NO812214L - Fremgangsmaate for fremstilling av 3-(hydroksy-1,2,4-triazinyl)tiometyl-cefalosporiner - Google Patents

Fremgangsmaate for fremstilling av 3-(hydroksy-1,2,4-triazinyl)tiometyl-cefalosporiner

Info

Publication number
NO812214L
NO812214L NO812214A NO812214A NO812214L NO 812214 L NO812214 L NO 812214L NO 812214 A NO812214 A NO 812214A NO 812214 A NO812214 A NO 812214A NO 812214 L NO812214 L NO 812214L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
ppm
group
hydroxy
product
cephem
Prior art date
Application number
NO812214A
Other languages
English (en)
Inventor
Bernard Labeeuw
Ali Sahli
Original Assignee
Sanofi Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR8014512A external-priority patent/FR2485540A1/fr
Priority claimed from FR8104243A external-priority patent/FR2501209B1/fr
Application filed by Sanofi Sa filed Critical Sanofi Sa
Publication of NO812214L publication Critical patent/NO812214L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/55—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound the modifying agent being also a pharmacologically or therapeutically active agent, i.e. the entire conjugate being a codrug, i.e. a dimer, oligomer or polymer of pharmacologically or therapeutically active compounds
    • A61K47/552—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound the modifying agent being also a pharmacologically or therapeutically active agent, i.e. the entire conjugate being a codrug, i.e. a dimer, oligomer or polymer of pharmacologically or therapeutically active compounds one of the codrug's components being an antibiotic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/555—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound pre-targeting systems involving an organic compound, other than a peptide, protein or antibody, for targeting specific cells
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Oppfinnelsen vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av
1,2,4-triazinyltiomety1-3-cefem-sulfoksyd.
Belgisk patent nr. 866 038 beskriver en serie av sulf-.oksyder og sulfoner av cefalosporiner med følgende generelle formel:
Ovennevnte patent angir at blant de radikaler som er indi-kert for A, kan gruppene CH^ SR^ eller Rj. være triazinyl, spesielt 1,3,4-triazin-2-y1 og 1,3,5-triazin-l-yl som eventuelt er substituert, og mer spesielt forbindelser av formel (I) ovenfor, hvor:
uten forøvrig å beskrive dem på spesifikk måte.
Cefalosporinene av formel I ovenfor er ansett å være. i besittelse av, på generell måte, en meget sterk antibakteriell aktivitet overfor gram-positive og gram-negative bakterier og å være svært virksomme mot stafylokokker, da de danner penicil-linase, og likeledes oppviser delvis fungistatisk aktivitet.
Det er nå funnet at' visse cefalosporiner 1-oksyd som i 3-posisjon i cefem-kjernen har en gruppe 1,2,4-triazin-3-y1
som er substituert i 5-posisjon med hydroksyl eller.en gruppe 1,2,4-triazin-5-yl som er substituert i 3-posisjon med en hydroksylgruppe, viser en antibakteriell profil som er helt for-
skjellig fra den som de forbindelser har som er beskrevet i belgisk patentskrift 866038. •Man har overraskende funnet at de nevnte cefalosporiner 1-oksyd har en bemerkelsesverdig aktivitet på de gram-negative bakterier og blant de produkter av 3-laktamaser og spesielt enterobakteriene, samtidig som de er praktisk talt inaktive over-' for stafylokokk-produsenter eller ikke av 3-laktamaser.
Likeledes tilveiebringer oppfinnelsen en fremgangsmåte for fremstilling av nye 3-(hydroksy-1,2,4-triazlnyl)tiometyl-cefalosporiner av følgende formel:
hvor.:'
R representerer en gruppe
eller en gruppe
R' representerer hydrogen eller en karboksylgruppe COOX', R" og R'" > som kan være like eller forskjellige, representerer hver hydrogen eller en lavere alkylgruppe eller kan.sammen danne et radikal 1,3-propylen eller 1,4-butylen,
X og X', som kan være like eller forskjellige, representerer hydrogen eller et kation eller en
ester eller hemiacetal som er lett hydrolyserbart eller metabolisk labilt og farmasøytisk akseptabelt.
Betegnelsen "lavere alkyl" betyr, slik den brukes her, radi-kalet av et mettet alifatisk hydrokarbon som inneholder opp til 3 karbonatomer, dvs. metyl, etyl, propyl og isopropyl.
Betegnelsen "kation" betyr, slik den brukes her, et alkali-eller jordalkali-ion, fortrinnsvis av natrium, kalium eller kalsium, eller gjerne protonet forbundet med et farmasøytisk akseptabelt organisk amin, f.eks. etylendiamin, trietanolamin, dietanolamin, etanolamin, trometamin og lignende, for dannelse av addisjonssalter.
Betegnelsen "ester eller hemiacetal som er lett hydrolyserbar.t eller metabolsk labilt og farmasøytisk akseptabelt" betyr de radikaler som generelt danner prodroger med de farmakologisk aktive karboksylsyrer, fortrinnsvis radikalene ftalidyl, pivaloyloksymetyl-, acetoksymety1-, etoksykarbonyloksymetyl-, 1-(etoksykarbonyloksy)etyl-, acetonyl-, a-metoksy, a-karbometoksymetyl-, karbometoksymetyl-, karbetoksymety1- o. 1.
Som følge av nærværet av en oksim-gruppering i formelen eksisterer forbindelsene (IV) i 2 isomere former, nemlig syn og anti. Syn-isomerene hvis terapeutiske aktivitet er overlegen,
er de foretrukne forbindelser.
Det skal forståes at de ovenfor angitte forbindelser (IV) kan forekomme:
- f.eks. i den form som er antydet i formel (IV)
- f. eks. i den tautomere form (IV):
hvor R, R<1>, R", R'" og X har de tidligere angitte betydninger.
Oppfinnelsen vedrører likeledes, fremgangsmåter for fremstilling av forbindelser av formel (IV).
Fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen omfatter de trinn som er skjematisk fremstilt i det følgende:
Man går ut fra sulfoksydet (V) som ved innvirkning på forbindelsen R - SH i løsning i dimetylformamid i nærvær av en base, for eksempel trietylamin, fører til den forbindelse som passende er substituert i 3-posisjon (VI). Man frigjør aminogruppen fra forbindelsen ved innvirkning av tionylklorid i løsning, og man isolerer forbindelsen (VII) i form av hydrokloridet. Dette-acyleres ved hjelp av forbindelsen av formel (VIII) hvor R" og R"<1>har den ovenfor angitte betydning og R' representerer hydrogen eller en gruppe COOX' q hvor X<1>representerer en hemiacetal- eller estergruppe som er lett hydrolyserbar, fortrinnsvis tert.-butyl.
Før utførelse av acyleringsreaksjonen er det ønskelig å substituere aminogruppen i syren med en beskyttelsesgruppe som til slutt er lett å fjerne. Man kan anvende de grupper som vanligvis anvendes i organisk syntese for beskyttelse av amin-grupper., spesielt tritylgruppen.
For utførelse av acyleringsreaksjonen er det nødvendig å foreta aktivering av karboksylgruppen i forbindelsen (VIII), fortrinnsvis ved omdannelse til anhydrid ved hjelp av et karbo-diimid, vanligvis dicykloheksylkarbodiimidet.
Aktiveringsreaksjonen utføres i et passende organisk løs-ningsmiddel, f.eks. tetrahydrofuran, ved en temperatur mellom 0 og 50°C og fortrinnsvis ved omgivelsestemperatur. Aktiveringsreaksjonen gjøres eventuelt lettere ved tilsetning av et hydroksylderivat, f.eks. hydroksy-1-benzotriazol.
Den således oppnådde løsning av acyleringsreagenset, hvor-fra er fjernet ved filtrering av det dannede dicykloheksylurea, tilsettes til en løsning av forbindelsen (VII) i et løsnings-middel som f.eks. dimetylformamid. Tilsetning av de 2 reagenser kan også utføres i omvendt rekkefølge.
Etter acyleringsreaksjonen fjernes beskyttelsesgruppen på aminet, tert.-butylesteren og gruppen X1 ved hjelp av en kjent fremgangsmåte, særlig ved hydrolyse i surt miljø og under anvend-else av en organisk syre som for eksempel maursyre eller trifluoreddiksyre.
Hva 'angår de første reaksjonsmaterialer, forbindelsene (V) og forbindelsen (VIII) og også dens derivater i hvilke amin-gruppen er blokkert ved en beskyttelsesgruppe, er kjente.
En variant av denne fremgangsmåte består i å først acylere tert.-butyl-4-amino-7-brom-mety1-3 cefem-3-karboksylatet (X) ved hjelp av syren (VIII). Man arbeider slik som det er angitt for acylering av forbindelsene (VII).
Ved innvirkning, av tiolen R —SH på den . således oppnådde forbindelse (XI) oppnår man den tilsvarende forbindelse (IX). Man arbeider under de betingelser som er angitt for oppnåelse av forbindelsene (VI).
Som angitt tidligere fører forbindelsene (IX) som er behand-let med en sterk syre, til forbindelsene (IV).
En annen fremstillingsmetode gjør det mulig å oppnå forbindelsene (IV) ut fra det tilsvarende ikke-sulfoksyderte derivat ved hjelp av innvirkning av en organisk persyre, for eksempel klor-3-perbenzosyre. Man arbeider i løsning ved en temperatur mellom 10 og 30°C.
Blant forbindelsene (XII) er noen kjent, andre er beskrevet i søkerens patentsøknad nr. 80/06757, innlevert 26. mars 1980.
Forbindelsene (IV) i henhold til oppfinnelsen hvor X er forskjellig fra H oppnås ved at man går ut fra forbindelsene (IV) hvor X er ,H, ved hjelp av reaksjoner som er kjent i og for seg.
Således oppnås mineralsaltene ved innvirkning på forbindelsene (IV) hvor X er H, av en mineralsk base, f.eks. natrium-e.ller kaliumkarbonat eller natriumbikarbonat, i ekvimolekylær mengde. Saltdannelsesreaksjonen utføres i et løsningsmiddel som for eksempel vann eller etanol, og det oppnådde salt isoleres ved inndampning av løsningen.
Saltene av de organiske baser oppnås ved innvirkning, på
en løsning av syren (IV, X = H) i et løsningsmiddel eller en blanding av passende løsningsmidler, av en ekvimolekylær mengde av den organiske base. Saltet.isoleres- ved utfelling med eter.
Man kan likeledes fremstille saltene av forbindelsene (IV) hvor R<1>= COOX' hvor X1 er H så vel som, fortrinnsvis, de oppnådde salter ved saltdannelse av forbindelsene (IV) hvor X er H og R' er COOX' hvor X1 er H.
Hemiacetalene og esterne oppnås ved de kjente forestrings-metoder. Eksempelvis vil man fordelaktig benytte innvirkning av et halogenderivat på et salt, f.eks. natriumsaltet av syren. Man vil fortrinnsvis utføre reaksjonen i et løsningsmiddel som har evne til å oppløse syre-derivatet som man gikk ut fra, for eksempel dimetylformamid.
Man kan likeledes fremstille derivatene av forbindelsene
av formel (IV) hvor en av X er X'- og noe annet enn hydrogen, eller i.hvilke begge er forskjellig fra hydrogen.
Isomerene av syn- og anti-formen oppnås ved et passende
valg av reaktanter.
De nye forbindelser som fremstilles i henhold, til. oppfinnelsen er i besittelse av en bemerkelsesverdig aktivitet på gram-negative bakterier og særlig på de (3-laktamase-produserende stammer.
Spesielt er forbindelsene av ovennevnte formel IV meget aktive både overfor Pseudomonas og Enterobacter, noe som er spesielt overraskende for cefalosporiner. De er likeledes aktive overfor visse stammer av Proteus, Serratia og Klebsiella.
Forbindelsene som fremstilles i henhold til oppfinnelsen, har også en virkningstid som er spesielt lang. Eksempelvis har syn-isomeren av 7-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(1-karboksy-1-mety1-etoksy)iminoacetamido]-3-(5-hydroksytriazin-2 yltiometyl)-3-cefem-4-karboksylsyre-l-S-ioksyd, som er betegnet med kodenummer CM 40766, en halveringstid på mer enn 4 timer.
Forbindelsene som fremstilles i henhold' til oppfinnelsen,
er svært lite toksiske.
I et annet av sine aspekter tilveiebringer foreliggende opp-finnelse likeledes farmasøytiske preparater som omfatter, som aktive ingredienser, forbindelsene av ovennevnte formel (IV).
De farmasøytiske preparater som her er beskrevet, kan være tillaget for oral, sublingval, subkutan, intramuskulær, intra-venøs, transdermisk eller rektal administrering, ved at de aktive ingredienser blandes med de vanlig kjente farmasøytiske bærere. De kan administreres i enhetsdose-form til dyr og mennesker ved behandling av infeksjoner som spesielt skyldes gram-negative germer og slike som er produsenter av 3~laktamaser.
For oppnåelse av den ønskede antibakterielle effekt kan i prinsippet den aktive- dose variere mellom 10 og 500 mg pr. kg vekt og pr. dag.
Hver enhetsdose kan Inneholde 10-10.000 mg av den aktive ingrediens i kombinasjon med en farmasøytisk bærer. Denne enhetsdose kan administreres 1 til 4 ganger pr. dag. Enhets-dosene for administrering omfatter tabletter, kapsler, pulver, granulat og løsninger eller suspensjoner for oral administrering og tabletter for sublingval administrering, suppositorier så, vel som ampuller som er vanlig brukt for parenteral administrering.
Ved fremstilling av et fast preparat i form av tabletter blander man den aktive hovedingrediens med en farmasøytisk lege-middelbærer, f.eks. gelatin, stivelse, laktose, magnesiumstearat, talk, gummi arabicum eller analoger. Man kan omhylle tablettene med sucrose eller annet materiale som egner seg, eller man kan behandle dem på en slik måte at de får forlenget eller retardert aktivitet og at de kontinuerlig frigir en forutbestemt mengde av den aktive hovedbestanddel.
Man oppnår et preparat i form av kapsler ved at man blander den aktive ingrediens med et fortynningsmiddel og tømmer den oppnådde blanding i myke eller hårde kapsler.
Et preparat i form,av sirup eller eleksir kan inneholde den aktive ingrediens sammen med et kalorifattig søtemiddel, metyl-paraben og propylparaben som antiseptiske midler, så vel som et middel som setter smak og et egnet farvemiddel.
Pulvere eller granulater som er dispergerbare i vann, kan inneholde den aktive ingrediens i blanding med dispergerings midler eller mykgjøringsmidler, eller suspenderingsmidler som for eksempel polyvinylpyrrolidon og lignende, så vel som sammen med søtemidler eller smakskorreksjonsmidler.
For administrering oralt i dråper eller for parenteral administrering anvender man vandige suspensjoner, isotoniske saltløsningér eller sterile og injiserbare løsninger som inneholder dispergeringsmidler og/eller mykgjøringsmidler som er farmakologisk forlikelige, f.eks. propylenglykol eller butylen-glykol.
Den aktive hovedbestanddel kan likeledes tillages i form av mikrokapsler, eventuelt sammen med en eller flere bærere eller
• additiver.
De følgende eksempler skal belyse oppfinnelsen på bedre måte. Slik det er vanlig i denne familie av forbindelser, opp-viser produktene som fremstilles i henhold til oppfinnelsen ikke rene smeltepunkter, men bare spaltningspunkter som ikke til-later å karakterisere dem.
Produktene karakteriseres følgelig ved hjelp av sitt kjerne-magnetiske resonans-spektrum (RMN-spektrum), registrert som 60 M-Hz, med heksametyldisiloksan som intern standard.
Følgende forkortelser anvendes:
- S: singlett
- D: dublett
D av D: dublett av dublett
- S. e.: forstørret singlett
- M: multiplett
- AB: AB-system
- J: representerer koplingskonstanten.
Videre er de elementære mikroanalyser utført i hvert til-felle og er i overensstemmelse med de angitte formler.
Eksempel 1
Syn- isomer av [( amino- 2- tiazoly1- 4)^ 2- metoksyimino- 2- acetamido]- 7 [( hydroksy- 3- triazin- l, 2, 4- yl- 5) tiometyl]- 3- cefem- 3- karboksylsyre- 4- S- oksyd- l (CM 40 583)
a) Syn- isomer av [( tritylamino- 2- tiazolyl- 4)- 2 metoksyimino-2- acetaroido]- 7 brom- metyl- 3- cefem- 3- karboksylat av tert.-butyl- 4 g- oksyd- l
Til en løsning av 3,26 g av hydrokloridet av amino-7-brom-metyl-3-cefem-3-karboksylat av tert.-butyl-4-S-oksyd-l i 58 ml vannfritt metylenklorid tilsettes 1,12 ml trietylamin, 3,94 g av syn-isomeren av (tritylamino-2 tiazoly1-4)-2-t-butoksy-karbonylmetoksyimino-2-eddiksyre, 1,84 g dicykloheksy1-karbodi-imid og 0,1 g hydroksy-1-benzotriazol.
Det røres ved omgivelsestemperatur i 3 timer, og så filtreres det dannede dicykloheksylurea. Løsningsmidlet inndampes til ca. 10 ml i vakuum, hvoretter det kromatograferes på silikagel-kolonne.
Ved eluering med en heksan/etylacetat-blanding 60/40 (vol/vol) oppnås det ventede produkt (2,4 g).
RMN- spektrum
1H med 8,82 ppm ■ (NH-CO, D, J=8 Hz) - 1 H med 8,70 ppm (NH-trityl, S) - 15 H med 7,32 ppm (H aromatiske, S) - 1H med 6,78 ppm (H tiazol, S) - 1 H med 5,79 ppm (H?, D av D, J.^8 Hz, J2=4,5 Hz) - 1H med 4,96 ppm ( u , D,' J=4,5 Hz) - 2H med 4,50 ppm (CH2Br,
S. e.) - 3 H med 3,78 ppm (CH30-, S) - 2 H med 3,77 ppm-(CH2S->0,
S. e.) - 9 H med 1,46 ppm
b) Syn- isomer av [( tritylamlno- 2- tiazoly1- 4)- 2- metoksyImino-2- acetamido]- 7 [ ( hydroksy- 3- triazin- l, 2, 4 yl- 5- tlo-metyl]- 3 cefem- 3- karboksylat av tert.- butyl- S- oksyd- 1
I 2 timer ved omgivelsestemperatur røres løsningen av 0,8 g av bromderivatet fra eksempel la) og 0,16 g hydroksy-3-merkapto-5-triazin-l,2,4 i dimetylformamid.
Løsningsmidlet inndampes under vakuum, og inndampnings-resten tas opp i isopropyleter.. Utfellingsproduktet suges av og man oppløser det i et minimum av metylenklorid. Man kromatograferer på en kolonne av silikagel (50 g).
Ved eluering med etylacetat oppnås 0,55 g av det ventede produkt. c) - CM 40 583 a) Syn- isomer av [( trltylamino- 2- tiazolyl- 4)- 2 metoksyimlno-2- acetamido]- 7 brom- metyl- 3- cefem- 3- karboksylat av tert.-butyl^ 5- oksyd- l
Til en løsning av 3,26 g av hydrokloridet av amino-7-brom-metyl-3-cefem-3-karboksylat av tert.-butyl-4-S-oksyd-l i 58 ml vannfritt metylenklorid tilsettes 1,12 ml trietylamin,
3,94 g av syn-isomeren av (tritylamino-2 tiazoly1-4)-2-t-butoksy-karbonylmetoksyimino-2-eddiksyre, 1,84 g dicykloheksyl-karbodi-imid og 0,1 g hydroksy-l-benzotriazol.
Det røres ved omgivelsestemperatur i 3 timer, og så filtreres det dannede dicykloheksylurea. Løsningsmidlet inndampes til ca. 10 ml i vakuum, hvoretter det kromatograferes på silikagel-kolonne.
Ved eluering med en heksan/etylacetat-blanding 60/40 (vol/vol) oppnås det ventede produkt (2,4 g).
RMN- spektrum
1H med 8,82 ppm (NH-CO, D, J=8 Hz) - 1 H med 8,70 ppm (NH-trityl, S) - 15 H med 7,32 ppm (H. aromatiske, S) - 1H med 6,78 ppm (H t.iazol, S) - 1 H med 5,79 ppm { H , D av D, 0^=8 Hz, J2 = 4,5 Hz) - 1H med 4,96 ppm (Hg, D, J=4,5Hz) - 2H med 4,50 ppm (CH2Br,
S. e.) - 3 H med 3,78 ppm (CH3.0-, S) - 2 H med 3,77 ppm<->(CH2S->0,
S. e.) - 9 H med 1,4 6 ppm
b) Syn- isomer av [( tritylamino- 2- tiazolyl- 4)- 2- metoksylmino-2- acetamido]- 7 [ ( hydroksy- 3- triazin- l, 2>4 yl- 5- tio-metyl]- 3 cefem- 3- karboksylat av tert.- buty1- S- oksyd- 1
I 2 timer ved omgivelsestemperatur røres løsningen av 0,8 g av bromderivatet fra eksempel la) og 0,16 g hydroksy-3-merkapto-5-triazin-1,2,4 i dimetylformamid.
Løsningsmidlet inndampes under vakuum, og inndampnings-resten tas opp i isopropyleter. Utfellingsproduktet suges av og man oppløser det i et minimum av metylenklorid. Man kromatograferer på en kolonne av silikagel (50 g).
Ved eluering med etylacetat oppnås 0,55 g av det ventede
produkt.
c) - CM 40 583
Man lar henstå i 30 minutter ved omgivelsestemperatur løs-ningen av 0,310 g av det produkt som ble oppnådd i avsnitt b),
1 3,1 ml trifluoreddiksyre. Man konsentrerer under vakuum til
2 ml og utfeller produktet ved tilsetning av isopropyleter. Man avsuger faststoffet og tørker i vakuum.
Det faste stoff renses ved røring i 66 ml etanol ved 90°, hvilket gir 0,100 g av CM 40 583. Ved behandling av løsningen over karbon og konsentrering til lite volum oppnås igjen 0,030 g av det ventede produkt.
RMN- spektrum
1 H med 8,95 ppm (NH-CO-, D, J=8,5 Hz) - 1 H med 7,98 ppm (H triazin, S) - 4 H med 7,00 ppm (OH, COOH, NH2, S. e.) - 1H med 6,89 ppm (H tiazol,,S) - 1 H med 5,88 ppm (H~^, D av D, Jx=9 Hz, J2=4. Hz) - 1H med 4,96 ppm (Hg, D, J=4 Hz) - 1 H med 4,42 ppm (CHS, A av AB, J=13 Hz) - 1 H med 4,05 ppm (CHS, B av AB,
J=13 Hz) - 5 H med 3,85 ppm (CH30- og CH2S 0, M) .
Eksempel 2
Syn- isomer av [( amino- 2- tiazoly1- 4)- 2- karboksymetoksyimino- 2-acetamido]- 7 [( hydroksy- 3- triazin- 1, 2, 4- yl- 5) tiornetyl]- 3 cefem- 3- karboksylsyre- 4- S- oksyd- l ( CM 40 515)
a) Syn- isomer av [( tritylamlno- 2 tiazolyl- 4)- 2 t- butoksy-karbonyl- metoksyimino- 2- acetamido]- 7 brom- metyl- 3
cefem- 3-. karboksylat av tert.- butyl- 4 S- oksyd- 1
Til en løsning av 3,26 g av hydrokloridet .av amino-7-brom-metyl-3 cefem-3-karboksylat av tert.-butyl-4-S-oksyd-l i 58 ml vannfritt metylenklorid tilsettes 1,12 ml trietylamin, 4,86 g av syn-isomeren av (tritylamino-2-tiazolyl-4)-2 t-butoksy-karbonylmetoksyimino-2-eddiksyre, 1,84 g dicykloheksy1-karbodi-imid og 0,1 g hydroksy-l-benzotriazol.
Det røres ved omgivelsestemperatur i 3 timer 30 min.,
og så filtreres det dannede dicykloheksylurea. Løsningsmidlet inndampes til ca. 10 ml i vakuum, hvoretter det kromato-graferés på silikagelkolonne.
Ved eluering med en heksan/etylacetat-blanding 60/40 (vol/vol) oppnås det ventede produkt (2,8 g).
RMN- spektrum
1H med 8,75 ppm (NH-trit, S) - 1 H med 8,57 ppm (NH-CO, D, J=8,5 Hz) - 15 H med 7,28 ppm (H aromatiske, S) - 1 H med
6,82 ppm (H tiazol, S) - 1 H med 5,84 ppm (H?, D av D, ^=8,5 Hz, J2 = 4,5 Hz) - 1 H med 4,98 ppm '(Hg, D, J=4,5 Hz) - 4 H med 4,50 ppm (CH2Br og 0CH2, S) - 2 H med 3,72 ppm (CH2S 0, S. é.) -
9 H med 1,4 4 ppm - 9 H med 1,35 ppm
b) Syn- isomer av [( tritylamino- 2- tiazolyl- 4)- 2 t~ butoksy-karbonyl- metoksyimlno- 2- acetamido]- 7 [( hydroksy- 3
triazin- 1, 2, 4 yl- 5) tiometyl]- 3- cefem- 3- karboksylat av tert.- butyl- 4 S- oksyd- T
Man rører i 2 timer ved omgivelsestemperatur løsningen av 0,8 g av bromderivatet fra eksempel 2 a) og 0,16 g av hydroksy-3 merkapto-5-triazin-l,2,4 i dimetylformamid.
Løsningsmidlet inndampes under vakuum, og inndampnings-resten tas opp i isopropyleter. Utfellingsproduktet suges av og man oppløser det i et minimum av metylenklorid. Man kromatograferer på en kolonne av silikagel (50 g).
Ved eluering med etylacetat oppnås 0,57 g av det ventede
produkt.
c) CM 40 515
Man arbeider med 0,2 g av ovennevnte produkt slik det er
angitt i eksempel 1c).
Man oppnår 0,15 g av CM 40 515.
RMN- spektrum
1H med 8,74 ppm (NH CO, D, J=8,5 Hz) - 1 H med 7,97 ppm (H triazin, S) — 1 H med 6,93 ppm (H tiazol, S) - 5 H med 6,50 ppm (H utskiftbare, S. e.) - 1 H med 5,95 ppm (H_,, D av D J1 = 8,5 Hz) , J2 = 4,5 Hz) - 1 H med 4,9,5 ppm (Hg, D, J=4,5 Hz) - 2 H med
4,59 ppm (0CH2,S) - 1 H med 4,40 ppm (CH S-trlazin, A av AB, J =15 Hz) -Th med 4,0 ppm (CH S triazin, B av AB, 0^=15 Hz) - 2 H med 3,75 ppm (CH2'S —>0, S. e.).
Eksempel 3
Syn- isomer av [ ( amino- 2- tiazoly 1- 4 )- 2 ( karboksy- 2-- propyl- 2 oksimino)- 2- acetamido]- 7 [( hydroksy- 3- triazin- 1, 2, 4 yl)- 5 tio-metyl]- 3- cefem- 3- karboksyl- 4 S- oksyd- l- syre ( CM 40 421)
a) Syn- isomer av [( tritylamino- 2- tlazolyl- 4)- 2 ( t- butoksy-karbonyl-2-propyl-2-oksimino)-2-acetamido]-7-brom-metyl-3- cefem- 3- karboksylat av tert.- buty1- 4 S- oksyd- 1
Til.en løsning av 5 g av hydrokloridet av amino-7 brom-metyl-5 cefem-3 karboksylat av tert.-butyl-4 S-oksyd-1 i 90 ml metylenklorid tilsetter man 1,72 ml trietylamin, 7,57 g av (tritylamino-2-tiazolyl-4)-2 (t-butoksykarbonyl-2-propyl-2-oksimino)-2-eddiksyre, 2,84 g dicykloheksylkarbodiimid og 0,1 g hydroksy-benzotriazol. Man omrører blandingen i 15 timer ved omgivelsestemperatur og filtrerer så det dicykloheksylurea som er dannet.
Etter inndampning av løsningsmidlet kromatograferer man inn-dampningsresten på en kolonne av silikagel (250 g). Ved eluering med en blanding av heksan/etylacetat 50:50 (vol/vol), oppnås 4,3 g av det ventede produkt.
RMN- spektrum (i løsning i deuterlsert dimetylsulfoksyd)
1H med 8,70 ppm (NH-Trit, S) - 1H med 8,07 ppm (NH-CO, D, J=9 Hz) - 1SH med 7,25 ppm (H Trit, S) - 1H med 6,72 ppm (H tiazol, S) -
1H med 5,88 ppm (H?, D av D, J-|_ = 9 Hz, J2 = 4 Hz)"lH ™ed 4,96 ppm (Hg, D, J=4 Hz) - 2H med 4,50 ppm (CH2Br, AB, JAB=12 Hz) -
2H med 3,77 ppm (CH2en 2, S. el) - 9H med 1,45 ppm
6H med 1,37 ppm - 9H med 1,2 7 ppm
b) Syn- isomer av [( tritylamlno- 2- tiazoly1- 4)- 2 ( t.- butoksy^ karbonyl- 2~ propyl- 3- oksimino)- 2- acetamjdo]- 7 [( hydroksy-3- triazin- 1, 2, 4 yl)- 5- tiometyl]- 3- cefem- 3- karboksylat av tert-- butyl- 4 S- oksyd- 1
Til en løsning av 1 g av det tidligere oppnådde produkt i 12 ml dimetylformamid tilsetter man 0,18 g hydroksy-3-merkapto-5 triazin-1,2,4 og deretter 0,15 ml trietylamin. Man omrører i
3. timer ved omgivelsestemperatur og utfeller så det ventede
produkt ved tilsetning av isopropyleter.
c) CM 40 421
Man rører i 30 minutter ved omgivelsestemperatur en løsning
av 0,89 g av den oppnådde forbindelse som beskrevet ovenfor,
i 9 ml trifluoreddiksyre. Man konsentrerer løsningen under vakuum til et volum på 5 ml og tilsetter isopropyleter til utfelling. Man suger av utfellingsproduktet og gjenoppløser det i 800 ml av en blanding av aceton og etanol 50:50 (vol/vol).. Man konsentrerer under vakuum til 50 ml og suger så av utfellingsproduktet.
RMN- spektrum (i løsning i deuterisert dimetylsulfoksyd)
1H med 8,35'ppm (NHCO, D, J=9 Hz) - 1H med 7,95 ppm (Hg triazin, S) - 5H med 7,30 ppm (2 C02H, NH2, OH ,• S. el) - 1H med 6,85 ppm .
(H tiazol, S) - 1H med .5,96 ppm (D av D, J^9 Hz, J2^4 Hz^"
1H med 4,95 ppm (Hg-, D, J=4 Hz) - 2H med 4,20 ppm (CH2S, AB, JAB=13 Hz) - 2H med 3,75 ppm (CH2en 2, S.. el) - 6H med 1,43 ppm (CH3, S).
Eksempel 4
Syn- isomer av .[ ( amino- 2- tiazolyl- 4)- 2 ( karboksy- 1- cyklobutyl- 2 oksyimino)- 2- acetamido]- 7 [ ( hydroksy- 3- triazin- 1, 2, 4- yl- 5) tlo-metyl]- 3- cefem- 3- karboksyl- 4 S- oksyd- l- syre ( CM 40 732).
a) Syn- isomer av [ ( tritylamino- 2- tiazolyl- 4)- 2 ( t- butoksy-karbony1- l- cyklobutyl- 1- oksyimino)- 2- acetamido]- 7
brom- metyl- 3- cefem- 3- karboksylat av t- butyl- 4 S- oksyd- 1
Til en løsning av 4,4 g av hydrokloridet av amino-7-brom-metyl-3-c.efem-3-karboksylat av t-butyl-4 S-oksyd-1 i 70 ml vannfritt metylenklorid tilsettes under nitrogenatmosfære 1,5 ml av syn-isomeren av trietylamin, 5,1 g (tritylamino-2 tiazolyl-4)-2 (t-butoksykarbonyl-1-cyklobutyl-1-oksyimino)-2-eddiksyre, 2,4 g dicykloheksylkarbodiimid og 0,1 g hydroksy-1-benzotriazol. Man omrører i 1 time ved omgivelsestemperatur og filtrerer så det dannede dicykloheksylurea og konsentrerer løsningen til 20 ml under vakuum. Man kromatograferer på en kolonne av silikagel (150 g). Ved eluering med blanding heksan/etylacetat 40:60
(vol/vol), oppnås, etter inndampning av løsningsmidlet, 4,8 g av det ventede produkt.
RMN- spektrum
1 H med 7,90 ppm (NHCO, D, J=9 Hz) - 15 H med 7,26 ppm (H aromatiske, S) - 1H med 6,9 7 ppm (NH-trityl, S. e.) - 1 H med 6,6 5 ppm (H tiazol, S) - 1 H med 6,18 ppm (H?, D av D, J±=9 Hz, J2 = 4,5 Hz) - 2 H med 3,4 ppm (CH2S—>0, S. e.) - 6 H mellom 1,5 og 2,6 ppm (cyklobutyl,M) - 9 H med 1,46 ppm - 9 H med 1,36 ppm
b) og c)
Ut fra det derivat som er funnet ovenfor, og ved å arbeide
som angitt i eksempel 3b) med hydroksy-3-merkapto-5-triazin-l,2,4 og etter avblokkering av amin- og syrefunksjonene i henhold til eksempel 3 c), oppnås det ventede produkt.
RMN- spektrum
1H med 13 ppm (S. e., OH) - 5 H mellom 8 og 10 ppm (M, CONH, COOH, NH2) - 1 H med 7,95 ppm (S, H triazin) - 1 H med 6,83 ppm (S, H tiazol) - 1 H med 6,00 ppm (M, H?) - 1 H med 4,97 ppm (M, H6) 1 H med 4,40 ppm- (A av AB, JAB=13 Hz, CH2S) - 1 H med 4,00 ppm (B av AB, JAQ=13 Hz, CH2S) - 2H med 3,97"~ppm (M, CH2S->0)
6 H mellom 1,5 og 2,5 ppm
Eksempel 5
Syn- isomer av [( amino- 2 tlazolyl- 4)- 2 ( karboksy- 1- cyklopentyl- 1-oksyiminoj- 2- acetamido]- 7 [( hydroksy- 3- triazin- 1, 2, 4- yl- 5) tio-metyl]- 3- cefem- 3- karboksy1- 4 S- oksyd- 1- syre
a) Syn- isomer av [( tritylamino- 2 tiazolyl- 4)- 2 ( t- butoksy-karbonyl- 1- cyklopentyl- l- oksyimino)- 2- acetamido]- 7- brom-metyl- 3- cefem- 3- karboksylat av t- butyl- 4 S- oksyd- 1
Man arbeider som angitt i eksempel 4a) ved å benytte syn-isomeren av (tritylamino-2-tiazolyl-4)-2 (t-butoksykarbonyl-1-cyklopentyl-l-oksyimino)-2-eddiksyre.
RMN- spektrum
1 H med 7,8 3 ppm (NHCO, D, J=9 Hz) - 15 H med 7,2 7 ppm (H aromatiske, S) - 1 H med 6,93 ppm (NH-trityl, S. e.) - 1 H med 6,14 ppm (Hg, D av D, J1=9 Hz, J2=4,5 Hz) - 2 H med 3,5 ppm (CH2S — >0, AB, JAB=17 Hz) - 8 H mellom 1,3 og 2,3 ppm (cyklopentyl, M) - 9 H med
1,50 ppm
- 9 H med 1,35 ppm
b) og c)
Ved å gå ut fra ovennevnte bromderivat og arbeide som angitt
i eksempel 3 b) med hydroksy-3-merkapto-5-triazin-l,2,4, og etter avblokkering av amin- og syrefunksjonene i henhold til eksempel
3 c) oppnås det ventede produkt.
Eksempler 6- 8.
Ved å arbeide som angitt i eksemplene 1., 3. og 4, ut fra dé brom-derivater som er beskrevet i eksemplene la), 3 a) og 4 a), men ved å erstatte hydroksy-3-merkapto-5-triazin-l,2,4 med en ekvivalent mengde av hydroksy-5-merkapto-3-triazin-l,2,4, oppnås på samme mate etter avbeskyttelse: Syn-isomeren av [(amino-2-tiazoly1-4)-2-metoksyimino-2-acetamido]-7
[ (hydroksy-5-triazin-1, 2 , 4-yl-3) tiometyl]-'3-cefem-3-karboksyl~4 S-.oksyd-l-syre.
( CM 40 970) .
Syn-isomeren av [(amino-2-tiazolyl-4)-2 (karboksy-2-propyl-2-oksyimino)-2-acetamido]-7 [(hydroksy-5-triazin-1,2,4 yl-3) tiometyl]-3 cefem-3-karboksyl-4 S-oksyd-l-syre.
( CM 40 766)
og henholdsvis
Syn-isomeren av [(amino-2-tiazolyl-4)-2 (karboksy-l-cyklobutyl-1
oksyimino)-2-acetamido]-7 [(hydroksy-5-triazin-1,2,4 yl-3) tiometyl]-3-cefem-3-karboksyl-4 S-oksyd-l-syre.
( CM 40 881) ;
hvis RMN-spektre er angitt i nedenstående tabell.

Claims (1)

  1. Fremgangsmåte for fremstilling av 3-(hydroksy-1,2,4-triazinyl)tiometylcefalosporiner av følgende formel:
    hvor:R representerer en gruppe eller en gruppe
    R' representerer hydrogen eller en karboksylgruppe COOX' R" og R'", som kan være like eller forskjellige, hver representerer hydrogen eller en lavere alkylgruppe, eller de kan sammen danne et radikal 1,3-propylen eller 1,4-butylen X og X <1> , som kan være like eller forskjellige, re presenterer hydrogen eller et kation eller en ester eller hemiacetal som er lett hydrolyserbart eller metabolisk labilt og farmasøytisk akseptabelt, karakterisert ved åt- man som utgangsprodukt benytter forbindelsen med følgende formel:
    - man omsetter dette produkt med en forbindelse av formel R-SH, idet reaksjonen utføres i dimetylformamid i nærvær av en base, f.eks. trietylamin; - man frigjør aminogruppen fra det oppnådde produkt ved innvirkning av tionylklorid i løsning; - man acylerer det oppnådde produkt ved hjelp av et derivat av følgende formel:
    i hvilken Tr er et beskyttende radikal for aminoradikalet, f.eks. en tritylgruppe, og R'Q er H eller en gruppe COOX <1> q hvor X <1> er selv en hemiacetalgruppe eller ester som er lett hydrolyserbar, idet den nevnte karboksylgruppe er aktivert, for eksempel ved omdannelse til anhydrid; - man på kjent måte fjerner, fortrinnsvis ved sur hydrolyse, beskyttelsesgruppen (Tr), tert.-butylester og eventuelt X' slik at man oppnår et produkt av formelen i krav 1 hvor X er H; - og man eventuelt omdanner de oppnådde produkter slik at man på kjent måte substituerer nevnte H med substituenten X.
NO812214A 1980-06-30 1981-06-29 Fremgangsmaate for fremstilling av 3-(hydroksy-1,2,4-triazinyl)tiometyl-cefalosporiner NO812214L (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8014512A FR2485540A1 (fr) 1980-06-30 1980-06-30 Nouveaux derives antibiotiques des cephalosporines, leur procede de preparation et les medicaments en contenant
FR8104242 1981-03-03
FR8104243A FR2501209B1 (fr) 1981-03-03 1981-03-03 Nouveaux derives des cephalosporines et medicaments antibiotiques contenant lesdits derives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO812214L true NO812214L (no) 1982-01-04

Family

ID=27251008

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO812215A NO159798C (no) 1980-06-30 1981-06-29 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive cefalosporin-oksyder.
NO812214A NO812214L (no) 1980-06-30 1981-06-29 Fremgangsmaate for fremstilling av 3-(hydroksy-1,2,4-triazinyl)tiometyl-cefalosporiner

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO812215A NO159798C (no) 1980-06-30 1981-06-29 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive cefalosporin-oksyder.

Country Status (12)

Country Link
US (1) US4604387A (no)
EP (2) EP0044238B1 (no)
AU (1) AU543165B2 (no)
CA (2) CA1175806A (no)
DE (2) DE3162109D1 (no)
DK (2) DK283381A (no)
ES (2) ES8203384A1 (no)
GR (2) GR75711B (no)
IE (2) IE51358B1 (no)
NO (2) NO159798C (no)
NZ (2) NZ197564A (no)
PT (2) PT73283B (no)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2570702B1 (fr) * 1984-09-27 1987-01-09 Sanofi Sa Derives des cephalosporines, procedes d'obtention et leur application a titre d'antibiotiques
US5147871A (en) * 1986-07-03 1992-09-15 Hoffmann La-Roche, Inc. Anti-bacterial cephalosporin compounds
CS273349B2 (en) * 1988-03-31 1991-03-12 Hoffmann La Roche Method of cephalosporin's new derivatives production
US5336768A (en) * 1988-05-24 1994-08-09 Hoffmann-La Roche Inc. Antibacterial cephalosporin compounds
US5159077A (en) * 1989-07-21 1992-10-27 Hoffmann-La Roche Inc. Penam antibacterial compounds
US5162523A (en) * 1989-07-21 1992-11-10 Hoffmann-La Roche Inc. Cephalosporin antibacterial compounds
US5318781A (en) * 1993-04-06 1994-06-07 Hoffmann-La Roche Inc. Absorption enhancement of antibiotics

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2716677C2 (de) * 1977-04-15 1985-10-10 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Cephemderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
US4200745A (en) * 1977-12-20 1980-04-29 Eli Lilly And Company 7[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-alkoxyimino]acetamido 3[4-alkyl-5-oxo-6-hydroxy-3,4 dihydro 1,2,4-triazin 3-yl]thio methyl cephalosporins
AR228726A1 (es) * 1978-05-26 1983-04-15 Glaxo Group Ltd Procedimiento para la preparacion del antibiotico(6r,7r)-7-((z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(2-carboxiprop-2-oxiimino)acetamido)-3-(1-piridiniometil)cef-3-em-4-carboxilato
MC1259A1 (fr) * 1978-05-30 1980-01-14 Hoffmann La Roche Derives acyles
US4237128A (en) * 1979-04-12 1980-12-02 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-[(1-carboxy-1,1-dialkyl)alkoxyimino]acetamido]cephem sulfoxides
US4349672A (en) * 1979-11-29 1982-09-14 Hoffmann-La Roche Inc. Cephalosporin derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
AU543165B2 (en) 1985-04-04
IE811452L (en) 1981-12-30
IE811453L (en) 1981-12-30
NO159798B (no) 1988-10-31
PT73283A (fr) 1981-07-01
NO159798C (no) 1989-02-08
DK283281A (da) 1981-12-31
CA1175806A (en) 1984-10-09
ES503562A0 (es) 1982-05-16
EP0044238A1 (fr) 1982-01-20
NO812215L (no) 1982-01-04
AU7241181A (en) 1982-01-07
CA1173434A (en) 1984-08-28
US4604387A (en) 1986-08-05
NZ197564A (en) 1983-12-16
GR75706B (no) 1984-08-02
DE3162109D1 (en) 1984-03-08
PT73284A (fr) 1981-07-01
EP0044238B1 (fr) 1984-02-01
ES503563A0 (es) 1982-04-01
NZ197563A (en) 1983-11-30
IE51358B1 (en) 1986-12-10
EP0043756B1 (fr) 1984-05-09
DK283381A (da) 1981-12-31
EP0043756A1 (fr) 1982-01-13
GR75711B (no) 1984-08-02
IE51359B1 (en) 1986-12-10
PT73283B (fr) 1984-11-19
DE3163490D1 (en) 1984-06-14
ES8203384A1 (es) 1982-04-01
ES8204996A1 (es) 1982-05-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR890003426B1 (ko) 뉴클레오시드 및 이의 제조방법
SU1681728A3 (ru) Способ получени производных N-(бензтиазолил-2)амидов бензойной или тиазол-4-карбоновой кислоты
US4237128A (en) 7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-[(1-carboxy-1,1-dialkyl)alkoxyimino]acetamido]cephem sulfoxides
NO153573B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive n-acylamino-alfa-arylacet-amidocefalosporiner.
NO812214L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av 3-(hydroksy-1,2,4-triazinyl)tiometyl-cefalosporiner
GB1589094A (en) 7 - - oxyiminoacylaminocephalosporins
SU1598880A3 (ru) Способ получени сложных эфиров цефалоспоринов или их фармацевтически применимых солей с кислотами
SE470132B (sv) Mellanprodukt för framställning av fluorometyltiooxadetiacefalosporiner
JPS63132893A (ja) 新規セフアロスポリン誘導体、その製法およびそれらを有効成分とする抗菌剤
RU2091384C1 (ru) Производные цефалоспорина и их фармакологически приемлемые нетоксичные соли, физиологически гидролизуемые сложные эфиры, син-изомеры и оптические изомеры и способ их получения
NO159857B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive cephalosporinderivater i syn-form.
US3953439A (en) Substituted phenylglycylcephalosporins
US4482545A (en) Isoefrotomycin, process of preparation, pharmaceutical composition and method of using same
KR20040000380A (ko) 항균성 치환7-아실아미노-3-(메틸히드라조노)메틸-세팔로스포린 및중간체
JPS6228154B2 (no)
US4730059A (en) 6&#39;-thiomethylsubstituted spectinomycins
KR970004044B1 (ko) 약물동력학적으로 개선된 세팔로스포린 유도체, 그의 제조방법, 그를 함유하는 약제학적 조성물 및 합성 중간체
EP0122154A2 (en) Improvements in or relating to benzothienylglycyl cephalosporin derivatives
US3928335A (en) {8 {8 (Alkylthioc arbonyl)oxy{9 acetyl{9 cephalosporins
US4107440A (en) Intermediates for preparing substituted phenylglycylcephalosporins
JPH01226887A (ja) ３環性セファムまたはイソセファム化合物，その製造法およびエラスターゼ阻害剤
JP2605096B2 (ja) セフェム誘導体
US4044047A (en) Intermediates for preparing substituted phenylglycylcephalosporins
KR950005303B1 (ko) 세파계 항균제
KR830001902B1 (ko) 폐니실란산유도체의 제조방법