロロホルム10倍容とジメトキシエタン10倍
容、ピリジン1.5モルとカルボン酸のイソブト
キシ義酸の混合無水物の混合物を０℃で２時間
撹拌する。 (e) 酢酸エチル10倍容、１，２−ジクロロエタン
10倍容、１−メチルモルホリン1.5モル、カル
ボン酸の対称無水物1.1モルの混合物中２時間
加熱還流する。 (f) ジクロロメタン10倍容、ピリジン1.5モルと
カルボン酸とメタンスルホン酸の混合無水物
1.1モルの混合物中０℃から室温に昇温しなが
ら３時間かきまぜる。 (g) ジメチルホルムアミド５倍容中、カルボン酸
とジメチルホルムアミドのビルミマイヤー試薬
1.1モルとジメチルアニリン1.3モルの混合物
中、室温で２時間かきまぜる。 (h) 酢酸エチル10倍容、りん酸ジエチルとカルボ
ン酸との混合酸無水物1.5モル、ピリジン1.5モ
ルの混合物中、０℃で３時間かきまぜる。 (i) 酢酸エチル７倍容、ジクロロメタン10倍容、
ピリジン２モル、カルボン酸とりん酸ジクロリ
ドとの混合酸無水物1.1モルの混合物中、０℃
で２時間かきまぜる。 (j) ルチジン1.5モル、ジクロロメタン10ml、り
ん酸のジメチルアミドのモノクロリドとカルボ
ン酸の無水物1.1〜２モルの混合酸無水物中、
０℃で４時間かきまぜる。 (k) ジクロロメタン30倍容、塩化シアヌル1.1モ
ル、ピリジン４モル、カルボン酸1.1モルの混
合物中、−30℃で30分間かきまぜる。 (l) ジクロロメタン３倍容、オキシ塩化りん1.1
モル、ピリジン1.5モル、カルボン酸1.1モルの
混合物中、−10℃で20分間かきまぜる。 (m) 7β−アミノ化合物（）に塩化トリメチル
シリルを作用させて、Ｎ−トリメチルシリル体
とし、この１モル当量に対してオキシ塩化りん
1.5当量とカルボン酸1.5当量およびピリジン４
モル当量をジクロロメタン５倍重量中作用させ
る。 (n) ジクロロメタン８倍容、塩化チオニル1.5モ
ル、ピリジン2.5モル、カルボン酸1.1モルの混
合物中、−30℃で１時間かきまぜる。 (o) ジクロロメタン５倍容、トリフルオロ酢酸無
水物1.5モル、ピリジン３モル、カルボン酸1.5
モルの混合物中、０℃で１時間かきまぜる。 (p) ジクロロメタン10倍容、りん酸ジエチルの臭
化物1.2モル、１−メチルモルホリン2.5モル、
カルボン酸1.2モルの混合物中、０℃で１時間
かきまぜる。 (q) ジクロロメタン３倍容、カルボン酸1.1モル、
１，３，５−トリピリジニウムトリアジン・ト
リクロリド４モルの混合物中、−10℃で３時間
かきまぜる。 (r) 四塩化炭素30倍容、１−メチルモルホリン
1.5モル、トリスジエチルアミノホスフイン1.1
モル、カルボン酸1.1モルの混合物中、−20℃で
３時間放置する。 (s) クロロホルム３倍容、トルエン１倍容、カル
ボン酸1.1モル、ピコリン２モル、塩化オキサ
リン１モルの混合物中、−50℃で10分間かきま
ぜる。 カルボン酸〔31〕1.5ｇ（7.14ｍＭ）をアセト
ニトリル15mlに懸濁し、SOCl21.02ｇ（8.56ｍＭ）
を加え、−20℃で40分間撹拌した後溶媒を減圧下
で留去する。残留物にメトキシアミン化合物
〔32〕3.2ｇ（4.76ｍＭ）とプロピレンオキシド15
mlのDMF30ml溶液を−40℃で加え、０℃で２時
間撹拌する。反応液を酢酸エチルに注入し、
NaHCO3水溶液、水、次いで食塩水で洗浄した
後乾燥し、溶媒を留去する。残留物を10％含水シ
リカゲル50ｇを用いてクロマト精製する。ベンゼ
ン／酢酸エチル（１／１〜１／２）、酢酸エチル、
メチルエチルケトンの順に溶出し、酢酸エチル、
メチルエチルケトン流出部をアセトンに溶かして
エーテルに注入し、粉末状の化合物〔33〕1.5ｇ
を得る（収率35.7％）。 IR：（CHCl3）：3420、3340、1780、1740、
1710、1680、1640cm-1。 NMR（CDCl3／CD3OD＝１／１）：δ3.50（ｓ，
3H）、4.0〜4.4（ｍ，4H）、4.47（ｓ，4H）、5.05
（ｓ，3H）、5.37（ｓ，1H）、6.70（ｓ，1H）、6.83
（ｄ，Ｊ＝７Hz，2H）、7.3〜7.6（ｍ，17H）。 無水塩化アルミニウム1.39ｇをアニソール７ml
とCH3NO226mlに溶解し、氷冷撹拌下にベンズヒ
ドリルエステル〔34〕1.5ｇを加え、この温度で
１時間撹拌する。反応液をNaHCO3水−酢酸エ
チルに注入し、析出物を去し、NaHCO3水層
を酢酸エチル、CH2Cl2で洗い、次いでHClで酸
性とし、HP20約100mlに吸着させ、40％メタノ
ールで溶出する。メタノールを減圧下に留去し、
結晶状のカルボン酸〔34〕（Ｒ＝Ｈ）710mg（72.5
％）を得る。融点177〜178.5℃（分解）。この化
合物は表１の化合物〔20〕と同一である。 IR（KBr）：3450、3320、1765、1748、1710、
1665、1645（sh）、1630cm-1。 NMR（CDCl3／d4MeOH＝１／４）：δ3.47（ｓ，
3H）、3.95（ｔ，Ｊ＝６Hz，2H）、4.25（ｓ，2H）、
4.40（ｔ，Ｊ＝６Hz，2H）、4.42（ｓ，2H）、6.75
（ｄ，Ｊ＝９Hz，2H）、7.28（ｄ，Ｊ＝９Hz，
2H）。 元素分析（C21H24O9N8S・1.5H2O） Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ 理論値（％）：42.64 4.60 18.94 5.42 実測値（％）：42.82 4.47 19.21 5.29 カルボン酸〔34〕（Ｒ＝Ｈ）660mgをNaHCO3
水溶液（NaHCO393mg、水30ml）に溶解し、
過、脱気した後凍結乾燥し、ナトリウム塩〔34〕
（Ｒ＝Na）690mgを得る。 元素分析（C21H23O9N8SNa・H2O） Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ 理論値（％）：41.72 4.17 18.54 5.30 実測値（％）：41.79 4.16 18.92 5.35 〔α〕23.0 D：−68.0±1.1°（ｃ＝1.008、H2O） UV（λMeOH nax）：227.5（ε：21200）、273（ε＝
11050）ｎｍ IR（KBr）：3440、3360、1765、1655、1605cm
-1。 NMR（D2O）：δ3.52（ｓ，3H）、3.8〜4.6（ｍ，
8H）、5.10（ｓ，1H）、5.30（ｓ，1H）、6.90（ｄ，
Ｊ＝９Hz，2H）、7.33（ｄ，Ｊ＝９Hz，2H）。 本化合物（遊離酸）［化合物番号34］の大腸菌
Ｈ株でのMICは0.05γ／mlであつた。尚、本化合
物とセフアゾリンとの肝腎毒性試験の結果を比較
して以下の表２に示す。
【表】
【表】
表２より、化合物［34］は、セフアゾリンと同
程度の低毒性であることがわかる。 実施例 16 7β−〔Ｄ−２−（２−クロロエチルウレイド）
−２−（２−チエニル）アセトアミド〕−7α−
メトキシ−３−〔１−（２−ヒドロキシエチル）
−５−1H−テトラゾリル〕チオメチル−１−
デチア−１−オキサ−３−セフエム−４−カル
ボン酸〔38〕 カルボン酸〔35〕5.8ｇ（22.0ｍＭ）をアセト
ニトリル45mlに懸濁し、塩化チオニル2.63ｇ
（22.0ｍＭ）を加え、この懸濁液を−40〜−35℃
の間で50分間撹拌した後、溶媒を減圧下で留去す
る。残留物に上記の温度においてアミン化合物
〔36〕7.74ｇ（115ｍＭ）およびプロピレンオキシ
ド30mlのDMF30ml溶液を加える。混合物を０℃
で１時間撹拌した後、酢酸エチルに注入し、重炭
酸ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水により順次
洗浄した後乾燥し、混合物から溶媒を留去する。
残留物を10％含水シリカゲルでクロマト精製す
る。ベンゼン／酢酸エチル（３／１〜１／１）で
溶離し、目的物質を含有する画分を集め、減圧下
に濃縮する。得られた残留物をアセトンに溶か
し、この溶液をエチルエーテルに注入するとジフ
エニルメチルエステル〔37〕の沈殿が生ずる。収
量、9.0ｇ（85.2％）。 IR（CHCl3）：3370、1780、1740、1720、1650
cm-1。 NMR（CDCl3−CD3OD）：3.50（ｓ，3H）、3.35
〜3.8（ｍ，4H）4.15（brs，2H）、4.39（ｓ，6H）、
5.00（ｓ，1H）、5.05（ｓ，2H）、5.87（ｓ，1H）、
6.30（brs，1H）、6.88（ｓ，1H）、6.8〜7.6（ｍ，
18H）。 アニソール45mlおよびニトロメタン90mlに無水
塩化アルミニウム７ｇを溶かした混合物に、氷冷
下に、ジフエニルメチルエステル〔37〕6.4ｇ
（6.98ｍＭ）をジクロロメタン60mlに溶かした溶
液を加える。混合物を氷冷下に１時間撹拌した
後、重炭酸ナトリウム水溶液−氷の混合物中に注
入し、沈殿を去する。液を塩酸でPH5.0に調
節し、酢酸エチルで洗浄する。水層を塩酸でPH１
に再調節し、塩化ナトリウムを飽和させた後、酢
酸エチルで抽出する。抽出液を乾燥し、溶媒を減
圧下で留去すると表題の化合物〔38〕を粉末状残
留物として得る。収量、3.52ｇ（81.8％）。 IR（ヌジヨール）：3300（br）、1780、1700、
1660（sh）、1640cm-1。 NMR（d6−アセトン）：3.44（ｓ，3H）、3.3〜
3.6（ｍ，4H）、3.95（ｔ，Ｊ＝６Hz，2H）、4.29
（ｓ，2H）、4.40（ｔ，Ｊ＝６Hz，2H）、4.53（ｓ，
2H）、5.07（ｓ，1H）、5.95（ｄ，Ｊ＝９Hz，1H）、
6.29（br，1H）、6.67（ｄ，Ｊ＝９Hz，1H）、6.8〜
7.3（ｍ，3H）、8.57（ｓ，1H）。大腸菌Ｈ株での
MICは≦0.0125γ／mlであつた。 実施例 17 ジフエニルメチル7β−〔Ｄ−２−（２−ヨー
ドエチルウレイド）−２−（２−チエニル）アセ
トアミド〕−7α−メトキシ−３−〔１−（２−ベ
ンジルオキシカルボニル−オキシ）エチル−５
−1H−テトラゾリル〕チオメチル−１−デチ
ア−１−オキサ−３−セフエム−４−カルボキ
シレート〔39〕 実施例16で得られる化合物〔37〕2.5ｇ（2.73
ｍＭ）とヨウ化ナトリウム1.24ｇ（8.30ｍＭ）を
メチルエチルケトンに懸濁し、この懸濁液を80〜
90℃で5.5時間加熱する。反応混合物を酢酸エチ
ルに注入し、水洗後乾燥し、減圧下で蒸発乾固す
る。油状の残留物を10％含水シリカゲルでクロマ
ト精製する。ベンゼン／酢酸エチル（３／１〜
１／１）で溶離すると表題の化合物〔39〕を粉末
として得る。収量、1.25ｇ（45.5％）。 IR（CHCl3）：3370（br）、1790、1730、1665cm
-1。 NMR（CDCl3）：3.07（ｔ，Ｊ＝６Hz，2H）、
3.33（ｔ，Ｊ＝６Hz，2H）、3.43（ｓ，3H）、4.15
（brs，2H）、4.40（brs，6H）、4.97（ｓ，1H）、
5.08（ｓ，2H）、6.05（br，2H）、6.7〜7.6（ｍ）。 実施例 18 7β−〔Ｄ−２−（２−ピリジニオエチルウレ
イド）−２−（２−チエニル）アセトアミド〕−
7α−メトキシ−３−〔１−（２−ヒドロキシエ
チル）−５−1H−テトラゾリル〕チオメチル−
１−デチア−１−オキサ−３−セフエム−４−
カルボキシレート〔41〕 実施例17で製造される化合物〔39〕1.25ｇ
（1.48ｍＭ）をアセトニトリル18mlに溶かし、ピ
リジン0.6mlを加えた後、溶液を55〜60°で８時間
加熱する。反応混合物から溶媒を減圧下で留去
し、残留物をエチルエーテルで洗浄した後、10％
含水シリカゲルでクロマト精製する。ジクロロメ
タン／メタノール（６／１〜５／１）で溶離し、
中間体化合物〔40〕を粉末として得る。収量、
630mg（46.7％）。 IR（CHCl3）：3300（br）、1780、1750、1710、
1660cm-1。 NMR（CDCl3／CD3OD＝３／１）：3.43（ｓ，
3H）、3.73（brs，2H）、4.72（brs，2H）、4.18（ｓ，
2H）、4.50（ｓ，4H）、4.60（ｓ，2H）、5.10（ｓ，
3H）、5.56（ｓ，1H）、6.89（ｓ，1H）、6.9〜7.5
（ｍ，18H）、7.8〜8.9（ｍ，5H）。 無水塩化アルミニウム1.0ｇを室温で撹拌しな
がらアニソール45mlおよびニトロメタン10mlに溶
かす。この混合物を、ニトロメタン６mlおよびジ
クロロメタン６ml中に、中間体化合物〔40〕600
mgを溶かした撹拌溶液に氷冷下で加える。混合物
を窒素ガスの存在下において45分間撹拌した後、
氷冷した炭酸水素ナトリウム水溶液中に注ぎ入れ
る。固型沈殿を去し、液から水層を分離して
ジクロロメタンで洗浄し、塩酸でPH5.5に調節し
た後、酢酸エチルで再び洗浄する。水層を塩酸で
PH１に調節し、溶媒と二酸化炭素を減圧下に除去
する。残留物をHP−20に吸着させ、20％および
50％の水性メタノール溶液で溶離し溶出液を凍結
乾燥すると表題の化合物〔41〕を得る。収量：
290mg（79.6％）。 IR（KBr）：3280（br）、1770、1665、1635、
1605cm-1。 NMR（D2O）：3.43（ｓ，3H）、3.73（brs，2H）、
4.45（brs，2H）、３、92（ｔ，Ｊ＝６Hz，2H）、
4.50（ｔ，Ｊ＝６Hz，2H）、3.95（ｓ，2H）、4.15
（brs，2H）、5.10（ｓ，1H）、5.50（ｓ，1H）、6.9
〜7.4（ｍ，3H）、7.9〜8.8（ｍ，5H）。大腸菌Ｈ株
でのMICは≦0.0125γ／mlであつた。
程度の低毒性であることがわかる。 実施例 16 7β−〔Ｄ−２−（２−クロロエチルウレイド）
−２−（２−チエニル）アセトアミド〕−7α−
メトキシ−３−〔１−（２−ヒドロキシエチル）
−５−1H−テトラゾリル〕チオメチル−１−
デチア−１−オキサ−３−セフエム−４−カル
ボン酸〔38〕 カルボン酸〔35〕5.8ｇ（22.0ｍＭ）をアセト
ニトリル45mlに懸濁し、塩化チオニル2.63ｇ
（22.0ｍＭ）を加え、この懸濁液を−40〜−35℃
の間で50分間撹拌した後、溶媒を減圧下で留去す
る。残留物に上記の温度においてアミン化合物
〔36〕7.74ｇ（115ｍＭ）およびプロピレンオキシ
ド30mlのDMF30ml溶液を加える。混合物を０℃
で１時間撹拌した後、酢酸エチルに注入し、重炭
酸ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水により順次
洗浄した後乾燥し、混合物から溶媒を留去する。
残留物を10％含水シリカゲルでクロマト精製す
る。ベンゼン／酢酸エチル（３／１〜１／１）で
溶離し、目的物質を含有する画分を集め、減圧下
に濃縮する。得られた残留物をアセトンに溶か
し、この溶液をエチルエーテルに注入するとジフ
エニルメチルエステル〔37〕の沈殿が生ずる。収
量、9.0ｇ（85.2％）。 IR（CHCl3）：3370、1780、1740、1720、1650
cm-1。 NMR（CDCl3−CD3OD）：3.50（ｓ，3H）、3.35
〜3.8（ｍ，4H）4.15（brs，2H）、4.39（ｓ，6H）、
5.00（ｓ，1H）、5.05（ｓ，2H）、5.87（ｓ，1H）、
6.30（brs，1H）、6.88（ｓ，1H）、6.8〜7.6（ｍ，
18H）。 アニソール45mlおよびニトロメタン90mlに無水
塩化アルミニウム７ｇを溶かした混合物に、氷冷
下に、ジフエニルメチルエステル〔37〕6.4ｇ
（6.98ｍＭ）をジクロロメタン60mlに溶かした溶
液を加える。混合物を氷冷下に１時間撹拌した
後、重炭酸ナトリウム水溶液−氷の混合物中に注
入し、沈殿を去する。液を塩酸でPH5.0に調
節し、酢酸エチルで洗浄する。水層を塩酸でPH１
に再調節し、塩化ナトリウムを飽和させた後、酢
酸エチルで抽出する。抽出液を乾燥し、溶媒を減
圧下で留去すると表題の化合物〔38〕を粉末状残
留物として得る。収量、3.52ｇ（81.8％）。 IR（ヌジヨール）：3300（br）、1780、1700、
1660（sh）、1640cm-1。 NMR（d6−アセトン）：3.44（ｓ，3H）、3.3〜
3.6（ｍ，4H）、3.95（ｔ，Ｊ＝６Hz，2H）、4.29
（ｓ，2H）、4.40（ｔ，Ｊ＝６Hz，2H）、4.53（ｓ，
2H）、5.07（ｓ，1H）、5.95（ｄ，Ｊ＝９Hz，1H）、
6.29（br，1H）、6.67（ｄ，Ｊ＝９Hz，1H）、6.8〜
7.3（ｍ，3H）、8.57（ｓ，1H）。大腸菌Ｈ株での
MICは≦0.0125γ／mlであつた。 実施例 17 ジフエニルメチル7β−〔Ｄ−２−（２−ヨー
ドエチルウレイド）−２−（２−チエニル）アセ
トアミド〕−7α−メトキシ−３−〔１−（２−ベ
ンジルオキシカルボニル−オキシ）エチル−５
−1H−テトラゾリル〕チオメチル−１−デチ
ア−１−オキサ−３−セフエム−４−カルボキ
シレート〔39〕 実施例16で得られる化合物〔37〕2.5ｇ（2.73
ｍＭ）とヨウ化ナトリウム1.24ｇ（8.30ｍＭ）を
メチルエチルケトンに懸濁し、この懸濁液を80〜
90℃で5.5時間加熱する。反応混合物を酢酸エチ
ルに注入し、水洗後乾燥し、減圧下で蒸発乾固す
る。油状の残留物を10％含水シリカゲルでクロマ
ト精製する。ベンゼン／酢酸エチル（３／１〜
１／１）で溶離すると表題の化合物〔39〕を粉末
として得る。収量、1.25ｇ（45.5％）。 IR（CHCl3）：3370（br）、1790、1730、1665cm
-1。 NMR（CDCl3）：3.07（ｔ，Ｊ＝６Hz，2H）、
3.33（ｔ，Ｊ＝６Hz，2H）、3.43（ｓ，3H）、4.15
（brs，2H）、4.40（brs，6H）、4.97（ｓ，1H）、
5.08（ｓ，2H）、6.05（br，2H）、6.7〜7.6（ｍ）。 実施例 18 7β−〔Ｄ−２−（２−ピリジニオエチルウレ
イド）−２−（２−チエニル）アセトアミド〕−
7α−メトキシ−３−〔１−（２−ヒドロキシエ
チル）−５−1H−テトラゾリル〕チオメチル−
１−デチア−１−オキサ−３−セフエム−４−
カルボキシレート〔41〕 実施例17で製造される化合物〔39〕1.25ｇ
（1.48ｍＭ）をアセトニトリル18mlに溶かし、ピ
リジン0.6mlを加えた後、溶液を55〜60°で８時間
加熱する。反応混合物から溶媒を減圧下で留去
し、残留物をエチルエーテルで洗浄した後、10％
含水シリカゲルでクロマト精製する。ジクロロメ
タン／メタノール（６／１〜５／１）で溶離し、
中間体化合物〔40〕を粉末として得る。収量、
630mg（46.7％）。 IR（CHCl3）：3300（br）、1780、1750、1710、
1660cm-1。 NMR（CDCl3／CD3OD＝３／１）：3.43（ｓ，
3H）、3.73（brs，2H）、4.72（brs，2H）、4.18（ｓ，
2H）、4.50（ｓ，4H）、4.60（ｓ，2H）、5.10（ｓ，
3H）、5.56（ｓ，1H）、6.89（ｓ，1H）、6.9〜7.5
（ｍ，18H）、7.8〜8.9（ｍ，5H）。 無水塩化アルミニウム1.0ｇを室温で撹拌しな
がらアニソール45mlおよびニトロメタン10mlに溶
かす。この混合物を、ニトロメタン６mlおよびジ
クロロメタン６ml中に、中間体化合物〔40〕600
mgを溶かした撹拌溶液に氷冷下で加える。混合物
を窒素ガスの存在下において45分間撹拌した後、
氷冷した炭酸水素ナトリウム水溶液中に注ぎ入れ
る。固型沈殿を去し、液から水層を分離して
ジクロロメタンで洗浄し、塩酸でPH5.5に調節し
た後、酢酸エチルで再び洗浄する。水層を塩酸で
PH１に調節し、溶媒と二酸化炭素を減圧下に除去
する。残留物をHP−20に吸着させ、20％および
50％の水性メタノール溶液で溶離し溶出液を凍結
乾燥すると表題の化合物〔41〕を得る。収量：
290mg（79.6％）。 IR（KBr）：3280（br）、1770、1665、1635、
1605cm-1。 NMR（D2O）：3.43（ｓ，3H）、3.73（brs，2H）、
4.45（brs，2H）、３、92（ｔ，Ｊ＝６Hz，2H）、
4.50（ｔ，Ｊ＝６Hz，2H）、3.95（ｓ，2H）、4.15
（brs，2H）、5.10（ｓ，1H）、5.50（ｓ，1H）、6.9
〜7.4（ｍ，3H）、7.9〜8.8（ｍ，5H）。大腸菌Ｈ株
でのMICは≦0.0125γ／mlであつた。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式： ［式中、Ｒはアリールまたは異項環基、R1は水
素またはアルキル、R2は水素または水酸基の保
護基、R3は水素、軽金属原子またはカルボキシ
保護基を表わす］ で示される化合物。 ２ 式： ［式中、Ｒはアリールまたは異項環基、R1は水
素またはアルキル、R2は水素または水酸基の保
護基、R3は水素、軽金属原子またはカルボキシ
保護基を表わす］ で示される化合物を有効成分とする細菌感染症予
防剤または治療剤。
Priority Applications (8)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP57214112A JPS59104389A (ja) | 1982-12-06 | 1982-12-06 | オキサセファム誘導体 |
| ES527804A ES527804A0 (es) | 1982-12-06 | 1983-12-05 | Un procedimiento para la preparacion de derivados de oxacefalosporina |
| US06/559,293 US4529722A (en) | 1982-12-06 | 1983-12-05 | Oxacephalosporin derivatives |
| GB08332551A GB2131803B (en) | 1982-12-06 | 1983-12-06 | Oxacephalosporin derivatives |
| CA000442647A CA1209997A (en) | 1982-12-06 | 1983-12-06 | Oxacephalosporin derivatives |
| EP83307426A EP0111421B1 (en) | 1982-12-06 | 1983-12-06 | Oxacephalosporin derivatives, their preparation and use |
| KR1019830005770A KR840007005A (ko) | 1982-12-06 | 1983-12-06 | 옥사세팔로스포린 유도체의 제조방법 |
| DE8383307426T DE3365480D1 (en) | 1982-12-06 | 1983-12-06 | Oxacephalosporin derivatives, their preparation and use |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP57214112A JPS59104389A (ja) | 1982-12-06 | 1982-12-06 | オキサセファム誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS59104389A JPS59104389A (ja) | 1984-06-16 |
| JPH0354673B2 true JPH0354673B2 (ja) | 1991-08-20 |
Family
ID=16650427
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57214112A Granted JPS59104389A (ja) | 1982-12-06 | 1982-12-06 | オキサセファム誘導体 |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
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| EP (1) | EP0111421B1 (ja) |
| JP (1) | JPS59104389A (ja) |
| KR (1) | KR840007005A (ja) |
| CA (1) | CA1209997A (ja) |
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| ES (1) | ES527804A0 (ja) |
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| AU781218B2 (en) * | 1999-08-16 | 2005-05-12 | Revaax Pharmaceuticals, Llc | Pharmaceutical compositions comprising clavulanic acid or derivative thereof for the treatment of behavioral diseases |
| US6426342B2 (en) * | 1999-08-16 | 2002-07-30 | Revaax Pharmaceuticals, Llc | Use of β-lactamase inhibitors as neuroprotectants |
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| BRPI1013901A2 (pt) * | 2009-04-29 | 2019-09-24 | Rexahn Pharmaceuticals Inc | formulação de clavulanato para neuroproteção e tratamento de distúrbios neurodegenerativos |
Family Cites Families (12)
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| NL178005C (nl) * | 1972-11-06 | 1986-01-02 | Merck & Co Inc | Werkwijze voor het bereiden van een farmaceutisch preparaat met antibacteriele werking, alsmede werkwijze ter bereiding van een cefalosporine-antibioticum. |
| GB1510794A (en) * | 1974-08-06 | 1978-05-17 | Univ Kingston | 1-oxacephems and intermediates therefor |
| US4096329A (en) * | 1976-03-05 | 1978-06-20 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 7-Cyanoalkylureido 3 heterocylic thio methyl cephalosporins |
| JPS609515B2 (ja) * | 1976-08-09 | 1985-03-11 | 塩野義製薬株式会社 | ３′−ノルオキサセファロスポリン類 |
| JPS5331690A (en) * | 1976-09-01 | 1978-03-25 | Shionogi & Co Ltd | Oxadithiacephalosporins |
| DE2714880A1 (de) * | 1977-04-02 | 1978-10-26 | Hoechst Ag | Cephemderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| JPS5419990A (en) * | 1977-07-14 | 1979-02-15 | Shionogi & Co Ltd | Dihydrotriazinylthioxacephalosporin |
| JPS54117494A (en) * | 1978-03-03 | 1979-09-12 | Takeda Chem Ind Ltd | Cephalosporin compound and its preparation |
| JPS56103185A (en) * | 1980-01-22 | 1981-08-18 | Shionogi & Co Ltd | Malonamidoxa-dethia-cephem compound |
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| DE3047082A1 (de) * | 1980-12-13 | 1982-07-29 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Neue cephalosporine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
-
1982
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- 1983-12-05 US US06/559,293 patent/US4529722A/en not_active Expired - Lifetime
- 1983-12-06 KR KR1019830005770A patent/KR840007005A/ko not_active Application Discontinuation
- 1983-12-06 CA CA000442647A patent/CA1209997A/en not_active Expired
- 1983-12-06 GB GB08332551A patent/GB2131803B/en not_active Expired
- 1983-12-06 EP EP83307426A patent/EP0111421B1/en not_active Expired
- 1983-12-06 DE DE8383307426T patent/DE3365480D1/de not_active Expired
Also Published As
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