JPS63179876A - ３−ピロリジニルチオ−１−アザビシクロ〔３．２．０〕ヘプト−２−エン−２−カルボン酸誘導体およびその製造法 - Google Patents

３−ピロリジニルチオ−１−アザビシクロ〔３．２．０〕ヘプト−２−エン−２−カルボン酸誘導体およびその製造法

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JPS63179876A
JPS63179876A JP62295901A JP29590187A JPS63179876A JP S63179876 A JPS63179876 A JP S63179876A JP 62295901 A JP62295901 A JP 62295901A JP 29590187 A JP29590187 A JP 29590187A JP S63179876 A JPS63179876 A JP S63179876A
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正好 村田
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秀雄 津々美
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啓二 松田
Koji Hattori
浩二 服部
Hisashi Nakajima
中嶌　尚志
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は新規３−ピロリジニルチオ−１−アザビシク
ロ［３，２，０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸誘
導体および医薬として許容されるその塩類に関する。
きらに詳細には、この発明は抗菌作用を有する新規３−
ピロリジニルチオ−１−アザビシクロ［３，２，０］ヘ
プト−２−エン−２−カルボン酸誘導体および医薬とし
て許容されるその塩類、その製造法およびそれを含有す
る抗菌剤に関する。
すなわち、この発明の一つの目的は、多くの病原菌に対
して強い抗菌活性を示し、抗菌剤とじて有用な新規３−
ピロリジニルチオ−１−アザビシクロ［３，２，０コヘ
プト−２−エン−２−カルボン酸誘導体および医薬とし
て許容きれるその塩類を提供することにある。
この発明のもう一つの目的は、新規３−ピロリジニルチ
オ−１−アザビシクロ［３，２，０コヘプト−２−エン
−２−カルボン酸誘導体およびその塩、類の製造法を提
供することにある。
この発明のさらにもう一つの目的は、有効成分として前
記３−ピロリジニルチオ−１−アザビシクロ［３，２，
０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸誘導体または医
薬として許容されるその塩類を含有する抗菌剤を提供す
ることである。
この発明の目的化合物である３−ピロリジニルチオ−１
−アザビシクロ［３，２，０コヘプト−２−エン−２−
カルボン酸誘導体は新規であり、下記一般式で示すこと
ができる。
［式中　Ｒ１はカルボキシ基または保Ｍ−ａれたカルボ
キシ基、 Ｒ２はヒドロキシ（低級）アルキル基または保護された
ヒドロキシ（低級）アルキル基、Ｒ３は水素または低級
アルキル基、 Ｒ４は適当な置換基を有する低級アルキル基、適当な置
換基によって置換されていてもよい複素環基または低級
アルキルスルホニル基、 Ｒ５は水素、低級アルカンイミドイル基またはイミノ保
護基、 Ａは低級アルキレン基、 Ｘはイ才つ、酸素、イミノ基または保護きれたイミノ基
を意味し、 Ｘが酸素を意味する場合には、Ｒ４は「保護されたまた
は保護されていないウレイド（低級）アルキル基」を意
味しないコおよび医薬として許容されるその塩類。
目的化合物（Ｉ＞および後記中間体においては、不斉度
素原子に基づく光学異性体のような立体異性体対１個以
上が存在することがあり、そのような異性体もこの発明
の範囲内に包含されるものとする。
目的とする誘導体（Ｉ）の医薬として許容される好適な
塩類は慣用の無毒性塩類であり、無機塩基塩、その例と
して、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金
属塩、例えばカルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカ
リ土金属塩、アンモニウム塩、有機塩基塩、その例とし
て、例えばトリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン
塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジ
シクロヘキシルアミン塩、Ｎ、Ｎ’　−ジベンジルエチ
レンジアミン塩、ジベンジルアミン塩等の有機アミン塩
のような塩基との塩；例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫
酸塩、燐酸塩等の無機酸付加塩、例えばギ酸塩、酢酸塩
、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタ
ンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスル
ホン酸塩等の有機酸付加塩のような酸との塩；例えばア
ルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸等の塩基性ま
たは酸性アミノ酸との塩：分子間もしくは分子内四級塩
等が挙げられる。
この発明に従って、目的とする誘導体（１）および医薬
として許容されるその塩類は、下記反応式で示される製
造法により製造することができる。
１激豊ユ （Ｉ［） またはオキソ基にお けるその反応性誘導 体またはその塩類 またはその塩類 斃ｊ０（ス またはその塩類 （１−ｂ） またはその塩類 製造法３ またはその塩類 （Ｉ−ｄ） またはその塩類 ｍ玉 またはその塩類 またはその塩類 製造法５ （１−ｄ） またはその塩類 ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ＡおよびＸは
それぞれ前と同じ意味であり、 Ｒ１は保護きれたカルボキシ基、 Ｒ２は保護きれたヒドロキシ（低級）アルキル基、 Ｒ２は辷ドロキシ（低級）アルキル基、Ｒ５はイミノ保
護基、 Ｒ５は低級アルカンイミドイル基を意味するコ製造法１
で使用される化合物（ＩＩ［）は新化合物であり、例え
ば、下記方法または常法により製造することかできる。
亙迭ム またはヒドロキシ基に おけるその反応性誘導 体またはその塩類 万里１ またはその塩類 またはその塩類 （式中、Ｒ４、Ｒ５、ＡおよびＸはそれぞれ前と同じ意
味であり、 Ｒ６はメルカプト保護基を意味する）。
この明細書の以上および以下の記載において、この発明
の範囲内に包含される種々の定義の好適な例および説明
を以下詳細に述べる。
「低級」とは、特に指示がなければ、炭素原子１〜６個
を意味するものとする。
好適な「保護されたカルボキシ基」としては、「エステ
ル化されたカルボキシ基」が下記のようなものであるエ
ステル化されたカルボキシ基が挙げられる。
エステル化されたカルボキシ基のエステル部分の好適な
例としては、例えばメチルエステル、エチルエステル、
プロピルエステル、イソプロピルエステル、ブチルエス
テル、イソブチルエステル、第三級ブチルエステル、ペ
ンチルエステル、ヘキシルエステル等の、適当な置換基
少なくとも１個を有していてもよい低級アルキルエステ
ル、その例として、例えばアセトキシメチルエステル、
プロピオニルオキシメチルエステル、ブチリルオキシメ
チルエステル、バレリルオキシメチルエステル、ピバロ
イルオキシメチルエステル、ヘキサノイルオキジメチル
エステル、１−（または２−）アセトキシエチルエステ
ル、１−（または２−または３−）アセトキシプロピル
エステル、１−（または２−または３−または４−）ア
セトキシブチルエステＪ呟１−（または２−）プロピオ
ニルオキシエチルエステル、１−（または２−または３
−）プロピオニルオキシプロビルエステル、１−（また
は２−）プチリルオキシエチルエステノ呟　１−（また
は２−）イソブチリルオキシエチルエステル、１−（ま
たは２−）ピバロイルオキシエチルエステル、１−（ま
たは２−）ヘキサノイルオキシエチルエステル、イソブ
チリルオキシメチルエステル、２−エチルブチリルオキ
シメチルエステル、３．３’　−ジメチルブチリルオキ
シメチルエステル、１−（または２−）ペンタノイルオ
キシエチルエステル等の低級アルカノイルオキシ（低級
）アルキルエステル、例えば２一メシルエチルエステル
等の低級アルカンスルホニル（低級）アルキルエステル
、例１ｆ２−ヨウドエチルエステル、２，２．２−トリ
クロロエチルエステル等のモノ（またはジまたはトリ）
ハロ（低級）アルキルエステル、例えばメトキシカルボ
ニルオキシメチルエステル、エトキシカルボニルオキシ
メチルエステル、プロポキシカルボニルオキシメチルエ
ステル、第三級ブトキシカルボエフしオキシメチルエス
テル、２−メトキシカルボニルオキシエチルエステル、
１−エトキシカルボニルオキシエチルエステル、１−イ
ソプロポキシカルボニルオキシエチルエステル等の低級
アルコキシカルボニルオキシ（低級）アルキルエステル
、フタリジリデン（低級）アルキルエステル、または例
えば（５−メチル−２−才キソー１．３−ジオキソ−ル
ー４−イル）メチルエステル、（５−エチル−２−オキ
ソ−１，３−ジオキソールー４−イル）エチルエステル
、（５−プロピル−２−オキソ−１，３−ジオキソ−ル
ー４−イル）エチルエステル等の（５−低級アルキルー
２−オキソ一１．３−ジオキソ−ルー４−イル）（低級
）アルキルエステル；例えばビニルエステル、アリルエ
ステル等の低級アルケニルエステル；例えばエチニルエ
ステル、プロピニルエステル等の低級アルキニルエステ
ル；例えばペンジルエステノ呟４−メトキシベンジルエ
ステル、４−ニトロベンジルエステル、フェネチルエス
テル、トリチルエステル、ベンズヒドリルエステル、ビ
ス（メトキシフェニル）メチルエステル、３．４−ジメ
トキシベンジルエステル、４−ヒドロキシ−３，５−シ
第三級ブチルヘンシルエステル等の適当な置換基少なく
とも１個を有していてもよいアル（低級）アルキルエス
テル；例えばフェニルエステル、４−クロロフェニルエ
ステル、トリルエステル、第三級ブチルフェニルエステ
ル、キシリルエステル、メシチルエステル、クメニルエ
ステル等の適当な置換基少なくとも１個を有していても
よいアリールエステル：フタリジルエステル等のような
ものが挙げられる。
このような意味における保護されたカルボキシ基のさら
に好ましい例としては、ニトロ基を有していてもよいフ
ェニル（０１〜Ｃ４）アルコキシカルボニル基および（
Ｃ２〜Ｃ４）アルケニルオキシカルボニル基が挙げられ
、最も好ましいものとしては４−ニトロベンジルオキシ
カルボニル基およびアリルオキシカルボニル基が挙げら
れる。
好適な１ヒドロキシ低級アルキル基」および「適当な置
換基を有する低級アルキル基」の実施態様における好適
なヒドロキシ低級アルキル基としては、ヒドロキシメチ
ル、ヒドロキシェチＪ呟ヒドロキシプロピル、１−（ヒ
ドロキシメチル）エチル、１−ヒドロキシ−１−メチル
エチル、ヒドロキシブチル、ヒドロキシペンチル、ヒド
ロキシヘキシル等のようなヒドロキシ基を有する直鎖ま
たは分枝鎖低級アルキル基が挙げられ、さらに好ましい
例としてはヒドロキシ（０１〜Ｃ４）アルキル基が上げ
られ、最も好ましい例としてはＲの１−ヒドロキシエチ
ル基およびＲ４の２−ヒドロキシエチル基が挙げられる
。
好適な「保護されたヒドロキシ（低級）アル蕎ル基」お
よび「適当な置換基を有する低級アルキル基」の実施態
様の好適な保護されたヒドロキシ（低級）アルキル基と
は、ヒドロキシ基が後記イミノ保護基の説明で述べるも
ののような常用のヒドロキシ保護基；およびさらに例え
ばベンジル、ベンズヒドリル、トリチル等の七ノーまた
はジーまたはトリーフェニル（低級）アルキル基のよう
なアル（低級）アルキル基等；例えばトリメチルシリル
、トリエチルシリル、イソプロピルジメチルシリル、第
三級ブチルジメチルシリル、ジイソプロピルメチルシリ
ル等のトリ（低級）アルキルシリル基、例えばトリフェ
ニルシリル等のトリア　　′リールシリル基、例えばト
リベンジルシリル等のトリアル（低級）アルキルシリル
基のようなトリ置換シリル基等によって保護された前記
ヒドロキシ（低級）アルキル基を意味する。
このような意味における「保護されたヒドロキシ（低級
）アルキル基」のさらに好ましい例としては、カルバモ
イル（０１〜Ｃ４）アルキル［フェニル（またはニトロ
フェニル）（Ｃ　　〜Ｃ，）アルフキシコ力ルポニルオ
キシ（０１〜Ｃ４）アルキル基、［トリフェニル（０１
〜Ｃ４）アルコキシ］（０１〜Ｃ，）アルキル基および
［トリ（０１〜Ｃ４）アルキルシリル］オキシ（Ｃ１〜
Ｃ，）アルキル基が挙げられ、最も好ましいものとして
は、Ｒ２の１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル
オキシ）エチル基およびＲ４の２−カルバモイルオキシ
エチル基が挙げられる。
好適な低級アルキル基としては、メチルエチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、第三級ブチル、ペンチル、
ヘキシル等のような直鎖または分枝鎖アルキル基が挙げ
られ、さらに好ましい例としては０１〜Ｃ４アルキル基
が挙げられ、最も好ましいものとしてはメチル基が挙げ
られる。
好適な「適当な置換基を有する低級アルキル基」として
は、保護されたまたは保護されていないヒドロキシ（低
級）アルキル基；保護されたまたは保護されていないア
ミン基を有する保護されたまたは保護きれていないヒド
ロキシ（低級）アルキル基；ハロ（低級）アルキル基；
保護されたまたは保護されていないカルバモイル（低級
）アルキル基；保護されたまたは保護されていないアミ
ン（低級）アルキル基；保護されたまたは保護されてい
ないウレイド（低級）アルキル基；保護されたまたは保
護されていないウレイドカルボニル（低級）アルキル基
；トリアゾリル（低級）アルキル基等が挙げられる。
好適な１保護されたまたは保護されていないアミノ基を
有する保護されたまたは保護されていないヒドロキシ（
低級）アルキル基」とは、１−アミノ−１−ヒドロキシ
メチル、２−アミノ−１−ヒドロキシエチル、１−アミ
ノ−２−ヒドロキシエチノ呟３ーアミノ−２−ヒドロキ
シプロピル、２−アミノ−３−ヒドロキシプロピノ呟　
４−アミノ−３−ヒドロキシプロピル、５−アミノ−４
−ヒドロキシプロピル、６−アミノ−５−ヒドロキシヘ
キシル等のようなアミノ基を有する前記ヒドロキシ（低
級）アルキル基を意味し、この場合アミノ基および／ま
たはヒドロキシ基は後述の、または前記のような常用の
アミン保護基および／またはヒドロキシ保護基で保護さ
れていてもよい。
このような意味における保護されたまたは保護されてい
ないアミン基を有する保護されたまたは保護されていな
いヒドロキシ（低級）アルキル基のさらに好ましい例と
しては、アミノ基またはフェニル（またはニトロフェニ
ル）（０１〜Ｃ４）アルコキシカルボニルアミノ基を有
するヒドロキシ（Ｃ工〜Ｃ４）アルキル基が挙げられ、
最も好ましいものとしては、３−アミノ−２−ヒドロキ
シプロピル基および２−ヒドロキシ−３−（４−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル）アミノプロピル基が挙げら
れる。
好適な１ハロ（低級）アルキル基」としては、クロロメ
チル、フルオロメチル、ジクロロメチル、ジブロモメチ
ル、ショートメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロ
メチル、クロロエチル、クロロフルオロエチル、ジフル
オロエテル、トリフルオロメチル、クロロプロピル、ジ
フルオロプロピル、トリクロロブチル、クロロペンチル
、クロロヘキシル等のような例えば塩素、臭素、沃素、
フッ素のようなハロゲン少なくとも１個、好ましくは１
〜３個を有する直鎖または分枝鎖低級アルキル基が挙げ
られ、きらに好ましい例としては、ジハロ（０１〜Ｃ４
）アルキル基が挙げられ、最も好ましいものとしてはジ
フルオロメチル基が挙げられる。
好適な１カルバモイル（低級）アルキル基」としては、
カルバモイルメチル、カルバモイルエチル、カルバモイ
ルプロピル、１−（カルバモイルメチル）エチル、１−
力ルバモイル−１−メチルエチル、カルバモイルブチル
、カルバモイルペンチル、カルバモイルヘキシル イル基を有する直鎖または分枝鎖低級アルキル基が挙げ
られ、さらに好ましい例としてはカルバモイル（０１〜
Ｃ４）アルキル基が挙げられ、最も好ましいものとして
はカルバモイルメチル基および１−力ルバモイル−１−
メチルエチル基が挙げられる。
好適な「保護きれたカルバモイル（低級）アルキル基」
とは、カルバモイル基が例えばトリクロロアセチル等の
モノ（またはジまたはトリ）−ハロ（低級）アルカノイ
ル基、適当な置換基を有していてもよいアル（低級）ア
ルキル基、その例として、例えばベンジル、フェネチル
、ベンズヒドリル、トリチル等のモノ（またはジまたは
トリ）フェニル（低級）アルキル基、例えば２．４−ジ
メトキシベンジル基等のモノ（またはジ）−低級アルコ
キシフェニル（低級）アルキル基、例えばビス（４−メ
トキシフェニル）メチル等のビス（低級アルコキシフェ
ニル）（低級）アルキル基、例えばクロロスルホニル等
のハロスルホニル基等、さらに好ましいものとしてトリ
ハロ（０１〜Ｃ　）アルカノイル基、ビス［（Ｃ工〜Ｃ
４）アルコキシフェニル］（０１〜Ｃ４）アルキル基お
よびハロスルホニル基のような常用のカルバモイル保護
基で保護された前記カルバモイル（低級）アルキル基を
意味する。
このような意味における１保護されたカルバモイル（低
級）アルキル基」のきらに好ましい例としては、トリハ
ロ（０１〜Ｃ４）アルカノイルカルバ羊イル（０１〜Ｃ
４）アルキル基、Ｎ−［ビス（（０１〜Ｃ４）アルコキ
シフェニル）（０１〜Ｃ４）アルキルコカルバモイル（
Ｃ１〜Ｃ４）アルキル （０１〜Ｇ，）アルキル基が挙げられる。
好適な１アミノ（低級）アルキル基」としては、アミノ
メチル、１−（または２−）アミノエチル、アミノプロ
ピル、アミノブチル、２−アミノ−１．１−ジメチルエ
チル、１−（または２−または３−）アミノ−１−（ま
たは２−）メチルプロピル、アミノペンチル、アミンへ
キシル等のような、アミノ基を有する直鎖または分枝鎖
低級アルキル基が挙げられ、それらの中でさらに好まし
い例としては、アミノ（０１〜Ｃ４）アルキル基が挙げ
られ、最も好ましいものとしては、２−アミノエチル基
および２−アミノ−１．１−ジメチルエチル基が挙げら
れる。
好適な１保護されたアミノ（低級）アルキル基」とは、
アミノ基が前記の保護されたヒドロキシ（低級）アルキ
ル基の説明で述べたもののような常用のアミン保護基、
きらに好ましい例としてはフェニル（またはニトロフェ
ニル）（０１〜Ｃ４）アルコキシカルボニル基およびＣ
１〜Ｃ４アルキルスルホニル基、最も好ましいものとし
ては４−ニトロベンジルオキシカルボニル基およびメチ
ルスルホニル基によって保護された前記アミノ（低級）
アルキル基を意味する。
このような意味における「保護されたアミノ（低級）ア
ルキル基」のびらに好ましい例としては、Ｎ−［フェニ
ル（またはニトロフェニル）（０１〜Ｃ４）アルコキシ
カルボニルコアミノ（０１〜Ｃ４）アルキル基および（
Ｃ１〜Ｃ４）アルキルスルホニルアミノ（０１〜Ｃ４）
アルキル基が挙げられ、最も好ましいものとしては、２
−（４−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ）エチ
ル基、１，１−ジメチル−２−（４−ニトロベンジルオ
キシカルボニルアミノ）エチル基および２−（メチルス
ルホニルアミノ）エチル基が挙げられる。
好適な１ウレイド（低級）アルキル基」としては、ウレ
イドメチル、ウレイドエチル、ウレイドプロピル、１−
（ウレイドメチル）エチル、１−ウレイド−１−メチル
エチル、ウレイドブチル、１、１−ジメチル−２−ウレ
イドエチル、ウレイドペンチル、ウレイドヘキシル等の
ようなウレイド基を有する直鎖または分枝鎖低級アルキ
ル基が挙げられ、それらの中でさらに好ましい例として
は、ウレイド（０１〜Ｃ４）アルキル基が挙げられ、最
も好ましいものとしては、２−ウレイドエチル基および
１．１−ジメチル−２−ウレイドエチル基が挙げられる
。
好適な「保護されたウレイド（低級）アルキル基」とは
、ウレイド基が適当な置換基を有していてもよいアル（
低級）アルキル基のような慣用の保護基、その例として
、例えばベンジノ呟フェネチル、ベンズヒドリル、トリ
チル等のモノ（またはジまたはトリ）フェニル（低級）
アルキル基、例えば２．４−ジメトキシベンジル等のモ
ノ（またはジ）低級アルコキシフェニル（低級）アルキ
ル基、例えばビス（４−メトキシフェニル）メチル等の
ビス（低級アルコキシフェニル）（低級）アルキル基等
、さらに好ましいものとしてはフェニル（０１〜Ｃ４）
アルキル基によって保護された前記ウレイド（低級）ア
ルキル基を意味する。
好適な「ウレイドカルボニル（低級）アルキル基ｊとし
ては、ウレイドカルボニルメチル、ウレイドカルボニル
エチル ル ル、１−ウレイドカルボニル− ウレイドカルボニルブチル、１．１−ジメチル−２−ウ
レイドカルボニルエチル、ウレイドカルボニルペンチル
、ウレイドカルボニルへキシル等のようなウレイドカル
ボニル基を有する直鎖または分枝鎖低級アルキル基が挙
げられ、それらの中で好ましいものはウレイドカルボニ
ルメチル基である。
好適な「保護されたウレイドカルボニル（低級）アルキ
ル基」とは、ウレイド基が適当な置換基を有していても
よいアル（低級）アルキル基のような常用の保護基、そ
の例として、例えばベンジル、フェネチル、ベンズヒド
リル、トリチル等のモノ（またはジまたはトリ）フェニ
ル（低級）アルキル基、例えば２．４−ジメトキシベン
ジル等のモノ（またはジ）低級アルコキシフェニル（低
級）アルキル基、例えばビス（４−メトキシフェニル）
メチル等のビス（低級アルコキシフェニル）（低級）ア
ルキル基等のような常用のウレイド保護基、さらに好ま
しいものとしてはフェニル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基に
よって保護された前記ウレイドカルボニル基を意味スる
。
好適な１トリアゾリル（低級）アルキル基」としては、
トリアゾリルメチル、トリアゾリルエチル、トリアゾリ
ルプロピル、１−（トリアゾリルメチル）エチル、１−
トリアゾリル−１−メチルエチル、トリアゾリルブチル
、トリアゾリルペンチル、トリアゾリルへキシル等のよ
うな後記トリアゾリル基を有する直鎖または分枝鎖低級
アルキル基が挙げられ、さらに好ましい例としてはトリ
アゾリル（０１〜Ｃ４）アルキル基、最も好ましいもの
として１．２．４−　トリアゾリルメチル基が挙げられ
る。
好適な「複素環基」としては、酸素原子、イオウ原子お
よび窒素原子少なくとも１個を含む飽和または不飽和単
環または多環基が挙げられる。
好ましい複素環基としては、例えば、ピロリル、ピロリ
ニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、ピラゾリル、ピ
ラゾリニル、ピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシド、ピリ
ジニオ、ジヒドロピリジル、例えば１．２．３．６−テ
トラヒドロピリジル等のテトラヒドロピリジル、ピリミ
ジニル、ピリミジニオ、ピラジニル、ピラジニオ、ピリ
ダジニル、ピリダシニオ、イ列えば１．３．５−　トリ
アジニル、１．２．４−　トリアジニルおよび１．２．
３−トリアジニルのようなトリアジニル、例えば１゜２
．５．６−チトラヒドロー１．２．４−　トリアジニル
、１．４．５．６−テトラヒドロ−１，２，４−トリア
ジニル等のテトラヒドロトリアジニル、トリアジニオ、
例えばＩＨ−１，２，４−トリアゾリル、ＩＨ−１，２
，３−トリアゾリル、２Ｈ−１゜２．３−トリアゾリル
等のトリアゾリル、トリアジニオ、テトラゾリル、テト
ラゾリル、例えばＩＨ−テトラゾリルおよび２Ｈ−テト
ラゾリルのようなテトラゾリル、テトラゾリル等の窒素
原子１〜４個を含む不飽和３〜８員言らに好ましくは５
または６員複素単環基：例えば、ピロリジニル、イミダ
ゾリジニル、ピペリジノ、ピペラジニル等の窒素原子１
〜４個を含む飽和３〜８員、さらに好ましくは５または
６員複素単環基；例えば、チアゾリル、チアゾリオ、イ
ソチアゾリル、例えば１．２．３−チアジアゾリル、１
．２．４−チアジアゾリル、１　、３　、　’４−チア
ジアゾリル、１，２．５−チアジアゾリルのようなチア
ジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリニル、ジヒドロ
チアジニル等のイ才つ原子１〜２個および窒素原子１〜
３個を含む不飽和３〜８員、さらに好ましくは５または
６員複素単環基等が挙げられ、前記複素環基は例えばメ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ
ブチル、ペンチル、ヘキシル等の低級アルキル基；アミ
ノ基または例えばアミノメチル、１（または２）アミノ
エチル、アミノプロピル、アミノブチル、１−（または
２−または３−）アミノ−１−（または２−）メチルプ
ロピル、アミノペンチル、アミノヘキシル等のアミノ低
級アルキル基等のような適当な置換基で置換されていて
もよく、アミノ（低級）アルキル基のアミノ部分は前記
アルキル基等１個または２個で置換されていてもよい。
またさらに前記複素環基がピロリジニル基である場合に
は、ピロリジン環のイミノ部分は後述の常用のイミノ保
護基で保護されていてもよい。
このような意味における１適当な置換基によって置換さ
れていてもよい複素環基」のさらに好ましい例としては
、０１〜Ｃ４アルキル基、Ｎ、Ｎ−ジ（Ｃ−Ｃ）アルキ
ルアミノ（０１〜Ｃ４）アルキル基またはフェニル（ま
たはニトロフェニル）（０１〜Ｃ４）アルコキシカルボ
ニル基を有していてもよい窒素原子１〜４個を含むかま
たはイ才つ原子１〜２個と窒素原子１〜３個を含む飽和
または不飽和５または６員複素単環基が挙げられ、最も
好ましいものとしてはピリジル基、テトラゾリル基、ピ
ロリジニル基、１−（４−二トロベンジルオキシカルボ
ニル）ピロリジニル基、チアジアゾリル基、１−メチル
−ＩＨ−テトラゾリル基および１−（２−（Ｎ、Ｎ−ジ
メチルアミン）エチル）−ＩＨ−テトラゾリル基が挙げ
られる。
さらにまた、上記複素環基が、例えば１．２．４−トリ
アゾリル基である場合には、下記平衡式で示きれる互変
異性体が存在する。
上記互変異性体はすべてこの発明の範囲内に包含される
が、しかしながらこの明細書においては、そのような互
変異性体の基を含む目的化合物および中間体は便宜上そ
の一つの表現、すなわち、式： で示される２Ｈ−（またはＩＨ−）１．２．４−トリア
ゾリル基を用いて表わすことにする。
好適な「低級アルカンイミドイル基」としてはホルムイ
ミドイル、アセトイミドイル、プロピオンイミドイル、
ブチルイミドイル、イソバレルイミドイル、ペンタンイ
ミドイル、ヘキサンイミドイル等のような直鎖または分
枝鎖アルカンイミドイル基が挙げられ、それらの中でさ
らに好ましいものとしては（Ｃ１〜Ｃ４）アルカンイミ
ドイル基が挙げられ、最も好ましいものとしてはアセト
イミドイル基が挙げられる。
好適な「低級アルキルスルホニル基」としては、メチル
スルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、
ブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキシルスル
ホニル等が挙げられ、それらの中でさらに好ましい例と
しては（０１〜Ｃ４）アルキルスルホニル基が挙げられ
、最も好ましいものとしてはメチルスルホニル基が挙げ
られる。
「保護されたイミノ基」の好適なイミノ保護基としては
、「下記のイミノ保護基」と同じものが挙げられる。
好適な「イミノ保護基」としては、カルボン酸、炭酸、
スルホン酸およびカルバミン酸から誘導きれたカルバモ
イル基、脂肪族アシル基、芳香族アシル基、複素環アシ
ル基、芳香族基または複素環基で置換された脂肪族アシ
ル基が挙げられる。
脂肪族アシル基としては、飽和または不飽和非環式また
は環式アシル基、その例として、例えばホルミル、アセ
チル、プロピオニル、ブチリル、インブチリル、バレリ
ル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル等の低級
アルカノイル基のようなアルカノイル基、例えばメシル
、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピ
ルスルホニル、ブチルスルホニル、イソブチルスルホニ
ル、ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニル等の低級
アルキルスルホニル基のようなアルキルスルホニル基、
カルバモイル基、例えばメチルカルバモイル、エチルカ
ルバモイル等のＮ−アルキルカルバモイル基、例えばメ
トキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカ
ルボニル、ブトキシカルボニル、第三級ブトキシカルボ
ニル等の低級アルコキシカルボニル基のようなアルコキ
シカルボニル基、例えばビニルオキシカルボニル、アリ
ルオキシカルボニル等の低級アルケニルオキシカルボニ
ル基のようなアルケニルオキシカルボニル基、例えばア
クリロイル、メククリロイル、クロトノイル等の低級ア
ルケノイル基のようなアルケノイル基、例えばシクロプ
ロパンカルボニル、シクロペンクンカルボニル、シクロ
ヘキサンカルボニル等のシクロ（低級）アルカンカルボ
ニル基のようなシクロアルカンカルボニル基が挙げられ
る。
芳香族アシル基としては、例えばベンゾイル、トルオイ
ル、キシロイル等のアロイル基、例えばＮ−フェニルカ
ルバモイル ル ルカルバモイル基、例えばベンゼンスルホニル、トシル
等のアレーンスルホニル基等が挙げられる。
複素環アシル基としては、例えばフロイル、テノイル、
ニコチノイル、イソニコチノイル、チアゾリルカルボニ
ル、チアジアゾリルカルボニル、テトラゾリルカルボニ
ル等の複素環カルボニル基等が挙げられる。
芳香族基で置換された脂肪族アシル基としては、例えば
フェニルアセチル、フェニルプロピオニル、フェニルヘ
キサノイル等のフェニル（低級）アルカノイル基のよう
なアラルカッイル基、例えばベンジルオキシカルボニル
、フェネチルオキシカルボニル等のフェニル（低級）ア
ルコキシカルボニル基のようなアラルコキシカルボニル
基、例えばフェノキシアセチル、フェノキシプロピ才二
ル等のフェニル（低級）アルカノイル基のようなアリー
ルオキジアルカノイル基等が挙げられる。
複素環基で置換きれた脂肪族アシル基としては、例えば
チェニルアセチル、イミダゾリルアセチル、フリルアセ
チル、テトラゾリルアセチル、チアゾリルアセチル、チ
アジアゾリルアセチル、チェニルプロピオニル、チアジ
アゾリルプロピオニル等の複素環（低級）アルカノイル
基等のような複素環アルカノイル基が挙げられる。
アシル基はきらに、例えばメチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル等の低級ア
ルキル基、例えば塩素、臭素、沃素、フッ素のようなハ
ロゲン、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソ
プロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキ
シ等の低級アルコキシ基、例えばメチルチオ、エチルチ
オ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、ペ
ンチルチす、ヘキシルチオ等の低級アルキルチオ基、ニ
トロ基等のような適当な置換基１個以上で置換きれてい
てもよく、そのような置換基を有する好ましいアシル基
としては、例えばクロロアセチル、ブロモアセチル、ジ
クロロアセチル、トリフルオロアセチル等のモノ（また
はジまたはトリ）ハロアルカノイル基、例えばクロロメ
トキシカルボニル、ジクロロメトキシカルボニル、２゜
２．２−トリクロロエトキシカルボニル等のモノ（また
はジまたはトリ）ハロアルコキシカルボニル基、例えば
ニトロベンジルオキシカルボニル、クロロベンジルオキ
シカルボニル ジルオキシカルボニル等のニトロ（またはハロまたは低
級アルコキシ）アラルコキシカルボニル基、例えばフル
オロメチルスルホニル、ジフルオロメチルスルホニル、
トリフルオロメチルスルホニノ呟トリクロロメチルスル
ホニル等のモノ（またはジまたはトリ）ハロ（低級）ア
ルキルスルホニル基等が挙げられる。
このような意味における「イミノ保護基」のさらに好ま
しい例としては、（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニルオキシカル
ボニル基およびニトロ基を有していてもよいフェニル（
０１〜Ｃ４）アルコキシカルボニル基が挙げられ、最も
好ましいものとしてはアリルオキシカルボニル ンジルオキシカルボニル基が挙げられる。
好適な「低級アルキレン基」としては、メチレン、エチ
レン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン
、ヘキサメチレン、メチルメチレン、エチルエチレン、
プロピレン等が挙げられ、それらの中でさらに好ましい
例としては０１〜Ｃ４アルキレン基が挙げられ、最も好
ましいものとしてはメチレン基が挙げられる。
好適な「メルカプト保護基」としては、前記゛アシル基
、例えばベンジル、フェネチル、ベンズヒドリル、トリ
チル等のモノ−またはジーまたはトリーフェニル（低級
）アルキル基のようなアル（低級）アルキル基等が挙げ
られ、さらに好ましい例としてはＣ１〜Ｃ４アルカノイ
ル基、アロイル基およびトリフェニル（０１〜Ｃ４）ア
ルキル基、最も好ましいものとしてはベンゾイル基が挙
げられる。
この発明の目的とする誘導体（１）の製造法を以下詳細
に説明する。
（１）製造法１ 誘導体（Ｉ）またはその塩類は、化合物（Ｉ）またはオ
キソ基におけるその反応性誘導体またはその塩類を、化
合物（ＩＩＩ）またはその塩類と反応させることによっ
て製造することができる。
化合物（π）の好適な塩類としては、誘導体（１）につ
いて掲げたような塩基との塩類が挙げられる。
化合物（ｎ）のオキソ基における反応性誘導体はこの反
応に使用するのに好ましい下記式（■′）で示すことが
でき、化合物０１）またはその塩類をアシル化剤と反応
させることによって製造することができる。
またはその塩類　　　またはその塩類 （式中、Ｒ％ＲおよびＲ３はそれぞれ前と同じ意味であ
り、 Ｒ７はイミノ保護基について例示したアシル基およびさ
らに、例えば、後述の有機燐酸から誘導された０、ｏ−
置換ホスホノ基を意味する）。
好適なアシル化剤としては化合物（Ｉｔ）に前記アシル
基を導入しうる常用のものが挙げられ、好ましいアシル
化剤としては、有機スルホン酸または有機燐酸、もしく
はそれらの酸ハロゲン化物、酸無水物等のような上記酸
の反応性誘導体、その例として、例えば塩化ベンゼンス
ルホニノ呟塩化ｐ−トルエンスルホニル、塩化ｐ−ニト
ロベンゼンスルホニル、塩化ｐ−ブロモベンゼンスルホ
ニル等のアレーンスルホニルハロゲン化物、（Ｍえば無
水ベンゼンスルホン酸、無水ｐ−トルエンスルホン酸、
無水ｐ−ニトロベンゼンスルホン酸等のアレーンスルホ
ン酸無水物、例えば塩化メタンスルホニル、塩化エタン
スルホニル、塩化トリフルオロメタンスルホニル等のび
らにハロゲンを有していてもよい低級アルカンスルホニ
ルハロゲン化物、例えば無水メタンスルホン酸、無水エ
タンスルホン酸、無水トリフルオロメタンスルホン酸等
のハロゲンを有していてもよい低級アルカンスルホン酸
無水物、例えばクロロ燐酸ジエチル等ノハロ燐酸ジ（低
級）アルキノ呟例えばクロロ燐酸ジフェニル等のハロ燐
酸ジアリール等が挙げられる。
このアシル化反応は通常、アセトン、ジオキサン、アセ
トニトリル、クロロホルム、ジクロロメタン、ヘキサメ
チルホスホラミド、ジクロロエタン、テトラヒドロフラ
ン、酢酸エチル、ジメチルスルホキシド、Ｎ、Ｎ−ジメ
チルホルムアミド、ピリジン等のような反応に悪影響を
及ぼきない慣用の溶媒またはそれらの混合物中で行われ
る。
アシル化剤として遊離の酸またはその塩をこの反応に使
用する場合には、例えばＮ、Ｎ’　−ジエチルカルボジ
イミド、Ｎ、Ｎ’　　−ジイソプロピルカルボジイミド
、Ｎ、Ｎ’　−ジシクロへキシルカルボジイミド、Ｎ−
シクロヘキシル−Ｎ′−モルホリノエチルカルボジイミ
ド、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−（４−ジエチルアミノ
シクロヘキシル）カルボジイミド、Ｎ−エチル−Ｎ’−
（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド等のカ
ルボジイミド化合物、Ｎ、Ｎ’　−カルボニルジイミダ
ゾール、Ｎ、Ｎ’　−カルボニルビス（２−メチルイミ
ダゾール）；例えばペンタメチレンケテン−Ｎ−シクロ
ヘキシルイミン、ジフェニルケテン−Ｎ−シクロヘキシ
ルイミン等のケテンイミン化合物；エトキシアセチレン
；ポリ燐酸エチｊ呟ポリ燐酸イソプロピル、オキシ塩化
燐；三塩化燐；塩化チオニル；塩化オキザリル；トリフ
ェニルホスフィンと四塩化次素またはジアゼンジ力ルポ
キシレートとの組合わせ；２−エチル−７−ヒドロキシ
ベンズイソオキサゾリウム塩；２−エチル−５−（ｍ−
スルホフェニル）イソオキサゾリウム分子内塩；１−（
ｐ−クロロベンゼンスルホニルオキシ）−６−クロロ−
ＩＨ−ベンゾトリアゾール、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムア
ミドと塩化チオニル、ホスゲン、オキシ塩化燐等との反
応によって調製きれたいわゆるビルスマイヤー試薬等の
ような慣用の縮合剤の存在下に反応を行うのが好ましい
。
アシル化反応はまた、例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸
水素カリウム等のアルカリ金属次階水素塩、例えば炭酸
ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、例
えば炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム等のアルカリ土
金属炭酸塩、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミ
ン、Ｎ、Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミン等のト
リ（低級）アルキルアミン、例えばピリジン、ピコリン
、ルチジン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノピリジンのような
Ｎ、Ｎ−ジ（低級）アルキルアミノピリジン等のピリジ
ン化合物、キノリン、例えばＮ−メチルモルホリン等の
Ｎ−低級アルキルモルホリン、例えばＮ、Ｎ−ジメチル
ベンジルアミン等のＮ、Ｎ−ジ（低級）アルキルベンジ
ルアミン等のような無機塩基または有機塩基の存在下に
行ってもよい。
このアシル化反応の反応温度は特に限定されないが、通
常は冷却下から加温下までの範囲で反応が行われる。
化合物（Ｉ［）については、下記式（ＩＡ）の３．７−
シオキソー１−アザビシクロ［３，２，Ｏコヘブタン環
系が、下記式（Ｉ［Ｂ）の３−ヒドロキシ−７−オキソ
−１−アザビシクロ［３，２，０］ヘプト−２−エン環
系と互変異性関係にあることは周知のことであり、従っ
てこれらの環系は両方ともに実質的に同一であると解さ
れる。
（ＩＡ）　　　　　　　　　　（Ｉ［Ｂ）化合物（■′
〉またはその塩類は単離して、または単離せずに化合物
（Ｉ［）またはその塩類との次の反応に使用することが
できる。
化合物（Ｉ［［）の好適な塩類としては、誘導体（Ｉ）
の塩類と同じものおよび銀塩が挙げられる。
化合物（ｎ）またはその反応性誘導体またはその塩類の
化合物（ＩＩ）またはその塩類との反応は、前記アシル
化反応の説明で掲げたもののような有機塩基または無機
塩基の存在下に行うことができる。
この反応は通常、アシル化反応の説明で例示し　　、た
ような、反応に悪影響を及ぼさない常用の溶媒中で行う
ことができる。
反応温度は特に限定されないが、通常は冷却下から加温
下の範囲で反応が行われる。
（２）聚産迭遣 誘導体（Ｉ−ｂ）またはその塩類は、誘導体（１−ａ）
またはその塩類をＲ１におけるカルボキシ保護基の脱離
反応に付すことにより製造することができる。
誘導体（Ｉ−ｂ）の好適な塩類としては誘導体（Ｉ）の
塩類と同じものが挙げられ、誘導体（Ｉ−ａ）の好適な
塩類としては誘導体（Ｉ）について例示したような塩基
との塩類が挙げられる。
この反応は通常、加水分解、還元等のような常法によっ
て行われる。
（１）加水分解 加水分解は塩基または酸の存在下に行うのが好ましい。
好適な塩基としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム等のアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化マグ
ネシウム、水酸化カルシウム等のアルカリ土金属水酸化
物、例えば水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアル
カリ金属水素化物、例えばカルシウム水素化物等のアル
カリ土金属水素化物、例えばナトリウムメトキシド、ナ
トリウムエトキシド、カリウム第三級ブトキシド等のア
ルカリ金属アルコキシド、例えば炭酸ナトリウム、炭酸
カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸マグネシ
ウム、炭酸カルシウム等のアルカリ出金属炭酸塩、例え
ば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ
金属炭酸水素塩等が挙げられる。
好適な酸としては、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、
トリフルオロ酢酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエン
スルホン酸等の有機酸および例えば塩酸、臭化水素酸、
硫酸、燐酸等の無機酸が挙げられる。トリフルオロ酢酸
を使用する酸性カロ水分解は通常、例えばフェノール、
アニソール等の陽イオン捕捉剤の添加によって加速され
る。
ヒドロキシ保護基がトリ（低級）アルキルシリル基であ
る場合には、加水分解を例えばフッ化トリブチルアンモ
ニウム等のトリ（低級）アルキルアンモニウムフッ化物
の存在下に行うことができる。
この反応は通常、水、ジクロロメタン、例えばメタノー
ル、エタノール等のアルコール、テトラヒドロフラン、
ジオキサン、アセトン等の反応に悪影響を及ぼさない常
用の溶媒中、またはそれらの混合物中で行われる。液状
の塩基または酸も溶媒として使用することができる。
反応温度は特に限定されず、通常冷却下から加熱下まで
の範囲で反応が行われる。
（ｉ）還元 この脱離反応に適用可能な還元法としては、例えば亜鉛
、亜鉛アマルガム等の金属または例えば塩化クロム、酢
酸クロム等のクロム化合物の塩と、例えば酢酸、プロピ
オン酸、塩酸、硫酸等の有機酸または無機酸との組合わ
せ；例えばパラジウム海綿、パラジウム黒、酸化パラジ
ウム、パラジウム−次素、水酸化パラジウム−次素、コ
ロイドパラジウム、パラジウム−硫酸バリウム、パラジ
ウム−炭酸バリウム等のパラジウム触媒、例えば還元ニ
ッケル、酸化ニッケル、ラネーニッケル等のニッケル触
媒、例えば白金板、白金海綿、白金黒、コロイド白金、
酸化白金、白金線等の白金触媒等のような常用の金属触
媒の存在下における触媒還元常法等が挙げられる。
接触還元を適用する場合には、反応を中性付近の条件で
行うのが好ましい。
この反応は通常、水、例えばメタノール、エタノール、
プロパツール等のアルコール、ジオキサン、テトラヒド
ロフラン、酢酸、例えば燐酸塩緩衝液、酢酸塩緩衝液等
の緩衝液等のような反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶
媒中、またはそれらの混合物中で行われる。
反応温度は特に限定きれないが、通常は冷却下ないし加
温下までの範囲で反応が行われる。
カルボキシ保護基がアリル基である場合には、パラジウ
ム化合物を使用する水素添加によってそれを脱保護する
ことができる。
この反応に使用される好適なパラジウム化合物としては
、パラジウム−炭素、水酸化パラジウム−炭素、塩化パ
ラジウム、たとえばテトラキス（トリフェニルホスフィ
ン）パラジウム（０）、ビス（ジベンジリデン）パラジ
ウム（０）、ジ［１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ
）エタン］パラジウム（０）、テトラキス（亜燐酸トリ
フェニル）パラジウム（０）、テトラキス（亜燐酸トリ
エチル）パラジウム（０）のようなパラジウム錯体等が
挙げられる。
この反応は、例えばモルホリン、Ｎ−メチルアニリン等
のアミン、例えばジメドン、酢酸ベンゾイル、２−メチ
ル−３−オキソ吉草酸等の活性メチレン化合物、例えば
シアン化α−テトラヒドロピラニルオキシベンジル等の
シアノヒドリン化合物、例えばギ酸、酢酸、ギ酸アンモ
ニウム、酢酸ナトリウム等の低級アルカン酸またはその
塩、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド等のような反応中産
生するアリル基捕捉剤の存在下に行うのが好ましい。
この反応は通常、例えばブチルアミン、トリエチルアミ
ン等の低級アルキルアミン、とリジン等のような塩基の
存在下に行われる。
パラジウム錯体をこの反応に使用する場合には、反応を
例えばトフェニルホスフィン、亜燐９トリフェニル、亜
燐酸トリエチル等の対応する配位子の存在下に行うのが
望ましい。
この反応は通常、水、メタノール、エタノール、プロパ
ノ−Ｊ呟　ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニ
トリル、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタ
ン、酢酸エチル等のような反応に悪影響を及ぼきない常
用の溶媒またはそれらの混合物中で行われる。
反応温度は特に限定きれないが、通常は冷却下ないし加
温下に反応が行われる。
脱離反応は脱離すべきカルボキシ保護基の種類に応じて
選択することができる。
この製造法においては　Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびＸのヒ
ドロキシ−および／またはアミノ−および／またはイミ
ノ−保護基が反応中同時に脱離する場合もその範囲内に
包含される。
（３）製造法３ 誘導体（Ｉ−ｄ）またはその塩類は、誘導体（Ｉ　−ｃ
）またはその塩類をＲコのイミノ保護基の脱離反応に付
すことにより製造することができる。
誘導体（Ｉ−ｃ）の好適な塩類としては、誘導体（Ｉ）
について例示したような塩基との塩類が挙げられ、誘導
体（１−ｄ）の好適な塩類としては、誘導体（１）につ
いての塩基との塩類および酸との塩類と同じものが挙げ
られる。
この反応は通常、加水分解、還元等のような常法によっ
て行われる。
加水分解および還元の方法および例えば反応温度、溶媒
等の反応条件は、製造法２の誘導体（Ｉ−ａ）のカルボ
キシ保護基の脱離反応のそれらと実質的に同じであり、
従ってその説明を参照すればよい。
この製造法においては、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＸのカ
ルボキシ−および／またはヒドロキシ−および／または
アミノ−および／またはイミノー保護基が反応中同時に
脱離する場合もその範囲内に包含される。
（４）製菫珠１ 誘導体（Ｉ−ｆ）またはその塩類は、誘導体（Ｉ　−ｅ
）またはその塩類をＲ２のヒドロキシ保護基の脱離反応
に付すことにより製造することができる。
誘導体（Ｉ−ａ）および（Ｉ−ｆ＞の好適な塩類として
は、誘導体くＩ、）の塩類と同じものが挙げられる。
この反応は通常、加水分解、還元等のような常法によっ
て行われる。
加水分解および還元の方法、および例えば反応温度、溶
媒等の反応条件は製造法２の誘導体（Ｉ−ａ）のカルボ
キシ保護基の脱離反応で説明したそれらと実質的に同じ
であり、従ってその説明を参照すればよい。
この製造法において、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５およびＸのカル
ボキシ−および／またはアミノ−および／またはイミノ
−保護基が反応中同時に脱離する場合もその範囲内に包
含される。
（５）製造法５ 誘導体（１−ｇ）またはその塩類は、誘導体（１−ｄ）
またはその塩類を低級アルカンイミドイル化剤と反応さ
せることにより製造することができる。
誘導体（１−ｇ）の好適な塩類としては、誘導体（Ｉ）
の塩基との塩と同じものが挙げられる。
好適な低級アルカンイミドイル化剤としては、誘導体（
１−ｄ）に上記低級アルカンイミドイル基を導入しうる
常用の導入剤が挙げられ、好ましい導入剤としては、例
えばホルムイミド酸メチル、ホルムイミド酸エチル、ア
セトイミド酸メチル、アセトイミド酸エチル、プロピオ
ンイミド酸エチル、ブチルイミド酸エチル、イソバレル
イミド酸エチル、ペンタンイミド酸エチル、ヘキサンイ
ミド酸エチル等の低級アルカンイミド酸低級アルキル、
例えば塩化ホルムイミドイル、臭化ホルムイミドイル、
塩化アセトイミドイル、臭化アセトイミドイル、塩化プ
ロピオンイミドイル、塩化ブチルイミドイル、塩化イソ
バレルイミドイル、塩化ペンタンイミドイル、塩化ヘキ
サンイミドイル等の低級アルカンイミドイルハロゲン化
物等またはそれらの酸付加塩が挙げられる。
反応は通常、テトラヒドロフラン、ジオキサン、水、メ
タノール、エタノール、例えば燐酸緩衝液等の緩衝溶液
等のような反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒中、ま
たはそれらの混合物中で行なわれる。
反応温度は特に限定されないが、通常は冷却下ないし加
温下に反応が行われる。
新規、出※化合物（ＩＩＩ）またはその塩類の製造法Ａ
およびＢを以下詳細に説明する。
（Ａ）！Ｓ！ｌｊ！ｕＬ！ 化合物（ＩＩ［−ａ）またはその塩類は、化合物（ＩＶ
）またはヒドロキシ基におけるその反応性誘導体または
その塩類を、化合物（Ｖ）またはその塩類と反応させる
ことにより製造することがでる。
化合物（ＩＩ［−ａ）、（Ｆ／）および（Ｖ）の好適な
塩類としては化合物（ＩＩＩ）の塩類と同じものが挙げ
られる。
化合物（ＩＶ）のヒドロキシ基における好適な反応性誘
導体としては、例えば塩化物、臭化物、沃化物等のハロ
ゲン化物、例えばメタンスルホネート、ベンゼンスルホ
ネート、トルエンスルホネート等のスルホネート等のよ
うな常用のものが挙げられ、さらに好ましい例としては
スルホネートが挙げられる。
出発化合物（Ｎ）またはこの方法のヒドロキシ基におけ
るその反応性誘導体は新規であり、後記製造例に記載さ
れている方法または慣用の製造法によって製造すること
ができる。
化合物（Ｖ）の好ましい例としては、例えばフェニルメ
タンチオール、ジフェニルメタンチオール、トリフェニ
ルメタンチオール等のトリフェニル（低級）アルカンチ
オール、例えばＳ−チオ酢酸等のＳ−チオ（低級）アル
カン酸、例えばＳ−チオ安息香酸等のＳ−チオアレーン
酸等が挙げられ、それらの中で好ましい例としてはトリ
フェニル（０１〜Ｃ４）アルカンチオール 〜Ｃ　）アルカン酸およびＳ−チオ（Ｃ６〜Ｃ１ｏ）ア
レーン酸、最も好ましいものとしてはＳ−チ才安息香酸
が挙げられる。
化合物（Ｖ）がアル（低級）アルカンチオールである場
合には、この反応の出発化合物（ＩＶ）はヒドロキシ基
におけるその反応性誘導体の形で使用するのが好ましく
、そのような場合には、この反応は通常、製造法１の説
明で例示したような有機塩基または無機塩基の存在下に
行うのが好ましい。
化合物（Ｖ）の好適な例がＳ−チオ（低級）アルカン酸
またはＳ−チオアレーン酸である場合には、例えばトフ
ェニルホスフィン等のトリアリールホスフィンと例えば
アゾジカルボン酸ジエチル等のアゾジカルボン酸ジ（低
級）アルキルとの組合わせのような慣用の縮合剤の存在
下にこの反応を行うのが好ましい。
この反応は通常、ジクロロメタン、メタノール、エタノ
ール、プロピパノール、ピリジン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド、テトラヒドロフラン等のような反応に悪影
響を及ぼさない慣用の溶媒中、またはそれらの混合物中
で行われる。
反応温度は特に限定されないが、通常は冷却下から加温
下までの範囲で反応が行われる。
この方法においては、化合物（■）のヒドロキシ基で置
換された羨素原子の立体配置は、化合物（ＩＩＩ−ａ）
おいて反転する。
（Ｂ）ｇ１皿抜上 化合物（Ｉ［［）またはその塩は、化合物（Ｉ［［−ａ
）またはその塩類を、メルカプト保護基の脱離反応に付
すことにより製造することができる。
この脱離反応は脱離すべきメルカプト保護基の種類によ
って選択することができる下記常法によって行うことが
できる。
保護基がアル（低級）アルキル基である場合には、一般
的には例を挙げると、例えば硝酸銀、炭酸銀等の銀化合
物による処理によってそれを脱離することができる。
上記銀化合物との反応は例えばピリジン等の有機塩基の
存在下に行うのが好ましい。
生成する化合物（ＩＩ＞の銀塩は、必要に応じて、例え
ば沃化ナトリウム、沃化カリウム等のアルカリ金属ハロ
ゲン化物と反応させることにより、そのアルカリ金属塩
に変化させることができる。
さらに、保護基がアシル基である場合には、一般的には
、酸または塩基を使用する加水分解、塩基を用いるアル
コール分解等の加溶媒分解によってそれを脱離すること
ができる。
この反応に使用される好適な酸または塩基としては、製
造法２の加水分解の説明で掲げたものと同じものが挙げ
られる。
加水分解は通常、水、例えばメタノール、エタノール等
のアルコール、ピリジン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド等のような反応に悪影響を及ぼさない常用の溶媒中、
またはそれらの混合物中で行われるが、さらに、使用す
る塩基はたは酸が液体である場合には、それを溶媒とし
て使用することもできる。
アルコール分解は通常、メタノーノ呟エタノール等のよ
うな慣用の溶媒中で行われる。
反応温度は特に限定されないが、通常は冷却下ないし加
温下に反応が行われる。
製造法１〜５および上記説明の方法ＡおよびＢに従って
得られる目的の誘導体（Ｉ）、ならびに化合物（Ｉ［［
）および（ＩＩＩ−ａ）は、例えば、抽出、沈殿、分画
結晶化、再結晶、クロマトグラフィー等の常法で単離精
製することができる。
この発明の目的誘導体（Ｉ）および医薬として許容され
るその塩類は新規であり、高い抗菌作用を示して広汎な
病原菌の生育を阻止し、きらにデヒドロペプチダーゼに
対して非常に安定であり、高い尿中排泄を示し、従って
種々の感染症治療に大きな効果を有する。
この発明において、より高い抗菌作用を有する目的誘導
体（Ｉ）は下記式で示すことができる。
［式中、Ｒ２Ｒ３およびＡはそれぞれ前と同じｂ　〜 意味であり、 Ｒ４は適当な置換基を有する低級アルキル基、適当な置
換基で任意に置換された複素環基、または低級アルキル
スルホニル基、 Ｘ　はイオウ、酸素またはイミノ基を意味し、Ｘ　が酸
素である場合には、Ｒ４は「保護されたまたは保護きれ
ていないウレイド（低級）アルキル基」を意味しない］
および医薬として許容きれるその塩類。
とりわけ、最も高い抗菌作用を有する化合物は下記式で
示すことができる。
（式中、Ｒ’、ＡおよびＸ　は前と同じ意味）おａ　　
　　　　　　　　　　　　　　　ａよび医薬として許容
されるその塩類。
こぎに、目的とする誘導体（Ｉ）の有用性を示すために
、この発明の目的とする誘導体（Ｉ＞の代表的化合物の
抗菌活性試験結果を以下に示す。
越１ｕＥａ進」Ｉ１性 試験管内抗菌活性を下記寒天板２倍希釈法によって測定
した。
トリプトケース・ソイ・プロス中試験菌株を一夜培養し
てその１白金耳（生菌数１０６個／戚）を、各濃度段階
の試験化合物を含むハート・インフュージョン寒天（Ｈ
Ｉ−寒天）に接種し、３７℃で２０時間培養後、最小阻
止濃度（ＭＩＣ）を＊／ｒｎＱで表わした。
Ｋ慧進ｅ＃（ｔ） （４Ｒ，５Ｓ、６Ｓ）−３−［（２Ｓ、４Ｓ）−２−（
ジフルオロメチル）チオメチルピロリジン−４−イルチ
オ］−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチルオキシメ
チル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３，２，Ｏコヘ
ブトー２−エン−２−カルボン酸。
（払下体色） ＝７９− （４Ｒ，５Ｓ、６Ｓ）−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキ
シエチルコー３−［（２Ｓ、４Ｓ）−２“−（２−ヒド
ロキシエチルオキシメチル）ピロリジン−４−イルコチ
オ−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３，
２，Ｏ］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸。
鳳薫ＭＪＡハ 治療目的で投与するために、この発明の目的化合物（Ｉ
）および医薬として許容されるその塩類は、経口投与、
非経口投与および外用投与に適した有機もしくは無機固
体または液体賦形剤のような医薬として許容される担体
と混合して、前記化合物を有効成分として含有する常用
の医薬製剤の形で使用きれる。医薬製剤は錠剤、顆粒、
粉剤、カプセルのような固体状であっても、溶液、懸濁
液、シロップ、エマルジョン、レモネード等の液状であ
ってもよい。
必要に応じ上記製剤中に、助剤、安定剤、湿潤剤または
乳化剤およびその他、乳糖、ステアリン酸、ステアリン
酸マグネシウム、白土、シュークロース、コーンスター
チ、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、落花生油、オ
リーブ油、カカオ脂、エチレングリコール、酒石酸、ク
エン酸、フマル酸等のような通常使用される添加剤が含
まれていてもよい。
化合物（Ｉ）の投与量は患者の年齢、条件、疾患の種類
、適用する化合物（Ｉ）の種類等によって変化する。一
般的には、患者に１日当り１ｍｇ／個体と約４０００ｍ
ｇ／個体との間の量、もしくはそれ以上投与してもよい
。この発明の目的化合物は平均１回投与量１ｍｇ、１０
ｍｇ、　５０＋ｎｇ、　１００ｍｇ、　２５０ｍｇ、　
５００ｍｇ、　１１０００ｎ、　２０００ｍｇを病原菌
感染症治療のために使用すればよい。
以下この発明を製造例および実施例に従ってさらに詳細
に説明する。
（上×下余自ン （２Ｓ、４Ｒ）−４−第三級ブチルジメチルシリルオキ
シ−２−メタンスルホニルオキシメチル−１−（４−ニ
トロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン（５，２１
ｇ）のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（５２ｍＡ　）溶
液に、チオ酢酸カリウム（１，８３ｇ）を加え、混合物
を５０〜６０℃で１時間攪拌する。反応混合物を氷水（
１５０ｍ１１　）中に注ぎ、酢酸エチル（５０ｍ１１　
）で３回抽出する。抽出物を合わせ、飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して残渣
を得る。残渣をシリカゲル（１５０ｇ）を使用するカラ
ムクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサンと酢酸エチ
ルの混合物（容量比３：１）で溶出する。所望の化合物
を含む両分を集め、減圧濃縮して（２Ｓ、４Ｒ）−２−
アセチルチオメチル−４−第三級ブチルジメチルシリル
オキシ−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）
ピロリジン（４，７０ｇ）を得る。
ＩＲ（ニー））　　：　　１７１０−１７００．　１６
１０．　１５３０．　１４０５゜１３５０、１２６０　
ａｍ’ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．δ）　：　０．０６　（６Ｈ，ｓ
）、　１．８４　（９Ｈ，ｓ）。
２．３５　（３Ｈ，ｓ）、　　５．２６　（２Ｈ，ｓ）
、　　７．５４　（２）１．ｄ。
Ｊ＝８Ｈ２）、　　８．２２　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ
）製ｍニリ （２８，４Ｒ）−２−アセチルチオメチル−４−第三級
ブチルジメチルシリルオキシ−１−（４−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル）ピロリジン（２ｇ）のメタノール
（２０１１１Ｑ　）溶液に２８％ナトリウムメトキシド
−メタノール溶液（０，９８鶴）を加え、２〜５℃で１
０分間攪拌する。反応混合物にクロロジフルオロメタン
を４０℃で４時間、還流下で２時間吹き込む。溶液を氷
酢酸（０，５ｍＱ）で中和し、減圧濃縮する。残渣に酢
酸エチル（６０１１１Ｑ　）および炭酸水素ナトリウム
飽和水溶液（３０ｍＱ　）を加える。分取した有機層を
順次炭酸水素ナトリウム飽和水溶液および飽和食塩水で
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮する
。生成する残渣をシリカゲル（１００ｇ）を使用するカ
ラムクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサンと酢酸エ
チルの混合物（容量比５：１）で溶出する。所望の化合
物を含む両分を集め、減圧濃縮して、（２Ｓ、４Ｒ）−
４−第三級ブチルジメチルシリルオキシ−２−（ジフル
オロメチル）チオメチル−１−（４−ニトロベンジルオ
キシカルボニル）ピロリジン（１，３８ｇ）を得る。
ＩＲ（ニー））　　：　　１７１０−１６９０．　１６
１０．　１５３０．　１４００　　ａｍ−’ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ２．８　）　：　０１０５　（６Ｈ，ｓ）、　０
．８６　（９Ｈ，ｓ）。
１．８０−２．１５　（２１（、ｍ）、　５．２５　（
２Ｈ，ｓ）、　７．２５（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝２８Ｈｚ）、
　７．５１　（２Ｈ，ｄ、、Ｔ＝８Ｈｚ）、　８．２１
（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ） １産久に釘 （２Ｓ、４Ｒ）−２−アセチルチオメチル−４−第三級
ブチルジメチルシリルオキシ−１−（４−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル）ピロリジン（２，０ｇ）のメタノ
ール（２０１１Ｌｌｌ　）溶液に２８％ナトリウムメト
キシド−メタノール溶液（０，９８戚）を窒素雰囲気中
Ｏ℃で加える。同温で１０分間攪拌後、この反応混合物
に２−ヨードアセトアミド（１，０２ｇ）を同条件で加
える。混合物を常温で３時間攪拌する。反応混合物を減
圧濃縮する。生成する残渣を酢酸エチル（１００ＩＩＩ
Ｑ　”）に溶解する。溶液を順次炭酸水素ナトリウム飽
和水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、減圧濃縮して、（２Ｓ、４Ｒ）−４−第
三級プチルジメチルシリルオキシ−２−（カルバモイル
メチル オキシカルボニル）ピロリジン（２．１１ｇ）を得る。
ＩＲ　　＜ニート）　　：　　１７０５　　（ｓｈ）、
　　１６９０−１６７５．　　１６１０。
１５２５、　１３５０．　１２６０　ｃｍ”ＮＭＲ　（
ＣＤＣｌ２，δ）　：　０．０６　（６Ｈ．ｓ）、　０
．８６　（９Ｈ，ｓ）。
１、８８−２．２２　（２Ｈ，ｍ）、　３．２２　（２
Ｈ．ｓ）、　５．２５（２Ｈ，ｓ）、　７．５３　（２
）１．ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ＞、　８．２５　（２Ｈ．ｄ。
Ｊ＝８Ｈｚ） 鳳Ｊ１１１二〇 （２Ｓ．４Ｒ）−４−第三級ブチルジメチルシリルオキ
シ−２−（ジフルオロメチル）チオメチル−１−（４−
ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン（１．３
６ｇ）のメタノール（　３０１１ｍ　）溶液に濃塩酸（
　０．　ａ７ｍＱ）を常温で加え、混合物を同温で１時
間攪拌する。反応混合物を減圧濃縮する．生成する残渣
を酢酸エチル（　５０１ｎｌｌ　）に溶解する。溶液を
順次炭酸水素ナトリウム飽和水溶液および飽和食塩水で
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して
、（２Ｓ，４Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）チオメチ
ル−４−ヒドロキシ−１−（４−ニトロベンジルオキシ
カルボニル）ピロリジン（１．０３ｇ）を得る。
ＩＲ　　にニート）　　　：　　３４５０−３４００．
　　　１７１０−１６９０．　　　１６１０。
１５２５、　１４１０　ｃｍ−’ ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ２，δ）　：　１．５２−１．９５
　（２Ｈ．ｍ）、　２．７５−３、５０　（２Ｈ．ｍ）
、　４．０５−４．７０　（２Ｈ．ｍ）、　５．２３（
２Ｈ．ｓ）、　６．８０　（ＩＨ．ｔ．Ｊ＝５６Ｈｚ）
、　７．５３　（２Ｈ．ｄ。
Ｊ＝８Ｈｚ＞、　８．２２　（２Ｈ．ｄ．Ｊ＝８Ｈｚ）
ＥＩ　Ｍａｓｓ　：　２７８　（Ｍ”−８４＞、　２６
５　（Ｍ”−９７）製造例３−２） （２Ｓ．４Ｒ）−４−第三級ブチルジメチルシリルオキ
シ−２−（カルバモイルメチル）チオメチル−　１　−
　（　４−ニトロベンジルオキシカルボニル溶液に濃塩
酸（　０．　７２ｍｍ　）を常温で加える。同温で１時
間攪拌後、この反応混合物を減圧濃縮して、残渣を得る
。残渣を酢酸エチル（　ａｏｍｕ　）に溶解する。溶液
を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液および飽和食塩水で順
次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し
て、残渣を得る。残渣を酢酸エチル（　３０ｍｆｉ　）
とジイソプロピルエーテル（１５ｍｍ）の混合物で洗浄
する。生成する沈殿を濾取し、風乾して、（２Ｓ．４Ｒ
）−２−（カルバモイルメチル）チオメチル−４−ヒド
ロキシ−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニルジ
ン（１．０８ｇ）を得る。
ｍｐ　７　１１ｇ−１１９℃ ＩＲ　　（ニー））　　ｊ　　１７１０．　　１６１０
，　　１５２５，　　１４０５．　　１３５０。
１２１０　ａｍ−’ ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６．δ）　：　１．８０−２．
１５　（２）１．ｍ）、　２．６５−３、０５　（２Ｈ
．ｍ）、　３．０９　（２Ｈ，ｓ）、　３．３０−３．
５５（２１，ｍ＞、　３．８５−４．５０　（２Ｈ．ｍ
）、　４．９６　（ＩＨ．ｄ。
Ｊ＝４Ｈｚ）、　５．２４　（２Ｈ，ｓ）、　７．６６
　（２Ｈ．ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）。
８、２６　（２Ｈ．ｄ．Ｊ＝８Ｈｚ） Ｍａｓｓ　＋　３６９　（Ｍ”）、　２７８　（Ｍ”−
９１）製１Δ↓ （２８，４Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）チオメチル
−４−ヒドロキシ−１−（４−二トロベンジルオキシカ
ルボニル）ピロリジン（１．０１ｇ）およびトリフェニ
ルホスフィン（１．１ｇ）をテトラヒドロフラン（２０
１１１１１　）に溶解し、これにアゾジカルボン酸ジエ
チル（　０．　６６ｍｍ　）のテトラヒドロフラン（　
３１１１１１）溶液を攪拌下−１０〜−５℃で滴下する
。混合物を同温で３０分間攪拌する。溶液にＳ−チオ安
息香酸（　０．　４９ｍｍ　）を同温で加え、混合物を
水冷下２時間攪拌する。反応混合物を減圧濃縮する。生
成する残渣を酢酸エチル（　６０ｍＪ＋　）に溶解する
。溶液を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液および飽和食塩
水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧
濃縮する。生成する残渣をシリカゲル（１００ｇ）を使
用するクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサンと酢酸
エチル（容量比３：１）で溶出する。所望の化合物を含
む両分を集め、減圧濃縮して、（２３．４３）−４−ベ
ンゾイルチオ−２−（ジフルオロメチル）チオメチル−
１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジ
ン（１，０１ｇ）を得る。
ＩＲ（ニー））　　　＋　　１７１０．　　１６６５．
　　１６１０．　　１５２５．　　１４０５゜１３５０
、１２１０　ａｍ−１ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，δ）　：　１．４５−１．７５　
（２１，ｍ）、　３．２０−３．７５　　（３Ｈ，ｍ）
、　　３．８５−４．４５　　（５Ｈ，ｍ＞、　　５．
２５（２）１．ｓ）、　６．６８　（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝５
６Ｈｚ）、　７．４０−７．６５（４Ｈ，ｍ＞、　７．
８０−８．０５　（２Ｈ，ｍ）、　８．２３　（２Ｈ，
ｄ。
Ｊ＝８Ｈ２） １盟忽１ （２Ｓ、４Ｒ）−２−（カルバモイルメチル）チオメチ
ル−４−ヒドロキシ−１−（４−ニトロベンジルオキシ
カルボニル ｇ）およびトリエチルアミン（　０．　９２１１１Ｑ　
）をテトラヒドロフラン（　４０１１１Ｑ　）とＮ．Ｎ
−ジメチルホルムアミド（５ｍ１１）の混合物に溶解し
、これに塩化メタンスルホニル（　０．　４４１１１１
１　）を水冷下漬下する．混、　　合物を２℃で１時間
攪拌し、次いで常温で１時間放置する．反応混合物に酢
酸エチル（５０１１１１１　）を加える．溶液を炭酸水
素ナトリウム飽和水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し
、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して、（２
８，４Ｒ）−２−（カルバモイルメチル）チオメチル−
４−メタンスルホニルオキシ−１−（４−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル）ピロリジン（１．７０ｇ）を得る
。
ＩＲ　　（ニー））　　　：　　１７１０−１６６０．
　　　１６１０．　　　１５２５．　　　１３５０。
１１７５　ｃｍ−” ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ２．８）　７　２．０５−２．６０
　（３Ｈ．ｍ）、　３．０３（３Ｈ．ｓ）、　５．２５
　（２Ｈ．ｓ）、　７．５３　（２Ｈ．ｄ，、Ｃ８Ｈｚ
）。
８、２５　（２Ｈ．ｄ．Ｊ＝８Ｈｚ） 製１乳ｌ 水素化ナトリウム（油中６２．８％）（０．２２ｇ）の
Ｎ．Ｎ−ジメチルホルムアミドＣ５ｍＱ”）中懸濁液に
Ｓ−チオ安息香酸（　ｏ．　ｓｓｍｎ　）を氷冷下漬下
する．同温で３０分間攪拌後、この溶液を（２Ｓ．４Ｒ
）−２−（カルバモイルメチル）チオメチル−４−メタ
ンスルホニルオキシ−１−（４−ニトロベンジルオキシ
カルボニル）ピロリジン（１．６８−９１＝ ｇ）のＮ．Ｎ−ジメチルホルムアミド（　２０１Ｑ　）
溶液に常温で加える．混合物を７０〜８０°Ｃで１時間
攪拌する。反応混合物を氷水（　５０１ｎＱ）中に注ぎ
、酢酸エチル（　５０ｍＱ　）で２回抽出する。有機層
を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後
、減圧濃縮して、残渣を得る。残渣をシリカゲル（１０
０ｇ＞を使用するクロマトグラフィーに付し、ジクロロ
メタンとアセトンの混合物（容量比５：１）で溶出する
。所望の化合物を含む画分を集め、減圧濃縮して、（２
Ｓ．４Ｓ）−４−ベンゾイルチオ−２−（カルバモイル
メチル）チオメチル−１−（４−ニトロベンジルオキシ
カルボニル）ピロリジン（０．８７ｇ）を得る。
ＩＲ　　（ニート）　　　ｉ　　１７１０　　（ｓｈ）
、　　　１６９０−１６６０．　　　１６１０。
１５２５、　１３５０．　１２１０　ａｍ−１ＨＭＲ　
（ＣＤＣｌ２．８　）　’　２．　４０−３．　１５　
（４Ｈ，ｍ）　、３．２’１（２Ｈ．ｓ）、　３．７５
−４．５０　（３Ｈ．ｍ＞、　５．２３　（２Ｈ．ｓ）
。
７、２０−７．７５　（５Ｈ，ｍ）、　７．９３　（２
Ｈ．ｄＪ＝８Ｈｚ）。
８、２３　（２Ｈ．ｄ．Ｊ＝８）１ｚ）製造例７−１） （２Ｓ．４Ｓ）−４−ベンゾイルチオ−２−（ジフルオ
ロメチル）チオメチル−１−（４−ニトロベンジルオキ
シカルボニル）ピロリジン（１．０ｇ）をメタノール（
　ＩＯＩｎＱ　）とテトラヒドロフラン（　１０ｍＱ　
）の混合物に溶解し、これに２８％ナトリウムメトキシ
ド−メタノール溶液（０．　５２１ｄ　）を窒素雰囲気
中２〜５°Ｃで加える。混合物を同温で３０分間攪拌す
る。反応混合物に氷酢酸（１１ｆｉＱ）を加え、混合物
を減圧濃縮する。生成する残渣を酢酸エチル（　５０１
１１１１　）に溶解する。溶液を飽和食塩水で２回洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮する。生
成する残渣をシリカゲル（８０ｇ）を使用するクロマト
グラフィーに付し、ｎ−ヘキサンと酢酸エチルの混合物
（容量比２：１）で溶出する。所望の化合物を含む画分
を集め、減圧濃縮して、（２Ｓ．４Ｓ）−２−（ジフル
オロメチル）チオメチル−４−メルカプト−１−（４−
ニトロベンジルオキシカルボニル （０．５８ｇ）を得る。
ＩＲ（エート）　　　：　　１７１０−１７００．　　
１６１０．　　１５２５．　　１４１０゜１３５０．１
２０５　ｃｍ−１ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．δ）　’　１．４０−２．０５　
＜５）１．ｍ）、　２．３５−２．７５　（ＩＨ，ｍ＞
、　　３．０５−３．５０　（４Ｈ，ｍ）、　　３．８
５−４．４０　（２Ｈ，＋ｎ）、　５．２５　＜２Ｈ，
ｓ）、　６．８０　（ＩＨ，ｔ。
Ｊ＝５６Ｈｚ）、　　７．５３　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈ
ｚ）、　　８．２５　（２）１．ｄ。
、Ｃ３Ｈｚ） ＥＩ　Ｍａｓｓ　：　２８１　（Ｍ”−９７）凱１１０
二社 （２Ｓ、４Ｓ）−４−ベンゾイルチオ−２−（カルバモ
イルメチル）チオメチル−１−（４−ニトロベンジルオ
キシカルボニル）ピロリジン（０，８６ｇ）のメタノー
ル（２０絨）溶液に２８％ナトリウムメトキシド−メタ
ノール溶液（０゜４４戚）を窒素雰囲気中θ〜２℃で加
える。混合物を同温で３０分間攪拌する０反応混合物に
木酢＃（０，８ｍｆｆ１）を加え、混合物を減圧濃縮し
て残渣を得る。残渣を酢酸エチル（５０ｍ　”）に溶解
する。溶液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、減圧濃縮する。生成する残渣をシリカゲル
（１００ｇ）を使用するクロマトグラフィーに付し、ジ
クロロメタンとアセトンの混合物（容量比５：１）で溶
出する。所望の化合物を含む両分を集め、減圧濃縮して
、（２Ｓ、４Ｓ）−２−（カルバモイルメチル）チオメ
チル−４−メルカプト−１−（４−ニトロベンジルオキ
シカルボニル）ピロリジン（０，４７ｇ）を得る。
ＩＲ（ニー））　　：　　１７１０．　１６３０．　１
５２０．　１３５０゜１２０５　ａｍ−１ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．δ）　：　１．７５−１．９５　
（３Ｈ劃）、　２．４５−２．８５　（ＩＨ，ｍ）、　
２．９０−３．１５　（２Ｈ，ｍ＞、　３．２１（２Ｈ
，ｓ）、　３．２５−３．５０　（２Ｈ，ｍ）、　３．
８５−４．３０（２）１．ｍ）、　５．２４　（２１（
、ｓ）、　７．５５　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ＞。
８．２７　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈ２） １菫刻１ （３Ｓ）−３−メルカプト−１−（４−ニトロベンジル
オキシカルボニル ｇ）のメタノール（　５ｆｆｌ１１）溶液に２８％ナト
リウムメトキシド−メタノール溶液（　０．　９７１１
１ｍ　）を水冷下に加え、混合物を同温で１０分間攪拌
する。この溶液を（２Ｓ．４Ｒ）−４−第三級ブチルジ
メチルシリルオキシ−２−メタンスルホニルオキシメチ
ル−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロ
リジン（２ｇ）のメタノール（２０＋１１１１　）　ｍ
液に加える。混合物を常温で３時間、次いで５０〜６０
°Ｃで５時間攪拌する。反応混合物を減圧濃縮して残渣
を得る。残渣を酢酸エチル（　５ｏｍＱ）に溶解する。
溶液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後
、減圧濃縮する。生成する残渣をシリカゲル（１００ｇ
）を使用するクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン
と酢酸エチルの混合物（容量比２：１）で溶出する。所
望の化合物を含む両分を集め、減圧濃縮して、（２Ｓ，
４Ｒ）−第三級ブチルジメチルシリルオキシ−１−（４
−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−［（（３５
）−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロ
リジン−３−イルチオ）メチルコビロリジン（１．９５
ｇ）を得る。
ＩＲ　　（ニー））　　　：　　１７１５−１７００．
　　　１６１０．　　　１５２５，　　　１３５０。
１２５５　ｃｍ−１ 智！ＪＬ且 （２Ｓ．４Ｒ）−４−第三級ブチルジメチルシリルオキ
シ−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２
−［　（（３Ｓ）−１−（４−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル）ピロリジン−３−イルチオ）メチルコピロリ
ジン（ｔ．９４ｇ）をメタノール（　２０ｒｌＱ）とテ
トラヒドロフラン（　２０１１１１　）の混合物に溶解
し、これに濃塩酸（０．　４８１１ＬＱ　）を常温で加
え、混合物を常温で１時間攪拌する。反応混合物を減圧
濃縮して残渣を得る。残渣を酢酸エチル（　ｓｏｍｉ　
）に溶解し、溶液を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（　
５０１１１１　）で３回、次いで飽和食塩水（　２０ｍ
ｊｌ　）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃
縮する。生成する残渣をシリカゲル（１００ｇ）を使用
するクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタンをアセ
トンの混合物（容１比５　：　１）で溶出して、（２３
．４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−（４−ニトロベンジル
オキシカルボニル）−２−［　（（３３）−１−（４−
ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン−３−イ
ルチオ）メチルコビロリジン（１，１０ｇ）を得る。
ＩＲ（ニー））　　’　　１７１０−１６８５．　１６
１０．　１５２５．　１３４５　　ｃｍ−ＩＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ２．δ）　：　１．６５−２．４０　（４Ｈ，ｍ
）、　２．７０−３．１５　（２Ｈ，ｍ）、　３．１５
−３．９０　（７Ｈ，ｍ＞、　４．１０−４．４０　（
１）１．ｍ）、　４．４０−５．６０　（ＩＨ，ｍ）、
　５．２２（４Ｈ，ｓ）、　７．５６　（４Ｈ，ｄ、Ｊ
＝８Ｈｚ）、　８．２３　（４Ｈ，ｄ。
Ｊ＝８Ｈ２） １産久旦 水素化ホウ素ナトリウム（０，２０ｇ）のテトラヒドロ
フラン（１０１１１Ｑ　）中部濁液に、三フッ化ホウ素
・エーテル付加物（２，２５鶴）を水冷下情下する。
混合物を同温で１０分間攪拌する。以上のようにして得
られる溶液に（２３，４Ｒ）−２−（カルバモイルメデ
ルチオ）メチル−４−ヒドロキシ−１−（４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル）ピロリジン（０，９２ｇ）を
水冷下に加える。混合物を常温で３時間攪拌する。反応
混合物にメタノール（５ｍ１１）を加え、混合物を減圧
濃縮する。生成する残渣をメタノール（ｌ０ＩＩＩＱ　
）と濃塩酸（１＋ｎＱ）の混合物に溶解する。溶液を一
夜常温で放置する。
反応混合物を減圧濃縮して、（２８，４Ｒ）−２−（２
−アミノエチルチオ）メチル−４−ヒドロキシ−１−（
４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン塩酸
塩を得る。この化合物を酢酸エチル（４０１１１９）と
次階水素ナトリウム飽和水溶液（ｇｏｍｘ　）の混合物
に溶解する。水層を分取し、酢酸エチル（４０１１１Ｑ
　）で洗浄する。水層に酢酸エチル（４０ｍ１１　）を
加え、混合物を水浴中で冷却する。以上のようにして得
られる混合物に塩化４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル（０，５４ｇ）のテトラヒドロフラン（１０１ｍ　）
溶液を水冷攪拌下、ＩＮ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ
８〜９の間に保ちながら滴下する。溶液を同条件でさら
に１時間攪拌する０反応部合物の有機層を分取し、飽和
食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮
する。生成する残渣をシリカゲル（１５０ｇ）を使用す
るクロマトグラフィーに付し、クロロホルムとメタノー
ルの混合物（容量比９：１）で溶出する。所望の化合物
を含む画分を集め、減圧濃縮して、（２８，４Ｒ）−４
−ヒドロキシ−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル）−２−［（２−（４−ニトロベンジルオキシカル
ボニルアミノ）エチルチオ）メチルコビロリジン（１，
０１ｇ）を得る。
ＩＲ（ニー））　　　：　　１７１０−１７００．　　
１６９０．　　１６１０．　　１５３０−１５１５、１
３５０　ａｍ−１ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，８）　：　２．５０−２．９５　
（３Ｈ，ｍ）、　３．２０−３．７０　（４Ｈ，ｍ＞、
　５．１５−５．２８　＜４Ｈ，ｍ＞、　７．５３（４
Ｈ，ｂｒ　ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、　８．２３　（４Ｈ，ｄ
、Ｊ＝８Ｈｚ）聚童ｌ↓ヒリ 製造例４と実質的に同様にして、（２Ｓ、４　Ｒ）−４
−ヒドロキシ−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル）−２−［（（３Ｓ）−１−（４−二トロペンジル
オキシカルポニル）ピロリジン−３−イルチオ）メチル
コビロリジン（１，０８ｇ）をＳ−チオ安息香酸（０，
３４１１１１）と反応させて、（２Ｓ、４Ｓ）−４−ベ
ンゾイルチオ−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル［　（（３３）−１−（４−ニトロベンジルオキシ
カルボニル ル］ピロリジン（０．７５ｇ）を得る。
ＮＭＲ　　（ＣＤＣ１ｓ，Ｓ　　）　　’　　１．７５
−２．４０　　＜２１（、ｍ）、　　３−　２０−４、
５５　（９Ｈ．ｍ）、　５．２７　（４Ｈ，ｓ）、　７
．４０−７．７０（７）１，ｍ）、　７．８５−８．１
０　（２Ｈ，ｍ）、　８．２５　（４１，ｄ。
Ｊ＝８Ｈｚ） １潅」匡ヒ幻 製造例４と実質的に同様にして、（２Ｓ．４Ｒ）−４−
ヒドロキシ−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）−２−［　（２−（４−ニトロベンジルオキシカル
ボニルアミノ）エチルチオ）メチルコピロリジン（１．
０ｇ）をＳ−チオ安息香酸（０．３３眠）と反応させて
、（２Ｓ．４Ｓ）−４−ベンゾイルチオ−１−（４−ニ
トロベンジルオキシカルボニル）−２−［　（２−（４
−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ）エチルチオ
）メチル］ピロリジン（０。８９ｇ）を得る。
ＩＲ　　（ニー））　　：　　１７２５−１７０５．　
　　１６８０−１６６０．　　　１６１０。
１５３０−１５１０　ｃｍ−’ ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ２．δ）　’　２．４０−３．１０
　（５Ｈ．ｍ＞、　３．１５−３、６０　（２Ｈ．ｍ＞
、　５．１５−５．３５　（４Ｈ，ｍ）、　７．３５−
７．７０　（７Ｈ，ｍ）、　　７．７５−８．０５　　
（２Ｈ，ｍ＞、　　８．２２（４Ｈ，ブロード　ｄ、Ｊ
＝８Ｈｚ） ｋ１１匹計り 製造例７−１）と実質的に同様にして、（２Ｓ。
４Ｓ）−４−ベンゾイルチオ−１−（４−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル）−２−［（（３Ｓ）−１−（４−
ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン−３−イ
ルチオ）メチルコビロリジン（０，７３ｇ）を２８％ナ
トリウムメトキシド−メタノール溶液（０，２７ｍＱ　
）と反応させて、（２Ｓ、４Ｓ）−４−メルカプト−１
−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−［（
（ａＳ）−ｔ−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル
）ピロリジン−３−イルチオ）メチルコピロリジン（０
，４２ｇ）を得る。
ＩＲ（ニー））　　　：　　１７２０−１６９０．　　
１６０５．　　１５３０−１５１５　　ｃｍ−ＩＮＭＲ
（ＣＤＣｌ２．δ）　：　３．９０−４．２０　（２Ｈ
，ｍ）、　５．２５（４Ｈ，ｓ）、　７．５５　（４Ｈ
，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ＞、　８．２６　（４Ｈ，ｄ。
、７＝８）１ｚ） 製造例１２−２） 製造例７−１〉と実質的に同様にして、（２Ｓ。
４５）−４−ベンゾイルチオ−１−（４−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル）−２−［（２−（４−二トロペン
ジル才キシ力ルポニルアミノ）エチルチオ）メチルコビ
ロリジン（０，８８ｇ）を２８％ナトリウムメトキシド
−メタノール溶液（０，３４１１１Ｑ　）と反応させて
、（２Ｓ、４Ｓ）−４−メルカプト−１−（４−二トロ
ペンジルオキシカルボニル）−２−［（２−（４−二ト
ロベンジルオキシ力ルポニルアミノ）エチルチオ）メチ
ルコピロリジン（０，４８ｇ）を得る。
ＩＲに−ト”）　　　：　　１７１０−１７００．　　
１６１０．　　１５３０−１５２０゜１３５０　ａｍ−
’ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，δ）　：　１．６０−２．００　
（２Ｈ，ｍ）、　２．３０−３．６５　　（８Ｈ，ｍ＞
、　　３．８０−４．３５　　（２Ｈ，＋ｎ）、　　５
．２０（４Ｈ，ｓ）、　７．５０　（４Ｈ，ｄ、Ｊ＝８
Ｈｚ）、　８゜２１　（４Ｈ。
ｄ、Ｊ＝ｓｕｚ） ＳＸＭａｓｓ　：　５５１　（Ｍ”）、　３６９　（Ｍ
”−１８２）去ｊｌｉｌ 水素化ホウ素ナトリウム（０，７８ｇ）のテトラヒドロ
フラン（２５ｍＱ　）溶液に三フッ化ホウ素・ジメチル
エーテル付加物（ｓ、　７Ｓｍｕ　）を氷冷攪拌下漬下
し、溶液を同温で１０分間攪拌した。この溶液に（２Ｓ
、４Ｒ）−２−（カルバモイルメチル）チオメチル−４
−ヒドロキシ−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル）ピロリジン（２，５３ｇ）を加え、混合物を常温
で４時間攪拌する。反応混合物にメタノール（５ｍ１１
）を加え、混合物を濾過する。濾液を減ＥＥ？ｌＩ縮し
て残渣を得る。残渣をメタノール（３０ｍ１１　）に溶
解する。溶液に１０％塩酸−メタノール溶液（１０１１
１１１’）を加え、混合物を常温で一夜放置する０反応
混合物を減圧濃縮して残渣を得る。残渣をテトラヒドロ
フラン（３０１１１１１）と水（１５ｆｆｌＱ　）の混
合物に溶解する。溶液にシアン酸カリウム（３，８３ｇ
）の水（１０１１１１）溶液を加え、混合物を５０〜６
０°Ｃで３０分間攪拌する。反応混合物を減圧濃縮する
。生成する残渣をシリカゲル（１００ｇ）を使用するク
ロマトグラフィ一番こ付し、クロロホルムとメタノール
の混合物（容量比９：１）で溶出する。所望の化合物を
含む両分を集め、減圧濃縮して、（２Ｓ、４Ｒ）−２−
（２−ウレイドエチル）チオメチル−４−ヒドロキシ−
１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジ
ン（１，７３ｇ　）を得る。
ＩＲ（ニー））　　　ｉ　　１６９０−１６６０．　　
１６１０．　　１５３０．　　１３５０　　ｃｒｎ−Ｉ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．８）　ｉ　１．８０−２．３８　
（２Ｈ，ｒｎ）、　２．４６−３．７８　（８Ｈ，ｍ＞
、　４．００−４．６０　（３）１．ｍ）、　５．００
（２Ｈ，ｓ）、　５．２３　（２Ｈ，ｓ）、　５．９４
　（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ）。
７．５６　（２）１．ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ＞、　８．２３　
（２Ｈ，ｄＪ＝８Ｈｚ）１産久旦 （２Ｓ、４Ｒ）−２−アミノメチル−４−第三級ブチル
ジメチルシリルオキシ−１−（４−ニトロベンジルオキ
シカルボニル）ピロリジン（５ｇ）とトリエチルアミン
（１，８７戚）のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（ｓｏ
ｍｌｌ　）溶液にブロモ酢酸エチル（１，４９ｍＱ　）
を攪拌下常温で滴下する。混合物を４０℃で３０分間攪
拌し、次いで常温で６時間放置する。反応混合物を飽和
食塩水（１００ｍＡ　）中に注ぎ、酢酸エチル（１ｏｏ
ｍｃ　）で２回抽出する。抽出物を飽和食塩水で洗浄し
、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮する。生成する
残渣をシリカゲル（１００ｇ）を使用するカラムクロマ
トグラフィーに付し、ジクロロメタンとアセトンの混合
物（容量比２０：１）で溶出する。所望の化合物を含む
画分を集め、減圧濃縮して、（２Ｓ、４Ｒ）−４−第三
級ブチルジメチルシリルオキシ−２−［（エトキシカル
ボニルメチル）アミノメチル］−１−（４−ニトロベン
ジルオキシカルボニル）ピロリジン（３，５２ｇ）を得
る。
ＩＲに−ト）　　　：　　１７４０．　　１７１０．　
　１６１０．　　１５３０．　　１３５０゜１２６０　
ｃｍ−” ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．δ）　：　０．０６　（６Ｈ，ｓ
）、　０．８３　（９Ｈ，ｓ）。
１．２４　（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　１．８８−２
．２０　（２Ｈ，ｍ＞。
５．２４　（２Ｈ，ｓ）、　７．４０−７．６５　（２
Ｈ，ｍ）、　８．２３（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８）１ｚ） １産久卦 （２Ｓ、４　Ｒ）−４−第三級ブチルジメチルシリルオ
キシ−２−［（エトキシカルボニルメチル）アミノメチ
ル］−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピ
ロリジン（３，５１ｇ）とトリエチルアミン（１，２８
１ｎ１１）のテトラヒドロフラン（３５誠）溶液に塩化
４−ニトロベンジルオキシカルボニルのテトラヒドロフ
ラン（５ｍＱ）溶液を水冷下漬下する。混合物を同温で
１時間攪拌する。反応混合物を減圧濃縮する。生成する
残渣を酢酸エチル（１００ｍＱ）に溶解し、溶液を飽和
食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮
する。生成する残渣をシリカゲル（１００ｇ）を使用す
るカラムクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタンと
アセトンの混合物（容量比４０：１）で溶出する。所望
の化合物を含む両分を集め、減圧濃縮して、（２Ｓ、４
Ｒ）−４−第三級ブチルジメチルシリルオキシ−２−［
Ｎ−エトキシカルボニルメチル−−（４−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル）］］アミノメチルー１−４−二ト
ロベンジルオキシ力ルボニル）ピロリジン（３．３２ｇ
）を得る。
ＩＲ　　（ニー））　　　：　　１７５０．　　　１７
１０−１７００．　　　１６１０．　　　１５２５。
１３５０、　１２５５　ｃｍ−’ ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ２．δ）　：　０．０３　（６Ｈ．
ｓ）、　０．８３　（９Ｈ．ｓ）。
１、１０−１．３５　（３Ｈ．ｎ＋）、　　１．８０−
２．２０　（２Ｈ．＋ｎ）。
３、３５−３．７５　（４Ｈ．ｍ）、　　３．７５−４
．５５　（６Ｈ．ｍ）。
５、２０　（４Ｈ，ｓ）、　　７．３６−７、６６　（
４Ｈ．ｍ）、　　８．２２（４Ｈ．ｄ．Ｊ＝８Ｈｚ） 製ｍ秒 （２Ｓ．４Ｒ）−４−第三級ブチルジメチルシリルオキ
シ−２−［Ｎ−エトキシカルボニルメチル−Ｎ−（４−
ニトロベンジルオキシカルボニル）］］アミノメチルー
１−４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン
（３．３１ｇ）のメタ／−ル（　２０ｍＱ　）　溶液ニ
３　Ｎアンモニア−メタノール溶液（　１６．４１１Ｌ
Ｑ　）を常温で加える。混合物を同温で一夜放置する。
反応混合物を減圧濃縮する。生成する残渣を酢酸エチル
（　６０ｍＱ　”）に溶解し、溶液を飽和食塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して、（２Ｓ
．４Ｒ）−４−第三級ブチルジメチルシリルオキシ−２
−［Ｎ−カルバモイルメチル−Ｎ−（４−二トロベンジ
ルオキシカルボニル）コアミノメチル−１−（４−ニド
ロベンジルオキシ力ルボニル）ピロリジン（３．３２ｇ
）を得る。
ＩＲ　　（ニー））　　　：　　１７１０−１７００．
　　　１６１０．　　　１５３０．　　　１３５０。
１２５０　ａｍ−１ ＮＭＲ　（ＣＤＣ１３，δ）　：　０．０３　（６Ｈ．
ｓ）、　０．８３　（９Ｈ．ｓ）。
１、８０−２．１０　（２Ｈ．ｍ）、　５．２２　（４
Ｈ．ｓ）、　７．３６−７、６０　（４）１．ｍ）、　
８．２２　（４Ｈ．ｄ．Ｊ＝８Ｈｚ＞製造例１７ 製造例９と実質的に同様にして、（２　Ｓ．４　Ｒ）−
４−第三級ブチルジメチルシリルオキシ−２−［Ｎ−カ
ルバモイルメチル−Ｎ−（４−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル）コアミノメチル−１−（４−ニトロベンジル
オキシカルボニル）ピロリジン（３、３１ｇ）を濃塩酸
（０．　８５ｍＱ　）と反応させて、（２Ｓ．４Ｒ）−
２−［Ｎ−カルバモイルメチル−Ｎ−（４−ニトロベン
ジルオキシカルボニル）］］アミノメチルー４ーヒドロ
キシー１（４−ニトロベンジルオキシ力ルボニル）ピロ
リジン（２．３０ｇ）を得る。
ＩＲ　　（ニー））　　　：　　１７１０−１６９０．
　　　１６１０．　　　１５３０−１５２０。
１３５０　ａｍ−’ ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ、Ｓ　）　’　１．９０−２．２８
　（２Ｂ１ｍ）、３．３５−４．６０　（ＩＯＨ劃）、
　５．２０　（４Ｈ，ｓ）、　７．４３　（２Ｈ，ｄ。
Ｊ＝８Ｈｚ＞、　　７．５１　　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝１３
Ｈｚ＞、　　Ｌ２１　　（４Ｈ，ｄ。
Ｊ＝８Ｈ２） 製１ｄ１１ヱＤ 製造例４と実質的に同様にして、（２Ｓ、４　Ｒ）−２
−［Ｎ−カルバモイルメチル−Ｎ−（４−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル）コアミノメチル−４−ヒドロキシ
−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリ
ジン（２，２９ｇ）をトリフェニルホスフィン（１，７
０ｇ）およびアゾジカルボン酸ジエチル（１，０２ｍＡ
　）と、次いでＳ−チオ安息香酸（０，７６戚）と反応
させて、（２Ｓ、４３）−４−ベンゾイルチオ−２−［
Ｎ−カルバモイルメチル− ボニル）］］アミノメチルー１−４−二トロベンジルオ
キシ力ルボニル）ピロリジン（２．４３ｇ）を得る。
ＮＭＲ　（ＣＤＣＩｓ，δ）：１、８５−２．３２　（
ＩＨ，ｍ）、　２．３５−２、８５　　（ＩＨ．ｍ＞、
５．２０　　（４Ｈ．ｓ）、７．３３−７．６５（７Ｈ
．ｍ）、　　７．８５−８．００　（２Ｈ．ｍ）、　　
８．２２　（４Ｈ，ｄ。
Ｊ＝８Ｈｚ） 黒ＺＷシＵ 製造例４と実質的に同様にして、（２　Ｓ．４　Ｒ）−
２−（２−ウレイドエチル）チオメチル−４−ヒドロキ
シ−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロ
リジン（　１．　７ｊｇ　’）をトリフェニルホスフィ
ン（１．６９ｇ）およびアゾジカルボン酸ジエチル（　
１．　ＯＩＩＩＬＩＩ　”）と、次いでＳ−チオ安息香
酸（０．７６戚）と反応させて、（２８．４Ｓ）−４−
ベンゾイルチオ−２−（２−ウレイドエチル）チオメチ
ル−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロ
リジン（１．８７ｇ）を得る。
ＩＲ　　にー））　　：　　１７１０−１６５０．　　
１５３０−１５１５．　　１３５０−１３４０　ｃｍ−
’ ＮＭＲ　（ＣＤＣＩｓ，δ）　：　１６０−２．２５　
（２Ｈ．ｍ）、　２．４０−３、６０　（８Ｈ，ｍ）、
　３．８３−４．３８　（３Ｈ．ｍ）、　４．４５−４
、８０　（２Ｈ．ｍ＞、　５．２２　（２Ｈ．ｓ）、　
５．３５−５．６５（１１（、ｍ）、　７．３３−７．
７６　（５Ｈ，ｍ）、　７．９５　（２Ｂ。
ｄｄ．Ｊ＝７．　　２Ｈｚ）、　　８．２４　（２Ｈ．
ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）製１艷Ｉニリ 製造例７−１）と実質的に同様にして、（２ｓ。
４　Ｓ）−４−ベンゾイルチオ−２−［Ｎ−カルバモイ
ルメチル−Ｎ−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル
）コアミノメチル−１−（４−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル）ピロリジン（２．４２ｇ）を２８％ナトリウ
ムメトキシドーメタノーノｖ溶液（　０．　９３ｍＱ　
）と反応させて、（２Ｓ．４Ｓ）−２−［Ｎ−カルバモ
イルメチル−Ｎ−（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）］］アミノメチルー４ーメルカプトー１（４−ニト
ロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン（　１．４６
ｇ　）　ヲ得る。
ＩＲ　　（ニート）　　　’　　１７１０−１７９０．
　　　１６１０．　　　１５３０−１５２０　　ａｍ−
’ＮＭＲ　（ＣＤＣＩｓ．　８　）　：　１、６３−２
．００　（２Ｈ．ｒｎ）、　２．２７−２、７６　（１
）１．ｍ）、　３．００−３．５０　（２Ｈ，ｍ）、　
５．２１（４Ｈ．ｓ）、　７．３３−７．６６　（４Ｈ
，ｍ＞、　８．２２　（４Ｈ．ｄ。
Ｊ＝８Ｈｚ） （蝉、王＃：白） 賑ｊｌ」堕５け 製造例７−１）と実質的に同様にして、（２Ｓ。
４　Ｓ）−４−ベンゾイルチオ−２−（２−ウレイドエ
チル）チオメチル−１−（４−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル）ピロリジン（１．８５ｇ）を四％ナトリウム
メトキシドーメタノール溶液（０．８９鶴）と反応させ
て、（２Ｓ．４Ｓ）−２−（２−ウレイドエチル）チオ
メチル−４−メルカプト−１−（４−二トロペンジルオ
キシカルボニル）ピロリジン（１．０７ｇ）を得る。
ＩＲ　　（ニート）　　’　　１７１５−１６５５．　
　　１６１（１，　　　１５３０．　　　１３５０　　
ａｍ−’ＮＭＲ　（ＣＤＣＩｓ，δ）　：　１．６０−
２．２０　（２Ｈ．ｍ＞、　２．４０−３、７０　（８
Ｈ．ｍ）、　３．７５−４．４０　（２Ｈ．ｍ＞、　４
．６０−４、９０　（２Ｈ，ｍ＞、　５．２３　（２Ｈ
．ｓ）、　５．３０−５．６０（ＬＨ．ｍ＞、　７．５
３　（２Ｈ，ｄ．Ｊ＝８Ｈｚ＞、　８．２５　（２Ｈ，
ｄ。
Ｊ＝８Ｈｚ） １童１１虹す （２Ｓ，４Ｒ）−４−第三級ブチルジメチルシリルオキ
シ−２−ヒドロキシメチル−１−（４−ニトロベンジル
オキシカルボニル （１０，０ｇ）、メタノール（１００鶴）および２０％
水酸化パラジウム−炭素（０，５ｇ）の混合物を水素雰
囲気中大気圧下常温で３時間攪拌する。触媒を濾去し、
濾液を減圧濃縮してシロップ状物を得る。シロップ状物
をテトラヒドロフラン（１００ｍＱ　）と水（１００Ｉ
ＩＩＱ　）の混合物に溶解し、これにクロロアセチルク
ロリド（５，０ｆｆｌＱ　）のテトラヒドロフラン（ｔ
ｏｎｅ　）溶液を水冷攪拌下、４Ｎ水酸化ナトリウム水
溶液でｐＨを８〜９の間に保ちながら滴下する。混合物
を同温で２時間攪拌し、酢酸エチルとテトラヒドロフラ
ンの混合物（容量比１：１）（１１００ｆｆ１　）で５
回抽出する。溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下
濃縮してシロップ状物を得る。シロップ状物をシリカゲ
ル（２００ｇ）を使用するカラムクロマトグラフィーに
付し、メタノールとジクロロメタンの混合物（容量比１
：９９）で溶出して、（２Ｓ、４Ｒ）−４−第三級ブチ
ルジメチルシリルオキシ−１−クロロアセチル−２−（
ヒドロキシメチル）ピロリジン（４，２２ｇ）を得る。
ＩＲ（ニー））　　　：　３４００．　　１６６０−１
６３０　　ｃｍ−”ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．δ）　：　１
．１０　（６Ｈ，ｓ）、　１．９０　（９Ｈ，ｓ）。
１．５−２．３　　（３）１．ｍ）、　　３．３−３．
９　　（５Ｈ，ＩＩｌ＞、　　４．０３（２Ｈ，ｓ）、
　　４．１−４．５　（３Ｈ，ｍ）製造例２Ｏ−２） 製造例２Ｏ−１）と実質的に同様にして、（２Ｓ。
４Ｒ）−４−第三級ブチルジメチルシリルオキシ−２−
（ヒドロキシメチル）ピロリジン（３，００ｇ）を臭化
２−ブロモ−２−メチルプロピオニル（１，９５１１１
９）と反応移せて、（２Ｓ、４Ｒ）−１−（２−ブロモ
ー２−メチルプロピオニル）−４−第三級ブチルジメチ
ルシリルオキシ−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン
（３，７０ｇ）を得る。
ｍｐ　　二　７７−８０　℃ ＩＲ（スジ９−ル）　　：　　１６２０　　ａｍ−’Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣｌ２．８）　７０．１０　（６Ｈ，ｓ）、
　０．９０　（９Ｈ，ｓ）。
２．００　（６Ｈ，ｓ） １潅１遺ヒリ （２Ｓ、４Ｒ）−４−第三級ブチルジメチルシリルオキ
シ−１−クロロアセチル−２−（ヒドロキシメチル）ピ
ロリジン（４，２０ｇ）のテトラヒドロフラン（２０＋
１１１１　）溶液に水素化ナトリウム（油中６２．８％
）（０，５５ｇ）のテトラヒドロフラン（６０ＩｌＩＱ
）中部濁液を２０〜３０°Ｃで滴下し、混合物を２５〜
３０°Ｃで３時間攪拌する。混合物を減圧濃縮してシロ
ップ状物を得る。シロップ状物を酢酸エチル（８０１１
１１１）に溶解し、これを水（１００ｍＡ　）洗して、
硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して残渣を得る。
残渣をシリカゲル（３０ｇ）を使用するカラムクロマト
グラフィーに付し、メタノールとクロロホルムとの混合
物（容量比１：９９）で溶出して、（６Ｓ、８Ｒ）−８
−第三級ブチルジメチルシリルオキシ−２−オキソ−１
−アザ−４−オキサビシクロ［４，３，０］ノナン（３
，４９ｇ）を得る。
ｍｐ　：　８１−８２℃ ＩＲ（ヌ九−ル）　：　１６５０　ｃｍ−１ＨＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ２．δ）　：　１．１０　（６Ｈ，ｓ）、　１．
９０　（９Ｈ，ｓ）。
１．３−１．６　（ＩＨ，ｍ＞、　１．８−２．１　（
ＩＨ，ｍ）、　３．１−３．５（２Ｈ，ｍ）、　３．８
−４．３　（５Ｈ，ｍ＞、　４．４−４．６　（ＩＨ，
ｍ）ＭＳ　ｊ　２５６　（Ｍ　−１５）、　２１４智Ｊ
０乱麩シ０ 製造例２ｌ−１）と実質的に同様にして、（２Ｓ。
４Ｒ）−１−（２−ブロモー２−メチルプロピオニル）
−４−第三級ブチルジメチルシリルオキシ−２−（ヒド
ロキシメチル）ピロリジン（３，７０ｇ）を水素化ナト
リウムと反応させて、（６Ｓ。
８　Ｒ）−８−第三級ブチルジメチルシリルオキシ−３
，３−ジメチル−２−オキソ−１−アザ−４−オキサビ
シクロ［４，３，０コノナン（１，１８ｇ）を得る。
ｍｐ　！　４０−４５℃ ＩＲ（ヌジョール）　　’　　１７４０　　ｃｍ−１Ｈ
ＭＲ（ＣＤＣｌ２．８）　：　０．０２　（６Ｈ，ｓ）
、　０．８５　（９Ｈ，ｓ）。
１．３７　（３Ｈ，ｓ）、　１．４３　（３Ｈ，ｓ）製
造例２２ （６Ｓ、８Ｒ）−８−第三級ブチルジメチルシリルオキ
シ−２−オキソ−１−アザ−４−オキサビシクロ［４，
３，０コノナン（１，４３ｇ）の６Ｎ塩酸（１４ｒｎＱ
）中部濁液を３時間加熱還流する。今後、溶液を酢酸エ
チル（７ｍ１１りで２回洗浄し、減圧濃縮して、（２Ｓ
、４Ｒ）−２−（カルボキシメチルオキシメチル）−４
−ヒドロキシピロリジン舎塩酸塩を得る。
１１五部 製造例２２で得られる化合物を水（３０１１１Ｑ　）と
テトラヒドロフラン（３０１＋１ＥＬ　）の混液に溶解
し、これに塩化４−ニトロベンジルオキシカルボニル（
１，３６ｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍ１１）溶液を
水冷攪拌下、４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ８〜９
の間に保ちながら滴下する。混合物を同条件で２時間攪
拌し、６Ｎ塩酸でｐＨを２．５に調整して酢酸エチル（
５０ｍ１１　）で２回抽出する。有機層を合わせ、食塩
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮してシ
ロップ状物を得る。シロップ状物をシリカゲル（２０ｇ
）を使用するカラムクロマトグラフィーに付し、メタノ
ールとクロロホルムの混合物（容量比３：９７）で溶出
して、（２Ｓ、４　Ｒ）−２−（カルボキシメチルオキ
シメチル）−４−ヒドロキシ−１−（４−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル）ピロリジン（１，４５ｇ）を得る
。
ＩＲ（ニー））　　　ｉ　　３６００−３３００．　　
１７５０−１６８０　　ａｍ−”ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ
６．δ）　：　１８−２．２　（２Ｈ，ｍ＞、　３．２
−３．７（４Ｈ，ｍ）、　３．９８　（２Ｈ，ｓ）、　
３．９−４．４　（２Ｈ，ｎ＋）。
５．２０　（２Ｈ，ｓ）、　　７．５８　（２１（、ｄ
、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、　　８．１８（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８
．５Ｈｚ） 艮童」遺（Ｕ （６Ｓ、８Ｒ）−８−第三級ブチルジメチルシリルオキ
シ−２−才キソー１−アザ−４−オキサビシクロ［４，
３，０コノナン（２０，０ｇ）の６Ｎ塩酸（２００ｆｆ
１ｍ　）溶液を３時間加熱還流する。今後、溶液ヲ酢酸
エチル（ｔｏｏｍｘ　）で洗浄し、減圧濃縮して、（２
８，４Ｒ）−２−カルボキシメチルオキシメチル−４−
ヒドロキシピロリジンを得る。上記で得られる化合物を
テトラヒドロフラン（１００ａｌｌ）と水（ｔｏａｍｌ
ｌ）の混液に溶解する。溶液に塩化ベンジルカルボニル
（１１，ｓｓｍＱ　）のテトラヒドロフラン（２０１１
１ｆｌ　）溶液を水冷攪拌下、４Ｎ水酸化ナトリウム水
溶液でｐ）ｌを８〜９の間に保ちながら滴下する。混合
物を同条件で１時間攪拌し、酢酸エチル（１００１ｄ　
）で２回洗浄する。水溶液を６Ｎ塩酸でｐＨ２に調整し
、これに酢酸エチル（１５０１１１１１）を加える。有
機層を分取し、食塩で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
後、減圧濃縮して、（２Ｓ。
４Ｒ）−１−ベンジルオキシカルボニル−ルボキシメチ
ルオキシメチル−４−ヒドロキシピロリジン（１９．９
５ｇ）を得る。
ＩＲ　（ＣＨＣＬ３）　：　３４５０−３０５０．　１
７５０−１６６０　ａｍ−’ＮＭＲ　（ＣＤＣ１ｓ，８
　）　’　１．８−２．３　（２Ｈ，ｍ＞、３．　４−
３．　９。
（４Ｈ，ｍ）、　　３．９−４．３　　（３Ｈ．＋ｎ）
、　　４．３−４．６　　（１）１，ｍ＞。
５、１３　（２Ｈ，ｓ）、　７．３４　（５Ｈ．ｓ）製
１１遣←幻 製造例２２および２３と実質的に同様にして、（６Ｓ　
、８Ｒ）−８−第三級ブチルジメチルシリルオキシ−３
．３−ジメチル−２−オキソ−１−アザ−４−オキサビ
シクロ［４．３．０コノナン（１．１５ｇ）を塩酸およ
び塩化４−ニトロベンジルオキシカルボニルと順次反応
させて、（２Ｓ．４Ｒ）−２−（１−力ルボキシ−１−
メチルエチル）オキシメチル−４−ヒドロキシ−１−（
４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン（０
．８５ｇ）を得る。
ＩＲ　　（ニート）　　　：　　１７１０−１６７５　
　ｃｍ−’ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ２．８）　：　１．３９
　（３）！，ｓ）、　１．４１　（３Ｈ．ｓ）、　　　
　　’１、９５−２．２０　（２Ｈ，ｍ）、　５．２３
　（２Ｈ．ｍ）、　７．４８（２Ｈ．ｄ．Ｊ＝８．５Ｈ
ｚ）、　８．１９　（２Ｈ．ｄ．Ｊ＝８．５１（ｚ）製
造例２５−１　） 塩化メタンスルホニル（　０．　６２１１１１　）のジ
クロロメタン（２１１１ｍ）溶液を（２Ｓ．４Ｒ）−２
−（カルボキシメチルオキシメチル）−４−ヒドロキシ
−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニルピロリジ
ン（１．４２ｇ）とトリエチルアミン（１．４鍼）のジ
クロロメタン（　１４＋１１Ｑ　）溶液に０〜５℃で滴
下し、混合物を同温で１時間攪拌する。混合物を水（　
５ｆｉ　）中に注ぎ、６Ｎ塩酸でｐＨ２．　５に調整し
てジクロロメタン（　５０ｍ１１　）で２回抽出する。
有機層を食塩で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減
圧濃縮してシロップ状物を得る。シロップ状物をシリカ
ゲル（２０ｇ）を使用するカラムクロマトグラフィーに
付し、メタノールとクロロホルムの混合物（容量比１：
９９）で溶出して、（２Ｓ、４Ｒ）−２−（カルボキシ
メチルオキシメチル）−４−メタンスルホニルオキシ−
１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジ
ン（１，３０ｇ）を得る。
ＩＲ（ＣＨＣｌ）　’　１７５０．１７０５　ｃｍ−１
ＮＭＲ（ＣＤＣＩｇ、＋！ｉ　）　：２．３−２．５　
（２Ｈ１ｍ＞、３．０３　（３Ｈ９ｓ）、　３．５−４
．４　（５Ｈ，ｍ）、　４．０８　（２）１．ｓ）、　
５．２２（２Ｈ，ｓ）、　５．２−５．４　（ＩＨ，ｍ
）、　５．８−６．２　（ｔＨ，ｍ）。
７．４８　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、　８．１９
　（２Ｈ，ｄ。
Ｊ＝８．５Ｈ２） １１町七釘 塩化メタンスルホニル（１０１１ＬＱ　）のテトラヒド
ロフラ”　（２０ｍＱ　）溶液を（２Ｓ、４Ｒ）−１−
ベンジルオキシカルボニル−２−カルボキシメチルオキ
シメチル−４−ヒドロキシピロリジン（１９，９５ｇ）
とトリエチルアミン（２７ｆｆ１１１　’）のテトラヒ
ドロフラン（２００１１Ｌ１１　）溶液に−１０〜−５
℃で滴下し、混合物を同温で１時間攪拌する。混合物を
水（２００ｍＱ　）中に注ぎ、６Ｎ塩酸でｐＨ２，５に
調整して酢酸エチル（［ｏｍｕ　）で２回抽出する。有
機層を食塩水（２００ｍ１１．　）で２回洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して、（２Ｓ、４Ｒ）
−１−ベンジルオキシカルボニル−２−カルボキシメチ
ルオキシメチル−４−メタンスルホニルオキシピロリジ
ン（２４，８５ｇ）を得る。
ＩＲ（ニー））　　：　３５００−３１００．　１７５
５−１６５０　　ａｍ−１販１」１虹す クロロギ酸イソブチル（０，６０ｇ）のテトラヒドロフ
ラン（１緘）溶液を（２Ｓ、４Ｒ）−２−（カルボキシ
メチルオキシメチル スルホニルオキシ−１−（４−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル）ピロリジン（１．２８ｇ）とトリエチルアミ
ン（　０．　ｓｚｍａ　）のテトラヒドロフラン（１３
ｍＱ）溶液に−１０〜−５℃で滴下し、混合物を同温で
３０分間攪拌する。混合物を濃アンモニア水（１０ｍＱ
）に０〜５℃で滴下し、溶液を同温で１時間攪拌する．
混合物を水（　５０ｍ１１’）中に注ぎ、クロロホルム
（　５０１１１Ｑ　）で抽出する．有機層を硫酸マグネ
シウムで乾燥し、減圧濃縮してシロップ状物を得る。シ
ロップ状物をシリカゲル（２５ｇ）を使用するカラムク
ロマトグラフィーにイ寸し、メタノールとクロロホルム
の混合物（容量比２：９８）で溶出して、（２Ｓ．４Ｒ
）−２−（カルバモイルメチルオキシメチル）−４−メ
タンスルホニルオキシ−１−（４−ニトロベンジルオキ
シカルボニル）ピロリジン（１．００ｇ）を得る。
ＩＲ　　にート）　　：　　１７１０−１６７０　　ｃ
ｎ＋−１ＨＭＲ　（ＣＤＣ１ａ，Ｓ　）　＝２．２−２
．６　（２Ｈ．ｍ）、３．０６　（３Ｈ９ｓ）、　３．
５−４．５　（７Ｈ．ｍ＞、　３．９８　（２Ｈ．ｓ）
、　５、２−５、！５　（ＩＨ．ｍ）、　５．２９　（
ＩＨ．ｍ）、　７．５５　（２Ｈ，ｄ。
Ｊ＝８．５Ｈｚ）、　８．２８　（２Ｈ．ｄ．Ｊ＝８．
５Ｈｚ＞製１１１を幻 （２Ｓ．４Ｒ）−１−ベンジルオキシカルボニルタンス
ルホニルオキシピロリジン（３．８０ｇ）のベンゼン（
　１９１１１１１　）溶液に塩化チオニル（０．　９０
１１ＬＱ　）を攪拌下常温で加え、混合物を同温で１時
間攪拌する。混合物に尿素（１．８０ｇ）および濃硫酸
（０．０５ｍ１１　）を順次加える。混合物を５時間加
熱還流する。反応混合物を氷水（　ｘｏｏｍｉ　）中に
注ぎ、酢酸エチル（　１００ｍ１１　）で抽出する。有
機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮してシロッ
プ状物を得る．シロップ状物をシリカゲル（１００ｇ）
を使用するカラムクロマトグラフィーに付し、メタノー
ルとクロロホルムの混合物（容量比１：９９）で溶出し
て、（２Ｓ．４Ｒ）−１−ベンジルオキシカルボニル−
４−メタンスルホニルオキシ−２−４（ウレイドカルボ
ニルメチル）オキシメチル］ピロリジン（１．８５ｇ）
を得る。
ｍｐ　：　１２０−１２２℃ ＩＲ　　（ＫＢｒ）　　：　　３５００−３１００．　
　１７２５−１６８５　　ｃｍ−１ＨＭＲ　（ＣＤＣｌ
２．８）　：　３．００　（３Ｈ．ｓ）、　４．０４　
（２８，ｓ）。
５、１７　　（２）１．ｓ）、　　５．９５　　（ＩＨ
，ブロード　ｓ）、　　７．３８（５Ｈ．ｓ）、　　８
．０３　　（ＩＨ．ブロード　Ｓ）、　　８．８５　　
（ＩＨ。
ブロード　Ｓ） ＥＩ　ＭＳ　：　４２９　（Ｍ”）、　２９８．　２５
４皇Ｂ名７ 塩化メタンスルホニル（　０．　４ｍＱ　）のテトラヒ
ドロフラン（２戚）溶液を（２Ｓ．４Ｒ）−２−（１−
力ルボキシ−１−メチルエチル）才キシメチル−４−ヒ
ドロキシ−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル リエチルアミン（１誠）のテトラヒドロフラン（　８１
１１１）溶液に−１０〜−５°Ｃで滴下し、混合物を同
温で３０分間攪拌する。混合物をエタノール中１０％ア
ンモニア溶液（　２０１ｎＱ　）に滴下し、この混合物
を同温で１時間攪拌する。混合物を減圧濃縮して残渣を
得る。残渣を酢酸エチル（　５０１ｄ　）に溶解し、水
（　５０１１１ｍ　）洗して硫酸マグネシウムで乾燥後
、減圧濃縮してシロップ状物を得る。シロップ状物をシ
リカゲル（２０ｇ）を使用するカラムクロマトグラフィ
ーに付し、メタノールとクロロホルムの混合物（容量比
１：９９）で溶出して、（２Ｓ，４Ｒ）−２−（１−力
ルバモイル−１−メチルエチル）オキシメチル−４−メ
タンスルホニルオキシ−１−（４−ニトロベンジルオキ
シカルボニル）ピロリジン（１．０１ｇ）を得る。
ＩＲ　（ＣｕＣｌ２）　ｉ　１７１０−１６８５　ｃｍ
−’ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ２．δ）　：　１．３７　（６
Ｈ，ｓ）、　３．０５　（３Ｈ．ｓ）。
５、２４　（２Ｈ，ｓ）、　７．５１　（２Ｈ，ｄ．Ｊ
＝８．５Ｈｚ）、　８．２３（ｚｕ．ｄ，Ｊ＝ｓ．５Ｈ
ｚ） 製造例２８ （２Ｓ．４Ｒ）−２−（カルバモイルメチル）オキシメ
チル−４−メタンスルホニルオキシ−１−（４−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル）ピロリジン（ｔ．７５ｇ）
にＮ．Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセクール（
１．７５ｇ）を加え、混合物を７０℃で３０分間攪拌す
る。混合物を酢酸エチル中に注ぎ、順次水および食塩水
で洗浄し、減圧濃縮する。油状残渣を酢酸（３０鶴）に
溶解し、この溶液にヒドラジン水化物（　０．　３２１
１１１１　）を室温で加える。同温で２時間攪拌後、混
合物を水と酢酸エチルの混液中に注ぐ。有機層を順次炭
酸水素ナトリウム飽和水溶液および食塩水で洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮する。油状残渣をシ
リカゲルを使用するカラムクロマトグラフィーに付し、
アセトンとジクロロメタンの混合物（容量比１：４）で
溶出して、（２Ｓ，４Ｒ）−４−メタンスルホニルオキ
シ−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル ートリアゾールー３ーイルメチル）オキシメチル］ピロ
リジン（１．４７ｇ）を得る。
ＩＲ　（Ｃ１２Ｃ１２）　’　１６９０−１７１０．　
１６１０　ｃｍ−ｌＮＭＲ　（ＣＤＣｌ２，δ）　：　
３．０７　（３Ｈ．ｓ）、　４．７０　（２Ｈ，ｓ）。
５、１−５．４　（３Ｈ，ｍ）、　７．４−７．７　（
２Ｈ，ｄ．Ｊ＝９Ｈｚ）。
８、２１　（２Ｈ．ｄ．Ｊ＝９Ｈｚ）、　８．０９　（
ＩＨ．ｓ）鉦産孤勘 （２Ｓ．４Ｒ）−１−ベンジルオキシカルボニル−４−
メタンスルホニルオキシ−２−［（ウレイドカルボニル
メチル）オキシメチルコピロリジン（３．ＯＯｇ）をメ
タノール（　３０ｍＱ　）とテトラヒドロフラン（６０
１１１１１　）の混合物に溶解し、２０％水酸化パラジ
ウム一度素（Ｉｇ）の存在下、常温常圧で水素を導入し
、５時間水素添加を行う。触媒を濾去し、濾液を減圧濃
縮して、（２Ｓ．４Ｒ）−４−メタンスルホニルオキシ
−２−［（ウレイドカルボニルメチル）オキシメチル］
ピロリジンを得る。上記で得られる化合物をテトラヒド
ロフラン（　２０１１１ｍ　）と水（　２０ｍＱ　）の
混合物に溶解し、これにクロロギ酸アリル（　０．　８
２ｍｎ　）のテトラヒドロフラン（２−）溶液を水冷攪
拌下、４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ９〜１０の間
に保ちながら滴下する。混合物を同温で１時間攪拌し、
酢酸エチル（　５０ｍＱ　’）で抽出する。有機層を硫
酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮してシロップ状物を
得る。シロップ状物をシリカゲル（１５ｇ）を使用する
カラムクロマトグラフィーに付し、メタノールとクロロ
ホルムの混合物（容量比２：９８）で溶出して、（２Ｓ
．４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル−４−メタンス
ルホニルオキシ−２−［（ウレイドカルボニルメチル）
オキシメチルコビロリジン（１．１１ｇ）を得る。
ＩＲ　　＜エート）　　　：　　１７２０−１６８５　
　ｃ＋ｎ−’ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ２，δ）　：　３．０
７　（３Ｈ，ｓ）、　４．１０　＜２Ｌｓ）６所旦 （２Ｓ．４Ｒ）−２−（カルバモイルメチル）オキシメ
チル−４−メタンスルホニルオキシ−１−（４−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル）ピロリジン（ｏ．９Ｓｇ）
のジメチルホルムアミド（２ｎ＋Ｑ　）溶液をＳ−チオ
酢酸（０．　２５ｍＡ　）と水素化ナトリラム（油中６
２．８％）（０，１１ｇ）のジメチルホルムアミド（１
ａｍａ　）中反応混合物に窒素気流中で加え、混合物を
７０−７５℃で３時間加熱する。混合物を水（ｘｏｏｍ
Ｑ）中に注ぎ、酢酸エチル（５ａｍ１１）で３回抽出し
、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮してシロップ状
物を得る。シロ・シブ状物をシリカゲル（２０ｇ）を使
用するカラムクロマトグラフィーに付し、メタノールと
クロロホルムの混合物（容量比１：９９）で溶出して、
（２Ｓ、４　Ｓ　）＝４−アセチルチオ−２−（カルバ
モイルメチル）オキシメチル−１−（４−二トロペンジ
ルオキシカルボニル）ピロリジン（０，７２ｇ）を得る
。
ＩＲに−ト）　　　’　　１７１５−１６７０　　ｃｍ
−’ＮＭＲ（ＣＤＣ１ａ、８　）　：２．３３　（’３
Ｈ，ｓ）、　３．７２　（２Ｈ，ｄ。
Ｊ−５Ｈｚ＞、　３．９７　（２）１．ｓ）、　５．２
０　（２Ｈ，ｓ）、　７．４５（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．５
Ｈｚ）、　８．１８　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）ｋ
毒」１吋酊 製造例３０−１＞と実質的に同様にして、（２３，４Ｒ
）−４−メタンスルホニルオキシ−１−（４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル）−２−［（（２Ｈ−１，２，
４−トリアゾール−３−イル）メチル）オキシメチル］
ピロリジン（１，４７ｇ）をＳ−チオ酢酸（０，３６１
ｆｉＱ　）と反応させて、（２Ｓ、４Ｓ）−４−アセチ
ルチオ−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル ４−トリアゾール−３−イルメチル）オキシメチルコビ
ロリジン（ｔ．ｔｓｇ）を得る。
ＩＲ　（ＣＨ２Ｃ１２）　’　１６９０−１７１０．１
６１０　ｃｍ−’ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ２．δ）　：　２
．３２　（３Ｈ．ｓ）、　３．１−３、４　（１）１。
ｍ）、　４．７２　＜２）１，ｓ）、　５．２４　（２
１（、ｓ）、　７．５１　＜２Ｒ。
ｄ．Ｊ＝９Ｈｚ）、　８．０９　（１８，ｓ）、　８．
２８　（２Ｈ．ｄ。
Ｊ＝９Ｈｚ） 振ｍ吋打 製造例３０−１）と実質的に同様にして、（２Ｓ。
４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル−４−メタンスル
ホニルオキシ−２−［（ウレイドカルボニルメチル）オ
キシメチルコピロリジン（１．０５ｇ）をＳ−チオ酢酸
（０．　４４ｍｍ　）と反応させて、（２Ｓ。
４　Ｓ）−４−アセチルチオ−１−アリルオキシカルボ
ニル−２−［（ウレイドカルボニルメチル）オキシメチ
ルコビロリジン（０．６０ｇ）を得る。
ＩＲ　　（ニー））　　　：　　１７３０−１６７０　
　ｃｍ−１ＨＭＲ　（ＣＤＣｌ２．８〉：２、３３　（
３Ｈ，ｓ）、　４．０６　（２Ｈ．ｓ）１童」ＪＬす 製造例３０−１＞と実質的に同様にして、（２Ｓ。
４Ｒ）−２−（１−カルバモイル−１−メチルエチル）
オキシメチル−４−メタンスルホニルオキシ−１−（４
−二トロペンジルオキシカルボニル）ピロリジン（０．
９５ｇ）をＳ−チオ酢酸と反応させて、（２Ｓ．４Ｓ）
−４−アセチルチオ−２−（１−カルバモイル−１−メ
チルエチル）オキシメチル−１−（４−二トロペンジル
オキシカルボニル）ピロリジン（０．８４ｇ）を得る。
ＩＲ　　（ニー））　　　＋　　１７１０−１６７５　
　ｃｍ−’ＮＭＲ　　（ＣＤＣｌ２．８　　）　　’　
　１．４０　　（６８，ｓ）、　　２．３７　　（３Ｈ
，ｓ）。
５、２３　（２）１，ｓ）、　７．５１　（２Ｈ，ｄ，
Ｊ＝８．５Ｈｚ）、　８．２４（２Ｈ．ｄ．Ｊ４．５）
１ｚ） 製造例３１−１） （２Ｓ．４Ｓ）−４−アセチルチオ−２−（力ルバモイ
ルメチル）オキシメチル−１−（４−ニトロベンジルオ
キシカルボニル （　０．８０ｇ　）　（７）メタノ−ＪＬ．　（　１６
ｍｍ　）溶液に２８％ナトリウムメトキシド−メタノー
ル溶液（　０．　４５１１１９　）を窒素気流中−１０
〜−５°Ｃで加え、混合物を同条件で３０分間攪拌する
。混合物に氷酢酸（０．１５ｍｍ）を−１０〜０°Ｃで
加える。混合物を減圧濃縮して残渣を得る。残渣を酢酸
エチル（　４０１１１Ｑ　）に溶解する。
溶液を水（４０１１１１１　）洗し、硫酸マグネシウム
で乾燥後、減圧濃縮してシロップ状物を得る。シロップ
状物をシリカゲル（２０ｇ）を使用するカラムクロマト
グラフィーに付し、メタノールとクロロホルムの混合物
（容量比１：９９）で溶出して、（２Ｓ、４Ｓ）−２−
（カルバモイルメチル）オキシメチル−４−メルカプト
−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリ
ジン（０．６０ｇ）を得る。
ＩＲ　　（ニー））　　’　　１７１０−１６７０　　
ｃｍ　　−１ＨＭＲ　（ＣＤＣｌ２．ε）　：　３．９
６　（２Ｈ．ｓ）、　５．２０　（２Ｈ．ｓ）。
７、４８　（２Ｈ．ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、　８．２０
　（２Ｈ．ｄ．Ｊ＝８）１ｚ）製Ｊ１乱丼二社 製造例３１−１＞と実質的に同様にして、（２Ｓ。
４Ｓ）−４−アセチルチオ−１−（４−ニトロベンジル
オキシカルボニル）−２−［（（２Ｈ−１，２，４−ト
リアゾール−３−イル）メチル）オキシメチル］ピロリ
ジン（１，１８ｇ）を２８％ナトリウムメトキシド−メ
タノール溶液と反応させて、（２Ｓ、４Ｓ）−４−メル
カプト−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）
−２−［（２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル
）メチルオキシメチル］ピロリジン（１，０ｇ）を得る
。
ＩＲ（Ｃ１（２Ｃ１２）　’　１６９０−１７１０，１
６１００ｍ−’ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，δ）　：　４．７
２　（２Ｈ，ｓ）、　５．２３　（２）１．ｓ）。
７．５２　（２Ｈ，ｄ、Ｃ９）１ｚ）、　８．０８　（
ＩＨ，ｓ）、　８．２７（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ） 艶漬１１ヒυ 製造例３ｌ−１）と実質的に同様にして、（２８゜４３
）−４−アセチルチオ−１−アリルオキシカルボニル−
２−［（ウレイドカルボニルメチル）オキシメチル］ピ
ロリジン（０，５８ｇ）を２８％ナトー１１乞− リウムメトキシドーメタノール溶液（０，３６１１Ｑ　
）と反応させて、（２Ｓ、４Ｓ）−１−アリルオキシカ
ルボニル− ルボニルメチル）オキシメチルピロリジン（０．３６ｇ
）を得る。
ＩＲ　　（ニー））　　：　　１７２０−１６７０　　
ａｍ−１ＨＭＲ　（ＣＤＣ１３，δ）　：　４．１０　
（２Ｈ．ｓ）ｋ童１１ヒリ 製造例３１−１）と実質的に同様にして、（２Ｓ。
４　Ｓ）−４−アセチルチオ−２−（１−力ルバモイル
−１−メチルエチル）オキシメチル−１−（４−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル）ピロリジン（０．８３ｇ）
を２８％ナトリウムメトキシド−メタノール溶液と反応
させて、（２Ｓ．４Ｓ）−２−（１−カルバモイル−１
−メチルエチルシメチル−４−メルカプト−１−（４−
二トロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン（０．６
５ｇ）を得る。
ＩＲ　　（ニート）　　’　　１７０５−１６７５　　
ｃｍ−’ＮＭＲ　（ＣＤＣＩｓ．Ｓ　）　’　１．３９
　（６Ｈ．ｓ）、　３．６６　（２Ｈ，ｄ。
Ｉ　Ｑｌ− Ｊ＝４．５Ｈｚ）、　　３．９−４．３　（２１，ｍ）
、　　５．２３　（２Ｈ，ｓ）。
７、５２　（２Ｈ．ｄ．、Ｃ８．５Ｈｚ＞、　　８．２
５　（２Ｈ．ｄ。
Ｊ＝８．５Ｈｚ） 製Ｊｌ井 １）水素化ナトリウム（油中６２．８％）（０．３８ｇ
）のＮ．Ｎ−ジメチルホルムアミド（　１２１１１１　
）中部濁液に５−メルカプト−１−メチル−ＩＨ−テト
ラゾール（’１．１４ｇ　）を水冷下に加える。混合物
を同温で３０分間攪拌する。この溶液を（　２　Ｓ．４
　Ｒ　）−４−第三級ブチルジメチルシリルオキシ−２
−メタンスルホニルオキシメチル−１−（４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル）ピロリジン（　３．０ｇ）の
Ｎ．Ｎ−ジメチルホルムアミド（　６０＋１１１１　）
溶液に水冷下滴下する。混合物を６０〜７０℃で２時間
攪拌する。反応混合物を氷水（　２００１１１９　）中
に注ぎ、酢酸エチル（　１ｏｏｍＱ）で３回抽出する。
抽出物を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥後、減圧濃縮する。生成する残渣をシリカ
ゲル（１００ｇ）を使用するクロマトグラフィーに付し
、ジクロロメタンとアセトンの混合ｌｔｌＯ− 物（容量比４０：１）で溶出する。所望の化合物を含む
両分を集め、減圧濃縮して、（２Ｓ．４Ｒ）−４−第三
級ブチルジメチルシリルオキシ−２−（１−メチル−Ｉ
Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオメチル−１−（４−
ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン（１．６
８ｇ）を得る。
ＩＲ　　（ニー））　　　：　　１７１０−１７００．
　　　１６１０．　　　１５３０−１５２０。
１３５０、　１２６０　ｃｍ”” ＮＭＲ　（ＣＤＣＩｓ，δ）　’　０．０７　（６Ｈ，
ｓ）、　０．８６　（９Ｈ．ｓ）。
１、９０−２．１５　（２Ｈ，ｍ＞、　３．４０−３．
６０　（２）１．ｍ）。
３、６０−３．８５　（２Ｈ．ｍ）、　３．８３　（３
Ｈ，ｓ）、　４．２５−４、５５　（２Ｈ，ｍ）、　５
．１５−５．３５　（２Ｈ．ｍ）、　７．５３（２Ｈ．
ブロード　ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、　　８．２３　　（２）
１，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）２）製造例３２−１）と実質的に
同様にして、（２Ｓ。
４Ｒ）−４−第三級ブチルジメチルシリルオキシ−２−
メタンスルホニルオキシメチル−１−（　４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル （３．０ｇ）を２−メルカプト−１．３．４−チアジア
ゾール（２．３２ｇ）と反応許せて、（２　Ｓ．４　Ｒ
）−４−第三級ブチルジメチルシリルオキシ−１−（４
−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−（１，３，
４−チアジアゾール−２−イルチオメチル）ピロリジン
（２，４１ｇ）を得る。
ＩＲ（ニー））　　ｊ　　１７０５．　１６１０．　１
５２５．　１３５０゜１２６０　ｃｍ−１ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，８）：０．０６〈６Ｈ１ｓ〉、０
．８２（９Ｈ９ｓ）。
１．５６　（ＩＨ，ｓ）、　１．９３−２．２２　（２
Ｈ，＋ｎ）、　３．４３−３．６３　（２Ｈ，ｍ）、　
３．６６−３．９５　（２Ｈ，ｍ＞、　４．３０−４．
６５　　（２Ｈ，＋ｎ）、　　５．２５　　（２Ｈ，ブ
ロード　ｓ）、　　７．５２（２Ｈ，ブロード　ｄ、Ｊ
＝８Ｈｚ）、　　８．２１　　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ
）。
８．９８　（ＩＨ，５） ３）製造例３２−１）と実質的に同様にして、（２Ｓ、
４Ｒ）−４−第三級ブチルジメチルシリルオキシ−２−
メタンスルホニルオキシメチル−１−（４−ニトロベン
ジルオキシカポニル）ピロリジン（３，０ｇ）を１−［
２−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）エチルコー５−メルカ
プト−１’Ｈ−テトラゾール（２，２８ｇ）と反応きせ
て、（２Ｓ、４Ｒ）−４−第三級ブチルジメチルシリル
オキシ−２−［１−（２−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）
エチル）−ＩＨ−テトラゾール−５−イルコチオメチル
−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリ
ジン（２，５５ｇ）を得る。
ＩＲ（ニー））　　　＋　　１７１０．　　１６７８．
　　１６１０．　　１５２８．　　１４０５゜１２６０
　ａｍ−１ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．δ）　：　０．０４　（６Ｈ，ｓ
）、　０．８３　（９Ｈ，ｓ）。
１．８８−２．２１　（２）１．ｍ）、　２．２５　（
６Ｈ，ｓ）、　３．４５−３．６４　（２Ｈ，ｍ）、　
３．６８−３．９１　（２Ｈ，ｍ＞、　４．１７−４．
６０　（４Ｈ，ｍ）、　５．２１−５．３６　（２Ｈ，
ｍ＞、　７．５５（２Ｈ，ブロード　ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ＞
、　　８．６２　　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）４）製造
例３２−１）と実質的に同様にして、（２Ｓ。
４Ｒ）−４−第三級ブチルジメチルシリルオキシ−２−
メタンスルホニルオキシメチル−１−（４−ニトロベン
ジルオキシカルボニル）ピロリジン（３，５ｇ）を４−
メＪＬ、カプトピリジン（１，２８１ｎＱ　）と反応許
せて、（２Ｓ、４Ｒ）−４−第三級ブチルジメチルシリ
ルオキジ−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル
）−２−（ピリジン−４−イルチオメチル）ピロリジン
（２，５９ｇ）を得る。
ＩＲ（エート）　　：　　１７１０−１７００．　　１
６１０．　　１５８０．　　１５２５゜１３５０、１２
６０　ｃｍ−’ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．δ）　：　０．０６　（９Ｈ，ｓ
）、　０．８６　（３Ｈ，ｓ）。
１．９０−２．２５　（４Ｈ，ｍ）、　　２．８０−３
．３０　（ＩＨ，ｍ）。
３．３５−３．６５　（３Ｈ，ｍ＞、　　４．１０−４
．６５　（２Ｈ，ｍ）。
５．２５　　（２Ｂ、ブロード　ｓ）、　　７．２０−
７．７５　　（４Ｈ，ｍ）。
８．１５−８．５５　（４）！、ｍ） （以下凍１：ｌ） 製造例３３ １）（２Ｓ、４Ｒ）−４−第三級ブチルジメチルシリル
オキシ−２−（１−メチル−ＩＨ−テトラゾール−５−
イル）チオメチル−１−（４−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル）ピロリジン（１，６７ｇ）のメタノール（３
０ｍ党）溶液に濃塩酸（０，８２ｍｕ）を常温で加える
。同温で１時間攪拌後、反応混合物を減圧濃縮する。生
成する残渣を酢酸エチル（８０ｍＱ　）に溶解する。溶
液を次階水素ナトリウム飽和水溶液および飽和食塩水で
順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮
して、（２Ｓ、４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（１−メ
チル−ＩＨ−テトラゾール−５−イル）チオメチル−１
−（４−二トロペンジルオキシカルボニル）ピロリジン
（１，２５ｇ）を得る。
ＩＲ（ニー））　　！　　１７１０−１６８０．　１６
１０．　１５２５．　１３５０　　ｃｍ−’ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣ１３，ｌ；　）　’　２．１０−２．３５　（３Ｂ
９ｍ）、３．５０−３．９０　（４Ｈ，ｍ）、　３．９
３　（３Ｈ，ｓ）、　４．３０−４．７０（２Ｈ，ｍ）
、　５．２１　（２Ｈ，ｓ）、　７．５６　（２Ｈ，ｄ
、Ｊ＝８Ｈｚ）。
８．２２　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ） Ｍａｓｓ　：　３９４　（Ｍ”） ２〉製造例３３−１）と実質的に同様にして、（２Ｓ。
４Ｒ）−４−第三級ブチルジメチルシリルオキシ−１−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−（１，
３，４−チアジアゾール−２−イルチオメチル）ピロリ
ジン（２，４０ｇ）を濃塩酸と反応させて、（２Ｓ、４
Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−（４−ニトロベンジルオキ
シカルボニル）−２−（１，３，４−チアジアゾール−
２−イルチオメチル）ピロリジン（１，７６ｇ）を得る
。
ＩＲに−ト）　　：　　１７１０．　１６９０．　１６
１０．　１５２０゜１３５０　ａｍ−１ ＮＭＲ（ＣＤＣＬｓ、δ）　’　２．０６−２．３４　
（３Ｈ，ｍ）、　３．５０−３．９０　（４Ｈ，ｍ）、
　４．３３−４．７３　（２）１．ｍ）、　５．２２（
２Ｈ，ｓ）、　　７．５３　　（２Ｈ，ブロード　ｄＪ
＝８Ｈｚ＞、　　８．２０２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、　
９．８６　（ＩＨ，ｓ）Ｍａｓｓ　：　３９６　（Ｍ”
） ３〉製造例３３−１）と実質的に同様にして、（２Ｓ。
４Ｒ）−４−第三級ブチルジメチルシリルオキシ−２−
［：１−（２−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）エチル）−
ＩＨ−テトラゾール−５−イルコチオメチル−１−（４
−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン（２，
５４ｇ）を濃塩酸と反応許せて、（２Ｓ、４Ｒ）−２−
［１−（２−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）エチル）−Ｉ
Ｈ−テトラゾール−５−イルコチオメチル−４−ヒドロ
キシ−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピ
ロリジン（１，８３ｇ）を得る。
ＩＲ（ニー））　　　；　　１７０５．　　１６１０．
　　１５２５．　　１４０５゜１３５０　ｃｍ−１ ＮＭＲ（ＣＤＣＬｓ、ｌ；　）　’　２．０２−２．２
５　（ＩＨｌｍ）、２．２６（６Ｈ，ｓ＞、　２．６３
−３．０１　（２Ｈ，ｍ）、　３．５３−３．９５（４
Ｈ，ｍ）、　４．１８−４．６７　（４Ｈ，ｍ）、　５
．２５　（２Ｈ，ｓ＞。
７．５８　　（２Ｈ，ブロード　ｄＪ＝８Ｈｚ）、　　
８．６３　　（２Ｈ，ｄ。
Ｊ＝ｓｕｚ） Ｍａｓｓ　：　４５１　（Ｍ”） ４〉製造例３３−１）と実質的に同様にして、（２Ｓ。
４Ｒ）−４−第三級ブチルジメチルシリルオキシ−１−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−（ピリ
ジン−４−イルチオメチル）ピロリジン（２，５７ｇ）
を濃塩酸と反応させて、（２Ｓ、４Ｒ）−４−ヒドロキ
シ−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２
−（ピリジン−４−イルチオメチル）ピロリジン（１，
９８ｇ）を得る。
ＩＲに−ト）　　　：　　１７００−１６８５．　　１
６１０．　　１５９０．　　１５２５゜１３５０　ｃｍ
−’ ＮＭＲ（ＣＤＣＬｓ、δ）　：　２．７０−３．２０　
（３Ｈ，ｍ）、　３．３５−３．８５　（３Ｈ，ｍ）、
　４．１５−４．６０　（２Ｈ，ｍ）、　５．２１　　
’（２）１．ｓ）、　７．１５−７．４０　（２１（、
ｍ）、　７．４８　（２Ｈ，ｄ。
Ｊ＝８Ｈｚ）、　８．１８　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ＞
、　８．２０−８．４５（２Ｌｍ＞ Ｍａｓｓ　！　３８９　（Ｍ”）、　２６５　（Ｍ”−
１２４＞鼠産輿と １）（２Ｓ、４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（１−メチ
ル−ＩＨ−テトラゾール−５−イル）チオｙｒチル−１
−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン
（１，２３ｇ）とトリフェニルホスフィン（１，２３ｇ
）のテトラヒドロフラン（２５ｍｍ　）溶液にアゾジカ
ルボン酸ジエチル（０，７４ｍｍ　）のテトラヒドロフ
ラン（２ｍＡ）溶液を水冷下漬下する。
同温で３０分間攪拌後、溶液にＳ−チオ安息香酸（０，
５５ｍｍ　）を水冷下で加える。混合物を同温で２時間
攪拌する。反応混合物を減圧濃縮して残渣を得る。残渣
を酢酸エチル（ｘｏｏｍｉ　）に溶解し、溶液を次階水
素ナトリウム飽和水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し
、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮する。生成
する残渣をシリカゲル（１００ｇ）を使用するクロマト
グラフィーに付し、ジクロロメタンとアセトンの混合物
（容量比１９：１）で溶出する。所望の化合物を含む両
分を集め、減圧濃縮して、（２Ｓ、４Ｓ）−４−ベンゾ
イルチオ−２−（１−メチル−ＩＨ−テトラゾール−５
−イル）チオメチル−１−（４−ニトロベンジルオキシ
カルボニル）ピロリジン（１，６１ｇ）を得る。
ＩＲ（ニー））　　：　　１７１０−１７００．　　１
６６５．　１６１０．　１５２５゜１３５０、１２１０
　ｃｍ’ ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｓ、８　）　’　３．９２　（３Ｈ１
ｓ）、５．９２　（２Ｈ１ｓ）７．４１−７．７５　（
５Ｈ，ｍ）、　７．８３−８．０８　（２８，ｍ）。
８．２５　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ） ２）製造例３４−１）と実質的に同様にして、（２Ｓ。
４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−（４−ニトロベンジルオ
キシカルボニル）−２＝（１，３，４−チアジアゾール
−２−イルチオメチル）ピロリジン（１，７７ｇ）をト
リフェニルホスフィン（１，７６ｇ　＞、アゾジカルボ
ン酸ジエチル（１，０５１ｍ　）およびＳ−チオ安息香
酸（０，７９ｍＱ　）と順次反応させて、（２Ｓ、４Ｓ
）−４−ベンゾイルチオ−１−（４−ニトロベンジルオ
キシカルボニル）−２−（１，３゜４−チアジアゾール
−２−イルチオメチル）ピロリジン（２，７３ｇ）を得
る。
ＩＲに−ト）　　：　　１７１０−１６６０．　１６１
０．　１５３０−１５２０゜１３５０　ａｍ−１ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．８）　７３．８０−４．０６　（
２Ｈ，ｍ＞、　５．２７（２Ｈ，ｓ）、　７．３７−７
．７３　（５）１．ｍ）、　７．８２−８．０５（２Ｈ
，ｍ）、　８．２４　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８）１ｚ）、　
９．０１　（１１，５）３）製造例３４−１＞と実質的
に同様にして、（２Ｓ。
４Ｒ）−２−［１−（２−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）
エチル）−ＩＨ−テトラゾール−５−イルコチオメチル
−４−ヒドロキシ−１−（４−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル）ピロリジン（１，８２ｇ）をトリフェニルホ
スフィン（１，５９ｇ）、アゾジカルボン酸ジエチル（
０，９５ｍ１ｌ　）およびＳ−チオ安息香酸（０，９８
１１１１１）と順次反応跡せて、（２Ｓ。
４Ｓ）−４−ベンゾイルチオ−２−［１−（２−（Ｎ、
Ｎ−ジメチルアミノ）エチル）−ＩＨ−テトラゾール−
５−イルコチオメチル−１−（４−ニトロベンジルオキ
シカルボニル）ピロリジン（２，６８ｇ）を得る。
ＩＲ（ニー））　　：　　１７１０．　１６７０−１６
６０．　１６１０．　１５２５゜１４０５、１３５０　
ａｍ−１ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３−１；　）　＝２−２２　（３Ｈ９
ｓ　）、２．６６−２−　Ｇ１６（２Ｈ，ｍ）、　４．
１５−４．５０　（４Ｈ，ｍ）、　５．２６　（２）１
．ｓ）。
８．２５　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ） ４）製造例３４−１）と実質的に同様にして、（２Ｓ。
４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−（４−ニトロベンジルオ
キシカルボニル）−２−（ピリジン−４−イルチオメチ
ル）ピロリジン（１，９７ｇ）をトリフェニルホスフィ
ン（１，９９ｇ　）　、アゾジカルボン酸ジエチル（１
，１９＋１１Ｑ　）およびＳ−チオ安息香酸（０，ｓｅ
ｍａ　）と順次反応させて、（２Ｓ、４Ｓ）−４−ベン
ゾイルチオ−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）−２−（ピリジン−４−イルチオメチル）ピロリジ
ン（３，５６ｇ）を得る。
ＩＲ（スジ９−ル）　　：　　１７１０．　１６７０．
　１５８５．　１５２５゜１３５０　ａｍ’ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．δ）　：　２．４０−２．７０　
（２Ｈ，ｍ）、　４．１０−４．４５　＜２Ｈ，＋ｎ）
、　　５．２５　（２Ｈ，ｓ）、　　８．１５−８．６
０（４Ｈ，ｍ） 製１１針 １）（２３，４Ｓ）−４−ベンゾイルチオ−２−（１−
メチル−ＩＨ−テトラゾール−５−イル）チオメチル−
１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジ
ン（１，６０ｇ）のメタノール（３０ｍ１１　）溶液に
２８％ナトリウムメトキシド−メタノール溶液（０，７
８ｍＱ　）を水冷下に加える。同温で３０分間攪拌後、
この溶液に氷酢酸（１戚）を加える。混合物を減圧濃縮
して残渣を得る。残渣を酢酸エチル（１００１１１１１
）に溶解する。溶液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥後、減圧濃縮する。生成する残渣をシ
リカゲル（１００ｇ）を使用するクロマトグラフィーに
付し、ジクロロメタンとアセトンの混合物（容量比２０
：１）で溶出する。所望の化合物を含む画分を集め、減
圧濃縮して、（２Ｓ、４Ｓ）−４−メルカプト−２−（
１−メチル−ＩＨ−テトラゾール−５−イル）チオメチ
ル−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル ｍｐ　＋　１４４（４５℃ ＩＲ　　（ニー））　　：　　１７１０−１６’９０，
　　　１６１０．　　１５２０．　　１３５０　　ｃｍ
−ＩＮＭＲ　（ＣＤＣｌ２，δ）　：　１．６３−１．
９３　（２Ｈ．ｍ）、　１．９８−２、２５　（ＩＨ．
ｍ）、　２．５２−３．０３　（ＬＨ．ｒｎ）、　３．
１２−３、５３　（２Ｈ，ｍ＞、　３．６５−３．９５
　（１１，ｒｎ）、　３．９２（３Ｂ，ｓ）、　４．０
２−４、５４　（２Ｈ，ｍ）、　５．２２　（２Ｈ．ｓ
）。
７、５６　　（２Ｈ．　　ブロード　ｄ．Ｊ＝８Ｈｚ＞
、　　８．２１　　（２Ｈ，ｄ。
Ｊ＝８Ｈｚ） Ｍａｓｓ　：　４１０　（Ｍ　）、　３７７　（Ｍ　−
３３）２〉製造例３５−１）と実質的に同様にして、（
２Ｓ。
４３）−４−ベンゾイルチオ−１−（４−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル）−２−（１，３，４−チアジアゾ
ール−２−イルチオメチル）ピロリジン（２，７１ｇ）
をナトリウムメトキシドと反応させて、（２Ｓ、４Ｓ）
−４−メルカプト−ｔ−（４−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル）−２−（１゜３．４−チアジアゾール−２−
イルチオメチル）ピロリジン（１，７４ｇ）を得る。
ｍｐ　ｉ　８１−８２℃ ＩＲ（ヌジｐ−ル）　　：　　１７００．　１６０５．
　１５３５　　（ｓｈ）。
１５２０、１４０５．１３４０　ｃｍ−’ＮＭＲ（ＣＤ
ＣＩｓ、δ）　：　１．７１−１．９０　（ＬＨ，ｍ）
、　１．９０−２．２３　（２Ｈ，ｍ＞、　２．４３−
２．９６　（１）１．ｍ＞、　３．０３−３．６０　（
２１（、ｍ＞、　３．７０−４．０３　（２Ｈ，ｍ）、
　５．２５（２Ｂ、ｓ）、　　７．６０　　（２Ｂ　　
ブロード　ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ＞、　　８．２３（２Ｈ，ｄ
、Ｊ＝８Ｈｚ）、　９．０３　（ＩＨ，ｓ）Ｍａｓｓ　
：　３７９　（Ｍ　−３４）３〉製造例３５−１）と実
質的に同様にして、（２Ｓ。
４８）−４−ベンゾイルチオ−２−［１−（２−（Ｎ、
Ｎ−ジメチルアミノ）エチル）−ＩＨ−テトラゾール−
５−イルコチオメチル−１−（４−ニトロベンジルオキ
シカルボニル）ピロリジン（２，６６ｇ）をナトリウム
メトキシドと反応させて、（２Ｓ、４Ｓ）−２−［１−
（２−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）エチル）−ＩＨ−テ
トラゾール−５−イルコチオメチル−４−メルカプト−
１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジ
ン（１，１３ｇ）を得る。
ＩＲ（エート）　　　：　　１７１０−１７００．　　
１６１０．　　１５２５．　．１４０５゜１３５０　ｃ
ｍ−’ ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ、δ）　：　２．２８　（６Ｈ，ｓ
）、　５．２５　（２Ｈ，ｓ）。
８．２４　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８）１ｚ）Ｍａｓｓ　：　
４６７　（Ｍ”−１） ４）製造例３５−１）と実質的に同様にして、（２Ｓ。
４Ｓ）−４−ベンゾイルチオ−１−（４−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル）−２−（ピリジン−４−イルチオ
メチル）ピロリジン（３，５４ｇ）をナトリウムメトキ
シドと反応させて、（２８，４Ｓ）−４−メルカプト−
１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−（
ピリジン−４−イルチオメチル）ピロリジン（２，４０
ｇ）を得る。
ＩＲ（スジ９−ル）　　：　　１６９０．　１５ｇ０．
　１５２５．　１３５０　　ａｍ−’ＮＭＲ（ＣＤＣＩ
ｓ、δ）　：　１．６５−２．２０　（２Ｈ，ｒｎ）、
　２．４０−２．９０　（１）１．ｍ）、　　３．０５
−３．５０　（２Ｈ，ｍ＞、　　３．５０−３．６５　
（ＩＨ，ｍ＞、　　３．８０−４．４０　（３Ｈ，ｍ）
、　　５．２５（２Ｈ，ｓ）、　　８．２０　（２Ｈ，
ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、　　８．３６　（２Ｈ。
ブロード　ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ） Ｍａｓｓ　：　４０５　（Ｍ”）、　２８１　（Ｍ”−
１２４）製ｍ競 （２Ｓ、４Ｒ）−２−（カルボキシメチルオキシメチル （４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン（
２．４ｇ）のテトラヒドロフラン（　５ＱｍＱ　）溶液
にトリエチルアミン（　１．６ｍＱ　）を加える。クロ
ロギ酸イソブチル（１．１ｍｉ）を混合物に窒素存在化
−５〜−１０°Ｃで滴下し、同温で３０分間攪拌する。
不溶物を濾去し、濾液を水素化ホウ素ナトリウム（０．
７０ｇ）（７）水（　２０ｍＱ　）溶液に０℃で加える
。同温で２時間攪拌後、酢酸（３戚）をこれに加える。
反応混合物を濃縮し、酢酸エチルで希釈し、順次水、次
階水素ナトリウム飽和水溶液および食塩水で洗浄する。
有機層を乾燥後減圧濃縮し、得られるシロップ状物をシ
リカゲルを使用するカラムクロマトグラフィーに付し、
ジクロロメタンとアセトンの混合物（４：１）で溶出し
て、（２Ｓ、４Ｒ）−２−（２−ヒドロキシエチルオキ
シメチル）−４−メタンスルホニルオキシ−１−（４−
ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン（２．１
ｇ）を得る。
１Ｒ　（ＣＨ２Ｃ１２）　’　３４６０．　１６８０−
１７２０．　１６０５　ｃｍＮＭＲ　（ＣＤＣＩｓ，８
　）　’　２．１−２．　５　（２１（、ｍ）　、３．
０２　（　３Ｈ。
ｓ）、　３．４−４．０　（８Ｈ．ｍ＞、　４．１−４
．４　（ＬＨ．ｍ＞、　５．２−５．５　（３）１．ｍ
＞、　７．５３　（２Ｈ．ｄ．Ｊ＝８．５Ｈｚ）、　８
．２７（２１，ｄ．Ｊ＝８．５）１ｚ） １潅輿工 製造例３０−１）と実質的に同様にして、（２Ｓ。
４Ｒ）−２−（２−ヒドロキシエチルオキシメチル）−
４−メタンスルホニルオキシ−１−（４−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル）ピロリジン（２．１ｇ）をＳ−チ
オ酢酸（　０．　５４１１Ｑ）および水素化ナトリウム
（油中６２．８％）（０．２９ｇ）と反応させて、（２
Ｓ、４Ｓ）−４−アセチルチオ−２−（２−ヒドロキシ
エチルオキシメチル）−１−（４−ニトロベンジルオキ
シカルボニル）ピロリジン（１，８ｇ）を得る。
ＩＲ（ニー））　　　：　　３３５０−３４５０．　　
１６７０−１７２０゜１６０５　ｃｍ−１ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．δ）　：　１．８−２．７　（２
Ｈ，ｍ）、　２．３３　（３１゜ｓ）、　３．２８　（
ＬＨ，ｍ）、　３．５−４．４　（９Ｈ，ｍ）、　５．
２７（２８，Ｓ）、　７．５４　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９）
１２）、　８．２９　（２Ｈ，ｄ。
Ｊ＝９Ｈｚ） １激輿聾 （２Ｓ、４Ｓ）−４−アセチルチオ−２−（２−ヒドロ
キシエチルオキシメチル）−１−（４−ニトロベンジル
オキシカルボニル）ピロリジン（１，１ｇ）のアセトニ
トリル（２０１ｆｉ１１　）溶液にイソシアン酸クロロ
スルホニル（０，３２１１１１１）を０〜５℃で加え、
混合物を２０〜２５℃で１時間攪拌する。水（３絨）を
同温でこの溶液に加え、混合物を２０時間攪拌する。溶
媒を留去し、残渣を酢酸エチルに溶解し、水、炭酸水素
ナトリウム飽和水溶液および食塩水で順次洗浄する。有
機層を乾燥後濃縮して、（２Ｓ、４Ｓ）−４−アセチル
チオ−２−（２−カルバモイルオキシエチルオキシメチ
ル）−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピ
ロリジン（１，１９ｇ）を得る。
ＩＲ（ニー））　　　：　　３４５０．　　３３５０．
　　１６８０−１７３０゜１６０５　ａｍ−’ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．８）　：　２．３２　（３Ｈ，ｓ
）、　２．２−２．８　（２Ｈ。
ｍ）、　３．０−３．４　（ＩＨ，ｍ）、　３．５−３
．８　（４Ｈ，ｍ）、　３．８−４．３　（５Ｈ，ｍ）
、　４．５−５．０　（２Ｈ，ｍ＞、　５．２２　（２
Ｈ。
ｓ）、　７．５６　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、　８．
２９　（２Ｈ，ｄ。
Ｊ＝９Ｈｚ） １遣孤聾二Ｕ 製造例３ｌ−１）と実質的に同様にして、（２Ｓ。
４Ｓ）−４−アセチルチオ−２−（２−ヒドロキシエチ
ルオキシメチル）−１−（４−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル）ピロリジン（６４０ｍｇ）を２８％ナトリウ
ムメトキシド−メタノール溶液（０，５戚）と反応させ
て、（２Ｓ、４Ｓ）−２−（２−ヒドロキシエチルオキ
シメチル）−４−メルカプト−１−（４−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル）ピロリジン（５２０ＩＩＩｇ）を
得る。
ＸＲに−ト）　　：　　３４００．　１６８５−１７１
０．　１６０５　　ａｍ−’ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．δ）
　＋　３．１−３．４　（ＩＨ，ｍ）、　３．４−３．
８（６Ｈ，ｍ）、　３．９−４．３　（３Ｈ，ｍ）、　
５．２１　（ＬＨ，ｍ）。
７．５２　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ＞、　８．２９　（
２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）鼠童１１虹幻 製造例３ｌ−１）と実質的に同様にして、（２Ｓ。
４３）−４−アセチルチオ−２−（２−カルバモイルオ
キシエチルオキシメチル）−１−（４−ニトロベンジル
オキシカルボニル）ピロリジン（１，１９ｇ　）と２８
％ナトリウムメトキシド−メタノール溶液（０，８３ｍ
Ｅ！　）を反応許せて、（２８，４！５）−２−（２−
カルバモイルオキシエチルオキシメチル ベンジルオキシカルボニル）ピロリジン（９１０ｍｇ）
を得る。
ＩＲ　　にート）　　　：　３３００−３４００．　　
　１６７０−１７２０．　　　１６００　　ａｍ−’Ｎ
ＭＲ　　（ＣＤＣ１３，Ｓ　　）　　’　　３．０−３
．４　　（２Ｈ，ｍ）　、　３．５−３．８（４１（、
ｍ）、　３．９−４．３　（４Ｈ，ｍ）、　５．２２　
（２Ｈ．ｓ）。
７、５３　（２Ｈ，ｄ．Ｊ＝９Ｈｚ）、　　８．２９　
（２Ｈ．ｄ．Ｊ＝９Ｈｚ）製１目」す （２Ｓ．４Ｒ）−２−アセチルチオメチル−４−第三級
ブチルジメチルシリルオキシ−１−（４−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル）ピロリジン（１ｇ）のメタノール
（　１０１１１１１　）溶液に２８％ナトリウムメトキ
シド−メタノール溶液（０．　４５１１９　）を水冷攪
拌下に加え、混合物を同温で１０分間攪拌する。
反応混合物にエビクロロヒドリン（０、２２１１１１１
　）を滴下し、次いで混合物を常温で２時間攪拌する。
反応混合物を減圧濃縮する。生成する残渣を酢酸エチル
（　４０ｍＭ　）に溶解し、溶液を飽和食塩水で洗浄し
、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮する．生成
する残渣をシリカゲル（５０ｇ）を使用するカラムクロ
マトグライーに付し、ｎ−ヘキサンと酢酸エチルの混合
物（容量比２；１）で溶出する。所望の化合物を含む両
分を集め、減圧濃縮して、（２Ｓ．４Ｒ）−４−第三級
ブチルジメチルシリルオキシ−２−［（２．３−エポキ
シプロビル）チオメチル］−１−（４−二トロベンジル
才キシカルボニル）ピロリジン（０，６１ｇ）を得る。
ＩＲに−ト）　　　：　　１７１０．　　１６１０．　
　１５２５．　　１３５０゜１２６０ｃＩＩｌ−１ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．８　）　’　０．０６　（６Ｈ，
ｓ）、　０．８６　（９Ｈ，ｓ）。
１．９０−２．２０　（２Ｈ，ｍ）、　２．４５−３．
３０　（７Ｈ，ｍ）。
３．４５−３．６５　（２Ｈ，ｍ）、　４．１０−４．
６０　（２Ｈ，ｍ＞。
５．２７　（２Ｈ，ｓ）、　７．５５　（２Ｈ，ｄ、Ｊ
＝９Ｈｚ）、　８．３７（２１，ｄ、、ｃ９Ｈｚ） １産輿Ｕ （２Ｓ、４Ｒ）−４−第三級ブチルジメチルシリルオキ
シ−２−［１，ａ−エポキシプロピル）チオメチル］−
１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジ
ン（２，５９ｇ）、アジ化ナトリウム（０，５２ｇ）お
よび塩化アンモニウム（０，４３ｇ）のＮ、Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド（２６１１１ｍ　）溶液を８０〜９０°
Ｃで２時間攪拌する。反応混合物を氷水（１ｏｏｍｕ　
）中に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出する。抽出物を飽和
食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧
濃縮する。生成する残渣をシリカゲル（１００ｇ）を使
用するクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサンと酢憩
エチルの混合物（容量比３：１）で溶出する。所望の化
合物を含む両分を集め、減圧濃縮して、（２３゜４Ｒ）
−２−［（３−アジド−２−ヒドロキシプロピル）チオ
メチルツー第三級ブチルジメチルシリルオキシキシ−１
−（４−二トロペンジルオキシ力Ｊレボニル）ピロリジ
ン（１，９５ｇ）を得る。
ＩＲ（ニー））　　　：　　２１１０．　　１７４０．
　　１７１０−１７００．　　１６８０−１６６５、１
６１０．１５２５．１３５０゜１２５５　ａｍ−１ １激輿Ｂ （２８，４Ｒ）−２−［（３−アジド−２−ヒドロキシ
プロピル）チオメチル］−４−第三級プチルジメチルシ
リルオキシ−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）ピロリジン（１，９４ｇ）のピリジン（ａｍｉ）溶
液にトリフェニルホスフィン（１，５５ｇ）を加え、混
合物を常温で１時間攪拌する。反応混合物に濃アンモニ
ア（０，５１ｄ　’）を加え、混合物を一夜常温で放置
する。反応混合物を減圧濃縮する。生成する残渣を酢酸
エチル（４ｏｍＱ）に溶解し、溶液を飽和食塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して、（２Ｓ
、４　Ｒ）−２−［（３−アミノ−２−ヒドロキシプロ
ピル）チオメチル］−４−第三級ブチルジメチルシリル
オキシ−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）
ピロリジンを得る。上記で得られる化合物を含む残渣を
酢酸エチルと水の混液（容量比３　：　１　’）　（４
ＱｍＱ）に溶解する。溶液に塩化４−ニトロベンジルオ
キシカルボニル（０，８７ｇ）のテトラヒドロフラン（
３ｒｎＱ）溶液を２〜５℃で攪拌下、ＩＮ水酸化ナトリ
ウムでｐＨ９〜１０の間に保ちながら滴下する。混合物
を同温で１時間攪拌する。有機層を分取し、飽和食塩水
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮する。
生成する残渣をシリカゲル（１００ｇ）を使用するクロ
マトグラフィーに付し、ジクロロメタンとアセトンの混
合物（容量比９：１）で溶出する。所望の化合物を含む
画分を集め、減圧濃縮して、（２Ｓ、４Ｒ）−２−（３
−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）アミノ−２
−ヒドロキシプロピル）チオメチルー４−第三級ブチル
ジメチルシリルオキシ−１−（４−ニトロベンジルオキ
シカルボニル）ピロリジン（２．２５ｇ）を得る。
ＩＲ　　（ニー））　　：　　１７１０−１７００．　
　１６１０．　　１５２５．　　１３５０。
１２６０　ａｍ−１ ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ２，δ）　：　０．０６　（６Ｈ，
ｓ）、　０．８６　（９）１．ｓ）。
１、９０−２．２０　（２Ｈ．ｍ）、　５．１５−５．
３０　（４Ｈ．ｍ）。
７、５２　（４）１．ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、　８．２５　
（４Ｈ．ｄ．Ｊ＝８Ｈｚ）１産血郵 （２Ｓ，４Ｒ）−２−［３−（４−ニトロベンジルオキ
シカルボニル）アミノ−２−ヒドロキシプロピルコチオ
メチル−４−第三級ブチルジメチルシリルオキシ−１−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン（
２．２４ｇ）のジクロロメタン（　４０ｍｕ　）溶液に
ピリジン（０．　５２１１１１１　）と塩化アセチル（
　０．　４６ｆｆｌｌ！　）を水冷攪拌下で加える。混
合物を同温で１時間攪拌する。反応混合物を水、次階水
素ナトリウム飽和水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し
、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して（２Ｓ
．４Ｒ）−２−［２−アセトキシー３−（４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル）アミノプロピルコチオメチル
−４−第三級プチルジメチルシリルオキシ−１−（４−
二トロベンジルオキシ力ルボニル）ピロリジン（２，３
７ｇ）を得る。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．δ）　：　０．０６　（６Ｈ，ｓ
）、　０．８３　（９Ｈ，ｓ）。
２．０６　（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ）、　５．１５−５
．３０　（４）１．ｍ）。
８．２２　（４Ｌｄ、Ｊ＝８Ｈｚ） １履孤μ 製造例９と実質的に同様にして、（２Ｓ、　４Ｒ）−２
−［２−アセトキシ−３−（４−ニトロベンジルオキシ
カルボニル オメチルー４−第三級ブチルジメチルシリルオキジ−１
−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン
（２．３６ｇ）を濃塩酸（０．５４絨）と反応させて、
（２Ｓ．４Ｒ）−２−［２−アセトキシ−３−（４−ニ
トロベンジルオキシカルボニル）アミノプロピルコチオ
メチル−４−ヒドロキシ−１−（４−−−トロベンジル
オキシ力ルホニル）ピロリジン（１．９４ｇ）を得る。
ＮＭＲ　（ＣＤＣ１ａ，ｌ；　）　’　２．０６　（３
Ｈ．ｓ）、５．ｔｓ−ｓ．　３５（４１（、ｍ）、　７
．４０−７．６０　（４Ｈ．ｍ）、　８．２１　（４Ｈ
，ｄ。
Ｊ＝８Ｈｚ） 製ＪＪＬ峠 製造例４と実質的に同様にして、（２　Ｓ．４　Ｒ）−
２−［２−アセトキシ−３−（４−ニトロベンジルオキ
シカルボニル）アミノプロピルコチオメチル−４−ヒド
ロキシ−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）
ピロリジン（ｔ．９４ｇ）をトリフェニルホスフィン（
１．１０ｇ）およびアゾジカルボン酸ジエチル（　０．
　６６１１１Ｑ　”）と順次反応させて、（２Ｓ．４Ｓ
）−２−［２−アセトキシ−３−（４−ニトロベンジル
オキシカルボニル）アミノプロピルコチオメチル−４−
ベンゾイルチオ−１−（４−ニトロベンジルオキシカル
ボニル）ピロリジン（１．５１ｇ）を得る。
ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ２，δ）　：　２．０６　（３Ｈ．
ｓ）、　４．９０−５．２０（２Ｈ．ｍ）、　５．２０
−５．４０　（４Ｈ．ｍ）、　７．４０−７．７０（７
Ｈ．ｍ）、　７．９７　（２）１．ｄｄ．Ｊ＝７Ｈｚ．
　Ｊ＝＝２Ｈｚ＞、　８．２６（４Ｈ．ｄ．Ｊ＝８Ｈｚ
） 製造例４６ 製造例７−１）と実質的に同様にして、（２Ｓ，４Ｓ）
−２−［２−アセトキシ−３−（４−ニトロベンジルオ
キシカルボニル）アミノプロピルコチオメチル−４−ベ
ンゾイルチオ−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル）ピロリジン（１．５０ｇ）を２８％ナトリウムメ
トキシド−メタノール溶液（　０．　ｇｌｍｕ　）と反
応許せて、（２Ｓ．４Ｓ）−２−［２−ヒドロキシ−３
−（　４−ニトロベンジルオキシカルボニル）アミノプ
ロピルコチオメチル−４−メルカプト−１−（４−ニト
ロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン（０．４９ｇ
）を得る。
ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ２，δ）　ｉ　１．５０−２．０５
　（３Ｈ，ｍ）、　２．４０−３、６０　（９Ｈ，ｍ）
、　３．７０−４．２５　（３Ｈ．ｍ）、　５．２２（
４１（、ｓ）、　５．２５−５．４５　（ＩＨ，ｍ）、
　７．５３　（４Ｌｄ。
Ｊ＝８Ｈｚ）、　８．２５　（４Ｈ，ｄ．Ｊ＝８Ｈｚ）
１菫■ｖ （２Ｓ．４Ｒ）−２−アミノメチル−４−第三級ブチル
ジメチルシリルオキシ−１−（４−ニトロベンジルオキ
シカルボニル ｇ）溶液に順次トリエチルアミン（０．　８２１ｎｕ　
）および塩化メタンスルホニル（０．　４２１１１１１
　）を水冷攪拌下に加え、混合物を同温で１時間攪拌す
る。反応混合物を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥後、減圧濃縮して、（２Ｓ．４Ｒ）−２−
メタンスルホニルアミノメチル−４−第三級ブチルジメ
チルシリルオキジ−１−（４−二トロペンジルオキシカ
ルボニル）ピロリジン（２．１５ｇ）を得る。
ＩＲ　　（ニー））　　：　　１７０５，　　　１６９
０．　　１６１０．　　１５３０。
１３５０　ａｍ’ ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ２，ε）　：　０．０ｇ　（６Ｈ，
ｓ）、　０．８６　（９Ｈ，ｓ）。
１、８０−２．２０　（２Ｈ．ｍ）、　２．９４　（３
Ｈ．ｓ）、　４．００−４、５５　（２Ｈ，ｍ）、　５
．２３−５．４６　（２Ｈ，ｍ＞、　７．５５（２Ｈ．
ｍ＞、　８．２６　（ＩＨ．ｄ．Ｊ＝９Ｈｚ＞１遣輿郵 製造例９と実質的に同様して、（　２　Ｓ．４　Ｒ　）
−４−第三級ブチルジメチルシリルオキシ−２−メタン
スルホニルアミノメチル−１−（４−ニトロベンジルオ
キシカルボニル ｇ）を濃塩酸（０，７３ｍ１１　）と反応させて、（２
ｓ。
４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メタンスルホニルアミノ
メチル−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）
ピロリジン（１，５７ｇ）を得る。
ＩＲ（ニー））　　　：　　１７６０−１７５０．　　
１７１０−１６９０．　　１６４０゜１６０５、１５１
５　ｃｍ’ １監孤遁 製造例２５−１）と実質的に同様にして、（２ｓ。
４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メタンスルホニルアミノ
メチル−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）
ピロリジン（１，６２ｇ）を塩化メタンスルホニル（０
，３７絨）と反応させて、（２Ｓ、４Ｒ）−２−メタン
スルホニルアミンメチル−４−メタンスルホニルオキシ
−１−（４−二トロペンジルオキシ力ルボニル）ピロリ
ジン（１，６３ｇ）を得る。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．ε）　：　２．００−２．７０　
（２Ｈ，ｍ＞、　２．９２（３Ｈ，ｓ）、　３．０３　
（３Ｈ，ｓ）、　５．２５　（２Ｂ、ｓ）、　７．５５
（２）１．ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、　８．２５　（２Ｈ，ｄ
、Ｊ＝８Ｈｚ）ＥＩ　ＭＳ　：　２７７　（Ｍ”−１７
４）製造例５０ 水素化ホウ素ナトリウム（０，５ｇ）のテトラヒドロフ
ラン（３０１１９）中懸濁液に三フッ化ホウ素・エーテ
ル付加物（５，８１１１１）を水冷下漬下する。３０分
後、（２Ｓ、４Ｒ）−２−（カルバモイルメチルオキシ
メチル）−４−メタンスルホニルオキシ−１−（４−ニ
トロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン（２，４０
ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｎ＋Ｑ　）溶液を混合
物に水冷下に加え、混合物を同温で２時間、常温で１８
時間攪拌する。混合物を減圧濃縮して残渣を得る。残渣
を濃塩酸（４＋１１Ｑ、）とメタノール（４０＋１１１
１　）の混合物中、常温で１６時間攪拌し、減圧濃縮し
てシロップ状物を得る。シロップ状物のテトラヒドロフ
ラン（３ＱｍＱ　）溶液にトリエチルアミン（１，２１
１１１１）と塩化メタンスルホニル（０，５＋１Ｑ　）
を順次水冷下に加える。１時間攪拌後、反応混合物を酢
酸エチル（１５０ｍ１ｌ　）と水（１００ｍＱ）の混合
物中に注ぐ。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧
濃縮してシロップ状物を得る。シロップ状物をシリカゲ
ル（３０ｇ）を使用するカラムク１６フー ロマトグラフイーに付し、メタノールとクロロホルムの
混合物（容量比３：９７）で溶出して（２Ｓ、４Ｒ）−
２−［２−（メタンスルホニルアミノ）エチルオキシメ
チルツー４−メタンスルホニルオキシ−１−（４−ニト
ロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン（１，３０ｇ
）を得る。
ＩＲ（ニー））　　：　　１７０５−１６８５．　　１
６０５　　ａｍ−１ＨＭＲ（ＣＤＣｌ２．ε）　：　２
．９６　（３）１．ｓ）、　３．０３　（３Ｈ，ｓ）。
５．２３　　（２Ｈ，ｓ）、　　７．４８　　（２Ｈ，
ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、　　８．１８（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝
８．５）１ｚ）。
１童」匝ヒＵ 製造例３Ｏ−１）と実質的に同様にして、（２Ｓ。
４Ｒ）−２−メタンスルホニルアミンメチル−４−メタ
ンスルホニルオキシ−１−（４−ニトロベンジルオキシ
カルボニル）ピロリジン（１，６１ｇ）をＳ−チオ酢酸
カリウム（０，８１ｇ）と反応させて（２Ｓ、４Ｓ）−
４−アセチルチオ−２−メタンスルホニルアミノメチル
−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリ
ジン（１，１６ｇ）を得る。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．８）＝１゜５０−２．２０　（２
Ｈ，ｍ＞、　２．３３（３Ｈ，ｓ）、　　２．９２　（
３）１．ｓ）、　　３．１０−３．６０　（３）１．ｍ
＞。
３．７０−４．２５　（３Ｈ，ｍ）、　　５．２３　（
２Ｈ，ｓ）、　　７．５５（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、
　　８．２２（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）１１」１≧幻 製造例３Ｏ−１）と実質的に同様にして、（２ｓ。
４Ｒ）−２−［２−（メタンスルホニルアミノ）エチル
オキシメチル］−４−メタンスルホニルオキシ−１−（
４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン（１
，２８ｇ）をＳ−チオ酢酸と反応許せて、（２Ｓ、４Ｓ
）−４−アセチルチオ−２−［２−（メタンスルホニル
アミノ）エチルオキシメチル］−１−（４−ニトロベン
ジルオキシカルボニル）ピロリジン（０，８０ｇ）を得
る。
ＩＲ（ニー））　　　：　　１７０５−１６８５．　　
１６０５　　ｃｔｎ−’ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．　ｌ；　
）　：　２．３３　（３Ｈ，ｓ）、　２．９６　（３１
，ｓ）。
５．２０　（２Ｈ，ｓ）、　７．４８　（２Ｈ，ｄ、Ｊ
＝８．５Ｈｚ）、　８．１８（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．５Ｈ
ｚ） （扉・王＃ｆ３） 製Ｊｕ艷銘二口 製造例３１−１＞と実質的に同様にして、（２Ｓ。
４Ｓ）−４−アセチルチオ−２−メタンスルホニルアミ
ノメチル−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル
）ピロリジン（１，１５ｇ）を２８％ナトリウムメトキ
シド−メタノール溶液（０，６１１＋１Ｑ）と反応させ
て、（２Ｓ、４Ｓ）−４−メルカプト−２−メタンスル
ホニルアミンメチル−１−（４−ニトロベンジルオキシ
カルボニル）ピロリジン（０，７２ｇ　）を得る。
ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｓ、８　）　’　１．５０−２．０５
　（２Ｈ，ｍ）　、２−４０−２．８０　（ＬＨ，ｍ）
、　２．９５　（３Ｈ，ｓ）、　３．００−３．７５（
４Ｈ，ｍ）、　３．８０−４．２５　（２Ｈ，ｍ）、　
５．２５　（２Ｈ，ｓ）。
７．５６　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ＞、　８．３０　（
２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）製］υ壌１１ 製造例３１−１＞と実質的に同様にして、（２８゜４９
）−４−アセチルチオ−２−［２−（メタンスルホニル
アミノ）エチルオキシメチル］−１−（４−ニトロベン
ジルオキシカルボニルジン（０．７９ｇ）を２８％ナト
リウムメトキシド−メタノール溶液と反応させて、（２
８．４８）−４−メルカプト−２−［２−（メタンスル
ホニルアミノ）エチルオキシメチル］−１−（４−二ト
ロペンジルオキシカルボニル）ピロリジン（０．５３ｇ
）を得る。
ＩＲ　　（ニー））　　：　　１７０５−１６８５．　
　１６０５　　ｃｍ−’ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ２，δ）　
：　２．９６　（３Ｈ．ｓ）、　５．２１　（２１（、
ｓ）。
７、４８　（２Ｈ．ｄ．Ｊ＝８．５Ｈｚ）、　８．２０
　（２Ｈ．ｄ。
Ｊ＝８．５Ｈｚ） １産孤朋 ジメチルホルムアミド（　１．　５０ｍ１１　）とテト
ラヒドロフラン（　ＩＯＩＩＩＱ　）の混合物にオキシ
塩化リンｃ　１′．　ｓｏｍＱ）を−５〜５℃で滴下し
、混合物を同温で３０分間攪拌する。混合物に（２Ｓ．
４Ｒ）−２−カルボキシメチルオキシメチル−４−ヒド
ロキシ−１−（４−二トロベンジルオキシカルボニル）
ピロリジン（２．３０ｇ）のテトラヒドロフラン（２０
蛙）溶液を一５〜５℃で加え、同温で３０分間攪拌する
。混合物を濃アンモニア水（　３０１１１９　）に攪拌
下０〜１０℃で滴下する。混合物を同温で２時間攪拌す
る。テトラヒドロプランを減圧留去して混合物を得る。
混合物を酢酸エチル（　５０ｍ１１　）で３回抽出する
。酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮
してシロップ状物を得る。シロップ状物をシリカゲル（
２０ｇ）を使用するカラムクロマトグラフィーに付し、
メタノールとクロロホルムの混合物（容量比３　：　９
７）で溶出して、（２Ｓ，４Ｒ）−２−（カルバモイル
メチルオキシメチル）−４−ヒドロキシ−１−（４−ニ
トロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン（１．４３
ｇ）を得る。
ｍｐ　：　１３１−１３３℃ ＩＲ　　（ス九−ル）　　：　　１７０５−１６８５　
　ｃｍ−’ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６．δ）　：　１．
８−２．１　（２Ｈ，ｍ＞、　３．２７（２Ｈ．ｓ）、
　３．２−３．４５　（２Ｈ．ｍ＞、　３．４５−３．
６５（２Ｈ，ｍ）、　３．７７　（２）１，ｓ＞、　３
．８５−４．３５　（２Ｂ，ｍ＞。
４、９０　（２ｔ（、ｄ．Ｊ＝３Ｈｚ）、　５．１９　
（２Ｈ，ｓ）、　７．０８（２Ｈ，ブロード　ｄＪ＝１
５）１ｚ＞、　　７．５７　　（２１，ｄ．Ｊ＝８．５
Ｈｚ）８、１８　（２）１，ｄ．Ｊ＝８．５Ｈｚ）ＥＩ
　ＭＳ　：　２９５　（Ｍ”−５８）、　２７８　（Ｍ
”−７５）、　２６５（Ｍ”−８８） 製ＪＤ１Ｂ 水素化ホウ素ナトリウム（０．３０ｇ）のテトラヒドロ
フラン（　１５ｍ　）中部濁液に三フッ化ホウ素・エー
テル付加物（３．５１ｎＱ）を窒素気流中攪拌下θ〜１
０°Ｃで加える。混合物を同温で３０分間攪拌する。混
合物に（２Ｓ．４Ｒ）−２−（カルバモイルメチルオキ
シメチル）−４−ヒドロキシ−１−（４−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル）ピロリジン（１．４０ｇ）のテト
ラヒドロフラン（３鶴）溶液を０〜１０℃で加える。混
合物を０〜１０℃で３時間、常温で一夜攪拌する。メタ
ノール（　１０ｆｆｌｌｌ　）を反応混合物にＯ〜１０
１Ｃで加え、２時間後、不溶物を濾去し、濾液を減圧濃
縮して残渣を得る。残渣を濃塩酸（　３１ｎＱ）とメタ
ノール（　３０ｆｆｌ１１　）の混合物に溶解し、溶液
を常温で２０時間攪拌する。混合物を減圧濃縮してシロ
ップ状物を得る。シロップ状物の酢酸エチル（　ｓｏｍ
ｎ　）溶液をＩＮ塩酸（３０誠）で３回抽出する。水溶
液を水酸化ナトリウム水溶液でｐＨｌｏに調整し、クロ
ロホルム（　ｓｏｍａ　）で３回抽出する。有機層を硫
酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮してシロップ状物を
得る。シロップ状物をシリカゲル（２０ｇ）を使用るカ
ラムクロマトグラフィーに付し、メタノールとクロロホ
ルムの混合物（容量比５：９５、次いで１０：９０）で
溶出して、（２Ｓ、４Ｒ）−２−（２−アミノエチルオ
キシメチル）−４−ヒドロキシ−１−（４−ニトロベン
ジルオキシカルボニル）ピロリジン（１，１３ｇ）を得
る。
ＩＲ（ニー））　　！　　３５００−３０５０．　１７
０５　　Ｃｒａ−’ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．８）　：　５
．２１　（２Ｈ，ｓ）、　７．４８　（２Ｈ，ｄ。
Ｊ＝８．５Ｈｚ）、　８．１８　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．
５Ｈｚ）１産孤那 、　　　（２３，４Ｒ）−２−（２−アミノエチルオキ
シメチル）−４−ヒドロキシ−１−（４−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル を水（２０１１１１１　）とテトラヒドロフラン（　４
ＱｍＱ　）の混合物に溶解し、これに塩化４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル（０．８５ｇ）のテトラヒドロ
フラン（４ｍＱ）溶液を水冷攪拌下、４Ｎ水酸化ナトリ
ウム水溶液でｐｌ（８．５〜９，５の間に保ちながら加
える。
混合物を同温で２時間攪拌する．反応混合物を減圧濃縮
し、次いで酢酸エチル（　５０１ｄ　”）をこれに加え
る。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して
シロップ状物を得る．シロップ状物をシリカゲル（２０
ｇ）を使用するカラムクロマトグラフィーに付し、メタ
ノールとクロロホルムの混合物（容量比２：９８）で溶
出して、（２Ｓ．４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−（４−
ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−［２−（４−
ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ）エチルオキシ
メチル］ピロリジン（０．８８ｇ）を得る。
ＩＲ　　（スジシール）　　’　　１７１０−１６８５
　　Ｃｒａ−’１圭久那 （２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−（４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル）−２−［　２−（４−ニトロ
ベンジルオキシカルボニルアミノ）エチルオキシメチル
］ピロリジン（０．８７ｇ）とトリエチルアミン（　０
．　３５ｍ１１　）をテトラヒドロフラン（　５ｍＱ）
とジクロロメタン（　ＩＯＩＩＬＩｌ）の混合物に溶解
し、これらに塩化メタンスルホニル（０．　１６１１１
１１　）のジクロロメタン（　２１１Ｌｌｌ）溶液を攪
拌下θ〜５℃で滴下し、混合物を０〜５℃で３０分間攪
拌する。
反応混合物を水（２０１１１Ｑ　”）洗し、硫酸マグネ
シウムで乾燥後、減圧濃縮してシロップ状物を得る。シ
ロップ状物をシリカゲル（２０ｇ）を使用するカラムク
ロマトグラフィーに付し、メタノールとクロロホルム（
容量比１：９９）で溶出して、（２Ｓ．４Ｒ）−４−メ
タンスルホニルオキシ−１−（４−ニトロベンジルオキ
シカルボニル）−２−［２−（４−ニトロベンジルオキ
シカルボニルアミノエチルオキシメチル）ピロリジン（
０．９２ｇ）を得る。
ＩＲ　　（二　））　　　＋　　１７２５−１７００　
　ａｍ−１ＨＭＲ　（ＣＤＣ１３，δ）：２．２−２．
６　（２Ｈ．ｎ＋）、　３．０２　（３）１。
ｓ）、　３．２−４．３　（９Ｈ．ｍ）、　４．９−５
．４　（６Ｈ，ｍ）。
７、４５　（４Ｈ．ｄ．Ｊ＝８．５Ｈｚ＞、　８．１６
　（４Ｈ．ｄ。
Ｊ：８．５Ｈｚ＞ 製７ 製造例１０と実質的に同様にして、（２　Ｓ．４　Ｒ）
−２−（カルバモイルメチルオキシメチル）−４１７ロ
ー ーメタンスルホニルオキシー１−（４−ニトロベンジル
オキシカルボニル）ピロリジン（３．６０ｇ）を水素化
ホウ素ナトリウム（０．７５ｇ）と三フフ化ホウ素・エ
ーテル付加物（　８．　７ｆｆｌ１１　）の混合物、濃
塩酸（　６ｍｊｌ）および塩化４−ニトロベンジルオキ
シカルボニル（２．１ｇ）と順次反応させて、（２Ｓ．
４Ｒ）−４−メタンスルホニルオキシ−１−（４−ニト
ロベンジルオキシカルボニル［２−（４−ニトロベンジ
ルオキシカルボニルアミノ）エチルオキシメチルコビロ
リジン（１．８０ｇ）を得る。
ＩＲ　　（ニー））　　　：　　１７２５−１７００　
　ｃｍ−１ＨＭＲ　（ＣＤＣｌ２．８）　：　２．２−
２．６　（２Ｈ．ｍ）、　３．０２　（３Ｈ。
ｓ）、　３．２−４．３　（９Ｈ，ｍ）、　４．９−５
．４　（６Ｈ．ｍ）。
７、４５　（４Ｈ．ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、　８．１６
　（４１（、ｄ。
Ｊ＝８．　５Ｈｚ＞ 鼠盪碧１ヒ針 製造例７および８と実質的に同様にして、（２Ｓ　、４
Ｒ）−２−（　１−カルバモイル−１−メチルエチル）
オキシメチル−４−メタンスルホニルオー＋シー１−（
４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン（１
，６０ｇ）を水素化ホウ素ナトリウム（０，３４ｇ）と
三フッ化ホウ素・エーテル付加物（３，２５１ｍ　）の
混合物と、次いで塩化４−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル（０，７５ｇ）と反応させて、（２Ｓ、４Ｒ）−２
−［（１，１−ジメチル−２−（４−ニトロベンジルオ
キシカルボニルアミノ）エチル）オキシメチルコー４−
メタンスルホニルオキシ−１−（４−ニトロベンジルオ
キシカルボニル）ピロリジン（１，７８ｇ）を得る。
ＩＲ（ニート）　　：　　１７２５−１７００．　１６
０５　　ｃｍ−１ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．δ）　７１．１
２　（６Ｈ，ｓ）、　３．０６　（３）１．ｓ）。
５．２０　（２Ｈ，ｓ）、　５．２３　（２Ｈ，５）（
）ス千冷イヨン 製造例５８−１　） （２Ｓ、４Ｒ）−４−メタンスルホニルオキシ−１−（
４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−［２−（
４−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ）エチルオ
キシメチル］ピロリジン（０，９ｏｇ）のジメチルホル
ムアミド（２１１ＬＱ）溶液をＳ−チオ酢酸（０，１Ｓ
ｍｕ　）と水素化ナトリウム（油中６２．８％）（０，
０７ｇ）のジメチルホルムアミド（９戚）中反応混合物
に窒素気流中で加え、混合物を７０〜７５℃で６時間加
熱する。混合物を水（１００ｍ１１　）中に注ぎ、酢酸
エチル（５０１１１ｍ　＞で２回抽出し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、減圧濃縮してシロップ状物を得る。シロ
ップ状物をシリガケル（２０ｇ）を使用するカラムクロ
マトグラフィーに付し、クロロホルムで溶出して、（２
Ｓ、４Ｓ）−４−アセチルチオ−１−（４−ニトロベン
ジルオキシカルボニル）−２−［２−（４−ニトロベン
ジルオキシカルボニルアミノ）エチルオキシメチルコピ
ロリジン（０，６０ｇ）を得る。
ＩＲ（ニー））　　：　　１７２５−１６８５　　ｃｍ
−１ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．８＞　：　２．３０　（３）
１．ｓ）鳳ＪＪＬ邸二吋 製造例５８−１）と実質的に同様にして、（２Ｓ。
４Ｒ）−２−［（１，１−ジメチル−２−（４−ニトロ
ベンジルオキシカルボニルアミノル）オキシメチルツー
４−メタンスルホニルオキシ−１−（４−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル）ピロリジン（１．７７ｇ）をＳ−
チオ酢酸と反応させて、（２Ｓ．４Ｓ）−４−アセチル
チオ−２−［（１．１−ジメチル−２−（４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニルアミノ）エチル）オキシメチル
］−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロ
リジンの粗製物（１．７７ｇ）を得る。
ＩＲ　　（ニート）　　：　　１７２０−１６９０．　
　１６０５　　ａｍ″″ＩＮＭＲ　（ＣＤＣｌ２．δ）
　：　１．１３　（６Ｈ，ｓ）、　２．３１　（３Ｈ，
ｓ）裂童遭１計υ （２Ｓ．４Ｓ）−４−アセチルチオ−１−（４−ニトロ
ペンジルオキシ力ルボニル）−２−［　２−（４−ニト
ロベンジルオキシカルボニルアミノ）エチルオキシメチ
ルコビロリジン（０．５９ｇ）をメタノール（　１２１
１１ｆｉ　’）とテトラヒドロフラン（１２ｆｆＬＱ）
の混合物に溶解し、これに２８％ナトリウムメトキシド
−メタノール溶液（０．　２５１１Ｑ　’）を窒素気流
中−２０〜−１０℃で加え、混合物を同条件で１時間攪
拌する。混合物に氷酢酸（　０．　１１ＩＩＥＩ　）を
−１０〜０℃で加える。混合物を減圧濃縮して残渣を得
る。残渣を酢酸エチル（　２０１１１１　）に溶解する
．溶液を水（　２０１１１Ｑ　）洗し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、減圧濃縮してシロップ状物を得る。シロッ
プ状物をシリカゲル（１０ｇ）を使用するカラムクロマ
トグラフィーに付し、アセトンとクロロホルムの混合物
（容量比５：９５）で溶出して、（２Ｓ．４Ｓ）−４−
メルカプト−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）−２−［２−（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ルアミノ）エチルオキシメチルコピロリジン（０，４６
　ｇ　）を得る。
ＩＲ　　にニート）　　　：　　１７２５−１６９０　
　ａｍ−’裂童１１計幻 製造例５９−１）と実質的に同様にして、（２Ｓ９４８
）−４−アセチルチオ−２−［（１．１−ジメチル−２
−（４−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ）エチ
ル）オキシメチル］−１−（４−ニトロベンジルオキシ
カルボニル）ピロリジン（２，００ｇ）を２８％ナトリ
ウムメトキシド−メタノール溶液（０，７５ｍＱ　）と
反応させて、（２Ｓ、４Ｓ）−２−［（１，１−ジメチ
ル−２−（４−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ
）エチル）オキシメチル］−４−メツしカプト−１−（
４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン（０
，７１ｇ）を得る。
ＩＲ（ニート）　　　：　　１７２５−１６８０．　　
１６０５　　ａｍ−’ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，δ）　’　
１．１３　（６Ｂ、ｓ）１産±厘 （２Ｓ、４Ｒ）−２−アミノメチル−４−第三級ブチル
ジメチルシリルオキシ−ｘ−＋：’４−ニトロベンジル
オキシカルボニル）ピロリジン（８，４３ｇ）のジクロ
ロメタン（８ＱｍＱ　）溶液に第三級ブトキシカルボニ
ルグリジン（３，６１ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリ
アゾール（２，７８ｇ）および１−エチル−３−（３−
ジメチルアミノプロピルボジイミド塩酸塩（３．９５ｇ
）を水冷下に加える。
混合物を水冷下１時間、常温で１５時間攪拌する。
溶液を水（　８０１１１１１　）、炭酸水素ナトリウム
飽和水溶液（　ｓｏｍｘ　）および食塩水で順次洗浄し
、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮してシロップ状
物を得る．シロップ状物をシリカゲル（８０ｇ）を使用
するカラムクロマトグラフィーに付し、メタノールとク
ロロホルムの混合物（容量比２：９ｇ）で溶出して、（
２Ｓ．４Ｒ）−４−第三級ブチルジメチルシリルオキシ
−２−［（第三級ブトキシカルボニルアミノ）メチルカ
ルボニル −　１−（　４’−ニトロベンジルオキシカルボニル）
ピロリジン（９．０７ｇ）を得る。
＝１ １Ｒ　（ＣＨＣＬ３）　’　３３３０．　１７２０−１
６６０　ｃｍＮＭＲ　（ＣＤＣＩｓ．　８　）　：　０
．０３　（６Ｈ，ｓ）、　０．８５　（９Ｈ，ｓ）。
１、５８　（９）１．ｓ）、　７．５２　（２Ｈ．ｄ．
Ｊ＝７、５Ｈｚ）、　８．９２（２Ｈ．ｄ．Ｊ＝７．　
５Ｈｚ） 製造例６１ （２３，４Ｒ）−４−第三級ブチルジメチルシリルオキ
シ−２−［（第三級ブトキシカルボニルアミノ）メチル
カルボニルコアミノメチル−１−（４−ニトロベンジル
オキシカルボニルジン（９．０５ｇ）のテトラヒドロフ
ラン（　９０ｍＡ　）　ｍ液にテトラヒドロフランに溶
解したフッ化テトラブチルアンモニウムの１Ｍ溶液を０
〜１０℃で加える。混合物を０〜１０℃で１時間、常温
で３時間攪拌する。混合物を水（　１ｏｏｍａ　）と酢
酸エチル（２００ｍＱ　）の混合物中に注ぐ。有機層を
分取し、硫酸°マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮してシ
ロップ状物を得る。シロップ状物をシリガケル（８０ｇ
）を使用するカラムクロマトグラフィーに付し、メタノ
ールとジクロロメタンの混合物（容量比３：９７）で溶
出して、（２Ｓ，４Ｒ）−２−［（第三級ブトキシカル
ボニルアミノ ミノメチル−４−ヒドロキシ−１−（４−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル）ピロリジン（５．３２ｇ）を得る
。
ＩＲ　（ＣＨＣＬ３）　’　３４００−３２００．　１
７１０−１７４０　ｃｍ−’ＮＭＲ　（ＣＤＣＩｓ，Ｓ
　）　’　１．　４３　（９Ｈ，ｓ）製造例６２ （２Ｓ．４Ｒ）−２−［（第三級ブトキシカルボニルア
ミノ）メチルカルボニル ＝４−ヒドロキシ−１−（４−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル ソール（１賊）とトリフルオロ酢酸（　ｓｏｍｉ　）の
混合物に溶解し、これを常温で１時間攪拌する。混合物
を減圧濃縮して、（２Ｓ．４Ｒ）−２−（アミノメチル
カルボニル）アミノメチル−４−ヒドロキシ−１−（４
−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジンを得る
。上記で得られる化合物を水（２５１１１１１　）とテ
トラヒドロフラン（　２５ｍＱ　）の混合物に溶解し、
これにシアン酸カリウム（４．　７５　ｇ　）の水（１
５絨）溶液を４０〜５０″Ｃで、濃塩酸でｐＨ４〜５の
間に保ちながら加える。テトラヒドロフランを留去し、
水溶液を得る。水溶液をＩＮ塩酸でｐＨ６．０に調整し
、非イオン吸着樹脂「ダイヤイオンＨＰ−２０　Ｊ　（
　５ＱｍＱ　）をイ吏用するカラムクロマトグラフィー
に付し、メタノールと水の混液（容量比５０：５０）で
溶出する。所望の化合物を含む両分を′集め、減圧濃縮
し、メタノールとジイソプロピルエーテルの混合物から
結晶化させ、（２Ｓ、４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−（
４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−［（ウレ
イドメチルカルボニル）アミノコチルピロリジン（３，
９３ｇ　＞を得る。
ｍｐ　：　１６７−１６９℃ ＩＲ（ヌジ日−ル）　　：　　３５００−３２００．　
１６８５．　１６６０゜１６４０　ｃｍ−１ ＭＳ　ｉ　３９５　（Ｍ”）、　３６９　（Ｍ”−２６
）、　３００１産透り 水素化ホウ素ナトリウム（１，３８ｇ）のテトラヒドロ
フラン（５０ｍＱ　）中部濁液に三フッ化ホウ素・エー
テル付加物（４，４９ＩｎＱ　’）を窒素気流中攪拌下
０〜５℃で加える。混合物を同条件で３０分間攪拌する
。混合物に（２Ｓ、４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−（４
−ニトロベンジルオキシカルボニル２−［（ウレイドメ
チルカルボニル ルピロリジン（２．９０ｇ）のテトラヒドロフラン（５
．３ｍＱ）溶液を０〜５°Ｃで加える．混合物を０〜５
℃で１時間、常温で一夜攪拌する。エタノール（　３０
１１１Ｑ　）を反応混合物に０〜１０℃で加える。２時
間攪拌後、不溶物を濾去し、濾液を減圧濃縮して残渣を
得る。残渣を濃塩酸（２．　９１１１Ｑ　）とメタノー
ル（２９１１１１１）の混液に溶解し、これを常温で２
０時間攪拌する。混合物を減圧濃縮して、（２Ｓ，４Ｒ
）−４−ヒドロキシ−１−（４−ニトロベンジルオキシ
カルボニル）−２−［（２−ウレイドエチル）アミノコ
チルピロリジン塩酸塩を得る．上記で得られる化合物を
水（２００ｍＡ）とテトラヒドロフラン（　ｚｏｍＱ）
の混液に溶解し、これに塩化４−ニトロベンジルオキシ
カルボニル（１．６０ｇ）のテトラヒドロフラン（５誠
）溶液を水冷下、濃塩酸でｐＨ８．５〜９．５の間に保
ちながら加える。反応混合物を酢酸エチル（　１ｏｏｍ
ｆＬ）で抽出する。有機層を食塩水（　５ＱｍＱ　）で
２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して
シロップ状物を得る。シロップ状物をシリカゲル（２０
ｇ）を使用するカラムクロマトグラフィーに付し、メタ
ノールとクロロホルムの混合物（容量比５：９５）で溶
出して、（２Ｓ．４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−（４−
ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−［Ｎ−（４−
ニトロベンジルオキシカルボニル）−Ｎ−（２−ウレイ
ドエチル）アミノコメチルピロリジン（１、７８ｇ）を
得る。
ＩＲ　（ＣＨＣＬ３）　’　３５００−３２００．　１
７０５−１６５０　ｃｍ−’１遣叉犯 （２Ｓ．４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−（４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル）−２−［Ｎ−（４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル）−Ｎ−（２−ウレイドエチル
）アミノコメチルピロリジン（１．７５ｇ）のピリジン
（１７．５ｍ党）溶液に塩化メタンスルホニル（０．　
６Ｏｎ＋Ｑ　）を０〜１０℃で加える。
混合物を同温で１時間、常温で１５時間攪拌する。
混合物を水（　１ｏｏｍａ　）と酢酸エチル（　１００
ｍＱ　）の混液中に注ぐ。有機層を順次ＩＮ塩酸（　１
００ｍＱ　）で３回、炭酸水素すｌ−　１）ラム飽和水
溶液（　１００ｍＱ　）および食塩水（　１００ｍ１１
　）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し
てシロップ状物を得る。
シロップ状物をシリカゲル（３０ｇ）を使用するカラム
クロマトグラフィーに付し、メタノールとクロロホルム
の混合物（容量比１：９９）で溶出して、（２Ｓ．４Ｒ
）−２−［Ｎ−（２−、（シアノアミノ）エチル）−Ｎ
−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル ルホニルオキシ−１−（４−ニトロベンジルオキシカル
ボニル）ピロリジン（１．５３ｇ）を得る。
ＩＲ　（ＣＨＣＬ３）　＋　２２４０．　１７１５−１
６８５　ｃｍ−ＩＮＭＲ　（ＣＤＣｌ２．　８　）　：
　３、０３　（３Ｈ．ｓ）、　５．２０　（４Ｈ．ｓ）
。
７、４８　（４Ｈ，ｄ．Ｊ＝７．５Ｈｚ）、　８．２０
　（４Ｈ．ｄ。
Ｊ＝７．５Ｈｚ） １産五創 （２Ｓ．４Ｒ）−２−［Ｎ−（２−（シアノアミノ）エ
チル）−Ｎ−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）
アミノメチルツー４−メタンスルホニルオキシ−１−（
４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン（１
．５２ｇ）のアセトン（　３０ｍＱ　）溶液にシュウ酸
二水和物（１．９２ｇ）を常得で加える。混合物を同温
で１８時間攪拌する。アセトンを留去して残渣を得る。
このシロップ状物の酢酸エチル（　１００ｍＱ　）中部
濁液を順次ＩＮ水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍＱ　）
で２回、水（５０ｍＱ　）および食塩水（５０ｍＱ　）
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮してシ
ロップ状物を得る。
シロップ状物をシリカゲル（２０ｇ）を使用するカラム
クロマトグラフィーに付し、メタノールとクロロホルム
の混合物（容量比２二９ｇ）で溶出して、（２Ｓ、４Ｒ
）−４−メタンスルホニルオキシ−１−（４−二トロペ
ンジルオキシカルボニル）−２−［Ｎ−（４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル）−Ｎ−（２−ウレイドエチル
）アミノメチルコビロリジン（１，４３ｇ）を得る。
１Ｒ（ＣＨＣＩｇ）　’　３５００−３２００．１７１
０−１６７０　ｃｍＮＭＲ（ＣＤＣ１３，δ）　’　３
．０３　（３Ｈ，ｓ）、　５．２１　（４１（、ｓ）。
７．５２　（４）１．ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、　８．２
２　（４Ｈ，ｄ。
、Ｃ７，５Ｈｚ） 鼠産輿並 製造例５ｇ−１）と実質的に同様にして、（２Ｓ。
４Ｒ）−４−メタンスルホニルオキシ−１−（４−ニト
ロベンジルオキシカルボニル）−２−［Ｎ−（４−ニト
ロベンジルオキシカルボニル）−Ｎ−（２−ウレイドエ
チル）アミノメチルコピロリジン（１，４０ｇ）をＳ−
チオ酢酸（０，２５１１１１１）と反応させて、（２Ｓ
、４Ｓ）−４−アセチルチオ−１−（４−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル）−２−［Ｎ−（４−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル）−Ｎ−（２−ウレイドエチル）ア
ミノメチル］ピロリジン（１，１１１りを得る。
ＩＲ（ＣＨＣＩ　）　：　３５００−３２００．１７１
０−１６５５　ａｍ″″１ＮＭＲ（ＣＤＣ１ａ、ｌ；　
）　’　２．３２　（３Ｈ１ｓ）、５．２０　（４Ｈ，
ｓ）。
７．５２　（４Ｈ，ｄ、、Ｔ＝７．５Ｈｚ＞、　８．２
５　（４Ｈ，ｄ。
Ｊ＝７．５Ｈｚ） １産孤習 製造例５９−１＞と実質的に同様にして、（２Ｓ。
４Ｓ）−４−アセチルチオ−１−（４−ニトロベンジル
オキシカルボニル）−２−［Ｎ−（４−二トロベンジル
オキシカルボニル）−Ｎ−（２−ウレイドエチル）アミ
ノメチルコピロリジン（１，０６ｇ）を２８％ナトリウ
ムメトキシド−メタノール溶液（０，４５絨）と反応さ
せて、（２Ｓ、４Ｓ）−４−メルカプト−１−（４−二
トロベンジルオキシカルボニル）−２−［Ｎ−（４−ニ
トロベンジルオキシカルボニル）−Ｎ−（２−ウレイド
エチル）アミノメチルコピロリジン（０，７７ｇ）を得
る。
ＩＲ（ＣＨＣＩ３）　：　３５００−３２００．１７１
５−１６５５　ｃｍ−’ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．８）　’
　７．５４　（４Ｈ，ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、　８．２
５（４Ｈ，ｄ、、Ｃ７，５１（ｚ） と上ス　”Ｆ　　イ≧　臼　ン （４Ｒ）−２−ジアゾ−４−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（
（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチル）−４−才キソアゼチ
ジン−２−イルコー３−オキソペンクン酸４−ニトロベ
ンジル（０，５ｇ）の１．２−ジクロロエタン（ｌ０Ｉ
ＩＩ１１　）溶液に酢酸ロジウム（ＩＩ）（２ｍｇ）を
還流下に加える。３０分間還流後、反応混合物を冷却し
、減圧濃縮して残渣を得る。残渣を無水ベンゼン（１０
ｍｍ　）に溶解し、次いで濃縮する。この操作をもう１
度くり返し、残渣を減圧乾燥して、（４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ
）−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メ
チル−３，７−シオキソー１−アザビシクロ［３，２，
Ｏコヘブタン−２−カルボン酸４−ニトロベンジルを得
る。上記で得られる化合物を無水アセトニトリル（１０
ｍ１１　）に溶解し、窒素雰囲気中０℃まで冷却する。
この溶液にＮ、Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミン
（０，２７１１１９）およびクロロリン酸ジフェニル（
ｏ、　２８ｍｍ　）を順次加え、溶液を０℃で４０分間
攪拌する。得られる溶液に（２Ｓ、４Ｓ）−２−（ジフ
ルオロメチル）チオメチル−４−メルカプト＝１−（４
−ニトロベンジルオキシカルボニルロリジン（０．５４
ｇ）の無水アセトニトリル（３ｍＱ　）溶液およびＮ，
Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミン（　０．　２９
１１１Ｑ　）を攪拌下５°Ｃで加え、攪拌を同温で２時
間続ける。反応混合液に酢酸エチル（　３０ｍ１１　）
を加える。溶液を飽和食塩水（　２０ｍｍ　）で２回洗
浄し、無水硫酸マグネシラで乾燥後濃縮する。油状残渣
をシリカゲル（６０ｇ）を使用するクロマトグラフィー
に付し、ジクロロメタンとアセトンの混合物（容量比５
：１）で溶出して、（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（２
１４Ｓ）−２−（ジフルオロメチル）チオメチル−１−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン−
４−イルチオ］−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチ
ル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３
．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸４−ニト
ロベンジル（　０．５８ｇ　）　’ｌｒ得ル。
ＩＲ　　（スジ３−ル）　　：　　１７７０，　　１７
６０．　　１７１０．　　１６９０．　　１６１０。
１５２５、　１３５０　ａｍ−’ ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ２，δ）　：　１．３０　（３Ｈ．
ｄ．Ｊ＝７Ｈｚ＞、　１．３５（３Ｈ．ｄ，ＪニアＨｚ
＞、　１．７０−２．１０　（２Ｈ，ｍ）、　５．１５
−５、５０　（４Ｈ．ｍ）、　６．８０　（ＩＨ，ｔ．
Ｊ：５６Ｈｚ）、　７．５３（２Ｈ，ｄ．Ｊ−８Ｈｚ＞
、　７．６５　（２Ｈ．ｄ，Ｊ＝８）１ｚ）、　８．３
７（４ｕ．ｄ，、ｙ＝ｇｎｚ） （烏（下体ｆ８３） 東ＪＩＭス （４Ｒ）−２−ジアゾ−４−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（
（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチル）−４−才キソアゼチ
ジン−２−イルツー３−オキソペンクン酸４ーニトロベ
ンジル（０．４ｇ）の１．２−ジクロロエタン溶液に酢
酸ロジウム（Ｉ）を還流下に加える。１時間還流後、反
応混合物を冷却し、減圧濃縮して残渣を得る。残渣を無
水ベンゼン（　ＩＯＩＩＩＱ　）に溶解し、次いで減圧
濃縮する。
この操作をもう一度くり返し、残渣を減圧乾燥して、（
４Ｒ．５Ｒ．６Ｓ）−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシ
エチルツー４−メチル−３．７−シオキソー１−アザビ
シクロ［３．２．０］へブタン−２−カルボン酸４ーニ
トロベンジルを得る．上記で得られる化合物を無水アセ
トニトリル（１０戚）に溶解し、窒素雰囲気中０°Ｃま
で冷却する。
この溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミン
（０．　２１１１１Ｑ　）およびクロロリン酸ジフェニ
ル（　０．　２２ｍｍ　）を順次加え、溶液を０℃で４
０分間攪拌する。得られる溶液に（　２　Ｓ．４　Ｓ）
−２−（カルバモイルメチル）チオメチル−４−メルカ
プト−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピ
ロリジン（０．４５ｇ）のＮ．Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド（３躯）溶液およびＮ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エ
チルアミン（０．２１１１Ｑ）を攪拌下０〜２℃で滴下
し、攪拌を同温で２時間続ける。反応混合物に酢酸エチ
ル（　３０１１１１　）を加える。溶液を飽和食塩水（
　ｚｏｍｕ　）で３回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥後、減圧濃縮して残渣を得る。残渣をシリカゲル（
６０ｇ＞を使用するクロマトグラフィーに付し、ジクロ
ロメタンとアセトンの混合物（容量比１：１）で溶出す
る。所望の化合物を含む画分を集め、減圧濃縮して、（
４Ｒ，５Ｓ、６Ｓ）−３−［（２Ｓ、４Ｓ）−２−（カ
ルバモイルメチルシカルボニル）ピロリジン−４−イル
チオコ−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチル］−４
−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０
］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸４−ニトロベンジ
ル（０．４４ｇ）を得る。
ＩＲ　　（ヌジョール）　　：　　１７６０．　　１７
１０−１７００．　　１６９０−１６７０。
１６１０、　１５４０−１５１５　ｃｍ−１ＨＭＲ　（
ＣＤＣｌ２．８）　：　１．２６　（３Ｈ．ｄ．に７Ｈ
ｚ＞、　１．３５（３Ｈ，ｄ．Ｊ＝７Ｈｚ）、　１．５
５−２．１０　（６Ｈ．ｍ）、　３．２０（２Ｈ．ｓ）
、　３．２０−３．５０　（３Ｈ．ｍ）、　３．８５−
４．４０（４Ｈ．ｎ＋）、　５．１０−５．７０　（４
Ｈ．ｍ＞、　７．５３　（２Ｈ．ｄ。
Ｊ−７Ｈｚ）、　７．６５　（２Ｈ．ｄ．Ｊ＝７Ｈｚ＞
、　８。２４　（４Ｈ．ｄ。
Ｊ＝７Ｈｚ） （以千摩自） 去Ｕ且 （４Ｒ．５Ｓ，６Ｓ）−３−［（２Ｓ．４Ｓ）−２−（
ジフルオロメチル）チオメチル−１−（４−ニトロベン
ジルオキシカルボニル）ピロリジン−４−イルチオ］−
６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチルコー４ーメチル
−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．Ｏ］ヘプト
−２−エン−２−カルボン酸４−ニトロベンジル（０、
５８ｇ）、２０％水酸化パラジウム−羨素（０．５ｇ）
、Ｏ．０５Ｍｆｔ４＃緩衝液（　ｐＨ６．　３　）　（
　ＩｇｍＱ　）およびテトラヒドロフラン（１８ＩＩＩ
Ｑ）の混合物を水素雰囲気中大気圧下常温で４時間攪拌
する。触媒を濾去し、濾液を減圧潰縮して有機溶媒を留
去する。残留する水層を酢酸エチル（　１０ｍＱ　）で
２回洗浄し、水層を減圧濃縮して有機溶媒を留去する。
残渣を非イオン性吸着樹脂１ダイヤイオンＨＰ−２Ｌ（
商品名、三菱化成工業製）　（２０１１１　）を使用す
るクロマトグラフィーに付し、順次水（　ｇｏｍａ　）
および６％アセトン水（８０賊）で溶出する。所望の化
合物を含む両分を集め、凍結乾燥して、（４Ｒ．５Ｓ，
６Ｓ）−３−［（２Ｓ．４Ｓ）−２−（ジフルオロメチ
ル）チオメチルピロリジン−４−イルチオ］−６−［（
ＩＲ）’ー１ーヒドロキシエチルコー４ーメチル−７−
オキソ−１−アザビシクロ［３．２．Ｏコムブト−２−
エン−２−カルボン酸（０．１９ｇ）を得る。
ｍｐ　＋　＞１６５℃（分解） ＩＲ　　（ヌジａ−ル）　　：　　１７６０．　　１５
９０．　　１１８０．　　１１５０　　ａｍ−ＩＮＭＲ
　（Ｄ２０，Ｓ　）　’　１．　２２　（３Ｈ．ｄ．Ｊ
＝７Ｈｚ）、　１．２８　（３Ｈ。
ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ＞、　１．７１−１．８６　（ＩＨ，ｍ
＞、　２．７４−２．９５（１）１．ｍ）、　３．２０
　（ＩＨ，ｄｄ．、ｃｌｏ，　１５Ｈｚ）、　３．２８
−３．５０　（３Ｈ，ｍ＞、、３．６９　（１）１．ｄ
ｄ．Ｊ＝８．　１２Ｈｚ＞。
３、９０−４．１０　（２Ｈ，＋ｎ）、　４．１８−４
．３０　（２）１，ｍ）。
７、１１　　（ＩＨ．ｔ．Ｊ＝５５Ｈｚ）ＳＩ　Ｍａｓ
ｓ　：　４０７　（Ｍ”）、　３６３　（Ｍ”−４４＞
（４Ｒ．５Ｓ．６Ｓ）−３−［（２Ｓ．４Ｓ）−２−（
カルバモイルメチル （４−ニトロベンジルオキシカルボニルジン−４−イル
チオ］−ｆｉ−［（ＩＲ）−１−ヒドロキジエチルツー
４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．
Ｏコヘプトー２−エン−２−カルボン酸４−ニトロベン
ジル（０．４２ｇ）、２０％水酸化パラジウム−戻素（
０．４ｇ）、０．　０５Ｍ燐酸緩衝液（　ｐＨ６．３）
　（　２０＋ｎＲ　）およびテトラヒドロフラン（２０
ｍＡ　）の混合物を水素雰囲気中大気圧下常温で４時間
攪拌する。触媒を濾去し、濾液を減圧濃縮して有機溶媒
を留去する。生成する残渣を酢酸エチル（２０ｎ＋Ｑ　
）で２回洗浄し、水層を減圧濃縮して有機溶媒を留去す
る。残渣を非イオン性吸着樹脂「ダイヤイオンＩＰ−２
０，（商品名、三菱化成工業製）　（２０ｍＱ　）を使
用するカラムクロマトグツフィーに付し、順次水（１０
０ｍＱ　）および５％アセトン水（１００ｍＱ　）で溶
出する。所望の化合物を含む両分を集め、凍結乾燥して
、（４Ｒ，５Ｓ、６Ｓ）−３−［（２Ｓ、４Ｓ）−２−
（カルバモイルメチル）チオメチルピロリジン−４−イ
ルチオ］−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチルツー
４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３゜２．
０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸（０，１６ｇ）
を得る。
ｍｐ　：　１７１−１７４℃（分解） ＩＲ（ヌジョール）　　：　　１７５０．　１６７０．
　１５８０．　１１５０　　ｃｍ−’ＮＭＲ（Ｄ２０．
Ｓ　）　’　１．２１　（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　
ｔ、　２７　（３Ｈ１ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ＞、　１．４５−
２．００　（２Ｈ，ｍ＞、　２．５５−３．２０（６Ｈ
，ｍ）、　　ｇ、ｇｏ　　（２Ｈ，ｓ）実施例２と実質
的に同様にして、（４Ｒ）−２−ジアゾ−４−［（２Ｒ
，３Ｓ）−３−（（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチル）−
４−才キソアゼデジン−２−イル］−３−オキソペンク
ン酸４−二トロベンジル（０，３０ｇ　）　ヲ酢酸ロジ
ウム（Ｔｉ）（１＋＋＋ｇ）と、次いで順次クロロリン
酸ジフェニル（０，１７１１１Ｑ　”）および（２Ｓ、
４Ｓ）−４−メルカプト−１−（４−ニトロベンジルオ
キシカルボニル）−２−［（（３Ｓ）−１−（４−ニト
ロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン−３−イルチ
オ）メチル］ピロリジン（０，４１ｇ）と反応させて、
（４Ｒ，５Ｓ、６Ｓ）−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキ
シエチルコー４−メチル−３−［（２Ｓ、４Ｓ）−１−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−［（（
３８）−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）
ピロリジン−３−イルチオ）メチル］ピロリジンー４−
イルチオコ−７−オキソー１−アザビシクロ［３，２，
Ｏコムブト−２−エン−２−カルボン酸４−ニトロベン
ジル（０，３２ｇ）を得る。
ＩＲ（ニー））　　　：　　１７７５−１７６０．　　
１７１０．　　１６９０．　　１６１０゜１５２０　ａ
ｍ−１ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．δ）　：　１．３０　（３Ｈ，ｄ
、Ｊ＝７Ｈｚ）、　１３８（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ＞、
　１．７５−２．１０　（３Ｈ，ｍ）、　２．８０−３
．９０　（ＩＩＨ，ｍ）、　３．９０−４．４０　（４
Ｈ，ｍ＞、　５．２０−５．５０　（６Ｈ，ｍ）、　７
．５５　（４Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、　７．６６（２Ｈ
，ｄ、Ｊ：８）！ｚ）、　８．２５　（６Ｈ，ｄ、Ｊ＝
８Ｈｚ）（以下余白） ２０４一 実施例２と実質的に同様にして、（４Ｒ）−２−ジアゾ
−４−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（ｔＲ）−１−ヒドロ
キシエチル）−４−オキソアゼチジン−２−イルツー３
−オキソペンクン酸４−ニトロベンジル（０，３０ｇ）
を酢酸ロジウム（Ｉ［）（ｉｎ＋ｇ）、次いで順次クロ
ロリン酸ジフェニル（０，１７ｍ１ｌ　）および（２８
，４Ｓ）−４−メルカプト−１−（４−ニトロベンジル
オキシカルボニル）−２−［（２−（４−ニトロベンジ
ルオキシカルボニルアミノ）エチルチオ）メチルコビロ
リジン（０，４６ｇ）と反応させて、（４Ｒ，５Ｓ、６
Ｓ）−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチル］−４−
メチル−３−［（２Ｓ、４Ｓ）−１−（４−ニトロベン
ジルオキシカルボニル）−２−［（２−（４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニルアミノ）エチルチオ）メチルコ
ピコリジン−４−イルチオ］−７−オキソ−１−アザビ
シクロ［３，２゜０］ヘプト−２−エン−２−カルボン
酸４−ニトロベンジル（０，２２ｇ）を得る。
ＩＲ（＝−））　　＋　　１７６５−１７５０．　　１
７１０．　　１６６０−１６４０゜１５３０−１５１０
　ｃｍ’″１ （以下余白） 製ｊ１１ヱ 実施例４と実質的に同様にして、（４Ｒ，５Ｓ。
６Ｓ）−６−（（ＩＲ）−１−ヒドロキシェチルコー４
−メチル−３−［（２Ｓ、４Ｓ）−１−（４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル）−２−［（（３Ｓ）−１−（
４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン−３
−イルチオ）メチル］ピロリジンー４−イルチオ］−７
−オキソ−１−アザビシクロｒ３．２．Ｏコヘブト−２
−エン−２−カルボン酸４−ニトロヘジル（３５０ｍｇ
）を水素添加−２０７〜 して、（４Ｒ，５Ｓ、６Ｓ）−６−［（ＩＲ）−１−ヒ
ドロキシエチルコー４−メチル−７−オキソ−３−［（
２Ｓ、４Ｓ）−２−（（３３）−ピロリジン−３−イル
チオメチル）ピロリジン−４−イルチオ］−１−アザビ
シクロ［３，２，０コヘブト−２−エン−２−カルボン
酸リン酸塩（６１，４ｍｇ）を得る。
ＩＲ（ヌジョール）　　：　　１７６０−１７４０．　
１５８０　　ｃｍ−”ＮＭＲ（Ｄ２０．δ）　：　１．
２２　（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ＞、　１．２９　＜、３
Ｈ。
ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　１．４６−１．９５　（２Ｈ，ｍ
＞火蓋±１ 実施ｖｄ４と実質的に同様にして、Ｃ４Ｒ，５Ｓ。
６Ｓ）−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチル］−４
−メーｆルー３−ｊ（２Ｓ、４Ｓ）−１−（４−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル）−２−［（２−（４−ニト
ロベンジルオキシカルボニルアミノ イルチオ］−７−オキソ−１−アザビシクロ［３。
２、０１ヘプト−２−エン−２−カルボン酸４−ニトロ
ベンジル（０．２０ｇ）を水素添加して、（４Ｒ，５Ｓ
，６Ｓ）−３−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（（２−アミノ
エチルチオ）メチル）ピロリジン−４−イルチオコ−６
−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチルコー４ーメチル−
７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０コヘブト−
２−エン−２−カルボン酸リン酸塩（０．０４ｇ）を得
る。
ｍｐ　：　＞１７８℃（分解） ＩＲ　　（スジ１−ル）　　’　　１７５０．　　１５
９０−１５８０　　ｃｍ−’ＮＭＲ　（Ｄ２０，Ｓ　）
　’　１．　２２　（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ＞、１．３
０　（３Ｈ。
ｄ．Ｊ＝７Ｈｚ）、　１．４５−１．９５　（２Ｈ，ｍ
）、　２．５５−３．０８（５）１．ｍ）、　　３．１
２−４．３５　　（９Ｈ，ｍ＞ＳＩ　Ｍａｓｓ　：　４
０２　（Ｍ”）実施例２と実質的に同様にして、（４Ｒ
）−２−ジアゾ−４−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（ＩＲ
）−１−ヒドロキシエチル）−４−才キソアゼチジン−
２−イルツー３−オキソペンクン酸４−ニトロベンジル
（０，８５ｇ）を酢酸ロジウム（Ｉ）（ＩＩＩＩｇ）、
次いで順次クロロリン酸ジフェニル（０，４７１）およ
び（２Ｓ、４Ｓ）−２−［Ｎ−カルバモイルメチル−Ｎ
−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）］］アミノ
メチルー４−メルカプトー１（４−ニトロベンジルオキ
シカルボニル）ピロリジン（１，４３ｇ）と反応させて
、（４Ｒ，５Ｓ、６Ｓ）−３−［（２Ｓ、４Ｓ）−２−
（Ｎ−カルバモイルメチル−Ｎ−（４−ニトロベンジル
オキシカルボニル）アミノメチル−１−（４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル）ピロリジン−４−イルコチオ
−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチルツー４−メチ
ル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３，２，Ｏ］ヘプ
ト−２−エン−２−カルボン酸４−ニトロベンジル（１
，０５ｇ　）を得る。
ＩＲ（ヌジＲ−ル）　　：　　１７５５．　１７１０−
１７００．　１６１０．　１５２０゜１３５０　ａｍ−
’ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．δ）　：　１．２４　（３Ｈ，ｄ
、、７＝７Ｈｚ＞、　１．３６（３Ｈ，ｄ、ＪニアＨｚ
）、　３．１５−３．４６　（３Ｈ，ｍ）、　３．５６
−４．４０　（１２Ｈ，ｍ）、　５．１２−５．５０　
（６Ｈ，ｍ）、　７．３６−７．８０　（６Ｈ，ｍ＞、
　８．２４　（６Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）（■下命台） ２１１一 実施例２と実質的に同様にして、（４Ｒ）−２−ジアゾ
−４−［（２Ｒ，ａｓ）−ａ−（（ｘＲ）−１−ヒドロ
キシエチル）−４−才キソアゼチジン−２−イル］−３
−オキソペンクン酸４−ニトロベンジル（０，９０ｇ）
を酢酸ロジウム（Ｉ［＞（１ｍｇ）、次いで順次クロロ
リン酸ジフェニル（０，５０賊）および（２Ｓ、４Ｓ）
−４−メルカプト−２−（２−ウレイドエチル）チオメ
チル−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル （１．０５ｇ）と反応させて、（４Ｒ．５Ｓ，６Ｓ）−
３−［（２Ｓ．４Ｓ）−２−（２−ウレイドエチル）チ
オメチル−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル
）ピロリジン−４−イルコチオ−６−［（ＩＲ）−１−
ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−ア
ザビシクロ［３．２．０３ヘプト−２−エン−２−カル
ボン酸４−ニトロベンジル（０．９７ｇ）を得る。
ＩＲ　　（ヌジシール）　　？　　１７７０．　　１７
０５．　　１６１０．　　１５２５。
１３５０　ｃｍ７’ ＮＭＲ　（ＣＤＣ１ｇ，８　）　’　１．　２５　（３
Ｈ，ｄ，に７Ｈｚ＞、１．３２（３Ｈ．ｄ．Ｊ＝６Ｈｚ
）、　３．１０−４．３８　（１１Ｈ．ｍ）、　４．８
１（２Ｈ，　ブロード　ｓ）、　　５．２４　　＜２Ｈ
．ｓ）、　　５．３８　　（２）１，ｄｄ。
Ｊ＝１４．　２９Ｈｚ）、　７、５６　（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８Ｈｚ＞、　７．６８（２Ｈ．ｄ．Ｊ＝８Ｈｚ）、　
８．２６　（４Ｈ．ｄ．Ｊ＝８Ｈｚ）衷亙五旦 実施例２と実質的に同様にして、（４Ｒ）−２−ジアゾ
−４−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（ＩＲ）−１−ヒドロ
キシエチル）−４−オキソアゼチジン−２−イル］−３
−オキソペンクン酸４−ニトロベンジル（０，６２ｇ）
を酢酸ロジウム（Ｉ［）（２ｍｇ）、次いで順次クロロ
リン酸ジフェニル（０，３５ｍＱ　）および（２Ｓ、４
Ｓ）−２−（カルバモイルメチル）オキシメチル−４−
メルカプト−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ルジン（０．５８ｇ）と反応させて、（４　Ｒ．５　Ｓ
．６　Ｓ）−３−［（２Ｓ．４Ｓ）−２−（カルバモイ
ルメチル）オキシメチル−１−（４−ニトロベンジルオ
キシカルボニル）ピロリジン−４−イルコチオ−６−［
（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチルツー４−メチル−７−
オキソ−１−アザビシクロ［３．２．Ｏコヘプトー２−
エン−２−カルボン酸４−ニトロベンジル（０．７５ｇ
）を得る。
ｍｐ　：　５８’　−６４°Ｃ ＩＲ　（ＫＢｒ）　’　１７６５．　１７０５−１６７
５　ｃｍ−ＩＮＭＲ　（Ｄ２０，８　）　：１．２９　
（３Ｈ，ｄ．Ｊ’６Ｈｚ）、１．３６（３Ｈ，ｄ．Ｊ＝
６．５Ｈｚ）、　３．９４　（２）１．ｓ）、　７．４
５　（２）１。
ｄ．Ｊ＝８．５Ｈｚ）、　７．６１　（２Ｈ，ｄ．Ｊ＝
８．５Ｈｚ）　８．１８（４Ｈ．ｄ．Ｊ＝８．　５Ｈｚ
） 実施例４と実質的に同様にして（４Ｒ．５Ｓ，６Ｓ）−
３−［（２Ｓ．４Ｓ）−２−（Ｎ−カルバモイルメチル
−Ｎ−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル））アミ
ノメチル−１−（４−二トロベンジルオキシカルボニル
）ピロリジン−４−イルコチオ−６−［（ＩＲ）−１−
ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−ア
ザビシクロ［３．２．０コヘブト−２−エン−２−カル
ボン酸４−ニトロベンジル（１．０３ｇ）を水素添加し
て、（４Ｒ．５Ｓ．６Ｓ）−３−［（２Ｓ．４Ｓ）−２
−（（Ｎ−カルバモイルメチル）アミノメチル）ピロリ
ジン−４−イルチオ］−６−［（ＩＲ）’ー１ーヒドロ
キシエチルコー４ーメチル−７−オキソ−１−アザビシ
クロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸
（０、３０ｇ）を得る。
ｍｐ　：　１８８℃（分解） ＩＲ　　（ヌジロール）　　’　　１７６０−１７５０
．　　１６６０−１６４０　　ｃｍ−１ＨＭＲ　（Ｄ２
０，δ）　：　１．２２　（３ｆ（、ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）
、　１．３０（３Ｈ．ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）、　１．５５−
２．０５　（２Ｈ，ｍ）、　２．５０−２、９６　（２
Ｈ，ｍ）、　３、００−４．４０　（ＩＯＨ，ｒｎ）（
以千金ｆ３） 東ｍ堕 実施例４と実質的に同様にして、（　４　Ｒ．５　Ｓ。
６Ｓ）−３−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（２−ウレイドエ
チル）チオメチル−１−（４−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル）ピロリジン−４−イルコチオ−６−［（ＩＲ
）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ
−１−アザビシクロ［３、２．０コヘブト−２−エン−
２−カルボン８４−ニトロベンジル（０．９５ｇ）を水
素添加して、（４Ｒ，５３．６３）−３−［（２３．４
８）−２−（（２−ウレイドエチル）チオメチル）ピロ
リジン−４−イルコチオ−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロ
キシエチルオキシメチル−７−オキソ−１−アザビシク
ロ［３，２，Ｏコヘブトー２−エン−２−カルボン酸（
０，３０ｇ）を得る。
ｍｐ　＋　＞１６９℃（分解） ＩＲ（スジシール）　　’　　１７５５．　１６５０．
　１５８０　　ａｍ−１ＨＭＲ（Ｃ２０，８）：１．２
１　（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、　１．２７（３Ｈ，ｄ
、Ｊ＝６Ｈｚ）、　１．４２−２．０３　（２Ｈ，ｍ）
、　２．５３−４．３６　（１４Ｈ，ｍ＞ ＳＩ　Ｍａｓｓ　：　４４５　（Ｍ”）、　４４４　（
Ｍ”−１）、　４４３　（Ｍ”−２）実施例４と実質的
に同様にして、（４Ｒ，５８゜６８）−３−［（２Ｓ、
４Ｓ）−２−（カルバモイルメチル）オキシメチル−１
−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン
−４−イルコチオ−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエ
チルツー４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［
３，２，０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸４−ニ
トロベンジル（０，７３ｇ）を水素添加して、（４Ｒ，
５Ｓ、６Ｓ）−３−［（２Ｓ、４Ｓ）−２−（（カルバ
モイルメチル リジン−４−イルコチオ−６−［ＩＲ）−１−ヒドロキ
シエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシク
ロ［３．２．Ｏコヘブトー２−エン−２−カルボン酸（
０．３３ｇ）を得る。
ｍｐ　：　１６５℃（分解） ＩＲ　（ＫＢｒ）　’　１７４５，　１６７０．　１５
８５　ａｍ−１ＨＭＲ　（Ｃ２０，δ）　：　１．１９
　（３）１．ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、　１．２６（３Ｈ
．ｄ．Ｊ＝６．５Ｈｚ）、　１．６−２．０　（ＩＨ，
＋ｎ）、　２。５−２．９（１）１．ｍ） ＳＩ　Ｍａｓｓ　：　４００　（Ｍ”＋１）２１９一 実施例２と実質的に同様にして、下記の化合物を得る。
（４Ｒ．５Ｓ．６Ｓ）−６−［：（ＩＲ）−１−ヒトキ
ロジエチル］−３−［（２Ｓ．４Ｓ）−２−（２−ヒド
ロキシエチルオキシメチル）−１−（４−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル）ピロリジン−４−イルコチオ−４
−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．Ｏ
コヘブトー２−エン−２−カルボン酸４−ニトロベンジ
ル ＩＲ　　（スジシール）　　：　　３４００，　　１７
４０−１７７０．　　１６８０−１７１０。
１６０５　ｃｍ−’ ＮＭＲ　（ＣＤＣ１ａ，８　）　＝１．１−１．６　（
６Ｈ，ｍ）、５．１−５．６（４Ｈ．ｍ）、　７．３−
７．７　（４Ｈ．ｍ）、　８、２１　（４Ｈ，ｄ。
Ｊ＝９Ｈｚ） （以千食ｂ） （４Ｒ．５Ｓ．６Ｓ）−３−［（２Ｓ．４Ｓ）−２−（
２−カルバモイルオキシエチルオキシメチル）　−　１
−（　４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジ
ン−４−イルコチオ−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシ
エチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ
［３．２．０］ヘプト−２−ニンー２−カルボン酸４−
ニトロベンジルＩＲ　（ＣＩ（２Ｃ１２）　：　３４０
０−３５００．　１７６５．　１７００−１７２０。
１６０５　ｃｍ−’ ＮＭＲ　（ＣＤＣ１ｇ，８　）　：１．１−１．　７　
（６Ｈ．ｍ）、５．０−５．　６（４Ｈ．ｍ）、　７．
４−７．８　（４Ｈ，ｍ）、　８．２１　（４Ｈ，ｄ。
Ｊ＝８．５Ｈｚ） （以千位ら） 衷】己」■ （４Ｒ，５Ｓ、６Ｓ）−３−［（２Ｓ、４Ｓ）−２−（
１−カルバモイル−１−メチルエチル）オキシノｆ）レ
ー１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリ
ジン−４−イルコチオ−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキ
シエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシク
ロ［３，２，０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸４
−ニトロベンシルＩＲ（ＣＨＣＩｓ）　’　１７７０．
１７１０−１６８０　ｃｍＫ簾五且 （４Ｒ，５Ｓ、６Ｓ）−３＝［（２Ｓ、４Ｓ）−２−（
２−ヒドロキシ−３−（４−ニトロベンジルオキシカル
ボニルアミノ）プロピル）チオメチル−１−（４−ニト
ロベンジルオキシカルボニル）−１−ヒドロキシエチル
］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．
２．Ｏコヘプトー２ーエンー２−カルボン酸４−ニトロ
ベンジルＮＭＲ　（ＣＤＣｌ２，δ）　：　１．２６　
（３１（、ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ＞、　１．３６（ｌＨ．ｄ．
Ｊ＝６Ｈｚ）、　５．１５−５．４５　（６）Ｔ．ｍ）
、　７．４０−７、７５　（６Ｈ．ｍ）、　８．２５　
（６Ｈ．ｄ．Ｊ＝８Ｈｚ）（４Ｒ．５Ｓ．６Ｓ）−６−
［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチルコー３−［（２Ｓ．
４Ｓ）−２−（メチルスルホニルアミノ）メチル−１−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン−
４−イルコチオ−４−メチル−７−オキソ−１−アザビ
シクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン
酸４−ニトロベンジル 一′ｔｔ３− ＩＲ　　（スジ日−ル）　　：　　１７７０−１７５０
．　　１７１０−１６９０．　　１６０５。
１５２０　ｃｍ−１ ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ２，δ）　：　１．２８　（３Ｈ．
ｄ．Ｊ＝７Ｈｚ＞、　１．３７（３Ｈ．ｄ，、Ｃ７Ｈｚ
）、　　１．６５−２．１０　（３Ｈ．ｍ）、　　２．
３５−２、８５　（２Ｈ．ｍ）、　　２．９４　（３Ｈ
．ｓ）、　　５．２５　（４Ｈ，ｓ）。
５、４０−５．７５　（２Ｈ，ｍ）、　　７．５６　（
２Ｈ．ｄ．Ｊ＝９Ｈｚ）。
７、６６　（２Ｈ．ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、　　８．２６　
（４Ｈ．ｄ．、Ｃ９Ｈｚ）実施例４と実質的に同様にし
て、下記の化合物を得る。
Ｋ族輿毅 （４Ｒ．５Ｓ．６Ｓ）−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキ
シエチルコー３−［（２Ｓ．４Ｓ）−２−（２−ヒドロ
キシエチルオキシメチル）ピロリジン−４−イルコチオ
−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２
．０コヘブト−２−エン−２−カルボン酸 ｍｐ　：　１７０−１７５°Ｃ（分解）ＩＲ　（ＫＢｒ
）　’　１７３０−１７６０．　１５７０−１５９０　
ｃｍ−’ＮＭＲ　（Ｃ２０．８　＞　’　１．　２１　
（３Ｈ，ｄ．Ｊ＝８Ｈｚ）、１２８　（３Ｈ。
ｄ．Ｊ＝７Ｈｚ＞、　　１．５−２．１　（１）１．ｍ
）、　　２．４−２．９　（ＩＨ。
ｍ） ＳＩ　Ｍａｓｓ　：　３８７　（Ｍ”＋１）（４Ｒ，５
Ｓ，６Ｓ）−３−［（２Ｓ．４Ｓ）−２−（２−カルバ
モイルオキシエチルオキシメチル）ピロリジン−４−イ
ルコチオ−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチルツー
４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．
０コヘプトー２−エン−２−カルボン酸 ｍｐ　：　１４５−１５５℃（分解） ＩＲ　（ＫＢｒ）　’　１７５０．　１７０５（７２５
．　１５１１１０　ｃｍ−’ＮＭＲ　（Ｃ２０，ｌ；　
）　’　１．２２　＜３８，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）、１．　
２８　（３Ｈ。
ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、　　１．６−１．９　（ＩＨ，ｍ）
、　　２．４−２．９（１Ｍ、ｍ） ＳＩ　Ｍａｓｓ　：　４３０　（Ｍ”＋１＞（４Ｒ，５
Ｓ、６Ｓ）−３−［（２Ｓ、４Ｓ）−２−（１−カルバ
モイル−１−メチルエチル）オキシメチルピロリジン−
４−イルコチオ−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチ
ルオキシメチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３，
２，０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸 ｍｐ　：、１７５°Ｃ（分解） ＩＲ（ＫＢｒ）　　’　　１７５５−１７３０．　　１
６７０−１６４５　　ｃｍ　　−１ＭＭＲ（Ｄ２０．ｌ
；　）　’　１．１８　（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　
ｔ、　２８　（３Ｈ９ｄ、Ｊ＝７）１ｚ）、　１．４４
　（６Ｈ，ｓ）（保壬位、ａ） 東１己１競 （４Ｒ，５Ｓ、６．８）−３−［（２Ｓ、４Ｓ）−２−
（３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル）チオメチルピ
ロリジン−４−イルコチオ−６−［（ＩＲ）−１−ヒド
ロキシエチルツー４−メチル−７−オキソ−１−アザビ
シクロ［３，２，Ｏコムブト−２−エン−２−カルボン
酸酢酸塩 ＩＲ（ヌジ音−ル）　　：　　１７５５−１７４０．　
１５８５−１５６０　　ｃｍ−ＩＮＭＲ（Ｄ２０．δ）
　：　１．２２　（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、　１．２
８　（３Ｈ。
ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、１．５５−２．００　（２）１．ｍ
＞、　１．９２　（３Ｌｓ）Ｋ五輿ム （４Ｒ，５５，６Ｓ）−６［（ＩＲ）−１−ヒドロキシ
プロルコー３−［（２Ｓ、４Ｓ）−２−（メチルスルホ
ニルアミノ）メチルピロリジン−４−イルコチオ−４−
メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３，２，Ｏ］
ヘプト−２−エン−２−カルボン酸 ｍｐ：　　＞１７８℃ ＩＲ（ヌジヲール）’　　１７６０（７５０，１５９０
−１５８０，１１５０ｃｍ−’ＮＭＲ（Ｄ２０．δ）　
：　１．２２　（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ＞、　１．２８
　（３Ｈ。
ｄ、Ｊ＝６）１ｚ＞、　１．４５−２．００　（２Ｈ，
ｍ）、　２．４６−２．９５（ＩＨ，ｍ＞、　３．１３
　＜３Ｈ，ｓ）ＳＩＭＳ：　　４２０　　（Ｍ　　） （臥下体白） 火１目」競 （４Ｒ，５！Ｓ、６Ｓ）−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロ
キシエチルコー３−［（２Ｓ、４Ｓ）−２−（２−ヒド
ロキシエチルオキシメチル）ピロリジン−４−イルチオ
ツー４−メチルーフ＝オキソ−１−アザビシクロ［３，
２，Ｏ］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸（３００ｍ
ｇ）の０．０５Ｍ燐酸緩衝液（ｐＨ７）（３０眠）溶液
を０°Ｃで３０％炭酸カリウムでｐＨ８，５に調整し、
アセトイミド酸エチル塩酸塩（３ｇ）を分割して加える
。この間混合物のｐＨを８．５に調整する。１時間攪拌
後、反応混合物をＩＮ塩酸で中和し、酢酸エチルで洗浄
し、減圧濃縮する。残渣を非イオン性吸着樹脂ｒダイヤ
イオンＨＰ−２０」を使用するクロマトグラフィーに付
し、順次水および５％アセトン水で溶出する。所望の化
合物を含む両分を集め、凍結乾燥して、（４Ｒ，５Ｓ、
６Ｓ）−３−［（２Ｓ、４Ｓ）−１−アセトイミドイル
−２−（２−ヒドロキシエチルオキシメチル）ピロリジ
ン−４−イルチオ］−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシ
エチルツー４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ
［３，２，０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸（２
９０ｍｇ　）を得る。
ＩＲ（ＫＢｒ）　’　３１００−３４００．１７３０−
１７５０．１５８０　ｃｍ−ＩＮＭＲ（Ｄ２０．δ）　
：　１．１９　（３８，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　１．２８
　（３Ｈ。
（ＩＨ，ｍ） ＳＩ　　Ｍａｓｓ　　コ　４２６　　（Ｍ　　−１）（
ｙ人千兜１） 火Ｕ競 （４Ｒ）−２−ジアゾ−４−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（
（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチル）−４−オキソアゼチ
ジン−２−イルコー３−オキソペンタン酸４−ニトロベ
ンジル（０，６ｇ）の無水１゜２−ジクロロエタン、　
（１２１ｔ　）溶液に酢酸ロジウム（Ｉ［）（２ｍｇ）
を還流下に加える。２０分間還流後、反応混合物を冷却
し、減圧濃縮して残渣を得る。
残渣を無水ベンゼン（ｉｏｍＱ　）に溶解し、次いで濃
縮する。この操作をさらに１回繰返し、残渣を減圧乾燥
して、（４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（ＩＲ）−１−ヒ
ドロキシエチルツー４−メチル−３，７−シオキソー１
−アザビシクロ［３，２，０コヘブタン−２−カルボン
酸４−ニトロベンジルを得る。上記で得られる化合物を
無水アセトニトリル（１５ｍ１ｌ　）に溶解し、窒素雰
囲気中０℃まで冷却する。この溶液にＮ、Ｎ−ジイソプ
ロピル−Ｎ−エチルアミン（０，３２１Ｍ　）およびク
ロロリン酸ジフェニル（０，３３ｍＱ　）を順次加え、
溶液を０℃で４０分間攪拌する。得られる溶液に（２Ｓ
、４　Ｓ　”）　−４−メルカプト−２−（１−メチル
−ＩＨ−テトラゾール−５−イル）チオメチル−１−（
４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン（０
，７６ｇ）の無水アセトニトリル（３戚）溶液およびＮ
、Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミン（０，３２鶴
）を攪拌下０〜２℃で滴下し、攪拌を同温で２時間続け
る。酢酸エチル（５ｏｍａ　）を反応混合物に加える。
混合物を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、減圧濃縮する。生成する残渣をシリカゲル
（１００ｇ）を使用するクロマトグラフィーに付し、ジ
クロロメタンとアセトンの混合物（容量比５：１）で溶
出する。
所望の化合物を含む画分を集め、減圧濃縮して、（４Ｒ
，５Ｓ、６Ｓ）−３−［（２Ｓ、４Ｓ）−２−（１−メ
チル−ＩＨ−テトラゾール−５−イル）チオメチル−１
−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン
−４−イルコチオ−４−メチル−６−［（ＩＲ）−１−
ヒドロキシエチル］−７−オキソ−１−アザビシクロ［
３，２，０３ヘプト−２−エン−２−カルボン酸４−ニ
トロベンジル（０，８１ｇ）を得る。
ＩＲ（ニー））　　：　　１７６５．　１７１０−１７
００．　１６６０．　１６１０゜１５２５、１３５０　
ｃｍ−’ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．δ）　：　１．３９　（３）１．
ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　１．３６＜３Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ
＞、　１．６３　（ＩＨ，ｍ）、　３．２０−３．４２
（２１，ｒｎ＞、　３．９３　（３Ｈ，ｓ）、　４．１
０−４．４０　（４Ｈ，ｍ）。
５．１３−５．６６　（４Ｈ，ｍ）、　７．６６　（４
Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）。
８．２６　＜４８．ｄ、Ｊ＝８Ｈ２） （保千ネｂ） 実施例２６と実質的に同様にして、下記の化合物を得る
。
（４Ｒ，５Ｓ、６８）−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキ
シエチルコール−メチル−７−オキソ−３−［（２Ｓ、
４Ｓ）−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル アゾール−２−イル）チオメチル）ピロリジン−４−イ
ルチオコー１ーアザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２
−エン−２−カルボン酸４−ニトロベンジル ＩＲ　　（スジ９−ル）　　：　　１７６０−１７４０
．　　１６７０−１６５０．　　１６１０。
１５１５　ｃｍ−’ ＮＭＲ　（ＣＤＣ１３．８　）　’　１．２８　（３Ｈ
．ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ＞、１．３８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ
＞、　　１．６２−１．８８　（２Ｈ，ｍ）、　　５．
２２−５、５２　（４８，ｒｎ）、　　７．４１−７．
８３　（４Ｈ，ｍ）、　　８．２３（４１．　ｄ．　Ｊ
＝８Ｈｚ　） 火ＪＪＩ競 （４Ｒ．５Ｓ．６Ｓ）−３−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［
１−（２−（Ｎ．Ｎ−ジメチルアミノ）エチル）−ＩＨ
−テトラゾール−５−イルコチオメチル−１−（４−ニ
トロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン−４−イル
チオコ−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチル］−４
−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０
コヘブト＝２−　エン−　２−　カルボン酸４−ニトロ
ベンジル ＩＲ　　（ヌジ日−ル’）　　：　　１７６５．　　１
７００，　　１６０５．　　１５２０。
１３５０　ｃｍ−１ ＮＭＲ　（ＣＤＣＩｓ，　Ｅ　）　’　１２７　（３Ｈ
．ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ＞、　ｔ．　３６（３）１，ｄ．Ｊ＝
６Ｈｚ＞、　　１．７３−１．９６　（４Ｈ，ｍ）、　
　２．２５（６Ｈ．ｓ）、　　２．５６−２．９３　（
３Ｈ，ｍ＞、　　５、２０−５．　４７（４Ｈ．ｍ）、
　　８．２５　（４Ｈ．ｄ．Ｊ＝８Ｈｚ）叉ｍ　（Ｍ　
益 （４Ｒ．５Ｓ，６３）−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキ
シエチル］−４−メチル−３−［（２Ｓ。
４Ｓ）−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル −３−イルメチル）オキシメチル）ピロリジン−４−イ
ル］チオー７ーオキソー１ーアザビシクロ［３．２．０
］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸４−二トロベンジ
ル ＩＲ　（ＣＨ２Ｃ１２）　：　３２００−３４００．　
１７６５．　１７６０−１７１０。
１６１０　ｃ晶Ｉ ＮＭＲ　（ＣＤＣＩｓ．δ）　：　１．１−１．４　（
６Ｂ，ｍ）、　２．３−２．７（ＩＨ．ｍ）、　４．７
１　（２Ｈ，ｓ）、　５．１−５．６　（４Ｈ，ｍ＞。
７、４−７．７　（４）１，ｍ）、　　８．０−８．３
　（４Ｈ，ｍ）衷ＪＪＬ沖 ＜２Ｒ．５Ｒ．６Ｓ）−６−［（ＩＲ）−１−（４−二
トロベンジル才キシ力ルポニル才キシ）エチルコー３．
７ーシオキソー１ーアザビシクロ［３。
２、０］へブタン−２−カルボン酸４−ニトロベンジル
（１．２ｇ）の乾燥ジクロロメタン（　４０１１１９　
）溶液にＮ．Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミン（
　０．　４４ｍＱ　）および無水トリフルオロメタンス
ルホン酸（　０．　４ｏｍａ　）を−４０℃で加え、溶
液を同温で１５分間攪拌する。この溶液にＮ．Ｎ−ジイ
ソブロビルー　Ｎ　−エチルアミ’／　（０，６３ｍ１
１　）および（２Ｓ。
４３）−４−メルカプト−１−（４−ニトロベンジルオ
キシカルボニル）−２−（ピリジン−４−イルチオメチ
ル）ピロリジン（１，３８ｇ）の乾燥ジクロロメタン（
５戚）溶液を順次窒素雰囲気中同温で加え、常温で２時
間攪拌する。反応混合物を飽和食塩水で洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して残渣を得る。残
渣をシリカゲル（１００ｇ）を使用するクロマトグラフ
ィーに付し、ジクロロメタンとアセトンの混合物（容量
比４：１）で溶出する。所望の化合物を含む画分を集め
、減圧濃縮して、（５Ｒ，６Ｓ）−３−［（２Ｓ、４Ｓ
）−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２
−（ピリジン−４−イルチオメチル）ピロリジン−４−
イルチオ］−６−［（ＩＲ）−１−（４−ニトロベンジ
ルオキシカルボニルオキシ）エチルコーチ−オキソ−１
−アザビシクロ［３，２，Ｏコヘプトー２−エン−２−
カルボン酸４−ニトロベンジル（０，９４ｇ）を得る。
ＩＲ（スジ９−ル）　　：　　１７８０．　１７５０．
　１６９０．　１６１０．　１５７５゜１５２０、１３
５０　ａｍ−’ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．δ）　：　１．４２　（３Ｈ，ｄ
、Ｊ＝７）１ｚ）、　１．８０−２．１５　（２Ｈ，ｍ
）、　　２．３５−２．８０　（ＩＨ，ｍ＞、　　２．
８５−３．２５　（３Ｈ，ｍ）、　　３．２５−３．７
５　（４Ｈ，ｍ）、　　３．９０−４．３５　（３Ｈ，
ｍ）、　５．００−５．６０　（６Ｈ，ｍ＞、　７．３
５−７．７５　（８）１．ｍ）、　　８．１０−８゜４
５　（８Ｈ，ｍ）（４Ｒ，５Ｓ、６Ｓ）−３−［（２Ｓ
、４Ｓ）−２−（１−メチル−ＩＨ−テトラゾール−５
−イル）チオメチル−１−（４−ニトロベンジルオキシ
カルボニル）ピロリジン−４−イルコチオ−４−メチル
−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチル］−７−オキ
ソー１−アザビシクロ［３，２，０コヘプトー２−エン
−２−カルボン酸４−ニトロベンジル（０，８０ｇ　）
　、２０％水酸化パラジウム−羨素（０，５ｇ）、０．
０５Ｍ燐酸緩衝液（ｐＨ６，３）　（３０ｍＡ　）およ
びテトラヒドロフラン（３０１ｄ　’）の混合物を水素
雰囲気中大気圧下常温で３時間攪拌する。触媒を濾去後
、濾液を減圧濃縮して有機溶媒を留去する。残渣を酢酸
エチル（３０１１１１）で２回洗浄し、゛減圧濃縮して
有機溶媒を留去する。残渣を非イオン性吸着樹脂「ダイ
ヤイオンＨＰ−２０，（商品名、三菱化成工業製）　（
２０１１１１１）を使用するクロマトグラフィーに付し
、順次水（６０１ｄ　）および１０％アセトン水溶液（
１２０＋１１１１　）で溶出する。所望の化合物を含む
画分を集め、凍結乾燥して、（４Ｒ，５Ｓ、６Ｓ）−６
−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチルコー４−メチル−
３−［（２Ｓ、４Ｓ）−２−（（１−メチル−ＩＨ−テ
トラゾール−５−イル）チオメチル）ピロリジン−４−
イルチオ〕−７−オキソー１−アザビシクロ［３，２，
０コヘプト−２−エン−２−カルボン酸（０，２３ｇ）
を得る。
ｍｐ　？　＞１６５℃（分解） ＩＲ（ヌ九−ル）　　：　　１７６０−１７５０．　１
５９０−１５８０゜１１７０　ｃｍ−’ ＮＭＲ（Ｄ２０．δ）　：　１．２１　（３Ｈ，ｄ、、
Ｔｍ２Ｏ３）、　１．３０　（３１゜ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）
、　　１．６５−２．０５　（ＩＨ，ｍ）、　　２．６
０−３．１０（ＩＨ，ｍ＞、　　３．２５−３．９０　
（７Ｈ，ｍ）、　　３．９０−４．４０（３Ｈ，ｍ）、
　　４．０３　（３Ｈ，５）ＳＩ　Ｍａｓｓ　！　４４
１　（Ｍ”）実施例３１と実質的に同様にして、下記の
化合物を得る。
（４Ｒ，５Ｓ、６Ｓ）−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキ
シエチルツー４−メチル−７−オキソ−３−［（２Ｓ、
４Ｓ）−２−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル
チオメチル）ピロリジン−４−イルチオコー１−アザビ
シクロ［３，２，Ｏコヘプトー２−エン−２−カルボン
酸 １１１ｐ：　＞１７１１°Ｃ（分解） ＩＲ（ヌジａ−ル）　　’　　１７５０−１５８５．　
１２９０．　１２６０　　ａｍ−’ＮＭＲ（Ｄ２０．δ
）　７１．１９　（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　１．２
７　（３Ｈ。
ｄ、　　Ｊ＝７Ｈｚ）、　　１．６０−２．１０　（２
Ｈ，ｍ）、　　２．１０−３．０３（２Ｈ，ｍ）、　　
９．４０　（ＩＨ，ｓ）実施例３３ （４Ｒ，５Ｓ、６Ｓ）−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキ
シエチルツー４−メチル−７−オキソ−３−［ｌｓ、４
ｓ）−ｚ−［−（ｚ−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）エチ
ル）−ＩＨ−テトラゾール−５−イルコチオメチルピロ
リジン−４−イルチオコー１−アザビシクロ［３，２，
０］ヘプト−２−ニンー２−カルボン酸 ｆｉｐ　：　＞１６３−１６８℃（−分解）ＩＲ（スジ
９−ル）　　：　　１６５０．　１５９０−１５８０．
　１２９０−１２６０　ｃｍ−’ ＮＭＲ（Ｄ２０．δ）　：　１．２８　（３Ｈ，ｄ、Ｊ
＝７Ｈｚ）、　１．２７　（３Ｈ。
ｄ、Ｊ＝７）１ｚ）、　　１．５３−１．９５　（２Ｈ
，ｍ）、　　２．６４　（６Ｈ。
ｓ）、　　２．２０−３．０４　　（２Ｈ，ｍ）衷】口
１Ｍ （４Ｒ，５Ｓ、６Ｓ）−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキ
シエチルツー４−メチル−７−オキソ−３−［（２Ｓ、
４Ｓ）−２−（（２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３
−イルメチル）オキシメチル）ピロリジン−４−イルチ
オ］−１−アザビシクロ［３，２，０コヘブト−２−エ
ン−２−カルボン酸ＩＲ（ＫＢｒ）　：　１７４０−１
７６０．１５８０　ａｍ−１ＨＭＲ（Ｄ２０．δ）　：
　１．１９　（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、　１．２８　
（３Ｈ。
ｄ、Ｊ４）１ｚ）、　２．５−２．９　（ＩＨ，ｒｎ＞
、　８．４０　（ＩＨ，５）ＳＩ　Ｍａｓｓ　：　４２
４　（Ｍ”＋１）’　　　（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（Ｉ
Ｒ）−１−ヒドロキシエチルコー７−オキソー３−［（
２３，４Ｓ）−２−（ピリジン−４−イルチオメチル）
ピロリジン−４−イルチオツー１−アザビシクロ［３，
２，０コヘプト−２−エン−２−カルボン酸ｍｐ　：　
＞１８４＠Ｃ（分解） ＩＲ（ヌ九−ル）　　：　１７７０−１７６０．　１５
８０．　１２５０−１２２０　ｃｍ−’ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，８　）　＝１．１１　（３Ｈ
１ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、１．３６−１．５０　（ＩＨ，ｍ
＞、　２．７２−２．９０　（ＩＨ，ｍ）、　７．２２
−７．３２　（２Ｈ，ｍ＞、　８．３２−８．４０　（
２Ｈ，ｍ＞ＳＩ　Ｍａｓｓ　：　４２０　（Ｍ”−２）
（募、下槽ｂ） ２４４一 実施例２と実質的に同様にして、（４Ｒ）−２−ジアゾ
−４−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（ＩＲ）−１−ヒドロ
キシエチル）−４−才キソアゼチジン−２−イルツー３
−オキソペンクン酸４−ニトロベンジル（０，６０ｇ）
を（２Ｓ、４Ｓ）−４−メルカプト−２−［２−（メタ
ンスルホニルアミノ）エチルオキシメチル］−１−（４
−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン（０，
５２ｇ）と反応させて、（４Ｒ，５Ｓ、６Ｓ）−６−［
（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチル］−３−［（２Ｓ、４
Ｓ）−２−（２−（メタンスルホニルアミノ）エチルオ
キシメチル）−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル）ピロリジン−４−イルコチオ−４−メチル−７−
オキソ−１−アザビシクロ［３，２，０コヘブト−２−
エン−２−カルボン酸４−ニトロベンジル（０，６０ｇ
　）　ヲｆＪＦル。
ＩＲ（ＣｕＣｌ２）　’　１７６５．１７０５−１６９
５　ｃｍ−１ＨＭＲ（ＣＤＣｌ２．８）　：　１．２ｇ
　（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　１．３６（３Ｈ，ｄ、
、Ｔ＝７Ｈｚ＞、　２．９５　（３Ｈ，ｓ）実施例４と
実質的に同様にして、（４Ｒ，５Ｓ。
６Ｓ）−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチル］−３
−［（２８，４Ｓ）−２−（２−（メタンスルホニルア
ミノ）エチルオキシメチル）−１−（４−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル）ピロリジン−４−イルコチオ−４
−メチルーフ−オキソ−１−アザビシクロ［３，２，０
コヘブトー２−エン−２−カルボン酸４−ニトロベンジ
ル（０，６０ｇ）を水素添加して、（４Ｒ，５Ｓ、６Ｓ
）−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチル］−３−［
：（２Ｓ、４Ｓ）−２−（２−（メタンスルホニルアミ
ノ）エチルオキシメチル）ピロリジン−４−イルコチオ
−４−メチルーフ−オキソ−１−アザビシクロ［３，２
，Ｏコヘブトー２−エン−２−カルボン酸（０，２３ｇ
）を得る。
ｍｐ　：　１６０℃（分解） ＩＲ（ＫＢｒ）　’　１７５５−１７３０　ｃｍ−”Ｎ
ＭＲ（Ｄ２０，８　）　：１．２０　（３Ｈ１ｄ、Ｊ＝
７Ｈｚ＞、１．２８　（３Ｈ１ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ＞、　３
．０８　（３Ｈ，ｓ）（郷５千侘１３） （４Ｒ）−２−ジアゾ−４−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（
（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチル）−４−才キソアゼチ
ジン−２−イル］−３−オキソペンタン酸アリル（０，
３６ｇ）のジクロロメタン（２，２５ｍＱ　）溶液にオ
クタン酸ロジウム（ＩＩ）（６ｍｇ＞を還流下に加える
。２０分間還流後、溶液にオクタン酸ロジウム（ＩＩ）
（６ｍｇ）を加える。混合物を４０分間還流する。反応
混合物を冷却し、減圧濃縮して残渣を得る。残渣を無水
アセトニトリル（４，５ｎｔｃ）に溶解し、次いで濃縮
する。この操作をきらに１回繰返し、生成する残渣を減
圧乾燥して、（４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（ＩＲ）−
１−ヒドロキシエチルツー４−メチル−３，７−シオキ
ソー１−アザビシクロ［３，２，０］へブタン−２−カ
ルボン酸アリルを得る。上記で得られる化合物を含む残
渣を無水アセトニトリル（ａ、ｓｍｕ）に溶解し、窒素
雰囲気中θ〜５°Ｃに冷却する。この溶液にクロロリン
酸ジフェニル（０，３５ｍＱ　）およびＮ。
Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミン（０，３２ｍＱ
　）を順次加え、溶液を０〜５℃で１時間攪拌する。こ
の溶液に、（２Ｓ、４Ｓ）−１−アリルオキシカルボニ
ル−４−メルカプト−２−［（ウレイドカルボニルメチ
ル）オキシメチルコピロリジン（０，３５ｇ）をジメチ
ルホルムアミド（１１１１１１）とアセトニトリル（３
賊）の混合物に溶かした溶液およびＮ、Ｎ−ジイソプロ
ピル−Ｎ−エチルアミン（０，３５ｍＱ　）を順次攪拌
下０〜５℃で滴下し、攪拌を同温で３時間続ける。反応
混合物に酢酸エチル（５０１ｄ　）および水（５Ｑｍｌ
ｌ　）を攪拌下に加え、有機層を分取する。有機層を硫
酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮する。残渣をシリカ
ゲル（１５ｇ）を使用するクロマトグラフィーに付し、
アセトンとジクロロメタンの混合物（容量比１：９、次
いで２：８）で溶出する。所望の化合物を含む画分を集
め、減圧濃縮して、（４Ｒ，５Ｓ、６Ｓ）−３−［（２
Ｓ、４Ｓ）−１−アリルオキシカルボニルメチル）ピロ
リジン−４−イルコチオ−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロ
キシエチルツー４−メチル−７−オキソ−１−アザビシ
クロ［３．２．０コヘブトー２−エン−２−カルボン酸
アリル（１６０＋ｎｇ）を得る。
ＩＲ　（ＣＫＩ３）　’　１７６０．　１７１０−１６
８５ｃｍ−１（４Ｒ．５Ｓ．６Ｓ）−３−［（２Ｓ．４
Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル− カルボニルメチル ４−イルコチオ−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチ
ルツー４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３
．２．Ｏコヘプトー２−エン−２−カルボン酸アリル（
０．２３ｇ）をテトラヒドロフラン（　１１．５１１１
Ｑ　）と水（２．　３１１１１１　）の混液に溶解し、
これにトリフェニルホスフィン（　２３ｍｇ　）　、モ
ルホリン（０．１２−）、ギ酸（０．０５誠）およびテ
トラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
（２６ｍｇ）を順次水冷攪拌下に加える。混合物を同温
で１時間、常温で２時間攪拌し、酢酸エチル（　５０ｍ
ｌｌ　）と水（　５０１１Ｌｌｌ　）の混液中に注ぐ。
水層を分取し、酢酸エチル（　５０ｍＱ）で２回洗浄す
る。この水層を減圧濃縮して、有機溶媒を留去する。残
渣を非イオン性吸着樹脂１ダイヤイオンＨＰ−２０」（
三菱化成工業部）　（　１０１１１１　）を使用するク
ロマトグラフィーに付し、順次水およびアセトンと水の
混液（容量比５：９５）で溶出する。所望の化合物を含
む画分を集め、凍結乾燥して、（　４　Ｒ．５　Ｓ。
６Ｓ）−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチルツー４
−メチル−７−オキソ−３−［（２Ｓ．４Ｓ）−２−（
（ウレイドカルボニルメチル）オキシメチル）ピロリジ
ン−４−イルコチオ−１−アザビシクロ［３．２．０コ
ヘブトー２−エン−２−カルボン酸（０．０９ｇ）を得
る。
ｍｐ　：　１５５℃（分解） ＩＲ　　（ヌ九−ル）　　：　　１７５０−１６８０　
　ａｍ−’ＮＭＲ　（ＣＤＣ１３．δ＞　’　１．２０
　（３Ｈ．ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ＞、　１．２７（３Ｈ．
ｄ．Ｊ＝７．５Ｈｚ） ＳＩ　ＭＳ　：　４４３　（Ｍ”＋１）、　４２６（以
千体１３） 衷】１１並 （４Ｒ）−２−ジアゾ−４−［（２Ｒ．３Ｓ）−３−（
（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチル）−４−才キソアゼチ
ジン−２−イルツー３−オキソペン））ン酸４−ニトロ
ベンジルのジクロロエタン（　１０ｍｌ！　）溶液に酢
酸ロジウム（ＩＩ）（ＩＩＩＩＱ）を窒素気流中還流下
に加える。混合物を３０分間還流し、減圧濃縮して、（
４Ｒ．５Ｒ．６Ｓ）−６−［（ＩＲ〉−１−ヒドロキシ
エチルツー４−メチル−３。
７−シオキソー１−アザビシクロ［３．２．０１へブタ
ン−２−カルボン酸４−ニトロベンジルを得る。上記で
得られる化合物をアセトニトリル（１０ｍｎ　）に溶解
する。ｍ液にクロロリン酸ジフェニル（０，２０１１１
１１）を窒素気流中−１０〜−５°Ｃで加え、同条件で
Ｎ、Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミン（ｏ、ｚｏ
ｍｕ）を滴下する。混合物を同条件で１時間攪拌する。
溶液にＮ、Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミン（０
，２鶴）、次いで（２Ｓ、４Ｓ）−４−メルカプト−１
−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−［２
−（４−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ）エチ
ルオキシメチル］ピロリジン（０，４６ｇ）のアセトニ
トリル（２ｍＱ　）溶液を一２０℃で加える。混合物を
同温で３０分間、次いで０〜１０℃で３時間攪拌する。
混合物を水（６０１１１Ｑ　）と酢酸ｚチル（９０ｍ）
（７）混液中ニ注ぐ。有機層を水（９Ｑｍ１１　）で２
回、次いで食塩（９０ｍＱ）で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、減圧濃縮してシロップ状物を得る。シロッ
プ状物をシリカゲル（２０ｇ）を使用するカラムクロマ
トグラフィーに付し、アセトンとジクロロメタンの混合
物（５：　９５．１０：　９０および１５：８５で順次
）で溶出して、（４Ｒ，５Ｓ、６Ｓ）−６−［（ＩＲ）
−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−３−［（２Ｓ
、４Ｓ）−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル
）−２−（２−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル
アミノ）エチルオキシメチル）ピロリジン−４−イル］
チオー７−オキソー１−アザビシクロ［３，２，０コヘ
プトー２−エン−２−力ルボン酸４−ニトロベンジル（
０，４５ｇ）を得る。
ＩＲ（ＣＨＣＬ３）　’　１７６５．１７０５　ａｍ″
″１実施例４０と実質的に同様にして、（４Ｒ）−２−
ジアゾ−４−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（ＩＲ）−１−
ヒドロキシエチル）−４−才キソアゼチジンー２−イル
コー３−オキソペンクン酸４−ニトロベンジル（０，５
５ｇ）を（２Ｓ、４Ｓ）−２−［（１，１−ジメチル−
２−（４−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ）エ
チル）オキシメチルコー４−メルカプト−１−（４−ニ
トロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン（０，７０
ｇ）と反応させて、Ｃ４Ｒ，５Ｓ、ＢＳ＞−３−ＣＣ２
８，４Ｓ）−２−［（１，１−ジメチル−２−（４−ニ
トロベンジルオキシカルボニルアミノ）エチル）オキシ
メチルコー１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル −６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチルツー４−メチ
ル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３。
２、０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸４−二トロ
ベンジル（０．７９ｇ）を得る。
ＩＲ　（ＣＨＣＬ３）　’　１７６５．　１７０５．　
１６０５　ｃｍ−１ＨＭＲ　（ＣＤＣｌ２，δ）　’　
１．１０　（６Ｈ，ｓ）、　ｔ．ｚｓ　（３Ｌｄ。
Ｊ＝７Ｈｚ＞、　１．３８　（３Ｈ．ｄ．Ｊ＝７Ｈｚ）
（仄Ｆ凛ｌＥｌ） （４Ｒ，５Ｓ．６Ｓ）−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキ
シエチル］−４−メチル−３−［（２Ｓ。
４Ｓ）−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）
−２−（２−（４−二トロペンジルオキシカルボニルア
ミノ）エチルオキシメチルジン−４−イルコチオ−７−
オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−
エン−２−カルボン酸４−ニトロベンジル（０．４５ｇ
）をテトラヒドロフラン（　２５１１１Ｑ　）と０．２
Ｍ酢酸塩緩衝液（　ｐＨ５．　８　）（　ｚｓｍｕ　）
の混合物に溶解し、これを２０％水酸化パラジウム−炭
素（０．１ｇ）の存在下、水素雰囲気中太気圧下常温で
８時間攪拌する。触媒を濾去し、濾液を減圧濃縮してテ
トラヒドロフランを留去する。残留溶液を酢酸エテル（
４０ｍＡ）で２回洗浄し、有機溶媒を留去する。残留溶
液を非イオン性吸着樹脂ｒＩＦ−２０，＋（商品名、三
菱化成工業製）（２０１ｕ１１　）を使用するカラムク
ロマトグラフィーに付し、水で溶出する。所望の化合物
を含む両分を集め、凍結乾燥して、（４Ｒ，５Ｓ、６Ｓ
）−３−［（２Ｓ、４Ｓ）−２−（２−アミノエチルオ
キシメチル）ピロリジン−４−イルコチオ−６−［（Ｉ
Ｒ）−１−ヒドロキシエチルツー４−メチル−７−オキ
ソ−１−アザビシクロ［３，２，０コヘブト−２−エン
−２−カルボン酸酢酸塩（０，０５３ｇ）を得る。
ｍｐ　：　９０°Ｃ（分解） ＩＲ（ＫＢｒ）　：　１７６０−１７３５０ｍ−’ＮＭ
Ｒ（Ｄ２０．δ）　：　１．２３　＜３Ｈ，ｄ、Ｊニア
Ｈｚ）、　１．１９　（３Ｈ。
ｄ、Ｊ＝７１（ｚ）、　１．９３　（３）１，５）ＦＤ
　ＭＳ　：　３８６ 東】ｄ１蜂 実施例４２と実質的に同様にして、（４Ｒ，５Ｓ。
６Ｓ）−３−［（２Ｓ、４Ｓ）−２−［（１，１−ジメ
チル−２−（４−ニトロベンジルオキシカルボニルアミ
ノ）エチル）オキシメチル］−１−（４−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル）ピロリジン−４−イルコチオ−６
−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−
７−オキソ−１−アザビシクロ［３，２，０］ヘプト−
２−エン−２−カルボン酸４−ニトロベンジル（ｏ、７
ｇｇ）を水素添加して、（４Ｒ，５Ｓ、６Ｓ）−３−［
（２Ｓ、４Ｓ）−２−（（２−アミノ−１，１−ジメチ
ルエチル）オキシメチル）ピロリジン−４−イルコチオ
−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチ
ル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３，２，Ｏコヘブ
トー２−エン−２−カルボン酸酢酸塩（ｏ、ｔｓｇ）を
得る。
ｍｐ　：　１８０℃（分解） ＩＲ（ＫＢｒ）　　：　　１７５０−１７３０　　ａｍ
−１ＨＭＲ（Ｄ２０．δ）　：　１．１−１゜４　（１
２Ｈ，ｍ）、　１．７８　（３Ｌｓ）ＳＩ　ＭＳ　：　
４１４．３４３ 衷員孤Ｕ （４Ｒ）−２−ジアゾ−４−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（
（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチル）−４一オキソアゼチ
ジンー２−イル］−３−オキソベンクン酸４−ニトロベ
ンジル（０，６ｇ）のジクロロエタン（１２ｍ＋１　）
溶液に酢酸ロジウム（ＩＩ　）（１ｍｇ）を窒素気流中
還流下に加える。３０分間還流後、混合物を減圧濃縮し
てシロップ状物を得る。シロップ状物をアセトニトリル
（１２＋＋ａ　）に溶解し、窒素雰囲気中θ〜５℃まで
冷却する。溶液にクロロリン酸ジフェニル（０，３５＋
１１Ｑ　）およびＮ、Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチル
アミン（０，ｓｏｍｎ　）を順次加え、混合物を同条件
で１時間攪拌する。この混合物に（２３，４Ｓ）−４−
メルカプト−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）−２−［Ｎ−（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル−（２−ウレイドエチル）アミノメチル］ピロリジン
（０．７５ｇ）のアセトニトリル（２眠）溶液およびＮ
，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミン（　０．　３
０ｍＱ　）を順次０〜５℃で加える。混合物を０〜５℃
で３時間攪拌する。混合物に酢酸エチル（１００ｍＱ）
を加える。溶液を水（　１００ｍＱ　）で２回、次いで
食塩（　５０ｎＩＱ　）で順次洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、減圧濃縮してシロップ状物を得る。
シロップ状物をシリカゲル（１５ｇ）を使用するカラム
クロマトグラフィーに付し、アセトンとジクロロメタン
の混合物（容量比５０：５０）で溶出して、（４Ｒ，５
Ｓ、６Ｓ）−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチルコ
ー４−メチル−３−［（２Ｓ、４Ｓ）−１−（４−ニト
ロベンジルオキシカルボニル）−２−（Ｎ−（４−ニト
ロベンジルオキシカルボニル）−Ｎ−（２−ウレイドエ
チル）アミノメチル）ピロリジン−４−イル］チオー７
−オキソー１−アザビシクロ［３，２，０コヘプトー２
−エン−２−カルボン酸４−ニトロベンジル（０，５３
ｇ）を得る。
東】■」蛙 実施例４２と実質的に同様にして、（４Ｒ，５９゜６３
）−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メ
チル−７−オキソ−３−［（２８゜４３）−２−（２−
ウレイドエチル）アミノメチル−１−（４−ニトロベン
ジルオキシカルボニルクロ［３．２．０］ヘプト−２−
エン−２−カルリボン際４ーニトロベンジルを水素添加
して、（４Ｒ。
５３、６８）−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチル
ツー４−メチル−７−オキソ−３−［（２Ｓ．４Ｓ）−
２−（（２−ウレイドエチル）アミノメチル）ピロリジ
ン−４−イルコチオ−１−アザビシクロ［３．２．０］
ヘプト−２−エン−２ー力ルボン酸（０．１１ｇ）を得
る。
ｍｐ　：　２００℃（分解）

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１はカルボキシ基または保護されたカルボ
    キシ基、 Ｒ＾２はヒドロキシ（低級）アルキル基または保護され
    たヒドロキシ（低級）アルキル基、 Ｒ＾３は水素または低級アルキル基、 Ｒ＾４は適当な置換基を有する低級アルキル基、適当な
    置換基によって置換されていてもよい複素環基または低
    級アルキルスルホニル基、 Ｒ＾５は水素、低級アルカンイミドイル基またはイミノ
    保護基、 Ａは低級アルキレン基、 Ｘはイオウ、酸素、イミノ基または保護されたイミノ基
    を意味し、 Ｘが酸素を意味する場合には、Ｒ＾４は「保護されたま
    たは保護されていないウレイド（低級）アルキル基」を
    意味しない］で示される化合物および医薬として許容さ
    れるその塩類。 ２）Ｒ＾１がカルボキシ基、 Ｒ＾２がヒドロキシ（低級）アルキル基、 Ｒ＾３が水素または低級アルキル基、 Ｒ＾４が保護されたまたは保護されていないヒドロキシ
    （低級）アルキル基；保護されたまたは保護されていな
    いアミノ基を有する保護されたまたは保護されていない
    ヒドロキシ（低級）アルキル基；ハロ（低級）アルキル
    基；保護されたまたは保護されていないカルバモイル（
    低級）アルキル基；保護されたまたは保護されていない
    アミノ（低級）アルキル基；保護されたまたは保護され
    ていないウレイド（低級）アルキル基；保護されたまた
    は保護されていないウレイドカルボニル（低級）アルキ
    ル基；トリアゾリル（低級）アルキル基；低級アルキル
    基、アミノ基、アミノ（低級）アルキル基、モノ（また
    はジ）（低級）アルキルアミノ基、モノ（またはジ）（
    低級）アルキルアミノ（低級）アルキル基およびイミノ
    保護基から選択された適当な置換基で置換されていても
    よい、酸素原子、イオウ原子および窒素原子から選択さ
    れたヘテロ原子を少なくとも１個含む、飽和または不飽
    和３〜８員複素単環基；または低級アルキルスルホニル
    基、 Ｒ＾５が水素または低級アルカンイミドイル基である特
    許請求の範囲第１）項に記載の化合物。 ３）Ｒ＾２がヒドロキシ（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルキル基
    、Ｒ＾３が水素またはＣ＿１〜Ｃ＿４アルキル基、Ｒ＾
    ４がカルバモイル（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルキル基；［フ
    ェニル（またはニトロフェニル）（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）ア
    ルコキシ］カルボニルオキシ（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルキ
    ル基；［トリフェニル（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルコキシ］
    （Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルキル基；［トリ（Ｃ＿１〜Ｃ＿
    ４）アルキルシリル］オキシ（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルキ
    ル基；ヒドロキシ（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルキル基；アミ
    ノ基またはフェニル（またはニトロフェニル）（Ｃ＿１
    〜Ｃ＿４）アルコキシカルボニルアミノ基を有するヒド
    ロキシ（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルキル基；ジハロ（Ｃ＿１
    〜Ｃ＿４）アルキル基；カルバモイル（Ｃ＿１〜Ｃ＿４
    ）アルキル基；トリハロ（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルカノイ
    ルカルバモイル（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルキル基；Ｎ−［
    ビス｛（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルコキシフェニル｝（Ｃ＿
    １〜Ｃ＿４）アルキル］カルバモイル（Ｃ＿１〜Ｃ＿４
    ）アルキル基；ハロスルホニルカルバモイル（Ｃ＿１〜
    Ｃ＿４）アルキル基；アミノ（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルキ
    ル基；Ｎ−［フェニル（またはニトロフェニル）（Ｃ＿
    １〜Ｃ＿４）アルコキシカルボニル］アミノ（Ｃ＿１〜
    Ｃ＿４）アルキル基；（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルキルスル
    ホニルアミノ（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルキル基；ウレイド
    （Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルキル基；フェニル（Ｃ＿１〜Ｃ
    ＿４）アルキルウレイド（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルキル基
    ；ウレイドカルボニル（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルキル基；
    フェニル（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルキルウレイドカルボニ
    ル（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルキル基；トリアゾリル（Ｃ＿
    １〜Ｃ＿４）アルキル基；Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル基、
    Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルキルアミノ（Ｃ＿１
    〜Ｃ＿４）アルキル基およびフェニル（またはニトロフ
    ェニル）（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルコキシカルボニル基か
    ら選択された置換基を有していてもよい、窒素原子１〜
    ４個、またはイオウ原子１〜２個と窒素原子１〜３個と
    を含む飽和または不飽和５員または６員複素単環基；ま
    たは（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルキルスルホニル基； Ｒ＾５が水素またはＣ＿１〜Ｃ＿４アルカンイミドイル
    基、 ＡがＣ＿１〜Ｃ＿４アルキレン基である特許請求の範囲
    第２）項に記載の化合物。 ４）Ｒ＾３がＣ＿１〜Ｃ＿４アルキル基、 Ｒ＾４がカルバモイルオキシ（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルキ
    ル基；ヒドロキシ（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルキル基；アミ
    ノ基またはニトロフェニル（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルコキ
    シカルボニルアミノ基を有するヒドロキシ（Ｃ＿１〜Ｃ
    ＿４）アルキル基；ジフルオロ（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アル
    キル基；カルバモイル（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルキル基；
    アミノ（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルキル基；Ｎ−［ニトロフ
    ェニル（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルコキシカルボニルアミノ
    （Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルキル基；（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）ア
    ルキルスルホニルアミノ（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルキル基
    ；ウレイド（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルキル基；ウレイドカ
    ルボニル（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルキル基；トリアゾリル
    （Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルキル基；Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキ
    ル基、Ｎ、Ｎ−ジ（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルキルアミノ（
    Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルキル基およびニトロフェニル（Ｃ
    ＿１〜Ｃ＿４）アルコキシカルボニル基から選択された
    置換基を有していてもよい、テトラゾリル基、ピロリジ
    ニル基、チアジアゾリル基またはテトラゾリル基；また
    は（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルキルスルホニル基である特許
    請求の範囲第３）項に記載の化合物。 ５）Ｒ＾２が１−ヒドロキシエチル基、 Ｒ＾３がメチル基、 Ｒ＾４が２−ヒドロキシエチル基、２−カルバモイルオ
    キシエチル基、３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル基
    、ジフルオロメチル基、カルバモイルメチル基、１−カ
    ルバモイル−１−メチルエチル基、２−アミノエチル基
    、２−アミノ−１，１−ジメチルエチル基、２−（メチ
    ルスルホニルアミノ）エチル基、２−ウレイドエチル基
    、１，１−ジメチル−２−ウレイドエチル基、ウレイド
    カルボニルメチル基、１，２，４−トリアゾリルメチル
    基、ピロリジニル基、チアジアゾリル基、１−メチル−
    １Ｈ−テトラゾリル基、１−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチル
    アミノ）エチル］−１Ｈ−テトラゾリル基またはメチル
    スルホニル基、 Ａがメチレン基、 Ｘがイオウ、酸素またはイミノ基である特許請求の範囲
    第４）項に記載の化合物。 ６）（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（２Ｓ，４Ｓ）−２
    −｛（２−ウレイドエチル）チオメチル｝ピロリジン−
    ４−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
    ル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３
    ．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸である特
    許請求の範囲第５）項に記載の化合物。 ７）Ｒ＾４が２−ヒドロキシエチル基、２−カルバモイ
    ルオキシエチル基、カルバモイルメチル基、１−カルバ
    モイル−１−メチルエチル基、２−アミノエチル基また
    は２−（メチルスルホニルアミノ）エチル基、 Ｘが酸素である特許請求の範囲第５）項に記載の化合物
    。 ８）（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（２Ｓ，４Ｓ）−２
    −（２−アミノエチルオキシメチル）ピロリジン−４−
    イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］
    −４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２
    ．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸・酢酸塩であ
    る特許請求の範囲第７）項に記載の化合物。 ９）Ｒ＾４が２−ウレイドエチル基またはメチルスルホ
    ニル基、 Ｘがイミノ基である特許請求の範囲第５）項に記載の化
    合物。 １０）（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒ
    ドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−３−［（
    ２Ｓ，４Ｓ）−２−｛（２−ウレイドエチル）アミノメ
    チル｝ピロリジン−４−イル］チオ−１−アザビシクロ
    ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸であ
    る特許請求の範囲第９）項に記載の化合物。 １１）Ｒ＾３が水素である特許請求の範囲第３）項に記
    載の化合物。 １２）Ｒ＾４が窒素原子１〜４個を含む不飽和５員また
    は６員複素単環基である特許請求の範囲第１１）項に記
    載の化合物。 １３）Ｒ＾２が１−ヒドロキシエチル基、 Ｒ＾４がピリジル基、 Ｒ＾５が水素、 Ａがメチレン基、 Ｘがイオウである特許請求の範囲第１２）項に記載の化
    合物。 １４）（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキ
    シエチル］−７−オキソ−３−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
    （ピリジン−４−イルチオメチル）ピロリジン−４−イ
    ルチオ］−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２
    −エン−２−カルボン酸である特許請求の範囲第１３）
    項に記載の化合物。 １５）（ａ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１はカルボキシ基または保護されたカルボ
    キシ基、 Ｒ＾２はヒドロキシ（低級）アルキル基または保護され
    たヒドロキシ（低級）アルキル基、 Ｒ＾３は水素または低級アルキル基を意味する］で示さ
    れる化合物またはオキソ基におけるその反応性誘導体ま
    たはその塩類を、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾４は適当な置換基を有する低級アルキル基
    、適当な置換基によって置換されていてもよい複素環基
    または低級アルキルスルホニル基、Ｒ＾５は水素、低級
    アルカンイミドイル基またはイミノ保護基、 Ａは低級アルキレン基、 Ｘはイオウ、酸素、イミノ基または保護されたイミノ基
    を意味し、Ｘが酸素を意味する場合には、Ｒ＾４は「保
    護されたまたは保護されていないウレイド（低級）アル
    キル基」を意味しない］で示される化合物またはその塩
    類と反応させて、式：▲数式、化学式、表等があります
    ▼ ［式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ａ
    およびＸはそれぞれ前と同じ意味］で示される化合物ま
    たはその塩類を得る方法；および （ｂ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５、ＡおよびＸ
    はそれぞれ前と同じ意味であり、 Ｒ＾１＿ａは保護されたカルボキシ基を意味する）で示
    される化合物またはその塩類を、Ｒ＾１＿ａにおけるカ
    ルボキシ保護基の脱離反応に付して、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５、ＡおよびＸ
    はそれぞれ前と同じ意味）で示される化合物またはその
    塩類を得る方法；および （ｃ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、ＡおよびＸ
    はそれぞれ前と同じ意味であり、 Ｒ＾５＿ａはイミノ保護基を意味する）で示される化合
    物またはその塩類をＲ＾５＿ａで示されるイミノ保護基
    の脱離反応に付して、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、ＡおよびＸ
    はそれぞれ前と同じ意味）で示される化合物またはその
    塩類を得る方法；および （ｄ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５、ＡおよびＸ
    はそれぞれ前と同じ意味であり、 Ｒ＾２＿ａは保護されたヒドロキシ（低級）アルキル基
    を意味する］で示される化合物またはその塩類を、Ｒ＾
    ２＿ａにおけるヒドロキシ保護基の脱離反応に付して、
    式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５、ＡおよびＸ
    はそれぞれ前と同じ意味であり、 Ｒ＾２＿ｂはヒドロキシ（低級）アルキル基を意味する
    ］で示される化合物またはその塩類を得る方法；および
    、 （ｅ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、ＡおよびＸ
    はそれぞれ前と同じ意味）で示される化合物またはその
    塩類を、低級アルカンイミドイル化剤と反応させて、式
    ： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、ＡおよびＸ
    はそれぞれ前と同じ意味であり、 Ｒ＾５＿ｂは低級アルカンイミドイル基を意味する）で
    示される化合物またはその塩類を得る方法；からなる、
    式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ａ
    およびＸはそれぞれ前と同じ意味）で示される３−ピロ
    リジニルチオ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト
    −２−エン−２−カルボン酸誘導体およびその塩類の製
    造法。 １６）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１はカルボキシ基または保護されたカルボ
    キシ基、 Ｒ＾２はヒドロキシ（低級）アルキル基または保護され
    たヒドロキシ（低級）アルキル基、 Ｒ＾３は水素または低級アルキル基、 Ｒ＾４は適当な置換基を有する低級アルキル基、適当な
    置換基によって置換されていてもよい複素環基または低
    級アルキルスルホニル基、 Ｒ＾５は水素、低級アルカンイミドイル基またはイミノ
    保護基、 Ａは低級アルキレン基、 Ｘはイオウ、酸素、イミノ基または保護されたイミノ基
    を意味し、 Ｘが酸素を意味する場合には、Ｒ＾４は「保護されたま
    たは保護されていないウレイド（低級）アルキル基」を
    意味しない］で示される化合物または医薬として許容さ
    れるその塩類を含有する抗菌剤。 １７）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾４は適当な置換基を有する低級アルキル基
    、適当な置換基によって置換されていてもよい複素環基
    または低級アルキルスルホニル基、Ｒ＾５は水素、低級
    アルカンイミドイル基またはイミノ保護基、 Ａは低級アルキレン基、 Ｘはイオウ、酸素、イミノ基または保護されたイミノ基
    を意味し、Ｘが酸素を意味する場合には、Ｒ＾４は「保
    護されたまたは保護されていないウレイド（低級）アル
    キル基」を意味しない］ で示される化合物またはその塩類。 １８）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾４は適当な置換基を有する低級アルキル基
    、適当な置換基によって置換されていてもよい複素環基
    または低級アルキルスルホニル基、Ｒ＾５は水素、低級
    アルカンイミドイル基またはイミノ保護基、 Ｒ＾６はメルカプト保護基、 Ａは低級アルキレン基、 Ｘはイオウ、酸素、イミノ基または保護されたイミノ基
    を意味し、Ｘが酸素を意味する場合には、Ｒ＾４は「保
    護されたまたは保護されていないウレイド（低級）アル
    キル基」を意味しない］ で示される化合物またはその塩類をＲ＾６で示されるメ
    ルカプト保護基の脱離反応に付すことを特徴とする、式
    ： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾４、Ｒ＾５、ＡおよびＸはそれぞれ前と同
    じ意味）で示されるピロリジン化合物またはその塩類の
    製造法。
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