KR0170046B1 - 신규한 세펨 유도체 - Google Patents

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KR0170046B1
KR0170046B1 KR1019950701965A KR19950701965A KR0170046B1 KR 0170046 B1 KR0170046 B1 KR 0170046B1 KR 1019950701965 A KR1019950701965 A KR 1019950701965A KR 19950701965 A KR19950701965 A KR 19950701965A KR 0170046 B1 KR0170046 B1 KR 0170046B1
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세이지 시바하라
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기타자도 이치로우
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Abstract

다음 일반식(Ⅰ)로 표시되는 화합물, 즉 세펨 고리의 3위치 치환기로서 치환 또는 미치환된 이미다조 [5,1-b] 티아졸리움-6-일을 갖는 세펨 유도체이다.
(상기 식에서, X는 CH 또는 N을 나타내고, R1은 H, 알킬, 알케닐 등을 나타내며, R2,R3,R4및 R5는 H, 알킬, 카바모일, 아민 등을 나타낸다.) 본 발명의 화합물은 우수한 항균 활성을 가지며, 각종 세균 감염증의 치료약으로서 유용하다.)

Description

[발명의 명칭]
신규한세펨유도체
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 강력한 항균활성을 갖지며 광범위한 스펙트럼을 특징으로 하는 세펨 유도체에 관한 거으로, 더욱 상세하게는 세펨 고리상의 3번 위치의 치환기로서 치환되거나 치환되지 않은 이미다조[5,1-b]티아졸리움-6-일을 가지는 신규한 세펨유도체에 관한 거이다.
세펨계 항생물질은 우수한 항균작용을 나타내며, 또한 포유류에 대하여 낮은 독성을 가지므로 포유류의 감염치료에 매우 유효한 약제이다. 최근, 세펨 고리의 7번 위치에 아미노티아졸릴아세틸기를 가지는 세펨 유도체가 강력한 항균력과 β-락타메이즈에 대한 안정성을 지녀서 다양한 연구개발이 이뤄지고 있다.
세프다지다임 또는 세프피롬으로 대표되는 소위 오늄영형 세펨계 항생물질은 7번 위치에 아미노티아졸릴아세틸기, 3번 위치에 4급 염형의 치환기를 가지며 강력한 항균활성과 그람 양성균에서 녹농균에 이르는 광범위한 스펙트럼을 특징으로 하고 있으며, 세계각국에서 연구개발이 이루어지고 있다. 그러나, 이들 세프다지다임 또는 세프피롬 등의 오늄염형 세펨계 화합물도 최근 임상에 있어서 문제가 되고 있는 녹농균이나 황색 포도상구균으로 대표되는 그람 양성균에 대한 항균활성이라는 점에서는 반드시 만족할 수 있는 것은 아니다. 뿐만 아니라, 오늘날에는 메티실린 내성 황색 포도상구균(MRSA)이나 페니실린 내성 폐염구균(PRSP)등에 의한 감염증이 임상에서 중대한 문제가 되어 오고 있다. 때문에, 이들 균에 대해서도 개선된 항균활성을 갖는 신규한 세펨계 항생물질을 얻는 것이 요망되고 있다(W.E.Wick, Cephalosporins and Penicillins, Chemistry and Biology E.H.Flynn 편, Academic Press, New York, N.Y., 1972년, 제11장; 청목초부, 항생물질 연구의 첨단, 대야아이ㆍ대촌지 편, 주식회사 동경화학동인 발행, 1987년, 18ㆍ1 세팔로스포린; 강본료일ㆍ정상송구, 총합임상 Vol.42 No.2 1993년 내성발현과 분자유전학).
[발명의 개요]
본 발명자들은 강력한 항균활성을 가지며 광범위한 스펙트럼을 특징으로 하는 세펨 유도체를 얻기 위하여 연구를 거듭하였다. 그 결과, 3번 위치에 이미다조[5,1-b]티아졸리움-6-일 구조를 갖는 화합물이 우수한 항균활성을 갖는 것을 발견하였다.
즉, 본 발명에 의한 화합물은 다음 일반식(I)로 표시되는 세펨 유도체 및 제약학적으로 허용되는 그의 염이다.
상기 식에서, X는 CH 또는 N을 나타내고, R1은 수소원자; C1-4알킬기(알킬기의 1이상의 수소원자는 할로겐 원자, 수산기, 카르복실기, C1-4알콕시칼보닐기, 카바모일기, NㆍC1-4알킬카르바모일기, 시아노기, 아미노기, 또는 C1-4알킬아미노기로 치환될 수 있다.); C2-4 알케닐기; C2-4알키닐기; 또는 C3-6시클로알킬기를 나타내고, R2, R3, R4및 R5는 같거나 다를 수 있고, 각각 수소원자; C1-4알콕시기; C1-4알킬티오기; 시아노기; 카르복실기; C1-4알콕시카르보닐기; 카바모일기; N-C1-4알킬카르바모일기; 포르밀기; 아미노기(여기에서, 아미노기의 1 이상의 수소원자는 포르밀기, C1-4알킬카르보닐기 또는 C1-4알킬설포닐기로 치환될 수 있다.); 할로겐 원자; C1-4알킬기(여기에서, 알킬기의 1 이상의 수소원자는 수산기, C1-4알콕시기, 머캡토기, C1-4알킬티오기, 시아노기, 할로겐 원자, 카르복실기, C1-4알콕시카르보닐기, 카바모일기, N-C1-4알킬카바모일기, 포르밀기, 알킬카르보닐기, 히드록시이미노기, C1-4알콕시이미노기, 아미노기, 포르밀아미노기, C1-4알킬카르보닐아미노기, 할로겐 원자로 치환될 수 있는 C1-4알킬카르보닐아미노기, 카바모일옥시기, N-C1-4알킬카르바모일옥시기, C1-4알킬설포닐아미노기, 우레이도기, N-C1-4알킬우레이도기, C1-4알콕시카르보닐아미노기 및 이미노 C1-4알킬아미노기로 이루어진 군에서 선택되는 기로 치환될 수 있다.); C3-6시클로알킬기; C2-4알케닐기; C2-4알키닐기; 또는 0 및 N을 1개씩 포함하여 이루어지는 5원 복소포화환(상기 고리는 옥소(=0)로 치환될 수 있다.)이거나, 또는 R2,R3,R4및 R5중 2개가 하나가 되어 C3-6알킬렌기를 나타내고, 이 알킬렌기의 1 이상의 메틸렌기는 -NH-, -O-, -S- 또는 -CO-로 치환될 수 있고, n은 0 또는 1을 나타낸다.
또한, 본 발명에 따른 항균제는 상기 일반식(I)의 화합물과 제약적으로 허용가능한 담체로 이루어진다.
상기 일반식(I)의 화합물은 그람 양성균 및 그람 음성균에 대해 광범위하게 강력한 항균활성을 가진다.
[발명의 상세한 설명]
본 발명에서, 기 또는 기의 일부로서의 C1-4알킬기란 직쇄 또는 분지쇄의 C1-4알킬기를 의미한다. 구체적으로는, 메틸기, 에틸기, 프로필기, i-프로필기, n-부틸기, i-부틸기, s-부틸기, t-부틸기 등을 들 수 있다. 또한, 알킬렌기란, 직쇄 또는 분지쇄의 알칸 사슬 양말단에서 수소원자를 하나씩 제거하여 유도된 2가의 기를 의미한다. 또, 할로겐 원자란 불소원자, 염소원자, 브롬원자 또는 요오드원자를 의미한다.
일반식(I)에 있어서, R1이 나타내는 C1-4알킬기의 바람직한 예로는 메틸기, 에틸기, 프로필기, 1-메틸에틸기, 플루오로메틸기, 디플루오로메틸기, 2-플루오로에틸기, 3-플루오로프로필기, 2-히드록시에틸기, 시아노메틸기, 카바모일메틸기, (S)-1-카르복시에틸기, 1-카르복시-1-메틸에틸기 등을 들 수 있다. R1이 나타내는 C3-6시클로알킬의 바람직한 예로는 시클로펜틸기, 시클로헥실기 등을 들 수 있다. 또한, R1이 나타내는 C2-4알케닐기의 바람직한 예로는 2-프로펜일기, 2-부텐일기, 3-부텐일기등이, C2-4알키닐기의 바람직한 예로는 2-프로피닐기, 2-부티닐기, 3-부티닐기 등을 들 수 있다.
일반식(I)에 있어서, R2,R3,R4및 R5는 같거나 다를수 있고, C1-4알콕시기(예를들면, 메톡시, 에톡시): C1-4알킬티오기(예를들면, 메틸티오); 시아노기; 카르복실기; C1-4알콕시카르보닐기(예를들면, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐); 카바모일기; N-C1-4알킬카바모일기(예를들면, N-메틸카바모일, N-에틸카바모일); 포르밀기; 아미노기; 할로겐원자; C1-4알킬기; C3-6시클로알킬기(예를들면, 시클로펜틸, 시클로헥실); C2-4알케닐기(예를들면, 2-프로펜일); C2-4알키닐기(예를들면, 2-프로피닐); 옥소(=0)로 치환될 수 있는 0 및 N을 하나씩 포함하여 이루어지는 5원 복소포화환(예를들면, 2-, 4-, 또는 5-옥사졸리디닐, 2-옥소-4- 또는 -5-옥사졸리디닐)을 나타낸다. 여기에서, 상기 C1-4알킬기의 1 또는 2 이상의 수소원자는 치환될 수 있는데, 치환기의 예로는 수산기, C1-4알콕시기, 머캡토기, C1-4알킬티오기, 시아노기, 할로겐원자, 카르복실기, C1-4알콕시카르보닐기, 카바모일기, N-C1-4알킬카바모일기, 포르밀기, 알킬카르보닐기, 히드록시이미노기, C1-4알콕시이미노기, 아미노기, 포르밀아미노기, C1-4알킬카르보닐아미노기, 할로겐원자로 치환될 수 있는 C1-4알킬카르보닐아미노기, 카바모일옥시기, N-C1-4알킬카바모일옥시기, 우레이도기, N-C1-4알킬우레이도기, C1-4알콕시카르보닐아미노기 및 C1-4아세틸아미노기 등을 들 수 있다. 상기한 치환기로 치환된 C1-4알킬기의 구체적인 예로는 카르복시메틸기, 카바모일메틸기, 히드록시메틸기, 히드록시에틸기, (포르밀아미노)메틸기, 플루오로메틸기, 디플루오로메틸기, (히드록시이미노)메틸기, 디메톡시메틸기, 아세톡시메틸기, 메톡시메틸기, (R)-1-(포르밀아미노기)메틸기, (S)-1-(포르밀아미노)메틸기, 2-(포르밀아미노)메틸기, (N-포르밀-N-메틸아미노)메틸기, 우레이도메틸기, (카바모일옥시)메틸기, (N-메틸카바모일옥시)메틸기, 2-(카바모일옥시)에틸기, (아세틸아미노)메틸기, (트리플루오로아세틸아미노)메틸기, (N-메틸우레이도)메틸기, 1-포르밀아미노-2-히드록시에틸기 등을 들 수 있다.
R2,R3,R4및 R5중 2개가 하나가 되어 C3-6알킬렌기를 나타내고, 고리를 이룰수 있다. 또한, 상기 C3-6알킬렌기의 1 이상의 메틸렌기는 -NH-, -O-, -S-, 또는 -CO-로 치환될 수 있다. 상기한 구조의 바람직한 예로는 R2와 R3가 하나가 되어 프로파노기를 나타내는 구조, R3와 R4가 하나가 되어 1-옥소-2-아자프로파노기를 들 수 있다. 이 구조들은 다음과 같이 나타낼 수 있다.
본 발명에 따른 바람직한 화합물의 예로는, R2, R4및 R5가 수소원자이고, R3가 수소원자 또는 메틸기인 화합물을 들 수 있다.
다른 바람직한 화합물로는, R3가 카바모일기, 히드록시메틸기, 플루오로메틸기,(카바모일옥시)메틸기, (N-메틸카바모일옥시)메틸기, 2-(카바모일옥시)에틸기, 시아노기, 디플루오로메틸기, 포르밀기, (히드록시이미노)메틸기, 및 메톡시메틸기에서 선택되는 기인 화합물을 들 수 있고, 더욱 바람직하기로는 R2, R4및 R5가 수소원자인 화합물을 들 수 있다.
또한, 다른 바람직한 화합물의 예로는 R4가 히드록시메틸기, (포르밀아미노)메틸기, (R)-1-(포르밀아미노)메틸기, (S)-1-(포르밀아미노)에틸기, (N-포르밀-N-메틸)아미노메틸기, 우레이도메틸기, 아미노메틸기, 2-히드록시에틸기, 포르밀기, 디메톡시메틸기, 2-(포르밀아미노)에틸기, 카바모일메틸기, 2-(카바모일옥시)에틸기, 메틸티오기, 카바모일기, 메톡시메틸기, 아세톡시메틸기, (N-메틸우레이도)메틸기, (아세틸아미노)메틸기, (트리플루오로아세틸아미노)메틸기, 시아노기, 카르복시기, 및 에톡시카르보닐기에서 선택된 기인 화합물을 들 수 있다. 더욱 바람직한 상기 화합물로는 R2,R3및 R5가 수소원자인 화합물을 들 수 있다.
또한, 다른 바람직한 화합물로는 R2가 수소원자이고, R3가 메틸기이며, R4가 (포르밀아미노)메틸기이고, R5가 수소원자인 화합물이다.
또다른 바람직한 화합물로는 R3가 카바모일기이고, R4이고(포르밀아미노) 메틸기인 화합물을 들 수 있다. 이 화합물의 더욱 바람직한 예로는 R2, 및 R5가 수소원자인 화합물을 들 수 있다.
다른 바람직한 화합물로는 R3,R4가 하나가 되어 1-옥소-2-아자프로파논을 나타내는 화합물이다. 더욱 바람직하기로는 R2, 및 R5가 수소원자인 화합물이다.
또다른 바람직한 화합물로는 R5가 히드록시메틸기인 화합물을 들 수 있고, 더욱 바람직하기로는 R2,R3및 R4가 수소원자인 화합물을 들 수 있다.
또한, 다른 바람직한 화합물로는 R2가 카바모일기인 화합물을 들 수 있고, 더욱 바람직하기로는 R3가 메틸기이며, R4, 및 R5가 수소원자인 화합물을 들 수 있다.
상기한 바람직한 화합물의 구체적인 예로는, (6R,7R,)-6-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4,-티아디아졸-3-일)-2-메톡시이미노아세트아미노]-3-(5-(포르밀아미노)메틸이미다조[5,1-b]티아졸리움-6-일)메틸-3-세펨-4-카르복실레이트(분자내염), (6R,7R,)-7-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4,-티아디아졸-3-일)-2-(2-플루오로에톡시이미노)아세트아미노]-3-(이미다조[5,1-b]티아졸리움-6-일)메틸-3-세펨-4-카르복실레이트(분자내염), (6R,7R,)-7-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4,-티아디아졸-3-일)-2-플루오로메톡시이미노아세트아미노]-3-(5-((S)-1-포르밀아미노)에틸이미다조[5,1-b]티아졸리움-6-일)메틸-3-세펨-4-카르복실레이트(분자내염), 및 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)2-플루오로메톡시이미노아세트아미드]-3-(5-((R)-1-포르밀아미노-2-히드록시에틸)이미다조[5,1-b]티아졸리움-6-일)메틸-3-세펨-4-카르복실레이트(분자내염)를 들 수 있다.
본 발명에 따른 일반식(I)의 화합물은 제약적으로 허용가능한 그 염을 사용할 수 있다. 이러한 염으로는 의학상 허용되는 비독성염을 들 수 있다. 바람직하기로는, 아미노기 및/또는 이미다조티아졸리움기의 염으로 불화수소산, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산 등의 할고겐화 수소산염, 황산염, 질산염, 인산염, 과염소산염, 탄산염 등의 무기산염, 초산, 트리클로로초산, 트리플루오로초산, 히드록시초산, 락트산, 시트르산, 타르타르산, 수산, 벤조산, 만데르산, 부티르산, 말레인산, 프로피온산, 포름산, 사과산 등의 카르본산염, 아스파라긴산, 글루타민산 등의 산성 아미노산염, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산 등의 설폰산염, 아스코르빈산 염등의 유기산염 등을 들 수 있고, 카르복실기의 염으로는 나트륨, 칼륨, 리튬 등의 알칼리 금속염, 칼슘, 마그네슘 등의 알칼리 토금속염, 암모늄염, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 피리딘, 에탄올아민, 트리에탄올아민, 디시클로헥실아민, 프로카인, 벤질아민, N-메틸피페리딘, N-메틸모르폴린, 디에틸아밀린등의 유기아민염, 리진, 아르기닌, 히드티딘 등의 염기성 아미노산염 등을 들 수 있다.
[화합물의 제조]
본 발명에 따른 바람직한 일반식(I)의 화합물은 다음 반응식에 따라 제조될 수 있다 :
상기 식에서, X, R1,R2,R3,R4,R5, 및 n은 일반식(I)에서 정의된 바와 같고, R6은 수소원자, 또는 아미노 보호기(예를들면, 트리틸기, 클로로아세틸기, 포르밀기 등)를 나타내며, R7은 R1과 같되, R1이 카르복실기를 갖는 경우 그 카르복실기는 보호기(예를들면, 디페닐메틸기, 벤질기, p-메톡시벤질기, p-니트로벤질기, t-부틸기, 아릴기, 2,2,2-트리클로로에틸기 등)로 보호되거나, 또는 옥시움기의 보호기(예를들면, 트리틸기 등)를 나타내고, R8은 수소원자, 또는 카르복실 보호기(예를들면, 디페닐메틸기, 벤질기, p-메톡시벤질기, p-니트로벤질기, t-부틸기, 아릴기 등)를 나타내고, W는 이탈기, 바람직하기로는 할로겐원자, 디페닐포스포릴옥시기, 메탄설포닐옥시기, p-톨루엔설포닐옥시기, 트리플루오로메탄설포닐옥시기, 아세톡시기 등을 나타낸다.
상기 반응식중 (1)의 화합물과 (2)의 화합물과의 반응은, (1)의 화합물에 대해 등량 또는 과량의 (2)의 화합물을 적당한 용매(예를들면, 아세톤, 메틸에틸케톤, 초산에틸, 클로로포름, 디클로로메탄, 테트라히드로퓨란, 디옥산, N,N-디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 헥사메틸인산트리아미드, 톨루엔, 메탄올, 에탄올 등)중에서 -20 내지 50℃로 0.5 내지 72시간동안 반응시켜 완료할 수 있다. 반응을 끝낸후, 반응액을 일반적인 후처리를 실시하여 얻어진 (3)의 화합물을, 필요하다면 실리카겔 또는 세파덱스 LH20등의 컬럼크로마토그래피 또는 결정화 등의 방법으로 정제한다.
상기에서 R6과 R8이 모두 수소원자이고 R7이 R1과 동일한 경우에는 다음 탈보호단계를 거치지 않고 본 발명의 일반식(I)의 화합물을 얻을 수 있다.
한편, R6, R7및 R8을 탈보호하여 본 발명에 따른 일반식(I)의 화합물을 얻을 수 있는 경우, R6,R7,R8의 탈보호반응은 이용한 보호기, R6,R7,R8을 제거하는 일반적인 방법에 따라 실시할 수 있고, 산성조건으로 R6,R7,R8이 탈보호 가능한 경우는 트리플루오로초산, 포름산, 염산 등으로 (3)의 화합물을 처리하는 것이 바람직하다. 환원조건에서 R6,R7,R8중 어느 하나 또는 전부가 제거되는 경우는 각종 촉매에 의한 접촉환원 또는 아연 등의 금속환원제로 (3)의 화합물을 처리하는 것이 바람직하다. 또한, R6이 클로로아세틸기인 경우는 (3)의 화합물을 각종 티오아미드와 반응시켜 제거할 수 있다.
이렇게 하여 얻어진 일반식(I)의 화합물은 그 수용액에서 pH를 조절하여 결정화, 침전화시킬 수 있다. 필요하다면, 일반식(I)의 화합물은 비이온성 마크로폴라스레진을 이용하는 크로마토그래피나 세파덱스 등을 이용하는 겔여과 등으로 정제하여 단리할 수 있다.
상기 (1)의 화합물은 공지의 방법 또는 그와 유사한 방법으로 합성할 수 있고, 예를들면 S.Torii, H.Hatanaka, N.Saitoh, M.Sasaoka and J. Nokami, Tetrahedron Lett., 23; 2187-2188, 1982의 기재에 따라 합성할 수 있다.
[화합물의 용도/의약 조성물]
본 발명에 따른 화합물은 그람 양성균 및 그람 음성균에 대하여 강력하고 광범위한 항균활성을 나타낸다. 특히, 각종 β-락타마제 생산균, 메티실린 내성 황색 포도상구균(MRSA) 등에 대하여도 유효한 항균력을 나타내며, 독성 또한 낮고, 흡수성도 높다.
따라서, 본 발명에 따른 화합물은 사람을 포함한 동물의 병원성 세균에 기인하는 감염증의 치료에 이용될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물 및 약리학적으로 허용가능한 이들의 염을 유효성분으로 함유하는 의약 조성물은 경구 또는 비경구(예를들면, 정맥주사, 근육주사, 피하투여, 직장투여, 경피투여 등)의 경로로 사람과 사람 이외의 동물에 투여할 수 있다.
그러므로, 본 발명에 따른 화합물을 유효성분으로 하는 의약 조성물은 투여 경로에 따라 적당하게 제형화되고, 구체적으로는 주로 정맥주사, 근육주사등의 주사제, 캄셀제, 정제, 과립제, 산제, 환제, 세립제, 트로키정등의 경구제, 직장투여제, 유지성 좌제, 수성 좌제 등의 제제형태로 조제할 수 있다.
이러한 각종 제제는 일반적으로 사용되는 부형제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제, 윤활제, 분산제, 완충제, 보존제, 용해보조제, 방부제, 풍미제, 무통화제, 안정화제 등을 이용하여 일반적인 방법에 의해 제조할 수 있다. 사용가능한 무독성의 상기 첨가제로는, 예를들면 유당, 과당, 포도당, 전분, 젤라틴, 탄산마그네슘, 합성 규산마그네슘, 탈크, 스테아린산 마그네슘, 메틸셀룰로스 또는 그의 염, 아라비아고무, 폴리에틸렌글리콜, 시럽, 바셀린, 글리세린, 에탄올, 프로필렌글리콜, 시트르산, 염화나트륨, 아황산나트륨, 인산나트륨 등을 들 수 있다.
투여량은 용법, 환자의 연령, 성별, 증상의 정도 등을 고려하여 적당히 결정되나, 감염증의 치료를 위해서는 일반적으로 성인 1인당 1일 약 100내지 4000㎎, 바람직하게는 500 내지 2000㎎이며, 이것을 1일 1회 또는 수회로 나누어 투여할 수 있다.
[실시예]
본 발명을 이하의 실시예에 의하여 상세히 설명하였으나, 본 발명이 다음 실시예에 한정되는 것은 아니다.
[합성예 1]
[이미다조[5,1-b]티아졸]
2-(포르밀아미노)메틸티아졸(R.G.Jones. E.C.Kornfeld and K.C.McLaughlin, J.Am.Chem.Soc., Vol.72, (1950) 4525-4529와 동일한 방법으로 합성한 2-아미노메틸티아졸을 일반적인 방법에 의해 N-포르밀화하여 얻을 수 있다.)0.930g(6.54mmol)을 염화메틸렌 20㎖에 용해하고 -20℃에서 옥시염화인 1.2㎖(13mmol)를 적가하였다. 용액을 실온으로 승온시켜 30분동안 교반한후, 감압하에서 농축하여 건조하였다. 여기에 옥시염화인 12㎖를 첨가하고, 100℃에서 30분동안 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각한후, 감압하에서 농축하여 건조하였다. 잔류물에 얼음 약 20g을 첨가하고, 빙냉하에서 2N 수산화나트륨 수용액으로 pH를 10.5로 조절한후, 염화메틸렌 50㎖로 3회 추출하였다. 유기층을 탄산칼륨으로 건조한후, 농축하고, 실리카겔 플래시 컬럼크로마토그래피로 정제하였다(초산에틸~초산에틸:메탄올=20:1로 용출). 담황색 결정의 목적 화합물 0.488g(60%)을 얻었다.
[합성예 2]
[3-메틸이미다조[5,1-b]티아졸]
2-(포르밀아미노)메틸-4-메틸티아졸 0.56g(10.0mmol)으로 합성예 1과 동일하게 실시하여 담황색 결정의 목적 화합물 0.795g(58%)을 얻었다.
[합성예 3]
[5-메틸이미다조[5,1-b]티아졸]
2-(아세틸아미노)메틸티아졸 1.56g(10.0mmol)으로 합성예 1과 동일하게 실시하여 담황색 결정의 목적 화합물 1:272g(92%)을 얻었다.
[합성예 4]
[3-에틸이미다조[5,1-b]티아졸]
2-(포르밀아미노)메틸-4-에틸티아졸 0.56g(10.0mmol)으로 합성예 1과 동일하게 실시하여 담황색 결정의 목적 화합물(90%)을 얻었다.
[합성예 5]
[2,3-디메틸이미다조[5,1-b]티아졸]
2-(포르밀아미노)메틸-4,5-디메틸티아졸 0.930g으로 합성예 1과 동일하게 실시하여 담황색 결정의 목적 화합물 0.637g(77%)을 얻었다.
[합성예 6]
[2,3-프로파노이미다조[5,1-b]티아졸]
2-(포르밀아미노)메틸-4-프로파노티아졸 0.530g으로 합성예 1과 동일하게 실시하여 담황색 결정의 목적 화합물 0.285g(60%)을 얻었다.
[합성예 7]
[2-메틸이미다조[5,1-b]티아졸]
2-(포르밀아미노)메틸-5-메틸티아졸 0.152g으로 합성예 1과 동일하게 실시하여 담황색 결정의 목적 화합물 0.094g(70%)을 얻었다.
[합성예 8]
[7-메틸이미다조[5,1-b]티아졸]
2-(1-포르밀아미노에틸)티아졸로 합성예 1과 동일하게 실시하여 담황색 결정의 목적 화합물을 얻었다.
[합성예 9]
[이미다조[5,1-b]티아졸-5-카르본산에틸]
2-아미노메틸티아졸 3.43g(30mmol) 및 트리에틸아민 3.34g(33mmol)의 디클로로메탄 용액 60㎖에 빙냉하에서 염화수산에틸 4.512g의 디클로로메탄용액 10㎖를 적가하였다. 반응액을 30분동안 교반한후, 물 20㎖를 첨가하여 10분동안 교반하였다. 유기층을 분리하고, 물층을 디클로로메탄(30㎖, 5회)으로 추출하였다. 유기층을 모아서 소량의 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세척한후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 감압하에서 농축하여 건조하고, 2-(에톡사릴아미노)메틸티아졸의 고체를 얻었다. 여기에 빙냉하에서 옥시염화인 50㎖를 첨가하고, 12시간동안 가열환류하였다. 실온으로 냉각한 후, 감압하에서 농축하여 건조하였다. 잔류물에 물 50㎖ 및 디클로로메탄 50㎖를 첨가하여 용해하고, 빙냉하에서 탄산칼륨 50g을 소량씩 첨가하였다. 반응액을 10분동안 교반한후, 불용물을 여과하여 유기층을 분리하였다. 물층을 디클로로메탄(30㎖, 2회)으로 추출하고, 유기층을 무수 탄산칼륨으로 건조하였다. 실리카겔 플래시 컬럼크로마토그래피로 정제(초산에틸로 용출)하여 담황색 결정의 목적 화합물 4.68g(80%)을 얻었다.
[합성예 10]
[5-히드록시메틸이미다도[5,1-b]티아졸]
합성예 9에서 얻어진 이미다조[5,1-b]티아졸-5-카르본산에틸 0.929g의 메탄올 용액 20㎖에 수소화붕소나트륨 0.897g을 첨가하여 실온에서 하루밤 동안 교반하였다. 반응액에 빙냉하에서 진한 염산 2㎖를 적가하고, 10분동안 교반한후, 감압하에서 농축건조하였다. 이것을 메탄올 50㎖에 용해하고, 다시 농축건조하였다. 잔류물에 빙냉하에서 탄산칼륨 수용액(50중량%), 30㎖ 및 디클로로메탄 30㎖를 첨가하여 10분동안 교반한후, 불용물을 제거하였다. 유기층을 분리하고, 물층을 디클로로메탄(30㎖, 2회)으로 추출하였다. 유기층을 무수 탄산칼륨으로 건조하여 실리카겔 플래시 컬럼크로마토그래피로 정제(초산에틸, 초산에틸:메탄올=20:1로 용출)하여 담황색 결정의 목적 화합물 0.628g(86%)을 얻었다.
[합성예 11]
[이미다조[5,1-b]티아졸-3-카르본산에틸]
[a)(tert-부톡시카르보닐아미노)아세토티오아미드]
메탄올 230㎖에 빙냉하 교반하면서 암모니아가스 25g 및 황화수소가스 50g을 차례로 용해시켰다. 이것에(tert-부톡시카르보닐아미노)아세토니트릴 71.45g을 가하고, 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응액을 빙냉하고, 물 500㎖를 서서히 가하고, 다시 빙냉하에 2시간 교반하였다. 생성된 결정을 여과취하고, 냉수 300㎖로 세정한 후, 감압ㅎ 건조하였다. (tert-부톡시카르보닐아미노)아세토티오아미드 65.88g이 무색결정으로 얻어졌다.
[b)2-(tert-부톡시카르보닐아미노)메틸티아졸-4-카르본산에틸]
상기 a)의 화합물(tert-부톡시카르보닐아미노)아세토티오아미드 10g의 에탄올 150㎖ 용액에 브로모필빈산에틸 7.3㎖ 및 탄산칼슘 2.7g을 가하고, 실온에서 6시간 교반하였다. 반응액을 여과하고, 여액을 감압하농축 건조하였다. 잔사를 클로로포름에 용해하고, 포화탄산수소나트륨 수용액 및 소량의 물로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 감압하 농축한 후, 이소프로필에테르를 가하여 결정화하고, 여과취한 후, 감압하 건조하면 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)메틸티아졸-4-카르본산에틸 11.2g(74%)이 얻어졌다.
[c)이미다조[5,1-b]티아졸-3-카르본산에틸]
상기 b)의 화합물 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)메틸티아졸-4-카르본산에틸 1.50g에 트리플루오르초산 5㎖를 가하고, 실온하에서 30분간 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축시킨 후, 포화탄산수소나트륨 수용액을 가하여 pH를 약 8로 하였다. 디클로로메탄 30㎖를 가하여 격렬하게 반응시키면서, 포름산 1㎖와 무수초산 1㎖를 미리 혼합하여 50℃에서 30분간 반응시킨 혼합물을 가하고, 다시 1시간 교반하였다. 유기층을 분리하고, 수층을 다시 디클로로메탄(2회)으로 추출하였다. 합친 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조하고, 감압하 농축 건조하여서, 미정제의 2-(포밀아미노)메틸티아졸-4-카르본산에틸 1.15g을 얻었다.
이것을 디클로로메탄 30㎖에 용해하고, -20℃에서 옥시염화인 1.2㎖을 가하여, 실온에서 30분 교반하였다. 반응액을 감압하 농축한 후, 옥시염화인 12㎖를 가하여, 100℃에서 30분간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각한 후, 감압하 농축 건조하였다. 잔사를 물 30㎖에 용해하고, 디클로로메탄 20㎖로 세정하였다. 이것에 탄산수소나트륨을 가하여 pH를 약 8로 하고, 디클로로메탄(30㎖, 2회)으로 추출하였다. 유기층을 합쳐 무수황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하 농축 건조하였다. 표제의 화합물 0.885g(85%)이 담갈색 결정으로 얻어졌다.
[합성예 12]
[이미다조[5,1-b]티아졸-3-카르복시아미드]
합성예 11에서 얻은 이미다조[5,1-b]티아졸-3-카르본산에틸 1.25g을 암모니아로 포화시킨 메탄올 용액 30㎖에 용해하고, 16시간 교반하였다. 반응액을 감압하 농축한 후, 물 50㎖를 가하였다. 생성된 침전을 여과취하고, 감압하 건조하였다. 표제 화합물 1.00g을 얻었다.
[합성예 13]
[이미다조[5,1-b]티아졸-5-일 초산메틸]
2-(메틸말로닐아미노)메틸티아졸로부터 합성예 1과 동일하게 하여(2N 수산화나트륨 대신에 무수탄산칼륨을 이용하여 pH는 8.0으로 한다), 상기 표제 화합물을 담갈색 결정으로 하였다(수율 63%).
[합성예 14]
[이미다조[5,1-b]티아졸-5-일 아세트아미드]
합성예 13로 얻은 이미다조[5,1-b]티아졸-5-일 초산에틸로부터 합성예 11과 동일하게 하여 상기 표제 화합물을 얻었다(수율 85%).
[합성예 15]
[5-(포밀아미노)메틸이미다조[5,1-b]티아졸]
[a) 5-(부탈이미드)메틸이미다조[5,1-b]티아졸]
합성예 9로 얻은 5-히드록시메틸이미다조[5,1-b]티아졸 0.548g(3.55mmol)과 부탈이미드 1.045g(7.10mmol)과 트리페닐포스핀 1.86g(7.10mmol)을 함유한 무수테트라히드로퓨란 30㎖ 용액에 실온에서 디에틸 아조디카르복실레이트 1.237g(7.10mmol)의 무수 테트라히드로퓨란 5㎖ 용액을 적하한후, 실온으로 1시간 교반하였다. 반응액을 감압하 농축하고, 잔사에 초산에틸 20㎖ 및 헥산 10㎖를 가하여 결정화시켰다. 결정을 여과취하고, 소량의 초산에틸과 헥산의 2:1 혼합액으로 세정후 감압 건조하였다. 5-(부탈이미드)메틸이미다조[5,1-b]티아졸 0.725g(72%)이 무색결정으로 얻어졌다.
[b) 5-아미노메틸이미다조[5,1-b]티아졸]
메탄올 20㎖에 상기 a)의 화합물 5-(부탈이미드)메틸이미다조[5,1-b]티아졸 0.483g 및 무수히드라진 0.072g을 가하여, 1시간 가열환류하였다. 반응액을 빙냉하고, 생성된 결정을 여과제거하고, 소량의 냉메탄올로 세정하였다. 여액을 감압하 농축하고, 미정제의 5-아미노메틸이미다조[5,1-b]티아졸을 얻었다.
[c) 5-(포밀아미노)메틸이미다조[5,1-b]티아졸]
상기 b)에서 얻어진 미정제의 5-아미노메틸이미다조[5,1-b]티아졸 전량에 디클로로메탄 20㎖를 가하여 교반시키면서 포름산 1㎖ 및 무수초산 0.8㎖를 미리혼합하고, 50℃에서 10분간 반응시킨 혼합물을 가하여 다시 1시간 교반하였다. 반응액에 물 10㎖와 디클로로메탄 30㎖를 가하고, 다시 빙냉하 무수탄산칼륨 10g을 가하고, 잘 교반하였다. 불용물을 여과제거한후, 유기층을 분리하였고, 수층을 디클로로메탄(30㎖, 2회)으로 다시 추출하였다. 유기층을 합쳐서 무수탄산칼륨으로 건조하였다. 감압하에 농축하고, 실리카겔 플래시 컬럼크로마토그래피로 정제하였다(초산에틸, 초산에틸:메탄올=20:1). 상기 표제 화합물 0.304g이 담황색 결정으로 얻어졌다.
[합성예 16]
[5-(트리플루오로아세틸아미노)메틸이미다조[5,1-b]티아졸]
[a) 2-[(N-tert-부톡시카르보닐글리실)아미노]메틸티아졸]
N-tert-부톡시카르보닐클리신 3.85g 및 1-히드록시벤조트리아졸 2.97g에 염화메틸렌 60㎖를 가하고, 다시 빙냉하 교반하면서 다시클로헥실카르보디이미드 4.54g을 가하였다. 빙냉하, 2시간 교반한 후, 2-아미노메틸티아졸 2.28g을 가하고, 다시 16시간 교반하였다. 생성된 결정을 여과제거하고, 여액을 5% 탄산수소나트륨 수용액으로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조하고, 염화메틸렌을 감압하 농축한 후, 실리카겔플레시칼럼크로마토그래피로 정제(초산에틸로 용출)하여, 2-[(N-tert-부톡시카르보닐글리실)아미노]메틸티아졸 5.29g(97%)을 얻었다.
[b) 2-[(N-트리플루오로아세틸글리실)아미노]메틸티아졸]
상기 a)의 화합물 2-[(N-tert-부톡시카르보닐글리실)아미노]메틸티아졸 2.05g에 트리플루오로초산 10㎖를 가하고, 실온에서 30분 교반하였다. 반응액을 감압하 농축하고, 잔사에 트리플루오로초산에틸 10.74g 및 트리에틸아민 3.83g을 가하고, 실온에서 30분간 교반하고, 감압하 농축하여, 실리카겔플래시컬럼크로마토그래피로 정제(초산에틸, 이어서 초산에틸:메탄올=20:1로 용출)하여, 2-[(N-트리플루오로아세틸글리실)아미노]메틸티아졸 1.98g(98%)을 무색결정으로 얻었다.
[c) 5-(트리프로오로아세틸아미노)메틸이미다조[5,1-b]티아졸]
상기 b)의 화합물 2-[(N-트리플루오로아세틸글리실)아미노]메틸티아졸 1.98g에 옥시염화인 20㎖를 가하고, 100℃에서 4시가 30분 가열 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각한 후, 감압하 농축 건조하였다. 잔사를 염화메틸렌 30㎖에 용해시키고, 빙냉하 물 50㎖를 가하여 다시 빙냉으로 탄산칼륨을 조금씩 가하여 pH를 약 8로 하고, 1시간 교반하였다. 생성된 결정을 여과 취하고, 냉수와 소량의 냉 염화메틸렌으로 세정한후, 감압하 건조하여 5-(트리플루오로아세틸아미노)메틸이미다조[5,1-b]티아졸 1.12g(60%)을 담황색 결정으로 얻었다.
[합성예 17]
[5-[(S)-1-(포밀아미노)에틸]이미다조[5,1-b]티아졸]
[a) 2-[(N-tert-부톡시카르보닐-L-아라닐)아미노]메틸티아졸
N-tert-부톡시카르보닐-L-알라닌 0.946g, 1-히드록시벤조트리아졸 0.743g, 디시클로헥실카르보디이미드 1.135g 및 2-아미노메틸티아졸 0.628g으로 합성예 16a)와 동일하게 하여, 상기 표제 화합물 1.427g(100%)를 얻었다.
[b) 2-[(N-트리플루오로아세틸-L-아라닐)아미노]메틸티아졸]
상기 a)의 화합물 2-[(N-tert-부톡시카르보닐-L-알라닐)아미노]메틸티아졸 1.427g을 합성예 16b)와 동일하게 처리하여 상기 표제 화합물 1.368g(97%)를 얻었다.
[c) 5-[(S)-1-(트리플루오로아세틸아미노)에틸]이미다조[5,1-b]티아졸]
상기 b)의 화합물 2-[(N-트리플루오로아세틸-L-아라닐)아미노]메틸티아졸 1.360g을 합성예 16c)와 동일하게 처리하여 상기표제 화합물 1.108g(87%)을 얻었다.
[d) 5-[(S)-1-(포밀아미노)에틸]이미다조[5,1-b]티아졸]
상기 c)의 화합물 5-[(S)-1-(트리플루오로아세틸아미노)에틸]이미다조[5,1-b]티아졸 1.08g의 메탄올 20㎖ 용액에 탄산칼륨 2.70g의 수용액 20㎖를 가하고, 아르곤 분위기하 실온에서 14시간 교반하였다. 반응액에 염화메틸렌 50㎖를 가하고, 빙냉하 미리 50℃로 10분간 가열하여 실온으로 내린 포름산 0.50g 및 무수초산 0.25g의 혼합물을 가하고, 다시 30분간 교반하였다. 반응액에 탄산칼륨 2.70g을 가하여 용해시킨후, 다시 빙냉하 미리 50℃로 10분간 가열하여 실온으로 한 포름산 0.50g 및 무수초산 0.25g의 혼합물을 가하여 30분간 교반하였다. 불용물을 여과제거하고, 유기층을 분리하였다. 수층을 염화메틸렌 30㎖ 2회 추출하였다. 합친 유기층을 무수탄산 칼륨으로 건조하고, 감압하 농축한후, 실리카겔 플래시 컬럼크로마토그래피로 정제(초산에틸, 이어서 초산에틸:메탄올=20:1로 용출)하여, 상기 표제 화합물 0.763g(93%)을 얻었다.
[합성예 18]
[5-[(R)-1-(포밀아미노)에틸]이미다조[5,1-b]티아졸]
[a) 2-[(N-tert-부톡시카르보닐-D-알라닐)아미노]메틸티아졸]
N-tert-부톡시카르보닐-D-알라닌 0.946g, 1-히드록시벤조트리아졸 0.743g, 디시클로헥실카르보디이미드 1.135g, 및 2-아미노메틸티아졸 0.628g으로 합성예 16a)와 동일하게 하여 상기 표제 화합물 1.48g(100%)를 얻었다.
[b) 2-[(N-트리플루오로아세틸-D-알라닐)아미노]메틸티아졸]
상기 a)의 화합물 2-[(N-tert-부톡시카르보닐-D-알라닐)아미노]메틴티아졸 1.480g을 합성예 16b)와 동일하게 처리하여 상기 표제 화합물 1.406g(100%)를 얻었다.
[c) 5-[(R)-1-(트리플루오로아세틸아미노)에틸]이미다조[5,1-b]티아졸]
상기 b)의 화합물 2-[(N-트리플루오로아세틸-D-알라닐)아미노]메틸티아졸 1.406g을 합성예 16c)와 동일하게 처리하여 상기 표제 화합물 1.165g(89%)를 얻었다.
[d) 5-[(R)-1-(포밀아미노)에틸]이미다조[5,1-b]티아졸]
상기 c)의 화합물 5-[(R)-1-(트리플루오로아세틸아미노)에틸]이미다조[5,1-b]티아졸 1.165g을 합성예 17d)와 동일하게 처리하여 상기 표제 화합물 0.839g(86%)를 얻었다.
[합성예 19]
[이미다조[5,1-b]티아졸-5-카르본산에틸]
합성예 9로 얻은 이미다조[5,1-b]티아졸-5-카르본산에틸 0.117g의 무수 메탄올 용액 50㎖에 빙냉하 암모니아 가스를 통과시켜 포화시키고, 이것을 밀봉된 실온에서 3일간 교반하였다. 반응액을 감압하 농축건조하여 상기 표제 화합물 0.949g(100%)를 담황색 결정으로 얻었다.
[합성예 20]
[5-(트리플루오로아세틸아미노)메틸이미다조[5,1-b]티아졸-5-카르본산에틸]
[a) 2-아미노메틸티아졸-4-카르본산에틸]
2-(tert-부톡시카르보닐아미노)메틸티아졸-5-카르본산에틸(합성예 11b) 20.55g에 트리플루오로초산 144㎖를 가하고, 실온에서 30분간 교반하였다. 반응액을 감압하 농축한 후, 빙냉에서 염화메틸렌 200㎖ 및 물 50㎖를 가하여 교반하고, 용해하고, 다시 빙냉하에 교반하면서 탄산칼륨 50g을 소량씩 첨가하고, 다시 30분간 교반하였다. 불용물을 여과제거하고, 유기층(상층)을 분리하였다. 수층을 염화메틸렌(30㎖, 15회)으로 추출하였다. 합친 유기층을 무수황산 나트륨으로 건조한 후, 농축 건조하여 상기 표제 화합물 9.91g(79%)을 담황색 결정으로 얻었다.
[b) 2-[(N-tert-부톡시카르보닐글리실)아미노]메틸티아졸-4-카르본산에틸]
N-tert-부톡시카르보닐글리신 3.854g, 1-히드록시벤조트리아졸 2.97g, 디시클로헥실카르보디이미드 4.54g 및 상기 a)의 화합물 2-아미노 메틸티아졸-4-카르본산에틸 0.3725g으로 합성예 16a)와 동일하게 하여 상기 표제 화합물 6.869g(100%)을 얻었다.
[c) 2-[(N-트리플루오로아세틸글리실)아미노]메틸티아졸-4-카르본산에틸]
상기 b)의 화합물 2-[(N-tert-부톡시카르보닐글리실)아미노]메틸티아졸-4-카르본산에틸 1.717g을 합성예 16b)와 동일하게 하여 표제 화합물 1.782g(100%)을 얻었다.
[d) 5-(트리플루오로아세틸아미노)메틸이미다조[5,1-b]티아졸-4-카르본산에틸]
상기 c)의 화합물 2-[(N-트리플루오로아세틸글리실)아미노]메틸티아졸-4-카르본산에틸 1.782g에 옥시염화인 20㎖를 가하고, 100℃에서 30분간 115℃에서 1시간 가열 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각한 후, 감압하 농축건조하였다. 잔사를 염화메틸렌 100㎖에 용해시키고, 빙냉하물 100㎖를 가하였다. 빙냉으로 교반하면서 탄산칼륨을 조금씩 가하여 pH를 약 8로 하고, 다시 1시간 교반하였다. 유기층을 분리하고, 수층을 염화메틸렌 30㎖로 추출하였다. 유기층을 합쳐 무수황산나트륨으로 건조한 후, 감압하 농축하고, 실리카겔 플래시 컬럼크로마토그래피로 정제(초산에틸:헥산=2:1로 용출)하여, 상기 표제 화합물 1.382g(86%)을 얻었다.
[합성예 21]
[5-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)메틸이미다조[5,1-b]티아졸-3-카르본산, 5-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)메틸이미다조[5,1-b]티아졸-3-카르복시아미드 및 3,5-(1-옥소-2-아자프로파노)이미다조[5,1-b]티아졸]
5-(트리플루오로아세틸아미노)메틸이미다조[5,1-b]티아졸-4-카르본산에틸 0.643g의 메탄올 10㎖ 용액에 진한 암모니아수 20㎖를 가하고, 실온에서 14시간동안 교반하였다. 반응액을 감압 농축 건조하였다. 잔사에 물 10㎖ 및 테트라히드로퓨란 20㎖를 가하여 용해하였다. 빙냉하 포화탄산수소나트륨 수용액 2㎖ 및 디-tert-부틸디카르보나이트 0.655g을 가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액을 농축 건조하였다. 잔사를 물 20㎖에 용해하고, 포화탄산수소나트륨 수용액으로 pH 7.5로 조정한 후, 염화메틸렌(30㎖, 3회)로 추출하였다. 유기층을 합쳐서 감압하에 농축한후, 실리카겔 플래시 컬럼크로마토그래피로 분리정제(초산에틸:메탄올=20:1)로 용출)하여, 5-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)메틸이미다조[5,1-b]티아졸-3-카르복시아미드 0.310g(50%), 및 3,5-(1-옥소-2-아자프로파노)이미다조[5,1-b]티아졸 0.020g(5%)을 얻었다. 한편, 수층을 염산 1N 염산으로 pH 3.5로 조정한후, 농축건조하였다. 잔사에 초산에틸 50㎖을 가하여 분쇄하고, 잘 교반하였다. 불용물을 여과제거하고, 감압하 농축건조하여 5-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)메틸이미다조[5,1-b]티아졸-3-카르본산 0.180g(30%)을 얻었다. 이 카르본산 전량과 1-히드록시벤조트리아졸 0.135g을 N,N-디메틸포름아미드 5㎖에 용해하고, 빙냉하 디시클로헥실카르보디이미드 0.206g을 가하였다. 빙냉하에 밤새 교반한후, 불용물을 여과제거하고, 여액을 감압하 농축건조하였다. 잔사에 트리플루오로초산 5㎖를 가하고, 실온에서 20분간 교반한후, 감압하 농축건조하였다. 잔사에 염화메틸렌 100㎖ 및 트리에틸아민 2㎖를 가하고, 실온으로 밤새 교반하였다. 반응액을 농축건조하고, 잔사를 염화메틸렌 500㎖와 메탄올 10㎖에 용해하고, 이것에 50%(w/w)탄산칼륨 수용액 10㎖를 가하여 잘 교반하였다. 유기층을 경사하고, 무수탄산칼륨으로 건조하여 감압하 농축한후, 세파덱스 LH 20 컬럼(500㎖, 메탄올 클로로포름=1:1로 용출)으로 정제하여 3,5-(1-옥소-2-아자프로파노)이미다조[5,1-b]티아졸 0.079g(출발물질로부터 22%)을 얻었다.
[합성예 22]
[5-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)메틸이미다조[5,1-b]티아졸]
합성예 15b)로 얻어진 5-아미노메틸이미다조[5,1-b]티아졸 0.306g 및 탄산칼륨 0.276g에 테트라히드로퓨란 20㎖ 및 물 10㎖를 용해하였다. 반응액에 빙냉하 tert-부틸카르보나이트 0.465g을 가하고, 실온에서 밤새 교반하고, 감압하 농축하였다. 잔사에 염화메틸렌 50㎖ 및 물 20㎖를 가하고, 잘 교반하였다. 유기층을 분리하고, 수층을 염화메틸렌 30㎖로 추출하였다. 유기층을 합치고, 무수황산나트륨으로 건조한 후, 감압하 농축하여 실리카겔 플래시 컬럼크로마토그래피로 정제(초산에틸로 용출)하여, 상기 표제 화합물 0.380g(75%)을 얻었다.
[합성예 23]
[3-메틸이미다조[5,1-b]티아졸-5-카르본산에틸]
2-아미노메틸-4-메틸티아졸 2.564g(20mmol) 및 트리에틸아민 2.226g(22mmol)의 디클로르메탄 50㎖ 용액에, 빙냉하 염화수산에틸 3.004g의 디시클로르메탄 10㎖ 용액을 적하하였다. 30분간 교반한 후, 물 20㎖를 가하고, 10분간 교반하였다. 유기층을 분리하고, 수층은 디클로르메탄(30㎖, 5회)로 추출하였다. 유기층을 합쳐 소량의 포화탄산수소나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 감압하 농축건조하고, 2-(에톡사릴아미노)메틸-4-메틸티아졸의 고체를 얻었다. 이것에 빙냉하 옥시 염화인 20㎖를 가하고, 10시간 30분간 가열 환류하고, 실온으로 냉각한후, 감압하 농축건조하였다. 잔사에 물 50㎖ 디클로로메탄 50㎖를 가하여 용해하고, 빙냉하 탄산칼륨 50g을 소량씩 가하였다. 10분간 교반한 후, 불용물을 여과제거하고, 유기층을 분리하였다. 수층을 디클로로메탄(30㎖, 2회)로 추출하였다. 유기층을 합쳐, 무수탄산칼륨으로 건조하였다. 감압하 농축한후, 실리카겔 플래시 컬럼크로마토그래피로 정제(초산에틸, 헥산=2:1로 용출)하여, 상기 표제 화합물 1.773g(42%)을 담황색 결정으로 얻었다.
[합성예 24]
[5-히드록시메틸-3-메틸이미다조[5,1-b]티아졸]
3-메틸이미다조[5,1-b]티아졸-5-카르본산에틸 1.770(합성예 23)과 수소화보론나트륨 1.593g으로, 합성예 10과 동일하게 하여 상기 표제 화합물 1.298g을 얻었다.
[합성예 25]
[5-(포밀아미노)메틸-3-메틸이미다조[5,1-b]티아졸]
[a) 5-(부탈이미드)메틸-3-메틸이미다조[5,1-b]티아졸]
합성예 24로 얻은 5-히드록시메틸-3-메틸이미다조[5,1-b]티아졸 1.19g, 부탈이미드 2.081g, 트리페닐포스핀 3.71g 및 디에틸 아조디카르 복실레이트 2.463g으로 합성예 15a)와 동일하게 하여 상기 표제 화합물 1.574g(75%)을 무색결정으로 얻었다.
[b) 5-(포밀아미노)메틸-3-메틸이미다조[5,1-b]티아졸]
상기 a)의 화합물 5-(부탈이미드)메틸-3-메틸이미다조[5,1-b]티아졸 0.885g으로 합성예 15a) 및 b)와 동일하게 하여 상기 표제 화합물 0.453g(88%)을 얻었다.
[합성예 26]
[2-(이미다조[5,1-b]티아졸-5-일)아크릴산에틸]
[a) N-(티아졸-2-일메틸)푸말아미드산 에틸에스테르]
푸말산모노메틸에스테르 1.585g 및 1-히드록시벤조트리아졸 1.486g의 염화메틸렌 100㎖ 용액에 빙냉하 디시클로헥실카르보디이미드 2.27g을 가하고, 1시간 교반하였다. 반응액에 2-아미노메틸티아졸 1.142g을 가하여 4℃에서 3일간 교반하였다. 불용물을 여거한 후, 여액을 포화탄산수소나트륨 수용액 50㎖로 세정하였다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조하고, 감압하 농축하고, 실리카겔 플래시 컬럼크로마토그래피로 정제(초산에틸, 헥산=2:1로 용출)하여 상기 표제 화합물 2.108g(88%)을 담황색 결정으로 얻었다.
[b) 2-(이미다조[5,1-b]티아졸-5-일)아크릴산에틸]
N-(티아졸-2-일메틸)푸말아미드산에틸에스테르 2.108g에 옥시염화인 30㎖를 가하여, 110℃에서 5시간 가열교반하였다. 실온으소 방치한 후, 감압하 농축하였다. 잔사를 염화메틸렌 100㎖에 용해하고, 빙냉하에 잘 교반하면서 포화탄산나트륨 수용액 100㎖를 소량씩 가하고, 실온에서 다시 30분간 교반하였다. 유기층을 분리하고, 수층을 염화메틸렌(30㎖, 3회)으로 추출하였다. 유기층을 합쳐 무수황산마그네슘으로 건조한후, 감압하 농축하고, 실리카겔 플래시 컬럼크로마토그래피로 정제(초산에틸, 헥산=2:1로 용출)하여 상기 표제 화합물 1.727g(89%)을 담황색 결정으로 얻었다.
[합성예 27]
[2-(이미다조[5,1-b]티아졸-5-일)아크릴아미드]
합성예 26으로 얻은 2-(이미다조[5,1-b]티아졸-5-일)아크릴산에틸 0.445g의 메탄올 20㎖ 용액에 빙냉하 암모니아가스를 통과시켜 포화시켰다. 밀봉하여 실온에서 7일간 교반하였다. 반응액을 농축한후, 세파덱스 LH 20 컬럼(500㎖, 메탄올, 클로로포름=1:1로 용출)으로 정제하여 표제 화합물 0.320g(83%)을 얻었다.
[합성예 28]
[5-시아노이미다조[5,1-b]티아졸]
합성예 19에서 얻은 이미다조[5,1-b]티아졸-5-카르복시아미드 0.237g의 염화메틸렌 20㎖ 현탁액에 빙냉에서 디이소프로필에틸아민 1.302g, 및 옥시염화인 0.52㎖을 차례로 가하였다. 실온으로 2시간 교반한후, 얼음 30g을 가하여 잘 교반하였다. 유기층을 분리하고, 수층을 염화메틸렌 30㎖로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 포화탄산수소나트륨수용액 20㎖로 세정한후, 무수탄산칼륨으로 건조하였다. 감압하 농축한 후, 실리카겔 플래시 컬럼크로마토그래피로 정제(초산에틸, 헥산=2:1로 용출)하여, 표제화합물 0.132g(62%)을 담황색 결정으로 얻었다.
[합성예 29]
[이미다조[5,1-b]티아졸-5-카르본산디페닐메틸에스테르]
이미다조[5,1-b]티아졸-5-카르본산에틸 0.393g의 메탄올 20㎖ 용액에 2N 수산화나트륨수용액 2㎖를 가하여, 실온에서 6시간 교반하였다. 빙냉하, 0.5N 염산으로 약산성으로 조정(pH 시험지로 체크함)한 후, 초산에틸 20㎖ 및 디페닐디아조메탄 0.427g을 가하여 밤새 교반하였다. 반응액을 감압하 농축하고, 잔사에 염화메틸렌 30㎖ 및 물 30㎖를 가하여 잘 교반하였다. 유기층을 분리하고, 무수황산마그네슘으로 건조하고, 감압하 농축한 후, 실리카겔 플래시 컬럼크로마토그래피로 정제(초산에틸, 헥산=1:1)로 용출하여, 표제 화합물 0.602g(90%)을 담황색 결정으로 얻었다.
[합성예 30]
[5-(아세틸아미노)메틸이미다조[5,1-b]티아졸]
5-아미노메틸이미다조[5,1-b]티아졸 150㎎(0.98mmol)의 염화메틸렌 1㎖ 용액에 무수초산 1㎖와 피리딘 0.5㎖를 가하여 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액을 농축하고, 얻어진 잔사를 염화메틸렌에 용해하고, 수세후, 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조하였고, 감압하 농축하였다. 잔사를 실리카겔 플래시 컬럼크로마토그래피로 정제(초산에틸로 용출)하여 표제화합물 159㎎(83%)를 무색결정으로 얻었다.
[합성예 31]
[5-우레이드메틸이미다조[5,1-b]티아졸]
5-아미노메틸이미다조[5,1-b]티아졸 220㎎(1.42mmol) 및 얼음 0.3㎎에 빙냉한 물 1㎖ 및 5N 염산 1㎖를 가하여 80℃에서 5분 교반하였다. 이것에 시안산 나트륨 111㎎을 가하여, 동온도에서 2시간 교반하였다. 다시 시안산 나트륨 123㎎을 가하여 1시간, 시안산나트륨 122㎎을 추가하여 2시간 교반을 계속하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응액에 탄산칼륨을 가하여 알칼리성으로 하고, 염화메틸렌으로 세정하였다. 수층에 MeOH를 가하여 잘 교반하고, 불용물을 여과제거하였다. 여액을 감압하에 농축한 후, 0℃에서 밤새 방치하여 석출되는 결정을 여과취하여, 5-우레이드메틸이미다조[5,1-b]티아졸 160㎎(57%)를 얻었다.
[합성예 32]
[5-디메톡시메틸이미다조[5,1-b]티아졸]
[a) 5-포밀이미다조[5,1-b]티아졸]
5-히드록시메틸이미다조[5,1-b]티아졸 480㎎(3.12mmol)의 염화메틸렌 10㎖ 용액에 이산화망간 5g을 가하여 실온에서 2시간 격렬하게 교반하였다. 세라이트를 이용하여 반응액에서 이산화망간을 여과분리하고, 여액을 감압하에 농축하여 표제 화합물 442㎎(93%)을 얻었다.
[b) 5-디메톡시메틸이미다조[5,1-b]티아졸]
상기 a)의 5-포밀이미다조[5,1-b]티아졸 650㎎(4.23mmol)의 메탄올 10㎖ 용액에 메틸오르토포메이트 30㎎ 및 파라톨루엔술폰산-수화물 486㎎을 가하여 4시간 가열환류하였다. 실온으로 냉각한후, 28%나트륨메톡시드메탄올용액 2㎖를 가하여 10분간 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축한 후, 염화메틸렌에 용해하고, 물과 포화식염수로 차례로 세정하였다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조하고, 감압하 농축하고, 실리카겔플래시컬럼크로마토그래피로 정제(헥산:초산에틸=1:9로 용출)하여, 상기 표제 화합물 694㎎(83%)를 적갈색 오일상 물질로 얻었다.
[합성예 33]
[5-(N-메틸포밀아미노)메틸이미다조[5,1-b]티아졸]
[a) 2-[(N-메틸-N-트리플루오로아세틸아미노메틸카르보닐)아미노메틸티아졸]
N-tert-부톡시카르보닐잘코신 3.78g(20mmol)의 염화메틸렌 60㎎ 용액에 빙냉하 디시클로헥실카르보디이미드 4.54g(22mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸 3.24g(24mmol)을 가하여 빙냉하, 1시간 교반하였다. 여기에 2-아미노메틸티아졸 2.28g(20mmol)의 염화메틸렌 용액 5㎖를 가하고, 밤새 교반하였다. 불용물을 여과분리한 염화메틸렌층을 10% 탄산수소나트륨 수용액으로 세정하고, 무수탄산칼륨으로 건조하고, 감압하 농축하였다. 잔사를 실리카겔 플래시 컬럼크로마토그래피로 정제(초산에틸로 용출)하여, 2-[(N-tert-부톡시카르보닐-N-메틸)아미노메틸카르보닐)아미노 메틸티아졸 6.33g을 얻었다.
상기 2-((N-tert-부톡시카르보닐-N-메틸)아미노메틸카르보닐)아미노메틸티아졸 5.80g(20mmol)에 트리플루오로초산 15㎖를 가하여 실온에서 30분간 교반하였다. 트리플루오로초산을 감압하 농축하여 얻은 잔사를 염화메틸렌 60㎖에 용해하고, 빙냉하 트리플루오로초산에틸에스테르 25g과 트리에틸아민 2.78㎎을 가하여 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액을 5% 탄산수소나트륨 수용액으로 4회 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 감압하 농축하고, 실리카겔 플래시 컬럼크로마토그래피로 정제(초산에틸로 용출)하였다. 목적물을 함유한 부분을 농축 건조하고, 이것을 세파덱스 LH20의 컬럼크로마토그래피(클로로포름:물=1:1)에 의해 다시 정제하여 2-(N-메틸-N-트리플루오로아세틸아미노메틸카르보닐)아미노메틸티아졸 5.34g(95%)을 얻었다.
[b) 5-(N-메틸-N-트리플루오로아세틸아미노)메틸이미다조[5,1-b]티아졸]
상기 a)의 (N-메틸-N-트리플루오로아세틸아미노메틸카르보닐)아미노메틸티아졸 3.02g(10.3mmol)에 옥시염화인 401㎐ 6.79(1H, d,
[합성예 31]
[5-우레이드메틸이미다조[5,1-b]티아졸]
5-아미노메틸이미다조[5,1-b]티아졸 220㎎(1.42mmol) 및 얼음 0.3㎎에 빙냉한 물 1㎖ 및 5N 염산 1㎖를 가하고, 80℃에서 5분간 교반하였다. 이것에 시안산나트륨 111㎎을 가하고, 동 온도에서 2시간 교반하였다. 다시 시안산 나트륨 123㎎을 가하여 1시간 시안산나트륨 122㎎을 추가하여 2시간 교반을 계속하였다. 실온으로 냉각한 후 반응액에 탄산칼륨을 가하여 알카리성으로 하고, 염화메틸렌으로 세정하였다. 수층에 MeOH를 가하여 잘 교반하고, 불용물을 여과제거하였다. 여액을 감압하에 농축한 후, 0℃에서 밤새 방치하여 석출되는 결정을 여과취하여, 5-우레이드 메틸이미다조[5,1-b]티아졸 160㎎(57%)을 얻었다.
[합성예 32]
[5-디메톡시메틸이미다조[5,1-b]티아졸]
[a) 5-포밀이미다조[1-b]티아졸]
5-히드록시메틸이미다조[5,1-b]티아졸 480㎎(3.12mmol)의 염화메틸렌 10㎖ 용액에 이산화망간 5g을 가하여 실온에서 2시간 격렬하게 교반하였다. 셀라이트를 이용하여 반응액으로 이산화망간을 여과분별하고, 여액을 감압하에 농축하여 표제 화합물 442㎎(93%)를 얻었다.
[b) 5-디메톡시메틸이미다조[5,1-b]티아졸]
상기 a)의 5-포밀이미다조[1-b]티아졸 650㎎(4.23mmol)의 메탄올 10㎖ 용액에 메틸 오르토포르메이트 30㎖ 및 파라 톨루엔술폰산-수화물 486㎎을 가하여 4시간 가열환류하였다. 실온으로 냉각한 후, 28% 나트륨메톡시드메탄올 용액 2㎖를 가하여 10분간 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축한후, 염화메틸렌에 용해하고, 물과 포화식염수로 차례로 세정하였다. 유기층을 무수황산 마그네슘으로 건조하고, 감압하 농축하고, 실리카겔 플래시컬럼 크로마토그래피로 정제(헥산:초산에틸=1:9로 용출)하여, 상기 표제 화합물 694㎎(83%)를 적갈색 오일상물질로 얻었다.
[합성예 33]
[5-(N-메틸포밀아미노)메틸이미다조[5,1-b]티아졸]
[a) 2-[(N-메틸-N-트리플루오로아세틸아미노메틸카르보닐)아미노메틸티아졸]
N-tert-부톡시카르보닐잘코신 3.78g(20mmol)의 염화메틸렌 60㎖ 용액에 빙냉하 디시클로헥실카르보디이미드 4.54g(22mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸 3.24g(24mmol)을 가하여 빙냉하, 1시간 교반하였다. 여기에 2-아미노메틸티아졸 2.28g(20mmol)의 염화메틸렌 용액 5㎖를 가하고, 밤새 교반하였다. 불용물을 여과분리한 염화메틸렌층을 10% 탄산수소나트륨 수용액으로 세정하고, 무수탄산칼륨으로 건조하고, 감압하 농축하였다. 잔사를 실리카겔 플래시 컬럼크로마토그래피로 정제(초산에틸로 용출)하여, 2-[(N-tert-부톡시카르보닐-N-메틸)아미노메틸카르보닐)아미노메틸티아졸 6.33g을 얻었다.
상기 2-((N-tert-부톡시카르보닐-N-메틸)아미노메틸카르보닐)아미노메틸티아졸 5.80g(20mmol)에 트리플루오로초산 15㎖를 가하여 실온에서 30분간 교반하였다. 트리플루오로초산을 감압하 농축하여 얻은 잔사를 염화메틸렌 60㎖에 용해하고, 빙냉하 트리플루오로초산에틸에스테르 25g과 트리에틸아민 2.78㎖을 가하여 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액을 5% 탄산수소나트륨 수용액으로 4회 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 감압하 농축하고, 실리카겔 플래시 컬럼크로마토그래피로 정제(초산에틸로 용출)하였다. 목적물을 함유한 부분을 농축 건조하고, 이것을 세파덱스 LH20의 컬럼크로마토그래피(클로로포름:물=1:1)에 의해 다시 정제하여 2-(N-메틸-N-트리플루오로아세틸아미노메틸카르보닐)아미노메틸티아졸 5.34g(95%)을 얻었다.
[b) 5-(N-메틸-N-트리플루오로아세틸아미노)메틸이미다조[5,1-b]티아졸]
상기 a)의 (N-메틸-N-트리플루오로아세틸아미노메틸카르보닐)아미노메틸티아졸 3.02g(10.3mmol)에 옥시염화인 40㎖를 가하여, 110℃에서 1.5시간 계속하여 120℃에서 5시간 가열하였다. 반응액을 실온으로 냉각한 후, 감압하에 농축하였다. 잔사에 소량의 얼음과 50% 탄산칼륨 수용액 15㎖를 가하여 교반한후, 염화메틸렌으로 3회 추출하였다. 유기층을 무수탄산칼륨으로 건조하고, 감압하 농축하고, 실리카겔 플래시 컬럼크로마토그래피로 정제(헥산:초산에틸=1:9로 용출)하여 5-(N-메틸-N-트리플루오로아세틸아미노)메틸이미다조[5,1-b]티아졸 490㎎(18%)을 무색결정으로 얻었다.
[c) 5-(N-메틸아미노)메틸이미다조[5,1-b]티아졸]
상기 b)의 5-(N-메틸-N-트리플루오로아세틸아미노)메틸이미다조[5,1-b]티아졸 394㎎(1.49mmol)의 메탄올 3㎖ 용액에 10% 수산화나트륨 수용액 3㎖를 가하여 실온에서 1시간 교반하였다. 감압하 메탄올을 증발 제거하고, 클로로포름으로 3회 추출하였다. 유기층을 무수탄산칼륨으로 건조하고, 감압하 농축하여 표제 화합물 272㎎을 오일상 물질으로 얻었다.
[d) 5-(N-메틸포밀아미노)메틸이미다조[5,1-b]티아졸]
상기 c)의 5-(N-메틸아미노)메틸이미다조[5,1-b]티아졸 100㎎(0.59mmol)의 염화메틸렌 3㎖ 용액에 포름산 1㎖와 무수초산 0.2㎖를 미리 혼합하여 50℃에서 10분간 반응시킨 혼합물을 가하여 실온에서 1시간 교반하였다. 계속하여 3시간의 환류를 행한후, 포름산 5㎖와 무수초산 2㎖를 미리 혼합하여 50℃에서 10분간 반응시킨 혼합물을 가하여 다시 2시간 환류하였다. 반응액을 실온으로 냉각한 후, 톨루엔 3㎖를 가하여 감압하에 농축 건조하였다. 잔사에 염화메틸렌과 50% 탄산칼륨수용액을 가하여 10분간 교반한후 유기층을 분리하였다. 수층을 염화메틸렌으로 3회 추출하였다. 유기층을 합쳐 무수탄산칼륨으로 건조하였다. 감압하에 농축하고, 실리카겔 플래시 컬럼크로마토그래피로 정제(초산에틸:메탄올=9:1로 용출)하여 표제 화합물 89㎎(77%)을 무색결정으로 얻었다.
[합성예 34]
[5-(1-메틸우레이드)메틸이미다조[5,1-b]티아졸]
전술의 합성예 33의 c)로 합성된 5-(N-메틸포밀아미노)메틸이미다조[5,1-b]티아졸 137㎎(0.82mmol)와 얼음 0.3㎎에 빙냉한 물 1㎖를 가하여 이것에 5N 염산 0.5㎖을 가하여 80℃에서 5분간 교반하고, 다시 시암산나트륨 160㎎을 가하여 동온도에서 2시간 교반하였다. 실온으로 냉각한후, 반응액에 탄산칼륨을 가하여 알카리성으로 하고, 염화메틸렌으로 4회 추출하였다. 유기층을 무수탄산칼륨으로 건조하고, 감압하에 용액을 증발 제거하여 5-(1-메틸우레이드)메틸이미다조[5,1-b]티아졸 150㎎(87%)를 무색결정으로 얻었다.
[합성예 35]
[5-메톡시메틸이미다조[5,1-b]티아졸]
[a) 2-(메톡시아세틸아미노)메틸티아졸]
2-아미노메틸티아졸 342㎎(3.0mmol)과 트리에틸아민 0.50㎖(3.6mmol)의 염화메틸렌 5㎖ 용액에 빙냉하 메톡시아세틸클로리드 390㎎(3.6mmol)의 염화메틸렌 2㎖ 용액을 적하하였다. 동 온도에서 15분간 교반한 후, 물 2㎖를 가하여 5분간 교반하였다. 유기층을 분리하고, 수층을 염화메틸렌으로 2회 추출하였다. 유기층을 합쳐서 소량의 50% 탄산칼륨 수용액으로 세정하였고, 무수탄산칼륨으로 건조하였다. 감압하 농축하고, 실리카겔 플래시 컬럼크로마토그래피로 정제(초산에틸로 용출)하여 표제 화합물 570㎎을 얻었다.
[b) 5-메톡시메틸이미다조[5,1-b]티아졸]
상기 a)로 얻은 2-(메톡시아세틸아미노)메틸티아졸 570㎎(3.1mmol)에 옥시염화인 5㎖를 가하여 4시간 가열 환류하였다. 실온으로 냉각한 후, 감압하 농축 건조하였다. 잔사에 물 2㎖, 염화메틸렌 5㎖를 가하여 용해하고, 이것에 탄산칼륨 2g을 소량씩 가하였다. 5분간 교반한 후, 유기층을 분리하였다. 수층을 염화메틸렌으로 2회 추출하였다. 합쳐서 유기층을 무수탄산칼륨으로 건조하고, 감압하 농축하고, 실리카겔 플래시 컬럼크로마토그래피로 정제(초산에틸로 용출)하였다. 목적물을 함유한 분량을 농축건조하여 이것을 세파덱스 LH20의 컬럼크로마토그래피(클로로포름:메탄올=1:1)에 의해서 더욱 정제하여 표제 화합물 110㎎(21%)을 얻었다.
[합성예 36]
[5-(2-히드록시에틸)이미다조[5,1-b]티아졸]
(이미다조[5,1-b]티아졸-5-일)초산메틸 1.10g(5.62mmol)의 에탄올 15㎖ 용액에 빙냉하 리튬보론히드리드 61㎎(2.8mmol)을 가하여 실온에서 30분간 교반하였다. 이것에 리튬보론히드리드 130㎎(5.6mmol)을 가하여 실온에서 3시간 교반한 후, 냉장고에 밤새 방치하였다. 반응액에 메탄올 20㎖ 및 농염산 2㎖를 빙냉하에 가하여 교반한 후, 감압하 농축하여 메탄올 30㎖를 가하여 감압하 농축 건조하였다. 얻어진 고형물을 초산에틸로 용출하고, 감압하에 약 절반정도 농축하고, 석출된 결정을 여과취하여 표제 화합물 640㎎을 얻었다.
[합성예 37]
[5-(2-포밀아미노에틸)아미다조[5,1-b]티아졸]
[a) 5-(2-부탈이미드에틸)이미다조[5,1-b]티아졸]
상기의 합성예 36에 의해 얻어진 5-(2-히드록시에틸)이미다조[5,1-b]티아졸 550㎎(3.27mmol)의 무수테트라히드로퓨란 15㎖ 용액에 실온에서 트리페닐포스핀 1.03g(3.93mmol) 및 부탈이미드 578㎎(3.93mmol)을 가하여 4분간 교반한 후, 디에틸 아조디카르복실레이트 0.59㎖(3.93mmol)의 무수테트라히드로퓨란 5㎖ 용액을 가하여 냉장고에 밤새 방치하였다. 석출된 결정을 취하고, 소량의 초산에틸로 세정한 후 감압하 건조하여 5-(2-부탈이미드에틸)이미다조[5,1-b]티아졸 710㎎(73%)을 무색결정으로 얻었다.
[b) 5-(2-포밀아미노에틸)이미다조[5,1-b]티아졸]
상기 a)에서 얻은 5-(2-부탈이미드에틸)이미다조[5,1-b]티아졸 710㎎(2.39mmol)의 메탄올 10㎖ 용액에 무수히드라진 0.11㎖(3.58mmol)을 가하여 1시간 가열 환류하였다. 반응액을 빙냉하고 생성된 결정을 여과제거하고, 여액을 감압하 농축하여 미정제의 5-(2-아미노에틸)이미다조[5,1-b]티아졸을 얻었다. 이 5-(2-아미노에틸)이미다조[5,1-b]티아졸을 포름산 에틸 20㎖에 용해하고, 실온에서 1시간 50℃에서 1시간 교반하였다. 반응액에 빙냉하 트리에틸아민 0.78㎖을 가하여 50℃에서 3시간 교반한후, 다시 트리에틸아민 0.36㎖를 가하여 70℃에서 4시간 교반하였다. 반응액을 감압하 농축하고, 실리카겔 플래시 컬럼크로마토그래피로 정제(메탄올:클로로포름=1:9로 용출)하여 5-(2-포름아미노에틸)이미다조[5,1-b]티아졸 423㎎(90%)을 얻었다.
[합성예 38]
[7-히드록시메틸이미다조[5,1-b]티아졸]
[a) 7-에톡시카르보닐이미다조[5,1-b]티아졸]
2-(N-포밀아미노)-2-(2-티아졸릴)초산에틸에스테르(M. Hatanaka and Ishimaru, Bull. Chem. Soc. Jan., Vol. 46 1973년 3600-3601 페이지에 기재된 방법에 의해 합성한 2-아미노-2-(2-티아졸)초산에틸에스테르를 통상방법에 의해 포밀화하여 얻음) 270㎎(1.26mmol)의 옥시염화인 용액 25㎖를 100℃(유조온도)로 1시간 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각하고 옥시염화인을 감압하 농축제거하였다. 얻어진 잔사에 소량의 얼음과 50% 탄산칼륨 수용액 15㎖를 가하여 교반한후, 염화메틸렌으로 3회 추출하였다.
유기층을 무수탄산칼륨으로 건조하고, 감압하 농축하고, 실리카겔 플래시 컬럼크로마토그래피로 정제(헥산:초산에틸=1:4로 용출)하여, 표제 화합물 7-에톡시카르보닐이미다조[5,1-b]티아졸 140㎎(57%)을 얻었다.
[b) 7-히드록시메틸이미다조[5,1-b]티아졸]
상기 a)로 얻은 7-에톡시카르보닐이미다조[5,1-b]티아졸 95㎎(.49mmol)의 테트라히드로퓨란(THF) 10㎖ 용액에 수소화나트륨 300㎎을 가하여 80℃(유조온도)에서 1시간 교반하였다. 반응액을 냉각한 후 빙냉하에 메탄올 15㎖를 소량씩가하고, 30분간 실온에서 교반하였다. 이 용액에 빙냉하 농 염산을 소량씩 가하여 1시간 실온에서 교반하였다. 감압하 농축하여 얻어진 잔사를 50% 탄산칼륨 수용액을 가하여 용해하고, 염화메틸렌으로 4회 추출하였다. 유기층을 무수탄산칼륨으로 건조하고, 감압하 농축하고, 실리카겔 플래시 컬럼크로마토그래피로 정제(메탄올:초산에틸=3:17로 용출)하여, 7-히드록시메틸이미다조[5,1-b]티아졸 30㎎(40%)을 얻었다.
[합성예 39]
[3-(카르바모일옥시메틸)이미다조[5,1-b]티아졸]
합성예 55로 얻은 3-(히드록시메틸)이미다조[5,1-b]티아졸 0.5g(3.24mmol)의 피리딘 5㎖ 용액에 빙냉하 클로로탄산페닐 0.54㎖(4.22mmol)을 가하여 동온도에서 40분간 교반한후, 실온으로 2.5시간 교반하였다. 이 용액에 빙냉하 암모니아로 포화시킨 메탄올 용액 20㎖를 가하고, 동온도에서 30분간 교반한 후, 실온에서 41시간 교반한후, 감압하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 세파덱스 LH-20의 컬럼크로마토그래피(클로로포름:메탄올=1:1)로 정제하여 표제 화합물 0.4g(62.6%)을 담황색 결정으로 얻었다.
[합성예 40]
[5-(메틸티오)이미다조[5,1-b]티아졸]
2-(아미노메틸)티아졸 0.5g(4.38mmol)과 트리에틸아민 1.22㎖(.8.76mmol)을 클로로포름 13㎖에 용해하고, 빙냉하에서 티오포스겐 0.35㎖(4.60mmol)의 클로로포름 10㎖ 용액을 적하하였다. 동 온도에서 1.5시간 교반한 후, 반응액을 감압하 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 플래시 컬럼크로마토그래피로 정제(초산에틸:클로로포름=3:1)하여, 5,6-디히드로-5-(티옥시)이미다조[5,1-b]티아졸 0.37g(53.8%)을 적색결정으로 얻었다. 이것을 N,N-디메틸포름아미드(DMF) 4㎖에 용해하여 이의 용액에 빙냉하에 요드화메틸 0.081㎖를 가하여 동 온도에서 1.5시간 교반하였다. 반응액을 감압하농축하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 플래시 컬럼크로마토그래피로 정제(초산에틸:클로로포름=1:1로 용출)하여, 상기 표제 화합물 0.616g(27.5%)을 적색 유상물질으로 얻었다.
[합성예 41]
[3-(포밀아미노)메틸이미다조[5,1-b]티아졸]
[a) 3-(부탈이미드)메틸이미다조[5,1-b]티아졸]
3-히드록시메틸이미다조[5,1-b]티아졸 1g(6.48mmol), 부탈리미드 1.91g(13mmol)과 트리페닐포스핀 3.39g(13mmol)의 무수테트라히드로퓨란 30㎖ 용액에 실온에서 디에틸 아조디카르복실레이트 2.26g(13mmol)을 가하여 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 감압하 농축하고, 톨루엔:초산에틸=5:1의 실리카겔 플래시 컬럼크로마토그래피로 정제하여, 상기 표제 화합물 1.41g(77%)을 얻었다.
[b) 3-아미노메틸이미다조[5,1-b]티아졸]
상기 a)의 화합물 5-(부탈이미드)메틸이미다조[5,1-b]티아졸 0.72g을 에탄올 15㎖에 용해하고, 무수히드라진 0.1㎖을 가하여, 1시간 가열환류하였다. 반응액을 냉각하고, 생성된 결정을 여과제거하였다. 여액을 감압 농축한 후, 물을 가하여 에탄올로 2회 세정하고, 감압하 농축하여 표제 화합물 0.338g(87%)을 얻었다.
[c) 3-(포밀아미노)메틸이미다조[5,1-b]티아졸]
상기 a)의 화합물 5-(부탈이미드)메틸이미다조[5,1-b]티아졸 0.33g을 디클로로메탄 10㎖에 용해하여 교반하면서 포름산 0.5㎖ 및 무수초산 0.5㎖를 미리혼합하고, 50℃에서 10분간 반응시킨 혼합물을 가하여 다시 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액에 포화중조수 20㎖를 가하여 유기층을 분리하였고, 수층을 디클로로메탄(10㎖, 2회)으로 다시 추출하였다. 유기층을 합쳐서 무수황산마그네슘으로 건조한 후 감압하에 농축 건조하여 상기 표제 화합물 0.338g(87%)을 얻었다.
[합성예 42]
[3-(tert-부톡시카르보닐아미노)메틸이미다조[5,1-b]티아졸]
3-아미오메틸이미다조[5,1-b]티아졸 0.33g을 디클로로메탄 10㎖에 용해하고, 트리에틸아민 1㎖와 디-tert-부틸-디카보네이트 200㎎ 및 진한암모니아수 5㎖을 가하여 다시 실온으로 30분 교반하였다. 유기층을 분리하였고, 수층을 디클로로메탄(10㎖, 2회)으로 다시 추출하였다. 유기층을 합쳐서 무수황산마그네슘으로 건조한후 농축 건조하여 상기 표제 화합물 0.49g(91%)을 얻었다.
[합성예 43]
[이미다조[5,1-b]티아졸-3-카르바알데히드]
합성예 55로 얻은 3-히드록시메틸이미다조[5,1-b]티아졸 0.211g을 디클로로메탄 20㎖에 현탁하고, 이산화망간 1.1g을 가하여 실온에서 16시간 교반하였다. 반응액을 여과한후, 감압하에 농축 건조하여 표제 화합물 0.146g(71%)를 얻었다.
[합성예 44]
[이미다조[5,1-b]티아졸-3-카르바알데히드옥시움]
합성예 43으로 얻은 이미다조[5,1-b]티아졸-3-카르바알데히드 0.12g을 에탄올 3㎖에 용해하고, 트리에틸아민 1㎖와 염산히드록실아민 0.06g을 가하고, 60℃에서 1시간 교반하였다. 반응액을 감압하 농축하고, 클로로포름:메탄올=20:1의 실리카겔 플래시 컬럼크로마토그래피로 정제하여, 표제화합물 0.72g(56%)을 얻었다.
[합성예 45]
[3-아세톡시메틸이미다조[5,1-b]티아졸]
합성예 55로 얻은 3-히드록시메틸이미다조[5,1-b]티아졸 0.15g을 디클로로메탄 4㎖에 용해하고, 교반하고, 무수초산 0.1㎖를 가하여 실온에서 3시간 교반하였다. 반응액에 포화 중조수 5㎖을 가하여 유기층을 분리하였고, 수층을 디클로로메탄(5㎖, 2회)으로 다시 추출하였다. 유기층을 합쳐서 무수황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에 농축 건조하여 상기 표제 화합물 0.181g(95%)을 얻었다.
[합성예 46]
[3-플루오로메틸이미다조[5,1-b]티아졸]
[a) 2-(tert-부톡시카르보닐아미노]메틸-4-히드록시메틸티아졸]
2-(tert-부톡시카르보닐아미노)메틸티아졸-3-카르본산에틸 0.52g의 에탄올 10㎖의 용액에 수소화보론리튬 200㎖을 가하고, 실온에서 30분간 교반하였다. 반응액에 아세톤 2㎖를 가하여 다시 30분간 교반하였다. 감압하 농축하고, 잔사에 디클로로메탄 15㎖와 포화식염수 15㎖를 가하여 10분간 교반한후, 유기층을 분리하였다. 수층을 디클로로메탄(5㎖, 2회)로 다시 추출하였다. 유기층을 합쳐서 무수황산마그네슘으로 건조한후, 감압하 농축 건조하여 표제 화합물 0.357g(81%)을 얻었다.
[b) 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)메틸-4-플루오로메틸티아조]
상기 a)의 화합물 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)메틸-4-히드록시메틸티아졸 1.0g의 디클로로메탄 20㎖의 용액에 디에틸아미노술파트리플루오라이드 0.6㎖를 빙냉하 가하여 실온에서 30분간 교반하였다. 반응액에 포화중조수 20㎖를 가하여 10분간 교반한 후, 유기층을 분리하고, 수층을 디클로로메탄(10㎖, 2회)로 다시 추출하였다. 유기층을 합치고, 무수황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하 농축하여 클로로포름:메탄올=50:1의 실리카겔 플래시 컬럼크로마토그래피로 정제하여, 상기 표제 화합물 0.535g(47%)을 얻었다.
[c) 3-플루오로메틸이미다조[5,1-b]티아졸]
상기 b)의 화합물 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)메틸-4-플루오로메틸티아졸 0.66g에 트리플루오로초산 2㎖를 가하고, 실온하 30분간 교반하였다. 반응액을 감압하 농축하고 포화중조수를 가하여 pH를 약 8로 하였다. 디클로로메탄 20㎖를 가하여 교반시키면서, 포름산 0.33㎖와 무수초산 0.33㎖를 미리 혼합하여 50℃에서 10분간 반응시킨 용액을 가하고, 다시 실온에서 1시간 교반하였다. 유기층을 분리하고, 수층을 다시 디클로로메탄(10㎖, 2회)으로 추출하였다. 한데 합친 유기층을 무수황산 마그네슘으로 건조하고, 감압하 농축 건조하여서, 미정제의 3-플루오로메틸-2-(포밀아미노)메틸티아졸 0.27g을 얻었다. 이것을 디클로로메탄 6㎖에 용해하고, -20℃에서 옥시염화인 4.2㎖를 가하여 실온에서 30분 교반하였다. 반응액을 감압하 농축한후, 옥시염화인 4.2㎖를 가하여, 100℃에서 30분간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각한 후, 감압하 농축 건조하였다. 잔사를 물 10㎖에 용해하고, 디클로로메탄 5㎖로 세정하였다. 이것에 포화중조수를 가하여 pH를 약 8로 하고, 디클로로메탄(10㎖, 2회)으로 추출하였다. 유기층을 합쳐 무수황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하 농축 건조하였다. 표제의 화합물 0.241g(58%)을 얻었다.
[합성예 47]
[3-(디플루오로메틸)이미다조[5,1-b]티아졸]
[a) 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)메틸티아졸-4-카르바알데히드]
2-(tert-부톡시카르보닐아미노)메틸-4-히드록시메틸티아졸 0.651g으로 합성예 43과 동일하게 처리하여 표제의 화합물 0.505g(78%)을 얻었다.
[b) 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)메틸-4-디플루오로메틸티아졸]
상기 a)의 화합물 2-(tert-부톡시카르보닐아미노]메틸티아졸-4-카르바알데히드 0.533g으로 합성예 46(b)와 동일하게 처리하여 표제의 화합물 0.505g(78%)을 얻었다.
[c) 3-(디플루오로메틸)이미다조[5,1-b]티아졸]
상기 b)의 화합물 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)메틸-4-디플루오로메틸티아졸 1.6g으로 합성예 46(c)와 동일하게 처리하여 표제의 화합물 0.873g(83%)을 얻었다.
[합성예 48]
[3-메톡시메틸이미다조[5,1-b]티아졸]
[a) 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)메틸-4-메틱소메틸티아졸]
2-(tert-부톡시카르보닐아미노)메틸-4-히드록시메틸티아졸 0.412g을 아세트니트릴 8㎖에 용해하고, 산환은 0.98g과 요드화메틸 0.5㎖를 가하여 실온에서 6시간 교반하였다. 반응액을 여과한 후 농축건조하여, 표제 화합물 0.385g(89%)을 얻었다.
[b) 3-메톡시메틸이미다조[5,1-b]티아졸]
상기 a)의 화합물 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)메틸-4-메톡시메틸티아졸 0.385g으로 합성예 46(c)와 동일하게 처리하여 표제의 화합물 0.211g(81%)을 얻었다.
[합성예 49]
[3-메틸이미다조[5,1-b]티아졸-2-카르복시아미드]
[a) 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)메틸-4-메틸티아졸-5-카르복산에틸]
(tert-부톡시카르보닐아미노)아세토티오아미드 5.02g의 에탄올 75㎎ 용액에 2-클로로아세트초산에틸 3.92㎖와 탄산칼슘 2.75g을 가하여 50℃에서 6시간 교반하였다. 반응용액을 여과한 후, 감압 농축하여, 톨루엔:초산에틸=5:1의 실리카겔 플래시 컬럼크로마토그래피로 정제하여, 상기 표제 화합물 5.65g(71%)을 얻었다.
[b) 3-메틸이미다조[5,1-b]티아졸-2-카르본산에틸]
상기 a)의 화합물 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)메틸-4-메틸티아졸-5-카르본산에틸 5.6g으로 합성예 6(c)와 동일하게 처리하여 표제의 화합물 2.85g(73%)을 얻었다.
[c) 3-메틸이미다조[5,1-b]티아졸-2-카르복시아미드]
상기 b)의 화합물 3-메틸이미다조[5,1-b]티아졸-2-카르본산에틸 0.5g을 암모니아 포화메탄올 용액 30㎖에 용해하고, 실온에서 40시간 반응시켰다. 반응액을 감압하 농축한후, 물 100㎖를 가하였다. 침전을 취하고, 감압하 건조하여 표제의 화합물 0.342g(79%)을 얻었다.
[합성예 50]
[3-(에톡시카르보닐메틸)이미다조[5,1-b]티아졸]
[a) 2-(tert-부톡시카르보닐아미노메틸)-4-에톡시카르보닐메틸)티아졸]
(tert-부톡시카르보닐아미노)아세트티오아미드 2g을 N,N-디메틸포름아미드 30㎖에 용해하고, 4-클로로아세트초산에틸에스테르 1.903g, 탄산칼슘 526㎖ 및 브롬화나트륨 1.190g을 가하여 실온에서 3시간 40℃로 1시간 교반하였다. 불용물을 여과한 후 여액을 초산에틸 300㎖와 20% 식염수 200㎖의 혼액에 투입하고, 교반후 분액하였다. 유기층을 20% 식염수로 세정하고, 무수황산 마그네슘으로 건조한후, 감압하에 용매를 증발 제거하였다. 잔사를 톨루엔:초산에틸=3:1의 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여, 상기 표제 화합물 3.053g(97%)을 얻었다.
[b) 3-(에톡시카르보닐메틸)이미다조[5,1-b]티아졸]
상기 a)의 화합물 2-(tert-부톡시카르보닐아미노메틸)-4-에톡시카르보닐메틸)티아졸 1.00g을 이용하여 합성예 11(b)와 동일하게 처리하여 표제의 화합물 0.574㎎(81%)을 얻었다.
[합성예 51]
[3-(카르바모일메틸)이미다조[5,1-b]티아졸]
합성예 50으로 얻은 3-(에톡시카르보닐메틸)이미다조[5,1-b]티아졸 574㎎을 이용하여 합성예 12와 동일하게 하여 표제 화합물을 352㎎(71%)을 얻었다.
[합성예 52]
[3-(2-히드록시에틸)이미다조[5,1-b]티아졸]
합성예 50으로 얻은 3-(에톡시카르보닐메틸)이미다조[5,1-b]티아졸 900㎎을메탄올 20㎖에 용해하고, 빙냉하 수소화보론나트륨 810㎎을 가하고, 실온에서 2시간 30분간 교반하였다. 진한 염산 2㎖를 가하여, 실온에서 15분간 교반, 감압하 농축하고, 용매를 증발제거하였다. 잔사에 물 20㎖를 가하고, 탄산수소나트륨으로 pH를 7.5로 조정한후 감압하에서 물을 증발제거하였다. 잔사에 디클로로메탄 50㎖를 가하고, 계속해서 무수황산마그네슘을 가하였다. 불용물을 여과한후, 감압하에 용매를 증발제거하고, 남은 고체를 초산에틸 10㎖와 에테르 50㎖의 혼합액으로 세정하여 표제 화합물 476g(66%)을 얻었다.
[합성예 53]
[5-아세톡시메틸이미다조[5,1-b]티아졸]
합성예 10으로 얻은 5-히드록시메틸이미다조[5,1-b]티아졸 0.231g(1.50mmol)의 디클로로메탄 8㎖ 용액에 빙냉하 무수초산 0.156㎖(1.65mmol)를 가하여 실온에서 20시간 교반하였다. 반응액에 물 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하여 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조 하고, 감압하 농축하였다. 잔사를 클로로포름:메탄올=30:1의 실리카겔 플래시 컬럼크로마토그래피로 정제하여, 상기 표제 화합물 0.237g(81%)을 얻었다.
[합성예 54]
[(5-(포밀아미노메틸이미다조[5,1-b]티아졸-3-카르복시아미드]
합성예 21로 얻은 5-(tert-부톡시카르보닐아미노)메틸이미다조[5,1-b]티아졸-3-카르복시아미드 0.296㎎에 트리플루오로초산 8㎖ 용액을 가하여 실온에서 30분간 교반하였다. 감압하 농축 건조하였다. 잔사에 염화메틸렌 50㎖, 테트라히드로퓨란 50㎖ 및 트리에틸아민 1㎖를 가하여 잘 교반하였다. 이것에 미리 50℃에서 10분간 가열하여 실온으로한 포름산 2㎖와 무수초산 1㎖의 혼합액을 가하여 14시간 교반하였다. 생성된 결정을 취하고, 감압건조하여 상기 표제 화합물 0.214g을 얻었다.
[합성예 55]
[3-히드록시메틸이미다조[5,1-b]티아졸]
합성예 11로 얻은 이미다조[5,1-b]티아졸-3-카르본산에틸 0.80g의 메탄올 16㎖ 용액에 수소화보론나트륨 400㎎을 가하고, 실온에서 2시간 30분간 교반하였다. 반응액에 아세톤 3㎖을 적하하고, 30분간 교반하였고, 감압하 농축건조하였다. 잔사에 염화메틸렌 20㎖와 포화식염수 20㎖를 가하여 10분간 교반한 후, 유기층을 분리하고, 수층을 염화메틸렌(20㎖, 2회)으로 추출하였다. 유기층을 합쳐 무수황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하 농축 건조하여 표제 화합물 0.615g을 담갈색 결정으로 얻었다.
[합성예 56]
[3-시아노이미다조[5,1-b]티아졸]
이미다조[5,1-b]티아졸-3-카르복시아미드 0.334g(합성예 12참조)로 합성예 28과 동일한 방법을 이용하여 표제 화합물을 0.149g(50%)을 얻었다.
[실시예 1]
[(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미드]-3-(이미다조[5,1-b]티아조리움-6-일)메틸-3-세펨-4-카르복실레이트]
[분자내염]
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노]아세트아미드]-3-클로로메틸-3-세펨-4-카르본산p-메톡시벤질에스테르 0.397g(0.5mmol)의 아세톤(8㎖) 용액에 아르곤 분위기하 실온에서 이미다조[5,1-b]티아졸(합성예1) 0.075g(0.6mmol) 및 요드화나트륨 0.0824g(0.55mmol)을 가하여, 10분간 잘 교반하였다. 반응액을 차광시켜 밤새 방치한 후, 아세톤을 감압하 증발제거하였다. 잔사에 디클로로메탄 30㎖와 물 20㎖를 가하여 잘 교반하였다. 유기층을 분리하여 무수황산마그네슘으로 건조한후, 감압하 농축건조하였다. 잔사에 아니졸 1㎖를 가하여 잘 교반한후, 빙냉하 트리플루오로 초산 10㎖를 가하여 1시간 교반하였다. 반응애게 -10℃로 냉각한 이소프로필에테르 50㎖를 가하여 생성된 침전을 취하여 이소프로필에테로 50㎖로 2회 세정하였다. 이것을 감압하 건조한 후, 물 30㎖에 현탁시키고, 잘 교반하면서 탄산수소나트륨을 가하여 pH 7.5로 조정하였다. 이것을 다이야이온 HP 20 레진 50㎖의 컬럼크로마토그래피(용리액:물 200㎖, 10%메탄올수용액 200㎖, 20% 메탄올 수용액 200㎖)로 정제하였다. 목적물을 함유한 분획을 농축건조하여 이것을 세파덱스 LH 20 100㎖의 컬럼크로마토그래피(50% 메탄올수용액)로 더욱 정제한 후, 감압하 농축하고, 동결건조하여 표제화합물 0.032g을 얻었다.
[실시예 2]
[(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-((S)-1-카르복시에톡시이미노)아세트아미드]-3-(이미다조[5,1-b]티아조리움-6-일)메틸-3-세펨-4-카르복실레이트(분자내염)]
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-((S)-1-디페닐메톡시카르보닐에톡시이미노]아세트아미드-3-클로로메틸-3-세펨-4-카르복산p-메톡시벤질에스테르 1.019g(1.00mmol), 이미다조[5,1-b]티아졸(합성예 1) 0.137g(1.1mmol) 및 요드화나트륨 0.165g(1.1mmol)로부터 실시예 1과 동일하게 하여 표제화합물의 나트륨염 0.310g을 얻었다.
[실시예 3]
[(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(1-카르복시-1-메틸에톡시이미노)아세트아미드]-3-(이미다조[5,1-b]티아조리움-6-일)메틸-3-세펨-4-카르복실레이트(분자내염)
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-(1-디페닐메톡시카르보닐-1-메틸에톡시이미노]아세트아미드-3-클로로메틸-3-세펨-4-카르본산p-메톡시벤질에스테르 0.516g(0.50mmol), 이미다조[5,1-b]티아졸(합성예1) 0.0745g(0.60mmol) 및 요드화나트륨 0.090g(0.60mmol)로부터 실시예 1과 동일하게 하여 표제화합물의 나트륨염 0.067g을 얻었다.
[실시예 4]
[(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미드]-3-(3-메틸이미다조[5,1-b]티아조리움-6-일)메틸-3-세펨-4-카르복실레이트(분자내염)]
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노]아세트아미드]-3-클로로메틸-3-세펨-4-카르본산p-메톡시벤질에스테르 0.397g(0.5mmol), 3-메틸이미다조[5,1-b]티아졸(합성예2) 0.083g(0.6mmol) 및 요드화나트륨 0.090g(0.60mmol)로부터 실시예 1과 동일하게 하여 표제화합물을 얻었따.
[실시예 5]
[(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-((S)-1-카르복시에톡시이미노)아세트아미드]-3-(3-메틸이미다조[5,1-b]티아조리움-6-일)메틸-3-세펨-4-카르복실레이트(분자내염)]
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-((S)-1-디페닐메톡시카르보닐에톡시이미노]아세트아미드]-3-클로로메틸-3-세펨-4-카르본산p-메톡시벤질에스테르 0.509g(0.50mmol), 3-메틸이미다조[5,1-b]티아졸 (합성예2) 0.083g(0.6mmol) 및 요드화나트륨 0.075g(0.5mmol)로부터 실시예 1과 동일하게 하여 표제화합물의 나트륨염 0.072g을 얻었다.
[실시예 6]
[(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미드]-3-(5-메틸이미다조[5,1-b]티아조리움-6-일)메틸-3-세펨-4-카르복실레이트(분자내염)]
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노]아세트아미드-3-클로로메틸-3-세펨-4-카르본산p-메톡시벤질에스테르 0.397g(0.50mmol), 5-메틸이미다조[5,1-b]티아졸(합성예3) 0.0835g(0.6mmol) 및 요드화나트륨 0.090g(0.6mmol)로부터 실시예 1과 동일하게 하여 표제화합물의 나트륨염 0.037g을 얻었다.
[실시예 7]
[(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-((S)-2-카르복시에톡시이미노)아세트아미드]-3-(5-메틸이미다조[5,1-b]티아조리움-6-일)메틸-3-세펨-4-카르복실레이트(분자내염)]
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-((S)-1-디페닐메톡시카르보닐에톡시이미노)아세트아미드-3-클로로메틸-3-세펨-4-카르본산p-메톡시벤질에스테르 0.509g(0.50mmol), 5-메틸이미다조[5,1-b]티아졸(합성예3) 0.083g(0.6mmol) 및 요드화나트륨 0.090g(0.6mmol)로부터 실시예 1과 동일하게 하여, 표제화합물의 나트륨염 0.045g을 얻었다.
[실시예 8]
[(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미드]-3-(3-에틸이미다조[5,1-b]티아조리움-6-일)메틸-3-세펨-4-카르복실레이트(분자내염)]
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-(메톡시이미노]아세트아미드-3-클로로메틸-3-세펨-4-카르본산p-메톡시벤질에스테르, 3-에틸이미다조[5,1-b]티아졸(합성예4) 및 요드화나트륨로부터 실시예 1과 동일하게 하여 표제화합물을 40% 얻었다.
[실시예 9]
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-((S)-1-카르복시에톡시이미노)아세트아미드]-3-(3-에틸이미다조[5,1-b]티아조리움-6-일)메틸-3-세펨-4-카르복실레이트(분자내염)]
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-((S)-1-디페닐메톡시카르보닐에톡시이미노)아세트아미드]-3-클로르메틸-3-세펨-4-카르본산p-메톡시벤질에스테르, 3-에틸이미다조[5,1-b]티아졸(합성예4) 및 요드화나트륨으로부터 실시예 1과 동일하게 하여 표제화합물의 나트륨염을 38%의 수율로 얻었다.
[실시예 10]
[(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미드]-3-(2,3-메틸이미다조[5,1-b]티아조리움-6-일)메틸-3-세펨-4-카르복실레이트(분자내염)]
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노]아세트아미드]-3-클로르메틸-3-세펨-4-카르본산p-메톡시벤질에스테르 0.238g, 2,3-디메틸이미다조[5,1-b]티아졸(합성예 5) 0.055g 및 요드화나트륨으로부터 실시예 1과 동일하게 하여 표제화합물 0.035g을 얻었다.
[실시예 11]
[(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-((S)-1-카르복시에톡시이미노)아세트아미드]-3-(2,3-디메틸이미다조[5,1-b]티아조리움-6-일)메틸-3-세펨-4-카르복실레이트(분자내염)]
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-((S)-1-디페닐메톡시카르보닐에톡시이미노)아세트아미드]-3-클로르메틸-3-세펨-4-카르복산p-메톡시벤질에스테르 0.305g, 2,3-디메틸이미다조[5,1-b]티아졸(합성예5) 0.055g 및 요드화나트륨으로부터 실시예 1과 동일하게 하여 표제화합물의 나트륨염 0.061g을 얻었다.
[실시예 12]
[(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미드]-3-(2,3-프로파이미다조[5,1-b]티아조리움-6-일)메틸-3-세펨-4-카르복실레이트(분자내염)]
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노]아세트아미드]-3-클로르메틸-3-세펨-4-카르본산p-메톡시벤질에스테르 0.238g, 2,3-프로파노이미다조[5,1-b]티아졸(합성예6) 0.059g 및 요드화나트륨으로부터 실시예 1과 동일하게 표제화합물 0.031g을 얻었다.
[실시예 13]
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-((S)-1-카르복시에톡시이미노)아세트아미드]-3-(2,3-프로파노이미다조[5,1-b]티아조리움-6-일)메틸-3-세펨-4-카르복실레이트(분자내염)]
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-((S)-1-디페닐메톡시카르보닐에톡시이미노)아세트아미드]3-클로르메틸-3-세펨-4-카르본산p-메톡시벤질에스테르 0.305g, 2,3-프로파노이미다조[5,1-b]티아졸(합성예6) 0.059g 및 요드화나트륨으로부터 실시예 1과 동일하게 하여 표제 화합물의 나트륨염 0.042g을 얻었다.
[실시예 14]
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-((S)-1-카르복시에톡시이미노)아세트아미드]-3-(5-에톡시카르보닐이미다조[5,1-b]티아조리움-6-일)메틸-3-세펨-4-카르복실레이트(분자내염)]
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-((S)-1-디페닐메톡시카르보닐에톡시이미노)아세트아미드]-3-클로르메틸-3-세펨-4-카르본산p-메톡시벤질에스테르 0.509g(50m㏖), 이미다조[5,1-b]티아졸-5-카르본산에틸(합성예9) 0.1118g(0.6m㏖) 및 요드화나트륨 0.090g(0.6m㏖)으로부터 실시예 1과 동일하게 하여 표제화합물의 나트륨염 0.013g을 얻었다.
[실시예 15]
[(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-((S)-1-카르복시에톡시이미노)아세트아미드]-3-(5-히드록시메틸이미다조[5,1-b]티아조리움-6-일)메틸-3-세펨-4-카르복실레이트(분자내염)]
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-((S)-1-디페닐메톡시카르보닐에톡시이미노)아세트아미드]-3-클로르메틸-3-세펨-4-카르본산p-메톡시벤질에스테르 0.509g(50mmol), 5-히드록시메틸이미다조[5,1-b]티아졸(합성예3) 0.093g(0.6mmol) 및 요드화나트륨 0.090g(0.6mmol) 으로 부터 실시예 1과 동일하게 표제화합물의 나트륨염 0.056g을 얻었다.
[실시예 16]
[(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미드]-3-(5-메틸이미다조[5,1-b]티아조리움-6-일)메틸-3-세펨-4-카르복실레이트(분자내염)]
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노]아세트아미드-3-클로르로메틸-3-세펨-4-카르본산p-메톡시벤질에스테르 0.165g, 2-메틸이미다조[5,1-b]티아졸(합성예7) 0.034g 요드화나트륨으로부터 실시예 1과 동일하게 하여 표제화합물의 나트륨염 0.031g을 얻었다.
[실시예 17]
[(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-((S)-1-카르복시에톡시이미노)아세트아미드]-3-(2-메틸이미다조[5,1-b]티아조리움-6-일)메틸-3-세펨-4-카르복실레이트(분자내염)]
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-((S)-1-디페닐메톡시카르보닐에톡시이미노)아세트아미드]-3-클로르메틸-3-세펨-4-카르본산p-메톡시벤질에스테르 0.151g, 2-메틸이미다조[5,1-b]티아졸(합성예7) 0.025g 및 요드화나트륨으로부터 실시예 1과 동일하게 하여 표제화합물의 나트륨염 0.022g을 얻었다.
[실시예 18]
[(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-((S)-1-카르복시에톡시이미노)아세트아미드]-3-(3-에톡시카르보닐이미다조[5,1-b]티아조리움-6-일)메틸-3-세펨-4-카르복실레이트(분자내염)]
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-((S)-1-디페닐메톡시카르보닐이미노)아세트아미드]-3-클로르메틸-3-세펨-4-카르본산p-메톡시벤질에스테르 0.303g, 아미다조[5,1-b]티아졸-3-카르본산에틸(합성예11) 0.065g 및 요드화나트륨 0.047g으로부터 실시예 1과 동일하게 하여 표제화합물의 나트륨염 0.049g(24%)을 얻었다.
[실시예 19]
[(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-((S)-1-카르복시에톡시이미노)아세트아미드]-3-(3-히드록시메틸이미다조[5,1-b]티아조리움-6-일)메틸-3-세펨-4-카르복실레이트(분자내염)]
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-((S)-1-디페닐메톡시카르보닐에톡시이미노)아세트아미드]-3-클로르메틸-3-세펨-4-카르본산p-메톡시벤질에스테르 0.303g, 3-히드록시메틸이미다조[5,1-b]티아졸(합성예11) 0.051g 및 요드화나트륨 0.047g으로부터 실시예 1과 동일하게 하여 표제화합물의 나트륨염 0.051g(27%)을 얻었다.
[실시예 20]
[(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-((S)-1-카르복시에톡시이미노)아세트아미드]-3-(3-플루오로메틸이미다조[5,1-b]티아조리움-6-일)메틸-3-세펨-4-카르복실레이트(분자내염)]
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-((S)-1-디페닐메톡시카르보닐에톡시이미노)아세트아미드]-3-클로르메틸-3-세펨-4-카르본산p-메톡시벤질에스테르 0.303g, 3-플루오로메틸이미다조[5,1-b]티아졸 0.052g 및 요드화나트륨 0.047g으로부터 실시예 1과 동일하게 하여 표제화합물의 나트륨염 0.048g(25%)을 얻었다.
[실시예 21]
[(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-((S)-1-카르복시에톡시이미노)아세트아미드]-3-(3-(N-메틸카르바모일)이미다조[5,1-b]티아조리움-6-일)메틸-3-세펨-4-카르복실레이트(분자내염)
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-((S)-1-디페닐메톡시카르보닐에톡시이미노)아세트아미드]-3-클로르메틸-3-세펨-4-카르본산p-메톡시벤질에스테르 0.303g, 아미다조[5,1-b]티아졸-3-N-메틸카르복시아미드 0.065g 및 요드화나트륨 0.060g으로부터 실시예 1과 동일하게 하여 표제화합물의 나트륨염 0.036g(25%)을 얻었다.
[실시예 22]
[(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸)-4-일)-2-((S)-1-카르복시에톡시이미노)아세트아미드]-3-(3-시아노이미다조[5,1-b]티아조리움-6-일)메틸-3-세펨-4-카르복실레이트(분자내염)
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-((S)-1-디페닐메톡시카르보닐에톡시이미노)아세트아미드]-3-클로르메틸-3-세펨-4-카르본산p-메톡시벤질에스테르 0.303g, 3-시아노이미다조[5,1-b]티아졸(합성예56) 0.049g 및 요드화나트륨 0.047g으로부터 실시예 1과 동일하게 하여 표제화합물의 나트륨염 0.041g(22%)을 얻었다.
[실시예 23]
[(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸)-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미드]-3-(7-메틸이미다조[5,1-b]티아조리움-6-일)메틸-3-세펨-4-카르복실레이트(분자내염)]
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미드]-3-클로르메틸-3-세펨-4-카르본산p-메톡시벤질에스테르 0.238g(0.30mmol), 7-메틸이미다조[5,1-b]티아졸(합성예8) 0.050g(0.36mmol) 및 요드화나트륨 0.090g(0.6mmol)으로부터 실시예 1과 동일하게 하여 표제화합물 0.032g을 얻었다.
[실시예 24]
[(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸)-4-일)-2-((S)-1-카르복시에톡시이미노)아세트아미드]-3-(7-메틸이미다조[5,1-b]티아조리움-6-일)메틸-3-세펨-4-카르복실레이트(분자내염)]
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-((S)-1-디페닐메톡시카르보닐에톡시이미노)아세트아미드]-3-클로르메틸-3-세펨-4-카르본산p-메톡시벤질에스테르 0.305g(0.30mmol), 7-메틸이미다조[5,1-b]티아졸(합성예8) 0.050g(0.36mmol) 및 요드화나트륨 0.090g(0.6mmol)으로부터 실시예 1과 동일하게 하여 표제화합물의 나트륨염 0.066g을 얻었다.
[실시예 25]
[(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸)-4-일)-2-((S)-1-카르복시에톡시이미노)아세트아미드]-3-(3-카르바모일이미다조[5,1-b]티아조리움-6-일)메틸-3-세펨-4-카르복실레이트(분자내염)]
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-((S)-1-디페닐메톡시카르보닐에톡시이미노)아세트아미드]-3-클로르메틸-3-세펨-4-카르본산p-메톡시벤질에스테르 0.303g의 아세톤 5㎖ 용액에 요드화 0.047g을 가하여 3시간 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축한후, N,N-디메틸포름아미드(DMF) 1.5㎖에 용해하였다. 이것에 이미다조[5,1-b]티아졸-3-카르복시아미드(합성예 12) 0.055g을 가하여 실온하에 16시간 교반하였다. 반응액을 초산에틸 20㎖로 희석하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압하 농축건조하였다. 잔사에 아니졸 1㎖와 트리플루오로 초산 2㎖를 가하고, 빙냉하 1시간 교반하였다. 반응액에 이소프로필에테르를 가하여 생성된 침전을 여과취하였다. 이것을 탄산수소나트륨 수용액에 용해한후, 다이야이온 HP20, 세파덱스 LH20의 컬럼크로마토그래피로 차례로 정제하여 표제화합물의 나트륨염 0.050g(26%)을 얻었다.
[실시예 26]
[(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸)-4-일)-2-((S)-1-카르복시에톡시이미노)아세트아미드]-3-(3-카르바모일-5-메틸이미다조[5,1-b]티아조리움-6-일)메틸-3-세펨-4-카르복실레이트(분자내염)]
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-((S)-1-디페닐메톡시카르보닐에톡시이미노)아세트아미드]-3-클로르메틸-3-세펨-4-카르본산p-메톡시벤질에스테르 0.303g, 5-메틸이미다조[5,1-b]티아졸-3-카르복시아미드 0.065g 및 요드화나트륨 0.047g으로부터 실시예 25과 동일하게 하여 표제화합물의 나트륨염 0.006g(3%)을 얻었다.
[실시예 27]
[(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸)-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미드]-3-(3-카르바모일이미다조[5,1-b]티아조리움-5-일)메틸-3-세펨-4-카르복실레이트(분자내염)]
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노]아세트아미드]-3-클로르메틸-3-세펨-4-카르본산p-메톡시벤질에스테르 0.235g, 이미다조[5,1-b]티아졸-3-카르복시아미드(합성예12) 0.055g 및 요드화나트륨 0.047g으로부터 실시예 25와 동일하게 하여 표제화합물 0.032g(19%)을 얻었다.
[실시예 28]
[(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-(아미노-1,2,4-티아졸-3-일)-2-((S)-1-카르복시에톡시이미노)아세트아미드]-3-(3-카르바모일이미다조[5,1-b]티아조리움-6-일)메틸-3-세펨-4-카르복실레이트(분자내염)]
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-트리틸아미노-1,2,4-티아졸-3-일)-2-((S)-1-디페닐메톡시카르보닐에톡시이미노)아세트아미드]-3-클로르메틸-3-세펨-4-카르본산p-메톡시벤질에스테르 0.303g, 이미다조[5,1-b]티아졸-3-카르복시아미드(합성예12) 0.055g 및 요드화나트륨 0.047g으로부터 실시예 25와 동일하게 하여 표제화합물의 나트륨염 0.048g(25%)을 얻었다.
[실시예 29]
[(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸)-4-일)-2-((S)-1-카르복시에톡시이미노)아세트아미드]-3-(3-카르바모일-5-히드록시메틸이미다조[5,1-b]티아조리움-6-일)메틸-3-세펨-4-카르복실레이트(분자내염)]
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-((S)-1-디페닐메톡시카르보닐에톡시이미노)아세트아미드]-3-클로르메틸-3-세펨-4-카르본산p-메톡시벤질에스테르 0.303g, 5-히드록시메틸이미다조[5,1-b]티아졸-3-카르복시아미드 0.065g 및 요드화나트륨 0.047g으로부터 실시예 25와 동일하게 하여 표제화합물의 나트륨염 0.026g(13%)을 얻었다.
[실시예 30]
[(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-(아미노-1,2,4-티아졸)-3-일)-2-메톡시이미노)아세트아미드]-3-(이미다조[5,1-b]티아조리움-6-일)메틸-3-세펨-4-카르복실레이트(분자내염)]
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아졸-3-일)-2-메톡시이미노아세트아미드]-3-아세톡시메틸-3-세펨-4-카르본산나트륨 0.215g의 물1㎖ 아세트니트릴 1㎖의 혼합용액에 요드화나트륨 0.675g과 이미다조[5,1-b]티아졸 0.168g을 가하여 70℃에서 4시간 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각한후 아세톤 20㎖를 가하였다. 생성된 침전을 여과하고, 다이야이온 HP20, 세파덱스 LH20의 컬럼크로마토그래피로 차례로 정제하여 표제화합물 0.007g을 얻었다.
[실시예 31]
[(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-(아미노-1,2,4-티아졸-3-일)-2-메톡시이미노아세트아미드]-3-(5-히드록시메틸이미다조[5,1-b]티아조리움-6-일)메틸-3-세펨-4-카르복실레이트(분자내염)]
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아졸-3-일)-2-메톡시이미노아세트아미드]-3-클로르메틸-3-세펨-4-카르본산p-메톡시벤질에스테르 0.553g(1.00mmol)의 아세톤 10㎖ 용액에 요드화나트륨 0.180g(1.20mmol)과 5-히드록시메틸이미다조[5,1-b]티아졸(합성예 10) 0.093g(1.20mmol)을 차례로 가하여 아르곤 분위기하에서 차광하여 실온에서 밤새교반하였다. 반응액에 초산에틸 20㎖를 가하고, 교반한 후, 침전을 여과취하고, 감압건조하였다. 얻어진 분말을 메탄올 30㎖에 용해하고, 이것에 트리플루오로 초산으로 pH롤 5.5-6으로 조정한 2N-트리플루오로초산나트륨 수용액 20㎖를 가하여 교반한 후, 약 10㎖까지 감압 농축하였다. 생성된 침전을 여과취하고, 감압 건조하였다. 이것에 빙냉으로 아니졸 2㎖와 트리플루오로 초산 10㎖를 차례로 가하고, 빙냉하 1시간 교반하였다. 반응액에 -10℃로 냉각한 이소프로필에테르 50㎖를 가하여 생성된 침전을 여과취하여 감압 건조하였다. 이것에 물 30㎖를 현탁시켜 잘 교반하면서 탄산수소나트륨을 가하여 pH7.5로 조정하였다. 이것을 다이야이온 HP20레진 50㎖의 컬럼크로마토그래피(용리액:물200㎖, 10%메탄올 수용액 200㎖, 20%메탄올 수용액 200㎖, 30%메탄올수용액 200㎖)로 정제하였다. 목적물을 함유한 분획을 농축 건조하고, 이것을 세파덱스 LH 20 200㎖의 칼럼로마토그래피(50%메탄올 수용액)로 다시 정제한후, 감압하 농축하고, 동결건조하여 표제화합물 0.133g을 얻었다.
[실시예 32]
[(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-(아미노-1,2,4-티아졸-3-일)-2-메톡시이미노아세트아미드]-3-(3-메틸이미다조[5,1-b]티아조리움-6-일)메틸-3-세펨-4-카르복실레이트(분자내염)]
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아졸-3-일)-2-메톡시이미노아세트아미드]-3-클로르메틸-3-세펨-4-카르본산p-메톡시벤질에스테르 0.276g(0.5mmol), 3-메틸이미다조[5,1-b]티아졸(합성예2) 0.083g(0.6mmol) 및 요드화나트륨 0.09g(0.6mmol)으로부터 실시예 31와 동일하게 하여 표제화합물 0.052g을 얻었다.
[실시예 33]
[(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-(아미노-1,2,4-티아졸-3-일)-2-메톡시이미노아세트아미드]-3-(5-메틸이미다조[5,1-b]티아조리움-6-일)메틸-3-세펨-4-카르복실레이트(분자내염)]
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아졸-3-일)-2-메톡시이미노아세트아미드]-3-클로르메틸-3-세펨-4-카르본산p-메톡시벤질에스테르 0.276g(0.5mmol) , 5-메틸이미다조[5,1-b]티아졸(합성예3) 0.083g(0.6mmol) 및 요드화나트륨 0.09g(0.6mmol)으로부터 실시예 31와 동일하게 하여 표제화합물 0.037g을 얻었다.
[실시예 34]
[(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-메톡시이미노아세트아미드]-3-(5-포르밀아미노)메틸이미다조[5,1-b]티아졸리움-6-일)메틸-3-세펨-4-카르복실레이트(분자내염)]
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-메톡시이미노아세트아미드]-3-클로로메틸-3-세펨-4-카르본산p-메톡시벤질에스테르 0.221g(0.4mmol), 5-(포르밀아미노)메틸이미다조[5,1-b]티아졸(합성예15) 0.091g(0.5mmol), 및 요오드화 나트륨 0.075g(0.50mmol)으로 실시예 31과 동일하게 실시하여, 표제화합물 0.012g을 얻었다.
[실시예 35]
[(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-메톡시이미노아세트아미드]-3-(7-메틸이미다조[5,1-b]티아졸리움-6-일)메틸-3-세펨-4-카르복실레이트(분자내염)]
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-메톡시이미노아세트아미드]-3-클로로메틸-3-세펨-4-카르본산p-메톡시벤질에스테르 0.166g(0.30mmol), 7-메틸이미다조[5,1-b]티아졸(합성예8) 0.050g(0.36mmol), 및 요오드화 나트륨 0.090g(0.60mmol)으로 실시예 31과 동일하게 실시하여, 표제화합물 0.023g을 얻었다.
[실시예 36]
[(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-메톡시이미노아세트아미드]-3-(3-히드록시메틸이미다조[5,1-b]티아졸리움-6-일)메틸-3-세펨-4-카르복실레이트(분자내염)]
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-메톡시이미노아세트아미드]-3-클로로메틸-3-세펨-4-카르본산p-메톡시벤질에스테르 0.161g, 3-히드록시메틸이미다조[5,1-b]티아졸(합성예9), 0.051g, 및 요오드화 나트륨 0.047g으로 실시예 31과 동일하게 실시하여, 표제화합물 0.031g(19%)을 얻었다.
[실시예 37]
[(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-메톡시이미노아세트아미드]-3-(3-플루오로메틸이미다조[5,1-b]티아졸리움-6-일)메틸-3-세펨-4-카르복실레이트(분자내염)]
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-메톡시이미노아세트아미드]-3-클로로메틸-3-세펨-4-카르본산p-메톡시벤질에스테르 0.161g, 3-플루오로메틸이미다조[5,1-b]티아졸 0.052g, 및 요오드화 나트륨 0.047g으로 실시예 31과 동일하게 실시하여, 표제화합물 0.023g을 얻었다.
[실시예 38]
[(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-메톡시이미노아세트아미드]-3-(3-(N-메틸카바모일)이미다조[5,1-b]티아졸리움-6-일)메틸-3-세펨-4-카르복실레이트(분자내염)]
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-메톡시이미노아세트아미드]-3-클로로메틸-3-세펨-4-카르본산p-메톡시벤질에스테르 0.161g, 이미다조[5,1-b]티아졸-3-N-메틸카르복시아미드 0.060g, 및 요오드화 나트륨 0.047g으로 실시예 31과 동일하게 실시하여, 표제화합물 0.045g(26%)을 얻었다.
[실시예 39]
[(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-메톡시이미노아세트아미드]-3-(3-시아노이미다조[5,1-b]티아졸리움-6-일)메틸-3-세펨-4-카르복실레이트(분자내염)]
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-메톡시이미노아세트아미드]-3-클로로메틸-3-세펨-4-카르본산p-메톡시벤질에스테르 0.161g, 3-시아노이미다조[5,1-b]티아졸(합성예 56) 0.049g, 및 요오드화 나트륨 0.047g으로 실시예 31과 동일하게 실시하여, 표제화합물 0.030g(18%)을 얻었다.
[실시예 40]
[(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-메톡시이미노아세트아미드]-3-(5-메톡시카르보닐메틸)이미다조[5,1-b]티아졸리움-6-일)메틸-3-세펨-4-카르복실레이트(분자내염)]
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-메톡시이미노아세트아미드]-3-클로로메틸-3-세펨-4-카르본산p-메톡시벤질에스테르, 이미다조[5,1-b]티아졸-5-일 초산메틸(합성예13), 및 요오드화 나트륨으로 실시예 31과 동일하게 실시하여, 표제화합물을 얻었다(수율 6.9%).
[실시예 41]
[(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-메톡시이미노아세트아미드]-3-(5-카바모일메틸)이미다조[5,1-b]티아졸리움-6-일)메틸-3-세펨-4-카르복실레이트(분자내염)]
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-메톡시이미노아세트아미드]-3-클로로메틸-3-세펨-4-카르본산p-메톡시벤질에스테르, 이미다조[5,1-b]티아졸-5-아세트아미드(합성예 14), 및 요오드화 나트륨으로 실시예 31과 동일하게 실시하여, 표제화합물을 얻었다(수율 13%).
[실시예 42]
[(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-메톡시이미노아세트아미드]-3-(2,3-디메틸이미다조[5,1-b]티아졸리움-6-일)메틸-3-세펨-4-카르복실레이트(분자내염)]
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-메톡시이미노아세트아미드]-3-클로로메틸-3-세펨-4-카르본산p-메톡시벤질에스테르 0.166g, 2,3-디메틸이미다조[5,1-b]티아졸(합성예 5) 0.055g, 및 요오드화나트륨으로 실시예 31과 동일하게 실시하여, 표제화합물 0.041g(25%)을 얻었다.
[실시예 43]
[(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-메톡시이미노아세트아미드]-3-(2-메틸이미다조[5,1-b]티아졸리움-6-일)메틸-3-세펨-4-카르복실레이트(분자내염)]
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-메톡시이미노아세트아미드]-3-클로로메틸-3-세펨-4-카르본산p-메톡시벤질에스테르 0.111g, 2-메틸이미다조[5,1-b]티아졸(합성예 7) 0.033g, 및 요오드화 나트륨으로 실시예 31과 동일하게 실시하여, 표제화합물 0.041g(3.8%)을 얻었다.
[실시예 44]
[(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-메톡시이미노아세트아미드]-3-(3-카바모일이미다조[5,1-b]티아졸리움-6-일)메틸-3-세펨-4-카르복실레이트(분자내염)]
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-메톡시이미노아세트아미드]-3-클로로메틸-3-세펨-4-카르본산p-메톡시벤질에스테르 0.161g을 아세톤 5㎖에 용해하고, 요오드화 나트륨 0.047g을 첨가하여 3시간동안 교반하였다. 반응액을 감압하에서 농축한 후, N,N-디메틸포름아미드(DMF) 1.5㎖에 용해하고, 이미다조[5,1-b]티아졸-3-카르복실레이트(합성예 12) 0.055g을 가하고, 실온하에서 16시간동안 교반하였다. 반응액에 10% 트리플루오로초산나트륨수용액을 가하고, 얻어진 침전을 여과하여 취하고, 감압하에서 건조하였다. 여기에 아니솔 1㎖, 트리플루오로초산 2㎖를 가해서 빙점하에서 1시간동안 교반하고, 그 위에 이소프로필에테르를 가하고 얻어진 침전을 여과하여 취하였다. 이것을 탄산수소나트륨 수용액에 용해한 후, 다이야이온 HP20, 세파덱스 LH20의 컬럼크로마토그래피로 차례로 정제하여, 표제화합물의 나트륨염 0.037g(22%)을 얻었다.
[실시예 45]
[(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-메톡시이미노아세트아미드]-3-(3-카바모일-5-메틸이미다조[5,1-b]티아졸리움-6-일)메틸-3-세펨-4-카르복실레이트(분자내염)]
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-메톡시이미노아세트아미드]-3-클로로메틸-3-세펨-4-카르본산p-메톡시벤질에스테르 0.161g, 5-메틸이미다조[5,1-b]티아졸-3-카르복실레이트 0.060g, 및 요오드화 나트륨 0.047g으로 실시예 44와 동일하게 실시하여, 표제화합물 4.7㎎(2.7%)을 얻었다.
[실시예 46]
[(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-메톡시이미노아세트아미드]-3-(3-카바모일-5-히드록시메틸이미다조[5,1-b]티아졸리움-6-일)메틸-3-세펨-4-카르복실레이트(분자내염)]
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-메톡시이미노아세트아미드]-3-클로로메틸-3-세펨-4-카르본산p-메톡시벤질에스테르 0.161g, 5-히드록시메틸이미다조[5,1-b]티아졸-3-카르복실레이트 0.065g, 및 요오드화 나트륨 0.047g으로 실시예 44와 동일하게 실시하여, 표제화합물 0.013g(7%)을 얻었다.
[실시예 47]
[(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-에톡시이미노아세트아미드]-3-(3-카바모일이미다조[5,1-b]티아졸리움-6-일)메틸-3-세펨-4-카르복실레이트(분자내염)]
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-에톡시이미노아세트아미드]-3-클로로메틸-3-세펨-4-카르본산p-메톡시벤질에스테르 0.166g, 이미다조[5,1-b]티아졸-3-카르복실레이트(합성예 12) 0.055g, 및 요오드화 나트륨 0.047g으로 실시예 44와 동일하게 실시하여, 표제화합물 0.039g(24%)을 얻었다.
[실시예 48]
[(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(2-플루오로에톡시이미노)아세트아미드]-3-(3-카바모일이미다조[5,1-b]티아졸리움-6-일)메틸-3-세펨-4-카르복실레이트(분자내염)]
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-트리틸아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(2-플루오로에톡시이미노)아세트아미드]-3-클로로메틸-3-세펨-4-카르본산p-메톡시벤질에스테르 0.261g, 이미다조[5,1-b]티아졸-3-카르복실레이트(합성예 12) 0.055g, 및 요오드화 나트륨 0.047g으로 실시예 44와 동일하게 실시하여, 표제화합물 0.037g(20%)을 얻었다.
[실시예 49]
[(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-에톡시이미노아세트아미드]-3-[5-(포르밀아미노)메틸이미다조[5,1-b]티아졸리움-6-일]메틸-3-세펨-4-카르복실레이트(분자내염)]
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-에톡시이미노아세트아미드]-3-클로로메틸-3-세펨-4-카르본산p-메톡시벤질에스테르 0.227g(0.4mmol), 5-(포르밀아미노)메틸이미다조[5,1-b]티아졸(합성예 15) 0.091g(0.5mmol), 및 용드화 나트륨 0.075g(0.50mmol)으로 실시예 31과 동일하게 실시하여, 표제화합물 0.068g을 얻었다.
[실시예 50]
[(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노메틸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미드]-3-[5-(포르밀아미노)메틸이미다조[5,1-b]티아졸리움-6-일]메틸-3-세펨-4-카르복실레이트(분자내염)]
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노]아세트아미드]-3-클로로메틸-3-세펨-4-카르본산p-메톡시벤질에스테르 0.397g(0.5mmol), 5-(포르밀아미노)메틸이미다조[5,1-b]티아졸(합성예 15) 0.110g(0.61mmol), 및 요오드화 나트륨 0.090g(0.60mmol)으로 실시예 1과 동일하게 실시하여, 표제화합물 0.093g을 얻었다.
[실시예 51]
[(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-히드록시이미노아세트아미드]-3-[5-메틸이미다조[5,1-b]티아졸리움-6-일]메틸-3-세펨-4-카르복실레이트(분자내염)]
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-트리페닐메톡시이미노]아세트아미드-3-클로로메틸-3-세펨-4-카르본산p-메톡시벤질에스테르 0.511g(0.5mmol), 5-메틸이미다조[5,1-b]티아졸(합성예3) 0.083g(0.60mmol), 및 요오드화 나트륨 0.090g(0.60mmol)으로 실시예 1과 동일하게 실시하여, 표제화합물 0.025g을 얻었다.
[실시예 52]
[(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-메톡시이미노아세트아미드]-3-[5-아미노메틸이미다조[5,1-b]티아졸-6-일)메틸-3-세펨-4-카르복실레이트(분자내염)]
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-메톡시이미노아세트아미드]-3-클로로메틸-3-세펨-4-카르본산p-메톡시벤질에스테르 0.221g(0.4mmol), 5-(tert-부톡시카르보닐아미노)메틸이미다조[5,1-b]티아졸(합성예22) 0.120g(0.47mmol), 및 요오드화 나트륨 0.070g(0.47mmol)으로 실시예 31과 동일하게 실시하여, 표제화합물 0.035g을 얻었다.
[실시예 53]
[(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-메톡시이미노아세트아미드]-3-(5-히드록시메틸-3-메틸이미다조[5,1-b]티아졸리움-6-일]메틸-3-세펨-4-카르복실레이트(분자내염)]
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-메톡시이미노아세트아미드]-3-클로로메틸-3-세펨-4-카르본산p-메톡시벤질에스테르 0.277g(0.5mmol), 5-히드록시메틸-3-메틸이미다조[5,1-b]티아졸(합성예 24) 0.1101g(0.60mmol), 및 요오드화 나트륨 0.090g(0.60mmol)으로 실시예 31과 동일하게 실시하여, 표제화합물 0.062g을 얻었다.
[실시예 54]
[(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-메톡시이미노아세트아미드]-3-[5-(포르밀아미노)메틸-3-메틸이미다조[5,1-b]티아졸리움-6-일]메틸-3-세펨-4-카르복실레이트(분자내염)]
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-메톡시이미노아세트아미드]-3-클로로메틸-3-세펨-4-카르본산p-메톡시벤질에스테르 0.221g(0.4mmol), 5-(포르밀아미노)메틸-3-메틸이미다조[5,1-b]티아졸(합성예 25) 0.098g(0.50m㏖), 및 요오드화 나트륨 0.075g(0.50m㏖)으로 실시예 31과 동일하게 실시하여, 표제화합물 0.045g을 얻었따.
[실시예 55]
[(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-에톡시이미노아세트아미드]-3-[5-(포르밀아미노)메틸-3-메틸이미다조[5,1-b]티아졸리움-6-일]메틸-3-세펨-4-카르복실레이트(분자내염)]
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-에톡시이미노아세트아미드]-3-클로로메틸-3-세펨-4-카르본산p-메톡시벤질에스테르 0.227g(0.4m㏖), 5-(포르밀아미노)메틸-3-메틸이미다조[5,1-b]티아졸(합성예 25) 0.098g(0.50m㏖), 및 요오드화 나트륨 0.075g(0.50m㏖)으로 실시예 31과 동일하게 실시하여, 표제화합물 0.051g을 얻었다.
[실시예 56]
[(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-에톡시이미노아세트아미드]-3-[3,5-(1-옥시-2-아자프로판)이미다조[5,1-b]티아졸리움-6-일]메틸-3-세펨-4-카르복실레이트(분자내염)]
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-에톡시이미노아세트아미드]-3-클로로메틸-3-세펨-4-카르본산p-메톡시벤질에스테르 0.170g(0.3 mmol)과 요오드화 나트륨 0.060g(0.40mmol)에 아세튼 5㎖를 첨가하고, 차광한 아르곤 분위기하에서 실온에서 30분동안 교반하였다. 반응액을 감압하에서 농축하여 건조하였다. 잔류물에 염화나트륨 30㎖와 2% 티오황산나트륨 수용액 20㎖를 첨가하고 잘 교반하였다. 유기층을 분리하고, 무수황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에서 농축건조하였다. 잔류물에 3,5-(1-옥시-2-아자프로판)이미다조[5,1-b]티아졸(합성예 21) 0.078g(0.44mmol)과 N,N-디메틸포름아미도 5㎖를 첨가하여, 차광된 아르곤 분위기하에서 실온에서 16시간동안 교반하였다. 감압하에서 건조한 후, 초산에틸 30㎖를 첨가하고, 분쇄교반하였다. 침전물을 여과하여 취하고, 바람으로 건조한 후 메탄올 50㎖에 용해하였다. 이것에 2N 트리플루오로초산나트륨수용액(미리 소량의 트르플루오로초산으로 pH6으로 조정해 둠) 20㎖를 첨가하고, 교반한 후, 감압하에서 약 15㎖까지 농축하였다. 얻어진 침전물을 여과하여 취하고, 감압하에서 건조하였다. 이것에 빙냉에서, 아니솔 1㎖와 트리플루오로초산 6㎖를 차례로 첨가하고, 1시간동안 교반하였다. 반응액에, -10℃에서 냉각한 이소프로필에테르 50㎖를 첨가하고, 얻어진 침전물을 여과하여 취하고, 감압하고 건조하였다. 이것을 물 20㎖에 현탁시켜 잘 교반하면서 탄산수소나트륨을 첨가하고 pH 7.5로 조정하였다. 이것을 다이야이온 HP20 레진 30㎖의 컬럼크로마토그래피(용리액 : 물 100㎖, 10% 메탄올수용액 100㎖, 20% 메탄올수용액 100㎖, 30% 메탄올수용액 100㎖)를 사용하여 정제하였다. 목적물을 함유하는 분획을 농축건조하고, 이것을 세파덱스 LH20 200㎖의 컬럼크로마토그래피(50% 메탄올수용액)으로 먼저 정제한 후, 감압하에서 농축하고, 동결건조하여 목적생성물 0.035g을 얻었다.
[실시예 57]
[(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-에톡시이미노아세트아미드]-3-[5-[(S)-1-(프로밀아미노)에틸]이미다조[5,1-b]티아졸리움-6-일]메틸-3-세펨-4-카르복실레이트(분자내염)]
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-에톡시이미노아세트아미드]-3-클로로메틸-3-세펨-4-카르본산p-메톡시벤질에스테르 0.227g(0.4 mmol), 5-[(S)-1-(포르밀아미노)메틸]이미다조[5,1-b]티아졸(합성예17) 0.098g (0.50mmol), 및 요오드화 나트륨 0.075g(0.50mmol)으로 실시예 31과 동일하게 실시하여, 표제화합물 0.068g을 얻었다.
[실시예 58]
[(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-에톡시이미노아세트아미드]-3-[5-[(R)-1-(포르밀아미노)에틸]이미다조[5,1-b]티아졸리움-6-일]메틸-3-세펨-4-카르복실레이트(분자내염)]
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-에톡시이미노아세트아미드]-3-클로로메틸-3-세펨-4-카르본산p-메톡시벤질에스테르 0.227g(0.4 mmol), 5-[(R)-1-(포르밀아미노)에틸]이미다조[5,1-b]티아졸(합성예 18) 0.098g (0.50mmol), 및 요오드화 나트륨 0.075g(0.50mmol)으로 실시예 31과 동일하게 실시하여, 표제화합물 0.052g을 얻었다.
[실시예 59]
[(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(2-히드록시에톡시이미노)아세트아미드]-3-이미다조[5,1-b]티아졸리움-6-일]메틸-3-세펨-4-카르복실레이트(분자내염)]
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-트리틸아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(2-히드록시에톡시이미노)아세트아미드]-3-클로로메틸-3-세펨-4-카르본산p-메톡시벤질에스테르 0.375g(0.45m㏖)의 아세톤 5㎖용액에, 이미다조[5,1-b]티아졸(합성예 1) 0.068g (0.55m㏖)과 요오드화 나트륨 0.082g(0.55m㏖)을 첨가하고, 아르곤 분위기하에서 차광하고 실온에서 18시간동안 교반하였다. 반응액에 염환나트륨 50㎖와 2N 트리플루오로초산나트륨(미리 소량의 트리플루오로초산으로 pH 6으로 조정하였다.) 30㎖를 첨가하고 잘 교반하였다. 유기층을 분리하고, 무수황산나트륨으로 건조한 후, 농축건조하였다. 이것에 빙냉에서, 아니솔 1㎖와 트리플루오로초산 6㎖를 차례로 첨가하고, 1시간동안 교반하였다. 반응액에, -10℃에서 냉각한 이소프로필에테르 50㎖를 첨가하고, 얻어진 침전물을 여과하여 취하고, 감압하고 건조하였다. 이것을 물 20㎖에 현탁시켜 잘 교반하면서 탄산수소나트륨을 첨가하고 pH 7.5로 조정하였다. 이것을 다이야이온 HP20 레진 30㎖의 컬럼크로마토그래피(용리액 : 물 100㎖, 10% 메탄올수용액100㎖, 20% 메탄올수용액 100㎖, 30% 메탄올수용액 100㎖)를 사용하여 정제하였다. 목적물을 함유하는 분획을 농축건조하고, 이것을 세파덱스 LH20 200㎖의 컬럼크로마토그래피(50% 메탄올수용액)으로 다시 한번 정제한 후, 감압하에서 농축하고, 동결건조하여 목적생성물 0.0135g을 얻었다.
[실시예 60]
[(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(에톡시이미노)아세트아미드-3-[5-트리플루오로아세틸아미노)메틸이미다조[5,1-b]티아졸리움-6-일]메틸-3-세펨-4-카르복실레이트(분자내염)]
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-에톡시이미노아세트아미드]-3-클로로메틸-3-세펨-4-카르본산p-메톡시벤질에스테르 0.227g(0.4 mmol), 5-(트리플루오로아세틸아미노)메틸이미다조[5,1-b]티아졸(합성예16) 0.125g (0.50mmol), 및 요오드화 나트륨 0.075g(0.50mmol)으로 실시예 31과 동일하게 실시하여, 표제화합물 0.042g을 얻었다.
[실시예 61]
[(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(에톡시이미노)아세트아미드]-3-[3-카바모일-5-(포르밀아미노)메틸이미다조[5,1-b]티아졸리움-6-일]메틸-3-세펨-4-카르복실레이트(분자내염)]
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-에톡시이미노아세트아미드]-3-클로로메틸-3-세펨-4-카르본산p-메톡시벤질에스테르 0.284g(0.5mmol), 5-(포르밀아미노)메틸이미다조[5,1-b]티아졸-3-카르복시아미드(합성예54) 0.134g(0.60mmol), 및 요오드화 나트륨 0.090g(0.50mmol)으로 실시예 56과 동일하게 실시하여, 표제화합물 0.075g을 얻었다.
[실시예 62]
[(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(에톡시이미노)아세트아미드]-3-(5-카바모일이미다조[5,1-b]티아졸리움-6-일]메틸-3-세펨-4-카르복실레이트(분자내염)]
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-에톡시이미노아세트아미드]-3-클로로메틸-3-세펨-4-카르본산p-메톡시벤질에스테르 1.134g(2.0m㏖), 이미다조[5,1-b]티아졸-3-카르복시아미드(합성예 19) 0.502g(3.0m㏖), 및 요오드화 나트륨 0.33g(2.2m㏖)으로 실시예 56과 동일하게 실시하여, 표제화합물 0.021g을 얻었다.
[실시예 63]
(6R,7R)-7[(Z)-2-(5-아미노-1,2,5-티아디아졸-3-일)-2-(2-히드록시에톡시아미노)아세트아미드]-3-[5-(포르밀아미노)메틸이미다조[5,1-b]티아졸리움-6-일]메틸-3-세펨-4-카르복실레이트(분자내염)
(6R,7R)-7[(Z)-2-(5-트리틸아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(2-히도록시에톡시)이미노아세트아미드]-3-클로로메틸-3-세펨-4-카르본산 p-메톡시벤질에스테르 0.136g(0.16mmol), 5-(포르밀아미노)메틸이미다조[5,1-b]티아졸(합성예 15) 0.035g(0.19mmol), 및 요오드화 나트륨 0.026g(0.18mmol)으로 실시예 59와 동일하게 실시하여, 표제화합물 0.015g을 얻었다.[실시예 64]
p-메톡시벤질에스테르 0.783g(1.38mmol), 2-(이미다조[5,1-b]티아졸-5-일)아크릴아미드(합성예 27) 0.320g(1.66mmol), 및 요오드화 나트륨 0.249g(1.66mmol)으로 실시예 56와 동일하게 실시하여, 표제화합물 0.252g을 얻었다.
[실시예 65]
p-메톡시벤질에스테르 0.136g(0.16mmol), 이미다조[5,1-b]티아졸-3-카르복시아미드(합성예 12) 0.033g(0.2mmol), 및 요오드화 나트륨 0.030g(0.2mmol)으로 실시예 56와 동일하게 실시하여, 표제화합물 0.032g을 얻었다.
[실시예 66]
p-메톡시벤질에스테르 0.651g(0.80mmol), 5-[(R)-1-(포르밀아미노)에틸]이미다조[5,1-b]티아졸(합성예 18) 0.195g(1.0mmol), 및 요오드화 나트륨 0.15g(1.0mmol)으로 실시예 59와 동일하게 실시하여, 표제화합물 0.118g을 얻었다.
[실시예 67]
p-메톡시벤질에스테르 433mg(0.54mmol)의 아세톤 5㎖ 용액에, 요오드화 나트륨 90mg(0.59mmol)과 5-(2-히드록시에틸)이미다조[5,1-b]티아졸(합성예 36) 110mmg(0.65mmol)을 차례로 첨가하고, 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 용매를 증발제거한 후, 잔류물을 염화메틸렌으로 용해하고, 2N 트리플우오로초산나트륨수용액을 첨가하고 교반하였다. 유기층을 분리하고, 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 감압하에서 농축하고 얻어진 잔류물에 아니솔 1㎖와 트리플루오로초산 5㎖를 빙냉하에서 첨가하고 30분동안 교반하였다. 반응액에 냉각한 이소프로필에테르 50㎖를 첨가하고, 얻어진 침전물을 원심분리로 침전시켰다. 침전물을 이소프로필에테르로 세정한 후, 감압하에서 건조하였다. 이것에 5% 탄산수소나트륨수용액을 첨가하여 용해하고, 다이야이온 HP20 레진의 컬럼크로마토그래피(용리액 : 물 200㎖, 10% 메탄올수용액 200㎖, 20% 메탄올수용액 200㎖, 30% 메탄올수용액 200㎖, 40% 메탄올수용액 200㎖)으로 정제하였다. 목적물을 메탄올:물 = 1:1으로 다시 한번 정제하여 표제화합물 63mg(21%)를 얻었다.
[실시예 68]
p-메톡시벤질에스테르 0.238g(0.30mmol), 5-(2-포르밀아미노에틸)이미다조[5,1-b]티아졸(합성예 37) 82mg(0.42mmol), 및 요오드화 나트륨 54mg(0.36mmol)으로 실시예 67과 동일하게 실시하여, 표제화합물 42mg(24%)을 얻었다.
[실시예 69]
p-메톡시벤질에스테르 238mg(0.30mmol)을 아세톤 5㎖ 용해하고, 요오드화 나트륨 54mg(0.36mmol)을 첨가하여 30분동안 교반하였다. 아세톤을 감압하에서 증류제거하고, N,N-디메틸포름아미드(DMF) 2㎖에 용해하고, 이것에 이미다조[5,1-b]티아졸-5-카르본산 디페닐메틸에스테르(합성예 29) 501mgg(1.50mmol)의 DMF 1㎖ 용액을 첨가하고, 하룻밤동안 실온에서 교반하였다. 반응액에 2N 트리플우오로초산나트륨수용액을 첨가하고 교반하여, 얻어진 침전물을 2N 트리플우오로초산나트륨수용액으로 세정한 후, 감압하에서 건조하였다. 얻어진 잔류물에 아니솔 1㎖와 트리플루오로초산 5㎖를 빙냉하에서 첨가하고, 1시간동안 교반하고, 냉각한 이소프로필에테르를 첨가하였다. 얻어진 침전물을 원심분리로 침전시켰다. 침전물을 이소프로필에테르로 세정한 후, 감압하에서 건조하였다. 이것에 5% 탄산수소나트륨수용액을 첨가하여 용해하고, 다이야이온 HP20 레진의 컬럼크로마토그래피(용리액 : 물 200㎖, 10% 메탄올수용액 200㎖, 20% 메탄올수용액 200㎖, 30% 메탄올수용액 200㎖, 40% 메탄올수용액 200㎖)으로 정제하였다. 목적물을 함유하는 분획을 농축건조하고, 세파덱스 LH20의 컬럼크로마토그래피(메탄올:물 = 1:1)로 다시 한번 정제하여 표제화합물 7mg를 얻었다.
[실시예 70]
p-메톡시벤질에스테르 160mg(0.30mmol)의 아세톤 3㎖ 용액에, 5-(2-히드록시에틸)이미다조[5,1-b]티아졸(합성예 36) 60mg(0.36mmol), 및 요오드화 나트륨 54mg(0.36mmol)을 첨가하여 실온으로 하룻밤동안 교반하였다. 용매를 증류제거한 후, 잔류물을 메탄올에 용해하고, 2N 트리플우오로초산나트륨수용액을 첨가하여 교반하였다. 감압하에서 건조하고, 얻어진 침전물을 2N 트리플우오로초산나트륨수용액으로 세정한 후, 감압하에서 건조하고, 아니솔 1㎖와 트리플루오로초산 5㎖를 빙냉하에서 첨가하고 30시간동안 교반하였다. 반응액에, 냉각한 이소프로필에테르를 첨가하고, 얻어진 침전물을 원심분리로 침전시켰다. 침전물을 이소프로필에테르로 세정한 후, 감압하에서 건조하고 5% 탄산수소나트륨수용액을 첨가하여 용해하였다. 이것을 다이야이온 HP20 레진의 컬럼크로마토그래피(용리액 : 물 200㎖, 10% 메탄올수용액 200㎖, 20% 메탄올수용액 200㎖, 30% 메탄올수용액 200㎖, 40% 메탄올수용액 200㎖)으로 정제하였다. 목적물을 함유하는 분획을 농축건조하고, 세파덱스 LH20의 컬럼크로마토그래피(메탄올:물 = 1:1)로 미리 정제하여 표제화합물 16mg(9%)를 얻었다.
[실시예 71]
p-메톡시벤질에스테르 169mg(0.30mmol), 5-(2-포르밀아미노에틸)이미다조[5,1-b]티아졸(합성예 37) 76mg(0.39mmol), 및 요오드화 나트륨 54mg(0.36mmol)으로 실시예 70과 동일하게 실시하여, 표제화합물 27mg(15%)을 얻었다.
[실시예 72]
p-메톡시벤질에스테르 283mg(0.50mmol)의 아세톤 10㎖ 용액에, 요오드화 나트륨 90mg(0.60mmol)을 첨가하여, 실온으로 1시간동안 교반하였다. 아세톤을 감압하에서 증류제거하고, 잔류물을 염화나트륨에 용해하고, 소량의 물로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에서 농축하였다. 얻어진 잔류물을 DMF 5㎖에 용해하고, 이것에 5-메틸이미다조[5,1-b]티아졸(합성예 28) 372mg(2.50mmol)의 DMF 1㎖ 용액을 첨가하고, 하룻밤동안 실온에서 교반하였다. 반응액에 2N 트리플우오로초산나트륨수용액을 첨가하여 교반하고, 얻어진 침전물을 2N 트리플우오로초산나트륨수용액으로 세정한 후, 감압하에서 건조하였다. 얻어진 잔류물에 아니솔 1㎖와 트리플루오로초산 5㎖를 빙냉하에서 첨가하고, 1시간동안 교반하였다. 반응액에 냉각한 이소프로필에테르를 첨가하고, 얻어진 침전물을 원심분리로 침전시켰다. 침전물을 이소프로필에테르로 세정한 후, 감압하에서 건조하고, 5% 탄산수소나트륨수용액을 첨가하여 용해하고, 다이야이온 HP20 레진의 컬럼크로마토그래피(용리액 : 물 200㎖, 10% 메탄올수용액 200㎖, 20% 메탄올수용액 200㎖, 30% 메탄올수용액 200㎖, 40% 메탄올수용액 200㎖)으로 정제하였다. 목적물을 함유하는 분획을 농축건조하고, 세파덱스 LH20의 컬럼크로마토그래피(메탄올:물 = 1:1)로 미리 정제하여 표제화합물 7mg를 얻었다.
[실시예 73]
p-메톡시벤질에스테르 169mg(0.30mmol), 5-(아세틸아미노)이미다조[5,1-b]티아졸(합성예 30) 76mg(0.39mmol), 및 요오드화 나트륨 54mg(0.36mmol)으로 실시예 72와 동일하게 실시하여, 표제화합물 42mg(23%)을 얻었다.
[실시예 74]
p-메톡시벤질에스테르 142mg(0.25mmol)의 아세톤 3㎖ 용액에, 요오드화 나트륨 41mg(0.28mmol)을 첨가하여, 실온으로 1시간동안 교반하였다. 아세톤을 감압하에서 증류제거한 후, 잔류물을 염화나트륨에 용해하고, 소량의 포화티오황산나트륨용액과 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에서 농축하였다. 얻어진 잔류물을 DMF 1㎖에 용해하고, 이것에 5-우레이도메틸이미다조[5,1-b]티아졸(합성예 31) 59mg(0.3mmol)의 DMF 1㎖ 용액을 첨가하고, 하루밤동안 실온에서 교반하였다. 반응액에 2N 트리플우오로초산나트륨수용액을 첨가하여 교반하고, 얻어진 침전물을 2N 트리플우오로초산나트륨수용액으로 세정한 후, 감압하에서 건조하였다. 얻어진 잔류물에 아니솔 1㎖와 트리플루오로초산 5㎖를 빙냉하에서 첨가하고 1시간동안 교반하였다. 반응액에 냉각한 이소프로필에테르를 첨가하고, 얻어진 침전물을 원심분리로 침전시켰다. 침전물을 이소프로필에테르로 세정한 후, 감압하에서 건조하였다. 이것에 5% 탄산수소나트륨수용액을 첨가하여 용해하고, 다이야이온 HP20 레진의 컬럼크로마토그래피(용리액 : 물 200㎖, 10% 메탄올수용액 200㎖, 20% 메탄올수용액 200㎖, 30% 메탄올수용액 200㎖, 40% 메탄올수용액 200㎖)으로 정제하였다. 목적물을 함유하는 분획을 농축건조하고, 세파덱스 LH20의 컬럼크로마토그래피(메탄올:물 = 1:1)로 다시 한번 정제하여 표제화합물 48mg(31%)을 얻었다.
[실시예 75]
p-메톡시벤질에스테르 142mg(0.25mmol), 5-메톡시세틸이미다조[5,1-b]티아졸(합성예 35) 46mg(0.28mmol), 및 요오드화 나트륨 41mg(0.28mmol)으로 실시예 74와 동일하게 실시하여, 표제화합물 38mg(27%)을 얻었다.
[실시예 76]
p-메톡시벤질에스테르 349mg(0.43mmol), 5-(2-히드록시에틸)이미다조[5,1-b]티아졸(합성예 36) 81mg(0.47mmol), 및 요오드화 나트륨 64mg(0.43mmol)으로 실시예 74와 동일하게 실시하여, 표제화합물 48mg(19%)을 얻었다.
[실시예 77]
p-메톡시벤질에스테르 242mg(0.30mmol), 5-(우레이도메톡시이미다조[5,1-b]티아졸(합성예 31) 71mg(0.36mmol), 및 요오드화 나트륨 49mg(0.30mmol)으로 실시예 74와 동일하게 실시하여, 표제화합물 82mg(45%)을 얻었다.
[실시예 78]
p-메톡시벤질에스테르 195mg(0.35mmol), 5-디메톡시메틸이미다조[5,1-b]티아졸(합성예 32) 82mg(0.41mmol), 및 요오드화 나트륨 52mg(0.35mmol)으로 실시예 74와 동일하게 실시하여, 표제화합물 40mg을 얻었다.
[실시예 79]
(실시예 78) 23mg(0.04mmol)을 1N 염산 2㎖에 용해하고, 실온으로 3시간동안 교반한 후, 감압하에서 농축하였다. 얻어진 잔류물에 5% 탄산수소나트륨수용액을 첨가하여 중화하고, 다이야이온 HP20 레진의 컬럼크로마토그래피(용리액 : 물 200㎖, 10% 메탄올수용액 200㎖, 20% 메탄올수용액 200㎖, 30% 메탄올수용액 200㎖, 40% 메탄올수용액 200㎖)으로 정제하였다. 목적물을 함유하는 분획을 농축건조하고, 세파덱스 LH20의 컬럼크로마토그래피(메탄올:물 = 1:1)로 다시 한번 정제하여 표제화합물 4mg를 얻었다.
[실시예 80]
p-메톡시벤질에스테르 169mg(0.30mmol), 5-(N-메틸포르밀아미노)메틸이미다조[5,1-b]티아졸(합성예 33) 89mg(0.45mmol), 및 요오드화 나트륨 54mg(0.36mmol)으로 실시예 74와 동일하게 실시하여, 표제화합물 27mg을 얻었다.
[실시예 81]
p-메톡시벤질에스테르 141mg(0.25mmol), 5-(1-메틸우레이도)메틸이미다조[5,1-b]티아졸(합성예 34) 63mg(0.30mmol), 및 요오드화 나트륨 41mg(0.28mmol)으로 실시예 74와 동일하게 실시하여, 표제화합물 22mg을 얻었다.
[실시예 82]
p-메톡시벤질에스테르 812mg(1.00mmol), 5-메톡시메틸메틸이미다조[5,1-b]티아졸(합성예 32) 237mg(1.20mmol), 및 요오드화 나트륨 163mg(1.20mmol)으로 실시예 74와 동일하게 실시하여, (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-플루오로메톡시이미노아세트아미드]-3-[5-디메톡시메틸이미다조[5,1-b]티아졸리움-6-일]메틸-3-세펨-4-카르복실레이트(분자내염) 227mg을 얻었다. 이것을 실시예 79와 동일하게, IN 염산 5㎖로 처리한 후, 다이야이온 HP20 레진, 및 세파덱스 LH20의 컬럼크로마토그래피로 정제하여, 표제화합물 84mg을 얻었다.
[실시예 83]
p-메톡시벤질에스테르 110mg(0.20mmol), 7-히드록시메틸이미다조[5,1-b]티아졸(합성예 38) 30mg(0.20mmol), 및 요오드화 나트륨 29mg(0.20mmol)으로 실시예 74와 동일하게 실시하여, 표제화합물 14mg을 얻었다.
[실시예 84]
p-메톡시벤질에스테르 250mg(0.30mmol), 5-메톡시메틸메틸이미다조[5,1-b]티아졸(합성예 32) 72mg(0.36mmol), 및 요오드화 나트륨 55mg(0.36mmol)으로 실시예 82와 동일하게 실시하여, 표제화합물 30mg을 얻었다.
[실시예 85]
p-메톡시벤질에스테르 0.25g(0.3mmol)의 아세톤 3㎖ 용액에, 요오드화 나트륨 0.05g(0.33mmol)과 이미다조[5,1-b](합성예 1) 0.045g(0.36mmol)을 차례로 첨가하여, 실온으로 하룻밤동안 교반하였다. 반응액을 감압하에서 농축건조하였다. 잔류물을 염화나트륨 25㎖에 용해하고, 트리플우오로초산으로 pH 5.5 내지 6으로 조정한 2N 트리플우오로초산나트륨수용액 16㎖로 세정하였다. 염화메틸렌층을 무수황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에서 농축건조하였다. 잔류물에 아니솔 1.1㎖를 첨가하여 잘 교반한 후, 빙냉하에서 트리플루오로초산 3.7㎖를 첨가하고 1시간동안 교반하였다. 반응액에 -10℃로 냉각한 이소프로필에테르를 첨가하고, 얻어진 침전물을 여과하여 취하고, 이소프로필에테르로 50㎖로 2회 세정하였다. 이것을 감압하에서 건조한 후, 물 4㎖에 현탁시키고, 잘 교반하면서 탄산수소나트륨을 첨가하고, pH 7.5로 조정하고, 다이야이온 HP20 레진 20㎖의 컬럼크로마토그래피(용리액 : 물 200㎖, 10% 메탄올수용액 200㎖, 20% 메탄올수용액 200㎖, 30% 메탄올수용액 200㎖, 40% 메탄올수용액 200㎖)을 사용하여 정제하였다. 목적물을 함유하는 분획을 농축건조하고, 세파덱스 LH20 100㎖의 컬럼크로마토그래피(50% 메탄올 수용액)로 다시 한번 정제한 후, 감압하에서 농축하고, 동결건조하여, 표제화합물 0.041g(24.6%)을 얻었다.
[실시예 86]
p-메톡시벤질에스테르 0.25g(0.3mmol), 이미다조[5,1-b]티아졸(합성예 11) 0.093g(0.56mmol), 및 요오드화 나트륨 0.05g(0.33mmol)으로 실시예 42와 동일하게 실시하여, 표제화합물 0.013g(7.3%)을 얻었다.
[실시예 87]
p-메톡시벤질에스테르 0.25g(0.3mmol), 5-(포르밀이미노메틸)이미다조[5,1-b]티아졸(합성예 14) 0.132g(0.73mmol), 및 요오드화 나트륨 0.05g(0.33mmol)으로 실시예 85와 동일하게 실시하여, 표제화합물 0.014g(7.5%)을 얻었다.
[실시예 88]
p-메톡시벤질에스테르 0.25g(0.3mmol), 이미다조[5,1-b]티아졸(합성예 1) 0.045g(0.36mmol), 및 요오드화 나트륨 0.05g(0.33mmol)으로 실시예 85와 동일하게 실시하여, 표제화합물 0.037g(22.2%)을 얻었다.
[실시예 89]
p-메톡시벤질에스테르 0.25g(0.3mmol), 5-(포르밀이미노메틸)이미다조[5,1-b]티아졸(합성예 14) 0.083g(0.46mmol), 및 요오드화 나트륨 0.055g(0.36mmol)으로 실시예 85와 동일하게 실시하여, 표제화합물 0.029g(15.6%)을 얻었다.
[실시예 90]
p-메톡시벤질에스테르 0.25g(0.3mmol), 이미다조[5,1-b]티아졸(합성예 11) 0.076g(0.46mmol), 및 요오드화 나트륨 0.055g(0.36mmol)으로 실시예 42와 동일하게 실시하여, 표제화합물 0.074g(40.9%)을 얻었다.
[실시예 91]
p-메톡시벤질에스테르 0.25g(0.3mmol), 5-(2-히드록시에틸)이미다조[5,1-b]티아졸(합성예 36) 0.077g(0.46mmol), 및 요오드화 나트륨 0.055g(0.36mmol)으로 실시예 85와 동일하게 실시하여, 표제화합물 0.030g(16.7%)을 얻었다.
[실시예 92]
p-메톡시벤질에스테르 0.2g(0.35mmol), 3-메틸이미다조[5,1-b]티아졸(합성예 2) 0.059g(0.42mmol), 및 요오드화 나트륨 0.064g(0.42mmol)으로 실시예 31와 동일하게 실시하여, 표제화합물 0.07g(31.1%)을 얻었다.
[실시예 93]
p-메톡시벤질에스테르 0.25g(0.44mmol), 3-(카바모일옥시메틸)이미다조[5,1-b]티아졸(합성예 39) 0.104g(0.53mmol), 및 요오드화 나트륨 0.08g(0.53mmol)으로 실시예 42와 동일하게 실시하여, 표제화합물 0.128g(47.8%)을 얻었다.
[실시예 94]
p-메톡시벤질에스테르 0.183g(0.22mmol), 3-(카바모일옥시메틸)이미다조[5,1-b]티아졸(합성예 39) 0.053g(0.27mmol), 및 요오드화 나트륨 0.04g(0.27mmol)으로 실시예 42와 동일하게 실시하여, 표제화합물 0.06g(43.4%)을 얻었다.
[실시예 95]
p-메톡시벤질에스테르 0.18g(0.22mmol), 3-(카바모일옥시메틸)이미다조[5,1-b]티아졸(합성예 39) 0.053g(0.27mmol), 및 요오드화 나트륨 0.04g(0.27mmol)으로 실시예 42와 동일하게 실시하여, 표제화합물 0.064g(47.3%)을 얻었다.
[실시예 96]
p-메톡시벤질에스테르 0.125g(0.22mmol), 5-(메틸티오)이미다조[5,1-b]티아졸(합성예 40) 0.045g(0.26mmol), 및 요오드화 나트륨 0.04g(0.26mmol)으로 실시예 42와 동일하게 실시하여, 표제화합물 0.04g(31.3%)을 얻었다.
[실시예 97]
p-메톡시벤질에스테르 0.18g(0.22mmol), 5-(메틸티오)이미다조[5,1-b]티아졸(합성예 40) 0.045g(0.26mmol), 및 요오드화 나트륨 0.04g(0.26mmol)으로 실시예 42와 동일하게 실시하여, 표제화합물 0.039g(30.2%)을 얻었다.
[실시예 98]
p-메톡시벤질에스테르 0.233g을 아세톤 5㎖에 용해하고, 요오드화 나트륨 0.047g을 첨가하여 3시간동안 교반하였다. 반응액을 감압하에서 농축한 후, N,N-디메틸프름아미드(DMF) 1.5㎖에 용해하였다. 이것에 이미다조[5,1-b]티아졸-카르복시아미드(합성예 12) 0.055g을 첨가하고, 실온으로 16시간동안 교반하고, 10% 트리플우오로초산나트륨수용액을 첨가하였다.얻어진 침전을 여과하여 취하고, 감압하에서 건조하고, 아니솔 1㎖, 트리플루오로초산 2㎖를 첨가하고, 빙냉하에서 1시간동안 교반하였다. 반응액에 냉각한 이소프로필에테르를 첨가하고, 얻어진 침전을 여과하여 취하였다. 침전물을 탄산수소나트륨수용액에 용해하고, 다이야이온 HP20, 및 세파덱스 LH20의 컬럼크로마토그래피로 차례로 정제하여, 표제화합물 0.028을 얻었다.
[실시예 99]
p-메톡시벤질에스테르 0.161g을 아세톤 5㎖에 용해하고, 요오드화 나트륨 0.047g을 첨가하여 3시간동안 교반하였다. 반응액에 3-(포르밀아미노)메틸이미다조[5,1-b]티아졸(합성예 41) 0.061g을 첨가하고, 실온하에서 16시간동안 교반하고, 10% 트리플우오로초산나트륨수용액을 첨가하였다.얻어진 침전을 여과하여 취하고, 감압하에서 건조하고, 아니솔 1㎖, 트리플루오로초산 2㎖를 첨가하고, 빙냉하에서 1시간동안 교반한 후, 이소프로필에테르를 첨가하였다. 얻어진 침전을 여과하여 취하고, 탄산수소나트륨수용액에 용해한 후, 다이야이온 HP20, 및 세파덱스 LH20의 컬럼크로마토그래피로 차례로 정제하여, 표제화합물 0.054을 얻었다.
[실시예 100]
p-메톡시벤질에스테르 0.161g, 3-(t-부톡시카르보닐아미노)메틸이미다조[5,1-b]티아졸(합성예 42) 0.083g, 및 요오드화 나트륨 0.047mg으로 실시예 99와 동일하게 실시하여, 표제화합물 0.065g을 얻었다.
[실시예 101]
p-메톡시벤질에스테르 0.253g, 이미다조[5,1-b]티아졸-3-카르복시아미드(합성예 12) 0.055g, 및 요오드화 나트륨 0.047mg으로 실시예 98과 동일하게 실시하여, 표제화합물 0.055g을 얻었다.
[실시예 102]
p-메톡시벤질에스테르 0.166g, 3-플루오로메틸이미다조[5,1-b]티아졸(합성예 46) 0.052g, 및 요오드화 나트륨 0.047mg으로 실시예 98과 동일하게 실시하여, 표제화합물 0.066g을 얻었다.
[실시예 103]
p-메톡시벤질에스테르 0.247g, 3-플루오로메틸이미다조[5,1-b]티아졸(합성예 46) 0.052g, 및 요오드화 나트륨 0.047mg으로 실시예 98과 동일하게 실시하여, 표제화합물 0.055g을 얻었다.
[실시예 104]
p-메톡시벤질에스테르 0.243g, 이미다조[5,1-b]티아졸-3-카르복시아미드(합성예 12) 0.055g, 및 요오드화 나트륨 0.047mg으로 실시예 98과 동일하게 실시하여, 표제화합물 0.048g을 얻었다.
[실시예 105]
p-메톡시벤질에스테르 0.243g, 5-(포밀아미노)메틸이미다조[5,1-b]티아졸(합성예 15) 0.065g, 및 요오드화 나트륨 0.047mg으로 실시예 98과 동일하게 실시하여, 표제화합물 0.027g을 얻었다.
[실시예 106]
p-메톡시벤질에스테르 0.238g, 이미다조[5,1-b]티아졸(합성예 1) 0.041g, 및 요오드화 나트륨 0.047mg으로 실시예 99와 동일하게 실시하여, 표제화합물 0.044g을 얻었다.
[실시예 107]
p-메톡시벤질에스테르 0.238g, 이미다조[5,1-b]티아졸-3-카르복시아미드(합성예 12) 0.055g, 및 요오드화 나트륨 0.047mg으로 실시예 98과 동일하게 실시하여, 표제화합물 0.072g을 얻었다.
[실시예 108]
p-메톡시벤질에스테르 0.254g, 이미다조[5,1-b]티아졸(합성예 1) 0.041g, 및 요오드화 나트륨 0.047mg으로 실시예 9와 동일하게 실시하여, 표제화합물 0.072g을 얻었다.
[실시예 109]
p-메톡시벤질에스테르 0.254g, 이미다조[5,1-b]티아졸-3-카르복시아미드(합성예 12) 0.055g, 및 요오드화 나트륨 0.047mg으로 실시예 98과 동일하게 실시하여, 표제화합물 0.066g을 얻었다.
[실시예 110]
p-메톡시벤질에스테르 0.251g, 이미다조[5,1-b]티아졸(합성예 1) 0.041g, 및 요오드화 나트륨 0.047mg으로 실시예 99와 동일하게 실시하여, 표제화합물 0.063g을 얻었다.
[실시예 111]
p-메톡시벤질에스테르 0.251g, 이미다조[5,1-b]티아졸-3-카르복시아미드(합성예 12) 0.055g, 및 요오드화 나트륨 0.047mg으로 실시예 98과 동일하게 실시하여, 표제화합물 0.065g을 얻었다.
[실시예 112]
p-메톡시벤질에스테르 0.254g, 이미다조[5,1-b]티아졸(합성예 1) 0.041g, 및 요오드화 나트륨 0.047mg으로 실시예 98과 동일하게 실시하여, 표제화합물 0.071g을 얻었다.
[실시예 113]
p-메톡시벤질에스테르 0.254g, 이미다조[5,1-b]티아졸-3-카르복시아미드(합성예 12) 0.055g, 및 요오드화 나트륨 0.047mg으로 실시예 98과 동일하게 실시하여, 표제화합물 0.065g을 얻었다.
[실시예 114]
p-메톡시벤질에스테르 0.166g, 3-히드록시메틸이미다조[5,1-b]티아졸(합성예 55) 0.051g, 및 요오드화 나트륨 0.047mg으로 실시예 98과 동일하게 실시하여, 표제화합물 0.057g을 얻었다.
[실시예 115]
p-메톡시벤질에스테르 0.243g, 3-히드록시메틸이미다조[5,1-b]티아졸(합성예 55) 0.051g, 및 요오드화 나트륨 0.047mg으로 실시예 99와 동일하게 실시하여, 표제화합물 0.047g을 얻었다.
[실시예 116]
p-메톡시벤질에스테르 0.247g, 3-히드록시메틸이미다조[5,1-b]티아졸(합성예 55) 0.052g, 및 요오드화 나트륨 0.047mg으로 실시예 99와 동일하게 실시하여, 표제화합물 0.051g을 얻었다.
[실시예 117]
p-메톡시벤질에스테르 0.254g, 3-히드록시메틸이미다조[5,1-b]티아졸(합성예 55) 0.051g, 및 요오드화 나트륨 0.047mg으로 실시예 99와 동일하게 실시하여, 표제화합물 0.061g을 얻었다.
[실시예 118]
p-메톡시벤질에스테르 0.243g, 이미다조[5,1-b]티아졸-3-카바데히드(합성예 43) 0.051g, 및 요오드화 나트륨 0.047mg으로 실시예 99와 동일하게 실시하여, 표제화합물 0.047g을 얻었다.
[실시예 119]
p-메톡시벤질에스테르 0.243g, 3-디플루오로메틸이미다조[5,1-b]티아졸(합성예 47) 0.058g, 및 요오드화 나트륨 0.047mg으로 실시예 99와 동일하게 실시하여, 표제화합물 0.051g을 얻었다.
[실시예 120]
p-메톡시벤질에스테르 0.243g, 이미다조[5,1-b]티아졸-3-카바데히드옥심(합성예 44) 0.061g, 및 요오드화 나트륨 0.047mg으로 실시예 99와 동일하게 실시하여, 표제화합물 0.044g을 얻었다.
[실시예 121]
p-메톡시벤질에스테르 0.243g, 3-에틸이미다조[5,1-b]티아졸(합성예 4) 0.048g, 및 요오드화 나트륨 0.047mg으로 실시예 99와 동일하게 실시하여, 표제화합물 0.055g을 얻었다.
[실시예 122]
p-메톡시벤질에스테르 0.243g, 3-아세톡시메틸이미다조[5,1-b]티아졸(합성예 45) 0.055g, 및 요오드화 나트륨 0.047mg으로 실시예 99와 동일하게 실시하여, 표제화합물 0.061g을 얻었다.
[실시예 123]
p-메톡시벤질에스테르 0.243g, 3-메톡시메틸이미다조[5,1-b]티아졸(합성예 48) 0.05g, 및 요오드화 나트륨 0.047mg으로 실시예 99와 동일하게 실시하여, 목적화합물 0.39g을 얻었다.
[실시예 124]
p-메톡시벤질에스테르 0.243g, 3-시아노이미다조[5,1-b]티아졸(합성예 56) 0.053g, 및 요오드화 나트륨 0.047mg으로 실시예 99와 동일하게 실시하여, 목적화합물 0.061g을 얻었다.
[실시예 125]
p-메톡시벤질에스테르 0.243g, 3-메틸이미다조[5,1-b]티아졸-2-카르복시아미드(합성예 49) 0.063g, 및 요오드화 나트륨 0.047mg으로 실시예 99와 동일하게 실시하여, 목적화합물 0.063g을 얻었다.
[실시예 126]
p-메톡시벤질에스테르 0.166g, 3-메틸이미다조[5,1-b]티아졸-2-카르복시아미드(합성예 49) 0.059g, 및 요오드화 나트륨 0.047mg으로 실시예 98과 동일하게 실시하여, 목적화합물 0.048g을 얻었다.
[실시예 127]
p-메톡시벤질에스테르 0.247g, 3-메틸이미다조[5,1-b]티아졸-2-카르복시아미드(합성예 49) 0.059g, 및 요오드화 나트륨 0.047mg으로 실시예 99와 동일하게 실시하여, 목적화합물 0.091g을 얻었다.
[실시예 128]
p-메톡시벤질에스테르 .407mg, 이미다조[5,1-b]티아졸(합성예 1) 74mg, 및 요오드화 나트륨 85mg으로 실시예 44와 동일하게 실시하여, 목적화합물 92mg을 얻었다.
[실시예 129]
p-메톡시벤질에스테르 227mg, 3-(카바모일메틸)이미다조[5,1-b]티아졸-2-카르복시아미드(합성예 51) 87mg, 및 요오드화 나트륨 68mg으로 실시예 44와 동일하게 실시하여, 목적화합물 55mg을 얻었다.
[실시예 130]
p-메톡시벤질에스테르 331mg, 3-(카르바모일메틸)이미다조[5,1-b]티아졸(합성예 51) 87mg, 및 요오드화 나트륨 68mg으로 실시예 44와 동일하게 실시하여, 표제화합물 97(40%)을 얻었다.
[실시예 131]
p-메톡시벤질에스테르 325mg, 3-(카바모일메틸)이미다조[5,1-b]티아졸(합성예 51) 87mg, 및 요오드화 나트륨 68mg으로 실시예 44와 동일하게 실시하여, 표제화합물 88mg(37%)을 얻었다.
[실시예 132]
p-메톡시벤질에스테르 325mg, 3-(2-히드록시에틸)이미다조[5,1-b]티아졸(합성예 52) 81mg, 및 요오드화 나트륨 68mg으로 실시예 44와 동일하게 실시하여, 표제화합물 40mg(17%)을 얻었다.
[실시예 133]
p-메톡시벤질에스테르 0.248g(0.30mmol), 이미다조[5,1-b]티아졸(합성예 1) 0.045g(0.36mmol), 및 요오드화 나트륨 0.090g(0.60mmol)으로 실시예 31과 동일하게 실시하여, 표제화합물 0.064g을 얻었다.
[실시예 134]
p-메톡시벤질에스테르 0.248g(0.30mmol), 5-히드록시메틸이미다조[5,1-b]티아졸(합성예 10) 0.055g(0.36mmol), 및 요오드화 나트륨 0.090g(0.60mmol)으로 실시예 31과 동일하게 실시하여, 표제화합물 0.081g을 얻었다.
[실시예 135]
0.170g(0.30mmol), 이미다조[5,1-b]티아졸(합성예 1) 0.045g(0.36mmol) 및 요오드화 나트륨 0.090g(0.60mmol)으로 실시예 31과 동일하게 실시하여 표제 화합물 0.018을 얻었다.
[실시예 136]
p-메톡시벤질에스테르 0.170g(0.30mmol), 5-히드록시메틸이미다조[5,1-b]티아졸(합성예 10) 0.055g(0.36mmol) 및 요오드화 나트륨 0.090g(0.60mmol)으로 실시예 31과 동일하게 실시하여 표제 화합물 0.023g을 얻었다.
[실시예 137]
p-메톡시벤질에스테르 0.247g(0.30mmol), 이미다조[5,1-b]티아졸(합성예 1) 0.045g(0.36mmol), 및 요오드화 나트륨 0.090g(0.60mmol)으로 실시예 1과 동일하게 실시하여, 표제화합물 0.0248g을 얻었다.
[실시예 138]
p-메톡시벤질에스테르 0.363g(0.44mmol), 5-프르밀아미노메틸이미다조[5,1-b]티아졸(합성예 15) 0.095g(0.52mmol), 및 요오드화 나트륨 0.132g(0.88mmol)으로 실시예 59와 동일하게 실시하여, 표제화합물 0.0461g을 얻었다.
[실시예 139]
p-메톡시벤질에스테르 0.242g(0.30mmol), 이미다조[5,1-b]티아졸(합성예 1) 0.045g(0.36mmol), 및 요오드화 나트륨 0.090g(0.60mmol)으로 실시예 1과 동일하게 실시하여, 표제화합물 0.033g을 얻었다.
[실시예 140]
0.242g(0.30mmol), 5-포르밀아미노메틸이미다조[5,1-b]티아졸(합성예 15) 0.065g(0.36mmol), 및 요오드화 나트륨 0.090g(0.60mmol)으로 실시예 1과 동일하게 실시하여, 표제화합물 0.0171g을 얻었다.
[실시예 141]
0.248g(0.30mmol), 5-포르밀아미노메틸이미다조[5,1-b]티아졸(합성예 15) 0.065g(0.36mmol), 및 요오드화 나트륨 0.090g(0.60mmol)으로 실시예 1과 동일하게 실시하여, 표제화합물 0.0261g을 얻었다.
[실시예 142]
p-메톡시벤질에스테르 0.248g(0.30mmol), 이미다조[5,1-b]티아졸(합성예 1) 0.045g(0.36mmol), 및 요오드화 나트륨 0.090g(0.60mmol)으로 실시예 1과 동일하게 실시하여, 표제화합물 0.0512g을 얻었다.
[실시예 143]
p-메톡시벤질에스테르 0.248g(0.30mmol), 이미다조[5,1-b]티아졸-3-카르보시아미드(합성예 12) 0.060g(0.36mmol), 및 요오드화 나트륨 0.090g(0.60mmol)으로 실시예 25와 동일하게 실시하여, 표제화합물 0.0442g을 얻었다.
[실시예 144]
p-메톡시젠질에스테르 0.242g(0.30mmol), 이미다조[5,1-b]티아졸-3-카르복시아미드(합성예 12) 0.060g(0.36mmol) 및 요오드화 나트륨 0.090g(0.60mmol)으로 실시예 25와 동일하게 실시하여 표제 화합물 0.0581g을 얻었다.
[실시예 145]
p-메톡시벤질에스테르 0.243g(0.30mmol) , 5-포르밀아미노메틸이미다조[5,1-b]티아졸(합성예 15) 0.065g(0.36mmol) 및 요오드화 나트륨 0.090g(0.60mmol)으로 실시예 1과 동일하게 실시하여 표제 화합물 0.0208g을 얻었다.
[실시예 146]
p-메톡시벤질에스테르 0.251g(0.30mmol), 이미다조[5,1-b]티아졸(합성예 1) 0.045g(0.36mmol), 및 요오드화 나트륨 0.090g(0.60mmol)으로 실시예 1과 동일하게 실시하여, 표제화합물 0.0409g을 얻었다.
[실시예 147]
p-메톡시벤질에스테르 0.251g(0.30mmol), 이미다조[5,1-b]티아졸(합성예 1) 0.045g(0.36mmol), 및 요오드화 나트륨 0.090g(0.60mmol)으로 실시예 59와 동일하게 실시하여, 표제화합물 0.0433g을 얻었다.
[실시예 148]
p-메톡시벤질에스테르 0.254g(0.30mmol), 5-포르밀아미노메틸메틸이미다조[5,1-b]티아졸(합성예 15) 0.065g(0.36mmol), 및 요오드화 나트륨 0.090g(0.60mmol)으로 실시예 1과 동일하게 실시하여, 표제화합물 0.0208g을 얻었다.
[실시예 149]
p-메톡시벤질에스테르 0.244g(0.30mmol), 3-메틸이미다조[5,1-b]티아졸(합성예 2) 0.050g(0.36mmol), 및 요오드화 나트륨 0.090g(0.60mmol)으로 실시예 59와 동일하게 실시하여, 표제화합물 0.0516g을 얻었다.
[실시예 150]
p-메톡시벤질에스테르 0.255g(0.30mmol), 5-포르밀아미노메틸이미다조[5,1-b]티아졸(합성예 15) 0.065g(0.36mmol), 및 요오드화 나트륨 0.090g(0.60mmol)으로 실시예 59와 동일하게 실시하여, 표제화합물 0.0229g을 얻었다.
[실시예 151]
p-메톡시벤질에스테르 0.248g(0.30mmol), 3-메틸이미다조[5,1-b]티아졸(합성예 2) 0.050g(0.36mmol), 및 요오드화 나트륨 0.090g(0.60mmol)으로 실시예 59과 동일하게 실시하여, 표제화합물 0.0570g을 얻었다.
[실시예 152]
p-메톡시벤질에스테르 0.305g(0.30mmol), 5-포르밀아미노메틸이미다조[5,1-b]티아졸(합성예 15) 0.065g(0.36mmol), 및 요오드화 나트륨 0.090g(0.60mmol)으로 실시예 1과 동일하게 실시하여, 표제화합물의 나트륨염 0.0216g을 얻었다.
[실시예 153]
p-메톡시벤질에스테르 0.266g(0.33mmol), 5-아세톡시메틸이미다조[5,1-b]티아졸(합성예 53) 0.077g(0.39mmol), 및 요오드화 나트륨 0.098g(0.65mmol)으로 실시예 59과 동일하게 실시하여, 표제화합물 0.0122g을 얻었다.
[실시예 154]
p-메톡시벤질에스테르 0.193g(0.34mmol), 5-아세톡시메틸이미다조[5,1-b]티아졸(합성예 53) 0.085g(0.41mmol), 및 요오드화 나트륨 0.100g(0.67mmol)으로 실시예 44와 동일하게 실시하여, 표제화합물 0.0338g을 얻었다.
[실시예 155]
p-메톡시벤질에스테르 0.164g(0.20mmol), 이미다조[5,1-b]티아졸(합성예 1) 0.030g(0.24mmol), 및 요오드화 나트륨 0.060g(0.40mmol)으로 실시예 59와 동일하게 실시하여, 표제화합물 0.0231g을 얻었다.
[실시예 156]
p-메톡시벤질에스테르 0.246g(0.30mmol), 5-포르밀아미노메틸이미다조[5,1-b]티아졸(합성예 15) 0.065g(0.36mmol), 및 요오드화 나트륨 0.090g(0.60mmol)으로 실시예 59와 동일하게 실시하여, 표제화합물 0.0281g을 얻었다.
[실시예 157]
p-메톡시벤질에스테르 0.164g(0.20mmol), 이미다조[5,1-b]티아졸-3-카르복시아미드(합성예 12) 0.040g(0.24mmol), 및 요오드화 나트륨 0.060g(0.40mmol)으로 실시예 44와 동일하게 실시하여, 표제화합물 0.0444g을 얻었다.
[실시예 158]
p-메톡시벤질에스테르 0.277g(0.50mmol), 5-[(R)-1-(포르밀아미노)에틸]이미다조[5,1-b]티아졸(합성예 18) 0.117g(0.6mmol), 및 요오드화 나트륨 0.090g(0.6mmol)으로 실시예 31과 동일하게 실시하여, 표제화합물 0.118g을 얻었다.
[실시예 159]
p-메톡시벤질에스테르 0.247g, 5-((R)-1-포르밀아미노)에틸이미다조[5,1-b]티아졸(합성예 18) 0.061g, 및 요오드화 나트륨 0.047mg으로 실시예 99와 동일하게 실시하여, 표제화합물 0.063g을 얻었다.
[실시예 160]
p-메톡시벤질에스테르 0.255g, 5-((S)-1-포르밀아미노)에틸이미다조[5,1-b]티아졸(합성예 17) 0.061g, 및 요오드화 나트륨 0.047mg으로 실시예 99와 동일하게 실시하여, 표제화합물 0.063g을 얻었다.
[합성예 57]
[7-(포르밀아미노)메틸이미다조 [5,1-b] 티아졸]
[a) 7-(프탈이미드)메틸이미다조 [5,1-b] 티아졸]
7-히드록시메틸이미다조 [5,1-b] 티아졸(합성예 38 참조) 0.344g(2.23mmol)과 프탈이미드 0.660g(4.46mmol)와, 트리페닐포스핀 0.900g(4.46mmol)과의 무수 테트라히드로퓨란 20㎖ 용액에 아르곤 분위기하의 실온에서 디에틸아조디카르복실레이트 0.700㎖(4.46mmol)을 첨가하였다. 실온에서 30분간 교반한 후, 반응액을 감압하에 농축하고, 잔류물을 실리카겔 플래시 컬럼크로마토그라피로 정제(클로로포름 : 초산에틸 = 1 : 1 ∼ 초산에틸만으로 용출)하여 7(프탈이미드)메틸이미다조 [5,1-b] 티아졸 0.379g(60%)을 얻었다.
[b) 7-아미노메틸이미다조 [5,1-b] 티아졸]
7-(프탈이미드)메틸이미다조 [5,1-b] 티아졸 0.379g(1.34mmol)을 에탄올 15㎖에 현탁시키고 무수히드라진 0.063㎖(2.0mmol)을 첨가하여 1시간 가열 환류시켰다. 반응액을 얼음 냉각하고, 생성된 결정을 여과하여 제거하였다. 남은 액체을 감압 하에서 농축시키고 소량의 디클로로메탄을 첨가하고 불용 부분을 여과하여 제거하였다. 남아 있는 액체를 감압하에 농축하고 미정제된 7-아미노메틸이미다조 [5,1-b] 티아졸을 얻었다.
[c) 7-(포르밀아미노)메틸이미다조 [5,1-b] 티아졸]
상기 b)에서 얻어진 미정제된 7-아미노메틸이미다조 [5,1-b] 티아졸 전량의 디클로로메탄 5㎖ 용액을 얼음 냉각하고, 포름산 0.5㎖와 무수 초산 0.5㎖을 미리 혼합하고 50℃에서 10분간 반응시킨 혼합물을 첨가하고, 얼음 냉각하에서 30분간 교반하였다. 반응액에 물 10㎖와 디클로로메탄 20㎖ 그리고 50% 탄산 칼륨 수용액 5㎖를 첨가하고 유기층을 분리하고 물층에서 다시 디클로로메탄 20㎖로 2회 추출하였다. 유기층을 건조시키고 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그라피로 정제(클로로포름 : 메탄올 = 15 : 1로 용출)하여 표제의 화합물 0.088g(36%)을 얻었다.
[합성예 58]
[5-((R)-1-포르밀아미노-2-히드록시에틸)이미다조 [5,1-b] 티아졸]
[a) 2-[(N-tert-부톡시카르보닐-D-세릴)아미노] 메틸티아졸]
N-tert-부톡시카르보닐-D-세린 2.052g과 1-히드록시벤조트리아졸 2.27g에 염화 메틸렌 50㎖를 첨가하고, 이것을 얼음 냉각하에 교반하면서 디시클로헥실카르복시이미드 1.49g을 첨가하였다. 얼을 냉각하에 1시간 교반한 후 2-아미노메틸티아졸 1.142g의 염화 메틸렌 3㎖ 용액을 첨가하고, 다시 14시간 교반하였다. 생성된 결정을 여과하여 제거하고, 여액을 5% 탄산 수소 나트륨 수용액으로 세정한 후 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 감압 하에서 농축한 후 실리카겔 플래시 칼럼 크로마토그라피로 정제(초산 에틸로 용출)하여 2-[(N-tert-부톡시카르보닐-D-세릴)아미노]메틸티아졸 2.309g(77%)를 얻었다.
[b) 2-[(N-트리플루오로아세틸-D-세릴)아미노] 메틸티아졸]
2-[(N-tert-부톡시카르보닐-D-세릴)아미노] 메틸티아졸 2.00g에 트리플루오로 초산 20㎖를 첨가하고, 30분간 교반한 후, 반응액을 감압 하에 농축 건조하였다. 얻어진 2-(D-세릴)아미노메틸티아졸의 트리플루오로 초산염에 염화메틸렌 50㎖를 첨가하고, 이것을 교반하면서 트리에틸아민 3.36g, 트리플루오로 초산 에틸 4.72g을 첨가하였다. 실온 하에서 3시간 교반한 후, 감압 하에서 농축하고, 실리카겔 플래시 칼럼 크로마토그라피로 정제(초산 에틸로 용출)하여 2-[(N-트리플루오로아세틸-D-세릴)아미노] 메틸티아졸 1.965g(정량)을 얻었다.
[c) 2-[(O-아세틸-N-트리플루오로아세틸-D-세릴)아미노] 메틸티아졸]
2-[(N-트리플루오로아세틸-D-세릴)아미노] 메틸티아졸 1.965g의 피리딘 20㎖ 용액에 무수 초산 2㎖를 첨가하고, 실온 하에서 14시간 교반하였다. 감압 하에 농축 건조시킨 후에 염화 메틸렌 50㎖에 용해시키고, 포화 탄산 수소 나트륨 수용액 30㎖로 세정하였다. 물층을 염화 메틸렌 30㎖로 재추출하고, 앞의 유기층과 합쳐서 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 감압하에 농축 건조시켜서 2-[(O-아세틸-N-트리플루오로아세틸-D-세릴)아미노] 메틸티아졸 2.07g(92%)을 얻었다.
[d) 5-[(R)-2-아세톡시-1-(트리플루오로아세틸아미노)에틸] 이미다조 [5,1-b] 티아졸]
2-[(O-아세틸-N-트리플루오로아세틸-D-세릴)아미노] 메틸티아졸 0.506g에 옥시 염화인 10㎖를 첨가하고, 5시간 가열환류하였다. 실온까지 냉각한 후, 감압하에서 농축 건조하였다. 여기에 염화 메틸렌 50㎖를 충분히 교반시킨 후에 얼음 냉각하에 불포화 탄산 수소 나트륨 수용액 30㎖를 첨가하고, 다시 30분간 교반하였다. 불용물을 여과하여 제거한 후, 유기층을 분리하고, 물층을 염화 메틸렌 30㎖로 재추출하고, 앞의 유기층과 합쳐서 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에 농축하고, 실리카겔 플래시 칼럼 크로마토그라피로 정제(초산에틸 : 헥산 = 2 : 1로 용출)하여 5-[(R)-2-아세톡시-1-(트리플루오로아세틸아미노)에틸] 이미다조 [5,1-b] 티아졸 0.319g(67%)을 얻었다.
[e) 5-[(R)-1-포르밀아미노-2-히드록시에틸] 이미다조 [5,1-b] 티아졸]
5-[(R)-2-아세톡시-1-(트리플루오로아세틸아미노)에틸] 이미다조 [5,1-b] 티아졸 0.130g의 메탄올 10㎖ 용액에 수산화 나트륨 0.160g의 수용액 5㎖를 첨가하고, 실온 하에서 14시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압하에서 농축 건조하고 5-[(R)-1-아미노-2-히드록시에틸] 이미다조 [5,1-b] 티아졸을 함유한 고체를 얻었다. 여기에 염화 메틸렌 50㎖을 첨가하고 충분히 교반하였다. 이 현탁액에 얼음 냉각하에 미리 무수 초산 2.0g과 포름산 0.5g을 혼합하고 10분간 50℃에서 가열한 후 실온으로 한 것을 첨가하였다. 실온에서 30분간 교반한 후 얼음 냉각하고 물 4㎖와 탄산 칼륨 4g을 첨가하고, 실온 하에서 30분간 교반하였다. 여기에 메탄올 4㎖를 첨가하고, 다시 1시간 교반하였다. 유기층을 경사지게 하여 분리하고, 결정을 함유하는 물층을 염화 메틸렌 30㎖로 3회 세척하고, 앞의 유기층과 합쳤다. 무수 탄산 칼륨으로 건조한 후 농축 건조시켜서 5-[(R)-1-포르밀아미노-2-히드록시에틸] 이미다조 [5,1-b] 티아졸 0.200g(정량)을 얻었다.
[합성예 59]
[5-((R)-1-우레이도에틸)이미다조 [5,1-b] 티아졸]
5-[(R)-1-(포르밀아미노)에틸] 이미다조 [5,1-b] 티아졸(합성예 18 참조) 0.234g에 2N 수산화 나트륨 수용액을 3㎖를 첨가하고, 실온에서 16시간 교반하였다. 반응액을 5N 염산으로 pH 5로 조정한 후, 70℃로 가열하고 시안산 나트륨 0.160g을 첨가한 후 70℃에서 1시간, 실온에서 추가로 16시간 교반하였다. 반응액을 감압 하에서 농축 건조하고, 잔류물에 염화 메틸렌 50㎖와 메탄올 50㎖를 첨가하고 충분히 교반한 후, 불용물을 여과하여 제거하였다. 여액을 감압하에 농축하고, 잔류물을 세파텍스 LH20으로 정제(용출액 : 클로로포름 : 메탄올 = 1 : 1)하여 표제 화합물 0.221g(87%)를 얻었다.
[합성예 60]
[5-[(S)-1-포르밀아미노-2-히드록시에틸] 이미다조 [5,1-b] 티아졸]
[a) 2-[(N-tert-부톡시카르보닐-L-세릴)아미노] 메틸티아졸]
N-tert-부톡시카르보닐-L-세린 2.052g, 1-히드록시벤조트리아졸 2.27g과 디시클로헥실카르보디이미드 1.49g을 그리고 아미노메틸티아졸 1.142g으로 합성예 58a)와 동일하게 하여 2-[(N-tert-부톡시카르보닐-L-세릴)아미노] 메틸티아졸 2.399g(80%)을 얻었다.
[b) 2-[(N-트리플루오로아세틸-L-세릴)아미노] 메틸티아졸]
2-[(N-tert-부톡시카르보닐-L-세릴)아미노] 메틸티아졸 1.540g과, 트리플루오로초산 15㎖를 첨가하고 30분간 교반한 후, 반응액을 감압하에 농축 건조시켰다. 얻어진 (L-세릴)아미노메틸티아졸의 트리플루오로 초산염에 염화 메틸렌 50㎖를 첨가하고, 이것을 교반시키면서 트리에틸아민 2.73g과 트리플루오로초산에틸 3.84g을 첨가하였다. 실온 하에서 3시간 교반한 후, 감압하에서 농축하고, 실리카겔 플래시 칼럼 크로마토그라피로 정제(초산 에틸로 용출)하여 2-[(N-트리플루오로아세틸-L-세릴)아미노] 메틸티아졸 1.519g(정량)을 얻었다.
[c) 2-[(O-아세틸-N-트리플루오로아세틸-L-세릴)아미노] 메틸티아졸]
2-[(N-트리플루오로아세틸-L-세릴)아미노] 메틸티아졸 1.518g의 피리딘 18㎖ 용액에 무수 초산 1.8㎖를 첨가하고, 실온 하에서 14시간 교반하였다. 감압하에서 농축 건조한 후, 염화 메틸렌 40㎖에 용해시키고, 포화 탄산 수소 나트륨 수용액 25㎖로 세정하였다. 물층을 염화 메틸렌 30㎖로 재추출하고, 앞의 유기층과 합쳐서 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에 농축 건조하여 2-[(O-아세틸-N-트리플루오로아세틸-L-세릴)아미노] 메틸티아졸 1.733g(정량)을 얻었다.
[d) 5-[(S)-2-아세톡시-1-(트리플루오로아세틸아미노)에틸] 이미다조] [5,1-b] 티아졸
2-[(O-아세틸-N-트리플루오로아세틸-L-세릴)아미노] 메틸티아졸 1.733g에 옥시염화인 20㎖를 첨가하고, 5시간 가열 환류시켰다. 실온까지 냉각시킨 후에, 감압 하에서 농축 건조시켰다. 여기에 염화 메틸렌 100㎖를 첨가하고 충분히 교반시킨 후, 얼음 냉각하에서 포화 탄화 수소 나트륨 수용액 60㎖를 첨가하고, 다시 30분간 교반하였다. 불용물을 여과하여 재거한 후, 유기층을 분리하고, 물층을 염화 메틸렌 50㎖로 재추출하고, 앞의 유기층과 합쳐서 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에 농축하고, 실리카겔 플래시 칼럼 크로마토그라피로 정제(초산에틸 : 헥산 = 2 : 1로 용출)하여 5-[(S)-2-아세톡시-1-(트리플루오로아세틸아미노)에틸] 이미다조 [5,1-b] 티아졸 1.064g(65%)을 얻었다.
[e) 5-((S)-1-포르밀아미노-2-히드록시에틸)이미다조 [5,1-b] 티아졸]
5-[(S)-2-아세톡시-1-(트리플루오로아세틸아미노)에틸] 이미다조 [5,1-b] 티아졸 0.747g의 메탄올 10㎖ 용액에 수산화 나트륨 0.233g의 수용액 5㎖를 첨가하고, 실온 하에서 14시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압하에서 농축 건조하여 5-[(R)-1-아미노-2-히드록시에틸] 이미다조 [5,1-b] 티아졸을 함유한 고체를 얻었다. 여기에 염화 메틸렌 50㎖을 첨가하고 충분히 교반하였다. 이 현탁액에 얼음 냉각하에 미리 무수 초산 1.2g과 포름산 2.7g을 혼합하고 10분간 50℃에서 가열한 후 실온으로 한 것을 첨가하였다. 실온에서 30분간 교반한 후 얼음 냉각하고 물 5㎖와 탄산 칼륨 5g을 첨가하고, 실온 하에서 30분간 교반하였다. 여기에 메탄올 20㎖를 첨가하고, 다시 1시간 교반하였다. 유기층을 경사지게 하여 분리하였다. 결정을 함유하는 물층을 염화 메틸렌 20㎖로 5회 세척하고, 이 염화 메틸렌을 앞의 유기층과 합쳤다. 무수 탄산 칼륨으로 건조한 후 농축 건조시켜서 잔류물을 잔류물을 세파덱스 LH20으로 정제(용리액 : 클로로포름 : 메탄올 = 1 : 1)하여 5-[(S)-1-포르밀아미노-2-히드록시에틸]이미다조 [5,1-b] 티아졸 0.440g(정량)을 얻었다.
[합성예 61]
[5-((R)-1-옥소-4-옥사졸리디닐)이미다조 [5,1-b] 티아졸]
5-[(R)-2-아세톡시-1-(트리플루오로아세틸아미노)에틸] 이미다조 [5,1-b] 티아졸(합성예 58 참조) 0.358g의 메탄올 10㎖ 용액에 실온 하에서 수산화 나트륨 0.20g의 수용액 5㎖를 첨가하고, 14시간 교반하였다. 감압 하에서 농축 건조하고 잔류물에 염화 메틸렌 30㎖를 첨가하고 충분히 교반하여 현탁시키고, 얼음 냉각하에서 탄산 트리클로로메틸 0.280g, 트리에틸아민 1㎖를 순서대로 첨가하였다. 실온에서 1시간 교반한 후, 감압하에서 농축시키고 실리카겔 플래시 칼럼 크로마토그라피(용출액 : 초산에틸, 초산 에틸 : 메탄올 = 20 : 1)로 정제하여 표제 화합물 0.099g을 얻었다.
[합성예 62]
[5-[(1R,2S)-1-(포르밀아미노)-2-히드록시프로필] 이미다조 [5,1-b] 티아졸]
[a) 5-[(1R,2S)-2-아세톡시-1-(트리플루오로아세틸아미노)프로필] [5,1-b] 티아졸]
N-tert-부톡시카르보닐-D-즈레오닐 3.0g, 1-히드록시벤조트리아졸 2.59g과 디시클로헥실카보디이미드 3.96g 그리고 2-아미노메틸티아졸 1.56g으로 합성예 16a)와 동일하게 하여 미정제 2-[N-tert-부톡시카르보닐-D-즈레오닐)아미노] 메틸티아졸을 얻었다. 이 미정제 2-[N-tert-부톡시카르보닐-D-즈레오닐)아미노] 메틸티아졸을 합성예 16b)와 동일하게 처리하여 미정제 2-[N-트리플루오로아세틸-D-즈레오닐)아미노] 메틸티아졸을 얻었다.
다음에 미정제 2-[N-트리플루오로아세틸-D-즈레오닐)아미노] 메틸티아졸의 염화 메틸렌 용액(20㎖)에 트리에틸아민 2.77g과 무수 초산 2.6㎖를 0℃에서 첨가하고, 실온에서 20시간 교반하였다. 반응액에 염화 메틸렌 100㎖를 첨가하고, 포화 탄산 수소 나트륨 수용액 그리고 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 염화 메틸렌 용액을 감압하에 농축한 후, 세파덱스 LH20의 칼럼 크로마토그라피(50% 메탄올수)로 정제한 후, 감압 하에서 농축하였다. 이 잔류물을 합성예 16c)와 동일하게 처리하고 염화 메틸렌 250㎖로 추출한 후, 무수 탄산 칼륨으로 건조시키고, 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔류물을 세파덱스 LH20의 칼럼 크로마토그라피(클로로포름 : 메탄올 = 1 : 1), 실리카겔 플래시 칼럼 크로마토그라피(초산 에틸 : n-헥산 = 1 : 3)으로 정제하고, 표제 화합물 1.0g(21%)을 담황색 결정으로 얻었다.
[b) 5-[(1R,2S)-1-(포르밀아미노)-2-히드록시프로필] 이미다조 [5,1-b] 티아졸]
5-[(1R,2S)-1-(트리플루오로아세틸아미노)-2-아세톡시프로필] 이미다조 [5,1-b] 티아졸 0.475g의 디옥산 : 물 = 1 : 1(12㎖)의 용액에 수산화 나트륨 0.2g을 첨가하고, 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축하고, 잔류물에 물 7㎖, 염화 메틸렌 7㎖를 첨가하고, 다시 무수 초산 0.6㎖와 포름산 1.2㎖의 혼합물을 용액의 pH를 알칼리성으로 유지하면서 3시간 교반하였다.
반응액을 염화 메틸렌 200㎖로 추출하고, 포화 탄산 칼륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 감압 하에서 농축한 후, 실리카겔 플래시 칼럼 크로마토그라피(초산 에틸 : n-헥산 = 2 :1)로 정제하여 표제 화합물 0.16g(53%)을 얻었다.
[실시예 161]
p-메톡시벤질에스테르 0.088g(0.16mmol)과 7-(포르밀아미노)메틸이미다조[5,1-b]티아졸(합성예 57 참조) 0.0337g(0.186mmol), 그리고 요오드화 나트륨 0.047g(0.31mmol)으로 실시예 44와 동일하게 실시하여 표제화합물 0.0090g을 얻었다.
[실시예 162]
p-메톡시벤질에스테르 0.102g(0.126mmol)과 7-(포르밀아미노)메틸이미다조[5,1-b]티아졸(합성예 57 참조) 0.0274g(0.151mmol), 그리고 요오드화 나트륨 0.038g(0.25mmol)으로 실시예 44와 동일하게 실시하여 표제화합물 0.0229g을 얻었다.
[실시예 163]
p-메톡시벤질에스테르 0.087g(0.105mmol)과 7-(포르밀아미노)메틸이미다조[5,1-b]티아졸(합성예 57 참조) 0.0233g(0.126mmol), 그리고 요오드화 나트륨 0.032g(0.21mmol)으로 실시예 44와 동일하게 실시하여 표제화합물 0.0171g을 얻었다.
[실시예 164]
p-메톡시벤질에스테르 0.224g(0.30mmol)과 5-(R)-1-포르밀아미노-2-히드록시에틸)이미다조[5,1-b]티아졸(합성예 58 참조) 0.069g(0.33mmol), 그리고 요오드화 나트륨 0.075g(0.5mmol)으로 실시예 74와 동일하게 실시하여 표제화합물 0.048g을 얻었다.
[실시예 165]
p-메톡시벤질에스테르 0.116g(0.30mmol)과 5-(R)-1-우레이도에틸)이미다조[5,1-b]티아졸(합성예 59 참조) 0.069g(0.33mmol), 그리고 요오드화 나트륨 0.068g(0.5mmol)으로 실시예 74와 동일하게 실시하여 표제화합물 0.068g을 얻었다.
[실시예 166]
p-메톡시벤질에스테르 0.166g(0.30mmol)과 5-(R)-1-포르밀아미노-2-히드록시에틸)이미다조[5,1-b]티아졸(합성예 58 참조) 0.069g(0.33mmol), 그리고 요오드화 나트륨 0.075g(0.5mmol)으로 실시예 74와 동일하게 실시하여 표제화합물 0.034g을 얻었다.
[실시예 167]
p-메톡시벤질에스테르 0.166g(0.30mmol)과 5-(R)-1-옥소-4-옥사졸리디닐)이미다조[5,1-b]티아졸(합성예 61 참조) 0.069g(0.33mmol), 그리고 요오드화 나트륨 0.075g(0.5mmol)으로 실시예 74와 동일하게 실시하여 표제화합물 0.023g을 얻었다.
[실시예 168]
p-메톡시벤질에스테르 0.25g(0.3mmol)의 아세톤 5㎖ 용액에, 요오드화 나트륨 0.17g(1.4mmol)을 첨가하고, 차광상태의 실온에서 1시간 교반하였다. 아세톤을 감압 하에서 제거한 후, 잔류물을 초산애틸로 용해하고, 소량의 포화 티오 황산 나트륨 수용액과 포화 심염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔류물을 DMF 3㎖로 용해시키고, 여기에 5-[(R)-1-(포르밀아미노)-2-히드록시에틸]이미다조[5,1-b]티아졸(합성예 58 참조) 0.07g(0.3mmol)의 DMF 1㎖ 용액을 첨가하고, 차광 상태에서 하룻밤 동안 실온에서 교반하였다. 반응액에 10% 트리플루오로 초산 나트륨 수용액 20㎖를 첨가하고, 생성된 침전을 원심 분리에 의해 모으고, 이것을 10% 트리플루오로 초산 나트륨 수용액으로 2회 세정하고, 1시간 진공 건조하였다. 얻어진 잔류물에 아니솔 1㎖와 트리플루오로 초산 3㎖를 얼음 냉각하에서 첨가하여 1시간 교반하였다. 반응액에 냉각시킨 이소프로필에스테르 20㎖를 첨가하고, 생성된 침전물을 원심분리하여 침전시켰다. 이 침전을 이소프로필에스테르로 세정한 후, 진공 건조하였다. 여기에 5% 탄산 수소 나트륨 수용액을 가하여 중화, 용해시키고, 이것을 다이야이온 HP20 레딘의 칼럼 크로마토그라피(용리액 : 물 200㎖, 5% 메탄올수 50㎖, 10% 메탄올수 50㎖, 15% 메탄올수 100㎖, 20% 메탄올수 100㎖, 25% 메탄올수 100㎖, 30% 메탄올수 100㎖, 40% 메탄올수 100㎖)로 정제하였다. 목적물을 함유한 분획을 농축하여 동결 건조하하였다. 이것을 세파덱스 LH20의 칼럼 크로마토그라피(메탄올 : 물 = 1 : 1)로 다시 정제하여 목적물을 함유하는 분획을 농축하고, 동결 건조하여 표제 화합물 0.016g(8%)을 얻었다.
[실시예 169]
p-메톡시벤질에스테르 0.175g(0.3mmol)과 5-(S)-1-(포르밀아미노)-2-히드록시에틸]이미다조[5,1-b]티아졸(합성예 60 참조) 0.065g(0.3mmol), 그리고 요오드화 나트륨 0.17g(1.14mmol)으로 실시예 74와 동일하게 실시하여 표제화합물 0.038g(20%)을 얻었다.
[실시예 170]
p-메톡시벤질에스테르 0.17g(0.3mmol)과 5-[(S)-1-(포르밀아미노)-2-히드록시에틸]이미다조[5,1-b]티아졸(합성예 60 참조) 0.07g(0.3mmol), 그리고 요오드화 나트륨 0.18g(1.2mmol)으로 실시예 1와 동일하게 실시하여 표제화합물 0.032g(17%)을 얻었다.
[실시예 171]
p-메톡시벤질에스테르 0.175g(0.31mmol)과 5-[(1R,2S)-1-(포르밀아미노)-2-히드록시프로필]이미다조[5,1-b]티아졸(합성예 62 참조) 0.07g(0.31mmol), 그리고 요오드화 나트륨 0.186g(1.2mmol)으로 실시예 1와 동일하게 실시하여 표제화합물 0.049g(25%)을 얻었다.
[실시예 172]
p-메톡시벤질에스테르 0.176g(0.31mmol)과 5-[(1R,2S)-1-(포르밀아미노)-2-히드록시프로필]이미다조[5,1-b]티아졸(합성예 62 참조) 0.070g(0.31mmol), 그리고 요오드화 나트륨 0.186g(1.2mmol)으로 실시예 1와 동일하게 실시하여 표제화합물 0.046g(31%)을 얻었다.
[실시예 173]
p-메톡시벤질에스테르 0.161g과 5-((R)-1-포르밀아미노-2-히드록시)에틸이미다조[5,1-b]티아졸(합성예 60 참조) 0.061g 그리고 요오드화 나트륨 0.047g으로 실시예 25와 동일하게 실시하여 표제화합물 0.046g을 얻었다.
[합성예 63]
[5-[1-(포르밀아미노)-1-메틸에틸] 이미다조 [5,1-b] 티아졸]
a) 2-[[[(1-메틸-1-[(트리플루오로아세틸)아미노] 프로피노일] 아미노] 메틸] 티아졸
2-아미노-2-메틸프로핀산 2.5g(0.024mmol)에 얼음 냉각하에 트리에틸아민 17㎖(0.122mol)을 첨가하고, 다시 트리플로우로 초산 에틸 15㎖(0.14mol)을 첨가하고 1시간 교반한 후, 트리플로우로 초산 에틸 6㎖(0.05mol)을 첨가하고 20시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축 건조하였다. 얻어진 잔류물의 염화 메틸렌 용액(20㎖)에 3℃에서 1-히드록시벤조트리아졸 5g(0.036mol)을 첨가하고, 여기에 1.0M 디시클로헥실카르보디이미드 38㎖(0.036mol) 및 2-아미노메틸티아졸 2.85g(0.025mol)을 첨가하고, 합성예 16a)와 동일하게 실시하여 표제 화합물 4.9g(66%)을 얻었다.
[b) 5-[1-메틸-1-[(트리플루오로아세틸)아미노] 에틸] 이미다조 [5,1-b] 티아졸]
2-[[[(1-메틸-1-[(트리플루오로아세틸)아미노] 프로피노일] 아미노] 메틸] 티아졸 1.8g(0.6mmol)에 얼음 냉각하에 옥시염화인 20㎖를 첨가하고, 110℃에서 19시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축하고, 잔류물을 물 100㎖ 및 염화 메틸렌 100㎖로 용해하였다. 다시 탄산 수소 나트륨 60g을 첨가하고, 불용물을 여과하여 제거하였다. 염화 메틸렌 층을 분리하여 취하고 다시 물층을 염화 메틸렌 50㎖로 세정하였다. 합쳐진 염화 메틸렌층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고 감압하에서 농축 건조하였다. 잔류물을 실리카겔 플래시 칼럼 크로마토그라피로 정제(초산 에틸 : 클로로포름 = 1 : 2)로 정제하여 표제 화합물 1.14g(67%)을 얻었다.
[c) 5-[1-(포르밀아미노)-1-메틸에틸] 이미다조 [5,1-b] 티아졸]
5-[1-메틸-1-[(트리플루오로아세틸)아미노] 에틸] 이미다조 [5,1-b] 티아졸 1g(3.6mmol)의 메탄올(3㎖) 용액에 수산화 나트륨 0.72g(0.018mol)을 첨가하고, 50℃에서 10시간 교반하였다. 반응액을 농축하고, 얻어진 잔류물을 초산 에틸 100㎖로 용해한 후, 포화탄산 수소 칼륨 수용액 100㎖로 2회 세정하였다. 유기층을 황산 마그네슘으로 건조하고, 농축 건조하여 미정제된 5-(1-아미노-1-메틸에틸)이미다조 [5,1-b] 티아졸 0.74g을 얻었다. 이 미정제물 0.74g, 포름산 3㎖ 및 무수 초산 1.5㎖의 혼합물을 용매 없이 3시간 교반하고, 합성예 15c)와 동일하게 처리하여 표제 화합물 0.63(83%)를 얻었다.
[합성예 64]
[5-[(1R)-1-(포르밀아미노)-2-메틸프로필] 이미다조 [5,1-b] 티아졸]
[a) 2-[(N-tert-부톡시카르보닐-D-바릴)아미노] 메틸티아졸]
N-tert-부톡시카르보닐-D-바릴 1.086g, 1-히드록시벤조트리아졸 0.743g, 디시클로헥실카르보디이미드 1.135g, 및 2-아미노메틸티아졸 0.571g으로 합성예 16a)와 동일하게 실시하여 표제 화합물 1.603g(정량)을 얻었다.
[b) 2-[(N-트리플루오로아세틸-D-바릴)아미노] 메틸티아졸]
2-[(N-tert-부톡시카르보닐-D-바릴)아미노] 메틸티아졸 1.599g을 합성예 16b)와 동일하게 처리하여 표제 화합물 1.4238(92%)를 얻었다.
[c) 5-[(1R)-2-메틸-1-(트리플루오로아세틸아미노)프로필] 이미다조 [5,1-b] 티아졸]
2-[(N-트리플루오로아세틸-D-바릴)아미노] 메틸티아졸 1.420g을 합성예 16c)와 동일하게 처리하여 표제 화합물 1.037g(77%)를 얻었다.
[d) 5-[(1R)-1-(포르밀아미노)-2-메틸프로필] 이미다조 [5,1-b] 티아졸]
5-[(1R)-2-메틸-1-(트리플루오로아세틸아미노)프로필] 이미다조 [5,1-b] 티아졸 1.028g을 합성예 17d)와 동일하게 처리하여 표제 화합물 0.649g(82%)를 얻었다.
[실시예 174]
p-메톡시벤질에스테르 0.325g(0.4mmol), 5-[(1-포르밀아미노)-1-메틸에틸]이미다조[5,1-b]티아졸(합성예 63 참조) 0.092g(0.4mmol), 및 요오드화 나트륨 0.180g(1.2mmol)으로 실시예 74와 동일하게 실시하여 표제화합물 17g(7%)을 얻었다.
[실시예 175]
p-메톡시벤질에스테르 0.407g(0.50mmol), 5-[(1R)-1-(포르밀아미노)-2-메틸프로필]이미다조[5,1-b]티아졸(합성예 64 참조) 0.0134g(0.60mmol), 및 요오드화 나트륨 0.120g(0.8mmol)으로 실시예 74와 동일하게 실시하여 표제화합물 0.104g을 얻었다.
[제제예]
[주사용 제제]
1 바이알 중 본 발명에 따른 화합물 1000mg(역가)을 함유하도록 무균적으로 나누어서 주입한다.
이들을 균일하게 혼합하여 250mg(역가)/캡슐로 되도록 캡슐을 충진한다.
이들로 부터 균일하게 혼합하여 기제에 본 발명에 따른 화합물 25부(역가)를 첨가하여 균일하게 혼합하여 250mg(역가)/캡슐로 되도록 직장 투여용 소프트 캡슐에 충진한다.
[항균성 시험]
본 발명에 의한 화합물의 항균 활성을 통상의 방법인 배수 희석법으로 측정한 각종 세균에 대한 최소 발육 저지 농도를 표시하는 것에 의해 예증하였다. 측정은 감성 데스크용 배지 N(일수제약사 제품)에 제공된 시험균을 106 CFU/㎖로 접종하고, 35℃에서 18∼20시간 배양한 후에 평가하였다. 그 결과는 다음 표에 나타낸 바와 같다.
[급성 독성 시험]
ICR계 마우스(4살 짜리, 암컷, 체중 약 20g)에 주사용 생리 식염수에 용해하여 제조된 약제 용액(80㎎/㎖) 0.5㎖를 꼬리 정맥을 통해 투여하고, 그 후 2주 동안 생사를 관찰하였다. 그 결과 실시예 49의 화합물을 전부(3가지 예) 생존하였다. 따라서 이 화합물의 LD50은 2g/㎏(40㎎/마우스)이다.

Claims (18)

  1. 다음 일반식(Ⅰ)로 표시되는 세펨 유도체 및 제약학적으로 허용되는 그의 염.
    (상기 식에서, X는 CH 또는 N을 나타내고, R1은 수소원자; C1-4알킬기(이 알킬기의 1 이상의 수소원자는 할로겐 원자, 수산기, 카르복실기, C1-4알콕시카르보닐기, 카바모일기, N-C1-4알킬카르바모일기, 시아노기, 아미노기, 또는 C1-4알킬아미노기로 치환될 수 있다.); C2-4알케닐기; C2-4알키닐기; 또는 C3-6시클로알킬기를 나타내고, R2R3R4R5및 R5는 같거나 다를 수 있고, 각각 수소원자 C1-4알콕시기; C1-4알킬티오기; 시아노기; 카르복실기; C1-4알콕시카르보닐기; 카바모일기; N-C1-4알킬카르바모일기; 포르밀기; 아미노기(이 아미노기의 1 이상의 수소원자는 포르밀기, C1-4알킬카르보닐기 또는 C1-4알킬설포닐기로 치환될 수 있다.); 할로겐 원자; C1-4알킬기(이 알킬기의 1 이상의 수소원자는 수산기, C1-4알콕시기, 머캡토기, C1-4알킬티오기, 시아노기, 할로겐 원자, 카르복실기, C1-4알콕시카르보닐기, 카바모일기, N-C1-4알킬카바모일기, 포르밀기, 알킬카르보닐기, 히드록시이미노기, C1-4알콕시이미노기, 아미노기, 포르밀아미노기, C1-4알킬카르보닐아미노기, 할로겐 원자로 치환될 수 있는 C1-4알킬카르보닐아미노기, 카바모일옥시기, N-C1-4알킬카르바모일옥시기, C1-4알킬설포닐아미노기, 우레이도기, N-C1-4알킬우레이도기, C1-4알콕시카르 보닐아미노기 및 이미노 C1-4알킬아미노기로 이루어진 군에서 선택된 것 또는 동일 또는 다른 것일 수 있으며, 2이상의 기로 치환될 수 있다.); C3-6시클로알킬기; C2-4알케닐기; C2-4알키닐기; 또는 0 및 N을 1개씩 포함하는 5원 복소 포화한(이 고리는 옥소(=0)로 치환될 수 있다.)을 나타내거나 또는 R2R3R4R5및 R5중 어느 것이나 2개가 하나가 되어 C3-6알킬렌기를 나타내고, 이 알킬렌기의 1개 이상의 메틸렌기는 -NH-, -O-, -S- 또는 -CO-로 치환될 수 있고, n은 0 또는 1을 나타낸다.)
  2. 제1항에 있어서, R2R4및 R5가 수소 원자이며, R2는 수소 원자 또는 메틸기인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R3가 카바모일기, 히드록시메틸기, 플루오로메틸기, (카바모일옥시)메틸기, (N-메틸카바모일옥시)메틸기, 2-(카바모일옥시)에틸기, 시아노기, 디플루오로메틸기, 포르밀기, (히드록시이미노)메틸기 및 메톡시메틸기에서 선택되는 기인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, R2R4및 R5가 수소 원자인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, R4가 히드록시메틸기, (포르밀아미노)메틸기, -1-(포르밀아미노)에틸기, -1-(포르밀아미노)에틸기, (N-포르밀-N-메틸아미노)메틸기, 우레이도메틸기, 아미노메틸기, 2-히드록시에틸기, 포르밀기, 디메톡시메틸기, 2-(포르밀아미노)에틸기, 카바모일메틸기, 2-(카바모일옥시)에틸기, 메틸티오기, 카바모일기, 메톡시메틸기, 아세톡시메틸기, (N-메틸우레이도)메틸기, (아세틸아미노)메틸기, (트리플루오로아세틸아미노)메틸기, 시아노기, 카르복실기, 에톡시카르보닐기 및 2-옥소-4-옥사졸리디닐에서 선택된 기인 화합물.
  6. 제5항에 있어서, R2,R3및 R5가 수소원자인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, R2가 수소원자이고, R3가 메틸기이며, R4가 (포르밀아미노)메틸기이고, R5가 수소원자인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, R3가 카바모일기이고, R4가 (포르밀아미노)메틸기인 화합물.
  9. 제8항에 있어서, R2및 R5가 수소원자인 화합물.
  10. 제1항에 있어서, R3,R4가 하나가 되어 1-옥소-2-아자프로파논을 나타내는 화합물.
  11. 제10항에 있어서, R2및 R5가 수소원자인 화합물.
  12. 제1항에 있어서, R5가 히드록시메틸기인 화합물.
  13. 제12항에 있어서, R2,R3및 R4가 수소원자인 화합물.
  14. 제1항에 있어서, R2가 카바모일기인 화합물.
  15. 제14항에 있어서, R3가 메틸기이며, R4및 R5가 수소원자인 화합물.
  16. 및 중에서 선택되는 화합물.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 하나의 항에 기재된 화합물을 제약학적으로 허용가능한 담체와 함께 함유하여서 된 항균제로 사용하기 위한 의약 조성물
  18. 제1항 내지 제16항 중 어느 하나의 항에 기재된 화합물로 된 항균제.
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Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5661144A (en) * 1994-08-16 1997-08-26 Meiji Seika Kabushiki Kaisha Cephem derivatives with 3-substituted bis heterocycles
CA2189995C (en) * 1995-03-10 2001-01-23 Kazuhiro Aihara Novel carbapenem derivatives
JP3527003B2 (ja) 1995-03-10 2004-05-17 明治製菓株式会社 新規イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール誘導体
JPH08319291A (ja) * 1995-05-25 1996-12-03 Meiji Seika Kaisha Ltd 新規セフェム誘導体
WO1998022469A1 (fr) * 1996-11-22 1998-05-28 Meiji Seika Kaisha, Ltd. Intermediaires de cepheme et leur procede de production
US6242437B1 (en) 1996-12-09 2001-06-05 Meiji Seika Kaisha, Ltd. Cephem derivatives
WO1998032760A1 (fr) * 1997-01-28 1998-07-30 Meiji Seika Kaisha, Ltd. Nouveaux derives de carbapenem
WO2006077919A1 (ja) 2005-01-19 2006-07-27 Meiji Seika Kaisha, Ltd. イミダゾチアゾール誘導体およびその製造方法
CN109651400A (zh) * 2018-12-06 2019-04-19 淄博鑫泉医药技术服务有限公司 硫酸头孢匹罗的合成方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE30724T1 (de) * 1982-06-28 1987-11-15 Bristol Myers Co Cephalosporinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen die sie enthalten.
JPS59104593A (ja) * 1982-12-07 1984-06-16 株式会社東芝 沸騰水型原子炉の原子炉圧力容器内の水位計測装置
JPS61286388A (ja) * 1985-06-11 1986-12-16 Eisai Co Ltd ３−セフエム誘導体

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