JP2008509209A - αケトグルタレート類および治療薬としてのその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明の一つの態様は、特定の化合物(例えばα-ケトグルタレート化合物、HIFαヒドロキシラーゼを活性化する化合物、PHDを活性化する化合物、HIF安定化を阻害または抑制する化合物、α-ケトグルタレートのレベルを上昇させる化合物など)に関する。
本発明者らは、驚くべきことに、そして予期せぬことに、α-ケトグルタレートが酸素の少ない(低酸素)条件下で細胞中のPHD活性を著しく増強することを明らかにした。
本発明のある態様は、特定の化合物(本明細書では「α-ケトグルタレート化合物」または「α-ケトグルタレート」または「α-ケトグルタル酸エステル」と言う)、例えばHIFαヒドロキシラーゼを活性化する化合物に関する。これらの化合物は便宜的に、疎水性部分を有する(例えば疎水性部分にコンジュゲートされた、疎水性部分にカップリングされた)α-ケトグルタレートと記載することができる。
(i) H、および
(ii) 疎水性部分、
からなる群より選択されるが、ただしR1とR2が両方ともHであることはない]
で表される化合物、ならびにその製薬上許容される塩、溶媒和物、アミド、エステル、エーテル、N-オキシド、化学的保護形態、およびプロドラッグである。
ある実施形態において、R1もR2もHではない(すなわちジエステル)。
本明細書に用いる「疎水性部分」という用語には、限定するものではないが、水または他の極性原子もしくは極性基と相互作用するよりも、互いに相互作用する傾向のある非極性原子もしくは非極性基を有する化学部分が含まれる。疎水性部分は実質的に水に不溶であるかまたは水に僅かしか溶けない。
C1-C30アルキル、
C2-C30アルケニル、
C2-C30アルキニル、
C3-C30シクロアルキル、
C3-C30シクロアルケニル、
C3-C30シクロアルキニル、
C6-C20カルボアリール、
C5-C20ヘテロアリール、
C6-C20カルボアリール-C1-C7アルキル、
C5-C20ヘテロアリール-C1-C7アルキル、
から選択され、かつ置換されていないまたは置換されている。
C1-C30アルキル、
C2-C30アルケニル、
C2-C30アルキニル、
から選択され、かつ置換されていないまたは置換されている。
ある実施形態において、前記範囲の下限はC6である、
ある実施形態において、前記範囲の下限はC8である、
ある実施形態において、前記範囲の下限はC10である、
ある実施形態において、前記範囲の下限はC12である。
ある実施形態において、前記範囲の上限はC24である、
ある実施形態において、前記範囲の上限はC22である、
ある実施形態において、前記範囲の上限はC20である、
ある実施形態において、前記範囲の上限はC18である、
ある実施形態において、前記範囲の上限はC16である。
ある実施形態において、前記範囲はC6-C18である、
ある実施形態において、前記範囲はC8-C16である、
ある実施形態において、前記範囲はC10-C24である、
ある実施形態において、前記範囲はC12-C22である、
ある実施形態において、前記範囲はC14-C20である、
ある実施形態において、前記範囲はC16-C18である。
ある実施形態において、前記範囲の下限はC6である、
ある実施形態において、前記範囲の下限はC8である、
ある実施形態において、前記範囲の下限はC10である、
ある実施形態において、前記範囲の下限はC12である。
ある実施形態において、前記範囲の上限はC24である、
ある実施形態において、前記範囲の上限はC22である、
ある実施形態において、前記範囲の上限はC20である、
ある実施形態において、前記範囲の上限はC18である、
ある実施形態において、前記範囲の上限はC16である。
ある実施形態において、前記範囲はC6-C18である、
ある実施形態において、前記範囲はC8-C16である、
ある実施形態において、前記範囲はC10-C24である、
ある実施形態において、前記範囲はC12-C22である、
ある実施形態において、前記範囲はC14-C20である、
ある実施形態において、前記範囲はC16-C18である。
ある実施形態において、nの範囲の下限は5である、
ある実施形態において、nの範囲の下限は7である、
ある実施形態において、nの範囲の下限は9である、
ある実施形態において、nの範囲の下限は11である。
ある実施形態において、nの範囲の上限は23である、
ある実施形態において、nの範囲の上限は21である、
ある実施形態において、nの範囲の上限は19である、
ある実施形態において、nの範囲の上限は17である、
ある実施形態において、nの範囲の上限は15である。
ある実施形態において、nは独立に5〜17の整数である、
ある実施形態において、nは独立に7〜15の整数である。
C6-C20カルボアリール、
C5-C20ヘテロアリール、
C6-C20カルボアリール-C1-C7アルキル、
C5-C20ヘテロアリール-C1-C7アルキル、
から選択され、かつ置換されていないまたは置換されている。
C6-C12カルボアリール、
C5-C12ヘテロアリール、
C6-C12カルボアリール-C1-C7アルキル、
C5-C12ヘテロアリール-C1-C7アルキル、
から選択され、かつ置換されていないまたは置換されている。
C6-C10カルボアリール、
C5-C10ヘテロアリール、
C6-C10カルボアリール-C1-C7アルキル、
C5-C10ヘテロアリール-C1-C7アルキル、
から選択され、かつ置換されていないまたは置換されている。
C6-C20カルボアリール、
C6-C20カルボアリール-C1-C7アルキル、
から選択され、かつ置換されていないまたは置換されている。
C6-C12カルボアリール、
C6-C12カルボアリール-C1-C7アルキル、
から選択され、かつ置換されていないまたは置換されている。
ある実施形態において、上記C8-C30アルキル基はC12-C22アルキルである、
ある実施形態において、上記C8-C30アルキル基はC14-C20アルキルである、
ある実施形態において、上記C8-C30アルキル基はC16-C18アルキルである。
ある実施形態において、mは0、1、または2である、
ある実施形態において、mは0または1である。
(1) -C(=O)OH、
(2) -C(=O)OR1、ここでR1は独立に(21)、(22)、(23)または(24)に定義した通りである、
(3) -C(=O)NR2R3または-C(=S)NR2R3、ここでR2およびR3はそれぞれ独立に-Hであるか、または(21)、(22)、(23)もしくは(24)に定義した通りであり、あるいはR2とR3はそれらが結合している窒素原子と一緒になって3〜7個の環原子を有する環を形成する、
(4) -C(=O)R4、ここでR4は独立に-Hであるか、または(21)、(22)、(23)もしくは(24)に定義した通りである、
(5) -F、-Cl、-Br、-I、
(6) -CN、
(7) -NO2、
(8) -OH、
(9) -OR5、ここでR5は独立に(21)、(22)、(23)または(24)に定義した通りである、
(10) -SH、
(11) -SR6、ここでR6は独立に(21)、(22)、(23)または(24)に定義した通りである、
(12) -OC(=O)R7、ここでR7は独立に(21)、(22)、(23)または(24)に定義した通りである、
(13) -OC(=O)NR8R9、ここでR8およびR9はそれぞれ独立に-Hであるか、または(21)、(22)、(23)もしくは(24)に定義した通りであり、あるいはR8とR9はそれらが結合している窒素原子と一緒になって3〜7個の環原子を有する環を形成する、
(14) -NR10R11、ここでR10およびR11はそれぞれ独立に-Hであるか、または(21)、(22)、(23)もしくは(24)に定義した通りであり、あるいはR10とR11はそれらが結合している窒素原子と一緒になって3〜7個の環原子を有する環を形成する、
(15) -NR12C(=O)R13または-NR12C(=S)R13、ここでR12は独立に-Hであるか、または(21)、(22)、(23)もしくは(24)に定義した通りであり、かつR13は独立に-Hであるか、または(21)、(22)、(23)もしくは(24)に定義した通りである、
(16) -NR14C(=O)NR15R16または-NR14C(=S)NR15R16、ここでR14は独立に-Hであるか、または(21)、(22)、(23)もしくは(24)に定義した通りであり、かつR15およびR16はそれぞれ独立に-Hであるか、または(21)、(22)、(23)もしくは(24)に定義した通りであり、あるいはR15とR16はそれらが結合している窒素原子と一緒になって3〜7個の環原子を有する環を形成する、
(17) -NR17SO2R18、ここでR17は独立に-Hであるか、または(21)、(22)、(23)もしくは(24)に定義した通りであり、かつR18は独立に-Hであるか、または(21)、(22)、(23)もしくは(24)に定義した通りである、
(18) -SO2R19、ここでR19は独立に(21)、(22)、(23)もしくは(24)に定義した通りである、
(19) -OSO2R20、ここでR20は独立に(21)、(22)、(23)もしくは(24)に定義した通りである、
(20) -SO2NR21R22、ここでR21およびR22はそれぞれ独立に-Hであるか、または(21)、(22)、(23)もしくは(24)に定義した通りであり、あるいはR21とR22はそれらが結合している窒素原子と一緒になって3〜7個の環原子を有する環を形成する、
(21) C5-20アリール-C1-7アルキル、例えば、ここでC5-20アリールは(22)に定義した通りであり、置換されていないか、または例えば(1)〜(24)に定義した1個以上の基で置換されている、
(22) C6-20カルボアリール、C5-20ヘテロアリール、例えば(1)〜(24)に定義した1個以上の基で置換されているか、または置換されていない、
(23) C3-20ヘテロシクリル、例えば(1)〜(24)に定義した1個以上の基で置換されているか、または置換されていない、
(24) C1-7アルキル、C8-30アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルケニル、C3-7シクロアルキニル、例えば(1)〜(23)に定義した1個以上の基で置換されているか、または置換されていない、
例えば、ハロ-C1-7アルキル、
例えば、アミノ-C1-7アルキル(例えば、-(CH2)w-アミノ、wは1、2、3、または4である)、
例えば、カルボキシ-C1-7アルキル(例えば-(CH2)w-COOH、wは1、2、3、または4である)、
例えば、アシル-C1-7アルキル(例えば-(CH2)w-C(=O)R4、wは1、2、3、または4である)、
例えば、ヒドロキシ-C1-7アルキル(例えば-(CH2)w-OH、wは1、2、3、または4である)、
例えば、C1-7アルコキシ-C1-7アルキル(例えば-(CH2)w-O-C1-7アルキル、wは1、2、3、または4である)。
(1) -C(=O)OH、
(2) -C(=O)OMe、-C(=O)OEt、-C(=O)O(iPr)、-C(=O)O(tBu)、-C(=O)O(cPr)、
-C(=O)OCH2CH2OH、-C(=O)OCH2CH2OMe、-C(=O)OCH2CH2OEt、
-C(=O)OPh、-C(=O)OCH2Ph、
(3) -(C=O)NH2、-(C=O)NMe2、-(C=O)NEt2、-(C=O)N(iPr)2、-(C=O)N(CH2CH2OH)2、
-(C=O)-モルホリノ、-(C=O)NHPh、-(C=O)NHCH2Ph、
(4) -C(=O)H、-(C=O)Me、-(C=O)Et、-(C=O)(tBu)、-(C=O)-cHex、-(C=O)Ph、-(C=O)CH2Ph、
(5) -F、-Cl、-Br、-I、
(6) -CN、
(7) -NO2、
(8) -OH、
(9) -OMe、-OEt、-O(iPr)、-O(tBu)、-OPh、-OCH2Ph、
-OCF3、-OCH2CF3、
-OCH2CH2OH、-OCH2CH2OMe、-OCH2CH2OEt、
-OCH2CH2NH2、-OCH2CH2NMe2、-OCH2CH2N(iPr)2、
-OPh-Me、-OPh-OH、-OPh-OMe、-OPh-F、-OPh-Cl、-OPh-Br、-OPh-I、
(10) -SH、
(11) -SMe、-SEt、-SPh、-SCH2Ph、
(12) -OC(=O)Me、-OC(=O)Et、-OC(=O)(iPr)、-OC(=O)(tBu)、-OC(=O)(cPr)、
-OC(=O)CH2CH2OH、-OC(=O)CH2CH2OMe、-OC(=O)CH2CH2OEt、
-OC(=O)Ph、-OC(=O)CH2Ph、
(13) -OC(=O)NH2、-OC(=O)NHMe、-OC(=O)NMe2、-OC(=O)NHEt、-OC(=O)NEt2、-OC(=O)NHPh、-OC(=O)NCH2Ph、
(14) -NH2、-NHMe、-NHEt、-NH(iPr)、-NMe2、-NEt2、-N(iPr)2、-N(CH2CH2OH)2、
-NHPh、-NHCH2Ph、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、
(15) -NH(C=O)Me、-NH(C=O)Et、-NH(C=O)nPr、-NH(C=O)Ph、-NHC(=O)CH2Ph、
-NMe(C=O)Me、-NMe(C=O)Et、-NMe(C=O)Ph、-NMeC(=O)CH2Ph、
(16) -NH(C=O)NH2、-NH(C=O)NHMe、-NH(C=O)NHEt、-NH(C=O)NPh、-NH(C=O)NHCH2Ph、-NH(C=S)NH2、-NH(C=S)NHMe、-NH(C=S)NHEt、-NH(C=S)NPh、-NH(C=S)NHCH2Ph、
(17) -NHSO2Me、-NHSO2Et、-NHSO2Ph、-NHSO2PhMe、-NHSO2CH2Ph、
-NMeSO2Me、-NMeSO2Et、-NMeSO2Ph、-NMeSO2PhMe、-NMeSO2CH2Ph、
(18) -SO2Me、-SO2CF3、-SO2Et、-SO2Ph、-SO2PhMe、-SO2CH2Ph、
(19) -OSO2Me、-OSO2CF3、-OSO2Et、-OSO2Ph、-OSO2PhMe、-OSO2CH2Ph、
(20) -SO2NH2、-SO2NHMe、-SO2NHEt、-SO2NMe2、-SO2NEt2、-SO2-モルホリノ、-SO2NHPh、-SO2NHCH2Ph、
(21) -CH2Ph、-CH2Ph-Me、-CH2Ph-OH、-CH2Ph-F、-CH2Ph-Cl、
(22) -Ph、-Ph-Me、-Ph-OH、-Ph-OMe、-Ph-NH2、-Ph-F、-Ph-Cl、-Ph-Br、-Ph-I、
ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、フラニル、チオフェニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、
(23) ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼピニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、アゼチジニル、
(24) -Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-iBu、-sBu、-tBu、-nPe、-nHex、-(CH2)7CH3、-(CH2)9CH3、-(CH2)11CH3、-(CH2)13CH3、-(CH2)15CH3、-(CH2)17CH3、-(CH2)19CH3、
-cPr、-cHex、-CH=CH2、-CH2-CH=CH2、
-CF3、-CHF2、-CH2F、-CCl3、-CBr3、-CH2CH2F、-CH2CHF2、および-CH2CF3、
-CH2OH、-CH2OMe、-CH2OEt、-CH2NH2、-CH2NMe2、
-CH2CH2OH、-CH2CH2OMe、-CH2CH2OEt、-CH2CH2CH2NH2、-CH2CH2NMe2。
N1:ピロール(アゾール)(C5)、ピリジン(アジン)(C6)、
O1:フラン(オキソール)(C5)、
S1:チオフェン(チオール)(C5)、
N1O1:オキサゾール(C5)、イソオキサゾール(C5)、イソオキサジン (C6)、
N2O1:オキサジアゾール(フラザン) (C5)、
N3O1:オキサトリアゾール(C5)、
N1S1:チアゾール(C5)、イソチアゾール(C5)、
N2:イミダゾール(1,3-ジアゾール)(C5)、ピラゾール(1,2-ジアゾール)(C5)、ピリダジン(1,2-ジアジン)(C6)、ピリミジン(1,3-ジアジン)(C6)(例えばシトシン、チミン、ウラシル)、ピラジン(1,4-ジアジン)(C6)、
N3:トリアゾール(C5)、トリアジン(C6)、および、
N4:テトラゾール(C5)。
ベンゾフラン(O1)、イソベンゾフラン(O1)、インドール(N1)、イソインドール(N1)、インドリジン(N1)、インドリン(N1)、イソインドリン(N1)、プリン(N4)(例えばアデニン、グアニン)、ベンゾイミダゾール(N2)、インダゾール(N2)、ベンゾオキサゾール(N1O1)、ベンゾイソオキサゾール(N1O1)、ベンゾジオキソール(O2)、ベンゾフラザン(N2O1)、ベンゾトリアゾール(N3)、ベンゾチオフラン(S1)、ベンゾチアゾール(N1S1)、ベンゾチアジアゾール(N2S)から誘導される(2つの縮合環を有する)C9複素環式基、
クロメン(O1)、イソクロメン(O1)、クロマン(O1)、イソクロマン(O1)、ベンゾジオキサン(O2)、キノリン(N1)、イソキノリン(N1)、キノリジン(N1)、ベンゾオキサジン(N1O1)、ベンゾジアジン(N2)、ピリドピリジン(N2)、キノキサリン(N2)、キナゾリン(N2)、シンノリン(N2)、フタラジン(N2)、ナフチリジン(N2)、プテリジン(N4)から誘導される(2つの縮合環を有する)C10複素環式基、
ベンゾジアゼピン(N2)から誘導される(2つの縮合環を有する)C11複素環式基、
カルバゾール(N1)、ジベンゾフラン(O1)、ジベンゾチオフェン(S1)、カルボリン(N2)、ペリミジン(N2)、ピリドインドール(N2)から誘導される(3つの縮合環を有する)C13複素環式基、ならびに、
アクリジン(N1)、キサンテン(O1)、チオキサンテン(S1)、オキサントレン(O2)、フェノキサチイン(O1S1)、フェナジン(N2)、フェノキサジン(N1O1)、フェノチアジン(N1S1)、チアントレン(S2)、フェナントリジン(N1)、フェナントロリン(N2)、フェナジン(N2)から誘導される(3つの縮合環を有する)C14複素環式基が挙げられる。
ある実施形態において、化合物の分子量は250〜1000である。
上記実施形態の適合しうる組み合わせはどれも本明細書に明確に開示されているものとする。これらの組み合わせはそれぞれ、各個別の組み合わせが具体的にそして個々に列挙されたかのように本明細書に開示されているものとする。
本発明のある態様は、HIFαヒドロキシラーゼ(例えばHIFαプロリルヒドロキシラーゼ)を活性化する化合物(全般)、および医学におけるその使用に関する。
本発明のある態様は、α-ケトグルタレートのレベルを(例えば細胞内で)上昇させる化合物(全般)および医学におけるその使用に関する。
本発明のある態様は、α-ケトグルタル酸、α-ケトグルタル酸塩、およびα-ケトグルタル酸誘導体(例えばα-ケトグルタル酸のエステル全般)、ならびに特に医学におけるその使用、例えば本明細書に記載する症状の治療でのその使用に関する。
特定の化合物は、1以上の特定の幾何異性体、光学異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、エピマー、アトロピック(atropic)、立体異性体、互変異性体、立体配座異性体、またはアノマーとして存在することができ、こうしたものとしては、限定するものではないが、シスおよびトランス型、EおよびZ体、c、tおよびr体、エンドおよびエキソ型、R、Sおよびメソ型、DおよびL体、dおよびl体、(+)および(-)型、ケト、エノールおよびエノラート型、シンおよびアンチ型、シンクリナル(synclinal)およびアンチクリナル(anticlinal)型、αおよびβ型、アキシアルおよびエクアトリアル型、舟型、いす型、ねじれ型、エンベロープ型、および半いす型、ならびにこれらの組み合わせが挙げられ、以後まとめて「異性体」と言う。
活性化合物の対応する塩(例えば製薬上許容される塩)を調製し、精製し、かつ/または取り扱うことは好都合であり、望ましいことがある。製薬上許容される塩の例はBergeら, 1977, "Pharmaceutically Acceptable Salts," J. Pharm. Sci., Vol. 66, pp. 1-19.に記述されている。
活性化合物の対応する溶媒和物を調製し、精製し、かつ/または取り扱うことは好都合であり、望ましいことがある。「溶媒和物」という用語は、本明細書では通常の意味で用いられ、溶質(例えば活性化合物、活性化合物の塩)と溶媒の複合体をさす。溶媒が水の場合、溶媒和物を便宜的に水和物(例えば一水和物、二水和物、三水和物など)と言うことができる。
活性化合物を化学的保護形態で調製し、精製し、かつ/または取り扱うことは好都合であり、望ましいことがある。「化学的保護形態」という用語は、本明細書では通常の化学的意味で用いられ、1以上の反応性官能基が特定の条件下(例えばpH、温度、放射線、溶媒など)での望ましくない化学反応から保護されている化合物を言う。実施に当たっては、周知の化学的手法を用いて官能基を特定の条件下で可逆的に非反応性とするが、該官能基はさもなくば反応性であるだろう。化学的保護形態では、1以上の反応性官能基が保護された基または保護基(マスキングされた基もしくはマスキング基、またはブロックされた基もしくはブロッキング基とも言う)の形態で存在する。反応性官能基を保護することにより、他の保護されていない反応性官能基が関係する反応を、保護された基に影響を及ぼすことなく実施することができる、保護基は、通常その後の工程で、分子の残りの部分に実質的に影響を及ぼすことなく除去することができる。例えばProtective Groups in Organic Synthesis (T. Green and P. Wuts; 第3版; John Wiley and Sons, 1999)を参照のこと。
活性化合物をプロドラッグの形態で調製し、精製し、かつ/または取り扱うことは好都合であり、望ましいことがある。本明細書において用いる「プロドラッグ」という用語は、(例えばin vivoで)代謝されたときに所望の活性化合物を生じる化合物をさす。典型的にはプロドラッグは不活性であるか、または活性化合物ほどの活性はないが、取り扱い、投与または代謝に有利な性質を提供しうる。
いくつかのα-ケトグルタル酸エステルの化学合成法を本明細書に記載する。これらおよび/または他の周知の方法は、本明細書に記載の追加のα-ケトグルタル酸エステルおよび他の化合物の合成を促進するように、標準法に従って、容易に入手可能な出発物質から、適当な試薬および反応条件を用いて、公知のやり方で改変し、かつ/または適合させることができる。必要かつ適切であれば、慣用法(例えば、HPLCやフラッシュクロマトグラフィーのようなクロマトグラフィー)を用いて、標的化合物をその反応混合物から単離することができる。
本発明のある態様は、本明細書に記載の1以上の化合物(例えばα-ケトグルタレート化合物、HIFαヒドロキシラーゼを活性化する化合物、PHDを活性化する化合物、HIF安定化を阻害または抑制する化合物、α-ケトグルタレートのレベルを上昇させる化合物など)および製薬上許容される担体を含む組成物(例えば医薬組成物)である。
本明細書に記載の化合物(例えばα-ケトグルタレート化合物、HIFαヒドロキシラーゼを活性化する化合物、PHDを活性化する化合物、HIF安定化を阻害または抑制する化合物、α-ケトグルタレートのレベルを上昇させる化合物など)は、例えば、PHDの活性化、HIF安定化の阻害または抑制、低酸素誘発血管新生の治療、および低酸素誘発血管新生により仲介される疾患や症状の治療に有用である。
本発明のある態様は、in vitroまたはin vivoで、細胞内のPHDを活性化する方法であって、前記細胞と有効量の本明細書に記載の化合物(例えばα-ケトグルタレート化合物、HIFαヒドロキシラーゼを活性化する化合物、PHDを活性化する化合物、HIF安定化を阻害または抑制する化合物、α-ケトグルタレートのレベルを上昇させる化合物など)を接触させることを含む前記方法に関する。
本発明のある態様は、in vitroまたはin vivoで、細胞内のHIF安定化を阻害または抑制する方法であって、前記細胞と有効量の本明細書に記載の化合物(例えばα-ケトグルタレート化合物、HIFαヒドロキシラーゼを活性化する化合物、PHDを活性化する化合物、HIF安定化を阻害または抑制する化合物、α-ケトグルタレートのレベルを上昇させる化合物など)を接触させることを含む前記方法に関する。
本発明のある態様は、in vitroまたはin vivoで、細胞内のHIFαヒドロキシラーゼを活性化する方法であって、前記細胞と有効量の本明細書に記載の化合物(例えばα-ケトグルタレート化合物、 HIFαヒドロキシラーゼを活性化する化合物、PHDを活性化する化合物、HIF安定化を阻害または抑制する化合物、α-ケトグルタレートのレベルを上昇させる化合物など)を接触させることを含む前記方法に関する。
本発明のある態様は、in vitroまたはin vivoにおける、(a)細胞増殖(例えば1個の細胞の増殖)の調節(例えば阻害)方法、(b)細胞周期の進行を抑制する方法、(c)アポトーシスを促進する方法、または(d)これらの1以上を組み合わせた方法であって、複数の細胞(または1個の細胞)を有効量の本明細書に記載の化合物(例えばα-ケトグルタレート化合物、HIFαヒドロキシラーゼを活性化する化合物、α-ケトグルタレートのレベルを上昇させる化合物など)と接触させることを含む前記方法に関する。
本発明の別の態様は、本明細書に記載の化合物(例えばα-ケトグルタレート化合物、 HIFαヒドロキシラーゼを活性化する化合物、PHDを活性化する化合物、HIF安定化を阻害または抑制する化合物、α-ケトグルタレートのレベルを上昇させる化合物など)の、治療法によるヒトまたは動物の処置方法における使用に関する。
本発明の別の態様は、(例えば本明細書に記載の症状の)治療用の医薬の製造における、本明細書に記載の化合物(例えばα-ケトグルタレート化合物、HIFαヒドロキシラーゼを活性化する化合物、PHDを活性化する化合物、HIF安定化を阻害または抑制する化合物、α-ケトグルタレートのレベルを上昇させる化合物など)の使用に関する。
本発明の別の態様は、治療を必要とする患者に、治療上有効量の本明細書に記載の化合物(例えばα-ケトグルタレート化合物、HIFαヒドロキシラーゼを活性化する化合物、PHDを活性化する化合物、HIF安定化を阻害または抑制する化合物、α-ケトグルタレートのレベルを上昇させる化合物など)を、好ましくは医薬組成物の形態で、投与することを含む治療方法に関する。
ある実施形態において、治療は、症状の進行に伴って(例えば固形癌が増殖するに従い)低酸素状態になる症状の治療である。
本明細書に記載の化合物は血管新生の治療(例えばその阻害)に有用である(例えば「抗血管新生薬」として)。
本明細書に記載の化合物は増殖性の症状の治療(「抗増殖薬」として)、癌の治療(「抗癌剤」として)などに有用である。
癌腫、例えば膀胱、乳房、結腸(例えば結腸腺癌や結腸腺腫のような結腸直腸癌)、腎臓、表皮、肝臓、肺(例えば腺癌、小細胞肺癌および非小細胞肺癌)、食道、胆嚢、卵巣、膵臓(例えば膵外分泌腺腫瘍、胃、頸部、甲状腺、前立腺、皮膚(例えば扁平上皮細胞癌)の癌腫、
リンパ球系統の造血性腫瘍、例えば白血病、急性リンパ性白血病、B細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、毛様細胞リンパ腫、またはバーキットリンパ腫、
骨髄系統の造血性腫瘍、例えば急性および慢性骨髄性白血病、骨髄異形性症候群、または前骨髄球性白血病、
間葉細胞起源の腫瘍、例えば線維肉腫または横紋筋肉腫、
中枢神経系または末梢神経系の腫瘍、例えば星状細胞腫、神経芽腫、神経膠腫または神経鞘腫、
黒色腫、精上皮腫、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、甲状腺濾胞癌、またはカポジ肉腫。
ある実施形態において、治療は、低酸素症のためにHIF-1α活性がアップレギュレートされている癌(例えば本明細書に記載の癌)の治療である。
ある実施形態において、治療は、TCA回路の1種の酵素の活性がダウンレギュレートされている癌(例えば本明細書に記載の癌)の治療である。
症状を治療するという文脈で本明細書に用いる「治療」という用語は、一般に、ヒトであろうと動物(例えば獣医用途)であろうと、何らかの望ましい治療効果が達成される(例えば症状の進行が抑制される)治療をさし、これには進行速度の低下、進行速度の停止、疾患の症状の緩和、症状の改善、および症状の治癒が含まれる。予防的手段(すなわち予防法)としての治療もこれに含まれる。例えば、症状がまだ現れてはいないが、該症状が出現するリスクのある患者への使用も、「治療」という用語に包含される。
「治療」という用語には併用処置法および併用療法が含まれ、これは2以上の処置または治療法を(例えば逐次または同時的に)併用する治療である。例えば本明細書に記載の化合物は、例えば他の薬剤(例えば細胞毒性薬剤、抗癌剤など)と併用して、併用療法に使用することもできる。処置法および治療法の例としては、限定するものではないが、化学療法(例えば薬物、抗体(例えば免疫療法において)、プロドラッグ(例えば光線力学療法、GDEPT、ADEPTなどにおいて)を含めて、活性薬剤の投与)、手術、放射線療法、光線力学療法、遺伝子治療、およびコントロールされた食事療法が含まれる。
何ら特定の理論に拘束されることを望まないが、TCA回路におけるα-ケトグルタル酸からコハク酸への代謝は中間体スクシニルCoAの形成をもたらすと考えられる。δ-ALAは、酵素ALAシンターゼによりスクシニルCoAとグリシンから生成される。ALAはプロトポルフィリンIX (PpIX)に変換され、その後ヘム生合成経路の酵素によるヘムの合成が行われる。ポルフィリン環化合物は、例えば光に曝露されたときに一重項酸素を放出しうることから、高濃度では有毒であることが知られている。
本明細書に記載の治療法はさらに患者に光線力学療法を施すことを含みうる。
本明細書に記載の化合物は、細胞培養添加物として、HIFαヒドロキシラーゼを活性化するため、PHDを活性化するため、HIF安定化を阻害または抑制するため、α-ケトグルタレートのレベルを上昇させるため、細胞増殖を阻害するためなどに使用することができる。
本発明のある態様は、(a) 本明細書に記載の活性化合物、または本明細書に記載の活性化合物を含む組成物、例えば好ましくは適当な容器内にかつ/または適当に包装されて提供されるもの、および(b)使用説明書、例えば前記活性化合物または組成物をどのように投与するかに関する取扱説明書、を含むキットに関する。
活性化合物を含む医薬組成物または活性化合物は、あらゆる都合のよい投与経路で、全身/末梢または局所(すなわち望まれる作用部位)であれ、被験者に投与することができる。
被験者/患者は、脊索動物、脊椎動物、哺乳動物、有胎盤哺乳動物、有袋類(例えばカンガルー、ウォンバット)、単孔類(例えばカモノハシ)、齧歯類(例えばモルモット、ハムスター、ラット、マウス)、ネズミ科動物(例えばマウス)、ウサギ目動物(例えばウサギ)、鳥類(例えばトリ)、イヌ科動物(例えばイヌ)、ネコ科動物(例えばネコ)、ウマ科動物(例えばウマ)、ブタ科動物(例えばブタ)、ヒツジ(例えばヒツジ)、ウシ亜科動物(例えばウシ)、霊長類、類人猿(例えばモンキーまたはサル)、モンキー(例えばマーモセット、ヒヒ)、サル(例えばゴリラ、チンパンジー、オランウータン、テナガザル)またはヒトでありうる。
化合物は医薬組成物に製剤化することができ、これは例えば1以上の適当な担体、希釈剤または賦形剤と混合して、当技術分野で公知の技術を用いて行う。
活性化合物や活性化合物を含む組成物の適当な用量は、個々の患者によって変動しうると当業者には理解されるであろう。最適用量の決定には、一般的に、治療効果のレベルとあらゆるリスクまたは有害な副作用とのバランスをとることが必要である。選択された用量レベルは種々の要因に依存するが、そうした要因としては、限定するものではないが、その特定の化合物の活性、投与経路、投与回数、化合物の排泄速度、治療の持続時間、併用する他の薬物、化合物および/または物質、症状の重さ、ならびに、患者の生物種、性別、年齢、体重、状態、一般的な健康状態、およびそれ以前の病歴が挙げられる。一般には用量は、実質的に有害な副作用を引き起こすことなく所望の効果を達成する作用部位での局所濃度となるように選択されるが、化合物の量および投与経路は、最終的には医師、獣医師または臨床医の裁量による。
プラスミド
SDHD siRNAヘアピンを、以前に記載されたように(Foxら, 2003)、pBABE-PuroΔLTRにU6プロモーターと一緒にクローニングした。テンプレートとしてのpEF6-hU6、およびSDHD DNAヘアピン配列(Di3=センス5'-GGTCAGACCTGCTCATATCTCAGCA-3'、Di4=センス5'-GGTGTGGAGTGCAGCACATACAC-3')を含有するプライマーを使用して、PCRに基づくストラテジーを採用した。scRNAiをpSuperRetro (OligoEngine)に、ヘアピン配列、センス5'-GATACGGTAGGGCGACAA-3'と共にクローニングした。スクランブルSDHD-標的化siRNA短鎖ヘアピン、ScおよびDi3もpSUPER-GFP-neoにクローニングした。
GFP-ODD発現クローンは、pEGFP/ODD、pRC-CMV/HA-pVHL、およびpBabe-PuroをHEK293細胞に共トランスフェクトすることにより作製した。ピューロマイシンで選択した後、96クローンをランダムに採取して、96-ウェルプレートで複製した(それぞれをCoCl2の存在下または不在下でインキュベートした)。GFP蛍光の基底レベルが低く、CoCl2で処理したときに顕著な蛍光が誘導されたクローンをさらに検証した。
コムギ胚芽抽出物(Promega)を用いてHA-ODDDをin vitro翻訳(IVT)し、このIVT反応物の4μLアリコートを、50μLのHEK293またはHeLa細胞抽出物[「完全」プロテアーゼ阻害剤カクテル(Roche)および100μM ALLNを添加した20 mM Tris (pH 7.4)、5 mM KCl、1.5 mM MgCl2、1 mM DTT]とインキュベートした。反応は15分間37℃で、5 mMアスコルビン酸および100μM FeCl2の存在下で、5 mM DFOまたは示した量のコハク酸または遊離α-ケトグルタル酸またはα-ケトグルタル酸エステルと共に行った。反応はLaemmliサンプルバッファーを添加して直ちに煮沸することにより終了させた。SDS-PAGEの後に、抗HA抗体を用いたウェスタンブロットによりサンプルを分析した。
細胞は、25 mM KHPO4 (pH 7.4)、20 mM コハク酸、50μMデシルユビキノン、5μM ロテノン、2μM アンチマイシンAおよび10 mM NaN3から成るアッセイバッファー中で0.1% v/v Triton X100により溶解した。室温で15分間インキュベートした後に、600 nmでの基底吸光度を記録し、50μM DCIP (ε=21 mM-1 cm-1)を添加することにより反応を開始させた。吸光度の変化を、50μM 2-テノイルトリフルオロアセトン(TTFA)(反応特異性を確認するために使用されるII型複合体阻害剤)の添加前および添加後に2〜3分間モニターした。TTFA-感受性コハク酸-DCIPオキシドレダクターゼの比活性をnmol/分/mg細胞タンパク質として報告する。
細胞抽出物を、1μg/mL (D4)-コハク酸を含有する90%メタノール、10%酢酸中に調製した。抽出物を窒素下に60℃で蒸発乾固させ、メタノール中の1%HClに60℃で10分間再溶解することによりメチル化した。抽出物を再度乾燥させ、ヘキサンに溶解し、1μLをAutomass Multi GCMSシステムに注入した。この測定機にZB-1カラム(30 m x 0.32 mm id x 1μm フィルム)を装着し、オーブンを次の様にプログラム化した:80℃ (5分)、次に10℃/分で170℃とした;ヘッド圧力は60 kPaとした。質量分析器をEIモードにて70 eVで運転し、選択イオンモニタリングを、119および91 amu((D4)-コハク酸のメチルエステル)ならびに115および87 amu(コハク酸のメチルエステル)におけるイオンについて行った。
HIF-1αイムノブロットの場合は細胞をLaemmliサンプルバッファー中に抽出し、他の全ての分析の場合は細胞をTris溶解バッファー[「完全」プロテアーゼ阻害剤カクテル(Roche)および100μM ALLNを添加した50 mM Tris (pH 8.0)、150 mM NaCl、0.5% NP40]中に抽出した。SDS-PAGEに続き、タンパク質をニトロセルロースにブロットし、次の抗体を用いて分析した:抗HIF-1α抗体(BD Biosciences)、抗HA抗体(Roche)、抗GFP抗体(BD Biosciences)または抗アクチン抗体(Sigma)。HA-pVHLの免疫沈降は、Tris溶解バッファー中で抗HA抗体(Roche)とプロテインGセファロースビーズ(Phramacia)を用いて行った。タンパク質は、ビーズをTBS中の1 mg/mL HAペプチドと共に37℃で15分間インキュベートすることにより溶離させた。溶離液を直ちに96ウェルプレート蛍光光度計(Molecular Devices)を用いた蛍光分析にかけて、GFPまたはGFP-ODDDレベルを測定した。
HEK293細胞を示した条件下で生育させた。全ての作業は4℃で行った。細胞単層をPBSで洗浄し、RIPAバッファーを用いて溶解した。細胞をプレートから回収し、激しくボルテックス(渦巻き状に撹拌)し、ついで抽出物を4℃、15,000 x gで5分間遠心分離した。抽出物のアリコートをα-ケトグルタレートについて直ちに分析した。アッセイは以下からなる:100 mM KH2PO4 (pH 7.2)、10 mM NH4Cl、5 mM MgCl2、および0.15 mM NADH。37℃で抽出物と平衡化した後、5単位のグルタミン酸デヒドロゲナーゼを添加して反応を開始させた。吸光度の低下を340 nmでモニターした。α-ケトグルタレートの細胞内濃度は、NADH (ε=6.22 mM-1cm-1)の吸光度低下から測定し、パック細胞容積(packed cell volume)はデュープリケートの未抽出細胞サンプルから測定した。
HCT116細胞を、10%ウシ胎仔血清を添加したDMEM中の0.5%低融点アガロースで培養した。10 cmディッシュに105/mLの細胞20 mLを播種し、2日毎に培地を変えながら1週間培養した。次に細胞を5つの10 cmディッシュから回収し、10%ウシ胎仔血清を添加した200 mLのDMEMの入った500 mLスピナーフラスコ(60 rpm)に播種し、平均直径が500μmとなるまで約2週間培養した。次に実験の当日に0.5 mLのスフェロイド懸濁物を24ウェルプレートの各ウェル(1 mLの0.5%低融点アガロースが入いっている)に播種した。これらのスフェロイドを、1 mM遊離(非誘導体化)α-ケトグルタル酸、1 mM オクチル-α-ケトグルタレート、または1 mM TFMB-α-ケトグルタレートいずれかにより37℃で24時間処理した。
PHD活性をin vitroで次第に増加する量のコハク酸の存在下に分析して、SDHの突然変異がコハク酸の蓄積をもたらし、次にこれがサイトゾル中のHIFαヒドロキシラーゼを生成物阻害により阻害することを実証した。
本発明および本発明の関する技術分野をより十分に説明し開示するために、上にいくつかの特許および刊行物を引用した。こうした文献の完全な引用を下に提供する。これらの各文献は、それぞれの文献があたかも具体的にそして個別に参照により組み入れられるのと同様に、参照によりその全内容を本明細書に組み入れるものとする。
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Claims (73)
- α-ケトグルタル酸の酸基の1つから形成されたエステル基であるか、もしくは該エステル基の一部である疎水性部分を有するα-ケトグルタレート化合物、ならびにその製薬上許容される塩、溶媒和物、アミド、エステル、エーテル、N-オキシド、化学的保護形態、およびプロドラッグ。
- 前記疎水性部分が、脂質、脂肪酸、リン脂質、スフィンゴ脂質、アシルグリセロール、ワックス、ステロール、ステロイド(例えばコレステロール)、テルペン、プロスタグランジン、トロンボキサン、ロイコトリエン、イソプレノイド、レチノイド、ビオチン、および疎水性アミノ酸(例えばトリプトファン、フェニルアラニン、イソロイシン、ロイシン、バリン、メチオニン、アラニン、プロリンおよびチロシン)の1種から誘導される、請求項1に記載の化合物。
- R1およびR2がいずれもHではない、請求項3に記載の化合物。
- R1およびR2がいずれもHではなく、かつR1とR2が異なる、請求項3に記載の化合物。
- R1およびR2がいずれもHではなく、かつR1とR2が同一である、請求項3に記載の化合物。
- R1とR2の1つだけがHである、請求項3に記載の化合物。
- 前記疎水性部分が、独立に、
C1-C30アルキル;
C2-C30アルケニル;
C2-C30アルキニル;
C3-C30シクロアルキル;
C3-C30シクロアルケニル;
C3-C30シクロアルキニル;
C6-C20カルボアリール;
C5-C20ヘテロアリール;
C6-C20カルボアリール-C1-C7アルキル;
C5-C20ヘテロアリール-C1-C7アルキル;
から選択され、かつ置換されていないまたは置換されている、請求項3〜9のいずれか1項に記載の化合物。 - 前記疎水性部分が、独立に、
C8-C30アルキル;
C8-C30アルケニル;
C8-C30アルキニル;
から選択され、かつ置換されていないまたは置換されている、請求項3〜9のいずれか1項に記載の化合物。 - 前記疎水性部分が、独立にC8-C30アルキルであり、かつ置換されていないまたは置換されている、請求項3〜9のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記疎水性部分が、独立にC4-C20アルキルであり、かつ置換されていないまたは置換されている、請求項3〜9のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記疎水性部分が、独立にC6-C18アルキルであり、かつ置換されていないまたは置換されている、請求項3〜9のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記疎水性部分が、独立にC8-C16アルキルであり、かつ置換されていないまたは置換されている、請求項3〜9のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記疎水性部分が、独立に-(CH2)nCH3であり、ここでnは独立に5〜29の整数である、請求項3〜9のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記疎水性部分が、独立に-(CH2)nCH3であり、ここでnは独立に7〜23の整数である、請求項3〜9のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記疎水性部分が、独立に-(CH2)nCH3であり、ここでnは独立に9〜19の整数である、請求項3〜9のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記疎水性部分が、独立に-(CH2)nCH3であり、ここでnは独立に9〜17の整数である、請求項3〜9のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記疎水性部分が、独立に、
C6-C20カルボアリール;
C5-C20ヘテロアリール;
C6-C20カルボアリール-C1-C7アルキル;
C5-C20ヘテロアリール-C1-C7アルキル;
から選択され、かつ置換されていないまたは置換されている、請求項3〜9のいずれか1項に記載の化合物。 - 前記疎水性部分が、独立に、
C6-C12カルボアリール;
C5-C12ヘテロアリール;
C6-C12カルボアリール-C1-C7アルキル;
C5-C12ヘテロアリール-C1-C7アルキル;
から選択され、かつ置換されていないまたは置換されている、請求項3〜9のいずれか1項に記載の化合物。 - 前記疎水性部分が、独立に、
C6-C10カルボアリール;
C5-C10ヘテロアリール;
C6-C10カルボアリール-C1-C7アルキル;
C5-C10ヘテロアリール-C1-C7アルキル;
から選択され、かつ置換されていないまたは置換されている、請求項3〜9のいずれか1項に記載の化合物。 - 前記疎水性部分が、独立に、
C6-C20カルボアリール;
C6-C20カルボアリール-C1-C7アルキル;
から選択され、かつ置換されていないまたは置換されている、請求項3〜9のいずれか1項に記載の化合物。 - 前記疎水性部分が、独立に、
C6-C12カルボアリール;
C6-C12カルボアリール-C1-C7アルキル;
から選択され、かつ置換されていないまたは置換されている、請求項3〜9のいずれか1項に記載の化合物。 - mが0、1、2、または3である、請求項25または26に記載の化合物。
- 前記疎水性部分上の各置換基が、存在するならばRPも含め、独立して、(1) カルボン酸;(2) エステル;(3) アミドもしくはチオアミド;(4) アシル;(5) ハロ;(6) シアノ;(7) ニトロ;(8) ヒドロキシ;(9) エーテル;(10) チオール;(11) チオエーテル;(12) アシルオキシ;(13) カルバメート;(14) アミノ;(15) アシルアミノもしくはチオアシルアミノ;(16) アミノアシルアミノもしくはアミノチオアシルアミノ;(17) スルホンアミノ;(18) スルホニル;(19) スルホネート;(20) スルホンアミド;(21) C5-20アリール-C1-7アルキル;(22) C6-20カルボアリールおよびC5-20ヘテロアリール;(23) C3-20ヘテロシクリル;(24) C1-7アルキル;C8-30アルキル;C2-7アルケニル;C2-7アルキニル;C3-7シクロアルキル;C3-7シクロアルケニル;C3-7シクロアルキニルから選択される、請求項3〜27のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記疎水性部分上の各置換基が、存在するならばRPも含め、独立して、ハロ;シアノ;ニトロ;ヒドロキシ;C1-C7アルコキシ;C1-C7アルキル;C1-C7ハロアルキル;およびC8-C30アルキルから選択される、請求項3〜27のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記疎水性部分上の各置換基が、存在するならばRPも含め、独立して、ハロ;C1-C4アルキル;C1-C4ハロアルキル;およびC12-C22アルキルから選択される、請求項3〜27のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記疎水性部分上の各置換基が、存在するならばRPも含め、独立して、フルオロ;C1-C4アルキル;およびC1-C4フルオロアルキルから選択される、請求項3〜27のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記疎水性部分上の各置換基が、存在するならばRPも含め、独立して、F、-CH3、-CF3から選択される、請求項3〜27のいずれか1項に記載の化合物。
- HIFαヒドロキシラーゼを活性化する、請求項1〜33のいずれか1項に記載の化合物。
- HIF-αプロリルヒドロキシラーゼを活性化する、請求項1〜33のいずれか1項に記載の化合物。
- α-ケトグルタレートのレベルを上昇させる、請求項1〜33のいずれか1項に記載の化合物。
- HIFαヒドロキシラーゼを活性化する化合物。
- HIF-αプロリルヒドロキシラーゼを活性化する化合物。
- α-ケトグルタレートのレベルを上昇させる化合物。
- 請求項1〜39のいずれか1項に記載の化合物および製薬上許容される担体を含む、医薬組成物。
- 細胞を有効量の請求項1〜39のいずれか1項に記載の化合物と接触させることを含む、in vitroまたはin vivoでの該細胞においてPHDを活性化する方法。
- 細胞を有効量の請求項1〜39のいずれか1項に記載の化合物と接触させることを含む、in vitroまたはin vivoで該細胞においてHIF安定化を阻害または抑制する方法。
- 細胞を有効量の請求項1〜39のいずれか1項に記載の化合物と接触させることを含む、in vitroまたはin vivoで該細胞においてHIFαヒドロキシラーゼを活性化する方法。
- in vitroまたはin vivoで(a)細胞増殖(例えば1個の細胞の増殖)を調節する(例えば阻害する)方法、(b)細胞周期の進行を抑制する方法、(c)アポトーシスを促進する方法、または(d)これらの1以上を組み合わせた方法であって、複数の細胞(または1個の細胞)を有効量の請求項1〜39のいずれか1項に記載の化合物と接触させることを含む、前記方法。
- 治療法によるヒトまたは動物の処置方法に使用するための請求項1〜39のいずれか1項に記載の化合物。
- 症状の進行に伴って低酸素状態になる症状を治療するための医薬の製造における、請求項1〜39のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 不適切な、過度の、および/または望ましくない血管新生を特徴とする症状を治療するための医薬の製造における、請求項1〜39のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 低酸素誘発血管新生を特徴とする症状を治療するための医薬の製造における、請求項1〜39のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 低酸素症のためHIF-1α活性がアップレギュレートされている血管新生を治療するための医薬の製造における、請求項1〜39のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 癌、乾癬、アテローム性動脈硬化症、月経過多、子宮内膜症、関節炎(炎症性およびリウマチ様の両方)、黄斑変性、パジェット病、網膜症およびその血管性合併症(増殖性網膜症および糖尿病性網膜症を含む)、良性の血管増殖、線維症、肥満および炎症から選択される症状を治療するための医薬の製造における、請求項1〜39のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 増殖性疾患を治療するための医薬の製造における、請求項1〜39のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 癌治療用の医薬の製造における、請求項1〜39のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 固形癌治療用の医薬の製造における、請求項1〜39のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 褐色細胞腫、パラガングリオーマ、平滑筋腫、腎細胞癌、胃癌、および直腸結腸癌から選択される癌を治療するための医薬の製造における、請求項1〜39のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- SDH機能異常を特徴とする癌を治療するための医薬の製造における、請求項1〜39のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 疾患の後期にSDHダウンレギュレーションが現れる癌を治療するための医薬の製造における、請求項1〜39のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 胃癌または直腸結腸癌、例えばデュークス・ステージCの直腸結腸癌を治療するための医薬の製造における、請求項1〜39のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 口腔癌治療用の医薬の製造における、請求項1〜39のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 低酸素症のためHIF-1α活性がアップレギュレートされている癌を治療するための医薬の製造における、請求項1〜39のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- TCA回路の1種の酵素の活性がダウンレギュレートされている癌を治療するための医薬の製造における、請求項1〜39のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 前記酵素がコハク酸デヒドロゲナーゼまたはフマル酸ヒドラターゼである、請求項60に記載の使用。
- 治療される患者が、SDH遺伝子のA、B、CもしくはDサブユニットまたはFH遺伝子に遺伝性突然変異または体細胞突然変異を有するか、あるいは、SDH遺伝子(A、B、CもしくはDサブユニット)のいずれかまたはFH遺伝子の発現のダウンレギュレーションを有するか、あるいは、前記遺伝子によりコードされる酵素の活性低下を有する、請求項46〜61のいずれか1項に記載の使用。
- 治療を必要とする患者に、治療上有効量の請求項1〜39のいずれか1項に記載の化合物を投与することを含む、請求項46〜60のいずれか1項に記載の症状の治療方法。
- 治療を必要とする患者に、(a)治療上有効量の、請求項1〜39のいずれか1項に記載の化合物である第1薬剤、および(b)第2薬剤を併用投与することを含む、請求項46〜61のいずれか1項に記載の症状の治療方法。
- 第1薬剤および第2薬剤を、別々に、逐次、または同時に投与する、請求項64に記載の方法。
- 第2薬剤がアミノレブリン酸(ALA)シンターゼの促進化合物である、請求項64または65に記載の方法。
- 第2薬剤が、バルビツール酸類、抗痙攣剤、非麻薬性鎮痛剤、および非ステロイド系抗炎症性化合物から選択される、請求項64または65に記載の方法。
- 第2薬剤が、アリルイソプロピルアセトアミド、フェノバルビタール、デフェロキサミン、フェルバメート、ラモトリジン、ティアガビン、シクロホスファミド、N-メチルプロトポルフィリン、スクシニルアセトン、カルバマゼピン、エタノール、フェニトイン、アザプロパゾン、クロロキン、パラセタモール、グリセオフルビン、カドミウム、鉄、ピリドキシンから選択される、請求項64または65に記載の方法。
- 第2薬剤が、エトスクシミド、ジアゼパム、ヒダントイン、メトスクシミド、パラメタジオン、フェノバルビトン、フェンスクシミド、フェニトイン、プリミドン、スクシンイミド、ブロミド、アスピリン、ジヒドロエルゴタミン-メシレート、酒石酸エルゴタミン、クロラムフェニコール、ダプソン、エリスロマイシン、フルクロキサシリン、ピラジンアミド、スルホンアミド、アンピシリン、バンコマイシン、スルホニル尿素、グリピジドインスリン、酢酸α-トコフェロール、アスコルビン酸、葉酸、フルクトース、グルコース、ヘムアルギネート、アミドピリン、ジクローラルフェナゾン、ジクロフェナクNa、ジピロン、オキシフェンブタゾン、プロピフェナゾン、アスピチン、コデインPO4、ジヒドロコデイン、カンタキサンチン、βカロテンから選択される、請求項64または65に記載の方法。
- 患者に光線力学療法を施すことをさらに含む、請求項63〜69のいずれか1項に記載の方法。
- (i) (a)請求項1〜39のいずれか1項に記載の化合物である第1薬剤と、(b)光線感作物質とを同時に、別々に、または逐次投与し、続いて(ii)光を照射することを含む、請求項46〜61のいずれか1項に記載の症状の治療方法。
- (a)請求項1〜39のいずれか1項に記載の化合物と、(b)使用説明書とを含むキット。
- 請求項66〜69のいずれか1項に記載の第2薬剤をさらに含む、請求項72に記載のキット。
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