PT89080B

PT89080B - Processo para a preparacao de novos esteres de acidos caboxilicos activos sob o ponto de vista farmacologico e de composicoes farmaceuticas que os contem

Info

Publication number: PT89080B
Application number: PT89080A
Authority: PT
Inventors: Andre Furlenmeier; Christian Hubschwerlen; Marc Montavon
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1987-11-24
Filing date: 1988-11-24
Publication date: 1993-04-30
Also published as: MC1991A1; EP0318767A3; FI885330A0; DK637888D0; EP0318767A2; NZ226989A; PT89080A; IL88403A0; SU1598880A3; FI885330A; YU191589A; HUT48895A; KR890008082A; JPH01165585A; AU2578588A; NO885221D0; NO885221L; AU614793B2; DK637888A; HU207522B

Description

A presente invenção diz respeito a ésteres de ácidos carbox ílico s activos sob o ponto de vista farmacológico gue se cindem em condições fisiológicas, especialmente de ácidos carboxílicos activos sob o ponto de vista antibiótico derivados de antibióticos p-lactâmicos em gue a função álcool do grupo éster é um grupo de fórmula geral

V.

na

R.

qual representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior;

representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, halogeno-alquilo inferior, alceni_ lo inferior, alcoxi (inferior)-carbonilo, arilo ou heteroarilo ou R e R? representam, considerados conjuntamente, um grupo alquileno inferior; representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior ou alcoxi-(inferior)-carbonilo, e representa um grupo de fórmula geral -COOR,-,-ÇOR,

-50 -R, -COHR R ou -PO(OR ) , em gue R_e representa um hidrocarboneto eventualmente saturado com até 12 átomos de carbono, em gue até dois grupos metilénicos podem ser substituídos por átomos de oxigénio ou grupos arilo ou aril-alquilo inferior, 7. , r Rç representa um grupo alquilo inferior ou arilo,

R- e R_o representam, cada um, um átomo de hidrogé nio ou um grupo alquilo inferior ou repre sentam, con_ siderados conjuntamente, um grupo alquileno inferior, em gue um'grupo metilénico pode ser substitui, do por, um átomo de oxigénio ou de enxofre ou por um grupo imino ou alquil (inferíor)-imino e R^ representa um grupo alquilo inferior, e, desde que se encontre presente um substituinte alcalino, dos seus sais de adição de ácido aceitáveis sob o’ponto de vista far_ macêutico.

Os ésteres citados antes são compostos novos e possuem importantes propriedades farmacológicas. Estes compostos são cin didos em condições fisiológicas dando origem a ácidos carbox ílicos livres activos sob o ponto de vista farmacológico gue assim podem manifestar a sua acção terapêutica . Deste modo estes compos. tos podem utilizar-se para prevenir ou qontrolar as doenças mediante administração por via entérica especialmente por via perorai .

Os objectivos da presente invenção são: Os ésteres dos ácidos carbox ílicos activos sob o ponto de vista farmacológico citados antes gue se cindem em condições fisiológicas especialmente dos ácidos carbox ílicos activos sob o ponto de vista antibiótico derivados dos antibióticos fi-lactâmicos per se e como

-3bubstâncias activas sob o ponto de vista terapêutico; um processo e os compostos intermédios para a sua preparação; medica_ mentos que os contêm e um processo para a preparação destes me dicamentos; a utilização destes ésteres na prevenção ou contro lo de doenças e na preparação de medicamentos especialmente de medicamentos activos sob o ponto de vista antibiótico; bem como o uso de certos materiais iniciais na esterificação dos ácidos carboxílicos activos sob o ponto de vista farmacológico especial, mente dos ácidos carbox ílicos activos sob o ponto de antibiótico derivados dos antibióticos Jà-lactâmicos.

A ex pressão ácido carbox ílico activo sob o ponto devistvista farmacológico utiliza da para definir a função ácido carboxílico dos ésteres de acordo com a presente invenção deve con siderar-se no seu sentido mais amplo englobando todos os compos. tos activos sob o ponto de vista farmacológico que comportam um grupo ácido carboxilico livre como elemento estrutural.

A expressão ácidos carboxilicos sob o ponto de vista antibióticos derivados de antibióticos fl-lactâmicos deve também considerar-se no seu sentido mais amplo que engloba to.dos os compostos activos sob o ponto de vista antibiótico que contenham um anel Jd-lactâmico e'um grupo ácido carboxilico livre como ele mentos estruturais. Preferem-se os antibióticos lactam icos bi. cíclicos em que o anel ^-lactâmico é um componente do grupo biciclico e o grupo ácido carboxilico livre se situa em posição alfa relativamente ao átomo de azoto -lactâmico. Consequentemente a função ácido carbox ílico nos ésteres de acordo com a presente invenção é representada de preferência por ácido penam-3-carboxí_ lico, ácido penem-3-carbox ílico, ácido l-carbapenem-3-carbox ílico, ácido 3-cefem-4-carboxílico ácido 1-oxa- 3-cefem-4-carbox íli-4co, ácido l-detia-2-oxa-3-cefem-4-carbox ílico, ácido 1-detia-2-tia-3-cef em-4-carbox ílico ou um ácido 1-carba- 3-cef em-4-car_ boxílico.

Num aspecto preferido da presente invenção a função ácido carbox ílico dos ésteres de acordo com a mesma representa um ácido 3-cef em-4-carboxíl ico aceitável sob o ponto, de vista farmacêutico. Num aspecto particularmente preferido a presente invenção diz respeito a ésteres de fórmula geral

ORb

H H

Rã /\/

II .Rc o?

<\/

na gual

Ra representa um grupo arilo ou hetero-arilo,

Rb representa um átomo de hidrogénio, um grupo alcanoílo inferior, alguilo inferior, cicloalquilo comportando eventuaímente como substituinte um átomo de haiogêneo ou um grupo carboxílico, ciclo-alquilo C. - ou hetero-arilo . Rc representa um

3-0 átomo de hidrogénio ou de haiogêneo ou um grupo al-

quilo inferior, alcenilo inferior, alcoxi inferior ou um grupo de fórmula geral -CH-R~ou d

-CH2 -S~^Re' R& representa um grupo alcanoi_ loxi inferior, carbamoiloxi, azido ou um grupo aro mático comportando um átomo de azoto ligado por in termédio de um átomo de azoto e Re representa um grupo hetero-aromático ligado por intermédio de um átomo de carbono, e

R^, R , R e R têm o significado definido antes.

J. Λ d 41 termo inferior utilizado na presenta invenção diz respeito a resíduos ou compostos com até 7 de preferência com até 4 átomos de carbono. 0 termo alquilo diz respeito a hidrocarbonetos saturados de cadeia linear ou ramificada tais como um gru. po metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-bu tilo, t-butilo ou 2-etil-hex ilo. 0 termo halogeno-alquilo diz respeito a um grupo a Iquilíco que comporta como substituintes um, dois ou três átomos de halogéneo como, por exemplo, um grupo cio. rometilò, .triclorometilo ou trifluorometilo. 0 termo alcoxi diz respeito a um grupo alguílico ligado por intermédio de um átomo de oxigénio. 0 termo alquileno diz respeito a hidrocarbonetos saturados de cadeia linear ou ramificada com duas valências livres como, por exemplo, um grupo dimeti I-erio. trimetileno ou tetra metileno. O termo alcenilo diz respeito a hidrocarbonetos de cadeia linear ou ramificada que comportam pelo menos uma ligação dupla olefínica como, por exemplo, um grupo vinilo, 1-propenilo ou 2-propenilo.

A expressão hidrocarboneto eventualmente saturado com até 12 átomos de carbono em gue atê dois grujqos metilénicos podem ser substituídos por dois átomos de oxigénio diz respeito a

grupos ciclicos e de cadeia aberta e às suas associações. Exemplos de grupos de cadeia aberta que pode ser linear ou ramificada são: grupos alquilo, alcenilo, alcoxi-alquilo definidos an. tes e alcox i-alcox i-alquilo e dialcox i-alquilo como por exemplo o 2,3-dimetoxipropílo. Exemplos de grupos ciclicos e associações de grupos ciclicos e de cadeia aberta são:grupos ciclo-alquilo e ci ciclo-alquilaIquilo comportando eventualmente como substituintes grupos alquilicos em que o grupo cíclico comporta até 7 membros e em que atê dois grupos metilênicos podem ser subsituídos por átomos de ox igênio tais como os grupos tetra-hidro-2H-pirano-4-ilo, (tetra-hidro-2H-pirano-2-il)-metilo, ciclo-hexilo e ciclo-hexilmetilo .

termo arilo diz respeito a grupos aromáticos carbociclicos de preferência grupos monociclicos, isto é, a grupos fenilicos. Estes grupos comportam eventualmente como substituintes átomos de halogéneo ou grupos alquilo inferior, alcoxi inferior, trifluorometilo ou ciano. Preferem-se os grupos fenilicos insubstituídos ou :.:monos-substituídos tais como o grupo fenilo.

termo hetero-arilo” diz respeito a grupos aromáticos heterociclicos de preferência a heterociíos aromáticos monociclicos comportando 5 ar 6 membros. Os grupos heterociclicos aromáticos pentagonais contêm de preferência como membros do hetero-anel um átomo de oxigénio ou de enxofre ou um grupo imino ou alquil inf eríor-imino e eventualmente ainda um ou dois átomos de azo. to. Os grupos heterociclicos aromáticos hexagonais contêm de pre. ferência como membros do anel um? dois ou três átomos de azoto.

Como exemplo destes podemos citar grupos tienilo, tiazolilo _rtiadiazolilo e fenilo. Estes grupos comportam eventualmente como substituintes átomos de halogéneo ou grupos alquilo inferior, alco-7LJ xi inferior, tr ifluorometilo, nitro,amino ou ciano. De preferên. cia são grupos insubstituídos ou :monossubstituídos. Como exemplo destes grupos podemos mencionar os grupos 3-tienilo, 2-furilo, 2-amino-4-tiazolilo e 2-bromo-5-furilo.

A ex pressão um grupo aromático gue comporta um átomo de azoto ligado por intermédio de um átomo de azoto diz respei. to a grupos heterociclicos aromáticos gue comportam atê 4 átomos de azoto como membros do hetero-anel.. Estes grupos gue comportam de preferência 5 a 6 membros podem fundir-se com cicloalcanos penta ou hexagonais ou com um núcleo benzénico. Estes grupos com portam eventualmente um substituinte escolhido entre grupos alquilo inferior ou carbamoilo. O grupo 5-metil-2-tetrazolilo é um exemplo de grupos heterociclicos gue comportam um átomo de azoto.

A expressão grupa/hetero-aromático ligado por intermédio de um átomo de carbono diz respeito de preferência a grupos heterociclicos aromáticos -monociclicos especialmente penta- e hexa gonais que comportam de preferência como ..héteroátomos um átomo de oxigénio ou de enxofre e/ou 1 a 4 átomos de azoto e grupos he terociclicos aromáticosfbiciclicos especialmente octo ou decagonais gue comportam de preferência como hetero átomos um átomo de t

oxigénio ou de enxofre e/ou la 5 átomos de azoto. Estes grupos comportam eventualmente como substituintes de preferência átomos de halogeneo ou grupos alquilo inferior, alcoxi inferior, alcano (inferior)-diilo, trifluoro-metilo, alcoxi (inferior)-carbonilo ou carbamoilo.

R< representa de preferência um grupo heteroaromático insubstituído ou amino-substituído pentagonal com um átomo de oxi génio ou de enxofre e eventualmente mais um ou dois átomos de azo to como hetero átomos no anel, especialmente grupos 2-amino-4-8-tiazolilo, 5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-ilo ou 2-furilo. Num aspecto especialmente preferido, R representa um grupo 2-aminoã

-4-tiazolilo.

R^.representa de preferência um átomo de hidrogénio ou um grupo alguilo inferior ou alcanoilo inferior especia lmen_ te um grupo alguilo inferior.

R_c representa de preferência um grupo alguilo inferior especiaImente um grupo metilo ou um grupo de fórmula geral -CR -Rd na gual Rd representa de preferência um grupo azido.

R^ representa de preferência um átomo de hidrogénio.

R~ representa de preferência um grupo alguilo inferior,

Rg representa de preferência um átomo de hidrogénio,

R^ representa de preferência um grupo de fórmula geral

-COOR$ na gual R$ representa de preferência um grupo alguilo inferior, alcenilo inferior ,oula^:lcóxi (inferior)-alguilo. Num aspecto especialmente preferido Rg representa um grupo alguilo inferior ou alcoxi (inferior)-alguilo especialmente um grupo isobutilo, isopropilo ou 2-etox ietilo, sendo particularmente preferido um grupo isobutilo.

Preferem-se especia Imente os ésteres de acordo com a presente invenção gue se apresentam na lista seguinte:

( 6R ,'7R )-7-£ (Z)- 2-( 2-amino-4-tiazolil ) -2- (metoxíimiíno/f-acetamido y~3-(azidometil )-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo £ 4.2.0 Jocto-2-eno-2-carboxilato de (E)-2-(isobutoxicarbonil)-2-pentenilo ( 6R ,7R) - 7 - C (Z)-2-( 2-amino-4-tia zoli 1)-2-(metox iimino ) -a cetamido _J- 3 - ( az ido-meti 1 J-e-oxo-S-tia-l-azabiciclo// 4.2.0 Jocto - 2-eno- 2-carboxilato de (E)-2-(isobutoxicarbonil)-2-butenilo (6R,7R)-7-£ (Z )-2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(metoxiimino)-acetamido J-9-

-3-(aziãometil)-8-oxo-5-tia-1-azabicicloF 4.2.0Jocto-2-eno-2-carboxilato de (E)-2-f ( 2-etox ietox i )-car boni 1 J- 2-buteni lo (6R,7R)-7-F (2)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(metoxiimino)-acetamiro do J-3-(aziãometil )-8~oxo-5-tia -1-azabiciclo £ 4.2.0 Jocto-2-eno-2-carbox ilato de (E)-2-(etoxicarbonil)-2-butenilo

( 6R,7R)-7-f (Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(metoxiimino)-acetamido J-3-metil-8-oxo-5-tia-l-azabiciclof 4.2.0 _/octo-2-eno-2-carbo:: il/ xilato de (E)-2-£ £ (3-metil-2-butênil )-oxi J-carbonil J-2-butenilo (6R,7R)-7-£ (Z )-2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(metox iimino)-acetamido J-3-metil-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo£ 4.2.0 Jocto-2-eno-2-carboxilato de ( E )-2-( isopropox icarbonil ) 52-rbutenilo ( 6R, 7R)-7-£ ( z )-2-( 2-amino-4-tiazolil )- 2-metox iimino ) -a cetamido J- 3-metil-8-oxo-5-t ia -1-azab iciclo £ 4.2.0 _Jocto-2-eno-2-carbox ilato de (E)-2-(isobutoxicarbonil)-2-pentenilo ( 6R , 7R ) - 7- £ (2)-2-( 2-amino-4-tiazolil ) - 2- ( metox iimino ) -a cetamido £ -3-metil-8-oxo-5-tia -1-azabiciclo £ 4.2.0 £octo - 2-eno- 2-carbox i la to de (E)-2-(etoxicarbonil)-2-pentenilo ( 6R , 7R ) -7 - £ (Z)-2-( 2-amino-4-tiazo lil ) 6 2-metox iimino ) -a cetamido '£- 3-metil - 8-oxo-5-tia -1-azabiciclo £ 4.2.0 Jo cto-2-eno - 2-carbox ilato de (E)-2-£ (2-etoxietoxi)-carbonil J-2-butenilo ( 6R, 7R ) - 7-£ (Z )-2-(' 2-amino-4-tiazolil )-2-metox iimino ) -a cetamido £ - 3-metil-8-oxo-5-t ia-l-azab iciclo £ 4.2.0 Jocto-2-eno-2-carbox ilato de (E)-2-(isobutoxicarbonil)-2-butenilo ( 6R ,7R) -7 - £ ( Z ) - 2-(2-amino-4-tiazolil)- 2-(metox iimino ) -acetami do £-3-metil-8-oxo- 5-t ia -1-azabiciclo £ 4.2.0 £ o cto- 2-eno- 2-carboxilato de (E)-2-(butoxi terc.-carbonil)-2-butenilo e

-ιο-

ί 6R ,7R )-7-¥ (7)-2-( 2-amino-4-tiazolil)- 2-(metox iimino)-acetamido ¥ -3-meti 1-8-oxo- 5-1 ia -a zabi ciclo ¥ 4.2.0 J o ctó - 2 - eno - 2 - ca r bo xilato de (E)-2-(etoxicarbonil)-2-butenilo.

Os ésteres de acordo com a presente invenção e desde que se encontre presente um substituinte alcalino, os seus sais de adição de ácido aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, podem preparar-se do seguinte modo:

a) esterificando um ácido carboxilico activo sob o ponto de vista farmacológico, com um composto de fórmula geral

II

na gual

X representa um grupo hidroxi ou'um grupo eliminável, e

R_lf R , R e R. têm o significado definido antes, J. 2 3

OU para a prepara ção de um éster de fórmula I anterior,

b) adiando um composto de fórmula geral

11RC

III /\ / ¹ IJ */ Ά na qua 1

Rι, R2' têm o significado definido antes, e

Rc tem o significado anterior com um ácido carboxil ico cde fórmula geral ^0Rb

IV

Ra^ COOH na qua 1

Ra e Rb têm o significado anterior ou um seu derivado reactivo, e

c) convertendo, eventualmente, o ést-er resultante num sal de adi_ ção de ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.

A ester i fica ção de acordo com a variante a) do processo citado antes pode realizar-se utilizando métodos convencionais.

Por exemplo, pode fazer-se reagir um sal especialmente um sal de metal alcalino tal como um sal de sódio ou de potássio, de um áci

do carboxilico activo sob o ponto de vista farmacológico, com um^composto de fórmula geral II na qual X representa um grupo eliminável. Grupos elimináveis apropriados são por exemplo áto_ mos de halogêneo, tais como um átomo de bromo ou de iodo ou um grupo alquil (inferior)-sulfoniloxi e arilsulfóniloxi, como por exemplo um grupo metilsulfoniloxi e p-toluenossulfoniloxi.Solventes apropriados são por exemplo a dimetilformamida e a dimetilacetamida. Esta reacção realiza-se de preferência a uma temperatura compreendida entre cerca de -30&C e a uma temperatura próxima da temperatura ambiente, de preferência a uma temperatura próxima de 0°C.

Contudo e também possível fazer reagir um ácido carbo. xílico livre activo sob o ponto de vista farmacológico com um composto de fórmula geral II na qual X representa um grupo hiró_ xi na presença de um agente de condensação. Exemplo de um agente de condensação apropriado é o azodicarboxilato de di-etilo/ /trif enilf osf ina . Solventes apropriados·'são por exemplo a dimetilformamida e a dimetilacetamida . Esta reacção realiza-se de ó

preferência a uma temperatura compreendida entre -30 C- e uma temperatura próxima da temperatura ambiente, de preferência a uma temperatura próxima de 0°‘C.

A acilação de acordo com a variante b) do processo pode realizar-se utilizando métodos convencionais. Por exemplo pode acilar-se o composto de fórmula geral III com um ácido carboxílico livre de fórmula geral IV ou um seu sal na presença de uma base, caso em que a reacção se realiza na presença de um agente de condensação apropriado. Agentes de condensação apropriados são por exemplo carbodiimidas N,N'-dissubstituidas tal como a N ,N'-diciclo-hex ilcarbodiimida gue se utiliza de preferência em

-13~-'s associação com o N-hidrox ibenzotriazol ou com a N-hidroxissuccinimida, sais de 2-halogenopiridinio tais como o cloreto de 2-cloro-l-metilpiridinio, o oxicloreto de fósforo, o cloreto de tionilo ou o cloreto de oxalilo.

Contudo, também é possível utilizar um ácido carboxilico de fórmula geral IV sob a forma de um derivado reactivo. Coi-o jn.O:· exemplo de derivados reactivos pode mencionar-se especialmente cloretos de ácido, anidridos de ácido, anidridos mistos (por exemplo anidridos derivados do ácido tr if luoroacético, do a eido, benzemos sulf ónico, do ácido mesitilenossulf ónico, do ácido p-toluenossulfónico e do ácido p-clorobenzenossulfónico) e tiol-ésteres activos como por exemplo os tioésteres S-(2-benzotiazolilicos).

Eventualmente a acilação pode realizar-se na presença de uma base entre as quais se pode designar especialmente o carbonato de ácido de sódio, o carbonato de potássio, a trietilamina, a piridina ou a N-metilmorfolina. Solventes apropriados são por exemplo ésteres cíclicos tais como> tetra-hidrofurano e o dioxano, hidrocarbonetos inferiores halogenados tais como o cloro fór. mio e o cloreto de metileno, a dimetilformamida, a dimetilacetamida_fo acetonitrilo, a acetona e a água bem como as suas misturas. As temperatura -reaccional pode variar entre valores muito afastados mas geralmente está compreendido entre -5O.~°c,e^5O°C, de a p P preferencia entre cerca de 3310 C.e 30 C.

Os compostos de fórmula geral III utilizados como materiais iniciais são novos e incluem-se também no âmbito da presente invenção. Podem preparar-se mediante esterif ica ção dos áci. dos 7-amino-3-cefem-4-carboxilicos correspondentes utilizando uma técnica similar à descrita na variante a) do processo.

-14Ύ

A preparação ãe sais ãe adição de ácido de ésteres de acordo com a presente invenção comportando como substituinte um grupo alcalino também se pode realizar de acordo com métodos con vencionais. Consideraram-se não só os sais derivados de ácidos inorgânicos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico como tam_ bém os sais derivados de ácidos orgânicos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, Ex emplos de sais de adição de ácidos e és teres de acordo com a presente invenção são os sais derivados de ácidos minerais, como por exemplo, os ácidos halogenídricos como por exemplo o ácido clorídrico, o ácido bromídrico e o ácido iodi_ drico, o ácido sulfúrico, o ácido azótico, o ácido f o s fór ico -lou outros similares, sais derivados de ácidos sul fónicos orgânicos, como por exemplo, ácidos aIguilsulfónicos e arilsulfónicos como por exemplo o ácido etanossulfónico, o ácido p-toluenossulfónico, o ácido benzenossulfónico ou outros similares bem como sais derivados de ácidos carboxílicos orgânicos como por exemplo o ácido acético, o ácido tartárico, o ácido maleico, o ácido cítrico, o ácido benzóico, o ácido sa licilico, o ácido a scórbico ou outros similares.

Os ésteres de acordo com a presente invenção podem tam bém apresentar-se sob a forma de hidratos. A maior parte destes hidratos obtem-se automaticamente durante o processo de fabrico ou como consequência das propriedades higroscópicas de um produto inicialmente anidro. Quando se pleneia a preparação de um hi. drato expõe-s-e um produto parcial ou totalmente anidro à humidade atmosférica .

Os ácidos carbox ílicos activos sob o ponto de vista far_ macológico especialmente os ácidos carbox ílicos activos sob o pon_ to de vista antibiótico derivados dos antibióticos -lactâmicos

gue se utilizam como compostos iniciais pertencem a classes de substâncias conhecidas per se. Compostos específicos destas c classes de substâncias não descritos anteriormente podem preparar-se utilizando técnicas convencionais similares às utilizadas na preparação dos compostos conhecidos.

Os compostos de fórmula geral II utilizado s como compostos iniciais pertencem também a classes de substâncias conhe. cidas per se. Compostos específicos destas classes de substâncias não descritos anteriormente podem preparar-se utilizando téc

nicas convencionais similares às utilizadas na prepara ção dos com postos conhecidos.

Relacionado com o gu'e acabamos de expor fazem-se nesta patente de invenção referências às seguintes publicações: German

Offenlegungsschrift Ne 2155113 (publicada em lOide Maio de 1972);

H.M.R. Hoffmann e J. Rabe, Angew. Chem, 95, 795-796 (1983); F.

Ameer et al., J.Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1983, 2293-2295; e

P. Knochel e J. F. Normant J. Organamet. Chemístrg 309, 1-23 (1986).

Conforme se mencionou antes os ácidos carbox ílicos cor

r espondentes aos:: ésteres de acordo com' 'a''presente '-invenção': éx'íbem '· Ijiporfantes propriedades farmacológicas. Estes compostos são especialmen te apropriados para o tratamento, de doenças entéricas especialmente perorais.

A acção antimicrobiana por via peronal dos ésteres derivados dos ácidos carbox ílicos activos sob o ponto de vista antibiótico de acordo com a presente invenção pode demonstrar-se por exemplo através do ensaio gue se apresenta a seguir e gue utiliza animais de laboratório:

Em murganhos albinos pesando entre 16 e 20 gramas pro. vocou-se uma septicêmia experimental injectando uma amostra de

uma cultura diluida ão organismo em ensaio, Escherichia coli

25922, cujo crescimento se observou durante a noite, por via intraperitonea1 nos animais em ensaio. A amostra administrada calcula-se de tal modo que a dose administrada seja aproximada. mente 10 a 20 vezes maior do que a dose necessária para matar

50% dos animais não tratados submetidos a ensaio durante um per'

ríodo de 48 horas. Injectaram-se as bactérias sob a forma de uma suspensão em caldo de cultura. Tanto para os grupos de tratamento como para o grupo de controlo utilizaram-se 5 animais ‘9 em cada grupo. Administraram-se os esteres de acordo com a presente invenção por via oral sob a forma de' uma solução a 4% em

Tween 80, escolhendo-se as concentrações de tal modo que cada animal em ensaio recebeu 500 JU&1. Estes tratamentos realizaram-se 1 a 3 horas depois da infecção. A DE é a dose susceptível hO de proteger 50% dos animais em ensaio e calculou-se utilizando o método Probit a partir do índice de sobrevivência observado 4 dias depois da infecção. Os valores da DEem mg/ltg mediante' administração por via perorai para compostos pertencentes à cias se de substâncias de acordo com a presente invenção apresentam-se no Quadro seguinte. Adicionalmente este Quadro contém elemen tos respeitantes à tssôiifida de aguda dos ésteres de acordo com a presente invenção quando administrados indivídua lmente a murganhos ·

-1 7Quadro

Éster de acordo com	DE₅₀ em	^DL50 ^em
a presente -1nvenção	mg/kg p.o.	mg/kg p.o.
Composto A	0,28	> 5000
Composto B	í,4
Composto C	0,89	>5000

Composto A: ( 6R , 7R )-7-££ (Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(metoxiimino ) -acetamido £/-3-( az idometil )-8-oxo-5-tia-1-a zabi ciclo£ 4.2.0 Jocto-2-eno-2-carboxilato de (E)-2-(iso_ butox icarbonil)-2-pentenilo

Composto B: (6R,7R)-7~C (Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(metoxiimino)-aceta mi do J-3-metil-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo?.

C 4. 2.0 Jocto-2-eno-2-carboxilato de (E)-2-(isobutiox icarbonil)-2-pentenilo

Composto C: (6R,7R)-7-££ ( Z )-2-( 2-amino-4-tiazolil )-2-(metox iimino ) -a cetami do J -3 -me til- 8-oxo -5-tia -azabiciclo /£ 4.2. θ£} octo-2-eno-2-carbox ilato de (E)-2-(etoxicarbonil)-2-butenilo.

Os produtos de acordo com a presente invenção podem uti.

1izar-se sob a forma de medicamentos, isto é, sob a forma de com posições farmacêuticas para a administração entérica. Os produtos de acordo com a presente invenção podem administrar-se por exemplo por via perorai, por exemplo sob a forma de comprimidos, comprimidos revestidos, drageias, cápsulas de gelatina dura e mole, soluções, emulsões ou suspensões, ou por via rectal, por:exem

-18pio, sob a forma de supositórios.

A preparação destas composições farmacêuticas pode realizar-se utilizando técnicas convencionais, mediante conver. são das substâncias de acordo com a presente invenção eventua1mente em associação com outras substâncias activas sob o ponto de vista farmacêutico em formas galênicas gue incluem ainda veículos apropriados líquidos ou sólidos não tóxicos e inertes com. patíveis sob o ponto de vista terapêutico e eventualmente adjuvantes aceitáveis em farmácia..

Como veículos consideram-se apropriados não só os inor. gânicos mas também os orgânicos. Assim pode utilizar-se como veí_ culos na preparação de comprimidos, comprimidos revestidos, drageias e cápsulas de gelatina dura, por exemplo a lactose, o ami. do de milho ou os seus derivados, o talco, o ácido esteárico ou os seus sais. Veículos apropriados para a preparação de cápsulas de gelatina mole sao por exemplo, óleos vegetais, cêras, gor_ duras e polióis semi-sólidos ou líquidos (contudo no caso das cápsulas de gelatina mole não ê necessário utilizar veículos o gue depende da natureza da substância activa). Veículos apropriados para a preparação de soluções e xaropes são por exemplo a água, polióis, a sacarose, o açúcar invertido e a glicose. Veí. culos apropriados para a preparação de supositórios são por exern pio óleos duros ou natura is, cêras, gorduras e polióis líquidos ou semi-sólidos.

Como adjuvantes farmacêuticos podem considerar-se agen tes de conservação, agentes de solubiliza ção, agentes estabilizantes, agentes humectantes, agentes emulsionantes, agentes edul. corantes, agentes corantes, agentes aromatizantes, sais gue per. mitem variar a pressão osmótica, tampões, agentes de.revestimento

e antioxiãantes.

Consideram-se apropriados para administrar por via en_ térica, especialmente por via perorai os ésteres de acordo com a presente invenção e os sais de adição de ácido e hidratos acei_ táveis sob o ponto de vista farmacêutico.

Dependendo da natureza do ácido carboxílico activo sob o ponto de vista farmacológico correspondente ao éster, estas pre parações farmacêutica s podem conter os ésteres de acordo com a presente invenção em quantidades eompr eendida s entre cerca de 25 e 2000 mg, de preferência entre 100 e 1000 mg por forma unitária. Para prevenção e controlo desinfecções considêra-se necessário administrar diáriamente aos adultos doses compreendidas entre cer_ ca de 0,05 gramas e cerca de 4 gramas especialmente entre cerca de 0,5 gramas e cerca de 2 gramas. Esta dose pode administrar-se de uma só vez ou em doses múltiplas.

Os ex emplos seguintes ilustram a presente invenção mas não a limitam. Todas as temperaturas são fornecidas em graus Celsius.

Exemplo 1

a) Dissolveu-se 1 g de sal sódióõido ácido (6R,7R)-7-£ ( Z ) - 2-( 2-amino-4-tia zo 1 il ) - 2-( metox iimíno )-a cetamído _f-3-metil-8-oxo-5-tia-l-azabiciclo£' 4.2 . O Jócto-2-eno-2-carboxílico em 20 ml de dimetilformamida, arrefeceu-se até à temperatura de (0°C e tratou-se com 0,7 g de bromometilacrilato de etilo. Decorridas horas adicionaram-se 80 ml de água e extraiu-se a mistura com

200 ml de acetato de etilo. Lavou-se a fase orgânica com 3x50 ml de água, secou-se sobre sulfato de magnésio e concentrou-se até ao volume de 20 ml. Adicionaramtse 100 ml de éter com agitação,

-20separou-se o precipitado mediante filtração por sucção e secou-se no vácuo à temperatura ambiente. Mediante cristalização na mistura de acetato de etilo/éter, obteve-se o (6R,7R)-7-£ (Z}~ -2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(metox iimino )acetamido J-3-metil-8-oxo-5-tia-l-azabiciclo/Z 4.2.0 j^focto-2-eno-2-carboxilato 'de 2-(etoxicarbonil)alilo, sob a forma de um sólido branco.

Análise elementar para ^c20^H23^N5°7^S2 '^^²'

Ά ?' A A	C	H	N	S
Ca 1 cuia do	47,14	4,55	13, 74	12,58
Encontra do	46, 82	4,64	13,50	12,38

Utilizando uma técnica similar obtiveram-se:

b) Mediante cristalização na mistura acetato de etilo/ /éter o ( 6R,7R)-7-jT (Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(metoxiimino) acetamido JJ-3-£ (5-metil-2H-tetrazol-2-il/metil J-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo/4 4.2.0 Jocto-2-eno-2-carbox ilato de 2-( etox icarbo.

nil)alilo sob a forma de um sólido branco.

Análise elementar para C„HNOS„ (591,62):

2b 5 / 2

C Η N S

Calcula do	44, 66	4,26	21,31	10,	84
Encontra do	44,39	4,45	21,05	10,	79

c) Mediante cristalização n,a mistura acetato de etilo/ /éter isopropílico o (6R,7R)-3-/J (carbamoiloxi)-metil_J-7-/, (Z)-2-(2-furi 1)- 2-(metox iimino)a cetamido J-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo f 4.2.0 Jocto-2-eno-2-carbox ilato de 2-(etox icarbonil)alilo, sob a forma de um sólido,branco.

Análise elementar para ^c22^H24^N4°10^S (536,521):

	C	H	N	S
Calculado	49,25	4,51	10,44	5,98
En contra do	49,46	4, 80	10,24	5,84

-21Exemplo 2

a) Dissolveram-se 2 g de sal sódico do ácido (6R,7R)~

-7~C (Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(metoxiimino)acetamido J-3-metil-8-oxo-5-tia-l-azabiciclo/ 4.2.0 Jocto-2-eno-2-carboxilico em 40 ml de dimetilformamida, arrefeceram-se até à temperatu.

•o ra de 0 C e trataram-se com 1,58 g de ac-brom&metilacrilato de t-butilo.

Decorridas 5 horas adicionaram-se 200 ml de água e extraiu-se a mistura com 350 ml de acetato de etilo. Lavou-se a fase orgânica com 3x100 ml de água, secou-se sobre sulfato de magné. sio e concentrou-se até ao volume de 20 ml. Adicionaram-se 250 ml de éter isopropílico com agitação. Separou-se o produto precipitado mediante filtração por sucção e secou-se no vácuo à temperatura ambiente. Mediante cristalização numa mistura ide acetato de etilo/éter isopropílico, obteve-se o ( 6R, 7R )-7-£ (Z )-2-(2-amino-4-t ia zolil ) - 2- (metox iimino ) -a cetamido 3-3-metil-8-oxo-5-tia-l-azabiciclo3 4.2.0 7octo-2-eno-2-carboxilato de 2-(t-butoxi-carbonil)-alilo sob a forma de um sólido branco.

Análise elementar para ^C22^H27^5°7^S2 ($37,61):

c	H	N	S
Calculado 49,15	5,06	13,03	n_r	93
Encontrado 48,78	5,14	13,03	12,	15
De um modo similar obtiveram	-se :

b) Mediante cristalização numa mistura de acetato de etilo/éter isopropílico obteve-se o (6R,7R)-7-£ (Z)-2-(2-amino- 4-1 iaz o 1 il ) -2 - ( metox iimino ) a cetamido J-3-( azidometil ) -8-oxo-5-tia-l-azabiciclo £ 4.2.0 /octo-2-eno-2-carboxilato de 2-(t-butox i-carbonil)-alilo.

Análise elementar para A z-oi ^c22^ti 26^M8°7^S2 ($⁷⁸f⁶³^ + 0,15 mole de acetato de etilo.

Ca 1 cuia do

Encontra do

C

45, 67

45,87

H

4,52

4,63

N

19, 36

18,93

S

11,08

10,83

c) Mediante cristalização na mistura acetato de etilo/éter isopropílico obteve-se o (6R,7R)-7~8 (Z)-2-(2-amino-4-tiazolil )-2 - ( metox iimino )a cetamido J -3-ζ ( 5-metil- 2H-tetrazol-2-i -il )metil J-8-oxo-5-tia-1-azabicicloζ 4.2.0 7octo-2-eno-2-carboxilato de 2-(t-butoxi-carbonil)-alilo.

Análise elementar para Ç^HNOS (619,683)

... 2 2 cs i 2

Calcula do

Encontra do

C

46,52

46, 33

H

4,72

4,84

N

20, 39

20,12

S

10,35

10,60

d) Mediante cristalização numa mistura de acetato de etilo/éter de petróleo obteve-se o (6R,7R)-3-Ç (carbamoiloxi)-metil J-7-C ( Z )-2-( 2-f ur il )-2-(metox iimino )acetamido J-8-oxo-5-tia-l-azabiciclo / 4.2.0 7octo-2-eno-2-carboxilato de 2-(t-butoxi-carbonil )-al:ilo.

Análise elementar para C H M OS (564,576)

2o 4 10 + 0,25 mole de acetato de etilo:

	C	H	N	S
Ca 1 cuia do	51,06	5,00	9,92	5,68
Encontra do	51,19	5,16	9,55	5,47

Exemplo 3

Mediante arrefecimento com água gelada trata-se uma solução de 2,5 mmoles de um sal de metal alcalino de um ácido carboxílico activo sob o ponto de vista antibiótico e derivado dos antibióticos jS-lactâmicos em' 20 ml de dimetilformamida anidra

-23com uma solução de 2,7 mmoles ãe um halogeneto correspondente de fórmula geral II em 2 ml de dimetilformamida anidra, retira-se o banho de arrefecimento e agita-se a solução resultante du rante toda a noite a uma temperatura próxima de 0 C. Dilui-se depois a solução com 100 ml de acetato de etilo e extrair se' com

3x50 ml de água e 1x50 ml de uma solução de cloreto de sódio. Se ca-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio, f iltra-se e eva pora-se. Cromatografa-se o resíduo rapidamente sobre uma coluna de gel de silica curta, utilizando como agente de eluição uma mistura de acetato de etilo/hexano (8:2). Reunem-se as fracções de interesse e evaporam-se. Gòta a g<ota adiciona-se depois uma solução do resíduo em 2 ml de cloreto de metileno a 300 ml de uma mistura de acetato de etilo e hexano (1:1). Separam-se -os cristais obtidos por filtração e secam-se sob pressão reduzida .

Os compostos que a seguir se descrevem preparam-se deste modo:

a) Mediante cristalização numa mistura de cloreto de metilo/éter - 'obteve-se o ('6R,7R)-7-J (Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)

-2-(metoxiimino)a cetamido 7 -3-metil-8-oxo-5-tia-azabiciclo -. - .

·· <

C 4.2.0 Jo cto-2-eno-2-carbox ilato de (E)-2-(etoxicarbonil-2-butenilo sob a forma de um sólido incolor.

Análise elementar para C ..Η --N _c0 _S (523,55):

2b b / 2

	C	• H	N	S
Ca 1 cuia do	48,17	4,81	13,38	12,	25
Encontra do	47, 90	4,97	13,26	12,	23

b) (6R,7R)-7-J (Z)-2-('2-amino-4-tiazolil)-2-(metoxiimi_ no )acetamido J-3-metil-8-oxo-5-tia-l-azabiciclol 4.2.0 Jocto-2-eno-2-carboxilato de (E)-2-(t-butoxi-carbonil)-2-butenilo sob a forma de um sólido incolor.

Análise elementar para C Η N O S (551,61):

b Ο ώ J J / á rZ

	c	H	N	S
Ca 1 culado	50,08	5,30	12, 70	11,62
Encontra do	49,89	5,39	12, 60	12,69

c) Mediante cr ista lização numa mistura de éter/clorβίο de metileno obteve-se o (6R,7R)-7-£ (Z)-2-(2-amino-4-tiazolil) -2-(metoxiimino )acetamido _J-3-metil-8-õxóó-5-tia-l-azabiciclo

Z 4.2.0 _/octo-2-eno-2-carbox ilato de (E)-2-(isobutoxi-carbonil)-2-butenilo sob uma forma de um sólido incolor.

Espectro de massa: ião molecular protonizado a m/e 552.

d) (6R,7R)-7-£ ( Z ) - 2-( 2-amino-4-tiazo li 1 ) - 2-( metox i imi_ no)acetamido /7-3-metil-8-oxo-5-tia-l-azabiciclo £ 4.2.0 Jocto-2-eno-2-carboxilato de (E)-2-£ (2-etoxietoxi)-carbonil J-2-butenilo , sob a forma de um sólido incolor.

Análise elementar para ^C23^S29^N5^O8^S2 (567,60):

	C	H	N	S
Calculado	48,67	5,15	12,34	11,30
Encontra do	48,37	5,41	12,57	13,31

e) (6R,7R)-7~C ( Z )-2-( 2-amino-4-tiazo 1 i 1 )-2-(metox i imi_ no)acetamido J-3-metil-8-oxo-5-tia-l-azabicicloF4.2.0 Jocto--2-eno-2-carbox ilato de (E)-2-J (RS)-2-etil-hexiloxicarbonil J-butenilo sob a forma de um sólido.

Espectro de massa: picos em inter alia m/e 368.

f) (6R,7R)-7-/J (2)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2-metoxiimino )-acetamido J -8-oxo-5-tia-l~azabiciclo J 4.2.0 J-octo-2-eno-carboxilato de (E)-2-J J (RS)-2, 3-dimetoxipropoxi J-carbonil J-2-butenilo sob a forma de um sólido incolor.

Análise elementar para ^c24^31^5°9^2 (597,65):

<ζ>

ί *

	C	H	N	S
Ca 1 cuia do	48,23	5, 23	11,72	10, 73
Encontra do	48,00	5,40	11,40	10,38

g) Mediante cristalização numa mistura de éter/cloreto de metileno, obteve-se o (6R,7R)-7-(Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(metoxiimino)acetamido J-3-metil-8-oxo-5-tia-1-azabi ciclo-£ 4.2.0 Jocto-2-eno-2-ca rbox ilato de ( E )-2-a cetilo-2-butenilo sob a forma de um sólido amarelado.

Análise elementar para	^C2O^B23^S5^O	₆S₂ (493,53):
	C	H	N
Ca 1 cuia do	48,67	4, 70	14,19
Encontra do	48,80	5,23	13,16
h)	Mediante	cristalização numa mistura de cloreto de

metileno / éter obteve-se o ( 6Rr,7R )-7-£ (Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)- 2-(metoxiimino)acetamido J-3-metil- 8-oxo-5-tia-1-azabiciclo

J 4.2.0 Jocto-2-eno-'2-carbox ilato de (RS)-2-(metoxicarbonil)-2-
-ciclo-hexen-l-ilo sob	a forma de um	sólido incolor.
Análise elementar para	^C22^H25^N5°7^S2	(535,60):
	C	H	N
Ca 1 cuia do	49, 34	4, 71	13,08
Encontra do	49,35	4,90	12,67
i)	Mediante	cristalização	numa mistura de cloreto de

metileno/éter obteve-se o 2-J [ J (6R,7R)-7-J (Z)-2-(2-amino-4-tiazolil ) -2-(metoxiimino ).a cetamido _7-3-metil-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo/~ 4.2.0 Jocto-2-eno-2-il J-carbonil J-metoxi J-fumarato de l-etil-4-metilo sob a forma de um sólido incolor.

Espectro de massa: ião molecular protonizado a m/e 568.

j) Mediante cristalização numa mistura de cloreto de metileno/éter obteve-se o 2-£ J J J( 6R, 7R )-7-J (Z)-2-(2-amino-26-

-4-tiazolil)-2-(metoxiimino)a cetamido ff-3-metil-8-oxo-5-tia-1-azabicicloff 4.2.0 ffocto-2-eno-2-il ff-carbonil ff ff-oxiff-metilff-maleato de l-etíl-4-metilo sob a forma de um sólido incolor.

Espectro de massa: ião molecular protonizado a m/é 568

1) Mediante cristalização no éter obteve-se o (6R,7R)-7-ff (Z)-2-(2-amino-4-tiazo1i1)-2-(metoxiimino)acetamido ff-3-meti 1-8-oxo-5-tia-1-azabicicloff 4. 2.0 ff-octo-2-eno- 2-carbox ila to de 2-(p-nitrofenoxicarbonil )alilo sob a forma de um sólido , incolor.

Análise elementar para (537,58):

2 2 / b / 2

Calcula do

Encontra do

C

49,15

48, 66

R

5,06

5,15

N

13,03

12,82

S

11,93

11,60

m) (6R,7R)-7-ff (Z)-2-(2-amino-4-tiazoli 1)-2-(metoxiimino )-acetamidoff-3-metil-8-oxo-5-tia-l-azabicicloff4.2.0ff octo-2-eno-2-carboxilato de (Ej-2-ff ff (tetra-hidro-2H-piran-4-il) oxi ffcarbonil ff-2-hexenilo sob a forma de um sólido amarelo.' Espectro no infra vermelho (KBr): bandas em inter alia 1778, 1 739, 1681 e 1615 cm~¹.

n) Mediante cristalização numa mistura de cloreto de metileno/Hexano obteve-se o (6R,7R)-7-ff (Z)-2-(2&amino-4-tiazolil) -2-(metoxiimino)-acetamido J-3-meti 1-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo ff 4.2.0 ffocto-2-eno-2-carboxilato de (E)-2-ff ff (tetra-hidro-2H-piran-4-il)oxi ff carbonil ff-2-hexenilo, sob a forma de um sólido incolor.

Espectro de massa: ião molecular protonizado a m/e 608.

o) Mediante cristalização numa mistura de cloreto de metileno/hexano obteve-se o (6R,7R)-7-ff (Z)-2-(2-amino-4-tiazo-27-

111)-2-(metox iimino)a cetamiãoJ-3-metil-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo£ 4.2.0 Jocto-2-eno-2-carbox ilato de (Eí)-2-J £ (tetra-hidro-2H-piran-4-i1)oxicarbonilJ-2-pentenilo sob a forma de um sólido incolor.

Espectro no infra' vermelho ( KB ): bandas- em inter alia 1781, r

1715, 1683, 1619 e 1534 cm^-1.

p) Mediante cristalização numa mistura de acetato de etilo/hexano obteve-se o (6R,7R)-7-J (Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2- (metox iimino )acetamido J-8-oxo-5-tia -1-azabicicloJ 4.2.0 Jocto-2-eno-2-carboxilato de (E)-2-J J (tetra-hidro-2H-piran-4-il)oxi Jcarbonil J-2-butenilo sob a forma de um sólido incolor. Espectro de massa: ião molecular protonizado a m/e 580.

g) (6R,7R)-7-J (Z)-2-(2-amino-4-tiazoli 1)-2-(metoxiiminojacetamido J - 3-metil—8-ox o-5-tia-1-a zabi ciclo J 4.2.0 Jocto-2-eno-2-carboxilato de (E)-2-(isobutoxicarboni1)-2-pentenilo sob a forma de um sólido incolor.

Espectro de massa: ião molecular protonizado a .m/e 566.

r) (6R,7R)-7-J (Z)-2-(2-amino-4-tiazoli 1)-2-(metox iim no )acetamido % - 3-metil- 8-oxo-5Ftia-l-azabiciclo J 4.2.0 Jócto-2-eno-2-carbox ilato de (E)-2-J J (RS)-(tetra-hidro-2H-piran-2-il) metoxi J carbonil J-2-hex enilo sob a forma de um sólido incolor. Espectro de massa: ião molecular protonizado a m/e 622.

s) Mediante cristalização numa mistura de cloreto de metileno/hexano, obteve-se o (6R,7R)-7-J ( Z )-2-( 2Ramino-4-tiazolil)-2-(metoxiimino)acetamiãoJ -3-meti1-8-oxo-5-tia-l-azabicicloΓ 4.2.0 Jocto-2-eno-2-carboxilato de (E)-2-J J J'(RS)-tetra-hidro-2H-piran-2-il Jmetox i //-carbonil J-2-butenilo , sob a forma de um sólido incolor.

Espectro ãe massa: ião molecular protonizado a m/e 594

t) Mediante cristalização no hexano obteve-se o (6R, 7R)-7~3 ( Z)-2-( 2-amino-4-tiazolil ) -2-(metox iimino jacetamido J-3-metil-8-'oxo-5-tia-l-azabiciclo 3 4.2.0 33°cto-2-eno-2-carboxilato de (E)-2~3 3 [3 (RS)-tetra-hidro-2H-piran-2-il)metox i J-carbonilJ-2-pentenilo, sob a forma de um sólido incolor.

Espectro no infra vermelho ( KBç ) : banda de inter alia 1718, 1781, 1662 e 1.620 cm^-1.

u) Mediante cristalização numa mistura de éter/hexano obteve-se o ( 6R, 7R )-7-/3 ( Z )-2-( 2-amino-4-tiazolil )-2-(metox iimino )a cetamido 37-3-metil-8-oxo-5-tia-l-azabiciclo 3 4.2.0 Jocto-2-eno-2-carbox ilato de (E)-2~3 ( ciclo-hex ilox i ) carbonil _3~2-butenilo sob a forma de um sólido incolor.

Análise elementar para CN$OyS(577,64):

	C	H	N
Ca 1 cuia do	51,98	5,41	12,12
Encontra do	51,95	5,96	12,04
v)	Mediante	cristalização numa	mistura de êter/hexano,

obteve-se o ( 6R ,7R)-7~3 (Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(metoxiimino )acetamido J-3-metil-8-oxo-5-tia-l-azabiciclo3 4.2.0 y'octo-2-eno-2-carboxilato de (E)-2-(isopropoxicarboni1)-2-butenilo sob a .forma de um sólido incolor.

Espectro de massa: ião molecular protonizado a m/e 538.

x) Mediante cristalização numa mistura de acetato de etilo/hexano obteve-se o (6R,7R)-7-/3 (Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(metoxiimino)a cetamidoJ-3-metil-8-oxo-5-1ia-1-azabicicio 3 4.2.0 Joctõ-2-eno-2-carbox ilato' de (E )-2-3 ( ciclo-hex ilmetox i ) carboni 1 3} ~ 2-butenilo, sob a forma de um sólido incolor.

$

Espectro ãe massa: ião molecular protonizado a m/e 592.

z) Mediante cristalização numa mistura de éter/'pentano obteve-se o ( 6R, 7R ) - 7-£ ( Z ) -2 - ( 2-amino-4-tiazo lil )-2-( metox iimino ) -a cetami do J-3-metil-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo£ 4.2.0 ££octo-2- eno-2-carboxilato de (E)-2-£ £ (3-mêtil-2-butenil)oxi£carbonilJ-—2-butenilo, sob a forma de um sólido incolor.

Espectro de massa: ião molecular protonizado a m/e 564.

aa) Mediante cristãlização numa mistura de éter/hexano obteve-se o (6R,7R)-7-£ (Z)-2-('2 lamino-4-tiazolil ) - 2-(metoxiimino )acetamido J - 3-metil-8-ox o-5-tía-l-azabiciclo £ 4. 2.0 Jocto-2-eno-2-carbox ilato . de (E)-2-£ £ /£ ( E/Z ) - 3, 7-dimetil-2, 6-octadienil £oxi J-carbonil J-2-butenilo, sob a forma de um sólido incolor .

Espectro de massa: ião molecular protonizado a m/e 632.

ab) Mediante cristalização de uma mistura de éter/hexano obteve-se o ( 6R ,7R)-7-£ (Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(metox i imino ) -acetamido J - 3-metilo-8-oxo-5-tia - 1-azabiciclo £~ 4.2.0 J oeto-2-eno-2-carboxila to de (E)-3-(5-bromo-2-furil)-2-(etox icarbonil)-alilo sob a forma de um sólido incolor.

Análise elementar para CH BrN 0 S (654,47):

24 b o 2

c	H	N	S	Br
Calculado	44,04	3, 70	10, 70	9,80	12, 21
Encontra do	44)31	3,98	10,54	9, 74	12,09

ac) (6R,7R)-7-£ (Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(metoxiimino J-3-metil-8-oxo-5-tia-l-azabiciclo£ 4.2.0 Jocto-2-eno-2-carboxilato de 2-(etoxicarbonil)-2,4-hexadienilo, sob a forma de um sólido incolor.

Análise elementar para C.Hn_cOS. (549,61):

2/ 5 / 2

	C	H	N
Ca 1 cuia do	50,26	4,95	12,	74
Encontra do	49, 95	5,33	12,	10

ad) Mediante cristalização numa mistura de éter/hexano obteve-se o ( 6R, 7R )-7-£/( Z ) - 2-( 2-amino-4-tiazolil ) - 2-(metox iimi. no )a cetami dofi- 3-metil - 8-ox o- 5-t ia -1-azabiciclo £ 4.2.0 Jocto-2-eno-2-carboxilato de 2-(dimetox ifosfinil)alilo sob a forma de um sólido incolor.

Espectro de massa: ião molecular protonizado a m/e 546.

ae) ( 6R ,7R)-7-£/ (Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(metoxiimino )acetamido Ef-3-metil-8 —5-tia-l-azabiciclo £ 4.2.0 Jocto-2-eno-2-carboxilato de (E e/ou Z )—-'4.4.4-tricloro-2-( etoxicarbonil')-2-butenilo, sob a forma de um sólido incolor.

Espectro de massa: ião molecular a m/e 626·.

af ) Mediante cristalização no acetato de etilo obteve-se o (6R,7R)-7-Ε (Z)-2-(2-amino-4-tiazoli1)-2-(metoxiimlno)acetamido $-3-metil-8-oxo-5-tia-l-azabiciclo/Z 4.2.0 _/octo-2-eno-2-carboxilato de 2-(piper idino-carbonil)-alilo, sob a forma de um sólido incolor.

Espectro no infra vermelho (KBr): bandas em inter alia 1779, 1724, 1677, 1610, 1535 e 1452 cm¹.

ag) ( 6R,7R)-7-£ ( Z ) - 2-( 2-amino-4-tiazolil )-2-(metox iiminp )a cetamido J - 3-(azidometil ) - 8-ox o-5-tia-l-azabiciclo / 4,2.0 J octo-2-eno-2-carboxilato de .( E )-2- (etoxicarbonil )-2-butenilo, sob a forma de um sólido incolor.

Análise elementar para C H M OS (564,57):

J. 2 4 o / 2

	C	H	N	S
Calculado	44,67	4,28	19,85	11,36
Encontra do	44,83	4,31	19,58	11,27

ah) Mediante cristalização numa mistura de êter/hexano obteve-se o (6R,7R)-7-£~ (Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(metoxiimino )a cetamido J -3 - ( az i dom etil ) - 8-oxo-5-tia-l-azabiciclo C 4.2.0 J octo-2-eno-2-carbox ilato de (E)-2-£ ( ciclo-hex ilmetox i ) carbonil J-2-butenilo, sob a forma de um sólido incolor.

Espectro no infra vermelho (KBr): bandas em inter alia 2104, 1788, 1717, 1618 e 1532 cm'¹.

Mediante tratamento deste composto com ácido clorídrico 4,9N no seio de isopropanol e uma cristalização numa mistura de isopropanol /hexano obteve-se o cloridrato do (6R,7R)-7-£~ (Z)-2-amino-4-tiazolil) - 2-(metox i imino Jacetamido J-3-azidometil )-8-oxo-5-tia-l-azabiciclo £ 4.2.0 Jocto-2-eno-carbox ilato de (E)-2-/J ciclo-hex ilmetox i ) carbonil J-2-butenilo, sob a forma de um só_ lido incolor.

Análise elementar para C H N OS , 1:1 HC1 (669,17):

2ό 3 2 o / 2

	C		H	N		Cl	S
Calculado .·	46,	67	4,97	16,	75	5,30	9,58
Encontra do	46,	28	5,10	16,	54	5,20	9,39

ai) Mediante cristalização numa mistura de éter/hexano obteve-se o (6R,7R)-7-J (Z ) -2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(metoxiimi no )a cetami do J -3 -(azidometil )-8-oxo-5-tia -1-azabicicloJ 4.2.0 J o çto-2-eno-2-carbox ilato de (E)- 2-(i sobutox icarbonil)-2-pentenilo, sob a forma de um sólido amarelo.

Espectro de massa: ião molecular protonizado a m/e 607 aj) (6R,7R)-7-J (Z )-2-(2-amino-4-tiazolil)-2-metoxiimino )a cetamido J - 3-( az idometil ) - 8-oxo-5-tia-1-azabiciclo J 4.2.0 J

octo-2-eno-2-carboxilato de (E)-2-(isobutoxicarboni1)-2-butenilo sob a forma de um sólido incolor.

Espectro de massa: ião molecular protonizado a m/e 593.

al) (6R,7R)-7-// ( Z ) - 2-( 2-amino-4-tia zo lil ) - 2-( metox i imi. no )acetamido J - 3-( az idometil ) - 8-ox-o-5-tia-l-azab i ciclo// 4.2.0 J octo-2-eno-2-carbox ilato de (E )-2-Ç ( 2-etoxi-etoxi ) carbonil J-2-butenilo sob a forma de um sólido incolor.

Espectro de massa: ião molecular protonizado a m/e 609.

am ) Mediante cristalização numa mistura de éter/hexano obteve-se o ( 6R, 7R ) - 3-a cetox imetil )-8-oxo-7-C 2-(3-tienil )acetamido 'J-5-tia-l-azabiciclo £ 4.2.0 Jocto-2-eno-2-carbox ilato de (E)- 2-(etoxicarbonil)-2-butenilo, sob a forma de um sólido incolor P.F. 88°C.

Análise elementar para

C

Calculado 52,86

Encontrado 52,45

^C23^ff26^ff2°_S ^S2 ^f522'^56;

H	N
5,02	5,36
4,85	5,44

an) (6R,7R)-3-(acetoximetil)-7-£ (Z)-2-(2-amino-4-tiazolil )-2- (metox iimino Ja cetamido J - 8-oxo- 5-tia -1-azabiciclo / Í.2.O J octo-2-eno-2-carboxilato de (E)-2-(isobutoxicarbonil)-2-pentenilo .

Análise elementar para Ç26^33^5°9$2 (623,70):

Ca 1 cuia do	50,07	5,33 11,23
Encontra do	50,03	5,66 11,20
ao )	Mediante uma	cristalização numa mistura de cloreto

de metileno/éter obteve-se o (6R,7R)-7-£ ( Z )-2-( 2-amino-4-tiazolil )-2-(metox iimino )a cetamido _7 -8-oxo- 5-tia -1-azabiciclo C 4.2.0 J

octo-2-eno-2-carboxilato de (E)-2-(isobutoxi-carbonil)-2-pentenilo, sob a forma âe um sólido incolor.

Análise elementar para C .Η N 0 S,, (551,63):

23295/2

Ca 1 cuia do

Encontra do

C

50,08

49, 85

H

5,30

5,41

N

12, 70

12,46

ap) Mediante cristalização numa mistura de cloreto de metileno/éter obteve-se o (6R,7R)-3-£ (carbamoiloxi)metilJ-7- £ (Z)-2-(2-fur il)-2- (metox iimino)acetamido J-8-0xo-5-tia-l-azabiciclo £ 4.2.0 £octo-2-eno-2-carbox ilato de ( E )-2-( isobutox i-car. bonil)2-pentenilo, sob a forma deum sólido incolor.

Análise elementar para ^c2g^H^₂ ^M4°l0^S (592,62):

Ca 1 cuia do

52, 70 5,44

Encontra do

52,67 5,59

9,45

9,23

Exemplo 4

Em 5 ml de dimetilformamida dissolvem-se 1 mmole de um ácido carbox ílico activo sob o ponto de vista antibiótico derivados - dos ‘ antibióticos -lactâmicos, 1 mole de trifenilfosfina e 1,5 mmoles do álcool pretendido de fórmula geral II. Trata-se a solução resultante adicionando gota a gota uma solução de 1,03 mmoles de azodicarboxilato de dietilo em dimetilformamida.

Agita-se a mistura reaccional durante 4 horas, dilui-se com 100 ml de acetato de etilo e lava-se com 3x50 ml de água e 2x50 ml de uma solução aquosa a 10% de cloreto de sódio. Seca-se a fase orgânica sob sulfato de magnésio, filtrá-se e evapora-se. Purifica-se depois o resíduo por cromatografia sobre gel de

-34sílica, utilizando como agente de eluição uma mistura de acetato de etilo/hexano (4:1).

Os compostos gue a seguir se descrevem prepararam-se utilizando esta técnica :

a ) ( 6R,7R)-7-£ .( Z )-2-( 2-amino-4-tiazol il')-2- (metox iimi_ no ) -acetamido - 3-meti 1-8-οχ o - 5-tia - 1-a za b ici cio £ 4.2.0 Jocto-2-eno-2-carboxilato de (RS)-2-(etoxicarbonil)-1,3-dimetil-2-butenilo sob a forma de um sólido incolor.

Espectro de massa: ião molecular protonizado a m/e 552.

b) Mediante cristalização de uma mistura de ster/hexano obteve-se o ( 6R , 7R )-7 -/7 ( Z )-2-( 2-amino - 4-tiazo 1 il )-2-(metox i imi^ no ) -acetamido _7-3-metil-8-ox o-5-tia-l-azabiciclo £ 4.2.0 Jocto-2-eno-2-carbox ilato de (RS)-2-etoxicarbonil)-1-metilalilo, sob a forma de um sólido incolor.

Espectro de massa: ião molecular protonizado a m/e 524·.

Exemplo 5

a) Em 50 ml de acetona dissolvem-se 0,5f.g de ácido ( 6R ,7R )- 7-a mi no - 3-a zi dome til- 8-ox o -5-tia -1-azabiciclo 4.2.0 J octo-2-carboxílico, depois do gue se arrefece a solução até à temperatura de -10°C e se trata com 0,29 ml de DBU. Quinze minutos depois trata-se esta solução com o 0,54 g de (Z)-2-(bromometí 1) - 2-pentenoato de isobutilo, à .temperatura de çfi C durante toda a noite. Diluiu-se depois a solução com 50 ml de acetato de butiio e separam-sezos cristais mediante filtração por sucção.

Trata-se o filtrado com 30 ml de uma solução de cloreto de sódio e filtra-se a mistura por sucção. Separa-se a fase orgânica, seca-se, filtra-se e evapora -se. Cromatograf a-se o resíduo rapidamente através de uma coluna curta de gel de silica, utilizando

como agente de eluição uma mistura de acetato de etilo/hexano (6:4). Reunem-se as fracções importantes e evaporam-se. Trata-se o resíduo com 20 ml de acetato de etilo e depois com ácido ;

clorídrico 4N em acetato de etilo. Vinte e quatro horas depois . õ separam-se os cristais por filtraçao a temperatura de 0 C e secam-se sob pressão reduzida. Obtem-se 0,38 g de cloridrato do ( 6R ,7R )- 7-amino-3-azidometil-8-oxo-5-tia -1-azabiciclo J 4.2.0 J octo-2-eno-carboxilato de (E)-2-(isobutoxicarbonil)-2-pentenilo .

Análise elementar para	^C18^S2Ó5°5^C1	(459
	C	H	N
Ca 1 cuia do	47,00	5, 70	15,23
Encontra do	46,87	5, 78	15,14

b) Dissolve-se 0,32 g de cloridrato do (6R. ,7R)-7-amino-3-azidometil-8-oxo-5-tia-l-azabiciclo££ 4.2.0 Jocto-2-eno-2-carboxilato de (E)-2-(isobutoxicarbonil)-2-pentenilo em 15 ml de cloreto de metileno, depois do que se trata a solução com

0,24 g de 5-(2-benzotiazolil)-2-amino-4-tiazoIglioxilato-(Z)-O-metil-oxima . Decorridas 6 horas evapara-se a mistura reaccional e cromatografa-se o resíduo rapidamente através de uma coluna cur_ ta de gel de silica, utilizando como agente de eluição uma mistura de acetato de etilo/hexano (1:1) e depois acetato de etilo.

As fracções importantes são reunidas e evaporadas. Dissolve-se o resíduo em 20 ml de acetato de etilo e trata-se depois a solução com 5 ml de ácido cloridrico 4N em acetato de etilo. Separam-se os cristais resultantes mediante filtração e recristalizam-se no isopropanol. Obtem-se 0,2 g de ( 6R ,7R)-7-£ (Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(metox iimino)-acetamido J-3-azidometil-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo £ 4.2.0 Jocto-2-eno-2-carboxilato de (E)-2-(isobuto-36x icarboni 1) -2-pentenilo.

Análise elementar para

C

Calculado 44,82

Encontrado 43,41 ^C24^H30^C1NS°7^S2 <^3,131:

H

4, 86

4,72

N

17,42

16,02

Exemplo A

Utilizando uma técnica convencional prepararam-se cápsu_ las de gelatina com a composição seguinte:

(6R, 7R )-7-J (Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2- (metoxiimino )-acetamino J-3—(azido- ' · metil)-8-oxo-5-tia-l-azabicicloJ4í2.0 Jocto-2-eno-2-carboxilato de (E)-2-(isobutoxicarbonil)-2-

-2-pentenilo	500	mg
Euviskol (polivinilpirroliãons.^
sóluvél na?água)	20	mg
Manitol	20	mg
Talco '	15	mg
Estearato de magnésio	2	mg

Peso acondicionado em cada cápsula 557 mg

Exemplo B

Utilizando uma técnica convencional preparam-se compria composição seguinte:

midos com

(6R,7R)-7-C (7)-2-(2-amino-4-tiazolil )-2-(metoxiimino)-acetamido J-3-(azido- metil )-8-oxo-5-tia-l-azabiciclo £ 4.2.0 _Jocto-2-eno-2-carboxilato de (E)- 2-(iso-

butox icarbonil)-2-pentenilo	250	mg
Lactose	70	mg
Amido de milho	65	mg
Polivinilpirrolidona	10	mg
Estearato de magnésio	5	mg

J — peso por comprimido 400 mg

Utilizando uma técnica convencional prepara-se um granulado com a substância activa, a lactose, a polivinilpirrolidonae 40 partes em peso de amido de milho. Mistura-se o granulado resultante com ás 25:~partes restantes em peso de amido de milho e 5 partes em peso de estearato de magnésio e comprime-se.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1.- Processo para a preparação de ésteres de ãcidos carboxílicos activos sob o ponto de vista farmacológico que se cindem em condições fisiológicas, especiaimente de ãcidos carboxílicos activos sob o ponto de vista antibiótico derivados de antibióticos’ p-lactâmicos’’ em que'a função ãlcool do éster é um grupo de fórmula geral /K Z^R4 ¹ (i)

- ^z \.

*2 ^λ3 na qual representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior;

representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, halogeno-alquilo inferior, alcenilo inferior, alcoxi(inferior)-carbonilo, arilo ou heteroarilo ou R^ e R₂ representam, consi.

derados conjuntamente, um grupo alquileno inferior;

representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior ou alcoxi(inferior)-carbonilo, e

R-

R^ representa um grupo de fórmula geral -COORg,-CORg, -SC^-Rg, -CONR^Rg ou -PO(ORg)₂, em que Rg representa um hidrocarboneto eventualmente saturado com até 12 átomos de carbono, em que até dois grupos metilénicos podem ser substituídos por átomos de oxigénio ou grupos arilo ou aril-alquilo inferior, R^ representa um grupo alquilo inferior ou arilo,

R^ e Rg representam, cada um, um ãtomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior ou representam, considera dos conjuntamente, um grupo alquileno inferior, em- que um grupo metilénico pode ser substituído por um ãtomo de oxigénio ou de enxofre ou por um grupo imino ou alquil(inferior)-imino e Rg representa um grupo alquilo inferior, e, desde que se encontre presente um substituinte alcalino, dos seus sais de adição de ãcido aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto

a) de se esterificar um ãcido carboxílico activo sob o ponto de vista farmacológico, especialmente um ãcido carboxílico activo da família dos antibióticos β -lactâmicos, com um composto de fórmula geral

II na qual

X representa um grupo hidroxi ou um grupo eliminâvel, e R^,R2,R₃ e R^ têm o significado definido antes, ou

b) de se acilar um composto de fórmula geral

K 5 ^BA:

III ζ·\ Ζ^Λ4

- ^z X '2 ^?3 na qual

R^, R2, R₃ e R^ têm o significado definido antes, e Rc representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo, um grupo alquilo inferior, alcenilo inferior ou alcoxi inferior ou um grupo de fórmula geral -CF^-Rd ou -CI^-S-Re, em que Rd representa um grupo alcanoiloxi inferior, carbamoiloxi, azido ou um grupo aromático comportando um átomo de azoto ligado via um átomo de azoto e Re representa um grupo heteroaromático ligado via um átomo de carbono, com um ácido carboxílico de fórmula geral

ORb

IV

Ra • COOH na qual

Ra representa um grupo arilo ou heteroarilo, e

Rb representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alcanoilo inferior ou alquilo inferior ou cicloalquilo

C. _c comportando, eventualmente, como substituinte um J—o átomo de halogéneo um grupo carboxilo, cicloalquilo C„ <. ou heteroarilo, ou um seu derivado reactivo, e

c) de se converter, eventualmente, o éster resultante em um sal de adição de ãcido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
2.- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de na variante a) do processo se fazer reagir o ãcido carboxílico activo sob o ponto de vista farmacológico sob a fôrma de um sal de ãcido carboxílico com um composto de fórmula geral II, na qual X representa um grupo eliminãvel.
3.- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracteri-42- zado pelo facto de na variante a) do processo se fazer reagir o ãcido carboxílico activo sob o ponto de vista farmacológico, na presença de um agente de condensação, com um composto de fórmula geral II, na qual X representa um grupo hidroxi.
4,- Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo facto de se utilizar como- ãcido carboxílico um ãcido aceitãvel sob o ponto de vista farmacêutico escolhido entre ãcido penam-3-carboxílico, ãcido penem-3-carboxílico, ãcido l-carbapenem-3-carboxílico, ãcido 3-cefem-4-carboxílico, ãcido l-oxa-3-cefem-4-carboxílico, ãcido l-detia-2-oxa-3-cefem-4-carboxílico, ãcido l-detia-2-tia-3-cefem-4-carboxílico ou um resto de um ãcido l-carba-3-cefem-4-carboxílico.
5,- Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo facto de se utilizar como ãcido carboxílico um resto de um ãcido 3-cefem-4-carboxílico, aceitãvel sob o ponto de vista farmacêutico.
6,- Processo de acordo com a reivindicação 5, para a preparação de compostos de fórmula geral

Ra ιι

II /

na qual

Ra representa um grupo arilo ou heteroarilo,

Rb representa um átomo de hidrogénio, um grupo alcanoilo inferior, alquilo inferior, cicloalquilo C^_g comportando eventualmente como substituinte um átomo de halogênio ou um grupo carboxilo, cicloalquilo C^_g ou heteroarilo, Rc representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo inferior, alcenilo inferior, alcoxi inferior ou um grupo de fórmula geral -CI^-Rd ou -Cí^-S-Re, em que Rd representa um grupo alcanoiloxi inferior, carbamoiloxi, azido ou um grupo aromático comportando um átomo de azoto ligado via um átomo de azoto e Re representa um grupo heteroaromãtico ligado via um átomo de carbono, e

R_ir R₂, R₃ e R^ têm o significado definido antes, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
7.- Processo de acordo com a reivindicação 6, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual Ra representa um grupo hetero-aromãtico pentagonal comportando, um átomo de enxofre ou de oxigénio e eventualmente, um ou dois ãtomos de azoto como membros do heteronucleo e, eventualmente, como substituinte, um grupo amino, caracterizado pelo f.acto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
8.- Processo de acordo com a reivindicação 7, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual Ra representa um grupo 2-amino-4-tiazolilo, 5-amino-l,2,4-tiadiazolilo~3 ou 2-furilo, especialmente 2-amino-4-tiazolilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
9.- Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 6 a 8, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual Rb representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior ou alcanoilo inferior, especialmente alquilo inferior, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.

ou um grupo de fórmula geral -CI^-Rd, na qual Rd representa um gru
10.- Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 6 a 9, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual Rc representa um grupo alquilo inferior, especialraente metilo, po azido, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
11.- Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 10, para a preparação de ésteres de ãcidos carboxílicos activos sob o ponto de vista farmacológico, especialmente dos derivados dos antibióticos β-lactâmicos em que a função álcool do éster é um grupo de fórmula geral (i), citada antes, e mais especialmente de compostos de fórmula geral I, também citada antes, em que R^ representa um átomo de hidrogénio, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substi tuídos.
12.- Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 11, para a preparação de ésteres de ácidos carboxílicos activos sob o ponto de vista farmacológico, especialmente dos derivados dos antibióticos p -lactâmicos em que a função álcool do éster ê um grupo de fórmula geral (i), citada antes, e mais especialmente de compostos de fórmula geral I, também citada antes,em que R₂ representa um grupo alquilo inferior, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substi^ tuídos.
13.- Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 12, para a preparação de ésteres de ãcidos carboxílicos activos sob o ponto de vista farmacológico, especialmente dos derivados de antibióticos .β -lactâmicos em que a função álcool do éster é um grupo de fórmula geral (i), citada antes, e mais especialmente de compostos de fórmula geral I, também citada antes, em que R₃ representa um átomo de hidrogénio, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substi
14.- Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 13, para a preparação de ésteres de ãcidos carboxílicos activos sob o ponto de vista farmacológico, especialmente dos deri vados de antibióticos /3 -lactâmicos em que a função álcool do éster ê um grupo de fórmula geral (i), citada antes, e mais especialmente de compostos de fórmula geral I, também citada antes, em que representa um grupo de fórmula geral representa um grupo alquilo inferior, alcenilo -alquilo inferior, caracterizado pelo facto de tos iniciais correspondentemente substituídos.

-COOR5, na qual R^ inferior ou alcoxise utilizar compos
15.- Processo de acordo com a reivindicação 14, para a preparação de ésteres de ãcidos carboxílicos activos sob o ponto de vista farmacológico, especialmente dos derivados de antibióticos β -lactâmicos em que a função álcool do éster é um grupo de fórmula geral (i), citada antes, e mais especialmente de compostos de fórmula geral I, também citada antes, em que representa um

-47,- grupo alquilo inferior ou alcoxi-alquilo inferior, especialmente um grupo isobutilo, isopropilo ou 2-metoxietilo, de preferência um grupo isobutilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compos tos iniciais correspondentemente substituídos.
16.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para .a preparação do (6R,7R)-7-/“ (Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(metoxiimino)-acetamido J-3-(azidometil)-8-oxo-5-tia-l-azabiciclo/~4.2.0 J octo-2-eno-2-carboxilato de (E)-2-(isobutoxicarbonil)-2-pentenilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
17,- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do (6R,7R)-7-/~ (Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(metoxiimino)-acetamido J-3-(azido-metil)-8-oxo-5-tia-l-azabiciclo ff 4.2.0 J octo-2-eno-2-carboxilato de (E)-2-(isobutoxicarbonil)-2-butenilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
18.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do (6R,7R)-7-/ (Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(metoxiimino)-acetamido J-3-(azidometil)-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo . ff 4.2.0 J-octo-2-eno-2-carboxilato de (E)-2-/” (2-etoxietoxi)-carbonil J- 2-butenilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
19.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do (6R,7R)-7-/ (Z)-2-(2-amino-4—tiazolil)-2- (metoxiimino) -acetamido J-3-(azidometil)-8-oxo-5-tia-l-azabiciclo /*4.2.0J octo-2-eno-2-carboxilãto de (E)-2-(etoxicarbonil)-2-butenilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspon dentemente substituídos.
20.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do (6R,7R)-7-/” (Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(metoxiimino) -acetamido y-3-metil-8-oxo-5-tia-l-azabiciclo £ 4.2.0 J octo-2-eno-2-carboxilato de (£)-2-/^- £ (3-metil-2-butenil)-oxi J-carbonil J-2 buténilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
21.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do (6R,7R)-7-/* (Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(metoxiimino) -acetamido _/-3-metil-8-oxo-5-tia-l-azabiciclo £ 4.2.0 J- octo-2-eno-2-carboxilato de (E)-2-(isopropoxicarbonil)-2-butenilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
22.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do (6R,7R)-7-/~ (Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(metoxiimino) -acetamido J7-3-metil-8-oxo-5-tia-l-azabiciclo £ 4.2.0 J octo-2-eno-2-carboxilato de (E)-2-(isobutoxicarbonil)-2-pentenilo, ca-49- caracterizado pondentemente pelo facto de se utilizar compostos iniciais corressubstituídos.
23.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do (6R,7R)-7-/ (Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(metoxiimino)-acetamido _/-3-metil-8-oxo-5-tia-l-azabiciclo / 4.2.0 J octo -2-eno-2-carboxilato de (E)-2-(etoxicarbonil)-2-pentenilo, caracte rizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondente mente substituídos.
24.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do (6R,7R)-7-/“ (Z)-2-(2 amino-4-tiazolil)-2-(metoxiimino)-acetamido_/-3-metil-8-oxo-5-tia-l-azabiciclo £ 4.2.0 yocto-2-eno-2-carboxilato de (E)-2-/“(etoxietoxi)-carbonil_7-2-butenilo caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
25.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do (6R,7R)-7-/* (Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(metoxiimino)-acetamido _/-3-metil-8-oxo-5-tia-l-azabiciclo £ 4.2.0 _7octo-2-eno-2-carboxilato de (E)-2-(isobutoxicarbonil)-2-butenilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais corresponden temente substituídos.
26.- Processo de acordo coní a reivindicação 1, para a preparação do (6R,7R)-7-/ (Z)-2-(2-amino-4-tiazolilo)-2-(metoxiimino)-acetamido _/-3-metil-8-oxo-5-tia-l-azabiciclo fi 4.2.0 ,/octo-2-eno-2—carboxilato de (E)-2-(butoxi terc.-carbonil)-2-butenilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
27.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do (6R,7R)-7-/ (Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(metoxiimino)-acetamido jr-S-metil-S-oxo-S-tia-azabiciclo fi 4.2.0 _7octo-2-eno-2-carboxilato de (E)-2-(etoxicarbonil)-2-butenilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
28.- Processo para a preparação de composições farmacêuticas para utilizar como antibióticos por via oral, caracterizado pelo facto de se converter em uma forma de dosagem galénica uma quantidade terapeuticamente eficaz de um éster de ãcido carboxílico activo sob o ponto de vista farmacológico, especiaimente de um derivado de antibióticos /3 -lactâmicos em que a função ãlcool do éster é um grupo de fórmula geral (i) e mais partieularmente de um composto de fórmula geral I, preparados pelo processo de acordo com as reivindicações 1 ou 4 a 27, eventualmente em associação com outras substâncias com interesse terapêutico, com um veículo apropriado sólido ou líquido compatível sob o ponto de vista terapêutico, inerte e não tóxico e eventualmente com adjuvantes convencionais,