SU1598880A3 - Способ получени сложных эфиров цефалоспоринов или их фармацевтически применимых солей с кислотами - Google Patents

Способ получени сложных эфиров цефалоспоринов или их фармацевтически применимых солей с кислотами Download PDF

Info

Publication number
SU1598880A3
SU1598880A3 SU884356966A SU4356966A SU1598880A3 SU 1598880 A3 SU1598880 A3 SU 1598880A3 SU 884356966 A SU884356966 A SU 884356966A SU 4356966 A SU4356966 A SU 4356966A SU 1598880 A3 SU1598880 A3 SU 1598880A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
thia
oxo
carboxylate
amino
azabicyclo
Prior art date
Application number
SU884356966A
Other languages
English (en)
Inventor
Фурленмейер Андре
ХУБШВЕРЛЕН Кристиан
Монтавон Марк
Original Assignee
Ф.Хоффманн-Ля Рош Унд Ко.Аг (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ф.Хоффманн-Ля Рош Унд Ко.Аг (Фирма) filed Critical Ф.Хоффманн-Ля Рош Унд Ко.Аг (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU1598880A3 publication Critical patent/SU1598880A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/22—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D463/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D463/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C07D463/14—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hetero atoms directly attached in position 7
    • C07D463/16—Nitrogen atoms
    • C07D463/18—Nitrogen atoms further acylated by radicals derived from carboxylic acids or by nitrogen or sulfur analogues thereof
    • C07D463/20—Nitrogen atoms further acylated by radicals derived from carboxylic acids or by nitrogen or sulfur analogues thereof with the acylating radicals further substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D463/22—Nitrogen atoms further acylated by radicals derived from carboxylic acids or by nitrogen or sulfur analogues thereof with the acylating radicals further substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen further substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
    • C07D477/02—Preparation
    • C07D477/06—Preparation from compounds already containing the ring or condensed ring systems, e.g. by dehydrogenation of the ring, by introduction, elimination or modification of substituents
    • C07D477/08—Modification of a carboxyl group directly attached in position 2, e.g. esterification
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
    • C07D501/36—Methylene radicals, substituted by sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D505/00—Heterocyclic compounds containing 5-oxa-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

Изобретение касаетс  сложных эфиров цефалоспорина, в частности соединений общей формулы @ , где R1 - H, тиенил-ацетил, -C(O)-CR7=N-O-R8 при R7 - фурил-2 или 2-аминотиазолил-4 и R8 -низший алкил
R2 - H или в соответствующем случае замещенный ацетокси-, карбамоилокси-, азидо- или 5-метил-2H-тетразол-2-ил- группой метил
R3 - H, низший алкил
R4 - H, низшие алкил, галогеналкил, алкенил, алкоксикарбонил или 5-галогенфурил-2 или (R3 + R4) - низший алкилен
R5 - H или низшие алкил или алкоксикарбонил
R6 - -C(O)-OR9, -C(O)-R10, -C(O)-NR11R12 или -P(O)- (OR13)2 при R9 - H- или разветвленный алкил с С до 10, в котором до двух метиленовых групп могут быть замещены кислородом, или R9 - алкенил или алкдиенил с С до 10 каждый, С5-С7-циклоалкил или С5-С7-циклоалкил - низший алкил, нитрофенил, тетрагидропиранил или тетрагидропиранил - низший алкил
R10 - низший алкил
(R11 + R12) - низший алкилен
R13 - низший алкил, или при наличии основного заместител  их фармацевтически приемлемых солей с кислотами, которые могут быть использованы в медицине в качестве антимикробных веществ. Цель - создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез ведут реакцией этерификации соответствующей кислоты соединением формулы R3CX-CR6=CR4R5, где X - OH или отщепл ема  группа, R3-R6 см. выше. При необходимости полученное соединение, где R1 - H, подвергают реакции с кислотой формулы R14 - OH, где R14=R1, кроме водорода, или полученный сложный эфир может быть переведен в фармакологически применимую соль с кислотой. Согласно данному способу преимущественно получают (E)-2-(изобутоксикарбонил)-2-пентенил(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-амино-4-тиазолил)-2-(метоксиимино)ацетамидо]-3-(азидометил)-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0]окт-2-ен-2-карбоксилат. Новые соединени  малотоксичны (ЛД50 = 5000 мг/кг), эффективна  доза 0,28 мг/кг (перорально) дл  указанного соединени . 3 з.п. ф-лы, 1 табл.

Description

(21) 4356966/23-04 1(22) 23.11.88
(31)4570/87; 3165/88
(32)24.11.87; 25.08.88
(33)СН
(46) 07.10.90. Бюл. № 37
(71)Ф.Хоффманн-Л  Рош унд Ко.АГ (СН)
(72)Андре Фурленмейер (СН), Кристиан Хубшверлен (pR) и Марк Монтавон (СН)
(53)547.869.1.07(088.8)
(56)Патент Швейцарии № 643558, кл, С 07 D 501/20, опублик. 1984.
Патент С1ЧА № 4427674, кл. 424-246, опублик. 1984.
Патент CUJA h 4614819, кл. 540-222, опублик. 1986.
(54)СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СЛОЖНЫХ ЭФИРОВ ЦЕФАЛОСПОРИНОВ ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИМЕНШФК СОЛЕЙ С КИСЛОТАМИ
(57)Изобретение касаетс  сложных эфиров цефалоспорина, в частности соединений общей ф-лы
RlNH-C(...H)-(.:(...H)-S-CH2 .
о сNс(: 2
R R5C CR5 CHR3-0-(
где R, - Н, тиенил-ацетил, 7C(0)-CR N-0-Rj при RT - фурил-2 или 2-амино- тиазолил-4 и Rj - низший алкил; R - Н или в соответствующем случае замещенный ацетокси-, карбамоилокси-, азидо- или 5-метил-2Н-тетразол-2-ил- группой метил; - Н, низший алкил; R Н, низшие алкил, галогеналкил, алкенил, алкоксикарбонил или 5-гало- генфурил-2 или (Rj+R) - низший алки- лен; R S- Н или низшие алкил или алкоксикарбонил; RgC(0)-ORj, -С(0)-R ,o, -C(0)-NR,, или -Р(О)-() при R 3 - Н- или разветвленньй алкил с С до 10. в котором до двух метиле- новых групп могут быть замещены кислородом , или RJ алкенил или алкдие- нил с С до 10 каждый, С5-С7-цикло- алкил или.Су-С -циклоалкил-низший алкил , нитрофенил, тетрлгидропиранил или тетрагидропиранил-низший алкил; R ,0 - низший алкил; (R,) - низший алкилен; R,3 низший алкил, или при наличии основного заместител  их фармацевтически применимых солей с кислотами, которые могут быть использованы в медицине в качестве антимикробных веществ. Цель - создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез ведут реакцией этерк- фикации соответствующей кислоты соединением ф-лы R5CX-CR CR R J, где X - ОН или отщепл ема  группа, R выше. При необходимости полученное соединение , где R, - Н, подвергают реакции с кислотой ф-лы R f4 - ОН, где Ry R, j кроме водорода, или полученный сложный эфир может быть переведен в фа1)макологически применимую соль с кислотой. Согласно данному способу . преимущественно получают (Е)-2-(изо- бyтoкcикapбoнил)-2-пeнтeнил-(6R, 7R)- 7- С(2)-2-(2-амино-4-тиазолил)-2-(мето- ксиимино)ацетамидо3-3-(азидометил)- 8-оксо-5-тиа-1-азабицикло 4,2,0 JOKT- 2-ен-2-карбоксилат. Новые соединени  малотоксичны ( мг/кг). эф- .фективна  доза 0,28 мг/кг (перораль- но) дл  указанного соединени . 3 з.п. ф-лы, 1 табл.
с «
сл
ел
со
00 00 X
см
Изобретение относитс  к способу получени  но-вых сложных эфиров цефало- споринов- или их фармацевтически применимых солей с кислотами, которые но- гут найти применение .в медицине в качестве антимикробных препаратов.
Целью изобретени   вл етс  получение новых антибиотиков цефалоспорино- вого р да, которые обладают повьгаен- ной эффективностью вследствие способности расщепл тьс  в физиологических услови х.
Пример 1. 1 г натриевой соли (6R, 7К)-7-Г(2)-2-(2-амино-4-тиазо- лил)-2-(метоксиимино)ацетамидо -3-ме- тил-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло С,2,0 J окт-2-ен-2-карбоновой кислоты раствор ют в 20 мл диметилформамида, охлаждают до и смешивают с 0,7 г этилового эфира бромметилакриловой кислоты. Через 2 ч добавл ют к раствору 80 мл воды и экстрагируют 200 мл этилацетата. Органическую фазу трижды промывают водой порци ми по 50 мл, высушивают над сульфатом магни  и испар ют до объема 20 мл. При перемешивании добавл ют 100 мп эфира, выпавший продукт отсасывают на фильтре и высушивают в вакууме при комнатной температуре. Получают 2-(этоксикарбо- нил)аллил-(611, 7R)-7- (7.)-2-(2-амино- 4-тиазолш1)-2-(метоксиимино)ацетамидо 3-3-метил-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло С4, 2,0 окт-2-ен-2-карбсксилата в виде белого твердого тела (из смеси этилацетат/эфир).
Найдено, %: С 46,82; Н 4,64; N 13,50; S 12,38.
, (509,552)
Вычислено, %: С 47,14; Н 4,55; N 13,74; S 12,58.
2-(этоксикарбонил)аллил-(6R,7R)- .7-(г)-2-(2-амино-4-тиазолил)-2-(ме-- токсиимино)ацетамидо -3- (5-метил-2Н тетраз,ол-2-ил)метил -8-оксо-5-тиа-1- азабицикло 4,2,0 окт-2-ен-2-карбокси лат получают в виде белого твердого вещества (из смеси этилацетат/эфир).
Найдено, %: 44,39; Н 4,45; . N 21,05; S 10,79.
Ci HjyNgOjS (591,62). , Вычислено, %: С 44,66; Н 4,26; N 21,31; S 10,84.
2-(Этоксикарбонил)arшил-(6R, 7R)- 3- (карбамоилокси)метил -7-С(г)-2-(2 фурил)-2-(метоксиимино)ацетамидо 3-8- оксо-5-тиа-1-азабицикло 4,2, 2-ен-2-карбоксилат в виде белого
твердого вещества (из смеси этилаце- тат/изопропиловый эфир)-.
Найдено, %: С 49,46; Н 4,80; N 10,24; S 5,84.
С2, (536,521).
Вычислено, %: С 49,25; Н 4,51; N 10,44; S 5,98.
Пример 2. 2г натриевой соли (6R, 7R)-7- (2)-2-(2-амино-4-тиазо- лил)-2-(метоксиимино)ацетамидо 3-3- метил-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло С4,2,0 окт-2-ен-2-карбоновой кислоты раствор ют в 40 мл диметилформамида, охлаждают до 0°С и смешивают с 1,58 г (/-бромметилакриловой кислоты трет-бу- типовым эфиром. Через 5 ч к раствору добавл ют 200 мл воды и экстрагируют 350 мл этилацетата. Органическую фазу трижды промывают водой порци ми по 100 мл, высушивают над сульфатом магни  и испар ют до объема 20 мл. При перемешивании добавл ют 250 мл изо- пропилового эфира. Выпавший продукт отсасывают на фильтре и высушивают при комнатной температуре в вакууме. Получают 2-(трет-бутоксикарбонил)ал- лил-(6К, 7R)-7-(Z)-2-(2-aминo-4-тиa- золил)-2-(метоксиимино)ацетамидо J-3- метил-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло 4,2,0 окт-2-ен-2-карбоксилат в виде белого твердого вещества (из смеси этилаце- тат/изопропиловый эфир.) .
Найдено, %: С 48,78; Н 5,14; N 13,03; S 12,15.
(537,61) Вычислено, %: С 49,.15; И 5,06; N 13,03; S 11,93.
2-(трет-Бутоксикарбонил)аллил-(6R, 7R)-7- (г)-2-(2-амино-4-тиазолил)-2- (метоксиимино)ацетамидо -3-(азидоме- тил)-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло 4,2,0 окт-2-ен-2-карбоксилат получают в виде бежевого твердого вещества (из сме ск этилацетат/изопропиловый эфир).
Найдено, %: С 45,87; Н 4,63; N 18,93; S 10,83.
C,H,;jNjO S (578,63)
Вычислено, %: С 45,67; ,52; N 19,36; S 11,08.
2-(трет-Бутоксикарбонил)аллил-(6R 7R)-7- (г)-2-(2-амино-4-тиазолил)-2- (метоксиимино)ацетамидо 3- С(5-метил- 2Н-тетразол-2-ил)метил -8-оксо-5-тиа- 1-азабицикло 4,2,0 окт-2-ен-2-карбо- ксилат получают в виде белого твердого вещества (из сМеси зтилацетат/ /изопропиловый эфир).
Найдено, %: С 46,33| Н , 20,12; S 10,60. ,, NjO.S 2 (619,683).
15988
15
20
25
Вычислено, %: С 46,52; Н 4,72j N 20,39; S 10,35.5
2-(трет-Бутоксикарбонил) аллил (6R, 7К)-3-С(карбамоилокси)метил -7-Г(7)-2- (2-фурил)-2-(метоксиимино).а1 ;етамидоЗ- 8-оксо-5-тна-1-азабицикло Г4,2,0JoKT-2-1 Q ен-2-карбоксилат получают в виде белого твердого вещества (из смеси этил- ацетат /петролейный эфир).
Найдено, %: С 51, 19; Н 5,16j N 9,55; S 5,47.
(564,576) (0,25 моль этилацетата).
Вьтислено, %: С 51,06; Н 5,00: N 9,92; S 5,68.
Примерз. Раствор 2,5 ммоль соли щелочного металла активной в качестве антибиотика карбоновой кислотой из группы антибиотиков р-лактама в 20 мл сухого диметилформамида при охлаждении водой со льдом.раствором 2,7 ммоль соответствующего гапогенида в 2 мл сухого диметилформамида, охлаж- даюи{ую баню убирают и перемешивают полученный раствор в течение ночи приблизительно при , Раствор затем 30 разбавл ют 100 мл этилацетата и трижды экстрагируют водой порци ми по 50 мл и один раз - 50 мл раствора поваренной соли. Органическую фазу высушивают над сульфатом магни , фильтру- ,5 ют и испар ют. Остаток быстро хромато- графируют через короткую колонку с сй- ликагелем, элюируют смесью этилаце- тат/гексан (8:2). Вьщеленные фракции соедин ют и испар ют. Раствор остатка добавл ют в 2 МП метиленхлорида, затем добавл ют по капл м к 300 мл смеси этилацетата и гексана (1:1). Полуенные -кристаллы отфильтровывают и спар ют при пониженном давлении.
(Е)-2-(этоксикарбонил)-2-бутенил- (6R, 7К)-7-С(г)-2-(2-амино-4-тиазо- ил)-2-(метоксиимино)ацетамидо J-3-ме- ил-8-оксо-5-тиа-1-азабицикЛо 4,2,0 кт-2-ен-2-карбоксилат получают в ви- е бесцветного твердого вещества (из етиленхлорида/эфира).
Найдено, %: с 47i-90: Н 4,97: 13,26; S 12,23. , 1 (523,55). Вычислено, %:. G 48,17; Н 4,81: 13,28; S 12,25.
(Е)-2-(трет-Бутоксикарбонил)-2-бу- енил-(бК, 7R)-7- (г)-2-(2-амино-4-.
40
45
50
55 к ка то эф
15
20
25
5
, - - 2-1 Q -
- 30 , 5
40
45
50
тиазолил)-2-(метоксиимино)ацетамндоJ- 3-метил-8-оксо-5-тиа-1-азабициклоГ4, 2,07окт-2-ен-2-карбоксштат получают в виде бесцветного твердого вещества,
Найдено, % : С 49,89; Н 5,39; N 12,60; S 12,69.
Cjs., (551,61).
Вычислено, %: С 50,08; Н 5,30; N 12,70; S 11,62.
(Е)-2(Изобутоксикарбонш1)-2-буте- нил-(бК, 7К)-7-(г)-2-(2-амкнр-4-тиа- золил)-2-(метоксиимино)ацетамидоJ-3- - мeтIiл-8-oкco-5-тиa-1-aзaбициклoГ4, 2, О окт-2-ен-2-карбокс1-шат в виде бесцветного твердого вещества (иэ смеси эфир/метиленхлорид).
Масс-спектр: протонированный молекул рный ион при т/е 552.
(Е)-2-(2-Этоксиэтокси)карбонил Т- 2-бутенил-(бК, 7R)-7-f(Z)-2-(2-aMHHO- 4 -тиазолил) -2- (метоксиимино) a e-rat-ai- доЗ-3-метил-8-оксо-5-тиа-1-азабициклс) С4,2, -.2-ен-2-карбоксилат получают в виде бесцветного твердого вещества .
Найдено, %: С 48,37; Н 5,41; N 12,57; S 13,31.
(567,60). Вычислено, %: С 48,67; Н 5.15; N 12,34; S It,30.
(Е)-2-(КЗ)-2-Этйлгексилоксикарбо- нил бутенил-(6Я, 7R)-7-r(Z)2-(2-ами- но-4-тиазолил)-2-(метоксиимино)ацетамидо -3-метил-8-оксо-5-тиа-1-ззаби- цикло 4,2,0 Ькт-2-ен-2-карбоксилат получают в виде твердого вещества.
Масс-спектр: среди прочих пик при т/е 368.
(Е)-2- Г(RS)-2,3-Димeтoкcипpoпoк- си карбонил -2-бутенил-(6К, 7R)-7- , ()2-(2-амино-4-тиазолил)-2-(метоксиимино ) -ацетаьг.гдо }-8-оксо-5-тиа-1 -аэа- бицикло ;4,2,0 окт-2-ен-карбоксш1ат получают в виде бесцветного твердого вещества.
Н-айдено, %: С 48,00; Н 5,40j 11,40; S 10,38.
N
C..Hr;, N.O.S. (597,65).
N
.Il3,.,g0
Вычислено, %: С 48,23; Н 5,23; 11,72; S 10,73.
(Е)-2-Ацетил-2-бутенш1-(6К, 7R)-7- (г)-2-(2-амШ1о-4-тиазолил)-2-(мето- .- 5 ксиимино)ацетамидо -3-метил-8-оксо- 5-тиа-1-азабицикло С4,2,О окт-2-ен-2- карбоксилат получают в виде желтоватого твёрдого вещества (из смеси эфир/метиленхлорид).
%: С 48,80; Н 5,23;
Найдено, N .
(А93,53). Вычислено, %: С 48,67; Н 4,70; N 14,19.
(К8)-2-(Метоксикарбон ш)-2-цикло- гексен-1-ил-(6К, 7Ю-7-(2)-2-(2-ами- но-4-тиазолил)-2-(метоксиимино)ацет- амидо}-3-метил-8-оксо-5-тиа-1-аза- бицикло 4,2,0 окт-2-ен-2-карбоксилат получают в виде бесцветного твердого вещества (rts смеси метилеихлорид/ /эфир).
Найдено,- %: С 49,35; Н 4,90; N 12,67.
, (535,60). Вычислено, %: С 49,34; Н 4,71; N 13,08.
1-Этш1-4-метш1 2-rtC(6R, 7R)-7- С(г)-2-(2-амино-4-тиазолил)-2-(меток- сиимино)адетамидо -3-мр.тил-8-оксо-5- тиа-1 -азабшщкло 4,2,0 JoKT-2-енг 2-ил карбонил Метокси фумарат получают в виде бесцветного твердого вещества (из смеси метиленхлорид/эфир).
Масс-спектр: протонированный молекул рный ис)н при п/е 568.

Claims (4)

1-Этш1-4-метил 2-tCCC(6R, 7R)-7- С(г)-2- (2-анино-4-тиазолил)-2-(мето- ксиимино)ацетамидо7-3-метил-8-оксо- 5-тиа-1-азабицикло 4,2,О окт-2-ен-2- ил карбонил окси}метил малеат получа- ют в виде бесцветного твердого ства (из смеси метнленхлорид/эфир).
Масс-спектр: протонированный молекул рный ион при т/е 568.
(Е)-2-(Зтоксикарбонил)-2-пентенш1- (6R, 7R)-7-(Z)-2-(2-aNmHo-4-Tna3o- лил)-2-(метоксиимино)ацетамидо -3-мв- тил-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло 4,2,0 окт-2-ен-2-карбоксилат получают в виде бесцветного тв.ердого вещества (из эфира).
С 48,66; Н
Найдено, %: N 12,82; S 11,60. C,:,
(537,58) С 49,15;
5,15;
Н 5,06;
Вычислено, %: N 13,03; S 11,93.
2-(п-Нитрофеноксикарбонил)аллил- (6R, 7К)-7-Г(г)-2-(2-амино-4-тиазо- лил)-2-(метоксиимино)ацетамидо -З-ме тил-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло С4,2,0 окт-2-ен-2 -карбоксилат получают в виде желтого твердого вещества.
ИК-спектр (КВг), см-- : 1778, 1739 1681 и 1615.
(К)-2-. С(Тетрагидро-2Н-пиран-4-ил окси карбонил -2-reKcemui-(6R, 7R)-70
5
0
5
0
5
0
45
50
55
С(2)-2-(2-амино-4-тиазолш1)-2-(мето- ксиимино)ацетамидо -3-метш1-8-оксо- 5-тиа-1-азабицикло 4,2,0 окт-2-ен- 2-карбоксилат получают в виде бесцветного твердого вещества (из смеси метиленхлорид/гексан).
Масс-спектр: протонированный молекул рный ион при ш/е 608.
(Е)(Тетрагидро-2Н-пиран-4-ил) окси карбонил -2-пентенил- (6R, 7R)-7- t.(Z) -2- ( 2-амино-4-тиазолил) -2- (мeт- oкcииминo)aцeтaмидo -3-мeтил-8-oкco-5- тиa- 1-азабицикло 4,2,0 окт-2-ен-2- карбоксилат получают в виде бесцветного твердого вещества (из смеси метиленхлорид/гексан ) .
ИК-спектр (КВг), см- : 1781, 1715, 1683, 1619 и 1534.
(К)-2-(Тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)- окси}карбонил -2-бутенил-(6К, 7R)-7- (г)-2-(2-амино-4-тиазолнл)-2-(мет.,оксиимино )ацетамидоЗ-8-оксо-5-тиа-1- азабицикло 4,2,ОЗокт-2-ен-2-карбокси- лат получают в виде бесцветного твердого вещества (из смеси этилацетат/ /гексан).
Масс-спектр: протонированный молекул рный ион при т/е 580.
(К)-2-(Изобутоксикарбонил)-2-пен- тeнил-(6R, 7Я)-7-С(г)-2-(2-амино-4- тиaзoлил)-2-(мeтoкcииминo)aцeтaмидoJ- 3-метил-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло С4,2,0 окт-2-ен-2-карбоксилат получа- ют в виде -бесцветного твердого вещества .
Масс-спектр: протонированный молекул рный ион при т/е 566.
(Е)-2-СС(Я8)-(Тетрагидро-2Н-пиран- 27-ил)метокси карбонил -2-reKcnDi-(6R, 7R)-7-(Z)-2-(2-амино-4-тиазолил)-2- (метоксиимино)ацетамидо -3-метил-8- оксо-5-тиа-1-азабицикло 4,2,0 Тгокт-2- ен-2-карбоксилат получают в виде бесцветного твердого вещества.
Масс-спектр: протонированный молекул рный ион при т/е 622.
(Е) -2- С (RS) -Teтpaг,щpo-2H-пиpaн- 2-ил метокси -карбонилj-2-бутенил- (6R, 7Я)-7-(Е)-2-(2-амино-4-тиазо- лил)-2-(метоксиимино)ацетамидо 3-3- метил-й-оксо-5-тиа-1-азабицикло- 4,2,0 окт-2-ен-2-карбоксилат получают в В1ще бесцветного твердого вещества (из смеси метиленхлорид/гексан ) . .
Масс-спектр: дротонированный моле- кул рньй ион при ш/е 594.
to
N
N
20
25
35
N
1598880
(Е)-2-ГС(К8)-Тетрагидро-2Н-пиран- 2-ил}метокси -карбонилЗ-2-пентенил- (6R, 7К)-7-(7.)-2-(2-ашшо-4-тиазо- лил)-2-(метоксиимино)ацетамидоJ-3-ме- тил-8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло- 4,2,0} окт-2-ен-2-карбоксилат получают в виде бесцветного твердого вещества (из гексана).
ИК-спектр (КВг), см-ч: 1781, 1718, 1662 и 1620.
(Е)-2- С(Циклогексилокси)карбонилЗ 2-бутенил-(6К, 7К)-7-(;(2)-2-(2-амино- 4-тиазолил)-2-(метоксиимино)ацетамидо -3-метил-8-оксо-5-тиа- 1 -азабицикло С4,2,0 окт-2-ен-2-карбоксилат получают в виде бесцветного твердого вещества (из смеси эфир/гексан).
Найдено, %: С,51,95; Н 5,96; 12,04.
is 577,64).
Вычислено, %:, С 51,98; Н 5,41; 12,12.
(Е)-2-(Изоцропоксикарбонил)-2-бу- тенил-(6К,7Ю-7-С(2)-2-(2-амино-4- . тиазолил)-2-(метоксиимино)ацетамидоJ- 3-метил-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло 4,2,О окт-2-ен-2-карбоксилат получают в виде бесцветного твердого вещет- ства (из смеси эфир/гексан) . зо
Масс-спектр: протонированный молекул рный ион при т/е 538.
(Е)-2-(Циклогексилметокси)карбо- нил -2-бутенил-(6К, 7R)-7-Г(г)-2-(2- амино-4-тиазолил)-2-(метоксиимино) ацетамидо}-3-метил-8-оксо-5-тиа-1- азабицикло Г4,2,0;/окт-2-ен-2-карбокси- лат получают в виде бесцветного твердого вер;ества (из смеси этилацетат/ /гексан).40
Масс-спектр: протонированный молекул рный ион при т/е 592.
(Е)-2-С С(3-Метил-2-бутенил)оксиJ карбонил }-2-бутенил(6К, 7R)-7- (Z)-2- (2-амино-4-тиазолил)-2-(метоксиимино) 45 ацетамидо7-3-метил-8-оксо-5-тиа-1- . азабицикло 4,2,0 окт-2-ен-2-карбокси- лат получают в виде бесцветного твердого вещества (из смеси эфир/пентан).
мо
ка ам ац би по ве
N
N
ли ме С 4 ют щес
N
7R) (ме окс енцве эф
кул
сик С(Z кси тиа бок тве
т/е
7R) (ме окс
2-(ГТиперидинокарбонил)аллил-(6Я, 7R)-7-C(Z)-2-(2-aминo-4-тиaзoлил)-2- (метоксиимино)ацетамидо}-3-метил-8- оксо-5-тиа-1-азабицикло 4,2,Q Зокт-2вещества (из этип- 1779, 1724,
... ° 50 ен-2-карбоксилат получают в виде бесцветного твердого ацетата).
ИК-спектр .(КВг), см Ч 1677, 1610, 1535 и 1452.
(Е)-2-(ЭтоксикарбонШ1)-2-бутеНил- (6R, 7R)-7- (Z)-2(2-aминo-4-тиaзoлил)- 2-(мето ссиимино) ацетамидо -3-(ази- ;дометил)-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло 14.,2,0 окт-2-ен-2-карбоксштат полукул рный ион при т/е 564.
(Е)-2- LCC(E/Z)-3,7-Диметил-2,6-ок- тадиенил окси карбонил -2-бутенил-(6Я, 7R)-7-(Z)-2-(2-амино-4-тиазолил)-2- (метоксиимино)ацетамидо -3-метил-8- ,, оксо-5-тиа-1-азабицикло 4,2,0 окт-2- ен-2-карбоксилат получают в виде бесцветного твердого вещества (из смеси эфир/гексан).
to
0
N
98880
о
10
Шсс-спектр: протонированный ион молекул рный при т/е 632.
(Е)-3-(5-Бром-2-фурил)-2-(этокси- карбонил)(бЯ, 7К)-7- (Z)-2-(2- амино-4-тиазолил)-2-(метоксиимино) ацетамидо -3-метил-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло С,2,0Докт-2-ен-2-карб оксилат получают в виде бесцветного твердого вещества (из смеси эфир/гексан).
Найдено, %: С 44,31; Н 3,98; N 10,54; S 9,74; Вг 12,09.
C H BrNfOgS,; (654,47).
Вычислено, %: С 44,04; Н 3,70; N 10,70; S 9,80; Вг 12,21.
2-(Этоксикарбонил)-2,4-гексадиенил- (6R, 7R)-7-C:(Z)-2-(2-aминo-4-тиaзo- лил)-2-(метоксиимино)ацетамидо J-3- метил-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло С 4,2,01окт-2-ен-2-карбоксилат получают в виде бесцветного твердого ве- щества.
Найдено, %: С 49,95; Н 12,10.
5,33;
., (549,61).
N
Вычислено, %: С 50,26; Н 4,95; 12,74.
2-(Диметоксифосфинип)аллил-(6R,, 7R)-7-C(Z)-2-(2-амино-4-тиазолшт)-2- (метоксиимино)ацетам1що З-З-метил-З- оксо-5-тиа-1-азабицикло 1|4,2,03 окт-2- ен2-карбоксилат получают в виде бесцветного .твердого вещества (из смеси эфир/гексан).
Масс-спектр: протонированный моле- кул рньй ион при п/е 546.
(Е и/или Z)-4,4,4-TpKxnop-2-(3ToK- сикарбонил)-2-бутенил (6R, 7R)-7- С(Z)-2-(2-амино-4-тиазолка)-2(метоксиимино ) ацетамидо}-3-метил-8-оксо-5 тиа-1 -азабшщкло 4,2,0 окт-2-ен-2 кар- боксилат получают в виде бесцветного твердого вещества.
Масс-спектр: молекул рный иои при т/е-626.
2-(ГТиперидинокарбонил)аллил-(6Я, 7R)-7-C(Z)-2-(2-aминo-4-тиaзoлил)-2- (метоксиимино)ацетамидо}-3-метил-8- оксо-5-тиа-1-азабицикло 4,2,Q Зокт-2ен-2-карбоксилат получают в виде бесцветного твердого ацетата).
вещества (из этип- 1779, 1724,
олучают в виде бес , см Ч 1452.
чают в виде бесцветного твердого вещества .
Найдено, %: С 44,83; Н 4,31; N 19,58; S 11,27.
C,,H,Nj07S2 (5.64,57)
Вычислено, %: С 44,67; Н 4,28; N 19,85; S 11,36.
(К)-2- С(Циклогексилметокси)карбо- нил -2-бутенил-(6К, 7R)-7-(Z)-2-(2- амино-4-тиазолил)-2-(метоксиимино) ацетамидо }-3-(азидометил)-8-оксо-5- тиа-1-азабицикло 4,2,ПЗокт-2-ен-2- карбоксилат получают в виде бесцветного твердого вещества (из смеси эфир/гексан).
ИК-спектр (КВг), см - 21Л4, 1788 1717, 1618 и 1532.
В результате обработки этого соединени  4,9 Н. сол ной кислотой в . изопропаноле получают гидрохлорид (Е)-2- С(циклогексилметокси)карбонил 2-бутенил-(6Я, 7R)-7- (7.)-2-(2-амино 4-тиазолил)-2-(метоксиимино)ацетамидо -3-(азидометил)-8-оксо-5-тиа-1- . азаби1Щкло| 4,2,П окт-2-ен-2-карбокси лата в виде бесцветного твердого вещества (из. смеси изопропанол/гексан)
Найдено, %: С 46,28; Н 5,10; N 16.,54; С1 5,20; S 9,39.
C eHjiNaO S -HGl (669,17).
Вычислено, %: С 46,67; Н 4,97; N 16,75; С1 5,30; S 9,58.
,(E)-2-(изoбyтoкcикapбoнил)-2-пeн- тeншl-(6R, 7R)-7-(Z)-2-(2-aMHHo-4- тиазолил)-2- (метоксиимино) aцeтaмидoJ 3-(азн7хометил)-8-оксо-5-тиа-1-азаби- цикло14,2,О окт-2-ен-2-карбоксилат получают в виде желтоватого твердого вещества (из смеси эфир/гексан)
Масс-спектр: лротонированньй моле кул рный ион при т/е 607.
(Е)-2-(1 1зобутоксикарбрнил)-2-буте Hmi-(6R, 7R)-7-(Z)-2-(2-aминo-4-тиa золил)-2-(метоксиимино) ацетамидо,0-3- (азидометил)-8-оксо-5-тиа-1-азабицик ло 4, 2,0 окт-2-ен-2-карбоксилат полу чают в виде бесцветного вещества..
Масс-спектр: протонированньй моле кул рный ион при тп/е 593.
(Е)-2- |Х2-Этоксиэтокси)карбонилJ- 2-6yTeHmi-(6R, 7R)-7-(г)-2-(2-амино 4-тиазолил)-2-(метоксиимино)-ацетами (азидометил)-8-оксо-5-тиа-1- азабицикло 4,2,ОЗокт-2-ен-2-карбокси лат .получают в виде бесцветного твер дого вещества.
Г асс-сцектр: протонированный моле кул рньй ион при т/е 609.
10
159888012
(Е)-2-(Этоксикарбонил)-2-бутенш1- (6R, 7R)-3-(aII;eтoкcимeтил)-8-oкco-7- С2-(3-тиенил)ацетамидо7-5-тиа-1-аза- 5 « ицикло 4,2, О окт-2-ен-2-карбоксилат получают в виде бесцветного твердого вещества с т.пл. (из смеси эфир/ /гексан).
Найдено, %: С 52,45; Н 4,85; N 5,44.
С,зИгв /5« 52 (522,56). Вычислено, %: С 52,86; Н 5,02; N 5,36.
Получают (Е)-2-(изобутоксикарбо- 5 нил)-2-пeнтeнил-(6R, 7R)-3-(aцeтoкcи- метил)-7-/:(г)-2-(2- мино-4-тиазолил)- 2-(метоксиимино)-ацетамидо -8-оксо-5тиа-1-азабицикло 4 ,2,03окт-2-ен-2- карбоксилат.
2Q Найдено, %: С 50,03; Н 5,66; N11,20.
(623,70). Вычислено, %: С 50,07; Н 5,33: N 11,23.
25 (Е)-2-(Изобутоксикарбонш1)-2-пен- TeHKn-(6R, 7R)-7-(Z)-2-(2-aминo-4- тиазолил)-2-(метоксиимино)ацетамидоJ- 8-оксо-5-тиа-1-азабигщкло 4,2,ОJOKT- 2-ен-2-карбоксилат получают в виде 30 бесцветного твердого вещества (из смеси метиленхлорид/эфир).
Найдено, %: С 49,85; Н 5,41; N 1,46.
CjjH jjNyO S (551,63).
Вычислено, %: С 50,08; Н 5,30; N 12,70. ,
(Е)-2-(изобутоксикарбонил)-2-пен- TeHmi-(6R, 7R)-3-C(кapбaмoилoкcи)мe- (2)-2-(2-фурил)-2-(метокси- .4Q имино)ацетамидо }-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло 4,2,0 окт-2-ен-2-карбокси- лат получают в виде бесцветного твердого вещества (из смеси метиленхло-рид/эфир ).
45 , Найдено, %: С 52,67; Н 5,59; N 9,23.
(592,62). Вычислено, %: С 52,70; Н 5,44;
-N 9,45.
П р и м е р 4. 1 ммоль активной в качестве антибиотика карбоновой кислоты из группы антибиотиков типа - -лактама, 1 ммоль трифенилфосфина и 1,5 ммоль желаемого спирта раствор ют в 5 мл диметилацетамида. Полученный раствор обрабатывают, добавл   по капл м растрор 1,03 ммоль диэтил- азодикарбоксилата в. диметилацетамиде. Перемешивают в течение 4 ч, разбавл  35
50
55
131598880
ют реакционную смесь 100 мл этилацетаN
та и пром1 гаают трижды водой порци ми по 50 мл и дважды 10%-ным водным раст- всфом поваренной соли порци ми по 50 мл. Органическую фазу высушивают над сульфатом магни , фильтруют и испар ют . Остаток затем хроматографиру- ют через силикагель, элюиру  смесью этилацетат/гексан (4:1).
(RS)-2-(Этоксикарбонил)-1,3-диме- тил-2-бутенил-(6К, 7R)-7- C(Z)-2-(2- амино-А-тиазолил)-2-(метоксиимино) ацетамидо -3-метил-8-оксо-5-тиа-1-аза14
Найдено, %: С 46,87; И 5,78; N 15,14.
Cfg (459,95).
Вьгчислено, %: С 47,00; Н 5,70; N 15,23.
0,32 г гидрохлорида (Е)-2-(изобу- токсикарбоннл)-2-пентенил-(бК, 7R)-7- амино-3-ацидометил-8-оксо-5-тиа-1- азабицикло 4,2,0 окт-2-ен-2-карбокси- лата раствор ют в 15 мл метиленхлори- да, после чего смешивают с 0,24 г S-(2-бензотиазолил)-2-амино-4-тиазол- глиоксилат-(Z) -О-метшшксима. Через
бицикло 4,2,0 окт-2-ен-2-карбоксилат 6ч реакционнут: смесь испар ют, остаполучают в виде бесцветного твердого вещества.
Масс-спектр: протонированный молекул рный ион при т/е 552.
(Я8)-2-(Этоксикарбонил)-1-метил- аплил) -(бЯ, 7Я)-7-С(7.)-2-(2-амино-4- тиазолил)-2-(метоксиимино)ацетамидоJ- 3-метил-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло 4,2,0 окт-2-ен-2-карбоксилат в виде
20
ток затем быстро хроматографируют через короткую колонку с силикагелем, элюируют смесью этилацетат/гексан (1:1) и затем этилацетатом. Вьщелен- ные фракции соедин ют и испар ют. Остаток раствор ют в 20 мп этштацета- та, после чего смешивают с 5 мл 4 н. сол ной кислоты в этилацетате. Полученные кристаллы отсасывают на фильтбесцветного твердого вещества (из сме-25 ре и.перекристаллизавывают из изопро- си эфир/гексан).панола. Получают 0,2 г (Е)-2-(изобуМасс-спек .тр: протонированный моле- .кул рный ион при тп/е 524.
токсикарбонил)-2-пентенил-(6Я,, 7R)-7- C(Z)-2-(2-aминo-4-тиaзoлил)-2-(мeтG- кcииминo) ацетамидо -З-азидометил-8- оксо-5-тиа-1-азабицикло 4,2,0 окт-2- ен-2-карбоксилата.
Пример5. 0,51г (6R, 7R)-7- 30 амино-3-азидометил-8-оксо-5-тиа-1- азабициклсг 4., 2,0 oкт-2-eн-2-кapбoнo- вoй кислоты раствор ют в 50 мл ацетона , после чего охлаждают до и смешивают с 0,29 мл дибутилмочевины. Через 15 мин этот раствор смешивают с 0,54 г изобутил-(г)-2-(бромметил)-2- пентеноата и перемешивают в течение ночи при 0°С. Затем раствор разбавл ют 50 мл бутилового эфира уксусной 0 кислоты и кристаллы отфильтровывают на фильтре. Фильтрат смешивают с 30 мл поваренной соли и смесь отсасывают на фильтре. Органическую фазу
токсикарбонил)-2-пентенил-(6Я,, 7R)-7- C(Z)-2-(2-aминo-4-тиaзoлил)-2-(мeтG- кcииминo) ацетамидо -З-азидометил-8- оксо-5-тиа-1-азабицикло 4,2,0 окт-2- ен-2-карбоксилата.
Найдено, %: С 43,41; И 4,72; N16,0.
C.H oClNgO S (693,13)
Вычислено, %: С 44,82; Н 4,86; N 17,42. .
Получаемые новые сложные эфиры обладают ценными фармакологическими свойствами. Особенно пригодны они дл  энтерального, в частности перорально- го, введени  дл  лечени  болезней.
Пероральна  антимикробна  активность в соответствии с изобретением активных как антибиотики сложных эфи-
отдел ют высушивают, фильтруют и ис- 45 Ров-карбоновьк кислот может быть докапар ют . Остаток быстро хроматографируют через короткую колонку с силикагелем , элюиру  смесь этилацетат/гексан (6:4). Полученные фракции соедин ют и испар ют. Остаток внос т в JQ 20 мл этилацетата и смешивают с 4 н. сол ной кислотой в этилацетате. Через 24 ч при 0°С кристаллы отфильтровывают и высушивают при пониженном давлении . Получают 0,38 г гидрохлорида (Е)-2-(изобутоксикарбонил)-2-пенте- нил (6R, 7Я)-7-амино-3-азидометил-8- оксо-5-тиа-1-азабицикло 4,2,0 окт-2- ен-карбоксилата.
55
зана, например, опытом на животных. У белых мьш1ей весом 16-20 г вызывали экспериментальную септикемию тем, что подопытных животных внутрикишечно за- Рс1жали пробой разбавленной культуры опытного организма Escherichia coli 25922, которую выращивали в течение ночи. Задаваемзто дозу измер ли при этом так, чтоЬы доза бьша в 10-20 раз больше необходимой дозы дл  умерщвлени  необработанных опытных животных в течение 48 ч. Бактерии инъецирова-- ли в виде суспензии в бульоне культуры . Как дл  контрольных животных, так
0
ток затем быстро хроматографируют через короткую колонку с силикагелем, элюируют смесью этилацетат/гексан (1:1) и затем этилацетатом. Вьщелен- ные фракции соедин ют и испар ют. Остаток раствор ют в 20 мп этштацета- та, после чего смешивают с 5 мл 4 н. сол ной кислоты в этилацетате. Полученные кристаллы отсасывают на фильттоксикарбонил )-2-пентенил-(6Я,, 7R)-7- C(Z)-2-(2-aминo-4-тиaзoлил)-2-(мeтG- кcииминo) ацетамидо -З-азидометил-8- оксо-5-тиа-1-азабицикло 4,2,0 окт-2- ен-2-карбоксилата.
Найдено, %: С 43,41; И 4,72; N16,0.
C.H oClNgO S (693,13)
Вычислено, %: С 44,82; Н 4,86; N 17,42. .
Получаемые новые сложные эфиры обладают ценными фармакологическими свойствами. Особенно пригодны они дл  энтерального, в частности перорально- го, введени  дл  лечени  болезней.
Пероральна  антимикробна  активность в соответствии с изобретением активных как антибиотики сложных эфи-
Ров-карбоновьк кислот может быть дока
зана, например, опытом на животных. У белых мьш1ей весом 16-20 г вызывали экспериментальную септикемию тем, что подопытных животных внутрикишечно за- Рс1жали пробой разбавленной культуры опытного организма Escherichia coli 25922, которую выращивали в течение ночи. Задаваемзто дозу измер ли при этом так, чтоЬы доза бьша в 10-20 раз больше необходимой дозы дл  умерщвлени  необработанных опытных животных в течение 48 ч. Бактерии инъецирова-- ли в виде суспензии в бульоне культуры . Как дл  контрольных животных, так
Продукты в соответствии с изобретением могут найти применение в качестве лекарственных препаратов,, например , в виде фармацевтических препаратов дл  энтерального введени . Продукты в соответствии с изобретением мож45
но вводить перорально, например, в виде таблеток, таблеток с оболочками, драже, твердых и м гких желатиновых капсул, растворов, эмульсий или суспензий , или ректально, например, в виде свечей.
Пример 6. Получают желатино- вые капсули следующего состава, мг: (Е)-2-(Нзобутоксикарбонил)- 2-пентенил-(бК, 7R)-7-(Z)где R. (i:водород , тиенил-ацетил или остаток формулы
R7-C-CO
II
N I 0-R
в
где R, - фурил-2 или 2-аминотиазо- лил-4; низпжй ал кил;
R . 17
- водород или в соответствую- р;ем случае замер|енный ацето- КСИ-, карбамоилокси-, азидо- или 5-метил-2Н-тетразол-2-ил- группой метил; водород или НИ31ЧИЙ алкил;
10
t5
ший галогеналкил, низший ал- кенил, низший алкоксикарбо- нил или 5-галоген(Ъурил-2 или R и R вместе - низший ал- килен|
водород, низший алкил или низишй алкоксикарбонил; rpynna-COORg, -COR,, , -CONR R f2 или -PO(OR , неразветвленный или разветвленный алкил, содержащий до 10 атомов углерода, в кото- ром до двух метиленовых групп .может быть замещено атомом кислорода, алкенил или алкди- енил, содержащие каждый до 10 атомов зтлерода, 7-ДИКло-25 алкил, С С- -диклоалкил- низший , алкил, нитрофенил, тетра- гидропиранил или тетрагидро- пиранил-низший алкил; - низший алкил;
Ю
,
- низший алкилен;
- низший алкил,
наличии основного заместитеармацевтически применимых сослотами отличающи й- , что соответствующую соедиормулы (I) карбоновую кислоту ируюТ соединением общей фор
X (II)
30
35
40
R R,
9888П 8 .
где X - гидрокси- или отщепл ема  группа;
3 4
10
t5
25
Ю
30
35
40
Ri и R имеют указанные значени ,
и при необходимости полученное соединение формулы (I), где R j водород, подвергают взаимодействию с карбоно- вой кислотой общей формулы R,-OH, где R имеет приведенные дл  R; значени , кроме водорода, и при необходимости полученньгй сложный эфир перевод т в фармацевтически применимую соль с кислотой.
2.Способ по п. 1, отличающийс  тем, что соответствующую соединению формулы (I) карбоновую кислоту берут в виде соли и ее подвергают взаимодействию с соединением формулы (II), в которой X - отщепл ема  группа.
3.Способ по П.1, отличаю- щ и и с   тем, что соответствующую соединению формулы (I) карбоновую кислоту в присутствии конденсирующего агента подвергают взаимодействию
с соединением формулы (11), в которой X - гидроксильна  группа.
4.Способ по пп. 1 - 3, о т л и- чаю щийс  тем, что получают (Е)-2-(изобутоксикарбонил)-2-пенте- нил-(6R, 7R)-7-(Z)-2-(2-aминo-4-тиa- золил)-2-(мётоксиимино)ацетамидо -3- (азидометил)-8-оксо-5-тиа-Т-азаби- цикло С4,2,ОЗокт-2-ен-2-карбоксилат.
Приори.тет по пунктам
24.11.87по пп. 2 и 3
25.08.88по пп. 1 и 4
SU884356966A 1987-11-24 1988-11-23 Способ получени сложных эфиров цефалоспоринов или их фармацевтически применимых солей с кислотами SU1598880A3 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH457087 1987-11-24
CH316588 1988-08-25

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU1598880A3 true SU1598880A3 (ru) 1990-10-07

Family

ID=25692354

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU884356966A SU1598880A3 (ru) 1987-11-24 1988-11-23 Способ получени сложных эфиров цефалоспоринов или их фармацевтически применимых солей с кислотами

Country Status (14)

Country Link
EP (1) EP0318767A3 (ru)
JP (1) JPH01165585A (ru)
KR (1) KR890008082A (ru)
AU (1) AU614793B2 (ru)
DK (1) DK637888A (ru)
FI (1) FI885330A (ru)
HU (1) HU207522B (ru)
IL (1) IL88403A0 (ru)
MC (1) MC1991A1 (ru)
NO (1) NO885221L (ru)
NZ (1) NZ226989A (ru)
PT (1) PT89080B (ru)
SU (1) SU1598880A3 (ru)
YU (2) YU216188A (ru)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL113744A (en) * 1990-11-09 1998-06-15 Eisai Co Ltd History of 3-tufts and their preparation
KR19990008354A (ko) * 1995-05-03 1999-01-25 페터 죤 기딩스 카르바페넴의 에스테르
BR112014004716A2 (pt) * 2011-08-31 2017-03-28 Mallinckrodt Llc montagem remota de nanopartículas direcionadas usando reações de hidrofosfonilação -eno/-ino de h-fosfonato
WO2013036783A2 (en) 2011-09-09 2013-03-14 Cubist Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating intrapulmonary infections
US8809314B1 (en) 2012-09-07 2014-08-19 Cubist Pharmacueticals, Inc. Cephalosporin compound
US8476425B1 (en) 2012-09-27 2013-07-02 Cubist Pharmaceuticals, Inc. Tazobactam arginine compositions
US9872906B2 (en) 2013-03-15 2018-01-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Ceftolozane antibiotic compositions
MX2020004205A (es) 2013-03-15 2021-11-16 Merck Sharp & Dohme Llc Composiciones antibioticas de ceftolozano.
US20140274991A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Cubist Pharmaceuticals, Inc. Ceftolozane pharmaceutical compositions
EP3043797B1 (en) 2013-09-09 2020-04-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Treating infections with ceftolozane/tazobactam in subjects having impaired renal function
US20150094293A1 (en) 2013-09-27 2015-04-02 Calixa Therapeutics, Inc. Solid forms of ceftolozane

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2476087A1 (fr) * 1980-02-18 1981-08-21 Roussel Uclaf Nouvelles oximes derivees de l'acide 3-alkyloxy ou 3-alkyl-thiomethyl 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
JPS5984889A (ja) * 1982-11-05 1984-05-16 Sumitomo Chem Co Ltd セフアロスポリン誘導体およびその製造方法

Also Published As

Publication number Publication date
HU207522B (en) 1993-04-28
PT89080B (pt) 1993-04-30
HUT48895A (en) 1989-07-28
JPH01165585A (ja) 1989-06-29
FI885330A0 (fi) 1988-11-17
FI885330A (fi) 1989-05-25
DK637888D0 (da) 1988-11-15
YU191589A (en) 1991-02-28
IL88403A0 (en) 1989-06-30
MC1991A1 (fr) 1989-11-30
AU614793B2 (en) 1991-09-12
NZ226989A (en) 1992-05-26
EP0318767A2 (de) 1989-06-07
NO885221D0 (no) 1988-11-23
NO885221L (no) 1989-05-25
DK637888A (da) 1989-05-25
AU2578588A (en) 1989-05-25
EP0318767A3 (de) 1991-03-20
PT89080A (pt) 1988-12-01
KR890008082A (ko) 1989-07-08
YU216188A (en) 1990-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR930007418B1 (ko) 세팔로스포린 화합물, 그의 제조방법
HU190442B (en) Process for producing new cepheme-carboxylic acid derivatives
SU1598880A3 (ru) Способ получени сложных эфиров цефалоспоринов или их фармацевтически применимых солей с кислотами
JPH05509089A (ja) セファロスポリンおよび同族体、製法および医薬組成物
EP0134420A1 (en) Cephalosporin derivatives, a process for their preparation and compositions containing them
US5461044A (en) Cephalosporin derivatives
US3488729A (en) Cephalothin ester
KR920005829B1 (ko) 2β-치환된 티오메틸페니실린 유도체 및 그의 염의 제조방법
US4880798A (en) Cephalosporin derivatives
US3931160A (en) α-Amino-α-(acylamidophenyl)acetamidocephalosporins
KR100257130B1 (ko) 신규 세팔로스포린계 항생제 및 이의 제조방법
US4103008A (en) 7[2(2,3 Dioxopiperazin-1-yl-carbonylamino)substituted 2 phenylacetamido]-3-2'-thiadiazolyl cephalosporanic acid derivatives
KR950008975B1 (ko) 3-(치환된)프로페닐-7-(아미노티아졸릴아세트아미도)세프-3-엠-4-카복실산과 그것의 에스텔
US4751220A (en) Crystalline salts of [3S(Z)]-2[[[1-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[[2,2-dimethyl-4-oxo-1-(sulfooxy)-3-azetidinyl]amino]-2-oxoethylidene]-amino]oxy]acetic acid
SU1037842A3 (ru) Способ получени 3-тиовинилцефалоспоринов
RU2091384C1 (ru) Производные цефалоспорина и их фармакологически приемлемые нетоксичные соли, физиологически гидролизуемые сложные эфиры, син-изомеры и оптические изомеры и способ их получения
EP0543819A1 (en) Cephalosporin compounds and processes for preparation thereof
KR100481143B1 (ko) 항균성 치환 7-아실아미노-3-(메틸히드라조노)메틸-세팔로스포린 및 중간체
KR100377559B1 (ko) 경구투여 가능한 세팔로스포린계 화합물 및 이의 제조방법
KR100449775B1 (ko) 신규세팔로스포린유도체및그중간체
US4857521A (en) Trialkylsilyl pyridinium cephalosporin antibiotics
GB2171697A (en) 7-amino-cephem intermediates
KR0135374B1 (ko) 신규 세팔로스포린계 항생제 및 이의 제조방법
KR100377137B1 (ko) 경구투여가능한 신규 세팔로스포린계 항생제
SU1326195A3 (ru) Способ получени 7- @ 2- (2-аминотиазол-4-ил)- @ Z @ -2-(2-карбоксипроп-2-оксиимино)ацетамидо @ -3- @ (1-метил-1-пирролидиний)метил @ -3-цефем-4-карбоксилата