FI77866C - Foerfarande foer framstaellning av substituerade penemderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av substituerade penemderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI77866C FI77866C FI831148A FI831148A FI77866C FI 77866 C FI77866 C FI 77866C FI 831148 A FI831148 A FI 831148A FI 831148 A FI831148 A FI 831148A FI 77866 C FI77866 C FI 77866C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- substituted
- group
- alkyl
- formula
- penem
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 121
- -1 carboxymethylthio group Chemical group 0.000 claims description 93
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 47
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 43
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 37
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 22
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 22
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 18
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 16
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000002777 acetyl group Chemical class [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 6
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 claims description 5
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001399 1,2,3-triazolyl group Chemical group N1N=NC(=C1)* 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 claims description 4
- 125000001376 1,2,4-triazolyl group Chemical group N1N=C(N=C1)* 0.000 claims description 3
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004511 1,2,3-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004520 1,3,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 5
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- KPSSIOMAKSHJJG-UHFFFAOYSA-N neopentyl alcohol Chemical compound CC(C)(C)CO KPSSIOMAKSHJJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- USVVENVKYJZFMW-ONEGZZNKSA-N (e)-carboxyiminocarbamic acid Chemical compound OC(=O)\N=N\C(O)=O USVVENVKYJZFMW-ONEGZZNKSA-N 0.000 claims 1
- UGUHFDPGDQDVGX-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-thiadiazole Chemical compound C1=CSN=N1 UGUHFDPGDQDVGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MBIZXFATKUQOOA-UHFFFAOYSA-N 1,3,4-thiadiazole Chemical compound C1=NN=CS1 MBIZXFATKUQOOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 134
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 132
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 119
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 81
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 76
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 64
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 64
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 55
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 55
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 53
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 51
- 239000000047 product Substances 0.000 description 51
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 49
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 36
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 34
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 32
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 32
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 28
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 28
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 26
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 25
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 24
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 24
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 18
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 18
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 16
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 16
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 16
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 13
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 13
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 12
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- VEPTXBCIDSFGBF-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;fluoride;trihydrate Chemical compound O.O.O.[F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC VEPTXBCIDSFGBF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 10
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 10
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 10
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 10
- MHYGQXWCZAYSLJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-chloro-diphenylsilane Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](Cl)(C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 MHYGQXWCZAYSLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000000037 tert-butyldiphenylsilyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[Si]([H])([*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 9
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000000066 S-methyl group Chemical group [H]C([H])([H])S* 0.000 description 8
- WACQKHWOTAEEFS-UHFFFAOYSA-N cyclohexane;ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O.C1CCCCC1 WACQKHWOTAEEFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 8
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 8
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 8
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 7
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NOTFZGFABLVTIG-UHFFFAOYSA-N Cyclohexylethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCC1CCCCC1 NOTFZGFABLVTIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 6
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 6
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- XOHZHMUQBFJTNH-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2h-tetrazole-5-thione Chemical compound CN1N=NN=C1S XOHZHMUQBFJTNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- NPLPJBLXZDYLNJ-UHFFFAOYSA-N O.O.[Na].Cn1[nH]nnc1=S Chemical compound O.O.[Na].Cn1[nH]nnc1=S NPLPJBLXZDYLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 5
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 5
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N sulfonic acid Chemical compound OS(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 4
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 4
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- LKHYFCSSVZVVNF-UHFFFAOYSA-N ethyl hexanoate;sodium Chemical compound [Na].CCCCCC(=O)OCC LKHYFCSSVZVVNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 150000002961 penems Chemical class 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001731 2-cyanoethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])C#N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 3
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 3
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 125000004942 pyridazin-6-yl group Chemical group N1=NC=CC=C1* 0.000 description 3
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- DUNKKIRUWZSMPT-RXMQYKEDSA-N (5r)-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CS[C@@H]2CC(=O)N12 DUNKKIRUWZSMPT-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 2
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UOTQEHLQKASWQO-UHFFFAOYSA-N 2-(5-sulfanylidene-2h-tetrazol-1-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CN1N=NN=C1S UOTQEHLQKASWQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003006 2-dimethylaminoethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- UMWWHOXOVPIGFD-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3-sulfanylidene-1,2,4-triazinane-5,6-dione Chemical compound CN1NC(=O)C(=O)N=C1S UMWWHOXOVPIGFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CJDXQHXLUSJTMO-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-3-sulfanylidene-1,2,4-triazinane-5,6-dione Chemical compound CN1C(S)=NN=C(O)C1=O CJDXQHXLUSJTMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;hydrate Chemical compound O.CC#N PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 2
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 2
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000005828 desilylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- VFQXVTODMYMSMJ-UHFFFAOYSA-N isonicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=NC=C1 VFQXVTODMYMSMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 125000002217 penem group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 150000003017 phosphorus Chemical class 0.000 description 2
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 2
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 2
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- NBBCVDONXVNOCL-UHFFFAOYSA-N tetrazolo[1,5-b]pyridazin-8-amine Chemical compound NC1=CC=NN2N=NN=C12 NBBCVDONXVNOCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 2
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- YZDHYWNXWIONRK-IPZIOGDXSA-N (4-nitrophenyl)methyl (5R,6S)-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-3-(hydroxymethyl)-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylate Chemical compound O[C@H](C)[C@@H]1[C@@H]2N(C(=C(S2)CO)C(=O)OCC2=CC=C(C=C2)[N+](=O)[O-])C1=O YZDHYWNXWIONRK-IPZIOGDXSA-N 0.000 description 1
- NLDLXEAUMGUSPX-UHFFFAOYSA-N (5-sulfanylidene-2h-tetrazol-1-yl)methanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CN1N=NN=C1S NLDLXEAUMGUSPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEXFRBIOHPDZQM-UHFFFAOYSA-N 1,1-bis(2,2-dimethylpropoxy)-n,n-dimethylmethanamine Chemical compound CC(C)(C)COC(N(C)C)OCC(C)(C)C KEXFRBIOHPDZQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPTNUCBVMWICQI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2h-tetrazole-5-thione;sodium Chemical compound [Na].CN1NN=NC1=S KPTNUCBVMWICQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 18-crown-6 Chemical compound C1COCCOCCOCCOCCOCCO1 XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical class [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 1
- LWPNSOKIBJAFLL-UHFFFAOYSA-N 2-(5-sulfanylidene-2h-tetrazol-1-yl)ethylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NCCN1N=NN=C1S LWPNSOKIBJAFLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJBXVTJYSIDCIE-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-sulfanylidene-3h-1,3,4-thiadiazol-5-yl)sulfanyl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CSC1=NNC(=S)S1 UJBXVTJYSIDCIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGHDXIZGBCLSRG-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1,3-thiazole-5-thiol Chemical compound NC1=NC=C(S)S1 XGHDXIZGBCLSRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYIXKABSHNKDFO-UHFFFAOYSA-N 3-(5-sulfanylidene-2h-tetrazol-1-yl)propanenitrile Chemical compound SC1=NN=NN1CCC#N JYIXKABSHNKDFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKZLVXLDRQUFHT-UHFFFAOYSA-N 3-(5-sulfanylidene-2h-tetrazol-1-yl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)CCN1N=NN=C1S BKZLVXLDRQUFHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 1
- YBWSJVQCRAVKEJ-UHFFFAOYSA-N 6-sulfanylidene-5h-tetrazolo[1,5-b]pyridazine-8-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(S)=NN2N=NN=C12 YBWSJVQCRAVKEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSLCXQNIQGLJCW-UHFFFAOYSA-N 8-amino-5h-tetrazolo[1,5-b]pyridazine-6-thione Chemical compound NC1=CC(S)=NN2N=NN=C12 VSLCXQNIQGLJCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-N Acetoacetic acid Natural products CC(=O)CC(O)=O WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000186140 Asperula odorata Species 0.000 description 1
- YCCBMIUXCITIKD-GFCCVEGCSA-N C1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(S2)COC(=O)OCC3=CC=CC=C3[N+](=O)[O-])C(=O)O Chemical compound C1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(S2)COC(=O)OCC3=CC=CC=C3[N+](=O)[O-])C(=O)O YCCBMIUXCITIKD-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- RIJYRXIXDPJDKH-OAHLLOKOSA-N CC1=C(N2C(=O)C[C@]2(S1)OC(=O)OCC3=CC=C(C=C3)[N+](=O)[O-])C(=O)O Chemical compound CC1=C(N2C(=O)C[C@]2(S1)OC(=O)OCC3=CC=C(C=C3)[N+](=O)[O-])C(=O)O RIJYRXIXDPJDKH-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000204 Dipeptidase 1 Proteins 0.000 description 1
- ASMQGLCHMVWBQR-UHFFFAOYSA-N Diphenyl phosphate Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)(O)OC1=CC=CC=C1 ASMQGLCHMVWBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004145 Endometritis Diseases 0.000 description 1
- 241000588697 Enterobacter cloacae Species 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N Formic acid Chemical compound OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000008526 Galium odoratum Nutrition 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010061977 Genital infection female Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000606790 Haemophilus Species 0.000 description 1
- 241000588748 Klebsiella Species 0.000 description 1
- 241000588915 Klebsiella aerogenes Species 0.000 description 1
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- XNRAPUKCXSAORT-UHFFFAOYSA-N N,N-diethylethanamine 3-(5-sulfanylidene-2H-tetrazol-1-yl)propanamide Chemical compound CCN(CC)CC.NC(=O)CCN1NN=NC1=S XNRAPUKCXSAORT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588653 Neisseria Species 0.000 description 1
- 206010053636 Obstetric infection Diseases 0.000 description 1
- 208000005141 Otitis Diseases 0.000 description 1
- 206010034038 Parotitis Diseases 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 108010087702 Penicillinase Proteins 0.000 description 1
- 241000588769 Proteus <enterobacteria> Species 0.000 description 1
- 241000588770 Proteus mirabilis Species 0.000 description 1
- 241000588767 Proteus vulgaris Species 0.000 description 1
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 1
- 206010037596 Pyelonephritis Diseases 0.000 description 1
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 1
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- 241000607768 Shigella Species 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000295644 Staphylococcaceae Species 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001441622 Ulua Species 0.000 description 1
- 206010046306 Upper respiratory tract infection Diseases 0.000 description 1
- 208000006374 Uterine Cervicitis Diseases 0.000 description 1
- VCGPNMVYHXPEIG-MRVPVSSYSA-N [(5r)-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-3-yl]methyl acetate Chemical compound S1C(COC(=O)C)=CN2C(=O)C[C@H]21 VCGPNMVYHXPEIG-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- MBKIRDHOVRRIJY-CCMJGWDWSA-N [N+](=O)([O-])C1=CC=C(COC(=O)O[C@H](C)[C@@H]2[C@@H]3N(C(=CS3)C(=O)OC(C3=CC=C(C=C3)[N+](=O)[O-])=O)C2=O)C=C1 Chemical compound [N+](=O)([O-])C1=CC=C(COC(=O)O[C@H](C)[C@@H]2[C@@H]3N(C(=CS3)C(=O)OC(C3=CC=C(C=C3)[N+](=O)[O-])=O)C2=O)C=C1 MBKIRDHOVRRIJY-CCMJGWDWSA-N 0.000 description 1
- CESOHRPWNHGBTM-UHFFFAOYSA-L [Na+].[Na+].SC=1SC(=C(N1)C)CC(=O)[O-].SC=1SC(=C(N1)C)CC(=O)[O-] Chemical compound [Na+].[Na+].SC=1SC(=C(N1)C)CC(=O)[O-].SC=1SC(=C(N1)C)CC(=O)[O-] CESOHRPWNHGBTM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- BHIIGRBMZRSDRI-UHFFFAOYSA-N [chloro(phenoxy)phosphoryl]oxybenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)(Cl)OC1=CC=CC=C1 BHIIGRBMZRSDRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001539 acetonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005336 allyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000005604 azodicarboxylate group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 1
- JZUVESQYEHERMD-UHFFFAOYSA-N bis[(4-nitrophenyl)methyl] carbonate Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1COC(=O)OCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 JZUVESQYEHERMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007664 blowing Methods 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- NHYXMAKLBXBVEO-UHFFFAOYSA-N bromomethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCBr NHYXMAKLBXBVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006364 carbonyl oxy methylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])OC([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 206010008323 cervicitis Diseases 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- UFULAYFCSOUIOV-UHFFFAOYSA-N cysteamine Chemical compound NCCS UFULAYFCSOUIOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000003146 cystitis Diseases 0.000 description 1
- 230000000249 desinfective effect Effects 0.000 description 1
- WOWBFOBYOAGEEA-UHFFFAOYSA-N diafenthiuron Chemical compound CC(C)C1=C(NC(=S)NC(C)(C)C)C(C(C)C)=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 WOWBFOBYOAGEEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010643 digestive system disease Diseases 0.000 description 1
- WASQWSOJHCZDFK-UHFFFAOYSA-N diketene Chemical compound C=C1CC(=O)O1 WASQWSOJHCZDFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N dimethylpyridine Natural products CC1=CC=CN=C1C HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 208000019258 ear infection Diseases 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAMZXMDZZWGPMH-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;toluene Chemical compound CCOC(C)=O.CC1=CC=CC=C1 OAMZXMDZZWGPMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 208000024557 hepatobiliary disease Diseases 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960004393 lidocaine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N lidocaine hydrochloride monohydrate Chemical compound O.[Cl-].CC[NH+](CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003151 mercaptamine Drugs 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Chemical group [CH2]OC1=CC=CC=C1 HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UETPVGCXEPEOLX-ZCFIWIBFSA-N methyl (5r)-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CS[C@@H]2CC(=O)N12 UETPVGCXEPEOLX-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- 239000003595 mist Substances 0.000 description 1
- 238000003541 multi-stage reaction Methods 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002903 organophosphorus compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- HHXMXAQDOUCLDN-RXMQYKEDSA-N penem Chemical compound S1C=CN2C(=O)C[C@H]21 HHXMXAQDOUCLDN-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 229950009506 penicillinase Drugs 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 125000005633 phthalidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 1
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 229940007042 proteus vulgaris Drugs 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 208000020029 respiratory tract infectious disease Diseases 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 208000013223 septicemia Diseases 0.000 description 1
- 125000004469 siloxy group Chemical group [SiH3]O* 0.000 description 1
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 201000009890 sinusitis Diseases 0.000 description 1
- XEUVIIJQTXEFAW-MABMPIMNSA-M sodium;(5r,6s)-3-(acetyloxymethyl)-6-[(1r)-1-hydroxyethyl]-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylate Chemical compound [Na+].S1C(COC(C)=O)=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@H]([C@H](O)C)[C@H]21 XEUVIIJQTXEFAW-MABMPIMNSA-M 0.000 description 1
- ARIXWPAHBVNAIR-HIQLJADVSA-M sodium;(5r,6s)-6-[(1r)-1-hydroxyethyl]-3-(hydroxymethyl)-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylate Chemical compound [Na+].S1C(CO)=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@H]([C@H](O)C)[C@H]21 ARIXWPAHBVNAIR-HIQLJADVSA-M 0.000 description 1
- UCPONNNCHGVWOA-UHFFFAOYSA-N sodium;5h-tetrazolo[1,5-b]pyridazine-6-thione Chemical compound [Na].N1C(=S)C=CC2=NN=NN21 UCPONNNCHGVWOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZWGGYFEOBVNLA-UHFFFAOYSA-N sodium;dihydrate Chemical compound O.O.[Na] WZWGGYFEOBVNLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005039 triarylmethyl group Chemical group 0.000 description 1
- TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N tributylphosphine Chemical compound CCCCP(CCCC)CCCC TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
- 208000019206 urinary tract infection Diseases 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D499/88—Compounds with a double bond between positions 2 and 3 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Inks, Pencil-Leads, Or Crayons (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
77866 !
MENETELMÄ SUBSTITUOITUJEN PENEEMIJOHDANNAISTEN VALMISTAMISEKSI - FÖRFARANDE FÖR FRAMSTÄLLNING AV SUBSTITUERADE PENEM-DERIVAT
Keksintö koskee uutta menetelmää kaavan (I) mukaisten yhdisteiden ja niiden farmaseuttisesti ja veterinäärisesti hyväk- . syttävien suolojen valmistamiseksi o ^ ^N:oor2 jossa kaavassa R1 on Cj^-Cg-alkyyliryhmä, joka on substituoitu vapaalla tai suojatulla hydroksiryhmällä; R2 on vety tai karboksiryhmän suojaryhmä; ja Y on a) substituoitu tai substituoimaton pyridyyli ryhmä; b) ryhmä -S-alk-NHj, jossa alk on C^-C^-alkyleeni; tai c) ryhmä -S-Het, jossa Het on a') 1,3,4-tiadiatsolyyli, joka on substituoimaton tai substituoitu substituentilla, joka on: a") C2-C6-alkyyli; b") C^-C^-alkyyli, joka on substituoitu karboksiryh-mällä, joka voi olla muutettuna suolan muotoon; c") karboksimetyylitioryhmä, joka voi olla muutettuna i suolan muotoon; tai R· d") ryhmä -]/ , nrh 2 77866 jossa R' ja R" tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä tai C^C^-alkyyliä; b') 1,2,3-tiadiatsolyyli, joka on substituoimaton tai substi-tuoitu Cj^-Cg-alkyyliryhmällä; c') 1,2,3-triatsolyyli, joka on substituoitu C^Cg-alkyyli-ryhmällä; d') 1,2,4-triatsolyyli, joka on substituoimaton tai substi- R' tuoitu ryhmällä , XR" jossa R· ja R" tarkoittavat samaa kuin edellä; e') 1,3,4-triatsolyyli, joka on substituoimaton tai substituoitu C^-Cg-alkyyliryhmällä; f') imidatsolyyli, joka on substituoimaton tai substituoitu -Cg-aikyyli ryhmällä; g') tiatsolyyli, joka on substituoimaton tai substituoitu yhdellä tai useammalla substituentilla, jotka on valittu seuraavista: R' x / a") -N , jossa R' ja R" tarkoittavat samaa kuin edellä; \R..
: b") substituoimaton C^-Cg-alkyyli; ja c*') Cj^-C^-alkyyli , joka on substituoitu karboksiryhmällä, joka voi olla muutettuna suolan muotoon; h') tetratsolyyli, joka on substituoimaton tai substituoitu substituentilla, joka on: .· a") substi tuoimaton C^-Cg-alkyyli , tai b") C1-C3~alkyyli, jossa on substituenttina (I) karboksi, joka voi olla muutettuna suolan muotoon, (II) sulfo tai sulfoamino, joka voi olla muutettuna suolan muotoon, (III) syano, (IV) karbamoyyli, /R' (V) -N , jossa R' ja R" tarkoittavat samaa kuin edellä, tai (VI) tetratsolyyli, 3 77866 i') pyratsinyyli, joka on substituoitu C^-Cg-alkyyli- tai Cj^-Cg-alkoksi ryhmällä; j 1 ) 5-okso-6-hydroksi-2,5-dihydro-l,2,4-triatsinyyli tai 5-okso-6-hydroksi-4,5-dihydro-l,2,4-triatsinyyli, joista kumpikin voi olla substituoitu C^-Cg-alkyyliryhmällä; tai k') tetratsolo-pyridatsinyyli, joka on substituoimaton tai substituoitu substituentilla, joka on: a") karboksiryhmä, joka voi olla muutettuna suolan muotoon; tai R' b") ryhmä -N , jossa R' ja R" tarkoittavat samaa kuin edellä; edellyttäen, että kun Y on ryhmä -S-Het, jossa Het on 1,2,3,4-tetratsol-5-yyli, jonka 1-asemassa on substituenttina C^-Cg-alkyyli, R^ ei tässä tapauksessa ole <*-hydroksi-isopro-pyyli.
Edullisia alkyyliryhmiä R^ ovat metyyli ja etyyli, erityisesti etyyli, ja substituentti näissä ryhmissä on hydroksi, joka voi olla suojattu.
Kun R^ on sykloalifaattinen hiilivetyryhmä, se voi olla erityisesti syklopentyyli tai sykloheksyyli, joissa on ainakin yksi hydroksi-substituentti, joka voi olla vapaa tai suojattu.
Kun R2 on karboksin suojaryhmä, se voi olla mikä tahansa ryhmä, joka yhdessä -COO-ryhmän kanssa muodostaa esteröidyn karboksiryhmän. Esimerkkejä karboksin suojaryhmistä R2 ovat erityisesti C^-Cg-alkyyliryhmät, kuten metyyli, etyyli, tai tert.-butyyli; halogeenilla substituoidut C^-Cg-alkyyliryh-mät, esim, 2,2,2-trikloorietyyli; Cg-C^-alkenyyliryhmät, esim. allyyli, mahdollisesti substituoidut aryyliryhmät, : esim. fenyyli tai p-nitrofenyyli; mahdollisesti substituoidut aryyli-C^-Cg-alkyyliryhmät, esim. bentsyyli, p-nitrobentsyyli * 77866 ja p-metoksibentsyyli; aryylioksi-C^-Cg-alkyyliryhmät, esim. fenoksimetyyli; tai ryhmät kuten bentshydryyli, o-nitro-bentshydryyli, aseto-nyyli, trimetyylisilyyli, difenyyli-tert.-butyylisilyyli ja dimetyyli-tert.-butyylisilyyli.
Ryhmän R2 määritelmä karboksin suojaryhmänä sisältää myös minkä tahansa tähteen, kuten esim. asetoksimetyylin, pivalo-yylioksimetyylin tai ftalidyylin, joka johtaa esteri ryhmään, Jonka tiedetään hydrolysoituvan "in vivo" ja jolla on edullisia farmakokineettisiä ominaisuuksia.
Kun Y on edellä määritelty ryhmä -S-Het, on ryhmän Het subs-tituenttina oleva C^-Cg-alkyyliryhmä edullisesti metyyli tai etyyli ja mahdollisista länsäolevista sulfo- ja karboksiryh-mistä voidaan muodostaa esim. natrium- tai kaliumsuolat.
Kun Y on ryhmä -S-alk-NH^» on se edullisesti aminolla substi-tuoitu etyylitio.
Kyn Y on substituoimaton pyridyyli, se on mielellään 1-pyri-dyyli.
Kun Y on substituoitu pyridyyliryhmä, se on mielellään 1-pyridyyliryhmä, joka on substituoitu karbamoyylillä, erityisesti 4-karbamoyylillä.
Kun edellä olevassa kaavassa (I) on läsnä hydroksin suoja-ryhmä, voidaan se valita sellaisista, Joita tavallisesti käytetään penisilliini- ja kefalosporiinikemiassa tällaisiin tarkoituksiin. Kyseeseen tulevat esim. mahdollisesti substi-tuoidut, erityisesti halogeenilla substituoidut asyyliryhmät, esim. asetyyli, monoklooriasetyyli, diklooriasetyyli, tri-fluoriasetyyli, bentsoyyli tai p-bromifenasyyli; triaryyli-metyyliryhmät, erityisesti trifenyylimetyyli; silyyliryhmät, erityisesti trimetyylisilyyli, dimetyyli-tert.-butyyli- silyyli, difenyyli-tert.-butyylisilyyli; tai myös sellaiset 5 77866 ryhmät kuin p-nitro-bentsyylioksikarbonyyli, 2,2,2-trikloori-etoksikarbonyyli, bentsyyli ja pyranyyli.
Erityisen edullisia suojaryhmiä hydroksifunktiolle ovat p-nitrobentsyylioksikarbonyyli; dimetyyli-tert.-butyyli- silyyli; difenyyli-tert,-butyylisilyyli; trimetyylisilyyli; 2,2,2,-trikloorietoksikarbonyyli; bentsyyli; p-bromifena-syyli; trifenyylimetyyli ja pyranyyli.
Kaikki alkyyliryhmät, mukaanluettuina alkoksiryhmien alifaat-tiset hiilivetyryhmät, voivat olla suora- tai haaraketjuisia.
Kuten jo edellä mainittiin, voidaan keksinnön mukaisella menetelmällä valmistaa myös kaavan (I) mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti ja veterinäärisesti hyväksyttävät suolat. Nämä suolat voivat olla sekä happojen, joko epäorgaanisten, kuten suolahapon tai rikkihapon, tai orgaanisten happojen, kuten sitruunahapon, fumaarihapon tai metaanisulfonihapon kanssa muodostuneita tai emästen, joko epäorgaanisten emästen, kuten alkali- tai maa-alkalimetallihydroksidien, erityisesti natrium- tai kaliumhydroksidin, kanssa muodostuneita tai orgaanisten emästen, kuten trietyyliamiinin, pyridiinin, bentsyyliamiinin tai kollidiinin kanssa muodostuneita.
Edullisia suoloja ovat sellaisten kaavan (I) mukaisten yhdisteiden suolat, joissa on vety, ja jotka ovat muodostuneet jonkun edellä mainitun emäksen kanssa, erityisesti natrium-hydroksidin tai kaliumhydroksidin kanssa.
Tämän keksinnön mukaisella uudella menetelmällä voidaan saada kaikki kaavan (I) mukaisen yhdisteen mahdolliset isomeerit, sekä geometriset että optiset ja niiden seokset. Etusijalle asetettavia kaavan (I) mukaisia isomeerejä ovat ne, joilla on 5(R)-konfiguraatio, ja kun keksinnön edullisen toteutustavan mukaan R^ on ot-hydroksilla substituoitu etyyliryhmä, ovat (5R, 6S, 8R)- ja (5R, 6R, 8S)-konfiguraatio, erityisesti (5R, 6S, 8R)-konfiguraatio etusijalle asetettavia.
Uuden menetelmän mukaan, joka on tämän keksinnön kohde, kaa van (I) mukaiset yhdisteet valmistetaan saattamalla kaavan (II) mukainen yhdiste 6 77866
Rl\_^ >s>^CH2“L
-N- (II) xcoor2 jossa R^ ja R2 ovat edellä määriteltyjä ja L on kloori tai hydroksiryhmä, joka on aktivoitu reaktiiviseksi esteriksi, reaktiiviseksi kompleksiksi tai reaktiiviseksi asetaaliksi, reagoimaan kaavan (III) mukaisen yhdisteen kanssa Y - H (III) jossa Y on edellä määritelty, tai sen suolan kanssa ja haluttaessa muunnetaan saatu kaavan (I) mukainen yhdiste toiseksi kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi ja/tai muodostetaan kaavan (I) mukaisen yhdisteen suola tai haluttaessa vapautetaan kaavan (I) mukainen yhdiste suolastaan.
Kun hydroksiryhmä L kaavan (II) mukaisessa yhdisteessä on aktivoitu reaktiivisen esterin muotoon, se voi olla sulfoni-hapon, esim. metaanisulfonihapon, p-tolueenisulfonihapon, trifluorimetaanisulfonihapon tai p-bromibentseenisulfonihapon esteri; tai fosforihapon, esim. diaryylifosforihapon, erityisesti difenyylifosforihapon esteri; tai karboksyylihapon, esim. etikkahapon tai asetoetikkahapon esteri.
Kun hydroksiryhmä L on aktivoitu reaktiivisen kompleksin muotoon, tämä voi olla esim. fosforikompleksi, joka on muodostunut kaavan (II) mukaisen yhdisteen, jossa L on hydroksi, ja ·' additiotuotteen välille, joka on tuote, joka on muodostunut 7 77866 kolmivalenssisesta fosforijohdannaisesta ja atsodikarbok-syylihapon C^-Cg-alkyyliesteristä, jolloin tämä additiotuote voi olla esim. kolmivalenssisen fosforin aryyli-, esim. fenyyli-, tai C^-Cg-alkyylijohdannainen, kuten trifenyylifos-fiini tai tributyylifosfiini, yhdistettynä esim. dietyyli-atsodikarboksylaattiin.
Kun hydroksiryhmä L on aktivoitu reaktiivisen asetaalin muotoon, se voi olla esim. seka-asetaali, joka on muodostunut kaavan (II) mukaisesta yhdisteestä, jossa L on hydroksi, C^-Cg-alifaattisesta esim. neopentyyli, alkoholista ja form-amidista.
Hydroksiryhmä L kaavan (II) mukaisessa yhdisteessä on mielellään aktivoitu reaktiiviseksi esterikseen sulfonihapon, esim. jonkun edellä mainitun, kanssa tai reaktiiviseksi kompleksiksi trivalenssisen fosforijohdannaisen ja C^-Cg-alkyyli-atsodikarboksylaatin kanssa, joita ovat esim. edellä mainitun tyyppiset.
Kaavan (III) mukaisen yhdisteen suola voi olla suola, joka on muodostunut epäorgaanisen emäksen, kuten alkali- tai maa-alkalimetallihydroksidin, erityisesti natrium- tai kaliumhyd-roksidin, kanssa tai suola, joka on muodostunut orgaanisen emäksen, kuten trietyyliamiinin tai N,N-di-isopropyylietyyli-amiinin kanssa.
Kaavan (II) mukaisen yhdisteen reaktio kaavan (III) mukaisen yhdisteen tai sen suolan kanssa voidaan suorittaa sopivassa orgaanisessa liuottimessa, joka voi olla esim. tetrahydro-furaani, dimetyyliformamidi, asetoni tai halogenoitu hiilivety, kuten dikloorimetaani.
Reaktiolämpötila voi mielellään olla välillä noin -40°C -noin +40C, erityisesti välillä -20°C - +10°C.
Joskus, esim. kun kaavan (III) mukaista yhdistettä käytetään sellaisenaan, tarvitaan reaktiossa emäksen, kuten trietyyli- amiinin tai pyridiinin, läsnäoloa.
8 77866
Kun reaktiossa kaavan (III) mukaisen yhdisteen tai sen suolan kanssa käytetään kaavan (II) mukaista yhdistettä, jossa L on kloori tai hydroksiryhmä, joka on aktivoitu reaktiivisen esterin muotoon sulfonihapon tai fosforihapon kanssa, jotka on määritelty edellä, voidaan saada mikä tahansa kaavan (I) mukainen yhdiste, so. millä tahansa Y-substituenti11a.
Kun reaktiossa kaavan (III) mukaisen yhdisteen tai sen suolan kanssa käytetään kaavan (II) mukaista yhdistettä, jossa L on hydroksiryhmä, joka on aktivoitu reaktiivisen esterin muotoon karboksyylihapolla, joka on määritelty edellä, voidaan saada kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa Y on -S-Het, jossa Het on edellä määritelty. Kun lähtöaine on kaavan (II) mukainen yhdiste, jossa hydroksiryhmä L on aktivoitu reaktiivisen kompleksin tai reaktiivisen asetaalin muotoon, jotka ovat edellä määriteltyjä, voidaan saada kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa Y on -S-Het, jossa Het on edellä määritelty, tai Y on ryhmä -S-alk-NH2, jossa alk on C^-C^-alkyleeni.
Etusijalle astettavan toteutustavan mukaan tämän keksinnön mukaista uutta menetelmää käyetään sellaisten kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseen, joissa Y on mahdollisesti substituoitu ryhmä -S-Het, jossa Het on edellä määritelty, saattamalla kaavan (III) mukainen yhdiste, jossa Y on -S-Het, tai sen suola reagoimaan kaavan (II) mukaisen yhdisteen kanssa, jossa L on kloori tai aktivoitu hydroksiryhmä, mielellään hydroksiryhmä, joka on saatu kolmivalenssisen orgaanisen fosforiyhdisteen, mielellään trifenyylifosfiinin ja atsodikarboksyylihapon esterin välisessä reaktiossa.
Kun kaavan (II) mukaisessa yhdisteessä tai kaavan (III) mukaisessa yhdisteessä on läsnä mikä tahansa ryhmä, joka saattaa häiritä ryhmän L korvautumista substituentilla Y, 9 77866 suojataan tällainen ryhmä tavalliseen tapaan ennenkuin reaktio tapahtuu, ja haluttaessa se poistetaan reaktion lopussa myös tavalliseen tapaan.
Mahdolliset kaavan (I) mukaisen yhdisteen muuntamiset toiseksi kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi kattavat esim. mahdollisesti läsnäolevien suojaryhmien, so. hydroksin tai kar-boksin suojaryhmien, poistamisen. Suojarymien poistaminen voidaan suorittaa tunnetuilla menetelmillä, esim. hydrogeno-lyysillä, esim. käyttämällä palladium/hiilikatalyyttiä, tai hydrolyysillä, joko happohydrolyysillä, esim. etikkahapolla tai oksaalihapolla, tai neutraalilla tai emäshydrolyysillä tai hydrolyysillä pelkistettävissä olosuhteissa, esim. käyttämällä Fe/NH4C1 tai Na2S204·
Mahdollinen kaavan (I) mukaisen vapaan yhdisteen muuntaminen suolaksi, mahdollinen kaavan (I) mukaisen vapaan yhdisteen valmistaminen suolasta ja mahdollinen kaavan (I) mukaisten isomeerien seoksen erottaminen yksittäisiksi isomeereiksi voidaan suorittaa tunnettuja ja tavallisia orgaanisen kemian menetelmiä käyttämällä.
Kaavan (II) mukaiset yhdisteet, joissa L on hydroksi, ovat ennestään tunnettuja yhdisteitä tai ne voidaan valmistaa tunnetuilla menetelmillä tunnetuista yhdisteistä; ne voidaan myös saada esim. menetelmällä, jota on selostettu julkaistussa brittiläisessä patenttihakemuksessa n:o 8005476.
Kaavan (II) mukainen yhdiste, jossa L on kloori, voidaan saada esim. saattamalla kaavan (II) mukainen yhdiste, jossa L on hydroksi, reagoimaan vastaavan halogenointireagenssin kanssa, joka voi olla esim. tionyylikloridi, fosforihalo-genidi tai trifenyylifosfiini/hiilitetrakloridi.
Kaavan (II) mukainen yhdiste, jossa L on aktivoitu hydroksi-ryhmä, voidaan valmistaa kaavan (II) mukaisesta yhdisteestä, jossa L on vapaa hydroksiryhmä, käyttämällä tunnettuja ja tavanomaisia menetelmiä.
ίο 7 7 8 6 6
Niinpä esim. kaavan (II) mukainen yhdiste, jossa L on hyd-roksiryhmä, joka on aktivoitu reaktiviisen esterin muotoon sulfoni- tai karboksyylihapolla, voidaan saada reaktiolla sopivan sulfonyylihalogenidin, erityisesti kloridin, tai sul-fonihappoanhydridin kanssa tai vastaavasti sopivan karbok-syylihappohalogenidin, erityisesti kloridin, tai anhydridin kanssa.
Vastaavasti kaavan (II) mukainen yhdiste, jossa L on hydroksi ryhmä, joka on aktivoitu reaktiivisen esterin muotoon fosforihapolla, voidaan valmistaa saattamalla vastaava kaavan (II) mukainen yhdiste, jossa L on hydroksi, reagoimaan sopivan fosforihalogenidin, erityisesti kloridin kanssa.
Edellä kuvatuissa reaktioissa, joissa kaavan (II) mukainen yhdiste, jossa L on vapaa hydroksiryhmä, muunnetaan kaavan (II) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa L on hydroksiryhmä, joka on aktivoitu reaktiivisen esterin muotoon, toimitaan mielellään vedettömässä liuottimessa, kuten tetrahydrofuraanissa, dimetyyliformamidissa tai halogenoidussa hiilivedyssä, esim. dikloorimetaanissa, mahdollisesti emäksen, erityisesti orgaanisen emäksen, kuten trietyyliamiinin, pyridiinin tai luti-diinin, läsnäollessa.
Kaavan (II) mukainen yhdiste, jossa L on hydroksiryhmä, joka on aktivoitu reaktiivisen kompleksin tai reaktiivisen asetaa-lin muotoon, jotka on määritelty edellä, voidaan saada tavallisilla tunnetuilla menetelmillä.
Monissa tapauksissa kaavan (II) mukaista yhdistettä, joka sisältää aktivoidun hydroksiryhmän, ei varsinaisesti eristetä, vaan se saatetaan reagoimaan in situ (so. samassa reak-tioseoksessa, jossa se saatiin vastaavasta kaavan (II) mukaisesta yhdisteestä, jossa L on vapaa hydroksiryhmä) kaavan 11 77866 (III) mukaisen yhdisteen tai sen suolan kanssa; tilanne on tämä tavallisesti silloin, kun kaavan (II) mukaista yhdistettä käytetään sellaisena, että hydroksiryhmä on aktivoitu reaktiivisen kompleksin tai reaktiivisen asetaalin muotoon, jotka on määritelty edellä tässä selostuksessa.
Kaavan (III) mukaiset yhdisteet ovat ennestään tunnettuja yhdisteitä tai ne voidaan valmistaa tunnetuilla menetelmillä tunnetuista yhdisteistä.
Kaavan (II) mukaiset yhdisteet, joissa L on hydroksiryhmä, joka on aktivoitu reaktiivisen esterin muotoon sulfoni-hapolla, kuuluvat tämän keksinnön kattamaan alaan.
12 77866
Ennestään tunnetuista menetelmistä 2-substituoitujen penee-miyhdisteiden valmistamiseksi on kirjallisuudessa käsitelty eniten ns. Woodward'in menetelmää, jota on kuvattu esim. artikkelissa Woodward et ai, J.Am.Chem.Soc., 1978, 100, 8214, ja myös esim. brittiläisissä patenttijulkaisuissa 2 013 674, 2 042 515 ja 2 043 639. Mainitulle menetelmälle on tunnusomaista se, että sen viimeisenä vaiheena fosforaanivälituo-te, joka jo sisältää peneemiytimen 2-substituentin, sykli-soidaan halutuksi peneemiyhdisteeksi , sekä myös se, että mainittu fosforaanivälituote puolestaan on tulos lukuisista edeltävistä reaktiovaiheista. Menetelmän epäkohtana on alhainen saanto, minkä lisäksi siltä puuttuu se monipuolisuus ja toistettavuus, joka olisi tarpeen pyrittäessä valmistamaan suuria määriä keskenään analogisia yhdisteitä. Se monivaiheinen reaktioketju, joka johtaa mainittuun, viimeistä edellisenä vaiheena saatavaan fosforaanivälituotteeseen, on nimittäin toistettava joka kerran kutakin eri peneemiyhdis-tettä valmistettaessa.
Tunnetusta tekniikasta poiketen on keksinnön mukaisella uudella menetelmällä saavutettu se, että yhdestä yhteisestä, lähellä lopputuotetta olevasta välituotteesta, joka ei vielä sisällä peneemiytimen 2-substituenttia, voidaan valmistaa suuri määrä erilaisia 2--substituoituja peneemiyhdisteitä yh~ :* dellä ainoalla reaktiolla.
Keksintöä sovellettaessa ei yhteiseen, viimeistä edellisenä vaiheena olevaan välituotteeseen johtavaa reaktioketjua tarvitse joka kerran toistaa vaan se voidaan suorittaa kaikkien haluttujen 2-substituoitujen peneemiyhdisteiden valmistusta varten kerralla. Keksinnön mukaisella menetelmällä päästään täten parempiin saantoihin, minkä lisäksi menetelmä on monipuolisempi ja joustavampi kuin edellämainittu tunnettu 2-substituoitujen peneemiyhdisteiden valmistusmenetelmä.
13 77866
Kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä on suuri antibakteerivaikutus sekä eläimissä että ihmisissä gram-positiivisten ja gram-negatiivisten bakteerien suhteen, joista mainittakoon mm. stafylokokit, streptokokit, diplokokit, Klebsiella,
Eschericia coli, Proteus mirabilis, Salmonella, Shigella, Haemophilus ja Neisseria. Niillä on myös suuri aktiivisuus voimakkaiden beta-laktamaasintuottajamikro-organismien suhteen, joita ovat esim. Klebsiella aerogenes 1082 E, Eschericia coli TEM ja Enterobacter cloacae P99, indolille positiivinen Proteus tms., sekä Pseudomonas aeruginosa-kantojen suhteen.
Esimerkiksi yhdiste (5R,6S)-6-[,l(R)-hydroksietyyliJ-2{tet-ratsolo^l.S-bQpyridatsin-ö-yyliJ-tiometyyli-penem-S-karbok-syylihappo havaittiin erityisen aktiiviseksi gram-positiivisten bakteerien suhteen; esim. kyseisen yhdisteen natrium-suolan pienin inhiboiva väkevyys oli 0,002 μg/ml penisilli-naasia tuottavan sekä ei-tuottavan Staphylococcus aureus-bakteerin suhteen.
Yhdiste ( 5R , 6S ) - 6- £l (R)-hydroksietyylij -2-(2-metyy1i-5-ok- si-6-hydroksi-2,5-dihydro-l,2,4-triatsin-3-yyli)-tio-metyy-1i—penem—3—karboksyylihapon dinatriumsuola esimerkiksi havaittiin aktiivisuudeltaan erittäin edulliseksi gram-nega-tiivisten bakteerien suhteen, joita olivat esim. Eschericia coli 1507 E. Eschericia coli TEM, Klebsiella pneumoniae ATCC 10031 ja Proteus vulgaris X 20.
Esimerkkejä muista yhdisteistä, joilla havaittiin erityisen edulliset pienimmät inhiboivat väkevyydet gram-positiivisten ja gram-negatiivisten bakteerien suhteen, ovat (5R,6S)-6-Ql(R)-hydroksietyyli]-2-[l-( 2-aminokarbonyy 1 ie tyy li )-1,2,3,4-tetratsolo-5-yyl ij - tiometyyli-penem-3-karboksyylihappo, (5R,6S)-6- £l (R)-hydroksietyyli] -2-(5-karboksimetyy1i tιοί ,3,4-tiadiatsolo-2-yyli)-tiometyyli-penem-3-karboksyylihappo ja ( 5R , 6S )-6- Q. (R )-hydroksietyylij -2- Ql-metyyli-l, 2,3,4-tet-: ratsolo-5-yyli) -tiometyylij -penem-3-karboksyy1ihappo.
i4 7 7 8 6 6
Koska tämän keksinnön mukaisilla yhdisteillä on suuri antibakteerinen vaikutus eläimissä ja ihmisissä sekä gram-positiivisiin että gram-negatiivisiin bakteereihin, niitä voidaan käyttää mainittujen mikro-organismien aiheuttamien infektioiden hoidossa, joita ovat esim. hengitystieinfektiot,kuten keuhkoputkentulehdus, bronchopneumonitis, keuhkopussintulehdus; maksa-sappi-ja vatsainfektiot, kuten septichaemia; virtsatieinfektiot, kuten pyelonephritis, cystitis; synnytysopilli-set ja gynekologiset infektiot, kuten cervicitis ja endometritis; korva-, nenä- ja kurkkuinfektiot, kuten otitis, sinusitis ja parotitis.
Keksinnönmukaisten yhdisteiden toksisuus on lähes mitätön ja näin ollen niitä voidaan turvallisesti käyttää terapiassa.
Ne voidaan antaa joko ihmisille tai eläimille eri annosmuodoissa esim. siun kautta tabletteina, kapseleina, tippoina tai siirappeina; rektaalisesti peräpuikkoina; parenteraalisesti, esim. intravenoosisesti tai intra-muskulaarisesti (liuoksina tai suspensioina), jolloin intravenoosinen antotapa on etu sijalle asetettava hätätapauksissa; sisäänhengittämällä aerosolien tai sumu -teliuosten muodossa; emättimensisäisesti esim. annostus-ruiskujen avulla; tai paikallisesti liuosten, voiteiden ja salvojen muodossa. Farmaseuttiset tai veterinääri-set seokset, jotka sisältävät tämän keksinnön mukaisia yhdisteitä, voidaan valmistaa käyttämällä tavanomaisia kantaja-aineita ja laimennusaineita, kuten sellaisia, joita käytetään kefalosporiinien yhteydessä.
Tavanomaisia kantaja- ja laimennusaineita ovat esim. vesi, liivate, laktoosi, tärkkelykset, magnesium-stearaatti, talkki, kasviöljyt, selluloosa tms. Käytetty vuorokausiannos voi olla välillä noin 1 - noin 100 mg painokiloa kohti, mutta eri eläinlajeilla tarkka annos määräytyy iän, painon ja potilaan tilan mukaan sekä antokertojen ja antotavan mukaan.
ε 77866 Tämän keksinnön mukaisia yhdisteitä on edullista antaa parenteraalisesti, jolloin esim. ihmisille annettaessa määrä on noin 100 mg - 200 mg per annos, mielellään noin 150 mg per annos, 1-4 kertaa vuorokaudessa liuotettuna sopivaan liuottimeen, kuten steriiliin veteen tai lidokaiinihydrokloridiliuokseen intramuskulaarisia injektioita varten, ja steriiliin veteen, fysiologiseen suolaliuokseen, dektroosiliuokseen tai tavanomaisiin intravenoosisiin nesteisiin tai elektrolyytteihin intra-venooseja injektioita varten. Lisäksi keksinnön- mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää antibakteeriaineina ennaltaehkäisevässä mielessä, esim. puhdistus- ja pintojen desinfiointiseoksissa, esim. noin 0,2-1 paino-% väkevyydessä sekoitettuina, suspendoituina tai liuotettuina tavanomaisiin inertteihin kuiviin tai nestemäisiin kantaja-aineisiin pesemällä tai suihkuttamalla käytettäviksi. Ne ovat myös hyödyllisiä ravinnelisäaineita eläinten-rehuissa.
Lyhenteet pNB, THF, EtOAc, TBDMS ja TBDPS tarkoittavat vastaavasti p-nitrobentsyyliä, tetrahydrofuraania, etyyliasetaattia, tert.-butyylidimetyylisilyyliä ja tert.-butyylidifenyylisilyyliä.
Esimerkki 1 p-nitrobentsyyli (5R,6S)-^T(R)-hydroksietyyli7**2-nitrobent-syylioksikarbonyylioksimetyyli-2-penem-3-karboksylaatti
QTBDMS OH
/X ^ OCOO NB JL f / \_^ || P ‘ li ^°rnnp N-
^COO NB N 11χ00Ο NB
P P
Liuokseen, jossa oli p-nitrobentsyyli (5R,6S)- 16 77866 6-/T(R)-tert.butyylidimetyylisilyylioksietyyli7-2-p-n itrobentsyylioks ikarbonyy1ioks imetyy1i-2-penem-3-karboksylaattia (950 mg, 1,41 mmol) tetrahydrofuraanissa, lisättiin sekoituksen alaisena 0°C:ssa etikkahappoa (806 μΐ, 14,1 mmol) ja tetrabutyyliammoniumfluoriditrihydraat-tia (1,33 g, 4,33 mmol).
Saatua liuosta sekoitettiin 22 tuntia huoneenlämpö-tilassa .
Orgaaninen liuotin poistettiin alipaineessa. Jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin, pestiin 4% natriumbikarbonaatin vesiliuoksella, kahdesti suolaliuoksella ja sen jälkeen kuivattiin Na2S04:llä ja väkevöitiin alipaineessa. Kun jäännös hierrettiin sykloheksaaniin, saatiin liuottimen suodatuksen jälkeen valkoisia kiteitä (680 mg, 86 %), jotka olivat otiskon yhdistettä.
07 (CHC13> * max 325 NMR (CDC13) C ppm 1.37 (3H, d, J-6.0 Hz) 2.96 (1H, b.s., vaihto D20:ksi) 3.92 (1H, dd, J=2.0 ja 6.0 Hz) 4.26 (1H, m) 5.30 (2H, s) 5.35 (2H, Abq, J=14 Hz, sisempien viivojen erottuminen = 14 Hz) 5.42 (2H, Abq, J=13 Hz, sisempien viivojen erottuminen = 18 Hz) 5.68 (1H, d, J=2,0 Hz) 7.56 (2H, d, J=7.5 Hz) 7.61 (2H, d, J=7.5 Hz) 8.20 (2H, d, J=7,5 Hz) 8.23 (2H, d, J=7.5 Hz) i7 7 7 8 6 6
Esimerkki 2 (5R,6S)-6-/Ϊ(R)-hydroksietyyli7“2-hydroksimetyyli-penem- 3-karboksyylihapon natriumsuola
CH OH
CK COO NB σ COO Na
P P
Liuokseen, jossa oli p-nitrobentsyyli (5R,6S)-6-(λ (R)-hydroksietyyli7-2-(p-nitrobentsyylioksikarbonyyli-oksimetyyli)-penem-3-karboksylaattia (750 mg, 1,34 mmol) EtOAcrn (25 ml) ja veden (25 ml) seoksessa, lisättiin kiinteätä NaHCO^ (112 mg, 1,34 mmol) ja 5 % Pd/C (750 mg). Kaksifaasinen seos hydrattiin normaalipaineessa 1 tunnissa.
Lisättiin vielä 5-prosenttista Pc/C (750 mg) ja hydrausta jatkettiin 1 tunti.
Sitten seos suodatettiin ja orgaaninen faasi heitettiin pois. Kun vesifaasi väkevöitiin vakuumissa, saatiin ruskehtava öljy, joka puhdistettiin käänteisfaasipylvääs-sä käyttämällä vettä eluenttina. Näin saatiin otsikon yhdiste amorfisena kiinteänä aineena (210 mg, 61,2 %).
W (H20) >max 259' 306 NMR (D20) r ppm 1.30 (3H, d, J=7 Hz) ^ 3.88 (1H, dd, J=1 ja 6.3 Hz) 4,23 (1H, m) 4.63 (2H, ABq, J=14,5 Hz, sisempien viivojen erottuminen = 4 Hz) 5.62 (1H, d, J=1 Hz)
Esimerkki 3 (5R,6S)-6-^T(R)-tert.-butyylidimetyylisilyylioksietyyli7- 2-hydroksimetyyli-2-penem-3-karboksyylihappo ie 77866
OTBDMS OTBDMS
^xjf ^ S\^^OCOOpNB -S Sv^/\OH
^j—N ^COOpNB COOH
Liuos, jossa oli natriumbikarbonaattia (110 mg, 1,3 mmol) vedessä (25 ml), lisättiin liuokseen, jossa oli p-nitrobentsyyli (5R,6s)-6-^T(R)-tert.-butyylidimetyy-lisilyylioksietyyli7"2-p-nitrobentsyylioksikarbonyylioksi-metyyli-penem-3-karboksylaattia (875 mg, 1,3 mmol) etyyliasetaatissa (25 ml).
Seosta hydrattiin 5-prosenttisella Pd/C-katalyytillä (875 mg ) 2 tuntia.
Seokseen lisättiin vielä 5-prosenttista Pd/C:tä (875 mg) ja saatua seosta hydrattiin 4 tuntia.
Kun oli suodatettu Hiflo-suodatusapuaineella, vesi-faasi erotettiin, väkevöitiin vakuumissa ja saatu jäännös puhdistettiin käänteisfaasipylväässä, jolloin saatiin otsikon yhdisteen natriumsuola valkoisena kiinteänä aineena (252 mg, 52%).
Natriumsuolan vesiliuos tehtiin happamaksi etikka-hapolla ja uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen liuotin kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin alipaineessa, jolloin saatiin vapaa karboksyylihappo vaaleankeltaisena vaahtona.
UV (CHCI3> >max 324 ™ IR (CHCI3) ^max 1785, 1710 cm'1 NMR (CDCI3) . ppm 0.06 (3H, s) 0.90 (9H, s) 1,26 (3H, d, J=6,0 Hz) 3.73 (1H, dd, J=1.5, 5 Hz) 4,22 (1H, m) 4.67 (2H, s) 5.59 (1H, d, J=1,5 Hz) 19 77866
Esimerkki 4 p-nitrobentsyyli (5R,6S)-6-^T(R)-tert.-butyylidimetyyli- silyylioksietyyli/-2-hydroksimetyyli-penem-3-karboksy- laatti
OTBDMS OTBDMS
X00 NB OUT ^COO NB
P P
Liuosta, jossa oli p-nitrobentsyyli (5R,6S)-6-/Ϊ(R)-tert.-butyylidimetyylisilyylioksietyyli7“2-tert.-butyylidifenyylisilyylioksimetyyli-penem-3-kar-boksylaattia (0,73 g, 1 mmol) tetrahydrofuraanissa (20 ml), käsiteltiin +10°C:ssa perättäisesti etikkahapolla (0,7 ml, 10 mmol) ja tetrabutyyliammoniumfluoriditrihydraatilla (0,95 g, 3 mmol), ja saatua seosta sekoitettiin samassa lämpötilassa, kunnes suurin osa lähtöaineesta oli häipynyt (TLC, n. 3 h).
Liuotin poistettiin vakuumissa ja jäännös jaettiin etyyliasetaatin ja natriumvetykarbonaatin vesiliuoksen välille. Kun orgaaninen faasi haihdutettiin ja suoritettiin puhdistus kromatografisesti (Si02, etyyliasetaatti-sykloheksaaniseokset eluentteina), saatiin otsikon yhdiste (345 mg, 70 %) valkoisena vaahtona.
NMR (CDCI3) f ppm 0.05 (6H, s) ύ 0.85 (9H, s) 1.25 (3H, d) 3.44 (1H, t, vaihto D20:ksi) 3,78 (1H, dd) 4,29 (1H, m) 4,64 (2H, d, vajoaa singletiksi, kun välir aine vaihdetaan DjOsksil 20 77 8 6 6 5.32 (2H, ABq) 5.64 (1H, d) 7.60 (2H, d) 8.20 (2H, d)
Esimerkki 5 p-nitrobentsyyli (5R,6S)-6-^T(R)-hydroksietyyli7"2-hydr-oksimetyyli-penem-3-karboksylaatti
OTBDMS OH
^^^^OTBDPS ^
\ COO NB O' \COO NB
P P
Liuosta, jossa oli p-nitrobentsyyli (5R,6S)-6-(\ (R)-tert.butyyli-dimetyylisilyylioksietyyli7-2-tert.-butyylidifenyylisilyylioksimetyyli-penem-3-karboksylaat-tia (0,93 g, 1 mmol) tetrahydrofuraanissa (20 ml), sekoitettiin 20 h huoneenlämpötilassa etikkahapon (1,14 ml, 20 mmol) ja tetrabutyyliammoniumfluoriditrihydraatin (1,89 g, 6mmol) läsnäollessa. Liuotin poistettiin vakuu-missa ja jäännös jaettiin etyyliasetaatin ja natriumvety-karbonaatin vesiliuoksen välille. Orgaaninen kerros pestiin vedellä, kuivattiin NajSO^sllä ja haihdutettiin, jolloin saatiin siirappi, joka puhdistettiin hiertämällä pienessä määrässä dikloorimetaania. Otsikon tuote otettiin talteen lähes valkoisena jauheena (290 mg, 76 %).
UV (etOH) \ 264, 322 nm λ max .
IR Λ».„ 3400-3200, 1780, 1690 citi vmax ' NMR (EtOH-dg) f ppm 1.45 (3H, d, J=6.5 Hz) ύ 3.67 (1H, dd, J=1.5, 6.0 Hz) 2i 7 7866 4.10 (1H, m) 4.72 (2H, s) 5.32 (2H, ABq, J=14 Hz) 5.59 (1H, d, J=1.5 Hz) 7.69 (2H, d, J=7 Hz) 8.18 (2H, d, J=7 Hz)
Esimerkki 6 p-nitrobentsyyli (5R,6S)-6-/1(R)-p-nitrobentsyylioksikar- bonyylioksietyyli7-2-hydroksimetyyli-penem-3-karboksylaat- ti
OCOOpNB OCOOpNB
-S 'Ssjj^VsÖTBDPS ^
o'' COO NB (T N ^COO NB
P P
Etikkahappoa (157 yl; 2,76 mmol) ja tetrabutyyli-ammoniumfluoriditrihydraattia (261 mg, 0,827 mmol) lisättiin perättäisesti liuokseen, jossa oli p-nitrobentsyyli (5R,6S)-6-/Ϊ(R)-p-nitrobentsyylioksikarbonyylioksietyyli7- 2-tert.-butyylidifenyylisilyylioksimetyyli-penem-3-karboksylaattia (220 mg, 0,276 mmol) tetrahydrofuraanis-sa (10 ml), ja saatua seosta sekoitettiin useita tunteja huoneenlämpötilassa.
Kun 4-5 tunnin kuluttua suoritettiin käsittely esimerkissä 1 kuvatulla tavalla, saatiin otsikon yhdiste pää-komponenttina. Silikageelikromatografia (EtOAc-syklo-heksaaniseokset)antoi puhtan materiaalin.
C<*7 p° +66° (1,3% CHCl3:ssa) 77866 22 UV (CH2CI2) ">max 269 (£=17.000) ja 323 (£=6.800) nm, IR (CH2CI2) ^roax 1.795, 1755 ja 1710 cm"1 NMR (CDCI3) r ppm 1.51 (3H, d, J=6.5 Hz) ^ 3.55 (1H, bs) 3.97 (1H, dd, J=2.0 ja 8.0 Hz) 4.68 (2H, s) 5.19 (1H, dq, J=6.5 ja 8.0 Hz) 5.25-5.45 (4H, m) 5.65 (1H, d, J=2,0 Hz) 7.4-8.5 (8H, m)
Kun reaktion annettiin edetä pitkä aika (15 tuntia tai enemmän), saatiin eliminoitumistuote (E,Z-seos) pääkomponenttina: CH3
(K COO NB
P
IR (nujol) Λ 3550-3100, 1800, 1785-1760, 1705 ja 1685 YIHdX ^ ^ cm"" NMR (CDCI^) cppm (Z) isomeeri: 1.95 (3H, t, J=8,0 Hz) ^ 4.65 (2H, s) 5.32 (2H, ABq, J=14 Hz, si sempien viivojen erottuminen = 6 Hz) 6.13 (1H, s) 6,46 (1H, q) (E) isomeeri: 2.15 (3H, t, J=7.5 Hz) 4.65 (2H, s) 5.32 (2H, ABq, J=14 Hz) si sempien viivojen erottuminen =.6 Hz) 6.13 (1H, s) 6.20 (1H, dq] 23 7 7 8 6 6
Esimerkki 7 p-nitrobentsyyli (5R,6S)-6-/T(R)-hydroksietyyli7-2-hydroksimetyyli-penem-3-karboksylaatti
OTBDMS OH
--^ QH
J-»-k ' ^
CK COOPNB 0 COOPNB
Liuokseen, jossa oli p-nitrobentsyyli (5R,6S)-2-hydroksimetyyli-6-^T(R)-tert.-butyylidilnetyylisilyyli-oksietyyli7-penem-3-karboksylaattia (1,2 g , 2,4 mmol) tetrahydrofuraanissa (50 ml), lisättiin etikkahappoa (1,47 ml, 24 mmol) ja tetrabutyyliaramoniumfluoridia (2,27 g, 7,2 mmol).
Saatua seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 16 tuntia.
Sitten liuos haihdutettiin vakuumissa ja jäännös kromatografoitiin silikageelillä käyttämällä eluenttina etyyliasetaatti-sykloheksaaniseoksia ja saatiin otsikon tuote vaaleankeltaisena kiinteänä aineena (775 mg, 85 %) .
UV (EtOH) > max 264, 322 NMR (EtOh-^dg) ( ppm 1.45 (3H, d, J=6.5 Hz) 3.67 (1H, dd, J=l,5, 1,60 Hz) 4.10 (1H, m) 4.72 (2H, s} 24 77866 5,23 (2H, ABq, J= 14 Hz, sisempien viivojen erottuminen = 8 Hz) 5.59 (1H, d, J=1.5 Hz) 7.69 (2H, d, J= 7 Hz) 8.18 (2H, d, J=7 Hz)
Esimerkki 8
Natrium (5R,6S)-6-/Ϊ(R)-hydroksietyyli7-2-hydroksimetyyli-penem-3-karboksylaatti
Γ 0H
—•'itöO" σ coo NB cr cooNa p
Liuosta, jossa oli p-nitrobentsyyli (5R,6S)-6-/T(R)-hydroksietyyli7"2-hydroksiraetyyli-penem-3-karboksylaattia (450 mg, 1,2 mmol) seoksessa, jossa oli EtOAc (25 ml) ja vettä (25 ml) sekä NaHCO^ (100 mg, 1,2 mmol), hydrat-tiin 5-prosenttisella Pd/C:llä (450 mg). Reaktio suoritettiin esimerkissä 2 kuvatulla tavalla. Otsikon tuote saatiin amorfisena kiinteänä aineena (250 mg, 81 %).
Tuote osoittautui identtiseksi esimerkissä 2 saadun tuotteen kanssa.
25 778 6 6
Esimerkki 9
Natrium (5R,6S)-6-^T(R)-hydroksietyyli7-2-hydroksimetyyli-penem-3-karboksylaatti
OC02pNB OH
^COO NB A N-LL
p 0^ ^COONa
Liuosta, jossa oli p-nitrobentsoyyli (5R,6S)-6-(_ 1 (R) -p-nitrobentsyylioksikarbonyylioksietyyli7~penem- 3-karboksylaattia (950 mg, 0,17 mmol) EtOAc:ssa (25 ml), hydrattiin esimerkissä 2 kuvatulla tavalla, jolloin saatiin otsikon yhdiste kiinteänä aineena (230 mg, 51,3 %).
Tämä materiaali osoittautui identtiseksi esimerkissä 2 saadun yhdisteen kanssa.
Esimerkki 10
Difenyyli-tert.-butyylisilyyli (5R,6S)-6-/T(R)-hydroksi-etyyli7-2-hydroksimetyyli-penem-3-karboksylaatti
OH
-Vy".
J——V * \
0 COONa 0 COOTBDPS
Suspensio, jossa oli natrium (5R,6S)-6-/Ϊ(R)-hydrok-sietyyli7-2-hydroksimetyyli-penem-3-karboksylaattia (108 mg, 0,4 mmol) vedettömässä tetrahydrofuraanissa (20 ml), käsiteltiin tert.-butyylidifenyylisilyylikloridilla (104 μΐ, 0,4 mmol).
26 77866
Heterogeenistä seosta sekoitettiin 2 tuntia huoneenlämpötilassa. Sitten suspensio suodatettiin ja suo-dos haihdutettiin vakuumissa, jolloin saatiin öljy, joka puhdistettiin silikageelipylväässä käyttämällä eluenttina EtOAc/sykloheksaaniseoksia.
Näin saatiin otsikon yhdistettä värittömänä öljynä (150 mg, 77,4%) .
UV (CHCIJ ), 328 nm NMR (CDCI3) r ppm 1.11 (9H, sj ^ 1.32 (3H, d, J=6 Hz) 3.76 (1H, dd, J=1.5, 6.0 Hz) 4.17 (1H, m) 4.53 (2H, s) 5.58 (lh, d, J=1.5 Hz) 7.22-7.90 (10H, m)
Esimerkki 11
Tert.-butyylidifenyylisilyyli (5R,6S)-6-^T(R)-hydroksi- etyyli7-2-metaanisulfonyylioksimetyyli-penem-3-karboksy- laatti
OH OH
O COOTBDPS O COOTBDPS
Trietyyliamiinia (45 yl, 0,32 nunol) ja metaanisul-fonyylikloridia (25 yl, 0,32 mmol) lisättiin perättäisesti 27 7 7 8 6 6 -30°C:ssa sekoitettuun liuokseen/ jossa oli difenyyli-tert.-butyylisilyyli (5R,6S)-6-^1(R)-hydroksietyyli/-2-hydroksimetyyli-penem-3-karboksylaattia (150 mg, 0,31 mmol) ja vedetöntä dikloorimetaania (5 ml). Reaktion etenemistä seurattiin ohutkerroskromatografisesti.
Sitten reaktioseos pestiin natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella ja vedellä. Orgaaninen faasi erotettiin, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja haihdutettiin vakuumissa alle 10°C lämpötilassa. Näin saatu tuote oli öljy (150 mg, 86 %).
UV (CHCIOn 329 nm 3 Λ max NMR (CDCI3) . ppm 1.10 (9H, s) Ö 1.34 (3H, d, j=6.5 Hz) 3.10 (3H, s) 3.81 (1H, dd, 6.0 Hz) 4.21 (1H, m) 5.17 (2H, ABq, j=i2 Hz, sisempien viivojen erottuminen 16 Hz) 5.66 (1H, d, Jal<5 Hz) 7.21-7.85 (10h^ m)
Esimerkki 12
Tert.-butyylidifenyylisilyyli .
etyyli7-2-^T 1 -metyyli-1, 2,3. *'6S) <W 'hydr°k3l~ li7-penen.-3-karboksylaatti etratsol-5-yyli)-tiometyy- .« 0tl '^jnxSy^S02CH3-^t\r s, *1 \ n—v k Γτ li s O COOTBDPS _|1 ^^OOTBDSD ^ 28 7 7 8 6 6
Liuokseen, jossa oli tert.-butyylidifenyylisilyyli (5R,6S)-6-^T(R)-hydroksietyyli7~2-metaanisulfonyylioksl-metyyli-penem-3-karboksylaattia (150 mg, 0,27 mmol) EtOAc:ssä (2 ml), lisättiin liuos, jossa oli 1-metyyli- 5-merkapto-1,2,3,4-tetratsolin natriumsuolaa (41,5 mg, 0,3 mmol) vedettömässä tetrahydrofuraanissa (5 ml), -30 °C:ssa sekoituksen alaisena.
Saatu seos jätettiin seisomaan -30°C:een 6 tunniksi ja sen jälkeen se haihdutettiin vakuumissa. Jäännös sekoitettiin EtOAc:iin (5 ml) ja pestiin huolellisesti natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella ja vedellä. Orgaaninen kerros kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja haihdutettiin vakuumissa, jolloin saatiin otsikon tuote öljynä (97 mg, 62 %).
UV (CHC1,) λ _ 337 nm j max NMR (CDCI3) ( ppm 1.13 (9H, s) 1.34 (3H, d, J=6,0 Hz) 3.82 (1H, dd, J=2.0, 6.0 Hz) 3.85 (3H, s) 4.19 (1H, m) 4.6 (2H, ABq, J=14 Hz, sisempien viivojen erottuminen = 17 Hz) 5.61 (1H, d, J=1.5 Hz) 7.24-7.83 (10H, m)
Esimerkki 13
Natrium (5R,6S f-6-^1(R)-hydroksietyyli/-2-^T-metyyli- 1,2,3,4-tetratsol-5-yyli)-tiometyyli7“penem-3-karbok-sylaatti 29 7 7 8 6 6 ' 1 0 COOTBDPS COONa
Liuosta, jossa oli tert.-butyylisilyyli (5R,6S)-6-(λ (R)-hydroksietyyli7~2-^T1-metyyli-1,2,3,4-tetratsol- 5-yyli9-tiometyyli7-penem-3-karboksylaattia (95 mg, 0,14 mmol) tetrahydrofuraanin (2 ml), veden (2 ml) ja etikka-hapon (1 ml) seoksessa, sekoitettiin huoneenlämpötilassa 2 tuntia. Sitten liuos haihdutettiin vakuumissa alle 10°C lämpötilassa, öljymäinen jäännös sekoitettiin nat-riumvetykarbonaatin 2% vesiliuokseen (1 ml). Vesifaasi pestiin EtOAc:llä ja orgaaninen faasi heitettiin pois.
Sitten vesifaasi laskettiin käänteisfaasipylvään läpi.
Kun eluoitiin vedellä, saatiin otsikon yhdiste amorfisena kiinteänä aineena (34 mg, 67 %).
UV (H,0) > 315 nm * max NMR (D20) r ppm 1,28 (3H, d, J=6,3 Hz) ° 3.87 (1H, ddf J=1.4 ja 6,3 Hz) 4,10 (3H, s) 4.19 (1H, m) 4.40 (2H, ABq, J=16,0 Hz, siempien viivojen erottuminen = 13 Hz) 5.59 (1H, d, J=1.4 Hz)
Esimerkki 14
Natrium (5R,6S)-6-/T(R)-hydroksietyyli7-2-^(1-metyyli- 1,2,3,4-tetratsol-5-yyli)-tiometyyli7-penem-3-karbok-sylaatti 30 7 7 8 6 6
OH OH
Me
Menetelmä A
Suspensio, jossa oli natrium (5R,6S)-6-^T(R)-hydroksi-etyyli7-2-hydroksimetyyli-penem-3-karboksylaattia (100 mg, 0,37 mmol) vedettömässä tetrahydrofuraanissa (20 ml), käsiteltiin tert.-butyylidifenyylisilyylikloridilla (96 yl, 0,37 mmol). Heterogeenista seosta sekoitettiin 2 tuntia huoneenlämpötilassa.
Suspensio suodatettiin ja suodas jäähdytettiin -30°C:een. Tähän liuokseen lisättiin sekoituksen alaisena tipoittain Et-^N (52 yl, 0,37 mmol) ja metaanisulfonyyliklo-ridia (29 yl, 0,37 mmol). 30 minuutin kuluttua saatu seos jaettiin EtOAc:n ja natriumvetykarbonaatin vesiliuoksen välille.
Orgaaninen faasi pestiin huolelleisesti vedellä, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla, suodatettiin ja jäähdytettiin jälleen -30°C:een. Sitten lisättiin liuos, jossa oli 1-metyyli-5-merkapto-1,2,3,4-tetratsolin natrium-, suolaa (55,2 mg, 0,4 mmol) tetrahydrofuraanissa (10 ml).
Kun oli pidetty 6 tuntia -30°C:ssa, seos haihdutettiin vakuumissa ja jäännös sekoitettiin EtOAc:iin ja pestiin vedellä.
Kuivattu orgaaninen faasi haihdutettiin vakuumissa ja öljymäinen jäännös liuotettiin tetrahydrofuraaniin (2 ml). Lisättiin etikkahappoa (1 ml) ja vettä (2 ml) ja saatua liuosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 2 tuntia ja sen jälkeen haihdutettiin vakuumissa. öljymäinen jäännös sekoitettiin natriumvetykarbonaatin 2% vesiliuokseen, pestiin EtOAc:lla ja puhdistettiin käänteisfaasi-pylväässä, jolloin saatiin otsikon tuote, joka oli identtinen esimerkissä 13 saadun kanssa.
31 77866 ί
Menetelmä Β
Suspensiota, jossa oli natrium (5R,6S)-6-[j.(R)-hyd-roksietyylij-2-hydroksimetyyli-penem-3-karboksylaattia (100 mg, 0,37 mmol) vedettömässä tetrahydrofuraanissa, käsiteltiin trimetyylisilyylikloridilla (150 μΐ, 0,4 mmol). Heterogeenista seosta sekoitettiin 2 tuntia huoneenlämpötilassa.
Sitten suspensio suodatettiin ja suodos jäähdytettiin -30°C:een. Et3N (52 μΐ» 0,37 mmol) ja metaanisulfonyyliklo-ridia (29 μΐ, 0,37 mmol) lisättiin liuokseen tipoittain samalla sekoittaen ja puolen tunnin kuluttua lisättiin liuos, jossa oli 1-metyyli-5-merkapto-l,2,3,4-tetratsolin natrium-suolaa (55,2 mg, 0,4 mmol) tetrahydrofuraanissa.
Saatua seosta sekoitettiin -30°C:ssa 6 tuntia ja sen jälkeen se haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Jäännös liuotettiin veteen, jossa oli NaHCO , ja liuos laskettiin kään-
O
teisfaasipylvään läpi, jolloin saatin otsikon tuote, jonka havaittiin olevan identtinen edellä menetelmällä A saadun tuotteen kanssa.
Menettelemällä vastaavasti valmistettiin myös seuraa-vat yhdisteet: kalium (5R,6S)-6-QlR) -hydroksietyy 1 ij - 2-(lH-l,3,4-triatsoli- 2-yyli)tiometyylipeneemi-3-karboksylaatti, UV (HO) ^ 245 ja 306 nm; 2 max NMR (D20)$1.27 (3H, d, J=6.5 Hz), 3.80 (1H, dd, J=1.4 ja 5.0 Hz), 4.18 (1H, m), 4.37 (2H, ABq, J=14 Hz), 5.54 (1H, d, J = 1.4 Hz), ja 8.34 ppm (1H, s); kalium (5R,6S)-6-QlR)-hydroksietyyl i^ - 2-(1-metyyli-imidat-soli-2-yyli)tiometyylipeneemi-3-karboksylaatti, UV (HO) λ 315 nm; NMR (D20)gl.27 (3H, d, J=6,4), 3.78 (3H, s), 3.83 (1H, dd, J=1.4 ja 6 Hz), 4.07 ja 4.31 (2H, kukin d, J=14 Hz), 4.25 (1H, m), 5.56 (1H, d, J=1.4 Hz), 7.05 ja 7.27 ppm (2H, kukin d, J=1.3 Hz); kalium (5R,6S)-6-QlR) -hydroksietyyl i]J - 2-{lH-l ,2,3,4-tetrat-soli-5-yyli)tiometyylipeneemi-3-karboksylaatti, UV (H20) Amax 261 ja 314 nm; NMR (D20)δ 1.28 (3H, d,) 3.82 (1H, dd, J=1.5 ja 6,0 Hz), 32 77866 4-25 (1H, m), 4.42 (2H, ABq, J=14.4 Hz) ja 5.53 ppm (1H, d, J=1.5 Hz); kalium (5R,6S)-6-QlR) -hydroksietyyl ij -2-(4-etyyIi-l,2,4-triatsoli-3-yyli)tiometyylipeneemi-3-karboksylaatti, UV (H20) Afflax 260 ja 316 nm; IR (KBr) ¢) max 3400, 1700, 1600, 1570 cm-1; NMR (D20) Si.30 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1.42 (3H, t, J=5.6 Hz), 3.77 (1H, dd, J = 1.6 ja 5.6 Hz), 4.17 (2H, q, J = 5.6 Hz), 4.20 ja 4.43 (2H, kukin d, J = 14 Hz), 4.25 (1H, m), 5.52 (1H, d, J=1.6 Hz), ja 8.55 ppm (1H, s); kalium (5R,6S)-6-£(lR)-hydroksietyyli^-2-(2-metoksipyratsii-ni-6-yyli)tiometyylipeneemi-3-karboksylaatti, UV (HO) Λ 251 ja 326 nm; IR (KBr) 0 max 3430, 3040, 1765, 1620, 1570, 1550, 1520, 1490 ja 1255 cm-1; NMR (DgO) Si-30 (3H, d), 3.77 (1H, dd), 3.97 (3H, s), 4.25 (1H, m), 4.60 (2H, ABq), 5.55 (1H, d) ja 7.8-8.0 ppm (2H, m); kalium (5R,6S)-6-f(lR)-hydroksietyylij -2-(2-amino-l,3,4-tia- diatsoli-5-yyli)-tiometyy1ipeneemi-3-karboksylaatti, UV (H-0) λ 320 nm; 2 iridx IR (KBr) 3420, 3300, 3180, 1765, 1620, 1560 cm-1;
<11 cl X
NMR (D20) Si.30 (3H, d), 3.92 (1H, dd), 4.28 (1H, m), 4.42 (2H, s) ja 5.64 ppm (1H, d).
Esimerkki 15 . p-ni trobentgyyli (5R,6S)-6-[l(R)-p-nitrobentsyylioksikarbo- nyylioksietyylij-2metyylisulfonyylioksimetyyli-penem-3-kar-boksylaatti
OC02pNB 0C02pNB
‘X^011 rj]/S^"°s&2CH3
O COOpNB or ^COOpNB
Liuos, jossa oli p-nitrobentsyyli (5R,6S)-6-Ql(R)-p-nitrobentärylioksikarbonyyli oksi etyyli^ -2-hjöroksi-metyyli-2-penem-3-karboksylaattia (100 mg, 0,178 mmol) » « 33 77866 \ kuivassa dikloorimetaanissa (5 ml), käsiteltiin peräkkäisesti -15°C:ssa trietyyliamiinilla (58 mg, 0,58 mmol) ja metaanisulfonyylikloridilla (60 rag, 0,58 mmol). 10 minuutin kuluttua reaktioseos pestiin natriumbikarbonaatin vesiliuoksella ja sen jälkeen vedellä. Kun kuivattu (Na2S0^) orgaaninen faasi haihdutettiin vakuumissa, saatiin otsikon tuote vaalenkeltaisena siirappina.
UV (CHCI,) > 266, 325 nm i r' max r NMR (CDCIj) f ppm 1.51 (3H, d, J=7 Hz) Ö 3.09 (3H, s) 4.02 (1H, dd, J=2 ja 7.5 Hz) 4.92 ja 5,64 (2H, ABq:n keskukset, J=17 Hz) 5.16 (1H, m) 5.25 (2H. s) 5,27 ja 5.51 (2H, ABq:n keskukset, J=15 Hz) 5,71 (1H, d, J=2 Hz) 7.50 (2H, d, J= 8 Hz) 7,60 (2H; d, J=8 Hz) 8.20 (4H, kaksi päällekkäistä duplet-tia, J=8 Hz) MS (FD) m/e 637 (M+). C25H23N3°13S2 vaadittava M, 637
Esimerkki 16 ρ-nitrobentsyyli (5R,6S)-6-^T(R)-p-nitrobentsyylioksi-karbonyylioksietyyli7-2-^1-metyyli-1,2,3,4-tetratsol-5-yyli-tiometyyli7"penem-3-karboksylaatti 34 7 78 6 6 0C02NB 0C02pNB _ ^—[/*8vY^voso2ca3 0 COOpNB 0' COOpNB CH3 1-metyyli-5-merkapto-tetratsolin natriumsuolan bihydraatti (52 mg, 0,3 mmol) lisättiin yhdessä erässä kylmään liuokseen, jossa oli esimerkissä 15 saatua mesy-laattia (38 mg, 0,06 mmol) tetrahydrofuraanissa (20 ml).
Kun oli pidetty 1 tunti 0°C:ssa reaktioseos haihdutettiin ja jäännös kromatografoitiin silikageelillä käyttämällä eluenttina sykloheksaani/EtOAc-seosta. Näin saatiin otsikon tuote vaalenkeltaisena siirappina (29 mg, 75 %) .
UV (CHCI3) ^max 266 ja 330 nm NMR (CDCI3) , ppm 1.48 (3H, d, J=7 Hz) ύ 3.84 (1H, dd, J=2 ja 5.5 Hz) 3.96 (3H, s) 4.69 (2H, ABq, J=14 Hz, sisempien viivojen erottuminen 18 Hz) 5.20 (1H, m) 5.24 (2H, s) 5.27 (2H, ABq, J=13 Hz, sisempien viivojen erottuminen 20 Hz) 5.61 (1H, d, J=2 Hz) 7.51 (2H, d; J=8 Hz) 7.82 (2H, d, J=8 Hz) 8.02 (4H, kaksi päällekkäistä duplet-tia J=8 Hz) MS (FD) m/e 657 (M+). C26H23N7°10S2 vaadittava M* 657 35 77866
Esimerkki 17 p-nitrobentsyyli (5R,6S)-6-^T(R)-p-nitrobentsyylioksikar- bonyylioksietyyli7“2-p-tolyyli-sulfonyylioksimetyyli-penem- 3-karboksylaatti OCOOpNB OCOOpNB q
o COOpNB o COOpNB
Sekoitettuun liuokseen, jossa oli p-nitrobentsyyli (5R,6S)-6-/Ϊ(R)-p-nitrobentsyylioksikarbonyylioksietyyli7* 2-hydroksimetyyli-penem-3-karboksylaattia (56 mg, 100 ymol) dikloorimetaanissa (2 ml) 0°C:ssa, lisättiin perättäisesti trietyyliamiinia (17 μΐ, 120 ymol) ja p-tolueenisulfonyyli-kloridia (21 mg, 110 ymol).Saatua liuosta sekoitettiin 15 minuuttia 0°C:ssa. Sitten lisättiin vielä trietyyliamiinia (10 μΐ) ja p-tolueenisulfonyylikloridia (13 mg) ja saatua seosta sekoitettiin 20 minuuttia 5°C:ssa.
Tämän jälkeen orgaaninen liuos pestiin natriumbikarbonaatin 4% vesiliuoksella ja sen jälkeen kyllästetyllä suolaliuoksella. Orgaaninen faasi kuivattiin natriumsul-• | faatilla ja väkevöitiin vakuumissa.
Kun jäännös kromatografoitiin silikageelillä (käyttämällä eluenttina heksaani/etyyliasetaattiseoksia), saatiin vaaleankeltainen öljy (42 mg, 79%).
W (CHCI3} ^max 267' 327 “ IR (film) ^ max 1795, 1750, 1710 cm"1 NMR (CDCI3) : ppm 1,50 (3H, d, J=6,0 Hz) 2.47 (3H, s) 3.82 (1h; dd/ J=2,0, 6,Q Hzl 5.00t5.55 (4h; 2ABq) 5.19 (1H, mi V 5.31 l2Hf s) 5,63 (1H, d, J=2 Hz) 36 77866 7.27-7.82 (8H, m) 8.22 (4H, d, J=8 Hz)
Esimerkki 18 p-nitrobentsyyli (5R,6S)-6-^T(R)-p-nitrobentsyylioksikarbo-nyylioksietyyli7-2-{1-metyyli-1,2,3,4-tetratsol-5-yyli)-tiometyyli-penem-3-karboksylaatti
Or ^ COOpNB COOpNB CH3
Liuos, jossa oli p-nitrobentsyyli (5R,6S)-6-^T(R)-p-nitrobentsyylioksikarbonyylioksietyyli7-2-p-tolyyli-sulfonyylioksimetyyli-penem-3-karboksylaattia (42 mg, 0,059 mmol) tetrahydrofuraanissa, käsiteltiin 1-metyyli- 5-merkapto-1,2,3,4-tetratsolin natriumsuolan bihydraatilla (52 mg, 0,3 mmol). Seosta sekoitettiin 3 tuntia huoneenlämpötilassa, liuotin haihdutettiin vakuumissa ja jäännös jaettiin EtOAc:n ja natriumvetykarbonaatin vesiliuoksen välille.
Orgaaninen faasi kuivattiin (Na2SO^) ja haihdutettiin, jolloin saatiin epäpuhdas tuote, joka puhdistettiin silika-geelipylväässä (EtOAc/CgH^, ja saatiin 26 mg (68 %) Otsikon yhdistettä, joka oli joka suhteessa identtinen esimerkissä 16 kuvatun kanssa.
Esimerkki 19 : p-nitrobentsyyli (5R,6S)-6-^T(R)-p-nitrobentsyylioksikar- bonyylioksietyyli7“2-kloorimetyyli-penem-3-karboksylaatti 37 7 7 8 6 6
OCOOPNB OCOOPNB
'ihX^Jcc·
O COOPNB O COOPNB
Liuokseen, jossa oli p-nitrobentsyyli (5R,6S)-6-/T(R)-p-nitrobentsyylioksikarbonyylioksietyyli7_2-hydroksimetyyli-penem-3-karboksylaattia (210 mg, 0,376 mmol) metyleenikloridin (6 ml) ja hiilitetrakloridin (6 ml) välillä, lisättiin trifenyylifosfiinia (108 mg, 0,412 mmol).
Liuosta sekoitettiin 30 tuntia huoneenlämpötilassa.
Kun orgaaninen liuotin haihdutettiin ja jäännös puhdistettiin pylväskromatografisesti (silikageeli, eluointi sykloheksaani-etyyliasetaattiseoksilla), saatiin otsikon yhdiste vaalenakeltaisena öljynä (168 mg, 77 %).
UV (CHCI,) \ _ 267, 329 nm j 'I max NMR (CDCI3) f ppm 1.50 (3H, d) ϋ 4.00 (1H, dd, J=2.0 ja 7.0 Hz) 4.75 (2H, ABq, J=13.5 Hz, sisempien viivojen erottuminen = 13 Hz) 5.20 (1H, m) 5.35 (2H, ABq, J=14 Hz, sisempien viivojen erottuminen= 8 Hz) 5.26 (2H, s) 5.68 (1H, d, J=2 Hz) 7,52 (2H, d, J=8 Hz) 7,62 (2H, d, J=8 Hz) 8.20 (4H, d, J=8 Hz) 4 38 77866
Esimerkki 20 p-nitrobentsyyli (5R,6S)-6-^1 (R) -p-nitrobentsyylioksi-karbonyylioksietyyli7"2-^T-metyyli-1/2,3,4-tetratsol- 5-yyli)-tiometyyli7”penem-3-karboksylaatti
OCOOPNB OCOOPNB N N
a—n._i —► . *—Il i ^ \ S? \ CH,
O COOPNB O COOPNB J
p-nitrobentsyyli (5R,6S)-6-^T(R)-p-nitrobentsyyli-oksikarbonyylioksietyyli7-2-kloorimetyyli-penem-3-karbok- sylaatti (150 mg, 0,26 mmol) liuotettiin tetrahydro-furaaniin (5 ml) 0°C:ssa. 1-metyyli-5-merkapto-1,2,3,4-tetratsolin natriumsuolan bihydraattia (31,3 mg, 0,18 mmol) lisättiin ja saatua liuosta sekoitettiin 1 tunti 0°C:ssa ja 2 tuntia 25°C:ssa.
Orgaaninen liuotin poistettiin alipaineessa ja jäännös, silikageelin läpi käyttämällä tolu- eeni-etyyliasetaattiseoksia eluentteina.
Näin saatiin otsikon yhdiste valkoisena vaahtona (152 mg, 89 %).
UV (CHCI3) ^max 266, 330 nm NMR (CDCI3) , ppm 1,48 (3H, d, J=Hz) ^ 3.84 (1H, dd, J=2.0 ja 5.5 Hz) 3.96 (3H, s) 4,69 (2H, ABq, J=14 Hz, sisempien viivojen erottumi- . nen = 18 Hz) 5.20 (1H, m) 5.24 (2Hf s) 5,27 (2H, ABq, J= 13 Hz, sisem-pien viivojen erottumi-nen = 20 Hz) 39 7 7 8 6 6 5.61 (1H, d, J=2.0 Hz) 7.51 (2H, d, J=8.0 Hz) 7.82 (2H, d, J=8,0 Hz) 8.02 (4H, d, J=8.0 Hz)
Esimerkki 21 p-nitrobentsyyli (5R,6S)-6-/Ϊ(R)-p-nitrobentsyylioksikar-bonyylioksietyyli7"2-(1-metyyli-1,2,3,4-tetratsol-5-yyli)-tiometyyli-penem-3-karboksylaatti
C^OOpNB OGOOpNB N M
-^ ^COOpNB QT ^'sCOOpNB CH3
Liuosta, jossa oli dietyyliatsodikarboksylaattia (21,6 yl, 0,137 mmol) ja trifenyylifosfiinia (36 mg, 0,137 mmol) tetrahydrofuraanissa (1,5 ml), sekoitettiin 0°C:ssa 30 minuuttia. Tänän seokseen lisättiin tipoit-tain 0°C:ssa liuos, jossa oli p-nitrobentsyyli (5R,6S,8R)- 6-(1-p-nitrobentsyylioksikarbonyylioksietyyli)-2-hydrok-simetyyli-penem-3-karboksylaattia (76,5 mg, 0,137 mmol) ja 1-metyyli-5-merkapto-1,2,3,4-tetratsolin natriumsuo-laa (18,9 mg, 0,137 mmol) tetrahydrofuraanissa (1,0 ml).
Saatua liuosta sekoitettiin 10 minuuttia 0°C:ssa ja sen jälkeen se haihdutettiin vakuumissa ja puhdistettiin preparatiivisella ohutkerroskromatografiällä, jolloin saatiin otsikon yhdiste valkoisena vaahtona (61 mg, 68 %).
Tällä materiaalilla oli samat spektroskooppiset ominaisuudet, kuin edellä esimerkissä 20 kuvatulla näytteellä.
40 7 7 8 6 6
Esimerkki 22 p-nitrobentsyyli (5R,6S)-6-^1(R)-p-nitrobentsyylioksikar-bonyylioksimetyyli7~2-(1-metyyli-1,2,3,4-tetratsol-5-yyli)-tiometyyli-penem-3-karboksylaatti
OCO-pNB OCO^pNB N-N
-N-N-| CT COOpNB O COOpNB CH3
Liuos, jossa oli p-nitrobentsyyli (5R,6S)-6-^T(R)-nitrobentsyylioksikarbonyylioksietyyli7~2-hydroksimetyyli-penem-3-karboksylaattia (300 mg, 0,536 mmol) asetonitrii-lissä (10 ml), käsiteltiin vedettömällä 1-metyyli-5-merkapto-1,2,3,4-tetratsolilla ja dimetyyliformamidi-dineopentyyliasetaalilla (1,07 mmol kutakin). Kun oli sekoitettu 3 tuntia huoneenlämpötilassa, liuotin poistettiin vakuumissa ja jäännös kromatogafoitiin silikagee-lillä, jolloin saatiin otsikon yhdiste pienellä saannolla.
IR (CH-Cl-) v 1795, 1755, 1710 2 2 max
Tuotteella oli sama NMR- ja UV-spektri kuin esimerkissä 20 saadulla näytteellä.
Esimerkki 23
Natrium (5R,6S)-6-/T(R)-hydroksietyyli7_2-^Tl-metyyli- 1,2,3,4-tetratsol-5-yyli)-tiometyyli7_penem-3-karboksy-laatti 41 77866
XjYyXJ fiyyj? LA-ch3 n-ch3 0 COOPNB 0 COONa
Liuokseen, jossa oli p-nitrobentsyyli (5R,6S)-6-β (R)-p-nitrobentsyylioksikarbonyylioksietyyli7“2-^Tl-metyyli-1,2,3,4-tetratsol-5-yyli)-tiometyyli7-penem- 3-karboksylaattia (100 mg, 0,15 mmol) tetrahydrofuraa-nissa (1,5 ml), lisättiin 0°C:ssa voimakkaasti sekoittaen NH^Cl:n 1M vesiliuos (7,5 ml) ja rautajauhetta (0,25 g).
Kun oli sekoitettu 20 minuuttia, lisättiin vielä ammoniumkloridin 1M vesiliuosta (5 ml) ja rautajauhetta (1,1 g) ja sekoitusta jatkettiin vielä 45 minuuttia.
Seos suodatettiin ja suodos pestiin EtjOslla (2 x 30 ml). Orgaaninen kerros heitettiin pois ja vesi-faasi haihdutettiin kuiviin vakuumissa.
Jäännös puhdistettiin käänteisfaasipylväässä käyttämällä vettä eluenttina, jolloin saatiin (5R,6S)-6-β (R)-hydroksietyyli7"2-^7l-metyyli-1,2,3,4-tetratsol- 5-yyli)-tiometyyli7~penem-3-karboksyylihappoa (20 mg), joka käsittelemällä molaarisella ekvivalentilla nat-riumvetykarbonaattia ja vakuumikuivaamalla, muunnettiin vastaavaksi natriumsuolaksi, joka oli idnettinen esimerkissä 13 saadun kanssa.
Esimerkki 24 p-nitrobentsyyli (5R,6S)-6-^T(R)-hydroksietyyli7“2-metyyli-sulfonyylioksimetyyli-penem-3-karboksylaatti <2 778 6 6
OH OH
OH f OH
^ » JJ-^
O COOPNB <J COOPNB
Liuosta, jossa oli p-nitrobentsyyli (5R,6S)-6-lT(R)-hydroksietyyli7-2-hydroksimetyyli-penem-3-karbok-sylaattia (100 mg, 0,27 mmol) CHjCljsn ( 4 ml) ja tetra-hydrofuraanin (1 ml) seoksessa, käsiteltiin 0°C:ssa sekoittamalla Et^Nslla (56 yl, 0,4 mmol) ja metaanisulfo-nyylikloridilla (23 yl , 0,3 mmol), kunnes reaktio oli tapahtunut täydellisesti (seurattiin TLC:n avulla).
Liuos laimennettiin natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella ja pestiin huolellisesti vedellä.
Vesifaasi heitettiin pois ja kuivattu orgaaninen faasi haihdutettiin vakuumissa, joilloin saatiin otsikon yhdiste keltaisena öljynä.
NMR (CDCI3) ( ppm 1.45 (3H, d, J=6.5 Hz) 3.11 (3H, s) 3.84 (1H, dd, J=1.5, 6.1 Hz) 4.25 (1H, m) 5.33 (2H, ABq, J=12 Hz, sisempien viivojen erottuminen = 10 Hz) 5.38 (2H, ABq, J=14 Hz, siempi-en viivojen erottuminen = 24 Hz) 5.75 (1H, d, J=1.5 Hz) 7,61 (2H, d, J= 8 Hz) 8.02 (2H, d, J=8 Hz)
Esimerkki 25 p-nitrobentsyyli (5R,6S)-6-/Ϊ(R)-hydroksietyyli7“2-^7l-metyyli-1,2,3,4-tetratsol-5-yyli)-tiometyyli7-penem-3-karboksylaatti i 43 7 78 6 6 OH OH _ Y^so2ch^X^
—> JJ—^ IH
O COOPNB COOPNB ^"3
Liuokseen, jossa oli p-nitrobentsyyli (5R,6S)-6-!T(R)-hydroksietyyli7~2-metyylisulfonyylioksimetyyli-penem-3-karboksylaattia (70 mg, 0,154 mmol) etyyliasetaatissa (2 ml), lisättiin -70°C:ssa sekoittaen liuos, jossa oli 1-metyyli-5-merkapto-1,2,3,4-tetratsolin natriumsuo-lan bihydraattia (53,6 mg, 0,3 mmol) tetrahydrofuraanissa (5 ml).
1 tunnin kuluttua reaktioseos jätettiin seisomaan niin, että lämpötila nousi -20°C:een,ja sekoitettiin yön yli -20°C:ssa.
Sitten liuos haihdutettiin vakuumissa. Saatu kiinteä jäännös sekoitettiin etyyliasetaattiin ja pestiin natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella.
Orgaaninen faasi erotettiin, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin keltainen öljy, joka puhdistettiin pylväskromato-grafisesti käyttämänä eluenttina etyyliasetaatti-syklohek-saaniseoksia.
Näin saatiin otsikon yhdiste värittömänä öljynä (40 mg, kokonaissaanto 30 % 2-hydroksimetyylivälituot-teen perusteella).
w (CHC13> >>max 255' 334 «“ NMR (CDC13) ^ ppm 1.38 (3H, d, J=6 Hz) 3.77 (1H, dd, J=1.0 ja 6.0 Hz) 3.93 (3H, s) 4.27 (2H, ABq, J=15 Hz, sisempien viivojen erottuminen = 16 Hz) 4.77 (2H, ABq, J=15 Hz, sisempi en viivojen erottuminen = : 1& Hz) 44 7 7 8 6 6 5.30 (2H, s) 5.33 (2H, ABq, J=14 Hz, sisempien viivojen erottuminen = 9 Hz) 5.64 (1H, d, J=2.0 Hz) 7.56 (2H, d, J=8 Hz) 8.22 (2H, d, J=8 Hz)
Esimerkki 26
Natrium (5R,6S)-6-^T(R)-hydroksietyyli7~2-(1-metyyli-1,2,3, 4-tetratsol-5-yyli)-tiometyyli-penem-3-karboksylaatti \ CH3 ^ CHj O COOpNB O COONa
Liuos, jossa oli 1M NH4C1 (2 ml) ja rautajauhetta (0,1 g), lisättiin liuokseen, jossa oli p-nitrobentsyyli (5R,6S)-6-^1(R)-hydroksietyyli7“2-(1-metyyli-1,2,3,4-tetratsol-5-yyli)-tiometyyli-penem-3-karboksylaattia 45 7 7 8 6 6 (40 mg, 0,083 mmol) tetrahydrofuraanissa. Seosta sekoitettiin voimakkaasti huoneenlämpötilassa, ja sen jälkeen lisättiin tarvittaessa (TLC-seuranta) reagoi via aineita. Kun lähtöaine oli hävinnyt, seos suodatettiin ja suodos pestiin etyylieetterillä (2 x 30 ml), vä-kevöitiin pieneen tilavuuteen suurtyhjössä ja puhdistettiin kääntöfaasipylväässä käyttämällä vettä eluenttina.
Otsikon tuote, joka oli idnettinen esimerkissä 13 kuvatun kanssa, saatiin valkoisena amorfisena kiinteänä aineena (18 mg, 59 %), kun käsiteltiin natriumvety-karbonaatilla ja kylmäkuivattiin.
Esimerkki 27
Tert.-butyylidifenyylisilyyli (5R,6S)-6-^T(R)-tert.-butyylidimetyylisilyylioksietyyli7-2-hydroksimetyyli-penem-3-karboksylaatti
OTBDMS OTBDMS
O COONa O' ^ COOTBDPS
(5R,6S)-6-^T(R)-tert.-butyylidimetyylisilyylioksi-etyyli7-2-hydroksimetyyli-penem-3-karboksyylihapon nat-riumsuola (30 mg, 78,6 mmol) suspendoitiin vedettömään tetrahydrofuraaniin (4 ml).
Tert.-butyylidifenyylisilyylikloridia (20,1μ1, 78,6 mmol) lisättiin huoneenlämpötilassa.
Sekoitettiin 30 minuuttia ja sen jälkeen lisättiin trietyyliamiinia (5,5 μΐ, 39,3 mmol) ja vielä tert.-butyylidifenyylisilyylikloridia (10μ1, 39,3 mmol). Puolen tunnin kuluessa sakka liukeni täydellisesti. Liuos vä-kevöitiin ja jäännös kromatografoitiin silikageelin avulla käyttämällä eluenttina sykloheksaani-etyyliasetaatti-seoksia, jolloin saatiin väritön öljy (30 mg, 64 %).
i 46 77866 uv (chci3) Xmax 331™, IR (CH2C12) ^max 1790, 1710 cm NMR (CDC13) rppm 0.07 ja 0.08 (3H, kaksi s) ^ 0,88 (9H, s) 1.10 (9H, s) 1.24 (3H, d, J=6.0 Hz) 3.50 (1H, t vaihto D20:ksi) 3.77 (1H, dd, J=1.5 ja 5.0 Hz) 4.24 (1H, m) 4.42 (2H, d, singletti, kun väliaine vaihdettiin D20:ksi) 5.63 (1H, d, J=1.5 Hz) 7.2-7.8 (10H, m)
Esimerkki 28
Tert.-butyylidifenyylisilyyli (5R,6S)-6-^T(R)-tert.-butyylidimetyylisilyylioksietyyli7~2-(1-metyyli-1,2,3,4-tetratsol-5-yyli)-tiometyyli-penem-3-karboksylaatti
OTBDMS OTBDMS N-N
xXt-|^SXj|''~X<>H s- il-* J—N-L CH3
O COOTBDPS T COOTBDPS
Jäällä jäähdytettyyn liuokseen, jossa oli tert.-butyylidifenyylisilyyli (5R,6S)-6-^T(R)-tert.-butyyli-dimetyylisilyylioksietyyli7-2-hydroksimetyyli-penem-3-karboksylaattia (47 mg, 78,6 mmol) kuivassa tetrahydro-furaanissa (4,5 ml), lisättiin trietyyliamiinia (11 ui, 78,6 mmol) ja metaanisulfonyylikloridia (6,1 ui, 78,6 47 77866 mmol). Liuosta sekoitettiin 10 minuuttia 0°C:ssa, ja sen jälkeen lisättiin 1-metyyli-5-merkapto-1,2,3,4-tetratsolin natriumsuolan bihydraattia (27,4 mg, 157,2 mmol) yhdessä erässä. Saatua seosta sekoitettiin 0°C:ssa 75 minuuttia.
Jäännös, joka saatiin haihduttamalla liuotin, puhdistettiin pylväskromatografisesti (silikageelipyl-väs, eluointi sykloheksaani-etyyliasetaattiseoksilla) ja saatiin otsikon yhdiste valkoisena vaahtona (34 mg, 60 %) .
UV (CHCl-j) 338 nm.
ό max Tämä tuote käytettiin sellaisenaan seuraavassa vaiheessa (kaksoisdesilylointi).
Esimerkki 29
Natrium (5R,6S)-6-^1(R)-hydroksietyyli7-2-(1-metyyli- 1,2,3,4-tetratsol-5-yyli)-tiometyyli-penem-3-karboksy-laatti
OTBDMS OH
_ N-N , N-N
^C)J
J—<n-! _I I
CT COOTBDPS3 V ^^COONa CH3
Liuos, jossa oli tert.-butyylidifenyylisilyyli (5R, 6S)-6-/T(R)-tert.-butyylidimetyylisilyylioksietyyli7-2-(1-metyyli-1,2,3,4-tetratsol-5-yyli)-tiometyyli-penem- 3-karboksylaattia (34 mg, 0,049 mmol) tetrahydrofu-raanissa (15 ml), käsiteltiin etikkahapon 50% vesiliuoksella (10 ml). Seosta sekoitettiin 20 tuntia huoneenlämpötilassa ja sen jälkeen se haihdutettiin kuiviin va-kuumissa. Jäännös sekoitettiin jääkylmään tislattuun veteen (1 ml) ja lisättiin natriumvetykarbonaattia sa- 48 7 7 8 6 6 maila sekoittaen niin, että pH saatiin säädetyksi arvoon 7,5. Liuos pestiin etyyliasetaatilla ja sen jälkeen se laskettiin kääntöfaasipylvään läpi (LiChroprep.RP-18 Merck), jolloin saatiin otsikon yhdiste amorfisena kiinteänä aineena (4 mg, 22 %).
Esimerkki 30
Asetoksimetyyli (5R,6S)-6-^T(R)-tert.-butyylidimetyyli-silyylioksietyyli7“2-(t-metyyli-1,2,3,4-tetratsol-5-yyli)-tiometyyli-penem-3-karboksylaatti
OTBDMS OTBDMS N- N
V^H Kf^~s O COOC^OCCH^ COOCH2 £ OCOCH3
Dietyyliatsodikarboksylaattia (216 ui, 0,137 mmol) lisättiin sekoitettuun liuokseen, jossa oli trifenyyli-fosfiinia (36 mg, 0,137 mmol) tetrahydrofuraanissa (0,5 ml) 0°C:ssa.
Seosta sekoitettiin 0°C:ssa 30 minuuttia ja sen jälkeen se lisättiin liuokseen, jossa oli asetoksimetyyli (5R,6S)-6-/T(R)-tert.-butyylidimetyylisilyylioksietyyli7~ 2-hydroksimetyyli-2-penem-3-karboksylaattia (59 mg, 0,137 mmol) ja 1-metyyli-5-merkapto-1,2,3,4-tetratsolin natriumsuolaa (18,9 mg, 0,137 mmol) tetrahydrofuraanissa (2 ml) 0°C:ssa. Seosta sekoitettiin 0°C:ssa 15 minuuttia.
Kun saatu liuos väkevöitiin alipaineessa ja sen jälkeen puhdistettiin pylväskromatografisesti (silikagee-li, eluointi heksaani-etyyliasetaattiseoksilla), saatiin otsikon yhdiste valkoisena vaahtona (38 mg, 58 %).
49 7 7 8 6 6 UV (CHCl,) \ av 335 nm j f* ΓΠαΧ η IR (CHCl.) )_ 1785, 1760, 1720 cm"1
j Y IucIX
NMR (CDC13) r ppm 0.05 (6H, s) * 0.87 (9H, s) 1.19 (3H,d, J=6.0 Hz) 2.18 (3H, s) 3.68 (1H, dd, J=2.0 ja 4.0 Hz) 3.92 (3H, s) 4.21 (1H, m) 4.72 (2H, ABq, J=14.5 Hz, sisem pien viivojen erottuminen = 15 Hz) 5.54 (1H, d, J=2.0 Hz) 5.92 (2H, ABq, J=6.0 Hz, sisempi en viivojen erottuminen * 1 Hz)
Esimerkki 31 p-nitrobentsyyli (5R,6S)-6-^T(R)-p-nitrobentsyylioksi- karbonyylioksietyyli7-2-asetoksimetyyli-penem-3-karboksy- laatti
‘ 0Γ02ρΝΒ QC02pNB
O COOpNB CT COOpNB
Liuos, jossa oli p-nitrobentsyyli (5R,6S)-6-/T(R)-p-nitrobentsyylioksikarbonyylioksietyyli7-2-hydroksime-tyypi-penem-3-karboksylaattia (350 mg, 0,58 mmol) kuivassa metyleenikloridissa (5 ml), käsiteltiin peräkkäisesti pyridiinillä (140 mg) ja etikkahappoanhydridillä (80 mg), ja sen jälkeen näin saatua seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 6 tuntia. Seos pestiin natriumvety-karbonaatin vesiliuoksella (3x5 ml) ja vedellä (1x5 ml). Kuivattu (Na2SO^) orgaaninen faasi haihdutettiin so 77 866 ja öljymäinen jäännös puhdistettiin silikageelikromato-grafisesti,(eluentti: sykloheksaani-etyyliasetaatti), jolloin saatiin otsikon yhdiste siirappina (200 mg).
UV (EtOH 95%) \ , 265 ja 321 n max IR (CHC13) ^max 1795, 1750, 1715, .6.0 ja 1585 cm"^ NMR (CDC13) ( ppm 1.50 (3H, d, J=7 Hz) 2.11 (3H, s) 4.01 (1H, dd, J=1.8 ja 7.5 Hz) 5.11 ja 5.50 (2H, ABq:n keskuk set, J=12 Hz) 5.28 (2H, s) 5.70 (1H, d, J=1.8 Hz) 7.55 (2H, d, J=8 Hz) 7.64 (2H, d, J=8Hz) 8.22 (4H, d, kaksi päällekkäistä duplettia, J=8 Hz)
Esimerkki 32
Natrium (5R,6S)-6-/T(R)-hydroksietyyli7-2-asetoksimetyyli-penem-3-karboksylaatti
0C02pNB OH
AL Y* SsY^VN)COCH 3 /''kf—f* VV^VvOCOCH 3 : 1»—k > —k.
O COOpNB O COONa si 778 6 6 5% Pd/C (0,8 g) lisättiin liuokseen, jossa oli p-nitrobentsyyli (5R,6S)-6-/T(R)-p-nitrobentsyylioksi-karbonyylioksietyyli/-2-asetoksimetyyli-penem-3-kar-boksylaattia (850 mg) etyyliasetaatin (20 ml) ja veden (20 ml) seoksessa, jossa oli natriumbikarbonaattia (100 mg). Seosta hydrattiin ulkoilman paineessa 1 tunti.
Sitten lisättiin toinen erä katalyyttiä (0,4 g) ja hydrausta jatkettiin vielä 30 minuuttia. Seos suodatettiin, vesifaasi pestiin etyyliasetaatilla, väkevöitiin huoneenlämpötilassa vakuumissa ja sen jälkeen laskettiin käänteisfaasipylvään läpi käyttämällä vettä eluenttina.
Näin saatiin otsikon yhdiste amorfisena kiinteänä aineena (250 mg).
Alkuaineanalyysi Löydetty: C, 40.62; H, 4.14; N, 4.29%
CllH12N06SNa,H2° Las^ettu c> 40.36; H, 4.31; N, 4.27 % NMR (d2/) ppm 1.31 (3H, d, J=6.5 Hz) 2.14 (3H, s) 3.94 (1H. dd. J=1.4 ja 6.4 Hz) 4.26 (1H, m ) 5.28 (2H, ABq, J=14.4 Hz, sisempien viivojen erottuminen = 17.6 Hz) 5.68 (1H, d, J=1.4 Hz)
Esimerkki 33
Natrium (5R,6S)-6-^T(R)-hydroksietyyli7-2-(1-metyyli-1,2, 3,4-tetratsol-5-yyli)-tiometyyli-penem-3-karboksylaatti
0 COONa O COONa J
52 77866
Liuos, jossa oli natrium (5R,6S)-6-^1(R)-hydroksi-etyyli7-2-asetoksimetyyli-penem-3-karboksylaattia (10 mg, 0,032 mmol) kuivassa asetonitriilissä (1 ml), käsiteltiin vedettömällä 1-metyyli-5-merkapto-1,2,3,4-tetratso-lilla (4,5 mg, 0,04 mmol) ja etikkahapolla (1,8 μΐ, 0,032 mmol). Seosta palautettiin 90 minuuttia, sen jälkeen se haihdutettiin vakuumissa, jäännös sekoitettiin tislattuun veteen, pH säädettiin natriumvetykarbonaatilla arvoon 7,5 ja jaettiin kahdesti käänteisfaasipylväässä käyttämällä vettä eluenttina.
Kun otsikon tuotetta sisältävät jakeet lyofilisoi-tiin, saatiin 1,5 mg (12 %) otsikon tuotetta, jolla oli samat spektroskooppiset ominaisuudet kuin esimerkissä 13 saadulla näytteellä. Tuotetta seuraavissa jakeissa saatiin talteen suhteellisen suuri määrä lähtöaineena käytettyä 2-asetoksimetyyli-peneemiä.
Esimerkki 34 p-nitrobentsyyli (5R,6S)-6-^T(R)-p-nitrobentsyylioksikar-bonyylioksietyyli7~2-asetoasetoksimetyyli-penem-3-karbok-sylaatti
0C02pNB 0C02pNB
A|YY^o„ 'rr^YYY' N-* jT—K -\ Oi 6
0 COOpNB CT COOpNB
Liuokseen, jossa oli p-nitrobentsyyli (5R,6S)-6-^T(R)-p-nitrobentsyylioksikarbonyylioksietyyli7-2-hydroksimetyyli-·. penem-3-karboksylaattia (420 mg, 0,7 mmol) kuivassa mety- leenikloridissa (5 ml), lisättiin peräkkäisesti trietyyli- 53 7 7 8 6 6 amiinia (0,05 ml, 0,35 mmol) ja diketeeniä (0,02 ml, 1,5 mmol). Seosta sekoitettiin 1 tunti huoneenlämpötilassa ja sen jälkeen se haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin ruskea öljy, joka sekoitettiin etyyliasetaattiin ja pestiin vedellä.
Orgaaninen kerros erotettiin, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja haihdutettiin uudestaan vakuumissa. öljumäinen jäännös kromatografoitiin silika-geelillä käyttämällä eluenttina sykloheksaani-etyyliase-taattiseoksia. Näin saatu otsikon tuote oli väritön öljy (260 mg, 55 %).
UV (CHC13) )^max 265, 317 nm IR (CHC13) ^max 1795, 1750, 1720, 1605, 1580 cm”1 NMR (CDC13) i ppm 1.52 (3H, d, J=6.5 Hz) ύ 2.31 (3H, s) 3.59 (2H, s) 4.06 (1H, dd, J=2 ja 6.5 Hz) 5.04-5.70 (5H, m) 5.51 (2H, s) 5.73 (1H, d, J=2 Hz) 7.55 (2H, d, J= 8Hz) 7.64 (2H, d, J=8 Hz) 8.20 (4H, kaksi päällekkäistä duplettia, J=8 Hz)
Esimerkki 35
Natrium (5R, 6S) -6-/T (R) -hydroksietyyli7**2-asetoasetoksime-tyyli-penem-3-karboksylaatti 54 7 7866
OCOjpNB OH
^Crr -yccrr O COOpNB ^ 0 COONa
Liuokseen, jossa oli p-nitrobentsyyli (5R,6S)-6-(\ (R)-p-nitrobentsyylioksikarbonyylioksietyyli7-2-asetoasetoksimetyyli-penem-3-karboksylaattia (250 mg) etyyliasetaatissa (10 ml), lisättiin vesiliuos, jossa oli natriumbikarbonaattia (30,9 mg 10 ml:ssa) ja 5-pro-senttista Pd/C (200 mg). Saatua seosta hydrattiin ulkoilman paineessa 1 tunti. Tämän jälkeen lisättiin vielä erä katalyyttiä (100 mg) ja reaktiota jatekttiin, kunnes vetyä ei enää imeytynyt. Katalyytti suodatettiin pois, vesifaasi erotettiin ja pestiin etyyliasetaatilla.
Orgaaninen faasi heitettiin pois ja vesifaasi haihdutettiin vakuumissa. Jäännös puhdistettiin käänteisfaa-sipylväässä jäyttämällä eluenttina vettä. Kun vesiliuos haihdutettiin, saatiin otsikon tuote amorfisena kiinteänä aineena (40 mg).
UV (EtOH 95%) \ 260 nm (£. 4630), 305 nm (4890)
' UluA
NMR (D20) ^ ppm 1.29 (3H, d, J=6.5 Hz) : 2.32 (3H, s) 3.92 (1H, dd, J=1.5, 6.0 Hz) 4.24 (1H, m) 5.15-5.53 (2H, ABq:n keskukset, J=15 Hz) 5.65 (1H, d,'H=l. 5 Hz) S5 77866
Esimerkki 36
Natrium (5R,RS)-6-^T(R)-hydroksietyyli7-2-(1-metyyli- 1.2.3.4- tetratsol-5-yyli)-tiometyyli-penem-3-karboksy-laatti OH OH _ I Γ OCOCH-COCH™ ] Γ T b TJ ^
Λ"—k —k cL
0 COONa 0 COONa ^ 1-metyyli-5-merkapto-1,2,3,4-tetratsolin natrium-suolan dihydraattia (45 mg, 0,3 mmol) lisättiin puskuroituun (pH 6,8) vesiliuokseen, jossa oli natrium (5R,6S)- 6-/Ϊ(R)-hydroksietyyli7”2-asetoasetoksimetyyli-penem-3-karboksylaattia (35 mg, 0,1 mmol).
Liuosta kuumennettiin typen alla 30 minuuttia 52°C: ssa, jolloin saatiin epäpuhdas seos, joka sisälsi reagoimatonta lähtöainetta ja otsikon tuotetta, joka fraktioitiin käänteisfaasipylväässä (LiChroprep. RP-18 Merck) käyttämällä eluenttina vettä.
Esimerkki 37 p-nitrobentsyyli (5R,6S)-6-^T(R)-p-nitrobentsyylioksi-karbonyylioksietyyli7“2-/T(2-aminokarbonyylietyyli)- 1.2.3.4- tetratsol-5-yyli7~tiometyyli-penem-3-karboksy-laatti
OCO-pNB 0C0opNB
2C N- N
VY" .'Vv-Y-i ^ Λ—^c*h5ch_conh, O COOpNB 0^ COOpNB * * Δ se 778 6 6
Liuokseen, jossa oli p-nitrobentsyyli (5R,6S)- 6-^T(R)-p-nitrobentsyylioksikarbonyylioksietyyli/-2-mesyylioksimetyyli-2-penem-3-karboksylaattia (38 mg, 0,06 mmol) kuivassa tetrahydrofuraanissa (5 ml), lisättiin huoneenlämpötilassa 1-(2-aminokarbonyylietyyli)-5-merkaptotetratsolin trietyyliammoniumsuolaa (80 mg, 0,3 mmol). Puolen tunnin kuluttua reaktioseos haihdutettiin vakuumissa. Jäännös kromatografoitiin silika-geelin avulla käyttämällä eluenttina sykloheksaani-etyyli-asetaattiseosta, jolloin saatiin otsikon tuote siirappina.
UV (CHCl-j) Λ 266 3a 332 nm
O ' i IuaX
Rl (CDC1,) v 3500, 3400, 1795, 1750, 1710- Y -1695, 1605 cin NMR (CDC13) ^ ppm 1.47 (3H, d, J=7 Hz) 2.7 (2H, t, J=7 Hz) 3.83 (1H, dd, J=2 ja 5'.5 Hz) 4,3-5.0 (4H, m) 5.2 (1H, m) 5.25 (2H, s) 5.3 (2H, ABq:n keskus) 5,62 (1H, d, J=2 Hz) 7.5 ja 7.81 (kaksi 2H, d, J=8 Hz) 8.0 (4H, kaksi päällekkäistä dup-lettia, j=8 Hz) j MS (FD) m/e 714 (M+) . C28H26N8°11S2 laskettu £?/ 714 57 77866
Esimerkki 38
Natrium (5R,6S)-6-/Ϊ(R)-hydroksietyyli7-2-/T-(2-aminokar-bonyylietyyli)-1,2,3,4-tetratsol-5-yyli7“tiometyyli-penem-3-karboksylaatti ^ fu /->tj fiAHo CH_CH_CONH0 0 COOpNB CH2CH2CONH2 0 COONa 22 2
Liuos, jossa oli p-nitrobentsyyli (5R,6S)-6-/T(R)-p-nitrobentsyylioksikarbonyylioksietyyli7“2-/T-(2-aminokarbonyylietyyli)-1,2,3,4-tetratsol-5-yyli7“tiome-tyyli-penem-3-karboksylaattia (100 mg, 0,14 mmol) ase-tonitriilissä, käsiteltiin liuoksella, jossa oli Νβ2$2θ4 (73 mg, 0,42 mmol) ja NaHCO^ tislatussa vedessä (4,2 ml).
Seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa ja samalla seurattiin TLC:n avulla. Kun reaktio oli tapahtunut lähes täydellisesti, liuotin haihdutettiin vakuumissa, vesiliuos pestiin etyyliasetaatilla ja sen jälkeen laskettiin kääteisfaasipylvään läpi, jolloin saatiin otsikon tuote.
UV (H20) λ 315 nm IR (KBr) v 3400, 1770 ja 1695 ja 1610 cm'1 MS(FD) m/e (vapaa happo) 400 (M+). ci3H16N6°5S2 ^as^ettu M 400.
Vastaavalla tavalla saatiin natrium (5R,6S)-6-/T(R)-hydroksietyyli7~2-^T-(2-amino-karbonyylimetyyli)-1,2,3,4-tetratsol-5-yyli7-tiometyyli-penem-3-karboksylaatti.
58 77866
Esimerkki 39
Natrium (5R,6S)-6-^ϊ(R)-hydroksietyyli7"2-(5-metyyli-1,3,4" tiadiatsol-2-yyli)-tiometyyli-penem-3-karboksylaatti OH OH _
>-b—^ —» j-*—Y
0 COONa 0 XOONa
Tert .-toutyylidifenyylisilyylikloridia (0,1 ml) lisättiin suspensioon, jossa oli natrium (5R,6S)-6-/T(R)-hydroksietyyli7-2-hydroksimetyyli-penem-3-karboksylaattia (100 mg) vedettömässä tetrahydrofuraanissa. Kun oli sekoitettu 2 tuntia huoneenlämpötilassa, liueknematon aine suodatettiin pois ja suodos jäähdytettiin -30°C:een ja käsiteltiin metaanisulfonyylikloridilla (0,03 ml) ja sen jälkeen 30 minuutin kuluttua liuoksella, jossa oli 5-metyyli-2-merkapto-1,3,4-tiadiataolin natriumsuolaa (60 mg) tetrahydrofuraanissa.
Seosta pidettiin yön yli -30°C:ssa ja sen jälkeen se haihdutettiin vakuumissa, jaettiin EtOAc:n ja veden välille ja orgaaninen faasi haihdutettiin uudestaan, jolloin saatin epäpuhdas otsikon tuotteen tert.-butyylidifenyyli-silyyliesteri. Kun desilyloitiin etikkahapon vesiliuoksella ja puhdistettiin esimerkissä 14 kuvatulla tavalla, saatiin otsikon tuote amorfisena kiinteänä aineena.
UV (H_0) ·\ 314 nm 2 Λ max NMR (D20) , ppm 1.37 (3H, d 2.77 (3H, s) 3.87 (1H, dd) 4.30 (lH,m) 4.62 (2H, ABq) 5.62 (1H, d) 59 7 7 8 6 6
Esimerkki 40 p-nitrobentsyyli (5R,6S)-/Ϊ(R)-hydroksietyyli7-2-^T-(2-syanoetyyli)-1,2,3,4-tetratsol-5-yyli7-tiometyyli-penem - 3-karboksylaatti
OH OH N-N
Al/x^ J
,.ΊΓ T “—► JXJT i
^ \ ^ \ CH9CH-CN
0 COOpNB O COOpNB i * p-Nitrobentsyyli (5R,6S)-6-^1(R)-hydroksietyyli7~ 2-hydroksimetyyli-penem-3-karboksylaattia (37 mg, 0,1 mmol), lisättiin sekoitettuun liuokseen, jossa oli N,N-di-isopropyylietyyliamiinia 35 yl, 0,2 mmol) kuivassa di-kloorimetaanissa (1 ml). Sitten lisättiin trifluorimetaa-nisulfonihappoanhydridiä (25 yl, 0,15 mmol), seosta sekoitettiin 20 minuuttia huoneenlämpötilassa, jäähdytettiin jäähauteella, lisättiin vielä di-isopropyylietyyliamiinia (26 yl, 0,15 mmol) ja välittömästi sen jälkeen 5-merkap-to-1-(2-syanoetyyli)-1,2,3,4-tetratsolia (23 mg, 0,15 mmol). Kun oli pidetty 2 tuntia 0°C:ssa, lisättiin seokseen etyyliasetaattia (10 ml) ja saatu liuos pestiin peräkkäisesti vedellä, sitruunahapon 5% vesiliuoksella ja natriumvetykarbonaatin 5% vesiliuoksella. Orgaaninen kerros kuivattiin natriumsulfaatilla, väkevöitiin vakuu-missa ja jäännös fraktioitiin silikageelikromatografises-ti (etyyliasetaatti-sykloheksaaniseos), jolloin saatiin otsikon yhdiste (35 mg, 68%) vaahtona.
IR (CHC13) ^max 2240, 1795, 1755, 1710 cm"1 NMR (CDC13) ^ ppm 1.37 (3H, d, J=7 Hz) 3.20 (2H, t, J=7 Hz) 60 7 7 8 6 6 3.77 (1H, dd, J = 2 ja 6 Hz) 4.30 (1H, m) 4.62 (2H, t, J = 7 Hz) 4.8 (2H, ABq, J = 15 Hz) 5.30 (4H, s+ABq) 5.65 (1H, , d, J = 2 Hz) 7.6 ja 8.23 (kukin 2H, d, J = 8 Hz9
Esimerkki 41
Natrium (5R,6S)-6- [l(R)-hydroksietyy1i]-2- Ql-( 2-syanoetyy- 1i)-1,2,3,4-tetratsol-5-yyli3-tiometyy1i-penem-3-karboksy-laatti
OH N-N OH N -N
! H _ v*. [I 1 JL f J ® Ό - V , “QT Γ
S?-N-L\ CH,CH,CN \ CHjCHjCN
ö COOpNB Δ * 0 COONa
Liuokseen, jossa oli p-nitrobentsyy1i (5R,6S)-6-fl(R)-hydroksietyyl ^-2-^1-( 2-syanoetyy 1 i )-1,2,3,4-tetratsol- 5-yy1 ij-1i ometyy1i-penem-3-karboksylaatti a (35 g, 0,068 mmol) tetrahydrofuraanissa (15 ml), lisättiin ammoniumklori-din IM vesiliuosta (1,5 ml) ja rautajauhetta (0,1 g) voimakkaasti sekoittaen. 30 minuutin kuluttua suodos haihdutettiin vakuumissa ja laskettiin käänteisfaasipy1vään läpi käyttämällä vettä eluenttina, jolloin saatiin 12 mg (45 %) vapaata happoa, joka vastasi otsikon yhdistettä: MS (FD) m/e 382 (M+). C_ H N O S. laskettu M=382.
1 o i 4 O 4
Kun vapaa happo käsiteltiin molaarisesti ekvivalent- *' tisella määrällä natriumvetykarbonaattia ja kylmäkuivattiin, saatiin vastaava natriumsuola UV (Ho0<^ 315 nm; 2 max IR (KBr) 0 3430, 2250, 1765 ja 1615 cm-1; ΓΠ8Χ NMR (D20)i 1.26 (3H, d, J=6,4 Hz), 3.23 (2H, t), 3.84 (1H, *: dd, J = 1.4 ja 6,0 Hz), 4.20 (1H, m), 5.45 (2H, ABq, J = 14,2 Hz), 4.8 (2H, t) ja 5.58 ppm (1H, d, J = 1.4 f Hz).
Vastaavalla tavalla saatiin 61 77866 natrium (5R,6S)-6-/T(R)-hydroksietyyli7-2-^T-(2-syano-metyyli)-1/2,3,4-tetratsol-5-yyli7-tiometyyli-penem-3-karboksylaatti.
Esimerkki 42 (5R,6S)-6-^T(R)-hydroksietyyli7"2-(5-karboksimetyylitio- 1.3.4- tiadiatsol-2-yyli)-tiometyyli-penem-3-karboksyyli-hapon dinatriumsuola
OH j) OH N-N
S-CH9COONa
Jlj—3^ o —> IZL—F s cr ^COOTBDPS O^ ^COONa
Liuos, jossa oli 2-merkapto-5-karboksimetyylitio- 1.3.4- tiadiatsolia (41,6 mg, 0,2 mmol) ja trietyyliamii- nia (56 1, 0,4 mmol) vedettömässä tetrahydrofuraanissa, lisättiin -30°C:ssa argonatmosfäärissä liuokseen, jossa oli tert.-butyylidifenyylisilyyli (5R,6S)-6-^T(R)-hydroksietyyli7-2-metaanisulfonyylioksimetyyli-penem-3-karboksylaattia (85 g, 0,15 mmol) samassa liuottimessa.
Kun reaktioseosta oli sekoitettu 5 tuntia -30°C:ssa, se väkevöitiin vakuumissa, jäännös sekoitettiin etyyliasetaattiin ja uutettiin vedellä.
Orgaaninen kerros heitettiin pois ja vesikerros tehtiin happamaksi etikkahapolla ja uutettiin kahdesti tuoreella etyyliasetaatilla. Tämä uute kuivattiin (Na2SO^), väkevöitiin, jäännös sekoitettiin tetrahydrofu-raaniin (3 ml) ja sekoitettiin 2 tuntia etikkahapon 35-prosenttisen vesiliuoksen kanssa. Reaktioseos väkevöitiin suurtyhjössä, pH säädettiin Kyllästetyllä NaHCOj-liuoksella arvoon 7,5 ja fraktioitiin käänteisfaasipyl-väässä käyttämällä vettä eluenttina, jolloin saatiin 62 7 7 8 6 6 otsikon tuote (22 mg, 32%).
UV (H~0) v 314 nm 2 n max NMR (D20) ppm 1.25 (3H, d) 3.85 (1H, dd, J=1.5 ja 6 Hz) 3.97 (2H, s) 4.2 (1H, m) 4.55 (2H, s) 5.57 (1H, d, J=1.5 Hz)
Vastaavalla tavalla saatiin (5R,6S)-6-^T(R)-hydroksietyyli7~2-(5-karboksimetyyli-1,3,4-tiadiatsol-2-yyli)-tiometyyli-penem-3-karboksyylihapon dinatriumsuola
Esimerkki 43
Natrium (5R,6S)-6-^T(R)-hydroksietyyli7”2-(1H-1,2,3-triatsol-5-yyli)-tiometyyli-penem-3-karboksylaatti
OH OH _N
> H
0 COONa 0 COONa
Natrium (5R,6S)-6-^T(R)-hydroksietyyli7~2-hydroksi-metyyli-penem-3-karboksylaatti (80 mg, 0,3 mmol) käsitel-tiin esimerkissä 14 kuvatun menetelmän mukaisesti peräkkäisesti tert.-butyylidifenyylisilyylikloridilla (78ul), trietyyliamiinilla (42 ui), metaanisulfonyylikloridilla (24 μΐ) ja lopuksi 1H-5-merkapto-1,2,3-triatsolin natrium- 63 7 7 8 6 6 suolalla.
Kun näin saatu otsikon tuotteen silyyliesteri hajotettiin etikkahapolla, saatiin haluttu natriumsuola (49 mg, 47 %), kun oli ensin käsitelty natriumvetykar-bonaatin vesiliuoksella ja puhdistettu LiChroprep RP-18-pylvään avulla.
UV (H-0) λ 314 nm 2, ΓΠ3.Χ m IR (KBr) v 3420, 1770, 1610 cm ΙΏαΧ ^ MS (FD) m/e (vapaa happo ) 328 (M ). ^ 2N404S2 lasket tu M = 328.
Esimerkki 44
Asetoksimetyyli (5R,6S)-6-^ 1(R)-hydroksietyyli7”2-/T-(2-dimetyyliaminoetyyli)-1,2,3,4-tetratsol-5-yyli7~tiome-tyyli-penem-3-karboksylaatti OH OH „_„
VrV
N-^\ ώ20Η2Ν(0ΗΊ) O COOCH2OCOCH3 o ^COOCH2OCOCH3
Trietyyliamiinia (42 ug, 0,3 mmol) ja metaanisul-fonyylikloridia (17 μΐ, 0,22 mmol) lisättiin peräkkäisesti kylmään liuokseen (0°C), jossa oli asetoksimetyyli (5R,6S)-6-/T(R)-hydroksietyyli7”2-hydroksimetyyli-penem- 3-karboksylaattia (60 mg, 0,2 mmol) dikloorimetaanin (4 ml) ja tetrahydrofuraanin ( 1 ml) seoksessa. Kun lähtöaine oli hävinnyt (TLC), liuos pestiin natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella, sen jälkeen vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin. Jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin ( 5 ml), jäähdytettiin -30°C:een ja käsiteltiin liuoksella, jossa oli 5-merkapto-1-(2-dimetyyliaminoetyyli)-!,2,3,4-tetrat-solin hydrokloridia (63 mg, 0,3 mmol) ja trietyyliamiinia 64 77866 (84 μΐ, 0,6 mmol) tetrahydrofuraanissa (1 ml). Seosta sekoitettiin yön yli -20°C:ssa, lämmitettiin huoneenlämpötilaan, pestiin vedellä, kuivattiin (NajSO^) ja haihdutettiin niin, että saatiin jäännös, joka puhdistettiin käänteisfaasikromatografisesti (käyttämällä asetonitriili-vesiseosta eluenttina). Näin saatiin otsikon tuote rapeana vaahtona (58 mg, 61 %).
UV (EtOH) \ 335 nm /1 max 1 IR (nujoi) ^max 1785, 1760, 1720 cm”1 NMR (EtOH-dg) ( ppm 1.45 (3H, d, J=6.5 Hz) 2.9 (6H, s) 3,65 (3H, t+dd) 4.10 (1H. m) 4.7 (5H, t+ABq) 5.55 (1H, d, J=1.5 Hz) 5.9 (2H, ABq, J=6.0 Hz)
Esimerkki 45 (5R,6S)-6-/1(R)-hydroksietyyli7_2-(1-karboksimetyyli- 1,2,3,4-tetratsol-5-yyli)-tiometyyli-penem-3-karboksyyli-hapon dinatriumsuola O COONa O COONa CH2C00Na
Noudattamalla esimerkissä T4 kuvattua menetelmää natrium (5R,6S)-6-^T(R)-hydroksietyyli7~2-hydroksimetyy- 65 7 7 8 6 6 li-penem-3-karboksylaatti (100 mg, 0,37 mmol) peräkkäisesti esteröitiin tert.-butyylidifenyylisilyylikloridilla, mesyloitiin, annettiin reagoida 1-karboksimetyyli-1,2,3,4-tetratsoli-5-tiolin (64 mg, 0,4 mmol) kanssa di-iso-propyylietyyliamiinin (0,14 ml, 0,8 mmol) läsnäollessa ja silyyliesteri hydrolysoitiin sen jälkeen THF-l^O-AcOH-seoksella. Kun seos käsiteltiin ja suoritettiin puhdistus käänteisfaasipylväässä, saatiin otsikon tuote (40 mg, 25 %) .
m (H20) *max 315 nm NMR (D20) f ppm 1.28 (3H, d, 6.3 Hz) 3.85 (1H, dd, J=1.4 ja 6.3 Hz) 4.2 (1H, m) 4.4 (2H, ABq) 5.3 (2H, s) 5.60 (1H, d, J=1.4 Hz)
Esimerkki 46 (5R,6S)-6-^T(R)-hydroksietyyli7~2-^T(2-karboksietyyli)- 1,2,3,4-tetratsol-5-yyli7“tiometyyli-penem-3-karboksyyli-hapon dinatriumsuola
pH OH N-N
COONa (Γ COONa ch2CH2COONa
Kun 5-merkapto-1-(2-karboksietyyli)-1,2,3,4-tetrat-solia käytettiin 5-merkapto-1-karboksimetyyli-1,2,3,4-tetratsolin tilalla, saatiin otsikon yhdiste noudattamalla edellisessä esimerkissä kuvattua menetelmää.
66 77866 W <H20) λ max 315 ”» NMR (D20) ^ ppm 1.3 (3H, d) 2.85 (2H, t) 3.9 (1H, dd) 4.2 (1H, m) 4.4 (4H, m) 5.58 (1H, d, J=1.4 Hz) MS (FD) m/e (vapaa happo) 401 (M+)*ci3Hi5N5°6S2 laskettu M, 401.
Esimerkki 47 p-nitrobentsyyli (5R,6S)-6-/T(R)-p-nitrobentsyylioksikar-bonyylioksietyyli7-2-(1-pyridinium)-metyyli-penem-3-karboksylaattikloridi
Cr ^COOpNB ^NHOOpNB
Liuos, jossa oli p-nitrobentsyyli (5R,6S)-6-/T(R)-p-nitrobenstyylioksikarbonyylioksietyyli7“2-kloorimetyyli-penem-3-karboksylaattia (58 mg, 0,1 mmol) kuivassa DMF:ssa (0,2 ml), käsiteltiin kaliumjodidilla (0,8 mg) ja pyridiinillä (0,1 ml). Seosta sekoitettiin 40 tuntia huoneenlämpötilassa. Lisättiin etyyliasetaattia samalla sekoittaen niin, että syntyi ruskehtava sakka, joka otet-tiin talteen, pestiin eetterillä ja puhdistettiin kään- / 67 7 7 8 6 6 teisfaasipy1väässä (asetonitriili-vesi eluentteina), jolloin saatiin otsikon tuote.
UV (EtOH) λ 264, 330 cm-1; max IR (KBr) £ 1795, 1750, 1710 cm-1; r max ’ ’
Esimerkki 48 ( 5R , 6S) -6- £l (R)-hydroksietyyli^- 2-(4-karbamoyyli-l-pyridini-um) -metyyli-penem-3-karboksylaatti
OH OH
C0NH2
^ N-L ^ ^ N
0 COONa 0 COO
Suspensiota, jossa oli natrium (5R,6S)-6-£l(R)-hyd-roksietyyliQ-2-hydroksimetyyli-penem-3-karboksylaattia (100 mg, 0,37 mmol) kuivassa tetrahydrofuraanissa, sekoitettiin tert.-butyylidifenyylisilyylikloridin (96 Mg, 0,37 mmol) kanssa 2 tuntia huoneenlämpötilassa. Liukenematon aine suodatettiin pois ja suodos käsiteltiin -20°C:ssa trifluori-metaanisulfonihappoanhydridillä (67 μΐ, 0,4 mmol) ja tri-etyy1iamiini 1la (55 μΐ, 0,4 mmol). 30 minuutin kuluttua lisättiin liuos, jossa oli 4-karbamoyylipyridiiniä (49 mg, 0,4 mmol) vedettömässä DMF:ssa, tipoittain ja saatua seosta sekoitettiin yön yli huoneenlämpötilassa. Sitten lisättiin etyyliasetaattia (10 ml) ja kyllästettyä natriumkloridi-• liuosta (5 ml). Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin jäl- : leen kyllästetyllä suolaliuoksella, kuivattiin (Na^SO^) ja : sitten sekoitettiin 2 tuntia kuivassa tetrahydrofuraanissa, jossa oli 18-Crown-6 (5 mg) ja vedetöntä kaliumfluoridia (10 mg). Seos haihdutettiin pieneen tilavuuteen ja jäännös hierrettiin etyylieetterillä. Kiinteä aine otettiin talteen, liuotettiin 68 7 7 8 6 6 tislattuun veteen ja puhdistettiin kääntöfaasipylvääs-sä käyttämällä vettä eluenttina, jolloin saatiin otsikon tuote.
NMR (D20) ^ PPm 1.30 (3H, d, J=6.5 Hz) 3.90 (1H, dd, J=1.4 ja 6.5 Hz) 4.22 (1H, m) 5.36-5.66 (2H, ABq) 5.60 (1H, d, J=1.4 Hz) 8.30-9.08 (4H, m)
Esimerkki 49 (5R,6S)-6-^1(R)-hydroksietyyli7-2-(1-sulfonyylimetyyli- 1,2,3,4-tetratsol-5-yyli)-tiometyyli-penem-3-karboksyyli-hapon dinatriumsuola
OH OH N -N
] f I °3-> 'li , : N N CH-SO^Na
. 0 COONa O COONa 1 S
Seosta, jossa oli natrium-(5R,6S) -6-/T (R) -hydroksietyyli?“ 2-hydroksimetyyli-penem-karboksylaattia (80 mg, 0,3 mmol) kuivassa tetrahydrofuraanissa, sekoitettiin tert.-butyyli-difenyylisilyylikloridin (78 yl) kanssa 2 tuntia. Liukenematon aine suodatettiin pois, suodos jäähdytettiin -30°C:een, lisättiin NEt3 (42 yl) ja metaanisulfonyyli-kloridia (25 yl) ja sekoitettiin vielä 10 minuuttia -20 °C:ssa, jonka jälkeen lisättiin erissä 1-sulfometyyli- 77866 69 1.2.3.4- tetratsoli-5-tiolin dinatriumsuolaa (72 mg, 0,3 mmol). Seosta sekoitettiin 6 tuntia -20°C:ssa ja sen jälkeen se haihdutettiin vakuumissa ja hierrettiin eetterin kanssa. Kerätty kiinteä aine sekoitettiin tetrahydrofuraanin, veden ja etikkahapon seokseen (2:2:1), sekoitettiin 2 tuntia huoneenlämpötilassa, haihdutettiin vakuumissa, jäännös sekoitettiin natriumvetykarbonaatin 2-prosenttiseen vesiliuokseen, pestiin etyyliasetaatilla ja laskettiin sen jälkeen käänteisfaasipylvään läpi, jolloin saatiin otsikon tuote.
UV (H-O) λ 315 nm i max .
IR (KBr) v 3400, 1770 ja 1610 cm
ludX
Vastaavalla tavalla saatiin (5R,6S)-6-/T(R)-hydroksietyyli7_2-(1-sulfoetyyli-1,2,3,4-tetratsol-5-yyli)-tiometyyli-penem-3-karboksyylihapon dinatriumsuola.
Jättämällä pois viimeinen käsittely natriumvety-karbonaatilla saatiin vastaavat vapaat hapot: (5R,6S)-6-/T(R)-hydroksietyyli7~2-(1-sulfometyyli-1,2,3,4-tetratsol-5-yyli)-tiometyyli-penem-3-karboksyylihappo /MS (FD) m/e 423 (N+) . c-nH13N507S3 laskettu M = 4237 ja (5R,6S)-6-/1(R)-hydroksietyyli7~2-(1-sulfoetyyli-1,2,3,4-tetratsol-5-yyli)-tiometyyli-penem-3-karboksyylihappo.
Esimerkki 50 (5R,6S)-6-/T(R)-hydroksietyyli7~2-/T-(2-sulfoaminoetyyli)- 1.2.3.4- tetratsol-5-yyli7~tiometyyli-penem-3-karboksyyli-hapon dinatriumsuola
0H OH N-N
Ό VOONa CT ^COONa CH2CH2”NH"S03Na f ?o 7 7 8 6 6
Noudattamalla esimerkissä 49 kuvattua menetelmää, mutta käyttämällä 5-merkapto-1-(2-sulfoaminoetyyli)-1,2,3,4- tetratsolin dinatriumsuolaa 5—merkapto—1—sulfometyyli- 1,2,3,4-tetratsolin tilalla muunnettiin natrium (5R,6S)-6-
Cl (R)-hydroksietyyli^] -2-hydroksimetyyli-penem-3-karboksylaat- ti otsikon yhdisteeksi 20 % eristetyllä saannolla.
UV (HO) } 314 nm; 2 n max IR (KBr) T? max 3420, 1770 ja 1610 cm ; MS (FD) m/e (vapaa happo) 452 (M+). C, H N 0„S„ laskettuna 12 13 o 7 3 M = 452.
Esimerkki 51 (5R,6S)-6-fl(R)-hydroksietyyliJ_2-( 4-metyyl i-5-kar boksi me tyyli-! < 3-tiatsol-2-yyli)-1iometyy1i-penem-3-karboksyy1ihapon dinatriumsuola N-SCH3 J I_\\ 2 3 I [ Il ^ ^CH2C00Na or ^cootbdps (:00Na 2-merkapto-4-metyyli-5-karboksimetyyli-l,3-tiatsolin dinatriumsuolaa (58 mg), 0,25 mmol) lisättiin pienissä eris-. sa -300C:ssa sekoitettuun liuokseen, jossa oli tert.—butyy- . 1 idif enyy 1 i si lyy 1 i ( 5R , 6S )-6-£i ( R )-hydroksietyyl ij-2-metaa- nisu1fonyy1ioksimetyy1i-penem-3-karboksy1aattia (110 mg, 0,2 mmol) kuivassa tetrahydrofuraanissa. Kun oli pidetty 6 tunti3 -30°C:ssa ja 3 tuntia huoneenlämpötilassa, seos jaettiin EtoAc:n ja natriumvetykarbonaatin vesiliuoksen välille. Ve-sikerros tehtiin happamaksi jääkylmällä, 5-prosenttisella sitruunahapolla ja uutettiin välittömästi tuoreella etyyli-asetaatilla. Tert.-butyyl i- * * 71 77866 difenyylisilyyliesteri hydrolysoitiin etikkahapon 50% vesiliuoksella (TCL-seuranta). Ylimääräinen HOAc poistettiin vakuumissa ja jäännös neutraloitiin täydellisesti natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella.
Kun eluoitiin vedellä käänteisfaasipylväässä ja kylmäkuivattiin, saatiin otsikon tuote.
Alkuaineanalyysi: Löydetty C 36,43; H 3,67; N 5,52% C15H14N2°6S3Na2,2H2° laskettu c 36,28; H 3,65; N 5,64%
Esimerkki 52
Natrium (5R,6S)-6-/T(R)-hydroksietyyli7_2-(tetratsolo (λ, 5-b?pyridatsin-6-yyli)-tiometyyli-penem-3-karbok-sylaatti °.H °.H yy x O COONa O COONa
Noudattamalla esimerkissä 14 kuvattua menetelmää annettiin natrium (5R,6S)-6-/T(R)-hydroksietyyli7~2-hydroksimetyyli-penem-3-karboksylaatin (80 mg, 0,3 mmol) reagoida tert,-butyylidifenyylisilyylikloridin (78 yl), metaanisulfonyylikloridin (24 Pl) , trietyyliamiinin (42 yl) ja 6-merkaptotetratsolo/T,5-b7pyridatsiinin natriumsuolan (57 mg, 0,35 mmol) kanssa. Desilylointi suoritettiin lopuksi sekoittamalla epäpuhdasta tuotetta tetrahydrofu-raanissa (2 ml) etikkahapon 50% vesiliuoksen (1,5 ml) kanssa 90 minuuttia huoneenlämpötilassa. Reaktioseos väke-vöitiin vakuumissa, jäännös sekoitettiin natriumvetykarbonaatin vesiliuokseen ja laskettiin käänteisfaasipyl-vään läpi käyttämällä vettä eluenttina, jolloin saatiin otsikon tuote.
72 7 7 8 6 6 IR (KBr) ^max 3430, 1765, 1605 cm"1 NMR (D2/) ^ ppm 1.24 (3H, d) 3.82 (1H, dd, J=1.5 ja 6.1 Hz) 4.22 (1H, m) 4.66 ja 4.96 (kukin 1H, d, J=12 Hz) 5.60 (1H, d, J=1.5 Hz) 7.68 (1H, d, J=9.6 Hz) 8.38 (1H, d, J=9.6 Hz)
Esimerkki 53 (5R,6S)-6-/1(R)-hydroksietyyli7~2-(8-karboksitetratsolo β,5-b7pyridatsin-6-yyli)-tiometyyli-penem-3-karboksyyli-hapon dinatriumsuola COONa °H OH JsJJ .
X— n—L * X— — 0' XOONa Or ^ COONa
Otsikon yhdiste saatiin amorfisena jauheena (saanto 27 %), kun 6-merkapto-8-karboksitetratsolo/1,5-b7pyridat-siinia (74 mg, 0,4 mmol) ja trietyyliamiinia (112 yl, 0,8 mmol) käytettiin edellisen esimerkin menetelmässä 6-merkaptotetratsolo/T,5-b7pyridatsiinin natriumsuolan tilalla.
NMR (D20) ^ ppm 1.3 (3H, d) 3.9 (1H, dd) 4.2 (1H, m) 4.45 (2H, ABq) 5.6 (1H, d) 8.2 (1H, s) 73 77866
Esimerkki 54
Natrium (5R,6S)-6-^1(R)-hydroksietyyli7~2-(8-aminotetrat-solo^T,5-b/pyridatsin-6-yyli)-tiometyyli-penem-3-karbok-sylaatti nh2 0H 0H \ ΓΓ)
Vt oh yy s^n^n—n N-V~N- 0 COONa 0 COONa
Natrium (5R,6S)-6-^T(R)-hydroksietyyli7"2-hydroksi-metyyli-penem-3-karboksylaatti (80 mg, 0,3 mmol) muunnettiin tert.-butyylidifenyylisilyyliesterikseen sekoittamalla 2 tuntia tert.-butyylidifenyylisilyylikloridin (78 yl, 0,3 mmol) kanssa vedettömässä tetrahydrofuraanissa. Epäpuhtaaseen seokseen lisättiin -20°C:ssa difenyylikloori-fosfaattia (62 yl, 0,3 mmol) ja trietyyliamiinia (42 yl, 0,3 mmol) ja saatua seosta sekoitettiin 15 minuuttia kylmässä ja 30 minuuttia huoneenlämpötilassa. Liuos jäähdytettiin uudestaan -20°C:een ja käsiteltiin liuoksella, jossa oli 8-amino-6-merkaptotetratsolo/T,5-b7pyridatsii-nia (50,5 mg, 0,3 mmol) ja trietyyliamiinia (83 yl, 0,6 mmol) tetrahydrofuraanissa (3 ml). Kun oli sekoitettu yön yli -20°C:ssa, reaktioseos väkevöitiin vakuumissa ja jaettiin EtOAc:n ja natriumvetykarbonaatin vesiliuoksen välille. Orgaaninen kerros, jossa oli otsikon yhdisteen tert.-butyylidifenyylisilyyliesteri, kuivattiin natrium-sulfaatilla, vapautettiin liuottimesta ja jäännös sekoitettiin välittömästi tetrahydrofuraanin, AcOH:n ja I^O: n seokseen (1:1:1, 5 ml). Kun silyyliesteri oli hydrolysoitu (TLC-seuranta), epäpuhdas seos väkevöitiin vakuumissa, tehtiin neutraaliksi lisäämällä riittävästi natrium-vetykarbonaattia ja puhdistettiin sen jälkeen käänteisfaa-sikromatografisesti, jolloin saatiin otsikon yhdiste vaahtona .
74 7 7 8 6 6 IR (KBr) ^ max 1760, 1660, 1625 cm"1 NMR (D20) ^ ppm 1.30 (3H, d) 3.77 (1H, dd, J=1.8 ja 6.5 Hz) 4.18 (1H, m) 4.55 (2H, br s) 5.50 (1H, d, J=1.8 Hz) 6.50 (1H, s)
Esimerkki 55 (5R,6S)-6-/Ϊ(R)-hydroksietyyli7_2-(2-metyyli-5-okso-6-hydroksi-2,5-dihydro-1,2,4-triatsin-3-yyli)-tiometyyli-penem-3-karboksyylihapon dinatriumsuola oco pnb ψ Y^Na ^tOOpNB 0Γ ^fcoONa
Liuos, jossa oli p-nitrobentsyyli (5R,6S)-6-/T(R)-·· p-nitrobentsyylioksikarbonyylioksietyyli7-2-metaanisul- fonyylioksimetyyli-penem-3-karboksylaattia (63 mg, 0,1 mmol) kuivassa tetrahydrofuraanissa (3 ml), jäähdytettiin -30°C:een ja siihen lisättiin liuos, jossa oli 2-metyyli-3-merkapto-5-okso-6-hydroksi-2,5-dihydro-1,2,4-triatsiinia (24 mg, 0,15 mmol) ja trietyyliamiinia (42 ui, 0,3 mmol) samassa liuottimessa.
Kun seosta oli pidetty 30 minuuttia -30°C:ssa, sen annettiin lämmetä huoneenlämpötilaan ja sen jälkeen se väkevöitiin vakuumissa. Jäännös sekoitettiin etyyliase-: taattiin, pestiin vedellä, kuivattiin (Ν3230^) ja haih dutettiin.
I Suoritettiin puhdistus käänteisfaasikromatografises- 77866 ti, näin saatu di-p-nitrobentsyylivälituote liuotettiin tet-rahydrofuraaniin (1 ml) ja saatua liuosta sekoitettiin voimakkaasti ammoniumkloridin IM vesiliuoksen (5 ml), jossa oli rautajauhetta (0,3 g).
Kun reaktio oli tapahtunut täydellisesti (TLC-seuran-ta), seos käsiteltiin natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella, suodatettiin, suodos pestiin etyyliasetaatilla ja väkevöi-tiin siirapiksi, joka puhdistettiin LiCHroprep. RP-18-pyl-vään läpi (eluenttina vesi), jolloin saatiin otsikon tuote.
UV (HO) λ 241 (£*15,340) ja 302 nm (£=11,466); 2 max IR (KBr) {) 3420, 2960, 2920, 1760, 1640, 1605 cm*1; w max NMR (DO) $1.27 (3H, d), 3.67 (3H, s), 3.84 (1H, dd, J=1.6 ja 5.9 Hz), 4.22 (1H, m), 4.61 (2H, ABq, J=14.5
Hz) ja 5.57 ppm (1H, d, J=1.6 Hz).
Kun jätettiin pois natriumvetykarbonaattikäsittely ja puhdistettiin hydrolyysiseos suoraan, saatiin vastaava (5R,6S)-6-£l(R) -hydroksietyylij - 2-(2-metyyli-5-okso-6-hydrok-si-2,5-dihydro-l,2,4-triatsin-3-yyli)-tiometyyli-penem-3-kar-boksyylihappo.
Vastaavasti valmistettiin esimerkeissä 13, 38, 41, 42, 44, 45, 46, 51, 52, 53, 54 ja 65 kuvattujen yhdisteiden vapaat happomuodot eli: (5R,6S)-6-Q.(R) - hydroksi etyy 1Γ] -2- Q 1-me tyy 1 i-1,2,3,3-tet-ratsol-5-yyli )-tiometyylij]-penem-3-karboksyylihappo; ( 5R , 6 S ) - 6- Q ( R ) - hydroksi e tyy 1 ij -2-|j.-(2-syanoetyyli)-l,2,3,4-tetratsol-5-yy1 -1iometyyli-penem-3-karboksyy1ihappo; 76 77866 (5R,6S) -6-β (R) -hydroksietyyli7“2-^T-(2-syanometyyli) - 1.2.3.4- tetratsol-5-yyli7-tiometyyli-penem-3-karboksyy-lihappo; (5R,6S)-6-/T(R)-hydroksietyyli7~2-(5-karboksimetyylitio- 1.3.4- (tiadiatsol-2-yyli)-tiometyyli-penem-3-karboksyyli-happo; (5R,6S)-6-^T(R)-hydroksietyyli7~2-(5-karboksimetyyli-1,3,4-tiadiatsol-2-yyli)-tiometyyli-penem-3-karboksyylihappo; (5R,6S)-6-^T(R)-hydroksietyyli/-2-(1-karboksimetyyli-1,2, 3.4- tetratsol-5-yyli)-tiometyyli-penem-3-karboksyylihappo; (5R,6S)-6-^T(R)-hydroksietyyli7-2-^T-(2-karboksietyyli)- 1.2.3.4- tetr atsol-5-yyli7-tiometyyli-penem-3-karboksyyli-happo; (5R,6S) -6-/T (R) -hydroksietyyli7“2-(4-!Tietyyli-5-karboksi-metyyli-1,3-tiatsol-2-yyli)-tiometyyli-penem-3-karboksyy-lihappo; (5R,6S)-6-^T(R)-hydroksietyyli7~2-(tetratsolo/T,5-b7pyrid-atsin-6-yyli)-tiometyyli-penem-3-karboksyylihappo; (5R,6S)-6-^T(R)-hydroksietyyli7~2-(8-karboksitetratsolo-/T, 5-b7pyridatsin-6-yyli) -tiometyyli-penem-3-karboksyyli-happo; (5R,6S) -6-/T(R) -hydroksietyyli7~2-(8-ajninotetratsolo^T,5-b7“ pyridatsin-6-yyli)-tiometyyli-penem-3-karboksyylihappo; (5R,6S)-6-^T(R)-hydroksietyyli7“2-^T-(2-sulfoaminoetyyli)- 1.2.3.4- tetratsol-5-yyli/-tiometyyli-penem-3-karboksyylihappo ; (5R,6S)-6-^T(R)-hydroksietyyli7“2-^1-{2-aminokarbonyyli-etyyli)-1,2,3,4-tetratsol-5-yyli7~tiometyyli-penem-3-karboksyylihappo; (5R,6S)-6-^T(R)-hydroksietyyli7“2-£ 1-(2-aminokarbonyyli-metyyli)-1,2,3,4-tetratsol-5-yyli7“tiometyyli-penem-3-karboksyylihappo; (5R,6S)-6-/Ϊ(R)-hydroksietyyli7”2-£i-(2-dimetyyliamino-* etyyli)-1,2,3,4-tetratsol-5-yyli/-tiometyyli-penem-3- karboksyylihappo; 77 77866 (5R,6S)-6-^T(R)-hydroksietyyli7-2-^T-(2-dimetyyliamino-metyyli)-1,2,3,4-tetratsol-5-yyli/-tiometyyli-penem-3-karboksyylihappo; (5R,6S)-6-^1(R)-hydroksietyyli/-2-(6-metoksi-pyratsin-2-yyli)-tiometyyli-penem-3-karboksyylihappo; (5R,6S)-6-^T(R)-hydroksietyyli7-2-(2-amino-t,3,4-tia-diatsol-5-yyli) -tiometyyli-penem-3-karboksyylihappo ja (5R,6S)-6-^T(R)-hydroksietyyli7-2-(1,2,3,4-tetratsol-5-yyli)-tiometyyli-penem-3-karboksyylihappo.
Esimerkki 56 p-nitrobentsyyli (5R,6S)-6-^1(R)-p-nitrobentsyylioksikar-bonyylioksietyyli7-2“(4-metyyli-5-okso-6-hydroksi-4,5-dihydro-1,2,4-triatsin-3-yyli)-tiometyyli-penem-3-karbok-sylaatti
°c°2pnb oco2p»b „/nV"0H
Vr--^tccAi·
0 COOpNB 0 COOpNB J
Liuos, jossa oli p-nitrobentsyyli (5R,6S)-6-/Ϊ(R)-p-nitrobentsyylioksikarbonyylioksietyyli/-2-hydroksimetyy-li-penem-3-karboksylaattia (100 mg, 0,18 mmol) kuivassa dikloorimetaanissa (10 ml), käsiteltiin -25°C:ssa peräkkäisesti trietyyliamiinilla (28 μΐ, 0,20 mmol) ja metaa-nisulfonyylikloridilla (14 yl, 0,18 mmol). Seoksen annettiin lämmetä huoneenlämpötilaan ja sen jälkeen se pestiin laimennetulla natriumvetykarbonaatilla, kuivattiin (Na2SO^) ja haihdutettiin.
Jäännös liuotettiin kuivaan tetrahydrofuraaniin (5 ml), käsiteltiin toisella erällä trietyyliemiinia (28 yl) ja sen jälkeen 3-merkapto-4-metyyli-5-okso-6-hydroksi-4,5-dihydro-1,2,4-triatsiinilla (32 mg, 0,2 mmol). Kun oli 78 7786 6 sekoitettu 3 tuntia 0°C:ssa, liuotin haihdutettiin vakuu-missä ja jäännös kromatografoitiin (silikageeli, etyyliasetaatti eluenttina), jolloin saatiin otsikon yhdiste valkoisena kiinteänä aineena.
IR (CHCl, nestekalvo)v) 1785,1750, 1710, 1685 cm”1 J v max NMR (CDC13) ^ ppm 1,46 (3H, d, J=7 Hz) 3.42 (3H, s) 3.97 (1H, dd, J=1.8 ja 7'.0 Hz) 4,47 (2H, ABq, J=15 Hz, sisempien viivojen erottuminen = 7 Hz) 5.07-5.47 (5H, m) 5.60 (1H, d, J=1.7 Hz) 7.49 (2H, d, J=8,5 Hz) 7.60 (2H, d, J=8.5 Hz) 8.16 (4H, d, J=8.5 Hz)
Kun suojaryhmät hydrolysoitiin esimerkissä 55 kuvatulla tavalla, saatiin (5R,6S)-6-/T(R)-hydroksietyyli7~ 2- (4-metyyli-5-okso-6-hydroksi-4,5-dihydro-1,2,4-triatsin- 3- yyli)-tiometyyli-penem-3-karboksyylihappo.
Esimerkki 57 p-nitrobentsyyli (5R,6S)-6-/T(R)-p-nitrobentsyylioksikar-bonyylioksietyyli7“2-(2-aminotiatsol-5-yyli)-tiometyyli-penem-3-karboksylaatti 79 7 7 8 6 6 OCO-pNB OC00pNB N - >ΝΗλ
4.Y.LT
o COOpNB o COOpNB
Kun lähdettiin p-nitrobentsyyli (5R,6S)-6-/T(R)-p-nitrobentsyylioksikarbonyylioksietyyli7~2-metaanisulfonyy-lioksimetyyli-penem-3-karboksylaatista (63 mg, 0,1 mmol) ja 2-amino-5-merkaptotiatsolista (20 mg, 0,5 mmol) ja noudatettiin esimerkissä 56 kuvattua menetelmää, saatiin otsikon yhdiste (28 mg, 42 %).
UV (EtOH) λ 325 nm mex IR (nujoli) „ 3200-3400, 1785, 1755, 1710
v ludX
MS (FD) m/e 673 (M ). C27H23N5°1 QS3 laskettuna M = 673.
Kun saatu yhdiste hydrolysoitiin esimerkissä 55 kuvatulla menetelmällä, saatiin (5R,6S)-6-/T(R)-hydroksi-etyyli7-2-(2-aminotiatsol-5-yyli)-tiometyyli-penem-3-karboksyylihappo.
Esimerkki 58
Allyyli (5R,6S)-6-/T(R)-tert.-butyylidimetyylisilyylioksi-etyyli7-2-metaanisulfonyylioksimetyylipener:-3-karboksylaatti OTBDMS OTBDMS
A? —r ]r oh —r Tr oso~ch_ I -\ I I 23
Liuos, jossa oli allyyli (5R,6S)-6-/T(R)-tert butyylidimetyylisilyylioksietyyli7“2-hydroksimetyylipen-em-3-karboksylaattia (200 mg) kuivassa, etanolittomassa dikloorimetaanissa (10 ml), kästeltiin -40°C:ssa typpiat-mosfäärissä ensin trietyyliamiinilla (77 yl) ja sen jälkeen 77866 80 mesyylikloridilla (41 yl).Lämpötilan annettiin nousta 20°C:een, seos pestiin vedellä, kuivattiin natriumsul- faatilla ja liuotin haihdutettiin, jolloin saatiin öljy, joka on edullista käyttää sellaisenaan kor- vausreaktioissa rikkinukleofiilien kanssa esim.
seuraavissa esimerkeissä kuvatulla tavalla.
Näytteellä, joka puhdistettiin lyhyttiekromato- grafisesti, oli seuraavat spektrogarfiset ominaisuudet: UV (CHCl^) X 328 nm (ε = 6,249) o max .
IR (kalvo) v 1793, 1710, 1590, 1360 ja 1175 cm
max J
Esimerkki 59
Allyyli (5R,6S)-6-/T(R)-tert.-butyylidimetyylisilyylioksi-etyyli7~2-(4-metyyli-5-okso-6-hydroksi-4,5-dihydro-1,2,4-triatsin-3-yyli)-tiometyyli-penem-3-karboksylaatti
OTBDMS OTBDMA /N OH
^-k. ^-N-k CL
COO COO ^^3
Kylmä liuos, jossa oli 6-hydroksi-3-merkapto-4-me-tyyli-4,5-dihydro-1,2,4-triatsin-5-onia (100 mg) ja tri-etyyliamiinia (0,157 ml) tetrahydrofuraanissa (20 ml), lisättiin liuokseen, jossa oli allyyli (5R,6S)-6-/T(R)-tert.-butyylidimetyylisilyylioksietyyli7-2-metaanisulfonyyli-oksimetyyli-penem-3-karboksylaattia (240 mg) samassa liuot-timessa, ja saatua seosta pidettiin yön yli noin 0°C:ssa. Liuotin haihdutettiin ja jäännös jaettiin EtOAcin ja veden välille. Kun poistettiin liuotin kuivatuista orgaani-sista uutteista ja sen jälkeen suoritettiin silikageeli-kromatografia (etyyliasetaatti-sykloheksaani), saatiin 81 77866 otsikon tuote valkoisena, amorfisena kiinteänä aineena.
UV (CHC1,) λ 280 ( ε= 9,103) ja 321 nm (ε= 8,738) IR (CHC13 kalvo)v max 3210, 1790, 1710 ja 1590 cm NMR (CDC13) J)ppm 0.06 (6H, s), 0.89 (9H, s), I. 22 (3H, d), 3.14-3.53 (2H, m), 3.46 (3H, s), 3.72 (1H, dd, J=2 ja 4 Hz), 4.28 (1H, m), 4.50 (2H, ABq:n keskus), 4.72 (2H, m), 5,58 (1H, d, J=2 Hz), ja II. 0 (1H, leveä s).
Esimerkki 60
Allyyli (5R,6S)-6-^T(R)-hydroksietyyli7“2-(4-metyyli-5-okso- 6-hydroksi-4,5-dihydro-1,2,4-triatsin-3-yyli)-tiometyyli-penem-3-karboksylaatti
OTBDMS / OH K . ^OH
: v-a. I X
I | o f |
-N-^ CH, * -N-k CH
o coo σ coo J
Liuos, jossa oli allyyli (5R,6S)-6-/T(R)-tert.-butyylidimetyylisilyylioksietyyli7-2-(4-metyyli-5-okso- 6-hydroksi-4,5-dihydro-1,2,4-triatsin-3-yyli)-tiometyyli-penem-3-karboksylaattia (130 mg) tetrahydrofuraanissa (3 ml), 82 77866 käsiteltiin etikkahapolla (0,14 ml) ja tetrabutyyliammo-niumfluoriditrihydraatilla (228 mg). Kun seosta oli pidetty 18 tuntia huoneenlämpötilassa, se haihdutettiin kuiviin vakuumissa ja fraktioitiin silikageelipylvään läpi (merck 60 HR 230-400 Mesh; 0 = 1,5 cm, h=12 cm).
Kun eluoitiin ensin puhtaalla etyyliasetaatilla ja sen jälkeen EtOAc/EtOH:11a 9:1, saatiin otsikon tuote.
UV (EtOH) λ _ 251 (e = 7,840) ja 318 nm (e=7,770) IR (CHCl, kalvo) v 3400 leveä, 1785, 1710 leveä cm NMR (CDC13) ^ppam 1.34 (3H, d) 3.44 (3H, s) 3.78 (1H, dd, J=2 ja 6.5 Hz) 4.22 (1H, m) 4.47 (2H, leveä s) 4.72 (2H, m) 5.25 ja 5.40 (kukin 1H, leveä d) 5.62 (1H, d, J=2 Hz) 5.96 (1H, m) ja 11 (1H, leveä s)
Esimerkki 61 (5R,6S)-6-/Ϊ(R)-hydroksietyyli?"2-(4-metyyli-5-okso-6-hydroksi-4,5-dihydro-1,2,4-triatsin-3-yyli)-tiometyyli-penem-3-karboksyylihapon natriumsuola
OH pH
^ /X^CH N-V
ö 000 0^ COjNa CH3 83 7 7 8 6 6
Trifenyylifsofiinia (10 mg) ja tetrakis(trifenyyli-fosfiini)palaldiumia (0) (10 mg) lisättiin liuokseen, jossa oli allyyli (5R,6S)-6-^T(R)-hydroksietyyli7-2-(4-metyyli-5-okso-6-hydroksi-4,5-dihydro-1,2,4-triatsin- 3-yyli)-tiometyyli-penem-3-karboksylaattia (60 mg) tet-rahydrofuraanin ja dikloorimetaanin seoksessa (2:T) (1,5 ml). Kun oli sekoitettu 30 minuuttia, lisättiin natriumetyyliheksanoaatin 0,5 M liuos tetrahydrofuraanin ja dikloorimetaanin seoksessa (1:1) (0,3 ml).
Seosta sekoitettiin muutamia minuutteja ja sen jälkeen sen annettiin seisoa 1 tunti -30°C:ssa. Saostunut kiinteä aine erotettiin toistuvilla sentrifugoinneilla ja pesemällä dikloorimetaanilla ja sen jälkeen kuivattiin vakuumissa, jolloin saatiin 56 mg otsikon tuotetta.
UV (H~0) λ 304 nm (ε=8,330) i max IR (KBr) v 3420, 2960, 2920, 1760, 1700, 1610 ja max λ 1580 en»
Esimerkki 62
Allyyli (5R,6S)-6-^7(R)-tert.-butyylidimetyylisilyyli-oksietyyli7~2-(2-metyyli-5-okso-6-tert.-butyylidifenyyli-silyylioksi-2,5-dihydro-1,2,4-triatsin-3-yyli)-tiometyy-li-penem-3-karboksylaatti
OTBDMS OTBDMS H3C"V 0TBDPS
X? X? ^ J T
I OH j 0 8 NoT" <X~N- A) Liuosta, jossa oli 2-metyyli-3-merkapto-6-hydroksi-2,5-dihydro-1,2,4-triatsin-5-onia (0,8 g) kuivassa tetrahydrofuraanissa (25 ml), sekoitettiin 30 minuuttia trietyyliamiinin (0,835 ml) ja tert.-butyyli-difenyylisilyylikloridin (1,53 ml) kanssa. Reaktioseos 84 7 7 8 6 6 jaettiin natriumvetykarbonaatin 1% vesiliuoksen ja etyyliasetaatin välille. Kun liuotin poistettiin kuivatusta orgaanisesta kerroksesta, saatiin jäännös, joka kiteytettiin hiertämällä kevytpertolin avulla, jolloin saatiin 2-metyyli-3-merkapto-6-tert.-butyylidifenyyli-silyylioksi-2,5-dihydro-1,2,4-triatsin-5-oni (1,34 g), sp. 135°C (hajoaa).
UV (CHC13) ^max 276 (£=20,820) ja 320 sh (<5 =4 # 4 60 nm IR (CHC13) ^max 1720, 1580 cm"1 NMR (CDC13) ^ppm 1.1 (9H, s) 3.4 (3H, s) 7.2.7.7 (10 H, m) 9.9 (1H, br s) B) Liuos, jossa oli trifenyylifosfiinia (472 mg) kuivassa tislatussa tetrahydrofuraanissa (12 ml), käsiteltiin 0°C:ssa etyyliatsodikarboksylaatilla (282 μΐ, liuotettu 2 ml:aan samaa liuotinta). Kun oli sekoitettu 1 tunti 0°C:ssa, tämä liuos lisättiin sekoituksen alaisena liuokseen, jossa oli kohdassa A) saatua tuotet-I' ta (630 mg) ja allyyli (5R,6S)-6-^T(R)-tert.-butyylidi- •| metyylisilyylioksietyyli/-2-hydroksimetyyli-penem-3- karboksylaattia (600 mg) kuivassa tislatussa tetrahydrofuraanissa (6 ml).
Reaktio oli ohi pian lisäyksen jälkeen (TLC-seuran-ta, Si02, EtOAc/CgH^2 1:2) ja sen jälkeen liuotin poistettiin ja epäpuhdas materiaali vapautettiin polaarisista epäpuhtauksista pikakromatografisesti (flash) (Si02, etyyliasetaatti-sykloheksaani), jolloin saatiin 1 g otsikon tuotetta.
85 7 7 8 6 6 UV 1CHC13» ^max 333 nm, IR (CHClj film) ^Μχ 1787, 1705, 1665 cm"1 NMR (CDC13) ^ppm (inter alia)3.30 (3H, s) 3.66 (1H, m) 4.20 (1H, m) 4.65 (4H, m) 5.15-5.50 (2H, m) 5.54 (1H, d) 5.70-6.15 (1H, m)
Esimerkki 63
Allyyli (5R,6S)-6-^T(R)-hydroksietyyli7~2-(2-metyyli-5-okso-6-hydroksi-2,5-dihydro-1,2,4-triatsin-3-yyli)- tiometyyli-penem-3-karboksylaatti
OTBDftS "sV / Hy^OIBDPS «3^ ^/OH
^ N ^— N-\ 0 coo 0 co°
Esimerkissä 62 saatua bis-silyloitua ainetta (1 g), joka oli liuotettu kuivaan tetrahydrofuraaniin (16 ml), sekoitettiin 22 tuntia huoneenlämpötilassa etikkahapon (0,76 ml) ja tetrabutyyliammoniumfluoriditrihydraatin (1,26 g) läsnäollessa. Liuotin poistettiin vakuumissa, jäännös sekoitettiin pieneen määrään vettä (< 10 ml) ja laskettiin käänteisfaasipylvään läpi (merck LiChroprep RP-18; 0 2 cm, h=10 cm) eluoimalla ensin vedellä, sitten
HjO/EtOHjlla 4:1 ja lopuksi I^O/EtOHrlla 2:1. Otsikon tuote saatiin viimeisistä jakeista poistamalla etanoli ja suorittamalla sen jälkeen kylmäkuivaus (350 mg).
IR (CHC1-, kalvo) v 3400 leveä, 1750, 1700 leveä cm 1.
3 max 86 7 7 8 6 6
Esimerkki 64 (5R,6S)-6-/1(R)-hydroksietyyli/-2-(2-metyyli-5-okso-6-hydroksi-2,5-dihydro-1,2,4-triatsin-3-yyli)-tiometyyli-penem-3-karboksy£lihapon dinatriumsuola OH H3G^n^N^/OH OH H3^^'\^x°Na ζ COO or ^ COONa
Liuos, jossa oli allyyli (5R,6S)-6-/Ϊ(R)-hydroksi-e tyy1i7~ 2-(2-metyy1i-5-okso-6-hydroks i-2,5-dihydro-1,2,4-triatsin-3-yyli)-tiometyyli-penem-3-karboksylaattia (300 mg) tetrahydrofuraanin (5 ml) ja dikloorimetaanin (2 ml) seoksessa, käsiteltiin sekoituksen alaisena trife-nyylifosfiinilla (30 mg) ja tetrakis(trifenyylifosfiini)-palladiumissa (0) (30 mg) ja pian sen jälkeen natrium- etyyliheksanoaatin 0,5M liuoksella, joka oli tehty 1:1 THF/CH2Cl2-seokseen (2,86 ml). Valkoinen sakka sentri-fugoitiin talteen, hierretiin metyleenikloridiin ja sentrifugoiriin kahdesti ja liuotettiin sen jälkeen pieneen määrään vettä ja laskettiin käänteisfaasipylvään läpi (Merck LiChroprep RP-18) käyttämällä eluenttina tislattua vettä. Tuotteen sisältävät jakeet (Merck Kieselgel 60 F 254 silanisiert, CHCl3/CH3OH/HCOOH 90:15:10, Rf=0,3) otettiin talteen ja haihdutettiin, jolloin saatiin otsikon tuote.
UV s 277 ja 308 (sh) nm: A max J ' 1R (KBr) v 3420, 2960, 1760. 1640 ja 1605 . . cm" j NMR (D20) (200 MHz laite) ^ppm 1.25 (3H, d) 3.65 (3H, s) 87 7 7 8 6 6 ' 3.82 (1H, dd, J=1.6 ja 5.9 Hz) 4.20 (1H, m) 4.59 (2H, ABq, J=14.5 Hz, sisempien viivojen erottu-minen = 14.9 Hz ) 5.55 (1H, d, J=1.6 Hz)
Vastaavalla tavalla valmistettiin (5R,6S)-6-0.(R)- bydroks ie tyy 1 iJ"-2- (l,2,4-triatsoli-5-yyli)-tiometyylipeneemi- 3-karboksyylihappo natriumsuolana.
UV λ 314 nm; max IR (KBr) 1765 ja 16«0 hr cm”1
Esimerkki 65 Lähtemällä vastaavista lähtöaineista ja noudattamalla esimerkeissä 58-61 kuvattua menetelmää (menetelmä A seuraa-vassa taulukossa) tai esimerkeissä 62-64 kuvattua menetelmää (menetelmä B taulukossa) saatiin taulukossa luetellut yhdis-teet:_ ____- -------- r~ rCT” (T * 'co<**a w « · UV, nm NIR,cm 1 vrvi_ , _ _. r R Menetel- \Bax(H 0) } μχ(ΚΒρ) (D20>’^ppm mä - _ _ v—-“n J |L χ. . Samat tiedot kuin FCE 22752 'ji/ A ; 315 - esimerkissä 45, CH,C02Na FCE 22753 1 if A1* 3U 3600-5200, Samat tiedot kuin ΧμΛ* 2960,2920, esimerkissä 46.
CH CK CC N’a 23/0,1,65,
v_2 2 2 1580,1390 I
FCE 22559*' J) 1 A 315 1765,1630 l.29( 3H,d),2.93 | ^ jl' leveä (öH, s), 3 · 73( 2H,t), . ^CH. 3.38(lH,dd,J*2· CH and 4·. JHz), 1.2 5 . * · ( lH,m),4.57(2H,ABq) 4-90( 2H,t), 5 · 64. (lH,d,J>2Hz) FCE 22754 _[ Sl_| A 312 3430,3030, 1.24(JH,d),3·32 3040,2960, (lH,dd,J-l.5 ja 2920,2350, 0.lHz).,4.22(lH,m) 1765,1605, 4.60 ja 4.96 (kukin 1570 lH,d,J»l2Hz),5-00 (lH,d,J»1.5Hz).7.63 ja 8.38 (kukin 1H, d, J=9.6 Hz) 88 77866 SH2 FCE *>2846 3)-TTJ A 299 3500-3150, i.30(3Hfd),3.77.
1760, 1660, (lH,dd,J*l.S ja 1625.1570 6.5Hz),4-15(1H, ®)»4·55(2H,br a), 5.50(lH,d,J*l.8Hz) 6.50( IH,5) FCE 22S643) jOl A 326 3430,3040, 1.38( 3«,d), 3.77 2960,2920, (lK.dd) ,3-97(3H, ** 2860,1765, 3),4.3( lH,m) ,4-60
1620,1570, (2H,ABq),5·55(1H, 1550,1520, d),7.83-8.03(2H,m) y .. . y I49O
AM 544l/253)J J A - 3430,2960, 1.37(3H,d),2.77 CH3 2920,2360, (3H,s),3.87(lH,dd), 1765.1570 4.30(lH,m),4.62 (2H,ABq),5·62(1H, N —N d) FCE 229233} J I A - 3420,3300, 1.33(3H,d),3.92(1H.
A S / mz 3180,2960, dd) ,4.29( ΙΗ,η), 2920,2860, 4.42(2H,3),5.64 K 1765.1560 (lH,d) AM 5441/56^ _j I B 3U 1765.1005 τ
H
FCE 2293:''I j | B 315 3400,1770, j \«/ 1695.1610
I I
::. CH.CH^COHH, * * <· · FCE 22962jI I I A 316 3430,2960, 1.26(3H,d),3.23 \s/ 2920,2850, ( 2H,«), 3·34( 1H, ‘| 2250,1765, dd,J»1.4 ja 1015 6Hz),4.20(lH,a) , 4.54(2H,ABq,J«14.2 Hz, sis, viivojen erott,i2Hz) ,4.3 j
(2H,t),5·53(lH,d, j Ja1.4Hz) J
: 1) Synteesin ajaksi heterosyklisen tiolin karboksiryhmä '·' suoajttiin allyyliesteriksi 2) Eristettiin 3-peneemikarboksylaattianionin kanssa muodostuneena sisäisenä suolana 3) Eristettiin kaliumsuolana käyttämällä kaliumetyyl iheksanoaattia 89 7 7 8 6 6
Esimerkki 66
Seuraavat yhdisteet syntetisoitiin noudattamalla vastaavaa menetelmää kuin esimerkeissä 58-61: (5R,6S)-6-/Ϊ(R)-hydroksietyyli7“2-(1-metyyli-imidatsol- 2-yyli)-tiometyyli-penem-3-karboksyylihappo, eristetty natriumsuolana; UV (H20) >lmax 315 NMR (200 MHz, D20) jppm 1.21 (3H, d, J=6.4 Hz) 3.72 (3H, s) 3.76 (1H, dd, J=1.4 ja 6 Hz) 4.13 (2H, ABq, J=14 Hz, sisempi en viivojen erottuminen = 36 Hz) 4.14 (1H, m) 5.51 (1H, d, J-1.4 Hz) 7.04 ja 7.21 (kukin 1H, d, J=1.3 Hz) (5R,6S)-6-^T(R)-hydroksietyyli7-2-/T-(1,2,3,4-tetratsol- 5-yyli)-metyyli-1,2,3,4-tetratsol-5-yyli7~tiometyyli- penem-3-karboksyylihappo, eristetty natriumsuolana; UV (H-O) λ 256 ja 314 nm z max
Korvaamalla natriumetyyliheksanoaatti molaarisella ylimäärällä etikkahappoa saatiin edellämainitut yhdisteet vapaina happoina. Lisäksi valmistettiin seuraavat yhdisteet: (5R,6S)-6-/T(R)-hydroksietyyli7_2-(3-amino-1,2,4-triatsol-5-yyli)-tiometyyli-penem-3-karboksyylihappo; UV (H-O) λ 255 ja 311 nm ja
4« IllaX
(5R,6S)-6-/T(R)-hydroksietyyli7~2-(1,2,3-tiadiatsol-5- yyli)-tiometyyli-penem-3-karboksyylihappo; UV (H00) 330 nm; z max MS (FD) m/e 345 (M ) laskettu M 345.
90 77866
Esimerkki 67
Asetoksimetyyli (5R,6S)-6-^T(R)-hydroksietyyli7-2-(1-metyyli-1,2,3,4-tetratsol-5-yyli)-tiometyyli-penem-3-karboksylaatti
OH N N OH N-- N
JX-\ XCI L
6 \C02Na 0^ X02CH20C0CH3
OTBDMS N-N
\ | I
^_N-^ ch3 O C02CH20C0CH3 A) liuokseen, jossa oli natrium (5R,6S)-6-^1(R)-hydroksi-etyyli7-2-(1-metyyli-1,2,3,4-tetratsol-5-yyli)-tiometyyli-penem-3-karboksylaattia (3,1 g) kuivassa dimetyyliform-amidissa (25 ml), annettiin reagoida bromimetyyliasetaa-tin (2,2 g) kanssa yön yli. Kun reaktioseosta oli pidetty vielä 2 tuntia huoneenlämpötilassa, se jaettiin kyllästetyn suolaliuoksen ja etyyliasetaatin välille. Kun oli pesty useita kertoja kyllästetyllä suolaliuoksella, orgaaninen faasi kuivattiin ja haihdutettiin ja jäännös heirrettiin etyylieetteri-kevytpetroliseokseen, jolloin saatiin otsikon yhdiste valkoisena jauheena.
91 7 7866 IR (KBr) 1795, 1760, 1720 cm-1 NMR (asetoni d-6) σ ppm (inter alia); 1,25 (3H,d), 2,06 (3H,s) , 3,75 (1H,dd), 5,83 (2H,ABq), 5,69 (1H,d,J=1,5Hz).
B) Liuosta, jossa oli asetoksimetyyli (5R,6S)-6-/1(R)-tert.-butyylidimetyylisilyylioksietyyli7~2-(1-metyyli-1,2,3,4-tetratsol-5-yyli)-tiometyyli-penem-3-karboksylaattia (1 g) (saatu esimerkissä 30 kuvatulla tavalla) kuivassa tetrahydrofuraanissa, sekoitettiin 20 tuntia huoneenlämpötilassa etikkahapon (1 ml) ja tetrabutyyliammoniumfluoridin (1,5 g) läsnäollessa.
Kun liuotin poistettiin ja jaettiin etyyliasetaatin ja veden välille ja sen jälkeen haihdutettiin, saatiin otsikon tuote.
Esimerkki 68
Seuraavat yhdisteet valmistettiin esimerkin 67 kohdan A) mukaisesti tai esimerkin 30 ja esimerkin 67 kohdan B) mukaisesti: asetoksimetyyli (5R,6S)-6-/1(R)-hydroksietyyli7~2-(1,2,3-tiadiatsol-5-yyli)-tiometyyli-penem-3-karboksylaatti; asetoksimetyyli (5R,6S)-6-/1(R)-hydroksietyyli7”2-(2-metyyli-5-okso-6-hydroksi-2,5-dihydro-1,2,4-triatsin- 3-yyli)-tiometyyli-penem-3-karboksylaatti ja asetoksimetyyli (5R,6S)-6-/1(R)-hydroksietyyli7“2-(tetr-atsolo/T,5-b7pyridatsin-6-yyli)-tiometyyli-penem-3-karboksylaatti.
Esimerkki 69
Allyyli (5R,6S)-6-/T(R)-tert.-butyylidimetyylisilyylioksi-etyyli7~2-(2-p-nitrobentsyylioksikarbonyyliaminoetyyli)-tiometyyli-penem-3-karboksylaatti 92 778 6 6
OTBDMS OTBDMS
0
Seoksen, jossa oli trifenyylifosfiinia (131 mg, 0,5 mmol) ja dietyyliatsodikarboksylaattia (78 yl, 0,5 mmol) 1,8 ml:ssa kuivaa, tislattua tetrahydrofuraa-nia, annettiin reagoida 30 minuuttia 0°C:ssa. Tähän seokseen lisättiin ensin allyyli (5R,6S)-6-^1(R)-tert.-butyylidimetyylisilyylioksietyyli7~2-hydroksimetyyli-penem-3-karboksylaattia (100 mg, 0,25 mmol) tetrahydro-furaanissa (5 ml) ja pian sen jälkeen kysteamiini-p-nitrobentsyylikarbonaattia (100 mg, 0,4 mmol). Seoksen lämpötilan annettiin nousta huoneenlämpötilaan samalla sekoittaen. 30 minuutin kuluttua liuotin poistettiin va-kuumissa ja jäännös kromatografoitiin (silikageeli, etyyli-asetaatti-sykloheksaaniseos), jolloin saatiin otsikon tuote kellertävänä siirappina.
IR (kalvo)v 1790, 1750, 1710 cm"1
IudX
NMR (CDC13) σ ppm: 0,06 (6H,s), 0,94 (9H,s), 1,32 (3H, d), 2,56 (2H,t,J=7Hz), 3,40 (2H, dublettien tripletti) , J= 7Hz), 3,85 (1H,dd, J=2 ja 6,5 Hz), 4,0-4,3 (3H,m), 4,65 (2H,m), 5,1-5,4 (2H,m), 5,25 (2H,s), 5,60 (1H,d, J=2 Hz), 5,70-6,15 (1H,m), 7,60 ja 8,30 (kukin 2H,d, J= 9Hz) ppm.
Esimerkki 70
Natrium (5R,6S)-6-/T(R)-hydroksietyyli7~2-(2-aminoetyyli)-tiometyyli-penem-3-karboksylaatti
OTBDMS OH
g/ v/NHCOOpNB >6 /~S^NH2 ^ ^-N- ^ CO 2 CT X02Na i * 93 7 7 8 6 6
Liuosta, jossa oli allyyli (5R,6S)-6-/Ϊ(R)-tert.-butyylidimetyylisilyylioksietyyli7~2-(2-p-nitrobentsyylioksikarbonyyliaminoetyyli)tiometyyli-penem-3-karboksylaattia (150 mg, 0,23 mmol) tetrahyd-rofuraanissa (2 ml), sekoitettiin 24 tuntia etikkahapon (100 μ 1) ja tetrabutyyliammoniumfluoridin (165 mg) kanssa. Kun liuotin poistettiin lyhytmatkakromatografisesti, saatiin allyyli (5R,6S)-6-^T(R)-hydroksietyyli7“2-(2-p-nitrobentsyylioksikarbonyyliaminoetyyli)-tiometyyli-penem-3-karboksylaatti lähes kvantitatiivisella saannolla. Tämä materiaali liuotettiin tetrahydrofuraanin (1 ml) ja dikloorimetaanin (1 ml) seokseen, sen jälkeen trifenyyli-fosfiini (8 mg) ja tetrakis-trifenyylifosfiini-Pd(O) (8 mg) lisättiin argonatmosfäärissä ja pian sen jälkeen natriumetyyliheksanoaatti (36 mg). Kun oli sekoitettu 5 minuuttia, seos laimennettiin etyylieetterillä ja suodatettiin, jolloin saatiin natrium (5R,6S)-6-^1(R)-hydroksietyyli7-2-(2-p-nitrobentsyylioksikarbonyyli-aminoetyyli)tiometyyli-penem-3-karboksylaatti (70 mg) valkoisena jauheena. Tämä tuote liuotettiin välittömästi tetrahydrofuraanin (5 ml) ja fosfaattipuskurin (5 ml) pH 7,0 seokseen ja ravisteltiin vetyatmosfäärissä 10-prosenttisen palladium-hiilikatalyytin läsnäollessa (kaksi erää, kumpikin 50 mg, 15 minuutin välein). Katalyytti suodatettiin pois, suodokset pestiin etyyliasetaatilla ja vesifaasi konsentroitiin vakuumissa ja sen jälkeen kromatografoitiin käänteisfaasipylväässä käyttämällä vettä eluenttina. Tuotteen sisältävät jakeet (UV λ J max 314 nm) otettiin talteen ja kylmäkuivattiin, jolloin saatiin 20 mg otsikon tuotetta: IR (KBr) vmax 1770, 1610 cm”1, UV (H»0) 314 nm.
l max 94 7 7 8 6 6
Esimerkki 71
Seuraavat yhdisteet saatiin, kun allyyli (5R,6S)- 6-^T(R)-tert.-butyylidimetyylisilyylioksietyyli7-2-hydroksimetyyli-penem-3-karboksylaatti saatettiin reagoimaan vastaavan heterosyklisen tiolin ja ennalta valmistetun trifenyylifosfiinin ja dietyyliatsodikar-boksylaatin välisen kompleksin kanssa ja sen jälkeen poistettiin peräkkäisesti silyylioksi- ja allyylioksi-suojaryhmät noudattamalla edelläkuvatuissa menetelmissä kuvattuja yleisiä menetelmiä: kalium (5R,6S)-6-^T(R)-hydroksietyyli7-2-(pyratsin-2- yyli)-tiometyyli-penem-3-karboksylaatti; UV (Η,Ο) λ L· max 250 (ε =10,344) ja 319 ( ε=8,682) nm; IR (KBr) 3400, 1760, 1600 cm" ; NMR (DjO) σ ppm: 1,26 (3H,d, J=6,5 Hz), 3,07 (lH,dd,J=1 ja 4 Hz), 4,2 (1H,m), 4,54 (2H,s), 5,47 (1H,d,J=1 Hz), 8,32-8,06 (3H,m,Ar); kalium (5R,6S)-6-^T(R)-hydroksietyyli7~2-(4-etyyli-1,3,4- triatsol-3-yyli)-tiometyyli-penem-3-karboksylaatti; UV (Ho0) λ 316 nm (ε = 5,600); IR (KBr) vmav 3420, i max. max 1765, 1600 cm“; NMR (D20) σ ppm: 1,26 (3H,d,J=6,6Hz), 1,42 (3H,t, J= 5,6 Hz), 3,77 (lH,dd, J= 1,6 ja 8,1 Hz), 4,17 (2H, q, J=5,6 Hz), 4,2 (1H,m), 4,2 ja 4,43 (2H, kukin d, J=14 Hz), 5,52 (1H,d,J=T,6 Hz), 8,55 (1H,s); (5R,6S)-6-/Ϊ(R)-hydroksietyyli7“2-(5-karboksimetyylitio- 1,3,4-tiadiatsol-2-yyli)-tiometyyli-penem-3-karboksyyli-hapon dikaliumsuola; IR (KBr) v 3380, 1755, 1610 cm”1; NMR (D20) σ ppm: 1,25 (3H,d), 3,85 dH,dd, 1,5 ja 6 Hz), 3,97 (2H,s), 4,2 (1H,m), 4,55 (2H,s), 5,57 (1H,d, J= 1,5 Hz) .
Claims (8)
- 95 778 6 6
- 1. Menetelmä kaavan (I) mukaisten yhdisteiden ja niiden farmaseuttisesti ja veterinäärisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi o ^ \coor2 Jossa kaavassa on C^-Cg-alkyyliryhmä, joka on substituoitu vapaalla tai suojatulla hydroksiryhmällä; Rg on vety tai karboksiryhmän suojaryhmä; ja Y on a) substituoitu tai substituoimaton pyridyyliryhmä; b) ryhmä -S-alk-NHg, jossa alk on C^-C^-alkyleeni; tai c) ryhmä -S-Het, jossa Het on a') 1,3,4-tiadiatsolyyli, joka on substituoimaton tai substituoitu substituentilla, joka on: a") Cg-Cg-alkyyli; b") C^-Cg-alkyyli, joka on substituoitu karboksiryhmällä, joka voi olla muutettuna suolan muotoon; c") karboksimetyylitioryhmä, joka voi olla muutettuna suolan muotoon; tai R' , / d") ryhmä -N , V jossa R* ja R" tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä tai C^-Cg-alkyyliä; 96 77866 b') 1,2,3-tiadiatsolyyli, joka on substituoimaton tai substi-tuoitu C^-Cg-alkyyliryhmällä; C) 1,2,3-triatsolyyli, joka on substituoitu C^-Cg-alkyyli-ryhmällä; d') 1,2,4-triatsolyyli, joka on substituoimaton tai substi- R' tuoitu ryhmällä -N , jossa R' ja R" tarkoittavat samaa kuin edellä; e') 1,3,4-triatsolyyli, joka on substituoimaton tai substituoitu C^-Cg-alkyyliryhmällä; f') imidatsolyyli, joka on substituoimaton tai substituoitu C^-Cg-alkyyliryhmällä; g') tiatsolyyli, joka on substituoimaton tai substituoitu yhdellä tai useammalla substituentilla, jotka on valittu seuraavi sta: a") -N , jossa R' ja R" tarkoittavat samaa kuin edellä; R" b") substituoimaton C^-Cg-alkyyli; ja c") C^-Cg-alkyyli, joka on substituoitu karboksiryhmällä, joka voi olla muutettuna suolan muotoon; h') tetratsolyyli, joka on substituoimaton tai substituoitu substituentilla, joka on: a") substituoimaton C^-Cg-alkyyli, tai b") C^-C^-alkyyli, jossa on substituenttina (I) karboksi, joka voi olla muutettuna suolan muotoon, (II) sulfo tai sulfoamino, joka voi olla muutettuna suolan muotoon, (III) syano, (IV) karbamoyyli, R' (V) , jossa R' ja R" tarkoittavat samaa kuin \R" edellä, tai (VI) tetratsolyyli, i') pyratsinyyli, joka on substituoitu Cj-Cg-alkyyli- tai Cj^-Cg-alkoksi ryhmällä; 778 6 6 j ' ) 5-okso-6-hydroksi-2,5-dihydro-l,2,4-triatsinyyli tai 5-okso-6-hydroksi-4,5-dihydro-l,2,4-triatsinyyli, joista kumpikin voi olla substituoitu C^-C^-alkyyliryhmällä; tai k') tetratsolo-pyridatsinyyli, joka on substituoimaton tai substituoitu substituentilla, joka on: a") karboksiryhmä, joka voi olla muutettuna suolan muotoon; tai R* b") ryhmä -N , \ R" jossa R' ja R" tarkoittavat samaa kuin edellä; edellyttäen, että kun Y on ryhmä -S-Het, jossa Het on 1,2,3,4-tetratsol-5-yyli, jonka 1-asemassa on substituenttina C^-Cg-alkyyli, R^ ei tässä tapauksessa ole a-hydroksi-isopro-pyyii, tunnettu siitä, että saatetaan kaavan (II) mukainen yhdiste %COOR2 jossa R^ ja R2 ovat edellä määriteltyjä ja L on kloori tai hydroksiryhmä, joka on aktivoitu reaktiiviseksi esteriksi, reaktiiviseksi kompleksiksi tai reaktiiviseksi asetaaliksi, reagoimaan kaavan (III) mukaisen yhdisteen kanssa Y - H (III) jossa Y on edellä määritelty, tai sen suolan kanssa ja haluttaessa muunnetaan saatu kaavan (I) mukainen yhdiste toiseksi kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi ja/tai muodostetaan kaavan (I) mukaisen yhdisteen suola tai haluttaessa vapautetaan kaa van (I) mukainen yhdiste suolastaan. 98 77866
- 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reaktiivinen esteri on esteri, joka on muodostunut sulfoni- tai fosfori- tai karboksyylihapon kanssa.
- 3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reaktiivinen kompleksi on kompleksi, joka muodostuu kolmivalenssisen fosforin johdannaisesta ja atsodikarbok-syylihapon C^-Cg-alkyyliesteristä.
- 4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reaktiivinen asetaali on seka-asetaali, joka on muodostunut kaavan (II) mukaisen yhdisteen, jossa L on hyd-roksi, ja neopentyylialkoholin ja dimetyyliformamidin välille.
- 5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä kaavan <I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että kaavan (II) mukainen yhdiste, jossa L on kloori tai hydroksi-ryhmä, joka on aktivoitu reaktiivisen esterin muotoon sul-fonihapolla tai fosforihapolla, saatetaan reagoimaan kaavan (III) mukaisen yhdisteen kanssa, sellaisenaan tai suolana.
- 6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä kaavan (I) mukai- ; sen yhdisteen valmistamiseksi, jossa Y on ryhmä -S-Het tai S-alk-NH2, kuten patenttivaatimuksessa 1 on määritelty, tunnettu siitä, että kaavan (II) mukainen yhdiste, jossa L on hydroksiryhmä, joka on aktivoitu reaktiivisen esterin muotoon karboksyylihapolla tai reaktiivisen komplek-: sin muotoon tai reaktiivisen asetaalin muotoon, saatetaan reagoimaan kaavan (III) mukaisen yhdisteen kanssa, jossa Y on -S-Het tai S-alk-NH2, sellaisenaan tai suolana. 99 7 7 8 6 6
- 1. Förfarande för framställning av föreningar och deras farmaceutiskt och veterinäriskt godtagbara salter enligt formel (I), Riv/S'^CVY \ | U) —V o ^COOfl, i vilken formel Rl avser en Ci-Cg-alkylgrupp, som är substituerad raed en fri eller en skyddad hydro)egrupp; R2 avser väte eller en skyddsgrupp för en karboxgrupp; Y avser a) en substituerad eller osubstituerad pyridylgrupp; b) en grupp -S-alk-NH2» där alk avser en Ci~C3-alkylen; c) en grupp -S-Het, där Het avser a’) 1,3,4-tiadiazol, som är osubstituerad eller substituerad med en substituent, som är: a *’) en C2-Cg-alkyl; b*’) en Ci~C3-alkyl, som är substituerad med en karboxgrupp, som kan vara ändrad tili saltform; c·’) en karboxmetylgrupp, som kan vara ändrad tili saltform; eller R’ / d *’) gruppen -N , R· ’ där R’ och R’* avser oberoende av varandra väte eller en Cj-C3-alkyl; loo 7 7 8 6 6 b') 1,2,3-tiadiazol, som är osubstituerat eller substitu-erat med en Ci-C^-alkylgrupp; C) 1,2,3-triazolyl, som är substituerat med en C1-C5-alkylgrupp; d') 1,2,4-triazolyl, som är osubstituerat eller substitue- Rf / rat med gruppen -N , R' ' där R' och R’’ avser detsamma som ovan; e') 1,2,3-triazolyl, som är osubstituerat eller substituerat med en C^-Cfc-alkylgrupp; P) imidazolyl, som är osubstituerat eller substituerat med en Ci-Cg-alkylgrupp; g') tiazolyl, som är osubstituerat eller substituerat med en eller flere substituenter valda av följande: R' / a’’) -N , där R’ och R'' avser detsamma som ovan; \ R' · b'') en osubstituerad C^-Cg-alkyl; och c’’) en Ci-C3~alkyl, som är substituerad med en kar-boxgrupp, som kan vara ändrad till saltform; h*) tetrazolyl, som är osubstituerat eller substituerat med en eller flere substituenter valda av följande: a'') en osubstituerad Ci-Cg-alkyl; b'') en Cj-C^-alkyl med substituenten (I) karbox, som kan vara ändrad till saltform, (II) sulfo eller sulfoamino, som kan vara ändrad till saltform, (III) cyano, (IV) karbamoyl, R’ / (V) -N , där R' och R'' avser detsamma som ovan, R* · eller (VI) tetrazolyl, p) pyrazinyl, som är substituerad med en Ci-C^-alkyl-eller en Ci-Cg-alkoxgrupp; ιοί 7 78 6 6 j') 5-oxo-6-hydroxL-2,5-dihydro-l ,2,4-triazinyl eller 5-oxo-6-hydrox>4,5-dihydro-l,2,4-triazinyl, vilka bäda kan vara substituerade med en Ci-C3-alkylgrupp; eller k') tetrazolo-pyridazinyl, som osubstituerat eller substi-tuerat med en substituent, som är: a'') en karboxgrupp, som kan vara ändrad till saltform; R’ / b'') gruppen -N , R* ’ där R' och R'' avser detsamma som ovan; förutsatt, att dä Y utgörs av gruppen -S-Het, där Het är 1,2,3,4-tetrazol-5-yl, som i sin 1-position har som substituent en Ci-Cfc-alkyl, Ri inte i detta fall är a-hydro»-iso-propyl, kännetecknat därav, att en förening enligt for-mel (II) Rl\ S\/CH2“L -N-L N. (II) COORj där Ri och R2 är definierade ovan och L avser klor eller en hydroxgrupp som är aktiverad till en reaktiv ester, ett reaktivt komplex eller till en reaktiv acetal, att reagera med en förening enligt formel (III) Y - H (III)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8210410 | 1982-04-08 | ||
| GB8210410 | 1982-04-08 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI831148A0 FI831148A0 (fi) | 1983-04-05 |
| FI831148L FI831148L (fi) | 1983-10-09 |
| FI77866B FI77866B (fi) | 1989-01-31 |
| FI77866C true FI77866C (fi) | 1989-05-10 |
Family
ID=10529606
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI831148A FI77866C (fi) | 1982-04-08 | 1983-04-05 | Foerfarande foer framstaellning av substituerade penemderivat. |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4577016A (fi) |
| JP (1) | JPS58185591A (fi) |
| KR (1) | KR840004434A (fi) |
| AT (1) | AT381943B (fi) |
| AU (1) | AU563030B2 (fi) |
| BE (1) | BE896401A (fi) |
| CA (1) | CA1269364A (fi) |
| CH (1) | CH655933A5 (fi) |
| CS (1) | CS235317B2 (fi) |
| DE (1) | DE3312393A1 (fi) |
| DK (1) | DK153583A (fi) |
| ES (2) | ES521277A0 (fi) |
| FI (1) | FI77866C (fi) |
| FR (1) | FR2524889B1 (fi) |
| GR (1) | GR77451B (fi) |
| HU (1) | HU194888B (fi) |
| IE (1) | IE54940B1 (fi) |
| IL (1) | IL68307A (fi) |
| IT (1) | IT1212083B (fi) |
| LU (1) | LU84738A1 (fi) |
| NL (1) | NL8301169A (fi) |
| NO (2) | NO831160L (fi) |
| NZ (1) | NZ203788A (fi) |
| PH (1) | PH21161A (fi) |
| PT (1) | PT76506B (fi) |
| SE (1) | SE454176B (fi) |
| SU (1) | SU1299512A3 (fi) |
| YU (1) | YU45884B (fi) |
| ZA (1) | ZA832385B (fi) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6051110A (ja) * | 1983-08-01 | 1985-03-22 | Nippon Nohyaku Co Ltd | 家畜のケト−ジス治療剤 |
| GB8416652D0 (en) * | 1984-06-29 | 1984-08-01 | Erba Farmitalia | Penem derivatives |
| GB8416651D0 (en) * | 1984-06-29 | 1984-08-01 | Erba Farmitalia | Penem derivatives |
| US4663451A (en) * | 1985-05-09 | 1987-05-05 | Farmitalia Carlo Erba S.P.A. | Process for the synthesis of penems and penams |
| GB8509180D0 (en) * | 1985-04-10 | 1985-05-15 | Erba Farmitalia | Penem derivatives |
| CA1339860C (en) * | 1985-06-17 | 1998-05-12 | Tsunehiko Soga | Derivatives of penem |
| GB8605549D0 (en) * | 1986-03-06 | 1986-04-09 | Erba Farmitalia | Penem derivatives |
| US4992543A (en) * | 1988-10-19 | 1991-02-12 | Pfizer Inc. | Penem derivatives |
| US5191075A (en) * | 1988-10-19 | 1993-03-02 | Pfizer Inc | Process for the preparation of penems |
| US6040321A (en) * | 1997-11-12 | 2000-03-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Aminothiazole inhibitors of cyclin dependent kinases |
| US6414156B2 (en) | 1998-10-21 | 2002-07-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for preparing azacycloalkanoylaminothiazoles |
| US6392053B2 (en) | 1999-12-15 | 2002-05-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for preparing arylacetylaminothiazoles |
Family Cites Families (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4301074A (en) * | 1977-11-17 | 1981-11-17 | Merck & Co., Inc. | 6-(1'-Hydroxyethyl)-2-substituted-pen-2-em-3-carboxylic acid |
| EP0042026B1 (de) * | 1978-02-02 | 1986-01-08 | Ciba-Geigy Ag | 3,4-Disubstituierte Azetidin-2-onverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| US4182711A (en) * | 1978-04-27 | 1980-01-08 | Bristol-Myers Company | Antibacterial agents of the β-lactam type |
| AT365594B (de) * | 1978-11-24 | 1982-01-25 | Erba Farmitalia | Verfahren zur herstellung von neuen 7-oxo-4-thia1-aza-bicyclo-(3,2,0)heptanderivaten |
| US4282150A (en) * | 1978-12-18 | 1981-08-04 | Bristol-Myers Company | 2,6-Disubstituted penem compounds |
| US4272437A (en) * | 1978-12-18 | 1981-06-09 | Bristol-Myers Company | Antibacterial agents, and 4-thio azetidinone intermediates |
| JPS5625110A (en) * | 1978-12-18 | 1981-03-10 | Bristol Myers Co | Antibacterial |
| EP0013067A1 (en) * | 1978-12-22 | 1980-07-09 | Beecham Group Plc | Bicyclic beta-lactam antibacterial agents, their use in pharmaceutical compositions, processes for their preparation and intermediates for use in such processes |
| GR73623B (fi) * | 1979-02-24 | 1984-03-26 | Erba Farmitalia | |
| ZA80993B (en) * | 1979-02-24 | 1981-02-25 | Erba Farmitalia | -lactam-containing antibacterial agents and -lactamase inhibitors and preparation thereof |
| US4269771A (en) * | 1979-04-06 | 1981-05-26 | Farmitalia Carlo Erba | Total synthesis of 7-oxo-4-thia-1-azabicyclo-[3,2,0]-heptane-2-carboxyl derivatives useful as β-lactamase inhibitors and antibacterial agents |
| US4386029A (en) * | 1979-10-29 | 1983-05-31 | Beecham Group Limited | Process for the preparation of antibiotics |
| US4482565A (en) * | 1980-02-22 | 1984-11-13 | Farmitalia Carlo Erba S.P.A. | β-Lactam-containing antibacterial agents and β-lactamase inhibitors |
| JPS57179190A (en) * | 1981-04-27 | 1982-11-04 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | Novel penem compound |
| US4558042A (en) * | 1981-05-06 | 1985-12-10 | Farmitalia Carlo Erba S.P.A. | β-Lactam-containing antibacterial agents and β-lactamase inhibitors |
| JPS588084A (ja) * | 1981-07-08 | 1983-01-18 | Takeda Chem Ind Ltd | （６ｒ）−置換−（５ｒ）−ペネム−３−カルボン酸誘導体およびその製造法 |
| SU1389680A3 (ru) * | 1981-12-11 | 1988-04-15 | Фармиталия Карло Эрба С.П.А. (Фирма) | Способ получени оптически активных пенемов или их солей с щелочными металлами |
| GB2118181B (en) * | 1982-04-08 | 1986-07-30 | Erba Farmitalia | Substituted penem derivatives and new process for their preparation |
| US4435412A (en) * | 1982-11-29 | 1984-03-06 | Schering Corporation | 5R,6S,8R-2-(1-Methyl-2-imidazolylmethylthio)-6-(1-hydroxyethyl)penem-3-carboxylic acid |
| AU563157B2 (en) * | 1982-12-08 | 1987-07-02 | Farmitalia Carlo Erba S.P.A. | 2-thiacephems and (5r) penems derivatives |
| JPS59152387A (ja) * | 1983-02-10 | 1984-08-31 | Shionogi & Co Ltd | 新規ペネム化合物 |
-
1983
- 1983-03-29 NO NO831160A patent/NO831160L/no unknown
- 1983-03-31 NL NL8301169A patent/NL8301169A/xx not_active Application Discontinuation
- 1983-04-04 PH PH28731A patent/PH21161A/en unknown
- 1983-04-04 GR GR70976A patent/GR77451B/el unknown
- 1983-04-04 US US06/481,924 patent/US4577016A/en not_active Expired - Fee Related
- 1983-04-05 YU YU79883A patent/YU45884B/sh unknown
- 1983-04-05 FR FR8305506A patent/FR2524889B1/fr not_active Expired
- 1983-04-05 AT AT0119483A patent/AT381943B/de not_active IP Right Cessation
- 1983-04-05 FI FI831148A patent/FI77866C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-04-05 ZA ZA832385A patent/ZA832385B/xx unknown
- 1983-04-06 AU AU13178/83A patent/AU563030B2/en not_active Ceased
- 1983-04-06 DE DE19833312393 patent/DE3312393A1/de not_active Ceased
- 1983-04-06 CA CA000425294A patent/CA1269364A/en not_active Expired - Fee Related
- 1983-04-06 IL IL68307A patent/IL68307A/xx unknown
- 1983-04-06 PT PT76506A patent/PT76506B/pt unknown
- 1983-04-06 DK DK153583A patent/DK153583A/da not_active IP Right Cessation
- 1983-04-06 ES ES521277A patent/ES521277A0/es active Granted
- 1983-04-06 NZ NZ203788A patent/NZ203788A/en unknown
- 1983-04-06 JP JP58059419A patent/JPS58185591A/ja active Pending
- 1983-04-07 KR KR1019830001450A patent/KR840004434A/ko not_active Application Discontinuation
- 1983-04-07 CH CH1881/83A patent/CH655933A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-04-07 SE SE8301924A patent/SE454176B/sv not_active IP Right Cessation
- 1983-04-07 SU SU833578901A patent/SU1299512A3/ru active
- 1983-04-07 CS CS832505A patent/CS235317B2/cs unknown
- 1983-04-07 IT IT8320495A patent/IT1212083B/it active
- 1983-04-07 HU HU831208A patent/HU194888B/hu not_active IP Right Cessation
- 1983-04-07 LU LU84738A patent/LU84738A1/fr unknown
- 1983-04-07 IE IE794/83A patent/IE54940B1/en unknown
- 1983-04-07 BE BE0/210506A patent/BE896401A/fr not_active IP Right Cessation
- 1983-12-13 ES ES528017A patent/ES8506022A1/es not_active Expired
-
1984
- 1984-05-30 NO NO842177A patent/NO842177L/no unknown
-
1985
- 1985-12-11 US US06/807,688 patent/US4729990A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI67384B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara 7-(2-(2-imino-4-tiazolin-4-yl)-2-hydroxiiminoacetamido)-3-cefem-4-karboxylsyraderivat | |
| FI77866C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av substituerade penemderivat. | |
| FI82471C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiva 6-metylenpenemderivater. | |
| JPH0559066A (ja) | チオアルキルチオセフアロスポリン誘導体 | |
| HU193158B (en) | Sposob poluchenija 3,7-dizamehhennykh proizvodnykh 3-cefem-4-karbonovykh kislot | |
| US4670431A (en) | Beta-lactam antibacterial agents | |
| NO801400L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av heterocyklylderivater av oksy-imino-substituerte cephalosporiner | |
| EP0201206B1 (en) | Penem derivatives | |
| GB2118181A (en) | Substituted penem derivatives and new process for their preparation | |
| DE2607064A1 (de) | Neue 3-acyloxymethyl-cephem-verbindungen und verfahren zu deren herstellung | |
| CA1251443A (fr) | Procede de preparation de derives de l'acide 1-dethia 2-thia cephalosporanique | |
| US5073550A (en) | Cephalosphorins with sulfur-containing oxyimino side chain | |
| US4713378A (en) | Penem derivatives | |
| US4239758A (en) | Cephalosporins | |
| GB2162185A (en) | New process for preparation of substituted penem derivatives | |
| FI86731C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 7-/(2-amino-4-tiazolyl)-2-(substituerad imino)acetylamino/-2-karboxi-3-(subtituerad propenyl)-8-oxo-4-tia-1-azabicyklo/4.2.0/okt-2-enderivat i syn-form | |
| EP0006011B1 (en) | Cephalosporins and pharmaceutical compositions containing them | |
| KR810000117B1 (ko) | 세팔로스포린 화합물의 제조법 | |
| KR810000761B1 (ko) | 세팔로스포린 화합물의 제조법 | |
| EP0367124A1 (en) | Penicillanic acid derivatives | |
| KR800000922B1 (ko) | 세팔로스포린 유도체의 제조방법 | |
| RU2079498C1 (ru) | Соединения пенема и их фармацевтически приемлемые соли, способ их получения и фармацевтическая композиция | |
| EP0206000A1 (en) | (2,3)-Alpha-methylenepenam-3-carboxylic acids and derivatives thereof | |
| JPS6345283A (ja) | 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: FARMITALIA CARLO ERBA S.P.A |