CH655933A5 - Verfahren zur herstellung von substituierten penemderivaten und substituierte penemderivate. - Google Patents
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Description
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von substituierten Penemen und auf Penem-verbindungen und Verfahren zu deren Herstellung sowie auf diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische und veterinärische Zusammensetzungen.
Ein erster Gegenstand der Erfindung ist somit das im Anspruch 1 definierte neue Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
, (I)
worin die Symbole die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, und deren pharmazeutisch oder veterinärisch annehmbaren Salze.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue Penemderivate der Formel (Ia) gemäss Anspruch 8, die unter den Rahmen der Formel (I) fallen und deren pharmazeutisch oder veterinärisch annehmbaren Salze, ein Verfahren 5 zu deren Herstellung und pharmazeutische oder veterinärische Zusammensetzungen, die diese neuen Penemderivate enthalten.
In obiger Formel (I) ist die organische Gruppe R! insbesondere eine gegebenenfalls substituierte aliphatische oder 10 cycloaliphatische Kohlenwasserstoffgruppe.
Wenn R] eine aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe ist, ist sie vorzugsweise Q-Cl2-Alkyl, gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert durch Hydroxy, Amino, Cyano und Mercapto, wobei die Hydroxy-, Amino- und Mercapto-15 grappe frei oder geschützt sein können.
Bevorzugte Alkylgruppen für Rj sind Methyl und Äthyl, insbesondere Äthyl, und ein besonders bevorzugter Substituent an derartigen Gruppen ist gegebenenfalls geschütztes Hydroxy. Wenn Rj eine cycloaliphatische Kohlenwasser-20 Stoffgruppe ist, handelt es sich vorzugsweise um eine Q-Q-Monocycloalkylgruppe, insbesondere Cyclopentyl oder Cy-clohexyl, gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert durch Q-Q-Alkyl, beispielsweise Methyl oder Äthyl, Hydroxy, Amino, Cyano und Mercapto, wobei die Hydroxy-, 25 Amino- und Mercaptograppen frei oder geschützt sind.
Wenn R2 eine esterbildende Gruppe ist, kann sie jede Gruppe sein, die zusammen mit der -COO-Gruppierang, eine veresterte Carboxygruppe bildet Beispiele sind Q-Q-Alkyl-gruppen, beispielsweise Methyl, Äthyl oder tert. Butyl; halo-30 gensubstituierte Q-Q-Alkylgruppen, beispielsweise 2,2,2-TrichloräthyI; C2-C4-Alkenylgruppen, beispielsweise Allyl; gegebenenfalls substituierte Arylgruppen, beispielsweise Phenyl und p-Nitrophenyl; gegebenenfalls substituierte Aryl-Q-Q-alkylgruppen, beispielsweise Benzyl, p-Nitroben-35 zyl und p-Methoxybenzyl; Aryloxy-Q-Q-alkylgruppen, beispielsweise Phenoxymethyl; oder Gruppen, wie Benzhydryl, o-Nitrobenzhydryl oder Acetonyl. Beispiele von Organosilyl sind Trimethylsilyl, Diphenyl-tert.-butylsilyl und Dimethyl-tert. -b uty lsily 1.
4o Die Definition von R2 umfasst auch Reste, wie beispielsweise Acetoxymethyl, Pivaloyloxymethyl oder Phthalidyl, die zu Estergruppen führen, von denen bekannt ist, dass sie «in vivo» hydrolysiert werden können und günstige pharmakokinetische Eigenschaften besitzen.
45 Wenn Y eine Gruppe -S-Het, wie oben definiert, ist, ist die Gruppe Het insbesondere
A) ein 5- oder 6-gliedriger heteromonocyclischer Ring enthaltend zumindest eine Doppelbindung und zumindest ein Heteroatom ausgewählt unter N, S und O, gegebenenfalls ein-50 oder mehrfach substituiert durch a') Hydroxy, Cr C6-Alkoxy, Halogen, Q-Q-aliphati-sches Acyl;
b') Q-Q-Alkyl gegebenenfalls durch Tetrazolyl substituiert oder ein- oder mehrfach substituiert durch Hydroxy 55 und Halogen;
c') Q-Q-Alkenyl gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert durch Hydroxy und Halogen;
d') -S-R3, wobei R3 Wasserstoff oder Q-Cfi-Alkyl ist, oder-S-CH2-COOR4, wobei R4 Wasserstoff, Q-Q-Alkyl 60 oder eine Carboxyschutzgruppe ist;
e') -(CH2)m-COOR4 oder -CH = CH-COOR4, wobei m Null, 1,2 oder 3 ist und R4 die obige Bedeutung besitzt; -(CH2)m-CN oder-(CH2)m-CONH2, wobei m die obige Bedeutung besitzt; -(CH2)m-S03H, wobei m die obige Bedeutung besitzt; oder
R
f')-(CH2)m-NCCR , wobei m die obige Bedeutung besitzt, und R5 und R6, die gleich oder verschieden sind, jeweils
Wasserstoff, Q-Q-Alkyl, Sulfo oder aliphatisches Acyl bedeuten oder, wenn eines von R5 und R6 Wasserstoff ist, das andere auch eine Aminoschutzgruppe darstellen kann; oder
B) ein heterobicyclischer Ring, der mindestens zwei Doppelbindungen aufweist, worin jeder der kondensierten hetero-monocyclischen Ringe, die gleich oder verschieden sind, ein 5-oder 6-gliedriger heteromonocyclischer Ring ist, der zumindest ein Heteroatom ausgewählt unter N, S und O enthält, wobei der heterobicyclische Ring gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert ist durch die oben unter a'), b'), e'), d'), e') und f ) angegebenen Substituenten.
In den obigen Definitionen A) und B) sind bevorzugte Halogene Chlor, Brom und Jod; bevorzugte Q-Q-Alkylgruppen sind Methyl und Äthyl; eine bevorzugte Q-Q-Alke-nylgruppe ist Allyl; eine bevorzugte aliphatische Acylgruppe ist Acetyl; eine Carboxyschutzgruppe kann jede der oben für den R2-Substituenten angegebenen Gruppen sein; und die freie Sulfo- und Carboxygruppe kann möglicherweise in Salzform vorliegen, beispielsweise als Natrium- oder Kaliumsalz.
Ein heteromonocyclischer Ring der obigen Klasse A)
kann beispielsweise ein gegebenenfalls substituierter Thiazo-lyl-, Triazolyl-, Thiadiazolyl-, Tetrazolyl-, Imidazolyl-, Pyra-zinyl- oder Triazinylring sein. Bevorzugte Substituenten an derartigen Ringen sind beispielsweise ein oder mehrere Substituenten aus der Gruppe Amino, Hydroxy, Oxo, -S-CH2-COOH, Q-Q-Alkoxy und Q-Q-Alkyl, vorzugsweise Methyl oder Äthyl, wobei die Q-Q-Alkylgruppe gegebenenfalls durch Carboxy, Sulfo, Cyano, Carbamoyl, Amino, Methylamino, Dimethylamino oder Sulfoamino substituiert sein kann.
Ein heterobicyclischer Ring der obigen Klasse B) kann beispielsweise ein Tetrazolpyridazinylrest sein, der gegebenenfalls durch Amino oder Carboxy substituiert ist.
Wenn Y eine Q-Q-Acyloxygruppe ist, ist die Acylgruppe vorzugsweise C2-C6-aliphatisches Acyl, insbesondere Acetyl, entweder unsubstituiert oder ihrerseits substituiert durch eine Q-Q-Acylgruppe, vorzugsweise aliphatisches Acyl, insbesondere Acetyl.
Wenn Y eine Q-Q2-Alkoxy- oder Q-Q2-Alkylthio-gruppe ist, werden Q-Q-Alkoxy- und Q-Q-Alkylthiogrup-pen bevorzugt, insbesondere Methoxy, Äthoxy, Methylthio und Äthylthio, gegebenenfalls wie oben angegeben substituiert. Eine besonders bevorzugte substituierte Q-Q-Alkyl-thiogruppe ist beispielsweise Äthylthio substituiert durch Amino.
Wenn Y substituiertes 1-Pyridinio ist, ist es vorzugsweise 1-Pyridinio, das durch Carbamoyl, insbesondere 4-Carba-moyl substituiert ist.
In der obigen Formel (I) sind die möglicherweise vorhandenen Amino-, Hydroxy- oder Mercaptoschutzgruppen jene, die üblicherweise in der Penicillin- und Cephalosporinchemie für diese Art von Funktionen eingesetzt werden. Sie können beispielsweise gegebenenfalls substituierte, insbesondere halogensubstituierte Acylgruppen, z.B. Acetyl, Monochlor-acetyl, Dichloracetyl, Trifluoracetyl, Benzoyl oder p-Brom-phenacyl; Triarylmethylgruppen, insbesondere Triphenyl-methyl; Silylgruppen, insbesondere Trimethylsilyl, Dimethyl-tert.butylsilyl, Diphenyl-tert.butylsilyl; oder auch Gruppen, wie tert.Butoxycarbonyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl, 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl, Benzyl und Pyranyl, sein.
Insbesondere wenn der RrSubstituent in Formel (I) eine hydroxysubstituierte Alkylgruppe ist, sind bevorzugte Schutzgruppen der Hydroxyfunktion p-Nitrobenzyloxycar-bonyl; Dimethyl-tert.butylsilyl; Diphenyl-tert.butylsilyl; Trimethylsilyl; 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl; Benzyl; p-Brom-phenacyl; Triphenylmethyl und Pyranyl. Alle Alkyl- und Alkenylgruppen, einschliesslich die aliphatische Kohlenwas5 655 933
serstoffgruppe der Alkoxy-, Alkylthio- und Acyloxygruppen, können verzweigt oder gerade sein. Wie bereits angeführt, können auch die pharmazeutisch oder veterinärisch annehmbaren Salze der Verbindung der Formel (I) gemäss dem Ver-5 fahren der Erfindung hergestellt werden. Die genannten Salze können sowohl Salze mit Säuren, entweder anorganischen Säuren, wie z.B. Salz- oder Schwefelsäure, oder organischen Säuren, z.B. Citronen-, Wein-, Fumar- oder Methansulfon-säure, als auch Salze mit Basen, entweder anorganischen Ba-10 sen, wie z.B. Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxiden, insbesondere Natrium- und Kaliumhydroxiden, oder organischen Basen, wie z.B. Triäthylamin, Pyridin, Benzylamin oder Col-lidin, sein.
Bevorzugte Salze sind die Salze der Verbindungen der i5 Formel (I), worin R2 Wasserstoff ist, mit einer der oben angegebenen Basen, insbesondere mit Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid.
Alle möglichen Isomeren der Formel (I), sowohl die geometrischen als auch die optischen Isomeren, und deren Mi-20 schungen können gemäss dem neuen Verfahren der Erfindung erhalten werden. Bevorzugte Isomeren der Formel (I) sind jene mit 5(R)-Konfiguration und, wenn gemäss einem bevorzugten Merkmal der Erfindung, Ri eine a-hydroxysub-stituierte Äthylgruppe ist, sind die (5R,6S,8R)- und 25 (5R,6R,8S)-, insbesondere die (5R,6S,8R)-Konfigurationen die bevorzugten.
Gemäss dem neuen Verfahren, das den Gegenstand des Anspruchs 1 darstellt, werden die Verbindungen der Formel (I) durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel
30
Jl
(II)
35
COOR.
worin R, und R2 die obige Bedeutung haben und L Chlor, Brom oder eine freie oder aktivierte Hydroxygruppe darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
40
Y-H
(III)
worin Y die obige Bedeutung hat, oder einem Salz oder reaktionsfähigen Derivat hievon und, wenn gewünscht, Überführen einer erhaltenen freien Verbindung der Formel (I) in ein 45 Salz oder, wenn gewünscht, Freisetzen einer freien Verbindung der Formel (I) aus einem Salz hievon herstellt. Die erhaltenen Verbindungen können durch Trennen einer Mischung von Isomeren der Formel (I) in die einzelnen Isomeren übergeführt werden. Ebenfalls können die erhaltenen Verbin-50 düngen der Formel I in andere Verbindungen der Formel I umgewandelt werden.
Eine aktivierte Hydroxygruppe L in einer Verbindung der Formel (II) ist eine Hydroxygruppe, die in Form eines reaktionsfähigen Esters, reaktionsfähigen Komplexes oder reak-55 tionsfähigen Acetals aktiviert ist. Ein reaktionsfähiges Derivat einer Verbindung der Formel (III) ist entweder eine Verbindung der Formel (III), worin Y -S-Het bedeutet und sich die Mercaptogruppe der entsprechenden Verbindung Het-S-H in aktivierter Form befindet, oder eine Verbindung der 60 Formel (III), worin Y Formyloxy oder Q-Q-Carboxyacyl-oxy ist und sich die Carboxygruppe der entsprechenden Carbonsäure in aktivierter Form befindet.
Ein reaktionsfähiges Derivat einer Verbindung der For-65 mei (III), wie oben definiert, wird nur für die Umsetzung mit einer Verbindung der Formel (II) verwendet, worin L eine freie Hydroxygruppe ist. Für die Umsetzung mit einer Verbindung der Formel (II), worin L Chlor, Brom oder eine akti-
655 933 6
vierte Hydroxygruppe ist, wird die Verbindung der Formel Wenn für die Reaktion mit einer Verbindung der Formel
(III) vorzugsweise als solche oder als Salz verwendet. (III) oder einem Salz hievon eine Verbindung der Formel (II)
Wenn die Hydroxygruppe L in der Verbindung der For- verwendet wird, worin L eine Hydroxygruppe ist, aktiviert in mei (II) in Form eines reaktionsfähigen Esters aktiviert ist, Form eines reaktionsfähigen Esters mit einer Carbonsäure,
kann dieser ein Ester mit einer Sulfonsäure, z.B. Methansul- 5 wie oben angegeben, kann eine Verbindung der Formel (I),
fon-, p-Toluolsulfon-, Trifluormethansulfon- oder p-Brom- worin Y die Bedeutung -S-Het hat, wobei Het die obige Be-
benzolsulfonsäure, oder ein Ester mit einer Phosphorsäure, deutung hat, erhalten werden. Wenn das Ausgangsmaterial z.B. einer Diarylphosphorsäure, insbesondere Diphenylphos- eine Verbindung der Formel (II) ist, worin die Hydroxy-
phorsäure, oder ein Ester mit einer Carbonsäure, z.B. Essig- grappe L in Form eines reaktionsfähigen Komplexes oder re-
oder Acetoessigsäure, sein. 10 aktionsfähigen Acetals der oben beschriebenen Art aktiviert
Wenn die Hydroxygruppe L in Form eines reaktionsfähi- ist, kann eine Verbindung der Formel (I) erhalten werden,
gen Komplexes aktiviert ist, kann dieser beispielsweise ein worin Y für -S-Het steht, wobei Het die obige Bedeutung hat,
Phosphorkomplex zwischen der Verbindung der Formel (II), oder Y gegebenenfalls substituiertes C1-CI2-Alkylthio be-
worin L Hydroxy ist, und dem Additionsprodukt eines Deri- deutet.
vats von dreiwertigem Phosphor mit einem Q-Q-Alkylester 15 Wie aus obigem ersichtlich, führt die Umsetzung einer der Azodicarbonsäure sein: dieses Additionsprodukt kann Verbindung der Formel (II), worin L eine freie Hydroxy-beispielsweise ein Aryl-, z.B. Phenyl-, oder Ci~C6-Alkylderi- grappe ist, mit einem reaktionsfähigen Derivat einer Verbin-vat von dreiwertigem Phosphor, Triphenylphosphin oder Tri- dung der Formel (III) gemäss den möglichen Bedeutungen butylphosphin beispielsweise mit Diäthylazodicarboxylat von Y in der Verbindung (III) entweder zu einer Verbindung kombiniert sein. 20 der Formel (I), worin Y -S-Het ist, wobei Het die obige BeWenn die Hydroxygruppe L in Form eines reaktionsfähi- deutung hat, oder zu einer Verbindung der Formel (I), worin gen Acetals aktiviert ist, kann dieses beispielsweise das ge- Y Formyloxy oder C2-C6-Carboxyacyloxy ist.
mischte Acetal zwischen der Verbindung der Formel (II), Gemäss einer bevorzugten Ausführungsform wird das worin L Hydroxy ist, einem Q-Q-aliphatischen, z.B. Neo- neue Verfahren der Erfindung zum Herstellen von Verbin-
pentyl-, Alkohol und Dimethylformamid sein. 2s düngen der Formel (I) verwendet, worin Y eine gegebenen-
Vorzugsweise ist die Hydroxygruppe L in einer Verbin- falls substituierte Gruppe -S-Het ist, wobei Het die obige Be-
dung der Formel (II) in Form eines reaktionsfähigen Esters deutung hat, entweder hievon mit einer Sulfonsäure, z.B. einer der oberwähnten, a) durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (III),
oder in Form eines reaktionsfähigen Komplexes mit einem worin Y -S-Het ist, oder eines Salzes hievon mit einer Verbin-
dreiwertigen Phosphorderivat und einem Q-Q-Alkylazodi- 30 dung der Formel (II), worin L Chlor, Brom oder eine akti-
carboxylat, z.B. des oben erwähnten Typs, aktiviert. vierte Hydroxygruppe ist, vorzugsweise eine Hydroxygruppe,
Ein reaktionsfähiges Derivat einer Verbindung der For- aktiviert in Form eines reaktionsfähigen Esters mit einer Sul-
mel (III), worin Y die Bedeutung -S-Het hat, d.h. eine Ver- fonsäure oder in Form eines reaktionsfähigen Komplexes, er-
bindung der Formel Het-S-H, ist vorzugsweise ein Komplex halten bei Umsetzen mit einer dreiwertigen Organophosphor-
zwischen dem entsprechenden Disulfid Het-S-S-Het, worin 35 Verbindung, vorzugsweise Triphenylphosphin, und einem die beiden Gruppen Het gleich sind und einem Aryl- oder Azodicarbonsäureester, vorzugsweise Diäthylazodicarboxy-
Q-Q-Alkylderivat von dreiwertigem Phosphor, z.B. der lat; oder oben angeführten Art, insbesondere z.B. Tributylphosphin. b) durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (II),
Ein reaktionsfähiges Derivat einer Verbindung der For- worin L eine freie Hydroxygruppe ist, mit einem reaktionsfä-mel (III), worin Y Formyloxy oder C2-C6-Carboxyacyloxy 40 higen Derivat einer Verbindung der Formel (III), worin Y für ist, welche eine Carbonsäure ist, kann beispielsweise ein ent- -S-Het steht, d.h. einem Komplex zwischen dem Disulfid hiesprechendes Halogenid, insbesondere Chlorid oder Bromid, von und einem Derivat von dreiwertigem Phosphor, z.B. der oder das Anhydrid oder ein gemischtes Anhydrid sein. oben angegebenen Art.
Ein Salz einer Verbindung der Formel (III) kann das Salz mit einer anorganischen Base, wie z.B. einem Alkali- oder 4s Wenn in einer Verbindung der Formel (II) oder in einer
Erdalkalimetallhydroxid, vorzugsweise dem Natrium- oder Verbindung der Formel (III) irgendeine Gruppe vorhanden
Kaliumhydroxid oder das Salz mit einer organischen Base, ist, die die Verdrängungsreaktion der Gruppe L durch den wie z.B. Triäthylamin oder N,N-Diisopropyläthylamin, sein. Substituenten Y stören könnte, wird eine derartige Gruppe
Die Reaktion zwischen einer Verbindung der Formel (II) vor dem Stattfinden der Reaktion auf herkömmliche Weise und einer Verbindung der Formel (III) oder einem Salz oder so geschützt und, wenn gewünscht, die Schutzgrappe am Ende reaktionsfähigem Derivat hievon kann in einem geeigneten der Reaktion ebenfalls in herkömmlicher Weise entfernt,
organischen Lösungsmittel durchgeführt werden, welches bei- Gegebenenfalls mögliche Umwandlungen einer Verbin-
spielsweise Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Aceton dung der Formel (I) in eine andere Verbindung der Formel (I)
oder ein halogenierter Kohlenwasserstoff, wie z.B. Dichlor- umfassen beispielsweise die Entfernung von möglicherweise methan, sein kann. 55 vorhandenen Schutzgruppen, z.B. Hydroxy-, Mercapto-,
Die Reaktionstemperatur kann vorzugsweise zwischen Amino- und Carboxyschutzgruppen. Die Entfernung der etwa — 40 °C und etwa + 40 °C, vorzugsweise zwischen Schutzgrappen kann in bekannter Weise erfolgen, beispiels-
—20 °C und +10 C, variieren. Manchmal kann beispiels- weise durch Hydrogenolyse, z.B. in Anwesenheit von Palla-weise im Falle, wenn eine Verbindung der Formel (III) als sol- dium auf Aktivkohle als Katalysator, oder durch Hydrolyse,
che verwendet wird, die Anwesenheit einer Base, wie bei- 60 entweder saure Hydrolyse, z.B. mit Essig- oder Oxalsäure,
spielsweise Triäthylamin oder Pyridin, erforderlich sein. oder neutrale oder basische Hydrolyse, oder Hydrolyse unter
Wenn für die Reaktion mit einer Verbindung der Formel reduzierenden Bedingungen, beispielsweise durch Verwen-
(III) oder einem Salz hievon eine Verbindung der Formel (II) dung von Fe/NH4C1 oder Na2S204.
verwendet wird, worin L Chlor, Brom oder eine Hydroxy- Die gegebenenfalls mögliche Überführung einer freien grappe ist, aktiviert in Form eines reaktionsfähigen Esters mit « Verbindung der Formel (I) in ein Salz hievon, die gegebenen-einer Sulfon- oder Phosphorsäure, der oben angeführten Art, falls mögliche Herstellung einer freien Verbindung der Forkann jede Verbindung der Formel (I), d.h. mit jeder Bedeu- mei (I) aus einem Salz hievon und die gegebenenfalls mög-tung des Substituenten Y, erhalten werden. liehe Trennung einer Mischung von Isomeren der Formel (I)
in die einzelnen Isomeren kann gemäss bekannten und üblichen Verfahren der organischen Chemie erfolgen.
Die Verbindungen der Formel (II), worin L Hydroxy ist, sind bekannte Verbindungen oder können gemäss Verfahren, die für bekannte Verbindungen bekannt sind, hergestellt werden; sie können auch beispielsweise gemäss dem in der eigenen GB-Patentanmeldung 80 05476 beschriebenen Verfahren erhalten werden.
Eine Verbindung der Formel (II), worin L Chlor oder Brom ist, kann beispielsweise durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (II), worin L Hydroxy ist, mit einem geeigneten Halogenierungsmittel, das beispielsweise Thionylchlo-rid, Phosphorhalogenid, Phosphortribromid, z.B. Triphenyl-phosphin/Tetrachlorkohlenstoff oder Triphenylphosphin/ Tetrabromkohlenstoff sein kann, erhalten werden.
Eine Verbindung der Formel (II), worin L eine aktivierte Hydroxygruppe ist, kann aus einer Verbindung der Formel (II), worin L eine freie Hydroxygruppe ist, durch bekannte und herkömmliche Verfahren hergestellt werden.
So kann beispielsweise eine Verbindung der Formel (II), worin L eine Hydroxygruppe ist, in Form eines reaktionsfähigen Esters mit einer Sulfon- oder Carbonsäure aktiviert,
durch Umsetzung mit dem geeigneten Sulfonylhalogenid, vorzugsweise -chlorid, oder Sulfonsäureanhydrid bzw. mit dem geeigneten Carboxyacylhalogenid, vorzugsweise Chlorid oder Anhydrid erhalten werden.
Ähnlich kann eine Verbindung der Formel (II), worin L eine Hydroxygruppe ist, in Form eines reaktionsfähigen Esters mit einer Phosphorsäure aktiviert, durch Umsetzen der entsprechenden Verbindung der Formel (II), worin L Hydroxy ist, mit einem geeigneten Phosphorhalogenid, vorzugsweise Chlorid, hergestellt werden. Die oben aufgezeigten Überführungen einer Verbindung der Formel (II), worin L eine freie Hydroxygruppe ist, in eine Verbindung der Formel
(II), worin L eine Hydroxygruppe ist, in Form eines reaktionsfähigen Esters aktiviert, können vorzugsweise in einem wasserfreien Lösungsmittel, wie beispielsweise Tetrahydrofu-ran, Dimethylformamid oder einem halogenierten Kohlenwasserstoff, z.B. Dichlormethan, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base, vorzugsweise einer organischen Base, wie z.B. Triäthylamin, Pyridin oder Lutidin, bewirkt werden.
Eine Verbindung der Formel (II), worin L eine in Form eines reaktionsfähigen Komplexes oder reaktionsfähigen Acetals der oben angegebenen Art aktivierte Hydroxygruppe ist, können gemäss Standardverfahren erhalten werden.
In vielen Fällen wird die Verbindung der Formel (II), die die aktivierte Hydroxygruppe enthält, tatsächlich nicht isoliert, sondern in situ (d.h. in der gleichen Reaktionsmischung, worin sie aus der entsprechenden Verbindung der Formel (II), worin L eine freie Hydroxygruppe ist, erhalten wird) mit der Verbindung der Formel (III) oder dem Salz hievon umgesetzt: dies erfolgt gewöhnlich dann, wenn beispielsweise eine Verbindung der Formel (II) verwendet wird, worin die Hydroxygruppe in Form eines reaktionsfähigen Komplexes oder eines reaktionsfähigen Acetals des oben beschriebenen Typs aktiviert ist.
Die Verbindungen der Formel (III) sind bekannte Verbindungen oder können gemäss bekannten Verfahren aus bekannten Verbindungen hergestellt werden. Ein reaktionsfähiges Derivat einer Verbindung der Formel (III), wie oben definiert, kann durch bekannte Standardverfahren aus einer freien Verbindung der Formel (III) erhalten werden. Auch das reaktionsfähige Derivat einer Verbindung der Formel
(III) wird gewöhnlich nicht isoliert, sondern in situ, d.h. in der gleichen Reaktionsmischung, worin es aus der Verbindung (III) erhalten wird, mit der Verbindung der Formel (II), worin L eine freie Hydroxygruppe ist, umgesetzt.
655 933
Die Verbindungen der Formel (II), worin L eine in Form eines reaktionsfähigen Esters mit einer Sulfonsäure aktivierte Hydroxygruppe ist, fallen unter den Rahmen der vorliegenden Erfindung.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind neue Verbindungen der allgemeinen Formel
(Ia)
i5 worin R]' Q-Q-Alkyl substituiert durch freies oder geschütztes Hydroxy darstellt; R2 Wasserstoff oder eine Carboxyschutzgruppe darstellt; und Y'
1) gegebenenfalls substituiertes 1-Pyridinio; oder
2) eine Gruppe -S-Alk-NH2, wobei Alk Ci-C3-Alkylen 20 ist; oder
3) eine Gruppe -S-Het', wobei Het'
a) 1,3,4-Thiadiazolyl gegebenenfalls substituiert durch
(a')C2-C6-Alkyl;
(b') Q-Q-Alkyl substituiert durch eine gegebenenfalls in 25 Salzform befindliche Carboxygruppe;
(c') eine gegebenenfalls in Salzform befindliche Carboxy-methylthiogruppe; und
R'
(d') eine Gruppe , wobei R' und R" jeweils unab-
3o hängig voneinander Wasserstoff oder Q-Q-Alkyl sind;
b) 1,2,3-Thiadiazolyl gegebenenfalls substituiert durch Q-Q-Alkyl;
c) 1,2,3-Triazolyl substituiert durch Q-Q-Alkyl;
d) 1,2,4-Triazolyl gegebenenfalls substituiert durch eine
35 __^r'
Gruppe -N'— , wobei R' und R" die obige Bedeutung haben;
e) 1,3,4-Triazolyl gegebenenfalls substituiert durch Q-Q-Alkyl;
40 f) Imidazolyl gegebenenfalls substituiert durch Q-Q-Alkyl;
g) Thiazolyl gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert durch
45
——-R/
(a') , wobei R'und R" die obige Bedeutung haben;
(b') unsubstituiertes Q-Q-Alkyl; und
(c') Q-Q-Alkyl substituiert durch eine gegebenenfalls in Salzform befindliche Carboxygruppe;
h) Tetrazolyl gegebenenfalls substituiert durch so (a') unsubstituiertes Q-Q-Alkyl; oder
(b') Q-Q-Alkyl substituiert durch
(i) gegebenenfalls in Salzform befindliches Carboxy,
(ii) gegebenenfalls in Salzform befindliches Sulfo oder Sulfoamino,
55 (iii) Cyano,
(iv) Carbamoyl,
—-—R'
(v) -N , wobei R'und R" die obige Bedeutunghaben, und
6o (vi) Tetrazolyl;
i) Pyrazinyl substituiert durch Q-Q-Alkyl oder Q-Q-Alkoxy;
j) 5-Oxo-6-hydroxy -2,5- dihydro-l,2,4-triazinylund 5-Oxo-6-hydroxy -4,5-dihydro-l,2,4-triazinyl, beide gegebe-« nenfalls substituiert durch Q-Q-Alkyl; oder k) Tetrazol-pyridazinyl, gegebenenfalls substituiert durch
(a') eine gegebenenfalls in Salzform befindliche Carboxygruppe oder
655 933
-R'
(b') eine Gruppe , wobei R' und R" die obige Be deutung haben, bedeutet, mit der Massgabe, dass, wenn Y' eine Gruppe-S-Het' ist, wobei Het' l,2,3,4-Tetrazol-5-yl substituiert durch Q-Q-Alkyl in Stellung 1 ist, R/ eine andere Bedeutung als a-Hydroxyisopropyl hat, und deren pharmazeutisch oder veterinärisch annehmbaren Salze. Die durch den Disclaimer ausgeschlossenen Verbindungen gehören zum Stand der Technik.
In der obigen Formel (Ia) ist eine Q-Q-Alkylgruppe vorzugsweise Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl oder Isobutyl; eine Q-Q-Alkylgruppe ist vorzugsweise Äthyl oder Isopropyl; eine Q-Q-Alkylgruppe ist vorzugsweise Methyl oder Äthyl; eine Q-Q-Alkylengruppe ist vorzugsweise Äthylen; eine Q-Q-Alkoxygruppe ist vorzugsweise Methoxy oder
R'
Äthoxy; eine Gruppe -N \ p« ist vorzugsweise Amino, Mo-
nomethylamino oder Dimethylamino; eine in Salzform befindliche Carboxy- oder Sulfogruppe ist vorzugsweise mit einem Alkalimetall, insbesondere Natrium, in die Salzform gebracht, und die Schutzgruppen der Hydroxy- und Carboxy-funktionen können die gleichen sein, wie sie oben mit bezug auf Formel (I) angegeben wurden. Auch die pharmazeutisch und veterinärisch annehmbaren Salze der Verbindungen der Formel (Ia) können die gleichen sein, wie sie oben für die Verbindungen der Formel (I) angegeben wurden, und sie umfassen sowohl die Salze der Verbindungen der Formel (Ia),
worin R2 Wasserstoff ist, als auch die Salze der Verbindungen der Formel (Ia), worin Het' einen in Salzform bringbaren he-terocyclischen Ring oder einen heterocyclischen Ring, der einen in Salzform bringbaren Substituenten enthält, sowie die internen Salze, d.h. Zwitterionen. Bevorzugte Salze sind jene der Verbindungen der Formel (Ia), worin R2 Wasserstoff ist, mit einer pharmazeutisch oder veterinärisch annehmbaren Base, insbesondere einer anorganischen Base, wie z.B. einem Alkalimetallhydroxid, beispielsweise Natrium- oder Kaliumhydroxid.
Vorzugsweise ist in der obigen Formel (Ia) Rj' a-Hydroxy-äthyl, worin die Hydroxygruppe entweder frei oder geschützt ist, z.B. durch eine p-Nitrobenzyloxycarbonyl- oder eine tert. Butyldimethylsilylgruppe.
Vorzugsweise ist R2 Wasserstoff, ein Kation oder eine Carboxyschutzgruppe ausgewählt unter Alkyl, p-Nitroben-zyl, tert.Butyldiphenylsilyl und AcetoxymethyL
Wenn Y' eine gegebenenfalls substituierte 1-Pyridinio-gruppe ist, handelt es sich vorzugsweise um eine gegebenenfalls durch Carbamoyl, insbesondere durch 4-Carbamoyl substituierte 1-Pyridiniogruppe.
Wenn Y' eine Gruppe -S-Alk-NH2 ist, wie oben definiert, ist sie vorzugsweise die Gruppe -S-CH2-CH2-NH2.
Wenn Y' eine Gruppe-S-Het' ist, stellt sie vorzugsweise dar:
2-Carboxymethyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl,
2-Amino-l ,3,4-thiadiazol-5-yl, 5-Carboxymethylthio-l,3,4-thiadiazol-2-yl,
2-Amino-l ,3-thiazol-5-yl, 4-Methyl-5-carboxymethyl-l,3-thiazol-2-yl,
Tetrazol-5-yl,
1 -Methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl, 1-Carboxymethyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl, 1 -Carboxyäthyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl, 1 -Cyanomethyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl, 1 -Cyanoäthyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl, l-Sulfomethyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl, 1 -Sulfoäthyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl, 1 -Dimethylaminomethyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl, l-Dimethylaminoäthyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yi,
1 -Aminocarbonylmethyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl,
l-(2-Aminocarbonyläthyl)-l,2,3,4-tetrazol-5-yl,
6-Methoxypyrazin-2-yl,
5-Oxo-6-hydroxy-2,5-dihydro-l,2,4-triazin-3-yl, 5 5-Oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-l,2,4-triazin-3-yl,
1,2,3,4-Tetrazol[l ,5-b]pyridazin-6-yl, 8-Amino-l,2,3,4-tetrazol[l,5-b] pyridazin-6-yl oder 8-Carboxy-l,2,3,4-tetrazol [1,5-b] pyridazin-6-yl.
Bevorzugte Verbindungen der Formel (Ia) sind jene, 10 worin Rj' a-Hydroxyäthyl ist, wobei die Hydroxygruppe gegebenenfalls geschützt ist, R2 Wasserstoff oder eine Carboxyschutzgruppe darstellt und Y' für eine Gruppe -S-Het' steht, wobei Het' einen der oben angeführten heterocyclischen Ringe darstellt, und deren pharmazeutisch oder veterinärisch an-15 nehmbaren Salze, insbesondere das Natrium- und Kaliumsalz.
Andere bevorzugte Verbindungen der Formel (Ia) sind jene, worin R)' und R2 wie im vorhergehenden Absatz definiert sind, und Y' -S-CH2-CH2-NH2 ist, und deren pharma-20 zeutisch oder veterinärisch annehmbaren Salze.
Alle möglichen Isomeren der Formel (Ia), sowohl die geometrischen als auch die optischen Isomeren, und deren Mischungen sowie die Metaboliten und die metabolischen Vorläufer der Verbindungen der Formel (Ia) fallen unter den 25 Rahmen der vorliegenden Erfindung.
Die bevorzugte Konfiguration der Verbindungen der Formel (Ia) ist die (5R,6S)-Konfiguration und, wenn gemäss einem bevorzugten Merkmal, Rf a-Hydroxyäthyl ist, sind die (5R,6S,8R)- und (5R,6R,8S)-Konfigurationen die bevorzug-30 ten, wobei die (5R,6S,8R)-Konfiguration am meisten bevorzugt wird.
Spezifische Beispiele von bevorzugten Verbindungen dieser Erfindung sind:
(5R,6S)-6- [l(R)-Hydroxyäthyl] -2- [( 1-methyl-1,2,3,4-tetra-35 zol-5-yl) -thiomethyl] -penem-3-carbonsäure;
(5R,6S)-6- [l(R)-Hydroxyäthyl] -2- [(2-amino-l,3,4-thiadi-azol-5-yl)-thiomethyl] -penem-3-carbonsäure; (5R,6S)-6-[l(R)-Hydroxyäthyl] -2- [(5-carboxymethylthio-l,3,4-thiadiazoI-2-yl) -thiomethyl] -penem-3-carbonsäure; 40 (5R,6S)-6-[l(R)-Hydroxyäthyl] -2- (l,2,3,4-tetrazol-5-yl) -thiomethyl-penem-3-carbonsäure;
(5R,6S)-6- [l(R)-Hydroxyäthyl] -2-]l- (2-aminocarbonyl-äthyl) -l,2,3,4-tetrazol-5-yl] -thiomethyl-penem-3- carbonsäure;
45 (5R,6S)-6- [l(R)-Hydroxyäthyl] -2- [l-(2-cyanoäthyl) -1,2,3,4-tetrazol-5-yl- thiomethyl-penem-3-carbonsäure; (5R,6S)-6- [l(R)-Hydroxyäthyl] -2- (5-carboxymethyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl) -thiomethyl-penem-3-carbonsäure;
(5R,6S)-6- [l(R)-Hydroxyäthyl] -2- [l-(2-dimethylamino-50 äthyl) -l,2,3,4-tetrazol-5-yl ]- thiomethyl-penem-3-car-bonsäure;
(5R,6S)-6- [l(R)-Hydroxyäthyl] -2- (1-carboxymethyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl] -thiomethyl-penem-3-carbonsäure; (5R,6S)-6-[l(R)-Hydroxyäthyl]-2- [l-(2-carboxyäthyl)-551,2,3,4-tetrazol-5-yl]-thiomethyl-penem-3-carbonsäure; (5R,6S)-6- [l(R)-Hydroxyäthyl] -2- (l-sulfomethyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl] thiomethyl-penem-3-carbonsäure;
(5R,6S)-6- [l(R)-Hydroxyäthyl] -2- (4-carboxymethyl-5-me-thyl- l,3-thiazol-2-yl)- thiomethyl-penem-3-carbonsäure; 60 (5R,6S)-6- [l(R)-Hydroxyäthyl] -2- (tetrazol[l,5-b] pyridazin-
6-yl)-thiomethyl-penem-3-carbonsäure; (5R,6S)-6-[l(R)-Hydroxyäthyl]-2-(8-carboxytetrazol [1,5-b]-pyridazin-6-yl)-thiomethyl-penem-3-carbonsäure; (5R,6S)-6-[l(R)-Hydroxyäthyl] -2- (8-aminotetrazol[l,5-b]
65 pyridazin-6-yl)- thiomethyl-penem-3-carbonsäure;
(5R,6S)-6- [l(R)-Hydroxyäthyl] -2- (6-methoxypyrazin-2-yl) -thiomethyl-penem-3-carbonsäure;
(5R,6S)-6-[ 1 (R)-Hydroxyäthyl] -2-(2-methyl-5-oxo-6-hydro-
9 655 933
xy-2,5- dihydro-1,2,4- triazin-3-yl) -thiomethyl-penem-3-car- dolpositiven Proteus und dgl. sowie gegen Pseudomonas bonsäure; aeruginosa-Stämme.
(5R,6S)-6-[l (R)-Hydroxyäthyl] -2- (4-methyl-5-oxo-6- hydro- Beispielsweise hat sich gezeigt, dass die Verbindung xy-4,5-dihydro-l,2,4-triazin-3-yl) -thiomethyl-penem-3-car- (5R,6S)-6-[l(R)-Hydroxyäthyl] -2- (tetrazol[l,5-b] pyridazin-bonsäure; 5 6-yl) -thiomethyl-penem-3-carbonsäure besonders aktiv ge-
(5R,6S)-6-[l (R)- Hydroxyäthyl] -2-(2-aminothiazol-5-yl) - gen Gram-positive Bakterien ist; insbesondere wurden bei-thiomethyl-penem-3-carbonsäure und deren pharmazeutisch spielsweise minimale Hemmungskonzentrationen von oder veterinärisch annehmbaren Salze, insbesondere die Na- 0,002 (xg/ml gegen Streptococcus pyogenes und pneumoniae trium- und Kaliumsalze. und von 0,004 ng/ml gegen Penicillanase bildenden und
Ein weiteres Beispiel von bevorzugten Verbindungen der 10 nicht-bildenden Staphylococcus aureus für das Natriumsalz Erfindung ist (5R,6S)-6- [1 (R)-Hydroxyäthyl] -2- (ß-amino- dieser Verbindung gefunden. Für die Verbindung (5R,6S)-6-äthyl) -thiomethylpenem-3-carbonsäure und deren pharma- [1 (R)-Hydroxyäthyl] -2- (2-methyl-5-oxo-6- hydroxy-2,5-di-zeutisch oder veterinärisch annehmbaren Salze. hydro-1,2,4- triazin-3-yl) -thiomethyl-penem-3-carbonsäure-
Die Verbindungen der Formel (Ia) können gemäss dem dinatriumsalz beispielsweise wurde eine besonders günstige neuen Verfahren der Erfindung hergestellt werden, welches 15 Wirksamkeit gegen die Gram-negativen Bakterien gefunden, die Umsetzung zwischen einer Verbindung der Formel (II) wie beispielsweise Escherichia coli 1507 E, Escherichia coli und einer Verbindung der Formel (III) umfasst. Die Verbin- TEM, Klebsiella pneumoniae ATCC 10031 und Proteus vul-dungen der Formel (Ia) können auch durch ein Verfahren garis X 20.
hergestellt werden, das im Cyclisieren einer Verbindung der Andere Beispiele von Verbindungen, für welche besonders
20 günstige Werte an minimalen Hemmungskonzentrationen sowohl gegen Gram-positive als auch gegen Gram-negative Bakterien gefunden wurden, sind (5R,6S)-6- [l(R)-Hydroxy-äthyl] -2-[l-(2-aminocarbonyläthyl) -1,2,3,4-tetrazol-5-yl]-thiomethyl-penem-3-carbonsäure, (5R,6S)-6- [l(R)-Hydroxy-25 äthyl] -2- (5-carboxymethylthio-l,3,4- thiadiazol-2-yl) -thio-methyl-penem-3-carbonsäure und (5R,6S)-6- [l(R)-Hydroxy-äthyl] -2- [l-methyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl) -thiomethyl] -pe-nem-3-carbonsäure.
Zufolge ihrer hohen antibakteriellen Wirksamkeit bei 30 Menschen und Tieren sowohl gegen Gram-positive als auch Phenyl darstellt und, wenn gewünscht, Uberführen einer er- Gram-negative Bakterien sind die Verbindungen der Erfm-haltenen Verbindung der Formel (la) m eine andere und/ dung bei der Behandlung der durch die genannten Mikroor-
oder, wenn gewünscht. Uberfuhren einer freien Verbindung ganismen verursachten Infektionen, wie Infektionen des At-der Formel (la) m ein Salz oder Freisetzen einer freien Verbin- mungstraktes, beispielsweise Bronchitis, Bronchopneumonie, dung der Formel (Ia) aus einem Salz hievon und/oder, wenn 35 pjeUritis; Leber-Gallen- und Abdomen-Infektionen, bei-gewunscht, Trennen einer Mischung von Isomeren der For- spielsweise Sepsis; Infektionen des Harntrakts, beispielsweise mei (la) in die einzelnen Isomeren besteht. Pyelonephritis, Zystitis; Entbindungs- und gynäkologische
Infektionen, beispielsweise Cervicitis, Endometritis; Augen-, Die Cyclisierung einer Verbindung der Formel (IV) kann Nasen- und Halsinfektionen, beispielsweise Otitis, Sinusitis, gemäss bekannten herkömmlichen Verfahren bewirkt wer- 40 Parotitis, verwendbar.
den, beispielsweise durch Erhitzen in einem inerten Lösungs- Die Toxizität der Verbindungen der Erfindung ist ziem-mittel, wie z.B. einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie lieh vernachlässigbar und sie können daher in der Therapie si-Benzol oder Toluol, auf Temperaturen von etwa 50 JC bis eher angewendet werden.
etwa 140 C, wie beispielsweise in der veröffentlichten GB-Pa- sie können Menschen oder Tieren in einer Vielzahl von tentanmeldung 80 05476 angegeben. 45 Dosierungsformen verabreicht werden, beispielsweise oral in
Eine Verbindung der Formel (Ia) kann auch in eine an- Form von Tabletten, Kapseln, Tropfen oder Sirups; rektal in dere Verbindung der Formel (Ia) umgewandelt werden, bei- Form von Suppositorien; parenteral, z.B. intravenös oder in-spielsweise durch Entfernung von möglicherweise vorhande- tramuskulär (als Lösungen oder Suspensionen), wobei die innen Schutzgruppen, die gegebenenfalls mögliche Überfüh- travenöse Verabreichung im Notfall bevorzugt wird; durch rung einer Verbindung der Formel (Ia) in ein Salz und die 50 Inhalation in Form von Aerosolen oder Lösungen für ZerHerstellung einer freien Verbindung aus einem Salz sowie stäuber; intravaginal beispielsweise in Form von Bougies; schliesslich die gegebenenfalls mögliche Trennung einer Mi- oder topisch in Form von Lotionen, Cremen und Salben. Die schung von Isomeren in die einzelnen Isomeren kann durch- die Verbindungen der Erfindung enthaltenden pharmazeuti-geführt werden, wie oben für die analogen Uberführungen sehen oder veterinärischen Zusammensetzungen können auf von Verbindungen der Formel (I) angegeben ist. 55 herkömmliche Weise unter Verwendung der konventionellen
Die Verbindungen der Formel (IV) können gemäss be- Träger oder Verdünnungsmittel, wie sie z.B. für Cephalospo-kannten Methoden hergestellt werden, beispielsweise wie in rine verwendet werden, hergestellt werden.
der eigenen veröffentlichten GB-Patentanmeldung 80 05476 Herkömmliche Träger oder Verdünnungsmittel sind bei beschrieben. spielsweise Wasser, Gelatine, Lactose, Stärken, Magnesium-
Die Verbindungen der Formeln (I) und (Ia) besitzen eine eo stearat, Talk, Pflanzenöle, Zellulose und dgl. Tägliche Dosen hohe antibakterielle Wirksamkeit bei Menschen und Tieren im Bereich von etwa 1 bis etwa 100 mg/kg Körpergewicht gegen Gram-positive und Gram-negative Bakterien, wie Sta- können verwendet werden, wobei bei verschiedenen Tierarten phylokokken, Streptokokken, Diplokokken, Klebsiella, die exakte Dosis vom Alter, dem Gewicht und dem Zustand
Escherichia coli, Proteus mirabilis, Salmonella, Shigella, des zu behandelnden Subjekts und von der Häufigkeit und
Haemophilus und Neisseria. Sie zeigen auch eine hohe Wirk- 65 Art der Verabreichung abhängt. Eine bevorzugte Verabrei-samkeit gegen die starken ß-Lactamase produzierenden Mi- chungsart der Verbindungen der Erfindung ist parenteral; in kroorganismen, wie beispielsweise Klebsiella aerogenes 1082 diesem Fall können die Verbindungen beispielsweise erwach-E, Escherichia coli TEM, Enterobacter cloacae P 99, und in- Senen Menschen in einem Anteil von etwa 100 mg bis etwa allgemeinen Formel
CVY'
ii i (xv)
0
N .
0 rPPh3
coor
2
worin Rj', R2 und Y' die obige Bedeutung haben und Ph
655 933
200 mg pro Dosis, vorzugsweise etwa 150 mg pro Dosis, 1-bis 4-mal täglich, gelöst in einem geeigneten Lösungsmittel, wie beispielsweise sterilem Wasser oder Lidocainhydrochlo-ridlösung für intramuskuläre Injektionen, und sterilem Wasser, physiologischer Kochsalzlösung, Dextroselösung oder den herkömmlichen intravenösen Flüssigkeiten oder Elektrolyten, für intravenöse Injektionen verabreicht werden. Weiterhin können die Verbindungen der Erfindung als antibakterielle Mittel prophylaktisch verwendet werden, beispielsweise in Reinigungs- oder Oberflächendesinfektionsmitteln, z.B. in einer Konzentration von etwa 0,2 bis 1 Gew.-% derartiger
10
Verbindungen in Mischung mit oder suspendiert oder gelöst in herkömmlichen inerten trockenen oder wässerigen Trägern zur Anwendung durch Waschen oder Besprühen. Sie sind auch als Nährstoffergänzungen zu Tierfutter nützlich.
s Die Abkürzungen pNB, THF, ÄtOAc, TBDMS und TBDPS stehen für p-Nitrobenzyl, Tetrahydrofuran, Äthyl-cetat, tert.Butyldimethylsilyl und tert.Butyldiphenylsilyl.
Beispiel 1
io p-Nitrobenzyl(5R,6S)-6- [1 (R)-hydroxyäthyl] -2- nitro-benzyloxycarbonyloxymethyl -2- penem-3-carboxyIat
OTBDMS
JM-
0^
•N-
OCOOpNB
^COOpNB
OCOOpNB
^COOpNB
Zu einer Lösung von 950 mg (1,41 mMol) p-Nitroben-zyl(5R,6S)-6- [l(R)-tert.butyl-dimethylsilyloxyäthyl] -2- p-nitrobenzyloxycarbonyloxymethyl -2- penem-3-carboxylat in THF wurden 806 nl (14,1 mMol) Essigsäure und 1,33 g (4,33 mMol) Tetrabutylammoniumfluoridtrihydrat unter Rühren bei 0 °C zugesetzt. Die erhaltene Lösung wurde 22 h bei Raumtemperatur gerührt.
Das organische Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in Äthylacetat gelöst, mit 4%igem wässerigen Natriumbicarbonat und zweimal mit Kochsalzlösung gewaschen, dann über Na2S04 getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Cyclohexan zerrieben, wobei nach Abfiltrieren des Lösungsmittels 680 mg (86%) weisse Kristalle der Titelverbindung erhalten wurden.
2c
UV (CHC13): Xmax 325 nm NMR(CDC13): 8 ppm 1,37 (3H, d, J=6,0 Hz), 2,96 (1H, breites s, austauschbar mit D20), 3,92 (1H, dd, J=2,0 und 6,0 Hz), 4,26 (1H, m), 5,30 (2H, s), 5,35 (2H, ABq, J= 14 Hz, 25Trennung der Innenlinien = 14 Hz), 5,42 (2H, ABq, J=13 Hz, Trennung der Innenlinien = 18 Hz), 5,68 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,56 (2H, d, J=7,5 Hz), 7,61 (2H, d, J=7,5 Hz), 8,20 (2H, d, J=7,5 Hz), 8,23 (2H, d, J=7,5 Hz).
30
35
Beispiel 2
(5R,6S)-6-[l(R)-Hydroxyäthyl] -2- hydroxymethyl-pe-nem-3-carbonsäure-natriumsalz
COOpNB
^COOpNB
Zu einer Lösung von 750 mg (1,34 mMol) p-Nitroben-zyl(5R,6S)-6-[l(R)-hydroxyäthyl] -2- (p-nitrobenzyloxycar-bonyloxymethyl) -penem-3-carboxylat in einer Mischung von 25 ml ÄtOAc und 25 ml Wasser wurden 112 mg (1,34 mMol) festes NaHC03 und 750 mg 5% Pd/C zugesetzt. Die Zweiphasenmischung wurde 1 h unter Normaldruck hydriert. Weitere 750 mg 5% Pd/C wurden zugesetzt und die Hydrierung 1 h lang fortgesetzt.
Dann wurde die Mischung filtriert und die organische Phase verworfen. Die wässerige Phase wurde im Vakuum eingeengt, wobei ein bräunliches Öl erhalten wurde, das auf einer
OTBDMS
45 Umkehrphasensäule unter Eluieren mit Wasser gereinigt wurde. Es wurden so 210 mg (61,2%) der Titelverbindung als amorpher Feststoff erhalten.
UV (H20): 259,306 nm
NMR (D->0): S ppm 1,30 (3H, d, J=7 Hz), 3,88 (1H, dd, 50 J=1 und 6,3 Hz), 4,23 (1H, m), 4,63 (2H, ABq, J= 14,5 Hz, Trennung der Innenlinien = 4 Hz), 5,62 (1H, d, J=1 Hz).
Beispiel 3
(5R,6S)-6-[l(R)-tert.Butyldimethylsilyloxyäthyl] -2- hy-55 droxymethyl -2- penem-3-carbonsäure
OTBDMS
COOpNB
Ai
-COOpNB
Eine Lösung von 110 mg (1,3 mMol) Natriumbicarbonat in 25 ml Wasser wurde zu einer Lösung von 875 mg (1,3 mMol) p-Nitrobenzyl(5R,6S)-6- [l(R)-tert.butyldime-thylsilyloxyäthyl] -2- p-nitrobenzyloxycarbonyloxymethyl -penem-3-carboxylat in 25 ml Äthylacetat zugegeben.
0^
jP
OH
' C00H
Die Mischung wurde über 875 mg 5% Palladium auf Ak-65 tivkohle-Katalysator 2 h lang hydriert.
Weitere 875 mg 5% Palladium auf Aktivkohle wurden zugesetzt und die Mischung 4 h hydriert. Nach Filtrieren durch Hiflo-Filterhilfe wurde die wässerige Phase abgetrennt, im
11
655 933
Vakuum konzentriert und der resultierende Rückstand auf einer Umkehrphasensäule gereinigt, wobei 252 mg (52%) des Natriumsalzes der Titelverbindung als weisser Feststoff erhalten wurden.
Eine wässerige Lösung des Natriumsalzes wurde mit Essigsäure angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Das organische Lösungsmittel wurde über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck abgedampft, wobei die freie Carbonsäure als hellgelber Schaum erhalten wurde.
UV (CHC13): Ä,max 324 nm IR (CHCI3): vmax 1785,1710 cm"1 NMR (CDCI3): 5 ppm 0,06 (3H, s), 0,90 (9H, s), 1,26 (3H, d, J= 6,0 Hz), 3,73 (1H, dd, J= 1,5,5 Hz), 4,22 (1H, m), 4,67 5 (2H,s), 5,59 (1H, d, J = 1,5 Hz).
Beispiel 4
p-Nitrobenzyl(5R,6S)-6- [l(R)-tert. butyldimethylsilyl-oxyäthyl] -2- hydroxymethyl-penem -3- carboxylat
Eine Lösung von 0,73 g (1 mMol) p-Nitrobenzyl (5R,6S)-6- [l(R)-tert.butyl-dimethylsilyloxyäthyl] -2-tert. butyldiphenylsilyloxymethyl-penem -3- carboxylat in 20 ml Tetrahydrofuran wurde nacheinander bei +10 °C mit 0,7 ml (10 mMol) Essigsäure und 0,95 g (3 mMol) Tetrabutylammo-niumfluoridtrihydrat behandelt und die Mischung bei der gleichen Temperatur gerührt, bis der Grossteil an Ausgangsmaterial verschwunden war (TLC, ~ 3 h).
Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand zwischen Äthylacetat und wässerigem Natrium-hydrogencarbonat aufgeteilt. Bei Eindampfen der organischen Phase und nachfolgende chromatographische Reinigung (Si02, Äthylacetat-Cyclohexan-Mischungen als Eluie-20 rungsmittel) wurden 345 mg (70%) der Titelverbindung als weisser Schaum erhalten.
NMR (CDCI3): 5 ppm 0,05 (6H, s), 0,85 (9H, s), 1,25 (3H, d), 3,44 (1H, t, austauschbar mit D20), 3,78 (1H, dd), 4,29 (1H, m), 4,64 (2H, d, fällt nach Austausch mit D20 zu einem s 25 zusammen), 5,32 (2H, ABq), 5,64 (1H, d), 7,60 (2H, d), 8,20 (2H,d).
Beispiel 5
p-Nitrobenzyl (5R,6S)-6- [1(R)- hydroxyäthyl] -2-hydro-30 xymethyl-penem- 3-carboxylat
Eine Lösung von 0,93 g (1 mMol) p-Nitrobenzyl (5R,6S)-6- [l(R)-tert.butyldimethylsilyloxyäthyl] -2-tert.bu-tyldiphenylsilyloxymethyl- penem-3-carboxylat in 20 ml Tetrahydrofuran wurde 20 h bei Raumtemperatur in Anwesenheit von 1,14 ml (20 mMol) Essigsäure und 1,89 g (6 mMol) Tetrabutylammoniumfluoridtrihydrat gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand zwischen Äthylacetat und einer wässerigen Natriumhydrogen-carbonatlösung aufgeteilt. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über Na2S04 getrocknet und eingedampft, wobei ein Sirup erhalten wurde, der durch Zerreiben in einem kleinen Anteil Dichlormethan gereinigt wurde.
40 290 mg (76%) der Titelverbindung wurden als fast weisses Pulver gesammelt.
UV (ÄtOH): Àmax 264,322 nm IR vmax 3400-3200,1780,1690 cnr1 NMR (ÄtOH-dg) 5 ppm 1,45 (3H, d, J=6,5 Hz), 3,67 « (1H, dd, J = 1,5,6,0 Hz), 4,10 (1H, m), 4,72 (2H, s), 5,32 (2H, ABq, J = 14 Hz), 5,59 (IH, d, J = 1,5 Hz), 7,69 (2H, d, J = 7 Hz), 8,18 (2H, d, J = 7 Hz).
Beispiel 6
50 p-Nitrobenzyl(5R,6S)-6- [l(R)-p-nitrobenzyloxycarbo-nyloxyäthyl] -2-hydroxymethyl-penem- 3-carboxylat
157 ju.1 (2,76 mMol) Essigsäure und 261 mg (0,827 mMol) Tetrabutylammoniumfluorid-trihydrat wurden aufeinanderfolgend zu einer Lösung von 220 mg (0,276 mMol) p-Nitro-benzyl(5R,6S)- 6- [l(R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyäthyl]-2-tert. butyldiphenylsilyloxymethyl- penem-3-carboxylat in 10 ml Tetrahydrofuran zugesetzt und die Mischung mehrere h bei Raumtemperatur gerührt.
Aufarbeiten nach 4 bis 5 h, wie in Beispiel 1 beschrieben, ergab die Titelverbindung als Hauptkomponente. Silikagel-chromatographie (ÄtOAc-Cyclohexan-Mischungen) ergab 65 das reine Material.
[a] p = +66° (1,3% in CHC13).
655 933 12
UV (CH2C12): Kmax 269 (s = 17.000) und 323 (s = 6.800) nm,
IR (CH2C12): vmax 1795,1755 und 1710 cm"1,
NMR (CDC13): 8 ppm 1,51 (3H, d, J=6,5 Hz), 3,55 (IH, bs), 3,97 (IH, dd, J=2,0 und 8,0 Hz), 4,68 (2H, s), 5,19 (IH, dq, J=6,5 und 8,0 Hz), 5,25-5,45 (4H, m), 5,65 (IH, d, J=2,0 Hz), 7,4-8,5 (8H,m).
Als die Reaktion während eines längeren Zeitraumes (15 h oder mehr) ablaufen gelassen wurde, wurde als Hauptbestandteil ein Eliminierungsprodukt (E, Z-Mischung) gesammelt:
CH„
IR (Nujol): /.max 3550-3100,1800,1785-1760,1705 und 1685 cnr1
NMR (CDCI3): 8 ppm (Z)-Isomer: 1,95 (3H, t, J=8,0 Hz), 4,65 (2H, s), 5,32 (2H, ABq, J = 14 Hz, Trennung der Innenlinien 6 Hz), 6,13 (IH, s), 6,46 (IH, q), (E)-Isomer: 2,15 (3H, t, J = 7,5 Hz), 4,65 (2H, s), 5,32 (2H, ABq, J = 14 Hz, Trennung der Innenlinien 6 Hz), 6,13 (IH, s), 6,20 (IH, dq).
10
0^
\C00pNB
OTBDMS
! u
COOPNB
15
Beispiel 7
p-Nitrobenzyl(5R,6S)-6- [l(R)-hydroxyäthyl] -2-hydroxy-methyl- penem-3-carboxylat
20
0H
OH
COOPNB
Zu einer Lösung von 1,2 g (2,4 mMol) p-Nitroben-zyl(5R,6S)- 2-hydroxymethyl-6- [l(R)-tert.butyldimethylsi-lyloxyäthyl] -penem-3-carboxylat in 50 ml THF wurden 1,47 ml (24 mMol) Essigsäure und 2,27 g (7,2 mMol) Tetra-butylammoniumfluorid zugesetzt.
Die resultierende Mischung wurde 16 h bei Raumtemperatur gerührt.
Dann wurde die Lösung im Vakuum eingedampft und der Rückstand auf Silikagel chromatographiert, wobei mit Äthylacetat/Cyclohexan-Mischungen eluiert wurde; es wurden 775 mg (85%) der Titelverbindung als hellgelber Feststoff erhalten.
30
UV (ÄtOH): /„max 264,322 nm NMR (ÄtOH-d6): 8 ppm 1,45 (3H, d, J = 6,5 Hz), 3,67 (IH, dd, J= 1,5,6,0 Hz), 4,10 (IH, m), 4,72 (2H, s), 5,32 (2H, ABq, J = 14 Hz, Trennung der Innenlinien 8 Hz), 5,59 (IH, d, J = 1,5 Hz), 7,69 (2H, d, J = 7 Hz), 8,18 (2H, d, J = 7 Hz).
35
Beispiel 8
40 Natrium-(5R,6S)-6- [1 (R)-hydroxyäthyl] -2-hydroxyme-thyl-penem-3-carboxylat
0H
Ol
X-
•COOpNB
^OONa
Eine Lösung von 450 mg (1,2 mMol) p-Nitrobenzyl (5R,6S)-6- [l(R)-hydroxyäthyl] -2-hydroxymethyl-penem-3-carboxylat in 25 ml ÄtOAc und 25 ml Wasser enthaltend 100 mg (1,2 mMol) NaHC03 wurde über 450 mg 5% Pd/C hydriert. Die Reaktion wurde dann, wie in Beispiel 2 beschrieben, durchgeführt. Es wurden 250 mg (81 %) der Titelverbindung als amorpher Feststoff erhalten.
0C02pNB
A
Cr
N.
OH
^■COOpNB
50 Das Produkt erwies sich mit dem in Beispiel 2 erhaltenen als identisch.
Beispiel 9
Natrium-(5R,6S)-6- [l(R)-hydroxyäthyl] -2- hydroxyme-55thyl-penem -3- carboxylat
Eine Lösung von 950 mg (0,17 mMol) p-Nitroben-zyl(5R,6S)-6- [l(R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyäthyl] -pe-nem-3-carboxylat in 25 ml AtOAc wurde, wie in Beispiel 2 beschrieben, hydriert, wobei 230 mg (51,3%) der Titelverbin-dung als Feststoff erhalten wurden.
OH
Al_
■N ■
JP°"
•COONa
Das Produkt erwies sich mit dem in Beispiel 2 erhaltenen 65 als identisch.
Beispiel 10
Diphenyl-tert.butyIsilyl(5R,6S) -6- [l(R)-hydroxyäthyl]-2- hydroxymethyl-penem -3- carboxylat
13
655 933
OH
M
N-
OH
-COONa
Eine Suspension von 108 mg (0,4 mMol) Natrium-(5R, 6S)-6- [l(R)-hydroxyäthyl] -2- hydroxymethyl-penem -3-carboxylat in 20 ml wasserfreiem THF wurde mit 104 |xl (0,4 mMol)tert. Butyldiphenylsilylchlorid behandelt.
Die heterogene Mischung wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde die Suspension filtriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft, wobei ein Öl erhalten wurde, das auf einer Silikagelsäule gereinigt wurde, wobei mit ÄtOAc/ Cyclohexan-Mischungen eluiert wurde.
10
15
Es wurden so 150 mg (77,4%) der Titelverbindung als farbloses Öl erhalten.
UV (CHCI3): X,max 328 nm
NMR (CDCI3): S ppm 1,11 (9H, s), 1,32 (3H, d, J=6 Hz), 3,76 (IH, dd, J= 1,5,6,0 Hz), 4,17 (IH, m), 4,53 (2H, s), 5,58 (IH, d, J = 1,5 Hz), 7,22-7,90 (10H, m).
Beispiel 11
Tert.butyldiphenylsilyl(5R,6S) -6- [l(R)-hydroxyäthyl]-2- methansulfonyloxymethyl-penem -3- carboxylat
S°2CH3
^•COOTBDPS
N^OOTBDPS
45 (il (0,32 mMol) Triäthylamin und 25 jxl (0,32 mMol) Methanulfonylchlorid wurden aufeinanderfolgend zu einer gerührten Lösung von 150 mg (0,31 mMol) Diphenyl-tert. butylsilyl-(5R,6S) -6- [l(R)-hydroxyäthyl] -2- hydroxymethyl-penem -3- carboxylat in 5 ml kaltem (—30 °C) wasserfreien Dichlormethan zugesetzt. Der Reaktionsverlauf wurde durch TLC beobachtet.
Dann wurde die Reaktionsmischung mit wässeriger NaHC03-Lösung und Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde abgetrennt, über wasserfreiem Na2S04 getrocknet und im Vakuum bei einer Temperatur unterhalb 10 °C
0H
M
eingedampft. Es wurden 150 mg (86%) der Titelverbindung als Öl erhalten.
UV (CHC13): Ä,max 329 nm 30 NMR (CDCI3): 5 ppm 1,10 (9H, s), 1,34 (3H, d, J=6,5 Hz), 3,10 (3H, s), 3,81 (IH, dd, J=1,5,6,0 Hz), 4,21 ( 1 H, m), 5,17 (2H, ABq, J = 12 Hz, Trennung der Innenlinien 16 Hz), 5,66 (IH, d, J = 1,5 Hz), 7,21-7,85 (10H, m).
Beispiel 12
Tert.butyldiphenylsilyl(5R,6S) -6- [l(R)-hydroxyäthyl]-2- [(l-methyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl) -thiomethyl] -peiiem-3-carboxylat
OH
35
—N
»s\^«<)so2CH3
^-COOTBDPS
-sr-sJlr
X Me
C00TB0PS
Zu einer Lösung von 150 mg (0,27 mMol) tert.Butyldi-phenylsilyl(5R,6S) -6- [l(R)-hydroxyäthyl] -2- methansulfonyloxymethyl-penem -3- carboxylat in 2 ml ÄtOAc wurde eine Lösung von 41,5 mg (0,3 mMol) l-Methyl-5-mercapto-1,2,3,4-tetrazolnatriumsalz in 5 ml wasserfreiem THF bei —30 °C unter Rühren zugesetzt.
Die resultierende Mischung wurde 6 h bei — 30 °C stehen gelassen und dann im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in 5 ml ÄtOAc aufgenommen und vorsichtig mit wässerigem NaHC03 und Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Na2S04 getrocknet und im
Vakuum eingedampft, wobei 97 mg (62%) der Titelverbindung als Öl erhalten wurden.
UV (CHC13): A,max 337 nm 50 NMR (CDC13): 5 ppm 1,13 (9H, s), 1,34 (3H, d, J=6,0 Hz), 3,82 (IH, dd, J=2,0,6,0 Hz), 3,85 (3H, s), 4,19 (IH, m), 4,6 (2H, ABq, J= 14 Hz, Trennung der Innenlinien = 17 Hz), 5,61 (IH, d, J= 1,5 Hz), 7,24-7,83 (10H,m).
55
Beispiel 13
Natrium-(5R,6S)-6-[l(R)-hydroxyäthyl] -2- [(1-methyl-1,2,3,4-tetrazol -5- yl)-thiomethyl] -penem-3-carboxylat iOOTBDPS
Eine Lösung von 95 mg (0,14 mMol) tert.Butyldiphenyl-silyl-(5R,6S)-6- [l(R)-hydroxyäthyl] -2- [(l-methyl-l,2,3,4-te-trazol-5-yl) -thiomethyl] -penem-3-carboxylat in 2 ml THF,
COONa
2 ml H20 und 1 ml Essigsäure wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde die Lösung im Vakuum bei einer Temperatur unterhalb 10 °C eingedampft. Der ölige Rück-
dd, J=1,4 und 6,3 Hz), 4,10 (3H, s), 4,19 (1H, m), 4,40 (2H, ABq, J = 16,0 Hz, Trennung der Innenlinien = 13 Hz), 5,59 (IH, d,J =1,4 Hz).
655 933 14
stand wurde in 1 ml 2%-igem wässerigen NaHC03 aufgenommen. Die wässerige Phase wurde mit ÄtOAc gewaschen und die organsiche Phase verworfen. Die wässerige Phase wurde dann durch eine Umkehrphasensäule geleitet. Eluieren mit Wasser ergab 34 mg (67%) der Titelverbindung als amor- 5 phen Feststoff. Beispiel 14
UV (H20): ?.max 315 nm Natrium(5R,6S)-6- [ 1 (R)-hydroxyäthyl] -2- [( 1 -methyl-
NMR (D20): 8 ppm 1,28 (3H, d, J=6,3 Hz), 3,87 (IH, l,2,3,4-tetrazol-5-yI)- thiomethyl] -penem-3-carboxylat
N N
ûr-V
COONa
Verfahren A:
Eine Suspension von 100 mg (0,37 mMol) Natrium-(5R,6S)- 6-[l(R)-hydroxyäthyl] -2-hydroxymethyl-penem-3-carboxylat in 20 ml wasserfreiem THF wurde mit 96 jj.1 (0,37 mMol) tert.Butyldiphenylsilylchlorid behandelt. Die heterogene Mischung wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Suspension wurde filtriert und das Filtrat bei -30 CC gekühlt. 52 \il (0,37 mMol) Ät3N und 29 |il (0,37 mMol) Methansulfonylchlorid wurden dann tropfenweise unter Rühren zu dieser Lösung zugegeben. Nach 30 min wurde die resultierende Mischung zwischen ÄtOAc und einer wässerigen NaHC03-Lösung aufgeteilt.
Die organische Phase wurde vorsichtig mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Na2S04 getrocknet, filtriert und wieder auf—30 °C gekühlt. Eine Lösung von 55,2 mg (0,4 mMol) 1 -Methyl-5-mercapto- 1,2,3,4-tetrazol-natrium-salz in 10 ml THF wurde darauf zugesetzt. Nach 6 h bei —30 °C wurde die Mischung im Vakuum eingedampft und der Rückstand in ÄtOAc aufgenommen und mit Wasser gewaschen.
Die getrocknete organische Phase wurde im Vakuum eingedampft und der ölige Rückstand in 2 ml THF gelöst. 1 ml Essigsäure und 2 ml Wasser wurden zugesetzt, die Lösung wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt und dann im Vakuum eingedampft. Der ölige Rückstand wurde mit 2%igem wässerigen NaHC03 aufgenommen, mit ÄtOAc gewaschen
\
COONa und durch eine Umkehrphasensäule gereinigt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde, die mit der in Beispiel 13 be-20 schriebenen identisch war.
Verfahren B:
Eine Suspension von 100 mg (0,37 mMol) Natrium (5R,6S)-6- [l(R)-hydroxyäthyl] -2-hydroxymethyl- penem-3-25 carboxylat in wasserfreiem THF wurde mit 150 p.1 (0,4 mMol) Trimethylsilylchlorid behandelt. Die heterogene Mischung wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde die Suspension filtriert und das Filtrat auf —30 C gekühlt. 52 nl (0,37 mMol) Ät3M und 29 nl (0,37 mMol) Me-30 thansulfonylchlorid wurden dann zu der Lösung tropfenweise unter Rühren zugegeben; nach {ji h wurden dann 55,2 g (0,4 mMol) l-Methyl-5-mercapto-l,2,3,4- tetrazol-natrium-salz, gelöst in THF, zugesetzt.
Die erhaltene Mischung wurde 6 h bei — 30 °C gerührt, 35 wonach im Vakuum zur Trockene eingedampft wurde. Der Rückstand wurde in NaHC03 enthaltendem Wasser gelöst und die Lösung durch eine Umkehrphasensäule geleitet, wobei die Titelverbindung erhalten wurde, die sich als identisch mit der gemäss obigem Verfahren A erhaltenen erwies. 40 Beispiel 15
p-Nitrobenzyl(5R,6S) -6-[l (R)-p-nitrobenzyloxycarbo-nyloxyäthyl] -2-methylsulfonyloxymethyl- penem-3-car-boxylat
45
OCO.pNB
0C02pNB
\ COOpNB
oso2CH3
OOpNB
55
Eine Lösung von 100 mg (0,178 mMol) p-Nitroben-zyl(5R,6S)- 6-[l(R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyäthyl] -2-hydroxymethyl-2- penem-3-carboxylat in 5 ml trockenem Di-chlormethan wurde aufeinanderfolgend bei —15 °C mit 58 mg (0,58 mMol) Triäthylamin und 60 mg (0,58 mMol) Methansulfonylchlorid behandelt. Nach 10 min wurde die Reaktionsmischung mit wässerigem Natriumbicarbonat und dann mit Wasser gewaschen. Die getrocknete (Na2S04) organische Phase wurde im Vakuum eingedampft, wobei die Titelverbindung als blassgelber Sirup erhalten wurde.
UV (CHClj): 266,325 nm NMR (CDC13): 5 ppm 1,51 (3H, d, J=7 Hz), 3,09 (3H, s),
4,02 (IH, dd, J=2 und 7,5 Hz), 4,92 und 5,64 (2H, Zentren von ABq, J=17 Hz), 5,16 (IH, m), 5,25 (2H, s), 5,27 und 5,51 60 (2H, Zentren von ABq, J= 15 Hz), 5,71 (IH, d, J = 2 Hz), 7,50 (2H, d, J=8 Hz), 7,60 (2H, d, J = 8 Hz), 8,20 (4H, zwei sich überlagernde d, J=8 Hz),
MS (FD) m/e 637 M+). C25H23N3013S2 erfordert M 637.
65
Beispiel 16
p-Nitrobenzyl(5R,6S)-6- [l(R)-p- nitrobenzyloxycarbo-nyloxyäthyl] -2- (1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl-thiomethyl)-penem-3-carboxylat
15
655 933
OC09pNB
OCO.pNB
0S02CH3
COOpNB
52 mg (0,3 mMol) l-Methyl-5-mercapto-tetrazol-natri-umsalzbihydrat wurden auf einem zu 20 ml kalter THF-Lö-sung von 38 mg (0,06 mMol) des in Beispiel 15 erhaltenen Mesylats zugesetzt.
Nach 1 h bei 0 °C wurde die Reaktionsmischung eingedampft und der Rückstand auf Silikagel chromatographiert, wobei mit Cyclohexan/ÄtOAc-Mischung eluiert wurde. Es wurden so 29 mg (75%) der Titelverbindung als blassgelber Sirup erhalten.
UV (CHC13): Ä,max 266 und 330 nm
NMR (CDCI3): 8 ppm 1,48 (3H, d, J = 7 Hz), 3,84 (IH,
COOpNB
10 dd, J=2 und 5,5 Hz), 3,96 (3H, s), 4,69 (2H, ABq, J = 14 Hz, Trennung der Innenlinien 18 Hz), 5,20 (IH, m), 5,24, s), 5,27 (2H, ABq, J = 13 Hz, Trennung der Innenlinien 20 Hz), 5,61 (IH, d, J=2 Hz), 7,51 (2H, d, J=8 Hz), 7,28 (2H, d, J=8 Hz), 8,02 (4H, zwei sich überlagernde d, J=8 Hz). 15 MS (FD) m/e 657 (M+). C26H23N7Oi0S2 erfordert M 657.
Beispiel 17
p-Nitrobenzyl(5R,6S) -6- [l(R)-p-nitrobenzyloxycarbo-nyloxyäthyl] -2- p-tolylsulfonyloxymethyl-penem -3- car-20 boxylat
COOpNB
OCOOpNB H
A
OOpNB
CH.
30
Zu einer gerührten Lösung von 56 mg (100 (iMol) p-Ni-trobenzyl(5R,6S) -6- [l(R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxy-äthyl] -2- hydroxymethyl-penem -3- carboxylat in 2 ml Di-chlormethan bei 0 °C wurden aufeinanderfolgend 17 (j.1 (120 (iMol) Triäthylamin und 21 mg (110 (iMol) p-Toluolsul-fonylchlorid zugegeben. Die resultierende Lösung wurde 15 min bei 0 °C gerührt. Weitere 10 p.1 Triäthylamin und 13 mg p-Toluolsulfonylchlorid wurden zugesetzt und die Mischung 20 min bei 5 °C gerührt.
Nach dieser Zeit wurde die organische Lösung mit 4%iger wässeriger Natriumbicarbonatlösung und dann mit Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Na2S04 getrocknet und im Vakuum eingeengt.
Chromatographie des Rückstandes auf Silikagel (Elution mit Hexan/Äthylacetat-Mischungen) ergab 42 mg (79%) eines hellgelben Öls.
UV (CHCI3): lmax 267,327 nm IR (Film): vmax 1795,1750,1710 cm"1 NMR (CDCI3): 8 ppm 1,50 (3H, d, J=6,0 Hz), 2,47 (3H, s), 3,82 (IH, dd, J=2,0,6,0 Hz), 5,00-5,55 (4H, 2ABq), 5,19 (IH, m), 5,31 (2H, s), 5,63 (IH, d, J =2 Hz), 7,27-7,82 (8H, 40 m), 8,22 (4H, d,J=8Hz).
Beispiel 18
p-Nitrobenzyl(5R,6S) -6- [l(R)-p-nitrobenzyloxycarbo-nyloxyäthyl] -2- (l-methyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl) -thiomethyl-45 penem -3- carboxylat
OCOOpNB
OCOOpNB
COOpNB
COOpNB
Eine Lösung von 42 mg (0,059 mMol) p-Nitroben-zyl(5R,6S) -6- [l(R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyäthyl] -2-p-tolylsulfonyloxymethyl-penem -3- carboxylat in Tetrahydrofuran wurde mit 52 mg (0,3 mMol) l-Methyl-5-mercapto-1,2,3,4-tetrazolnatriumsalz-bihydrat behandelt. Die Mischung wurde 3 h bei Raumtemperatur gerührt, das Lösungsmittel wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand zwischen ÄtOAc und wässerigem NaHC03 aufgeteilt.
60
65
Die organische Phase wurde getrocknet (Na2S04) und eingedampft, wobei ein Rohstoff erhalten wurde, der durch eine Silikagelsäule (ÄtOAc/C6H12) gereinigt wurde, wobei 26 mg (68%) der Titelverbindung erhalten wurden, die in jeder Hinsicht mit der in Beispiel 16 beschriebenen Verbindung identisch war.
Beispiel 19
p-Nitrobenzyl(5R,6S) -6- [l(R)-p-nitrobenzyloxycarbo-nyloxyäthyl] -2- chlormethyl-penem-3-carboxylat
655 933
16
OCOOPNB H
\
0^~
'V^OH
.
^COOPNB
Zu einer Lösung von 210 mg (0,376 mMol) p-Nitroben-zyl(5R,6S) -6- [l(R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyäthyl] -2-hydroxymethyl-penem -3- carboxylat in 6 ml Methylenchlorid und 6 mg Tetrachlorkohlenstoff wurden 108 mg (0,412 mMol) Triphenylphosphin zugesetzt.
Die Lösung wurde 30 h bei Raumtemperatur gerührt.
Bei Abdampfen des organischen Lösungsmittels und Reinigung des Rückstandes durch Säulenchromatographie (Silikagel, Elution mit Cyclohexan-Äthylacetat-Mischungen) _ wurden 168 mg (77%) der Titelverbindung als hellgelbes Öl erhalten.
UV (CHC13): >„max 267,329 nm
10 NMR (CDCI3): 8 ppm 1,50 (3H, d), 4,00 (IH, dd, J=2,0 und 7,0 Hz), 4,75 (2H, ABq, J = 13,5 Hz, Trennung der Innenlinien = 13 Hz), 5,20 (IH, m), 5,35 (2H, ABq, J=14 Hz, Trennung der Innenlinien = 8 Hz), 5,26 (2H, s), 5,68 (IH, d, J=2 Hz), 7,52 (2H, d, J=8 Hz), 7,62 (2H, d, J=8 Hz), 8,20 15(4H, d, J=8 Hz).
Beispiel 20
p-Nitrobenzyl(5R,6S) -6- [l(R)-p-nitrobenzyloxycarbo-nyloxyäthyl] -2- [(l-methyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl) -thiome-20thyl]-penem -3- carboxylat
COOPNB
COOPNB
35
150 mg (0,26 mMol) p-Nitrobenzyl(5R,6S) -6- [l(R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyäthyl] -2- chlormethyl-penem -3-carboxylat wurden in 5 ml Tetrahydrofuran bei 0 °C gelöst. 31,3 mg (0,18 mMol) l-Methyl-5-mercapto-1,2,3,4-tetrazol-natriumsalz-bihydrat wurden zugesetzt und die resultierende Lösung 1 h bei 0 °C und 2h bei 25 CC gerührt. Das organische Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand über Silikagel chromatographiert, wobei mit Toluol/Äthylacetat-Mischungen eluiert wurde. Es wurden 152 mg (89%) der Titelverbindung als weisser Schaum erhalten.
40
45
UV (CHCI3): Âmax 266,330 nm NMR (CDCI3): 8 ppm 1,48 (3H, d, J=7Hz), 3,84 (IH, dd, J=2,0 und 5,5 Hz), 3,96 (3H, s), 4,69 (2H, ABq, J = 14 Hz, Trennung der Innenlinien = 18 Hz), 5,20 (IH, m), 5,24 (2H, s), 5,27 (2H, ABq, J = 13 Hz, Trennung der Innenlinien = 20 Hz), 5,61 (IH, d, J=2,0 Hz), 7,51 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,82 (2H, d, J=8,0 Hz), 8,02 (4H, d, J=8,0 Hz).
Beispiel 21
p-Nitrobenzyl(5R,6S) -6- [l(R)-p-nitrobenzyloxycarbo-nyloxyäthyl] -2- (lmethyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl) -thiomethyl-penem -3- carboxylat
OCOOpNB
Eine Lösung von 21,6 p.1 (0,137 mMol) Diäthylazodicar-boxylat und 36 mg (0,137 mMol) Triphenylphosphin in 1,5 ml Tetrahydrofuran wurde 30 min bei 0 °C gerührt. Zu dieser Mischung wurde eine Lösung von 76,5 mg (0,137 mMol) p-Nitrobenzyl(5R,6S,8R) -6- (1-p-nitrobenzyloxy-carbonyloxyäthyl) -2- hydroxymethyl-penem -3- carboxylat und 18,9 mg(0,137 mMol) l-Methyl-5-mercapto-l,2,3,4-tetrazol- natriumsalz in 1,0 ml Tetrahydrofuran tropfenweise bei 0 "C zugegeben.
Die resultierende Lösung wurde 10 min bei 0 °C gerührt,
OCOOpNB
dann im Vakuum eingeengt und durch präparative Schicht-60 Chromatographie gereinigt, wobei 61 mg (68%) der Titelverbindung als weisser Schaum erhalten wurden.
Dieses Material besass die gleichen spektroskopischen Eigenschaften wie die vorher in Beispiel 20 beschriebene Probe.
65 Beispiel 22
p-Nitrobenzyl(5R,6S) -6- [l(R)-p-nitrobenzyloxycarbo-nyloxymethyl] -2- (l-methyI-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl -penem-3-carboxylat
17
655 933
OCO.pNB
^COOpNB
OCCLpNB
^ COOpNB 3
Eine Lösung von 300 mg (0,536 mMol) p-Nitroben- 10 zyl(5R,6S) -6- [l(R)-nitrobenzyloxycarbonyloxyäthyl] -2-hydroxymethyl-penem -3- carboxylat in 10 mi Acetonitril wurde mit jeweils 1,07 mMol wasserfreiem l-Methyl-5-mer-capto -1,2,3,4- tetrazol und Dimethylformamiddineopentyl-acetal behandelt. Nach Rühren während 3 h bei Raumtempe- i5 ratur wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand auf Silikagel chromatographiert, wobei die Titelverbindung in niedriger Ausbeute erhalten wurde.
IR(CH2C12): vmax 1795,1755,1710 cm"1 Das Produkt besass die gleichen NMR- und UV-Spektren wie die in Beispiel 20 beschriebene Verbindung.
Beispiel 23
Natrium(5R,6S) -6- [l(R)-hydroxyäthyl] -2- (1-methyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl) -thiomethyl-penem -3- carboxylat
0C02PNB
0<^
N N OH
u ^
S^iji CH
^-COOPNB
0^
-N
Ii f
CH
^COONa
30
Zu einer Lösung von 100 mg (0,15 mMol) p-Nitroben-zyl(5R,6S) -6- [l(R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyäthyl] -2-[(l-methyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl) -thiomethyl] -penem-3-car-boxylat in 1,5 ml THF wurde eine wässerige IM Lösung von 7,5 ml NH4C1 und 0,25 g Eisenpulver bei 0 °C unter heftigem Rühren zugesetzt.
Nach 20 min wurde ein weiterer Anteil an 5 ml IM wässeriger Ammoniumchloridlösung und 1,1 g Eisenpulver zugesetzt und das Rühren 45 min lang fortgesetzt. Die Mischung wurde filtriert und das Filtrat zweimal mit je 30 ml Ät20 gewaschen. Die organische Schicht wurde verworfen und die wässerige Phase wurde im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde auf einer Umkehrphasensäule gereinigt, wobei mit Wasser eluiert wurde; es wurden 20 mg 35 (5R,6S) -6- [l(R)-Hydroxyäthyl] -2- [(l-methyl-l,2,3,4-tetra-zol-5-yl)-thiomethyl]-penem -3- carbonsäure erhalten, welche durch Behandlung mit 1 Molaräquivalent Natriumhydrogen-carbonat und Trocknen im Vakuum in das entsprechende Natriumsalz überführt wurde, das mit der in Beispiel 13 er-40 haltenen Probe identisch war.
Beispiel 24
p-Nitrobenzyl(5R,6S) -6- [l(R)-hydroxyäthyl -2- methyl-sulfonyloxymethyl-penem-3-carboxylat
OOP NB
oso2ch3
^COOPNB
55
Eine Lösung von 100 mg (0,27 mMol) p-Nitrobenzyl(5R, 6S) -6- [l(R)-hydroxyäthyl] -2- hydroxymethyl-penem-3-carboxylat in einer Mischung von 4 ml CH2C12 und 1 ml THF wurde bei 0 °C unter Rühren mit 56 jil (0,4 mMol) Ät3N und 23 \il (0,3 mMol) Methansulfonylchlorid behandelt, bis vollständige Umsetzung erzielt war (TLC-Über-wachung).
Die Lösung wurde mit wässerigem NaHC03 verdünnt und vorsichtig mit Wasser gewaschen.
Die wässerige Phase wurde verworfen und die getrocknete organische Phase im Vakuum eingedampft, wobei die Titelverbindung als gelbes Öl erhalten wurde.
NMR (CDC13): Ô ppm 1,45 (3H, d, J=6,5 Hz), 3,11 (3H, so s), 3,84 (IH, dd, J= 1,5,6,1 Hz), 4,25 (IH, m), 5,33 (2H, ABq, J = 12 Hz, Trennung der Innenlinien = 10 Hz), 5,38 (2H, ABq, J = 14 Hz, Trennung der Innenlinien = 24 Hz), 5,75 (IH, d, J = 1,5 Hz), 7,61 (2H, d, J=8 Hz), 8,02 (2H, d, J=8 Hz).
65
Beispiel 25
p-Nitrobenzyl(5R,6S) -6- [l(R)-hydroxyäthyl] -2- [(1-me-thyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl) -thiomethyl]-penem -3- carboxylat
655 933
18
Zu einer Lösung von 70 mg (0,154 mMol) p-Nitroben-zyl(5R,6S) -6- [l(R)-hydroxyäthyl] -2- methylsulfonyloxy-methyl-penem -3- carboxylat in 2 ml Äthylacetat wurde eine Lösung von 53,6 mg (0,3 mMol) l-Methyl-5-mercapto-1,2,3,4- tetrazol-natriumsalzbihydrat in 5 ml THF bei —70 °C unter Rühren zugesetzt.
Nach 1 h wurde die Reaktionsmischung —20 °C erreichen gelassen und über Nacht bei —20 °C gerührt.
Die Lösung wurde dann im Vakuum eingedampft. Der resultierende feste Rückstand wurde in Äthylacetat aufgenommen und mit einer wässerigen NaHC03-Lösung gewaschen.
Die organische Phase wurde abgetrennt, über wasserfreiem Na2S04 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft, wobei ein gelbes Öl erhalten wurde, das durch Säulenchromatographie gereinigt wurde, wobei mit Äthylacetat/ Cyclohexan-Mischungen eluiert wurde.
COOPNB
Es wurden so 40 mg (30% Gesamtausbeute, bezogen auf das 2-Hydroxymethylzwischenprodukt) der Titelverbindung als farbloses Öl erhalten.
UV (CHC13): Xmax 255,334 nm NMR (CDCI3): 5 ppm 1,38 (3H, d, J=6 Hz), 3,77 (IH, dd, J = 1,0 und 6,0 Hz), 3,93 (3H, s), 4,27 (2H, ABq, J = 15 Hz, Trennung der Innenlinien = 16 Hz), 4,77 (2H, ABq, J = 15 Hz, Trennung der Innenlinien = 16 Hz), 5,30 (2H, s), 5,33 (2H, ABq, J= 14 Hz, Trennung der Innenlinien = 9 Hz), 5,64 (IH, d, J=2,0 Hz), 7,56 (2H, d, J=8 Hz), 8,22 (2H, d, J = 8 Hz).
20 Beispiel 26
Natrium(5R,6S) -6- [l(R)-hydroxyäthyl] -2- (1-methyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl) -thiomethyl-penem -3- carboxylat
^COOpNB
COONa
Eine wässerige IM Lösung von 2 ml NH4C1 und 0,1 g Eisenpulver wurde zu einer THF-Lösung von 40 mg (0,083 mMol) p-Nitrobenzyl(5R,6S) -6- [l(R)-hydroxyäthyl]-2- (l-methyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl) -thiomethyl-penem -3- carboxylat zugesetzt. Die Mischung wurde 30 min bei Raumtemperatur stark gerührt, nach welcher Zeit ein weiterer Anteil der Reaktanten, falls erforderlich (TLC-Überwachung), zugegeben wurde. Als das Ausgangsmaterial verschwunden war, wurde die Mischung filtriert, das Filtrat zweimal mit je 30 ml Äthyläther gewaschen, unter Hochvakuum auf ein ge-
OTBDMS H
-M
0^
sOH
"^NcOONa
35 ringes Volumen eingeengt und auf einer Umkehrphasensäule gereinigt, wobei mit Wasser eluiert wurde. Die Titelverbindung, die mit der in Beispiel 13 beschriebenen Probe identisch ist, wurde bei Behandlung mit Natriumhydrogencarbonat und Gefriertrocknen als weisser amorpher Feststoff (18 mg, 40 59%) erhalten.
Beispiel 27
Tert.butyldiphenylsilyl(5R,6S) -6- [l(R)-tert-butyldime-thylsilyloxyäthyl] -2- hydroxymethyl-penem -3- carboxylat
45
OTBDMS H
-M
0^
r
OH
^COOTBDPS
55
30 mg (78,6 mMol) des Natriumsalzes von (5R,6S) -6-[l(R)-tert.Butyldimethylsilyloxyäthyl] -2- hydroxymethyl-penem -3- carbonsäure wurden in 4 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran suspendiert.
20,1 (il (78,6 mMol) tert.Butyldiphenylsilylchlorid wurden bei Raumtemperatur zugegeben.
Nach 30 min Rühren wurden 5,5 jxl (39,3 mMol) Triäthylamin und ein weiterer Anteil an 10 (il (39,3 mMol) tert.Butyldiphenylsilylchlorid zugegeben. Innerhalb h war der Niederschlag vollständig gelöst. Die Lösung wurde konzentriert und der Rückstand über Silikagel chromatographiert, wobei mit Cyclohexan-Äthylacetat-Mischungen eluiert wurde; es wurden 30 mg (64%) eines farblosen Öls erhalten.
UV (CHCI3): kmax 331 nm IR (CH2C12): vmax 1790,1710 cm"1 NMR (CDCI3): 8 ppm 0,07 und 0,08 (3H, zwei s), 0,88 60 (9H, s), 1,10 (9H, s), 1,24 (3H, d, J=6,0 Hz), 3,50 (IH, t, austauschbar mit D2ö), 3,77 (IH, dd, J = 1,5 und 5,0 Hz), 4,24 (IH, m), 4,42 (2H, d, Singulett nach Austausch mit D2Ö), 5,63 (IH, d, J= 1,5 Hz), 7,2-7,8 (10H, m).
«s Beispiel 28
Tert.butyldiphenylsilyl(5R,6S) -6- [l(R)-tert.butyldime-thylsilyloxyäthyl] -2- (l-methyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thiome-thyl-penem -3- carboxylat
19
655 933
Zu einer eisgekühlten Lösung von 47 mg (78,6 mMol) 10 stand wurde durch Säulenchromatographie (Silikagelsäule, tert.Butyldiphenylsilyl(5R,6S) -6- [l(R)-tert.butyldimethylsi- Elution mit Cyclohexan-Äthylacetat-Mischungen) gereinigt, lyloxyäthyl] -2- hydroxymethyl-penem -3- carboxylat in wobei 34 mg (60%) der Titelverbindung als weisser Schaum
4,5 ml trockenem Tetrahydrofuran wurden 11 (il erhalten wurden.
(78,6 mMol) Triäthylamin und 6,1 p.1 (78,6 mMol) Methan- UV (CHC13): Xmax 338 nm.
sulfonylchlorid zugesetzt. Die Lösung wurde 10 min bei 0 °C iS Dieses Produkt wurde direkt für die nächste Stufe verwen-gerührt, worauf 27,4 mg (157,2 mMol) l-Methyl-5-mercapto- det (Doppeldesilylierung). 1,2,3,4- tetrazol-natriumsalz-bihydrat auf einmal zugesetzt wurden. Die resultierende Mischung wurde 75 min bei 0 °C Beispiel 29
gerührt. Natrium(5R,6S) -6- [l(R)-hydroxyäthyl] -2- (1-methyl-
Der nach Abdampfen des Lösungsmittels erhaltene Rück- 20 l,2,3,4-tetrazol-5-yl) -thiomethyl-penem -3- carboxylat
OTBDMS OH
VOOTBDPS \00Na
30
Eine Lösung von 34 mg (0,049 mMol) tert.Butyldiphenyl- bringen. Die Lösung wurde mit Äthylacetat gewaschen und silyl(5R,6S) -6- [l(R)-tert.butyldimethylsilyloxyäthyl] -2- dann durch eine Umkehrphasensäule (LiChroprep. RP-18 (l-methyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl) -thiomethyl-penem -3- carbo- Merck) geleitet, wobei 4 mg (22%) der Titelverbindung als xylat in 15 ml Tetrahydrofuran wurde mit 10 ml 50%iger amorpher Feststoff erhalten wurden.
wässeriger Essigsäure behandelt. Die Mischung wurde 20 h 35
bei Raumtemperatur gerührt und dann im Vakuum zur Trok- Beispiel 30
kene eingedampft. Der Rückstand wurde in 1 ml eiskaltem Acetoxymethyl(5R,6S) -6- [l(R)-tert.butyldimethylsilyl-
destillierten Wasser aufgenommen und Natriumhydrogencar- oxyäthyl] -2- (l-methyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl) -thiomethyl-pe-bonat wurde unter Rühren zugesetzt, um den pH auf 7,5 zu nem-3-carboxylat
40
OTBDMS
n n cooch2occh3
\C00CH- . I L
0c0ch,
55
216 nl (0,137 mMol) Diäthylazodicarboxylat wurden zu einer gerührten Lösung von 36 mg (0,137 mMol) Triphenylphosphin in 0,5 ml Tetrahydrofuran bei 0 °C zugesetzt. Die Mischung wurde 30 min bei 0 °C gerührt und dann zu einer Lösung von 59 mg (0,137 mMol) Acetoxymethyl(5R,6S) -6-[l(R)-tert-butyldimethylsilyloxyäthyl] -2- hydroxymethyl-penem -3- carboxylat und 18,9 mg (0,137 mMol) l-Methyl-5-mercapto-l,2,3,4-tetrazol-natriumsalz in 2 ml Tetrahydrofuran bei 0 °C zugesetzt. Die Mischung wurde 15 min bei 0 °C gerührt.
Die resultierende Lösung wurde unter vermindertem Druck konzentriert und dann durch Säulenchromatographie (Silikagel, Elution mit Hexan-Äthylacetat-Mischungen) ge60
65
reinigt, wobei 38 mg (58%) der Titelverbindung als weisser Schaum erhalten wurden.
UV (CHC13): Xmax 335 nm IR (CHCI3): vmax 1785,1760,1720 cm"1 NMR (CDCI3): 8 ppm 0,06 (6H, s), 0,87 (9H, s), 1,19 (3H, d, J=6,0 Hz), 2,18 (3H, s), 3,68 (IH, dd, J=2,0 und4,0 Hz), 3,92 (3H, s), 4,21 (IH, m), 4,72 (2H, ABq, J= 14,5 Hz, Trennung der Innenlinien = 15 Hz), 5,54 (IH, d, J=2,0 Hz), 5,92 (2H, ABq, J=6,0 Hz, Trennung der Innenlinien =? 1 Hz).
Beispiel 31
p-Nitrobenzyl(5R,6S) -6- [l(R)-p-nitrobenzyloxycarbo-nyloxyäthyl] -2- acetoxymethyl-penem -3- carboxylat
655 933
20
OCO.pNB
T
- H
OCO pNB
COOpNB
Eine Lösung von 350 mg (0,58 mMol) p-Nitroben-zyl(5R,6S) -6- [l(R)-p-nitrobenzyl-oxycarbonyloxyäthyl] -2-hydroxymethyl-penem -3- carboxylat in 5 ml trockenem CH2C12 wurde aufeinanderfolgend mit 140 mg Pyridin und 80 mg Acetanhydrid behandelt und dann 6 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde dreimal mit je 5 ml wässerigem NaHC03 und einmal mit 5 ml Wasser gewaschen. Die getrocknete (Na2S04) organische Phase wurde eingedampft und der ölige Rückstand durch Silikagelchroma-tographie (Eluierungsmittel Cyclohexan-Äthylacetat) gereinigt, wobei 200 mg der Titelverbindung als ein Sirup erhalten wurden.
OCOCH,
OOpNB
UV (ÄtOH 95%): A,max 265 und 321 nm IR (CHCI3): vmax 1795,1750,1715,1610 und 1585 cm"1. NMR (WCLj): 8 ppm 1,0 (3H,d, J=7Hz), 2,11 (3H,5),4,01 (IH, dd, J=1,8 und 7,5 Hz), 5,11 und 5,50 (2H, 15 Zentren von ABq, J = 14 Hz), 5,15 (IH, m), 5,24 und 5,38 (2H, Zentren von ABq, J= 12 Hz), 5,28 (2H, s), 5,70 (IH, d, J = 1,8 Hz), 7,55 (2H, d, J=8 Hz, 7,64 (2H, d, J=8 Hz), 8,22 (4H, d, zwei sich überlagernde d, J=8 Hz).
20
Beispiel 32
Natrium(5R,6S) -6- [l(R)-hydroxyäthyl] -2- acetoxyme-thyl-penem -3- carboxylat
OCO pNB
OCOCH.
COONa
0,8 g 5% Pd/C wurden zu einer Lösung von 850 mg p-Nitrobenzyl-(5R,6S) -6- [l(R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxy-äthyl] -2- acetoxymethyl-penem -3- carboxylat in einer Mischung von 20 ml Äthylacetat und 20 ml Wasser mit einem Gehalt von 100 mg Natriumcarbonat zugesetzt. Die Mischung wurde 1 h bei Atmosphärendruck hydriert. Ein zweiter Teil an Katalysator (0,4 g) wurde dann zugesetzt und die Hydrierung weitere 30 min fortgeführt. Die Mischung wurde filtriert, die wässerige Phase mit Äthylacetat gewaschen, bei Raumtemperatur unter Vakuum konzentriert und dann durch eine Umkehrphasensäule geleitet, wobei mit Wasser eluiert wurde. Es wurden so 250 mg der Titelverbindung als amorpher Feststoff erhalten.
Elementaranalyse:
Berechnet für CuH]iNOeSNa • H20:
35 C 40,36 H 4,31 N4,27%
gefunden:
C 40,62 H 4,14 N4,29%
NMR (Di): 8 ppm 1,31 (3H, d, J=6,5 Hz), 2,14 (3H, s), 3,94 ( 1H, dd, J = 1,4 und 6,4 Hz), 4,26 ( 1 H, m), 5,28 (2H, 40 ABq, J = 14,4 Hz, Trennung der Innenlinien = 17,6 Hz), 5,68 (IH, d,J = l,4 Hz).
Beispiel 33
Natrium(5R,6S) -6- [l(R)-hydroxyäthyl] -2- (1-methyl-45 l,2,3,4-tetrazol-5-yl) -thiomethyl-penem -3- carboxylat
OH
■k
0^
OCOCH
\C00Nc
OONa
Eine Lösung von 10 mg (0,032 mMol) Natrium(5R,6S) -6- [l(R)-hydroxyäthyl] -2- acetoxymethyl-penem -3- carboxylat in 1 ml trockenem Acetonitril wurde mit 4,5 mg (0,04 mMol) wasserfreiem l-Methyl-5-mercapto -1,2,3,4- te-trazol und anschliessend 1,8 nl (0,032 mMol) Essigsäure behandelt. Die Mischung wurde 90 min am Rückfluss gehalten, dann im Vakuum eingedampft, in destilliertes Wasser aufgenommen, mit NaHC03 auf pH 7,5 gebracht und zweimal auf einer Umkehrphasensäule fraktioniert, wobei mit Wasser eluiert wurde.
Die die Titelverbindung enthaltenden Fraktionen wurden 60 gefriergetrocknet, wobei 1,5 mg (12%) der Titelverbindung erhalten wurden, welche die gleichen spektroskopischen Eigenschaften wie die in Beispiel 13 erhaltene Probe zeigte. Ein ziemlich grosser Anteil des Ausgangs-2-Acetoxymethylpe-nems wurde in den Fraktionen nach dem Produkt gewonnen.
65
Beispiel 34
p-Nitrobenzyl(5R,6S) -6- (l(R)-p-nitrobenzyloxycarbo-nyloxyäthyl] -2-acetoacetoxymethyl -penem-3-carboxylat
21
655 933
OCCLpNB
0C02pNB
OOpNB
Zu einer Lösung von 420 mg (0,7 mMol) p-Nitroben-zyl(5R,6S) -6- [l(R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyäthyl] -2-hydroxymethyl -penem-3-carboxylat in 5 ml trockenem CH2C12 wurden 0,05 ml (0,35 mMol) Triäthylamin und 0,02 ml (1,5 mMol) Diketen aufeinanderfolgend zugesetzt. Nach Rühren während 1 h bei Raumtemperatur wurde die Lösung im Vakuum eingedampft, wobei ein braunes Öl zurückblieb, das mit Äthylacetat aufgenommen und mit Wasser gewaschen wurde.
Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit wasserfreiem Na2S04 getrocknet und wiederum im Vakuum eingedampft. Der ölige Rückstand wurde auf Silikagel chromato-graphiert, wobei mit Cyclohexan-Äthylacetat-Mischungen
10 eluiert wurde. Es wurden so 260 mg (55%) der Titelverbindung als farbloses Öl erhalten.
UV (CHC13): >.max 265,317 nm IR (CHCI3): vmax 1795,1750,1720,1605, 1580 cm-' NMR (CDCI3): 8 ppm 1,52 (3H, d, J=6,5 Hz), 2,31 (3H, 15 s), 3,59 (2H, s), 4,06 (IH, dd, J=2 und 6,5 Hz), 5,04-5,70 (5H, m), 5,51 (2H, s), 5,73 (IH, d, J = 2 Hz), 7,55 (2H, d, J=8 Hz), 7,64 (2H, d, J = 8 Hz), 8,20 (4H, zwei sich überlagernde d, J = 8 Hz).
20 Beispiel 35
Natrium(5R,6S) -6- [l(R)-hydroxyäthyl] -2-acetoacetoxy-methyl- penem-3-carboxylat
OCCLpNB
•COOpNB
VY
COONa
Zu einer Lösung von 250 mg p-Nitrobenzyl(5R,6S) -6-[l(R)-p- nitrobenzyloxycarbonyloxyäthyl] -2-acetoacetoxy-methyl -penem-3-carboxylat in 10 ml Äthylacetat wurden eine wässerige Natriumbicarbonatlösung (30,9 gin 10 ml) und 200 mg 5% Pd/C zugesetzt. Die resultierende Mischung wurde 1 h bei Atmosphärendruck hydriert. Danach wurden, weitere 100 mg Katalysator zugegeben und die Reaktion fortgeführt, bis kein Wasserstoff mehr absorbiert wurde. Der Katalysator wurde filtriert, die wässerige Phase wurde abgetrennt und mit Äthylacetat gewaschen.
Die organische Phase wurde verworfen und die wässrige Phase im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde durch
35
40
eine Umkehrphasensäule gereinigt, wobei mit Wasser eluiert wurde. Die wässerige Lösung wurde eingedampft, wobei 40 mg der Titelverbindung als amorpher Feststoff erhalten wurden.
UV (ÄtOH 95%): A,max 260 nm (s 4630), 305 nm (4890) NMR (D2ö): 8 ppm 1,29 (3H, d, J=6,5 Hz), 2,32 (3H, s), 3,92 (IH, dd, J = 1,5,6,0 Hz), 4,24 (IH, m), 5,15-5,53 (2H, Zentren von ABq, J= 15 Hz), 5,65 (IH, d, J= 1,5 Hz).
Beispiel 36
Natrium(5R,6S) -6- [l(R)-hydroxyäthyl] -2- (1-methyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl) -thiomethyl-penem- 3-carboxylat
^COONc ococh2coch3
45 mg(0,3 mMol) l-Methyl-5-mercapto-l,2,3,4-tetrazol-natrium- dihydrat wurden zu einer gepufferten (pH 6,8) wässerigen Lösung von 35 mg (0,1 mMol) Natrium(5R,6S)-6-[l(R)- hydroxyäthyl] -2-acetoacetoxymethyl- penem-3-car-boxylat zugesetzt. Die Lösung wurde 30 min unter Stickstoff auf 52 °C erhitzt, wobei eine rohe Mischung der nicht-umge-setzten Ausgangsmaterialien und der Titelverbindung erhalten wurde, die auf einer Umkehrphasensäule (LiChroprep. 0C02pNB
oso2ch3
55
RP-18 Merck) fraktioniert wurde, wobei mit Wasser eluiert wurde.
Beispiel 37
p-Nitrobenzyl(5R,6S) -6- [l(R)-p- nitrobenzyloxycarbonyloxyäthyl] -2- [l-(2-aminocarbonyläthyl) -1,2,3,4-tetrazol-60 5-yl] -thiomethyl-penem-3-carboxylat
0C02pNB
COOpNB
òh2ch2conh2
OOpNB
655 933 22
Zu einer Lösung von 38 mg (0,06 Mol) p-Nitroben-zyl(5R,6S)- 6-[l(R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyäthyl] -2-mesyloxymethyl- 2-penem-3-carboxylat in 5 ml trockenem THF wurden 80 mg (0,3 mMol) l-(2-Aminocarbonyläthyl)-5-mercaptotetrazol-triäthylammoniumsalz bei Raumtemperatur zugegeben. Nach xji h wurde die Reaktionsmischung im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde auf Silikagel chromatographiert, wobei mit Cyclohexan-Äthylacetat-Mi-schung eluiert wurde; es wurde die Titelverbindung als Sirup erhalten.
UV (CHC13): 266 und 332 nm
IR (CHCI3): vmax 3500,3400,1795,1750,1710-1695, 1605 cm-1
NMR (CDCI3): 8 ppm 1,47 (3H, d, J=7 Hz), 2,7 (2H, t, J=7 Hz), 3,83 (IH, dd, J=2 und 5,5 Hz), 4,3-5,0 (4H, m), 5,2 (IH, m), 5,25 (2H, s), 5,3 (2H, Zentrum von ABq), 5,62 (IH, d, J=2 Hz), 7,5 und 7,81 (jeweils 2H, d, J = 8 Hz), 8,0 5 (4H, zwei sich überlagernde d, J = 8 Hz).
MS (FD) m/e 714 (M+). C^H^NgOnS;, erfordert M 714.
Beispiel 38
Natrium(5R,6S) -6- [l(R)-hydroxyäthyl] -2-[l-(2-amino-10 carbonyläthyl) -l,2,3,4-tetrazol-5-yl] -thiomethyl-penem-3-carboxylat
OCCLpNB
OOpNB
ÎHppONHj /
er
CHpHjPON^
COONa
Eine Lösung von 100 mg (0,14 mMol) p-Nitroben-zyl(5R,6S) -6- [l(R)-p- nitrobenzyloxycarbonyloxyäthyl] -2-[l-(2-aminocarbonyläthyl) -l,2,3,4-tetrazol-5-yl] -thiomethyl-penem-3-carboxylat in 5 ml Acetonitril wurde mit einer Lösung von Na2S204 (73 mg, 0,42 mMol) und NaHC03 in destilliertem Wasser (4,2 ml) behandelt.
Die Mischung wurde bei Raumtemperatur unter TLC-Beobachtung gerührt. Als die Reaktion fast beendet war, wurde das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft und die wässerige Lösung mit Äthylacetat gewaschen und dann durch eine Umkehrphasensäule geleitet, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
25
30
35
UV (H20): Xmax 315 nm IR(KBr): vmax 3400,1770,1695 und 1610 cm-1 MS (FD) m/e (freie Säure) 400 (M+). C13Hi6N605S2 erfordert M 400.
Auf analoge Weise wurde Natrium(5R,6S) -6-[l (R)-hy-droxyäthyl] -2- [l-(2-aminocarbonylmethyl) -1,2,3,4-tetrazol-5-yl] -thiomethyl-penem-3-carboxylat erhalten.
Beispiel 39
Natrium(5R,6S) -1- [l(R)-hydroxyäthyl] -2-(5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl) -thiomethyl- penem-3-carboxylat
0,1 ml tert.Butyldiphenylsilylchlorid wurde zu einer Suspension von 100 mg Natrium(5R,6S)-6- [l(R)-hydroxyäthyl]-2-hydroxymethyl-penem- 3-carboxylat in wasserfreiem Tetrahydrofuran zugesetzt. Nach Rühren während 2 h bei Raumtemperatur wurde das ungelöste Material abfiltriert und das Filtrat, auf—30 °C gekühlt, mit 0,03 ml Methansulfonylchlorid und, nach 30 min, mit einer Lösung von 60 mg 5-Methyl-2-mercapto-1,3,4-thiadiazol-natriumsalz in Tetrahydrofuran behandelt.
Die Mischung wurde über Nacht bei —30 °C gehalten, dann im Vakuum eingedampft, zwischen ÄtOAc und Wasser aufgeteilt und die organische Phase wieder eingedampft, wobei der rohe tert.Butyldiphenylsilylester der Titelverbindung erhalten wurde. Desilylierung mit wässeriger Essigsäure und Reinigung, wie in Beispiel 14 beschrieben, ergab die Endver-50 bindung als einen amorphen Feststoff.
UV (H20): Xmax 314 nm
NMR (D20): 5 ppm 1,37 (3H, d), 2,77 (3H, s), 3,87 (IH, dd), 4,30 (IH, m), 4,62 (2H, ABq), 5,62 (IH, d).
55
Beispiel 40
p-Nitrobenzyl(5R,6S) -6- [l(R)-hydroxyäthyl] -2- [l-(2-cyanoäthyl) -l,2,3,4-tetrazol-5-yl] -thiomethyl-penem-3-car-boxylat
^COOpNB
COOpNB
37 mg (0,1 mMol) p-Nitrobenzyl(5R,6S) -6- [1(R)- hy-droxyäthyl] -2hydroxymethyl-penem-3-carboxylat wurden zu einer gerührten Lösung von 35 |il (0,2 mMol) N,N-Diiso-propyläthylamin in 1 ml trockenem Dichlormethan zugesetzt. 25 jj.1 (0,15 mMol) Trifluormethansulfonsäureanhydrid wurden dann zugesetzt, die Mischung 20 min bei Raumtemperatur gerührt, in einem Eisbad gekühlt und mit einem weiteren Anteil an 26 jo.1 (0,15 mMol) Diisopropyläthylamin und unmittelbar anschliessend mit 23 mg (0,15 mMol) 5-Mercapto-l- (2-cyanoäthyl) -1,2,3,4-tetrazol behandelt. Nach 2 h bei 0 °C wurden 10 ml Äthylacetat zugesetzt und die resultierende Lösung aufeinanderfolgend mit Wasser, 5%iger wässeriger Citronensäurelösung und 5%iger wässeriger Na-triumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über Na2S04 getrocknet und im Vakuum ein23 655 933
geengt und der Rückstand durch Silikagelchromatographie (Äthylacetat-Cyclohexan-Mischungen) fraktioniert, wobei 35 mg (68%) der Titelverbindung als ein Schaum erhalten wurden.
IR (CHClj): vmax 2240,1795,1755,1710 cm 1 NMR (CDC13): S ppm 1,37 (3H, d, J=7 Hz), 3,20 (2H, t, J=7 Hz), 3,77 (IH, dd, J=2 und 6 Hz), 4,30 (IH, m), 4,62 (2H, t, J = 7 Hz), 4,8 (2H, ABq, J = 15 Hz), 5,30 (4H,
s+ABq), 5,65 (IH, d, J = 2 Hz), 7,6 und 8,23 (jeweils 2H, d, J = 8 Hz).
Beispiel 41
Natrium(5R,6S) -6- [l(R)-hydroxyäthyl] -2- [l-(2-cyano-äthyl) -l,2,3,4-tetrazol-5-yl] -thiomethyl-penem-3-carboxylat
10
CH2CH2CN
OONa
35 mg (0,068 mMol) p-Nitrobenzyl(5R,6S) -6- [l(R)-hy-droxyäthyl] -2-[l-(2-cyanoäthyl) -l,2,3,4-tetrazol-5-yl] -thiomethyl-penem- 3-carboxylat, gelöst in 15 ml Tetrahydrofuran, wurden mit IM wässerigem NH4C1 (1,5 ml) und 0,1 g Eisenpulver unter starkem Rühren behandelt. Nach 30 min wurde das Filtrat im Vakuum eingedampft und durch eine Umkehrphasensäule geleitet, wobei mit Wasser eluiert wurde. Auf diese Weise wurden 12 mg (45%) der freien Säure entsprechend der Titelverbindung erhalten.
MS (FD) m/e: 382 (M+). C13H14N604S2 erfordert M 382.
Die Behandlung der freien Säure mit einem molaräquivalenten Anteil an Natriumhydrogencarbonat und Gefriertrocknen ergaben das entsprechende Natriumsalz [UV (H20): Xmax 315 nm],
30 Auf analoge Weise wurde Natrium(5R,6S) -6- [1 (R)-hy-droxyäthyl] -2-[l-(2-cyanomethyl) -1,2,3,4-tetrazol-5-yl]-thiomethyl-penem- 3-carboxylat erhalten.
Beispiel 42
35 (5R,6S) -6- [l(R)-Hydroxyäthyl] -2-(5-carboxymethyl-thio-1,3,4-thiadiazol-2-yl)- thiomethyl-penem-3-carbonsäure-dinatriumsalz
40
S-CH9C00Na
Eine Lösung von 41,6 mg (0,2 mMol) 2-Mercapto-5-car-boxymethylthio- 1,3,4-thiadiazol und 56 |il (0,4 mMol) Triäthylamin in wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde bei — 30 °C unter Argon zu einer Lösung von 85 g (0,15 mMol) tert.Butyldiphenylsilyl(5R,6S) -6- [l(R)-hydroxyäthyl] -2-methansulfonyloxymethyl- penem-3-carboxylat im gleichen Lösungsmittel zugegeben. Nach Rühren während 5 h bei —30 °C wurde die Reaktionsmischung im Vakuum eingeengt, in Äthylacetat aufgenommen und mit Wasser extrahiert.
Die organische Schicht wurde verworfen und die wässerige Schicht mit Essigsäure sauer gemacht und zweimal mit frischem Äthylacetat extrahiert. Dieser Extrakt wurde getrocknet (Na2S04), konzentriert, in 3 ml THF aufgenommen und 2 h mit 35%iger wässeriger Essigsäure gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter Hochvakuum konzentriert, mit gesättigter NaHC03-Lösung auf pH 7,5 behandelt und durch 55 eine Umkehrphasensäule fraktioniert, wobei mit Wasser eluiert wurde. Es wurden 22 mg (32%) der Titelverbindung erhalten.
UV (H20): Àmax 314 nm
NMR (D20): § ppm 1,25 (3H, d), 3,85 (IH, dd, J=1,5 60 und 6 Hz), 3,97 (2H, s), 4,2 (IH, m), 4,55 (2H, s), 5,57 (IH, d, J=l,5 Hz).
Auf analoge Weise wurde (5R,6S)-6- [l(R)-Hydroxy-äthyl]- 2- (5-carboxymethyl- l,3,4-thiadiazol-2-yl) -thiome-thyl-penem-3-carbonsäure-dinatriumsalz erhalten.
65
Beispiel 43
Natrium(5R,6S) -6-[l(R)-hydroxyäthyl] -2- (1H-1,2,3-triazol-5-yl)-thiomethyl-penem-3-carboxylat
655 933
24
\N
OONa
80 mg (0,3 mMol) Natrium(5R,6S) -6- [l(R)-hydroxy-äthyl] -2- hydroxymethyl-penem- 3-carboxylat wurden aufeinanderfolgend mit 78 |il tert.Butyldiphenylsilylchlorid, 42 jil Triäthylamin, 24 (il Methansulfonylchlorid und schliesslich 43 mg (0,35 mMol) lH-5-Mercapto-l,2,3-triazol-natriumsalz entsprechend dem in Beispiel 14 beschriebenen Verfahren behandelt.
Der so erhaltene Silylester der Titelverbindung wurde direkt mit Essigsäure-Wasser gespalten, wobei nach Behandlung mit wässerigem NaHC03 und Reinigung durch eine
10 LiChroprep RP-18-Säule 49 mg (47%) des gewünschten Natriumsalzes erhalten wurden.
UV (H20): X.max 314 nm IR (KBr): vmax 3420,1770,1610 cm"1 MS (FD) m/e freie Säure: 328 M+). ChH^N^St erfor-15 dert M 328.
Beispiel 44
Acetoxymethyl(5R,6S) -6- [l(R)-hydroxyäthyl] -2- [l-(2-dimethylaminoäthyl) -l,2,3,4-tetrazol-5-yl] -thiomethyl-pe-20 nem-3-carboxylat cooch2ococh3
42 jig (0,3 mMol) Triäthylamin und 17 |il (0,22 mMol) Methansulfonylchlorid wurden aufeinanderfolgend zu einer kalten (0 °C) Lösung von 60 mg (0,2 mMol) Acetoxyme-thyl(5R,6S) -6- [l(R)-hydroxyäthyl] -2-hydroxymethyl-pe-nem- 3-carboxylat in einer Mischung von 4 ml Dichlorme-than und 1 ml Tetrahydrofuran zugesetzt. Als das Ausgangsmaterial verschwunden war (TLC), wurde die Lösung mit wässerigem NaHC03 und dann mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde in 5 ml Äthylacetat gelöst, auf — 30 C gekühlt und mit einer Lösung von 63 mg(0,3 mMol) 5-Mercapto-l- (2-dimethylamino-äthyl) -1,2,3,4-tetrazol-hydrochlorid und 84 (il (0,6 mMol) Triäthylamin in 1 ml Tetrahydrofuran behandelt. Die Mischung wurde über Nacht bei —20 C gerührt, auf Raumtemperatur erwärmt, mit Wasser gewaschen, getrocknet ch2ch2n(ch3)2 ooch2ococh3
(Na2S04) und eingedampft, wobei ein Rückstand erhalten wurde, der durch Umkehrphasenchromatographie (Acetoni-tril-Wasser-Mischung als Eluierungsmittel) gereinigt wurde. Es wurden so 58 mg (61 %) der Titelverbindung als fester 35 Schaum erhalten.
UV (ÄtOH): Àmax 335 nm IR (Nujol): vmax 1785,1760,1720 cnr1 NMR (ÄtOH-d6): 5 ppm 1,45 (3H, d, J=6,5 Hz), 2,9 (6H. s), 3,65 (3H, t + dd), 4,10 (IH, m), 4,7 (5H, t+ABq), 5,55 «o (IH, d, J = 1,5 Hz), 5,9 (2H, ABq, J=6,0 Hz).
Beispiel 45
(5R6S)-6- [l(R)-Hydroxyäthyl] -2- (1-carboxymethyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl) -thiomethyl-penem- 3-carbonsäure-di-45 natriumsalz
CH2C00Na
COONa
Nach dem in Beispiel 14 beschriebenen Verfahren wurden 100 mg (0,37 mMol) Natrium(5R,6S) -6- [l(R)-hydroyäthyl]-2-hydroxymethyl- penem-3-carboxylat aufeinanderfolgend mit tert.Butyldiphenylsilylchlorid verestert, mesyliert, mit 64 mg (0,4 mMol) l-Carboxymethyl-l,2,3,4-tetrazol-5-thiol in Anwesenheit von 0,14 ml (0,8 mMol) Diisopropyläthyl-amin reagieren gelassen und der Silylester gegebenenfalls durch eine Mischung THF-H20-Ac0H hydrolysiert. Das Aufarbeiten und Reinigen durch eine Umkehrphasensäule ergaben 40 mg (25%) der Titelverbindung.
so UV (HiO): }.max 315 nm
NMR (D20): 5 ppm 1,28 (3H, d, J=6,3 Hz), 3,85 (IH, dd, J = 1,4und 6,3 Hz), 4,2 (IH, m), 4,4 (2H, ABq), 5,3 (2H, s), 5,60 (IH, d, J = l,4 Hz).
65 Beispiel 46
(5R,6S)-6- [l(R)-Hydroxyäthyl] -2- [l-(2-carboxyäthyl)-l,2,3,4-tetrazol-5-yl] -thiomethyl-penem- 3-carbonsäure-di-natriumsalz
25 655 933
Als 5-Mercapto-l- (2-carboxyäthyl) -1,2,3,4-tetrazol an- 10 MS (FD) m/e (freie Säure) 401 (M+). Ci3H15N506S2 erstelle von 5-Mercapto-1 -carboxymethyl-1,2,3,4-tetrazol ver- fordert M 401.
wendet wurde, ergab das im vorhergehenden Beispiel beschriebene Verfahren die Titelverbindung. Beispiel 47
UV (H20): Âmax 315 nm p-Nitrobenzyl(5R,6S) -6- [l(R)-p-nitrobenzyloxycarbo-
NMR (D20): 5 ppm 1,3 (3H, d), 2,85 (2H, t), 3,9 (IH, dd), i5 nyloxyäthyl] -2- (1-pyridinium) -methyl-penem-3-carboxy-
4,2 (IH, m), 4,4 (4H, m), 5,58 (IH, d, J = 1,4 Hz) latchlorid
Eine Lösung von 58 mg (0,1 mMol) p-Nitroben- Wasser) als Eluierungsmittel) gereinigt wurde, wobei die Ti-
zyl(5R,6S)-6- [ 1 (R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyäthyl] -2- telverbindung erhalten wurde.
chlormethyl-penem- 3-carboxylat in 0,2 ml trockenem DMF UV (ÄtOH): L« 264,330 nm wurde mit 0,8 mg Kaliumjodid und 0,1 ml Pyridin behandelt. 3" IR (KBr): vmax 1795,1750, 1710 cm-1 Die Mischung wurde 40 h bei Raumtemperatur gerührt.
Äthyläther wurde unter Rühren zugesetzt, wobei ein bräun- Beispiel 48
liches Pulver ausgefällt wurde, das gesammelt, mit Äther ge- (5R,6S) -6- [1(R)- Hydroxyäthyl] -2-(4-carbamoyl-l-pyri-
waschen und durch eine Umkehrphasensäule (Acetonitril- dinium) -methyl-penem-3-carboxylat
35
45
Eine Suspension von 100 mg (0,37 mMol) Natrium THF enthaltend 5 mg 18-Crown-6und 10 mg wasserfreies
(5R,6S)-6- [1 (R)-Hydroxyäthyl] -2-hydroxymethyl-penem- KF gerührt. Die Mischung wurde auf ein kleines Volumen 3-carboxylat in trockenem Tetrahydrofuran wurde mit 96 ng eingedampft und der Rückstand mit Äthyläther zerrieben. (0,37 mMol) tert.Butyldiphenylsilylchlorid 2 h bei Raumtem- Der Feststoff wurde gesammelt, in destilliertem Wasser gelöst peratur gerührt. Das ungelöste Material wurde abfiltriert und 5Q und auf einer Umkehrphasensäule gereinigt, wobei mit Was-das Filtrat bei — 20 °C mit 67 p.1 (0,4 mMol) Trifluor- ser eluiert wurde, um die Titelverbindung zu erhalten,
methansulfonsäureanhydrid und 55 jxl (0,4 mMol) Tri- NMR (D20): 8 ppm 1,30 (3H, d, J=6,5 Hz), 3,90 (IH,
äthylamin behandelt. Nach 30 min wurde eine Lösung von dd, J = 1,4 und 6,5 Hz), 4,22 (IH, m), 5,36-5,66 (2H, ABq), 49 mg (0,4 mMol) Nikotinamid in wasserfreiem DMF einge- 5,60 (IH, d, J = 1,4 Hz), 8,30-9,08 (4H, m).
tropft und die resultierende Mischung über Nacht bei Raum- 55
temperatur gerührt. 10 ml Äthylacetat und 5 ml gesättigte Beispiel 49
wässerige NaCl-Lösung wurden dann zugegeben. Die organi- (5R,6S)-6- [l(R)-Hydroxyäthyl] -2- (1-sulfomethyl-sche Schicht wurde abgetrennt, wieder mit Kochsalzlösung 1,2,3,4-tetrazol-5-yl) -thiomethyl-penem- 3-carbonsäure-di-gewaschen, getrocknet (Na2S04) und dann 2 h in trockenem natriumsalz ct\
655 933
80 mg (0,3 mMol) Natrium(5R,6S)-6- [l(R)-hydroxy-äthyl] -2-hydroxymethyl-penem- carboxylat in trockenem THF wurden mit 78 (il tert.Butyldiphenylsilylchlorid 2 h gerührt. Die unlöslichen Materialien wurden abfiltriert, das Filtrat auf — 30 °C gekühlt, mit 42 (il NÄt3 und 25 pl Methansulfonylchlorid behandelt und weitere 10 min bei —20 °C gerührt, wonach 72 mg (0,3 mMol) l-Sulfomethyl-1,2,3,4-tetrazol-5-thiol-dinatriumsalz portionsweise zugegeben wurden. Die Mischung wurde 6 h bei —20 °C gerührt und dann im Vakuum eingedampft und mit Äther zerrieben. Der gesammelte Feststoff wurde in einer Mischung von THF, Wasser und Essigsäure (2:2:1) aufgenommen, 2 h bei Raumtemperatur gerührt, im Vakuum eingedampft, mit 2% wässeriger NaHC03-Lösung aufgenommen, mit Äthylacetat gewaschen und dann durch eine Umkehrphasensäule geleitet, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
UV (H20): Àmax 315 nm
26
IR (KBr): vmax 3400,1770 und 1610 cnr1.
Auf analoge Weise wurde (5R,6S)-6-[l(R)-Hydroxy-äthyl]-2-(l-sulfoäthyl-l ,2,3,4-tetrazol-5-yl] -thiomethyl-penem-3-carbonsäure-dinatriumsalz hergestellt.
5 Bei Weglassen der Endbehandlung mit wässerigem NaHC03 wurden die entsprechenden freien Säuren erhalten:
(5R,6S)-6- [l(R)-Hydroxyäthyl] -2- (1-sulfomethyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl) -thiomethyl-penem-3-carbonsäure,
[MS (FD) m/e 423 (M+). C„H13N507S3 erfordert M 423], 10 und (5R,6S) -6- [l(R)-Hydroxyäthyl] -2- (1-sulfoäthyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)- thiomethyl-penem- 3-carbonsäure.
Beispiel 50
(5R,6S) -6- [l(R)-Hydroxyäthyl] -2- [l-(2-sulfoamino-15 äthyl) -l,2,3,4-tetrazol-5-yl] -thiomethyl-penem- 3-carbon-säure-dinatriumsalz
OH
0 COONa
N N
Ii 11
ÌH2-CH9-NH-S.03Na
OONa
Gemäss dem in Beispiel 49 beschriebenen Verfahren, aber IR (KBr): vmax 3420,1770 und 1610 cm unter Verwendung von 5-Mercapto-l- (2-sulfoaminoäthyl)-1,2,3,4-tetrazol-dinatriumsalz anstelle von 5-Mercapto-l-sul-fomethyl- 1,2,3,4-tetrazol wurde Natrium (5R,6S) -6- [1(R)-hydroxyäthyl] -2-hydroxymethyl-penem-3- carboxylat in 20%iger Ausbeute in die Titelverbindung überführt.
UV (H20): X,max 314 nm
MS (FD) m/e (freie Säure) 452 (M+). C12HI3N607S3 erfordert M 452.
Beispiel 51
(5R,6S)-6-[l(R)-Hydroxyäthyl] -2- (4-carboxymethyl -5-35 methyl-l,3-thiazol-2-yl) -thiomethyl-penem -3- carbonsäure-dinatriumsalz
S-^N^COONa
Î00TBDPS
58 mg (0,25 mMol) 2-Mercapto -4- carboxymethyl -5-methyl-l,3-thiazol-dinatriumsalz wurden portionsweise bei —30 °C zu einer gerührten Lösung von 110 mg (0,2 mMol) tert.Butyldiphenylsilyl(5R,6S) -6- [l(R)-hydroxyäthyl] -2me-thansulfonyloxymethyl-penem -3- carboxylat in trockenem Tetrahydrofuran zugesetzt. Nach 6 h bei —30 °C und 3 h bei Raumtemperatur wurde die Mischung zwischen ÄtOAc und wässerigem NaHC03 aufgeteilt. Die wässerige Schicht wurde mit eiskalter 5%iger Citronensäure sauer gemacht und sofort mit frischem Äthylacetat extrahiert. Die Hydrolyse des tert. Butyldiphenylsilylesters wurde mit 50%iger wässeriger Essigsäure bewerkstelligt (TLC-Überwachung). Überschüssiges HOAc wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand mit wässerigem NaHC03 vollständig neutralisiert.
Eluieren mit Wasser aus einer Umkehrphasensäule und Gefriertrocknen ergab die Titelverbindung, so Elementaranalyse:
Berechnet für C,5HI4N,06S3Na, • 2H20:
C 36,28 H 3,65 N5,64%
gefunden:
55 C 36,43 H 3,67 N5,52%.
Beispiel 52
Natrium(5R,6S) -6- [l(R)-hydroxyäthyl] -2- (tetrazol [l,5-b]pyridazin -6- yl) -thiomethyl-penem -3- carboxylat
;OONa
COONa
27
655 933
Gemäss dem in Beispiel 14 beschriebenen Verfahren wurden 80 mg (0,3 mMol) Natrium(5R,6S) -6- [l(R)-hydroxy-äthyl] -2- hydroxymethyl-penem -3- carboxylat mit 78 (il tert. Butyldiphenylsilylchlorid, 24 (il Methansulfonylchlorid, 42 (il Triäthylamin und 57 mg (0,35 mMol) 6-Mercaptotetra-zol [1,5-b] pyridazin-natriumsalz reagieren gelassen. Desily-lierung wurde schliesslich durch Rühren einer Lösung des Rohproduktes in 2 ml THF mit 1,5 ml 50%iger wässeriger Essigsäure während 90 min bei Raumtemperatur erzielt. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum konzentriert, in wässeriges NaHC03 aufgenommen und durch eine Umkehrphasensäule geleitet, wobei mit Wasser eluiert wurde; es wurde die Titelverbindung erhalten.
IR (KBr): A,max3430,1765,1605 cm'1 NMR (D20: § ppm 1,24 (3H, d), 3,82 (IH, dd, J = 1,5 und 6,1 Hz), 4,22 (IH, m), 4,66 und 4,96 (jeweils IH, d, J = 12 Hz), 5,60 (IH, d, J = 1,5 Hz), 7,68 (IH, d, J = 9,6 Hz), 8,38 3 (IH, d, J=9,6 Hz).
Beispiel 53
(5R,6S)-6-[l(R)-Hydroxyäthyl] -2- (8-carboxytetrazol [l,5-b]pyridazin-6-yl) -thiomethyl-penem -3-carbonsäure-di-lo natriumsalz
COONa
OONa
Die Titelverbindung wurde in 27%iger Ausbeute als NMR (D20): S ppm 1,3 (3H, d), 3,9 (IH, dd), 4,2 (IH, m),
amorphes Pulver erhalten, als 74 mg (0,4 mMol) 6-Mercapto- 4,45 (2H, ABq), 5,6 (IH, d), 8,2 (IH, s).
8- carboxytetrazol [1,5-b] pyridazin und 112 (il (0,8 mMol) 25
Triäthylamin im vorhergehenden Beispiel anstelle von 6-Mer- Beispiel 54
captotetrazol- [1,5-b] -pyridazin-natriumsalz verwendet Natrium(5R,6S) -6- [l(R)-hydroxyäthyl] -2- (8-aminote-
wurden. trazol [1,5-b] pyridazin-6-yl)-thiomethyl-penem -3- car boxylat
30
COONa
COONa
80 mg (0,3 mMol) Natrium(5R,6S)-6- [l(R)-hydroxy-äthyl] -2- hydroxymethyl-penem -3- carboxylat wurden durch Rühren während 2 h mit 78 |il (0,3 mMol) tert. Butyldiphenylsilylchlorid in wasserfreiem THF in den tert.Butyldiphe-nylsilylester überführt. 62 jxl (0,3 mMol) Diphenylchlorphos-phat und 42 jil (0,3 mMol) Triäthylamin wurden bei — 20 °C zu der rohen Mischung zugegeben und das Ganze 15 min in der Kälte und 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde wiederum auf—20 °C abgekühlt und mit einer Lösung von 50,5 mg (0,3 mMol) 8-Amino-6-mercaptotetra-zol [l,5-b]pyridazin und 83 |il (0,6 mMol) Triäthylamin in 3 ml THF behandelt. Nach Rühren über Nacht bei —20 °C wurde die Reaktionsmischung im Vakuum konzentriert und zwischen ÄtOAc und wässerigem NaHC03 aufgeteilt. Die organische Schicht, die den tert.Butyldiphenylsilylester der Titelverbindung enthielt, wurde über Na2S04 getrocknet, von Lösungsmittel befreit und der Rückstand direkt in eine Mi45
55
schung von THF, AcOH und H20 (1:1:1,5 ml) aufgenommen. Nach Beendigung der Silylesterhydrolyse (TLC-Über-wachung) wurde die rohe Mischung im Vakuum konzentriert, mit ausreichend wässerigem NaHC03 neutral gemacht und dann durch Umkehrphasensäulenchromatographie gereinigt, wobei die Titelverbindung als Schaum erhalten wurde.
IR (KBr): A,max 1760,1660,1625 cm-1
NMR (D20): 5 ppm 1,30 (3H, d), 3,77 (IH, dd, J= 1,8 und 6,5 Hz), 4,18 (IH, m), 4,55 (2H, br. s), 5,50 (IH, d, J= 1,8 Hz), 6,50 (lH,s).
Beispiel 55
(5R,6S)-6- [l(R)-Hydroxyäthyl] -2- (2-methyl-5-oxo-6-hydroxy-2,5-dihydro-l,2,4- triazin-3-yl] -thiomethyl-penem-3-carbonsäure-dinatriumsalz
0C02pNB
oso9ch3
x^Y°Na
OOpNB
655 933
Eine Lösung von 63 mg (0,1 mMol) p-Nitrobenzyl (5R,6S)-6- [l(R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyäthyl] -2-me-thansulfonyloxymethyl- penem-3-carboxylat in 3 ml trockenem THF, gekühlt auf - 30 °C, wurde mit einer Lösung von 24 mg (0,15 mMol) 2-Methyl-3-mercapto-5- oxo-6-hydroxy-2,5-dihydro- 1,2,4-triazin und 42 (il (0,3 mMol) Triäthylamin im gleichen Lösungsmittel behandelt.
Nach 30 min bei — 30 *C wurde die Mischung Raumtemperatur erreichen gelassen und dann im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde mit Äthylacetat aufgenommen, mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na2S04) und eingedampft.
Nach Reinigung durch Umkehrphasenchromatographie wurde das so erhaltene Di-p-nitrobenzylzwischenprodukt, in 1 ml THF gelöst, heftig mit einer 1M wässerigen Lösung von 5 ml NH4C1 und 0,3 g Eisenpulver gerührt.
Bei Beendigung der Reaktion (TLC-Überwachung)
wurde die Mischung mit wässerigem NaHC03 behandelt und filtriert und das Filtrat mit Äthylacetat gewaschen, zu einem Sirup konzentriert, der durch eine LiChroprep. RP-18-Säule (Wasser als Eluierungsmittel) gereinigt wurde, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
NMR (D20) (200 MHz Apparatur): S ppm 1,25 (3H, d), 3,65 (3H, s), 3,82 (IH, dd, J=1,6 und 5,9 Hz), 4,20 (IH, m), 4,59 (2H, ABq, J=14,5 Hz, Trennung der Innenlinien 14,9 Hz), 5,55 (IH, d, J= 1,6 Hz).
Bei Weglassen der Behandlung mit NaHC03 und direkte Reinigung der Hydrolysemischung wurde die entsprechende (5R,6S)-6- [l(R)-Hydroxyäthyl] -2- (2-methyl-5-oxo-6- hy-droxy-2,5- dihydro-1,2,4-triazin-3-yl) -thiomethyl-penem-3-carbonsäure erhalten.
Ähnlich wurde die freie Säure der in den Beispielen 13,38, 41,42,45,46,51,52,53,54 und 65 beschriebenen Verbindungen hergestellt, nämlich:
(5R,6S)-6- [l(R)-Hydroxyäthyl] -2- [l-methyl-l,2,3,4-tetra-zol-5-yl) -thiomethyl]-penem-3- carbonsäure,
(5R,6S)-6- [l(R)-Hydroxyäthyl] -2- [l-(2-cyanoäthyl)-l,2,3,4-tetrazol-5-yl]- thiomethyl-penem- 3-carbonsäure, (5R,6S)-6- [l(R)-Hydroxyäthyl] -2- [l-(2-cyanomethyl)-l,2,3,4-tetrazol-5-yl] -thiomethyl-penem- 3-carbonsäure, [5R,6S)-6- [l(R)-Hydroxyäthyl] -2- (5-carboxymethyl-
28
thio-1,3,4- thiadiazol-2-yl) -thiomethyl-penem- 3-car-bonsäure,
(5R,6S)-6- [l(R)-Hydroxyäthyl] -2- (5-carboxymethyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl) -thiomethyl-penem- 3-carbonsäure, 5 (5R,6S)-6- [l(R)-Hydroxyäthyl] -2- (1-carboxymethyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl) -thiomethyl-penem- 3-carbonsäure, (5R,6S)-6- [l(R)-Hydroxyäthyl] -2- [l-(2-carboxyäthyl)-l,2,3,4-tetrazol-5-yl] -thiomethyl-penem- 3-carbonsäure, (5R,6S)-6- [l(R)-Hydroxyäthyl] -2- (4-carboxymethyl-5-me-10 thyl-l,3-thiazol-2-yl) -thiomethyl-penem- 3-carbonsäure, (5R,6S)-6- [l(R)-Hydroxyäthyl] -2- (tetrazol[l,5-b] pyridazin-6-yl7- thiomethyl-penem- 3-carbonsäure,
(5R,6S)-6- [l(R)-Hydroxyäthyl] -2- (8-carboxytetrazol[l,5-b]-pyridazin-6-yl)- thiomethyl-penem- 3-carbonsäure, is (5R,6S)-6- [l(R)-Hydroxyäthyl] -2- (8-aminotetrazol[l,5-b]-pyridazin-6-yl)- thiomethyl-penem- 3-carbonsäure, (5R,6S)-6- [l(R)-Hydroxyäthyl] -2- [l-(2-sulfoaminoäthyl)-l,2,3,4-tetrazol-5-yl]- thiomethyl-penem- 3-carbonsäure, (5R,6S)-6- [l(R)-Hydroxyäthyl] -2- l-(2-aminocarbonyl-2oäthyl)- l,2,3,4-tetrazol-5-yl] -thiomethyl-penem-3-car-bonsäure,
(5R,6S)-6- [l(R)-Hydroxyäthyl] -2 -l(2-aminocarbonylme-thyl)- l,2,3,4-tetrazol-5-yl] -thiomethyl-penem-3-car-bonsäure,
25 (5R,6S)-6- [l(R)-Hydroxyäthyl] -2- [l-(2-dimethylamino-äthyl) -l,2,3,4-tetrazol-5-yl]-thiomethyl-penem- 3-car-bonsäure,
(5R,6S)-6- [l(R)-Hydroxyäthyl] -2- [l-(2-dimethylaminome-thyl) -l,2,3,4-tetrazol-5-yl]- thiomethyl-penem- 3-car-30 bonsäure,
(5R,6S)-6- [l(R)-Hydroxyäthyl] -2- (6-methoxypyrazin-2-yl)-thiomethyl-penem-3- carbonsäure,
(5R,6S)-6- [l(R)-Hydroxyäthyl] -2- (2-amino-l,3,4-thiadi-azol-5-yl) -thiomethyl-penem-3-carbonsäure, und 35 (5R,6S)-6- [l(R)-Hydroxyäthyl] -2- ( 1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-penem- 3-carbonsäure.
Beispiel 56
p-Nitrobenzyl(5R,6S)-6- [1 (R)-p-nitrobenzyloxycarbo-40 nyloxyäthyl] -2- (4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5- dihydro-l,2,4-triazin-3-yl)- thiomethyl-penem- 3-carboxylat
0C0 pNB
Eine Lösung von 100 mg (0,18 mMol) p-Nitroben-zyl(5R,6S)-6-[l (R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyäthyl] -2-hydroxymethyl-penem-3-carboxylatin 10 ml trockenem Di-chlormethan wurde nacheinander bei —25 " C mit 28 (il (0,20 mMol) Triäthylamin und 14 (il (0,18 mMol) Methansulfonylchlorid behandelt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen, dann mit verdünnter NaH-C03-Lösung gewaschen, getrocknet (Na2S04) und eingedampft.
Der Rückstand wurde in 5 ml trockenem THF gelöst, mit einem zweiten Anteil an 28 jj.1 Triäthylamin und anschliessend 32 mg (0,2 mMol) 3-Mercapto-4-methyl-5-oxo- 6-hy-droxy-4,5-dihydro-1,2,4-triazin behandelt. Nach 3 h Rühren bei 0 C wurde das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft und der Rückstand chromatographiert (Silikagel, Äthylacetat als Eluierungsmittel), wobei die Titelverbindung als weisser Feststoff erhalten wurde.
OOpNB
IR (CHC13 flüssiger Film): vmax 1785,1750,1710,
1685 cm 1
ss NMR (CDC13): S ppm 1,46 (3H, d, J = 7 Hz), 3,42 (3H, s), 3,97 (IH, dd, J = 1,8 und 7,0 Hz), 4,47 (2H, ABq, J = 15 Hz), Trennung der Innenlinien 7 Hz), 5,07-5,47 (5H, m), 5,60 (IH d, J= 1,7 Hz), 7,49 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,60 (2H, d, J=8,5 Hz), 8,16(4H, d, J = 8,5 Hz).
60 Hydrolyse der Schutzgruppen, wie in Beispiel 55 beschrieben, führt zu (5R,6S)-6- [l(R)-Hydroxyäthyl] -2- (4-methyl-5-oxo-6- hydroxy-4,5- dihydro-1,2,4-triazin-3-yl)- thiomethyl-penem-3-carbonsäure.
65
Beispiel 57
p-Nitrobenzyl(5R,6S)-6- [l(R)-p- nitrobenzyloxycarbo-nyloxyäthyl] -2-(2-aminothiazol-5-yl) -thiomethyl-penem-3-carboxylat
29
655 933
OCOOpNB
COOpNB U' XOOpNB
Ausgehend von 63 mg (0,1 mMol) p-Nitroben- 10 Hydrolyse der erhaltenen Verbindung gemäss dem Ver-
zyl(5R,6S)-6- [l(R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyäthyl] -2- fahren von Beispiel 55 führt zu (5R,6S)-6- [l(R)-Hydroxy-
methansulfonyloxymethyl- penem-3-carboxylat und 20 mg äthyl] -2- (2-aminothiazol-5-yl) -thiomethyl-penem-3-car-
(0,5 mMol) 2-Amino-5-mercaptothiazol wurden gemäss dem bonsäure.
in Beispiel 56 beschriebenen Verfahren 28 mg (42%) der Titelverbindung erhalten. 1S Beispiel 58
UV (AtOH): Àmax 325 nm
IR (Nujol): vmax 3200-3400,1785,1755,1710 cm'1
MS (FD) m/e 673 (M+). C27H23N5O10S3 erfordert M 673.
otbdms
Allyl (5R,6S)-6- [l(R)-tert.butyldimethylsilyloxyäthyl] -2-methansulfonyloxymethylpenem- 3-carboxylat otbdms oso ch * 3
Eine Lösung von 200 mg Allyl(5R,6S)-6- [l(R)-tert.butyl-dimethylsilyloxyäthyl] -2- hydroxymethylpenem-3-carboxy-lat in 10 ml trockenem äthanolfreien Dichlormethan wurde bei—40 °C unter Stickstoff mit 77 (il Triäthylamin und dann mit 41 |il Mesylchlorid behandelt. Die Temperatur wurde auf 20 °C ansteigen gelassen, die Mischung mit Wasser gewaschen, über Na2SO;( getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft, wobei ein Ol erhalten wurde, das zweckmässigerweise als solches für Verdrängungsreaktionen mit Schwefel-
35
nukleophilen, wie beispielsweise in den folgenden Beispielen angegeben, verwendet wird.
Eine durch Kurzwegchromatographie gereinigte Probe zeigte die folgenden spektralen Eigenschaften:
UV (CHC13): Âmax 328 nm (e = 6249)
IR (Film): vmax 1793,1710,1590,1360 und 1175 cm"1.
Beispiel 59
Allyl (5R,6S)-6- [l(R)-tert.butyldimethylsilyloxyäthyl] -2-(4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-l,2,4-triazin-3-yl)-thiomethyl-penem-3-carboxylat n .oh
Eine kalte Lösung von 100 mg 6-Hydroxy-3-mercapto-4-methyl-4,5-dihydro- l,2,4-triazin-5-on und 0,157 ml Triäthylamin in 20 ml Tetrahydrofuran wurde zu einer Lösung von 240 mg Allyl(5R,6S)-6- [l(R)-tert.butyldimethylsilyloxy-äthyl] -2-methansulfonyloxymethyl-penem- 3-carboxylat im gleichen Lösungsmittel zugesetzt und die Mischung über Nacht bei etwa 0 °C gehalten. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand zwischen ÄtOAc und Wasser aufgeteilt. Entfernen des Lösungsmittels von den getrockneten organischen Extrakten und nachfolgende Silikagelchro-matographie (Äthylacetat-Cyclohexan) ergab die Titelverbindung als weissen amorphen Feststoff.
UV (CHCI3): ?.max 280 (e 9103) und 321 nm (e 8738) IR (CHC13-Film): vmax 3210,1790,1710 und 1590 cm"1 so NMR (CDCI3): 5 ppm 0,06 (6H, s), 0,89 (9H, s), 1,22 (3H, d), 3,14-3,53 (2H, m), 3,46 (3H, s), 3,72 (IH, dd, J=2 und 4 Hz), 4,28 (IH, m), 4,50 (2H, Zentrum von ABq), 4,72 (2H, m), 5,58 (IH, d, J=2 Hz) und 11,0 (IH, breites s).
55
Beispiel 60
Allyl(5R,6S)-6- [l(R)-hydroxyäthyl] -2- (4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5- dihydro-l,2,4-triazin-3-yl) -thiomethyl-pe-nem-3-carboxylat
OTBDMS
.N OH
N
tor-V-
655 933
Eine Lösung von 130 mg Allyl(5R,6S)-6- [l(R)-tert.butyl-dimethylsilyloxyäthyl] -2- (4-methyl-5-oxo-6-hydroxy- 4,5-di-hydro-l,2,4-triazin-3-yl)- thiomethyl-penem-3-carboxylat in 3 ml Tetrahydrofuran wurde mit 0,14 ml Essigsäure und 228 mg Tetrabutylammoniumfluoridtrihydrat behandelt. Nach 18 h bei Raumtemperatur wurde die Mischung unter Vakuum zur Trockene eingedampft und durch eine Silikagel-säule (Merck 60 HR 230-400 Mesh, Durchmesser 1,5 cm, Höhe 12 cm) fraktioniert. Eluieren mit reinem Äthylacetat und dann mit ÄtOAc/ÄtOH (9:1) ergab die Titelverbindung.
30
UV (ÄtOH): 251 (s 7840) und 318 nm (s 7700) IR (CHC13 Film): vmax 3400 br„ 1785,1710 br. cm""1 NMR (CDCI3): 5 ppm 1,34 (3H, d), 3,44 (3H, s), 3,78 (IH, dd, J=2 und 6,5 Hz), 4,22 (IH, m), 4,47 (2H, breites s), 5 4,72 (2H, m), 5,25 und 5,40 (jeweils IH, breites d), 5,62 (IH, d, J=2 Hz), 5,96 (IH, m) und 11 (IH, breites s).
Beispiel 61
(5R,6S)-6-[l(R)-Hydroxyäthyl] -2- (4-methyl-5-oxo -6-10 hydroxy-4,5-dihydro-l,2,4-triazin-3-yl) -thiomethyl-penem-3- carbonsäure-natriumsalz
10 mg Triphenylphosphin und 10 mgTetrakis-(triphenyl-phosphin) -palladium(O) wurden zu einer Lösung von 60 mg Allyl(5R,6S) -6- [l(R)-hydroxyäthyl] -2- (4-methyl-5-oxo -6-hydroxy-4,5-dihydro -1,2,4- triazin-3-yl) -thiomethyl-penem -3-carboxylat in 1,5 ml einer 2:1 Mischung von Tetrahydrofuran und Dichlormethan zugesetzt. Nach 30 min Rühren wurden 0,3 ml einer 0,5 M Lösung von Natriumäthylhexa-noatin 1:1 Tetrahydrofuran/Dichlormethan zugegeben.
Die Mischung wurde einige wenige min gerührt und dann 1 h bei — 30 °C stehen gelassen. Der ausgefällte Niederschlag wurde durch wiederholtes Zentrifugieren und Waschen mit frischem Dichlormethan und dann im Vakuum getrocknet, wobei 56 mg der Titelverbindung erhalten wurden. UV (H,0): /.max 304 nm (s 8330)
25 IR (KBr): vmax 3420,2960,2920,1760,1700,1610 und 1580 cm-1.
Beispiel 62
Allyl(5R,6S) -6- [l(R)-tert.butyldimethylsilyloxyäthyl] -2-30 (2-methyl-5-oxo-6-tert.butyldiphenylsilyloxy -2,5- dihydro-1,2,4-triazin -3- yl)-thiomethyl-penem -3- carboxylat
00—^
OTBDMS
Ä-kiiA)
1DPS
coo^^-a^
A. Eine Lösung von 0,8 g 2-Methyl-3-mercapto -6-hydro-xy-2,5-dihydro-l,2,4-triazin-5-on in 25 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde 30 min mit 0,835 ml Triäthylamin und 1,53 ml tert.Butyldiphenylsilylchlorid gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zwischen 1 %igem wässerigen NaHC03 und Äthylacetat aufgeteilt. Bei Entfernen des Lösungsmittels aus der getrockneten organischen Schicht verblieb ein Rückstand, der durch Zerreiben mit Petroläther kristallisierte, wobei 1,34 g 2-Methyl-3-mercapto -6- tert.butyldiphenylsilyl-oxy2,5- dihydro-l,2,4-triazin-5-on erhalten wurden, Fp. 135 °C (Zers.).
UV (CHCI3): lma, 276 (s 20820) und 320 sh (s 4460) nm IR (CHCI3): vmax 1720,1580 cm-1 NMR (CDCI3): 5 ppm 1,1 (9H, s), 3,4 (3H, s), 7,2-7,7 (10H, m), 9,9 (IH, br. s).
B. Eine Lösung von 472 mg Triphenylphosphin in 12 ml trockenem destillierten THF wurde bei 0 C mit 282 jxl Äthyl-azodicarboxylat, gelöst in 2 ml des gleichen Lösungsmittels, behandelt. Nach 1 h Rühren bei 0 °C wurde diese Lösung unter Rühren zu einer Lösung von 630 mg des unter A. erhalte-
50 nen Produktes und 600 mg Allyl(5R,6S) -6- [1 (R)-tert.butyl-dimethylsilyloxyäthyl] -2- hydroxymethyl-penem -3- carboxylat in 6 ml trockenem destillierten THF zugesetzt.
Bald nach Ende der Zugabe war die Reaktion beendet
(TLC-Überwachung, Si02, ÄtOAc/C6H12 1:2); das Lösungs-55 mittel wurde entfernt und das Rohmaterial von einigen polaren Verunreinigungen durch Blitzchromatographie (Si02, Äthylacetat-Cyclohexan) befreit, wobei 1 g der Titelverbindung erhalten wurde.
UV (CHCyimaj 333 nm 60 IR (CHQ3 Film): vmax 1787,1705,1665 cm-1
NMR (CDCI3): 5 ppm (u.a.) 3,30 (3H, s), 3,66 (IH, dd), 4,20 (IH, m), 4,65 (4H, m), 5,15-5,50 (2H, m), 5,54 (IH, d), 5,70-6,15 (lH,m).
65 Beispiel 63
Allyl(5R,6S) -6- [l(R)-hydroxyäthyl] -2- (2-methyl-5-oxo-6-hydroxy -2,5-dihydro-l,2,4-triazin -3- yl)-thiomethyl-pe-nem -3- carboxylat
31
655 933
oreoMs
1 g des in Beispiel 62 erhaltenen bis-silylierten Materials, gelöst in 16 ml trockenem Tetrahydrofuran, wurde 22 h bei Raumtemperatur in Anwesenheit von 0,76 ml Essigsäure und 1,26 g Tetrabutylammoniumfluorid-trihydrat gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, der Rückstand in einem geringen Anteil Wasser ( < 10 ml) aufgenommen und durch eine Umkehrphasensäule (Merck LiChroprep RP-18, Durchmesser 2 cm, Höhe 10 cm) geleitet, wobei zuerst mit Wasser, dann mit H20/Ät0H 4:1 und schliesslich mit H20/
10 ÄtOH 2:1 eluiert wurde. Die Titelverbindung wurde aus den letzten Fraktionen durch Entfernung des Äthanols und nachfolgendes Gefriertrocknen erhalten, Ausbeute 350 mg. IR (CHC13 Film): vmax 3400 br., 1750,1700 br. cm-'.
15 Beispiel 64
(5R,6S)-6-[l(R)-Hydroxyäthyl] -2- (2-methyl-5-oxo-6-hydroxy -2,5- dihydro-1,2,4-triazin-3-yl) -thiomethyl-penem -3- carbonsäure-dinatriumsalz v OH
COONa
Eine Lösung von 300 mg Allyl(5R,6S) -6- [1 (R)-Hydroxy-äthyl] -2- (2-methyl-5-oxo-6-hydroxy -2,5- dihydro-1,2,4-tria-zin-3-yl) -thiomethyl-penem -3- carboxylat in einer Mischung von 5 ml Tetrahydrofuran und 2 ml Dichlormethan wurde unter Rühren mit 30 mg Triphenylphosphin und 30 mg Te-trakis-(triphenyl-phosphin) -palladium(O) und bald danach mit 2,86 ml einer 0,5 M Lösung von Natriumäthylhexanoat in 1:1 THF/CH2C12 behandelt. Der weisse Niederschlag wurde durch Zentrifugieren gesammelt, in CH2C12 zerrieben und wieder zentrifugiert (zweimal), dann in einem geringen Anteil Wasser gelöst und durch eine Umkehrphasensäule (Merck LiChroprep RP-18) geleitet, wobei mit destilliertem Wasser eluiert wurde. Die produkthaltigen Fraktionen (Merck Kieselgel 60 F 254 silanisiert, CHC13/CH30H/ HCOOH 90:15:10, Rf = 0,3) wurden gesammelt und einge-
OH
30
35
dampft, wobei die Titelverbindung erhalten wurde. UV: }„max 277 und 308 (sh) nm IR (KBr): vmax 3420,2960,2920,1760,1640 und 1605 cm-1
NMR (D20) (200 MHz-Apparatur): 5 ppm 1,25 (3H, s), 3,65 (3H, s), 3,82 (IH, dd, J = 1,6 und 5,9 Hz), 4,20 (IH, m), 4,59 (2H, ABq, J = 14,5 Hz, Trennung der Innenlinien 14,9 Hz), 5,55 (IH, d, J= 1,6 Hz).
Beispiel 65
Ausgehend von den geeigneten Vorläufern und entsprechend dem in den Beispielen 58 bis 61 beschriebenen Verfah-40 ren (Verfahren A) in der folgenden Tabelle oder dem in den Beispielen 62 bis 64 beschriebenen (Verfahren B) wurden die folgenden Verbindungen erhalten.
Tabelle
Code-Nr. R
C02Na
FCE 22752
FCE 22753
1
T
CH2C02Na fi
-Sj^j
CH2CH2C02Na
Verfahren
A>
A1
UV, nm
^max
(H2o)
315
IR, cm-1
^max
(KBr)
314
3600-3200, 2960,2920, 2870,1765, 1580,1390
NMR (D20), 8 ppm gleiche Daten wie in Beisp. 45
gleiche Daten wie in Beisp. 46
933
Tabelle
32
Code-Nr.
R
Verfahren
UV, nm (H20)
IR, cm 1
Vmax
(KBr)
NMR(D20), Sppm
FCE228592)
FCE 22754
FCE 228463)
FCE 228643)
AM 5441/253)
ch-,
ch2nh(
✓
CH,
CCr
315 1765,-1630 1,29 (3H,d), 2,93 (6H,s), 3,73
breit (2H, t), 3,88 (IH, dd, J=2 und
4,5 Hz), 4,25 (IH, m), 4,57 (2H, ABq), 4,90 (2H,t), 5,64 (IH, d, J=2 Hz)
A 312 3430,3080, 1,24 (3H, d), 3,82 (IH, dd,
3040,2960, J = 1,5 und 6,1 Hz), 4,22 (IH,
2920,2850, m), 4,66 und 4,96 (jeweils IH,
1765,1605, d, J = 12 Hz), 5,60 (IH, d,
1570 J= 1,5 Hz), 7,68 und 8,38 (jeweils IH, d, J=9,6 Hz)
A 299 3500-3150, 1,30 (3H, d), 3,77 (IH, dd,
1760,1660, J = 1,8 und 6,5 Hz), 4,18 (IH,
1625,1570 m), 4,55 (2H, br. s), 5,50 (1H, d, J = 1,8 Hz), 6,50 (IH, s)
A 326 3430,3040, 1,38 (3H,d), 3,77 (IH, dd),
2960,2920, 3,97 (3H, s), 4,3 (IH, m), 4,60
2860,1765, (2H, ABq), 5,55 (1H, d),
1620,1570, 7,83-8,03 (2H, m)
1550,1520.
1490
A - 3430,2960, 1,37 (3H, d), 2,77 (3H, s), 3,87
2920,2860, (IH, dd), 4,30 (IH, m). 4,62
1765,1570 (2H, ABq), 5,62(1 H, d)
FCE 229233)
3420,3300, 3180,2960, 2920,2860, 1765,1560
1,38 (3H, d), 3,92 (1H, dd), 4,28(1 H, m), 4,42 (2H, s), 5,64 (1H, d)
AM 5441/563»
n n
T
FCE 22988« rj |
B
B
314
315
1765,1605
3400-1770, 1695,1610
ch2ch2conh2
I
FCE 228623) $ A 316 3430,2960, 1,26 (3H, d), 3,23 (2H, t), 3,84
2920,2850, (1 H, dd, J = 1,4 und 6 Hz), 4,20 2250,1765, (1H, m), 4,54 (2H, ABq, 1615 J = 14,2 Hz), Trenn. d.Innenli-
nien 12 Hz), 4,8 (2H, t), 5,58 (1H, d, J = l,4 Hz)
1 ' Während der Synthese war die Carboxygruppe am heterocyclischen Thiol als deren Allylester geschützt.
2) Isoliert als inneres Salz mit dem 3-Penemcarboxylatanion.
3) Isoliert als das Kaliumsalz durch Verwendung von Kaliumäthylhexanoat.
33
655 933
Beispiel 66
Gemäss analogen Verfahren wie in den Beispielen 58 bis 61 beschrieben, wurden die im folgenden angeführten Verbindungen hergestellt:
(5R,6S)-6- [l(R)-Hydroxyäthyl] -2- (1-methylimidazol-2-yl) -thiomethyl-penem- 3-carbonsäure, als Natriumsalz isoliert;
UV(H20): Ä,max 315 nm
NMR (200 MHz, D.O): § ppm 1,21 (3H, d, J = 6,4 Hz), 3,72 (3H, s), 3,76 (IH, dd, J = 1,4 und 6 Hz), 4,13 (2H, ABq, J = 14 Hz, Trennung der Innenlinien 36 Hz), 4,14 (IH, m), 5,51 (IH, d, J = 1,4 Hz), 7,04 und 7,21 (jeweils IH, d, 5 = 1,3 Hz).
(5R,6S)-6- [l(R)-Hydroxyäthyl) -2- [l-(l,2,3,4-tetrazol-5-yl)-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl] -thiomethyl-penem-3-car-bonsäure, als Natriumsalz isoliert;
UV (H20): Xmax 256 und 314 nm.
Durch Ersetzen von Natriumäthylhexanoat durch einen molaren Überschuss an Essigsäure wurden die oberwähnten Verbindungen als die freien Säuren isoliert. Ausserdem wur-5 den die folgenden ebenfalls hergestellt:
(5R,6S)-6- [1(R> Hydroxyäthyl] -2- (3-amino-l,2,4-tri-azol-5-yl)-thiomethyl-penem-3-carbonsäure; UV (H20): Xmax 262 und 310 nm, und (5R,6S)-6- [l(R)-Hydroxyäthyl] -2- (1,2,3-thiadiazol-10 5-yl)thiomethyl-penem-3-carbonsäure;
UV(H,0): Âmax 330 nm
MS (FD) m/e 345 (M+). CnHnN304S3 erfordert M 345.
15
Beispiel 67
Allyl (5R,6S)-6-[l(R)-tert.butyl-dimethylsilyloxyäthyl] -2-(1,2,4-triazol-5-yl)- thiomethylpenem-3-carboxylat coo-ch2-ch=ch2
Eine Lösung von 0,45 g 4(R)-(l,2,4-Triazol-5-yl) -thio-acetylthio-3(S)- (l(R)-tert.butyldimethylsilyloxyäthyl) -1-( 1 -allyloxycarbonyl) -1 -triphenylphosphoranylidenmethyl-azetidin-2-on in 50 ml Toluol wurde 3 h unter Stickstoffatmosphäre am Rückfluss gehalten.
Kurze Säulenchromatographie auf Silikagel mit Dichlormethan: Äthylacetat (8:2) als Eluierungsmittel ergab 0,25 g reine Titelverbindung.
OTBDMS H
^ N ^
NMR (CDClj): 8 ppm 0,06 (6H, s), 0,89 (9H, s), 1,35 (3H, d, J=7 Hz), 3,88 (1H, dd, J=2 und 5 Hz), 4,25 (1 H, m), 4,6 30 (4H, m), 5,1-5,4 (2H, m), 5,50 (IH, d, J=2 Hz), 5,6-6,1 (IH, m), 8,17 (IH, br. s).
Beispiel 68
Allyl(5R,6S)-6- [l(R)-hydroxyäthyl] -2-(l,2,4-triazol-5-35 yl)-thiomethylpenem-3-carboxylat coo-cr-ch=ch2
coo-ch2-ch=ch2
Eine Lösung von 0,380 g der in Beispiel 67 erhaltenen Verbindung in 8 ml Tetrahydrofuran wurde mit 0,5 ml Essigsäure und 0,69 g Tetrabutylammoniumfluoridtrihydrat behandelt, bis das Ausgangsmaterial verschwunden war (TLC-Überwachung) (14-24 h). Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum eingedampft und dann Chromatographien (SiOi-
45
50
Säule, Äthylacetat-Cyclohexan-Mischungen, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
IR (CHCls-Film): 3380 br., 1785, 1715 cm"1.
Beispiel 69
(5R,6S)-6- [l(R)-Hydroxyäthyl] -2-(l,2,4-triazol-5-yl)-thiomethyl-penem-3-carbonsäure-natriumsalz cooch2-ch=ch0
Eine Lösung von 0,2 g des in Beispiel 68 erhaltenen Al-lylestersin 1 ml Tetrahydrofuran wurde aufeinanderfolgend mit 0,07 g Triphenylphosphin und 0,07 g Tetrakis(triphenyl-phosphin)-palladium (O) und nach einigen wenigen min mit 2,1 ml einer 0,5 M Lösung von Natriumäthylhexanoat in 1:1 THF/Dichlormethan behandelt. Nach 15 min Rühren wurde Äthyläther zugesetzt, wobei die Titelverbindung in Form eines gelblichen Pulvers ausgefällt wurde, das durch Filtration gesammelt, mehrere Male mit Dichlormethan gewaschen und im Vakuum getrocknet wurde.
65 UV (H20): Ä,max 314 nm
IR (KBr): vmax 1765 und 1620 br. cm 1.
Beim Arbeiten auf analoge Weise und ausgehend von den geeigneten gemäss dem in den Beispielen 67 und 68 erhaltenen
655 933 34
Zwischenprodukten wurden auch die in den Beispielen 38,42, 44,48,49,56,57,65 und 66 erwähnten Verbindungen erhalten.
Beispiel 70
Acetoxymethyl(5R,6S) -6- [l(R)-hydroxyäthyl] -2-(l-methyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl) -thiomethylpenem -3- carboxylat
■co2ch,ococh3
xo2ch2gcoch3
A. Eine Lösung von 3,1 g Natrium(5R,6S) -6- [l(R)-hy-droxyäthyl] -2- (l-methyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thiomethylpe-nem -3- carboxylat in 25 ml trockenem Dimethylformamid wurde über Nacht in Anwesenheit von 2,2 g Brommethylace-tat gehalten. Nach weiteren 2 h bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung zwischen Kochsalzlösung und Äthylacetat aufgeteilt. Nach mehrmaligem Waschen mit Kochsalzlösung wurde die organische Phase getrocknet und eingedampft, wobei ein Rückstand erhalten wurde, der mit Äthyl-äther/Petroläther zerrieben wurde; es wurde die Titelverbindung als weisses Pulver erhalten.
IR (KBr): 1795,1760,1720 cm-'
NMR (Aceton d6): 8 ppm (u.a.) 1,25 (3H, d), 2,06 (3H, s), 3,75 (IH, dd), 5,83 (2H, ABq), 5,69 (IH, d, J=1,5 Hz).
B. Eine Lösung von 1 g Âcetoxymethyl(5R,6S) -6- [1(R)-tert.butyldimethylsilyloxyäthyl] -2- (l-methyl-l,2,3,4-tetra-zol-5-yl) -thiomethylpenem -3- carboxylat (erhalten wie in Beispiel 30 beschrieben) in trockenem THF wurde 20 h bei Raumtemperatur in Anwesenheit von 1 ml Essigsäure und 1,5 gTetrabutylammoniumfluorid gerührt. Bei Entfernen des
Lösungsmittels und Aufteilen zwischen Äthylacetat und Wasser, gefolgt von Eindampfen, wurde die Titelverbindung erhalten.
25
Beispiel 71
Auf analoge Weise, wie in Beispiel 70 A) oder in Beispiel 30 und in Beispiel 70 B) beschrieben, wurden die nachstehenden Verbindungen erhalten:
30 Acetoxymethyl(5R,6S) -6- [l(R)-hydroxyäthyl] -2-(l,2,3-thiadiazol-5-yl) -thiomethyl-penem -3- carboxylat, Acetoxymethyl(5R,6S) -6- [l(R)-hydroxyäthyl] -2- (2-methyl-5-oxo-6-hydroxy -2,5- dihydro-1,2,4-triazin-3-yl) -thiome-thyl-penem-3-carboxylat, und 35 Acetoxymethyl(5R,6S) -6- [l(R)-hydroxyäthyl] -2- tetrazol-[1,5-b] -pyridazin-6-yl) -thiomethylpenem-3-carboxylat.
Beispiel 72
Allyl(5R,6S) -6- [l(R)-tert.butyldimethylsilyloxyäthyl] -2-40 (2-p-nitrobenzyloxycarbonylaminoäthyl) -thiomethyl-pe-nem-3-carboxylat
131 mg (0,5 mMol) Triphenylphosphin und 78 nl (0,5 mMol) Diäthylazodicarboxylatin 1,8 ml trockenem destillierten Tetrahydrofuran wurden 30 min bei 0 °C reagieren gelassen. Zu dieser Mischung wurden 100 mg (0,25 mMol) Allyl(5R,6S) -6- [l(R)-tert.butyldimethylsilyloxyäthyl] -2-hydroxymethylpenem -3- carboxylat in5 ml THF und bald danach 100 mg (0,4 mMol) Cysteamin-p-nitrobenzylcarbo-nat zugesetzt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen, wobei gerührt wurde. Nach 30 min wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand chromatographiert (Silikagel, Äthylacetat/Cyclohexan), wo-
50
bei die Titelverbindung als gelblicher Sirup erhalten wurde. IR (Film): vmax 1790,1750,1710 cm"1 NMR (CDC13): 8 ppm 0,06 (6H, s), 0,94 (9H, s), 1,32 (3H, d), 2,56 (2H, t, J=7 Hz), 3,40 (2H, t von Dupletts), J=7 Hz), 55 3,85 (IH, dd, J=2 und 6,5 Hz), 4,0-4,3 (3H, m), 4,65 (2H, m), 5,1-5,4 (2H, m), 5,25 (2H, s), 5,60 (IH, d, J=2 Hz), 5,70-6,15 (IH, m), 7,60 und 8,30 (jeweils 2H, d, J=9 Hz).
Beispiel 73
60 Natrium(5R,6S) -6- [1 (R)-hydroxyäthyl] -2- (2-amino-äthyl)-thiomethylpenem -3- carboxylat otbdms
—n-
/v^NHCGOpNB
2
35
655 933
Eine Lösung von 150 mg (0,23 mMol) Allyl(5R,6S) -6-[l(R)-tert.butyldimethylsilyloxyäthyl] -2- (2-p-nitrobenzyl-oxycarbonylaminoäthyl) -thiomethylpenem -3- carboxylat in 2 ml THF wurde 24 h mit 100 jj.1 Essigsäure und 165 mg Tetrabutylammoniumfluorid gerührt. Bei Entfernen des Lösungsmittels und Kurzwegchromatographie wurde Allyl (5R,6S) -6- [l(R)-hydroxyäthyl] -2- (2-p-nitrobenzyloxycar-bonylaminoäthyl) -thiomethylpenem -3- carboxylat in fast quantitativer Ausbeute erhalten. Dieses Material wurde in einer Mischung von 1 ml THF und 1 ml Dichlormethan gelöst, worauf 8 mg Triphenylphosphin und 8 mgTetrakis-triphe-nylphosphin-Pd(O) unter Argon und bald danach 36 mg Natriumäthylhexanoat zugegeben wurden. Nach 5 min Rühren wurde die Mischung mit Äthyläther verdünnt und filtriert, wobei 70 mg Natrium(5R,6S) -6- [l(R)-hydroxyäthyl] -2-(2-p-nitrobenzyloxycarbonylaminoäthyl) -thiomethylpenem-3- carboxylat als weisses Pulver erhalten wurden. Diese Verbindung wurde direkt in einer Mischung von 5 ml THF und 5 ml pH 7,0 Phosphatpuffer gelöst und in einer Wasserstoffatmosphäre mit 10% Palladium-auf-Aktivkohle (zwei Portionen, 50 mg jeweils, in 15 min-Intervall zugesetzt) geschüttelt. Der Katalysator wurde abfiltriert, die Flüssigkeiten wurden mit Äthylacetat gewaschen und die wässerige Phase im Vakuum konzentriert und dann auf einer Umkehrphasensäule chromatographiert, wobei mit Wasser eluiert wurde. Die pro-dukthaltigen Fraktionen (UV, Âmax 314 nm) wurden gesammelt und gefriergetrocknet, wobei 20 mg der Titelverbindung erhalten wurden.
IR(KBr)vmax 1770,1610 cm"1
UV (H20) Ä.max 314 nm.
Beispiel 74
Die Umsetzung von Allyl(5R,6S) -6- [l(R)-tert.butyldi-methylsilyloxyäthyl] -2- hydroxymethylpenem -3- carboxylat mit dem geeigneten heterocyclischen Thiol und dem vorge-5 formten Komplex zwischen Triphenylphosphin und Diäthyl-azodicarboxylat gefolgt von aufeinanderfolgender Abspaltung der Silyloxy- und Allyloxyschutzgruppen gemäss den in den vorhergehenden Beispielen beschriebenen Verfahren ergab:
io Kalium(5R,6S) -6- [1 (R)-hydroxyäthyl] -2- (pyrazin-2-yl)-thiomethyl-penem -3- carboxylat;
UV (H20) Ä,max 250 (s 10344) und 319 (s 8682) nm;
IR (KBr) vmax 3400,1760,1600 cm"1;
NMR (D20) S ppm 1,26 (3H, d, J=6,5 Hz), 3,07 (IH, dd, 15 J = 1 und 4 Hz), 4,2 (IH, m), 4,54 (2H, s), 5,47 (IH, d, J = 1 Hz), 8,32-8,06 (3H, m, Ar).
Kalium(5R,6S) -6- [l(R)-hydroxyäthyl] -2-(4-äthyl-1,3,4-triazol-3-yl)-thiomethyl-penem-3-carboxylat;
UV (H20) /vmax 316 nm (s 5600);
20 IR (KBr) vmax 3420,1765,1600 cm"1;
NMR (D20): Ô ppm 1,26 (3H, d, J=6,6 Hz, 1,42 (3H, t, J = 5,6 Hz), 3,77 (IH, dd, J= 1,6 und 8,1 Hz), 4,17 (2H, q, J = 5,6 Hz), 4,2 (IH, m), 4,2 und 4,43 (2H, jeweils d, J = 14 Hz), 5,52 (IH, d, J= 1,6 Hz), 8,55 (IH, s).
25 (5R,6S)-6-[l (R)-Hydroxyäthyl] -2- (5-carboxymethylthio-l,3,4-thiadiazol-2-yl) -thiomethyl-penem -3- carbonsäure-di-kaliumsalz;
IR (KBr):vmax 3380,1755,1610 cm"1;
NMR (D20) 5 ppm 1,25 (3H, d), 3,85 (IH, dd, 1,5 und 30 6 Hz), 3,97 (2H, s), 4,2 (IH, m), 4,55 (2H, s), 5,57 (IH, d, J = 1,5 Hz).
Claims (15)
- 655 933PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel(I)worin R.! Wasserstoff oder eine organische Gruppe bedeutet; R2 Wasserstoff, eine esterbildende Gruppe oder eine Organo-silylgruppe ist; und Ya) eine Gruppe -S-Het, wobei Het einen gegebenenfalls substituierten gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Ring mit mindestens einem Heteroatom aus der Gruppe O, S und N darstellt;b) eine Formyloxy- oder C2-C6-Acyloxygruppe, wobei die Acylgruppe gegebenenfalls durch Halogen, C2-C6-Äcyl, gegebenenfalls substituiertes Amino, Hydroxy oder Mercapto substituiert ist und wobei die Hydroxy- und Mercaptogrup-pen gegebenenfalls durch Acyl- oder Organosilylgruppen oder durch etherbildende Gruppen substituiert sein können;c) eine Q-C^-Alkoxy- oder Q-C^-Alkylthiogruppe, die beide gegebenenfalls ein oder mehrfach durch Halogen, Formyl, C2-C6-Acyl, gegebenenfalls substituiertes Amino, Hydroxy und Mercapto substituiert sein können, wobei die Hydroxy- und Mercaptogruppen gegebenenfalls durch Acyl-oder Organosilylgruppen oder durch etherbildende Gruppen substituiert sein können, oder d) einen gegebenenfalls substituierten 1-Pyridinio-Rest darstellt; und deren pharmazeutisch oder veterinärisch annehmbaren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man im Falle der Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin Y einen unter a) - c) definierten Rest bedeutet, eine Verbindung der Formel251S \/CH2~Lj ncoor,(II)worin L Chlor, Brom oder eine freie oder aktivierte Hydroxy-gruppe bedeutet, mit einer Verbindung der FormelY-H(III)worin Y einen unter a) - c) definierten Rest bedeutet, oder einem Salz oder einem reaktionsfähigen Derivat davon umsetzt und im Falle der Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin Y einen gegebenenfalls substituierten 1-Pyridinio-Rest bedeutet, eine Verbindung der Formel II, worin L Chlor, Brom oder eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe ist, mit einem gegebenenfalls substituierten Pyridin umsetzt und gegebenenfalls eine erhaltene freie Carbonsäure der Formel I in ein Salz überführt, oder gegebenenfalls eine freie Carbonsäure der Formel I aus einem erhaltenen Salz davon freisetzt.
- 2. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II einsetzt, worin die aktivierte Hydroxygruppe L eine Hydroxygruppe ist, die in Form eines reaktionsfähigen Esters oder reaktionsfähigen Komplexes oder reaktionsfähigen Acetals aktiviert ist.
- 3. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass m in als reaktionsfähiges Derivat der Verbindung der Forme; iii ein solches einer Verbindung der Formel III einsetzt, worin Y eine Gruppe -S-Het ist, und der Komplex zwischen dem Disulfid hievon Het-S-S-Het und einem Aryl-oder Ci-C6-Alkylderivat von dreiwertigem Phosphor ist.
- 4. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (II), worin Ls Chlor oder Brom oder eine Hydroxygruppe, die in Form eines reaktionsfähigen Esters mit einer Sulfon- oder Phosphorsäure aktiviert ist, mit einer Verbindung der Formel (III) oder einem Salz hievon umsetzt.
- 5. Verfahren gemäss Anspruch 1 zur Herstellung von Ver-10 bindungen der Formel (I), worin Y eine Gruppe -S-Het oderQ-C12-Alkylthio ist, wie in Anspruch 1 definiert, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (II), worin L eine Hydroxygruppe ist, die in Form eines reaktionsfähigen Esters mit einer Carbonsäure oder in Form eines re-15 aktionsfähigen Komplexes oder in Form eines reaktionsfähigen Acetals aktiviert ist, mit einer Verbindung der Formel (III), worin Y -S-Het oder Ci-C]2-Alkylthio ist, oder einem Salz hievon umsetzt.
- 6. Verfahren gemäss Anspruch 1 zur Herstellung von Ver-20 bindungen der Formel (I), worin Y eine Gruppe-S-Het ist,dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (II), worin L eine freie Hydroxygruppe ist, mit einem reaktionsfähigen Derivat einer Verbindung der Formel (III), worin Y die Bedeutung-S-Het hat, umsetzt.
- 7. Verfahren gemäss Anspruch 1 zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel(Ia)worin Rj' Q-Q-Alkyl substituiert durch freies oder durch35 Acyl, Organosilyl oder eine ätherbildende Gruppe substituiertes Hydroxy darstellt; R2 Wasserstoff, eine esterbildende Gruppe oder eine Organosilylgruppe darstellt; und Y'1) gegebenenfalls substituiertes 1-Pyridinio; oder2) eine Gruppe -S-Alk-NH2, wobei Alk C!-C3-Alkylen40 ist; oder3) eine Gruppe -S-Het', wobei Het'a) 1,3,4-Thiadiazolyl gegebenenfalls substituiert durch(a')C2-C6-Alkyl;(b') C]-C3-Alkyl substituiert durch eine gegebenenfalls in45 Salzform befindliche Carboxygruppe;(e') eine gegebenenfalls in Salzform befindliche Carboxy-methylthiogruppe; und(d') eine Gruppe , wobei R' und R" jeweils unab-50 hängig voneinander Wasserstoff oder Ci-C3-Alkyl sind;b) 1,2,3-Thiadiazolyl gegebenenfalls substituiert durch Q-Q-Alkyl;c) 1,2,3-Triazolyl substituiert durch C,-C6-Alkyl;d) 1,2,4-Triazolyl gegebenenfalls substituiert durch eine55 r'Gruppe , wobei R' und R" die obige Bedeutung haben;e) 1,3,4-Triazolyl gegebenenfalls substituiert durch Q-Q-Alkyl;60 f) Imidazolyl gegebenenfalls substituiert durch C,-C6-Alkyl;g) Thiazolyl gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert durch—-"R'65 (a') -N\£//, wobei R' und R" die obige Bedeutunghaben;(b') unsubstituiertes Q-Q-Alkyl; und(c') C!-C3-Alkyl substituiert durch eine gegebenenfalls in Salzform befindliche Carboxygruppe;h) Tetrazolyl gegebenenfalls substituiert durch (a') unsubstituiertes Q-Q-Alkyl; oder (b') Ci-C3-Alkyl substituiert durch(i) gegebenenfalls in Salzform befindliches Carboxy,(ii) gegebenenfalls in Salzform befindliches Sulfo oder Sulfoamino,(iii) Cyano,(iv) Carbamoyl,(v)-n:-R' R'.wobei R' und R" die obige Bedeutung haben,und(vi) Tetrazolyl;i) Pyrazinyl substituiert durch Q-Q-Alkyl oder Q-Q-Alkoxy;j) 5-Oxo-6-hydroxy -2,5- dihydro -1,2,4-triazinyl und 5-Oxo-6-hydroxy -4,5- dihydro -1,2,4-triazinyl, beide gegebenenfalls substituiert durch Q-Q-Alkyl; oder k) Tetrazol-pyridazinyl gegebenenfalls substituiert durch (a') eine gegebenenfalls in Salzform befindliche Carboxygruppe oder-R'655 933(c') Q-Q-Alkyl substituiert durch eine gegebenenfalls in Salzform befindliche Carboxygruppe;h) Tetrazolyl gegebenenfalls substituiert durch (a') unsubstituiertes Q-Q-Alkyl; oder (b') Q-Q-Alkyl substituiert durch(i) gegebenenfalls in Salzform befindliches Carboxy,(ii) gegebenenfalls in Salzform befindliches Sulfo oder Sulfoamino,(iii) Cyano,(iv) Carbamoyl,•R'(v)-N^„ , wobei R' und R" die obige Bedeutung haben,und(vi) Tetrazolyl;15 i) Pyrazinyl substituiert durch Q-Q-Alkyl oder Q-Q-Alkoxy;j) 5-Oxo-6-hydroxy -2,5- dihydro -1,2,4-triazinyl und 5-Oxo-6-hydroxy -4,5- dihydro -1,2,4-triazinyl, beide gegebenenfalls substituiert durch Q-Q-Alkyl; oder 20 (a') eine gegebenenfalls in Salzform befindliche Carboxy-10(b') eine Gruppe -NC-R', wobei R' und R" die obige Be deutung haben, bedeutet, mit der Massgabe, dass, wenn Y' eine Gruppe -S-Het' ist, wobei Het' l,2,3,4-Tetrazol-5-yl substituiert durch Q-Q-Alkyl in Stellung 1 ist, R/ eine andere Bedeutung als a-Hydroxyisopropyl hat, und deren pharmazeutisch oder veterinärisch annehmbare Salze.
- 8. Verbindung der allgemeinen Formel(Ia)worin Rt' Q-Q-Alkyl substituiert durch freies oder durch Acyl, Organosilyl oder eine ätherbildende Gruppe substituiertes Hydroxy darstellt; R2 Wasserstoff, eine esterbildende Gruppe oder eine Organosilylgruppe darstellt; und Y'1) gegebenenfalls substituiertes 1-Pyridinio; oder2) eine Gruppe -S-Alk-NH2, wobei Alk Q-Q-Alkylen ist; oder3) eine Gruppe -S-Het', wobei Het'a) 1,3,4-Thiadiazolyl gegebenenfalls substituiert durch(a') Q-Q-Alkyl;(b') Q-Q-Alkyl substituiert durch eine gegebenenfalls in Salzform befindliche Carboxygruppe;(c') eine gegebenenfalls in Salzform befindliche Carboxy-methylthiogruppe; und(d') eine Gruppe , wobei R' und R" jeweils unab hängig voneinander Wasserstoff oder Q-Q-Alkyl sind;b) 1,2,3-Thiadiazolyl gegebenenfalls substituiert durch Q-Q-Alkyl;c) 1,2,3-Triazolyl substituiert durch Q-C6-Alkyl;d) 1,2,4-Triazolyl gegebenenfalls substituiert durch eine r^/Gruppe -N—, wobei R' und R" die obige Bedeutung haben;e) 1,3,4-Triazolyl gegebenenfalls substituiert durch Q-Q-Alkyl;f) Imidazolyl gegebenenfalls substituiert durch Q-Q-Alkyl;g) Thiazolyl gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert durchR'(a')~NC^//,wobeiR'undR"dieobigeBedeutunghaben;(b') unsubstituiertes Q-C6-Alkyl; und grappe oder(b') eine Gruppe -N<-R', wobei R' und R" die obige Bedeutung haben, bedeutet, mit der Massgabe, dass, wenn Y' 25 eine Gruppe -S-Het' ist, wobei Het' l,2,3,4-Tetrazol-5-yl substituiert durch Q-Q-Alkyl in Stellung 1 ist, R,' eine andere Bedeutung als a-Hydroxyisopropyl hat, und deren pharmazeutisch oder veterinärisch annehmbaren Salze.
- 9. Verbindung der Formel Ia gemäss Anspruch 8, worin30 Ri' a-Hydroxyäthyl ist, wobei die Hydroxygruppe gegebenenfalls geschützt ist, R2 Wasserstoff, eine esterbildende Gruppe oder eine Organosilylgruppe darstellt und Y' eine Gruppe -S-Het' ist, wobei Het' einer der in Anspruch 8 unter (a) bis (k) angeführten heterocyclischen Ringe ist, und deren pharmazeu-35 tisch oder veterinärisch annehmbaren Salze.
- 10. Verbindung der Formel (Ia) gemäss Anspruch 9, wobei diese Verbindung das (5R,6S)-Isomer ist und worin sich das die freie oder durch Acyl, Organosilyl oder eine ätherbildende Gruppe substituierte Hydroxygruppe tragende C-4o Atom in der a-Hydroxyäthylgruppierung in der R-Konfigu-ration befindet.
- 11. Verbindung nach Anspruch 8 aus der folgenden Gruppe:(5R,6S)-6-[l(R)-Hydroxyäthyl]-2-[(2-amino-l,3,4-thiadia-45 zol-5- yl)-thiomethyl] -penem-3-carbonsäure; (5R,6S)-6-[l(R)-Hydroxyäthyl] -2- [(5-carboxymethylthio -1,3,4- thiadiazol-2-yl)-thiomethyl] -penem-3-carbonsäure; (5R,6S)-6-[l(R)-Hydroxyäthyl] -2- (l,2,3,4-tetrazol-5-yl) -thiomethyl-penem -3- carbonsäure; so(5R,6S)-6-[l(R)-Hydroxyäthyl] -2- [l-(2-aminocarbonyl-äthyl) -l,2,3,4-tetrazol-5-yl] -thiomethyl-penem -3- carbonsäure;(5R,6S)-6-[l(R)-Hydroxyäthyl] -2- [l-(2-cyanoäthyl) -1-2,3,4-tetrazoï-5-yl -thiomethyl-penem -3- carbonsäure; ss (5R,6S)-6-[l(R)-Hydroxyäthyl] -2- (5-carboxymethyl -1,3,4-thiadiazol -2- yl)-thiomethyl-penem -3- carbonsäure; (5R,6S)-6-[l(R)-Hydroxyäthyl] -2- [l-(2-dimethylamino-äthyl)-l,2,3,4-tetrazol-5-yl] -thiomethyl-penem -3- carbonsäure;60(5R,6S)-6-[l(R)-Hydroxyäthyl] -2- (1-carboxy me thyl -l,2,3,4-tetrazol-5-yl) -thiomethyl-penem -3- carbonsäure; (5R,6S)-6-[l(R)-Hydroxyäthyl] -2- [l-(2-carboxyäthyl) -l,2,3,4-tetrazol-5-yl] -thiomethyl-penem -3- carbonsäure; 65 (5R,6S)-6-[l(R)-Hydroxyäthyl] -2- (1-sulfomethyl -1,2,3,4-tetrazol-5-yl) -thiomethyl-penem -3- carbonsäure; (5R,6S)-6-[l(R)-Hydroxyäthyl] -2- (4-carboxymethyl-5-me-thyl -1,3- thiazol-2-yl) -thiomethyl-penem -3- carbonsäure;655 933(5R,6S)-6-[l(R)-Hydroxyäthyl] -2- (tetrazol[l,5-b] pyridazin-6-yl) -thiomethyl-penem -3- carbonsäure; (5R,6S)-6-[l(R)-Hydroxyäthyl]-2- (8-carboxytetrazol [1,5-b]-pyridazin-6-yl) -thiomethyl-penem -3- carbonsäure; (5R,6S)-6-[l(R)-Hydroxyäthyl] -2- (8-aminotetrazol [1,5-b] -pyridazin-6-yl) -thiomethyl-penem -3- carbonsäure; (5R,6S)-6-[l(R)-Hydroxyäthyl] -2- (6-methoxypyrazin-2-yl) -thiomethyl-penem -3- carbonsäure; (5R,6S)-6-[l(R)-Hydroxyäthyl] -2- (2-methyl-5-oxo-6-hy-droxy -2,5- dihydro -l,2,3,4-triazin-3-yl) -thiomethyl-penem -3- carbonsäure;(5R,6S)-6-[l(R)-Hydroxyäthyl] -2- (4-Methyl-5-oxo-6-hydro-xy -4,5- dihydro-l,2,3,4-triazin -3-yl)-thiomethyl-penem -3-carbonsäure;(5R,6S)-6-[l(R)-Hydroxyäthyl]-2-(2-aminothiazol-5-yl)-thiomethyl-penem -3- carbonsäure und deren pharmazeutisch oder veterinärisch annehmbaren Salze.
- 12. (5R,6S)-6-[l(R)-Hydroxyäthyl] -2-[(l-methyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl) -thiomethyl] -penem-3-carbonsäure und deren pharmazeutisch oder veterinärisch annehmbaren Salze als Verbindung nach Anspruch 8.
- 13. (5R,6S)-6-[l(R)-Hydroxyäthyl] -2- (ß-aminoäthyl) -thiomethyl-penem -3- carbonsäure und deren pharmazeutisch oder veterinärisch annehmbaren Salze als Verbindung nach Anspruch 8.
- 14. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der in Anspruch 8 angegebenen Formel (Ia), dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel, (iv)coor2worin Rj', R2 und Y' die in Anspruch 8 angegebene Bedeutung haben und Ph Phenyl darstellt, cyclisiert und, wenn gewünscht, eine erhaltene freie Carbonsäure der Formel (Ia) in ein Salz überführt oder aus einem erhaltenen Salz derselben eine freie Verbindung freisetzt.
- 15. Pharmazeutische oder veterinärische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, dass sie einen geeigneten Träger und/oder ein geeignetes Verdünnungsmittel und als Wirkstoff eine Verbindung der Formel (Ia) gemäss Anspruch 8, oder ein pharmazeutisch oder veterinärisch annehmbares Salz hievon enthält.
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