DE69424524T2 - Neue cephem-derivate - Google Patents

Neue cephem-derivate

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Description

    HINTERGRUND DER ERFINDUNG Gebiet der Erfindung
  • Die Erfindung betrifft Cephem-Derivate mit antibakterieller Aktivität, die gegen ein breites Spektrum von Bakterien wirksam sind. Inbesondere betrifft die Erfindung neue Cephem- Derivate mit substituiertem oder nicht substituiertem Imidazo[5,1-b]thiazolium-6-yl als Substituent in 3-Stellung des Cephemrings.
    • Stand der Technik
  • Cephem-Antibiotika zeigen ausgezeichnete antibakterielle Aktivität und sind nur wenig toxisch für Säugetiere. Daher sind sie bemerkenswert wirksam bei der Behandlung infektiöser Krankheiten bei Säugetieren. Solche Cephem-Derivate, welche eine Aminothiazolylacetylgruppe in 7-Stellung des Cephemrings besitzen, weisen eine potente antibakterielle Aktivität und Stabilität gegen β-Lactamase auf. Aus diesem Grund wurden in den letzten Jahren zahlreiche Untersuchungen und Entwicklungen bei diesen Cephem-Derivaten durchgeführt.
  • Cephem-Antibiotika vom Oniumsalz-Typ, wie Ceftazidim und Cefpirom, welche eine Aminothiazolylacetylgruppe in 7-Stellung und ein quaternäres Salz als Substituent in 3-Stellung besitzen, weisen eine potente antibakterielle Aktivität auf und sind wirksam gegen ein weites Spektrum von Bakterien, umfassend gram-positive Bakterien bis Pseudomonas aeruginosa. Daher wurden zahlreiche Untersuchungen und Entwicklungen bezüglich Antibiotika dieses Typs in vielen Ländern der Erde durchgeführt. Jedoch selbst Cephemverbindungen vom Oniumsalz- Typ, wie Ceftazidim und Cefpirom, können nicht hinsichtlich der antibakteriellen Aktivität gegen Pseudomonas aeruginosa oder gram-positive Bakterien, wie Staphylococcus aureus, welche in den letzten Jahren zu einem klinischen Problem führten, zufriedenstellend sein. Zusätzlich sind infektiöse Krankheiten, welche durch Methicillin-resistente Staphylococcus aureus (MRSA) oder Penicillin-resistente Streptococcus pneumoniae (PRSP) verursacht werden, dieser Tage ein ernsthaftes klinisches Problem. Es besteht daher ein starkes Bedürfnis, neue Cephem-Antibiotika zu erhalten, welche eine verbesserte antibakterielle Aktivität auch gegen diese Bakterien besitzen (Kapitel 11, W. R. Wick, "Cephalosporins and Penicillins, Chemistry and Biology", herausgegeben von E. H. Flynn, Academic Press, New York, N. Y., 1972; 18.1 "Cephalosporins" von Hatsui Aoki, "The Leading Studies in Antibiotics", herausgegeben von Masaji Ono und Satoshi Omura, Toyko Kagaku Dojin Kabushiki Kaisha, Japan, 1987, und "Manifestation of Resistance and Molecular Genetics" von Ryoichi Okamoto und Matsuhisa Inoue, "Sogo Rinsho", Band 42, Nr. 2, 1993).
    • INHALT DER ERFINDUNG
  • Es wurden Untersuchungen durchgeführt, um Cephem-Derivate bereitzustellen, die durch eine potente antibakterielle Aktivität gekennzeichnet sind und gegen ein breites Spektrum von Bakterien wirksam sind. Als Ergebnis wurden nun Cephemverbindungen mit einer Imidazo[5,1-b]thiazolium-6-yl-Struktur in 3- Stellung mit ausgezeichneter antibakterieller Aktivität gefunden.
  • Demgemäß sind die durch die Erfindung bereitgestellten Verbindungen Cephem-Derivate, dargestellt durch die folgende Formel (I)
  • worin X CH oder N bedeutet,
  • R¹ bedeutet ein Wasserstoffatom; C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, worin ein oder mehrere Wasserstoffatome durch eine Gruppe substituiert sein können, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxyl, Carboxyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-C&sub1;&submin;&sub4;- Alkylcarbamoyl, Cyano, Amino und C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylamino, C&sub2;&submin;&sub4;-Alkenyl, C&sub2;&submin;&sub4;-Alkinyl oder C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloallyl,
  • R², R³, R&sup4; und R&sup5;, welche gleich oder verschieden sein können, bedeuten unabhängig Wasserstoff; C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy; C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylthio; Cyano; Carboxyl; C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxycarbonyl; Carbamoyl; N-C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylcarbamoyl; Formyl; Amino, bei welchem ein oder mehrere Wasserstoffatome durch eine Gruppe substituiert sein können, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Formyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylcarbonyl und C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylsulfonyl; Halogen; C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, worin ein oder mehrere Wasserstoffatome durch eine Gruppe substituiert sein können, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Hydroxyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, Mercapto, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylthio, Cyano, Halogen, Carboxyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylcarbamoyl, Formyl, Alkylcarbonyl, Hydroxyimino, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxyimino, Amino, Formylamino, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylcarbonylamino, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylcarbonylamino (welches durch ein Halogenatom substituiert sein kann), Carbamoyloxy, N-C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylcarbamoyloxy, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylsulfonylamino, Ureido, N-C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylureido, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxycarbonylamino und Imino-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylamino; C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl; C&sub2;&submin;&sub4;-Alkenyl; oder C&sub2;&submin;&sub4;-Alkinyl; oder einen gesättigten 5-gliedrigen hetero cyclischen Ring, welcher ein Sauerstoffatom und ein Stickstoffatom enthält und durch Oxo (=O) substituiert sein kann, oder
  • jegliche zwei aus R², R³, R&sup4; und R&sup5; C&sub3;&submin;&sub6;-Alkylen bilden können, worin eine oder mehrere Methylengruppen in dieser Alkylengruppe durch -NH-, -O-, -S- oder -CO- substituiert sein können, und
  • n 0 oder 1 ist; und
  • pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
  • Eine erfindungsgemäße antibakterielle Zusammensetzung umfaßt eine Verbindung der Formel (I) zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger.
  • Die Verbindungen der obigen Formel (I) besitzen eine potente antibakterielle Aktivität, wirksam gegen verschiedenste gram- positive und gram-negative Bakterien.
    • GENAUE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • In dieser Offenbarung bedeutet "eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe" als Gruppe oder Teil einer Gruppe eine geradkettige oder verzweigte C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe. Spezifische Beispiele für diese Gruppe schließen Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, s-Butyl und t-Butyl ein. Weiterhin bedeutet "eine Alkylengruppe" eine zweiwertige Gruppe, abgeleitet von einer geraden oder verzweigten Alkankette, mittels Entfernen eines Wasserstoffatoms von jedem Ende. Ein "Halogenatom" bedeutet ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom.
  • Bevorzugte Beispiele für die C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe, die durch R¹ in Formel (I) dargestellt ist, schließen Methyl, Ethyl, Propyl, 1-Methylethyl, Fluormethyl, Difluormethyl, 2-Fluorethyl, 3- Fluorpropyl, 2-Hydroxyethyl, Cyanomethyl, Carbamoylmethyl, (S)-1-Carboxymethyl und 1-Carboxy-1-methylethyl ein. Bevorzugte Beispiele für die durch R¹ dargestellte C&sub3;&submin;&sub6;- Cycloalkylgruppe schließen Cyclopentyl und Cyclohexyl ein. Bevorzugte Beispiele der durch R¹ dargestellten C&sub2;&submin;&sub4;- Alkenylgruppe schließen 2-Propenyl, 2-Butenyl und 3-Butenyl ein. Bevorzugte Beispiele der durch R¹ dargestellten C&sub2;&submin;&sub4;- Alkenylgruppe schließen 2-Propenyl, 2-Butenyl und 3-Butenyl ein.
  • In Formel (I) können R², R³, R&sup4; und R&sup5; gleich oder verschieden sein und bedeuten eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxygruppe (beispielsweise Methoxy, Ethoxy); eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylthiogruppe (beispielsweise Methylthio); eine Cyanogruppe; eine Carboxylgruppe; eine C&sub1;&submin;&sub4;- Alkoxycarbonylgruppe (beispielsweise Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl); eine Carbamoylgruppe; eine N-C&sub1;&submin;&sub4;- Alkylcarbamoylgruppe (beispielsweise N-Methylcarbamoyl, N-Ethylcarbamoyl); eine Formylgruppe; eine Aminogruppe; ein Halogenatom; eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe; eine C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkylgruppe (beispielsweise Cyclopentyl, Cyclohexyl); eine C&sub2;&submin;&sub4;- Alkenylgruppe (beispielsweise 2-Propenyl); oder eine C&sub2;&submin;&sub4;- Alkinylgruppe (beispielsweise 2-Propenyl); oder einen gesättigten 5-gliedrigen heterocyclischen Ring, welcher ein Sauerstoffatom und ein Stickstoffatom enthält und durch Oxo (=O) substituiert sein kann (beispielsweise 2-, 4- oder 5- Oxazolidinyl, 2-Oxo-4- oder -5-oxazolidinyl). Ein oder mehrere Wasserstoffatome der obigen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe können durch einen Substituenten substituiert sein und spezifische Beispiele für den Substituenten schließen eine Hydroxylgruppe, eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxygruppe, eine Mercaptogruppe, eine C&sub1;&submin;&sub4;- Alkylthiogruppe, eine Cyanogruppe, ein Halogenatom, eine Car boxylgruppe, eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxycarbonylgruppe, eine Carbamoylgruppe, eine N-C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylcarbamoylgruppe, eine Formylgruppe, eine Alkylcarbonylgruppe, eine Hydroxyiminogruppe, eine C&sub1;&submin;&sub4;- Alkoxyiminogruppe, eine Aminogruppe, eine Formylaminogruppe, eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylcarbonylaminogruppe, eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylcarbonylaminogruppe (welche durch ein Halogenatom substituiert sein kann), eine Carbamoyloxygruppe, eine N-C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylcarbamoyloxygruppe, eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylsulfonylaminogruppe, eine Ureidogruppe, eine N-C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylureidogruppe, eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxycarbonylaminogruppe und eine C&sub1;&submin;&sub4;-Acetylaminogruppe ein. Spezifische Beispiele für die durch den (die) Substituenten substituierte C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe schließen Carboxylmethyl, Carbamoylmethyl, Hydroxymethyl, Hydroxyethyl, (Formylamino)methyl, Fluormethyl, Difluormethyl, (Hydroxyimino)methyl, Dimethoxymethyl, Acetoxymethyl, Mthoxymethyl, (R)-1-(Formylamino)methyl, (S)-1-(Formylamino)methyl, 2-(Formylamino)methyl, (N-Formyl-N-methylamino)methyl, Ureidomethyl, (Carbamoyloxy)methyl, (N-Methylcarbamoyloxy)methyl, 2-(Carbamoyloxy)ethyl, (Acetylamino)methyl, (Trifluoracetylamino)methyl, (N-Methylureido)methyl und 1-Formylamino-2-hydroxyethyl ein.
  • Es ist weiterhin auch möglich, daß jegliche zwei aus R², R³, R&sup4; und R&sup5; eine C&sub3;&submin;&sub6;-Alkylengruppe unter Ausbildung einer Ringstruktur bilden können. Eine oder mehrere Methylengruppen dieser C&sub3;&submin;&sub6;-Alkylengruppe können durch -NH-, -O-, -S- oder -CO- substituiert sein. Bevorzugte Beispiele solch einer Struktur schließen solch eine ein, bei welcher R² und R³ eine Propanogruppe bilden, und eine solche, bei welcher R³ und R&sup4; eine 1-Oxo-2-azapropanogruppe bilden. Die Strukturen dieser Gruppen sind wie folgt:
  • Eine bevorzugte Gruppe der erfindungsgemäßen Verbindungen ist solch eine, bei welcher R², R³ und R&sup5; ein Wasserstoffatom bedeuten und R³ bedeutet ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe.
  • Bei einer weiteren bevorzugten Gruppe der erfindungsgemäßen Verbindungen ist R³ eine Gruppe, ausgewählt aus Carbamoyl, Hydroxymethyl, Fluormethyl, (Carbamoyloxy)methyl, (N-Methylcarbamoyloxy)methyl, 2-(Carbamoyloxy)ethyl, Cyanodifluormethyl, Formyl, (Hydroxyimino)methyl und Methoxymethyl. Unter diesen Verbindungen sind solche bevorzugter, bei welchen R², R&sup4; und R&sup5; ein Wasserstoff bedeuten.
  • Bei einer weiteren bevorzugten Gruppe der erfindungsgemäßen Verbindungen ist R&sup4; ein Gruppe, ausgewählt aus Hydroxymethyl, (Formylamino)methyl, (R)-1-(Formylamino)methyl, (S)-1- (Formylamino)ethyl, (N-Formyl-N-methyl)aminomethyl, Ureidomethyl, Aminomethyl, 2-Hydroxyethyl, Formyl, Dimethoxymethyl, 2-(Formylamino)ethyl, Carbamoylmethyl, 2-(Carbamoyloxy)ethyl, Methylthio, Carbamoyl, Methoxymethyl, Acetoxymethyl, (N- Methylureido)methyl, (Acetylamino)methyl, (Trifluoracetylamino)methyl, Cyano, Carboxyl und Ethoxycarbonyl. Von diesen Verbindungen sind solche, bei denen R², R³ und R&sup5; ein Wasserstoff bedeuten, noch mehr bevorzugt.
  • Bei einer bevorzugten Gruppe der erfindungsgemäßen Verbindungen ist R² ein Wasserstoffatom, R³ eine Methylgruppe, R&sup4; eine (Formylamino)methylgruppe und R&sup5; ein Wasserstoffatom.
  • Bei einer bevorzugten Gruppe der erfindungsgemäßen Verbindungen ist R³ eine Carbamoylgruppe und R&sup4; eine (Formylamino)- methylgruppe. Unter diesen Verbindungen sind solche, bei welchen R² und R&sup5; ein Wasserstoffatom bedeuten, insbesondere bevorzugt.
  • Bei einer bevorzugten Gruppe der erfindungsgemäßen Verbindungen werden R³ und R&sup4; kombiniert, um 1-Oxo-2-azapropylen darzustellen. Unter diesen Verbindungen sind solche, bei welchen R² und R&sup5; ein Wasserstoffatom bedeuten, insbesondere bevorzugt.
  • Bei einer bevorzugten Gruppe der erfindungsgemäßen Verbindungen ist R&sup5; eine Hydroxymethylgruppe. Unter diesen Verbindungen sind insbesondere solche bevorzugt, bei welchen R², R³ und R&sup4; ein Wasserstoffatom bedeuten.
  • Bei einer bevorzugten Gruppe der erfindungsgemäßen Verbindungen ist R² eine Carbamoylgruppe. Unter diesen Verbindungen sind solche insbesondere bevorzugt, bei welchen R³ eine Methylgruppe und R&sup4; und R&sup5; ein Wasserstoff bedeuten.
  • Spezifische Beispiele der insbesondere bevorzugten Verbindungen der Erfindung sind folgende:
  • (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamid]-3-(5-(formylamino)methylimidazo[5,1- b]thiazolium-6-yl)methyl-3-cephem-4-carboxylat (inneres Salz),
  • (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(2-fluorethoxyimino)acetamid]-3-(imidazo[5,1-b]thiazolium-6- yl)methyl-3-cephem-4-carboxylat (inneres Salz),
  • (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-fluormethoxyiminoacetamid]-3-(5-((S)-1-formylamino)ethylimidazo[5,1-b]thiazolium-6-yl)methyl-3-cephem-4- carboxylat (inneres Salz),
  • (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-fluormethoxyiminoacetamid]-3-(5-((R)-1-formylamino-2-hydroxyethyl)imidazo[5,1-b]thiazolium-6-yl)methyl-3-cephem-4-carboxylat (inneres Salz),
  • (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-ethoxyiminoacetamid]-3-(5-(formylamino)methylimidazo[5,1- b]thiazolium-6-yl)methyl-3-cephem-4-carboxylat (inneres Salz),
  • (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(fluormethoxyimino)acetamid]-3-(5-[(R)-1-(formylamino)ethyl]imidazo[5,1-b]thiazolium-6-yl)methyl-3-cephem-4- carboxylat (inneres Salz) und
  • (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-fluormethoxyiminoacetamido]-3-(5-(S)-1-(formylamino)-2-hydroxyethyl]imidazo[5,1-b]thiazolium-6-yl)methyl-3-cephem-4-carboxylat (inneres Salz).
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) können in Form derer pharmazeutisch annehmbarer Salze vorliegen. Beispiele solcher Salze schließen medizinisch annehmbare nichttoxische Salze ein. Bevorzugte Beispiele für ein Salz, welches an der Amino- und/oder Imidazothiazoliumgruppe gebildet ist, schließen Salze von Halogenwasserstoffsäure, wie Fluor wasserstoffsäure, Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder Iodwasserstoffsäure; anorganische Säuresalze, wie Sulfat, Nitrat, Phosphat, Perchlorat und Carbonat; Salze von Carbonsäure, wie Essigsäure, Trichloressigsäure, Trifluoressigsäure, Hydroxyessigsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Oxalsäure, Benzoesäure, Mandelsäure, Buttersäure, Maleinsäure, Propionsäure, Ameisensäure oder Äpfelsäure; Salze von sauren Aminosäuren, wie Aspartinsäure oder Glutaminsäure; Salze von Sulfonsäure, wie Methansulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure; und organische Säuresalze, wie Ascorbat, ein. Beispiele für ein an der Carboxylgruppe gebildetes Salz schließen metallische Alkalisalze, wie Natriumsalz, Kaliumsalz und Lithiumsalz; metallische Erdalkalisalze, wie Calciumsalz und Magnesiumsalz, Ammoniumsalze; Salze organischer Amine, wie Triethylamin, Trimethylamin, Diethylamin, Pyridin, Ethanolamin, Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Procain, Benzylamin, N-Methylpiperidin, N-Methylmorpholin oder Diethylanilin; und Salze basischer Aminosäure, wie Lysin, Arginin oder Histidin, ein.
    • Herstellung der Verbindungen
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) können vorzugsweise im Einklang mit folgendem Schema hergestellt werden:
  • worin X, R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5; und n wie in Formel (I) definiert sind,
  • R&sup6; ein Wasserstoffatom oder eine Amino-Schutzgruppe (beispielsweise eine Trityl-, Chloracetyl- oder Formylgruppe) bedeutet,
  • R&sup7; die gleiche Bedeutung wie R¹ besitzt, mit der Maßgabe, daß, falls R¹ eine Carboxylgruppe aufweist, die Carboxylgruppe durch eine Schutzgruppe (beispielsweise eine Diphenyl-, Benzyl-, p-Methoxybenzyl-, p-Nitrobenzyl-, tert-Butyl-, Allyl- oder 2,2,2-Trichlorethylgruppe) geschützt werden kann, oder eine Oxim-Schutzgruppe (beispielsweise eine Tritylgruppe) bedeutet,
  • R&sup8; ein Wasserstoffatom oder eine Carboxy-Schutzgruppe (beispielsweise eine Diphenylmethyl-, Benzyl-, p-Methoxybenzyl-, p-Nitrobenzyl-, tert-Butyl- oder Allylgruppe) bedeutet, und
  • W eine Austrittsgruppe, vorzugsweise ein Halogenatom oder eine Diphenylphosphoryloxy-, Methansulfonyloxy-, p-Toluolsulfonyloxy-, Trifluormethansulfonyloxy- oder Acetoxygruppe bedeutet.
  • Die Reaktion der Verbindung (1) und Verbindung (2) im Schema kann vervollständigt werden durch Umsetzen der Verbindung (1) mit einer gleichen oder überschüssigen Menge der Verbindung (2) in einem geeigneten Lösungsmittel (beispielsweise Aceton, Methylethylketon, Ethylacetat, Chloroform, Dichlormethan, Tetrahydrofuran, Dioxan, N,N-Dimethylformamid, Acetonitril, Hexamethylphosphorsäuretriamid, Toluol, Methanol oder Ethanol) bei einer Temperatur von -20ºC bis 50ºC für 0,5 bis 72 Stunden. Nach Beendigung der Umsetzung wird die Reaktionslösung auf herkömmliche Weise nachbehandelt. Falls notwendig, wird die so erhaltene Verbindung (3) mittels Säulenchromatographie unter Verwendung von Silicagel oder Sephadex LH 20 oder mittels Kristallisation oder ähnlichem gereinigt.
  • Für den Fall, daß beide R&sup6; und R&sup8; ein Wasserstoffatom bedeuten, sind R&sup7; und R¹ gleich, und eine durch Formel (I) der dargestellten erfindungsgemäßen Verbindung kann erhalten wer den, ohne die Schutzgruppe zu entfernen, wie dies unten beschrieben ist.
  • Andererseits, für den Fall, daß eine erfindungsgemäße Verbindung (I) durch Entfernung der Schutzgruppen R&sup6;, R&sup7; und R&sup8; erhalten werden kann, kann die Entfernung dieser Schutzgruppen auf herkömmliche Weise durchgeführt werden. Falls die Schutzgruppen R&sup6;, R&sup7; und R&sup8; unter saurer Bedingung entfernt werden können, ist es geeignet, die Verbindung (3) mit Trifluoressigsäure, Ameisensäure, Chlorwasserstoffsäure oder ähnlichem zu behandeln. Wenn irgendeine oder sämtliche der Gruppen R&sup6;, R&sup7; und R&sup8; unter Reduktionsbedingungen entfernt werden können, ist es geeignet, die Verbindung (3) mittels katalytischer Reduktion unter Verwendung eines der verschiedensten Katalysatoren oder mit einem metallischen Reduktionsmittel, wie Zink, zu behandeln. Falls R&sup6; weiterhin eine Chloracetylgruppe ist, kann sie durch Umsetzen der Verbindung (3) mit einem der verschiedenen Thioamide entfernt werden.
  • Durch sorgfältiges Einstellen des pH der wäßrigen Reaktionslösung kann die Verbindung (I) kristallisiert und ausgefällt werden. Falls notwendig, kann die Verbindung (I) mittels Chromatographie unter Verwendung eines nichtionischen makroporösen Harzes oder mittels Gelfiltration unter Verwendung von Sephadex oder ähnlichem gereinigt und isoliert werden.
  • Die obige Verbindung (1) kann mittels eines bekannten Verfahrens oder einem dazu analogen Verfahren synthetisiert werden. Spezifisch kann es im Einklang mit dem Verfahren synthetisiert werden, welches in dem Artikel von S. Torii, H. Hatanaka, N. Saitoh, M. Sasaoka und J. Nokami, Tetrahedron Lett., 23, 2187-2188, 1982, beschrieben ist.
    • Verwendung der Verbindungen/pharmazeutischen Zusammensetzungen
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen eine potente antibakterielle Aktivität, die wirksam gegen die verschiedensten gram-positiven und gram-negativen Bakterien ist. Insbesondere sind sie wirksam gegen β-Lactamase-erzeugende Bakterien, Methicillin-resistente Staphylococcus aureus (MRSA) und ähnliche. Darüber hinaus ist die Toxizität niedrig und deren Absorbierbarkeit hoch.
  • Daher können die erfindungsgemäßen Verbindungen für die Behandlung von durch verschiedene pathogene Pilze verursachten infektiösen Krankheiten bei Tieren und Menschen verwendet werden.
  • Eine pharmazeutische Zusammensetzung, die als aktiven Bestandteil eine erfindungsgemäße Verbindung oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon umfaßt, kann entweder oral oder parenteral (beispielsweise durch intravenöse Injektion, intramuskuläre Injektion, subkutane Verabreichung, rektale Verabreichung, perkutane Verabreichung) Menschen oder Tieren verabreicht werden.
  • Die als aktiven Bestandteil eine erfindungsgemäße Verbindung umfassende pharmazeutische Zusammensetzung kann zu einem Präparat hergestellt werden, welches für den ausgewählten Verabreichungsweg geeignet ist. Es kann zu jedem der folgenden Präparate hergestellt werden: Injektion für intravenöse oder intramuskuläre Injektion; Kapsel, Tablette, Kügelchen, Pulver, Pille oder Pastille für die orale Verabreichung; eine parenterale Zubereitung und ein öliges oder wäßrige Suppositorium.
  • Die oben beschriebenen verschiedenen Zubereitungen können durch ein herkömmliches Verfahren hergestellt werden unter Verwendung eines Arzneimittelträgers, eines Füllstoffs, eines Bindemittels, eines Benetzungsmittels, eines Trennmittels, eines oberflächenaktiven Mittels, eines Schmiermittels, eines Dispergiermittels, eines Puffers, eines Haltbarkeitsmittels, eines Aufschlußmittels, eines Antiseptikums, eines Duftstoffs, eines Linderungsmittels, eines Stabilisators und ähnlichem hergestellt werden. Beispiele für die obigen Additive, welche nicht toxisch und in den Zubereitungen verwendbar sind, schließen Milchzucker, Fruchtzucker, Traubenzucker, Stärke, Gelatine, Magnesiumcarbonat, synthetisches Magnesiumsilicat, Talk, Magnesiumstearat, Methylcellulose oder ein Salz davon, Gummiarabikum, Polyethylenglykol, Sirup, Vaseline, Glycerin, Ethanol, Propylenglykol, Zitronensäure, Natriumchlorid, Natriumsulfit und Natriumphosphat ein.
  • Die Dosierung der erfindungsgemäßen Verbindung wird sorgfältig unter Beachtung von der gesundheitlichen Lebensweise, Alter und Geschlecht eines Patienten und den Krankheitsbedingungen bestimmt. Jedoch werden für die Behandlung einer infektiösen Krankheit ungefähr 100 mg bis 4.000 mg, vorzugsweise 500 mg bis 2.000 mg, der Verbindung im allgemeinen pro Tag für einen Erwachsenen verabreicht, gewünschtenfalls einmal oder mehrere Male.
  • Im folgenden wird die Erfindung unter Bezugnahme auf die folgenden Beispiele genauer erläutert. Die Erfindung ist jedoch nicht auf diese Beispiele beschränkt.
    • Darstellung 1 Imidazo[5,1-b]thiazol
  • 0,930 g (6,54 mMol) 2-(Formylamino)methylthiazol (auf herkömmliche Weise erhalten durch N-Formylierung von 2-Aminomethylthiazol, synthetisiert durch das von R. G. Jones, E. C. Kornfeld und K. C. McLaughlin, in J. Am. Chem. Soc., Band 72, 1950, S. 4525-4529, beschriebene Verfahren) wurden in 20 ml Methylenchlorid gelöst. 1,2 ml (13 mMol) Phosphoroxychlorid wurde zu der Lösung bei -20ºC zugetropft und die Temperatur der Mischung wurde auf Raumtemperatur erhöht. Die Mischung wurde 30 Minuten gerührt und anschließend zur Trockne unter vermindertem Druck eingeengt. Hierzu wurden 12 ml Phosphoroxychlorid zugegeben, und die Mischung wurde bei 100ºC 30 Minuten gerührt. Die Reaktionslösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und anschließend auf Trockne unter vermindertem Druck konzentriert. Ungefähr 20 g Eis wurden dem Rückstand zugegeben. Der pH der Mischung wurde auf 10,5 mittels wäßriger 2 N Natriumhydroxidlösung unter Kühlen mit Eis eingestellt. Die Mischung wurde mit Methylenchlorid (50 ml · 3) extrahiert. Die organische Schicht wurde über Kaliumcarbonat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde mittels Flash-Säulenchromatographie unter Verwendung von Silicagel gereinigt, wobei zuerst mit Ethylacetat und anschließend mit einer 20 : 1-Mischung aus Ethylacetat und Methanol eluiert wurde, um 0,488 g (Ausbeute 60%) der Titelverbindung in Form leicht gelber Kristalle zu ergeben.
  • NMR (CDCl&sub3;) d: 6,83 (1H, d, J = 4,4 Hz), 7,10 (1H, s), 7,41 (1H, d, J = 4,4 Hz), 8,01 (1H, s)
  • MS (EI, CHCl&sub3;, 100ºC): 124 (M&spplus;)
    • Darstellung 2 3-Methylimidazo[5,1-b]thiazol
  • 0,795 g (Ausbeute 58%) der Titelverbindung wurden in Form leicht gelber Kristalle aus 1,56 g (10,0 mMol) 2-(Formylamino)methyl-1-methylthiazol auf gleiche Weise wie in Darstellung 1 erhalten.
  • NMR (CDCl&sub3;) d: 2,41 (3H, s), 6,41 (1H, s), 7,10 (1H, s), 7,89 (1H, s)
  • MS (EI, CHCl&sub3;, 100ºC): 138 (M&spplus;)
    • Darstellung 3 5-Methylimidazo[5,1-b]thiazol
  • 1,272 g (Ausbeute 92%) der Titelverbindung wurden in Form leicht gelber Kristalle aus 1,56 g (10,0 mMol) 2- (Actylamino)methylthiazol auf gleiche Weise wie in Darstellung 1 erhalten.
  • NMR (CDCl&sub3;) d: 2,57 (3H, s), 6,77 (1H, d, J = 4,2 Hz), 6,94 (1H, s), 7,20 (1H, d, J = 4,2 Hz)
  • MS (EI, CHCl&sub3;, 100ºC) 138 (M&spplus;)
    • Darstellung 4 3-Ethylimidazo[5,1-b]thiazol
  • Die Titelverbindung (Ausbeute 90%) wurde in Form leicht gelber Kristalle aus 2-(Formylamino)methyl-4-ethylthiazol auf gleiche Weise wie in Darstellung 1 erhalten.
  • NMR (CDCl&sub3;) d: 1,39 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,76 (2H, qd, J = 7,5 Hz, 4 Hz), 6,40 (1H, d, J = 1,4 Hz), 7,09 (1H, s), 7,91 (1H, s)
  • MS (EI, CHCl&sub3;, 100ºC): 152 (M&spplus;)
    • Darstellung 5 2,3-Dimethylimidazo[5,1-b]thiazol
  • 0,637 g (Ausbeute 77%) der Titelverbindung wurden in Form leicht gelber Kristalle aus 0,930 g 2-(Formylamino)methyl- 4,5-dimethylthiazol auf gleiche Weise wie in Darstellung 1 erhalten.
  • NMR (CDCl&sub3;) d: 2,28 (1H, s), 2,31 (3H, s), 7,03 (1H, s), 7,79 (1H, s)
  • MS (EI, CHCl&sub3;, 100ºC): 152 (M&spplus;)
    • Darstellung 6 2,3-Propanoimidazo[5,1-b]thiazol
  • 0,285 g (Ausbeute 60%) der Titelverbindung wurden als leicht gelbe Kristalle aus 0,530 g 2-(Formylamino)methyl-4,5-propanthiazol auf gleiche Weise wie in Darstellung 1 erhalten.
  • NMR (CDCl&sub3;) d: 2,54-2,67 (2H, m), 2,80-2,90 (4H, m), 7,06 (1H, s), 7,81 (1H, s)
    • Darstellung 7 2-Methylimidazo[5,1-b]thiazol
  • 0,094 g (Ausbeute 70%) der Titelverbindung wurden als leicht gelbe Kristalle aus 0,152 g 2-(Formylamino)methyl-5-methylthiazol auf gleiche Weise wie in Darstellung 1 erhalten.
  • NMR (CDCl&sub3;) d: 2,35 (3H, s), 7,00 (1H, s), 7,13 (1H, s), 7,87 (1H, s)
    • Darstellung 8 7-Methylimidazo[5,1-b]thiazol
  • Die Titelverbindung wurde in Form leicht gelber Kristalle aus 2-(1-Formylaminoethyl)thiazol auf gleiche Weise wie in Darstellung 1 erhalten.
  • NMR (CDCl&sub3;) d: 2,35 (3H, s), 6,76 (1H, d, J = 4,2 Hz), 7,32 (1H, d, J = 4,2 Hz), 7,90 (1H, s)
    • Darstellung 9 Ethylimidazo[5,1-b]thiazol-5-carboxylat
  • Zu einer Lösung aus 3,43 g (30 mMol) 2-Aminomethylthiazol und 3,34 g (33 mMol) Triethylamin in 60 ml Dichlormethan wurde eine Lösung aus 4,512 g Ethylchloroxalat in 10 ml Dichlormethan unter Kühlen mit Eis zugetropft. Die Reaktionslösung wurde 30 Minuten gerührt. 20 ml Wasser wurden zu der Lösung zugegeben und die Mischung wurde 10 Minuten gerührt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, und die wäßrige Schicht wurde mit Dichlormethan extrahiert (5 · 30 ml). Die organischen Schichten wurden kombiniert, mit einer kleinen Menge gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Der Rückstand wurde zur Trockne unter vermindertem Druck eingedampft, um festes 2-(Ethoxalylamino)methylthiazol zu ergeben. Zu diesem wurden 50 ml Phosphoroxychlorid unter Kühlen mit Eis zugegeben. Die Mischung wurde für 12 Stunden unter Rückfluß erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und zur Trockne unter vermindertem Druck konzentriert. Zu dem Rückstand wurden 50 ml Wasser und 50 ml Dichlormethan zum Erhalt einer Lösung zugegeben. 50 g Kaliumcarbonat wurden zu der Lösung in kleinen Portionen unter Kühlen mit Eis zugegeben. Die Reaktionslösung wurde 10 Minuten gerührt und anschließend zur Entfernung unlöslicher Stoffe filtriert. Die organische Schicht wurde ab getrennt und die wäßrige Schicht wurde mit Dichlormethan (2 · 30 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und mittels Flash-Säulenchromatographie unter Verwendung von Silicagel gereinigt, wobei mit Ethylacetat eluiert wurde, um 4,68 g (Ausbeute 80%) der Titelverbindung in Form leicht gelber Kristalle zu ergeben.
  • NMR (CDCl&sub3;) d: 1,46 (3H, t, J = 7,1 Hz), 4,47 (2H, q, J = 7,1 Hz), 7,08 (1H, d, J = 4,2 Hz), 7,31 (1H, s), 8,28 (1H, d, J = 4,2 Hz)
  • MS (EI, CHCl&sub3;, 100ºC): 196 (M&spplus;)
    • Darstellung 10 5-Hydroxymethylimidazo[5,1-b]thiazol
  • Zu einer Lösung aus 0,929 g Ethylimidazo[5,1-b]thiazol-5- carboxylat gemäß Darstellung 9 in 20 ml Methanol wurden 0,897 g Natriumborhydrid zugegeben und die Mischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. 2 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure wurde zu der Reaktionslösung unter Kühlen mit Eis zugetropft. Die Mischung wurde 10 Minuten gerührt und anschließend zur Trockne unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in 50 ml Methanol gelöst und nochmals zur Trockne konzentriert. Zu dem Rückstand wurden 30 ml einer wäßrigen Kaliumcarbonatlösung (50 Gew.-%) und 30 ml Dichlormethan unter Kühlen mit Eis zugegeben. Die Mischung wurde 10 Minuten gerührt und anschließend zur Entfernung unlöslicher Stoffe filtriert. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wäßrige Schicht wurde mit Dichlormethan (2 · 30 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und mittels Flash- Säulenchromatographie unter Verwendung von Silicagel gereinigt, wobei zuerst mit Ethylacetat und anschließend mit einer 20 : 1-Mischung aus Ethylacetat und Methanol eluiert wurde, um 0,628 g (Ausbeute 86%) der Titelverbindung in Form leicht gelber Kristalle zu ergeben.
  • NMR (CDCl&sub3;) d: 1,7-2,1 (1H, br), 4,85 (2H, s), 6,83 (1H, d, J = 4,2 Hz), 6,91 (1H, s), 7,56 (1H, d, J = 4,2 Hz)
  • MS (EI, CHCl&sub3;, 100ºC): 154 (M&spplus;)
    • Darstellung 11 Ethylimidazo[5,1-b]thiazol-3-carboxylat a) (tert-Butoxycarbonylamino)acetothioamid
  • 25 g Ammoniakgas und 50 g Hydrogensulfidgas wurden nacheinander in 230 ml Methanol unter Kühlen mit Eis und Rühren aufgelöst. Es wurden 71,45 g (tert-Butoxycarbonylamino)acetonitril dazugegeben und die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Eis gekühlt. Es wurden langsam 500 ml Wasser dazugegeben und die Mischung wurde für zusätzliche 2 Stunden unter Kühlen mit Eis gerührt. Die ausgefällten Kristalle wurden mittels Filtration gesammelt, mit 300 ml kaltem Wasser gewaschen und anschließend unter vermindertem Druck getrocknet, um 65,88 g (tert-Butoxycarbonylamino)acetothioamid in Form farbloser Kristalle zu ergeben.
  • NMR (CDCl&sub3;) d: 1,46 (9H, s), 4,16 (2H, d, J = 6,2 Hz), 5,2- 5,3 (1H, br), 7,4-7,7 (1H, br), 7,7-8,0 (1H, br)
    • b) Ethyl-2-(tert-butoxycarbonylamino)methylthiazol-4- carboxylat
  • Zu einer Lösung aus 10 g des oben erhaltenen (tert-Butoxycarbonylamino)acetothioamid in 150 ml Ethanol wurden 7,3 ml Ethylbrompyruvat und 2,7 g Calciumcarbonat gegeben und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 6 Stunden gerührt. Die Reaktionslösung wurde filtriert und das Filtrat wurde zur Trockne unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in Chloroform gelöst. Die Lösung wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und einer kleinen Menge Wasser gewaschen und anschließend über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Der Rückstand wurde unter vermindertem Druck konzentriert und Isopropylether wurde zu dem Rückstand zugegeben. Die ausgefällten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und unter vermindertem Druck getrocknet, um 1,2 g (Ausbeute 74%) Ethyl-2-(tert-butoxycarbonylamino)- methylthiazol-4-carboxylat zu ergeben.
  • NMR (CDCl&sub3;) d: 1,44 (3H, t, J = 7 Hz), 1,47 (9H, s), 4,57 (2H, q, J = 7 Hz), 4,60 (2H, s), 7,12 (1H, s)
    • c) Ethylimidazo[5,1-b]thiazol-3-carboxylat
  • Zu 1,50 g des oben erhaltenen Ethyl-2-(tert-butoxycarbonylamino)methylthiazol-4-carboxylats wurden 5 ml Trifluoressigsäure zugegeben und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten gerührt. Die Reaktionslösung wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Eine gesättigte wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung wurde zu dem Rückstand zur Einstellung des pH der Mischung auf etwa 8 zugegeben. Zu dieser wurden 30 ml Dichlormethan zugegeben. Zu der Mischung wurde unter starkem Rühren eine Mischung zugegeben, die hergestellt worden war durch Umsetzen von 1 ml Ameisensäure mit 1 ml Essigsäureanhydrid bei 50ºC für 30 Minuten, und die resultierende Mischung wurde für eine weitere Stunde gerührt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wäßrige Schicht wurde zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne unter vermindertem Druck konzentriert, um 1,15 g rohes Ethyl-2-(formylamino)methylthiazol-4-carboxylat zu ergeben. Diese Verbindung wurde in 30 ml Dichlormethan gelöst. Zu der Lösung wurden 1,2 ml Phos- phoroxychlorid bei -20ºC zugegeben und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten gerührt. Die Reaktionslösung wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Zu dieser wurden 12 ml Phosphoroxychlorid zugegeben, und die Mischung wurde bei 100ºC 30 Minuten gerührt. Die Reaktionslösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und anschließend zur Trockne unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in 30 ml Wasser gelöst, und die Lösung wurde mit 20 ml Dichlormethan gewaschen. Zu dieser wurde Natriumhydrogencarbonat zur Einstellung des pH der Lösung auf 8 zugegeben, und die Mischung wurde mit Dichlormethan extrahiert (2 · 30 ml). Die kombinierten organischen Schichten wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne unter vermindertem Druck konzentriert, um 0,885 g (Ausbeute 85%) der Titelverbindung in Form leicht brauner Kristalle zu ergeben.
  • NMR (CDCl&sub3;) d: 1,43 (2H, t, J = 7 Hz), 4,44 (2H, q, J = 7 Hz), 7,17 (1H, s), 7,77 (1H, s), 8,57 (1H, s)
    • Darstellung 12 Imidazol[5,1-b]thiazol-3-carboxyamid
  • 1,25 g Ethylimidazo[5,1-b]thiazol-3-carboxylat gemäß Darstellung 11 wurden in 30 ml mit Ammoniak gesättigtem Methanol gelöst und die Lösung wurde 16 Stunden gerührt. Die Reaktionslösung wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Zu dieser wurden 50 ml Wasser zugegeben. Der Niederschlag wurde mittels Filtration gesammelt und unter vermindertem Druck getrocknet, um 1,00 g der Titelverbindung zu ergeben.
  • NMR (CDCl&sub3;) d: 7,12 (1H, s), 7,72 (1H, br), 8,09 (1H, s), 8,20 (1H, br), 8,54 (1H, br)
    • Darstellung 13 Methylimidazo[5,1-b]thiazol-5-yl-acetat
  • Die Titelverbindung wurde in Form leicht brauner Kristalle (Ausbeute 63%) aus 2-(Methylmalonylamino)methylthiazol auf die gleiche Weise wie bei Darstellung 1 erhalten (wasserfreies Kaliumcarbonat wurde anstelle von 2 N Natriumhydroxid verwendet und der pH wurde auf 8 eingestellt).
  • NMR (CDCl&sub3;) d: 3,72 (3H, s), 4,00 (2H, s), 6,82 (1H, d, J = 4,2 Hz), 7,02 (1H, s), 7,39 (1H, d, J = 4,2 Hz)
  • MS (EI, CHCl3, 100ºC): 196 (M&spplus;)
    • Darstellung 14 Imidazo[5,1-b]thiazol-5-yl-acetamid
  • Die Titelverbindung wurde aus Ethylimidazo[5,1-b]thiazol-5- yl-acetat, das bei Darstellung 13 erhalten wurde, auf dieselbe Weise wie bei Darstellung 11 erhalten (Ausbeute 85%).
  • NMR (DMSO&sub6;) d: 3,78 (2H, s), 6,93 (1H, s), 7,07 (1H, br), 7,17 (1H, d, J = 3,6 Hz), 7,62 (1H, br), 7,78 (1H, d, J = 3,6 Hz)
  • MS (EI, CHCl3, 100ºC): 181 (M&spplus;)
    • Darstellung 15 5-(Formylamino)methylimidazo[5,1-b]thiazol a) 5-(Phthalimid)methylimidazo[5,1-b]thiazol
  • Zu einer Lösung aus 0,548 g (3,55 mMol) 5-Hydroxymethylimidazo[5,1-b]thiazol, erhalten bei Darstellung 9, wurden 1,045 g (7,10 mMol) Phthalimid und 1,86 g (7,10 mMol) Triphenylphosphin in 30 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran und eine Lösung aus 1,237 g (7,10 mMol) Diethylazodicarboxylat in 5 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur zugetropft, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt.
  • Die Reaktionslösung wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Zu dem Rückstand wurden 20 ml Ethylacetat und 10 ml Hexan für die Kristallisation zugegeben. Die Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit einer kleinen Menge einer 2 : 1-Mischung aus Ethylacetat und Hexan gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet, um 0,725 g (Ausbeute 72%) 5- (Phthalimid)methylimidazo[5,1-b]thiazol in Form farbloser Kristalle zu ergeben.
  • NMR (CDCl&sub3;) d: 5,14 (2H, s), 6,64 (1H, d, J = 4,3 Hz), 7,04 (1H, s), 7,7-7,4 (2H, m), 7,83 (1H, d, J = 4,3 Hz), 7,85-7,9 (2H, m)
    • b) 5-Aminomethylimidazo[5,1-b]thiazol
  • Zu 20 ml Methanol wurden 0,483 g des oben erhaltenen 5- (Phthalimid)methylimidazo[5,1-b]thiazol und 0,072 g wasserfreies Hydrazin zugegeben, und die Mischung wurde 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionslösung wurde mit Eis gekühlt. Die ausgefällten Kristalle wurden mittels Filtration entfernt und mit einer kleinen Menge an kaltem Methanol gewaschen. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert, um rohes 5-Aminomethylimidazo[5,1-b]thiazol zu ergeben.
  • NMR (CDCl&sub3;) d: 1,76 (2H, br), 4,15 (2H, s), 6,80 (1H, d, J = 4,2 Hz), 6,98 (1H, s), 7,55 (1H, d, J = 4,3 Hz)
    • c) 5-(Formylamino)methylimidazo[5,1-b]thiazol
  • Zu der gesamten Menge an oben erhaltenem rohen 5-Aminomethylimidazo[5,1-b]thiazol wurden 20 ml Dichlormethan zugegeben. Zu dieser Mischung wurde eine Mischung zugegeben, welche durch Umsetzen von 1 ml Ameisensäure mit 0,8 ml Essigsäureanhydrid bei 50ºC für 10 Minuten hergestellt worden war, und die resultierende Mischung wurde für eine zusätzliche Stunde gerührt. Zu der Reaktionslösung wurden 10 ml Wasser und 30 ml Dichlormethan zugegeben. 10 g wasserfreies Kaliumcarbonat wurden weiterhin zu der Mischung unter Kühlen mit Eis zugegeben, und die Mischung wurde sorgfältig gerührt. Unlösliche Stoffe wurden durch Filtration entfernt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, und die wäßrige Schicht wurde mit Dichlormethan (2 · 30 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet, unter vermindertem Druck konzentriert und mittels Flash-Säulenchromatographie unter Verwendung von Silicagel gereinigt, wobei zuerst mit Ethylacetat und anschließend mit einer 20 : 1-Mischung aus Ethylacetat und Methanol eluiert wurde, um 0,304 g der Titelverbindung in Form leicht gelber Kristalle zu ergeben.
  • NMR (CDCl&sub3;) d: 4,75 (2H, d, J = 6,5 Hz), 6,82 (1H, d, J = 4,3 Hz), 6,75-6,85 (1H, br), 6,96 (2H, s), 7,69 (1H, d, J = 4,3 Hz), 8,27 (1H, s)
    • Darstellung 16 5-(Trifluoracetylamino)methylimidazo[5,1-b]thiazol a) 2-[(N-tert-Butoxycarbonylglycyl)amino]methylthiazol
  • 60 ml Methylenchlorid wurden zu 3,854 g N-tert-Butoxycarbonylglycin und 2,97 g 1-Hydroxybenzotriazol zugegeben. Zu dieser Mischung wurden weiterhin 4,54 g Dicyclohexylcarbodiimid unter Rühren und Eiskühlen zugegeben. Die Mischung wurde 2 Stunden unter Kühlen mit Eis gerührt. Hierzu wurden 2,28 g 2- Aminomethylthiazol zugegeben und die resultierende Mischung wurde zusätzliche 16 Stunden gerührt. Die ausgefällten Kristalle wurden mittels Filtration entfernt. Das Filtrat wurde mit einer 5%igen wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Methylenchlorid wurde unter vermindertem Druck abgezogen. Der Rückstand wurde mittels Flash-Säulenchromatographie unter Verwendung von Silicagel gereinigt, wobei mit Ethylacetat eluiert wurde, um 5,29 g (Ausbeute 97%) 2-[(N-tert- Butoxycarbonylglycyl)amino]methylthiazol zu ergeben.
  • NMR (CDCl&sub3;) d: 1,44 (9H, s), 3,87 (2H, d, J = 5,8 Hz), 4,79 (2H, d, J = 5,8 Hz), 5,1-5,3 (1H, br), 7,0-7,15 (1H, br), 7,30 (1H, d, J = 3,3 Hz), 7,71 (1H, d, J = 3,3 Hz)
    • b) 2-[(N-Trifluoracetylglycyl)amino]methylthiazol
  • Zu 2,05 g an oben erhaltenem 2-[(N-tert-Butoxycarbonylglycyl)amino]methylthiazol wurden 10 ml Trifluoressigsäure zugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten gerührt. Die Reaktionslösung wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Zu dem Rückstand wurden 10,74 g Ethyltrifluoracetat und 3,83 g Triethylamin zugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten gerührt. Die Mischung wurde anschließend unter vermindertem Druck konzentriert und mittels Flash-Säulenchromatographie unter Verwendung von Silicagel gereinigt, wobei zuerst mit Ethylacetat und anschließend mit einer 20 : 1-Mischung aus Ethylacetat und Methanol eluiert wurde, um 1,98 g (Ausbeute 98%) 2-[(N-Tri- fluoracetylglycyl)amino]methylthiazol in Form farbloser Kristalle zu ergeben.
  • NMR (CDCl&sub3;) d: 4,10 (2H, d, J = 4,7 Hz), 4,82 (2H, J = 5,6 Hz), 6,75-6,85 (1H, br), 7,34 (1H, d, J = 3,3 Hz), 7,25-7,4 (1H, br), 7,73 (1H, d, J = 3,3 Hz)
    • c) 5-(Trifluoracetylamino)methylimidazo[5,1-b]thiazol
  • Zu 1,98 g an oben erhaltenem 2-[(N-Trifluoracetylglycyl)- amino]methylthiazol wurden 20 ml Phosphoroxychlorid zugegeben, und die Mischung wurde bei 100ºC für 4,5 Stunden gerührt und erhitzt. Die Reaktionslösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und zur Trockne unter vermindertem Druck konzen triert. Der Rückstand wurde in 30 ml Methylenchlorid gelöst. Zu dieser Lösung wurden 50 ml Wasser unter Kühlen mit Eis zugegeben. Der pH der Mischung wurde auf 8 eingestellt, indem nach und nach kleine Mengen Kaliumcarbonat unter Kühlen mit Eis zugegeben wurden, und die Mischung wurde für 1 Stunde gerührt. Die ausgefällten Kristalle wurden mittels Filtration gesammelt, mit kaltem Wasser und einer kleinen Menge kaltem Methylenchlorid gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet, um 1,12 g (Ausbeute 60%) 5-(Trifluoracetylamino)- methylimidazo[5,1-b]thiazol in Form leicht gelber Kristalle zu ergeben.
  • NMR (CDCl&sub3;) d: 4,77 (0,8H, d, J = 2,9 Hz), 4,78 (1,2H, d, J = 3,2 Hz), 6,88 (1H, d, J = 4,2 Hz), 7,00 (1H, s), 7,76 (0,4H, d, J = 4,2 Hz), 7,77 (0,6H, d, J = 4,2 Hz)
    • Darstellung 17 5-[(S)-1-(Formylamino)ethyl]imidazo[5,1-b]thiazol a) 2-[(N-tert-Butoxycarbonyl-L-alanyl)amino]methylthiazol
  • 1,427 g (Ausbeute 100%) der Titelverbindung wurden aus 0,946 g N-tert-Butoxycarbonyl-L-alanin, 0,743 g 1-Hydroxybenzotriazol, 1,135 g Dicyclohexylcarbodiimid und 0,628 g 2-Aminomethylthiazol auf die gleiche Weise wie bei Darstellung 16a) erhalten.
  • NMR (CDCl&sub3;) d: 1,40 (3H, d, J = 7,1 Hz), 1,43 (9H, s), 4,15- 4,3 (1H, m), 4,77 (3H, dd, J = 5,8 Hz, J = 12,2 Hz), 4,78 (1H, dd, J = 5,8 Hz, J = 12,2 Hz), 4,9-5,1 (1H, br), 7,0-7,2 (1H, br), 7,28 (1H, d, J = 3,3 Hz), 7,70 (1H, J = 3,3 Hz)
    • b) 2[(N-Trifluoracetyl-L-alanyl)amino]methylthiazol
  • 1,368 g (Ausbeute 97%) der Titelverbindung wurden erhalten, indem 1,427 g des obigen 2-[(N-tert-Butoxycarbonyl-L-alanyl)- amino]methylthiazol auf die gleiche Weise wie bei Darstellung 16b) behandelt wurden.
  • NMR (CDCl&sub3;) d: 1,51 (3H, d, J = 7,0 Hz), 4,56 (1H, Quintett, J = 7,0 Hz), 4,78 (1H, dd, J = 5,5 Hz, J = 16,0 Hz), 4,79 (1H, dd, J = 5,5 Hz, J = 16,0 Hz), 6,9-7,1 (1H, br), 7,33 (1H, d, J = 3,3 Hz), 7,25-7,45 (1H, br), 7,73 (1H, d, J = 3,3 Hz)
    • c) 5-[(S)-1-(Trifluoracetylamino)ethyl]imidazo[5,1-b]thiazol
  • 1,108 g (Ausbeute 87%) der Titelverbindung wurden durch Behandeln von 1,360 g des obigen 2-[(N-Trifluoracetyl-L- alanyl)amino]methylthiazol auf die gleiche Weise wie bei Darstellung 16c) erhalten.
  • NMR (CDCl&sub3;) d: 1,63 (0,3H, d, J = 7,1 Hz), 1,74 (2,7H, d, J = 7,1 Hz), 5,43-6,75 (1H, m), 6,87 (1H, d, J = 4,2 Hz), 6,99 (0,9H, s), 7,02 (0,1H, s), 7,51 (0,9H, d, J = 4,2 Hz), 7,4- 7,6 (1H, br), 7,65 (0,1H, d, J = 4,2 Hz)
    • d) 5-[(S)-1-(Formylamino)ethyl]imidazo[5,1-b]thiazol
  • Zu einer Lösung aus 1,108 g an oben erhaltenem 5-[(S)-1-(Trifluoracetylamino)ethyl]imidazo[5,1-b]thiazol in 20 ml Methanol wurde eine Lösung aus 2,70 g Kaliumcarbonat in 20 ml Wasser zugegeben, und die Mischung wurde unter Argonatmosphäre bei Raumtemperatur 14 Stunden gerührt. Zu der Reaktionslösung wurden 50 ml Methylenchlorid zugegeben. Zu dieser Mischung wurde unter Kühlen mit Eis eine Mischung aus 0,50 g Ameisensäure und 0,25 g Acetanhydrid, welche auf 50ºC für 10 Minuten erhitzt und anschließend auf Raumtemperatur abgekühlt wurde, zugegeben, und die resultierende Mischung wurde für zusätzliche 30 Minuten gerührt. 2,70 g Kaliumcarbonat wurden zu dieser Reaktionslösung zugegeben, um eine Lösung zu erhalten, zu welcher nochmals unter Kühlen mit Eis eine Mischung aus 0,50 g Ameisensäure und 0,25 g Acetanhydrid, welche auf 50ºC für 10 Minuten erhitzt und anschließend auf Raumtemperatur abgekühlt worden war, zugegeben, und die resultierende Mischung wurde 30 Minuten gerührt. Unlösliche Stoffe wurden mittels Filtration entfernt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wäßrige Schicht wurde mit Methylenchlorid (2 · 30 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet, unter vermindertem Druck konzentriert und mittels Flash-Säulenchromatographie unter Verwendung von Silicagel gereinigt, wobei zuerst mit Ethylacetat und anschließend mit einer 20 : 1-Mischung aus Ethylacetat und Methanol eluiert wurde, um 0,763 g (Ausbeute 93%) der Titelverbindung zu ergeben.
  • NMR (CDCl&sub3;) d: 1,70 (3H, J = 6,9 Hz), 5,61 (3H, dq, J = 7 Hz, 6,9 Hz), 6,25-6,45 (1H, br), 6,81 (1H, d, J = 4,3 Hz), 6,98 (1H, s), 7,59 (1H, d, J = 4,3 Hz), 8,20 (1H, s)
    • Darstellung 18 5-[(R)-1-(Formylamino)ethyl]imidazo[5,1-b]thiazol a) 2-[(N-tert-Butoxycarbonyl-D-alanyl)amino]methylthiazol
  • 1,480 g (Ausbeute 100%) der Titelverbindung wurden erhalten aus 0,946 g N-tert-Butoxycarbonyl-D-alanin, 0,743 g 1- Hydroxybenzotriazol, 1,135 g Dicyclohexylcarbodiimid und 0,628 g 2-Aminomethylthiazol auf gleiche Weise wie bei Darstellung 16a).
  • NMR (CDCl&sub3;) d: 1,39 (3H, d, J = 7,1 Hz), 1,43 (9H, s), 4,15- 4,3 (1H, m), 4,76 (1H, dd, J = 5,8 Hz, J = 12,2 Hz), 4,77 (1H, dd, J = 5,8 Hz, J = 12,2 Hz), 4,9-5, 1 (1H, br), 6,95- 7,15 (1H, br), 7,28 (1H, d, J = 3,3 Hz), 7,70 (1H, J = 3,3 Hz)
    • b) 2-[(N-Trifluoracetyl-D-alanyl)amino]methylthiazol
  • 1,406 g (Ausbeute 100%) der Titelverbindung wurden erhalten, indem 1,480 g an oben erhaltenem 2-[(N-tert-Butoxycarbonyl-D- alanyl)amino]methylthiazol auf gleiche Weise wie bei Darstellung 16b) behandelt wurden.
  • NMR (CDCl&sub3;) d: 1,51 (3H, d, J = 7,0 Hz), 4,57 (1H, Quintett, J = 7,0 Hz), 4,77 (1H, dd, J = 5,5 Hz, J = 16,0 Hz), 4,78 (1H, dd, J = 5,5 Hz, J = 16,0 Hz), 6,9-7,1 (1H, br), 7,33 (1H, d, J = 3,3 Hz), 7,35-7,55 (1H, br), 7,73 (1H, d, J = 3,3 Hz)
    • c) 5-[(R)-1-(Trifluoracetylamino)ethyl]imidazo[5,1-b]thiazol
  • 1,165 g (Ausbeute 89%) der Titelverbindung wurden erhalten, indem 1,406 g an oben erhaltenem 2-[(N-Trifluoracetyl-D- alanyl)amino]methylthiazol auf gleiche Weise wie bei Darstellung 16c) behandelt wurden.
  • NMR (CDCl&sub3;) d: 1,63 (0,3H, d, J = 7,1 Hz), 1,74 (2,7H, d, J = 7,1 Hz), 5,43-5,75 (1H, m), 6,87 (1H, d, J = 4,2 Hz), 6,98 (0,9 H, s), 7,01 (0, 1H, s), 7,51 (0,9H, d, J = 4,2 Hz), 7,64 (0,1H, d, J = 4,2 Hz), 7,55-7,75 (1H, br)
    • d) 5-[(R)-1-(Formylamino)ethyl]imidazo[5,1-b]thiazol
  • 0,839 g (Ausbeute 86%) der Titelverbindung wurden erhalten, indem 1,165 g an oben erhaltenem 5-[(R)-1-(Trifluoracetylamino)ethyl]imidazo[5,1-b]thiazol auf gleiche Weise wie bei Darstellung 17d) behandelt wurden.
  • NMR (CDCl&sub3;) d: 1,70 (3H, J = 6,9 Hz), 5,61 (1H, dq, J = 7 Hz, 6,9 Hz), 6,4-6,55 (1H, br), 6,81 (1H, d, J = 4,3 Hz), 6,97 (1H, s), 7,59 (1H, d, J = 4,3 Hz), 8,19 (1H, s)
    • Darstellung 19 Ethylimidazo[5,1-b]thiazol-5-carboxylat
  • Eine Lösung aus 0,117 g Ethylimidazo[5,1-b]thiazol-5- carboxylat, erhalten bei Darstellung 9, in 50 ml absolutem Methanol wurde mit Ammoniakgas unter Kühlen mit Eis gesättigt. Das Gefäß wurde dicht verschlossen, und es wurde 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde zur Trockne unter vermindertem Druck konzentriert, um 0,949 g (Ausbeute 100%) der Titelverbindung in Form leicht gelber Kristalle zu ergeben.
  • NMR (CDCl&sub3;) d: 5,3-5,6 (1H, br), 6,8-7,2 (1H, br), 7,02 (1H, d, J = 4,3 Hz), 7,19 (1H, s), 8,37 (1H, d, J = 4,2 Hz)
    • Darstellung 20 Ethyl-5-(trifluoracetylamino)methylimidazo[5,1-b]thiazol-5- carboxylat a) Ethyl-2-aminomethylthiazol-4-carboxylat
  • Zu 20,55 g Ethyl-2-(tert-butoxycarbonylamino)methylthiazol-4- carboxylat, erhalten bei Darstellung 11b), wurden 144 ml Trifluoressigsäure zugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten gerührt. Die Reaktionslösung wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Zu dem Rückstand wurden 200 ml Methylenchlorid und 50 ml Wasser unter Kühlen mit Eis zugegeben, und die Mischung wurde gerührt, um eine Lösung zu erhalten. Zu der Lösung wurden 50 g Kaliumcarbonat nach und nach in kleinen Mengen unter Rühren und Kühlen mit Eis zugegeben, und die Mischung wurde für zusätzliche 30 Minuten gerührt. Unlösliche Stoffe wurden mittels Filtration entfernt. Die organische Schicht (obere Schicht) wurde abgetrennt und die wäßrige Schicht wurde mit Methylenchlorid extrahiert (15 · 30 ml). Die kombinierten organischen Schichten wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne konzentriert, um 9,91 (Ausbeute 79%) der Titelverbindung in Form gelber Kristalle zu ergeben.
  • NMR (CDCl&sub3;) d: 1,41 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,6-1,9 (2H, br), 4,24 (2H, s), 4,43 (1H, q, J = 7,1 Hz), 8,12 (1H, s)
    • b) Ethyl-2-[(N-tert-butoxycarbonylglycyl)amino]methylthiazol- 4-carboxylat
  • 6,869 g (Ausbeute 100%) der Titelverbindung wurden aus 3,854 g N-tert-Butoxycarbonylglycin, 2,97 g 1-Hydroxybenzotriazol, 4,54 g Dicyclohexylcarbodiimid und 0,3725 g an oben erhaltenem Ethyl-2-aminomethylthiazol-4-carboxylat auf die gleiche Weise wie bei Darstellung 16a) erhalten.
  • NMR (CDCl&sub3;) d: 1,40 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,44 (9H, s), 3,87 (2H, d, J = 6,0 Hz), 4,42 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,79 (2H, d, J = 6,2 Hz), 5,05-5,25 (1H, br), 7,0-7,2 (1H, br), 8,13 (1H, s)
    • c) Ethyl-2-[(N-trifluoracetylglycyl)amino]methylthiazol-4- carboxylat
  • 1,782 g (Ausbeute 100%) der Titelverbindung wurden erhalten, indem 1,717 g an oben erhaltenem Ethyl-2-[(N-tert-Butoxycarbonylglycyl)amino]methylthiazol-4-carboxylat auf gleiche Weise wie bei Darstellung 16b) behandelt wurden.
  • NMR (CDCl&sub3;) d: 1,40 (3H, t, J = 7,1 Hz), 4,15 (2H, J = 4,9 Hz), 4,41 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,78 (2H, d, J = 5,8 Hz), 7,4- 7,7 (2H, br), 8,14 (1H, s)
    • d) Ethyl-5-(trifluoracetylamino)methylimidazo[5,1-b]thiazol- 4-carboxylat
  • Zu 1,782 g an oben erhaltenem Ethyl-2-[(N-trifluoracetylglycyl)amino]methylthiazol-4-carboxylat wurden 20 ml Phosphoroxychlorid zugegeben, und die Mischung wurde bei 100ºC für 30 Minuten und anschließend bei 115ºC für 1 Stunde gerührt. Die Reaktionslösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und zur Trockne unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in 100 ml Methylenchlorid gelöst und zu dieser Lösung wurden 100 ml Wasser unter Kühlen mit Eis zugegeben. Der pH der Mischung wurde auf 8 eingestellt, indem nach und nach kleine Mengen an Natriumhydrogencarbonat unter Rühren und Kühlen mit Eis zugegeben wurden und die Mischung wurde für eine zusätzliche Stunde gerührt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wäßrige Schicht wurde mit 30 ml Methylenchlorid extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, unter vermindertem Druck konzentriert und mittels Flash- Säulenchromatographie unter Verwendung von Silicagel gereinigt, wobei mit einer 2 : 1-Mischung aus Ethylacetat und Hexan eluiert wurde, um 1,382 g (Ausbeute 86%) der Titelverbindung zu ergeben.
  • NMR (CDCl&sub3;) d: 1,43 (3H, t, J = 7,1 Hz), 4,44 (2H, q, J = 7,1 Hz), 5,06 (2H, d, J = 5,2 Hz), 7,13 (1H, s), 7,7-7,9 (1H, br), 7,84 (1H, s)
  • MS (EI, CHCl3, 100ºC): 321 (M&spplus;)
    • Darstellung 21 5-(N-tert-Butoxycarbonylamino)methylimidazo[5,1-b]thiazol-3- carbonsäure, 5-(N-tert-Butoxycarbonylamino)methylimidazo- [5,1-b]thiazol-3-carboxyamid und 3,5-(1-Oxo-2-azapropano)imidazo[5,1-b]thiazol
  • Zu einer Lösung aus 0,643 g Ethyl-5-(trifluoracetylamino)- methylimidazo[5,1-b]thiazol-4-carboxylat in 10 ml Methanol wurden 20 ml konzentrierter wäßriger Ammoniak zugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 14 Stunden gerührt. Die Reaktionslösung wurde zur Trockne unter vermindertem Druck konzentriert. Zu dem Rückstand wurden 10 ml Wasser und 20 ml Tetrahydrofuran zugegeben, um eine Lösung zu erhalten. Zu der Lösung wurden 2 ml einer gesättigten wäßrigen Lösung aus Natriumhydrogencarbonat und 0,655 g Di-tert-butyldicarbonat unter Kühlen mit Eis zugegeben, und die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde zur Trockne unter vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand wurde in 20 ml Wasser gelöst. Der pH der Lösung wurde auf 7,5 mittels einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung eingestellt. Die Mischung wurde anschließend mit Methylenchlorid (3 · 30 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden unter vermindertem Druck konzentriert und mittels Flash-Säulenchromatographie unter Verwendung von Silicagel gereinigt, wobei mit einer 20 : 1-Mischung aus Ethylacetat und Methanol eluiert wurde, um 0,310 g (Ausbeute 50%) 5-(N-Butoxycarbonylamino)methyl- imidazo[5,1-b]thiazol-3-carboxyamid und 0,020 g (Ausbeute 5%) 3,5-(1-Oxo-2-azapropano)imidazo[5,1-b]thiazol zu ergeben. Andererseits wurde der pH der wäßrigen Schicht auf 3,5 mittels 1 N Chlorwasserstoffsäure eingestellt und die Mischung wurde zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit 50 ml Ethylacetat zerrieben und die Mischung wurde sorgfältig gerührt. Unlösliche Stoffe wurden durch Filtration entfernt und das Filtrat wurde zur Trockne unter vermindertem Druck konzentriert, um 0,180 g (Ausbeute 30%) 5-(N-tert-Butoxy- carbonylamino)methylimidazo[5,1-b]thiazol-3-carbonsäure zu erhalten. Die gesamte Menge dieser Carbonsäure und 0,135 g 1-Hydroxybenzotriazol wurden in 5 ml N,N-Dimethylformamid gelöst. Zu dieser Lösung wurden 0,206 g Dicyclohexylcarbodiimid unter Kühlen mit Eis zugegeben, und die Mischung wurde über Nacht unter Kühlen mit Eis gerührt. Unlösliche Stoffe wurden mittels Filtration entfernt und das Filtrat wurde zur Trockne unter vermindertem Druck konzentriert. Zu dem Rückstand wurden 5 ml Trifluoressigsäure zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 20 Minuten gerührt und anschließend zur Trock ne unter vermindertem Druck konzentriert. Zu dem Rückstand wurden 100 ml Methylenchlorid und 2 ml Triethylamin zugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Reaktionslösung wurde zur Trockne konzentriert und der Rückstand wurde in 500 ml Methylenchlorid und 10 ml Methanol gelöst. Zu dieser Lösung wurden 10 ml einer 50%igen (w/w) wäßrigen Kaliumcarbonatlösung zugegeben, und die Mischung wurde sorgfältig gerührt. Die organische Schicht wurde dekantiert und über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet. Das Produkt wurde unter vermindertem Druck konzentriert und anschließend unter Verwendung einer Sephadex-LH-20-Säule (500 ml) gereinigt, wobei mit einer 1 : 1-Mischung aus Methanol und Chloroform eluiert wurde, um 0,079 g (Ausbeute 22% bezüglich des Ausgangsmaterials) 3,5-(1-Oxo-2-azapropano)imidazo- [5,1-b]thiazol zu ergeben.
  • 5-(N-tert-Butoxycarbonylamino)methylimidazo[5,1-b]thiazol-3- carboxyamid:
  • NMR (DMSO-d&sub6;) d: 1,37 (9H, s), 4,43 (2H, d, J = 6,0 Hz), 6,7- 6,9 (1H, br), 7,01 (1H, s), 7,71 (1H, s), 7,65-7,9 (1H, br), 8,15-8,4 (1H, br)
  • 3,5-(1-Oxo-2-azapropano)imidazo[5,1-b]thiazol:
  • NMR (DMSO-d&sub6;) d: 4,85 (2H, d, J = 1,9 Hz), 7,02 (1H, s), 7,79 (1H, s), 8,4-8,6 (1H, br)
  • MS (EI, CHCl3, 150ºC): 179 (M&spplus;)
  • 5-(N-tert-Butoxycarbonylamino)methylimidazo[5,1-b]thiazol-3- carbonsäure:
  • NMR (DMSO-d&sub6;) d: 1,36 (9H, s), 4,58 (2H, d, J = 5,8 Hz), 6,9- 7,1 (1H, br), 7,00 (1H, s), 7,1-7,5 (1H, br), 7,76 (1H, s)
    • Darstellung 22 5-(N-tert-Butoxycarbonylamino)methylimidazo[5,1-b]thiazol
  • Zu 0,306 g des bei Darstellung 15b) erhaltenen 5-Aminomethylimidazo[5,1-b]thiazols und 0,276 g Kaliumcarbonat wurden 20 ml Tetrahydrofuran und 10 ml Wasser zugegeben, um eine Lösung zu erhalten. Zu dieser Reaktionslösung wurden 0,465 g Di-tert-butyldicarbonat unter Kühlen mit Eis zugegeben. Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und unter vermindertem Druck konzentriert. Zu dem Rückstand wurden 05 ml Methylenchlorid und 20 ml Wasser zugegeben, und die Mischung wurde sorgfältig gerührt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wäßrige Schicht mit 30 ml Methylenchlorid extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, unter vermindertem Druck konzentriert und mittels Flash-Säulenchromatographie unter Verwendung von Silicagel gereinigt, wobei mit Methylacetat eluiert wurde, um 0,380 g (Ausbeute 75%) der Titelverbindung zu ergeben.
  • NMR (CDCl&sub3;) d: 1,45 (9H, s), 4,60 (2H, d, J = 6,4 Hz), 5,1- 5,3 (1H, br), 6,79 (1H, d, J = 4,2 Hz), 6,97 (1H, s), 7,68 (1H, d, J = 4,2 Hz)
    • Darstellung 23 Ethyl-3-methylimidazo[5,1-b]thiazol-5-carboxylat
  • Zu einer Lösung aus 2,564 g (20 mMol) 2-Aminomethyl-4- methylthiazol und 2,226 g (22 mMol) Triethylamin in 50 ml Dichlormethan wurde eine Lösung aus 3,004 g Ethylchloroxalat in 10 ml Dichlormethan unter Kühlen mit Eis zugetropft. Die Mischung wurde 30 Minuten gerührt. Dazu wurden anschließend 20 ml Wasser zugegeben, und die Mischung wurde 10 Minuten gerührt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wäßrige Schicht wurde mit Dichlormethan (5 · 30 ml) extrahiert.
  • Die kombinierten organischen Schichten wurden mit einer kleinen Menge einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne unter vermindertem Druck konzentriert, um festes 2-(Ethoxalylamino)methyl-4-methylthiazol zu erhalten. Zu dieser Verbindung wurden 20 ml Phosphoroxychlorid unter Kühlen mit Eis zugegeben. Die Mischung wurde 10,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt und auf Raumtemperatur abgekühlt und zur Trockne unter vermindertem Druck konzentriert. Zu dem Rückstand wurden 50 ml Wasser und 50 ml Dichlormethan zugegeben, um eine Lösung zu erhalten, und es wurden 50 g Kaliumcarbonat nach und nach in kleiner Menge unter Kühlen mit Eis zugegeben. Die Mischung wurde 10 Minuten gerührt und unlösliche Stoffe wurden mittels Filtration entfernt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wäßrige Schicht wurde mit Dichlormethan extrahiert (2 · 30 ml). Die kombinierten organischen Schichten wurden über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet, unter vermindertem Druck konzentriert und mittels Flash-Säulenchromatographie unter Verwendung von Silicagel gereinigt, wobei mit einer 2 : 1-Mischung aus Ethylacetat und Hexan eluiert wurde, um 1,773 g (Ausbeute 42%) der Titelverbindung in Form gelber Kristalle zu ergeben.
  • NMR (CDCl&sub3;) d: 1,45 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,76 (3H, d, J = 1,1 Hz), 4,42 (2H, q, J = 7,1 Hz), 6,57 (1H, q, J = 1,1 Hz), 7,25 (1H, s)
    • Darstellung 24 5-Hydroxymethyl-3-methylimidazo[5,1-b]thiazol
  • 1,298 g der Titelverbindung wurden aus 1,770 g Ethyl-3- methylimidazo[5,1-b]thiazol-5-carboxylat, welches bei Darstellung 23 erhalten wurde, und 1,593 g Natriumborhydrid auf gleiche Weise wie bei Darstellung 10 erhalten.
    • Darstellung 25 5-(Formylamino)methyl-3-methylimidazo[5,1-b]thiazol a) 5-(Phthalimid)methyl-3-methylimidazo[5,1-b]thiazol
  • 1,574 g (Ausbeute 75%) der Titelverbindung wurden in Form farbloser Kristalle aus 1,19 g 5-Hydroxymethyl-3- methylimidazo[5,1-b]thiazol nach Darstellung 24, 2,081 g Phthalimid, 3,71 g Triphenylphosphin und 2,463 g Diethylazoadicarboxylat auf die gleiche Weise wie bei Darstellung 15a) erhalten.
  • NMR (CDCl&sub3;) d: 2,72 (3H, d, J = 1,3 Hz), 5,28 (2H, s), 6,40 (1H, q, J = 1,3 Hz), 6,95 (1H, s), 7,68-7,76 (2H, m), 7,83- 7,90 (2H, m)
    • b) 5-(Formylamino)methyl-3-methylimidazo[5,1-b]thiazol
  • 0,453 g (Ausbeute 88%) der Titelverbindung wurden aus 0,885 g an oben erhaltenem 5-(Phthalimid)methyl-3-methylimidazo[5,1- b]thiazol auf gleiche Weise wie bei Darstellung 15a) und b) erhalten.
  • NMR (CDCl&sub3;) d: 2,58 (3H, d, J = 1,3 Hz), 4,89 (2H, d, J = 5,0 Hz), 6,38 (1H, q, J = 1,3 Hz), 6,7-6,95 (1H, br), 6,96 (1H, s), 8,26 (1H, s)
    • Darstellung 26 Ethyl-2-(imidazo[5,1-b]thiazol-5-yl)acrylat a) Ethyl-N-(thiazol-2-yl-methyl)fumaramidester
  • Zu einer Lösung aus 1,585 g Monomethylfumarsäureester und 1,486 g 1-Hydroxybenzotriazol in 100 ml Methylenchlorid wurden 2,27 g Dicyclohexylcarbodiimid unter Kühlen mit Eis zugegeben, und die Mischung wurde 1 Stunde gerührt. Zu dieser Reaktionslösung wurden 1,142 g 2-Aminomethylthiazol zugegeben, und die Mischung wurde bei 4ºC 3 Tage gerührt. Unlösliche Stoffe wurden durch Filtration entfernt. Das Filtrat wurde mit 50 ml einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, unter vermindertem Druck konzentriert und mittels Flash-Säulenchromatographie unter Verwendung von Silicagel gereinigt, wobei mit einer 2 : 1- Mischung aus Ethylacetat und Hexan eluiert wurde, um 2,108 g (Ausbeute 88%) der Titelverbindung in Form leicht gelber Kristalle zu ergeben.
  • NMR (CDCl&sub3;) d: 1,31 (3H, t, J = 7,1 Hz), 4,25 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,87 (2H, d, J = 5,6 Hz), 6,7-7,1 (1H, br), 6,88 (1H, d, J = 15,4 Hz), 6,97 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,32 (1H, d, J = 3,3 Hz), 7,73 (1H, d, J = 3,3 Hz)
    • b) Ethyl-2-(imidazo[5,1-b]thiazol-5-yl)acrylat
  • Zu 2,108 g an oben erhaltenem Ethyl-N-(thiazol-2-ylmethyl)fumaramidester wurden 30 ml Phosphoroxychlorid zugegeben. Die Mischung wurde bei 110ºC 5 Stunden gerührt und bei Raumtemperatur abkühlen gelassen. Die Mischung wurde anschließend unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in 100 ml Methylenchlorid gelöst. Zu dieser Lösung wurden 100 ml gesättigte wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung nach und nach in kleiner Menge unter gutem Rühren und Kühlen mit Eis zugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur für zusätzliche 30 Minuten gerührt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wäßrige Schicht wurde mit Methylenchlorid (3 · 30 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, unter vermindertem Druck konzentriert und mittels Flash-Säulenchromatographie unter Verwendung von Silicagel gereinigt, wobei mit einer 2 : 1-Mischung aus Ethylacetat und Hexan eluiert wurde, um 1,727 g (Ausbeute 89%) der Titelverbindung in Form leicht gelber Kristalle zu ergeben.
  • NMR (CDCl&sub3;) d: 1,34 (1H, t, J = 7,1 Hz), 4,28 (2H, q, J = 7,1 Hz), 6,69 (1H, d, J = 15,7 Hz), 7,02 (1H, d, J = 4,2 Hz), 7,30 (1H, s), 7,65 (1H, d, J = 4,2 Hz), 7,68 (1H, d, J = 15,7 Hz)
    • Darstellung 27 2-(Imidazo[5,1-b]thiazol-5-yl)acrylamid
  • Eine Lösung aus 0,445 g Ethyl-2-(imidazo[5,1-b]thiazol-5- yl)acrylat nach Darstellung 26 in 20 ml Methanol wurde mit Ammoniakgas unter Kühlen mit Eis gesättigt. Das Gefäß wurde dicht abgeschlossen, und es wurde bei Raumtemperatur 7 Tage gerührt. Die Reaktionslösung wurde konzentriert und anschließend unter Verwendung einer Sephadex-LH-20-Säule (500 ml) gereinigt, wobei mit einer 1 : 1-Mischung aus Methanol und Chloroform eluiert wurde, um 0,320 g (Ausbeute 83%) der Titelverbindung zu ergeben.
  • NMR (DMSO-d&sub6;) d: 6,74 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,05-7,15 (1H, br), 7,25 (1H, s), 7,42 (1H, d, J = 4,2 Hz), 7,5-7,6 (1H, br), 7,58 (1H, d, J = 15,4 Hz), 8,29 (1H, d, J = 4,2 Hz)
    • Darstellung 28 5-Cyanoimidazo[5,1-b]thiazol
  • Zu einer Suspension aus 0,237 g Imidazo[5,1-b]thiazol-5- carboxyamid nach Darstellung 19 in 20 ml Methylenchlorid wurden 1,302 g Diisopropylethylamin und 0,52 ml Phosphoroxychlorid nacheinander unter Kühlen mit Eis zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt. 30 g Eis wurden anschließend zu der Mischung zugegeben, und die resultierende Mischung wurde sorgfältig gerührt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wäßrige Schicht wurde mit 30 ml Methylenchlorid extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden mit 20 ml einer gesättigten wäßrigen Natri umhydrogencarbonatlösung gewaschen, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und anschließend unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mittels Flash-Säulenchromatographie unter Verwendung von Silicagel gereinigt, wobei mit einer 2 : 1-Mischung aus Ethylacetat und Hexan eluiert wurde, um 0,132 g (Ausbeute 62%) der Titelverbindung in Form leicht gelber Kristalle zu erhalten.
  • NMR (CDCl&sub3;) d: 7,18 (1H, d, J = 4,1 Hz), 7,30 (1H, s), 7,70 (1H, d, J = 4,2 Hz)
  • MS (EI, MeOH, 100ºC): 149 (M&spplus;)
    • Darstellung 29 Diphenylmethylimidazo[5,1-b]thiazol-5-carbonsäureester
  • Zu einer Lösung aus 0,393 g Ethylimidazo[5,1-b]thiazol-5- carboxylat in 20 ml Methanol wurden 2 ml einer wäßrigen 2 N Natriumhydroxidlösung zugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 6 Stunden gerührt. Die Lösung wurde schwach angesäuert (pH-Testpapier) mittels 0,5 N Chlorwasserstoffsäure unter Kühlen mit Eis. Dazu wurden 20 ml Ethylacetat und 0,427 g Diphenyldiazomethan zugegeben, und die Mischung wurde über Nacht gerührt. Die Reaktionslösung wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Zu dem Rückstand wurden 30 ml Methylenchlorid und 30 ml Wasser zugegeben, und die Mischung wurde sorgfältig gerührt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, unter vermindertem Druck konzentriert und mittels Flash-Säulenchromatographie unter Verwendung von Silicagel gereinigt, wobei mit einer 1 : 1-Mischung aus Ethylactat und Hexan eluiert wurde, um 0,602 g (Ausbeute 90%) der Titelverbindung in Form leicht gelber Kristalle zu erhalten.
  • NMR (CDCl&sub3;) d: 7,05 (1H, d, J = 4,2 Hz), 7,15 (1H, s), 7,28- 7,52 (11H, m), 8,26 (1H, d, J = 4,2 Hz)
    • Darstellung 30 5-(Acetylamino)methylimidazo[5,1-b]thiazol
  • Zu einer Lösung aus 150 mg (0,98 mMol) 5-Aminomethylimidazo- [5,1-b]thiazol in 1 ml Methylenchlorid wurden 1 ml Acetanhydrid und 0,5 ml Pyridin zugegeben, und die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde konzentriert. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid gelöst und mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mittels Flash-Säulenchromatographie unter Verwendung von Silicagel gereinigt, wobei mit Ethylacetat eluiert wurde, um 159 mg (Ausbeute 83%) der Titelverbindung in Form farbloser Kristalle zu erhalten.
  • NMR (CDCl&sub3;) d: 2,03 (3H, s), 4,68 (2H, d, J = 6,1 Hz), 6,79 (1H, d, J = 4,1 Hz), 6,95 (1H, s), 7,30 (1H, br), 7,75 (1H, d, J = 4,1 Hz)
  • MS (EI, MeOH, 120ºC): 195 (M&spplus;)
    • Darstellung 31 5-Ureidomethylimidazo[5,1-b]thiazol
  • Zu 220 mg (1,42 mMol) 5-Aminomethylimidazo[5,1-b]thiazol und 0,3 mg Eis wurden 1 ml eisgekühltes Wasser und 1 ml 5 N Chlorwasserstoffsäure zugegeben, und die Mischung wurde bei 80ºC 5 Minuten gerührt. Zu dieser Mischung wurden 111 mg Natriumcyanat zugegeben, und die resultierende Mischung wurde bei der Temperatur 2 Stunden gerührt. 123 mg Natriumcyanat wurden weiterhin zu der Mischung zugegeben, und die resultierende Mischung wurde 1 Stunde gerührt. 123 mg Natriumcyanat wurden nochmals zu der Mischung zugegeben, und es wurde für weitere 2 Stunden gerührt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und anschließend durch Zugabe von Kaliumcar bonat basisch gemacht. Diese Mischung wurde mit Methylenchlorid gewaschen. MeOH wurde zu der wäßrigen Schicht zugegeben, und die Mischung wurde sorgfältig gerührt. Unlösliche Stoffe wurden mittels Filtration entfernt. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert und anschließend bei 0ºC stehengelassen. Die ausgefällten Kristalle wurden mittels Filtration gesammelt, um 160 mg (Ausbeute 57%) 5-Ureidomethylimidazo[5,1-b]thiazol zu erhalten.
  • NMR (DMSO-d&sub6;) d: 4,41 (2H, d, J = 6,0 Hz), 5,60 (2H, br), 6,55 (1H, t, J = 6,0 Hz), 6,92 (1H, s), 7,20 (1H, d, 4,2 Hz), 7,84 (1H, d, J = 4,2 Hz)
  • MS (EI, MeOH, 190ºC): 196 (M&spplus;)
    • Darstellung 32 5-Dimethoxymethylimidazo[5,1-b]thiazol a) 5-Formylimidazo[5,1-b]thiazol
  • Zu einer Lösung aus 480 mg (3,12 mMol) 5-Hydroxymethylimidazo[5,1-b]thiazol in 10 ml Methylenchlorid wurden 5 g Mangandioxid zugegeben, und die Mischung wurde stark bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt. Die Reaktionslösung wurde über Celit zur Entfernung von Mangandioxid filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert, um 442 mg (Ausbeute 93%) der Titalverbindung zu erhalten.
  • NMR (CDCl&sub3;) d: 7,18 (1H, d, J = 4,1 Hz), 7,46 (1H, s), 8,45 (1H, d, J = 4,1 Hz), 9,76 (1H, s)
  • MS (EI, CHCl3, 110ºC): 152 (M&spplus;)
    • b) 5-Dimethoxymethylimidazo[5,1-b]thiazol
  • Zu einer Lösung aus 650 mg (4,23 mMol) an oben erhaltenem 5- Formylimidazo[5,1-b]thiazol in 10 ml Methanol wurden 30 ml Methylorthoformiat und 486 mg p-Toluolsulfonsäuremonohydrid zugegeben. Die Mischung wurde 4 Stunden unter Rückfluß er hitzt und anschließend auf Raumtemperatur abgekühlt. Dazu wurden 2 ml einer 28%igen Natriummethoxid/Methanol-Lösung zugegeben und die Mischung wurde 10 Minuten gerührt. Die Reaktionslösung wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid gelöst, und die Lösung wurde nacheinander mit Wasser einer gesättigten Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesium getrocknet, unter vermindertem Druck konzentriert und mittels Flash-Säulenchromatographie unter Verwendung von Silicagel gereinigt, wobei mit einer 1 : 9-Mischung aus Hexan und Ethylacetat eluiert wurde, um 694 mg (Ausbeute 83%) der Titelverbindung in Form eines rotbraunen Öls zu erhalten.
  • NMR (CDCl&sub3;) d: 3,43 (6H, s), 5, 56 (1H, s), 6,79 (1H, d, J = 4,2 Hz), 7,05 (1H, s), 7,68 (1H, d, J = 4,2 Hz)
    • Darstellung 33 5-(N-Methylformylamino)methylimidazo[5,1-b]thiazol a) 2-(N-Methyl-N-trifluoracetylaminomethylcarbonyl)aminomethylthiazol
  • Zu einer Lösung aus 3,78 g (20 mMol) N-tert-Butoxycarbonylsarcosin in 60 ml Methylenchlorid wurden unter Kühlen mit Eis 4,54 g (22 mMol) Dicyclohexylcarbodiimid und 3,24 g (24 mMol) 1-Hydroxybenzotriazol zugegeben, und die Mischung wurde unter Kühlen mit Eis 1 Stunde gerührt. Dazu wurde eine Lösung aus 2,28 g (20 mMol) 2-Aminomethylthiazol in 5 ml Methylenchlorid zugegeben, und die Mischung wurde über Nacht gerührt. Die Methylenchloridschicht, wobei unlösliche Stoffe mittels Filtration entfernt wurden, wurde mit einer 10%igen wäßrigen Kaliumcarbonatlösung gewaschen, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mittels Flash-Säulenchromatographie unter Verwendung von Silicagel gereinigt, wobei mit Methylacetat eluiert wurde, um 6,33 g 2-((N-tert-Butoxycarbonyl-N-methyl)- aminomethylcarbonyl)aminomethylthiazol zu ergeben.
  • NMR (CDCl&sub3;) d: 1,44 (9H, s), 2,96 (3H, s), 3,93 (2H, s), 4,79 (2H, d, J = 5, 8 Hz), 7,30 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,71 (1H, d, J = 3,2 Hz)
  • Zu 5,80 g (20 mMol) an oben erhaltenem 2-((N-tert-butoxycarbonyl-N-methyl)aminomethylcarbonyl)aminomethylthiazol wurden 15 ml Trifluoressigsäure zugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten gerührt. Die Trifluoressigsäure wurde unter vermindertem Druck verdampft und der Rückstand wurde in 60 ml Methylenchlorid gelöst. Zu dieser Lösung wurden 25 g Ethyltrifluoressigsäureester und 2,78 ml Triethylamin zugegeben, und die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde viermal mit einer 5%igen wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mittels Flash-Säulenchromatographie unter Verwendung von Silicagel gereinigt, wobei mit Ethylacetat eluiert wurde. Eine Fraktion, welche die gewünschte Verbindung enthielt, wurde zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wurde weiterhin mittels Säulenchromatographie unter Verwendung von Sephadex LH 20 gereinigt, wobei mit einer 1 : 1-Mischung aus Chloroform und Wasser eluiert wurde, um 5,34 g (Ausbeute 95%) 2-(N-Methyl-N- trifluoracetylaminomethylcarbonyl)aminomethylthiazol zu erhalten.
  • NMR (CDCl&sub3;) d: 3,12 (1/4 · 3H, s), 3,28 (3/4 · 3H, s), 4,12 (3/4 · 2H, s), 4,16 (1/4 · 2H, s), 4,76 (3/4 · 2H, d, J = 5,6 Hz), 4,78 (1/4 · 2H, d, J = 5,6 Hz), 6,98 (1/4 · 1H, br), 7,05 (3/4 · 1H, br), 7,30 (3/4 · 1H, d, J = 3,3 Hz), 7,32 (1/4 · 1H, d, J = 3,3 Hz), 7,71 (1H, s)
  • MS (EI, CHCl3, 120ºC): 281 (M&spplus;)
    • b) 5-(N-Methyl-N-trifluoracetylamino)methylimidazo- [5,1-b]thiazol
  • Zu 3,02 g (10,3 mMol) an oben erhaltenem 2-(N-Methyl-N- trifluoracetylaminomethylcarbonyl)aminomethylthiazol wurden 40 ml Phosphoroxychlorid zugegeben, und die Mischung wurde bei 110ºC 1,5 Stunden und anschließend bei 120ºC 5 Stunden gerührt. Die Reaktionslösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und unter vermindertem Druck konzentriert. Zu dem Rückstand wurde eine kleine Menge Eis und 15 ml einer 50%igen wäßrigen Kaliumcarbonatlösung zugegeben. Die Mischung wurde gerührt und anschließend dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet, unter vermindertem Druck konzentriert und mittels Flash-Säulenchromatographie unter Verwendung von Silicagel gereinigt, wobei mit einer 1 : 9-Mischung aus Hexan und Ethylacetat eluiert wurde, um 490 mg (Ausbeute 18%) 5-(N- Methyl-N-trifluoracetylamino)methylimidazo[5,1-b]thiazol in Form farbloser Kristalle zu erhalten.
  • NMR (CDCl&sub3;) d: 3,20 (3H, s), 4,89 (2H, s), 6,82 (1H, d, J = 4,3 Hz), 7,04 (1H, s), 7,69 (1H, d, J = 4,3 Hz)
  • MS (EI, CHCl3, 120ºC): 263 (M&spplus;)
    • c) 5-(N-Methylamino)methylimidazo[5,1-b]thiazol
  • Zu einer Lösung aus 394 mg (1,49 mMol) an oben erhaltenem 5- (N-Methyl-N-trifluoracetylamino)methylimidazo[5,1-b]thiazol in 3 ml Methanol wurden 3 ml einer 10%igen wäßrigen Natriumhydroxidlösung zugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt. Das Methanol wurde unter vermindertem Druck abgezogen. Das resultierende Produkt wurde dreimal mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert, um 272 mg der Titelverbindung in Form eines Öls zu ergeben.
  • NMR (CDCl&sub3;) d: 2,45 (3H, s), 4,03 (2H, s), 6,77 (1H, d, J = 4,2 Hz), 6,97 (1H, s), 7,69 (1H, s)
    • d) 5-(N-Methylformylamino)methylimidazo[5,1-b]thiazol
  • Zu einer Lösung aus 100 mg (0,59 mMol) an oben erhaltenem 5- (N-Methylamino)methylimidazo[5,1-b]thiazol in 3 ml Methylenchlorid wurde eine Mischung zugegeben, welche zuvor hergestellt wurde durch Umsetzen von 1 ml Ameisensäure mit 0,2 ml Acetanhydrid bei 50ºC für 10 Minuten. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt und anschließend 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dazu wurde eine Mischung zugegeben, welche zuvor hergestellt wurde durch Umsetzen von 5 ml Ameisensäure mit 2 ml Acetanhydrid bei 50ºC für 10 Minuten, und die Mischung wurde für zusätzliche 2 Stunden gerührt. Zu der auf Raumtemperatur abgekühlt Reaktionslösung wurden 3 ml Toluol zugegeben, und die Mischung wurde zur Trockne unter vermindertem Druck konzentriert. Zu dem Rückstand wurden Methylenchlorid und eine 50%ige wäßrige Lösung aus Kaliumcarbonat zugegeben, und die Mischung wurde 10 Minuten gerührt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wäßrige Schicht wurde dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden über wasserfreiem Kaliumcarbonat konzentriert, unter vermindertem Druck und mittels Flash-Säulenchromatographie unter Verwendung von Silicagel gereinigt, wobei mit einer 9 : 1-Mischung aus Ethylacetat und Methanol eluiert wurde, um 89 mg (Ausbeute 77%) der Titelverbindung in Form farbloser Kristalle zu erhalten.
  • NMR (CDCl&sub3;) d: 2,81 (1/9 · 3H, s), 2,96 (8/9 · 3H, s), 4,71 (1/9 · 2H, s), 4,79 (8/9 · 2H, s), 6,78 (8/9 · 1H, d, J = 4,3 Hz), 6,91 (1/9 · 1H, d, J = 4,3 Hz), 6,99 (8/9 · 1H, s), 7,07 (1/9 · 1H, s), 7,36 (1/9 · 1H, d, J = 3,5 Hz), 7,73 (8/9 · 1H, d, J = 3,5 Hz), 8,08 (8/9 · 1H, s), 8, 37 (1 (9 · 1H, s)
  • MS (EI, CHCl3, 110ºC): 195 (M&spplus;)
    • Darstellung 34 5-(1-Methylureido)methylimidazo[5,1-b]thiazol
  • Zu 137 mg (0,82 mMol) 5-(N-Methylamino)methylimidazo- [5,1-b]thiazol nach Darstellung 33c) und 0,3 mg Eis wurde 1 ml eiskaltes Wasser zugegeben. Zu der Mischung wurden 0,5 ml 5 N Chlorwasserstoffsäure zugegeben, und die resultierende Mischung wurde 5 Minuten bei 80ºC gerührt. 160 mg Natriumcyanat wurden weiterhin zu der Mischung zugegeben, und nachfolgend wurde bei der Temperatur für 2 Stunden gerührt. Die Reaktionslösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und anschließend durch Zugabe von Kaliumcarbonat alkalisch gemacht. Die Mischung wurde viermal mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgezogen, um 150 mg (Ausbeute 87%) 5-(1-Methylureido)methylimidazo[5,1-b]thiazol in Form farbloser Kristalle zu erhalten.
  • NMR (DMSO-d&sub6;) d: 2,74 (3H, s), 4,60 (2H, s), 6,04 (2H, br), 6,95 (1H, s), 7,21 (1H, d, J = 4,1 Hz), 7,81 (1H, d, J = 4,1 Hz)
  • MS (EI, MeOH, 200ºC): 210 (M&spplus;)
    • Darstellung 35 5-Methoxymethylimidazo[5,1-b]thiazol a) 2-(Methoxyactylamino)methylthiazol
  • Zu einer Lösung aus 342 mg (3,0 mMol) 2-Aminomethylthiazol und 0,50 ml (3,6 mMol) Triethylamin in 5 ml Methylenchlorid wurden unter Kühlen mit Eis eine Lösung aus 390 mg (3,6 mMol) Methoxyacetylchlorid in 2 ml Methylenchlorid zugetropft, und die Mischung wurde bei dieser Temperatur 15 Minuten gerührt. Dazu wurden 2 ml Wasser zugegeben, und die Mischung wurde 5 Minuten gerührt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wäßrige Schicht wurde zweimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden mit einer kleinen Menge einer 50%igen wäßrigen Kaliumcarbonatlösung gewaschen, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mittels Flash-Säulenchromatographie unter Verwendung von Silicagel gereinigt, wobei mit Ethylacetat eluiert wurde, um 570 mg der Titelverbindung zu erhalten.
  • NMR (CDCl&sub3;) d: 3,43 (3H, s), 3,97 (2H, s), 4,81 (2H, d, J = 6,0 Hz), 7,29 (1H, d, J = 3,3 Hz), 7,35 (1H, br), 7,72 (1H, d, J = 3,3 Hz)
    • b) 5-Methoxymethylimidazo[5,1-b]thiazol
  • Zu 570 mg (3,1 mMol) an oben erhaltenem 2-(Methoxyacetylamino)methylthiazol wurden 5 ml Phosphoroxychlorid zugegeben. Die Mischung wurde 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und zur Trockne unter vermindertem Druck konzentriert. Zu dem Rückstand wurden 2 ml Wasser und 5 ml Methylenchlorid zugegeben, um eine Lösung zu erhalten, zu welcher 2 g Kaliumcarbonat nach und nach in kleinen Mengen zugegeben wurden. Die Mischung wurde 5 Minuten gerührt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wäßrige Schicht wurde zweimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet, unter vermindertem Druck konzentriert und mittels Flash-Säulenchromatographie unter Verwendung von Silicagel gereinigt, wobei mit Ethylacetat eluiert wurde. Eine Fraktion, enthaltend die gewünschte Verbindung, wurde zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wurde weiterhin mittels Säulenchromatographie unter Verwendung von Sephadex LH 20 gereinigt, wobei mit einer 1 : 1-Mischung aus Chloroform und Methanol eluiert wurde, um 110 mg (Ausbeute 21%) der Titelverbindung zu erhalten.
  • NMR (CDCl&sub3;) d: 3,35 (3H, s), 4,73 (2H, s), 6,82 (1H, d, J = 4,2 Hz), 7,02 (1H, s), 7,50 (1H, d, J = 4,2 Hz)
  • MS (EI, CHCl3, 120ºC): 168 (M&spplus;)
    • Darstellung 36 5-(2-Hydroxyethyl)imidazo[5,1-b]thiazol
  • Zu einer Lösung aus 1,10 g (5,62 mMol) Methyl(imidazo- [5,1-b]thiazol-5-yl)acetat in 15 ml Ethanol wurden 61 mg (2,8 mMol) Lithiumborhydrid unter Kühlen mit Eis zugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten gerührt. Dazu wurden 130 mg (5,6 mMol) Lithiumborhydrid zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 3 Stunden gerührt und über Nacht in einem Kühlschrank stehengelassen. 20 ml Methanol und 2 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure wurden zu der Reaktionslösung unter Eiskühlung zugegeben. Die Mischung wurde gerührt und anschließend unter vermindertem Druck konzentriert. Dazu wurden 30 ml Methanol zugegeben, und die Mischung wurde zur Trockne unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst und die Lösung wurde zu etwa der Hälfte des ursprünglichen Volumens unter vermindertem Druck eingedampft. Die ausgefällten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, um 640 mg der Titelverbindung zu erhalten.
  • NMR (CDCl&sub3;) d: 3,07 (2H, t, J = 5,4 Hz), 3,60 (1H, br), 4,08 (2H, t, J = 5,4 Hz), 6,80 (1H, d, J = 4,3 Hz), 6,97 (1H, s), 7,30 (1H, d, J = 4,3 Hz)
  • MS (EI, MeOH, 100ºC): 168 (M&spplus;)
    • Darstellung 37 5-(2-Formylaminoethyl)imidazo[5,1-b]thiazol a) 5-(2-Phthalimidethyl)imidazo[5,1-b]thiazol
  • Zu einer Lösung aus 550 mg (3,27 mMol) 5-(2-Hydroxyethyl)imidazo[5,1-b]thiazol, hergestellt in Darstellung 36, in 15 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran, wurden 1,03 g (3,93 mMol) Triphenylphosphin und 578 mg (3,93 mMol) Phthal- imid bei Raumtemperatur zugegeben, und die Mischung wurde 4 Minuten gerührt. Zu dieser Mischung wurde eine Lösung aus 0,59 ml (3,93 mMol) Diethylazodicarboxylat in 5 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zugegeben, und die resultierende Mischung wurde über Nacht im Kühlschrank stehengelassen. Die ausgefällten Kristalle wurden mittels Filtration gesammelt, mit einer kleinen Menge Ethylacetat gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet, um 710 mg (Ausbeute 73%) 5-(2-Phthalimidethyl)imidazo[5,1-b]thiazol in Form farbloser Kristalle zu ergeben.
  • NMR (CDCl&sub3;) d: 5,14 (2H, s), 6,83 (1H, d, J = 4,3 Hz), 7,04 (1H, s), 7,70-7,73 (2H, m), 7,83 (1H, d, J = 4,3 Hz), 7,84- 7,87 (2H, m)
    • b) 5-(2-Formylaminoethyl)imidazo[5,1-b]thiazol
  • Zu einer Lösung aus 710 mg (2,39 mMol) an oben erhaltenem 5- (2-Phthalimidethyl)imidazo[5,1-b]thiazol in 10 ml Methanol wurden 0,11 ml (3,58 mMol) wasserfreies Hydrazin zugegeben, und die Mischung wurde 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionslösung wurde mit Eis abgekühlt. Die ausgefällten Kristalle wurden mittels Filtration entfernt und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert, um rohes 5-(2- Aminoethyl)imidazo[5,1-b]thiazol zu ergeben. Diese Verbindung wurde in 20 ml Ethylformiat gelöst und die Lösung wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde und anschließend bei 50ºC 1 Stunde gerührt. Zu dieser Reaktionslösung wurden 0,78 ml Triethyl amin unter Eiskühlung zugegeben, und die Mischung wurde bei 50ºC 3 Stunden gerührt. 0,36 ml Triethylamin wurden weiterhin zugegeben, und die resultierende Mischung wurde bei 70ºC 4 Stunden gerührt. Die Reaktionslösung wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mittels Flash-Säulenchromatographie unter Verwendung von Silicagel gereinigt, wobei mit einer 1 : 9-Mischung aus Methanol und Chloroform eluiert wurde, um 423 mg (Ausbeute 90%) 5-(2-Formylaminoethyl)imidazo[5,1-b]thiazol zu erhalten.
  • NMR (CDCl&sub3;) d: 3,10 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,80 (2H, dt, J = 6,2 Hz, 6,0 Hz), 6,75 (1H, br), 6,84 (1H, d, J = 4,2 Hz), 6,99 (1H, s), 7,30 (1H, d, J = 4,2 Hz), 8,17 (1H, s)
  • MS (EI, MeOH, 100ºC): 195 (M&spplus;)
    • Darstellung 38 7-Hydroxymethylimidazo[5,1-b]thiazol a) 7-Ethoxycarbonylimidazo[5,1-b]thiazol
  • Eine Lösung aus 270 mg (1,26 mMol) Ethyl-2-(N-formylamino)-2- (2-thiazolyl)essigsäureester (erhalten durch herkömmliche Formylierung von Ethyl-2-amino-2-(2-thiazolyl)essigsäureester, synthetisiert durch das Verfahren, beschrieben von M. Hatanaka und T. Ishimaru, Bull. Chem. Soc. Jpn., Band 46, 1973, S. 3600-3601) in 25 ml Phosphoroxychlorid wurde bei 100ºC (Ölbadtemperatur) 1 Stunde gerührt. Die Reaktionslösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und das Phosphoroxychlorid wurde unter vermindertem Druck verdampft. Zu dem Rückstand wurde eine kleine Menge Eis zugegeben sowie 15 ml einer 50%igen wäßrigen Kaliumcarbonatlösung. Die Mischung wurde gerührt und dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet, unter vermindertem Druck konzentriert und mittels Flash- Säulenchromatographie unter Verwendung von Silicagel gereinigt, wobei mit einer 1 : 4-Mischung aus Hexan und Ethylacetat eluiert wurde, um 140 mg (Ausbeute 57%) der Titelverbindung zu erhalten.
  • NMR (CDCl&sub3;) d: 1,43 (3H, t, J = 7,0 Hz), 4,42 (2H, q, J = 7,0 Hz), 7,05 (1H, d, J = 4,1 Hz), 7,53 (1H, d, J = 4,1 Hz), 8,01 (1H, s)
  • MS (EI, CHCl3, 170ºC): 196 (M&spplus;)
    • b) 7-Hydroxymethylimidazo[5,1-b]thiazol
  • Zu einer Lösung aus 95 mg (0,49 mMol) an oben erhaltenem 7- Ethoxycarbonylimidazo[5,1-b]thiazol in 10 ml Tetrahydrofuran (THF) wurden 300 mg Lithiumborhydrid zugegeben. Die Mischung wurde bei 80ºC (Ölbadtemperatur) 1 Stunde gerührt und anschließend abgekühlt. Zu dieser Reaktionslösung wurden 15 ml Ethanol nach und nach unter Eiskühlung in kleiner Menge zugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten gerührt. Konzentrierte Chlorwasserstoffsäure wurde zu dieser Lösung nach und nach in kleiner Menge unter Eiskühlung zugegeben. Die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt und unter vermindertem Druck konzentriert. Zu dem Rückstand wurde eine 50%ige wäßrige Kaliumcarbonatlösung zugegeben, um eine Lösung zu erhalten, welche anschließend viermal mit Methylenchlorid extrahiert wurde. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet, unter vermindertem Druck konzentriert und mittels Flash- Säulenchromatographie unter Verwendung von Silicagel gereinigt, wobei mit einer 3 : 17-Mischung aus Methanol und Ethylacetat eluiert wurde, um 30 mg (Ausbeute 40%) 7-Hydroxymethylimidazo[5,1-b]thiazol zu ergeben.
  • NMR (CDCl&sub3;) d: 4,75 (2H, s), 6,81 (1H, d, J = 4,4 Hz), 7,36 (1H, d, J = 4,4 Hz), 7,94 (1H, s)
  • MS (EI, CHCl3, 150ºC): 154 (M&spplus;)
    • Darstellung 39 3-(Carbamoyloxymethyl)imidazo[5,1-b]thiazol
  • Zu einer Lösung aus 0,5 g (3,24 mMol) 3-(Hydroxymethyl)- imidazo[5,1-b]thiazol, hergestellt gemäß Darstellung 55, in 5 ml Pyridin wurden 0,54 ml (4,22 mMol) Phenylchlorcarbonat unter Eiskühlung zugegeben, und die Mischung wurde bei dieser Temperatur 40 Minuten und anschließend bei Raumtemperatur 2,5 Stunden gerührt. Zu dieser Lösung wurden unter Eiskühlung 20 ml mit Ammoniak gesättigtes Methanol zugegeben, und die Mischung wurde bei dieser Temperatur 30 Minuten und anschließend bei Raumtemperatur 41 Stunden gerührt. Die resultierende Mischung wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie unter Verwendung von Sephadex LH 20 gereinigt, wobei mit einer 1 : 1- Mischung aus Chloroform und Methanol eluiert wurde, um 0,4 g (Ausbeute 62,6%) der Titelverbindung in Form gelber Kristalle zu erhalten.
  • NMR (CDCl&sub3;) d: 5,18 (2H, s), 6,55-6,95 (2H, br), 7,08 (1H, s), 7,28 (1H, s), 8,17 (1H, s)
  • MS (EI, DMSO, 110ºC): 197 (M&spplus;)
    • Darstellung 40 5-(Methylthio)imidazo[5,1-b]thiazol
  • 0,5 g (4,38 mMol) 2-(Aminomethyl)thiazol und 1,22 ml (8,76 mMol) Triethylamin wurden in 13 ml Chloroform gelöst. Zu dieser Lösung wurde eine Lösung aus 0,35 ml (4,60 mMol) Thiophosgen in 10 ml Chloroform unter Eiskühlung zugetropft. Die Mischung wurde bei dieser Temperatur 1,5 Stunden gerührt und anschließend unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mittels Flash-Säulenchromatographie unter Verwendung von Silicagel gereinigt, wobei mit einer 3 : 1-Mischung aus Ethylacetat und Chloroform eluiert wurde, um 0,37 g (Aus beute 53,8%) 5,6-Dihydro-5-(thioxo)imidazo[5,1-b]thiazol in Form roter Kristalle zu ergeben. Die Kristalle wurden in 4 ml N,N-Dimethylformamid (DMF) aufgelöst. Zu dieser Lösung wurden 0,08 ml Methyliodid unter Eiskühlung zugegeben, und die Mischung wurde bei dieser Temperatur 1,5 Stunden gerührt. Die Reaktionslösung wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mittels Flash-Säulenchromatographie unter Verwendung von Silicagel gereinigt, wobei mit einer 1 : 1- Mischung aus Ethylacetat und Chloroform eluiert wurde, um 0,616 g (Ausbeute 27,5%) der Titelverbindung in Form eines roten Öls zu ergeben.
  • NMR (CDCl&sub3;) d: 2,52 (3H, s), 6,86 (1H, d, J = 4,2 Hz), 7,15 (1H, s), 7,43 (1H, d, J = 4,2 Hz)
    • Darstellung 41 3-(Formylamino)methylimidazo[5,1-b]thiazol a) 3-(Phthalimid)methylimidazo[5,1-b]thiazol
  • Zu einer Lösung aus 1 g (6,48 mMol) 3-Hydroxymethylimidazo[5,1-b]thiazol wurden 1,91 g (13 mMol) Phthalimid und 3,39 g (13 mMol) Triphenylphosphin in 30 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurden 2,26 g (13 mMol) Diethylazocarboxylat bei Raumtemperatur zugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt. Die Reaktionslösung wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie unter Verwendung von Silicagel gereinigt, wobei mit einer 5 : 1-Mischung aus Toluol und Ethylacetat eluiert wurde, um 1,41 g (Ausbeute 77%) der Titelverbindung zu ergeben.
  • NMR (CDCl&sub3;) d: 1,65 (2H, s), 6,70 (1H, s), 7,12 (1H, s), 7,7- 7,9 (4H, m), 8,12 (1H, s)
    • b) 3-Aminomethylimidazo[5,1-b]thiazol
  • 0,72 g des oben erhaltenen 3-(Phthalimid)methylimidazo- [5,1-b]thiazols wurden in 15 ml Ethanol gelöst und zu dieser Lösung wurden 0,1 ml wasserfreies Hydrazin zugegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde gerührt und anschließend abgekühlt. Die ausgefällten Kristalle wurden mittels Filtration entfernt. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert und Wasser wurde zu dem Rückstand zugegeben. Die Mischung wurde zweimal mit Ether gewaschen und anschließend unter vermindertem Druck konzentriert, um 0,338 g (Ausbeute 87%) der Titelverbindung zu erhalten.
  • NMR (CDCl&sub3;) d: 4,47 (2H, s), 6,75 (1H, s), 7,11 (1H, s), 8,27 (1H, s)
    • c) 3-(Formylamino)methylimidazo[5,1-b]thiazol
  • 0,33 g des oben erhaltenen 3-Aminomethylimidazo- [5,1-b]thiazols wurden in 10 ml Dichlormethan gelöst. Zu dieser Lösung wurde eine Mischung, welche zuvor mittels Umsetzen von 0,5 ml Ameisensäure mit 0,5 ml Acetanhydrid bei 50ºC für 10 Minuten hergestellt worden war, unter Rühren zugegeben, und die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur für eine zusätzliche Stunde gerührt. Zu der Reaktionslösung wurden 20 ml einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung zugegeben und die organische Schicht wurde abgetrennt. Die wäßrige Schicht wurde mit Dichlormethan (2 · 10 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zu Trockne eingedampft, um 0,338 g (Ausbeute 87%) der Titelverbindung zu erhalten.
  • NMR (CDCl&sub3;) d: 1,75 (2H, s), 6,66 (1H, s), 7,10 (1H, s), 8,15 (1H, s)
    • Darstellung 42 3-(tert-Butoxycarbonylamino)methylimidazo[5,1-b]thiazol
  • 0,33 g 3-Aminomethylimidazo[5,1-b]thiazol wurden in 10 ml Dichlormethan gelöst. Zu dieser Lösung wurden 1 ml Triethylamin, 200 mg Di-tert-butyldicarbonat und 5 ml konzentrierter wäßriger Ammoniak zugegeben, und die Mischung wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wäßrige Schicht wurde mit Dichlormethan (2 · 10 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat dehydratisiert und anschließend unter vermindertem Druck zur Trockne konzentriert, um 0,49 g (Ausbeute 91%) der Titelverbindung zu erhalten.
  • NMR (CDCl&sub3;) d: 1,46 (9H, s), 1,88 (2H, s), 6,58 (1H, s), 7,11 (1H, s), 8,17 (1H, s)
    • Darstellung 43 Imidazo[5,1-b]thiazol-3-carbaldehyd
  • 0,211 g des in Darstellung 55 hergestellten 3-Hydroxymethylimidazo[5,1-b]thiazols wurden in 20 ml Dichlormethan suspendiert. Zu dieser Suspension wurden 1,1 g Mangandioxid zugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 16 Stunden gerührt. Die Reaktionslösung wurde filtriert und anschließend unter vermindertem Druck zur Trockne konzentriert, um 0,146 g (Ausbeute 71%) der Titelverbindung zu erhalten.
  • NMR (CDCl&sub3;) d: 7,11 (1H, s), 7,42 (1H, s), 8,16 (1H, s), 8,66 (1H, s)
    • Darstellung 44 Imidazo[5,1-b]thiazol-3-carbaldehydoxim
  • 0,12 g Imidazo[5,1-b]thiazol-3-carbaldehyd, hergestellt bei Darstellung 43, wurden in 3 ml Ethanol gelöst. Zu dieser Lösung wurden 1 ml Triethylamin und 0,06 g Hydroxylaminhydrochlorid zugegeben, und die Mischung wurde bei 60ºC 1 Stunde gerührt. Die Reaktionslösung wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mittels Silicagel- Säulenchromatographie gereinigt, wobei mit einer 20 : 1- Mischung aus Chloroform und Methanol eluiert wurde, um 0,72 g (Ausbeute 56%) der Titelverbindung zu erhalten.
  • NMR (CDCl&sub3;) d: 7,11 (1H, s), 7,42 (1H, s), 8,16 (1H, s), 8,66 (1H, s)
    • Darstellung 45 3-Acetoxymethylimidazo[5,1-b]thiazol
  • 0,15 g 3-Hydroxymethylimidazo[5,1-b]thiazol, hergestellt bei Darstellung 55, wurden in 4 ml Dichlormethan gelöst und die Lösung wurde gerührt. Dazu wurden 0,1 ml Acetanhydrid zugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 3 Stunden gerührt. Zu der Reaktionslösung wurden 5 ml einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung zugegeben und die organische Schicht wurde abgetrennt. Die wäßrige Schicht wurde mit Dichlormethan (2 · 5 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne konzentriert, um 0,181 g (Ausbeute 95%) der Titelverbindung zu erhalten.
  • NMR (CDCl&sub3;) d: 2,13 (3H, s), 5,23 (2H, s), 6,87 (1H, s), 7,13 (1H, s), 8,03 (1H, s)
    • Darstellung 46 3-Fluormethylimidazo[5,1-b]thiazol a) 2-(tert-Butoxycarbonylamino)methyl-4-hydroxymethylthiazol
  • Zu einer Lösung aus 0,52 g Ethyl-2-(tert-butoxycarbonylamino)methylthiazol-3-carboxylat in 10 ml Ethanol wurden 200 mg Lithiumborhydrid zugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten gerührt. Zu dieser Reaktionslösung wurden 2 ml Aceton zugegeben. Die Mischung wurde zusätzliche 30 Minuten gerührt und anschließend unter vermindertem Druck konzentriert. Zu dem Rückstand wurden 15 ml Dichlormethan und 15 ml einer gesättigten Salzlösung zugegeben, und die Mischung wurde 10 Minuten gerührt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wäßrige Schicht wurde mit Dichlormethan (2 · 5 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne unter vermindertem Druck konzentriert, um 0,357 g (Ausbeute 81%) der Titelverbindung zu erhalten.
  • NMR (CDCl&sub3;) d: 1,46 (9H, s), 4,57 (1H, s), 4,59 (1H, s), 4,71 (2H, s), 5,50 (1H, s), 7,12 (1H, s)
    • b) 2-(tert-Butoxycarbonylamino)methyl-4-fluormethylthiazol
  • Zu einer Lösung aus 1,0 g des oben erhaltenen 2-(tert- Butoxycarbonylamino)methyl-4-hydroxymethylthiazols in 20 ml Dichlormethan wurden 0,6 ml Diethylaminoschwefeltrifluorid unter Eiskühlung zugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten gerührt. Zu dieser Reaktionslösung wurden 20 ml einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung zugegeben, und die Mischung wurde 10 Minuten gerührt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wäßrige Schicht wurde mit Dichlormethan (2 · 10 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck kon zentriert. Der Rückstand wurde mittels Silicagel- Säulenchromatographie gereinigt, wobei mit einer 50 : 1- Mischung aus Chloroform und Methanol eluiert wurde, um 0,535 g (Ausbeute 47%) der Titelverbindung zu erhalten.
  • NMR (CDCl&sub3;) d: 1,47 (9H, s), 4,60 (1H, s), 4,62 (1H, s), 5,43 (2H, d, J = 47 Hz), 7,32 (1H, s)
    • c) 3-Fluormethylimidazo[5,1-b]thiazol
  • Zu 0,66 g an oben erhaltenem 2-(tert-Butoxycarbonylamino)methyl-4-fluormethylthiazol wurden 2 ml Trifluoressigsäure zugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten gerührt. Die Reaktionslösung wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Zu dem Rückstand wurde eine gesättigte wäßrige Lösung aus Natriumhydrogencarbonat zur Einstellung des pH der Mischung auf etwa 8 zugegeben. Zu dieser Reaktionslösung wurden 20 ml Dichlormethan zugegeben. Zu der Mischung wurde unter Rühren eine Lösung zugegeben, welche im voraus durch Umsetzen von 0,33 ml Ameisensäure mit 0,33 ml Acetanhydrid bei 50ºC für 10 Minuten erhalten wurde, und die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur für eine zusätzliche Stunde gerührt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wäßrige Schicht wurde mit Dichlormethan (2 · 10 ml) gewaschen. Die kombinierten organischen Schichten wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zu Trockne konzentriert, um 0,27 g rohes 3-Fluormethyl-2-(formylamino)methylthiazol zu erhalten. Diese Verbindung wurde in 6 ml Dichlormethan gelöst. 4,2 ml Phosphoroxychlorid wurden zu der Lösung bei -20ºC zugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten gerührt. Die Reaktionslösung wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Zu dem Rückstand wurde 4,2 ml Phosphoroxychlorid zugegeben, und die Mischung wurde bei 100ºC 30 Minuten gerührt. Die Reaktionslösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und an schließend unter vermindertem Druck zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wurde in 10 ml Wasser gelöst und die Lösung wurde mit 5 ml Dichlormethan gewaschen. Dazu wurde ein gesättigte wäßrige Lösung aus Natriumhydrogencarbonat zur Einstellung des pH auf etwa 8 zugegeben. Die Mischung wurde weiterhin mit Dichlormethan (2 · 10 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne konzentriert, um 0,241 g (Ausbeute 585) der Titelverbindung zu erhalten.
  • NMR (CDCl&sub3;) d: 5,46 (2H, d, J = 48 Hz), 6,92 (1H, d, J = 6 Hz), 7,15 (1H, s), 8,07 (1H, s)
    • Darstellung 47 3-(Difluormethyl)imidazo[5,1-b]thiazol a) 2-(tert-Butoxycarbonylamino)methylthiazol-4-carbaldehyd
  • 0,05 g (Ausbeute 78%) der Titelverbindung wurden aus 0,651 g 2-(tert-Butoxycarbonylamino)methyl-4-hydroxymethylthiazol auf die gleiche Weise wie bei Darstellung 43 erhalten.
  • NMR (CDCl&sub3;) d: 1,46 (9H, s), 4,57 (1H, s), 4,59 (1H, s), 8,70 (1H, s)
    • b) 2-(tert-Butoxycarbonylamino)methyl-4,4-difluormethylthiazol
  • 0,535 g (Ausbeute 47%) der Titelverbindung wurden aus 0,533 g an oben erhaltenem 2-(tert-Butoxycarbonylamino)methylthiazol- 4-carbaldehyd auf gleiche Weise wie bei Darstellung 46b) erhalten.
  • NMR (CDCl&sub3;) d: 1,47 (9H, s), 4,62 (2H, d, J = 6 Hz), 6,72 (2H, t, J = 56 Hz), 7,57 (1H, s)
    • c) 3-(Difluormethyl)imidazo[5,1-b]thiazol
  • 0,873 g (Ausbeute 83%) der Titelverbindung wurden aus 1,6 g an oben erhaltenem 2-(tert-Butoxycarbonylamino)methyl-4- (difluormethyl)thiazol auf gleiche Weise wie bei Darstellung 46c) erhalten.
  • NMR (CDCl&sub3;) d: 6,75 (1H, t, J = 53 Hz), 7,16 (1H, s), 7,17 (1H, s), 8,11 (1H, s)
    • Darstellung 48 3-Methoxymethylimidazo[5,1-b]thiazol a) 2-(tert-Butoxycarbonylamino)methyl-4-methoxymethylthiazol
  • 0,412 g 2-(tert-Butoxycarbonylamino)methyl-4-hydroxymethylthiazol wurden in 8 ml Acetonitril gelöst. Zu dieser Lösung wurden 0,98 g Silberoxid und 0,5 ml Methyliodid zugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 6 Stunden gerührt. Die Reaktionslösung wurde filtriert und anschließend zur Trockne konzentriert, um 0,385 g (Ausbeute 89%) der Titelverbindung zu erhalten.
  • NMR (CDCl&sub3;) d: 3,35 (3H, s), 4,56 (2H, s), 4,72 (1H, s), 7,15 (1H, s)
    • b) 3-Methoxymethylimidazo[5,1-b]thiazol
  • 0,211 g (Ausbeute 81%) der Titelverbindung wurden aus 0,385 g an oben erhaltenem 2-(tert-Butoxycarbonylamino)methyl-4- methoxymethylthiazol auf gleiche Weise wie bei Darstellung 46 c) erhalten.
  • NMR (CDCl&sub3;) d: 3,39 (3H, s), 4,57 (2H, s), 6,73 (1H, s), 7,11 (1H, s), 8,06 (1H, s)
    • Darstellung 49 3-Methylimidazo[5,1-b]thiazol-2-carboxyamid a) Ethyl-2-(tert-butoxycarbonylamino)methyl-4-methylthiazol- 5-carboxylat
  • Zu einer Lösung aus 5,02 g (tert-Butoxycarbonylamino)acetothiamid in 75 ml Ethanol wurden 3,92 ml Ethyl-2-chloracetoacetat und 2,75 g Calciumcarbonat zugegeben, und die Mischung wurde bei 50ºC 6 Stunden gerührt. Die Reaktionslösung wurde filtriert und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mittels Silicagel- Säulenchromatographie gereinigt, wobei mit einer 5 : 1-Mischung aus Toluol und Ethylacetat eluiert wurde, um 5,65 g (Ausbeute 71%) der Titelverbindung zu ergeben.
  • NMR (CDCl&sub3;) d: 1,36 (3H, t, J = 7 Hz), 1,47 (9H, s), 2,80 (3H, s), 4,32 (1H, s), 4,55 (2H, d, J = 7 Hz), 7,27 (1H, s)
    • b) Ethyl-3-methylimidazo[5,1-b]thiazol-3-carboxylat
  • 2,85 g (Ausbeute 73%) der Titelverbindung wurden aus 5,6 g an oben erhaltenem 2-(tert-Butoxycarbonylamino)methyl-4- methoxythiazol-5-carboxylat auf gleiche Weise wie bei Darstellung 6c) erhalten.
  • NMR (CDCl&sub3;) d: 1,39 (3H, t, J = 7 Hz), 2,79 (3H, s), 4,57 (2H, d, J = 7 Hz), 7,10 (1H, s), 8,01 (1H, s)
    • c) 3-Methylimidazo[5,1-b]thiazol-2-carboxyamid
  • 0,5 g an oben erhaltenem Ethyl-3-methylimidazo[5,1-b]thiazol- 2-carboxylat wurden in 30 ml mit Ammoniak gesättigtem Methanol gelöst und die Reaktion wurde bei Raumtemperatur 40 Stunden durchgeführt. Die Reaktionslösung wurde unter vermindertem Druck konzentriert und zu dem Rückstand wurden 100 ml Wasser zugegeben. Der Niederschlag wurde mittels Filtration
  • gesammelt und anschließend unter vermindertem Druck getrocknet, um 0,342 g (Ausbeute 79%) der Titelverbindung zu erhalten.
  • NMR (CDCl&sub3;) d: 2,82 (3H, s), 7,12 (1H, s), 8,13 (1H, s), 8,21 (1H, br), 8,53 (1H, br)
    • Darstellung 50 3-(Ethoxycarbonylmethyl)imidazo[5,1-b]thiazol a) 2-(tert-Butoxycarbonylaminomethyl)-4-(ethoxycarbonylmethyl)thiazol
  • 2 g (tert-Butoxycarbonylamino)acetothiamid wurden in 30 ml N,N-Dimethylformamid gelöst. Zu dieser Lösung wurden 1,903 g Ethyl-4-chloracetoessigsäureester, 526 mg Calciumcarbonat und 1,190 g Natriumbromid zugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 3 Stunden und anschließend bei 40ºC 1 Stunde gerührt. Unlösliche Stoffe wurden mittels Filtration entfernt. Das Filtrat wurde in eine Mischung aus 30 ml Ethylacetat und 200 ml einer 20%igen Salzlösung eingebracht. Die Mischung wurde gerührt und anschließend der Verteilung unterzogen. Die organische Schicht wurde mit einer 20%igen Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie unter Verwendung von 150 g Silicagel gereinigt, wobei mit einer 3 : 1-Mischung aus Toluol und Ethylacetat eluiert wurde, um 3,053 g (Ausbeute 97%) der Titelverbindung zu erhalten.
  • NMR (CDCl&sub3;) d: 1,27 (3H, t, J = 7 Hz), 1,47 (9H, s), 3,79 (2H, s), 4,19 (1H, q, J = 7 Hz), 4,58 (1H, s), 4,60 (1H, s), 5,53 (1H, br-s), 7,12 (1H, s)
  • MS (EI, CHCl3, 110ºC): 300 (M&spplus;)
    • b) 3-(Ethoxycarbonylmethyl)imidazo[5,1-b]thiazol
  • 574 mg (Ausbeute 81%) der Titelverbindung wurden aus 1,00 g an oben erhaltenem 2-(tert-Butoxycarbonylaminomethyl)-4- (ethoxycarbonylmethyl)thiazol auf gleiche Weise wie bei Darstellung 11b) erhalten.
  • NMR (CDCl&sub3;) d: 1,29 (1H, t, J = 7 Hz), 3,78 (2H, s), 4,22 (2H, q, J = 7 Hz), 6,74 (1H, s), 7,11 (1H, s), 7,96 (1H, s)
  • MS (EI, CHCl3, 110ºC): 210 (M&spplus;)
    • Darstellung 51 3-(Carbamoylmethyl)imidazo[5,1-b]thiazol
  • 352 mg (Ausbeute 71%) der Titelverbindung wurden aus 574 mg 3-(Ethoxycarbonylmethyl)imidazo[5,1-b]thiazol, hergestellt bei Darstellung 50, auf gleiche Weise wie bei Darstellung 12 erhalten.
  • NMR (DMSO-d&sub6;) d: 3,69 (2H, s), 6,94 (1H, s), 7,01 (1H, s), 7,19 (1H, br-s), 7,70 (1H, br-s), 8,08 (1H, s)
  • MS (EI, DMSO, 310ºC): 181 (M&spplus;)
    • Darstellung 52 3-(2-Hydroxyethyl)imidazo[5,1-b]thiazol
  • 900 mg 3-(Ethoxycarbonylmethyl)imidazo[5,1-b]thiazol, hergestellt bei Darstellung 50, wurden in 20 ml Methanol gelöst. Zu dieser Lösung wurden 810 mg Natriumborhydrid unter Eiskühlung zugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 2,5 Stunden gerührt. Dazu wurden 2 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure zugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 15 Minuten gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Zu dem Rückstand wurden 20 ml Wasser zugegeben und der pH der Mischung wurde auf 7,5 mittels Natriumhydrogencarbonat eingestellt. Das Wasser wurde aus der Mischung unter vermindertem Druck abgedampft. Zu dem Rückstand wurden nacheinanderfolgend 50 ml Dichlormethan und wasserfreies Magnesium zugegeben. Unlösliche Stoffe wurden mittels Filtration entfernt, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mit einer Mischung aus 10 ml Ethylacetat und 50 ml Ether gewaschen, um 476 mg (Ausbeute 66%) der Titelverbindung zu erhalten.
  • NMR (CDCl&sub3;) d: 1,95 (1H, br-s), 3,01 (3H, t, J = 6 Hz), 4,02 (1H, t, J = 6 Hz), 6,57 (1H, s), 7,04 (1H, s), 7,90 (1H, s)
  • MS (EI, CHCl3, 100ºC): 168 (M&spplus;)
    • Darstellung 53 5-Acetoxymethylimidazo[5,1-b]thiazol
  • Zu einer Lösung aus 0,231 g (1,50 mMol) 5-Hydroxymethyl- imidazo[5,1-b]thiazol, hergestellt bei Darstellung 10, in 8 ml Dichlormethan wurden 0,156 ml (1,65 mMol) Acetanhydrid unter Eiskühlung zugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 20 Stunden gerührt. Zu der Reaktionslösung wurden Wasser und eine gesättigte wäßrige Natriuhydrogen- carbonatlösung zugegeben, und die Mischung wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mittels Flash- Säulenchromatographie unter Verwendung von Silicagel gereinigt, wobei mit einer 30 : 1-Mischung aus Chloroform und Methanol eluiert wurde, um 0,237 g (Ausbeute 81%) der Titelverbindung zu ergeben.
  • NMR (CDCl&sub3;) d: 2,09 (3H, s), 5,37 (2H, s), 6,86 (1H, d, J = 4,2 Hz), 7,10 (1H, s), 7,61 (1H, d, J = 4,2 Hz)
    • Darstellung 54 5-(Formylamino)methylimidazo[5,1-b]thiazol-3-carboxyamid
  • Zu 0,296 mg 5-(tert-Butoxycarbonylamino)methylimidazo- [5,1-b]thiazol-3-carboxyamid wurden 8 ml Trifluoressigsäure zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten gerührt und anschließend unter vermindertem Druck zur Trockne konzentriert. Zu dem Rückstand wurden 50 ml Methylenchlorid, 50 ml Tetrahydrofuran und 1 ml Triethylamin zugegeben, und die Mischung wurde sorgfältig gerührt. Dazu wurde eine Mischung aus 2 ml Ameisensäure und 1 ml Acetanhydrid, welche 10 Minuten auf 50ºC erhitzt und anschließend auf Raumtemperatur abgekühlt wurde, zugegeben, und die Mischung wurde 14 Stunden gerührt. Die ausgefällten Kristalle wurden mittels Filtration gesammelt und unter vermindertem Druck getrocknet, um 0,214 g der Titelverbindung zu erhalten.
  • NMR (DMSO d&sub6;) d: 4,63 (0, 85H, d, J = 5,5 Hz), 4,68 (0,15H, d, J = 6,3 Hz), 7,06 (0, 85H, s), 7,07 (0, 15H, s), 7,6-7,9 (1H, br), 7,74 (0,85H, s), 7,75 (0, 15H, s), 8,00 (0, 15H, s), 8,03 (0,85H, s), 8,1-8,4 (2H, br)
    • Darstellung 55 3-Hydroxymethylimidazo[5,1-b]thiazol
  • Zu einer Lösung aus 0,80 g Ethylimidazo[5,1-b]thiazol-3- carboxylat, hergestellt bei Darstellung 11, in 16 ml Methanol wurden 400 mg Natriumborhydrid zugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten gerührt. Zu der Reaktionslösung wurden 3 ml Aceton zugetropft. Die Mischung wurde 30 Minuten gerührt und anschließend unter vermindertem Druck zur Trockne konzentriert. Zu dem Rückstand wurden 20 ml Methylenchlorid und anschließend 20 ml einer gesättigten Salzlösung zugegeben, und die Mischung wurde 10 Minuten gerührt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wäßrige Schicht wurde mit Methylenchlorid (2 · 20 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert, um 0,615 g der Titelverbindung in Form leicht brauner Kristalle zu ergeben.
  • NMR (CDCl&sub3;) d: 4,97 (2H, s), 6,71 (1H, s), 7,04 (1H, s), 8,06 (1H, s)
    • Darstellung 56 3-Cyanoimidazo[5,1-b]thiazol
  • 0,149 g (Ausbeute 5%) der Titelverbindung wurden aus 0,334 g Imidazo[5,1-b]thiazol-3-carboxyamid, hergestellt bei Darstellung 12, auf gleiche Weise wie bei Darstellung 28 erhalten.
  • NMR (CDCl&sub3;) d: 7,26 (1H, s), 7,70 (1H, s), 8,18 (1H, s)
    • Beispiel 1 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamid]-3-(imidazo[5,1-b]thiazolium-6-yl)methyl-3-cephem-4- carboxylat (inneres Salz)
  • Zu 0,397 g (0,5 mMol) p-Methoxybenzyl (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2- tritylaminothiazol-4-yl)-2-methoxyimino]acetamid-3- chlormethyl-3-cephem-4-carbonsäureester in Aceton (8 ml) wurden 0,075 g (0,6 mMol) Imidazo[5,1-b]thiazol (Darstellung 1) und 0,0824 g (0,55 mMol) Natriumiodid bei Raumtemperatur unter Argonatmosphäre zugegeben, und die Mischung wurde sorgfältig 10 Minuten gerührt. Die Reaktionslösung wurde von Licht abgeschirmt und über Nacht stehengelassen. Das Aceton wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Zu dem Rückstand wurden 30 ml Dichlormethan und 20 ml Wasser zugegeben und die Mischung wurde sorgfältig gerührt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend zur Trockne unter vermindertem Druck konzentriert. Zu dem Rückstand wurde 1 ml Anisol zugegeben, und die Mischung wurde sorgfältig gerührt. Dazu wurden 10 ml Trifluoressigsäure unter Eiskühlung zugegeben, und die Mischung wurde 1 Stunde gerührt. Zu der Reaktionslösung wurden 50 ml auf -10ºC abgekühltem Isopropylether zugegeben. Der Niederschlag wurde mittels Filtration gesammelt, mit Isopropylether gewaschen (2 · 50 ml), unter vermindertem Druck getrocknet und anschließend in 30 ml Wasser suspendiert. Zu dieser Suspension wurde Natriumhydrogencarbonat unter Rühren zugegeben, um den pH auf 7,5 einzustellen. Die Mischung wurde mittels Säulenchromatographie unter Verwendung von 50 ml Diaion-HP-20-Harz gereinigt, wobei mit 200 ml Wasser, 200 ml einer 10%igen wäßrigen Methanollösung und 200 ml einer 20%igen Methanollösung eluiert wurde. Eine die gewünschte Verbindung enthaltende Fraktion wurde zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wurde weiterhin mit Säulenchromatographie unter Verwendung von 100 ml Sephadex LH 20 gereinigt, wobei mit einer 50%igen wäßrigen Methanollösung eluiert wurde, und dann wurde unter vermindertem Druck konzentriert und gefriergetrocknet, um 0,032 g der Titelverbindung zu erhalten.
  • NMR (D&sub2;O) d ( DO = 4,80): 3,25 (1H, d, J = 17,7 Hz), 3,66 (1H, d, J = 17,7 Hz), 3,97 (3H, s), 5,14 (1H, d, J = 14,6 Hz), 5,27 (1H, d, J = 4,9 Hz), 5,29 (1H, d, J = 14,6 Hz), 6,84 (1H, d, J = 4,9 Hz), 6,97 (1H, s), 7,53 (1H, d, J = 4,2 Hz), 7,77 (1H, s), 7,93 (1H, d, J = 4,2 Hz), 9,37 (1H, s)
    • Beispiel 2 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-[(S)-1- carboxyethoxyiminoacetamid]-3-(imidazo[5,1-b]thiazolium-6- yl)methyl-3-cephem-4-carboxylat (inneres Salz)
  • 0,310 g Mononatriumsalz der Titelverbindung wurden auf gleiche Weise wie in Beispiel 1 erhalten aus 1,019 g (1,00 mMol) p-Methoxybenzyl-(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)- 2-((S)-1-diphenylmethoxycarbonylethoxyimino)acetamid]-3- chlormethyl-3-cephem-4-carbonsäureester, 0,137 g (1,1 mMol) Imidazo[5,1-b]thiazol (Darstellung 1) und 0,165 g (1,1 mMol) Natriumiodid.
  • NMR (D&sub2;O) d ( DO = 4,80): 1,44 (3H, d, J = 7,0 Hz), 3,24 (1H, d, J = 17,9 Hz), 3,66 (1H, d, J = 17,9 Hz), 4,66 (1H, q, J = 7,0 Hz), 5,11 (1H, d, J = 14,7 Hz), 5,28 (1H, d, J = 4,8 Hz), 5,33 (1H, d, J = 14,7 Hz), 5,86 (1H, d, J = 4,8 Hz), 6,95 (1H, s), 7,52 (1H, d, J = 4,4 Hz), 7,78 (1H, s), 7,91 (1H, d, J = 4,4 Hz), 937 (1H, s)
    • Beispiel 3 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(1-carboxy-1- methylethoxyimino)acetamid]-3-(imidazo[5,1-b]thiazolium-6- yl)methyl-3-cephem-4-carboxylat (inneres Salz)
  • 0,067 g Mononatriumsalz der Titelverbindung wurden auf gleiche Weise wie in Beispiel 1 erhalten aus 0,516 g (0,50 mMol) p-Methoxybenzyl-(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-tritylaminothiazol-4- yl)-2-(1-diphenylcarbonyl-1-methoylethoxyimino-acetamid]-3- chlormethyl-3-cephem-4-carbonsäureester, 0,0745 g (0,60 mMol) Imidazo[5,1-b]thiazol (Darstellung 1) und 0,090 g (0,60 mMol) Natriumiodid.
  • NMR (D&sub2;O) d ( DO = 4,80): 1,48 (6H, s), 3,25 (1H, d, J = 17,9 Hz), 3,65 (1H, d, J = 17,9 Hz), 5, 13 (1H, d, J = 14,8 Hz), 5,28 (1H, d, J = 4,8 Hz), 5,33 (1H, q, J = 14,8 Hz), 5,86 (1H, d, J = 4,7 Hz), 6,98 (1H, s), 7,53 (1H, d, J = 4,3 Hz), 7,78 (1H, s), 7,93 (1H, d, J = 4,3 Hz), 9,37 (1H, s)
    • Beispiel 4 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamid]-3-(3-methylimidazo[5,1-b]thiazolium-6-yl)methyl-3- cephem-4-carboxylat (inneres Salz)
  • Die Titelverbindung wurde aus 0,397 g (0,5 mMol) auf gleiche Weise wie in Beispiel 1 erhalten aus 0,397 g (0,5 mMol) p- Methoxybenzyl-(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2- methoxyimino]acetamid-3-chlormethyl-3-cephem-4-carbonsäureester, 0,083 g (0,6 mMol) 3-Methylimidazo[5,1-b]thiazol (Darstellung 2) und 0,090 g (0,60 mMol) Natriumiodid.
  • NMR (D&sub2;O d ( = 4,80): 2,49 (3H, s), 3,23 (1H, d, J = 17,8 Hz), 3,65 (1H, d, J = 17,8 Hz), 3,97 (3H, s), 5,15 (1H, d, J = 14,8 Hz), 5,27 (1H, d, J = 4,9 Hz), 5,31 (1H, q, J = 14,8 Hz), 5,84 (1H, d, J = 4,9 Hz), 6,97 (1H, s), 7,12 (1H, s), 7,75 (1H, s), 9,35 (1H, s)
    • Beispiel 5 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-((S)-1-carboxyethoxyimino)acetamid]-3-(3-methylimidazo-[5,1-b]thiazolium-6- yl)methyl-3-cephem-4-carboxylat (inneres Salz)
  • 0,072 g Mononatriumsalz der Titelverbindung wurden auf gleiche Weise wie in Beispiel 1 erhalten aus 0,509 g (0,50 mMol) p-Methoxybenzyl-(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)- 2-((S)-1-diphenylmethoxycarbonylethoxyimino)acetamid]-3- chlormethyl-3-cephem-4-carbonsäureester, 0,083 g (0,6 mMol) 3-Methylimidazo[5,1-b]thiazol (Darstellung 2) und 0,075 g (0,5 mMol) Natriumiodid.
  • NMR (D&sub2;O) d ( DO = 4,80): 1,44 (1H, d, J = 7,0 Hz), 2,49 (3H, s), 3,23 (1H, d, J = 17,9 Hz), 3,65 (1H, d, J = 17,9 Hz), 4,64 (1H, q, J = 7,0 Hz), 5,13 (1H, d, J = 14,8 Hz), 5,28 (1H, d, J = 4,8 Hz), 5,32 (1H, J = 14,8 Hz), 5,86 (1H, q, J = 4,8 Hz), 6,95 (1H, s), 7,12 (1H, s), 7,76 (1H, s), 9,35 (etwa 1H, s) (wahrscheinlich aufgrund der D-Substitution)
    • Beispiel 6 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamid]-3-(5-methylimidazo[5,1-b]thiazolium-6-yl)methyl-3- cephem-4-carboxylat (inneres Salz)
  • 0,037 g der Titelverbindung wurden auf gleiche Weise wie in Beispiel 1 erhalten aus 0,397 g (0,5 mMol) p-Methoxybenzyl- (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-tritylminothiazol-4-yl)-2-methoxyimino]- acetamid-3-chlormethyl-3-cephem-4-carbonsäureester, 0,0835 g (0,6 mMol) 5-Methylimidazo[5,1-b]thiazol (Darstellung 3) und 0,090 g (0,60 mMol) Natriumiodid.
  • NMR (D&sub2;O) d ( DO = 4,80): 2,84 (3H, s), 3,23 (1H, d, J = 17,7 Hz), 3,53 (1H, d, J = 17,7 Hz), 3,99 (3H, s), 5, 12 (1H, d, J = 15,3 Hz), 5,24 (1H, d, J = 4,8 Hz), 5,28 (1H, d, J = 15,3 Hz), 5,84 (1H, d, J = 4,8 Hz), 6,99 (1H, s), 7,48 (1H, d, J = 4,3 Hz), 7,61 (1H, s), 7,84 (1H, d, J = 4,3 Hz)
    • Beispiel 7 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-((S)-1- carboxyethoxyimino)acetamid]-3-(5-methylimidazo- [5,1-b]thiazolium-6-yl)methyl-3-cephem-4-carboxylat (inneres Salz)
  • 0,045 g Mononatriumsalz der Titelverbindung wurde auf gleiche Weise wie in Beispiel 1 erhalten aus p-Methoxybenzyl-(6R,7R)- 7-[(Z)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-((S)-1-diphenylmethoxycarbonylethoxyimino)acetamid]-3-chlormethyl-3-cephem- 4-carbonsäureester, 0,083 g (0,6 mMol) 5-Methylimidazo- [5,1-b]thiazol (Darstellung 3) und 0,090 g (0,6 mMol) Natriumiodid.
  • NMR (D&sub2;O) d ( DO = 4,80): 1,46 (3H, d, J = 7,0 Hz), 2,85 (3H, s), 3,23 (1H, d, J = 17,9 Hz), 3,52 (1H, d, J = 17,9 Hz), 4,68 (1H, q, J = 7,0 Hz), 5,14 (1H, d, J = 15,3 Hz), 5,26 (1H, d, J = 4,8 Hz), 5,28 (1H, d, J = 15,3 Hz), 7,00 (1H, s), 7,48 (1H, d, J = 4,3 Hz), 7,63 (1H, s), 7,84 (1H, d, J = 4,3 Hz)
    • Beispiel 8 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamid]-3-(3-ethylimidazo[5,1-b]thiazolium-6-yl)methyl-3- cephem-4-carboxylat (inneres Salz)
  • Die Titelverbindung (Ausbeute 40%) wurde auf gleiche Weise wie in Beispiel 1 erhalten aus p-Methoxybenzyl-(6R,7R)-7- [(Z)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-methoxyimino)-acetamid]- 3-chlormethyl-3-cephem-4-carbonsäureester, 3-Ethylimidazo- [5,1-b]thiazol (Darstellung 4) und Natriumiodid.
  • NMR (D&sub2;O) d ( DO = 4,80): 1,36 (3H, t, J = 7,4 Hz), 2,85 (2H, q, J = 7,4 Hz), 3,24 (1H, d, J = 17,9 Hz), 3,67 (1H, d, J = 17,9 Hz), 3,98 (3H, s), 5,14 (1H, d, J = 14,8 Hz), 5,28 (1H, d, J = 4,7 Hz), 5,32 (1H, d, J = 14,8 Hz), 5,83 (1H, d, J = 4,7 Hz), 6,92 (1H, s), 7,13 (1H, s), 7,77 (1H, s), 9,40 (1H, s)
  • MS (SIMS): 548 (M&spplus;)
    • Beispiel 9 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-((S)-1- carboxyethoxyimino)acetamid]-3-(3-ethylimidazo- [5,1-b]thiazolium-6-yl)methyl-3-cephem-4-carboxylat (inneres Salz)
  • Ein Mononatriumsalz der Titelverbindung (Ausbeute 38%) wurde auf gleiche Weise wie in Beispiel 1 erhalten aus p-Methoxy benzyl-(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-((S)-1- diphenylmethoxycarbonylethoxyimino)acetamid]-3-chlormethyl-3- cephem-4-carbonsäureester, 3-Ethylimidazo[5,1-b]thiazol (Darstellung 4) und Natriumiodid.
  • NMR (D&sub2;O) d ( DO = 4,80): 1,34 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,46 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,81 (2H, q, J = 7,4 Hz), 3,23 (1H, d, J = 17,8 Hz), 3,96 (1H, d, J = 17,8 Hz), 4,66 (1H, q, J = 7,1 Hz), 5,08 (1H, d, J = 13,8 Hz), 5,30 (1H, d, J = 4,9 Hz), 5,33 (1H, J = 13,8 Hz), 5,81 (1H, d, J = 4,9 Hz), 6,80 (1H, s), 7,08 (1H, s), 7,78 (1H, s), 9,41 (1H, s)
  • MS (SIMS): 606 (M&spplus;)
    • Beispiel 10 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamid]-3-(2,3-methylimidazo-[5,1-b]thiazolium-6-yl)methyl- 3-cephem-4-carboxylat (inneres Salz)
  • 0,035 g der Titelverbindung wurden auf gleiche Weise wie in Beispiel 1 erhalten aus 0,238 g p-Methoxybenzyl-(6R,7R)-7- [(Z)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-methoxyimino)acetamid]- 3-chlormethyl-3-cephem-4-carbonsäureester, 0,055 g 2,3- Dimethylimidazo[5,1-b]thiazol (Darstellung 5) und Natriumiodid.
  • NMR (D&sub2;O) d ( DO = 4,80): 2,36 (6H, s), 3,21 (1H, d, J = 18 Hz), 3,67 (1H, d, J = 18 Hz), 3,95 (3H, s), 5,08 (1H, q, J = 13 Hz), 5,2-5,35 (3H, m), 5,79 (1H, d, J = 5 Hz), 6,82 (1H, s), 7,12 (1H, s), 7,68 (1H, s)
    • Beispiel 11 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-((S)-1- carboxyethoxyimino)acetamid]-3-(2,3-dimethylimidazo- [5,1-b]thiazolium-6-yl)methyl-3-cephem-4-carboxylat (inneres Salz)
  • 0,061 g Mononatriumsalz der Titelverbindung wurden auf gleiche Weise erhalten wie in Beispiel 1 aus 0,305 g p-Methoxybenzyl-(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-((S)-1- diphenylmethoxycarbonylethoxyimino)acetamid]-3-chlormethyl-3- cephem-4-carbonsäureester, 0,055 g 2,3-Dimethylimidazo- [5,1-b]thiazol (Darstellung 5) und Natriumiodid.
  • NMR (D&sub2;O) d ( DO = 4,80): 1,48 (3H, t, J = 7 Hz), 2,34 (3H, s), 2,36 (3H, s), 3,22 (1H, d, J = 18 Hz), 3,69 (1H, d, J = 18 Hz), 4,69 (1H, q, J = 7 Hz), 5,06 (1H, d, J = 13 Hz), 5,25-5,35 (3H, m), 5,82 (1H, d, J = 5 Hz), 6,81 (1H, s), 7,70 (1H, s), 9,23 (1H, s)
    • Beispiel 12 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamid]-3-(2,3-propanimidazo[5,1-b]thiazolium-6-yl)methyl- 3-cephem-4-carboxylat (inneres Salz)
  • 0,031 g der Titelverbindung wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 erhalten aus 0,238 g p-Methoxybenzyl-(6R,7R)-7- [(Z)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-methoxyimino]acetamid-3- chlormethyl-3-cephem-4-carbonsäureester, 0,059 g 2,3-Propanimidazo[5,1-b]thiazol (Darstellung 6) und Natriumiodid.
  • NMR (D&sub2;O) d ( DO = 4,80): 2,6-2,7 (2H, m), 2,85-3,0 (4H, m), 3,24 (1H, d, J = 18 Hz), 3,69 (1H, d, J = 18 Hz), 3,99 (3H, s), 5,12 (1H, d, J = 13 Hz), 5,28 (1H, d, J = 5 Hz), 5,29 (1H, d, J = 13 Hz), 5,84 (1H, d, J = 5 Hz), 6,93 (1H, s), 7,72 (1H, s), 9,21 (1H, s)
    • Beispiel 13 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-((S)-1-carboxyethoxyimino)acetamid]-3-(2,3-propanimidazo-[5,1-b]thiazolium- 6-yl)methyl-3-cephem-4-carboxylat (inneres Salz)
  • 0,042 g Mononatriumsalz der Titelverbindung wurden auf gleiche Weise wie in Beispiel 1 erhalten aus 0,305 g p-Methoxybenzyl-(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-((S)-1- diphenylmethoxycarbonylethoxyimino)acetamid]-3-chlormethyl-3- cephem-4-carbonsäureester, 0,059 g 2,3-Propanimidazo- [5,1-b]thiazol (Darstellung 6) und Natriumiodid.
  • NMR (D&sub2;O) d ( DO = 4,80): 1,45 (3H, d, J = 7 Hz), 2,56-2,71 (2H, m), 2,80-3,00 (4H, m), 3,21 (1H, d, J = 18 Hz), 3,71 (1H, d, J = 18 Hz), 4,65 (1H, q, J = 7 Hz), 5,05 (1H, d, J = 13 Hz), 5,31 (1H, d, J = 5 Hz), 5,33 (1H, d, J = 13 Hz), 5,82 (1H, d, J = 5 Hz), 6,80 (1H, s), 7,76 (1H, s), 9,21 (1H, s)
    • Beispiel 14 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-((S)-1-carboxyethoxyimino)acetamid]-3-(5-ethoxycarbonylimidazo- [5,1-b]thiazolium-6-yl)methyl-3-cephem-4-carboxylat (inneres Salz)
  • 0,013 g Mononatriumsalz der Titelverbindung wurden auf gleiche Weise wie in Beispiel 1 erhalten aus p-Methoxybenzyl- (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-((S)-1-diphenylmethoxycarbonylethoxyimino)acetamid]-3-chlormethyl-3- cephem-4-carbonsäureester, 0,118 g (0,6 mMol) Ethylimidazo[5,1-b]thiazol (Darstellung 9) und 0,090 g (0,6 mMol) Natriumiodid.
  • NMR (D&sub2;O) d ( DO = 4,80): 1,44 (3H, d, J = 7 Hz), 1,98 (3H, t, J = 7 Hz), 3,28 (1H, d, J = 18 Hz), 3,62 (1H, d, J = 18 Hz), 9,65 (2H, q, J = 7 Hz), 4,70 (1H, d, J = 7 Hz), 5,27 (1H, d, J = 5 Hz), 5,51 (1H, d, J = 15 Hz), 5,85 (1H, J = 15 Hz), 5,85 (1H, J = 5 Hz), 6,96 (1H, s), 7,85 (1H, d, J = 4 Hz), 8,21 (1H, s), 8,47 (1H, J = 4 Hz)
    • Beispiel 15 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-((S)-1- carboxyethoxyimino)acetamid]-3-(5-hydroxymethylimidazo- [5,1-b]thiazolium-6-yl)methyl-3-cephem-4-carboxylat (inneres Salz)
  • 0,056 g Mononatriumsalz der Titelverbindung wurden auf gleiche Weise wie in Beispiel 1 erhalten aus 0,509 g (50 mMol) p- Methoxybenzyl-(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2- ((S)-1-diphenylmethoxycarbonylethoxyimino)acetamid]-3- chlormethyl-3-cephem-4-carbonsäureester, 0,093 g (0,6 mMol) 5-Hydroxymethylimidazo[5,1-b]thiazol (Darstellung 3) und 0,090 g (0,6 mMol) Natriumiodid.
  • NMR (D&sub2;O) d ( DO = 4,80): 1,45 (3H, d, J = 7,0 Hz), 3,21 (1H, J = 17,9 Hz), 3,59 (1H, d, J = 17,9 Hz), 4,65 (2H, q, J = 7,0 Hz), 5,19 (2H, s), 5,26 (1H, d, J = 4,9 Hz), 5,27 (2H, s), 5,83 (1H, J = 4,9 Hz), 6,86 (1H, s), 7,53 (1H, d, J = 4,2 Hz), 7,77 (1H, s), 8,01 (1H, d, J = 4,2 Hz)
    • Beispiel 16 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyimino)- acetamid]-3-(2-methylimidazo[5,1-b]thiazolium-6-yl)methyl-3- cephem-4-carboxylat (inneres Salz)
  • 0,031 g der Titelverbindung wurden auf gleiche Weise wie in Beispiel 1 erhalten aus 0,165 g p-Methoxybenzyl-(6R,7R)-7- [(Z)-2-(tritylaminothiazol-4-yl)-2-methoxyimino]acetamid-3- chlormethyl-3-cephem-4-carbonsäureester, 0,034 g 2-Methylimidazo[5,1-b]thiazol (Darstellung 7) und Natriumiodid.
  • NMR (D&sub2;O) d ( DO = 4,80): 2,47 (3H, s), 3,24 (1H, d, J = 18 Hz), 3,67 (1H, d, J = 18 Hz), 3,99 3H, s), 5,09 (1H, q, J = 15 Hz), 5,28 (1H, d, J = 15 Hz), 5,28 (1H, d, J = 5 Hz), 5,84 (1H, d, J = 5 Hz), 6,95 (1H, s), 7,66 (1H, s), 7,68 (1H, s), 9,22 (1H, s)
    • Beispiel 17 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-((S)-1- carboxyethoxyimino)acetamid]-3-(2-methylimidazo- [5,1-b]thiazolium-6-yl)methyl-3-cephem-4-carboxylat (inneres Salz)
  • 0,022 g Mononatriumsalz der Titelverbindung wurden auf gleiche Weise wie in Beispiel 1 erhalten aus 0,151 g p-Methoxybenzyl-(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-((S)-1- diphenylmethoxycarbonylethoxyimino)acetamid]-3-chlormethyl-3- cephem-4-carbonsäureester, 0,025 g 2-Methylimidazo- [5,1-b]thiazol (Darstellung 7) und Natriumiodid.
  • NMR (D&sub2;O) d ( DO = 4,80): 1,47 (3H, d, J = 7 Hz), 2,46 (3H, s), 3,24 (1H, d, J = 18 Hz), 3,67 (1H, d, J = 18 Hz), 4,68 (1H, q, J = 7 Hz), 5,06 (1H, d, J = 15 Hz), 5,29 (1H, d, J = 5 Hz), 5,30 (1H, d, J = 15 Hz), 5,86 (1H, d, J = 15 Hz), 6,92 (1H, s), 7,65 (1H, s), 7,69 (1H, s), 9,22 (1H, s)
    • Beispiel 18 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-((S)-1- carboxyethoxyimino)acetamid]-3-(3-ethoxycarbonylimidazo- [5,1-b]thiazolium-6-yl)methyl-3-cephem-4-carboxylat (inneres Salz)
  • 0,049 g (Ausbeute 24%) Mononatriumsalz der Titelverbindung wurden auf gleiche Weise wie in Beispiel 1 erhalten aus 0,303 g p-Methoxybenzyl-(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-tritylaminothiazol-4- yl)-2-((S)-1-diphenylmethoxycarbonylethoxyimino)acetamid]-3- chlormethyl-3-cephem-4-carbonsäureester, 0,065 g Ethylimida zo[5,1-b]thiazol-3-carboxylat (Darstellung 11) und 0,047 g Natriumiodid.
  • NMR (D&sub2;O) d ( DO = 4,80): 1,42 (3H, t, J = 7 Hz), 1,45 (3H, d, J = 7 Hz), 3,20 (1H, d, J = 18 Hz), 3,72 (1H, d, J = 18 Hz), 4,49 (2H, q, J = 7 Hz), 4,66 (1H, q, J = 7 Hz), 5,09 (1H, d, J = 14 Hz), 5,30 (1H, d, J = 5 Hz), 5,38 (1H, d, J = 14 Hz), 5,78 (1H, d, J = 5 Hz), 6,77 (1H, s), 7,96 (1H, s), 8,56 (1H, s)
    • Beispiel 19 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-9-yl)-2-((S)-1- carboxyethoxyimino)acetamid]-3-(3-hydroxymethylimidazo- [5,1-b]thiazolium-6-yl)methyl-3-cephem-4-carboxylat (inneres Salz)
  • 0,051 g (Ausbeute 27%) Mononatriumsalz der Titelverbindung wurden auf gleiche Weise wie in Beispiel 1 erhalten aus 0,303 g p-Methoxybenzyl-(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-tritylaminothiazol-4- yl)-2-((S)-1-diphenylmethoxycarbonylethoxyimino)acetamid]-3- chlormethyl-3-cephem-4-carbonsäureester, 0,051 g 3-Hydroxymethylimidazo[5,1-b]thiazol (Darstellung 11) und 0,047 g Natriumiodid.
  • NMR (D&sub2;O) d ( DO = 4,80): 1,44 (1H, d, J = 7 Hz), 3,24 (1H, d, J = 17 Hz), 3,64 (1H, d, J = 17 Hz), 4,64 (1H, q, J = 7 Hz), 4,86 (2H, s), 5,13 (1H, q, J = 15 Hz), 5,28 (1H, d, J = 5 Hz), 5,33 (1H, d, J = 15 Hz), 5,86 (1H, d, J = 5 Hz), 6,96 (1H, s), 7,96 (1H, s), 7,81 (1H, s),9, 43 (1H, s)
    • Beispiel 20 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-((S)-1- carboxyethoxyimino)acetamid]-3-(3-fluormethylimidazo- [5,1-b]thiazolium-6-yl)methyl-3-cephem-4-carboxylat (inneres Salz)
  • 0,048 g (Ausbeute 25%) Mononatriumsalz der Titelverbindung wurden auf gleiche Weise wie in Beispiel 1 erhalten aus 0,303 g p-Methoxybenzyl-(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-tritylaminothiazol-4- yl)-2-((S)-1-diphenylmethoxycarbonylethoxyimino)acetamid]-3- chlormethyl-3-cephem-4-carbonsäureester, 0,052 g 3-Fluormethylimidazo[5,1-b]thiazol und 0,047 g Natriumiodid.
  • NMR (D&sub2;O) d ( DO = 4,80): 1,44 (1H, d, J = 7 Hz), 3,23 (1H, d, J = 18 Hz), 3,66 (1H, d, J = 18 Hz), 4,64 (1H, q, J = 7 Hz), 5,12 (1H, d, J = 15 Hz), 5,28 (1H, d, J = 4 Hz), 5,34 (1H, d, J = 15 Hz), 5,66 (2H, J = 47 Hz), 5,84 (1H, d, J = 4 Hz), 6,90 (1H, s), 7,74 (1H, s), 7,85 (1H, s), 9,54 (1H, s)
    • Beispiel 21 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-((S)-1- carboxyethoxyimino)acetamid]-3-(3-(N-methylcarbamoyl)imidazo- [5,1-b]thiazolium-6-yl)methyl-3-cephem-4-carboxylat (inneres Salz)
  • 0,036 g (Ausbeute 25%) Mononatriumsalz der Titelverbindung wurden auf gleiche Weise wie in Beispiel 1 erhalten aus 0,303 g p-Methoxybenzyl-(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-tritylaminothiazol-4- yl)-2-((S)-1-diphenylmethoxycarbonylethoxyimino)acetamid]-3- chlormethyl-3-cephem-4-carbonsäureester, 0,065 g Imidazo[5,1- b]thiazol-3-N-methylcarboxyamid und 0,060 g Natriumiodid.
  • NMR (D&sub2;O) d ( DO = 4,80): 1,44 (3H, d, J = 3 Hz), 2,93 (3H, s), 3,21 (1H, d, J = 18 Hz), 3,69 (1H, d, J = 18 Hz), 4,64 (1H, q, J = 7 Hz), 5,11 (1H, d, J = 15 Hz), 5,29 (1H, d, J = 5 Hz), 5,36 (1H, d, J = 15 Hz), 5,81 (1H, d, J = 5 Hz), 7,89 (1H, s), 8,20 (1H, s), 9,77 (1H, s)
    • Beispiel 22 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-((S)-1- carboxyethoxyimino)acetamid]-3-(3-cyanoimidazo- [5,1-b]thiazolium-6-yl)methyl-3-cephem-4-carboxylat (inneres Salz)
  • 0,041 g (Ausbeute 22%) Mononatriumsalz der Titelverbindung wurden auf gleiche Weise wie in Beispiel 1 erhalten aus 0,303 g p-Methoxybenzyl-(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-tritylaminothiazol-4- yl)-2-((S)-1-diphenylmethoxycarbonylethoxyimino)acetamid]-3- chlormethyl-3-cephem-4-carbonsäureester, 0,049 g 3-Cyanoimidazo[5,1-b]thiazol (Darstellung 56) und 0,047 g Natriumiodid.
  • NMR (D&sub2;O) d ( DO = 4,80): 1,45 (3H, d, J = 7 Hz), 3,22 (1H, d, J = 18 Hz), 3,69 (1H, d, J = 18 Hz), 4,66 (1H, q, J = 7 Hz), 5,16 (1H, d, J = 15 Hz), 5,30 (1H, d, J = 5 Hz), 5,40 (1H, d, J = 15 Hz), 5,85 (1H, d, J = 5 Hz), 6,93 (1H, s), 8,01 (1H, s), 8,66 (1H, s), 9,77 (1H, s)
    • Beispiel 23 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamid]-3-(7-methylimidazo-[5,1-b]thiazolium-6-yl)methyl-3- cephem-4-carboxylat (inneres Salz)
  • 0,032 der Titelverbindung wurden auf gleiche Weise wie in Beispiel 1 erhalten aus 0,238 g (0,30 mMol) p-Methoxybenzyl- (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamid]-3-chlormethyl-3-cephem-4-carbonsäureester, 0,050 g (0,36 mMol) 7-Methylimidazo[5,1-b]thiazol (Darstellung 8) und 0,090 g (0,60 mMol) Natriumiodid.
  • NMR (D&sub2;O) d ( DO = 4,80): 2,99 (3H, s), 3,28 (1H, d, J = 17,9 Hz), 3,53 (1H, d, J = 17,9 Hz), 4,00 (3H, s), 5,17 (1H, d, J = 15,1 Hz), 5,27 (1H, d, J = 9,9 Hz), 5,32 (1H, d, J = 15,1 Hz), 5,86 (1H, d, J = 4,9 Hz), 7,01 (1H, s), 7,53 (1H, d, J = 4,3 Hz), 8,87 (1H, d, J = 4,3 Hz), 9,27 (1H, s)
    • Beispiel 24 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-((S)-1- carboxyethoxyimino)acetamid]-3-(7-methylimidazo- [5,1-b]thiazolium-6-yl)methyl-3-cephem-4-carboxylat (inneres Salz)
  • 0,066 g Mononatriumsalz der Titelverbindung wurden auf gleiche Weise wie in Beispiel 1 erhalten aus 0,305 g (0,30 mMol) p-Methoxybenzyl-(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)- 2-((S)-1-diphenylmethoxycarbonylethoxyimino)acetamid]-3- chlormethyl-3-cephem-4-carbonsäureester, 0,050 g (0,36 mMol) 7-Methylimidazo[5,1-b]thiazol (Darstellung 8) und 0,090 g (0,60 mMol) Natriumiodid.
  • NMR (D&sub2;O) d ( DO = 4,80): 1,48 (3H, d, J = 7,1 Hz), 2,50 (3H, s), 3,28 (1H, d, J = 17,7 Hz), 3,54 (1H, d, J = 17,7 Hz), 4,68 (1H, q, J = 7,1 Hz), 5,18 (1H, d, J = 15,0 Hz), 5,29 (1H, d, J = 4,9 Hz), 5,31 (1H, d, J = 15,0 Hz), 5,90 (1H, d, J = 4,9 Hz), 7,03 (1H, s), 7,53 (1H, d, J = 4,3 Hz), 7,88 (1H, d, J = 4,3 Hz), 9,28 (1H, s)
    • Beispiel 25 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-((S)-1- carboxyethoxyimino)acetamid]-3-(3-carbamoylimidazo- [5,1-b]thiazolium-6-yl)methyl-3-cephem-4-carboxylat (inneres Salz)
  • Zu einer Lösung aus 0,303 g p-Methoxybenzyl-(6R,7R)-7-[(Z)-2- (2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-((S)-1-diphenylmethoxycarbonyl ethoxyimino)acetamid]-3-chlormethyl-3-cephem-4-carbonsäureester in 5 ml Aceton wurden 0,047 g Natriumiodid zugegeben, und die Mischung wurde 3 Stunden gerührt. Die Reaktionslösung wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in 1,5 ml N,N-Dimethylformamid (DMF) aufgelöst. Zu dieser Lösung wurden 0,055 g Imidazo[5,1-b]thiazol-3- carboxyamid (Darstellung 12) zugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 16 Stunden gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit 20 ml Ethylacetat verdünnt. Die verdünnte Lösung wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend unter vermindertem Druck zur Trockne konzentriert. Zu dem Rückstand wurden 1 ml Anisol und 2 ml Trifluoressigsäure zugegeben, und die Mischung wurde 1 Stunde unter Eiskühlung gerührt. Zu dieser Reaktionslösung wurde Isopropylether zugegeben. Der Rückstand wurde mittels Filtration gesammelt und in einer wäßrigen Lösung aus Natriumhydrogencarbonat gelöst. Die Lösung wurde mittels Säulenchromatographie gereinigt, wobei nachfolgend Diaion HP 20 und Sephadex LH 20 verwendet wurden, um 0,050 g (Ausbeute 26%) eines Mononatriumsalzes der Titelverbindung zu erhalten.
  • NMR (d&sub2;O) d ( DO = 4,80): 1,46 (3H, d, J = 7 Hz), 3,21 (1H, d, J = 18 Hz), 3,67 (1H, d, J = 18 Hz), 4,64 (1H, q, J = 7 Hz), 5,12 (1H, d, J = 15 Hz), 5,29 (1H, d, J = 15 Hz), 5,36 (1H, d, J = 15 Hz), 5,83 (1H, d, J = 5 Hz), 6,85 (1H, s), 7,90 (1H, s), 8,36 (1H, s), 9,78 (1H, s)
    • Beispiel 26 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-((S)-1- carboxyethoxyimino)acetamid]-3-(3-carbamoyl-5-methylimidazo- [5,1-b]thiazolium-6-yl)methyl-3-cephem-9-carboxylat (inneres Salz)
  • 0,006 g (Ausbeute 3%) Mononatriumsalz der Titelverbindung wurden auf gleiche Weise wie in Beispiel 25 erhalten aus 0,303 g p-Methoxybenzyl-(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-((S)-1-diphenylmethoxycarbonylethoxyimino)- acetamid]-3-chlormethyl-3-cephem-4-carbonsäureester, 0,065 g 5-Methylimidazo[5,1-b]thiazol-3-carboxyamid und 0,047 g Natriumiodid.
  • NMR (D&sub2;O) d ( DO = 4,80): 1,48 (3H, d, J = 7 Hz), 2,84 (3H, s), 3,20 (1H, d, J = 18 Hz), 3,52 (1H, J = 18 Hz), 4,65 (1H, q, J = 7 Hz), 5,18 (1H, d, J = 15 Hz), 5,25 (1H, d, J = 5 Hz), 5,28 (1H, J = 15 Hz), 5,86 (1H, d, J = 5 Hz), 6,97 (1H, s), 7,75 (1H, s), 8,09 (1H, s)
    • Beispiel 27 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamid]-3-(3-carbamoylimidazo-[5,1-b]thiazolium-6- yl)methyl-3-cephem-4-carboxylat (inneres Salz)
  • 0,032 g (Ausbeute 19%) der Titelverbindung wurden auf gleiche Weise wie in Beispiel 25 erhalten aus 0,235 g p-Methoxybenzyl-(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2- methoxyimino)acetamid]-3-chlormethyl-3-cephem-4-carbonsäureester, 0,055 g Imidazo[5,1-b]thiazol (Darstellung 12) und 0,047 g Natriumiodid.
  • NMR (D&sub2;O) d ( DO = 4,80): 3,23 (1H, d, J = 18 Hz), 3,74 (1H, d, J = 18 Hz), 3,96 (3H, s), 5,13 (1H, d, J = 15 Hz), 5,27 (1H, d, J = 5 Hz), 5,32 (1H, d, J = 15 Hz), 5,81 (1H, d, J = 5 Hz), 6,92 (1H, s), 7,88 (1H, s), 8,36 (1H, s)
    • Beispiel 28 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-(Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-((S)-1- carboxyethoxyimino)acetamid]-3-(3-carbamoylimidazo- [5,1-b]thiazolium-6-yl)methyl-3-cephem-4-carboxylat (inneres Salz)
  • 0,048 g (Ausbeute 25%) Mononatriumsalz der Titelverbindung wurden auf gleiche Weise wie in Beispiel 25 erhalten aus 0,303 g p-Methoxybenzyl-(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-tritylamino- 1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-((S)-1-diphenylmethoxycarbonylethoxyimino)acetamid]-3-chlormethyl-3-cephem-4-carbonsäureester, 0,055 g Imidazo[5,1-b]thiazol und 0,047 g Natriumiodid.
  • NMR (D&sub2;O) d ( DO = 4,80): 1,46 (3H, d, J = 7 Hz), 3,23 (1H, d, J = 18 Hz), 3,63 (1H, d, J = 18 Hz), 4,72 (1H, q, J = 7 Hz), 5,13 (1H, d, J = 15 Hz), 5,28 (1H, d, J = 5 Hz), 5,34 (1H, d, J = 15 Hz), 5,89 (1H, J = 5 Hz), 7,89 (1H, s), 8,37 (1H, s), 9,77 (1H, s)
    • Beispiel 29 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-((S)-1- carboxyethoxyimino)acetamid]-3-(3-carbamoyl-5-hydroxymethylimidazo-[5,1-b]thiazolium-6-yl)methyl-3-cephem-4- carboxylat (inneres Salz)
  • 0,026 g (Ausbeute 13%) Mononatriumsalz der Titelverbindung wurden auf gleiche Weise wie in Beispiel 25 erhalten aus 0,303 g p-Methoxybenzyl-(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-((S)-1-diphenylmethoxycarbonylethoxyimino)- acetamid]-3-chlormethyl-3-cephem-4-carbonsäureester, 0,065 g 5-Hydroxymethylimidazo[5,1-b]thiazol-3-carboxyamid und 0,047 g Natriumiodid.
  • NMR (D&sub2;O) d ( DO = 4,80): 1,95 (3H, d, J = 7 Hz), 3,23 (1H, d, J = 17 Hz), 3,58 (1H, J = 17 Hz), 4,65 (1H, q, J = 7 Hz), 5,21 (2H, s), 5,28 (1H, d, J = 5 Hz), 5,36 (2H, s), 5,88 (1H, d, J = S Hz), 7,00 (1H, s), 7,91 (1H, s), 8,22 (1H, s)
    • Beispiel 30 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2- methoxyiminoacetamid]-3-(imidazo[5,1-b]thiazolium-6- yl)methyl-3-cephem-4-carboxylat (inneres Salz)
  • Zu einer Lösung aus 0,215 g Natrium-(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5- amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamid]-3- acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylat in einer Mischung aus 1 ml Wasser und 1 ml Acetonitril wurden 0,675 g Natriumiodid und 0,168 g Imidazo[5,1-b]thiazol zugegeben, und die Mischung wurde bei 70ºC 4 Stunden gerührt. Die Reaktionslösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt. Dazu wurden 20 ml Aceton zugegeben. Der Niederschlag wurde mittels Filtration gesammelt und mittels Säulenchromatographie unter aufeinanderfolgende Verwendung von Diaion HP 20 und Sephadex LH 20 gereinigt, um 0,007 g der Titelverbindung zu ergeben.
  • NMR (D&sub2;O) d ( DO = 4,80): 3,24 (1H, d, J = 18,0 Hz), 3,64 (1H, d, J = 18,0 Hz), 4,06 (3H, s), 5,14 (1H, d, J = 14,6 Hz), 5,26 (1H, d, J = 4,7 Hz), 5,29 (1H, d, J = 14,6 Hz), 5,88 (1H, d, J = 4,7 Hz), 7,54 (1H, d, J = 4,3 Hz), 7,76 (1H, s), 7,93 (1H, d, J = 4,3 Hz)
    • Beispiel 31 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamid]-3-(5-hydroxymethylimidazo[5,1-b]thiazolium-6- yl)methyl-3-cephem-4-carboxylat (inneres Salz)
  • Zu der Lösung 0,553 (1,00 mMol) p-Methoxybenzyl-(6R,7R)-7- [(Z)-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamid]-3-chlormethyl-3-cephem-4-carbonsäureester in 10 ml Aceton wurden aufeinanderfolgend 1,180 g (1,20 mMol) Natrium iodid und 0,093 g (1,20 mMol) 5-Hydroxymethylimidazo- [5,1-b]thiazol (Darstellung 10) zugegeben, und die Mischung wurde von Licht abgeschirmt und über Nacht bei Raumtemperatur unter Argonatmosphäre gerührt. Zu der Reaktionslösung wurden 20 ml Ethylacetat zugegeben, und die Mischung wurde gerührt. Der Niederschlag wurde mittels Filtration gesammelt und unter vermindertem Druck getrocknet. Das erhaltene Pulver wurde in 30 ml Methanol aufgelöst. Zu dieser Lösung wurden 20 ml einer 2 N-wäßrigen Natriumtrifluoracetat Lösung, deren pH auf 5,5-6 mittels Trifluoressigsäure eingestellt worden war, zugegeben. Die Mischung wurde gerührt und anschließend auf etwa 10 ml unter vermindertem Druck konzentriert. Der Niederschlag wurde mittels Filtration gesammelt und unter vermindertem Druck getrocknet. Dazu wurden aufeinanderfolgend 2 ml Anisol und 10 ml Trifluoressigsäure unter Eiskühlung zugegeben, und die Mischung wurde 1 Stunde gerührt. Zu der Reaktionslösung wurden 50 ml Isopropylether zugegeben, welche auf -10ºC abgekühlt worden war. Der Niederschlag wurde mittels Filtration gesammelt und unter vermindertem Druck getrocknet. Dazu wurden 30 ml Wasser zugegeben, um eine Suspension zu erhalten, zu welcher anschließend Natriumhydrogencarbonat unter gutem Rühren zugegeben wurde, um den ph der Suspension auf 7,5 einzustellen. Die Mischung wurde mittels Säulenchromatographie gereinigt unter Verwendung von 50 ml Diaion HP 20-Harz, wobei mit 200 ml Wasser, 200 ml einer 10%igen wäßrigen Methanollösung, 200 ml einer 20%igen wäßrigen Methanollösung und 200 ml einer 30%igen wäßrigen Methanollösung eluiert wurde. Eine Fraktion, welche die gewünschte Verbindung enthielt, wurde zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wurde weiterhin mittels Säulenchromatographie unter Verwendung von 200 ml Sephadex LH 20 gereinigt, wobei mit einer 50%igen wäßrigen Methanollösung eluiert wurde, unter vermindertem Druck konzentriert und anschließend gefriergetrocknet wurde, um 0,133 g der Titelverbindung zu ergeben.
  • NMR (D&sub2;O) d ( DO = 4,80): 3,22 (1H, d, J = 17,9 Hz), 3,54 (1H, d, J = 17,9 Hz), 4,06 (3H, s), %,19 (2H, s), 5,25 (1H, d, J = 5,2 Hz), 5,26 (1H, d, J = 15,0 Hz), 5,32 (1H, d, J = 15,0 Hz), 5,87 (1H, d, J = 5,2 Hz), 7,57 (1H, d, J = 4,3 Hz), 7,75 (1H, s), 8,05 (1H, d, J = 4,3 Hz)
    • Beispiel 32 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2- methoxyiminoacetamid]-3-(3-methylimidazo[5,1-b]thiazolium-6- yl)methyl-3-cephem-4-carboxylat (inneres Salz)
  • 0,052 g der Titelverbindung wurden auf gleiche Weise erhalten wie in Beispiel 31 aus 0,276 g (0,5 mMol) p-Methoxybenzyl- (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2- methoxyiminoacetamid]-3-chlormethyl-3-cephem-4-carbonsäureester, 0,083 g (0,6 mMol) 3-Methylimidazo[5,1-b]thiazol (Darstellung 2) und 0,090 g (0,60 mMol) Natriumiodid.
  • NMR (D&sub2;O) (HDO = 4,80): 2,48 (3H, s), 4,23 (1H, d, J = 17,9 Hz), 3,63 (1H, d, J = 17,9 Hz), 4,05 (3H, s), 5,15 (1H, d, J = 14,8 Hz), 5,26 (1H, d, J = 4,8 Hz), 5,30 (1H, d, J = 14,8 Hz), 5,86 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,11 (1H, s), 7,75 (1H, s), 9,34 (1H, s)
    • Beispiel 33 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2- methoxyiminoacetamid]-3-(5-methylimidazo[5,1-b]thiazolium-6- yl)methyl-3-cephem-4-carboxylat (inneres Salz)
  • 0,037 g der Titelverbindung wurden auf gleiche Weise wie in Beispiel 31 erhalten aus 0,276 (0,5 mMol) p-Methoxybenzyl- (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2- methoxyiminoacetamid]-3-chlormethyl-3-cephem-4- carbonsäureester, 0,083 g (0,6 mMol) 5-Methylimidazo[5,1- b]thiazol (Darstellung 3) und 0,090 g (0,60 mMol) Natriumiodid.
  • NMR (D&sub2;O) d ( DO = 4,80): 2,84 (3H, s), 3,22 (1H, d, J = 17,9 Hz), 3,52 (1H, d, J = 17,9 Hz), 4,06 (1H, s), 5,12 (1H, d, J = 15,1 Hz), 5,23 (1H, d, J = 4,8 Hz), 5,23 (1H, d, J = 4,8 Hz), 5,86 (1H, d, J = 5,8 Hz), 7,47 (1H, d, J = 4,3 Hz), 7,61 (1H, s), 7,82 (1H, d, J = 4,3 Hz)
    • Beispiel 34 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamid]-3-(5-(formylamino)methylimidazo[5,1-b]- thiazolium-6-yl)methyl-3-cephem-4-carboxylat (inneres Salz)
  • 0,012 g der Titelverbindung wurden auf gleiche Weise wie in Beispiel 31 erhalten aus 0,221 g (0,4 mMol) p-Methoxybenzyl- (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamid]-3-chlormethyl-3-cephem-4-carbonsäureester, 0,091 g (0,5 mMol) 5-(Formylamino)methylimidazo[5,1-b]thiazol (Darstellung 15) und 0,075 g (0,50 mMol) Natriumiodid.
  • NMR (D&sub2;O) d ( DO = 4,80): 3,15 (1H, d, J = 17,8 Hz), 3,58 (1H, d, J = 17,8 Hz), 4,05 (3H, s), 5,02 (2H, s), 5,27 (1H, d, J = 5,0 Hz), 5,28 (1H, d, J = 14,8 Hz), 5,33 (1H, d, J = 14,8 Hz), 5,86 (1H, d, J = 4,3 Hz), 8,20 (1H, s)
    • Beispiel 35 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2- methoxyiminoacetamid]-3-(7-methylimidazo[5,1-b]thiazolium-6- yl)methyl-3-cephem-4-carboxylat (inneres Salz)
  • 0,023 g der Titelverbindung wurden auf gleiche Weise wie in Beispiel 31 erhalten aus 0,166 g (0,30 mMol) p-Methoxybenzyl- (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamid]-3-chlormethyl-3-cephem-9-carbonsäureester, 0,050 g (0,36 mMol) 7-Methylimidazo[5,1-b]thiazol (Darstellung 8) und 0,090 g (0,60 mMol) Natriumiodid.
  • NMR (D&sub2;O) d ( DO = 4,80): 2,47 (3H, s), 3,26 (1H, d, J = 17,6 Hz), 3,51 (1H, d, J = 17,6 Hz), 4,08 (3H, s), 5,16 (1H, d, J = 15,9 Hz), 5,25 (1H, d, J = 4,5 Hz), 5,30 (1H, d, J = 15,9 Hz), 5,89 (1H, d, J = 4,5 Hz), 7,51 (1H, d, J = 3,7 Hz), 7,85 (1H, d, J = 3,7 Hz)
    • Beispiel 36 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2- methoxyiminoacetamid]-3-(3-hydroxymethylimidazo[5,1-b]thiazolium-6-yl)methyl-3-cephem-4-carboxylat (inneres Salz)
  • 0,031 g (Ausbeute 19%) der Titelverbindung wurden auf gleiche Weise wie in Beispiel 31 erhalten aus 0,161 g p-Methoxybenzyl-(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2- methoxyiminoacetamid]-3-chlormethyl-3-cephem-4-carbonsäureester, 0,051 g 3-Hydroxymethylimidazo[5,1-b]thiazol (Herstellung 9) und 0,047 g Natriumiodid.
  • NMR (D&sub2;O) d ( DO = 4,80): 3,50 (1H, d, J = 18 Hz), 3,89 (1H, d, J = 18 Hz), 4,31 (3H, s), 5,12 (2H, s), 5,41 (1H, d, J = 15 Hz), 5,52 (1H, d, J = 5 Hz), 5,57 (1H, d, J = 15 Hz), 6,12 (1H, d, J = 5 Hz), 7,72 (18, s), 8,06 (1H, s)
    • Beispiel 37 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2- methoxyiminoacetamid]-3-(3-fluoromethylimidazo[5,1-b]- thiazolium-6-yl)methyl-3-cephem-4-carboxylat (inneres Salz)
  • 0,023 g der Titelverbindung wurde auf gleiche Weise erhalten wie in Beispiel 31 aus 0,161 g p-Methoxybenzyl-(6R,7R)-7- [(Z)-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2- methoxyiminoacetamid]-3-chlormethyl-3-cephem-4- carbonsäureester, 0,052 g 3-Fluormethylimidazo[5,1-b]thiazol und 0,047 g Natriumiodid.
  • NMR (D&sub2;O) d ( DO = 4,80) 3,24 (1H, d, J = 18 Hz), 3,63 (1H, d, J = 18 Hz), 4,03 (3H, s), 5,15 (1H, d, J = 15 Hz), 5,25 (1H, d, J = 5 Hz), 5,33 (1H, d, J = 15 Hz), 5,66 (2H, d, J = 47 Hz), 5,85 (1H, d, J = 5 Hz), 7,74 (1H, d, J = 4 Hz), 7,48 (1H, s), 9,53 (1H, s)
    • Beispiel 38 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2- methoxyiminoacetamid]-3-(3-(-methylcarbamoyl)imidazo[5,1-b]- thiazolium-6-yl)methyl-3-cephem-4-carboxylat (inneres Salz)
  • 0,045 g (Ausbeute 26%) der Titelverbindung wurden auf gleiche Weise wie in Beispiel 31 erhalten aus 0,161 g p-Methoxybenzyl-(ER, 7R)-7-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2- methoxyiminoacetamid]-3-chlormethyl-3-cephem-4-carbonsäureester, 0,060 g Imidazo[5,1-b]thiazol-3-N-methylcarboxyamid und 0,047 g Natriumiodid.
  • NMR (D&sub2;O) d ( DO = 4,80): 2,92 (3H, s), 3,23 (1H, d, J = 18 Hz), 3,64 (1H, d, J = 18 Hz), 4,03 (3H, s), 5,15 (1H, d, J = 14 Hz), 5,26 (1H, d, J = 4 Hz), 5,33 (1H, d, J = 14 Hz), 5,85 (1H, d, J = 4 Hz), 7,87 (1H, s), 8,20 (1H, s), 9,85 (1H, s)
    • Beispiel 39 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2- methoxyiminoacetamid]-3-(3-cyanoimidazo[5,1-b]thiazolium-6- yl)methyl-3-cephem-4-carboxylat (inneres Salz)
  • 0,030 g (Ausbeute 18%) der Titelverbindung wurden auf gleiche Weise wie in Beispiel 31 erhalten aus 0,161 g p-Methoxybenzyl-(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2- methoxyiminoacetamid]-3-chlormethyl-3-cephem-4-carbon säureester, 0,049 g 3-Cyanoimidazo[5,1-b]thiazol (Darstellung 56) und 0,047 g Natriumiodid.
  • NMR (D&sub2;O) d ( DO = 4,80): 3,23 (1H, d, J = 18 Hz), 3,64 (1H, d, J = 18 Hz), 4,04 (3H, s), 5,16 (1H, d, J = 15 Hz), 5,26 (1H, d, J = 5 Hz), 5,33 (1H, d, J = 15 Hz), 5,86 (1H, d, J = 5 Hz), 7,88 (1H, s), 8,26 (1H, s), 9,77 (1H, s)
    • Beispiel 40 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2- methoxyiminoacetamid]-3-(5-methoxycarbonylmethyl)imidazo[5,1- b]thiazolium-6-yl)methyl-3-cephem-4-carboxylat (inneres Salz)
  • Die Titelverbindung (Ausbeute 6,9%) wurde auf gleiche Weise wie in Beispiel 31 erhalten aus p-Methoxybenzyl-(6R,7R)-7- [(Z)-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamid]-3-chlormethyl-3-cephem-4-carbonsäureester, Methylimidazo[5,1-b]thiazol-5-yl-acetat (Darstellung 13) und Natriumiodid.
  • NMR (D&sub2;O) d ( DO = 4,80): 3,14 (1H, d, J = 18,1 Hz), 3,55 (1H, d, J = 18,1 Hz), 3,79 (3H, s), 4,08 (2H, s), 4,12 (3H, s), 5,26 (1H, d, J = 15,5 Hz), 5,26 (1H, J = 4,8 Hz), 5,43 (1H, J = 15,5 Hz), 5,88 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,62 (1H, d, J = 4,1 Hz), 7,81 (1H, s), 7,97 (1H, d, J = 4,1 Hz)
  • MS (SIMS): 592 (M&spplus;)
    • Beispiel 41 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2- methoxyiminoacetamid]-3-(5-carbamoylmethyl)imidazo[5,1- b]thiazolium-6-yl)methyl-3-cephem-4-carboxylat (inneres Salz)
  • Die Titelverbindung (Ausbeute 13%) wurde auf gleiche Weise wie in Beispiel 31 erhalten aus p-Methylbenzyl-(6R,7R)-7- [(Z)-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamid]-3-chlormethyl-3-cephem-4-carbonsäureester, Imidazo[5,1- carbonsäureester, Imidazo[5,1-b]thiazol-5-acetamid (Darstellung 14) und Natriumiodid.
  • NMR (D&sub2;O) d ( DO = 4,80): 3,10 (1H, d, J = 17,9 Hz), 3,48 (1H, d, J = 17,9 Hz), 4,08 (5H, s), 5,23 (1H, d, J = 4,7 Hz), 5,25 (1H, d, J = 15,1 Hz), 5,42 (1H, d, J = 15,1 Hz), 5,86 (1H, d, J = 4,7 Hz), 7,60 (1H, d, J = 4,4 Hz), 7,80 (1H, s), 7,82 (1H, d, J = 4,4 Hz)
  • MS (SIMS): 577 (M&spplus;)
    • Beispiel 42 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamid]-3-(2,3-dimethylimidazo[5,1-b]thiazolium-6- yl)methyl-3-cephem-4-carboxylat (inneres Salz)
  • 0,041 g (Ausbeute 25%) der Titelverbindung wurden auf gleiche Weise erhalten wie in Beispiel 31 aus 0,166 g p-Methoxybenzyl-(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2- methoxyiminoacetamid]-3-chlormethyl-3-cephem-4-carbonsäureester, 0,055 g 2,3-Dimethylimidazo[5,1-b]thiazol (Darstellung 5) und Natriumiodid.
  • NMR (D&sub2;O) d ( DO = 4,80): 2,48 (3H, s), 2,50 (3H, s), 3,25 (1H, d, J = 18 Hz), 3,64 (1H, d, J = 18 Hz), 4,06 (3H, s), 5,12 (1H, d, J = 13 Hz), 5,25-5,30 (2H, m), 5,88 (1H, d, J = 5 Hz), 7,68 (1H, s), 9,22 (1H, s)
    • Beispiel 43 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2- methoxyiminoacetamid]-3-(2-methylimidazo[5,1-b]thiazolium-6- yl)methyl-3-cephem-4-carboxylat (inneres Salz)
  • 0,041 g (Ausbeute 3,8%) der Titelverbindung wurden auf gleiche Weise wie in Beispiel 31 erhalten aus 0,111 g p- Methoxybenzyl-(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3- yl)-2-methoxyiminoacetamid]-3-chlormethyl-3-cephem-4- carbonsäureester, 0,033 g 2-Methylimidazo[5,1-b]thiazol (Darstellung 7) und Natriumiodid.
  • NMR (D&sub2;O) d ( DO = 4,80): 2,47 (3H, s), 3,25 (1H, d, J = 18 Hz), 3,65 (1H, d, J = 18 Hz), 4,07 (3H, s), 5,11 (1H, d, J = 15 Hz), 5,27 (1H, d, J = 15 Hz), 5,27 (1H, d, J = 5 Hz), 5,88 (1H, d, J = 5 Hz), 7,67 (1H, s), 9,22 (1H, s)
    • Beispiel 44 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2- methoxyiminoacetamid]-3-(3-carbamoylimidazo[5,1-b]thiazolium- 6-yl)methyl-3-cephem-4-carboxylat (inneres Salz)
  • 0,161 g p-Methoxybenzyl-(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4- thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamid]-3-chlormethyl-3- cephem-4-carbonsäureester wurden in 5 ml Aceton gelöst. Zu dieser Lösung wurden 0,047 g Natriumiodid zugegeben, und die Mischung wurde 3 Stunden gerührt. Die Reaktionslösung wurde unter vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand wurde in 1,5 ml N,N-Dimethylformamid (DMF) gelöst. Zu dieser Lösung wurden 0,055 g Imidazo[5,1-b]thiazol-3-carboxyamid (Darstellung 12) zugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 16 Stunden gerührt. Zu der Reaktionslösung wurde ein 10%ige wäßrige Natriumtrifluoracetatlösung zugegeben. Der Niederschlag wurde mittels Filtration gesammelt und unter vermindertem Druck getrocknet. Dazu wurden 1 ml Anisol und 2 ml Trifluoressigsäure zugegeben, und die Mischung wurde 1 Stunde unter Eiskühlung gerührt. Zu der Mischung wurde weiterhin Isopropylether zugegeben. Der Niederschlag wurde mittels Filtration gesammelt, in einer wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung gelöst und mittels Säulenchromatographie unter aufeinanderfolgender Verwendung von Diaion HP 20 und Sephadex LH 20 gereinigt, um 0,037 g (Ausbeute 22%) Mononatriumsalz der Titelverbindung zu erhalten.
  • NMR (D&sub2;O) d ( DO = 4,80): 3,22 (1H, s, J = 18 Hz), 3,63 (1H, d, J = 18 Hz), 4,03 (3H, s), 5,14 (1H, d, J = 15 Hz), 5,25 (1H, d, J = 5 Hz), 5,34 (1H, d, J = 15 Hz), 5,85 (1H, d, J = 5 Hz), 7,88 (1H, s), 8,35 (1H, s), 9,77 (1H, s)
    • Beispiel 45 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2- methoxyiminoacetamid]-3-(3-carbamoyl-5-methylimidazo- [5,1-b]thiazolium-6-yl)methyl-3-cephem-4-carboxylat (inneres Salz)
  • 4,7 mg (Ausbeute 2,7%) der Titelverbindung wurden auf gleiche Weise wie in Beispiel 44 erhalten aus 0,161 g p-Methoxybenzyl-(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2- methoxyiminoacetamid]-3-chlormethyl-3-cephem-4-carbonsäureester, 0,060 g 5-Methylimidazo[5,1-b]thiazol-3-carboxyamid und 0,047 g Natriumiodid.
  • NMR (D&sub2;O) d ( DO = 4,80): 2,85 (3H, s), 3,23 (1H, d, J = 18 Hz), 3,53 (1H, d, J = 18 Hz), 4,07 (3H, s), 5,17 (1H, d, J = 15 Hz), 5,25 (1H, d, J = 4 Hz), 5,32 (1H, d, J = 15 Hz), 5,87 (1H, d, J = 4 Hz), 7,76 (1H, s), 8,11 (1H, s)
    • Beispiel 46 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2- methoxyiminoacetamid]-3-(3-carbamoyl-5-hydroxymethylimidazo[5,1-b]thiazolium-6-yl)methyl-3-cephem-4-carboxylat (inneres Salz)
  • 0,013 g (Ausbeute 7%) der Titelverbindung wurden auf gleiche Weise wie in Beispiel 44 erhalten aus 0,161 g p-Methoxybenzyl-(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2- methoxyiminoacetamid]-3-chlormethyl-3-cephem-4-carbonsäureester, 0,065 g 5-Hydroxymethylimidazo[5,1-b]thiazol-3- carboxyamid und 0,047 g Natriumiodid.
  • NMR (D&sub2;O) d ( DO = 4,80): 3,22 (1H, s, J = 18 Hz), 3,63 (1H, d, J = 18 Hz), 4,03 (3H, s), 5,14 (1H, d, J = 15 Hz), 5,25 (1H, d, J = 5 Hz), 5,34 (1H, d, J = 15 Hz), 5,85 (1H, d, J = 5 Hz), 7,88 (1H, s), 8,35 (1H, s), 9,77 (1H, s)
    • Beispiel 45 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2- methoxyiminoacetamid]-3-(3-carbamoyl-5-methylimidazo- [5,1-b]thiazolium-6-yl)methyl-3-cephem-4-carboxylat (inneres Salz)
  • 4,7 mg (Ausbeute 2,7%) der Titelverbindung wurden auf gleiche Weise wie in Beispiel 44 erhalten aus 0,161 g p-Methoxybenzyl-(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2- methoxyiminoacetamid]-3-chlormethyl-3-cephem-4-carbonsäureester, 0,060 g 5-Methylimidazo[5,1-b]thiazol-3-carboxyamid und 0,047 g Natriumiodid.
  • NMR (D&sub2;O) d ( DO = 4,80): 2,85 (3H, s), 3,23 (1H, d, J = 18 Hz), 3,53 (1H, d, J = 18 Hz), 4,07 (3H, s), 5,17 (1H, d, J = 15 Hz), 5,25 (1H, d, J = 4 Hz), 5,32 (1H, d, J = 15 Hz), 5,87 (1H, d, J = 4 Hz), 7,76 (1H, s), 8,11 (1H, s)
    • Beispiel 46 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2- methoxyiminoacetamid]-3-(3-carbamoyl-5-hydroxymethylimidazo[5,1-b]thiazolium-6-yl)methyl-3-cephem-4-carboxylat (inneres Salz)
  • 0,013 g (Ausbeute 7%) der Titelverbindung wurden auf gleiche Weise wie in Beispiel 44 erhalten aus 0,161 g p-Methoxybenzyl-(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2- methoxyiminoacetamid]-3-chlormethyl-3-cephem-9-carbonsäureester, 0,065 g 5-Hydroxymethylimidazo[5,1-b]thiazol-3- carboxyamid und 0,047 g Natriumiodid.
  • NMR (D&sub2;O) d ( DO = 4,80): 3,22 (1H, d, J = 18 Hz), 3,57 (1H, d, J = 18 Hz), 4,08 (3H, s), 5,20 (2H, s), 5,26 (1H, d, J = 6 Hz), 5,32 (1H, d, J = 15 Hz), 5,40 (1H, d, J = 15 Hz), 5,88 (1H, d, J = 6 Hz), 7,90 (1H, s), 8,22 (1H, s)
    • Beispiel 47 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2- methoxyiminoacetamid]-3-(carbamoylimidazo[5,1-b]thiazolium-6- yl)methyl-3-cephem-4-carboxylat (inneres Salz)
  • 0,039 g (Ausbeute 24%) der Titelverbindung wurden auf gleiche Weise wie in Beispiel 44 erhalten aus 0,166 g p-Methoxybenzyl-(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2- methoxyiminoacetamid]-3-chlormethyl-3-cephem-4-carbonsäureester, 0,055 g Imidazo[5,1-b]thiazol-3-carboxyamid (Darstellung 12) und 0,047 g Natriumiodid.
  • NMR (D&sub2;O) d ( DO = 4,80): 1,30 (3H, t, J = 7 Hz), 3,24 (1H, d, J = 18 Hz), 3,64 (1H, J = 18 Hz), 4,33 (2H, q, J = 7 Hz), 5,18 (1H, d, J = 14 Hz), 5,27 (1H, d, J = 5 Hz), 5,33 (1H, d, J = 14 Hz), 5,87 (1H, d, J = 5 Hz), 7,88 (1H, s), 8,37 (1H, s), 9,78 (1H, s)
    • Beispiel 48 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2- (fluorethoxyimino)acetamid]-3-(3-carbamoylimidazo[5,1- b]thiazolium-6-yl)methyl-3-cephem-4-carboxylat (inneres Salz)
  • 0,037 g (Ausbeute 20%) der Titelverbindung wurden auf gleiche Weise wie in Beispiel 44 erhalten aus 0,261 g p-Methoxybenzyl-(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-tritylamino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2- (2-fluorethoxyimino)acetamid]-3-chlormethyl-3-cephem-4- carbonsäureester, 0,055 g Imidazo[5,1-b]thiazol-3-carboxyamid (Darstellung 12) und 0,047 g Natriumiodid.
  • NMR (D&sub2;O) d ( DO = 4,80): 3,24 (1H, d, J = 18 Hz), 3,63 (1H, J = 18 Hz), 4,49 (1H, m), 4,59 (1H, m), 4,68 (1H, m), 4,84 (1H, m), 5,18 (1H, d, J = 14 Hz), 5,27 (1H, d, J = 5 Hz), 5,33 (1H, d, J = 14 Hz), 5,87 (1H, d, J = 5 Hz), 7,88 (1H, s), 8,37 (1H, s), 9,78 (1H, s)
    • Beispiel 49 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2- ethoxyiminoacetamid]-3-[5-(formylamino)methylimidazo[5,1- b]thiazolium-6-yl]methyl-3-cephem-4-carboxylat (inneres Salz)
  • 0,068 der Titelverbindung wurden auf gleiche Weise wie in Beispiel 31 erhalten aus 0,227 g (0,4 mMol) p-Methoxybenzyl- (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-ethoxyiminoacetamid]-3-chlormethyl-3-cephem-4-carbonsäureester, 0,091 g (0,5 mMol) 5-(Formylamino)methylimidazo[5,1-b]thiazol (Darstellung 15) und 0,075 g (0,50 mMol) Natriumiodid.
  • NMR (D&sub2;O) d ( DO = 4,80): 1,31 (3H, t, J = 7,1 Hz), 3,16 (1H, d, J = 17,8 Hz), 3,58 (1H, d, J = 17,8 Hz), 4,34 (2H, q, J = 7,1 Hz), 5,03 (2H, s), 5,28 (1H, d, J = 4,8 Hz), 5,29 (1H, d, J = 15,6 Hz), 5,34 (1H, d, J = 15,6 Hz), 5,87 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,59 (1H, d, J = 4,4 Hz), 7,73 (1H, s), 8,04 (1H, d, J = 4,4 Hz), 8,20 (1H, s)
    • Beispiel 50 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamid]-3-[5-(formylamino)methylimidazo[5,1-b]thiazolium-6- yl]methyl-3-cephem-4-carboxylat (inneres Salz)
  • 0,093 g der Titelverbindung wurden auf gleiche Weise wie in Beispiel 1 erhalten aus 0,397 g (0,5 mMol) p-Methoxybenzyl- (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-tritylaminothiazol-4-yl)-2-methoxyimino]- acetamid-3-chlormethyl-3-cephem-4-carbonsäureester, 0,110 g (0,61 mMol) 5-(Formylamino)methylimidazo[5,1-b]thiazol (Darstellung 15) und 0,090 g (0,60 mMol) Natriumiodid.
  • NMR (D&sub2;O) d ( DO = 4,80): 3,16 (1H, d, J = 17,6 Hz), 3,59 (1H, d, J = 17,6 Hz), 3,98 (3H, s), 5,03 (2H, s), 5,28 (1H, d, J = 4,7 Hz), 5,29 (1H, d, J = 15,3 Hz), 5,34 (1H, d, J = 15,3 Hz), 5,83 (1H, d, J = 4,7 Hz), 6,99 (1H, s), 7,59 (1H, d, J = 4,3 Hz), 7,73 (1H, s), 8,04 (1H, d, J = 4,3 Hz)
    • Beispiel 51 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetamid]-3-[5-methylimidazo[5,1-b]thiazolium-6-yl]methyl-3- cephem-4-carboxylat (inneres Salz)
  • 0,025 g der Titelverbindung wurden auf gleiche Weise wie in Beispiel 1 erhalten aus 0,511 g (0,5 mMol) p-Methoxybenzyl- (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-triphenylmethoxyimino]acetamid-3-chlormethyl-3-cephem-4-carbonsäureester, 0,083 g (0,60 mMol) 5-Methylimidazo[5,1-b]thiazol (Darstellung 3) und 0,090 g (0,60 mMol) Natriumiodid.
  • NMR (D&sub2;O) d ( DO = 4,80): 2,84 (3H, s), 3,23 (1H, d, J = 17,8 Hz), 3,53 (1H, d, J = 17,8 Hz), 5,12 (1H, d, J = 15,1 Hz), 5,25 (1H, d, J = 4,7 Hz), 5,28 (1H, d, J = 15,1 Hz), 5,87 (1H, d, J = 4,7 Hz), 6,96 (1H, s), 7,48 (1H, d, J = 4,3 Hz), 7,61 (1H, s), 7,84 (1H, d, J = 4,3 Hz)
    • Beispiel 52 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamid]-3-(5-aminomethylimidazo[5,1-b]thiazolium-6- yl]methyl-3-cephem-4-carboxylat (inneres Salz)
  • 0,035 g der Titelverbindung wurden auf gleiche Weise wie in Beispiel 31 erhalten aus 0,221 g (0,4 mMol) p-Methoxybenzyl- (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxy iminoacetamid]-3-chlormethyl-3-cephem-4-carbonsäureester, 0,120 g (0,47 mMol) 5-(tert-Butoxycarbonylamino)methylimidazo[5,1-b]thiazol (Darstellung 22) und 0,070 g (0,47 mMol) Natriumiodid.
  • NMR (D&sub2;O) d ( DO = 4,80): 3,24 (1H, d, J = 18,5 Hz), 3,71 (1H, d, J = 18,5 Hz), 4,00 (3H, s), 4,95 (1H, d, J = 16,1 Hz), 5,01 (1H, d, J = 16,1 Hz), 5,24 (1H, d, J = 15,2 Hz), 5,28 (1H, d, J = 4,8 Hz), 5,70 (1H, d, J = 15,2 Hz), 5,84 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,68 (1H, d, J = 4,4 Hz), 7,68 (1H, s), 8,12 (1H, d, J = 4,4 Hz)
    • Beispiel 53 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamid]-3-(5-hydroxymethyl-3-methylimidazo[5,1-b]- thiazolium-6-yl]methyl-3-cephem-4-carboxylat (inneres Salz)
  • 0,062 g der Titelverbindung wurden auf gleiche Weise wie in Beispiel 31 erhalten aus 0,277 g (0,5 mMol) p-Methoxybenzyl- (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamid]-3-chlormethyl-3-cephem-4-carbonsäureester, 0,101 g (0,60 mMol) 5-Hydroxymethyl-3-methylimidazo[5,1- b]thiazol (Darstellung 24) und 0,090 g (0,60 mMol) Natriumiodid.
  • NMR (D&sub2;O) d ( DO = 4,80): 2,70 (3H, s), 3,21 (1H, d, J = 17,7 Hz), 3,53 (1H, d, J = 17,7 Hz); 4,08 (1H, s), 5,22 (2H, s), 5,25 (1H, d, J = 4,9 Hz), 5,30 (1H, d, J = 14,9 Hz), 5,38 (1H, d, J = 14,9 Hz), 5,87 (1H, d, J = 4,9 Hz), 7,18 (1H, s), 7,76 (1H, s)
    • Beispiel 54 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamid]-3-[5-(formylamino)methyl-3-methylimidazo- [5,1-b]-thiazolium-6-yl]methyl-3-cephem-4-carboxylat (inneres Salz)
  • 0,045 g der Titelverbindung wurden auf gleiche Weise wie in Beispiel 31 erhalten aus 0,221 g (0,4 mMol) p-Methoxybenzyl- (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamid]-3-chlormethyl-3-cephem-4-carbonsäureester, 0,098 g (0,50 mMol) 5-(Formylamino)methyl-3-methylimidazo- [5,1-b]thiazol (Darstellung 25) und 0,075 g (0,50 mMol) Natriumiodid.
  • NMR (D&sub2;O) d ( DO = 4,80): 2,70 (3H, s), 3,12 (1H, d, J = 17,9 Hz), 3,58 (1H, d, J = 17,9 Hz), 4,05 (1H, s), 5,06 (1H, d, J = 17,0 Hz), 5,13 (1H, d, J = 17,0 Hz), 5,27 (1H, d, J = 4,8 Hz), 5,32 (2H, s), 5,85 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,14 (1H, s), 7,71 (1H, s), 8,17 (1H, s)
    • Beispiel 55 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-ethoxyiminoacetamid]-3-[5-(formylamino)methyl-3-methylimidazo- [5,1-b]thiazolium-6-yl]methyl-3-cephem-4-carboxylat (inneres Salz)
  • 0,051 g der Titelverbindung wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 31 erhalten aus 0,227 g (0,4 mMol) p-Methoxybenzyl-(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2- ethoxyiminoacetamid]-3-chlormethyl-3-cephem-4-carbonsäureester, 0,098 g (0,50 mMol) 5-(Formylamino)methyl-3-methylimidazo[5,1-b]thiazol (Darstellung 25) und 0,075 g (0,50 mMol) Natriumiodid.
  • NMR (D&sub2;O) d ( DO = 4,80): 1,30 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,69 (3H, s), 3,13 (1H, d, J = 17,9 Hz), 3,58 (1H, d, J = 17,9 Hz), 4,32 (2H, q, J = 7,1 Hz), 5,06 (1H, d, J = 17,1 Hz), 5,12 (1H, d, J = 17,1 Hz), 5,27 (1H, d, J = 4,8 Hz), 5,32 (2H, s), 5,85 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,14 (1H, s), 7,71 (1H, s), 8,17 (1H, s)
    • Beispiel 56 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-ethoxyiminoacetamid]-3-[3,5-(1-oxo-2-azapropano)imidazo[5,1-b]- thiazolium-6-yl]methyl-3-cephem-4-carboxylat (inneres Salz)
  • Zu 0,170 g (0,3 mMol) p-Methoxybenzyl-(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5- amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-ethoxyiminoacetamid]-3- chlormethyl-3-cephem-4-carbonsäureester und 0,060 g (0,40 mMol) Natriumoidid wurden 5 ml Aceton zugegeben, und die Mischung wurde von Licht abgeschirmt und bei Raumtemperatur unter Argonatmosphäre 30 Minuten gerührt. Die Reaktionslösung wurde unter vermindertem Druck zur Trockne konzentriert. Zu diesem Rückstand wurden 30 ml Methylenchlorid und 20 ml einer 2%igen wäßrigen Natriumthiosulfatlösung zugegeben, und die Mischung wurde sorgfältig gerührt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne unter vermindertem Druck konzentriert. Zu dem Rückstand wurden 0,078 g (0,44 mMol) 3,5-(1-Oxo-2- azapropano)imidazo[5,1-b]thiazol (Darstellung 21) und 5 ml N,N-Dimethylformamid zugegeben, und die von Licht abgeschirmte Lösung wurde bei Raumtemperatur unter Argonatmosphäre 16 Stunden gerührt. Die Reaktionslösung wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mit 30 ml Ethylacetat zerrieben. Der Niederschlag wurde mittels Filtration gesammelt, an Luft getrocknet und anschließend in 50 ml Methanol gelöst. Zu dieser Lösung wurden 20 ml einer 2 N-wäßrigen Natriumtrifluoracetatlösung, deren pH auf 6 mittels einer kleinen Menge Trifluoressigsäure eingestellt worden war, zugegeben. Die Mischung wurde gerührt und anschließend auf etwa 15 ml unter vermindertem Druck konzentriert. Der Niederschlag wurde mittels Filtration gesammelt und unter vermindertem Druck getrocknet. Dazu wurden aufeinanderfolgend 1 ml Anisol und 6 ml Trifluoressigsäure unter Eiskühlung zugegeben, und die Mischung wurde 1 Stunde gerührt. Zu der Reaktionslösung wurden 50 ml Isopropylether, welcher zuvor auf -10ºC abgekühlt worden war, zugegeben. Der Niederschlag wurde gesammelt, unter vermindertem Druck getrocknet und anschließend in 20 ml Wasser suspendiert. Natriumhydrogencarbonat wurde zu der Suspension unter gutem Rühren zugegeben, um den pH auf 7,5 einzustellen. Es wurde mittels Säulenchromatographie unter Verwendung von 30 ml Diaion HP 20-Harz gereinigt, wobei mit 100 ml Wasser, 100 ml einer 10%igen wäßrigen Methanollösung, 100 ml einer 20%igen wäßrigen Methanollösung und 100 ml einer 30%igen wäßrigen Methanollösung eluiert wurde. Eine die gewünschte Verbindung enthaltende Fraktion wurde zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wurde weiterhin mittels Säulenchromatographie unter Verwendung von 200 ml Sephadex LH 20 gereinigt, wobei mit 100 ml einer 50%igen wäßrigen Methanollösung eluiert und unter vermindertem Druck konzentriert wurde und anschließend gefriergetrocknet wurde, um 0,035 g der Titelverbindung zu ergeben.
  • NMR (D&sub2;O) d ( DO = 4,80): 1,32 (3H, t, J = 7,1 Hz), 3,25 (1H, d, J = 17,7 Hz), 3,62 (1H, d, J = 17,7 Hz), 4,34 (2H, q, J = 7,1 Hz), 5,17 (1H, d, J = 15,2 Hz), 5,19 (1H, d, J = 16 Hz), 5,25 (1H, d, J = 15,2 Hz), 5,28 (1H, d, J = 4,7 Hz), 5,30 (1H, d, J = 16 Hz), 5,86 (1H, d, J = 4,7 Hz), 7,71 (1H, s), 8,11 (1H, d)
    • Beispiel 57 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-ethoxyiminoacetamid]-3-[5-[(S)-1-(formylamino)ethyl]imidazo[5,1-b]- thiazolium-6-yl]methyl-3-cephem-4-carboxylat (inneres Salz)
  • 0,068 g der Titelverbindung wurden auf gleiche Weise wie in Beispiel 31 erhalten aus 0,227 g (0,4 mMol) p-Methoxybenzyl- (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-ethoxyiminoacetamid]-3-chlormethyl-3-cephem-4-carbonsäureester, 0,098 g (0,50 mMol) 5-[(S)-1-(Formylamino)ethyl]imidazo[5,1- b]thiazol (Darstellung 17) und 0,075 g (0,50 mMol) Natriumiodid.
  • NMR (D&sub2;O) d ( DO = 4,80): 1,29 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,68 (3H, d, J = 7,2 Hz), 3,24 (1H, d, J = 18,0 Hz), 3,58 (1H, d, J = 18,0 Hz), 4,32 (2H, q, J = 7,1 Hz), 5,27 (1H, d, J = 4,7 Hz), 5,31 (1H, d, J = 15,1 Hz), 5,38 (1H, d, J = 15,1 Hz), 5,64 (1H, q, J = 7,2 Hz), 5,86 (1H, d, J = 4,7 Hz), 7,58 (1H, d, J = 4,4 Hz), 7,73 (1H, s), 7,97 (1H, d, J = 4,4 Hz), 8,14 (1H, s)
    • Beispiel 58 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(ethoxyimino)acetamid]-3-[5-[(R)-1-(formylamino)ethyl]imidazo- [5,1-b]- thiazolium-6-yl]methyl-3-cephem-4-carboxylat (inneres Salz)
  • 0,052 g der Titelverbindung wurden auf gleiche Weise wie in Beispiel 31 erhalten aus 0,227 (0,4 mMol) p-Methoxybenzyl- (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-ethoxyiminoacetamid]-3-chlormethyl-3-cephem-4-carbonsäureester, 0,098 g (0,50 mMol) 5-[(R)-1-(Formylamino)ethyl]imidazo[5,1- b]thiazol (Darstellung 18) und 0,075 g (0,50 mMol) Natriumiodid.
  • NMR (D&sub2;O) d ( DO = 4,80): 1,31 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,69 (3H, d, J = 7,2 Hz), 3,25 (1H, d, J = 17,7 Hz), 3,49 (1H, d, J = 17,7 Hz), 4,33 (2H, q, J = 7,1 Hz), 5,25 (1H, d, J = 4,7 Hz), 5,33 (1H, d, J = 15,3 Hz), 5,49 (1H, d, J = 15,3 Hz), 5,59 (1H, q, J = 7,2 Hz), 5,87 (1H, d, J = 4,7 Hz), 7,60 (1H, d, J = 4,5 Hz), 7,70 (1H, s), 7,98 (1H, d, J = 4,5 Hz), 8,12 (1H, s)
    • Beispiel 59 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(2- hydroxyethoxyimino)acetamid]-3-imidazo[5,1-b]-thiazolium-6- yl]methyl-3-cephem-4-carboxylat (inneres Salz)
  • Zu einer Lösung aus 0,375 g (0,45 mMol) p-Methoxybenzyl- (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(2- hydroxyethoxyimino)acetamid]-3-chlormethyl-3-cephem-4- carbonsäureester in 5 ml Aceton wurden 0,068 g (0,55 mMol) Imidazo[5,1-b]thiazol (Darstellung 1) und 0,082 g (0,55 mMol) Natriumiodid zugegeben, und die von Licht abgeschirmte Mischung wurde bei Raumtemperatur unter Argonatmosphäre 18 Stunden gerührt. Zu der Reaktionslösung wurden 50 ml Methylenchlorid und 30 ml 2 N Natriumtrifluoracetat, deren pH auf 6 mittels einer kleinen Menge Trifluoressigsäure eingestellt worden war, zugegeben, und die Mischung wurde sorgfältig gerührt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend zur Trockne konzentriert. Zu dem Rückstand wurde aufeinanderfolgend 1 ml Anisol und 6 ml Trifluoressigsäure unter Eiskühlung zugegeben, und die Mischung wurde 1 Stunde gerührt. Zu der Reaktionslösung wurden 50 ml Isopropylether, welcher auf -10ºC abgekühlt worden war, zugegeben. Der Niederschlag wurde mittels Filtration gesammelt, unter vermindertem Druck getrocknet und anschließend in 20 ml Wasser suspendiert. Natriumhydrogencarbonat wurde unter gutem Rühren zu der Suspension zur Einstellung des pH auf 7,5 zugegeben. Es wurde mittels Säulenchromatographie unter Verwendung von 30 ml Diaion HP 20- Harz gereinigt, wobei mit 100 ml Wasser, 100 ml einer 10%igen wäßrigen Methanollösung, 100 ml einer 20%igen wäßrigen Methanollösung und 100 ml einer 30%igen wäßrigen Methanollösung eluiert wurde. Eine die gewünschte Verbindung enthaltende Fraktion wurde zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wurde weiterhin mittel Säulenchromatographie unter Verwendung von 200 ml Sephadex LH 20 gereinigt, wobei mit einer 50%igen wäßrigen Methanollösung eluiert und anschließend unter vermindertem Druck konzentriert und dann gefriergetrocknet wurde, um 0,0135 g der Titelverbindung zu erhalten.
  • NMR (D&sub2;O) d ( DO = 4,80): 3,24 (1H, d, J = 18, 0 Hz), 3,64 (1H, d, J = 18,0 Hz), 3,85-3,92 (2H, m), 4,35-4,44 (2H, m), 5,14 (1H, d, J = 14,6 Hz), 5,27 (1H, d, J = 4,7 Hz), 5,30 (1H, d, J = 14,6 Hz), 5,89 (1H, d, J = 4,7 Hz), 4,53 (1H, d, J = 4,3 Hz), 7,76 (1H, s), 7,93 (1H, d, J = 4,3 Hz), 9,36 (1H, s)
    • Beispiel 60 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2- (ethoxyimino)acetamid]-3-[5-(trifluoracetylamino)methylimidazo[5,1-b]-thiazolium-6-yl]methyl-3-cephem-4-carboxylat (inneres Salz)
  • 0,042 g der Titelverbindung wurden auf gleiche Weise wie in Beispiel 31 erhalten aus 0,227 g (0,4 mMol) p-Methoxybenzyl- (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-ethoxyiminoacetamid]-3-chlormethyl-3-cephem-4-carbonsäureeste, 0,125 g (0,50 mMol) 5-(Trifluoracetylamino)methylimidazo[5,1-b]thiazol (Darstellung 16) und 0,075 g (0,50 mMol) Natriumiodid.
  • NMR (D&sub2;O) d ( DO = 4,80): 1,31 (3H, t, J = 7,1 Hz), 3,16 (1H, d, J = 17,7 Hz), 3,60 (1H, d, J = 17,7 Hz), 4,34 (2H, q, J = 7,1 Hz), 5,13 (2H, s), 5,28 (1H, d, J = 4,8 Hz), 5,30 (1H, d, J = 15,3 Hz), 5,37 (1H, d, J = 15,3 Hz), 5,87 (1H, d, J = 9,8 Hz), 7,63 (1H, d, J = 4,9 Hz), 7,78 (1H, s), 8,09 (1H, d, J = 4,4 Hz)
    • Beispiel 61 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(ethoxyimino)acetamid]-3-[3-carbamoyl-5-(formylamino)methylimidazo- [5,1-b]-thiazolium-6-yl]methyl-3-cephem-4-carboxylat (inneres Salz)
  • 0,075 g der Titelverbindung wurden auf gleiche Weise wie in Beispiel 56 erhalten aus 0,284 g (0,5 mMol) p-Methoxybenzyl- (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-ethoxyiminoacetamid]-3-chlormethyl-3-cephem-4-carbonsäureester, 0,134 g (0,60 mMol) 5-(Formylamino)methylimidazo[5,1-b]thiazol-3- carboxyamid (Darstellung 54) und 0,090 g (0,50 mMol) Natriumiodid.
  • NMR (D&sub2;O) d ( DO = 4,80): 1,31 (3H, t, J = 7,1 Hz), 3,18 (1H, d, J = 17,9 Hz), 3,60 (1H, d, J = 17,9 Hz), 4,33 (1H, q, J = 7,1 Hz), 5,06 (1H, d, J = 16,3 Hz), 5,16 (1H, d, J = 16,3 Hz), 5,28 (1H, d, J = 4,7 Hz), 5,35 (1H, d, J = 14,8 Hz), 5,41 (1H, d, J = 14,8 Hz), 5,87 (1H, d, J = 4,7 Hz), 7,86 (1H, s), 8,12 (1H, s), 8,25 (1H, s)
    • Beispiel 62 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(ethoxyimino)acetamid]-3-(5-carbamoylimidazo[5,1-b]-thiazolium-6- yl]methyl-3-cephem-4-carboxylat (inneres Salz)
  • 0,021 g der Titelverbindung wurden auf gleiche Weise wie in Beispiel 56 erhalten aus 1,134 g (2,0 mMol) p-Methoxybenzyl- (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-ethoxy iminoacetamid]-3-chlormethyl-3-cephem-4-carbonsäureester, 0,502 g (3,0 mMol) Imidazo[5,1-b]thiazol-3-carboxyamid (Darstellung 19) und 0,33 g (2,2 mMol) Natriumiodid.
  • NMR (D&sub2;O) d ( DO = 4,80): 1,29 (3H, t, J = 7,1 Hz), 3,27 (1H, d, J = 17,9 Hz), 3,55 (1H, d, J = 17,9 Hz), 4,31 (2H, q, J = 7,1 Hz), 5,24 (1H, d, J = 4,7 Hz), 5,42 (1H, d, J = 14,9 Hz), 5,59 (1H, d, J = 14,9 Hz), 5,86 (1H, d, J = 4,7 Hz), 7,73 (1H, d, J = 4,2 Hz), 8,02 (1H, s), 8,18 (1H, d, J = 4,2 Hz)
    • Beispiel 63 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(2- hydroxyethoxyimino)acetamid]-3-[5-(formylamino)methylimidazo- [5,1-b]-thiazolium-6-yl]methyl-3-cephem-4-carboxylat (inneres Salz)
  • 0,015 g der Titelverbindung wurden auf gleiche Weise wie in Beispiel 59 erhalten aus 0,136 g (0,16 mMol) p-Methoxybenzyl- (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-tritylamino-1,2,4-thiadiazol-3 -yl)-2-(2- hydroxyethoxy)iminoacetamid]-3-chlormethyl-3-cephem-4- carbonsäureester, 0,035 g (0,19 mMol) 5-(Formylamino)methylimidazo[5,1-b]thiazol (Darstellung 15) und 0,026 g (0,18 mMol) Natriumiodid.
  • NMR (d&sub2;O) d ( DO = 4,80): 3,15 (1H, d, J = 17,8 Hz), 3,58 (1H, d, J = 17,8 Hz), 3,85-3,95 (2H, m), 4,35-4,45 (2H, m), 50,2 (2H, s), 5,28 (1H, d, J = 4,7 Hz), 5,28 (1H, d, J = 16 Hz), 5,33 (1H, d, J = 16, Hz), 5,88 (1H, d, J = 4,7 Hz), 7,59 (1H, d, J = 4,3 Hz), 7,72 (1H, s), 8,05 (1H, d, J = 4,3 Hz), 8,20 (1H, s)
    • Beispiel 64 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(ethoxyimino)acetamid]-3-[5-(2-carbamoylethenyl)imidazo[5,1-b]- thiazolium-6-yl]methyl-3-cephem-4-carboxylat (inneres Salz)
  • 0,252 g der Titelverbindung wurden auf gleiche Weise wie in Beispiel 56 erhalten aus 0,783 g (1,38 mMol) p-Methoxybenzyl- (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-ethoxyiminoacetamid]-3-chlormethyl-3-cephem-4-carbonsäureester, 0,320 g (1,66 mMol) 2-(Imidazo[5,1-b]thiazol-5-yl)acrylamid (Darstellung 27) und 0,249 g (1,66 mMol) Natriumiodid.
  • NMR (D&sub2;O) d (HDO = 4,80): 1,30 (1H, d, J = 7,1 Hz), 3,17 (1H, d, J = 17,9 Hz), 3,55 (1H, d, J = 17,9 Hz), 4,33 (2H, q, J = 7,1 Hz), 5,24 (1H, d, J = 4,8 Hz), 5,33 (1H, d, J = 14,8 Hz), 5,37 (1H, d, J = 14,8 Hz), 5,86 (2H, d, J = 4,8 Hz), 7,01 (1H, d, J = 16,2 Hz), 7,74 (1H, d, J = 4,4 Hz), 7,76 (1H, d, J = 16,2 Hz), 7,92 (1H, s), 8,20 (1H, d, J = 4,4 Hz)
    • Beispiel 65 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(2- hydroxyethoxyimino)acetamid]-3-(3-carbamoylimidazo[5,1-b]- thiazolium-6-yl]methyl-3-cephem-4-carboxylat (inneres Salz)
  • 0,032 g der Titelverbindung wurden auf gleiche Weise wie in Beispiel 56 erhalten aus 0,136 g (0,16 mMol) p-Methoxybenzyl- (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-tritylamino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2- (hydroxyethoxyimino)acetamid]-3-chlormethyl-3-cephem-4- carbonsäureester, 0,033 g (0,2 mMol) Imidazo[5,1-b]thiazol-3- carboxyamid (Darstellung 12) und 0,030 g (0,2 mMol) Natriumiodid.
  • NMR (D&sub2;O) d (HDO = 4,80): 3,22 (1H, d, J = 17,7 Hz), 3,62 (1H, d, J = 17,7 Hz), 3,83-3,92 (2H, m), 4,32-4,42 (2H, m), 5,15 (1H, d, J = 19,6 Hz), 5,26 (1H, d, J = 9,7 Hz), 5,23 (1H, d, J = 14,6 Hz), 5,87 (1H, d, J = 4,7 Hz), 7,87 (1H, s), 8,35 (1H, s), 9,76 (1H, s)
    • Beispiel 66 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2- (fluormethoxyimino)acetamid]-3-[5-[(R)-1-(formylamino)- ethyl]imidazo[5,1-b]-thiazolium-6-yl]methyl-3-cephem-4- carboxylat (inneres Salz)
  • 0,118 g der Titelverbindung wurden auf gleiche Weise wie in Beispiel 59 erhalten aus 0,651 g (0,80 mMol) p-Methoxybenzyl- (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-tritylamino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2- (fluormethoxyimino)acetamid]-3-chlormethyl-3-cephem-4- carbonsäureester, 0,195 g (1,0 mMol) 5-[(R)-1-(Formylamino)- ethyl]imidazo[5,1-b]thiazol (Darstellung 18) und 0,15 g (1,0 mMol) Natriumiodid.
  • NMR (D&sub2;O) d (HDO = 4,80): 1,69 (1H, d, J = 7,2 Hz), 3,23 (1H, d, J = 17,8 Hz), 3,49 (1H, J = 17,8 Hz), 5,25 (1H, d, J = 4,7 Hz), 5,32 (1H, d, J = 14,9 Hz), 5,49 (1H, d, J = 14,9 Hz), 5,58 (1H, q, J = 7,2 Hz), 5,82 (2H, d, J = 54,2 Hz), 5,88 (1H, d, J = 4,7 Hz), 7,58 (1H, d, J = 4,3 Hz), 7,69 (1H, s), 7,97 (1H, d, J = 4,3 Hz), 8,11 (1H, s)
    • Beispiel 67 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamid]-3-[5-(2-hydroxyethyl)imidazo[5,1-b]- thiazolium-6-yl]methyl-3-cephem-4-carboxylat (inneres Salz)
  • Zu einer Lösung aus 433 mg (0,54 mMol) p-Methoxybenzyl- (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamid]-3-chlormethyl-3-cephem-4-carbonsäureester in 10 ml Aceton wurden aufeinanderfolgend 90 mg (0,59 mMol) Natriumiodid und 110 mg (0,65 mMol) 5-(2-Hydroxyethyl)imidazo- [5,1-b]thiazol (Darstellung 36) zugegeben, und die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand wurde in Methylenchlorid aufgelöst. Zu dieser Lösung wurde eine 2 N wäßrige Natriumtrifluoracetatlösung zugegeben, und die Mischung wurde gerührt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Zu dem Rückstand wurden 1 ml Anisol und 5 ml Trifluoressigsäure unter Eiskühlung zugegeben, und die Mischung wurde 30 Minuten gerührt. Zu der Reaktionslösung wurde kalter Isopropylether zugegeben, und die Mischung wurde zentrifugiert. Der Niederschlag wurde mit Isopropylether gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Dazu wurde eine 5%ige wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung zugegeben, um eine Lösung zu erhalten. Die Lösung wurde mittels Säulenchromatographie unter Verwendung von Diaion HP 20-Harz gereinigt, mit 200 ml Wasser, 200 ml einer 10%igen wäßrigen Methanollösung, 200 ml einer 20%igen wäßrigen Methanollösung, 200 ml einer 30%igen wäßrigen Methanollösung und 200 ml einer 40%igen wäßrigen Methanollösung eluiert. Die gewünschte Verbindung wurde weiterhin unter Verwendung einer 1 : 1-Mischung aus Methanol und Wasser gereinigt, um 63 mg (Ausbeute 21%) der Titelverbindung zu ergeben.
  • NMR (D&sub2;O) d ( DO = 4,80): 3,23 (1H, d, J = 17,7 Hz), 3,55 (1H, d, J = 17,7 Hz), 3,56 (2H, t, J = 5,6 Hz), 3,97 (2H, t, J = 5,6 Hz), 4,08 (3H, s), 5,24 (1H, d, J = 15,0 Hz), 3,97 (2H, t, J = 5,6 Hz), 4,08 (3H, s), 5,24 (1H, d, J = 15,0 Hz), 5,26 (1H, d, J = 4,7 Hz), 5,33 (1H, d, J = 15,0 Hz), 5,88 (1H, d, J = 4,7 Hz), 7,53 (1H, d, J = 4,3 Hz), 7,70 (1H, s), 7,95 (1H, d, J = 4,3 Hz)
    • Beispiel 68 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamid]-3-[5-(2-formylaminoethyl)imidazo[5,1-b]- thiazolium-6-yl]methyl-3-cephem-4-carboxylat (inneres Salz)
  • 42 mg (Ausbeute 24%) der Titelverbindung wurden auf gleiche Weise wie in Beispiel 67 erhalten aus 238 mg (0,30 mMol) p- Methoxybenzyl-(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3- yl)-2-methoxyiminoacetamid]-3-chlormethyl-3-cephem-4- carbonsäureester, 82 mg (0,42 mMol) 5-(2-Formylaminoethyl)- imidazo[5,1-b]thiazol (Darstellung 37) und 54 mg (0,36 mMol) Natriumiodid.
  • NMR (D&sub2;O) d ( DO = 4,80): 3,27 (1H, d, J = 17,9 Hz), 3,63 (5H, m), 4,08 (3H, s), 5,28 (1H, d, J = 5,6 Hz), 5,30 (2H, s), 5,88 (1H, d, J = 5,6 Hz), 7,56 (1H, d, J = 3,8 Hz), 7,7 (1H, s), 7,95 (1H, s), 7,97 (1H, d, J = 3,8 Hz)
    • Beispiel 69 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamid]-3-[5-carboxyimidazo[5,1-b]-thiazolium-6- yl]methyl-3-cephem-4-carboxylat (inneres Salz)
  • 238 mg (0,30 mMol) p-Methoxybenzyl-(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-amino- 1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamid]-3-chlormethyl- 3-cephem-4-carbonsäureester, wurden in 5 ml Aceton gelöst. Zu dieser Lösung wurden 54 mg (0,36 mMol) Natriumiodid zugegeben, und die Mischung wurde 30 Minuten gerührt. Das Aceton wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde in 2 ml N,N-Dimethylformamid (DMF) aufgelöst. Zu dieser Lösung wurde eine Lösung aus 501 mg (1,50 mMol) Diphenylmethylimidazo[5,1-b]thiazol-5-carbonsäureester (Darstellung 29) in 1 ml DMF zugegeben, und die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Zu der Reaktionslösung wurde eine 2 N wäßrige Natriumtrifluoracetatlösung zugegeben, und die Mi schung wurde gerührt. Der Niederschlag wurde mit einer wäßrigen 2 N Natriumtrifluoracetatlösung gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Zu dem Rückstand wurden 1 ml Anisol und 5 ml Trifluoressigsäure unter Eiskühlung zugegeben, und die Mischung wurde 1 Stunde gerührt. Dazu wurde kalter Isopropylether gegeben, und die Mischung zentrifugiert. Der Niederschlag wurde mit Isopropylether gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Dazu wurde eine 5%ige wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung zum Erhalt einer Lösung zugegeben. Die Lösung wurde mittels Säulenchromatographie unter Verwendung von Diaion HP 20-Harz gereinigt, wobei mit 200 ml Wasser, 200 ml einer wäßrigen 10%igen Methanollösung, 200 ml einer wäßrigen 20%igen Methanollösung, 200 ml einer wäßrigen 30%igen Methanollösung und 200 ml einer wäßrigen 40%igen Methanollösung eluiert wurde. Der Rückstand wurde weiterhin mittels Säulenchromatographie unter Verwendung von Sephadex LH 20 gereinigt, wobei mit einer 1 : 1-Mischung aus Methanol und Wasser eluiert wurde, um 7 mg der Titelverbindung zu erhalten.
  • NMR (D&sub2;O) d (HDO = 4,80): 3,26 (1H, d, J = 18,2 Hz), 3,66 (1H, d, J = 18,2 Hz), 4,08 (3H, s), 5,16 (1H, d, J = 14,4 Hz), 5,28 (1H, d, J = 4,7 Hz), 5,22 (1H, d, J = 14,4 Hz), 5,89 (1H, d, J = 4,7 Hz), 7,56 (1H, d, J = 4,2 Hz), 7,78 (1H, s), 7,95 (1H, d, J = 4,2 Hz)
    • Beispiel 70 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-Amino-1,2,9-thiadiazol-3-yl)-2-ethoxyiminoacetamid]-3-[5-(2-hydroxyethyl)imidazo[5,1-b]- thiazolium-6-yl]methyl-3-cephem-4-carboxylat (inneres Salz)
  • Zu einer Lösung aus 160 m (0,30 mMol) p-Methoxybenzyl- (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamid]-3-chlormethyl-3-cephem-4-carbonsäureester, in 3 ml Aceton wurden 60 mg (0,36 mMol) 5-(2-Hydroxyethyl)imi dazo[5,1-b]thiazol (Darstellung 36) und 54 mg (0,36 mMol) Natriumiodid zugegeben, und die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand wurde in Methanol aufgelöst. Zu dieser Lösung wurde eine wäßrige 2 N Natriumtrifluoracetatlösung zugegeben. Die Mischung wurde gerührt und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Niederschlag wurde mit einer wäßrigen 2 N Natriumtrifluoracetatlösung gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Es wurden 1 ml Anisol und 5 ml Trifluoressigsäure unter Eiskühlung zugegeben, und die Mischung wurde 30 Minuten gerührt. Zu der Reaktionslösung wurde kalter Isopropylether zugegeben, und die Mischung wurde zentrifugiert. Der Niederschlag wurde mit Isopropylether gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Dazu wurde eine wäßrige 5%ige Natriumhydrogencarbonatlösung zum Erhalt einer Lösung zugegeben. Die Lösung wurde mittels Säulenchromatographie unter Verwendung von Diaion HP 20-Harz gereinigt, wobei mit 200 ml Wasser, 200 ml einer wäßrigen 10%igen Methanollösung, 200 ml einer 20%igen wäßrigen Methanollösung, 200 ml einer 30%igen wäßrigen Methanollösung und 200 ml einer wäßrigen 40%igen Methanollösung eluiert wurde. Eine die gewünschte Verbindung enthaltende Fraktion wurde zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wurde weiterhin mittels Säulenchromatographie unter Verwendung von Sephadex LH 20 gereinigt, wobei mit einer 1 : 1-Mischung aus Methanol und Wasser eluiert wurde, um 16 mg (Ausbeute 9%) der Titelverbindung zu erhalten.
  • NMR (D&sub2;O) d ( DO = 4,80): 1,33 (3H, t, J = 7,1 Hz), 3,28 (1H, d, J = 18,1 Hz), 3,56 (2H, t, J = 0,8 Hz), 3,98 (2H, t, J = 5,4 Hz), 4,36 (2H, q, J = 6,9 Hz), 5,31 (1H, d, J = 4,8 Hz), 5,31 (1H, d, J = 19,8 Hz), 5,40 (1H, d, J = 14,8 Hz), 5,92 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,55 (1H, d, J = 4,4 Hz), 7,70 (1H, s), 7,96 (1H, d, J = 4,4 Hz)
    • Beispiel 71 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-ethoxyiminoacetamid]-3-[5-(2-formylaminoethyl)imidazo[5,1-b]- thiazolium-6-yl]methyl-3-cephem-4-carboxylat (inneres Salz)
  • 27 mg (Ausbeute 15%) der Titelverbindung wurden auf gleiche Weise wie in Beispiel 70 erhalten aus 169 mg (0,30 mMol) p- Methoxybenzyl-(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3- yl)-2-ethoxyiminoacetamid]-3-chlormethyl-3-cephem-4- carbonsäureester, 76 mg (0,39 mMol) 5-(2-Formylaminoethyl)- imidazo[5,1-b]thiazol (Darstellung 37) und 54 mg (0,36 mMol) Natriumiodid.
  • NMR (D&sub2;) d ( DO = 4,80): 1,33 (3H, t, J = 7,1 Hz), 3,28 (1H, d, J = 18,7 Hz), 3,63 (5H, m), 4,36 (2H, q, J = 7,1 Hz), 5,28 (1H, d, J = 4,8 Hz), 5,31 (2H, s), 5,88 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,56 (1H, d, J = 4,3 Hz), 7,70 (1H, s), 7,97 (ZH, d, J = 4,3 Hz)
    • Beispiel 72 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-ethoxyiminoacetamid]-3-[5-cyanoimidazo[5,1-b]-thiazolium-6-yl]- methyl-3-cephem-4-carboxylat (inneres Salz)
  • Zu einer Lösung aus 283 mg (0,50 mMol) p-Methoxybenzyl- (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-ethoxyiminoacetamid]-3-chlormethyl-3-cephem-4-carbonsäureester, in 10 ml Aceton wurden 90 mg (0,60 mMol) Natriumiodid zugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt. Das Aceton wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wurde in Methylchlorid aufgelöst. Die Lösung wurde mit einer kleinen Menge Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumcarbonat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in 5 ml DMF aufgelöst. Zu dieser Lösung wurde eine Lösung aus 372 mg (2,50 mMol) 5-Cyanoimidazo[5,1-b]thiazol (Darstellung 28) in 1 ml DMF zugegeben, und die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Zu der Reaktionslösung wurde eine wäßrige 2 N Natriumtrifluoracetatlösung zugegeben, und die Mischung wurde gerührt. Der Niederschlag wurde mit einer wäßrigen 2 N Natriumtrifluoracetatlösung gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Es wurden 1 ml Anisol und 5 ml Trifluoressigsäure unter Eiskühlung zugegeben, und die Mischung wurde 1 Stunde gerührt. Zu der Reaktionslösung wurde kalter Isopropylether zugegeben, und die Mischung wurde zentrifugiert. Der Niederschlag wurde mit Isopropylether gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Dazu wurde eine 5%ige wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung zugegeben, um eine Lösung zu erhalten. Die Lösung wurde mittels Säulenchromatographie unter Verwendung von Diaion HP 20-Harz gereinigt, wobei mit 200 ml Wasser, 200 ml einer wäßrigen 10%igen Methanollösung, 200 ml einer wäßrigen 20%igen Methanollösung, 200 ml einer wäßrigen 30%igen Methanollösung und 200 ml einer wäßrigen 40%igen Methanollösung eluiert wurde. Eine die gewünschte Verbindung enthaltende Fraktion wurde zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wurde weiterhin mittels Säulenchromatographie unter Verwendung von Sephadex LH 20 gereinigt, wobei mit einer 1 : 1- Mischung aus Methanol und Wasser eluiert wurde, um 7 mg der Titelverbindung zu ergeben.
  • NMR (D&sub2;O) d ( DO = 4,80): 1,33 (3H, t, = 5,1 Hz), 3,34 (1H, d, J = 18,7 Hz), 3,69 (1H, d, J = 18,7 Hz), 4,36 (2H, q, J = 5,1 Hz), 5,31 (1H, d, J = 4,9 Hz), 5,45 (1H, d, J = 15,2 Hz), 5,56 (1H, d, J = 15,2 Hz), 5,91 (1H, d, J = 4,9 Hz), 8,04 (1H, d, J = 3,8 Hz), 8,30 (1H, s), 8,37 (1H, d, J = 3,8 Hz)
    • Beispiel 73 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-ethoxyiminoacetamid]-3-[5-(acetylamino)imidazo[5,1-b]-thiazolium-6- yl]methyl-3-cephem-4-carboxylat (inneres Salz)
  • 42 mg (Ausbeute 23%) der Titelverbindung wurden auf gleiche Weise wie in Beispiel 72 erhalten aus 169 mg (0,30 mMol) p- Methoxybenzyl-(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3- yl)-2-ethoxyiminoacetamid]-3-chlormethyl-3-cephem-4- carbonsäureester, 76 mg (0,39 mMol) 5-(Acetylamino)imidazo- [5,1-b]thiazol (Darstellung 30) und 54 mg (0,36 mMol) Natriumiodid.
  • NMR (D&sub2;O) d (HDO = 4,80): 1,33 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,02 (3H, s), 3,15 (1H, d, J = 17,8 Hz), 3,59 (1H, d, J = 17,8 Hz), 4,35 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,95 (2H, d, J = 2,7 Hz), 5,28 (1H, d, J = 15,1 Hz), 5,29 (1H, d, J = 4,8 Hz), 5,36 (1H, d, J = 15,1 Hz), 5,88 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,59 (1H, d, J = 4,2 Hz), 7,74 (1H, s), 8,04 (1H, d, J = 4,2 Hz)
    • Beispiel 74 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-ethoxyiminoacetamid]-3-[5-ureidomethylimidazo[5,1-b]-thiazolium-6- yl]methyl-3-cephem-4-carboxylat (inneres Salz)
  • Zu einer Lösung aus 142 mg (0,25 mMol) p-Methoxybenzyl- (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(ethoxyimino)acetamid]-3-chlormethyl-3-cephem-4-carbonsäureester in 3 ml Aceton wurden 41 mg (0,28 mMol) Natriumiodid zugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt. Das Aceton wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wurde in Methylenchlorid aufgelöst. Die Lösung wurde mit einer kleinen Menge einer gesättigten wäßrigen Natriumthiosulfat und einer gesättigten Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter ver mindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in 1 ml DMF aufgelöst. Zu dieser Lösung wurde eine Lösung aus 59 mg (0,3 mMol) 5-Ureidomethylimidazo[5,1-b]thiazol (Darstellung 31) in 1 ml DMF zugegeben, und die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Zu der Reaktionslösung wurde eine wäßrige 2 N Natriumtrifluoracetatlösung zugegeben, und die Mischung wurde gerührt. Der Niederschlag wurde mit einer wäßrigen 2 N Natriumtrifluoracetatlösung gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Dazu wurden 1 ml Anisol und 5 ml Trifluoressigsäure unter Eiskühlung zugegeben, und die Mischung wurde 1 Stunde gerührt. Zu der Reaktionslösung wurde kalter Isopropylether zugegeben, und die Mischung wurde zentrifugiert. Der Niederschlag wurde mit Isopropylether gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Dazu wurde eine wäßrige 5%ige Natriumhydrogencarbonatlösung zugegeben, um eine Lösung zu erhalten. Die Lösung wurde mittels Säulenchromatographie unter Verwendung von Diaion HP 20-Harz gereinigt, wobei mit 200 ml Wasser, 200 ml einer wäßrigen 10%igen Methanollösung, 200 ml einer wäßrigen 20%igen Methanollösung, 200 ml einer wäßrigen 30%igen Methanollösung und 200 ml einer wäßrigen 40%igen Methanollösung eluiert wurde. Eine die gewünschte Verbindung enthaltende Fraktion wurde zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wurde weiterhin mittels Säulenchromatographie unter Verwendung von Sephadex LH 20 gereinigt, wobei mit einer 1 : 1-Mischung aus Methanol und Wasser eluiert wurde, um 48 mg (Ausbeute 31%) der Titelverbindung zu erhalten.
  • NMR (D&sub2;O) d (HDO = 4,80): 1,33 (3H, t, J = 7,0 Hz), 3,17 (1H, d, J = 17,6 Hz), 3,55 (1H, d, J = 17,6 Hz), 4,36 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,87 (2H, s), 5,28 (1H, d, J = 3,7 Hz), 5,31 (2H, s), 5,88 (1H, d, J = 3,7 Hz), 7,57 (1H, d, J = 4,3 Hz), 7,73 (1H, s), 8,04 (1H, d, J = 4,3 Hz)
    • Beispiel 75 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-ethoxyiminoacetamid]-3-[5-methoxymethylimidazo[5,1-b]-thiazolium-6- yl] methyl-3-cephem-4-carboxylat (inneres Salz)
  • 38 mg (Ausbeute 27%) der Titelverbindung wurden auf gleiche Weise wie in Beispiel 74 erhalten aus 142 mg (0,25 mMol) p- Methoxybenzyl-(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3- yl)-2-ethoxyiminoacetamid]-3-chlormethyl-3-cephem-4- carbonsäureester, 46 mg (0,28 mMol) 5-Methoxymethylimidazo- [5,1-b]thiazol (Darstellung 35) und 41 mg (0,28 mMol) Natriumiodid.
  • NMR (D&sub2;O) d ( DO = 4,80): 1,33 (3H, t, J = 7,1 Hz), 3,23 (1H, d, J = 17,4 Hz), 3,50 (3H, s), 3,53 (1H, d, J = 17,4 Hz), 4,36 (2H, q, J = 7,1 Hz), 5,11 (2H, s), 5,29 (1H, d, J = 15,5 Hz), 5,26 (1H, d, J = 4,7 Hz), 5,31 (1H, d, J = 15,5 Hz), 5,89 (1H, d, J = 4,7 Hz), 7,63 (1H, d, J = 6,2 Hz), 7,84 (1H, s), 8,06 (1H, d, J = 6,2 Hz)
    • Beispiel 76 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-fluormethoxyiminoacetamid]-3-[5-(2-hydroxyethyl)imidazo[5,1-b]- thiazolium-6-yl]methyl-3-cephem-4-carboxylat (inneres Salz)
  • 48 mg (Ausbeute 19%) der Titelverbindung wurden auf gleiche Weise wie in Beispiel 74 erhalten aus 349 m (0,43 mMol) p- Methoybenzyl-(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-tritylamino-1,2,4- thiadiazol-3-yl)-2-fluormethoxyiminoacetamid]-3-chlormethyl- 3-cephem-4-carbonsäureester, 81 mg (0,47 mMol) 5-(2- Hydroxyethyl)imidazo[5,1-b]thiazol (Darstellung 36) und 64 mg (0,43 mMol) Natriumiodid.
  • NMR (D&sub2;O) d ( DO = 4,80): 3,23 (1H, d, J = 17,6 Hz), 3,57 (3H, m), 3,98 (2H, t, J = 7,9 Hz), 5,23 (1H, d, J = 15,4 Hz), 5,29) 1H, d, J = 9,9 Hz), 5,86 (2H, d, J = 59,3 Hz), 5,91 (1H, d, J = 4,4 Hz), 7,54 (1H, d, J = 3,1 Hz), 7,70 (1H, s), 7,96 (1H, d, J = 3,1 Hz)
    • Beispiel 77 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2- fluormethoxyiminoacetamid]-3-[5-ureidomethylimidazo[5,1-b]- thiazolium-6-yl]methyl-3-cephem-4-carboxylat (inneres Salz)
  • 82 mg (Ausbeute 45%) der Titelverbindung wurden auf gleiche Weise wie in Beispiel 74 erhalten aus 242 mg (0,30 mMol) p- Methoxybenzyl-(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-tritylamino-1,2,4- thiadiazol-3-yl)-2-fluormethoxyiminoacetamid]-3-chlormethyl- 3-cephem-4-carbonsäureester, 71 mg (0,36 mMol) 5-Ureidomethylimidazo[5,1-b]thiazol (Darstellung 31) und 49 mg (0,30 mMol) Natriumiodid.
  • NMR (D&sub2;O) d ( DO = 4,80): 3,17 (1H, d, J = 17,7 Hz), 3,55 (1H, d, J = 17,7 Hz), 4,87 (2H, s), 5,29 (1H, d, J = 9,9 Hz), 5,31 (2H, s), 5,84 (2H, d, J = 54,1 Hz), 5,90 (1H, d, J = 4,9 Hz), 7,58 (1H, d, J = 4,4 Hz), 7,74 (1H, s), 8,04 (1H, J = 4,4 Hz)
    • Beispiel 78 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-ethoxyiminoacetamid]-3-[5-dimethoxymethylimidazo[5,1-b]-thiazolium- 6-yl]methyl-3-cephem-4-carboxylat (inneres Salz)
  • 40 mg der Titelverbindung wurden auf gleiche Weise wie in Beispiel 74 erhalten aus 195 mg (0,35 mMol) p-Methoxybenzyl- (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-ethoxyiminoacetamid]-3-chlormethyl-3-cephem-4-carbonsäureester, 82 mg (0,41 mMol) 5-Dimethoxymethylimidazo[5,1-b]thiazol (Darstellung 32) und 52 mg (0,35 mMol) Natriumiodid.
  • NMR (D&sub2;O) d (HDO = 4,80): 1,33 (3H, t, J = 7,0 Hz), 3,22 (1H, d, J 17,8 Hz), 3,54 (1H, d, J = 7,0 Hz), 3,51 (3H, s), 3,56 (3H, s), 4,35 (2H, q, J = 7,0 Hz), 5,26 (1H, d, J = 4,9 Hz), 5,30 (1H, d, J = 17,2 Hz), 5,43 (1H, d, J = 17,2 Hz), 5,89 (1H, d, J = 4,9 Hz), 6,22 (1H, s), 7,61 (1H, d, J = 4,2 Hz), 7,84 (1H, s), 8,20 (1H, d, J = 4,2 Hz)
    • Beispiel 79 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-ethoxyiminoacetamid]-3-[5-formylimidazo[5,1-b]-thiazolium-6-yl]- methyl-3-cephem-4-carboxylat (inneres Salz)
  • 23 mg (0,04 mMol) (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol- 3-yl)-2-ethoxyiminoacetamid]-3-[5-dimethoxymethylimidazo[5,1- b]thiazolium-6-yl]methyl-3-cephem-4-carboxylat (inneres Salz) wurden in 2 ml 1 N Chlorwasserstoffsäure aufgelöst. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur 3 Stunden gerührt und unter vermindertem Druck konzentriert. Zu dem Rückstand wurde eine wäßrige 5%ige Natriumhydrogencarbonatlösung zur Neutralisation zugegeben. Diese Mischung wurde mittels Säulenchromatographie unter Verwendung von Diaion HP 20-Harz gereinigt, wobei mit 200 ml Wasser, 200 ml einer wäßrigen 20%igen Methanollösung, 200 ml einer wäßrigen 30%igen Methanollösung und 200 ml einer wäßrigen 40%igen Methanollösung eluiert wurde. Eine die gewünschte Verbindung enthaltende Fraktion wurde zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wurde weiterhin mittels Säulenchromatographie unter Verwendung von Sephadex LH 20 gereinigt, wobei mit einer 1 : 1-Mischung aus Methanol und Wasser eluiert wurde, um 4 mg der Titelverbindung zu erhalten.
  • NMR (DMSO-d&sub6;) d: 1,21 (3H,t, J = 6,9 Hz), 3,11 (1H, d, J = 16,6 Hz), 3,64 (1H, d, J = 16,6 Hz), 4,12 (2H, q, J = 6,9 Hz), 4,88 (1H, d, J = 15,1 Hz), 5,00 (1H, d, J = 4,8 Hz), 5,36 (1H, d, J = 15,1 Hz), 5,64 (1H, dd, J = 8,4 Hz, 4,8 Hz), 7,67 (1H, d, J = 3,9 Hz), 8,11 (2H, s), 8,21 (2H, m), 9,42 (1H, d, J = 8,4 Hz), 9,79 (1H, s)
    • Beispiel 80 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-ethoxyiminoacetamid]-3-[5-(N-methylformylamino)methylimidazo[5,1- b]-thiazolium-6-yl]methyl-3-cephem-4-carboxylat (inneres Salz)
  • 27 mg der Titelverbindung wurden auf gleiche Weise wie in Beispiel 74 erhalten aus 169 mg (0,30 mMol) p-Methoxybenzyl- (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-ethoxyiminoacetamid]-3-chlormethyl-3-cephem-4-carbonsäureester, 89 mg (0,45 mMol) 5-(N-Methylformylamino)methylimidazo[5,1- b]thiazol (Darstellung 33) und 54 mg (0,36 mMol) Natriumiodid.
  • NMR (D&sub2;O) d ( DO = 4,80): 1,32 (3H, t, J = 6,9 Hz), 2,81 (1/4 · 3H, s), 3,08 (3/4 · 3H, s), 3,14 (1/4 · 1H, d, J = 18,7 Hz), 3,16 (3/4 · 1H, d, J = 17,9 Hz), 3,57 (1/4 · 1H, d, J = 18,7 Hz), 3,60 (3/4 · 1H, d, J = 17,9 Hz), 4,34 (2H, q, J = 6,9 Hz), 5,15 (1H, d, 16,7 Hz), 5,25 (1H, d, J = 16,7 Hz), 5,28 (1H, d, J = 4,9 Hz), 5,31 (1H, d, J = 17,0 Hz), 5,38 (1H, d, J = 17,0 Hz), 7,61 (3/4 · 1H, d, J = 4,2 Hz), 7,69 (3/4 · 1H, d, J = 3,9 Hz), 7,78 (3/4 · 1H, s), 7,86 (1/4 · 1H, s), 7,96 (3/4 · 1H, d, J = 3,9 Hz), 7,98 (1/4 · 1H, d, J = 4,2 Hz), 8,14 (3/4 · 1H, s), 8,41 (1/4 · 1H, s)
    • Beispiel 81 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-ethoxyiminoacetamid]-3-[5-(1-methylureido)methylimidazo[5,1-b]- thiazolium-6-yl]methyl-3-cephem-4-carboxylat (inneres Salz)
  • 22 mg der Titelveribindung wurden auf gleiche Weise wie in Beispiel 74 erhalten aus 141 mg (0,25 mMol) p-Methoxybenzyl- (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-ethoxy iminoacetamid]-3-chlormethyl-3-cephem-4-carbonsäureester, 63 mg (0,30 mMol) 5-(1-Methylureido)methylimidazo[5,1-b]thiazol (Darstellung 34) und 41 mg (0,28 mMol) Natriumiodid.
  • NMR (D&sub2;O) d ( DO = 4,80): 1,30 (3H, t, J = 7,8 Hz), 3,05 (3H, s), 3,13 (1H, d, J = 18,1 Hz), 3,53 (1H, d, J = 18,1 Hz), 4,32 (2H, q, J = 7,8 Hz), 5,01 (2H, m), 5,25 (1H, d, J = 4,6 Hz), 5,28 (2H, s), 5,87 (1H, d, J = 4,6 Hz), 7,55 (1H, d, J = 4,0 Hz), 7,73 (1H, s), 7,89 (1H, d, J = 4,0 Hz)
    • Beispiel 82 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-fluormethoxyiminoacetamid]-3-[5-formylimidazo[5,1-b]thiazolium-6- yl]methyl-3-cephem-4-carboxylat (inneres Salz)
  • 227 mg (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2- fluormethoxyiminoacetamid]-3-[5-dimethoxymethylimidazo- [5,1-b]-thiazolium-6-yl]methyl-3-cephem-4-carboxylat (inneres Salz) wurden aus 812 mg (1,0 mMol) p-Methoxybenzyl-(6R,7R)-7- [(Z)-2-(5-tritylamino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-fluormethoxyiminoacetamid]-3-chlormethyl-3-cephem-4-carbonsäureester, 237 mg (1,20 mMol) 5-Dimethoxymethylimidazo[5,1-b]thiazol (Darstellung 32) und 163 mg (1,20 mMol) Natriumiodid auf gleiche Weise wie in Beispiel 74 erhalten. Diese Verbindung wurde 5 ml 1 N Chlorwasserstoffsäure auf gleiche Weise wie in Beispiel 79 behandelt und anschließend mittels Säulenchromatographie unter Verwendung von Diaion HP 20-Harz und Sephadex LH 20 gereinigt, um 84 mg der Titelverbindung zu ergeben.
  • NMR (DMSO-d&sub6;) d: 3,11 (1H, d, J = 17,5 Hz), 3,50 (1H, d, J = 17,5 Hz), 4,91 (1H, d, J = 13,7 Hz), 5,03 (1H, d, J = 4,9 Hz), 5,38 (1H, d, J = 13,7 Hz), 5,66 (1H, m), 5,73 (1H, d, J = 55,2 Hz), 7,67 (1H, d, J = 9,2 Hz), 8,23 (4H, m), 9,65 (1H, d, J = 8,0 Hz), 9,82 (1H, s)
    • Beispiel 83 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-ethoxyiminoacetamid]-3-[7-hydroxymethylimidazo[5,1-b]-thiazolium-6- yl]methyl-3-cephem-4-carboxylat (inneres Salz)
  • 14 mg der Titelverbindung wurden auf gleiche Weise wie in Beispiel 74 erhalten aus 110 mg (0,20 mMol) p-Methoxybenzyl- (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-tritylamino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2- fluorethoxyiminoacetamid]-3-chlormethyl-3-cephem-4-carbonsäureester, 30 mg (0,20 mMol) 7-Hydroxymethylimidazo- [5,1-b]thiazol (Darstellung 38) und 29 mg (0,20 mMol) Natriumiodid.
  • NMR (D&sub2;O) d (HDO = 4,80): 1,32 (3H, t, J = 7,0 Hz), 3,26 (1H, d, J = 17,9 Hz), 3,56 (1H, d, J = 17,9 Hz), 4,35 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,92 (2H, s), 5,27 (3H, m), 5,88 (1H, d, J = 4,7 Hz), 7,55 (1H, d, J = 3,9 Hz), 7,91 (1H, d, J = 3,9 Hz), 9,35 (1H, s)
    • Beispiel 84 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-fluorethoxyiminoacetamid]-3-[5-formylimidazo[5,1-b]thiazolium-6- yl]methyl-3-cephem-4-carboxylat (inneres Salz)
  • 30 mg der Titelverbindung wurden auf gleiche Weise wie in Beispiel 82 erhalten aus 250 mg (0,30 mMol) p-Methoxybenzyl- (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-tritylmino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2- fluorethoxyiminoacetamid]-3-chlormethyl-3-cephem-4- carbonsäureester, 72 mg (0,36 mMol) 5-Dimethoxymethylimidazo[5,1-b]thiazol (Darstellung 32) und 55 mg (0,36 mMol) Natriumiodid.
  • NMR (DMSO-d&sub6;) d: 3,07 (1H, d, J = 17,1 Hz), 3,50 (1H, d, J = 17,1 Hz), 4,28 (1H, m), 4,37 (1H, m), 4,55 (1H, m), 4,70 (1H, m), 4,94 (1H, d, J = 13,5 Hz), 5,03 (1H, d, J = 6,2 Hz), 5,38 (1H, d, J = 13,5 Hz), 5,67 (1H, dd, J = 8,8 Hz, 4,9 Hz), 7,69 (1H, d, J = 4,2 Hz), 8,16 (2H, s), 8,24 (2H, m), 9,51 (1H, d, J = 8,8 Hz), 9,82 (1H, s)
    • Beispiel 85 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(1- methylethoxyimino)acetamid]-3-(imidazo[5,1-b]-thiazolium-6- yl)methyl-3-cephem-4-carboxylat (inneres Salz)
  • Zu einer Lösung aus 0,25 g (0,3 mMol) p-Methoxybenzyl- (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-tritylamino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(1- methylethoxyimino)acetamid]-3-chlormethyl-3-cephem-4- carbonsäureester in 3 ml Aceton wurden aufeinanderfolgend 0,05 g (0,33 mMol) Natriumiodid und 0,045 g (0,36 mMol) Imidazo[5,1-b]thiazol (Darstellung 1) zugegeben, und die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde unter vermindertem Druck zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wurde in 25 ml Methylenchlorid gelöst und die Lösung wurde mit 16 ml einer wäßrigen 2 N Natriumtrifluoracetatlösung gewaschen, wobei deren pH auf 5,5-6 mittels Trifluoressigsäure eingestellt worden war. Die Methylenchloridschicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne konzentriert. Zu dem Rückstand wurden 1,1 ml Anisol zugegeben, und die Mischung wurde sorgfältig gerührt. Dazu wurden 3,7 ml Trifluoressigsäure unter Eiskühlung zugegeben, und die Mischung wurde 1 Stunde gerührt. Zu der Reaktionslösung wurden 50 ml Isopropylether, welcher auf -10ºC abgekühlt worden war, zugegeben. Der Niederschlag wurde mittels Filtration gesammelt, mit Isopropylether (2 · 50 ml) gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Der Rückstand wurde in 4 ml Wasser suspendiert. Zu dieser Suspension wurde Natriumhydrogencarbonat unter gutem Rühren zur Einstellung des pH der Suspension auf 7,5 zugegeben. Es wurde mittels Säulenchromatographie unter Verwendung von 20 ml Diaion HP 20-Harz gerei nigt, wobei mit 100 ml Wasser, 100 ml einer wäßrigen 20%igen Methanollösung und 200 ml einer wäßrigen 40%igen Methanollösung eluiert wurde. Eine Fraktion, welche die gewünschte Verbindung enthielt, wurde zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wurde weiterhin mittels Säulenchromatographie unter Verwendung von 100 ml Sephadex LH 20 gereinigt, wobei mit einer 50%igen wäßrigen Methanollösung eluiert wurde, anschließend wurde unter vermindertem Druck konzentriert und dann gefriergetrocknet, um 0,041 g (Ausbeute 24,6%) der Titelverbindung zu erhalten.
  • NMR (D&sub2;O) d ( DO = 4,80): 1,30 (6H, d, J = 6,4 Hz), 3,25 (1H, d, J = 17,9 Hz), 3,64 (1H, d, J = 17,9 Hz), 4,57 (1H, d, J = 6,4 Hz), 5,14 (1H, d, J = 14,5 Hz), 5,27 (1H, d, J = 4,9 Hz), 5,30 (1H, d, J = 14,5 Hz), 5,86 (1H, d, J = 4,9 Hz), 7,53 (1H, d, J = 4,3 Hz), 7,76 (1H, s), 7,92 (1H, d, J = 4,3 Hz), 9,37 (1H, s)
    • Beispiel 86 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(1- methylethoxyimino)acetamid]-3-(3-carbamoylimidazo[5,1-b]- thiazolium-6-yl)methyl-3-cephem-4-carboxylat (inneres Salz)
  • 0,013 g (Ausbeute 7,3%) der Titelverbindung wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 42 erhalten aus 0,25 g (0,3 mMol) p-Methoxybenzyl-(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-tritylmino-1,2,4- thiadiazol-3-yl)-2-(1-methylethoxyimino)acetamid]-3- chlormethyl-3-cephem-4-carbonsäureester, 0,093 g (0,56 mMol) Imidazo[5,1-b]thiazol-3-carboxyamid (Darstellung 11) und 0,05 g (0,33 mMol) Natriumiodid.
  • NMR (D&sub2;O) d (HDO = 4,80): 1,28 (6H, d, J = 6,3 Hz), 3,24 (1H, d, J = 18,3 Hz), 3,63 (1H, d, J = 18,3 Hz), 4,56 (1H, Quintett, J = 6,3 Hz), 5,17 (1H, d, J = 19,6 Hz), 5,27 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,88 (1H, s), 8,36 (1H, s)
    • Beispiel 87 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(1-methylethoxyimino)acetamid]-3-[5-(formylaminomethyl)imidazo- [5,1-b]thiazolium-6-yl]methyl-3-cephem-4-carboxylat (inneres Salz)
  • 0,014 g (Ausbeute 7,5%) der Titelverbindung wurden auf gleiche Weise wie in Beispiel 85 erhalten aus 0,25 g (0,3 mMol) p-Methoxybenzyl-(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-tritylamino-1,2,4- thiadiazol-3-yl)-2-(1-methylethoxyimino)acetamid]-3- chlormethyl-3-cephem-4-carbonsäureester, 0,132 g (0,73 mMol) 5-(Formylaminomethyl)imidazo[5,1-b]thiazol (Darstellung 14) und 0,05 g (0,33 mMol) Natriumiodid.
  • NMR (D&sub2;O) d (HDO = 4,80): 1,30 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,31 (3H, d, J = 6,3 Hz), 3,16 (1H, d, J = 17,8 Hz), 3,58 (1H, d, J = 17,8 Hz), 4,58 (1H, Quintett, J = 6,3 Hz), 5,02 (2H, s), 5,28 (1H, d, J = 4,9 Hz), 5,32 (2H, s), 5,86 (1H, d, J = 4,9 Hz), 7,58 (1H, d, J = 4,4 Hz), 7,73 (1H, s), 8,04 (1H, d, J = 4,4 Hz), 8,20 (1H, s)
    • Beispiel 88 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2- (propoxyimino)acetamid]-3-(imidazo[5,1-b]-thiazolium-6- yl)methyl-3-cephem-4-carboxylat (inneres Salz)
  • 0,037 g (Ausbeute 22,2%) der Titelverbindung wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 85 erhalten aus 0,25 g (0,3 mMol) p-Methoxybenzyl-(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-tritylamino-1,2,4- thiadiazol-3-yl)-2-(propxyimino)acetamid]-3-chlormethyl-3- cephem-4-carbonsäureester, 0,045 g (0,36 mMol) Imidazo[5,1- b]thiazol (Darstellung 1) und 0,05 g (0,33 mMol) Natriumiodid.
  • NMR (D&sub2;O) d ( DO = 4,80): 0,89 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,70 (2H, q, J = 7,4 Hz), 3,24 (1H, d, J = 17,9 Hz), 3,64 (1H, d, J = 17,9 Hz), 4,23 (2H, t, J = 7,4 Hz), 5,13 (1H, d, J = 14,8 Hz), 5,26 (1H, d, J = 4,7 Hz), 5,31 (1H, d, J = 14,8 Hz), 5,86 (1H, d, J = 4,7 Hz), 7,53 (1H, d, J = 4,4 Hz), 7,77 (1H, s), 7,92 (1H, d, J = 4,4 Hz), 9,37 (1H, s)
    • Beispiel 89 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2- (propoxyimino)acetamid]-3-[5-(formylaminomethyl)imidazo[5,1- b]-thiazolium-6-yl)methyl-3-cephem-4-carboxylat (inneres Salz)
  • 0,029 g (Ausbeute 15,6%) der Titelverbindung wurden auf gleiche Weise wie in Beispiel 85 erhalten aus 0,25 g (0,3 mMol) p-Methoxybenzyl-(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-tritylamino-1,2,4- thiadiazol-3-yl)-2-(propoxyimino)acetamid]-3-chlormethyl-3- cephem-4-carbonsäureester, 0,083 g (0,46 mMol) 5-(Formylaminomethyl)imidazo[5,1-b]thiazol (Darstellung 14) und 0,055 g (0,36 mMol) Natriumiodid.
  • NMR (D&sub2;O) d ( DO = 4,80): 0,90 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,71 (2H, q, J = 7,4 Hz), 3,14 (1H, d, J = 18,0 Hz), 3,58 (1H, d, J = 18,0 Hz), 4,24 (2H, t, J = 7,4 Hz), 5,02 (2H, s), 5,27 (1H, d, J = 4,7 Hz), 5,28 (1H, d, J = 14,9 Hz), 5,35 (1H, d, J = 14,9 Hz), 5,86 (1H, d, J = 4,7 Hz), 7,58 (1H, d, J = 4,3 Hz), 7,73 (1H, s), 8,03 (1H, d, J = 4,3 Hz), 8,20 (1H, s)
    • Beispiel 90 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2- (propoxyimino)acetamid]-3-(3-carbamoylimidazo[5,1-b]- thiazolium-6-yl)methyl-3-cephem-4-carboxylat (inneres Salz)
  • 0,074 g (Ausbeute 40,9%) der Titelverbindung wurden auf gleiche Weise wie in Beispiel 42 erhalten aus 0,25 g (0,3 mMol) p-Methoxybenzyl-(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-tritylamino-1,2,4- thiadiazol-3-yl)-2-propoxyimino)acetamid]-3-chlormethyl-3- cephem-4-carbonsäureester, 0,076 g (0,46 mMol) Imidazo[5,1- b]thiazol-3-carboxyamid (Darstellung 11) und 0,055 g (0,36 mMol) Natriumiodid.
  • NMR (D&sub2;O) d ( DO = 4,80): 0,89 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,70 (2H, q, J = 7,1 Hz), 3,23 (1H, d, J = 17,9 Hz), 3,64 (1H, d, J = 17,9 Hz), 4,23 (2H, t, J = 7,1 Hz), 5,17 (1H, d, J = 14,8 Hz), 5,27 (1H, d, J = 4,7 Hz), 5,33 (1H, d, J = 14,8 Hz), 5,86 (1H, d, J = 4,7 Hz), 7,88 (1H, s), 8,37 (1H, s), 9,77 (1H, s)
    • Beispiel 91 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2- (propoxyimino)acetamid]-3-[5-(2-hydroxyethyl)imidazo[5,1-b]- thiazolium-6-yl]methyl-3-cephem-4-carboxylat (inneres Salz)
  • 0,030 g (Ausbeute 16,7%) der Titelverbindung wurden auf gleiche Weise wie in Beispiel 85 erhalten aus 0,25 g (0,3 mMol) p-Methoxybenzyl-(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-tritylamino-1,2,4- thiadiazol-3-yl)-2-propoxyimino)acetamid]-3-chlormethyl-3- cephem-4-carbonsäureester, 0,077 g (0,46 mMol) 5-(2- Hydroxyethyl)imidazo[5,1-b]thiazol (Darstellung 36) und 0,055 g (0,36 mMol) Natriumiodid.
  • NMR (D&sub2;O) d ( DO = 4,80): 0,91 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,72 (2H, q, J = 7,3 Hz), 3,21 (1H, d, J = 17,9 Hz), 3,45-3,60 (3H, m), 3,96 (2H, t, J = 7,3 Hz), 5,22 (1H, d, J = 15,1 Hz), 5,25 (1H, d, J = 4,8 Hz), 5,32 (1H, d, J = 15,1 Hz), 5,86 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,51 (1H, d, J = 4,3 Hz), 7,69 (1H, s), 7,93 (1H, d, J = 4,3 Hz)
    • Beispiel 92 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(ethoxyimino)acetamid]-3-(3-methylimidazo[5,1-b]-thiazolium-6- yl)methyl-3-cephem-4-carboxylat (inneres Salz)
  • 0,07 g (Ausbeute 36,1%) der Titelverbindung wurden auf gleiche Weise wie in Beispiel 31 erhalten aus 0,2 g (0,35 mMol) p-Methoxybenzyl-(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3- yl)-2-(ethoxyimino)acetamid]-3-chlormethyl-3-cephem-4- carbonsäureester, 0,059 g (0,42 mMol) 3-Methylimidazo[5,1- b]thiazol (Darstellung 2) und 0,064 g (0,42 mMol) Natriumiodid.
  • NMR (D&sub2;O) d ( DO = 4,80): 1,28 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,47 (3H, s), 3,23 (1H, d, J = 18,1 Hz), 3,62 (1H, d, J = 18,1 Hz), 4,30 (2H, q, J = 7,1 Hz), 5,14 (1H, d, J = 14,8 Hz), 5,25 (1H, d, J = 4,7 Hz), 5,30 (1H, d, J = 14,8 Hz), 5,84 (1H, d, J = 4,7 Hz), 7,09 (1H, s), 7,75 (1H, s), 9,34 (1H, s)
    • Beispiel 93 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(ethoxyimino)acetamid)-3-[3-(carbamoyloxymethylimidazo[5,1-b]- thiazolium-6-yl]methyl-3-cephem-4-carboxylat (inneres Salz)
  • 0,128 g (Ausbeute 47,8%) der Titelverbindung wurden auf gleiche Weise wie in Beispiel 42 erhalten aus 0,25 g(0,44 mMol) p-Methoxybenzyl-(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3- yl)-2-(ethoxyimino)acetamid]-3-chlormethyl-3-cephem-4- carbonsäureester, 0,104 g (0,53 mMol) 3-(Carbamoyloxymethyl)- imidazo[5,1-b]thiazol (Darstellung 39) und 0,08 g (0,53 mMol) Natriumiodid.
  • NMR (D&sub2;O) d ( DO = 4,80): 1,29 (3H, t, J = 7,1 Hz), 3,24 (1H, d, J = 18,1 Hz), 3,64 (1H, d, J = 18,1 Hz), 4,31 (2H, q, J = 7,1 Hz), 5,15 (1H, d, J = 14,8 Hz), 5,26 (1H, d, J = 9,8 Hz), 5,31 (1H, d, J = 19,8 Hz), 5,32 (2H, s), 5,85 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,62 (1H, s), 7,81 (1H, d, J = 1,6 Hz), 9,47 (1H, d, J = 1,6 Hz)
    • Beispiel 94 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(2- fluorethoxyimino)acetamid]-3-(3-carbamoyloxymethylimidazo- [5,1-b]-thiazolium-6-yl)methyl-3-cephem-4-carboxylat (inneres Salz)
  • 0,06 g (Ausbeute 43,4%) der Titelverbindung wurden auf gleiche Weise wie in Beispiel 42 erhalten aus 0,183 g (0,22 mMol) p-Methoxybenzyl-(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-tritylamino-1,2,4- thiadiazol-3-yl)-2-(2-fluorethoxyimino)acetamid]-3- chlormethyl-3-cephem-4-carbonsäureester, 0,053 g (0,27 mMol) 3-(Carbamoyloxymeethyl)imidazo[5,1-b]thiazol (Darstellung 39) und 0,04 g (0,27 mMol) Natriumiodid.
  • NMR (D&sub2;O) d ( DO = 4,80): 3,24 (1H, d, J = 17,9 Hz), 3,64 (1H, d, J = 17,9 Hz), 4,48 (1H, m), 4,58 (1H, m), 4,67 (1H, m), 4,82 (1H, m), 5,15 (1H, d, J = 14,8 Hz), 5,26 (1H, d, J = 4,8 Hz), 5,31 (1H, d, J = 14,8 Hz), 5,32 (2H, s), 5,85 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,62 (1H, s), 7,81 (1H, s)
    • Beispiel 95 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2- (fluorethoxyimino)acetamid]-3-[3-(carbamoyloxymethyl)- imidazo[5,1-b]thiazolium-6-yl]methyl-3-cephem-4-carboxylat (inneres Salz)
  • 0,064 g (Ausbeute 47,3%) der Titelverbindung wurden auf gleiche Weise wie in Beispiel 42 erhalten aus 0,18 g (0,22 mMol) p-Methoxybenzyl-(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-tritylamino-1,2,4- thiadiazol-3-yl)-2-(fluormethoxyimino)acetamid]-3- chlormethyl-3-cephem-4-carbonsäureester, 0,053 g (0,27 mMol) 3-(Carbamoyloxymethyl)imidazo[5,1-b]thiazol (Darstellung 39) und 0,04 g (0,27 mMol) Natriumiodid.
  • NMR (D&sub2;O) d ( DO = 4,80): 3,23 (1H, d, J = 18 Hz), 3,64 (1H, d, J = 18 Hz), 5,13 (1H, d, J = 14,8 Hz), 5,27 (1H, d, J = 9,8 Hz), 5,30 (2H, s), 5,31 (1H, d, J = 14,8 Hz), 5,72 (1H, s), 5,86 (1H, d, J = 4,8 Hz), 5,90 (1H, s), 7,61 (1H, s), 7,81 (1H, s), 9,46 (1H, s)
    • Beispiel 96 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(ethoxyimino)acetamid]-3-[5-(methylthio)imidazo[5,1-b]thiazolium-6- yl]methyl-3-cephem-4-carboxylat (inneres Salz)
  • 0,04 g (Ausbeute 31,3%) der Titelverbindung wurden auf gleiche Weise wie in Beispiel 42 erhalten aus 0,125 g (0,22 mMol) p-Methoxybenzyl-(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3- yl)-2-(ethoxyimino)acetamid]-3-chlormethyl-3-cephem-4- carbonsäureester, 0,045 g (0,26 mMol) 5-(Methylthio)imidazo- [5,1-b]thiazol (Darstellung 40) und 0,04 g (0,26 mMol) Natriumiodid.
  • NMR (D&sub2;O) d ( DO = 4,80): 1,30 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,52 (3H, s), 3,25 (1H, d, J = 17,6 Hz), 3,50 (1H, d, J = 17,6 Hz), 4,32 (2H, q, J = 7,1 Hz), 5,20 (1H, d, J = 14,8 Hz), 5,21 (1H, d, J = 4,7 Hz), 5,64 (1H, d, J = 14,8 Hz), 5,84 (1H, d, J = 4,7 Hz), 7,64 (1H, d, J = 4,3 Hz), 7,94 (1H, s), 8,06 (1H, d, J = 4,3 Hz)
    • Beispiel 97 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2- (fluormethoxyimino)acetamid]-3-[5-(methylthio)imidazo[5,1-b]- thiazolium-6-yl]methyl-3-cephem-4-carboxylat (inneres Salz)
  • 0,039 g (Ausbeute 30,2%) der Titelverbindung wurden auf gleiche Weise wie in Beispiel 42 erhalten aus 0,18 g (0,22 mMol) p-Methoxybenzyl-(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-tritylamino-1,2,4- thiadiazol-3-yl)-2-(fluormethoxyimino)acetamid]-3- chlormethyl-3-cephem-4-carbonsäureester, 0,045 g (0,26 mMol) 5-(Methylthio)imidazo[5,1-b]thiazol (Darstellung 40) und 0,04 g (0,26 mMol) Natriumiodid.
  • NMR (D&sub2;O) d ( DO = 4,80): 2,52 (3H, s), 3,25 (1H, d, J = 17,7 Hz), 3,51 (1H, d, J = 17,7 Hz), 5,21 (1H, d, J = 14,9 Hz), 5,23 (1H, d, J = 4,7 Hz), 5,63 (1H, d, J = 14,9 Hz), 5,74 (1H, s), 5,86 (1H, d, J = 4,7 Hz), 5,92 (1H, s), 7,65 (1H, d, J = 4,4 Hz), 7,94 (1H, s), 8,07 (1H, d, J = 4,4 Hz)
    • Beispiel 98 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-hydroxyiminoacetamid]-3-(3-carbamoylimidazo[5,1-b]-thiazolium-6- yl)methyl-3-cephem-4-carboxylat (inneres Salz)
  • 0,233 g p-Methoxybenzyl-(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-tritylamino- 1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-hydroxyiminoacetamid]-3-chlormethyl- 3-cephem-4-carbonsäureester wurden in 5 ml Aceton aufgelöst. Zu dieser Lösung wurden 0,047 g Natriumiodid zugegeben und die Mischung wurde 3 Stunden gerührt. Die Reaktionslösung wurde unter vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand wurde in 1,5 ml N,N-Dimethylformamid (DMF) gelöst. Zu dieser Lösung wurden 0,055 g Imidazo[5,1-b]thiazol-3-carboxyamid (Darstellung 12) zugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 16 Stunden gerührt. Dazu wurde eine wäßrige 10%ige Natriumtriofluoracetatlösung zugegeben. Der Niederschlag wurde mittels Filtration gesammelt und unter vermindertem Druck getrocknet. Zu dem Rückstand wurden 1 ml Anisol und 2 ml Trifluoressigsäure zugegeben und die Mischung wurde 1 Stunde unter Eiskühlung gerührt. Zu der Reaktionslösung wurde Isopropylether zugegeben. Der Niederschlag wurde mittels Filtration gesammelt, in einer wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung aufgelöst und mittels Säulenchromatographie gereinigt unter aufeinanderfolgender Verwendung von Diaion HP 20 und Sephadex LH 20, um 0,028 g der Titelverbindung zu erhalten.
  • NMR (D&sub2;O) d ( DO = 4,80): 3,24 (1H, d, J = 18 Hz), 3,63 (1H, d, J = 18 Hz), 5,17 (1H, d, J = 15 Hz), 5,26 (1H, d, J = 5 Hz), 5,33 (1H, d, J = 15, Hz), 5,91 (1H, d, J = 5 Hz), 7,88 (1H, s), 8,38 (1H, s), 8,46 (1H, s)
    • Beispiel 99 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamid]-3-(3-(formylamino)methylimidazo[5,1-b]- thiazolium-6-yl)methyl-3-cephem-4-carboxylat (inneres Salz)
  • 0,161 g p-Methoxybenzyl-(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4- thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamid]-3-chlormethyl-3- cephem-4-carbonsäureester wurden in 5 ml Aceton gelöst. Zu dieser Lösung wurden 0,047 g Natriumiodid zugegeben, und die Mischung wurde 3 Stunden gerührt. Zu der Reaktionslösung wurden 0,061 g 3-(Formylamino)methylimidazo[5,1-b]thiazol (Darstellung 41) zugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 16 Stunden gerührt. Dazu wurde eine 10%ige wäßrige Natriumtrifluoracetatlösung zugegeben. Der Niederschlag wurde mittels Filtration gesammelt und unter vermindertem Druck getrocknet. Zu dem Rückstand wurden 1 ml Anisol und 2 ml Trifluoressigsäure zugegeben, und die Mischung wurde 1 Stunde unter Eiskühlung gerührt. Es wurde Isopropylether zugegeben. Der Niederschlag wurde mittels Filtration gesammelt, in einer wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung gelöst und mittels Säulenchromatographie gereinigt unter aufeinanderfolgender Verwendung von Diaion HP 20 und Sephadex LH 20, um 0,054 g der Titelverbindung zu ergeben.
  • NMR (D&sub2;O) d ( DO = 4,80): 3,23 (1H, d, J = 18 Hz), 3,65 (1H, d, 18 Hz), 4,06 (3H, s), 4,70 (2H, s), 5,15 (1H, d, J = 15 Hz), 5,28 (1H, d, J = 5 Hz), 5,32 (1H, J = 15 Hz), 5,87 (1H, d, J = 5, Hz), 7,46 (1H, s), 7,80 (1H, s), 8,22 (1H, s), 9,33 (1H, s)
    • Beispiel 100 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamid]-3-(3-aminomethylimidazo[5,1-b]-thiazolium-6- yl)methyl-3-cephem-4-carboxylat (inneres Salz)
  • 0,065 g der Titelverbindung wurden auf gleiche Weise wie in Beispiel 99 erhalten aus 0,161 g p-Methoxybenzyl-(6R,7R)-7- [(Z)-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamid]-3-methylchlorid-3-cephem-4-carbonsäureester, 0,083 g 3- (t-Butoxycarbonylamino)methylimidazo[5,1-b]thiazol (Darstellung 42) und 0,047 mg Natriumiodid.
  • NMR (D&sub2;O) d ( DO = 4,80): 3,36 (1H, d, J = 18 Hz), 3,76 (1H, d, J = 18 Hz), 4,04 (3H, s), 5,15 (1H, d, J = 15 Hz), 5,30 (1H, d, J = 5 Hz), 5,60 (1H, d, J = 15 Hz), 5,87 (1H, d, J = 5 Hz), 7,78 (1H, s), 7,87 (1H, s)
    • Beispiel 101 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(2,2- difluorethoxyimino)acetamid]-3-(3-carbamoylimidazo[5,1-b]- thiazolium-6-yl)methyl-3-cephem-4-carboxylat (inneres Salz)
  • 0,055 g der Titelverbindung wurden auf gleiche Weise wie in Beispiel 98 erhalten aus 0,253 g p-Methoxybenzyl-(6R,7R)-7- [(Z)-2-(5-tritylamino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(2,2- difluorethoxyimino)acetamid]-3-chlormethyl-3-cephem-4- carbonsäureester, 0,055 g Imidazo[5,1-b]thiazol-3-carboxyamid (Darstellung 12) und 0,047 mg Natriumiodid.
  • NMR (D&sub2;O) d ( DO = 4,80): 3,31 (1H, d, J = 18 Hz), 3,61 (1H, d, J = 18 Hz), 4,50 (1H, dt, J = 4 Hz, 15 Hz), 5,15 (15 (1H, d, J = 15 Hz), 5,24 (1H, d, J = 5 Hz), 5,31 (1H, d, J = 15 Hz), 5,84 (1H, d, J = 5 Hz), 6,14 (1H, dd, J = 4 Hz, 54 Hz), 7,85 (1H, s), 8,35 (1H, s), 9,75 (1H, s)
    • Beispiel 102 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-ethoxyiminoacetamid]-3-(3-fluormethylimidazo[5,1-b]-thiazolium-6- yl)methyl-3-cephem-4-carboxylat (inneres Salz)
  • 0,066 g der Titelverbindung wurden aus 0,166 g p-Methoxybenzyl-(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2- ethoxyiminoacetamid]-3-chlormethyl-3-cephem-4-carbonsäureester, 0,052 g 3-Fluormethylimidazo[5,1-b]thiazol (Darstellung 46) und 0,047 mg Natriumiodid auf gleiche Weise wie in Beispiel 98 erhalten.
  • NMR (D&sub2;O) d ( DO = 4,80): 1,31 (3H, t, J = 7 Hz), 3,25 (1H, d, J = 18 Hz), 3,65 (1H, d, J = 18 Hz), 4,34 (2H, q, J = 7 Hz), 5,18 (1H, d, J = 15 Hz), 5,33 (1H, d, J = 5 Hz), 5,69 (1H, d, J = 15 Hz), 5,88 (1H, d, J = 5 Hz), 7,77 (1H, s), 7,85 (1H, s), 9,54 (1H, s)
    • Beispiel 103 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(2- fluorethoxyimino)acetamid]-3-(3-fluormethylimidazo[5,1-b]- thiazolium-6-yl)methyl-3-cephem-4-carboxylat (inneres Salz)
  • 0,055 g der Titelverbindung wurden auf gleiche Weise wie in Beispiel 98 erhalten aus 0,0247 g p-Methoxybenzyl-(6R,7R)-7- [(Z)-2-(5-tritylamino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(fluorethoxyimino)acetamid]-3-chlormethyl-3-cephem-4-carbonsäureester, 0,052 g 3-Fluormethylimidazo[5,1-b]thiazol (Darstellung 46) und 0,047 mg Natriumiodid.
  • NMR (D&sub2;O) d ( DO = 4,80): 3,24 1H, d, J = 18 Hz), 3,64 (1H, d, J = 18 Hz), 9,50 (1H, m), 9,59 (1H, m), 4,69 (1H, m), 4,84 (1H, m), 5,18 (1H, d, J = 15 Hz), 5,27 (1H, d, J = 5 Hz), 5,33 (1H, d, J = 15 Hz), 5,69 (2H, d, J = 48 Hz), 5,88 (1H, d, J = 5 Hz), 7,77 (1H, d, J = 5 Hz), 7,84 (1H, s), 9,55 (1H, s)
    • Beispiel 104 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2- fluorethoxyiminoacetamid]-3-(3-carbamoylimidazo[5,1-b]- thiazolium-6-yl)methyl-3-cephem-4-carboxylat (inneres Salz)
  • 0,048 g der Titelverbindung wurden auf gleiche Weise wie in Beispiel 98 erhalten aus 0,243 g p-Methoxybenzyl-(6R,7R)-7- [(Z)-2-(5-tritylamino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-fluormethoxyiminoacetamid]-3-chlormethyl-3-cephem-4-carbonsäureester, 0,055 g Imidazo[5,1-b]thiazol-3-carboxyamid (Darstellung 12) und 0,047 mg Natriumiodid.
  • NMR (D&sub2;O) d ( DO = 4,80): 3,23 (1H, d, J = 18 Hz), 3,64 (1H, d, J = 18 Hz), 5,15 (1H, d, J = 15 Hz), 5,27 (1H, d, J = 5 Hz), 5,33 (1H, d, J = 15 Hz), 5,81 (2H, d, J = 55 Hz), 5,87 (1H, d, J = 5 Hz), 7,88 (1H, s), 8,36 (1H, s), 8,97 (1H, s)
    • Beispiel 105 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-fluor- methoxyiminoacetamid]-3-(5-(formylamino) methylimidazo- [5,1- b]-thiazolium-6-yl)methyl-3-cephem-4-carboxylat (inneres Salz)
  • 0,027 g der Titelverbindung wurden auf gleiche Weise wie in Beispiel 98 erhalten aus 0,065 g p-Methoxybenzyl-(6R,7R)-7- [(Z)-2-(5-tritylamino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-fluormethoxyiminoacetamid]-3-chlormethyl-3-cephem-4-carbonsäureester, 0,065 g 5-(Formylamino)methylimidazo[5,1-b]thiazol (Darstellung 15) und 0,047 mg Natriumiodid.
  • NMR (D&sub2;O) d ( DO = 4,80): 3,16 (1H, d, J = 18 Hz), 3,60 (1H, d, J = 18 Hz), 5,03 (2H, s), 5,20 (1H, d, J = 15 Hz), 5,32 (1H, d, J = 5 Hz), 5,36 (1H, d, J = 15 Hz), 5,90 (2H, d, J = 57 Hz), 5,84 (1H, d, J = 5 Hz), 7,60 (1H, d, J = 4 Hz), 7,73 (1H, s), 8,05 (1H, d, J = 4 Hz), 8,21 (1H, s)
    • Beispiel 106 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-fluormethoxyiminoacetamid]-3-(5-(formylamino)methylimidazo-[5,1-b]-thiazolium- 6-yl]methyl-3-cephem-4-carboxylat (inneres Salz)
  • 0,044 g der Titelverbindung wurden auf gleiche Weise wie in Beispiel 99 erhalten aus 0,238 g p-Methoxybenzyl-(6R,7R)-7- [(Z)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-fluormethoxyimino]- acetamid-3-chlormethyl-3-cephem-4-carbonsäureester, 0,041 g Imidazo[5,1-b]thiazol (Darstellung 1) und 0,047 mg Natriumiodid.
  • NMR (D&sub2;O) d ( DO = 4,80): 3,24 (1H, d, J = 18 Hz), 3,66 (1H, d, J = 18 Hz), 5,13 (1H, d, J = 15 Hz), 5,28 (1H, d, J = 5 Hz), 5,31 (1H, d, J = 15 Hz), 5,77 (2H, d, J = 55 Hz), 5,81 (1H, d, J = 5 Hz), 7,13 (1H, s), 7,53 (1H, d, J = 4 Hz), 7,77 (1H, s), 7,92 (1H, d, J = 4 Hz), 9,36 (1H, s)
    • Beispiel 107 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-fluormethoxyiminoacetamid]-3-(3-carbamoylimidazo[5,1-b]-thiazolium-6-yl)- methyl-3-cephem-4-carboxylat (inneres Salz)
  • 0,072 g der Titelverbindung wurden auf gleiche Weise wie in Beispiel 28 erhalten aus 0,238 g p-Methoxybenzyl-(6R,7R)-7- [(Z)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-fluormethoxyimino]- acetamid-3-chlormethyl-3-cephem-4-carbonsäureester, 0,055 g Imidazo[5,1-b]thiazol-3-carboxyamid (Darstellung 12) und 0,047 mg Natriumiodid.
  • NMR (D&sub2;O) d ( DO = 4,80): 3,23 (1H, d, J = 18 Hz), 3,67 (1H, d, J = 18 Hz), 5,17 (1H, d, J = 15 Hz), 5,29 (1H, d, J = 5 Hz), 5,34 (1H, d, J = 15 Hz), 5,77 (2H, d, J = 55 Hz), 5,84 (1H, d, J = 5 Hz), 7,08 (1H, s), 7,88 (1H, s), 8,36 (1H, s), 9,78 (1H, s)
    • Beispiel 108 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-cyclopentyliminoacetamid]-3-(imidazo[5,1-b]-thiazolium-6-yl)methyl-3-cephem- 4-carboxylat (inneres Salz)
  • 0,072 der Titelverbindung wurden auf gleiche Weise wie in Beispiel 99 erhalten aus 0,254 g p-Methoxybenzyl-(6R,7R)-7- [(Z)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-cyclopentyloxyimino]- acetamid-3-chlormethyl-3-cephem-4-carbonsäureester, 0,041 g Imidazo[5,1-b]thiazol (Darstellung 1) un d0,047 mg Natriumiodid.
  • NMR (D&sub2;O) d ( DO = 4,80): 1,4-1,9 (8H, m), 3,23 (1H, d, J = 18 Hz), 3,64 (1H, d, J = 18 Hz), 5,13 (1H, d, J = 15 Hz), 5,27 (1H, d, J = 5 Hz), 5,30 (1H, d, J = 15 Hz), 5,80 (1H, d, J = 5 Hz), 6,95 (1H, s), 7,54 (1H, d, J = 4 Hz), 7,78 (1H, s), 7,93 (1H, d, J = 4 Hz), 9,37 (1H, s)
    • Beispiel 109 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-cyclopentyloxyiminoacetamid]-3-(3-carbamoylimidazo[5,1-b]-thiazolium-6-yl)- methyl-3-cephem-4-carboxylat (inneres Salz)
  • 0,066 g der Titelverbindung wurden auf gleiche Weise wie in Beispiel 98 erhalten aus 0,254 g p-Methoxybenzyl-(6R,7R)-7- [(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-cyclopentyloxyimino]acetamid- 3-chlormethyl-3-cephem-4-carbonsäureester, 0,055 g Imidazo[5,1-b]thiazol-3-carboxyamid (Darstellung 12) und 0,047 mg Natriumiodid.
  • NMR (D&sub2;O) d ( DO = 4,80): 1,9-1,9 (8H, m), 3,24 (1H, d, J = 18 Hz), 3,64 (1H, d, J = 18 Hz), 5,17 (1H, d, J = 15 Hz), 5,28 (1H, d, J = 5 Hz), 5,33 (1H, d, J = 15 Hz), 5,18 (1H, d, J = 5 Hz), 6,96 (1H, s), 7,89 (1H, s), 8,39 (1H, s), 9,79 (1H, s)
    • Beispiel 110 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(3- fluorpropoxyimino)acetamid]-3-(imidazo[5,1-b]-thiazolium-6- yl)methyl-3-cephem-4-carboxylat (inneres Salz)
  • 0,063 g der Titelverbindung wurden auf gleiche Weise wie in Beispiel 99 erhalten aus 0,251 g p-Methoxybenzyl-(6R,7R)-7- [(Z)-2-(5-tritylamino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(3-fluorpropoxyimino)acetamid]-3-chlormethyl-3-cephem-4-carbonsäureester, 0,041 g Imidazo[5,1-b]thiazol (Darstellung 1) und 0,047 mg Natriumiodid.
  • NMR (D&sub2;O) d ( DO = 4,80): 2,13 (2H, dquint, J = 6 Hz, 23 Hz), 3,23 (1H, d, J = 18 Hz), 3,63 (1H, d, J = 18 Hz), 4,44 (2H, t, J = 6 Hz), 4,60 (2H, dt, J = 6 Hz, 47 Hz), 5,14 (1H, d, J = 15 Hz), 5,27 (1H, d, J = 5 Hz), 5,31 (1H, d, J = 15 Hz), 5,86 (1H, d, J = 5 Hz), 7,54 (1H, d, J = 4 Hz), 7,77 (1H, s), 7,93 (1H, d, J = 4 Hz), 9,36 (1H, s)
    • Beispiel 111 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(3- fluorpropoxyimino)acetamid]-3-(3-carbamoylimidazo[5,1-b]- thiazolium-6-yl)methyl-3-cephem-4-carboxylat (inneres Salz)
  • 0,065 g der Titelverbindung wurden auf gleiche Weise wie in Beispiel 98 erhalten aus 0,251 g p-Methoxybenzyl-(6R,7R)-7- [(Z)-2-(5-tritylamino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-3-fluorpropoxyiminoacetamid]-3-chlormethyl-3-cephem-4-carbonsäureester, 0,055 g Imidazo[5,1-b]thiazol-3-carboxyamid (Darstellung 12) und 0,047 mg Natriumiodid.
  • NMR (D&sub2;O) d ( DO = 4,80): 2,11 (2H, dquint, J = 6 Hz, 27 Hz), 3,21 (1H, d, J = 18 Hz), 3,62 (1H, d, J = 18 Hz), 4,39 (2H, t, J = 6 Hz), 9,58 (2H, dt, J = 6 Hz, 47 Hz), 5,15 (1H, d, J = 15 Hz), 5,26 (1H, d, J = 5 Hz), 5,31 (1H, d, J = 15 Hz), 5,84 (1H, d, J = 5 Hz), 7,97 (1H, d), 8,45 (1H, s), 9,75 (1H, s)
    • Beispiel 112 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2- cyclopentyloxyiminoacetamid]-3-(imidazo[5,1-b]thiazolium-6- yl)methyl-3-cephem-4-carboxylat (inneres Salz)
  • 0,071 g der Titelverbindung wurden auf gleiche Weise wie in Beispiel 99 erhalten aus 0,254 g p-Methoxybenzyl-(6R,7R)-7- [(Z)-2-(5-tritylamino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-cyclopentyloxyiminoacetamid]-3-chlormethyl-3-cephem-4-carbonsäureester, 0,041 g Imidazo[5,1-b]thiazol (Darstellung 1) und 0,047 mg Natriumiodid.
  • NMR (D&sub2;O) d ( DO = 4,80): 1,4-1,9 (8H, m), 3,23 (1H, d, J = 18 Hz), 3,64 (1H, d, J = 18 Hz), 4,89 (1H, m), 5,13 (1H, d, J = 15 Hz), 5,27 (1H, d, J = 5 Hz), 5,30 (1H, d, J = 15 Hz), 5,81 (1H, d, J = 5 Hz), 7,54 (1H, d, J = 4 Hz), 7,77 (1H, s), 7,93 (1H, d, J = 4 Hz), 9,37 (1H, s)
    • Beispiel 113 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2- cyclopentyloxyiminoacetamid]-3-(3-carbamoylimidazo[5,1-b]- thiazolium-6-yl)methyl-3-cephem-4-carboxylat (inneres Salz)
  • 0,065 g der Titelverbindung wurden auf gleiche Weise wie in Beispiel 98 erhalten aus 0,254 g p-Methoxybenzyl-(6R,7R)-7- [(Z)-2-(5-tritylamino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)- cyclopentyloxyiminoacetamid]-3-chlormethyl-3-cephem-4- carbonsäure, 0,055 g Imidazo[5,1-b]thiazol-3-carboxyamid (Darstellung 12) und 0,047 mg Natriumiodid.
  • NMR (D&sub2;O) d ( DO = 4,80): 1,4-1,9 (1H, m), 3,22 (1H, d, J = 18 Hz), 3,64 (1H, d, J = 18 Hz), 4,90 (1H, m), 5,16 (1H, d, J = 15 Hz), 5,27 (1H, d, J = 5 Hz), 5,33 (1H, d, J = 15 Hz), 5,81 (1H, d, J = 5 Hz), 7,89 (1H, s), 8,38 (1H, s), 9,78 (1H, s)
    • Beispiel 114 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-ethoxyiminoacetamid]-3-(3-hydroxymethylimidazo[5,1-b]-thiazolium-6- yl)methyl-3-cephem-4-carboxylat (inneres Salz)
  • 0,057 g der Titelverbindung wurden auf gleiche Weise wie in Beispiel 98 erhalten aus 0,166 g p-Methoxybenzyl-(6R,7R)-7- [(Z)-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-ethoxyiminoacetamid]-3-chlormethyl-3-cephem-4-carbonsäureester, 0,051 g 3- Hydroxymethylimidazo[5,1-b]thiazol (Darstellung 55) und 0,047 mg Natriumiodid.
  • NMR (D&sub2;O) d ( DO = 4,80): 1,30 (3H, t, J = 7 Hz), 3,25 (1H, d, J = 18 Hz), 3,64 (1H, d, J = 18 Hz), 4,33 (2H, q, J = 7 Hz), 4,87 (2H, s), 5,17 (1H, d, J = 15 Hz), 5,27 (1H, d, J = 5 Hz), 5,31 (1H, d, J = 15 Hz), 5,87 (1H, d, J = 5 Hz), 7,47 (1H, s), 7,80 (1H, s), 9,43 (1H, s)
    • Beispiel 115 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2- fluormethoxyiminoacetamid]-3-(3-hydroxymethylimidazo[5,1-b]- thiazolium-6-yl)methyl-3-cephem-4-carboxylat (inneres Salz)
  • 0,047 g der Titelverbindung wurden auf gleiche Weise wie in Beispiel 99 erhalten aus 0,243 g p-Methoxybenzyl-(6R,7R)-7- [(Z)-2-(5-tritylamino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-fluormethoxyiminoacetamid]-3-chlormethyl-3-cephem-4-carbonsäureester, 0,051 g 3-Hydroxymethylimidazo[5,1-]thiazol (Darstellung 55) und 0,047 mg Natriumiodid.
  • NMR (D&sub2;O) d ( DO = 4,80): 3,24 (1H, d, J = 18 Hz), 3,65 (1H, d, J = 18 Hz), 4,86 (2H, s), 5,15 (1H, d, J = 15 Hz), 5,27 (1H, d, J = 5 Hz), 5,31 (1H, d, J = 15 Hz), 5,82 (2H, d, J = 55 Hz), 5,88 (1H, d, J = 5 Hz), 7,46 (1H, s), 7,80 (1H, s), 9,42 (1H, s)
    • Beispiel 116 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(2- fluorethoxyimino)acetamid]-3-(3-hydroxymethylimidazo[5,1-b]- thiazolium-6-yl)methyl-3-cephem-4-carboxylat (inneres Salz)
  • 0,051 g der Titelverbindung wurden auf gleiche Weise wie in Beispiel 99 erhalten aus 0,247 g p-Methylbenzyl-(6R,7R)-7- [(Z)-2-(5-tritylamino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(2-fluorethoxyimino)acetamid]-3-chlormethyl-3-cephem-4- carbonsäureester, 0,052 g 3-Hydroxymethylimidazo[5,1- b]thiazol (Darstellung 55) und 0,047 mg Natriumiodid.
  • NMR (D&sub2;O) d ( DO = 4,80): 3,23 (1H, d, J = 18 Hz), 3,63 (1H, d, J = 18 Hz), 4,49 (1H, m), 4,58 (1H, m), 4,61 (1H, m), 4,79 (1H, m), 4,88 (2H, s), 5,16 (1H, d, 3 = 15 Hz), 5,27 (1H, d, J = 5 Hz), 5,30 (1H, d, J = 15 Hz), 5,87 (1H, d, J = 5 Hz), 7,47 (1H, s), 7,79 (1H, s), 9,42 (1H, s)
    • Beispiel 117 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2- cyclopentyloxyiminoacetamid]-3-(3-hydroxymethylimidazo[5,1- b]-thiazolium-6-yl)methyl-3-cephem-4-carboxylat (inneres Salz)
  • 0,061 g der Titelverbindung wurden auf gleiche Weise wie in Beispiel 99 erhalten aus 0,254 g p-Methoxybenzyl-(6R,7R)-7- [(Z)-2-(5-tritylamino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-cyclopentyloxyiminoacetamid]-3-chlormethyl-3-cephem-4-carbonsäureester, 0,051 g 3-Hydroxymethylimidazo[5,1-b]thiazol (Darstellung 55) und 0,047 mg Natriumiodid.
  • NMR (D&sub2;O) d ( DO = 4,80): 1,4-1,9 (8H, m), 3,22 (1H, d, J = 18 Hz), 3,63 (1H, d, J = 18 Hz), 4,86 (2H, s), 4,89 (1H, m), 5,15 (1H, d, J = 15 Hz), 5,26 (1H, d, J = 5 Hz), 5,31 (1H, d, J = 15 Hz), 5,81 (1H, d, J = 5 Hz), 7,47 (1H, s), 7,80 (1H, s), 9,42 (1H, s)
    • Beispiel 118 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2- fluormethoxyiminoacetamid]-3-(3-formylmethylimidazo[5,1-b]- thiazolium-6-yl)methyl-3-cephem-4-carboxylat (inneres Salz)
  • 0,047 g der Titelverbindung wurden auf gleiche Weise wie in Beispiel 99 erhalten aus 0,243 g p-Methoxybenzyl-(6R,7R)-7- [(Z)-2-(5-tritylamino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-fluormethoxyiminoacetamid]-3-chlormethyl-3-cephem-4-carbonsäureester, 0,051 g Imidazo[5,1-b]thiazol-3-carbaldehyd (Darstellung 43) und 0,047 mg Natriumiodid.
  • NMR (D&sub2;O) d ( DO = 4,80): 3,23 (1H, d, J = 18 Hz), 3,64 (1H, d, J = 18 Hz), 5,18 (1H, d, J = 15 Hz), 5,28 (1H, d, J = 5 Hz), 5,34 (1H, d, J = 15 Hz), 5,81 (2H, d, J = 55 Hz), 5,87 (1H, d, J = 5 Hz), 7,96 (1H, s), 7,87 (1H, s), 9,85 (1H, s), 9,96 (1H, s)
    • Beispiel 119 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-fluor- methoxyiminoacetamid)-3-[3-(difluormethyl)imidazo[5,1-b]- thiazolium-6-yl]methyl-3-cephem-4-carboxylat (inneres Salz)
  • 0,051 g der Titelverbindung wurden auf gleiche Weise wie in Beispiel 99 erhalten aus 0,243 g p-Methoxybenzyl-(6R,7R)-7- [(Z)-2-(5-tritylamino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-fluormethoxy iminoacetamid]-3-chlormethyl-3-cephem-4-carbonsäureester, 0,058 g 3-Difluormethylimidazo[5,1-b]thiazol (Darstellung 47) und 0,047 mg Natriumiodid.
  • NMR (D&sub2;O) d ( DO = 4,80): 3,24 (1H, d, J = 18 Hz), 3,64 (1H, d, J = 18 Hz), 5,18 (1H, d, J = 15 Hz), 5,28 (1H, d, J = 5 Hz), 5,33 (1H, d, J = 15 Hz), 5,83 (2H, d, J = 55 Hz), 5,89 (1H, d, J = 5 Hz), 7,17 (1H, t, J = 52 Hz), 7,90 (1H, s), 8,07 (1H, s), 9,64 (1H, s)
    • Beispiel 120 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-fluor- methoxyiminoacetamid]-3-(3-hydroxyiminomethylimidazo[5,1-b]- thiazolium-6-yl)methyl-3-cephem-4-carboxylat (inneres Salz)
  • 0,044 g der Titelverbindung wurden auf gleiche Weise wie in Beispiel 99 erhalten aus 0,243 g p-Methoxybenzyl-(6R,7R)-7- [(Z)-2-(5-tritylamino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-fluormethoxyiminoacetamid]-3-chlormethyl-3-cephem-4-carbonsäureester, 0,061 g Imidazo[5,1-b]thiazol-3-carbaldehydoxim (Darstellung 44) und 0,047 mg Natriumiodid.
  • NMR (D&sub2;O) d ( DO = 4,80): 3,23 (1H, d, J = 18 Hz), 3,65 (1H, d, J = 18 Hz), 5,13 (1H, d, J = 15 Hz), 5,27 (1H, d, J = 5 Hz), 5,33 (1H, d, J = 15 Hz), 5,81 (2H, d, J = 55 Hz), 5,86 (1H, d, J = 5 Hz), 7,84 (1H, s), 7,88 (1H, s), 8,35 (1H, s), 9,86 (1H, s)
    • Beispiel 121 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-fluormethoxyiminoacetamid]-3-(3-ethylimidazo[5,1-b]-thiazolium-6- yl)methyl-3-cephem-4-carboxylat (inneres Salz)
  • 0,055 g der Titelverbindung wurden auf gleiche Weise wie in Beispiel 99 erhalten aus 0,243 g p-Methoxybenzyl-(6R,7R)-7- [(Z)-2-(5-tritylamino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-fluormethoxy iminoacetamid]-3-chlormethyl-3-cephem-4-carbonsäureester, 0,048 g 3-Ethylimidazo[5,1-b]thiazol (Darstellung 4) und 0,047 mg Natriumiodid.
  • NMR (D&sub2;O) d (HDO = 4,80): 1,34 (3H, t, J = 7 Hz), 3,22 (1H, d, J = 18 Hz), 3,63 (1H, d, J = 18 Hz), 5,13 (1H, d, J = 15 Hz), 5,27 (1H, d, J = 5 Hz), 5,30 (1H, d, J = 15 Hz), 5,82 (2H, d, J = 55 Hz), 5,86 (1H, d, J = 5 Hz), 7,11 (1H, s), 7,74 (1H, s), 9,37 (1H, s)
    • Beispiel 122 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-fluormethoxyiminoacetamid]-3-(3-acetoxymethylimidazo[5,1-b]- thiazolium-6-yl)methyl-3-cephem-4-carboxylat (inneres Salz)
  • 0,061 g der Titelveribindung wurden auf gleiche Weise wie in Beispiel 99 erhalten aus 0,243 g p-Methoxybenzyl-(6R,7R)-7- [(Z)-2-(5-tritylamino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-fluormethoxyiminoacetamid]-3-chlormethyl-3-cephem-4-carbonsäureester, 0,055 g 3-Acetoxyimidazo[5,1-b]thiazol (Darstellung 45) und 0,047 mg Natriumiodid.
  • NMR (D&sub2;O) d ( DO = 4,80): 2,12 (3H, s), 3,24 (1H, d, J = 18 Hz), 3,66 (1H, d, J = 18 Hz), 5,16 (1H, d, J = 15 Hz), 5,29 (1H, d, J = 5 Hz), 5,32 (1H, d, J = 15 Hz), 5,39 (2H, s), 5,83 (2H, d, J = 55 Hz), 5,89 (1H, d, J = 5 Hz), 7,67 (1H, t, J = 52 Hz), 7,82 (1H, s), 9,48 (1H, s)
    • Beispiel 123 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-fluor- methoxyiminoacetamid]-3-(3-methoxymethylimidazo[5,1-b]- thiazolium-6-yl)methyl-3-cephem-4-carboxylat (inneres Salz)
  • 0,039 g der Titelverbindung wurden auf gleiche Weise wie in Beispiel 99 erhalten aus 0,243 g p-Methoxybenzyl-(6R,7R)-7- [(Z)-2-(5-tritylamino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-fluor- me thoxyiminoacetamid]-3-chlormethyl-3-cephem-4-carbonsäureester, 0,055 g 3-Methoxymethylimidazo-[5,1-b]thiazol (Darstellung 48) und 0,047 mg Natriumiodid.
  • NMR (D&sub2;O) d ( DO = 4,80): 3,21 (1H, d, J = 18 Hz), 3,40 (3H, s), 3,63 (1H, d, J = 18 Hz), 4,76 (2H, s), 5,14 (1H, d, J = 15 Hz), 5,27 (1H, d, J = 5 Hz), 5,30 (1H, d, J = 15 Hz), 5,81 (2H, d, J = 55 Hz), 5,86 (1H, d, J = 5 Hz), 7,56 (1H, s), 7,80 (1H, s), 9,39 (1H, s)
    • Beispiel 124 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-fluormethoxyiminoacetamid]-3-(3-cyanoimidazo[5,1-b]thiazolium-6- yl)methyl-3-cephem-4-carboxylat (inneres Salz)
  • 0,061 g der Titelverbindung wurden auf gleiche Weise wie in Beispiel 99 erhalten aus 0,243 g p-Methoxybenzyl-(6R,7R)-7- [(Z)-2-(5-tritylamino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-fluormethoxyiminoacetamid]-3-chlormethyl-3-cephem-4-carbonsäureester, 0,053 g 3-Cyanoimidazo[5,1-b]thiazol (Darstellung 56) und 0,047 mg Natriumiodid.
  • NMR (DMSO-d&sub6;) d: 3,21 (1H, d, J = 18 Hz), 3,66 (1H, d, J = 18 Hz), 5,17 (1H, d, J = 15 Hz), 5,28 (1H, d, J = 5 Hz), 5,38 (1H, d, J = 15 Hz), 5,82 (2H, d, J = 55 Hz), 5,87 (1H, d, J = 5 Hz), 7,99 (1H, s), 8,65 (1H, s)
    • Beispiel 125 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-fluormethoxyimino)acetamid]-3-(2-carbamoyl-3-methylimidazo[5,1-b]- thiazolium-6-yl)methyl-3-cephem-4-carboxylat (inneres Salz)
  • 0,063 g der Titelverbindung wurden auf gleiche Weise wie in Beispiel 99 erhalten aus 0,243 g p-Methoxybenzyl-(6R,7R)-7- [(Z)-2-(5-tritylamino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-fluormethoxyiminoacetamid]-3-chlormethyl-3-cephem-4-carbonsäureester, 0,063 g 3-Methylimidazo[5,1-b]thiazol-2-carboxyamid (Darstellung 49) und 0,047 mg Natriumiodid.
  • NMR (DMSO-d&sub6;) d: 2,70 (3H, s), 3,21 (1H, d, J = 18 Hz), 3,65 (1H, d, J = 18 Hz), 5,14 (1H, d, J = 15 Hz), 5,27 (1H, d, J = 5 Hz), 5,34 (1H, d, J = 15 Hz), 5,79 (2H, d, J = 55 Hz), 5,84 (1H, d, J = 5 Hz), 7,81 (1H, s), 9,53 (1H, s)
    • Beispiel 126 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-ethoxyiminoacetamid]-3-(2-carbamoyl-3-methylimidazo[5,1-b]- thiazolium-6-yl)methyl-3-cephem-4-carboxylat (inneres Salz)
  • 0,048 g der Titelverbindung wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 98 erhalten aus 0,166 g p-Methoxybenzyl-(6R,7R)- 7-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-ethoxyiminoacetamid]-3-chlormethyl-3-cephem-4-carbonsäureester, 0,059 g 3- Methylimidazo[5,1-b]thiazol-2-carboxyamid (Darstellung 49) und 0,047 mg Natriumiodid.
  • NMR (D&sub2;O) d ( DO = 9,80): 1,29 (3H, t, J = 7 Hz), 2,70 (3H, s), 3,23 (1H, d, J = 18 Hz), 3,64 (1H, d, J = 18 Hz), 9,32 (2H, q, J = 7 Hz), 5,25 (1H, d, J = 15 Hz), 5,27 (1H, d, J = 5 Hz), 5,33 (1H, d, J = 15 Hz), 5,86 (1H, d, J = 5 Hz), 7,81 (1H, s), 9,54 (1H, s)
    • Beispiel 127 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(2-fluorethoxyimino)acetamid]-3-(2-carbamoyl-3-methylimidazo- [5,1-b]-thiazolium-6-yl)methyl-3-cephem-4-carboxylat (inneres Salz)
  • 0,091 g der Titelverbindung wurden auf gleiche Weise wie in Beispiel 99 erhalten aus 0,247 g p-Methoxybenzyl-(6R,7R)-7- [(Z)-2-(5-tritylamino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(2-fluorethoxyimino)acetamid]-3-chlormethyl-3-cephem-4-carbonsäure ester, 0,059 g 3-Methylimidazo[5,1-b]thiazol-2-carboxyamid (Darstellung 49) und 0,047 mg Natriumiodid.
  • NMR (D&sub2;O) d ( DO = 4,80): 2,71 (3H, s), 3,22 (1H, d, J = 18 Hz), 3,63 (1H, d, J = 18 Hz), 4,4-4,7 (4H, m), 5,17 (1H, d, J = 15 Hz), 5,26 (1H, d, J = 5 Hz), 5,34 (1H, d, J = 15 Hz), 5,85 (1H, d, J = 5 Hz), 7,81 (1H, s), 9,54 (1H, s)
    • Beispiel 128 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-fluor- methoxyimino)acetamid]-3-(imidazo[5,1-b]thiazolium-6-yl)- methyl-3-cephem-4-carboxylat (inneres Salz)
  • 92 mg (Ausbeute 34%) der Titelverbindung wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 44 erhalten aus 407 mg p-Methoxybenzyl-(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-tritylamino-1,2,4-thiadiazol-3- yl)-2-fluormethoxyiminoacetamid]-3-chlormethyl-3-cephem-4- carbonsäureester, 74 mg Imidazo[5,1-b]thiazol (Darstellung 1) und 85 mg Natriumiodid.
  • NMR (D&sub2;O) d ( DO = 4,80): 3,24 (1H, d, J = 18 Hz), 5,64 (1H, d, J = 18 Hz), 5,15 (1H, d, J = 14 Hz), 5,28 (1H, d, J = 5 Hz), 5,30 (1H, d, J = 14 Hz), 5,84 (2H, d, J = 54 Hz), 5,90 (1H, d, J = 5 Hz), 7,54 (1H, d, J = 4 Hz), 7,77 (1H, s), 7,93 (1H, d, J = 4 Hz), 9,37 (1H, s)
    • Beispiel 129 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-ethoxyiminoacetamid]-3-{3-carbamoylmethyl)imidazo[5,1-b]- thiazolium-6-yl}methyl-3-cephem-4-carboxylat (inneres Salz)
  • 55 mg (Ausbeute 23%) der Titelverbindung wurden auf gleiche Weise wie in Beispiel 44 erhalten aus 227 mg p-Methoxybenzyl- (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-ethoxyiminoacetamid]-3-chlormethyl-3-cephem-4-carbonsäureester, 87 mg 3-(Carbamoylmethyl)imidazo[5,1-b]thiazol (Darstellung 51) und 68 mg Natriumiodid.
  • NMR (D&sub2;O) d ( DO = 4,80): 1,31 (3H, t, J = 7 Hz), 3,22 (1H, d, J = 18 Hz), 3,63 (1H, d, J = 18 Hz), 4,05 (2H, s), 4,34 (2H, q, J = 7 Hz), 5,16 (1H, d, J = 14 Hz), 5,27 (1H, d, J = 5 Hz), 5,31 (1H, d, J = 14 Hz), 5,88 (1H, d, J = 5 Hz), 7,42 (1H, s), 7,80 (1H, s), 9,41 (1H, s)
    • Beispiel 130 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(2-fluorethoxy)iminoacetamid]-3-{3-(carbamoylmethyl)imidazo[5,1-b]- thiazolium-6-yl}methyl-3-cephem-4-carboxylat (inneres Salz)
  • 97 mg (Ausbeute 40%) der Titelverbindung wurden auf gleiche Weise wie in Beispiel 44 erhalten aus 331 mg p-Methoxybenzyl- (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-tritylamino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(2- fluorethoxy)iminoacetamid]-3-chlormethyl-3-cephem-4- carbonsäureester, 87 mg 3-(Carbamoylmethyl)imidazo[5,1- b]thiazol (Darstellung 51) und 68 mg Natriumiodid.
  • NMR (D&sub2;O) d ( DO = 4,80): 3,22 (1H, d, J = 18 Hz), 3,62 (1H, d, J = 18 Hz), 4,04 (2H, s), 4,57 (2H, dt, J = 56 Hz, 4 Hz), 4,70 (2H, dt, J = 72 Hz, 4 Hz), 5,14 (1H, d, J = 14 Hz), 5,27 (1H, d, J = 5 Hz), 5,85 (1H, d, J = 14 Hz), 5,87 (1H, d, J = 5 Hz), 7,41 (1H, s), 7,79 (1H, s), 9,40 (1H, s)
    • Beispiel 131 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-fluormethoxyimino)acetamid]-3-{3-(carbamoylmethyl)imidazo[5,1-b]- thiazolium-6-yl}methyl-3-cephem-4-carboxylat (inneres Salz)
  • 88 mg (Ausbeute 37%) der Titelverbindung wurden auf gleiche Weise wie in Beispiel 44 erhalten aus 325 mg p-Methoxybenzyl- (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-tritylamino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2- fluormethoxyiminoacetamid]-3-chlormethyl-3-cephem-4-carbon säureester, 87 mg 3-(Carbamoylmethyl)imidazo[5,1-b]thiazol (Darstellung 51) und 68 mg Natriumiodid.
  • NMR (D&sub2;O) d ( DO = 4,80): 3,41 (1H, d, J = 18 Hz), 3,63 (1H, d, J = 18 Hz), 4,04 (2H, s), 5,14 (1H, d, J = 14 Hz), 5,28 (1H, d, J = 5 Hz), 5,31 (1H, d, J = 14 Hz), 5,82 (2H, d, J = 54 Hz), 5,89 (1H, d, J = 5 Hz), 7,41 (1H, s), 7,79 (1H, s), 9,40 (1H, s)
    • Beispiel 132 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-fluormethoxyiminoacetamid]-3-{3-(2-hydroxyethyl)imidazo[5,1-b]- thiazolium-6-yl}methyl-3-cephem-4-carboxylat (inneres Salz)
  • 40 mg (Ausbeute 17%) der Titelverbindung wurden auf gleiche Weise wie in Beispiel 44 erhalten aus 325 mg p-Methoxybenzyl- (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-tritylamino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2- fluormethoxyiminoacetamid]-3-chlormethyl-3-cephem-4- carbonsäureester, 81 mg 3-(2-Hydroxyethyl)imidazo- [5,1-b]thiazol (Darstellung 52) und 68 mg Natriumiodid.
  • NMR (D&sub2;O) d ( DO = 4,80): 3,12 (2H, t, J = 6 Hz), 3,21 (1H, d, J = 18 Hz), 3,63 (1H, d, J = 18 Hz), 3,96 (2H, t, J = 6 Hz), 5,14 (1H, d, J = 14 Hz), 5,28 (1H, d, J = 5 Hz), 5,30 (1H, d, J = 14 Hz), 5,82 (2H, d, J = 55 Hz), 5,88 (1H, d, J = 5 Hz), 7,26 (1H, s), 7,76 (1H, s), 9,42 (1H, s)
    • Beispiel 133 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(2-flouroethoxyiminoacetamid]-3-(imidazo[5,1-b]-thiazolium-6-yl)methyl- 3-cephem-4-carboxylat (inneres Salz)
  • 0,064 g Titelverbindung wurden auf gleiche Weise wie in Beispiel 31 erhalten aus 0,248 g (0,30 mMol) p-Methoxybenzyl- (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-tritylamino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(2- fluorethoxyiminoacetamid]-3-chlormethyl-3-cephem-4-carbon säureester, 0,045 g (0,36 mMol) Imidazo[5,1-b]thiazol (Darstellung 1) und 0,090 g (0,60 mMol) Natriumiodid.
  • NMR (D&sub2;O) d ( DO = 4,80): 3,26 (1H, d, J = 17,8 Hz), 3,66 (1H, d, J = 17,8 Hz), 4,50-4,72 (3H, m), 4,84-4,88 (1H, m), 5,16 (1H, d, J = 14,5 Hz), 5,29 (1H, d, J = 4,9 Hz), 5,32 (1H, d, J = 14,5 Hz), 5,89 (1H, d, J = 4,9 Hz), 7,56 (1H, d, J = 4,3 Hz), 7,79 (1H, s), 7,95 (1H, d, J = 4,3 Hz), 9,38 (1H, s)
    • Beispiel 134 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(2-fluorethoxyimino)acetamid]-3-(5-hydroxymethylimidazo-[5,1-b]- thiazolium-6-yl)methyl-3-cephem-4-carboxylat (inneres Salz)
  • 0,0081 g der Titelverbindung wurden auf gleiche Weise wie in Beispiel 31 erhalten aus 0,248 g (0,30 mMol) p-Methoxybenzyl- (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-tritylamino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(2- fluorethoxyimino)acetamid]-3-chlormethyl-3-cephem-4-carbonsäureester, 0,055 g (0,36 mMol) 5-Hydroxymethylimidazo- [5,1-b]thiazol (Darstellung 10) und 0,090 g (0,60 mMol) Natriumiodid.
  • NMR (D&sub2;O) d ( DO = 4,80): 3,24 (1H, d, J = 17,9 Hz), 3,57 (1H, d, J = 17,9 Hz), 4,50-4,75 (3H, m), 4,85-4,90 (1H, m), 5,22 (2H, s), 5,28 (1H, d, J = 15,9 Hz), 5,29 (1H, d, J = 5,0 Hz), 5,30 (1H, d, J = 15,9 Hz), 5,90 (1H, d, J = 5,0 Hz), 7,70 (1H, d, J = 4,4 Hz), 7,78 (1H, s), 8,08 (1H, d, J = 4,4 Hz)
    • Beispiel 135 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-ethoxyiminoacetamid]-3-(imidazo[5,1-b]-thiazolium-6-yl)methyl-3- cephem-4-carboxylat (inneres Salz)
  • 0,018 g der Titelverbindung wurden auf gleiche Weise wie in Beispiel 31 erhalten aus 0,170 g (0,30 mMol) p-Methoxybenzyl- (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-ethoxyimino)acetamid]-3-chlormethyl-3-cephem-4-carbonsäureester, 0,045 g (0,36 mMol) Imidazo[5,1-b]thiazol (Darstellung 1) und 0,090 g (0,60 mMol) Natriumiodid.
  • NMR (D&sub2;O) d ( DO = 4,80): 1,33 (3H, t, J = 7,1 Hz), 3,26 (1H, d, J = 17,6 Hz), 3,66 (1H, d, J = 17,6 Hz), 4,36 (2H, q, J = 7,1 Hz), 5,17 (1H, d, J = 14,3 Hz), 5,29 (1H, d, J = 4,9 Hz), 5,32 (1H, d, J = 14,3 Hz), 5,90 (1H, d, J = 4,9 Hz), 7,56 (1H, d, J = 4,3 Hz), 7,79 (1H, s), 7,95 (1H, d, J = 4,3 Hz), 9,39 (1H, s)
    • Beispiel 136 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-ethoxyiminoacetamid]-3-(5-hydroxymethylimidazo[5,1-b]-thiazolium-6- yl)methyl-3-cephem-4-carboxylat (inneres Salz)
  • 0,023 g der Titelverbindung wurden auf gleiche Weise wie in Beispiel 31 erhalten aus 0,170 g (0,30 mMol) p-Methoxybenzyl- (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-ethoxyiminoacetamid]-3-chlormethyl-3-cephem-4-carbonsäureester, 0,055 g (0,36 mMol) 5-Hydroxymethylimidazo[5,1-b]thiazol (Darstellung 10) und 0,090 g (0,60 mMol) Natriumiodid.
  • NMR (D&sub2;O) d ( DO = 4,80): 1,34 (3H, t, J = 7,1 Hz), 3,25 (1H, d, J = 17,6 Hz), 3,57 (1H, d, J = 17,6 Hz), 4,36 (2H, q, J = 7,1 Hz), 5,22 (2H, s), 5,28 (1H, d, J = 15,0 Hz), 5,28 (1H, d, J = 4,9 Hz), 5,36 (1H, d, J = 15,0 Hz), 5,89 (1H, d, J = 4,9 Hz), 7,60 (1H, d, J = 4,4 Hz), 7,78 (1H, s), 8,07 (1H, d, J = 4,4 Hz)
    • Beispiel 137 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2-hydroxyethoxyimino)acetamid]-3-(imidazo[5,1-b]-thiazolium-6-yl)methyl-3- cephem-4-carboxylat (inneres Salz)
  • 0,0248 g der Titelverbindung wurden auf gleiche Weise wie in Beispiel 1 erhalten aus 0,247 g (0,30 mMol) p-Methoxybenzyl- (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-(2-hydroxyethoxyimino)acetamid]-3-chlormethyl-3-cephem-4-carbonsäureester, 0,045 g (0,36 mMol) Imidazo[5,1-b]thiazol (Darstellung 1) und 0,090 g (0,60 mMol) Natriumiodid.
  • NMR (D&sub2;O) d ( DO = 4,80): 3,26 (1H, d, J = 17,6 Hz), 3,67 (1H, d, J = 17,6 Hz), 3,88 (2H, m), 4,32 (2H, m), 5,14 (1H, d, J = 14,4 Hz), 5,29 (1H, d, J = 5,0 Hz), 5,33 (1H, d, J = 14,4 Hz), 5,86 (1H, d, J = 5,0 Hz), 6,96 (1H, s), 7,54 (1H, d, J = 4,1 Hz), 7,79 (1H, s), 9,32 (1H, d, J = 4,1 Hz), 9,38 (1H, s)
    • Beispiel 138 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(2-fluorethoxyimino)acetamid]-3-(5-formylaminomethylimidazo[5,1-b]- thiazolium-6-yl)methyl-3-cephem-4-carboxylat (inneres Salz)
  • 0,0461 g der Titelverbindung wurden auf gleiche Weise wie in Beispiel 59 erhalten aus 0,363 g (0,44 mMol) p-Methoxybenzyl- (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-tritylamino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(2- fluorethoxyimino)acetamid]-3-chlormethyl-3-cephem-4- carbonsäureester, 0,095 g (0,52 mMol) 5-Formylaminomethylimidazo[5,1-b]thiazol (Darstellung 15) und 0,132 g (0,88 mMol) Natriumiodid.
  • NMR (D&sub2;O) d (HDO = 9,80): 3,17 (1H, d, J = 17,9 Hz), 3,60 (1H, d, J = 17,9 Hz), 4,50-4,75 (3H, m), 4,85-4,90 (1H, m), 5,04 (2H, s), 5,30 (1H, d, J = 4,9 Hz), 5,30 (1H, d, J = 15,3 Hz), 5,38 (1H, d, JM = 15,3 Hz), 5,89 (1H, d, J = 4,9 Hz), 7,61 (1H, d, J = 4,3 Hz), 7,75 (1H, s), 8,06 (1H, d, J = 4,3 Hz), 8,22 (1H, s)
    • Beispiel 139 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-ethoxyiminoacetamid]-3-(imidazo[5,1-b]-thiazolium-6-yl)methyl-3-cephem-4- carboxylat (inneres Salz)
  • 0,033 g der Titelverbindung wurden auf gleiche Weise wie in Beispiel 1 erhalten aus 0,242 g (0,30 mMol) p-Methoxybenzyl- (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-ethoxyiminoacetamid]-3-chlormethyl-3-cephem-4-carbonsäureester, 0,045 g (0,36 mMol) Imidazo[5,1-b]thiazol (Darstellung 1) und 0,090 g (0,60 mMol) Natriumiodid.
  • NMR (D&sub2;O) d ( DO = 4,80): 1,30 (3H, t, J = 7,1 Hz), 3,26 (1H, d, J = 17,9 Hz), 3,67 (1H, d, J = 17,9 Hz), 4,26 (1H, q, J = 7,1 Hz), 5,15 (1H, d, J = 14,6 Hz), 5,29 (1H, d, J = 4,8 Hz), 5,33 (1H, d, J = 14,6 Hz), 5,86 (1H, d, J = 4,8 Hz), 6,96 (1H, s), 7,55 (1H, d, J = 4,3 Hz), 7,79 (1H, s), 7,94 (1H, d, J = 4,2 Hz)
    • Beispiel 140 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-ethoxyiminoacetamid]-3-(5-formylaminomethylimidazo[5,1-b]-thiazolium-6- yl)methyl-3-cephem-4-carboxylat (inneres Salz)
  • 0,0171 g der Titelverbindung wurden auf gleiche Weise wie in Beispiel 1 erhalten aus 0,242 g (0,30 mMol) p-Methoxybenzyl- (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-tritylaminothiazol-4yl)-2-ethoxyiminocetamid]-3-methylchlorid-3-cephem-4-carbonsäureester, 0,065 g (0,36 mMol) 5-Formylaminomethylimidazo[5,1-b]thiazol (Darstellung 15) und 0,090 g (0,60 mMol) Natriumiodid.
  • NMR (D&sub2;O) d ( DO = 4,80): 1,30 (3H, t, J = 7,0 Hz), 3,19 (1H, d, J = 17,6 Hz), 3,61 (1H, d, J = 17,6 Hz), 4,28 (2H, q, J = 7,0 Hz), 5,05 (2H, s), 5,31 (1H, d, J = 4,5 Hz), 5,31 (1H, d, J = 15,6 Hz), 5,38 (1H, d, J = 15,6 Hz), 5,87 (1H, d, J = 4,5 Hz), 7,02 (1H, s), 7,62 (1H, d, J = 4,3 Hz), 7,75 (1H, s), 8,07 (1H, d, J = 4,3 Hz), 8,22 (1H, s)
    • Beispiel 141 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2-fluorethoxyimino)acetamid]-3-(5-formylaminomethylimidazo[5,1-b]- thiazolium-6-yl)methyl-3-cephem-4-carboxylat (inneres Salz)
  • 0,0261 g der Titelverbindung wurden auf gleiche Weise wie in Beispiel 1 erhalten aus 0,248 g (0,30 mMol) p-Methoxybenzyl- (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-(2-fluorethoxyimino)acetamid]-3-chlormethyl-3-cephem-4-carbonsäureester, 0,065 g (0,36 mMol) 5-Formylaminomethylimidazo- [5,1-b]thiazol (Darstellung 15) und 0,090 g (0,60 mMol) Natriumiodid.
  • NMR (D&sub2;O) d ( DO = 4,80): 3,18 (1H, d, J = 17,6 Hz), 3,61 (1H, d, J = 17,6 Hz), 4,4-4,7 (3H, m), 4,85 (1H, m), 5,05 (2H, s), 5,31 (1H, d, J = 4,9 Hz), 5,31 (1H, d, J = 15,9 Hz), 5,37 (1H, d, J = 15,9 Hz), 5,87 (1H, d, J = 4,9 Hz), 7,05 (1H, s), 7,61 (1H, d, J = 4,4 Hz), 7,75 (1H, s), 8,07 (1H, d, J = 4,4 Hz), 8,22 (1H, s)
    • Beispiel 142 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(fluorethoxyimino)acetamid]-3-(imidazo[5,1-b]-thiazolium-6-yl)methyl-3- cephem-4-carboxylat (inneres Salz)
  • 0,0512 g der Titelverbindung wurden aus 0,248 g (0,30 mMol) p-Methoxybenzyl-(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)- 2-(fluorethoxyimino)acetamid]-3-chlormethyl-3-cephem-4- carbonsäureester, 0,045 g (0,36 mMol) Imidazo[5,1-b]thiazol (Darstellung 1) und 0,090 g (0,60 mMol) Natriumiodid auf gleiche Weise wie in Beispiel 1 erhalten.
  • NMR (D&sub2;O) d ( DO = 9,80): 3,26 (1H, d, J = 17,9 Hz), 3,67 (1H, d, J = 17,9 Hz), 4,4-4,7 (3H, m), 4,85 (1H, m), 5,16 (1H, d, J = 14,6 Hz), 5,29 (1H, d, J = 4,8 Hz), 5,32 (1H, d, J = 14,6 Hz), 5,87 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,04 (1H, s), 7,56 (1H, d, J = 4,3 Hz), 7,79 (1H, s), 7,95 (1H, d, J = 4,3 Hz), 9,39 (1H, s)
    • Beispiel 143 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2-fluorethoxyimino)acetamid]-3-(3-carbamoylimidazo[5,1-b]-thiazolium-6- yl)methyl-3-cephem-4-carboxylat (inneres Salz)
  • 0,0442 g der Titelverbindung wurden auf gleiche Weise wie in Beispiel 25 erhalten aus 0,0248 g (0,30 mMol) p-Methoxy- benzyl-(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-(2- fluorethoxyimino)acetamid]-3-chlormethyl-3-cephem-4-carbonsäureester, 0,060 g (0,36 mMol) Imidazo[5,1-b]thiazol-3- carboxyamid (Darstellung 12) und 0,090 g (0,60 mMol) Natriumiodid.
  • NMR (D&sub2;O) d ( DO = 4,80): 3,26 (1H, d, J = 18,1 Hz), 3,67 (1H, d, J = 18,1 Hz), 4,4-9,7 (3H, m), 4,85 (1H, m), 5,19 (1H, d, J = 15,0 Hz), 5,30 (1H, d, J = 4,8 Hz), 5,36 (1H, d, J = 15,0 Hz), 5,87 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,00 (1H, s), 7,90 (1H, s), 8,39 (1H, s), 9,80 (1H, s)
    • Beispiel 144 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-ethoxyiminoacetamid]-3-(3-carbamoylimidazo[5,1-b]thiazolium-6-yl)methyl-3- cephem-4-carboxylat (inneres Salz)
  • 0,0581 g der Titelverbindung wurden auf gleiche Weise wie in Beispiel 25 erhalten aus 0,242 g (0,30 mMol) p-Methoxybenzyl- (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-ethoxyiminoacetamid]-3-chlormethyl-3-cephem-4-carbonsäureester, 0,060 (0,36 mMol) Imidazo[5,1-b]thiazol-3-carboxyamid (Darstellung 12) und 0,090 g (0,60 mMol) Natriumiodid.
  • NMR (D&sub2;O) d ( DO = 4,80): 1,30 (3H, t, J = 7,2 Hz), 3,26 (1H, d, J = 17,5 Hz), 3,67 (1H, d, J = 17,5 Hz), 4,26 (2H, q, J = 7,2 Hz), 5,19 (1H, d, J = 14,7 Hz), 5,30 (1H, d, J = 5,2 Hz), 5,35 (1H, d, J = 14,7 Hz), 5,86 (1H, d, J = 5,2 Hz), 6,97 (1H, s), 7,91 (1H, s), 8,39 (1H, s), 9,80 (1H, s)
    • Beispiel 145 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-fluormethoxyiminoacetamid]-3-(5-formylaminomethylimidazo[5,1-b]- thiazolium-6-yl)methyl-3-cephem-4-carboxylat (inneres Salz)
  • 0,0208 g der Titelverbindung wurden auf gleiche Weise wie in Beispiel 1 erhalten aus 0,243 g (0,30 mMol) p-Methoxybenzyl- (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-tritylthiazol-4-yl)-2- fluormethoxyiminoacetamid]-3-chlormethyl-3-cephem-4- carbonsäureester, 0,065 g (0,36 mMol) 5- Formylaminomethylimidazo[5,1-b]thiazol (Darstellung 15) und 0,090 g (0,60 mMol) Natriumiodid.
  • NMR (D&sub2;O) d ( DO = 4,80): 3,19 (1H, d, J = 17,7 Hz), 3,62 (1H, d, J = 17,7 Hz), 5,05 (2H, s), 5,31 (1H, d, J = 15,3 Hz), 5,32 (1H, d, J = 4,7 Hz), 5,38 (1H, d, J = 15,3 Hz), 5,80 (2H, d, J = 55 Hz), 5,88 (1H, d, J = 4,7 Hz), 7,19 (1H, s), 7,61 (1H, d, J = 4,4 Hz), 7,75 (1H, s), 8,07 (1H, d, J = 4,4 Hz), 8,22 (1H, s)
    • Beispiel 146 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-carbamoylmethoxyiminoacetamid]-3-(imidazo-[5,1-b]-thiazolium-6-yl)methyl-3- cephem-4-carboxylat (inneres Salz)
  • 0,0409 g der Titelverbindung wurden auf gleiche Weise wie in Beispiel 1 erhalten aus 0,251 g (0,30 mMol) p-Methoxybenzyl- (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2- carbamoylmethoxyimino- acetamid]-3-chlormethyl-3-cephem-4- carbonsäureester, 0,045 g (0,36 mMol) Imidazo[5,1-b]thiazol (Darstellung 1) und 0,090 g (0,60 mMol) Natriumiodid.
  • NMR (D&sub2;O) d ( DO = 4,80): 3,26 (1H, d, J = 18,1 Hz), 3,68 (1H, d, J = 18,1 Hz), 4,73 (2H, s), 5,15 (1H, d, J = 15,0 Hz), 5,30 (1H, d, J = 4,4 Hz), 5,33 (1H, d, J = 15,0 Hz), 5,89 (1H, d, J = 4,4 Hz), 7,10 (1H, s), 7,56 (1H, d, J = 4,0 Hz), 7,79 (1H, s), 7,95 (1H, d, J = 4,0 Hz), 9,39 (1H, s)
    • Beispiel 147 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2- carbamoylmethoxyiminoacetamid]-3-(imidazo[5,1-b]-thiazolium- 6-yl)methyl-3-cephem-4-carboxylat (inneres Salz)
  • 0,0433 g der Titelverbindung wurden auf gleiche Weise wie in Beispiel 59 erhalten aus 0,251 g (0,30 mMol) p-Methoxybenzyl- (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-tritylamino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2- carbamoylmethoxyiminoacetamid]-3-chlormethyl-3-cephem-4- carbonsäureester, 0,045 g (0,36 mMol) Imidazo[5,1-b]thiazol (Darstellung 1) und 0,090 g (0,60 mMol) Natriumiodid.
  • NMR (D&sub2;O) d ( DO = 9,80): 3,26 (1H, d, J = 17,4 Hz), 3,67 (1H, d, J = 17,4 Hz), 5,16 (1H, d, J = 19,6 Hz), 5,30 (1H, d, J = 4,7 Hz), 5,32 (1H, d, J = 19,6 Hz), 5,93 (1H, d, J = 4,7 Hz), 7,56 (1H, d, J = 4,1 Hz), 7,79 (1H, s), 7,96 (1H, d, J = 4,1 Hz), 9,39 (1H, s)
    • Beispiel 148 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-cyclopentyloxyiminoacetamid]-3-(5-formylaminomethylimidazo[5,1-b]-thiazolium-6- yl)methyl-3-cephem-4-carboxylat (inneres Salz)
  • 0,0208 g der Titelverbindung wurden auf gleiche Weise wie in Beispiel 1 erhalten aus 0,254 g (0,30 mMol) p-Methoxybenzyl- (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-cyclopentyloxyiminoacetamid]-3-chlormethyl-3-cephem-4-carbonsäureester, 0,065 g (0,36 mMol) 5-Formylaminomethylimidazo[5,1-b]thiazol (Darstellung 15) und 0,090 g (0,60 mMol) Natriumiodid.
  • NMR (D&sub2;O) d ( DO = 4,80): 1,5-2,0 (8H, m), 3,17 (1H, d, J = 17,5 Hz), 3,62 (1H, d, J = 17,5 Hz), 5,05 (2H, s), 5,30 (1H, d, J = 15,0 Hz), 5,31 (1H, d, J = 5,0 Hz), 5,37 (1H, d, J = 15,0 Hz), 5,82 (1H, d, J = 5,0 Hz), 6,99 (1H, s), 7,62 (1H, d, J = 4,1 Hz), 7,76 (1H, s), 8,08 (1H, d, J = 4,1 Hz), 8,22 (1H, s)
    • Beispiel 149 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2- fluormethoxyiminoacetamid]-3-(3-methylimidazo[5,1-b]- thiazolium-6yl)methyl-3-cephem-4-carboxylat (inneres Salz)
  • 0,0516 g der Titelverbindung wurden auf gleiche Weise wie in Beispiel 59 erhalten aus 0,244 g (0,30 mMol) p-Methoxybenzyl- (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-tritylamino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2- fluormethoxyiminoacetamid]-3-chlormethyl-3-cephem-4- carbonsäureester, 0,050 g (0,36 mMol) 3-Methylimidazo[5,1- b]thiazol (Darstellung 2) und 0,090 g (0,60 mMol Natriumiodid.
  • NMR (D&sub2;O) d ( DO = 9,80): 2, 51 (3H, s), 3,25 (1H, d, J = 18,2 Hz), 3,66 (1H, d, J = 18,2 Hz), 5,17 (1H, d, J = 14,7 Hz), 5,30 (1H, d, J = 4,6 Hz), 5,32 (1H, d, J = 14,7 Hz), 5,85 (2H, d, J = 54 Hz), 5,90 (1H, d, J = 4,6 Hz), 7,14 (1H, s), 7,77 (1H, s), 9,36 (1H, s)
    • Beispiel 150 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2- cyclopentyloxyiminoacetamid]-3-(5-formylaminomethylimidazo[5,1-b]thiazolium-6-yl)methyl-3-cephem-4-carboxylat (inneres Salz)
  • 0,0229 g der Titelverbindung wurden auf gleiche Weise wie in Beispiel 59 erhalten aus 0,255 g (0,30 mMol) p-Methoxybenzyl- (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-tritylamino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2- cyclopentyloxyiminoacetamid]-3-chlormethyl-3-cephem-4- carbonsäureester, 0,065 g (0,36 mMol) 5-Formylaminomethylimidazo[5,1-b]thiazol (Darstellung 15) und 0,090 g (0,60 mMol) Natriumiodid.
  • NMR (D&sub2;O) d ( DO = 4,80): 1,5-2,0 (7H, m), 3,16 (1H, d, J = 17,6 Hz), 3,61 (1H, d, J = 17,6 Hz), 4,93 (1H, m), 5,05 (2H, s), 5,30 (1H, d, J = 15,0 Hz), 5,31 (1H, d, J = 4,9 Hz), 5,37 (1H, d, J = 15,0 Hz), 5,84 (1H, d, J = 4,9 Hz), 7,62 (1H, d, J = 4,1 Hz), 7,76 (1H, s), 8,07 (1H, d, J = 4,1 Hz), 8,22 (1H, s)
    • Beispiel 151 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(2- fluorethoxyimino)acetamid]-3-(3-methylimidazo[5,1-b]- thiazolium-6-yl)methyl-3-cephem-4-carboxylat (inneres Salz)
  • 0,0570 g der Titelverbindung wurden auf gleiche Weise wie in Beispiel 59 erhalten aus 0,248 g (0,30 Mol) p-Methoxybenzyl- (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-tritylamino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-3- fluormethoxyimino)acetamid]-3-chlormethyl-3-cephem-4- carbonsäureester, 0,050 g (0,36 mMol) 3-Methylimidazo[5,1- b]thiazol (Darstellung 2) und 0,090 g (0,60 mMol) Natriumiodid.
  • NMR (D&sub2;O) d ( DO = 4,80): 2,52 (3H, s), 3,25 (1H, d, J = 17,8 Hz), 3,65 (1H, d, J = 17,8 Hz), 4,50-4,75 (3H, m), 4,85 (1H, m), 5,18 (1H, d, J = 15,0 Hz), 5,29 (1H, d, J = 4,7 Hz), 5,33 (1H, d, J = 15,0 Hz), 5,90 (1H, d, J = 4,7 Hz), 7,15 (1H, s), 7,77 (1H, s), 9,37 (1H, s)
    • Beispiel 152 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-((S)-1- carboxyethoxyimino)acetamid]-3-(5-formylaminomethylimidazo- [5,1-b]thiazolium-6-yl)methyl-3-cephem-4-carboxylat (inneres Salz)
  • 0,0216 g der Titelverbindung wurden auf gleiche Weise wie in Beispiel 1 erhalten aus 0,305 g (0,30 mMol) p-Methoxybenzyl- (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-((S)-1- diphenylmethoxycarbonylethoxyimino)acetamid]-3-chlormethyl-3- cephem-4-carbonsäureester, 0,065 g (0,36 mMol) 5-Formylaminomethylimidazo[5,1-b]thiazol (Darstellung 15) und 0,090 g (0,60 mMol) Natriumiodid.
  • NMR (D&sub2;O) d ( DO = 4,80): 1,47 (3H, d, J = 6,9 Hz), 3,17 (1H, d, J = 18,0 Hz), 3,60 (1H, d, J = 18,0 Hz), 4,68 (1H, q, J = 6,9 Hz), 5,05 (2H, s), 5,30 (1H, d, J = 15,0 Hz), 5,31 (1H, d, J = 5,0 Hz), 5,38 (1H, d, J = 15,0 Hz), 5,89 (1H, d, J = 5,0 Hz), 7,05 (1H, s), 7,61 (1H, d, J = 4,4 Hz), 7,76 (1H, s), 8,07 (1H, d, J = 4,4 Hz), 8,22 (1H, s)
    • Beispiel 153 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2- fluormethoxyiminoacetamid]-3-(5-acetoxymethylimidazo[5,1-b]- thiazolium-6-yl)methyl-3-cephem-4-carboxylat (inneres Salz)
  • 0,0122 g der Titelverbindung wurden auf gleiche Weise wie in Beispiel 59 erhalten aus 0,266 g (0,33 mMol) p-Methoxybenzyl- (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-tritylamino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2- fluormethoxyiminoacetamid]-3-chlormethyl-3-cephem-4- carbonsäure, 0,077 g (0,39 mMol) 5-Acetoxymethylimidazo[5,1- b]thiazol (Darstellung 53) und 0,098 g (0,65 mMol) Natriumiodid.
  • NMR (D&sub2;O) d ( DO = 4,80): 2,15 (3H, s), 3,24 (1H, d, J = 17,5 Hz), 3,59 (1H, d, J = 17,5 Hz), 5,29 (1H, d, J = 4,7 Hz), 5,35 (1H, d, J = 15,5 Hz), 5,44 (1H, d, J = 15,5 Hz), 5,73 (2H, s), 5,86 (2H, d, J = 54 Hz), 5,91 (1H, d, J = 4,7 Hz), 7,65 (1H, d, J = 4,3 Hz), 7,85 (1H, s), 8,13 (1H, d, J = 4,3 Hz)
    • Beispiel 154 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-ethoxyiminoacetamid]-3-(5-acetoxymethylimidazo[5,1-b]-thiazolium-6- yl)methyl-3-cephem-4-carboxylat (inneres Salz)
  • 0,0338 g der Titelverbindung wurden auf gleiche Weise wie in Beispiel 44 erhalten aus 0,193 g (0,34 mMol) p-Methoxybenzyl- (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2- ethoxyiminoacetamid]-3-chlormethyl-3-cephem-4-carbonsäureester, 0,080 g (0,41 mMol) 5-Acetoxymethylimidazo- [5,1-b]thiazol (Darstellung 53) und 0,100 g (0,67 mMol) Natriumiodid.
  • NMR (D&sub2;O) d ( DO = 9,80): 1,34 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,15 (3H, s), 3,24 (1H, d, J = 17,7 Hz), 3,58 (1H, d, J = 17,7 Hz), 4,36 (2H, q, J = 7,1 Hz), 5,28 (1H, d, J = 4,9 Hz), 5,34 (1H, d, J = 15,9 Hz), 5,45 (1H, d, J = 15,9 Hz), 5,72 (2H, s), 5,90 (1H, d, J 4,9 Hz), 7,66 (1H, d, J = 4,3 Hz), 7,84 (1H, s), 8,13 (1H, d, J = 4,3 Hz)
    • Beispiel 155 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2- cyanomethoxyiminoacetamid]-3-(imidazo[5,1-b]-thiazolium-6- yl)methyl-3-cephem-4-carboxylat (inneres Salz)
  • 0,0231 g der Titelverbindung wurden auf gleiche Weise wie in Beispiel 59 erhalten aus 0,164 g (0,20 mMol) p-Methoxybenzyl- (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-tritylamino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2- cyanomethoxyiminoacetamid]-3-chlormethyl-3-cephem-4- carbonsäureester, 0,030 g (0,24 mMol) Imidazo[5,1-]thiazol (Darstellung 1) und 0,060 g (0,40 mMol) Natriumiodid.
  • NMR (D&sub2;O) d ( DO = 4,80): 3,25 (1H, d, J = 17,9 Hz), 3,66 (1H, d, J = 17,9 Hz), 5,11 (2H, s), 5,14 (1H, d, J = 15,5 Hz), 5,28 (1H, d, J = 4,5 Hz), 5,32 (1H, d, J = 15,5 Hz), 5,87 (1H, d, J = 4,5 Hz), 7,54 (1H, d, J = 4,1 Hz), 7,78 (1H, s), 7,93 (1H, d, J = 4,1 Hz), 9,37 (1H, s)
    • Beispiel 156 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2- cyanomethoxyiminoacetamid]-3-(5-formylaminomethylimidazo- [5,1-b]-thiazolium-6-yl)methyl-3-cephem-4-carboxylat (inneres Salz)
  • 0,0281 g der Titelverbindung wurden auf gleiche Weise wie in Beispiel 59 erhalten aus 0,246 g (0,30 mMol) p-Methylbenzyl- (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-tritylamino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2- cyanomethoxyiminoacetamid]-3-chlormethyl-3-cephem-4-carbonsäureester, 0,065 g (0,36 mMol) 5-Formylaminomethylimidazo- [5,1-b]thiazol (Darstellung 15) und 0,090 g (0,60 mMol) Natriumiodid.
  • NMR (D&sub2;O) d ( DO = 9,80): 3,18 (1H, d, J = 18,0 Hz), 3,61 (1H, d, J = 18,0 Hz), 5,04 (2H, s), 5,13 (2H, s), 5,30 (1H, d, J = 4,9 Hz), 5,30 (1H, d, J = 14,9 Hz), 5,37 (1H, d, J = 14,9 Hz), 5,89 (1H, d, J = 4,9 Hz), 7,61 (1H, d, J = 4,4 Hz), 7,75 (1H, s), 8,06 (1H, d, J = 4,4 Hz), 8,22 (1H, s)
    • Beispiel 157 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2- cyanomiminoacetamid]-3-(3-carbamoylimidazo[5,1-b]-thiazolium- 6-yl)methyl-3-cephem-4-carboxylat (inneres Salz)
  • 0,0444 g der Titelverbindung wurden auf gleiche Weise wie in Beispiel 44 erhalten aus 0,164 g (0,20 mMol) p-Methoxybenzyl- (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-tritylamino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2- cyanomethoxyiminoacetamid]-3-chlormethyl-3-cephem-4- carbonsäureester, 0,040 g (0,24 mMol) Imidazo[5,1-b]thiazol- 3-carboxyamid (Darstellung 12) und 0,060 g (0,40 mMol) Natriumiodid.
  • NMR (D&sub2;O) d ( DO = 4,80): 3,26 (1H, d, J = 17,3 Hz), 3,66 (1H, d, J = 17,3 Hz), 5,12 (2H, s), 5,18 (1H, d, J = 19,8 Hz), 5,29 (1H, d, J = 4,7 Hz), 5,35 (1H, d, J = 14,8 Hz), 5,88 (1H, d, J = 4,7 Hz), 7,89 (1H, s), 8,39 (1H, s)
    • Beispiel 158 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2- methoxyiminoacetamid]-3-[5-[(R)-1-(formylamino)ethyl]imidazo- [5,1-b]-thiazolium-6-yl)methyl-3-cephem-4-carboxylat (inneres Salz)
  • 0,118 g der Titelverbindung wurden auf gleiche Weise wie in Beispiel 31 erhalten aus 0,277 g (0,50 mMol) p-Methoxybenzyl- (6R,7R)-7-[(Z)-2-(S-tritylamino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2- methoxyiminoacetamid]-3-chlormethyl-3-cephem-4-carbonsäureester, 0,117 g (0,6 mMol) 5-[(R)-1-(Formylamino)ethyl]- imidazo[5,1-b]thiazol (Darstellung 18) und 0,090 g (0,6 mMol) Natriumiodid.
  • NMR (D&sub2;O) d ( DO = 4,80): 1,69 (3H, d, J = 7,1 Hz), 3,24 (1H, d, J = 17,7 Hz), 3,50 (1H, d, J = 17,7 Hz), 4,06 (3H, s), 5,24 (1H, d, J = 4,7 Hz), 5,33 (1H, d, J = 15,1 Hz), 5,48 (1H, d, J = 15,1 Hz), 5,60 (1H, q, J = 7,1 Hz), 5,87 (1H, J = 4,7 Hz), 7,60 (1H, d, J = 4,4 Hz), 7,70 (1H, s), 7,98 (1H, J = 4,4 Hz), 8,12 (1H, s)
    • Beispiel 159 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(2-fluorethoxyimino)acetamid]-3-(5-((R)-1-formylamino)ethylimidazo- [5,1-b]-thiazolium-6-yl)methyl-3-cephem-4-carboxylat (inneres Salz)
  • 0,063 g der Titelverbindung wurden auf gleiche Weise wie in Beispiel 99 erhalten aus 0,247 g p-Methoxybenzyl-(6R,7R)-7- [(Z)-2-(5-tritylamino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(2- fluorethoxyimino)acetamid]-3-chlormethyl-3-cephem-4- carbonsäureester, 0,061 g 5-((R)-1-Formylamino)ethylimidazo[5,1-b]thiazol (Darstellung 18) und 0,047 mg Natriumiodid.
  • NMR (D&sub2;O) d ( DO = 4,80): 1,69 (3H, d, J = 7 Hz), 3,24 (1H, d, J = 18 Hz), 3,50 (1H, d, J = 18 Hz), 4,45-4,85 (4H, m), 5,25 (1H, d, J = 5 Hz), 5,33 (1H, d, J = 15 Hz), 5,49 (1H, d, J = 15 Hz), 5,60 (1H, q, J = 17 Hz), 5,87 (1H, d, J = 5 Hz), 7,60 (1H, d, J = 4 Hz), 7,70 (1H, s), 7,98 (1H, d, J = 4 Hz), 8,12 (1H, s)
    • Beispiel 160 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-fluorethoxyiminoacetamid]-3-(5-((S)-1-formylamino)ethylimidazo- [5,1-b]-thiazolium-6-yl)methyl-3-cephem-4-carboxylat (inneres Salz)
  • 0,063 g der Titelverbindung wurden auf gleiche Weise wie in Beispiel 99 erhalten aus 0,255 g p-Methoxybenzyl-(6R,7R)-7- [(Z)-2-(5-tritylamino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2- fluormethoxyiminoacetamid]-3-chlormethyl-3-cephem-4-carbonsäureester, 0,061 g 5-((S)-1-Formylamino)ethylimidazo[5,1- b]thiazol (Darstellung 17) und 0,047 mg Natriumiodid.
  • NMR (D&sub2;O) d ( DO = 4,80): 1,68 (1H, d, J = 7 Hz), 3,23 (1H, d, J = 18 Hz), 3,59 (1H, d, J = 18 Hz), 5,27 (1H, d, J = 5 Hz), 5,34 (2H, brs), 5,64 (1H, q, J = 7 Hz), 5,30 (1H, d, J = 15 Hz), 5,83 (2H, d, J = 54 Hz), 5,87 (1H, d, J = 5 Hz), 7,59 (1H, d, J = 4 Hz), 7,72 (1H, s), 7,97 (1H, d, J = 4 Hz), 8,14 (1H, s)
    • Darstellung 57 7-Formylamino)methylimidazo[5,1-b]thiazol a) 7-Phthalimido)methylimidazo[5,1-b]thiazol
  • Zu einer Lösung aus 0,344 g (2,23 mMol) 7-Hydroxymethylimidazol (Darstellung 38), 0,660 g (4,46 mMol) Phthalimid und 0,900 (4,46 mMol) Triphenylphosphin in 20 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurden 0,700 ml (4,46 mMol) Diethylazodicarboxylat unter Argon bei Raumtemperatur zugegeben. Nach Rühren bei Raumtemperatur für 30 Minuten wurde die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mittels Flash-Säulenchromatographie auf Silicagel gereinigt (eluiert wurde mit Chloroform: Ethylacetat = 1 : 1 - und nur mit Ethylacetat), um 0,379 g 7-(Phthalimido)methylimidazo[5,1-b]thiazol zu ergeben. Ausbeute 60%.
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 4,98 (2H, s), 6,80 (1H, d, J = 4,3 Hz), 7,34 (1H, d, J = 4,3 Hz), 7,64-7,84 (4H, m), 7,91 (1H, s).
    • b) 7-Aminomethylimidazo[5,1-b]thiazol
  • Zu einer Suspension aus 0,379 g (1,34 mMol) 7-(Phthalimido)- methylimidazo[5,1-b]thiazol in 15 ml Ethanol wurden 0,063 ml (2,0 mMol) wasserfreies Hydrazin zugegeben, und die Mischung wurde unter Rückfluß 1 Stunde erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde mit Eis gekühlt und die resultierenden kristallinen Produkte wurden mittels Filtration entfernt. Nachdem das Filtrat unter vermindertem Druck konzentriert war, wurde eine kleine Menge Dichlormethan zugegeben, und unlösliche Stoffe wurden mittels Filtration entfernt. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert, um rohes 7- Aminomethylimidazo[5,1-b]thiazol zu erhalten.
    • c) 7-(Formylamino)methylimidazo[5,1-b]thiazol
  • Zu der mit Eis gekühlten Lösung der gesamten Menge an rohem 7-Aminomethylimidazo[5,1-b]thiazol in 5 ml Dichlormethan wurde eine Mischung aus 0,5 ml Ameisensäure und 0,5 ml Acetanhydrid, welche zuvor gerührt und 10 Minuten bei 50ºC umgesetzt wurde, zugegeben. Die resultierende Mischung wurde unter Eiskühlung 30 Minuten gerührt. Zu der Reaktionsmischung wurden 10 ml Wasser, 20 ml Dichlormethan und 5 ml einer 50%igen wäßrigen Kaliumcarbonatlösung zugegeben und die organische Schicht wurde abgetrennt. Die wäßrige Schicht wurde weiterhin zweimal mit 20 ml Dichlormethan extrahiert. Die kombinierte organische Schicht wurde mittels Flash-Säulenchromatographie auf Silicagel gereinigt (wobei mit Chloroform : Methanol = 15 : 1 eluiert wurde), um die Titelverbindung in einer Ausbeute von 0,088 g (36%) zu erhalten.
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 4,53 (2H, d, J = 5,8 Hz), 6,84 (1H, d, J = 4,2 Hz), 6,86 (1H, br), 7,38 (1H, d, J = 4,2 Hz), 7,93 (1H, s), 8,26 (1H, s).
    • Darstellung 58 5-((R)-1-Formylamino-2-hydroxyethyl)imidazo[5,1-b]thiazol a) 2-[(N-tert-Butoxycarbonyl-D-seryl)amino]methylthiazol
  • Zu 2,052 g N-tert-Butoxycarbonyl-D-serin und 2,27 g 1- Hydroxybenzotriazol wurden 50 ml Methylenchlorid zugegeben. Zu dieser Mischung wurden 1,49 g Dicyclohexylcarbodiimid unter Rühren und Eiskühlung zugegeben, und die resultierende Mischung wurde 1 Stunde unter Eiskühlung gerührt. Dazu wurde eine Lösung aus 1,142 g 2-Aminomethylthiazol in 3 ml Methylenchlorid zugegeben, und die Mischung wurde zusätzliche 14 Stunden gerührt. Die Kristalle wurden mittels Filtration entfernt. Das Filtrat wurde mit einer 5%igen wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mittels Flash-Säulenchromatographie unter Verwendung von Silicagel gereinigt, wobei mit Ethylacetat eluiert wurde, um 2,309 g (Ausbeute 77%) 2-[N- tert-Butoxycarbonyl-D-seryl)amino]methylthiazol zu erhalten.
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,46 (9H, s), 3,61-3,67 (1H, m), 3,98-4,18 (2H, m), 4,18-4,30 (1H, br), 4,78 (1H, dd, J = 16,8 Hz, 6,4 Hz), 4,83 (1H, dd, J = 16,8 Hz, 6,4 Hz), 5,56-5,70 (1H, br), 7,29 (1H, d, J = 3,3 Hz), 7,30-7,44 (1H, br), 7,68 (1H, d, J = 3,3 Hz)
    • b) 2-[(N-Trifluoracetyl-D-seryl)amino]methylthiazol
  • Zu 2,00 g des oben erhaltenen 2-[(N-tert-Butoxycarbonyl-D- seryl)amino]methylthiazols wurden 20 ml Trifluoressigsäure zugegeben, und die Mischung wurde 30 Minuten gerührt. Die Re aktionslösung wurde unter vermindertem Druck zur Trockne konzentriert. Zu dem so erhaltenen Trifluoressigsäuresalz von 2- (D-Seryl)aminomethylthiazol wurden 50 ml Methylenchlorid zugegeben. Zu dieser Mischung wurden 3,36 g Triethylamin und 4,72 g Ethyltrifluoracetat unter Rühren zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 3 Stunden gerührt und anschließend unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mittels Flash-Säulenchromatographie unter Verwendung von Silicagel gereinigt, wobei mit Ethylacetat eluiert wurde, um 1,96 g (quantitativ) 2-[(N-Trifluoracteyl-D- seryl)amino]methylthiazol zu erhalten.
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,5-1,7 (1H, br), 3,69 (1H, dd, J = 11,5 Hz, 6,9 Hz), 4,17 (1H, dd, J = 11,5 Hz, 3,4 Hz), 4,57 (1H, td, J = 6,9 Hz, 3,4 Hz), 4,76 (1H, dd, J = 16,8 Hz, 5,6 Hz), 4,96 (1H, dd, J = 16,8 Hz, 6,9 Hz), 7,00-7,07 (1H, br), 7,31 (1H, d, J = 3,3 Hz), 7,68 (1H, J = 3,3 Hz), 7,60-7,68 (1H, br)
    • c) 2-[(O-Acetyl-N-trifluoracetyl-D-seryl)amino]methylthiazol
  • Zu einer Lösung aus 1,965 g an oben erhaltenem 2-[(N- Trifluoracetyl-D-seryl)amino]methylthiazol in 20 ml Pyridin wurden 2 ml Acetanhydrid zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 14 Stunden gerührt und anschließend unter vermindertem Druck zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wurde in 50 ml Methylenchlorid gelöst und die Lösung wurde mit 30 ml einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde mit 30 ml Methylenchlorid extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne konzentriert, um 2,07 g (Ausbeute 92%) 2-[(O-Acetyl-N-trifluoracetyl-D-seryl)amino]methylthiazol zu erhalten.
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,05 (3H, s), 4,36-4,41 (1H, m), 4,77-4,85 (2H, m), 7,33 (1H, d, J = 3,3 Hz), 7,92-7,52 (1H, br), 7,6- 7,7 (1H, br), 7,72 (1H, d, J = 3,3 Hz)
  • MS (EI, CHCl&sub3;, 160ºC): 339 (M&spplus;)
    • d) 2-[(R)-2-Acetoxy-1-(trifluoracetylamino)ethyl]imidazo- [5,1-b]thiazol
  • Zu 0,506 g an oben erhaltenem 2-[(O-Acetyl-N-trifluoracetyl- D-seryl)amino]methylthiazol wurden 10 ml Phosphoroxychlorid zugegeben. Die Mischung wurde 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und anschließend zur Trockne unter vermindertem Druck konzentriert. Zu dem Rückstand wurden 50 ml Methylenchlorid zugegeben und die Mischung wurde sorgfältig gerührt. Dazu wurden 30 ml einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung unter Eiskühlung zugegeben, und die Mischung wurde zusätzliche 30 Minuten gerührt. Unlösliche Stoffe wurden mittels Filtration entfernt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wäßrige Schicht wurde mit 30 ml Methylenchlorid extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mittels Flash-Säulenchromatographie unter Verwendung von Silicagel gereinigt, wobei mit einer 2 : 1- Mischung aus Ethylacetat und Hexan eluiert wurde, um 0,319 g (Ausbeute 67%) 5-[(R)-2-Acetoxy-1-(trifluoracetylamino)- ethyl]imidazo[5,1-b]thiazol zu erhalten.
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,08 (3H, s), 4,53 (1H, dd, J = 11,6 Hz, 5,3 Hz), 4,57 (1H, dd, J = 11,6 Hz, 7,8 Hz), 5,67 (1H, td, J = 7,8 Hz, 5,3 Hz), 6,92 (1H, d, J = 4,3 Hz), 7,05 (1H, s), 7,56 (1H, d, J = 9,3 Hz), 7,64-7,74 (1H, br)
    • e) 5-((R)-1-Formylamino-2-hydroxyethyl)imidazo[5,1-b]thiazol
  • Zu einer Lösung aus 0,310 g an oben erhaltenem 5-[(R)-2- Acetoxy-1-(trifluoracetylamino)ethyl]imidazo[5,1-b]thiazol in 10 ml Methanol wurde eine Lösung aus 0,160 g Natriumhydroxid in 5 ml Wasser zugegeben und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 14 Stunden gerührt. Die Reaktionslösung wurde zur Trockne unter vermindertem Druck konzentriert, um einen Feststoff, enthaltend 5-[(R)-1-Amino-2-hydroxyethyl]imidazo[5,1- b]thiazol, zu ergeben. Dazu wurden 50 ml Methylenchlorid zugegeben und die Mischung wurde sorgfältig gerührt. Zu dieser Suspension wurde unter Eiskühlung eine Mischung aus 2,0 g Acetanhydrid und 0,5 g Ameisensäure, welche auf 50ºC für 10 Minuten erhitzt und anschließend auf Raumtemperatur abgekühlt worden war, zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten gerührt und dann mit Eis abgekühlt. Dazu wurden 4 ml Wasser und 4 g Kaliumcarbonat zugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten gerührt. Zu dieser Mischung wurden 4 ml Methanol zugegeben, und die resultierende Mischung wurde zusätzlich 1 Stunde gerührt. Die organische Schicht wurde mittels Dekantieren abgetrennt. Die wäßrige Schicht, welche die Kristalle enthielt, wurde mit Methylenchlorid gewaschen (3 · 30 ml). Die kombinierten organischen Schichten wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend zur Trockne konzentriert, um 0,200 g (quantitativ) 5-((R)-1-Formylamino-2-hydroxyethyl)imidazo[5,1- b]thiazol zu ergeben.
  • NMR (DMSO-d&sub6;) d: 3,88 (2H, t, J = 5,8 Hz), 5,01 (1H, t, J = 5,8 Hz), 5,27 (1H, dt, J = 8,4 Hz, 5,8 Hz), 6,97 (1H, s), 7,22 (1H, d, J = 4,2 Hz), 7,80 (1H, d, J = 4,2 Hz), 8,08 (1H, s), 8,61 (1H, d, J = 8,4 Hz)
  • MS (EI, DMSO, 200ºC) 211 (M&spplus;)
    • Darstellung 59 5-((R)-1-Ureidoethyl)imidazo[5,1-b]thiazol
  • Zu 0,234 g 5-[(R)-1-(Formylamino)ethyl]imidazo[5,1]thiazol (Darstellung 18) wurden 3 ml einer wäßrigen 2 N Natriumhydroxidlösung zugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 16 Stunden gerührt. Nachdem die Reaktionsmischung auf pH 5 mit 5 N Chlorwasserstoffsäure eingestellt worden war und auf eine Temperatur von 70ºC erhitzt war, wurden 0,160 g Natriumcyanat zugegeben, und die resultierende Mischung wurde 1 Stunde bei 70ºC und bei Raumtemperatur für weitere 16 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zur Trockne unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mit 50 ml Methylenchlorid und 50 ml Methanol gemischt und gut gerührt, bevor die unlöslichen Stoffe mittels Filtration abgetrennt wurden. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand wurde mittels Sephadex LH20 (Eluierungsmittel : Chloroform : Methanol = 1 : 1) gereinigt, um 0,221 g der Titelverbindung (Ausbeute 87%) zu erhalten.
  • NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 1,45 (3H, d, J = 6,9 Hz), 5,13 (1H, dq, J = 8,7 Hz, 6,9 Hz), 5,52 (2H, br), 6,45 (1H, d, J = 8,7 Hz), 6,92 (1H, s), 7,20 (1H, d, J = 4,2 Hz), 7,80 (1H, d, J = 4,2 Hz)
    • Darstellung 60 5-((S)-1-Formylamino-2-hydroxyethyl)imidazo[5,1-b]thiazol a) 2-[(N-tert-Butoxycarbonyl-L-ceryl)amino]methylthiazol
  • Auf gleiche Weise wie bei Darstellung 58 (a) wurde 2-[(N- tert-Butoxycarbonyl-L-seryl)amino]methylimidazo[5,1-b]thiazol in einer Menge von 2,399 g aus 2,052 g N-tert-Butoxycarbonyl- L-serin, 2,27 g 1-Hydroxybenzotriazol, 1,49 g Dicyclohexylcarbodiimid und 1,142 g Aminomethylthiazol erhalten. Ausbeute 80%.
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,45 (9H, s), 3,61-3,67 (1H, m), 4,05-4,30 (3H, m), 4,78 (1H, dd, J = 16,8 Hz, 6,4 Hz), 4,83 (1H, dd, J = 16,8 Hz, 6,4 Hz), 5,54-5,69 (1H, br), 7,29 (1H, d, J = 3,3 Hz), 7,29-7,42 (1H, br), 7,67 (1H, d, J = 3,3 Hz)
    • b) 2-[(N-Trifluoracetyl-L-seryl)amino]methylthiazol
  • Ein 1,540 g-Anteil 2-[(N-tert-Butoxycarbonyl-L-seryl)amino]- methylthiazol und 15 ml Trifluoressigsäure wurden zugegeben und die Mischung wurde 30 Minuten gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck zur Trockne konzentriert. Zu der Lösung des so erhaltenen (L-Seryl)aminomethylthiazoltrifluoracetatsalzes in 50 ml Methylenchlorid wurden unter Rühren 2,73 g Triethylamin und 3,84 g Ethyltrifluoracetat zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 3 Stunden gerührt, unter vermindertem Druck konzentriert und mittels Flash-Säulenchromatographie unter Verwendung von Silicagel gereinigt (eluiert wurde mit Ethylacetat), um 1,519 g 2- [(N-Trifluoracetyl-L-seryl)amino]methylthiazol zu erhalten. Quantitative Ausbeute.
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,5-1,75 (1H, br), 3,69 (1H, dd, J = 11,5 Hz, 6,7 Hz), 4,18 (1H, dd, J = 11,5 Hz, 3,5 Hz), 9,58 (1H, td, J = 11,5 Hz, 3,5 Hz), 4,75 (1H, dd, J = 16,7 Hz, 5,5 Hz), 4,96 (1H, dd, J = 16,7 Hz, 6,9 Hz), 7,01-7,07 (1H, br), 7,31 (1H, d, J = 3,3 Hz), 7,60-7,70 (1H, br), 7,68 (1H, d, J = 3,3 Hz)
    • c) 2-[(O-Acetyl-N-trifluoracetyl-L-seryl)amino]methylthiazol
  • Zu der Lösung aus 1,518 g 2-[(N-Trifluoracetyl-L-seryl)- amino]methylthiazol in 18 ml Pyridin wurden 1,8 ml Acetanhydrid zugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 14 Stunden gerührt. Nachdem die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck zur Trockne konzentriert war, wurde sie in 40 ml Methylenchlorid gelöst und mit 25 ml einer gesättigten wäßri gen Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde mit 30 ml Methylenchlorid extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne unter vermindertem Druck konzentriert, um 1,733 g 2-[(O-Acetyl-N-trifluoracetyl- L-seryl)amino]methylthiazol zu erhalten. Quantitative Ausbeute.
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,06 (3H, s), 4,36-4,40 (2H, m), 4,75-4,85 (3H, m), 7,17-7,26 (1H, br), 7,34 (1H, d, J = 3,3 Hz), 7,73 (1H, d, J = 3,3 Hz)
    • d) 5-[(S)-2-Acetoxy-1-(trifluoracetylamino)ethyl]imidazo- [5,1-b]thiazol
  • Zu 1,733 g 2-[(O-Acetyl-N-trifluoracetyl-L-seryl)amino]- methylthiazol wurden 20 ml Phosphoroxychlorid zugegeben, und die Mischung wurde unter Rückfluß 5 Stunden erhitzt. Nachdem die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abgekühlt war, wurde sie unter vermindertem Druck zur Trockne konzentriert. Zu dieser trockenen Reaktionsmischung wurden 100 ml Methylenchlorid und nachfolgend 60 ml einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung zugegeben. Die resultierende Mischung wurde für weitere 30 Minuten gerührt. Nachdem unlösliche Stoffe mittels Filtration entfernt worden waren, wurde die organische Schicht abgetrennt, und die wäßrige Schicht wurde mit 50 ml Methylenchlorid extrahiert. Die kombinierte organische Schicht wurde mit wasserfreiem Magnesiumsulfat gewaschen, unter vermindertem Druck konzentriert und der Flash- Säulenchromatographie unter Verwendung von Silicagel unterzogen, wobei mit Ethylacetat : Hexan = 2 : 1 eluiert wurde, um 1,064 g 5-[(S)-2-Acetoxy-1-(trifluoracetylamino)ethyl]- imidazo[5,1-b]thiazol zu erhalten. Ausbeute 65%.
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,08 (3H, s), 9,53 (1H, dd, J = 11,6 Hz, 5,3 Hz), 4,57 (1H, dd, J = 11,6 Hz, 7,8 Hz), 5,67 (1H, td, J = 7,8 Hz, 5,3 Hz), 6,92 (1H, d, J = 9,3 Hz), 7,05 (1H, s), 7,57 (1H, d, J = 4,3 Hz), 7,68-7,78 (1H, bs).
    • e) 5-((S)-1-Formylamino-2-hydroxyethyl)imidazo[5,1-b]thiazol
  • Zu der Lösung aus 0,747 g 5-[(S)-2-Acetoxy-1-(trifluoracetylamino)ethyl]imidazo[5,1-b]thiazol in 10 ml Methanol wurden 5 ml einer wäßrigen Lösung aus 0,233 g Natriumhydroxid zugegeben, und die Mischung wurde anschließend bei Raumtemperatur 14 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck zu Trockne konzentriert, um ein festes Produkt zu erhalten, welches 5-[(R)-1-Amino-2- hydroxyethyl]imidazo[5,1-b]thiazol enthielt. Zu diesem Produkt wurden 50 ml Methylenchlorid zugegeben, und die Mischung wurde gut gerührt. Die Mischung aus 1,2 g Acetanhydrid und 0,7 g Ameisensäure, welche zuvor für 10 Minuten auf 50ºC erhitzt und auf Raumtemperatur abgekühlt worden war, wurde zu der Suspension zugegeben. Nach dem Mischen bei Raumtemperatur für 30 Minuten wurde die Mischung auf Raumtemperatur abgekühlt. Wasser (5 ml) und Kaliumcarbonat (5 g) wurden zugegeben, und die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten gerührt. Methanol (20 ml) wurde zugegeben und die Mischung wurde für 1 Stunde weiter gerührt. Die organische Schicht wurde mittels Dekantieren abgetrennt. Die kristalline Produkte enthaltende wäßrige Schicht wurde fünfmal mit 20 ml Methylenchlorid gewaschen, und die Methylenschichten wurden mit der zuvor abgetrennten organischen Schicht kombiniert. Die kombinierten organischen Schichten wurden mit wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und zur Trockne konzentriert, und der Rückstand wurde mit Sephadex LH20 (Eluierungsmittel : Chloroform-Methanol = 1 : 1) gereinigt, um 0,990 g 5-((S)-1- Formylamino-2-hydroxyethyl)imidazo[5,1-b]thiazol zu ergeben. Quantitative Ausbeute.
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 3,90 (1H, dd, J = 11,6 Hz, 3,6 Hz), 4,42 (1H, dd, J = 11,6 Hz, 2,0 Hz), 5,45 (1H, ddd, J = 9,0 Hz, 3,6 Hz, 2,0 Hz), 6,8-6,9 (1H, br), 6,83 (1H, d, J = 4,3 Hz), 6,97 (1H, s), 7,76 (1H, d, J = 4,3 Hz), 8,26 (1H, s)
  • MS (EI, DMSO, 200ºC) 211 (M&spplus;)
    • Darstellung 61 5-((R)-2-Oxo-4-oxazolydinyl)imidazo[5,1-b]thiazol
  • Zu der Lösung aus 0,358 g 5-[(R)-2-Acetoxy-1-(trifluoracetylamino)ethyl]imidazo[5,1-b]thiazol (Darstellung 58e) in 10 ml Methanol wurden 5 ml einer wäßrigen Lösung aus 0,20 g Natriumhydroxid bei Raumtemperatur zugegeben. Die Mischung wurde 14 Stunden gerührt und zur Trockne unter vermindertem Druck konzentriert. Methylenchlorid (30 ml) wurde zu dem Rückstand zugegeben und die Mischung wurde gut gerührt, um eine Suspension auszubilden, zu welcher 0,280 g Trichlormethylcarbonat und 1 ml Triethylamin, in dieser Reihenfolge, zugegeben wurden. Nach Rühren bei Raumtemperatur für 1 Stunde wurde die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck zur Trockne konzentriert und der Flash-Säulenchromatographie über Silicagel unterzogen (Eluierungsmittel : Ethylacetat, Ethylacetat- Methanol = 20 : 1), um 0,099 g der Titelverbindung zu erhalten. NMR (CDCl&sub3;) δ: 4,55 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 6,3 Hz), 4,80 (1H, t, J = 9,1 Hz), 5,38 (1H, ddd, J = 9,1 Hz, 6,3 Hz, 1,2 Hz), 5,82 (1H, br), 6,95 (1H, d, J = 4,3 Hz), 7,04 (1H, s), 7,49 (1H, d, J = 4,3 Hz)
  • MS (EI, DMSO, 270ºC): 209 (M&spplus;)
    • Darstellung 62 5-[(1R,2S)-1-(Formylamino)-2-hydroxypropyl]imidazo[5,1-b]- thiazol a) 5-[(1R,2S)-2-Acetoxy-1-(trifluoracetylamino)propyl]- imidazo[5,1-b]thiazol
  • Rohes 2-[N-(tert-Butoxycarbonyl-D-threonyl)amino]methylthiazol wurde erhalten aus 3,0 g N-tert-Butoxycarbonyl-D- threonin, 2,59 g 1-Hydroxybenzotriazol, 3,96 g Dicyclohexylcarbodiimid und 1,56 g 2-Aminomethylthiazol auf gleiche Weise wie bei Darstellung 16(a). Das rohe 2-[N-(tert-Butoxycarbonyl-D-threonyl)amino]methylthiazol wurde auf gleiche Weise wie bei Darstellung 16(b) behandelt, um rohes 2-[N- Trifluoracetyl-D-threonyl)amino]methylthiazol zu ergeben. Anschließend wurden 2,77 g Triethylamin und 2,6 ml Acetanhydrid zu der Lösung aus dem rohen 2-[N-Trifluoracetyl-D- threonyl)amino]methylthiazol in 20 ml Methylenchlorid bei 0ºC zugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 20 Stunden gerührt. Zu der Reaktionsmischung wurden 100 ml Methylenchlorid zugegeben, und die resultierende Mischung wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter Salzlösung gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die Methylenchloridlösung wurde unter vermindertem Druck konzentriert und mittels Säulenchromatographie auf Sephadex LH-20 (50%ige wäßrige Methanollösung) gereinigt und unter vermindertem Druck konzentriert. Nachdem der Rückstand auf gleiche Weise wie bei Darstellung 16(c) behandelt war und mit 250 ml Methylenchlorid extrahiert wurde, wurde die organische Schicht mit wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Der so erhaltene Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie auf Sephadex LH-20 (Chloroform-Methanol = 1 : 1) und Flash- Chromatographie über Silicagel (Ethylacetat-n-Hexan = 1 : 3) gereinigt, um 1,0 g der Titelverbindung in Form blaßgelber Kristalle zu ergeben. Ausbeute 21%.
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,26 (3H, d, J = 6 Hz), 2,07 (3H, s), 5,91 (1H, t, J = 8 Hz), 5,61 (1H, Quint., J = 7 Hz), 6,91 (1H, d, J = 4 Hz), 7,06 (1H, s), 7,52 (1H, d, J = 4 Hz), 7,60 (1H, brs)
    • b) 5-[(1R,2S)-1-(Formylamino)-2-hydroxypropyl]imidazo[5,1-b]- thiazol
  • Zu der Lösung aus 0,475 g 5-[(1R,2S)-1-(Trifluoracetylamino)- 2-acetoxypropyl]imidazo[5,1-b]-thiazol in 12 ml Dioxan-Wasser = 1 : 1 wurden 0,2 g Natriumhydroxid zugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 1,5 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Zu dem Rückstand wurden 7 ml Wasser und 7 ml Methylenchlorid zugegeben und nachfolgend eine Mischung aus 0,6 ml Acetanhydrid und 1,2 ml Ameisensäure. Die Lösung wurde anschließend bei einem alkalischen pH gehalten und 3 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 200 ml Methylenchlorid extrahiert und mit einer gesättigten wäßrigen Lösung aus Kaliumcarbonat gewaschen. Die organische Schicht wurde mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, unter vermindertem Druck konzentriert und mittels Flash-Chromatographie auf Silikagel (Ethylacetat-Hexan = 2 : 1) gereinigt, um 0,16 g der Titelverbindung zu erhalten. Ausbeute 53%.
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,31 (3H, d, J = 6 Hz), 4,63 (1H, q, J = 6 Hz), 5,29 (1H, d, J = 9 Hz), 6,59 (1H, brd, J = 9 Hz), 6,82 (1H, d, J = 4 Hz), 6,97 (1H, s), 7,73 (1H, d, J = 4 Hz), 8,34 (1h, s)
    • Beispiel 61 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-fluormethoxyiminoacetamid]-3-[5-((R)-1-formylamino-2-hydroxyethyl)imidazo[5,1-b]thiazolium-6-yl]methyl-3-cephem-4- carboxylat (inneres Salz)
  • 0,048 g der Titelverbindung wurden auf gleiche Weise wie in Beispiel 74 erhalten aus 0,224 g (0,30 mMol) p-Methoxybenzyl- (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-trimethylamino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2- fluormethoxyiminoacetamid]-3-chlormethyl-3-cephem-4- carbonsäureester, 0,069 g (0,33 mMol) 5-((R)-1-Formylamino-2- hydroxyethyl)imidazo[5,1-b]thiazol (Darstellung 58) und 0,075 g (0,5 mMol) Natriumiodid.
  • NMR (D&sub2;O) d ( DO = 4,80): 3,24 (1H, d, J = 17,7 Hz), 3,49 (1H, d, J = 17,7 Hz), 4,10 (1H, dd, J = 12,1 Hz, 4,7 Hz), 4,14 (1H, dd, J = 12,1 Hz, 5,1 Hz), 5,25 (1H, d, J = 4,8 Hz), 5,69 (1H, dd, J = 5,1 Hz, 4,7 Hz), 5,82 (2H, d, J = 54,4 Hz), 5,88 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,57 (1H, d, J = 4,4 Hz), 7,75 (1H, s), 8,02 (1H, d, J = 4,4 Hz), 8,19 (1H, s)
    • Beispiel 162 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-fluormethoxyiminoacetamid]-3-(7-(formylamino)methylimidazo- [5,1-b]thiazolium-6-yl)methyl-3-cephem-4-carboxylat (inneres Salz)
  • Die Titelverbindung wurde auf gleiche Weise wie in Beispiel 44 in einer Menge von 0,0229 g erhalten aus 0,102 g (0,126 mMol) p-Methoxybenzyl-(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-tritylamino-1,2,4- thiadiazol-3-yl)-2-fluormethoxyiminoacetamid]-3-chlormethyl- 3-cephem-4-carboxylat, 0,0274 g (0,151 mMol) 7-(Formylamino)- methylimidazo[5,1-b]thiazol (Darstellung 57) und 0,038 g (0,25 mMol) Natriumiodid.
  • NMR (D&sub2;O) d ( DO = 4,80): 3,22 (1H, d, J = = 18,1 Hz), 3,60 (1H, d, J = 18,1 Hz), 4,69 (1H, d, J = 17,2 Hz), 4,76 (1H, d, J = 17,2 Hz), 5,26 (1H, d, J = 15,3 Hz), 5,31 (1H, d, J = 4,7 Hz), 5,32 (1H, d, J = 15,3 Hz), 5,85 (1H, d, J = 54 Hz), 5,90 (1H, d, J = 4,7 Hz), 7,55 (1H, d, J = 4,1 Hz), 7,91 (1H, d, J = 4,1 Hz), 8,27 (1H, s), 9,34 (1H, s)
    • Beispiel 163 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(2-fluorethoxyimino)acetamid]-3-(7-(formylamino)methylimidazo- [5,1-b]thiazolium-6-yl)methyl-3-cephem-4-carboxylat (inneres Salz)
  • Die Titelverbindung wurde in einer Menge von 0,0171 g auf gleiche Weise wie in Beispiel 44 erhalten aus 0,087 g (0,105 mMol) p-Methoxybenzyl-(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-tritylamino-1,2,4- thiadiazol-3-yl)-2-(2-fluorethoxyimino)acetamid]-3- chlormethyl-3-cephem-4-carboxylat, 0,0233 g (0,129 mMol) 7- (Formylamino)methylimidazo[5,1-b]thiazol (Darstellung 57) und 0,032 g (0,21 mMol) Natriumiodid.
  • NMR (D&sub2;O) d ( DO = 4,80): 3,22 (1H, d, J = 17,1 Hz), 3,60 (1H, d, J = 17,1 Hz), 4,5-4,8 (4H, m), 5,22-5,36 (3H, m), 5,89 (2H, d, J = 4,6 Hz), 7,55 (1H, d, J = 4,1 Hz), 7,91 (1H, d, J = 4,1 Hz), 8,27 (1H, s), 9,33 (1H, s)
    • Beispiel 164 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-fluormethoxyiminoacetamid]-3-[5-((R)-1-formylamino-2-hydroxyethyl]imidazo[5,1-b]thiazolium-6-yl)methyl-3-cephem-4- carboxylat (inneres Salz)
  • Die Titelverbindung wurde in einer Menge von 0,048 g auf gleiche Weise wie in Beispiel 74 erhalten aus 0,224 g (0,30 mMol) p-Methoxybenzyl-(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-trimethylamino- 1,2,9-thiadiazol-3-yl)-2-fluormethoxyiminoacetamid]-3- chlormethyl-3-cephem-4-carboxylat, 0,224 g (0,30 mMol) 5- ((R)-1-Formylamino-2-hydroxyethyl)imidazo[5,1-b]thiazol (Darstellung 58) und 0,069 g (0,33 mMol) Natriumiodid.
  • NMR (D&sub2;O) δ ( DO = 4,80): 3,24 (1H, d, J = 17,7 Hz), 3,49 (1H, d, J = 17,7 Hz), 4,10 (1H, dd, J = 12,1 Hz, 4,7 Hz), 4,14 (1H, dd, J = 12,1 Hz, 5,1 Hz), 5,25 (1H, d, J = 4,8 Hz), 5,69 (1H, dd, J = 5,1 Hz, 4,7 Hz), 5,82 (2H, d, J = 54,4 Hz), 5,88 (2H, d, J = 4,8 Hz), 7,57 (1H, d, J = 4,4 Hz), 7,75 (1H, s), 8,02 (1H, d, J = 4,4 Hz), 8,19 (1H, s)
    • Beispiel 165 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2- methoxyiminoacetamid]-3-[5-((R)-1-ureidoethyl)imidazo- [5,1-b]thiazolium-6-yl)methyl-3-cephem-4-carboxylat (inneres Salz)
  • Die Titelverbindung wurde in einer Menge von 0,068 g auf gleiche Weise wie in Beispiel 74 erhalten aus 0,166 g (0,30 mMol) p-Methoxybenzyl-(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-tritylmino-1,2,4- thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamid]-3-chlormethyl-3- cephem-4-carboxylat, 0,069 g (0,33 mMol) 5-((R)-1- Ureiodoethyl)imidazo[5,1-b]thiazol (Darstellung 59) und 0,068 g (0,5 mMol) Natriumiodid.
  • NMR (D&sub2;O) δ ( DO = 4,80): 1,63 (3H, d, J = 7,1 Hz), 3,19 (1H, d, J = 17,6 Hz), 3,46 (1H, d, J = 17,6 Hz), 4,05 (3H, s), 5,23 (1H, d, J = 4,7 Hz), 5,25 (1H, d, J = 15,9 Hz), 5,35 (1H, q, J = 7,1 Hz), 5,45 (1H, d, J = 15,3 Hz), 5,86 (1H, d, J = 4,7 Hz), 7,55 (1H, d, J = 4,4 Hz), 7,67 (1H, s), 8,01 (1H, d, J = 4,4 Hz)
    • Beispiel 166 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2- methoxyiminoacetamid]-3-[5-((R)-1-formylamino-2-hydroxyethyl)imidazo[5,1-b]thiazolium-6-yl)methyl-3-cephem-4- carboxylat (inneres Salz)
  • Die Titelverbindung wurde in einer Menge von 0,034 g auf gleiche Weise wie in Beispiel 74 erhalten aus 0,166 g (0,30 mMol) p-Methoxybenzyl-(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-tritylamino-1,2,4- thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamid]-3-chlormethyl-3- cephem-4-carboxylat, 0,069 g (0,33 mtAol) 5-((R)-1-Formylamino-2-hydroxyethyl)imidazo[5,1-b]thiazol (Darstellung 58) und 0,075 g (0,5 mMol) Natriumiodid.
  • NMR (D&sub2;O) δ ( DO = 4,80): 3,24 (1H, d, J = 17,6 Hz), 3,50 (1H, d, J = 17,6 Hz), 4,05 (3H, s), 4,09) 1H, dd, J = 12,2 Hz, 4,6 Hz), 4,14 (1H, dd, J = 12,2 Hz, 5,2 Hz), 5,23 (1H, d, J = 4,8 Hz), 5,43 (2H, s), 5,69 (1H, dd, J = 5,2 Hz, 4,6 Hz), 5,87 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,58 (1H, d, J = 4,3 Hz), 7,76 (1H, s), 8,02 (1H, d, J = 4,3 Hz), 8,19 (1H, s)
    • Beispiel 167 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2- methoxyiminoacetamid]-3-[5-((R)-2-oxo-4-oxazolidinyl)imidazo- [5,1-b]thiazolium-6-yl)methyl-3-cephem-4-carboxylat (inneres Salz)
  • Die Titelverbindung wurde in einer Menge von 0,023 g auf gleiche Weise wie in Beispiel 74 erhalten aus 0,166 g (0,30 mMol) p-Methoxybenzyl-(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-tritylamino-1,2,4- thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamid]-3-chlormethyl-3- cephem-4-carboxylat, 0,069 g (0,33 mMol) 5-((R)-2-oxo-4- oxazolidinyl)imidazo[5,1-b]thiazol (Darstellung 61) und 0,075 g (0,5 mMol) Natriumiodid.
  • NMR (D&sub2;O) δ ( DO = 4,80): 3,17 (1H, d, J = 17,7 Hz), 3,55 (1H, d, J = 17,7 Hz), 4,65 (1H, dd, J = 9,9 Hz, 6,7 Hz), 9,95 (1H, t, J = 9,9 Hz), 5,26 (1H, d, J = 5,0 Hz), 5,29 (1H, d, J = 15 Hz), 5,31 (1H, d, J = 15 Hz), 5,82 (2H, d, J = 54,4 Hz), 5,86 (1H, d, J = 5,0 Hz), 6,03 (1H, d, J = 9,9 Hz, 6,7 Hz), 7,66 (1H, d, J = 4,4 Hz), 8,81 (1H, s), 7,94 (1H, d, J = 4,4 Hz)
    • Beispiel 168 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-fluorethoxyiminoacetamido]-3-[5-[(R)-1-(formylamino)-2-hydroxyethyl]imidazo[5,1-b]thiazolium-6-yl)methyl-3-cephem-4- carboxylat (inneres Salz)
  • Zu der Lösung aus 0,25 g (0,3 mMol) p-Methoxybenzyl-(6R,7R)- 7-[(Z)-2-(5-tritylamino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-fluorethoxyiminoacetamido]-3-chlormethyl-3-cephem-4-carboxylat in 5 ml Aceton wurden 0,17 g (1,4 mMol) Natriumiodid zugegeben, und die Mischung wurde im Dunkeln bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt. Nachdem das Aceton unter vermindertem Druck entfernt worden war, wurde der Rückstand in Ethylacetat gelöst und mit einer kleinen Menge einer gesättigten wäßrigen Natriumthiosulfatlösung und anschließend mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Der so erhaltene Rückstand wurde in 3 ml DMF gelöst. Eine Lösung aus 0,07 g 5-[(R)-1-(Formylamino)-2-hydroxyethyl]imidazo[5,1-b]thiazol (Darstellung 58) in 1 ml DMF wurde zu der obigen Lösung zugegeben, und die Mischung wurde im Dunkeln bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Zu der Reaktionsmischung wurden 20 ml einer 10%igen wäßrigen Natirumtrifluoracetatlösung zugegeben, und die resultierenden Sedimente wurden mittels Zentrifugation gesammelt, zweimal mit einer 10%igen wäßrigen Natriumtrifluoracetatlösung gewaschen und im Vakuum 1 Stunde getrocknet. Zu dem so erhaltenen Rückstand wurden unter Eiskühlung 1 ml Anisol und 3 ml Trifluoressigsäure zugegeben, und die Mischung wurde 1 Stunde gerührt. 20 ml Isopropylether wurden zu der Reaktionsmischung zugegeben und die resultierenden Feststoffe wurden mittels Zentrifugation abgelagert. Der Niederschlag wurde mit Isopropylether gewaschen und anschließend im Vakuum getrocknet. Eine 5%ige wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung wurde zu dem Produkt zugegeben, um dieses zu neutralisieren und aufzulösen. Die resultierende Lösung wurde mittels Säulenchromatographie auf Diaion HP-20-Harz (Eluierungsmittel: 200 ml Wasser, 50 ml Methanol-Wasser 5%ig, 50 ml Methanol-Wasser 10%ig, 100 ml Methanol-Wasser 15%ig, 100 ml Methanol-Wasser 20%ig, 100 ml Methanol-Wasser 25%ig, 100 ml Methanol-Wasser 30%ig, 100 ml Methanol-Wasser 40%ig. Die das Zielprodukt enthaltende Fraktion wurde konzentriert und lyphilisiert, um 0,016 g der Titelverbindung zu erhalten. Ausbeute 8%.
  • NMR (D&sub2;O) δ: 3,15 (1H, d, J = 17 Hz), 3,41 (1H, d, J = 17 Hz), 3,97-4,06 (2H, m), 4,40-4,51 (1H, m), 4,58-4,68 (1H, m), 5,15 (1H, d, J = 5 Hz), 5,34 (2H, brs), 5,59-5,61 (1H, m), 5,78 (1H, d, J = 4 Hz), 7,48 (1H, d, J = 4 Hz), 7,66 (1H, s), 7,91-7,94 (1H, m), 8,05 (1H, s)
    • Beispiel 169 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-fluormethoxyiminoacetamido]-3-[5-(S)-1-(formylamino)-2-hydroxyethyl]imidazo[5,1-b]thiazolium-6-yl)methyl-3-cephem-4- carboxylat (inneres Salz)
  • Die Titelverbindung wurde in einer Menge von 0,038 g (20%) auf gleiche Weise wie in Beispiel 74 erhalten aus 0,175 g (0,3 mMol) p-Methoxybenzyl-(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4- thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-chlormethyl-3- cephem-4-carboxylat, 0,065 g (0,3 mMol) 5-(S)-1-(Eormyl amino)-2-hydroxyethyl]imidazo[5,1-b]thiazol (Darstellung 60) und 0,17 g (1,14 mMol) Natriumiodid.
  • NMR (D&sub2;O) δ: 3,13 (1H, d, J = 18 Hz), 3,48 (1H, d, J = 18 Hz), 3,98-4,00 (2H, m), 5,17 (1H, d, J = 5 Hz), 5,24 (1H, dj = 15 Hz), 5,30 (1H, d, J 15 Hz), 5,59 (1H, t, J = 5 Hz), 5,63 (1H, s), 5,77 (1H, d, J = 5 Hz), 5,81 (1H, s), 7,47 (1H, d, J = 4 Hz), 7,71 (1H, s), 7,90 (1H, d, J = 4 Hz), 8,11 (1H, s)
    • Beispiel 170 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2- ethoxyiminoacetamido]-3-[5-(S)-1-(formylamino)-2-hydroxyethyl]imidazo[5,1-b]thiazolium-6-yl)methyl-3-cephem-4- carboxylat (inneres Salz)
  • Die Titelverbindung wurde in einer Menge von 0,032 g (17%) auf gleiche Weise wie in Beispiel 1 erhalten aus 0,17 g (0,3 mMol) p-Methoxybenzyl-(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4- thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-chlormethyl-3- cephem-4-carboxylat, 0,07 g (0,3 mMol) 5-(S)-1-(Formylamino)- 2-hydroxyethyl]imidazo[5,1-b]thiazol (Darstellung 60) und 0,18 g (1,2 mMol) Natriumiodid.
  • NMR (D&sub2;O) δ: 1,19 (3H, t, J = 7 Hz), 3,13 (1H, d, J = 18 Hz), 3,47 (1H, d, J = 18 Hz), 3,99 (2H, dd, J = 4 Hz, 1 Hz), 4,22 (1H, q, J = 7 Hz), 5,16 (1H, d, J = 5 Hz), 5,24 (1H, d, J = 15 Hz), 5,31 (1H, d, J = 15 Hz), 5,58 (1H, t, J = 4 Hz), 5,75 (1H, d, J = 5 Hz), 7,47 (1H, d, J = 4 Hz), 7,71 (1H, s), 7,90 (1H, d, J = 4 Hz), 8,11 (1H, s)
    • Beispiel 171 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-fluormethoxyiminoacetamido]-3-[5-[(1R,2S)-1-(formylamino)-2- hydroxypropyl]imidazo[5,1-b]thiazolium-6-yl)methyl-3-cephem- 4-carboxylat (inneres Salz)
  • Die Titelverbindung wurde in einer Menge von 0,049 g (25%) auf gleiche Weise wie in Beispiel 1 erhalten aus 0,175 g (0,31 mMol) p-Methoxybenzyl-(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4- thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-chlormethyl-3- cephem-4-carboxylat, 0,07 g (0,31 mMol) 5-[(1R,2S)-1- (Formylamino)-2-hydroxypropyl]imidazo[5,1-b]thiazol (Darstellung 62) und 0,186 g (1,2 mMol) Natriumiodid.
  • NMR (D&sub2;O) δ: 1,25 (3H, d, J = 6 Hz), 3,14 (1H, d, J = 18 Hz), 3,39 (1H, d, J = 18 Hz), 4,24-4,28 (1H, m), 5,15 (1H, d, J = 5 Hz), 5,37 (2H, brs), 5,47 (1H, d, J = 3 Hz), 5,64 (1H, brs), 5,78-5,82 (2H, m), 7,46 (1H, d, J = 4 Hz), 7,64 (1H, s), 7,92 (1H, d, J = 4 Hz), 8,13 (1H, s)
    • Beispiel 172 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2- ethoxyiminoacetamido]-3-[5-[(1R,2S)-1-(formylamino)-2- hydroxypropyl]imidazo[5,1-b]thiazolium-6-yl)methyl-3-cephem- 4-carboxylat (inneres Salz)
  • Die Titelverbindung wurde in einer Menge von 0,046 g (31%) auf gleiche Weise wie in Beispiel 1 erhalten aus 0,176 g (0,31 mMol) p-Methoxybenzyl-(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4- thiadiazol-3-yl)-2-ethoxyiminoacetamid]-3-chlormethyl-3- cephem-4-carboxylat, 0,070 g (0,31 mMol) 5-[(1R,2S)-1- (Formylamino)-2-hydroxypropyl]imidazo[5,1-b]thiazol (Darstellung 62) und 0,186 g (1,2 mMol) Natriumiodid.
  • NMR (D&sub2;O) δ: 1,19-1,27 (6H, m), 3,15 (1H, d, J = 18 Hz), 3,39 (1H, d, J = 18 Hz), 9,20-9,31 (3H, m), 5,30 (1H, d, J = 5 Hz), 5,37 (2H, brs), 5,47 (1H, d, J = 4 Hz), 5,78 (1H, d, J = 5 Hz), 7,47 (1H, d, J = 4 Hz), 7,65 (1H, s), 7,93 (1H, d, J = 4 Hz), 8,14 (1H, s)
    • Beispiel 173 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2- ethoxyiminoacetamido]-3-[5-((R)-1-(formylamino)-2- hydroxy)ethylimidazo[5,1-b]thiazolium-6-yl]methyl-3-cephem-4- carboxylat (inneres Salz)
  • Die Titelverbindung wurde in einer Menge von 0,046 g auf gleiche Weise wie in Beispiel 25 erhalten aus 0,161 g (0,31 mMol) p-Methoxybenzyl-(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4- thiadiazol-3-yl)-2-ethoxyiminoacetamido]-3-chlormethyl-3- cephem-4-carboxylat, 0,061 g 5-((1R)-1-Formylamino-2- hydroxy)ethylimidazo[5,1-b]thiazol (Darstellung 60) und 0,047 g Natriumiodid.
  • NMR (D&sub2;O) δ: 1,26 (1H, t, J = 7 Hz), 3,20 (1H, d, J = 18 Hz), 3,46 (1H, d, J = 18 Hz), 4,0-4,2 (1H, m), 4,29 (2H, q, J = 7 Hz), 5,20 (1H, d, J = 5 Hz), 5,39 (2H, brs), 5,64 (1H, brs), 5,30 (1H, d, J = 15 Hz), 5,83 (2H, d, J = 5 Hz), 7,55 (1H, d, J = 4 Hz), 7,71 (1H, s), 7,97 (1H, d, J = 4 Hz), 8,14 (1H, s)
    • Darstellung 63 5-[1-(Formylamino)-1-methylethyl]imidazo[5,1-b]thiazol a) 2-[[[(1-Methyl-1-[(trifluoracetyl)amino]propanoyl]amino]methyl]thiazol
  • Zu 2,5 g (0,024 mMol) 2-Amino-2-methylpropansäure wurden unter Eiskühlung 17 ml (0,122 Mol) Triethylamin zugegeben, gefolgt von 15 ml (0,14 Mol) Ethyltrifluoracetat, und die Mischung wurde für 1 Stunde gerührt. 6 ml (0,05 Mol) Ethyltrifluoracetat wurden zugegeben und die Mischung wurde für 20 weitere Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zur Trockne unter vermindertem Druck konzentriert. Zu der Lösung des so erhaltenen Rückstands in Methylenchlorid (20 ml) wurden 5 g (0,036 Mol) 1-Hydroxybenzotriazol bei einer Temperatur von 3ºC und nachfolgend 38 ml (0,036 Mol) 1,0 M Dicyclohexylcarbodiimid und 2,85 g (0,025 Mol) 2-Aminomethylthiazol zugegeben. Die Mischung wurde auf gleiche Weise wie bei Darstellung 16(a) behandelt, um 4,9 g der Titelverbindung zu erhalten. Ausbeute 66%.
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,71 (6H, s), 4,80 (2H, d, J = 5,6 Hz), 7,03 (1H, brs), 7,33 (1H, d, J = 3,3 Hz), 7,72 (1H, d, J = 3,3 Hz), 7,81 (1H, brs)
    • b) 5-[1-Methyl-1-[(trifluoracetyl)amino]ethyl]imidazo[5,1-b]- thiazol
  • Zu 1,8 g (0,6 mMol) 2-[[[(1-Methyl-1-[(trifluoracetyl)amino]propanoyl]amino]methyl]thiazol wurden unter Eiskühlung 20 ml Phosphoroxychlorid zugegeben und die Mischung wurde bei 110ºC 19 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck konzentriert, und der Rückstand wurde in einer Mischung aus 100 ml Wasser und 100 ml Methylenchlorid gelöst. Weiterhin wurden 60 g Natriumhydrogencarbonat zugegeben, und unlösliche Stoffe wurden mittels Filtration entfernt. Die Methylenchloridschicht wurde abgetrennt und die wäßrige Schicht wurde mit 50 ml Methylenchlorid gewaschen. Die kombinierte Methylenchloridschicht wurde mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck zur Trockne konzentriert. Die Überstand wurde durch Flash-Chromatographie über Silicagel gereinigt (Ethylacetat-Chloroform = 1 : 2), um 1,14 g der Titelverbindung zu ergeben. Ausbeute 67%.
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,90 (6H, s), 6,91 (1H, d, J = 4,3 Hz), 7,01 (1H, s), 7,45 (1H, d, J = 9,3 Hz), 8,38 (1H, brs)
    • c) 5-[1-(Formylamino)-1-methylethyl]imidazo[5,1-b]thiazol
  • Zu einer Lösung aus 1 g (3,6 mMol) 5-[1-Methyl-1-[(trifluoracetyl)amino]ethyl]imidazo[5,1-b]thiazol in 3 ml Methanol wurden 0,72 g (0,018 Mol) Natriumhydroxid gegeben, und die Mischung wurde bei 50ºC für 10 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde konzentriert, und der so erhaltene Überstand wurde in 100 ml Ethylacetat aufgelöst und zweimal mit 100 ml gesättigter wäßriger Kaliumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde überwasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne konzentriert, um 0,47 g rohes 5-(1-Amino-1-methylethyl)imidazo[5,1-b]thiazol zu erhalten. Die Mischung aus 0,74 g Rohprodukt, 3 ml Ameisensäure und 1,5 ml Acetanhydrid wurde in Abwesenheit von Lösungsmitteln 3 Stunden gerührt und auf gleiche Weise wie bei Darstellung 15(c) behandelt, um 0,63 g der Titelverbindung zu erhalten. Ausbeute 83%.
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,74 (6H, s), 6,95 (1H, s), 7,11 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,71 (1H, d, J = 4,8 Hz), 8,01 (1H, s)
    • Darstellung 64 5-[(1R)-1-(Formylamino)-2-methylpropyl]imidazo[5,1-b]thiazol a) 2-[(N-tert-Butoxycarbonyl-D-valyl)amino]methylthiazol
  • Die Titelverbindung wurde in einer Menge von 1,603 g (quantitativ) auf gleiche Weise wie in Darstellung 16(a) erhalten aus 1,086 g N-tert-Butoxycarbonyl-D-valine, 0,743 g 1- Hydroxybenzotraizol, 1,135 g Dicyclohexylcarbodiimid und 0,571 g 2-Aminomethylthiazol.
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 0,92 (3H, d, J = 6,8 Hz), 0,97 (3H, d, J = 6,9 Hz), 1,93 (9H, s), 2,1-2,3 (1H, m), 3,98 (1H, dd, J = 8,5 Hz, 6,0 Hz), 4,78 (2H, d, J = 5,8 Hz), 5,0-,5,1 (1H, br), 6,85- 6,95 (1H, br), 7,29 (1H, d, J = 3,3 Hz), 7,71 (1H, d, J = 3,3 Hz)
    • b) 2-[(N-Trifluoracetyl-D-valyl)amino]methylthiazol
  • Die Titelverbindung wurde in einer Menge von 1,423 g (92%) auf gleiche Weise wie bei Darstellung 16(b) durch Behandeln von 1,599 g 2-[(N-tert-Butoxycarbonyl-D- valyl)amino]methylthiazol erhalten.
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 0,98 (3H, d, J = 6,8 Hz), 0,99 (3H, d, J = 6,8 Hz), 2,1-2,25 (1H, m), 4,45 (1H, dd, J = 8,7 Hz, 6,1 Hz), 4,76 (1H, dd, J = 16,2 Hz, 5,5 Hz), 4,84 (1H, dd, J = 16,2 Hz, 5,6 Hz), 6,65-6,8 (1H, br), 7,1-7,2 (1H, br), 7,33 (1H, d, J = 3,3 Hz), 7,73 (1H, d, J = 3,3 Hz)
    • c) 5-[(1R)-2-Methyl-1-(trifluoracetylamino)propyl]imidazo- [5,1-b]thiazol
  • Die Titelverbindung wurde in einer Menge von 1,037 g (77%) auf gleiche Weise wie bei Darstellung 16(c) durch Behandeln von 1,420 g 2-[(N-tert-Butoxycarbonyl-D-valyl)amino]methylthiazol erhalten.
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 0,93 (3H, d, J = 6,7 Hz), 1,05 (3H, d, J = 6,8 Hz), 2,35-2,55 (1H, m), 5,08 (1H, t, J = 8,6 Hz), 6,87 (1H, d, J = 4,3 Hz), 7,04 (1H, s), 7,49 (1H, d, J = 4,3 Hz), 7,6- 7,75 (1H, br)
    • d) 5-[(1R)-1-(Formylamino)-2-methylpropyl]imidazo- [5,1-b]thiazol
  • Die Titelverbindung wurde in einer Menge von 0,649 g (82%) erhalten, indem 5-[(1R)-2-Methyl-1-(trifluoracetylamino)propyl]imidazo[5,1-b]thiazol auf gleiche Weise wie bei Darstellung 16(d) behandelt wurde.
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 0,96 (3H, d, J = 6,7 Hz), 1,06 (3H, d, J = 6,8 Hz), 2,3-2,5 (1H, m), 5,22 (1H, t, J = 8,8 Hz), 6,55-5,65 (1H, br), 6,82 (1H, d, J = 4,3 Hz), 7,01 (1H, s), 7,51 (1H, d, J = 4,3 Hz), 8,24 (1H, s)
    • Beispiel 174 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-fluor- methoxyiminoacetamido]-3-[5-[(1-formylamino)-1-methylethyl]- imidazo[5,1-b]thiazolium-6-yl)methyl-3-cephem-4-carboxylat (inneres Salz)
  • Die Titelverbindung wurde auf gleiche Weise wie in Beispiel 74 in einer Menge von 17 g (7%) erhalten aus 0,325 g (0,4 mMol) p-Methoxybenzyl-(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4- thiadiazol-3-yl)-2-fluormethoxyiminoacetamido]-3-chlormethyl- 3-cephem-4-carboxylat, 0,092 g (0,4 mMol) 5-[1-(Formylamino)- 1-methylethyl]imidazo[5,1-b]thiazol (Darstellung 63) und 0,180 g (1,2 mMol) Natriumiodid.
  • NMR (D&sub2;O) δ: 1,97 (6H, s), 3,15 (1H, d, J = 18 Hz), 3,57 (1H, d, J = 18 Hz), 5,28 (1H, d, J = 4,4 Hz), 5,38 (1H, brs), 5,74 (1H, brs), 5,89 (2H, d, J = 4,4 Hz), 5,92 (1H, s), 7,57 (1H, d, J = 4,7 Hz), 7,67 (1H, s), 8,09 (1H, s), 8,11 (1H, d, J = 4,7 Hz)
    • Beispiel 175 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-fluormethoxyiminoacetamido]-3-[5-[(1R)-1-formylamino)-2- methylpropyl]imidazo[5,1-b]thiazolium-6-yl)methyl-3-cephem-4- carboxylat (inneres Salz)
  • Die Titelverbindung wurde auf gleiche Weise wie in Beispiel 74 in einer Menge von 0,104 g erhalten aus 0,407 g (0,50 mMol) p-Methoxybenzyl-(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-tritylamino-1,2,4- thiadiazol-3-yl)-2-fluormethoxyiminoacetamido]-3-chlormethyl- 3-cephem-4-carboxylat, 0,0134 g (0,60 mMol) 5-[(1R)-1- (Formylamino)-2-methylpropyl]imidazo[5,1-b]thiazol (Darstellung 64) und 0,120 g (0,8 mMol) Natriumiodid.
  • NMR (D&sub2;O) δ ( DO = 9,80): 0,81 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,17 (3H, d, J = 6,5 Hz), 2,4-2,6 (1H, m), 3,27 (1H, d, J = 17,6 Hz), 3,45 (1H, d, J = 17,6 Hz), 5,17 (1H, d, J = 10,2 Hz), 5,23 (1H, d, J = 4,8 Hz), 5,33 (1H, d, J = 15,1 Hz), 5,59 (1H, d, J = 15,1 Hz), 5,82 (2H, d, J = 59,3 Hz), 7,87 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,61 (1H, d, J = 4,4 Hz), 7,71 (1H, s), 7,97 (1H, d, J = 4,4 Hz), 8,14 (1H, s)
  • Die Strukturen der in den obigen Beispielen erhaltenen Verbindungen sind in den folgenden Tabellen gezeigt. Tabelle 1 Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung)
    • Präparatbeispiele Injektionspräparat
  • Ein pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine erfindungsgemäße Verbindung, wird aseptisch in Ampullen gefüllt, so daß jede Ampulle 1000 mg (Potenz) der erfindungsgemäßen Verbindung enthalten kann.
    • Kapselpräparat
  • Erfindungsgemäße Verbindung 250 Teile (Potenz)
  • Milchzucker 60 Teile (Potenz)
  • Magnesiumstearat 5 Teile (Potenz)
  • Die obigen Bestandteile werden homogen gemischt und die Mischung wird in Kapseln eingefüllt, so daß jede Kapsel 250 mg (Potenz) der erfindungsgemäßen Verbindung enthalten kann.
    • Weichkapselpräparat für die rektale Verabreichung
  • Olivenöl 160 Teile
  • Polyoxyethylenlaurylether 10 Teile
  • Natriumhexamethaphosphat 5 Teile
  • Zu einer Basis, welche eine homogene Mischung obiger Bestandteile darstellt, werden 25 Teile (Potenz) einer erfindungsgemäßen Verbindung zugegeben, und die Mischung wird homogen gemischt. Die resultierende Mischung wird in Weichkapseln für die rektale Verabreichung gefüllt, so daß jede Kapsel 250 mg (Potenz) der erfindungsgemäßen Verbindung enthalten kann.
    • Antibakterieller Aktivitätstest
  • Die antibakterielle Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde demonstriert durch die Minimum-Hemmkonzentrationen der Verbindungen gegen verschiedene Bakterien, die mittels eines herkömmlichen Zweifach-Verdünnungsverfahrens gemessen wurden. Die Messung wurde auf folgende Weise durchgeführt: 10&sup6; CFU/ml eines zu testenden Bakteriums wurden auf ein Medium N für den Scheibenempfänglichkeitstest (hergestellt von Nissui Pharmaceutical Co., Ltd.) eingeimpft und bei 35ºC für 18 bis 20 Stunden kultiviert. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 gezeigt. Tabelle 2 Minimum-Hemmkonzentration (ug/ml)
  • *Methicillin-resistenter Staphylococcus (MRSA)
  • CAZ: Cellazidim
  • CPR: Celpirom
    • Akuter Toxizitätstest
  • 0,5 ml einer pharmazeutischen Lösung, die durch Auflösen einer erfindungsgemäßen Verbindung in einer physiologischen Kochsalzlösung für die Injektion (80 mg/ml) hergestellt worden war, wurde in die Kaudalvenen von ICR-Mäusen (4 Wochen alt, männlich, Körpergewicht etwa 20 g) injiziert. 2 Wochen nach der Verabreichung wurden die Mäuse hinsichtlich der Todesrate untersucht. Mäusen, welchen die Verbindung gemäß Beispiel 49 verabreicht worden war, waren sämtlich lebend (3 Fälle). Daher beträgt LD&sub5;&sub0; für diese Verbindung > 2 g/kg (> 40 mg/Maus).

Claims (20)

1. Cephem-Derivat, dargestellt durch die Formel (I):
worin X CH oder N bedeutet,
R¹ bedeutet ein Wasserstoffatom; C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, worin ein oder mehrere Wasserstoffatome durch eine Gruppe substituiert sein können, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxyl, Carboxyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-C&sub1;&submin;&sub4;- Alkylcarbamoyl, Cyano, Amino und C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylamino, C&sub2;&submin;&sub4;-Alkenyl, C&sub2;&submin;&sub4;-Alkinyl oder C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl,
R², R³, R&sup4; und R&sup5;, welche gleich oder verschieden sein können, bedeuten unabhängig Wasserstoff; C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy; C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylthio; Cyano; Carboxyl; C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxycarbonyl; Carbamoyl; N-C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylcarbamoyl; Formyl; Amino, bei welchem ein oder mehrere Wasserstoffatome durch eine Gruppe substituiert sein können, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Formyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylcarbonyl und C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylsulfonyl; Halogen; C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, worin ein oder mehrere Wasserstoffatome durch eine Gruppe substituiert sein können, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Hydroxyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, Mercapto, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylthio, Cyano, Halogen, Carboxyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylcarbamoyl, Formyl, Alkylcarbonyl, Hydroxyimino, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxyimino, Amino, Formylamino, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylcarbonylamino, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl carbonylamino (welches mit einem Halogenatom substituiert sein kann), Carbamoyloxy, N-C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylcarbamoyloxy, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylsulfonylamino, Ureido, N-C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylureido, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxycarbonylamino und Imino-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl amino; C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl; C&sub2;&submin;&sub4;-Alkenyl; oder C&sub2;&submin;&sub4;-Alkinyl; oder einen gesättigten 5-gliedrigen heterocyclischen Ring, welcher ein Sauerstoffatom und ein Stickstoffatom enthält und durch Oxo (=O) substituiert sein kann, oder
jegliche zwei aus R², R³, R&sup4; und R&sup5; C&sub3;&submin;&sub6;-Alkylen bilden können, worin eine oder mehrere Methylengruppen in dieser Alkylengruppe durch -NH-, -O-, -S- oder -CO- substituiert sein können, und
n 0 oder 1 ist; und
ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R², R&sup4; und R&sup5; ein Wasserstoff bedeuten und R³ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet.
3. Verbindung nach Anspruch 1, worin R³ eine Gruppe bedeutet, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Carbamoyl, Hydroxymethyl, Fluormethyl, (Carbamoyloxy)methyl, (N-Methylcarbamoyloxy)methyl, 2-(Carbamoyloxy)ethyl, Cyano, Difluormethyl, Formyl, (Hydroxyimino)methyl und Methoxymethyl.
4. Verbindung nach Anspruch 3, worin R², R&sup4; und R&sup5; ein Wasserstoffatom bedeuten.
5. Verbindung nach Anspruch 1, worin R&sup4; eine Gruppe bedeutet, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Hydroxymethyl, (Formylamino)methyl, (R)-1-(Formylamino)ethyl, (S)-1-(Formyl amino)ethyl, (N-Formyl-N-methylamino)methyl, Ureidomethyl, Aminomethyl, 2-Hydroxyethyl, Formyl, Dimethoxymethyl, 2-(Formylamino)ethyl, Carbamoylmethyl, 2-(Carbamoyloxy)ethyl, Methylthio, Carbamoyl, Methoxymethyl, Acetoxymethyl, (N- Methylureido)methyl, (Acetylamino)methyl, (Trifluoracetylamino)methyl, Cyano, Carboxyl, Ethoxycarbonyl und 2-Oxo-4- oxazolidinyl.
6. Verbindung nach Anspruch 5, worin R², R³ und R&sup5; ein Wasserstoffatom bedeuten.
7. Verbindung nach Anspruch 1, worin R² ein Wasserstoffatom, R³ eine Methylgruppe, R&sup4; eine (Formylamino)methylgruppe und R&sup5; ein Wasserstoffatom bedeuten.
8. Verbindung nach Anspruch 1, worin R³ eine Carbamoylgruppe und R&sup4; eine (Formylamino)methylgruppe bedeuten.
9. Verbindung nach Anspruch 8, worin R² und R&sup5; ein Wasserstoffatom bedeuten.
10. Verbindung nach Anspruch 1, worin R³ und R&sup4; zu 1-Oxo-2- azapropylen kombiniert werden.
11. Verbindung nach Anspruch 10, worin R² und R&sup5; ein Wasserstoffatom bedeuten.
12. Verbindung nach Anspruch 1, worin R&sup5; eine Hydroxymethylgruppe bedeutet.
13. Verbindung nach Anspruch 12, worin R², R³ und R&sup4; ein Wasserstoffatom bedeuten.
14. Verbindung nach Anspruch 1, worin R² eine Carbamoylgruppe bedeutet.
15. Verbindung nach Anspruch 14, worin R³ eine Methylgruppe und R&sup4; und R&sup5; ein Wasserstoffatom bedeuten.
16. Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamid]-3-(5-(formylamino)methylimidazo[5,1- b]thiazolium-6-yl)methyl-3-cephem-4-carboxylat (inneres Salz),
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(2-fluorethoxyimino)acetamid]-3-(imidazo[5,1-b]thiazolium-6- yl)methyl-3-cephem-4-carboxylat (inneres Salz),
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-fluormethoxyiminoacetamid]-3-(5-((S)-1-formylamino)ethylimidazo[5,1-b]thiazolium-6-yl)methyl-3-cephem-4- carboxylat (inneres Salz),
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-fluormethoxyiminoacetamid]-3-(5-((R)-1-formylamino-2-hydroxyethyl)imidazo[5,1-b]thiazolium-6-yl)methyl-3-cephem-4-carboxylat (inneres Salz),
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-ethoxyiminoacetamid]-3-(5-(formylamino)methylimidazo[5,1-b]thiazolium- 6-yl)methyl-3-cephem-4-carboxylat (inneres Salz),
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(fluormethoxyimino)acetamid]-3-(5-[(R)-1-(formylamino)ethyl]imidazo[5,1-b]thiazolium-6-yl)methyl-3-cephem-4- carboxylat (inneres Salz) und
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-fluormethoxyiminoacetamido]-3-(5-(S)-1-(formylamino)-2-hydroxyethyl]imidazo[5,1-b]thiazolium-6-yl)methyl-3-cephem-4-carboxylat (inneres Salz).
17. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend die Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 16, zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger.
18. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 17, welche für ein antibakterielles Mittel verwendet wird.
19. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 16 zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger für die Herstellung eines antibakteriellen Mittels.
20. Verwendung nach Anspruch 19, worin das antibakterielle Mittel zur Behandlung infektiöser Krankheiten verwendet wird.
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Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996005205A1 (fr) * 1994-08-16 1996-02-22 Meiji Seika Kabushiki Kaisha Nouveau derive de cepheme
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DE69622801T2 (de) * 1995-03-10 2003-03-27 Meiji Seika K.K., Tokio/Tokyo Neue carbapenemderivate
JPH08319291A (ja) * 1995-05-25 1996-12-03 Meiji Seika Kaisha Ltd 新規セフェム誘導体
WO1998022469A1 (fr) * 1996-11-22 1998-05-28 Meiji Seika Kaisha, Ltd. Intermediaires de cepheme et leur procede de production
CA2274797A1 (en) 1996-12-09 1998-06-18 Takashi Ida Novel cephem derivatives
WO1998032760A1 (fr) 1997-01-28 1998-07-30 Meiji Seika Kaisha, Ltd. Nouveaux derives de carbapenem
WO2006077919A1 (ja) 2005-01-19 2006-07-27 Meiji Seika Kaisha, Ltd. イミダゾチアゾール誘導体およびその製造方法
CN109651400A (zh) * 2018-12-06 2019-04-19 淄博鑫泉医药技术服务有限公司 硫酸头孢匹罗的合成方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3374410D1 (en) * 1982-06-28 1987-12-17 Bristol Myers Co Cephalosporin derivatives, a process for the manufacture thereof and pharmaceutical compositions containing said derivatives
JPS59104593A (ja) * 1982-12-07 1984-06-16 株式会社東芝 沸騰水型原子炉の原子炉圧力容器内の水位計測装置
JPS61286388A (ja) * 1985-06-11 1986-12-16 Eisai Co Ltd ３−セフエム誘導体

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