CS235317B2 - Method of substituted peneme derivatives production - Google Patents
Method of substituted peneme derivatives production Download PDFInfo
- Publication number
- CS235317B2 CS235317B2 CS832505A CS250583A CS235317B2 CS 235317 B2 CS235317 B2 CS 235317B2 CS 832505 A CS832505 A CS 832505A CS 250583 A CS250583 A CS 250583A CS 235317 B2 CS235317 B2 CS 235317B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- group
- formula
- compound
- hydroxy
- alkyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 48
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims 2
- HHXMXAQDOUCLDN-RXMQYKEDSA-N penem Chemical class S1C=CN2C(=O)C[C@H]21 HHXMXAQDOUCLDN-RXMQYKEDSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 190
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 82
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 62
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 43
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 19
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 15
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- -1 hydroxy, amino Chemical group 0.000 claims description 95
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 63
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 51
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 51
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 33
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 16
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 15
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 claims description 15
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 12
- 125000002777 acetyl group Chemical class [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 11
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 11
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 9
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 6
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 claims description 6
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 claims description 6
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910052760 oxygen Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 5
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000003017 phosphorus Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000004642 (C1-C12) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000002911 monocyclic heterocycle group Chemical group 0.000 claims description 3
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 3
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 claims description 3
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000006656 (C2-C4) alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001539 acetonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005160 aryl oxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 150000002961 penems Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000005633 phthalidyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 2
- KPSSIOMAKSHJJG-UHFFFAOYSA-N neopentyl alcohol Chemical compound CC(C)(C)CO KPSSIOMAKSHJJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000004400 (C1-C12) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- USVVENVKYJZFMW-ONEGZZNKSA-N (e)-carboxyiminocarbamic acid Chemical compound OC(=O)\N=N\C(O)=O USVVENVKYJZFMW-ONEGZZNKSA-N 0.000 claims 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 241001611408 Nebo Species 0.000 claims 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 claims 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 claims 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 abstract description 12
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 abstract 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Natural products CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 170
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 118
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 95
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 61
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 57
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 52
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 51
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 49
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 41
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 38
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 33
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 31
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 29
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 28
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 27
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 26
- 239000000047 product Substances 0.000 description 26
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 24
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 24
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 23
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 23
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 21
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 21
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 20
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 19
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 18
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 17
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 17
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 17
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 17
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 16
- 229940086542 triethylamine Drugs 0.000 description 16
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 15
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 15
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 14
- 241000632511 Daviesia arborea Species 0.000 description 13
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 12
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 10
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 9
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 9
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 9
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 9
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 8
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 8
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 8
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexane Natural products CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N sulfonic acid Chemical compound OS(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 6
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 6
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 6
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 6
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 5
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 239000010408 film Substances 0.000 description 5
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- MHYGQXWCZAYSLJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-chloro-diphenylsilane Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](Cl)(C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 MHYGQXWCZAYSLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000000037 tert-butyldiphenylsilyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[Si]([H])([*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 5
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 4
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 4
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 4
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- WZWGGYFEOBVNLA-UHFFFAOYSA-N sodium;dihydrate Chemical compound O.O.[Na] WZWGGYFEOBVNLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- UBMFABUZPTUMNU-ODMCQALKSA-N (4-nitrophenyl)methyl (5r,6s)-3-(methylsulfonyloxymethyl)-6-[(1r)-1-[(4-nitrophenyl)methoxycarbonyloxy]ethyl]-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylate Chemical compound O([C@H](C)[C@H]1C(N2C(=C(COS(C)(=O)=O)S[C@@H]21)C(=O)OCC=1C=CC(=CC=1)[N+]([O-])=O)=O)C(=O)OCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 UBMFABUZPTUMNU-ODMCQALKSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000588769 Proteus <enterobacteria> Species 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- LKHYFCSSVZVVNF-UHFFFAOYSA-N ethyl hexanoate;sodium Chemical compound [Na].CCCCCC(=O)OCC LKHYFCSSVZVVNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N monobenzene Natural products C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 3
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- NITIJBYMZLMJLN-OEVHLYDDSA-N (4-nitrophenyl)methyl (5R,6S)-3-(chloromethyl)-6-[(1R)-1-[(4-nitrophenyl)methoxycarbonyloxy]ethyl]-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylate Chemical compound [N+](=O)([O-])C1=CC=C(COC(=O)O[C@H](C)[C@@H]2[C@@H]3N(C(=C(S3)CCl)C(=O)OCC3=CC=C(C=C3)[N+](=O)[O-])C2=O)C=C1 NITIJBYMZLMJLN-OEVHLYDDSA-N 0.000 description 2
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2-tetrachloroethane Chemical compound ClC(Cl)C(Cl)Cl QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003006 2-dimethylaminoethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N Nicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BBLCEALGQFCCKJ-UHFFFAOYSA-N O.O.O.F.F.F Chemical compound O.O.O.F.F.F BBLCEALGQFCCKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NPLPJBLXZDYLNJ-UHFFFAOYSA-N O.O.[Na].Cn1[nH]nnc1=S Chemical compound O.O.[Na].Cn1[nH]nnc1=S NPLPJBLXZDYLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052770 Uranium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 125000004705 ethylthio group Chemical group C(C)S* 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000012256 powdered iron Substances 0.000 description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 230000003716 rejuvenation Effects 0.000 description 2
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N sodium nitrate Chemical compound [Na+].[O-][N+]([O-])=O VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ARIXWPAHBVNAIR-HIQLJADVSA-M sodium;(5r,6s)-6-[(1r)-1-hydroxyethyl]-3-(hydroxymethyl)-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylate Chemical compound [Na+].S1C(CO)=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@H]([C@H](O)C)[C@H]21 ARIXWPAHBVNAIR-HIQLJADVSA-M 0.000 description 2
- VEPTXBCIDSFGBF-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;fluoride;trihydrate Chemical compound O.O.O.[F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC VEPTXBCIDSFGBF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- ONDSBJMLAHVLMI-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyldiazomethane Chemical compound C[Si](C)(C)[CH-][N+]#N ONDSBJMLAHVLMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 2
- DNYWZCXLKNTFFI-UHFFFAOYSA-N uranium Chemical compound [U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U] DNYWZCXLKNTFFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- SPXJIFUTKXLRFM-ZXWJAXLNSA-N (5R,6S)-3-(chloromethyl)-6-[(1R)-1-[(4-nitrophenyl)methoxycarbonyloxy]ethyl]-5-[(4-nitrophenyl)methyl]-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound [N+](=O)([O-])C1=CC=C(C[C@@]23N(C(=C(S2)CCl)C(=O)O)C([C@@H]3[C@@H](C)OC(=O)OCC3=CC=C(C=C3)[N+](=O)[O-])=O)C=C1 SPXJIFUTKXLRFM-ZXWJAXLNSA-N 0.000 description 1
- CWVAIRGNANVKQO-DFAYQTQMSA-N (5r,6s)-6-[(1r)-1-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyethyl]-3-(hydroxymethyl)-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S1C(CO)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@H]([C@H](O[Si](C)(C)C(C)(C)C)C)[C@H]21 CWVAIRGNANVKQO-DFAYQTQMSA-N 0.000 description 1
- XAUKSCKXLKXBSK-UWBRJAPDSA-N (5r,6s)-6-[(1r)-1-hydroxyethyl]-3-(hydroxymethyl)-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S1C(CO)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@H]([C@H](O)C)[C@H]21 XAUKSCKXLKXBSK-UWBRJAPDSA-N 0.000 description 1
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006528 (C2-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- YKYIFUROKBDHCY-ONEGZZNKSA-N (e)-4-ethoxy-1,1,1-trifluorobut-3-en-2-one Chemical group CCO\C=C\C(=O)C(F)(F)F YKYIFUROKBDHCY-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004520 1,3,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- KPZGRMZPZLOPBS-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-2,2-bis(chloromethyl)propane Chemical compound ClCC(CCl)(CCl)CCl KPZGRMZPZLOPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazol-2-amine Chemical compound NC1=NC=CS1 RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOJGPFUFFHWGFQ-UHFFFAOYSA-N 1-(Methylthio)pentane Chemical group CCCCCSC FOJGPFUFFHWGFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICLCCFKUSALICQ-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanato-4-(4-isocyanato-3-methylphenyl)-2-methylbenzene Chemical compound C1=C(N=C=O)C(C)=CC(C=2C=C(C)C(N=C=O)=CC=2)=C1 ICLCCFKUSALICQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOHZHMUQBFJTNH-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2h-tetrazole-5-thione Chemical compound CN1N=NN=C1S XOHZHMUQBFJTNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPTNUCBVMWICQI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2h-tetrazole-5-thione;sodium Chemical compound [Na].CN1NN=NC1=S KPTNUCBVMWICQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 1
- DZPCYXCBXGQBRN-UHFFFAOYSA-N 2,5-Dimethyl-2,4-hexadiene Chemical compound CC(C)=CC=C(C)C DZPCYXCBXGQBRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOTQEHLQKASWQO-UHFFFAOYSA-N 2-(5-sulfanylidene-2h-tetrazol-1-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CN1N=NN=C1S UOTQEHLQKASWQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJBXVTJYSIDCIE-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-sulfanylidene-3h-1,3,4-thiadiazol-5-yl)sulfanyl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CSC1=NNC(=S)S1 UJBXVTJYSIDCIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFYSUUPKMDJYPF-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-methyl-2-nitrophenyl)diazenyl]-3-oxo-n-phenylbutanamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1NC(=O)C(C(=O)C)N=NC1=CC=C(C)C=C1[N+]([O-])=O MFYSUUPKMDJYPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIZCLJYDGHGEGQ-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-nitrophenyl)methyl]oxolane Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1CC1OCCC1 ZIZCLJYDGHGEGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGHDXIZGBCLSRG-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1,3-thiazole-5-thiol Chemical compound NC1=NC=C(S)S1 XGHDXIZGBCLSRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONIKNECPXCLUHT-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1Cl ONIKNECPXCLUHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJDXQHXLUSJTMO-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-3-sulfanylidene-1,2,4-triazinane-5,6-dione Chemical compound CN1C(S)=NN=C(O)C1=O CJDXQHXLUSJTMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFPBKEWLBZWGPQ-UHFFFAOYSA-N 5-ethenyl-1h-1,2,4-triazole Chemical group C=CC=1N=CNN=1 BFPBKEWLBZWGPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulfinyl}-1H-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBWSJVQCRAVKEJ-UHFFFAOYSA-N 6-sulfanylidene-5h-tetrazolo[1,5-b]pyridazine-8-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(S)=NN2N=NN=C12 YBWSJVQCRAVKEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010056519 Abdominal infection Diseases 0.000 description 1
- WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-N Acetoacetic acid Natural products CC(=O)CC(O)=O WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 241001530105 Anax Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- NPOJQCVWMSKXDN-UHFFFAOYSA-N Dacthal Chemical compound COC(=O)C1=C(Cl)C(Cl)=C(C(=O)OC)C(Cl)=C1Cl NPOJQCVWMSKXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 241000588697 Enterobacter cloacae Species 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 1
- 241000588722 Escherichia Species 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010017964 Gastrointestinal infection Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- 241000588915 Klebsiella aerogenes Species 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 101150082854 Mertk gene Proteins 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M Methacrylate Chemical compound CC(=C)C([O-])=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- 208000005141 Otitis Diseases 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N Pentrazole Chemical compound C1CCCCC2=NN=NN21 CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000007100 Pharyngitis Diseases 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 1
- YMJNHTLECVUBCY-UHFFFAOYSA-N S(=O)(=O)(O)O.C1(=CC=CC=C1)PC1=CC=CC=C1 Chemical class S(=O)(=O)(O)O.C1(=CC=CC=C1)PC1=CC=CC=C1 YMJNHTLECVUBCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000066 S-methyl group Chemical group [H]C([H])([H])S* 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- 241000607768 Shigella Species 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 description 1
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010066702 Thyrotropin Alfa Proteins 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- YSIITVVESCNIPR-UHFFFAOYSA-N Troxipide Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(C(=O)NC2CNCCC2)=C1 YSIITVVESCNIPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000261593 Tyrophagus neiswanderi Species 0.000 description 1
- COTCLZIUSPWWJJ-UHFFFAOYSA-M [Na+].[O-]S(=O)=S Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)=S COTCLZIUSPWWJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KQUPRUCZGJTQAI-AHCMPFEKSA-N [tert-butyl(diphenyl)silyl] (5R,6S)-6-[(1R)-1-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyethyl]-3-(hydroxymethyl)-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylate Chemical compound [Si](C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)(C(C)(C)C)OC(=O)C1=C(S[C@H]2N1C([C@@H]2[C@@H](C)O[Si](C)(C)C(C)(C)C)=O)CO KQUPRUCZGJTQAI-AHCMPFEKSA-N 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005119 alkyl cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 210000000436 anus Anatomy 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- JZUVESQYEHERMD-UHFFFAOYSA-N bis[(4-nitrophenyl)methyl] carbonate Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1COC(=O)OCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 JZUVESQYEHERMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- NHYXMAKLBXBVEO-UHFFFAOYSA-N bromomethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCBr NHYXMAKLBXBVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- LIOIDYIXMHPGGB-UHFFFAOYSA-N chloroform;formic acid;methanol Chemical compound OC.OC=O.ClC(Cl)Cl LIOIDYIXMHPGGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013329 compounding Methods 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- UFULAYFCSOUIOV-UHFFFAOYSA-N cysteamine Chemical compound NCCS UFULAYFCSOUIOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005828 desilylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000645 desinfectant Substances 0.000 description 1
- WOWBFOBYOAGEEA-UHFFFAOYSA-N diafenthiuron Chemical compound CC(C)C1=C(NC(=S)NC(C)(C)C)C(C(C)C)=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 WOWBFOBYOAGEEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCFSNWHMEJCPDN-LHWPGRLPSA-N diazanium (2S)-2-aminopentanedioate hydrate Chemical group O.N[C@@H](CCC(=O)[O-])C(=O)[O-].[NH4+].[NH4+] RCFSNWHMEJCPDN-LHWPGRLPSA-N 0.000 description 1
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WASQWSOJHCZDFK-UHFFFAOYSA-N diketene Chemical compound C=C1CC(=O)O1 WASQWSOJHCZDFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N dimethylpyridine Natural products CC1=CC=CN=C1C HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001177 diphosphate Substances 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 208000019258 ear infection Diseases 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 229940064259 eryc Drugs 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010931 ester hydrolysis Methods 0.000 description 1
- 230000001158 estrous effect Effects 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- SLFUXNFVAANERW-UHFFFAOYSA-N ethyl hexanoate;potassium Chemical compound [K].CCCCCC(=O)OCC SLFUXNFVAANERW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- XLSMFKSTNGKWQX-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetone Chemical compound CC(=O)CO XLSMFKSTNGKWQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229960003151 mercaptamine Drugs 0.000 description 1
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Chemical group [CH2]OC1=CC=CC=C1 HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UETPVGCXEPEOLX-ZCFIWIBFSA-N methyl (5r)-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CS[C@@H]2CC(=O)N12 UETPVGCXEPEOLX-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- APVPOHHVBBYQAV-UHFFFAOYSA-N n-(4-aminophenyl)sulfonyloctadecanamide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 APVPOHHVBBYQAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229960003966 nicotinamide Drugs 0.000 description 1
- 235000005152 nicotinamide Nutrition 0.000 description 1
- 239000011570 nicotinamide Substances 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002903 organophosphorus compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 125000003232 p-nitrobenzoyl group Chemical group [N+](=O)([O-])C1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008423 pleurisy Diseases 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical class [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 1
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000004307 pyrazin-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)C([H])=N1 0.000 description 1
- 125000004942 pyridazin-6-yl group Chemical group N1=NC=CC=C1* 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ol Chemical compound OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFCHNZDUMIOWFV-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=NC=CC=N1 ZFCHNZDUMIOWFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 208000020029 respiratory tract infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 208000013223 septicemia Diseases 0.000 description 1
- 238000005055 short column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910021332 silicide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003385 sodium Chemical class 0.000 description 1
- 239000004317 sodium nitrate Substances 0.000 description 1
- 235000010344 sodium nitrate Nutrition 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L sulfite Chemical class [O-]S([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003464 sulfur compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 210000004243 sweat Anatomy 0.000 description 1
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVLQRCWNZAWQTL-UHFFFAOYSA-N tert-butylazanium;fluoride;hydrate Chemical compound O.[F-].CC(C)(C)[NH3+] GVLQRCWNZAWQTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- WJCNZQLZVWNLKY-UHFFFAOYSA-N thiabendazole Chemical compound S1C=NC(C=2NC3=CC=CC=C3N=2)=C1 WJCNZQLZVWNLKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 1
- YNVOMSDITJMNET-UHFFFAOYSA-N thiophene-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1C=CSC=1 YNVOMSDITJMNET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000020042 tonto Nutrition 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILJSQTXMGCGYMG-UHFFFAOYSA-N triacetic acid Chemical compound CC(=O)CC(=O)CC(O)=O ILJSQTXMGCGYMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N tributylphosphine Chemical compound CCCCP(CCCC)CCCC TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229960001341 troxipide Drugs 0.000 description 1
- 208000019206 urinary tract infection Diseases 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D499/88—Compounds with a double bond between positions 2 and 3 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Inks, Pencil-Leads, Or Crayons (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
(54) Způt°b výroby substituovaných penemových deriv^ů
Způsob výroby substituovaných penemových derivátů obecného vzorce I
Vyráběné sloučeniny obecného vzorce I jsou aitibakteriálně účinnými léčivy.
CH2-y
COORj (I) a jejich farmaceuticky nebo veterinárně pouUitelrých solí, vyznačující se tím, že se necfojí reagovat sloučeniny obecného vzorce II CH2—l (II)
o COOR2 v němž se sloučeninou obecného vzorce III
Ϊ-Η (III) nebo s její soU nebo s jejím reaktiirním derivátem, načež se popřípadě přemění získaná sloučenina vzorce I na jinou sloučeninu vzorce I nebo/a získaná volná sloučenina vzorce I se popřípadě převede na sůl nebo se popřípadě volná sloučenina vzorce I uvolní ze své soU nebo/a směs iaomerů vzorce I se popřípadě rozdělí na jednoHivé isomery.
Předložený vynález ee týká . způsobu výroby substituovaných penemoirfch derivátů.
Předmětem předloženého vynálezu je nový způsob přípravy slouěenin obecného vzorce X
O
CH2-Y
COORj (X) v němž
R1 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 12 atomy UhLíku, která je popřípadě substituována 1 až 3 substituenty zvolenými ze skupiny tvořené hydroxyskupinou, aminosloiuinou, kyanoskupinou a merkaptoskupinou, nebo znamená monocykkoalkylovou akupLnu se 4'až 7 atomy uh.íku, která já popřípadě substituována '' 1 až 3 tubstitueotk zvolenými ze skupiny, která je tvořena alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uh.íku, hydJrox;^sk^]^inou, amioosloiplnou, kkaocskupinou a merkaptoskupinou, přičemž ve vSech případech jsou ^ά™χΓβ^ρ1η^ aminostauploy a merkaptoskupiny přidány ve volné formě nebo ve formě chráněné chránOcí skupinou vybranou ze skupiny» která je tvořena (i) alkanylovou skupinou se 2 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována až 3 atomy halogenu, (ii) benzoe klovou skupinou nebo p-Sromfenacykovou skupinou, (iii) ^Ιω^ον^ skupinou se 6 až 10 atomy uhlíku v a^lové čámsi, (XVi) trialikl8lklCvvcu skupinou s 1 až 6 atomy uilíku v alkylových částech nebo (moooaCkykkdi-aryk)tilyCovcu skupinou cb8saující 1 až 6 atomů uhlíku v alkýlové č^e^s^ri a 6 až 10 atomů uh.íku v aryl^ových částech a (Vi) ter0^^03^6^omylovou skupinou, p-oircsbenzylo]ykterr bonzovou skupinou, 2,2,2<-trУc^C.reetCQkylcasbonklovcu skupinou, beozylovou skupinou nebo pyranylovou skupinou,
R2 znamená atom vodíku, popřípadě halogenem substituovanou alkylovou skupinu s 1 až atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 4 atomy uh.íku, popřípadě nitroskupinou substituovanou srpovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, popřípadě oitrskupinou nebo me 1^:^10^10^ substituovanou ^^βΙ^Ιου^ skupinu ob a slující 1 až 6 atomů uhlíku v álkylové _ččási a. 6 až 10 . atomů uhlíku v azylové čásU., dále znamená arklcxkalkklovcu skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkýlové čtássi a se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové čássi, popřípadě oitr o slupinou substituovanou Seozhkdrylcvou skupinu, alty!- nebo di-arklalkkltikyCovct skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkykových zbytcích a se 6 až 10 atomy uh.íku v arykových zbytcích, acetooykcvou skupinu, acetoxymetulovou skupinu, pivaloyOo:yraetUkkovou skupinu nebo ftalidyCovct skupinu,
X znamená
a) skupinu -S-Het, ve které Het zoameoá
A) pětičkenoý nebo Šestičlenný Ueteromonocykkický kruh akespon jedlou dvojnou vazbu a alespoň jeden heteroatom zvolený ze skupiny, která je tvořena dusíkem, sírou a kyslíkem, a popřípadě substituovaný jedním až třemi tubstitueotk zvolenými z:
a*) hydroxyskupiny, alkoxyskupiny з 1 až 6 atomy uhlíku, halogenu, alifatické acylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, b*) alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována tetrazolylovou skupinou nebo jedním až třemi substituenty zvolenými ze skupiny, která je tvořena hydroxyskupinou a halogenem, c*) alkenylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována až 3 substituenty zvolenými ze skupiny» která je tvořena hydroxyskupinou a halogenem, d*) skupiny -S-Rp kde Rj znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo skupiny -S-CH^-COOR^, kde R* znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo chránící skupinu karboxyskupiny vybranou ze skupin uvedených ve významu subatituentu R2 a výjimkou vodíku, e*) skupiny -(CH2)a-COOR^. nebo -CH=CE-COOR^, ve kterých m znamená číslo 0, 1,2 nebo 3 a R^ má shora definovaný význam, skupiny -(CH2)a-CN nebo -(СН2)д-С0КН2, kde m má shora definovaný význam, skupiny kde m má shora definovaný
které mohou být stejné nebo vzájemně rozdílné, znamenají vodík, alkylovou skupinu э I až 6 atomy uhlíku, sulfoskupinu nebo alifatickou acylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, nebo jestliže jeden ze symbolů R^ a znamená vodík, může zbývající z nich znamenat také chránící skupinu aminoskupiny zvolenou ze substituentů (i) až (VI) uvedených shora ve významu symbolu Rp
B) heterobicyklický kruh obsahující alespoň dvě dvojné vazby, přičemž každý z nekondenzovaných heterocyklických kruhů, které mohou být stejné nebo vzájemně rozdílné je představován pětiČlenným nebo Šestičlenným heteromonocyklickým kruhem, obsahujícím alespoň jeden heteroatom vybraný ze skupiny, která je tvořena dusíkem, sírou a kyslíkem, a přičemž uvedený heterobicyklický kruh je popřípadě substituován jedním až třemi substituenty zvolenými z a'), b*), c*), d*), e*)a f*), tak jak jsou definovány shora,
b) formyloxyskupinu nebo acyloxyskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku odvozenou od karboxylové kyseliny, přičemž acylový zbytek je popřípadě substituován halogenem, acylovým zbytkem karboxylové kyseliny se 2 až 6 atomy uhlíku, aminoskupinou, hydroxyskupinou nebo merkaptoskupinou, přičemž aminoskupiny, hydroxyskupiny a merkaptoskupiny jsou popřípadě přítomny v chráněné formě, přičemž v úvahu přicházející chránící skupiny jsou uvedeny ve významu symbolu Rf,
c) alkoxyskupinu β I ai 12 atomy uhlíku nebo alkylthioskupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, přičemž obě tyto skupiny jsou popřípadě substituovány 1 až 3 substituenty zvolenými ze skupiny, která je tvořena halogenem, formylovou skupinou, acylovou skupinou se 2 až 6 atomy uhlíku, aminoskupinou, hydroxyskupinou a merkaptoskupinou, přičemž aminoskupiny, hydroxyskupiny a merkaptoskupiny jsou popřípadě přítomny v chráněné formě, přičemž v úvahu přicházející chránící skupiny jsou uvedeny ve významu symbolu R^, .
d) znamená popřípadě karbamoylovou skupinou substituovanou pyřidylovou skupina nebo
e) azidoskupinu, a jejich farmaceuticky nebo veterinárně použitelných solí
Výhodnými alkylovými skupinami ve významu symbolu R jsou skupiny methylová a ethylová, zvláátě skupina ethylová a zvláště výhodným súbstiuuentem takových skupin je popřípadě chráněná hydroxyskupina.
Jestliže R znamená mooooykloalkylovou skupinu se 4 až 7 atomy uhlíku, pak se jedná zvláště o cyklopentylovou nebo cyklohexylovou skupinu, popřípadě substiuiovEnou až 3 substituenty vybranými. . ze skupiny, která je tvořena alkylovou skupinou s 1 až 6 atony uhlíku, například methylovou skupinou nebo ethylovou skupinou, hydroxyskupinou, aminoskupinou, kyanoskupinou a merkaptoskupinou, přičemž hydro^y skupiny, aminoskupiny a merkaptoskupiny jsou příoomny ve volné nebo chráněné formě.
Jako příklady substituentu Rg lze zvláště uvést alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, například methylovou skupinu, ethylovou skupinu nebo terc.butylovou skupinu, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku substituované halogenem, například 2,2,2-trichlorethylovou skupinu, alkenylové skupiny se 2 . až 4 atomy uhlíku, například. allylovou skupinu, popřípadě substituované arylové skupiny, například fenylovou skupinu a p-nitrofenylovou skupinu, popřípadě substituované arylalkylové skupiny s 1 až 6 atomy ulhLíku v alkylu, jako například benzylovou skupinu, p-nitrobenzylovou skupinu ' a p-methoxybenszylovou skupinu, aryloxyalkylové skupiny s 1 až 6 atomy Uhlíku . v alkylu a se 6 až 10 atomy uhlíku v alkylové části, například fenoxymethylovou skupinu, nebo skupiny jako je benzhydrylová skupina, o-nitrobenzhydrylová skupina, acetonylová skupina, trimeUhyeilylová skupina, difenyl-terc.butyliilylová skupina a dimeehhy-terr.buutysilylová skupina.
Symbol Rg zahrnuje kromě toho například acetoxymethylovou skupinu, pivaloyloaymethylovou skupinu nebo ftalidyoovou skupinu, které vedou ke vzniku esterové skupiny, která se hydrolýzuje in vivo a má příznivé farmakkOCnoticlé vlastnosti.
Ve shora definovaných symbooech A a B jsou výhodnými halogeny chlor, brom a jod; výhodnými alkylovými skupinami s 1 až 6 atomy Uilíku jsou methylové a ethylové skupiny;
výhodnou alkenylovou skupinou se 2 až 6 atomy Uhíku je skupina allylová; výhodnou alifatickou acylovou skupinou se 2 až 6 atomy Uhlíku je skupina acetylová a volné sulfoskupiny a karboxyskupina mohou být popřípadě příoomny ve formě solí, například ve formě sodné nebo draselné soli.
Heteromonocykliclým kruhem shora uvedené skupiny A může být, například popřípadě substlUiovený thiazolylový, triazolylový, thLaďLazolyl^ový, tetrazolylový, imidazolylový, pyrazinylový nebo triazinylový kruh. Výhodnými substituenty takových kruhů jsou například 1 až 3 su^s^ltit^uenty zvolené ze skupiny, která je tvořena aminoskupinou, hydroxyskupinou, oxoskupinou, skupinou -S-CR-GOOH, al^x/skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku ' a alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, výhodně methylovou skupinou nebo ethylovou skupinou, přičemž alkylové skupina s 1 až 6 atomy uh.íku je popřípadě substiuiována substitteantem zvoleiým ze skupiny, která je tvořena karboxyskupinou, sulfoskupinou, kyanoskupinou, karbamoylovou skupinou, aminoskupinou, metihylanino skupinou, . dimethylamínoskupinou nebo sulfotminoskupinou.
H^iterocykl^ický^m kruhem ze shora uvedené skupiny B) může být například tetrazolppyridazinylový kruh, který je popřípadě substituován aminoskupinou nebo kar0oχy8kupioou.
Jestliže Y znamená acyloxyskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, která je odvozena od karboxylová kyseliny, pak acylovou skupinou je výhodné alifatická acylová skupina se až 6 atomy uhlíku, . zejména acetylová skupina, která bu3 není substituována nebo je substituována acylovou skupinou se 2 až 6 atomy uhlíku, výhodně alif atikou acylovou skupinou, zejména acetylovou skupinou.
Jestliže Y znamená alkoxyskupinu з 1 až 12 atomy uhlíku nebo alkylthioskupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, pak je výhodná alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku a alkylthioskupina 3 1 až 6 atomy uhlíku, zejména methoxyskupina, ethoxyskupina, methylthioskupina a ethylthioskupina, popřípadě substituované jak je uvedeno shora· Zvláště výhodnou substituovanou alkylthiskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku je například ethylthioskupina substituovaná aminoskupinou.
Jestliže Y znamená nesubstituovanou pyridylovou skupinu, pak je touto skupinou výhodně 1-pyridylová skupina.
Jestliže Y znamená substituovanou pyridylovou,skupinu, pak je touto skupinou výhodně 1-pyridylová skupina substituovaná karbamoylovou skupinou, zejména karbamoylovou skupinou v poloze 4.
Ve shora uvedeném obecném vzorci I mohou být chránicí skupiny aminoskupiny, hydroxyskupiny nebo merkaptoskupiny popřípadě přítomny ve formě, ve které se obvykle používají \ v chemii penicilinů a cefalosporinů pro tento typ funkce. Může se jednat například o chránicí skupiny definované shora ve významu symbolu R^ pod odstavci (i) až (Vi).
Zvláětě když substituentem R^ ve vzorci I je alkylová skupina substituovaná hydroxyskupinou, pak výhodnými chránícími skupinami hydroxylové funkce jsou p-nitrobenzyloxykarbonylová skupina, dimethyl-terc.butylsilylová skupina, difenyl-terc.butylsilylová skupina, trimethylsilylová skupina, 2,2,2-trichlorethoxykarbonylová skupina, benzylová skupina, p-bromfenacylová skupina, trifenylmethylová skupina a pyranylová skupina. \
Všechny alkylové a alkenylové skupiny, včetně alifatické uhlovodíkové části alkoxyskupiny, alkylthioskupiny a acyloxyskupiny, mohou mít řetězec rozvětvený nebo přímý.
Jak již bylo uvedeno, mohou se postupem podle tohoto vynálezu vyrábět také farmaceuticky nebo veterinárně použitelné soli sloučenin vzorce I. Těmito solemi mohou být jednak soli s kyselinami, a to bu3 s anorganickými kyselinami, jako například s chlorovodíkovou kyselinou nebo sírovou kyselinou, nemo s organickými kyselinami, jako například s citrónovou kyselinou, vinnou kyselinou, fumarovou kyselinou nebo methansulfonovou kyselinou, a jednak soli s bázemi, a to buš s anorganickými bázemi, jako například s hydroxidy alkalických zemin, zejména s hydroxidem sodným a hydroxidem draselným, nebo s organickými bázemi, jako například s triethylaminem, pyridinem, benzylaminem nebo kolidinem.
Výhodnými solemi jsou soli sloučenin, obecného vzorce I, v němž R2 znamená vodík, se shora uvedenou bází, zvláště s hydroxidem sodným nebo s hydroxidem draselným.
Novým postupém podle vynálezu se mohou získat všechny možné isomery sloučenin vzorce I, a to jak geometrické isomery tak i optické isomery a jejich směsi. Výhodnými isomery sloučenin vzorce I jsou sloučeniny mající konfiguraci R(R), a jestliže.v souhlase s výhodným provedením postupu podle vynálezu, R^ znamená ethylovou skupinu substituovanou v poloze hydroxyskupinou, sloučeniny s konfigurací (5R, 6S, 8R) a (5R, 6R, 8S).
Postupem podle předloženého vynálezu se sloučeniny obecného vzorce I připravují reakcí sloučeniny obecného vzorce II R1\ /S\sch2~l coor2 (II) (III) v němž mají shora uvedený význam, a znamená clh.or, brom nebo volnou nebo aktivovanou hydroxyskupinu, se sloučeninou obecného vzorce.III
Y-H v němž má shora definovaný význam, nebo s Její sooi nebo s jejím reaktivním derivátem, načež se popřípadě získaná sloučenina vzorce I na jinou sloučeninu vzorce I nebo/a získaná volná sloučenina vzorce I se popřípadě převede na sůl nebo se popřípadě volná sloučenina vzorce I uvolní ze své sooi nebo/a směs isomerů vzorce I se popřípadě rozdělí na jednoolivé isomery.
Aktivovanou hydroxyskupinou L ve sloučenině obecného vzorce II je hydroxyskupina aktivována ve formě reaktivního esteru nebo reaktivního komplexu nebo reaktivního acetalu. Reaktivním derivátem sloučeniny obecného vzorce III je iuS sloučenina obecného vzorce III, v němž Y znamená skupinu -S-Het, a v němž merkaptoskupina oddooíddjjcí sloučeniny Het-S-H je příoomna v aktivované formě, nebo sloučenina obecného vzorce III, v němž Y znamená foímyloxyskupinu nebo acyloxyskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku odvozenou od karboxylové kyseliny, a v němž karboxyskupina odpooííajjcí karioxylové kyseliny je příoomna v aktivované formě.
Reaktivní derivát vzorce III, tak jak je definován shora, se používá pouze pro reakci se sloučeninou vzorce II, v němž L znamená volnou hydroxyskupinu.. Pro reakci se sloučeninou vzorce II, v němž L znamená clJLor nebo brom nebo aktivovanou hydroxyskupinu, se sloučenina vzorce III používá výhodně jako taková nebo ve formě sooi.
Jestliže hydroxyskupina L ve sloučenině vzorce II je aktivována -ve formě reaktivního esteru, pak se může jednat o ester se sulfonovou kyselinou, například s - methansiuLfonovou kyselinou, p-toluensuloonovou kyselinou, trifloomieetaansuioonovou kyselinou nebo p-brombenzen8ιπf’onoíou kyselinou, nebo o ester s fosforečnou kyselinou, například a diaryfoosoorečnou kyselinou, zejména a difenyioosfoecčnou kyselinou, nebo o ester s karboxylovou kyselinou, oapOítlкd s octovou kyselinou nebo s acetooctovou kyselinou.
Jestliže ^dro^skupina L je aktivována ve formě reaktivního kommlexu, pak - se může jednat například o komplex fosforu mezi sloučeninou vzorce II, v němž L znamená hy&roxyskupinu, a - edičním produktem derivátu trommocného fosforu s alkylesterem azodikarboxylové kyseliny, přičemž alkyl obsahuje 1 až 6 atomů uhlíků. Takovým edičním produktem může být například ary.-, - například fený“- nebo alkylderivát s 1 až 6 atomy uM.íku v alkylu trojmocného fosforu, trifenyliotiin nebo tributy!^^^, například v kombinaci s dietHil-azodikarboxylátem.
Jestliže hydroxyskupina L je aktivována ve formě reaktivního acetolu, pak se může jednat nappíklad o •míěený acetal meel sloučeninou vzorce II, v němž I· znamená hydroxyskupinu, alkoholem s 1 až 6 atomy uhLíku, například neoportyУalkotoleк, a dimethyforrmamldem«
Výhodně je hydroxyskupina L ve sloučenině vzorce II aktivována ve formě reaktivního esteru se sulfonovou kyselinou, například s některou ze shora uvedených sulfonových kyselin, nebo ve formě ' reaktivního komplexu s derivátem trojmocného fosforu a s alkylazodikarboxylátem obsahujícím* - 1 až 6 atomů uhLíku v alkylu, například shora uvedeného typu.
Reaktivním derivátem sloučeniny vzorce LIL, v němž I znamená skupinu -S-Het, to jest sloučeniny vzorce Het-S-H, je výhodně kommlex mezi odpovídajícím disulfidem Het-S-S-Het, v němž dvě skupiny Het mají stejný význam, a aryl- nebo alkylderivátem trojmocného fosforu, přičemž alkyl obsahuje 1 až 6 atomů uhLíku, například shora uvedeného typu, zvláště pak například s třibutylfosfinem.
Reaktivním derivátem sloučeniny vzorce III, v němž X znamená formyloxyskupinu nebo acyloxyskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku odvozenou od karboxylové kyseliny, kterou je karboxylové kyselina, může být například odpoovdaaící halogenid, zejména chlorid nebo bromid, nebo anlhydrid nebo smíšený ainh^t^i^id·
Solí sloučeniny vzorce III může být sŮL s anorganickou bází, jako například s hydroHdem alkalického kovu-nebo s hydroxidem kovu alkalické zeminy, výhodně s hydroxidem sodným ndbo s hydroxidem draselným, nebo sůl s organickou bází, jako například s triethylaminem nebo s N,N-disoopropyethyla.minnem.
Reakce mezi sloučeninou vzorce II a sloučeninou vzorce III, nebo její solí, nebo jejím reaktivním derivátem, se může provádět ve vhodném organickém rozpouštědle, jako například v tetrchydrofuranu, dimethylformamidu, acetonu nebo v halogenovaných uhlovodících, jako například v dichlormethanu.
Reak&iní teplota se může pohybovat mezi asi -40 °C a asi +40 °C, výhodně mezi -20 °C a +10 °C. V některých případech, například když se sloučenina vzorce III používá jako taková, může být žádoucí přítomnost báze, jako například trlehtylminu nebo pyridinu.
Jestliže se pro reakci se sloučeninou vzorce III nebo s její solí používá sloučeniny vzorce II, v němž L znamená chlor nebo brom nebo hydroχyakulinu aktivovanou ve formě reaktivního esteru se sulfonovou kyselinou nebo s fosforečnou kyselinou shora uvedeného typu, pak se získá jakákoli sloučenina vzorce I, tj. sloučenina s jakýmooi významem symbolu I.
Jestliže se pro reakci se sloučeninou vzorce III nebo s její solí používá sloučeniny vzorce II, v němž L znamená hydroxyskupinu aktivovanou ve formě reaktivního esteru s karboxylovou kyselinou shora definovaného typu, pak se - může získat sloučenina vzorce I, v němž X znamená skupinu -S-Het, kde Het má shora definovaný význam. Jestliže ' výchozí látkou je sloučenina vzorce II, v němž je hydroxyskupina L aktivována ve formě reaktivního komplexu nebo reaktivního acetalu shora popsaného typu, pak se může získat sloučenina vzorce 1, v němž X znamená skupinu -S-Het, kde Het má shora definovaný význam, nebo v němž I znamená popřípadě substituovanou alkylthioskupinu s 1 až 12 atomy uhlíku.
Ze shora uvedeného je zřejmé, že reakce sloučeniny vzorce IX, v němž L znamená volnou hydroχyakupinu, s reaktivním derivátem sloučeniny vzorce III, vede podle významu atbзtittentt X ve sloučenině vzorce III, bu3 ke sloučenině vzorce I, v němž X znamená - - skupinu -S-Het, kde Het má shora definovaný význam, nebo ke sloučenině vzorce I, v němž X znamená formyloχyakupinu nebo acyloχyskulinu'se 2 až 6 atomy uhlíku, odvozenou od karboxylové kyseliny.
β
Podle výhodného provedení se nový způsob podle vynálezu - používá k.výrobě sloučenin obecného vzorce I, v němž X znamená popřípadě substituovanou skupinu -S-Het, kde Het má shora definovaný význam, bu3
a) reakcí sloučeniny vzorce III, v němž X znamená skupinu -S-Het, nebo její soli, se sloučeninou vzorce II, v němž L znamená chLor nebo brom nebo aktivovanou hydroxyskupinu, zejména hydroxyskupinu aktivovanou ve formě reaktivního esteru se sulfonovou kyselinou, nebo ve formě reaktivního komplexu získaného reakcí s organooooforitou sloučeninou, výhodně s trifenylfosfOnem, a esterem azodikarboxylové kyseliny, výhodně s diethylazodikarboxylátem, nebo
b) reakcí sloučeniny .vzorce II, v němž L znamená volnou hydroxyskupinu, s reaktivním derivátem sloučeniny vzorce III, v němž X znamená skupinu -S-Het, tj· s komplexem mezi jejím disulfieem a derivátem trojmocného fosforu, například shora uvedeného typu.
Jestliže je ve sloučenině vzorce II nebo ve sloučenině vzorce III příoomna nějaká skupina, která by mohla být na překážku reakci spočívající ve výměně skupiny L substitueotem X, pak se taková skupina před reakcí běžným způsobem chrání a popřípadě se na - konci reakce běžným způsobem odstreií·
Případně přeměny sloučeniny vzorce- I na jinou sloučeninu vzorce I zahrnují například odstraňování případně přítomných chránOcích skupin, například chránOcích skupin hydroxyskupioy, merkaptoskupiny, aminoskupioy a karboxy skupiny· Odkrajování chránOcích skupin se může provádět známými mmtodami, jako například kydrogenolýzou, například v přítomnou paladia na aktivním uh.í jako katalyzátoru, nebo tydrolýzou, a to buď kyselou tydrolýzou, například octovou kyselinou nebo štavelovou kyselinou, nebo tydrolýzou za neutrálních nebo zásaditých podmínek, nebo tydrolázou za redukčních podmínek, například za použžtí železa a chloridu amonného nebo Na2Ss04‘
Případně přeměna volné sloučeniny vzorce I na sůl., případné uvolnění volné sloučeniny vzorce I z její soli, a případné dělení smmsi isomerů vzorce I na jednoolivě isomery mohou být uskutečněny podle známých a obvylkých postupů organické chemie·
Sloučeniny vzorce II, v němž L znamená hydroxyskupinu, jsou známými sloučeninami nebo se mohou připravovat známými metodami z nových sloučenin· Mohou se také získat například podle metody, která je popsána v naší publikované britské přihlášce vynálezu č. 80 05476·
Sloučenina vzorce II, v němž L znamená chlor nebo brom, se může získat například reakcí sloučeniny vzorce II, v němž L znamená hydroxyskupinu, s vhodným halogenačním činidlem, kterým může být například thLonylehLoriir_halogeoid fosforitý, například bromid fosforitý, směs trifenylfosfinu a tetrachlorethanu nebo směs trifenylfosfinu a te trabromnethanu·
Sloučenina vzorce II, v němž L znamená aktivovanou hydroxyskupinu, se může připravovat ze sloučeniny vzorce II, v němž L znamená volnou hydroxyskupinu, známými a běžnými postupy·
Tak se může získat například sloučenina vzorce II, v němž L znamená hydroxyskupinu aktivovanou ve formě reaktivního esteru se sulfonovou kyselinou nebo s karboxylovou kyselinou, reakcí s vhodným sulfonylhalogenidem, výhodně se sulfonyL-'hLLoгidem, nebo s αηΐηγ^ϋ^ sulfooové kyseliny, nebo popřípadě s vhodným acylhalog* - idem odvozeným od karboxylové kyseliny, výhodně s chloridem karboxylové tyaelioy nebo anhydridem karboxylové kyseliny·
Podobně se může získat sloučenina vzorce II, v němž L znamená hydroxyskupinu aktivo- , vanou ve formě reaktivního esteru a fosforečnou kyselinou, reakcí odpovídající sloučeniny vzorce II, v němž L znamená hydroxyskupinu, s vhodným halogenidem fosforitým, výhodně s chloridem fosforitým. Shora uvedené přeměny sloučeniny vzorce II, v němž L znamená volnou hydroxyskupinu, na sloučeninu vzorce II, v němž L znamená hydroxyskupinu aktivovanou ve formě reaktivního esteru, se provádějí výhodně к bezvodém rozpouštědle, jako například v tetrahydrofuranu, dimethylformamidu nebo v halogenovaném uhlovodíku, například v dichlořmethanu, popřípadě v přítomnosti báze, výhodně organické báze, jako například triethylaminu, pyridinu nebo lutidinu.
Sloučenina vzorce II, v němž L znamená hydroxyskupinu aktivovanou ve formě reaktivního komplexu nebo reaktivního acetalu shora definovaného typu, se může získat známými standardními postupy.
V mnoha případech, když sloučenina vzorce II obsahuje aktivovanou hydroxyskupinu, není nutno provádět její izolaci, a může se nechat reagovat in šitu (tj. ve stejné reakční směsi, ve které byla získána z odpovídající sloučeniny vzorce II, v němž L znamená volnou hydroxyskupinu) se sloučeninou vzorce III nebo s její solí. К tomu dochází například obvykle tehdy, když se používá sloučeniny vzorce II, v němž je hydroxyskupina aktivována ve formě reaktivního komplexu nebo reaktivního acetalu shora popsaného typu.
Sloučeniny vzorce III jsou známými sloučeninami nebo se mohou připravovat známými metodami ze známých sloučenin. Reaktivní derivát sloučeniny vzorce III, jak je definován shora, se může získat známým a běžným způsobem z volně sloučeniny vzorce III. Také uvedený reaktivní derivát sloučeniny vzorce III není obvykle nutno izolovat a může se použít к reakci in šitu, tj. ve stejné reakční směsi, ve které byl získán ze sloučeniny vzorce III, se sloučeninou vzorce II, v němž L znamená volnou hydroxyskupinu·
Sloučeniny vzorce II, v němž L znamená hydroxyskupinu aktivovanou ve formě reaktivního esteru se sulfonovou kyselinou, jsou novými sloučeninami.
Sloučeniny obecného vzorce Ia
(Ia) v němž
R( znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku substituovanou volnou nebo chráněnou hydroxyskupinou,
R^ znamená vodík nebo chránící skupinu karboxyskupiny, a
I znamená
1) popřípadě substituovanou pyridylovou skupinu, nebo
2) skupinu -S-alk-NHg, ve které alk” znamená alkylenovou skupinu з 1 až 3 atomy uhlíku, nebo
3) skupinu -S-Het*, kde Het* znamená
a) 1,3,4-thiadiazolylovou skupinu, která je popřípadě substituováni substituentem zvoleným a*) z alkylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, b*) alkylové skupiny в 1 až 3 atomy uhlíku, která je substituována karboxyskupinou popřípadě přítomnou vě formě soli, c*) z karboxymethylthioskupiny, která je popřípadě přítomna ve formě soli, ad*) skupiny
-N
X ,
R, ve které R a R znamenají nezávisle na sobě vodík nebo alkylovou skupinu a 1 až 3 atomy Uh.íku;
b) 1,2,3-thladiazolylovou skupinu, která je popřípadě substituována alkylovou skupinou β 1 až 6 atomy utdíku,
c) 1,2,3-triaoolyoovou skupinu, která je substituována skupinou s 1 až 6 atomy uhLíku,
d) 1,2,4-traazolyoovou skupinu, která je popřípadě substituována skupinou vzorce
R”, ve kterém R* a R maaí shora definovaný význam,
e) 13,4-traazolyoovou skupinu, která je popřípadě substituována al-kylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhLíku,
f) ieidizolylovou skupinu, která je popřípadě substituována alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uKLíku,
g) t^hia^2^o]^y^:^(^irou skupinu, která je popřípadě substituována jedním nebo několika substituenty zvolenými z
ve které R a R maj shora definovaný význam, b*) alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhLíku, a c') alkylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku, která je substituována karboxyr-r. skupinou popřípadě přítomnou ve formě soU,
h) tetr azdylovou skupinu, která je popřípadě substituována a') neaubbtituovanou alkyloMu skupinou β 1 až 6 atomy uhlíku, nebo b*) alkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku substituovanou substitueneem zvolerým z
i) karboxysk^]^jLny popřípadě přítomné ve formě soH, ii) případně ve formě soli přítomné sulfoskupiny nebo tulfoaminotkupiayl iii) ]nf'anoítcuuinl, iv) karbamoylové skupiny,
v) skupiny vzorce
R'
X
ve kterém R* a R mmaí shora uvedený význam, a vL) tetraio^lové skupiny
i) pyrazinylovou skupinu, která ' je substituována alkylc^ou skupinou s 1 až 6 atomy udí ku nebo alklxytkupiaou s 1 až 6 atomy udí ku,
1) 5-oxo-6-hrdrroy-2>5-di]řhdrrol>2>4-triaziiylovou skupinu a 5-oxo-6-hydroxy-é^S-dihydro-l^jé-triaziiyilovou skupinu, přičemž obě tyto skupiny jsou popřípadě substituovány alkylovou skupinou * 1 až 3 atomy uhlíku, nebo
a) tetriZo1Lopyridiziny1ovou skupinu, která je popřípadě substituována a*) karboxyskupinou popřípadě přítomnou ve formě soli nebo b*) skupinou vzorce
ve kterém R* a R maj shora definovaný význam, s tím, že když 1* znamená skupinu -S-Heb, ve které Heb znamená 1,2,3,4-I^c^i^j^í^zoI^-^-yiovou skupinu substituovanou v poloze 1 alkylovou skupinou s 1 až é atomy uhlíku, pak R^ neznamená a· - 2UydroχyisopropyIovov skupinu, a jejich farmaceuticky nebo veterinárně upotřebbtelné soli jsou novými sloučeninami.
Ve shora uvedeném vzorci la- je alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhLíku výhodně skupina mettylová, skupina ethylová skupina n-propylová, skupina isopropylová nebo skupina isobutylová; alkylovou skupinou se 2 až 6 atomy - uhlíku je výhodně skupina ethylová nebo isopropylová') alkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku je výhodně skupina methylová nebo ethylová. Alkenylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku je výhodně skupina ethylenová. Alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku je výhodně metho:xyskupina nebo ethoxyskupina.
Skupinou vzorce
aminoskupina, monooieehyyaminoslkipina nebo dimethylaminoskupina.
Kea^booxyskupinou nebo sulfoskuipinou příoomnou ve formě soli je výhodně karboxyskupina nebo sulfoskupina, která jako solitvorný kationt obsahuje alkalický kov, zvláětě sodík.
Chánnc! skupiny' hydroosylových a karbotylových funkcí mohou být představovány sten^ými skupinami jako byly uvedeny shora v souvvilosti se sloučeninami vzorce I.
Také farmaceuticky nebo veterinárně upotřebitelné soli sloučenin vzorce la mohou být stejné jako byly uvedeny shora pro sloučeniny vzorce I, a zahřmel jak soli sloučenin vzorce la, v němž Rg znamená vodík, tak i soli sloučenin vzorce la, v němž Heb představuje soH^orný heterocyklický kruh nebo heterocyklický kruh obsAh^jcí solitvorný subbtituent, stejně jako vnitřní soli, tj. sloučeniny obsahující obojetné ionty.
Výhodnými solemi sloučenin obecného vzorce la, v němž Rg znamená vodík, jsou - soli s farmaceuticky nebo veterinárně přijatelnou bází, zejména anorganickou bází, jako - je například hydroxid alkalického kovu, hydroxid sodný nebo hydroxid draselný·
Че shora uvedeném vzorci la znamená symbol R* výhodně -hydroxyethylovou skupinu, ve kterě je h^roxystopina bu3 volná nebo ctoáněná, například p-nitrobenzyloxykarbonylovou skupinou nebo terc.butyldimethhlsilylovou skupinou.
Symbol Rg znamená výhodně vodík, kationt nebo chrónicí skupinu karbooyskupiny zvolenou ze skupiny, která je tvořena alkylovou skupinou, p-nitrobenzylovou skupinou, terc.butyldifeitylsilylovou skupinou a acetooymethylovou skupinou.
Jestliže Y* znamená popřípadě substituovanou pyřidylovou skupinu, pak je touto skupinou výhodně 1-pyridllová skupina, která je popřípadě stbstituována karbymoylovou skupinou, zejména kerbamoylovyu skupinou v poloze 4.
Jestliže Y* znamená skupinu -S-alk-NHg jak je definována shora, pak je touto skupinou výhodně skupina -S-CHg-CHg-NHg.
Jestliže γ* znamená skupinu -S-Het*, pa1 Het* znamená výhodě:
2-1β^ο:ο1θ1^1-1,3,4-thiadiazol-5-yl,
2-aminoy113,44-hiadiazoУ-5-yl,
5- larbcconimtltylthio-1,3,4-hiiadiazo1-2-yl,
2-aminoy1,3--h^aaoУ-5-yl,
4- methhl-5-larby:^olmethyl-1 ,3-^^1^01.-2-71, tet.razol^-yl, l-mett^-l, 2,3,4-hehrazol-5’-ll,
-karby:χyeethhl-12,3,4-te trazyy-5-yl,
1-larbo10',ltthl-1,2>3,4-hthrazoУ-5-yУ,
1-lyanmethhl-1,2,3,4-hthrazo1-5-yl,
-lyann eth^l 1,2,3,4-hehrazoУ-5-yl,
1-sul f omet 1^-1,2,3,4-hehrazoУ-5-lУ,
-stУfyethl.-1,2,3,4-hthrazoУ-55yl,
1-dimehhylaminomethyl-12,3,4-tthrazoУ-5-yУ,
-dimetiyУamiooythhl-1,2,3,4-hehrazcУ-5--yl,
1-aminokaa’bo1nlmethyll1 ,2,3,4-hehгazoУ-5-yl,
-(2-aminoklaroyyllethl )-1,2,3,4-tetrazo1.-5-yУ,
6- methiyolyгazin-22yУ,
5- ooo-6-iydro:^oy-2,5-diiydro-12,4-triazin- 3-у1 ,
5-yoy-6-iydrУ10f-4,5^^у<1го- 12,4-hr0ai0n-3-lУ,
1,2,3,4-tetrazylo1 , 5-bbpyridaain-6-yy,
8-aér^(^^1,2,3,4-hthraiУlyC15-b)pylidaain-6-yУ, nebo
8-larbyjQr-1,2,3,4-te tra^o [1,5 —b] pyridaain-6-уУ.
Výhodnými sioučeninami vzorce la jsou takově slУtδtnony, ve lterých R* znamená
-iydryχlehiylovyu skupinu, ve lterě je hldгo:olskupina popřípadě chráněna, Rg znamená vodík nebo chránící skupinu la^o^s^upiny a Y* znamená skupinu ve lteré Hee* znamená některý z he^n^Hiclých kruhů uvedených shora, a jejich farmaceuticky nebo veterinárně pou^telné soli, výhodně sHi sodně a draseině.
DalSími výhodnými siouěeninami vzorce la jsou slyuδenony, ve toerý^ R] a R 2 mej shora na této stránce uvedený význam a ' Ί znamená skupinu -S-CHg-CHg--H 2, a jeji^ farmaceuticky nebo veterinárně pou^telné soii.
Do rozsahu předioženěho vyndiezu spadají věechny možné isymery vzorce Ia, a to jak geomeerické tak i optické isomery a jejich smmsi jakož i metaaoУitl a meeabooické prelursory skončením vzorce Ia.
Výhodnou konfigurací pro sloučeniny vzorce Ia je (5R, 6S) konfigurace a v případě výhodného provedení, když R* znamená « -hydroxyethylovou skupinu, (5R, 63, 8R) a (5R, 6R, 8S) konfigurace, a z těch jsou nejvýhodnější (5R, 6S, 8R) konfigurace.
Jako příklady výhodných sloučenin vyráběných podle tohoto vynálezu lze (5R,63)-6-[l (R-h^í^doxyeeh^l^l^í^-[(l-meetyl-l ,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiomethyl]penem-3-karboxylová kyselina, (5R, 6S)-6-[ 1 (Η-^όΓοχγθ^γΐ) -2- t(2-amino-1 ,3>4-thiaaiazzo-5-ryl) thi^om^th^:L] penem-3-karboxylová kyselina, (5R,6S)-6- [1 (R)-hydroxyethyl] -2- l^-karto^motltyHdo-l , ^ιο^ϊ)/1- pe- nein-3-karboxylová kyselina, (5,63)-6- [1 (Н)--у^о°у11Ьу11 -—(i ,2,3,4-tehoazol-5~ye) thiomethylpenem-3-karboxylová kyselina, (5R,6S)-6- [1 (R-U/ío [1 - ^-aminokarlbiyHtNrl — l ^^—•^obzoI-51/!- Wi-^etlyrl- penem-3-karboxylová kyselina, (5R,66)-6- [l (R)-hreiooye tetyl]-22-1-(2-kyenee)vУ|-1 , 2,3,4-te0razol55lylt°ieettlyleenem> -3-karboxylová kyselina, (5R,6S)-6-tl (R)-hyddoiχee1)h'e]-2-(5-kaoboxymeehheL1 J3,4-thiadiazoi-2-ye)thi.omethylpenem-3-karboxylová kyseliny, (5R, 6S) -6-[1 (НЭ-Ьу^оо^ЬЬу!1-2- [l-( 2-dimethylaminooehyl|-1,2,3, —tetrazol^-y-] Unomethyl peyem-3-kвrboiχelová kyselina, .
(5Н,66)--б[ 1 (RJ-hydroxy ethyl] -2-(1-kaobo:χemeehhl-1 ,2,3,4-tetrazol51lyl)t°ioetylУleeneo-3-karboxylová kyselina, (5R,6S)-6-(1 (R)-hydrooyeehheL|1211 1-(2-karbooχeehyl)-1 , 2,3,4-tetraz°l-5lyl] t°ieetУlLPeenem- -3-karboxylová kyselina, (5R,63)-6- [1 (R)-hydroχeetУyl'- -2- (1 -sulf ometty!-1 )2,3,4-1θ0γθζο1-5ιΙ)1 ) i°ioetУУLleeneo-3-karboxylová kyselina, (5R,6S)-6-Ij (R)-yeiooxyetyyl] -2-(4-kaob°χlImt^]yl-551eteyye|,3“lhyazz°-2-yl)thiometlyflpeyem-3-karbo:χelová hodina, (5R,6S)-6- 11(R)lyydooxy e-^í] (t-etrazolo 11,5-blpyrodizin--6le) hhi°metyylpeyem-31karb°xylová tyselina, (5R,6S)-6-tl (R)1У^(^I^O)χΊet^y^eL]l2 (8lk^I^o^o°χbtehozzl·Lo-) ,5-b]pyriiazin-6-ye)hhiomehhylpeУem-l-karboxylová kyselina, (5R,66)-6-fl (R)-lheddo°χeehye]-2-(81amino0etrazolo[1,5-b]pyoiiaziu-6eyl) tiioetytyl^nem-3-karboxylová kyselina, (536))-6ι]1 ^-^γοο^ιΜψΙ] (6-meehyoχellaalny1--e) hУiomehyylpeyem-31kaob°xylová kyselina, ^RóSJ-ó-tlCR^hydroaxethyll^-^-nettyl-S-oxo-ó-lhrdroxyyjS-dilhdro-l ,2,4-triazin-3-yl)hhimehhelpenem-3-kaoboxylová kyselina, (5R,6S) -6- (l(R)-he<ir02xeehhel -2- (4-meehhre-5-oxo-6-heiooxe-4,5-iiheiro-12,4-toiazin-3-yl)hhiomehhylpenem-3-kaobo:xelová tyse^ina, (5R6S)-6-[l (Hl-h/rroxe ehhel]_2-(2ammlnothiazol55—|)l)htroiQщethylpθnemзЗ-]aιoгboxylová kyselina, a farmaceuticke nebo veheoináonS použitelné soli hěchho sloučenin, zejména soli sodné a soli draselné·
Jako další příklad výhodných sloučenin podle vynálezu lze uvést (5R,6S)-6-£l(R)-hedr°oxethheJ-2-(P -aminoeUhre)hhiomethylpenem-3-karbo:xrlovou kyselinu a její faomaacuticky nebo veheoiráoné upotřebitelné soli.
Sloučenine obecného vzorce Ia se mohou připravovat novým postupem podle vymálezu spočívajícím v reakci mezi sloučeninou vzorce II a sloučeninou vzorce III.
Sloučenine obecného vzorce la se nohou připravovat haké cyklizací sloučenine obecného vzorce IV
COORj v němž
R,, R2 a Y' maaí shora uvedený význam a
Ph znamená feoyIevou skupinu, načež se popřípadě získaná sloučenina vzorce la přemění na jinou sloučeninu vzorce la, nebo/a volná sloučenina vzorce la se popřípadě převede na sůl nebo se volná sloučenina vzorce la získá ze své soli, nebo/a směs isomerd vzorce la se popřípadě rozddlí na jednoílivé isomery·
CykHzace sloučenine obecného vzorce IV se může provádět známými běžnými poshupy, například zahříváním v inertním rozpouštědle, jako například v aromatickém uhlovodíku, jako benzenu neto topenu, při teplotách ^Itytaj^ích se od asi 5° °C do asi MO °C, jak je uvedeno například v naší publikované břitké přihlášce vynálezu 80 05476.
Případná přeměna sloučenine vzorce la na jinou sloučeninu vzorce la, například odehraněmí případně 'příoomných chrámcích skupin, případná přeměna sloučenine vzorce la na sůl a příprava volné sloučenine ze soli, stejoě jako případně dělení směsi isomerd na jednooiivé isomere se může provádět jak uvedeno shora pro analogické přeměny sloučenin vzorce I.
Sloučenine vzorce IV ' se mohou připravovat známými metodami, například postupem popsaným v naší publikované brUské přihlášce vynálezu č. 80 05476·
Sloučenine vzorce I a la mej vesokou anOiiakleriáloí účinnost jak v případě zvířah hak i lidí proti grampoeihivním a gram negativním bakteriím, jako jsou shafklokekk, streptekeky, diplokoky, Kleebsella, Escherichia cooi, Próteus mire^Hs, Sa^oonUa, Shigella, Ηβι^^Ι^ a Neesseria. Tyto sloučenine vykazují haké vesokou účinnost proti mikroorgani^^m, které ve značné míře produkují P -lakaemázu, jako jsou například
Klebsiella aerogenes 1082 E, Escherichia coli TEM, Enterobacter cloacae P 99, a inďolpoaitivní Próteus apod., stejně dobře jako proti kmenům Pseudomonas aeruginosa.
Tak bylo zjiětěno, že (5R,6S)-6-[l (R-hddoxyetlthl-^-ttetrazolotl ,5-b]pyridazin-6yl)hhiometlyiPpenem-3*-karboxylová kyselina je zvláště účinná p^<^1^ii gramppsstivním , „ bakteriím. Tak například proti Streptococcus pyogenes a pneumoniae činí minimOlní inhibiční koncentrace této sloučeniny 0,002 ;&/ml· Proti StaptyPococeus aureus případně produkujícímu penncilirázu byla pro sodnou sůl uvedené sloučeniny zjištěna minimální inhibiční koncentrace 0,004 ug/ml. Pro dvoj^^nou sůl UR^SS-S-íl^vhddrojxdtthdl-2-(2-meihrd-5-oxo-S-hyďro:x^-2,5-dihyd^(^-1,2,4-triazin-3yyl) tSiomehУylpenem-3-karboxylové kyseliny byla zjištěna například zvláětě vyTkající účinnost pr^i granmmgativním bakteriím, jako jsou například Escherichia coli 1507 E, Escherichia coli TEM, Klebssella pneumsniae ATCC 10031 a Próteus vulgiaris X 20.
Jako d^a^i^zí příklady sloučenin, pro které byly zjiStěny zvláště výhodné hodnoty minimálních inhibičních koncentrací jak proti grampositivním tak i proti grarningativním bakteriím lze uvést:
(5R ,6S )-S-Cl (R)-hylrroyeehhy[-2-Il-(( 2-lmieikaabbonleethd)-1,2,3,4-tetrazil-5-yl) hiometh^^Lpenem-3-karb orlovou kyselinu, (5R,6S)-S- [1 (R)-lhУlrrsyethhle--2(5-kaabsoymetleylthto-1,3)44thiaaiajzO“2-yl)thiometlhrdpene^--^-k^^b<^:X^]Lovou kyselinu a (5R,6S)-S« (1 (R)-hydroyethyle--2[1-meelhd-1,2,3,4-t,etaazol-5dyl) toimrnettyl] pmem-3-k ar^xylovou kyselinu.
V důsledku své vysoké altiSakaeriáleí ύδΡηο^ί jak v případě zvířat tak i lidí proti irampo^ti-vním a gramngativním bakteriím jsou sloučeniny vyráběné podle tohoto vynálezu použitelné k léčení infekcí, které jsou způsobovány uvedenými mikroorganismy, jako infekcí dýchacích cest, jako je například bronnlhtida, brsnehspneumonie a pleuritida; hepajoOSliáreíet a břišních infekcí, jako je například septikémie; infekcí močových cest, jako je například oyeeoneerrtii a eyeiitii; , porsdniekýet a gynekologických infekcí, jako je například cerviccti^ ' endo^^i^^ infekcí ušních, nosních a krčních, jako je například o^itis, a oajrsttii.
Tooicita sloučenin vyráběných podle tohoto vynálezu je zcela nepatrná a proti se mohou tyto sloučeniny úspěšně používat v terapii.
Sloučeniny vyráběné podle tohoto vynálezu se mohou aplikovat lidem , nebo zvířatům v různých dávkovačích formách, například orálně ve formě tablet, kappsí, kapek nebo sirupů; re^átoě ve formě čípků; napřít ad totravenozně nebo i.ntramuskulárně (ve formě roztok nebo suspenní) při.čemž totoavenozní apl^ace je výtodná v náhlých případech; inhalací ve formě aerosolů nebo roztoků pro rozprašování; intravaginálně, například ve formě intrjvagieáleích tělísek; nebo místně ve formě lotionů, krémů a maasí.
Farmaaeetické nebo veterinární přípravky obsah^jcí sloučeniny vyráběné podle předloženého vynálezu se mohou připravovat běžným způsobem za pobití běžných nosných látek nebo ředidel, které se například pro cefjliiOirCee.
Běžnými nosnými totkami nebo ře^dty jsou například voda, ^latin^ toktoz^ škrsby, tořetoatá sůl stearivé tyseton^ mmatek ros^ir^ sleje, celuloza apod. Aplikov^é denni dávky se mohou pohybovat v rozsahu od asi 1 do asi 100 mg na 1 kg tělesné hmotnost. Přesná dávka se pro různé druhy ' živočichů stanoví v íávislsstc na věku, hmoieeiSi a stavu ošetřovaného subjektu a na frekvenci a způsobu aplikace.
Výhodným způsobem aplikace sloučenin vyráběných podle tohoto vynálezu je aplikace parenterální. V tomto případě se mohou sloučeniny aplikovat, například dospělým lidem, v množství od asi 100 mg do asi 200 mg na jednu dávku, výhodně v množství 150 mg na jednu dávku, jednou až čtyřikrát denně, a rozpuštěný ve vhodném rozpouštědle, jako je například sterilovaná voda nebo roztok 1idokainhydrochloridu pro intramuskulární injekce, a sterilovaná voda, fyziologický roztok chloridu sodného, roztok dextrosy nebo běžné kapaliny nebo elektrolyty pro intraveozní účely, pro intravenozní injekce- Mimo to se mohou sloučeniny vyráběné postupem podle tohoto vynálezu používat při profylaxi jako antibakteriální prostředky, například při čištění nebo jako povrchové desinfekční prostředky, například v koncentraci asi 0,2 až 1 % hmotnostní takové sloučeniny, přičemž uvedené sloučeniny jsou součástí směsi, nebo jsou suspendovány nebo rozpuštěny v běžných inertních absolutních nebo vodných nosičích určených pro aplikaci omýváním nebo postřikem· Navíc se dají uvedené sloučeniny používat také jako nutriční doplněk do krmiv pro zvířata·
Dále používané zkratky mají následující významy:
pNB THF EtOAc TBDMS TBDPS | p-nitrobenzyl tetrahydrofuran athylacetát terc·butyldimethy1silyl terc·butyldifeny1sily1 |
Příklad 1 p-nitrobenzyl(5R,6S)-6- [i (R)-hydroxyethyl]-2-nitrobenzyloxykarbonyloxymethyl-2-penem-3-karboxylát
OTBDMS
OCOOpNB
COOpNB
OH
К roztoku 950 mg (1,41 mmol) p-nitrobenzyl(5R,6S)-6-tl(R)-terc.butyldimethylsilyloxyethyl]-2-p-nitrobenzyloxykarbonyloxymethyl-2-penem-3-karboxylátu v tetrahydrofuranu se za míchání při teplotě 0 °C přidá 806 ul (14,1 mmol) octové kyseliny a 1,33 g (4,33 mmol) trihydrátu tetrabutylamoniumfluoridu.
Výsledný roztok se míchá 22 hodin při teplotě místnosti.
Organické rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu, ethylacetátový roztok ee promyje 4% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, dvakrát solankou, potom se vysuší síranem sodným a zahustí se za sníženého tlaku. Zbytek se trituruje v cyklohexanu. Po filtraci se získá 680 mg (86 % teorie) titulního produktu ve formě bílých krystalů·
UV spektrum (chloroform) 325 nm
NMR spektrum (deuterovaný chloroform)
S ppm 1,37 (3H, d, J = 6,0 Hz)
2,96 (1H, široký s, výměna s DgO)
3,92 (1H, dd, - - 2,0 a 6,0 Hz)
4,26 (1H, o)
5,30 (2H, s)
5,35 (2H, ABq, J = 14 Hz, separace vnitřních Čar = 14 Hz)
5,42 (2Ht ABq, J = 13 Hz, separace vnitřních čar »18 Hz)
5,68 (1H, d, J = 2,0 Hz)
7,56 (2H, d, J = 7,5 Hz)
7,61 (2H, d, J = 7,5 Hz)
8,20 (2H, d, J = 7,5 Hz)
8,23 (2H, d, J = 7,5 to).
Příklad - 2
Sodná sůl (5R,6S)-6-ll(R)hhydooypthhyl]-h-by0rojmietthyPeenem-3-karboxyl.ové kyseliny
K roztoku 750 mg (1,34 mmol) p)eitrobnnzzl(5R,66)-6-I1(R)-lydroooenhhlI-22)p-netrobnnzylooykarbornУlooymentyl)penem-3-karboэolátu ve sO^íL 25 Ol ethylacetátu a 25 ml vody se přidá pevný tydrooennUličitan sodný v mnoství 112 mg (1,34 mmo) a 750 mg 5% paladia na dilí. Dvoufázová soěs se tydrogenuje za atoooférického tlaku po dobu 1 hodiny.
Poté se přidá dalších 750 mg 5% paladia na Udí a pak se pokj^j^<^i^;je v hydrogenaci po dobu I hodiny.
Reakční směs se potom zfiltruje a organická fáze se odloží. Vodná fáze se zahustí ve vakuu, přičemž zbude nahiédlý olej· Získaný olej se čistí na sloupci s obrácenou fází za vyrvání vodou. Ti tulní produkt se získá ve formě amoofní pevná látky. Výtěžek 210 mg, tj. 61,2% teorie.
UV spektrum (HgO) 259,306 nm
NMR spektrum | (DgO) | |||
ď ppm | 1,30 | (3H, d, J = 7 | Hz) | |
3,88 | (1H, dd, J = ' | 1 a 6 | ,3 Hz) | |
4,23 | (1H, o) | |||
4,63 | (2H, ABq, J » | 14,5 | Hz, separace vnitřních čar = 4 Hz) | |
5,62 | (1H, d, J = 1 | Hz) |
Příklad 3 (5R,6S )-6-.(1 (R)-terc.butyldimethylsilyloxyethyl]-2-hydroxymethyl-2-penem-3-karboxylová kyselina
OTBOMS
OTBDMS
К roztoku 110 mg (1,3 mmol) hydrogenuhličitanu sodného ve 25 ml vody se přidá
875 mg (1,3 mmol) p-nitrobenzyl(5R,6S)-6-ti(R)-terc.butyldimethylsilyloxyethyl3-2-p-nitrobenzyloxykarbonylmethylpenem-3-karboxylátu, který je rozpuštěn ve 25 ml ethylacetátu.
Směs se hydrogenuje v přítomnosti 5% paladia na aktivním uhlí (875 mg) po dobu 2 hodin.
Potom se přidá dalších 875 mg 5% paladia na aktivním uhlí a směs se hydrogenuje další dvě hodiny.
Po filtraci za použití křemeliny jako pomocného filtračního prostředku se vodná fáze oddělí, zahustí se ve vakuu a zbytek se čistí na sloupci s obrácenou fází. Získá se 252 mg (52 % teorie) sodné soli titulní sloučeniny ve formě bílého pevného
Vodný roztok sodné soli se okyselí octovou kyselinou a provede se extrakce ethylacetátem. Organické rozpouštědlo se vysuší síranem sodným a odpaří se za sníženého tlaku. Získá se volná karboxylová kyselina ve formě světle žluté pěny·
UV spektrum (chloroform) 324 nm
IČ spektrum (chloroform) 1 785, 1 710 cm'
NMR spektrum (deuterovaný chloroform)
p-nitrobenzyl(5R,6S)-6- [i(R)-terc.butyldimethylsilyloxyethyl) -2-hydroxymethylpenem-3-karboxylát
OTBDMS I M ^OTBDPS
COOpNB
OTBOMS
O ^OH COOpNB
K roztoku 0,73 g (1 mmml) p-nitrobenzyHJpRjóSS-flUR-terc.butyldimethylsilyloxretlhy] -2-terc.butyldifenylsilylomeiethylpenem-3-kerboxylátu vt 20 ol tttralydrof uranu it postupně při tnpLotě +10 °C přidá 0,7 ml (10 mnoU octově k^elin0 a 0,95 g (3 mnol) miiydr^u tttrabutyaamoniuofluoridu a směs it míchá při itnjné tnpLotě až zOi^:í většina výchozí Látky (asi 3 hodiny, za iltdování chrometolrraií na ttnké vrstvě).
Rozponutědlo it odstraní za inížtného tlaku a zbyttk it rozdělí mezi tthyLacttát a vodný roztok hidrogennuhičitanu sodného. Organická fázt it odpeaí, zbyttk it čistí na sloupci silikaetiu za použití a cyklohtxanu jako tiučního činidla·
Získá st 345 mg (70 % mořit) titulní sLouČtniey vt formě bíié pěny.
NMR spnktruo (dtuttrovaný chloroform) δ PPm
0,05 (6H, s)
0,85 (9H, s)
1,25 (3H, d)
3,44 (1H, t, výměna s DgO)
3,78 (1H, dvo^tý d)
4,29 (1H, m)
4.64 (2H, d, po výměně s DgO přtchází na i)
5,32 (2H, ABq)
5.64 (1H, d)
7,60 (2H, d)
8,20 (2H, d)
Příklad 5 (R)-hydro:xoethyi] ^-kydroiyme t}h01pnnne-3“kaгboэylát
OTBDMS
OTBDPS
O
COOpNB
OH
O
COOpNB
Roztok 0,93 g (1 mmml) p-eitrlbeney0(5R,66)-66[1(R)-teгc.butyldieenhy0iilyllχiet^hУJ6 62-terc.buiyldifeoyliilylommet0ylpetme-3-karbllylátž vt 20 ml tttratydrofžr:’anu st míchá 20 hodin při mplotě místnosti v přítoonelti 1,14 ml (20 mamo) octové kyseliny a 1,89 g (6 mmml) trihydrátu tttrabutylaolniuefluoridu. R^ppoutědlo st potpm odstraní vt vakuu a zbyttk st rozdělí mezi nthilacntát a vodný roztok hi<dгoβennUličitεnž ' sodného. Organická vrstva it prom^jt vodou, vysují st sínaiem sodným a odpaří st. Získá it sirupovitý prodat, kttrý st čistí triturací v malém m^oživ! dinhlorotthanu. Titulní iLoučneina st získá vt formě bílého prášku. Výtěžtk 290 mg (tj. 76 % ^ичп).
UV spektrum (ethanol 264,322 nm
IČ spektrum ý*** 3 400 až 3 200, 1 780, 1 690 cm“1
NMR spektrum (perdeuterovaný ethanol)
ÍPPm | 1,45 (3H, d, J = 6,5 Hz) |
3,67 (1H, dvo^tý d, J = 1,5, 6,0 Hs) | |
4,10 (1H, m) | |
4,72 (2H, s) | |
5,32 (2H, ABq, J f 14 Hz) | |
5,59 (1H, d, J = 1,5 Hz) | |
7,69 (2H, d, J = 7 Hs) | |
8,18 (2H, d, J = 7 Hz) |
Příklad 6 p-nitrobenzyK 5R,6S)-6- ( (R) -p-nitrebenzylokfkarbonyloyytthyll-h-tydroxymetlyrlpenem-3-rarroxylát
OCOOpNB
OCOOpNB
157 μΐ (2,76 mmol) octové kyseliny a 261 mg (0,827 mnol) tri hydrátu netrabunyamtniumflutrldu se postupné přidá k roztoku 220 mg (0,276 muml) l-bititbebzyl(5R6S)-6-[1(R)-l-ni tгobenzyltlyarrbotoloзynt^tnl-2-terc.butyddif bnylsilylonm^ntnylebneo-3-aarbo:ιl|У.átu v 10 ml tetrahydrofuranu a směs ae míchá několik hodin při teplotě о1з^0811.
Zpracováním této směsi po 4 až 5 hodinách postupem popsaným v příkladu 1 se jako hlavní složka získá titulní produkt. Cřnrmmt obrali na silikagelu (za použití soOsí ethylacetátu a cykloheoanu jako eluěního Činidla) se získá Čistý produkt.
[ = +66 o (1,3 % v chloroformuu.
UV spektrum (meeihyenchlorid) Адах
269 (€ = 17 000) a
323 (£ = 6 800) nm,
IČ s^^rum (mett^enchlorid) ^тах
795 1 755 a 1 710 cm-1
NMR spektrum (deuter^aný chloroform)
£ppm | 1,51 | (3H, | d, J = 6,5 | Hz) | |
3,55 | (1H, | Široký s) | |||
3,97 | (1H, | dvo^tý d, | J - 2,0 | a 8,0 Hz) | |
4,68 | (2H, | s) | |||
5,19 | (1H, | dvo^tý q, | J - 6,5 | a 8,0 Hz) | |
5,25 | až 5 | ,45 (4H, m) | |||
5,65 | (1H, | d, J » 2,0 | Hz) | ||
7,4 až 8, | 5 (8H, m) |
Neelhí-li se reakce probíhat složka získá produkt (směs E, Z) deláí. dobu vzorce (15 hodin nebo více), pak se jako hlavní
OH
O
COOpNB
IČ spektrum (v nujolu) 2 °
550-3
100,
800, 1 785-1 760, 1 705 a 1 685 cq*1
NMR spektrum (deuterovaný chloroform) δ ppm
(Z) isooer: | 1,95 (3H, t, J = 8,0 Hz) 4,65 (2H, s) 5,32 (2H, ABq, J = 14 to, 6,13 (1H, s) 6,46 (1H, q) |
(B) isooer: | 2,15 (3H, t, J = 7,5 to) 4,65 (2H, s) 5,32 (2H, ABq, J = 14 Hs) |
sqparace vnitřních čar 6 Hz) separace vnitřních čar 6 Hz) 6,13 (1H, s) .
6,20 (1H, dvojitý q).
P ř íkla p-ni trobenzyl(5R, 6S)-6-[1 (R)vtydrojqre ttylj-2-tydrooyme thýlpenem-3-karbo3xrlát
OTBDMS
K roztoku 1,2 g (2,4 mmml) p-nitrobenzyl(5R,6S)-2-tydroxymeetyl-6-[ 1 (R)-teřc.butyldimeetylsilyookmettylj penem-3-karbojχlátu v 50 ml tetrahydrofuranu se přidá ' 1,47 . ml · (24 mnol) octové kyseliny a· 2,27. g (7,2 mimi) . te;tгabutyl.amoniumflulridu.
Výsledná směs se mích- .16 hodin při teplotě oíítnojti'.
Reakční . roztok se potom odj^ta^rí ve' vakuu .·a zbytek se· chromotojg·afu-e na ' silikšgel.u za použití .'soOsi ettylacet-tu a cykloheoBnu· jako elučního · činidla. Titulní ..produkt . se získá ve formě- světle žluté pevné látky. Výtěžek 775 . mg (85 . % teorie).
UV spektrum (ethanol) laay 26-4,322
NMR spektrum . (perdeuterovaný ethanol) ppm
1,45 (3H, d,.J.=6,5 Hz)
3,67 (1H,/dvo—Ltý d, J = 1,5, .6,0 Hz)
4,10 (1H, o) '
4,73 (2H, s)
5,32 (2H, ABq, J = 14 Hi, separace vnitřních dar 8 to)
5,59 (1H, d, J « 1,5 to)
7,69 (2H, d, J ' 7 Ha)
8,18 (2H, d, J » 7 Hz)
Sodná sůl (5R,6S)-6-[1(R)“yddro]yettyJ|-2-hydroxymethylpenem-3-karboxylové tyseliny
K roztoku 4'50 mg.(1,2 mol) p-nitdobenzyl^R^SŠó-llW-hyddOoyettylJi^-tyddooy·). mettylpenem-3-karb oblátu ve 25 ml ethylacetátu a ve 25 ml vody ae přidá 100 mg (1,2 mmol) tydrogennUtlčltenu sodn^ho^a Ί p^'ítlmnOti' 450 mg 5% paladia na uhlí se provádí tydrogenace. Reakce se pak provádí způsčbe® popsaným v'příkladu 2.
Ve formě amoofní pevné látky se získá titulní sloučenina. Výtěžek- 250 mg tj. -81 % teorie. ' , .
Tento produkt je shodný s produktem, který byl získán v příkladu 2.
•Příklad 9
Sodná sůl (5R,6S)-6)-[1(R)t}yydro2yret^yrl)-t-^цrcllOxoI^βtlyflpnneo-3-karbll0fllvé tyseliny
Roztok 950 mg (0,17 mamš. p-nitrobyn«yl(5R,6S)-6-(1(R)-p-nitrobenzylO2yrkadblцylloyettyl)penem-3-kfia,bo3orlátu se tydrogenuje postupem popsaným v příkladu 2. Získá se 230 mg (51,3 % teorie) titulní sloučeniny ve formě pevné látky.
Získaný produkt je shodný s produktem získaným v příkladu 2.
Příklad 10
DifeщУ.-tedc.butyl8ilyl((R,6S)-6-[((R).hydrooyettylj -2-tιyddooyoettylpeneIm-3-karbb]ιolát
K suspenzi 100 mg (0,4 mol) sodné soli (5R,6S)-6-[1(R)-ydroxyethyiy-2-ydroxymetyipenem-3-karborlové kyseliny ve 20 ml bezvodého tetraydrof uranu se přidá 104 μΐ (0,4 mol·) terc.butyldifenrlsilylchloridu.
Heterogenní směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnoosi. Potom se suspenze zfiltruje a filtrát se odpaří ve vakuu. Odparek veforoě oleje se čistí na sloupci silikagelu za pouUití sm$si ethylacetátu a cyklohexanu jako elučního·činidla.
Získá se titulní sloučenina ve formě bezbarvého oleje. Výtěžek 150 m (77.,4 % teorie).
UV spektrum (chloroform) í-max 328 nm
NMR spektrum (deuterovaný chloroform)
Žppm 1,11 (9H,s)
1,32 (3H, d, . J = 6 Hz)
3,76 (1H, dvojitý d, J = 1,5, 6,0 Hz)
4,17 (1H, m)
4,53 (2H, s)
5,58 (1H, d, J = 1,5 Hz)
7,22 až 7,90 (10H, m)
Příklad 11
T^e^c.bx^t^t^]^(^i.fen^l3iTl3^(R,,)))66·^ti (R)-hydro3yethylJ-2-methansulfonyloэymethylpeoeo-3-karbooqrlát
OSO2CH3
COOTBOPS μΐ (0,32 mool) trie-Uyllaminu a 25 μΐ (0,32 mml·) οθΙΗ-ιο^ΓοιότΙοΙ-loridu se postupně přidá za chl^u (-3° °C) k míchanému roztoku ' 150 ° (°,31 шво1) ^^i^-terc.bbtyllilyl(5R,6S)-6-t1(R)-lyddro2yretyl]2 2-^yrroyo^et-ylpeneo-3-klrbo:χrlátu v 5 ml bezvodého dichloroethanu. Průběh reakce se sleduje chπο10!Γ81Η na tenké vrstvě.
Reakční směs se potom promyje vodným roztokem кlddogгnnU-iδitanu sodného a vodou. Organická fáze se oddděí, vysuěí se bezvodým síranem sodným a od^«^i^:S se ve vakuu při teplotě pod 1° °C. Získá se 150 ° (86 % teo^:ie) ·titu^í s^učenin1 ve formě oleje.
UV spektrum (tri-hOrrmeO-ln) ^max
NMR spektrum (deutero^aný chloroform)
329 nrn *4
gppm | 1,10 | (9H, s) |
1,34 | (3H, d, J » 6,5 Hz) | |
3.10 | (3H, s) | |
3,81 | (1H, dvo^tý d, J « 1,5, 6,0 Hz) | |
4.21 | (1H, m) | |
5,17 | (2H, ABq, J = 12 Hz, separace vnitřních 8ar 16 Hz) | |
5,66 | (1H, d, J = 1,5 Hz) | |
7.21 | až 7,85 (10H, m. |
Příklad 12
Terc.butyldifenylsilyl(5R,6S)-6-Cl (R)-hfdrojxetlhlll“2- (1-methyl-1 tetrazol-5-yl) ~ thiomethyl penem-3-karb02qrlát
K roztoku 150 mg (0,27 mmO) tecc.Uuteliifenelsllyl(5R,6S)-6-ll(R)hierdcoxeethel]“2·-methansulfonelojymethllpenem-3-karbo:qrlátu ve 2 ml ethllacetátu se za míchání při teploto -30 °c přidá roztok 415 ms (0j3 mnml) sotoá soli l-meeh^-S-merCkpPoo) ,2,3,4-tetca6 zolu v 5 ml bezvodého tetratlicofuranu.
Výsledná směs se ponechá v didu 6 todin při tepLoto -30 °c p potom se oipaří ve vakuu. Zbytek se vljme 5 ml ethllacetátu a roztok se opatrné pro^lje vodným hl<iiooennuiiiitanem sodným p vodou. Organická vrstva se vysuší Uezvodým síranem hořečnatým p odpaří se ve vakuu. Ve formě oleje se získá 97 mg (62 % teorie) titulní slouieninl.
UV spektrum (chloroform) λαβΧ 337 nm
NMR spektrum (deuterovaný chloroform) 3 ppm
1,13 | (9H, s) | |||
1,34 | (3H, d, J = 6,0 | Hz) | ||
3,82 | (1H, dvojitý d, | J = | 2,0, 6,0 | Hz) |
3,85 | (3H, s) | |||
4,19 | (1H, m) | |||
4,6 < | (2H, ABq, J = 14 | Hz, | separace | vnitřních |
5,61 | (1H, d, J = 1,5 | Hz) |
7, 24 až 7,83 (10H, m)
Příklad . 13
Sodná sůl (5R,66(-6-Il (R)-nediClyeehhe]-2- (1-meehyl-12,3,4-tetcazll656el)thlomethel pe nem-3-karbolqellvé kl^Hnl
Me
Roztok 95 mg (0,14 mmol) terc.butyldifenylsilyl(5R,6S)-6-[1(R)-hydro2xethyl]-2-I(1-metlvl-lt^^^-tetrazoly-^-yDthiomethyl] penem-3-karbO)xlátu ve 2 ol tetrahydrofuranu ' a 1 ml octové keselhny se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Roztok se potom odj^í^i^zí ve vakuu při teplotě pod 10 °C. Olejovi-tý ztytek te vyjme 1 ml 2% vodněo roztoku tytírogenuhličitanu sodného. Vodná fáze te promrje ethylacetáeem a organická fáze te dá stranou. Vodná fáze se potom chromaaografuje na sloupci s obrácenou fází. Elucí vodou se ve formě amorfní pevné látky získá 34 mg (tj. 67 % teorie) titulní sloučeniny.
UV spektrum (RO) ^ax 315 nm
NMR spektrum (RO)
Sppm | 1,28 | (3H, | d, J = 6,3 Hz) |
3,87 | (1H, | dvooitý d, J = 1,4 a 6,3 Hz) | |
4,10 | (3H, | s) | |
4,19 | (1H, | m) | |
4,40 | (2H, | ABq, J = 16,0 Hz, separace vnitřních čar - 13 Hz) | |
5,59 | (1H, | d, J = 1,4 Hz) |
Příklad 14
Sodná sůl (5R,6S)-6-Ll (R)-hylгooyeehhe]-2-[(1-met^hУ-1,2,3,4-tetrazor-5-ye)thhroet^hrelpen«^i^--^-^^iM?b<^jq^:Lové kyseliny
Metoda A:
Na suspenzi 100 mg .(0,37 шпо1) sodné soli (5R,6S)-6-[1(R)·hyrdroχeethel]^2hyfdгrxyoet^hrelpenem-3“karb□rqelrvé kyseliny ve 20 ml absolutního tetr^ydrof uranu se působí 96 μΐ (0,37 mamo) terc.butyldiftnУ-silelchlrridu. Heterogenní směs se míchá 2 1' hodiny při teplotě místnc»^ i·
Suspenze se zfiltruje a fiXtrát se omladí na -3° °C. ' К omlazenému roztoku se za míchání přhkape 52 μύ (0,37 mnml) trieUylaaohou a 29 μΐ (0,37 mmo) oethanouUfonelchloridu»Bo. >třiceti minutách se výsledná směs rozdělí mezi ethylacetátem a vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. \
Organická fáze se pečlivě promyje vodou, vysuší se bezvodým síranem sodným, zfiltruje se a ochladí se na.-30 °C. Poté se přidá roztok 55,2 mg (0,4 mamo) sodné soli 1-metthrl-5-^^8^0-112,3,4-tetrazolu v 10 ml tetrahydrofuranu. po 6 hodinách při teplotě -30 °C se směs odj^íO^^S ve vakuu a zbytek se vyjme' tthylacetáteo a ethelacetátrsý roztok se promyje vodou.
Vysušená organická fáze se odpaří ve vakuu a olejovltý zbytek se rozpustí ve 2 ni tetrahydrofuranu. Potom se přidá 1 ml octová kyseliny a 2 ml vody, roztok se míchá při teplotš místnosti po dobu 2 hodin a potom se odpaří ve vakuu. Olejovltý zbytek se vyjme 2% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, promyje se ethylacetátem a čistí se přes sloupec в obrácenou fází. Získá se titulní sloučenina, která je shodná se sloučeninou popsanou v příkladu 13·
Metoda B:
К suspenzi 100 mg (0,37 mol) sodné soli (5R,6S)-6-11(R)-hydroxyethy11-2-hydroxymethylpenem-3-karboxylové kyseliny v absolutním tetrahydrofuranu se přidá 150 ul (0,4 mmol) trimethylsilylchloridu. Heterogenní směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Suspenze se potom zfiltruje a filtrát se ochladí na -30 °C. Potom se к tomuto roztoku po kapkách za míchání přidá 52 μΐ (0,37 mmol) triethylaminu a 29 μΐ (0,37 mmol) methansulfony1chloridu a po 30 minutách se přidá roztok 55,2 mg (0,4 mmol) sodné soli 1-methyl-5-merkapto-1,2,3,4-tetrazolu v tetrahydrofuranu.
Výsledná směs se míchá 6 hodin při teplotě -30 °Cv Po tomto čase se odpaří ve vakuu к suchu. Zbytek se rozpustí ve vodě obsahující hydrogenuhličitan sodný a toztok se čistí přes sloupec s obrácenou fází. Získá se titulní sloučenina, která je shodná se sloučeninou získanou podlé shora uvedené metody A.
Příklad 15 p-ni trobenzyl(5R,6S)-6-[1(R)-p-nitrobenzyloxykarbonyloxyethyl]-2-methylsulfonyloxymethylpenem-3-karboxylát
OSO2CH3
COOpNB
Na roztok 100 mg (0,178 mmol) p-nitrobenzyl(5R,6S)-6-[1 (R^p-nitrobenzyloxykarbonyloxyethyl] -2-hydroxymethyl-2-penem-3-karboxylátu v 5 ml absolutního dichlormethanu se postupně působící při teplotě -15 °C 58 mg (0,58 nunol) triethylaminu a 60 mg (0,58 mmol) methansulfonylchloridu. Po 10 ninutách se reakční směs promyje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a potom vodou. Organická fáze se vysuší síranem sodným, odpaří se ve vakuu a získá se titulní sloučenina ve formě světle žlutého sirupu.
UV spektrum (chloroform) >max 266,325 пи
NMR spektrum (deuterováný chloroform)
<S ppm | b51 | (3H, d, J » | 7 Hz) | |
3,09 | (3H, a | |||
4,02 | (1H, dvojitý d, J » 2 a 7,5 | Hs) | ||
4,92 | a 5,64 (2H, | středy ABq, J ® | 17 Hs) | |
5,16 | (1H, n) | |||
5,25 | (2H, a) | |||
5,27 | a 5,51 (2H, | středy ABq, J | 15 Hs) | |
5,71 | (1H, d, J - | 2 Hz) | ||
7,50 | (2H, d, J « | 8 Hz) | ||
$,60 | (2H, d, J - | 8 Hz) | ||
8,20 | (4H, dva překrývající se d, | J - 8 Hs) |
Hnotnostní spektrum (desorpce polem): moletolární signál m^e 637 (M+) C25H23K3°13S2 (moletoriLtvá hmotnost 637)
Příklad 16 p-nLtr obeozyl(5R, 6S) -6-[1( R)-p-niroobenzyloxykarboinloiy ethylL-2-L -metthii-l^^jA-tetrazil-^5^-^jilhblm^€^'^ly^lppoi^<^m-3-karb^DX^l.á t
OCO2pNB
mg (0,3 mml) dihydrátu sodné soli 1-meeihl-^-meeraptilitrazilu se najednou přidá dt 20 mL ochlazeného roztoku meeylálu získaného postupem popsaným v příkladu 15 v tetrahydrofurpnu (38 mg, 0,06 mmH,
Po 1 hodině reakční doby př teplotě 0- °C se reakční směs odpipří a zbytek se chromptografuje na sloupci silkkegelu za použití s^s^i cyklohexanu a ethylacetátu jako elučního činidla. Ve formě světleilutého sirupu se získá titulní sloučenina. Výtěžek 29 mg (75 % teorie).
UV spektrum (chloroform)
266 p 330 nm
NMR spektrum (deuterovaný chloroform)
Sppm
1.
1,48 (3H, d, J = 7 Hz)
3,84 (1H, dvojitý d, J = 2 p 5,5 Hz)
3,96 | (3H, a) | ||||||||
4,69 | (2H, ABq, | J | 3 | 14 Hz, | separace | vnitřních | čar | 18 | Hz) |
5,20 | (1H, m) | ||||||||
5,24 | (2H, s) | ||||||||
5,27 | .(2H, ABq, | J | s | 13 Hz, | separace | vnitřních | čar | 20 | Hz) |
5,61 | (1H, d, J | = | 2 | ЙгЦ | |||||
7,51 | (2H, d, J | a | 8 | Hz) | |||||
7,82 | (2H, d, J | 3 | 8 | Hz) | |||||
8,02 | (4H, dvp přelkrýraaící | se d, J | 3 8 Hz) |
Hnoonootní spektrum (desorpce polem)
Mo^lkúLární signál m^e 657 (M+).
Analýza: pro C26K23N7°10S2 (vypočtená moleku^á hmoteMl 657).
Příklad 17 p-nktrobenzyl(5R,6S )-6-11 (R)-t-nilrc)beozyllχlkιpbbtolooχleltyl]-2--t-lllylsuftolιyllx:yinelhyl penem-l-kta? b ooy lát
OCOOpNB
OCOOpNB
K míchanému roztoku 56 mg (100 ^imol) p-nitrobencyl^RjóS)-6-11(R)-p-nitrobenzyloxykarbornrlojqretll] -2-ldroiymetllpenem-3-kiotbo2xlátu ve 2 mL dichlormethanu se při teplotě 0 °C postupné přidá 17 jd (120 ume!) treehtyominu o 21 mg (110 ume!) p-toluensU.frn^lCh.ltidu. Výsledný roztok se míchá 15 minut při teplotě 0 °C. Potom se přidá dalěí minoství trietlOaminu (10 pl) o dalších 13 mg p-toluentulfonflchlrridu o reokční směs se míchá 20 minut při teplotě 5 °C.
Po této době se organický roztok promuje 4% vodným roztokem hydrogeenuhlěitenu sodného sodného o potom solankou. Organická fáze se vysují síranem sodným o .. . zohuusí se ve vakuu·
ЗДп'ппв tarifováním zbytku no sloupci slliU^egelu zo pooustí směsi hexonu o ethyloeetátu joko eluČního činidlo se získá 42 mg (79 % teorie) světle-Slutého oleje.
UV spektrum (chloroform) lmox 2<6*7, 327 nm ΐδ ^lttruM (film) ýaax 1 795, 1 750, 1 710 cm“1
NMR spektrum (deuterovoný chloroform)
íppm | 1,50 | (3H, | d, | J = 6,0 Hz) |
2,47 | (3H, | s) | ||
3,82 | (1H, | dvojitý d, 2,0, 6,0 Hz) | ||
5,00 | ož 5 | ,55 | (4H, 2AB1) | |
5.19 | (1H, | m) | ||
5,31 | (2H, | s) | ||
5,63 | (1H, | d, | J * 2 Hz) | |
7,27 | ož 7 | ,82 | (8H, m) | |
8,22 | (4H, | d, | J » 8 Hz) |
Příklod 18 p-nitrr0ennyl(5R,66)-6-[l(R)-p-nitoobenzylrχrkεatOlynoзleteyt] -2-( l-aeteth-l, 2,3»4--e trozrl-5-yl) tlioIeθtlPeenem-3-korbrχrlάt ·
OCOOpNB V H
Í-J
CH3
COOpNB
К roztoku 42 mg (0,059 mmol) p-nitrobenzyl(5R,6S)-6-t1(R)-p-nitrobenzyloxykarbonyloxyethyl]-2-p-tolylsulfonyloxymethylpenem-3-karboxylátu v tetrahydrofuranu ae přidá 52 mg (0,3 mmol) dihydrátu sodné soli 1-methyl-5-merkapto-1,2,3,4-tetrazolu. Reakční směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti, poté se zahustí ve vakuu a zbytek se rozdělí mezi ethylacetátu a vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného.
Organická fáze se vysuěí síranem sodným a odpaří se. Získá se surový produkt, který se čistí na sloupci silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu jako elučního činidla. Získá se 26 mg (68 % teorie) titulní sloučeniny, které je ve vdech směrech shodná se sloučeninou popsanou v příkladu 16.
Příklad 19 p-nitrobenzyl(5R,6S)-6-[l (R)-p-nitrobenzyloxykarbonyloxyethyll-2-chlormethylpenem-3-karboxylát
OCOOpNB
OCOOpNB
К roztoku 210 mg (0,376 mmol) p-nitrobenzyl(5R,6S)-6-[1(R)-p-nitrobenzyloxykarbonyloxyethyl}-2-hydroxymethylpeneo-3~karboxylátu v 6 ml methylenchloridu a 6 ml tetrachlormethanu se přidá 108 mg (0,412 mmol) trifenylfosfinu.
Roztok se míchá 30 hodin při teplotě místnosti.
Odpařením organického rozpouštědla a čištěním zbytku sloupcovou chromatografií (na silikagelu a za použití směsi cyklohexanu a ethylacetátu jako elučního činidla) se získá ve formě světle žlutého oleje 168 mg (77 % teorie) titulní sloučeniny.
UV spektrum /chloroform) Xnax 267, 329 nm
NMR spektrum (deuterovaný chloroform)
<5 ppm | 1,50 (3H, d) 4,0 (1H, dvojitý d, J = 2,0 'a 7,0 Hz) 4,75 (2H, ABq, J « 13,5 Hz, separace vnitřních dar * 13 Hz) 5,20 (1H, ) 5,35 (2H, ABq, J 14 Hz, separace vnitřních čar = 8 Hz) |
5,26 (2Н, s)
5,68 (1Н, d, J « 2 Hz)
7,52 (2H, d, J » 8 Hz)
7,62 (2H, d, J » 8 Нл) 8,20 (4H, d, J «8 Hz)
Příklad 20 p-nitrobenzyl(5R,6S)-6-[1(R)-p-nitrobenzyloxykarbonyloxyethyl]-2- (1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl) thiomethyl penem-3-karboxylát
OCOOpNB | |
J—N-- | L |
Q | COOpNB |
OCOOpNB
150 mg (0,26 nmol) p-nitrobenzyl(5R,6S)-6-[1(R)-p-nitrobenzyloxykarbonyloxyethyll-2-chlormethylpenem-3-karboxylátu se rozpustí v 5 ml tetrahydrofuranu při teplotě 0 °C. Potom se přidá 31,3 mg (0,16 mmol) dihydrátu sodné soli l-methyl-5-merkapto-l,2,3,4-tetrazolu a výsledný roztok se míchá 1 hodinu při teplotě 0 °C a 2 hodiny při teplotě 25 °C. Organické rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu za použití směsi toluenu a ethylасеtátu jako elučního činidla·
Ve formě bílé pěny se získá 152 mg (69 % teorie) titulní sloučeniny·
UV spektrum (chloroform) 2^6, 330 nm.
NMR spektrum (deuterovaný chkoroform)
1,48 | (3H, d, J | Hz | ||||
3,64 | (1H, dvojitý d, J « 2,0 a 5,5 | Hz) | ||||
3,96 | (зн, e) | |||||
4,69 | (2H, ABq, J | x 16 Hz, separace | vnitřních | čar * | 16 | Hz) |
5,20 | (1H, ш) | |||||
5,24 | (2H, s) | |||||
5,27 | (2H, ABq, J | * 13 Hz, separace | vnitřních | čar » | 20 | Hz) |
5,61 | (1H, d, J · | 2,0 Hz) | ||||
7,51 | (3H, d, J - | 6,0 Hz) | ||||
7,82 | (2H, d, J | 8,0 Hz) | ||||
6,02 | (4H, d, J » | 6,0 Hz) |
Příklad 21 p-nitrobenzyl(5R,6S)-6-11(R)-p-ni trobenzyloxykarbonyloxy ethyl]-2-(1-me thyl-1,2,3,4-te trazol-5-yl)thiomethylpenem-3-karboxylát
OCOpNB
O ^OH
COOpNB
OCOOpNB
O
COOpNB
СНл
Roztok 21,6 μΐ (0,137 mamo) ditthylazodikarboxylátu a 36 mg (0,137 mol) tri^ny!fosfinu v 1,5 OL Ottrahydromranu st míchá 30 minut při ^ploté 0 °C. К táto smOsi st přikapt při ^plotě 0 °C roztok 76,5 mg (0,137 mmD p-nitrobrnzyl(5R,6S,8R))66- Hp-nitrobenzylolykarbo!nУ.ll|QrβthУL)-2-lyědro]ymetkyipnntm-3-karbo:lrlátu a 18,9 mg (0,137 miol) sodné soli l6aet]h0-56oenryotoo1l2,3,4-tttrazoiu v 1,0 OL Ottrehydrofuranu.
Výsltdný roztok st míchá 10 minut při ^plotě 0 °C potom st zahustí vt vakuu a zbyttk st čistí ο^ώοΟο^^Η na ttnké vrstvě. Získá st 61 mg (68 % tnorin) OituLní sLoučtniny vt formě bíLé pěny.
Tento produkt výkazujt s^jné sptktroskopické vlastnosti jako produkt popsaný vt shora uvndnném příkLadu 20.
P ř í k 1 a- . d 22 p-ei0rlbtnzy0 (5R,6S) -S-Oi-R^p-ni 0robnnzylOlyrkarboeylolymethil] -2-( l-oetthy.- 1,2,3,4-tttra6 zoL-5-y)) thiemetУilneneo636karblχУLát
OCOpNB
К roztoku 300 mg (0,536 msoD p6nitrobnizyl(5R,6S)-6-[1)R)enilrbnenoy0loykω?boeylolynthyl]26-Уdrllymt0hylpene!O-3“karboblátu v 10 ml οοο^^^Ι^ st přidá 1,07 maol bnzvodéhl 1·6oentv0l-56oerkapto~1,2,3,4-0ntrazoíiu a 1,07 msol dintlpeneylacetalu dioethrlformamidu. Reakční směs st míchá 3 hodiny př ^plotě mílnmi!, rozpouštědlo st odstraní a zbyttk st chrlmaaolg'afujn na silikagniu· V nízkém výtěžku st získá - OiOuLní sLoučtnina.
ΐδ spt^rxm (oeϋ^βηοωοΓΐ^) ^max 1 1 755 1 710
Produkt výkazujt s^jné hodnoty NMR sptktra a UV sptktra jako vzortk získaný způsobem popsaným v příkLadu 20«
Př říkL a d 23
Sodná sŮL (5R,66)-66 1t1(R))6hrddoolit0h0il-2- (16metth0-1,2,3,4-tβtrazol-5yL-)tiloenthyl penno-3-karbo]χУLové kyseliny
(
K roztoku 100 mg (0,15 mmol) p-nitrj)benzyl(5R,6S)-6-11(R)-p-nitoobenzylo:yykarbanyljolethyll-2-[(1-oeehyl-1,2,3,4-tetrasjl-(-ll)thjooettyll penem-3-karbo2oy-átu v 1,5 ml tetratydrofuranu se přidá 7,5 ol 1M vodného roztoku chloridu amonného a 0,25 g práškového železa a reatoní soěs se intenzivně mícrá při teplotně 0 °C.
Po 20 minutách se přidá daaěí onooitví (5 ol) 114 roztoku chloridu. amonného a práškového železa (1,1 g) a v mícháni se pokračuje po dobu 45 oinut. Směs se zfiltru-e a filtrát se promuje diethylethereo (dvakrát 30 ol). Organická vrstva se dá stranou a vodná fáze se odpaří ve vakuu k suchu. Zbytek se čistí chroooaolrafií na sloupci (reversní fáze) za eluce vodou. Získá se 20 og (5R66))->6t1(R)-htlrrlyettytl-2-t(11-mthytl1,2,3,4-tetrazol5-yl)thjooetlyllJρoneo-3iarbooyllvé kyseliny. Působením mooárního onnoitví kldroleenUtičitanu sodného a vysušením ve vakuu se získá odp^lísa^! sodná sůl, která je shodná se sloučeninou získanou v příkladu 13.
Příklad 24 p-oitribeozyl(5R,6S)-6-t1(R)-tydr jolettyl] -2-oethylsulOoIlllo\yoettllpeneo-3-karboзorlát
OH
OH
COOpNB
COOpNB
Na roztok 100 og (0,27 oool) p-oitrlbeozyl(5R,6S)-6-[1(R)-tlrdrj0lettyll-2-^yrdrloy‘oettylpeneo---karb oblátu ve soOsi 4 ol oeetylenchllridž a 1 ol tetratydr Шитвом se působí při teplotě 0 °C za Oícliání 56 ul (°,4 mnol) triet^lгaaoiož a 23 ul (0,3 oool) oeehtaoužfonoichloridu až do úplné konverze (za sledování reakce ctroooaolrafií na tenké vrstvě). ‘
Roztok se zředí vodným roztokem hldrogennUtičitaou sodného a pečlivě se promuje vodou.
Vodná f.áze se dá stranou a vysušená organická fáze se odpaří ve vakuu. Ve formě žlutého Heje se získá titulní sloučenina.
NMRspektrum (deuteronaný chloroform)
1,45 (3H, d, J = 6,5 Hz)
3,11 (3H, s)
3,84 (1H, dvojitý d, J = 1,5, 6,1 Hz)
4,25 (1H, o)
5,33 (2H, ABq, J = 12 Hz, separace vnitřních čar = 10 Hz)
5,38 (2H, ABq, J = 14 Hz, separace vnitřních čar 24 Hz)
5,75 (IH, d, J = 1,5 Hz)
7,61 (2H, d, J =8 Hz) '
8,02 (2H, d, J = 8 Hz).
Příklad 25 p-oitrjbenoyll5R,66)--6-1 (R)-^hrlrrloeleytl-2-Ю -oeettl-114,3,4-tetrazjl-(-ll)thjooetkll]peneo-3-karbojoΊ-t
COOpNB
OH
COOpNB I
CH3
К roztoku 70 mg (0,154 mol) F-nitrobeMyKSJRóS^-íldO-^droxyetltoll-Z-aettolaulfonyloxyaettylpenen^-karbcHQrlátu ve 2 xL ethyLacetátu se sa oícháxd při teplotě -70 °C přidá roztok 53,6 mg (0,3 aao!) dihydrátu sodně aoH 1-oetlvlL5-oerkapPo-1,2,3,4-tetrazolu v 5 OL tetr^thydroíuranu.
Po jediné hodině se nechá teplota reakčn sméíai vystoupit na -20 °C a míchá se přes noc při t^lotl -20 °Ce
Roztok se potom odpeař ve vakuu. RetuPttpící pevný zbytek se vyjme tthllacttátta a ethylacetátový roztok se promrje vodným roztokem hydrueeuuiičltanu sodného.
Organická fáze se oddělí, vysuSÍ se bezvodým . síranem sodným, zlil buje se a filtrát se odpdí ve vakuu, žlutý olej se čistí sloupcovou chromatooraflí za pouuití smOsi et—rlacetátu a cykLohexanu jako eLučního činidla.
Takto se získá ve formě bezbarvého oleje titulní sloučenina ve výtěžku 40 mg (30 % teorie, vztaženo na 2-lyěroзqymthylděriiVá).
UV spektrum (chloroform) ' ^oax 255, 334 »·
NMR spektrum (d^t^ovaný chLoroform):
δΡΡ·
«,38 | (JH, | d, J | a | 6 | Hz) | ||||
3.77 | (1H, | dvojitý d, J i | 1,0 a 6,0 | Hz) | |||||
3,93 | (3H, | s) | |||||||
4,27 | (2H, | ABq, | J | s | 15 Hz, | separace | wiitřnícl | Čar “ | 16 Hs) |
4.77 | (2H, | ABq, | ύ | a | 15 Hz, | separace | vnitřních | čar = | 16 Hs) |
5,30 | s) | ||||||||
5,33 | (2H, | ABq, | J | 8 | 14 Hz, | separace | vnitřních | ča 3 | 9 H«) |
5,64 | (1H, | d, J | s | 2 | ,0 Hz) | ||||
7,56 | (2H, | d, J | = | 8 | Hz) | ||||
8,22 | (2H, | d, J | s | 8 | Hz). |
Příklad 26
Sodná sůl (5B,6S)-6-[l (Κ)--1^^® l-^rn^^^í^i-1 ,2,3,4-tetrajo5-lly1)jhio^ltlyleutea-3-karboxylové' Iq ssliny
ml 1M vodného roztoku chloridu amonného a 0,1 g práškového železa se přidá к roztoku 40 mg (0,083 mmol) p-nitrobenzyl(5R,6S)-6-ri.(R)-hydroxyethyl]-2-(l-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiomethylpenem-3-karboxylátu v tetrahydrofuranu· Reakční směs se intenzívně míchá 30 minut při teplotě místnosti a po této době se pokud je to žádoucí přidá další množství reakčních složek (za sledování chromatografií na tenké vrstvě). Když výchozí látka zmizí, směs se zfiltruje, filtrát se promyje ethyletherem (dvakrát 30 ml), zahustí se na malý objem za vysokého vakua a čistí se chromatograficky na sloupci (s reversní fází) za použití vody jako elučního činidla.
Ve formě amorfní pevné látky se získá 18 mg (59 % teorie) titulního produktu, který je shodný s produktem popsaným v příkladu 13, a to po působení hydrogenuhličitanu sodného a vysušení vymrazením.
Příklad 27
Terč · butyldifenylsilyl (5R,6S) -6-f 1 - (R) - terč · butyldime thylsilyloxy e thyl] -2-hydroxyme thylpenem-3-karboxylá t
OTBDMS
OTBDMS
mg (78,6 mmol) sodné soli (5R,6S)-6- [i(R)-terč.butyldimethylsilyloxyethyl]-2-hydroxymethylpenem-3-karboxylové kyseliny se suspenduje ve 4 ml bezvodého tetrahydrofuranu.
Při teplotě místnosti se přidá 20,1 μΐ (78,6 mmol) terč.butyldifenylsilylchloridu.
Reakční směs se míchá 30 minut- a potom se přidá 5,5 д1 (39,3 mmol) triethylaminu a další množství (lOjul, 39,3 mmol) terč.butyldifenylsilylchloridu. Za půl hodiny se sraženina úplně rožpustí. Roztok se zahustí a zbytek se chromatografuje přes sloupec silikagelu za použití směsi cyklohexanu a ethylacetátu jako elučního činidla. Získá se bezbarvý olej (30 mg, 64 % teorie).
UV spektrum (chloroform) ^hax 331 nm
IČ spektrum (methylenchlorid) 1 790, 1 710 cm'
NMR spektrum (deuterovaný chloroform)
PPm
0,07 | a 0,08 | (3H, dva | s) | |
0,88 | (9H, a) | |||
1,10 | (9H, s) | |||
«,24 | (3H, d, | J = 6,0 | Hz) | |
3,50 | (1H, t, | výměna í | 3 D2O) | |
3,77 | (1H, dv | ojitý d, | J = 1,5 a 5j | ,0 Hz) |
4,24 | (1H, m) | |||
4,42 | (2H, d, | singlet | po výměně s | D20) |
5,63 | (1H, d, | J = 1,5 | Hz) |
7,2 až 7,8 (ЮН, m)
Příklad 28
Terč.butyldifenylsilyl(5R,6S)-6-[i (R)-terc.butyldimethylsilyloxyethyl]-2-( 1 -methyl-1,2,3, 4-tetrazol-5-yl)thiomethylpenem-3-karboxylát
OTBDMS
OTBDMS
COOTBDPS
К ledem chlazenému roztoku 47 mg (76,6 mmol) terc.butyldifenylsilyl(5R,6S)-6-[l(R)- terč, butyldimethylsilyloxye thyl -2-hydroxymethylpeneni-3-'karboxylátu v 4,5 ml absolutního tetrahydrofuranu se přidá 11 jíl (78,6 mmol) triethylaminu a 6,1 д1 (78,6 mmol) methansulfonylchloridu. Roztok se míchá 10 minut při teplotě 0 °C a potom se najednou přidá 27,4 mg (157,2 mmol) 1-methyl-5-merkapto-1,2,3,4-tetrazolu ve formě dihydrátu sodné soli. Výsledná směs se míchá při teplotě 0 °C 75 minut.
Zbytek získaný po odpaření rozpouštědla se čistí sloupcovou chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi cyklohexanu a ethylacetátu jako elučního činidla. Ve formě’ bílé pěny se získá titulní sloučenina. Výtěžek 34 mg (60 % teorie).
UV spektrum (chloroform) ^ínax 33θ nm
Tento produkt se přímo používá pro příští stupeň (dvojnásobná desilylace).
Příklad 29
Sodná sůl (5R,6S)-6- [i(R)-hydroxyethyl] -2-(I-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiomethylpenem-3-karboxylové kyseliny
К roztoku 34 mg (0,049 mmol) terc.butyldifenylsilyl(5R,6S)-6-[l(R)-terc.butyldimethylsilyloxyethyl]-2-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiomethylpenem-3-karboxylátu v 15 ml tetrahydrofuranu se přidá Ю ml 50% vodného roztoku octové kyseliny. Směs se míchá 20 hodin při teplotě místnosti a potom se odpaří к suchu ve vakuu. Zbytek se vyjme 1 ml destilované vody ochlazené ledem а к roztoku se přidá hydrogenuhličitan sodný za míchání až к dosažení hodnoty pH 7,5. Roztok se promyje ethylacetátem a potom se chromatografuje na sloupci (s reversní fází). Ve formě amorfní pevné látky se získají 4 mg (22 % teorie) titulní sloučeniny.
Příklad 30
Acetoxymethyl(5R,6S)-6- [t (R)-terc. butyldimethylsilyloxy ethyl]-2-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiomethylpenem-3-karboxylát
ОСОСН3
K míchanému při teplotě 0 °C roztoku 36 mg (0,)37 meol) v 0,5 mi tetrahydrofuranu se přidá 216 μ (0,137 mml) dietlylazodikarbo;oУ(áts·
Směs se míchá 30 oinut při teplotě 0 °C a potoo se přidá k roztoku 59 mg (0,137 mmol) acetooyaeehyl(5R,6S)-66) 1 (R)-teic.butyloetlylsily0oxytltylJ-2-^yrooxmιet^yl22-peneo-3-karbo^ylátu a 13,9 mg (0,137 meoo) sodná sol! 1-oeetyl-5-oerkapt0-1,2,3,4-tetrazolu ve 2 Ol tetrahydrofuranu při teplotě 0 °C. Reak&ní soés se míchá 15 oinut při teplotě 0 °G.
Výsledný roztok se zahnutí za sníženého tlaku a potoo se čistí sloupcovou chrooatogra fií na silkkagelu za pouustí sOěií hexanu a ethylacetátu jako elučního činidla. Získá se 38 mg (58 % teorie) titulní - sloučeniny ve formě bílé pěny.
UV spektrum (chloroform) 335 no iC spektrum (chloroform) $maX 1 785 - 1 760, 1 720 cm*
NMR spektrum (deuterovaný chloroform)
gppm | 0,05 | (6H, e) | |
0,87 | (9H, s) | ||
1,19 | (3H, d, J » 6,0 Hz | ||
2,18 | (3H, s) | ||
3,68 | (1H, dvooitý d, J = 2,0 a 4,0 Hz) | ||
3,92 | (3H, s) | ||
4,21 | (1H, m) | ||
4,72 | (2H, ABq, J * 14,5 Hz, separace vnitřních čar | 15 Hz) | |
5,54 | (1H, d, J » 2,0 Hz) | ||
5,92 | (2H, ABq, J = 6,0 №z, separace vnitřních čar — | 1 Hz) |
Příklad 31 p-nitrobenzyK5R,6S)-6-(i (Ní)ppnniorobenzyloayarboojyloayrethyl-2-aacetoxoneUydpeneo-^-karbosylát
OCOgpNB
^OH
COOpNB o
,S
OCOjpNB
V H
o ^ОСОСНз
COOpNB
K roztoku 350 mg (0,58 mnol) p-nitrobenzyl(5R,6S)-6-[l(R)-pnnLÍtrobenzyloyyksrbonyloxyethyl]22-hydro:yymethylPenem~3-karbo3qyLátu v 5 ol absolutního oeblZencdoridu se postupné přidá 140 mg pyridinu a 80 mg acetanhydridu a potom se reakční směs míchá 6 hodin při teplotě místnaS!· ReakCní směs ee promuje vodným roztokem hhdrogenuuhičitanu sodného (3x5 Ol) a vodou (1x5 ml)· Organická fáze se vysuěí símm sodným, odpaří se a olejov^ý zbytek se čistí sloupcovou chromatolrraií za použití sOs^i cyklohexanu a ethylacetátu jako sL-učního činidla· Ve formě sirupu se získá 200 mg titulní sloučeniny·
UV spektrum (95 % ethanol) lmax 265 a 321 nm
IČ spektrum teMorof οι° ^ax 1 795, 1 750 1 715, 1 610 a 1 585 cm-'
NMR spektrum (deuterovaný chloroform) tfppm 1,50 (3H, d, J = 7 Hz)
2,11 (3H, s)
4,01 (1H, dvojitý d, J = 1,8 a 7,5 Hz)
5,11 | a 5,50 (2H, | středy ABq, J = | 14 | Hz) |
5,15 | (1H, m) | |||
5,24 | a 5,38 (2H, | středy ABq, J = | 12 | Hz) |
5,28 | (2H, s) | |||
5,70 | (1H, d, J = | 1,8 Hz) | ||
7,55 | (2H, d, J = | 8 Hz) | ||
7,S4 | (2H, d, J = | 8 Hz) | ||
8,22 | (4H, d, dva | piřelkrývajcí se | d· | J a 8 Hz) |
Příklad 32
Sodná sůi (5R,6S)-6-tl (R)-nydro:χhetnyi]-2-aeelOhmetllp<ubeo-3-kar0lχhllvé kyseliny
OCOCH3
COOpNB
K roztoku 850 mg p-eitrlbenzyh(5R,6S)-6s[1(R).)p-nitrobenzyilχhkarbolnhioχhelhi·)2“ -acetoэhmethyipenbo-3)kι&rboJχгlátu ve sOí^í 20 ml ethylacetátu a 20 O vody obsíOihuící 100 mg h^<^z^<^o^<^eiuuii(^:L1^a^nu sodného se přidá 0,8 g 5% paladia na uhí· Směs se hydrogbuujb jednu hodinu při atmosférickém tlaku. Potom se přidá druhá část katalyzátoru (0,4 g) a v hydrogenaci se pokračuje dalších 30 minut. Směs se zfiltruje, vidná fáze se promuje bthhSacbtáteo, zahuutí se při teplotě místnosti za sníženého tlaku a potom se čistí sloupcovou chrimaaolraafí (reversní fáze) za pouužtí vody jako eL-učního činidla· Získá se 250 mg titulní sloučeniny ve formě βοο^ι^ pevné látky·
Elementární anOLýze pro nalezeno 40,62 % C, 4J4% H, 4,29 % N;
vypočteno 40,36 % C, ’ 4,31 % H, 2,27 % H.
NMR spektrum (DgO)
JpPm
1,3! (3H, d, J = 6,5 Hz)
2,14 (3H, s)
3,94 (1H, dvojty d, J = 1,4 a 6,4 Hz)
4,26 (1H, m)
5,28 (2H, ABq, J = 14,4 Hz, separace vnitřních čar = 17,6 Hz)
5,68 (1H, d, J = 1,4 Hz).
Příklad 33 sůl (5R66)-6-[ 1 (R)-hndiblnehyln“-2( 1-oeenynl1 ,2,3,4-tetraztl5-nyl) toioettyllebneo3-aarboynltvé kyseliny
K roztoku 10 mg (0,032 mamo) sodné soli (5(66)-06^ (R)-Undr<blrne^urnl-2-acetolnoet^uгllebem-3-aaгbo:lnlové kyseliny v 1 ml absolutního acetonbtrilž se přidé~ 4,5 mg (0,04 mamo) bezvodého 1-meetynl5-meгkaptl-b>2,3,4-teniastlž a potom 1,8 μΐ (0,032 mmo) octové kyseliny. Reakční směs se zahřívá 90 minut k varu pod zpětiým chladičem, potom se odpaří ve vakuu, zbytek se vyjme des^^vanou vodou, roztok se upraví přidáním Un<drogennžtlčitabž sodného na pH 7,5 a potom se dvakrát fiaacitnžje na sloupci s reversní fází za p^u^uíi^:! vody jako elučního činidla.
Frakce obsahující titulní sloučeninu se Ι^ΠΙ^^Ι, přičemž se získá 1,5 mg (12 % teorie) titulní sloučeniny, která vykazuje stejné spektroskopické vlastnosti jako vzorek získaný z příkladu 13. V následnících frakcích se získá velmi ma-lé onb0iSví výchozího 2-aceto:nyoethy lpenemu.
Příklad 34 l-llitrt0ebzyl(5R6S)-6- [i (R)-l-niirobenznlblnkaiOotnno^lřnel'hгnl”2-acetoэyoethylleneo-3-kaibtlnlát
OCOjpNB
O COOpNB
K roztoku 420 mg (0,7 mnml) p-nitribenzyl^R^S)·^- [i (R)-p-yitrobeУzylO2ykjrbolneloxyehУyl]-lyУyd°o:ymθhhylleУeo-3-iarbOiyrláhu v 5 ml absolutního meetylenchloridu se postupně přidá 0,05 ml (0,35 mml) hrieУ^yrjιmiУU a 0,02 ml (1,5 mmi) diketenu. směs se míchá 1 hodinu při teplotě míítnoosi, roztok se odpjjří ve vakuu za vzniku . hnědého oleje, který se vyjme ethylacetátem a ethylacetátový roztok se promuje vodou.
Organická vrstva se oddděí, vysuáí se bezvodým síranem sodným a odpijří se ve vakuu· Olejivitý zbytek se cyrommjoigafuje na silikagelu za použití smě^i cyklohexanu a ethylacetátu jako elučního činidla.
Titulní sloučenina se získá ve formě bezbarvého oleje. Výtěžek 260 вд» tj· 55 % teorie·
UV spektrum (chloroform) 265 * ЗП nm ič spektrum (chloroform) ^ax 1 795 1 750> 1 720 1 605, 1 580 cm'
NMR spektrum (deuterovaný chloroform)
S ppm | 1,52 | (3H, | d, J = 6,5 | Hz) |
2,31 | (3H, | s) | ||
·3,59 | (2H, | s) | ||
4,06 | (1H, | ^о°1)^ d, | J - 2a 6,5 Hz) | |
5,04 | ai 5, | ,70 (5H, m) | ||
5,51 | (2H, | s) |
5,73 (1H, d, J = 2 Hz)
7,55 (2H, d, J = 8 Hz)
7,64 (2H, d, J = 8 Hz)
8,20 (4H, dva přebývající se d, J = 8 to).
Příklad 35 )°dná sŮL (5R,бS)-61[((R-yeydroxyeUyL]-22jacetoac°to5m^hУУlleoleml3-ijoboxyl°vé kyseliny
OH
OCOjPNB
COONa
COOpNB
K roztoku 250 mg l·lOihrobeozyl(5R>6S)-16-[((R)plУ[ih0obbonzyloзyriarbolyreoiχet)y’lL-12-acetoiymetУylpeУeo-3-k1Moboiχlátu v 10 ml ehyllaceháhu se přidá vodný roztok 30,9 mg Uedrogenyhhičihjnu sodného v 10 ml vody a 200 mg 5® pmljdij na Dí· Výsledná směs se hydrogenuje 1 -hodinu při atmosférickém tlaku· Pi této době se přidá dalších 100 mg katalyzátoru a v se pokračuje tak dlouho dokud se spotřebovává vodík· Potom se katalyzátor Oďiltruje, vodná fáze se odddlí a primy je se ethyl jee)á)teo·
Organická fáze se odloží a vodná fáze se ve vakuu· Od p půrek se čistí chromatograficky na sloupci s reversní fází za poožití vody jako elučního činidla· Vodný roztok se odp^ř· Získá se 40 ng ' titulní - sloučeniny ve formě morfiní pevné látky·
UV spektrum (95 % ethanol) 2max 260 na (£-4 630)
305 nm (C4 890)
NMR spektrum (Dg0)
1,29 | (3H, | a, | J « 6,5 Hz) |
2,32 | (3H, | s) | |
3,92 | (1H, | dvojti d, J « 1,5, 6,0 Hz) | |
4,24 | (IH, | e) | |
5,15 | ai 5 | ,53 | (2H, středy ABq, J = 15 Hz) |
5,65 | (1H, | d, | H = 1,5 Hz), |
P ř í k 1 ad' 36
Sodná sůl (5R, (Η)-^άι*03φαΜφ1|-2-(^methyl-1»^^Áe^tetr ¢2^-5-^1) thiomethylpenem- 3-kar bogrlét
OH
jť^OCOC^COCHg ^XOONi
mg (0,3 mamo) dihydrátu sodné son 1-meethyi^-moreakaotl'!,3,44tétrazolu se přidá k pufrovaniému (pH 6,8) vodnému roztoku 35 mg (0,1 mamo) sodné soH (5R,6S)-6-ti (RJ-hydroxyethy1]2--aetroaetroχnethyloene^-3-ksr‘brχy1ové kyseliny· Roztok se zahřívá pod atmosférou dusíku 30 minut pfrl teplotě 52 °C za vsniku surové . reakční aamei, která obaluje nezreagované výchozí látky a titulní sloučeninu· Titulní sloučenina se získá ze surové, shOsí frakcionací na sloupci . (a reversní fází) za pobití vody jako elučního činidla·
Příklad 37 p-nitrobenzyl^R, 6S) -6- [i (R)-p-nitrobenzylrχykшrborn1ι>oyeeth1]-2m[i (2-aminokarboinrlethyl)-1,2,3, ^strazco-S-mrl] thiometbyloenelmЗ-kιмrboJQrlát
OCO2pNB
О
OSO2CH3
COOpNB
0C02pNB
COO pNB éH2CH2CONH2
К roztoku 38 mg (0,06 mmol) p-nitrobenzyl(5R,6S)-6-[l(R)-p-nitrobenzyloxykarbonyloxyethyl]-2-mesyloxymethyl-2-penem-3-karboxylátu v 5 ml absolutního tetrahydrofuranu ae při teplotě místnosti přidá 80 mg (0,3 mmol) triethylamoniové soli 1-(2-aminokarbopylethyl)-5-merkaptotetrazolu. Po 30 minutách se reakční směs odpaří ve vakuu. Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu za použití směsi cyklohexanu a ethylacetátu jako elučního činidla. Titulní sloučenina se zíaká ve formě sirupu.
UV spektrum (chloroform) 266 8 332 nm
IČ spektrum (chloroform) 'J „ 3 500 , 3 400, 1 790, 1 750, 1 710 až 1 695, 1 605 cm’ max
NMR spektrum (deuterovaný chloroform)
Sppm 1,47 (3H, d, J « 7 Hz)
2,7 (2H, t, J « 7 Hz)
3,83 (1H, dvojitý d, J ’ 2 a 5,5 Hz)
4,3 až 5,0 (4H, m)
5.2 (1H, a)
5,25 (2H, s)
5.3 (2H, 2 středy ABq)
5,62 (1H, d, J = 2 Hz)
7,5 a 7,81 (každý 2H, d, J = 8 Hz)
8,0 (4H, dva překrývající d, J = 8 Hz)
Hmotnostní spektrum (desorpce polem):
Molekulární signál a/e 714 (M*).
^28^61½0) 1S2 vypočtená molekulová hmotnost M: 714
Příklad 38
Sodná sůl (5R,6S)-6- [1(R)-hydroxyethyl]-2- [i(2-aminokarbonylethyl)-1,2,3,4-tetrazol-5-yl]thiomethylpenem-3-karboxylově kyseliny
OCOopNB
COOpNB cHzCH2CONH2
К roztoku 100 mg (O,14 nmol) p-nitrobenzyl(5R,6S)-6-í1(R)-p-nitrobenzyloxykarbonyloxyethyl]-2- 1-(2-aminokarbonylethyl)-1,2,3,4-tetrazol-5-yl thiomethylpenem-3-karboxylátu v 5 ml acetonitrilu se přidá roztok 73 mg (0,42 mmol) NagSgO^ a hydrogenuhličitanu sodného v 4,2 ml destilované vodě.
Směs se míchá při teplotě místnosti a reakce se sleduje chromatografii na tenké vrstvě. Po ukončení reakce se rozpouštědlo odpaří ve vakuu, vodný roztok se promyje ethylacetátem a chromatografii na sloupci (reversní fáze) ae získá titulní sloučenina.
UV spektrum (HgO) Д315 nm spektrum (technika KBr) 9 3 400, 1 770 a 1 695 a 1 610 cm”'
Hmotnostní spektrum (deeorpce polem)
Molekulární signál m/e (volná kyselina) 400 (M+) С13Н16«6°532 vypočtená molekulová hmotnost M 400·
Analogickým způsobem se vyrobí sodná sůl (5R,6S)-6-[i(R)-hydroxyethyl]-2-Il-(2-aminokarbpnylmethyl)-1,2,3,4-tetrazol-5-yl ]thiomethylpenem-3-karboxylové kyseliny.
Příklad 39
Sodná sůl (5R,6S)-6- [1 (R)-hydroxyethylI-2-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethylpenem-3Tkarboxylové kyseliny
O
OH
O
COONa
COONa
0,1 ml terc·iutyydifenУ·siIyIcU1rrid se přidá k suspenzí 100 mg sodné soli (5R,6S)~ -6- [i (R)-Uyrгo:χyetUy1]22uyrr Γo:ymehUylpenee·232kαrbo:χyloté kyseliny v bezvodám tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá 2 hodiny při teplotě ms^l^i^c^st^i., načež se nerozpustný podd od^^ruje, a к fiytrátu, och-azenému na -30 °C, se přtáá 0,°3 ml meh^u^aouVI^(^Io^y12 chloridu a potom po 30 minutách roztok 60 mg sodné soli 52eetlhrl22-eerkQpto-1 ^^-thiadiazolu v tetrahydrof uranu.
Směs se udržuje přes noc při táploté - -3° °C, potom se odpaří ve vato^ rozdší se mezi ethylacetát a vodu, - - a organická fáze se odpsaí. Získá se surový terc^butyldifenyl“ silylester titulní sloučeniny. DeeUylací vodnou octovou kyselinou a čištěním jak popsáno v příkladu 14 se získá titulní sloučenina ve formě amorfní pevné látky.
UV spektrum (^0) •lmax 314 nm
NMR spektrum (DgO)
δ PPm | 1,37 (3H, d) |
2,77 (3H, s) | |
3,87 (1H, dvooitý d) | |
4,30 (1H, m) | |
4.62 (2H, ABq) | |
5.62 (1H, d) |
Příklad 40 p-nihrrienoyy(5R,6S)---[ 1 (R))-hydoзr,ethhU]·122[1-(22-kyne0etU)I),2,3,442herаizrI252y1]tuireetlhУ1peoee-3“kaгb02Qrlát
K míchanému roztoku 35 μ (0,2 mamo) Ν,Ν-diSropropyyehy1iаeinv v 1 my iisoyvhoíUr dicUyoreethanu se př^á 37 mg (0,1 mmU p-oihrrbenzyy(5R,6S))·6-[1(R)-UydroзχrУehuyI-2·2 2UydroxymeelhιУ·PθneIm2зkkariryУát· Potom se přidá 25 μ (0,15 mamo) anhydridu trifiuorm^t^l^f^r^s^i^ulf^onové kyseliny, reakční směs se míchá 20 minut při teplotě mííthesi, ochladíse na ledové lázni a přidá se daaší mnoství (26 μΐ, tj. 0,15 mamo) riisoprrpyyehy1iaeinv a potom ihoed23 mg (0,15 mamo) 5-eerrkpto-O-(22]2kαne0ehU)I) ,2,3,4-tetrizrlv· Po dvou hodinách při teplotě 0 °C se přidá 10 ml ehUylicetáhv a výs1edoý rrzhrk se pos^ptá promje vodou, 5% roztokem kyseliny citrónové ve vodě a 5% vodným roztokem sodného.
Organická vrstva se vysuší síranem sodným, zahuutí se ve vakuu a zbytek se - frαkcirovje na silkkigeIv za pouští síÍsí ethylacetátu a cyklohexanu jako el-učního činidla. Ve formě pěny se získá 35 mg (68 % teorie) titulní sloučeniny.
IČ spektrum (chloroform) ^maX 2 240, 1 795, 1 755, 1 710 cm'
NMR spektrum (deuterovaný chloroform)
δρρ» | 1 »37 | (3H, d, J » 7 Hz) | |
3,20 | (2H, t, J « 7 Hz) | ||
3,77 | (1H, dvojitý d, J » | 2 a 6 Hz) | |
4,30 | (1H, m) | ||
4,62 | (2H, t, J » 7 Hz) | ||
4,8 | (2H, ABq, J » |5 Hz) | ||
5,30 | (4H, s.+ ABq) | ||
5,65 | (1H, d, J = 2 Hz) | ||
7,6 > | a 8,23 (každý 2H, d, | J a 8 Hz) | |
i к 1 a d | 41 |
Sodná sůl (5R,6S)-6-[l(R)-hydroxyethyl]-2- [1-(2-kyanethyl)-1,2,3,4-tetrazol-5-yl]thiométhylpenem-3-karboxylové kyseliny
ch2ch2cn
mg (0,068 mmol) p-nitrobenzyl(5R,6S)-6-[l(R)-hydroxyethyl]-2-[l-(2-kyanethyl)-1,2, 3 4-tetrazol-5-yl]thiomethylpenem-3-karboxylátu se rozpustí v 15 ml tetrahydrofuranu a к tomuto roztoku se za intenzivního míchání přidá 1,5 nl 1M vodného, roztoku chloridu amonného a 0,1 g práškového železa. Po 30 minutách se filtrát ve vakuu a odparek se chromatografuje na sloupci a obrácenou fází za použití vody jako elučního činidla. Získá se 12 mg (45 % teorie) volné kyseliny odpovídající titulnímu produktu:
Hmotnostní spektrum: (desorpce polem)
Molekulární signál m/e 382 (Ц*)·
C^jH^N^O^Sg g vypočteno: 382.
Reakcí volné kyseliny s ekvimolárním množstvím hydrogenuhličitanu sodného a vysušením vymrazením se získá odpovídající sodná sůl [UV spektrum (HgO) Лцах 315 nm]
Analogickým postupem se získá: sodná sůl (5R,6S)-6-[l(R)-hydroxyethyl]-2-[V-(2-kyanmethyl)-1,2,3,4-tetrazol-5-yl]thiomethylpenem-3-karboxylová kyseliny·
P ř í к 1 a d 42
Dvojsodná sůl (5R,6S)-6-[l(R)-hydroxyethyl] -2-(5-karboxymethylthio-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thíomethylpenem-3-karboxylové kyseliny
Severografia, n. p., MOST
Cena 2,40 Kčs
О
II
OS-CH3
COOtBDPS
Roztok 41,6 mg (0,2 mmol) 2-merkapto-5-karboxymethylthio-l,3,4-thiadiazolu a 56 pl (0,4 mmol) triethylaminu v absolutním tetrahydrofuranu se při teplotě -30 °C pod atmosférou argonu přidá к roztoku 85 g (0,15 mmol) terc.butyldifenylsilyl(5R,6S)-6-[l(R)-hydroxyethyl]-2-methansulfonyloxymethylpenem-3-karboxylátu v tomtéž rozpouštědle. Reakční směs se míchá 5 hodin při teplotě -30 °C, potom se reakční směs zahustí ve vakuu, zbytek se vyjme ethylacetátem a ethylacetátový roztok se extrahuje vodou·
Organická vrstva se odloží a vodná vrstva se okyselí octovou kyselinou a dvakrát se extrahuje čerstvým ethylacetátem. Tento extrakt se vysuší síranem sodným, zahustí se, zbytek se vyjme 3 ml tetrahydrofuranu a míchá se 2 Jjodiny s 352» vodným roztokem octové kyseliny. Reakční směs se zahustí za vysokého vakua, na zbytek se působí nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného až к pH 7,5 a rozdělí se na sloupci s reversní fází 2a použití vody jako elučního činidla· Získá se 22 mg (32 % teoxie) titulní sloučeniny·
UV spektrum (RO) 314 nm
NMR spektrum (DgO) íppm 1,25 (3H, d)
3,85 (1H, dvojitý d, J a 1,5 a 6 Hz)
3,97 (2H, s)
4,2 (1H, m)
4,55 (2H, s)
5,57 (1H, d, J « 1,5 Hz).
Analogickým způsobem se vyrobí: dvojsodná sůl (5R,6S)-6- [i (R)-hydroxyethyl]-2-(5-karboxymethyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethylpenem-3-karboxylové kyseliny.
Příklad 43
Sodná sůl (5R,6S)-[l(R)-hydroxyethyl]-2-(1H-1,2,3-triazol-5-yl)thiomethylpenem-3-karboxylové kyseliny
O
CO ON a
К 80 mg (0,3 mmol) sodné soli (5R,6S)-6- [1(R)-hydroxy ethyl]-2-hydroxymethylpenem-3-karboxylivé kyseliny se postupně přidá 78 pl terc.butyldifenylsilylchloridu, 42 μΐ triethylaminu, 24 μΐ methansulfonylchloridu a nakonec 43 mg (0,35 mmol) sodné soli lH-5-merkap -merkapto-1,2,3-triazolu postupem popsaným v příkladu 14.
Takto získaný silylester titulní sloučeniny se přímo rozštěpí působením směsi kyseliny octové a vody po působení vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a čištění chromatografií přes sloupec LiChroprep RP-18 skýtá požadovanou sodnou sůl. Výtěžek 49 mg (47 % teorie).
UV spektrum (H2O) lmax 314 nm
IČ spektrum (technika KBr) íraax 3 420, 1 770, 1 610 cm“1
Hmotnostní spektrum (desorpce polem)
Molekulární signál m/e (volná kyselina) 328 (M+).
G11Ht2N4°4S2 vypočtená molekulární hmotnost M 328.
Příklad 44
Acetoxymethyl(5R,6S)-6- [i(R)-hydroxyethyl]-2- [l-(2-dimethylaminoethyl)-1,2,3,4-tetrazol-5-yl]thiomethylpenem-3-karboxylát
6h2CH2N(CH3I2 cooch2ococh3 pg (0,3 mmol) triethylaminu a 17 pl (0,22 mmol) methansulfonylchloridu se postupně přidá к vychlazenému roztoku (0 °Ο 60 mg (0,2 mmol) acetoxymethyl(5R,6S)-6-[i (R)-hydroxyethyl]-2-hydroxymethylpenem-3-karboxylátu ve směsi 4 ml dichlormethanu a 1 ml tetrahydrofuranu· Když zmizí výchozí látka (na základě sledování chromatografií na tenké vrstvě), promyje se roztok vodným hydrogenuhličitaném sodným, potom vodou, vysuší se a odpaří se. Zbytek po odpaření se rozpustí v 5 ml ethylacetátu, roztok se 63 mg (0,3 mmol) hydrochloridu 5-merkapto-1-(2-dimethylaminoethyl)-1,2,3,4-tetrazolu a 84 jul (0,6 mmol) triethylaminu v 1 mol tetrahydrofuranu.
Reakční směs se míchá přes noc při teplotě -20 °C, zahřeje se na teplotu místnosti, promyje se vodou, vysuší se síranem sodným a odpaří se· Zbytek se Čistí chromatografií s reversní fází za použití směsi aceton!tri^u a vody jako elučního Činidla· Takto se získá 58 mg (61 % teorie) titulní sloučeniny ve formě pěny.
UV spektrum (ethanol Amax 335 *** ΐδ spektrum (v nujolu) $Щах 1 785, 1 760, 1 720 cm“^
NMR spektrum (perdeuterovaný ethanol):
$ppm 1,45 (3H, d, J = 6,5 Hz)
2.9 (6H, s)
3,65 (3H, t + dvojitý d)
4.10 (1H, m)
4,7 (5H, t ♦ ABq)
5,55 (1H, d, J » 1,5 Hz)
5,9 (2H, ABq, J « 6,0 Hz)
Příklad 45
Dvojsodná sůl (5R,6S)-6-[l(R)-hydroxyethyl]-2-(1-karboxymethyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiomethylpenem-3-karboxylově kyseliny
Postupem popsaným v příkladu 14 se 100 mg (0,37 mmol) sodně soli (5R,6S)-6-[l(R)-hydroxyethyl]-2-hydroxymethylpenem-3-karboxylové kyseliny postupně esterifikuje terc.butyldifenylailylchloridem, mesyluje, poté se uvádí v reakci se 64 mg (0,4 mmol) 1-karboxymethyl-1,2,3,4-tetrazol-5-thiolu v přítomnosti 0,14 ml (0,6 mmol) diisopropylethylaminu, a silylester se popřípadě hydrolyzuje směsí tetrahydrofuranu, vody a octové kyseliny· Zpracováním a čištěním přes sloupec s reversní fází se dospěje ke 40 mg (25 % teorie) titulní sloučeniny.
UV spektrum (RO) ^aax 315 nm
NMR spektrum (RO)
Jppm 1,26 (3H, d, 6,3 Hz)
3,65 (1H, dvojitý d, J· 1,4 a 6,3 Hz)
4.2 (1H, m)
4,4 (2H, ABq)
5.3 (2H, s)
5,60 (1H, d, J » 1,4 Hz).
Příklad 46
Dvojsodná sŮL (5R,6S)-6-[1 (R)-hdrooyethyl]-2-[l-(2-karbo:oethyl)-1»2> 3,4-tetrazol-55yl]thiomethylpenem-3-karboxylové kyseliny .
CQCNa cHjCHjCOONa
Jestliže se při postupu popsaném v předclróze jícím příkladu použije místo 5-merkapto-l-karboedmeetid-l^jl^-tetraoolu 5-meekkppt-(-(2-karbo:xdettyll-1 ,2,3,4-tetraoolu, pak se oíská sloučenina uvedená v názvu.
UV spektrum (HgO) ? 315 nm
NMR spektrum (DgO)
Sppm 1,3 (3H, d)
2,85 (2H, t)
3,9 (1Н1 dvojott d)
4,2 (1H, m)
4,4 (4H, b)
5,58 (1H, d, J » 1,4 Hz)
Hnotnnasní spektrum (desorpce polem):
Molelnuárnní signál (volná kyselima1 401 (Lj+).
C13íí15N5O6S2 ^počtená mooetauLová hmoonost £ 401.
Příklad 47 p-n tr obenzýl (5R,6S) -6- [1(R) -p-niboobenodloeykprboindo:vdethdL|-2- (1 -pyrddinimi) metlyrlpenem-3-kar0o:ιgd.át-cWLoгiV
COOpNB
Seveoogoafia, n. p., MOST
Cena 2,40 Kčs
К roztoku 58 mg (0,1 mmol) p-nitrobenzyl(5R,6S)-6-[l(R)-p-nitrobenzyloxykarbonyloxyethyl]-2-chlormethylpenem-3-karboxylové kyseliny v 0,2 ml absolutního dimethylformamidu se přidá 0,8 mg jodidu draselného a 0,1 ml pyridinu· Reakční směs se míchá 40 hodin při teplotě místnosti. Potom se přidá ethylether za míchání, přičemž se vyloučí sraženina nahnědlého prášku, která se izoluje, promyje se etherem a čistí se přes sloupec s reversní fází za použití směsi acetonitrilu a vody jako elučního činidla. Získá se titulní sloučenina.
UV spektrum (ethanol) Amax 264, 330 cm'
IČ spektrum (technika KBr) $Ββχ 1 795, 1 750, 1 710 cm“'
Příklad 48 (5R, 6S) -6- [ 1 (R) -hydroxy ethyl]-2- ( 4-karbamoyl-1 -pyridinium) me thylpenem-3-kar boxy lát
Suspenze 100 mg (0,37 mmol) sodné soli (5R,6S)-6-[1 (R)-hydroxyethyl]-2-hydroxymethylpenem-3-karboxylové kyseliny v absolutním tetrahydrofuranu se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti s 96 (0,37 mmol) terc.butyldifenylailylchloridu. Nerozpustný podíl se od>
filtruje a na filtrát se působí při teplotě -20 °C 67 я1 mmol) anhydridu trifluormethansulfonové kyseliny a 55 pl (0,4 mmol) triethylaminu. Po 30 minutách se přikape roztok 49 mg (0,4 mmol) nikotinamidu v bezvodém dimethylformamidu a výsledná reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Poté se к reakční směsi přidá 10 ml ethylacetátu a 5 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného. Organická vrstva se oddělí, poté se promyje solankou, vysuěí se síranem sodným a potom se míchá po dobu 2 hodin v absolutním tetrahydrofuranu, který obsahuje 5 mg 10-crown-6-etheru a 10 mg bezvodého fluoridu draselného. Směs se odpaří na mplý objem a zbytek se titruje s diethyletherem. Pevný podíl se izoluje, rozpustí se v destilované vodě a čistí se přes sloupec s reveosní fází za použití vody jako elučního činidla. Takto se získá titulní sloučenina.
NMR spektrum (DgO)
1,30 | (3H, | d, | J « 6,5 Hz) |
3,90 | (1H, | dvojitý d, J « 1,4 a 6,5 Hz) | |
4,22 | (1H, | n) | |
5,36 | až 5 | ,66 | (2H, ABq) |
5,60 | (1H, | d, | J « 1,4 Hz) |
8,30 | až 9 | ,08 | (4H, a). |
Příklad 49
Dvojná sůl (5R,6S)-6-[l (R)-hydroxyethyl]-2-(1-sulfomethyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiomethylpenem-3-karboxylové kyseliny
mg (0,3 maol) sodné soli (5^,<^S^)-č^-I[1(R)-^hy^dx^oxye1^hy^l]-^:^-^ld^<^i^oy^i^(»ťy|lpttaenkarbox^*lové kyseliny v absolutním tetrihydrofursnu se míchá s 78 μ. terc.butyldifenflsilylchloridu po dobu 2 hodin. Potoo se nerozpuštěný podíl odfiltruje, filtrát se ocHLadí na -30 °C, přitá se 42 μΐ PrlsU^lminu a 25 μΐ oe^aasslfio^chlor^u a reakční směs se dále míchá 10 oinuP při teplotě -20 °6 a po tomto čase se po částech přidá 72 mg (0,3 mO.) dvoj sodné sooi 1-siu.fomePřtttil,2|3,4--ePrazoC-5-tlioll. Reakční směs se míchá 6 hodin při tepLotě -20 °C, доРоо se odp^I ve vakuu a zbytek se trUguje s etberem. Izolovaný pevný produkt se vyjme smOsí tptríh:yríroiuraol, vody a octové kyseliny (2:2:1), míchá se 2 hodiny při teplotě místnost, odp^I se ve vakuu, odparek se vyjme 2% vodným roztokem tydrogeenutičitanu sodného, roztok se pro^je ettylacePáPeo a potom se clelmaPolrrfujp přes sloupec s reversní fází, čímž se získá titulní prodUkt.
UV spektrum (HgO) 315 nm ΐδ s^kPrum ^ectoika ЮВг) ί^χ 3 400 1 770 a ' 6 1 0 cm”'
Analogickým způsobem 1 se připraví dvojsodné sůl (5,66)-06-1(R)-hldíooχlPhyll--2( ^И^рРЦ.-1,2,3,4-1^0---^y^yl^)”^!^Ο^ριι”^1x^1^j^e^em^-^ÍJ-l^ir^t^c^xyl^c^vé kyseliny.
Vynechá-i se působení vodného roztoku tldrogepouličitanl na finální prlíU-t, pak se 0 získají odíllídíjjcí volné kyseliny:
(5R,66)--6[ 1 (R^-h^ť^i^ť^oxiet^l^l^-í^-íl-sUf^om^ett^li-l ,2,3,4-tρtгazol-5lyl)tliopttУllpnneo-3-karboxylová kyselina [Hnoonootní spektrum (deso^ce polem)
Mooelo!ární signál w^e 423 (£+) °πΗ,Λ°Α vypočtená mo0elklIlvá hmoonost £ 423] a (5,,63)-6--1 (R)-lldrocχlPhll]-2-(1-sllf (ethyl-1 ,2,3,4-PePru-l-l-yDohi orné tlypennem-J--arblχyIlvá kyselina.
Příklad 50
Dvojsodná sůl (5R,6S(-6-[ 1(R)6hydicoyeehhl]-2-[1-)(26sulfopminnletyll-)1,2,3,46t^et^i»azal656 . -elJthiometeyPeneem-3▼karUoχelové ^selinl·
Za pouUití stejného postupu jako je popsán v příkladu 49, avšak s dvojsečnou solí 56meerkpPool-)2-зulflamiiLnlehyll-1,2,3,46te·tcazelu místo 56meerkpPOl1-sulfomeethe“1,2,3, ^te^ez^u se sodná sůl (5R,6S)-66[1 (R)-hedrlχeethel']62-^erdroэeraethylpenem-)3·6kpcUlχellvé hlseH-nl přemění na titulní sloučeninu. Výtěžek 20
UV spektrum (HgO) ^max 314 nm
IδSppkktCulm (tecto^a MBO mQX 3 420 1 77° a 1 610 cm“'
Hmoonnotní spektrum (desorpce polem)
М^ек^ёт! signál m^e (volná klaelina) 452 (M+).
C12H13M6°7S3 vlpoětená m^o-ekulová hodnost M 452.
Příklad 51
Dvoja^ná sůl (5R,6S)-6-[l (R)6heiгoJχeethel“26(46kacU(lχemteyle5-meteyll1»1“16tiazol-6-6Ί)6 thi ome thyl penem-3-karU orlové
PSO2CH3
COOTBDPS
mg (0,25 mamo) dvojsodné soM 2-DeekapOto4-kea!·borymoteyl-55moteylyЦЗ3thiazolu se po Mstech pHdá při tep^t-S -30 °C к míchanému rozttóu 11° °g (0,2 mooo) ^rc^butyldifeny-811y1(5R,61)-6-[ 1 (R)mhydrrχ-et]hfl]-2-methensulfrny1rχymtty11oenm-Зm3araobrl·<tu v absolutním tetrahydrofuranu· Po 6·hodinách při teplot) -30 °C a 3 hodinách při teplotě místnosti se reakční směs rozdělí mezi ethylacetát a vodný roztok hydrogeenhličitanu sodného· Vodné vrstva se za chlazení ledem okysslí 5% roztokem citrónové kyseliny s okarnOitě se extrahuje čerstvým ethylacetáteo· fydrolýze terč· tartyldifenylsiiylesteru se provede 50$ vodným roztokem octové kyseliny (ze sledování chromoaoorafií na tenké vrstvě)· Nadtytek octové kyseliny se odstraní ve vakuu a zbytek se zcela znauuralizuje vodným roztokem hydrogenuunčitanu sodného· Elucí sloupce s reversní fází vodou a vysušením za vyhrazení se získá titulní produkt·
Elemeenární analýza: ^5^4^05)3^2 * 2 H^O nalezeno vypočteno
36,43 * C, ^677 % H, 5,52 И;
36,28 % C, 3,65 % H, 5,64 % N.
Příklad 52
Sodná sůl (5R»6S)-6- |Ί(R)-hydrorχyenyl]-2-(tetrazrir [1J5-b]oyridazin-6-yl)iOioetthyOeuneD'□-karboxylové kyseliny
o COONa
Podle postupu, který je popsán v příkladu 14, se nechá reagovat 80 mg (0,3 mnol) sodná sol.i (5R,61)-6-[( »R)-Уd’dooxe®tУym]“2-dyrгo:metthy0eneem-3-kerbrxy1rvé kyseliny se 78 jíl terc^bu ty ld He^lsily! chloridu, 24 μΐ meehannih:forn’1chloridh> 42 μΐ treeUnaaDinu a 57 mg (0,35 m^moú sodné soK 6mDeekapOoretrazrlr 1,5-b py^^ez^^ DeeUylace se konečně provede mícháním roztoku surového produktu ve 2 Oi tetrihydr obranu s 1,5 ml 50% vodného roztoku octové kyseliny po dobu 90 minut při teplotě místno^i· Reakční směs se zahuusí ve vakuu, vyjme se vodným roztokem hydrogeeuUliδitauh sodného a tento roztok se chromátografuje přes sloupec s reversní fází za poouití vody jako elučního činidla· Takto· se získá titulní sloučenina·
ič spektrum (technika KBr) ?Dax | 3 430, | 1 765, 1 605 cn“ |
NMR spektrum (Dg0) | - | |
Jppn 1,24 (3H, d) | ||
3,82 (1H, dv<oitý , d, | J » 1,5 | a 6,1 Hz) |
4,22 (1H, d) | ||
5,60 (1H, d, J - 1,5 | Hz) |
7t68 (1H, d, J « 9,6 Hz) β,3β (1H, d, J = 9,6 Hz)
Příklad 53
Dvojsodná sůl (5R,6S)-6-[1(R)-hydroxyethyl]-2-(8-karboxytetrazolo[1,5-b]pyridazin-6-yl)thiomethylpenem-3-karboxylové kyseliny
COONa
O COONa
Jestliže se v předchozím příkladu použije místo sodné aoli 6-merkapto-tetrazolo 1,5 [i , 5-b] pyridazinu 74 mg (0,4 mmol) 6-merkapto-8-karboxytetrazolo [i ,5-b] pyridazinu a 112 pl (0,8 mmol) triethylaminu, pak se získá titulní sloučenina ve formě amorfního práěku. Výtěžek 27 % teorie.
NMR spektrum (RO)
Jppm 1,3 (3H, d)
3,9 (1H, dd)
4.2 (1H, m) 4,45 (2H, ABq) 5,6 (1H, d)
8.2 (IR, a).
Příklad 54
Sodná sůl (5R,6S)-6-[1 (R)-hydroxyethyl]-2-(8-aminotetrazolo[1,5-b]pyridazin-6-yl$thiomethyl-penem-3-karboxylové kyseliny
O
COONa
O
COONa mg (0,3 mmol) sodné soli (5R>6S)-6-[l(R)-hydro)qret]yrl1-2-hydroxymethyl-penem-3-karboxylové kyseliny se přemění na odpooídající tedc.butyldifernlsSlylested míchánío po dobu 2 hodin za působení 78 ul (0,3 mmol) tedc.butyldifenylsilylchlodidu v bezvodém tetrahydrofuranu. Potom se k surové deakční smési přidá 62 μΐ (0,3 mami) difenylchlodfosfátu a 42 μΙ (0,3 mmU t-diett^ml-nu při tepLotě -20 °C a vše se míchá 15 minut za chladu a 30 minut při tepLoté ms1^i^c^osi. Potam se doztok znovu ochladí na -20 °C a přidá se doztok 50,5 mg (0,3 mml) 8-aoinoo6-αmrkkptotetΓdZzOo[1,5-blpydidazinu a 83 μ1 (0,6 miml·) tdiel^yltaoinu ve 3 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá přes noc při taplota -20 °C a poté se zahustí ve vakuu a zbytek se dozdělí mezi ethylacetát a vodný doztok hyddogenuuiičitanu sodného. Organická vrstva obsahhuící.terc.buuyldifenylLsiylested titulního oroduktu se vysuší síranem sodným, filtrát se zbaví dozpouutědla·a zbytek se přímo vyjme sOí^:í tetralyirofuranu, octové kyseliny a vody (1:1:1,5 ml). Po dokončení hyddolýzy sillΊesters (za sledování ch^ť^i^attoedfiií ne tenké vrstvě) se sudová směs zahnutí ve vakuu, zneuSratizuje se vodným doztokem lldrooennUličittnu sodného a potom se chromatoedtficky čistí na sloupci s reversní fází. Takto se získá titulní sloučenina ve formě pěny.
iC s^^rum (ЮВг) ^max ' 760 1 660, 1 625 cm-'
NMR spektnm (D^O)
Jppm 1,30 (3H, d)
3,77 (1H, dvojitý d, J = 1,8 a 6,5 Hz)
4,18 (1H, m)
4,55 <2H, šidoký s)
5.50 (1H, d, J = 1,8 Hz)
6.50 (1H, s)
Příklad 55
Dvojsodná sůl (5R6S)-6-[1(R)-lydгoxoletyllI-2-( 2-oethyl-5-ooj-6)·lyddjOl-)2,5-iilyidj)1 ,2, 4)tr,iaznn--lyl)li0iomellL)0-penemзЗk]taгbioyljíé kyseliny
OCO2pNB 1 H | |
[Z/ Ss'OSO-jCH;j | |
o' N | XOOpNB |
K doztoku 63 mg (0,1 mamo) p-nitdjbenzyl-(5R,6S)-6-Ll(R)o-nnitdbennlyOoykkarbjnyljoyetlyl]---methtnsulfor¾llo:lyoetlyl-peneo)3-ktrboxylátu ve 3 ml absolutního tetralψ’ddofudtnu (^htazené^ na -30 °C se přidá doztok 24 mg (0J5 mami) 2-oetlt1ll-3-oedkaptb-5-ooo-6-lydrooy ^^-^Мгсн) ,2,4-tdiazinu a 42 μΐ (0,3 moD tdiel^yltaoinu v tomtéž djzoouStёdle.
Po 30 minutách při tapLotě -30 °C se nectá deakční směs zaliMt, na teplotu místná o ti. a potom se zahnutí ve vakuu. Zbytek se vyjme etlyltcetáteo, ethylacetátDvý doztok se orommje vodou, vysuší se sídenem sodným a odpeří se.
Po čištění odparku ctaOrnatografií na sloupci в reversní fází se takto získaný di-p-nitrobenzyl-aeziprodUct, rozpuštěný v 1 aL tetrihydrofuranu intenzívně· míchá s 5 m 111 vodného roztoku clhLotidu amoNného a 0,3 g práškového železa.
Po dokončení reakce (za sledování ch'omítorraafí na tenké vrstvě) se ke směsi přidá vodný roztok hydrogeeuuHČitanu sodného, směs se zfiltruje, filtrát se promrje . ettylacetátem, zahuutí se na sirup a ten se čistí přes sloupec Li^Chropirep· RP-18 za poouití vody jako elučního činidla. Takto se získá titulní sloučenina.
NMR spektrum (DgO) (přístroj 200 - MHz)
Jppm | 1,25 | (3H, | d) |
3,65 | (3H, | s) | |
3,82 | (1H, | dvojtý d, J 3 1,6 a 5,9 Hz) | |
4,20 | (1H, | a) | |
4,59 | (2H, | ABq, J = 14,5 Hz) separace vnitřních čar 14,9 Hz) | |
5,55 | (1H, | d, J 3 1,6 Hz). |
Vypuštěním působení hydrogeenuUčitanu sodného a přímým čištěním směsi po hydrolýze se získá odpo^ídaící (5R,6S)-6- 1(R)-hydroryeehll]-2-(2-íeetlrl-5-rxr-6-lydroχf-2)5-dilydro-1,2, é-tríazin^-yl)tlioíethýl-peneí-3-ktrbrxylrvá kyselina.
Podobným způsobem byly připraveny volné kyseliny sloučenin, které jsou popsány v příkladech 13, 38, 41, 42, 44, 45, 46, 51, 52, 53, 54 a 65, tj.
(5R,6S)---[ 1 (R)-lydrtryythyl]--2- (1-^m^eihlL-1,2>3,4-eettaro-55-yl)iOioetliyLl]>ennem-3-. -karboxylová kyselina, (5R,66 )--6- 1 (R)-lydro>χletlll-2-r1-(2-lyanríeehllL)1 ,2,3,4-eettarol5-yythtrioeellyl-eneeí-3“ktrbrxllrvá kyselina, (5R6S )-6-[1(R)-lldrrJχletlll-2-[ 1_(2-kytnormteyl I-I^ ,3,4-tetrazrl-5lyll tOioeellyLloenneí^-kafboxylová kyselina, · (5И,66)--б[ 1 (R)-lydrorχlehlll-2-(5-kttbr^χlιmttylthlor1.,3>4-(tlitdia2zrl2-yl) tliríet1’lrl-peneí-3-·karbr:χylrvá kyselina, (5R,6S)-6-[1 (R-hydrogry eihH -2- 5 5-karbrxyíβethll 1,3,4-tlitditzorl2-yУ) tlioíetlyl-peneí-3-ktrbrχllrvá kyselina, (5R6S)-6-[l (R)-lyrdrrxyetlrl]-2-11ktarbrχyíeehll-112,3,4-tettazo--5lyl)iOiíeelУlloenneí-3-ktt,boxllrvá kyselina, (5R6S)-6-~1 (R)-]hrlrtryβteylУL.-2-1(2-kttbωχrlehllL)-1,2,3,4-tettzro---lyt metHy 1-eneem-3-ktt’brxylrvá kyselina, (5R,ι6S)-6-[1(R)-lldrorχrlehlll-2-(4-katbrJχymteyll5-l-íteyll1,3-thlatorl2-yl)tlioíet1hУ.-penem-O-karboxylová kyselina, (5R66)-6r[L [1,5-b]olridtzin-6-yl)ltrioetllyl-»eneeí-3-ktrbrxylová kyselina, (5R,6S)-6-[ 1 (R)-hydroxyethyl]-2-(8-karboxytetrazolo [1,5-b]pyridezin-6-yl)-thiomethyl-penem-3-karboxylová kyselina, (5R,6S)-6-[1(R)-hydroxyethyl]-2-(8-aminotetrazolo[1,5-b]pyradizin-6-yl)-thiomethyl-penem-3-karboxylová kyselina, (5R,6S)-6-[1(R)-hydroxyethyl]-2-[1-(2-sulfoaninoethyl)-1,2,3,4-tetrazol*5-yl]thiomethyl-penem-3-karboxylová kyselina, (5R,6S)-6-[1(R)-hydroxyethyl]-2-[1-(2-aminokarbonylethyl)-1,2,3,4-tetrazol-5-yl]-thiomethyl-penem-3-karboxylová kyselina, (5R,6S)-6-[ 1 (R)-hydroxyethyl]-2-[ 1-( 2-aninokarbony lne thyl)-1,2,3,4-tetrazol-5-yll-thionethylpenen-3-karboxylová kyselina, (5R,6S)-6-[1(R)-hydroxyethyll-2-[1-(2-dinethylaninoethyl)-1,2,3,4-tetrazol-5-yl]thiomethyl— -penem-3-karboxylová kyselina, (5R,6S)-6-[1(R)-hydroxyethyl]-2-[1-(2-dimethylaminonethy1)-1,2,3,4-tetrazol-5-yl]-thiomethyl-penem-3-karboxylová kyselina, (5R,6S)-6-[1(R)-hydroxyethyl]-2-(6-methoxypyrazin-2-yl)thionethyl-penem-3-karboxylová kyselina, (5R,6S)-6-[1(R)-hydroxyethyl]-2-(2-amino-1,3,4-thiadiazol-5-yl)thiomethyl-penem-3-karboxylová kyselina a (5R,6S)-6-[l(R)-hydroxyethyl]-2-(1,2,3,4-tetrazol-5-yl)thioaethyl-penen-3-karboxylová kyselina·
Příklad 56 p-nitrobenzyl (5R, 6S) -6- [1 (R) -p-nitrobenzyloxykarbonyloxyethyl]-2- (4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-1, 2,3,4-triazin-3-yl)-thiomethyl-penem-3-karbqxylát
OCO2pNB
OCO2pNB
К roztoku 100 ng (0,18 nnol) p-nitrobenzyl(5R,6S)-6-[1(R)-p-nitrobenzyloxykarbonyloxye thyl ]-2-hydr oxymethyl-penen-3-karboxy lá tu v 10 ni absolutního dichlormethanu se postupně při teplotě -25 °C přidá 28 μΐ (0,20 nnpl) triethylaminu a 14 μΐ (0,18 nnol) nethansulfonylchloridu· Teplota sněei se poton nechá vystoupit na teplotu místnosti, načež se sněs pronyje zředěným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří se·
Odparek se rozpustí v 5 ml absolutního tetrahydrofuranu а к tomuto roztoku se přidá další množství (2β μΐ) triethylaminu a potom 32 mg (0,2 mmol) 3-merkapto-4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-1,2,4-triazinu. Po 3 hodinách míchání při teplotě 0 °C se rozpouště·· dlo odpaří ve vakuu a zbytek se chromatografuje (silikagel, ethylасеtát jako eluční činidlo). Tímto způsobem se získá titulní sloučenina ve formě pevného bílého produktu.
IČ spektrum (chloroform, fcapalný film) 1 765, 1 750, 1 710, 1 665 cm“1.
NMR spektrum (CDCR) ffppm 1,46 (3H, d, J « 7 Hz)
3,42 (3H, s)
3,97 (1H, dvojitý d, J = 1,8 a 7,0 Hz)
4,47 (2H, ABq, J » 15 Hz, separace vnitřních čar 7 Hz)
5,07 až 5,47 (5H, m)
5.60 (iH, d, J = 1,7 Hz)
7,49 (2H, d, J » 8,5 Hz)
7.60 (2H, d, J = 8,5 Hz)
8,16 (4H, d, J « 8,5 Hz).
Hydrolýzou chránících skupin způsobem popsaným v příkladu 55 se dospěje к (5R,6S)-6-[1(R)-hydroxyethyl]-2-(4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3-yl)thiomethyl-penem-3-karboxylové kyselině.
Příklad 57 p-nitrobenzyl-(5R,6S)-[1(R)-p-nitrobenzyloxykarbonyloxyethyl]-2~(2-aminothiazol)-5-yl)~ -thiomethyl-penem-3-karboxylát
OCO2pNB
O
OSO2CH3
COOpNB
OCO2pNB
s
COOpNB
Za použití 63 mg (0,1 mmol) p-nitrobenzyl(5R,6S)-6-[ 1 (R)-p-nitrobenzyloxykarbonyloxyethyl]-2-methansulfonyloxymethyl-penem-3-karboxylátu a 20 mg (0,5 mmol) 2-amino-5-merkaptothiazolu jako výchozích látek se postupem popsaným v příkladu 56 dospěje к 26 mg (42 % teorie) titulní sloučeniny.
UV spektrum (ethanol) ^max 325 u®
Ιδ spektrum (nujol) ^ax 3 200 až 3 *00> 1 785> 1 755< ’ 710 β“1
Hmotnostní spektrum (desorpce polem)
Molekulární signál m/e 673 (M+)
Analýza pro С29Н23М5°^3 J vypočtená molekulová hodnost M 873
Hrlrolýzou získané sloučeniny postupem popsaným v příkladu 55 se dospěje k (5R6S)-6-[ 1 )R)-he<dϊΌoχlt^h'll2-(2-íminlthiazll-5-yl)thiomltyyltponoπl-3-karblχlllvé kyseHně.
Příklad 58
Allll-(5R>6S)-[1(R)lerrc.UueylOimltlylsellXle;lellLyl]·melβaOan8fOOolLlXoloeet]yLtpeneo-3“ -karbo^^t
OtBDMS I H
OtBDMS I H
Na roztok 200 mg allyl(5R»6S)-6-[1(R)-terc.butyldi-ethylyilylo:yfetlyl]22-y/drlxyoetthlpenem-3-karbojxlálu v 10 ml absolutního dichlormethanu prošlého ethanolu se působí při teplotě -40 °C ptd atmosférou dusíku 77 μΐ trieUy-Pa-inu p potom 41 μΐ -oeylchloridu. Teplila se nechá vystoupit na 20 °C, načež se směs pro-j vodou, vysuší se síranem sodným p rozpouštědlo se odppaí, přičemž se získá Hej, který se běžně používá jako lakový pro reakce s ^^βο^Ιοί-ί sloučeninami síry jak ' je uvedeno například v následujících příkladech.
Vzorek tohoto produktu vypištěný chrunoaolraPií na krátkém sloupci vykazuje následující spektrální vlastnosti:
UV spektrum (chloroform) λ-axc 328 om, C = 6 249)
1c setrům (filo) 1 793 , 1 710 , 1 590 , 1 300 a 1 175 on1.
Příklad 59
Allyl-( 5R,6S)-6- [1 (R)-t erc. butyldioethelyllyl j^ettyLL-22- (4-шet^yL155l0xo-6-^ydrlχe-4,5diheídrOl112,4-traaznnз-lL)l)-itioшetlyl-poneo-3-aarblχelát
OtBDMS
H
OtBDMS .OH
K ochlazenému rozhoku 100 mg 6-iydroeχe--meгkaplo-e-aet]Uti-4,5-dihhdro--1>2,44-rilzIo-5-oou a 0,157 ml hrj^eUelami^nu ve 20 ml hetrtóedrofuraou se přidá rozhok 240 mg allel(5R,6S)-6-[1(R)-teгc.jueydiimailkIiselelkUУiehyl2-m-mithonjuOfoIIolckomeikIl-uoueo-3-karioχeláhu v lémže rozpou^ěd^ a reakční soěs se udržuje přes noc přibližně oa tepletě 0 °C. Rozpon utkalo se polom odp^O^Í u zbyhek se rozdděí mezi ehiklαcetáteo a vedu. Odd-hraněním rozpouštědla z vysušených organických ex^a^ů a následnici chrornoaoerrafí na silika^el-u za ooujit:í soOei ethklacetátj a ceklehexanu jako eluěoíhe činidla se získá útulní sloučenina ve formě bílé aooofní pevné látke.
UV spektrum (chloroform) iC s^ktrim (chlor¢^0°
Am.·, 280 ( £ » 9 103) a 321 nm . (h= 8 738) шах $Bax 3 2^ ’ 79<0 1 710 a 1 590 ев-1.
NMR spektrum (duuturevαný chloroform)
Sppa | 0,06 | (6H, | s) |
0,89 | (9H, | s) | |
1, 22 | (3H, | d) | |
3,14 | až 3 | ,53 (2H, o) | |
3,46 | (3H, | s) | |
3.72 | (1H, | dvoOihý d, J = 2 a 4 Ha) | |
4,28 | (1H, | m) | |
4,50 | (2H, | slřed ABq). | |
4,72 | (2H, | o) | |
5,58 | (1H, | d, J = 2 Hz) a | |
II, 0 | (1H, | široký s) |
Příklad 60
А11у1- (5R,6S) -6-[ 1(R )-!/1οοοχ/1)!1]-2-(4-080!/ι55-οοο-6-!/οο3οχ4 - 5-ddhhdro-1,2,44-г1121о-3-yl) ireoolei^kI-ouoneo-3-kario2Qrlát
Ni rozhok 130 mg lllкl(5R,6S)-6-[1(R)-teoc.ijtкliioet)hre8iIкlexкethкl]-2-(4-oethe.-5-exe-6-ikOroэqrk4,5-Oihedгoo112,4-trlar0n--kylireioueikyl-poemm-3kαr*iex;klát u ve 3 O )ctratydrefuranu se působí 0,14 O ochevé i 228 mg triik0rátu hetoabutyamiooixmfluoridu. Po 18 hodinách p^i teoletě oíatnooti se svěs odpaří k suchu ve vakuu - a odparek se frakcieouje přes sloupec silikogelu (Merck 60 HR 230 až 400 mesh; 0 « 1,5 co, výtka 12 cm)* Eluce se provádí SistýO uhhklαcetát·o a ehhaoolu v poměru 9:1. Takt? se získá hitulní sloučenina.
UV spektrum (ethanol) 251 (€ = 7 840) a 318 (c= 7 770) na·
IČ spektrum (chloroform, film) VBax
400 Široký, 1 785, 1 710 Široký ί^'· ř|jíR spektrum (CDCl^) fppm
1,34 (3H, d)
3,44 (3H, a)
3,78 (1H, dvooitý d, J = 2 a 6,5 Ha)
4,22 (1H, m),
4,47 (2H, široký s),
4,72 (2H, o)
5,25 a 5,40 -(každý 1H, široký d)
5,62 (1H, d, J = 2 Hz)
6,96 (1H, m) a (1H, široký s)·
Příklad 61
Sodná sůl (5R,(6))66[ 1 (R)-hydI‘ooyetthlL“2-(4-meth,l-5-lXl-6-hyirlχy-4,5-dihydro-1,2,4-trLazLn-3-yl)thiomethyl-penem-3-karbo:χylové kyseliny
mg trifenylfosfinu a 10 mg tetrakie-(trifenylfos:LOn)palaiLa se přidá k roztoku mg (5R,66)-6-[1(R)-hydiooyethhl]-2-(4-met^hl-5-oxo-6-lh'diooy-4,5--iLhdio-1,2,44-riazin_ ve směsi 1,5 ml tetrahydrofuranu a dichlormethanu v poměru 2:1· Po 30 minutách míchání se přidá 0,3 ml 0,5 M roztoku natriumethylhexanoátu ve směsi tetrahydrofuraou a dichlormethanu V poměru 1:1·
Reakční směs se m^há 5 minut a potom se pooechá v klita 1 todiou při teplotě -30 °C· Vyloučená pevná látka se izoluje odstředěním, promrje se čerstvým iichlormethaulem, a oačež se vysuží ve vakuu· Takto se získá 56 mg titulní sloučeniny·
UV spektrum (voda) \аах 304 nm (£ = 8 330)
IČ ^ektrurn (te°hoika KBr) 9max 3 420, 2 960, 2 920, 1 760, 1 700, 1 610 a 1 580 cm“’.
Příklad 62
Allyl-(5R,6S)-6- [1 (R)-tere.SjtyldCmee^hesildlsieeeheeL-2-¢2-mettyl-5-SiS-6-teгc.Sujyl,5-dihddro-1 , 2,4-erCjíde-3-yl )thdomethyl-oenem-3“karbotylát
OtBDMS
Ot BDPS
A) Roztok 0,8 g 2-meettd“3-meekaa0o-6shhdro:>orid>2-ddhhdro-112(44triazie-5“Onj ve 25 ni absolutního tetrahydrofuranu se míchá 30 minut s 0;835 ml trietleLjaminu a 1,53 ml eeгe.Sjtyldifenгe.iile[Lctlsгidj. Reakční směs se rozddlí mezi 1% vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a ethylacetát. , Odstraněním rozpouštědla z vysuSené organické vrstvy se získá zbytek, který krystaluje tritu^cí s petroletherem, přičemž se získá 1,34 g 2-oeetfd--“ϊ]mrk8ajoei-t-rc.butylddfeeed8Slyliχe~2,5-ditedгo-1,2,4-^1^i^:^í^zn^«^!^-^(^n^u o teplotě tání 135 °C za rozkladu. .
UV s^^rum (c^-oroform) r , 276 ( £ = 20 820) a 320 ( £ = 4 460) nm nax rameno
IC spektrum (etlsroform) лщах 1 720, 1 580 cm*'.
NMR spektrum (deuterovaný chloroform)
5ppm | 1.1 (9H, s) 3,4 (3H, s) 7.2 až 7,7 (10H, m) 9,9 (1H, široký s). |
Β) K roztoku 472 mg erCfeedlfiifiej ve 12 Ol absolutního deзti0ovanéhi eetгahydrifuranu se přidá při tepLotě 0 °C 282 μΐ ettylazodCkjrSoзifláeu, který je rozpuštěn ve 2 O stejného rozpouutědla. Po 1 hodid^ míc^ní při tohoto 0 °C ss tonto riíeok přidá opět za míchání k roztoku produktu, který byl získán podle odstavce A) (630 mg) a 600 mg aLlyL(5R,SS)-6- [ 1 (R)-terc. butyldImetltУ[si:e[Oieytteyl] -t-lí¾rdridmmettyloeenem-3-k arSiiyláeu v 6 OL absolutního eetratydrolUιranu.
Podle etromajesrraie na tenké vrstvě za pouužtí silika^to a sméěi ethylacetátu a cyklo^ei^u v poměru 1:2 jako rozpouštědla je reakce ukončena těsně po přídavku reakčních složek. Roiposjšědlo se odstraní a surový produkt se zbaví některých polárních nečistot p^:^]^oS_a<^:£ (sHlkagel·, směs ethylacetátu a ceklotexaeuj. Takto se získá 1 g titulní sloučeniny.
UV spektrum (chloroform) \>ax 333 nm.
IČ spektrum (ehloroform, film) ^mex 1 787t ' 705, 1 665 cm*
NMR spektrum (deuterovaný chloroform) ppm (mimo jiné) 3,30 (3H, a)
3,66 (Ш, dvojitý d)
4,20 (1H, rn)
4,65 (1Ш, rn)
5,15 až 5,50 (2H, m)
5,54 (1H, d)
5,70 áž 6,15 (1H, m).
Příklad 63 (5R, 6S)-6- [ 1 (R) -hydrojqre ttyl] -2- (2-mee^he-0-oxo-6-hydro:χy-2,5-dihydi^<^-1,2,4-triazin-3-yl )thiomtthyl-ptntm-3-karbojxlét
Bis-8iey0vvaný prodUkt získaný v příkladu 62 (1 g) se rozpustí v 16 ) absolutního tttratydrofurenu a tento roztok se míchá 22 hodin při teplotě nístnooti v příOomnosti 0,76 octové kyseliny a 1,26 g tr Hydrátu tttrabutyamoniui)luoridu. Rozpouštědlo st odstraní vt vakuu, zbyttk st vyjmt malým mnostvím vody (meněím ntž 10 ml) a ttnto roztok st chromatografujt přts slouptc s revertní fází (Mertk LiChroprtp MP-8j 0 2 cm, výSka 10 cm), za vymýtání nejdřívt-vodou, potom smésí vody a tthanolu v poměru 4:1 a kontčně směsí vody a tthanolu v poměru 2:1. Titulní prodhkt st získá z posltdních frakcí odstraněním tthanolu vysuštním za vymaaenn. Výtěžtk 350 mg
IČ ^ptlkti^im (chloroform, film) 9иах 3 400 široký, 1 75R 1 700 ělroký cm“'.
P ř í k - 1 a d 64
Dvojsodná sůl ^,63)-6- 1(R)-hy<dгcoχeethe)-2-(2-methel-0-oxo-6-hedroJye2,0-dihydro-1,2,4-trazzin-3-yl)0h)ometllyPtnenemзЗ-Zrbboxylové kyseliny
ONa
O .COO-O4^
O
COONa
К roztoku 300 mg allyl(5R,6S)-6-[1(R)-hydroxyethylI-2-(2-methyl-5·oxo-6-hydroχy·-2,5-dihydro-1 ,2,4-triazin-3-yl)thiomethyl-penem-3-karboxylátu ve směsi 5 ml tetrahydrofuranu a 2 ml dichlormethanu se za míchání přidá 30 mg trifenylfosfinu a 30 mg tetrakis(trifenylfosfin)paladia a těsně poté 2,86 ml 0,5M roztoku natriumethylhexanoátu ve směsi tetrahydrofuranu a methylenchloridu v poměru 1:1· Bílá sraženina se izoluje odstředěním, trituruje se se v methylenchloridu a znovu se odstředí (dvakrát), potom se rozpustí v malém množství vody a chromatografuje se přes sloupec s reversní fází (Merck LiChroprep RP-18) za použití destilované vody jako elučního Činidla. Frakce obsahující produkt (Rf = 0,3» silanovaný silikagel Merck 60 F 254, rozpouštědlový systém: směs chloroformu, methanolu a kyseliny mravenčí v poměru (90:15:10) se spojí a odpaří se za vzniku titulního produktu.
UV spektrum 277 8 3θθ (rameno) nm iC (KBr) 3 420, 2 960, 2 920, 1 760, 1 640 a 1 605 cm’1.
NMR spektrum (D^O) (přístroj 200 MHz)
ér ppm | 1,25 | (3H, | d) |
3,65 | (3H, | s) | |
3,62 | (1H, | dvojitý d, J = 1,6 a 5,9 Hz) | |
4,20 | (18, | m) | |
»,59 | (28, | ABq, J = 14,5 Hz, separace vnitřních čar 14,9 (Hz) | |
5,55 | (18, | d, J = 1,6 Hz). |
Analogickým způsobem je popsán v příkladu 64 se vyrobí sodná sůl (5R,6S)-6-[l(R)-hydroxyethyl]-2-(1,2,4-triazol-5-yl)thiomethyl-penem-3-karboxylové kyseliny vzorce
UV spektrum (voda) ^max 314 nm.
IČ*spektrum (technika KBr) ^max 1 765 a 1 ^20 cm’1.
Příklad 65
Za použití odpovídajících prekursorů se postupem popsaným v příkladech 56 až 61 (metoda A v následující tabulce) nebo postupem popsaným v příkladech 62 až 64 (metoda В v následující tabulce) získají sloučeniny, které jsou uvedeny v následující tabulce:
SR
O
CC^Na
Označení
R Metoda UV spektrum,
ПИ Xmay (voda) ič spektrum, NMR spektrum cm“’^max (KBr) (D20) Гppm
FCE 22752 A15 315
N—N stejná data jako v příkladu 45
CH2CO2№
FCE 22753 | a’> | 314 |
N—N II —У N | ||
I CH2CH2CO2Na | ||
FCE 228592) | A N—N II 11 —< N | 315 |
| ^CH3 ch2ch2nh '-СНз |
stejná data jako v příkladu 46
765, 1630 Široký
1,29 | (3H, | d) |
2,93 | (6H, | s) |
3,73 | (2H, | t) |
3,88 | (1H, | dvojitý |
J = Ϊ | ! a 4 | ,5 Hz) |
4,25 | (1H, | m) |
4,57 | (2H, | ABq) |
4,90 | (2H, | t) |
5,64 | (1H, | d, |
J = 2 Hz) | e |
FCE 22754
A 312
430, 3 080, | 1,24 (3H, d) |
040, 2 960, | 3,82 (1H, dvojitý |
920 , 2 850, | d, J 1,5 a 6,1 Hz) |
765, 1 605, | 4,22 (1H, m) |
570 | 4,66 a 4)96 (každý |
1H, d, J = 12 Hz)
5,60 (1H, d,
J = 1,5 Hz)
7,68 a 8,38 (každý
1H, d, J = 9,6 Hz)
FCE
FCE
A
299
326
3 | 500 | až | 3 150, | 1,30 | (3H, d), |
1 | 760, | 1 | 660, | 3,77 | (1H, dvojitý |
1 | 625, | 1 | 570. | d, J | = 1,8 a 6,5 Hz) |
4,18 | (1H, o) | ||||
4,55 | (2H, Široký s) | ||||
5,50 | (1H, d, | ||||
J » ' | 1,8 Hz) | ||||
6,50 | (1H, s) | ||||
3 | 430, | 3 | 040, | 1 ,38 | (3H, d) |
2 | 960, | 2 | 920 | 3,77 | (1H, dvojitý d) |
2 | 860, | 1 | 765, | 3,97 | (3H, s) |
1 | 620, | 1 | 570, | 4,3 i | ÍIH, m) |
1 | 550, | 1 | 520, | 4,60 | (2H, ABq) |
1 | 490 | 5,55 | (1H, d) | ||
7,83 | až 8,03 (2H, m) |
Označení | R | Metoda | UV spektrum, nm Amax (voda) | lč spektrum, | NMR spektrum (DgO)Jppm | |
cm 0 ¥ma: | c (KBr) | |||||
AM 5441/251 2 3) | A | 3 430, 2 | 960, | 1,37 (3H, d) | ||
N—N II II | 2 920, 2 | 860, | 2,77 (3H, s) | |||
1 765, 1 | 570 | 3,87 (1H, dvojitý | ||||
ch3 | 4,30 (1H, щ) | |||||
4,62 (2H, ABq) | ||||||
5,62 (1H, d) | ||||||
FCE 229233) | N--N | A | - | 3 420, 3 | 300, | 1,38 (3H, d) |
Л A | 3 180, 2 | 960, | 3,92 (1H, dvojitý | |||
b nh2 | 2 920, 2 | 860, | 4,28 (1H, ш) | |||
1 765, 1 | 560, | 4,42 (2H, s) | ||||
5,64 (1H, d) | ||||||
AM 5441/563) | N—N II II | В | 314 | 1 765, 1 | 605 | - |
1' —1* N | ||||||
1 | ||||||
1 H | ||||||
FCE 229883) | N—N | В | 315 | 3 400, 1 | 770, |
l| IL I 695, 1 610
I
CH2CH2CONH2
FCE 228623) | N--N A | 316 | 3 430, | 2 960, | 1,29 (3H, d) |
II | 2 920, | 2 Θ50, | 3,23 (2H, t) | ||
—-V N | 2 250, | 1 765, | 3,84 (IH, dvojitý | ||
1 | 1 615, | J = 1,4 0 6 Hz) | |||
CHgCHgCN | 4,20 (1H, ш) |
4,54 (2H, ABq, J = 14,2 Hz, separace vnitřních čar 12 Hz)
4,8 (2H, t)
5,58 (1H, d, J = 1,4 Hz)
1. Během syntézy se karboxylové skupina na heterocyklickém thiolovém zbytku chrání formou allylesteru·
2. Izolace se provádí ve formě vnitřní soli s 3-penemkarboxylátovým aniontem·
3. Izolace se provádí ve formě draselné soli za použití káliumethylhexanoátu.
Příklad 66
Postupem, který je popsán v příkladech 56 až 61 se připravjí sloučeniny, které se uvádějí v následujícím výčtu:
(5R,-6S)-6-[1 (R)-hydro]Qreei'hrl1-2-(1-metthlimiddaol-2-yl)thiomethyl-penem-3-karbo:xylová kyselina, izoluje se ve formě sodné soli
UV spektrum (voda) λΒβχ 315 nm
NMR spektrum (200 Wiz, RC)
íppm | 1,21 (2H, d, J - 6,4 Hz) |
3,72 (3H, a) | |
3,76 (1H, dvooitý d, J * 1,4 a 6 Hz) | |
4,13 (2H, ABq, J = 14 Hz, separace vnitřních čar 36 Hz) | |
4,14 (1H, m) | |
5,51 (1H, d, J = 1,4 Hz) | |
7,04 a 7,21 (každý 1H, d, J = 1,3 Hz). |
(5R,6S)-6-[ 1 W-hldroyittyl]-2--11 ^^é-tetrazol-S-yD-methrl-1 ^^^-^^^ζοΧ--^!!thiomethll-penem-3-karboxylová tyselina, izoluje se ve formě sodné soli
UV spektrum (voda) Aaax -56 a 314 nm.
Nahiaaí-6i se natriιmtthylhtxanoát molárním nadbltkem octové ^seliny, iooluuí se shora uvedené sloučeniny ve formě volných kyselin.
Kromě. toho byty připraven také následující kyseli^:
(R)-lyíroxyet^hУ ^2-(3-^1^)-1, -,46trioool-5-’yll-0hiomlthyptpetem-3-karbtχy[ lová tyselina
UV spektrum (voda) Anax 2^2 a 310 nm a toR^S)-6—1 (R)6hydrooχlthll]-2-(1l2^>3-tliaíiazo0-5-yl)thiomttlyl-pentm-3-karboχylová kyselina
UV spektrum (voda) 330 nm.
r max
Hnotnossní spektrum (desorpce polem)
Mo^kuU-ární signál m/e 345 (M+)
Analýza: pro C^Hjigg^Sg vlpočtená mopekiul.ová hmotnost ji 345.
Příklad 67
Aceto^o^ety^ (5R,6S) -6- [1 (R) 6lydrtlχrr MhlJ-2- (1 -mett!!-1,2,3,4-tttraztp65[·yl)lh0ootttyl·[ ^οοο-^θ^ο^χΊΑ t
А
A) Roztok 3,1 g natrium(5R,6S)-6-[l(R)-hydroxyethyl]-2-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiomethyl-penem-3-karboxylátu v 25 ml absolutního dimethylformamidu se udržuje přes noc v přítomnosti brom-methylacetátu (2,2 g)· Po dalších 2 hodinách setrvání reakční směsi při teplotě místnosti se reakční směs rozdělí mezi solanku a ethylacetát. Po několikanásobném promytí solankou se organická fáze vysuší a odpaří se, načež se zbytek trituruje se směsí ethyletheru a petroletheru. Tímto způsobem se získá titulní sloučenina ve formě bílého prášku.
iC spektrum (technika KBr) 1 795, 1 760, 1 720 cm”1.
NMR spektrum (perdeutovaný aceton) fppm (kromě jiného):
1,25 (3H, d)
2,06 (3H, s)
3,75 (1H, dvojitý d),
5,83 (2H, ABq)
5,69 (1H, d, J » 1,5 Hz).
B) Roztok 1 g acetoxymethyl-(5R,6S)-6-ri(R)-terc.butyldimethylsilyloxyethyl]-2-(1 -methyl-1 ,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiomethylpenem-3-karboxylátu, který byl získán způsobem popsaným v příkladu 30, v absolutním tetrahydrofuranu, se míchá 20 hodin při teplotě místnosti v přítomnosti 1 ml octové kyseliny a 1,5 g tetrabutylamoniumfluoridu. Odstraněním rozpouštědla a rozdělením mezi ethylacetátem a vodu, a následujícím odpařením se získá titulní sloučenina.
Příklad 68
Analogickým postupem jako je popsán v odstavci A) v příkladu 67 nebo jako je popsán v příkladu 30 a v příkladu 67 v odstavci B) se získají sloučeniny uvedené v dalším výčtu: acetoxymethyl-(5R,6S)-6-[1(R)-hydroxyethyl]-2-(1,2,3,4-thiadiazol-5-yl)thiomethyl-penem-3-karboxylát acetoxymethyl-(5R,6S)-6-[1(R)-hydroxyethylI-2-(2-methyl-5-oxo-6-hydroxy-2,5-dihydro-1,2,4-triazin-3-yl)thiomethyl-penem-3-karboxylát a acetoxymethyl-(5R,6S)-6-[ 1 (R)-hydroxyethylI-2-(tetrazolo[l ,5-b]pyridazin-6-yl)thiomethylpenem-3-karboxylát·
Příklad 69
Allyl-(5R,6S)-6-[1(R)-terč·butyldioethylailyloxyethyll-2-(2-p-nitrobenzyloxykarbonyleminoethyl) thiomethyl-penem-3-karboxylát
OTBDMS V H
OTBDMS
131 mg (0,5 mmol) trifenylfosfinu a 78 μ (0,5 mmol) diethylazodikarboxylátu v 1,8 ml absolutního destilovaného tetrahydrofuranu se nechá reagovat 30 minut při teplotě 0 °C. К této směsi se přidá 100 mg (0,25 mmol) allyl-(5R,6S)-6-[1(R)-terc.butyldimethylsilyloxyethyl3-2-hydroxymethylpenem-3-karboxylátu v 5 ml tetrahydrofuranu, načež se přidá 100 mg (0,4 mmol) cysteamin-p-nitrobenzylkarbonátu. Teplota směsi se nechá vystoupit na teplotu místnosti za míchání· Po 30 minutách se rozpouštědlo odstraní ve vakuu a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a cyklohexanu jako elučního činidla· Titulní produkt se získá ve formě nažloutlého sirupu· ΐδ spektrum (film) jBax 1 790, 1 750, 1 710 cm’.
NMR spektrum (deuterovaný chloroform) ppm
0,06 (6H, a)
0,94 (9H, a)
1,32 (3H, d)
2,56 (2H, t, J ’ 7 Ha)
3,40 (2H, t dubleti, J - 7 Ha)
3,85 (1H, dvojitý d, J = 2 a 6,5 Ha)
4,0 až 4,3 (3H, m)
4,65 (2H, m)
5,1 až 5,4 (2H, )
5,25 (2H, a)
5.60 (1Ы, d, J » 2 Ha)
5,70 až 6,15 (1H, a)
7.60 a 8,30 (každý 2H, d, J 9 Ha).
Příklad 70
Natrium-(&R,6S)-6-[1(R)-hydroxyethyll-2-(2-aminoethyl)-thiomethyl-penem-3“karboxylát
OTBDMS
Roztok 150 mg (0,23 mmol) allyl-(5R,6S)-6-[l(R)-terc.butyld±methylsilyloxyethyl]-2-(2-p-nitrobenzyloxykarbonylanainoethyl)thiomethyl-penem-3-karboxylátu ve 2 ml tetrahydrofuranu se míchá 24 hodin se 100 jíl octové kyseliny a 165 mg tetrabutylamoniumfluoridu. Odstraněním rozpouštědla a chromatografií na krátkém sloupci se získá allyl-(5R,6S)-6-[1(R)-hydroxyethyl]-2-(2-p-nitrobenzyloxykarbonylaminoethyl)thiomethyl-penem-3-karboxylát v téměř kvantitativním výtěžku. Tato sloučenina se rozpustí ve směsi 1 ml tetrahydrofuranu a 1 ml dichlormethanu a potom se přidá pod atmosférou argonu β mg trifenylfosfinu a 8 mg tetrakis-trifenylfosfinpaladia a konečně 36 mg natriumethylhexanoátu. Po 5 minutách míchání se směs zředí ethyletherem a zfiltruje se, přičemž se ve formě bílého prášku získá 70 mg natrium«(5R,6S)-6-[1(R)-hydroxyethyl]-2-(2-p-nitrobenzyloxykarbonylaminoethyl)thiomethyl-penem-3-karboxylátu. Tato sloučenina se přímo rozpustí ve směsi 5 ml tetrahydrofuranu a 5 ml fosfátového pufru o pH 7,0 a směs se protřepává pod atmosférou vodíku s 10% paladiem na aktivním uhlí (dvě části, každá 50 mg, přidává se po 15minutovém intervalu). Katalyzátor se odfiltruje, filtrát se promyje ethylacetátem a vodná fáze se zahustí ve vakuu a potom se chromatografuje n a sloupci s reversní fází za použití vody jako elučního činidla. Frakce obsahující produkt se spojí (UV spektrum, *max 314 nm) a vysuší se vymrazením, přičemž se získá 20 mg titulní, sloučeniny:
IČ spektrum (technika KBr) д,тах | 770, 1 610 cm-1.
UV spektrum (voda) ^max ^*4
Příklad 71
Reakcí allyl-(5R,6S)-6-[1(R)-terc.butyldimethylsilyloxyethyl]-2-hydroxymethyl-penem-3-karboxylátu s vhodným hetегоcyklickým thiolem a předem připraveným komplexem trifenylfosfinu a diethylazodikarboxylátu, následným postupným odštěpením chránící silyloxyskupiny a allyloxyskupiny podle obecně známých metod ilustrovaných v předchozích příkladech, se dospěje к následujícím sloučeninám:
Kalium-(5H,6S)-6-[1(R)-hydroxyethyl]-2-(pyrazin-2-yl)thiomethyl-penem-3-karboxylát
UV spektrum (voda Хшах 250 ( £ = 10 344) a 319 ( € = β 682)nm.
ΐδ spektrum (technika KBr) ^max 3 400, 1 760, 1 600 cm“1.
NMR spektrum (DgO) fppo
1,26 (3H, d, J = 6,5 Hz)
3,07 (1H, dvojitý d, J = 1 a 4 Hz) 4,2 (1H, o) .
4,54 (2H, s)
5,47 (1H, d, J = 1 Hz)
8,32 až 8,06 (3H, o, Ar).
Kaaium(5R, 66)--6-1 )R-^hгlrrloet^tttУ---(44-tthl.-1ι3,4-trazlO-з-lyl) tlioettly-peoneo-3-karboso-lát
UV spektrum (voda) A^ao 316 nm ( L = 5 600) lí spektrum (tectanita КВг) $тах
420, 1 .765, 1 600 co”’
NMR spektrum (DgO) ppo
1,26
1,42 3,77 4,17 (3H, (3H, (1H, (2H, d, J = 6,6 Hz) t, J = 5,6 Hz) dvo;)ltý d, J = 1,6 a 8,1 Hz) q, J = 5,6 Hz)
4,2 (1H, m)
4,2 a 4,43 (2H, každý d, J = 14 Hz)
5,52 (1H, d, J ' = 1,6 Hz)
8,55 (1H, s).
Byvodraselná sůl (5R,6S)-6-[l (R)-tydro:OιУttЦfll-2-(5~iaгb0loУoteytlhit-113,4--htadiazol-2~у1)thiooettll-peneo-3-kβrbooylové kyseliny IČ spektr™ (tectaita KBR 9oao
380, . 1 755, 1 610 co_1
NMR spektrum (DgO) í ppo
d) dvo^tý d, 1,5 a 6 Hz) s)
1,25 (3H,
3,85 (1H,
3,97 (2H,
4,2 (1.H, m)
4,55 )2H, s)
5,57 (1H, d, J = 1,5 Hz z.
Claims (11)
- Ρ δ E D M Ž T VYNÁLEZU1. Způsob výroby substituovaných penemových derivátů obecného vzorce I (I) v němžR1 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována 1 až 3 substituenty zvolenými ze skupiny tvořené hydroxyskupinou, aminoskupinou, kyanoskupinou a merkaptoskupinou, nebo znamená monocykloalkylovou skupinu se 4 až 7 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována 1 až 3 substituenty zvolenými ze skupiny, která je tvořena alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupinou, aminoskupinou, kyanoskupinou a merkaptoskupinou, přičemž ve věech případech jsou hydroxyskupiny, aminoskupiny a merkaptoskupiny přítomny ve volné formě nebo ve formě chráněné chránící skupinou vybranou ze skupiny, která je tvořena (i) alkanylovou skupinou se 2 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována1 až 3 atomy halogenu, (ii) benzoylovou skupinou nebo p-bromfenacylovou skupinou, (iii) triarylovou skupinou se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, (IVi) trialkylsilylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylových částech nebo (monoalkyl-di-aryl)silylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části a 6 až 10 atomů uhlíku v arylových částech, a (Vi) terc.butoxykarbonylovou skupinou, p-nitrobenzyloxykarbonylovou skupinou,
- 2,2,2-trichlorethoxykarbonylovou skupinou, benzylovou skupinou nebo pyranylovou skupinou,R2 znamená atom vodíku, popřípadě halogenem substituovanou alkylovou skupinu s 1 až6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 4 агощу uhlíku, popřípadě nitroskupinou substituovanou arylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, popřípadě nitroskupinou nebo methoxyskupinou substituovanou arylalkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části a 6 až 10 atomů uhlíku v arylové části, dále znamená aryloxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, popřípadě nitroskupinou substituovanou benzhydrylovou skupinu, alkyl- nebo di-arylalkylsilylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylových zbytcích a se 6 až 10 atomy uhlíku v arylových zbytcích, acetonylovou skupinu, acetoxymethylovou skupinu, pivaloyloxymethylovou skupinu nebo ftalidylovou skupinu, Y znamenáa) skupinu -S-Het, ve kterém Het znamenáA) pgtičlenný nebo Šestičlenný heteromonocyklický kruh obsahující alespoň jednu dvojnou vazbu a alespoň jeden heteroatom zvolený ze skupiny, která je tvořena dusíkem, sírou a kyslíkem, a popřípadě substituovaný jedním až třemi substituenty zvolenými z: a*) hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenu, alifatické acylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, b*) alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována tetrazolylovou skupinou nebo jedním až třemi substituenty zvolenými ze skupiny, která je tvořena hydroxyskupinou a halogenem, c*) alkenylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována 1 až 3 substituenty zvolenými ze skupiny, která je tvořena hydroxyskupinou a halogenem,ď) skupiny -S-Rj, kde Rj znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhLíku, nebo skupiny -S-CHg-COORj kde R znamená vodík, alkylovou skupinu a 1 až 6 atomy uhLíku nebo cln*ánicí skupinu karSoxyskupiny vybranou ze skupin uvedených ve významu substituentu Rg s výjimkou vodíku, e')· skupiny -(CHgR-COOR*, nebo -CHsCH-COOR^, ve kterých m znamená číslo 0, 12 nebo 3 a Rj má shora definovaný význam, skupiny -(CHg)n-CN nebo -(CHg)m-CONHg, kde m má shora definovaný význam, skupiny -<CHg)n-SO3H, kde m má shora definovaný význam nebo z .f ) skupiny “(CHg)m-N , kde m má shora m*5 definovaný význam a symboly Rg a Rg které mohou být stejné nebo vzájemně rozdílné, znamenají vodík, alkylovou . skupinu s 1 až 6 atomy uhh.íku, · sulfoskupinu nebo alifatickou acylovou skupinu se 2 až 6 atomy uh.íku, nebo jestliže jeden ze symbolů Rg a Rg znamená vodík, může zbývaaící z nich znamenat také chránící skupinu aminoskupiny zvolenou ze · (i) až (Vi) uvedených shora ve významu symbolu R,B) heterobicyklický kruh obssauujcí alespoň dvě dvojné vazby, · přičemž každý z nekondenzovaných heteromonocykkických kruhů, které mohou být stejné nebo vzájemně rozdílné je představován · pěti činným nebo áestičlnrným heteromon o cyklickým kruhem, obsahnuícím alespoň jeden heteroatbm vybraný ze skupiny, která je tvořena dusíkem, sírou a kyslíkem, a přičemž uvedený UltlrcbicyklickV kruh je popřípadě substituován jedním až třemi адЬо^иту zvolenými z a*), S*), c*), ď), e*) a f'), tak jak jsou definovány shora,S) fcrщyloxytkupinu nebo a^^^sk^im se 2 až 6 atomy míku odvozenou od karSoxylové kyseliny, přičemž acylový zbytek je popřípadě substituován halogenem, acylovýfr zbytkem karbo^^vá kyad-iny se 2 až 6 atomy umíku, aminoskupinou, hydroxyskupinou nebo mírka? ^skupinou, přičemž eminosskipiny, Uydrcχytkupiny a merkaptoskupiny jsou popřípadě příoomny v chráněné formě, přičemž v úvahu přichízzeící skupiny jsou uvedeny ve významu symbolu R,c) alkcxytkupinu s 1 až 12 atomy umíku neSo alkylthooskupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, přičemž obě tyto skupiny jsou popřípadě substituovány 1 až 3 мЬоШи^у zvolenými ze skupiny, · která je tvořena halogenem, formylovou skupinou, acylovou skupinou se 2 až 6 atomy uhlíku, aminoskupinou, hydroKyskupinou a m^e^l^i^a^1toslk^]^inou, přičemž aminoslkipiiny, hydroKyskupiny a oerkaptoskupiny jsou popřípadě přícoony v chráněné formě, přičemž v úvahu přicMázeící chrámci skupiny jsou uvedeny ve významu symbolu Rpd) znamená popřípadě klrbaooylcvcu skupinou substituovanou pyridylovou skupinu neboe) azidoakupinu, a jejich faroacθuUiyky nebo veterinárně použitelných sod, vyznaaující se tím, že se ιιοΙ^! reagovat sloučeniny obecného vzorce IIO ch2-l coor2 (XI) v němžRj a Rg maaí shora uvedený význam, aL znamená choř, brom nebo volnou neSo aktivovanou hydroKyskupinu, se sloučeninou obecného vzorce IIIY-H (III) v němžΪ má shora uvedený význam, nebo s její solí nebo s jejím reaktivním derivátem, načež se popřípadě přemění získaná sloučenina vzorce I na jinou sloučeninu vzorce I nebo/a získaná volná sloučenina vzorce I se popřípadě převede na sůl nebo se popřípadě volná sloučenina vzorce I uvolní ze své soli nebo/a směs isomerů vzorce I se popřípadě rozdělí na jednotlivé isomery·2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá sloučeniny obecného vzorce II, v němž L znamená hydroxyskupinu aktivovanou ve formě reaktivního esteru nebo reaktivního komplexu nebo reaktivního acetalu, a R^ a R 2 ma^ význam uvedený v bodě 1.
- 3. Způsob podle bodu 2, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá sloučeniny obecného vzorce II, v němž L znamená hydroxyskupinu aktivovanou ve formě reaktivního esteru se sulfonovou kyselinou nebo s fosforečnou kyselinou nebo s karboxylovou kyselinou a R1 a r2 mají význam uvedený v bodě 1.
- 4. Způsob podle bodu 2, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá sloučeniny obecného vzorce.II, v němž L znamená hydroxyskupinu aktivovanou ve formě reaktivního komplexu derivátu trojvazného fosforu a alkylesteru azodikarboxylové kyseliny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu a R1 a R2 mají význam uvedený v bodě 1.
- 5. Způsob podle bodu 2, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá sloučeniny obecného vzorce II, v němž L znamená hydroxyskupinu aktivovanou ve formě smíšeného acetalu mezi sloučeninou vzorce II, v němž L znamená hydroxyskupinu, a neopentylalkoholem a dimethylformamidem, a R 1 a R2 mají význam uvedený v bodě 1.
- 6. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá reaktivního derivátu sloučeniny obecného vzorce III, v němž Y znamená skupinu -S-Het, a je představována komplexem mezi jejím disulfidem Het-S-S-Het a aryl- nebo alkylderivátem trojvazného fosforu s 1 až 6 atozqy uhlíku v alkylu·
- 7. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá reaktivníh derivátu sloučeniny obecného vzorce III, v němž Ϊ znamená formyloxyskupinu nebo acyloxyskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku a je představován halogenidem nebo anhydridem nebo smíšeným anhydridem odpovídající karboxylové kyseliny.
- 8. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se na sloučeninu obecného vzorce II, v němž R^ a R 2 mají význam uvedený v bodě 1 a L znamená chlor nebo brom nebo hydroxyskupinu aktivovanou ve formě reaktivního esteru se sulfonovou kyselinou nebo fosforečnou kyselinou, působí sloučenonou obecného vzorce III, v němž Y má význam uvedený v bodě 1, jako takovou nebo ve formě soli·
- 9· Způsob podle bodu 1, к výrobě sloučenin obecného vzorce I, v němž Y znamená skupinu -S-Het nebo alkylthioskupinu s 1 až 12 atomy uhlíku definovanou v bodě 1 a R. a R 2 mají význam uvedené v bodě 1, vyznačující se tím, že se na sloučeninu obecného vzorce II, v němž* Rl a R2 mají význam uvedený v bodě 1 a L znamená hydroxyskupinu aktivovanou ve formě reaktivní esteru s karboxylovou kyselinou nebo ve formě reaktivního komplexu nebo ve formě reaktivního acetalu, působí sloučeninou obecného vzorce III, v němž Ϊ znamená skupinu -S-Het nebo alkylthioskupinu β 1 až 12 atoiny uhlíku, jako takovou nebo ve formě soli·
- 10. Způsob podle bodu 1, к výrobě sloučenin obecného vzorce I, v němž Y znamená skupinu -S-Het, R^ a R2 mají významy uvedené v bodě 1, vyznačující se tím, že se na sloučeninu obecného vzorce II, v němž R, a R2 mají význam uvedený v bodě 1 a L znamená volnou bydroxyskupinu, působí reaktivním derivátem sloučeniny obecného vzorce III, v němž Y znamená skupinu -S-Het.
- 11· Způsob podle bodu 1, к výrobě sloučenin obecného vzorce I, v němž Rj a R2 nají význam uvedený v bodě 1 a Y znamená formyloxyskupinu nebo acyloxyskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku odvozenou od karboxylové kyseliny, vyznačující se tím, že se na sloučeninu obecného vzorce II, v němž R^ a R2 mají význam uvedený v bodě 1 a L znamená volnou hydroxyskupinu, působí reaktivním derivátem sloučeniny obecného vzorce III, v němž Y znamená fornjyloxyskupinu nebo acyloxyskupinu se 2 až 6 atooy uhlíku.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB8210410 | 1982-04-08 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CS235317B2 true CS235317B2 (en) | 1985-05-15 |
Family
ID=10529606
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CS832505A CS235317B2 (en) | 1982-04-08 | 1983-04-07 | Method of substituted peneme derivatives production |
Country Status (29)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US4577016A (cs) |
JP (1) | JPS58185591A (cs) |
KR (1) | KR840004434A (cs) |
AT (1) | AT381943B (cs) |
AU (1) | AU563030B2 (cs) |
BE (1) | BE896401A (cs) |
CA (1) | CA1269364A (cs) |
CH (1) | CH655933A5 (cs) |
CS (1) | CS235317B2 (cs) |
DE (1) | DE3312393A1 (cs) |
DK (1) | DK153583A (cs) |
ES (2) | ES521277A0 (cs) |
FI (1) | FI77866C (cs) |
FR (1) | FR2524889B1 (cs) |
GR (1) | GR77451B (cs) |
HU (1) | HU194888B (cs) |
IE (1) | IE54940B1 (cs) |
IL (1) | IL68307A (cs) |
IT (1) | IT1212083B (cs) |
LU (1) | LU84738A1 (cs) |
NL (1) | NL8301169A (cs) |
NO (2) | NO831160L (cs) |
NZ (1) | NZ203788A (cs) |
PH (1) | PH21161A (cs) |
PT (1) | PT76506B (cs) |
SE (1) | SE454176B (cs) |
SU (1) | SU1299512A3 (cs) |
YU (1) | YU45884B (cs) |
ZA (1) | ZA832385B (cs) |
Families Citing this family (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS6051110A (ja) * | 1983-08-01 | 1985-03-22 | Nippon Nohyaku Co Ltd | 家畜のケト−ジス治療剤 |
GB8416652D0 (en) * | 1984-06-29 | 1984-08-01 | Erba Farmitalia | Penem derivatives |
GB8416651D0 (en) * | 1984-06-29 | 1984-08-01 | Erba Farmitalia | Penem derivatives |
US4663451A (en) * | 1985-05-09 | 1987-05-05 | Farmitalia Carlo Erba S.P.A. | Process for the synthesis of penems and penams |
GB8509180D0 (en) * | 1985-04-10 | 1985-05-15 | Erba Farmitalia | Penem derivatives |
CA1339860C (en) * | 1985-06-17 | 1998-05-12 | Tsunehiko Soga | Derivatives of penem |
GB8605549D0 (en) * | 1986-03-06 | 1986-04-09 | Erba Farmitalia | Penem derivatives |
US4992543A (en) * | 1988-10-19 | 1991-02-12 | Pfizer Inc. | Penem derivatives |
US5191075A (en) * | 1988-10-19 | 1993-03-02 | Pfizer Inc | Process for the preparation of penems |
US6040321A (en) * | 1997-11-12 | 2000-03-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Aminothiazole inhibitors of cyclin dependent kinases |
US6414156B2 (en) | 1998-10-21 | 2002-07-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for preparing azacycloalkanoylaminothiazoles |
US6392053B2 (en) | 1999-12-15 | 2002-05-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for preparing arylacetylaminothiazoles |
Family Cites Families (21)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4301074A (en) * | 1977-11-17 | 1981-11-17 | Merck & Co., Inc. | 6-(1'-Hydroxyethyl)-2-substituted-pen-2-em-3-carboxylic acid |
EP0042026B1 (de) * | 1978-02-02 | 1986-01-08 | Ciba-Geigy Ag | 3,4-Disubstituierte Azetidin-2-onverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung |
US4182711A (en) * | 1978-04-27 | 1980-01-08 | Bristol-Myers Company | Antibacterial agents of the β-lactam type |
AT365594B (de) * | 1978-11-24 | 1982-01-25 | Erba Farmitalia | Verfahren zur herstellung von neuen 7-oxo-4-thia1-aza-bicyclo-(3,2,0)heptanderivaten |
US4282150A (en) * | 1978-12-18 | 1981-08-04 | Bristol-Myers Company | 2,6-Disubstituted penem compounds |
US4272437A (en) * | 1978-12-18 | 1981-06-09 | Bristol-Myers Company | Antibacterial agents, and 4-thio azetidinone intermediates |
JPS5625110A (en) * | 1978-12-18 | 1981-03-10 | Bristol Myers Co | Antibacterial |
EP0013067A1 (en) * | 1978-12-22 | 1980-07-09 | Beecham Group Plc | Bicyclic beta-lactam antibacterial agents, their use in pharmaceutical compositions, processes for their preparation and intermediates for use in such processes |
GR73623B (cs) * | 1979-02-24 | 1984-03-26 | Erba Farmitalia | |
ZA80993B (en) * | 1979-02-24 | 1981-02-25 | Erba Farmitalia | -lactam-containing antibacterial agents and -lactamase inhibitors and preparation thereof |
US4269771A (en) * | 1979-04-06 | 1981-05-26 | Farmitalia Carlo Erba | Total synthesis of 7-oxo-4-thia-1-azabicyclo-[3,2,0]-heptane-2-carboxyl derivatives useful as β-lactamase inhibitors and antibacterial agents |
US4386029A (en) * | 1979-10-29 | 1983-05-31 | Beecham Group Limited | Process for the preparation of antibiotics |
US4482565A (en) * | 1980-02-22 | 1984-11-13 | Farmitalia Carlo Erba S.P.A. | β-Lactam-containing antibacterial agents and β-lactamase inhibitors |
JPS57179190A (en) * | 1981-04-27 | 1982-11-04 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | Novel penem compound |
US4558042A (en) * | 1981-05-06 | 1985-12-10 | Farmitalia Carlo Erba S.P.A. | β-Lactam-containing antibacterial agents and β-lactamase inhibitors |
JPS588084A (ja) * | 1981-07-08 | 1983-01-18 | Takeda Chem Ind Ltd | (6r)−置換−(5r)−ペネム−3−カルボン酸誘導体およびその製造法 |
SU1389680A3 (ru) * | 1981-12-11 | 1988-04-15 | Фармиталия Карло Эрба С.П.А. (Фирма) | Способ получени оптически активных пенемов или их солей с щелочными металлами |
GB2118181B (en) * | 1982-04-08 | 1986-07-30 | Erba Farmitalia | Substituted penem derivatives and new process for their preparation |
US4435412A (en) * | 1982-11-29 | 1984-03-06 | Schering Corporation | 5R,6S,8R-2-(1-Methyl-2-imidazolylmethylthio)-6-(1-hydroxyethyl)penem-3-carboxylic acid |
AU563157B2 (en) * | 1982-12-08 | 1987-07-02 | Farmitalia Carlo Erba S.P.A. | 2-thiacephems and (5r) penems derivatives |
JPS59152387A (ja) * | 1983-02-10 | 1984-08-31 | Shionogi & Co Ltd | 新規ペネム化合物 |
-
1983
- 1983-03-29 NO NO831160A patent/NO831160L/no unknown
- 1983-03-31 NL NL8301169A patent/NL8301169A/xx not_active Application Discontinuation
- 1983-04-04 PH PH28731A patent/PH21161A/en unknown
- 1983-04-04 GR GR70976A patent/GR77451B/el unknown
- 1983-04-04 US US06/481,924 patent/US4577016A/en not_active Expired - Fee Related
- 1983-04-05 YU YU79883A patent/YU45884B/sh unknown
- 1983-04-05 FR FR8305506A patent/FR2524889B1/fr not_active Expired
- 1983-04-05 AT AT0119483A patent/AT381943B/de not_active IP Right Cessation
- 1983-04-05 FI FI831148A patent/FI77866C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-04-05 ZA ZA832385A patent/ZA832385B/xx unknown
- 1983-04-06 AU AU13178/83A patent/AU563030B2/en not_active Ceased
- 1983-04-06 DE DE19833312393 patent/DE3312393A1/de not_active Ceased
- 1983-04-06 CA CA000425294A patent/CA1269364A/en not_active Expired - Fee Related
- 1983-04-06 IL IL68307A patent/IL68307A/xx unknown
- 1983-04-06 PT PT76506A patent/PT76506B/pt unknown
- 1983-04-06 DK DK153583A patent/DK153583A/da not_active IP Right Cessation
- 1983-04-06 ES ES521277A patent/ES521277A0/es active Granted
- 1983-04-06 NZ NZ203788A patent/NZ203788A/en unknown
- 1983-04-06 JP JP58059419A patent/JPS58185591A/ja active Pending
- 1983-04-07 KR KR1019830001450A patent/KR840004434A/ko not_active Application Discontinuation
- 1983-04-07 CH CH1881/83A patent/CH655933A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-04-07 SE SE8301924A patent/SE454176B/sv not_active IP Right Cessation
- 1983-04-07 SU SU833578901A patent/SU1299512A3/ru active
- 1983-04-07 CS CS832505A patent/CS235317B2/cs unknown
- 1983-04-07 IT IT8320495A patent/IT1212083B/it active
- 1983-04-07 HU HU831208A patent/HU194888B/hu not_active IP Right Cessation
- 1983-04-07 LU LU84738A patent/LU84738A1/fr unknown
- 1983-04-07 IE IE794/83A patent/IE54940B1/en unknown
- 1983-04-07 BE BE0/210506A patent/BE896401A/fr not_active IP Right Cessation
- 1983-12-13 ES ES528017A patent/ES8506022A1/es not_active Expired
-
1984
- 1984-05-30 NO NO842177A patent/NO842177L/no unknown
-
1985
- 1985-12-11 US US06/807,688 patent/US4729990A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HU182017B (en) | Process for preparing 6-substituted thia-aza-derivatives | |
EP0062876B1 (en) | 2-oxo-1-(((substituted sulfonyl)amino)carbonyl)azetidines | |
JPH09511738A (ja) | セファロスポリン抗生物質 | |
AU624810B2 (en) | Acyl derivatives | |
CS235317B2 (en) | Method of substituted peneme derivatives production | |
LV10778B (en) | Derivatives of cephalosporin | |
CZ58694A3 (en) | Novel 2-thiosubstituted carbapenems, process of their preparation and pharmaceutical compositions based thereon | |
FI82471C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiva 6-metylenpenemderivater. | |
JPH05506033A (ja) | 抗微生物性キノロニルラクタム類 | |
GB2118181A (en) | Substituted penem derivatives and new process for their preparation | |
CZ286898B6 (en) | Pharmaceutical preparation | |
CS247168B2 (en) | Method of new carbapenem derivatives production | |
HU203356B (en) | Process for producing new 1-dethia-2-thiacefem-2-carboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
EP0321187A1 (en) | 6-(Substituted methylene)penems | |
HU192985B (en) | Process for producing amino-/lower/-alkyl-penem-compounds | |
AU718495B2 (en) | Isooxacephem-derivatives | |
EP0150781A1 (en) | 6-Alkylidene pemens, their preparation and use, and intermediates | |
HU194240B (en) | Process for producing carbapeneme derivatives | |
EP0018155A2 (en) | Novel cephalosporin compounds, a process for the preparation thereof, pharmaceutical compositions containing the same and the use thereof as a therapeutic agent against a microorganism | |
JPH0225914B2 (cs) | ||
RU2079498C1 (ru) | Соединения пенема и их фармацевтически приемлемые соли, способ их получения и фармацевтическая композиция | |
GB2061276A (en) | Imidazole and tetrazole derivatives of 7-[(2-amino-4-thiazolyl)- oximino] cephalosporins | |
GB2162185A (en) | New process for preparation of substituted penem derivatives | |
GB2187448A (en) | Penem derivatives | |
US4837215A (en) | Penem derivatives |