HU191378B - Process for producing of vinil-tio-acetamid-oxa-cef-3-em-carbonic acid derivates - Google Patents

Process for producing of vinil-tio-acetamid-oxa-cef-3-em-carbonic acid derivates Download PDF

Info

Publication number
HU191378B
HU191378B HU833403A HU340383A HU191378B HU 191378 B HU191378 B HU 191378B HU 833403 A HU833403 A HU 833403A HU 340383 A HU340383 A HU 340383A HU 191378 B HU191378 B HU 191378B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
alkyl
formula
compound
compounds
group
Prior art date
Application number
HU833403A
Other languages
English (en)
Inventor
Wataru Nagata
Mitsuru Yoshioka
Yasuhiro Nishitani
Tsutomo Aoki
Toshiro Konokie
Tadatoshi Kubota
Original Assignee
Shionogi Et Co,Jp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shionogi Et Co,Jp filed Critical Shionogi Et Co,Jp
Publication of HU191378B publication Critical patent/HU191378B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/535—Organo-phosphoranes
    • C07F9/5352—Phosphoranes containing the structure P=C-
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/06—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/08—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D339/00—Heterocyclic compounds containing rings having two sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D505/00—Heterocyclic compounds containing 5-oxa-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új 70-szubsztituált-viniltio - acetamido - 7a - metoxi - 3 - szubsztituált - metil l-detia-l-oxa-3-cefem-4-karbonsav-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A találmány szerint előállított (I) általános képletnek felelnek meg.
A képletben
ÍJ jelentése hidrogénatom, karbomoil-, 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-, karboxi!-, sófermájú karboxil-, azidocsoport, fenilcsoport, 2—5 szén atomos alkoxi-karbonil-amino-csoport vagy dioxo-(l-4 szénatomos alkilj-piperazinil-karbonilamino-csoport,
V jelentése hidrogénatom, halogénatom, ciano- vagy fenilcsoport, vagy
U és V a hozzájuk kapcsolódó láncrésszel ditietano- vagy tiepinon-gyűrűt alkot,
W hidrogénatom, halogénatom, karbomilcsoport, cianocsoport, karboxilcsoport, 2—5 szénatomos alkilkarbomil-, bidroxi-(l-4 szénatomos)-alki!-. formilcsoport, sóalakú karboxilcsoport, difenil-fl 4szénatomos)-alkoxi-karbonil- vagy 1—6 szénatomos alkoxi karbonil-csoport, vagy
ÍJ és W a hozzájuk kapcsolódó láncrésszel tiepinongyűrűt alkot,
X jelentése halogénatom, trifluormetil-, 1-4 szénatomos alkil-tio-, dihalogén-(l-4 szénatomesjalkíl-tio- vagy fenil-tio-csoport,
V jelentése hidrogénatom, alkálifém-kation, adott esetben nitro- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált fenil-(l-4 szénatomosjalkil-csoport, difenil-metil-, metán-szuifoníl-(l 4 szénatoinosj-alkil-csoport, pivalotloxt-meül- vagy trihalogén-(l -4 szénatomos)-alkil-csoport, és £ halogénatom, karbamoiloxi-, indoliltio-,· (1—4 szénatomos)-alkil-tiiazolil-tio-, triazolil-tio- vagy tiadiazolil-tio-csoport;
hidroxil-, ciano- vagy hidroxi-(l-4 szénatomos)alkil-ureido-csoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, ciano-(l—4 szénatomos)-alkil-, karbamoil-í! -4 szénatomos)-aikil-, amino-(l-4 szénatomos)-alkil-, amidino-(i-4 szénatomos)-a!kil- di-(í —4 szénatomos alkil)-amino-(l-4 szénatomos)-alkil-, szulfonilamino-(l-4 szenatomos )-alkil-, hidroxi-(l - 4 szénatomos)-alkil·, 1-4 szénatomos alkoxí-(l-4 szénatomos)-alkil, halogénül-4 szénafomosj-alkil, 1—4 szénatomos alkanoiloxi-{l-4 szénatonios)-a)kil-,dihidroxi-(l-5 szénatomos)-alkil-, 2- 5 szénatomos alkenil-, karbamoil-(l-4 szénatomos alkil)-amino-kaibonii-(i-4 szénatomos)-alkil-, amino-oxo-tiazolinil-, 2—5 szénatomos alkil-karbamoil-(l —4 szénatomos)-alkil-, 2-5 szénatomos Hidroxialkil-akarbamoil-(l-4 szénatomos)-alki!-. hidroxi-piridil-karbamoil-(l-4 szénatomos )-a!kii-, benziloxi-karboniloxi-(l-4 szénatomos)-alkil-, 26 szénatomos alkoxi-karbamoi!-amino-(l 4 szén atomos)-alkil-, 1-4 szénatomos halogénalkanoiíoxi-(l-4 szénatomos )-alkil-, 1-4 szénatomos dihalogén-alkanoiloxi-(l 4 szénatomos)-alkif-, toluil(1-4 szénatomos)-alkoxi-karboniloxi-(l-4 szénatomos)-alkil-, ureidokarbonil-(l-4 szénatomos)2 alkil- vagy tetrahídropiraníloxi-(l-4 szénatomos)alkil-csoporttal szubsztituált tetrazolil-tiocsoport.
Az (I) általános képletü vegyületek erős antibiotikus haással rendelkeznek különböző mikroorganizmusokká! szemben, és különösen olyan mikroorganizmusokkal szemben, melyek más antibiotikumokkal szemben rezisz-. íensek. Emlősöknek adagolva igen jó farmakológiai tulajdonságokat mutatnak, mely jó abszorpciós képességben, eloszlásban, metabolizmusban és kiválasztásban nyilvárul meg anélkül, hogy lényeges mellékhatást eredményeznének- Ezenkívül az (I) általános képletü vegyülitek kémiailag stabilak, ezért hosszú ideig tárolhatók.
így az (I) általános képletü vegyületek értékes antitioíikuniok számos Gram-pozitív és Gram-negatív bakSrium ellen, ezért humán és állatgyógyászati célokra egyaránt gyógyszerként alkalmasak. E vegyületeket előnyösen alkalmazhatjuk olyan fertőzések kezelésére és megelőzésére, melyet Gram-pozitív baktériumok, például Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Bacillus r.ubíi’is, Bacillus cereus, Diplococcus pneumoniae, ' -ryncbacterimn dipbtberiae és Gram-negatív baktériunok, például Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, i’roteus mirabilis, Proteus vulgáris, Proteus retígeri, Proteus morganii, Enterobacter cloacae, Shigella sonnei, Sahnonella paratyphi, Salmonella typhi, Serratia marces:ens okoznak, és egyesek még anaerob baktériumok, például Bacieroides fragilis, Eubacterium lentum ellen is hatásosak- A találmány szerint előállított vegyületek alkalmazhatók ezenkívül fertőtlenítőként, tápanyag-adalékként vagy baktériumok növekedésének megakadályozására higiéniás berendezésekben,.
Az (I) általános képletü vegyületeket különböző őrá íis vagy parenterális dózis-formában alkalmazhatjuk, önmagukban vagy más adalékanyagokkal együtt A gyógyászati készítmények ily módon 0,01-99 % (i) áUaiános képletü hatóanyagot tartalmazhatnak gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagokkal együtt. Ezek s hordozóanyagok például szilárd vagy folyékony anyagok, melyekben a vegyületek. oldva, diszpergálva vagy szuszpendálva vannak. Az (I) általános képletü vegyületek dózis-egységekké alakítjuk. Szilárd készítmények állíthatók elő például tabletta, por, száraz szirup, granu látum, kapszula, pirula, kúp vagy hasonló formában. A folyékony készítmények például injekciók, kenőcsök, diszperziók, inhalálásra alkalmas szerek, szuszpenziók, oldatok, emulziók, szirupok vagy elixirek. E készítmények tartalmazhatnak ízesítőanyagokat, színezékeket, ezenkívül a tabletták, granulátumok és kapszulák adott esetben bevontak lehetnek.
A fenti készítmények előállításánál bármely olyan anyag alkalmazható, mely gyógyászatilag elfogadható, és az (1) általános képletü vegyületeket nem befolyásolja. Ilyen anyagok például a higítószerek, például keményítő, szacharóz, laktóz, kalcium-karbonát, kaolin, töltőanyagok. például laktóz, cukor, konyhasó, glicin, keményítő, kalcium-karbonát, kalcium-foszfát, kaolin, bentonit, talkum, szorbit, kötőanyagok, például keményítő, acacia. zselatin, glükóz, nátrium-alginát, tragant, karboximetil-cellulóz, szirup, szorbit, polivinil-pirrolidon, szétesést elősegítő anyagok, például keményítő, agar, karbonátok, nátrium-lauril-szulfát, csúsztatóanyagok, például sztearinsav, talkum, páráim, bórsav, sziiícium-dioxid, náírium-beiizoát, polietilén-glikol, kakaóolaj, magnézium-sztearát, emulgeálószerek, például lecítin, szorbi-2191 378 tán. monooleát, acacia, szuszpendálószerek, például szorbit, metil-cellulóz, glükóz vagy cukorszirup, zselatin, hidroxietil-cellulóz, karboximeiil-cellulóz, alumíniumsztearát gél, hidrogénezett zsírok, oldószerek, például víz, pufferok, földimogyoró olaj, szezámolaj, metiloleát, konzerválószerek, például metil- vagy etil-p hidroxi-benzoát, szorbitsav, fogyasztásra alkalmas színezőszerek, aromás anyagok, oldódást elősegítő szerek, pufferok, stabilizálószerek, fájdalomcsillapító anyagok, diszpergálószerek, nedvesílőszerek, antioxidánsok és hasonlók.
A sóformájú karboxiícsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek vízben oldhatók, és általában oldatként alkalmazzuk azokat intravénás, intramuszkuláris vagy szubkután injektálásra. A vegyületeket injekció előállítása céljából vizes vagy olajos oldószerekben oldhatjuk, majd ampullázhatjuk, általában azonban jobban tárolható a készítmény, ha olyan fioiakészítményt készítünk, mely az (1) általános képletű vegyület kristályait, porát, mikrókristályait vagy liofilizáíumát tartalmazza, majd a gyógyszert felhasználás előtt hígítva vagy szuszpendálva készítjük az injekciót. A készítmény előnyösen valamely konzerválószert is tartalmaz. A fiolakészítményeket vagy injekciókat például 0,2-5 g napi dózisban adagolhatjuk a fertőző baktériumtól, a kezelendő személy állapotától és az adagolás intervallumaitól függően.
A gyógyászatilag elfogadható, észter-alakban álló (I) általános képletű vegyületek például az indaníl-, acetoximetil-, pivaloiloxi-meti!-, etoxi-karboniloxi-etih, fenacil-, ítalidil-, fenil-, tolil-, xilil-, metoxi fcnil-észterek, bizonyos mértékben abszorbeálódnak az emésztőrendszeren keresztül, és így az embernek és állatnak, például por, tabletta, granulátum, kapszula, szilárd szirup, emulzió, szuszpenzió, oldat és hasonló orális készítmény-formában adagolhatok. Adagolhatok maguk a tiszta vegytiie tek, '-agy az (1) általános képletű vegyületet és gyógyászatilag alkalmazható hordozóanyagokat tartalmazó készítmények egyaránt. A találmány szerinti gyógyászati készítményeket önmagukban ismert módszerekkel állíthatjuk elő, és azokat például 1-2 g napi dózisban adagolhatjuk, a kezelendő személy állapotától és a fertőzés tői függően.
Ugyancsak feldolgozhatok az (I) általános képletű vegyületek kúp, topikális vagy okuláris adagolásra alkalmas kenőcs és hasonló készítmény-alakra. Ezek a készítmények ugyancsak önmagukban ismert eljárásokkal állíthatók elő. Ilyen esetben a készítmény 0,01-99 % (I) általános képletű vegyületet tartalmazhat, megfelelő mennyiségű gyógyászati hordozóanyaggal együtt. Ilyen esetben a kezelendő helyre a megfelelő mennyiségű, például 1 pg-tól 1 mg mennyiségű készítményt kell felvinni.
A találmány szerint előállított vegyületek alkalmazhatók ember és állatok baktériumok által okozott fertőzéseinek kezelésére vagy megelőzésére, melynek során az állatnak illetve embernek hatásos mennyiségű (1) általános képletű vegyületet adagolunk, például 0,2-5 g napi dózisban injekció-formában, vagy 1—2 g napi dózisban orális adagolás esetén, vagy 1 pg-tól 1 mg dózisban topikáiis adagolás esetén, például 3-12 órás időtartamban.
A találmány szerinti kezeíési eljárás az (1) általános képletű vegyűletekre érzékeny baktériumok átal okozott fertőzések kezelésére vagy megelőzésére alkalmazható. Ilyen fertőzések például a következők: pneumonia, bronchitisz, pneumonitisz, cinpyema, nasopharyngitis, tonsillitis, rhinitis, dermatitis, pustülosis, fekély, tályogok, sebek és lágyszöveti fertőzések, fülfertőzések, osteomyelitis, septicemia, gastroenteritis, enteritis, húgycső fe tőzések és pyelonephritis.
Az (1) általános képletű vegyületeket a kezelendő személynek vagy áltatnak előnyösen gyógyászati készítmény formájában, például por, száraz szirup, tabletta, diazsé, granulátum, kapszula, pirula, kúp, injekció, kenőcs, diszperzió, inhalálásra alkalmas szer, szuszpenzió, oldat, emulzió, szirup és elixir alakban adagoljuk. E vegyületek külön dózis-egység alakban is állhatnak, például tabletta, drazsé, kapszula, injekció, fiola, granulál um vagy por alakban, különálló tartályban vagy csomagolásban.
Valamennyi, fentiekben felsorolt gyógyászati készítmény önmagában ismert módszerekkel állítható elő.
Nyilvánvaló, hogy az (I) általános képletű vegyületek germicidként és antiszeptikus szerként is alkalmazhatók. Alkalmazhatók ezenkívül az (I) általános képletű vegyületek kiindulási anyagként is, más (I) általános képletű vegyületek előállítására vagy antibiotikus szerként, mikroorganizmusok érzékenységének tesztelésére.
Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, melyekben X trifluor-metil-csoport, halogénatom vagy alkil tiocsoport. Ezek közül különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, melyekben X halogénatom, főleg fluor- vagy klóratom, W karbamoil-, vagy alkil-karbainoil-csoport, és Z szubsztituált tetrazoliltio-csoport.
Az fi) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy
a) valamely (11) általános képletű vegyületet, ahol Y és Z a fent megadott, vagy annak reakcióképes származékát egy (III) általános képletű karbonsavval, aho!
V. V, W és X a fent megadott, vagy reakcióképes származékával reagáltatunk, vagy
b) egy (IV) általános képletű vegyületet, ahol
V. V, W, X, Y és Z a fent megadott,
N-halogénezőszerrel, célszerűen terc-butil-hipoklorittal reagáltatunk, majd dehidrogénezőszerrel, célszerűen a kálifém-metoxiddal és metanollal kezeljük, vagy
c) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol
W és V hidrogénatom és
U. X, Y cs Z a fent megadott, egy (V) általános képletű vegyületet, ahol
W és V közül az egyik halogénatom, és a másik könynyen lehasítható csoport, célszerűen tiokarbamoilcsoport.
redukálószerrel kezelünk, vagy
d) olyan (!) általános képletű vegyületek előállítására, ahol
-3191 37S
X halogénatom,
W és V hidrogénatom, és
U, Y és Z a fent megadott, egy (VI) általános képletű vegyületet, ahol
U, Y és Z a fent megadott, halogén-acetilénnel reagáltatunk, vagy
e) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol
Z indoliltio-(l-4 szénatctnos)-alkíl-triazoiil-íiocso· port, triazolil-tiocsoport. tiadiazolií-tiocsoport vagy a fen! megadott, adott esetben helyettesített tetrazolil-tiocsoport, és
U, V, W, X és Y a fent megadott, egy olyan (I) általános képletű vegyületet, ahol J, V, W, X és Y a fent megadott, és Z halogénatom, indoiiltio-(l-4 szénatomos)-alkil-triazolil-tiollal, triazolil-tiollal, tiadiazolil-tiollal vagy a fent megadott, adott esetben helyettesített tétrazolil-tiocsoportnak megfelelő tiollal reagáltatunk, vagy
f) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol
U, V, W, Z és X a fent megadott és
Y hidrogénatom, egy olyan (I) általános képletű vegyületet, ahol
U, V, W, Z, X és Y a fent megadott, azonban Y hidrogénatomtól vagy alkálifématomtól eltérő, hidrolizálunk, vagy
g) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol
U, V, W, Z, X és Y a fent megadott, azonban Y hidrogénatomtól vagy alkálifématomtól elétrő, egy olyan (I) általános képletű vegyületet, ahol U, V, W, Z és X a fent megadott, és
Y hidrogénatom vagy alkálifématom, észterezünk, vagy
h) olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, ahol
U, V, W, Z és X a fent megadott, és
Y alkálifématom, egy olyan (I) általános képletű vegyületet, ahol
U, V, W, Z és X a fent megadott, alkálifém-bázissal reagáltatunk.
1. Sók előállítása
Az (I) általános képletű vegyületek, ahol Y hidrogénatom, és egy bázis, vagy egy gyengébb karbonsav sójá5 nak reakciójával olyan (I) általános képletű vegyületek állíthatók elő, melyekben Y alkálifématom. A reakciói az irodalomból önmagában ismert módszerekkel végezhetjük. Előnyös módszer, melynek során az (I) általános képletű szabad savat a fém hidrogén-karbonátjával sem10 legesítjük. Előállíthatók a sók úgy is, hogy az (I) általános képletű szabad savat egy rövidszénláncú karbonsav sójával reagáltatjuk, poláris szerves oldószerben, majd a reakcióelegyhez olyan oldószert adunk, melyben az (I) általános kcpletű vegyület kívánt sója rosszul oldódik. 15 A fenti reakciók általában 1 és 10 perc közötti időtartamban lejátszódnak, amennyiben a reakciót 50 °C hőmérséklet alatt végezzük. Szükség esetén a reakció hosszabb ideig is végezhető, abban az esetben, ha mellékreakció nem lép fel.
2. A karbonsav védöcsoport lehasítása
Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben 25 Y karboxil-védöcsoport, olyan (1) általános képletű vegyületekké alakíthatók át, amelyekben Y hidrogénatom, bármely olyan módszerrel, mely alkalmas a védőcsoport lehasítására.
Az alábbiakban bizonyos esetekben a karbonsav 30 védőcsoportot a karbonsav és a vegyület védésére alkalmazott vegyület reakciója során keletkezett csoport tevével jellemezzük. így például, az ,,R” védőcsoportot, mely a
-COOR csoportban szerepel, az egyszerűség kedvéért észterként említjük.
a) Λζ (1) általános képletű vegyüietekről, melyek erőjen reaktív védőcsoportokat, például erősen reaktív észter csoportokat tartalmaznak, a védőcsoportokat vizes oldatban valamely savval, bázissal, pufferral vagy oncserélő gyantával hasíthatjuk le. A kevésbé reaktív védőcsoportok, például a triklór-etil- vagy p-nitro-benzil-csoport egy fém és egy sav kombinációjával, vagy ditionáttal vagy katalitikus redukcióval hasíthatok le.
b) Az aralkil-észterek hidrogénezéssel hasíthatok le, például katalizátorként platina, palládium vagy nikkel katalizátort alkalmazva.
c) Az aralkil-észterek és szulfonil-etil-észterek szolvo'íztsseí hasíthatok. A szolvolízishez ásványi savat, Lewis· avat, például aluminium-kloridot. ón-kloridot vagy htán-tetrakloridot, szulfonsavat, például metán-szulfoncavat és trifluor-metán-szulfonsavat, vagy erős karbonsavat, például trifluor-ecetsavat használhatunk. Adott 'setben a szolvolízist kation-megkötőszer jelenlétében végezzük.
A találmány szerinti eljárás során a karboxil-védőcsoportok hasítására bármely más, hagyományos módzen is használható.
-4191 378
3. Z csoport bevitele
Az (I) általános képletű vegyületet, ahol Z könnyen lehasítható csoport, adott esetben szubsztituált, heterociklusos tiollal vagy annak reakcióképes származékával reagáltatjuk olyan (I) általános képletű vegyületet nyerünk, ahol Z adott esetben szubsztituált, heterociklusos tiocsoport. Előnyös, könnyen lehasítható csoport egy halogénatom, szulfoniloxi-, alkanoiloxi-, dihalogén-acetoxi-, trihalogén-acetoxi-csoport, stb. A heterociklusos tiol előnyös reakcióképes származékai az alkálifém-sók, az ammónium-só és karboxilát.
A reakciót vízmentes vagy vizes, szerves oldószerben, 0 és 60 °C közötti hőmérsékleten végezzük. Dehidratálószer, például foszforil-klorid alkalmazása elősegíti a reakciót.
4. Amidálás
Az (I) általános képletű vegyületet úgy is előállíthatjuk, hogy egy (If) általános képletű vegyületet, ahol Y és Z a fenti, vagy' annak reakctóképes származékát (111) általános képletű vegyülettel - mely szubsztituált vinil-tioecetsav-származék — vagy annak reakcióképes származékával reagáltatjuk, mely utóbbiban U, V, W és X a fent megadott.
A (II) általános képletű amin tipikus reakcióképes származékai azok a vegyületek, ahol a 7-helyzetű aminocsoport szililgyökkel, például trimetil-szilil-, metoxidimetil-szilil- vagy terc-butil-dünetil-szilil-csoporttal; sztannilgyökkel, például triinetil-sztannil-csoporttat. aikiléngyökkel, mely egy enamin-képző vegyülettel enamiocsoportot alkot, például aldehiddel, acetonnal, acetilacetonnal, aceto-ecet-észterrel, aceto-acetonitrillei, acetí. acetaniliddel, ciklopentadionna! vagy acetil-butirolaktonnal; alkilidéngyökkel. például 1-halogén-alkilidén-, ihalogén-aralkilidén-, 1-alkoxi-alkilidén-, 1-alkoxi-aralkilidéti-, 1-alkoxi-l-fenoxi-alkilidén-, alkilidén- vagy' aralkilidén-csoporttal, vahnely savval, például egy ásványi savval, karbonsavval vagy szulfosavval (a sav az aminocsoporttal sót alkot); vagy valamely könnyen lehasítható acilgyokkel. például alkanoilcsoporttal aktivált.
A (II) általános képletű vegyületek 7-helyzetű aminocsoportjának aktiválására alkalmazott gyökök a fent megadott szubsztituenseket is tartalmazhatják.
A (III) általános képletű vinil-tioecetsav reakcióképes származékai a savak hagyományos acilező formái lehetnek, például auhidridek, halogenidek, aktivált észterek, aktivált amidok és azidok.
A (II) általános képletű és (III) általános képletű vegyületek reakcióját a reagensek természetétől függően az alábbi módszerekkel végezhetjük:
aI Szabad savak
Egy egyenértéknyi (11) általános képletű amint reagáltatunk 1-2 mól (III) általános képletű savval, szerves oldószerben, előnyösen aprotikus szerves oldószerben, például halogénezett szénhidrogénben, nitrilben, éterben, amidban vagy azok elegyében, 1-2 mól kondenzálószer ielenlétében.
Alkalmas kondenzálószerek például a karbodiiniidek, például az N, N’-dietil-karbodiimid és N,N’-diciklohexilka bodilmid, a karbonil-vegyületek, például karbonll-diimidazol, izoxazólium-sók, acií-amino-vegyületek, például a 2-etoxi-l-etoxi-karbonil-l,2-dihidro-kinolin, amidá'ó enzimek stb.
b) Savanhidrid-származékok
1—2 egyenértéknyi (III) általános képletű vegyület savanhidrid-származékát reagáltatjuk 1 mól (II) általános képletű aminnal, vagy szerves oldószerben, előnyösen aprotikus oldószerben, például halogénezett szénhidrogénben, nitrilben, éterben, amidban vagy eiegyükbcn, 0 1 mól savmegkötö szer jelenlétében, vagy vizes közegben, a Schotten-Baumann reakció körülményei között.
A reakcióban alkalmazott savanhidridek a (III) általános képletű savak szimmetrikus anhidridjei, a (III) általános képletű savak vegyes anhidridjei, melyet a (III) általános képletű savak, ásványi savakkal, például foszforsavval, kénsavval vagy szemikarbonáttal, vagy egy szerves savval, például egy alkán-karbonsavval, aralkán-karbonsavval vagy szulfonsavval alkothatnak, az intramolekulári anbidridek, például kelének és izocianátok stb. Savmegkötő szerként különösen az alábbi vegyületek alkalmasak a reakcióban: szervetlen bázisok, például az alkálifémek vagy alkáli-földfémek oxidjai, hidroxidjai, karbonátjai vagy hidrogén-karbonátjai, szerves bázisok, például tercier-aminok és aromás aminok, oxiránok, például alkilén-oxidok és aralkilén-oxidok, piridinium-sók, például tripiridinium-triazin-triklorid, adszorbensek, például ctllit stb.
c) Savhalogenidek
A (III) általános képletű savhalogenid-száramzék 12 molnyi mennyiségét előnyösen egy egyenértéknyi (II) á: talános kcpletű aminnal vagy annak reakcióképes származékával reagáltatjuk, vágy oldószerben, például halogénezett szénhidrogénben, nitrilben, éterben, észterben, ketonban, dialkil-amidban, vizes közegben, vagy ezek elegyében, 1-10 mól savmegkötő szer jelenlétében (melyek megegyeznek a b) pontban megadottakkal), vagy vizes közegben, a Schotten-Baumann reakció körülményei között.
d) Aktivált észter-származékok
A (III) általános képletű vegyület aktivált észterszármazékának 1-2 molnyi mennyiségét reagáltatjuk a (II) általános képletű aminnal vagy annak reakcióképes származékával, szerves oldószerben, előnyösen aprotikus, szerves oldószerben, például halogénezett szénhidrogénben, éterben, ketonban, nitrilben, észterben, amidban vagy ezek elegyében. 20 és +40 °C közötti hőmérsékleten, 1 -5 órán át.
A reakció során alkalmazható aktivált észterek például az enol-észterek, például vinil-észter és izopropenil-észter, aril-észterek, például fenil-észter, halogénfenileszter és niírofenil-észter, heterociklusos észterek, például piridil-észter vagy benzotriazolil-észter, az N-hidroxi-vegyületekkel alkotott észterek, valamely diacilhidrcxil-aminnal, például N-hidroxi-szukcinimiddel vagy 5
-5191 378
N-hidroxi-ftálimiddel alkotott észterek, tiolészterck, például aralkil-észterek és tetrazolil-tiol-észterek, továbbá más, önmagukban ismert, aktivált észterk,
A (III) általános képletű vegyület rövidszénláncú alkil-észteré, amely enzimetikusan aktív, ugyancsak reagáltatható a (II) általános képletű aminnal, vizes közegben, amidáló enzim jelenlétében, önmagában ismert módszerrel.
e) Aktivált amid-származékok
A (III) általános képletű vegyület aktivált amid-származékát a (11) általános képletű aminnal vagy reakcióxépes származékával azonos módon reagáltatjuk, mint azt az aktivált észterek esetén leírtuk. A reakció során alkalmazható amid-származékok egy aromás vegyülettel, például imidazollal, triazollal, 2-etoxi-l,2-dihidro-kinounnal stb. alkotott származékok.
Az amidálási reakció során más (III) általános képletű reakcióképes származékok, példul a formimino-vegyület (például N,N-dimetil-formimino-észter-ha!ogenid) is alkalmazható.
5. A metoxicsoport bevitele
Az (1) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy a megfelelő' (I) általános képletű vegyületben, ahol a 7-helyzetben metoxicsoport áll, ezt a csoportot hidrogénatommal helyettesítjük egy N-haloge'nezőszerrel, majd a kapott, terméket dehidro-halogénezőszerrel és metanollal reagáltatjuk. A reakció során minden esetben 7p-amido-7a-metoxi-vegyületet kapunk, függetlenül attól, hogy a kiindulási anyagban milyen volt κ 7-helyzetű hidrogénatom konfigurációja. A reakciót az alábbi módszerekkel végezhetjük:
a) A kiindulási anyagot valamely alkil-hipokiorittal, például terc-butü-hipoklorittai és egy alkálifém-metoxiddal, például lítium-metoxiddal, nátrium-metoxiddal reagáltatjuk metanolban.
b) A kiindulási anyagot metanolban molekuláris halogénnel és egy bázissal, például féinalkoxiddal, például lítíum-metoxiddal, nátrium-metoxiddal, magnézium-metoxiddal, 1,5-diazabiciklo(5.4.0]-5-undecénnel (DBU), trietil-amínnal, pikolinnal stb. reagáltatjuk.
c) A kiindulási anyagot N-halogénezőszerrel, például egy hipohalogénsav sójával vagy észterével, N-halogénamiddal, N-halogén-imiddel és egy dehidro-halogcnczfíszerrel, például alkálifém-alkoxíddal, aril-alkálifétntnal, majd ezt követően metil-alkohollal reagáltatjuk.
A metoxicsoport bevitelére természetesen más, önmagukban ismert módszerek is alkalmazhatók.
6. Az acilcsoport módosítása
Olyan (I) általános képletű vegyületek, melyek 7helyzetű oldalláncának acilcsoportja eltér az (I) általános képletű vegyületek jelen találmány szerinti körétől, az. acilcsoport módosításával a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületekké alakíthatók.
A továbbiakban az olyan (I) általános képletű vegyületet, mely csak az acilcsoportjában tér el a találmány szerinti (1) általános képletű vegyületektől, „prekurzor (í) általános képletű vegyület”-ként említjük.
a) Reduktív lehasítás
Al olyan (I) általános képletű prekurzor vegyület, mely olyan etiltiocsoporttal szubsztituált acetamido< soportot tartalmaz, mely az Γ- és 2’-helyzetekben könnyen lehasítható csoportot tartalmaz, redukálószericl, például fémmel és egy savval, vagy bórhidrid-komp’exszel kezelve olyan (I) általános képletű vegyületté alakítható, mely a 7-helyzetben viniltio-acetamido-csoportot tartalmaz. Könnyen lehasítható csoport például a halogénatom, alkiltio-, szulfinil-, hidroxi-, aciloxi-csoport stb. A reakciót inért oldószerben végezzük.
b) Lehasítás
Rl olyan prekurzor (I) általános képletű vegyület, nely etiltiocsoporttal szubsztituált acetamidocsoportot artahnaz, mely vagy az Γ- vagy a 2’-helyzetben lehasítiiató csoportot, a másik helyzetben pedig hidrogénatomot tartalmaz, bázissal végzett reakcióval olyan (I) általános képletű vegyületté alakítható, mely viniltio-acetimido-csoportoí tartalmaz. A lehasítható csoportok ugyanazok lehetnek, melyeket a fentiekben már megadtunk. Alkalmazható bázis például a DBU, 1,5-diaza· ->iciklo[4.3.0]-5-nonén (DBN), tercier-bázisok, aromás bázisok és hasonlók.
Amennyiben a lehasítható csoport halogénatom, hagyományos dehidro-halogénezőszerek, például lítiumnalogenid és dimetil-formamid elegye, ugyancsak általánosan használható. Ha a lehasítható csoport hidroxilesoport, dehidratálószerek, például tionil-klorid és bázis elegye alkalmazható.
A prekurzor (I) általános képletű vegyüleí pirrolízissel is (1) általános képletű vegyületté alakítható. Nehézfémkatalizátor hozzáadása gyakran elősegíti a konverziót.
c) Addíciós reakció
Az olyan prekurzor (1) általános képletű vegyület, ahol 7j3-helyzetben halogén-tioacetamido-csoport áll, és egy etinil-vegyület reakciója olyan megfelelő (I) általános képletű vegyületet eredményez, ahol a 7-helyzetben halogén-vinil-tioacetamido-csoport áll. Hasonlóképpen, az olyan prekurzor (I) általános képletű vegyület, mely merkapto-acetamid-csoportot tartalmaz, ugyancsak olyan (1) állalános képletű vegyületté alakítható, mely halogénvihil-tioacetamido-csoportot tartalmaz valamely halogénetíl-vegyülettel végzett reakcióval. Amennyiben az olyan prekurzor (I) általános képletű vegyülethez, mely etiniltioacetamido-csoportot tartalmaz, alkilmerkaptánt vagy hidrogén-halogenidet addícionálunk, ugyancsak a megfelelő (1) általános képletű vegyület keletkezik.
-6191 378
d) Szubsztitúció és kondenzáció
A prekurzor (1) általános képletű vegyületet, mely 70helyzetben formil-metil-tioacetamido-csoportot tartalmaz.. enol-szubsztitúciós reakicónak vethetjük alá, melynek során foszfor-pentahalogenidet, foszforoxihalogenidet, alkilmerkaptánt stb. alkalmazunk, és így olyan (I) általános képletű végterméket nyerünk, mely vinil tio-acetamido-csoportot tartalmaz.
A merkapto-acetamido-csoportof tartalmazó prekurzor (I) általános képletű vegyület halogén-vinil-tioacetamido-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté alakítható, vinilén-dihalogcniddel végzett reakcióval, melynek során aromás bázis, például pikolin van jelen. Az (1) általános képletű halogén-vinil-tioacetamidovegyület úgy is előállítható, hogy a prekurzor (1) általános képletű vegyületet, mely 70-helyzetben halogén-acetamido-csoportot tartalmaz, halogén-tioacet-aldehiddel reagáltatjuk, bázis jelenlétében. Hasonló módon, trifiuormetil-tioacet-aldehid vagy alkiltio-acetaldehid ugyancsak reagáltatható a halogén-acetamido prekurzor (I) általános képletű vegyülettel, és ennek során vinil-tío-acetamido-csoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületet nyerünk. Amennyiben a prekurzor (I) általános képletű vegyületet, mely védett karboxi-metilén-dietánkarboxamido- vagy trialkil-szilil-szubsztituált, védett karboxi-metilén-ditietán-karboxamido-csoportot tartalmaz, halogénezőszerrel végzett kezelése a megfelelő védett karboxi-halogén-metilén-ditietán-karboxamido-csoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületet eredményezi.
A fenti 6-a) -6-d) reakciókban alkalmazott kiindulási anyagok úgy állíthatók elő, hogy a megadott (I!) általános képletű amint a megfelelő acilcsoportot tartalmazó karbinsav reakcióképes származékával ragáltatjuk.
Az (1) általános kcplelíí vegyűletek 70-helyzetében szereplő acil-amino-esoport acilcsoportja önmagukban h űért vegyületekból önmagukban ismert módszerekkel állítható elő, például az alábbiak szerint:
i) Eliminációs reakció
Az 1,2-diszubsztituált etil-tioecetsav-szárniazék a megfelelő vinil-tio-ecetsav-származékból hasítási reakció val állítható elő. A megfelelő szubsztituens például egy halogénatom, alkil-tio-aciloxi-, hidroxi-foszfónium-csoport stb. A hasítást általában úgy végezzük, hogy a diszubsztituált etil-tio-ecetsav-származékot redukálószerrel reagáltatjuk, például fém és egy sav keverékével, vagy egy bórhidrid-komplex és egy sav elegyével, inért oldószerben.
Az olyan ctil-tio-ecetsav-származék, mely lehasítható csoportot, például halogénatomot, aciloxi-alkoxi- vagy hidroxicsoportot tartalmaz az Γ- vagy 2’-helyzetek egyikében és hidrogénatomot a másik helyzetben, a megfelelő vinil-tioecetsav-származékká alakítható, bázissal végzet! kezeléssel. A reakcióban számos bázis alkalmazható, például valamely erős bázis, például DBU, DBN, tercier aminok stb. vagy gyenge bázisok, például piridin, pikolin stb.
A lehasítási reakcióban egy sósav kibasítására alkalmas szer, például lítium-klorid és dimetil-formamid elegye, vagy' egy dehidrálószer, például tionil-klorid és egy bázis elegye ugyancsak alkalmazható. Alkalmazható ezenkívül a lehasításra pirolízis is.
ii) Addíció
Az etinil-tio-vegyületnek vagy származékának alkilnterkaptánnal bázis, előnyösen gyenge bázis, például egy aromás bázis jelenlétében végzett reakciója alkil-tiovinil-tio-ecetsavat vagy annak származékát eredményezi. Egy etinil-vegyületet tioglikolsawal vagy reakcióképes származékával reagáltatva vinil-tio-ecetsavat vagy származékát nyerhetünk.
iii) Szubsztitúció
Amennyiben egy tioglikolsav-származékot lehasítható csoporttal szubsztituált vinil-vegyülettel reagáltatunk, vjnil-tioecetsav-származékot nyerünk. Ez a reakció gyakran egy addíciós-eliminációs reakció, mely könnyen szubsztitúciós reakciónak tekinthető, ha az egész reakciót vizsgáljuk.
iv)
Amennyiben az így előállított vinil-tio-ecetsav vagy' származéka a molekulában funkciós csoportot vagy csoportokat tartalmaz, az más vinil-tioecetsavvá vagy származékává alakítható, amennyiben a funkciós csoportot vagy csoportokat önmagukban ismert módszerekkel módosítjuk.
7. Karboxilcsoportok vagy más, reaktív funkciós csoportok megvédése
Amennyiben a fentiekben megadott reakciókat végezzük el, vagy egy (I) általános képletű vegyületet másik (I) általános képletű vegyületté alakítunk, bizonyos esetekben szükséges, hogy a reaktív funkciós csoportokat, melyek megváltozása a reakció során nem kívánatos, megvédj ük.
Ilyen célra bármely, önmagában ismert védési módszer alkalmazható. Ilyen módszereket ismertet például J. F. W. McOmie Ed., „Protective Groups in Organic Chemistry”, 183, PLEUM Press, N. Y„ 1973; S. Patai, Ed., „The Chemistry of Functional Groups”, 505, Interscience Publ., John Wiley & Sons Ltd., London, 1969; és 1lynn Ed., ..Cepbalosporins and Penicilüns”, Academic Press, N. Y., 1972. A reaktív funkciós csoportok védésének példái például egy hidroxilcsoport acilezése és éterezése. egy aminocsport acilezése, enaminezése és szilikzése, cs egy karboxilcsoport észterezése, amidálása vagy savanhidriddé történő átalakítása.
8, Reakciókörülmények
Az 1 7. pontokban leírt reakciókat általában —30 és •1 100 °C, előnyösen -20 és +50 °C közötti hőmérsékleten. 10 perc és 10 óra közötti idő alatt, megfelelő oldószerben és szükség esetén vízmentes körülmények között végezzük.
A fenti reakció során alkalmazható oldószerek például a következők: szénhidrogének, például pentán, hexán, oktán, benzol, toluol., xilol, halogénezett szénhidrogének, például diklór-metán, kloroform, szén-7191 >73 letraklorid, diklór-etán, Iliklór-eláti, klói-benzol, éterek, például dietil-éter, metil-izobutil-éter, dioxán, tetrahidrofurán, ketonok, például aceton, metil-etil-keton, ciklohexanon, észterek, például etil-acetát, izobutil-acetát, metil-benzoát, nitro-szénhidrogének, például nitro-metán, nitro-benzol, nitrilek, például acetonitril, benzonitril, amidok, például formamid, acetamid, dimetilformamid, dimetil-acetamid, hexametil-foszfor-triamid, szulfoxidok, például dimetil-szulfoxid, karbonsavak, például hangyasav, ecetsav, propionsav, szerves bázisok, például dietil-amin, tiietií-amin, piridin, pikolin, kollidin, kinolin, alkoholok, például metanol, etanol, propanol, hexanol, oktanol, benzil-alkohol, víz, más, iparilag alkalmazható oldószerek és ezek elegyei.
a) Feldolgozási módszerek
Az (1) általános képletű végtermékek a reakcióelegyből bármely önmagában ismert módszerrel, vagy azok kombinációjával, például abszorpcióval, elucíóval, desztillációval, kicsapással, bekoncentrálással, kromatográfiával és hasonlókkal izolálható, miután a szennyezéseket, például a kiindulási anyagokat, melléktermékeket és oldószert önmagukban ismert módszerekkel, például extrakcióval, bepárlással, mosással, szűréssel, szárítással stb. eltávolítottuk.
A következő példákban a találmány szerinti eljárást részletesen is ismertetjük. Az ί-III. táblázatokban a találmány szerinti termékek fizikai-kémiai adatai szerepelnek. A „rész” és %-os értékek súlyra vonatkoznak, ha csak másként nem említjük. Az ÍR- és NMR-adatokat nü(cm-1) és delta (ppm) értékekkel adjuk meg (a J konstans dimenziója Hz). A példákban az alábbi rövidítéseket alkalmazzuk: Me (smetil), Et(=etil), Ph (=fenil), Ms (M= metán-szulfonil, STetCHj (=l-metil-tetrazol-5-il), THF (=tetrahidro-furán), DMF (=dimetil-formamid), Hét (-'heterociklusos csoport).
A kiindulási anyagok előállítását a T/32596 számú magyar nyilvánosságrahozatali irat ismerteti.
A találmányt az alábbiakban - az oltalmi kör szűkítése nélkül - példákkal szemléltetjük.
-1. példa
X) reakcióvázlat mo! 70-klór-vini!-tioacetamido-7a-metoxi-3-(l-dimetil - amino - etil - 5 - tetrazolil) - tiometil - 1 - detial-oxa-3-cefem-4-karbonsav 2,6 mól, 1,8 molos metanolos nátrium-2-etil-hexanoát-oldat elegyét a kiindulási savra számított 7 súlyrész metanolban, szobahőmérsékleten, 10 percen át reagáltatjuk. A reakcióelegyet etilacetáttal bepároljuk és a kapott csapadékot szűrve, majd mosva a megfelelő nátriumsót kapjuk.
Kitermelés: 90 -98 %.
2. példa
Y) reakció vázlat g 70-klór-vinil-tioacetamido-7a-metaxi-3-(l-hidroxietil - 5 - tetrazolil) - tiometil - 1 - detia - 1 - oxa - 3 - cefem-4-karbonsavat 24 g vizes nátrium-hidrogén-karbonát8 oldalban oldunk. Az oldatot pH = 6,5 értékre állítjuk, majd sómentesítés céljából sztirol-divinil-benzol-kopolimerrel töltött oszlopon vezetjük keresztül. Az eluátumot 4 fiolába töltjük, és ismert módon liofilizáljuk. Ily módon a megfelelő nátriumsót kapjuk.
3. példa
Z) reakcióvázlat g 7/3-(2-karbmoil-2-fiuor)-vinil-tioacetamid-7a-metoxi - 3 - (] - karbamoil - metil - 5 - tetrazolil) - tiometil 1 detia-1 -o\a-3-cefem4-karbonsavat 5 ml 0,5 %-os, vizes nátrium-liidrogén-karbonát-oldatban oldunk. A vizes oldatot pH = 7 értékre állítjuk sósavval, majd etil-acetáttal mossuk, sómentesítjük és 10 ml-es fiolákba töltjük, melyeket önmagukban ismert módon liofilizálunk. ily módon a megfelelő nátriumsőt kapjuk.
Az 1., 2. és 3. példában leírtak szerint eljárva, az (1) általános képletű vegyületek különböző könnyűfém-sóit állítjuk elő, melyeket a II. táblázatban adunk meg.
A 2. példa szerint előállított nátrium-70-(2 karbamoil2 - fluor) - vinil - tioacetamido - 7a - metoxi -3-(1- karbamoil - metil - 5 - tetrazolil) - tiometil - 1 - detia - 1 oxa-3-cefem-4-karboxiIátot injekciós célokra alkalmas desztillált vízben (4 g) steril körülmények között oldunk. Az oldat intravénásán adagolható, naponta kétszeri dózisban, Staphylococcus aureus-szal fertőzött betegeknek.
Λ só minimális gátló koncentrációja Streptococcus pyogenes C-203 és Escherichia coli JC-2 esetén mindkét esetben 0,1 pg/ml-nél kisebb, a Nippon Kagaku Ryoho Gakkai (Japan Society of Chemotherapy) standard módszere szerint mérve,
4. példa
AA ) reakcióvázlat rész difenil-metil-7/3-vinil-tioacetamido-7a-metoxi-3(1 - metil - 5 - tetrazolil) - tiometil - 1 - detia - 1 - oxa - 3cefem-4-karboxilát, 1 rész anizol és 0,5 rész trifluorecetsav elegyét 5 rész diklór-metánban oldjuk, és az elegyet jéggel történő hűtés közben, 30-120 percen át keverjük. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot etil-éterrel elegyítjük, és a megfelelő kaibonsav kicsapására keverjük.
Eljárhatunk úgy is. hogy a reakcióelegyet nátriumhidrogén-karbonát-oldatba öntjük, etil-acetáttal mossuk, megsavanyítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vákuumban bepároljuk, és a kapott maradékot éterrel rázatva csapjuk ki a karbonsavat. Az eljárások kitermelései 80 és 98 % között vannak.
Λ fenti módszerrel előállítható szabad (I) általános képletű savakat a II. táblázatban adjuk meg.
5. példa
BB) reakcióvázlat rész difenil-metil-70-klór-vinil-tioacetamido-7a-metoxi - 3 - klór - metil - 1 - detia - 1 - oxa - 3 - cefem - 4karboxilát, 1,2 mólegyenértéknyi heterociklusos tiol-8191 378 nátriunisó és 3—5 rész dimetil-formamid elegyét 30 percen át keverjük. A reakcióelegyet ezután vízbe öntjük, és vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot szilikagélen végzett kromatográfiával tisztítva kapjuk a megfelelő difenil-metil-7 fl-klór-vinil-tioacetamid-7a-metoxi-3-heterociklusos-tiome til-1 -detia-1 -oxa-3-cefem-4-karboxilátot. A kitermelés 80 és 90 % között mozog.
6. példa
CC) reakcíóvózlat rész difenil-metil-70-klór-vinil-tioacetamido-7a-metoxi - 3 - klór - metil - 1 - detia - 1 - oxa - 3 - cefem - 4 karboxilát, 1,2 mólegyenértéknyi heterociklusos tiolnátriumsó és 10 20 rész diklór-metán elegyét katalitikus mennyiségű letrabutil-amnióniuiu-broinid jelenlét ében, szobahőmérsékleten, 30 perc és 2 óra közötti ideig keverjük. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk, A maradékot szilikagélen végzett kromatografálással tisztítva kapjuk a kívánt difenil-metil-70-klór-vinil-tioacetamido-7a-metoxi-3-heterociklusos-tiometil-1 -detia- l-oxa-3 -cefem-4-karboxiIátot. A kitermelések 80 és 90 % között mozognak.
Az 5. és 6. példában leírtak szerint előállított (I) általános képletű vegyületeket a III. táblázat szemlélteti.
7. példa
DD) reakcíóvózlat rész difenil-metil-7a-(2-metiI-karbamoiI-2-fluoro)vinil - tioacetamido - 3 (1 karbamoil · metil - 5 - tetrazoiil)-tiome til-1-detia-l-oxa-3-cefem-4-karboxilátot 10 rész. diklór-metánban oldunk. 1,1 mólegyenértéknyi terc-butil-hipoklorit hozzáadása után az elegyet -20 °C hőmérsékleten, 3 órán át állni hagyjuk. Ezután 1,2 molegyenértéknyi lítium-metoxid metanolos oldatát adjuk hozzá, és az elegyet 30 percen át reagáltatjuk. A reakcióelegyet ecetsavval megsavanyítjuk és diklór-metánnal hígítjuk. A hígított elegyet mossuk, szárítjuk és vákuumban bepárolva kapjuk a megfelelő difenil-metil-7(3-(2metil-karbamoil-2-fluoro)-veniI-tioacetamido-7a-metoxi3-(l -karbamoil-metil-5-tetrazolil)-tiometil-1 -detia-1 -oxa3-cefem-4-karboxilátot.
Kitermelés: 40- 85 %.
A fenti módszerrel állítjuk elő a 111. táblázatban szereplő (I) általános képletű vegyületeket.
8. példa
EE) reakcióvázlat rész dÍrenil-me(il-7(3-ainÍno-7a-metoxi-3-(l-metil-5tetrazolil) - tiometll - 1 - detia - 1 - oxa - 3 - cefem - 4karboxilát (II.), 2 mólegyenértéknyi piridin, 1,1 molegyenértéknyi foszforoxi-klorid és a (II) általános képletű karbonsav 1,1 mólnyi mennyiségét 10-15 rész diklór-metánban oldjuk, majd 30 percen át jéggel történő hűtés közben reagáltatjuk. A reakcióelegyet vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografaljuk, cs így a megfelelő difenil-metil-7f3-acetamido7cv metoxi-3-( 1-metil-5-tetrazolil)-tiometil-1-detia-1-oxa3-cefem-4-karboxilátot (I) kapjuk.
Kitermelés: 70-95 %.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy a (II) általános képletű amint a (III) általános képletű karbonsavval vagy annak regkcióképes származékával reagáltatjuk, az alábbiakban lei· t általános eljárás szerint. Az alábbi, 1-27. pontokban leírtak során a „rész” kifejezés a (Ií) általános képletű kiindulási amin súlyára vonatkoztatott térfogatrészeket jelenti.
1. A (II) általános képletű amint, ahol Y jelentése hidrogénatom (1 mól) 10 rész vízben oldjuk, mely
2,5 moi nátrium-hidrogén-karbonátot tartalmaz. Az oldathoz 1,1 inol (II!) általános képletű vegyületet adunk savklorid-származékaként csepegtetve, majd az elegyet °C és szobahőmérséklet közötti hőfokon, 30 percen át (és 2 óra között) reagáltatjuk.
2. A (II) általános képletű amint, ahol Y hidrogénatom (1 mól) 1,2 mól trimetil-szilil-kloridda! reagáltatjuk 1.2 mól trietil-amin jelenlétében. A (II) általános képletű vegyűlet így nyert szilil-észterét 1,1 mól (III) áh alános képletű vegyűlet savkloridjával és 4 mól piridinnel elegyítjük, — 30 °C hőmérsékleten, majd az elegyet 30 perc és 2 óra közötti ideig reagáltatjuk. Ezután a szilil-észtert savval elhidrolizáljuk.
3. 1 mól (II) általános képletű amint és a (III) általános képletű vegyűlet savkloridjának 1,2 mólnyi mennyiségét 20 rész diklór-metánban keverjük, -30 és 0 °C közötti hőmérsékleten, 30 perc és 2 óra közötti ideig, mól pikolin jelenlétében.
4. 1 mól (II) általános képletű amin és 1,1 mól (III) általános képletű vegyűlet savkloridja, valamint 10 rész etil-acetát és 1,1 mól trietil-amin elegyét 0 és -20 °C hőmérsékleten, 30 perc és 3 óra közötti ideig keverjük.
5. 1 mo! (II) általános képletű amin, a (III) általános képletű vegyűlet 1 mól izobutoxi-hangyasawal alkotott vegyes anhidridje, 10 rész kloroform 10 rész dimetoxietán és 1,5 mól piridin elegyét —5 és +10 °C közötti hőmérsékleten, 30 perc és 6 óra közötti ideig keveijük.
6. 1 mól (II) általános képletű amin, 1,1 mól (III) általános képletű vegyűlet bisz-anhidridje, 10 rész etilacetát, 10 rész 1,2-diklór-etán és 1,5 mól N-metil-morfolin elegyét 10 perc és 2 óra közötti ideig visszafolyatás közben forrajuk.
7. 1 mól (II) általános képletű amin, 1,1 mól, a (III) ; 1 (alános képletű vegyűlet és metán-szulfonsav által alkoholt vegyes anhidrid, 1,5 tnol pridin keverékét 0 °C kezdeti hőmérsékleten és szobahőmérsékletig történő emeíésével 1-3 órán át keverjük, ·
8. 1 mól (II) általános képletű amin, 5 rész dimetiltönnainiddal készített oldatát a (Hl) általános képletű Karbonsavat és dimetil-formamidot tartalmazó Vilsmeier-reagenssel reagáltatjuk, 1,3 mól dimetil-anilin jelenlétében, szobahőmérsékleten, 1-5 órán át.
-919ί 378
9. 1 mól (II) általános képletű amint reagáltatunk 10 rész etil-acetátban, a (III) általános képletű vegyület
1,5 mól dietil-foszfáttal alkotott vegyes anhidridjével
1,5 mól piridin jelenlétében, 0—10 °C hőmérsékleten, 1-5 órán át.
10. 1 mól (II) általános képletű amint reagáltatunk a (III) általános képletű vegyület 1,1 mól foszfor-dikloriddal alkotott vegyes anhidridjével, 7 rész etil-acetát, 10 rész diklór-metán és 1 mól piridin jelenlétében, 0 °C és szobahőmérséklet közötti hőfokon, 1—3 órán át.
11.1 mól (II) általános képletű amin, 1,5 mól lutidin, 10 ml diklór-metán és a (111) általános képletű vegyület 1,1—2 mól monoklór-foszforos dimetil amiddal alkotott vegyes anhidridjének elegyét 0-30 °C hőmérsékleten, 1-4 órán át keverjük.
12. 1 mól (II) általános képletű amin, 1,1 mól karbonil-diimidazol, 10 rész tetrahidro-furán, 5 rész dimetilacetamid és 1,1 mól (III) általános képletű karbonsav elegyét 0°C és szobahőmérséklet közötti hőfokon 1—5 órán át keverjük.
13. 1 mól (II) általános képletű amin, 10 rész diklórmetán, 5 rész dimetil-formamid, 1,1 mól N,N’-diciklohexil-karbodiimid, 1,2 mól pikolin és 1,1 mól (III) általános képletű karbonsav elegyét 2—24 órán át forraljuk.
14. 1 mól (II) általános képletű amin, 10 rész diklórmetán, 1,1 mól 2-etoxi-l-etoxi-karbonil-l ,2-dihidrokinolin, 1,1 mól Ν,Ν’-diciklohexil-karbodiimid, 1,5 mól piridin és 1,1 mól (III) általános képletű karbonsav elegyét 0°C és szobahőmérséklet közötti hőfokon, Ιό órán át keverjük.
15. 1 mól (II) általános képletű amin, 30 rész diklórmetán, 1,1 mól cianur klorid, 4 mól piridin és 1,1 mól (III) általános képletű karbonsav elegyét —30 és +10 °C közötti hőmérsékleten, 30 perc és 2 óra közötti ideig keverjük.
16. 1 mól (11) általános képletű amin, 3 rész diklórmetán, 1,1 mól foszforoxi-klorid, 1,5 mól pridin és 1,1 mól (III) általános képletű karbonsav elegyét -10 és + 10 °C közötti hőmérsékleten, 20 perc és 2 óra közötti ideig keverjük.
17. 1 mól (II) általános képletű amint trimetil-szililkloriddal reagáltatva, a megfelelő N-trimetil-szilil-amint kapjuk. 1 mól N-szililezett vegyületet 1,5 mól foszforoxi-klorid és 1,2 mól (III) általános képletű karbonsav, továbbá 4 mól piridin és 5 rész diklór-metán elegyével kezelünk, 0°C és szobahőmérséklet közötti hőfokon, 30 perc és 2 óra közötti ideig.
18. 1 mól (11) általános képletű amin, 8 rész diklórmetán, 1,5 mól tionil-klorid, 2,5 mól piridin és 1,1 nrol (III) általános képletű karbonsav elegyét -30 és 0 °C közötti hőmérsékleten, 1-5 órán át keverünk.
19. 1 mól (II) általános képletű amin, 20 rész diklórmetán, 2,1 mól 1-hidroxi-benztriazol, 2,5 mól N,N’-dic klohexíl-karbodiimid és 2 mól (III) általános képletű karbonsav elegyét szobahőmérsékleten 1-15 órán át keveijük.
20. 1 mól (II) általános képletű amin, 5 rész diklórmetán, 1,5 rész trifluor-ecetsav-anhidrid, 3 mól piridin és
1.5 mól (III) általános képletű karbonsav elegyét 0°C é> szobahőmérséklet közötti hőfokon, 1—5 órán át keverjük.
21. 1 mól (II) általános képletű amin, 1,1 mól di-(2piridil)-szulfid, 1,1 mól trifenil-foszfin és 1,1 mól (II) általános képletű karbonsav elegyét 10-50 °C közötti hőmérsékleten, 2-6 órán át keverjük.
22. 1 mól (II) általános képletű amin, 3 rész diklórmetán, 4 mól 1,3,5-ti ipiridinium-triazin-triklorid és 1,1 mól (III) általános képletű karbonsav elegyét —10 és 4 10 °C közötti hőfokon, 1-5 órán át keverjük.
23. 1 mól (II) általános képletű amin, 30 rész széntetraklorid, 1,5 mól N-metil-morfolin, 1,1 mól triszdietil-amino-foszfin és 1,1 niol (III) általános képletű karbonsav elegyét -20 és +10 °C közötti hőmérsékleten, 1—5 órán át állni hagyjuk.
24. 1 mól (II) általános képletű amin, 10 rész dioxán, 2 mól Ν,Ν’-diciklohexil-karbodiimid és 2 mól (III) általános képletű karbonsav ftálimid-észterének elegyét iO 50 °C közötti hőmérsékleten 2-8 órán át keverjük.
25. 1 inol (11) általános képletű amin, 10 rész metilizobutil-keton, 1,5 inol Ν,Ν’-diciklohexil-karbodiimid és
5.5 mól (III) általános képletű vegyület szukcinimid-észterének elegyét 0-40 °C hőmérsékleten, 2-9 órán át keverjük.
26. 1 inol (II) általános képletű amin, 20 rész diklórmetán, 3 mól piridin, 3 mól N,N’-diciklohexil-karbodiűníd és 3 mól (III) általános képletű karbonsav 1-oxiőenztriazol-észterének elegyét 10-50 °C hőmrsékleten,
5—30 órán át keverjük.
27. 1 mól (II) általános képletű amin, 3 rész kloroform, 1 rész toluol, 2 mól pikolin, 1 mól oxalil-klorid és 1.1 mól (III) általános képletű karbonsav elegyét és +10 °C közötti hőmérsékleten, 10 perc és 2 óra közötti ideig keverjük.
A fenti eljárásokkal előállított (1) általános képletű vegyületeket a II. és III. táblázatok mutatják.
9. példa
FF) reakcióvázlat
1.5 g difenil-metil-7/3-(2,2-diklór-l-tiokarbamoil-oxietil) - tioacetamido - 7a - metoxi - 3 - [1 - (hidroxi - etii)5 - tetrazolil] - tiometil - 1 - detia - 1 - oxa - 3 - cefem - 4karboxilátot 0,75 g cinkporral, 5 ml dioxánnal és 1 ml ’cetsavval elegyítünk, majd az elegyet szobahőmérsékleten 20 percen át keverjük. A reakcióelegyet szűrjük, a szürletet diklór-metánnal hígítjuk, vízzel mossuk és
-10191 378 vákuumban bepárolva difenil-metil-70-klór-vinil-tioacetamido-7a-metoxi-3-[l-(hidroxi-etil)-5-tetrazolil]-tiometill-detia-l-oxa-3-cefem-4-karboxilátot kapunk.
Kitermelés: 40 %.
10. példa
GG) reakcióvázlat
4,2 g difenil-metil-70-(l,2-diklór-etil)-tioacetamido7a - metoxi -3-(1- ciano - etil - 5 - tetrazolil) - tiometill-detia-oxa-3-cefem-4-karboxilát, 3 g lítium-klorid és 20 ml dimetil-forniámid elegyét 3 órán át 70-75 °C hőmérsékleten melegítjük. A reakcióelegyet ezután jeges vízzel hígítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, csökkentett nyomáson bepároljuk, és így difenil-metil-7/5-klór-vinil-tioacetamido-7a-metoxi3 - (1 - ciano - etil - 5 - tetrazolil) - tiometil - 1 - detia - 1oxa-3-cefem-4-karboxilátot kapunk.
Kitermelés: 2,5 g.
11. példa
Ilii) reakcióvázlat
Metán-szulfonil-etil-70-merkapto-acetamido-7a-metoxi - 3 - (1 - metil - 5 - tetrazolil) - tiometil -1 - detia - 1detia-l-oxa-3-cefem-4-karboxilátot diklór-metánban oldunk. Az oldatot feleslegben levő klór-acetilént tartalmazó éteres oldattal elegyítjük -70 °C hőmérsékleten. A reakcióelegy hőmérsékletét 3 óra alatt szobahőmérsékletre hagyjuk emelkedni, majd vízzel mossuk és vákuumban hepárolva nietán-szulfonil-etil-7íJ-klór-vinil-tioacetamido-7a-me toxi-3-( 1 -metil-5-tetrazolil)-tiometil-1 -dctial-oxa-3-cefem-4-karboxilátot kapunk.
Kitermelés: 63 %.
12. példa
JJ) reakcióvázlat
A)[X = H-]
i) 1 rész difenil-metil-70-tirmetil-szilil-amino-7a-metoxi -3-(1- metil - 5 - tetrazolil) - tiometil - 1 - detia l-oxa-3-cefem-4-karboxilát (1), 1,5 mól foszforoxiklorid, 1,2 mól terc-hiitoxi-karbonil-metilén-1,3-ditietánkarbonsav és 1,5 mól gamma-píkolin elegyét 5 rész diklór-metánban 30 percen át 0 °C hőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet vízzel mossuk, szárítjuk és vákuumban bepárolva difenil-metil-70-terc-butoxi-karboniImetilén - diétán - karbonil - amino - 7a - metoxi -3-(1metil - 5 - tetrazolil) - tiometil - 1 - detia - 1 - oxa - 3cefem-4- karboxilátot (2) kapunk.
Kitermelés: 60,7 %.
ii) A fent kapott termék 1 résznyi mennyiségét 20 rész diklór-metánban oldjuk. A diklór-metános oldathoz, melyet -50 °C hőmérsékletre híitünk, 2,5 mól, 1,2 inolos szén-tetrakloridos klór-oldatot és 2 mól piridint adunk. Az elegyet 30 percen át keverjük, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük, nátrium-tioszulfát-oldattal (vizes) mossuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen végzett kromatográfiával tisztítva difenil-metil-7j3-terc-butoxi-karbonil-klórmetilén - 1,3 - ditietán - karbonil - amino - 7a - metoxi3 (1- metil - 5 - tetrazolil - tiometil) - 1 - detia - 1 - oxa3-cefeni-4-karboxilátot (3) [Hal = Cl] kapunk.
Kitermelés: 57 %.
iii) Amennyiben a fenti reakcióban klór helyett brómot használunk, a megfelelő 7|3-terc-butoxi-karbonilbróm-metilén-vegyületet (3) [Hal = Br] kapjuk.
Kitermelés: 87 %.
iv) A fenti i) pontban kapott termék egy résznyi mennyiségét 2 mól piridinnel, 2 mól hexametil-foszfortr amiddal és 3 mól N-jód-szukcinimiddel elegyítjük. Az elegyet szobahőmérsékleten keverjük, vízzel mossuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen végzett kromatográfiával tisztítva difenil-metil-7(3-terc-butí xi - karbonil - jód - metilén - ditietán - karboxamino 7u-inetoxi -3-(1- metil - 5 - tetrazolil) - tiometil - 1detia-oxa-3-cefem-4-karboxilátot (3) [Hal = 1] kapunk.
Kitermelés: 80 %.
v) A fentiekben leírtak szerint a bróm-metilén-vegyüIctct (3) |Hal = Br] vagy klór-metilén-vegyületet (3) [Hal - Cl] kapjuk, a megfelelő N-bróm-szukcinimidet és N-klór-szukcinimidet használva az N-jód-szukcinimid helyett.
Kitermelés: 70 % (Br), 75 % (Cl).
B) [X = (CH3)3 Si—]
A halogén-metilén-vegyületek (3) előállíthatok a megfelelő trimetil-szilil-metilén-vegyületből (2b) is, ugyanolyan körülmények között, mint az az A(i)-AJv) bekezdésekben leírtuk.
A 9-12. példákban leírt eljrásokkal előállított (I) általános képletű vegyületeket a IL és III. táblázatok szemléltetik.
13. példa
KK) reakcióvázlat
i) kálium-7/?-(2-karbamoil-2-fluoro)-viniI-tio-acetamido-7a-metoxi-3-(l-hidroxi-etil-5-tetrazolil)-tiometil-l-defa-I-oxa-3-cefein-4-karboxi!átot 2-5 rész dimetil-formamidban oldunk. Az oldathoz jéghűtés közben, 1-2 mmol jód-metil-pivalátot adunk, és az elegyet 15 perc és 2 óra közötti ideig keverjük. A reakcióelegyet ezután etil-acetáttal hígítjuk, jeges vízzel és nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal mossuk, számítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot etil-acetátból kikristályosítva pivaloiloxi-metil-7ü-(2-karbamoil-2-fluoro) - vinil - tioacetamido - 7a - metoxi -3-(1- hidroxletil - 5 - tetrazolil) - tiometil - 1 - detia - 1 - oxa - 3 - cefem-4-karboxilátot kapunk.
ii) A fent előállított pivaloiloxi-rnetil-észter úgy is előállítható, hogy a kálium-só helyett a nátrium-sót alkalmazzuk, és a továbbiakban a fenti reakciókörülményeket alkalmazzuk,
-111
191 378 iii) 250 pivaloiloxi-inetil-észtcrt, 150 g kukoricakeményítőt és 5 g magnézium-szteraátot egyenletesen összekeverünk, granulálunk és zselatin kapszulákba töltünk, önmagukban ismert módszerekkel, oly módon, hogy egy kapszula 250 mg pivaloiloxi-metil-észtert tartalmaz.
Az így előállított kapszula orálisan adagolható Streptococcus pyogenes által okozott fertőzések kezelésére. A napi dózis 3-9 kapszula, általában háromszori adagolás mellett.
14. példa
100 mg 7/3-klór-vinil-tioacetamido-7a-metoxi-3-(l-dimetil - amino - etil - 5 - tetrazolil) - tiometil - 1 - detia!-oxa-3-cefem-4-karbonsav-nátriutn-sót 5 ml-es fiolában 1 ml injektálásra alkalmas, steril vízben oldunk használat előtt, és az így kapott injekció-oldatot pyelitis-ben szenvedő betegeknek adagoljuk intravénásán.
15. példa g 70-(2-karhamoil-2-fluoro)-viriil-tioacctamido-7ametoxi - 3 - (1 - hidroxi - etil - 5 - tetrazolil) - tiometil l-detia-l-oxa-3-cefem-4-karbonsav oldatát nátrium-hidrogén-karbonáttal pH = 7,0 értékre semlegesítjük, majd liofilizáljuk és 150 ml-es fiolába töltjük. A liofilizátumot injekció előállítására alkalmas 100 ml steril vízzel oldjuk, és felnőtt betegeknek intravénásán adagoljuk, rák operáció alatt vagy közvetlenül azt követően, az operáció alatt illetve az azt követően fellépő baktériumos fertőzések megelőzésére.
16. példa
200 mg mikrokristályos 70-(2-karbamoil-2-fluoro)· vinil-tioacetamido-7a-metoxi-3-(l-karbamoil-metil-5-tet5-azolil)-tiometil-l-detia-l-oxa-3-cefem-4-karbonsavat 5 ml-es fiolába töltünk, majd 2 ml, 2 mg prokaint tartalmazó injekciós célokra sterilizált vízzel szuszpendáljuk, cs intramuszkulárisan adagoljuk olyan betegeknek, mely Staphylococcus aureus által okozott gyulladásban szenvednek.
17. példa
200 mg kristályos pivaloiloxi-metil-7(3-(2-karbamoil-2fluoro) - vinil - tioacetamido - 7a - metoxi - 3 - (1 - hidroxi - etil - 5 - tetrazolil) - tiometil - 1 - detia - 1 - oxa - 310 eefem-4-karboxilátot 0,25 ml szezámolajban oldunk és kemény zselatin kapszulába töltjük. A kapszulákat orálisan adagoljuk, 4 órás időközökben olyan betegeknek, melyek a Streptococcus pyogenes által okozott lágzőúti megbetegedésben szenvednek.
példa
100 mg porított 70-klór-vinil-tioacetamido-7a-metoxi3 - (1 - hidroxi - etil - 5 - tetrazolil) - tiometil - 1 - detiaI-oxa-3-cefem-4-karbonsavat 150 ml kukoricakeményítővel és 10 mg talkummal összekeverünk, porítunk és 250 mg I ér fogatú, kemény zselatin kapszulába dolgozzuk be. A kapszulákat orálisan 3 órás időközönként adagoljuk olyan felnőtt betegeknek, melyek Escherichia coli által okozott húgycső-fertőzésben szenvednek.
19. példa g pivaloiloxi-metiI-7/3-(2-karbamoil-2-fluoro)-vinil30 tioacetamido - 7a - metoxi -3-(1- hidroxi - etil - 5 - tetrazolil) - tiometil - 1 - detia - 1 - oxa -3 - 3 - cefem - 4karboxilát. 50 g laktóz, 2 g kukoricakeményítő, 0,3 g magnézium-sztearát, 10 g szacharóz és megfelelő mennyiségű acacia és talkum elegyét tartalmazó port 35 granulálunk, A granulátumot felhasználás előtt vízzel keverjük, és így olyan szuszpenziót kapunk, melyből orálisan teáskanálnyi mennyiséget adagolhatunk gyér mekeknek, akik Klebsiella pneumoniae által okozott tüdőgyulladásban szenvednek.
I. táblázat (1) általfifio; képlet
Vegyület u y száma
NMR
IR
1-1 H H NHjCO- F -CIlPh2 ti CHC13: 3390,1780, 1715,1690, 1630 op.: 160 °C CD3SOCD3: 3,45 (s,3H), 3,63 (s, 2H), 4.55 (bs, 411),5,23 (s. IH), 6,93 (s, IH), 6,97 (d, IH, J = 32), 7,20-7,77 (m, 13H)
1-2 H H MeNHCO- F -CHPhj Cl CHC13: 3440.3360. 1785,1720, 1690,1635 op.: 178-180 °C CD3SOCD3: 2,68 (d, 3H, J = 5), 3,47 (s, 311),3,65 (s, 211),4,55 (bs, 411),5,23 (s, IH), 6,93 (s, 1H), 6,67-8,50 (tn, 12H) 9,30 (bs, IH)
1-3 H 11 H F CHPh, Cl Nujol: DMSO-d6:
3250, 1776, 1720, 3,47 (s,5H),4,S3 (bs,4H), 1680,1654 5,05 (s, IH), 5,75 (dd, IH,
J = 4.40), 6,88 (s, IH), 6,25 (rn, 12H)
-12Vegyület u száma
191 378 II. táblázat (I) általános képlet
ÍR
NMR
Η Η H -CF3
Na -STttCH3 Nujol (y=H):
3200,1775, 1700, 1670, 1610
Η Η H Cl
H —OCONHj
Η Η H Cl
II —S—2—indolil
Η Η H Cl
H (a) Nujol:
3300,1680, 1630
Η Η H Cl
H 4-mctil-lH1,2,4-triazol-2-il íioΗ Η H Cl
H (b)
Η Η H Cl
H -STetCB, Nujol:
3220,1775,
1705
DjO:
3,93 (s,3H), 4,05 (s, 2H),
4,43 (s, 3H), 4,57 (s, 2H),
4,95 (bs, 2H), 5,58 (s, IH),
5,77- 6,60 (m, 111),7,25-7,60 (m, IH)
Aceton-d6:
6.67 (d, IH, J = 7), 6,18 (d, IH, J = 7), 5,03 (s, IH),
4,98 (s,2H), 4,48 (s, 2H),
3,56 (s,3H)
Aceton-d6:
8,03 (s, IH), 7,7—6,6 (m,5H), 6,15 (d, IH, J = 7), 5,02 (s, IH), 6,13 (s,2H), 4,13+3,83 (ABq, 2H, J = 13), 3,75 (s, 2H), 3,56( s,2H), 3,45 (s, 3)
Aceton-d6:
3.47 (s, 311),3,57 (s, 2H),
4,18 (d, IH, J = 14), 4,67 (s, 2H),5,10(s, IH), 4,83-5,63 (m, 2H), 6,18 (d. IH, J = 6), 7.03-7,43 (m,2H)
Aceton-d6:
3.48 (s, 3H), 3,58 (s, 2H),
3,78 (s, 311), 4,10 (d, IH, J = 13), 4,35 (d, 1H, J = 13),4,63 (s,2H), 5,07 (s, IH), 6,23 (d, 1H,J =6,5) 6,73 (d, IH, J = 6,5), 6,92 (bs, 2H), 8,68 (s, IH)
Aceton-d6:
3,48 (s, 3), 3,56 (s, 2H), 3,70 (s, 311).4,18 (d, 1H.J = 13),
4,45 (d, IH, .1 = 13),4,63 (s,
2H), 5,10 (s, IH>,4,93-5,67 (m,22H), 6.23 (d, 1H,J=7),
6,73 (d, IH, J = 7), 7,93-8,33 (m, III)
Aceton-d6:
3,48 (s, 311), 3,58 (s, 2H),
4,00 (s, 311),4,33 (s, 211),
4.67 (s, 211), 5,10 (s, 1H),
6,23 (d, 111, J-- 6), 6,75 (d, IH, J = 6), 7,22 (bs, IH)
-13191 378
II. táblázat folytatása
Vegyület száma u V w X y z IR NMR
2-8 H H H Cl Na -STetCH3 Nujol: 3250,1760, 1675,1630, 1600 D2O: 4,00 (s, 3H), 4,07 (s, 2H), 4,50 (s, 3H), 4,62 (bs, 2H), 5,02 (bs,2H), 5,65 (s,lH), 6,75 (rl, ÍH, J = 6,5), 7,07 (d, 1H,J = 6,5)
2-9 H 11 11 Cl H STetCHjCHzCN Ace tón-d 6: 6,75 (d, 1ΙΪ. J= 7), 6,23 (d, IH, J-7), 5,10 (s, IH), 4,73 (t, 2H, J = 7), 4,68 (s, 2H), 4,37 (s, 2H), 3,60 (s, 2H), 3,50 (s, 3H), 3,25 (t,2H, J = 7)
2-10 H H H Cl II STetCHiCHj 1 CONHj DMSO-d6+CD3OD: 3,38 (s,3H), 3,52 (s, 2H), 3,67-4,65 (m,8H), 5,08 (s, IH), 6,33 (d, IH, J = 6,5), 6,75 (d, IH, J-6,5)
2-11 H H H Cl H -STetCH2CH2NH2 CF,COH DjO: 3,88-4,33 (m, 9H), 4,53-4,77 (m,2H), 5,08-5,22 (m,2H), 5,69 (s, IH), 6,72 (d, IH, J = 6), 7,03 (d, IH, J = 6)
2-12 H H H Cl 11 -SretCH2CH2NH 1 NH=CH CFjCOOH TLC(etilacetát:H2 O:AcOH=-:l :Γ Rf = 0,38
2-13 H H H Cl H -STetCH2CH2N I (CH3)2 CDC13+CD3OD: 2,87 (s, 6H), 3,50 (s, 2H), 3,52 (s,3H), 3,63 (t, 2H, J = 6), 4,02+4,18 (ABq, 2, J = 13), 4,53 (s, 2H), 4,77 (t, 2H, J = 6), 5,03 (s, IH), 6,17 (d, 1H,J = 7), 6,62 (d, IH, J = 7)
2-14 H H H Cl II —STetCIl2Cíl2 1 N(CH3)2 KBr: CF.COOH 3420, 1782, 1675 DMSO-Ú6: 2,77 (s, 6H), 3,38 (s, 6H),3,52 (s, 211),3,53 (t,2, J--6), 4.23 (bs, 211), 4,55 (bs, 2H), 4,67 (t. 2H, J = 6) 5,07 (s, 1H),6,33 (d, 1H,J = 6), 6,75 (d, 1H, J = 6)
-14191 378
II. táblázat folytatása
Vegyület u v száma
IR
NMR
2-15 H H H Cl Na -STetCH,CH2 KBr: 1 N(CH3)2 3420, 1765, 1685 D2O: 2,31 (s,6H),3,00(t,2H,J = 6), 3,52 (s, 3H), 3,60 (s, 2H), 4,20 (s, 2H), 4,54 (t, 2H, J = 6), 4,67 (bs, 2H), 5,16 (s, 1H), 6,28 (d, 1H, J = 6), 6,57 (d, 1H, J = 6)
2-16 H H H Cl H -STetCH;C.H2NH 1 1IO3S KBr: 3400,1780, 1225,1040
2-17 11 11 H Cl H STetCII;CII2OH Nujol: 3380,3250, 1770,1700, 1650,1630 op.: 99 °C DMSO-d6: 3,40 (s,3H), 3,53 (s,2H),4,43 (t. 2H, J = 5), 4,03-4,93 (m, 8H),5,08 (s, 1H), 6,35 (d, lH, J =6), 6,77 (d, 1H, J = 6),9,13 (m, 1H)
2-18 H H H Cl H -STetCH2CH2OCH3 TLC (etilacetát: H2 O:AcOH = 8:1:1): Rf = 0,54
2-19 H H H Cl H -STetCHiCHjO 1 CllIjCCO KBr: 3400.3270 1780,1753, 1721,1655 Aceton-d6: 3,49 (s,3H), 3,57 (s, 2H),4,21 (s, 2H), 4,34 (s, 2H), 4,66 (s, 6H), 5,09 (s, 1H), 6,23 (d, IH, J = 7), 6,72 (d, 1H,J = 7)
2-20 H H H Cl H -STetCHjCHOH 1 CH2 OH Nujol: 3270,1770, 1700,1640 Aceton-d6: 3,48 (s,3H), 3,58 (s, 2H),4,33 (bs, 2H), 4,63 (bs, 2H), 3,504,67 (m, 8H), 3,5,08 (s, 1H), 6,23 (d, 1H, J = 6),6,75 (d, 1H, J = 6), 8,03-8,32 (m, 1H)
2-21 H H H Cl H -STetCH2CONlI2 Nujol: 3326,3200, 2723,1780, 1688, 1635 Aceton-d6-CD3OD(=l:l): 3,50 (s, 3H), 3,60 (s,2H),4,30 (s, 2H), 4,62 (s, 2H), 5,12 (s, 1H). 5,18 (s,2H), 6,27 (d,lH, J = 6), 6,73 (d, 1H,J = 6)
-15191 378
II. táblázat folytatása
Vegyűlet u v száma
IR
NMR
2-22 H H H Cl H 1.3 4-liadiarol-2-il-tio TLC(etilacetát:H2O:AcOH = 16:1:1) Rf = 0,38
2-23 H H H -SCIIj 11 -STclCH3 Nujol: 1780,1710, 1680 Acetor.-d6: 2,30 (s, 311),3,48 (s,5H),3,98 (s, 3H), 4,32 (s, 2H), 4,65 (s, 2H), 5,O8(s, IH), 5,73-6,33 (m, 2H), 6,20 (s, 2H)
2-24 11 11 CN Cl 11 STclCH3 Ace(on-d6: 3,50 (s, 311), 3,92 (s, 2H), 3,98 (s, 3H), 4,37 (s, 2H), 4,70 (s, 2H), 5,15 (s, IH), 8,03 (s, 1H)
2-25 H H -ch2 1 OH Cl H -STetCH3 Nujol: 3250. 1770, 1670, 1620 D2O: 3,97 (s, 311), 4,07 (s, 2H), 4,50 (s,3H), 4,63 (bs,5H), 5.00 (s, 2H), 5,62, (s, IH), 7,05 (s, IH)
2-26 H H - CO ! nh2 Cl II STetCII3 Nujol: 3150,1770, 1655 Aceton-d6: 3,50 (s,3H), 3,83 (s, 2H), 4,00 (s, 3H), 4,36 (s, 2H), 4,67 (s, 2H), 5,10 (s, IH), 6,96 (bs, 2H), 7,98 (s, IH), 8,37 (bs, IH)
2-27 H H -COOH Cl H -STetCHj KBr: 3420,1780, 1705 Aceton-d6: 3,50 (s, 311), 3,80 (s, 2H), 4,02 (s, 3H), 4,35 (s, 2H), 4,68 (s, 2H), 5,13 (s, 1H), 8,15 (s, IH)
2-28 H H Cl Cl H —STetCH3 Niijol: 3200,1770, 1710,1665, 1625 Aceton-d6: 3,50 (s, 3H ), 3,65 (s, 2H), 4,00 (s, 3H), 4,35 (s, 2H), 4,68 (s, 2H), 5,12 (s, IH), 6,85 (s, IH). 6,58-7,08 (m, IH)
2-29 H -(CH2)3CO Cl H STetCH3 Nujol: 1782.1710, 1678 DMSO-d6: 1,85-2,83 (m,6H), 3,40 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 4,21 (s,2H),4,55 (s. 2H), 5,10 (s, 111),7,10 (br, IH)
2-30 H -CN -CN -SCHj H -SIe!CH3 KBr; 3460,3380, 3300,2310, 1785,1705, 1623,1597 Aceton-d6: 6,60 (s, 2H), 5,13 (s, IH), 4,70 (s,2H), 4,37 (s, 2H), 4,18 (s, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,55 (s,3H), 2,77 (s,3H)
-16191 378 //. táblázat folytatása
Vegyület u y száma
ÍR
NMR
2-31 H Cl H Cl H
2-32 Ph H H Cl H
2-33 -CONHjH H Cl H
2-34 -COONa H H Cl Na
2-35 2,3-di- H oxo-4etil-piperazin-l-ilkaronilamino- H Cl H
2+36 N3 H H Cl H
2-37 -S- -CH2OH Cl H
2-38 -S- -CHO Cl II
-STe.CHs Nujol: 1765,1705, 1670,1625 Aceton-d6: 3,48 (s, 3H), 385 (s, 2H), 3,98 (s, 311),4,33 (s, 2H), 4,50 (s, 211), 5,08 (s, IH), 6,73 (s, IH), 7,78-8,33 (m, 2H)
-STelCIb KBr: 1775,1680 Aceton-d6: 3,32+3,47 (s, 3H), 3,95 + 3,98 (s,3H), 4,30 (bs, 2H), 4,58 (s, 111),4,67 (s, IH), 5,08 (s, IH), 5,20 (s, IH), 6,20 (d, IH, J = 7), 6,67 (d, 1H,J = 7), 7,20-7,70 (m,5H), 8,30 (br, IH)
- STetCH3 Aceton-dő+Dj 0: 3,50 (s, 3H), 4,00 (s, 3H), 4,35 (s, 2H). 4,67 (s, 2H), 5,12 (s, 1H), 6,32 (d, IH, J = 6,5) 6,83 (d, IH, J =6,5)
- STetCH3 TLC (n-BuOH:H2O = 7:3): Rf = 0,6
-STctCHj Nujol: 3200, 1780, 1700,1670, Aceton d6. 1,18 (t, 3H, J = 8), 3,52 (s, 311),4,00 (5,311),3,5-4,2 (m, 611), 4,33 (s, 211), 4,67 (s, 211), 3,54+3,46 (s, IH), 5,95 (d, IH, J = 7), 6,22+6,40 (d, lH,J = 6),6,80(d, IH, J = 6), 10,06 (d, 1H,J=7)
-STetCH3 Nujol: 3170,2100, 1780,1700 Aceton-d6: 3,52 (s, 3H), 3,98 (s,4H), 4,33 (s.2H), 4,68 (s, 2H), 5,12 (s, IH), 5,07+5,10 (d, IH, J = 7), 6,87 (d, 1H, J = 7)
-STetCHj Aceton-d6+CD3OD = 4:1 3,52 (s, 311), 4,00 (s, 2H), 4,33 (s.2H),4,67 (s, 2H), 5,08 (s, III), 5,13 (s, IH)
S Í üCII3 Aceton-d6: 3,52 (s, 311),3,98 (s, 3H), 4,35 (s, 211), 4,68 (s, 2H), 5,17 (s, 111),5,63 (s, IH), 9,23 (s, 111)
-17191 378
II. táblázat folytatása
Vegyület u v száma
ÍR
NMR
2-39 -S- - CONHj Cl H -STetCH3 KBr: 3430, 3330, 3210,1785, 1700,1655 CD3OD-Aceton-d6 =1:4 3,52 (s, 3H), 4,00 (s, 3H), 4,32 (s, 2H), 4,67 (S, 2H), 5,13 (s, IH), 5,18 (s, IH)
2-40 -S- - COOH F H SKíCH3 KBr: 3430,1785, 1615
2-41 -S- -COOH _sch3 H S~Í?eCH3 KBr. 1780,1690, 1520 CDC13+CD3OD: 2,23 (s, 3H), 3,58 (s, 3H), 3,95 (s,3H),4,32 (s, 2H), 4,63 (s, 2H), 4,77 (s, IH), 5,10 (s, IH)
2-42 -s- -COOH -SPh H -ST uCll3 KBr: 1782,1690 CDC13+CD3OD: 3,56 (s,3H), 3,94 (s, 3H), 4,30 (s, 2H), 4,60 (s, 2H), 4,79 (s, IH), 5,09 (s, IH), 7,27 (s, 5H)
2-43 -S- -COOH -SCHFj H -STetCHj KBr: 3440,1772, 1685 CDCl3+CD3OD+DMSO-d6 3,53 (s,3H), 3,96 (s, 3H), 4,35 (s, 2H), 4,57 (s, 2H), 5,00 (s, 1H), 5,05 (s, IH), 6,89 (t, ÍH, J = 59)
2-44 ~S~ -COOH Cl II - SklCH3 KBr: 3430,1780 Aceton-dó: 5,25 (s,lH), 5,12 (s,lH), 4,67 (s, 2H), 4,33 (s, 2H), 3,98 (s, 2H), 3,50 (s, 3H),
2-45 --S- -COOH Cl H SloCHj CIÍjOCO 1 CljCH KBr: 3200-3400, 1780,1700 Aceton-d6: 3,52 (s, 311),4,21 (s, 2H), 4,37 (s, 2H), 4,66 (s, 4H)„ 5,14 (s, IH), 5,27 (s, IH), 8,50 (s, IH)
2-46 -S—
-COONa Cl
Na (a)
KBr: CD3OD:
3340,3190, 3,52 (s, 3H), 4,22+4,52 (ABq, 1766, 1680, 2H, J = 12), 4,53 (s, 2H), 5,03
1635,1600 (s, IH), 4,87 (s, IH), 6,37 (s, IH)
-18191 378
II. táblázat folytatása
Vegyület száma
IR
NMR
2-47 -S2-48 -S2-49 -S-
-COONa Cl Na -STEtCH3 KBr: 1770,1600 DjO: 5,60 (s, IH), 5,45 (s, IH), 4,98 (s,2H), 4,75+4,38 (ABq, 2H, J = 13), 4,43 (s, 3H), 3,95 (s, 3H)
-COONa Cl Na STelCHj CHjCN KBr: 3426,2262, 1764,1680, 1596 CD3OD-D2 0(4:1): 3,37 (t,2H, J = 6), 3,53 (s, 311),4,35 (s, 2H), 4,55 (s,2H), 4,93 (s, IH), 5,08 (s,lH)
-COONa Cl Na -STetCH2CH2 1 N(CH3)j KBr: 3435, 1768, 1688, 1602 CD3OD: 2,33 (s,6H),2.93 (t, 2H, J = 6), 3,53 (s, 3H), 4,25 (t,2H, J = 6), 4,50 (s, 2H), 4,87 (s, 111),5,02(s, IH)
-COONa Cl Na -STetCHjCHjOH KBr: 3410, 1766, 1680, 1599, 1510 CD3OD: 3,53 fs, 3H). 3,92 (t,2H, J = 5), 4,31 (s. 211),4,41 (í,2H, J = 5), 4,51 (S, 211),4,88 fs, 1H),
5,03 <s, !H)
2-51 -S2-52 -S2-53 -S-
-COONa Cl Na -STctCH2CONH2
KBr: 3408,3200, 1768,1692, 1602 CD3OD: 3,52 (s,3H), 4,30 (s, 2H), 4,48 is, 2H), 4,88 (s, IH), 5,03 fs, IH), 5,12 (s, 2H)
-COH Br H -STetCHj KBr: 3400,1780 Aceton-d6: 5.13 (s, IH), 5,23 (sí IH), 4,67 (s, 2H), 4,30 (s, 2H), 3,98 (s, 3H), 3,50 (s, 3H)
-COOH 1 H STetCHj KBr: 3400,1780, 1530 Aceton-d6+CD3 OD: 5.16 (s, IH). 5,13 (s, IH), 4,67 is, 211),4,33 (s, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,55 (s, 3H)
H
2-54 H Ph
Cl H -STetCHa KBr: CD3OD:
3430,1780, 3,49 (s, 311), 3,95 fs, 3H), 1690 4,21 4,32 (ABq, 2H,J = 13),
4,61 (s, 211,5,05 (s, IH), 6,63 (s, IH), 7,25-56 (m)
-19II. táblázat folytatása
Vegyület száma u V w X y z ÍR NMR
2-55 H H -NH2CO F Na ~STetCH2CH2OH KBr: 3400,1770, 1680, 1605 D2O: 3,97 fs, 3H). 4,17 (s, 2H). 4,33-5,10 (m, 8H), 5,58 (s, IH), 7,30(d, 1H,J = 34)
2-56 H 11 -nh2co F Na -3:c!CH2CONH2 KBr: 3375,1765, 1685,1607 D2 0: 3,97 (s, 3H), 4,15 (s, 2H), 4,50,4,77 (ABq, 2H, J = 13), 4,92 (bs, 211), 5,57 (s, IH), 5,70 (s, 2H\ 7,27 (d, !H,J--34)
2-57 H H -CONHCH3 F H -STetCH2CK<H2 Aceton-d6: 2,76 (d, 3H, j = 4), 3,46 (s, 3H), 3,68((s, 2H), 4,37 (s, 2H), 4,67 (s, 2H), 4,9-6,5 (m, 6H). 6,92 (d, IH, J = 35), 7,5 (brs, 1H), 8,2 (brs, IH)
2-58 H H —CONH2 F H -STetCH2CH=CH2 Aceton-d6: 3,49 (s, 311), 3,70 (s, 2H). 4,37 (5, 2H), 4,66 (s, 2H), 4,9-6,2 (m, ÓH), 7,0 (d, IH, J = 36), 8,29 (s, IH)
2-59 H H H 1' 11 -STetCHjCIKHj Aceícn-dó: 3,50 (s,5H), 4,36 (s,2H), 4,17 (s,2H). 4,9-6,2 (m, 5H), 5,76 (dd, IH, ÍJ =42,6), 6,84 (dd, 1H,J = 83,6), 8,16 (s,lH)
2-60 H H H F Na SíeiCHjCONH Η 1 h2ncoch2 D2O: 4,00 (s, 511), 4,46 (s, 211), 4,67 (d, 2H, J = 6), 4,96 (s, 2H), 5,63 (s, 111), 5,84 (s,2H), 6,07 (dd, IH, J = 39,5), 7,35, (dd, IH, J = 83,5)
2-61 H H H F H -STetCH2CONH 1 H2NCOCH2 Aceton-d6: 3,50 (s, 311), 3,78 (s,2H), 3,99 (d, 2H, J = 6), 4,30 (s, 211),4,63 (s, 2H),5,13 (s, 111),5,30 (s, 211),5,77 (dd, IH, J = 40,4) 6,4-8,3 (m, 4H)
-20I
191 378
II. táblázat folytatása
Vegyület u v száma
ÍR
NMR
2—62 Η Η H F
Na -STetCHjCONII I
IljNCO
2-63 Η Η H F
H —STetCH2CONH
I
HjNCO
2-64 Η Η H F
Na 2-amino-4-oxo2-tiazolin-5tetrazolil-tio2-65 Η Η H F
H 2-amino-4-oxo-2-tiazolin-5-tetrazolil-tioD2O:
4,00 (s, 5H), 4,66 (d, 2H, j = 3), 4,97 (s, 2H), 5,63 (s, IH), 5,94 (s,2H), 6,08 (dd, IH, J = 40,4), 7,35 (dd,
IH, J = 81,4)
Aceton-d6:
3.52 (s, 3H), 3,77 (s, 2H),
4,30 (s, 2H), 4,66 (s, 2H),
5,12 (s, IH), 5,46 (s. 2H),
5,76 (dd, 1H,J=4O,5),
6,3-8,3 (m,5H)
D2O:
4,00 (s,5H), 4,61+4,79 (ABq, 2H,J = 15),4,99 (s,2H), 5,16 (s, 111),6,10 idd, 111, J =40,5) 7,37 (dd, IH, J = 84,5), 7,73, 7,78 (s, IH)
Aceton-d6:
3.53 (s, 3H), 3,89 (s, 2H), 4,27+4,45 (ABq, 2H, J = 12), 4,61 (s, 2H), 5,15 (s, IH),
5,76 (dd, IH, J = 86,5), 6,3-8,5 (m, 5H)
2-66 Η H -CONHCH3 F
Na -STe-CH2CH=CH2
KBr:
3400,1767, 1665, 1610
D2O:
3,26 fs, 311), 4,00 (s, 3H), 4,54+4,73 (ABq, 2H, J = 12), 4,8-6,8 (m, 8H), 7,28 (d,
IH, J = 34)
2-67 Η H -CONHj F
Na -STeíCH2CH=CH2 KBr:
3400,1765, 1685,1610
D2O:
4,00 (s, 3H), 4,17 (s, 2H), 4,55+4,74 (ABq, 2H, J = 12), 4,88+5,02 (ABq, 2H. J= 10), .4 - 6,8 (m, 6H), 7,37 (d, IH, J = 33)
2-68 Η H
Na -^TetCH2CH=CH2
KBr:
3420, 1770, 1685,1610
DiO:
3.98 (s, 311),4,65 (s, 2H),
4.98 (s, 211),5,4 6,7 (m,7H), 7,39 (dd, IH, J = 83,5)
-21s9i i'lt ll. táhlázai folytatása
Vegyület u v w χ v z IR NMR szama
2-69 H H -CONH2 f Na -STetCIIjCONH ! CHj KBr: 3400,1770, 1680,1610 D2O: 3,25 (s, 3H), 3,97 (s, H), 4,15 (s.2H), 4,57-4,73 (m, 2H), 4,75 (bs,2H), 5,60, (s, 1H), 5,67 (s, 2H), 7,73 (d, 1H, J = 34)
2-70 H H -CONHCHj F Na -S7etCII2CH2OH KBr: 3400,1768, 1665,1610 D2O: 3,25 (s,3H),3,97 (s, 3H), 4,13 (s, 2H), 4,33-4,73 (m, 411),4,87-5,03 (m, 411),5,58 (s, 1H), 7,25 (d, 1H, J = 34)
2-71 H II H F Na -STetCH2CH2CONH 1 CHj KBr: 3340. 1767, 1678,1610 D2O: 3,28 (s, 3H), 4,00 (s, 5H), 4,68 (bs, 2H), 5,00 (bs, 2H), 5,65 (s, lH),5,7O(s, 2H), 6,08 (dd, 1H, J = 4,40). 7,36 (dd, 1H,J = 4,82)
2-72 H H H F Na ST tCH2CH2OH KBr: 3420,1770, 1685, 1610 D2O: 3.95 (s,5H),4,22-5,07 (m 8H), 5,60 (s, III). 6,08 (dd, 1H, 1=4,40 ),7,28 (dd, 1H,J = 4,82)
2-73 H H H F Na STEtCH2CONH2 KBr: 3400,1766, 1688, 1630 (sh) 1606 D2O. 3,63 (s, 5H), 4,57-4,70 (m, 2H). 4,95 (bs, 2H), 5,25 (s, 1H), 5.38 (s, 211),6,03 (dd, 1H, J =4,40), 7,28 (dd, 1H, J =4,81)
2-74 H H H F Na -S?fiCH2CONH 1 HOCHjCH, KBr: 3380,1767, 1678,1630 (sh) 1605 D2O: 3,95 (s, 5H), 3,68-4,25 (m, 4H), 4,53-4,70 (m, 2H), 4,93 (bs, 2H), 5,58 (s, 1H),
5,70 (s, 211), 6,03 (dd, 1H, Jx 4,40), 7,28 (dd. IH, J = 4,82)
-22191 378
II. táblázat folytatása
Vegyület száma u V w X y z IR NMR
2-75 H H H F Na ~STetCH2NHCO J
HOCH2CH2NH
KBr: D2O:
3380,1767. 3,97 (s, 5H), 3,70-4,27 (m
1675, 1630 411), 4,65 (bs, 2H), 4,95
(sh) 1610 (bs, 211),5,60 (s, IH), 5,70
(s, 2H). 6,03 (dd,lH,J = 4,40),
7,30 (dd, IH, J =4,82)
2-76 H H CO F Na -STetCH2CONH2
1 KBr: D2O:
nhch3 3400,1770, 3,23 (s, 311),4,12
1688, 1614 (s, 211),4,50-4,70
(m, 211).4,90 (bs, 211),
5,57 (s, IH), 5,70
(s. 2H>. 7,21 (d, IH,
J = 34)
2-77 H H co | F Na - STetCH2CONH I
1 nhch3 CII3
Nujol: D2O:
3250,1765, 3,23 (s, 6ΙΪ), 3,95
1670,1610 (s, 3H), 4,13 (s, 2H).
4,53-4,72 (m, 2H),
4,90 (bs, 2H), 5,55,
(s, lH),5,63ís,2H),
7,20 (d, III, J -- 34)
2-78 H H H F Na (4-hidroxi- KBr:
5-piric!il)- 3400,3250,
amino-kar- 1768,1687,
bonil- 1632, 1610
metil- tetra-
zolil-tio-
2-79 H H nh2co- F 11 -STetCll2CH2OH CD3COCD3:
3,53 (s,3H),
3,75 (s,2H),
3,88-4,77 (m, 8H),
5,10 (s, 111),6,90-7,20
(m, 211),7.05 (d, IH,
J = 34), 8,10-8,47
(m, IH)
2-80 H H NlljCO- F 11 -STetCH2CH2OCO j
1 OCIl2Ph
Nujol: COtCÜCÜ,:
3300,1777, 3,50 (s, 11),3,70
1740,1680, (s, 211), 4,33 (s,
1620 2H), 4,6$ (bs, 6H),
5,10 (s, 111),5,13
(s, 211),7,03 (d, IH),
J = 34), 6,87-7,17
(m, 211), 7,37 (s,5H),
8,20-8,43 (in, IH)
-23III. táblázat
I. általános képlet
Vegyület u v w száma
ÍR NMR
3-1
3-2
3-3
3-4
II I! 11 cf3 CH ! Ph2 SleíCIIj CHC13: 3350,1785, 1700 CDC13: 3,47 (bs, 2H), 3,52 (s,3H),3,70(s, 3H), 4,07-4,33 (m, 2H), 4,43-4,77 5,07 (s, IH) 5,17 5,95 (m, IH), 6,73-6,98 (m, IH), 6,90 (s, IH), 7,077,87 (m, 11H)
H H H Cl CH 1 Ph2 OCONHj CHC13: 3430,1790, 1735,1700 CDCl3+aceton-dÉ, 7,7-7,0 (m, 10H), 6,85 (s, IH), 6,53 (d,lH, J = 7), 6,12 (d, IH, J = 7), 5,18 (s, IH), 5,05(s,2H), 4,50 (s, 2H), 3,55 (s, 3H), 3,52 (s, 2H)
H H H Cl -CH 1 Ph2 • id.J-2-ilíio- CDCb: 8,42 (s, IH),7,7— 6,9 (m, 14H), 6,43 (d, IH, J = 2), 6,37 (s, lH),6,10(d, 1K J = 7), 5,96(d, IH, J = 7), 5,93 (s, 2H). 4,93 (s, IH), 3,71 + 3,52 (ABq, 2H, J = 12),3,48 (s,3H), 3,35 (s, 2H)
H H H Cl -CH I Pb 2 (a) Nujol: 3320,3180, 1783,1715, 1665,1630 DMSO-de: 3,40 (s, 311),3,48 (s, 2H), 3,98+4,35 (ABq, 2H, 1 = 14),
4,57 (bs,2H), 5,13 (s, lH),6,20(s, IH), 6,25 (d, IH,
J = 6). 6,68 (d, IH, J = 6), 6,88 (s, IH), 7,05 7,70 (m, 1011), 7,85 (bs,
2H)
-24III. táblázat folytatása
Vegyület u v w száma
ÍR NMR
3-5 Η Η H
Cl
-CH l,2,4-,triazolI 3-il-tioPh2
3-6 Η Η H
Cl
-CH (b)
CHC13: CDC13:
3350,1785, 3,42 (s, 3H), 3,50 1710,1695 (s, 2H), 3,53 (s,
3H)S 3,90-4,27 (m, 2H), 4,57 (bs, 211),5,02 (s, IH), 6,07 (d, IH, J = 6), 6,45 (d, 1H,J=6), 6,77 (s, IH), 7,137,60 (m, 1 OH), 7,88 (bs, 2K)
CHCly
Ph2
3375,1790, 1720,1695, 1650
3-7 Η Η H
Cl
CH ST?tCÍI3
I
Ph2
3-8 Η Η H
Cl
CH -STetCHj CHjCN I
Ph2
CIIC13: CDCI3:
3360,1790, 1700 3,43 (bs,2H), 3,53 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 4,20 (bs, 2H), 4,62 (bs, 2H), 5,05 (s, IH), 6,05 (d, IH J = 6,5) 6,45 (d, IH, J *6,5), 6,90 (s, IH), 7,10-7,73 (m, 11H)
CHClj: CDC13:
3350,2250, 1790,1710 7,7-7,1 (m, 10H), 6.80 (s, IH), 6,45+ 6,08 (ABq, 2H, J = 7),5,05 (s, IH), 4, 57 (s, 2H), 4,27 (t, 211, J =7), 4,17 (s, 2H), 3,50 (s, 3H), 3,42 (s. 2H), 2.81 (t,2H,J = 7)
3-9 Η Η H
Cl
CH - STetCll2CIl2 I I
Ph2 CONH2
CHC13:
3380,3350, 1780,1720, 1690
-2519 37S
Hl. táblázat folytatása
Vegyűlet u v w száma
IR NMR
3-10 Η Η H
Cl
-CH -STetCHjClh
I I
Ph2 NÍ’-CH-NH
3—11 11 H H
C)
CH (CHjCHjNH
I !
Ph2 tBuOCO
3-12 Η Η H
Cl
-CH -STe CHjCH2 t I
Ph2 N(CH3)2
3-13 Η Η H
Cl
-CH -STetCH2CH2OH
I
Ph2
CHC13: CDC13:
3350,1785, 1710,1695 3,35-3,82 (m, 4H j, 3,55 (s,3H),4,054,48 (m, 4H), 4,484,75 (m, 2H). 5,08 ($, IH), 6,13 (d, 1H,J=7), 6,48 (d, 1H,J = 7),6,476,97 (ni, 2H), 6,88 (s, IH), 7,20-7,87 (m, I IH), 8,03 (bs, IH)
CI1C13: CDC13:
3440,3350, 1785,1705 1,35 (s, 9H),3,273,67(m, 4H), 3,52 (s, 3H), 4,07)-4,40 (m, 4H), 4,50-4,77 (m, 2H), 5,07 (s, IH), 5,03-5,37 (m, 1H), 6,07 (d, IH, J = 7), 6,47 (d, 1H,J=7), 6,85 (s, IH), 7,137,77 (m, 11H)
CHC13: CDCl3:
3370,1795, 1700 2.18 (s, 6H), 2,68 (t, 2H, J = 6), 3,45 (s, 2H), 3,53 (s, 3H), 4.18 (t, 2H, J =6), 4,23 (bs, 2H), 4,62 (bs, 2H), 5,03 (s, IH), 6,87 (s, IH), 7,15-7,6 (m, 11H)
CHC13: CDC13:
3350,1780, 1705 3,45 (bs, 2H), 3.55 (s, 3H), 3,80-4,37 (m,6H),4,58(bs, 2H), 5,03 (s, IH), 6,12 (d, 1H,J = 7), 6,38 (d, IH, J = 7), 6,87 (s, IH), 7,10-7,63 (m, 1! H)
-26191 378
III. táblázat folytatása
Vegyület száma u V w X y z IR NMR
3-14 H H H Cl -CH ι -STeiCH2CH2 | CHC131: CDC13:
Ph2 OC113 3350,1780, 1710,1700 3,27 (s, 311),3,47 (bs, 3H), 3,55 (s, 3H), 3,70 (t,2H, J = 5),4,62(s, 2H), 5,05 (s, IH), 6,12 (d,lH,J = 7), 6,37 (d, IH, J = 7), 6,88 (s, IH), 7,10-7,67 (m, 11H)
3-15 H H H Cl -CH 1 -STetCHjCIhOCO I Aceton-d6:
Ph2 1 CICIIj 3,53 (s,3H), 3,57 (s, 2H), 4,13 (s, 2H), 4,31 (s, 2H), 4,58 (s,4H),4,68 (s, 2H), 5,10 (s, IH), 6,21 (d, IH, J =7),6,73 (d, IH, 1 = 7),6,92 is, IH), 7,2-8,25 (m, 1 OH), 8,16 (s, IH)
3-16 H H H Cl -CH I ”STetCH2CH2OCO | CHC13: CDC!3:
Ph2 1 C12CH 3690,3370, 1790,1702, 1631 op:172°C 3,45 (s, 2H), 3,57 (s, 3H), 4,27 (s, 2H), 4,47 (t, 2H,J = 5), 4,53 (t,2H,J=5), 4,63 (s, 2H)5,05 (s, IH), 5,87 (s, IH), 6,13 (d, IH, J = 6), 6,37 (d, IH, J = 6), 6,90 (s, IH), 7,20-7,60 (m, 1 IH)
3-17 H H H Cl -CH I -STetCH2CH2O 1 CHC13: CDC13:
Phj PhCHj OCO 3370,1791 1751,1702, 1631,1602, 7,2-7,7 (m, 1OH), 6,86 (s, 111),6,37 (d, 1H,J = 6), 6,12
op: 80-87 °C (d, IH, J = 6), 5,07 (s, 211), 5,03 (s, IH), 4,57 (s, 211),4,41 (s, 4H), 4,2 (s, 2H), 3,53 (s. 3H), 3,42 (s, 2H),
-27191 378
777. táblázat foly'atása
Vegyület u v száma
IR
NMR
3-18 H H H Cl -CH | -STetCH2CHOH I CHC13: CDC13+CD3OD.
i Ph2 1 CH2OH 3440,1780, 1700 3,10-3,67 (m,4H), 3,53 (s, 3H), 3,804,40 (m, 8H), 4,55 (bs,2H), 5,05 (s, ÍH), 6,10 (d, IH, J = 7), 6,50 (d, IH. J =7),7,10-7,63 (m, 1OH)
3-19 II II II Cl -CH | STuCHjCONHj CHCI: CDCt3:
1 Ph2 3350,1788, 1700,1600 3,43 (s, 2H),3,52 (s, 3H), 4,18 (s, 2H), 4,53 (s, 2H), 4,87 (s, 2H), 5,05 (s, IH), 6,10 (d, IH, J = 6), 6,42 (d, ÍH, J = 6), 6,6 (br, 3H), 6,90 (s, IH), 7,2-7,7 (m, 1OH),
3-20 H II H Cl -CH 1 Ph 1,3,4 triadiazol2 il-tio- chci3·· 3350,1785, 1720,1695 CDCij: 3,42 (s, 2H), 3,53 (s, 3H), 4,20+4,47 (ABq, 2H, J = 13), 4,58 (bs, 2H), 5,03 (s, IH), 6,05 (d, IH, J = 7), 6,42 (d, IH, J = 7), 6,90 (s, IH), (7,087,60 (m, 1CH), 8,92 (s, UH)
3-21 H H H -sch3 -CH -SletCH3 CHC13: CDC13:
Ph2 3340,1780, 1710,1690 2,30 (s, 3H), 3,43 (bs, 2H), 3,58 (s,
3H), 3,85 (s,3H), 4,27 (s, 2H), 4,65 (s, 2H), 5,07 (s, IH), 6,00 (d, IH, J=8)6,30(d, IH, J = 8), 6,92 (s,
IH), 7,20-7,68 (m, 1 IH)
-28191 378
III. táblázat folytatása
Vegyület száma u V w X y z ÍR NMR
3-22 H H -CN Cl -CH 1 -STetCH3 CHC13: CDC13:
1 Ph2 3370,2210, 1793,1703 3,51 (s, 5H), 3,75 (s,3H)423 (s, 2H), 4,65 (s, 2H), 5,07 (s, IH), 6,92 (s, ÍH), 7,2-7,5 (m, 1 OH), 7,70, (s, IH)
3-23 H H -CH2 1 Cl -CH I -STetCHj CHC13: CDC13:
1 OH Ph2 3350,1780, 1717,1698, 3.42 (bs,2H), 3,50 (s. 3H), 3,77 (s, 3H), 3,90-4,33 (m, 5H), 4,47-4,73 (m, 211), 5,03 (s, IH), 6.43 (bs, IH), 6,87 (s, 111),7,2-7,6 (m, 12H), 7,87 (s, 111),9,25 (s, IH)
3-24 H H -CO 1 Cl -CH 1 -STetCH, Nujol: DMSO-d6:
1 nh2 1 Ph2 3260,1775, 1700,1635 3,45 (s, 3H), 3,70 (s, 3H) 3,72 (s, 2H), 4,22 (s, 2H), 4,40 (s, 2H), 5,15 (s, 111),6,87 (s, IH ÍH), 7,2-7,6 (m, 12H), 7,87 (d, IH), 9,25 (s, IH)
3-25 H H -CO Cl -CH I -STetCH3 Nujol: DMSO-d6:
1 OCÍlPhj 1 Ph2 3260,1780, 1705,1650, 3,35 (s, 3H), 3,43 (s,2H), 3,83 (s, 4,18 (bs, 2H), 4,55 (bs, 2H), 5,20 (s, IH), 6,95 (s, IH), 7,3-7,8 (m, 20H), 8,48 (s, lH),9,57(s, IH)
3-26 H H Cl Cl CH 1 SletCHj CHC13: CDC1,:
Ph2 3350,1785, 1700 3,45 (s, 211),3,57 (s, 311),3,82 (s, 311),4,27 (s, 211) 4,60 (s, 2!I), 5,08 (s, 1II), 6,88 (s, IH), 7,22-7,67 (m, 11H)
3-27 H (CH^CO- Cl -CH l STetCH., CIIC13: CDC13:
Ph2 3360,1786, 1,80-2,78 (m,
1718,1678, 6H), 3,56 (s,3H), mp:110°C 3,66 (s, H), 3,83 (s, 3H), 4,23 (s,
-29III. táblázat folytatása
Vegyület u v w száma
IR NMR
3-28 H -CN -CN
-SCIL
CH i
Ph,
CIIC13:
3530,3360, 2200,1785, 1715,1630,
3-29 H Cl II
Cl
CH
I
Ph2
STetCH-,
CHC13:
3350,1785,
1700
3-30 Pb Η H
Cl
-CH
I
Ph2
STetCH,
3-31
-CO Η H I
NH2
Cl
-CH
Ph2
HiCH,
CHC13:
1790,
1710,
1695
-CO Η H I
OtBU
Cl
-CII -ST:tCH3 I
I’l’i
2H), 4,67 (s, 2H), 5,07 (s, IH), 6,92 (s, IH), 7,26-7,61 (m, 11H)
CDC13:
7,2-7,6 (m, 10H),
6.83 (s, i 11),5,00 (s, 3H), 4,58 (s,
2H), 4,20 (s, 2H),
3.83 (s, 2H), 3,75 (s, 311), 3.52 (s. 3H), 2,57 (s, 3H) CDC13:
3,55 (s, 3H), 3,70 (s, 2H), 3,77 (s, 3H), 4,23 (s, 2H),
4.62 (s, 2H). 5,05 (s, IH), 647 (s,
IH), 6,90 (s,!H), 7,10 -7,67 (m,
11H)
CDC13:
3.50 (s,3H), 3,83 (s, 3H), 4,28 (s, 2H), 4,61 (s, 2H), 4,90 Cs, IH), 6,13 (d,lH, J=7), 6.47 (d, ÍH, J = 7).
6,95 (s, IH), 7,177,70 (na, 15H) CDC!3:
3,55 is, 3H),3,80 (s, 3H), 4,28 (bs 2H), 4,47 (s, IH),
4.63 (d, IH, J = 6,5), (6,92, s, IH), 7,07-7,67 (m, 12H), 8,53 (bs,
IH)
CDCIj·'
1.50 (s, 911),3,58 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 4,20 (s, IH), 4,27 (s,2H), 4,63 (s, 2H), 5,07 (s, IH), 6,15 (d, 1H„
J = 7), 6,58 (d,lH, J = 7), 6,92 (s, IH), 7,26-7.66 (m, 10H)
-30III. táblázat folytatása
Vegyület száma
3-33
3-34
3-35
3-36
3-37
U V w X y z ÍR NMR
2;3- Η H dioxo- 4-etil- piperazin- 1 -i!-karbonil- amino- Cl -CH 1 Ph2 -STetCH3 Nujol: 3150,1780, 1705,1670 CDC13: l,13(bt,3H,J = 6), 3,57 (s, 3H), 3,80 (s,3H), 3,2-4,3 (m, 6H), 4,23 (bs, 211),4,62 (bs,2H), 5, 12 is, IH), 5,93 (d, IH, J = 7), 6,02+6,27 (d, IH, J = 6), 6,63 (d, IH, J = 6) 6,90 (s, IH), 7,2-8,0 (m, 11H)
-NH H 1 CO 1 oc2h5 H Cl -CH 1 Ph2 - STetCHj CDC13: 1,20+1,25 (t, 3H, J = 7.5), 3,55+3,56 (s,3H), 3,78 (s,3H) 4,0-4,4 fm, 2H) 4,27 (s, 2H), 4,62 (s, 2H), 5,10 (s, 1H)5,8O (d, IH, J = 8), 6,10+6,28 (d, IH, J = 6), 6,60 (d, IH, J = 6), 6,90 (s, IH), 7,37,8 (m, UH)
n3 h H Cl -CH 1 Ph2 STetCH3 Nujol: 3380,2110, 1790,1710 3,57 (s, 3H). 3,75 (s, 4H), 4,23 (s, 2H), 4,65 (s, 2H), 5,10 (s, IH), 6,13+ 6.12 (d, IH, J = 7), 6,62 (d, 1H,J = 7), 6,90 (s 111),7,27,7 (m, 11H)
-S- -ch2 1 OH Cl -CH 1 Ph2 -STetCH, CHC13: 3600,3375, 1795,1728, 1702,1640, CDC13: 3.60 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 4,18 (s. 211), 4,25 (s, 2H), 4,65 (s, 2H), 4,80 (s, IH), 5,10 (s, IH). 6,87 (s, IH), 7,2-7,6 (m 10H), 7,93 (s, IH)
-S- -CHO Cl -CH 1 Ph2 -STetCH3 CHC13: 1785,1720, 1700 CDC13: 3,58 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 4,23 (s,
2H), 4,63 (s, 2H), 5,08 (s, 211),6,9 (s, IH), 7,7-7,1 (in, 10H), 9,25 (s,
-31191 378
III. táblázat föl) tatása Veevület u v w száma
IR NMR
3-38 -S- -CO j Cl -CH I STetCIb KBr: CDC13:
1 NH2 Pl,2 3450,3350, 1785,1720, 7,1-7,7 (m, 10H), 6,87 (s, IH), 5,93 (br, s, 2H), 5,10 (s, IH), 4,87 (s, IH), 4,65 (s,2H), 4,28 (s,2H),3,82 (s, 3H), 3,58 (s, 3H),
3-39 -S- - CO 1 F CH I SklCflj CDC13:
1 OlBu 1 Ph2 7,90-7,1 (m, 10H), 6,87 (s, IH), 5,07 (s, IH), 34,83 (s, IH), 4,66 (s,2H), 4,20 (s, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 1,47 (s,9H)
3-40 -S- -COO -sch3 CH 1 STctCHj CHCl3: CDC13:
t Bu Ph2 3380,1790, 1700,1660, 1,51 (s. 9H),2,22 (s, 3H), 3,62 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 4,28 (s, 2H), 4,64 (s, 3H),5,ll(s, IH), 6,93 (s, IH), 7,2- 7,7 (, 10H)
3-41 -s- -COO l -SPh -C1I I Skt.TI3 CHC13·· CDC!3:
I íBu Ph2 3380,1790, 1705,1660, 1,37 (s, 8H), 3,57 (s 3H), 3,72 (s, 3H), 4,22 (s, 2H), 4,59 (s,2H),4,74 (s, IH), 5,07 (s. IH), 6,92 (s, IH), 7,1-7,7 (m, 10H)
3-42 -S- -COO 1 -SCF, 1 -CH i STetCH3 CHCly CDCI3:
1 tBu 1 H Ph2 3380,1795, 1705,1660 1,50 (s, 9H), 361 (s, 3H), 3,82, (s,
3H), 4,28 (s, 2H), 4,65 (s, 2H), 4,73 (s, IH), 5,10 (s, '
IH), 6,68 (t, IH),
J ’ 59), 6,94 (s, IH), 7,2-7,7 (m, 1OH)
-32191 378
ΠΙ. táblázat folytatása
Vegyület száma U V w X y z IR NMR
3-43 -S- -COO i Cl -CH (a) CHC13: CD3OD+CDC13:
1 tBu Ph2 3470,3390, 7,1-7,7 (ni, 10H),
3190,3000, 6,88 (s, 1H),
1785,1710, 6,80 (s, 2H), 6,23
1700,1625 (s, lH),5,13(s,
1H), 4,88 (s, 2H),
4,45+4,10 (ABq,
J = 12), 3,60 (s,
3H), 1,48 (s, 9 H)
3-44 -s- -COO I Cl CH 1 STttCHj CIJCI3: CDC13;
tBu Ph2 3360,1790, 7,70-7,1 (m, 10H),
1710, 6,90 (s, 1H), 5,08
(s 111),4,75 (s, 1H),
4,65 (s, 2H), 4,27
(s. 2H), 3,80 (s,
3H), 3,60 (s, 3H),
!5O(s,9H)
3-45 -S- -COO 1 Cl -CH I -STetCHjCHjCN CHC13: CDC13:
1 tBu Ph2 3360, 3275, 1,48 (s, 9H), 2,92
2250,1782, (t, 2H, J * 6), 3,62
1709,1665, (s, 3H), 4,27 (s,
1576 2H), 4,38 (t, 2H,
3-46
-COO
I tBu
Cl
-CH
I
Ph2
STetCIIjCIIj
I (CH3)2N
3-47
-COO
I tBu
Cl
-CH
I
Ph2
-STetCH2CH2OH
J = 6), 4,63 (s, 2H),
4,78 (s, 1H), 5,12
(s, 1H), 6,92 (s,
1H), 7,2-7,7 (m, 11H)
CHC13: CDCla:
3375,1792, 1,48 (s, 9H), 2,17
1710,1670, (s, 6H), 2,67 (t,
1580 2H,J = 6),
3,42 (s,3H),4,18
(t,2H, J =6)
4,22 (s,
2H), 4,62 (s, 2H),
4,80 (s, 1H), 5,08
(s, lH),6,90(s,
1H), 7,2-7,8 (m,
UH)
CHClj: CDC13:
3500,3370, 1,48 (s, 9H), 3,58
1785,1720, (s. 3H), 4,00 (bs,
1700,1660 2H), 4,22 (s, 4H),
4,60 (s.2H), 4,80
(s, 1H), 5,10 (s,
111),6,88 (s, 1H),
7,3-7,9 (m, 11H)
-33Vegyület u v w száma
3—48 -S- -COO Cl tBu
3-49 -S--- -COO Cl
I tBu
3_50 -S- -COO Br
I tBu
3-51 _s_ -COO 1 tBu
3-52 H Ph H Cl
19ί 3 ti’
III. táblázat folytatása
IR NMR
-CH | -SIetCH2CH2O 1 CHClj·· CDC13:
Ph2 I CO 1 0 1 pCH3C6H4Cll3 3380,1790, 1748.1714, 1668,1580, 1,48 (s, 9H), 2,30 (s, 3H), 3,60 (s, 3H), 4,12+4,30 (ABq,2H, J= 12), 4,41 (s,4H),4,60 (s, 2H), 4,78 (s, IH). 5,04 (s, 2H), 5,09 (s. 1H),ó,91 (s, IH), 7,1-7,6 (m, 14H), 7,74 (s, IH),
-CH i SletCHí t CHCU· CDC13:
1 Pb 3 1 I + NCO 3391,3375, 1792,1710, 158 1.48 (s, 9H). 3,57 fs, 4.17 (s, 2H), 4,53 (s, 2H), 4,83 (s, 3H), 5,10, fs, IH), 6,23 (bs,2H), 6,88 (s, IH), 7,27,7 (m, IIP) 7,83 (s, IH),
-CH 1 SletCHj CDC13:
Phj 7,80-7,00 (m, 10H), 6,87 (s, IH), 5,08(3, 1H),4,75 (s, IH), 4,63 (s, 2H), 4,25 (s, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,60 (s,3H), 1,52 (s, 9H)
-CII i -SíetCHj_ CDC13:
1 Ph2 7,70-7,10 (m, 10.Ή), 6,88 (s, IH). 5,07 (s, IH), 4,70 (s, IH), 4,63 (s, 2H), 4,25 (s, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,58 (s, 2H), 1,48 (s, 9H)
-CH 1 S7etCH3 CHC13: CDC13:
1-I.2 1785,1700 3,20 (s, 21!), 3,54
(s, 3H), 3,77 (s,
3H), 4,27 (s, 2H), 4,60 4,71 (ABq, 2H,J = 18),5,06 (s, IH), 6,58 (s,
IH). 6,92 (s, IH). 71 7,10 (bs, IH), 7,237,66 (m, 10H)
-34191 378
III. táblázat folytatása
Vegyület száma u V w X y z IR NMR
3-53 H H l NH2CO F -CH I -STetCH2CH2OCOO 1 CHC13:
Ph2 (p-CH3)PhCH2 3500,3400, 2,33 (s, 3H), 3,52
1780,1740 (s,5H), 4,10-4,70
(m, 8H), 5,07 (s,
3H), 5,83-6,27
(m,2H), 6,90 (s,
IH), 6,62-7,70
(m, 16H)
3-54 H H HjNCO / F -CH I -STetCH2CONH2 KBr·. Aceton-d6:
Phi 3375,1785, 3,52 (s, 3H), 3,70
1680,1660 (s, 2H), 4,20-4,40
(m, 2H), 4,62 (bs,
2H), 5,12 (s, 3H),
6,70-7,77 (m,
16H)
3-55 H H -CO 1 F -CH 1 -STetCH2Cll=CH2 CHClj:
1 nhch3 1 Ph2 2,90 (d,3H,J =4),
3,58 (s,5H),3,70
(s, 2H), 4,7 (s, 2H),
4,83 (s, IH), 5,0-
6,2 (m, 5H), 6,95
(s, IH), 6,5-7,8
(m, 13H)
3-56 H H -co | F -CH I -STeCH2C!l=CH2 CHC13: CDC13:
nh2 1 Ph2 3500,3400, 3,5? (s, 5H), 4,26
1785, 1700, (s,2H), 4,5-6,2 (m,
1630 9H), 6,70 (s, IH),
6,89 (d, 1H,J =36),
7,2-7,9 (m, 11H)
3-57 H H H F -CH | -STeCH2CH=CH2 Nujol: CDC13:
1 Ph2 3200,3160, 3,38 (s, 2H), 3,55
1780,1725, (s, 3H), 4,6-6,1
1650 (in, 8H), 6,66 (dd,
IH,J = 81,5), 6,90
(s, IH), 7,2-7,6
(m, 1 Hí)
3-58 H H H F -CH I -STeíCH2CONH I CHC13: Aceton-d6:
1 Phj 1 HjNCO CII2 3350,1785, 3,55 (s, 511),3,92
1710 (d, 2H, J = 6), 4,26
(s, 2H), 4,63 (s,
2H), 5,14 (s, IH),
5,23 (s, 2H), 5,77
(dd, IH, J = 40,5)
6,93 (s, IH). 6,3-
8,3 (m, 15H)
-35191 378 ///. táblázat folytatása
Vegyület száma u V W X y 7. IR NMR
3-59 H H H F -CH l - STetCH.CONH I CHClj: CDC13-CD3OD:
Ph2 1 H,NCO 3500,3330, 3,40 (s, 2H), 3,55
1785,1720 4,15 (s, 2H), 4,55
(s, 2H), 5,07 (s,
2H), 5,10 (s, IH),
5,52 (dd, IH, J =
40,5),6,69 (dd,
IH, J = 81,5),
6,88 (s, 1H).7,2-
8,3 (m, 14H)
3-60 H II H F -CH v an ir;o-4-oxo- CHCS3: CDCI 3:
1 4 jazclm-5 ·
Ph2 í!ü zolil-tio 3320,1785, 3,41 (s, 2H), 3,58
1720 (s, 3H), 4,25 (s,
2H), 4,48 (s, 2H).
5,08, 5,10 (s, IH),
5,52 (dd, IH, J =
40,4), 6,70 (s, IH),
6,90 (s, IH), 6,4-
7,7 (m, 14H)
3-61 II 1! ~CO F I Cl! I S '1 elCII2CONIl2 KBr: DMSO-dó:
NHCH3 Pih 3430,334Ö, 2,67 (d, 3H, J = 5).
1780,1715, 3,42 (s, 3H), 3,65
1685,1670 (s,2H), 4,10-4,43
(m,2H), 4,47-
4,78 (m, 2H),
5,03 (bs,2H).5,17(s,
ÍH), 6,88 (s, IH),
6,65-8,33 (m,
4H;
3-62 H H -CO F -CH j SIetCH2CONH j KBr: Aceton dó:
1 NHj Ph2 ch3 3380,1786, 2,77 (d, 3H, J =
1720, 1780, 9),3,55 (s,3H),
1630 3,72 (s,2H),4,22
(bs, 2H), 4,63 (bs:
2H), 5,07 (s, 2H),
5,13 (s, IH), 6,90
is, 111),6,70-7,77
(m, 1511)
3-63 H H -CO F -CH 1 STctCI!2CH2O ] CHCI3: CDCI3:
l nhch3 Ph2 ! CH, - PhCÍI2OCO 3440,3350, 2,32 (s, 3H), 2,82
1785,1740, (d, 2H, J =55), 3,55
1685,1635 (s,5H). 4,13-4,73
(m, 8H), 5,07 (s,
3H), 6,08-6,50 (m,
IH), 6,83 (d, IH,
J = 34), 6,90 (s, IH)
7,00-7,67 (m,
15H)
-36191 378
HI. táblázat folytatása
Vegyület u v w száma
IR NMR
3-64
CH -STetCHjCONH CHC13 CDCI3
I I
Ph2 CH3 3340,1785, 2,70 (d, 3H, J = 5),
1672,1630 3,40 (s,2H), 3,56 (s, 3H), 4,17 (bs, 2H), 4,57 (bs, 2H), 4,81 (bs,2H), 5,03 (s, 111)5,47 (dd, IH, J = 38,4), 6,72 (s, IH), 5,97— 7,67 (m, 13H)
3-65
CH —STetCHj COONHj
Phj
3-66
-CH -STetCH2 CHj 0
I I
Ph2 pCII3C6H4CH2OCO
3-67
CH -ST.tCH2CONH
1 Ph2 HOCH2 CH2
3-68
CH - STetCHj NI ICO I I
Ph2 HOCH2CH2NH
CHC13: CDC13:
3330,1780, 1708,1623 3,35 (bs, 2H), 3,50 (s,3H), 3,92-5,13 (m, 7H), 5,43 (dd, 1H,J = 4,4O), 6,83 (s, IH), 5,92-7,77 (m, 14H)
CHC13: CDC13:
3340,1787, 1740,1695, 1625 2,30 (s,3H), 3,35 (bs, 2H), 3,52 (s, 3H), 4,18 (bs, 2H), 4,39 (bs,4H), 4,57 (bs, 2H), 5,00 (s, 3H), 5,37 (dd, IH, J-40,4), 6,80 (s, IH), 5,90-7,57 (m, 16H)
CHC13: CDC13:
3340,1783, 1693,1630 3,52 (s, 3H), 3,185,13 (m, 13H), 5,43 (dd, ]H, J = 4,40), 6,88 (s, IH), 6,307,83 (m, 13H)
CDC13:
3.55 (s, 5H), 3,133,73 (m4H), 4,074,27 (ni, 2H), 4,42 -4,60 (m, 2H), 4,77-4,90 (m,2H), 5,05 (s, 111),5,45 (dd, 111, J =4,40), 6,82 (s, 1H)5,97 (m, 14 H)
-37Vegyület u v w száma
3-69
3-70 Η II -CO I
NIlCHj
19; 378
III. táblázat folytatása
-cn ι
pin
-CH
I
Ph2
IR NMR
STetCHjHNCO
I
IlOCIlj CIhNH
-STetCILCONH !
CIIj
CÍIC’j·
3430,3320, 1780,1710, 1680,1630
CDC13:
3,55 (s, 5H), 3,13 3,73 (rn,4H), 4,07-4,27 (m, 2H), 4,42-4,60 (m, 2H), 4,77-4,90 (m, 2H). 5,05 (s, 1H), 5,45 (dd, 1H, J=4,40), 6,82 (s, IH), 5,97 (m, 14H)
CDClj:
2,70-2,90 (m,6H), 3,57 (s, 5H), 4,20 (brs, 2H), 4,57 (bs, 2H), 4,90 (s, 2H), 5,07 (s, iH), 6,88 (s, IH), 6,82 (d,
IH, J =34), 7,307,70 (m, 13H)
3-71 H H II F -CII í4-I,idroxi-5· KBr.
' 1 „iiidil J-amino-
Phj '„arbüiiil-metil- 3260.1785,
i.sH izolil-tio 1690,1665,
1630
3-72 H H NHíCO F CI13 etClbCIb OH Nujol: CD; 3cocd3+cd3od
1 3250,1775, 350 (s,3H), 3,70
1600 (s, 2H), 3,83 (s,
3H). 3,8-4,6 (m.
6H), 4,64 (s, 2H),
5.07 (s, IH), 6,98
(d, 1H,J 33)
3-73 H H NH2 CO F -CHj 0C=O -STetCHjCHjOH GHC13: CDCi3+CD3OD:
Cícn3}3
3470,3360, 1777,1760, 167?
3-74 Η II NH2CO F
CHPlij (2-íetraÍiidroI pii wiloxi-cti!)tet i azoli!-tioCHC13:
3410,1775, 1680,1630
1,25 (s, 9H), 3,55 (s, 511),3,9-4,7 (m, 8H), 5,06 (s, IH), 5,87 6,00 (ABq, 2H,J = 12), 6,87 (d, IH, J .36)
CDC13+CD3OD: 1,2-1,9 (m,6H), 3,55 (s, 511),3,54,7 (in, 1011),5,05 (s, IH), 5,04 (brs, IH), 6,89 (s, IH), 6,93 (d, IH, J = 36),7,1-7,7 (m, 10H)
-38191 378
III. táblázat folytatása Vegyület u v w száma y z IR NMR
3-75 Η H NH,CO F
3—76 Η H NHjCO F
3-77 H H
3-78 Η H NH2CO F
3-79 Η H NH2CO F
CH2CC13 STetCH2CH20C=O 1 1 OCH2Ph CHC13: CDC13:
3500,3390, 3,53 (s, 3H), 3,57
1785,1740, (s, 2H)/4,27-
1695,1632 4,77 (m, 8H), 4,93 (s,2H),5,10(s, IH), 5,15 (s, 2H), 6.05-6,30 (m,2H), 6,87 (d, 1H,J = 34), 7,37 (s, 5H), 7,657,80 (m, IH)
p-nitro- STetCH2CH20C=O CHC13: cdci3·.
benzil- 1 1 OCIl2Pb 3500,3390, 3,37-3,70 (pi,
1780,1740, 5H), 4,07-4,80
1690,1628 (m,8H), 5,03 (s, 111),5,08 (s,2H), 5,32 (bs, 2H), 6,17-6,63 (m, 2H), 6,92 (d, IH, J = 34), 7,28 (s, 5H), 7,57 (d,2H, J=SH), 7,878,03 (m, IH), 8,13 (d,2H,J = 8H)
p-metoxi- benzil- STetníjCIijOC^O 1 1 Cl 1013: CDC13:
OCH2Ph 3480,3380, 3,47 (bs, 5H), 3,75
1775,1740 (s, 3H), 4,08-4,68
1687,1625, (m, 8H), 5,00 (s,
1605 IH), 5,10 (s,2H), 5,17 (s, 2H), 6,206,50 (m, 2H), 6,62 -7,47 (m, 10H), 7,80-8,13 (m, IH)
CHPh2 1 STetCH2CH2OC=O 1 I CHC13: CDC13:
1 I 1 OCH2Ph 3480,3380, 3,53 (bs, 5H), 4,10
1780,1740, -4,73 (m, 8H),
1685,1627 5,05 (s, IH), 5,08 (s, 2H), 6,03-6,40 (m, 2H), 6,63— 7,64 (m, 16H), 7,77 -7,97 (m, IH)
CHPh2 i [2-(p-metil- benziloxi-karboniloxi)- CHC13: CDC13:
etil] tetrazoliltío- 3500,3400 2,33 (s, 3H), 3,52
1780,1740, (s, 5H), 4,10-4,7
1695 (m,8H), 5,07 (s,
3H), 5,83-6,27 (m, 2H), 6,90 (s, IH). 6,62-7,70 (m, 16H)

Claims (3)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol
    U jelentése hidrogénatom, karbomoil-, 1-6 szén atomos alkoxi-karbonil-, karboxil-, sóformájú karboxil-, azidocsoport, fenilcsoport, 2—5 szén atomos alkoxi-karboni'-amino-csopoit vagy di oxo-(l -4 szénatomos alk:l)-piperazinil-karbonilamino-csoport,
    V jelentése hidrogénatom, halogénatom, ciano· vagy fenilcsoport, vagy ’J és V a hozzájuk kapcsolódó láncrésszeí dilié tano- vagy tíepinon-gyűrűt alkot,
    W hidrogénatom, halogénatom, karbomücsoport. cianocsoport, karboxilcsoport, 2-5 szénatomos aikilkarbomil-, hidroxi-(l 4 szénatomosj-alkil , fórmilcsoport, sóalakú karboxilcsoport, difenil-(l - 4szénatomos)-alkoxi-karboni!- vagy 1-6 szénato mos alkoxi-karboml-csoport, vagy
    U és W a hozzájuk kapcsolódó láncrésszeí tíepinongyűrűt alkot,
    X jelentése halogénatom, trifluormetil-, 1-4 szénatomos alkil-tio-, dihalogén-(i-4 szénatomos} alkil-tio- vagy fenil-tio-csoport,
    Y jelentése hidrogénatom, alkálifém-kation, adott esetben nitro- vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált fení!-(I-4 szénatomos)alkil-csoport, difenil-metil-, metán-szulfonil-(l - 4 szénatomosj-aikii-csoport, pivaloiloxi-mctil- vagy tnhalogci’ (J - 4 szénatomosj-alkil-csoport, és
    Z halogénatom, karbamoiloxi-, indoliltio-; (1-4 szénatomos)-alkil-triazolil-tio-, triazolil-tio- vagy tiadiazolihtiO’Csoport;
    hidroxil-, ciano- vagy hldroxi-(l—4 szénatomos)alkil-ureido-csoporttal szubsztituált 1-4 szén atomos alkilcsoport, vagy adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, ciano-(l-4 szénatomcs)-alkíi-, karbamoil-(1 -4 szénatomos)-a!k!l-, amino-(l-4 szénatomos )-nlkil-, amidino-(l -4 széiiatomos)-alkil-, di-(l-4 szénatomos alki!)-amino-(l~4 szénatomos)-alkil-, szulfo nilamino-(l -4 szénatomos)-alkil-, hidroxi-(I 4 szénatomos)-alkil-, 1—4 szénatomos alkoxi-0-4 szénatomos)-alkil-, halogén-(I-4 szénatomos)-alkil, 1-4 szénatomos alkanoiloxi-(l -4 szénatomos)alil-, dibidroxi-(I -5 szénatomosj-alkil-, 2 5 szénatomos alkenil-, karbamoil-(! 4 szénatomos alkil)-amíno-karbonil-(l-4 szénatomosj-alkil-, amino-oxo-tiazolinil-, 2-5 szénatomos alkil-karbamoil-(l —4 szénatomos)-alki!-, 2—5 szénatomos hidroxialkil-karbamoíl-(l -4 szénatomos)-alkii-, hidro xi-piridil-karbamoil-(l—4 szénatomos)-alkil-, ben ziloxi-kaiboniioxi-(l 4 szénatomos)-alkil-. 2 6 szénatomos alkoxi-kaibamoil-amino-( 1 4 szcuatomos)-alkil-, 1-4 szénatomos halogénalkanniloxi-(l-4 szénatomos)-alki!-, 1-4 szénatomos dihalogén-alkanoiloxi-(l 4 szénatomoshalki!·, toluil(1—4 szénatomos)-alkoxi-karboniloxi-(I-4 szénatomos)-alkil-, ureidokarboinl (1 4 szénatomos)· alkil- vagy tetraliidropiraniloxi-f 1 -4 szénatomos)alkil-csoporttal szubsztituált tetrazolll-tiocsoporí.
    azzal jellemezve, hogy
    a) valamely (II) általános képletű vegyületet, ahol Y és Z fent megadott, vagy annak reakcióképes származékát egy (III) általán os képletű karbonsavval, ahol
    J. V, W és X a fent megadott, agy reakcióképes származékával reagáltatunk, vagy
    b) egy(IV) általános képletű vegyületet, ahol U, V,
    W, X, Y és Z a tárgyi körben megadott, N-halogénező szenei, célszerűen terc-butil-hipoklorittal reagáltatunk, me d dehidrogénezőszerrel, célszerűen alkálifém-metoxicdal és metanollal kezeljük, vagy
    c) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol 'V os v hidrogénatom, és íj. X, Y és Z. a tárgyi körben megadott, = j,·; (Y) általános képletö vegyület ahol W és V’ közül az egyik halogénatom, a másik könynjrn lehasílhafó csoport, célszerűen tiokarbamoilu port, redukálószerrel kezelünk, vagy
    d) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol
    X halogénatom, W és V hidrogénatom, és
    U, Y és Z a tárgyi körben megadott, egy (VI) általános képletű vegyületet, ahol
    U. Y és Z a tárgyi körben megadott, halogén-acetilénnel reagáltatunk, és kívánt esetben — olyan (I) általáHOS képletű vegyületek előállítására, ahol
    Z indoliiíio-íi-4 szénatoffios)-a!kil-íriazolH-tioesoport, triazolil-tiocsoport, tiadiazolíi-tio csoport vagy a tárgyi körben megadott, adott esetben helyettesített tetrazolil tiocsoprt, és li, V, W, X és Y a tárgyi körben megadott, egy kapott (I) általános képletű vegyületet, ahol
    V, V, W, X és Y a tárgyi körben megadott, és Z halogénatom, indoHltio-(l -4 szénatomos )alkil-íriazolil-tiollal, triazoli'-ticllal, tiadiazolil-tiollaí vagy a tárgyi körben megadott esetben helyettesített íetrazoii-íiocsoportnak megír leíő tiollal reagáltatunk, és kívánt esetben - olyan (I) á talános kcpletű vegyületek előállítására, ahol l , V, W, Z és X a tárgyi körben megadott, és
    Y hidrogénatom, rgy kapóit (1) általános képletű vegyületet, ahol
    l). V, W. Z, X és Y a tárgyi körben megadott, azon bán Y hidrogénatomtól vagy alkálifématomtól éltére, hidrolizálunk, ás kívánt esetben olyan (I) általános képletű vegyületek í leállítására, ahol
    U, V, W, Z, X és Y a tárgyi körben megadott, azonban Y hidrogénatomtól vagy alkálifématomtól eltérő, -gy kapott (I) általános képletű vegyületet, ahol J, V, VV, Z és X a tárgyi körben megadott, és
    Y hidrogénatom vagy alkáiifématom,
    -40li
    191 378 észterezünk. és kívánt esetben - olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol U, V, W, Z és X a tárgyi körben megadott, és Y alkálifématom, egy kapott (I) általános képletű vegyület, ahol
    U, V, W, Z és X a tárgyi körben megadott, alkálifémbázissal reagáltatunk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol U és V együttesen a hozzájuk kapcsolódó láncrésszel ditietano- vagy tiepinon-gyűrűt alkot, és W, X, Y és Z az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubszti5 tuáb anyagokból indulunk ki.
  3. 3. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezre, hogy az 1. vagy 2. igénypont szerint V, W, X, Y és Z az I. igénypontban megadott, gyógyszerkészítmények előállításánál általánosan alkalmazott
    10 hordozóanyagokkal keverve szokásos dózisformává alakítunk.
HU833403A 1982-09-30 1983-09-29 Process for producing of vinil-tio-acetamid-oxa-cef-3-em-carbonic acid derivates HU191378B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP57172907A JPS5962596A (ja) 1982-09-30 1982-09-30 ビニルチオ化オキサセフアロスポリン誘導体

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU191378B true HU191378B (en) 1987-02-27

Family

ID=15950549

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU833403A HU191378B (en) 1982-09-30 1983-09-29 Process for producing of vinil-tio-acetamid-oxa-cef-3-em-carbonic acid derivates

Country Status (3)

Country Link
JP (1) JPS5962596A (hu)
HU (1) HU191378B (hu)
ZA (1) ZA836979B (hu)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS61130223A (ja) * 1984-11-28 1986-06-18 Shionogi & Co Ltd 抗菌性凍結乾燥製剤

Also Published As

Publication number Publication date
JPS5962596A (ja) 1984-04-10
JPH0359073B2 (hu) 1991-09-09
ZA836979B (en) 1984-05-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0136721B1 (en) Carboxyalkenamidocephalosporins
CA1085392A (en) Arylmalonamido-1-oxadethiacephalosporins
US4201782A (en) Thiadiazolyl cephalosporin analogs
KR0158452B1 (ko) 피페라지니오 세팔로스포린
FI65623C (fi) Foerfarande foer framstaellning av antibiotiskt aktiv (6r 7r)-3-karbamoyloximetyl-7-(2-(fur-2-yl)-2-metoxiiminoacetamido)-cef-3-em-4-karboxylsyra samt dennas icke-giftiga salter
JPH0559066A (ja) チオアルキルチオセフアロスポリン誘導体
US4254119A (en) 3-Unsubstituted-3-cephem compounds
US4529721A (en) Vinylthioacetamido oxacephalosporin derivatives
HU189014B (en) Process for producing fluoro-methylthio-oxa-cepheme-carboxylic acid derivatives
DE69027258T2 (de) Phenacylpyridiniothiocephalosporine
HU191378B (en) Process for producing of vinil-tio-acetamid-oxa-cef-3-em-carbonic acid derivates
US4614797A (en) Cephalosporin hydroxamic acids
US5362724A (en) Thioalkylthio carbacephalosporin derivatives
US4629726A (en) Penem carboxylic acids
US3991051A (en) [(Oxyalkyl)thioacetyl]cephalosporin derivatives
JPS6026800B2 (ja) 新規な７α−メトキシセフアロスポリン類およびその製造法
IE44794B1 (en) Arylmalonamido-1-oxadethiacephalosporins
US4098999A (en) Certain 2-substituted cephalosporins
US4569993A (en) Malonyloxacephemcarboxylic acid derivatives
US4525355A (en) 7-β-Ureidoacetamido-oxacephalosporins
US4761409A (en) Cephem derivatives
US4661480A (en) Formamido oxacephems
PL110680B1 (en) Method of producing new derivatives of 7-beta-halogeno-arylomalonamido-7-alpha-metoxy-3-heterocyclothiomethylo-1-dethia-1-oxa-3-cephamocarboxylic-4-acid
PL85224B1 (hu)
HU185685B (en) Process for preparing new cefem-carboxylic acid derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee