KR100385093B1 - 5'-헤테로아릴티오메틸피롤리딘-3'-일티오기를 갖는 신규 1-베타메틸카바페넴 유도체 및 그의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 항균제로 유용한 신규의 1-베타메틸카바페넴 유도체, 약학적으로 허용되는 그의 염, 그들의 제조방법 및 그를 포함하는 항균제용 약학적 조성물에 관한 것으로, 화학식 1로 표시되는 카바페넴 모핵의 2번 위치에 주요 관능기로서 5'-헤테로아릴티오메틸피롤리딘-3'-일티오기가 치환된 1-베타메틸카바페넴 유도체는 그람양성균 및 그람음성균 모두에 대해 우수한 항균 활성을 보이며 디하이드로펩티다제-I에 대해 안정하고 세포내 생체이용율이 우수하여 항균제로서 유용하게 사용될 수 있다.
상기 화학식 1에서, R은 명세서에 기재된 바와 같다.

Description

5'-헤테로아릴티오메틸피롤리딘-3'-일티오기를 갖는 신규 1-베타메틸카바페넴 유도체 및 그의 제조방법 {Novel 1β-Methylcarbapenem derivatives having 5'-heteroarylthiomethylpyrrolidin-3'-ylthio group and process for preparation thereof}
본 발명은 신규의 1-베타메틸카바페넴 유도체, 약학적으로 허용되는 그의 염, 그들의 제조방법과 그를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것으로, 보다 상세하게는 하기 화학식 1로 표시되는 1-베타메틸카바페넴 모핵의 2번 위치에 주요 관능기로 5'-헤테로아릴티오메틸피롤리딘-3'-일티오기를 함유함으로써 그람양성균 및 그람음성균 모두에 대해 우수한 항균 활성을 보이며 디하이드로펩티다제-I에 대해 안정한 1-베타메틸카바페넴 유도체, 그의 제조방법 및 상기 화합물을 유효성분으로 하는 항균제용 약학적 조성물에 관한 것이다.
화학식 1
상기식에서,
R은이고,
X는 트리플루오르메틸 또는 C1∼C3의 알킬기이고,
Y는 C1∼C3의 직쇄 또는 측쇄상 지방족 알킬기, C1∼C3의 알킬기가 하나 또는 두개가 치환된 C1∼C3의 술폰아미도알킬기, C1∼C3의 알킬기로 치환된 또는 치환되지 않은 C1∼C3의 카르보아미도알킬기, C1∼C3의 히드록시알킬기, C1∼C3의 알킬기로 치환된 C1∼C3의 아미노알킬기 또는 아릴기이고,
Z는 C1∼C3의 알킬기를 나타낸다.
카바페넴계 항균제는 기존의 항균제인 세팔로스포린계 또는 페니실린계보다 광범위한 항균력을 나타낼 뿐만 아니라 내성균에 대해서도 탁월한 효과가 있다. 그러나 이들 카바페넴계 항균제는 신장에 존재하는 효소인 디하이드로펩티다제-I (Dehydropeptidase-I, 이하 "DHP-I"로 약칭함.)에 의해 쉽게 분해되어 불활성화됨으로써 항균활성을 상실해 버린다고 보고되어 있다. (J. Antibiot.,1991, 1172-1177, Antimicrobial Agent and Chemotherapy,1992, 1577-1579)
이에 상기 문제를 해결하고자 많은 연구가 이루어졌으며, 그 결과 카바페넴 모핵에 1-베타메틸기를 도입한 화합물들이 그람 양성균과 그람 음성균에 대해 광범위한 항균 스펙트럼을 나타낼 뿐만 아니라 DHP-I에 대해 높은 안정성을 보임을 알아내었다. 최근 이와 관련한 유도체로 메로페넴 (Meropenem)이 상품화되었고, BO-2727, S-4661, ZD-4433, ER-35786, FR-21818과 IH201은 임상중이거나 동물실험 중에 있다. (J. Antibiot.,1990,43, 519; Yamaji, E.et al. Abstracts of Papers, H141, 35th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotheraphy, San Francisco, CA, 17-20 Sep. 1995; Arakawa, S.et al. Abstracts of Papers, F218, 37th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotheraphy, Toronto, Ontario, 28 Sep.-1 Oct. 1997; Pelak, B. A.et al. Abstracts of Papers, F119, 36th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotheraphy, New Orleans, LA, 15-18 Sep. 1996; Sato, N.et al. Abstracts of Papers, F151, 35th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotheraphy, San Francisco, CA, 17-20 Sep. 1995; Tawara, S.et al. Abstracts of Papers, F145, 35th Interscience Conference on AntimicrobialAgents and Chemotheraphy, San Francisco, CA, 17-20 Sep. 1995; Shin, K. J.et al.Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998,8, 1607.)
이에 본 발명자들은 DHP-I에 대해 높은 안정성을 보이면서도 그람 양성균과 그람 음성균 모두에 대해 우수한 항균활성을 보이는 새로운 카바페넴 화합물을 개발하기 위해 연구를 거듭하여 카바페넴 모핵의 2번 위치에 주요 관능기로서 5'-헤테로아릴티오메틸피롤리딘-3'-일티오기가 치환된 신규 1-베타메틸카바페넴 유도체를 합성하였으며, 이들 화합물이 DHP-I에 대해 높은 안정성을 보이고 그람양성균 뿐만아니라 그람음성균에서도 항균효과가 뛰어남을 밝혀 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 화학식 1로 표시되는 1-베타메틸카바페넴 유도체 및 약학적으로 허용되는 그의 염을 제공하는 것이다.
또한 본 발명의 다른 목적은 새로운 1-베타메틸카바페넴 유도체 및 약학적으로 허용되는 그의 염을 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
또한 본 발명의 목적은 새로운 1-베타메틸카바페넴 유도체의 중간물질인 티올 유도체의 제조방법을 제공하는 것이다.
또한 본 발명의 목적은 화학식 1로 표시되는 1-베타메틸카바페넴 유도체를 유효성분으로 하며 DHP-I에 대해 안정하고 그람 양성균 및 그람 음성균에 대해 강한 항균활성을 보이는 항균제용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명에서는 1-베타메틸카바페넴 모핵의 2번 위치에 주요 관능기로서 5'-헤테로아릴티오메틸피롤리딘-3'-일티오기가 치환되어 있는 1-베타메틸카바페넴 유도체 및 약학적으로 허용되는 그들의 염을 제공한다.
화학식 1
상기식에서,
R은이고,
X는 트리플루오르메틸 또는 C1∼C3의 알킬기이고,
Y는 C1∼C3의 직쇄 또는 측쇄상 지방족 알킬기, C1∼C3의 알킬기가 하나 또는 두개가 치환된 C1∼C3의 술폰아미도알킬기, C1∼C3의 알킬기로 치환된 또는 치환되지 않은 C1∼C3의 카르보아미도알킬기, C1∼C3의 히드록시알킬기, C1∼C3의 알킬기로 치환된 C1∼C3의 아미노알킬기 또는 아릴기이고,
Z는 C1∼C3의 알킬기를 나타낸다.
테트라졸의 1번 위치에 C1∼C3의 알킬기가 하나 또는 두개가 치환된 C1∼C3의 술폰아미도알킬기로는 메틸술폰아미도에틸기 또는 디메틸술폰아미도에틸기가 바람직하다.
또한 C1∼C3의 알킬기로 치환된 또는 치환되지 않은 C1∼C3의 카르보아미도알킬기는 카르보아미도에틸기, 메틸카르보아미도에틸기 또는 메틸카르보아미도메틸기인 것이 바람직하다.
또한 아릴기는 페닐기 또는 피리딘기인 것이 바람직하다.
더욱 바람직하게는 화학식 1로 표시되는 1-베타메틸카바페넴 유도체는
1) (1R, 5S, 6S, 8R, 3'S, 5'S)-2-[5'-(1-티아-2,3-디아졸-5-일티오)메틸-피롤리딘-3'-일티오]-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카바펜-2-엠-3-카르복실산,
2) (1R, 5S, 6S, 8R, 3'S, 5'S)-2-[5'-(1-(2-디메틸아미노에틸)-1,2,3,4-테트라졸-5-일티오)메틸-피롤리딘-3'-일티오]-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카바펜-2-엠-3-카르복실산,
3) (1R, 5S, 6S, 8R, 3'S, 5'S)-2-[5'-(1-(2-트리메틸암모니움에틸)-1,2,3,4-테트라졸-5-일티오)메틸-피롤리딘-3'-일티오]-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카바펜-2-엠-3-카르복실산 염,
4) (1R, 5S, 6S, 8R, 3'S, 5'S)-2-[5'-(1-메틸-1,2,3,4-테트라졸-5-일티오)메틸-피롤리딘-3'-일티오]-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카바펜-2-엠-3-카르복실산,
5) (1R, 5S, 6S, 8R, 3'S, 5'S)-2-[5'-(1-(2-히드록시에틸)-1,2,3,4-테트라졸-5-일티오)메틸-피롤리딘-3'-일티오]-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카바펜-2-엠-3-카르복실산,
6) (1R, 5S, 6S, 8R, 3'S, 5'S)-2-[5'-(1-페닐-1,2,3,4-테트라졸-5-일티오)메틸-피롤리딘-3'-일티오]-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카바펜-2-엠-3-카르복실산,
7) (1R, 5S, 6S, 8R, 3'S, 5'S)-2-[5'-(1-(피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라졸-5-일티오)메틸-피롤리딘-3'-일티오]-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카바펜-2-엠-3-카르복실산,
8) (1R, 5S, 6S, 8R, 3'S, 5'S)-2-[5'-(1-(2-디메틸술폰아미도에틸)-1,2,3,4-테트라졸-5-일티오)메틸-피롤리딘-3'-일티오]-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카바펜-2-엠-3-카르복실산,
9) (1R, 5S, 6S, 8R, 3'S, 5'S)-2-[5'-(1-(2-메틸술폰아미도에틸)-1,2,3,4-테트라졸-5-일티오)메틸-피롤리딘-3'-일티오]-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카바펜-2-엠-3-카르복실산,
10) (1R, 5S, 6S, 8R, 3'S, 5'S)-2-[5'-(1-(2-카르보아미도에틸)-1,2,3,4-테트라졸-5-일티오)메틸-피롤리딘-3'-일티오]-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카바펜-2-엠-3-카르복실산,
11) (1R, 5S, 6S, 8R, 3'S, 5'S)-2-[5'-(1-(2-메틸카르보아미도에틸)-1,2,3,4-테트라졸-5-일티오)메틸-피롤리딘-3'-일티오]-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카바펜-2-엠-3-카르복실산,
12) (1R, 5S, 6S, 8R, 3'S, 5'S)-2-[5'-(1-(메틸카르보아미도메틸)-1,2,3,4-테트라졸-5-일티오)메틸-피롤리딘-3'-일티오]-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카바펜-2-엠-3-카르복실산,
13) (1R, 5S, 6S, 8R, 3'S, 5'S)-2-[5'-(1-(디메틸카르보아미도메틸)-1,2,3,4-테트라졸-5-일티오)메틸-피롤리딘-3'-일티오]-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카바펜-2-엠-3-카르복실산,
14) (1R, 5S, 6S, 8R, 3'S, 5'S)-2-[5'-(4-메틸피리미딘-2-일티오)메틸-피롤리딘-3'-일티오]-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카바펜-2-엠-3-카르복실산,
15) (1R, 5S, 6S, 8R, 3'S, 5'S)-2-[5'-(4-트리플루오로메틸피리미딘-2-일티오)메틸-피롤리딘-3'-일티오]-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카바펜-2-엠-3-카르복실산,
16) (1R, 5S, 6S, 8R, 3'S, 5'S)-2-[5'-(1-메틸-1,3,4-트리아졸-5-일티오)메틸-피롤리딘-3'-일티오]-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카바펜-2-엠-3-카르복실산, 또는
17) (1R, 5S, 6S, 8R, 3'S, 5'S)-2-[5'-(2-메틸-1-티아-3,4-디아졸-5-일티오)메틸-피롤리딘-3'-일티오]-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카바펜-2-엠-3-카르복실산이다.
상기 화학식 1로 표시되는 본 발명의 1-베타메틸카바페넴 유도체들은 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용될 수 있으며, 염으로는 약학적으로 허용 가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산부가염이 유용하다. 유리산으로는 무기산과 유기산을 사용할 수 있다. 무기산으로는 염산, 브롬산, 황산, 인산 등을 사용할 수 있고, 유기산으로는 구연산, 초산, 젖산, 주석산, 말레인산, 푸마린산, 글루콘산, 메탄술폰산, 글리콘산, 숙신산, 4-톨루엔술폰산, 글루투론산, 엠본산, 글루탐산, 또는 아스파르트산 등을 사용할 수 있다. 또한 화학식 1의 화합물은 염기로 인해 형성된 약학적으로 허용 가능한 금속염 특히 알칼리 금속염일 수도 있다. 이들의 예로는 나트륨염 및 칼륨염이 있다.
또한 본 발명은 화학식 1로 표시되는 신규 1-베타메틸카바페넴 유도체의 제조방법을 제공한다.
하기 반응식 1에 본 발명의 화합물의 제조방법을 나타내었다.
(상기 반응식 1에서, R은 화학식 1에서 정의한 바와 같으며, R'은 카르복실 보호기이다.)
화학식 1로 표시되는 1-베타메틸카바페넴 유도체의 제조방법은
1) 적절한 용매에서 카바페넴 중간체 (Ⅲ)을 염기 존재하에 티올 유도체 (Ⅱ)와 반응시켜 보호된 카바페넴 유도체 (Ⅳ)를 제조하는 단계 (단계 1), 및
2) 상기 단계 1에서 얻은 보호된 카바페넴 유도체 (Ⅳ)를 탈보호 반응시켜 1-베타메틸카바페넴 유도체 (I)를 제조하는 단계 (단계 2)로 이루어진다.
상기 단계 1에서 출발물질로 사용되는 구조식 (Ⅲ)의 카바페넴 중간체는 기존의 알려진 방법으로 제조하였다 (Catchpole, C. R.et al.Antimicrob. Agents Chemother. 1992,36, 1928).
상기 단계 1을 좀 더 구체적으로 설명하면, 염기로는 염기성이 강하지 않은 3급 유기아민을 사용할 수 있으며, 예를 들어 트리메틸아민, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 2,6-루티딘, 피콜린,N,N-디메틸아닐린, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘 등과 같은 유기 염기를 사용하는 것이 바람직하다. 상기 반응은 반응온도 0 ℃에서 3∼6시간 동안 반응시켜 화학식 (Ⅳ)의 보호된 카바페넴 유도체를 얻는다. 이때 반응용매는 아세토니트릴을 사용하는 것이 바람직하다.
단계 2에서 화학식 (Ⅳ)로 표시되는 보호된 카바페넴 유도체의 탈보호 반응은 카바페넴 분야에서 이미 잘 알려진 방법을 사용할 수 있다. 보호기 R'은 카르복시 보호기로 알릴, 파라메톡시벤질 또는 파라니트로벤질기인 것이 바람직하다.
보호기 R'이 알릴기인 경우에는 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐과 같은 팔라듐 0가의 촉매와n-Bu3SnH를 사용하여 제거할 수 있고, 이때 반응용매로는 이염화탄소를 사용하는 것이 바람직하며 0 ℃에서 1시간 동안 반응시켜 목적하는 본 발명의 1-베타메틸카바페넴 유도체를 얻을 수 있다. 또한 보호기가 파라메톡시벤질인 경우는 아니솔 중에서 삼염화 알루미늄 (AlCl3) 존재하에 반응시켜 제거한다. 보호기가 파라니트로벤질기인 경우에는 환원방법에 의해 제거할 수 있는데, 구체적으로 팔라듐 탄소를 촉매로 사용하여 물과 테트라히드로퓨란(1:1)의 혼합용액에서 20∼30 ℃의 반응온도로 3 시간 동안 수소 2 기압하에 반응시켜 보호기를 제거하거나 pH 6.2의 포스페이트 완충용액에서, 아연을 사용하여 20∼30 ℃에서 3∼5 시간 동안 반응시켜 보호기를 제거할 수 있다.
본 발명은 중간물질인 화학식 2로 표시되는 티올 유도체를 제공한다.
상기식에서,
R은이고,
X는 트리플루오르메틸 또는 C1∼C3의 알킬기이고,
Y는 C1∼C3의 직쇄 또는 측쇄상 지방족 알킬기, C1∼C3의 알킬기가 하나 또는 두개가 치환된 C1∼C3의 술폰아미도알킬기, C1∼C3의 알킬기로 치환된 또는 치환되지 않은 C1∼C3의 카르보아미도알킬기, C1∼C3의 히드록시알킬기, C1∼C3의 알킬기로 치환된 C1∼C3의 아미노알킬기 또는 아릴기이고,
Z는 C1∼C3의 알킬기를 나타내고,
R'는 카르복시 보호기이다.
본 발명에서는 상기 화학식 2로 표시되는 티올 화합물은 일예로 하기 반응식 2와 같은 일련의 반응과정을 거쳐 얻을 수 있다.
본 발명의 1-베타메틸카바페넴 유도체를 제조하기 위해 사용되는 화학식 (Ⅱ)의 티올계 화합물은
1) 적절한 용매에서 구조식 (Ⅴ)의 요오드 화합물과 구조식 (Ⅵ)의 메르캅토 헤테로방향족 화합물과 축합반응시켜 티오 아세틸계 화합물 (Ⅶ)을 제조하는 단계 (단계 1), 및
2) 상기 단계 1에서 얻은 티오아세틸계 화합물 (Ⅶ)을 가수분해시켜 티올계 화합물 (Ⅱ)를 얻는 단계 (단계 3)로부터 얻어진다.
단계 1에서 출발물질로 사용되는 요오드 화합물 (Ⅴ)은 기존의 알려진 방법과 유사한 방법 (Ohtake, N.et al. J. Antibiotics 1997,50, 567)으로 제조하며, 구조식 (Ⅵ)의 티올 화합물은 구입하거나 또는 기존의 합성방법과 유사한 방법 (Berges, D. A.et al. J. Heterocyclic Chem. 1978,15, 981)을 이용하여 제조할 수 있다.
구체적으로, 단계 1에서 염기로는 알칼리 염기로서 탄산칼륨, 탄산나트륨 등을 사용하는 것이 바람직하며, 반응용매는 아세톤, 아세토니트릴 또는 디메틸포름아미드를 사용할 수 있고 아세톤을 사용하는 것이 가장 바람직하다. 반응은 50∼90℃에서 3∼5 시간동안 반응시키는 것이 바람직하다.
단계 2에서 화학식 (Ⅶ)의 티오아세틸계 화합물은 메탄올과 이염화탄소 혼합용액에서 수산화나트륨 수용액을 사용하여 가수분해시켜 얻는 것이 바람직하다. 바람직하기로는 0 ℃에서 30분 동안 반응시켜 상기 화학식 2의 티올 화합물을 얻는다.
또한 본 발명에서는 화학식 1의 화합물을 유효성분으로 함유하는 항균제용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 신규 1-베타메틸카바페넴 유도체들은 최소균주억제농도 (Minimum Inhibitory Concentration, MIC, ㎍/ml) 측정 결과 기존의 이미페넴 (imipenem) 항균제나 메로페넴 (meropenem) 항균제에 비교하여 유의성이 있는 항균 활성결과를 얻었으며, 본 발명의 화합물들은 그람 양성균 및 그람 음성균 모두에 대해 우수한 항균효과를 나타내었고, DHP-I에 대해서도 안정하여 생체이용률이 매우 높아 항균제로서 사용될 수 있다.
본 발명은 비독성, 불활성, 제약상 적합한 부형제 이외에, 본 발명에 따른 1종 또는 그 이상의 화합물로 이루어지는 제약 조성물 및 상기 조성물의 제조 방법을 제공한다.
화학식 1의 화합물은 임상투여시에 비경구로 투여가 가능하며 일반적인 의약품제제의 형태로 사용될 수 있다.
즉, 본 발명의 화학식 1의 화합물은 실제 임상투여시에 비경구의 여러 가지 제형으로 투여될 수 있는데, 비경구투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제가 포함된다. 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜 (Propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름,에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다.
비경구 투여용 제형으로 제제화하기 위해서는 상기 화학식 1의 화합물을 안정제 또는 완충제와 함께 물에서 혼합하여 용액 또는 현탁액으로 제조하고 이를 앰플 또는 바이알의 단위 투여형으로 제제한다.
일반적으로 의약품에 있어서, 본 발명에 의한 화학식 1의 화합물의 유효 용량은 0.1∼100 mg/kg이고, 바람직하기로는 0.1∼10 mg/kg이며, 하루 1회 내지 수회 나누어 투여될 수 있다. 그러나, 상기 투약량은 변화시킬 필요가 있으며, 특히 치료할 객체의 체질 특이성 및 체중, 질병의 종류 및 심도, 제형의 성질, 의약품 투여의 성질, 및 투여 기간 또는 간격을 고려해서 변화시킬 수 있다.
이하 제조예와 실시예에 의하여 본 발명을 상세히 설명한다. 단 하기 실시예는 발명을 예시하는 것일 뿐 본 발명이 실시예에 의하여 한정되는 것은 아니다.
<실시예 1> (1 R , 5 S , 6 S , 8 R , 3' S , 5' S )-2-[5'-(1-티아-2,3-디아졸-5-일티오)메틸-피롤리딘-3'-일티오]-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카바펜-2-엠-3-카르복실산의 제조
(단계 1)
(3 S ,5 S )-N-알릴옥시카르보닐-5-(1-티아-2,3-디아졸-5-일티오)메틸-3-아세틸티오 피롤리딘의 제조
100 mL의 아세톤에 (3S, 5S)-N-알릴옥시카르보닐-5-요오도메틸-3-아세틸티오 피롤리딘 3.7 g (10 mmol) 을 가하고 여기에 1.4 g (10 mmol) 의 5-메르캅토 1-티아-2,3-디아진 나트륨을 가한 후 5 시간 동안 가열 환류시켰다. 반응액에 100 mL의 물과 100 mL의 에테르를 넣은 후 추출하고 에테르 층을 건조 증발시키면 3.3 g (92%)의 (3S, 5S)-N-알릴옥시카르보닐-5-(1-티아-2,3-디아졸-5-일티오)메틸-3-아세틸티오 피롤리딘을 얻었다.
IR (neat, NaCl) 1694, 1402, 1120 cm-1;1H NMR (CDCl3) δ 8.49, 8.33 (s, 1H), 5.76-5.67 (m, 1H), 5.13-5.00 (m, 2H), 4.37 (br s, 2H), 4.01 (br d, 1H,J=7.1 Hz), 3.89-3.83 (m, 1H), 3.71 (quin, 1H,J=7.4 Hz), 3.54-3.35 (m, 1H), 3.11-3.02 (m, 2H), 2.46-2.40 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 1.73-1.67 (m, 1H);13C NMR (CDCl3) δ 193.66, 193.52, 153.77, 152.39, 145.29, 145.23, 131.97, 118.29, 117.11, 65.67, 65.45, 55.77, 55.16, 52.09, 40.58, 39.25, 38.45, 38.18, 36.31, 36.26, 35.21, 29.97; MS(CI)m/z360(M+1)+, 358, 332, 318, 274, 242, 228, 200, 198, 172, 152, 142, 108, 77, 59; HRMS calcd for C13H18N3O3S3(M+1)+360.0510,found 360.0508.
(단계 2)
(3S,5S)-N-알릴옥시카르보닐-5-(1-티아-2,3-디아졸-5-일티오)메틸-3-메르캅토 피롤리딘의 제조
30 mL의 메탄올과 20 mL의 이염화탄소 혼합용액에 3.1 g (8.6 mmol) 의 (3S, 5S)-N-알릴옥시카르보닐-5-(1-티아-2,3-디아졸-5-일티오)메틸-3-아세틸티오 피롤리딘을 가하고 0 ℃로 냉각한 다음 2NNaOH 수용액 5 mL를 천천히 가했다. 반응액을 0 ℃에서 30 분간 교반한 후 물 50 mL 와 이염화탄소 50 mL를 가해 유기층을 추출하였다. 유기층을 건조 증발시켜 2.7 g (99%) 의 (3S, 5S)-N-알릴옥시카르보닐-5-(1-티아-2,3-디아졸-5-일티오)메틸-3-메르캅토 피롤리딘을 얻었다.
IR (neat, NaCl) 2548 cm-1;1H NMR (CDCl3) δ 8.50, 8.34 (s, 1H), 5.78-5.70 (m, 1H), 5.15-5.03 (m, 2H), 4.47 (d, 2H,J=14.2 Hz), 4.00-3.95 (m, 1H), 3.86-3.81 (m, 1H), 3.57-3.40 (m, 1H), 3.27-3.14 (m, 2H), 3.05-2.98 (m, 1H), 2.51-2.43 (m, 1H), 1.75 (d, 1H,J=6.4 Hz), 1.70-1.64 (m, 1H);13C NMR (CDCl3)δ 153.70, 152.69, 145.31, 145.22, 132.01, 118.32, 117.14, 65.77, 65.42, 56.27, 55.63, 40.94, 40.336, 40.22, 39.56, 33.99, 33.58; MS(CI)m/z318 (M+1)+232, 200, 186, 172, 152, 142, 119, 99, 82. 59; HRMS calcd for C11H16N3O2S3(M+1)+318.0405, found 318.0407.
(단계 3)
(1 R , 5 S , 6 S , 8 R , 3' S , 5' S )-2-[N-알릴옥시카르보닐-5'-(1-티아-2,3-디아졸-5-일티오)메틸-피롤리딘-3'-일티오]-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카바펜-2-엠-3-카르복실산 알릴에스테르의 제조
(1R, 5S, 6S, 8R)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸-2-디페닐포스포릴옥시카바펜-2-엠 카르복실산 알릴에스테르 1 g (2 mmol)을 아세토니트릴 15 mL에 용해한 후 디이소프로필에틸아민 0.42 mL (2.4 mmol) 과 (2S, 4S)-N-알릴옥시카르보닐-2-(1-티아-2,3-디아졸-5-일티오)메틸-4-메르캅토 피롤리딘 634 mg (2 mmol) 을 0 ℃에서 차례로 가했다. 반응액을 5 시간 동안 교반 후 용매를 감압증류하고 남은 잔사를 관 크로마토그라피 방법으로 정제하여 0.72 g (64%)의 (1R, 5S, 6S, 8R, 3'S,5'S)-2-[N-알릴옥시카르보닐-5'-(1-티아-2,3-디아졸-5-일티오)메틸-피롤리딘-3'-일티오]-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카바펜-2-엠-3-카르복실산 알릴에스테르를 얻었다.
IR (KBr) 3448, 1770, 1698 cm-1;1H NMR (CDCl3) δ 8.64, 8.47 (s, 1H), 5.97-5.84 (m, 2H), 5.42-5.18 (m, 4H), 4.80-4.73 (m, 1H), 4.66-4.52 (m, 3H), 4.21-4.13 (m, 3H), 4.04-3.90 (m, 1H), 3.70-3.51 (m, 2H), 3.33-3.20 (m, 4H), 2.55 (br s, 1H), 2.61-2.58 (m, 1H), 1.99-1.89 (m, 1H), 1.28 (d, 3H,J=5.7 Hz), 1.20 (d, 3H,J=7.2 Hz);13C NMR (CDCl3) δ 172.52, 160.16, 154.11, 152.74, 147.19, 147.07, 145.79, 145.70, 145.66, 132.15, 131.89, 131.28, 126.01, 119.27, 118.35, 118.10, 66.47, 66.32, 65.65, 65.60, 59.62, 56.39, 56.28, 55.99, 55.46, 54.68, 54.56, 43.42, 40.98, 40.93, 40.29, 39.62, 36.15, 35.58, 21.68, 21.62, 16.72, 16.66; MS(FAB)m/z567 (M+1)+522, 481, 449, 395, 339, 284, 251, 198, 152, 136, 68, 41, 39; HRMS calcd for C24H31N4O6S3(+1)+567.1406, found 567.1404.
(단계 4)
(1 R , 5 S , 6 S , 8 R , 3' S , 5' S )-2-[5'-(1-티아-2,3-디아졸-5-일티오)메틸-피롤리딘-3'-일티오]-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카바펜-2-엠-3-카르복실산의 제조
(1R, 5S, 6S, 8R, 3'S, 5'S)-2-[N-알릴옥시카르보닐-5'-(1-티아-2,3-디아졸-5-일티오)메틸-피롤리딘-3'-일티오]-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카바펜-2-엠-3-카르복실산 알릴에스테르 560 mg (1 mmol)을 이염화탄소 20 mL에 용해하고 온도를 0 ℃로 낮춘 후에 Pd(PPh3)450 mg과 물 0.05 mL를 가했다. 여기에n-Bu3SnH 0.7 mL (2.5 mmol)을 천천히 가하고 1 시간 동안 교반 한 후 증류수 50 mL를 넣어 추출하였다. 물층을 이염화탄소와 에틸아세테이트로 세척하고 디아이온 HP-20 수지를 이용하여 관 크로마토그라피 방법으로 정제한 후 동결건조하여 상기의 (1R, 5S, 6S, 8R, 3'S, 5'S)-2-[5'-(1-티아-2,3-디아졸-5-일티오)메틸-피롤리딘-3'-일티오]-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카바펜-2-엠-3-카르복실산 230 mg (52%)을 얻었다.
IR (KBr) 3388, 1754, 1592 cm-1;1H NMR (D2O) δ 8.87 (s, 1H), 4.35-4.27 (m, 2H), 4.14-4.01 (m, 3H), 3.81-3.60 (m, 3H), 3.54-3.38 (m, 3H), 2.96-2.85 (m, 1H, C4'-H), 1.96-1.85 (m, 1H), 1.35 (d, 3H,J=6.3 Hz), 1.27 (d, 3H,J=7.2 Hz); MS (FAB)m/z443 (M+1)+415, 383, 329, 307, 289, 246, 200, 154, 136, 107, 89, 68, 39, 23; HRMS calcd for C17H23N4O4S3(M+1)+443.0881, found 443.0878.
<실시예 2> (1 R , 5 S , 6 S , 8 R , 3' S , 5' S )-2-[5'-(1-(2-디메틸아미노에틸)-1,2,3,4-테트라졸-5-일티오)메틸-피롤리딘-3'-일티오]-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카바펜-2-엠-3-카르복실산의 제조
(단계 1)
(3 S ,5 S )-N-알릴옥시카르보닐-5-[1-(2-디메틸아미노에틸)-1,2,3,4-테트라졸-5-일티오]메틸-3-아세틸티오 피롤리딘의 제조
100 mL의 아세톤에 (3S, 5S)-N-알릴옥시카르보닐-5-요오도메틸-3-아세틸티오 피롤리딘 3.7 g (10 mmol) 을 넣고 여기에 1.73 g (10 mmol) 의 5-메르캅토 -1-(2-디메틸아미노에틸)-1,2,3,4-테트라졸을 가한 후 5 시간 동안 가열 환류시켰다. 반응액에 100 mL의 물과 100 mL의 에틸아세테이트를 넣은 후 추출하고 유기층을 건조 증발시키면 3.8 g (92%)의 (3S, 5S)-N-알릴옥시카르보닐-5-[1-(2-디메틸아미노에틸)-1,2,3,4-테트라졸-5-일티오]메틸-3-아세틸티오 피롤리딘을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 5.95-5.83 (m, 1H), 5.30-5.17 (m, 2H), 4.56 (d, 2H,J=4.7 Hz), 4.27 (t, 2H,J=6.3 Hz), 4.09-4.04 (m, 1H), 3.90-3.50 (m, 3H), 3.19 (dd, 1H,J=8.2, 11.2 Hz), 2.73 (t, 2H), 2.53 (br s, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.23(s, 6H), 1.95-1.88 (m, 1H).
(단계 2)
(1 R , 5 S , 6 S , 8 R , 3' S , 5' S )-2-[N-알릴옥시카르보닐-5'-(1-(2-디메틸아미노에틸)-1,2,3,4-테트라졸-5-일티오)메틸-피롤리딘-3'-일티오]-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카바펜-2-엠-3-카르복실산 알릴에스테르의 제조
30 mL의 메탄올과 20 mL의 이염화탄소 혼합용액에 2.07 g (5 mmol) 의 (3S, 5S)-N-알릴옥시카르보닐-5-[1-(2-디메틸아미노에틸)-1,2,3,4-테트라졸-5-일티오]메틸-3-아세틸티오 피롤리딘을 넣고 0 ℃로 냉각한 다음 2N NaOH 수용액 3 mL를 천천히 가했다. 반응액을 0 ℃에서 30 분간 교반한 후 물 50 mL 와 이염화탄소 50 mL를 가해 유기층을 추출하였다. 유기층을 건조 증발시켜 1.78 g (96%) 의 (3S, 5S)-N-알릴옥시카르보닐-5-[1-(2-디메틸아미노에틸)-1,2,3,4-테트라졸-5-일티오]메틸-3-메르캅토 피롤리딘을 얻었다. 이 화합물을 정제없이 바로 다음 반응에 이용하였다.
(1R, 5S, 6S, 8R)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸-2-디페닐포스포릴옥시카바펜-2-엠 카르복실산 알릴에스테르 1 g (2 mmol)을 아세토니트릴 용매 15 mL에 녹인 후 디이소프로필에틸아민 0.42 mL (2.4 mmol) 과 (3S, 5S)-N-알릴옥시카르보닐-5-[1-(2-디메틸아미노에틸)-1,2,3,4-테트라졸-5-일티오]메틸-3-메르캅토 피롤리딘 744 mg (2 mmol) 을 0 ℃에서 차례로 가했다. 반응액을 5 시간 동안 교반 후 용매를 감압증류하고 남은 잔사를 관 크로마토그라피 방법으로 정제하여 0.94 g (63%)의 (1R, 5S, 6S, 8R, 3'S, 5'S)-2-[N-알릴옥시카르보닐-5'-(1-(2-디메틸아미노에틸)-1,2,3,4-테트라졸-5-일티오)메틸-피롤리딘-3'-일티오]-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카바펜-2-엠-3-카르복실산 알릴에스테르를 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 5.98-5.87 (m, 2H), 5.45-5.20 (m, 4H), 4.79-4.57 (m, 4H), 4.40-4.00 (m, 6H), 3.84-3.57 (m, 3H), 3.36-3.22 (m, 2H), 2.75 (t, 2H,J=6.3 Hz), 2.67-2.55 (m, 1H), 2.25 (s, 6H), 2.03-1.90 (m, 1H), 1.33 (d, 3H,J=6.1 Hz), 1.24 (d, 3H,J=7.4 Hz).
(단계 3)
(1 R , 5 S , 6 S , 8 R , 3' S , 5' S )-2-[5'-(1-(2-디메틸아미노에틸)-1,2,3,4-테트라졸-5-일티오)메틸-피롤리딘-3'-일티오]-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카바펜-2-엠-3-카르복실산의 제조
(1R, 5S, 6S, 8R, 3'S, 5'S)-2-[N-알릴옥시카르보닐-5'-(1-(2-디메틸아미노에틸)-1,2,3,4-테트라졸-5-일티오)메틸-피롤리딘-3'-일티오]-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카바펜-2-엠-3-카르복실산 알릴에스테르 620 mg (1 mmol)을 이염화탄소 20 mL에 용해하고 온도를 0 ℃로 낮춘 후에 Pd(PPh3)450 mg과 물 0.05 mL를 가했다. 여기에n-Bu3SnH 0.7 mL (2.5 mmol)을 천천히 가하고 1 시간 동안 교반 한 후 증류수 50 mL를 넣어 추출하였다. 물층을 이염화탄소와 에틸아세테이트로 세척하고 디아이온 HP-20 수지를 이용하여 관 크로마토그라피 방법으로 정제한 후 동결건조시키면 상기의 (1R, 5S, 6S, 8R, 3'S, 5'S)-2-[5'-(1-(2-디메틸아미노에틸)-1,2,3,4-테트라졸-5-일티오)메틸-피롤리딘-3'-일티오]-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카바펜-2-엠-3-카르복실산 270 mg (55%)을 얻었다.
1H NMR (D2O) δ4.72 (t, 2H,J=6.1 Hz), 4.30-4.23 (m, 2H), 4.11-3.98 (m, 2H), 3.88-3.56 (m, 3H), 3.50-3.31 (m, 5H), 2.87-2.73 (m, 1H), 2.71 (s, 6H), 1.86-1.77 (m, 1H), 1.32 (d, 3H,J=6.4 Hz), 1.25 (d, 3H,J=7.1 Hz).
<실시예 3> (1 R , 5 S , 6 S , 8 R , 3' S , 5' S )-2-[5'-(1-(2-트리메틸암모니움에틸)-1,2,3,4-테트라졸-5-일티오)메틸-피롤리딘-3'-일티오]-6-(1-히 드록시에틸)-1-메틸카바펜-2-엠-3-카르복실산 염의 제조
(1R, 5S, 6S, 8R, 3'S, 5'S)-2-[N-알릴옥시카르보닐-5'-(1-(2-디메틸아미노에틸)-1,2,3,4-테트라졸-5-일티오)메틸-피롤리딘-3'-일티오]-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카바펜-2-엠-3-카르복실산 알릴에스테르 310 mg (0.5 mmol)을 아세톤 10 mL에 용해하고 온도를 0 ℃로 낮춘 후에 CH3I 0.12 mL (2 mmol)을 가했다. 반응액을 실온으로 천천히 올리면서 7 시간 동안 교반한 후 아세톤 용매를 감압증류하면 미황색의 결정이 석출되고 이 결정을 에틸아세테이트로 닦아주면 370 mg (97%)의 (1R, 5S, 6S, 8R, 3'S, 5'S)-2-[N-알릴옥시카르보닐-5'-(1-(2-트리메틸암모니움에틸)-1,2,3,4-테트라졸-5-일티오)메틸-피롤리딘-3'-일티오]-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카바펜-2-엠-3-카르복실산 알릴에스테르 요오드 염이 얻어졌다.
(1R, 5S, 6S, 8R, 3'S, 5'S)-2-[N-알릴옥시카르보닐-5'-(1-(2-트리메틸암모니움에틸)-1,2,3,4-테트라졸-5-일티오)메틸-피롤리딘-3'-일티오]-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카바펜-2-엠-3-카르복실산 알릴에스테르 요오드 염 380 mg (0.5 mmol)을 이염화탄소 15 mL에 녹인 후 온도를 0 ℃로 낮춘 후에 Pd(PPh3)425 mg과 물 0.03 mL를 가했다. 여기에n-Bu3SnH 0.35 mL (1.25 mmol)을 천천히 가하고 1 시간 동안 교반 한 후 증류수 50 mL를 넣어 추출하였다. 물층을 이염화탄소와 에틸아세테이트로 세척하고 디아이온 HP-20 수지를 이용하여 관 크로마토그라피 방법으로 정제한 후 동결건조시키면 상기의 (1R, 5S, 6S, 8R, 3'S, 5'S)-2-[5'-(1-(2-트리메틸암모니움에틸)-1,2,3,4-테트라졸-5-일티오)메틸-피롤리딘-3'-일티오]-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카바펜-2-엠-3-카르복실산 염 90 mg (35%)을 얻었다.
1H NMR (D2O) δ 4.99 (t, 2H,J=6.9 Hz), 4.30-4.21 (m, 2H), 4.07 (t, 2H,J=6.9 Hz), 3.95-3.69 (m, 3H), 3.50-3.32 (m, 2H), 3.32 (s, 9H), 2.93-2.85 (m, 1H), 1.97-1.89 (m, 1H), 1.32 (d, 3H,J=6.3 Hz), 1.25 (d, 3H,J=7.0 Hz). MS (relative intensity) (FAB)m/z1023 [(M+1-HI)+]2, 640 (M+1)+(0.6), 512 (M+1-HI)+(35.4), 425 (4.1), 307 (18.4), 289 (10.3), 269 (9.1), 188 (12), 154 (79.5), 128 (base peak), 107 (16.4), 58 (31.9), 39 (6.77); HRMS calcd for C18H25N4O4S3(M+1-HI)+512.2114, found 512.2117.
<실시예 4 ∼ 실시예 17>
실시예 1, 2 및 3의 제조방법에 따라 하기 실시예 4∼17의 화합물을 얻었으며, 이들 화합물의 화학식 및 확인결과를 하기표 1에 나타내었다.
본 발명의 화합물의 화학식 및 화합물 확인분석결과
실시예 화학식 치환기 화합물 분석결과
1 - - 명세서내 기재
2 Y -CH2CH2N(CH3)2 명세서내 기재
3 -CH2CH2N+(CH3)3I- 명세서내 기재
4 -CH3 IR (KBr) 3390 (CO2H), 1760 (β-lactam), 1574 cm-1;1H NMR (D2O) δ 4.30-4.20 (m, 3H), 4.19-4.06 (m, 1H), 4.05 (s, 3H, CH3), 3.90-3.68 (m, 3H), 3.52-3.47 (m, 2H), 3.45-3.35 (m, 1H, C1-H), 2.96-2.85 (m, 1H, C4'-H), 1.98-1.91 (m, 1H, C4'-H), 1.32 (d, 3H,J=6.4 Hz, CH 3 CHOH), 1.25 (d, 3H,J=7.2 Hz, 1β-CH3);13C NMR (D2O) δ 171.99, 163.00, 149.23, 133.29, 129.27, 60.46, 54.44, 54.21, 51.30, 47.76, 37.78, 35.08, 30.16, 29.24, 29.00, 15.50, 11.19; MS (FAB)m/z(relative intensity) 441 (M+1)+(40), 311 (9), 286 (9), 232 (14), 198 (28), 158 (32), 114 (52), 82 (base peak), 68 (90), 43 (24), 30 (23); HRMS calcd for C17H25N6O4S2(M+1)+441.1379, found 441.1368.
실시예 화학식 치환기 화합물 분석결과
5 Y -CH2CH2OH IR (KBr) 3406 (CO2H), 1752 (β-lactam), 1586 cm-1;1H NMR (D2O) δ 4.56 (t, 2H, J=4.7 Hz, ArCH 2 -CH 2 ), 4.30-4.18 (m, 3H), 4.11-4.04 (m, 3H), 3.90-3.69 (m, 3H), 3.52-3.46 (m, 2H), 3.45-3.34 (m, 1H, C1-H), 2.94-2.85 (m, 1H, C4'-H), 1.97-1.89 (m, 1H, C4'-H), 1.32 (d, 3H,J=6.3 Hz, CH 3 CHOH), 1.24 (d, 3H,J=7.2 Hz, 1β-CH3);13C NMR (D2O) δ 171.02, 163.01, 148.78, 133.29, 129.31, 60.50, 54.70, 54.52, 54.25, 51.34, 47.79, 45.63, 37.83, 35.10, 30.20, 29.28, 15.53, 11.23; MS (FAB)m/z(relative intensity) 471 (M+1)+(30), 307 (21), 289 (11), 228 (7), 154 (base peak), 136 (65), 107 (20), 89 (17), 68 (12), 39 (7); HRMS calcd for C18H27N6O5S2(M+1)+471.1484, found 471.1484.
6 1H NMR (D2O) δ 7.75-7.67 (m, 5H, Ar-H), 4.30-4.22 (m, 3H), 4.09-4.06 (m, 1H), 3.92-3.85 (m, 1H), 3.78-3.67 (m, 2H), 3.51-3.34 (m, 3H) 2.90-2.86 (m, 1H, C4'-H), 1.95-1.88 (m, 1H, C4'-H), 1.30 (d, 3H,J=6.1 Hz, CH 3 CHOH), 1.23 (d, 3H,J=7.1 Hz, 1β-CH3).
실시예 화학식 치환기 화합물 분석결과
7 Y 1H NMR (D2O) δ 8.87 (d, 2H,J=5.4 Hz, Ar-H), 7.90-7.88 (m, 2H, Ar-H), 4.32-4.25 (m, 3H), 4.14-3.70 (m, 4H), 3.52-3.46 (m, 2H), 3.44-3.37 (m, 1H, C1-H), 2.95-2.90 (m, 1H, C4'-H), 2.00-1.92 (m, 1H, C4'-H), 1.33 (d, 3H,J=6.6 Hz, CH 3 CHOH), 1.25 (d, 3H,J=7.3 Hz, 1β-CH3).
8 -CH2CH2SO2N(CH3)2 1H NMR (D2O) δ 4.92-4.84 (m, 2H, CH2-CH 2 ), 4.30-4.00 (m, 4H), 3.88-3.68 (m, 5H), 3.31-3.45 (m, 2H), 3.44-3.32 (m, 1H, C1-H), 2.86 (s, 6H, N(CH3)2), 2.93-2,82 (m, 1H, C4'-CH2), 1.98-1.85 (m, 1H, C4'-CH2), 1.31 (d, 3H,J=6.4 Hz, CH 3 CHOH), 1.20 (d, 3H,J=7.2 Hz, 1β-CH3).
9 -CH2CH2SO2NHCH3 1H NMR (D2O) δ 4.91-4.84 (m, 2H, CH2-CH 2 ), 4.31-4.03 (m, 4H), 3.91-3.72 (m, 5H), 3.51-3.46 (m, 3H), 2.97-2.85 (m, 1H, C4'-CH2), 2.76 (s, 3H, NCH3), 1.99-1.89 (m, 1H, C4'-CH2), 1.33 (d, 3H,J=6.4 Hz, CH 3 CHOH), 1.25 (d, 3H,J=7.2 Hz, 1β-CH3).
실시예 화학식 치환기 화합물 분석결과
10 Y -CH2CH2CONH2 IR (KBr) 3420 (CO2H), 1752 (β-lactam), 1676 cm-1;1H NMR (D2O) δ 4.65 (t, 2H, J=6.5 Hz, ArCH 2 -CH 2 ), 4.31-4.08 (m, 4H), 3.92-3.70 (m, 3H), 3.52-3.48 (m, 2H), 3.43-3.38 (m, 1H, C1-H), 3.03 (t, 2H,J=6.5 Hz, ArCH2-CH 2 ), 2.96-2.86 (m, 1H, C4'-H), 1.98-1.90 (m, 1H, C4'-H), 1.33 (d, 3H,J=6.4 Hz, CH 3 CHOH), 1.26 (d, 3H,J=7.2 Hz, 1β-CH3);13C NMR (D2O) δ 172.05, 170.18, 163.08, 143.38, 133.25, 129.39, 60.51, 54.54, 54.28, 51.35, 47.81, 39.29, 37.83, 35.13, 30.23, 29.27, 28.90, 15.53, 11.23; MS (FAB)m/z(relative intensity) 498 (M+1)+(62), 307 (16), 289 (12), 256 (9), 255 (8), 154 (base peak), 136 (64), 114 (23), 107 (20), 89 (18), 68 (26); HRMS calcd for C19H28N7O5S2(M+1)+498.1593, found 498.1595.
11 -CH2CH2CONHCH3 1H NMR (D2O) δ 4.66 (t, 2H,J=6.4 Hz, ArCH 2 -CH 2 ), 4.30-4.05 (m, 4H), 3.93-3.84 (m, 1H), 3.79-3.70 (m, 3H), 3.54-3.35 (m, 3H), 2.97 (t, 2H,J=6.4 Hz, ArCH2-CH 2 ), 3.00-2.85 (m, 1H, C4'-H), 2.70 (s, 3H, NCH3), 1.99-1.88 (m, 1H, C4'-H), 1.33 (d, 3H,J=6.2 Hz, CH 3 CHOH), 1.26 (d, 3H,J=7.2 Hz, 1β-CH3).
실시예 화학식 치환기 화합물 분석결과
12 Y -CH2CONHCH3 1H NMR (D2O) δ 5.27 (s, 2H, CH2), 4.72-4.02 (m, 4H), 3.86-3.66 (m, 3H), 3.48-3.45 (m, 2H), 3.41-3.34 (m, 1H, C1-H), 2.91-2.81 (m, 1H, C4'-CH2), 2.81 (s, 3H, NCH3), 1.94-1.86 (m, 1H, C4'-CH2), 1.28 (d, 3H,J=6.4 Hz, CH 3 CHOH), 1.22 (d, 3H,J=7.2 Hz, 1β-CH3).
13 -CH2CON(CH3)2 1H NMR (D2O) δ 4.00 (s, 2H, CH2), 4.72-4.47 (m, 3H), 4.30-4.09 (m, 3H), 3.93-3.87 (m, 2H), 3.85-3.76 (m, 1H, C1-H), 3.62 (s, 3H, NCH3), 3.44 (s, 3H, NCH3), 3.40-3.27 (m, 1H, C4'-CH2), 2.39-2.29 (m, 1H, C4'-CH2), 1.74 (d, 3H,J=6.4 Hz, CH 3 CHOH), 1.66 (d, 3H,J=7.3 Hz, 1β-CH3).
14 X -CH3 1H NMR (D2O) δ 8.44 (d, 1H,J=5.3 Hz), 7.20 (d, 1H,J=5.3 Hz), 4.26-4.12 (m, 3H), 4.06-4.02 (m, 1H), 3.71-3.61 (m, 3H), 3.54-3.46 (m, 3H), 2.89-2.78 (m, 1H), 2.46 (br s, 3H), 1.98-1.89 (m, 1H), 1.28 (d, 3H,J=6.2 Hz), 1.19 (d, 3H,J=7.1 Hz).
실시예 화학식 치환기 화합물 분석결과
15 X -CF3 1H NMR (D2O) δ 8.96 (d, 1H,J=5.0 Hz, Ar-H), 7.71 (d, 1H,J=5.0 Hz, Ar-H), 4.33-4.24 (m, 2H), 4.22-4.18 (m, 1H), 4.12-4.04 (m, 1H), 3.87-3.81 (m, 1H), 3.74-3.62 (m, 2H), 3.51-3.45 (m, 2H), 3.43-3.37 (m, 1H, C1-H), 2.96-2.84 (m, 1H, C4'-CH2), 2.01-1.91 (m, 1H, C4'-CH2), 1.34 (d, 3H,J=6.2 Hz, CH 3 CHOH), 1.25 (d, 3H,J=7.4 Hz, 1β-CH3).
16 Z -CH3 1H NMR (D2O) δ 8.52 (s, 1H, Ar-H) 4.26-4.20 (m, 2H), 4.03-4.00 (m, 2H), 3.70-3.58 (m, 4H), 3.52-3.35 (m, 5H), 2.82-2.75 (m, 1H, C4'-CH2), 1.89-1.79 (m, 1H, C4'-CH2), 1.28 (d, 3H,J=6.4 Hz, CH 3 CHOH), 1.20 (d, 3H,J=7.1 Hz, 1β-CH3).
실시예 화학식 치환기 화합물 분석결과
17 - - IR (KBr) 3386 (CO2H), 1752 (β-lactam), 1590 cm-1;1H NMR (D2O) δ 4.29-4.21 (m, 2H), 4.10-3.98 (m, 2H), 3.81-3.72 (m, 1H), 3.66-3.56 (m, 2H), 3.50-3.32 (m, 3H), 2.82-2.74 (m, 1H, C4'-H), 2.74 (s, 3H, Ar-CH3), 1.87-1.75 (m, 1H, C4'-H), 1.30 (d, 3H,J=6.0 Hz, CH 3 CHOH), 1.22 (d, 3H,J=7.1 Hz, 1β-CH3); MS (relative intensity) (FAB)m/z457 (M+1)+307 (26), 289 (13), 214 (6), 195 (3), 154 (base peak), 136 (6), 107 (19), 89 (16), 77 (15), 65 (7), 39 (6), 31 (2); HRMS calcd for C18H25N4O4S3(M+1)+457.1038, found 457.1046.
<실험예 1> 항균활성 시험
본 발명의 1-베타메틸카바페넴 유도체의 항균활성을 알아보기 위해 시험 균주로서 그람 양성균인 연쇄상 구균 (Streptococcus)과 포도상 구균 (Staphylococcus)을 사용하였고 그람 음성균으로서는 대장균 (Escherichia), 녹농균 (Pseudomonas), 살모넬라균 (Salmonella), 크렙시엘라균 (Klebsiella) 및 장내세균 (Enterobacter)을 사용하였다. 시험 균주들을 희석 한천배지에 배양시킨 후 본 발명의 화합물을 처리하여 최소 균주억제농도를 ml 당 μg으로 표시하여 하기표 2에 나타내었다. 비교군으로는 이미페넴과 메로페넴을 사용하였다.
최소균주 억제농도 (MIC) 시험결과, 본 발명의 신규 1-베타메틸카바페넴 유도체 중에서 1,2,3-티아디아졸 헤테로고리를 가지는 실시예 1의 신규 카바페넴은 녹농균을 제외한 나머지 표준균주에 대해 대체로 1∼4 배가량의 항균성이 향상되었음을 알 수 있다. N-1 위치에 가장 단순한 치환기를 갖는 실시예 4의 1-메틸테트라졸을 지닌 신규 카바페넴은 표준균주 모두에 대해 뛰어난 항균성을 보이는데, 이미페넴에 대해 약 1∼31배 이상, 녹농균을 제외하고 메로페넴에 대해서는 1∼4배 이상 활성이 향상되었음을 알 수 있었다.
1,3,4-티아디아졸 헤테로고리 치환체를 지니는 실시예 17의 신규 카바페넴의 경우 녹농균 3종을 제외하고는 이미페넴과 메로페넴에 대해서 항균효과가 우수한 것으로 나타났다. 특히 기존의 카바페넴계 항생제 중에서 가장 높은 활성을 보이는 이미페넴보다 포도상구균에 대해서는 우수한 결과를 나타내었고, 대장균에 대해 약 8∼50 배 항균력이 향상된 결과를 얻어 화학식 1의 신규 5'-헤테로아릴티오메틸피롤리딘-3'-일티오기가 치환된 1-베타메틸카바페넴 유도체는 새로운 항균제로의 가능성을 보여준다.
그 밖의 화합물들의 최소균주억제농도 수치들을 하기표 2에 나타내었다.
표준균주에 대한 최소균주억제농도
최소균주억제농도(Minimum Inhibitory Concentration (㎍/ml))
실시예 균주1 1 2 3 4 5 6 IPM2 MPM3
S. pyogens308A 0.007 0.013 0.025 0.004 0.007 0.007 0.007 0.013
S. pyogens77A 0.004 0.007 0.013 <0.002 0.007 0.007 0.004 <0.002
S. faeciumMD8b 3.125 3.125 6.25 6.25 6.25 3.125 1.563 12.5
S * . aureusSG511 0.025 0.049 0.098 0.025 0.098 0.049 0.025 0.098
S * . aureus285 0.049 0.098 0.195 0.049 0.098 0.049 0.025 0.195
S * . aureus503 0.013 0.025 0.049 0.025 0.049 0.025 0.013 0.098
E. coli055 0.013 0.025 0.049 0.025 0.025 0.195 0.098 0.013
E. coliDC 0 0.013 0.049 0.098 0.025 0.025 0.391 0.098 0.025
E. coliDC 2 0.025 0.098 0.195 0.025 0.049 0.025 0.391 0.025
E. coliTEM 0.013 0.049 0.098 0.025 0.049 0.391 0.195 0.025
E. coli1507E 0.013 0.049 0.098 0.025 0.025 0.391 0.195 0.025
P. aeruginosa9027 1.563 3.125 0.781 0.781 1.563 50 0.781 0.195
P. aeruginosa1592E 3.125 3.125 0.781 0.781 1.563 50 1.563 0.195
P. aeruginosa1771 3.125 3.125 1.563 0.781 3.125 25 0.781 0.195
P. aeruginosa1771M 0.195 0.195 0.195 0.195 0.195 3.125 0.195 0.049
S ** . typhimurium 0.025 0.098 0.195 0.025 0.049 0.098 0.781 0.025
K. oxytoca1082E 0.025 0.098 0.195 0.049 0.098 0.098 0.391 0.049
K. aerogenes1522E 0.025 0.098 0.195 0.025 0.049 0.391 0.391 0.049
E * . cloacaeP99 0.049 0.195 0.195 0.025 0.049 1.563 0.391 0.025
E * . cloacae1321E 0.013 0.049 0.098 0.025 0.049 0.098 0.195 0.025
1.S.; Streptococcus, S * .; Staphylococcus, E.; Escherichia, P.; Pseudomonas, S ** .; Salmonella, K.; Klebsiella, E * .; Enterobacter2. 이미페넴 (Imipenem)3. 메로페넴 (Meropenem)
최소균주억제농도(Minimum Inhibitory Concentration (㎍/ml))
실시예균주1 7 8 9 10 11 IPM2 MPM3
S. pyogens308A 0.007 0.007 0.007 0.013 0.007 0.007 0.013
S. pyogens77A 0.004 0.007 0.007 0.007 0.007 0.004 <0.002
S. faeciumMD8b 3.125 6.25 3.125 3.125 6.25 1.563 12.5
S * . aureusSG511 0.049 0.098 0.098 0.098 0.098 0.025 0.098
S * . aureus285 0.098 0.098 0.098 0.098 0.098 0.025 0.195
S * . aureus503 0.049 0.025 0.025 0.025 0.049 0.013 0.098
E. coli055 0.098 0.025 0.025 0.025 0.025 0.098 0.013
E. coliDC 0 0.391 0.025 0.013 0.025 0.025 0.098 0.025
E. coliDC 2 0.049 0.025 0.025 0.049 0.049 0.391 0.025
E. coliTEM 0.195 0.025 0.025 0.025 0.049 0.195 0.025
E. coli1507E 0.195 0.025 0.025 0.025 0.025 0.195 0.025
P. aeruginosa9027 50 6.25 3.125 1.563 1.563 0.781 0.195
P. aeruginosa1592E 50 12.5 3.125 0.781 1.563 1.563 0.195
P. aeruginosa1771 25 6.25 1.563 1.563 3.125 0.781 0.195
P. aeruginosa1771M 0.781 0.391 0.391 0.195 0.391 0.195 0.049
S ** . typhimurium 0.049 0.049 0.049 0.049 0.049 0.781 0.025
K. oxytoca1082E 0.195 0.098 0.049 0.098 0.098 0.391 0.049
K. aerogenes1522E 0.195 0.049 0.049 0.049 0.049 0.391 0.049
E * . cloacaeP99 1.563 0.049 0.049 0.049 0.049 0.391 0.025
E * . cloacae1321E 0.098 0.025 0.025 0.025 0.025 0.195 0.025
1.S.; Streptococcus, S * .; Staphylococcus, E.; Escherichia, P.; Pseudomonas, S ** .; Salmonella, K.; Klebsiella, E * .; Enterobacter2. 이미페넴 (Imipenem)3. 메로페넴 (Meropenem)
최소균주억제농도(Minimum Inhibitory Concentration (㎍/ml))
실시예균주1 12 13 14 16 17 IPM2 MPM3
S. pyogens308A 0.013 0.013 0.007 0.013 0.004 0.007 0.013
S. pyogens77A 0.007 0.007 0.004 0.007 0.004 0.004 <0.002
S. faeciumMD8b 6.25 6.25 6.25 3.125 0.781 1.563 12.5
S * . aureusSG511 0.195 0.195 0.049 0.049 0.025 0.025 0.098
S * . aureus285 0.195 0.195 0.098 0.098 0.025 0.025 0.195
S * . aureus503 0.098 0.049 0.025 0.025 0.007 0.013 0.098
E. coli055 0.025 0.025 0.049 0.025 0.007 0.098 0.013
E. coliDC 0 0.025 0.025 0.049 0.025 0.007 0.098 0.025
E. coliDC 2 0.049 0.049 0.098 0.049 0.007 0.391 0.025
E. coliTEM 0.049 0.049 0.098 0.049 0.025 0.195 0.025
E. coli1507E 0.049 0.049 0.098 0.049 0.013 0.195 0.025
P. aeruginosa9027 1.563 3.125 25 1.563 3.125 0.781 0.195
P. aeruginosa1592E 1.563 3.125 50 3.125 3.125 1.563 0.195
P. aeruginosa1771 1.563 3.125 25 1.563 3.125 0.781 0.195
P. aeruginosa1771M 0.391 0.391 6.25 0.195 0.195 0.195 0.049
S ** . typhimurium 0.098 0.049 0.098 0.098 0.025 0.781 0.025
K. oxytoca1082E 0.098 0.098 0.098 0.098 0.025 0.391 0.049
K. aerogenes1522E 0.098 0.098 0.098 0.098 0.025 0.391 0.049
E * . cloacaeP99 0.098 0.098 0.098 0.098 0.013 0.391 0.025
E * . cloacae1321E 0.049 0.049 0.098 0.049 0.007 0.195 0.025
1.S.; Streptococcus, S * .; Staphylococcus, E.; Escherichia, P.; Pseudomonas, S ** .; Salmonella, K.; Klebsiella, E * .; Enterobacter2. 이미페넴 (Imipenem)3. 메로페넴 (Meropenem)
<실험예 2> DHP-I 안정성 시험
신장에서 분비되는 DHP-I에 대한 본 발명의 1-베타메틸바카페넴 유도체의 안정성을 알아보기 위해 하기 실험을 실시하였다.
실험에 사용된 DHP-I는 돼지의 신장피질에서 부분 분리하여 사용하였으며, 이미페넴을 기질로 하여 30 ℃에서 30 분간 기질의 농도를 반으로 가수분해할 수 있는 효소의 양을 1 단위로 정하여 사용하였다. 50 μg/ml 농도의 약물과 1 단위의DHP-I을 1 ml의 MOPS 완충용액에 첨가하여 30 ℃에서 배양하면서 0.5, 1, 2, 4 시간대 별로 299 nm의 파장에서의 OD 값을 측정하였다.
상기 실험의 결과는 DHP-I 효소에 대한 메로페넴의 반감기(t1/2)를 1.00으로 설정하고 각 약물의 가수분해시 상대적 안정도를 산정하여표 3에 나타내었다. 비교군은 실험예 1과 동일한 화합물에 대하여 실시하였다.
DHP-I 효소에 대한 상대적 안정도
실시예 DHP-I 감수성 실시예 DHP-I 감수성
1 1.67 10 0.92
2 0.88 11 0.91
3 1.35 12 0.86
4 0.88 13 0.86
5 0.96 14 1.22
6 NT 16 0.93
7 0.98 17 NT
8 0.72 IPM1 0.19
9 NT MPM2 1.00
1. 이미페넴 (Imipenem)2. 메로페넴 (Meropenem)NT : 측정안함 (Not Tested)
본 발명에 의한 신규 1-베타메틸카바페넴의 DHP-I 효소에 대한 안정도는 1β-메틸기를 가지 지 않는 이미페넴을 훨씬 능가한 수치를 나타냈으며, 메로페넴에 비해 실험 오차 내에서 동등하거나 우세한 안정성을 보였다. 주목할 것은 실시예 1과 실시예 3 및 실시예 14의 화합물은 메로페넴에 비해 각각 1.67배, 1.35배, 1.22배 우수한 DHP-I 안정성을 보였다. 이 결과는 생체내에서 생체 이용률이 메로페넴보다 유리할 것으로 보인다.
<실험예 3> 랫트에 대한 비경구투여 급성 독성실험
한편 화학식 1의 화합물의 급성 독성을 알아보기 위하여 하기와 같은 실험을 수행하였다.
6주령의 특정병원부재(SPF) SD계 랫트를 사용하여 급성독성실험을 실시하였다. 실시예 1의 화합물을 1 ml의 생리식염수에 현탁하여 1000 mg/kg 및 2000 mg/kg의 용량으로 상기 랫트 2 마리의 꼬리에 정맥주사 투여하였다. 시험물질 투여후 동물의 폐사여부, 임상증상, 체중변화를 관찰하고 혈액학적 검사와 혈액생화학적검사를 실시하였으며, 부검하여 육안으로 복강장기와 흉강장기의 이상여부를 관찰하였다. 시험결과, 시험물질을 투여한 모든 동물에서 특기할 만한 임상증상이나 폐사된 동물은 없었으며, 체중변화, 혈액검사, 혈액생화학 검사, 부검소견 등에서도 독성변화는 관찰되지 않았다. 이상의 결과 화학식 1의 화합물은 랫트에서 2000 mg/kg까지 독성변화를 나타내지 않으며 비경구 투여 최소치사량 (LD50)은 2 g/kg이상인 안전한 물질로 판단되었다.
이상에서 살펴본 바와 같이, 본 발명의 화학식 1로 표시되는 5'-헤테로아릴티오메틸피롤리딘-3'-일티오기가 치환된 1-베타메틸카바페넴 유도체는 그람 양성균 및 그람 음성균 모두에 대해 우수한 항균활성을 보이며, 신장에서 분비되는 DHP-I 효소에 대해서도 안정하여 생체내 이용률이 뛰어나므로 항균제로서 유용하게 사용될 수 있다.

Claims (11)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 1-베타메틸카바페넴 유도체 및 그의 약학적으로 허용되는 염.
    화학식 1
    상기 식에서,
    R은,또는이고,
    Y는 -CH2CH2N(CH3)3I+를 나타낸다.
  2. 제 1항에 있어서, R은인 것을 특징으로 하는 화학식 1로 표시되는 1-베타메틸카바페넴 유도체 및 그의 약학적으로 허용되는 염.
  3. 삭제
  4. 제 1항에 있어서, 화학식 1로 표시되는 1-베타메틸카바페넴 유도체가
    (1R, 5S, 6S, 8R, 3'S, 5'S)-2-[5'-(1-티아-2,3-디아졸-5-일티오)메틸-피롤리딘-3'-일티오]-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카바펜-2-엠-3-카르복실산,
    (1R, 5S, 6S, 8R, 3'S, 5'S)-2-[5'-(1-(2-트리메틸암모니움에틸)-1,2,3,4-테트라졸-5-일티오)메틸-피롤리딘-3'-일티오]-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카바펜-2-엠-3-카르복실산 염, 또는
    (1R, 5S, 6S, 8R, 3'S, 5'S)-2-[5'-(2-메틸-1-티아-3,4-디아졸-5-일티오)메틸-피롤리딘-3'-일티오]-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카바펜-2-엠-3-카르복실산인 것을 특징으로 하는 화학식 1로 표시되는 1-베타메틸카바페넴 유도체 및 그의 약학적으로 허용되는 염.
  5. 제 1항의 1-베타메틸카바페넴 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 항균제용 약학적 조성물.
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 삭제
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